1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 1
Το έγγραφο αυτό συνιστά βοήθηµα τεκµηρίωσης και δεν δεσµεύει τα κοινοτικά όργανα
►B Ο∆ΗΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ
της 16ης Φεβρουαρίου 1987
για τον καθορισµό κατευθυντηρίων γραµµών για την αξιολόγηση των προσθέτων υλών που
χρησιµοποιούνται για τη διατροφή των ζώων
(87/153/ΕΟΚ)
(ΕΕL6 4της 7.3.1987, σ. 19)
Τροποποιείται από:
Επίσηµη Εφηµερίδα
αριθ. σελίδα ηµεροµηνία
►M1Οδηγία 94/40/ΕΚ της Επιτροπής της 22ας Ιουλίου 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2Οδηγία 95/11/ΕΚ της Επιτροπής της 4ης Μαΐου 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3Οδηγία 2001 /79/ΕΚ της Επιτροπής της 17ης Σεπτεµβρίου 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
Ο∆ΗΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ
της 16ης Φεβρουαρίου 1987
για τον καθορισµό κατευθυντηρίων γραµµών για την αξιολόγηση
των προσθέτων υλών που χρησιµοποιούνται για τη διατροφή των
ζώων
(87/153/ΕΟΚ)
ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,
Έχοντας υπόψη:
τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Οικονοµικής
Κοινότητας,
την οδηγία 70 /524/ΕΟΚ του Συµβουλίου της 23ης Νοεµβρίου
1970 περί των προσθέτων υλών στη διατροφή των ζώων (1),όπως
τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 86 /525/ΕΟΚ της
Επιτροπής (2),και ιδίως το άρθρο 9,
την πρόταση της Επιτροπής,Εκτιµώντας:ότι στην οδηγία 70 /524/ΕΟΚ προβλέπεται ότι η εξέταση των
προσθέτων υλών πρέπει να πραγµατοποιείται βάσει φακέλωνπου διαβιβάζονται επίσηµα στα κράτη µέλη και στην Επιτροπή ·
ότι µε την βοήθεια των φακέλων αυτών θα πρέπει να είναι
δυνατόν να ελέγχεται αν οι πρόσθετες ύλες ανταποκρίνονται,όσον αφορά την προτεινόµενη χρήση τους, στις γενικές αρχές
που επιβάλλονται από την οδηγία για την εγγραφή τους στα
παραρτήµατά της ·
ότι έχει φανεί αναγκαίο να χαραχτούν για την κατάρτιση των εν
λόγω φακέλων κοινές κατευθυντήριες γραµµές, που να καθορί-ζουν τόσο τα επιστηµονικά δεδοµένα τα οποία επιτρέπουν τηνταυτοποίηση και το χαρακτηρισµό των σχετικών προϊόντων όσοκαι τις αναγκαίες µελέτες για την αξιολόγηση ιδίως της αποτελε-
σµατικότητας και του ακίνδυνου χαρακτήρα τους για τον
άνθρωπο, τα ζώα και το περιβάλλον ·
ότι οι κατευθυντήριες γραµµές συνιστούν καταρχήν έναν οδηγό
γενικής χρήσης ·ότι, ανάλογα µε τη φύση της πρόσθετης ύλης ή
των όρων χρησιµοποίησής της, η έκταση των αναγκαίωνµελετών για την αξιολόγηση των ιδιοτήτων ή των δράσεών της
είναι δυνατόν να ποικίλλει ·
ότι για να εξασφαλισθεί το αναµφισβήτητο των συµπερασµάτων
των δοκιµασιών είναι αναγκαίο να εφαρµόζονται οι αρχές ορθής
εργαστηριακής πρακτικής κατά την επεξεργασία των προσθέτωνυλών που προορίζονται για τη διατροφή των ζώων ·ότι θα πρέπει
εξάλλου, να περιοριστεί κατά το δυνατό η εφαρµογή µεθόδωνπου χρησιµοποιούν πειραµατόζωα για πειραµατικούς ή άλλους
επιστηµονικούς σκοπούς ·
ότι οι κατευθυντήριες γραµµές έχουν καταρτιστεί βάσει των
συγχρόνων επιστηµονικών και τεχνικών γνώσεων και ότιµπορούν να προσαρµόζονται, αν είναι αναγκαίο, σε κάθε εξέλιξητου τοµέα αυτού,
ΕΞΕ∆ΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ Ο∆ΗΓΙΑ:
Άρθρο1
Τα κράτη µέλη ορίζουν ότι για την σύνταξη των φακέλων που
πρέπει να συνοδεύουν την αίτηση εγγραφής µιας πρόσθετης1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1)ΕΕ αριθ. L 270της 14. 12. 1970, σ. 1 .
(2)ΕΕ αριθ. L 310της 5. 11. 1986, σ. 19 .
▼B
ύλης ή µιας νέας χρήσης πρόσθετης ύλης στα παραρτήµατα της
οδηγίας 70 /524/ΕΟΚ ακολουθούνται οι κατευθυντήριες γραµµές
που περιλαµβάνονται στο παράρτηµα της παρούσας οδηγίας.
Άρθρο2
Η παρούσα οδηγία εφαρµόζεται µε την επιφύλαξη των διατάξεων
που αφορούν:
α) τις αρχές ορθής εργαστηριακής πρακτικής σχετικά µε την
αµοιβαία έγκριση των στοιχείων για την αξιολόγηση τωνχηµικών προϊόντων και ·
β) την προστασία των ζώων που χρησιµοποιούνται για πειραµα-
τικούς ή άλλους επιστηµονικούς σκοπούς.
Άρθρο3
Τα κράτη µελή θέτουν σε ισχύ τις νοµοθετικές, κανονιστικές και
διοικητικές διατάξεις που είναι αναγκαίες για να συµµορφωθούν
µε την παρούσα οδηγία το αργότερο µέχρι τις 31 ∆εκεµβρίου1987. Ενηµερώνουν αµέσως σχετικά την Επιτροπή.
