2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 1
Tämä asiakirja on ainoastaan dokumentointitarkoituksiin. Toimielimet eivät vastaa sen sisällöstä.
►B EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON DIREKTIIVI 2001/83/EY,
annettu 6 päivänä marraskuuta 2001,
ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
(EYVL L 311, 28.11.2001, s. 67)
Muutettu:
virallinen lehti
N:o sivu päivämäärä
►M1 Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2002/98/EY, annettu 27
päivänä tammikuuta 2003L 33 30 8.2.2003
►M2 Komission direktiivi 2003/63/EY, annettu 25 päivänä kesäkuuta 2003 L 159 46 27.6.2003
►M3 Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2004/24/EY, annettu 31
päivänä maaliskuuta 2004L 136 85 30.4.2004
►M4 Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2004/27/EY, annettu
31 päivänä maaliskuuta 2004L 136 34 30.4.2004
▼B
EUROOPAN PARLAMENTIN JA NEUVOSTON DIREKTIIVI
2001/83/EY,
annettu 6 päivänä marraskuuta 2001,
ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä
EUROOPAN PARLAMENTTI JA EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, jotka
ottavat huomioon Euroopan yhteisön perustamissopimuksen ja erityi-
sesti sen 95 artiklan,
ottavat huomioon komission ehdotuksen,ottavat huomioon talous- ja sosiaalikomitean lausunnon (
1),
noudattavat perustamissopimuksen 251 artiklassa tarkoitettua menet-
telyä (2),
sekä katsovat seuraavaa:
(1) Lääkevalmisteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten
määräysten lähentämisestä 26 päivänä tammikuuta 1965 annettua
neuvoston direktiiviä 65/65/ETY (3), lääkevalmisteiden tutkimi-
seen liittyviä analyyttisiä, farmakologis-toksikologisia jakliinisiä standardeja ja tutkimussuunnitelmia koskevan jäsenval-tioiden lainsäädännön lähentämisestä 20 päivänä toukokuuta
1975 annettua neuvoston direktiiviä 75/318/ETY (
4), lääkeval-
misteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollistenmääräysten lähentämisestä 20 päivänä toukokuuta 1975 annettuatoista neuvoston direktiiviä 75/319/ETY (
5), direktiivien 65/65/
ETY ja 75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja rokotteita,toksiineja tai seerumeja ja allergeeneja sisältäviä immunologisia
lääkkeitä koskevista lisäsäännöksistä 3 päivänä toukokuuta 1989
annettua neuvoston direktiiviä 89/342/ETY (
6), direktiivien 65/
65/ETY ja 75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja radio-farmaseuttisia valmisteita koskevista lisäsäännöksistä 3 päivänätoukokuuta 1989 annettua neuvoston direktiiviä 89/343/ETY (
7),
lääkevalmisteita koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten
määräysten lähentämisestä annettujen direktiivien 65/65/ETY ja75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja ihmisverestä tai-veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä koskevistaerityissäännöksistä 14 päivänä kesäkuuta 1989 annettuaneuvoston direktiiviä 89/381/ETY (
8), ihmisille tarkoitettujen
lääkkeiden tukkukaupasta 31 päivänä maaliskuuta 1992 annettua
neuvoston direktiiviä 92/25/ETY (9), ihmisille tarkoitettujen
lääkkeiden luovutusluokittelusta 31 päivänä maaliskuuta 1992annettua neuvoston direktiiviä 92/26/ETY (
10), ihmisille tarkoitet-
tujen lääkkeiden merkinnöistä ja pakkausselosteista 31 päivänämaaliskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/27/ETY (
11),
ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden mainonnasta 31 päivänä
maaliskuuta 1992 annettua neuvoston direktiiviä 92/28/ETY (12)
ja lääkkeitä koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 2
(1) EYVL C 368, 20.12.1999, s. 3.
(2) Europan parlamentin lausunto, annettu 3. heinäkuuta 2001 (ei vielä julkaistu
virallisessa lehdessä) ja neuvoston päätös, tehty 27. syskuuta 2001.
(3) EYVL 22, 9.2.1965, s. 369/65. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi
muutettuna direktiivillä 93/39/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 22).
(4) EYVL L 147, 9.6.1975, s. 1. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi
muutettuna komission direktiivillä 1999/83/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s.
9).
(5) EYVL L 147, 9.6.1975, s. 13. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi
muutettuna komission direktiivillä 2000/38/EY (EYVL L 139, 10.6.2000, s.
28).
(6) EYVL L 142, 25.5.1989, s. 14.
(7) EYVL L 142, 25.5.1989, s. 16.
(8) EYVL L 181, 28.6.1989, s. 44.
(9) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 1.
(10) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 5.
(11) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 8.
(12) EYVL L 113, 30.4.1992, s. 13.
▼B
määräysten lähentämisestä annettujen direktiivien 65/65/ETY ja
75/319/ETY soveltamisalan laajentamisesta ja homeopaattisialääkkeitä koskevista lisäsäännöksistä 22 päivänä syyskuuta 1992
annettua neuvoston direktiiviä 92/73/ETY (
1) on muutettu useita
kertoja ja huomattavilta osin. Tämän takia olisi selkeyden jajärkeistämisen vuoksi kodifioitava mainitut direktiivit saatta-malla ne yhtenäiseksi tekstiksi.
(2) Lääkkeiden tuotantoa, jakelua ja käyttöä koskevien säännöstenensisijaisena tarkoituksena on oltava kansanterveyden turvaa-minen.
(3) Tämä päämäärä on kuitenkin saavutettava keinoilla, jotka eivät
estä lääketeollisuuden tai lääkekaupan kehittymistä yhteisössä.
(4) Lääkkeitä koskevien kansallisten säännösten väliset erot, lukuun
ottamatta elintarvikkeisiin, eläinten rehuihin tai hygieniatuottei-siin kuuluvia aineita tai aineiden seoksia koskevia säännöksiä,
muodostavat esteen yhteisön sisäiselle lääkekaupalle. Tällaiset
erot vaikuttavat suoraan sisämarkkinoiden toimintaan.
(5) On tärkeää poistaa tämän vuoksi nämä esteet; ja siksi asiaan liit-tyvien säännösten lähentäminen on tarpeen.
(6) Jäljellä olevien erojen vähentämiseksi tulisi lääkkeiden valvontaakoskevat säännökset määrittää ja määritellä jäsenvaltioidentoimivaltaisten viranomaisten vastuulla olevat tehtävät, jottavarmistetaan lainsäädäntöön perustuvien vaatimusten noudatta-
minen.
(7) Käsitteet haitallisuus ja terapeuttinen teho voidaan arvioida vain
suhteessa toisiinsa ja niillä voi olla vain suhteellinen merkitysriippuen tieteellisen tietämyksen kehityksestä ja lääkkeen
aiotusta käyttötarkoituksesta. Ilmoitusten ja asiakirjojen, jotka
on liitettävä markkinoille saattamista koskevaan lupahakemuk-seen, on osoitettava, että tehokkuudesta seuraava hyöty onmerkittävämpi kuin mahdolliset riskit.
(8) Lääkkeillä suoritettavia kokeita ja tutkimuksia varten tarkoitetutstandardit ja tutkimussuunnitelmat ovat tehokas keino niidenvalvonnassa ja siten kansanterveyden turvaamisessa ja voivathelpottaa näiden valmisteiden liikkumista vahvistamalla yhden-mukaiset kokeisiin ja tutkimuksiin, valmisteasiakirjojen
laatimiseen ja hakemusten arviointiin soveltuvat säännöt.
(9) Kokemus on osoittanut, että on järkevää säätää tarkemmin niistä
tapauksista, joissa toksikologisten, farmakologisten tai kliinistentutkimusten tuloksia ei tarvitse esittää luvan saamiseksi sellaisen
lääkkeen saattamiseksi markkinoille, joka on olennaisilta osiltaan
samanlainen kuin jo luvan saanut lääke, kun samalla varmiste-taan, että innovatiivisia yrityksiä ei saateta epäedulliseenasemaan.
(10) Yleisen edun vuoksi ei kuitenkaan ole perusteltua tehdä uusinta-tutkimuksia ilman painavia syitä ihmisillä tai eläimillä.
(11) Samojen standardien ja tutkimussuunnitelmien omaksuminenjäsenvaltioissa mahdollistaa sen, että toimivaltaiset viranomaiset
päätyvät ratkaisuihinsa yhdenmukaisten tutkimusten pohjalta ja
yhdenmukaisin arviointiperustein, ja auttaa sen vuoksivälttämään arviointieroja.
(12) Lukuun ottamatta lääkkeitä, joihin sovelletaan ihmisille ja eläim-
ille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön luvananto- ja
valvontamenettelystä sekä Euroopan lääkearviointivirastonperustamisesta 22 päivänä heinäkuuta 1993 annetulla neuvostonasetuksella (ETY) N:o 2309/93 (
2) säädettyä yhteisön keskitettyä
luvanantomenettelyä, muiden jäsenvaltioiden toimivaltaistenviranomaisten olisi tunnustettava toisen toimivaltaisen virano-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 3
(1) EYVL L 297, 13.10.1992, s. 8.
(2) EYVL L 214, 24.8.1993, s. 1. Asetus sellaisena kuin se on muutettuna
komission asetuksella (EY) N:o 649/98 (EYVL L 88, 24.3.1998, s. 7).
▼B
maisen myöntämä lupa saattaa lääke markkinoille jäsenvaltiossa,
ellei niillä ole painavia syitä olettaa, että kyseisen lääkkeen salli-minen voi aiheuttaa kansanterveydellisen vaaran. Jäsenvaltioiden
ollessa eri mieltä lääkkeen laadusta, turvallisuudesta ja tehosta
Euroopan lääkearviointiviraston yhteydessä toimivan lääkeval-mistekomitean olisi arvioitava kysymys tieteellisesti yhteisöntasolla tehdäkseen yhteisen, asianomaisia jäsenvaltioita velvoit-tavan päätöksen kaikista riidanalaisista kohdista. Tämä päätös
olisi toteutettava nopeaa menettelyä noudattaen, johon sisältyy
komission ja jäsenvaltioiden läheinen yhteistyö.
(13) Tätä tarkoitusta varten tulisi perustaa lääkevalmistekomitea, jokakuuluisi asetuksella (ETY) N:o 2309/93 perustetun Euroopanlääkearviointiviraston toimivaltaan.
(14) Tämä direktiivi on tärkeä askel kohti lääkkeiden vapaata liikku-vuutta koskevan tavoitteen saavuttamista. Uudet toimenpiteetvoivat kuitenkin osoittautua lääkkeiden vapaata liikkumistakoskevien jäljellä olevien esteiden poistamisen kannaltavälttämättömiksi, ottaen huomioon erityisesti edellä mainitussa
lääkevalmistekomiteassa saatu kokemus.
(15) Kansanterveyden paremman suojelun vuoksi ja jotta vältettäisiin
ponnistelujen tarpeeton toistaminen lääkkeiden markkinoillesaattamista koskevia lupahakemuksia tutkittaessa, jäsenvaltioidenolisi valmisteltava järjestelmällisesti jokaista sallimaansa lääkettä
koskevat arviointikertomukset ja vaihdettava niitä pyynnöstä.
Jäsenvaltion olisi lisäksi voitava lykätä lääkkeiden markkinoillesaattamista koskevan lupahakemuksen tutkimista, silloin kunlääkettä jo tutkitaan aktiivisesti toisessa jäsenvaltiossa, tarkoituk-sena tunnustaa jälkimmäisen jäsenvaltion tekemä päätös.
(16) Sisämarkkinoiden toteuttamisen seurauksena kolmansista maistamaahantuotujen lääkkeiden laadun takaamiseksi tehtävistäerityistarkastuksista ei myönnetä vapautusta, ellei aiheellisistajärjestelyistä, joilla taataan tarpeellisten tarkastusten suoritta-minen viejämaassa, ole sovittu yhteisön kanssa.
(17) On tarpeen hyväksyä immunologisia, homeopaattisia, radioaktii-visiin isotooppeihin perustuvia kuten myös ihmisvereen tai-veriplasmaan perustuvia lääkkeitä koskevat erityiset säännökset.
(18) Kaikissa radiofarmaseuttisia valmisteita koskevissa säännöksissäon otettava huomioon lääketieteellistä tutkimusta tai hoitoa
läpikäyvien henkilöiden säteilynsuojauksen perustoimenpiteistä
3 päivänä syyskuuta 1984 annetun neuvoston direktiivin 84/466/Euratom (
1) säännökset. Yleisön ja työntekijöiden terveyden
turvaamisen perusturvallisuusstandardeista ionisoivan säteilynvaaroja vastaan annettujen direktiivien muuttamisesta 15päivänä heinäkuuta 1980 annettu neuvoston direktiivi 80/836/
Euratom (
2) tulisi myös ottaa huomioon, sillä sen tavoitteena on
ehkäistä työntekijöiden ja potilaiden altistumista liiallisille taitarpeettoman suurille määrille ionisoivaa säteilyä, ja erityisestisen 5 artiklan c alakohta, jossa edellytetään radioaktiivistenaineiden lääkkeisiin lisäämistä varten sekä tällaisten lääkkeiden
maahantuontia varten ennalta annettua lupaa.
(19) Yhteisö tukee täydellisesti Euroopan neuvoston pyrkimyksiä
vapaaehtoisen, maksuttoman verenluovutuksen edistämiseksi,omavaraisuuden saavuttamiseksi verivalmistehuollossa kaikkiallayhteisössä ja eettisten periaatteiden kunnioittamisen varmistami-
seksi ihmisestä peräisin olevien terapeuttisten aineiden kaupassa.
(20) Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden
laadun, turvallisuuden ja tehon takaamiseksi tarkoitettuja2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 4
(1) EYVL L 265, 5.10.1984, s. 1. Direktiivi kumotaan 13 päivästä toukokuuta
2000 alkaen direktiivillä 97/43/Euratom (EYVL L 180, 9.7.1997, s. 22).
(2) EYVL L 246, 17.9.1980, s. 1. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna
direktiivillä 84/467/Euratom (EYVL L 265, 5.10.1984, s. 4). Direktiivi
kumotaan 13 päivästä toukokuuta 2000 alkaen direktiivillä 96/29/Euratom
(EYVL L 314, 4.12.1996, s. 20).
▼B
säännöksiä on sovellettava samalla tavoin sekä julkisissa että
yksityisissä laitoksissa ja kolmansista maista tuotuun vereen japlasmaan.
(21) Ottaen huomioon homeopaattisten lääkkeiden erityisluonteen,kuten niiden sisältämien vaikuttavien ainesosien erittäin alhaisetpitoisuudet ja vaikeudet soveltaa niihin kliinisiin tutkimuksiin
liittyviä tavanomaisia tilastollisia menetelmiä, on toivottavaa
säätää erityisestä yksinkertaistetusta rekisteröintimenettelystäniille homeopaattisille lääkkeille, jotka saatetaan markkinoilleilman lääkemuodossa esitettyjä terapeuttisia käyttötarkoituksiaja annostuksella, joka ei aiheuta vaaraa potilaalle.
(22) Virallisessa farmakopeassa kuvattuja ja homeopaattisella mene-telmällä valmistettuja antroposofisia lääkkeitä on käsiteltävärekisteröinnin ja myyntiluvan osalta samalla tavoin kuin homeo-
paattisia lääkkeitä.
(23) Ensisijaisesti on toivottavaa antaa homeopaattisten lääkkeiden
käyttäjille hyvin selkeät tiedot niiden homeopaattisesta luon-teesta sekä riittävät takeet niiden laadusta ja vaarattomuudesta.
(24) Homeopaattisten lääkkeiden valmistusta, valvontaa ja tarkastustakoskevat säännökset on yhdenmukaistettava, jotta tehtäisiinmahdolliseksi turvallisten ja hyvänlaatuisten lääkkeiden liikku-
minen kaikkialla yhteisössä.
(25) Lääkkeiden myyntilupaa säänteleviä tavallisia säännöksiä on
sovellettava homeopaattisiin lääkkeisiin, joita pidetään kaupan
terapeuttisin käyttötarkoituksin varustettuna tai muodossa, josta
voi aiheutua vaaraa, jota täytyy punnita suhteessa haluttuun tera-peuttiseen vaikutukseen. Erityisesti niiden jäsenvaltioiden, joissaon homeopaattinen perinne, tulisi voida soveltaa erityisiäsäännöksiä näiden lääkkeiden turvallisuuden ja tehon osoittami-
seen tarkoitettujen testien ja tutkimusten tulosten arviointiin,
edellyttäen, että ne ilmoittavat niistä komissiolle.
(26) Lääkkeiden liikkuvuuden helpottamiseksi ja sen välttämiseksi,että jo yhdessä jäsenmaassa suoritetut tarkastukset toistetaan
toisessa jäsenvaltiossa, tulisi laatia vähimmäisvaatimukset
valmistukselle, kolmansista maista tapahtuvalle tuonnille janäihin liittyvien lupien myöntämiselle.
(27) Jäsenvaltioissa tulisi varmistaa, että lääkkeiden valmistuksenvalvonnasta ja valmisteiden tarkastuksesta huolehtii henkilö,joka täyttää vähimmäiskelpoisuusvaatimukset.
(28) Ennen kuin voidaan myöntää lupa saattaa immunologinen taiihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin oleva lääke markkinoille,on valmistajan osoitettava, että hän kykenee jatkuvasti varmista-maan valmistuserien yhdenmukaisuuden. Ihmisverestä tai-veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden ollessa kyseessähänen on lisäksi osoitettava, sikäli kun se tekniikan kehityksen
kannalta on mahdollista, se, ettei ominaisia viruskontaminaatioita
esiinny.
(29) Lääkkeiden julkista luovutusta koskevat edellytykset olisi yhden-
mukaistettava.
(30) Yhteisössä liikkuvilla henkilöillä on oikeus kuljettaa mukanaan
kohtuullinen määrä henkilökohtaiseen käyttöön laillisesti hankki-
miaan lääkkeitä. Yhdessä jäsenvaltiossa asuvalla henkilöllä on
oltava myös mahdollisuus vastaanottaa toisesta jäsenvaltiostakohtuullinen määrä henkilökohtaiseen käyttöön tarkoitettujalääkkeitä.
(31) Lisäksi asetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaan tietyiltä lääkkeiltäedellytetään yhteisön markkinoille saattamista koskeva lupa.Tässä yhteydessä on yhteisön markkinoille saattamista koskevanluvan kattamille lääkkeille vahvistettava luovutusluokittelu. Senvuoksi on tärkeää vahvistaa perusteet, joiden perusteella yhteisön
päätökset tehdään.
(32) Ensiksi on tarpeen yhdenmukaistaa lääkkeiden luovutusluokitte-
luun yhteisössä tai asianomaisessa jäsenmaassa sovellettavat2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 5
▼B
perusperiaatteet ottamalla lähtökohdaksi Euroopan neuvoston jo
hyväksymät periaatteet sekä Yhdistyneissä kansakunnissa tehdynhuumausaineita ja psykotrooppisia aineita koskevan yhdenmu-
kaistamistyön.
(33) Lääkkeiden luovutusluokittelua koskevat säännökset eivätvaikuta kansallisiin sosiaaliturvajärjestelmiin, jotka koskevat
lääkemääräyksellä saatavien lääkkeiden korvaamista tai maksa-mista.
(34) Monet ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden tukkukauppaan liittyvättoiminnot voivat samanaikaisesti koskea useita jäsenvaltioita.
(35) On tarpeen valvoa lääkkeiden koko jakeluketjua, lääkkeidenvalmistuksesta tai yhteisöön tuonnista aina yleiseen jakeluunasti, jotta niiden varastoiminen, kuljettaminen ja käsitteleminenasianmukaisissa olosuhteissa varmistettaisiin. Tätä tarkoitustavarten hyväksyttävät vaatimukset tulevat huomattavasti helpotta-maan virheellisten valmisteiden poistamista markkinoilta ja
mahdollistamaan tehokkaamman toiminnan väärennettyjä
valmisteita vastaan.
(36) Kaikilla lääkkeiden tukkukauppaan osallistuvilla henkilöillä olisi
oltava erityinen lupa, jonka hankkimisesta olisi kuitenkin vapau-
tettava proviisorit ja henkilöt, joilla on oikeus lääkkeidenyleiseen jakeluun ja jotka pitäytyvät tähän toimintaan. Kokolääkkeiden jakeluketjun valvomiseksi on kuitenkin välttämätöntä,että proviisorit ja henkilöt, joilla on lupa lääkkeiden yleiseen
jakeluun, pitävät vastaanotetut toimitukset osoittavaa kirjanpitoa.
(37) Luvan myöntämiselle on asetettava tiettyjä olennaisia edelly-
tyksiä ja asianomaisen jäsenvaltion tehtävä on varmistaa niiden
täyttyminen. Jokaisen jäsenvaltion on tunnustettava toisten jäsen-
valtioiden myöntämät luvat.
(38) Tietyt jäsenvaltiot asettavat tiettyjä yhteiskunnallisia velvolli-suuksia tukkukauppiaille, jotka toimittavat lääkkeitäproviisoreille ja henkilöille, joilla on oikeus lääkkeiden yleiseenjakeluun. Näiden jäsenvaltioiden on edelleen voitava asettaanäitä velvollisuuksia alueelleen sijoittautuneille tukkukauppiailleja myös muiden jäsenvaltioiden tukkukauppiaille, jos ne eivät
aseta ankarampia velvollisuuksia kuin mitä ne asettavat omille
tukkukauppiailleen ja jos velvollisuuksia voidaan pitää perustel-tuina kansanterveyden turvaamisen perusteella ja jos ne ovatsuhteutettuja turvaamisen tavoitteisiin.
(39) On täsmennettävä ne yksityiskohtaiset säännöt, joiden mukaisestimerkinnät ja pakkausseloste on laadittava.
(40) Potilaille annettavaa tietoa koskevien säännösten olisi varmistet-tava kuluttajansuojan korkea taso, jotta lääkkeitä käytettäisiinoikein täydellisen ja ymmärrettävän tiedon perusteella.
(41) Lääkkeiden, joiden merkinnät ja pakkausselosteet ovat tämändirektiivin mukaisia, markkinoille saattamista ei saa kieltää taiestää merkintöihin tai pakkausselosteihin liittyvistä syistä.
(42) Tämä direktiivi ei saa estää harhaanjohtavaa mainontaa koske-vien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollistenmääräysten lähentämisestä 10 päivänä syyskuuta 1984 annetunneuvoston direktiivin 84/450/ETY (
1) mukaisten toimenpiteiden
soveltamista.
(43) Kaikki jäsenvaltiot ovat myös hyväksyneet erityisiä lääkkeidenmainontaa koskevia lisätoimenpiteitä. Näiden toimenpiteiden
välillä on eroja, joilla on vaikutusta sisämarkkinoiden toimin-taan, sillä yhdessä jäsenvaltiossa levitetyllä mainonnalla ontodennäköisesti vaikutuksia muissa jäsenvaltioissa.
(44) Televisiotoimintaa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten jahallinnollisten määräysten yhteensovittamisesta 3 päivänä loka-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 6
(1) EYVL L 250, 19.9.1984, s. 17. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna
komission direktiivillä 97/55/EY (EYVL L 290, 23.10.1997, s. 18).
▼B
kuuta 1989 annetussa neuvoston direktiivissä 89/552/ETY kiel-
letään sellaisten lääkkeiden televisiomainonta (1) jotka ovat
saatavissa ainoastaan lääkärin määräyksestä siinä jäsenvaltiossa,
jonka lainkäyttövaltaan televisiotoiminnan harjoittaja kuuluu.
Tätä periaatetta olisi sovellettava yleisesti ulottamalla se muihintiedotusvälineisiin.
(45) Ilman lääkemääräystä saatavien lääkkeiden liiallinen ja harkitse-maton yleinen mainonta voisi vaikuttaa kansanterveyteen. Tämänmainonnan, silloin kun se on sallittua, olisi sen vuoksi täytettävätietyt olennaiset edellytykset, jotka olisi määriteltävä.
(46) Lisäksi ilmaisnäytteiden yleinen jakelu myynnin edistämiseksion kiellettävä.
(47) Lääkkeiden mainostaminen henkilöille, joilla on oikeus määrätätai luovuttaa niitä, vaikuttaa osaltaan tällaisten henkilöiden saata-
villa oleviin tietoihin. Tämän mainonnan olisi kuitenkin oltava
tarkkojen edellytysten ja tehokkaan valvonnan alaista, miltäosin voidaan viitata erityisesti Euroopan neuvostossa tehtyyntyöhön.
(48) Lääkemainonnan olisi oltava riittävän ja tehokkaan valvonnanalaista. Tässä suhteessa voidaan viitata neuvoston direktiivissä84/450/ETY käyttöön otettuihin valvontajärjestelmiin.
(49) Lääke-esittelijöillä on tärkeä tehtävä lääkkeiden myynnin edistä-misessä. Sen vuoksi heille olisi asetettava tiettyjä
velvollisuuksia, erityisesti velvollisuus antaa yhteenveto valmis-
teen ominaisuuksista henkilölle, jonka luona he käyvät.
(50) Lääkkeiden määräämiseen oikeutettujen henkilöiden on voitavasuorittaa nämä tehtävät puolueettomasti, ilman että heihin vaiku-tetaan suorin tai välillisin taloudellisin kannustimin.
(51) Tietyin rajoitetuin edellytyksin olisi voitava toimittaa lääkkeidenilmaisnäytteitä henkilöille, joilla on oikeus määrätä tai luovuttaalääkkeitä, niin että he voisivat tutustua uusiin lääkkeisiin jahankkia kokemusta niiden käytöstä.
(52) Lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutetuillahenkilöillä on oltava käytettävissään puolueettomia, asiallisia
tietolähteitä markkinoilla olevista lääkkeistä; jäsenvaltioiden on
kuitenkin toteutettava tämän varmistamiseksi kaikki tarpeellisettoimenpiteet oman erityisen tilanteensa mukaisesti.
(53) Jokaisen lääkkeitä valmistavan tai maahantuovan yrityksen olisiperustettava järjestelmä sen varmistamiseksi, että kaikkilääkkeestä annetut tiedot ovat hyväksyttyjen käyttöehtojenmukaisia.
(54) Jotta voitaisiin taata käytössä olevien lääkkeiden jatkuva turval-lisuus, on varmistettava, että yhteisössä käytössä olevia
lääkevalvontajärjestelmiä mukautetaan jatkuvasti tieteen ja
tekniikan kehitykseen.
(55) On otettava huomioon muutokset, joita aiheutuu määritelmien,terminologian ja teknologian kehittämisen kansainvälisestäyhdenmukaistamisesta lääkevalvonnan alalla.
(56) Yhteisössä markkinoille saatettavien lääkkeiden epätoivottujavaikutuksia koskeva tiedonvaihto tapahtuu yhä enemmänsähköisten verkkojen avulla, minkä pitäisi mahdollistaa se, ettätoimivaltaiset viranomaiset saavat tiedot käyttöönsä samanaikai-
sesti.
(57) On yhteisön edun mukaista varmistaa, että keskitetyn menettelynmukaisesti luvan saaneiden lääkkeiden ja muiden menettelyjen
mukaisesti luvan saaneiden lääkkeiden lääkevalvontajärjestelmätovat yhdenmukaiset.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 7
(1) EYVL L 298, 17.10.1989, s. 23. Direktiivi sellaisena kuin se on muutettuna
komission direktiivillä 97/36/EY (EYVL L 202, 30.7.1997, s. 60).
▼B
(58) Markkinoille saattamista koskevien lupien haltijoiden olisi
vastattava aktiivisesti markkinoille saattamiensa lääkkeiden
jatkuvasta lääkevalvonnasta.
(59) Tämän direktiivin täytäntöönpanemiseksi tarvittavista toimenpi-teistä olisi päätettävä menettelystä komissiolle siirrettyätäytäntöönpanovaltaa käytettäessä 28 päivänä kesäkuuta 1999tehdyn neuvoston päätöksen 1999/468/EY (
1) mukaisesti.
(60) Komission olisi saatava toimivalta mukauttaa tarvittaessa liite Itieteen ja tekniikan kehitykseen.
(61) Tämä direktiivi ei vaikuta jäsenvaltioiden velvoitteisiin, jotkakoskevat liitteessä II olevassa B osassa mainittuja määräaikoja
direktiivien saattamiseksi osaksi kansallista lainsäädäntöä,
OVAT ANTANEET TÄMÄN DIREKTIIVIN:
I OSASTO
MÄÄRITELMÄT
1 artikla
Tässä direktiivissä tarkoitetaan:
2. ”Lääkkeellä”:
a) aineita tai aineiden yhdistelmiä, jotka on tarkoitettu ihmisen
sairauden hoitoon tai ehkäisyyn; tai
b) aineita tai aineiden yhdistelmiä, joita voidaan käyttää ihmi-
siin tai antaa ihmisille joko elintoimintojen palauttamiseksi,
korjaamiseksi tai muuttamiseksi farmakologisen, immuno-logisen tai metabolisen vaikutuksen avulla taikka sairaudensyyn selvittämiseksi.
3. ”Aineella”:
kaikkia aineita, riippumatta alkuperästä, joka voi olla:— ihminen, esimerkiksi
ihmisveri ja verivalmisteet;
— eläinkunta, esimerkiksi
mikro-organismi, kokonainen eläin, elinten osa, eläimen
erite, toksiini, uute, verituote;
— kasvikunta, esimerkiksi
mikro-organismi, kasvi, kasvinosa, kasvin erite, uute ja niin
edelleen;
— kemiallinen, esimerkiksi
alkuaine, luonnossa esiintyvä kemiallinen aine sekä
kemiallisella muuntamisella ja synteesillä saatu kemial-linen yhdiste.
4. ”Immunologisella lääkkeellä”:
kaikkia lääkkeitä, jotka sisältävät rokotteita, toksiineja, seeru-
meja tai allergeenivalmisteita:
a) rokotteet, toksiinit ja seerumit kattavat erityisesti
i) aktiivisen immuniteetin aikaansaamiseksi käytettävät
aineet, kuten kolerarokote, BCG, poliorokote, isorok-
korokote;
ii) immuniteettitilan tutkimiseen käytettävät aineet,
mukaan lukien erityisesti tuberkuliinin ja tuberkuliini2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 8
(1) EYVL L 184, 17.7.1999, s. 23.▼M4
▼B
▼B
PPD:n, toksiinit Schickin ja Dickin kokeisiin, brusel-
liinin;
iii) passiivisen immuniteetin aikaansaamiseksi käytettävät
aineet, kuten difteria-antitoksiini, isorokkovasta-aihe-globuliini, antilymfosyyttinen globuliini.
b) allergeenivalmisteita ovat kaikki lääkkeet, jotka on tarkoi-
tettu allergisoivaa ainetta vastaan esiintyvän spesifisen
hankitun immuunivasteen muutoksen toteamiseksi tai
aikaansaamiseksi.
5. ”Homeopaattisella lääkkeellä”:
lääkkeitä, jotka on valmistettu homeopaattisiksi kannoiksi
kutsutuista aineista Euroopan farmakopeassa kuvatun, tai jos
tätä kuvausta ei ole, jäsenvaltioissa tuolla hetkellä virallisestikäytetyissä farmakopeoissa kuvatun homeopaattisen valmistus-menetelmän mukaisesti. Homeopaattinen lääke voi sisältääuseita ainesosia.
6. ”Radiofarmaseuttisella lääkkeellä”:
kaikkia lääkkeitä, jotka käyttövalmiina sisältävät yhtä tai
useampaa radionuklidia (radioisotooppia) lääkkeelliseentarkoitukseen käytettäväksi.
7. ”Radionuklidien generaattorilla”:
kaikkia järjestelmiä, jotka sisältävät kiinteän emoradionuk-
lidin, josta tuotetaan tytärradionuklidi, joka saadaaneluoimalla tai muulla menetelmällä ja käytetään radiofarma-
seuttisessa valmisteessa.
8. ”►
M4 Valmistussarja ◄”:
kaikkia valmisteita, jotka tulee muodostaa tai yhdistää radio-
nuklidien kanssa lopullisessa radiofarmaseuttisessa lääkkeessä,
yleensä juuri ennen sen antamista.
9. ”Radionuklidien esiasteella”:
kaikkia muita toisten aineiden radioleimausta, juuri ennen
niiden antamista, varten tuotettuja radionuklideja.
10. ”Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevilla lääkkeillä”:
veren osiin perustuviin lääkkeisiin, jotka on valmistettu teolli-
sesti julkisessa tai yksityisessä laitoksessa; näihin valmisteisiin
kuuluvat erityisesti ihmisestä peräisin olevat albumiini, hyyty-
mistekijät ja immunoglobuliinit.
11. ”Epätoivotulla vaikutuksella”:
sellaista lääkkeen aiheuttamaa haitallista ja muuta kuin aiottua
vaikutusta, joka esiintyy ihmisillä sairauden ennaltaehkäisyyn,
diagnosointiin tai hoitoon tai fysiologisen toiminnan palautta-miseen, korjaamiseen tai muuntamiseen tavanomaisestikäytettyjen annosten yhteydessä.
12. ”Vakavalla epätoivotulla vaikutuksella”:
kuolemaan johtavaa, henkeä uhkaavaa, sairaalahoidon aloitta-
mista tai jatkamista vaativaa, jatkuvaan tai merkittävääntoimintaesteisyyteen tai kyvyttömyyteen johtavaa vaikutustataikka synnynnäistä anomaalia/epämuodostumaa.
13. ”Odottamattomalla epätoivotulla vaikutuksella”:
epätoivottua vaikutusta, jonka luonne, vakavuus tai seuraus ei
ole yhdenmukainen tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteen-vedon kanssa.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 9
▼M4
▼B
▼B
14. ”Säännöllisillä turvallisuuskatsauksilla”:
säännöllisiä katsauksia, jotka sisältävät 104 artiklassa tarkoi-
tetut tiedot.
15. ”Luvan saamisen jälkeisellä turvallisuustutkimuksella”:
markkinoille saattamista koskevan luvan edellytysten mukai-
sesti suoritettavaa farmakologis-epidemiologista tai kliinistä
tutkimusta, jonka tarkoituksena on tunnistaa tai ilmaista
määrällisesti luvan saaneeseen lääkkeeseen liittyvä turvalli-suusvaara.
16. Lääkkeen ”väärinkäytöllä”:
Säännöllistä tai satunnaista lääkkeiden tarkoituksellista liika-
käyttöä, jolla on haitallisia fyysisiä tai psykologisiavaikutuksia.
17. ”Lääkkeiden tukkukaupalla”:
kaikkia toimintoja, jotka muodostuvat lääkkeiden hankkimi-
sesta, hallussapidosta, toimittamisesta tai maastaviennistä,lukuun ottamatta lääkkeiden yleistä jakelua; nämä toiminnotsuoritetaan valmistajien tai niiden varastonpitäjien, maahantuo-
jien, muiden tukkukauppiaiden tai proviisoreiden ja muiden
henkilöiden kanssa, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden ylei-seen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa.
18. ”Yhteiskunnallisella velvollisuudella”:
tukkukauppiaalle asetettua velvollisuutta taata pysyvästi
riittävä lääkevalikoima erityisen maantieteellisesti määritellynalueen tarpeiden täyttämiseksi ja toimittaa pyydetyt tavarathyvin lyhyessä ajassa koko kyseiselle alueelle.
18a. ”Myyntiluvan haltijan edustajalla”:
myyntiluvan haltijan nimeämää henkilöä, joka edustaa luvan
haltijaa asianomaisessa jäsenvaltiossa ja joka yleisesti tunne-taan paikallisena edustajana.
19. ”Lääkemääräyksellä”:
mitä tahansa lääkemääräystä, jonka yhteisössä lääkkeitä
määräämään oikeutettu ammattihenkilö on antanut.
20. ”Lääkkeen nimellä”:
lääkkeelle annettua joko keksittyä nimeä, joka ei saa johtaa
sekaannukseen yleisnimen kanssa, taikka yleisnimeä tai tieteel-listä nimeä yhdessä tavaramerkin tai myyntiluvan haltijannimen kanssa.
21. ”Yleisnimellä”:
Maailman terveysjärjestön suosittelemaa kansainvälistä nimeä,
tai jos tällaista ei ole, tavanomaista yleisnimeä.
22. ”Lääkkeen vahvuudella”:
vaikuttavan aineen pitoisuutta, joka on pakkauksen mukaan
ilmaistu määrällisesti annosyksikköä, tilavuusyksikköä taipainoa kohden.
23. ”Pakkauksella”:
päällystä tai muuta pakkausmuotoa, joka on suorassa koske-
tuksessa lääkkeeseen.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 10
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
24. ”Ulommalla päällyksellä”:
päällystä, johon pakkaus on sijoitettu.
25. ”Merkinnöillä”:
pakkauksessa tai ulommassa päällyksessä olevia merkintöjä.
26. ”Pakkausselosteella”:
lääkkeen mukana olevaa selostetta, joka sisältää tietoja
käyttäjälle.
27. ”Virastolla”:
asetuksella (EY) N:o 726/2004 (1) perustettua Euroopan
lääkevirastoa.
28. ”Lääkkeen käyttöön liittyvillä riskeillä”:
— lääkkeen laatuun, turvallisuuteen tai tehoon liittyviä poti-
laan terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuvia riskejä,
— ympäristölle aiheutuviin epäsuotaviin vaikutuksiin liittyviä
riskejä.
28a. ”Riski-hyötysuhteella”:
lääkkeen hyödyllisten terapeuttisten vaikutusten arviointia
suhteessa 28 kohdan ensimmäisessä luetelmakohdassa
määritettyihin riskeihin.
29. ”Perinteisellä kasvirohdosvalmisteella”:
kasvirohdosvalmistetta, joka täyttää 16 a artiklan 1 kohdassa
säädetyt ehdot.
30. ”Kasvirohdosvalmisteella”:
kaikkia lääkevalmisteita, jotka sisältävät vaikuttavina aineina
vain yhtä tai useampaa kasviperäistä ainetta tai yhtä taiuseampaa kasvirohdostuotetta taikka yhtä tai useampaa
tällaista kasviperäistä ainetta yhdistettynä yhteen tai useam-
paan tällaiseen kasvirohdostuotteeseen.
31. ”Kasviperäisillä aineilla”:
pääasiassa kokonaisina, palasina tai paloiteltuina kaikkia
kasveja, kasvinosia, leviä, sieniä ja jäkäliä, käsittelemättöminäeli yleensä kuivattuina mutta toisinaan myös tuoreina. Tiettyjä
kasvinesteitä, joita ei ole erityisesti käsitelty, pidetään myös
kasviperäisinä aineina. Kasviperäiset aineet määritellääntäsmällisesti käyttäen valmistukseen käytetyn kasvinosannimeä sekä kasvitaksonomian binomisen järjestelmän mukaistakasvitieteellistä nimeä (suku, laji, muunnos ja auktori).
32. ”Kasvirohdostuotteilla”:
tuotteita, jotka on saatu käsittelemällä kasviperäisiä aineita
esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla, puristamalla, fraktioimalla,puhdistamalla, konsentroimalla tai käymisen avulla. Kasviroh-dostuotteisiin kuuluvat muun muassa hienoksi paloitellut taijauhetut kasviperäiset aineet, tinktuurat, uutteet, haihtuvatöljyt, puristetut mehut ja käsitellyt kasvinesteet.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 11
(1) EUVL L 136, 30.4.2004, s. 1.▼M4
▼M3
▼B
II OSASTO
SOVELTAMISALA
2 artikla
1. Tätä direktiiviä sovelletaan ihmisille tarkoitettuihin lääkkeisiin,
jotka on tarkoitettu saatettaviksi markkinoille jäsenvaltioissa ja jotkaon valmistettu teollisesti tai joiden valmistuksessa käytetään teollistaprosessia.
2. Tätä direktiiviä sovelletaan epäselvissä tapauksissa, joissa tuote
voi kaikki sen ominaisuudet huomioon ottaen vastata ”lääkkeen”
määritelmää ja yhteisön muun lainsäädännön soveltamisalaan kuuluvantuotteen määritelmää.
3. Sen estämättä, mitä 1 kohdassa ja 3 artiklan 4 kohdassa
säädetään, tämän direktiivin IV osastoa sovelletaan lääkkeisiin, jotkaon tarkoitettu pelkästään vientiin, sekä välituotteisiin.
3 artikla
Tätä direktiiviä ei sovelleta:1. yksittäiselle potilaalle kirjoitetun lääkemääräyksen mukaisesti aptee-
kissa valmistettuihin lääkkeisiin (lääkemääräyksen mukaisetapteekkivalmisteet);
2. farmakopean ohjeiden mukaan apteekissa valmistettuihin ja kyseessä
olevan apteekin palvelemille potilaille suoraan toimitettavaksitarkoitettuun lääkkeeseen (apteekkivalmisteet);
3. tutkimukseen ja tuotekehitykseen tarkoitettuihin lääkkeisiin, tämän
kuitenkaan rajoittamatta hyvän kliinisen tutkimustavan noudatta-
mista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissakoskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollistenmääräysten lähentämisestä 4 päivänä huhtikuuta 2001 annetun Eu-roopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/20/EY (
1)
säännösten soveltamista;
4. välituotteisiin, joita toimiluvan saanut valmistaja edelleen tuotannol-
lisesti käsittelee;
5. suljetuissa lähteissä oleviin radionuklideihin;
6. ihmisestä peräisin olevaan kokovereen, veriplasmaan eikä veriso-
luihin lukuun ottamatta veriplasmaa, jonka valmistuksessakäytetään teollista prosessia.
4 artikla
1. Tällä direktiivillä ei miltään osin poiketa yhteisön säännöksistä
lääketieteellisiä tutkimuksia tai hoitoa saavien henkilöiden säteilysuo-
jauksesta eikä yhteisön säännöksistä, joilla on annettuperusturvallisuusstandardit yleisön ja työntekijöiden terveyden suojaa-misesta ionisoivan säteilyn vaaroja vastaan.
2. Tällä direktiivillä ei vaikuteta ihmisestä peräisin olevien terapeut-
tisten aineiden kauppaa koskevan Euroopan sopimuksenhyväksymisestä neuvoston puolesta 25 päivänä kesäkuuta 1986 tehtyyn
neuvoston päätökseen 86/346/ETY (
2).
3. Tämän direktiivin säännökset eivät vaikuta jäsenvaltioiden virano-
maisten toimivaltaan lääkkeiden hinnoittelun alalla tai niidentoimivaltaan, kun kyseessä on lääkkeiden kuuluminen kansallisten sair-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 12
(1) EYVL L 121, 1.5.2001, s. 34.
(2) EYVL L 207, 30.7.1986, s. 1.▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
ausvakuutusjärjestelmien soveltamisalaan terveydellisin, taloudellisin ja
sosiaalisin perustein.
4. Tämä direktiivi ei vaikuta hedelmöitymisen estävien tai abortoi-
vien lääkkeiden myynnin, toimittamisen tai käytön kieltävien tai niitärajoittavan kansallisen lainsäädännön soveltamiseen. Jäsenvaltioidenon ilmoitettava komissiolle asiaa koskevasta kansallisesta
lainsäädännöstä.
5 artikla
1. Jäsenvaltio voi voimassa olevan lainsäädännön mukaisesti ja
erityistarpeiden täyttämiseksi olla soveltamatta tämän direktiivinsäännöksiä lääkkeeseen, joka on valmistettu laillistetun terveyden-huollon ammattihenkilön antamien ohjeiden mukaisesti ja tarkoitettuhänen välittömällä henkilökohtaisella vastuullaan yksittäiselle poti-laalle, ja joka toimitetaan vilpittömässä mielessä vapaaehtoisesti tehtyä
tilausta vastaan.
2. Jäsenvaltiot voivat myöntää väliaikaisen luvan sellaisen lääkkeen
jakeluun, jolla ei ole myyntilupaa, haitallisten taudinaiheuttajien, toksii-
nien tai kemiallisten aineiden tai haitallisen ydinsäteilyn epäillyn tai
todetun leviämisen perusteella.
3. Jäsenvaltioiden on, sanotun kuitenkaan rajoittamatta 1 kohdan
säännösten soveltamista, toteutettava toimia sen varmistamiseksi, että
myyntiluvan haltijat, valmistajat ja terveydenhuollon ammattihenkilöteivät joudu siviilioikeudelliseen tai hallinnolliseen vastuuseen lääkkeenkäyttöön liittyvien mahdollisten seurausten vuoksi, kun lääkettäkäytetään muuhun kuin hyväksyttyihin käyttötarkoituksiin tai kunkäytetään lääkettä, jolla ei ole myyntilupaa, silloin kun toimivaltainen
viranomainen suosittaa tai edellyttää kyseisen lääkkeen käyttöä haital-
listen taudinaiheuttajien, toksiinien tai kemiallisten aineiden taihaitallisen ydinsäteilyn epäillyn tai todetun leviämisen perusteella.Näitä säännöksiä sovelletaan riippumatta siitä, onko jäsenvaltion taiyhteisön lupa myönnetty.
4. Mitä 3 kohdassa säädetään, ei koske tuotevastuuta koskevien
jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentä-misestä 25 päivänä heinäkuuta 1985 annetussa neuvoston direktiivissä
85/374/ETY (
1) säädettyä tuotevastuuta.
III OSASTO
MARKKINOILLE SAATTAMINEN
1 LUKU
Markkinoille saattamista koskeva lupa
6 artikla
1. Lääkettä ei saa jäsenvaltiossa saattaa markkinoille ilman jäsenval-
tion toimivaltaisen viranomaisen antamaa tämän direktiivin taiasetuksen (ETY) N:o 2309/93 mukaista lupaa.
Kun lääkkeelle on myönnetty ensimmäinen myyntilupa ensimmäisen
alakohdan mukaisesti, kaikille myöhemmille vahvuuksille, lääkemuo-
doille, antoreiteille, pakkaustyypeille sekä kaikille muutoksille ja
laajennuksille on myös myönnettävä lupa ensimmäisen alakohdanmukaisesti tai ne on sisällytettävä samaan myyntilupaan. Kaikkienkyseisten myyntilupien katsotaan kuuluvan samaan yleiseen myyntilu-paan erityisesti 10 artiklan 1 kohtaa sovellettaessa.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 13
(1) EYVL L 210, 7.8.1985, s. 29. Direktiivi sellaisena kuin se on viimeksi
muutettuna Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivillä 1999/34/EY
(EYVL L 141, 4.6.1999, s. 20).▼M4
▼B
▼M4
▼M4
1a Myyntiluvan haltija on vastuussa lääkkeen markkinoille saattami-
sesta. Edustajan nimeäminen ei vapauta luvanhaltijaa hänenoikeudellisesta vastuustaan.
2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa vaaditaan myös radionuklidien
generaattoreita, ►
M4 valmistussarjoja ◄, radionuklidien esiastetyyp-
pisiä radiofarmaseuttisia valmisteita ja teollisesti valmistettuja
radiofarmaseuttisia valmisteita varten.
7 artikla
Markkinoille saattamista koskevaa lupaa ei kuitenkaan vaadita
käyttöhetkellä valmistettavaa radiofarmaseuttista lääkettä varten, jonkavalmistaa henkilö tai laitos, jolla kansallisen lainsäädännön mukaan onoikeus käyttää tällaisia valmisteita valmistajan ohjeiden mukaisestihyväksytyssä terveydenhuollon laitoksessa ja käyttäen ainoastaan luval-
lisia►
M4 radionuklidien generaattoreita, valmistussarjoja tai
esiasteita ◄.
8 artikla
1. Lupaa sellaisen lääkkeen markkinoille saattamiseen, joka ei kuulu
asetuksen (ETY) N:o 2309/93 soveltamisalaan, haetaan kyseisen jäsen-valtion toimivaltaiselta viranomaiselta.
2. Lupa lääkkeen markkinoille saattamiseksi voidaan myöntää vain
hakijalle, joka on sijoittautunut yhteisöön.
3. Hakemukseen on liitettävä seuraavat liitteen I mukaisesti laaditut
ilmoitukset ja asiakirjat:
a) Hakijan, sekä tarvittaessa valmistajan, nimi tai toiminimi sekä
koti- tai päätoimipaikka;
b) Lääkkeen nimi;
c) Kaikkien lääkkeen valmistusaineiden laatu ja määrä, mukaan
lukien Maailman terveysjärjestön suosittelema kansainvälinenyleisnimi (INN-nimi), kun lääkkeellä on sellainen olemassa,tai kemiallinen nimi;
ca) Lääkkeen mahdollisten ympäristöriskien arviointi; on arvioi-
tava tällaiset ympäristövaikutukset ja harkittavatapauskohtaisesti erityissäännöksiä niiden rajoittamiseksi;
d) Kuvaus valmistusmenetelmästä;
e) Terapeuttiset vaikutukset, vasta-aiheet ja epätoivotut vaiku-
tukset;
f) Annostus, lääkemuoto, antotapa ja -reitti sekä arvioitu kelpoi-
suusaika;
g) Syyt, joiden perusteella on toteutettava varotoimia lääkkeen
varastoinnin aikana, annosteltaessa sitä potilaalle ja hävitet-
täessä jätteitä, sekä tiedot lääkkeen mahdollisesti aiheuttamistaympäristöriskeistä;
h) Kuvaus valmistajan käyttämistä tarkastusmenetelmistä;
i) Tulokset:
— farmaseuttisista (fysikaalis-kemiallisista, biologisista tai
mikrobiologisista) tutkimuksista,
— prekliinisistä (toksikologisista ja farmakologisista) tutki-
muksista,
— kliinisistä tutkimuksista;
ia) Yksityiskohtainen kuvaus lääketurvajärjestelmästä ja tarvit-
taessa riskinhallintajärjestelmästä, jonka hakija ottaa käyttöön;
ib) Todistus siitä, että Euroopan unionin ulkopuolella suoritetut
kliiniset kokeet vastaavat direktiivin 2001/20/EY eettisiä vaati-muksia;2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 14
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
j) 11 artiklan mukaisesti laadittu yhteenveto valmisteen ominai-
suuksista, vedokset lääkkeen ulommasta päällyksestä, jossa on54 artiklassa säädetyt merkinnät, ja sisäpakkauksesta, jossa on
55 artiklassa säädetyt merkinnät, sekä 59 artiklan mukainen
pakkausseloste;
k) Asiakirja, joka osoittaa, että valmistajalla on kotimaassaan lupa
valmistaa lääkkeitä;
l) Jäljennös toisessa jäsenvaltiossa tai kolmannessa maassa
saadusta luvasta asianomaisen lääkkeen saattamiseksi markki-noille sekä luettelo jäsenvaltioista, joissa tämän direktiivinvaatimusten mukainen lupahakemus on tutkittavana; hakijan11 artiklan nojalla esittämän tai jäsenvaltion toimivaltaisen
viranomaisen 21 artiklan nojalla hyväksymän tuotteen ominai-
suuksia koskevan yhteenvedon jäljennös; 59 artiklan nojallaesitetyn tai jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen 61 artiklannojalla hyväksymän pakkausselosteen jäljennös; yksityiskohdatkaikista luvan hylkäyspäätöksistä sekä yhteisössä että kolman-
sissa maissa, ja näiden päätösten perustelut.
