1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 1
Tämä asiakirja on ainoastaan dokumentointitarkoituksiin.Toimielimet eivät vastaa sen sisällöstä.
►B NEUVOSTON DIREKTIIVI,
annettu 16 päivänä helmikuuta 1987,
eläinten rehuissa käytettävien lisäaineiden arvioinnin suuntaviivoista
(87/153/ETY)
(EYVL L 64, 7.3.1987, s. 19)
Muutettu:
virallinen lehti
N:o sivu päivämäärä
►M1 Komission direktiivi 94/40/EY, annettu 22 päivänä heinäkuuta 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2 Komission direktiivi 95/11/EY, annettu 4 päivänä toukokuuta 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3 Komission direktiivi 2001/79/EY, annettu 17 päivänä syyskuuta 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
NEUVOSTON DIREKTIIVI,
annettu 16 päivänä helmikuuta 1987,
eläinten rehuissa käytettävien lisäaineiden arvioinnin suuntavii-
voista
(87/153/ETY)
EUROOPAN YHTEISÖJEN NEUVOSTO, joka
ottaa huomioon Euroopan talousyhteisön perustamissopimuksen,
ottaa huomioon rehujen lisäaineista 23 päivänä marraskuuta 1970 (1)
annetun neuvoston direktiivin 70/524/ETY, sellaisena kuin se onviimeksi muutettuna komission direktiivillä 86/525/ETY (
2), ja erityi-
sestisen 9 arti klan,
ottaa huomioon komission ehdotuksen,sekä katsoo, että
direktiivissä 70/524/ETY säädetään, että lisäaineet on tutkittava jäsen-
valtioille ja komissiolle virallisesti toimitettujen asiakirjojenperusteella,
näiden asiakirjojen perusteella on voitava tarkastaa, ovatko lisäaineet
aiottuun käyttötarkoitukseensa direktiivissä säädettyjen yleisten periaat-
teiden mukaisia, jotta ne voidaan sisällyttää liitteisiin,
on todettu välttämättömäksi säätää, että asiakirjat on laadittava sell-
aisten yleisten suuntaviivojen mukaisesti, joissa määritellään kyseistentuotteiden tunnistamisen ja määrittämisen mahdollistavat tieteellisettiedot sekä ne tutkimukset, jotka ovat tarpeen arvioitaessa erityisesti
lisäaineen tehoa ja turvallisuutta ihmisille, eläimille ja ympäristölle,
suuntaviivat on tarkoitettu ensisijaisesti yleiseksi ohjeeksi; lisäaineen
laadun tai käyttöolosuhteiden mukaan lisäaineen ominaisuuksien javaikutusten selvittämiseksi vaadittavien tutkimusten laajuus voi vaih-della,
rehujen lisäaineita kehitettäessä on välttämätöntä soveltaa hyvän labor-
atoriokäytännön periaatteita sen varmistamiseksi, että
laboratoriokokeiden tuloksia ei kyseenalaisteta; menettelyt,
joissa koe-eläimiä käytetään kokeellisiin tai muihin tieteellisiin tarkoi-
tuksiin on rajoitettava mahdollisimman vähiin, ja
suuntaviivat on laadittu nykyisen tieteellisen ja teknisen tiedon perus-
teella ja ne voidaan tarvittaessa mukauttaa tämän alan kehitykseen,
ON ANTANUT TÄMÄN DIREKTIIVIN:
1 artikla
Jäsenvaltioiden on säädettävä, että asiakirjat, jotka on liitettävä
pyyntöön uuden lisäaineen tai lisäaineen uuden käyttötavan sisällyttä-miseksi direktiivin 70/524/ETY liitteisiin, on laadittava tämän
direktiivin liitteessä vahvistettujen suuntaviivojen mukaisesti.
2 artikla
Tätä direktiiviä sovelletaan rajoittamatta määräyksiä, jotka koskevat:
a) kemiallisten tuotteiden arviointia varten tarvittavien tietojen vasta-
vuoroiseen hyväksymiseen liittyvää hyvää laboratoriokäytäntöä; ja
b) kokeellisessa tai muussa tieteellisessä toiminnassa käytettävien
eläinten suojelua.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1) EYVL N:o L 270, 14.12.1970, s. 1
(2) EYVL N:o L 310, 5.11.1986, s. 19
▼B
3 artikla
Jäsenvaltioiden on saatettava tämän direktiivin noudattamisen edel-
lyttämät lait, asetukset ja hallinnolliset määräykset voimaan
viimeistään 31 päivänä joulukuuta 1987. Niiden on ilmoitettava tästä
komissiolle viipymättä.
4 artikla
Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 3
▼M1
LIITE
SUUNTAVIIVAT REHUJEN LISÄAINEIDEN ARVIOIMISEKSI
I OSA
MUUT LISÄAINEET KUIN MIKRO-ORGANISMIT JA ENTSYYMIT
YLEISIÄ NÄKÖKOHTIA
Nämä ohjeet on tarkoitettu asiakirja-aineiston laatimiseksi hakemuksiin, jotka
koskevat jonkin aineen tai valmisteen hyväksymistä rehun lisäaineeksi tai jonkin
jo hyväksytyn lisäaineen uuden käyttötavan hyväksymistä. ’Lisäaineella’ tarkoi-
tetaan näissä ohjeissa kemiallisesti määriteltyjä vaikuttavia aineita tai vaikuttavia
aineita sisältäviä valmisteita siinä muodossa, jossa ne lisätään esiseoksiin tai
rehuihin. Toimitettavien asiakirjojen perusteella on voitava suorittaa senhetki-
seen tietoon perustuva lisäaineiden arviointi ja varmistaa, että lisäaineet ovat
direktiivin 70/524/ETY 3 a artiklassa hyväksymiselle säädettyjen perusperiaat-
teiden mukaisia.
Jos hakemusasiakirjoissa on kyse lisäaineesta, joka koostuu neuvoston direk-
tiivin 2001/18/EY (1) 2 artiklan 1 ja 2 kohdassa tarkoitetuista geenitekniikalla
muunnetuista organismeista tai sisältää niitä, asiakirjoissa on annettava näissä
ohjeissa vaadittujen tietojen lisäksi direktiivin 70/524/ETY 7 a artiklan
1 kohdassa täsmennetyt lisätiedot.
Asiakirja-aineiston on sisällettävä yksityiskohtaiset raportit kaikista tehdyistä
tutkimuksista. Ne on esitettävä näissä ohjeissa annettua järjestystä ja numer-
ointia noudattaen. Niissä on oltava viittaukset kaikkiin lisäaineen arvioinnin
kannalta olennaisiin tieteellisiin julkaisuihin ja kopiot näistä. Aineisto on toimi-
tettava myös sähköisessä muodossa. Tutkimusten tarkoituksena on osoittaa
lisäaineen käytön turvallisuus seuraaville kohteille:
a) kohde-eläinlajeille rehuun ehdotettuina pitoisuuksina;
b) lisäainetta sellaisenaan tai lisäainetta sisältäviä esiseoksia tai rehuja käsittele-
ville henkilöille, jotka todennäköisesti altistuvat lisäaineelle, kun sitä joutuu
heidän hengitysteihinsä tai muille limakalvoilleen, silmiinsä tai iholleen;
c) kuluttajille, jotka syövät elintarvikkeita, jotka ovat peräisin lisäainetta
saaneista eläimistä ja voivat sisältää lisäaineen jäämiä tai aineenvaihdunta-
tuotteita – turvallisuus varmistetaan yleensä asettamalla aineelle
enimmäisjäämämäärä (MRL) ja varoaika;
d) eläimille ja ihmisille mikrobilääkeresistenssigeenien valikoitumisen ja leviä-
misen kautta
e) ympäristölle, kun tarkastellaan lisäaineen tai sen johdannaisen joutumista
ympäristöön suoraan tai eläinten eritteiden kautta.
Yleisenä sääntönä on, että tutkimukset, joissa määritellään lisäaine ja sen
käyttöolosuhteet, fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, määritysmenetelmät ja
tehokkuus sekä sen metabolia ja jäämät samoin kuin sen fysiologiset ja toksiko-
logiset vaikutukset kohdelajiin, on esitettävä. Kun lisäaine on tarkoitettu tietyn
eläinlajin jollekin ryhmälle, tehokkuus- ja jäämätutkimukset on tehtävä tälle
kohderyhmälle. Ihmisten terveydelle ja ympäristölle aiheutuvan riskin arviointiin
tarvittavat tutkimukset määräytyvät olennaisesti lisäaineen ominaispiirteiden ja
käyttöolosuhteiden perusteella. Tässä suhteessa ei voida asettaa tiukkoja
sääntöjä. Tarvittaessa pyydetään lisätietoja. Jos asiakirjoista puuttuu näissä
ohjeissa edellytettyjä tietoja, niiden jättäminen pois on perusteltava. Erityisesti
lisäaineen mutageenisuutta, karsinogeenisuutta ja lisääntymistoksikologiaa
koskevista tutkimuksista voidaan luopua vain, jos tällaiset vaikutukset voidaan
kohtuudella sulkea pois aineen kemiallisen koostumuksen, käytännön koke-muksen tai muiden seikkojen perusteella.
Tutkimusten ja tutkimusraporttien teossa tulee noudattaa asianmukaisia laatus-
tandardeja (esim. hyvää laboratoriokäytäntöä eli GLP:tä hyvän
laboratoriokäytännön periaatteiden noudattamista kemiallisten aineiden kokeissa
ja periaatteiden noudattamisen todentamista koskevien lakien, asetusten ja
hallinnollisten määräysten lähentämisestä 18 päivänä joulukuuta 1986 annetun
neuvoston direktiivin 87/18/ETY (
2) mukaisesti).
Asiakirja-aineiston on sisällettävä asiantuntijaraportit laadusta, tehokkuudesta ja
turvallisuudesta. Raporttien laatijoilla on oltava asiaan liittyvä pätevyys, ja
heidän on oltava alalla tunnustettuja asiantuntijoita. He eivät itse saa olla osal-
listuneet asiakirjan sisältämien kokeiden suorittamiseen. Raporteissa on1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) EYVL L 106, 17.4.2001, s. 1.
(2) EYVL L 15, 17.1.1987, s. 29.▼M3
▼M3
annettava kriittinen arvio hakijan toimittamista asiakirjoista; tosiasiat tiivistävä
yhteenveto ei riitä.
Aineen fysikaalis-kemiallisten, toksikologisten ja ekotoksikologisten ominai-
suuksien määrittämisessä on käytettävä menetelmiä, jotka vahvistetaan
vaarallisten aineiden luokitusta, pakkaamista ja merkintöjä koskevien lakien,
asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 27 päivänä kesäkuuta
1967 annetussa neuvoston direktiivissä 67/548/ETY (1), sellaisena kuin se on
viimeksi muutettuna komission direktiivillä 2000/33/EY (2), taikka kansainvä-
listen tieteellisten elinten tunnustamia ajanmukaistettuja menetelmiä. Muiden
menetelmien käyttö on perusteltava.
Kussakin hakemuksessa on oltava asianmukainen yhteenveto, liitetekstiä
koskeva ehdotus sekä mahdollisesti erillisselvitys. Antibiootteja, kokkidiostaat-
teja tai muita lääkkeenkaltaisia aineita ja kasvunedistäjiä koskeviin asiakirjoihin
on liitettävä V luvun mallin mukainen erillisselvitys, jotta kyseinen lisäaine
voidaan tunnistaa ja kuvata direktiivin 70/524/ETY 9 n artiklan mukaisesti.
Kaikkien lisäaineiden osalta on toimitettava VI luvun mallin mukainen tunnista-
mislomake.
