Propuesta de REGLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





EXPOSICIÓN DE MOTIVOS 1. CONTEXTO DE LA PROPUESTA Según se define en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano[1], se entiende por «ensayo clínico» toda investigación efectuada en seres humanos con medicamentos de uso humano que, sobre la base de un protocolo de investigación, se administran fuera de la práctica clínica habitual. Los ensayos clínicos se llevan a cabo en contextos muy diversos. Las solicitudes de autorización de comercialización y las publicaciones en revistas médicas se basan en datos obtenidos en ensayos clínicos. Por lo tanto, los ensayos clínicos son indispensables para la investigación clínica, la cual, a su vez, es esencial para desarrollar medicamentos y mejorar el tratamiento médico. Sin ensayos clínicos no habría nuevos medicamentos, ni se desarrollarían los ya existentes, ni mejorarían los tratamientos medicamentosos a partir de la medicina científico-estadística. En la UE y el Espacio Económico Europeo se presentan unas 4 400 solicitudes anuales de autorización de ensayos clínicos[2], cuyos promotores vienen a ser al 60 % la industria farmacéutica y al 40 % otros sectores interesados, como instituciones académicas. Un 24 % de las solicitudes de autorización de ensayos clínicos en la UE son multinacionales, es decir, se trata de ensayos clínicos que van a realizarse en dos Estados miembros como mínimo. Este 24 %, si bien puede parecer una proporción pequeña, engloba al 67 % de todos los sujetos de ensayo clínico, lo que quiere decir que, por término medio, un ensayo clínico con más de 40 sujetos se lleva a cabo en más de un Estado miembro. Los ensayos clínicos realizados en un solo país se limitan a pequeños estudios con bajo reclutamiento. La Directiva 2001/20/CE ha aportado importantes mejoras a la seguridad y la ética de los ensayos clínicos en la UE y a la fiabilidad de los datos obtenidos en ensayos clínicos, pese a lo cual es posiblemente el acto legislativo de la UE más criticado en el ámbito de los productos farmacéuticos. Se la critica desde todos los sectores interesados (los pacientes, la industria y la investigación académica). Y la crítica tiene una base factual: · El número de solicitudes de autorización de ensayos clínicos disminuyó un 25 % entre 2007 y 2011[3]. · Los costes de realización de ensayos clínicos han aumentado. Respecto a la situación previa a la aplicación de la Directiva 2001/20/CE, las necesidades de personal de los promotores de la industria para gestionar el proceso de autorización de un ensayo clínico se han duplicado (107 %); este aumento es aún más pronunciado en el caso de las pequeñas empresas. Para los promotores de carácter no comercial, la mayor carga administrativa impuesta por la Directiva 2001/20/CE ha conllevado un 98 % de aumento de los costes administrativos. Además, desde la aplicación de la Directiva 2001/20/CE, los costes por seguros de los promotores industriales han aumentado en un 800 %. · El plazo medio para iniciar un ensayo clínico ha pasado a 152 días, lo que constituye un aumento del 90 %. La disminución de la actividad en materia de ensayos clínicos no puede atribuirse única y exclusivamente a la Directiva 2001/20/CE, pero sí es cierto que esta ha influido muy directamente en el coste y la viabilidad de la realización de ensayos clínicos, lo cual ha dado lugar a una disminución de tal actividad en la UE. Además, otras causas (como los costes salariales y la necesidad de que los estudios sean multinacionales para alcanzar el número exigido de sujetos de ensayo) se han agravado por los requisitos normativos y los consiguientes costes generados por la Directiva 2001/20/CE. Así pues, puede decirse que las actuales disposiciones de la Directiva 2001/20/CE han obstaculizado la realización de ensayos clínicos en Europa, por lo que la Comisión tiene que actuar. 2. RESULTADOS DE LAS CONSULTAS CON LOS SECTORES INTERESADOS Y DE LAS EVALUACIONES DE IMPACTO Para preparar la evaluación de impacto de la presente propuesta, la Comisión organizó dos consultas públicas, del 9 de octubre de 2009 al 8 de enero de 2010, y del 9 de febrero al 13 de mayo de 2011. En ambas se respetaron los «Principios generales y normas mínimas para la consulta de la Comisión a las partes interesadas». La Comisión ha publicado las respuestas y su resumen. Además, desde 2009 la Comisión ha celebrado varias reuniones con los sectores interesados para saber cómo consideran que funciona la Directiva y debatir las repercusiones de posibles opciones. El 31 de marzo de 2011 tuvo lugar una gran reunión para aclarar diversos puntos propuestos en el documento de reflexión presentado a consulta pública. La Comisión llevó a cabo una evaluación de impacto siguiendo sus propias directrices al respecto y publicó un informe con sus resultados. 3. ASPECTOS JURÍDICOS DE LA PROPUESTA 3.1. Ámbito de aplicación (capítulos 1 y 2 de la propuesta de Reglamento) El ámbito de aplicación del Reglamento propuesto es esencialmente idéntico al de la Directiva 2001/20/CE. Se limita a la investigación clínica de medicamentos, pero en sentido muy amplio, pues solo excluye estudios clínicos que no impliquen una «intervención» (por ejemplo, encuestas a médicos sin más intervención o «extracción de datos»). La normativa de los «estudios no intervencionales», que son estudios de seguridad posautorización iniciados, gestionados o financiados por el titular de la autorización de comercialización, de forma voluntaria o en virtud de las obligaciones impuestas por la autoridad competente para las autorizaciones de comercialización, está establecida en la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano[4]. 3.2 Procedimiento de autorización y expediente de autorización (presentación, evaluación y decisión; capítulos 2, 3, 14 y 15 de la propuesta de Reglamento) La propuesta introduce un nuevo procedimiento de autorización de ensayos clínicos basado en los siguientes conceptos: · un expediente de autorización armonizado, que codifica en parte las actuales orientaciones de la Comisión contenidas en EudraLex, volumen 10; · un «portal único» para presentar una solicitud de autorización de un ensayo clínico, enlazado a una base de datos de la UE, gestionado por la Comisión Europea y gratuito para los promotores; · un procedimiento de evaluación flexible y rápido sin crear una nueva burocracia central. Esta evaluación está controlada principalmente por los Estados miembros. Participan en la evaluación todos los Estados miembros en que el promotor tiene previsto efectuar el ensayo clínico; · un mecanismo claro para designar a un «Estado miembro declarante»; · unos plazos claros con un concepto de aprobación tácita para garantizar el cumplimiento; · un foro de coordinación y asesoramiento para abordar las cuestiones que puedan surgir en el procedimiento de autorización, gestionado y presidido por la Comisión; · una distinción clara entre los aspectos en los cuales los Estados miembros cooperan en la evaluación y aspectos intrínsecos, de carácter ético, nacional o local, de cuya evaluación se ocupa cada Estado miembro; · la posibilidad, en casos bien determinados, de que un Estado miembro se autoexcluya voluntariamente de las conclusiones de una solicitud de autorización de un ensayo clínico («opt-out cualificado»); · cada Estado miembro define la estructura organizativa y las competencias internas para evaluar las autorizaciones de ensayos clínicos, respetando las directrices internacionales sobre la independencia de los evaluadores; · un procedimiento rápido para «ampliar» un ensayo clínico a otros Estados miembros; · si un ensayo clínico se modifica después de haber sido autorizado, tal modificación solo estará sujeta a autorización si tiene repercusiones importantes en la seguridad y los derechos de los sujetos de ensayo o en la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en el ensayo clínico. Un elemento crucial de las normas de autorización de un ensayo clínico es la clara distinción entre aquellos aspectos en que los Estados miembros cooperarán en la evaluación de la solicitud (artículo 6 de la propuesta de Reglamento) y aquellos en que la llevarán a cabo por separado (artículo 7 de la propuesta de Reglamento). Entre estos últimos figuran los que son de carácter intrínsecamente nacional (como la responsabilidad civil o penal), ético (el consentimiento informado) o local (la idoneidad de las instalaciones del centro de ensayo). Sin embargo, esta distinción no prejuzga qué organismo de un Estado miembro llevará cabo la evaluación. La propuesta no interfiere con la organización interna de cada Estado miembro en cuanto a qué organismos participan en el proceso de autorización de un ensayo clínico. Son los Estados miembros quienes determinan su sistema organizativo para dar cumplimiento a lo establecido en el procedimiento de autorización establecido por el presente Reglamento. Por consiguiente, el Reglamento propuesto, a diferencia de la Directiva 2001/20/CE, no establece qué organismos de un Estado miembro aprueban las solicitudes de autorización de ensayos clínicos. El Reglamento propuesto, por lo tanto, no regula ni armoniza el funcionamiento preciso de los comités de ética, ni impone en la UE una cooperación operativa sistemática entre los comités de ética, ni restringe el ámbito de la evaluación por el comité de ética de cuestiones genuinamente éticas (ciencia y ética no pueden separarse). La propuesta deja que cada Estado miembro distribuya las tareas entre sus diferentes organismos. Lo importante es que los Estados miembros garanticen una evaluación independiente y de calidad en los plazos establecidos en la legislación. Además, es vital dejar muy claro qué aspectos se tratan en cooperación entre los Estados miembros, y cuáles aborda por separado cada Estado miembro por ser de carácter intrínsecamente nacional, local o ético. Aun persiguiendo este enfoque, la propuesta de Reglamento mantiene que toda solicitud de autorización de ensayo clínico tendrá que ser evaluada conjuntamente por un número razonable de personas independientes, profanos incluidos, que reúnan entre todas las cualificaciones y la experiencia necesarias en todos los ámbitos pertinentes. La propuesta se mantiene así en consonancia con las directrices internacionales y garantiza una evaluación minuciosa, independiente y de calidad de cada solicitud de autorización de ensayo clínico en la UE, sin interferir en las competencias de los Estados miembros para organizar su proceso interno de toma de decisiones al respecto. 3.3. Punto de contacto con el «asesoramiento científico» Con independencia de la regulación de los ensayos clínicos, los organismos reguladores nacionales pueden participar en la fase preparatoria de un ensayo en el marco de la asistencia en la elaboración de protocolos[5], del plan de investigación pediátrica[6], del asesoramiento científico[7], y de los estudios de seguridad o de eficacia posautorización[8] (en lo sucesivo, «el asesoramiento científico»). El Reglamento propuesto no «mezcla» el aspecto del asesoramiento científico con el de la autorización de un ensayo clínico por dos razones: · La implicación del organismo regulador en el asesoramiento científico es conceptualmente muy diferente que la de autorización de un ensayo clínico: en el primero se establece qué datos clínicos son deseables para quizá conceder o mantener una autorización de comercialización en una fase posterior, la segunda determina si un ensayo clínico es aceptable desde el punto de vista de los derechos y la seguridad de los pacientes, de la fiabilidad y la consistencia. Es perfectamente concebible (y, en ocasiones, ha ocurrido) que estos dos planteamientos conduzcan a resultados contradictorios: mientras que para lograr una autorización de comercialización puede ser deseable obtener determinados datos clínicos a partir de experimentos con personas, tales ensayos clínicos pueden no ser aceptables desde la óptica de la protección de los sujetos de ensayo. · La legislación de la UE al respecto aborda los ensayos clínicos en abstracto, es decir, sin considerar si los resultados se utilizarán en una solicitud de autorización de comercialización o con otros fines (como mejorar las pautas de tratamiento o comparar el tratamiento con distintos medicamentos, etc.). Esta diferencia suele debatirse siguiendo el modelo de ensayo clínico «comercial» frente a «académico». Estos últimos constituyen en la UE aproximadamente el 40 % de las solicitudes de autorización de ensayos clínicos. Esto quiere decir que el concepto de «mezclar» asesoramiento científico y autorización de ensayo clínico solo sería viable para un tercio de los ensayos clínicos. En cambio, son precisamente estos ensayos clínicos «académicos» los que se pretende estimular con la propuesta. 