2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 1
Tämä asiakirja on ainoastaan dokumentointitarkoituksiin.Toimielimet eivät vastaa sen sisällöstä.
►B EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON DIREKTIIVI 2001/83/EY,
annettu 6 päivänä marraskuuta 2001,
ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
(EYVL L 311, 28.11.2001, s. 67)
Muutettu:
virallinen lehti
N:o sivu päivämäärä
►M1Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2002/98/EY, annettu 27
päivänä tammikuuta 2003L 33 30 8.2.2003
▼B
EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON DIREKTIIVI
2001/83/EY,
annettu 6 päivänä marraskuuta 2001,
ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
EUROOPAN PARLAMENTTI JA EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, jotka
ottavat huomioon Euroopan yhteisön perustamissopimuksen ja erityi-
sesti sen 95 artiklan,
ottavat huomioon komission ehdotuksen,ottavat huomioon talous- ja sosiaalikomitean lausunnon (
1),
noudattavat perustamissopimuksen 251 artiklassa tarkoitettua menet-
telyä (2),
sekä katsovat seuraavaa:
(1)Lääkevalmisteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten
määräysten lähentämisestä 26 päivänä tammikuuta 1965 annettua
neuvoston direktiiviä 65/65/ETY (3), lääkevalmisteiden tutkimi-
seen liittyviä analyyttisiä, farmakologis-toksikologisia jakliinisiä standardeja ja tutkimussuunnitelmia koskevan jäsenval-tioiden lainsäädännön lähentämisestä 20 päivänä toukokuuta
1975 annettua neuvoston direktiiviä 75/318/ETY (
4), lääkeval-
misteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollistenmääräysten lähentämisestä 20 päivänä toukokuuta 1975 annettuatoista neuvoston direktiiviä 75/319/ETY (
5), direktiivien 65/65/
ETY ja 75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja rokotteita,toksiineja tai seerumeja ja allergeeneja sisältäviä immunologisia
lääkkeitä koskevista lisäsäännöksistä 3 päivänä toukokuuta 1989
annettua neuvoston direktiiviä 89/342/ETY (
6), direktiivien 65/
65/ETY ja 75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja radio-farmaseuttisia valmisteita koskevista lisäsäännöksistä 3 päivänätoukokuuta 1989 annettua neuvoston direktiiviä 89/343/ETY (
7),
lääkevalmisteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten
määräysten lähentämisestä annettujen direktiivien 65/65/ETY ja75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja ihmisverestä tai-veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä koskevistaerityissäännöksistä 14 päivänä kesäkuuta 1989 annettuaneuvoston direktiiviä 89/381/ETY (
8), ihmisille tarkoitettujen
lääkkeiden tukkukaupasta 31 päivänä maaliskuuta 1992 annettua
neuvoston direktiiviä 92/25/ETY (9), ihmisille tarkoitettujen
lääkkeiden luovutusluokittelusta 31 päivänä maaliskuuta 1992annettua neuvoston direktiiviä 92/26/ETY (
10), ihmisille tarkoitet-
tujen lääkkeiden merkinnöistä ja pakkausselosteista 31 päivänämaaliskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/27/ETY (
11),
ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden mainonnasta 31 päivänä
maaliskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/28/ETY (12)
ja lääkkeitä koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 2
(1) EYVL C 368, 20.12.1999, s. 3.
(2) Europan parlamentin lausunto, annettu 3. heinäkuuta 2001 (ei vielä julkaistu
virallisessa lehdessä) ja neuvoston päätös, tehty 27. syskuuta 2001.
(3) EYVL 22, 9.2.1965, s. 369/65. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi
muutettuna direktiivillä 93/39/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 22).
(4) EYVL L 147, 9.6.1975, s. 1. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi
muutettuna komission direktiivillä 1999/83/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s.
9).
(5) EYVL L 147, 9.6.1975, s. 13. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi
muutettuna komission direktiivillä 2000/38/EY (EYVL L 139, 10.6.2000, s.
28).
(6) EYVL L 142, 25.5.1989, s. 14.
(7) EYVL L 142, 25.5.1989, s. 16.
(8) EYVL L 181, 28.6.1989, s. 44.
(9) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 1.
(10) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 5.
(11) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 8.
(12) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 13.
▼B
määräysten lähentämisestä annettujen direktiivien 65/65/ETY ja
75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja homeopaattisialääkkeitä koskevista lisäsäännöksistä 22 päivänä syyskuuta 1992
annettua neuvoston direktiiviä 92/73/ETY (
1) on muutettu useita
kertoja ja huomattavilta osin. Tämän takia olisi selkeyden jajärkeistämisen vuoksi kodifioitava mainitut direktiivit saatta-malla ne yhtenäiseksi tekstiksi.
(2)Lääkkeiden tuotantoa, jakelua ja käyttöä koskevien säännöstenensisijaisena tarkoituksena on oltava kansanterveyden turvaa-minen.
(3)Tämä päämäärä on kuitenkin saavutettava keinoilla, jotka eivät
estä lääketeollisuuden tai lääkekaupan kehittymistä yhteisössä.
(4)Lääkkeitä koskevien kansallisten säännösten väliset erot, lukuun
ottamatta elintarvikkeisiin, eläinten rehuihin tai hygieniatuottei-siin kuuluvia aineita tai aineiden seoksia koskevia säännöksiä,
muodostavat esteen yhteisön sisäiselle lääkekaupalle. Tällaiset
erot vaikuttavat suoraan sisämarkkinoiden toimintaan.
(5)On tärkeää poistaa tämän vuoksi nämä esteet; ja siksi asiaan liit-tyvien säännösten lähentäminen on tarpeen.
(6)Jäljellä olevien erojen vähentämiseksi tulisi lääkkeiden valvontaakoskevat säännökset määrittää ja määritellä jäsenvaltioidentoimivaltaisten viranomaisten vastuulla olevat tehtävät, jottavarmistetaan lainsäädäntöön perustuvien vaatimusten noudatta-
minen.
(7)Käsitteet haitallisuus ja terapeuttinen teho voidaan arvioida vain
suhteessa toisiinsa ja niillä voi olla vain suhteellinen merkitysriippuen tieteellisen tietämyksen kehityksestä ja lääkkeen
aiotusta käyttötarkoituksesta. Ilmoitusten ja asiakirjojen, jotka
on liitettävä markkinoille saattamista koskevaan lupahakemuk-seen, on osoitettava, että tehokkuudesta seuraava hyöty onmerkittävämpi kuin mahdolliset riskit.
(8)Lääkkeillä suoritettavia kokeita ja tutkimuksia varten tarkoitetutstandardit ja tutkimussuunnitelmat ovat tehokas keino niidenvalvonnassa ja siten kansanterveyden turvaamisessa ja voivathelpottaa näiden valmisteiden liikkumista vahvistamalla yhden-mukaiset kokeisiin ja tutkimuksiin, valmisteasiakirjojen
laatimiseen ja hakemusten arviointiin soveltuvat säännöt.
(9)Kokemus on osoittanut, että on järkevää säätää tarkemmin niistä
tapauksista, joissa toksikologisten, farmakologisten tai kliinistentutkimusten tuloksia ei tarvitse esittää luvan saamiseksi sellaisen
lääkkeen saattamiseksi markkinoille, joka on olennaisilta osiltaan
samanlainen kuin jo luvan saanut lääke, kun samalla varmiste-taan, että innovatiivisia yrityksiä ei saateta epäedulliseenasemaan.
(10)Yleisen edun vuoksi ei kuitenkaan ole perusteltua tehdä uusinta-tutkimuksia ilman painavia syitä ihmisillä tai eläimillä.
(11)Samojen standardien ja tutkimussuunnitelmien omaksuminenjäsenvaltioissa mahdollistaa sen, että toimivaltaiset viranomaiset
päätyvät ratkaisuihinsa yhdenmukaisten tutkimusten pohjalta ja
yhdenmukaisin arviointiperustein, ja auttaa sen vuoksivälttämään arviointieroja.
(12)Lukuun ottamatta lääkkeitä, joihin sovelletaan ihmisille ja eläim-
ille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön luvananto- ja
valvontamenettelystä sekä Euroopan lääkearviointivirastonperustamisesta 22 päivänä heinäkuuta 1993 annetulla neuvostonasetuksella (ETY) N:o 2309/93 (
2) säädettyä yhteisön keskitettyä
luvanantomenettelyä, muiden jäsenvaltioiden toimivaltaistenviranomaisten olisi tunnustettava toisen toimivaltaisen virano-2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 3
(1) EYVL L 297, 13.10.1992, s. 8.
(2) EYVL L 214, 24.8.1993, s. 1. Asetus sellaisena kuin se on muutettuna
komission asetuksella (EY) N:o 649/98 (EYVL L 88, 24.3.1998, s. 7).
▼B
maisen myöntämä lupa saattaa lääke markkinoille jäsenvaltiossa,
ellei niillä ole painavia syitä olettaa, että kyseisen lääkkeen salli-minen voi aiheuttaa kansanterveydellisen vaaran. Jäsenvaltioiden
ollessa eri mieltä lääkkeen laadusta, turvallisuudesta ja tehosta
Euroopan lääkearviointiviraston yhteydessä toimivan lääkeval-mistekomitean olisi arvioitava kysymys tieteellisesti yhteisöntasolla tehdäkseen yhteisen, asianomaisia jäsenvaltioita velvoit-tavan päätöksen kaikista riidanalaisista kohdista. Tämä päätös
olisi toteutettava nopeaa menettelyä noudattaen, johon sisältyy
komission ja jäsenvaltioiden läheinen yhteistyö.
(13)Tätä tarkoitusta varten tulisi perustaa lääkevalmistekomitea, jokakuuluisi asetuksella (ETY) N:o 2309/93 perustetun Euroopanlääkearviointiviraston toimivaltaan.
(14)Tämä direktiivi on tärkeä askel kohti lääkkeiden vapaata liikku-vuutta koskevan tavoitteen saavuttamista. Uudet toimenpiteetvoivat kuitenkin osoittautua lääkkeiden vapaata liikkumistakoskevien jäljellä olevien esteiden poistamisen kannaltavälttämättömiksi, ottaen huomioon erityisesti edellä mainitussa
lääkevalmistekomiteassa saatu kokemus.
(15)Kansanterveyden paremman suojelun vuoksi ja jotta vältettäisiin
ponnistelujen tarpeeton toistaminen lääkkeiden markkinoillesaattamista koskevia lupahakemuksia tutkittaessa, jäsenvaltioidenolisi valmisteltava järjestelmällisesti jokaista sallimaansa lääkettä
koskevat arviointikertomukset ja vaihdettava niitä pyynnöstä.
Jäsenvaltion olisi lisäksi voitava lykätä lääkkeiden markkinoillesaattamista koskevan lupahakemuksen tutkimista, silloin kunlääkettä jo tutkitaan aktiivisesti toisessa jäsenvaltiossa, tarkoituk-sena tunnustaa jälkimmäisen jäsenvaltion tekemä päätös.
(16)Sisämarkkinoiden toteuttamisen seurauksena kolmansista maistamaahantuotujen lääkkeiden laadun takaamiseksi tehtävistäerityistarkastuksista ei myönnetä vapautusta, ellei aiheellisistajärjestelyistä, joilla taataan tarpeellisten tarkastusten suoritta-minen viejämaassa, ole sovittu yhteisön kanssa.
(17)On tarpeen hyväksyä immunologisia, homeopaattisia, radioaktii-visiin isotooppeihin perustuvia kuten myös ihmisvereen tai-veriplasmaan perustuvia lääkkeitä koskevat erityiset säännökset.
(18)Kaikissa radiofarmaseuttisia valmisteita koskevissa säännöksissäon otettava huomioon lääketieteellistä tutkimusta tai hoitoa
läpikäyvien henkilöiden säteilynsuojauksen perustoimenpiteistä
3 päivänä syyskuuta 1984 annetun neuvoston direktiivin 84/466/Euratom (
1) säännökset. Yleisön ja työntekijöiden terveyden
turvaamisen perusturvallisuusstandardeista ionisoivan säteilynvaaroja vastaan annettujen direktiivien muuttamisesta 15päivänä heinäkuuta 1980 annettu neuvoston direktiivi 80/836/
Euratom (
2) tulisi myös ottaa huomioon, sillä sen tavoitteena on
ehkäistä työntekijöiden ja potilaiden altistumista liiallisille taitarpeettoman suurille määrille ionisoivaa säteilyä, ja erityisestisen 5 artiklan c alakohta, jossa edellytetään radioaktiivistenaineiden lääkkeisiin lisäämistä varten sekä tällaisten lääkkeiden
maahantuontia varten ennalta annettua lupaa.
(19)Yhteisö tukee täydellisesti Euroopan neuvoston pyrkimyksiä
vapaaehtoisen, maksuttoman verenluovutuksen edistämiseksi,omavaraisuuden saavuttamiseksi verivalmistehuollossa kaikkiallayhteisössä ja eettisten periaatteiden kunnioittamisen varmistami-
seksi ihmisestä peräisin olevien terapeuttisten aineiden kaupassa.
(20)Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden
laadun, turvallisuuden ja tehon takaamiseksi tarkoitettuja2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 4
(1) EYVL L 265, 5.10.1984, s. 1. Direktiivi kumotaan 13 päivästä toukokuuta
2000 alkaen direktiivillä 97/43/Euratom (EYVL L 180, 9.7.1997, s. 22).
(2) EYVL L 246, 17.9.1980, s. 1. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna
direktiivillä 84/467/Euratom (EYVL L 265, 5.10.1984, s. 4). Direktiivi
kumotaan 13 päivästä toukokuuta 2000 alkaen direktiivillä 96/29/Euratom
(EYVL L 314, 4.12.1996, s. 20).
▼B
säännöksiä on sovellettava samalla tavoin sekä julkisissa että
yksityisissä laitoksissa ja kolmansista maista tuotuun vereen japlasmaan.
(21)Ottaen huomioon homeopaattisten lääkkeiden erityisluonteen,kuten niiden sisältämien vaikuttavien ainesosien erittäin alhaisetpitoisuudet ja vaikeudet soveltaa niihin kliinisiin tutkimuksiin
liittyviä tavanomaisia tilastollisia menetelmiä, on toivottavaa
säätää erityisestä yksinkertaistetusta rekisteröintimenettelystäniille homeopaattisille lääkkeille, jotka saatetaan markkinoilleilman lääkemuodossa esitettyjä terapeuttisia käyttötarkoituksiaja annostuksella, joka ei aiheuta vaaraa potilaalle.
(22)Virallisessa farmakopeassa kuvattuja ja homeopaattisella mene-telmällä valmistettuja antroposofisia lääkkeitä on käsiteltävärekisteröinnin ja myyntiluvan osalta samalla tavoin kuin homeo-
paattisia lääkkeitä.
(23)Ensisijaisesti on toivottavaa antaa homeopaattisten lääkkeiden
käyttäjille hyvin selkeät tiedot niiden homeopaattisesta luon-teesta sekä riittävät takeet niiden laadusta ja vaarattomuudesta.
(24)Homeopaattisten lääkkeiden valmistusta, valvontaa ja tarkastustakoskevat säännökset on yhdenmukaistettava, jotta tehtäisiinmahdolliseksi turvallisten ja hyvänlaatuisten lääkkeiden liikku-
minen kaikkialla yhteisössä.
(25)Lääkkeiden myyntilupaa säänteleviä tavallisia säännöksiä on
sovellettava homeopaattisiin lääkkeisiin, joita pidetään kaupan
terapeuttisin käyttötarkoituksin varustettuna tai muodossa, josta
voi aiheutua vaaraa, jota täytyy punnita suhteessa haluttuun tera-peuttiseen vaikutukseen. Erityisesti niiden jäsenvaltioiden, joissaon homeopaattinen perinne, tulisi voida soveltaa erityisiäsäännöksiä näiden lääkkeiden turvallisuuden ja tehon osoittami-
seen tarkoitettujen testien ja tutkimusten tulosten arviointiin,
edellyttäen, että ne ilmoittavat niistä komissiolle.
(26)Lääkkeiden liikkuvuuden helpottamiseksi ja sen välttämiseksi,että jo yhdessä jäsenmaassa suoritetut tarkastukset toistetaan
toisessa jäsenvaltiossa, tulisi laatia vähimmäisvaatimukset
valmistukselle, kolmansista maista tapahtuvalle tuonnille janäihin liittyvien lupien myöntämiselle.
(27)Jäsenvaltioissa tulisi varmistaa, että lääkkeiden valmistuksenvalvonnasta ja valmisteiden tarkastuksesta huolehtii henkilö,joka täyttää vähimmäiskelpoisuusvaatimukset.
(28)Ennen kuin voidaan myöntää lupa saattaa immunologinen taiihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin oleva lääke markkinoille,on valmistajan osoitettava, että hän kykenee jatkuvasti varmista-maan valmistuserien yhdenmukaisuuden. Ihmisverestä tai-veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden ollessa kyseessähänen on lisäksi osoitettava, sikäli kun se tekniikan kehityksen
kannalta on mahdollista, se, ettei ominaisia viruskontaminaatioita
esiinny.
(29)Lääkkeiden julkista luovutusta koskevat edellytykset olisi yhden-
mukaistettava.
(30)Yhteisössä liikkuvilla henkilöillä on oikeus kuljettaa mukanaan
kohtuullinen määrä henkilökohtaiseen käyttöön laillisesti hankki-
miaan lääkkeitä. Yhdessä jäsenvaltiossa asuvalla henkilöllä on
oltava myös mahdollisuus vastaanottaa toisesta jäsenvaltiostakohtuullinen määrä henkilökohtaiseen käyttöön tarkoitettujalääkkeitä.
(31)Lisäksi asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaan tietyiltä lääkkeiltäedellytetään yhteisön markkinoille saattamista koskeva lupa.Tässä yhteydessä on yhteisön markkinoille saattamista koskevanluvan kattamille lääkkeille vahvistettava luovutusluokittelu. Senvuoksi on tärkeää vahvistaa perusteet, joiden perusteella yhteisön
päätökset tehdään.
(32)Ensiksi on tarpeen yhdenmukaistaa lääkkeiden luovutusluokitte-
luun yhteisössä tai asianomaisessa jäsenmaassa sovellettavat2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 5
▼B
perusperiaatteet ottamalla lähtökohdaksi Euroopan neuvoston jo
hyväksymät periaatteet sekä Yhdistyneissä kansakunnissa tehdynhuumausaineita ja psykotrooppisia aineita koskevan yhdenmu-
kaistamistyön.
(33)Lääkkeiden luovutusluokittelua koskevat säännökset eivätvaikuta kansallisiin sosiaaliturvajärjestelmiin, jotka koskevat
lääkemääräyksellä saatavien lääkkeiden korvaamista tai maksa-mista.
(34)Monet ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden tukkukauppaan liittyvättoiminnot voivat samanaikaisesti koskea useita jäsenvaltioita.
(35)On tarpeen valvoa lääkkeiden koko jakeluketjua, lääkkeidenvalmistuksesta tai yhteisöön tuonnista aina yleiseen jakeluunasti, jotta niiden varastoiminen, kuljettaminen ja käsitteleminenasianmukaisissa olosuhteissa varmistettaisiin. Tätä tarkoitustavarten hyväksyttävät vaatimukset tulevat huomattavasti helpotta-maan virheellisten valmisteiden poistamista markkinoilta ja
mahdollistamaan tehokkaamman toiminnan väärennettyjä
valmisteita vastaan.
(36)Kaikilla lääkkeiden tukkukauppaan osallistuvilla henkilöillä olisi
oltava erityinen lupa, jonka hankkimisesta olisi kuitenkin vapau-
tettava proviisorit ja henkilöt, joilla on oikeus lääkkeidenyleiseen jakeluun ja jotka pitäytyvät tähän toimintaan. Kokolääkkeiden jakeluketjun valvomiseksi on kuitenkin välttämätöntä,että proviisorit ja henkilöt, joilla on lupa lääkkeiden yleiseen
jakeluun, pitävät vastaanotetut toimitukset osoittavaa kirjanpitoa.
(37)Luvan myöntämiselle on asetettava tiettyjä olennaisia edelly-
tyksiä ja asianomaisen jäsenvaltion tehtävä on varmistaa niiden
täyttyminen. Jokaisen jäsenvaltion on tunnustettava toisten jäsen-
valtioiden myöntämät luvat.
(38)Tietyt jäsenvaltiot asettavat tiettyjä yhteiskunnallisia velvolli-suuksia tukkukauppiaille, jotka toimittavat lääkkeitäproviisoreille ja henkilöille, joilla on oikeus lääkkeiden yleiseenjakeluun. Näiden jäsenvaltioiden on edelleen voitava asettaanäitä velvollisuuksia alueelleen sijoittautuneille tukkukauppiailleja myös muiden jäsenvaltioiden tukkukauppiaille, jos ne eivät
aseta ankarampia velvollisuuksia kuin mitä ne asettavat omille
tukkukauppiailleen ja jos velvollisuuksia voidaan pitää perustel-tuina kansanterveyden turvaamisen perusteella ja jos ne ovatsuhteutettuja turvaamisen tavoitteisiin.
(39)On täsmennettävä ne yksityiskohtaiset säännöt, joiden mukaisestimerkinnät ja pakkausseloste on laadittava.
(40)Potilaille annettavaa tietoa koskevien säännösten olisi varmistet-tava kuluttajansuojan korkea taso, jotta lääkkeitä käytettäisiinoikein täydellisen ja ymmärrettävän tiedon perusteella.
(41)Lääkkeiden, joiden merkinnät ja pakkausselosteet ovat tämändirektiivin mukaisia, markkinoille saattamista ei saa kieltää taiestää merkintöihin tai pakkausselosteihin liittyvistä syistä.
(42)Tämä direktiivi ei saa estää harhaanjohtavaa mainontaa koske-vien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollistenmääräysten lähentämisestä 10 päivänä syyskuuta 1984 annetunneuvoston direktiivin 84/450/ETY (
1) mukaisten toimenpiteiden
soveltamista.
(43)Kaikki jäsenvaltiot ovat myös hyväksyneet erityisiä lääkkeidenmainontaa koskevia lisätoimenpiteitä. Näiden toimenpiteiden
välillä on eroja, joilla on vaikutusta sisämarkkinoiden toimin-taan, sillä yhdessä jäsenvaltiossa levitetyllä mainonnalla ontodennäköisesti vaikutuksia muissa jäsenvaltioissa.
(44)Televisiotoimintaa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten jahallinnollisten määräysten yhteensovittamisesta 3 päivänä loka-2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 6
(1) EYVL L 250, 19.9.1984, s. 17. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna
komission direktiivillä 97/55/EY (EYVL L 290, 23.10.1997, s. 18).
▼B
kuuta 1989 annetussa neuvoston direktiivissä 89/552/ETY kiel-
letään sellaisten lääkkeiden televisiomainonta (1) jotka ovat
saatavissa ainoastaan lääkärin määräyksestä siinä jäsenvaltiossa,
jonka lainkäyttövaltaan televisiotoiminnan harjoittaja kuuluu.
Tätä periaatetta olisi sovellettava yleisesti ulottamalla se muihintiedotusvälineisiin.
(45)Ilman lääkemääräystä saatavien lääkkeiden liiallinen ja harkitse-maton yleinen mainonta voisi vaikuttaa kansanterveyteen. Tämänmainonnan, silloin kun se on sallittua, olisi sen vuoksi täytettävätietyt olennaiset edellytykset, jotka olisi määriteltävä.
(46)Lisäksi ilmaisnäytteiden yleinen jakelu myynnin edistämiseksion kiellettävä.
(47)Lääkkeiden mainostaminen henkilöille, joilla on oikeus määrätätai luovuttaa niitä, vaikuttaa osaltaan tällaisten henkilöiden saata-
villa oleviin tietoihin. Tämän mainonnan olisi kuitenkin oltava
tarkkojen edellytysten ja tehokkaan valvonnan alaista, miltäosin voidaan viitata erityisesti Euroopan neuvostossa tehtyyntyöhön.
(48)Lääkemainonnan olisi oltava riittävän ja tehokkaan valvonnanalaista. Tässä suhteessa voidaan viitata neuvoston direktiivissä84/450/ETY käyttöön otettuihin valvontajärjestelmiin.
(49)Lääke-esittelijöillä on tärkeä tehtävä lääkkeiden myynnin edistä-misessä. Sen vuoksi heille olisi asetettava tiettyjä
velvollisuuksia, erityisesti velvollisuus antaa yhteenveto valmis-
teen ominaisuuksista henkilölle, jonka luona he käyvät.
(50)Lääkkeiden määräämiseen oikeutettujen henkilöiden on voitavasuorittaa nämä tehtävät puolueettomasti, ilman että heihin vaiku-tetaan suorin tai välillisin taloudellisin kannustimin.
(51)Tietyin rajoitetuin edellytyksin olisi voitava toimittaa lääkkeidenilmaisnäytteitä henkilöille, joilla on oikeus määrätä tai luovuttaalääkkeitä, niin että he voisivat tutustua uusiin lääkkeisiin jahankkia kokemusta niiden käytöstä.
(52)Lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutetuillahenkilöillä on oltava käytettävissään puolueettomia, asiallisia
tietolähteitä markkinoilla olevista lääkkeistä; jäsenvaltioiden on
kuitenkin toteutettava tämän varmistamiseksi kaikki tarpeellisettoimenpiteet oman erityisen tilanteensa mukaisesti.
(53)Jokaisen lääkkeitä valmistavan tai maahantuovan yrityksen olisiperustettava järjestelmä sen varmistamiseksi, että kaikkilääkkeestä annetut tiedot ovat hyväksyttyjen käyttöehtojenmukaisia.
(54)Jotta voitaisiin taata käytössä olevien lääkkeiden jatkuva turval-lisuus, on varmistettava, että yhteisössä käytössä olevia
lääkevalvontajärjestelmiä mukautetaan jatkuvasti tieteen ja
tekniikan kehitykseen.
(55)On otettava huomioon muutokset, joita aiheutuu määritelmien,terminologian ja teknologian kehittämisen kansainvälisestäyhdenmukaistamisesta lääkevalvonnan alalla.
(56)Yhteisössä markkinoille saatettavien lääkkeiden epätoivottujavaikutuksia koskeva tiedonvaihto tapahtuu yhä enemmänsähköisten verkkojen avulla, minkä pitäisi mahdollistaa se, ettätoimivaltaiset viranomaiset saavat tiedot käyttöönsä samanaikai-
sesti.
(57)On yhteisön edun mukaista varmistaa, että keskitetyn menettelynmukaisesti luvan saaneiden lääkkeiden ja muiden menettelyjen
mukaisesti luvan saaneiden lääkkeiden lääkevalvontajärjestelmätovat yhdenmukaiset.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 7
(1) EYVL L 298, 17.10.1989, s. 23. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna
komission direktiivillä 97/36/EY (EYVL L 202, 30.7.1997, s. 60).
▼B
(58)Markkinoille saattamista koskevien lupien haltijoiden olisi
vastattava aktiivisesti markkinoille saattamiensa lääkkeiden
jatkuvasta lääkevalvonnasta.
(59)Tämän direktiivin täytäntöönpanemiseksi tarvittavista toimenpi-teistä olisi päätettävä menettelystä komissiolle siirrettyätäytäntöönpanovaltaa käytettäessä 28 päivänä kesäkuuta 1999tehdyn neuvoston päätöksen 1999/468/EY (
1) mukaisesti.
(60)Komission olisi saatava toimivalta mukauttaa tarvittaessa liite Itieteen ja tekniikan kehitykseen.
(61)Tämä direktiivi ei vaikuta jäsenvaltioiden velvoitteisiin, jotka
koskevat liitteessä II olevassa B osassa mainittuja määräaikoja
direktiivien saattamiseksi osaksi kansallista lainsäädäntöä,
OVAT ANTANEET TÄMÄN DIREKTIIVIN:
I OSASTO
MÄÄRITELMÄT
1 artikla
Tässä direktiivissä tarkoitetaan:
1.”Lääkevalmisteella”:
kaikkia valmiiksi valmistettuja lääkkeitä, jotka saatetaan markki-
noille erityisellä nimellä erityispakkauksessa.
2.”Lääkkeellä”:
kaikkia aineita tai aineitten yhdistelmiä, jotka on tarkoitettu
ihmisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn.
Kaikki aineet tai aineiden yhdistelmät, joita voidaan antaa ihmi-
selle sairauden syyn selvittämiseksi taikka elintoimintojen
palauttamiseksi, korjaamiseksi tai muuttamiseksi ihmisessä, katso-taan myös lääkkeeksi.
3.”Aineella”:
kaikkia aineita, riippumatta alkuperästä, joka voi olla:— ihminen, esimerkiksi
ihmisveri ja verivalmisteet;
— eläinkunta, esimerkiksi
mikro-organismi, kokonainen eläin, elinten osa, eläimen erite,
toksiini, uute, verituote;
— kasvikunta, esimerkiksi
mikro-organismi, kasvi, kasvinosa, kasvin erite, uute ja niin
edelleen;
— kemiallinen, esimerkiksi
alkuaine, luonnossa esiintyvä kemiallinen aine sekä kemialli-
sella muuntamisella ja synteesillä saatu kemiallinen yhdiste.
4.”Immunologisella lääkkeellä”:
kaikkia lääkkeitä, jotka sisältävät rokotteita, toksiineja, seerumeja
tai allergeenivalmisteita:
a) rokotteet, toksiinit ja seerumit kattavat erityisesti
i) aktiivisen immuniteetin aikaansaamiseksi käytettävät aineet,
kuten kolerarokote, BCG, poliorokote, isorokkorokote;
ii) immuniteettitilan tutkimiseen käytettävät aineet, mukaan
lukien erityisesti tuberkuliinin ja tuberkuliini PPD:n,toksiinit Schickin ja Dickin kokeisiin, bruselliinin;2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 8
(1) EYVL L 184, 17.7.1999, s. 23.
▼B
iii) passiivisen immuniteetin aikaansaamiseksi käytettävät
aineet, kuten difteria-antitoksiini, isorokkovasta-aiheglobu-liini, antilymfosyyttinen globuliini.
b) allergeenivalmisteita ovat kaikki lääkkeet, jotka on tarkoitettu
allergisoivaa ainetta vastaan esiintyvän spesifisen hankitun
immuunivasteen muutoksen toteamiseksi tai aikaansaamiseksi.
5.”Homeopaattisella lääkkeellä”:
kaikkia lääkkeitä, jotka on valmistettu valmisteista, aineista tai
rakenteista, joita kutsutaan homeopaattisiksi kannoiksi, Euroopanfarmakopeassa kuvatun, tai jos tätä kuvausta ei ole, jäsenvaltioissatuolla hetkellä virallisesti käytetyissä farmakopeoissa kuvatunhomeopaattisen valmistusmenetelmän mukaisesti.
Homeopaattinen lääke voi sisältää myös useita ainesosia.
6.”Radiofarmaseuttisella lääkkeellä”:
kaikkia lääkkeitä, jotka käyttövalmiina sisältävät yhtä tai useampaa
radionuklidia (radioisotooppia) lääkkeelliseen tarkoitukseenkäytettäväksi.
7.”Radionuklidien generaattorilla”:
kaikkia järjestelmiä, jotka sisältävät kiinteän emoradionuklidin,
josta tuotetaan tytärradionuklidi, joka saadaan eluoimalla tai
muulla menetelmällä ja käytetään radiofarmaseuttisessa valmis-teessa.
8.”Radionuklidien valmistussarjalla”:
kaikkia valmisteita, jotka tulee muodostaa tai yhdistää radionukli-
dien kanssa lopullisessa radiofarmaseuttisessa lääkkeessä, yleensäjuuri ennen sen antamista.
9.”Radionuklidien esiasteella”:
kaikkia muita toisten aineiden radioleimausta, juuri ennen niiden
antamista, varten tuotettuja radionuklideja.
10.”Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevilla lääkkeillä”:
veren osiin perustuviin lääkkeisiin, jotka on valmistettu teollisesti
julkisessa tai yksityisessä laitoksessa; näihin valmisteisiin kuuluvat
erityisesti ihmisestä peräisin olevat albumiini, hyytymistekijät jaimmunoglobuliinit.
11.”Epätoivotulla vaikutuksella”:
sellaista lääkkeen aiheuttamaa haitallista ja muuta kuin aiottua
vaikutusta, joka esiintyy ihmisillä sairauden ennaltaehkäisyyn,diagnosointiin tai hoitoon tai fysiologisen toiminnan palauttami-
seen, korjaamiseen tai muuntamiseen tavanomaisesti käytettyjen
annosten yhteydessä.
12.”Vakavalla epätoivotulla vaikutuksella”:
kuolemaan johtavaa, henkeä uhkaavaa, sairaalahoidon aloittamista
tai jatkamista vaativaa, jatkuvaan tai merkittävään toimintaesteisyy-teen tai kyvyttömyyteen johtavaa vaikutusta taikka synnynnäistäanomaalia/epämuodostumaa.
13.”Odottamattomalla epätoivotulla vaikutuksella”:
epätoivottua vaikutusta, jonka luonne, vakavuus tai seuraus ei ole
yhdenmukainen tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon
kanssa.
14.”Säännöllisillä turvallisuuskatsauksilla”:
säännöllisiä katsauksia, jotka sisältävät 104 artiklassa tarkoitetut
tiedot.
15.”Luvan saamisen jälkeisellä turvallisuustutkimuksella”:
markkinoille saattamista koskevan luvan edellytysten mukaisesti
suoritettavaa farmakologis-epidemiologista tai kliinistä tutkimusta,jonka tarkoituksena on tunnistaa tai ilmaista määrällisesti luvansaaneeseen lääkkeeseen liittyvä turvallisuusvaara.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 9
▼B
16.Lääkkeen ”väärinkäytöllä”:
Säännöllistä tai satunnaista lääkkeiden tarkoituksellista liika-
käyttöä, jolla on haitallisia fyysisiä tai psykologisia vaikutuksia.
