INFORME DE LA COMISIÓN AL PARLAMENTO EUROPEO Y AL CONSEJO de conformidad con el artículo 25 del Reglamento (CE) nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004 /* COM/2014/0188 final */





INFORME DE LA COMISIÓN AL PARLAMENTO EUROPEO Y AL CONSEJO de conformidad con el artículo 25 del Reglamento (CE) nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004 (Texto pertinente a efectos del EEE) 1. Introducción Los avances científicos han llevado a un nuevo tipo de medicamentos basados en la genoterapia, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. Con objeto de establecer un marco común para la comercialización de estos «medicamentos de terapia avanzada» (también conocidos como MTA), en 2007 se adoptó el Reglamento (CE) nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, sobre medicamentos de terapia avanzada[1]. El Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada fue adoptado para garantizar un alto nivel de protección de la salud de las personas y para amparar la libre circulación de tales medicamentos en la UE. La piedra angular del Reglamento consiste en que antes de comercializar un MTA es preciso obtener una autorización de comercialización. A su vez, la autorización de comercialización solo puede concederse si, tras una evaluación científica de la calidad, la eficacia y la seguridad, se ha demostrado que los beneficios compensan los riesgos. La autorización de comercialización debe solicitarse a la Agencia Europea de Medicamentos (en lo sucesivo, «la Agencia»), y la decisión final corresponde a la Comisión. Este procedimiento garantiza que los medicamentos son evaluados por un organismo especializado, el Comité de Terapias Avanzadas, y que la autorización de comercialización es válida en todos los Estados miembros de la UE. El Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada faculta a la Agencia para emitir recomendaciones científicas sobre si un producto determinado debe considerarse MTA y clasificarse como tal. Además, establece un nuevo instrumento, la certificación, llamado a ser un incentivo para las pequeñas y medianas empresas (PYME) que han participado en las primeras fases del desarrollo de medicamentos de terapia avanzada pero carecen de recursos para efectuar ensayos clínicos. El propósito era que la certificación de que los aspectos de calidad y preclínicos del desarrollo se ajustan a los requisitos reglamentarios pertinentes ayudase a las PYME a obtener capital y facilitase la transferencia de las actividades de investigación a entidades con capacidad para comercializar medicamentos. El Reglamento sobre MTA se aplica desde el 30 de diciembre de 2008, aunque se estableció un período transitorio para los MTA que ya se comercializaban en la UE en el momento de su adopción. En concreto, la genoterapia y la terapia celular somática debían cumplir el Reglamento a más tardar el 30 de diciembre de 2011 mientras que, en el caso de los productos de ingeniería tisular, el plazo para cumplir los nuevos requisitos vencía el 30 de diciembre de 2012. En el presente informe, elaborado en aplicación del el artículo 25 del Reglamento sobre MTA, la Comisión hace un balance de la situación de estos medicamentos en la Unión Europea y analiza la repercusión del Reglamento en las terapias avanzadas. El informe tiene en cuenta el resultado de la consulta pública sobre la aplicación del Reglamento efectuada por los servicios de la Comisión[2]. 2. Actividades de investigación y desarrollo sobre terapias avanzadas en la UE: panorama actual La investigación sobre terapias avanzadas que se lleva a cabo en la UE es considerable. Durante el período 2004-2010 se notificaron en EudraCT nada menos que doscientos cincuenta MTA[3]. Predominantemente, la investigación sobre terapias avanzadas es desarrollada por pequeñas empresas y entidades que operan sin ánimo de lucro. Casi el 70 % de los promotores de ensayos clínicos sobre MTA notificados en EudraCT son organizaciones sin ánimo de lucro o PYME; las grandes empresas farmacéuticas representan menos del 2 % del total. Del mismo modo, la mayoría de las peticiones de dictamen científico al Comité de Terapias Avanzadas también proceden de PYME (véase el punto 3.5). En general, el camino que va desde las actividades de investigación hasta la oferta de medicamentos a los pacientes es dificultoso. Solo una pequeña parte de las moléculas investigadas como posibles medicamentos acaba obteniendo una autorización de comercialización. La mayoría de las moléculas investigadas ni siquiera llegan a la fase de experimentación humana por razones diversas (por ejemplo, no se ha confirmado su actividad esperada o su mecanismo de acción, o los estudios preclínicos muestran que su perfil de seguridad no es aceptable). Además, se estima que, por término medio, menos de la cuarta parte de las moléculas que se someten a ensayos clínicos obtiene una autorización de comercialización. Normalmente, el proceso que va desde la identificación de una sustancia activa hasta la autorización del medicamento puede durar más de diez años. Debido a las características específicas de las terapias avanzadas, los promotores de MTA se enfrentan a dificultades suplementarias. Por ejemplo, la gran variedad de los materiales básicos hace difícil demostrar la homogeneidad del medicamento. Del mismo modo, el habitual pequeño tamaño de los lotes disponibles y la brevedad de su vida en almacenaje (entre unas horas y pocos días) pueden imposibilitar la realización de ensayos completos. Por otra parte, no siempre es factible realizar ensayos clínicos controlados aleatorios si, por ejemplo, la administración del medicamento exige un procedimiento quirúrgico (como sucede con la mayoría de los productos de ingeniería tisular) o si no se dispone de ningún tratamiento alternativo. Además, el desarrollo de MTA se ve obstaculizado porque los investigadores suelen carecer de la financiación y experiencia en aspectos reglamentarios precisas para embarcarse con éxito en los procedimientos de autorización de comercialización. Por otra parte, las incertidumbres en cuanto a la rentabilidad tienen un importante efecto disuasorio para los inversores. 