Yksinomaan lemmikkieläinten ruokintaan tarkoitettujen lisäaineiden osalta ei
aina ole tarpeen suorittaa niin perusteellisia tutkimuksia kroonisen toksisuuden,
mutageenisuuden, lisääntymistoksisuuden ja karsinogeenisuuden testaamiseksi,
kuin mitä vaaditaan lisäaineilta, joita käytetään elintarviketuotantoon kasvatetta-
vien kotieläinten ruokinnassa. Lemmikkieläimistä ei tarvitse tehdä
lisäainejäämätutkimuksia.
Lisäaineen metaboliatutkimuksia tuotantoeläimille sekä toksisuuden testaami-
seen käytettäville koe-eläimille vaaditaan, jotta voidaan
a) varmistaa, että käytettävissä on riittävästi toksisuustietoja lisäaineesta ja
kaikista sen kohde-eläinlajissa syntyvistä aineenvaihduntatuotteista, joille
kuluttaja voi altistua; tätä varten on tärkeää vertailla lisäaineen metaboliaa
kohde-eläinlajissa ja toksisuuskokeeseen käytettävässä koe-eläinlajissa;
b) tunnistaa ja mitata soveltuvan merkkijäämän (-jäämien) määrä sekä käyttää
tätä jäämää (-jäämiä) MRL:n asettamiseen ja varoajan määräämiseen valmis-
teelle.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) EYVL L 196, 16.8.1967, s. 1.
(2) EYVL L 136, 8.6.2000, s. 90.
▼M3
SISÄLTÖ
1 I luku: Yhteenveto asiakirjan sisältämistä tiedoista
2 II luku: Lisäaineen tunnistaminen, kuvaus ja käyttöolosuhteet;
tarkastusmenetelmät
2.1 Lisäaineen tunnistaminen
2.2 Tehoaineiden kuvaus2.3 Lisäaineen kuvaus: fysikaalis-kemialliset ja teknologiset ominaisuudet
2.4 Lisäaineen käyttöolosuhteet
2.5 Tarkastusmenetelmät
3 III luku: Lisäaineen tehoa koskevat tutkimukset
3.1 Tutkimukset vaikutuksista rehuihin
3.2 Tutkimukset vaikutuksista eläimiin
3.3 Eläintuotteiden laatua koskevat tutkimukset3.4 Tutkimukset vaikutuksista eläinjätteiden ominaisuuksiin
4 IV luku: Lisäaineen turvallisuutta koskevat tutkimukset
4.1 Tutkimukset kohde-eläinlajeilla
4.2 Tutkimukset koe-eläimillä4.3 Turvallisuusarvio kuluttajan kannalta
4.4 Työturvallisuuden arviointi
4.5 Ympäristöriskien arviointi
5 V luku: Erillisselvityksen malli
5.1 Lisäaineen tunnistaminen
5.2 Vaikuttavaa ainetta koskevat erittelyt5.3 Lisäaineen fysikaalis-kemialliset, tekniset ja biologiset ominaisuudet
5.4 Tarkastusmenetelmät
5.5 Lisäaineen biologiset ominaisuudet5.6 Mahdollisten jäämien määrä ja laatu kohdekudoksissa, jos jäämiä on
havaittu eläintuotteissa lisäaineen normaalin käytön jälkeen
5.7 Mahdolliset ADI- ja MRL-arvot sekä varoaika5.8 Muut lisäaineen tunnistamiseen soveltuvat ominaisuudet
5.9 Käyttöolosuhteet
5.10 Päivämäärä
6 VI luku: Tunnistamislomakkeen malli
7 VII luku: Lisäaineiden hyväksynnän uudistaminen, kun hyväk-
syntään vaaditaan liikkeeseen laskemisesta vastaavaa henkilöä
8 VIII luku: Uusi hakija, joka perustaa hakemuksensa sellaisen
lisäaineen ensimmäiseen hyväksyntään, jonka hyväksyntään vaadi-
taan liikkeeseen laskemisesta vastaavaa henkilöä1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 6
▼M3
1 I luku: Yhteenveto asiakirjan sisältämistä tiedoista
Yhteenvedossa on noudatettava hakuohjeissa annettua järjestystä sekä
käsiteltävä kaikkia asiakirjan osia viitaten asianomaisiin sivuihin asiakir-
jassa. Yhteenvedossa on oltava liitetekstiehdotus, joka kattaa kaikki
haetun hyväksynnän ehdot.
2 II luku: Lisäaineen tunnistaminen, kuvaus ja käyttöolosuhteet;
tarkastusmenetelmät
2.1Lisäaineen tunnistaminen
2.1.1 Ehdotetut (viralliset) kauppanimet
2.1.2 Lisäainetyyppi pääasiallisen vaikutustavan mukaisesti. Mahdollisuuksien
mukaan tulee antaa näyttöä aineen vaikutustavoista. Kaikki muut
tehoaineen käyttötavat tulee eritellä.
2.1.3 Laadullinen ja määrällinen koostumus (tehoaine, muut ainesosat,
epäpuhtaudet, eräkohtainen vaihtelu). Jos tehoaine on vaikuttavien aine-
sosien seos, joista kukin on tarkasti määriteltävissä, pääainesosat on
kuvattava erikseen ja ilmoitettava niiden osuudet seoksessa.
2.1.4 Fysikaalinen olomuoto, hiukkaskokojakauma, hiukkasten muoto, tiheys,
tilavuuspaino, nesteistä viskositeetti ja pintajännitys.
2.1.5 Valmistusmenetelmä mukaan luettuina mahdolliset erityiskäsittelyt
2.2Tehoaineiden kuvaus
2.2.1 Yleisnimi, kemiallinen nimi IUPACin (International Union of Pure and
Applied Chemistry) nimistön mukaan, muut kansainvälisesti käytetyt
yleisnimet ja lyhenteet. CAS-numero (Chemical Abstracts Service
Number).
2.2.2 Rakennekaava, molekyylikaava ja molekyylipaino
Käymisteitse valmistettujen vaikuttavien aineiden osalta: tuotantokanta
(kansainvälisesti tunnustetun, mieluiten Euroopan unionissa sijaitsevan
kantakokoelman nimi ja sijaintipaikka, johon kanta on tallennettu,
tallennusnumero sekä kaikki tunnistamisen kannalta olennaiset morfolo-
giset, fysiologiset, geneettiset ja molekulaariset ominaisuudet).
Geenitekniikalla muunnetuista kannoista on annettava tiedot geneetti-
sestä muuntamisesta.
2.2.3 Puhtaus
Kemiallisten ja mikrobiperäisten epäpuhtauksien sekä toksisten aineiden
laatu ja määrä, varmistus tuotantokantoina käytettävien organismien
puuttumisesta.
2.2.4 Keskeiset ominaisuudet
Kemiallisesti määriteltyjen aineiden fysikaaliset ominaisuudet: dissosiaa-
tiovakio, pKa, elektrostaattiset ominaisuudet, sulamispiste,
kiehumispiste, tiheys, höyrynpaine, liukoisuus veteen ja orgaanisiin
liuottimiin, Kow-j aKoc-arvo, massa- ja absorptiospektri, NMR-spektri,
mahdolliset isomeerit sekä muut olennaiset fysikaaliset ominaisuudet.
2.2.5 Valmistus- ja puhdistusprosessit, käytetyt elatusaineet sekä käymistuot-
teiden osalta eräkohtainen vaihtelu.
2.3Lisäaineen kuvaus: fysikaalis-kemialliset ja teknologiset ominaisuudet
2.3.1 Ympäristötekijöiden, kuten valon, lämpötilan, pH:n, kosteuden, hapen ja
pakkausmateriaalin vaikutus lisäaineen eri muotojen pysyvyyteen. Mark-
kinoitavan lisäaineen arvioitu säilyvyysaika.
2.3.2 Lisäaineen eri muotojen pysyvyys esiseosten ja rehujen valmistuksen ja
varastoinnin aikana; erityisesti pysyvyys halutuissa prosessointi- ja
varastointioloissa (lämpö, kosteus, paine/leikkausvoima, aika ja pakkaus-
materiaali). Mahdolliset hajoamistuotteet. Lisäaineen arvioitu
säilyvyysaika.
2.3.3 Muut oleelliset fysikaalis-kemialliset tai teknologiset ominaisuudet pysy-
vien homogeenisten seosten aikaansaamiseksi esiseoksissa ja rehuissa,
pölyämistä estävät ja sähköstaattiset ominaisuudet, nesteiden dispergoi-
tuvuus.
2.3.4 Mahdollinen yhteensopimattomuus tai vuorovaikutus elintarvikkeiden,
kantaja-aineiden, muiden hyväksyttyjen lisäaineiden tai lääkeaineiden
kanssa.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 7
▼M3
2.4Lisäaineen käyttöolosuhteet
2.4.1 Kun lisäaineella on sekä merkittäviä teknologisia että kotieläintuotan-
toon liittyviä vaikutuksia, on kumpikin väittämä osoitettava todeksi.
Kuhunkin lisäaineeseen liittyvät väittämät on yksilöitävä ja perusteltava.
2.4.2 Ehdotettu teknologinen käyttö eläinten rehujen valmistuksessa tai tarvit-
taessa raaka-aineissa.
2.4.3 Ehdotettu käyttötapa eläinten ruokinnassa (esim. eläinlajit tai -ryhmät,
ikäryhmä/tuotantovaihe, rehutyyppi sekä käytön esteet).
2.4.4 Ehdotetut annostustavat ja -tasot esiseoksissa ja rehuissa tai raaka-
aineissa ilmaistuina lisäaineen ja kemiallisesti määriteltyjen aineiden
osuutena painosta esiseoksissa ja rehuissa tai raaka-aineissa, ehdotettu
annos valmiissa rehussa, aineen annostelun kesto ja tarvittaessa
varoaika.
2.4.5 Tehoaineen muista tunnetuista käyttötavoista (esim. elintarvikkeissa,
lääkkeenä tai eläinlääkkeenä, maataloudessa ja teollisuudessa) on
esitettävä tiedot.
2.4.6 Ehdotus käyttöturvallisuustiedotteeksi, josta säädetään yksityiskohtaisten
järjestelyjen määrittelemisestä ja vahvistamisesta vaarallisia valmisteita
koskevaa erityistietojärjestelmää varten neuvoston direktiivin 88/379/
ETY (1) 10 artiklan täytäntöönpanemiseksi annetussa komission direktii-
vissä 91/155/ETY (2), sekä tarvittaessa ehdotukset toimenpiteiksi, jotka
koskevat työperäisten riskien torjuntaa ja suojatoimia tuotteen valmista-
misen, käsittelyn, jakelun eläimille ja hävittämisen yhteydessä.
2.5Tarkastusmenetelmät
2.5.1 Kohdissa 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 ja 2.3.4 lueteltujen
kriteerien määrittämiseksi käytettävien menetelmien kuvaukset
2.5.2 Kuvaus rutiinitarkastuksiin tarkoitetuista kvalitatiivisista ja kvantitatiivi-
sista analyysimenetelmistä vaikuttavan aineen määrittämiseksi
esiseoksista ja rehuista. Menetelmä on validoitava yhteistestillä, johon
osallistuu ainakin neljä laboratoriota, tai sisäisellä validoinnilla, jossa
noudatetaan analyysimenetelmien sisäisen validoinnin kansainvälisiä
yhdenmukaistettuja ohjeita (3) seuraavien tunnuslukujen suhteen: soveltu-
vuus, selektiivisyys, kalibrointi, tarkkuus, mittaustarkkuus, määritysalue,
toteamisraja, määritysraja, herkkyys, häiriöalttius ja toteutettavuus.
Näiden ominaisuuksien arvioinnista on esitettävä todisteet (2.5.4).
2.5.3 Kuvaus kvalitatiivisista ja kvantitatiivisista analyysimenetelmistä, joilla
määritetään vaikuttavan aineen merkkijäämät (4) kohdekudoksissa ja
eläintuotteissa.