3.4. La protección de los sujetos de ensayo y el consentimiento informado (capítulo 5 de la propuesta de Reglamento) De conformidad con el artículo 3, apartado 2, letra a), de la Carta de los Derechos Fundamentales de la UE, cualquier intervención en el marco de la medicina y la biología debe respetar el consentimiento libre e informado de la persona de que se trate. La legislación de la UE tiene que cumplir este principio. La normativa sobre la protección de los sujetos de ensayo y el consentimiento libre e informado fue ampliamente debatida en el proceso legislativo que condujo a la Directiva 2001/20/CE. El Reglamento propuesto no modifica sustancialmente estas normas, salvo la cuestión de los ensayos clínicos en situaciones de emergencia (véase el apartado siguiente). Se ha modificado algo la redacción para mayor claridad de algunas disposiciones, que se han reorganizado y, en la medida de lo posible, abreviado. Por ejemplo, las disposiciones relativas al procedimiento de autorización se han trasladado a los capítulos 2 y 3, y las relativas a la compensación por daños al capítulo 12, de la propuesta de Reglamento. Por lo que respecta a ensayos clínicos en situaciones de emergencia, la Directiva 2001/20/CE por ahora no aborda la situación específica en que, por la urgencia de la situación, es imposible obtener el consentimiento libre e informado del sujeto o de su representante legal («ensayos clínicos en situaciones de emergencia»). Por ello se han añadido disposiciones específicas sobre ensayos clínicos en situaciones de emergencia en consonancia con las directrices internacionales al respecto. Además, en lo que respecta a la protección de los datos personales, se aplican las disposiciones de la Directiva 95/46/CE[9] y del Reglamento (CE) nº 45/2001[10]. La base de datos de la UE no recogerá datos personales de los sujetos de ensayo. Es importante que al recoger los datos personales de los investigadores, que pueden introducirse en la base de datos de la UE, se respete la excepción prevista en el artículo 17, apartado 3, letra b), de la propuesta de Reglamento del Parlamento Europeo y del Consejo relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos (Reglamento general de protección de datos). Si se detectan casos de falta profesional en ensayos clínicos sería importante, por ejemplo, rastrear todos los ensayos en los que estuvieron involucrados los mismos investigadores, incluso varios años después de que hayan finalizado. 3.5. Informes de seguridad (capítulo 7 de la propuesta de Reglamento) La normativa sobre informes de seguridad debe regirse por los principios internacionales aplicables. En el Reglamento propuesto, las disposiciones de la Directiva 2001/20/CE se han agilizado, simplificado y modernizado del siguiente modo: · Posibilidad de excluir la notificación de acontecimientos adversos por parte del investigador al promotor, si así lo prevé el protocolo; · Notificación directa de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas por el promotor a la base de datos EudraVigilance; · Presentación simplificada del informe anual de seguridad por el promotor. Además, el informe anual de seguridad no se presenta en caso de medicamentos en investigación autorizados utilizados para su indicación autorizada. Se aplica a estos medicamentos la normativa habitual de farmacovigilancia. En anexo a la propuesta de Reglamento se detallan las normas sobre informes de seguridad, que recogen en parte algunas directrices vigentes de la Comisión[11]. Esto facilitará la actualización de la normativa existente, por medio de actos delegados, en función del progreso técnico o de la armonización regulatoria mundial. La base de datos europea EudraVigilance, mantenida y gestionada por la Agencia Europea de Medicamentos, ya existe con fines de farmacovigilancia, de conformidad con lo dispuesto en la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004. La Directiva 2001/20/CE ya hacía referencia a esta base de datos y a su administración por la Agencia. La propuesta de Reglamento no introduce ninguna modificación al respecto. 3.6. Realización del ensayo (capítulo 8 de la propuesta de Reglamento) La Directiva 2001/20/CE contiene relativamente pocas disposiciones sobre la realización de los ensayos propiamente dicha. Tales disposiciones se encuentran, en parte, en la Directiva 2005/28/CE de la Comisión, de 8 de abril de 2005, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de las buenas prácticas clínicas respecto a los medicamentos en investigación de uso humano, así como los requisitos para autorizar la fabricación o importación de dichos productos[12], y en parte en documentos de orientación de la Comisión. La propuesta de Reglamento las agrupa. 3.7. medicamentos en investigación y medicamentos auxiliares, fabricación y etiquetado (capítulos 9 a 10 de la propuesta de Reglamento) Los medicamentos destinados a ensayos de investigación y desarrollo no forman parte del ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83/CE, como tampoco sus normas de fabricación, importación y etiquetado, que figuran en la Directiva 2001/20/CE, la Directiva 2005/28/CE y en directrices de la Comisión. La propuesta de Reglamento las agrupa. La nueva normativa sigue basándose en el concepto de «medicamento en investigación», pero refleja más claramente el hecho de que los medicamentos en investigación pueden estar autorizados, es decir, que ya se comercializan de conformidad con la Directiva 2001/83/CE. Por otra parte, la experiencia adquirida con la aplicación de la Directiva 2001/20/CE pone de manifiesto la necesidad de claridad sobre los medicamentos utilizados en un ensayo clínico que no sean medicamentos en investigación. Estos «medicamentos auxiliares» (que hasta ahora aparecen en las directrices de aplicación de la Comisión como «medicamentos no investigados») se someterán a disposiciones proporcionadas de fabricación y etiquetado. 3.8. Promotores, copromotores, persona de contacto en la UE (capítulo 11 de la propuesta de Reglamento) Todo ensayo clínico debe tener un «promotor», es decir, una persona física o jurídica responsable de su comienzo y su gestión. Esta «responsabilidad» no debe confundirse con las cuestiones de «responsabilidad civil o penal» por daños causados a un paciente, que dependen de la normativa nacional aplicable y son independientes de la responsabilidad del promotor. A efectos de esta última, es claramente preferible tener solo un promotor por ensayo clínico, como mejor manera de garantizar que toda la información sobre el conjunto del ensayo clínico se proporciona a los organismos que lo supervisan, y que se hayan tomado todas las medidas necesarias. Sin embargo, cada vez son más los ensayos clínicos iniciados por redes no formales de científicos o instituciones científicas de uno o varios Estados miembros. Estas redes tienen en algunos casos, por razones prácticas o jurídicas, dificultades para establecer quién debería ser el «promotor único», o para constituir una entidad jurídica que desempeñe tal función. Para paliar esta dificultad, garantizando al mismo tiempo que no quede comprometida la supervisión efectiva de un ensayo clínico, la propuesta de Reglamento introduce el concepto de «copromotor». En principio, todos los copromotores son responsables del conjunto del ensayo clínico, si bien la propuesta de Reglamento les permite «dividir» entre ellos la responsabilidad del mismo. Pero, aunque se repartan las responsabilidades, todos siguen compartiendo la de establecer un promotor que pueda tomar las medidas solicitadas por un Estado miembro y ofrecer información sobre el conjunto del ensayo clínico. Las obligaciones del promotor son independientes de su ubicación — la UE u otro país. No obstante, en este último caso, tiene que designar a una persona de contacto en la UE para garantizar una supervisión eficaz de un ensayo clínico. La comunicación con dicha persona de contacto se considera comunicación con el promotor. 3.9. Indemnización por daños y perjuicios (capítulo 12 de la propuesta de Reglamento) La Directiva 2001/20/CE introdujo la obligatoriedad de «seguros o indemnizaciones» que ha incrementado mucho los costes y la carga administrativa de la realización de ensayos clínicos, pero no consta que los daños y perjuicios hayan aumentado en número o en importe con la entrada en vigor de la Directiva. La propuesta de Reglamento reconoce que los ensayos clínicos no siempre entrañan para los sujetos un riesgo superior al del tratamiento en la práctica clínica. Por consiguiente, si no hay riesgo adicional, o si tal riesgo es desdeñable, no es necesario establecer para el ensayo clínico una compensación específica por daños (seguro o indemnización). En estos casos es suficiente la cobertura del seguro del médico, de la institución o la de responsabilidad civil en relación con los productos. Cuando un ensayo clínico sí que entraña un riesgo adicional, la propuesta de Reglamento obliga al promotor a garantizar la compensación, ya sea a través de un seguro o de un mecanismo de indemnización. En lo relativo a este último, se obliga a los Estados miembros a instaurar un mecanismo nacional de indemnización sin ánimo de lucro. Esto ayudará sobre todo a los «promotores de carácter no comercial» a obtener cobertura para posibles compensaciones. Precisamente estos promotores de carácter no comercial, desde la introducción por la Directiva 2001/20/CE del «seguro o indemnización obligatorios», han tenido muchas dificultades para obtener cobertura para indemnizaciones. 3.10. Inspecciones (capítulo 13 de la propuesta de Reglamento) Las disposiciones sobre inspecciones se basan en gran medida en la Directiva 2001/20/CE. Por lo que respecta a la capacidad de inspección, la propuesta de Reglamento proporciona la base jurídica para que el personal de la Comisión efectúe controles en los Estados miembros y en terceros países en el contexto del acervo de la UE sobre medicamentos de uso humano y ensayos clínicos. 3.11. Derogación y entrada en vigor (capítulo 19 de la propuesta de Reglamento) La propuesta de Reglamento aborda los aspectos regulados en la Directiva 2001/20/CE, que, por consiguiente, queda derogada. Con vistas a una transición armoniosa de las normas de la Directiva 2001/20/CE (transpuesta) al presente Reglamento, ambos actos se aplicarán en paralelo durante tres años a partir de la fecha de aplicación del presente Reglamento. Así se facilitará la transición, en particular para los aspectos del procedimiento de autorización. 3.12 Simplificación de las normas fundamentales relativas a ensayos clínicos con medicamentos autorizados y a ensayos clínicos con intervenciones de poca intensidad El Reglamento de ensayos clínicos se ocupa de dos tipos de riesgo: el riesgo para el sujeto de ensayo y el riesgo para la fiabilidad de los datos. El primero puede variar mucho en función de diversos factores, en particular: · los conocimientos y la experiencia previa con el medicamento en investigación (sobre todo, si está o no autorizado en la UE); y · el tipo de intervención (de una simple muestra de sangre a una biopsia sofisticada). La Directiva 2001/20/CE ha recibido muchas críticas por no tener suficientemente en cuenta estas diferencias de riesgo. En cambio, las obligaciones y restricciones establecidas en la Directiva 2001/20/CE se aplican, en gran medida, independientemente del riesgo para la seguridad del sujeto. Este aspecto se comenta ampliamente en el informe de evaluación de impacto. Sobre la base de esta evaluación de impacto, en la propuesta de Reglamento se tienen cuidadosamente en cuenta los aspectos de la proporcionalidad del riesgo. 