3. Aplicación del Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada desde el 1 de enero de 2009 hasta el 30 de junio de 2013 Este Reglamento ha sido un paso importante para proteger a los pacientes frente a tratamientos sin base científica fiable, y ha establecido un marco común para la evaluación de las terapias avanzadas en la UE. Todavía nos encontramos en los albores del desarrollo de terapias avanzadas: por el momento solo se han concedido autorizaciones de comercialización a cuatro MTA. Sin embargo, la muy intensa actividad de asesoramiento científico y clasificación desarrollada por el Comité de Terapias Avanzadas y el elevado número de ensayos clínicos efectuados en relación con los MTA son indicios del dinamismo de este sector de la investigación. 3.1. Un organismo especializado y un marco reglamentario idóneo La creación del Comité de Terapias Avanzadas con arreglo al artículo 20 del Reglamento sobre MTA ha sido un hito en la aplicación de este acto. En el Comité se reúnen los mejores expertos de la UE para evaluar la calidad, seguridad y eficacia de los MTA. Su primera reunión se celebró en enero de 2009. En noviembre de 2010 se creó, además, un grupo de colaboración entre el Comité de Terapias Avanzadas y los organismos notificados en relación con productos sanitarios, como grupo consultivo sobre medicamentos combinados de terapia avanzada[4]. El Reglamento sobre MTA facultó a la Comisión para adoptar requisitos específicos en relación con el contenido de las solicitudes de autorización de comercialización, las normas de correcta fabricación, las buenas prácticas clínicas y la trazabilidad de los MTA. Una modificación de la parte IV del anexo de la Directiva 2001/83/CE, adoptada el 14 de septiembre de 2009, adaptó algunos requisitos relativos al contenido de las solicitudes de autorización de comercialización de los MTA[5]. Por otra parte, una directriz revisada en materia de prácticas correctas de fabricación, que contiene adaptaciones específicas para los MTA, es aplicable desde el 31 de enero de 2013[6]. Sin embargo, aún es necesario adoptar requisitos específicos relativos a las buenas prácticas clínicas y la trazabilidad, ya que se precisa más experiencia para comprender mejor el tipo de reformas necesarias[7]. Las disposiciones específicas que regulan el procedimiento de certificación se adoptaron en el Reglamento (CE) nº 668/2009 de la Comisión, de 24 de julio de 2009[8]. 3.2. Autorizaciones de comercialización Hasta el 30 de junio de 2013 se habían presentado a la Agencia diez solicitudes de autorización de comercialización de MTA. Cinco de ellas se refieren a medicamentos que ya eran comercializados en la UE. De las diez solicitudes de autorización de comercialización, las cuatro siguientes han culminado con éxito el procedimiento y obtenido la autorización de su comercialización por parte de la Comisión: - ChondroCelect, un producto de ingeniería tisular indicado para la reparación de anomalías sintomáticas aisladas del cartílago del cóndilo femoral de la rodilla en adultos[9]; - Glybera, un medicamento de genoterapia para adultos con deficiencia hereditaria de lipoproteinlipasa y que presentan crisis graves o múltiples de pancreatitis a pesar de seguir una dieta baja en grasas[10]; - MACI, un medicamento combinado de terapia avanzada indicado para la reparación de anomalías sintomáticas de espesor total del cartílago de la rodilla (grados III y IV de la escala modificada de Outerbridge) de entre 3 y 20 cm2 en adultos con esqueleto maduro[11]. - Provenge, un medicamento de terapia celular somática indicado para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico (no visceral) resistente a la inhibición de andrógenos, asintomático o mínimamente sintomático, en adultos en los que la quimioterapia aún no está clínicamente indicada[12]. Por el contrario, cuatro solicitudes de autorización de comercialización fueron denegadas. Una de estas solicitudes correspondía a un medicamento que estaba en el mercado antes de la entrada en vigor del Reglamento sobre los MTA. Dos solicitudes de autorización de comercialización estaban siendo evaluadas por el Comité de Terapias Avanzadas a 30 de junio de 2013. 3.3. Clasificaciones Hasta el 30 de junio de 2013, el Comité de Terapias Avanzadas había recibido ochenta y siete solicitudes de clasificación y emitido ochenta y una recomendaciones al respecto[13]. Cerca de la mitad de las solicitudes de clasificación recibidas procedían de PYME; otro 15 % venía del sector sin ánimo de lucro. Las solicitudes procedentes de grandes empresas farmacéuticas representaban aproximadamente el 5 % de las presentadas. 