Posición común (CE) no 44/2000

aprobada por el Consejo el 20 de julio de 2000

con vistas a la adopción de la Directiva 2000/.../CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de ..., relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano

(2000/C 300/03)

EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea y, en particular, su artículo 95,

Vista la propuesta de la Comisión(1),

Visto el dictamen del Comité Económico y Social(2),

De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 251 del Tratado(3),

Considerando lo siguiente:

(1) La Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre medicamentos(4), establece que en las solicitudes de autorización para la comercialización de un medicamento debe adjuntarse un expediente con información y documentos relativos a los resultados de las pruebas y ensayos clínicos realizados con el producto. La Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos(5) fija normas uniformes sobre la apertura y presentación de estos expedientes.

(2) Los principios de base aceptados para la realización de ensayos clínicos con seres humanos son la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano respecto a la aplicación de la biología y la medicina, tal y como se menciona, por ejemplo, en la versión de 1996 de la Declaración de Helsinki. La protección de los sujetos de un ensayo clínico se garantiza mediante una evaluación de riesgos basada en los resultados de pruebas toxicológicas previas a todo ensayo clínico, el control efectuado por parte de los comités éticos y de las autoridades competentes de los Estados miembros así como por las normas sobre protección de los datos personales.

(3) Corresponde a los Estados miembros establecer normas para la protección de las personas que no están en condiciones de dar su consentimiento, como los menores de edad y los mayores de edad incapacitados. Conviene que el consentimiento para la participación de tales personas sea otorgado por una persona o un organismo previstos por la ley.

(4) A fin de lograr una protección óptima de la salud, no se deberán llevar a cabo ni en la Comunidad ni en terceros países pruebas obsoletas o repetitivas. Por lo tanto, procede que la armonización de los requisitos técnicos para el desarrollo de medicamentos tenga lugar en foros adecuados, entre otros la Conferencia internacional de armonización.

(5) Los medicamentos contemplados en la parte A del anexo del Reglamento (CEE) n° 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos(6), entre los que se encuentran los productos destinados a la terapia génica y celular, deben someterse obligatoriamente a una evaluación científica previa de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, en lo sucesivo denominada "la Agencia", realizada con la colaboración del Comité de especialidades farmacéuticas, para que la Comisión pueda autorizar su comercialización. En el curso de esa evaluación, dicho Comité puede exigir información exhaustiva sobre los resultados de los ensayos clínicos en los que se fundamente la solicitud de dicha autorización y, por consiguiente, sobre la forma en que se han llevado a cabo, así como que el solicitante efectúe ensayos clínicos complementarios. Debe, por tanto, establecerse lo necesario para que la Agencia disponga de toda la información relativa a la realización de los ensayos clínicos con dichos medicamentos.

(6) Un dictamen único de cada Estado miembro implicado reduce el plazo hasta el comienzo de un ensayo sin poner en peligro el bienestar de las personas que participan en el ensayo y sin excluir su realización en lugares concretos.

(7) Conviene que los Estados miembros donde se realice el ensayo clínico dispongan de información sobre el contenido, el inicio y la finalización del ensayo y que todos los demás Estados miembros puedan disponer de dicha información. Debe, por tanto, crearse una base europea de datos que recoja dicha información, respetando las normas de confidencialidad.

(8) Los ensayos clínicos constituyen operaciones complejas que suelen durar más de un año y en las que a menudo intervienen numerosos participantes, se llevan a cabo normalmente en diversos centros de investigación situados, por lo general, en varios Estados miembros. En la actualidad, las normas relativas al inicio y realización de los ensayos clínicos, así como los requisitos para su correcto desarrollo varían considerablemente de un Estado miembro a otro, lo cual retrasa y dificulta la realización de los mismos en el territorio comunitario. Procede, por tanto, simplificar y armonizar las disposiciones administrativas relativas a dichos ensayos estableciendo un procedimiento claro y transparente y creando las condiciones propicias para que los órganos competentes de la Comunidad coordinen los ensayos clínicos de forma eficaz.

(9) Procede que los principios de las prácticas correctas de fabricación se apliquen a los medicamentos en investigación.

(10) Deben establecerse disposiciones especiales para el etiquetado de dichos medicamentos.

(11) La verificación de la conformidad con las buenas prácticas clínicas y la inspección de los datos, información y documentos para comprobar que han sido producidos, registrados y comunicados correctamente, son indispensables para justificar la participación de seres humanos en los ensayos clínicos.

(12) La persona que participa en un ensayo debe autorizar el estudio de su información personal durante las inspecciones realizadas por las autoridades competentes y otras personas debidamente autorizadas, con la condición de que dicha información personal se considere estrictamente confidencial y no se ponga a disposición del público en general.

(13) La presente Directiva se entiende sin perjuicio de la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos(7).

(14) Es asimismo necesario establecer disposiciones sobre el seguimiento de las reacciones adversas que se produzcan en los ensayos clínicos mediante unos procedimientos comunitarios de vigilancia (farmacovigilancia), a fin de garantizar el cese inmediato de cualquier ensayo clínico en el que exista un nivel inaceptable de riesgos.

(15) Procede adoptar las medidas necesarias para la aplicación de la presente Directiva de conformidad con la Decisión 1999/468/CE del Consejo, de 28 de junio de 1999, por la que se establecen los procedimientos para el ejercicio de las competencias de ejecución atribuidas a la Comisión(8).

HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

Artículo 1

Ámbito de aplicación

1. La presente Directiva establece disposiciones específicas relativas a la realización de los ensayos clínicos, incluidos los ensayos multicéntricos, efectuados en seres humanos y referidos a los medicamentos que se definen en el artículo 1 de la Directiva 65/65/CEE, en lo que respecta a la aplicación de las buenas prácticas clínicas. La presente Directiva no se aplicará a los ensayos no intervencionales.

2. Las buenas prácticas clínicas son un conjunto de requisitos éticos y científicos de calidad reconocidos a escala internacional, que deben cumplirse en la planificación, la realización, el registro y la comunicación de los ensayos clínicos en que participen seres humanos. Su cumplimiento garantiza la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, así como la fiabilidad de los resultados del ensayo clínico.

3. Los principios de las buenas prácticas clínicas y las directrices detalladas de acuerdo con dichos principios se adoptarán y, en su caso, se revisarán para tener en cuenta los progresos científicos y técnicos, de acuerdo con el procedimiento contemplado en el apartado 2 del artículo 19.

La Comisión publicará las directrices detalladas.

4. Todos los ensayos clínicos, incluidos los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, serán diseñados, realizados y comunicados de acuerdo con las normas de buenas prácticas clínicas.

Artículo 2

Definiciones

A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:

a) "ensayo clínico": toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o los demás efectos farmacodinámicos de uno o varios medicamentos en investigación, y/o de detectar las reacciones adversas a uno o varios medicamentos en investigación, y/o de estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.

La presente definición incluye los ensayos clínicos realizados en uno o varios centros, tanto en uno como en varios Estados miembros;

b) "ensayo clínico multicéntrico": ensayo clínico realizado de acuerdo con un protocolo único pero en más de un centro y, por tanto, realizado por más de un investigador. Los centros de ensayo pueden estar situados en un único Estado miembro, en varios Estados miembros o en Estados miembros y terceros países;

c) "ensayo no intervencional": estudio en el que el o los medicamentos se prescriban de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorización de comercialización. La asignación del paciente a una estrategia terapéutica concreta no estará decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que estará determinada por la práctica habitual de la medicina, y la decisión de prescribir el medicamento estará claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio. No deberá aplicarse a los pacientes ningún procedimiento complementario de diagnóstico o de seguimiento y se utilizarán métodos epidemiológicos para el análisis de los datos recogidos;

d) "medicamento en investigación": forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el acondicionamiento) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado;

e) "promotor": individuo, empresa, institución u organización responsable del inicio, gestión y/o financiación de un ensayo clínico;

f) "investigador": persona responsable de la realización del ensayo clínico en un centro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el jefe responsable del equipo y puede denominarse "investigador principal";

g) "manual del investigador": conjunto de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación pertinente para el estudio de dicho medicamento en seres humanos;

h) "protocolo": documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo. El término "protocolo" se refiere al protocolo, a las sucesivas versiones del mismo y a sus modificaciones;

i) "sujeto": individuo que participa en un ensayo clínico, bien recibiendo el medicamento en investigación o bien como control;

j) "consentimiento informado": decisión de participar en un ensayo clínico, adoptada voluntariamente, tras haber sido quien la adopta debidamente informado de los detalles y documentado adecuadamente, por una persona capaz de dar su consentimiento o, si se trata de una persona que no está en condiciones de hacerlo, por su representante legal, y/o una autoridad, una persona o un organismo previstos por la ley;

k) "comité ético": organismo independiente, en un Estado miembro, constituido por profesionales sanitarios y miembros no médicos, encargado de velar por la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer garantía pública al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuación de las instalaciones, así como sobre los métodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado;

l) "inspección": revisión oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garantía de calidad y cualesquiera otros elementos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clínico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor y/o del organismo de investigación por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar;

m) "acontecimiento adverso": cualquier incidencia perjudicial en un paciente o sujeto de una investigación clínica tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con dicho tratamiento;

n) "reacción adversa": toda reacción perjudicial y no deseada a un medicamento en investigación, independientemente de la dosis administrada;

o) "acontecimiento adverso grave o reacción adversa grave": cualquier acontecimiento adverso o reacción adversa que, a cualquier dosis, produzca la muerte, amenace la vida del sujeto, haga necesaria la hospitalización o la prolongación de ésta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, o dé lugar a una anomalía o malformación congénita;

p) "reacción adversa inesperada": reacción adversa cuya naturaleza o gravedad no corresponde a la información referente al producto (por ejemplo, el manual del investigador, en el caso de un producto en investigación no autorizado, o la ficha técnica del producto, en el caso de un producto autorizado).

Artículo 3

Protección de los sujetos del ensayo

1. La presente Directiva se aplicará sin perjuicio de las disposiciones nacionales relativas a la protección de los sujetos de ensayos clínicos cuando éstas concedan una protección mayor que las de la presente Directiva y siempre que sean conformes con los procedimientos y plazos previstos por esta última.

2. Un ensayo clínico podrá iniciarse sólo si, en particular:

a) los riesgos e inconvenientes previsibles se han sopesado en función del beneficio personal que suponen para el sujeto del ensayo y para la sociedad. Un ensayo clínico sólo se podrá iniciar o proseguir si los beneficios esperados justifican los riesgos;

b) se respeta el derecho del sujeto del ensayo a su integridad física y mental, así como su derecho a la intimidad, y a la protección de los datos que le afecten según las modalidades previstas en la Directiva 95/46/CE;

c) se ha obtenido el consentimiento informado de forma apropiada;

d) el sujeto del ensayo puede abandonarlo en todo momento, retirando el consentimiento y sin sufrir por ello perjuicio alguno.

