Documento de posición sobre la evaluación del riesgo de transmisión de los agentes de la encefalopatía espongiforme animal a partir de inóculos maestros utilizados en la fabricación de vacunas veterinarias

(EMEA/CVMP/019/01 - febrero de 2001)

adoptado por el Comité de medicamentos veterinarios (CVMP)

Julio de 2001

(2001/C 286/06)

ANTECEDENTES

Desde 1993, se ha exigido a los fabricantes de medicamentos veterinarios inmunológicos (IVMP) ajustarse a la "Nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de la encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos veterinarios", aprobada y actualizada periódicamente por el Comité de especialidades farmacéuticas (CVMP). La Directiva 1999/104/CE de la Comisión elevó esta nota explicativa al rango de legislación comunitaria. Para garantizar la coherencia de los requisitos impuestos a los fabricantes, los Estados miembros deben armonizar su posición sobre la evaluación del riesgo de ETT para los materiales de partida utilizados en la fabricación de medicamentos veterinarios inmunológicos.

En enero de 2001, el CPMP y el CVMP convinieron en armonizar las notas explicativas separadas en una sola nota explicativa sobre medicamentos para uso humano y veterinario. El CVMP, al considerar que la exclusión de la leche y los derivados lácteos sería inapropiado para los medicamentos veterinarios administrados a rumiantes, añadió la condición según la cual, al evaluar y minimizar los riesgos asociados a los medicamentos veterinarios destinados a especies rumiantes, el solicitante y las correspondientes autoridades competentes deberán tener en cuenta otros factores de importancia específica exclusiva para esas especies.

Por consiguiente, este documento de posición hace referencia a la nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de la encefalopatía espongiforme animal a través de los medicamentos humanos y veterinarios ("Nota explicativa conjunta CPMP/CVMP").

Los inóculos utilizados en la fabricación de vacunas presentados para su registro después del 1 de octubre de 2000 deberán cumplir la totalidad de los requisitos de la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP, de acuerdo con la Directiva 1999/104/CE (nuevos inóculos). Por consiguiente, el presente documento de posición se limita a tener en cuenta los inóculos utilizados para fabricar vacunas cuya autorización de comercialización se haya registrado antes de esa fecha (inóculos establecidos).

El presente documento presupone que el cumplimiento de la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP elimina, en la medida de lo posible, el riesgo de introducción de la infecciosidad de las EET en un medicamento veterinario inmunológico durante el proceso de fabricación mediante el uso de materias de origen biológico utilizadas en la fabricación ordinaria (por ejemplo suero y productos hematológicos, tejido o extractos de tejido). Si esa presuposición es correcta, el único riesgo que queda por estudiar es el que plantean los inóculos por ejemplo inóculos maestros y de trabajo.

ÁMBITO DE APLICACIÓN DEL DOCUMENTO

El presente documento considera los factores que deben estudiarse al evaluar los riesgos planteados por los inóculos establecidos para poder realizar una evaluación del riesgo sistemática y coherente. Los inóculos se definen como inóculos maestros y inóculos de trabajo para los virus, microorganismos, parásitos y células. Los factores individuales de riesgo se identifican y se abordan sus posibilidades de aparición en relación con distintos tipos de vacunas. En caso necesario, se evalúan las consecuencias potenciales del riesgo.

1. RIESGO DE CONTAMINACIÓN DE LOS INÓCULOS CON INFECCIOSIDAD DE LAS EET

POSIBILIDAD DE APARICIÓN

La contaminación de los inóculos puede proceder de la fuente original de la línea de agentes/celular o de los materiales utilizados en la fabricación y/o almacenamiento del inóculo.

El riesgo de contaminación tanto en la fuente como durante la fabricación de un inóculo con infecciosidad de las EET puede evaluarse haciendo referencia a la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP en relación con la fuente del animal de origen, la naturaleza del material y el proceso empleado para derivar o tratar el inóculo o cualquier otro material utilizado en su fabricación. Deberá prestarse una especial atención a las especies de origen en relación con el riesgo de EET en la fuente y con la especie en la que se piensa usar. Deberá reunirse toda la información posible sobre la naturaleza y fuente de sustancias de origen animal utilizadas en el aislamiento, paso y almacenamiento de los inóculos.

