Propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo relativa a la aproximación de las disposiciones legislativas, reglamentarias y administrativas sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (97/C 306/10) (Texto pertinente a los fines del EEE) COM(97) 369 final - 97/0197(COD)

(Presentada por la Comisión el 4 de septiembre de 1997)

EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea y, en particular, su artículo 100 A,

Vista la propuesta de la Comisión,

Visto el dictamen del Comité Económico y Social,

De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 189 B del Tratado,

Considerando que la Directiva 65/65/CEE del Consejo (1) establece que en las solicitudes de autorización para la comercialización de un medicamento debe adjuntarse un expediente con información y documentos relativos a los resultados de las pruebas y ensayos clínicos realizados con el producto; que la Directiva 75/318/CEE del Consejo (2) fija normas uniformes sobre compilación y presentación de expedientes;

Considerando que la base aceptada para la realización de ensayos clínicos con seres humanos consiste en la versión actual de la Declaración de Helsinki y el Convenio del Consejo de Europa para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano respecto a la aplicación de la biología y la medicina; que la protección de los sujetos del ensayo se garantiza mediante la evaluación de riesgos basada en experimentos toxicológicos previos a todo ensayo clínico, el examen por parte de los comités éticos, las autoridades de los Estados miembros y la protección de los datos personales;

Considerando que, a fin de lograr una protección óptima de la salud, los recursos asignados a la investigación farmacéutica no deben dilapidarse con pruebas obsoletas o repetitivas en la Comunidad ni en terceros países; que, por lo tanto, la armonización de los requisitos técnicos para el desarrollo de medicamentos debe proseguirse en los foros adecuados, incluida la Conferencia internacional de armonización;

Considerando que, en el caso de los ensayos clínicos multicéntricos realizados en más de un Estado miembro y en los que participan muchos centros de investigación, puede haber retrasos en el inicio del ensayo por la multiplicidad y diversidad de los procedimientos necesarios para recabar los dictámenes de los comités éticos; que, respecto a tales ensayos, un dictamen único de cada Estado miembro afectado reduce los retrasos sin poner en peligro el bienestar de las personas que participan en el ensayo y que puede rechazarse su realización en lugares concretos si las instalaciones no resultan adecuadas;

Considerando que los Estados miembros donde se realice el ensayo deben disponer de información tanto sobre el inicio como sobre la terminación del ensayo y que los Estados miembros deben intercambiarse información sobre los ensayos clínicos;

Considerando que las normas de correcta fabricación deben aplicarse a los medicamentos en investigación; que deben establecerse disposiciones especiales para el etiquetado de medicamentos en investigación;

Considerando que, a fin de justificar la participación de sujetos humanos en los ensayos clínicos es fundamental verificar el cumplimiento de las normas de buenas prácticas clínicas y someter a inspección los datos, la información y los documentos para confirmar que se han obtenido, registrado y comunicado de forma adecuada; que la persona que participa en un ensayo debe conocer y autorizar el estudio de su información personal durante las inspecciones realizadas por las autoridades competentes y otras personas adecuadamente autorizadas, con la condición de que dicha información personal se considere estrictamente confidencial y no se ponga a disposición del público en general;

Considerando que la presente Directiva se entiende sin perjuicio de la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos (3);

Considerando que es asimismo necesario establecer disposiciones sobre el seguimiento de las reacciones adversas que se produzcan en los ensayos clínicos mediante unos procedimientos comunitarios de vigilancia (farmacovigilancia), a fin de garantizar el cese inmediato de cualquier ensayo clínico en el que exista un nivel inaceptable de riesgos;

Considerando que la realización de ensayos clínicos debe adaptarse periódicamente al progreso científico y técnico para garantizar una protección óptima de los sujetos de los ensayos; que, en consecuencia, es necesario introducir un procedimiento rápido de adaptación al progreso técnico de los requisitos relativos a la realización de ensayos clínicos, garantizando una estrecha cooperación entre la Comisión y los Estados miembros dentro de un «Comité para la adaptación al progreso técnico de las directivas dirigidas a la supresión de los obstáculos técnicos a los intercambios en el sector de los medicamentos»,

HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

CAPÍTULO I

Ámbito y definiciones

Artículo 1

1. La presente Directiva trata de los ensayos clínicos con sujetos humanos, incluidos los ensayos multicéntricos, de medicamentos según la definición del artículo 1 de la Directiva 65/65/CEE, pero excluidos los ensayos clínicos observacionales.