3.4. Certificaciones A 30 de junio de 2013 solo se habían presentado a la Agencia tres solicitudes de certificación. Dos de ellas se referían exclusivamente a datos sobre calidad, mientras que la tercera tenía por objeto datos sobre calidad y datos no clínicos. El Comité de Terapias Avanzadas concedió la certificación en los tres casos. 3.5. Asesoramiento científico Hasta el 30 de junio de 2013, la Agencia proporcionó asesoramiento científico relativo a MTA en noventa y tres ocasiones, y en relación con sesenta y cinco medicamentos diferentes. Más del 60 % de las peticiones de asesoramiento científico fueron presentadas por PYME; otro 6 % procedía del mundo académico. Las solicitudes de grandes empresas farmacéuticas representaron menos del 10 % del total. Por otra parte, cabe mencionar que siete de los diez solicitantes de autorización de comercialización habían pedido previamente asesoramiento científico. 4. Análisis La contribución del Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada a la salud pública podría evaluarse atendiendo a dos parámetros: 1) en qué medida se han puesto a disposición nuevos MTA en la UE, y 2) en qué medida los MTA autorizados son eficaces y seguros. Aunque no hay indicios de que los requisitos del Reglamento sean insuficientes para garantizar la calidad, la eficacia y la seguridad de los medicamentos autorizados, es necesario considerar si el elevado nivel de protección de la salud pública que aspira a lograr el Reglamento sobre MTA se ve comprometido por la comercialización, fuera de su marco (por ejemplo, conforme a la normativa sobre tejidos y células, productos sanitarios u otros) de productos que presentan características propias de los MTA. Además, hay que examinar si hay margen para facilitar el que se pongan a disposición de los pacientes más medicamentos de terapia avanzada. 4.1. El impacto de los MTA en la disponibilidad de los ya existentes 4.1.1. Las terapias avanzadas disponibles en la UE antes del Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada Ha sido difícil obtener cifras exactas sobre el número de medicamentos de terapia avanzada comercializados en la UE antes de la entrada en vigor del Reglamento. Esto puede explicarse en parte por las dificultades intrínsecas vinculadas a la propia definición de «medicamento de terapia avanzada» (véase el punto 4.3). Según los Estados miembros, treinta y un MTA se comercializaban legalmente en la UE antes de la entrada en vigor del Reglamento[14]. Esta cifra debe tomarse con cautela, ya que, por una parte, el mismo medicamento puede haber sido mencionado por más de un Estado miembro y, por otra, no todos los Estados miembros han podido informar. Incluso entre los Estados miembros que han informado, no se excluye la posibilidad de que las cifras comunicadas sean incompletas, pues algunos medicamentos pueden haber sido comercializados como tejidos o células o como productos sanitarios a pesar de tener la posibilidad de quedar incluidos en la definición de medicamento de terapia avanzada. Cabe señalar que varios Estados miembros han indicado que en su territorio no había MTA antes de la entrada en vigor del Reglamento; esto es más común en los Estados miembros más pequeños. 4.1.2. Las terapias avanzadas después de la entrada en vigor del Reglamento sobre MTA El escaso número de solicitudes de autorización de comercialización recibidas por la Agencia (véase el punto 3.2) muestra que son muchos los promotores de MTA ya comercializados antes de la entrada en vigor del Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada que no han solicitado dicha autorización. Según los datos comunicados por los Estados miembros, hasta abril de 2012 se habían concedido unas sesenta excepciones a la obligación de obtener una autorización previa para la comercialización de terapias avanzadas[15]. Las excepciones se concedieron con arreglo al artículo 3, punto 7, de la Directiva 2001/83/CE (excepción hospitalaria) y a otras disposiciones de la misma Directiva, como el artículo 5[16]. De todo esto se desprende que los efectos de la entrada en vigor del Reglamento sobre MTA en la disponibilidad de tratamientos anteriormente disponibles son difíciles de determinar en la práctica. Por una parte, un número importante de MTA siguen utilizándose, sin autorización de comercialización, en virtud de excepciones concedidas por los Estados miembros (excepción hospitalaria u otras). Por otra parte, la mayoría de los MTA que, según los Estados miembros, se comercializaban en sus territorios antes de la entrada en vigor del Reglamento eran productos que contenían condrocitos (dieciséis de un total de treinta y uno). Dado que la autorización de comercialización al amparo del Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada es válida en todos los Estados miembros y se ha autorizado la comercialización de dos productos que contienen condrocitos, la aplicación del Reglamento puede efectivamente haber ofrecido a estos productos una mayor cobertura del territorio de la UE. 4.2. Excepción hospitalaria El Reglamento faculta a los Estados miembros para autorizar el uso, sin autorización de comercialización, de MTA hechos a medida y preparados ocasionalmente, a condición de que el medicamento se utilice para un solo paciente en un centro hospitalario y bajo la responsabilidad profesional de un médico[17]. Esta excepción hospitalaria exige la aplicación de requisitos de calidad, trazabilidad y farmacovigilancia establecidos a nivel nacional y equivalentes a los exigidos a los