3.13. Forma jurídica, Reglamento El texto jurídico propuesto adopta la forma de Reglamento y sustituye la Directiva 2001/20/CE. Con un Reglamento como forma jurídica se garantiza un procedimiento coherente de presentación de solicitudes de autorización de ensayos clínicos y de sus modificaciones sustanciales. En efecto, la experiencia demuestra las dificultades que surgen cuando los Estados miembros, al cooperar, se basan en medidas nacionales de transposición «similares pero distintas». Solo un texto jurídico en forma de Reglamento garantiza que los Estados miembros basen su evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico en un texto idéntico, y no en diversas medidas nacionales de transposición. Esto no solo es así para el proceso de autorización en su conjunto, sino también para las demás cuestiones tratadas en el presente Reglamento, como los informes de seguridad durante los ensayos clínicos y los requisitos de etiquetado de los medicamentos que se utilizan en un ensayo clínico. Además, la experiencia pone de manifiesto que los Estados miembros se han servido del proceso de transposición para introducir, indebidamente, requisitos de procedimiento adicionales. Por último, la forma jurídica de Reglamento tiene un efecto importante de simplificación. Sustituir las medidas nacionales de transposición permite a los implicados planificar y realizar los ensayos clínicos, también multinacionales, en un único marco reglamentario, y no en el actual «mosaico» de veintisiete marcos nacionales que constituyen las legislaciones de transposición de cada Estado miembro. No obstante, pese a la forma jurídica de Reglamento, sigue habiendo ámbitos donde el marco reglamentario de la UE será complementado por cada legislación nacional, como las normas para establecer quién es «representante legal» del sujeto de ensayo, o las normas fundamentales sobre la responsabilidad por daños y perjuicios. 3.14. Competencias, doble base jurídica y subsidiariedad La propuesta de Reglamento se basa, como la Directiva 2001/20/CE, en el artículo 114 del Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea (TFUE). Además, se basa también en el artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE. Se basa en el artículo 114 del TFUE, pues con él se pretende armonizar el marco reglamentario de los ensayos clínicos. Además, la propuesta de Reglamento pretende contribuir a armonizar las normas sobre los productos farmacéuticos comercializados, incluida la autorización de comercialización. Por último, la propuesta de Reglamento persigue el objetivo de armonizar las normas relativas a los medicamentos utilizados en un ensayo clínico, permitiendo así su libre circulación en la Unión. Por lo que respecta a la armonización de la normativa sobre ensayos clínicos, casi todos los ensayos clínicos de envergadura se realizan en más de un Estado miembro. Además, los resultados de un ensayo clínico pueden servir de base a otros ensayos clínicos. Es fundamental armonizar la normativa sobre seguridad y derechos de los sujetos de ensayo, y sobre fiabilidad y consistencia de los datos, para que sea reconocida en toda la Unión. Por lo que respecta a la armonización de la normativa sobre medicamentos en general, la armonización de la normativa sobre ensayos clínicos ofrece la posibilidad de referirse a los resultados y las conclusiones de los ensayos clínicos al solicitar una autorización de comercialización de un medicamento en el mercado de la Unión, y de sus ulteriores modificaciones y prórrogas. Por lo que respecta a la armonización de la normativa sobre medicamentos utilizados en un ensayo clínico, conviene recordar que los medicamentos destinados a ensayos de investigación y desarrollo están excluidos del Código comunitario sobre medicamentos para uso humano. Sin embargo, estos medicamentos pueden ser fabricados en un Estado miembro distinto de aquel en que se realiza el ensayo clínico, por lo que no se benefician del Derecho derivado de la Unión que garantiza su libre circulación y el mantenimiento de un elevado nivel de protección de la salud humana. La propuesta de Reglamento se basa también en el artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE, pues pretende establecer altos niveles de calidad y seguridad de los medicamentos. De conformidad con el artículo 168, apartado 4, y el artículo 4, apartado 2, letra k), del TFUE, esta competencia de la Unión es —como en el caso del artículo 114 del TFUE— una competencia compartida, que se ejerce con la adopción de la propuesta de Reglamento. La propuesta de Reglamento persigue el objetivo de establecer altos niveles de calidad y seguridad de los medicamentos de dos maneras: · Garantiza la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en ensayos clínicos, por lo que los tratamientos y medicamentos pretendidamente «más seguros» para el paciente se apoyan en datos clínicos fiables y consistentes. Solo partiendo de datos fiables y consistentes pueden los reguladores, los científicos, la industria y el público tomar las decisiones adecuadas para garantizar un alto nivel de calidad y seguridad de los medicamentos. Estas disposiciones de garantía se refieren, en particular, al procedimiento de autorización y a las normas de realización de ensayos clínicos, incluidas las de seguimiento y supervisión por los Estados miembros. · Pretende establecer elevadas normas de calidad y seguridad de los medicamentos que se administran a los sujetos de ensayo (aun reconociendo que esta garantía solo es posible dentro de los límites de aquello que se desconoce, inherentes a todo ensayo clínico): entre otras cosas, esto se garantiza mediante el procedimiento de autorización que establece la propuesta de Reglamento, y mediante las normas de fabricación de medicamentos utilizados en ensayos clínicos, informes de seguridad e inspecciones. El artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE no puede servir como única base jurídica, sino que debe completarse con la base jurídica del artículo 114 del TFUE por las razones siguientes: · La propuesta de Reglamento persigue también el establecimiento y el funcionamiento del mercado interior, y busca establecer altos niveles de calidad y seguridad de los medicamentos. · La propuesta de Reglamento pretende no solo establecer altos niveles de calidad y seguridad, sino también de eficacia de los medicamentos de uso humano: por lo que se refiere al solo aspecto de la seguridad, garantiza que los sujetos de un ensayo clínico reciban un medicamento o tratamiento eficaz. También aspira a garantizar que los datos obtenidos en un ensayo clínico sean fiables y consistentes en cuanto a la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento, pero el artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE no aborda abiertamente este aspecto de la eficacia. El aspecto de la salud pública queda más bien reflejado en el artículo 114, apartado 3, del TFUE (nivel de protección elevado). Todas estas cuestiones se abordaban de modo insatisfactorio antes de la entrada en vigor de la Directiva 2001/20/CE. Las disposiciones legales, reglamentarias o administrativas diferían entre Estados miembros, lo que obligaba a los titulares a adaptar en consecuencia las solicitudes de autorización de comercialización de sus medicamentos y dificultaba la distribución de los mismos, afectando de modo directo a la realización y al funcionamiento del mercado interior. La normativa de la UE sobre ensayos clínicos intenta responder a esta situación, estableciendo para la Unión las reglas de procedimiento en cuestiones tales como la autorización y la realización de estudios clínicos, los informes de seguridad, la fabricación y el etiquetado de los medicamentos utilizados en ensayos clínicos. Al reglamentar sobre ensayos clínicos la Unión ejerce la competencia compartida, de conformidad con el artículo 4, apartado 2, del TFUE. Toda modificación de estas normas por parte de los Estados miembros entraría en conflicto con las disposiciones del Tratado, ya que solo la Unión puede modificarlas. Dicho esto, en el ámbito de la reglamentación de ensayos clínicos, el Tratado establece límites relativos a la armonización de los aspectos éticos de su autorización y regulación, en particular, en cuanto a la necesidad de obtener el «consentimiento informado» del sujeto o su representante legal. Sea cual sea el riesgo que un ensayo clínico puede entrañar para un paciente, el mero hecho de que el tratamiento forme parte de un experimento exige, desde el punto de vista ético, obtener su consentimiento informado. Por ello, la evaluación de lo relacionado con el «consentimiento informado» no forma parte de la cooperación entre Estados miembros: la lleva a cabo cada Estado miembro. Existen también varios aspectos intrínsecamente nacionales, en particular: · las normas para establecer quién es el «representante legal» de un sujeto de ensayo que no puede dar su consentimiento informado (por ejemplo, un niño). Estas normas difieren mucho en la UE, en función de tradiciones y prácticas nacionales; · las normas sobre la responsabilidad por daños y perjuicios que el sujeto de ensayo pueda sufrir, su alcance y los requisitos previos. Estas normas están profundamente arraigadas en el Derecho civil nacional sobre responsabilidad médica y se aplican no solo al grado de negligencia (por ejemplo, ausencia de error o responsabilidad objetiva), sino también a la carga de la prueba y al cálculo de la envergadura de los daños. Por consiguiente, aunque la regulación de los ensayos clínicos y, en particular, la revisión de la Directiva 2001/20/CE sean compatibles con el principio de subsidiariedad, los Tratados establecen límites que deben considerarse. 4. REPERCUSIONES PRESUPUESTARIAS Las repercusiones presupuestarias de la presente propuesta son las siguientes: · costes de bases de datos (no recurrentes y de mantenimiento), · personal de la Comisión para gestionar el funcionamiento del Reglamento, · reuniones entre Estados miembros para velar por el buen funcionamiento del procedimiento de autorización establecido en el Reglamento, · personal de la Comisión y demás costes para que la Unión proceda a controles e inspecciones. Estos costes se detallan en la ficha financiera legislativa y se debaten en profundidad en el informe de la evaluación de impacto. Los costes correrán a cargo de la dotación presupuestaria del programa de «Salud para el Crecimiento» 2014-2020. 