2. Las buenas prácticas clínicas (BPC) son unas normas internacionales de calidad científica y ética relativa al diseño, realización, registro y comunicación de los ensayos en que participen sujetos humanos. El cumplimiento de estas normas garantiza públicamente la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, según los principios procedentes de la Declaración de Helsinki (1964), así como la credibilidad de los datos del ensayo clínico.

3. Los principios y directrices de buenas prácticas clínicas se adoptarán en forma de directiva dirigida a los Estados miembros, de acuerdo con el procedimiento contemplado en el artículo 2 quater de la Directiva 75/318/CEE. La Comisión publicará directrices detalladas de acuerdo con dichos principios, que serán revisadas en la medida necesaria para tener en cuenta el progreso científico y técnico.

4. Todos los ensayos clínicos, incluidos los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, serán diseñados, realizados y comunicados de acuerdo con las normas de buenas prácticas clínicas.

Artículo 2

A efectos de la presente Directiva se utilizarán las siguientes definiciones:

«Acontecimiento adverso»: cualquier incidencia médica perjudicial para un paciente o sujeto de investigación clínica que haya recibido un medicamento, aunque no tenga relación causal con dicho tratamiento.

«Reacción adversa»: toda reacción perjudicial y no deseada a un medicamento en investigación que no guarde relación con la dosis.

«Ensayo clínico»: todo estudio con seres humanos a fin de descubrir o verificar los efectos clínicos, farmacológicos o farmacodinámicos en general de uno o varios medicamentos en investigación, o detectar las posibles reacciones adversas frente a uno o varios medicamentos en investigación, o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios productos en investigación, a fin de determinar su eficacia o seguridad.

Quedan incluidos los ensayos clínicos hechos en uno o varios centros, tanto en uno como en varios Estados miembros, pero se excluyen los ensayos observacionales.

«Comité ético»: organismo independiente, consituido por profesionales sanitarios y miembros no médicos, cuya responsabilidad es velar por la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos humanos que participen en un ensayo y proporcionar una garantía pública de dicha protección mediante actividades como la emisión de un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la adecuación de los investigadores, instalaciones y métodos y material que vayan a utilizarse para obtener y documentar el consentimiento informado de los sujetos del ensayo.

«Inspección»: acto de realización por una autoridad competente de una revisión oficial de los documentos, instalaciones, archivos, disposiciones de garantía de calidad y cualesquiera otros recursos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clínico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor o de la organización de investigación por contrato, o en cualquier otro establecimiento que considere oportuno la autoridad competente.

«Medicamento en investigación»: forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o cuando se utilicen para obtener más información sobre un uso autorizado.

«Investigador»: persona responsable de la realización del ensayo clínico en un centro de ensayo. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro de ensayo, el investigador es el jefe responsable del equipo y puede denominarse investigador principal.

«Manual del investigador»: conjunto de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación pertinentes para el estudio de dicho medicamento en seres humanos.

«Ensayo multicéntrico»: ensayo clínico realizado de acuerdo con un protocolo único pero en más de un centro y, por tanto, realizado por más de un investigador.

Los centros de ensayo pueden estar situados en un único Estado miembro, en varios Estados miembros o en Estados miembros y terceros países.

«Ensayo observacional»: ensayo clínico en que la selección de sujetos o la atribución de medicamentos o los exámenes realizados o el seguimiento médico y biológico de los sujetos se ajustan a la práctica médica actual.

«Protocolo»: documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo. El término «protocolo» se refiere al protocolo, a las sucesivas versiones del mismo y a sus modificaciones.

«Reacción adversa grave o acontecimiento adverso grave»: cualquier incidencia médica perjudicial que a cualquier dosis produzca la muerte, amenace la vida, dé lugar a la hospitalización o a prolongar la hospitalización de un paciente, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, o consista en una anomalía congénita o defecto de nacimiento.

«Promotor»: individuo, empresa, institución u organización responsable del inicio, gestión o financiación de un ensayo clínico.

«Sujeto»: individuo que participa en un ensayo clínico, bien recibiendo el medicamento en investigación o bien como control.

«Reacción adversa inesperada»: reacción adversa no mencionada en el manual del investigador ni en el resumen de características del producto, en su caso.

CAPÍTULO II

Protección de los sujetos del ensayo

Artículo 3

1. La presente Directiva se entenderá sin perjuicio de las medidas establecidas en los Estados miembros con respecto a la protección de los sujetos de ensayo.