3. La atención sanitaria dispensada a los sujetos, así como las decisiones médicas tomadas sobre ellos, serán responsabilidad de un médico debidamente cualificado o, en su caso, de un dentista cualificado.

4. Los sujetos dispondrán de un punto de contacto, donde puedan obtener mayor información.

Artículo 4

Comité ético

1. Con el fin de efectuar los ensayos clínicos, los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para la creación y funcionamiento de comités éticos.

2. El comité ético deberá emitir dictamen antes de que se inicie el ensayo clínico correspondiente.

3. El comité ético emitirá dictamen tomando en consideración, en particular, los aspectos siguientes:

a) la pertinencia del ensayo clínico y de su diseño;

b) el protocolo;

c) la idoneidad del investigador y de sus colaboradores;

d) el manual del investigador;

e) la calidad de las instalaciones;

f) la adecuación y exhaustividad de la información escrita que se proporcione al sujeto, así como el procedimiento, para que éste dé su consentimiento informado;

g) las disposiciones previstas para la reparación o indemnización en caso de lesión o muerte de un sujeto cuando ésta sea atribuible al ensayo clínico;

h) todos los seguros o indemnizaciones que cubran la responsabilidad del investigador y del promotor;

i) las cantidades y el modo en que los investigadores y sujetos puedan ser, en su caso, remunerados o indemnizados por su participación en el ensayo clínico, así como los elementos pertinentes de todo contrato previsto entre el promotor y el centro;

j) las modalidades de reclutamiento de los sujetos que participen en el ensayo.

4. No obstante lo dispuesto en el presente artículo, un Estado miembro podrá decidir encargar a la autoridad competente que hubiera designado a efectos del artículo 7 que examine los elementos citados en las letras g), h) e i) del apartado 3 del presente artículo y que emita un dictamen al respecto.

Cuando un Estado miembro se acoja a la presente disposición informará a la Comisión, a los demás Estados miembros y a la Agencia.

5. El comité ético dispondrá de un plazo de sesenta días a partir de la fecha de recepción de la solicitud formalmente válida para comunicar su dictamen motivado al solicitante y a la autoridad competente del Estado miembro de que se trate.

6. Durante el plazo de evaluación de la solicitud de dictamen, el comité ético podrá enviar una única solicitud de información que complemente la proporcionada anteriormente por el solicitante. El plazo fijado en el apartado 5 se interrumpirá hasta que se reciba la información complementaria.

7. No podrá concederse ninguna prórroga del plazo previsto en el apartado 5 excepto si se trata de ensayos que impliquen medicamentos de terapia génica y de terapia celular somática, incluidos los de terapia celular xenogénica.

Artículo 5

Dictamen único

En el caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados en el territorio de un solo Estado miembro, los Estados miembros establecerán un procedimiento para que se emita un único dictamen, independientemente del número de comités éticos, para dicho Estado miembro.

En caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados simultáneamente en varios Estados miembros, se emitirá un dictamen único para cada uno de los Estados miembros en los que se lleve a cabo el ensayo.

Artículo 6

Indicaciones detalladas

La Comisión, previa consulta a los Estados miembros y las partes interesadas, establecerá y publicará unas directrices detalladas sobre la presentación de la solicitud y la documentación que deba acompañarse a una solicitud de dictamen del comité ético, en particular respecto a la información proporcionada a los sujetos del ensayo, y sobre las garantías adecuadas de protección de los datos personales.

Artículo 7

Inicio de un ensayo clínico

1. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para que el inicio de los ensayos clínicos se ajuste al procedimiento previsto en el presente artículo.

El promotor sólo podrá iniciar el ensayo clínico una vez que el comité ético haya emitido un dictamen favorable, y siempre y cuando las autoridades competentes del Estado miembro interesado no le hayan comunicado objeciones motivadas. Los procedimientos para adoptar estas decisiones podrán desarrollarse en paralelo o no, según los deseos del promotor.

2. Antes de iniciar un ensayo clínico, el promotor deberá presentar a la autoridad competente del Estado miembro en que tenga previsto realizarlo, una solicitud de autorización válida.

3. Si las autoridades competentes del Estado miembro comunican al promotor objeciones motivadas, el promotor podrá modificar, una sola vez, el contenido de la solicitud mencionada en el apartado 2 para tenerlas en cuenta. Si el promotor no modifica la solicitud, se considerará que ha sido rechazada y no podrá iniciarse el ensayo clínico.

4. El examen por la autoridad competente a que se refiere el apartado 2 de una solicitud de autorización presentada válidamente no deberá exceder sesenta días. Si transcurridos estos sesenta días la autoridad competente no ha comunicado al promotor ninguna objeción, éste podrá considerar que el inicio del ensayo no merece ninguna objeción por parte de la autoridad competente.

No podrá concederse ninguna prórroga del plazo previsto en el párrafo anterior, salvo en los casos de ensayos que impliquen los medicamentos enumerados en el apartado 6.

5. No obstante, y sin perjuicio del apartado 6, podrán estar sometidos a autorización por escrito previa a su inicio los ensayos clínicos de los medicamentos que carezcan de un permiso de comercialización con arreglo a la Directiva 65/65/CEE y que figuran en la parte A del anexo del Reglamento (CEE) n° 2309/93, así como de los otros medicamentos que se ajusten a las características particulares y cuya lista se adopte con arreglo al procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 19 de la presente Directiva.

Los Estados miembros continuarán aplicando sus procedimientos nacionales hasta la adopción de esta lista.

6. Deberá disponerse de una autorización escrita para poder iniciar ensayos clínicos que impliquen los medicamentos de terapia génica, de terapia celular somática, incluidos los de terapia celular xenogénica, así como todos los medicamentos que contengan organismos genéticamente modificados.