Άρθρο4
Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη µέλη.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 3
▼M1
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ
ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΓΡΑΜΜΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ
ΠΡΟΣΘΕΤΙΚΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΟΡΙΖΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΖΩΟΤΡΟΦΕΣ
ΜΕΡΟΣ Ι
ΠΡΟΣΘΕΤΑ ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥΣ ΚΑΙ ΕΝΖΥΜΑ
ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ
Το παρόν έγγραφο παρέχει τις κατευθυντήριες γραµµές για την κατάρ-
τιση των φακέλων των ουσιών και παρασκευασµάτων που υποβάλλονται
για έγκριση προκειµένου να χρησιµοποιηθούν ως πρόσθετα ζωοτροφών,
ή ήδη εγκεκριµένων προσθέτων προκειµένου να δοθεί άδεια για νέα
χρήση τους. Ο όρος «πρόσθετο »,κατά την έννοια αυτών των κατευθυντή-
ριων γραµµών, σηµαίνει τις χηµικώς καθορισµένες δραστικές ουσίες ή τα
παρασκευάσµατα που περιέχουν δραστικές ουσίες, στην κατάσταση στην
οποία θα ενσωµατωθούν στα προµείγµατα και τις ζωοτροφές. Οι φάκελοι
πρέπει να επιτρέπουν την αξιολόγηση των προσθέτων βάσει του σηµε-
ρινού επιπέδου γνώσεων και την εξασφάλιση της συµµόρφωσής τους µε
τις βασικές αρχές που έχουν καθοριστεί για την έγκρισή τους, όπως
αυτές περιλαµβάνονται στις διατάξεις του άρθρου 3α της οδηγίας 70 /524/
ΕΟΚ.
Όταν ένας φάκελος αφορά πρόσθετο το οποίο αποτελείται από ή περιέχει
γενετικά τροποποιηµένους οργανισµούς κατά την έννοια του άρθρου 2
παράγραφοι 1και2της οδηγίας 2001 /18/ΕΚ του Συµβουλίου (1),ο
φάκελος αυτός πρέπει να περιλαµβάνει τις πρόσθετες πληροφορίες που
καθορίζονται στο άρθρο 7α παράγραφος 1της οδηγίας 70 /524/ΕΟΚ,
επιπλέον των πληροφοριών που απαιτούνται από τις παρούσες κατευθυν-
τήριες γραµµές.
Οι φάκελοι πρέπει να περιλαµβάνουν λεπτοµερείς εκθέσεις για όλες τις
µελέτες που έχουν εκπονηθεί, παρουσιαζόµενες µε τη σειρά και την
αρίθµηση που προτείνεται σε αυτές τις κατευθυντήριες γραµµές. Πρέπει
επίσης να περιλαµβάνουν παραποµπές και αντίγραφα όλων των δηµοσιευ-
µένων επιστηµονικών στοιχείων που σχετίζονται µε την αξιολόγηση του
προσθέτου. Ο φάκελος πρέπει να υποβάλλεται και σε ηλεκτρονική
µορφή. Σκοπός των µελετών είναι να αποδεικνύουν την ασφαλή χρήση
του προσθέτου όσον αφορά:
α) το είδος στόχο στα προτεινόµενα επίπεδα ενσωµάτωσης στις
ζωοτροφές ·
β) εκείνους που ενδέχεται να εκτεθούν στο πρόσθετο µέσω της
εισπνοής, ή άλλη επαφής µε το πρόσθετο δια του βλεννογόνου, των
οφθαλµών ή του δέρµατος κατά τη µεταφορά και αποθήκευση του
προσθέτου, είτε άµεσα είτε όταν το πρόσθετο είναι ενσωµατωµένο
στα προµείγµατα ή τις ζωοτροφές ·
γ) τους καταναλωτές που προσλαµβάνουν τρόφιµα που προέρχονται από
ζώα που έχουν λάβει το πρόσθετο, τα οποία ενδέχεται να περιέχουν
κατάλοιπα του προσθέτου ή των µεταβολιτών του. Αυτό γενικά θα
επιτευχθεί µε τον καθορισµό µέγιστων επιτρεπόµενων ορίων κατα-
λοίπων ( MRL)και περιόδων αναµονής ( withdrawal )·
δ) τα ζώα και τους ανθρώπους µέσω της επιλογής και της διάδοσης γονι-
δίων αντιµικροβιακής ανθεκτικότητας ·
ε) το περιβάλλον σε σχέση µε το πρόσθετο καθεαυτό ή µε προϊόντα που
προέρχονται από το πρόσθετο είτε άµεσα είτε έµµεσα µε τα περιττώ-
µατα των ζώων.
Κατά κανόνα πρέπει να υποβάλλονται οι µελέτες που αφορούν τον
προσδιορισµό της ταυτότητας, των όρων χρήσης, των φυσικοχηµικών
ιδιοτήτων, των µεθόδων ελέγχου και της αποτελεσµατικότητας του
προσθέτου, καθώς και της µεταβολικής πορείας και των καταλοίπων,
των φυσιολογικών και τοξικολογικών επιδράσεών του στα είδη στόχους.