2.5.4 Kohdissa 2.5.2 ja 2.5.3 mainittujen menetelmien osalta olisi ilmoitettava
tiedot käytetystä näytteenottomenetelmästä, saannosta, spesifisyydestä,
tarkkuudesta, mittaustarkkuudesta, toteamisrajoista, määritysrajoista ja
käytetystä validointimenetelmästä. Saatavilla on oltava vaikuttavan
aineen ja/tai merkkijäämien vertailustandardit samoin kuin tiedot vertai-
lustandardien optimaalisista säilytysolosuhteista. Menetelmiä
kehitettäessä on otettava huomioon, että määritysrajojen on oltava alle
MRL-arvon. Huomioon on otettava niin ikään menetelmien soveltuvuus
rutiinianalyyseihin.
3 III luku: Lisäaineen tehoa koskevat tutkimukset
3.1Tutkimukset vaikutuksista rehuihin
Nämä tutkimukset koskevat teknologisia lisäaineita, kuten hapettumise-
nestoaineita, säilöntäaineita, sidonta-aineita, emulgointiaineita,
stabilointiaineita, hyytelöimisaineita, happamuudensäätöaineita jne.,
joiden tarkoituksena on parantaa tai tasapainottaa esiseosten ja rehujen
ominaisuuksia mutta joilla ei ole suoraa biologista vaikutusta eläintuo-
tantoon. Kaikki lisäaineen toimintaa tai vaikutuksia koskevat väittämät
on perusteltava tieteellisesti.
Lisäaineen teho on osoitettava sopivien kriteerien avulla tunnettuja
hyväksyttäviä menetelmiä käyttäen vertaamalla sitä sopiviin vertailure-
huihin niissä olosuhteissa, joissa sitä ehdotetaan käytettäväksi.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) EYVL L 187, 16.7.1988, s. 14.
(2) EYVL L 76, 22.3.1991, s. 35.
(3) Method Validation – A Laboratory Guide, EURACHEM Secretariat, Laboratory of the
Government Chemist, Teddington, Yhdistynyt kuningaskunta, 1996.
(4) Merkkijäämä on jäämä, jonka pitoisuuden muutos on tunnetussa suhteessa siihen, miten
kokonaisjäämän pitoisuus kohdekudoksessa vähenee MRL-arvoon.
▼M3
Tutkimukset on suunniteltava ja toteutettava niin, että tuloksille voidaan
tehdä tilastollinen tarkastelu.
Hakijan on ilmoitettava täydelliset tiedot tutkituista vaikuttavista
aineista, valmisteista, esiseoksista ja rehuista, erien viitenumerot, käsit-
telyn yksityiskohdat sekä testausolosuhteet. Kunkin kokeen osalta on
esitettävä sekä teknologiset että biologiset positiiviset ja negatiiviset
vaikutukset.
3.2Tutkimukset vaikutuksista eläimiin
Eläintuotantoon vaikuttavien lisäaineiden osalta on tehtävä tutkimukset
niillä kohde-eläinlajeilla/eläinryhmillä, joille lisäaine on tarkoitettu.
Tutkimuksissa on käytettävä negatiivisia vertailuryhmiä (ei antibiootteja,
kasvunedistäjiä eikä muita lääkeaineita) sekä mahdollisesti sellaisia
vertailuryhmiä, joille annettava rehu sisältää EU-hyväksynnän saaneita,
tehokkuudeltaan tunnettuja lisäaineita annossuositusten mukaisesti (posi-
tiiviset vertailuryhmät).
Eläinten olisi oltava terveitä ja mielellään tasalaatuisesta ryhmästä.Tutkimusten perusteella on voitava arvioida lisäaineen tehokkuus EU:n
maatalouskäytännön mukaisesti. Kaikissa tutkimuksissa tulee käyttää
mahdollisuuksien mukaan samanlaista koesuunnitelmaa, jotta voidaan
testata tietojen homogeenisuus ja koota ne yhteen (jos testit niin osoit-
tavat) tilastollista tarkastelua varten.
Mitään tiettyä koejärjestelyä ei suositella, vaan tutkimusten suunnitte-
lussa ja toteuttamisessa jätetään varaa tieteelliselle harkinnalle.
Koejärjestelyn valinta on voitava perustella suhteessa lisäaineen käyttöä
koskevaan väittämään, ja kokeella on oltava riittävä tilastollinen voima.
3.2.1 Kokkidiostaatit ja muut lääkkeenkaltaiset aineet
Näiden aineiden osalta tulee ensisijaisesti osoittaa erityiset vaikutukset
(esim. torjuttavat lajit, sekä elinkierron vaiheet, joihin aineet tehoavat)
ja etenkin ennaltaehkäisevät vaikutukset (esim. sairastuvuus, kuolleisuus,
ookystamäärä ja vaurioaste).
Vaikutus rehuhyötysuhteeseen ja eläimen elopainoon on tuotava esille.Vaadittujen tehokkuustietojen saaminen edellyttää kolmivaiheista tutki-
musta kohde-eläimillä:
a) kontrolloidut häkkikokeet (yksittäiset ja sekainfektiot);
b) kontrolloidut tutkimukset lattiaeläinsuojissa (simuloidut käyttöolo-
suhteet);
c) kontrolloidut kenttäkokeet (todelliset käyttöolosuhteet).
Tehokkuuskokeiden yhteydessä on tarvittaessa tehtävä havaintoja, joiden
avulla voidaan arvioida aineen mahdollinen haittavaikutus kasvuun ja
rehuhyötysuhteeseen (lihasiipikarja, kananuorikot ja kanit) sekä munien
hedelmöittymiskykyyn ja kuoriutuvuuteen (siitoslinnut).
3.2.2 Muut eläintuotantoon vaikuttavat lisäaineet
Tietoja on annettava lisäaineiden vaikutuksista rehunkulutukseen,
eläinten painoon, rehuhyötysuhteeseen (mieluiten kuiva-aineena), tuot-
teen laatuun ja tuotokseen sekä muihin eläimen, ympäristön, tuottajan
tai kuluttajan kannalta myönteisiin tekijöihin. Tutkimuksissa tulee antaa
tarvittaessa tietoja annosvastesuhteesta.
3.2.3 Koeolosuhteet
Kokeita tulee suorittaa ainakin kahdessa eri paikassa. Niistä on laadit-
tava erilliset raportit, joissa on yksityiskohtaiset tiedot vertailuryhmistä
ja kustakin koejärjestelystä. Koeselostus on laadittava huolellisesti, ja
sen tulee sisältää kuvaukset seuraavista seikoista:
3.2.3.1 Tuotantoyksikkö: sijainti ja koko, ruokinta- ja kasvatusolot sekä ruokin-
tamenetelmä; vedessä elävien lajien osalta tilalla olevien tankkien ja
kasvatuskassien koko ja määrä sekä veden laatu.
3.2.3.2 Eläimet: lajit (ihmisravinnoksi tarkoitettujen vedessä elävien lajien
osalta on annettava lajin yleisnimen jälkeen sulkeissa sen latinankielinen
tai Linnén nimitys), rotu, ikä, sukupuoli, tunnistaminen, fysiologinen
kehitysvaihe ja yleinen terveydentila.
3.2.3.3 Koe- ja vertailuryhmien määrä ja eläinten määrä kussakin ryhmässä.
Eläinten määrän on oltava riittävä tilastollista analyysiä varten. Tilastol-
lisessa arviossa käytetyt menetelmät on mainittava. Vaikutuksen
osoittamiseksi on esitettävä kullekin kohde-eläinryhmälle vähintään
kolme (3) toisistaan riippumatonta vertailukelpoista koetta merkitsevyys-1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 9
▼M3
tasolla p < 0,05. Märehtijöiden osalta voidaan hyväksyä alempikin
merkitsevyystaso (p < 0,10). Raporttiin on sisällytettävä maininnat
kaikista kokeessa käytetyistä eläimistä tai koeyksiköistä. Siinä on ilmoi-
tettava tapauksista, joita ei voitu arvioida tietojen puuttumisen tai
häviämisen vuoksi. Tällaisten tapausten jakauma eläinryhmittäin on
ilmoitettava.
3.2.3.4 Ruokinnat: kuvaus rehuannoksien valmistuksesta ja määrällisestä koos-
tumuksesta ilmoittaen käytetyt valmistusaineet, olennaiset ravintoaineet
(analyysiarvot) ja energiapitoisuus. Syöntitiedot.
3.2.3.5 Vaikuttavan aineen (ja mahdollisten vertailuaineiden) pitoisuus rehussa
on määritettävä tarkastusanalyysillä, jossa käytetään sopivaa tunnus-
tettua menetelmää. Erien viitenumerot.
3.2.3.6 Kokeiden päivämäärät ja tarkka kesto. Suoritettujen tutkimusten
päivämäärät ja luonne.
3.2.3.7 Annostasotutkimukset: Tutkimuksilla pyritään perustelemaan optimaali-
seksi väitetyn annoksen tai annosalueen valinta. Annostason
määrittäminen perustuu kontrolliin (ei antibiootteja, kasvunedistäjiä
eikä muita lääkkeenkaltaisia aineita) ja vähintään kolmeen annostasoon
kohde-eläinten ruokinnassa.
3.2.3.8 Kaikista annostelun aiheuttamista haittavaikutuksista yksilöissä tai
ryhmissä on ilmoitettava aika ja yleisyys (myös kuvaus tutkimuksessa
käytetystä havainnointiohjelmasta).
3.2.3.9 Kaikista maatilaolosuhteissa tutkituista lisäaineista on oltava hyvä
tieteellinen näyttö siitä, että ne ovat käyttäjän, kuluttajan, eläimen ja
ympäristön kannalta turvallisia. Ellei lisäaine täytä kuluttajan turvalli-
suuden edellytyksiä, tutkimukset on toteutettava siten, ettei koe-
eläimistä peräisin olevia tuotteita pääse ihmisen ravintoketjuun.
3.3Eläintuotteiden laatua koskevat tutkimukset
Eläintuotteista on tutkittava soveltuvin osin niiden aistinvaraiset, ravitse-
mukselliset, hygieeniset ja teknologiset ominaisuudet.
3.4Tutkimukset vaikutuksista eläinjätteitten ominaisuuksiin
Jos lisäaine on tarkoitettu eläinjätteen joidenkin ominaisuuksien (esim.
typpi- tai fosforipitoisuuden, hajun tai määrän) muuttamiseen, sen
tällaiset vaikutukset on osoitettava tutkimuksin.
4 IV luku: Lisäaineen turvallisuutta koskevat tutkimukset
Tässä luvussa kuvattavien tutkimusten tarkoituksena on mahdollistaa
seuraavien seikkojen arviointi:
— lisäaineen turvallisuus kohde-eläinlajeille,
— antibioottiresistenssin valikoitumiseen ja/tai siirtymiseen sekä suolis-
topatogeenien itsepintaisuuden ja erittymisen lisääntymiseen liittyvät
riskit,
— kuluttajalle lisäaineiden tai niiden aineenvaihduntatuotteiden jäämiä
sisältävien elintarvikkeiden syömisestä aiheutuvat riskit,
— lisäainetta tai sitä sisältäviä esiseoksia tai rehuja käsitteleville henki-
löille aineen joutumisesta hengitysteihin tai muille limakalvoille,
silmiin tai iholle aiheutuvat riskit,
— lisäaineen tai sen johdannaisten joutumisesta ympäristöön joko
suoraan tai eläinten eritteiden kautta syntyvät ympäristöriskit.
Huomioon tulee ottaa lisäaineen tunnettu yhteensopimattomuus ja/tai
vuorovaikutus eläinlääkkeiden ja/tai kyseiselle eläinlajille ominaisen
rehun ainesosien kanssa.
Yleensä vaaditaan kaikki tutkimukset kaikille lisäaineille, ellei direktii-
vissä ole erityisesti mainittu poikkeusta.