2012/0192 (COD) Propuesta de REGLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE (Texto pertinente a efectos del EEE) EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA, Visto el Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea, y, en particular, su artículo 114 y su artículo 168, apartado 4, letra c), Vista la propuesta de la Comisión[13], Previa transmisión del proyecto de acto legislativo a los parlamentos nacionales, Visto el dictamen del Comité Económico y Social Europeo[14], Visto el dictamen del Comité de las Regiones[15], Previa consulta al Supervisor Europeo de Protección de Datos[16], De conformidad con el procedimiento legislativo ordinario[17], Considerando lo siguiente: (1) En un ensayo clínico hay que proteger la seguridad y los derechos de los sujetos de ensayo, y los datos obtenidos deben ser fiables y consistentes. (2) Para que sea posible un control independiente del respeto de estos principios, un ensayo clínico debe estar supeditado a autorización previa. (3) Es preciso aclarar la definición de ensayo clínico que figura en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano[18]. A tal fin, hay que definir con más precisión el concepto de ensayo clínico, introduciendo el más amplio de «estudio clínico», del cual el ensayo clínico es una categoría. Y hay que definir dicha categoría en función de criterios específicos. Este enfoque tiene debidamente en cuenta las directrices internacionales y está en consonancia con la legislación de la UE sobre medicamentos, que se basa en la dicotomía «ensayo clínico» y «estudio no intervencional». (4) La Directiva 2001/20/CE pretendía simplificar y armonizar las disposiciones administrativas por las que se rigen los ensayos clínicos en la Unión Europea, pero ha quedado demostrado que solo se ha alcanzado en parte un enfoque armonizado de la regulación de los ensayos clínicos, lo que dificulta, en particular, realizar un ensayo clínico en varios Estados miembros. En cambio, la evolución científica deja presagiar que los futuros ensayos clínicos se dirigirán a colectivos más específicos, por ejemplo a subgrupos determinados a partir de la información genómica. Para conseguir el número suficiente de sujetos para estos ensayos clínicos puede ser necesario involucrar a muchos Estados miembros, o a todos. Los nuevos procedimientos de autorización de ensayos clínicos deben fomentar la participación del mayor número posible de Estados miembros. Por tanto, con objeto de simplificar los procedimientos de presentación, conviene evitar la presentación multiplicada de información idéntica, y sustituirla por la presentación de un solo expediente de solicitud a un portal único para todos los Estados miembros afectados. (5) La experiencia adquirida con la Directiva 2001/20/CE también demuestra que el objetivo de simplificar y armonizar las disposiciones administrativas por las que se rigen los ensayos clínicos en la Unión no puede lograrse mediante la forma jurídica de Directiva, sino que es preciso un Reglamento. Solo un texto jurídico en forma de Reglamento garantiza que los Estados miembros basan su evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico en criterios idénticos, y no en diversas medidas nacionales de transposición. Esto no solo es así para el proceso de autorización en su conjunto, sino también para las demás cuestiones tratadas en el presente Reglamento, como los informes de seguridad durante los ensayos clínicos y los requisitos de etiquetado de los medicamentos que se utilizan en un ensayo clínico. (6) Los Estados miembros afectados deben cooperar en la evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico. No deben formar parte de esta cooperación los aspectos de carácter intrínsecamente nacional ni los aspectos éticos del ensayo clínico, como el consentimiento informado. (7) El procedimiento debe ser flexible y eficaz, para evitar que las demoras administrativas retrasen el inicio de un ensayo clínico. (8) Los plazos para evaluar un expediente de solicitud de autorización de ensayo clínico han de ser lo suficientemente largos para evaluarlo, permitir el acceso rápido a tratamientos nuevos e innovadores y conseguir que la Unión siga siendo un lugar atractivo para realizar ensayos clínicos. Por eso la Directiva 2001/20/CE introducía el concepto de autorización tácita, que conviene mantener para garantizar que se respeten los plazos. Si se produce una crisis sanitaria, los Estados miembros deben tener la posibilidad de evaluar y autorizar con rapidez la realización de un ensayo clínico, por lo que no deben establecerse plazos mínimos de aprobación. (9) El riesgo para la seguridad de los sujetos de ensayo proviene sobre todo de dos fuentes, el medicamento en investigación y la intervención, pero muchos ensayos clínicos entrañan un riesgo adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica. Esto es así, concretamente, cuando el medicamento en investigación ya tiene autorización de comercialización (lo que quiere decir que su calidad, seguridad y eficacia ya se evaluaron durante el procedimiento de autorización) y cuando la intervención solo presenta un riesgo adicional muy limitado para el sujeto de ensayo, comparado con el de la práctica clínica. Estos «ensayos clínicos con intervenciones de poca intensidad» son a menudo cruciales para evaluar tratamientos y diagnósticos estándar y optimizar el uso de medicamentos, con lo que contribuyen a un elevado nivel de salud pública. Conviene que estén sujetos a normas menos rigurosas, por ejemplo plazos de autorización más breves. (10) La evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico debe abordar, en particular, los beneficios terapéuticos y para la salud pública esperados («pertinencia») y el riesgo y los inconvenientes para el sujeto de ensayo. Al considerar la pertinencia hay que tener en cuenta muchos aspectos, como, por ejemplo, si el ensayo clínico ha sido recomendado o impuesto por las autoridades reguladoras responsables de la evaluación y la autorización de la comercialización de medicamentos. (11) En el procedimiento de autorización debe preverse la posibilidad de suspender la evaluación para que el promotor pueda abordar preguntas o comentarios planteados en la evaluación del expediente de solicitud. La duración máxima de la suspensión dependerá de si se trata o no de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad. Además debe garantizarse que, una vez levantada la suspensión, siga quedando tiempo para evaluar la información adicional presentada. (12) Algunos aspectos de una solicitud de autorización de ensayo clínico son de carácter intrínsecamente nacional o aspectos éticos del ensayo clínico, que no deben evaluarse en cooperación entre todos los Estados miembros afectados. (13) La autorización de un ensayo clínico debe abordar todos los aspectos relativos a la protección de los sujetos de ensayo y a la fiabilidad y consistencia los datos, por lo que debe formar parte de una decisión administrativa única tomada por el Estado miembro afectado. (14) Corresponde a cada Estado miembro afectado determinar qué organismos deben participar en esta evaluación, pues se trata de una cuestión de organización interna de cada Estado miembro. Los Estados miembros, al designar estos organismos, deben velar por la participación de profanos y de pacientes, y también de los expertos necesarios. No obstante, en cualquier caso, y de conformidad con las directrices internacionales, la solicitud debe ser evaluada conjuntamente por un número razonable de personas que reúnan entre todas las cualificaciones y la experiencia necesarias. Los evaluadores han de ser independientes del promotor, de la institución del centro de ensayo y de los investigadores involucrados, y estar libres de cualquier otra influencia indebida. (15) En la práctica, al presentar una solicitud de autorización de un ensayo clínico, los promotores no siempre saben a ciencia cierta en qué Estados miembros acabará realizándose un ensayo clínico. Procede permitir que los promotores presenten una solicitud únicamente sobre la base de los documentos evaluados conjuntamente por los Estados miembros en los que pueda realizarse el ensayo clínico. (16) El promotor ha de poder retirar la solicitud de autorización de un ensayo clínico. No obstante, para garantizar el funcionamiento fiable del procedimiento de evaluación, conviene que solo pueda retirarse una solicitud de autorización de la totalidad del ensayo clínico. Después de la retirada de la solicitud, el promotor debe poder presentar una nueva solicitud de autorización de un ensayo clínico. (17) En la práctica, para alcanzar el número exigido de sujetos de ensayo o por otras razones, los promotores pueden querer ampliar un ensayo clínico a otros Estados miembros después de obtenida la autorización inicial. Procede establecer un mecanismo de autorización de esta ampliación que no conlleve la reevaluación de la solicitud por todos los Estados miembros que participaron en la autorización inicial. (18) Después de haber sido autorizados, los ensayos clínicos suelen sufrir muchas modificaciones, ya sea de realización, diseño, metodología, medicamento en investigación o medicamento auxiliar, investigador o centro de ensayo. Cuando estas modificaciones tienen repercusiones importantes en la seguridad y los derechos de los sujetos de ensayo o en la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en el ensayo clínico, deben someterse a un procedimiento de autorización similar al inicial. (19) Conviene armonizar el contenido del expediente de solicitud de autorización de un ensayo clínico para que todos los Estados miembros dispongan de la misma información y para simplificar el proceso. (20) Con el fin de aumentar la transparencia en este ámbito, los datos de ensayos clínicos que se presenten en apoyo de una solicitud de autorización de otro ensayo deben basarse únicamente en ensayos clínicos registrados en una base de datos de acceso público. (21) Corresponde a cada Estado miembro establecer los requisitos lingüísticos del expediente de solicitud. Para facilitar el proceso de evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico, los Estados miembros deberían estudiar la posibilidad de aceptar, como lengua de la documentación no destinada al sujeto de ensayo, una lengua generalmente comprendida en el ámbito médico. (22) La dignidad humana y el derecho a la integridad de la persona están reconocidos en la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea. En particular, la Carta establece que cualquier intervención en el marco de la medicina y la biología debe respetar el consentimiento libre e informado de la persona de que se trate. La Directiva 2001/20/CE contenía un amplio conjunto de normas para la protección de los sujetos de ensayo, que conviene mantener. Las normas para determinar el representante legal de las personas no capacitadas y menores de edad difieren entre los Estados miembros, y conviene que sigan siendo los Estados miembros quienes las establezcan. (23) El presente Reglamento debe establecer reglas claras sobre el consentimiento informado en situaciones de emergencia. Puede tratarse de un paciente cuya vida corre súbitamente peligro por politraumatismo, ictus o infarto cardíaco y necesita una actuación médica inmediata. En tal caso puede ser pertinente intervenir en el marco de un ensayo clínico en curso que ya esté aprobado. Pero hay circunstancias, si el paciente está inconsciente o su representante legal no está disponible inmediatamente, que impiden recabar el consentimiento informado antes de la actuación. Por ello, el Reglamento debe establecer reglas claras que permitan incluir a estos pacientes en el ensayo clínico, en condiciones muy estrictas. Además, este ensayo clínico ha de guardar relación directa con la afección que genera la imposibilidad del paciente de dar su consentimiento informado. Debe respetarse cualquier objeción previa que el paciente haya expresado, y buscarse el consentimiento informado del sujeto o de su representante legal lo antes posible. (24) De conformidad con las directrices internacionales, el sujeto de ensayo debe dar su consentimiento libre e informado por escrito, salvo en situaciones excepcionales, y basándose en información clara, pertinente y que haya comprendido. (25) Para que los pacientes puedan sopesar la posibilidad de participar en un ensayo clínico y para que el Estado miembro afectado pueda supervisarlo con eficacia, deben notificarse el inicio del ensayo clínico, el final del reclutamiento y la finalización del ensayo clínico. De acuerdo con las normas internacionales, los resultados deben notificarse a las autoridades competentes antes de transcurrido un año desde la finalización del ensayo clínico. (26) Para que el promotor pueda evaluar toda la información de seguridad que pueda ser importante, el investigador debe comunicarle todos los acontecimientos adversos graves. (27) El promotor debe evaluar la información recibida del investigador y comunicar a la Agencia la información de seguridad acerca de los acontecimientos adversos graves que constituyen sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas. (28) La Agencia debe transmitir esta información a los Estados miembros para que la evalúen. (29) Los miembros de la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano (ICH) han consensuado unas detalladas directrices de buenas prácticas clínicas, internacionalmente aceptadas en la planificación, la realización, el registro y la comunicación de los ensayos clínicos, coherentes con los principios derivados de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Al planificar, realizar, registrar y comunicar ensayos clínicos pueden plantearse detalles relativos al nivel adecuado de calidad. En tal caso, las directrices de buenas prácticas clínicas de la ICH deben servir de orientación para la aplicación de las normas establecidas en el presente Reglamento, siempre que no haya otras orientaciones específicas de