medicamentos autorizados. Gracias a la excepción hospitalaria, los pacientes pueden recibir un MTA en condiciones controladas en caso de que no haya ningún medicamento autorizado disponible. Además, esta excepción facilita la investigación sobre terapias avanzadas y su desarrollo por organizaciones sin ánimo de lucro (como el mundo académico o los hospitales) y puede ser una valiosa herramienta para obtener información antes de solicitar una autorización de comercialización. No obstante, la experiencia desde la entrada en vigor del Reglamento evidencia el riesgo de que una utilización demasiado amplia de la excepción hospitalaria haga desistir de la presentación de solicitudes de autorización de comercialización. Los MTA que se comercializan con autorización tienen costes de desarrollo y mantenimiento más elevados que los comercializados conforme a la excepción hospitalaria, ya que la autorización implica requisitos de datos y obligaciones posteriores a la comercialización más estrictos. Por tanto, los promotores que solicitan una autorización de comercialización quedan en una situación de desventaja competitiva frente a los que comercializan los medicamentos al amparo de la excepción hospitalaria. Si esta excepción se convirtiera en el trámite normal para la comercialización de terapias avanzadas, las consecuencias para la salud pública serían perjudiciales. En primer lugar, los ensayos clínicos siguen siendo los principales medios para obtener información fiable sobre la eficacia y seguridad de un medicamento, y la administración sistemática de medicamentos complejos sin ensayos clínicos adecuados puede ser peligrosa para los pacientes. En segundo lugar, la recogida de datos sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento se vería seriamente comprometida, ya que cada centro generaría información únicamente sobre un número reducido de pacientes, que no se transmitiría a las autoridades de otro Estado miembro donde el mismo tipo de medicamento podría estarse utilizando también con arreglo a la excepción hospitalaria. Además, el tratamiento no estaría a disposición de todos los pacientes de la UE. Por tanto, es necesario encontrar un equilibrio entre la necesidad de garantizar que los MTA se pongan a disposición de los pacientes solo después de que su calidad, eficacia y seguridad se hayan demostrado suficientemente y la de facilitar un acceso temprano a nuevos tratamientos para atender necesidades médicas pendientes. En la consulta también se expresó preocupación por la falta de armonización de las condiciones exigidas por los Estados miembros para aplicar esta excepción. El uso que se hace de ella varía mucho según los distintos países, en parte debido a las diferentes maneras de entender lo que significa «ocasionalmente». Por ejemplo, en algunos Estados miembros se hace una interpretación restrictiva y se fija un número máximo de pacientes, mientras que en otros no existen límites y la excepción se aplica caso por caso. Si se aclaran las condiciones y los requisitos para que sea posible la excepción hospitalaria se contribuirá a mejorar el funcionamiento del mercado interior en el sector de las terapias avanzadas. En este contexto, debe prestarse atención a la comunicación de los resultados, especialmente los negativos, de manera que los pacientes no queden expuestos injustificadamente a tratamientos inseguros o ineficaces. Más claridad también sería beneficiosa en relación con: - la aplicación de otras disposiciones sobre excepciones (distintas de la hospitalaria) de la Directiva 2001/83/CE (en particular, el artículo 5, apartado 1) en el contexto de los MTA; - el papel de los datos generados a raíz de la utilización de un medicamento al amparo de la excepción hospitalaria en el contexto de una solicitud de autorización de comercialización. 4.3. Ámbito del Reglamento y clasificación de los MTA 4.3.1. Ámbito de aplicación del Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada Se consideran MTA tres tipos de medicamentos: los medicamentos de genoterapia, los medicamentos de terapia celular somática y los productos de ingeniería tisular. La inclusión de un medicamento en una u otra de estas categorías puede implicar juicios científicos complejos. En concreto, puede ser difícil juzgar si una manipulación de material vivo debe considerarse sustancial. Incluso la pregunta de si las células o tejidos están destinados a cumplir la misma función en el donante y en el receptor puede ser complicada en algunos casos (por ejemplo, si se trata de médula ósea). La experiencia del Comité de Terapias Avanzadas en la distinción de diversas categorías de MTA muestra que algunos aspectos de las definiciones reglamentarias podrían hacerse más claros para garantizar una mejor adecuación con la realidad científica en la que se basan. Además, las terapias avanzadas son un ámbito sujeto a una rápida evolución científica, por lo que las definiciones de genoterapia, terapia celular somática e ingeniería tisular deben estar en permanente revisión. Surgen productos innovadores que no quedan claramente abarcados por las disposiciones existentes. Por ejemplo, la invención de dispositivos que permiten recoger tejidos o células, transformarlos en un entorno cerrado y reinyectarlos al donante en el mismo procedimiento lleva a preguntarse cómo se deben regular estos tratamientos (especialmente en caso de uso no homólogo). 