17.”Lääkkeiden tukkukaupalla”:
kaikkia toimintoja, jotka muodostuvat lääkkeiden hankkimisesta,
hallussapidosta, toimittamisesta tai maastaviennistä, lukuun otta-matta lääkkeiden yleistä jakelua; nämä toiminnot suoritetaanvalmistajien tai niiden varastonpitäjien, maahantuojien, muiden
tukkukauppiaiden tai proviisoreiden ja muiden henkilöiden kanssa,
joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun kyseisessäjäsenvaltiossa.
18.”Yhteiskunnallisella velvollisuudella”:
tukkukauppiaalle asetettua velvollisuutta taata pysyvästi riittävä
lääkevalikoima erityisen maantieteellisesti määritellyn alueentarpeiden täyttämiseksi ja toimittaa pyydetyt tavarat hyvin lyhyessä
ajassa koko kyseiselle alueelle.
19.”Lääkemääräyksellä”:
mitä tahansa lääkemääräystä, jonka yhteisössä lääkkeitä
määräämään oikeutettu ammattihenkilö on antanut.
20.”Lääkkeen nimellä”:
lääkkeelle annettua nimeä, joka voi olla kuvitteellinen, yleinen tai
tieteellinen nimi yhdessä tavaramerkin tai valmistajan nimenkanssa; kuvitteellinen nimi ei saa johtaa sekaannukseen yleisnimenkanssa.
21.”Yleisnimellä”:
Maailman terveysjärjestön suosittelemaa kansainvälistä nimeä, tai
jos tällaista ei ole, tavanomaista yleisnimeä.
22.”Lääkkeen vahvuudella”:
vaikuttavan aineen pitoisuutta, joka on pakkauksen mukaan
ilmaistu määrällisesti annosyksikköä, tilavuusyksikköä tai painoa
kohden.
23.”Pakkauksella”:
päällystä tai muuta pakkausmuotoa, joka on suorassa kosketuksessa
lääkkeeseen.
24.”Ulommalla päällyksellä”:
päällystä, johon pakkaus on sijoitettu.
25.”Merkinnöillä”:
pakkauksessa tai ulommassa päällyksessä olevia merkintöjä.
26.”Pakkausselosteella”:
lääkkeen mukana olevaa selostetta, joka sisältää tietoja käyttäjälle.
27.”Virastolla”:
asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaisesti perustettua Euroopan
lääkearviointivirastoa.
28.”Kansanterveydellisellä vaaralla”:
kaikkia lääkkeen laatuun, turvallisuuteen ja tehoon liittyviä riskejä.
II OSASTO
SOVELTAMISALA
2 artikla
Tämän direktiivin säännöksiä sovelletaan teollisesti tuotettuihin, ihmi-
sille tarkoitettuihin lääkkeisiin, jotka on tarkoitettu saatettavaksimarkkinoille jäsenvaltioissa.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 10
▼B
3 artikla
Tätä direktiiviä ei sovelleta:1. yksittäiselle potilaalle kirjoitetun lääkemääräyksen mukaisesti aptee-
kissa valmistettuihin lääkkeisiin (lääkemääräyksen mukaiset
apteekkivalmisteet);
2. farmakopean ohjeiden mukaan apteekissa valmistettuihin ja kyseessä
olevan apteekin palvelemille potilaille suoraan toimitettavaksitarkoitettuun lääkkeeseen (apteekkivalmisteet);
3. tutkimukseen ja kehittelykokeisiin tarkoitettuihin lääkkeisiin;
4. välituotteisiin, joita toimiluvan saanut valmistaja edelleen tuotannol-
lisesti käsittelee;
5. suljetuissa lähteissä oleviin radionuklideihin;
6. ihmisestä peräisin olevaan kokovereen, veriplasmaan eikä veriso-
luihin.
4 artikla
1. Tällä direktiivillä ei miltään osin poiketa yhteisön säännöksistä
lääketieteellisiä tutkimuksia tai hoitoa saavien henkilöiden säteilysuo-
jauksesta eikä yhteisön säännöksistä, joilla on annettuperusturvallisuusstandardit yleisön ja työntekijöiden terveyden suojaa-misesta ionisoivan säteilyn vaaroja vastaan.
2. Tällä direktiivillä ei vaikuteta ihmisestä peräisin olevien terapeut-
tisten aineiden kauppaa koskevan Euroopan sopimuksen
hyväksymisestä neuvoston puolesta 25 päivänä kesäkuuta 1986 tehtyyn
neuvoston päätökseen 86/346/ETY (
1).
3. Tämän direktiivin säännökset eivät vaikuta jäsenvaltioiden virano-
maisten toimivaltaan lääkkeiden hinnoittelun alalla tai niidentoimivaltaan, kun kyseessä on lääkkeiden kuuluminen kansallisten sair-ausvakuutusjärjestelmien soveltamisalaan terveydellisin, taloudellisin ja
sosiaalisin perustein.
4. Tämä direktiivi ei vaikuta hedelmöitymisen estävien tai abortoi-
vien lääkkeiden myynnin, toimittamisen tai käytön kieltävien tai niitärajoittavan kansallisen lainsäädännön soveltamiseen. Jäsenvaltioidenon ilmoitettava komissiolle asiaa koskevasta kansallisestalainsäädännöstä.
5 artikla
Jäsenvaltio voi voimassa olevan lainsäädännön mukaisesti ja täyttääk-
seen erityiset tarpeet olla soveltamatta tämän direktiivin säännöksiä
lääkkeeseen, joka on valmistettu laillistetun terveydenhuollon ammatti-
henkilön antamien laatuvaatimusten mukaisesti ja tarkoitettu hänenvälittömällä henkilökohtaisella vastuullaan hänen yksittäisille potilail-leen, ja joka toimitetaan vilpittömässä mielessä vapaaehtoisesti tehtyätilausta vastaan.
III OSASTO
MARKKINOILLE SAATTAMINEN
1 LUKU
Markkinoille saattamista koskeva lupa
6 artikla
1. Lääkettä ei saa jäsenvaltiossa saattaa markkinoille ilman jäsenval-
tion toimivaltaisen viranomaisen antamaa tämän direktiivin taiasetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaista lupaa.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 11
(1) EYVL L 207, 30.7.1986, s. 1.
▼B
2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa vaaditaan myös radionuklidien
generaattoreita, radionuklidien valmistesarjoja, radionuklidien esiaste-tyyppisiä radiofarmaseuttisia valmisteita ja teollisesti valmistettuja
radiofarmaseuttisia valmisteita varten.
7 artikla
Markkinoille saattamista koskevaa lupaa ei kuitenkaan vaadita
käyttöhetkellä valmistettavaa radiofarmaseuttista lääkettä varten, jonkavalmistaa henkilö tai laitos, jolla kansallisen lainsäädännön mukaan on
oikeus käyttää tällaisia valmisteita valmistajan ohjeiden mukaisesti
hyväksytyssä terveydenhuollon laitoksessa ja käyttäen ainoastaan luval-lisia radionuklidien generaattoreja tai valmistesarjoja taikkaradionuklidien esiasteita.
8 artikla
1. Lupaa sellaisen lääkkeen markkinoille saattamiseen, joka ei kuulu
asetuksen (ETY) N:o 2309/93 soveltamisalaan, haetaan kyseisen jäsen-valtion toimivaltaiselta viranomaiselta.
2. Lupa lääkkeen markkinoille saattamiseksi voidaan myöntää vain
hakijalle, joka on sijoittautunut yhteisöön.
3. Hakemukseen on liitettävä seuraavat liitteen I mukaisesti laaditut
ilmoitukset ja asiakirjat:
a) Hakijan, sekä tarvittaessa valmistajan, nimi tai toiminimi sekä koti-
tai päätoimipaikka;
b) Lääkkeen nimi;
c) Kaikkien lääkkeen aineiden koostumus laadun ja määrän osalta,
lukuun ottamatta kemiallisia kaavoja, tavanomaista nimistöä
käyttäen, viitaten Maailman terveysjärjestön suosittelemiinkansainvälisiin yleisiin nimiin, sikäli kuin sellainen nimi onolemassa;
d) Kuvaus valmistusmenetelmästä;
e) Terapeuttiset vaikutukset, vasta-aiheet ja epätoivotut vaikutukset;
f) Annostus, lääkemuoto, antotapa ja -reitti sekä arvioitu kelpoisuu-
saika;
g) Tarvittaessa, selostus toteutettavista varo- ja turvallisuustoimista
lääkkeen varastoinnin aikana, annosteltaessa sitä potilaalle jahävitettäessä jätteitä sekä tiedot lääkkeen mahdollisesti aiheuttamista
ympäristövaaroista;
h) Kuvaus valmistajan käyttämistä tarkastusmenetelmistä (valmistusai-
neiden ja lopputuotteen laatua ja määriä koskevat analyysit,erityiskokeet kuten steriiliystutkimukset, kokeet pyrogeenistenaineiden osoittamiseksi, kokeet raskasmetallien osoittamiseksi, säily-vyystutkimukset, biologiset ja toksisuustutkimukset,
valmistusprosessin välivaiheessa suoritetut tutkimukset);
i) Tulokset:
— fysikaalis-kemiallisista, biologisista tai mikrobiologisista tutki-
muksista,
— toksikologisista ja farmakologisista tutkimuksista,
— kliinisistä tutkimuksista;
j) Jäljempänä 11 artiklan mukaisesti laadittu yhteenveto valmisteen
ominaisuuksista, yksi tai useampi näyte tai vedos lääkkeen ulom-masta päällyksestä ja pakkauksesta sekä pakkausseloste;
k) Asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on kotimaassaan lupa
valmistaa lääkkeitä;
l) Jäljennös toisessa jäsenvaltiossa tai kolmannessa maassa saadusta
luvasta asianomaisen lääkkeen saattamiseksi markkinoille sekä luet-telo jäsenvaltioista, joissa tämän direktiivin vaatimusten mukainenlupahakemus on tutkittavana; hakijan 11 artiklan nojalla esittämäntai jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen 21 artiklan nojallahyväksymän tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 12
▼B
jäljennös; 59 artiklan nojalla esitetyn tai jäsenvaltion toimivaltaisen
viranomaisen 61 artiklan nojalla hyväksymän pakkausselosteenjäljennös; yksityiskohdat kaikista luvan hylkäyspäätöksistä sekä
yhteisössä että kolmansissa maissa, ja näiden päätösten perustelut.
Nämä tiedot on saatettava ajan tasalle säännöllisesti.
9 artikla
Edellä 8 artiklassa sekä 10 artiklan 1 kohdassa esitettyjen vaatimusten
lisäksi tulee radionuklidien generaattorin markkinoille saattamista
koskevassa lupahakemuksessa olla seuraavat ilmoitukset ja asiakirjat:
— yleiskuvaus järjestelmästä sekä yksityiskohtainen kuvaus järjes-
telmän niistä osista, jotka voivat vaikuttaa tytärnuklidivalmisteenkoostumukseen tai laatuun,
— eluaatin tai sublimaatin laatua ja määrää koskevat tiedot.
10 artikla
1. Poiketen siitä, mitä 8 artiklan 3 kohdan i alakohdassa ja rajoitta-
matta teollisten ja kaupallisten oikeuksien suojaamista koskevan
lainsäädännön soveltamista:
a) hakijan ei tarvitse toimittaa toksikologisten, farmakologisten ja klii-
nisten tutkimusten tuloksia, jos hän voi osoittaa:
i) että lääke on olennaisilta osiltaan samanlainen kuin asianomai-
sessa jäsenvaltiossa markkinoille saattamista koskevan luvansaanut lääke ja että alkuperäisen lääkkeen markkinoille saatta-mista koskevan luvan haltija on antanut suostumuksensaalkuperäisen lääkkeen asiakirjojen sisältämien farmakologisten,
toksikologisten ja/tai kliinisten julkaisuviitteiden käyttämiseen
kyseessä olevan hakemuksen arviointiin, tai
ii) viittaamalla yksityiskohtaiseen tieteelliseen julkaisuluetteloon,
että lääkevalmisteen sisältämällä aineella tai aineilla on vakiin-
tunut asema lääkkeellisessä käytössä sekä tunnustettu teho ja
hyväksyttävä turvallisuustaso, taikka
iii) että lääke on olennaisilta osiltaan samanlainen kuin lääke, jolla
on ollut yhteisössä voimassa olevien yhteisön säännösten mukai-
sesti myönnetty markkinoille saattamista koskeva lupa vähintäänkuuden vuoden ajan ja pidetään kaupan siinä jäsenvaltiossa,jolle hakemus on tehty; tämä aika pidennetään 10 vuodeksi, joskyseessä on korkean teknologian lääke, jolle on myönnettymarkkinoille saattamista koskeva lupa neuvoston direktiivin 87/
22/ETY (
1) 2 artiklan 5 kohdan nojalla; lisäksi jäsenvaltio voi
myös pidentää tämän ajan 10 vuodeksi yksittäisellä päätöksellä,joka kattaa kaikki sen alueella markkinoille saatetut lääkkeet,jos se katsotaan tarpeelliseksi kansanterveyden kannalta. Jäsen-valtiot saavat olla soveltamatta kuuden vuoden aikaa
alkuperäistä lääkettä suojaavan patentin raukeamispäivän
jälkeen.
Jos lääke on kuitenkin tarkoitettu erilaiseen terapeuttiseen
käyttöön kuin muut kaupan olevat lääkkeet tai on tarkoitettu
annosteltavaksi eri reittiä tai eri annoksina, tarpeellisten toksiko-
logisten, farmakologisten ja/tai kliinisten tutkimusten tulokset ontoimitettava.
b) Jos uusi lääke sisältää tunnettuja aineita, joita toistaiseksi ei ole
käytetty yhdistelmänä terapeuttisiin tarkoituksiin, on yhdistelmää
koskevien toksikologisten, farmakologisten ja kliinisten tutkimusten
tulokset esitettävä, mutta jokaisesta yksittäisestä aineesta ei tarvitseesittää julkaisuviitteitä.
2. Liitettä I sovelletaan vastaavasti tapauksissa, joissa esitetään viit-
taukset julkaistuihin tietoihin 1 kohdan a alakohdan ii mukaisesti.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 13
(1) EYVL L 15, 17.1.1987, s. 38. Direktiivi on kumottu direktiivillä 93/41/ETY
(EYVL L 214, 24.8.1993, s. 40).
▼B
11 artikla
Tuotteen ominaisuuksien yhteenvedossa tulee olla seuraavat tiedot:1. lääkkeen nimi;
2. vaikuttavien aineiden ja apuaineiden ainesosien koostumus
laadun ja määrän suhteen siinä laajuudessa kuin nämä tiedotovat tarpeen lääkkeen annostelemiseksi oikein; yleisnimeä onkäytettävä, mikäli tällainen on olemassa, tai kun tämä ei olemahdollista, tavallista yleisnimeä tai kemiallista nimeä;
3. lääkemuoto;
4. farmakologiset ominaisuudet, ja sikäli kuin tämä tieto on hyödyl-
listä terapeuttisessa käytössä, farmakokineettiset erityistiedot;
5. kliiniset tiedot:
5.1. terapeuttiset käyttötarkoitukset,
5.2. vasta-aiheet,
5.3. epätoivotut vaikutukset (esiintymistiheys ja vakavuus),5.4. käyttöön liittyvät erityiset varotoimenpiteet, ja immunologisten
lääkkeiden osalta ne erityiset varotoimenpiteet, joihin immunolo-gista lääkettä käsittelevien henkilöiden ja sitä potilaille antavienhenkilöiden tulee ryhtyä, sekä mahdolliset varotoimenpiteet,
joihin potilaan tulee ryhtyä,
5.5. käyttö raskauden ja imetyksen aikana,
5.6. yhteisvaikutukset muun lääkityksen kanssa ja muun tyyppiset
yhteisvaikutukset,
5.7. aikuisille ja, milloin tarpeen, lapsille tarkoitettu annostus ja anto-
tapa
5.8. yliannostus (oireet, hätätoimenpiteet, vasta-aiheet),5.9. erityisvaroitukset,
5.10. vaikutukset ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita; sekä
6. farmaseuttiset tiedot:
6.1. pääasialliset yhteensopimattomuudet,
6.2. kestävyysaika, tarvittaessa lääkkeen käyttökuntoon saattamisen
jälkeen tai kun pakkaus avataan ensimmäisen kerran,
6.3. erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet,6.4. pakkaustyyppi ja koostumus,
6.5. tarvittaessa erityiset varotoimet käyttämättömien lääkkeiden tai
tällaisista lääkkeistä peräisin olevien jätteiden hävittämisessä;
7. markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi tai toimi-
nimi sekä koti- tai päätoimipaikka;
8. radiofarmaseuttisten lääkkeiden osalta täydelliset yksityiskohdat
sisäisen säteilyn annosmittauksesta;
9. radiofarmaseuttisten lääkkeiden osalta yksityiskohtaiset lisäohjeet
tällaisten valmisteiden ex tempore valmistusta ja laaduntarkas-
tusta varten ja tarvittaessa enimmäissäilytysaika, jonka kuluessamikä tahansa välituote, kuten eluaatti, tai käyttövalmis radiofar-maseuttinen lääke täyttää laatuvaatimukset.
12 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että 8 artiklan 3 kohdan h ja i alakohdassa sekä 10
artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdassa luetellut asiakirjat jatiedot ovat, ennen kuin ne esitetään toimivaltaisille viranomaisille, sell-aisten asiantuntijoiden laatimia, joilla on tarvittava tekninen jaammatillinen pätevyys. Näiden asiakirjojen ja tietojen on oltava asian-tuntijoiden allekirjoittamia.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 14
▼B
2. Asiantuntijoiden tehtävänä on erityisalansa mukaan:
a) suorittaa tehtävät, jotka kuuluvat heidän tieteenalojensa (analytiikka,
farmakologia ja vastaavat kokeelliset tieteet, kliiniset tutkimukset)alaan ja kuvata saavutetut tulokset objektiivisesti (laadullisesti jamäärällisesti);
b) esittää havaintonsa liitteen I mukaisesti sekä antaa lausuntonsa,
erityisesti:
— analyysin suorittajan siitä, onko lääke yhdenmukainen ilmoitetun
koostumuksen kanssa, esittämällä perustelut valmistajan käyttä-
mille kaikille tarkastusmenetelmille,
— farmakologin tai vastaavan kokeellisen pätevyyden omaavan
asiantuntijan, lääkkeen toksisuudesta ja havaituista farmakologi-
sista ominaisuuksista,
— kliinisen asiantuntijan siitä, onko hän voinut todeta lääkkeen
vaikuttavan sillä hoidettuihin ihmisiin tavalla, joka vastaahakijan antamia 8 ja 10 artiklan mukaisia tietoja, ja siitä,sietävätkö potilaat lääkettä hyvin, sekä mitä annostusta hän
suosittelee sekä mitkä ovat mahdolliset vasta-aiheet lääkkeen
käytölle ja epätoivotut vaikutukset,
c) perustella, miksi mahdollisesti viitataan 10 artiklan 1 kohdan a
alakohdan ii alakohdassa tarkoitettuun julkaisuluetteloon.
3. Asiantuntijoiden yksityiskohtaiset lausunnot ovat osa toimivaltai-
sille viranomaisille jätettäviin myyntilupahakemuksiin liitettävistähakijan toimittamista asiakirjoista.
2 LUKU
Homeopaattisia lääkkeitä koskevat erityissäännökset
13 artikla
1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että yhteisössä valmistetut ja
markkinoille saatettavat homeopaattiset lääkkeet on rekisteröity tai
niille on myönnetty lupa 14, 15 ja 16 artiklan mukaisesti paitsi josnämä lääkkeet on rekisteröity tai niille on myönnetty lupa 31 päiväänjoulukuuta 1993 asti kansallisen lainsäädännön mukaisesti (ja riippu-matta tämän rekisteröinnin tai luvan voimassaolon jatkamisesta
kyseisen päivän jälkeen). Jokaisen jäsenvaltion on otettava asianmukai-
sesti huomioon toisen jäsenvaltion aikaisemmat rekisteröinnit jamyönnetyt luvat.
2. Jäsenvaltio voi pidättäytyä erityisen, yksinkertaistetun rekisteröin-
timenettelyn perustamisesta 14 artiklassa tarkoitettuja homeopaattisia
lääkkeitä varten. Jäsenvaltion on ilmoitettava tästä komissiolle. Asiano-maisen jäsenvaltion on sallittava alueellaan sellaisten lääkkeidenkäyttö, jotka muut jäsenvaltiot ovat rekisteröineet 14 ja 15 artiklanmukaisesti.
14 artikla
1. Ainoastaan sellaisiin homeopaattisiin lääkkeisiin, jotka täyttävät
kaikki seuraavat edellytykset, voidaan soveltaa erityistä, yksinkertais-
tettua rekisteröintimenettelyä:
— ne annostellaan suun kautta tai ulkoisesti;
— lääkkeen merkinnöistä tai mistään niihin liittyvistä tiedoista ei
ilmene erityistä terapeuttista käyttötarkoitusta;
— niissä on riittävä laimennusaste lääkkeen vaarattomuuden takaami-
seksi; erityisesti lääke ei saa sisältää joko enempää kuin yhden10000 osan kantatinktuurasta tai enempää kuin yhden sadasosanpienimmästä tavanomaisessa lääkehoidossa (allopatia) käytetystäannoksesta niiden vaikuttavien ainesosien osalta, joiden mukanaolo
allopaattisessa lääkkeessä edellyttää lääkemääräystä.
Rekisteröinnin yhteydessä jäsenvaltioiden on määriteltävä lääkkeen
luovutusluokittelu.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 15
▼B
2. Niitä perusteita ja menettelytapasäännöksiä, joista säädetään 4
artiklan 4 kohdassa, 17 artiklan 1 kohdassa sekä 22−26, 112, 116 ja125 artiklassa, sovelletaan vastaavasti homeopaattisten lääkkeiden
erityiseen, yksinkertaistettuun rekisteröintimenettelyyn, lukuun otta-
matta terapeuttisen vaikutuksen osoittamista.
3. Terapeuttisen tehon osoittamista ei kuitenkaan vaadita tämän
artiklan 1 kohdan mukaisesti rekisteröidyiltä tai, soveltuvissa tapauk-
sissa, 13 artiklan 2 kohdan mukaisesti sallituilta homeopaattisiltalääkkeiltä.
15 artikla
Erityistä yksinkertaistettua rekisteröintiä koskeva hakemus voi käsittää
samasta homeopaattisesta kannasta tai samoista homeopaattisistakannoista johdetun lääkesarjan. Seuraavien asiakirjojen on oltava hake-muksessa, erityisesti asianomaisten valmisteiden farmaseuttisen laadun
ja tuote-erien yhdenmukaisuuden osoittamiseksi:
— homeopaattisen kannan tai homeopaattisten kantojen tieteellinen
nimi tai muu farmakopeassa sille annettu nimi, sekä ilmoitus eriannostelureiteistä, lääkemuodoista ja laimennusasteista, jotka ontarkoitus rekisteröidä;
— hakemusasiakirjat, jotka kuvaavat kuinka homeopaattinen kanta tai
homeopaattiset kannat saadaan ja tarkastetaan ja jotka perustelevat
sen/niiden homeopaattisen luonteen riittävän kirjallisuuden pohjalta;
— valmistus- ja tarkastusasiakirjat jokaiselle lääkemuodolle sekä
kuvaus laimennus- ja potensointimenetelmästä;
— valmistuslupa asianomaisille lääkkeille;
— jäljennökset mahdollisista rekisteröinneistä ja luvista, jotka on saatu
samoille lääkkeille muissa jäsenvaltioissa;
— yksi tai useampi näyte tai vedos rekisteröitävien lääkkeiden ulom-
mista päällyksistä ja pakkauksista;
— lääkkeen säilyvyyttä koskevat tiedot.
16 artikla
1. Muut kuin 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut homeopaattiset
lääkkeet ovat sallittuja ja ne on varustettava merkinnöin 8 artiklan, 10artiklan sekä 11 artiklan mukaisesti.
2. Jäsenvaltio voi ottaa käyttöön tai pitää voimassa alueellaan
erityisiä, muita kuin 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja säännöksiähomeopaattisten lääkkeiden toksikologisia, farmakologisia ja kliinisiätestejä varten, siinä jäsenvaltiossa harjoitettavan homeopatian periaat-teiden ja luonteen mukaisesti.
Tässä tapauksessa asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava komis-
siolle voimassa olevista erityissäännöksistä.
3. Mitä IX osastossa säädetään, sovelletaan homeopaattisiin lääkkei-
siin lukuun ottamatta 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja.
3 LUKU
Markkinoille saattamista koskevaan lupaan liittyvät menettelyt
17 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että lääkkeiden markkinoille saattamista koskeva lupakäsitellään 210 päivän kuluessa asianmukaisen hakemuksen jättämi-sestä.
2. Jos jäsenvaltio havaitsee, että lupahakemusta tutkitaan jo aktiivi-
sesti toisessa jäsenvaltiossa kyseisen lääkkeen osalta, asianomainenjäsenvaltio voi päättää lykätä hakemuksen yksityiskohtaista tutkimista
odottaakseen toisen jäsenvaltion 21 artiklan 4 kohdan mukaisesti
laatimaa arviointikertomusta.
Asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava toiselle jäsenvaltiolle ja
hakijalle päätöksestään lykätä kyseisen hakemuksen yksityiskohtaista2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 16
▼B
tutkimista. Toisen jäsenvaltion saatua päätökseen hakemuksen tutki-
misen ja tehtyä päätöksen, sen on lähetettävä jäljennösarviointikertomuksestaan asianomaiselle jäsenvaltiolle.
18 artikla
Jos jäsenvaltiolle ilmoitetaan 8 artiklan 3 kohdan l alakohdan mukai-
sesti, että toinen jäsenvaltio on antanut luvan lääkkeelle, josta onjätetty lupahakemus asianomaisessa jäsenvaltiossa, sen on viipymättä
pyydettävä luvan antanutta jäsenvaltiota lähettämään 21 artiklan 4
kohdassa tarkoitettu arviointikertomus.
Arviointikertomuksen saatuaan asianomaisen jäsenvaltion on 90 päivän
kuluessa tunnustettava toisen jäsenvaltion päätös ja tämän hyväksymätuotteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto, tai jos se katsoo, että onsyytä olettaa asianomaisen lääkkeen sallimisen aiheuttavan kansanter-veydellisen vaaran, sen on sovellettava 29−34 artiklassa säädettyjä
menettelyjä.
19 artikla
Käsitellessään 8 artiklan ja 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti jätettyä
hakemusta jäsenvaltion:
1. toimivaltaisen viranomaisen on varmistettava täyttävätkö hake-
muksen perusteeksi esitetyt asiakirjat 8 artiklan ja 10 artiklan 1
kohdan vaatimukset ja arvioitava, täyttyvätkö lääkkeen markkinoille
saattamista koskevan luvan myöntämiselle asetetut edellytykset;
2. toimivaltainen viranomainen voi toimittaa lääkkeen, sen lähtöaineet
ja tarvittaessa sen välituotteen tai muun ainesosan tutkittavaksivaltion laboratorioon tai tähän tarkoitukseen osoitettuun laborator-
ioon varmistuakseen siitä, että valmistajan käyttämät ja
hakemuksen liitteenä olevissa erityistiedoissa 8 artiklan 3 kohdan halakohdan mukaisesti kuvatut tarkastusmenetelmät ovat tyydyttäviä;
3. toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa vaatia hakijaa
täydentämään hakemukseen liitettyjä asiakirjoja 8 artiklan 3
kohdassa ja 10 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen seikkojen osalta.
Jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä mahdollisuutta, 17artiklassa säädettyjen määräaikojen kuluminen keskeytyy siihenasti, kunnes vaaditut täydentävät selvitykset on toimitettu. Samoinkeskeytyy näiden määräaikojen kuluminen siksi ajaksi, joka haki-jalle on tarvittaessa annettu suullisen tai kirjallisen selvityksen
antamista varten.
20 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että:
a) toimivaltaiset viranomaiset tarkastavat, että lääkkeiden valmistajat ja
niitä kolmansista maista maahantuovat pystyvät suorittamaan
valmistuksen 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti toimitet-
tujen tietojen mukaisesti tai suorittamaan valmisteiden tarkastukset8 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti hakemukseen liitetyissäilmoituksissa selostetuilla menetelmillä;
b) toimivaltaiset viranomaiset voivat poikkeuksellisissa ja perustel-
luissa tapauksissa sallia valmistajien ja kolmansista maista
lääkkeitä maahantuovien suorituttaa a alakohdassa tarkoitettujavalmistuksen tiettyjä vaiheita tai valmisteen tiettyjä tarkastuksiaulkopuolisilla; tällaisissa tapauksissa toimivaltaisten viranomaistensuorittamat tarkastukset on tehtävä myös nimetyssä laitoksessa.
21 artikla
1. Kun markkinoille saattamista koskeva lupa on annettu, asiano-
maisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on ilmoitettavalääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle hyväk-syvänsä tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 17
▼B
2. Toimivaltaisen viranomaisen on toteutettava kaikki tarvittavat
toimenpiteet sen varmistamiseksi, että yhteenvedossa esitetyt tiedotovat markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen yhteydessä tai
myöhemmin hyväksyttyjen tietojen mukaisia.
3. Toimivaltaisen viranomaisen on lähetettävä virastolle jäljennös
luvasta ja liitettävä siihen tuotteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto.
4. Toimivaltaisen viranomaisen on laadittava arviointikertomus ja
selitykset asiakirjoista asianomaista lääkettä koskevien analyyttisten,
farmakologis-toksikologisten ja kliinisten kokeiden tulosten osalta.
Arviointikertomus on saatettava ajan tasalle, kun lääkkeen laadun,turvallisuuden ja tehon arvioimisen kannalta tärkeiksi osoittautuviauusia tietoja tulee saataville.
22 artikla
Poikkeuksellisissa olosuhteissa, ja kun hakijaa on kuultu, luvan anta-
minen edellyttää tiettyjä erityisvelvoitteita, joilla tarkoitetaan:
— lisätutkimuksien suorittamista luvan saannin jälkeen;
— ilmoittamista lääkkeen epätoivotuista vaikutuksista.
Nämä erityispäätökset voidaan tehdä ainoastaan puolueettomista ja
todennettavista syistä ja niiden on perustuttava johonkin liitteessä I
olevan 4 osan G jaksossa tarkoitettuihin perusteisiin.
23 artikla
Sen jälkeen kun lupa on annettu, markkinoille saattamista koskevan
luvan haltijan on 8 artiklan 3 kohdan d ja h alakohdassa tarkoitettujenvalmistus- ja tarkastusmenetelmien osalta otettava huomioon tieteen ja
tekniikan kehitys ja esitettävä mahdollisesti tarvittavat muutokset, jotta
lääkkeen valmistus ja tarkastus tapahtuisi yleisesti hyväksytyin tieteel-lisin menetelmin.
Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on hyväk-
syttävä nämä muutokset.
24 artikla
Lupa on voimassa viisi vuotta ja se on uudistettavissa viideksi vuodeksi
kerrallaan luvan haltijan viimeistään kolme kuukautta ennen luvanpäättymistä tekemästä hakemuksesta, sen jälkeen kun toimivaltainenviranomainen on tutkinut erityisesti lääkevalvontaa koskevia tietoja ja
muita lääkkeen valvontaan liittyviä tietoja sisältävät asiakirjat.
25 artikla
Lupa ei vaikuta valmistajan, ja tarvittaessa lääkevalmisteen markki-
noille saattamista koskevan luvan haltijan, vahingonkorvaus- jarikosoikeudelliseen vastuuseen.
26 artikla
Markkinoille saattamista koskeva lupa on evättävä, jos 8 artiklassa ja
10 artiklan 1 kohdassa lueteltujen tietojen ja asiakirjojen tarkastamisen
jälkeen osoittautuu, että
a) lääke on tavanomaisesti käytettynä haitallinen tai,
b) sillä ei ole terapeuttista tehoa tai että hakija ei ole kyennyt sitä
riittävästi osoittamaan taikka,
c) sillä ei ole ilmoitettua koostumusta laadun ja määrän osalta.
Markkinoille saattamista koskeva lupa on evättävä myös, jos hake-
muksen perusteeksi annetut tiedot ja asiakirjat eivät täytä 8 artiklan ja10 artiklan 1 kohdan vaatimuksia.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 18
▼B
4 LUKU
Lupien keskinäinen tunnustaminen
27 artikla
1. Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden sallimista tieteellisen laadun,
turvallisuuden ja tehokkuuden perustein koskevan jäsenvaltioidenyhteisen kannan omaksumisen helpottamiseksi ja siten lääkkeiden
vapaan liikkuvuuden mahdollistamiseksi yhteisössä perustetaan
lääkevalmistekomitea, jäljempänä ’komitea’. Komitea kuuluu virastontoimivaltaan.
2. Yhteisön oikeuden nojalla komitealle kuuluvien muiden velvolli-
suuksien lisäksi sen tehtävänä on tutkia kaikki markkinoille saattamista
koskevien lupien antamiseen, muuttamiseen, lykkäämiseen tai peruutta-miseen liittyvät kysymykset, jotka tulevat sen käsiteltäväksi tämändirektiivin mukaisesti.