la Comisión y sin perjuicio de lo dispuesto en el presente Reglamento. (30) El promotor debe proceder al seguimiento adecuado de la realización de un ensayo clínico para garantizar la fiabilidad y la consistencia de los resultados. El seguimiento también puede contribuir a la seguridad de los sujetos de ensayo, respetando sus derechos fundamentales y considerando las características del ensayo clínico, que también deben tenerse en cuenta al establecer el grado de seguimiento. (31) El personal, en particular de investigación y sanitario, implicado en la realización del ensayo clínico debe estar suficientemente cualificado para la realización de sus tareas, y las instalaciones en las que vaya a llevarse a cabo el ensayo clínico deben ser apropiadas. (32) Según las circunstancias del ensayo clínico, debe ser posible rastrear los medicamentos en investigación y determinados medicamentos auxiliares para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la consistencia y fiabilidad de los datos. Por las mismas razones, esos medicamentos deben destruirse en caso necesario y según las circunstancias del ensayo clínico, en función de determinadas condiciones de almacenamiento. (33) Si durante un ensayo clínico un promotor se entera de incumplimientos graves de las normas relativas a su realización, debe comunicarlo a los Estados miembros afectados, para que, en caso necesario, tomen medidas. (34) Además de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas, puede ser preciso notificar oportunamente a los Estados miembros afectados otros acontecimientos pertinentes en cuanto a la relación beneficio-riesgo. (35) Cuando acontecimientos inesperados exijan modificar urgentemente un ensayo clínico, procede que el promotor y el investigador puedan tomar las medidas urgentes de seguridad sin autorización previa. (36) Para garantizar que el ensayo clínico se realiza cumpliendo el protocolo, y para que los investigadores conozcan los medicamentos en investigación que administran, el promotor ha de proporcionar a los investigadores un manual del investigador. (37) La información generada en el ensayo clínico debe registrarse, tratarse y almacenarse adecuadamente con el fin de garantizar los derechos y la seguridad del sujeto de ensayo, la consistencia y fiabilidad de los datos obtenidos en el ensayo clínico, la notificación y la interpretación exactas, el control eficaz por el promotor y la inspección efectiva por los Estados miembros o la Comisión. (38) Para poder demostrar el cumplimiento del protocolo y del presente Reglamento, el promotor y el investigador deben llevar un archivo maestro del ensayo clínico, con la documentación que permita una supervisión eficaz (seguimiento por el promotor e inspección por los Estados miembros y la Comisión). El archivo maestro del ensayo clínico debe conservarse de modo que permita la supervisión tras la finalización del ensayo clínico. (39) Los medicamentos destinados a ensayos de investigación y desarrollo no entran en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano[19]. Entre ellos figuran los utilizados en ensayos clínicos. Procede que estén cubiertos por normas específicas que tengan en cuenta sus peculiaridades. Al establecer dichas normas conviene distinguir entre los medicamentos en investigación (el sometido a ensayo y los de referencia, incluidos los placebos) y los medicamentos auxiliares (los utilizados en un ensayo clínico pero no como medicamentos en investigación), como los utilizados para el tratamiento de fondo, para pruebas de provocación, como tratamiento de rescate o para evaluar los criterios de valoración en un ensayo clínico. Los medicamentos auxiliares no deben incluir los concomitantes, es decir, aquellos que no guardan relación con el ensayo clínico ni son pertinentes para su diseño. (40) Para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en un ensayo clínico, y para poder distribuir los medicamentos en investigación y los auxiliares a los centros de ensayo en toda la Unión, procede establecer normas de fabricación e importación de medicamentos en investigación y medicamentos auxiliares. Como es el caso de la Directiva 2001/20/CE, dichas normas deben reflejar las normas existentes de prácticas correctas de fabricación de los medicamentos cubiertos por la Directiva 2001/83/CE. En algunos casos específicos, procede autorizar excepciones a las normas para facilitar la realización de un ensayo clínico. Por lo tanto, las normas aplicables deben permitir una cierta flexibilidad, a condición de que no se vean comprometidas la seguridad de los sujetos de ensayo ni la fiabilidad y la consistencia de los datos obtenidos en el ensayo clínico. (41) Los medicamentos en investigación y los auxiliares deben ser debidamente etiquetados para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en un ensayo clínico, y para poder distribuir estos medicamentos a los centros de ensayo en toda la Unión. Las normas de etiquetado deben adaptarse a los riesgos para la seguridad de los sujetos de ensayo y para la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en un ensayo clínico. Cuando el medicamento en investigación o el medicamento auxiliar ya se comercializan como medicamentos autorizados de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, como norma general no debe exigirse un etiquetado adicional en el caso de ensayos sin anonimato. Además, hay medicamentos específicos, como los radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diagnóstico, para los que son inadecuadas las normas generales de etiquetado, pues su uso en ensayos clínicos está muy controlado. (42) Con el fin de delimitar claramente las competencias, y en consonancia con las directrices internacionales, la Directiva 2001/20/CE introdujo el concepto de «promotor», que conviene mantener. (43) En la práctica, puede tratarse de redes poco estructuradas o informales de investigadores o instituciones de investigación que llevan a cabo juntas un ensayo clínico y deben poder ser copromotores del mismo. Para no diluir el concepto de responsabilidad en un ensayo clínico con varios promotores, todos ellos deben estar sometidos a las obligaciones del promotor con arreglo al presente Reglamento. Sin embargo, conviene que los copromotores puedan dividirlas mediante acuerdo contractual. (44) El promotor de un ensayo clínico puede estar ubicado en un tercer país. Para facilitar la supervisión y el control, un promotor ubicado en un tercer país debe designar en la Unión a una persona que sirva de contacto entre la autoridad competente del Estado miembro afectado y el promotor, y que puede ser una persona física o jurídica. (45) Cuando los daños causados a un sujeto de ensayo clínico conllevan la responsabilidad civil o penal del investigador o del promotor, conviene que las condiciones de tal responsabilidad, la causalidad, el nivel de daños y las sanciones sigan rigiéndose por la legislación nacional. (46) En ensayos clínicos con medicamentos en investigación no autorizados, o cuando la intervención presenta un riesgo no insignificante para la seguridad del sujeto, procede contemplar una compensación por daños y perjuicios, debidamente solicitada, de conformidad con la legislación aplicable. (47) Actualmente, esta indemnización por daños se ofrece mediante seguros. El seguro puede cubrir los daños y perjuicios que han de abonar al sujeto el promotor y el investigador, si queda establecida su responsabilidad. Puede asimismo servir para indemnizar directamente al sujeto sin previo establecimiento de la responsabilidad del promotor o el investigador. La experiencia pone de manifiesto que el mercado de los seguros es pequeño y que los costes de cobertura de seguros son desproporcionadamente elevados. Además, dado que los regímenes de responsabilidad civil varían considerablemente entre Estados miembros, es difícil y oneroso para el promotor de un ensayo multinacional asegurarse siguiendo las diversas legislaciones nacionales. Por ello procede que cada Estado miembro, de conformidad con su legislación, establezca un mecanismo nacional de indemnización. (48) Procede facultar a cada Estado miembro afectado para finalizar anticipadamente, suspender o modificar un ensayo clínico. (49) Para velar por el cumplimiento del presente Reglamento, los Estados miembros deben poder efectuar inspecciones, y disponer de la suficiente capacidad de inspección. (50) La Comisión debe poder controlar si los Estados miembros supervisan adecuadamente el cumplimiento del presente Reglamento. Además, la Comisión debe poder controlar si los sistemas reglamentarios de terceros países garantizan el cumplimiento de las disposiciones específicas del presente Reglamento y de la Directiva 2001/83/CE en cuanto a los ensayos clínicos realizados en terceros países. (51) Con el fin de agilizar y facilitar el flujo de información entre los promotores y los Estados miembros, así como entre los Estados miembros, la Comisión debe crear y mantener una base de datos, a la que se accede a través de un portal. (52) La base de datos debe contener toda la información pertinente sobre el ensayo clínico sin recoger datos personales de los sujetos de ensayo. La información de la base de datos debe ser pública, salvo que por razones específicas no deba publicarse un elemento de la misma, para proteger el derecho del individuo al respeto de su vida privada y el derecho a la protección de sus datos de carácter personal, reconocidos en los artículos 7 y 8 de la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea. (53) En un Estado miembro puede haber varios organismos que participan en el proceso de autorización de un ensayo clínico. Con vistas a una cooperación eficaz y efectiva entre Estados miembros, cada uno de ellos debe designar un punto de contacto. (54) El procedimiento de autorización establecido en el presente Reglamento está controlado en gran medida por los Estados miembros. No obstante, la Comisión debe prestar apoyo a su buen funcionamiento, de conformidad con el presente Reglamento. (55) A fin de realizar las actividades establecidas en el presente Reglamento, conviene autorizar a los Estados miembros a cobrar tasas. Sin embargo, los Estados miembros no deben exigir pagos múltiples a diferentes organismos que evalúan, en un Estado miembro dado, una solicitud de autorización de un ensayo clínico. (56) Para garantizar condiciones uniformes de aplicación del presente Reglamento, deben otorgarse competencias de ejecución a la Comisión para que pueda adoptar actos de ejecución en relación con las inspecciones. Dichas competencias deben ejercerse de conformidad con el Reglamento (UE) nº 182/2011 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de febrero de 2011, por el que se establecen las normas y los principios generales relativos a las modalidades de control por parte de los Estados miembros del ejercicio de las competencias de ejecución por la Comisión[20]. (57) Para garantizar que la información y documentación presentadas al solicitar la autorización de un ensayo clínico o una modificación sustancial permita su evaluación a la luz del progreso técnico y de los requisitos reglamentarios globales, para garantizar un elevado nivel de protección del sujeto de ensayo y la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en un ensayo clínico, mediante un proceso eficaz de informes de seguridad y de requisitos detallados de fabricación y etiquetado de los medicamentos utilizados en un ensayo clínico, procede conferir competencias a la Comisión para que adopte actos delegados, de conformidad con el artículo 290 del Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea, destinados a modificar la lista de la información y documentación que debe presentarse al solicitar la autorización de un ensayo clínico o una modificación sustancial, a modificar los aspectos técnicos de los informes de seguridad en ensayos clínicos, a adoptar requisitos detallados de prácticas correctas de fabricación, y a modificar la lista de la información que debe figurar en el etiquetado de los medicamentos utilizados en un ensayo clínico. Es especialmente importante que la Comisión celebre las consultas que proceda, incluidas las consultas a expertos, durante sus trabajos