2. Un ensayo clínico podrá emprenderse sólo cuando los riesgos para el sujeto no sean desproporcionados frente a los posibles beneficios de la investigación médica. Se respetará el derecho de los sujetos a su integridad física y mental, así como su derecho a la intimidad.

3. La atención sanitaria dispensada a los sujetos, así como las decisiones médicas tomadas en su nombre, serán responsabilidad de un médico debidamente cualificado o, en su caso, de un dentista cualificado.

4. Los sujetos del ensayo dispondrán de un punto de contacto, independiente del equipo del investigador, donde pueda obtenerse más información.

Dictamen del comité ético

Artículo 4

1. Será función y responsabilidad de un comité ético proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de todos los sujetos de ensayo.

Al preparar su dictamen, el comité ético considerará, al menos, la pertinencia del ensayo y el diseño del mismo, el protocolo, la adecuación del investigador, personal de apoyo e instalaciones disponibles; la adecuación y exhaustividad de la información escrita que deba proporcionarse a los sujetos y a sus parientes, tutores y, en caso necesario, representantes legales, por la que vaya a obtenerse el consentimiento; la prestación de compensaciones o tratamiento en caso de lesión o muerte de un sujeto cuando ésta sea atribuible al ensayo clínico, y los eventuales seguros o indemnizaciones que cubran la responsabilidad del investigador y del promotor; la medida en que los investigadores y sujetos puedan ser remunerados o compensados por su participación.

2. Antes de que se inicie un ensayo clínico deberá emitirse el dictamen de un comité ético.

3. A fin de solicitar el dictamen de un comité ético, se presentará una solicitud con documentación. El dictamen escrito del comité ético se dará al solicitante, por escrito, en el plazo de 30 días a partir de la recepción de una solicitud válida.

4. Dentro de dicho período, el comité ético podrá enviar una única solicitud de información que complemente la proporcionada anteriormente. En este caso, el período quedará aumentado en otros 30 días.

Artículo 5

1. Los Estados miembros establecerán un procedimiento para que se consiga un único dictamen del comité ético para cada Estado miembro. En caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados en más de un Estado miembro, dicho procedimiento contemplará un único dictamen para cada Estado miembro.

2. Por otra parte, los Estados miembros podrán contemplar un dictamen del comité ético para cada centro respecto a las instalaciones y capacidad de tal centro en relación con el ensayo clínico propuesto. En el plazo de 15 días a partir de la recepción del dictamen contemplado en el apartado 1, el comité ético para el centro aceptará o rechazará, por medio de un dictamen, la realización del ensayo en dicho centro.

Artículo 6

La Comisión, en consulta con los Estados miembros y las partes interesadas, establecerá unas directrices detalladas sobre el modelo de solicitud y la documentación que deba presentarse acompañando a una solicitud de dictamen del comité ético, y sobre las garantías adecuadas de protección de los datos personales, en particular respecto a la información proporcionada a los sujetos del ensayo.

CAPÍTULO III

Inicio de un ensayo clínico

Artículo 7

1. Antes de iniciar un ensayo clínico, el promotor presentará una solicitud a los Estados miembros en que vaya a tener lugar el ensayo.

2. Los Estados miembros autorizarán a los promotores a iniciar los ensayos clínicos cuando el comité ético haya emitido un dictamen favorable. No obstante, los Estados miembros podrán decidir que algunos ensayos clínicos estén sujetos a lo dispuesto en el artículo 3.

3. En caso de ensayos clínicos excluidos de las disposiciones del apartado 2, los Estados miembros autorizarán a los promotores a iniciar los ensayos clínicos al final del período de 30 días a partir de la recepción de una solicitud válida, salvo que se hayan notificado motivos razonados para no aceptarla dentro de ese período.

En el plazo de 30 días a partir de la recepción de las citadas razones de rechazo, el promotor podrá modificar en una sola ocasión la solicitud para tener en cuenta las razones expuestas en la notificación. Si el promotor no modifica la solicitud en el sentido contemplado, se considerará que la solicitud ha sido rechazada.

4. Las modificaciones del protocolo serán notificadas a los Estados miembros. Se considerará que estas modificaciones son aceptadas salvo que la autoridad competente notifique razones para no aceptarlas en el plazo de 30 días.

En los casos en que se formulen razones para no aceptar las modificaciones, se seguirá el procedimiento del apartado 3.

5. No obstante lo dispuesto en el apartado 4, el promotor podrá tomar medidas urgentes y provisionales de seguridad para suprimir un riesgo inmediato para los sujetos del ensayo.