3. Komitea vahvistaa työjärjestyksensä.
28 artikla
1. Ennen kuin luvan haltija esittää markkinoille saattamista
koskevan luvan tunnustamiseksi tehdyn hakemuksen, luvan haltijan onilmoitettava hakemuksen perusteena olevan luvan antaneelle jäsenval-
tiolle, jäljempänä ’vertailujäsenvaltio’, että hakemus jätetään tämän
direktiivin mukaisesti, ja ilmoitettava sille kaikki alkuperäisiin asiakir-joihin tehdyt lisäykset; tämä jäsenvaltio voi vaatia hakijalta kaikkitarvittavat asiakirjat ja tiedot voidakseen tarkastaa toimitettujen asiakir-jojen yhdenmukaisuuden.
Lisäksi luvan haltija pyytää vertailujäsenvaltiota laatimaan arviointiker-
tomuksen asianomaisesta lääkkeestä tai tarvittaessa päivittämäänarviointikertomuksen, jos sellainen on olemassa. Tämän jäsenvaltionon laadittava arviointikertomus tai päivitettävä se 90 päivän kuluessapyynnön vastaanottamisesta.
Kun pyyntö esitetään 2 kohdan mukaisesti, vertailujäsenvaltion on
toimitettava arviointikertomus asianomaiselle (asianomaisille) jäsenval-tio(i)lle.
2. Jotta yksi tai useampi jäsenvaltio tunnustaisi tässä luvussa
säädettyjä menettelyjä noudattaen jäsenvaltion myöntämän markki-
noille saattamista koskevan luvan, luvan haltijan on esitettävähakemus asianomais(t)en jäsenvaltion (jäsenvaltioiden) toimivaltaiselleviranomaiselle yhdessä 8 artiklassa, 10 artiklan 1 kohdassa ja 11 artik-lassa tarkoitettujen tietojen ja asiakirjojen kanssa. Luvan haltijan ontodistettava näiden asiakirjojen yhdenmukaisuus vertailujäsenvaltion
hyväksymien asiakirjojen kanssa tai yksilöitävä sen sisältämät lisäykset
ja muutokset. Jälkimmäisessä tapauksessa luvan haltija todentaa, että11 artiklan mukaisesti esitetty tuotteen ominaisuuksia koskeva yhteen-veto on yhdenmukainen vertailujäsenvaltion 21 artiklan mukaisestihyväksymän yhteenvedon kanssa. Lisäksi luvan haltija todentaa, että
kaikki osana tätä menettelyä esitetyt asiakirjat ovat yhdenmukaisia.
3. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on ilmoitettava
virastolle hakemuksesta, jäsenvaltioista, joita hakemus koskee, ja hake-musten jättöpäivistä ja lähettää sille jäljennöksen vertailujäsenvaltionantamasta luvasta. Luvan haltijan on lähetettävä virastolle myös
jäljennökset kaikista muiden jäsenvaltioiden kyseiselle lääkkeelle anta-
mista markkinoille saattamista koskevista luvista ja ilmoittaa,tutkitaanko lupahakemusta jo jossain jäsenvaltiossa.
4. Lukuun ottamatta 29 artiklan 1 kohdassa esitettyä poikkeusta-
pausta, jokaisen jäsenvaltion on tunnustettava vertailujäsenvaltion
antama markkinoille saattamista koskeva lupa 90 päivän kuluessa hake-muksen ja arviointikertomuksen vastaanottamisesta. Niiden onilmoitettava siitä vertailujäsenvaltiolle, jäsenvaltioille, joita hakemuskoskee, virastolle ja lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvanhaltijalle.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 19
▼B
29 artikla
1. Jos jäsenvaltio katsoo olevan syytä olettaa asianomaista lääkettä
koskevan luvan aiheuttavan kansanterveydellistä vaaraa, sen on ilmoi-tettava tästä viipymättä hakijalle, vertailujäsenvaltiolle, jäsenvaltioille,
joita hakemus koskee, ja virastolle. Jäsenvaltion on perusteltava
kantansa yksityiskohtaisesti ja ilmoitettava, millä toimenpiteillä hake-muksen puutteet voitaisiin korjata.
2. Kaikkien asianomaisten jäsenvaltioiden on ponnisteltava
päästäkseen sopimukseen hakemusta koskevista toimenpiteistä. Niidenon tarjottava hakijalle mahdollisuus tuoda julki mielipiteensä suullisestitai kirjallisesti. Jos jäsenvaltiot eivät kuitenkaan pääse sopimukseen 28artiklan 4 kohdassa tarkoitetussa määräajassa, niiden on ilmoitettava
siitä virastolle viipymättä asian saattamiseksi komitean käsiteltäväksi
32 artiklassa säädetyn menettelyn mukaisesti.
3. Asianomaisten jäsenvaltioiden on 28 artiklan 4 kohdassa tarkoite-
tussa määräajassa toimitettava komitealle yksityiskohtainen kuvauskysymyksistä, joiden osalta ei päästy sopimukseen ja erimielisyydensyyt. Jäljennös tästä asiakirjasta on toimitettava hakijalle.
4. Kun hakija on saanut ilmoituksen siitä, että kysymys on pantu
komiteassa vireille, tämän on toimitettava komitealle viipymättäjäljennös 28 artiklan 2 kohdassa tarkoitetuista tiedoista ja asiakirjoista.
30 artikla
Jos samasta lääkkeestä on 8 artiklan, 10 artiklan 1 kohdan ja 11
artiklan mukaisesti jätetty useita markkinoille saattamista koskevialupahakemuksia ja jos jäsenvaltiot ovat hyväksyneet luvan antamista,sen tilapäistä peruuttamista tai peruuttamista kokonaan koskevia eriäviä
päätöksiä, jäsenvaltio tai komissio tai markkinoille saattamista
koskevan luvan haltija voi siirtää asian komitealle 32 artiklassasäädetyn menettelyn soveltamiseksi.
Asianomaisen jäsenvaltion tai markkinoille saattamista koskevan luvan
haltijan tai komission on selvästi yksilöitävä komiteassa lausuntoavarten vireille pantava kysymys ja tarvittaessa ilmoitettava siitä luvanhaltijalle.
Jäsenvaltioiden ja markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on
toimitettava komitealle kaikki esille otettua kysymystä koskevat saata-
villa olevat tiedot.
31 artikla
Yhteisön etua koskevissa erityistapauksissa jäsenvaltiot tai komissio tai
markkinoille saattamista koskevan luvan hakija tai haltija voivat pannaasian vireille komiteassa 32 artiklassa säädetyn menettelyn soveltami-
seksi ennen kuin hakemusta, markkinoille saattamista koskevan luvan
tilapäistä peruuttamista tai peruuttamista kokonaan tai markkinoillesaattamista koskevan luvan ehtojen tarpeellisiksi katsottavia muitamuutoksia koskeva päätös tehdään, erityisesti IX osaston mukaisestikerättyjen tietojen ottamiseksi huomioon.
Asianomainen jäsenvaltio tai komissio yksilöivät selvästi komiteassa
lausuntoa varten vireille pantavan kysymyksen ja ilmoittavat siitä
markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle.
Jäsenvaltioiden ja luvan haltijan on toimitettava komitealle kaikki esille
otettua kysymystä koskevat saatavilla olevat tiedot.
32 artikla
1. Sovellettaessa tässä artiklassa säädettyä menettelyä komitea tekee
päätöksen ja antaa perustellun lausunnon esille otetusta kysymyksestä90 päivän kuluessa kysymyksen saattamisesta sen käsiteltäväksi.
Kuitenkin 30 ja 31 artiklan mukaisesti käsiteltäväksi saatetuissa tapauk-
sissa tätä määräaikaa voidaan pidentää 90 päivällä.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 20
▼B
Kiireellisessä tapauksessa komitea voi puheenjohtajansa ehdotuksesta
päättää lyhyemmästä määräajasta.
2. Kysymyksen tutkimiseksi komitea voi nimetä yhden jäsenistään
esittelijäksi. Komitea voi myös nimetä riippumattomia asiantuntijoitaneuvomaan erityisasioissa. Nimetessään näitä asiantuntijoita komiteamäärittelee heidän tehtävänsä ja vahvistaa määräpäivän tehtävien suor-
ittamiselle.
3. Edellä 29 ja 30 artiklassa tarkoitetuissa tapauksissa, ennen
lausunnon antamista, komitea antaa markkinoille saattamista koskevan
luvan haltijalle mahdollisuuden antaa selvitys kirjallisesti tai suullisesti.
Edellä 31 artiklassa tarkoitetussa tapauksessa markkinoille saattamista
koskevan luvan haltija voidaan kutsua antamaan selvitys suullisesti tai
kirjallisesti.
Komitea voi tarvittaessa kutsua muita henkilöitä antamaan tietoja
asiasta.
Komitea voi lykätä 1 kohdassa tarkoitettua määräaikaa, jotta lääkkeen
markkinoille saattamista koskevan luvan haltija voi valmistella selvi-tystään.
4. Viraston on ilmoitettava viipymättä markkinoille saattamista
koskevan luvan haltijalle, jos komitean mielestä:
— hakemus ei täytä luvanantoperusteita
tai
— hakijan 11 artiklan mukaisesti esittämää tuotteen ominaisuuksia
koskevaa yhteenvetoa on muutettava
tai
— luvan antaminen edellyttää tiettyjen edellytysten täyttämistä, ottaen
huomioon lääkkeen turvallisen ja tehokkaan käytön osalta olennai-sina pidetyt edellytykset, mukaan lukien lääkevalvonta
tai
— markkinoille saattamista koskeva lupa on peruutettava tilapäisesti,
sitä on muutettava tai se on peruutettava kokonaan.
Viidentoista päivän kuluessa lausunnon vastaanottamisesta edellä
tarkoitetun henkilön on ilmoitettava kirjallisesti virastolle aikomukses-taan laatia valitus. Tällöin sen on toimitettava valitusta koskevatyksityiskohtaiset perustelut virastolle 60 päivän kuluessa lausunnonvastaanottamisesta. Vastaanotettuaan valitusta koskevat perustelutkomitean on 60 päivän kuluessa tutkittava, onko sen muutettava
lausuntoaan, ja valituksesta tehdyt päätelmät on liitettävä 5 kohdassa
tarkoitettuun arviointikertomukseen.
5. Komitean annettua lopullisen lausuntonsa viraston on toimitettava
se 30 päivän kuluessa jäsenvaltioille, komissiolle ja markkinoille saat-
tamista koskevan luvan haltijalle samanaikaisesti lääkkeen arviointia jakomitean päätelmien perusteena olevia syitä kuvailevan kertomuksenkanssa.
Jos asianomaisen lääkkeen markkinoille saattamista koskevaa lupaa tai
luvan voimassa pysymistä koskeva lausunto on myönteinen, lausuntoonon liitettävä seuraavat asiakirjat:
a) luonnos tuotteen ominaisuuksia koskevasta yhteenvedosta, sellaisena
kuin 11 artiklassa tarkoitetaan;
b) tarvittaessa edellytykset, jotka luvan antamiseksi on täytettävä 4
kohdan mukaisesti.
33 artikla
Komissio valmistelee hakemusta koskevan päätösluonnoksen lausunnon
vastaanottamista seuraavien 30 päivän aikana, ottaen huomioonyhteisön oikeuden säännökset.
Jos päätösluonnoksessa ennakoidaan markkinoille saattamista koskevan
luvan antamista, siihen on liitettävä 32 artiklan 5 kohdan a ja b alakoh-dassa mainitut asiakirjat.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 21
▼B
Poikkeustapauksessa, jolloin päätösluonnos ei ole viraston lausunnon
mukainen, komissio liittää mukaan yksityiskohtaisen selvityksen eroa-vuuksien syistä.
Päätösluonnos toimitetaan jäsenvaltioille ja hakijalle.
34 artikla
1. Lopullinen päätös hakemuksesta tehdään 121 artiklan 2 kohdassa
säädettyä menettelyä noudattaen.
2. Tässä luvussa komitealle annettujen tehtävien huomioon ottami-
seksi 121 artiklan 1 kohdan mukaisesti perustetun pysyvän komiteantyöjärjestystä mukautetaan.
Näillä mukautuksilla säädetään, että:
— pysyvä komitea antaa lausuntonsa kirjallisena, lukuun ottamatta 33
artiklan kolmannessa alakohdassa tarkoitettuja tapauksia;
— jäsenvaltioilla on vähintään 28 päivän määräaika ilmoittaakseen
komissiolle päätösluonnosta koskevat kirjalliset huomionsa;
— jäsenvaltioilla on mahdollisuus pyytää kirjallisesti, että pysyvä
komitea tutkii päätösluonnoksen, pyynnön on oltava perusteltu.
Jos komissio arvioi, että jäsenvaltion esittämät kirjalliset huomiot
tuovat esiin tiedettä ja tekniikkaa koskevia uusia, tärkeitä kysymyksiä,joita ei ole käsitelty viraston antamassa lausunnossa, puheenjohtaja
lykkää menettelyä ja lähettää hakemuksen uudelleen virastolle lisätutki-
muksia varten.
Komissio antaa tämän kohdan täytäntöön panemiseksi tarvittavat
säännökset 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.
3. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu päätös osoitetaan asianomaisille
jäsenvaltioille ja ilmoitetaan markkinoille saattamista koskevan luvanhaltijalle. Jäsenvaltiot antavat tai peruuttavat markkinoille saattamista
koskevan luvan tai tekevät lupaa koskevat tarvittavat ehtojen muutokset
sen saattamiseksi päätöksen mukaiseksi 30 päivän kuluessa vastaanote-tusta ilmoituksesta. Jäsenvaltioiden on ilmoitettava siitä komissiolle javirastolle.
35 artikla
1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan hakemus tämän
luvun säännösten mukaisesti annetun markkinoille saattamista
koskevan luvan muuttamiseksi on saatettava kaikkien niiden jäsenval-
tioiden käsiteltäväksi, jotka ovat jo antaneet luvan asianomaisellelääkkeelle.
Kuultuaan virastoa komissio toteuttaa aiheelliset järjestelyt markki-
noille saattamista koskevan luvan ehtoihin tehtävien muutostentutkimiseksi.
Näihin järjestelyihin kuuluu ilmoitusjärjestelmä tai pieniä muutoksia
koskevat hallinnolliset menettelyt ja niissä määritellään tarkasti käsite
”pieni muutos”.
Komissio antaa järjestelyt täytäntöönpanoasetuksella 121 artiklan 2
kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.
2. Komission ratkaistavaksi jätettyjen tuotteiden osalta 32, 33 ja 34
artiklassa säädettyä menettelyä sovelletaan soveltuvin osin markkinoille
saattamista koskevaan lupaan tehtyihin muutoksiin.
36 artikla
1. Kun jäsenvaltio arvioi, että markkinoille saattamista koskevaan,
tämän luvun säännösten mukaan annettuun lupaan tehtävä muutos tailuvan tilapäinen peruuttaminen tai peruuttaminen kokonaan on tarpeenkansanterveyden suojelemiseksi, sen on ilmoitettava siitä virastolleviipymättä 32, 33 ja 34 artiklassa säädettyjen menettelyjen soveltami-seksi.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 22
▼B
2. Poikkeustapauksissa, jos kiireelliset toimenpiteet ovat
välttämättömiä kansanterveyden suojelemiseksi ja kunnes lopullinenpäätös on tehty, jäsenvaltio voi lykätä asianomaisen lääkkeen markki-
noille saattamista ja käyttöä alueellaan, sanotun kuitenkaan
rajoittamatta 31 artiklan soveltamista. Jäsenvaltion on ilmoitettavakomissiolle ja muille jäsenvaltioille viipymättä, viimeistään seuraavanatyöpäivänä, tällaisen toimenpiteen perusteet.
37 artikla
Mitä 35 ja 36 artiklassa säädetään, sovelletaan soveltuvin osin niihin
lääkkeisiin, jotka jäsenvaltiot ovat sallineet ennen 1 päivää tammikuuta
1995, direktiivin 87/22/ETY 4 artiklan mukaisesti annetun komitean
lausunnon johdosta.
38 artikla
1. Virasto julkaisee vuosittain tässä luvussa säädettyjen menettelyjen
soveltamista koskevan kertomuksen ja toimittaa sen tiedoksi Euroopanparlamentille ja neuvostolle.
2. Ennen 1 päivää tammikuuta 2001 komissio julkaisee tässä luvussa
säädettyjen menettelyjen soveltamista koskevan yksityiskohtaisen
kertomuksen ja ehdottaa tarvittavia muutoksia näiden menettelyjenparantamiseksi.
Neuvosto ratkaisee asian, perustamissopimuksessa määrättyjen edelly-
tysten mukaisesti, komission ehdotuksesta vuoden kuluessa sentiedoksi saamisesta.
39 artikla
Mitä 27−34 artiklassa säädetään, ei sovelleta 16 artiklan 2 kohdassa
tarkoitettuihin homeopaattisiin lääkkeisiin.
IV OSASTO
VALMISTUS JA TUONTI
40 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että lääkkeiden valmistamiseksi niiden alueilla tarvi-
taan lupa. Tämä valmistuslupa on vaadittava siitä huolimatta, ettävalmistetut lääkkeet on tarkoitettu vientiin.
2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa vaaditaan sekä täydellistä että
osittaista valmistusta varten sekä osiinjakamista, pakkaamista ja merkit-semistä varten.
Tällaista lupaa ei kuitenkaan vaadita valmistusta, osiinjakamista taikka
pakkauksen tai merkitsemisen muuttamista varten, jos nämä suorittaaainoastaan vähittäisjakelua varten proviisori apteekissa tai muu henkilö,jolla on jäsenvaltion lainsäädännön mukaan lupa tällaisiin toimiin.
3. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa edellytetään myös kolmansista
maista jäsenvaltioon tapahtuvaa tuontia varten; tätä osastoa ja 118
artiklaa sovelletaan tällaiseen tuontiin samalla tavoin kuin valmistuk-
seen.
41 artikla
Saadakseen valmistusluvan on hakijan täytettävä vähintään seuraavat
vaatimukset:
a) on yksilöitävä lääkkeet ja lääkemuodot, joita on tarkoitus valmistaa
tai maahantuoda, sekä paikka, jossa niitä aiotaan valmistaa tai
tarkastaa;
b) käytettävissä on oltava valmistusta tai edellä mainittua tuontia
varten sopivat ja riittävät tilat, tekniset laitteet ja tarkastusmahdolli-suudet, jotka täyttävät asianomaisen jäsenvaltion 20 artiklan2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 23
▼B
mukaisesti säätämät edellytykset sekä valmistuksen että tarkastuksen
ja lääkkeiden varastoinnin osalta;
c) käytettävissä on oltava vähintään yksi 48 artiklassa tarkoitettu
pätevyysedellytykset täyttävä henkilö.
Hakijan on esitettävä hakemuksessaan tiedot, joilla osoitetaan edellä
mainittuja vaatimuksia noudatettavan.
42 artikla
1. Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten tulee myöntää
valmistuslupa vasta kun viranomaisten edustajien suorittamalla tutki-muksella on varmistuttu 41 artiklan mukaisesti esitettyjen tietojen
todenmukaisuudesta.
2. Sen varmistamiseksi, että 41 artiklassa mainittuja vaatimuksia
noudatetaan, voidaan lupaan liittää ehtoja, joissa edellytetään tiettyjen
velvoitteiden suorittamista, joko luvan myöntämisen yhteydessä taimyöhempänä ajankohtana.
3. Lupa koskee ainoastaan hakemuksessa ilmoitettuja sekä samassa
hakemuksessa ilmoitettuja lääkkeitä ja lääkemuotoja.
43 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että valmistusluvan myöntämismenettelyyn käytettävä
aika ei ole enempää kuin 90 päivää siitä päivästä, jolloin toimivaltainenviranomainen on vastaanottanut hakemuksen.
44 artikla
Jos valmistusluvan haltija hakee muutosta johonkin 41 artiklan ensim-
mäisen kohdan a ja b alakohdassa tarkoitettuun seikkaan, tämän
pyynnön käsittelyyn käytettävä aika saa olla enintään 30 päivää. Poik-keuksellisessa tapauksessa tätä määräaikaa voidaan pidentää 90päiväksi.
45 artikla
Jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi vaatia hakijaa
täydentämään 41 artiklan mukaisesti annettuja tietoja ja 48 artiklassatarkoitetusta pätevyysvaatimukset täyttävästä henkilöstä annettujatietoja; jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä mahdollisuutta,keskeytetään 43 ja 44 artiklassa tarkoitettujen määräaikojen kuluminensiihen asti, kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.
46 artikla
Valmistusluvan haltijan on ainakin:
a) pidettävä palveluksessaan henkilökuntaa, joka täyttää jäsenvaltion
lainsäädännön edellyttämät vaatimukset sekä valmistuksen ettätarkastuksen osalta;
b) oltava pitämättä kaupan myyntiluvan saaneita lääkkeitä muutoin
kuin asianomaisten jäsenvaltioiden lainsäädännön mukaisesti;
c) ilmoitettava etukäteen toimivaltaiselle viranomaiselle kaikista
muutoksista, jotka halutaan tehdä mihin tahansa 41 artiklan mukai-sesti annettuun tietoon; toimivaltaiselle viranomaiselle tuleejokaisessa tapauksessa ilmoittaa viipymättä, jos 48 artiklassa tarkoi-tettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö korvataanodottamattomasti;
d) sallittava asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen
edustajien pääsy tiloihinsa milloin tahansa;
e) autettava 48 artiklassa tarkoitetut pätevyysvaatimukset täyttävän
henkilön tehtävien suorittamisessa, esimerkiksi antamalla hänellekäyttöön kaikki tarpeelliset välineet;2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 24
▼B
f) noudatettava hyvien tuotantotapojen periaatteita ja yleisohjeita
lääkkeiden valmistamisessa siten kuin yhteisön oikeudessasäädetään.
47 artikla
Edellä 46 artiklan f alakohdassa tarkoitetut hyvien tuotantotapojen peri-
aatteet ja yleisohjeet lääkkeiden valmistuksessa annetaan direktiivillä121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.
Komissio julkaisee näiden periaatteiden mukaiset yksityiskohtaiset
ohjeet ja tarvittaessa muuttaa niitä ottaakseen huomioon tieteen jatekniikan kehityksen.
48 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että valmistusluvan haltijalla on pysyvästi ja jatku-vasti käytettävissään vähintään yksi sellainen pätevyysvaatimuksettäyttävä henkilö, joka täyttää 49 artiklassa säädetyt edellytykset, ja
joka vastaa erityisesti 51 artiklassa määriteltyjen tehtävien suorittami-
sesta.
2 Luvanhaltija voi itse ottaa 1 kohdassa tarkoitetun vastuun, jos hän
henkilökohtaisesti täyttää 49 artiklassa säädetyt edellytykset.
49 artikla
1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että 48 artiklassa tarkoitettu
pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö täyttää ainakin 2 ja 3 kohdassasäädetyt vaatimukset.
2. Pätevyysvaatimukset täyttävällä henkilöllä on oltava tutkintoto-
distus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja,
joka on myönnetty vähintään neljän vuoden teoreettisista ja käytännön
opinnoista koostuvan yliopistollisen opinto-ohjelman suorittamisesta taiasianomaisen jäsenvaltion samanarvoiseksi tunnustamasta opinto-ohjel-masta, jossakin seuraavista tieteenaloista: farmasia, lääketiede,eläinlääketiede, kemia, farmaseuttinen kemia ja teknologia, biologia.
Kuitenkin yliopistollisen opinto-ohjelman vähimmäiskesto voi olla
kolme ja puoli vuotta, jos opinto-ohjelmaa seuraa vähintään yhden
vuoden teoreettinen ja käytännön harjoittelu, joka käsittää vähintään
kuuden kuukauden harjoittelun yleisöä palvelevassa apteekissa, täyden-nettynä yliopistotasoisella kuulustelulla, jos jäsenvaltiossa on yhtäaikaakaksi yliopistollista opinto-ohjelmaa tai kaksi valtion samanarvoisiksitunnustamaa opinto-ohjelmaa ja jos yksi näistä kestää neljä vuotta jatoinen kolme vuotta, katsotaan kolmivuotisen kurssin, josta annetaan
yliopistollisen opinto-ohjelman tai sen kanssa samanarvoiseksi tunnus-
tetun kurssin suorittamisen perusteella myönnettävä tutkintotodistus,todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, täyttävänensimmäisessä alakohdassa tarkoitetut ajallista kestoa koskevat edelly-tykset, jos asianomainen valtio tunnustaa kummankin opinto-ohjelmansuorittamisesta myönnettävät tutkintotodistukset, todistukset tai muut
muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat samanarvoisiksi.
Opinto-ohjelman tulee sisältää teoreettisia ja käytännön opintoja
vähintään seuraavissa perusoppiaineissa:
— sovellettu fysiikka,
— yleinen ja epäorgaaninen kemia,
— orgaaninen kemia,— analyyttinen kemia,
— farmaseuttinen kemia, mukaan lukien lääkeanalytiikka,
— yleinen ja sovellettu biokemia (lääketieteellinen),
— fysiologia,
— mikrobiologia,
— farmakologia,
— farmasian teknologia,
— toksikologia,2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 25
▼B
— farmakognosia (oppi eläin- ja kasvikunnasta peräisin olevien luon-
nonaineiden vaikuttavien aineosien koostumuksesta javaikutuksista).
Näiden aineiden opintojen tulisi olla siten tasapainotettuja, että ne
antavat asianomaiselle kyvyn täyttää 51 artiklassa määritellyt velvolli-suudet.
Jos tietyt ensimmäisessä alakohdassa mainitut tutkintotodistukset, todis-
tukset tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat eivät täytätässä kohdassa vahvistettuja vaatimuksia, jäsenvaltion toimivaltaisenviranomaisen tulee varmistua siitä, että asianomainen hankkii todisteet
riittävistä tiedoista asiaan liittyvissä oppiaineissa.
3. Pätevyysvaatimukset täyttävällä henkilöllä on oltava yhdessä tai
useammassa yrityksessä, joilla on lupa valmistaa lääkkeitä, vähintäänkahden vuoden kokemus lääkkeiden laadun analysointiin, vaikuttavien
aineiden määrän analysointiin ja lääkkeiden laadun varmistamisen
kannalta tarpeellisten kokeiden ja tarkastusten suorittamiseen liittyvistätehtävistä.
Käytännön kokemuksen kesto voi olla vuotta lyhyempi, jos yliopistol-
linen opinto-ohjelma kestää vähintään viisi vuotta, ja puolitoista vuotta
lyhyempi, jos opinto-ohjelma kestää vähintään kuusi vuotta.
50 artikla
1. Henkilö, joka hoiti 48 artiklassa tarkoitettuja tehtäviä jäsenval-
tiossa direktiivin 75/319/ETY tullessa voimaan tuossa valtiossa, muttaei täytä 49 artiklassa säädettyjä edellytyksiä, on pätevä jatkamaanmainittujen tehtävien hoitamista asianomaisessa valtiossa.
2. Sitä, jolla on tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoi-
suutta osoittava asiakirja, joka myönnetään yliopistollisen opinto-ohjelman suorittamisesta − tai kyseessä olevan jäsenvaltion samanar-voiseksi tunnustamasta opinto-ohjelmasta − tieteenalalla, joka antaahänelle pätevyyden hoitaa 48 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä
tuon jäsenvaltion lainsäädännön mukaisesti, voidaan − jos hän aloitti
opinto-ohjelmansa ennen 21 päivää toukokuuta 1975 − pitää pätevänäsuorittamaan 48 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä tuossa valtiossaedellyttäen, että hän on aiemmin hoitanut yhdessä tai useammassayrityksessä, jolla on valmistuslupa, seuraavia tehtäviä vähintään kahdenvuoden ajan ennen 21 päivää toukokuuta 1985: tuotannon valvonta tai
vaikuttavien aineiden laadun ja määrän analysointi, ja lääkkeiden
laadun varmistamiseksi välttämätön testaus ja tarkastaminen 48 artik-lassa tarkoitetun henkilön välittömässä alaisuudessa.
Jos asianomainen on hankkinut ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetun
käytännön kokemuksen ennen 21 päivää toukokuuta 1965, häneltä
vaaditaan yksi vuosi lisää ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettujenvaatimuksien mukaista käytännön kokemusta, joka on hankittuvälittömästi ennen tällaisiin tehtäviin ryhtymistä.
51 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimuksettäyttävä henkilö, tämän kuitenkaan rajoittamatta hänen ja valmistus-luvan haltijan suhdetta, on 52 artiklassa tarkoitettujen
menettelytapojen mukaisesti velvollinen varmistamaan:
a) asianomaisessa jäsenvaltiossa valmistettujen lääkkeiden osalta, että
jokainen lääke-erä on valmistettu ja tarkastettu tuossa jäsenvaltiossa
voimassaolevaa lainsäädäntöä noudattaen ja markkinoille saatta-
mista koskevan luvan vaatimusten mukaisesti; ja
b) kolmansista maista tulevien lääkkeiden osalta, että jokainen tuotan-
toerä on maahantuovassa jäsenmaassa läpikäynyt täydellisenlaatuanalyysin, ainakin kaikkien vaikuttavien aineiden määrääkoskevan analyysin sekä kaikki ne muut kokeet ja tarkastukset,jotka ovat välttämättömiä lääkkeen markkinoille saattamistakoskevan luvan vaatimusten mukaisen laadun varmistamiseksi.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 26
▼B
Lääke-erät, jotka on näin tarkastettu jäsenvaltiossa, ovat vapautettuja
edellä mainituista tarkastustoimenpiteistä, jos ne saatetaan toisen jäsen-valtion markkinoille siten, että niihin on liitetty pätevyysvaatimukset
täyttävän henkilön allekirjoittamat tarkastuskertomukset.
2. Jos kyse on kolmannesta maasta tuodusta lääkkeestä ja jos
yhteisön ja viejämaan välillä on sovittu aiheellisista järjestelyistä, joillataataan lääkkeen valmistajan soveltavan vähintään yhteisön sääntöjävastaavia hyvän tuotantotavan sääntöjä, ja jos 1 kohdan ensimmäisen
alakohdan b alakohdassa säädetyt tarkastukset on suoritettu viejä-
maassa, pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö voidaan vapauttaatarkastusvelvollisuudesta.
3. Kaikissa tapauksissa ja erityisesti kun lääkkeet päästetään myyn-
tiin, tulee pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön antaa todistus
luettelossa tai vastaavassa tähän tarkoitukseen tarkoitetussa asiakirjassa,
että jokainen tuotantoerä on tämän artiklan säännösten mukainen;mainittu luettelo tai vastaava asiakirja on pidettävä ajan tasalla toimin-tojen suorittamisen osalta ja sen täytyy olla toimivaltaisenviranomaisen edustajien saatavilla asianomaisen jäsenvaltionsäädöksissä määrätyn ajan, kuitenkin vähintään viisi vuotta.
52 artikla
Jäsenvaltioiden on varmistuttava 48 artiklassa tarkoitetun henkilön
tehtävien suorittamisesta, joko tarpeellisin hallinnollisin toimenpiteintai saattamalla tällaiset henkilöt ammatillisten menettelytapasääntöjenalaisiksi.
Jäsenvaltiot voivat määrätä tällaisen henkilön toiminnan keskey-
tettäväksi tilapäisesti, jos häntä vastaan on aloitettu hallinnollinen taikurinpidollinen menettely velvollisuuksien täyttämättä jättämisestä.
53 artikla
Tämän osaston säännöksiä sovelletaan lisäksi homeopaattisiin lääkkei-
siin.
V OSASTO
LÄÄKKEIDEN MERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE
54 artikla
Lääkkeen ulommassa päällyksessä tai sen puuttuessa pakkauksessa on
oltava seuraavat merkinnät:
a) lääkkeen nimi, jota seuraa yleisnimi, jos valmiste sisältää
ainoastaan yhtä vaikuttavaa ainetta ja jos sillä on keksitty nimi;jos lääke on saatavana useina lääkemuotoina ja/tai vahvuuksina,on lääkemuoto ja/tai vahvuus (tarvittaessa vauvoille, lapsille ja
aikuisille) sisällytettävä lääkkeen nimeen;
b) vaikuttavien aineiden koostumus laadullisesti ja määrällisesti anno-
syksikköä kohden ilmaistuna tai annostelumuodon mukaisesti
tiettyä tilavuutta tai painoa kohden niiden yleisnimiä käyttäen;
c) lääkemuoto ja sisältö painona, tilavuutena tai annosyksikköinä;
d) luettelo niistä apuaineista, joilla tiedetään olevan tunnettu vaikutus
ja jotka sisältyvät 65 artiklan mukaisesti julkaistuihin ohjeisiin. Joskuitenkin on kyseessä ruiskeena tai paikallisesti käytettävä valmistetai silmävalmiste, on kaikki apuaineet ilmoitettava;
e) annostelutapa ja tarvittaessa annostelureitti;
f) erityisvaroitus, jos lääke on säilytettävä lasten ulottumattomissa;
g) erityisvaroitus, jos se on tarpeen asianomaiselle lääkkeelle;
h) viimeinen käyttöpäivä selvin merkinnöin (kuukausi/vuosi);
i) tarvittaessa erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet;
j) tarvittaessa käyttämättömien lääkkeiden tai tällaisista lääkkeistä pe-
räisin olevien jätteiden hävittämistä koskevat erityisetvarotoimenpiteet;2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 27
▼B
k) lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi ja
osoite;
l) lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan numero;
m) valmistajan eränumero;
n) itselääkitykseen tarkoitetuista lääkkeistä käyttöohjeet.
55 artikla
1. Muissa kuin 2 ja 3 kohdassa tarkoitetuissa pakkauksissa on oltava
54 ja 62 artiklan mukaiset merkinnät.