Όταν το πρόσθετο προορίζεται για µια κατηγορία ζώων που ανήκουν σε
ένα καθορισµένο είδος, πρέπει να εκπονούνται µελέτες αποτελεσµατι-
κότητας και καταλοίπων στη συγκεκριµένη κατηγορία στόχο. Οι
µελέτες που είναι αναγκαίες για την αξιολόγηση των κινδύνων που απει-
λούν την υγεία του ανθρώπου και το περιβάλλον, εξαρτώνται κυρίως από
τη φύση του προσθέτου και τις συνθήκες χρήσης του. Ως προς το θέµα
αυτό δεν εφαρµόζεται κανένας αυστηρός κανόνας. Εφόσον απαιτείται,1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) EE L 106 της 17.4.2001, σ. 1.▼M3
▼M3
θα ζητούνται συµπληρωµατικές πληροφορίες. Κάθε απουσία από το
φάκελο στοιχείων που απαιτούνται σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες
γραµµές πρέπει να αιτιολογείται. Ειδικότερα, η εκπόνηση µελετών
µεταλλαξιγένεσης, καρκινογένεσης και µελετών τοξικότητας για την
αναπαραγωγή, µπορεί να παραλείπεται µόνον εάν η χηµική σύνθεση, η
πρακτική εµπειρία, ή άλλοι παράγοντες εύλογα αποκλείουν την
εµφάνιση τέτοιων επιπτώσεων.
Όλες οι µελέτες πρέπει να εκπονούνται και να γνωστοποιούνται σύµφωνα
µε τα κατάλληλα πρότυπα ποιότητας [π.χ. ορθή εργαστηριακή πρακτική
σύµφωνα µε την οδηγία 87 /1/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 18ης ∆εκεµβρίου
1986, για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικη-
τικών διατάξεων σχετικά µε την εφαρµογή των αρχών ορθής
εργαστηριακής πρακτικής και τον έλεγχο της εφαρµογής τους κατά τις
δοκιµές των χηµικών ουσιών (1)].
Πρέπει να υποβάλλονται εκθέσεις εµπειρογνωµόνων για την ποιότητα,
την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια. Οι συντάκτες τους, οι οποίοι
πρέπει να διαθέτουν σχετική κατάρτιση και να αναγνωρίζονται ως εµπει-
ρογνώµονες του συγκεκριµένου τοµέα, δεν πρέπει να έχουν συµµετάσχει
προσωπικά στη διεξαγωγή των δοκιµών που περιλαµβάνονται στο
φάκελο. Οι εκθέσεις πρέπει να αξιολογούν κριτικά την τεκµηρίωση που
υποβάλλει ο αιτών. Η απλή πραγµατολογική περίληψη δεν είναι
επαρκής.
Οι φυσικοχηµικές, τοξικολογικές και οικοτοξικολογικές ιδιότητες
προσδιορίζονται βάσει των µεθόδων που καθορίζονται στην οδηγία 67 /
548/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 27ης Ιουνίου 1967, περί προσεγγίσεως
των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων που αφορούν
στην ταξινόµηση, συσκευασία και επισήµανση των επικινδύνων
ουσιών (2),όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 2000 /33/ΕΚ
της Επιτροπής (3),ή βάσει ενηµερωµένων µεθόδων που έχουν αναγνωρι-
στεί διεθνώς από τους επιστηµονικούς κύκλους. Η εφαρµογή άλλων
µεθόδων πρέπει να αιτιολογείται.
Κάθε φάκελος θα περιλαµβάνει κατάλληλη περίληψη, πρόταση παραρτή-
µατος και, ενδεχοµένως, µία µονογραφία. Οι φάκελοι που αφορούν
αντιβιοτικά, κοκκιδιοστατικά και άλλες φαρµακευτικές ουσίες, καθώς
και αυξητικούς παράγοντες, πρέπει να περιλαµβάνουν απαραιτήτως µονο-
γραφία συντεταγµένη σύµφωνα µε το υπόδειγµα που παρατίθεται στο
κεφάλαιο V,η οποία να καθιστά δυνατή την ταυτοποίηση και τον
χαρακτηρισµό του σχετικού προσθέτου σύµφωνα µε το άρθρο 9δ της
οδηγίας 70 /524/ΕΟΚ. Για όλα τα πρόσθετα πρέπει να παρέχεται
σηµείωση ταυτοποίησης σύµφωνα µε το υπόδειγµα του κεφαλαίου VΙ.
Τα πρόσθετα που προορίζονται αποκλειστικά για τη διατροφή των κατοι-
κίδιων ζώων δεν είναι πάντοτε αναγκαίο να υποβάλλονται σε εξίσου
διεξοδικές δοκιµές για την ανίχνευση τυχόν χρόνιων τοξικών, µεταλλα-
ξιογόνων, αναπαραγωγικών τοξικών ή καρκινογόνων συνεπειών, όπως τα
πρόσθετα που προορίζονται για τη διατροφή ζώων από τα οποία
παράγονται προϊόντα για κατανάλωση από τον άνθρωπο. Στα κατοικίδια
ζώα δεν απαιτείται η εκπόνηση µελετών καταλοίπων.
Η µελέτη της µεταβολικής πορείας του προσθέτου σε ζώα στόχους από
τα οποία παράγεται τροφή για τον άνθρωπο και πειραµατόζωα που χρησι-
µοποιούνται για δοκιµές τοξικότητας, είναι αναγκαία προκειµένου:
α) να εξασφαλιστεί η εξαγωγή κατάλληλων στοιχείων για την τοξι-
κότητα του µητρικού προσθέτου και κάθε µεταβολίτη παραγόµενου
στο είδος στόχο στον οποίο ενδέχεται να εκτεθεί ο καταναλωτής.
Για το σκοπό αυτό, είναι σηµαντική η σύγκριση της µεταβολικής
πορείας του προσθέτου στα ζωικά είδη στόχους και τα πειραµατόζωα
που χρησιµοποιούνται για τις δοκιµές τοξικότητας ·
β) να προσδιοριστεί και να ποσοτικοποιηθεί το κατάλληλο( -α)
κατάλοιπο( -α)-ιχνηθέτης( -ες) που θα χρησιµοποιηθεί( -ούν) για τον
καθορισµό του MRLγια το κατάλοιπο ιχνηθέτη και των περιόδων
αναµονής για το τελικό προϊόν.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1)ΕΕL1 5της 17.1.1987, σ. 29.