Kun hyväksytylle lisäaineelle haetaan käytön laajentamista eläinlajiin,
joka on fysiologialtaan ja metabolialtaan lähellä jo hyväksyttyä kohde-
eläinlajia, voidaan yleensä jättää tavallista suppeampi hakemus. Tällai-
sessa hakemuksessa tulee osoittaa aineen turvallisuus uudelle
eläinlajille sekä se, etteivät erot lajien metaboliassa ja syötävissä kudok-
sissa olevissa jäämissä ole merkitseviä. Hakemuksessa on perusteltava
eläinlajille ehdotettava MRL-arvo ja varoaika.
Jotta voidaan arvioida kuluttajalle aiheutuvat riskit ja määrittää MRL-
arvo ja varoaika, hakemuksessa on esitettävä seuraavat tiedot:
— vaikuttavan aineen kemiallinen rakenne,
— metabolia ehdotetulla kohde-eläinlajilla,1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 10
▼M3
— kohde-eläinlajeilla esiintyvien jäämien luonne,
— jäämien poistuminen kudoksista,
— tiedot vaikuttavan aineen ja sen aineenvaihduntatuotteiden biologi-
sista vaikutuksista.
Jäämien (sekä vapaiden että sitoutuneiden) biosaatavuutta koskevista
tiedoista voi niinikään olla hyötyä, erityisesti jos syntyy monia aineen-
vaihduntatuotteita eikä merkkijäämiä havaita (ks. kohta 4.1.3.3).
Lisäksi vaaditaan tietoja lisäaineen tärkeimpien eritystuotteiden koostu-
muksesta sekä fysikaalis-kemiallisista ja biologisista ominaisuuksista.
Niiden perusteella päätetään, kuinka laajoja tutkimuksia tarvitaan, kun
aineen ympäristöhaittoja ja pysyvyyttä ympäristössä arvioidaan (ks.
kohtaa 4.5).
4.1Tutkimukset kohde-eläinlajeilla
4.1.1 Sietokokeet kohde-eläinlajeilla/eläinryhmillä
Tarkoituksena on määrittää turvamarginaali (ts. ero suurimman rehuihin
ehdotetun annoksen ja pienimmän haittavaikutuksia aiheuttavan
annoksen välillä). Jos turvamarginaali on vähintään kymmenkertainen,
ei lisäkokeita kuitenkaan tarvita. Sietokokeen kohde-eläinlajilla tai
kohde-eläinryhmillä on hyvä kattaa koko tuotantojakso, joskin
kuukauden koeaika voidaan yleensä hyväksyä. Kokeessa on arvioitava
ainakin kliiniset oireet ja muut tekijät, joilla voidaan todeta vaikutukset
kohde-eläimen terveyteen. Kokeessa on oltava negatiivinen kontrol-
liryhmä (ei antibiootteja, kasvunedistäjiä eikä muita lääkkeenkaltaisia
aineita). Toksikologisesta profiilista riippuu, tarvitaanko lisämittareita.
Kaikki tehokkuuskokeissa havaitut haittavaikutukset on myös esitettävä
tässä yhteydessä.
Kun valmiste on tarkoitettu eläimille, joita voidaan käyttää siitokseen,
on tutkimuksin selvitettävä lisäaineen mahdolliset haittavaikutukset
uroksen tai naaraan yleiseen lisääntymiskykyyn tai jälkeläisiin.
4.1.2 Lisäaineen mikrobiologinen turvallisuus4.1.2.1 Kaikissa tutkimuksissa on käytettävä korkeinta ehdotettua annostasoa.
4.1.2.2 Jos vaikuttavalla aineella on antimikrobista vaikutusta rehussa
käytettävänä pitoisuutena, tulee määrittää standardoiduilla menetelmillä
sen pienin mikrobien kasvua estävä pitoisuus (MIC) käyttäen sopivia
patogeenisia ja ei-patogeenisia endogeenisia ja eksogeenisia bakteereja.
4.1.2.3 Kokeet, joilla määritetään lisäaineen kyky:
— lisätä ristiresistenssiä tärkeille antibiooteille,
— valikoida resistenttejä bakteerikantoja kenttäolosuhteissa kohde-
eläinlajeissa; jos valikoitumista tapahtuu, tutkitaan resistenssigeenien
siirtymisen geneettiset mekanismit.
4.1.2.4 Kokeet, joilla määritetään lisäaineen vaikutukset:
— useihin ruoansulatuskanavassa oleviin opportunistisiin patogeeneihin
(esim. enterobakteerit, enterokokit ja klostridit),
— merkittävien zoonoottisten mikro-organismien (esim. Salmonella
spp,Campylobacter spp) levittämiseen tai erittymiseen.
4.1.2.5 Jos vaikuttavalla aineella on antimikrobista vaikutusta, on esitettävä
kenttäkokeita, joissa on seurattu bakteerien resistenssiä lisäaineelle.
4.1.3 Aineenvaihdunta- ja jäämätutkimukset4.1.3.1 Tutkimuksilla on seuraavat tavoitteet:
— vaikuttavan aineen aineenvaihduntateiden selvittäminen pohjaksi
aineen toksikologiselle arvioinnille,
— jäämien tunnistaminen ja niiden kinetiikan selvittäminen syötävissä
kudoksissa ja tuotteissa (maidossa, munissa),
— eritystuotteiden tunnistaminen; tämä on edellytys ympäristövaiku-
tusten arvioinnille.
Toisinaan – esimerkiksi käymisperäisten lisäaineiden kohdalla – voi olla
tarpeen laajentaa tutkimuksia muihin käymisprosessin yhteydessä lisättä-
viin ja syntyviin aineisiin. Tämä tulee kyseeseen esim. jos aineella on
merkittävä toksisuus verrattuna lisäaineen vaikuttavien aineiden toksi-
suuteen.
4.1.3.2 Farmakokinetiikka
Tutkimusten suunnittelussa ja koeasetelmassa on otettava huomioon
kohderyhmän anatomiset ja fysiologiset ominaisuudet (ikä, tyyppi, suku-1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
puoli), tuotantomuoto ja ympäristöön liittyvät erityispiirteet. Soveltuvin
osin on otettava huomioon myös suoliston tai pötsin mikrobiston, enter-
ohepaattisen verenkierron tai umpisuolen pieneliöstön vaikutus. Tutkitun
annostuksen on oltava sama kuin aiottu käyttöannostus, ja perustelluissa
tapauksissa voidaan käyttää moninkertaista annosta. Vaikuttava aine
(myös leimattu aine) on lisättävä rehuun, ellei muu annostelu ole perus-
teltu.
Seuraavat tutkimukset vaaditaan:
— aineen metabolinen tasapaino ja kinetiikka plasmassa/veressä yhden
annoksen jälkeen imeytymisen, jakautumisen ja erityksen nopeuden
ja määrän arvioimiseksi (virtsan, ulosteiden, kidusten, sapen,
uloshengitysilman, maidon tai munien kautta),
— päämetaboliittien (> 10 %) tunnistaminen eritteistä, paitsi jos
jollakin alhaisempana pitoisuutena esiintyvällä (< 10 %) metabolii-
tilla näyttää olevan toksikologista merkitystä,
— leimatun aineen jakaantuminen kudoksissa ja tuotteissa yhden
annoksen antamisen jälkeen eläimille, joilla on jo saavutettu tasapai-
notila leimaamattomalla lisäaineella.
Kohdissa 4.1.3.1 ja 4.1.3.2 mainituissa tutkimuksissa olisi käytettävä
isotooppimerkkiainetta tai muita soveltuvia menetelmiä.
4.1.3.3 Jäämätutkimukset
— Tunnistetaan ne syötävissä kudoksissa ja tuotteissa (maidossa,
munissa) olevat jäämät (alkuperäinen yhdiste, metaboliitit, hajoamis-
tuotteet, sitoutuneet jäämät (1)), joiden osuus kokonaisjäämästä on yli
10 % (paitsi jos jollakin alhaisempana pitoisuutena esiintyvällä
metaboliitilla näyttää olevan toksikologista merkitystä) aineen meta-
bolian ollessa tasapainotilassa, ts. kun leimattua ainetta on annettu
toistuvasti. Tässä tasapainotilassa selvitetään merkkijäämän suhde
jäämien kokonaismäärään.
— Tehdään kineettinen tutkimus kudoksissa (tarvittaessa myös
maidossa ja munissa) olevista jäämistä niiden poistumisaikana sen
jälkeen kun on saavutettu tasapainotila käyttäen suurinta ehdotettua
annosta. Metaboliaprofiili, kohdekudoksen (2) ja merkkijäämän
tunnistaminen.
— Tutkitaan merkkijäämän poistumista kohdekudoksista (tarvittaessa
myös maidosta ja munista) lisäaineen viimeisen annoskerran jälkeen,
kun lisäainetta on annettu toistuvasti ehdotetuissa käyttöolosuhteissa
niin, että on saavutettu tasapainotila. Tarkoituksena on määrittää
varoaika asetetun MRL-arvon perusteella.
— Lisäaineen varoajan on oltava ainakin niin pitkä, että kohdekudok-
sesta määritetyn merkkijäämän pitoisuus ehtii laskea alle MRL-
arvon (luotettavuustaso 95 %). Vähimmäisvaatimuksina (3) olisi
pidettävä, että käytetään vaikuttavan aineen ja sen metaboliittien
poistumisajan perusteella asianmukaisesti valittuja aikapisteitä ja
eläinlajista riippuen (koko, geneettinen vaihtelu) vähintään neljää
eläintä aikapistettä kohden.
4.2Tutkimukset koe-eläimillä
Tutkimukset on tehtävä vaikuttavalla aineella noudattaen OECD:n
menetelmäohjeissa tai direktiivissä 67/548/ETY kuvattuja kansainväli-
sesti tunnustettuja standardimenetelmiä ja hyvää laboratoriokäytäntöä
(GLP:tä). Joistakin kohde-eläimessä muodostuvista metaboliiteista
voidaan vaatia lisätutkimuksia, ellei niitä muodostu merkittävissä
määrin koe-eläinlajissa. Jos käytössä on ihmistä koskevia tietoja, ne on
otettava huomioon päätettäessä lisätutkimuksista.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 12
(1) Sitoutuneet jäämät vastaavat sitä kudoksen jäämäosuutta, jota ei voida poistaa fysi-
kaalis-kemiallisin tai biologisin keinoin. Ne aiheutuvat yhdisteen metaboliitinkovalentista sitoutumisesta solun makromolekyyleihin.
(
2) Kohdekudos on syötävä kudos, joka on valittu jäämien kokonaismäärän seurantaan
kohde-eläimessä.
(3) Varoajan määrittämistä varten ehdotetaan terveiden eläinten vähimmäismääräksi kunkin
teurastuksen tai aikapisteen yhteydessä seuraavia:— lypsylehmät: 8 eläintä, jotka ovat kaksi tai useamman kerran poikineita (4 korkea-
tuottoista lehmää maidontuotannon varhaisessa vaiheessa sekä 4 matalatuottoista
lehmää maidontuotannon loppuvaiheessa),
— muut kookkaat eläimet: 4 eläintä näytteenottoajankohtaa kohti,— siipikarja: 6 eläintä näytteenottoajankohtaa kohti,— munivat linnut: 10 munaa aikapistettä kohti,
— kalat: 10 yksilöä näytteenottoajankohtaa kohti.
▼M3
4.2.1 Akuuttitoksi suus
Akuutti oraalinen toksisuus on tutkittava vähintään kahdella nisäkäsla-
jilla. Yksi koe-eläinlaji voidaan korvata kohde-eläinlajilla, jos tämä on
tarkoituksenmukaista. Tarkkaa LD50-arvoa ei tarvitse määrittää; yleensä
riittää pienimmän tappavan annoksen summittainen määrittäminen. Jotta
käytettävien eläinten määrää ja kärsimyksiä voitaisiin rajoittaa, enim-
mäisannos ei saisi ylittää 2 000 mg elopainokiloa kohti. Vaihtoehtoisia
menetelmiä (rajakoe, yhden annoksen menetelmä, akuutin toksisuus-
luokan menetelmä) suositellaan.