4.3.2. Clasificación Cada vez son más los productos biológicos innovadores que, por sus características, podrían quedar incluidos en varios ámbitos reglamentarios (por ejemplo, medicamentos, productos sanitarios, cosméticos o tejidos y células). La claridad en cuanto al régimen que les es aplicable es esencial para lograr un nivel adecuado de protección de la salud pública. Por otra parte, los promotores necesitan también comprender claramente el marco reglamentario que se aplicará a sus productos, de modo que el proceso de desarrollo pueda adaptarse a los requisitos pertinentes. No obstante, se han señalado casos en los que las autoridades competentes de los Estados miembros habían llegado a conclusiones divergentes sobre si un producto debía o no considerarse MTA. En la consulta pública realizada por los servicios de la Comisión al preparar el presente informe también se señaló como preocupación las disparidades que existen en la UE en lo relativo a la clasificación de los MTA. La posibilidad de que un mismo medicamento esté sujeto a requisitos diferentes en distintas partes de la UE implica que el nivel de protección de la salud pública es diferente en función del lugar de residencia del paciente. Comercializar el mismo medicamento al amparo de marcos reglamentarios diferentes no solo es desaconsejable desde el punto de vista de la salud pública, sino que, además, socava los incentivos para desarrollar MTA. En primer lugar, la incertidumbre en cuanto al potencial de mercado que presenta un MTA es disuasoria para la inversión. En segundo, una clasificación diferente del mismo medicamento falsea la competencia entre los promotores. Por último, la aplicación de requisitos reglamentarios diferentes en distintos lugares de la UE obstaculiza la libre circulación. El Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada encomendó a la Agencia la tarea de emitir recomendaciones científicas sobre las clasificaciones relacionadas con las terapias avanzadas. El asesoramiento de la Agencia es gratuito y no vinculante. El mecanismo de clasificación establecido en el Reglamento presenta dos ventajas. Con una evaluación centralizada se garantiza un único punto de vista en la UE y se ofrece seguridad. Además, el carácter gratuito del servicio ha movido a las pequeñas empresas a utilizar este mecanismo (véase el punto 3.3). En opinión de la Comisión, este resultado es positivo, ya que puede ayudar a garantizar que el proceso de desarrollo de estos medicamentos se diseña, desde una fase temprana, de modo que maximice las posibilidades de obtener una autorización de comercialización. No obstante, el actual mecanismo de clasificación también presenta algunos puntos flacos. Si el Comité de Terapias Avanzadas determina que un medicamento es un MTA, esta conclusión puede no ser tenida en cuenta por un promotor que decida comercializarlo sin generar datos sobre eficacia y seguridad, o sin cumplir con los requisitos de calidad y farmacovigilancia característicos de los medicamentos. Otra limitación del sistema actual es que las autoridades competentes de los Estados miembros no tienen la posibilidad de recabar la opinión del Comité cuando se enfrentan a la pregunta de si un producto debe o no considerarse MTA. 4.4. Requisitos para la autorización de comercialización de MTA 4.4.1. Consideraciones generales El Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada se basa en procedimientos, conceptos y requisitos diseñados para medicamentos de base química. Sin embargo, los MTA presentan características muy diferentes. Además, en contraste con los medicamentos químicos, la investigación en terapias avanzadas es tarea efectuada, mayoritariamente, por entidades del mundo académico, organizaciones sin ánimo de lucro o PYME, que disponen de recursos financieros limitados y a menudo están poco familiarizadas con el marco reglamentario de los medicamentos. La Directiva 2009/120/CE de la Comisión establece requisitos adaptados en cuanto a la información que deben aportar los candidatos al solicitar la autorización de comercialización de un medicamento de terapia avanzada. También contempla la posibilidad de aplicar un planteamiento basado en los riesgos para determinar el alcance de los datos sobre calidad, no clínicos y clínicos. Sin embargo, la consulta pública muestra un respaldo general a que se aplique más flexibilidad, particularmente en el ámbito de la calidad, con vistas a garantizar que los requisitos para solicitar la autorización de comercialización tengan debidamente en cuenta los avances científicos y las características específicas de los MTA. Comparten esta opinión los representantes de la industria, los pacientes, los hospitales, el mundo académico y las organizaciones sin ánimo de lucro. Además de posibles adaptaciones específicas de los requisitos de datos sobre calidad o sobre eficacia y seguridad, se ha sugerido que se estudien enfoques para reducir los costes reglamentarios, a fin de facilitar la puesta en marcha de terapias avanzadas. En este sentido, varias respuestas proponen que se pueda conceder una autorización de comercialización sobre la base de datos limitados para uso en un contexto restringido, especialmente en casos de necesidades médicas pendientes. Los datos recogidos sobre usos en contextos restringidos pueden utilizarse posteriormente para ampliar la autorización de comercialización hasta convertirla en un modelo. 