(2)ΕΕL 196της 16.8.1967, σ. 1.
(3)ΕΕL 136της 8.6.2000, σ. 90.
▼M3
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
1.Κεφάλαιο Ι: Περίληψη των στοιχείων του φάκελου
2.ΚεφάλαιοΙΙ:Ταυτότητα,χαρακτηριστικάκαιόροιχρησιµοποίησης
της πρόσθετης ύλης ·µέθοδοι ελέγχου
2.1.Ταυτότητα του προσθέτου
2.2.Χαρακτηριστικά της ενεργού ουσίας
2.3.Χαρακτηριστικά του προσθέτου: Φυσικοχηµικές και τεχνολο-
γικές ιδιότητες
2.4.Όροι χρήσης του προσθέτου
2.5.Μέθοδοι ελέγχου
3.Κεφάλαιο ΙΙΙ: Μελέτες σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα του
προσθέτου
3.1.Μελέτη των επιπτώσεων στις ζωοτροφές
3.2.Μελέτη των επιπτώσεων στα ζώα
3.3.Μελέτες για την ποιότητα της ζωικής παραγωγής
3.4.Μελέτες για τις επιπτώσεις στα χαρακτηριστικά των ζωικών
αποβλήτων
4.Κεφάλαιο Ι V:Μελέτες σχετικά µε την ασφαλή χρήση του
προσθέτου
4.1.Μελέτες στα είδη στόχους
4.2.Μελέτες σε πειραµατόζωα
4.3.Αξιολόγηση της ασφάλειας για τον άνθρωπο καταναλωτή
4.4.Αξιολόγηση της ασφάλειας των εργαζοµένων
4.5.Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων
5.Κεφάλαιο V:Υπόδειγµα µονογραφίας
5.1.Ταυτότητα του προσθέτου
5.2.Χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας
5.3.Φυσικοχηµικές, τεχνολογικές και βιολογικές ιδιότητες του
προσθέτου
5.4.Μέθοδοι ελέγχου
5.5.Βιολογικές ιδιότητες του προσθέτου
5.6.Λεπτοµέρειες των ποσοτικών και ποιοτικών καταλοίπων σε
ιστούς στόχους, εφόσον υπάρχουν, τα οποία βρέθηκαν στη ζωική
παραγωγή σύµφωνα µε την µελετώµενη χρήση του προσθέτου
5.7.Αναφέρονται, κατά περίπτωση, η Α DI,τα προσδιορισµένα MRL
και η περίοδος αναµονής
5.8.Άλλα κατάλληλα χαρακτηριστικά για την ταυτοποίηση του
προσθέτου
5.9.Όροι χρήσης
5.10.Ηµεροµηνία
6.Κεφάλαιο VI:Υπόδειγµα σηµείωσης ταυτοποίησης
7.Κεφάλαιο VII:Ανανέωση της έγκρισης προσθέτων η έγκριση των
οποίων συνδέεται µε κάποιον υπεύθυνο για την κυκλοφορία τους
στο εµπόριο
8.Κεφάλαιο VIII:Νέα αίτηση που βασίζεται στην πρώτη έγκριση
που χορήγηθηκε σε πρόσθετο η έγκριση του οποίου συνδέεται µε
κάποιον υπεύθυνο για την κυκλοφορία τους στο εµπόριο1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 6
▼M3
1.Κεφάλαιο Ι: Περίληψη των στοιχείων του φακέλου
Η περίληψη πρέπει να ακολουθεί τη σειρά των κατευθυντήριων
γραµµών και να αναφέρεται σε όλα τα µέρη, παραπέµποντας στις
σχετικές σελίδες του φακέλου. Πρέπει να περιλαµβάνει πρόταση
η οποία να καλύπτει όλους τους όρους για τη χορήγηση της
ζητούµενης έγκρισης.
2.ΚεφάλαιοΙΙ:Ταυτότητα,χαρακτηριστικάκαιόροιχρησιµοποίησης
του πρόσθετου ·µέθοδοι ελέγχου
2.1.Ταυτότητα του προσθέτου
2.1.1.Προτεινόµενη( -ες) εµπορική( -ές) ονοµασία( -ες).
2.1.2.Τύπος προσθέτου ανάλογα µε τη βασική εφαρµογή του. Όταν
είναι δυνατό, πρέπει να περιλαµβάνονται ενδείξεις του (των)
τρόπου( -ων) δράσης. Κάθε άλλη χρήση της δραστικής ουσίας
πρέπει να προσδιορίζεται.
2.1.3.Ποιοτική και ποσοτική σύσταση (δραστική ουσία, άλλα
συστατικά, ξένες προσµείξεις, αποκλίσεις από παρτίδα σε
παρτίδα). Σε περίπτωση που η δραστική ουσία αποτελεί µείγµα
δραστικών συστατικών, τα οποία διακρίνονται σαφώς µεταξύ
τους, τα κύρια συστατικά περιγράφονται ξεχωριστά και δίδονται
οι αναλογίες του µείγµατος.
2.1.4.Φυσική κατάσταση, κατανοµή µεγέθους σωµατιδίων, σχήµα σωµ-
ατιδίων, πυκνότητα, φαινόµενη πυκνότητα. Για τα υγρά: ιξώδες,
επιφανειακή τάση.
2.1.5.Μέθοδος παρασκευής, συµπεριλαµβανοµένης κάθε ειδικής κατερ-
γασίας.
2.2.Χαρακτηριστικά της ενεργού ουσίας
2.2.1.Κοινόχρηστη ονοµασία, χηµική ονοµασία κατά την ονοµατο-
λογία Ι UPAC (∆ιεθνής Ένωση Θεωρητικής και Εφαρµοσµένης
Χηµείας), άλλες διεθνείς κοινόχρηστες ονοµασίες και συντοµο-
γραφίες. Αριθµός CAS (Chemical Abstract Service Number ).