En relación con los inóculos, deberán tenerse en cuenta especialmente los factores siguientes:

- el momento en que se aisló/estableció el inóculo en relación con la historia de la EEB en el país de origen del material en cuestión. Esto es especialmente importante en el caso de los inóculos establecidos antes de la aparición de la EEB. La FDA considera que 1980 es la fecha de referencia a partir de la cual se puede evaluar el riesgo sobre materiales de origen animal procedentes de países europeos,

- en el caso de otras EET como la tembladera, debería revisarse la historia del material comparándola con la historia de la EET en cuestión, el origen del material y la propensión de la especie a la que se destina,

- la historia del paso del material y el hecho de que la infecciosidad haya podido o no introducirse después del aislamiento/establecimiento original del inóculo. Esto es especialmente importante para los inóculos de trabajo que se hayan podido establecer con posterioridad a los inóculos maestros en un momento en que el riesgo de infecciosidad en los materiales de partida utilizados en los medios de fabricación, etc. era alto,

- los cultivos de células se pueden usar como sustrato para los virus de los inóculos maestros o de trabajo o como las propias células de los inóculos maestros o de trabajo. En los dos casos el riesgo de contaminación se incrementará por lo general si se utilizan cultivos de células primarios y debería hacerse referencia a la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP en relación con el origen del cultivo de células,

- es probable que en el caso de antiguos inóculos maestros, no esté disponible alguna información requerida ya sea porque nunca se registró o bien porque se ha perdido. En esos casos deberá evaluarse la importancia potencial de esos datos perdidos en términos de riesgo global de infecciosidad de las EET. Deberán tenerse en cuenta factores tales como el país en el que se manipuló el material en su momento y las fuentes reales o posibles de todas las sustancias de origen animal utilizadas, junto con toda la información histórica relevante de las EET en los países o especies en cuestión.

CONSECUENCIAS

En muchos casos, el riesgo de contaminación se considerará bajo o muy bajo, debido al momento en que se establecieron los inóculos o a la especie de origen de los materiales utilizados para fabricarlos. No obstante, a menos que se pueda certificar y justificar una conformidad total con la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP, el riesgo global de transmisión que representa el inóculo deberá evaluarse teniendo en cuenta los factores siguientes.

2. RIESGO DE QUE LA INFECCIOSIDAD DE LAS EET SE HAYA PODIDO PROPAGAR DURANTE EL PROCESO DE FABRICACIÓN

Los conocimientos científicos actuales indican que es difícil establecer y mantener infecciosidad de la EET in vitro. En general, han hecho falta altas dosis de material infeccioso para provocar in vitro los cambios correlativos a la infecciosidad y son necesarias líneas celulares especializadas y condiciones in vitro para mantener esos supuestos correlatos de infecciosidad. No existen actualmente informes publicados que demuestren la transmisión de la enfermedad a través del uso de material "infeccioso" generado in vitro.

Teniendo en cuenta los factores mencionados, el riesgo de una propagación in vitro de la infecciosidad de las EET durante la fabricación de la vacuna parece bajo en la mayoría de los casos. No obstante, la infecciosidad de las EET puede transmitirse por inoculación experimental entre especies, con independencia de que la especie receptora sea propensa o no a la EET en cuestión. Por consiguiente, deberá llevarse a cabo una evaluación del riesgo teniendo en cuenta esta incertidumbre cuando el propio proceso de fabricación incluya una inoculación a animales y una recolección de material de esos animales. Además, deberá realizarse una evaluación del riesgo en los casos excepcionales en que se utilice un tipo específico de célula que pueda propagar la infecciosidad de la EET in vitro (por ejemplo una línea celular neuronal) como un inóculo o para propagar otros inóculos. En esos casos, deberá hacerse referencia a la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP y, en casos muy excepcionales, podrá ser necesario requerir una mayor información para evaluar directamente si existe o no un riesgo de propagación de infecciosidad de las EET.

3. RIESGO DE QUE LA INFECCIOSIDAD PRESENTE EN LOS INÓCULOS MAESTROS PUEDA PERMANECER HASTA EL PRODUCTO FINAL Y TRANSMITIR LA INFECCIÓN

Este riesgo es relativamente simple de calcular y será variable en función de la modalidad de fabricación. En el caso de las vacunas bacterianas, normalmente se puede calcular la dilución para evaluar cuántos inóculos pueden estar presentes en la recolección final. En el caso de las vacunas virales, la cantidad de material original que quede dependerá de la modalidad utilizada para el paso (por ejemplo dilución frente a adsorción seguida de eliminación del material original por lavado). Deberá ser posible calcular aproximadamente la cantidad de volumen original de inóculo que puede quedar en la recolección final. Ese cálculo deberá tener en cuenta los efectos de una fase de purificación posterior sobre el nivel de infecciosidad que subsista como por ejemplo el lavado de las bacterias recolectadas, las fases de centrifugado, purificación, concentración y dilución del concentrado antígeno utilizado para la formulación final. En el caso de las vacunas obtenidas mediante mezclas diversas, el nivel de infecciosidad residual potencial podrá variar entre los distintos lotes.

