ΓΡΑΠΤΗ ΕΡΩΤΗΣΗ E-2144/01

υποβολή: Jo Leinen (PSE) προς την Επιτροπή

(18 Ιουλίου 2001)

Θέμα: Οδηγία για τα ορφανά φάρμακα - άδεια κυκλοφορίας για την θεραπεία της ασθένειας Fabry

Κατά τη σύνταξη και συζήτηση της Οδηγίας για τα ορφανά φάρμακα, κανείς κατά τα φαινόμενα δεν εξέτασε τη δυνατότητα να μπορούν ναποβάλλονται δύο προϊόντα για την ίδια ένδειξη ταυτόχρονα. Τούτο όμως απ' ό,τι φαίνεται συνέβη τον Ιούλιο 2000 για την ασθένεια Fabry. Δύο προϊόντα έλαβαν από την Επιτροπή για τα Ορφανά Φάρμακα (COM) το καθεστώς του ορφανού φαρμάκου. Επιπλέον, και τα δύο έλαβαν από την Επιτροπή Φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων (CPMP) θετική γνωμοδότηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στις 29 Μαρτίου 2001. Σύμφωνα με την Οδηγία 65/65/ΕΟΚ, τα κριτήρια βάσει των οποίων ένα φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αξιολογείται με σκοπό την χορήγηση άδειας κυκλοφορίας είναι η ποιότητα, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα. Η αποτελεσματικότητα ενός φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να αποδεικνύεται βάσει κλινικών μελετών με επικυρωμένα τελικά σημεία για κλινικά οφέλη και όχι βάσει μη επικυρωμένων αποκαλούμενων δεικτώνποκατάστασης. Στην περίπτωση αυτή, ένα προϊόν, το Replagal, έδειξε κλινικά οφέληπό τη μορφή της μείωσης του πόνου, της βελτίωσης της νεφρικής λειτουργίας και της μείωσης της καρδιακής μάζας. Ένα άλλο προϊόν, το Fabrazyme, δεν μπόρεσε να τεκμηριώσει κλινικά οφέλη, αλλά μόνον επενέργεια σε μη επικυρωμένους δείκτεςποκατάστασης. Το τελευταίο αυτό γεγονός αναφέρθηκε επίσης από την ίδια την εταιρεία καθώς και από τον κύριο διερευνητή της.

1. Πώς μπορεί ένα προϊόν να λάβει θετική γνωμοδότηση για άδεια κυκλοφορίας στην Ευρώπη, βάσει μη επικυρωμένων δεικτώνποκατάστασης, όταν απέτυχε να αποδείξει κλινικά οφέλη· Κάτι ακόμη πιο αξιοσημείωτο, πώς θα μπορούσε να συμβεί αυτό όταν το άλλο προϊόν τεκμηρίωσε σημαντικά κλινικά οφέλη με πιθανώς καλύτερο προφίλ ασφάλειας·

2. Πώς μπορεί να είναι προς το συμφέρον των ασθενών που πάσχουν από σπάνια νόσο η οποία καταβάλλει τον οργανισμό, το γεγονός ότιποβάλλονται σε θεραπεία με προϊόν που έχει εγκριθεί βάσει μη επικυρωμένων δεικτώνποκατάστασης, όταν είναιποχρεωμένοι να περιμένουν την έκβαση μελλοντικών μελετών για να μάθουν εάνπάρχει κλινικό όφελος, ειδικά στην περίπτωση κατά την οποία για άλλο προϊόν έχει επιστημονικώς αποδειχθεί ότι έχει κλινικά οφέλη·

3. Γιατί η επιστολή από το TKT Europe 5S της 21ης Δεκεμβρίου 2000, που εξετάζει το θέμα αυτό και εστάλη στη Διεύθυνσή σας τη ευθύνη της Μονάδας Φαρμακευτικών Προϊόντων και Καλλυντικών, δεν έλαβε ποτέ επίσημη απάντηση, όσον αφορά την χρήση μη επικυρωμένων δεικτώνποκατάστασης· Μπορούμε ναποθέσουμε ότι η διαφάνεια της διεργασίας θα μπορούσε να εξυπηρετηθεί με μια έγκαιρη απάντηση·

4. Μήπως η θετική αυτή γνωμοδότηση της CPMP για προϊόν με επενέργειες μόνον σε μη επικυρωμένους δείκτεςποκατάστασης, αντανακλά μεταστροφή της πολιτικής για χορήγηση αδειών κυκλοφορίας στην Ευρώπη και εάν ναι, γιατί τούτο δεν κοινοποιήθηκε δημοσίως στην βιομηχανία και την ιατρική κοινότητα·

Απάντηση του κ. Liikanen εξ ονόματος της Επιτροπής

(12 Οκτωβρίου 2001)