7. Esta autorización se concederá sin perjuicio de la posible aplicación de las Directivas 90/219/CEE del Consejo, de 23 de abril de 1990, relativa a la utilización confinada de microorganismos modificados genéticamente(9), y 90/220/CEE del Consejo, de 23 de abril de 1990, relativa a la liberación intencional en el medio ambiente de organismos modificados genéticamente(10).

8. La Comisión establecerá y publicará, previa consulta a los Estados miembros, directrices detalladas sobre:

a) el modelo y el contenido de la solicitud mencionada en el apartado 2, así como la documentación que deba adjuntarse en apoyo de esta solicitud en relación con la calidad y fabricación del medicamento en investigación, las pruebas toxicológicas y farmacológicas, el protocolo y la información clínica sobre dicho medicamento, incluyendo el manual del investigador;

b) la presentación y el contenido de la propuesta de modificación contemplada en la letra a) del artículo 8, relativa a las modificaciones relevantes efectuadas en el protocolo;

c) la comunicación de finalización del ensayo clínico.

Artículo 8

Realización de un ensayo clínico

La realización de un ensayo clínico podrá modificarse con arreglo a las disposiciones siguientes:

a) una vez iniciado el ensayo clínico, el promotor podrá efectuar modificaciones al protocolo. Cuando estas modificaciones sean relevantes y susceptibles de incidir en la seguridad de los sujetos del ensayo o de modificar la interpretación de las pruebas científicas que respalden el desarrollo del ensayo, o sean significativas desde cualquier otro punto de vista, el promotor comunicará a las autoridades competentes del Estado o Estados miembros implicados los motivos y el contenido de dichas modificaciones e informará de ello a los comités éticos interesados conforme a los artículos 4 y 7.

Sobre la base de lo establecido en el apartado 3 del artículo 4 y conforme al artículo 5, el comité ético emitirá un dictamen en el plazo máximo de treinta y cinco días a contar desde la fecha de recepción de la solicitud de modificación formalmente válida. Si el dictamen no es favorable, el promotor no podrá modificar el protocolo.

Si el dictamen del comité ético es favorable, y si las autoridades competentes de los Estados miembros no han formulado objeciones razonadas a estas modificaciones relevantes, el promotor proseguirá el ensayo clínico según el protocolo modificado. En caso de que se formulen objeciones, el promotor deberá adaptar la modificación del protocolo a dichas objeciones o retirar la propuesta de modificación;

b) sin perjuicio de lo dispuesto en la letra a), y en función de las circunstancias, en particular cualquier novedad relativa a la realización del ensayo o a la evolución del medicamento en investigación cuando dicha novedad pueda menoscabar la seguridad de los sujetos del ensayo, el promotor y el investigador tomarán las medidas urgentes de seguridad pertinentes para proteger a los sujetos del ensayo de un peligro inmediato. El promotor comunicará sin demora estas novedades y las medidas adoptadas a las autoridades competentes y se cerciorará de que se haya informado simultáneamente al comité ético;

c) en el plazo de noventa días a partir de la finalización de un ensayo clínico, el promotor comunicará a las autoridades competentes del Estado o de los Estados miembros afectados y al comité ético que ha finalizado el ensayo clínico. En caso de terminación anticipada del ensayo, el plazo quedará reducido a quince días y deberán exponerse claramente los motivos de la misma.

Artículo 9

Intercambio de información

1. Los Estados miembros en cuyo territorio tenga lugar el ensayo clínico introducirán en una base de datos europea, accesible sólo para las autoridades competentes de los Estados miembros, para la Agencia y para la Comisión:

a) datos contenidos en la solicitud de autorización mencionada en el apartado 2 del artículo 7;

b) las posibles modificaciones de dicha solicitud realizadas de conformidad con el apartado 3 del artículo 7;

c) las modificaciones del protocolo realizadas de conformidad con la letra a) del artículo 8;

d) el dictamen favorable del comité ético;

e) la comunicación de finalización del ensayo;

f) la mención de que han sido realizadas las inspecciones de buenas prácticas clínicas.

2. A instancia motivada de cualquier Estado miembro, de la Agencia o de la Comisión, la autoridad competente a la que se haya dirigido la solicitud de autorización proporcionará toda la información complementaria relativa a dicho ensayo clínico que no figure ya en la base de datos europea.

3. La Comisión, previa consulta a los Estados miembros, elaborará y publicará unas directrices detalladas sobre los datos pertinentes que deban incluirse en esta base de datos europea, así como los métodos de intercambio electrónico de éstos. La Comisión, en colaboración con la Agencia, se hará cargo del funcionamiento de la base de datos. Las indicaciones detalladas se elaborarán respetando estrictamente la confidencialidad de los datos.

Artículo 10

Suspensión del ensayo o infracciones

1. Si un Estado miembro tiene razones objetivas para considerar que han dejado de cumplirse las condiciones de la solicitud de autorización mencionada en el apartado 2 del artículo 7 o si dispone de información que permita dudar de la seguridad o del fundamento científico del ensayo clínico, podrá suspender o prohibir el ensayo, decisión que comunicará al promotor.

En tal caso, la autoridad competente concernida informará inmediatamente a las demás autoridades competentes, al comité ético, a la Agencia y a la Comisión de su decisión de suspender o prohibir el ensayo y de las razones que han motivado dicha decisión.