de preparación. Al preparar y redactar los actos delegados, la Comisión debe garantizar la transmisión simultánea, oportuna y apropiada de los documentos pertinentes al Parlamento Europeo y al Consejo. (58) El artículo 4, apartado 5, de la Directiva 2001/83/CE establece que la legislación nacional que prohíbe o restringe el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales no debe, en principio, verse afectada por la Directiva y los Reglamentos a los que hace mención. De modo similar, el presente Reglamento no debe afectar a la legislación nacional que prohíbe o restringe el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales. Como en la Directiva 2001/83/CE, los Estados miembros deben comunicar a la Comisión las disposiciones nacionales correspondientes. (59) La Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos[21], se aplica al tratamiento de datos personales en los Estados miembros bajo supervisión de sus autoridades competentes, concretamente de las autoridades públicas independientes que designen, mientras que el Reglamento (CE) nº 45/2001 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de diciembre de 2000, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales por las instituciones y los organismos comunitarios y a la libre circulación de estos datos[22] es de aplicación al tratamiento de datos personales por la Comisión y la Agencia en el marco del presente Reglamento, bajo supervisión del Supervisor Europeo de Protección de Datos. (60) Sin perjuicio de los sistemas nacionales que establecen el coste y el reembolso de los tratamientos médicos, los sujetos de ensayo no deben tener que pagar por los medicamentos en investigación. (61) El procedimiento de autorización establecido en el presente Reglamento debe aplicarse lo antes posible, para que los promotores se beneficien de un procedimiento de autorización agilizado. No obstante, para poder crear a escala de la Unión todas las funcionalidades informáticas necesarias para el procedimiento de autorización, conviene establecer un plazo razonable antes de que se aplique el presente Reglamento. (62) Procede derogar la Directiva 2001/20/CE para que a la realización de ensayos clínicos en la Unión se aplique un único conjunto de normas. Para facilitar la transición hacia las normas establecidas en el presente Reglamento, conviene autorizar a los promotores a que, durante un período transitorio, inicien y lleven a cabo un ensayo clínico de conformidad con la Directiva 2001/20/CE. (63) El presente Reglamento está en consonancia con los documentos que contienen las directrices internacionales fundamentales sobre ensayos clínicos, como la versión más reciente (de 2008) de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y las directrices de buenas prácticas clínicas de ella derivadas. (64) El presente Reglamento tiene la doble base jurídica del artículo 114 y del artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE y persigue el establecimiento del mercado interior en materia de ensayos clínicos y de medicamentos de uso humano, partiendo de un elevado nivel de protección de la salud. Al mismo tiempo establece altos niveles de calidad y seguridad de los medicamentos, respondiendo a preocupaciones comunes de seguridad al respecto. Ambos objetivos se persiguen de manera simultánea, pues son inseparables y ninguno está subordinado al otro: en línea con el artículo 114 del TFUE, el Reglamento armoniza las normas de realización de ensayos clínicos en la UE, garantizando así el funcionamiento del mercado interior con vistas a la realización de un ensayo clínico en varios Estados miembros, la aceptabilidad en toda la Unión de los datos obtenidos en un ensayo clínico y presentados al solicitar autorización para otro ensayo clínico o la comercialización de un medicamento, y la libre circulación de los medicamentos utilizados en un ensayo clínico. En línea con el artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE, el presente Reglamento establece altos niveles de calidad y seguridad de los medicamentos, al garantizar que los datos obtenidos en ensayos clínicos son fiables y consistentes, en los que han de basarse los tratamientos y los medicamentos que se supone deben mejorar el tratamiento de los pacientes. Además, el presente Reglamento fija normas elevadas de calidad y seguridad de los medicamentos utilizados en un ensayo clínico, garantizando así la seguridad de los sujetos de ensayo. (65) El presente Reglamento respeta los derechos fundamentales y observa los principios reconocidos, en particular, por la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea, concretamente sobre la dignidad humana, la integridad de la persona, los derechos del menor, el respeto de la vida privada y familiar, la protección de datos de carácter personal y la libertad de las artes y de las ciencias. Los Estados miembros deben aplicar el presente Reglamento de conformidad con dichos derechos y principios. (66) Dado que el objetivo del presente Reglamento de garantizar en toda la Unión la fiabilidad y consistencia de los datos de ensayos clínicos, y la seguridad y los derechos de los sujetos, no puede ser alcanzado de manera suficiente por los Estados miembros y que, debido al alcance de la actuación, puede lograrse mejor a escala de la Unión, esta puede adoptar medidas, de acuerdo con el principio de subsidiariedad consagrado en el artículo 5 del Tratado de la Unión Europea. De conformidad con el principio de proporcionalidad enunciado en dicho artículo, el presente Reglamento no excede de lo necesario para alcanzar este objetivo. HAN ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO: Capítulo I Disposiciones generales Artículo 1 Ámbito de aplicación El presente Reglamento se aplicará a los ensayos clínicos realizados en la Unión. No se aplicará a los estudios no intervencionales. Artículo 2 Definiciones A efectos del presente Reglamento, se aplicarán las definiciones de «medicamento», «radiofármaco», «reacción adversa», «reacción adversa grave», «acondicionamiento primario» y «embalaje exterior» que figuran en el artículo 1, apartados 2, 6, 11, 12, 23 y 24, de la Directiva 2001/83/CE. Se aplicarán, además, las siguientes definiciones: 1) «Estudio clínico»: toda investigación relativa a personas destinada a a) descubrir o comprobar los efectos clínicos, farmacológicos o demás efectos farmacodinámicos de uno o más medicamentos, b) identificar cualquier reacción adversa a uno o más medicamentos, o c) estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de uno o más medicamentos con el objetivo de determinar su seguridad o eficacia. 2) «Ensayo clínico»: un estudio clínico que cumpla cualquiera de las siguientes condiciones: a) los medicamentos en investigación no están autorizados; b) según el protocolo del estudio clínico, los medicamentos en investigación no se utilizan de conformidad con los términos de la autorización de comercialización del Estado miembro afectado; c) al sujeto de ensayo se le asigna de antemano una estrategia terapéutica determinada, que no forma parte de la práctica clínica habitual del Estado miembro afectado; d) la decisión de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la de incluir al sujeto en el estudio clínico; e) se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la práctica clínica habitual. 3) «Ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad»: un ensayo clínico que cumpla todas las condiciones siguientes: a) los medicamentos en investigación están autorizados; b) según el protocolo del ensayo clínico, los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con los términos de la autorización de comercialización, o su uso constituye un tratamiento estándar en alguno de los Estados miembros afectados; c) los procedimientos complementarios de diagnóstico o seguimiento entrañan un riesgo o carga adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual en alguno de los Estados miembros afectados. 4) «Estudio no intervencional»: un estudio clínico distinto de un ensayo clínico. 5) «Medicamento en investigación»: el que se está sometiendo a prueba o utilizando como referencia, incluso como placebo, en un ensayo clínico. 6) «Práctica clínica habitual»: el tratamiento que suele seguirse para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o afección. 7) «Medicamento de terapia avanzada en investigación»: medicamento en investigación que responde a la definición de medicamento de terapia avanzada del artículo 2, apartado 1, del Reglamento (CE) nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo[23]. 8) «Medicamento auxiliar»: medicamento utilizado en un ensayo clínico, pero no como medicamento en investigación. 9) «Medicamento en investigación autorizado»: medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) nº 726/2004 o bien, en cualquier Estado miembro afectado, de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, al margen de los cambios de etiquetado, que se utiliza como medicamento en investigación. 10) «Medicamento auxiliar autorizado»: medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) nº 726/2004 o bien, en cualquier Estado miembro afectado, de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, al margen de los cambios de etiquetado, que se utiliza como medicamento auxiliar. 11) «Estado miembro afectado»: Estado miembro en el que se ha presentado una solicitud de autorización de ensayo clínico o de modificación sustancial en virtud de los capítulos II y III del presente Reglamento. 12) «Modificación sustancial»: todo cambio de cualquier aspecto del ensayo clínico que se realice tras la notificación de la decisión a que se hace referencia en los artículos 8, 14, 19, 20 y 23 y que pueda tener repercusiones importantes en la seguridad o los derechos de los sujetos de ensayo o en la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en el ensayo clínico. 13) «Promotor»: individuo, empresa, institución u organización responsable del inicio y la gestión de un ensayo clínico. 14) «Investigador»: persona encargada de la realización del ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos. 15) «Sujeto de ensayo»: persona que, en un ensayo clínico, recibe el medicamento en investigación o sirve como control. 16) «Menor»: sujeto de ensayo que, según la normativa del Estado miembro afectado, no ha alcanzado la edad de competencia jurídica para dar su consentimiento informado. 17) «Sujeto no capacitado»: sujeto de ensayo que, por razones distintas a las de edad de competencia jurídica, está jurídicamente incapacitado para dar su consentimiento informado, según la normativa del Estado miembro afectado; 18) «Representante legal»: persona física o jurídica, autoridad u organismo que, según la normativa del Estado miembro afectado, da su consentimiento informado por un sujeto de ensayo menor o no capacitado. 19) «Consentimiento informado»: proceso por el cual un sujeto confirma voluntariamente su disposición a participar en un ensayo determinado, tras haber sido informado de todos los aspectos del mismo que sean pertinentes para su decisión de participar. 20) «Protocolo»: documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo clínico. 21) «Fabricación»: la fabricación total o parcial, así como las operaciones de división, envasado y etiquetado (incluido el enmascaramiento). 22) «Inicio del ensayo clínico»: primer acto de reclutamiento de un posible sujeto, salvo que el protocolo lo defina de otro modo. 23) «Finalización del ensayo clínico»: última visita del último sujeto de ensayo, salvo que el protocolo lo defina de otro modo. 24) «Paralización temporal del ensayo clínico»: interrupción de la realización de un ensayo clínico por el promotor, que tiene la intención de reanudarlo. 25) «Suspensión del ensayo clínico»: interrupción de la realización de un ensayo clínico por un Estado miembro. 26) «Buenas prácticas clínicas»: conjunto detallado de requisitos éticos y científicos de calidad del diseño, la planificación, la realización, el seguimiento, la auditoría, el registro, el análisis y la comunicación de ensayos clínicos para garantizar la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, así como la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en el ensayo clínico. 