4.4.2. El caso de los MTA autólogos Cuando un medicamento es autólogo, los tejidos o las células se toman de un paciente, se tratan o se expanden y, por último, se introducen de nuevo en el mismo paciente. El material de partida (es decir, los tejidos o células) es diferente para cada paciente y, como consecuencia de ello, el proceso de fabricación de estos medicamentos presenta características específicas, en comparación con otros. Sin embargo, no todos los medicamentos autólogos se enfrentan a los mismos retos de fabricación. Conviene distinguir dos posibilidades. Hay casos en los que los tejidos o las células del paciente se transportan a una empresa farmacéutica y el medicamento final vuelve al hospital para su implantación o inyección en el mismo paciente. ChondroCelect, MACI y Provenge, cuya comercialización se ha autorizado por el procedimiento centralizado, son ejemplos de MTA autólogos de este tipo. En otros casos, los tejidos o células son manipulados en el hospital (por ejemplo, mediante productos sanitarios diseñados para la separación y manipulación de células) antes de la readministración al mismo paciente. En la consulta pública, algunas respuestas consideraron que los MTA autólogos no deben regularse como medicamentos. Si bien este planteamiento permitiría reducir los costes de desarrollo en relación con el uso de estos medicamentos, la Comisión considera que la necesidad de garantizar un nivel adecuado de protección de la salud pública debe prevalecer sobre las consideraciones económicas. La regulación de estos productos como medicamentos garantiza que la relación beneficio/riesgo haya sido declarada positiva por un organismo independiente y altamente especializado, que los pacientes tengan un seguimiento después de su tratamiento y que los efectos del tratamiento a largo plazo puedan ser conocidos por los profesionales de la salud (no solo en términos de seguridad, sino también de eficacia). Sin embargo, es importante que los requisitos que se aplican a los medicamentos autólogos sean proporcionados y adaptados a sus características específicas. Exigir que los medicamentos autólogos fabricados en el hospital antes de la administración al paciente cumplan los controles de calidad y requisitos de fabricación de los medicamentos normalizados con base química impediría el desarrollo de estos tratamientos en la práctica, puesto que cada lote necesitaría un certificado de aprobación y cada hospital, una licencia de fabricación. 4.4.3. El caso de los MTA combinados Un medicamento combinado de terapia avanzada es un MTA que contiene tejidos o células viables y que incorpora uno o varios productos sanitarios como parte integrante. Un MTA que incorpora un producto sanitario pero contiene tejidos o células no viables es también un MTA combinado si la acción de los tejidos o células en el cuerpo prima sobre la del producto. Con arreglo a las normas vigentes, el Comité de Terapias Avanzadas lleva a cabo la evaluación científica final de los MTA combinados. No obstante, por lo que respecta al producto sanitario, la Agencia debe remitirse a la evaluación de los organismos notificados (si está disponible). Si no hay ninguna evaluación disponible de los organismos notificados, la Agencia debe, en principio, consultar a uno de estos, a menos que el Comité de Terapias Avanzadas considere que no es necesario. La consulta pública mostró que la evaluación independiente del producto sanitario y del medicamento se percibe de manera generalizada como una carga excesiva cuando el producto sanitario no se comercializa por separado. Por tanto, existe un claro respaldo al principio de una evaluación única (por el Comité de Terapias Avanzadas) de los MTA de los que el producto sanitario sea una parte integrante (es decir, todos los MTA combinados). Además, la consulta pública puso de manifiesto que las partes interesadas tienen dificultades para comprender la interacción entre la Agencia y los organismos notificados en la práctica. También se señaló el riesgo de que el marco actual ofrezca incentivos a los promotores para utilizar productos sanitarios ya autorizados (aunque se destinen a un uso distinto del previsto en el medicamento combinado de terapia avanzada) en lugar de elaborar nuevos productos con objetivos mejor definidos. Esta línea de actuación puede deberse a la percepción de que la elección de un producto sanitario con marcado CE facilitará el procedimiento de reglamentación. 4.5. Procedimiento de autorización de comercialización El Reglamento sobre MTA exige que las solicitudes de autorización de comercialización de terapias avanzadas se presenten a la Agencia. En su evaluación científica participan hasta cinco comités, a saber: i) el Comité de Terapias Avanzadas evalúa la solicitud de autorización de comercialización y emite su dictamen al Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP); ii) el CHMP adopta un dictamen, que se transmite a la Comisión; iii) el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia dirige recomendaciones al CHMP sobre cuestiones de farmacovigilancia; iv) el Comité Pediátrico interviene sobre aspectos relacionados con las obligaciones impuestas en virtud del Reglamento (CE) nº 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo[18]; por último, v) el Comité de Medicamentos Huérfanos proporciona dictámenes científicos a la Comisión sobre aspectos relacionados con la aplicación de los incentivos para medicamentos huérfanos (este Comité solo participa, por tanto, si el solicitante pide que