2.2.2.Συντακτικός τύπος, µοριακός τύπος και µοριακό βάρος.
Για δραστικές ουσίες που αποτελούν προϊόντα ζύµωσης: µικρο-
βιακή καταγωγή (ονοµασία και τόπος της συλλογής της
καλλιέργειας αναγνωρισµένης ως διεθνούς αρχής κατάθεσης,
κατά προτίµηση στην Ευρωπαϊκή Ένωση, όπου έχει κατατεθεί
το στέλεχος, αριθµός κατάθεσης και όλα τα σχετικά µορφο-
λογικά, φυσιολογικά, γενετικά και µοριακά χαρακτηριστικά για
την ταυτοποίησή του). Για τα γενετικά τροποποιηµένα στελέχη,
πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τη γενετική
τροποποίηση.
2.2.3.Καθαρότητα
Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισµός των συντελούµενων
χηµικών και µικροβιακών προσµείξεων και τοξικών ουσιών,
επιβεβαίωση της απουσίας οργανισµών παραγωγής.
2.2.4.Σχετικές ιδιότητες
Φυσικές ιδιότητες των χηµικώς καθορισµένων ουσιών: σταθερά
διαστάσεως, pKa,ηλεκτροστατικές ιδιότητες, σηµείο τήξεως,
σηµείο ζέσεως, πυκνότητα, τάση ατµών, διαλυτότητα στο νερό
και στους οργανικούς διαλύτες, KowκαιKoc,φάσµατα µάζας και
απορρόφησης, στοιχεία NMR,πιθανά ισοµερή και άλλες
σχετικές φυσικές ιδιότητες.
2.2.5.Παρασκευή, µέθοδοι καθαρισµού και χρησιµοποιούµενα µέσα
και, για προϊόντα ζύµωσης, αποκλίσεις από παρτίδα σε παρτίδα.
2.3.Χαρακτηριστικά του προσθέτου: Φυσικοχηµικές και τεχνολογικές
ιδιότητες
2.3.1.Σταθερότητα κάθε παρασκευάσµατος του προσθέτου κατά την
έκθεση σε ατµοσφαιρικούς παράγοντες όπως φως, θερµοκρασία,
pH,υγρασία, οξυγόνο και υλικό συσκευασίας. Αναµενόµενος
χρόνος ζωής του προσθέτου όπως κυκλοφορεί στην αγορά.
2.3.2.Σταθερότητα κάθε παρασκευάσµατος του προσθέτου κατά την
παρασκευή και αποθήκευση των προµειγµάτων και των
ζωοτροφών, ιδίως σταθερότητα σε πιθανές συνθήκες παραγωγής /
αποθήκευσης (θερµότητα, υγρασία, πίεση /διάτµηση, χρόνος και1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 7
▼M3
υλικό συσκευασίας). Ενδεχόµενα προϊόντα αποσύνθεσης ή
διάσπασης. Αναµενόµενος χρόνος ζωής του προσθέτου.
2.3.3.Άλλες κατάλληλες φυσικοχηµικές και τεχνολογικές ιδιότητες
προκειµένου να παραχθούν και διατηρηθούν οµοιογενή µείγµατα
στα προµείγµατα και τις ζωοτροφές, ηλεκτροστατικές και αντι-
σκονιακές ιδιότητες, διαλυτότητα στα υγρά.
2.3.4.Ενδεχόµενες ασυµβατότητες ή αλληλεπιδράσεις µε ζωοτροφές,
φορείς, άλλα εγκεκριµένα πρόσθετα ή φάρµακα.
2.4.Όροι χρήσης του προσθέτου
2.4.1.Όταν ένα πρόσθετο συνεπάγεται σηµαντικές τεχνολογικές και
ζωοτεχνικές επιπτώσεις, πρέπει να πληροί τις απαιτήσεις αµφό-
τερων των αξιώσεων. Οι αξιώσεις για κάθε πρόσθετο πρέπει να
αναγνωρίζονται και να αιτιολογούνται.
2.4.2.Προτεινόµενη τεχνολογική χρήση στην παραγωγή ζωοτροφών ή,
ενδεχοµένως, σε πρώτες ύλες.
2.4.3.Προτεινόµενος τρόπος χρήσης στη διατροφή των ζώων (π.χ.
ζωικά είδη ή κατηγορίες και οµάδα ηλικίας /στάδιο παραγωγής
ζώου, τύπος ζωοτροφής και αντενδείξεις).
2.4.4.Προτεινόµενη µέθοδος και επίπεδο ενσωµάτωσης σε προµεί-
γµατα και ζωοτροφές ή, ενδεχοµένως, πρώτες ύλες, εκφραζόµενο
ως αναλογία του προσθέτου και των χηµικώς καθορισµένων
ουσιών κατά βάρος για τα προµείγµατα, τις ζωοτροφές ή, ενδεχο-
µένως, τις πρώτες ύλες, µε προτεινόµενη δόση στην τελική
ζωοτροφή και προτεινόµενη διάρκεια περιόδου χορήγησης και
αναµονής, κατά περίπτωση.
2.4.5.Πρέπει να παρέχονται στοιχεία από άλλες γνωστές χρήσεις της
δραστικής ουσίας (π.χ. σε τρόφιµα, στην ιατρική ή την κτηνια-
τρική, στη γεωργία και τη βιοµηχανία).