Työntekijöille aiheutuvia riskejä olisi arvioitava tutkimuksilla, joissa
käytetään tuotetta (vaikuttavaa ainetta ja kantaja-ainetta kaupallisesti
markkinoitavana seoksena). On tehtävä ihoärsytyskokeet, ja jos ne
antavat positiivisen tuloksen, on arvioitava limakalvoärsytys (esim.
silmästä). Allergiapotentiaali – ihon herkistävyys on niinikään arvioi-
tava. Jos on todennäköistä, että tuote muodostaa hengitysteihin
joutuvaa pölyä tai sumua, on tehtävä akuutti inhalaatiokoe.
4.2.2 Genotoksisuustutkimukset, mm. mutageenisyystutkimus
Vaikuttavien aineiden ja tarvittaessa niiden aineenvaihdunta- ja hajoa-
mistuotteiden mutageenisten ja genotoksisten ominaisuuksien
tunnistamiseksi on tehtävä vähintään kolmen erilaisen genotoksisuus-
kokeen yhdistelmä. Testiyhdistelmään pitäisi yleensä sisällyttää
prokaryootti- ja eukaryoottitestejä, mm. in vitro- jain vivo -testejä
nisäkkäillä. Kokeet on tarvittaessa tehtävä sekä ilman nisäkäsperäistä
metaboliaa aktivoivaa valmistetta että sen kanssa.
Testien valinta on perusteltava; perusteluissa on huomioitava testien
luotettavuus arvioitaessa genotoksisia vaikutuksia erilaisiin geneettisiin
päätepisteisiin geeni-, kromosomi- ja genomitasolla. Testitulokset
yhdessä aineen koko toksisuusprofiilin ja aiotun käytön kanssa saattavat
antaa aihetta lisäkokeisiin. Testit on suoritettava vakiintuneiden ja vali-
doitujen ajanmukaisten menetelmien mukaisesti. Kun kohdekudoksena
on luuydin, on negatiivisen tuloksen tapauksessa todistettava solujen
altistuminen testattavalle aineelle.
4.2.3 Subkrooniset (90 päivän) oraaliset toksisuuskokeet
Kokeiden tulee kestää vähintään 90 vuorokautta. Kun kyseessä on elin-
tarviketuotantoon käytettävälle eläinlajille tarkoitettu lisäaine,
tutkimukset on tehtävä kahdella eläinlajilla, joista toisen on oltava jokin
muu kuin jyrsijä, esimerkiksi kohde-eläinlaji. Kun lisäaine on tarkoitettu
muille kuin tuotantoeläimille, kohde-eläinlajille tehtävät tutkimukset
riittävät. Annosvastesuhteen määrittämiseksi on vaikuttavaa ainetta
annettava suun kautta vähintään kolmena erisuuruisena annoksena
kontrolliryhmän lisäksi.
Enimmäisannoksen olisi tavallisesti aiheutettava haittavaikutuksia. Alim-
malla annostasolla toksisuudesta ei saisi olla mitään merkkejä.
4.2.4 Krooniset oraaliset toksisuuskokeet (myös karsinogeenisyystutkimukset)
Krooninen toksisuuskoe, johon voi sisältyä myös karsinogeenisyyden
selvittäminen, olisi tehtävä vähintään yhdellä jyrsijälajilla.
Karsinogeenisyystutkimuksia ei välttämättä tarvita, jos vaikuttavalla
aineella ja sen metaboliiteilla on seuraavat ominaisuudet:
— ne antavat riittävän monissa erityyppisissä genotoksisuuskokeissa
johdonmukaisesti negatiivisia tuloksia,
— ne eivät muistuta rakenteeltaan tunnettuja karsinogeeneja,
— kroonisissa toksisuuskokeissa ei ilmene vaikutuksia, jotka viittaisivat
mahdolliseen (pre)neoplasiaan.
4.2.5 Lisääntymistoksisuustutkimukset, myös teratogeenisuustutkimus
4.2.5.1 Kahden sukupolven lisääntymistoksisuustutkimus
— On tehtävä vähintään kaksi perättäistä sukupolvea (F1, F2) kattavia,
lisääntymiskykyä koskevia tutkimuksia. Niiden yhteydessä voidaan
tehdä teratogeenisuustutkimus. Tutkittavaa ainetta on annettava
uroksille ja naaraille sopivana ajankohtana ennen parittelua. Aineen
antamista olisi jatkettava, kunnes F2-sukupolven yksilöt vieroitetaan.
— Kaikki hedelmällisyyteen, tiineyteen, synnytykseen, emon käyttäyty-
miseen, imetykseen, F1-sukupolven poikasten kasvuun ja
kehitykseen hedelmöityksestä sukukypsyyteen sekä F1-sukupolven
jälkeläisten (F2) kehitykseen vieroitukseen asti liittyvät tekijät on
huolellisesti tutkittava ja raportoitava.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 13
▼M3
4.2.5.2 Teratogeenisuustutkimus
Teratogeenisuustutkimus kattaa alkio- ja sikiötoksisuuden. Se on tehtävä
vähintään kahdella eläinlajilla.
4.2.6 Metabolia- ja jakautumistutkimukset
Aineen imeytyminen, jakautuminen kehon nesteisiin ja kudoksiin ja erit-
tymisreitit on tutkittava. Metaboliatutkimus, jossa tarkastellaan aineen
metaboliatasapainoa ja tunnistetaan päämetaboliitit virtsassa ja ulos-
teissa, on tehtävä sekä naaras- että urospuolisille eläimille samoilla
kannoilla kuin toksisuuskokeet. Eläimille on annettava yksi annos
leimattua molekyyliä (ks. kohtaa 4.1.3) tasapainotilassa, joka on saavu-
tettu antamalla leimaamatonta yhdistettä korkeimmalla kohde-eläimille
käytettäväksiehdotetulla annostasolla.
4.2.7 Jäämien biosaatavuus
Arvioitaessa tiettyjen eläinperäisissä tuotteissa olevien jäämien (sitoutu-
neiden jäämien) riskiä kuluttajille voidaan ottaa huomioon myös
turvallisuuskerroin, joka perustuu jäämien biosaatavuuden määrittämi-
seen sopivia koe-eläimiä ja yleisesti hyväksyttyjä menetelmiä käyttäen.
4.2.8 Muut erityiset toksikologiset ja farmakologiset tutkimukset
Vaikuttavan aineen ja sen jäämien turvallisuuden arvioinnin kannalta
hyödyllisiä lisätietoja on hankittava tarvittaessa lisätutkimuksin.
4.2.9 Vaikutuksettoman tason (NOEL-arvon) määrittäminen
Kun aineelle määritetään NOEL-arvoa, on otettava huomioon kaikki
edellä kuvattujen kokeiden tulokset ja aiheeseen liittyvät julkaisut
(myös tiedot vaikuttavan aineen vaikutuksista ihmisessä) sekä mahdolli-
sesti tiedot kemialliselta rakenteeltaan samankaltaisista aineista. NOEL-
arvo ilmaistaan milligrammoina elopainokiloa ja päivää kohti. Arvoksi
olisi valittava matalin NOEL.
Hyväksyttävän päiväsaannin (ADI:n) laskemisessa käytettävä NOEL-
arvo on valittava toksikologisten tai farmakologisten vaikutusten perus-
teella. Joidenkin lisäaineiden, esim. antibakteeristen aineiden, ADI-arvon
määrittämiseen soveltuvat kuitenkin paremmin vaikutukset ihmisen
suolistoflooraan. Suolistoflooran kuvaukseen sopivien, kansainvälisesti
hyväksyttyjen ja validoitujen menetelmien puuttuessa vaikutukset valit-
tuihin ja herkkiin ihmisen suoliston bakteerikantoihin voivat soveltua
paremmin.
4.3Turvallisuusarvio kuluttajan kannalta
4.3.1 Ehdotus lisäaineen hyväksyttäväksi päiväsaanniksi (ADI-arvoksi)
ADI-arvoa on ehdotettava, kun se on tarkoituksenmukaista.ADI-arvo (lisäaineen tai siihen liittyvän aineen määrä milligrammoina
henkeä kohti päivässä) määritetään jakamalla NOEL-arvo (vaikutuk-
seton taso) sopivalla turvallisuuskertoimella ja kertomalla osamäärä
ihmisen keskipainolla 60 kg. Milligrammoina painokiloa ja päivää kohti
ilmaistava NOEL-arvo voidaan valita toksikologisten tai farmakolo-
gisten tulosten perusteella. Joissakin tapauksissa ADI-arvo on
tarkoituksenmukaisempaa määrätä lisäaineiden mikrobiologisten ominai-
suuksien perusteella. Valintaan vaikuttaa se, mikä ominaisuus on
kuluttajan terveysriskin kannalta aiheellisin.
Lisäaineen ADI-arvon määrittämisessä käytettävää turvallisuuskerrointa
valittaessa olisi otettava huomioon seuraavat seikat:
— NOEL-arvon määrittämiseen käytetyn biologisen vaikutuksen
luonne,
— vaikutuksen merkitys ihmisen kannalta ja sen ohimenevyys,— NOEL-arvon määrittämisessä käytettyjen tietojen laajuus ja laatu,— mahdolliset tiedot eri jäämien vaikutuksista.
Tavallisesti ADI:n laskemisessa käytetään turvallisuuskerrointa, jonka
arvo on vähintään 100 (kerroin 10 mahdollisten lajikohtaisten erojen ja
toinen kerroin 10 ihmisten yksilökohtaisten vaste-erojen huomioon otta-
miseksi). Kun vaikuttavan aineen vaikutuksista ihmiseen on tietoja,
saatetaan hyväksyä pienempi turvallisuuskerroin.
4.3.2 Ehdotus lisäaineen sallituksi enimmäismääräksi (MRL)
MRL-arvoa laskettaessa oletetaan, että ihmisen ainoana altistuslähteenä
on elintarvike, joka on peräisin syötävästä kudoksesta, maidosta tai
munista. Ellei näin ole, on otettava huomioon muutkin lähteet.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 14
▼M3
Useita näistä aineista on käytetty paitsi rehun lisäaineina myös muihin
käyttötarkoituksiin. Tällaisissa tapauksissa laskettujen MRL-arvojen
odotettaisiin olevan samat. Joissakin tapauksissa lasketaan tiukkojen
tieteellisten näkökohtien perusteella erilaisia MRL-arvoja kutakin
käyttötarkoitusta varten, kun annostuksen reitti, määrä, tiheys ja kesto
poikkeavat lisäainekäyttöön soveltuvista niin paljon, että tulosten perus-
teella aineen kinetiikka ja/tai metabolia näyttäisi voivan johtaa erilaisiin
jäämäprofiileihin. Tällaisissa tapauksissa odotetaan, että sovelletaan
tiukinta MRL-arvoa.
MRL-arvon asettamiseksi on määriteltävä sen aineen kemialliset ominai-
suudet, jota käytetään kudoksen jäämäpitoisuuksien selvittämisessä. Tätä
ainetta kutsutaan merkkijäämäksi. Tämä jäämäkomponentti voi olla
jokin muukin kuin toksikologisesti merkittävä jäämä; se on sopiva indi-
kaattori, joka edustaa merkityksellisen jäämän kokonaismäärää. ADI:n
yhteydessä olisi merkkijäämä/kokonaisjäämä-suhteet (eli merkkijäämän
ja radioaktiivisten jäämien kokonaismäärän suhde, merkkijäämän ja
kaikkien biologisesti aktiivisten jäämien suhde) määritettävä kaikkina
havaintoajankohtina jäämätutkimuksen aikana. Erityisesti on tunnettava
suhde sinä ajankohtana, josta saatuja tietoja käytetään MRL-arvojen
asettamiseen. Merkkijäämälle on esitettävä sopiva analyysimenetelmä,
jolla voidaan varmistaa, että MRL-arvoa noudatetaan.