2. Pakkauksissa, jotka ovat läpipainopakkaustyyppisiä ja jotka on
sijoitettu 54 ja 62 artiklassa vahvistetut vaatimukset täyttävään ulom-
paan päällykseen, on oltava ainakin seuraavat merkinnät:
— lääkkeen nimi 54 artiklan a alakohdassa tarkoitetulla tavalla,
— markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi,
— viimeinen käyttöpäivä,
— eränumero.
3. Pienissä pakkauksissa, joihin 54 ja 62 artiklassa tarkoitettuja
tietoja ei voida sijoittaa näkyville, on oltava ainakin seuraavatmerkinnät:
— lääkkeen nimi ja tarvittaessa vahvuus ja annostelureitti,
— annostelutapa,
— viimeinen käyttöpäivä,
— eränumero,— sisältö painona, tilavuutena tai yksikköinä.
56 artikla
Edellä 54, 55 ja 62 artiklassa tarkoitettujen merkintöjen on oltava help-
osti luettavia, selvästi ymmärrettäviä ja pysyviä.
57 artikla
Poiketen siitä, mitä 60 artiklassa säädetään, jäsenvaltiot voivat vaatia
tiettyjen lääkkeen merkintämuotojen käyttöä, joilla voidaan osoittaa:
— lääkkeen hinta,
— sosiaaliturvajärjestelmien korvausehdot,
— potilaalle luovutuksen oikeudellinen muoto VI osaston mukaisesti,
— tunnistaminen ja alkuperäisyys.
58 artikla
Pakkausselosteen liittäminen kaikkien lääkkeiden pakkaukseen on
pakollista, elleivät kaikki 59 ja 62 artiklassa edellytetyt tiedot ilmene
ulommasta päällyksestä tai pakkauksesta.
59 artikla
1. Pakkausseloste on laadittava valmisteen ominaisuuksia koskevan
yhteenvedon mukaisesti, ja siihen on sisällyttävä seuraavassa järjestyk-
sessä:
a) lääkkeen tunnistamiseksi:
— lääkkeen nimi, jota seuraa yleisnimi, jos valmiste sisältää
ainoastaan yhtä vaikuttavaa ainetta ja jos sillä on keksitty nimi;jos lääke on saatavana useina lääkemuotoina ja/tai vahvuuksina,on lääkemuoto ja/tai vahvuus (tarvittaessa vauvojen, lasten jaaikuisten) sisällytettävä lääkkeen nimeen,
— vaikuttavien aineiden ja apuaineiden täydellinen koostumus
laadullisesti ilmaistuna sekä ilmoitus vaikuttavista aineistamäärällisesti ilmaistuna käyttäen niiden yleisnimi lääkkeen
jokaisen pakkaustavan osalta,
— lääkemuoto ja sisältö painona, tilavuutena tai annosyksiköinä
lääkkeen jokaisen pakkaustavan osalta,2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 28
▼B
— farmako-terapeuttinen luokka tai vaikutuksen luonne potilaalle
helposti ymmärrettävin käsittein,
— markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan sekä valmis-
tajan nimi ja osoite;
b) terapeuttiset käyttötarkoitukset;
c) luettelo tiedoista, jotka ovat tarpeellisia ennen lääkkeen nauttimista:
— vasta-aiheet,
— tarpeelliset käyttöä koskevat varotoimenpiteet,
— yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ja muuntyyppiset
yhteisvaikutukset (esimerkiksi alkoholi, tupakka, elintarvikkeet),
jotka voivat vaikuttaa lääkkeen vaikutukseen,
— erityisvaroitukset.
Tässä luettelossa on:
— otettava huomioon tiettyjen käyttäjäryhmien (esim. lapset,
raskaana olevat tai imettävät naiset, vanhukset ja henkilöt, joillaon erityinen patologinen tila) erityistilanteet,
— mainittava tarvittaessa mahdolliset vaikutukset kykyyn kuljettaa
ajoneuvoja tai käyttää tiettyjä koneita,
— esitettävä luettelo apuaineista, joiden tunteminen on tärkeää
lääkkeen tehokkaan ja turvallisen käytön kannalta ja jotka sisäl-
tyvät 65 artiklan mukaisesti julkaistuihin ohjeisiin;
d) oikean käytön kannalta tarpeelliset ja tavanomaiset ohjeet, erityi-
sesti:
— annostelu,
— annostelutapa ja tarvittaessa annostelureitti,
— annostelutiheys, ja tarvittaessa määritellään sopiva aika, jolloin
lääke voidaan antaa tai on annettava,
ja tarvittaessa valmisteen luonteen mukaan:
— hoidon kesto silloin, kun sen on oltava rajoitettu,
— toteutettavat toimenpiteet yliannostelutapauksessa (esimerkiksi
oireet, menettelyt hätätilanteessa),
— toimenpiteet, kun yksi tai useampi annos on jätetty ottamatta,
— tarvittaessa osoitus vierotusoireiden vaarasta;
e) kuvaus epätoivotuista vaikutuksista, joita voi esiintyä lääkkeen tava-
nomaisissa käyttöolosuhteissa, ja tarvittaessa suoritettavattoimenpiteet; potilasta kehotetaan nimenomaan ilmoittamaanlääkärille tai proviisorille kaikki epätoivotut vaikutukset, joita ei
ole mainittu pakkausselosteessa;
f) viittaus pakkauksessa osoitettuun viimeiseen käyttöpäivään, sekä:
— varoitus lääkkeen käyttämisestä kyseisen päivän jälkeen,
— tarvittaessa erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet,
— tarvittaessa varoitus näkyvistä pilaantumisen merkeistä;
g) päivä, jolloin pakkausseloste tarkistettiin viimeksi.
2. Poiketen siitä, mitä 1 kohdan b alakohdassa säädetään, toimival-
tainen viranomainen voi päättää, että tiettyjä terapeuttisiakäyttötarkoituksia ei mainita pakkausselosteessa silloin, kun tämäntiedon jakaminen saattaisi aiheuttaa vakavia haittoja potilaalle.
60 artikla
Jäsenvaltiot eivät saa kieltää tai estää lääkkeen markkinoille saattamista
alueellaan merkintöihin tai pakkausselosteeseen liittyvistä syistä, jos
nämä ovat tämän osaston säännösten mukaisia.
61 artikla
1. Markkinoille saattamista koskevia lupia myöntäville toimivaltai-
sille viranomaisille on toimitettava yksi tai useampi näyte tai vedoslääkkeen ulommasta päällyksestä ja pakkauksesta yhdessä pakkausse-2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 29
▼B
losteluonnoksen kanssa markkinoille saattamista koskevaa lupaa haet-
taessa.
2. Toimivaltainen viranomainen ei voi kieltää lääkkeen markkinoille
saattamista, jos merkinnät tai pakkausseloste ovat tämän osastonsäännösten mukaisia ja jos ne ovat tuotteen ominaisuuksia koskevassayhteenvedossa lueteltujen tietojen mukaisia.
3. Kaikki tämän osaston kattamien merkintöjen tai pakkausselosteen
osiin esitetyt muutokset, jotka eivät liity tuotteen ominaisuuksia koske-
vaan yhteenvetoon, on toimitettava markkinoille saattamista koskevialupia myöntäville toimivaltaisille viranomaisille. Jos toimivaltaiset vira-nomaiset eivät ole vastustaneet muutosesitystä 90 päivän kuluessapyynnön esittämisestä, voi hakija toteuttaa muutoksen.
4. Se, että toimivaltaiset viranomaiset eivät kiellä saattamasta
lääkettä markkinoille 2 kohdan mukaisesti tai merkintöjen tai pakkaus-selosteen muutosta 3 kohdan mukaisesti, ei muuta valmistajan jatarvittaessa markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan yleistäoikeudellista vastuuta.
62 artikla
Ulommaiseen päällykseen ja pakkausselosteeseen voi sisältyä merkkejä
tai kuvamerkkejä, joiden tehtävänä on selventää tiettyjä 54 artiklassa ja59 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja tietoja ja muita valmisteen ominai-suuksista laaditun yhteenvedon kanssa yhteensopivia tietoja, jotka ovat
hyödyllisiä terveyskasvatuksessa, lukuun ottamatta luonteeltaan myyn-
ninedistämiseen tähtääviä osia.
63 artikla
1. Edellä 54, 59 ja 62 artiklassa tarkoitetut merkinnät on laadittava
markkinoille saattavan jäsenvaltion virallisella kielellä tai virallisilla
kielillä.
Ensimmäisen alakohdan säännöksellä ei estetä merkintöjen laatimista
useilla kielillä, jos samat merkinnät ilmenevät kaikilla käytetyilläkielillä.
2. Pakkausseloste on laadittava käyttäjälle selvin ja ymmärrettävin
ilmaisuin, sen on oltava helposti luettava, ja se on laadittava markki-noille saattavan jäsenvaltion virallisella kielellä tai virallisilla kielillä.
Ensimmäisen alakohdan säännöksellä ei estetä näiden merkintöjen
laatimista useilla kielillä, jos samat merkinnät ilmenevät kaikilla käyte-
tyillä kielillä.
3. Toimivaltaiset viranomaiset voivat alueellaan myöntää poik-
keuksia tiettyjen lääkkeiden merkinnöissä ja pakkausselosteissaannettavista tiedoista ja pakkausselosteen laatimisesta markkinoillesaattaneen jäsenvaltion virallisella kielellä tai virallisilla kielillä, jos
lääkettä ei ole tarkoitettu toimitettavaksi potilaalle itselääkitystä varten.
64 artikla
Jos tämän osaston säännöksiä ei noudateta ja asianomaiselle osoitettu
huomautus on jäänyt tehottomaksi, jäsenvaltioiden toimivaltaiset vira-nomaiset voivat peruuttaa lääkkeen markkinoille saattamista koskevan
luvan tilapäisesti siihen asti, kunnes kyseisen lääkkeen merkinnät ja
pakkausseloste saatetaan tämän osaston säännösten mukaisiksi.
65 artikla
Komission on tarvittaessa julkaistava ohjeet, jotka koskevat:
— tiettyjen erityisvaroitusten muotoilemista tiettyjä lääkeryhmiä
varten,
— itselääkitykseen tarvittavia erityisiä tietoja,— merkintöjen ja pakkausselosteen merkintöjen luettavuutta,— lääkkeiden tunnistamismenetelmiä ja alkuperäisyyden toteamisme-
netelmiä,2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 30
▼B
— luetteloa apuaineista, joiden on esiinnyttävä lääkkeiden merkin-
nöissä, ja niiden ilmoittamistapaa.
Nämä ohjeet on annettava direktiivillä 121 artiklan 2 kohdassa
säädetyn menettelyn mukaisesti.
66 artikla
1. Radionuklideja sisältävän lääkkeen uloin päällys ja pakkaus tulee
merkitä Kansainvälisen atomienergiajärjestön vahvistamien radioaktii-
visten aineiden turvallista kuljettamista koskevien määräysten
mukaisesti. Lisäksi pakkausmerkintöjen tulee olla 2 ja 3 kohdansäännösten mukaisia.
2. Suojaavassa päällyksessä olevassa merkinnässä tulee olla 54 artik-
lassa mainitut tiedot. Lisäksi suojaavassa päällyksessä olevassapakkausmerkinnöissä on selitettävä tyhjentävästi lääkepullon päälläkäytetyt koodit ja tarvittaessa osoitettava radioaktiivisuuden määrä
annosta tai lääkepulloa kohden aikana ja päivämääränä määriteltynä,
ja pakkauksessa olevien kapseleiden lukumäärä tai liuosten kohdallamillilitramäärä.
3. Lääkepullon kyljessä olevassa merkinnässä on oltava seuraavat
tiedot:
— lääkkeen nimi tai koodi, mukaan lukien radionuklidin nimi tai
kemiallinen tunnus,
— erätunniste ja viimeinen kelpoisuuspäivämäärä,
— kansainvälinen radioaktiivisuuden tunnus,— valmistajan nimi,— radioaktiivisuuden määrä siten kuin 2 kohdassa kuvataan.
67 artikla
Toimivaltaisen viranomaisen on varmistettava, että yksityiskohtainen
ohjeet sisältävä seloste sisällytetään radiofarmaseuttisten lääkkeiden,
radionuklidien generaattoreiden, radionuklidien valmistussarjojen jaradionuklidien esiasteiden pakkauksiin. Tämän selosteen teksti onlaadittava 59 artiklan säännösten mukaisesti. Selosteen on lisäksi sisäl-lettävä kaikki varotoimenpiteet, joihin käyttäjän ja potilaan tulee ryhtyälääkkeen valmistuksen ja annon aikana ja erityisvarotoimenpiteet
pakkauksen ja sen käyttämättömän sisällyksen hävittämistä varten.
68 artikla
Homeopaattiset lääkkeet on varustettava tämän osaston mukaisesti
homeopaattisen luonteen mainitsevin, selkein ja helposti luettavin
merkinnöin, ja niiden on oltava tunnistettavissa tästä merkinnästä.
69 artikla
1. Selkeästi mainittujen sanojen ”homeopaattinen lääke” lisäksi 14
artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen lääkkeiden merkinnöissä ja tarvit-taessa pakkausselosteessa on oltava seuraavat ja ainoastaan seuraavattiedot:
— kannan tai kantojen tieteellinen nimi, jota seuraa laimennusaste, 1
artiklan 5 alakohdan mukaisesti käytetyn farmakopean tunnuksia
käyttäen,
— rekisteröinnin haltijan sekä tarvittaessa valmistajan nimi ja osoite,
— annostelutapa ja, mikäli tarpeen, annostelureitti,
— viimeinen käyttöpäivämäärä selkeästi ilmaistuna (kuukausi, vuosi),— lääkemuoto,— myyntipakkauksen sisältö,
— erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on,
— erityisvaroitukset, jos tarpeellisia lääkkeen kohdalla,— valmistajan eränumero,
— rekisteröintinumero,2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 31
▼B
— homeopaattinen lääke ”ilman hyväksyttyjä terapeuttisia käyttötar-
koituksia”,
— varoitus, joka neuvoo käyttäjää kääntymään lääkärin puoleen, jos
oireet pysyvät lääkkeen käytön aikana.
2. Poiketen siitä, mitä 1 kohdassa säädetään, voivat jäsenvaltiot
vaatia tietynlaisten merkintöjen käyttämistä osoittamaan:
— lääkkeen hinnan,
— sosiaalivakuutuslaitosten korvausehdot.
VI OSASTO
LÄÄKKEIDEN LUOKITTELU
70 artikla
1. Toimivaltaisten viranomaisten on myöntäessään lääkkeelle mark-
kinoille saattamista koskevaa lupaa määriteltävä lääkkeen luokittelu:
— lääkemääräystä edellyttävään lääkkeeseen,
— lääkkeeseen, josta ei edellytetä lääkemääräystä.
Tässä tarkoituksessa toimivaltaiset viranomaiset soveltavat 71 artiklan
1 kohdassa vahvistettuja perusteita.
2. Toimivaltaiset viranomaiset voivat vahvistaa alaluokkia
lääkkeille, joita ei saa luovuttaa kuin lääkemääräyksellä. Tällöin niidenon viitattava seuraavaan luokitteluun:
a) uusittavalla tai muulla kuin uusittavalla lääkemääräyksellä saatavat
lääkkeet;
b) erityislääkemääräystä edellyttävät lääkkeet;
c) rajoitetulla lääkemääräyksellä saatavat lääkkeet, jotka on varattu
käytettäviksi tietyillä erikoisaloilla.
71 artikla
1. Lääkkeiltä edellytetään lääkemääräys, jos
— ne oikein käytettyinäkin todennäköisesti aiheuttavat vaaraa joko
suoraan tai välillisesti, jos niitä käytetään ilman lääketieteellistävalvontaa, tai
— niitä käytetään usein ja hyvin laajalti väärin, ja sen vuoksi ne
todennäköisesti aiheuttavat suoraa tai välillistä vaaraa ihmisenterveydelle, tai
— ne sisältävät aineita tai niistä tehtyjä valmisteita, joiden vaikutus ja/
tai epätoivotut vaikutukset edellyttävät lisätutkimuksia, tai
— lääkäri tavallisesti määrää niitä parenteraalisesti annettaviksi.
2. Jos jäsenvaltiot vahvistavat alaluokan erityislääkemääräystä edel-
lyttäville lääkkeille, on niiden otettava huomioon seuraavat tekijät:
— lääke sisältää vapauttamattomina määrinä ainetta, joka on luokiteltu
huumaus- tai psykotrooppiseksi aineeksi kansainvälisissä yleissopi-muksissa, kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja 1971yleissopimuksissa tarkoitetulla tavalla, tai
— lääke todennäköisesti aiheuttaa väärin käytettynä merkittävän
väärinkäytön vaaran, johtaa riippuvuuteen, tai sitä käytetään laitto-miin tarkoituksiin, tai
— lääke sisältää aineen, jota sen uutuuden tai ominaisuuksien vuoksi
voitaisiin varotoimenpiteenä pitää toisessa luetelmakohdassa tarkoi-tettuun luokkaan kuuluvana.
3. Jos jäsenvaltiot vahvistavat alaluokan rajoitettua lääkemääräystä
edellyttäville lääkkeille, on niiden otettava huomioon seuraavat tekijät:
— lääke on farmaseuttisen luonteensa tai uutuutensa tai kansanter-
veyden edun vuoksi varattu hoitoihin, jotka voidaan suorittaaainoastaan sairaalaolosuhteissa,
— lääkettä käytetään sellaisten sairaustilojen hoidossa, jotka on todet-
tava riittävillä diagnostisilla välineillä varustetuissa2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 32
▼B
sairaalaolosuhteissa tai laitoksissa, vaikka annostelu ja seuranta
voidaan suorittaa muualla, tai
— lääke on tarkoitettu avohoitopotilaille, mutta sen käyttö voi
aiheuttaa hyvin vakavia epätoivottuja vaikutuksia, jotka edellyttävättarvittaessa erikoislääkärin laatimaa hoitomääräystä ja erityisval-
vontaa koko hoidon ajan.
4. Toimivaltainen viranomainen voi luopua 1, 2 ja 3 kohdan sovelta-
misesta ottaen huomioon:
a) enimmäiskerta-annoksen, enimmäispäiväannoksen, vahvuuden,
lääkemuodon, tietyt pakkaustyypit; ja/tai
b) muut määrittelemänsä käyttöolosuhteet.
5. Jos toimivaltainen viranomainen ei määrää lääkkeitä 70 artiklan 2
kohdassa tarkoitettuihin alaluokkiin, on sen silti otettava huomioon
tämän artiklan 2 ja 3 kohdassa tarkoitetut perusteet määritellessään,
onko jokin lääke luokiteltava yksinomaan lääkemääräyksellä luovutet-tavaksi lääkkeeksi.
72 artikla
Ilman lääkemääräystä saatavia lääkkeitä ovat ne lääkkeet, jotka eivät
täytä 71 artiklassa lueteltuja perusteita.
73 artikla
Toimivaltaisten viranomaisten on laadittava luettelo lääkkeistä, jotka
niiden alueella edellyttävät lääkemääräystä, ja määriteltävä tarvittaessaniiden luokat. Niiden on saatettava tämä luettelo ajan tasalle vuosittain.
74 artikla
Uudistaessaan viiden vuoden välein markkinoille saattamista koskevaa
lupaa tai silloin, kun uusia seikkoja toimitetaan toimivaltaisten virano-maisten tietoon, on toimivaltaisten viranomaisten tarkastettava jatarvittaessa muutettava lääkkeen luokittelua soveltaen 71 artiklassalueteltuja perusteita.
75 artikla
Jäsenvaltioiden on vuosittain toimitettava komissiolle ja muille jäsen-
valtioille 73 artiklassa tarkoitettuun luetteloon tehdyt muutokset.
VII OSASTO
LÄÄKKEIDEN TUKKUKAUPPA
76 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarvittavat toimenpiteet sen varmistami-
seksi, että niiden alueella jakelussa on ainoastaan sellaisia lääkkeitä,
joille on myönnetty markkinoille saattamista koskeva lupa yhteisönoikeuden mukaisesti, sanotun kuitenkaan rajoittamatta 6 artiklan sovel-tamista.
77 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että lääkkeiden tukkukaupalta vaaditaan lääkkeidentukkukauppatoiminnan harjoittamista koskeva lupa, jossa mainitaanvoimassaolopaikka.
2. Jos henkilöt, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden yleiseen jake-
luun, voivat kansallisen lainsäädännön mukaan harjoittaa myös
tukkukauppatoimintaa, on näiltä henkilöiltä vaadittava 1 kohdassatarkoitettu lupa.
3. Valmistusluvan hallintaan on sisällyttävä lupa tuon luvan katta-
mien lääkkeiden tukkukauppaan. Lääkkeiden tukkukauppatoiminnanharjoittamista koskevan luvan hallinta ei vapauta valmistusluvan hank-kimisvelvollisuudesta tai velvollisuudesta noudattaa tässä suhteessa2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 33
▼B
säädettyjä edellytyksiä silloinkaan, kun valmistus- tai maahantuontitoi-
minta on toissijaista.
4. Komission tai minkä tahansa jäsenvaltion pyynnöstä jäsenval-
tioiden on toimitettava kaikki tarpeelliset tiedot niistä yksittäisistäluvista, jotka ne ovat myöntäneet 1 kohdan mukaisesti.
5. Henkilöiden ja yritysten, joille on myönnetty lääkkeiden tukku-
kauppatoiminnan harjoittamista koskeva lupa, valvonta sekä niidentilojen tarkastus on suoritettava luvan myöntäneen jäsenvaltionvastuulla.
6. Edellä 1 kohdassa tarkoitetun luvan myöntäneen jäsenvaltion on
peruutettava tämä lupa tilapäisesti tai kokonaan, jos luvan myöntämisenedellytykset eivät enää täyty. Sen on viipymättä ilmoitettava tästämuille jäsenvaltioille ja komissiolle.
7. Jos jäsenvaltio katsoo, että toisen jäsenvaltion 1 kohdan mukai-
sesti myöntämän luvan haltija ei täytä tai ei enää täytä luvanmyöntämisen edellytyksiä, on sen viipymättä ilmoitettava tästä komis-siolle ja toiselle asianomaiselle jäsenvaltiolle. Tämän jäsenvaltion ontoteutettava tarpeelliset toimenpiteet ja ilmoitettava tehdyt päätökset
perusteluineen komissiolle ja ensimmäiselle jäsenvaltiolle.
78 artikla
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että tukkukaupan harjoittamista
koskevan lupahakemuksen käsittelymenettelyyn käytettävä aika ei ylitä
90 päivää laskettuna siitä päivästä, jolloin asianomaisen jäsenvaltion
toimivaltainen viranomainen vastaanottaa lupahakemuksen.
Toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa vaatia hakijaa toimitta-
maan kaikki tarpeelliset luvan edellytyksiä koskevat tiedot. Jos
toimivaltainen viranomainen käyttää tätä oikeutta, keskeytetään ensim-
mäisessä alakohdassa säädetyn ajanjakson kuluminen siihen asti,kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.
79 artikla
Saadakseen tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan hakijan on
täytettävä ainakin seuraavat vaatimukset:
a) hänellä on oltava sopivat ja riittävät tilat, laitteet ja välineet
lääkkeiden kunnollisen säilyttämisen ja jakelun varmistamiseksi;
b) hänellä on oltava henkilökunta ja erityisesti vastuulliseksi määrätty
henkilö, joka täyttää kyseisen jäsenvaltion lainsäädännössä säädetyt
edellytykset;
c) hänen on sitouduttava täyttämään 80 artiklan mukaisesti hänelle
asetetut velvollisuudet.
80 artikla
Tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan haltijan on täytettävä
ainakin seuraavat vaatimukset:
a) päästettävä kaikkina aikoina 79 artiklan a alakohdassa tarkoitettuihin
tiloihin, laitteisiin ja välineisiin niiden tarkastuksesta vastaavat
henkilöt;
b) hankittava lääkevarastonsa yksinomaan henkilöiltä, joilla itsellään
on tukkukaupan harjoittamista koskeva lupa tai jotka on 77 artiklan
3 kohdan mukaisesti vapautettu luvan hankkimisesta;
c) toimitettava lääkkeitä yksinomaan henkilöille, joilla itsellään on
tukkukaupan harjoittamista koskeva lupa taikka joilla on oikeuslääkkeiden yleiseen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa;
d) oltava valmiussuunnitelma, joka takaa valmisteen tehokkaan mark-
kinoilta poistamisen, jonka toimivaltainen viranomainen määrää taisuorittaa yhteistyössä kyseisen lääkkeen valmistajan tai markkinoillesaattamista koskevan luvan haltijan kanssa;
e) pidettävä kirjaa joko osto- ja myyntilaskujen muodossa tai tietoko-
neella tai jossakin muussa muodossa, joka antaa jokaisesta2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 34
▼B
lääkkeiden vastaanottamista tai toimittamista koskevasta tapahtu-
masta ainakin seuraavat tiedot:
— päivämäärä,
— lääkkeen nimi,— vastaanotettu tai toimitettu määrä,— toimittajan tai vastaanottajan nimi ja osoite, tapauskohtaisesti;
f) pidettävä e alakohdassa tarkoitettu kirjanpito toimivaltaisten virano-
maisten saatavilla tarkastusta varten viiden vuoden ajan;
g) noudatettava 84 artiklassa tarkoitettuja lääkkeiden hyvien jakeluta-
pojen periaatteita ja ohjeita.
81 artikla
Kun on kyse lääkkeiden toimittamisesta proviisoreille ja henkilöille,
joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden yleiseen jakeluun, jäsenvaltioteivät saa asettaa ankarampia, varsinkaan yhteiskunnallisia velvolli-suuksia toisen jäsenvaltion myöntämän tukkukaupan harjoittamistakoskevan luvan haltijalle, kuin mitä ne asettavat henkilöille, joille ne
itse ovat myöntäneet luvan vastaavan toiminnan harjoittamiseen.
Näiden velvollisuuksien olisi myös perustamissopimuksen mukaisesti
oltava perusteltavissa kansanterveyden turvaamisen perusteella jaoltava suhteutettuja tämän turvaamisen tavoitteisiin.
82 artikla
Luvan saaneen tukkukauppiaan on liitettävä kaikkiin lääketoimituksiin,
jotka menevät henkilölle, jolla on lupa tai oikeus lääkkeen yleiseenjakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa, asiakirja, josta käy ilmi:
— päivämäärä,
— lääkkeen nimi ja lääkemuoto,— toimitettu määrä,— toimittajan sekä vastaanottajan nimi ja osoite.
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistami-
seksi, että henkilöt, joilla on lupa tai oikeus lääkkeen yleiseen jakeluun,pystyvät toimittamaan tiedot, jotka mahdollistavat jokaisen lääkkeenjakelutien jäljittämisen.
83 artikla
Tämän osaston säännökset eivät estä jäsenvaltioita soveltamasta tukku-
kaupassa asettamiaan ankarampia vaatimuksia:
— huumaus- ja psykotrooppisiin aineisiin alueellaan,
— verestä peräisin oleviin lääkkeisiin,— immunologisiin lääkkeisiin,— radiofarmaseuttisiin valmisteisiin.
84 artikla
Komissio julkaisee hyviä jakelutapoja koskevat ohjeet. Tässä tarkoituk-
sessa se neuvottelee lääkevalmistekomitean ja neuvoston päätöksellä75/320/ETY (
1) perustetun farmasian komitean kanssa.
85 artikla
Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin
lukuun ottamatta 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 35
(1) EYVL L 187, 9.6.1975, s. 23.
▼B
VIII OSASTO
LÄÄKEMAINONTA
86 artikla
1. Tässä osastossa ’lääkemainonnalla’ tarkoitetaan kaikenlaista
ovelta ovelle tiedottamista, asiakkaitten hankintaa tai kannustimia,
joiden tarkoituksena on edistää lääkkeiden määräämistä, luovutusta,
myyntiä tai kulutusta; siihen sisältyvät erityisesti:
— yleinen lääkemainonta,
— lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutetuille henki-
löille suunnattu lääkemainonta,
— lääke-esittelijöiden käynnit lääkkeiden määräämiseen oikeutettujen
henkilöiden luona,
— näytteiden toimittaminen,
— kannustimet lääkkeiden määräämiseksi tai luovuttamiseksi lahjan tai
edun tarjoamisen tai lupaamisen muodossa, olivatpa ne rahana tailuontoissuorituksena, paitsi silloin, kun niiden todellinen arvo onvähäinen,
— sellaisten myynninedistämiseen tähtäävien kokousten tukeminen,
joihin osallistuu lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeu-tettuja henkilöitä,
— sellaisten tieteellisten kongressien tukeminen, joihin osallistuu
lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutettuja henkilöitä,
sekä erityisesti heidän matka- ja majoituskulujensa maksaminentuossa yhteydessä.
2. Tämä osasto ei koske:
— merkintöjä ja pakkausselosteita, jotka ovat V osaston säännösten
alaisia;
— kirjeenvaihtoa, johon mahdollisesti liittyy muuta kuin myynnine-
distämiseen tähtäävää aineistoa, jota tarvitaan tiettyyn lääkettä
koskevaan erityiskysymykseen vastaamiseksi;
— todellisia tietoja ja viiteasiakirjoja, jotka koskevat esimerkiksi
pakkausmuutoksia, varoituksia haittavaikutuksista lääkeseurannanperusteella, myyntiluetteloita ja hintalistoja, jos ne eivät sisällä
lääkettä koskevia tietoja;
— ihmisten terveyteen tai sairauksiin liittyviä tietoja, jos niillä ei ole
edes epäsuoraa yhteyttä lääkkeeseen.
87 artikla
1. Jäsenvaltioiden on kiellettävä mainonta sellaiselta lääkkeeltä, jolle
ei ole myönnetty markkinoille saattamista koskevaa lupaa yhteisön
oikeuden mukaisesti.
2. Lääkemainonnan on kaikilta osiltaan oltava tuotteen ominaisuuk-
sista laaditun yhteenvedon tietojen mukaista.
3. Lääkemainonnan:
— on kannustettava lääkkeen järkevään käyttöön esittelemällä se asial-
lisesti ja liioittelematta sen ominaisuuksia,
— harhaanjohtavuus on kielletty.
88 artikla
1. Jäsenvaltioiden on kiellettävä sellaisten lääkkeiden yleinen main-
onta:
— jotka VI osaston mukaisesti ovat saatavissa ainoastaan lääkemää-
räyksellä,
— jotka sisältävät psykotrooppisia tai huumausaineita kansainvälisissä
sopimuksissa, kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja1971 yleissopimuksissa, tarkoitetulla tavalla,
— joita 2 kohdan toisen alakohdan mukaisesti ei saa yleisesti main-
ostaa.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 36
▼B
2. Yleisesti saadaan mainostaa sellaisia lääkkeitä, jotka koostumuk-
sensa ja tarkoituksensa perusteella on tarkoitettu ja suunniteltukäytettäviksi tarvittaessa proviisorin antamilla ohjeilla ilman lääkärin
suorittamaa diagnoosia, lääkemääräystä tai hoidon seurantaa.
Jäsenvaltioiden on kiellettävä yleisessä mainonnassa mainitsemasta
terapeuttisia vaikutuksia seuraaviin sairauksiin:
— tuberkuloosi,
— sukupuolitaudit,— muut vakavat tartuntataudit,— syöpä ja muut kasvainsairaudet,
— krooninen unettomuus,
— diabetes ja muut aineenvaihduntasairaudet.
3. Jäsenvaltioiden on voitava kieltää alueellaan korvattavien
lääkkeiden yleinen mainonta.
4. Edellä 1 kohdassa tarkoitettua kieltoa ei sovelleta teollisuuden
suorittamiin ja jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten hyväksy-miin rokotuskampanjoihin.
5. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu kielto ei estä direktiivin 89/552/ETY
14 artiklan soveltamista.
6. Jäsenvaltioiden on kiellettävä teollisuuden suora, myynninedistä-
mistarkoituksessa tapahtuva lääkkeiden yleinen jakelu;poikkeustapauksissa jäsenvaltiot voivat kuitenkin antaa luvan tällaiseenjakeluun muita tarkoituksia varten.
89 artikla
1. Sen estämättä, mitä 88 artiklassa säädetään, kaiken yleisen
lääkemainonnan on:
a) oltava laadittu siten, että viestin mainonnallinen tarkoitus käy
selvästi ilmi ja että valmiste tunnistetaan selvästi lääkkeeksi;
b) sisällettävä ainakin:
— lääkkeen nimi, sekä yleisnimi, jos lääke sisältää ainoastaan
yhden vaikuttavan aineen,
— lääkkeen oikean käytön kannalta välttämättömät tiedot,
— nimenomainen, helposti luettava kehotus lukea huolellisesti
pakkausselosteen tai ulkoisen pakkauksen ohjeet tapauksenmukaan.
2. Jäsenvaltiot voivat päättää, että yleinen lääkemainonta voi 1
kohdasta poiketen sisältää ainoastaan lääkkeen nimen, jos se on
ainoastaan tarkoitettu muistuttamaan lääkkeestä.