2.4.6.Προτεινόµενο δελτίο δεδοµένων ασφαλείας υλικού όπως προβλέ-
πεται στην οδηγία 91 /155/ΕΟΚ της Επιτροπής (1),το οποίο
προσδιορίζει και αναλύει τις λεπτοµερείς ρυθµίσεις για το
σύστηµα ειδικής πληροφόρησης σχετικά µε τα επικίνδυνα παρα-
σκευάσµατα κατ 'εφαρµογή του άρθρου 10της οδηγίας 88 /379/
ΕΟΚ του Συµβουλίου (2)και, εάν είναι αναγκαίο, προτεινόµενα
µέτρα για την πρόληψη των κινδύνων στους χώρους εργασίας
και µέσα προστασίας κατά την παραγωγή, µεταφορά και αποθή-
κευση, κατά τη χρήση και τη διάθεση.
2.5.Μέθοδοι ελέγχου
2.5.1.Περιγραφή των µεθόδων που χρησιµοποιήθηκαν για τον καθο-
ρισµό των κριτηρίων που αναφέρονται στα σηµεία 2.1.3, 2.1.4,
2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 και2.3.4.
2.5.2.Περιγραφή των µεθόδων ποιοτικής και ποσοτικής ανάλυσης για
το συνήθη έλεγχο της δραστικής ουσίας στα προµείγµατα και τις
ζωοτροφές. Η εγκυρότητα της µεθόδου αυτής πρέπει να επιβεβαι-
ωθεί σε δοκιµασία δακτυλίου που περιλαµβάνει τέσσερα
τουλάχιστον εργαστήρια, ή να επιβεβαιωθεί εσωτερικά σύµφωνα
µε τις διεθνείς εναρµονισµένες κατευθυντήριες γραµµές για τον
εσωτερικό έλεγχο εγκυρότητας των µεθόδων ανάλυσης (3)σε
σχέση µε τις ακόλουθες παραµέτρους: ικανότητα εφαρµογής,
επιλεκτικότητα, βαθµονόµηση, ακρίβεια, εύρος, όριο ανίχνευσης,
όριο ευαισθησίας ποσοτικού προσδιορισµού, ανθεκτικότητα και
πρακτικότητα. Η αξιολόγηση των ανωτέρω χαρακτηριστικών
πρέπει να αποδεικνύεται (2.5.4).
2.5.3.Περιγραφή των µεθόδων ποιοτικής και ποσοτικής ανάλυσης για
τον προσδιορισµό του (των) κατάλοιπου( -ων) ιχνηθέτη( -ών)(4)
της δραστικής ουσίας σε ιστούς στόχους και ζωικά προϊόντα.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1)ΕΕL7 6της 22.3.1991, σ. 35.
(2)ΕΕL 187της 16.7.1988, σ. 14.
(3)Έλεγχος εγκυρότητας µεθόδων —Ένας εργαστηριακός οδηγός, Γραµµατεία
ΕURACHEM, Εργαστήριο Κρατικού Χηµείου, Teddington, Ηνωµένο Βασίλειο,
1996.
(4)Το κατάλοιπο ιχνηθέτης είναι κατάλοιπο η συγκέντρωση του οποίου βρίσκεται
σε γνωστή σχέση µε την ταχύτητα µε την οποία η συγκέντρωση του συνολικούκαταλοίπου στον ιστό στόχο µειώνεται στο µέγιστο επιτρεπόµενο όριο κατα-
λοίπων.
▼M3
2.5.4.Οι µέθοδοι που αναφέρθηκαν στα σηµεία 2.5.2και2.5.3πρέπει να
συνοδεύονται από πληροφορίες όσον αφορά τη χρησιµοποιού-
µενη µέθοδο δειγµατοληψίας, το ποσοστό ανάκτησης, την
ορθότητα, την ακρίβεια, τα όρια ανίχνευσης, τα όρια ποσοτικού
προσδιορισµού και τη χρησιµοποιούµενη διαδικασία ελέγχου
εγκυρότητας. Πρέπει να διατίθενται πρότυπα αναφοράς της
δραστικής ουσίας ή /και του (των) κατάλοιπου( -ων) ιχνηθέτη( -ών),
καθώς και πληροφορίες σχετικά µε τις βέλτιστες συνθήκες
αποθήκευσης για αυτά τα πρότυπα αναφοράς. Κατά το σχεδιασµό
των µεθόδων, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη το γεγονός ότι τα όρια
του ποσοτικού προσδιορισµού τους πρέπει να βρίσκονται κάτω
από το MRL.Επιπλέον, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη η καταλλη-
λότητά τους για τρέχουσες µεθόδους ανάλυσης.
3.Κεφάλαιο ΙΙΙ: Μελέτες σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα του
προσθέτου
3.1.Μελέτη των επιπτώσεων στις ζωοτροφές
Οι µελέτες αυτές αφορούν τεχνολογικά πρόσθετα όπως αντιο-
ξειδωτικά, συντηρητικά, συνδετικές ύλες, γαλακτωµατοποιητές,σταθεροποιητές, πηκτικά µέσα, τροποποιητές pHκ.λπ., που
χρησιµοποιούνται για τη βελτίωση ή τη σταθεροποίηση των
χαρακτηριστικών των προµειγµάτων και των ζωοτροφών, αλλά
δεν έχουν άµεσες βιολογικές επιδράσεις στη ζωική παραγωγή.
Όλες οι δραστηριότητες που αναφέρονται ή οι επιδράσεις των
προσθέτων πρέπει να αιτιολογούνται µε επιστηµονικά στοιχεία.
Η αποτελεσµατικότητα του προσθέτου πρέπει να αποδεικνύεται
βάσει καταλλήλων κριτηρίων, όπως αυτά χρησιµοποιούνται σε
αναγνωρισµένες αποδεκτές µεθόδους, σύµφωνα µε τις προβλεπό-
µενες συνθήκες χρήσης, σε σύγκριση µε τις κατάλληλες
ζωοτροφές µάρτυρες. Οι µελέτες αυτές πρέπει να σχεδιάζονται
και να διενεργούνται έτσι ώστε να καθίσταται δυνατή η στατι-
στική εκτίµηση.