Nämä tiedot on saatettava ajan tasalle säännöllisesti;
m) Jäljennös harvinaislääkkeistä 16 päivänä joulukuuta 1999
annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (ETY)
N:o 141/2000 (
1) mukaisesti tehdystä harvinaislääkkeeksi
määrittelemisestä sekä jäljennös asiasta annetusta virastonlausunnosta;
n) Todistus, että hakijalla on palveluksessaan pätevä henkilö, joka
vastaa lääketurvatoiminnasta, ja että hakijalla on tarvittavatkeinot ilmoittaa haittavaikutuksista, joita epäillään esiintyvänjoko yhteisössä tai kolmannessa maassa.
Edellä i alakohdassa tarkoitettuihin farmaseuttisten, prekliinisten ja klii-
nisten tutkimusten tuloksia koskeviin asiakirjoihin ja tietoihin on
liitettävä 12 artiklan mukainen yksityiskohtainen yhteenveto.
9 artikla
Edellä 8 artiklassa sekä 10 artiklan 1 kohdassa esitettyjen vaatimusten
lisäksi tulee radionuklidien generaattorin markkinoille saattamista
koskevassa lupahakemuksessa olla seuraavat ilmoitukset ja asiakirjat:
— yleiskuvaus järjestelmästä sekä yksityiskohtainen kuvaus järjes-
telmän niistä osista, jotka voivat vaikuttaa tytärnuklidivalmisteenkoostumukseen tai laatuun,
— eluaatin tai sublimaatin laatua ja määrää koskevat tiedot.
10 artikla
1. Poiketen siitä, mitä 8 artiklan 3 kohdan i alakohdassa säädetään,
ja rajoittamatta teollisten ja kaupallisten oikeuksien suojaamista
koskevan lainsäädännön soveltamista hakijan ei tarvitse toimittaa
prekliinisten ja kliinisten tutkimusten tuloksia, jos hän voi osoittaa,että geneerinen lääke on sellaista vertailulääkettä vastaava, jolla on taion ollut 6 artiklan mukainen lupa jäsenvaltiossa tai yhteisössävähintään kahdeksan vuoden ajan.
Tämän säännöksen nojalla luvan saanut geneerinen lääke voidaan
saattaa markkinoille aikaisintaan kymmenen vuoden kuluttua vertai-
lulääkkeen alkuperäisen luvan myöntämisestä.
Ensimmäistä alakohtaa sovelletaan myös, jos vertailulääkkeelle ei ole
myönnetty myyntilupaa siinä jäsenvaltiossa, jossa geneeristä lääkettäkoskeva hakemus on jätetty. Tällöin hakijan on ilmoitettava hakulo-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 15
(1) EYVL L 18, 22.1.2000, s. 1.▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
makkeessa, missä jäsenvaltiossa vertailuvalmisteelle on myönnetty
myyntilupa. Jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on sen jäsenval-tion toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä, jossa hakemus on jätetty,
toimitettava kuukauden kuluessa vahvistus siitä, että vertailulääkkeellä
on tai on ollut lupa, sekä vertailuvalmisteen täydellinen koostumus jatarvittaessa muita asiaa koskevia asiakirjoja.
Toisessa alakohdassa tarkoitettua 10 vuoden jaksoa pidennetään
enintään 11 vuoteen, jos markkinoille saattamista koskevan luvan
haltija saa mainitun 10 vuoden jakson ensimmäisten kahdeksan vuoden
aikana luvan yhdelle tai useammalle uudelle terapeuttiselle käyttötar-koitukselle, joiden on luvan saamiseksi tehdyssä tieteellisessäarvioinnissa katsottu tuottavan huomattavaa kliinistä hyötyä verrattunaolemassa oleviin hoitomuotoihin.
2. Tässä artiklassa tarkoitetaan:
a) ”vertailulääkkeellä” 6 artiklassa tarkoitettua, 8 artiklan säännösten
mukaisesti luvan saanutta lääkettä;
b) ”geneerisellä lääkkeellä” lääkettä, joka on vaikuttavien aineiden
laadun ja määrän osalta koostumukseltaan samanlainen, jolla on
sama lääkemuoto ja jonka biologinen samanarvoisuus vertai-lulääkkeen kanssa on osoitettu biologista hyväksikäytettävyyttäkoskevissa asianmukaisissa tutkimuksissa. Vaikuttavan aineen erisuoloja, estereitä, eettereitä, isomeerejä, isomeerien sekoituksia taijohdannaisia pidetään samana vaikuttavana aineena, elleivät ne ole
merkittävällä tavalla erilaisia turvallisuutta ja/tai tehoa koskevilta
ominaisuuksiltaan. Tällaisessa tapauksessa hakijan on toimitettavalisätietoja osoittaakseen hyväksytyn vaikuttavan aineen erilaistensuolojen, estereiden tai johdannaisten turvallisuuden ja/tai tehon.Erilaisia lääkeainetta välittömästi vapauttavia suun kautta annostel-
tavia lääkemuotoja on pidettävä samana lääkemuotona. Hakija
voidaan vapauttaa biologista hyväksikäytettävyyttä koskevista tutki-muksista, jos hän voi osoittaa, että geneerinen lääke täyttääasianomaisissa yksityiskohtaisissa ohjeissa määritellyt asiaankuuluvat perusteet.
3. Jos lääke ei vastaa 2 kohdan b alakohdassa annettua geneerisen
lääkkeen määritelmää tai jos biologista samanarvoisuutta ei voida
osoittaa biologista hyväksikäytettävyyttä koskevissa tutkimuksissa taijos vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet, terapeuttinen käyttötarkoitus,vahvuus, lääkemuoto tai antoreitti verrattuna vertailulääkkeeseenmuuttuu, asianmukaisten prekliinisten tai kliinisten tutkimusten tulokset
on toimitettava.
4. Jos biologinen lääke, joka on samanlainen kuin biologinen vertai-
luvalmiste, ei vastaa geneerisen lääkkeen määritelmän ehtoja erityisestibiologisen lääkkeen ja biologisen vertailulääkkeen raaka-aineisiin liitty-vien erilaisuuksien tai valmistusprosessien erilaisuuden takia, näitäehtoja koskevien prekliinisten tai kliinisten tutkimusten tulokset on
toimitettava. Toimitettavien lisätietojen tyypin ja määrän on täytettävä
liitteessä I esitetyt asiaa koskevat perusteet ja oltava niitä koskevienyksityiskohtaisten ohjeiden mukaisia. Vertailulääkettä koskevienmuiden tutkimusten tuloksia ei tarvitse toimittaa.
5. Sen lisäksi, mitä 1 kohdassa säädetään, jos hakemus tehdään ylei-
sesti hyväksytyn lääkeaineen uudelle käyttötarkoitukselle, sille
myönnetään yhden vuoden tietosuoja, joka ei ole kumulatiivinen, sillä
edellytyksellä, että uutta käyttötarkoitusta varten on tehty merkittäviäprekliinisiä tai kliinisiä tutkimuksia.
6. Tarvittavien tutkimusten tekemistä 1, 2, 3 ja 4 kohdan soveltami-
seksi ja siitä seuraavia käytännön vaatimuksia ei pidetä lääkkeiden
patenttioikeuksien tai lisäsuojatodistusta koskevien oikeuksien vastai-
sena.
10 a artikla
Poiketen siitä, mitä 8 artiklan 3 kohdan i alakohdassa säädetään, ja
rajoittamatta teollisten ja kaupallisten oikeuksien suojaamista koskevanlainsäädännön soveltamista hakijaa ei saa vaatia toimittamaan preklii-nisten ja kliinisten tutkimusten tuloksia, jos hän voi osoittaa, että2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 16
▼M4
lääkkeen sisältämillä vaikuttavilla aineilla on vakiintunut lääkinnällinen
käyttö yhteisössä vähintään 10 vuoden ajalta sekä tunnustettu teho jahyväksyttävä turvallisuustaso liitteessä I säädettyjen edellytysten
mukaisesti. Tässä tapauksessa näiden tutkimusten tulokset korvataan
asianmukaisella tieteellisellä kirjallisuudella.
10 b artikla
Jos lääke sisältää myyntiluvan saaneiden lääkkeiden koostumukseen
kuuluvia vaikuttavia aineita, joita toistaiseksi ei ole käytetty yhdis-telmänä terapeuttisiin tarkoituksiin, on yhdistelmää koskevien uusienprekliinisten tai kliinisten tutkimusten tulokset esitettävä 8 artiklan 3kohdan i alakohdan mukaisesti, mutta jokaisesta yksittäisestä vaikutta-
vasta aineesta ei tarvitse esittää julkaisuviitteitä.
10 c artikla
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen luvan haltija voi suostua siihen, että
lääkettä koskeviin asiakirjoihin kuuluvaa farmaseuttista, prekliinistä tai
kliinistä aineistoa voidaan käyttää tarkasteltaessa myöhempiä hake-muksia, jotka koskevat lääkettä, jonka vaikuttavien aineiden laatu jamäärä sekä lääkemuoto ovat samat.
11 artikla
Valmisteyhteenvedossa tulee olla jäljempänä mainitussa järjestyksessä
seuraavat tiedot:
1. lääkkeen nimi, vahvuus ja lääkemuoto;2. vaikuttavat aineet ja apuaineen ainesosat sekä niiden määrät siinä
laajuudessa kuin nämä tiedot ovat tarpeen lääkkeen annostelemi-seksi oikein. On käytettävä tavanomaista yleisnimeä taikemiallista kuvausta;
3. lääkemuoto;4. kliiniset tiedot:
4.1 terapeuttiset käyttöaiheet,
4.2 annostus ja antotapa aikuisille ja tarvittaessa lapsille
4.3 vasta-aiheet,
4.4 käyttöön liittyvät erityiset varoitukset ja varotoimenpiteet,
ja immunologisten lääkkeiden osalta ne erityiset varotoi-
menpiteet, joihin immunologista lääkettä käsittelevienhenkilöiden ja sitä potilaille antavien henkilöiden tuleeryhtyä, sekä mahdolliset varotoimenpiteet, joihin potilaantulee ryhtyä,
4.5 yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ja muunlaiset
yhteisvaikutukset,
4.6 käyttö raskauden ja imetyksen aikana,4.7 vaikutukset ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita,4.8 epäsuotavat vaikutukset,4.9 yliannostus (oireet, toimenpiteet hätätilanteessa, vasta-
aineet);
5. farmakologiset ominaisuudet:
5.1 farmakodynaamiset ominaisuudet,
5.2 farmakokineettiset ominaisuudet,5.3 prekliiniset turvallisuustiedot;
6. farmaseuttiset tiedot:
6.1 apuaineiden luettelo,
6.2 merkittävät yhteensopimattomuudet,
6.3 kelpoisuusaika, tarvittaessa lääkkeen käyttökuntoon saatta-
misen jälkeen tai kun pakkaus avataan ensimmäisen kerran,
6.4 erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet,2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 17
▼M4
6.5 pakkaustyyppi ja koostumus,
6.6 tarvittaessa erityiset varotoimet käytetyn lääkkeen tai tällai-
sesta lääkkeestä peräisin olevien jätteiden hävittämisessä;
7. myyntiluvan haltija;8. myyntiluvan numero tai numerot;9. myyntiluvan myöntämis- tai uudistamispäivämäärä;
10. tekstin muuttamispäivämäärä;
11. radiofarmaseuttisista lääkkeistä täydelliset yksityiskohdat sisäisen
säteilyn annosmittauksesta;
12. radiofarmaseuttisista lääkkeistä yksityiskohtaiset lisäohjeet
tällaisten valmisteiden ex tempore-valmistusta ja laaduntarkas-
tusta varten ja tarvittaessa enimmäissäilytysaika, jonka kuluessamikä tahansa välituote, kuten eluaatti, tai käyttövalmis radiofar-maseuttinen lääke täyttää laatuvaatimukset.
Edellä 10 artiklassa tarkoitettujen lupien osalta ei tarvitse sisällyttää
niitä vertailulääkkeen valmisteyhteenvedon kohtia, jotka koskevatkäyttötarkoituksia tai annostustapoja, jotka kuuluivat edelleen patentti-
lainsäädännön piiriin geneerisen lääkkeen tullessa markkinoille.
12 artikla
1. Hakijan on huolehdittava, että ennen kuin 8 artiklan 3 kohdan
viimeisessä alakohdassa tarkoitetut yksityiskohtaiset yhteenvedotesitetään toimivaltaisille viranomaisille, ne ovat sellaisten asiantunti-
joiden laatimia ja allekirjoittamia, joilla on riittävä tekninen ja
ammatillinen pätevyys, joka esitetään lyhyessä ansioluettelossa.
2. Henkilöiden, joilla on 1 kohdassa tarkoitettu tekninen ja ammatil-
linen pätevyys, on perusteltava mahdollinen viittaaminen 10 a artiklan1 kohdassa tarkoitettuun tieteelliseen kirjallisuuteen liitteessä Isäädetyin edellytyksin.
3. Yksityiskohtaiset yhteenvedot kuuluvat niihin asiakirjoihin, jotka
hakijan on esitettävä toimivaltaisille viranomaisille.
2 LUKU
Homeopaattisia lääkkeitä koskevat erityissäännökset
13 artikla
1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että yhteisössä valmistetut ja
markkinoille saatettavat homeopaattiset lääkkeet on rekisteröity tainiille on myönnetty lupa 14, 15 ja 16 artiklan mukaisesti paitsi josnämä lääkkeet on rekisteröity tai niille on myönnetty lupa viimeistään
31 päivänä joulukuuta 1993 kansallisen lainsäädännön mukaisesti.
Rekisteröintien osalta sovelletaan 28 artiklaa sekä 29 artiklan 1-3kohtaa.
2. Jäsenvaltioiden on perustettava erityinen yksinkertaistettu rekis-
teröintimenettely 14 artiklassa tarkoitettuja homeopaattisia lääkkeitävarten.
14 artikla
1. Ainoastaan sellaisiin homeopaattisiin lääkkeisiin, jotka täyttävät
kaikki seuraavat edellytykset, voidaan soveltaa erityistä, yksinkertais-tettua rekisteröintimenettelyä:
— ne annostellaan suun kautta tai ulkoisesti;
— lääkkeen merkinnöistä tai mistään niihin liittyvistä tiedoista ei
ilmene erityistä terapeuttista käyttötarkoitusta;
— niissä on riittävä laimennusaste lääkkeen vaarattomuuden takaami-
seksi; erityisesti lääke ei saa sisältää joko enempää kuin yhden10 000 osan kantatinktuurasta tai enempää kuin yhden sadasosan2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 18
▼B
▼M4
▼B
▼B
pienimmästä tavanomaisessa lääkehoidossa (allopatia) käytetystä
annoksesta niiden vaikuttavien ainesosien osalta, joiden mukanaoloallopaattisessa lääkkeessä edellyttää lääkemääräystä.
Komissio voi mukauttaa ensimmäisen alakohdan kolmatta luetelma-
kohtaa 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitetun menettelyn mukaisesti, jos
se on perusteltua uuden tieteellisen tietämyksen mukaan.
Rekisteröinnin yhteydessä jäsenvaltioiden on määriteltävä lääkkeen
luovutusluokittelu.
2. Niitä perusteita ja menettelytapasäännöksiä, joista säädetään 4
artiklan 4 kohdassa, 17 artiklan 1 kohdassa sekä 22−26, 112, 116 ja125 artiklassa, sovelletaan vastaavasti homeopaattisten lääkkeidenerityiseen, yksinkertaistettuun rekisteröintimenettelyyn, lukuun otta-matta terapeuttisen vaikutuksen osoittamista.
15 artikla
Erityistä yksinkertaistettua rekisteröintiä koskeva hakemus voi käsittää
samasta homeopaattisesta kannasta tai samoista homeopaattisistakannoista johdetun lääkesarjan. Seuraavien asiakirjojen on oltava hake-muksessa, erityisesti asianomaisten valmisteiden farmaseuttisen laadun
ja tuote-erien yhdenmukaisuuden osoittamiseksi:
— homeopaattisen kannan tai homeopaattisten kantojen tieteellinen
nimi tai muu farmakopeassa sille annettu nimi, sekä ilmoitus eriannostelureiteistä, lääkemuodoista ja laimennusasteista, jotka ontarkoitus rekisteröidä;
— hakemusasiakirjat, joissa kuvataan kuinka homeopaattinen kanta tai
homeopaattiset kannat saadaan ja tarkastetaan ja joissa perustellaansen/niiden homeopaattinen käyttö riittävän kirjallisuuden pohjalta;
— valmistus- ja tarkastusasiakirjat jokaiselle lääkemuodolle sekä
kuvaus laimennus- ja potensointimenetelmästä;
— valmistuslupa asianomaisille lääkkeille;
— jäljennökset mahdollisista rekisteröinneistä ja luvista, jotka on saatu
samoille lääkkeille muissa jäsenvaltioissa;
— yksi tai useampi vedos rekisteröitävien lääkkeiden ulommista
päällyksistä ja sisäpakkauksista;
— lääkkeen säilyvyyttä koskevat tiedot.
16 artikla
1. Muut kuin 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut homeopaattiset
lääkkeet ovat sallittuja ja ne on varustettava merkinnöin ►
M4 8, 10,
10 a, 10 b, 10 c ja 11 artiklaan ◄mukaisesti.
2. Jäsenvaltio voi ottaa käyttöön tai pitää voimassa alueellaan
erityisiä, muita kuin 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja säännöksiähomeopaattisten lääkkeiden ►
M4 prekliinisiä ◄ ja kliinisiä testejä
varten, siinä jäsenvaltiossa harjoitettavan homeopatian periaatteiden jaluonteen mukaisesti.
Tässä tapauksessa asianomaisen jäsenvaltion on ilmoitettava komis-
siolle voimassa olevista erityissäännöksistä.
3. Mitä IX osastossa säädetään, sovelletaan homeopaattisiin lääkkei-
siin lukuun ottamatta 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 19
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M3
2 a LUKU
Perinteisiin kasvirohdosvalmisteisiin sovellettavat erityissäännökset
16 a artikla
1. Otetaan käyttöön yksinkertaistettu rekisteröintimenettely,
jäljempänä ’perinteiseen käyttöön perustuva rekisteröinti’, sellaisiakasvirohdosvalmisteita varten, jotka täyttävät kaikki seuraavat vaati-mukset:
a) niiden käyttöaiheet soveltuvat yksinomaan perinteisille kasviroh-
dosvalmisteille, jotka koostumuksensa ja käyttöaiheensa puolestaon tarkoitettu ja suunniteltu käytettäväksi ilman, että lääkäri tekeediagnoosin, antaa lääkemääräyksen tai valvoo hoitoa;
b) ne on tarkoitettu annosteltaviksi vain tietyn vahvuisina tai tietyillä
annostuksilla;
c) ne on tarkoitettu annosteltaviksi suun kautta, ulkoisesti ja/tai inha-
laationa;
d) perinteiselle käytölle asetettu 16 c artiklan 1 kohdan c alakohdan
mukainen määräaika on kulunut umpeen;
e) lääkevalmisteen perinteisestä käytöstä on riittävät tiedot; valmis-
teesta on voitava erityisesti osoittaa, ettei se ole haitallinentietyissä erikseen määritellyissä käyttöolosuhteissa, ja lääkevalmis-
teen farmakologisia vaikutuksia tai tehoa voidaan pitää uskottavina
pitkään jatkuneen käytön ja kokemuksen perusteella.
2. Sen estämättä, mitä 1 artiklan 30 kohdassa säädetään, kasviroh-
dosvalmisteen sisältämät vitamiinit tai kivennäisaineet, joidenturvallisuudesta on perusteltua näyttöä, eivät estä rekisteröimästä
valmistetta 1 kohdan mukaisesti edellyttäen, että näiden vitamiinien
tai kivennäisaineiden vaikutus edistää kasviperäisten vaikuttavien aine-sosien vaikutusta yhdessä tai useammassa ilmoitetussa erityisessäkäyttötarkoituksessa.
3. Jos toimivaltaiset viranomaiset kuitenkin katsovat, että peri-
nteinen kasvirohdosvalmiste täyttää 6 artiklan mukaisen myyntiluvantai 14 artiklan mukaisen rekisteröinnin edellytykset, tämän luvunsäännöksiä ei sovelleta.
16 b artikla
1. Hakijan ja rekisteröinnin haltijan on oltava yhteisöön sijoittautu-
neita.
2. Saadakseen valmisteen rekisteröidyksi sen perinteisen käytön
perusteella hakijan on tehtävä hakemus asianomaisen jäsenvaltion
toimivaltaiselle viranomaiselle.
16 c artikla
1. Hakemukseen on liitettävä:
a) seuraavat tiedot ja asiakirjat:
i) edellä 8 artiklan 3 kohdan a-h sekä j ja k alakohdassa tarkoi-
tetut tiedot ja asiakirjat,
ii) edellä 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan toisessa luetelmakoh-
dassa tarkoitettujen farmaseuttisten tutkimusten tulokset,
iii) valmisteyhteenveto ilman 11 artiklan 4 kohdassa tarkoitettuja
tietoja,
iv) kun kyseessä ovat 1 artiklan 30 kohdassa tai 16 a artiklan 2
kohdassa tarkoitetut yhdistelmät, asianomaiseen yhdistelmään
liittyvät 16 a artiklan ensimmäisen kohdan e alakohdassatarkoitetut tiedot; jos yksittäisiä vaikuttavia aineita ei tunnetariittävästi, tietojen on koskettava myös yksittäisiä vaikuttaviaaineita;
b) tiedot kaikista hakijan toisessa jäsenvaltiossa tai kolmannessa
maassa saamista asianomaisen lääkevalmisteen myyntiluvista jarekisteröinneistä sekä yksityiskohtaiset tiedot myyntiluvan tai2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 20
▼M3
rekisteröinnin epäämispäätöksistä riippumatta siitä, onko kyseiset
päätökset tehty yhteisössä vai kolmannessa maassa, sekä näidenpäätösten perustelut;
c) kirjallisuus- tai asiantuntijanäyttöä siitä, että kyseinen lääkeval-
miste tai sitä vastaava valmiste on ollut käytössä lääkkeenäyhtäjaksoisesti vähintään 30 vuoden ajan ennen hakemuksentekopäivää, ja tästä ajasta vähintään 15 vuotta yhteisössä. Kasviroh-
dosvalmistekomitean on sen jäsenvaltion pyynnöstä, jossa
perinteiseen käyttöön perustuvaa rekisteröintiä haetaan, laadittavalausunto valmisteen tai sitä vastaavan valmisteen pitkään jatkunuttakäyttöä koskevan näytön riittävyydestä. Jäsenvaltion on toimitet-tava komitealle hakemusta tukevat asiakirjat;
d) bibliografinen katsaus turvallisuutta koskevista tiedoista sekä asian-
tuntijalausunto ja, jos toimivaltainen viranomainen sitä pyytää,lääkevalmisteen turvallisuuden arvioimiseksi tarvittavat tiedot.
Liitettä I sovelletaan soveltuvin osin a alakohdassa tarkoitettuihin
tietoihin ja asiakirjoihin.
2. Edellä 1 kohdan c alakohdassa tarkoitetussa vastaavassa valmis-
teessa on oltava samat vaikuttavat aineet, riippumatta käytetyistä
apuaineista, sama tai samankaltainen käyttöaihe, sama vahvuus ja
annostus sekä sama tai samankaltainen antoreitti kuin hakemuksenkohteena olevalla lääkevalmisteella.
3. Edellä 1 kohdan c alakohdassa tarkoitettu 30 vuoden yhtäjak-
soinen käyttö lääkkeenä voidaan katsoa osoitetuksi, vaikka valmisteenmarkkinoilla pitäminen ei olisi perustunut erityiseen lupaan. Se onkatsottava osoitetuksi myös silloin, kun lääkevalmisteen sisältämien
ainesosien lukumäärää tai niiden määriä on vähennetty tänä aikana.
4. Jos valmistetta on käytetty yhteisössä alle 15 vuoden ajan, mutta
sille on muuten mahdollista hakea yksinkertaistettua rekisteröintiä,jäsenvaltion, jossa perinteiseen käyttöön perustuvaa rekisteröintiähaetaan, on saatettava asia kasvirohdosvalmistekomitean käsiteltäväksi.Jäsenvaltio toimittaa komitealle hakemusta tukevat asiakirjat.
Komitea harkitsee, täyttyvätkö kaikki muut 16 a artiklan mukaiset
yksinkertaistetun rekisteröinnin ehdot. Jos komitea katsoo, että rekis-
teröinti on mahdollinen, se laatii 16 h artiklan 3 kohdan mukaisen
yhteisön kasvimonografian, joka jäsenvaltion on otettava huomioonlopullista päätöstä tehdessään.
16 d artikla
1. Rajoittamatta 16 h artiklan 1 kohdan soveltamista, III osaston 4
lukua sovelletaan soveltuvin osin 16 a artiklan mukaisesti myönnet-tyihin rekisteröinteihin edellyttäen, että
a) yhteisön kasvimonografia on laadittu 16 h artiklan 3 kohdan
mukaisesti; tai
b) kasvirohdosvalmiste koostuu 16 f artiklassa tarkoitetussa luette-
lossa mainituista kasviperäisistä aineista tai kasvirohdostuotteistataikka niiden yhdistelmistä.
2. Arvioidessaan muiden 16 a artiklassa tarkoitettujen kasvirohdos-
valmisteiden perinteiseen käyttöön perustuvaa rekisteröintihakemustakunkin jäsenvaltion on otettava asianmukaisella tavalla huomioon
muiden jäsenvaltioiden tämän luvun mukaisesti myöntämät rekisterö-
innit.
16 e artikla
1. Perinteiseen käyttöön perustuva rekisteröintihakemus on
hylättävä, jos se ei ole 16 a, 16 b tai 16 c artiklan mukainen tai josvähintään yksi seuraavassa luetelluista ehdoista täyttyy:
a) laadullinen ja/tai määrällinen koostumus ei ole ilmoitetun
mukainen;
b) käyttöaiheet eivät ole 16 a artiklassa säädettyjen ehtojen mukaiset;2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 21
▼M3
c) valmiste voi olla haitallinen tavanomaisissa käyttöolosuhteissa;
d) perinteistä käyttöä koskevat tiedot ovat puutteelliset, etenkin jos
farmakologisia vaikutuksia tai tehoa ei pitkään jatkuneen käytönja kokemuksen perusteella voida pitää uskottavina;
e) farmaseuttista laatua ei ole osoitettu riittävällä tavalla.
2. Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on toimitettava
hakijalle, komissiolle ja pyynnöstä kaikille toimivaltaisille viranomai-
sille perinteiseen käyttöön perustuvan rekisteröinnin epäämistäkoskevat päätökset ja niiden perustelut.
16 f artikla
1. Laaditaan 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitetun menettelyn mukai-
sesti luettelo perinteisissä kasvirohdosvalmisteissa käytettävistäkasviperäisistä aineista ja kasvirohdostuotteista ja niiden yhdistelmistä.Luettelo sisältää kunkin kasviperäisen aineen osalta sen käyttöaiheen,
määritellyn vahvuuden ja annostuksen, antoreitin sekä kaikki muut
tiedot, jotka ovat tarpeen kasviperäisen aineen käyttämiseksi turvalli-sesti perinteisenä lääkevalmisteena.
2. Jos perinteiseen käyttöön perustuva rekisteröintihakemus koskee
edellä 1 kohdassa tarkoitettuun luetteloon sisältyvää kasviperäistäainetta tai kasvirohdostuotetta tai niiden yhdistelmää, 16 c artiklan 1kohdan b-d alakohdassa tarkoitettuja tietoja ei tarvitse toimittaa.
Tällöin ei sovelleta 16 e artiklan 1 kohdan c ja d alakohtaa.
3. Jos kasviperäinen aine tai kasvirohdostuote taikka niiden yhdis-
telmä poistetaan 1 kohdassa tarkoitetusta luettelosta, kyseistä ainettasisältäviä kasvirohdosvalmisteita koskevat rekisteröinnit, jotka perus-tuvat 2 kohtaan, peruutetaan, jollei 16 c artiklan 1 kohdassatarkoitettuja tietoja ja asiakirjoja toimiteta kolmen kuukauden kuluessa.
16 g artikla
1. Tämän direktiivin 3 artiklan 1 ja 2 kohtaa, 4 artiklan 4 kohtaa, 6
artiklan 1 kohtaa, 12 artiklaa, 17 artiklan 1 kohtaa, 19, 20, 23, 24 ja 25
artiklaa, 40-52 artiklaa, 70-85 artiklaa, 101-108 artiklaa, 111 artiklan 1
ja 3 kohtaa, 112 artiklaa, 116-118 artiklaa, 122, 123 ja 125 artiklaa,126 artiklan toista alakohtaa ja 127 artiklaa sekä komission direktiiviä91/356/ETY (
1) sovelletaan soveltuvin osin tämän luvun mukaisesti
myönnettävään perinteiseen käyttöön perustuvaan rekisteröintiin.
2. Sen lisäksi, mitä 54-65 artiklassa säädetään, myyntipäällysmerkin-
nöistä ja käyttäjälle tarkoitetusta pakkausselosteesta on käytävä ilmi,
että:
a) valmiste on perinteinen kasvirohdosvalmiste, jonka käyttö tiettyihin
käyttöaiheisiin perustuu yksinomaan sen pitkään jatkuneeseenkäyttöön; ja
b) käyttäjän olisi otettava yhteys lääkäriin tai asianmukaisen
pätevyyden omaavaan terveydenhuollon ammattihenkilöön, josoireet jatkuvat kyseisen lääkevalmisteen käytön aikana tai josilmenee sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu pakkausse-losteessa.
Jäsenvaltiot voivat vaatia, että päällysmerkinnöissä ja käyttäjälle tarkoi-
tetussa pakkausselosteessa mainitaan myös kyseisen perinteisen käytön
luonne.
3. Sen lisäksi, mitä 86-99 artiklassa säädetään, kaikkien tämän luvun
mukaisesti rekisteröityjen lääkevalmisteiden mainonnan on sisällettäväseuraava maininta: perinteinen kasvirohdosvalmiste, jonka käyttö tiet-tyihin käyttöaiheisiin perustuu yksinomaan sen pitkään jatkuneeseenkäyttöön.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 22
(1) EYVL L 193, 17.7.1991, s. 30.
▼M3
16 h artikla
1. Perustetaan kasvirohdosvalmistekomitea. Tämä komitea on osa
virastoa ja sen toimivaltuudet ovat seuraavat:
a) Yksinkertaistettujen rekisteröintien osalta komitea
— suorittaa 16 c artiklan 1 ja 4 kohdassa säädetyt tehtävät,
— suorittaa 16 d artiklasta johtuvat tehtävät,
— laatii ehdotuksen 16 f artiklan 1 kohdassa tarkoitetuksi kasvi-
peräisten aineiden, kasvirohdostuotteiden ja niiden yhdistelmien
luetteloksi, ja
— laatii perinteisiä kasvirohdosvalmisteita varten tämän artiklan 3
kohdassa tarkoitetut yhteisön monografiat.
b) Kasvirohdosvalmisteita koskevien myyntilupien osalta komitea laatii
kasvirohdosvalmisteille tämän artiklan 3 kohdassa tarkoitetut
yhteisön kasvimonografiat.
c) Komitea suorittaa 32 artiklassa tarkoitetut tehtävät viraston
käsiteltäväksi III osaston 4 luvun mukaisesti saatettujen, 16 a artik-lassa tarkoitettujen kasvirohdosvalmisteiden osalta.
d) Kun kasviperäisiä aineita sisältäviä muita lääkevalmisteita saatetaan
viraston käsiteltäväksi III osaston 4 luvun mukaisesti, komitea antaatarvittaessa lausunnon asianomaisesta kasviperäisestä aineesta.
Lisäksi kasvirohdosvalmistekomitea suorittaa muut sille yhteisön
lainsäädännössä asetetut tehtävät.
Asianmukainen yhteensovittaminen ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä
käsittelevän komitean toiminnan kanssa varmistetaan menettelyllä,jonka viraston toimitusjohtaja vahvistaa asetuksen (ETY) N:o 2309/9357 artiklan 2 kohdan mukaisesti.
2. Kukin jäsenvaltio nimeää kasvirohdosvalmistekomiteaan yhden
varsinaisen jäsenen ja yhden varajäsenen kolmen vuoden toimikau-deksi, joka voidaan uusia.
Varajäsenet edustavat varsinaisia jäseniä ja äänestävät varsinaisten
jäsenten puolesta näiden poissaollessa. Varsinaiset jäsenet ja varajä-senet valitaan sen aseman ja kokemuksen perusteella, joka heillä on
kasvirohdosvalmisteiden arvioinnin alalla, ja he edustavat toimivaltaisia
kansallisia viranomaisia.
Mainittu komitea voi nimetä enintään viisi lisäjäsentä, jotka valitaan
erityisen tieteellisen pätevyyden perusteella. Lisäjäsenten toimikausion kolme vuotta, ja se voidaan uusia. Lisäjäsenillä ei ole varajäseniä.
Jos lisäjäseniä nimetään, mainittu komitea ilmoittaa, mitä erityistä
täydentävää tieteellistä pätevyyttä lisäjäsenet tuovat mukanaan. Lisäjä-senet valitaan jäsenvaltioiden tai viraston nimeämien asiantuntijoidenkeskuudesta.
Mainitun komitean jäsenten mukana voi komiteassa olla tiettyihin
tieteen tai tekniikan aloihin erikoistuneita asiantuntijoita.
3. Kasvirohdosvalmistekomitea laatii yhteisön kasvimonografiat
kasvirohdosvalmisteita varten 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan iialakohdan soveltamiseksi sekä perinteisiä kasvirohdosvalmisteita
varten. Mainittu komitea suorittaa myös muut sille tämän luvun
säännöksissä ja yhteisön muussa lainsäädännössä asetetut tehtävät.
Hakemuksia tutkiessaan jäsenvaltioiden on otettava huomioon tässä
kohdassa tarkoitetut yhteisön kasvimonografiat. Jos yhteisön kasvimo-nografiaa ei ole vielä laadittu, voidaan viitata muihin asianmukaisiinmonografioihin, julkaisuihin tai tietoihin.
Kun uusia yhteisön kasvimonografioita on laadittu, rekisteröinnin
haltijan on harkittava, onko rekisteröintiasiakirjoihin tarpeen tehdäniistä johtuvat muutokset. Rekisteröinnin haltijan on ilmoitettavakaikista tällaisista muutoksista asianomaisen jäsenvaltion toimivaltai-
selle viranomaiselle.
Kasvimonografiat julkaistaan.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 23
▼M3
4. Ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevää komiteaa koskevia
asetuksen (ETY) N:o 2309/93 yleisiä säännöksiä sovelletaan soveltuvinosin kasvirohdosvalmistekomiteaan.
16 i artikla
Komissio antaa ennen 30 päivää huhtikuuta 2004 Euroopan parlamen-
tille ja neuvostolle kertomuksen tämän luvun säännöstensoveltamisesta.
Kertomuksessa on arvio perinteiseen käyttöön perustuvan rekisteröinnin
mahdollisesta laajentamisesta muihin lääkevalmisteryhmiin.
3 LUKU
Markkinoille saattamista koskevaan lupaan liittyvät menettelyt
17 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että lääkkeen myyntilupamenettely saatetaanpäätökseen enintään 210 päivän kuluessa asianmukaisen hakemuksenjättämisestä.
Jos samalle lääkkeelle haetaan myyntilupaa useammassa kuin yhdessä
jäsenvaltiossa, hakemukset on jätettävä 27-39 artiklan mukaisesti.
2. Jos jäsenvaltio toteaa, että saman lääkkeen myyntilupahakemusta
tutkitaan jo toisessa jäsenvaltiossa, asianomaisen jäsenvaltion on kiel-täydyttävä käsittelemästä hakemusta ja ilmoitettava hakijalle, että 27-39 artiklaa sovelletaan.
18 artikla
Jos jäsenvaltiolle ilmoitetaan 8 artiklan 3 kohdan l alakohdan mukai-
sesti, että toinen jäsenvaltio on myöntänyt myyntiluvan lääkkeelle,
josta on jätetty lupahakemus asianomaisessa jäsenvaltiossa, sen on kiel-täydyttävä käsittelemästä hakemusta, jollei sitä ole jätetty 27-39artiklan mukaisesti.
19 artikla
Käsitellessään ►
M4 8, 10, 10 a, 10 b ja 10 c artiklan ◄ mukaisesti
jätettyä hakemusta jäsenvaltion:
1. toimivaltaisen viranomaisen on varmistettava täyttävätkö hake-
muksen perusteeksi esitetyt asiakirjat ►M4 8, 10, 10 a, 10 b ja
10 c artiklan ◄ vaatimukset ja arvioitava, täyttyvätkö lääkkeen
markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämiselle asetetut
edellytykset;
2. toimivaltainen viranomainen voi toimittaa lääkkeen, sen lähtöai-
neet ja tarvittaessa sen välituotteen tai muun ainesosan
tutkittavaksi ►M4 viralliseen lääkevalvontalaboratorioon tai
jäsenvaltion tähän tarkoitukseen osoittamaan laboratorioon ◄
varmistuakseen siitä, että valmistajan käyttämät ja hakemuksenliitteenä olevissa erityistiedoissa 8 artiklan 3 kohdan h alakohdanmukaisesti kuvatut tarkastusmenetelmät ovat tyydyttäviä;
3. toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa vaatia hakijaa
täydentämään hakemukseen liitettyjä asiakirjoja ►
M4 8 artiklan
3 kohdassa ja 10, 10 a, 10 b ja 10 c artiklassa ◄ tarkoitettujen
seikkojen osalta. Jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä
mahdollisuutta, 17 artiklassa säädettyjen määräaikojen kuluminenkeskeytyy siihen asti, kunnes vaaditut täydentävät selvitykset ontoimitettu. Samoin keskeytyy näiden määräaikojen kuluminensiksi ajaksi, joka hakijalle on tarvittaessa annettu suullisen taikirjallisen selvityksen antamista varten.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 24
▼B
▼M4
▼B
▼B
20 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että:
a) toimivaltaiset viranomaiset tarkastavat, että lääkkeiden valmistajat
ja niitä kolmansista maista maahantuovat pystyvät suorittamaanvalmistuksen 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti toimitet-tujen tietojen mukaisesti tai suorittamaan valmisteidentarkastukset 8 artiklan 3 kohdan h alakohdan mukaisesti hake-
mukseen liitetyissä ilmoituksissa selostetuilla menetelmillä;
b) toimivaltaiset viranomaiset voivat ►
M4 perustelluissa
tapauksissa ◄sallia valmistajien ja kolmansista maista lääkkeitä
maahantuovien suorituttaa a alakohdassa tarkoitettuja valmis-
tuksen tiettyjä vaiheita tai valmisteen tiettyjä tarkastuksia
ulkopuolisilla; tällaisissa tapauksissa toimivaltaisten virano-maisten suorittamat tarkastukset on tehtävä myös nimetyssälaitoksessa.
21 artikla
1. Kun markkinoille saattamista koskeva lupa on annettu, asiano-
maisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on ilmoitettava
lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalle hyväk-
syvänsä tuotteen ominaisuuksia koskevan yhteenvedon.
2. Toimivaltaisen viranomaisen on toteutettava kaikki tarvittavat
toimenpiteet sen varmistamiseksi, että yhteenvedossa esitetyt tiedotovat markkinoille saattamista koskevan luvan antamisen yhteydessä tai
myöhemmin hyväksyttyjen tietojen mukaisia.
3. Toimivaltaisen viranomaisen on asetettava myyntilupa ja siihen
liittyvä valmisteyhteenveto viipymättä julkisesti saataville kustakinlääkkeestä, jolle se on myöntänyt myyntiluvan.
4. Toimivaltaisen viranomaisen on laadittava asiakirjoista arviointi-
lausunto ja huomioita asianomaista lääkettä koskevien farmaseuttistenja prekliinisten ja kliinisten tutkimusten tulosten osalta. Arviointilau-sunto on saatettava ajan tasalle, kun lääkkeen laadun, turvallisuuden jatehon arvioimisen kannalta tärkeiksi osoittautuvia uusia tietoja tuleesaataville.
Toimivaltaisen viranomaisen on annettava viipymättä julkisesti saata-
ville arviointilausunto ja lausuntonsa perustelut poistettuaan ensinliikesalaisuuden piiriin kuuluvat tiedot. Perustelut ilmoitetaan erikseenkunkin käyttötarkoituksen osalta, jolle on haettu lupaa.
22 artikla
Poikkeuksellisissa olosuhteissa ja hakijan kuulemisen jälkeen lupa
voidaan myöntää sillä edellytyksellä, että hakija täyttää tietyt edelly-
tykset, jotka koskevat erityisesti lääkkeen turvallisuutta ja tehoa,
ilmoittamista sen käyttöön liittyvistä haitallisista tapahtumista toimival-taisille viranomaisille ja toteutettavia toimenpiteitä. Tällainen lupavoidaan myöntää ainoastaan puolueettomista ja todennettavista syistä,ja sen pitää pohjautua johonkin liitteessä I esitettyyn perusteeseen.
Luvan voimassa pitäminen liitetään kyseisten edellytysten vuotuiseen
uudelleenarviointiin. Näitä edellytyksiä koskeva luettelo on saatettavaviipymättä julkisesti saataville, samoin määräajat ja edellytysten täytty-misen päivämäärät.
23 artikla
Sen jälkeen kun lupa on annettu, markkinoille saattamista koskevan
luvan haltijan on 8 artiklan 3 kohdan d ja h alakohdassa tarkoitettujenvalmistus- ja tarkastusmenetelmien osalta otettava huomioon tieteen jatekniikan kehitys ja esitettävä mahdollisesti tarvittavat muutokset, jottalääkkeen valmistus ja tarkastus tapahtuisi yleisesti hyväksytyin tieteel-lisin menetelmin.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 25
▼M4
▼B
▼B
Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen on hyväk-
syttävä nämä muutokset.
Myyntiluvan haltijan on välittömästi ilmoitettava toimivaltaiselle vira-
nomaiselle uusista tiedoista, jotka voivat aiheuttaa muutoksia 8
artiklan 3 kohdassa, 10, 10 a, 10 b ja 11 artiklassa tai 32 artiklan 5
kohdassa tai liitteessä I tarkoitettuihin tietoihin tai asiakirjoihin.
Hänen on ilmoitettava viipymättä toimivaltaiselle viranomaiselle erityi-
sesti toimivaltaisten viranomaisten asettamista kielloista tai rajoituksistamaissa, joissa kyseinen ihmisille tarkoitettu lääke on saatettu markki-noille, sekä kaikista muista uusista tiedoista, jotka voivat vaikuttaakyseisen ihmisille tarkoitetun lääkkeen hyötyjen ja riskien arviointiin.
Jotta riski-hyötysuhdetta voitaisiin arvioida jatkuvasti, toimivaltainen
viranomainen voi milloin hyvänsä pyytää myyntiluvan haltijaa toimitta-
maan tietoja, jotka osoittavat riski-hyötysuhteen olevan edelleenpositiivinen.
23 a artikla
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen kyseisen luvan haltijan on ilmoitet-
tava luvan myöntäneen jäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaisellekyseisen ihmisille tarkoitetun lääkkeen tosiasiallisen markkinoille saat-tamisen päivämäärä kyseisessä jäsenvaltiossa ottaen huomioon erilaisetluvan saaneet pakkaustyypit.
Luvanhaltijan on myös ilmoitettava toimivaltaiselle viranomaiselle
kyseisen lääkkeen markkinoilla pitämisen tilapäisestä tai pysyvästä
keskeytymisestä kyseisessä jäsenvaltiossa. Ilmoitus on poikkeuksellisia
olosuhteita lukuun ottamatta tehtävä vähintään kaksi kuukautta ennenlääkkeen markkinoilla pitämisen keskeytymistä.
Myyntiluvan haltijan on toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä ja
erityisesti lääketurvatoiminnan yhteydessä annettava toimivaltaiselleviranomaiselle kyseisen lääkkeen myyntimääriä koskevat tiedot sekäkaikki hallussaan olevat lääkemääräysten lukumääriä koskevat tiedot.
24 artikla
1. Myyntilupa on voimassa viisi vuotta, sanotun kuitenkaan rajoitta-
matta 4 ja 5 kohdan soveltamista.
2. Myyntilupa voidaan uusia viiden vuoden kuluttua luvan
myöntäneen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tekemän riski-hyötysuhteen uudelleenarvioinnin perusteella.
Myyntiluvan haltijan on tätä varten toimitettava toimivaltaiselle virano-
maiselle ajantasaistetut asiakirjat laatua, turvallisuutta ja tehoa
koskevista tiedoista, mukaan lukien tiedot kaikista myyntiluvanmyöntämisen jälkeen tehdyistä muutoksista, vähintään kuusi kuukauttaennen myyntiluvan voimassaolon päättymistä 1 kohdan mukaisesti.
3. Kerran uusittu myyntilupa on voimassa rajoittamattoman ajan,
ellei toimivaltainen viranomainen päätä lääketurvatoimintaan liittyvistäperustelluista syistä uusia myyntilupaa toisen kerran viideksi vuodeksi2 kohdan mukaisesti.
4. Lupa lakkaa olemasta voimassa, jollei myyntiluvan saanutta
lääkettä ole tosiasiallisesti saatettu markkinoille luvan myöntäneessä
jäsenvaltiossa kolmen vuoden kuluessa luvan myöntämisestä.
5. Siinä tapauksessa, että aiemmin jäsenvaltiossa markkinoille
saatettu myyntiluvan saanut lääke ei enää tosiasiallisesti ole saatavillamarkkinoilla tässä jäsenvaltiossa kolmena peräkkäisenä vuotena, kysei-selle lääkkeelle myönnetty myyntilupa lakkaa olemasta voimassa.
6. Poikkeuksellisissa olosuhteissa ja kansanterveyteen liittyvistä
syistä toimivaltainen viranomainen voi myöntää poikkeuksia 4 ja 5kohdasta. Poikkeusten on oltava asianmukaisesti perusteltuja.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 26
▼M4
▼B
25 artikla
Lupa ei vaikuta valmistajan, ja tarvittaessa lääkevalmisteen markki-
noille saattamista koskevan luvan haltijan, vahingonkorvaus- jarikosoikeudelliseen vastuuseen.
26 artikla
1. Myyntilupa on evättävä, jos 8, 10, 10 a, 10 b ja 10 c artiklassa
lueteltujen tietojen ja asiakirjojen tarkastamisen jälkeen osoittautuu,
että
a) riski-hyötysuhde ei ole positiivinen, tai
b) hakija ei ole kyennyt riittävästi osoittamaan lääkkeen terapeuttista
tehoa taikka,
c) lääkkeen laadullinen ja määrällinen koostumus ei vastaa ilmoi-
tettua.
2. Myyntilupa on evättävä myös, jos hakemuksen perusteeksi
annetut tiedot tai asiakirjat eivät täytä 8, 10, 10 a, 10 b ja 10 c artiklanvaatimuksia.
3. Myyntiluvan hakija tai haltija vastaa toimitettujen asiakirjojen ja
tietojen oikeellisuudesta.
4LUKU
Keskinäisen tunnustamisen menettely ja hajautettu menettely
27 artikla
1. Perustetaan koordinointiryhmä, joka tarkastelee kaikkia lääkkeen
myyntilupaan kahdessa tai useammassa jäsenvaltiossa liittyviä kysy-myksiä tässä luvussa säädettyjen menettelyjen mukaisesti. Virastovastaa koordinointiryhmän sihteeristön tehtävistä.
2. Koordinointiryhmässä on jokaisesta jäsenvaltiosta yksi edustaja,
joka nimitetään kolmen vuoden mittaiseksi, uudistettavissa olevaksitoimikaudeksi. Koordinointiryhmän jäsenillä voi olla apunaan asiantun-tijoita.
3. Koordinointiryhmä vahvistaa työjärjestyksensä, joka tulee
voimaan komission annettua asiasta myönteisen lausunnon. Työjär-jestys julkaistaan.
28 artikla
1. Jos lääkkeelle haetaan myyntilupaa useammassa kuin yhdessä
jäsenvaltiossa, hakijan on esitettävä kyseisissä jäsenvaltioissa samoihinasiakirjoihin perustuva hakemus. Asiakirjojen on sisällettävä kaikki 8,10, 10 a, 10 b, 10 c ja 11 artiklassa tarkoitetut tiedot ja asiakirjat. Asia-
kirjojen on sisällettävä myös luettelo jäsenvaltioista, joita hakemus
koskee.
Hakijan on pyydettävä yhtä näistä jäsenvaltioista toimimaan viitejäsen-
valtiona ja laatimaan lääkettä koskeva 2 tai 3 kohdan mukainen
arviointilausunto.
2. Jos lääkkeellä jo on myyntilupa hakemuksen tekohetkellä, asiano-
maisten jäsenvaltioiden on tunnustettava viitejäsenvaltion myöntämälupa. Tätä varten myyntiluvan haltijan on pyydettävä viitejäsenvaltiota
joko laatimaan arviointilausunto asianomaisesta lääkkeestä tai tarvit-
taessa saattamaan jo olemassa oleva arviointilausunto ajan tasalle.Viitejäsenvaltion on laadittava arviointilausunto tai saatettava se ajantasalle 90 päivän kuluessa asianmukaisen hakemuksen vastaanottami-sesta. Arviointilausunto ja hyväksytyt valmisteyhteenveto, merkinnätja pakkausseloste on toimitettava asianomaisille jäsenvaltioille ja haki-
jalle.
3. Jos lääkkeellä ei ole myyntilupaa hakemuksen tekohetkellä,
hakijan on pyydettävä viitejäsenvaltiota laatimaan ehdotukset arviointi-lausunnoksi, valmisteyhteenvedoksi sekä merkinnöiksi ja2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 27
▼M4
▼M4
pakkausselosteeksi. Viitejäsenvaltion on laadittava kyseiset asiakirjat
120 päivän kuluessa asianmukaisen hakemuksen vastaanottamisesta jatoimitettava ne asianomaisille jäsenvaltioille ja hakijalle.
4. Asianomaisten jäsenvaltioiden on hyväksyttävä 90 päivän
kuluessa 2 ja 3 kohdassa tarkoitettujen asiakirjojen vastaanottamisesta
arviointilausunto, valmisteyhteenveto, merkinnät ja pakkausselostesekä ilmoitettava hyväksynnästä viitejäsenvaltiolle. Viitejäsenvaltionon todettava kaikkien osapuolten kesken vallitseva yhteisymmärrys,saatettava menettely päätökseen ja ilmoitettava asiasta hakijalle.
5. Kunkin jäsenvaltion, jossa hakemus on tehty 1 kohdan säännösten
mukaisesti, on 30 päivän kuluessa yhteisymmärryksen toteamisestatehtävä hyväksyttyjen arviointilausunnon, valmisteyhteenvedon,
merkintöjen ja pakkausselosteen mukainen päätös.
29 artikla
1. Jos jäsenvaltio ei voi hyväksyä arviointilausuntoa, valmisteyh-
teenvetoa, merkintöjä ja pakkausselostetta 28 artiklan 4 kohdassa
asetetussa määräajassa mahdollisen vakavan kansanterveydellisen riskin
vuoksi, sen on annettava yksityiskohtainen ja perusteltu selvityskannastaan viitejäsenvaltiolle, muille asianomaisille jäsenvaltioille jahakijalle. Erimielisyyden syyt on ilmoitettava välittömästi koordinoin-tiryhmälle.
2. Ohjeissa, jotka komissio hyväksyy, määritellään mahdollinen
vakava kansanterveydellinen riski.