90 artikla
Yleinen lääkemainonta ei saa sisältää mitään aineistoa, joka:
a) antaa vaikutelman, että lääkärissäkäynti tai leikkaus on tarpeeton,
erityisesti tarjoamalla diagnoosia tai ehdottamalla hoitoa postinvälityksellä;
b) esittää, että lääkkeen ottamisen vaikutukset ovat taatut, että siihen ei
liity epätoivottuja vaikutuksia tai että vaikutukset ovat paremmat taisamanlaiset kuin toisen hoidon tai lääkkeen vaikutukset;
c) esittää, että henkilön tavanomaista terveyttä voidaan kohentaa
lääkettä nauttimalla;
d) esittää, että lääkkeen nauttimatta jättäminen voisi vaikuttaa henkilön
tavanomaiseen terveyteen; tätä kieltoa ei sovelleta 88 artiklan 4kohdassa tarkoitettuihin rokotuskampanjoihin;
e) kohdistetaan ainoastaan tai pääasiassa lapsiin;
f) viittaa tutkijoiden, terveydenhuollon ammattihenkilöstön tai henki-
löiden, jotka eivät kuulu kumpaankaan edellä mainittuun ryhmään,antamiin suosituksiin ja jotka kuuluisuutensa vuoksi voisivatkannustaa käyttämään lääkkeitä;2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 37
▼B
g) samastaa lääkkeen elintarvikkeeseen, kosmeettiseen tuotteeseen tai
muuhun kulutustavaraan;
h) esittää, että lääkkeen turvallisuus tai teho johtuu siitä, että kyseessä
on luonnontuote;
i) voisi kuvaamalla tai esittämällä yksityiskohtaisen sairauskerto-
muksen johtaa virheelliseen itse tehtyyn diagnoosiin;
j) viittaa väitteisiin parantumisesta sopimattomin, pelästyttävin tai
harhaanjohtavin ilmaisuin;
k) käyttää sopimattomin, pelästyttävin tai harhaanjohtavin ilmaisuin
kuvallisia esityksiä sairauden tai vamman ihmisruumiissa aiheutta-
mista muutoksista tai lääkkeen vaikutuksesta ihmisruumiiseen taisen osiin;
l) mainitsee, että lääkkeelle on myönnetty markkinoille saattamista
koskeva lupa.
91 artikla
1. Kaiken lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutet-
tuihin henkilöihin kohdistuvan lääkemainonnan on sisällettävä:
— olennaiset tiedot, jotka ovat yhdenmukaisia valmisteen ominai-
suuksia koskevan yhteenvedon kanssa,
— lääkkeen luovutusluokittelu.
Jäsenvaltiot voivat myös edellyttää, että tällainen mainonta sisältää eri
pakkausten myynti- tai ohjehinnat sekä sosiaaliturvajärjestelmienkorvausehdot.
2. Jäsenvaltiot voivat päättää, että tällainen lääkkeiden määräämi-
seen ja luovuttamiseen oikeutettuihin henkilöihin kohdistuva
lääkemainonta voi 1 kohdasta poiketen sisältää ainoastaan lääkkeennimen, jos se on tarkoitettu ainoastaan muistuttamaan lääkkeestä.
92 artikla
1. Kaiken lääkettä koskevan asiakirja-aineiston, joka toimitetaan
osana tuon valmisteen myynninedistämistä sen määräämiseen tailuovuttamiseen oikeutetuille henkilöille, on sisällettävä vähintään 91artiklan 1 kohdassa luetellut tiedot, ja siinä on ilmoitettava päivämäärä,
jolloin se laadittiin tai tarkistettiin viimeksi.
2. Kaikkien tietojen, jotka sisältyvät 1 kohdassa tarkoitettuun asia-
kirja-aineistoon, on oltava täsmällisiä, ajan tasalla, todennettavia jariittävän täydellisiä, jotta vastaanottaja voi muodostaa oman käsityk-sensä asianomaisen lääkkeen terapeuttisesta arvosta.
3. Lääketieteellisistä julkaisuista tai muista tieteellisistä töistä otet-
tujen lainausten, taulukoiden ja muun havainnollistavan aineiston, joita
käytetään 1 kohdassa tarkoitetussa aineistossa, on oltava tarkasti toistet-
tuja, ja niiden lähde on osoitettava täsmällisesti.
93 artikla
1. Yrityksen, jonka palveluksessa lääke-esittelijät ovat, on annettava
heille riittävä koulutus, ja heillä tulee olla riittävät tieteelliset tiedot,jotta he pystyvät antamaan esittelemistään lääkkeistä täsmälliset jamahdollisimman täydelliset tiedot.
2. Jokaisen käynnin aikana lääke-esittelijöiden on annettava tapaa-
milleen henkilöille tai pidettävä heidän saatavillaan yhteenveto
valmisteen ominaisuuksista jokaisesta esittämästään lääkkeestä sekä,
jos jäsenvaltion lainsäädäntö sen sallii, edellä 91 artiklan 1 kohdassatarkoitetut tiedot hinnasta ja korvausehdoista.
3. Lääke-esittelijöiden on toimitettava 98 artiklan 1 kohdassa tarkoi-
tetulle tutkimuslaitokselle kaikki tiedot mainostamansa lääkkeenkäytöstä, erityisesti mahdollisista epätoivotuista vaikutuksista, jotkaheidän tapaamansa henkilöt ilmoittavat heille.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 38
▼B
94 artikla
1. Mainostettaessa lääkkeitä henkilöille, joilla on oikeus määrätä tai
luovuttaa niitä, ei tällaisille henkilöille saa antaa, tarjota tai luvatalahjoja, rahallista hyötyä tai luontoisetua, elleivät ne ole arvoltaan
vähäisiä ja liity jollain tavoin lääkärin ammatin harjoittamiseen tai
apteekkitoimintaan.
2. Vieraanvaraisuuden on myynninedistämistapahtumissa aina oltava
kohtuullisella tasolla ja toissijaista kokouksen pääasialliseen tarkoituk-seen nähden, eikä sitä saa ulottaa muihin kuin terveydenhuollonammattihenkilöstöön.
3. Henkilöt, joilla on oikeus määrätä tai luovuttaa lääkkeitä, eivät
saa pyytää tai hyväksyä mitään 1 kohdassa kiellettyä tai 2 kohdan
vastaista kannustinta.
4. Mitä 1, 2 ja 3 kohdassa säädetään, ei vaikuta jäsenvaltioissa
olemassa oleviin toimenpiteisiin tai kauppatapoihin, jotka koskevat
hintoja, voittomarginaaleja ja alennuksia.
95 artikla
Mitä 94 artiklan 1 kohdassa säädetään, ei estä vieraanvaraisuuden
tarjoamista, suoraan tai välillisesti, puhtaasti ammatillisissa tai tieteelli-sissä tarkoituksissa järjestetyissä tapahtumissa; tällaisenvieraanvaraisuuden on aina oltava kohtuullisella tasolla ja pysyttävätoissijaisena kokouksen tieteelliseen päätarkoitukseen nähden, eikä sitäsaa ulottaa muihin kuin terveydenhuollon ammattihenkilöstöön.
96 artikla
1. Ilmaisnäytteitä voidaan jakaa poikkeuksellisesti ainoastaan
lääkkeiden määräämiseen oikeutetuille henkilöille seuraavin edelly-tyksin:
a) näytteiden määrä vuotta ja lääkkeen määräämiseen oikeutettua
henkilöä kohden on rajoitettu;
b) kaiken näytteiden jakamisen on tapahduttava lääkkeen määräämi-
seen oikeutetun henkilön kirjallisesta pyynnöstä, joka on päivätty jaallekirjoitettu;
c) näytteiden toimittajien on ylläpidettävä riittävää valvonta- ja
vastuujärjestelmää;
d) jokaisen näytteen on vastattava pienintä markkinoilla olevaa
pakkauskokoa;
e) jokainen näyte on merkittävä tekstillä ”ilmainen lääkenäyte - ei
myytäväksi” tai muulla vastaavan sisältöisellä selityksellä;
f) jokaiseen näytteeseen on liitettävä jäljennös valmisteen ominai-
suuksia koskevasta yhteenvedosta;
g) sellaisista lääkkeistä, jotka sisältävät kansainvälisten sopimusten,
kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja 1971 yleissopi-musten, tarkoittamia psykotrooppisia tai huumausaineita, ei saajakaa näytteitä.
2. Jäsenvaltiot voivat asettaa lisärajoituksia tiettyjen lääkenäytteiden
jakelulle.
97 artikla
1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että lääkemainonnan valvomi-
seksi on olemassa riittävät ja tehokkaat menetelmät. Tällaistenmenetelmien, jotka voivat perustua ennakkotarkastusjärjestelmään, onjoka tapauksessa sisällettävä säännökset, joiden mukaisesti henkilöt tai
järjestöt, joiden edun katsotaan kansallisen lainsäädännön mukaan edel-
lyttävän minkä tahansa tämän osaston kanssa yhteensopimattomanmainoksen kieltämisestä, voivat nostaa kanteen sellaista mainontaavastaan tai saattaa kyseisen mainoksen sellaisen hallintoviranomaisenkäsiteltäväksi, joka on toimivaltainen joko ratkaisemaan valitukset tairyhtymään tarpeellisiin oikeudellisiin toimenpiteisiin.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 39
▼B
2. Jäsenvaltioiden on annettava 1 kohdassa tarkoitettujen säännösten
mukaisesti tuomioistuimille tai hallintoviranomaisille sellaisetvaltuudet, joilla ne voivat, katsoessaan sellaiset toimenpiteet tarpeelli-
siksi ottaen huomioon kaikki asiaan liittyvät etunäkökohdat ja
erityisesti yleisen edun:
— määrätä harhaanjohtavan mainonnan keskeytettäväksi tai toteuttaa
tarpeellisia toimenpiteitä keskeyttämisen määräämiseksi, tai
— jos harhaanjohtavaa mainontaa ei ole vielä julkaistu, mutta julkaise-
minen on lähellä, kieltää sellaisen mainonnan tai toteuttaa
tarpeellisia toimenpiteitä kiellon määräämiseksi sen julkaisemiselle,
vaikka varsinaisesta tappiosta tai vahingosta taikka mainostajan tarkoi-
tuksellisuudesta tai laiminlyönnistä ei olisi näyttöä.
3. Jäsenvaltioiden on huolehdittava 2 kohdassa tarkoitetuista toimen-
piteistä, jotta ne voidaan toteuttaa nopealla menettelyllä tilapäisesti taipysyvästi.
Jokainen jäsenvaltio päättää kumman ensimmäisessä alakohdassa
säädetyistä vaihtoehdosta se valitsee.
4. Jäsenvaltiot voivat antaa tuomioistuimille tai hallintoviranomai-
sille harhaanjohtavan, lopullisella päätöksellä keskeytettäväksi
määrätyn mainonnan jatkuvien vaikutusten poistamiseksi valtuudet:
— vaatia tuon päätöksen julkaisemista kokonaan tai osittain ja sellai-
sessa muodossa kuin ne pitävät riittävänä,
— vaatia lisäksi oikaisun julkaisemista.
5. Mitä 1−4 kohdassa säädetään, ei sulje pois itsesääntelyn toimie-
linten suorittamaa lääkemainonnan vapaaehtoista valvontaa ja näihintoimielimiin turvautumista, jos asioiden käsittely tällaisissa toimieli-missä on mahdollista asian 1 kohdassa tarkoitettujen oikeudellisten taihallinnollisten menettelyjen lisäksi.
98 artikla
1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on perustettava
yritykseensä tutkimuslaitos, joka on vastuussa hänen markkinoille saat-
tamiaan lääkkeitä koskevista tiedoista.
2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on:
— pidettävä lääkemainonnan valvonnasta vastaavien viranomaisten tai
toimielinten saatavilla tai toimittaa niille näyte kaikista hänenyrityksestään alkunsa saavista mainoksista sekä selvitys, jokaosoittaa mainoksen kohderyhmän, levittämistavan ja ensimmäisen
levittämispäivämäärän;
— varmistettava, että hänen yrityksensä lääkemainonta on tämän
osaston vaatimusten mukaista;
— osoitettava, että hänen yrityksensä palkkaamat lääke-esittelijät ovat
riittävän koulutettuja ja täyttävät heille 93 artiklan 2 ja 3 kohdassa
asetetut velvollisuudet;
— toimitettava lääkemainonnan valvonnasta vastaaville viranomaisille
tai toimielimille tehtävien suorittamiseksi tarvittavat tiedot ja apu;
— varmistettava, että lääkemainonnan valvonnasta vastaavien virano-
maisten tai toimielinten tekemiä päätöksiä noudatetaan heti jatäydellisesti.
99 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistami-
seksi, että tämän osaston säännöksiä sovelletaan, ja päätettäväerityisesti rangaistuksista, joita määrätään, jos tämän osastonsäännöksiä täytäntöönpantaessa annettuja säännöksiä rikotaan.
100 artikla
Edellä 13 artiklan 2 kohdassa ja 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen
homeopaattisten lääkkeiden mainonnan on oltava tämän osastonsäännösten mukaista, lukuun ottamatta 87 artiklan 1 kohtaa.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 40
▼B
Kuitenkin ainoastaan 69 artiklan 1 kohdassa määriteltyjä tietoja
saadaan käyttää tällaisten lääkkeiden mainonnassa.
Lisäksi jokainen jäsenvaltio voi kieltää alueellaan minkä tahansa 13
artiklan 2 kohdassa ja 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaat-tisten lääkkeiden mainonnan.
IX OSASTO
LÄÄKEVALVONTA
101 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet rohkais-
takseen lääkäreitä ja muita terveyden alan ammattilaisia ilmoittamaanoletetuista epätoivotuista vaikutuksista toimivaltaisille viranomaisille.
Jäsenvaltiot voivat asettaa lääkäreille ja muille terveyden alan ammatti-
laisille oletettujen vakavien tai odottamattomien epätoivottujenvaikutusten ilmoittamista koskevia erityisiä vaatimuksia, erityisestisilloin, kun ilmoitus on markkinoille saattamista koskevan luvan anta-
misen edellytys.
102 artikla
Varmistaakseen yhteisössä sallittuja lääkkeitä koskevien aiheellisten
lainsäädännöllisten päätösten tekemisen tavanomaisissa käyttöolosuh-
teissa ilmenevistä lääkkeen epätoivotuista vaikutuksista kerättyjen
tietojen osalta jäsenvaltioiden on perustettava lääkevalvontajärjestelmä.Tällä järjestelmällä kerätään lääkkeiden valvontaan tarvittavia tietoja,erityisesti niiden epätoivotuista vaikutuksista ihmiseen, ja arvioidaannämä tiedot tieteellisesti.
Näitä tietoja on verrattava lääkkeiden kulutusta koskeviin tietoihin.
Tässä järjestelmässä on myös otettava huomioon kaikki saatavilla
olevat tiedot lääkkeiden virheellisestä käytöstä ja väärinkäytöstä, jollavoi olla vaikutusta niiden etujen ja vaarojen arviointiin.
103 artikla
Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalla on oltava pysyvästi
ja jatkuvasti käytössään lääkevalvonnasta vastaava asianmukaisestipätevä henkilö.
Tämän pätevän henkilön tehtävänä on:
a) sellaisen järjestelmän luominen ja hallinnoiminen, jolla taataan, että
kaikki yrityksen henkilökunnalle ja vieraileville lääkäreille ilmoitet-
tuja oletettavia epätoivottuja vaikutuksia koskevat tiedot kerätään ja
käsitellään siten, että ne ovat saatavissa vähintään yhdessä paikassa;
b) valmistella toimivaltaisille viranomaisille 104 artiklassa tarkoitettuja
kertomuksia näiden viranomaisten vaatimassa muodossa 106artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen ohjeiden mukaisesti;
c) taata, että toimivaltaisten viranomaisten tekemiin pyyntöihin
lääkkeen vaarojen ja etujen arvioimiseksi tarvittavien lisätietojensaamiseksi vastataan täydellisesti ja nopeasti, myös kyseisenlääkkeen myynnin tai määräysten määrän osalta;
d) toimittaa toimivaltaisille viranomaisille kaikki muut lääkkeen etujen
ja vaarojen arvioinnin kannalta merkitykselliset tiedot, mukaanlukien tarvittavat tiedot luvan saamisen jälkeisistä turvallisuustutki-
muksista.
104 artikla
1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on säilytettävä
yksityiskohtaiset tiedot kaikista epäillyistä epätoivotuista vaikutuksista,
jotka ilmenevät joko yhteisössä tai jossakin kolmannessa maassa.
2. Markkinoille saattamista koskevan haltijan on kirjattava kaikki
terveyden alan ammattilaisten hänen tietoonsa tuomat epäillyt vakavatepätoivotut vaikutukset ja ilmoitettava niistä viipymättä ja viimeistään2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 41
▼B
15 vuorokauden kuluttua tietojen saamisesta sen jäsenvaltion toimival-
taiselle viranomaiselle, jossa vaikutukset ilmenivät.
3. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on kirjattava
kaikki muut epäillyt vakavat epätoivotut vaikutukset, jotka täyttävät106 artiklan 1 kohdassa mainittujen ohjeiden mukaiset raportointiperus-teet ja joista hänen kohtuudella voidaan odottaa tietävän, ja ilmoitettavaniistä viipymättä ja viimeistään 15 vuorokauden kuluttua tietojen
saamisesta sen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle, jossa vaiku-
tukset ilmenivät.
4. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on varmistet-
tava, että kaikista kolmannen maan alueella ilmenneistä, terveydenalan ammattilaisten hänen tietoonsa tuomista epäillyistä vakavista odot-
tamattomista epätoivotuista vaikutuksista ilmoitetaan viipymättä ja
viimeistään 15 vuorokauden kuluttua tietojen saamisesta 106 artiklan1 kohdassa tarkoitettujen ohjeiden mukaisesti siten, että ne ovatviraston ja sen jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten käytettä-vissä, jossa lääke on saanut luvan.
5. Niiden lääkkeiden osalta, joiden katsotaan kuuluvan direktiivin
87/22/ETY soveltamisalaan tai joihin on voitu soveltaa tämän direk-tiivin 17 ja 18 artiklassa ja tämän direktiivin 28 artiklan 4 kohdassasäädettyjä vastavuoroisen tunnustamisen menettelyjä, sekä niidenlääkkeiden osalta, joihin on sovellettu tämän direktiivin 32, 33 ja 34
artiklassa säädettyjä menettelyjä, markkinoille saattamista koskevan
luvan haltijan on varmistettava myös että kaikista yhteisössä ilmen-neistä epäillyistä vakavista epätoivotuista vaikutuksista ilmoitetaanviitejäsenvaltion tai viitejäsenvaltion puolesta toimivan toimivaltaisenviranomaisen kanssa sovittavassa muodossa ja aikataulussa siten, että
tiedot ovat viitejäsenvaltion käytettävissä.
6. Jos muita vaatimuksia ei ole asetettu markkinoille saattamista
koskevan luvan antamisen edellytykseksi tai 106 artiklan 1 kohdassatarkoitetuissa ohjeissa luvan antamisen jälkeen, kaikki epätoivottujavaikutuksia koskevat tiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomai-
sille säännöllisten turvallisuuskatsauksien muodossa joko viipymättä
pyynnöstä tai seuraavin määräajoin; joka kuudes kuukausi ensimmäisenkahden vuoden ajan luvan antamisesta, vuosittain seuraavien kahdenvuoden ajan ja luvan ensimmäisen uusimisen yhteydessä. Tämänjälkeen säännölliset turvallisuuskatsaukset on toimitettava viiden
vuoden välein yhdessä luvan uusimista koskevan hakemuksen kanssa.
Säännöllisten turvallisuuskatsauksien on sisällettävä tieteellinenarviointi lääkkeen eduista ja vaaroista.
7. Markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen jälkeen mark-
kinoille saattamista koskevan luvan haltija voi hakea muutosta tässä
artiklassa tarkoitettuihin määräaikoihin komission asetuksessa (EY)
N:o 541/95 (
1) säädettyä menettelyä noudattaen.
105 artikla
1. Virasto perustaa yhteisössä markkinoille saatettavia lääkkeitä
koskevien lääkevalvontatietojen vaihtamisen helpottamiseksi yhteis-
työssä jäsenvaltioiden ja komission kanssa tietojenkäsittelyverkon,jonka tarkoituksena on antaa toimivaltaisille viranomaisille mahdolli-suus saada tiedot käyttöönsä samanaikaisesti.
2. Jäsenvaltioiden on 1 kohdassa tarkoitetun verkon avulla varmis-
tettava, että niiden alueella ilmenneistä epäillyistä vakavista
odottamattomista epätoivotuista vaikutuksista tehdyt ilmoitukset saate-taan viraston ja muiden jäsenvaltioiden saataville viipymättä javiimeistään 15 vuorokauden kuluttua ilmoituksen tekemisestä.
3. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että niiden alueella ilmenneistä
epäillyistä vakavista odottamattomista epätoivotuista vaikutuksistatehdyt ilmoitukset saatetaan markkinoille saattamista koskevan luvan2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 42
(1) EYVL L 55, 11.3.1995, s. 7. Asetus sellaisena kuin se on muutettuna
asetuksella (EY) N:o 1146/98 (EYVL L 159, 3.6.1998, s. 31).
▼B
haltijan saataville viipymättä ja viimeistään 15 vuorokauden kuluttua
ilmoituksen tekemisestä.
106 artikla
1. Lääketurvatoimintaa koskevien tietojen vaihdon helpottamiseksi
yhteisössä komissio laatii ohjeet epätoivottuja vaikutuksia koskevien
kertomusten keräämiseksi, tarkistamiseksi ja esittämiseksi kuultuaan
virastoa, jäsenvaltioita ja muita, joita asia koskee; näihin ohjeisiin sisäl-tyvät muun muassa tekniset vaatimukset lääkevalvontatietojensähköiselle vaihdolle kansainvälisesti sovitussa muodossa; komissiojulkaisee viittauksen kansainvälisesti sovittuun lääketieteen terminolo-giaan.
Nämä ohjeet julkaistaan Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan
yhteisössä -julkaisun niteessä 9, ja niistä otetaan huomioon kansainvä-
linen yhdenmukaistamistyö lääkevalvonnan alalla.
2. Edellä 1 artiklan 11-16 kohdassa esitettyjen määritelmien ja tässä
luvussa esitettyjen periaatteiden tulkinnan osalta markkinoille saatta-mista koskevan luvan haltijan ja toimivaltaisten viranomaisten ontukeuduttava 1 kohdassa tarkoitettuihin suuntaviivoihin.
107 artikla
1. Kun jäsenvaltio katsoo lääkevalvontatietojen arvioinnin perus-
teella, että markkinoille saattamista koskeva lupa on peruutettava
väliaikaisesti tai kokonaan taikka sitä on muutettava 106 artiklan 1
kohdassa mainittujen ohjeiden mukaisesti, sen on ilmoitettava siitävirastolle, muille jäsenvaltioille ja lääkkeen markkinoille saattamistakoskevan luvan haltijalle.
2. Kiireellisessä tapauksessa asianomainen jäsenvaltio voi peruuttaa
väliaikaisesti lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan, josvirastolle, komissiolle ja muille jäsenvaltioille ilmoitetaan siitäviimeistään seuraavana arkipäivänä.
108 artikla
Kaikki 101-107 artiklan säännösten ajan tasalle saattamiseksi mahdolli-
sesti tarvittavat muutokset tieteen ja tekniikan kehityksen huomioonottamiseksi on tehtävä 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä
noudattaen.
X OSASTO
IHMISVERESTÄ JA -VERIPLASMASTA PERÄISIN OLEVIA
LÄÄKKEITÄ KOSKEVAT ERITYISSÄÄNNÖKSET
109 artikla
Ihmisveren ja veriplasman keräämiseen ja tutkimiseen sovelletaan
laatu- ja turvallisuusvaatimusten asettamisesta ihmisveren ja veren
komponenttien keräämistä, tutkimista, käsittelyä, säilytystä ja jakelua
varten sekä direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta 27 päivänä tammi-kuuta 2003 annettua Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiviä2002/98/EY (
1).
110 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet yhteisön
omavaraisuuden edistämiseksi ihmisveren tai -plasman suhteen. Tätätarkoitusta varten niiden tulee edistää vapaaehtoista, maksutonta verenja veriplasman luovutusta ja toteuttaa tarpeelliset toimenpiteet vapaaeh-toisista maksuttomista luovutuksista tulevaan ihmisvereen ja2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 43
(1) EUVL L 33, 8.2.2003, s. 30.▼M1
▼B
▼B
-veriplasmaan perustuvien valmisteiden tuotannon ja käytön kehittämi-
seksi. Niiden tulee antaa tällaiset toimenpiteet komissiolle tiedoksi.
XI OSASTO
VALVONTA JA RANGAISTUKSET
111 artikla
1. Kyseisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee toistuvin
tarkastuksin varmistaa, että lääkkeitä säänteleviä lainsäädännön vaati-muksia noudatetaan.
Toimivaltaista viranomaista edustavien virkamiesten on suoritettava
nämä tarkastukset ja heillä on oltava toimivalta:
a) tarkastaa tuotanto- tai kaupalliset laitokset ja kaikki laboratoriot,
joille valmistusluvan haltija on 20 artiklan mukaisesti antanut
tarkastukset tehtäväksi;
b) ottaa näytteitä;
c) tutkia mikä tahansa tarkastuksen tarkoitukseen liittyvä asiakirja,
jollei muuta johdu jäsenvaltioissa 21 päivänä toukokuuta 1975
voimassa olevista säännöksistä, jotka rajoittavat tätä mahdollisuuttavalmistusmenetelmien kuvauksen osalta.
2. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että immunologisten valmisteiden valmistuksessakäytetyt valmistusprosessit ovat oikein validoidut ja niiden avulla onmahdollista varmistua jatkuvasti valmistuserien yhdenmukaisuudesta.
3. Jokaisen 1 kohdassa tarkoitetun tarkastuksen jälkeen toimival-
taista viranomaista edustavien virkamiesten tulee antaa kertomus siitä,
noudattaako valmistaja 47 artiklassa tarkoitettuja hyvien tuotantota-pojen periaatteita ja yleisohjeita lääkkeiden valmistuksessa. Näidenkertomusten sisältö tulee toimittaa sille valmistajalle, johon tarkastuskohdistuu.
112 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että markkinoille saattamista koskevan luvan haltija
ja tarvittaessa valmistusluvan haltija, toimittavat todisteet 8 artiklan 3
kohdan h alakohdassa tarkoitetulla myyntilupamenettelyllä vahvistet-tujen menetelmien mukaisesti suoritetuista lääkkeen taivalmistusaineiden tutkimuksista ja valmistusprosessin välivaiheessasuoritetuista tutkimuksista.
113 artikla
Sen soveltamiseksi mitä 112 artiklassa säädetään, jäsenvaltiot voivat
vaatia, että immunologisten valmisteiden tai ihmisvereen tai -plasmaanperustuvien lääkkeiden valmistajat luovuttavat toimivaltaisille virano-
maisille jäljennökset kaikista pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön
51 artiklan mukaisesti allekirjoittamista tarkastuskertomuksista.
114 artikla
1. Jos jäsenvaltio pitää sitä kansanterveyden kannalta tarpeellisena,
se voi vaatia, että:
— elävien rokotteiden,
— pikkulasten ja muiden riskiryhmien primaariseen rokotukseen
käytettävien immunologisten lääkkeiden,
— kansanterveydellisissä rokotusohjelmissa käytettävien immunolo-
gisten lääkkeiden,
— uusien immunologisten lääkkeiden taikka uutta tai muunneltua tai
kyseiselle valmistajalle uutta teknologiaa käyttämällä valmistettujenimmunologisten lääkkeiden, yleensä markkinoille saattamistakoskevassa luvassa mainittuna siirtymäaikana,2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 44
▼B
markkinoille saattamista koskevan luvan haltija luovuttaa näytteet
jokaisesta pakkaamattomasta valmisteesta tai lääke-erästä valtion labor-atorion tai tähän tarkoitukseen osoitetun laboratorion tutkittavaksi
ennen liikkeelle laskemista, paitsi, jos kyse on toisessa jäsenvaltiossa
valmistetusta erästä ja jos tämän jäsenvaltion toimivaltainen virano-mainen on aikaisemmin tutkinut kyseessä olevan erän ja ilmoittanutsen olevan laatuvaatimusten mukaisen. Jäsenvaltioiden tulee varmistaa,että kaikki tällaiset tutkimukset saatetaan loppuun 60 päivän kuluessa
näytteiden vastaanottamisesta.
2. Jos jäsenvaltion lainsäädännössä säädetään kansanterveyden
turvaamiseksi, että toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia, että ihmis-verestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden markkinoillesaattamista koskevan luvan haltija luovuttaa näytteet jokaisesta pakkaa-
mattomasta tai lopullisesta valmiste-erästä valtion laboratorion tai tähän
tarkoitukseen osoitetun laboratorion tutkittavaksi ennen kuin ne laske-taan liikkeelle, jos toisen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset eivätole aiemmin tutkineet kyseessä olevaa erää ja ilmoittaneet sentäyttävän hyväksytyt laatuvaatimukset. Jäsenvaltioiden on huolehdit-
tava, että jokainen tällainen tutkimus suoritetaan 60 päivän kuluessa
näytteiden vastaanottamisesta.
115 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien
lääkkeiden valmistuksessa käytetyt valmistus- ja puhdistusprosessit
ovat oikein validoidut, niiden avulla on mahdollista varmistua jatku-vasti valmistuserien yhdenmukaisuudesta ja niillä taataan, sikäli kuinse tekniikan kehityksen kannalta on mahdollista, ettei ominaisia virus-kontaminaatioita esiinny. Tätä varten valmistajien on ilmoitettava
toimivaltaisille viranomaisille patogeenisten virusten, jotka voivat
levitä ihmisvereen tai -plasmaan perustuvien lääkkeiden välityksellä,vähentämiseen tai tuhoamiseen käyttämänsä menetelmä. Toimival-tainen viranomainen voi luovuttaa näytteet pakkaamattomastavalmisteesta tai lääkkeestä valtion laboratorion tai tähän tarkoitukseenosoitetun laboratorion tutkittavaksi, joko 19 artiklan mukaisesti tapah-
tuvan hakemuksen arvioinnin yhteydessä tai sen jälkeen kun
markkinoille saattamista koskeva lupa on myönnetty.
116 artikla
Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on peruutettava lääkkeen
markkinoille saattamista koskeva lupa tilapäisesti tai kokonaan, jos
lääke osoittautuu tavanomaisesti käytettynä haitalliseksi tai sillä ei ole
terapeuttista tehoa tai sillä ei ole laadun ja määrän osalta ilmoitettuakoostumusta. Lääkkeellä ei katsota olevan terapeuttista tehoa, kun onosoitettu, että sillä ei voida saavuttaa hoidollisia tuloksia.
Markkinoille saattamista koskeva lupa on peruutettava tilapäisesti tai
kokonaan, jos ilmenee, että 8 artiklan sekä 10 artiklan 1 ja 11 kohdanmukaisesti toimitetuissa asiakirjoissa esitetyt tiedot ovat virheellisiä tainiitä ei ole muutettu 23 artiklan mukaisesti tai 112 artiklassa tarkoitet-tuja tutkimuksia ei ole suoritettu.
117 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava, tämän kuitenkaan rajoittamatta
116 artiklassa säädettyjen toimenpiteiden soveltamista, kaikki tarpeel-liset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että lääkkeen jakelu kielletäänja lääke vedetään pois markkinoilta, jos:
a) lääke osoittautuu haitalliseksi tavanomaisissa käyttöolosuhteissa;
b) siltä puuttuu terapeuttinen teho;
c) sen koostumusta laadun ja määrien suhteen ei ole ilmoitettu; tai
d) lääkkeen ja/tai valmistusaineiden tutkimista ja tutkimuksia valmistu-
sprosessin välivaiheessa ei ole suoritettu tai jos jotakin muutavalmistusluvan myöntämiseen liittyvää vaatimusta tai velvollisuuttaei ole täytetty.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 45
▼B
2. Toimivaltainen viranomainen voi rajoittaa valmisteen jakelu-
kiellon tai markkinoilta poisvetämisen koskemaan kiistanalaisia eriä.
118 artikla
1. Toimivaltaisen viranomaisen tulee tilapäisesti tai kokonaan
peruuttaa valmistuslupa valmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden
osalta, jos jokin 41 artiklassa säädetty edellytys ei enää täyty.
2. Edellä 117 artiklassa määriteltyjen toimenpiteiden lisäksi toimi-
valtainen viranomainen voi tilapäisesti määrätä lääkkeidenvalmistuksen tai kolmansista maista tapahtuvan tuonnin keskey-tettäväksi taikka tilapäisesti tai kokonaan peruuttaa valmistusluvanvalmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden osalta, jos 42, 46, 51 ja 112
artiklaa ei noudateta.
119 artikla
Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin,
ottaen kuitenkin huomioon 14 artiklan 3 kohdan säännökset.
XII OSASTO
PYSYVÄ KOMITEA
120 artikla
Muutokset, jotka ovat tarpeen liitteen I mukauttamiseksi tieteen ja
tekniikan kehitykseen, annetaan 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuamenettelyä noudattaen.
121 artikla
1. Komissiota avustaa lääkintäalan kaupan teknisten esteiden poista-
miseksi annettujen direktiivien mukauttamiseksi tekniikan kehitykseen
käsittelevä ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden pysyvä komitea,jäljempänä ’pysyvä komitea’.
2. Jos tähän kohtaan viitataan, sovelletaan päätöksen 1999/468/EY 5
ja 7 artiklassa säädettyä menettelyä ottaen huomioon mainitunpäätöksen 8 artikla.
Päätöksen 1999/468/EY 5 artiklan 6 kohdassa säädetty määräaika on
kolme kuukautta.
3. Pysyvä komitea vahvistaa työjärjestyksensä.
XIII OSASTO
YLEISET SÄÄNNÖKSET
122 artikla
Jäsenvaltion on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen varmis-
tamiseksi, että toimivaltaiset viranomaiset toimittavat toisilleen sellaisettiedot, jotka ovat tarpeellisia valmistuslupien tai markkinoille saatta-
mista koskevien lupien edellytysten täyttymisen takaamiseksi.