Παρέχονται πλήρεις πληροφορίες για τις δραστικές ουσίες, τα
παρασκευάσµατα, τα προµείγµατα και τις ζωοτροφές που εξετά-
ζονται, ενώ παρατίθεται και ο αριθµός αναφοράς των παρτίδων
και οι λεπτοµερείς συνθήκες επεξεργασίας και δοκιµών. Για
κάθε πείραµα πρέπει να περιγράφονται οι θετικές και αρνητικές
τεχνολογικές και βιολογικές επιδράσεις.
3.2.Μελέτη των επιπτώσεων στα ζώα
Οι µελέτες για τα ζωοτεχνολογικά πρόσθετα πρέπει να εκπο-
νούνται σε είδη στόχους /κατηγορίες ζώων για τις οποίες
προορίζεται το πρόσθετο, σε σύγκριση µε αρνητικές οµάδες
µάρτυρες (χωρίς αντιβιοτικά, αυξητικούς παράγοντες ή άλλες
φαρµακευτικές ουσίες) και, ενδεχοµένως, µε οµάδες στις οποίες
χορηγούνται στη συνιστώµενη δοσολογία ζωοτροφές που περιέ-
χουν εγκεκριµένα από την ΕΕ πρόσθετα γνωστής
αποτελεσµατικότητας (θετικός έλεγχος).
Τα χρησιµοποιούµενα ζώα πρέπει να είναι υγιή και κατά
προτίµηση να προέρχονται από οµοιογενή οµάδα.
Οι µελέτες πρέπει να επιτρέπουν την αξιολόγηση της αποτελε-
σµατικότητας του προσθέτου σύµφωνα µε τη γεωργική πρακτική
της ΕΕ. Για όλες τις δοκιµές πρέπει να χρησιµοποιούνται παρό-
µοιοι σχεδιασµοί πρωτοκόλλων, όπου αυτό είναι δυνατό, έτσι
ώστε να καθίσταται σε τελική ανάλυση δυνατός ο έλεγχος της
οµοιογένειας των στοιχείων και η συλλογή τους (εφόσον αυτό
αναφέρεται στις δοκιµές) για στατιστική εκτίµηση.
∆εν συνιστάται ενιαίος σχεδιασµός, αντίθετα παρέχεται στους
επιστήµονες η διακριτική ευχέρεια επιλογής κατά το σχεδιασµό
και τη διεξαγωγή των µελετών. Ο χρησιµοποιούµενος πειραµα-
τικός σχεδιασµός πρέπει να αιτιολογείται ανάλογα µε την
αξίωση για τη χρήση του προσθέτου, καθώς και να λαµβάνει
υπόψη την κατάλληλη στατιστική ισχύ.
3.2.1.Για τα κοκκιδιοστατικά και τις άλλες φαρµακευτικές ουσίες
Πρέπει πρωτίστως να δίνεται σηµασία στη διαπίστωση της
ειδικής επενέργειας [π.χ. ελεγχόµενα είδη, επηρεαζόµενο( -α)
στάδιο( -α) κύκλου ζωής] και ιδίως στις προφυλακτικές ιδιότητες
(π.χ. νοσηρότητα, θνησιµότητα, αριθµός ωοκύστεων και έκταση
αλλοιώσεων).1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 9
▼M3
Παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε το αποτέλεσµα της
απόδοσης της ζωοτροφής και µε την αύξηση του βάρους του
ζωντανού ζώου.
Τα απαιτούµενα στοιχεία αποτελεσµατικότητας συνεπάγονται
τρία στάδια πειραµατισµού στα ζώα για τα οποία προορίζεται η
ουσία:
α) ελεγχόµενα πειράµατα κλωβοστοιχίας (απλές και σύνθετες
µολύνσεις) ·
β) ελεγχόµενες µελέτες σε κλωβούς στο επίπεδο του δαπέδου
(εξοµοιωµένες συνθήκες χρήσης) ·
γ) ελεγχόµενες δοκιµές κάτω από φυσικές συνθήκες (συνθήκες
πραγµατικής χρήσης).
Ταυτόχρονα, και εφόσον ενδείκνυται, στο πλαίσιο των δοκιµών
αποτελεσµατικότητας, πρέπει να καταγράφονται πρόσθετα στοι-
χεία ώστε να καθίσταται δυνατή η αξιολόγηση των συνεπειών
στην ανάπτυξη και την αξιοποίηση της ζωοτροφής (πάχυνση
πουλερικών, ωοτόκες όρνιθες και κουνέλια), και οι επιπτώσεις
στη γονιµότητα των αυγών και εκκολαπτικότητα (εκτροφήπτηνών).
3.2.2.Για άλλα ζωοτεχνικά πρόσθετα
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τις επιδράσεις στη λήψη
τροφής, το σωµατικό βάρος, την απόδοση της ζωοτροφής (κατά
προτίµηση µε βάση ξηρές τροφές), την ποιότητα και την αποδο-
τικότητα του προϊόντος και κάθε άλλη παράµετρο ή όφελος για
το ζώο, το περιβάλλον, τον παραγωγό ή τον καταναλωτή. Οι
µελέτες πρέπει να περιλαµβάνουν, κατά περίπτωση, ένδειξη για
τη σχέση δοσολογίας /αποτελέσµατος.
3.2.3.Πειραµατικές συνθήκες
Οι δοκιµές πρέπει να διεξάγονται σε δύο τουλάχιστον διαφορε-
τικές τοποθεσίες. Πρέπει να αναφέρονται ξεχωριστά,
παρέχοντας λεπτοµέρειες για τους ελέγχους και κάθε πειραµα-
τική επεξεργασία. Το πρωτόκολλο δοκιµών καταρτίζεται
προσεκτικά σε σχέση µε τα ακόλουθα γενικά περιγραφικά στοι-
χεία:
3.2.3.1.Αγέλες ή κοπάδια: τοποθεσία και µέγεθος, συνθήκες διατροφής
και εκτροφής, µέθοδος διατροφής. Για τα υδρόβια είδη: µέγεθος
και αριθµός δεξαµενών ή κλωβών στα εκτροφεία και ποιότητα
νερού.