27) «Inspección»: revisión oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los registros, los sistemas de garantía de calidad y cualesquiera otros elementos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clínico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor o del organismo de investigación por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar. 28) «Acontecimiento adverso»: cualquier incidente médico perjudicial que sobreviene a un sujeto de ensayo al que se ha administrado un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con el mismo. 29) «Acontecimiento adverso grave»: cualquier incidente médico perjudicial que, a cualquier dosis, haga necesaria la hospitalización o la prolongación de esta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, dé lugar a una anomalía o malformación congénita, sea potencialmente mortal o produzca la muerte. 30) «Reacción adversa grave e inesperada»: reacción adversa grave cuya naturaleza, gravedad o desenlace no sean coherentes con la información de seguridad de referencia. A efectos del presente Reglamento, un sujeto de ensayo que responda a la vez a las definiciones de «menor» y de «no capacitado» se considerará «sujeto no capacitado». Artículo 3 Principio general Un ensayo clínico solo podrá realizarse si – quedan protegidos los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos y – los datos obtenidos en el ensayo clínico van a ser fiables y consistentes. Capítulo II Procedimiento de autorización de un ensayo clínico Artículo 4 Autorización previa Un ensayo clínico estará sometido a autorización, de conformidad con el presente capítulo. Artículo 5 Presentación de una solicitud 1. Para obtener una autorización, el promotor presentará un expediente de solicitud a los Estados miembros en los que desee realizar un ensayo, mediante el portal previsto en el artículo 77 («el portal de la UE»). El promotor propondrá a uno de los Estados miembros afectados como Estado miembro declarante. Si no desea ser el Estado miembro declarante, este Estado miembro propuesto buscará otro Estado miembro que acepte serlo. Si ningún Estado miembro afectado acepta ser el Estado miembro declarante, lo será el Estado miembro propuesto. 2. Antes de transcurridos seis días desde la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro propuesto, mediante el portal de la UE, comunicará al promotor lo siguiente: a) si es el Estado miembro declarante, o qué otro Estado miembro afectado lo es; b) si el ensayo clínico entra en el ámbito de aplicación del presente Reglamento; c) si la solicitud está completa, de conformidad con el anexo I; d) si se trata efectivamente de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, cuando así lo haya alegado el promotor. 3. Cuando el Estado miembro propuesto como declarante no se haya comunicado con el promotor en el plazo previsto en el apartado 2, el ensayo clínico se considerará incluido en el ámbito de aplicación del presente Reglamento, la solicitud se considerará completa, el ensayo clínico se considerará un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, cuando así lo haya alegado el promotor, y el Estado miembro propuesto será el Estado miembro declarante. 4. Cuando el Estado miembro propuesto como declarante considere que la solicitud está incompleta, que no entra en el ámbito de aplicación del presente Reglamento, o que no se trata de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, cuando así lo haya alegado el promotor, se lo comunicará al promotor a través del portal de la UE, y fijará un plazo máximo de seis días para que el promotor presente sus observaciones o complete la solicitud mediante el portal de la UE. Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado la solicitud en el plazo previsto en el párrafo primero, la solicitud se considerará retirada. Cuando el Estado miembro propuesto como declarante no haya comunicado al promotor lo previsto en el apartado 2, letras a) a d), en el plazo de tres días tras la recepción de las observaciones o de la solicitud completa, la solicitud se considerará completa, el ensayo clínico se considerará incluido en el ámbito de aplicación del presente Reglamento, el ensayo clínico se considerará un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, cuando así lo haya alegado el promotor, y el Estado miembro propuesto será el Estado miembro declarante. 5. A efectos del presente capítulo, la fecha de notificación al promotor con arreglo a lo dispuesto en el apartado 2 será la fecha de validación de la solicitud. Si no hay notificación al promotor, la fecha de validación será el último día de los plazos mencionados en los apartados 2 y 4. Artículo 6 Informe de evaluación. Aspectos que cubre la parte I 1. El Estado miembro declarante evaluará los siguientes aspectos de la solicitud: a) la conformidad con el capítulo V en lo relativo a: i) los beneficios terapéuticos y para la salud pública que se esperan, teniendo en cuenta: – las características de los medicamentos en investigación y lo que se sepa de ellos; – la pertinencia del ensayo clínico, teniendo en cuenta el estado actual de los conocimientos científicos, y si el ensayo clínico ha sido recomendado o impuesto por las autoridades de reglamentación competentes en materia de evaluación y de autorización de comercialización de medicamentos; – la fiabilidad y consistencia de los datos obtenidos en el ensayo clínico, teniendo en cuenta el planteamiento estadístico, el diseño del ensayo y su metodología (tamaño de la muestra, aleatorización, comparadores y criterios de valoración); ii) los riesgos e inconvenientes para el sujeto de ensayo, tomando en consideración: – las características de los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares, y lo que se sepa de ellos; – las características de la intervención, comparada con la práctica clínica habitual; – las medidas de seguridad: cómo está previsto minimizar riesgos, seguimiento, informes de seguridad y plan de seguridad; – el riesgo que entraña para la salud del sujeto de ensayo la enfermedad para la que se está sometiendo a estudio el medicamento en investigación; b) el cumplimiento de los requisitos de fabricación e importación de medicamentos en investigación y medicamentos auxiliares establecidos en el capítulo IX; c) el cumplimiento de los requisitos de etiquetado establecidos en el capítulo X; d) si el manual del investigador es completo y adecuado. 2. El Estado miembro declarante elaborará un informe de evaluación, cuya parte I consistirá en la evaluación de los aspectos expuestos en el apartado 1. 3. El informe de evaluación contendrá una de las siguientes conclusiones relativas a los aspectos abordados en su parte I: a) la realización del ensayo clínico es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento; b) la realización del ensayo clínico es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento, pero sometida al cumplimiento de condiciones específicas que se detallarán en la conclusión; c) la realización del ensayo clínico no es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento. 4. El Estado miembro declarante presentará la parte I del informe de evaluación, con su conclusión, al promotor y a los demás Estados miembros afectados en los siguientes plazos: a) diez días a partir de la fecha de validación de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad; b) veinticinco días a partir de la fecha de validación de un ensayo clínico distinto de uno con intervenciones de poca intensidad; c) treinta días a partir de la fecha de validación de un ensayo clínico con un medicamento de terapia avanzada en investigación. A efectos del presente capítulo, la fecha de evaluación será la fecha de presentación del informe al promotor y a los demás Estados miembros afectados. 5. Hasta la fecha de evaluación, los Estados miembros afectados podrán comunicar cualesquiera observaciones sobre la solicitud al Estado miembro declarante, que las tendrá debidamente en cuenta. 6. Únicamente el Estado miembro declarante podrá, entre la fecha de validación y la de evaluación, solicitar al promotor explicaciones suplementarias, a partir de las observaciones mencionadas en el apartado 5. Para obtener estas explicaciones suplementarias, el Estado miembro declarante podrá suspender el plazo mencionado en el apartado 4 durante un máximo de diez días, en el caso de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, y durante un máximo de veinte días, en el caso de un ensayo clínico distinto de uno con intervenciones de poca intensidad. Si una vez recibidas estas explicaciones suplementarias quedan menos de tres días, en el caso de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, o menos de cinco días, en el caso de un ensayo clínico distinto de uno con intervenciones de poca intensidad, para presentar la parte I del informe de evaluación, el plazo se ampliará otros tres o cinco días, respectivamente. Si el promotor no da explicaciones suplementarias en el plazo fijado por el Estado miembro declarante de conformidad con el párrafo segundo, la solicitud se considerará retirada. Tanto la solicitud como las explicaciones suplementarias se presentarán a través del portal de la UE. 7. Por iniciativa propia, el promotor podrá modificar el contenido de la solicitud únicamente entre la fecha de validación y la de evaluación y solo por razones debidamente justificadas. En tal caso, el Estado miembro declarante podrá, en función de la magnitud de la modificación, suspender el plazo mencionado en el apartado 4 durante un máximo de sesenta días. Artículo 7 Informe de evaluación. Aspectos que cubre la parte II 1. Cada Estado miembro afectado evaluará, para su territorio, los siguientes aspectos de la solicitud: a) el cumplimiento de los requisitos de consentimiento informado establecidos en el capítulo V; b) si las modalidades de resarcir o compensar a investigadores y sujetos de ensayo cumplen los requisitos establecidos en el capítulo V; c) si las modalidades de reclutamiento de los sujetos de ensayo cumplen los requisitos establecidos en el capítulo V; d) el cumplimiento de la Directiva 95/46/CE; e) el cumplimiento del artículo 46; f) el cumplimiento del artículo 47; g) el cumplimiento del artículo 72; h) el cumplimiento de las normas de recogida, almacenamiento y uso futuro de muestras biológicas del sujeto de ensayo. La evaluación de los aspectos expuestos en el apartado 1 constituirá la parte II del informe de evaluación. 2. Cada Estado miembro afectado deberá completar su evaluación en un plazo de diez días a partir de la fecha de validación. Solo en ese plazo, y por motivos justificados, podrá solicitar al promotor explicaciones suplementarias sobre los aspectos mencionados en el apartado 1. 3. Para obtener estas explicaciones suplementarias, el Estado miembro afectado podrá suspender el plazo mencionado en el apartado 2 durante un máximo de diez días. Si una vez recibidas estas explicaciones suplementarias quedan menos de cinco días para finalizar la evaluación mencionada en el apartado 1, el plazo se ampliará otros cinco días. Si el promotor no da explicaciones suplementarias en el plazo fijado por el Estado miembro de conformidad con el párrafo primero, la solicitud se considerará retirada. La retirada se aplicará únicamente con relación al Estado miembro afectado. Tanto la solicitud como las explicaciones suplementarias se presentarán a través del portal de la UE. Artículo 8 Decisión sobre el ensayo clínico 1. Cada Estado miembro afectado comunicará al promotor a través del portal de la UE si el ensayo clínico se autoriza, si se autoriza con condiciones o si no se autoriza. La notificación se efectuará mediante una decisión única, en el plazo de diez días a partir de la fecha de evaluación o del último día de la evaluación prevista en el artículo 7 (la que sea posterior). 