3. Koordinointiryhmässä kaikkien 1 kohdassa tarkoitettujen jäsenval-
tioiden on pyrittävä kaikin tavoin pääsemään sopimukseen
toteutettavista toimenpiteistä. Niiden on annettava hakijalle tilaisuus
esittää näkemyksensä suullisesti tai kirjallisesti. Jos jäsenvaltiotpääsevät sopimukseen 60 päivän kuluessa siitä, kun erimielisyydensyyt on ilmoitettu koordinointiryhmälle, viitejäsenvaltio toteaa yhtei-symmärryksen, saattaa menettelyn päätökseen ja ilmoittaa asiastahakijalle. Tässä tapauksessa sovelletaan 28 artiklan 5 kohtaa.
4. Jos jäsenvaltiot eivät pääse sopimukseen 3 kohdassa asetetussa 60
päivän määräajassa, asiasta on välittömästi ilmoitettava virastolle 32,
33 ja 34 artiklassa säädetyn menettelyn soveltamiseksi. Virastolle ontoimitettava yksityiskohtainen selvitys kysymyksistä, joista jäsenvaltioteivät ole päässeet sopimukseen, ja erimielisyyden syistä. Jäljennösnäistä tiedoista on toimitettava hakijalle.
5. Kun hakija on saanut ilmoituksen siitä, että asia on saatettu
viraston käsiteltäväksi, hänen on toimitettava virastolle viipymättäjäljennös 28 artiklan 1 kohdan ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetuista
tiedoista ja asiakirjoista.
6. Edellä 4 kohdassa tarkoitetussa tapauksessa jäsenvaltiot, jotka
ovat hyväksyneet viitejäsenvaltion arviointilausunnon, valmisteyhteen-vedon sekä lääkkeen merkinnät ja pakkausselosteen, voivat hakijanpyynnöstä myöntää lääkkeelle myyntiluvan jo ennen 32 artiklassasäädetyn menettelyn päättymistä. Tässä tapauksessa myönnetty lupa eikuitenkaan rajoita tämän menettelyn lopputulosta.
30 artikla
1. Jos samasta lääkkeestä on 8, 10, 10 a, 10 b, 10 c ja 11 artiklan
mukaisesti jätetty useita myyntilupahakemuksia ja jos jäsenvaltiot ovattehneet toisistaan poikkeavia päätöksiä myyntiluvan myöntämisestä,
keskeyttämisestä tai peruuttamisesta, jäsenvaltio, komissio tai myynti-
luvan hakija tai haltija voi saattaa asian ihmisille tarkoitettujalääkkeitä käsittelevän komitean, jäljempänä ’komitea’, käsiteltäväksi32, 33 ja 34 artiklassa säädetyn menettelyn soveltamiseksi.
2. Yhteisössä myyntiluvan saaneita lääkkeitä koskevien lupien
yhdenmukaistamisen edistämiseksi jäsenvaltioiden on toimitettavakoordinointiryhmälle vuosittain luettelo lääkkeistä, joille olisi laadittavayhdenmukaistetut valmisteyhteenvedot.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 28
▼M4
Koordinointiryhmä laatii luettelon lääkkeistä ottaen huomioon kaikkien
jäsenvaltioiden ehdotukset ja toimittaa luettelon komissiolle.
Yhteisymmärryksessä viraston kanssa ja ottaen huomioon asianosaisten
näkemykset komissio tai jokin jäsenvaltio voi saattaa nämä tuotteet
komitean käsiteltäväksi 1 kohdan mukaisesti.
31 artikla
1. Yhteisön etua koskevissa erityistapauksissa jäsenvaltiot tai
komissio tai myyntiluvan hakija tai haltija panevat asian vireille komi-teassa 32, 33 ja 34 artiklassa säädetyn menettelyn soveltamiseksi ennenkuin myyntilupahakemusta, myyntiluvan keskeyttämistä tai peruutta-mista tai myyntiluvan ehtojen tarpeellisiksi katsottavia muita
muutoksia koskeva päätös tehdään, erityisesti IX osaston mukaisesti
kerättyjen tietojen ottamiseksi huomioon.
Asianomainen jäsenvaltio tai komissio yksilöivät selvästi komiteassa
lausuntoa varten vireille pannun kysymyksen ja ilmoittavat siitä myyn-tiluvan hakijalle tai haltijalle.
Jäsenvaltioiden ja myyntiluvan hakijan tai haltijan on toimitettava
komitealle kaikki asianomaista kysymystä koskevat saatavilla olevat
tiedot.
2. Jos vireillepano ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevässä
komiteassa koskee useita lääkkeitä tai lääkeryhmää, virasto voi rajoittaamenettelyn luvan tiettyihin yksittäisiin osiin.
Tässä tapauksessa 35 artiklaa sovelletaan näihin lääkkeisiin ainoastaan,
jos niihin sovelletaan tässä luvussa tarkoitettuja myyntilupamenettelyjä.
32 artikla
1. Sovellettaessa tässä artiklassa säädettyä menettelyä komitea tekee
päätöksen ja antaa perustellun lausunnon 60 päivän kuluessa asian saat-
tamisesta sen käsiteltäväksi.
Kuitenkin 30 ja 31 artiklan mukaisesti käsiteltäväksi saatetuissa tapauk-
sissa komitea voi pidentää tätä määräaikaa enintään 90 päivään ottaenhuomioon asianomaisten myyntilupien hakijoiden tai haltijoidennäkemykset.
Kiireellisessä tapauksessa komitea voi puheenjohtajansa ehdotuksesta
päättää lyhyemmästä määräajasta.
2. Asian tutkimiseksi komitea nimeää yhden jäsenistään esittelijäksi.
Komitea voi myös nimetä riippumattomia asiantuntijoita neuvomaanerityiskysymyksissä. Nimetessään tällaisia asiantuntijoita komiteamäärittelee heidän tehtävänsä ja vahvistaa määräajan tehtävien suoritta-miselle.
3. Ennen lausunnon antamista komitea tarjoaa myyntiluvan hakijalle
tai haltijalle mahdollisuuden antaa kirjallinen tai suullinen selvitys
komitean ilmoittamassa määräajassa.
Komitean lausuntoon on liitettävä luonnokset valmisteyhteenvedoksi,
merkinnöiksi ja pakkausselosteeksi.
Komitea voi tarvittaessa kutsua muita henkilöitä antamaan tietoja
käsiteltävästä asiasta.
Komitea voi lykätä 1 kohdassa tarkoitettua määräaikaa, jotta myynti-
luvan hakija tai haltija voi valmistella selvitystään.
4. Viraston on ilmoitettava viipymättä myyntiluvan hakijalle tai
haltijalle, jos komitea katsoo, että:
a) hakemus ei täytä luvan myöntämisperusteita; tai
b) myyntiluvan hakijan tai haltijan 11 artiklan mukaisesti esittämää
valmisteyhteenvetoa olisi muutettava; tai
c) lupa tulisi myöntää tietyin edellytyksin, ottaen huomioon lääkkeen
turvallisen ja tehokkaan käytön kannalta olennaisina pidettävätolosuhteet, mukaan lukien lääketurvatoiminta; tai2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 29
▼M4
d) myyntilupa olisi keskeytettävä, sitä on muutettava tai se on peruu-
tettava.
Viidentoista päivän kuluessa lausunnon vastaanottamisesta myyntiluvan
hakijan tai haltijan on ilmoitettava virastolle kirjallisesti aikomukses-taan pyytää lausunnon oikaisemista. Tällöin sen on toimitettavapyyntönsä yksityiskohtaiset perustelut virastolle 60 päivän kuluessalausunnon vastaanottamisesta.
Vastaanotettuaan pyynnön perustelut komitean on 60 päivän kuluessa
tarkasteltava lausuntoaan uudelleen asetuksen (EY) N:o 726/2004 62artiklan 1 kohdan neljännen alakohdan mukaisesti. Pyynnön johdostatehtyjen päätelmien perustelut on liitettävä tämän artiklan 5 kohdassatarkoitettuun arviointilausuntoon.
5. Viraston on toimitettava komitean lopullinen lausunto 15 päivän
kuluessa sen antamisesta jäsenvaltioille, komissiolle ja myyntiluvanhakijalle tai haltijalle yhdessä lääkkeen arviointia ja komitean päätel-mien perusteena olevia syitä kuvailevan selvityksen kanssa.
Jos asianomaisen lääkkeen myyntiluvan myöntämistä tai voimassa
pitämistä koskeva lausunto on myönteinen, lausuntoon on liitettävä
seuraavat asiakirjat:
a) luonnos 11 artiklan mukaiseksi valmisteyhteenvedoksi;
b) 4 kohdan c alakohdassa tarkoitetut myyntilupaa koskevat edelly-
tykset;
c) yksityiskohtaiset tiedot suositelluista ehdoista tai rajoituksista, jotka
koskevat kyseisen lääkkeen turvallista ja tehokasta käyttöä;
d) ehdotus merkinnöiksi ja pakkausselosteeksi.
33 artikla
Komissio valmistelee hakemusta koskevan päätösluonnoksen lausunnon
vastaanottamista seuraavien ►
M4 15 päivän ◄ aikana, ottaen
huomioon yhteisön oikeuden säännökset.
Jos päätösluonnoksessa ennakoidaan markkinoille saattamista koskevan
luvan antamista, siihen on liitettävä ►M4 32 artiklan 5 kohdan
toisessa alakohdassa ◄mainitut asiakirjat.
Poikkeustapauksessa, jolloin päätösluonnos ei ole viraston lausunnon
mukainen, komissio liittää mukaan yksityiskohtaisen selvityksen eroa-vuuksien syistä.
Päätösluonnos toimitetaan jäsenvaltioille ja ►
M4 myyntiluvan haki-
jalle tai haltijalle ◄.
34 artikla
1. Komissio tekee lopullisen päätöksen 121 artiklan 3 kohdassa
tarkoitettua menettelyä noudattaen 15 päivän kuluessa menettelyn
päättymisestä.
2. Jäljempänä 121 artiklan 1 kohdassa perustetun pysyvän komitean
työjärjestystä mukautetaan sille tässä luvussa annettujen tehtävienhuomioon ottamiseksi.
Näissä mukautuksissa on oltava seuraavat säännökset:
a) pysyvä komitea antaa lausuntonsa kirjallisena, lukuun ottamatta 33
artiklan kolmannessa kohdassa tarkoitettuja tapauksia;
b) Jäsenvaltioilla on 22 päivää aikaa ilmoittaa komissiolle päätösluon-
nosta koskevat kirjalliset huomionsa. Jos päätös on tehtäväkiireellisesti, puheenjohtaja voi kuitenkin asettaa lyhyemmänmääräajan käsiteltävänä olevan asian kiireellisyyden mukaan. Poik-keuksellisia olosuhteita lukuun ottamatta määräajan on oltava
vähintään viisi päivää;
c) jäsenvaltiot voivat pyytää kirjallisesti, että pysyvä komitea tutkii
päätösluonnoksen täysistunnossa.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 30
▼B
▼M4
▼M4
Jos komissio arvioi, että jäsenvaltion esittämissä kirjallisissa
huomioissa tuodaan esiin tieteellisiä tai tekniikkaa koskevia uusiatärkeitä kysymyksiä, joita ei ole käsitelty viraston antamassa lausun-
nossa, puheenjohtaja lykkää menettelyä ja lähettää hakemuksen
uudelleen virastolle lisätutkimuksia varten.
Komissio antaa tämän kohdan täytäntöön panemiseksi tarvittavat
säännökset 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.
4. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu päätös osoitetaan kaikille jäsenval-
tioille ja annetaan tiedoksi myyntiluvan haltijalle tai hakijalle.Asianomaisten jäsenvaltioiden ja viitejäsenvaltion on joko myönnettävätai peruutettava myyntilupa tai tehtävä tarvittavat muutokset sen
ehtoihin, jotta lupa olisi päätöksen mukainen, 30 päivän kuluessa
päätöksen tiedoksiannosta ja viitattava päätökseen. Niiden on ilmoitet-tava tästä komissiolle ja virastolle.
35 artikla
1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan hakemus tämän
luvun säännösten mukaisesti annetun markkinoille saattamistakoskevan luvan muuttamiseksi on saatettava kaikkien niiden jäsenval-tioiden käsiteltäväksi, jotka ovat jo antaneet luvan asianomaisellelääkkeelle.
Kuultuaan virastoa komissio toteuttaa aiheelliset järjestelyt markki-
noille saattamista koskevan luvan ehtoihin tehtävien muutostentutkimiseksi.
Komissio antaa järjestelyt täytäntöönpanoasetuksella 121 artiklan 2
kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.
2. Komission ratkaistavaksi jätettyjen tuotteiden osalta 32, 33 ja 34
artiklassa säädettyä menettelyä sovelletaan soveltuvin osin markkinoillesaattamista koskevaan lupaan tehtyihin muutoksiin.
36 artikla
1. Kun jäsenvaltio arvioi, että markkinoille saattamista koskevaan,
tämän luvun säännösten mukaan annettuun lupaan tehtävä muutos tailuvan tilapäinen peruuttaminen tai peruuttaminen kokonaan on tarpeenkansanterveyden suojelemiseksi, sen on ilmoitettava siitä virastolleviipymättä 32, 33 ja 34 artiklassa säädettyjen menettelyjen soveltami-seksi.
2. Poikkeustapauksissa, jos kiireelliset toimenpiteet ovat
välttämättömiä kansanterveyden suojelemiseksi ja kunnes lopullinen
päätös on tehty, jäsenvaltio voi lykätä asianomaisen lääkkeen markki-
noille saattamista ja käyttöä alueellaan, sanotun kuitenkaanrajoittamatta 31 artiklan soveltamista. Jäsenvaltion on ilmoitettavakomissiolle ja muille jäsenvaltioille viipymättä, viimeistään seuraavanatyöpäivänä, tällaisen toimenpiteen perusteet.
37 artikla
Mitä 35 ja 36 artiklassa säädetään, sovelletaan soveltuvin osin niihin
lääkkeisiin, jotka jäsenvaltiot ovat sallineet ennen 1 päivää tammikuuta1995, direktiivin 87/22/ETY 4 artiklan mukaisesti annetun komitean
lausunnon johdosta.
38 artikla
1. Virasto julkaisee vuosittain tässä luvussa säädettyjen menettelyjen
soveltamista koskevan kertomuksen ja toimittaa sen tiedoksi Euroopanparlamentille ja neuvostolle.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 31
▼B
▼M4
▼B
▼M4
2. Komissio julkaisee ainakin joka kymmenes vuosi kertomuksen
tässä luvussa tarkoitettujen menettelyjen perusteella saaduista koke-muksista ja ehdottaa mahdollisesti tarvittavia muutoksia näiden
menettelyjen parantamiseksi. Komissio toimittaa kertomuksen Euroo-
pan parlamentille ja neuvostolle.
39 artikla
Mitä 29 artiklan 4, 5 ja 6 kohdassa sekä 30-34 artiklassa säädetään, ei
sovelleta 14 artiklassa tarkoitettuihin homeopaattisiin lääkkeisiin.
Mitä 28-34 artiklassa säädetään, ei sovelleta 16 artiklan 2 kohdassa
tarkoitettuihin homeopaattisiin lääkkeisiin.
IV OSASTO
VALMISTUS JA TUONTI
40 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että lääkkeiden valmistamiseksi niiden alueilla tarvi-taan lupa. Tämä valmistuslupa on vaadittava siitä huolimatta, ettävalmistetut lääkkeet on tarkoitettu vientiin.
2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa vaaditaan sekä täydellistä että
osittaista valmistusta varten sekä osiinjakamista, pakkaamista ja merkit-semistä varten.
Tällaista lupaa ei kuitenkaan vaadita valmistusta, osiinjakamista taikka
pakkauksen tai merkitsemisen muuttamista varten, jos nämä suorittaaainoastaan vähittäisjakelua varten proviisori apteekissa tai muu henkilö,
jolla on jäsenvaltion lainsäädännön mukaan lupa tällaisiin toimiin.
3. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu lupa edellytetään myös kolmansista
maista jäsenvaltioon tapahtuvaa tuontia varten; tätä osastoa ja 118artiklaa sovelletaan tällaiseen tuontiin samalla tavoin kuin valmistuk-seen.
4. Jäsenvaltioiden on toimitettava virastolle jäljennös 1 kohdassa
tarkoitetusta luvasta. Virasto tallentaa nämä tiedot 111 artiklan 6kohdassa tarkoitettuun yhteisön tietokantaan.
41 artikla
Saadakseen valmistusluvan on hakijan täytettävä vähintään seuraavat
vaatimukset:
a) on yksilöitävä lääkkeet ja lääkemuodot, joita on tarkoitus valmistaa
tai maahantuoda, sekä paikka, jossa niitä aiotaan valmistaa taitarkastaa;
b) käytettävissä on oltava valmistusta tai edellä mainittua tuontia
varten sopivat ja riittävät tilat, tekniset laitteet ja tarkastusmahdolli-suudet, jotka täyttävät asianomaisen jäsenvaltion 20 artiklanmukaisesti säätämät edellytykset sekä valmistuksen että tarkastuksen
ja lääkkeiden varastoinnin osalta;
c) käytettävissä on oltava vähintään yksi 48 artiklassa tarkoitettu
pätevyysedellytykset täyttävä henkilö.
Hakijan on esitettävä hakemuksessaan tiedot, joilla osoitetaan edellä
mainittuja vaatimuksia noudatettavan.
42 artikla
1. Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten tulee myöntää
valmistuslupa vasta kun viranomaisten edustajien suorittamalla tutki-muksella on varmistuttu 41 artiklan mukaisesti esitettyjen tietojentodenmukaisuudesta.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 32
▼B
▼M4
▼B
▼B
2. Sen varmistamiseksi, että 41 artiklassa mainittuja vaatimuksia
noudatetaan, voidaan lupaan liittää ehtoja, joissa edellytetään tiettyjenvelvoitteiden suorittamista, joko luvan myöntämisen yhteydessä tai
myöhempänä ajankohtana.
3. Lupa koskee ainoastaan hakemuksessa ilmoitettuja sekä samassa
hakemuksessa ilmoitettuja lääkkeitä ja lääkemuotoja.
43 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että valmistusluvan myöntämismenettelyyn käytettäväaika ei ole enempää kuin 90 päivää siitä päivästä, jolloin toimivaltainenviranomainen on vastaanottanut hakemuksen.
44 artikla
Jos valmistusluvan haltija hakee muutosta johonkin 41 artiklan ensim-
mäisen kohdan a ja b alakohdassa tarkoitettuun seikkaan, tämänpyynnön käsittelyyn käytettävä aika saa olla enintään 30 päivää. Poik-keuksellisessa tapauksessa tätä määräaikaa voidaan pidentää 90päiväksi.
45 artikla
Jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi vaatia hakijaa
täydentämään 41 artiklan mukaisesti annettuja tietoja ja 48 artiklassatarkoitetusta pätevyysvaatimukset täyttävästä henkilöstä annettujatietoja; jos toimivaltainen viranomainen käyttää tätä mahdollisuutta,
keskeytetään 43 ja 44 artiklassa tarkoitettujen määräaikojen kuluminen
siihen asti, kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.
46 artikla
Valmistusluvan haltijan on ainakin:
a) pidettävä palveluksessaan henkilökuntaa, joka täyttää jäsenvaltion
lainsäädännön edellyttämät vaatimukset sekä valmistuksen ettätarkastuksen osalta;
b) oltava pitämättä kaupan myyntiluvan saaneita lääkkeitä muutoin
kuin asianomaisten jäsenvaltioiden lainsäädännön mukaisesti;
c) ilmoitettava etukäteen toimivaltaiselle viranomaiselle kaikista
muutoksista, jotka halutaan tehdä mihin tahansa 41 artiklan mukai-sesti annettuun tietoon; toimivaltaiselle viranomaiselle tuleejokaisessa tapauksessa ilmoittaa viipymättä, jos 48 artiklassa tarkoi-tettu pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö korvataanodottamattomasti;
d) sallittava asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen
edustajien pääsy tiloihinsa milloin tahansa;
e) autettava 48 artiklassa tarkoitetut pätevyysvaatimukset täyttävän
henkilön tehtävien suorittamisessa, esimerkiksi antamalla hänellekäyttöön kaikki tarpeelliset välineet;
f) noudatettava lääkkeiden valmistusta koskevia hyvien tuotantota-
pojen periaatteita ja yleisohjeita ja käytettävä lähtöaineinaainoastaan vaikuttavia aineita, jotka on valmistettu lähtöaineidenhyviä tuotantotapoja koskevien yksityiskohtaisten ohjeiden mukai-sesti.
Tätä kohtaa sovelletaan myös tiettyihin apuaineisiin, joita koskeva
luettelo ja soveltamista koskevat erityisehdot vahvistetaan direktii-vissä, jonka komissio antaa 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua
menettelyä noudattaen.
46 a artikla
1. Tässä direktiivissä lähtöaineina käytettävien vaikuttavien aineiden
valmistamisella tarkoitetaan lähtöaineena käytetyn vaikuttavan aineentäydellistä tai osittaista valmistamista tai maahantuontia, sellaisena2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 33
▼M4
▼M4
kuin se määritellään liitteen I I osan kohdassa 3.2.1.1.b, sekä erilaisia
osiinjakamis- tai pakkausmenettelyjä ennen vaikuttavan aineenlisäämistä lääkkeeseen, mukaan lukien uudelleenpakkaus tai uudelleen-
merkitseminen, jonka suorittaa esimerkiksi lähtöaineiden
tukkukauppias.
2. Tarvittavat muutokset 1 kohdan mukauttamiseksi tieteen ja
tekniikan kehitykseen säädetään 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuamenettelyä noudattaen.
47 artikla
Edellä 46 artiklan f alakohdassa tarkoitetut hyvien tuotantotapojen peri-
aatteet ja yleisohjeet lääkkeiden valmistuksessa annetaan direktiivillä121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä noudattaen.
Komissio julkaisee näiden periaatteiden mukaiset yksityiskohtaiset
ohjeet ja tarvittaessa muuttaa niitä ottaakseen huomioon tieteen jatekniikan kehityksen.
Edellä 46 artiklan f alakohdassa tarkoitetut hyvien tuotantotapojen peri-
aatteet lähtöaineina käytettävien vaikuttavien aineiden valmistuksessaannetaan yksityiskohtaisina ohjeina.
Komissio julkaisee myös ohjeet, jotka koskevat 40 artiklan 1 kohdassa
tarkoitetun luvan muotoa ja sisältöä, 111 artiklan 3 kohdassa tarkoitet-tuja kertomuksia sekä 111 artiklan 5 kohdassa tarkoitetun hyviätuotantotapoja koskevan todistuksen muotoa ja sisältöä.
48 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että valmistusluvan haltijalla on pysyvästi ja jatku-vasti käytettävissään vähintään yksi sellainen pätevyysvaatimuksettäyttävä henkilö, joka täyttää 49 artiklassa säädetyt edellytykset, jajoka vastaa erityisesti 51 artiklassa määriteltyjen tehtävien suorittami-sesta.
2 Luvanhaltija voi itse ottaa 1 kohdassa tarkoitetun vastuun, jos hän
henkilökohtaisesti täyttää 49 artiklassa säädetyt edellytykset.
49 artikla
1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että 48 artiklassa tarkoitettu
pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö täyttää ►
M4 ◄ 2
ja 3 kohdassa säädetyt vaatimukset.
2. Pätevyysvaatimukset täyttävällä henkilöllä on oltava tutkintoto-
distus, todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja,joka on myönnetty vähintään neljän vuoden teoreettisista ja käytännönopinnoista koostuvan yliopistollisen opinto-ohjelman suorittamisesta taiasianomaisen jäsenvaltion samanarvoiseksi tunnustamasta opinto-ohjel-masta, jossakin seuraavista tieteenaloista: farmasia, lääketiede,
eläinlääketiede, kemia, farmaseuttinen kemia ja teknologia, biologia.
Kuitenkin yliopistollisen opinto-ohjelman vähimmäiskesto voi olla
kolme ja puoli vuotta, jos opinto-ohjelmaa seuraa vähintään yhden
vuoden teoreettinen ja käytännön harjoittelu, joka käsittää vähintään
kuuden kuukauden harjoittelun yleisöä palvelevassa apteekissa, täyden-nettynä yliopistotasoisella kuulustelulla, jos jäsenvaltiossa on yhtäaikaakaksi yliopistollista opinto-ohjelmaa tai kaksi valtion samanarvoisiksitunnustamaa opinto-ohjelmaa ja jos yksi näistä kestää neljä vuotta ja
toinen kolme vuotta, katsotaan kolmivuotisen kurssin, josta annetaan
yliopistollisen opinto-ohjelman tai sen kanssa samanarvoiseksi tunnus-tetun kurssin suorittamisen perusteella myönnettävä tutkintotodistus,todistus tai muu muodollista kelpoisuutta osoittava asiakirja, täyttävänensimmäisessä alakohdassa tarkoitetut ajallista kestoa koskevat edelly-tykset, jos asianomainen valtio tunnustaa kummankin opinto-ohjelman2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 34
▼B
▼M4
▼B
▼B
suorittamisesta myönnettävät tutkintotodistukset, todistukset tai muut
muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat samanarvoisiksi.
Opinto-ohjelman tulee sisältää teoreettisia ja käytännön opintoja
vähintään seuraavissa perusoppiaineissa:
— sovellettu fysiikka,
— yleinen ja epäorgaaninen kemia,
— orgaaninen kemia,
— analyyttinen kemia,
— farmaseuttinen kemia, mukaan lukien lääkeanalytiikka,— yleinen ja sovellettu biokemia (lääketieteellinen),
— fysiologia,
— mikrobiologia,— farmakologia,
— farmasian teknologia,
— toksikologia,
— farmakognosia (oppi eläin- ja kasvikunnasta peräisin olevien luon-
nonaineiden vaikuttavien aineosien koostumuksesta ja
vaikutuksista).
Näiden aineiden opintojen tulisi olla siten tasapainotettuja, että ne
antavat asianomaiselle kyvyn täyttää 51 artiklassa määritellyt velvolli-suudet.
Jos tietyt ensimmäisessä alakohdassa mainitut tutkintotodistukset, todis-
tukset tai muut muodollista kelpoisuutta osoittavat asiakirjat eivät täytätässä kohdassa vahvistettuja vaatimuksia, jäsenvaltion toimivaltaisenviranomaisen tulee varmistua siitä, että asianomainen hankkii todisteet
riittävistä tiedoista asiaan liittyvissä oppiaineissa.
3. Pätevyysvaatimukset täyttävällä henkilöllä on oltava yhdessä tai
useammassa yrityksessä, joilla on lupa valmistaa lääkkeitä, vähintään
kahden vuoden kokemus lääkkeiden laadun analysointiin, vaikuttavienaineiden määrän analysointiin ja lääkkeiden laadun varmistamisenkannalta tarpeellisten kokeiden ja tarkastusten suorittamiseen liittyvistätehtävistä.
Käytännön kokemuksen kesto voi olla vuotta lyhyempi, jos yliopistol-
linen opinto-ohjelma kestää vähintään viisi vuotta, ja puolitoista vuotta
lyhyempi, jos opinto-ohjelma kestää vähintään kuusi vuotta.
50 artikla
1. Henkilö, joka hoiti 48 artiklassa tarkoitettuja tehtäviä jäsenval-
tiossa direktiivin 75/319/ETY tullessa voimaan tuossa valtiossa, muttaei täytä 49 artiklassa säädettyjä edellytyksiä, on pätevä jatkamaan
mainittujen tehtävien hoitamista ►
M4 yhteisössä ◄.
2. Sitä, jolla on tutkintotodistus, todistus tai muu muodollista kelpoi-
suutta osoittava asiakirja, joka myönnetään yliopistollisen opinto-
ohjelman suorittamisesta − tai kyseessä olevan jäsenvaltion samanar-voiseksi tunnustamasta opinto-ohjelmasta − tieteenalalla, joka antaahänelle pätevyyden hoitaa 48 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviätuon jäsenvaltion lainsäädännön mukaisesti, voidaan − jos hän aloitti
opinto-ohjelmansa ennen 21 päivää toukokuuta 1975 − pitää pätevänä
suorittamaan 48 artiklassa tarkoitetun henkilön tehtäviä tuossa valtiossaedellyttäen, että hän on aiemmin hoitanut yhdessä tai useammassayrityksessä, jolla on valmistuslupa, seuraavia tehtäviä vähintään kahdenvuoden ajan ennen 21 päivää toukokuuta 1985: tuotannon valvonta taivaikuttavien aineiden laadun ja määrän analysointi, ja lääkkeiden
laadun varmistamiseksi välttämätön testaus ja tarkastaminen 48 artik-
lassa tarkoitetun henkilön välittömässä alaisuudessa.
Jos asianomainen on hankkinut ensimmäisessä alakohdassa tarkoitetun
käytännön kokemuksen ennen 21 päivää toukokuuta 1965, häneltävaaditaan yksi vuosi lisää ensimmäisessä alakohdassa tarkoitettujenvaatimuksien mukaista käytännön kokemusta, joka on hankittuvälittömästi ennen tällaisiin tehtäviin ryhtymistä.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 35
▼B
51 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että 48 artiklassa tarkoitettu pätevyysvaatimuksettäyttävä henkilö, tämän kuitenkaan rajoittamatta hänen ja valmistus-luvan haltijan suhdetta, on 52 artiklassa tarkoitettujenmenettelytapojen mukaisesti velvollinen varmistamaan:
a) asianomaisessa jäsenvaltiossa valmistettujen lääkkeiden osalta, että
jokainen lääke-erä on valmistettu ja tarkastettu tuossa jäsenvaltiossavoimassaolevaa lainsäädäntöä noudattaen ja markkinoille saatta-
mista koskevan luvan vaatimusten mukaisesti; ja
b) kolmansista maista tulevien lääkkeiden osalta, vaikka ne olisi
valmistettu yhteisössä, että jokaiselle tuotantoerälle on jossakinjäsenvaltiossa tehty täydellinen laatuanalyysi, määrällinen analyysiainakin kaikkien vaikuttavien aineiden osalta ja kaikki muut tutki-mukset ja tarkastukset, jotka ovat tarpeen lääkkeen laadunvarmistamiseksi myyntiluvan vaatimusten mukaisesti.
Lääke-erät, jotka on näin tarkastettu jäsenvaltiossa, ovat vapautettuja
edellä mainituista tarkastustoimenpiteistä, jos ne saatetaan toisen jäsen-
valtion markkinoille siten, että niihin on liitetty pätevyysvaatimuksettäyttävän henkilön allekirjoittamat tarkastuskertomukset.
2. Jos kyse on kolmannesta maasta tuodusta lääkkeestä ja jos
yhteisön ja viejämaan välillä on sovittu aiheellisista järjestelyistä, joillataataan lääkkeen valmistajan soveltavan vähintään yhteisön sääntöjävastaavia hyvän tuotantotavan sääntöjä, ja jos 1 kohdan ensimmäisenalakohdan b alakohdassa säädetyt tarkastukset on suoritettu viejä-
maassa, pätevyysvaatimukset täyttävä henkilö voidaan vapauttaa
tarkastusvelvollisuudesta.
3. Kaikissa tapauksissa ja erityisesti kun lääkkeet päästetään myyn-
tiin, tulee pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön antaa todistus
luettelossa tai vastaavassa tähän tarkoitukseen tarkoitetussa asiakirjassa,että jokainen tuotantoerä on tämän artiklan säännösten mukainen;mainittu luettelo tai vastaava asiakirja on pidettävä ajan tasalla toimin-tojen suorittamisen osalta ja sen täytyy olla toimivaltaisenviranomaisen edustajien saatavilla asianomaisen jäsenvaltion
säädöksissä määrätyn ajan, kuitenkin vähintään viisi vuotta.
52 artikla
Jäsenvaltioiden on varmistuttava 48 artiklassa tarkoitetun henkilön
tehtävien suorittamisesta, joko tarpeellisin hallinnollisin toimenpiteintai saattamalla tällaiset henkilöt ammatillisten menettelytapasääntöjenalaisiksi.
Jäsenvaltiot voivat määrätä tällaisen henkilön toiminnan keskey-
tettäväksi tilapäisesti, jos häntä vastaan on aloitettu hallinnollinen taikurinpidollinen menettely velvollisuuksien täyttämättä jättämisestä.
53 artikla
Tämän osaston säännöksiä sovelletaan lisäksi homeopaattisiin lääkkei-
siin.
V OSASTO
LÄÄKKEIDEN MERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE
54 artikla
Lääkkeen ulommassa päällyksessä tai sen puuttuessa pakkauksessa on
oltava seuraavat merkinnät:
a) lääkkeen nimi, jonka jälkeen mainitaan lääkkeen vahvuus ja
lääkemuoto ja tarvittaessa täsmennetään, onko se tarkoitettuvauvoille, lapsille vai aikuisille; jos valmiste sisältää enintään2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 36
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
kolmea vaikuttavaa ainetta, kansainvälinen rekisteröimätön tavara-
merkki tai, jos sellaista ei ole, yleisnimi on sisällytettävä;
b) vaikuttavien aineiden koostumus laadullisesti ja määrällisesti anno-
syksikköä kohden ilmaistuna tai annostelumuodon mukaisestitiettyä tilavuutta tai painoa kohden niiden yleisnimiä käyttäen;
c) lääkemuoto ja sisältö painona, tilavuutena tai annosyksikköinä;
d) luettelo niistä apuaineista, joilla tiedetään olevan tunnettu vaikutus
ja jotka sisältyvät 65 artiklan mukaisesti julkaistuihin►
M4 yksityiskohtaisiin ohjeisiin ◄. Jos kuitenkin on kyseessä
ruiskeena tai paikallisesti käytettävä valmiste tai silmävalmiste, onkaikki apuaineet ilmoitettava;
e) antotapa ja tarvittaessa antoreitti. Lisäksi on jätettävä tyhjä tila,
johon voidaan merkitä määrätty annostus;
f) erityisvaroitus, jos lääkettä ei saa säilyttää lasten ulottuvilla eikä
lasten näkyvillä;
g) erityisvaroitus, jos se on tarpeen asianomaiselle lääkkeelle;
h) viimeinen käyttöpäivä selvin merkinnöin (kuukausi/vuosi);
i) tarvittaessa erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet;
j) tarvittaessa erityiset varotoimet käyttämättömien lääkkeiden tai
lääkkeistä peräisin olevien jätteiden hävittämisen osalta sekä viit-taus mahdollisesti olemassa olevaan keräysjärjestelmään;
k) myyntiluvan haltijan nimi ja osoite sekä tarvittaessa haltijan
nimeämän edustajan nimi;
l) lääkkeen markkinoille saattamista koskevan luvan numero;
m) valmistajan eränumero;
n) ilman lääkemääräystä myytävien lääkkeiden käyttöohjeet.
55 artikla
1. Muissa kuin 2 ja 3 kohdassa tarkoitetuissa pakkauksissa on oltava
►
M4 54 artiklan ◄mukaiset merkinnät.
2. Pakkauksissa, jotka ovat läpipainopakkaustyyppisiä ja jotka on
sijoitettu 54 ja 62 artiklassa vahvistetut vaatimukset täyttävään ulom-paan päällykseen, on oltava ainakin seuraavat merkinnät:
— lääkkeen nimi 54 artiklan a alakohdassa säädetyllä tavalla,
— markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan nimi,
— viimeinen käyttöpäivä,— eränumero.
3. Pienissä pakkauksissa, joihin 54 ja 62 artiklassa tarkoitettuja
tietoja ei voida sijoittaa näkyville, on oltava ainakin seuraavat
merkinnät:
— lääkkeen nimi 54 artiklan a alakohdassa säädetyllä tavalla ja tarvit-
taessa antoreitti,
— annostelutapa,
— viimeinen käyttöpäivä,— eränumero,
— sisältö painona, tilavuutena tai yksikköinä.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 37
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
56 artikla
Edellä 54, 55 ja 62 artiklassa tarkoitettujen merkintöjen on oltava help-
osti luettavia, selvästi ymmärrettäviä ja pysyviä.
56 a artikla
Edellä 54 artiklan a alakohdassa tarkoitettu lääkkeen nimi on ilmaistava
myös pistekirjoituksena päällyksessä. Myyntiluvan haltijan on varmis-tettava, että pakkauksen käyttöohje on potilasjärjestöjen pyynnöstäsaatavissa sokeiden ja näkövammaisten kannalta asianmukaisessamuodossa.
57 artikla
Poiketen siitä, mitä 60 artiklassa säädetään, jäsenvaltiot voivat vaatia
tiettyjen lääkkeen merkintämuotojen käyttöä, joilla voidaan osoittaa:
— lääkkeen hinta,
— sosiaaliturvajärjestelmien korvausehdot,
— potilaalle luovutuksen oikeudellinen muoto VI osaston mukaisesti,— tunnistaminen ja alkuperäisyys.
Niiden lääkkeiden osalta, joille on myönnetty lupa asetuksen (EY)
N:o 726/2004 säännösten mukaisesti, jäsenvaltiot noudattavat tämänartiklan soveltamisessa tämän direktiivin 65 artiklassa tarkoitettujayksityiskohtaisia ohjeita.
58 artikla
Pakkausselosteen liittäminen kaikkien lääkkeiden pakkaukseen on
pakollista, elleivät kaikki 59 ja 62 artiklassa edellytetyt tiedot ilmene
ulommasta päällyksestä tai pakkauksesta.
59 artikla
1. Pakkausseloste on laadittava valmisteyhteenvedon mukaisesti, ja
siihen on sisällyttävä seuraavassa järjestyksessä:
a) lääkkeen tunnistamiseksi:
i) lääkkeen nimi, jonka jälkeen mainitaan lääkkeen vahvuus ja
lääkemuoto ja tarvittaessa täsmennetään, onko se tarkoitettuvauvoille, lapsille vai aikuisille. Yleisnimi on sisällytettävä, jos
lääke sisältää ainoastaan yhtä vaikuttavaa ainetta ja jos sillä on
keksitty nimi,
ii) farmakoterapeuttinen luokka tai vaikutustapa potilaalle helposti
ymmärrettävin käsittein;
b) terapeuttiset käyttöaiheet;
c) tiedot, jotka ovat tarpeellisia ennen lääkkeen nauttimista:
i) vasta-aiheet,
ii) tarpeelliset käyttöä koskevat varotoimenpiteet,
iii) yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ja muunlaiset
yhteisvaikutukset (esimerkiksi alkoholi, tupakka ja elintarvik-keet), jotka voivat vaikuttaa lääkkeen vaikutukseen,
iv) erityisvaroitukset;
d) oikean käytön kannalta tarpeelliset ja tavanomaiset ohjeet, erityi-
sesti:
i) annostus,
ii) antotapa ja tarvittaessa antoreitti,
iii) antotiheys, ja tarvittaessa määritellään sopiva aika, jolloin lääke
voidaan antaa tai on annettava,2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 38
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
ja tarvittaessa valmisteen luonteen mukaan:
iv) hoidon kesto silloin, kun sen on oltava rajoitettu,
v) yliannostustapauksessa toteutettavat toimenpiteet (esimerkiksi
oireet, menettelyt hätätilanteessa),
vi) toimenpiteet, kun yksi tai useampi annos on jätetty ottamatta,
vii) tarvittaessa maininta vierotusoireiden vaarasta,
viii) nimenomainen suositus kääntyä lääkärin tai apteekin puoleen
valmisteen käytön selvittämiseksi,
e) kuvaus haittavaikutuksista, joita voi esiintyä käytettäessä lääkettä
tavanomaiseen tapaan ja tarvittaessa suoritettavat toimenpiteet; poti-lasta kehotetaan nimenomaan ilmoittamaan lääkärille tai
apteekkihenkilökunnalle kaikki haittavaikutukset, joita ei ole main-
ittu pakkausselosteessa;
f) pakkauksessa osoitettu viimeinen käyttöpäivä sekä:
i) varoitus lääkkeen käyttämisestä kyseisen päivän jälkeen,
ii) tarvittaessa erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet,
iii) tarvittaessa varoitus näkyvistä pilaantumisen merkeistä,
iv) vaikuttavat aineet ja apuaineet sekä ilmoitus vaikuttavien
aineiden määristä yleisnimiä käyttäen lääkkeen jokaisen
pakkaustyypin osalta,
v) lääkemuoto ja sisältö ilmaistuna painona, tilavuutena tai anno-
syksikköinä lääkkeen jokaisen pakkaustyypin osalta,
vi) myyntiluvan haltijan nimi ja osoite sekä tarvittaessa valmistajan
nimeämien, jäsenvaltioissa olevien edustajien nimet,
vii) valmistajan nimi ja osoite,
g) jos lääkkeelle on myönnetty myyntilupa 28-39 artiklan mukaisesti
eri nimillä asianomaisissa jäsenvaltioissa, luettelo kussakin jäsenval-tiossa hyväksytyistä nimistä,
h) päivä, jolloin pakkausselostetta on viimeksi tarkistettu.
2. Edellä 1 kohdan c alakohdassa säädetyssä luettelossa on:
a) otettava huomioon tiettyjen käyttäjäryhmien (esimerkiksi lapset,
raskaana olevat tai imettävät naiset, vanhukset ja henkilöt, joilla onerityinen sairaudentila) erityistilanteet,
b) mainittava tarvittaessa mahdolliset vaikutukset kykyyn kuljettaa
ajoneuvoja tai käyttää tiettyjä koneita,
c) esitettävä luettelo apuaineista, joiden tietäminen on tärkeää lääkkeen
tehokkaan ja turvallisen käytön kannalta ja jotka sisältyvät 65artiklan mukaisesti julkaistuihin yksityiskohtaisiin ohjeisiin.
3. Pakkausseloste on laadittava kohderyhminä olevien potilaiden
kuulemisen perusteella selosteen luettavuuden, selkeyden ja käytönhelppouden varmistamiseksi.
60 artikla
Jäsenvaltiot eivät saa kieltää tai estää lääkkeen markkinoille saattamista
alueellaan merkintöihin tai pakkausselosteeseen liittyvistä syistä, jos
nämä ovat tämän osaston säännösten mukaisia.
61 artikla
1. Myyntilupaa haettaessa on myyntiluvan myöntäville toimivaltai-
sille viranomaisille toimitettava yksi tai useampi vedos lääkkeen
ulommasta päällyksestä ja sisäpakkauksesta yhdessä pakkausseloste-
luonnoksen kanssa. Lisäksi toimivaltaiselle viranomaiselle toimitetaankohdennettujen potilasryhmien kanssa yhteistyössä suoritettujenarviointien tulokset.
2. Toimivaltainen viranomainen ei voi kieltää lääkkeen markkinoille
saattamista, jos merkinnät tai pakkausseloste ovat tämän osaston2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 39
▼B
▼M4
▼B
▼B
säännösten mukaisia ja jos ne ovat tuotteen ominaisuuksia koskevassa
yhteenvedossa lueteltujen tietojen mukaisia.
3. Kaikki tämän osaston kattamien merkintöjen tai pakkausselosteen
osiin esitetyt muutokset, jotka eivät liity tuotteen ominaisuuksia koske-vaan yhteenvetoon, on toimitettava markkinoille saattamista koskevialupia myöntäville toimivaltaisille viranomaisille. Jos toimivaltaiset vira-
nomaiset eivät ole vastustaneet muutosesitystä 90 päivän kuluessa
pyynnön esittämisestä, voi hakija toteuttaa muutoksen.
4. Se, että toimivaltaiset viranomaiset eivät kiellä saattamasta
lääkettä markkinoille 2 kohdan mukaisesti tai merkintöjen tai pakkaus-
selosteen muutosta 3 kohdan mukaisesti, ei muuta valmistajan ja
►
M4 ◄ markkinoille saattamista koskevan luvan
haltijan yleistä oikeudellista vastuuta.
62 artikla
Ulommaiseen päällykseen ja pakkausselosteeseen voi sisältyä merkkejä
tai kuvamerkkejä, joiden tehtävänä on selventää tiettyjä 54 artiklassa ja59 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja tietoja ja muita valmisteen ominai-suuksista laaditun yhteenvedon kanssa yhteensopivia tietoja, jotka ovathyödyllisiä ►
M4 potilaalle ◄, lukuun ottamatta luonteeltaan myynni-
nedistämiseen tähtääviä osia.
63 artikla
1. Edellä 54, 59 ja 62 artiklassa tarkoitetut merkinnät on laadittava
markkinoille saattavan jäsenvaltion virallisella kielellä tai virallisilla
kielillä.
Ensimmäisen alakohdan säännöksellä ei estetä merkintöjen laatimista
useilla kielillä, jos samat merkinnät ilmenevät kaikilla käytetyilläkielillä.
Edellä 54 artiklassa säädetyt merkinnät voidaan tiettyjen harvinaislääk-
keiden osalta asianmukaisesti perustellusta hakemuksesta laatia vainyhdellä yhteisön virallisista kielistä.
2. Pakkausseloste on laadittava käyttäjälle selvin ja ymmärrettävin
ilmaisuin, jotka auttavat käyttäjää tuotteen asianmukaisessa käytössä
terveydenhuollon ammattihenkilöiden avustaessa tarvittaessa. Sen onoltava helposti luettava, ja se on laadittava sen jäsenvaltion virallisellakielellä tai virallisilla kielillä, jossa lääke saatetaan markkinoille.
Ensimmäisen alakohdan säännöksellä ei estetä pakkausselosteen laati-
mista useilla kielillä edellyttäen, että kaikilla käytetyillä kielilläannetaan samat tiedot.
3. Toimivaltaiset viranomaiset voivat alueellaan myöntää poik-
keuksia tiettyjen lääkkeiden merkinnöissä ja pakkausselosteissa
annettavista tiedoista ja pakkausselosteen laatimisesta jäsenvaltion,jossa lääke saatetaan markkinoille, virallisella kielellä tai virallisillakielillä, jos lääkettä ei ole tarkoitettu toimitettavaksi suoraan potilaalle.
64 artikla
Jos tämän osaston säännöksiä ei noudateta ja asianomaiselle osoitettu
huomautus on jäänyt tehottomaksi, jäsenvaltioiden toimivaltaiset vira-nomaiset voivat peruuttaa lääkkeen markkinoille saattamista koskevanluvan tilapäisesti siihen asti, kunnes kyseisen lääkkeen merkinnät japakkausseloste saatetaan tämän osaston säännösten mukaisiksi.
65 artikla
Komissio laatii ja julkaisee jäsenvaltioita ja asianomaisia osapuolia
kuultuaan yksityiskohtaiset ohjeet, jotka koskevat erityisesti:
a) tiettyjen erityisvaroitusten muotoilemista tiettyjä lääkeryhmiä
varten,2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 40
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
b) itsehoidossa tarvittavia erityisiä tietoja,
c) merkintöjen ja pakkausselosteen luettavuutta,
d) lääkkeiden tunnistamismenetelmiä ja alkuperäisyyden toteamisme-
netelmiä,
e) luetteloa apuaineista, joiden on esiinnyttävä lääkkeiden merkin-
nöissä, ja niiden ilmoittamistapaa,
f) edellä 57 artiklan täytäntöönpanoa koskevia yhdenmukaistettuja
yksityiskohtaisia sääntöjä.
66 artikla
1. Radionuklideja sisältävän lääkkeen uloin päällys ja pakkaus tulee
merkitä Kansainvälisen atomienergiajärjestön vahvistamien radioaktii-visten aineiden turvallista kuljettamista koskevien määräystenmukaisesti. Lisäksi pakkausmerkintöjen tulee olla 2 ja 3 kohdansäännösten mukaisia.
2. Suojaavassa päällyksessä olevassa merkinnässä tulee olla 54 artik-
lassa mainitut tiedot. Lisäksi suojaavassa päällyksessä olevassapakkausmerkinnöissä on selitettävä tyhjentävästi lääkepullon päällä
käytetyt koodit ja tarvittaessa osoitettava radioaktiivisuuden määrä
annosta tai lääkepulloa kohden aikana ja päivämääränä määriteltynä,ja pakkauksessa olevien kapseleiden lukumäärä tai liuosten kohdallamillilitramäärä.
3. Lääkepullon kyljessä olevassa merkinnässä on oltava seuraavat
tiedot:
— lääkkeen nimi tai koodi, mukaan lukien radionuklidin nimi tai
kemiallinen tunnus,
— erätunniste ja viimeinen kelpoisuuspäivämäärä,
— kansainvälinen radioaktiivisuuden tunnus,
— valmistajan nimi ja osoite,— radioaktiivisuuden määrä siten kuin 2 kohdassa kuvataan.
67 artikla
Toimivaltaisen viranomaisen on varmistettava, että yksityiskohtainen
ohjeet sisältävä seloste sisällytetään radiofarmaseuttisten lääkkeiden,
radionuklidien generaattoreiden, radionuklidien valmistussarjojen jaradionuklidien esiasteiden pakkauksiin. Tämän selosteen teksti onlaadittava 59 artiklan säännösten mukaisesti. Selosteen on lisäksi sisäl-lettävä kaikki varotoimenpiteet, joihin käyttäjän ja potilaan tulee ryhtyä
lääkkeen valmistuksen ja annon aikana ja erityisvarotoimenpiteet
pakkauksen ja sen käyttämättömän sisällyksen hävittämistä varten.
68 artikla
Homeopaattiset lääkkeet on varustettava tämän osaston mukaisesti
homeopaattisen luonteen mainitsevin, selkein ja helposti luettavinmerkinnöin, ja niiden on oltava tunnistettavissa tästä merkinnästä.
69 artikla
1. Selkeästi mainittujen sanojen ”homeopaattinen lääke” lisäksi 14
artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen lääkkeiden merkinnöissä ja tarvit-
taessa pakkausselosteessa on oltava seuraavat ja ainoastaan seuraavat
tiedot:
— kannan tai kantojen tieteellinen nimi, jota seuraa laimennusaste, 1
artiklan 5 kohdan mukaisesti käytetyn farmakopean tunnuksiakäyttäen; jos homeopaattinen lääke koostuu kahdesta tai useam-masta kannasta, voidaan kantojen tieteellistä nimeäpakkausmerkinnöissä täydentää keksityllä nimellä,2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 41
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
— rekisteröinnin haltijan sekä tarvittaessa valmistajan nimi ja osoite,— annostelutapa ja, mikäli tarpeen, annostelureitti,
— viimeinen käyttöpäivämäärä selkeästi ilmaistuna (kuukausi, vuosi),
— lääkemuoto,
— myyntipakkauksen sisältö,
— erityiset säilytystä koskevat varotoimenpiteet, jos sellaisia on,
— erityisvaroitukset, jos tarpeellisia lääkkeen kohdalla,
— valmistajan eränumero,
— rekisteröintinumero,
— homeopaattinen lääke ”ilman hyväksyttyjä terapeuttisia käyttötar-
koituksia”,
— varoitus, jossa neuvotaan käyttäjää kääntymään lääkärin puoleen,
jos oireet jatkuvat.
2. Poiketen siitä, mitä 1 kohdassa säädetään, voivat jäsenvaltiot
vaatia tietynlaisten merkintöjen käyttämistä osoittamaan:
— lääkkeen hinnan,
— sosiaalivakuutuslaitosten korvausehdot.
VI OSASTO
LÄÄKKEIDEN LUOKITTELU
70 artikla
1. Toimivaltaisten viranomaisten on myöntäessään lääkkeelle mark-
kinoille saattamista koskevaa lupaa määriteltävä lääkkeen luokittelu:
— lääkemääräystä edellyttävään lääkkeeseen,
— lääkkeeseen, josta ei edellytetä lääkemääräystä.