Kun asetetaan MRL-arvoja (merkkijäämän määrä grammoina kilogrammassa syötävän
kudoksen tuorepainoa tai tuotetta) ADI-arvon perusteella, on käytettävä seuraavia ihmisen
päivittäisiä kulutuslukuja:
Nisäkkäät Linnut Kalat
Lihas 300 g 300 g 300 g (*)
Maksa 100 g 100 g
Munuainen 50 g 10 g
Rasva 50 g (**) 90 g (***)
+ Maito 1 500 g
+ Munat 100 g
(*) Lihas ja nahka luonnollisessa suhteessa.
(**) Siat: 50 g rasvaa ja nahkaa luonnollisessa suhteessa.
(***) Rasva ja nahka luonnollisessa suhteessa.
Eri kudosten MRL-arvojen tulee kuvastaa jäämien poistumiskinetiikkaa
näissä kudoksissa kulutukseen tarkoitetussa eläinlajissa. Analyysimene-
telmän määritysrajan on oltava MRL-arvoa alhaisempi (ks. II luvun
kohta 2.5.3).
Jos aineesta voi jäädä jäämiä kudokseen ja tuotteeseen, MRL-arvot tulee
asettaa siten, että ihmisen päivässä saaman toksikologisesti (tai mikro-
biologisesti) merkittävän jäämän kokonaismäärä on ADI-arvoa
alhaisempi (ks. edellä olevaa taulukkoa) (1).
MRL-arvoa asetettaessa on otettava huomioon kaikki muut mahdolliset
lähteet, joiden kautta kuluttaja voi altistua jäämien komponenteille.
Joidenkin lisäaineiden tapauksessa saattavat MRL-arvoa alhaisemmat
jäämät maidossa, munissa tai lihassa kuitenkin vaikuttaa elintarvikkeen
laatuun, erityisesti elintarvikkeiden jatkojalostuksessa, kuten juuston
valmistuksessa maidosta. Tällaisille lisäaineille voi olla aiheellista
harkita MRL-arvojen lisäksi ”elintarvikkeen jatkojalostuksessa sallittua
jäämän enimmäismäärää”.
MRL-arvoa ei vaadita mm. seuraavissa tapauksissa:
— jäämät eivät imeydy eikä niillä ole haittavaikutuksia ihmisen suolis-
toon eikä sen flooraan,
— aine hajoaa täydellisesti ravinteiksi tai haitattomiksi aineiksi kohde-
eläinlajissa,
— ADI-arvoa ei ole vahvistettu eläinkokeissa havaitun vähäisen toksi-
suuden vuoksi,1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 15
(1) Ehdotus laskutavaksi: (500 g lihaa (josta 300 g lihasta, 100 g maksaa, 50 g munuaista
ja 50 g rasvaa) tai 500 g siipikarjan lihaa (josta 300 g lihasta, 100 g maksaa, 10 g
munuaista ja 90 g rasvaa) tai 300 g kalaa) + 1 500 g maitoa + 100 g munia.
▼M3
— käyttö on rajattu yksinomaan lemmikkieläinten ruokaan,
— aine on hyväksytty myös elintarvikelisäaineeksi (1) – tällöin ei
yleensä vaadita MRL-arvoa, jos merkkijäämä on pääasiallisesti
lähtöaine ja sen osuus elintarvikelisäaineen hyväksyttävästä
päiväsaannista on merkityksetön.
4.3.3 Ehdotus lisäaineen varoajaksi
Varoaika asetetaan MRL-arvojen perusteella. Se on ehdotetun lisäaine-
valmisteen annon lopettamisesta alkava jakso, jonka aikana jäämätasot
laskevat alle MRL-arvon (95 prosentin luotettavuustaso).
Varoaikaa asetettaessa voidaan valita yksi syötävä kudos, n.s. kohde-
kudos, edustamaan kaikkia kudoksia.
4.4Työturvallisuuden arviointi
Työntekijät voivat altistua lisäaineelle valmistaessaan, käsitellessään tai
käyttäessään sitä lähinnä hengitysilman välityksellä tai ihoaltistuksen
kautta. Esimerkiksi maatilan työntekijät voivat altistua lisäaineelle sitä
käsitellessään tai sekoittaessaan. Aineiden käsittelystä on esitettävä
lisätietoja. Työturvallisuusriskit on arvioitava.
Tuotantolaitoksessa saadut kokemukset ovat usein merkittävä tietolähde
arvioitaessa ilman tai kosketuksen kautta tapahtuvan lisäainealtistuksen
aiheuttamia työturvallisuusriskejä. Erityistä huomiota on kiinnitettävä
sellaisiin lisäaineisiin, lisäaineella käsiteltyihin rehuihin tai eläinten erit-
teisiin, jotka ovat kuivassa jauhemaisessa muodossa tai pölyäviä, samoin
mahdollisesti allergeenisiin lisäaineisiin.
4.4.1 Toksikologinen riskinarviointi työturvallisuuden kannalta
4.4.1.1 Vaikutukset hengitysteihin
Hakijan olisi osoitettava, ettei ilman pölytaso aiheuta vaaraa työnteki-
jöiden terveydelle. Todisteina on harkinnan mukaan käytettävä:
inhalaatiokokeita koe-eläimillä, julkaistuja epidemiologisia tietoja ja/tai
hakijan omia tuotantolaitoksestaan keräämiä tietoja ja/tai ärsytyskokeita
ja hengitysteiden herkistymiskokeita.
4.4.1.2 Vaikutukset silmiin ja ihoon
Mikäli mahdollista, olisi esitettävä suorat, ihmisten altistumisesta saadut
todisteet siitä, ettei aine aiheuta ärsytystä ja/tai herkistymistä. Niiden
lisäksi olisi esitettävä tulokset validoiduista eläinkokeista, joissa on
tutkittu lisäaineen aiheuttamaa iho- ja silmä-ärsytystä ja herkistävyyspo-
tentiaalia.
4.4.1.3 Systeeminen toksisuus
Turvallisuusvaatimusten täyttämiseksi kerättyjä toksisuustietoja (mm.
toistuvan annostelun aiheuttama toksisuus, mutageenisyys, karsinogeeni-
syys ja lisääntymistoksisuus) tulisi käyttää arvioitaessa muita
työturvallisuutta koskevia seikkoja. Tällöin on muistettava, että todennä-
köisimmät altistusreitit ovat lisäaineen joutuminen iholle tai
hengitysteihin.
4.4.2 Altistuksen arviointi
Tietoja olisi annettava lisäaineen käytön todennäköisesti aiheuttamasta
altistuksesta kaikkien reittien – hengityksen, ihon tai nielemisen –
kautta. Tähän pitäisi mahdollisuuksien mukaan sisältyä arvio määristä,
esimerkiksi tyypillisestä pitoisuudesta ilmassa, ihoaltistuksessa tai niele-
misessä. Ellei tietoja määristä ole saatavissa, pitäisi esittää riittävät
tiedot asianmukaista altistusarviota varten.
4.4.3 Toimenpiteet altistuksen rajoittamiseksi
Toksikologisista ja altistusarvioista saatujen tietojen perusteella tulisi
vetää johtopäätökset lisäaineen terveysriskeistä käyttäjälleen (systee-
miset, toksisuuteen liittyvät, ärsytys- tai herkistymisriskit), kun
altistusta rajoitetaan olosuhteisiin nähden järkevillä toimenpiteillä. Jos
riski ylittää hyväksyttävän rajat, altistuksen välttämiseksi tarvitaan varo-
toimia. Suositeltavimpia ratkaisuja ovat tuotteen uudelleenformulointi tai
lisäaineen tuotanto-, käyttö- ja/tai hävittämismenetelmien muuttaminen.
Henkilökohtaisia suojaimia olisi pidettävä äärimmäisenä varotoimenpi-1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 16
(1) Elintarvikkeissa sallittuja lisäaineita koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämi-
sestä 21 päivänä joulukuuta 1988 annetun neuvoston direktiivin 89/107/ETY mukaisesti
(EYVL L 40, 11.2.1989, s. 27).
▼M3
teenä henkilön suojaamiseksi riskeiltä, joita on jäljellä rajoittavista
toimenpiteistä huolimatta.
4.5Ympäristöriskien arviointi
Rehun lisäaineiden ympäristövaikutukset on otettava huomioon, koska
näitä lisäaineita annetaan tavallisesti pitkän aikaa (jopa eläimen kokoeliniän) ja mahdollisesti suurille eläinryhmille. Lisäksi monet lisäaineet
imeytyvät heikosti, joten ne erittyvät huomattavassa määrin sellaisenaan.
Monissa tapauksissa ympäristövaikutusten arvioinnin tarve voi kuitenkin
olla vähäinen. Näissä yleisissä ohjeissa ei ole syytä asettaa tiukkoja
sääntöjä. Rehun lisäaineen ympäristövaikutusten määrittämisessä olisi
käytettävä apuna vaiheittaista menettelyä (ks. päätöksentekokaaviota),
jonka ensimmäisessä vaiheessa voidaan selvästi tunnistaa ne lisäaineet,
joiden osalta ei tarvita lisäkokeita. Muiden lisäaineiden kohdalla tarvi-
taan toistakin tutkimusvaihetta (vaihe II A), jonka perusteella voidaan
katsoa tarpeelliseksi tehdä lisätutkimuksia (vaihe II B). Mahdolliset
tutkimukset olisi tehtävä direktiivin 67/548/ETY mukaisesti.
4.5.1 Arviovaihe I
Vaiheen I arvion tarkoituksena on selvittää, onko lisäaineella tai sen
metaboliiteilla todennäköisesti merkittäviä ympäristövaikutuksia. Perus-
tana käytetään pitkälti jo muihin tarkoituksiin tuotettuja tietoja.
Vaiheen II arvio voidaan jättää tekemättä, jos toinen seuraavista
kriteereistä täyttyy:
a) Lisäaineen kemiallisten ominaisuuksien, biologisten vaikutusten ja
käytön perusteella vaikutukset ovat merkityksettömiä. Tällaisissa
tapauksissa lisäaine ja/tai sen päämetaboliitit (yli 20 % koko-
naisjäämästä eritteissä) ovat
— fysiologisia/luonnonaineita (esim. vitamiini tai kivennäisaine),
jotka eivät muuta pitoisuutta ympäristössä – paitsi jos huoleen
on ilmeinen syy (esim. kupari),
— seuraeläimille (paitsi hevosille) tarkoitettuja lisäaineita.
b) Pahimmalle mahdolliselle tapaukselle ennustettu pitoisuus
ympäristössä (PEC) on niin pieni, ettei se anna aihetta huoleen.
Maaperässä pahimman mahdollisen tapauksen PEC:n todennäköinen
aiheuttaja on maahan levitettävä lanta, joka on syntynyt keskeisten
jäämäkomponenttien (lisäaineen ja/tai sen päämetaboliittien) maksimier-
ityksen aikana. PEC olisi arvioitava kullekin lannassa olevalle
merkittävälle jäämäkomponentille kussakin keskeisessä ympäristöloker-
ossa. Lisäarviota ei maaympäristön kohdalla tarvita, jos PEC ei ylitä
arvoa 100 µg/kg lannassa olevien tärkeimpien jäämäkomponenttien
summan osalta tai jos lannassa olevat tärkeimmät jäämäkomponentit
hajoavat helposti (hajoamisaika DT 50 alle 30 vuorokautta) (jos tiedot
ovat olemassa) luonnollisiksi aineosiksi tai alle 100 µg/kg:n pitoisuu-
deksi, tai jos maaperän PEC (5 cm syvyydessä) on alle 10 µg/kg.