2. Cuando una autoridad competente tenga razones objetivas para considerar que el promotor o el investigador o cualquier otra persona que intervenga en el ensayo ha dejado de cumplir las obligaciones que le incumben, se lo comunicará inmediatamente y le expondrá las medidas que considera oportuno que aplique para remediar la situación. La autoridad competente informará inmediatamente al comité ético, a las demás autoridades competentes y a la Comisión de dichas medidas.

Artículo 11

Fabricación e importación de medicamentos en investigación

1. Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para que la fabricación e importación de medicamentos en investigación se lleven a cabo bajo una autorización. Con el fin de obtener esta autorización, el solicitante, al igual que posteriormente el titular, deben cumplir unos requisitos al menos equivalentes a los que habrán de establecerse de acuerdo con el procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 19.

2. Los Estados miembros adoptarán las medidas apropiadas para que el titular de la autorización mencionada en el apartado 1 disponga de una manera permanente y continua de al menos una persona cualificada que responda a las condiciones previstas en el artículo 23 de la segunda Directiva 75/319/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas(11), y que responda, en particular, del cumplimiento de las obligaciones especificadas en el apartado 3 del presente artículo.

3. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas adecuadas para que la persona cualificada indicada en el artículo 21 de la Directiva 75/319/CEE, sin perjuicio de sus relaciones con el fabricante o el importador, tenga la responsabilidad, a tenor de los procedimientos previstos en el artículo 25 de la mencionada Directiva, de velar:

a) en el caso de medicamentos en investigación fabricados en el Estado miembro en cuestión, por que cada lote de medicamento se haya fabricado y controlado de acuerdo con las exigencias de la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano(12), y de acuerdo, asimismo, con el expediente de especificación del producto y con la información notificada en cumplimiento del apartado 2 del artículo 7 de la presente Directiva;

b) en el caso de medicamentos en investigación fabricados en un tercer país, por que cada lote de medicamento se haya fabricado y controlado de acuerdo con unas prácticas correctas de fabricación al menos equivalentes a las previstas por la Directiva 91/356/CEE, de acuerdo con el expediente de especificación del producto, y por que cada lote de fabricación se haya controlado de acuerdo con la información notificada en cumplimiento del apartado 2 del artículo 7 de la presente Directiva;

c) en el caso de un medicamento en investigación que sea un medicamento de comparación, procedente de un tercer país y que cuenta con una autorización de comercialización, cuando no puede obtenerse la documentación por la que se certifica que cada lote de fabricación se fabricó según prácticas correctas de fabricación al menos equivalentes a las anteriormente citadas, por que cada lote de fabricación haya sido objeto de todos los análisis, pruebas o comprobaciones pertinentes y necesarios para confirmar su calidad de acuerdo con la información notificada en cumplimiento del apartado 2 del artículo 7 de la presente Directiva.

Las indicaciones detalladas relativas a los elementos que deben tenerse en cuenta en la evaluación de los productos para la liberación de los lotes en la Comunidad se elaborarán siguiendo las directrices de las prácticas correctas de fabricación, y en particular de su anexo 13. Las mencionadas indicaciones se adoptarán de acuerdo con el procedimiento indicado en el apartado 2 del artículo 19 de la presente Directiva y se publicarán de conformidad con el artículo 19 bis de la Directiva 75/319/CEE.

Si se cumplen las disposiciones previstas en las letras a), b) o c), se eximirá a los medicamentos en investigación de controles posteriores cuando se importen de otro Estado miembro acompañados de los certificados de liberación de los lotes firmados por la persona cualificada.

4. En todos los casos, la persona cualificada deberá certificar en un registro o documento equivalente que cada lote de fabricación responde a las disposiciones del presente artículo. Dicho registro o documento equivalente deberá mantenerse al día a medida que se realizan las operaciones y se deberá poner a disposición de los agentes de la autoridad competente durante el período que especifiquen las disposiciones de los Estados miembros en cuestión, y que en cualquier caso no será inferior a cinco años.

5. Toda persona que, en la fecha en que la presente Directiva comience a aplicarse, ejerza en el Estado en que se encuentre las actividades de la persona cualificada indicada en el artículo 21 de la Directiva 75/319/CEE por lo que se refiere a medicamentos en investigación, pero no cumpla lo dispuesto en los artículos 23 y 24 de dicha Directiva, podrá seguir desempeñando estas actividades en el Estado miembro correspondiente.

Artículo 12

Etiquetado

En el caso de los medicamentos en investigación, los datos que deben figurar, al menos en la lengua o lenguas oficiales del Estado miembro, en el envase exterior de los medicamentos o, cuando no haya envase exterior, en el envase primario, serán publicados por la Comisión en las directrices sobre prácticas correctas de fabricación de medicamentos en investigación, adoptadas conforme al artículo 19 bis de la Directiva 75/319/CEE.

Artículo 13

Verificación del cumplimiento por los medicamentos en investigación de las buenas prácticas clínicas y de las prácticas correctas de fabricación

1. Con el fin de comprobar el cumplimiento de las normas relativas a las buenas prácticas clínicas y a las prácticas correctas de fabricación, los Estados miembros designarán unos inspectores encargados de inspeccionar los lugares relacionados con la realización de los ensayos clínicos y, en concreto, el centro o centros de ensayo, el lugar de fabricación del medicamento en investigación, cualquier laboratorio de análisis utilizado en el ensayo clínico y/o las instalaciones del promotor.

Las inspecciones serán efectuadas en nombre de la Comunidad por las autoridades competentes del Estado miembro de que se trate, que mantendrán informada a la Agencia. Todos los demás Estados miembros reconocerán los resultados de las mismas. La coordinación de las inspecciones corresponderá a la Agencia [en el marco de sus competencias previstas en el Reglamento (CEE) n° 2309/93]. A este respecto, un Estado miembro podrá pedir ayuda a otro Estado miembro.