Jäsenvaltioiden on perustellusta pyynnöstä viipymättä toimitettava 111
artiklan 3 kohdassa tarkoitetut kertomukset toisen jäsenvaltion toimi-valtaisille viranomaisille. Jos kertomukset vastaanottava jäsenvaltioniitä tarkasteltuaan katsoo, ettei se voi hyväksyä kertomukset vahvis-taneen jäsenvaltion toimivaltaisten viranomaisten tekemiä
johtopäätöksiä, sen tulee esittää kyseessä oleville toimivaltaisille vira-
nomaisille perustelunsa ja pyytää lisätietoja. Kyseessä olevienjäsenvaltioiden tulee pyrkiä yhteisymmärrykseen. Niissä tapauksissa,joissa on vakavia käsityseroja, yhden kyseessä olevista jäsenvaltioistatulee tarvittaessa ilmoittaa asiasta komissiolle.
123 artikla
1. Jokaisen jäsenvaltion on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpi-
teet sen varmistamiseksi, että markkinoille saattamista koskevan luvan2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 46
▼B
myöntämistä, markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen
hylkäämistä tai markkinoille saattamista koskevan luvan peruuttamistakoskevat päätökset sekä markkinoille saattamista koskevan lupahake-
muksen hylkäämistä tai markkinoille saattamista koskevan luvan
peruuttamista koskevan päätöksen kumoaminen tai valmisteen kaupastapoisvetämistä koskeva päätös yhdessä päätösten perustelujen kanssasaatetaan viipymättä viraston tietoon.
2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltija on velvollinen
saattamaan viipymättä kyseessä olevien jäsenmaiden tietoon kaikki netoimenpiteensä, jotka hän on toteuttanut keskeyttääkseen lääkkeen saat-tamisen markkinoille tai poistaakseen sen markkinoilta ilmoittaensamalla perusteet toimenpiteille, jos ne koskevat lääkkeen tehoa taikansanterveyden turvaamista. Jäsenvaltioiden tulee huolehtia, että tämä
tieto saatetaan viraston tietoon.
3. Jäsenvaltioiden on varmistuttava, että aiheelliset tiedot 1 ja 2
kohdan mukaisesti suoritetuista toimenpiteistä, jotka voivat vaikuttaakansanterveyden turvaamiseen kolmansissa maissa, saatetaan
viipymättä yhdessä virastolle osoitetun jäljennöksen kanssa Maailman
terveysjärjestön tietoon.
4. Komissio julkaisee vuosittain luettelon yhteisössä kielletyistä
lääkkeistä.
124 artikla
Jäsenvaltioiden on toimitettava toisilleen kaikki tiedot, jotka ovat
tarpeen yhteisössä valmistettujen ja markkinoille saatettujen homeo-paattisten lääkkeiden laadun ja vaarattomuuden takaamiseksi, jaerityisesti 122 ja 123 artiklassa tarkoitetut tiedot.
125 artikla
Tässä direktiivissä tarkoitetut jäsenvaltioiden toimivaltaisten virano-
maisten päätökset on perusteltava yksityiskohtaisesti.
Päätöksestä on annettava tieto asianomaiselle, jolle tulee samalla
selvittää voimassa olevan lainsäädännön mukaiset muutoksenhakumah-
dollisuudet sekä määräajat muutoksenhaulle.
Jokaisen jäsenvaltion on julkaistava lääkevalmisteiden markkinoille
saattamista koskevien lupien myöntämisestä ja lupien peruuttamisestatehdyt päätökset virallisessa julkaisussaan.
126 artikla
Lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevaa lupaa ei saa evätä
eikä lupaa peruuttaa tilapäisesti eikä peruuttaa kokonaan muilla kuintässä direktiivissä säädetyillä perusteilla.
Päätöstä lääkkeen valmistuksen tai kolmansista maista tapahtuvan
tuonnin tilapäisestä keskeyttämisestä, lääkkeen jakelun kieltämisestätai markkinoilta pois vetämistä ei saa tehdä muilla kuin 117 ja 118artiklassa säädetyillä perusteilla.
127 artikla
1. Valmistajan, viejän tai kolmannen tuovan maan viranomaisten
pyynnöstä jäsenvaltion on todistettava, että lääkkeen valmistajalla onvalmistuslupa. Antaessaan tällaisia todistuksia jäsenvaltioiden tuleenoudattaa seuraavia vaatimuksia:
a) niiden on otettava huomioon voimassa olevat Maailman terveysjär-
jestön hallinnolliset järjestelyt,
b) niiden on toimitettava vientiin tarkoitetuista, alueellaan luvan
saaneista lääkkeistä valmisteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto,sellaisena kuin se on hyväksytty 21 artiklan mukaisesti.
2. Jos valmistajalla ei ole lupaa saattaa tuote markkinoille, valmis-
tajan on toimitettava 1 kohdassa tarkoitetun todistuksen2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 47
▼B
vahvistamisesta vastaaville viranomaisille ilmoitus, jossa selostetaan
miksi myyntilupaa ei ole.
XIV OSASTO
LOPPUSÄÄNNÖKSET
128 artikla
Kumotaan direktiivit 65/65/ETY, 75/318/ETY, 75/319/ETY, 89/342/
ETY, 89/343/ETY, 89/381/ETY, 92/25/ETY, 92/26/ETY, 92/27/ETY,92/28/ETY ja 92/73/ETY sellaisina kuin ne ovat muutettuina liitteessäII olevassa A osassa luetelluilla direktiiveillä, sanotun kuitenkaanrajoittamatta jäsenvaltioiden velvoitteita, jotka koskevat liitteessä II
olevassa B osassa mainittuja määräaikoja direktiivien saattamiseksi
osaksi kansallista lainsäädäntöä.
Viittauksia kumottuihin direktiiveihin pidetään viittauksina tähän direk-
tiiviin liitteessä III olevan vastaavuustaulukon mukaisesti.
129 artikla
Tämä direktiivi tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen
jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan yhteisöjen virallisessa lehdessä .
130 artikla
Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 48
▼B
LIITE I
LÄÄKKEIDEN TUTKIMISEEN LIITTYVÄT ANALYYTTISET, TOKSI-
KOLOGIS-FARMAKOLOGISET JA KLIINISET STANDARDIT JA
TUTKIMUSSUUNNITELMAT
JOHDANTO
Markkinoille saattamista koskevaan hakemukseen 8 artiklan ja 10 artiklan 1
kohdan mukaisesti liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on esitettävä neljässä
osassa, tämän liitteen vaatimusten mukaisesti ja ottaen huomioon komission
ohjeet, jotka ovat julkaisun Lääkkeitä Euroopan yhteisössä säätelevät säädökset
niteessä 2: Tiedonanto ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden markkinoille saatta-
mista koskevaa lupaa Euroopan yhteisön jäsenvaltioissa hakeville.
Kootessaan markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen asiakirja-
aineistoa on hakijoiden otettava huomioon komission yhteisön lääkkeiden laatua,
turvallisuutta ja tehoa koskevat selittävät huomautukset, jotka ovat julkaisun
Lääkkeitä Euroopan yhteisössä säätelevät säädökset niteessä 3 ja sen liitteissä:
Ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat
ohjeet.
Kaikki tiedot, joilla on merkitystä asianomaisen lääkkeen arvioinnissa, on
liitettävä hakemukseen, olivatpa ne tuotteen kannalta suotuisia tai kielteisiä.Kaikki merkitykselliset yksityiskohdat on annettava erityisesti niistä lääkkeiden
farmakologis-toksikologisista tai kliinisistä kokeista, jotka ovat keskeneräisiä tai
on keskeytetty. Lisäksi etujen ja haittojen jatkuvaa arviointia varten markki-
noille saattamista koskevan luvan myöntämisen jälkeen on kaikki asiakirjoja
muuttavat ja uudet tiedot, joita ei ole alkuperäisessä asiakirja-aineistossa, sekä
lääkeseurantakertomukset toimitettava toimivaltaisille viranomaisille.
Tämän liitteen yleisissä jaksoissa määritellään vaatimukset kaikille lääkeluokille,
ja niitä täydentävät jaksot, jotka sisältävät erityisiä lisävaatimuksia radiofarma-
seuttisille lääkkeille ja biologisille lääkkeille, kuten immunologisille lääkkeille
ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin oleville lääkkeille. Biologisia
lääkkeitä koskevat erityisvaatimukset soveltuvat myös asetuksen (ETY) N:o
2309/93 liitteessä olevassa A osassa ja B osan ensimmäisessä luetelmakohdassa
tarkoitetuilla prosesseilla tuotettuihin lääkkeisiin.
Jäsenvaltioiden on myös varmistettava, että kaikki eläinkokeet suoritetaan kokei-
siin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien eläinten suojelua koskevien
jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 24
päivänä marraskuuta 1986 annetun neuvoston direktiivin 86/609/ETY (
1) mukai-
sesti.
1 OSA
YHTEENVETO ASIAKIRJOISTA
A. Hallinnolliset tiedot
Lääkkeestä, jota hakemus koskee, on annettava nimi, vaikuttavan aineen /
vaikuttavien aineiden nimi/nimet, sekä lääkemuoto, annostelutapa, vahvuus
ja pakkausmuoto, mukaan lukien pakkaus.
Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai valmis-
tajien ja tuotannon eri vaiheisiin liittyvien paikkojen nimet ja osoitteet
(mukaan lukien lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai vaikutta-
vien aineiden valmistaja tai valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan
nimi ja osoite.
Hakijan on ilmoitettava hakemuksensa tueksi toimittamiensa asiakirjani-
teiden määrä ja tarvittaessa toimitetut näytteet.
Hakijan on liitettävä hallinnollisiin tietoihin jäljennökset valmistusluvasta
sellaisena kuin se on määritelty 40 artiklassa, luettelo niistä maista, joissa
lupa on myönnetty, jäljennökset 11 artiklan mukaisista tuotteen ominai-
suuksia koskevista yhteenvedoista, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne
hyväksyneet, sekä luettelo maista, joissa lupahakemus on jätetty.
B. Yhteenveto tuotteen ominaisuuksista
Hakijan on esitettävä 11 artiklan mukainen yhteenveto tuotteen ominai-
suuksista.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 49
(1) EYVL L 358, 18.12.1986, s. 1.
▼B
Hakijan on lisäksi toimitettava kyseistä lääkettä varten näytteet tai vedokset
pakkauksista, etiketeistä ja pakkausselosteista.
C. Asiantuntijalausunnot
Asiantuntijalausunnot on 12 artiklan 2 kohdan mukaisesti toimitettava
kemiallisesta, farmaseuttisesta, biologisesta, farmakologis-toksikologisesta
ja kliinisestä asiakirja-aineistosta.
Asiantuntijalausunnon on sisällettävä kriittinen arviointi lääkkeen laadusta
sekä eläimillä ja ihmisillä suoritetuista kokeista ja tuotava esiin kaikki
arvioinnin kannalta merkitykselliset tiedot. Lausunto on laadittava siten,
että lukija ymmärtää selvästi lääkkeen ominaisuudet, laadun, tarkastusme-
netelmät, esitetyt eritelmät, turvallisuuden, tehon sekä sen edut ja haitat.
Kaikista tärkeistä tiedoista on esitettävä yhteenveto asiantuntijalausunnon
liitteessä, jos mahdollista, taulukkomuotoisine tai graafisine liitteineen.
Asiantuntijalausuntojen ja yhteenvetojen on sisällettävä tarkat viittaukset
pääasiakirja-aineiston sisältämiin tietoihin.
Jokaisen asiantuntijalausunnon on oltava pätevän ja kokeneen henkilön
tekemä. Asiantuntijan on allekirjoitettava ja päivättävä se, ja lausuntoon
on liitettävä lyhyt kuvaus asiantuntijan pätevyydestä, koulutuksesta ja
ammatillisesta toiminnasta. Asiantuntijan ammatillinen suhde hakijaan on
ilmoitettava.
2 OSA
LÄÄKKEIDEN KEMIALLISET, FARMASEUTTISET JA BIOLOGISET
KOKEET
Kaikkien analysointimenettelyjen on oltava sen hetken tieteen kehityksen tason
mukaisia ja validoituja; validointitutkimusten tulokset on ilmoitettava.
Analysointimenettely tai -menettelyt on esitettävä riittävän tarkoin yksityis-
kohdin siten, että ne ovat toistettavissa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä
suoritettavissa tarkastuksissa; kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan
käyttää, on esitettävä riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan liittää luonnos niistä.
Laboratorioreagenssien kaavoja on täydennettävä tarvittaessa valmistusmene-
telmällä. Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion farmakopeaan sisältyvien
analysointimenettelyjen osalta kuvaus voidaan korvata tarkalla viittauksella
kyseiseen farmakopeaan.
A. Aineosien laadullinen ja määrällinen koostumus
Ilmoitukset ja asiakirjat, jotka 8 artiklan 3 kohdan c alakohdan mukaisesti on
liitettävä lupahakemukseen, on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti.
1.Laadullinen koostumus
1.1. Lääkkeiden kaikkien ainesosien ’laadullisella koostumuksella’ tarkoitetaan:
— vaikuttavan aineen tai aineiden,
— apuaineen ainesosien, niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippu-
matta, mukaan lukien väriaineet, säilytysaineet, lisäaineet,stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, mauste- ja aromiaineet,
sekä
— nieltäväksi tai muulla tavoin potilaalle annettavaksi tarkoitettujen farm-
aseuttisten aineiden ulompien kuorien aineiden, kuten kapseleiden,
gelatiinikapseleiden, rektaalikapseleiden
nimeä tai kuvausta.Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot pakkauksesta, mahdol-
lisesti sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä,
joilla lääkettä käytetään tai annostellaan.
1.2. Radiofarmaseuttisessa valmistesarjassa, joka radioleimataan sen jälkeen,
kun valmistaja on toimittanut sen, katsotaan vaikuttavan aineen olevan se
osa formulaatiota, joka on tarkoitettu kantamaan tai sitomaan radionuklidi.
Tiedot radionuklidin alkuperästä on ilmoitettava. Lisäksi kaikki radiolei-
mauksen kannalta olennaiset ainesosat on esitettävä.
Generaattorissa sekä emo että tytärradionuklidit katsotaan vaikuttaviksi
aineiksi.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 50
▼B
2. Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä ’tavanomai-
silla käsitteillä’ tarkoitetaan, tämän rajoittamatta 8 artiklan 3 kohdan c
alakohdan säännösten soveltamista:
—Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansal-
lisessa farmakopeassa olevien tuotteiden kyseisen monografian alussa
olevaa päänimeä, viittaamalla samalla asianomaiseen farmakopeaan,
— muiden tuotteiden osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa
yleistä kansainvälistä nimeä, johon voi liittyä toinen yleinen nimi tai
sen puuttuessa tarkka tieteellinen nimi; tuotteista, joilla ei ole yleistä
nimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on esitettävä selvitys niiden alku-
perästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaan
kuuluvilla yksityiskohdilla,
— väriaineiden osalta lääkkeissä sallittuja väriaineita koskevan jäsenval-
tioiden lainsäädännön lähentämisestä 12 päivänä joulukuuta 1977
annetussa neuvoston direktiivissä 78/25/ETY (1) niille osoitettua E-
tunnusta.
3.Määrällinen koostumus
3.1. Lääkkeiden sisältämien vaikuttavien aineiden ”määrällisen koostumuksen”
antamiseksi on välttämätöntä, asianomaisen lääkemuodon mukaisesti,
määritellä jokaisen vaikuttavan aineen paino tai biologisen aktiivisuuden
yksiköiden määrä joko annos-, paino- tai tilavuusyksikköä kohden.
Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä tuotteille, joita ei voida
määritellä kemiallisesti. Jos Maailman terveysjärjestö on määritellyt
kansainvälisen biologisen aktiivisuuden yksikön, on sitä käytettävä. Jos
kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden
yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteiset tiedot aineiden aktii-
visuudesta.
Aina kun mahdollista, on biologinen aktiivisuus ilmoitettava painoyksikköä
kohden.
Tietoja on täydennettävä:
— ruiskeena käytettävien valmisteiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen
painolla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yksittäisessä
lääkeastiassa, ottaen huomioon valmisteen käytettävissä olevan tila-
vuuden, tarvittaessa myös käyttövalmiina,
— tippoina annosteltavien lääkkeiden osalta jokaisen vaikuttavan aineen
painolla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä valmisteen
yhtä millilitraa tai yhtä grammaa vastaavassa määrässä,
— siirappien, emulsioiden, raemuotoisten valmisteiden ja muiden mitat-
tuina määrinä annosteltavien lääkemuotojen osalta jokaisen vaikuttavan
aineen painolla tai biologisten aktiivisuuden yksiköiden määrällä
määrämittaa kohden.
3.2. Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on
esitettävä määrällisesti niiden kokonaispainon mukaan ja, jos on tarpeen
tai merkityksellistä, molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien
painon mukaan.
3.3. Lääkkeistä, jonka sisältämälle vaikuttavalle aineelle haetaan markkinoille
saattamista koskevaa lupaa ensimmäistä kertaa missä tahansa Euroopan
yhteisön jäsenvaltiossa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikut-
tavan aineen, joka on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan
osan tai vaikuttavien osien painona. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa
myöhemmin markkinoille saattamista koskevan luvan saavien lääkkeiden
määrällinen koostumus on ilmoitettava saman vaikuttavan aineen osalta
samalla tavoin.
3.4. Allergeeneista on määrällinen koostumus ilmoitettava biologisen aktiivi-
suuden yksikköinä, lukuun ottamatta selvästi määriteltyjä allergeeneja,
joiden väkevyys voidaan ilmoittaa painona tilavuusyksikköä kohden.
3.5. Velvollisuus vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden sisällön ilmoitta-
misesta vaikuttavien osien painona 3.3 kohdan mukaisesti, voi olla
soveltumatta radiofarmaseuttisille lääkkeille. Radionuklidien radioaktiivi-
suus on ilmoitettava becquerelleinä tiettynä päivänä ja tarvittaessa tiettynä
aikana yhdessä aikavyöhykeviitteen kanssa. Säteilyn luonne on ilmoitet-
tava.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 51
(1) EYVL L 11, 14.1.1978, s. 18. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna vuoden 1985
liitymisiakirjalla.
▼B
4.Farmaseuttinen tuotekehitys
4.1. Koostumuksen, ainesosien ja pakkauksen valinta ja apuaineille lopputuot-
teessa tarkoitettu tehtävä on selostettava ja perusteltava farmaseuttiseen
tuotekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tiedoilla. Tuotteen yliannostus
valmistuksessa on ilmoitettava perusteluineen.
4.2. Radiofarmaseuttisista lääkkeistä on ilmoitettava kemiallinen ja/tai radioke-
miallinen puhtaus sekä niiden suhde biologiseen jakaantumiseen.
B. Kuvaus valmistustavasta
1. Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan
d alakohdan mukaisesti liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava
siten, että se antaa riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta.
Tätä varten sen on sisällettävä ainakin:
— maininnat valmistuksen eri vaiheista niin, että voidaan arvioida, ovatko
lääkemuodon tuottamisessa käytetyt prosessit mahdollisesti aiheuttaneet
haitallisia muutoksia ainesosissa,
— keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä
lopputuotteen tasa-asteisuuden varmistamiseksi,
— todellinen valmistusohje, yhdessä kaikkien käytettyjen aineiden
määrällisten tietojen kanssa, kuitenkin siten, että apuaineiden määrät
voidaan antaa likimääräisinä arvoina, jos se on lääkemuodon vuoksi
välttämätöntä; kaikki tuotteet, jotka häviävät valmistuksen aikana, on
mainittava; yliannostus on osoitettava ja perusteltava,
— kuvaus valmistusvaiheista, joissa otetaan näytteitä valmistuksen aikaisia
kokeita varten, jos muut esitetyt asiakirjat osoittavat tällaiset kokeet
lopputuotteen laadun tarkastamisen kannalta tarpeellisiksi,
— kokeelliset valmistusprosessin validointitutkimukset, kun käytetään
muuta kuin tavanomaista valmistusmenetelmää tai kun se on ratkaiseva
tuotteen kannalta,
— steriilien lääkkeiden osalta tiedot käytetyistä aseptisista menettelyistä ja/
tai sterilointiprosesseista.
2. Radiofarmaseuttisten valmistussarjojen osalta on valmistustavan kuvauksen
sisällettävä myös täydelliset tiedot valmistussarjan valmistuksesta ja tiedot
toteutettavista toimenpiteistä radioaktiivisen lääkkeen tuottamiseksi.
Radionuklideista on ilmoitettava asiaan liittyvät ydinreaktiot.
C. Lähtöaineiden tarkastus
1. Tässä jaksossa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan kaikkia lääkkeen ja tarvittaessa
sen pakkauksen sisältämiä ainesosia, joita edellä olevan A jakson 1
kohdassa tarkoitetaan.
Jos on kysymys:
— vaikuttavasta aineesta, jota ei ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenval-
tion farmakopeassa, tai
— vaikuttavasta aineesta, joka on Euroopan farmakopeassa tai jäsenval-
tion farmakopeassa ja tuotettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti
epäpuhtauksia, joita ei ole mainittu farmakopean monografiassa, ja
jonka laadunvalvontaan monografia on siten riittämätön,
jonka valmistaa muu kuin hakija, voi viimeksi mainittu toteuttaa
toimenpiteet, jotta vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa yksityiskoh-
taisen kuvauksen valmistusprosesseista, valmistuksen aikaisesta
laadunvalvonnasta ja prosessien validoinnista suoraan toimivaltaisille
viranomaisille. Tällöin valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle
kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita ottaakseen lääkkeestä vastuun.
Valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän varmistaa
valmiste-erien yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia
tai vaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutoshakemusta
tukevat asiakirjat ja ilmoitukset on toimitettava toimivaltaisille virano-
maisille.
Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan
h ja i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettyjen ilmoitusten
ja asiakirjojen on sisällettävä erityisesti kokeiden tulokset, mukaan luettuna
erien analysointi, varsinkin käytettyjen vaikuttavien aineiden ainesosien
laadunvalvontaa koskevat analyysit. Ilmoitukset ja asiakirjat on toimitettava
seuraavien määräysten mukaisesti.
1.1. Farma kopeoissa mainitut lähtöaineet
Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan kaikkiin siinä esitettyihin
tuotteisiin.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 52
▼B
Muiden tuotteiden suhteen jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan
valmistetuilta tuotteilta sen oman kansallisen farmakopean noudattamista.
Ainesosien, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai yhden jäsenvaltion
farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävästi 8 artiklan 3
kohdan h alakohdan vaatimukset. Tässä tapauksessa analysointimenette-
lyjen kuvaus voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseiseen
farmakopeaan.
JosEuroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion farmakopeassa oleva
lähtöaine on kuitenkin valmistettu menetelmällä, josta jää mahdollisesti
epäpuhtauksia, joita ei ole mainittu farmakopean monografiassa, on nämä
epäpuhtaudet ja niiden sallitut enimmäisrajat ilmoitettava ja ehdotettava
sopiva analysointimenettely.
Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 78/25/ETY vaati-
mukset.
Jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat tavanomaiset kokeet on ilmoitettava
markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa. Jos muita kuin
farmakopeassa mainittuja kokeita käytetään, on toimitettava todisteet siitä,
että lähtöaineet täyttävät tuon farmakopean laatuvaatimukset.
Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion kansallisen
farmakopean monografian sisältämät vaatimukset saattaisivat olla
riittämättömät tuotteen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset
voivat vaatia tuotteen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalta
soveltuvampia vaatimuksia.
Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava tästä kyseisestä farmako-
peasta vastaaville viranomaisille. Lääkkeen markkinoille saattamista
koskevan luvan haltijan on toimitettava tuon farmakopean viranomaisille
tiedot kyseisen monografian väitetyistä puutteista sekä sovelletut lisävaati-
mukset.
Jos lähtöainetta ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmako-
peassa, viittaus kolmansien maiden farmakopeaan voidaan sallia; tässä
tapauksessa hakijan on toimitettava jäljennös monografiasta ja tarvittaessa
myös monografian sisältämien analysointimenettelyjen validointitiedoista
tarvittaessa käännöksineen.
1.2. Lähtöaineet, joita ei ole farmakopeassa
Ainesosat, joita ei ole missään farmakopeassa, on esitettävä monografian
muodossa käyttäen seuraavia otsikoita:
a) aineen nimitys, joka täyttää A jakson 2 kohdan vaatimukset, on täyden-
nettävä mahdollisilla kaupallisilla tai tieteellisillä synonyymeillä;
b) aineen kuvaukseen, samanlaisessa muodossa kuin Euroopan farmako-
peassa, on tarvittaessa liitettävä kaikki tarvittavat perustelut, erityisesti
molekyylirakenteesta; siinä on oltava asianmukainen kuvaus synteetti-
sestä valmistusmenetelmästä. Niiden aineiden, jotka voidaan määrittää
ainoastaan valmistustavan mukaan, kuvauksen olisi oltava riittävän yksi-
tyiskohtainen kuvaamaan ainetta, joka on pysyvä sekä koostumukseltaan
että vaikutuksiltaan;
c) tunnistamismenetelmät voidaan esittää tuotteen tuotannossa käytettyjen
täydellisten tekniikkojen ja tavanomaisesti suoritettavien kokeiden
muodossa;
d) puhtauskokeet on esitettävä suhteessa ennustettavissa olevien epäpuh-
tauksien kokonaismäärään, erityisesti sellaisten, joilla voi olla
haitallinen vaikutus, ja tarvittaessa sellaisten, jotka ottaen huomioon
hakemuksen mukaisen lääkeyhdistelmän saattaisivat vaikuttaa epäedulli-
sesti lääkkeen säilyvyyteen tai vääristää analyysin tuloksia;
e) kun on kysymys monimutkaisista kasvi-, eläin- tai ihmisperäisistä tuot-
teista, on erotettava sellainen tapaus, jossa useat farmakologiset
vaikutukset tekevät pääasiallisten ainesosien kemiallisen, fysikaalisen
tai biologisen tarkastuksen välttämättömäksi, ja sellainen tapaus, jossa
tuotteet sisältävät yhden tai useampia samanlaisen vaikutuksen aikaan-
saavia yhdisteryhmiä, joille voidaan hyväksyä yleinen vahvuuden
määritysmenetelmä;
f) käytettäessä eläin- tai ihmisperäisiä aineita on esitettävä toimenpiteet,
joilla varmistetaan mahdollisten patogeenisten tekijöiden esiintymättö-
myys;
g) radionuklideista on ilmoitettava radionuklidin luonne, isotoopin tunniste,
todennäköiset epäpuhtaudet, kantaja, käyttö sekä spesifinen aktiivisuus;
h) mahdolliset lähtöaineen säilytystä koskevat varotoimenpiteet ja tarvit-
taessa säilytyksen pisin sallittu kestoaika ennen kuin uusi koe on
suoritettava.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 53
▼B
1.3. Biologiseen hyväksikäytettävyyteen ma hdollisesti vaikuttavat
fysikaalis-kemialliset ominaisuudet
Seuraavat vaikuttavia aineita koskevat tiedot, riippumatta siitä, sisältyvätkö
ne farmakopeaan, on toimitettava osana vaikuttavia aineita koskevaa yleistä
kuvausta, jos lääkkeen biologinen hyväksikäytettävyys riippuu niistä:
— kidemuoto ja liukoisuuskertoimet,
— hiukkaskoko, soveltuvissa tapauksissa jauhamisen jälkeen,— hydrataatiotila,— öljy/vesi jakaantumiskerroin (
1).
Kolmea ensimmäistä luetelmakohtaa ei sovelleta yksinomaan liuoksina
käytettäviin aineisiin.
2. Biologisiin lääkkeisiin, kuten immunologisiin lääkkeisiin ja ihmisverestä tai
-veriplasmasta peräisin oleviin lääkkeisiin sovelletaan tämän kohdan vaati-
muksia.
Tässä kohdassa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan kaikkia aineita, joita käytetään
lääkkeen valmistuksessa; tähän sisältyvät lääkkeen ja tarvittaessa sen
pakkauksen ainesosat siten, kuin edellä A jakson 1 kohdassa on tarkoitettu,
sekä lähdeaineet, kuten mikro-organismit, joko kasvi- tai eläinperäiset
kudokset, solut tai ihmis- tai eläinperäiset biologiset nesteet (veri mukaan
luettuna), ja bioteknologiset solurakenteet. Lähtöaineiden alkuperä ja tausta
on esitettävä ja osoitettava asiakirjalla.
Lähtöaineiden kuvaukseen kuuluvat tuotantosuunnitelma, puhdistus/inakti-
vaatiprosessit validointeineen ja kaikki valmistuksen aikaiset
tarkastusmenettelyt, joiden tehtävänä on varmistaa lopputuote-erien laatu,
turvallisuus ja yhdenmukaisuus.
2.1. Solupankkeja käytettäessä on osoitettava, että solujen ominaisuudet pysyvät
muuttumattomina tuotantoon käytetyllä siirrostustasolla ja sen jälkeen.
2.2. Viljelmäainekset, solupankit, seerumi- tai plasmaseokset ja, jos mahdollista,
lähdeaineet, josta ne ovat peräisin, on tutkittava vieraiden tekijöiden
varalta.
Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on
väistämätöntä, on kyseistä ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun
jatkokäsittely varmistaa niiden tuhoutumisen ja/tai inaktivaation, ja tämä
on validoitava.
2.3. Aina kun se on mahdollista, on rokotetuotannon perustuttava viljelyeräjär-
jestelmään ja perustettuihin solupankkeihin; seerumeja varten on käytettävä
määriteltyjä lähtöaineseoksia.
Bakteeri- ja virusrokotteiden infektoivan tekijän ominaisuudet viljelmässä
on osoitettava. Lisäksi elävien rokotteiden osalta heikennettyjen ominai-
suuksien pysyvyys on osoitettava viljelmässä; jos tämä näyttö ei ole
riittävä, on ominaisuuksien heikentyminen osoitettava myös tuotantovai-
heessa.
2.4. Allergeenien lähdeaineiden vaatimukset ja tarkastusmenetelmät on
esitettävä mahdollisimman yksityiskohtaisesti. Kuvaukseen on sisällyttävä
keräystä, esikäsittelyä ja säilytystä koskevat tiedot.
2.5. Ihmisverestä ja -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden lähdeaineen
alkuperä ja kriteerit sekä keräys-, kuljetus- ja varastointimenettelyt on
kuvailtava ja osoitettava asiakirjalla.
Määriteltyjä lähdeaineseoksia on käytettävä.
3. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden lähtöaineisiin kuuluvat säteilytyksen
kohdemateriaalit.
D. Erityistoimenpiteet eläinten spongiformisten enkefalopatioiden siirty-
misen estämiseksi
Hakijan on osoitettava, että kyseistä lääkettä valmistetaan komission julk-
aisun Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan yhteisössä 3 osassa
julkaiseman lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen
enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimista koskevien, tarvit-
taessa ajantasaistettavien ohjeiden mukaisesti.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 54
(1) Toimivaltaiset viranomaiset voivat myös pK- ja pH-arvot, jos he pitävät näitä tietoja
olennaisina.
▼B
E. Valmistuksen välituotteille suoritettavat tarkastukset
1. Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan
h ja i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävien ilmoi-
tusten ja asiakirjojen on sisällettävä erityisesti tiedot, jotka koskevat
välituotteille suoritettavia tarkastuksia, joiden tarkoituksena on teknisten
tunnusmerkkien ja valmistuksen yhdenmukaisuuden varmistaminen.
Nämä kokeet ovat välttämättömiä tarkastettaessa, onko lääke valmistu-
sohjeen mukainen silloin, kun hakija poikkeuksellisesti esittää sellaisen
analysointimenettelyn käyttämistä lopputuotteen tutkimisessa, johon ei
sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden vahvuusmääritykset (tai apuaineiden
ainesosien, jos niihin sovelletaan samoja vaatimuksia kuin vaikuttaviin
aineisiin).
Samaa sovelletaan silloin, kun lopputuotteen laadunvalvonta riippuu
valmistuksen aikaisista tarkastuksista, erityisesti niissä tapauksissa, joissa
lääke on olennaisesti määritelty sen valmistusprosessin perusteella.
2. Biologisten lääkkeiden, immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä tai
-veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden osalta toimivat ohjeina
Maailman terveysjärjestön suosituksina julkaistut menettelyt ja hyväksyttä-
vyysperusteet (Biologisten tuotteiden normit) kaikille valmistuksen
aikaisille tarkastuksille, joita ei määritellä Euroopan farmakopeassa tai sen
puuttuessa jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa.
Inaktivoitujen tai detoksifioitujen rokotteiden osalta on tehokas inaktivaatio
tai detoksifikaatio varmennettava jokaisen tuotantojakson aikana, jollei
tämä tarkastus riipu kokeesta, johon herkkien eläinten saatavuus on rajal-
lista. Tässä tapauksessa koetta jatketaan siihen asti, kunnes tuotannon
yhdenmukaisuus ja korrelaatio sopivien valmistuksen aikaisten tarkastusme-nettelyiden kanssa on osoitettu, minkä jälkeen koe voidaan korvata
sopivilla valmistuksen aikaisilla tarkastusmenettelyillä.
3. Muunneltujen tai absorboitujen allergeenien osalta on allergeenituotteet
luonnehdittava määrällisesti ja laadullisesti välivaiheessa, niin myöhäisessä
vaiheessa valmistusprosessia kuin mahdollista.
F. Lopputuotteen tarkastukset
1. Lopputuotteen tarkastusta varten lääkkeen erä muodostuu samaan
lääkemuotoon kuuluvista yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisestä
määrästä ja jotka ovat läpikäyneet saman valmistus- ja/tai sterilointitoimin-
tojakson, tai keskeytymättömässä tuotantoprosessissa kaikista tietyssä
ajassa valmistetuista yksiköistä.