su medicamento se considere huérfano). El actual procedimiento de autorización de comercialización resulta difícil de gestionar en la práctica, y también plantea un reto para los futuros solicitantes, que suelen ser entidades no familiarizadas con el procedimiento centralizado de autorización. A este respecto, la consulta pública mostró que el procedimiento de evaluación de los MTA en la Agencia se considera demasiado complicado, en particular para las PYME y las organizaciones sin ánimo de lucro. En suma, la experiencia adquirida desde la entrada en vigor del Reglamento sobre MTA muestra que convendría racionalizar el procedimiento para la evaluación de estos medicamentos. La simplificación de este procedimiento no solo beneficiaría a los futuros solicitantes, sino que garantizaría también una evaluación fiable de estos complejos productos y un reparto claro de las competencias dentro de la Agencia para esta tarea. 4.6. Certificación La certificación de los datos sobre calidad y de los datos no clínicos por la Agencia fue un nuevo instrumento diseñado para ayudar a las PYME a atraer inversión y obtener ingresos para el desarrollo de MTA. A semejanza de las reducciones aplicadas al recabar asesoramiento científico, la Agencia concedía un descuento de tasas del 90 % a las solicitudes de certificación presentadas por PYME[19]. No obstante, el bajísimo número de solicitudes de certificación recibidas es un resultado decepcionante. La escasa utilización del procedimiento de certificación puede explicarse en parte por la exclusión de las entidades no comerciales del sistema de certificación. Así, ampliando las categorías de solicitantes que pueden solicitar una certificación se podría contribuir a aumentar el valor de este instrumento. Además, los resultados de la consulta pública y de la investigación llevada a cabo por la Agencia[20] indican que el valor de la certificación podría aumentar si se hicieran algunos cambios, como aclarar el vínculo entre la certificación y el procedimiento de autorización de comercialización o ampliar el sistema de certificación para que abarque otras partes del expediente (es decir, los aspectos clínicos). 4.7. Asesoramiento científico Un contacto precoz entre los promotores de MTA y las autoridades es importante para garantizar que las actividades de desarrollo se planifican de la mejor manera posible para maximizar las probabilidades de obtener una autorización de comercialización. Para los promotores que no están familiarizados con los procedimientos de autorización de comercialización, es especialmente importante comprender en una fase inicial del desarrollo los requisitos necesarios para demostrar la eficacia y seguridad del producto. Como incentivo para que los promotores de MTA debatiesen el desarrollo de sus productos con la Agencia, el Reglamento estableció importantes reducciones de tasas por la petición de asesoramiento científico. El descuento llegó a ser del 90 % en el caso de las PYME. Las numerosas peticiones de dictamen científico que ha recibido la Agencia en el período objeto del presente informe son un avance positivo que puede contribuir a que las actividades de investigación den lugar a medicamentos. Es importante reseñar que la mayoría de estas peticiones procedían de PYME (véase el punto 3.5). Los importantes descuentos de tasas concedidos a las PYME han demostrado su eficacia. En cambio, la exclusión de determinadas organizaciones sin ánimo de lucro de estos incentivos ha sido una de las deficiencias señaladas en la consulta pública. El bajo porcentaje de peticiones de dictámenes científicos por parte del mundo académico (6 %) hace pensar que una reducción similar a la ofrecida a las PYME podría animar a los investigadores de centros académicos (u otras entidades sin ánimo de lucro) a pedir asesoramiento científico a la Agencia. 4.8. Incentivos relativos a las tasas por autorización de comercialización y por obligaciones posteriores a la comercialización Las tasas pagaderas por la autorización de comercialización y por actividades posteriores a la comercialización durante el primer año tras la concesión de la autorización se redujeron un 50 % para las PYME y los hospitales cuando existía un interés de salud pública por el MTA correspondiente. No obstante, estas reducciones de tasas eran limitadas en el tiempo y ya no se aplican. Es difícil extraer conclusiones generales sobre el impacto de tales incentivos, ya que durante su período de vigencia solo se concedieron dos autorizaciones de comercialización. Sin embargo, en términos generales, los costes derivados de actividades posteriores a la comercialización pueden ser muy importantes, especialmente si se imponen muchas obligaciones posteriores a la comercialización. Estos costes son inabordables para las pequeñas empresas, especialmente hasta el momento en que el medicamento pueda generar ingresos (es decir, mientras se espera la aprobación de los procedimientos de reembolso por parte de los organismos nacionales competentes). 