2. Tras la inspección se elaborará un informe de inspección. Este informe deberá ponerse a disposición del promotor salvaguardando, no obstante, los aspectos confidenciales. Podrá ponerse a disposición de los demás Estados miembros, del comité ético así como de la Agencia, previa solicitud motivada.

3. La Comisión podrá solicitar otra inspección, a petición de la Agencia [en el marco de sus competencias previstas en el Reglamento (CEE) n° 2309/93] o de un Estado miembro afectado, y previa consulta de los Estados miembros afectados, si hubiera diferencias entre los Estados miembros respecto al cumplimiento de las disposiciones de la presente Directiva.

4. Dentro del respeto de los acuerdos que se puedan haber celebrado entre la Comunidad y terceros países, tanto la Comisión, previa solicitud motivada de un Estado miembro o por propia iniciativa, como un Estado miembro, podrán proponer que se someta a inspección el centro de ensayo y/o las instalaciones del promotor y/o del fabricante establecidos en un tercer país. La inspección será realizada por inspectores de la Comunidad debidamente cualificados.

5. Las directrices detalladas sobre la documentación relativa al ensayo clínico -que constituye el expediente permanente del mismo-, los métodos de archivo, la cualificación de los inspectores y los métodos de inspección para comprobar que el ensayo se ajusta a lo dispuesto en la presente Directiva se adoptarán y revisarán con arreglo al procedimiento contemplado en el apartado 2 del artículo 19.

Artículo 14

Comunicación de acontecimientos adversos

1. El investigador comunicará inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos graves, salvo cuando se trate de los señalados en el protocolo o en el manual del investigador como acontecimientos que no requieren comunicación inmediata. La comunicación inmediata irá seguida de comunicaciones escritas pormenorizadas. En las comunicaciones inmediatas y en las posteriores se identificará a los sujetos del ensayo mediante un número de código.

2. Los acontecimientos adversos y/o los resultados de laboratorio anómalos calificados en el protocolo como determinantes para las evaluaciones de seguridad se comunicarán al promotor con arreglo a los requisitos de comunicación y dentro de los períodos especificados en el protocolo.

3. En caso de fallecimiento que haya sido objeto de comunicación de un sujeto de un ensayo clínico, el investigador proporcionará al promotor y al comité ético toda la información complementaria que le soliciten.

4. El promotor llevará unos registros detallados de todos los acontecimientos adversos que le sean comunicados por los investigadores. Estos registros se presentarán a los Estados miembros en cuyo territorio se esté realizando el ensayo clínico cuando éstos así lo soliciten.

Artículo 15

Comunicación de reacciones adversas graves

1. a) El promotor se encargará de que cualquier información importante sobre sospechas de reacciones adversas graves inesperadas que hayan causado o puedan causar la muerte se registre y se comunique lo antes posible a las autoridades competentes de todos los Estados miembros interesados, así como al comité ético, y en todo caso en el plazo máximo de siete días a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento del caso; también se encargará de que posteriormente se comunique la información pertinente relativa a los hechos subsiguientes en un nuevo plazo de ocho días.

b) Todas las demás sospechas de reacciones adversas graves inesperadas se comunicarán a las autoridades competentes interesadas y al comité ético interesado lo antes posible, y a más tardar en el plazo máximo de quince días a partir del día en que el promotor tenga conocimiento de ellas por primera vez.

c) Cada Estado miembro se cerciorará de que se registren todas las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas de un medicamento en investigación que se hayan puesto en su conocimiento.

d) El promotor informará asimismo a los demás investigadores.

2. Una vez al año mientras dure el ensayo clínico, el promotor proporcionará a los Estados miembros en cuyo territorio se realice el ensayo clínico y al comité ético un listado de todas las presuntas reacciones adversas graves que hayan aparecido durante ese período y un informe sobre la seguridad de los sujetos del ensayo.

3. a) Cada Estado miembro se encargará de que el promotor del ensayo clínico comunique inmediatamente a la Agencia todas las presuntas reacciones adversas graves inesperadas de las que el Estado miembro haya tenido conocimiento producidas por un medicamento en investigación.

b) La Agencia pondrá a disposición de las autoridades competentes de los Estados miembros esta información comunicada por el promotor.

Artículo 16

Directrices relativas a los informes

La Comisión, tras consultar a la Agencia, los Estados miembros y las partes interesadas, establecerá y publicará unas directrices detalladas sobre la elaboración, verificación y presentación de los informes relativos a la comunicación de acontecimientos o reacciones adversos, así como los procedimientos de descodificación relativos a las reacciones adversas graves inesperadas.

Artículo 17

Disposiciones generales

La presente Directiva se entenderá sin perjuicio de la responsabilidad civil y penal del promotor o del investigador. A tal efecto, el promotor o su representante legal deberá estar establecido en la Comunidad.

El promotor suministrará a título gratuito los medicamentos en investigación y, en su caso, los dispositivos utilizados para administrarlos, a menos que los Estados miembros hayan establecido condiciones precisas aplicables en casos excepcionales.

Los Estados miembros informarán a la Comisión de las condiciones que hayan establecido.

Artículo 18

Adaptación al progreso científico y técnico

La presente Directiva se adaptará de acuerdo con el procedimiento contemplado en el apartado 2 del artículo 19 a fin de tener en cuenta el progreso científico y técnico.

Artículo 19

Comité

1. La Comisión estará asistida por el Comité permanente de medicamentos de uso humano, denominado en lo sucesivo "el Comité", creado en virtud del artículo 2 ter de la Directiva 75/318/CEE.

2. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán de aplicación los artículos 5 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, habida cuenta de lo dispuesto en el artículo 8 de la misma.

El período a que se hace referencia en el apartado 6 del artículo 5 de la Decisión 1999/468/CE quedará fijado en tres meses.

3. El Comité aprobará su reglamento interno.

Artículo 20

Aplicación

1. Los Estados miembros adoptarán y publicarán antes del ...(13) las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para dar cumplimiento a lo dispuesto en la presente Directiva. Informarán inmediatamente de ello a la Comisión.

Aplicarán estas disposiciones a partir del ...(14) a más tardar.

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.

2. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión el texto de las disposiciones de Derecho interno que adopten en el ámbito regulado por la presente Directiva.

Artículo 21

Entrada en vigor

La presente Directiva entrará en vigor el día de su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas.

Artículo 22

Destinatarios

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

Hecho en ...

Por el Parlamento Europeo

La Presidenta

Por el Consejo

El Presidente

(1) DO C 306 de 8.10.1997, p. 9 y DO C 161 de 8.6.1999, p. 5.

(2) DO C 95 de 30.3.1998, p. 1.

(3) Dictamen del Parlamento Europeo de 17 de noviembre de 1998 (DO C 379 de 7.12.1998, p. 27), Posición común del Consejo de 20 de julio de 2000 y Decisión del Parlamento Europeo de ... (no publicada aún en el Diario Oficial).

(4) DO 22 de 9.2.1965, p. 1/65; Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 93/39/CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22).

(5) DO L 147 de 9.6.1975, p. 1; Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9).

(6) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1; Reglamento modificado por el Reglamento (CE) nο 649/98 de la Comisión (DO L 88 de 24.3.1998, p. 7).

(7) DO L 281 de 23.11.1995, p. 31.

(8) DO L 184 de 17.7.1999, p. 23.

(9) DO L 117 de 8.5.1990, p. 1; Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 98/81/CE (DO L 330 de 5.12.1998, p. 13).

(10) DO L 117 de 8.5.1990, p. 15; Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 97/35/CE de la Comisión (DO L 169 de 27.6.1997, p. 72).

(11) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13; Directiva cuya última modificación la constituye la Directiva 93/39/CEE. (DO L 214 de 24.8.1993, p. 92).

(12) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.

(13) Veinticuatro meses después de la fecha de entrada en vigor de la presente Directiva.

(14) Treinta y seis meses después de la fecha de entrada en vigor de la presente Directiva.

EXPOSICIÓN DE MOTIVOS DEL CONSEJO

I. INTRODUCCIÓN

1. El 4 de septiembre de 1997, la Comisión presentó al Consejo(1) una propuesta de Directiva relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano.

2. El Comité Económico y Social emitió su dictamen el 28 de enero de 1998(2).

3. El Parlamento Europeo emitió el suyo, en primera lectura, el 17 de noviembre de 1998(3). Tras el dictamen del Parlamento Europeo, la Comisión presentó al Consejo, mediante carta con fecha de 27 de abril de 1999, una propuesta modificada(4).

4. El 20 de julio de 2000, el Consejo aprobó su Posición común de conformidad con el artículo 251 del Tratado.

II. OBJETIVO DE LA PROPUESTA

5. El objetivo de la propuesta de Directiva es racionalizar y aproximar los procedimientos administrativos y en materia de documentación a nivel nacional relativos a los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano mediante la aplicación homogénea de buenas prácticas clínicas (BPC).

6. Las líneas directrices comunitarias de BPC, armonizadas a escala internacional, no revisten carácter vinculante y los diversos Estados miembros no las aplican de forma idéntica. Esta situación produce con frecuencia retrasos importantes en los programas de experimentación clínica, en particular en el caso de ensayos clínicos en muchos centros, cuando el mismo ensayo tiene lugar en varios Estados miembros simultáneamente.

Conviene, pues, que estos principios y líneas directrices comunitarias se transformen en un acto legislativo comunitario con carácter vinculante.

III. ANÁLISIS DE LA POSICIÓN COMÚN

7. La Posición común del Consejo se basa, en lo esencial, en la propuesta modificada de la Comisión y, por tanto, incorpora en el fondo o en la forma la mayoría de las enmiendas sugeridas por el Parlamento Europeo y aceptadas por la Comisión.

8. Una excepción importante se refiere al procedimiento del comienzo de un ensayo clínico, que ha sido sustancialmente modificado por el Consejo (enmiendas 13, 15, 18, 31), con objeto de simplificar y acelerar el procedimiento de toma de decisiones por parte de las autoridades competentes de los Estados miembros.

9. Otra excepción se refiere a las disposiciones sobre protección de los sujetos de ensayos clínicos, en particular a determinados aspectos relativos a los menores de edad y los mayores de edad incapacitados (enmiendas 1, 10 y 28), que el Consejo y la Comisión sólo han podido aceptar en parte; ambas instituciones consideran, sin embargo, que no por ello se verían disminuidas las garantías en lo que se refiere a la protección de los sujetos de los ensayos clínicos (véase el punto 21).

10. La Comisión aprueba todas las modificaciones introducidas por el Consejo.

11. Conviene llamar la atención sobre el hecho de que la propuesta modificada de la Comisión contiene, además de nuevas disposiciones a raíz del dictamen del Parlamento Europeo, importantes modificaciones de redacción respecto del texto original.