2. Si la conclusión de la parte I del informe de evaluación del Estado miembro declarante es que la realización del ensayo clínico es aceptable o aceptable con condiciones, la conclusión del Estado miembro afectado tendrá que coincidir con la del Estado miembro declarante. Sin perjuicio de lo dispuesto en el primer párrafo, un Estado miembro afectado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro declarante solamente por los siguientes motivos: a) diferencias significativas en la práctica clínica habitual entre el Estado miembro afectado y el Estado miembro declarante, que conllevarían que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual; b) infracción de la legislación nacional a la que hace referencia el artículo 86. Si el Estado miembro afectado está en desacuerdo con la conclusión, sobre la base de la letra a) del párrafo segundo, lo comunicará a la Comisión, a todos los Estados miembros y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada basada en argumentos científicos y socioeconómicos y con un resumen de la misma. 3. Si, en cuanto a la parte I del informe de evaluación, el ensayo clínico es aceptable o aceptable con condiciones, el Estado miembro afectado incluirá en la decisión su propia conclusión sobre la parte II del informe de evaluación. 4. Cuando el Estado miembro afectado no haya notificado al promotor su decisión en el plazo indicado en el apartado 1, la conclusión de la parte I del informe de evaluación se considerará la decisión del Estado miembro afectado sobre la solicitud de autorización de ensayo clínico. 5. Los Estados miembros afectados no podrán solicitar al promotor explicaciones suplementarias después de la fecha de evaluación. 6. A efectos del presente capítulo, la fecha de notificación será la fecha en la que se notifica al promotor la decisión a la que hace referencia el apartado 1. Si no hay notificación al promotor de conformidad con el apartado 1, la fecha de notificación será el último día del plazo mencionados en el apartado 1. Artículo 9 Personas que evalúan la solicitud 1. Los Estados miembros velarán por que las personas que validan y evalúan la solicitud no tengan conflicto de intereses, sean independientes del promotor, de la institución del centro de ensayo y de los investigadores implicados, y estén libres de cualquier otra influencia indebida. 2. Los Estados miembros se asegurarán de que la evaluación la realizan conjuntamente un número razonable de personas que reúnan entre todas las cualificaciones y la experiencia necesarias. 3. En la evaluación deberá tenerse en cuenta la opinión de, como mínimo, una persona cuyo principal ámbito de interés no es científico y la de, al menos, un paciente. Artículo 10 Consideraciones específicas sobre colectivos vulnerables 1. Cuando los sujetos de ensayo sean menores, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico a partir de la experiencia pediátrica o recabando asesoramiento sobre los problemas clínicos, éticos y psicosociales específicos de la pediatría. 2. Cuando se trate de sujetos de ensayo no capacitados, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico a partir de la experiencia que se tenga sobre la enfermedad en cuestión y el colectivo de pacientes afectado o recabando asesoramiento sobre los problemas clínicos, éticos y psicosociales específicos de esta enfermedad y estos pacientes. 3. En las solicitudes de autorización de ensayos clínicos a que hace referencia el artículo 32, se prestará atención específica a las circunstancias de la realización del ensayo clínico. Artículo 11 Presentación y evaluación de las solicitudes limitadas a aspectos que cubre la parte I del informe de evaluación Si el promotor así lo desea, la solicitud de autorización de un ensayo clínico, su evaluación y la decisión podrán limitarse a los aspectos que cubre la parte I del informe de evaluación. Tras la notificación de la decisión relativa a los aspectos que cubre la parte I del informe de evaluación, el promotor podrá solicitar una autorización limitada a los aspectos que cubre la parte II del informe de evaluación. En este caso, la solicitud se evaluará de conformidad con el artículo 7, y el Estado miembro afectado notificará su decisión con respecto a la parte II del informe de evaluación de conformidad con el artículo 8. Artículo 12 Retirada El promotor podrá retirar su solicitud en cualquier momento hasta la fecha de evaluación. En tal caso, la solicitud sólo podrá ser retirada con respecto a todos los Estados miembros afectados. Artículo 13 Reiteración de una solicitud El presente capítulo se entenderá sin perjuicio de la posibilidad que tiene el promotor, tras la denegación de una autorización o la retirada de una solicitud, de volver a presentar una solicitud de autorización a cualquier Estado miembro en el que desee realizar un ensayo. Dicha solicitud se considerará como una nueva solicitud de autorización de otro ensayo clínico. Artículo 14 Ampliación ulterior a otro Estado miembro afectado 1. Si el promotor desea ampliar un ensayo clínico autorizado a otro Estado miembro afectado («el nuevo Estado miembro afectado»), presentará un expediente de solicitud a dicho Estado miembro a través del portal de la UE. La solicitud solo podrá presentarse después de la notificación de la decisión de autorización inicial. 2. El Estado miembro declarante de la solicitud mencionada en el apartado 1 será el Estado miembro declarante del procedimiento de autorización inicial. 3. El nuevo Estado miembro afectado comunicará al promotor a través del portal de la UE mediante una decisión única si el ensayo clínico se autoriza, si se autoriza con condiciones o si no se autoriza, en los siguientes plazos: a) veinticinco días a partir de la fecha de presentación de la solicitud mencionada en el apartado 1 cuando se trate de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad; b) treinta y cinco días a partir de la fecha de presentación de la solicitud mencionada en el apartado 1 cuando se trate de un ensayo clínico distinto de uno con intervenciones de poca intensidad; c) cuarenta días a partir de la fecha de presentación de la solicitud mencionada en el apartado 1 cuando se trate de un ensayo clínico con un medicamento de terapia avanzada en investigación. 4. Si la conclusión de la parte I del informe de evaluación del Estado miembro declarante es que la realización del ensayo clínico es aceptable o aceptable con condiciones, la conclusión del nuevo Estado miembro afectado tendrá que coincidir con la del Estado miembro declarante a la que hace referencia el artículo 6, apartado 3. Sin perjuicio de lo dispuesto en el primer párrafo, un nuevo Estado miembro afectado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro declarante solamente por los siguientes motivos: a) diferencias significativas en la práctica clínica habitual entre el Estado miembro afectado y el Estado miembro declarante, que conllevarían que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual; b) infracción de la legislación nacional a la que hace referencia el artículo 86. Cuando el nuevo Estado miembro afectado no esté de acuerdo con la conclusión, sobre la base de la letra a) del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo, junto con una justificación detallada, basada en argumentos científicos y socioeconómicos, y un resumen de la misma, a través del portal de la UE a la Comisión, a todos los Estados miembros y al promotor. 5. Entre la fecha de presentación de la solicitud mencionada en el apartado 1 y la expiración del plazo mencionado en el apartado 3, el nuevo Estado miembro afectado podrá comunicar cualesquiera observaciones sobre la solicitud al Estado miembro declarante. 6. Únicamente el Estado miembro declarante podrá, entre la fecha de presentación de la solicitud mencionada en el apartado 1 y la expiración del plazo mencionado en el apartado 3, solicitar al promotor explicaciones suplementarias sobre la parte I del informe de evaluación, a partir de las observaciones mencionadas en el apartado 5. Para obtener estas explicaciones suplementarias, el Estado miembro declarante podrá suspender el plazo mencionado en el apartado 3 durante un máximo de diez días, en el caso de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, y durante un máximo de veinte días, en el caso de un ensayo clínico distinto de uno con intervenciones de poca intensidad. Si una vez recibidas estas explicaciones suplementarias quedan menos de tres días, en el caso de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, o menos de cinco días, en el caso de un ensayo clínico distinto de uno con intervenciones de poca intensidad, para notificar la decisión mencionada en el apartado 4, el plazo se ampliará otros tres o cinco días, respectivamente. Si el promotor no da explicaciones suplementarias en el plazo fijado por el Estado miembro declarante de conformidad con el párrafo segundo, la solicitud se considerará retirada. Tanto la solicitud como las explicaciones suplementarias se presentarán a través del portal de la UE. 7. El nuevo Estado miembro afectado evaluará, para su territorio, los aspectos relativos a la parte II del informe de evaluación en un plazo de diez días a partir de la fecha de presentación de la solicitud mencionada en el apartado 1. En ese plazo, y por motivos justificados, podrá solicitar al promotor explicaciones suplementarias sobre los aspectos relativos a la parte II del informe de evaluación y tocantes a su territorio. 8. Para obtener estas explicaciones suplementarias, el nuevo Estado miembro afectado podrá suspender el plazo mencionado en el apartado 7 durante un máximo de diez días. Si una vez recibidas estas explicaciones suplementarias quedan menos de cinco días para evaluar los aspectos relativos a la parte II del informe de evaluación, el plazo se ampliará otros cinco días. Tanto la solicitud como las explicaciones suplementarias se presentarán a través del portal de la UE. 9. Si, en cuanto a la parte I del informe de evaluación, el ensayo clínico es aceptable o aceptable con condiciones, el nuevo Estado miembro afectado incluirá en la decisión su propia conclusión sobre la parte II del informe de evaluación. 10. Cuando el nuevo Estado miembro afectado no haya notificado al promotor su decisión en el plazo indicado en el apartado 3, la conclusión de la parte I del informe de evaluación se considerará la decisión del nuevo Estado miembro afectado sobre la solicitud de autorización de ensayo clínico. 11. Un promotor no presentará una solicitud de conformidad con el presente artículo cuando esté pendiente un procedimiento, relativo al ensayo clínico, de los mencionados en el capítulo III. Capítulo III Procedimiento de autorización de una modificación sustancial de un ensayo clínico Artículo 15 Principios generales Solo podrá llevarse a cabo una modificación sustancial previamente autorizada de conformidad con el procedimiento establecido en el presente capítulo. Artículo 16 Presentación de una solicitud Para obtener una autorización, el promotor presentará un expediente de solicitud a los Estados miembros afectados a través del portal de la UE. Artículo 17 Validación de una solicitud de autorización de modificación sustancial de un aspecto que cubre la parte I del informe de evaluación 1. El Estado miembro declarante de la autorización de una modificación sustancial será el Estado miembro declarante del procedimiento de autorización inicial. 2. Antes de transcurridos cuatro días desde la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro declarante, mediante el portal de la UE, comunicará al promotor lo siguiente: a) si la modificación sustancial se refiere a un aspecto cubierto por la parte I del informe de evaluación; b) si la solicitud está completa, de conformidad con el anexo II; c) cuando se trate de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, si seguirá siéndolo después de la modificación sustancial. 3. Cuando el Estado miembro declarante no se haya comunicado con el promotor en el plazo previsto en el apartado 2, se considerará que la modificación sustancial solicitada se refiere a un aspecto que cubre la parte I del informe de evaluación, la solicitud se considerará completa, y, cuando se trate de un ensayo clínico con intervenciones de poca intensidad, se considerará que seguirá siéndolo después de la modificación sustancial. 4. Cuando el Estado miembro declarante considere que la solicitud no se refiere a un aspecto que cubre la parte I del informe de evaluación, que la solicitud no está completa, o que tras la modificación sustancial ya no se tratará de un ensayo clín