Tässä tarkoituksessa toimivaltaiset viranomaiset soveltavat 71 artiklan
1 kohdassa vahvistettuja perusteita.
2. Toimivaltaiset viranomaiset voivat vahvistaa alaluokkia
lääkkeille, joita ei saa luovuttaa kuin lääkemääräyksellä. Tällöin niiden
on viitattava seuraavaan luokitteluun:
a) uusittavalla tai muulla kuin uusittavalla lääkemääräyksellä toimitet-
tavat lääkkeet;
b) erityislääkemääräystä edellyttävät lääkkeet;
c) niin sanotulla rajoitetulla lääkemääräyksellä toimitettavat lääkkeet,
jotka on varattu käytettäviksi tietyillä erikoisaloilla.
71 artikla
1. Lääkkeiltä edellytetään lääkemääräys, jos
— ne oikein käytettyinäkin todennäköisesti aiheuttavat vaaraa joko
suoraan tai välillisesti, jos niitä käytetään ilman lääketieteellistävalvontaa, tai
— niitä käytetään usein ja hyvin laajalti väärin, ja sen vuoksi ne
todennäköisesti aiheuttavat suoraa tai välillistä vaaraa ihmisenterveydelle, tai
— ne sisältävät aineita tai niistä tehtyjä valmisteita, joiden vaikutus ja/
tai epätoivotut vaikutukset edellyttävät lisätutkimuksia, tai
— lääkäri tavallisesti määrää niitä parenteraalisesti annettaviksi.
2. Jos jäsenvaltiot vahvistavat alaluokan erityislääkemääräystä edel-
lyttäville lääkkeille, on niiden otettava huomioon seuraavat tekijät:
— lääke sisältää vapauttamattomina määrinä ainetta, joka on luokiteltu
huumaus- tai psykotrooppiseksi aineeksi kansainvälisissä yleissopi-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 42
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
muksissa, kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja 1971
yleissopimuksissa tarkoitetulla tavalla, tai
— lääke todennäköisesti aiheuttaa väärin käytettynä merkittävän
väärinkäytön vaaran, johtaa riippuvuuteen, tai sitä käytetään laitto-miin tarkoituksiin, tai
— lääke sisältää aineen, jota sen uutuuden tai ominaisuuksien vuoksi
voitaisiin varotoimenpiteenä pitää toisessa luetelmakohdassa tarkoi-tettuun luokkaan kuuluvana.
3. Jos jäsenvaltiot vahvistavat alaluokan rajoitettua lääkemääräystä
edellyttäville lääkkeille, on niiden otettava huomioon seuraavat tekijät:
— lääke on farmaseuttisen luonteensa tai uutuutensa tai kansanter-
veyden edun vuoksi varattu hoitoihin, jotka voidaan suorittaa
ainoastaan sairaalaolosuhteissa,
— lääkettä käytetään sellaisten sairaustilojen hoidossa, jotka on todet-
tava riittävillä diagnostisilla välineillä varustetuissa
sairaalaolosuhteissa tai laitoksissa, vaikka annostelu ja seurantavoidaan suorittaa muualla, tai
— lääke on tarkoitettu avohoitopotilaille, mutta sen käyttö voi
aiheuttaa hyvin vakavia epätoivottuja vaikutuksia, jotka edellyttävättarvittaessa erikoislääkärin laatimaa hoitomääräystä ja erityisval-vontaa koko hoidon ajan.
4. Toimivaltainen viranomainen voi luopua 1, 2 ja 3 kohdan sovelta-
misesta ottaen huomioon:
a) enimmäiskerta-annoksen, enimmäispäiväannoksen, vahvuuden,
lääkemuodon, tietyt pakkaustyypit; ja/tai
b) muut määrittelemänsä käyttöolosuhteet.
5. Jos toimivaltainen viranomainen ei määrää lääkkeitä 70 artiklan 2
kohdassa tarkoitettuihin alaluokkiin, on sen silti otettava huomioon
tämän artiklan 2 ja 3 kohdassa tarkoitetut perusteet määritellessään,
onko jokin lääke luokiteltava yksinomaan lääkemääräyksellä luovutet-tavaksi lääkkeeksi.
72 artikla
Ilman lääkemääräystä saatavia lääkkeitä ovat ne lääkkeet, jotka eivät
täytä 71 artiklassa lueteltuja perusteita.
73 artikla
Toimivaltaisten viranomaisten on laadittava luettelo lääkkeistä, jotka
niiden alueella edellyttävät lääkemääräystä, ja määriteltävä tarvittaessa
niiden luokat. Niiden on saatettava tämä luettelo ajan tasalle vuosittain.
74 artikla
Kun uusia seikkoja toimitetaan toimivaltaisten viranomaisten tietoon,
näiden on tarkastettava ja tarvittaessa muutettava lääkkeen luokitteluasoveltaen 71 artiklassa lueteltuja perusteita.
74 a artikla
Jos lääkkeen luokituksen muutos on hyväksytty laajojen prekliinisten
tai kliinisten tutkimusten perusteella, toimivaltainen viranomainen saa,käsitellessään toisen myyntiluvan hakijan tai haltijan hakemusta, jokakoskee saman aineen luokituksen muuttamista, viitata näiden tutki-
musten tuloksiin aikaisintaan vuoden kuluttua ensimmäisen muutoksen
hyväksymisestä.
75 artikla
Jäsenvaltioiden on vuosittain toimitettava komissiolle ja muille jäsen-
valtioille 73 artiklassa tarkoitettuun luetteloon tehdyt muutokset.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 43
▼M4
▼B
▼B
VII OSASTO
LÄÄKKEIDEN TUKKUKAUPPA
76 artikla
►M4 1.◄ Jäsenvaltioiden on toteutettava tarvittavat toimenpiteet
sen varmistamiseksi, että niiden alueella jakelussa on ainoastaan sell-aisia lääkkeitä, joille on myönnetty markkinoille saattamista koskevalupa yhteisön oikeuden mukaisesti, sanotun kuitenkaan rajoittamatta 6artiklan soveltamista.
2. Kun on kyseessä lääkkeen tukkujakelu ja varastointi, lääkkeellä
on oltava myyntilupa, joka on myönnetty asetuksen (EY) N:o 726/
2004 mukaisesti tai jonka jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen on
myöntänyt tämän direktiivin mukaisesti.
3. Kaikkien jakelijoiden, jotka eivät ole myyntiluvan haltijoita ja
jotka tuovat valmistetta toisesta jäsenvaltiosta, on ilmoitettava aiko-
muksestaan tuoda valmistetta maahan myyntiluvan haltijalle ja
toimivaltaiselle viranomaiselle siinä jäsenvaltiossa, johon valmistettatuodaan. Toimivaltaiselle viranomaiselle annettava ilmoitus valmis-teista, joille ei ole myönnetty myyntilupaa asetuksen (EY) N:o 726/2004 mukaisesti, ei rajoita kyseisen jäsenvaltion lainsäädännön
mukaisten lisämenettelyjen soveltamista.
77 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että lääkkeiden tukkukaupalta vaaditaan lääkkeidentukkukauppatoiminnan harjoittamista koskeva lupa, jossa mainitaanvoimassaolopaikka.
2. Jos henkilöt, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden yleiseen jake-
luun, voivat kansallisen lainsäädännön mukaan harjoittaa myöstukkukauppatoimintaa, on näiltä henkilöiltä vaadittava 1 kohdassatarkoitettu lupa.
3. Valmistusluvan hallintaan on sisällyttävä lupa tuon luvan katta-
mien lääkkeiden tukkukauppaan. Lääkkeiden tukkukauppatoiminnanharjoittamista koskevan luvan hallinta ei vapauta valmistusluvan hank-kimisvelvollisuudesta tai velvollisuudesta noudattaa tässä suhteessasäädettyjä edellytyksiä silloinkaan, kun valmistus- tai maahantuontitoi-
minta on toissijaista.
4. Komission tai minkä tahansa jäsenvaltion pyynnöstä jäsenval-
tioiden on toimitettava kaikki tarpeelliset tiedot niistä yksittäisistäluvista, jotka ne ovat myöntäneet 1 kohdan mukaisesti.
5. Henkilöiden ja yritysten, joille on myönnetty lääkkeiden tukku-
kauppatoiminnan harjoittamista koskeva lupa, valvonta sekä niidentilojen tarkastus on suoritettava luvan myöntäneen jäsenvaltionvastuulla.
6. Edellä 1 kohdassa tarkoitetun luvan myöntäneen jäsenvaltion on
peruutettava tämä lupa tilapäisesti tai kokonaan, jos luvan myöntämisenedellytykset eivät enää täyty. Sen on viipymättä ilmoitettava tästämuille jäsenvaltioille ja komissiolle.
7. Jos jäsenvaltio katsoo, että toisen jäsenvaltion 1 kohdan mukai-
sesti myöntämän luvan haltija ei täytä tai ei enää täytä luvanmyöntämisen edellytyksiä, on sen viipymättä ilmoitettava tästä komis-siolle ja toiselle asianomaiselle jäsenvaltiolle. Tämän jäsenvaltion ontoteutettava tarpeelliset toimenpiteet ja ilmoitettava tehdyt päätökset
perusteluineen komissiolle ja ensimmäiselle jäsenvaltiolle.
78 artikla
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että tukkukaupan harjoittamista
koskevan lupahakemuksen käsittelymenettelyyn käytettävä aika ei ylitä2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 44
▼M4
▼B
▼B
90 päivää laskettuna siitä päivästä, jolloin asianomaisen jäsenvaltion
toimivaltainen viranomainen vastaanottaa lupahakemuksen.
Toimivaltainen viranomainen voi tarvittaessa vaatia hakijaa toimitta-
maan kaikki tarpeelliset luvan edellytyksiä koskevat tiedot. Jostoimivaltainen viranomainen käyttää tätä oikeutta, keskeytetään ensim-mäisessä alakohdassa säädetyn ajanjakson kuluminen siihen asti,kunnes vaaditut lisätiedot on toimitettu.
79 artikla
Saadakseen tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan hakijan on
täytettävä ainakin seuraavat vaatimukset:
a) hänellä on oltava sopivat ja riittävät tilat, laitteet ja välineet
lääkkeiden kunnollisen säilyttämisen ja jakelun varmistamiseksi;
b) hänellä on oltava henkilökunta ja erityisesti vastuulliseksi määrätty
henkilö, joka täyttää kyseisen jäsenvaltion lainsäädännössä säädetytedellytykset;
c) hänen on sitouduttava täyttämään 80 artiklan mukaisesti hänelle
asetetut velvollisuudet.
80 artikla
Tukkukaupan harjoittamista koskevan luvan haltijan on täytettävä
ainakin seuraavat vaatimukset:
a) päästettävä kaikkina aikoina 79 artiklan a alakohdassa tarkoitettuihin
tiloihin, laitteisiin ja välineisiin niiden tarkastuksesta vastaavat
henkilöt;
b) hankittava lääkevarastonsa yksinomaan henkilöiltä, joilla itsellään
on tukkukaupan harjoittamista koskeva lupa tai jotka on 77 artiklan
3 kohdan mukaisesti vapautettu luvan hankkimisesta;
c) toimitettava lääkkeitä yksinomaan henkilöille, joilla itsellään on
tukkukaupan harjoittamista koskeva lupa taikka joilla on oikeus
lääkkeiden yleiseen jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa;
d) oltava valmiussuunnitelma, joka takaa valmisteen tehokkaan mark-
kinoilta poistamisen, jonka toimivaltainen viranomainen määrää tai
suorittaa yhteistyössä kyseisen lääkkeen valmistajan tai markkinoille
saattamista koskevan luvan haltijan kanssa;
e) pidettävä kirjaa joko osto- ja myyntilaskujen muodossa tai tietoko-
neella tai jossakin muussa muodossa, joka antaa jokaisesta
lääkkeiden vastaanottamista tai toimittamista koskevasta tapahtu-masta ainakin seuraavat tiedot:
— päivämäärä,
— lääkkeen nimi,— vastaanotettu tai toimitettu määrä,
— toimittajan tai vastaanottajan nimi ja osoite, tapauskohtaisesti;
f) pidettävä e alakohdassa tarkoitettu kirjanpito toimivaltaisten virano-
maisten saatavilla tarkastusta varten viiden vuoden ajan;
g) noudatettava 84 artiklassa tarkoitettuja lääkkeiden hyvien jakeluta-
pojen periaatteita ja ohjeita.
81 artikla
Kun on kyse lääkkeiden toimittamisesta apteekkihenkilöstölle ja henki-
löille, joilla on lupa tai oikeus lääkkeiden toimittamiseen väestölle,
jäsenvaltiot eivät saa asettaa ankarampia, varsinkaan julkisen palvelunvelvollisuuksia toisen jäsenvaltion myöntämän tukkukaupan harjoitta-mista koskevan luvan haltijalle, kuin mitä ne asettavat henkilöille,joille ne itse ovat myöntäneet luvan vastaavan toiminnan harjoittami-seen.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 45
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
Lääkkeen myyntiluvan haltija ja jäsenvaltiossa tosiasiallisesti markki-
noille saatetun lääkkeen jakelijat huolehtivat velvollisuuksiensapuitteissa kyseisen lääkkeen pitämisestä tarkoituksenmukaisesti ja
jatkuvasti saatavilla apteekeille ja henkilöille, joilla on lupa lääkkeiden
yleiseen jakeluun, niin että kyseisen jäsenvaltion potilaiden tarpeettulevat täytetyiksi.
Tämän artiklan täytäntöönpanoa koskevien yksityiskohtaisten sääntöjen
olisi lisäksi oltava perusteltavissa kansanterveyden suojelun perusteella
ja oltava suhteutettuja suojelun tavoitteisiin perustamissopimuksen ja
erityisesti tavaroiden vapaata liikkuvuutta ja kilpailua koskevienmääräysten mukaisesti.
82 artikla
Luvan saaneen tukkukauppiaan on liitettävä kaikkiin lääketoimituksiin,
jotka menevät henkilölle, jolla on lupa tai oikeus lääkkeen yleiseen
jakeluun kyseisessä jäsenvaltiossa, asiakirja, josta käy ilmi:
— päivämäärä,
— lääkkeen nimi ja lääkemuoto,
— toimitettu määrä,
— toimittajan sekä vastaanottajan nimi ja osoite.
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistami-
seksi, että henkilöt, joilla on lupa tai oikeus lääkkeen yleiseen jakeluun,
pystyvät toimittamaan tiedot, jotka mahdollistavat jokaisen lääkkeen
jakelutien jäljittämisen.
83 artikla
Tämän osaston säännökset eivät estä jäsenvaltioita soveltamasta tukku-
kaupassa asettamiaan ankarampia vaatimuksia:
— huumaus- ja psykotrooppisiin aineisiin alueellaan,
— verestä peräisin oleviin lääkkeisiin,— immunologisiin lääkkeisiin,— radiofarmaseuttisiin valmisteisiin.
84 artikla
Komissio julkaisee hyviä jakelutapoja koskevat ohjeet. Tässä tarkoituk-
sessa se kuulee ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevää komiteaa janeuvoston päätöksellä 75/320/ETY (
1) perustettua farmasian komiteaa.
85 artikla
Tätä osastoa sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin.
VIII OSASTO
LÄÄKEMAINONTA
86 artikla
1. Tässä osastossa ’lääkemainonnalla’ tarkoitetaan kaikenlaista
ovelta ovelle tiedottamista, asiakkaitten hankintaa tai kannustimia,joiden tarkoituksena on edistää lääkkeiden määräämistä, luovutusta,
myyntiä tai kulutusta; siihen sisältyvät erityisesti:
— yleinen lääkemainonta,
— lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutetuille henki-
löille suunnattu lääkemainonta,2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 46
(1) EYVL L 147, 9.6.1975, s. 23.▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
— lääke-esittelijöiden käynnit lääkkeiden määräämiseen oikeutettujen
henkilöiden luona,
— näytteiden toimittaminen,— kannustimet lääkkeiden määräämiseksi tai luovuttamiseksi lahjan tai
edun tarjoamisen tai lupaamisen muodossa, olivatpa ne rahana tailuontoissuorituksena, paitsi silloin, kun niiden todellinen arvo on
vähäinen,
— sellaisten myynninedistämiseen tähtäävien kokousten tukeminen,
joihin osallistuu lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeu-tettuja henkilöitä,
— sellaisten tieteellisten kongressien tukeminen, joihin osallistuu
lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutettuja henkilöitä,sekä erityisesti heidän matka- ja majoituskulujensa maksaminentuossa yhteydessä.
2. Tämä osasto ei koske:
— merkintöjä ja pakkausselosteita, jotka ovat V osaston säännösten
alaisia;
— kirjeenvaihtoa, johon mahdollisesti liittyy muuta kuin myynnine-
distämiseen tähtäävää aineistoa, jota tarvitaan tiettyyn lääkettäkoskevaan erityiskysymykseen vastaamiseksi;
— todellisia tietoja ja viiteasiakirjoja, jotka koskevat esimerkiksi
pakkausmuutoksia, varoituksia haittavaikutuksista lääkeseurannan
perusteella, myyntiluetteloita ja hintalistoja, jos ne eivät sisällä
lääkettä koskevia tietoja;
— ihmisten terveyteen tai sairauksiin liittyviä tietoja, edellyttäen, ettei
niillä ole edes epäsuoraa yhteyttä lääkkeeseen.
87 artikla
1. Jäsenvaltioiden on kiellettävä mainonta sellaiselta lääkkeeltä, jolle
ei ole myönnetty markkinoille saattamista koskevaa lupaa yhteisönoikeuden mukaisesti.
2. Lääkemainonnan on kaikilta osiltaan oltava tuotteen ominaisuuk-
sista laaditun yhteenvedon tietojen mukaista.
3. Lääkemainonnan:
— on kannustettava lääkkeen järkevään käyttöön esittelemällä se asial-
lisesti ja liioittelematta sen ominaisuuksia,
— harhaanjohtavuus on kielletty.
88 artikla
1. Jäsenvaltioiden on kiellettävä sellaisten lääkkeiden väestölle suun-
nattu mainonta:
a) jotka VI osaston mukaisesti ovat saatavissa ainoastaan lääkemää-
räyksellä,
b) jotka sisältävät aineita, jotka on kansainvälisissä sopimuksissa,
kuten Yhdistyneiden Kansakuntien vuosien 1961 ja 1971 yleissopi-muksissa, määritelty psykotrooppisiksi tai huumausaineiksi.
2. Väestölle saa mainostaa sellaisia lääkkeitä, jotka koostumuksensa
ja tarkoituksensa perusteella on tarkoitettu ja suunniteltu käytettäviksi,tarvittaessa apteekkihenkilöstön antamilla ohjeilla, ilman lääkärin suor-
ittamaa diagnoosia, lääkemääräystä tai hoidon seurantaa.
3. Jäsenvaltioilla on alueellaan oikeus kieltää korvattavien
lääkkeiden mainonta väestölle.
4. Edellä 1 kohdassa tarkoitettua kieltoa ei sovelleta lääketeolli-
suuden suorittamiin ja jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaistenhyväksymiin rokotuskampanjoihin.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 47
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
5. Edellä 1 kohdassa tarkoitettu kielto ei rajoita direktiivin 89/552/
ETY 14 artiklan soveltamista.
6. Jäsenvaltioiden on kiellettävä lääketeollisuuden suora, myynnine-
distämistarkoituksessa tapahtuva lääkkeiden jakelu väestölle.
VIII a OSASTO
TIEDOTTAMINEN JA MAINONTA
88 a artikla
Komissio esittää kolmen vuoden kuluessa direktiivin 2004/726/EY
voimaantulosta Euroopan parlamentille ja neuvostolle potilas-, kulut-
taja-, lääkäri- ja farmasiajärjestöjä sekä jäsenvaltioita ja muita
asianosaisia kuultuaan kertomuksen nykyisistä tietokäytännöistä etenkinInternetin osalta sekä niiden riskeistä ja hyödyistä potilaan kannalta.
Analysoituaan nämä tiedot komissio laatii tarvittaessa ehdotuksia,
joissa määritellään tietostrategia, jolla varmistetaan laadukkaat, objek-tiiviset, luotettavat ja muuhun kuin myynninedistämiseen tähtäävät
tiedot lääkkeistä ja muista hoidoista, ja käsittelee tietolähteen vastuuta
koskevaa kysymystä.
89 artikla
1. Sen estämättä, mitä 88 artiklassa säädetään, kaiken yleisen
lääkemainonnan on:
a) oltava laadittu siten, että viestin mainonnallinen tarkoitus käy
selvästi ilmi ja että valmiste tunnistetaan selvästi lääkkeeksi;
b) sisällettävä ainakin:
— lääkkeen nimi, sekä yleisnimi, jos lääke sisältää ainoastaan
yhden vaikuttavan aineen,
— lääkkeen oikean käytön kannalta välttämättömät tiedot,— nimenomainen, helposti luettava kehotus lukea huolellisesti
pakkausselosteen tai ulkoisen pakkauksen ohjeet tapauksenmukaan.
2. Jäsenvaltiot voivat päättää, että väestölle suunnattu lääkemainonta
voi 1 kohdasta poiketen sisältää ainoastaan lääkkeen nimen tai sen
kansainvälisen yleisnimen, kun sellainen on olemassa, tai tavaramerkin,
jos se on tarkoitettu ainoastaan muistuttamaan lääkkeestä.
90 artikla
Yleinen lääkemainonta ei saa sisältää mitään aineistoa, joka:
a) antaa vaikutelman, että lääkärissäkäynti tai leikkaus on tarpeeton,
erityisesti tarjoamalla diagnoosia tai ehdottamalla hoitoa postin
välityksellä;
b) esittää, että lääkkeen ottamisen vaikutukset ovat taatut, että siihen ei
liity epätoivottuja vaikutuksia tai että vaikutukset ovat paremmat taisamanlaiset kuin toisen hoidon tai lääkkeen vaikutukset;
c) esittää, että henkilön tavanomaista terveyttä voidaan kohentaa
lääkettä nauttimalla;
d) esittää, että lääkkeen nauttimatta jättäminen voisi vaikuttaa henkilön
tavanomaiseen terveyteen; tätä kieltoa ei sovelleta 88 artiklan 4kohdassa tarkoitettuihin rokotuskampanjoihin;
e) kohdistetaan ainoastaan tai pääasiassa lapsiin;
f) viittaa tutkijoiden, terveydenhuollon ammattihenkilöstön tai henki-
löiden, jotka eivät kuulu kumpaankaan edellä mainittuun ryhmään,antamiin suosituksiin ja jotka kuuluisuutensa vuoksi voisivatkannustaa käyttämään lääkkeitä;2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 48
▼B
▼M4
▼B
▼B
g) samastaa lääkkeen elintarvikkeeseen, kosmeettiseen tuotteeseen tai
muuhun kulutustavaraan;
h) esittää, että lääkkeen turvallisuus tai teho johtuu siitä, että kyseessä
on luonnontuote;
i) voisi kuvaamalla tai esittämällä yksityiskohtaisen sairauskerto-
muksen johtaa virheelliseen itse tehtyyn diagnoosiin;
j) viittaa väitteisiin parantumisesta sopimattomin, pelästyttävin tai
harhaanjohtavin ilmaisuin;
k) käyttää sopimattomin, pelästyttävin tai harhaanjohtavin ilmaisuin
kuvallisia esityksiä sairauden tai vamman ihmisruumiissa aiheutta-mista muutoksista tai lääkkeen vaikutuksesta ihmisruumiiseen taisen osiin.
91 artikla
1. Kaiken lääkkeiden määräämiseen tai luovuttamiseen oikeutet-
tuihin henkilöihin kohdistuvan lääkemainonnan on sisällettävä:
— olennaiset tiedot, jotka ovat yhdenmukaisia valmisteen ominai-
suuksia koskevan yhteenvedon kanssa,
— lääkkeen luovutusluokittelu.
Jäsenvaltiot voivat myös edellyttää, että tällainen mainonta sisältää eri
pakkausten myynti- tai ohjehinnat sekä sosiaaliturvajärjestelmien
korvausehdot.
2. Jäsenvaltiot voivat päättää, että tällainen lääkkeiden määräämi-
seen ja toimittamiseen oikeutettuihin henkilöihin kohdistuva
lääkemainonta voi 1 kohdasta poiketen sisältää ainoastaan lääkkeen
nimen tai sen kansainvälisen yleisnimen, kun sellainen on olemassa,tai tavaramerkin, jos se on tarkoitettu ainoastaan muistuttamaanlääkkeestä.
92 artikla
1. Kaiken lääkettä koskevan asiakirja-aineiston, joka toimitetaan
osana tuon valmisteen myynninedistämistä sen määräämiseen tailuovuttamiseen oikeutetuille henkilöille, on sisällettävä vähintään 91
artiklan 1 kohdassa luetellut tiedot, ja siinä on ilmoitettava päivämäärä,
jolloin se laadittiin tai tarkistettiin viimeksi.
2. Kaikkien tietojen, jotka sisältyvät 1 kohdassa tarkoitettuun asia-
kirja-aineistoon, on oltava täsmällisiä, ajan tasalla, todennettavia jariittävän täydellisiä, jotta vastaanottaja voi muodostaa oman käsityk-
sensä asianomaisen lääkkeen terapeuttisesta arvosta.
3. Lääketieteellisistä julkaisuista tai muista tieteellisistä töistä otet-
tujen lainausten, taulukoiden ja muun havainnollistavan aineiston, joitakäytetään 1 kohdassa tarkoitetussa aineistossa, on oltava tarkasti toistet-tuja, ja niiden lähde on osoitettava täsmällisesti.
93 artikla
1. Yrityksen, jonka palveluksessa lääke-esittelijät ovat, on annettava
heille riittävä koulutus, ja heillä tulee olla riittävät tieteelliset tiedot,jotta he pystyvät antamaan esittelemistään lääkkeistä täsmälliset jamahdollisimman täydelliset tiedot.
2. Jokaisen käynnin aikana lääke-esittelijöiden on annettava tapaa-
milleen henkilöille tai pidettävä heidän saatavillaan yhteenvetovalmisteen ominaisuuksista jokaisesta esittämästään lääkkeestä sekä,jos jäsenvaltion lainsäädäntö sen sallii, edellä 91 artiklan 1 kohdassatarkoitetut tiedot hinnasta ja korvausehdoista.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 49
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
3. Lääke-esittelijöiden on toimitettava 98 artiklan 1 kohdassa tarkoi-
tetulle tutkimuslaitokselle kaikki tiedot mainostamansa lääkkeenkäytöstä, erityisesti mahdollisista epätoivotuista vaikutuksista, jotka
heidän tapaamansa henkilöt ilmoittavat heille.
94 artikla
1. Mainostettaessa lääkkeitä henkilöille, joilla on oikeus määrätä tai
luovuttaa niitä, ei tällaisille henkilöille saa antaa, tarjota tai luvata
lahjoja, rahallista hyötyä tai luontoisetua, elleivät ne ole arvoltaan
vähäisiä ja liity jollain tavoin lääkärin ammatin harjoittamiseen taiapteekkitoimintaan.
2. Vieraanvaraisuuden on myynninedistämistapahtumissa aina oltava
rajoitettu niiden pääasialliseen tarkoitukseen eikä sitä saa kohdistaamuihin kuin terveydenhuollon ammattihenkilöihin.
3. Henkilöt, joilla on oikeus määrätä tai luovuttaa lääkkeitä, eivät
saa pyytää tai hyväksyä mitään 1 kohdassa kiellettyä tai 2 kohdanvastaista kannustinta.
4. Mitä 1, 2 ja 3 kohdassa säädetään, ei vaikuta jäsenvaltioissa
olemassa oleviin toimenpiteisiin tai kauppatapoihin, jotka koskevat
hintoja, voittomarginaaleja ja alennuksia.
95 artikla
Mitä 94 artiklan 1 kohdassa säädetään, ei estä vieraanvaraisuuden
tarjoamista, suoraan tai välillisesti, puhtaasti ammatillisissa tai tieteelli-
sissä tarkoituksissa järjestetyissä tapahtumissa; tällaisen
vieraanvaraisuuden on aina oltava tiukasti rajoitettu tapahtumientieteelliseen päätarkoitukseen eikä sitä saa kohdistaa muihin kuinterveydenhuollon ammattihenkilöihin.
96 artikla
1. Ilmaisnäytteitä voidaan jakaa poikkeuksellisesti ainoastaan
lääkkeiden määräämiseen oikeutetuille henkilöille seuraavin edelly-tyksin:
a) näytteiden määrä vuotta ja lääkkeen määräämiseen oikeutettua
henkilöä kohden on rajoitettu;
b) kaiken näytteiden jakamisen on tapahduttava lääkkeen määräämi-
seen oikeutetun henkilön kirjallisesta pyynnöstä, joka on päivätty ja
allekirjoitettu;
c) näytteiden toimittajien on ylläpidettävä riittävää valvonta- ja
vastuujärjestelmää;
d) mikään näyte ei saa olla suurempi kuin pienin markkinoilla oleva
pakkauskoko;
e) jokainen näyte on merkittävä tekstillä ”ilmainen lääkenäyte - ei
myytäväksi” tai muulla vastaavan sisältöisellä selityksellä;
f) jokaiseen näytteeseen on liitettävä jäljennös valmisteen ominai-
suuksia koskevasta yhteenvedosta;
g) sellaisista lääkkeistä, jotka sisältävät kansainvälisten sopimusten,
kuten Yhdistyneiden kansakuntien vuosien 1961 ja 1971 yleissopi-musten, tarkoittamia psykotrooppisia tai huumausaineita, ei saajakaa näytteitä.
2. Jäsenvaltiot voivat asettaa lisärajoituksia tiettyjen lääkenäytteiden
jakelulle.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 50
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
97 artikla
1. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että lääkemainonnan valvomi-
seksi on olemassa riittävät ja tehokkaat menetelmät. Tällaistenmenetelmien, jotka voivat perustua ennakkotarkastusjärjestelmään, onjoka tapauksessa sisällettävä säännökset, joiden mukaisesti henkilöt taijärjestöt, joiden edun katsotaan kansallisen lainsäädännön mukaan edel-
lyttävän minkä tahansa tämän osaston kanssa yhteensopimattoman
mainoksen kieltämisestä, voivat nostaa kanteen sellaista mainontaavastaan tai saattaa kyseisen mainoksen sellaisen hallintoviranomaisenkäsiteltäväksi, joka on toimivaltainen joko ratkaisemaan valitukset tairyhtymään tarpeellisiin oikeudellisiin toimenpiteisiin.
2. Jäsenvaltioiden on annettava 1 kohdassa tarkoitettujen säännösten
mukaisesti tuomioistuimille tai hallintoviranomaisille sellaisetvaltuudet, joilla ne voivat, katsoessaan sellaiset toimenpiteet tarpeelli-siksi ottaen huomioon kaikki asiaan liittyvät etunäkökohdat ja
erityisesti yleisen edun:
— määrätä harhaanjohtavan mainonnan keskeytettäväksi tai toteuttaa
tarpeellisia toimenpiteitä keskeyttämisen määräämiseksi, tai
— jos harhaanjohtavaa mainontaa ei ole vielä julkaistu, mutta julkaise-
minen on lähellä, kieltää sellaisen mainonnan tai toteuttaatarpeellisia toimenpiteitä kiellon määräämiseksi sen julkaisemiselle,
vaikka varsinaisesta tappiosta tai vahingosta taikka mainostajan tarkoi-
tuksellisuudesta tai laiminlyönnistä ei olisi näyttöä.
3. Jäsenvaltioiden on huolehdittava 2 kohdassa tarkoitetuista toimen-
piteistä, jotta ne voidaan toteuttaa nopealla menettelyllä tilapäisesti taipysyvästi.
Jokainen jäsenvaltio päättää kumman ensimmäisessä alakohdassa
säädetyistä vaihtoehdosta se valitsee.
4. Jäsenvaltiot voivat antaa tuomioistuimille tai hallintoviranomai-
sille harhaanjohtavan, lopullisella päätöksellä keskeytettäväksi
määrätyn mainonnan jatkuvien vaikutusten poistamiseksi valtuudet:
— vaatia tuon päätöksen julkaisemista kokonaan tai osittain ja sellai-
sessa muodossa kuin ne pitävät riittävänä,
— vaatia lisäksi oikaisun julkaisemista.
5. Mitä 1−4 kohdassa säädetään, ei sulje pois itsesääntelyn toimie-
linten suorittamaa lääkemainonnan vapaaehtoista valvontaa ja näihintoimielimiin turvautumista, jos asioiden käsittely tällaisissa toimieli-missä on mahdollista asian 1 kohdassa tarkoitettujen oikeudellisten taihallinnollisten menettelyjen lisäksi.
98 artikla
1. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on perustettava
yritykseensä tutkimuslaitos, joka on vastuussa hänen markkinoille saat-
tamiaan lääkkeitä koskevista tiedoista.
2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijan on:
— pidettävä lääkemainonnan valvonnasta vastaavien viranomaisten tai
toimielinten saatavilla tai toimittaa niille näyte kaikista hänen
yrityksestään alkunsa saavista mainoksista sekä selvitys, joka
osoittaa mainoksen kohderyhmän, levittämistavan ja ensimmäisenlevittämispäivämäärän;
— varmistettava, että hänen yrityksensä lääkemainonta on tämän
osaston vaatimusten mukaista;
— osoitettava, että hänen yrityksensä palkkaamat lääke-esittelijät ovat
riittävän koulutettuja ja täyttävät heille 93 artiklan 2 ja 3 kohdassaasetetut velvollisuudet;
— toimitettava lääkemainonnan valvonnasta vastaaville viranomaisille
tai toimielimille tehtävien suorittamiseksi tarvittavat tiedot ja apu;
— varmistettava, että lääkemainonnan valvonnasta vastaavien virano-
maisten tai toimielinten tekemiä päätöksiä noudatetaan heti jatäydellisesti.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 51
▼M4
3. Jäsenvaltiot eivät saa kieltää saman lääkkeen yhteisiä myynnine-
distämistoimia, joita myyntiluvan haltija ja yksi tai useampi haltijannimeämä yritys harjoittavat.
99 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet sen varmistami-
seksi, että tämän osaston säännöksiä sovelletaan, ja päätettävä
erityisesti rangaistuksista, joita määrätään, jos tämän osaston
säännöksiä täytäntöönpantaessa annettuja säännöksiä rikotaan.
100 artikla
Edellä 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkkeiden
mainonnan on oltava tämän osaston säännösten mukaista, lukuun otta-
matta 87 artiklan 1 kohtaa.
Kuitenkin ainoastaan 69 artiklan 1 kohdassa määriteltyjä tietoja saa
käyttää tällaisten lääkkeiden mainonnassa.
IX OSASTO
LÄÄKEVALVONTA
101 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarvittavat toimenpiteet rohkais-
takseen lääkäreitä ja muita terveyden alan ammattilaisia ilmoittamaanoletetuista epätoivotuista vaikutuksista toimivaltaisille viranomaisille.
Jäsenvaltiot voivat asettaa lääkäreille ja muille terveydenhuollon
ammattihenkilöille erityisiä vaatimuksia, jotka koskevat epäiltyjenvakavien tai odottamattomien haittavaikutusten ilmoittamista.
102 artikla
Jotta varmistetaan yhteisössä myyntiluvan saaneita lääkkeitä koskevien
hallinnollisten päätösten asianmukaisuus ja yhdenmukaisuus, ottaenhuomioon tavanomaisissa käyttöolosuhteissa ilmenneistä lääkkeidenhaittavaikutuksista saadut tiedot, jäsenvaltioiden on perustettavalääketurvatoimintajärjestelmä. Tämän järjestelmän avulla kerätään
lääkkeiden valvonnan kannalta hyödyllisiä tietoja, erityisesti tietoja
lääkkeiden haittavaikutuksista ihmiseen, ja arvioidaan nämä tiedottieteellisesti.
Jäsenvaltioiden on huolehdittava siitä, että tämän järjestelmän avulla
kerätyt asianmukaiset tiedot toimitetaan muille jäsenvaltioille ja viras-tolle. Tiedot tallennetaan asetuksen (EY) N:o 726/2004 57 artiklan 1
kohdan toisen alakohdan l alakohdassa tarkoitettuun tietokantaan, ja
niiden on oltava jatkuvasti kaikkien jäsenvaltioiden saatavilla javiipymättä yleisön saatavilla.
Tässä järjestelmässä on myös otettava huomioon kaikki saatavilla
olevat tiedot lääkkeiden virheellisestä käytöstä ja väärinkäytöstä, joilla
voi olla vaikutusta niiden hyötyjen ja riskien arviointiin.
102 a artikla
Toimivaltaiset viranomaiset valvovat jatkuvasti lääkevalvontaan, vies-
tintäverkkojen toimintaan ja markkinoiden valvontaan liittyviintoimintoihin tarkoitettujen varojen hoitoa riippumattomuutensa varmis-tamiseksi.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 52
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
103 artikla
Markkinoille saattamista koskevan luvan haltijalla on oltava pysyvästi
ja jatkuvasti käytössään lääkevalvonnasta vastaava asianmukaisestipätevä henkilö.
Tämän pätevän henkilön, jonka kotipaikan on oltava yhteisössä,
tehtävänä on:
a) sellaisen järjestelmän luominen ja hallinnoiminen, jolla taataan, että
kaikki yrityksen henkilökunnalle ja vieraileville lääkäreille ilmoitet-tuja oletettavia epätoivottuja vaikutuksia koskevat tiedot kerätään jakäsitellään siten, että ne ovat saatavissa vähintään yhdessä paikassa;
b) valmistella toimivaltaisille viranomaisille 104 artiklassa tarkoitettuja
kertomuksia näiden viranomaisten vaatimassa muodossa 106
artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen ohjeiden mukaisesti;
c) taata, että toimivaltaisten viranomaisten tekemiin pyyntöihin
lääkkeen vaarojen ja etujen arvioimiseksi tarvittavien lisätietojensaamiseksi vastataan täydellisesti ja nopeasti, myös kyseisenlääkkeen myynnin tai määräysten määrän osalta;
d) toimittaa toimivaltaisille viranomaisille kaikki muut lääkkeen etujen
ja vaarojen arvioinnin kannalta merkitykselliset tiedot, mukaanlukien tarvittavat tiedot luvan saamisen jälkeisistä turvallisuustutki-
muksista.
104 artikla
1. Myyntiluvan haltijan on säilytettävä yksityiskohtaiset tiedot
kaikista epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät joko yhteisössä
tai jossakin kolmannessa maassa.
Näistä haittavaikutuksista on poikkeuksellisia olosuhteita lukuun otta-
matta ilmoitettava sähköisesti 106 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen
ohjeiden mukaisesti laaditulla kertomuksella.
2. Myyntiluvan haltijan on kirjattava kaikki terveydenhuollon
ammattihenkilöiden hänen tietoonsa saattamat epäillyt vakavat haitta-
vaikutukset ja ilmoitettava niistä viipymättä ja viimeistään 15 päivän
kuluttua tiedon vastaanottamisesta sen jäsenvaltion toimivaltaiselleviranomaiselle, jonka alueella haitallinen tapahtuma sattui.
3. Myyntiluvan haltijan on kirjattava kaikki muut epäillyt vakavat
haittavaikutukset, jotka täyttävät 106 artiklan 1 kohdassa mainittujenohjeiden mukaiset raportointiperusteet ja joista hänen kohtuudellavoidaan odottaa tietävän, ja ilmoitettava niistä viipymättä javiimeistään 15 vuorokauden kuluttua tiedon vastaanottamisesta senjäsenvaltion toimivaltaiselle viranomaiselle, jonka alueella haitallinen
tapahtuma sattui.
4. Myyntiluvan haltijan on huolehdittava siitä, että kaikki
kolmannen maan alueella ilmenevät epäillyt vakavat odottamattomat
haittavaikutukset ja epäilyt lääkkeen kautta tapahtuvasta tartunnanai-
heuttajan leviämisestä ilmoitetaan viipymättä ja viimeistään 15vuorokauden kuluttua tiedon vastaanottamisesta 106 artiklan 1kohdassa tarkoitettujen ohjeiden mukaisesti siten, että ne ovat virastonja niiden jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten käytettävissä,joissa lääkkeellä on myyntilupa.
5. Poiketen siitä, mitä 2, 3 ja 4 kohdassa säädetään, niiden
lääkkeiden osalta, joiden katsotaan kuuluvan direktiivin 87/22/ETYsoveltamisalaan tai joihin on voitu soveltaa tämän direktiivin 28 ja 29
artiklassa säädettyjä menettelyjä, sekä niiden lääkkeiden osalta, joihin
on sovellettu tämän direktiivin 32, 33 ja 34 artiklassa säädettyjä menet-telyjä, myyntiluvan haltijan on varmistettava myös, että kaikistayhteisössä ilmenneistä epäillyistä vakavista haittavaikutuksista ilmoite-taan siten, että tiedot ovat viitejäsenvaltion tai viitejäsenvaltionpuolesta toimivan toimivaltaisen viranomaisen käytettävissä. Viitejä-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 53
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
senvaltion on vastattava tällaisten haittavaikutusten analysoinnista ja
seurannasta.
6. Jos muita vaatimuksia ei ole asetettu myyntiluvan myöntämisen
edellytykseksi tai luvan myöntämisen jälkeen 106 artiklan 1 kohdassatarkoitettujen ohjeiden mukaisesti, kaikki haittavaikutuksia koskevattiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille säännöllisenturvallisuuskatsauksen muodossa viipymättä pyynnöstä tai vähintäänjoka kuudes kuukausi luvan myöntämisestä markkinoille saattamiseen
asti. Säännölliset turvallisuuskatsaukset on myös toimitettava
viipymättä pyynnöstä tai enintään kuuden kuukauden välein kahdenensimmäisen markkinoille saattamista seuraavan vuoden aikana jakerran vuodessa seuraavien kahden vuoden ajan. Tämän jälkeenkatsaukset on annettava kolmen vuoden välein tai viipymättäpyynnöstä.
Säännöllisten turvallisuuskatsausten on sisällettävä tieteellinen arviointi
lääkkeen riski-hyötysuhteesta.
7. Komissio voi antaa säännöksiä 6 kohdan muuttamiseksi kyseisen
kohdan soveltamisesta saatujen kokemusten perusteella. Komissio antaasäännökset 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua menettelyä noudattaen.
8. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen myyntiluvan haltija voi hakea
muutosta 6 kohdassa tarkoitettuihin määräaikoihin komission asetuk-sessa (EY) N:o 1084/2003 (*) säädettyä menettelyä noudattaen.
9. Myyntiluvan haltija ei saa antaa myyntiluvan saaneeseen lääkkee-
seensä liittyviä lääketurvatoimintaa koskevia tietoja julkisuuteenilmoittamatta siitä etukäteen tai samanaikaisesti toimivaltaiselle virano-
maiselle.
Myyntiluvan haltijan on joka tapauksessa varmistettava, että tiedot
esitetään puolueettomasti ja etteivät ne ole harhaanjohtavia.
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarvittavat toimenpiteet sen varmistami-
seksi, että myyntiluvan haltijaan, joka ei täytä näitä velvoitteita,
kohdistetaan tehokkaita, oikeasuhteisia ja varoittavia seuraamuksia.
105 artikla
1. Virasto perustaa yhteisössä markkinoilla olevia lääkkeitä koske-
vien lääketurvatoimintatietojen vaihtamisen helpottamiseksiyhteistyössä jäsenvaltioiden ja komission kanssa tietojenkäsittely-verkon, jotta toimivaltaisilla viranomaisilla on mahdollisuus saadatiedot käyttöönsä samanaikaisesti.
2. Jäsenvaltioiden on 1 kohdassa tarkoitetun verkon avulla varmis-
tettava, että niiden alueella ilmenneistä epäillyistä vakavistaodottamattomista haittavaikutuksista tehdyt ilmoitukset saatetaanviraston ja muiden jäsenvaltioiden saataville viipymättä ja viimeistään15 vuorokauden kuluttua ilmoituksen tekemisestä.
3. Jäsenvaltioiden on varmistettava, että niiden alueella ilmenneistä
epäillyistä vakavista odottamattomista haittavaikutuksista tehdyt ilmoi-tukset saatetaan myyntiluvan haltijan saataville viipymättä javiimeistään 15 vuorokauden kuluttua ilmoituksen tekemisestä.
106 artikla
1. Lääketurvatoimintatietojen vaihdon helpottamiseksi yhteisössä
komissio laatii ohjeet haittavaikutuksia koskevien raporttien keräämi-
seksi, tarkastamiseksi ja esittämiseksi kuultuaan virastoa, jäsenvaltioitaja muita asianomaisia, joita asia koskee; näihin ohjeisiin sisältyvätmuun muassa tekniset vaatimukset lääketurvatoimintatietojen sähköi-selle vaihdolle kansainvälisesti sovitussa muodossa; komissio julkaiseeluettelon kansainvälisesti sovitusta lääketieteen terminologiasta.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 54
(*) EYVL L 55, 11.3.1995, s. 7.
▼M4
Myyntiluvan haltijan on ohjeiden mukaisesti toimiessaan käytettävä
kansainvälisesti hyväksyttyä lääketieteen terminologiaa raportoidessaanhaittavaikutuksista.
Nämä ohjeet julkaistaan Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan
yhteisössä -julkaisun niteessä 9, ja niissä otetaan huomioon kansainvä-
linen yhdenmukaistamistyö lääketurvatoiminnan alalla.
2. Myyntiluvan haltijan ja toimivaltaisten viranomaisten on 1
artiklan 11-16 kohdassa esitettyjen määritelmien ja tässä luvussa esitet-
tyjen periaatteiden tulkinnassa tukeuduttava 1 kohdassa tarkoitettuihin
ohjeisiin.
107 artikla
1. Kun jäsenvaltio katsoo lääketurvatoimintatietojen arvioinnin
perusteella, että myyntilupa on keskeytettävä tai peruutettava taikkasitä on muutettava 106 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen ohjeidenmukaisesti, sen on ilmoitettava siitä virastolle, muille jäsenvaltioille ja
myyntiluvan haltijalle.
2. Jos kansanterveyden suojelemiseksi tarvitaan kiireellisiä toimia,
asianomainen jäsenvaltio voi keskeyttää lääkkeen myyntiluvan, jos
virastolle, komissiolle ja muille jäsenvaltioille ilmoitetaan siitä
viimeistään seuraavana arkipäivänä.
Kun virastolle ilmoitetaan asiasta 1 kohdan mukaisesti keskeyttämisen
tai peruuttamisen osalta tai tämän kohdan ensimmäisen alakohdanmukaisesti, komitean on annettava lausuntonsa määräajassa, joka asete-taan asian kiireellisyyden mukaan. Muutosten osalta komitea voi laatialausunnon jäsenvaltion pyynnöstä.
Komissio voi pyytää saadun lausunnon perusteella kaikkia jäsenval-
tiota, joissa lääkettä pidetään kaupan, ryhtymään välittömästiväliaikaisiin toimenpiteisiin.
Lopullisista toimenpiteistä päätetään 121 artiklan 3 kohdassa tarkoi-
tetun menettelyn mukaisesti.
108 artikla
Kaikki 101-107 artiklan säännösten ajan tasalle saattamiseksi mahdolli-
sesti tarvittavat muutokset tieteen ja tekniikan kehityksen huomioonottamiseksi on tehtävä 121 artiklan 2 kohdassa säädettyä menettelyä
noudattaen.
X OSASTO
IHMISVERESTÄ JA -VERIPLASMASTA PERÄISIN OLEVIA
LÄÄKKEITÄ KOSKEVAT ERITYISSÄÄNNÖKSET
109 artikla
Ihmisveren ja veriplasman keräämiseen ja tutkimiseen sovelletaan
laatu- ja turvallisuusvaatimusten asettamisesta ihmisveren ja verenkomponenttien keräämistä, tutkimista, käsittelyä, säilytystä ja jakelua
varten sekä direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta 27 päivänä tammi-
kuuta 2003 annettua Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiviä2002/98/EY (
1).
110 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava tarpeelliset toimenpiteet yhteisön
omavaraisuuden edistämiseksi ihmisveren tai -plasman suhteen. Tätätarkoitusta varten niiden tulee edistää vapaaehtoista, maksutonta verenja veriplasman luovutusta ja toteuttaa tarpeelliset toimenpiteet vapaaeh-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 55
(1) EUVL L 33, 8.2.2003, s. 30.▼B
▼M1
▼B
▼B
toisista maksuttomista luovutuksista tulevaan ihmisvereen ja -veriplas-
maan perustuvien valmisteiden tuotannon ja käytön kehittämiseksi.Niiden tulee antaa tällaiset toimenpiteet komissiolle tiedoksi.
XI OSASTO
VALVONTA JA RANGAISTUKSET
111 artikla
1. Asianomaisen jäsenvaltion toimivaltaisen viranomaisen tulee tois-
tuvin tarkastuksin ja tarvittaessa ilman ennakkoilmoitusta tehtävintarkastuksin varmistaa, että lääkelainsäädännön vaatimuksia noudate-taan, tarvittaessa pyytämällä jotakin virallista
lääkevalvontalaboratoriota tai kyseiseen tarkoitukseen nimettyä labora-
toriota tutkimaan näytteet.
Toimivaltainen viranomainen voi myös suorittaa tarkastuksia ilman
ennakkoilmoitusta lääkkeen valmistuksessa lähtöaineina käytettävienvaikuttavien aineiden valmistajien tai myyntiluvan haltijoiden tiloissa,
kun viranomaisella on perusteita epäillä, että 47 artiklassa tarkoitettuja
hyvien tuotantotapojen periaatteita ja yleisohjeita ei ole noudatettu.Näitä tarkastuksia voidaan tehdä myös jäsenvaltion, komission taiviraston pyynnöstä.
Sen tarkistamiseksi, ovatko vaatimustenmukaisuustodistuksen saami-
seksi toimitetut tiedot Euroopan farmakopean monografioidenmukaiset, Euroopan farmakopean laatimisesta tehdyn yleissopi-muksen (
1) mukainen nimistöjen ja laatunormien standardointielin
(Euroopan neuvoston lääkkeiden laadusta vastaava virasto) voikääntyä komission tai viraston puoleen pyytääkseen tällaista tarkastusta
silloin, kun kyseisestä lähtöaineesta on laadittu Euroopan farmakopean
monografia.
Kyseisen jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen voi suorittaa tarkas-
tuksen lähtöaineiden valmistajan luona tämän omasta erityisestä
pyynnöstä.
Toimivaltaista viranomaista edustavien virkamiesten on suoritettava
nämä tarkastukset ja heillä on oltava toimivalta:
a) tarkastaa lääkkeiden tai lääkkeiden valmistuksessa lähtöaineina
käytettävien vaikuttavien aineiden tuotantolaitokset ja kaupalliset
laitokset sekä kaikki laboratoriot, joille valmistusluvan haltija on20 artiklan mukaisesti antanut tarkastukset tehtäväksi;
b) ottaa näytteitä muun muassa riippumattoman analyysin teettämiseksi
jollakin virallisella lääkevalvontalaboratoriolla tai jonkin jäsenval-tion kyseiseen tarkoitukseen nimeämällä laboratoriolla;
c) tutkia mitä tahansa tarkastuksen kohteeseen liittyviä asiakirjoja,
jollei muuta johdu jäsenvaltioissa 21 päivänä toukokuuta 1975voimassa olevista säännöksistä, jotka rajoittavat tätä mahdollisuuttavalmistusmenetelmien kuvauksen osalta;
d) tarkastaa myyntiluvan haltijoiden tai sellaisten yritysten, joille
myyntiluvan haltija on antanut tehtäväksi IX osastossa ja erityisesti
103 ja 104 artiklassa kuvattujen tehtävien toteuttamisen, toimitilat,
tallenteet ja asiakirjat.
2. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että immunologisten valmisteiden valmistuksessakäytetyt valmistusprosessit ovat oikein validoidut ja niiden avulla onmahdollista varmistua jatkuvasti valmistuserien yhdenmukaisuudesta.
3. Jokaisen 1 kohdassa tarkoitetun tarkastuksen jälkeen toimival-
taista viranomaista edustavien virkamiesten tulee laatia kertomus siitä,noudattaako valmistaja 47 artiklassa tarkoitettuja hyvien tuotantota-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 56
(1) EYVL L 158, 25.6.1994, s. 19.▼M4
▼B
▼M4
▼M4
pojen periaatteita ja yleisohjeita tai soveltuvissa tapauksissa 101-108
artiklassa säädettyjä vaatimuksia. Näiden kertomusten sisältö tuleetoimittaa sille valmistajalle tai myyntiluvan haltijalle, johon tarkastus
kohdistuu.
4. Jäsenvaltio, komissio tai virasto voi pyytää kolmanteen maahan
sijoittautunutta valmistajaa suostumaan 1 kohdassa tarkoitettuun tarkas-tukseen, sanotun kuitenkaan rajoittamatta komission ja kolmannenmaan välillä tehtyjen sopimusten soveltamista.
5. Edellä 1 kohdassa tarkoitettua tarkastusta seuraavien 90 päivän
aikana valmistajalle annetaan hyviä tuotantotapoja koskeva todistus,
jos tarkastuksen perusteella voidaan todeta, että kyseinen valmistajanoudattaa hyvien tuotantotapojen periaatteita ja yleisohjeita sellaisinakuin niistä säädetään yhteisön lainsäädännössä.
Jos tarkastukset tehdään Euroopan farmakopean monografioihin liit-
tyvän varmentamismenettelyn yhteydessä, annetaan todistus.
6. Jäsenvaltioiden on talletettava myöntämänsä hyviä tuotantotapoja
koskevat todistukset yhteisön tietokantaan, jota virasto hallinnoi
yhteisön puolesta.
7. Jos 1 kohdassa tarkoitetun tarkastuksen perusteella päätellään, että
valmistaja ei noudata hyvien tuotantotapojen periaatteita ja yleisohjeitasellaisina kuin niistä säädetään yhteisön lainsäädännössä, tämä tietolisätään 6 kohdassa tarkoitettuun yhteisön tietokantaan.
112 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että markkinoille saattamista koskevan luvan haltijaja tarvittaessa valmistusluvan haltija, toimittavat todisteet 8 artiklan 3kohdan h alakohdassa tarkoitetulla myyntilupamenettelyllä vahvistet-tujen menetelmien mukaisesti suoritetuista lääkkeen tai
valmistusaineiden tutkimuksista ja valmistusprosessin välivaiheessa
suoritetuista tutkimuksista.
113 artikla
Sen soveltamiseksi mitä 112 artiklassa säädetään, jäsenvaltiot voivat
vaatia, että immunologisten valmisteiden tai ihmisvereen tai -plasmaanperustuvien lääkkeiden valmistajat luovuttavat toimivaltaisille virano-maisille jäljennökset kaikista pätevyysvaatimukset täyttävän henkilön
51 artiklan mukaisesti allekirjoittamista tarkastuskertomuksista.
114 artikla
1. Jos jäsenvaltio pitää sitä kansanterveyden kannalta tarpeellisena,
se voi vaatia, että:
— elävien rokotteiden,
— pikkulasten ja muiden riskiryhmien primaariseen rokotukseen
käytettävien immunologisten lääkkeiden,
— kansanterveydellisissä rokotusohjelmissa käytettävien immunolo-
gisten lääkkeiden,
— uusien immunologisten lääkkeiden taikka uutta tai muunneltua tai
kyseiselle valmistajalle uutta teknologiaa käyttämällä valmistettujen
immunologisten lääkkeiden, yleensä markkinoille saattamista
koskevassa luvassa mainittuna siirtymäaikana,
markkinoille saattamista koskevan luvan haltija luovuttaa näytteet
jokaisesta pakkaamattomasta valmisteesta tai lääke-erästä►
M4 virallisen lääkevalvontalaboratorion tai jäsenvaltion tähän
tarkoitukseen osoittaman laboratorion ◄tutkittavaksi ennen liikkeelle
laskemista, paitsi, jos kyse on toisessa jäsenvaltiossa valmistetusta
erästä ja jos tämän jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen on aikai-semmin tutkinut kyseessä olevan erän ja ilmoittanut sen olevanlaatuvaatimusten mukaisen. Jäsenvaltioiden tulee varmistaa, että kaikkitällaiset tutkimukset saatetaan loppuun 60 päivän kuluessa näytteidenvastaanottamisesta.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 57
▼B
▼B
2. Jos jäsenvaltion lainsäädännössä säädetään kansanterveyden
turvaamiseksi, että toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia, että ihmis-verestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden markkinoille
saattamista koskevan luvan haltija luovuttaa näytteet jokaisesta pakkaa-
mattomasta tai lopullisesta valmiste-erästä ►
M4 virallisen
lääkevalvontalaboratorion tai jäsenvaltion tähän tarkoitukseen osoit-taman laboratorion ◄tutkittavaksi ennen kuin ne lasketaan liikkeelle,
jos toisen jäsenvaltion toimivaltaiset viranomaiset eivät ole aiemmin
tutkineet kyseessä olevaa erää ja ilmoittaneet sen täyttävän hyväksytyt
laatuvaatimukset. Jäsenvaltioiden on huolehdittava, että jokainentällainen tutkimus suoritetaan 60 päivän kuluessa näytteiden vastaanot-tamisesta.
115 artikla
Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevienlääkkeiden valmistuksessa käytetyt valmistus- ja puhdistusprosessitovat oikein validoidut, niiden avulla on mahdollista varmistua jatku-
vasti valmistuserien yhdenmukaisuudesta ja niillä taataan, sikäli kuin
se tekniikan kehityksen kannalta on mahdollista, ettei ominaisia virus-kontaminaatioita esiinny. Tätä varten valmistajien on ilmoitettavatoimivaltaisille viranomaisille patogeenisten virusten, jotka voivatlevitä ihmisvereen tai -plasmaan perustuvien lääkkeiden välityksellä,vähentämiseen tai tuhoamiseen käyttämänsä menetelmä. Toimival-
tainen viranomainen voi luovuttaa näytteet pakkaamattomasta
valmisteesta tai lääkkeestä valtion laboratorion tai tähän tarkoitukseenosoitetun laboratorion tutkittavaksi, joko 19 artiklan mukaisesti tapah-tuvan hakemuksen arvioinnin yhteydessä tai sen jälkeen kunmarkkinoille saattamista koskeva lupa on myönnetty.
116 artikla
Jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten on keskeytettävä tai
peruutettava lääkkeen myyntilupa tai muutettava sitä, jos lääke katso-taan tavanomaisesti käytettynä haitalliseksi tai sillä ei ole terapeuttistatehoa tai riski-hyötysuhde ei tavanomaisissa käyttöolosuhteissa olepositiivinen tai lääkkeen laadullinen ja määrällinen koostumus ei vastaailmoitettua. Lääkkeellä ei katsota olevan terapeuttista tehoa, kun on
osoitettu, että sillä ei voida saavuttaa hoidollisia tuloksia.
Myyntilupa on keskeytettävä tai peruutettava tai sitä on muutettava
myös, jos ilmenee, että 8 artiklassa tai 10, 10 a, 10 b, 10 c ja 11 artik-lassa edellytetyt hakemuksen tueksi esitetyt tiedot ovat virheellisiä tai
niitä ei ole muutettu 23 artiklan mukaisesti tai 112 artiklassa tarkoitet-
tuja tutkimuksia ei ole suoritettu.
117 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava, tämän kuitenkaan rajoittamatta
116 artiklassa säädettyjen toimenpiteiden soveltamista, kaikki tarpeel-liset toimenpiteet sen varmistamiseksi, että lääkkeen toimittaminenkielletään ja lääke vedetään pois markkinoilta, jos katsotaan, että:
a) lääke on haitallinen tavanomaisissa käyttöolosuhteissa;
b) siltä puuttuu terapeuttinen teho;
c) riski-hyötysuhde ei sallituissa käyttöolosuhteissa ole positiivinen;
d) sen koostumusta laadun ja määrien suhteen ei ole ilmoitettu; tai
e) lääkkeen ja/tai valmistusaineiden tutkimuksia tai valmistusprosessin
välivaiheessa tehtäviä tutkimuksia ei ole suoritettu tai jos jotakinmuuta valmistusluvan myöntämiseen liittyvää vaatimusta tai velvol-lisuutta ei ole täytetty.
2. Toimivaltainen viranomainen voi rajoittaa valmisteen jakelu-
kiellon tai markkinoilta poisvetämisen koskemaan kiistanalaisia eriä.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 58
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
118 artikla
1. Toimivaltaisen viranomaisen tulee tilapäisesti tai kokonaan
peruuttaa valmistuslupa valmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden
osalta, jos jokin 41 artiklassa säädetty edellytys ei enää täyty.
2. Edellä 117 artiklassa määriteltyjen toimenpiteiden lisäksi toimi-
valtainen viranomainen voi tilapäisesti määrätä lääkkeidenvalmistuksen tai kolmansista maista tapahtuvan tuonnin keskey-
tettäväksi taikka tilapäisesti tai kokonaan peruuttaa valmistusluvan
valmisteryhmän tai kaikkien valmisteiden osalta, jos 42, 46, 51 ja 112artiklaa ei noudateta.
119 artikla
Tämän osaston säännöksiä sovelletaan homeopaattisiin lääkkeisiin.
XII OSASTO
PYSYVÄ KOMITEA
120 artikla
Muutokset, jotka ovat tarpeen liitteen I mukauttamiseksi tieteen ja
tekniikan kehitykseen, annetaan 121 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuamenettelyä noudattaen.
121 artikla
1. Komissiota avustaa ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä
pysyvä komitea, jäljempänä ’pysyvä komitea’, jonka tehtävänä onmukauttaa lääkealan kaupan teknisten esteiden poistamiseksi annettuja
direktiivejä tekniikan kehitykseen.
2. Jos tähän kohtaan viitataan, sovelletaan päätöksen 1999/468/EY 5
ja 7 artiklaa ottaen huomioon mainitun päätöksen 8 artiklan säännökset.
Päätöksen 1999/468/EY 5 artiklan 6 kohdassa tarkoitettu määräaika
vahvistetaan kolmeksi kuukaudeksi.
3. Jos tähän kohtaan viitataan, sovelletaan päätöksen 1999/468/EY 4
ja 7 artiklassa säädettyä hallintomenettelyä ottaen huomioon mainitunpäätöksen 8 artiklan säännökset.
Päätöksen 1999/468/EY 4 artiklan 3 kohdassa tarkoitetuksi määräajaksi
vahvistetaan yksi kuukausi.
4. Pysyvä komitea vahvistaa työjärjestyksensä, joka julkaistaan.
XIII OSASTO
YLEISET SÄÄNNÖKSET
122 artikla
1. Jäsenvaltioiden on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpiteet sen
varmistamiseksi, että toimivaltaiset viranomaiset toimittavat toisilleen
sellaiset tiedot, jotka ovat tarpeellisia 40 ja 77 artiklassa tarkoitettujenlupien, 111 artiklan 5 kohdassa tarkoitettujen todistusten tai myyntilu-pien edellytysten täyttymisen takaamiseksi.
2. Jäsenvaltioiden on perustellusta pyynnöstä toimitettava viipymättä
111 artiklan 3 kohdassa tarkoitetut kertomukset toisen jäsenvaltiontoimivaltaisille viranomaisille.
3. Päätelmät, jotka on tehty 111 artiklan 1 kohdan mukaisesti, ovat
voimassa koko yhteisössä.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 59
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
Kuitenkin poikkeuksellisissa tapauksissa, joissa jokin jäsenvaltio ei voi
kansanterveydellisistä syistä hyväksyä 111 artiklan 1 kohdassa tarkoi-tetun tarkastuksen päätelmiä, kyseisen jäsenvaltion on ilmoitettava
siitä viipymättä komissiolle ja virastolle. Virasto ilmoittaa asiasta asia-
nomaisille jäsenvaltioille.
Kun komissiolle ilmoitetaan näistä käsityseroista, se voi asianomaisia
jäsenvaltioita kuultuaan pyytää, että ensimmäisen tarkastuksen suorit-tanut tarkastaja tekee uuden tarkastuksen; tarkastajan mukana voi olla
kaksi tarkastajaa muista kuin erimielisyyden osapuolina olevista jäsen-
valtioista.
123 artikla
1. Jokaisen jäsenvaltion on toteutettava kaikki tarpeelliset toimenpi-
teet sen varmistamiseksi, että markkinoille saattamista koskevan luvanmyöntämistä, markkinoille saattamista koskevan lupahakemuksenhylkäämistä tai markkinoille saattamista koskevan luvan peruuttamistakoskevat päätökset sekä markkinoille saattamista koskevan lupahake-
muksen hylkäämistä tai markkinoille saattamista koskevan luvan
peruuttamista koskevan päätöksen kumoaminen tai valmisteen kaupastapoisvetämistä koskeva päätös yhdessä päätösten perustelujen kanssasaatetaan viipymättä viraston tietoon.
2. Markkinoille saattamista koskevan luvan haltija on velvollinen
saattamaan viipymättä kyseessä olevien jäsenmaiden tietoon kaikki ne
toimenpiteensä, jotka hän on toteuttanut keskeyttääkseen lääkkeen saat-tamisen markkinoille tai poistaakseen sen markkinoilta ilmoittaensamalla perusteet toimenpiteille, jos ne koskevat lääkkeen tehoa taikansanterveyden turvaamista. Jäsenvaltioiden tulee huolehtia, että tämätieto saatetaan viraston tietoon.
3. Jäsenvaltioiden on varmistuttava, että aiheelliset tiedot 1 ja 2
kohdan mukaisesti suoritetuista toimenpiteistä, jotka voivat vaikuttaakansanterveyden turvaamiseen kolmansissa maissa, saatetaanviipymättä yhdessä virastolle osoitetun jäljennöksen kanssa Maailmanterveysjärjestön tietoon.
4. Komissio julkaisee vuosittain luettelon yhteisössä kielletyistä
lääkkeistä.
124 artikla
Jäsenvaltioiden on toimitettava toisilleen kaikki tiedot, jotka ovat
tarpeen yhteisössä valmistettujen ja markkinoille saatettujen homeo-
paattisten lääkkeiden laadun ja vaarattomuuden takaamiseksi, ja
erityisesti 122 ja 123 artiklassa tarkoitetut tiedot.
125 artikla
Tässä direktiivissä tarkoitetut jäsenvaltioiden toimivaltaisten virano-
maisten päätökset on perusteltava yksityiskohtaisesti.
Päätöksestä on annettava tieto asianomaiselle, jolle tulee samalla
selvittää voimassa olevan lainsäädännön mukaiset muutoksenhakumah-dollisuudet sekä määräajat muutoksenhaulle.
Myyntilupien myöntämisestä tai peruuttamisesta tehdyt päätökset on
saatettava julkisesti saataville.
126 artikla
Lääkevalmisteen markkinoille saattamista koskevaa lupaa ei saa evätä
eikä lupaa peruuttaa tilapäisesti eikä peruuttaa kokonaan muilla kuintässä direktiivissä säädetyillä perusteilla.
Päätöstä lääkkeen valmistuksen tai kolmansista maista tapahtuvan
tuonnin tilapäisestä keskeyttämisestä, lääkkeen jakelun kieltämisestä2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 60
▼B
▼M4
▼B
▼B
tai markkinoilta pois vetämistä ei saa tehdä muilla kuin 117 ja 118
artiklassa säädetyillä perusteilla.
126 a artikla
1. Jos jäsenvaltiossa ei ole myyntilupaa tai vireillä olevaa myyntilu-
pahakemusta lääkkeelle, jolla on toisessa jäsenvaltiossa tämändirektiivin mukainen myyntilupa, jäsenvaltio voi perustelluista kansan-terveydellisistä syistä antaa luvan saattaa kyseinen lääke markkinoille.
2. Jos jäsenvaltio käyttää tätä mahdollisuutta, sen on ryhdyttävä
tarvittaviin toimiin varmistaakseen, että tämän direktiivin ja erityisestisen V, VI, VIII, IX ja XI osaston vaatimuksia noudatetaan.
3. Ennen tällaisen luvan myöntämistä jäsenvaltion on
a) ilmoitettava myyntiluvan haltijalle jäsenvaltiossa, joka on
myöntänyt myyntiluvan kyseiselle lääkkeelle, ehdotuksesta myöntääkyseiselle valmisteelle tämän artiklan mukainen lupa; ja
b) pyydettävä kyseisen jäsenvaltion toimivaltaista viranomaista toimit-
tamaan kopio 21 artiklan 4 kohdassa tarkoitetustaarviointilausunnosta ja kyseisen lääkkeen voimassaolevasta myynti-
luvasta.
4. Komissio perustaa 1 kohdan mukaisen luvan saaneiden
lääkkeiden julkisen rekisterin. Jäsenvaltioiden on ilmoitettava komis-siolle, jos lääkkeelle myönnetään tai siltä poistetaan lupa 1 kohdan
mukaisesti, ja ilmoitettava myös myyntiluvan haltijan nimi tai toimi-
nimi ja pysyvä osoite. Komissio muuttaa lääkerekisteriä ilmoitustavastaavasti ja julkaisee rekisterin www-sivuillaan.
5. Viimeistään 30. huhtikuuta 2008 komissio esittää Euroopan parla-
mentille ja neuvostolle kertomuksen tämän säännöksen soveltamisesta,
jotta siihen voitaisiin tarvittaessa ehdottaa muutoksia.
126 b artikla
Jäsenvaltioiden on riippumattomuuden ja avoimuuden vuoksi varmis-
tettava, että lupien myöntämisestä vastaavien toimivaltaisten
viranomaisten henkilöstöllä, esittelijöillä ja asiantuntijoilla, jotka osal-listuvat lupien myöntämiseen ja lääkevalvontaan, ei olelääketeollisuudessa taloudellisia tai muita sidonnaisuuksia, jotka saat-taisivat vaikuttaa heidän puolueettomuuteensa. Näiden henkilöiden on
vuosittain annettava selvitys taloudellisista sidonnaisuuksistaan.
Lisäksi jäsenvaltioiden on varmistettava, että toimivaltainen virano-
mainen saattaa oman ja komiteoidensa työjärjestyksen sekä kokoustenesityslistat ja pöytäkirjat samoin kuin päätökset, äänestystulokset ja
ilmaistut perustelut sekä vähemmistöön jääneet mielipiteet julkisesti
saataville.
127 artikla
1. Valmistajan, viejän tai kolmannen tuovan maan viranomaisten
pyynnöstä jäsenvaltion on todistettava, että lääkkeen valmistajalla onvalmistuslupa. Antaessaan tällaisia todistuksia jäsenvaltioiden tulee
noudattaa seuraavia vaatimuksia:
a) niiden on otettava huomioon voimassa olevat Maailman terveysjär-
jestön hallinnolliset järjestelyt,
b) niiden on toimitettava vientiin tarkoitetuista, alueellaan luvan
saaneista lääkkeistä valmisteen ominaisuuksia koskeva yhteenveto,sellaisena kuin se on hyväksytty 21 artiklan mukaisesti.
2. Jos valmistajalla ei ole lupaa saattaa tuote markkinoille, valmis-
tajan on toimitettava 1 kohdassa tarkoitetun todistuksenvahvistamisesta vastaaville viranomaisille ilmoitus, jossa selostetaanmiksi myyntilupaa ei ole.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 61
▼M4
▼B
▼M4
127 a artikla
Kun lääkkeelle on määrä myöntää myyntilupa asetuksen (EY) N:o 726/
2004 mukaisesti ja tieteellisen komitean viitatessa lausunnossaan
kyseisen asetuksen 9 artiklan 4 kohdan c alakohdassa tarkoitettuihin
suositeltuihin ehtoihin tai rajoituksiin, jotka koskevat lääkkeen turval-lista ja tehokasta käyttöä, tehdään jäsenvaltioille osoitettu päätöskyseisten ehtojen tai rajoitusten täytäntöönpanosta tämän direktiivin33 ja 34 artiklassa säädettyä menettelyä noudattaen.
127 b artikla
Jäsenvaltioiden on varmistettava, että käyttämättömille tai vanhentu-
neille lääkkeille on asianmukaiset keräysjärjestelmät.
XIV OSASTO
LOPPUSÄÄNNÖKSET
128 artikla
Kumotaan direktiivit 65/65/ETY, 75/318/ETY, 75/319/ETY, 89/342/
ETY, 89/343/ETY, 89/381/ETY, 92/25/ETY, 92/26/ETY, 92/27/ETY,92/28/ETY ja 92/73/ETY sellaisina kuin ne ovat muutettuina liitteessäII olevassa A osassa luetelluilla direktiiveillä, sanotun kuitenkaan
rajoittamatta jäsenvaltioiden velvoitteita, jotka koskevat liitteessä II
olevassa B osassa mainittuja määräaikoja direktiivien saattamiseksiosaksi kansallista lainsäädäntöä.
Viittauksia kumottuihin direktiiveihin pidetään viittauksina tähän direk-
tiiviin liitteessä III olevan vastaavuustaulukon mukaisesti.
129 artikla
Tämä direktiivi tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen
jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan yhteisöjen virallisessa lehdessä .
130 artikla
Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 62
▼B
▼M2
LIITE I
LÄÄKEVALMISTEIDEN TESTAUKSEEN LIITTYVÄT ANALYYTTISET, TOKSIKOLOGIS-
FARMAKOLOGISET JA KLIINISET STANDARDIT JA TUTKIMUSSUUNNITELMAT
SISÄLLYSLUETTELO
Johdanto ja yleiset periaatteet . ........................................................
Osa I: Markkinoille saattamista koskevien lupa-asiakirjojen vakiovaatimukset . .................
1. Moduuli 1: Hallinnolliset tiedot . ............................................
1.1. Sisällys .................................................................
1.2. Hakemuskaavake . . .......................................................
1.3. Valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste ....................
1.3.1. Valmisteyhteenveto .......................................................
1.3.2. Myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste .....................................
1.3.3. Vedokset ja näytteet .......................................................
1.3.4. Jäsenvaltioissa jo hyväksytyt valmisteyhteenvedot ...............................
1.4. Tiedot asiantuntijoista .....................................................
1.5. Erilaisia hakemustyyppejä koskevat erityisvaatimukset ...........................
1.6. Ympäristövaarojen arviointi .................................................
2. Moduuli 2: Tiivistelmät . . . .................................................
2.1. Yleinen sisällysluettelo .....................................................
2.2. Johdanto ................................................................
2.3. Yleinen laatutiivistelmä . . . .................................................
2.4. Ei-kliininen katsaus .......................................................
2.5. Kliininen katsaus . . .......................................................
2.6. Ei-kliininen tiivistelmä .....................................................
2.7. Kliininen tiivistelmä .......................................................
3. Moduuli 3: kemikaaleja ja/tai biologisesti vaikuttavia aineita sisältävien lääkkeiden
kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot . .................................
3.1. Esitysmuoto ja -tapa .......................................................
3.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset . ......................................
3.2.1. Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet . . . ......................................
3.2.1.1. Yleiset tiedot ja lähtö- ja raaka-aineita koskevat tiedot ...........................
3.2.1.2. Vaikuttavan aineen/aineiden valmistusprosessi . .................................
3.2.1.3. Vaikuttavan aineen/aineiden ominaispiirteiden kuvaus ...........................
3.2.1.4. Vaikuttavan aineen/aineiden tarkastus . . . ......................................
3.2.1.5. Referenssistandardit tai -materiaali ...........................................
3.2.1.6. Vaikuttavan aineen säilytysastia ja sulkemismekanismi ..........................
3.2.1.7. Vaikuttavan aineen/aineiden säilyvyys . . ......................................
3.2.2. Lopullinen lääkevalmiste . . .................................................
3.2.2.1. Lopullisen lääkevalmisteen kuvaus ja koostumus ...............................
3.2.2.2. Farmaseuttinen kehitys .....................................................
3.2.2.3. Lopullisen lääkevalmisteen valmistusprosessi . .................................
3.2.2.4. Apuaineiden tarkastus .....................................................
3.2.2.5. Lopullisen lääkevalmisteen tarkastus . . . ......................................
3.2.2.6. Referenssistandardit tai -materiaali ...........................................
3.2.2.7. Lopullisen lääkevalmisteen säilytysastia ja sulkeminen ...........................
3.2.2.8. Lopullisen lääkevalmisteen säilyvyys . . . ......................................
4. Moduuli 4: Ei-kliiniset tutkimusraportit . ......................................
4.1. Esitysmuoto ja -tapa .......................................................2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 63
▼M2
4.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset . ......................................
4.2.1. Farmakologia ............................................................
4.2.2. Farmakokinetiikka . .......................................................
4.2.3. Toksikologia . ............................................................
5. Moduuli 5: Kliiniset tutkimusraportit . . . ......................................
5.1. Esitysmuoto ja -tapa .......................................................
5.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset . ......................................
5.2.1. Biofarmaseuttisia tutkimuksia koskevat raportit .................................
5.2.2. Ihmisperäisiin biomateriaaleihin liittyvän farmakokinetiikan kannalta olennaiset tutki-
musraportit . . ............................................................
5.2.3. Farmakokinetiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit . . ......................
5.2.4. Farmakodynamiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit ......................
5.2.5. Tehoa ja turvallisuutta käsittelevät tutkimusraportit . . . ...........................
5.2.5.1. Ilmoitetun käyttötarkoituksen kannalta olennaisia vertailevia kliinisiä tutkimuksia käsit-
televät tutkimusraportit . . . .................................................
5.2.5.2. Kontrolloimattomia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit, useammasta kuin
yhdestä tutkimuksesta saatujen tietojen analysointia koskevat raportit ja muut kliiniset
tutkimusraportit ...........................................................
5.2.6. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä kokemuksia käsittelevät raportit ...............
5.2.7. Tapausselostuslomakkeet ja potilastiedot ......................................
II osa: Markkinoille saattamista koskevat erityiset lupa-asiakirjat ja vaatimukset ................
1. Lääkkeen vakiintunut käyttö ................................................
2. Olennaisilta osiltaan samanlaiset lääkkeet .....................................
3. Erityistilanteissa vaadittavat lisätiedot . . ......................................
4. Samankaltaiset biologiset lääkevalmisteet .....................................
5. Kiinteät yhdistelmälääkevalmisteet ...........................................
6. Lupahakemusasiakirjat poikkeuksellisissa olosuhteissa ...........................
7. Sekamuotoiset markkinoille saattamista koskevat lupahakemukset . . ................
III osa: Erityiset lääkevalmisteet .......................................................
1. Biologiset lääkevalmisteet . .................................................
1.1. Veriplasmasta peräisin olevat lääkkeet . . ......................................
1.2. Rokotteet ................................................................
2. Radiofarmaseuttiset lääkevalmisteet ja prekursorit ...............................
2.1. Radiofarmaseuttiset lääkevalmisteet ..........................................
2.2. Radioleimaustarkoituksiin käytettävät radiofarmaseuttiset prekursorit ...............
3. Homeopaattiset lääkevalmisteet . . ............................................
4. Rohdosvalmisteet . . .......................................................
5. Harvinaislääkkeet . . .......................................................
IV osa: Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät lääkkeet .................................
1. Geeniterapiassa käytettävät lääkevalmisteet (ihmisperäiset ja ksenogeeniset) .........
1.1. Geeniterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden monimuotoisuus . . . ................
1.2. Moduulia 3 koskevat erityisvaatimukset . ......................................
2. Somaattisessa soluterapiassa käytettävät lääkevalmisteet (ihmisperäiset ja ksenogee-
niset) . ..................................................................
3. Geeniterapiassa ja somaattisessa soluterapiassa käytettäviä lääkevalmisteita (ihmis-
peräisiä ja ksenogeenisiä) koskevat erityisvaatimukset moduulien 4 ja 5 osalta . . .....
3.1. Moduuli 4 . . . ............................................................2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 64
▼M2
3.2. Moduuli 5 . . . ............................................................
3.2.1. Farmakologiaa ja tehoa koskevat tutkimukset ihmisellä ..........................
3.2.2. Turvallisuus . ............................................................
4. Ksenotransplantaatioon perustuvaa lääkevalmistetta koskeva eritysilmoitus ..........2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 65
▼M2
Johdanto ja yleiset periaatteet
(1) Myyntilupaan liitetyt 8 artiklan ja 10 artiklan 1 kohdan mukaiset tiedot
ja asiakirjat on esitettävä tässä liitteessä asetettujen vaatimusten mukai-
sesti ja niiden on oltava seuraavien komission julkaisemien ohjeiden
mukaisia: The rules governing medicinal products in the European
Community (Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan yhteisössä),
Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use,
Presentation and content of the dossier, Common Technical Document
(CTD).
(2) Tiedot ja asiakirjat on esitettävä viitenä moduulina: moduulissa 1 on
Euroopan yhteisöä koskevia hallinnollisia tietoja, moduulissa 2 on
laatua koskeva, ei-kliininen ja kliininen tiivistelmä, moduulissa 3 on
kemiallisia, farmaseuttisia ja biologisia tietoja, moduulissa 4 on ei-klii-
niset raportit, ja moduulissa 5 on kliinisiä tutkimuksia koskevat raportit.
Tässä esitystavassa käytetään kaikille ICH-alueille (1) (Euroopan
yhteisö, Yhdysvallat, Japani) yhteistä muotoa. Kyseisten viiden
moduulin on oltava muodoltaan, sisällöltään ja numeroinniltaan täysin
edellä mainitun hakijoiden oppaan (Notice to Applicants) niteessä
2 B kuvattujen yksityiskohtien mukaiset.
(3) Euroopan yhteisön CTD-esitysmuotoa käytetään kaiken tyyppisissä
myyntilupahakemuksissa riippumatta sovellettavasta menettelystä
(keskitetty, tunnustamismenettelyyn perustuva tai kansallinen menet-
tely) ja siitä, onko kyseessä täydellinen vai lyhennetty hakemus.
Samoin sitä sovelletaan kaiken tyyppisiin tuotteisiin, myös uusiin
kemiallisiin yhdisteisiin (NCE), radiofarmaseuttisiin valmisteisiin, veri-
plasmasta peräisin oleviin lääkkeisiin, rokotteisiin, kasviperäisiin
lääkevalmisteisiin jne.
(4) Kootessaan asiakirjoja myyntilupahakemusta varten hakijoiden on otet-
tava huomioon myös lääkevalmistekomitean (CPMP) hyväksymät ja
Euroopan lääkearviointiviraston (EMEA) julkaisemat tieteelliset ohjeet,
jotka koskevat ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden laatua, turvallisuutta
ja tehoa, ja muut lääkkeitä koskevat yhteisön ohjeet, jotka komissio on
julkaissut julkaisun The rules governing medicinal products in the
European Community eri osissa.
(5) Asiakirja-aineiston laatua koskevassa osassa (kemialliset, farmaseuttiset
ja biologiset tiedot) käytetään Euroopan farmakopean kaikkia monogra-
fioita (myös yleisiä) sekä yleisiä lukuja.
(6) Tuotantoprosessin on oltava ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden hyvien
tuotantotapojen periaatteista ja yleisohjeista annetun komission direk-
tiivin 91/356/ETY (2) mukaisia ja niiden hyvien tuotantotapojen
periaatteiden ja yleisohjeiden mukaisia, jotka komission on julkaissutjulkaisun The rules governing medicinal products in the European
Community osassa 4.
(7) Kaikki tiedot, valmisteen kannalta sekä suotuisat että kielteiset, joilla on
merkitystä asianomaisen lääkkeen arvioinnissa, on liitettävä hakemuk-
seen. Kaikki merkitykselliset yksityiskohdat on annettava erityisesti
niistä lääkkeiden farmakologis-toksikologisista tai kliinisistä tutkimuk-
sista tai tutkimuksista, jotka ovat keskeneräisiä tai on keskeytetty ja/tai
terapeuttisia käyttötarkoituksia koskevista suoritetuista tutkimuksista,
jotka eivät käy ilmi hakemuksesta.
(8) Kaikkien Euroopan yhteisössä suoritettavien kliinisten lääketutkimusten
on oltava hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoi-
tettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden
lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä annetun
Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/20/EY (
3) vaati-
musten mukaisia. Jotta Euroopan yhteisön ulkopuolella suoritetut
kliiniset tutkimukset, jotka liittyvät Euroopan yhteisössä käytettäväksi
tarkoitettuihin lääkkeisiin, voitaisiin ottaa huomioon lupahakemusta
arvioitaessa, ne on hyvän kliinisen käytännön ja eettisten periaatteiden
osalta suunniteltava, toteuttava ja raportoitava direktiivin 2001/20/EY
säännöksiä vastaavien periaatteiden mukaisesti. Ne on suoritettava
niiden eettisten periaatteiden mukaisesti, jotka käyvät ilmi esim.
Helsingin julistuksesta.
(9) Ei-kliiniset (farmakologis-toksikologiset) tutkimukset on suoritettava
hyvän laboratoriokäytännön periaatteiden noudattamista kemiallisten2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 66
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use.
(2) EYVL L 193, 17.7.1991, s. 30.
(3) EYVL L 121, 1.5.2001, s. 34.
▼M2
aineiden kokeissa ja periaatteiden noudattamisen todentamista koske-
vien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä
annetun neuvoston direktiivin 87/18/ETY (1) ja hyvän laboratorio-
käytännön (GLP) tarkastamisesta ja todentamisesta annetun neuvoston
direktiivin 88/320/ETY (2) mukaisesti.
(10) Jäsenvaltioiden on myös varmistettava, että kaikki eläinkokeet suorite-
taan kokeisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien eläinten
suojelua koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten
määräysten lähentämisestä 24 päivänä marraskuuta 1986 annetun
neuvoston direktiivin 86/609/ETY mukaisesti.
(11) Etujen ja haittojen jatkuvaa arviointia varten kaikki uudet tiedot, joita ei
ole alkuperäisessä lupahakemuksessa, ja kaikki lääketurvatoimintaa
koskevat tiedot on annettava toimivaltaiselle viranomaiselle. Myynti-
luvan myöntämisen jälkeen kaikki muutokset asiakirjojen tietoihin on
annettava toimivaltaisille viranomaisille myyntiluvan ehtojen muutosten
tutkimista koskevien komission asetusten (EY) N:o 1084/2003 (3)j a
(EY) N:o 1085/2003 (4), sellaisena kuin ne ovat muutettuina, mukaisesti
tai tarvittaessa kansallisten säännösten mukaisesti sekä komission julk-
aisun The rules governing medicinal products in the European
Community osan 9 vaatimusten mukaisesti.
Tämä liite on jaettu neljään eri osaan:
— Osassa I kuvataan vakiohakemuksen muoto, valmisteyhteenveto,
myyntipäällysmerkinnät, pakkausseloste ja pakkausta koskevat
vaatimukset (moduulit 1-5).
— Osassa II selostetaan ”lupahakemusten erityiskäsittelyä” koskevat
poikkeukset, joita ovat vakiintunut lääkinnällinen käyttö, olennai-
silta osiltaan samanlaiset tuotteet, kiinteät
yhdistelmälääkevalmisteet, samankaltaiset biologiset tuotteet, poik-
keukselliset olosuhteet ja sekamuotoiset hakemukset (osittain
kirjallisuudessa mainittu tutkimus ja osittain oma tutkimus).
— Osassa III käsitellään ”lupahakemuksille asetettuja erityisvaati-
muksia” biologisten lääkevalmisteiden (veriplasman päätiedot
sisältävä asiakirja, rokoteantigeenin päätiedot sisältävä asiakirja),
radiofarmaseuttisten lääkkeiden, homeopaattisten lääkevalmisteiden,
kasviperäisten lääkevalmisteiden ja harvinaislääkkeiden osalta.
— Osa IV käsittelee pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä
ja koskee erityisvaatimuksia, jotka on asetettu geeniterapiassa
käytettäville lääkkeille (joissa käytetään ihmisen autologista tai allo-
geenista järjestelmää tai ksenogeenista järjestelmää) ja sekä
ihmisistä että eläimistä peräisin oleville soluterapiassa käytettäville
lääkkeille ja ksenogeenisille siirrännäislääkkeille.
OSA I
MYYNTILUPA-ASIAKIRJOJEN VAKIOVAATIMUKSET
1. MODUULI 1: HALLINNOLLISET TIEDOT1.1. Sisällys
Myyntilupahakemuksen moduuleista 1-5 on esitettävä kattava sisälly-
sluettelo.
1.2. Hakemuskaavake
Hakemuksen kohteena olevasta lääkkeestä on ilmoitettava nimi, vaikut-
tavan aineen tai vaikuttavien aineiden nimi tai nimet, sekä lääkemuoto,
antoreitti, vahvuus ja pakkausmuoto, mukaan lukien päällys.
Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai
valmistajien nimet ja osoitteet ja tuotannon eri vaiheisiin liittyvät paikat
(mukaan luettuna lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai
vaikuttavien aineiden valmistaja tai valmistajat) sekä tarvittaessa
maahantuojan nimi ja osoite.
Hakijan on annettava tiedot hakemuksen tyypistä ja mahdollisesti toimi-
tetuista näytteistä.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 67
(1) EYVL L 15, 17.1.1987, s. 29.
(2) EYVL L 145, 11.6.1988, s. 35.
(3) Ks. tämän virallisen lehden, s. 1.
(4) Ks. tämän virallisen lehden, s. 24.
▼M2
Hakijan on liitettävä hallinnollisiin tietoihin jäljennökset valmistuslu-
vasta sellaisena kuin se on määritelty 40 artiklassa, luettelo niistä
maista, joissa lupa on myönnetty, jäljennökset 11 artiklan mukaisista
valmisteyhteenvedoista, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksy-
neet, sekä luettelo maista, joissa lupahakemus on jätetty.
Kuten hakemuskaavakkeessa mainitaan, hakijoiden on toimitettava mm.
yksityiskohtaiset tiedot hakemuksen kohteena olevasta lääkkeestä, hake-
muksen oikeusperusta, ehdotettu myyntiluvan haltija ja valmistaja(t),
tiedot harvinaislääkkeen tilanteesta, tieteellisestä neuvonnasta ja pedia-
trinen kehitysohjelma.
1.3. Valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste
1.3.1. Valmisteyhteenveto
Hakijan on esitettävä 11 artiklan mukainen valmisteyhteenveto.
1.3.2. Myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste
Pakkauksen ja ulomman päällyksen sekä pakkausselosteen ehdotetut
merkinnät on toimitettava. Niiden on oltava yhtenevät kaikkien ihmi-
sille tarkoitettujen lääkkeiden merkintöjä (63 artikla) ja
pakkausselostetta (59 artikla) koskevassa V osastossa lueteltujen pakol-
listen mainintojen kanssa.
1.3.3. Vedokset ja näytteet
Hakijan on toimitettava kyseistä lääkettä varten näytteet tai vedokset
pakkauksista, etiketeistä ja pakkausselosteista.
1.3.4. Jäsenvaltioissa jo hyväksytyt valmisteyhteenvedot
Hakemuskaavakkeen hallinnollisiin tietoihin on tarvittaessa liitettävä
jäljennökset kaikista valmisteyhteenvedoista 11 ja 21 artiklan mukai-
sesti, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet, ja luettelo
maista, joissa lupahakemus on jätetty.
1.4. Tiedot asiantuntijoista
Direktiivin 12 artiklan 2 kohdan mukaan asiantuntijoiden on annettava
yksityiskohtaiset lausunnot havainnoistaan, jotka koskevat myyntilupa-
asiakirjoja ja tietoja ja erityisesti moduuleja 3, 4 ja 5 (kemiallisesta,
farmaseuttisesta, biologisesta, ei-kliinisestä ja kliinisestä asiakirja-
aineistosta). Asiantuntijoiden edellytetään tarkastelevan ratkaisevia seik-
koja, jotka liittyvät lääkkeen laatuun ja eläimiin ja ihmisiin
kohdistuneisiin tutkimuksiin, sekä tuovan esille kaikki arvioinnin
kannalta olennaiset tiedot.
Nämä vaatimukset täytetään toimittamalla yleinen laatutiivistelmä, ei-
kliininen katsaus (eläimillä suoritettuja tutkimuksia koskevat tiedot) ja
kliininen katsaus, jotka sijoitetaan myyntilupahakemuksen asiakirja-
aineiston moduuliin 2. Moduulissa 1 on esitettävä asiantuntijoiden alle-
kirjoittama lausunto sekä lyhyt selostus heidän koulutuksestaan ja
ammatillisesta kokemuksestaan. Asiantuntijoilla on oltava soveltuva
tekninen tai ammatillinen pätevyys. Asiantuntijan ammatillinen suhde
hakijaan on ilmoitettava.
1.5. Erilaisia hakemustyyppejä koskevat erityisvaatimukset
Erilaisia hakemustyyppejä koskevia erityisvaatimuksia käsitellään
tämän liitteen osassa II.
1.6. Ympäristövaarojen arviointi
Myyntilupahakemusten on tarvittaessa sisällettävä ympäristövaarojen
arviointi, jossa arvioidaan lääkkeen käytöstä ja/tai hävittämisestä
ympäristölle mahdollisesti koituvat vaarat ja tehdään ehdotuksia asian-
mukaisiksi merkintöjä koskeviksi säännöksiksi. Arvioinnissa on
tarkasteltava ympäristövaaroja, jotka liittyvät geneettisesti muunnettujenorganismien tarkoituksellisesta levittämisestä ympäristöön ja neuvoston
direktiivin 90/220/ETY kumoamisesta annetun Euroopan parlamentin ja
neuvoston direktiivin 2001/18/EY (
1) 2 artiklassa tarkoitettuja geneetti-
sesti muunnettuja organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien
lääkkeiden levittämiseen.
Ympäristövaaroja koskevat tiedot on esitettävä moduulin 1 liitteenä.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 68
(1) EYVL L 106, 17.4.2001, s. 1.
▼M2
Tiedot on esitettävä direktiivin 2001/18/EY säännösten mukaisesti, ja
kaikki komission kyseisen direktiivin täytäntöönpanon yhteydessä julk-
aisemat ohjeet on otettava huomioon.
Tiedot on esitettävä seuraavasti:
— johdanto
— jäljennös kaikista kirjallisista luvista, jotka koskevat geneettisesti
muunnettujen organismien tarkoituksellista levittämistä ympäristöön
tutkimus- ja kehitystarkoituksessa direktiivin 2001/18/EY B osan
mukaisesti
— direktiivin 2001/18/EY liitteissä II-IV vaaditut tiedot, geneettisesti
muunnetun organismin havaitsemis- ja yksilöintimenetelmät sekä
yksilöllinen koodi mukaan luettuina, ja kaikki ympäristövaarojen
arvioinnin kannalta merkittävät lisätiedot geneettisesti muunnetusta
organismista tai valmisteesta
— ympäristövaarojen arviointia (ERA) käsittelevä raportti, joka on
laadittu direktiivin 2001/18/EY liitteissä III ja IV olevien tietojen
perusteella ja direktiivin 2001/18/EY liitteen II mukaisesti
— johtopäätös, jossa otetaan huomioon edellä olevat tiedot ja
ympäristövaarojen arviointi ja jossa ehdotetaan soveltuvaa riskinhal-
lintastrategiaa ja joka sisältää kyseisen geneettisesti muunnetun
organismin ja kyseisen valmisteen kannalta merkittävän suunni-
telman myyntiluvan myöntämisen jälkeisestä valvonnasta sekä
eritystiedot, jotka on mainittava valmisteyhteenvedossa, merkin-
nöissä ja pakkausselosteessa
— väestölle tiedottamista koskevat aiheelliset toimenpiteet.
Mukana on oltava laatijan päivätty allekirjoitus, tiedot laatijan koulu-
tuksesta ja ammattikokemuksesta sekä lausunto laatijan suhteesta
hakijaan.
2. MODUULI 2: TIIVISTELMÄT
Tämän moduulin on tarkoitus sisältää tiivistelmät myyntilupaa
koskevan asiakirja-aineiston moduuleissa 3, 4 ja 5 esitetyistä kemialli-
sista, farmaseuttisista ja biologisista tiedoista, ei-kliinisistä tiedoista ja
kliinisistä tiedoista sekä direktiivin 12 artiklassa kuvatut raportit/
katsaukset.
Kriittiset kohdat on käsiteltävä ja analysoitava. Tietoja koskevat tiivis-
telmät, myös taulukkomuotoiset, on toimitettava. Raporttien on
sisällettävä tarkat viittaukset pääasiakirja-aineiston sisältämiin tietoihin,
jotka on esitetty moduulissa 3 (kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset
asiakirjat), moduulissa 4 (ei-kliiniset asiakirjat) ja moduulissa 5 (klii-
niset asiakirjat).
Moduulin 2 sisältämien tietojen on oltava muodoltaan, sisällöltään ja
numeroinniltaan täysin edellä mainitun hakijan oppaan niteessä 2 kuvat-
tujen yksityiskohtien mukaiset. Katsausten ja tiivistelmien on oltava
seuraavien perusperiaatteiden ja -vaatimusten mukaisia:
2.1. Yleinen sisällysluettelo
Moduulin 2 on sisällettävä luettelo moduuleissa 2-5 esitetyistä tieteelli-
sistä asiakirjoista.
2.2. Johdanto
Farmakologista luokkaa, vaikutustapaa ja sen lääkkeen ehdotettua klii-
nistä käyttöä, jolle markkinoille saattamista koskevaa lupaa haetaan,
koskevat tiedot on toimitettava.
2.3. Yleinen laatutiivistelmä
Yleiseen laatutiivistelmään on sisällytettävä kemiallisia, farmaseuttisia
ja biologisia tietoja koskeva katsaus.
Tärkeimpiä kriittisiä parametrejä ja laatunäkökohtiin liittyviä seikkoja
ja perusteita on painotettava tapauksissa, joissa sovellettavia ohjeita ei
ole noudatettu. Tämän asiakirja on esitettävä moduulissa 3 lueteltujen
asiaa koskevien tietojen muotoa ja järjestystä.
2.4. Ei-kliininen katsaus
Integroitu ja kriittinen arvio lääkkeen ei-kliinisestä arvioinnista
eläimillä/in vitro on esitettävä. Mukaan on liitettävä analyysimenetel-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 69
▼M2
mistä ja sovellettavista suuntaviivoista poikkeamista koskeva kuvaus ja
perustelut.
Muiden kuin biologisten lääkevalmisteiden osalta mukaan on liitettävä
arvio epäpuhtauksista ja hajoamistuotteista sekä niiden mahdolliset
farmakologiset ja toksikologiset vaikutukset. Ei-kliinisissä tutkimuksissa
käytettyjen yhdisteiden ja markkinoille saatettavan tuotteen kiraalisuu-
dessa, kemiallisessa muodossa ja epäpuhtauskoostumuksessa
ilmenevien erojen vaikutukset on käsiteltävä.
Biologisten lääkevalmisteiden osalta on arvioitava ei-kliinisissä tutki-
muksissa, kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoitavassa lääkkeessä
käytettyjen aineiden vertailukelpoisuutta.
Kaikista uusista apuaineista on suoritettava erityinen turvallisuusarvio.Lääkkeen ominaisuudet, sellaisina kuin ne on ei-kliinisissä tutkimuk-
sissa osoitettu, on määriteltävä, ja tulosten vaikutuksia lääkkeen
turvallisuuteen aiotussa kliinisessä käytössä ihmisillä on käsiteltävä.
2.5. Kliininen katsaus
Kliinisen katsauksen on tarkoitus tarjota kliinisen yhteenvedon ja
moduulin 5 sisältämän kliinisen tiedon kriittinen analyysi. Lääkkeen
kliinisen kehittämisen toimintatapa, mukaan luettuna kriittinen tutki-
mussuunnitelma, tutkimuksia koskevat päätökset ja tutkimusten
tuloksellisuus on esitettävä.
Lyhyt katsaus kliinisiin tuloksiin, mukaan luettuna merkittävät rajoi-
tukset, sekä kliinisten tutkimusten päätelmiin perustuvien etujen ja
vaarojen arviointi on toimitettava. On toimitettava tulkinta siitä, miten
tehoa ja turvallisuutta koskevan testauksen tulokset tukevat ehdotettua
annostelua ja hoitoaiheiden valintaa, sekä arvio siitä, miten valmisteyh-
teenvedolla ja muilla menettelyillä optimoidaan edut ja hallitaan vaarat.
Kehittämisen aikana ilmenneet tehoon tai turvallisuuteen liittyvät seikat
ja ratkaisemattomat kysymykset on selitettävä.
2.6. Ei-kliininen tiivistelmä
Eläimillä/in vitro suoritettuja farmakologisia, farmakokineettisiä ja
toksikologisia tutkimuksia koskevat tiedot on toimitettava teksti- ja
taulukkomuotoisina tiivistelminä, joissa esitysjärjestyksen on oltava
seuraava:
— Johdanto
— Farmakologinen tekstimuotoinen tiivistelmä— Farmakologinen taulukkomuotoinen tiivistelmä— Farmakokineettinen tekstimuotoinen tiivistelmä— Farmakokineettinen taulukkomuotoinen tiivistelmä— Toksikologinen tekstimuotoinen tiivistelmä— Toksikologinen taulukkomuotoinen tiivistelmä.
2.7. Kliininen tiivistelmä
Moduulin 5 sisältävän, lääkettä koskevan kliinisen tiedon yksityiskoh-
tainen tiivistelmä on toimitettava. Tiivistelmän on sisällettävä tulokset
kaikista biofarmaseuttisista tutkimuksista, kliinisen farmakologian tutki-
muksista sekä kliinistä tehoa ja turvallisuutta koskevista tutkimuksista.
Kuvaus yksittäisistä tutkimuksista on toimitettava.
Kliinisten tietojen tiivistelmä on esitettävä seuraavassa järjestyksessä:
— Tiivistelmä biofarmaseuttisista näkökohdista ja niihin liittyvistä
analyysimenetelmistä
— Tiivistelmä kliinisen farmakologian tutkimuksista— Tiivistelmä kliinisestä tehosta— Tiivistelmä kliinisestä turvallisuudesta
— Yksittäisten tutkimusten kuvaus.