Markkinoille saattamista koskevassa lupahakemuksessa on lueteltava ne
kokeet, jotka suoritetaan tavanomaisesti jokaiselle lopputuote-erälle. Sell-
aisten kokeiden, joita ei suoriteta tavanomaisesti, tiheys on ilmoitettava.
Vapauttamisrajat on osoitettava.
Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan
h ja i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävien ilmoi-
tusten ja asiakirjojen on sisällettävä lopputuotteen vapauttamisen aikana
suoritettuihin tarkastuksiin liittyvät tiedot. Ne on esitettävä seuraavien
vaatimusten mukaisesti.
Euroopan farmakopean monografioiden tai sen puuttuessa jäsenvaltion
farmakopean monografioiden vaatimuksia lääkemuodoille, immunoseeru-
meille, rokotteille ja radiofarmaseuttisille valmisteille sovelletaan siinä
määriteltyihin tuotteisiin. Kaikkien biologisten lääkkeiden, kuten immuno-
logisten lääkkeiden ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien
lääkkeiden, joita ei ole määritelty Euroopan farmakopeassa tai sen puut-
tuessa jäsenvaltion farmakopeassa, tarkastuksille toimivat ohjeina
Maailman terveysjärjestön suosituksina julkaistut menettelyt ja hyväksyttä-
vyysperusteet (Vaatimukset biologisille tuotteille) .
Jos muita kuin Euroopan farmakopean monografioiden tai näiden puut-
tuessa jäsenvaltion kansallisen farmakopean monografioiden
analysointimenettelyjä ja rajoja käytetään, on toimitettava todisteet siitä,
että lopputuote täyttäisi tuon farmakopean laatuvaatimukset kyseiselle
lääkemuodolle, jos tutkiminen olisi suoritettu noiden monografioiden
mukaan.
1.1. Lopputuotteen yleiset tunnusmerkit
Tuotteen yleisiä tunnusmerkkejä koskevien tiettyjen tarkastusten on aina
sisällyttävä lopputuotteesta suoritettaviin kokeisiin. Näiden tarkastusten on
soveltuvissa tapauksissa koskettava keskipainoja ja enimmäishajontoja,
farmakoteknisiä, fysikaalisia, mikrobiologisia, organoleptisiä ja fysikaalisia
tunnusmerkkejä, kuten tiheys, pH ja taittumiskerroin. Hakijan on2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 55
▼B
määriteltävä jokaisessa erityisessä tapauksessa jokaiselle näistä tunnusmer-
keistä standardit ja raja-arvot.
Koeolosuhteet ja tarvittaessa käytetyt laitteet ja materiaali sekä standardit
on selostettava tarkasti, jos ne eivät ole Euroopan farmakopeassa tai jäsen-
valtioiden kansallisissa farmakopeoissa. Tämä koskee myös tapauksia,
joissa tällaisten farmakopeoiden mukaisia menetelmiä ei voida soveltaa.
Lisäksi suun kautta annosteltavista kiinteistä lääkemuodoista on suoritettava
in vitrotutkimukset vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden vapautu-
misesta ja liukenevuusnopeudesta; nämä tutkimukset on suoritettava myös
silloin, kun annostelureitti on toinen, jos kyseisen jäsenvaltion toimival-
taiset viranomaiset katsovat sen tarpeelliseksi.
1.2. Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja
vahvuuden määritys
Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) tunnistaminen ja vahvuuden
määritys on suoritettava joko tuotantoerää keskimääräisesti edustavasta
näytteestä tai useasta yksittäisesti tutkitusta annosyksiköstä.
Ilman aiheellisia perusteita ei suurin hyväksyttävä poikkeama lopputuotteen
vaikuttavan aineen pitoisuudessa saa ylittää +/- 5 %:a valmistushetkellä.
Säilyvyyskokeiden perusteella valmistajan on esitettävä ja perusteltava
lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuuden enimmäispoikkeamat, jotka
ovat voimassa esitetyn voimassaoloajan loppuun saakka.
Tietyissä poikkeuksellisissa tapauksissa, kun on kysymys erityisen moni-
mutkaisista seoksista, joissa vaikuttavia aineita on suuri määrä tai hyvin
vähäinen osuus, ja niiden määrittäminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista,
joka on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai
useamman vaikuttavan aineen vahvuuden määritys lopputuotteesta jättää
suorittamatta, sillä nimenomaisella edellytyksellä, että se tehdään valmis-
tuksen välituotteille; tätä poikkeusta ei saa laajentaa kyseisten aineiden
luonnehtimiseen. Tätä yksinkertaistettua tekniikkaa on täydennettävä
määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle viranomai-
selle mahdollisuuden varmistaa, että lääke on valmistusohjeen mukainen
sen jälkeen, kun se on saatettu markkinoille.
Biologisen aktiivisuuden koe in vivotaiin vitroon pakollista silloin, kun
fysikaalis-kemialliset menetelmät eivät pysty antamaan riittävää tietoa tuot-
teen laadusta. Tällaisen kokeen on aina, kun mahdollista, sisällettävä
vertailumateriaali ja tilastollinen analyysi, joka mahdollistaa luotettavuusra-
jojen laskemisen. Jos näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta,
voidaan ne suorittaa valmistusprosessin välivaiheessa niin myöhäisessä
vaiheessa kuin mahdollista.
Jos B jaksossa annetut tiedot osoittavat, että lääkkeen valmistuksessa
käytetään merkittävä ylimäärä vaikuttavaa ainetta, on lopputuotteen tarkas-
tusmenetelmien kuvauksen sisällettävä tälle aineelle tapahtuneita muutoksia
koskevat tarvittaessa kemialliset, ja tarvittaessa myös farmakologis-toksiko-
logiset kokeet, sekä mahdollisesti hajoamistuotteiden tunnistaminen ja/tai
vahvuuden määritys.
1.3. Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja vahvuuden määritys
Tarvittaessa apuaineiden ainesosille on suoritettava vähintään tunnistamis-
kokeet.
Väriaineiden tunnistamiseen esitetyn tekniikan on mahdollistettava sen
varmistaminen, että aineet sisältyvät direktiivin 78/25/ETY liitteenä
olevaan luetteloon.
Ylä- ja alarajakoe on pakollinen säilytysaineille ja ylärajakoe kaikille
muille apuaineen ainesosille, jotka saattavat vaikuttaa haitallisesti fysiologi-
siin toimintoihin; ylä- ja alarajakoe on pakollinen apuaineelle, jos se voi
vaikuttaa vaikuttavan aineen biologiseen hyväksikäytettävyyteen, jollei
biologista hyväksikäytettävyyttä voida taata muunlaisin sopivin kokein.
1.4. Turvallisuuskokeet
1. Markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksen mukana toimitettujen
farmakologis-toksikologisten kokeiden lisäksi on turvallisuuskokeista, kuten
steriiliyttä, bakteeriendoksiineja, pyrogeenisuutta ja paikallista siedettä-
vyyttä eläimillä koskevista kokeista saadut tiedot esitettävä analyyttisissä
asiakirjoissa aina, kun tällaiset kokeet on suoritettava tavanomaisesti tuot-
teen laadun varmistamiseksi.
2. Biologisten lääkkeiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä
tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden, joita ei ole määritelty Euroo-
pan farmakopeassa tai sen puuttuessa jäsenvaltion kansallisessa
farmakopeassa, tarkastuksille toimivat ohjeina Maailman terveysjärjestön2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 56
▼B
suosituksina julkaistut menettelyt ja hyväksyttävyysperusteet (Biologisten
tuotteiden standardit) .
3. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden radionuklidinen ja radiokemiallinen
puhtaus ja spesifinen aktiviteetti on esitettävä. Radioaktiivisuuden poik-
keama ei saa ylittää ± 10 %:a etiketissä ilmoitetusta.
Generaattoreista edellytetään tiedot emo- ja tytärradionuklideja koskevista
kokeista. Generaattorieluaattien osalta on toimitettava emoradionuklideista
ja muista generaattorijärjestelmän osista tehtyjen kokeiden tulokset.
Valmistussarjojen osalta lopputuotteen vaatimuksiin sisältyy tuotteiden
toimintaa radioleimauksen jälkeen koskevat kokeet. Sopivat tarkastukset
radioleimatun yhdisteen radiokemiallisesta ja radionuklidisesta puhtaudesta
on oltava mukana. Kaikki radioleimaukselle olennaiset materiaalit on
tunnistettava ja testattava.
G. Säilyvyyskokeet
1. Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan
g ja h alakohdan mukaisesti liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on toimitet-
tava seuraavien vaatimusten mukaisesti.
Hakijan on esitettävä kuvaus tutkimuksista, joiden avulla esitetty kestoaika,
suositellut säilytysolosuhteet ja vaatimukset kestoajan lopussa on
määritetty.
Jos lopputuote voi tuottaa hajoamistuotteita, on hakijan ilmoitettava ne ja
osoitettava tunnistamis- ja analysointimenetelmät.
Päätelmiin on sisällyttävä analyysitulokset, jotka antavat perustelut esite-
tylle kestoajalle suositelluissa säilytysolosuhteissa ja lopputuotteen
vaatimukset kestoajan lopussa suositelluissa olosuhteissa säilytettynä.
Korkein hyväksyttävä hajoamistuotteiden taso kestoajan lopussa on osoitet-
tava.
Tutkimus tuotteen ja pakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on esitettävä
aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen vaara katsotaan mahdolliseksi, erityi-
sesti silloin, kun kyseessä ovat ruiskeena käytettävät valmisteet ja
sisäisesti käytettävät aerosolit.
2. Jos biologisten lääkkeiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmis-
verestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden lopputuotteille ei
voida suorittaa säilyvyyskokeita, kokeet voidaan suorittaa tuotannon
välivaiheessa niin myöhäisessä vaiheessa valmistusprosessia kuin mahdol-
lista. Lisäksi lopputuotteen säilyvyys on arvioitava muiden kokeiden avulla.
3. Radiofarmaseuttisista lääkkeistä on annettava tiedot radionuklidien gener-
aattoreiden, radionuklidien valmistussarjojen ja radioleimattujen tuotteiden
säilyvyydestä. Monikäyttöruiskepulloissa olevien radiofarmaseuttisten
lääkkeiden säilyvyys käytön aikana on osoitettava asiakirjalla.
3 OSA
TOKSIKOLOGISET JA FARMAKOLOGISET KOKEET
I. Johdanto
1. Markkinoille saattamista koskevaan lupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan i
alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävät ilmoitukset ja
asiakirjat on esitettävä jäljempänä olevien vaatimusten mukaisesti.
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että turvallisuuskokeet suoritetaan noudat-
taen neuvoston direktiivillä 87/18/ETY (1) ja 88/320/ETY (2) vahvistettuja
hyviä laboratoriokäytännön periaatteita koskevia säännöksiä.
Toksikologisten ja farmakologisten kokeiden on osoitettava:
a) tuotteen toksisuusrajat ja kaikki mahdolliset vaaralliset vaikutukset tai
haittavaikutukset, jotka voivat esiintyä esitetyissä käyttöolosuhteissa
ihmisissä; nämä on arvioitava suhteessa patologiseen tilaan;
b) tuotteen farmakologiset ominaisuudet suhteessa esitettyyn käyttöön
ihmisillä, sekä annostelun että farmakologisen aktiivisuuden kannalta.
Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleistettäviä. Aina kun se on
tarkoituksenmukaista, on matemaattisia ja tilastollisia menetelmiä2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 57
(1) EYVL L 15, 17.1.1987, s. 29.
(2) EYVL L 145, 11.6.1988, s. 35. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna komission
direktiivillä 90/18/ETY (EYVL L 11, 13.1.1990, s. 37).
▼B
käytettävä kokeellisten menetelmien suunnittelussa ja tulosten arvioin-
nissa.
Lääkäreille on lisäksi tarpeen antaa tietoja tuotteen mahdollisesta terapeut-
tisesta käytöstä.
2. Jos lääke on tarkoitettu ulkoiseen käyttöön, on systeeminen imeytyminen
tutkittava ottaen asianmukaisesti huomioon tuotteen mahdollisen käytön
rikkoutuneella iholla ja muiden pintojen läpi tapahtuvan imeytymisen.
Ainoastaan silloin, jos on todistettu, että systeeminen imeytyminen näissä
olosuhteissa on merkityksetöntä, voidaan toistetun annostelun toksisuusko-
keet, sikiötoksisuuskokeet ja lisääntymistoimintoja koskevat kokeet jättää
suorittamatta.
Jos kuitenkin systeeminen imeytyminen osoitetaan kliinisten kokeiden
aikana, on toksisuuskokeet suoritettava eläimillä, mukaan luettuna tarvit-
taessa sikiötoksisuuskokeet.
Kaikissa tapauksissa on paikallisen siedettävyyden kokeet suoritettava tois-
tetun annostelun jälkeen erityisen huolellisesti, ja niiden on sisällettävä
histologiset tarkastukset; herkistymismahdollisuus on tutkittava ja mahdol-
linen karsinogeeninen vaikutus tämän osan II luvun E jaksossa
tarkoitetuissa tapauksissa.
3. Biologisten lääkkeiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä ja
-veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden osalta saatetaan tämän osan
vaatimuksia joutua sovittamaan yksittäisiin tuotteisiin; tämän vuoksi
hakijan on perusteltava toteutettu tutkimusohjelma.
Tutkimusohjelmaa laadittaessa on seuraavat seikat otettava huomioon:
— kaikki kokeet, jotka edellyttävät tuotteen toistettua annostelua, on suun-
niteltava siten, että mahdollinen vasta-aiheiden induktio ja
vuorovaikutus otetaan huomioon,
— lisääntymistoimintojen, alkio/sikiö- ja perinataalitoksisuuden, mutagee-
nisen potentiaalin ja karsinogeenisen potentiaalin tutkimista on
harkittava. Jos muita ainesosia kuin vaikuttavaa ainetta (vaikuttavia
aineita) epäillään aiheuttajiksi, voi niiden poistamisen validointi korvata
tutkimukset.
4. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden osalta myönnetään, että toksisuus voi
liittyä säteilyannokseen. Diagnostiikassa tämä on seurausta radiofarmaseut-
tisten lääkkeiden käytöstä; terapiassa se on tavoiteltu ominaisuus.
Radiofarmaseuttisten lääkkeiden turvallisuuden ja tehon arvioinnin on sen
vuoksi osoitettava lääkkeiden vaatimukset ja säteilyannokseen liittyvät
seikat. Elinten/kudosten altistus säteilylle on osoitettava asiakirjalla. Arviot
absorboiduista säteilyannoksista on laskettava määritellyn, kansainvälisesti
tunnustetun järjestelmän mukaisesti annostelureiteittäin.
5. Lääkealalla ensimmäisen kerran käytetyn apuaineen toksikologiset ja farm-
akokineettiset ominaisuudet on tutkittava.
6. Jos lääkkeen varastoinnin aikana voi tapahtua merkittävää hajoamista, on
tuotteen hajoamistuotteiden toksikologiaa tarkasteltava.
II.KOKEIDEN SUORITTAMINEN
A. Toksisuus
1.Kerta-annoksen toksisuus
Akuutilla kokeella tarkoitetaan sellaisten toksisten ilmiöiden, jotka voivat
johtua lääkkeen sisältämän vaikuttavan aineen tai aineiden kerta-annoste-
lusta samassa suhteessa ja fysikaalis-kemiallisessa muodossa, jossa ne ovat
kyseisessä lääkkeessä, laadullista ja määrällistä tutkimista.
Akuutti toksisuuskoe on suoritettava kahdella tai useammalla tunnettua
kantaa edustavalla nisäkäslajilla, paitsi jos yhden lajin käyttämistä voidaan
pitää perusteltuna. Tavallisesti on käytettävä vähintään kahta eri annostelur-
eittiä, joista yhden on oltava sama tai samanlainen kuin ihmisille
käytettäväksi esitetty toisen varmistaessa aineen systeemisen imeytymisen.
Tämän tutkimuksen on katettava havaitut oireet, mukaan lukien paikallis-
reaktiot. Tutkijan on vahvistettava koe-eläinten havainnointiaika riittäväksi
kudos- ja elinvaurioiden ja palautumisen osoittamista varten, siten, että sen
pituuden on oltava yleensä 14 päivää, ei kuitenkaan vähempää kuin
seitsemää päivää, mutta ilman, että eläinten kärsimyksiä pidennetään.
Ruumiinavaus olisi tehtävä eläimille, jotka kuolevat havainnointijakson
aikana, kutenmyös kaikille eläimille, jotka säilyvät hengissä havainnoin-
tiajan loppuun asti. Histopatologisten tutkimusten suorittamista olisi
harkittava kaikista elimistä, joissa ruumiinavauksessa esiintyy makroskoop-2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 58
▼B
pisia muutoksia. Tutkimuksessa käytetyistä eläimistä on saatava suurin
mahdollinen määrä tietoa.
Kerta-annoksen toksisuuskokeet on suoritettava siten, että akuutin toksi-
suuden merkit tulevat esiin ja kuolintapa arvioidaan niin pitkälle kuin
kohtuullisesti on mahdollista. Sopivilla lajeilla on hankittava määrällinen
arvio likimääräisestä kuolettavasta annoksesta ja tietoja annosvaikutussuh-
teesta, mutta suurta tarkkuustasoa ei edellytetä.
Nämä tutkimukset voivat antaa viitteitä akuutin yliannostuksen todennäköi-
sistä vaikutuksista ihmisessä ja voivat olla hyödyllisiä suunniteltaessa
toksisuuskokeita, jotka edellyttävät toistettua annostelua sopivilla eläinla-
jeilla.
Kun on kyse vaikuttavien aineiden yhdistelmästä, on tutkimus suoritettava
siten, että siinä tarkastetaan, esiintyykö toksisuuden lisääntymistä tai uuden-
laisia toksisia vaikutuksia.
2.Toistetun annostelun toksisuus (”subakuutti” tai ”krooninen” toksisuus)
Toistetun annostelun toksisuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset
fysiologiset ja/tai anatomis-patologiset muutokset, jotka vaikuttavan aineen
tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistettu annostelu aiheuttaa, ja
määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annosteluun.
Yleisesti on suositeltavaa suorittaa kaksi koetta: yksi lyhytkestoinen, joka
kestää kahdesta neljään viikkoon, ja toinen pitkäkestoinen, jonka kesto
riippuu kliinisistä käyttöolosuhteista. Viimeksi mainitun tarkoituksena on
varmistaa kokeellisesti tutkitun tuotteen toksisuusrajat, ja tavallisesti se
kestää kolmesta kuuteen kuukauteen.
Sellaisille lääkkeille, joita on tarkoitus antaa ihmisille ainoastaan kerran, on
suoritettava yksi kahdesta neljään viikkoon kestävä koe.
Jos tutkija kuitenkin katsoo, ottaen huomioon esitetyn käyttöajan ihmisille,
sopivaksi suorittaa kokeet edellä esitettyä pidempi- tai lyhyempikestoisina,
on hänen esitettävä tälle riittävät perustelut.
Tutkijan on myös perusteltava valitut annokset.
Toistetun annostelun toksisuuskoe on suoritettava kahdella nisäkäslajilla,
joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä, ja käytettävän annostelureitin tai
käytettävien annostelureittien valinta riippuu aiotusta terapeuttisesta
käytöstä ja systeemisen imeytymisen mahdollisuudesta. Annostelutapa ja
-tiheys on ilmoitettava selkeästi.
Enimmäisannos olisi valittava siten, että haittavaikutukset tulevat esiin,
jolloin pienemmät annokset mahdollistavat eläimen sietorajan määrittä-
misen tuotteelle.
Tutkimusolosuhteet ja suoritetut tarkastukset on sovitettava ratkaistavan
ongelman mittakaavaan ja niiden on mahdollistettava luotettavuusrajojen
määrittäminen, jos se on mahdollista ja aina, kun kyseessä on pienillä jyrsi-
jöillä suoritettavat kokeet.
Toksisten vaikutusten arvioinnin on perustuttava havaintoihin käyttäytymi-
sestä, kasvusta, hematologisista ja fysikaalisista kokeista, erityisesti
erityselimiin liittyvistä kokeista, ja myös ruumiinavauskertomuksiin ja
niihin liittyviin histologisiin tutkimuksiin. Jokaisen koesarjan tyypin ja
laajuuden valinta riippuu käytetyistä eläinlajeista ja sen hetkisestä tieteel-
lisen tietämyksen tilasta.
Kun on kyse tunnettujen tämän direktiivin säännösten mukaisesti tutkittujen
aineiden yhdistelmistä, voi tutkija sopivasti yksinkertaistaa pitkäaikaisko-
keita esittämällä perustelunsa tällaisille muunnoksille, paitsi jos akuutit ja
subakuutit toksisuuskokeet ovat osoittaneet toksisten vaikutusten voimistu-
mista tai uusia toksisia vaikutuksia.
B. Lisääntymistoimintojen tutkiminen
Jos muiden kokeiden tuloksissa ilmenee sellaista, mikä ennakoi haitallisia
vaikutuksia jälkeläisiin taikka mies- tai naispuolisten lisääntymistoimin-
tojen huonontumista, on tämä tutkittava riittävällä tavalla.
C. Alkio-/sikiö- ja perinataalitoksisuus
Tämä tutkimus käsittää sikiössä havaittujen toksisten ja erityisesti terato-
geenisten vaikutusten osoittamisen, kun tutkittavaa lääkettä on annettu
tiineenä olevalle naaraalle.
Vaikka näillä kokeilla on ollut tähän asti ainoastaan rajallinen ennustearvo,
niiden katsotaan antavan tärkeitä tietoja, jos tulokset osoittavat sellaisia
vaikutuksia, kuten systeemistä imeytymistä ja anomalioita, jos on kysymys
tulosten soveltamisesta ihmisiin.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 59
▼B
Näiden kokeiden suorittamatta jättäminen niille lääkkeille, joita ei tavalli-
sesti käytetä lisääntymisikäisillä naisilla, tai muissa tapauksissa on
perusteltava riittävästi.
Alkio-/sikiötoksisuuskokeet on yleensä suoritettava vähintään kahdella
eläinlajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä. Peri- ja postnataalitut-
kimukset on suoritettava vähintään yhdellä lajilla. Jos lääkkeen metabolian
tiedetään jollakin eläinlajilla olevan samanlaisen kuin ihmisellä, on toivot-
tavaa, että tämä laji otetaan mukaan. On myös toivottavaa, että yksi lajeista
on sama kuin toistetun annostelun toksisuuskokeissa.
Kokeen suorittamisen yksityiskohdat (eläinten lukumäärä, annetut määrät,
antoajankohdat ja tulosten arviointiperusteet) riippuvat tieteellisen tiedon
tilasta asiakirja-aineiston jättämisajankohtana ja siitä tilastollisen merkitse-
vyyden tasosta, joka tulosten on saavutettava.
D. Mutageeninen potentiaali
Mutageenisen potentiaalin tutkimisen tarkoituksena on osoittaa ne
muutokset, jotka aine voi aiheuttaa yksilöiden tai solujen perintöainekseen
ja jotka tekevät jälkeläiset pysyvästi tai perinnöllisesti erilaisiksi kuin
edeltäjänsä. Tämä tutkimus on pakollinen kaikille uusille aineille.
Tulosten lukumäärä ja tyyppi sekä niiden arviointiperusteet riippuvat
tieteellisen tietämyksen tilasta asiakirja-aineiston jättämishetkellä.
E. Karsinogeeninen potentiaali
Kokeet karsinogeenisten vaikutusten osoittamiseksi vaaditaan tavallisesti:
a) tuotteista, jotka ovat hyvin samanlaisia kemiallisesti tunnettujen karsino-
geenisten tai karsinogeenisia vaikutuksia edistävien yhdisteiden kanssa;
b) tuotteista, jotka ovat aiheuttaneet epäiltyjen muutosten lisääntymistä
toksikologisissa pitkäaikaiskokeissa;
c) tuotteista, jotka ovat aiheuttaneet epäiltyjen muutosten lisääntymistä
mutageenisuuskokeissa tai muissa lyhytaikaisissa karsinogeenisuusko-
keissa.
Tällaiset kokeet voidaan vaatia myös aineista, jotka sisältyvät lääkkeeseen,
jota todennäköisesti annetaan säännöllisesti huomattavan pitkänä kautena
potilaan elämästä.
Kokeiden yksityiskohtaisia sääntöjä määriteltäessä on otettava huomioon
tieteellisen tietämyksen tila asiakirja-aineiston jättämishetkellä.
F. Farmakodynamiikka
Farmakodynamiikalla tarkoitetaan lääkkeen aiheuttamien vaihtelujen tutki-
mista elinten toiminnoissa, olivatpa nämä toiminnot tavanomaisia tai
kokeellisesti muunneltuja.
Tämä tutkimus voidaan toteuttaa kahden eri periaatteen mukaisesti.Yhtäältä tällä tutkimuksella on esitettävä riittävästi vaikutukset, joihin
suositeltu soveltaminen käytännön terapiassa perustuu; tulokset on
esitettävä määrällisinä suhteina käyttäen esimerkiksi annosvaikutuskuvaajia,
aikavaikutuskuvaajia, ja jos mahdollista, vaikutukseltaan tunnettuun tuot-
teeseen vertaamalla. Jos aineella väitetään olevan suurempi terapeuttinen
kerroin, on ero osoitettava, ja sen tueksi on esitettävä luotettavuusrajat.
Toisaalta, kokeen suorittajan on toimitettava tuotteen yleinen luonnehdinta
osoittamalla erityisesti epätoivottujen vaikutusten mahdollisuus. Yleisesti
ottaen olisi pääasialliset toiminnot tutkittava, ja näiden tutkimusten syvyyttä
on lisättävä, kun mahdollisesti epätoivottuja vaikutuksia aiheuttavat
annokset lähestyvät pääasiallisen vaikutuksen, johon tuotetta ollaan ehdot-
tamassa, aikaansaavia annoksia.
Koetekniikat, jolleivät ne ole tavanomaisia, on esitettävä niin yksityiskoh-
taisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja tutkijan on osoitettava
niiden heuristinen arvo. Koetulokset on ilmaistava selkeästi, ja tiettyjen
koetyyppien osalta niiden tilastollinen merkitsevyys on mainittava.
Jollei poikkeamiselle ole hyviä perusteita, on kaikki vaikutusten määrälliset
muutokset, jotka johtuvat aineen toistetusta annosta, tutkittava.
Vaikuttavien aineiden yhdistelmien tutkiminen voi perustua joko farmako-
logisiin perusteisiin tai kliinisiin vaikutuksiin.
Ensimmäisessä tapauksessa farmakodynaamisella tutkimuksella on osoitet-
tava ne yhteisvaikutukset, jotka saattaisivat tehdä yhdistelmän kliinisessä
käytössä suositeltavaksi.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 60
▼B
Toisessa tapauksessa kokeen on määritettävä, jos tieteellistä perustelua
yhdistelmälle etsitään kliinisten kokeiden kautta, voidaanko yhdistelmän
odotetut vaikutukset osoittaa eläimissä, ja ainakin mahdollisten epätoivot-
tujen vaikutusten merkitys on arvioitava.
Jos yhdistelmään sisältyy uusi vaikuttava aine, on sen oltava aiemmin
perusteellisesti tutkittu.
G. Farmakokinetiikka
Farmakokinetiikalla tarkoitetaan tutkimusta tuotteen vaiheista organismissa.
Farmakokinetiikka kattaa tuotteen imeytymisen, jakaantumisen, biotransfor-
maation ja erittymisen tutkimisen.
Näiden eri vaiheiden tutkiminen voidaan suorittaa sekä fysikaalisin, kemial-
lisin että biologisin menetelmin ja havainnoimalla itse tuotteen
farmakodynaamista vaikutusta.
Tiedot jakaantumisesta, biotransformaatiosta ja erittymisestä ovat
välttämättömiä kemoterapeuttisista tuotteista (esim. antibiootit) sekä tuot-
teista, joiden käyttö riippuu muista kuin farmakodynaamisista
vaikutuksista (esim. lukuisat diagnosointikeinot), sekä kaikissa tapauksissa,
joissa saadut tiedot ovat välttämättömiä ihmisellä käyttämistä varten.
Farmakologisesti vaikuttavien tuotteiden farmakokineettinen tutkiminen on
tarpeen.
Kun on kyse uusista tunnettujen, tämän direktiivin säännösten mukaisesti
tutkittujen aineiden yhdistelmistä, ei farmakokineettisiä tutkimuksia
vaadita, jos toksisuuskokeet ja kliiniset kokeet puoltavat niiden suoritta-
matta jättämistä.
H. Paikallinen siedettävyys
Paikallista siedettävyyttä selvittävien kokeiden tarkoituksena on varmistaa,
että lääkkeitä (sekä vaikuttavia aineita että apuaineita) siedetään ruumiin-
kohdissa ihmisillä, jotka voivat tulla kosketuksiin lääkkeiden kanssa niiden
kliinisessä käytössä tapahtuvan annostelun vuoksi. Koemenetelmän on
oltava sellainen, että annostelun mekaaniset vaikutukset tai tuotteen
puhtaasti fysikaalis-kemialliset vaikutukset voidaan erottaa toksikologisista
tai farmakodynaamisista vaikutuksista.
I. Lääkkeen vakiintunut käyttö
Lääkkeen ainesosien 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdan
mukaisen vakiintuneen käytön ja hyväksyttävän turvallisuustason osoittami-
sessa on noudatettava seuraavia erityismääräyksiä:
a) Tekijöitä, jotka on otettava huomioon ratkaistaessa, onko lääkkeen aine-
sosien käyttö vakiintunutta, ovat aineen käytössäoloaika, käytetyt
määrät, ainetta kohtaan osoitettu tieteellinen kiinnostus (mikä heijastuu
tieteellisten julkaisujen määrässä) ja tieteellisten arvioiden yhdenmukai-
suus. Tämän vuoksi eri aineet voivat tarvita eri pituisen ajan
niiden”vakiintuneen käytön” määrittämiseksi. Lääkeaineen ainesosan
”vakiintuneen käytön” määrittämiseksi tarvittava aika ei saa kuitenkaan
olla lyhyempi kuin kymmenen vuotta alkaen aineen ensimmäisestä
järjestelmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä lääkevalmisteena
yhteisössä.
b) Hakijan toimittaman aineiston on katettava kaikki turvallisuusarvion
näkökohdat, ja siinä on oltava katsaus asiaa koskevasta kirjallisuudesta
tai siinä on viitattava tällaiseen katsaukseen. Katsauksessa on otettava
huomioon markkinoille saattamista edeltävät ja sitä seuraavat tutki-
mukset ja epidemiologisista tutkimuksista, erityisesti vertailevista
epidemiologisista tutkimuksista tehdyt tieteelliset julkaisut. Sekä hake-
musta tukeva että sen vastainen aineisto on toimitettava.
c) Puuttuviin tietoihin on kiinnitettävä erityistä huomiota ja on perustel-
tava, miksi turvallisuustasoa voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka
tutkimukset ovat puutteelliset.
d) Asiantuntijakertomuksessa on selitettävä, miksi tietoja, jotka koskevat
eri valmistetta kuin markkinoille saatettavaa valmistetta, voidaan pitää
asianmukaisina. On arvioitava, voidaanko tutkittavaa valmistetta pitää
samanlaisena kuin valmistetta, jolle annetaan markkinoille saattamista
koskeva lupa valmisteiden eroista huolimatta.
e) Markkinoille saattamista seuraavat kokemukset, jotka on saatu muilla
samoja ainesosia sisältävillä tuotteilla, ovat erityisen tärkeitä, ja haki-
joiden on erityisesti korostettava tätä seikkaa.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 61
▼B
4 OSA
KLIINISET ASIAKIRJAT
Markkinoille saattamista koskeviin hakemuksiin 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan
sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti liitettävät ilmoitukset ja asiakirjat on
toimitettava jäljempänä olevien vaatimusten mukaisesti.
Kliinisellä kokeella tarkoitetaan vapaaehtoisilla, sairailla tai terveillä ihmisillä
suoritettavaa järjestelmällistä lääkekoetta, jonka tarkoituksena on tuotteen vaiku-
tusten havaitseminen tai varmistaminen ja/tai mahdollisten haittavaikutusten
tunnistaminen, ja/tai niiden imeytymisen, jakaantumisen, metabolian ja eritty-
misen tutkiminen tuotteen tehon ja käyttöturvallisuuden toteamiseksi.
Markkinoille saattamista koskevan hakemuksen arvioinnin on perustuttava klii-
nisiin kokeisiin, joihin kuuluvat kliinis-farmakologiset kokeet, joiden tehtävä
on määrittää kyseisen tuotteen teho ja turvallisuus tavanomaisissa käyttöolosuh-
teissa ottaen huomioon terapeuttiset vaikutukset ihmisillä. Terapeuttisten etujen
on oltava mahdollisia vaaroja suurempia.
A. Yleiset vaatimukset
On oltava mahdollista muodostaa 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan sekä 10
artiklan 1 kohdan mukaisesti esitettävien kliinisten ilmoitusten perusteella
riittävän perusteltu ja tieteellisesti järkevä käsitys siitä, täyttääkö lääke
markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen edellytykset. Sen
mukaisesti vaaditaan ensi sijassa kaikkien kliinisten kokeiden tulosten,
sekä suotuisten että epäsuotuisten, toimittamista.