Ο κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 141/2000 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 16ης Δεκεμβρίου 1999 για τα ορφανά φάρμακα(1) τέθηκε σε ισχύ στις 28 Απριλίου 2000. Σκοπός του κανονισμού αυτού είναι η παροχή κινήτρων για την προαγωγή της έρευνας, της ανάπτυξης και της θέσης σε κυκλοφορία φαρμάκων για τη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από σπάνιες ασθένειες, οι οποίες προσβάλλουν λιγότερα από 5 άτομα ανά 10 000 στην Κοινότητα και για τις οποίες δενπάρχει αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή. Η νόσος του Fabry είναι μία από αυτές τις ασθένειες: προσβάλλει περίπου 1 άτομο ανά 400 000. Πρόκειται για μια κληρονομική διαταραχή του μεταβολισμού που οφείλεται σε μια ενζυμική ανεπάρκεια, η οποία προκαλεί την συσσώρευση ορισμένων σφιγγολιπιδίων, πράγμα που έχει ως αποτέλεσμα πόνους, νεφρικές και άλλες οργανικές βλάβες και σημαντική μείωση του προσδόκιμου ζωής.

Σύμφωνα με την οδηγία 65/65/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 26ης Ιανουαρίου 1965 περί της προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων, σχετικά με τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα(2), όλα τα φάρμακα πρέπει να αξιολογούνται βάσει φακέλου, ο οποίος καταρτίζεται από την εταιρεία και πρέπει να περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, τα αποτελέσματα των φυσικοχημικών, βιολογικών ή μικροβιολογικών δοκιμών, των φαρμακολογικών και τοξικολογικών δοκιμών και των κλινικών δοκιμών. Οι κλινικές δοκιμές πρέπει να επιτρέπουν τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας ενός φαρμάκουπό κανονικές συνθήκες χρήσης. Για ορισμένες θεραπευτικές ενδείξεις, και ιδίως για τις σπάνιες ασθένειες, στην περίπτωση των οποίων οι ενδείξεις για τις οποίες προορίζεται το προϊόν απαντώνται τόσο σπάνια ώστε δεν μπορεί εύλογα να απαιτηθεί από τον αιτούντα να παράσχει πληροφοριακά στοιχεία εξίσου πλήρη με εκείνα που απαιτούνται κατά κανόνα, μπορεί να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας σε εξαιρετικές περιπτώσεις (άρθρο 13, παράγραφος 2 του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 του Συμβουλίου της 22ας Ιουλίου 1993 για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών έγκρισης και εποπτείας των φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση και για τη σύσταση ευρωπαϊκού οργανισμού για την αξιολόγηση των φαρμακευτικών προϊόντων(3) όπως έχει τροποποιηθεί(4) και μέρος 4 σημείο Ζ του παραρτήματος της οδηγίας 75/318/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 20ής Μαΐου 1975 περί της προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών που αφορούν τις αναλυτικές, τοξικοφαρμακολογικές και κλινικές προδιαγραφές και πρωτόκολλα στον τομέα των δοκιμών των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων(5)). Οι άδειες κυκλοφορίας που χορηγούνται σε εξαιρετικές περιπτώσειςπόκεινται σε ορισμένες ειδικέςποχρεώσεις, οι οποίες αναθεωρούνται σε ετήσια βάση. Όσον αφορά ταπόψη δύο φαρμακευτικά προϊόντα έχουν εκδοθεί θετικές επιστημονικές γνώμες βάσει της εν λόγω διάταξης.

1. Κάθε άδεια κυκλοφορίας αξιολογείται ξεχωριστά, με βάση τα πλεονεκτήματα που παρουσιάζει σύμφωνα με την κλινική τεκμηρίωση που παρέχεται στο φάκελο. Δεν είναι ασύνηθες να χορηγούνται άδειες κυκλοφορίας με βάση δείκτεςποκατάστασης, ιδιαίτερα όταν η σχετική ασθένεια έχει μακρά εξέλιξη και μακροπρόθεσμες συνέπειες.

Στην περίπτωση της νόσου του Fabry,πάρχει μια χαρακτηριστική ιστοπαθολογική διαπίστωση που οφείλεται στη συσσώρευση σφιγγολιπιδίων, η οποία με τη σειρά της είναι αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η μείωση της εν λόγω συσσώρευσης στους ασθενείς αποτελεί ένδειξη δυνητικής μακροπρόθεσμης κλινικής βελτίωσης. Ως εκ τούτου θεωρήθηκε επιστημονικά αποδεκτό να ληφθεί ως κριτήριο η συσσώρευση σφιγγολιπιδίων στο νεφρό με βάση τη φυσιοπαθολογία αυτής της πολύ σπάνιας και σοβαρής ασθένειας και την αιτιώδη σχέση μεταξύ της συσσώρευσης σφιγγολιπιδίων και της νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Η παθογένεση της νόσου του Fabry βασίζεται σε μια ενζυμική ανεπάρκεια και ως εκ τούτουπάρχουν ισχυρές φαρμακολογικές ενδείξεις ότι η χορήγηση του ενζύμου στους ασθενείς ενδέχεται να έχει κλινικό όφελος για αυτούς.