5. Conclusiones Las terapias avanzadas pueden aportar grandes beneficios a los pacientes. Sin embargo, sigue habiendo numerosas incógnitas y es importante implantar controles adecuados a fin de evitar consecuencias negativas para la salud pública. El Reglamento sobre MTA protege a los pacientes al exigir una revisión independiente de cada medicamento de terapia avanzada, efectuada por los mejores expertos de la UE con arreglo a normas estrictas de calidad, eficacia y seguridad, antes de que se ponga a disposición de los pacientes. Sin embargo, unos requisitos demasiado gravosos podrían ser perjudiciales para la salud pública, ya que podrían impedir la disponibilidad de tratamientos válidos para necesidades médicas pendientes. La reglamentación en este ámbito debe contribuir a establecer condiciones que faciliten la aparición de nuevos medicamentos, garantizando al mismo tiempo un alto nivel de protección de la salud pública. Asimismo, es importante disponer de un marco reglamentario adaptado a la rapidez de los avances científicos. Tomando como base la experiencia acumulada desde la entrada en vigor del Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada, pueden destacarse varias medidas que ayudarán a lograr que la investigación se convierta en MTA para los pacientes de toda la UE, protegiendo al mismo tiempo la salud pública: - aclarar el ámbito de aplicación del Reglamento ajustando las definiciones actuales de los MTA y reflexionando sobre el marco reglamentario adecuado para nuevos medicamentos innovadores, muchos de los cuales no encuentran cabida en las disposiciones vigentes; - estudiar medidas para evitar las disparidades en la clasificación de los MTA en la UE; - aclarar las condiciones de aplicación de la exención hospitalaria y la función de los datos obtenidos en el contexto de los procedimientos de autorización de comercialización; - revisar los requisitos exigibles para la autorización de MTA a fin de garantizar que sean proporcionados y se adapten mejor a sus características específicas, prestando una atención especial a los medicamentos autólogos; - racionalizar los procedimientos de autorización de comercialización; - ampliar el procedimiento de certificación y aclarar la vinculación entre la certificación y el procedimiento de autorización de comercialización; - crear un entorno más favorable para los promotores de MTA que trabajan en un entorno académico o sin ánimo de lucro, promoviendo, entre otras cosas, el establecimiento de contactos tempranos con las autoridades mediante la aplicación de reducciones de las tasas por asesoramiento científico y ampliando el régimen de certificación a estos promotores; - considerar posibles reducciones de tasas para reducir la incidencia financiera de las obligaciones posteriores a la comercialización. [1] Reglamento (CE) nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004 (DO L 324 de 10.12.2007, p. 121). [2] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/2013_04_03_pc_summary.pdf [3] Base de datos sobre todos los ensayos clínicos iniciados en la UE desde el 1 de mayo de 2004. [4] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/12/WC500099532.pdf [5] Directiva 2009/120/CE de la Comisión, de 14 de septiembre de 2009, que modifica la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, en lo que se refiere a los medicamentos de terapia avanzada (DO L 242 de 15.9.2009, p. 3). [6] http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/vol4-an2__2012-06_en.pdf [7] No obstante, los servicios de la Comisión han publicado recomendaciones sobre buenas prácticas clínicas para los MTA (http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-10/2009_11_03_guideline.pdf). [8] Reglamento (CE) nº 668/2009 de la Comisión, de 24 de julio de 2009, por el que se aplica el Reglamento (CE) nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo respecto a la evaluación y la certificación de datos sobre calidad y datos no clínicos relativos a medicamentos de terapia avanzada desarrollados por microempresas y pequeñas y medianas empresas (DO L 194 de 25.7.2009, p. 7). [9] Autorización de comercialización concedida mediante la Decisión C(2009) 7726 de la Comisión, de 5 de octubre de 2009. [10] Autorización de comercialización concedida mediante la Decisión C(2012) 7708 de la Comisión, de 25 de octubre de 2012. [11] Autorización de comercialización concedida mediante la Decisión C(2013) 4190 de la Comisión, de 27 de junio de 2013. [12] Autorización de comercialización concedida mediante la Decisión C(2013) 5841 de la Comisión, de 6 de septiembre de 2013. [13] Para las seis solicitudes restantes, el procedimiento de clasificación estaba en marcha. [14] Datos agrupados de encuestas realizadas por la EMA en 2007 y 2009. [15] http://ec.europa.eu/health/files/advtherapies/2013_05_pc_atmp/07_2_pc_atmp_2013.pdf [16] Según el artículo 5, apartado 1, de la Directiva 2001/83/CE, los Estados miembros, de acuerdo con la legislación vigente y con vistas a atender necesidades especiales, pueden excluir de las disposiciones de la Directiva a los medicamentos que se suministren atendiendo a una solicitud de uso compasivo, elaborados de acuerdo con la prescripción de un facultativo reconocido y que los destine a un paciente individual bajo su responsabilidad personal directa. [17] Artículo 28, apartado 2, del Reglamento sobre medicamentos de terapia avanzada, que, a su vez, modificó el artículo 3 de la Directiva 2001/83/CE. [18] Reglamento (CE) nº 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso pediátrico y por el que se modifican el Reglamento (CEE) nº 1768/92, la Directiva 2001/20/CE, la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004 (DO L 378 de 27.12.2006, p. 1). [19] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/07/WC500146978.pdf [20] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/02/WC500138476.pdf