3. MODUULI 3: KEMIKAALEJA JA/TAI BIOLOGISESTI VAIKUT-
TAVIA AINEITA SISÄLTÄVIEN LÄÄKKEIDEN KEMIALLISET,
FARMASEUTTISET JA BIOLOGISET TIEDOT
3.1. Esitysmuoto ja -tapa
Moduulin 3 yleinen rakenne on seuraava:
— Sisällysluettelo2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 70
▼M2
— Tiedot
— Vaikuttava aine
Yleiset tiedot
— Nimikkeistö
— Rakenne— Yleiset ominaisuudet
Valmistus
— Valmistaja(t)
— Valmistusprosessin ja prosessinhallinnan kuvaus
— Aineiden tarkastus
— Kriittisten vaiheiden ja välituotteiden tarkastus— Prosessin validointi ja/tai arviointi— Valmistusprosessin kehittäminen
Ominaispiirteinen kuvaus
— Rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventäminen
— Epäpuhtaudet
Vaikuttavan aineen tarkastus
— Vaatimukset
— Analyysimenetelmät— Analyysimenetelmien validointi— Eräanalyysit— Vaatimusten perustelut
Referenssistandardit tai -materiaaliSäilytysastian sulkemismekanismi
Säilyvyys
— Säilyvyyttä koskeva tiivistelmä ja päätelmät
— Luvan saamisen jälkeinen säilyvyyden varmistamiseksi
käytetty järjestely ja säilyvyyttä koskeva sitoumus
— Säilyvyyttä koskevat tiedot
— Lopullinen lääkevalmiste
Lääkkeen kuvaus ja koostumus
Farmaseuttinen kehitys
— Lääkkeen ainesosat
— Vaikuttava aine
— Apuaineet
— Lääkevalmiste
— Formulaation kehitys
— Yliannostukset
— Fysikaalis-kemialliset ja biologiset ominaisuudet
— Valmistusprosessin kehittäminen— Säilytysastian sulkemismekanismi— Mikrobiologiset ominaisuudet— Yhteensopivuus
Valmistus— Valmistaja(t)
— Erän koostumus— Valmistusprosessin ja prosessinhallinnan kuvaus— Kriittisten vaiheiden ja välituotteiden tarkastus— Prosessin validointi ja/tai arviointi
Apuaineiden tarkastus
— Vaatimukset
— Analyysimenetelmät
— Analyysimenetelmien validointi— Vaatimusten perustelut— Ihmisistä tai eläimistä peräisin olevat apuaineet— Uudet apuaineet
Lopullisen lääkevalmisteen tarkastus— Vaatimukset
— Analyysimenetelmät2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 71
▼M2
— Analyysimenetelmien validointi
— Eräanalyysit— Epäpuhtauksien ominaispiirteiden kuvaus— Laatuvaatimusten perustelut
Referenssistandardit tai -materiaaliSäilytysastian sulkemismekanismi
Säilyvyys
— Säilyvyyttä koskeva yhteenveto ja päätelmät
— Myyntiluvan myöntämisen jälkeen toimitettavat säilyvyystut-
kimussuunnitelmat ja velvoitteet säilyvyyden seurantaan
— Säilyvyyttä koskevat tiedot
— Liitteet
— Tilat ja laitteet (ainoastaan biologiset lääkevalmisteet)
— Vieraiden aineiden turvallisuuden arviointi— Apuaineet
— Euroopan yhteisön lisätiedot
— Lääkettä koskeva prosessin validointijärjestelmä
— Lääkinnällinen laite— Soveltuvuutta osoittava todistus/todistukset— Lääkkeet, joiden valmistusprosessi sisältää tai siinä
käytetään eläimistä ja/tai ihmisistä peräisin olevia aineita
(enkefalopatiamenettely)
— Kirjallisuusviitteet.
3.2 Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
(1) Toimitettavien kemiallisten, farmaseuttisten ja biologisten tietojen
on sisällettävä vaikuttavan aineen/aineiden ja lopullisen lääkeval-
misteen osalta kaikki merkittävät tiedot seuraavista: kehittäminen,
valmistusprosessi, ominaispiirteet ja ominaisuudet, laadunvarmis-
tustoimet ja -vaatimukset, säilyvyys sekä kuvaus valmiin
lääkkeen koostumuksesta ja pakkauksesta.
(2) On toimitettava kaksi tietopakettia, joista toinen käsittelee vaikut-
tavaa ainetta/aineita ja toinen lopullista lääkettä.
(3) Tässä moduulissa on lisäksi annettava yksityiskohtaiset tiedot
vaikuttavan aineen/aineiden ja apuaineiden valmistuksessa käyte-
tyistä lähtö- ja raaka-aineista ja lopullisen lääkevalmisteen
koostumukseen sisällytetyistä apuaineista.
(4) Kaikki vaikuttavan aineen ja lopullisen lääkevalmisteen valmistuk-
sessa ja tarkastuksessa käytetyt menettelyt ja menetelmät ja
kuvattava niin tarkasti, että ne voidaan toistaa toimivaltaisen vira-
nomaisen pyynnöstä suoritettavissa tarkastuksissa. Kaikkien
testimenetelmien on oltava sen hetken tieteen kehityksen tason
mukaisia ja validoituja. Validointitutkimusten tulokset on ilmoitet-
tava. Jos testimenetelmät sisältyvät Euroopan farmakopeaan,
kuvaus korvataan asianmukaisella yksityiskohtaisella viittauksella
monografiaan/monografioihin ja yleiseen lukuun / yleisiin
lukuihin.
(5) Euroopan farmakopean monografioita tai jäsenvaltion farmako-
peaa sovelletaan kaikkiin siinä mainittuihin aineisiin,
valmisteisiin ja lääkemuotoihin. Muiden aineiden suhteen jokainen
jäsenvaltio voi vaatia oman kansallisen farmakopeansa noudatta-
mista.
Kuitenkin jos Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean
materiaali on valmisteltu menetelmällä, jonka vuoksi farmakopean
monografiaan jää valvomattomia epäpuhtauksia, nämä epäpuh-
taudet ja niiden suurimmat sallitut määrät on ilmoitettava ja
annettava selvitys soveltuvasta testimenetelmästä. Jos Euroopan
farmakopean tai kansallisen farmakopean monografian vaati-
mukset voivat olla aineen laadun takaamiseksi riittämättömiä,
toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia myyntiluvan haltijalta
asianmukaisempia vaatimuksia. Toimivaltaiset viranomaiset
ilmoittavat asiasta viranomaisille, jotka vastaavat kyseisestä farm-
akopeasta. Myyntiluvan haltijan on annettava farmakopeasta
vastaaville viranomaisille yksityiskohtaiset tiedot väitetyistä puut-
teista ja sovellettavista täydentävistä vaatimuksista.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 72
▼M2
Jos analyysimenetelmät sisältyvät Euroopan farmakopeaan, kuvaus
korvataan asianmukaisella yksityiskohtaisella viittauksella mono-
grafiaan/monografioihin ja yleiseen lukuun / yleisiin lukuihin.
(6) Jos lähtö- ja raaka-aineita, vaikuttavaa ainetta/aineita tai apuai-
netta/-aineita ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion
farmakopeassa, viittaus yhteisön ulkopuolisen maan farmakopeaan
voidaan sallia. Tässä tapauksessa hakijan on toimitettava jäljennös
monografiasta ja monografian sisältämien analyysimenetelmien
validointitiedoista tarvittaessa käännöksineen.
(7) Jos vaikuttava aine ja/tai raaka- ja lähtöaine tai apuaine on Euroo-
pan farmakopean monografian mukainen, hakija voi hakea
soveltuvuutta osoittavaa todistusta, ja jos sen myöntää European
Directorate for the Quality of Medicines, se on esitettävä tämän
moduulin asiaankuuluvassa kohdassa. Todistuksen Euroopan farm-
akopean monografian mukaisuudesta katsotaan korvaavan tässä
moduulissa kuvattujen asiaa koskevien kohtien sisältämät tiedot.
Valmistajan on annettava kirjallinen vakuutus hakijalle siitä, että
valmistusmenetelmää ei ole muutettu sen jälkeen, kun European
Directorate for the Quality of Medicines on myöntänyt soveltu-
vuutta osoittavan todistuksen.
(8) Selvästi määritellyn vaikuttavan aineen osalta vaikuttavan aineen
valmistaja tai hakija voi järjestää niin, että vaikuttavan aineen
valmistaja toimittaa
(i) yksityiskohtaisen kuvauksen valmistusmenetelmästä,
(ii) tiedot laadunvarmistuksesta valmistuksen aikana ja(iii) prosessin validoinnista
erillisenä asiakirjana suoraan toimivaltaisille viranomaisille vaikut-
tavan aineen päätiedot sisältävänä asiakirjana ( Active Substance
Master File ).
Tällöin valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki
tiedot, joita hakija voi tarvita voidakseen ottaa lääkkeestä vastuun.
Valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että se
varmistaa valmiste-erien yhdenmukaisuuden ja ettei se muuta
valmistusprosessia tai vaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle.
Tällaista muutoshakemusta tukevat asiakirjat ja tiedot on toimitet-
tava toimivaltaisille viranomaisille; nämä asiakirjat ja tiedot on
annettava myös hakijalle, jos ne koskevat päätiedot sisältävän
asiakirjan avointa osaa.
(9) Erityistoimenpiteet eläinten spongiformisten enkefalopatioiden
(märehtijöistä peräisin olevien aineiden) siirtymisen estämiseksi:
hakijan on valmistusprosessin jokaisessa vaiheessa osoitettava,
että aineet ovat komission Euroopan unionin virallisessa lehdessä
julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä tapahtuvan
eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin
minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisia. Kyseisten ohjeiden
noudattaminen voidaan osoittaa toimittamalla joko mieluiten
todistus Euroopan farmakopean vastaavan monografian olemassao-
losta, jonka myöntää European Directorate for the Quality of
Medicines, tai vaatimustenmukaisuuden todistavat tieteelliset
tiedot.
(10) Vieraiden aineiden osalta on toimitettava tiedot, joissa arvioidaan
vieraiden aineiden aiheuttaman mahdollisen adventiivisen virus-
tai muun tartunnan vaaroja, siten kuin Euroopan farmakopean
asiaankuuluvan yleismonografian ja yleisen luvun asiaa koskevissa
ohjeissa vahvistetaan.
(11) Kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää lääkkeen
valmistusprosessin tai tarkastustoimien jossakin vaiheessa, on
kuvattava riittävän tarkasti.
(12) Soveltuvissa tapauksissa ja tarvittaessa on toimitettava CE-
merkintä, jota edellytetään lääkinnällisiä laitteita koskevassa
yhteisön lainsäädännössä.
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä
huomiota.
3.2.1. Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet
3.2.1.1. Y l e i s e t t i e d o t j a l ä h t ö - j a r a a k a - a i n e i t a k o s k e v a t t i e d o t
a) On toimitettava tiedot aktiivisen aineen nimikkeistöstä, mukaan luet-
tuna suositeltu yleinen kansainvälinen nimi (INN), soveltuvissa2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 73
▼M2
tapauksissa Euroopan farmakopean mukainen nimi, kemiallinen
nimi/nimet.
On ilmoitettava rakennekaava, myös suhteellinen ja absoluuttinen
stereokemia, molekyylikaava ja suhteellinen molekyylimassa. Biote-
knologisten lääkkeiden osalta on tarvittaessa ilmoitettava
likimääräinen aminohappojärjestys ja suhteellinen molekyylimassa.
Aktiivisen aineen fysikaalis-kemialliset ja muut merkittävät ominai-
suudet on ilmoitettava, biologisten lääkevalmisteiden osalta myös
biologinen aktiivisuus.
b) Tässä liitteessä lähtöaineilla tarkoitetaan kaikkia aineita, joista
vaikuttava aine valmistetaan tai uutetaan.
Biologisten lääkevalmisteiden osalta lähtöaineilla tarkoitetaan
kaikkia biologista alkuperää olevia aineita kuten mikro-organismeja,
kasvi- tai eläinperäisiä elimiä ja kudoksia, ihmisistä tai eläimistä pe-
räisin olevia soluja tai nesteitä (mukaan luettuna veri ja plasma) sekä
bioteknologisia solurakenteita (soluviljelyalustat, riippumatta siitä,
ovatko ne yhdistelmiä vai eivät, mukaan luettuna alkusolut).
Biologinen lääke on valmiste, jonka vaikuttava aine on biologinen
aine. Biologinen aine on aine, joka tuotetaan tai uutetaan biologi-
sesta lähteestä ja josta on tarpeen tehdä fysikaalis-kemiallis-
biologiset analyysit ja tarkastella tuotantoprosessia ja sen valvontaa
aineen kuvaamiseksi ja laadun määrittämiseksi. Biologisina
lääkkeinä pidetään seuraavia: immunologisia lääkkeitä ja ihmis-
verestä tai -veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä, sellaisina kuin
ne on määritelty 1 artiklan 4 ja 10 kohdassa; lääkkeitä, jotka
kuuluvat asetuksen (ETY) N:o 2309/93 liitteessä olevan A osan
soveltamisalaan; pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä,
sellaisina kuin ne on määritelty tämän liitteen IV osassa.
Kaikki muut aineet, joita käytetään aktiivisen aineen/aineiden
valmistamisessa tai uuttamisessa, mutta joista kyseinen vaikuttava
aine ei ole suoraan peräisin, kuten reagentit, viljelyalustat, fetaaliva-
sikanseerumi, lisäaineet ja kromatografiassa käytetyt puskuriliuokset
jne. ovat raaka-aineita.
3.2.1.2. V a i k u t t a v a n a i n e e n / a i n e i d e n v a l m i s t u s p r o s e s s i
a) Vaikuttavan aineen valmistusprosessin kuvaus on osoitus hakijan
sitoutumisesta vaikuttavan aineen valmistamiseen. Valmistuspro-
sessin ja prosessinhallinnan kuvaamiseksi riittävällä tavalla on
toimitettava viraston julkaisemissa ohjeissa vahvistetut asianmu-
kaiset tiedot.
b) Kaikki vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistuksessa
tarvittavat aineet on lueteltava, ja on ilmoitettava missä kutakin
ainetta käytetään prosessissa. Näiden aineiden laatua ja tarkastusta
koskevat tiedot on toimitettava. Tiedot siitä, että aineet ovat niiden
aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia, on toimitettava.
Raaka-aineet on luetteloitava, ja niiden laatu ja tarkastukset on myös
osoitettava asiakirjoin.
Jokaisen valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja
vastuualue sekä valmistuksessa ja tutkimuksissa käytettävät ehdo-
tetut tuotantopaikat tai -tilat on ilmoitettava.
c) Biologisten lääkevalmisteiden osalta on noudatettava seuraavia
lisävaatimuksia.
Lähtöaineiden alkuperä ja tausta on esitettävä ja osoitettava asiakir-
jalla.
Eläinten spongiformisten enkefalopatioiden siirtymisen estämiseksi
toteutettavien erityistoimenpiteiden osalta hakijan on osoitettava,
että vaikuttava aine on komission Euroopan unionin virallisessa
lehdessä julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä tapah-
tuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien
siirtymisriskin minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisia.
Solupankkeja käytettäessä on osoitettava, että solujen ominaisuudet
pysyvät muuttumattomina tuotantoon käytetyllä siirrostustasolla ja
sen jälkeen.
Viljelmäainekset, solupankit, seerumi- tai plasmaseokset ja muut
biologista alkuperää olevat aineet, ja jos mahdollista, aineet, josta
ne ovat peräisin, on tutkittava vieraiden tekijöiden varalta.
Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on
väistämätöntä, on kyseistä ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun
jatkokäsittelyn avulla varmistetaan niiden tuhoutuminen ja/tai inakti-
vaatio, ja tämä on validoitava.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 74
▼M2
Aina kun se on mahdollista, on rokotteiden valmistuksen perustut-
tava viljelyeräjärjestelmään ja perustettuihin solupankkeihin.
Bakteeri- ja virusrokotteiden infektoivan tekijän ominaisuudet
viljelmässä on osoitettava. Lisäksi elävien rokotteiden osalta heiken-
nettyjen ominaisuuksien säilyvyys on osoitettava viljelmässä; jos
tämä näyttö ei ole riittävä, on ominaisuuksien heikentyminen osoi-
tettava myös valmistusvaiheessa.
Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden
lähtöaineen alkuperä ja kriteerit sekä keräys-, kuljetus- ja varastoin-
timenettelyt on kuvattava ja osoitettava asiakirjalla tämän liitteen
osassa III vahvistettujen säännösten mukaisesti.
Valmistusresurssit ja -välineet on kuvattava.
d) Jokaisessa kriittisessä vaiheessa suoritetut testit ja hyväksymiskri-
teerit, välituotteiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot sekä
prosessin validointi ja/tai arviointitutkimukset on toimitettava tarvit-
taessa.
e) Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on
väistämätöntä, on kyseistä ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun
jatkokäsittelyn avulla varmistetaan niiden tuhoutuminen ja/tai inakti-
vaatio, ja tämä on validoitava virusturvallisuuden arviointia
koskevassa kohdassa.
f) Vaikuttavan aineen valmistusprosessiin kehittämisen aikana ja/tai
valmistukseen valmistuspaikalla tehtyjen merkittävien muutosten
kuvaus ja perustelut on toimitettava.
3.2.1.3. V a i k u t t a v a n a i n e e n / a i n e i d e n o m i n a i s p i i r t e i d e n k u v a u s
Vaikuttavan aineen/aineiden rakennetta ja muita ominaisuuksia
koskevat tiedot on toimitettava.
Vaikuttavan aineen/aineiden rakenteen vahvistus, joka perustuu mihin
tahansa fysikaalis-kemialliseen ja/tai immunokemialliseen ja/tai biologi-
seen menetelmään, sekä tiedot epäpuhtauksista on toimitettava.
3.2.1.4. V a i k u t t a v a n a i n e e n / a i n e i d e n t a r k a s t u s
Yksityiskohtaiset tiedot vaikuttavan aineen/aineiden rutiinitarkastuksissa
sovellettavista vaatimuksista, perustelut vaatimusten valinnalle, analyy-
simenetelmät ja niiden validointi on toimitettava.
Kehittämisen aikana valmistetuille yksittäisille erille suoritettujen
tarkastusten tulokset on esitettävä.
3.2.1.5. R e f e r e n s s i s t a n d a r d i t t a i - m a t e r i a a l i
Vertailuvalmisteet ja referenssistandardit on nimettävä ja kuvattava
yksityiskohtaisesti. Euroopan farmakopean mukaisia kemiaan ja biolo-
giaan liittyviä referenssimateriaaleja on käytettävä tarvittaessa.
3.2.1.6. V a i k u t t a v a n a i n e e n s ä i l y t y s a s t i a j a s u l k e m i s m e k a n i s m i
Kuvaus säilytysastiasta ja sulkemismekanism(e)ista sekä niitä koske-
vista vaatimuksista on toimitettava.
3.2.1.7. V a i k u t t a v a n a i n e e n / a i n e i d e n s ä i l y vyys
a) Suoritetuista tutkimustyypeistä, sovelletuista tutkimussuunnitelmista
ja tutkimusten tuloksista on esitettävä tiivistelmä.
b) Säilyvyystutkimusten yksityiskohtaiset tulokset sekä tiedot tietojen
tuottamisesta ja menettelyjen validoinnissa käytetyistä analyysime-
netelmistä on esitettävä asianmukaisessa muodossa.
c) Luvan antamisen jälkeisen säilyvyyden varmistamiseksi käytetty
järjestely ja säilyvyyttä koskeva sitoumus on toimitettava.
3.2.2. Lopullinen lääkevalmiste
3.2.2.1. L o p u l l i s e n l ä ä k e v a l m i s t e e n k u v a u s j a k o o s t u m u s
Kuvaus lopullisesta lääkkeestä ja sen koostumuksesta on toimitettava.
Tietojen on sisällettävä kuvaus lääkemuodosta ja koostumuksesta sekä
kaikista lopullisen lääkevalmisteen sisältämistä aineista, niiden määrä
yksikköä kohti ja seuraavien aineiden sisältämien aineosien toiminto:
— vaikuttava aine/aineet
— apuaineen ainesosa(t), niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riip-
pumatta, mukaan luettuna väriaineet, säilytysaineet, lisäaineet,
stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, mauste- ja aromiaineet
jne.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 75
▼M2
— nieltäväksi tai muulla tavoin potilaalle annettavaksi tarkoitettujen
lääkkeiden ulompien kuorien aineet (kovat kapselit, pehmeät
kapselit, rektaalikapselit, päällystetyt tabletit, kalvopäällysteiset
tabletit jne.)
— Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot säilytysastian
tyypistä, mahdollisesti sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana
toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annostellaan
ja jotka toimitetaan lääkkeen mukana.
Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä ’tavano-
maisella terminologialla’ tarkoitetaan, tämän rajoittamatta 8 artiklan
3 kohdan c alakohdan säännösten soveltamista:
— Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion
kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta kyseisen mono-
grafian alussa olevaa päänimeä, viittaamalla samalla asianomaiseen
farmakopeaan
— muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa
yleistä kansainvälistä nimeä tai sen puuttuessa tarkkaa tieteellistä
nimeä; aineista, joilla ei ole yleistä kansainvälistä nimeä tai tarkkaa
tieteellistä nimeä, on esitettävä selvitys niiden alkuperästä ja valmis-
tustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaankuuluvilla
yksityiskohdilla,
— väriaineiden osalta lääkkeissä sallittuja väriaineita koskevan jäsen-
valtioiden lainsäädännön lähentämisestä 12 päivänä joulukuuta
1977 annetussa neuvoston direktiivissä 78/25/ETY (1) ja/tai elintar-
vikkeissa käytettäväksi tarkoitetuista väriaineista 30 päivänä
kesäkuuta 1994 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direk-
tiivissä 94/36/EY (2) niille osoitettua E-tunnusta.
Lopullisten lääkkeiden sisältämän vaikuttavan aineen/aineiden
”määrällisen koostumuksen” antamiseksi on välttämätöntä asianomaisen
lääkemuodon mukaan määritellä jokaisen vaikuttavan aineen paino tai
biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, paino- tai tila-
vuusyksikköä kohden.
Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on
esitettävä määrällisesti niiden kokonaispainon mukaan ja, jos on tarpeen
tai merkityksellistä, molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien
painon mukaan.
Lääkkeistä, jonka sisältämälle vaikuttavalle aineelle haetaan myynti-
lupaa ensimmäistä kertaa missä tahansa jäsenvaltiossa, on
järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka on
suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien
osien painona. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin myynti-
luvan saavien lääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman
vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin.
Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä tuotteille, joiden mole-
kyylirakennetta ei voida määrittää. Jos Maailman terveysjärjestö on
määritellyt kansainvälisen biologisen aktiivisuuden yksikön, on sitä
käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen
aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteiset
tiedot aineiden aktiivisuudesta, käyttämällä soveltuvissa tapauksissa Eu-
roopan farmakopean yksikköjä.
3.2.2.2. F a r m a s e u t t i n e n k e h i t y s
Tässä kohdassa käsitellään tietoja, jotka koskevat kehittämistutki-
muksia, jotka on suoritettu sen varmistamiseksi, että annostelumuoto,
formulaatio, valmistusprosessi, säilytysastian sulkemismekanismi,
mikrobiologiset ominaisuudet ja käyttöohjeet soveltuvat myyntilupaa
koskevissa hakemusasiakirjoissa määriteltyyn aiottuun käyttötarkoituk-
seen.
Tässä kohdassa kuvatut tutkimukset ovat erillään vaatimusten mukai-
sesti suoritetuista rutiinitarkastuksista. Formulaation ja prosessin
ominaisuuksien kriittiset muuttujat, jotka voivat vaikuttaa erän toistetta-
vuuteen, lääkkeen tehoon ja lääkkeen laatuun, on nimettävä ja
kuvattava. Hakemusta tukeviin mahdollisesti tarvittaviin lisätietoihin
on viitattava myyntilupaa koskevien hakemusasiakirjojen moduulin 4
(Ei-kliiniset tutkimusraportit) ja moduulin 5 (Kliiniset tutkimusraportit)
asiaa koskevissa tiedoissa.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 76
(1) EYVL L 11, 14.1.1978, s. 18.
(2) EYVL L 237, 10.9.1994, s. 13.
▼M2
a) Vaikuttavan aineen yhteensopivuus apuaineiden kanssa sekä
tärkeimmät vaikuttavan aineen fysiologis-kemialliset ominaisuudet,
jotka voivat vaikuttaa lopputuotteen toimintaan tai erilaisten vaikut-
tavien aineiden yhteensopivuuteen yhdistelmätuotteen ollessa
kyseessä, on osoitettava asiakirjalla.
b) Apuaineiden valinta, erityisesti suhteessa toimintoihin ja konsentraa-
tioon, on osoitettava asiakirjalla.
c) Lopputuotteen kehittämisestä on toimitettava kuvaus, jossa otetaan
huomioon ehdotettu annostelureitti ja käyttö.
d) Yliannostukset formulaatiossa/formulaatioissa on perusteltava.
e) Fysikaalis-kemiallisten ja biologisten ominaisuuksien osalta on
käsiteltävä ja osoitettava asiakirjoin kaikki tekijät, jotka ovat
merkittäviä lopputuotteen toiminnan kannalta.
f) Valmistusprosessin valinta ja optimointi sekä erot kriittisten klii-
nisten erien tuottamisessa käytetyn valmistusprosessin/prosessien ja
ehdotetun lopullisen lääkevalmisteen valmistamisessa käytetyn
prosessin välillä on selostettava.
g) Lopputuotteen säilytyksessä, lähettämisessä ja käytössä käytetyn
säilytysastian ja sulkemismekanismin soveltuvuus on osoitettava
asiakirjalla. Saattaa olla tarpeen käsitellä lääkevalmisteen ja säilyty-
sastian mahdollisia vaikutuksia toisiinsa.
h) Ei-steriilien ja steriilien tuotteiden annostelumuodon mikrobiolo-
gisten ominaisuuksien on oltava Euroopan farmakopean mukaiset,
ja ne on osoitettava asiakirjoin Euroopan farmakopeassa kuvatulla
tavalla.
i) Jotta merkintää koskevat tiedot olisivat asianmukaisia ja hakemusta
tukevia, lopputuotteen yhteensopivuus rekonstituutioliuosten tai
annostelulaitteiden kanssa on osoitettava asiakirjalla.
3.2.2.3. L o p u l l i s e n l ä ä k e v a l m i s t e e n v a l m i s t u s p r o s e s s i
a) Myyntilupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti
liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava siten, että se antaa
riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta.
Tätä varten sen on sisällettävä ainakin:
— maininnat valmistuksen eri vaiheista, myös valmistusprosessin
valvonnasta ja sitä vastaavista hyväksymiskriteereistä, niin että
voidaan arvioida, ovatko lääkemuodon valmistuksessa käytetyt
prosessit mahdollisesti aiheuttaneet haitallisia muutoksia aineso-
sissa
— keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpi-
teistä lopputuotteen homogeenisuuden varmistamiseksi
— kokeelliset valmistusprosessin validointitutkimukset, kun
käytetään muuta kuin tavanomaista valmistusmenetelmää tai
kun se on ratkaiseva tuotteen kannalta
— steriilien lääkkeiden osalta tiedot käytetyistä aseptisista menette-
lyistä ja/tai sterilointiprosesseista
— yksityiskohtainen eräkaava.
Jokaisen valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja
vastuualue sekä valmistuksessa ja tutkimuksissa käytettävät ehdo-
tetut tuotantopaikat tai -tilat on ilmoitettava.
b) Tiedot, jotka koskevat valmistusprosessin välivaiheissa suoritettavia
tarkastuksia, joiden tarkoituksena on tuotantoprosessin yhdenmukai-
suuden varmistaminen, on toimitettava.
Nämä tarkastukset ovat välttämättömiä tarkastettaessa, onko lääke
valmistusohjeen mukainen silloin, kun hakija poikkeuksellisesti
esittää sellaisen analyysimenetelmän käyttämistä lopputuotteen tutki-
misessa, johon ei sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden
vahvuusmäärityksiä (tai apuaineiden ainesosien, jos niihin sovelle-
taan samoja vaatimuksia kuin vaikuttaviin aineisiin).
Sama pätee tilanteessa, jossa lopputuotteen laadunvarmistus riippuu
valmistuksen aikaisista tarkastuksista, erityisesti niissä tapauksissa,
joissa lääke on olennaisilta osiltaan määritelty sen valmistusmene-
telmän perusteella.
c) Valmistusprosessissa käytettyjen kriittisten vaiheiden tai kriittisten
määritelmien validointitutkimusten kuvaus, dokumentointi ja
tulokset on toimitettava.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 77
▼M2
3.2.2.4. A p u a i n e i d e n t a r k a s t u s
a) Kaikki apuaineen/apuaineiden valmistuksessa tarvittavat aineet on
lueteltava, ja on ilmoitettava, missä kutakin ainetta prosessissa
käytetään. Kyseisten aineiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot
on toimitettava. Osoitus siitä, että aineet ovat niiden aiottua käyttöä
koskevien standardien mukaisia, on toimitettava.
Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivien 78/25/
ETY ja/tai 94/36/EY vaatimukset. Lisäksi väriaineiden on täytettävä
direktiivissä 95/45/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, vahvistetut
puhtauskriteerit.
b) Kunkin apuaineen osalta on selostettava yksityiskohtaisesti vaati-
mukset ja niiden perustelut. Analyysimenetelmät on kuvattava ja
validoitava asiamukaisesti.
c) Erityistä huomiota on kiinnitettävä ihmisistä tai eläimistä peräisin
oleviin apuaineisiin.
Erityistoimenpiteet eläinten spongiformisten enkefalopatioiden siir-
tymisen estämiseksi: hakijan on osoitettava myös apuaineiden
osalta, että lääke on valmistettu komission Euroopan unionin viralli-
sessa lehdessä julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä
tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siir-
tymisriskin minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisesti.
Edellä mainittujen ohjeiden noudattaminen voidaan osoittaa toimitta-
malla joko mieluiten TSE-todistus spongiformisia enkefalopatioita
koskevan Euroopan farmakopean monografian soveltuvuudesta tai
vaatimustenmukaisuuden todistavat tieteelliset tiedot.
d) Uudet apuaineet:
Niiden apuaineiden osalta, joita käytetään ensimmäistä kertaa
lääkkeessä tai uudessa annostelureitissä, on ilmoitettava valmistusta,
ominaispiirteitä ja tarkastuksia koskevat täydelliset tiedot sekä risti-
viittaukset turvallisuutta koskeviin, tueksi esitettyihin sekä ei-
kliinisiin että kliinisiin tietoihin aiemmin kuvatun vaikuttavaa ainetta
koskevan esitysmuodon mukaisesti.
Yksityiskohtaiset kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot
sisältävä asiakirja on esitettävä. Tietojen on oltava samassa järjes-
tyksessä kuin moduulin 3 vaikuttavia aineita koskevassa kohdassa.
Uusia apuaineita koskevat tiedot voidaan esittää erillisenä asiakir-
jana, jossa noudatetaan edellisissä kohdissa kuvattua esitysmuotoa.
Jos hakija ei ole uuden apuaineen valmistaja, mainittu erillinen asia-
kirja on luovutettava hakijalle, jotta tämä voi toimittaa sen
toimivaltaiselle viranomaiselle.
Lisätietoja uuden apuaineen toksisuustutkimuksista on annettava
asiakirja-aineiston moduulissa 4.
Kliiniset tutkimukset on sisällytettävä moduuliin 5.
3.2.2.5. L o p u l l i s e n l ä ä k e v a l m i s t e e n t a r k a s t u s
Lopullisen lääkevalmisteen tarkastusta varten lääkevalmisteen erä
muodostuu samaan lääkemuotoon kuuluvista yksiköistä, jotka on tehty
samasta alkuperäisestä määrästä ja jotka ovat läpikäyneet saman
valmistus- ja/tai sterilointitoimintojakson, tai keskeytymättömässä
tuotantoprosessissa kaikista tietyssä ajassa valmistetuista yksiköistä.
Ilman aiheellisia perusteita ei suurin hyväksyttävä poikkeama loppu-
tuotteen vaikuttavan aineen pitoisuudessa saa ylittää ±5 %:a
valmistushetkellä.
Yksityiskohtaiset tiedot vaatimuksista (vapauttaminen ja kelpoisuu-
saika), perustelut niiden valinnalle, analyysimenetelmät ja niiden
validointi on toimitettava.
3.2.2.6. R e f e r e n s s i s t a n d a r d i t t a i - m a t e r i a a l i
Lopullisen lääkevalmisteen testauksessa käytetyt vertailuvalmisteet ja
referenssistandardit on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti, jollei
sitä ole tehty aiemmin vaikuttavaa ainetta koskevassa kohdassa.
3.2.2.7. L o p u l l i s e n l ä ä k e v a l m i s t e e n s ä i l y t y s a s t i a j a s u l k e m i n e n
Kuvaus säilytysastiasta ja sulkemismekanism(e)ista sekä pakkausmater-
iaalista ja niitä koskevista vaatimuksista on toimitettava. Vaatimusten
on sisällettävä kuvaus ja tunnistus. Muut menetelmät (ei-farmakopea)
on tarvittaessa sisällytettävä (validointeineen).2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 78
▼M2
Ei-toiminnallisista ulomman päällyksen materiaaleista toimitetaan vain
lyhyt kuvaus. Toiminnallisista ulomman päällyksen materiaaleista on
annettava lisätiedot.
3.2.2.8. L o p u l l i s e n l ä ä k e v a l m i s t e e n s ä i l y v y y s
a) Suoritetuista tutkimustyypeistä, käytetyistä tutkimussuunnitelmista ja
tutkimusten tuloksista on esitettävä tiivistelmä.
b) Säilyvyystutkimusten yksityiskohtaiset tulokset sekä tiedot tietojen
tuottamisesta ja menettelyjen validoinnissa käytetyistä analyysime-
netelmistä on esitettävä asianmukaisessa muodossa; rokotteiden
tapauksessa on annettava aiheelliset kumulatiivista säilyvyyttä
koskevat tiedot.
c) Luvan saamisen jälkeinen säilyvyyden varmistamiseksi käytetty
järjestely ja säilyvyyttä koskeva sitoumus on toimitettava.
4. MODUULI 4: EI-KLIINISET TUTKIMUSRAPORTIT
4.1. Esitysmuoto ja -tapa
Moduulin 4 yleinen rakenne on seuraava:
— Sisällysluettelo
— Tutkimusraportit
— farmakologia,
— primaarinen farmakodynamiikka
— sekundaarinen farmakodynamiikka
— turvallisuuskysymyksiä koskeva farmakologia— farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
— farmakokinetiikka
— analyysimenetelmät ja validointiraportit
— imeytyminen
— jakautuminen
— metaboloituminen— erittyminen
— farmakokineettiset yhteisvaikutukset (ei-kliiniset)
— muut farmakokineettiset tutkimukset
— toksikologia
— kerta-annoksen toksisuus
— toistetun annoksen toksisuus
— genotoksisuus
— in vitro
— in vivo (mukaan lukien hakemusta tukeva toksiko-kineet-
tinen arviointi)
— karsinogeenisuus
— pitkäkestoiset tutkimukset
— lyhytkestoiset ja keskimittaiset tutkimukset
— muut tutkimukset
— lisääntymis- ja kehitystoksisuus
— hedelmällisyys ja alkion alkuvaiheen kehitys
— alkion ja sikiön kehitys— peri- ja postnataalikehitys
— tutkimukset, joissa jälkeläisille (nuorille eläimille) anne-
taan annos ja/tai niitä arvioidaan edelleen
— paikallinen siedettävyys
— muut toksisuustutkimukset
— antigeenisyys
— immuno-toksisuus— mekaaniset tutkimukset— riippuvuus
— metaboliitit
— epäpuhtaudet— muut
— Kirjallisuusviitteet2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 79
▼M2
4.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota.
(1) Farmakologisten ja toksikologisten kokeiden on osoitettava:
a) tuotteen toksisuusrajat ja kaikki mahdolliset vaaralliset vaiku-
tukset tai haittavaikutukset, jotka voivat esiintyä esitetyissä
käyttöolosuhteissa ihmisillä; ne on arvioitava suhteessa patologi-
seen tilaan
b) tuotteen farmakologiset ominaisuudet suhteessa esitettyyn
käyttöön ihmisissä, sekä annostelun että farmakologisen aktiivi-
suuden kannalta. Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja
yleistettäviä. Aina kun se on tarkoituksenmukaista, on mate-
maattisia ja tilastollisia menetelmiä käytettävä kokeellisten
menetelmien suunnittelussa ja tulosten arvioinnissa.
Lääkäreille on lisäksi tarpeen antaa tietoja tuotteen mahdolli-
sesta terapeuttisesta käytöstä ja mahdollisista toksikologisista
piirteistä.
(2) Biologisten lääkevalmisteiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja
ihmisverestä ja -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden osalta
saatetaan tämän moduulin vaatimuksia joutua sovittamaan yksittäi-
siin tuotteisiin; tämän vuoksi hakijan on perusteltava toteutettu
tutkimusohjelma.
Tutkimusohjelmaa laadittaessa on seuraavat seikat otettava
huomioon:
kaikki kokeet, jotka edellyttävät tuotteen toistettua annostelua, on
suunniteltava siten, että mahdollinen vasta-aiheiden induktio ja
vuorovaikutus otetaan huomioon,
lisääntymistoimintojen, alkio/sikiö- ja perinataalitoksisuuden, muta-
geenisen potentiaalin ja karsinogeenisen potentiaalin tutkimista on
harkittava. Jos muita ainesosia kuin vaikuttavaa ainetta/aineita
epäillään aiheuttajiksi, voi niiden poistamisen validointi korvata
tutkimukset.
(3) Lääkealalla ensimmäisen kerran käytetyn apuaineen toksikologiset
ja farmakokineettiset ominaisuudet on tutkittava.
(4) Jos lääkkeen varastoinnin aikana voi tapahtua merkittävää hajoa-
mista, on tuotteen hajoamistuotteiden toksikologiaa tarkasteltava.
4.2.1. Farmakologia
Farmakologinen tutkimus voidaan toteuttaa kahden eri periaatteen
mukaisesti.
— Ensinnäkin ehdotettuun terapeuttiseen käyttöön liittyvät toimet on
tutkittava ja kuvattava riittävästi. Mahdollisuuksien mukaan on
käytettävä tunnustettuja ja validoituja määrityksiä sekä in vivo että
in vitro. Uudet kokeelliset tekniikat on kuvattava riittävän yksityis-
kohtaisesti, jotta ne voidaan toistaa. Tulokset on esitettävä
määrällisinä suhteina käyttäen esimerkiksi annosvaikutuskuvaajia
tai aikavaikutuskuvaajia. Jos mahdollista, vertailut on suoritettava
sellaista ainetta tai sellaisia aineita koskeviin tietoihin, joilla on
sama terapeuttinen vaikutus.
— Toiseksi hakijan on tutkittava aineen mahdolliset epätoivotut farm-
akodynaamiset vaikutukset fysiologisiin toimintoihin. Nämä
tutkimukset on suoritettava sellaisilla altistuspitoisuuksilla, jotka
vastaavat oletettua terapeuttista pitoisuusaluetta, tai sitä suuremmilla
pitoisuuksilla. Kokeelliset tekniikat, jolleivät ne ole tavanomaisia,
on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on
mahdollista, ja tutkijan on osoitettava niiden validiteetti. Kaikki
epäillyt vaikutusten muutokset, jotka johtuvat aineen toistetusta
annostelusta, on tutkittava.
Lääkkeen farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen osalta vaikuttavien
aineiden yhdistelmien tutkiminen voi perustua joko farmakologisiin
perusteisiin tai terapeuttiseen vaikutukseen. Ensimmäisessä tapauksessa
farmakodynaamisella tutkimuksella on osoitettava ne yhteisvaikutukset,
jotka saattaisivat tehdä yhdistelmän terapeuttisessa käytössä suositelta-
vaksi. Toisessa tapauksessa, jos tieteellistä perustelua yhdistelmälle
etsitään kliinisten kokeiden kautta, tutkimuksen on määritettävä
voidaanko yhdistelmän odotetut vaikutukset osoittaa eläimissä, ja
ainakin mahdollisten epätoivottujen vaikutusten merkitys on arvioitava.
4.2.2. Farmakokinetiikka
Farmakokinetiikalla tarkoitetaan tutkimusta vaikuttavan aineen ja sen
metaboliittien vaiheista organismissa, ja se kattaa näiden aineiden imey-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 80
▼M2
tymisen, jakautumisen, aineenvaihdunnan (biotransformaation) ja eritty-
misen tutkimisen.
Näiden eri vaiheiden tutkiminen voidaan suorittaa pääasiassa fysikaa-
lisin, kemiallisin tai mahdollisesti biologisin menetelmin ja
havainnoimalla itse aineen farmakodynaamista vaikutusta.
Tiedot jakautumisesta ja erittymisestä ovat välttämättömiä ihmisille
tarkoitetun annostelun määrittämiseksi sekä kemoterapeuttisten aineiden
(esim. antibiootit) ja sellaisten aineiden osalta, joiden käyttö riippuu
niiden muista kuin farmakodynaamisista vaikutuksista (esim. lukuisat
diagnosointikeinot).
In vitro -tutkimusten suorittamisen etuna on ihmisperäisen materiaalin
käyttäminen ja sen vertaaminen eläinperäiseen materiaaliin (esim.
proteiinin sitoutuminen, aineenvaihdunta, lääkeaineiden yhteisvaikutus).
Kaikkien farmakologisesti vaikuttavien aineiden farmakokineettinen
tutkiminen on tarpeen. Kun on kyse tunnettujen, tämän direktiivin
säännösten mukaisesti tutkittujen aineiden uusista yhdistelmistä, ei
farmakokineettisiä tutkimuksia vaadita, jos toksisuuskokeet ja kliiniset
kokeet puoltavat niiden suorittamatta jättämistä.
Farmakokineettinen ohjelma on suunniteltava siten, että eläinten ja
ihmisten välillä voidaan tehdä vertailuja ja johtaa tietoja.
4.2.3. Toksikologia
a) Kerta-annoksen toksisuus
Kerta-annoksen toksisuuskokeella tarkoitetaan sellaisten toksisten
ilmiöiden laadullista ja määrällistä tutkimista, jotka voivat johtua
lääkkeen sisältämän vaikuttavan aineen/aineiden kerta-annostelusta
samassa suhteessa ja fysikaalis-kemiallisessa muodossa, jossa ne
ovat itse tuotteessa.
Kerta-annoksen toksisuustutkimus on suoritettava viraston julkaise-
mien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti.
b) Toistetun annoksen toksisuus
Toistetun annostelun toksisuustutkimuksen tarkoitus on osoittaa
mahdolliset fysiologiset ja/tai anatomis-patologiset muutokset, jotka
vaikuttavan aineen/aineiden yhdistelmän toistettu annostelu
aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annosteluun.
Yleisesti on suositeltavaa suorittaa kaksi tutkimusta: yksi lyhytkes-
toinen, joka kestää kahdesta neljään viikkoon, ja toinen
pitkäkestoinen, jonka kesto riippuu kliinisistä käyttöolosuhteista.
Sen tarkoituksena on kuvata mahdolliset haitalliset vaikutukset,
joihin pitäisi kiinnittää huomiota kliinisissä tutkimuksissa. Kesto
määritellään viraston julkaisemissa asiaa koskevissa ohjeissa.
c) Genotoksisuus
Mutageenisen ja klastogeenisen potentiaalin tutkimisen tarkoituksena
on osoittaa ne muutokset, jotka aine voi aiheuttaa yksilöiden tai
solujen perintöainekseen. Mutageeniset aineet voivat olla terveys-
vaara, sillä altistus mutageeneille tuo mukanaan sukusolujen
mutaatioiden aiheutumisen vaaran, johon liittyy perittyjen sairauk-sien mahdollisuus, sekä vaaran somaattisista mutaatioista, myös
syöpään johtavista. Nämä tutkimukset ovat pakollisia kaikille uusille
aineille.
d) Karsinogeenisyys
Kokeet karsinogeenisten vaikutusten osoittamiseksi vaaditaan taval-
lisesti:
1. Nämä tutkimukset on suoritettava kaikille lääkkeille, joiden klii-
nisen käytön odotetaan jatkuvan huomattavan pitkän kauden
potilaan elämästä joko jatkuvasti tai ajoittain toistuvasti.
2. Näitä tutkimuksia suositellaan suoritettaviksi joillekin lääkkeille,
jos niillä pelätään olevan karsinogeenistä potentiaalia, esim. tuote
kuuluu samaan luokkaan tai sen rakenne on sama tai jos toistetun
annoksen toksisuustutkimuksissa on saatu aiheesta näyttöä.
3. Selvästi genotoksisia yhdisteitä koskevia tutkimuksia ei tarvita,
sillä niiden katsotaan olevan toisissa lajeissa syöpää aiheuttavia
aineita, jotka ovat vaaraksi ihmisille. Jos tällaista lääkettä aiotaan
antaa jatkuvasti ihmisille, krooninen tutkimus saattaa olla tarpeen
aikaisessa vaiheessa ilmenevien tuumorigeenisten vaikutusten
havaitsemiseksi.
e) Lisääntymis- ja kehitystoksisuus2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 81
▼M2
Uros- tai naaraspuolisten lisääntymistoimintojen mahdollinen
huonontuminen ja haitalliset vaikutukset jälkeläisiin on tutkittava
asianmukaisilla kokeilla.
Nämä kokeet käsittävät tutkimuksia vaikutuksista täysi-ikäisten
urosten ja naaraiden lisääntymistoimintoihin, tutkimuksia toksisista
ja teratogeenisistä vaikutuksista kaikissa kehitysvaiheissa hedelmöit-
tymisestä seksuaaliseen kypsyyteen sekä piilevät vaikutukset, kun
tutkittavaa lääkettä on annettu tiineenä olevalle naaraalle.
Näiden kokeiden suorittamatta jättäminen on perusteltava riittävästi.
Lääkkeen aiotun käytön mukaan voi olla perusteltua suorittaa lisätut-
kimuksia, jotka käsittelevät kehittymistä, kun lääkettä annetaan
jälkeläisille.
Alkio-/sikiötoksisuuskokeet on yleensä suoritettava vähintään
kahdella eläinlajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä. Peri-
ja postnataalitutkimukset on suoritettava vähintään yhdellä lajilla.
Jos lääkkeen metaboloitumisen tiedetään jollakin eläinlajilla olevan
samanlaisen kuin ihmisellä, on toivottavaa, että tämä laji otetaan
mukaan. On myös toivottavaa, että yksi lajeista on sama kuin tois-
tetun annostelun toksisuuskokeissa.
Tutkimussuunnitelmaa määriteltäessä on otettava huomioon tieteel-
lisen tietämyksen tila asiakirja-aineiston jättämishetkellä.
f) Paikallinen siedettävyys
Paikallista siedettävyyttä selvittävien kokeiden tarkoituksena on
varmistaa, että lääkkeitä (sekä vaikuttavia aineita että apuaineita)
siedetään ruumiinkohdissa, jotka voivat tulla kosketuksiin lääkkeen
kanssa sen kliinisessä käytössä tapahtuvan annostelun vuoksi. Tutki-
musmenetelmän on oltava sellainen, että annostelun mekaaniset
vaikutukset tai tuotteen puhtaasti fysikaalis-kemialliset vaikutukset
voidaan erottaa toksikologisista tai farmakodynaamisista vaikutuk-
sista.
Paikallista siedettävyyttä selvittävät kokeet on suoritettava valmis-
teella, jota kehitetään ihmisten käyttöön, ja käyttämällä kantaja- ja/
tai apuaineita vertailuryhmän/ryhmien hoitamisessa. Positiiviset
tarkastukset/vertailuaineet on otettava tarvittaessa mukaan.
Paikallista siedettävyyttä selvittävien kokeiden suunnittelu (lajien
valinta, kesto, annostelutiheys- ja reitti, annokset) riippuvat tutkitta-
vasta ongelmasta ja ehdotetuista annosteluolosuhteista kliinisessä
käytössä. Paikallisten vaurioiden palautuvuus on tutkittava tarvit-
taessa.
Eläimillä suoritettavat tutkimukset voidaan korvata validoiduilla in
vitro -kokeilla, jos tutkimustulokset ovat yhtä laadukkaita ja käyttö-
kelpoisia turvallisuuden arviointitarkoituksessa.
Iholle käytettävien (esim. dermaali, rektaali, vagina) kemikaalien
osalta herkistymispotentiaali on arvioitava vähintään yhdellä tällä
hetkellä saatavilla olevista testeistä (eläinkokeet tai imusolmuke-
testi).
5. MODUULI 5: KLIINISET TUTKIMUSRAPORTIT
5.1. Esitysmuoto ja -tapa
Moduulin 5 yleinen rakenne on seuraava:
— Kliinisten tutkimusraporttien sisällysluettelo
— Kaikki kliiniset tutkimukset sisältävä luettelo
— Kliiniset tutkimusraportit
— Biofarmaseuttisia tutkimuksia koskevat raportit
— Biologista hyväksikäytettävyyttä käsittelevät tutkimusraportit
— Biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoi-
suutta käsittelevät vertailevat tutkimusraportit
— In vitro / in vivo -korrelaatiotutkimusraportti
— Bioanalyyttisia ja analyyttisia menetelmiä käsittelevät
raportit
— Ihmisperäisiä biomateriaaleja koskevat farmakokinetiikan
kannalta olennaiset tutkimusraportit
— Plasmaproteiinin sitoutumista käsittelevät tutkimusraportit
— Maksan aineenvaihduntaa ja yhteisvaikutusta käsittelevät
tutkimusraportit
— Muita ihmisperäisiä biomateriaaleja käsittelevät tutkimusra-
portit2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 82
▼M2
— Farmakokinetiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
— Farmakokinetiikkaa ja alkuvaiheen sietoa terveellä ihmisellä
käsittelevät tutkimusraportit
— Farmakokinetiikkaa ja alkuvaiheen sietoa potilaalla käsitte-
levät tutkimusraportit
— Sisäsyntyisiä tekijöitä koskevat farmakokineettiset tutkimus-
raportit
— Ulkosyntyisiä tekijöitä koskevat farmakokineettiset tutkimus-
raportit
— Populaatiofarmakokineettiset tutkimusraportit
— Farmakodynamiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
— Farmakodynamiikkaa ja farmakokinetiikkaa / farmakodyna-
miikkaa terveellä ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
— Farmakodynamiikkaa ja farmakokinetiikkaa / farmakodyna-
miikkaa potilaalla käsittelevät tutkimusraportit
— Tehoa ja turvallisuutta käsittelevät tutkimusraportit
— Ilmoitetun käyttötarkoituksen kannalta olennaisia vertailevia
kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit
— Kontrolloimattomia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutki-
musraportit
— Useammasta kuin yhdestä tutkimuksesta saatujen tietojen
analysointia koskevat raportit, mukaan luettuna muodolliset
integroidut analyysit, meta-analyysit ja eri alojen tutkimustu-
loksia yhdistävät ”bridging” -analyysit
— Muut tutkimusraportit
— Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä kokemuksia käsittelevät
raportit
— Kirjallisuusviitteet
5.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota.
a) On oltava mahdollista muodostaa 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan
sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti esitettävien kliinisten ilmoi-
tusten perusteella riittävän perusteltu ja tieteellisesti järkevä käsityssiitä, täyttääkö lääke markkinoille saattamista koskevan luvan
myöntämisen edellytykset. Näin ollen vaaditaan ensi sijassa kaikkien
kliinisten tutkimusten tulosten, sekä suotuisten että epäsuotuisten,
toimittamista.
b) Kliinisiä tutkimuksia on aina edellettävä riittävät farmakologiset ja
toksikologiset kokeet, jotka on suoritettu eläimillä tämän liitteen
moduulin 4 vaatimusten mukaisesti. Tutkijan on tutustuttava farma-
kologisista ja toksikologisista tutkimuksista tehtyihin päätelmiin. Sen
vuoksi hakijan on toimitettava hänelle ainakin tutkijan esite, joka
koostuu kaikista ennen kliinisen tutkimuksen alkua tunnetuista
merkityksellisistä tiedoista, mukaan luettuna kemialliset, farmaseut-
tiset ja biologiset tiedot, toksikologiset, farmakokineettiset ja
farmakodynaamiset tiedot eläimillä ja aiempien kliinisten kokeiden
tulokset, sekä riittävät tiedot esitetyn tutkimuksen luonteen,
laajuuden ja keston perusteeksi; täydelliset farmakologiset ja toksi-
kologiset selostukset on toimitettava niitä pyydettäessä. Ihmis- ja
eläinperäisten aineiden osalta on käytettävä kaikki saatavilla olevat
keinot sen varmistamiseksi, että infektoivien tekijöiden tartunnalta
vältytään ennen tutkimuksen aloittamista.
c) Myyntiluvan haltijoiden on huolehdittava järjestelyistä sen takaami-
seksi, että tärkeimmät kliinisiä tutkimuksia koskevat asiakirjat (myös
tapausselostelomakkeet), jotka eivät liity tutkimushenkilöiden
terveydentilaa koskeviin tietoihin, säilytetään tiedot omistavan tahon
hallussa:
— vähintään 15 vuoden ajan tutkimuksen päättymisen tai keskeyty-
misen jälkeen
— tai vähintään kahden vuoden ajan ensimmäisen myyntiluvan
myöntämisestä Euroopan yhteisössä ja kun myyntilupahake-
muksia ei ole vireillä tai tarkasteltavana Euroopan yhteisössä
— tai vähintään kahden vuoden ajan siitä, kun tutkitun lääkkeen
kliininen kehittäminen on virallisesti lopetettu.