Kliinisiä kokeita on aina edellettävä riittävät farmakologiset ja toksikolo-
giset kokeet, jotka on suoritettu eläimillä tämän liitteen 3 osan
vaatimusten mukaisesti. Tutkijan on tutustuttava farmakologisista ja toksi-
kologisista tutkimuksista tehtyihin päätelmiin. Sen vuoksi hakijan on
toimitettava hänelle ainakin tutkijan esite, joka koostuu kaikista ennen klii-
nisen kokeen alkua tunnetuista merkityksellisistä tiedoista, mukaan lukien
kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot, toksikologiset, farmakoki-
neettiset ja farmakodynaamiset tiedot eläimillä ja aiempien ihmisillä
suoritettujen kokeiden tulokset, sekä riittävät tiedot esitetyn kokeen luon-
teen, laajuuden ja keston perusteeksi; täydelliset farmakologiset ja
toksikologiset selostukset on toimitettava niitä pyydettäessä. Ihmis- ja
eläinperäisten aineiden osalta on kaikki käytettävissä olevat keinot
käytettävä sen varmistamiseksi, että infektoivien tekijöiden tartunnalta
vältytään ennen kokeen aloittamista.
B. Kokeiden suorittaminenn
1.Hyvät kliiniset tavat
1.1. Kaikki kliinisten kokeiden vaiheet, joihin kuuluvat biologista hyväksikäy-
tettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta koskevat tutkimukset, on
suunniteltava, toteutettava ja selostettava hyvien kliinisten tapojen mukai-
sesti.
1.2. Kaikki kliiniset kokeet on suoritettava Helsingin julistuksen voimassa
olevan version eettisten periaatteiden mukaisesti. Periaatteessa jokaisen
kliiniseen kokeeseen osallistuvan henkilön on vapaasti annettava tietoinen
suostumus, joka on osoitettava asiakirjalla.
Tutkimuksen teettäjän ja/tai tutkijan on jätettävä tutkimussuunnitelma
(myös tilastollinen suunnittelu), käytettävät tekniikat ja asiakirjat asiaan-
kuuluvalle eettiselle komitealle lausuntoa varten. Kokeita ei saa aloittaa
ennen kuin tämän komitean lausunto on saatu kirjallisena.
1.3. Kliinisten kokeiden järjestämisestä, suorittamisesta, tietojen keruusta, asia-
kirjoista ja varmennusmenettelyistä on tarpeen määrätä etukäteen
kirjallisena.
1.4. Radiofarmaseuttisista lääkkeistä on kliiniset kokeet suoritettava sellaisen
lääkärin vastuulla, joka on oikeutettu käyttämään radionuklideja lääketie-
teellisiin tarkoituksiin.
2.Arkistointi
Lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on toteutettava
tarvittavat toimenpiteet asiakirjojen arkistoimiseksi.
a) Tutkijan on säilytettävä lista potilaiden tunnistuskoodeista vähintään 15
vuotta kokeen päättymisen tai keskeytymisen jälkeen;
b) Potilastiedostot ja muut perustiedot on säilytettävä sairaalan, laitoksen
tai yksityisvastaanoton salliman enimmäisajan;2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 62
▼B
c) Tutkimuksen teettäjän tai muun tietojen omistajan on säilytettävä kaikki
muut kokeeseen liittyvät asiakirjat niin kauan kuin lääkkeen lupa on
voimassa. Niihin kuuluvat:
— tutkimussuunnitelma, mukaan lukien kokeen perustelut, päämäärät,
tilastolliset menetelmät ja koemenetelmät, sekä olosuhteet, joissa se
suoritetaan ja johdetaan, ja tiedot tutkitusta lääkkeestä, vertailulääk-
keestä ja/tai plasebosta,
— tavanomaiset toimintamenettelyt,— kaikki kirjalliset lausunnot tutkimussuunnitelmasta ja käytetyistä
tekniikoista,
— tutkijan esite,— jokaisen koehenkilön tapausselostelomake,— loppukertomus,— tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla.
d) Tutkimuksen teettäjän tai seuraavan omistajan on säilytettävä loppuker-
tomus viisi vuotta sen jälkeen, kun lääkkeen lupa ei ole enää voimassa.
Kaikki muutokset tietojen omistuksessa on osoitettava asiakirjalla.
Kaikki tiedot ja asiakirjat on oltava saatavilla, jos asiaan liittyvä virano-
mainen niitä pyytää.
C. Tulosten esittäminen
1. Jokaista kliinistä koetta koskevien ilmoitusten on sisällettävä riittävät yksi-
tyiskohdat, jotta puolueettomat päätelmät voitaisiin tehdä:
— tutkimussuunnitelma, joka sisältää kokeen perustelut, päämäärät ja tilas-
tolliset menetelmät ja koemenetelmät, sekä olosuhteet, joissa se
suoritetaan ja johdetaan, ja tiedot tutkittavasta lääkkeestä,
— tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla,— tutkijaluettelo; jokaisen tutkijan on ilmoitettava nimensä, osoitteensa,
toimensa, pätevyytensä ja tehtävänsä sairaalassa, koepaikan, ja jokai-
sesta yksittäisestä potilaasta on esitettävä tiedot, esimerkiksi
koehenkilöä koskevat tapausselostelomakkeet,
— tutkijan, ja monikeskuskokeiden osalta kaikkien tutkijoiden tai yhteen-
sovittavan (pääasiallisen) tutkijan, allekirjoittama loppukertomus.
2. Edellä tarkoitetut kliinisten kokeiden tiedot on toimitettava toimivaltaisille
viranomaisille. Hakija voi kuitenkin toimivaltaisten viranomaisten luvalla
jättää osan näistä tiedoista toimittamatta. Täydelliset asiakirjat on toimitet-
tava pyynnöstä viipymättä.
3. Kliinisistä havainnoista on jokaisesta kokeesta laadittava yhteenveto, jossa
ilmoitetaan:
a) hoidettujen potilaiden määrä ja sukupuoli;
b) tutkimusten ja komparatiivisten kokeiden kohteena olevien potilasryh-
mien ja vertailuryhmien valinta ja ikäjakauma;
c) kokeen kesken jättäneiden potilaiden lukumäärä ja syyt keskeyttämisille;
d) jos vertailevat kokeet suoritettiin edellä mainituissa olosuhteissa, saiko
vertailuryhmä:
— lainkaan hoitoa,
— plaseboa,
— muuta lääkettä, jolla on tunnettu vaikutus,— muuta kuin lääkehoitoa;
e) havaittujen epätoivottujen vaikutusten esiintymistiheys;
f) yksityiskohtaiset tiedot erityisen alttiista potilaista, esim. vanhukset,
lapset, naiset raskauden tai kuukautisten aikana, tai potilaat, joiden
fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityistä huomiota;
g) tehon parametrit tai arviointiperusteet ja näiden parametrien mukaiset
tulokset;
h) tulosten tilastollinen arviointi silloin, kun koejärjestely ja asiaankuuluvat
muuttujat sitä edellyttävät.
4. Tutkijan on kokeiden päätelmissä esitettävä mielipiteensä tuotteen turvalli-
suudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, sen yhteensopivuudesta, tehosta
ja annettava muut kaikki hyödylliset tiedot, jotka koskevat vaikutuksia,
vastavaikutuksia, annostelua ja hoidon keskimääräistä kestoa sekä tarvit-
taessa mahdollisista erityisistä varotoimenpiteistä ja yliannostuksen
kliinisistä oireista. Monikeskuskoetta koskevassa kertomuksessa päätutkijan
on ilmaistava mielipiteensä tutkitun lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta
kaikkien muiden osallistuneiden keskusten puolesta.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 63
▼B
5. Lisäksi tutkijan on aina ilmoitettava havaintonsa:
a) mahdollisista lääketottumuksen, lääkeriippuvuuden tai potilaan
lääkkeestä vierottamisen vaikeuden merkeistä;
b) yhteisvaikutuksista, jotka on todettu annettaessa samanaikaisesti muita
lääkkeitä;
c) arviointiperusteista, joilla määritetään tiettyjen potilaiden poistaminen
kokeista;
d) kokeen tai seurantajakson aikana sattuneista kuolemantapauksista.
6. Lääkkeiden uusia yhdistelmiä koskevien ilmoitusten on oltava samansisäl-
töisiä uusilta lääkkeiltä edellytettävien ilmoitusten kanssa, ja niissä on
perusteltava yhdistelmän turvallisuus ja teho.
7. Tietojen poisjättäminen kokonaan tai osittain on perusteltava. Jos kliinisten
kokeiden aikana ilmaantuu odottamattomia tuloksia, on valmistavia toksilo-
gisia tuloksia ja farmakologisia kokeita suoritettava lisää, ja ne on
analysoitava.
Jos lääke on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön, on mahdollisista toistettua
annostelua seuraavista farmakologisten vaikutusten muuntumisista ja annos-
telun määrittämisestä pitkäaikaiseen käyttöön annettava erityistiedot.
D. Kliininen farmakologia
1.Farmakodynamiikka
Farmakodynaaminen vaikutus suhteessa tehoon on osoitettava, mukaan
lukien:
— annos/vaikutus-suhde ja sen suhde aikaan,
— perustelut annostelulle ja annosteluolosuhteille,
— vaikutustapa, jos mahdollista.
Farmakodynaaminen vaikutus, joka ei liity tehoon, on esitettävä.
Farmakodynaamisen vaikutuksen osoittaminen ihmisissä ei sellaisenaan
oikeuta tekemään päätelmiä mistään mahdollisesta terapeuttisesta vaikutuk-
sesta.
2.Farmakokinetiikka
Seuraavat farmakokineettiset ominaisuudet on esitettävä:
— imeytyminen (nopeus ja määrä),
— jakaantuminen,— metabolia,— erittyminen.
Kliinisesti merkittävät ominaisuudet, kuten kineettisten tietojen sovelta-
minen annosteluun erityisesti riskipotilailla, ja erot ihmisen ja
prekliinisissä tutkimuksissa käytettyjen eläinlajien välillä on esitettävä.
3.Yhteisvaikutukset
Jos lääke on tavallisesti tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti muiden
lääkkeiden kanssa, on tiedot annettava yhteisannostelua koskevista
kokeista, jotka on suoritettu farmakologisen vaikutuksen mahdollisen
muuntumisen osoittamiseksi.
Jos aineen ja muiden lääkkeiden tai todennäköisesti samanaikaisesti
käytettävien aineiden, kuten alkoholin, kofeiinin, tupakan tai nikotiinin,
välillä esiintyy farmakodynaamisia ja/tai farmakokineettisiä yhteisvaiku-
tuksia, tai tällaiset yhteisvaikutukset ovat todennäköisiä, on ne esitettävä ja
arvioitava pitäen silmällä erityisesti kliinistä merkitystä ja suhdetta selos-
tukseen, joka koskee lääkkeiden yhteisvaikutuksia 11 artiklan 5.6 kohdan
mukaisesti esitetyssä yhteenvedossa tuotteen ominaisuuksista.
E. Biologinen hyväksikäytettävyys / biologinen samanarvoisuus
Biologisen hyväksikäytettävyyden arviointi on suoritettava kaikissa tarvitta-
vissa tapauksissa esim. silloin, kun terapeuttinen annos on lähellä toksista
annosta tai kun aikaisemmat kokeet ovat paljastaneet anomalioita, jotka
voivat liittyä farmakodynaamisiin ominaisuuksiin, kuten vaihtelevaan imey-
tymiseen.
Lisäksi biologisen hyväksikäytettävyyden arviointi on suoritettava, jos se
on tarpeen biologisen samanarvoisuuden osoittamiseksi 10 artiklan 1
kohdan a alakohdassa tarkoitetuista lääkkeistä.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 64
▼B
F. Kliininen teho ja turvallisuus
1. Yleensä kliiniset kokeet on suoritettava vertailevina kliinisinä kokeina, ja
jos mahdollista, satunnaisina; kaikki muut koejärjestelyt on perusteltava.
Vertailuryhmälle annettu hoito voi vaihdella tapauksesta toiseen, ja se voi
riippua myös eettisistä näkökohdista; siten joissakin tapauksissa voi olla
kiinnostavampaa verrata uuden lääkkeen tehoa tunnettuun lääkkeeseen,
jonka terapeuttinen arvo on osoitettu, kuin plasebon vaikutukseen.
Jos on mahdollista, mutta joka tapauksessa aina, jos on kysymys kokeesta,
jossa tuotteen vaikutusta ei voida mitata puolueettomasti, olisi puolueelli-
suuden välttämiseksi käytettävä kaksoissokko-menetelmää.
2. Tutkimussuunnitelman on sisällettävä yksityiskohtainen kuvaus käytettä-
vistä tilastollisista menetelmistä, kokeeseen osallistuneiden potilaiden
lukumäärästä ja mukaanottoperusteista (myös kokeen tilastollista arvoa
koskevat laskelmat), käytetystä merkitsevyystasosta ja tilastollisesta lasken-tayksiköstä. Toimenpiteet, joihin on ryhdytty puolueellisuuden
välttämiseksi, erityisesti satunnaistamismenetelmät, on osoitettava asiakir-
jalla. Suuren potilasmäärän ottamista kokeeseen ei missään tapauksessa
saa katsoa korvaavan valvottua ja hyvin suoritettua koetta.
3. Lääkkeen tehoa ja turvallisuutta tavanomaisissa olosuhteissa koskevat klii-
niset lausunnot, joita ei ole tieteellisesti perusteltu, eivät kelpaa näytöksi.
4. Lääkkeen tehoa ja turvallisuutta tavanomaisissa olosuhteissa koskevien
tietojen arvo kasvaa merkittävästi, jos tällaiset tiedot tulevat useilta
päteviltä ja itsenäisiltä tutkijoilta.
5. Rokotteiden ja seerumien osalta ovat tutkittavan väestön immunologinen
tila ja ikä sekä paikallinen epidemiologia äärimmäisen tärkeitä; niitä on
seurattava kokeen aikana, ja ne on esitettävä yksityiskohtaisesti.
Elävien heikennettyjen rokotteiden osalta on kliinisten kokeiden oltava
siten suunniteltuja, että ne paljastavat immunisoivan tekijän mahdollisen
siirtymisen rokotetuista henkilöistä rokottamattomiin. Jos siirtyminen on
mahdollista, on immunisoivan tekijän genotyyppinen ja fenotyyppinen
pysyvyys tutkittava.
Rokotteiden ja allergeenien seurantaan on liityttävä sopivat immunologiset
kokeet ja tarvittaessa vasta-aihemääritykset.
6. Eri kokeiden asianmukaisuutta turvallisuuden arvioinnissa ja arviointimene-
telmien validiteettiä on tarkasteltava asiantuntijalausunnossa.
7. Kaikki haittavaikutukset, mukaan lukien epätavalliset kliiniset laborator-
ioarvot, on esitettävä yksittäin ja niitä on tarkasteltava:
— yleisesti, ja
— vaikutusten luonteen, vakavuuden ja syysuhteen suhteen.
8. Suhteellisen turvallisuuden kriittinen arviointi, haittavaikutukset huomioon
ottaen, on suoritettava suhteessa:
— hoidettavaan sairauteen,
— muihin terapeuttisiin lähestymistapoihin,
— potilasalaryhmien erityispiirteisiin,— prekliinisiin tietoihin toksikologiasta ja farmakologiasta.
9. Suositukset käyttöolosuhteita varten on laadittava haittavaikutusten esiinty-
misen vähentämiseksi.
G. Lupahakemusasiakirjat poikkeuksellisissa olosuhteissa
Jos hakija voi tietyistä terapeuttisista vaikutuksista esittää, että hänen ei ole
mahdollista toimittaa täydellisiä tietoja tehosta ja turvallisuudesta tavano-
maisissa käyttöolosuhteissa, koska:
— vaikutukset, joita kyseisillä tuotteilla on esitetty olevan, ilmenevät niin
harvoin, että hakijan ei voida kohtuudella odottaa hankkivan täydellistä
näyttöä, tai
— tieteen kehityksen tason vuoksi ei täydellisiä tietoja ole mahdollista
esittää, taikka
— olisi vastoin yleisesti hyväksyttyjä lääketieteen etiikan periaatteita
kerätä tällaisia tietoja,
voidaan markkinoille saattamista koskeva lupa myöntää seuraavin edelly-
tyksin:
a) hakija suorittaa toimivaltaisen viranomaisen vahvistamassa määräajassa
määritellyn tutkimusohjelman, joka toimii etu/haitta-suhteen uudellee-
narvioinnin perustana;2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 65
▼B
b) kyseistä lääkettä saadaan luovuttaa ainoastaan lääkemääräyksellä ja
saadaan tietyissä tapauksissa antaa ainoastaan tarkan lääketieteellisen
valvonnan alaisena, mahdollisesti sairaalassa ja radiofarmaseuttisten
lääkkeiden osalta valtuutetun henkilön toimesta;
c) pakkausselosteen ja kaiken lääketieteellisen tiedon on kiinnitettävä
lääkärin huomiota siihen tosiasiaan, ettei näiltä osin ole toistaiseksi
käytettävissä kyseistä lääkettä koskevia tietoja.
H. Kokemukset markkinoille saattamisen jälkeen
1. Jos lääkkeelle on jo myönnetty lupa muissa maissa, on asianomaista
lääkettä ja samaa vaikuttavaa ainetta (vaikuttavia aineita) sisältävää lääkettä
koskevat haittavaikutukset ilmoitettava lääkkeen käytön laajuutta näissä
maissa koskevien lukujen kanssa. Maailmanlaajuisten tutkimusten tiedot,
joilla on merkitystä lääkkeen turvallisuudelle, on myös toimitettava.
Tässä yhteydessä lääkkeen haittavaikutus on reaktio, joka on tunnettu ja
epätoivottu ja joka esiintyy tavanomaisesti ihmisillä sairauden ennaltaehkäi-
syyn, diagnostiikkaan tai hoitoon tai fysiologisen toiminnan muuntamiseen
käytettyjen annosten yhteydessä.
2. Rokotteista, joille on jo myönnetty lupa muissa maissa, on toimitettava
tiedot rokotettujen henkilöiden seurannasta, jotta sairauden esiintymistä
voidaan verrata rokottamattoman ryhmän henkilöihin, jos tiedot ovat saata-
villa.
3. Allergeenien aiheuttamat reaktiot lisääntyneen antigeenialtistuksen aikana
on esitettävä.
I. Lääkkeen vakiintunut käyttö
Lääkkeen ainesosien 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdan
mukaisen vakiintuneen käytön ja tunnetun tehon osoittamisessa on nouda-
tettava seuraavia erityismääräyksiä:
a) Tekijöitä, jotka on otettava huomioon ratkaistaessa, onko lääkkeen aine-
sosien käyttö vakiintunutta, ovat aineen käytössäoloaika, käytetyt
määrät, ainetta kohtaan osoitettu tieteellinen kiinnostus (mikä heijastuu
tieteellisten julkaisujen määrässä) ja tieteellisten arvioiden yhdenmukai-
suus. Tämän vuoksi eri aineet voivat tarvita eri pituisen ajan niiden
”vakiintuneen käytön” määrittämiseksi. Lääkeaineen ainesosan ”vakiin-
tuneen käytön” määrittämiseksi tarvittava aika ei saa kuitenkaan olla
lyhyempi kuin kymmenen vuotta alkaen aineen ensimmäisestä järjes-
telmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä lääkevalmisteena yhteisössä.
b) Hakijan toimittaman aineiston on katettava kaikki tehoarvion
näkökohdat, ja sinä on oltava katsaus asiaa koskevasta kirjallisuudesta
tai siinä on viitattava tällaiseen katsaukseen. Katsauksessa on otettava
huomioon markkinoille saattamista edeltävät ja sitä seuraavat tutki-
mukset ja epidemiologisista tutkimuksista, erityisesti vertailevista
epidemiologisista tutkimuksista tehdyt tieteelliset julkaisut. Sekä hake-
musta tukeva että sen vastainen aineisto on toimitettava.
c) Puuttuviin tietoihin on kiinnitettävä erityistä huomiota ja on perustel-
tava, miksi tehon osoitusta voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka
tutkimukset ovat puutteelliset.
d) Asiantuntijakertomuksessa on selitettävä, miksi tietoja, jotka koskevat
eri valmistetta kuin markkinoille saatettavaa valmistetta, voidaan pitää
asianmukaisina. On arvioitava, voidaanko tutkittavaa valmistetta pitää
samanlaisena kuin valmistetta, jolle annetaan markkinoille saattamista
koskeva lupa valmisteiden eroista huolimatta.
e) Markkinoille saattamista seuraavat kokemukset, jotka on saatu muilla
samoja ainesosia sisältävillä tuotteilla, ovat erityisen tärkeitä, ja haki-
joiden on erityisesti korostettava tätä seikkaa.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 66
▼B
LIITE II
A OSA
Kumotut direktiivit ja niiden muutokset (128 artiklassa tarkoitetut)
Neuvoston direktiivi 65/65/ETY (EYVL 22, 9.2.1965, s. 369/65)
Neuvoston direktiivi 66/454/ETY (EYVL 144, 5.8.1966, s. 2658/66)
Neuvoston direktiivi 75/319/ETY (EYVL L 147, 9.6.1975, s. 13)Neuvoston direktiivi 83/570/ETY (EYVL L 332, 28.11.1983, s. 1)Neuvoston direktiivi 87/21/ETY (EYVL L 15, 17.1.1987, s. 36)
Neuvoston direktiivi 89/341/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 11)
Neuvoston direktiivi 92/27/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 8)Neuvoston direktiivi 93/39/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 22)
Neuvoston direktiivi 75/318/ETY (EYVL L 147, 9.6.1975, s. 1)
Neuvoston direktiivi 83/570/ETY
Neuvoston direktiivi 87/19/ETY (EYVL L 15, 17.1.1987, s. 31)
Neuvoston direktiivi 89/341/ETYKomission direktiivi 91/507/ETY (EYVL L 270, 26.9.1991, s. 32)
Neuvoston direktiivi 93/39/ETY
Komission direktiivi 1999/82/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s. 7)Komission direktiivi 1999/83/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s. 9)
Neuvoston direktiivi 75/319/ETY
Neuvoston direktiivi 78/420/ETY (EYVL L 123, 11.5.1978, s. 26)
Neuvoston direktiivi 83/570/ETY
Neuvoston direktiivi 89/341/ETYNeuvoston direktiivi 92/27/ETYNeuvoston direktiivi 93/39/ETY
Komission direktiivi 2000/38/EY (EYVL L 139, 10.6.2000, s. 28)
Neuvoston direktiivi 89/342/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 14)
Neuvoston direktiivi 89/343/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 16)
Neuvoston direktiivi 89/381/ETY (EYVL L 181, 28.6.1989, s. 44)Neuvoston direktiivi 92/25/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 1)
Neuvoston direktiivi 92/26/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 5)
Neuvoston direktiivi 92/27/ETY
Neuvoston direktiivi 92/28/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 13)
Neuvoston direktiivi 92/73/ETY (EYVL L 297, 13.10.1992, s. 8)2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 67
▼B
B OSA
Kansallisen lainsäädännön osaksi saattamisen määräajat (128 artiklassa
tarkoitetut)
Direktiivi Määräaika
Direktiivi 65/65/ETY 31 päivä joulukuuta 1966
Direktiivi 66/454/ETY —
Direktiivi 75/318/ETY 21 päivä marraskuuta 1976
Direktiivi 75/319/ETY 21 päivä marraskuuta 1976Direktiivi 78/420/ETY —
Direktiivi 83/570/ETY 31 päivä lokakuuta 1985
Direktiivi 87/19/ETY 1 päivä heinäkuuta 1987
Direktiivi 87/21/ETY 1 päivä heinäkuuta 1987
1 päivä tammikuuta 1992(
1)
Direktiivi 89/341/ETY 1 päivä tammikuuta 1992
Direktiivi 89/342/ETY 1 päivä tammikuuta 1992
Direktiivi 89/343/ETY 1 päivä tammikuuta 1992
Direktiivi 89/381/ETY 1 päivä tammikuuta 1992
Direktiivi 91/507/ETY 1 päivä tammikuuta 1992(2)
1 päivä tammikuuta 1995(3)
Direktiivi 92/25/ETY 1 päivä tammikuuta 1993
Direktiivi 92/26/ETY 1 päivä tammikuuta 1993
Direktiivi 92/27/ETY 1 päivä tammikuuta 1993
Direktiivi 92/28/ETY 1 päivä tammikuuta 1993
Direktiivi 92/73/ETY 31 päivä joulukuuta 1993
Direktiivi 93/39/ETY 1 päivä tammikuuta 1995(4)
1 päivä tammikuuta 1998(5)
Direktiivi 1999/82/EY 1 päivä tammikuuta 2000
Direktiivi 1999/83/EY 1 päivä maaliskuuta 2000
Direktiivi 2000/38/EY 5 päivä joulukuuta 2001
(1) Määräaika Kreikan, Espanjan ja Portugalin osalta.
(2) Lukuun ottamatta liitteen 2 osan A jakson 3.3 kohtaa.
(3) Määräaika liitteen 2 osan A jakson 3.3 kohdan osalta.
(4) Lukuun ottamatta 1 artiklan 6 kohtaa.
(5) Määräaika 1 artiklan 7 kohdan osalta.2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 68
LIITE III
VASTAAVUUSTAULUKKO
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
1 artiklan 1-3
alakohta1 artiklan 1-3
alakohta
1 artiklan 4
alakohtaLiite 1 artiklan 1 ja
2 kohta
1 artiklan 5
alakohta1 artikla
1 artiklan 6-9
alakohta1 artiklan 2
kohta
1 artiklan 10
alakohta1 artiklan 1
kohta
1 artiklan 11-
16 alakohta29 b artiklan
1 alakohta
1 artiklan 17 ja
18 alakohta1 artiklan 2
kohta
1 artiklan 19
alakohta1 artiklan 2
kohdan toinen
lause
1 artiklan 20-
26 alakohta1 artiklan 2
kohta
1 artiklan 27
alakohta8 artiklan 1
kohta
1 artiklan 28
alakohta10 artiklan 1
kohta
2 artikla 2 artiklan 1
kohta▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 69
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
3 artiklan 1 ja
2 alakohta1 artiklan 4 ja
5 alakohta
sekä 2
artiklan 3
kohdan
ensimmäinen
luetelmakohta
3 artiklan 3 ja
4 alakohta2 artiklan 3
kohdan toinen
ja kolmas
luetelmakohta
3 artiklan 5
alakohta1 artiklan 1
kohta
3 artiklan 6
alakohta1 artiklan 2
kohta
4 artiklan 1
kohta1 artiklan 3
kohta
4 artiklan 2
kohta1 artiklan 3
kohta
4 artiklan 3
kohta3 artiklan 2
kohta
4 artiklan 4
kohta6 artikla
5 artikla 2 artiklan 4
kohta
6 artiklan 1
kohta3 artiklan 1
kohta
6 artiklan 2
kohta2 artiklan
ensimmäinen
lause▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 70
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
7 artikla 2 artiklan
toinen lause
8 artiklan 1 ja
2 kohta4 artiklan 1 ja
2 kohta
8 artiklan 3
kohdan a-e
alakohta4 artiklan 3
kohdan 1-5
alakohta1 artiklan 1
kohta
8 artiklan 3
kohdan f-i
alakohta4 artiklan 3
kohdan 6-7
alakohta sekä
8 alakohdan 1
alakohta
8 artiklan 3
kohdan j-l
alakohta4 artiklan 3
kohdan 9-11
alakohta
9 artikla 3 artikla10 artiklan 1
kohta4 artiklan 3
kohdan 8
alakohdan 2
alakohta
10 artiklan 2
kohta1 artiklan 2
kohta
11 artiklan 1-
5.3 alakohta4 a artiklan 1-
5.3 alakohta
11 artiklan 5.4
alakohta4 a artiklan
5.4 alakohta3 artikla
11 artiklan 5.5-
6.4 alakohta4 a artiklan
5.5-6.4
alakohta
11 artiklan 6.5
alakohta4 a artiklan
6.6 alakohta▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 71
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
11 artiklan 7
alakohta4 a artiklan
6.5 alakohta
11 artiklan 8-9
alakohta4 artikla
12 artiklan 1
kohta1 artikla
12 artiklan 2 ja
3 kohta2 artikla
13 artikla 6 artiklan 1-2
kohta
14 artiklan 1 ja
2 kohta7 artiklan 1 ja
4 kohta
14 artiklan 3
kohta4 artiklan
toinen alakohta
15 artikla 8 artikla
16 artikla 9 artikla
17 artikla 7 artikla18 artikla 7 a artikla19 artikla 4 artikla20 artikla 5 artikla21 artikla 4 b artikla22 artikla 10 artiklan 2
kohta
23 artikla 9 a artikla▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 72
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
24 artikla 10 artiklan 1
kohta
25 artikla 9 artikla
26 artikla 5 artikla27 artikla 8 artikla28 artiklan 1
kohta9 artiklan 3
kohta
28 artiklan 2
kohta9 artiklan 1
kohta
28 artiklan 3
kohta9 artiklan 2
kohta
28 artiklan 4
kohta9 artiklan 4
kohta
29 artikla 10 artikla
30 artikla 11 artikla
31 artikla 12 artikla32 artikla 13 artikla33 artikla 14 artiklan 1
kohta
34 artikla 14 artiklan 2-
4 kohta
35 artikla 15 artikla36 artikla 15 a artikla37 artikla 15 b artikla▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 73
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
38 artikla 15 c artikla
39 artikla 14 artiklan 5
kohta
40 artikla 16 artikla
41 artikla 17 artikla
42 artikla 18 artikla
43 artikla 20 artiklan 1
kohta
44 artikla 20 artiklan 2
kohta
45 artikla 20 artiklan 3
kohta
46 artikla 19 artikla
47 artikla 19 a artikla48 artikla 21 artikla
49 artikla 23 artikla
50 artikla 24 artikla51 artiklan 1 ja
2 kohta22 artiklan 1
kohta
51 artiklan 3
kohta22 artiklan 2
kohta
52 artikla 25 artikla
53 artikla 3 artikla▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 74
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
54 artikla 2 artiklan 1
kohta
55 artikla 3 artikla
56 artikla 4 artiklan 1
kohta
57 artikla 5 artiklan 2
kohta
58 artikla 6 artikla
59 artikla 7 artiklan 1 ja
2 kohta
60 artikla 5 artiklan 1
kohta ja 9
artikla
61 artikla 10 artiklan 1-
4 kohta
62 artikla 2 artiklan 2
kohta ja 7
artiklan 3
kohta
63 artiklan 1
kohta4 artiklan 2
kohta
63 artiklan 2
kohta8 artikla
63 artiklan 3
kohta10 artiklan 5
kohta
64 artikla 11 artiklan 1
kohta
65 artikla 12 artikla▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 75
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
66 artikla 5 artikla
67 artikla 6 artiklan 1
kohta
68 artikla 2 artiklan 2
kohta
69 artikla 7 artiklan 2 ja
3 kohta
70 artikla 2 artikla
71 artikla 3 artikla
72 artikla 4 artikla
73 artikla 5 artiklan 1
kohta
74 artikla 5 artiklan 2
kohta
75 artikla 6 artiklan 2
kohta
76 artikla 2 artikla
77 artikla 3 artikla
78 artikla 4 artiklan 1
kohta
79 artikla 5 artikla
80 artikla 6 artikla
81 artikla 7 artikla
82 artikla 8 artikla▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 76
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
83 artikla 9 artikla
84 artikla 10 artikla
85 artikla 9 artikla
86 artikla 1 artiklan 3 ja
4 kohta
87 artikla 2 artikla
88 artikla 3 artiklan 1-6
kohta
89 artikla 4 artikla
90 artikla 5 artikla
91 artikla 6 artikla
92 artikla 7 artikla
93 artikla 8 artikla
94 artikla 9 artikla
95 artikla 10 artikla
96 artikla 11 artikla
97 artiklan 1-4
kohta12 artiklan 1
ja 2 kohta
97 artiklan 5
kohta12 artiklan 4
kohta
98 artikla 13 artikla
99 artikla 14 artikla▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 77
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
100 artikla 6 artiklan 3
kohta
101 artikla 29 e artikla102 artikla 29 a artikla103 artikla 29 c artikla104 artikla 29 d artikla105 artikla 29 f artikla106 artiklan 1
kohta29 g artikla
106 artiklan 2
kohta29 b artiklan
2 alakohta
107 artikla 29 h artikla
108 artikla 29 i artikla109 artikla 3 artiklan 1-3
alakohta
110 artikla 3 artiklan 4
alakohta
111 artiklan 1
kohta26 artiklan 1
ja 2 kohta
111 artiklan 2
kohta4 artiklan 1
kohta
111 artiklan 3
kohta26 artiklan 3
kohta
112 artikla 8 artikla 27 artikla▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 78
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
113 artikla 4 artiklan 2
kohta4 artiklan 2
kohta
114 artiklan 1
kohta4 artiklan 3
kohta
114 artiklan 2
kohta4 artiklan 3
kohta
115 artikla 4 artiklan 1
kohta
116 artikla 11 artikla117 artikla 28 artikla118 artikla 29 artikla
119 artikla 4 artiklan 1
kohta
120 artikla 2 a artiklan 1
kohta
121 artikla 2 b artikla 37 a artikla122 artikla 30 artikla
123 artikla 33 artikla
124 artikla 5 artikla
125 artikla 12 artikla 31 artikla 4 artiklan 2
kohta11 artiklan 2
kohta12 artiklan 3
kohta
126 artiklan 1
kohta21 artikla
126 artiklan 2
kohta32 artikla▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 79
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
127 artikla 28 a artikla
128 artikla — — —————————
129 artikla — — —————————
130 artikla — — —————————
liite I liiteliite II — — —————————
liite III — — —————————▼B2001L0083 — FI — 08.02.2003 — 001.001 — 80