6. En el plazo de 90 días a partir de la terminación de un ensayo clínico, el promotor notificará a los Estados miembros que ha terminado el ensayo clínico. Este período quedará reducido a 15 días en caso de terminación precipitada del ensayo.

7. La Comisión, en consulta con los Estados miembros, establecerá unas directrices detalladas sobre el modelo y el contenido de las solicitudes, así como la documentación que deba presentarse en relación con la calidad y fabricación del medicamento en investigación, las eventuales pruebas toxicológicas y farmacológicas, el protocolo y la información clínica sobre el medicamento en investigación, incluido el manual del investigador, además del contenido de la notificación del final del ensayo clínico.

Intercambio de información

Artículo 8

1. El Estado miembro en cuyo territorio tenga lugar el ensayo clínico introducirá en una base de datos, accesible sólo a los Estados miembros, la Agencia Europea para la evaluación de Medicamentos y la Comisión, extractos de la solicitud inicial, modificaciones cuando sean pertinentes y la notificación de la terminación del ensayo.

2. A instancia de cualquier Estado miembro o de la Comisión, la autoridad competente a la que se haya notificado el ensayo proporcionará toda la información adicional relativa a dicho ensayo clínico.

3. En caso de ensayos clínicos multicéntricos realizados en más de un Estado miembro respecto a los que haya diferencias entre los Estados miembros, la Comisión podrá solicitar a los Estados miembros correspondientes que expongan las razones de tales diferencias; estas razones serán estudiadas por todos los Estados miembros.

4. La Comisión, previa consulta con los Estados miembros, elaborará directrices detalladas sobre los datos pertinentes que deban incluirse en esta base de datos, así como métodos de comunicación electrónica de los datos.

Artículo 9

1. Cuando dejen de cumplirse las condiciones de la solicitud o en caso de que se disponga de nueva información que plantee dudas con respecto a aspectos científicos o de seguridad, el Estado miembro podrá suspender o prohibir el ensayo, e informará de ello inmediatamente a los demás Estados miembros y a la Comisión.

El Estado miembro informará a los demás Estados miembros y a la Comisión de las decisiones adoptadas y de su justificación.

2. Cuando un Estado miembro opine que el promotor o el investigador ha dejado de cumplir las obligaciones establecidas, informará inmediatamente de ello a los demás Estados miembros y a la Comisión, indicando sus razones en extenso y cómo se está actuando.

El Estado miembro informará inmediatamente a la Comisión de la apertura de un eventual procedimiento de infracción.

CAPÍTULO IV

Fabricación, importación y etiquetado de medicamentos en investigación

Artículo 10

1. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar que la fabricación y la importación de medicamentos en investigación esté sujeta a la autorización contemplada en el artículo 16 de la Directiva 75/319/CEE del Consejo (4).

2. Los capítulos IV y V de la Directiva 75/319/CEE serán aplicables a los medicamentos en investigación.

3. Toda persona que realice las actividades de la persona contemplada en el artículo 21 de la Directiva 75/319/CEE en un Estado miembro por lo que se refiere a los medicamentos en investigación en el momento en que la presente Directiva entre en vigor en tal Estado, pero que no cumpla lo dispuesto en los artículos 23 y 24 de la Directiva 75/319/CEE, podrá seguir desempeñando estas actividades a efectos de la fabricación de medicamentos en investigación en el Estado miembro correspondiente.

Artículo 11

En caso de medicamentos en investigación, los datos que deben figurar, al menos en la lengua o lenguas nacionales, en el envase exterior de los medicamentos en investigación o, cuando no haya envase exterior, en el envase inmediato serán publicados por la Comisión en las directrices sobre normas correctas de fabricación de medicamentos en investigación que se adoptarán de acuerdo con el artículo 19 bis de la Directiva 75/319/CEE.

CAPÍTULO V

Cumplimiento

Artículo 12

1. El cumplimiento de las normas de buenas prácticas clínicas se comprobará en nombre de la Comunidad mediante inspección de los lugares pertinentes, incluidos el centro de ensayo el centro de fabricación, de cualquier laboratorio utilizado en el ensayo o de las instalaciones del promotor, por inspectores nombrados por los Estados miembros.

2. Tras la inspección se preparará un informe de inspección que se pondrá a disposición, previa solicitud, del promotor, de cualquier otro Estado miembro o de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos.

3. Cuando haya diferencias entre los Estados miembros respecto a si se han cumplido las disposiciones de la presente Directiva, la Comisión podrá solicitar una nueva inspección. La coordinación de estas inspecciones corresponderá a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos.