El Consejo también ha introducido en el texto de la Posición común un determinado número de modificaciones de redacción. Por tanto, una parte de las disposiciones originales a las que se refieren las propuestas de enmienda del Parlamento Europeo ha experimentado posteriormente modificaciones en cuanto a su redacción o a su ubicación.

Enmiendas aceptadas sin modificaciones, con ligeras modificaciones o cuyos principios han sido aceptados

12. El Consejo ha aceptado la enmienda 6 en la medida en que ha completado la lista de las definiciones del artículo 2 mediante una definición de "consentimiento informado". La definición aprobada por el Consejo se distingue de la propuesta por el Parlamento Europeo por el hecho de que abarca asimismo a las personas que no están en condiciones de dar su consentimiento con conocimiento de causa.

13. El Consejo ha aceptado la enmienda 9 sobre la definición de "reacción adversa inesperada" en la letra p) del artículo 2 con determinadas modificaciones de redacción.

14. La segunda parte de la enmienda 12 (apartado 7 del artículo 4) relativa a una prórroga excepcional del plazo de sesenta días para comunicar el dictamen del comité ético en el caso en que los ensayos impliquen medicamentos de terapia génica, ha sido aceptada por el Consejo, que al mismo tiempo la ha ampliado a los medicamentos de terapia celular somática incluidos los de terapia celular xenogénica.

15. El Consejo ha aceptado la enmienda 19 (apartado 3 del artículo 9) relativa al estricto respeto de la confidencialidad de los datos que deberán introducirse en la base europea de datos.

16. La enmienda 21 (apartado 1 del artículo 10) relativa a la obligación de informar al promotor, a las demás autoridades competentes, al comité ético de que se trate y a la Comisión en caso de que deba contemplarse una suspensión del ensayo, ha sido aceptada por el Consejo, que ha añadido la obligación de informar a la Agencia.

17. Asimismo, ha aceptado la enmienda 22 (apartado 2 del artículo 10) relativa a la obligación, por parte del promotor, de prever un plan de acción que deberá poner en práctica en caso de que haya dejado de cumplir sus obligaciones, y la obligación de informar al comité ético, a las demás autoridades competentes y a la Comisión.

18. El Consejo ha aceptado, en cuanto al contenido de fondo, las enmiendas 23, 24 y 25 relativas a las disposiciones sobre la fabricación y la importación de los medicamentos experimentales (artículo 11).

19. El Consejo ha aceptado la enmienda 33, según la cual la consulta del informe de inspección está supeditada a la presentación de una solicitud motivada (apartado 2 del artículo 13).

20. El Consejo ha aceptado la enmienda 27, aunque ha introducido algunas modificaciones de redacción [letras a) a d) del apartado 1 del artículo 15].

Enmiendas aceptadas en parte

21. El Consejo ha aceptado en parte las enmiendas 1, 10 y 28 relativas a la protección de los sujetos de los ensayos clínicos. Así, ha incluido una parte de la enmienda 1, relativa a una modificación del considerando 2, en un nuevo considerando 3.

Ha aceptado asimismo las modificaciones propuestas del apartado 1 del artículo 3, así como la letra a) del apartado 2 relativa al derecho del sujeto al respeto de su integridad física y mental.

El Consejo ha introducido una definición de carácter operativo de la noción de "consentimiento informado" [letra j) del artículo 2], que corresponde a la que figura en el Convenio sobre los derechos humanos y la biomedicina.

Además, ha completado las disposiciones del artículo 3 mediante determinadas precisiones sobre las modalidades del ejercicio o de la retirada del consentimiento [letras a) y b) del apartado 2 del artículo 3] y mediante la obligación de crear un punto de contacto que pueda facilitar al sujeto informaciones suplementarias (apartado 4 del artículo 3).

Enmiendas que no se han aceptado

22. Las enmiendas 2 y 3 son ya superfluas, habida cuenta de que la Directiva ya no incluye disposiciones relativas a los emplazamientos locales.

23. El Consejo no ha aceptado la enmienda 7, que tiene como objeto sustituir en la definición de "investigador" el concepto de "persona responsable" por el de "médico responsable" [letra f) del artículo 2].

24. El Consejo no ha aceptado completar la definición de "acontecimiento adverso grave o reacción adversa grave" mediante la disposición propuesta por el Parlamento Europeo [enmienda 8 - letra o) del artículo 2].

25. El Consejo no ha aceptado la supresión de la disposición relativa al modo de retribución o de indemnización de los investigadores y de los sujetos del ensayo clínico como uno de los elementos constitutivos para la formulación del dictamen por parte del comité ético [enmienda 11 - letra i) del apartado 3 del artículo 4].

26. Las enmiendas 13, 15, 18 y 31 son ya superfluas, pues el procedimiento de comienzo de un ensayo clínico adoptado por el Consejo difiere ampliamente de las disposiciones que figuran en la propuesta inicial y en la propuesta modificada de Directiva (artículo 7) (véase asimismo el punto 8).

27. El Consejo no ha aceptado la enmienda 26, que tiene como objetivo que se indique en el envase exterior que el medicamento se utiliza en el marco de un ensayo clínico y que no puede venderse (artículo 12).

28. El Consejo no ha aceptado la enmienda 32, relativa a la supresión de la indicación según la cual las inspecciones para comprobar el cumplimiento de las buenas prácticas clínicas y de las prácticas correctas de fabricación se efectuarán "en nombre de la Comunidad" (apartado 1 del artículo 13).

(1) DO C 306 de 8.10.1997, p. 9.

(2) DO C 95 de 30.3.1998, p. 1.

(3) DO C 379 de 7.12.1998, p. 27.

(4) DO C 161 de 8.6.1999, p. 5.