Tutkimushenkilön terveydentilaa koskevat tiedot on säilytettävä
sovellettavan lainsäädännön mukaisesti sekä sairaalan, laitoksen tai
yksityisvastaanoton noudattaman enimmäisajan mukaisesti.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 83
▼M2
Asiakirjoja voidaan kuitenkin säilyttää pidempään, jos sitä vaaditaan
sovellettavissa säännöissä tai tutkimuksen teettäjän kanssa tehdyssä
sopimuksessa. Tutkimuksen teettäjän vastuulla on ilmoittaa sairaa-
lalle, laitokselle tai vastaanotolle ajankohdasta, josta alkaen
asiakirjoja ei enää tarvitse säilyttää.
Tutkimuksen teettäjän tai muun tietojen omistajan on säilytettävä
kaikki muut tutkimukseen liittyvät asiakirjat niin kauan kuin
lääkkeen myyntilupa on voimassa. Tällaisia asiakirjoja ovat: tutki-
mussuunnitelma, mukaan luettuna tutkimuksen perustelut,
päämäärät, tilastolliset menetelmät ja tutkimusmenetelmät, sekä
olosuhteet, joissa tutkimus suoritetaan ja sitä johdetaan, ja tiedot
tutkitusta lääkkeestä, vertailulääkkeestä ja/tai plasebosta; tavano-
maiset toimintamenettelyt; kaikki kirjalliset lausunnot
tutkimussuunnitelmasta ja käytetyistä tekniikoista; tutkijan esite;
jokaisen tutkimushenkilön tapausselostelomake; loppukertomus;
tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla. Tutkimuksen
teettäjän tai seuraavan omistajan on säilytettävä loppukertomus viisi
vuotta sen jälkeen, kun lääkkeen lupa ei ole enää voimassa.
Euroopan yhteisössä toteutettujen tutkimusten osalta myyntiluvan
haltijan on tehtävä lisäjärjestelyjä asiakirjojen arkistoimiseksi direk-tiivin 2001/20/EY säännösten mukaisesti ja yksityiskohtaisten
ohjeiden täytäntöön panemiseksi.
Kaikki muutokset tietojen omistuksessa on osoitettava asiakirjalla.Kaikki tiedot ja asiakirjat on oltava saatavilla, jos asiaan liittyvä
viranomainen niitä pyytää.
d) Jokaista kliinistä tutkimusta koskevien tietojen on oltava puolueetto-
mien päätelmien tekemiseksi riittävän yksityiskohtaisia, ja niiden on
käsitettävä:
— tutkimussuunnitelma, joka sisältää tutkimuksen perustelut,
päämäärät ja tilastolliset menetelmät ja tutkimusmenetelmät,
sekä olosuhteet, joissa tutkimus suoritetaan ja sitä johdetaan, ja
yksityiskohtaiset tiedot tutkittavasta lääkkeestä
— tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla
— tutkijaluettelo; jokaisen tutkijan on ilmoitettava nimensä, osoit-
teensa, toimensa, pätevyytensä ja tehtävänsä sairaalassa sekä
tutkimuspaikka, ja jokaisesta yksittäisestä potilaasta on esitettävä
tiedot, mukaan luettuna kutakin tutkimushenkilöä koskevat
tapausselostelomakkeet
— tutkijan, ja monikeskustutkimusten osalta kaikkien tutkijoiden tai
yhteensovittavan (pääasiallisen) tutkijan, allekirjoittama loppu-
kertomus.
e) Edellä tarkoitetut kliinisten tutkimusten tiedot on toimitettava toimi-
valtaisille viranomaisille. Hakija voi kuitenkin toimivaltaisten
viranomaisten luvalla jättää osan näistä tiedoista toimittamatta.
Täydelliset asiakirjat on toimitettava pyynnöstä viipymättä.
Tutkijan on tutkimusten päätelmissä esitettävä mielipiteensä valmis-
teen turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, toleranssista
ja tehosta sekä annettava kaikki muut hyödylliset tiedot, jotka
koskevat vaikutuksia, vastavaikutuksia, annostelua ja hoidon
keskimääräistä kestoa sekä tarvittaessa mahdollisia erityisiä varotoi-
menpiteitä ja yliannostuksen kliinisistä oireita.
Monikeskustutkimusta koskevassa kertomuksessa päätutkijan on
ilmaistava mielipiteensä tutkitun lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta
kaikkien muiden osallistuneiden keskusten puolesta.
f) Kliinisistä havainnoista on jokaisen tutkimuksen osalta laadittava
yhteenveto, jossa ilmoitetaan:
1) hoidettujen potilaiden määrä ja sukupuoli;
2) tutkittavien potilasryhmien valinta ja ikäjakauma sekä vertailevat
kokeet;
3) tutkimuksen kesken jättäneiden potilaiden lukumäärä ja syyt
keskeyttämisille;
4) jos vertailevat tutkimukset suoritettiin edellä mainituissa olosuh-
teissa, saiko vertailuryhmä:
— lainkaan hoitoa
— plaseboa
— muuta lääkettä, jolla on tunnettu vaikutus
— muuta kuin lääkehoitoa;
5) havaittujen epätoivottujen vaikutusten esiintymistiheys;2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 84
▼M2
6) yksityiskohtaiset tiedot erityisen alttiista potilaista, esim.
vanhukset, lapset, naiset raskauden tai kuukautisten aikana, tai
potilaat, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää
erityistä huomiota;
7) tehon parametrit tai arviointiperusteet ja näiden parametrien
mukaiset tulokset;
8) tulosten tilastollinen arviointi silloin, kun tutkimusjärjestelyt ja
asiaankuuluvat muuttujat sitä edellyttävät.
g) Lisäksi tutkijan on aina ilmoitettava havaintonsa:
1) mahdollisista lääketottumuksen, lääkeriippuvuuden tai potilaan
lääkkeestä vierottamisen vaikeuden merkeistä;
2) yhteisvaikutuksista, jotka on todettu annettaessa samanaikaisesti
muita lääkkeitä;
3) arviointiperusteista, joilla määritetään tiettyjen potilaiden sulke-
minen pois tutkimuksista;
4) tutkimuksen tai seurantajakson aikana sattuneista kuolemanta-
pauksista.
h) Lääkkeiden uusia yhdistelmiä koskevien ilmoitusten on oltava
samansisältöisiä uusilta lääkkeiltä edellytettävien ilmoitusten kanssa,
ja niissä on perusteltava yhdistelmän turvallisuus ja teho.
i) Tietojen poisjättäminen kokonaan tai osittain on perusteltava. Jos
kliinisten tutkimusten aikana ilmaantuu odottamattomia tuloksia, on
prekliinisiä toksikologisia ja farmakologisia kokeita suoritettava
lisää, ja ne on analysoitava.
j) Jos lääke on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön, on ilmoitettava tois-
tettua annostelua seuraavasta farmakologisten vaikutusten
muuntumisesta ja annostelun määrittämisestä pitkäaikaiseen
käyttöön.
5.2.1. Biofarmaseuttisia tutkimuksia koskevat raportit
On toimitettava biologista hyväksikäytettävyyttä käsittelevät tutkimusra-
portit, biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta
käsittelevät vertailevat tutkimusraportit, in vitro / in vivo -korrelaatio-
tutkimusraportit sekä tiedot bioanalyyttisista ja analyyttisista
menetelmistä.
Lisäksi biologisen hyväksikäytettävyyden arviointi on suoritettava, jos
se on tarpeen biologisen samanarvoisuuden osoittamiseksi 10 artiklan
1 kohdan a alakohdassa tarkoitettujen lääkkeiden osalta.
5.2.2. Ihmisperäisiin biomateriaaleihin liittyvän farmakokinetiikan kannalta
olennaiset tutkimusraportit
Tässä liitteessä ’ihmisperäisillä biomateriaaleilla’ tarkoitetaan proteii-
neja, soluja, kudoksia ja niihin liittyviä ihmisestä peräisin olevia
materiaaleja, joita käytetään in vitro tai ex vivo lääkeaineiden farmako-
kineettisten ominaisuuksien arviointiin.
Tältä osin on toimitettava raportit plasmaproteiinin sitoutumista käsitte-
levistä tutkimuksista, maksan aineenvaihduntaa ja vaikuttavan aineen
yhteisvaikutusta käsittelevistä tutkimuksista sekä muita ihmisperäisiä
biomateriaaleja koskevista tutkimuksista.
5.2.3. Farmakokinetiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
a) Seuraavat farmakokineettiset ominaisuudet on esitettävä:
— imeytyminen (nopeus ja määrä)
— jakautuminen
— metaboloituminen
— erittyminen.
Kliinisesti merkittävät ominaisuudet, kuten kineettisten tietojen
soveltaminen annosteluun erityisesti riskipotilailla, ja erot ihmisen
ja prekliinisissä tutkimuksissa käytettyjen eläinlajien välillä on
esitettävä.
Tavanomaisten useisiin näytteisiin perustuvien farmakokineettisten
tutkimusten lisäksi myös kliinisten tutkimusten aikana kerättyihin
näytteisiin perustuvia populaatiofarmakokineettisiä analyyseja
voidaan käyttää niiden kohtien osoittamisessa, jotka koskevat sisä-
ja ulkosyntyisten tekijöiden osuutta annoksen ja farmakokineettisen
vaikutuksen suhteeseen. Farmakokinetiikkaa ja alkuvaiheen sietoa
terveillä ihmisillä ja potilailla käsittelevät tutkimusraportit, sisä- ja2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 85
▼M2
ulkosyntyisiä tekijöitä koskevat farmakokineettiset tutkimusraportit
sekä populaatiofarmakokineettiset tutkimusraportit on esitettävä.
b) Jos lääke on tavallisesti tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti
muiden lääkkeiden kanssa, on annettava tiedot yhteisannostelua
koskevista tutkimuksista, jotka on suoritettu farmakologisen vaiku-
tuksen mahdollisen muuntumisen osoittamiseksi.
Vaikuttavan aineen ja muiden lääkkeiden tai aineiden farmakoki-
neettisiä yhteisvaikutuksia on tutkittava.
5.2.4. Farmakodynamiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
a) Farmakodynaaminen vaikutus suhteessa tehoon on osoitettava,
mukaan luettuna:
— annos/vaikutus-suhde ja sen suhde aikaan
— perustelut annostelulle ja annosteluolosuhteille— vaikutustapa, jos mahdollista.
Farmakodynaaminen vaikutus, joka ei liity tehoon, on esitettävä.Farmakodynaamisen vaikutuksen osoittaminen ihmisellä ei sellaise-
naan oikeuta tekemään päätelmiä mahdollisesta terapeuttisesta
vaikutuksesta.
b) Jos lääke on tavallisesti tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti
muiden lääkkeiden kanssa, on annettava tiedot yhteisannosteluakoskevista tutkimuksista, jotka on suoritettu farmakologisen vaiku-
tuksen mahdollisen muuntumisen osoittamiseksi.
Vaikuttavan aineen ja muiden lääkkeiden tai aineiden farmakody-
naamisia yhteisvaikutuksia on tutkittava.
5.2.5. Tehoa ja turvallisuutta käsittelevät tutkimusraportit
5.2.5.1. I l m o i t e t u n k ä y t t ö t a r k o i t u k s e n k a n n a l t a o l e n n a i s i a v e r t a i -
levia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit
Yleensä kliiniset tutkimukset on suoritettava vertailevina kliinisinä
tutkimuksina, jotka on mahdollisuuksien mukaan satunnaistettu ja joissa
on käytetty tarvittaessa vertailukohtana plaseboa ja tunnettua lääkettä,
jonka terapeuttinen arvo on osoitettu; kaikki muut tutkimusjärjestelyt
on perusteltava. Vertailuryhmälle annettu hoito voi vaihdella tapauskoh-
taisesti, ja se voi riippua myös eettisistä näkökohdista ja
hoitotarkoituksesta; siten joissakin tapauksissa voi olla tarkoituksenmu-
kaisempaa verrata uuden lääkkeen tehoa tunnettuun lääkkeeseen, jonka
terapeuttinen arvo on osoitettu, kuin plasebon vaikutukseen.
(1) Jos on mahdollista, mutta joka tapauksessa aina, kun on kyse tutki-
muksesta, jossa tuotteen vaikutusta ei voida mitata puolueettomasti,
olisi puolueellisuuden välttämiseksi käytettävä kaksoissokko-mene-
telmää.
(2) Tutkimussuunnitelman on sisällettävä yksityiskohtainen kuvaus
käytettävistä tilastollisista menetelmistä, kokeeseen osallistuneiden
potilaiden lukumäärästä ja mukaanottoperusteista (myös tutki-
muksen tilastollista arvoa koskevat laskelmat), käytetystä
merkitsevyystasosta ja tilastollisesta laskentayksiköstä. Toimenpi-
teet, joihin on ryhdytty puolueellisuuden välttämiseksi, erityisesti
satunnaistamismenetelmät, on osoitettava asiakirjalla. Suuren tutki-
mushenkilömäärän ottamisen tutkimukseen ei missään tapauksessa
saa katsoa korvaavan valvottua ja hyvin suoritettua tutkimusta.
Turvallisuustietojen tarkastelussa otetaan huomioon komission julkai-
semat ohjeet ja etenkin annoksen muuttumiseen johtaneet tekijät ja
tarve samanaikaiseen muuhun lääkitykseen, vakavat epätoivotut vaiku-
tukset, tutkimushenkilöiden keskeyttämisen syyt ja kuolemantapaukset.
On annettava myös tiedot erityisen alttiista potilaista tai potilasryhmistä
sekä kiinnitettävä erityistä huomiota pieneen määrään potilaita, jotka
ovat mahdollisesti vaarassa, kuten lapset, raskaana olevat, heikenty-
neessä terveydentilassa olevat vanhukset, huomattavista
aineenvaihdunnan häiriöistä tai erityshäiriöistä kärsivät jne. Turvalli-
suuden arvioinnin vaikutukset lääkkeen mahdollisiin käyttötarkoituksiin
on ilmoitettava.
5.2.5.2. K o n t r o l l o i m a t t o m i a k l i i n i s i ä t u t k i m u k s i a k ä s i t t e l e v ä t
tutkimusraportit, useammasta kuin yhdestä tutkimuksesta
saatujen tietojen analysointia koskevat raportit ja muut
kliiniset tutkimusraportit
Nämä raportit on annettava.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 86
▼M2
5.2.6. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä kokemuksia käsittelevät raportit
Jos lääkkeelle on jo myönnetty myyntilupa yhteisön ulkopuolisissa
maissa, on asianomaista lääkettä ja samaa vaikuttavaa ainetta (vaikut-
tavia aineita) sisältävää lääkettä koskevat haittavaikutukset
ilmoitettava, mikäli mahdollista, lääkkeen käytön laajuutta näissä
maissa koskevien lukujen kanssa.
5.2.7. Tapausselostuslomakkeet ja potilastiedot
Viraston julkaisemien ohjeiden mukaisesti annetut tapausselostuslomak-
keet ja yksittäiset potilastiedot annetaan ja esitetään samassa
järjestyksessä kuin tutkimusraportit ja luokitellaan tutkimuskohtaisesti.
II OSA
ERITYISET MYYNTILUPA-ASIAKIRJAT JA VAATIMUKSET
Joillakin lääkkeillä on erityisominaisuuksia, joiden vuoksi kaikkia tämän liitteen
I osassa vahvistettuja myyntilupahakemuksille asetettuja vaatimuksia on tarpeen
mukauttaa. Näiden erityistilanteiden huomioon ottamiseksi hakijoiden on nouda-
tettava asianmukaista ja tilanteeseen soveltuvaa asiakirjojen esitystapaa.
1. LÄÄKKEEN VAKIINTUNUT KÄYTTÖ
Seuraavat erityissäännöt koskevat lääkkeitä, joiden vaikuttavalla
aineella tai vaikuttavilla aineilla on 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan
ii alakohdassa tarkoitettu vakiintunut asema lääkkeellisessä käytössä
sekä tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso.
Hakijan on toimitettava tämän liitteen I osassa tarkoitetut moduulien 1,
2 ja 3 mukaiset tiedot.
Moduulien 4 ja 5 osalta yksityiskohtaisessa tieteellisessä julkaisuluette-
lossa on käsiteltävä seuraavia ei-kliinisiä ja kliinisiä tekijöitä.
Lääkkeen vakiintuneen käytön osoittamiseen sovelletaan seuraavia
erityissääntöjä:
a) Tekijät, jotka on otettava huomioon ratkaistaessa, onko lääkkeen
ainesosien käyttö vakiintunutta:
— aineen käytössäoloaika
— käytetyt määrät— ainetta kohtaan osoitettu tieteellinen kiinnostus (mikä heijastuu
tieteellisten julkaisujen määrässä) ja
— tieteellisten arvioiden yhdenmukaisuus.
Tämän vuoksi eri aineiden kohdalla voidaan tarvita eri pituinen aika
vakiintuneen käytön määrittämiseksi. Lääkkeen ainesosan vakiin-
tuneen käytön määrittämiseksi tarvittava aika ei saa kuitenkaan olla
lyhyempi kuin kymmenen vuotta alkaen aineen ensimmäisestä
järjestelmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä lääkevalmisteena
yhteisössä.
b) Hakijan toimittaman aineiston on katettava kaikki turvallisuuden ja/
tai tehon arvioinnin näkökohdat, ja siinä on oltava katsaus asiaa
koskevasta kirjallisuudesta tai siinä on viitattava tällaiseen katsauk-
seen. Katsauksessa on otettava huomioon myyntilupaa edeltävät ja
sen jälkeiset tutkimukset sekä epidemiologisista tutkimuksista,
erityisesti vertailevista epidemiologisista tutkimuksista laaditut
tieteelliset julkaisut. Sekä hakemusta tukeva että sen vastainen
aineisto on toimitettava. Lääkkeen vakiintunutta käyttöä koskevien
sääntöjen osalta on tarpeen erityisesti pitää mielessä, että testeihin
ja tutkimuksiin viittaavien tietojen lisäksi myös kirjallisuusviit-
taukset muihin lähteisiin (myyntiluvan myöntämisen jälkeisiin
tutkimuksiin, epidemiologisiin tutkimuksiin jne.) voivat toimia
hyväksyttävänä osoituksena valmisteen turvallisuudesta ja tehosta,
jos hakemuksessa annetaan asianmukaisesti selvitys ja perusteet
näiden lähteiden käytölle.
c) Puuttuviin tietoihin on kiinnitettävä erityistä huomiota ja on perus-
teltava, miksi turvallisuus- ja/tai tehotason osoitusta voidaan pitää
hyväksyttävänä, vaikka tutkimukset ovat puutteelliset.
d) Ei-kliinisissä ja/tai kliinisissä katsauksissa on selitettävä, miksi
tietoja, jotka koskevat eri valmistetta kuin markkinoille saatettavaa
valmistetta, voidaan pitää asianmukaisina. On arvioitava, voidaanko
tutkittavaa valmistetta pitää samanlaisena kuin valmistetta, jolle on
haettu markkinoille saattamista koskeva lupa valmisteiden eroista
huolimatta.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 87
▼M2
e) Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset kokemukset, jotka on saatu
muilla samoja ainesosia sisältävillä tuotteilla, ovat erityisen tärkeitä,
ja hakijoiden on erityisesti korostettava tätä seikkaa.
2. OLENNAISILTA OSILTAAN SAMANLAISET LÄÄKKEET
a) Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan i alakohtaan perustu-
vien hakemusten (olennaisilta osiltaan samanlaiset valmisteet) on
sisällettävä tämän liitteen I osan moduulien 1, 2 ja 3 mukaiset tiedot,
edellyttäen, että alkuperäisen myyntiluvan haltija on antanut haki-
jalle suostumuksensa viitata kyseisen luvanhaltijan moduulien 4 ja
5 mukaisiin tietoihin.
b) Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan iii alakohtaan perustu-
vien hakemusten (olennaisilta osiltaan samanlaiset eli geneeriset
valmisteet) on sisällettävä tämän liitteen I osan moduulien 1, 2 ja 3
mukaiset tiedot sekä alkuperäisen lääkkeen biologista hyväksikäy-
tettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta koskevat tiedot,
edellyttäen, että kyseinen alkuperäinen lääke ei ole biologinen lääke
(ks. II osan kohta 4, samankaltaiset biologiset lääkevalmisteet).
Näihin tuotteisiin liittyvissä ei-kliinisissä/kliinisissä katsauksissa/tiivis-
telmissä on keskityttävä etenkin seuraaviin tekijöihin:
— perustelut lääkkeen katsomiselle olennaisilta osiltaan samanlaiseksi
lääkkeeksi
— ehdotettu yhteenveto vaikuttavan aineen/aineiden erien sekä lopul-
lisen lääkevalmisteen sisältämistä epäpuhtauksista (ja tarvittaessa
varastoinnin aikana syntyvistä hajoamistuotteista) markkinoille
saatettavan valmisteen käyttöä varten sekä kyseisten epäpuhtauksien
arviointi
— biologista samanarvoisuutta koskevien tutkimusten arviointi tai
perustelut sille, miksi tutkimuksia ei ole tehty biologista hyväksi-
käytettävyyden ja biologisen samanarvoisuuden tutkimista
koskevien ohjeiden mukaisesti
— aineen ja asianomaisen hakemuksen kannalta olennaisten julkaisujen
päivitys. Tässä tarkoituksessa saatetaan hyväksyä vertaisarviointi-
julkaisujen artikkeleiden mainitseminen
— valmisteyhteenvedon kaikki kohdat, jotka eivät käy ilmi tai joihin ei
viitata lääkkeen ominaisuuksien ja/tai sen terapeuttisen luokan
kohdalla, on käsiteltävä ei-kliinisissä/kliinisissä katsauksissa/tiivis-
telmissä ja osoitettava julkaisujen ja/tai lisätutkimusten avulla
— hakijan on annettava tarvittaessa lisätiedot, joilla osoitetaan hyväk-
sytyn vaikuttavan aineen eri suolojen, estereiden tai johdannaisten
turvallisuus- ja teho-ominaisuuksien samanarvoisuus, jos hakemuk-
sessa ilmoitetaan kyseessä olevan olennaisilta osiltaan samanlaisuus.
3. ERITYISTILANTEISSA VAADITTAVAT LISÄTIEDOT
Jos olennaisilta osiltaan samanlaisen lääkkeen vaikuttava aine sisältää
saman terapeuttisen osan kuin alkuperäinen hyväksytty valmiste, joka
on liitetty eri suolan tai esterin yhdistelmään tai johdannaiseen, on osoi-
tettava, että kyseisen osan farmakokinetiikka, farmakodynamiikka ja/tai
toksisuus eivät muutu turvallisuuteen tai tehoon vaikuttavalla tavalla.
Mikäli näin ei ole, yhdistelmää pidetään uutena vaikuttavan aineena.
Jos lääke on tarkoitettu erilaiseen terapeuttiseen käyttöön tai on eri
lääkemuodossa tai on tarkoitettu annosteltavaksi eri reittiä tai eri annok-
sina, tarpeellisten toksikologisten, farmakologisten ja/tai kliinisten
tutkimusten tulokset on toimitettava.
4. SAMANKALTAISET BIOLOGISET LÄÄKEVALMISTEET
Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan iii alakohdan säännökset
saattavat olla riittämättömiä biologisten lääkevalmisteiden tapauksessa.
Jos olennaisilta osiltaan samankaltaisilta (geneerisiltä) valmisteilta
vaadittavien tietojen avulla ei pystytä osoittamaan kahden biologisen
lääkkeen samankaltaisuutta, on toimitettava lisätietoja ja etenkin toksi-
kologisia ja kliinisiä tietoja.
Jos tämän liitteen I osan kohdassa 3.2 tarkoitettu biologinen lääke, joka
liittyy alkuperäiseen lääkkeeseen, jolle on annettu myyntilupa
yhteisössä, on erillisen hakemuksen kohteena tietosuojakauden
päätymisen jälkeen, noudatetaan seuraavassa kuvattavaa menettelyä.
— Toimitettavat tiedot käsittävät vähintään moduulien 1, 2 ja 3
mukaiset (farmaseuttiset, kemialliset ja biologiset) tiedot, joita
täydennetään biologista samanarvoisuutta ja biologista hyväksikäy-
tettävyyttä koskevilla tiedoilla. Lisätietojen (ts. toksikologisten ja2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 88
▼M2
muiden ei-kliinisten ja aiheellisten kliinisten tietojen) tyypistä ja
määrästä päätetään tapauskohtaisesti asiaankuuluvien tieteellisten
ohjeiden mukaisesti.
— Biologisten lääkevalmisteiden moninaisuuden vuoksi toimivaltainen
viranomainen päättää, onko tarpeen vaatia moduuleissa 4 ja 5
määriteltyjä tutkimuksia ottaen huomioon kunkin lääkkeen erityis-
piirteet.
Noudatettavia yleisiä periaatteita käsitellään ohjeissa, joissa otetaan
huomioon viraston julkaiseman asianomaisen biologisen lääkkeen
ominaispiirteet. Jos lääkkeellä, jolle on myönnetty alkuperäinen lupa,
on useampi kuin yksi käyttötarkoitus, samankaltaiseksi ilmoitetun
lääkkeen teho ja turvallisuus on perusteltava tai tarvittaessa osoitettava
erikseen kunkin ilmoitetun käyttötarkoituksen osalta.
5. KIINTEÄT YHDISTELMÄLÄÄKEVALMISTEET
Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan b alakohtaan perustuvat hakemukset
koskevat vähintään kahdesta sellaisesta aineesta valmistettuja lääkkeitä
joille ei ole aiemmin annettu lupaa yhdistelmälääkkeenä.
Näiden hakemusten osalta on toimitettava kiinteän yhdistelmälääkkeen
koko asiakirja-aineisto (moduulit 1–5). Tarvittaessa on annettava tiedot
valmistuspaikoista ja vieraiden aineiden turvallisuuden arvioinnista.
6. LUPAHAKEMUSASIAKIRJAT POIKKEUKSELLISISSA OLOSUH-
TEISSA
Kuten 22 artiklassa säädetään, jos hakija voi esittää, että hänen ei ole
mahdollista toimittaa täydellisiä tietoja tehosta ja turvallisuudesta tava-
nomaisissa käyttöolosuhteissa, koska:
— vaikutukset, joita kyseisellä valmisteilla esitetään olevan, ilmenevät
niin harvoin, että hakijan ei voida kohtuudella odottaa hankkivan
täydellistä näyttöä, tai
— tieteen kehityksen tason vuoksi ei täydellisiä tietoja ole mahdollista
esittää, taikka
— olisi vastoin yleisesti hyväksyttyjä lääketieteen etiikan periaatteita
kerätä tällaisia tietoja,
myyntilupaan voidaan liittää tiettyjä erityisvelvoitteita.
Täytettäviä velvollisuuksia voivat olla seuraavat:
— hakijan on suoritettava toimivaltaisen viranomaisen vahvistamassa
määräajassa tutkimusohjelma, joka toimii hyöty-haittasuhteen uudel-
leenarvioinnin perustana
— kyseistä lääkettä saadaan luovuttaa ainoastaan lääkemääräyksellä ja
saadaan tietyissä tapauksissa antaa ainoastaan tarkan lääketieteel-
lisen valvonnan alaisena, mahdollisesti sairaalassa ja
radiofarmaseuttisten lääkkeiden tapauksessa valtuutetun henkilön
toimesta
— pakkausselosteessa ja kaikissa lääketieteellisissä tiedoissa on kiinni-
tettävä lääkärin huomio siihen tosiasiaan, ettei kyseistä lääkettä
koskevia tietoja ole näiltä osin toistaiseksi käytettävissä.
7. SEKAMUOTOISET MYYNTILUPAHAKEMUKSET
Esitysmuodoltaan poikkeavilla myyntilupahakemuksilla tarkoitetaan
myyntilupahakemusasiakirjoja, joissa moduuli 4 ja/tai moduuli 5
käsittää hakijan suorittamia suppeita ei-kliinisiä ja/tai kliinisiä tutki-
muksia koskevia raportteja sekä bibliografiset viitetiedot. Kaikkien
muiden moduulien on noudatettava tämän liitteen I osan rakennetta.
Toimivaltainen viranomainen hyväksyy hakijan esitysmuodon tapaus-
kohtaisesti.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 89
▼M2
III OSA
ERITYISET LÄÄKEVALMISTEET
Tässä osassa vahvistetaan erityisvaatimukset, jotka koskevat tunnistettujen
lääkkeiden luonnetta.
1. BIOLOGISET LÄÄKEVALMISTEET
1.1. Veriplasmasta peräisin olevat Lääkkeet
Ihmisen verestä tai veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden kohdalla
moduulista 3 poiketen lähtö- ja raaka-aineisiin liittyviä tietoja koske-
vien säännösten asiakirjavaatimukset voidaan korvata ihmisen verestä
tai veriplasmasta valmistettujen lähtöaineiden osalta veriplasman
päätiedot sisältävällä asiakirjalla (Plasma Master File), joka on osoitet-
tava todistuksin tämän osan mukaisesti.
a) P e r i a a t t e e t
Tässä liitteessä:
— ”veriplasman päätiedot sisältävällä asiakirjalla” ( Plasma Master
File ) tarkoitetaan myyntilupa-asiakirjoista erillistä asiakirjaa, jossa
on olennaiset yksityiskohtaiset tiedot ihmisen koko sen veriplasman
ominaispiirteistä, jota käytetään lähtöaineena ja/tai raaka-aineena
välituotefraktioiden tai apuaineiden ja vaikuttavien aineiden aineso-
sien valmistuksessa, jotka kuuluvat neuvoston direktiivin 93/42/ETY
muuttamisesta ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevia
pysyviä johdannaisia sisältävien lääkinnällisten laitteiden osalta
annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2000/70/
EY (1) tarkoitettuihin lääkkeisiin ja lääkinnällisiin laitteisiin.
— Ihmisen veriplasman fraktiointia/prosessointia harjoittavien kaikkien
keskusten ja laitosten on laadittava veriplasman päätiedot
sisältävässä asiakirjassa tarkoitetut asiaankuuluvat yksityiskohtaiset
tiedot ja huolehdittava niiden ajantasaisuudesta.
— Myyntiluvan hakijan tai haltijan on toimitettava veriplasman
päätiedot sisältävä asiakirja virastolle tai toimivaltaiselle viranomai-
selle. Jos myyntiluvan hakija tai haltija on eri henkilö kuin
veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan haltija, veriplasman
päätiedot sisältävä asiakirja on annettava myyntiluvan hakijan tai
haltijan saataville toimivaltaiselle viranomaiselle toimittamista
varten. Joka tapauksessa myyntiluvan hakija tai haltija on vastuussa
lääkkeestä.
— Myyntiluvan arvioinnista vastaavan toimivaltaisen viranomaisen on
lykättävä päätöksentekoa kunnes virasto on myöntänyt todistuksen.
— Myyntilupa-asiakirjoissa, jotka koskevat ihmisen veriplasmasta
valmistettua ainesosaa, on viitattava lähtö-/raaka-aineena käytettyä
veriplasmaa vastaavaan veriplasman päätiedot sisältävään asiakir-
jaan.
b) S i s ä l t ö
Veriplasman päätiedot sisältävässä asiakirjassa on oltava 109 artiklan,
sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 2002/98/EY, joka koskee
luovuttajille ja luovutusten tutkimiselle asetettavia vaatimuksia,
mukaiset tiedot lähtö-/raaka-aineena käytetystä veriplasmasta, ja etenkin
seuraavat tiedot:
(1) Veriplasman alkuperä
(i) tiedot keskuksista tai laitoksista, joissa veri/veriplasma
kerätään, mukaan luettuna tarkastus ja hyväksyntä, ja epide-
miologiset tiedot veren välityksellä tarttuvista infektioista
(ii) tiedot keskuksista tai laitoksista, joissa luovutettu veri ja plas-
maseokset testataan, myös tarkastusta ja hyväksyntää koskevat
tiedot
(iii) veren/veriplasman luovuttajia koskevat valinta-/poissulkemis-
perusteet
(iv) käytössä oleva järjestelmä, jonka avulla jokainen luovutettu
verierä voidaan jäljittää veren/veriplasman keruulaitoksesta
lopputuotteisiin asti ja päinvastoin.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 90
(1) EYVL L 313, 13.12.2000, s. 22.
▼M2
(2) Veriplasman laatu ja turvallisuus
(i) yhdenmukaisuus Euroopan farmakopean monografioiden
kanssa
(ii) luovutetun veren/veriplasman ja seosten testaus infektoivien
aineiden varalta, myös testimenetelmiä koskevat tiedot ja plas-
maseosten osalta käytettyjen testien validointitiedot
(iii) veren ja veriplasman keruussa käytettävien pussien tekniset
tiedot, myös käytettyjä antikoagulantteja koskevat tiedot
(iv) veriplasman varastointia ja kuljetusta koskevat vaatimukset
(v) menettelyt, joita noudatetaan mahdollisten odotus- tai karan-
teeniaikojen tapauksessa
(vi) plasmaseosten ominaispiirteet.
(3) Lääkevalmistajan ja/tai veriplasman fraktioinnista/prosessoinnista
vastaavien tahojen sekä veren/plasman keräämisestä ja testauksesta
vastaavien keskusten tai laitosten välillä käytössä oleva järjestelmä,
jonka avulla määritellään näiden tahojen vuorovaikutusta koskevat
vaatimukset ja niiden välillä sovitut laatuvaatimukset.
Veriplasman päätiedot sisältävässä asiakirjassa on lisäksi oltava
luettelo lääkkeistä, joiden osalta veriplasman päätiedot sisältävä
asiakirja on voimassa, riippumatta siitä, onko lääkkeille annettu
myyntilupa vai onko niitä koskeva lupahakemus vielä käsiteltävänä,
mukaan luettuna hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamisesta
ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa annetun
direktiivin 2001/20/EY 2 artiklassa tarkoitetut lääkkeet.
c ) Arviointi ja todistusten antaminen— Niistä lääkkeistä, joille ei ole vielä annettu myyntilupaa, kyseisen
luvan hakijan on annettava toimivaltaiselle viranomaiselle täydel-
linen asiakirja-aineisto, jonka ohessa on oltava erillinen
veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja, mikäli sellaista ei
ennestään ole.
— Virasto suorittaa veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan tieteel-
lisen ja teknisen arvioinnin. Myönteisen arvioinnin tuloksena
veriplasman päätiedot sisältävästä asiakirjasta laaditaan yhteisön
lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistus, johon liitetään
arviointiraportti. Annettu todistus on voimassa kaikkialla yhteisössä.
— Veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja on saatettava ajan tasalle
ja siitä on annettava uusi todistus vuosittain.
— Veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan ehtoihin myöhemmin
tehtävissä muutoksissa on noudatettava arviointimenettelyä, joka
vahvistetaan komission asetuksessa (EY) N:o 542/95 (
1) ihmisille ja
eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön luvananto- ja
valvontamenettelyistä sekä Euroopan lääkearviointiviraston perusta-
misesta annetun neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93 (2)
soveltamisalaan kuuluvan, myyntiluvan ehtojen muutosten tutkimi-sesta. Näiden muutosten arviointiperusteet vahvistetaan komission
asetuksessa (EY) N:o 1085/2003.
— Ensimmäisen, toisen, kolmannen ja neljännen luetelmakohdan
jälkeisessä toisessa vaiheessa markkinoille saattamista koskevan
luvan antavan tai antaneen toimivaltaisen viranomaisen on otettava
huomioon asianomaisen lääkkeen (tai lääkkeiden) veriplasman
päätiedot sisältävää asiakirjaa koskeva todistus, uudelleen annettu
todistus tai muutokset.
— Poiketen siitä, mitä tämän alakohdan (arviointi ja todistusten anta-
minen) toisessa luetelmakohdassa säädetään, siinä tapauksessa, että
veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja vastaa ainoastaan sellaisia
verestä/veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä, joiden markkinoille
saattamista koskeva lupa on rajattu koskemaan vain yhtä jäsenval-
tiota, kyseisen veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan
tieteellisen ja teknisen arvioinnin suorittaa asianomaisen jäsenval-
tion kansallinen toimivaltainen viranomainen.
1.2. Rokotteet
Ihmisille annettavien rokotteiden osalta moduulin 3 vaikuttavia aineita
koskevista säännöksistä poiketen noudatetaan seuraavia vaatimuksia,
kun menettelyn olennaisena osana ovat rokoteantigeenin päätiedot
sisältävät asiakirjat ( Vaccine Antigen Master File system ).2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 91
(1) EUVL L 55, 13.3.1995, s. 15.
(2) EYVL L 214, 24.8.1993, s. 1.
▼M2
Muiden kuin influenssarokotteiden myyntilupahakemusten on sisäl-
lettävä rokoteantigeenin päätiedot sisältävä asiakirja rokotteen
jokaisesta vaikuttavana aineena olevasta antigeenista.
a) P e r i a a t t e e t
Tässä liitteessä:
— ”rokoteantigeenin päätiedot sisältävällä asiakirjalla” ( Vaccine
Antigen Master File ) tarkoitetaan rokotteen myyntilupahakemuk-
sesta erillistä osaa, jossa on olennaiset biologiset, farmaseuttiset ja
kemialliset yksityiskohtaiset tiedot jokaisesta kyseisen lääkevalmis-
teen sisältämästä vaikuttavasta aineesta. Erillinen osa voi olla
yhteinen saman hakijan tai myyntiluvan haltijan esittämälle yhdelle
tai useammalle monovalentille ja/tai yhdistelmärokotteelle.
— Rokote voi sisältää yhden rokoteantigeenin tai useita erillisiä roko-
teantigeenejä. Vaikuttavia aineita on yhtä monta kuin rokotteen
sisältämiä antigeenejä.
— Yhdistelmärokote sisältää vähintään kaksi erillistä rokoteantigeeniä,
joiden tarkoituksena on ehkäistä yhden tai useamman infektiotaudin
puhkeaminen.
— Monovalentti rokote sisältää yhden rokoteantigeenin, jonka tarkoi-
tuksena on ehkäistä yhden infektiotaudin puhkeaminen.
b) S i s ä l t öRokoteantigeenin päätiedot sisältävässä asiakirjassa on esitettävä seur-
aavat tiedot, jotka saadaan moduulin 3 asiaankuuluvasta osasta
(vaikuttava aine), joka käsittelee tämän liitteen I osassa kuvailtuja
laadullisia tietoja.
Vaikuttava aine
1. yleiset tiedot, myös Euroopan farmakopean monografian/monogra-
fioiden mukaisuus
2. vaikuttavan aineen valmistusta koskevat tiedot: tässä kohdassa on
annettava tiedot valmistusprosessista, lähtö- ja raaka-aineista, tarttu-
vien spongiformisten enkefalopatioiden johdosta toteutetuista
erityistoimista sekä vieraiden aineiden turvallisuuden arvioinnista ja
sen resursseista ja välineistä
3. vaikuttavan aineen ominaispiirteiden kuvaus
4. vaikuttavan aineen laadunvalvonta5. referenssistandardi ja -asiakirjat
6. vaikuttavan aineen säilytysastia ja sulkemismekanismi
7. vaikuttavan aineen säilyvyys.
c ) Arviointi ja todistusten antaminen— Uusien rokotteiden osalta, jotka sisältävät uutta rokoteantigeenia,
hakijan on annettava toimivaltaiselle viranomaiselle täydellinen
myyntilupa-asiakirja-aineisto, joka käsittää kaikki rokoteantigeenin
päätiedot sisältävät asiakirjat, jotka vastaavat jokaista uuden rokot-
teen sisältämää yksittäistä rokoteantigeenia, jos yksittäisestä
rokoteantigeenista ei ole ennestään päätiedot sisältävää asiakirjaa.
Virasto suorittaa rokoteantigeenin päätiedot sisältävän asiakirjan
tieteellisen ja teknisen arvioinnin. Myönteisen arvioinnin tuloksena
rokoteantigeenin päätiedot sisältävästä asiakirjasta laaditaan
yhteisön lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistus, johon
liitetään arviointiraportti. Annettu todistus on voimassa kaikkialla
yhteisössä.
— Ensimmäistä luetelmakohtaa sovelletaan myös kaikkiin sellaisiin
rokotteisiin, jotka käsittävät rokoteantigeenien uuden yhdistelmän,
riippumatta siitä, sisältyykö yksi tai useampi kyseisistä rokoteanti-
geenistä jo yhteisössä hyväksyttyyn rokotteeseen.
— Virasto suorittaa tieteellisen ja teknisen arvioinnin rokoteantigeenin
päätiedot sisältävään asiakirjaan tehdyille muutoksille yhteisössä
hyväksytyn rokotteen osalta komission asetuksessa (EY) N:o 1085/
2003 vahvistetun menettelyn mukaisesti. Myönteisen arvioinnin
tuloksena virasto antaa rokoteantigeenin päätiedot sisältävälle asia-
kirjalle yhteisön lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistuksen.
Annettu todistus on voimassa kaikkialla yhteisössä.
— Poiketen siitä, mitä tämän alakohdan (arviointi ja todistusten anta-
minen) ensimmäisessä, toisessa ja kolmannessa luetelmakohdassa
säädetään, siinä tapauksessa, että rokoteantigeenin päätiedot
sisältävä asiakirja vastaa ainoastaan rokotetta, jonka myyntilupaa ei
ole annettu/ei anneta yhteisön menettelyä noudattaen, ja sillä edelly-
tyksellä, että hyväksytty rokote sisältää rokoteantigeenejä, joita ei2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 92
▼M2
ole arvioitu yhteisön menettelyä noudattaen, kyseisen rokoteanti-
geenin päätiedot sisältävän asiakirjan tieteellisen ja teknisen
arvioinnin suorittaa kansallinen toimivaltainen viranomainen, joka
on antanut myyntiluvan.
— Ensimmäisen, toisen, kolmannen ja neljännen luetelmakohdan
jälkeisessä toisessa vaiheessa myyntiluvan antavan tai antaneen
toimivaltaisen viranomaisen on otettava huomioon asianomaisen
lääkkeen (tai lääkkeiden) veriplasman päätiedot sisältävää asiakirjaa
koskeva todistus, uudelleen annettu todistus tai muutokset.
2. RADIOFARMASEUTTISET LÄÄKEVALMISTEET JA PREKUR-
SORIT
2.1. Radiofarmaseuttiset lääkevalmisteet
Tässä kohdassa 6 artiklan 2 kohtaan ja 9 artiklaan perustuvissa hake-
muksissa on oltava täydellinen asiakirja-aineisto, joka käsittää
seuraavat erityistiedot:
Moduuli 3
a) Radiofarmaseuttisessa valmistesarjassa, joka radioleimataan sen
jälkeen, kun valmistaja on toimittanut sen, katsotaan vaikuttavan
aineen olevan se osa formulaatiota, joka on tarkoitettu kantamaan
tai sitomaan radionuklidi. Radiofarmaseuttisten valmistesarjojen
valmistusmenetelmän kuvaukseen on sisällyttävä yksityiskohtaiset
tiedot valmistesarjasta ja radioaktiivisen lääkkeen valmistukseen liit-tyvästä suositellusta lopullisesta prosessoinnista. Radionuklidia
koskevat vaatimukset on esitettävä tarvittaessa Euroopan farmako-
pean yleismonografian tai yksittäisten monografioiden mukaisesti.
Lisäksi kaikki radioleimauksen kannalta olennaiset ainesosat on
selostettava. Radioleimatun yhdisteen rakenne on myös kuvattava.
Radionuklidien osalta on annettava selvitys niihin liittyvistä ydin-
reaktioista.
Generaattorissa sekä emo- että tytärradionuklidit katsotaan vaikutta-
viksi aineiksi.
b) Radionuklideista on ilmoitettava radionuklidin luonne, isotoopin
tunniste, todennäköiset epäpuhtaudet, kantaja, käyttö sekä spesifinen
aktiivisuus.
c) Lähtöaineisiin kuuluvat säteilytyksen kohdemateriaalit.
d) Kemiallinen ja/tai radiokemiallinen puhtaus sekä niiden suhde biolo-
giseen jakautumiseen on ilmoitettava.
e) Radionuklidinen ja radiokemiallinen puhtaus ja spesifinen aktivi-
teetti on esitettävä.
f) Generaattoreista edellytetään tiedot emo- ja tytärradionuklideja
koskevista tutkimuksista. Generaattorieluaattien osalta on toimitet-
tava emoradionuklideista ja muista generaattorijärjestelmän osista
tehtyjen kokeiden tulokset.
g) Velvollisuus vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden sisällön
ilmoittamisesta vaikuttavien osien painona koskee ainoastaan radio-
farmaseuttisia valmistesarjoja. Radionuklidien radioaktiivisuus on
ilmoitettava becquerelleinä tiettynä päivänä ja tarvittaessa tiettynä
aikana yhdessä aikavyöhykeviitteen kanssa. Säteilyn luonne on
ilmoitettava.
h) Valmistussarjojen osalta lopputuotteen vaatimuksiin sisältyy tuot-
teiden toimintaa radioleimauksen jälkeen koskevat kokeet. Sopivat
tarkastukset radioleimatun yhdisteen radiokemiallisesta ja radionuk-
lidisesta puhtaudesta on oltava mukana. Kaikki radioleimaukselle
olennaiset materiaalit on tunnistettava ja testattava.
i) Tiedot radionuklidien generaattoreiden, radionuklidien valmistussar-
jojen ja radioleimattujen tuotteiden säilyvyydestä on esitettävä.
Monikäyttöruiskepulloissa olevien radiofarmaseuttisten lääkkeiden
säilyvyys käytön aikana on osoitettava asiakirjalla.
Moduuli 4
Toksisuuden tiedetään voivan liittyä säteilyannokseen. Diagnostiikassa
tämä on seurausta radiofarmaseuttisten lääkkeiden käytöstä; terapiassa
se on tavoiteltu ominaisuus. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden turvalli-
suuden ja tehon arvioinnissa on sen vuoksi tarkasteltava lääkkeille
asetettuja vaatimuksia ja säteilyannokseen liittyviä seikkoja. Elinten/
kudosten altistus säteilylle on osoitettava asiakirjalla. Arviot absorboi-
duista säteilyannoksista on laskettava määritellyn, kansainvälisesti
tunnustetun järjestelmän mukaisesti annostelureiteittäin.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 93
▼M2
Moduuli 5
Kliinisten tutkimusten tulokset annetaan tarvittaessa jollei kliinisissä
katsauksissa ole toisin perusteltu.
2.2. Radioleimaustarkoituksiin käytettävät radiofarmaseuttiset prekur-
sorit
Vain radioleimaustarkoituksiin käytettävän radiofarmaseuttisen prekur-
sorin erityistapauksessa ensisijaisena tavoitteena on esittää tietoja,
jotka koskevat radioleimauksen huonoa tehoa tai radioleimatun konju-
gaatin erottamista in vivo, ts. kysymyksiä, jotka liittyvät vapaan
radionuklidin vaikutuksiin potilaassa. Lisäksi on tarpeen esittää asiaan-
kuuluvia tietoja ammatinharjoittamisessa ilmenevistä riskeistä eli
sairaalahenkilökunnan ja ympäristön altistumisesta säteilylle.
Etenkin seuraavat tiedot on toimitettava soveltuvin osin:Moduuli 3
Moduulin 3 säännökset koskevat soveltuvin osin edellä (luetelmakoh-
dissa a–i) määriteltyjen radiofarmaseuttisten prekursoreiden
rekisteröintiä.
Moduuli 4Kerta-annoksen ja toistetun annostelun toksisuuden osalta on toimitet-
tava niiden tutkimusten tulokset, jotka on tehty noudattaen neuvoston
direktiivillä 87/18/ETY(4) ja 88/320/ETY(5) vahvistettuja hyviä labora-
toriokäytännön periaatteita koskevia säännöksiä, jolleivät muut toimet
ole perusteltuja.
Radionuklidin mutageenisuutta koskevia tutkimuksia ei pidetä hyödyl-
lisinä tässä nimenomaisessa tapauksessa.
Kemiallista toksisuutta ja asiaankuuluvan ”kylmän” nuklidin disposi-
tiota koskevat tiedot on esitettävä.
Moduuli 5Sellaisista kliinisistä tutkimuksista saatuja kliinisiä tietoja, joissa on
käytetty itse prekursoria, ei pidetä asiaankuuluvina yksinomaan radiolei-
maustarkoituksiin käytettävien radiofarmaseuttisten prekursoreiden
erityistapauksessa.
On kuitenkin esitettävä tiedot, joiden avulla osoitetaan radiofarmaseut-
tisen prekursorin kliininen hyöty, kun prekursori on kiinnittynyt
relevantteihin kantajamolekyyleihin.
3. HOMEOPAATTISET LÄÄKEVALMISTEET
Tässä kohdassa vahvistetaan moduulien 3 ja 4 soveltamista koskevat
erityissäännökset 1 artiklan 5 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten
lääkevalmisteiden osalta.
Moduuli 3Moduulin 3 säännöksiä sovelletaan asiakirjoihin, jotka annetaan
15 artiklan mukaisessa, 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeo-
paattisten lääkevalmisteiden yksinkertaistetussa rekisteröinnissä, sekä
16 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja muita homeopaattisia lääkevalmis-
teita koskevia lupia varten toimitettaviin asiakirjoihin seuraavassa
esitettävin muutoksin.
a) Terminologia
Myyntilupahakemuksessa kuvatun homeopaattisen kannan latinan-
kielisen nimen on oltava yhdenmukainen Euroopan farmakopeassa
mainitun latinankielisen nimen kanssa, tai jos nimi ei sisälly Euroo-
pan farmakopeaan, jäsenvaltion virallisessa farmakopeassa mainitun
nimen kanssa. Myös jäsenvaltioissa käytössä olevat tavanomaiset
nimet on annettava.
b) Lähtöaineiden tarkastus
Hakemuksen ohessa olevia tietoja ja asiakirjoja lähtöaineista eli
kaikista aineista, myös raaka-aineista ja välituotteista, joita on
käytetty lopulliseen lääkkeeseen lisättävään laimennukseen, täyden-
netään lisätiedoilla homeopaattisesta kannasta.