4. Dentro del respeto de los eventuales acuerdos que se puedan haber celebrado entre la Comunidad y terceros países, la Comisión, previa solicitud justificada de un Estado miembro o por propia iniciativa, podrá pedir que se someta a inspección el centro de ensayo y las instalaciones del promotor y del fabricante establecidos en un tercer país. La inspección será realizada por inspectores debidamente cualificados de la Comunidad.

5. La Comisión, en consulta con los Estados miembros, la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos y las partes interesadas, establecerá unas directrices detalladas sobra la documentación, archivo, calificación adecuada de inspectores y métodos de inspección para la comprobación del cumplimiento con la presente Directiva.

CAPÍTULO VI

Comunicaciones sobre seguridad clínica

Artículo 13

1. El investigador comunicará inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos graves, salvo cuando se trate de acontecimientos adversos graves que se señalen en el protocolo o en el manual del investigador como acontecimientos que no requieren comunicación inmediata. La comunicación inmediata irá seguida por comunicaciones escritas pormenorizadas. Las comunicaciones inmediatas y posteriores identificarán a los sujetos mediante los números de un código único asignado a los sujetos del ensayo.

2. Los acontecimientos adversos y anomalías de laboratorio calificados en el protocolo de críticos para las evaluaciones de seguridad se comunicarán al comité ético y al promotor con arreglo a los requisitos de comunicación y dentro de los períodos especificados en el protocolo.

3. En caso de comunicación de fallecimientos, el investigador proporcionará al promotor y al comité ético la información complementaria que le soliciten.

4. El promotor se encargará de que toda la información pertinente sobre reacciones adversas inesperadas mortales o que pongan en peligro de muerte se registre y se comunique lo antes posible al Estado miembro en cuyo territorio se haya dado la reacción, y en todo caso en el plazo de 7 días a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento por primera vez de un caso pertinente. Todas las demás reacciones adversas graves que no sean mortales ni pongan en peligro de muerte se comunicarán lo antes posible, y en todo caso en el plazo de 15 días. El promotor informará asimismo a los investigadores.

5. Por otra parte, el promotor llevará registros detallados de todos los presuntos acontecimientos adversos que le sean comunicados por los investigadores. Estos registros se presentarán a los Estados miembros en cuyo territorio se esté realizando el ensayo clínico.

6. Al menos cada doce meses durante el ensayo clínico, el promotor proporcionará a los Estados miembros en cuyo territorio se realice el ensayo clínico un listado de todas las presuntas reacciones adversas graves que hayan aparecido en todo el estudio y un resumen de la seguridad de los sujetos del ensayo.

7. Cada Estado miembro se encargará de que todas las presuntas reacciones adversas graves inesperadas que se produzcan en su territorio frente a un medicamento en investigación y que se pongan en su conocimiento queden registradas y sean comunicadas inmediatamente a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, y en todo caso en el plazo de 15 días a partir de la fecha de recepción de la información.

La Agencia Europea para la evaluación de Medicamentos informará a las autoridades competentes de los demás Estados miembros.

8. La Comisión, en consulta con la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, los Estados miembros y las partes interesadas, establecerá unas directrices sobre la recogida, verificación y presentación de las comunicaciones de reacciones o acontecimientos adversos.

CAPÍTULO VII

Disposiciones generales

Artículo 14

La presente Directiva se entenderá sin perjuicio de la responsabilidad general civil y penal del promotor o del investigador.

Salvo que los Estados miembros hayan establecido condiciones precisas para circunstancias excepcionales, los medicamentos en investigación no serán objeto de venta. Los Estados miembros comunicarán estas condiciones a la Comisión.

Artículo 15

Cualquier modificación que pueda ser necesaria para actualizar las disposiciones de la presente Directiva a fin de tener en cuenta el progreso científico y técnico se adoptará de acuerdo con lo dispuesto en el artículo 2 quater de la Directiva 75/318/CEE.

Artículo 16

Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para dar cumplimiento a la presente Directiva antes del 1 de enero de 1999 e informarán inmediatamente de ello a la Comisión.

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.

Los Estados miembros comunicarán a la Comisión el texto de las disposiciones de Derecho interno que adopten en el ámbito regulado por la presente Directiva.

Artículo 17

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

(1) DO 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.

(2) DO L 147 de 9. 6. 1975, p. 1.

(3) DO L 281 de 23. 11. 1995, p. 31.

(4) DO L 147 de 9. 6. 1975, p. 13.