Vedessä pahimman mahdollisen tapauksen PEC:n aiheuttaa joko lisäai-
netta ja sen metaboliitteja sisältävien rehujen tai eritteiden suora
joutuminen vesistöihin tai eritteen tai maaperän sisältämän aineen suotu-
minen pohjaveteen. Jos vesistöjen tai pohjaveden saastumisen PEC-
arvon arvioidaan luotettavasti olevan alle 0,1 µg/l, lisäaineen ympäristö-
vaikutuksista veteen ei tarvitse tehdä vaiheen II A arviota.
Ellei hakija pysty osoittamaan, että ehdotettu lisäaine kuuluu johonkin
edellä mainittuun poikkeusryhmään, tai jos lisäainetta päästetään
suoraan ympäristöön (esim. vesiviljelyn yhteydessä), on yleensä suoritet-
tava vaiheen II arvio.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 17
▼M3
REHUN LISÄAINEIDEN YMPÄRISTÖRISKIT
päätöksentekokaavio, vaihe I
1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 18
▼M3
4.5.2 Arviovaihe II
Arviovaihe II koostuu kahdesta osasta – vaiheesta II A ja vaiheesta II B.
Lisäaineen ja/tai sen päämetaboliittien biokertyvyys ja vaikutukset enna-
koituun turvamarginaaliin olisi arvioitava. Biokertyvyyttä ei pidetä
potentiaalisesti merkittävänä, jos esim. Kow-arvo (partitiokerroin) on
alle 3. Ellei tällaisia turvamarginaaleja voida vahvistaa, tarvitaan yleensä
sopivia vaiheen II B tutkimuksia.
4.5.2.1 Vaihe II A
Arviovaiheen II A tarkoituksena on selvittää ympäristöriski seuraavasti:
— tarkennetaan PEC-arvo(je)n laskentaa,
— määritetään altistuksen, lisäaineen ja/tai sen päämetaboliittien tasojen
sekä lyhyen aikavälin haittavaikutusten suhde eläin- ja kasvimal-
leilla, jotka ovat tarkoituksenmukaisia kyseiset ympäristölokerot
huomioon ottaen,
— tulosten perusteella määritetään ennustetun vaikutuksettoman pitoi-
suuden arvot (PNEC-arvot).
Riskin määrittämiseen suositellaan seuraavaa vaiheittaista menettelyä:
a) Kullekin kyseeseen tulevalle ympäristölokerolle lasketaan tarkempi
PEC, ellei näin ole tehty jo vaiheessa I. PEC-arvoa varmistettaessa
olisi otettava huomioon seuraavat tekijät:
— lisäaineen ja/tai sen päämetaboliittien pitoisuus lannassa, kun
eläimille on annettu lisäainetta ehdotetulla annostasolla; laskel-
missa olisi otettava huomioon eritemäärät ja annostustasot,
— eritetyn lisäainepitoisen aineen mahdollinen laimentuminen
lannan tavanomaisen käsittelyn ja varastoinnin vaikutuksesta
ennen lannan levittämistä maahan,
— lisäaineen ja sen metaboliittien adsorptio/desorptio maaperään,
jäämien pysyvyys maaperässä (DT50ja DT90) ja kalanviljelyn
osalta pohjasedimentissä,
— muut tekijät, kuten fotolyysi, hydrolyysi, haihtuminen, hajoa-
minen maaperässä tai vesien pohjasedimentissä, laimeneminen
aurauksen vaikutuksesta jne.
Vaiheen II A riskinarvioinnissa olisi käytettävä korkeinta näissä
laskelmissa kullekin ympäristölokerolle saatua PEC-arvoa.
Jos tasapainotilassa on odotettavissa aineen pysyvän pitkään
maaperässä (DT90> 1 vuosi) yli 10 g/kg pitoisuuksina, saatetaan
tarvita tason II B arviointia.
b) Seuraavaksi on määritettävä pitoisuudet, joilla syntyy vakavia lyhyen
aikavälin haittavaikutuksia eri trofiatasoilla kyseeseen tulevissa
ympäristölokeroissa (maaperässä, vedessä). Kokeissa olisi noudatet-
tava OECD:n (1) tai vastaavia vakiintuneita ohjeita. Maaympäristölle
ovat sopivia testejä mm. toksisuus lieroille (50 % lieroista tappava
pitoisuus eli LC50-arvo), toksisuus (50 %:sti tehoava pitoisuus eli
EC50-arvo) kasveille, vaikutukset maaperän mikro-organismeihin
(esim. EC50vaikutuksille metanogeneesiin ja typen sitomiseen).
Vesiympäristölle sopivia testejä ovat: 96 tunnin LC50-koe kaloilla,
48 tunnin EC50-koe vesikirpulla ( Daphnia magna ), LC50-koe levillä
ja toksisuuskoe sedimentin organismeilla.
c) PNEC-arvo olisi laskettava kullekin olennaiselle lokerolle. Se
saadaan tavallisesti jakamalla edellä kuvatuissa ekotoksisuustesteissä
havaittu pienin haitallisia vaikutuksia aiheuttava arvo (ts. herkimmän
lajin tulos) turvakertoimella, jonka arvo on vähintään 100 indikaattor-
ista ja testattavien lajien määrästä riippuen.
d) Laskettuja PEC- ja PNEC-arvoja pitäisi verrata toisiinsa. Hyväk-
syttävä PEC–PNEC-suhteen arvo riippuu PNEC:n määrittämiseen
käytetystä koetuloksesta. Tavallisesti suhteen arvo on 1–0,1. Jos
suhde on huomattavasti tätä alempi, ekotoksikologisia lisätestejä ei
todennäköisesti tarvita, ellei biokertyminen ole todennäköistä.
Korkeammat arvot edellyttävät vastaavasti joitakin vaiheeseen II B
kuuluvia kokeita.
4.5.2.2 Vaihe II B (tarkempia toksikologisia tutkimuksia)
Jos lisäaineen ympäristövaikutuksista on epäilyksiä vielä
arviovaiheen II A jälkeenkin, on tehtävä tarkempia tutkimuksia vaiku-
tuksista eri lajeihin niissä ympäristölokeroissa, joiden osalta vaiheen II A1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 19
(1) OECD:n ohjeet kemikaalien testaamista varten.
▼M3
tutkimukset osoittivat aihetta huoleen. Tällöin on lisäkokein määritettävä
krooniset ja täsmällisemmät vaikutukset sopiviin eläin-, kasvi- ja mikro-
bilajeihin. Vaiheessa II A on saatettu arvioida PEC liian korkeaksi,
minkä osoittamiseksi voidaan joutua mittaamaan pitoisuudet
ympäristössä ja lisäaineen ja/tai sen päämetaboliittien pysyvyys kenttäo-
losuhteissa.
Sopivia ekotoksisuustestejä on kuvattu monissa julkaisuissa, esimerkiksi
OECD:n ohjeissa. Saattaa olla tarpeen ottaa huomioon kolme lajikate-
goriaa, eläimet, kasvit ja mikro-organismit. Testit on valittava
huolellisesti, jotta ne varmasti soveltuvat tilanteeseen, jossa lisäainetta
ja/tai sen metaboliitteja voi päästä ja levitä ympäristöön.
Maaympäristöön kohdistuvien vaikutusten arviointi voi sisältää seur-
aavat toimenpiteet:
— Subletaali koe lieroilla, lisätutkimuksia vaikutuksista maaperän
mikroflooraan, toksisuustestejä taloudellisesti tärkeillä kasvilajeilla,
tutkimuksia heinikkojen selkärangattomilla, mm. hyönteisillä, sekä
luonnonvaraisilla linnuilla.
—Huom. Toksisuutta ei välttämättä tarvitse arvioida erikseen nisäk-
käillä, koska se todennäköisesti tulee esille ADI-arvon
määrittämiseksi tehtävissä nisäkkäiden toksisuuskokeissa.
Vesiympäristöön kohdistuvien vaikutusten arviointi voi sisältää seur-
aavat toimenpiteet:
— Krooninen toksisuuskoe vaiheen II A arviossa herkimmiksi osoittau-
tuneilla vesieliöillä, esim. testi kalan varhaiskehityksen aikana,
lisääntymiskoe vesikirpulla, 72 tunnin levätestejä ja biokertyvyystut-
kimus.
— Ellei PEC- ja PNEC-arvojen välillä voida todeta olevan riittävää
turvamarginaalia, on esitettävä tehokkaita toimenpiteitä, joilla
ympäristövaikutuksia voidaan lieventää.
5 V luku: Erillisselvityksen malli
5.1Lisäaineen tunnistaminen
5.1.1 Ehdotetut kauppanimet.5.1.2 Lisäainetyyppi pääasiallisen vaikutustavan mukaan. Kaikki muut vaikut-
tavan aineen käyttötavat olisi eriteltävä.
5.1.3 Laadullinen ja määrällinen koostumus (vaikuttava aine, muut ainesosat,
epäpuhtaudet, eräkohtainen vaihtelu). Jos vaikuttava aine on usean
vaikuttavan ainesosan seos, joista kunkin on oltava selvästi määriteltä-
vissä, pääainesosat on kuvattava erikseen ja ilmoitettava niiden osuudet
seoksessa.
5.1.4 Fysikaalinen olomuoto, hiukkaskokojakauma, hiukkasten muoto, tiheys,
irtoaineksen tiheys; nesteistä viskositeetti ja pintajännitys.
5.1.5 Valmistusmenetelmä mukaan luettuina mahdolliset erityiskäsittelyt.
5.2Vaikuttavaa ainetta koskevat erittelyt
5.2.1 Yleisnimi, kemiallinen nimi IUPAC:in nimistön mukaan, muut
kansainvälisesti käytetyt yleisnimet ja lyhenteet. CAS-numero
(Chemical Abstracts Service Number).
5.2.2 Rakennekaava, molekyylikaava ja molekyylipaino. Pääainesosien kvali-
tatiivinen ja kvantitatiivinen koostumus; tuotantokanta (kantakokoelman
nimi ja sijaintipaikka, johon kanta on tallennettu), jos vaikuttava aine on
käymistuote.
5.2.3 Puhtaus
Vaikuttavien aineiden sekä siihen liittyvien epäpuhtauksien ja toksisten
aineiden kvalitatiivinen ja kvantitatiivinen koostumus, varmistus tuotan-
tokantoina käytettävien organismien puuttumisesta.
5.2.4 Muut tärkeät ominaisuudet
Kemiallisesti määriteltyjen aineiden fysikaaliset ominaisuudet: dissosiaa-
tiovakio, pKa, sähköstaattiset ominaisuudet, sulamispiste, kiehumispiste,
tiheys, höyrynpaine, liukoisuus veteen ja orgaanisiin liuottimiin, K
ow-j a
Koc-arvo, massa- ja absorptiospektrit, NMR-spektritiedot, mahdolliset
isomeerit sekä muut olennaiset fysikaaliset ominaisuudet.
5.3Lisäaineen fysikaalis-kemialliset, tekniset ja biologiset ominaisuudet
5.3.1 Lisäaineen pysyvyys altistettaessa ympäristötekijöille, kuten valolle,
lämpötiloille, pH:lle, kosteudelle ja hapelle. Ehdotettu säilyvyysaika.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 20
▼M3
5.3.2 Pysyvyys esiseosten ja rehujen valmistuksen aikana; erityisesti pysyvyys
ennakoiduissa prosessointiolosuhteissa (lämpö, kosteus, paine/leikkaus-
voima ja aika). Mahdolliset hajoamistuotteet.