Yleisiä laatuvaatimuksia sovelletaan kaikkiin lähtö- ja raaka-ainei-
siin sekä valmistusprosessin välivaiheisiin lopulliseen lääkkeeseen
lisättävään laimennukseen asti. Jos mahdollista, vahvuusmäärityksen
suorittamista edellytetään, jos läsnä on toksisia aineita ja jos
lisättävän laimennuksen laatua ei voida valvoa korkean laimennusas-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 94
▼M2
teen vuoksi. Valmistusprosessin jokainen vaihe lähtöaineista lopulli-
seen lääkkeeseen lisättävään lopulliseen laimennukseen asti on
kuvattava kokonaan.
Mahdollisten laimennusten eri vaiheet on suoritettava Euroopan
farmakopean asiaankuuluvassa monografiassa vahvistettujen homeo-
paattisten valmistusmenetelmien mukaisesti, tai jos nämä
menetelmät eivät sisälly Euroopan farmakopeaan, noudatetaan jäsen-
valtiossa virallisesti voimassa olevan farmakopean
valmistusmenetelmiä.
c) Lopputuotteen tarkastukset
Lopullisiin homeopaattisiin lääkevalmisteisiin sovelletaan yleisiä
laatuvaatimuksia, joista poikkeamiselle hakijan on esitettävä asian-
mukaiset perusteet.
Kaikki toksikologisesti relevantit aineet on tunnistettava ja niille on
tehtävä vahvuusmääritykset. Jos voidaan perustella, että kaikkien
toksikologisesti relevanttien aineiden tunnistaminen ja/tai
vahvuusmääritysten tekeminen ei ole mahdollista esimerkiksi sen
vuoksi, että ne ovat laimennettuina lopulliseen lääkkeeseen, laatu
on osoitettava koko valmistus- ja laimennusprosessiin validoinnin
avulla.
d) Säilyvyyskokeet
Lopullisen lääkevalmisteen säilyvyys on osoitettava. Homeopaattisia
kantoja koskevat säilyvyystiedot ovat yleensä siirrettävissä kannoista
saataviin laimennuksiin/trituraatioihin. Jos vaikuttavan aineen
tunnistaminen tai vahvuusmääritys ei ole mahdollista laimennusas-
teen vuoksi, voidaan antaa selvitys lääkemuotoa koskevista
säilyvyystiedoista.
Moduuli 4
Moduulin 4 säännöksiä sovelletaan 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen
homeopaattisten lääkevalmisteiden yksinkertaistettuun rekisteröintiin
seuraavien erittelyjen mukaisesti.
Kaikki puuttuvat tiedot on perusteltava, eli on annettava perustelut sille,
miksi turvallisuustason osoittamista voidaan pitää hyväksyttävänä,
vaikka tutkimukset ovat puutteelliset.
4. ROHDOSVALMISTEET
Rohdosvalmisteita koskevissa hakemuksissa on oltava täydellinen asia-
kirja-aineisto, joka käsittää seuraavat erityistiedot.
Moduuli 3
Moduulin 3 säännöksiä, myös Euroopan farmakopean monografian/
monografioiden mukaisuutta, sovelletaan rohdosvalmisteita koskeviin
lupiin. Hakemuksen tekohetkellä vallitseva tieteellisen tietämyksen tila
on otettava huomioon.
Rohdosvalmisteille ominaisia seuraavia näkökohtia on tarkasteltava:( 1 ) Kasviperäiset aineet ja rohdosvalmisteet
Tässä liitteessä ’kasviperäisillä aineilla ja rohdosvalmisteilla’ tarkoite-
taan samaa kuin ilmauksella herbal drugs and herbal drug preparations,
sellaisina kuin ne määritellään Euroopan farmakopeassa.
Kasviperäisen aineen nimikkeistön osalta on annettava seuraavat tiedot:
binomisen järjestelmän mukainen tieteellinen nimi (suku, laji, muunnos
ja auktori) ja kemotyyppi (jos sovelletaan), kasvien osat, kasviperäisen
aineen määritelmä, muut nimet (muissa farmakopeoissa mainitut syno-
nyymit) ja laboratoriokoodi.
Rohdosvalmisteen nimikkeistön osalta on annettava seuraavat tiedot:
binomisen järjestelmän mukainen tieteellinen nimi (suku, laji, muunnos
ja auktori) ja kemotyyppi (jos sovelletaan), kasvien osat, rohdosvalmis-
teen määritelmä, kasviperäisen aineen suhde kasvirohdostuotteeseen,
uuttoliuotin/-liuottimet, muut nimet (muissa farmakopeoissa mainitut
synonyymit) ja laboratoriokoodi.
Kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden raken-
netta koskevan jakson tueksi esitettävien asiakirjojen on sisällettävä
kuvaus fyysisestä muodosta, tunnetun terapeuttisen vaikutuksen aikaan-
saavista ainesosista tai merkkiaineista (molekyylikaava, suhteellinen
molekyylimassa, rakennekaava, myös suhteellinen ja absoluuttinen
stereokemia, molekyylikaava ja suhteellinen molekyylimassa) sekä
muista ainesosista.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 95
▼M2
Kasviperäisen aineen valmistajaa koskevan jakson tueksi esitettävissä
asiakirjoissa on ilmoitettava kunkin toimittajan, myös alihankkijoiden,
nimi, osoite ja vastuualue sekä soveltuvat tiedot kaikista paikoista tai
välineistä, joiden esitetään liittyvän kasviperäisen aineen valmistuk-
seen/keruuseen ja testaukseen.
Rohdosvalmisteen valmistajaa koskevan jakson tueksi esitettävissä asia-
kirjoissa on ilmoitettava kunkin valmistajan, myös alihankkijoiden,
nimi, osoite ja vastuualue sekä soveltuvat tiedot kaikista valmistuspai-
koista tai välineistä, joiden esitetään liittyvän rohdosvalmisteen
valmistukseen ja testaukseen.
Kasviperäisen aineen valmistusprosessin ja valmistuksen aikaisten
tarkastusmenettelyiden osalta on annettava asianmukainen kuvaus
kasvintuotannosta ja kasvien keruusta, mukaan luettuna lääkekasvin
maantieteellinen alkuperä sekä korjuu-, kuivatus- ja varastointiolosuh-
teet.
Rohdosvalmisteen valmistusprosessin ja valmistuksen aikaisten tarkas-
tusmenettelyiden osalta on annettava asianmukainen kuvaus
rohdosvalmisteen valmistuksesta, mukaan luettuna prosessoinnin, liotti-
mien ja reagenttien sekä puhdistusvaiheiden ja standardoinnin kuvaus.
Valmistusprosessin kehittämisen osalta on annettava tarvittaessa lyhyt
kuvaus kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden
kehittämisestä ottaen huomioon ehdotettu annostelureitti ja käyttö. On
annettava soveltuvat tiedot hakemuksen tueksi esitetyissä julkaisuissa
käytetyn kasviperäisen aineen/aineiden ja hakemuksen kohteena
olevassa kasvirohdosvalmisteessa vaikuttavana aineena olevan kasvi-
peräisen aineen/aineiden ja kasvirohdosvalmisteen/-valmisteiden
kasvien kemiallisen koostumuksen vertailun tuloksista.
Kasviperäisen aineen rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventämi-
seksi on annettava soveltuvat tiedot kasvitieteellisistä,
makroskooppisista ja mikroskooppisista ominaisuuksista, kasvin kemial-
lisesta rakenteesta sekä biologisesta aktiivisuudesta.
Rohdosvalmisteen rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventämiseksi
on annettava soveltuvat tiedot kasvia ja sen kemiallista rakennetta
kuvaavista ominaisuuksista sekä biologisesta aktiivisuudesta.
Kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-tuotteita koskevat
sovellettavat vaatimukset on ilmoitettava.
Kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-tuotteita koskevat
sovellettavat analyyttiset testimenetelmät on ilmoitettava.
Analyyttisten menetelmien validoinnin osalta on ilmoitettava soveltuvat
tiedot analyyttisesta validoinnista, mukaan luettuna kasviperäisen
aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden testauksessa
käytettyjä analyyttisiä menetelmiä koskevat kokeelliset tiedot.
Laadunvalvontaa koskevien analyysien osalta on annettava soveltuvat
tiedot eristä ja niiden laadunvalvonnan tuloksista kasviperäisen aineen/
aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden osalta, myös farmakopean
mukaisten aineiden osalta.
Soveltuvat tiedot kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-
tuotteita koskevien vaatimusten perusteluista on annettava.
Kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden testa-
uksessa käytettyjä referenssistandardeja tai referenssimateriaalia
koskevat soveltuvat tiedot on annettava.
Jos kasvirohdosvalmiste on Euroopan farmakopean monografian
mukainen, hakija voi hakea soveltuvuutta osoittavaa todistusta, jonka
myöntäjänä on European Directorate for the Quality of Medicines.
( 2 ) Rohdosvalmisteet
Formulaation kehittämisen osalta on annettava lyhyt kuvaus kasviroh-
dosvalmisteen kehittämisestä ottaen huomioon ehdotettu annostelureitti
ja käyttö. Soveltuvat tiedot hakemuksen tueksi esitetyissä julkaisuissa
käytettyjen valmisteiden ja hakemuksen kohteena olevan kasvirohdos-
valmisteen kemiallisen koostumuksen vertailun tuloksista on annettava.
5. HARVINAISLÄÄKKEET
— Asetuksen (EY) N:o 141/2000 mukaisesti harvinaislääkkeiksi
määriteltyjen lääkkeiden tapauksessa voidaan soveltaa II osan
kohdan 6 yleisiä säännöksiä (poikkeukselliset olosuhteet). Hakijan
on tällöin annettava ei-kliinisissä ja kliinisissä yhteenvedoissa perus-2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 96
▼M2
teet sille, miksi täydellisiä tietoja ei voida toimittaa, ja osoitettava
asianomaisen harvinaislääkkeen hyöty-haittasuhde.
— Jos harvinaislääkkeen myyntiluvan hakija käyttää hakemuksensa
perusteena 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdan ja tämän
liitteen II osan kohdan 1 säännöksiä (lääkkeen vakiintunut käyttö),
kyseisen aineen järjestelmällisellä ja dokumentoidulla käytöllä
voidaan poikkeustilanteissa tarkoittaa kyseisen aineen tämän direk-
tiivin 5 artiklan mukaista käyttöä.
IV OSA
PITKÄLLE KEHITETYSSÄ TERAPIASSA KÄYTETTÄVÄT
LÄÄKEVALMISTEET
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät lääkevalmisteet perustuvat valmistu-
sprosesseihin, joissa keskitytään erilaisiin geenisiirtojen avulla tuotettaviin
biomolekyyleihin ja/tai biologisesti pitkälle kehitettyihin terapeuttisiin muunnet-
tuihin soluihin, jotka toimivat vaikuttavina aineina tai niiden osina.
Kyseisten lääkevalmisteiden osalta myyntilupahakemusten on täytettävä tämän
liitteen I osassa kuvatut muotovaatimukset.
Sovelletaan moduuleja 1–5. Geneettisesti muunnettujen organismien tahallisen
ympäristöön levittämisen osalta on kiinnitettävä huomiota geneettisesti muun-
netun organismin pysyvyyteen vastaanottajassa ja sen mahdolliseen
jakaantumiseen ja/tai muuttumiseen ympäristöön levitettynä. Ympäristöriskejä
koskevat tiedot on esitettävä moduulin 1 liitteessä.
1. GEENITERAPIASSA KÄYTETTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET
(IHMISPERÄISET JA KSENOGEENISET)
Tässä liitteessä ’geeniterapiassa käytettävällä lääkevalmisteella’ tarkoi-
tetaan sellaisten valmistusprosessien kautta saatua valmistetta, joiden
avulla siirretään in vivo tai ex vivo ihmisen/eläimen soluihin profylak-
tinen, diagnostinen tai terapeuttinen geeni (eli nukleiinihapon osa), ja
sen ilmentymää in vivo. Geenisiirrossa on mukana geenin kuljetusjär-
jestelmään sisältyvä ilmentämisjärjestelmä, kuljetin eli vektori, joka
voi olla alkuperältään viraalinen tai muu kuin viraalinen. Vektori
voidaan liittää myös ihmisen tai eläimen soluun.
1.1. Geeniterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden monimuotoisuus
a) Geeniterapiassa käytettävät lääkevalmisteet, jotka perustuvat allo-
geenisiin tai ksenogeenisiin soluihin
Vektoria on valmistettu ja varastoitu ennen sen siirtämistä isäntäso-
luihin.
Solut on valmistettu aiemmin, ja niistä voidaan prosessoida solu-
pankki (viljellyistä soluista tai primaarisoluista muodostettu
pankki), jonka elinkelpoisuus on rajallinen.
Vektorin avulla geneettisesti muunnettuja soluja pidetään vaikutta-
vana aineena.
Lopputuotteen valmistamiseksi saatetaan suorittaa myös muita
vaiheita. Yleensä tällainen lääkevalmiste on tarkoitettu annettavaksi
tietylle määrälle potilaita.
b) Geeniterapiassa käytettävät lääkevalmisteet, joissa käytetään ihmisen
autologisia soluja
Vaikuttavana aineena toimii erä valmistettua vektoria, jota on varas-
toitu ennen sen siirtämistä autologisiin soluihin.
Lopullisen lääkevalmisteen valmistamiseksi saatetaan suorittaa myös
muita vaiheita.
Valmisteet valmistetaan yksittäiseltä potilaalta saaduista soluista.
Soluja muunnetaan sen jälkeen geneettisesti valmiin vektorin avulla,
joka sisältää ennalta valmistellun asiaankuuluvan geenin, joka
muodostaa vaikuttavan aineen. Valmistetta ruiskutetaan takaisin
potilaaseen, ja se on määritelmänsä mukaisesti tarkoitettu annetta-
vaksi vain yhdelle potilaalle. Koko valmistusprosessia siitä, kun
solut kerätään potilaalta, siihen, kun valmiste ruiskutetaan takaisin
potilaaseen, pidetään yhtenä interventiona.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 97
▼M2
c) Sellaisten valmistettujen vektorien anto, joihin on lisätty (profylak-
tista, diagnostista tai terapeuttista) geneettistä materiaalia
Vaikuttavana aineena toimii erä valmistettua vektoria.
Lopullisen lääkevalmisteen valmistamiseksi saatetaan suorittaa myös
muita vaiheita. Tämä lääkevalmistetyyppi on tarkoitettu annettavaksi
useille potilaille.
Geneettisen materiaalin siirto voidaan tehdä ruiskuttamalla suoraan
valmistettua vektoria vastaanottajaan.
1.2 Moduulia 3 koskevat erityisvaatimukset
Geeniterapialääkevalmisteisiin luetaan:
— paljas nukleiinihappo
— kompleksoitunut nukleiinihappo tai muut kuin viraaliset vektorit
— viraaliset vektorit— geneettisesti muunnetut solut.
Muiden lääkevalmisteiden osalta on erotettavissa valmistusprosessin
kolme päätekijää:
— lähtöaineet: vaikuttavan aineen valmistusaineet, kuten asiaankuuluva
geeni, ekspressioplasmidit, solupankit ja virusvarastot tai muu kuin
viraalinen vektori
— vaikuttava aine: yhdistelmävektori, virus, paljaat tai kompleksoitu-
neet plasmidit, viruksia tuottavat solut, in vitro geneettisesti
muunnetut solut
— lopullinen lääkevalmiste: vaikuttava aine lopullisessa välittömässä
kantajassa aiottuun lääkintätarkoitukseen käyttöä varten. Tietyntyyp-
pisten geeniterapialääkevalmisteiden antoreitti ja käyttöedellytykset
voivat edellyttää potilaan solujen ex vivo -käsittelyä (ks.
kohta 1.1.b).
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota:
a) Geeniterapialääkevalmisteen olennaisista ominaispiirteistä, myös sen
ekspressiosta kohdesolujen populaatiossa, on annettava tiedot.
Koodaavan geenisekvenssin lähdettä, rakennetta, ominaisuuksia ja
varmistusta sekä kyseisen sekvenssin integriteettiä ja säilyvyyttä
koskevat tiedot on annettava. Terapeuttista geeniä koskevien tietojen
lisäksi on annettava tiedot muiden geenien koko sekvenssistä,
sääntelevistä elementeistä ja vektoriosasta.
b) Geenin siirtoon ja kuljetukseen käytetyn vektorin ominaisuuksia
koskevat tiedot on annettava. Kuvauksessa on käytettävä fysikaalis-
kemiallisia ja/tai biologisia/immunologisia tietoja.
Niiden lääkevalmisteiden osalta, joissa käytetään geenisiirron apuna
mikro-organismeja, kuten bakteereita tai viruksia (biologinen geeni-
siirto), on annettava tiedot vastaanottaja- ja emokannan
patogeenisuudesta ja tropismista tiettyjen kudos- ja solutyyppien
osalta sekä vuorovaikutuksen riippuvuudesta solusykliin nähden.
Niiden valmisteiden osalta, joissa käytetään geenisiirron apuna muita
kuin biologisia keinoja, on annettava tiedot kunkin ainesosan fysi-
kaalis-kemiallisista ominaisuuksista erikseen ja yhdisteenä.
c) Solupankkien tai viljelyerien muodostamista koskevia periaatteita ja
niistä annettavia tietoja sovelletaan soveltuvin osin myös geenisiir-
toon perustuviin lääkevalmisteisiin.
d) Yhdistelmävektorin isäntäsolujen lähde on mainittava.
Lähteenä olevan henkilön tiedot, kuten ikä, sukupuoli, mikrobiolo-
gisten ja virologisten tutkimusten tulokset, poissulkemisperusteet ja
kotimaa, on osoitettava asiakirjoin.
Eläinperäisistä soluista on annettava yksityiskohtaiset tiedot seuraa-
vilta osin.
— eläinten hankinta
— kotieläintalous ja eläinten hoito
— siirtogeeniset eläimet (menetelmät, siirtogeenisten solujen
ominaispiirteiden kuvaus, siirretyn geenin tyyppi)
— lähde-/luovuttajaeläinten infektioiden ennaltaehkäisy- ja seuran-
tamenetelmät
— infektoivien aineiden testaus
— tilat ja laitteet— lähtö- ja raaka-aineiden tarkastus.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 98
▼M2
Tiedot solujen keruumenetelmistä eli paikasta, kudostyypistä,
prosessista, kuljetuksesta, varastoinnista ja jäljitettävyydestä sekä
keruuprosessin aikana suoritettavasta valvonnasta, on osoitettava
asiakirjoin.
e) Virologisen turvallisuuden arviointi sekä valmisteiden jäljitettävyys
luovuttajalta lopputuotteeseen muodostavat keskeisen osan toimitet-
tavien asiakirjojen sisällöstä. Esimerkiksi jakautumiskykyisen
viruksen esiintyminen sellaisten viraalisten vektorien kannoissa,
jotka eivät ole jakautumiskykyisiä, on poissuljettava.
2. SOMAATTISESSA SOLUTERAPIASSA KÄYTETTÄVÄT
LÄÄKEVALMISTEET (IHMISPERÄISET JA KSENOGEENISET)
Tässä liitteessä ’somaattisessa soluterapiassa käytettävillä lääkevalmis-
teilla’ tarkoitetaan autologisten (potilaasta itsestään peräisin olevien),
allogeenisten (toisesta ihmisestä peräisin olevien) tai ksenogeenisten
(eläinperäisten) somaattisten elävien solujen käyttöä ihmisillä siten,
että kyseisten solujen ominaisuuksia on niille suoritetun käsittelyn
tuloksena huomattavasti muutettu terapeuttisten, diagnostisten tai
ennalta ehkäisevien vaikutusten tuottamiseksi metabolisin, farmakolo-
gisin ja immunologisin keinoin. Tällaisena käsittelynä pidetään
autologisten solupopulaatioiden lisäämistä tai aktivoimista ex vivo
(adoptiivista immuunihoitoa), allogeenisten ja ksenogeenisten solujen
käyttöä liitettyinä lääkinnällisiin laitteisiin ex vivo tai in vivo (mikro-
kapselit, biohajoavat ja muut sisäiset matriksivalmisteet).
Moduulia 3 koskevat erityisvaatimukset soluterapiassa käytettävien
lääkevalmisteiden osalta
Somaattisessa soluterapiassa käytettäviin lääkevalmisteisiin luetaan:
— immunologisten, metabolisten tai muiden toiminnallisten ominai-
suuksien laadullisten tai määrällisten näkökohtien muuttamiseksi
käsitellyt solut
— lajitellut, valikoidut ja käsitellyt solut, joita sen jälkeen käsitellään
valmistusprosessissa lopullisen lääkevalmisteen aikaansaamiseksi
— käsitellyt ja muihin kuin solukomponentteihin yhdistetyt solut (esim.
biologiset tai inertit matriksit tai lääkinnälliset laitteet), jotka tuot-
tavat aiotun pääasiallisen vaikutuksen lopputuotteessa
— autologiset solujohdannaiset, jotka ilmenevät in vitro tietyissä vilje-
lyolosuhteissa
— geneettisesti muunnetut tai muulla tavoin käsitellyt solut, jotka
ilmentävät uusia, homologisia tai muita kuin homologisia toiminnal-
lisia ominaisuuksia.
Koko valmistusprosessia siitä, kun solut kerätään potilaalta (autologinen
tilanne), siihen, kun valmiste ruiskutetaan takaisin potilaaseen, pidetään
yhtenä interventiona.
Muiden lääkevalmisteiden osalta yksilöidään valmistusprosessin seur-
aavat kolme tekijää:
— lähtöaineet: aineet, joista vaikuttava aine on valmistettu, ts. elimet,
kudokset, eritteet tai solut
— vaikuttava aine: käsitellyt solut, solujen lysaatit, jakautuvat solut ja
inerttien matriksien ja lääkinnällisten laitteiden yhteydessä
käytettävät solut
— lopulliset lääkevalmisteet: vaikuttava aine lopullisessa välittömässä
kantajassaan aiottuun lääkintätarkoitukseen käyttöä varten.
a) Vaikuttavaa ainetta/aineita koskevat yleiset tiedot
Soluterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden vaikuttava aine
muodostuu soluista, joilla ilmenee in vitro -käsittelyn tuloksena
profylaktisia, diagnostisia tai terapeuttisia ominaisuuksia, jotka poik-
keavat kyseisten solujen alkuperäisistä fysiologisista ja biologisista
ominaisuuksista.
Tässä osassa annetaan kuvaus asianomaisesta solutyypistä ja
-viljelmästä. Kudokset, elimet tai biologiset eritteet, joista solut
ovat peräisin, sekä luovutettujen solujen autologiset, allogeeniset tai
ksenogeeniset tiedot ja niiden maantieteellinen alkuperä on osoitet-
tava asiakirjoin. Solujen keruusta, näytteenotosta ja jatkokäsittelyä
edeltävästä varastoinnista on annettava yksityiskohtaiset tiedot. Allo-
geenisten solujen osalta on kiinnitettävä erityistä huomiota prosessin
aivan ensimmäiseen vaiheeseen eli luovuttajien valintaan. Suoritet-
tavan käsittelyn tyyppi ja vaikuttavana aineena käytettävien solujen
fysiologinen tehtävä on ilmoitettava.
b) Vaikuttavan aineen/aineiden lähtöaineisiin liittyvät tiedot2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 99
▼M2
1 . Ihmisperäiset somaattiset solut
Ihmisperäisiin somaattisiin soluihin perustuvassa soluterapiassa
käytettävät lääkevalmisteet valmistetaan tietystä määrästä elinkel-
poisia soluja, jotka on saatu valmistusprosessin tuloksena joko
ihmisperäisistä elimistä tai kudoksista tai tarkasti määritellystä solu-
pankista, jossa solut ovat jatkuvassa solulinjassa. Tässä osassa
’vaikuttavalla aineella’ tarkoitetaan ihmisperäisten solujen viljelmää
ja ”lopullisella lääkevalmisteella” aiottua lääkintätarkoitusta varten
muodostettua ihmisperäisten solujen viljelmää.
Lähtöaineet ja valmistusprosessin jokainen vaihe sekä virologista
turvallisuutta koskevat näkökohdat on osoitettava asiakirjoin.
(1) Ihmisperäiset elimet, kudokset, eritteet ja solut
Lähteenä olevan henkilön tiedot, kuten ikä, sukupuoli, mikrobiolo-
ginen status, poissulkemisperusteet ja kotimaa, on osoitettava
asiakirjoin.
Näytteenotto, eli tiedot näytteenottopaikasta ja -tyypistä, prosessista,
näytteiden kokoamisesta, kuljetuksesta, varastoinnista ja jäljitettä-
vyydestä sekä näytteenoton valvonnasta, on osoitettava asiakirjoin.
(2) Solupankkien muodostamisjärjestelmät
Sovelletaan I osassa esitettyjä solupankkien muodostamisjärjes-
telmän valmistusta ja laadunvalvontaa koskevia asiaankuuluvia
vaatimuksia ensisijassa allogeenisten ja ksenogeenisten solujen
tapauksessa.
(3) Täydentävät materiaalit tai täydentävät lääkinnälliset laitteet
Kaikista käytetyistä raaka-aineista (esim. sytokiinit, kasvutekijät,
viljelyalustat) tai mahdollisesti käytetyistä täydentävistä valmisteista
ja lääkinnällisistä laitteista, kuten solulajittelussa käytettävistä lait-
teista, bioyhteensopivista polymeereista, matrikseista ja siruista on
annettava bioyhteensopivuutta, toiminnallisuutta sekä infektoiviin
aineisiin liittyviä riskejä koskevat tiedot.
2 . Eläinperäiset (ksenogeeniset) somaattiset solut
Seuraavat yksityiskohtaiset tiedot on annettava:
— eläinten hankinta
— kotieläintalous ja eläinten hoito
— geneettisesti muunnetut eläimet (menetelmät, siirtogeenisten
solujen ominaispiirteiden kuvaus, liitetyn tai toimintaky-
vyttömäksi tehdyn geenin tyyppi)
— lähde-/luovuttajaeläinten infektioiden ennaltaehkäisy- ja seuran-
tamenetelmät
— infektoivien aineiden, mukaan luettuna vertikaalisesti siirtyvien
mikro-organismien (myös endogeenisten retrovirusten) testaus
— tilat ja laitteet
— solupankkien muodostamisjärjestelmät— lähtö- ja raaka-aineiden tarkastus.
a) Vaikuttavan aineen/aineiden ja lopputuotteen valmistusprosessia
koskevat tiedot
Valmistusprosessin eri vaiheet, kuten elinten/kudosten erottelu,
tarvittavan solupopulaation valinta, in vitro soluviljely ja solun
muuntaminen joko fysikaalis-kemiallisten aineiden tai geenisiirron
avulla, on osoitettava asiakirjoin.
b) Vaikuttavan aineen tai aineiden ominaispiirteiden kuvaus
Asiaankuuluvan solupopulaation kuvauksen kannalta olennaiset
tiedot, jotka koskevat identiteettiä (alkuperälaji, sytogenetiikka,
morfologinen analyysi), puhtautta (vieraat mikrobit ja solut) sekä
aiottuun lääkintäkäyttöön soveltuvuutta (kromosomitutkimus ja
tuumorigeenisyystesti), on annettava.
c) Lopullisen lääkevalmisteen farmaseuttinen kehitys
Antomenetelmän (laskimonsisäinen infuusio, injektio, siirrännäiskir-
urgia) lisäksi on annettava tiedot mahdollisten täydentävien2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 100
▼M2
lääkinnällisten laitteiden käytöstä (bioyhteensopivat polymeerima-
triksit, kuidut, sirut) sekä niiden bioyhteensopivuudesta ja
kestävyydestä.
d) Jäljitettävyys
On esitettävä yksityiskohtainen vaiheittainen kuvaus, jonka avulla
varmistetaan valmisteiden jäljitettävyys luovuttajalta lopputuottee-
seen.
3. GEENITERAPIASSA JA SOMAATTISESSA SOLUTERAPIASSA
KÄYTETTÄVIÄ LÄÄKEVALMISTEITA (IHMISPERÄISIÄ JA
KSENOGEENISIÄ) KOSKEVAT ERITYISVAATIMUKSET
MODUULIEN 4 JA 5 OSALTA
3.1. Moduuli 4
Geeniterapiassa sekä somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkeval-
misteiden osalta moduulin 4 mukaiset tavanomaiset vaatimukset, jotka
koskevat lääkkeille tehtäviä muita kuin kliinisiä tutkimuksia, eivät aina
sovellu kyseisiin lääkevalmisteisiin niiden ainutlaatuisten ja monimuo-
toisten rakenteellisten ja biologisten ominaisuuksien vuoksi sekä niihin
liittyvän tarkan lajispesifisyyden, kohdespesifisyyden, immunologisten
reaktioiden ja erilaisten pleiotrooppisten vasteiden vuoksi.
Ei-kliinisen kehittämisen taustalla olevat syyt ja asiaankuuluvien lajien
ja mallien valintaperusteet on esitettävä moduulissa 2.
Saattaa osoittautua tarpeelliseksi yksilöidä tai kehittää uusia eläinmal-
leja, jotta toiminnallisia päätepisteitä ja toksisuutta koskevien tiettyjen
löydösten tietoja voidaan käyttää tuotteiden in vivo -toimintaa ihmi-
sessä kuvaavien tietojen johtamiseen. Näiden sairauteen liittyvien
eläinmallien käytön tieteelliset perusteet turvallisuutta tukevana tekijänä
sekä käytön tehoa koskevat todisteet on esitettävä.
3.2. Moduuli 5
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkevalmisteiden teho on
osoitettava moduulissa 5 kuvatulla tavalla. Joidenkin tuotteiden ja tera-
peuttisten käyttötarkoitusten osalta ei ehkä saata olla mahdollista
suorittaa kliinisiä kokeita. Nykyisistä ohjeista poikkeaminen on perus-
teltava moduulissa 2.
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkevalmisteiden kliiniseen
kehittämiseen liittyy erityispiirteitä, joiden taustalla ovat vaikuttavien
aineiden monimutkaisuus ja labiilius. Kliininen kehittäminen edellyttää
lisätekijöiden huomioon ottamista solujen elinkelpoisuuteen, jakaantu-
miseen, kulkeutumiseen ja eriytymiseen liittyvien seikkojen vuoksi
(somaattinen soluterapia) tai sellaisten seikkojen vuoksi, jotka liittyvät
valmisteiden käytön erityisiin kliinisiin olosuhteisiin tai geeniekspres-
sioon perustuvaan erityiseen toimintatapaan (somaattinen geeniterapia).
Kyseisiin tuotteisiin liittyvät erityisriskit, jotka johtuvat infektoivien
aineiden aiheuttaman kontaminaation mahdollisuudesta, on kuvattava
pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän lääkevalmisteen myyntilupa-
hakemuksessa. Kuvauksessa on erityisesti annettava tiedot toisaalta
alkuvaiheen kehitystyöstä, myös luovuttajien valinnasta geeniterapiassa
käytettävien lääkevalmisteiden tapauksessa, toisaalta terapeuttisesta
keksinnöstä kokonaisuutena, myös tuotteen asianmukaisesta käsittelystä
ja annostelusta.
Lisäksi hakemuksen moduulissa 5 on oltava soveltuvat tiedot toimenpi-
teistä, joiden avulla elävien solujen toimintaa ja kehittymistä seurataan
ja valvotaan vastaanottajassa, jotta infektoivat aineet eivät siirtyisi
vastaanottajaan ja jotta minimoidaan mahdolliset kansanterveyteen
kohdistuvat vaarat.
3.2.1. Farmakologiaa ja tehoa koskevat tutkimukset ihmisellä
Ihmisellä tehtävien farmakologiaa ja tehoa koskevien tutkimusten tulok-
sena olisi saatava tietoja odotetusta vaikutustavasta, perusteltujen
päätepisteiden perusteella odotetusta tehosta, sopivasta annostelusta
sekä annostelun aikataulusta ja tavoista, tai käyttöä koskevia tietoja,
joita tarvitaan tehon tutkimista varten.
Tavanomaiset farmakokineettiset tutkimukset eivät aina sovellu pitkälle
kehitetyssä terapiassa käytettävien tuotteiden tutkimiseen. Toisinaan
terveillä vapaaehtoisilla tehtävät tutkimukset eivät ole mahdollisia, ja
annoksen ja kinetiikan määrittely on kliinisissä tutkimuksissa hankalaa.
On kuitenkin tärkeää tutkia valmisteen jakautumista ja käyttäytymistä2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 101
▼M2
in vivo, myös solujen jakautumista ja pitkäaikaista toimintaa sekä
aiotun geeniekspression laajuutta, jakautumista geenituotteessa ja
kestoa. On käytettävä ja tarvittaessa kehitettävä asianmukaisia tutki-
muksia soluvalmisteen tai haluttua geeniä ilmentävän solun
jäljittämiseksi ihmisessä ja annettujen tai muunnettujen solujen
toiminnan tarkkailemiseksi.
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän lääkevalmisteen tehon ja
turvallisuuden arvioinnin on käsitettävä koko terapeuttisen menetelmän
perusteellinen kuvaus ja arviointi, myös erityiset annostelutavat (kuten
solujen muuntaminen ex vivo, in vitro -käsittely tai interventioon perus-
tuvat tekniikat) ja mahdollisten liitännäishoitojen testaus
(immunosuppressiivinen, antiviraalinen, sytotoksinen hoito).
Koko menettely on testattava kliinisin tutkimuksin ja selostettava
valmistetta koskevissa tiedoissa.
3.2.2. Turvallisuus
On käsiteltävä turvallisuuskysymyksiä, jotka liittyvät immuunivastee-
seen lääkevalmisteille tai ilmentäjinä toimiville proteiineille,
immunologiseen hyljintäreaktioon, immunosuppressioon ja tilanteeseen,
jossa immunologiseen eristämiseen käytettävät laitteet eivät toimi
odotetusti.
Pitkälle kehitetyssä geeniterapiassa ja somaattisessa soluterapiassa
käytettävät tietyt lääkevalmisteet (esim. ksenogeeninen soluterapia ja
tietyt geenisiirtovalmisteet) voivat sisältää jakautumiskykyisiä partikke-
leita ja/tai infektoivia aineita. Potilaiden seuranta mahdollisten
infektioiden ja/tai patologisten jälkiseurausten varalta ennen myynti-
luvan antamista ja/tai sen jälkeen sekä tämän seurannan laajentaminen
potilaiden kanssa läheisessä kontaktissa oleviin henkilöihin ja tervey-
denhuollon henkilöstöön saattaa osoittautua välttämättömäksi.
Tiettyjen somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden ja
tiettyjen geenisiirtoon perustuvien lääkevalmisteiden käytön yhteydessä
ei voida kokonaan poistaa mahdollisesti tarttuvien aineiden kontaminaa-
tioriskiä. Riski voidaan kuitenkin minimoida moduulissa 3 kuvatuin
asianmukaisin toimenpitein.
Valmistusprosessiin sisältyvien toimenpiteiden lisäksi moduulissa 5 on
annettava tiedot testimenetelmistä, laadunvalvontamenetelmistä ja
asianmukaisista seurantamenetelmistä.
Pitkälle kehitetyssä somaattisessa soluterapiassa käytettävien tiettyjen
lääkevalmisteiden käyttö saattaa olla tarpeen toteuttaa pysyvästi tai
väliaikaisesti vain sellaisissa laitoksissa, joilla on asiakirjoin osoitettu
kokemus ja tarvittavat välineet potilaiden turvallisuuden erityisseuran-
taan. Vastaava käytäntö saattaa osoittautua tarpeelliseksi tiettyjen
geeniterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden kohdalla, joihin liittyy
jakautumiskykyisten infektoivien aineiden riski.
Lisäksi on käsiteltävä myöhäiskomplikaatioiden kehittymisen pitkäai-
kaisseurantaan liittyviä soveltuvia näkökohtia.
Hakijan on myös toimitettava soveltuva yksityiskohtainen riskinhallinta-
suunnitelma, joka kattaa potilaan kliiniset ja laboratoriokokeisiin
liittyvät tiedot, ilmenneet epidemiologiset tiedot ja tarvittaessa luovut-
tajan ja vastaanottajan kudosnäytteitä koskevat arkistotiedot. Kyseistä
järjestelmää tarvitaan lääkevalmisteen jäljitettävyyden varmistamiseksi
ja epäilyttäviin haittavaikutuksiin reagoimiseksi mahdollisimman
nopeasti.
4. KSENOTRANSPLANTAATIOON PERUSTUVAA LÄÄKEVALMIS-
TETTA KOSKEVA ERITYSILMOITUS
Tässä liitteessä ’ksenotransplantaatiolla’ tarkoitetaan menettelyä, jossa
ihmiseen siirretään transplantaation, implantaation tai infuusion avulla
joko eläinperäisiä eläviä kudoksia tai elimiä, tai ihmisperäisiä eritteitä,
soluja tai elimiä, jotka ovat olleet ex vivo-kontaktissa eläinperäisten
elävien solujen, kudosten tai elinten kanssa.
Erityisesti lähtöaineisiin on kiinnitettävä huomiota.
Tältä osin on annettava erityisten ohjeiden mukaisesti seuraavat yksi-
tyiskohtaiset tiedot:
— eläinten hankinta
— kotieläintalous ja eläinten hoito— geenitekniikalla muutetut eläimet (menetelmät, siirtogeenisten
solujen ominaispiirteiden kuvaus, siirretyn tai toimintakyvyttömäksi
tehdyn geenin tyyppi)2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 102
▼M2
— lähde-/luovuttajaeläinten infektioiden ennaltaehkäisy- ja seurantame-
netelmät
— infektoivien aineiden testaus— tilat ja laitteet— lähtö- ja raaka-aineiden tarkastus— jäljitettävyys.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 103
▼B
LIITE II
A OSA
Kumotut direktiivit ja niiden muutokset (128 artiklassa tarkoitetut)
Neuvoston direktiivi 65/65/ETY (EYVL 22, 9.2.1965, s. 369/65)
Neuvoston direktiivi 66/454/ETY (EYVL 144, 5.8.1966, s. 2658/66)
Neuvoston direktiivi 75/319/ETY (EYVL L 147, 9.6.1975, s. 13)Neuvoston direktiivi 83/570/ETY (EYVL L 332, 28.11.1983, s. 1)Neuvoston direktiivi 87/21/ETY (EYVL L 15, 17.1.1987, s. 36)
Neuvoston direktiivi 89/341/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 11)
Neuvoston direktiivi 92/27/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 8)Neuvoston direktiivi 93/39/ETY (EYVL L 214, 24.8.1993, s. 22)
Neuvoston direktiivi 75/318/ETY (EYVL L 147, 9.6.1975, s. 1)
Neuvoston direktiivi 83/570/ETY
Neuvoston direktiivi 87/19/ETY (EYVL L 15, 17.1.1987, s. 31)
Neuvoston direktiivi 89/341/ETYKomission direktiivi 91/507/ETY (EYVL L 270, 26.9.1991, s. 32)
Neuvoston direktiivi 93/39/ETY
Komission direktiivi 1999/82/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s. 7)Komission direktiivi 1999/83/EY (EYVL L 243, 15.9.1999, s. 9)
Neuvoston direktiivi 75/319/ETY
Neuvoston direktiivi 78/420/ETY (EYVL L 123, 11.5.1978, s. 26)
Neuvoston direktiivi 83/570/ETY
Neuvoston direktiivi 89/341/ETYNeuvoston direktiivi 92/27/ETYNeuvoston direktiivi 93/39/ETY
Komission direktiivi 2000/38/EY (EYVL L 139, 10.6.2000, s. 28)
Neuvoston direktiivi 89/342/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 14)
Neuvoston direktiivi 89/343/ETY (EYVL L 142, 25.5.1989, s. 16)
Neuvoston direktiivi 89/381/ETY (EYVL L 181, 28.6.1989, s. 44)Neuvoston direktiivi 92/25/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 1)
Neuvoston direktiivi 92/26/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 5)
Neuvoston direktiivi 92/27/ETY
Neuvoston direktiivi 92/28/ETY (EYVL L 113, 30.4.1992, s. 13)
Neuvoston direktiivi 92/73/ETY (EYVL L 297, 13.10.1992, s. 8)2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 104
▼B
B OSA
Kansallisen lainsäädännön osaksi saattamisen määräajat (128 artiklassa
tarkoitetut)
Direktiivi Määräaika
Direktiivi 65/65/ETY 31 päivä joulukuuta 1966
Direktiivi 66/454/ETY —
Direktiivi 75/318/ETY 21 päivä marraskuuta 1976
Direktiivi 75/319/ETY 21 päivä marraskuuta 1976Direktiivi 78/420/ETY —
Direktiivi 83/570/ETY 31 päivä lokakuuta 1985
Direktiivi 87/19/ETY 1 päivä heinäkuuta 1987
Direktiivi 87/21/ETY 1 päivä heinäkuuta 1987
1 päivä tammikuuta 1992 (
1)
Direktiivi 89/341/ETY 1 päivä tammikuuta 1992
Direktiivi 89/342/ETY 1 päivä tammikuuta 1992
Direktiivi 89/343/ETY 1 päivä tammikuuta 1992
Direktiivi 89/381/ETY 1 päivä tammikuuta 1992
Direktiivi 91/507/ETY 1 päivä tammikuuta 1992 (2)
1 päivä tammikuuta 1995 (3)
Direktiivi 92/25/ETY 1 päivä tammikuuta 1993
Direktiivi 92/26/ETY 1 päivä tammikuuta 1993
Direktiivi 92/27/ETY 1 päivä tammikuuta 1993
Direktiivi 92/28/ETY 1 päivä tammikuuta 1993
Direktiivi 92/73/ETY 31 päivä joulukuuta 1993
Direktiivi 93/39/ETY 1 päivä tammikuuta 1995 (4)
1 päivä tammikuuta 1998 (5)
Direktiivi 1999/82/EY 1 päivä tammikuuta 2000
Direktiivi 1999/83/EY 1 päivä maaliskuuta 2000
Direktiivi 2000/38/EY 5 päivä joulukuuta 2001
(1) Määräaika Kreikan, Espanjan ja Portugalin osalta.
(2) Lukuun ottamatta liitteen 2 osan A jakson 3.3 kohtaa.
(3) Määräaika liitteen 2 osan A jakson 3.3 kohdan osalta.
(4) Lukuun ottamatta 1 artiklan 6 kohtaa.
(5) Määräaika 1 artiklan 7 kohdan osalta.2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 105
LIITE III
VASTAAVUUSTAULUKKO
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
1 artiklan 1-3
alakohta1 artiklan 1-3
alakohta
1 artiklan 4
alakohtaLiite 1 artiklan 1 ja
2 kohta
1 artiklan 5
alakohta1 artikla
1 artiklan 6-9
alakohta1 artiklan 2
kohta
1 artiklan 10
alakohta1 artiklan 1
kohta
1 artiklan 11-
16 alakohta29 b artiklan
1 alakohta
1 artiklan 17 ja
18 alakohta1 artiklan 2
kohta
1 artiklan 19
alakohta1 artiklan 2
kohdan toinen
lause
1 artiklan 20-
26 alakohta1 artiklan 2
kohta
1 artiklan 27
alakohta8 artiklan 1
kohta
1 artiklan 28
alakohta10 artiklan 1
kohta
2 artikla 2 artiklan 1
kohta▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 106
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
3 artiklan 1 ja
2 alakohta1 artiklan 4 ja
5 alakohta
sekä 2
artiklan 3
kohdan
ensimmäinen
luetelmakohta
3 artiklan 3 ja
4 alakohta2 artiklan 3
kohdan toinen
ja kolmas
luetelmakohta
3 artiklan 5
alakohta1 artiklan 1
kohta
3 artiklan 6
alakohta1 artiklan 2
kohta
4 artiklan 1
kohta1 artiklan 3
kohta
4 artiklan 2
kohta1 artiklan 3
kohta
4 artiklan 3
kohta3 artiklan 2
kohta
4 artiklan 4
kohta6 artikla
5 artikla 2 artiklan 4
kohta
6 artiklan 1
kohta3 artiklan 1
kohta
6 artiklan 2
kohta2 artiklan
ensimmäinen
lause▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 107
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
7 artikla 2 artiklan
toinen lause
8 artiklan 1 ja
2 kohta4 artiklan 1 ja
2 kohta
8 artiklan 3
kohdan a-e
alakohta4 artiklan 3
kohdan 1-5
alakohta1 artiklan 1
kohta
8 artiklan 3
kohdan f-i
alakohta4 artiklan 3
kohdan 6-7
alakohta sekä
8 alakohdan 1
alakohta
8 artiklan 3
kohdan j-l
alakohta4 artiklan 3
kohdan 9-11
alakohta
9 artikla 3 artikla10 artiklan 1
kohta4 artiklan 3
kohdan 8
alakohdan 2
alakohta
10 artiklan 2
kohta1 artiklan 2
kohta
11 artiklan 1-
5.3 alakohta4 a artiklan 1-
5.3 alakohta
11 artiklan 5.4
alakohta4 a artiklan
5.4 alakohta3 artikla
11 artiklan 5.5-
6.4 alakohta4 a artiklan
5.5-6.4
alakohta
11 artiklan 6.5
alakohta4 a artiklan
6.6 alakohta▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 108
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
11 artiklan 7
alakohta4 a artiklan
6.5 alakohta
11 artiklan 8-9
alakohta4 artikla
12 artiklan 1
kohta1 artikla
12 artiklan 2 ja
3 kohta2 artikla
13 artikla 6 artiklan 1-2
kohta
14 artiklan 1 ja
2 kohta7 artiklan 1 ja
4 kohta
14 artiklan 3
kohta4 artiklan
toinen alakohta
15 artikla 8 artikla
16 artikla 9 artikla
17 artikla 7 artikla18 artikla 7 a artikla19 artikla 4 artikla20 artikla 5 artikla21 artikla 4 b artikla22 artikla 10 artiklan 2
kohta
23 artikla 9 a artikla▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 109
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
24 artikla 10 artiklan 1
kohta
25 artikla 9 artikla
26 artikla 5 artikla27 artikla 8 artikla28 artiklan 1
kohta9 artiklan 3
kohta
28 artiklan 2
kohta9 artiklan 1
kohta
28 artiklan 3
kohta9 artiklan 2
kohta
28 artiklan 4
kohta9 artiklan 4
kohta
29 artikla 10 artikla
30 artikla 11 artikla
31 artikla 12 artikla32 artikla 13 artikla33 artikla 14 artiklan 1
kohta
34 artikla 14 artiklan 2-
4 kohta
35 artikla 15 artikla36 artikla 15 a artikla37 artikla 15 b artikla▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 110
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
38 artikla 15 c artikla
39 artikla 14 artiklan 5
kohta
40 artikla 16 artikla
41 artikla 17 artikla
42 artikla 18 artikla
43 artikla 20 artiklan 1
kohta
44 artikla 20 artiklan 2
kohta
45 artikla 20 artiklan 3
kohta
46 artikla 19 artikla
47 artikla 19 a artikla48 artikla 21 artikla
49 artikla 23 artikla
50 artikla 24 artikla51 artiklan 1 ja
2 kohta22 artiklan 1
kohta
51 artiklan 3
kohta22 artiklan 2
kohta
52 artikla 25 artikla
53 artikla 3 artikla▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 111
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
54 artikla 2 artiklan 1
kohta
55 artikla 3 artikla
56 artikla 4 artiklan 1
kohta
57 artikla 5 artiklan 2
kohta
58 artikla 6 artikla
59 artikla 7 artiklan 1 ja
2 kohta
60 artikla 5 artiklan 1
kohta ja 9
artikla
61 artikla 10 artiklan 1-
4 kohta
62 artikla 2 artiklan 2
kohta ja 7
artiklan 3
kohta
63 artiklan 1
kohta4 artiklan 2
kohta
63 artiklan 2
kohta8 artikla
63 artiklan 3
kohta10 artiklan 5
kohta
64 artikla 11 artiklan 1
kohta
65 artikla 12 artikla▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 112
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
66 artikla 5 artikla
67 artikla 6 artiklan 1
kohta
68 artikla 2 artiklan 2
kohta
69 artikla 7 artiklan 2 ja
3 kohta
70 artikla 2 artikla
71 artikla 3 artikla
72 artikla 4 artikla
73 artikla 5 artiklan 1
kohta
74 artikla 5 artiklan 2
kohta
75 artikla 6 artiklan 2
kohta
76 artikla 2 artikla
77 artikla 3 artikla
78 artikla 4 artiklan 1
kohta
79 artikla 5 artikla
80 artikla 6 artikla
81 artikla 7 artikla
82 artikla 8 artikla▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 113
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
83 artikla 9 artikla
84 artikla 10 artikla
85 artikla 9 artikla
86 artikla 1 artiklan 3 ja
4 kohta
87 artikla 2 artikla
88 artikla 3 artiklan 1-6
kohta
89 artikla 4 artikla
90 artikla 5 artikla
91 artikla 6 artikla
92 artikla 7 artikla
93 artikla 8 artikla
94 artikla 9 artikla
95 artikla 10 artikla
96 artikla 11 artikla
97 artiklan 1-4
kohta12 artiklan 1
ja 2 kohta
97 artiklan 5
kohta12 artiklan 4
kohta
98 artikla 13 artikla
99 artikla 14 artikla▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 114
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
100 artikla 6 artiklan 3
kohta
101 artikla 29 e artikla102 artikla 29 a artikla103 artikla 29 c artikla104 artikla 29 d artikla105 artikla 29 f artikla106 artiklan 1
kohta29 g artikla
106 artiklan 2
kohta29 b artiklan
2 alakohta
107 artikla 29 h artikla
108 artikla 29 i artikla109 artikla 3 artiklan 1-3
alakohta
110 artikla 3 artiklan 4
alakohta
111 artiklan 1
kohta26 artiklan 1
ja 2 kohta
111 artiklan 2
kohta4 artiklan 1
kohta
111 artiklan 3
kohta26 artiklan 3
kohta
112 artikla 8 artikla 27 artikla▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 115
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
113 artikla 4 artiklan 2
kohta4 artiklan 2
kohta
114 artiklan 1
kohta4 artiklan 3
kohta
114 artiklan 2
kohta4 artiklan 3
kohta
115 artikla 4 artiklan 1
kohta
116 artikla 11 artikla117 artikla 28 artikla118 artikla 29 artikla
119 artikla 4 artiklan 1
kohta
120 artikla 2 a artiklan 1
kohta
121 artikla 2 b artikla 37 a artikla122 artikla 30 artikla
123 artikla 33 artikla
124 artikla 5 artikla
125 artikla 12 artikla 31 artikla 4 artiklan 2
kohta11 artiklan 2
kohta12 artiklan 3
kohta
126 artiklan 1
kohta21 artikla
126 artiklan 2
kohta32 artikla▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 116
Tämä direktiivi 65/65/ETY 75/318/ETY 75/319/ETY 89/342/ETY 89/343/ETY 89/381/ETY 92/25/ETY 92/26/ETY 92/27/ETY 92/28/ETY 92/73/ETY
127 artikla 28 a artikla
128 artikla — — —————————
129 artikla — — —————————
130 artikla — — —————————
liite I liiteliite II — — —————————
liite III — — —————————▼B2001L0083 — FI — 30.04.2004 — 003.001 — 117