Para la mayoría de las vacunas, los factores de dilución son probablemente altos y el nivel de infecciosidad que puede estar presente en los inóculos es bajo. Esto dará lugar con frecuencia a cantidades extremadamente reducidas de la infecciosidad potencial que pueda subsistir en el producto final. No obstante, mientras no se determinen las dosis infecciosas para cada EET, no se podrá obviar completamente el riesgo que plantea la infecciosidad residual. Por otra parte, en el caso de las vacunas, existe al menos un riesgo teórico de infecciosidad acumulada ya que se suelen administrar más de una vez al mismo animal.

El riesgo de transmisión de una EET debido a la presencia de inóculos residuales contaminados en la vacuna final dependerá principalmente de la especie a la que se administra el producto y la vía de administración. La especie de origen de cualquier posible infecciosidad deberá evaluarse en relación con la especie receptora de la vacuna y la consiguiente presencia o ausencia de "barreras entre especies" a la infecciosidad. La propensión a las EET experimentales varía en función de la vía de administración del material infeccioso. Las eficacias relativas de la vía de transmisión, clasificadas por orden decreciente son: intracerebral, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea/intradérmica y oral/intragástrica. La eficacia por vía intramuscular se considera similar a la de la vía intraperitoneal. El riesgo de transmisión también está en relación con la dosis administrada pero, en relación con otros factores que intervienen, no parece ser un factor importante en la evaluación general del riesgo.

EVALUACIÓN GLOBAL DEL RIESGO

Al combinar las evaluaciones de los factores individuales deberá ser posible llegar a una evaluación global del riesgo para los inóculos contenidos en una vacuna.

RESULTADOS PRÁCTICOS

El presente documento de posición no se ocupa de los requisitos para los inóculos utilizados para la fabricación de vacunas cuyas autorizaciones se hayan presentado después del 1 de octubre de 2000. Todos los materiales utilizados en el almacenamiento y paso de esos inóculos deberán cumplir enteramente los requisitos de la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP. En caso de establecimiento de un nuevo inóculo maestro, deberá observarse la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP para minimizar el riesgo de contaminación en la fuente. Deberá prestarse una gran atención a factores como la historia de la EET del animal, el rebaño y el país de origen, el tipo de material del que se aislado la muestra y toda posible medida que se pueda adoptar para minimizar el riesgo siguiendo el tratamiento posterior.

En el caso de los inóculos maestros establecidos, los titulares de una autorización de comercialización deberán demostrar que han evaluado el riesgo que plantean esos materiales haciendo referencia a este documento de posición. Recíprocamente, las autoridades competentes deberán referirse a este documento de posición cuando evalúen si esos riesgos se consideran o no aceptables en el análisis global de la relación riesgo/beneficio del producto.

A la vista de i) los factores que se describen en este Documento de posición; ii) las medidas de control indicadas a continuación que se pueden instaurar para minimizar los riesgos relativos a los inóculos de trabajo; y iii) los antecedentes posibles de una utilización segura del producto desde hace varios años, la autoridad competente sólo considerará en circunstancias excepcionales que el riesgo que representa el uso de un inóculo maestro es inaceptable. En esos casos excepcionales, el titular de una autorización de comercialización deberá tratar con la autoridad competente la manera de reducir ese riesgo hasta situarlo en un nivel aceptable, posiblemente mediante un procedimiento de manipulaciones sustituyéndolo por un inóculo maestro equivalente pero conforme o, si no se encuentra finalmente otra alternativa, retirando el producto del mercado.

La utilización de inóculos de trabajo sólo la aceptarán las autoridades competentes en caso de que se pueda certificar y justificar la conformidad total con la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP. Cuando no se pueda certificar la total conformidad de los inóculos de trabajo, el titular de una autorización de comercialización deberá comprometerse a presentar una modificación de su autorización para sustituir esos materiales por inóculos de trabajo fabricados con materiales de partida enteramente conformes con la nota explicativa conjunta CPMP/CVMP lo antes posible y dentro de un plazo específico acordado con la autoridad competente. A menos que una nueva información o pruebas den lugar a una revisión sustancial de la evaluación del riesgo para los inóculos de trabajo establecidos, las autoridades competentes deberán permitir por lo general la venta de vacunas fabricadas utilizando esos inóculos hasta el final de su período de validez.