5.3.3 Pysyvyys määritellyissä olosuhteissa esiseosten ja rehujen varastoinnin
aikana. Ehdotettu säilyvyysaika.
5.3.4 Muut olennaiset fysikaalis-kemialliset, teknologiset tai biologiset
ominaisuudet, kuten dispergoituvuus, joka suotuisissa olosuhteissa saa
aikaan ja ylläpitää homogeenisia seoksia esiseoksissa ja rehuissa;
pölyämistä estävät ja antistaattiset ominaisuudet, dispergoituvuus nestei-
siin.
5.4Tarkastusmenetelmät
5.4.1 Kohdissa 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 ja 2.3.4 lueteltujen
kriteerien määrittämiseksi käytettävien menetelmien kuvaus.
5.4.2 Kuvaus kvalitatiivisista ja kvantitatiivisista analyysimenetelmistä, joilla
määritetään vaikuttavan aineen merkkijäämät kohdekudoksista ja eläin-
tuotteista.
5.4.3 Jos menetelmät on julkaistu, kirjallisuusviitteet saattavat riittää. Tällöin
hakemukseen on liitettävä kopiot kyseisistä julkaisuista.
5.4.4 Tiedot vertailustandardien optimaalisista säilytysolosuhteista.
5.5Lisäaineen biologiset ominaisuudet
5.5.1 Selvitys kokkidiostaattien ja muiden lääkkeenkaltaisten aineiden ennal-
taehkäisevistä vaikutuksista (esim. sairastuvuus, kuolleisuus,
ookystamäärä ja vauriot).
5.5.2 Selvitys muiden kuin kohdassa 5.5.1 lueteltujen, kotieläintuotantoon
vaikuttavien lisäaineiden vaikutuksista rehunkulutukseen, eläinten
painoon, rehun hyötysuhteeseen, tuotteen laatuun ja tuotokseen sekä
muihin eläimen, ympäristön, tuottajan ja kuluttajan kannalta myönteisiin
tekijöihin.
5.5.3 Teknologisten lisäaineiden olennaiset teknologiset vaikutukset.5.5.4 Mahdolliset haittavaikutukset, käytön esteet tai varoitukset (kohde-
eläimen, kuluttajan ja ympäristön kannalta), myös biologiset vuorovai-
kutukset, perusteluineen. Vaikuttavan aineen muille käyttötavoille
asetetut ADI- taiMRL-arvot on eri teltävä.
5.6Mahdollisten jäämien määrä ja laatu kohdekudoksissa, jos jäämiä on
havaittu eläintuotteissa lisäaineen normaalin käytön jälkeen
5.7Mahdolliset ADI- ja MRL-arvot sekä varoaika
5.8Muut lisäaineen tunnistamiseen soveltuvat ominaisuudet
5.9Käyttöolosuhteet
5.10Päivämäärä
6 VI luku: Tunnistamislomakkeen malli
1Lisäaineen tunnistaminen
1.1 Lisäaineen tyyppi1.2 Fysikaalinen olomuoto1.3 Laadullinen ja määrällinen koostumus
1.4 Lisäaineen ja jäämien analyysimenetelmä
1.5 Yhteisön rekisterinumero (EC-numero)1.6 Pakkaus2Vaikuttavaa ainetta koskevat erittelyt
2.1 Yleisnimi, kemiallinen nimi, CAS-numero
— Yleisnimi1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 21
▼M3
— Kemiallinen nimi (IUPAC)
— CAS-numero
2.2 Empiirinen kaava
3Lisäaineen fysikaalis-kemialliset, teknologiset ja biologiset ominai-
suudet
3.1 Lisäaineen pysyvyys
3.2 Pysyvyys esiseosten ja rehujen valmistuksen aikana3.3 Pysyvyys esiseosten ja rehujen varastoinnin aikana3.4 Muut ominaisuudet
4Käyttöolosuhteet
4.1 Eläinlaji tai -ryhmä, mahdollisesti määritelty enimmäisikä4.2 Vähimmäis- ja enimmäispitoisuus rehuissa4.3 Käytön esteet, vuorovaikutukset
4.4 Varoitukset
5Aineen liikkeeseen laskemisesta vastaava henkilö
5.1 Nimi
5.2 Osoite
5.3 Rekisteröintinumero6Valmistaja
6.1 Nimi
6.2 Osoite
6.3 Laitoksen tai välittäjän hyväksymis- tai rekisteröintinumero7Päivämäärä
7 VII luku: Lisäaineiden hyväksynnän uudistaminen, kun hyväk-
syntään vaaditaan liikkeeseen laskemisesta vastaavaa henkilöä
1Yleistä
Ajan tasalla oleva hakemusasiakirja ja erityisselvitys on laadittava
uusimpien ohjeiden mukaisesti sekä lueteltava kaikki mahdolliset
muutokset, jotka on tehty liikkeeseen laskemishyväksynnän tai sen
viimeisimmän muutoksen jälkeen.
On varmistettava, että erillisselvitykseen ja turvallisuusosaan on sisäl-
lytetty kaikki lisäaineen kannalta olennainen uusi tieto ja näihin
hakuohjeisiin tehtyjen muutosten perusteella vaadittavat tiedot.
Tietoja on annettava myös lisäaineen hyväksynnästä maailman laajui-
sesti ja myyntimääristä.
2Vaikuttavan aineen ja lisäaineen samanlaisuus
On osoitettava, ettei lisäaineen koostumusta, puhtautta tai aktiivisuutta
ole muutettu verrattuna jo hyväksyttyyn lisäaineeseen. Kaikista
muutoksista tuotantoprosessissa on ilmoitettava.
3Tehokkuus
On osoitettava, että lisäaine säilyttää väitetyn tehokkuutensa Euroopan
unionissa vallitsevissa eläintuotannon olosuhteissa hyväksynnän
uudistamista koskevan hakemuksen jättöhetkellä. Tässä yhteydessä
olisi esitettävä selvitys lisäaineen käytöstä ja sen tehon seurannasta
saaduista yleisistä kokemuksista.
4Mikrobiologia
Erityistä huomiota olisi kiinnitettävä mikrobilääkeresistenssin mahdol-
liseen kehittymiseen, kun lisäainetta käytetään pitkään käytännön
olosuhteissa. Kokeet on sen vuoksi tehtävä kenttäolosuhteissa maati-
loilla, joilla lisäainetta on käytetty jatkuvasti mahdollisimman kauan.
Koeorganismeina olisi käytettävä useita yleisiä suolistobakteereja,
joiden joukossa olisi oltava sopivasti valittuja endogeenisia ja ekso-
geenisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia organismeja.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 22
▼M3
Jos kokeet osoittavat resistenssin muuttuneen verrattuna alkuperäisiin
lukuihin, on selvitettävä resistenttien bakteerien mahdollinen ristire-
sistenssi sellaisia antibiootteja vastaan, joita käytetään tartuntatautien
hoidossa ihmisillä ja eläimillä. Tärkeimpiä ovat lisäaineen kanssa
samaan ryhmään kuuluvat antibiootit, mutta myös muut antibioottir-
yhmät tulee tutkia.
Seurantaohjelmien tulokset pitää raportoida.
5Turvallisuus
On osoitettava, että lisäaine on nykytietämyksen perusteella edelleen
turvallinen hyväksytyissä olosuhteissa kohde-eläinlajeille, kuluttajille,
työntekijöille ja ympäristölle. Hakijan on esitettävä ajan tasalla oleva
turvallisuuskatsaus, joka käsittää ajan tuotteen liikkeeseen laskemista
koskevasta hyväksynnästä tai sen viimeisimmästä uusimisesta lähtien.
Sen pitää sisältää seuraavaa:
— raportit haittavaikutuksista, myös onnettomuuksista, (aiemmin
tuntemattomista vaikutuksista, kaikista vakavista vaikutuksista,
tunnettujen vaikutusten yleistymisestä) kohde-eläimille, työnteki-
jöille ja ympäristölle – haittavaikutusraportissa olisi ilmoitettava
vaikutustapa, sen kohteena olleiden yksilöiden tai organismien
määrä, lopputulos, käyttöolosuhteet sekä arvio syy-seuraussuh-
teesta,
— raportit aiemmin tuntemattomista vuorovaikutuksista ja ristikonta-
minaatioista,
— tarvittaessa tiedot jäämäseurannasta,
— muut lisäaineen turvallisuuteen liittyvät tiedot.
Ellei jonkin tekijän osalta toimiteta lisätietoja, tämä on selvästi perus-
teltava.
8 VIII luku: Uusi hakija, joka perustaa hakemuksensa sellaisen
lisäaineen ensimmäiseen hyväksyntään, johon vaaditaan liikkeeseen
laskemisesta vastaavaa henkilöä
Koska tässä tilanteessa voidaan viitata alkuperäistä hyväksyntää varten
toimitettujen tietojen arviointiin, direktiivin 9 c artiklan 3 kohdan
mukaista hakemusta varten laadittavien asiakirjojen on täytettävä vain
seuraavat vaatimukset:
Lisäainetta voidaan tätä tarkoitusta varten pitää identtisenä, jos vaikut-
tavan aineen ja muiden ainesosien laadullinen ja määrällinen
koostumus ja puhtaus ovat olennaisesti samankaltaisia, valmiste on
sama ja käyttöolosuhteet identtiset.
Tällaisille tuotteille ei yleensä tarvitse toistaa farmakologisia, toksikolo-
gisia ja tehokkuuskokeita vaan suppeampi hakemus riittää. Siihen on
sisällytettävä asiantuntijaraportteja.
— Osa II on toimitettava kokonaisuudessaan samoin kuin erillisselvitys.
— Hakemuksessa olevilla tiedoilla on osoitettava, että lisäaineen fysi-
kaaliset ja kemialliset ominaisuudet vastaavat olennaisella tavalla jo
käytössä olevaa tuotetta.
— Hakemuksessa on vahvistettava, etteivät lisäainetta koskevassa
tieteellisessä kirjallisuudessa olevat uudet tiedot muuta alkuperäistä
tehokkuusarviota, joka on tehty, kun alkuperäisen lisäaineen liikkee-
seen laskeminen on hyväksytty.
— Erityistä huomiota olisi kiinnitettävä mikrobilääkeresistenssin
mahdolliseen kehittymiseen, kun lisäainetta käytetään pitkään
käytännön olosuhteissa. Kokeet on sen vuoksi tehtävä kenttäolosuh-
teissa maatiloilla, joilla lisäainetta on käytetty jatkuvasti
mahdollisimman kauan. Koeorganismeina olisi käytettävä useita
yleisiä suolistobakteereja, joiden joukossa olisi oltava sopivasti valit-
tuja endogeenisia ja eksogeenisia gram-positiivisia ja gram-
negatiivisia organismeja.
— Jos kokeet osoittavat resistenssin muuttuneen verrattuna alkuperäi-
siin lukuihin, on selvitettävä resistenttien bakteerien mahdollinen
ristiresistenssi sellaisia antibiootteja vastaan, joita käytetään tartunta-
tautien hoidossa ihmisillä ja eläimillä. Tärkeimpiä ovat lisäaineen
kanssa samaan ryhmään kuuluvat antibiootit, mutta myös muut anti-
bioottiryhmät tulee tutkia.1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 23
▼M3
— On osoitettava, että lisäaine on nykytietämyksen perusteella edelleen
turvallinen hyväksytyissä olosuhteissa kohde-eläinlajeille, kulutta-
jille, työntekijöille ja ympäristölle.
— Hakijan on vahvistettava, että varoaika on MRL-arvon mukainen.
II OSA
MIKRO-ORGANISMIT JA ENTSYYMIT (1)1987L0153 — FI — 26.10.2001 — 003.001 — 24
(1) Katso komission direktiivi 94/40/EY (EYVL L 208, 11.8.1994, s. 15), sellaisena kuin
se on muutettuna direktiivillä 95/11/EY.