Μολονότι χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά σχέδια κλινικής ανάπτυξης και κριτήρια για το Fabrazyme και το Replagal, κατέστη δυνατό να παρασχεθούν, και για τα δύο προϊόντα, στοιχεία με βάση τα οποία η αρμόδια επιστημονική επιτροπή, η Επιτροπή Φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων (CPMP), έκρινε ότι ταπό εξέταση προϊόνταπόσχονται μακροπρόθεσμα κλινικά οφέλη. Όσον αφορά τα χαρακτηριστικά ασφαλείας τους, η αρμόδια επιτροπή κατέληξε ομοίως στο συμπέρασμα ότι και τα δύο προϊόντα παρουσιάζουν ένα αποδεκτό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών. Τα δύο προϊόντα εξετάστηκαν σύμφωνα με τις προαναφερόμενες διατάξεις περί εξαιρετικών περιπτώσεων και ζητήθηκε από τις δύο εταιρείες ναποβάλουν συμπληρωματικά κλινικά στοιχεία στο πλαίσιο των ειδικώνποχρεώσεών τους.

2. Η νόσος του Fabry είναι μια σπάνια ασθένεια που καταβάλλει τον οργανισμό κατά της οποίας δενπάρχει προς το παρόν αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή. Η έγκριση των δύο νέων θεραπειών τα αποτελέσματα των οποίων έχουν παρουσιάσει ενδείξεις μακροπρόθεσμων κλινικών οφελών, είτε βασίζονται σεποκατάστατα εκβάσεων είτε σε άλλες εκβάσεις, αναμένεται επομένως να αποτελέσουν ένα σημαντικό βήμα για τους ασθενείς που πάσχουν από την ασθένεια αυτή.

3. Στις 21 Δεκεμβρίου, η Transkaryotic Therapies, Inc. (TKT)πέβαλε στην Επιτροπή ένα έγγραφο θέσης με τίτλο Application of orphan drug legislation (Εφαρμογή της νομοθεσίας περί ορφανών φαρμάκων) στο οποίο δόθηκε απάντηση στις 31 Ιανουαρίου 2001. Το εν λόγω έγγραφο θέσης εξετάστηκε σύμφωνα με την ερμηνεία του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 141/2000 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου της 16ης Δεκεμβρίου 1999 για τα ορφανά φάρμακα(6) όσον αφορά τα δύο φάρμακα που αποτελούν το αντικείμενο της παρούσας ερώτησης. Η καταλληλότητα της χρήσηςποκατάστατων ιχνηθετών όσον αφορά συγκεκριμένη αίτηση άδειας κυκλοφορίας είναι ένα επιστημονικό θέμα που πρέπει να εξεταστεί από τον αρμόδιο επιστημονικό οργανισμό ο οποίος έχει την ευθύνη της εξέτασης της συγκεκριμένης αίτησης, εν προκειμένω η Επιτροπή Φαρμακευτικών Ιδιοσκευασμάτων.

4. Έχουν χορηγηθεί άδειες κυκλοφορίας σε πολυάριθμα φαρμακευτικά προϊόντα τόσο για σπάνιες όσο και για λιγότερο σπάνιες ασθένειες με βάσηποκατάστατους ιχνηθέτες, ανάμεσα στα οποία συγκαταλέγονται φάρμακα για τη θεραπεία του διαβήτη, τηςπέρτασης, της νόσου του Gaucher και της νεφρολογικής κυστίνωσης. Για όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα στα οποία έχει χορηγηθεί κεντρική έγκριση βάσει επιστημονικής γνώμης της CPMP, δημοσιεύεται, μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, μια ευρωπαϊκή δημόσια έκθεση αξιολόγησης (EPAR), η οποία περιέχει μια περίληψη των στοιχείων που έχουν προσκομιστεί και τους λόγους που αιτιολογούν την έγκριση, πράγμα που εξασφαλίζει τη διαφάνεια της διαδικασίας λήψης αποφάσεων για όλα τα ενδιαφερόμενα μέρη, δηλαδή για τη φαρμακευτική βιομηχανία, την ιατρική κοινότητα και το ευρύ κοινό.

(1) ΕΕ L 18 της 22.1.2000.

(2) ΕΕ B 22 της 9.2.1965.

(3) ΕΕ L 214 της 24.8.1993.

(4) ΕΕ C 335 της 6.11.1997.

(5) ΕΕ L 147 της 9.6.1975.

(6) ΕΕ L 18 της 22.1.2000.