3.2.3.2.Ζώα: είδη (για υδρόβια είδη που προορίζονται για κατανάλωση
από τον άνθρωπο, η ταυτοποίηση πρέπει να γίνεται µε το κοινό
όνοµά τους ακολουθούµενο σε παρένθεση από το λατινικό τους
όνοµα ή την περιγραφή τους κατά το σύστηµα του Λινναίου),
φυλή, ηλικία, φύλο, µέθοδο ταυτοποίησης, στάδιο φυσιολογίας
και γενική κατάσταση υγείας.
3.2.3.3.Αριθµός οµάδων δοκιµών και οµάδων µαρτύρων, καθώς και
αριθµός ζώων κάθε οµάδας. Ο αριθµός των ζώων που συµµετέχουν
στις δοκιµές πρέπει να επιτρέπει τη στατιστική ανάλυση. Οι
µέθοδοι στατιστικής εκτίµησης πρέπει να δηλώνονται. Προκει-
µένου να παρουσιαστεί το αναφερόµενο αποτέλεσµα πρέπει να
παρατίθενται τουλάχιστον τρεις (3)ανεξάρτητες συγκρίσιµες
δοκιµές στο επίπεδο p < 0,05 σε κάθε κατηγορία( -ίες) ζώων.
Στην περίπτωση των µηρυκαστικών µπορεί να γίνει αποδεκτό
χαµηλότερο επίπεδο πιθανότητας της τάξης του p < 0,10. Η
έκθεση πρέπει να περιλαµβάνει όλα τα ζώα ή τις πειραµατικές
µονάδες που συµµετέχουν στις δοκιµές. Περιπτώσεις οι οποίες
δεν είναι δυνατόν να αξιολογηθούν λόγω έλλειψης ή απώλειας
στοιχείων πρέπει να αναφέρονται, όπως επίσης και η κατανοµή
τους εντός των οµάδων των ταξινοµηµένων ζώων.
3.2.3.4.Σιτηρέσια: περιγραφή παρασκευής και ποσοτική σύσταση του
(των) σιτηρεσίου( -ων) όσον αφορά τα χρησιµοποιούµενα
συστατικά, τις σχετικές θρεπτικές ουσίες (αναλυτικές τιµές) και
την ενέργεια. Αρχεία πρόσληψης τροφής.
3.2.3.5.Η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας (και, ανάλογα µε την
περίπτωση, των ουσιών που χρησιµοποιήθηκαν για λόγους
σύγκρισης) στις ζωοτροφές πρέπει να υπολογίζεται µε ανάλυση
ελέγχου, χρησιµοποιώντας την κατάλληλη αναγνωρισµένη
µέθοδο. Αριθµός( -οί) αναφοράς των παρτίδων.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 10
▼M3
3.2.3.6.Ηµεροµηνία και ακριβής διάρκεια της δοκιµής. Ηµεροµηνία και
χαρακτήρας των εξετάσεων που πραγµατοποιήθηκαν.
3.2.3.7.Μελέτες καθορισµού δοσολογίας: σκοπός των µελετών αυτών
είναι να αιτιολογηθεί η επιλογή µιας δόσης ή ενός φάσµατος
δόσεων που φέρεται να έχει τη µέγιστη αποτελεσµατικότητα. Ο
καθορισµός της δοσολογίας θα βασιστεί σε έλεγχο (χωρίς αντι-
βιοτικά, αυξητικούς παράγοντες ή άλλες φαρµακευτικές ουσίες)
και τουλάχιστον τρία µη µηδενικά επίπεδα σε ζώα στόχους.
3.2.3.8.Η χρονική στιγµή εµφάνισης και η διάδοση κάθε ανεπιθύµητου
αποτελέσµατος επεξεργασίας σε άτοµα ή οµάδες πρέπει να
αναφέρεται (παρατίθενται λεπτοµέρειες του προγράµµατος παρα-
τήρησης που χρησιµοποιήθηκε στη µελέτη).
3.2.3.9.Όλα τα πρόσθετα που µελετήθηκαν σε συνθήκες αγροκτήµατος
πρέπει να παρέχουν έγκυρες αποδείξεις ασφάλειας για τον
χρήστη, τον καταναλωτή, τα ζώα και το περιβάλλον. Όταν ένα
πρόσθετο δεν ικανοποιεί τις απαιτήσεις ασφάλειας του κατα-
ναλωτή, κάθε έρευνα που διεξάγεται πρέπει να σχεδιάζεται έτσι
ώστε να αποτρέπεται η είσοδος των ζωικών προϊόντων που
προέρχονται από τα ζώα των δοκιµών στην ανθρώπινη τροφική
αλυσίδα.
3.3.Μελέτες για την ποιότητα της ζωικής παραγωγής
Οι οργανοληπτικές, διατροφικές, υγειονολογικές και τεχνολο-
γικές ιδιότητες των ζωικών προϊόντων πρέπει να εξετάζονται
καταλλήλως.
3.4.Μελέτες για τις επιπτώσεις στα χαρακτηριστικά των ζωικών
αποβλήτων
Εάν το πρόσθετο προορίζεται για τη µετατροπή ορισµένων
χαρακτηριστικών των ζωικών αποβλήτων (π.χ. άζωτο, φώσφορος,
οσµή, όγκος), τότε απαιτούνται µελέτες που να αποδεικνύουν τις
ιδιότητες αυτές.
4.Κεφαλαίο IV:Μελέτες σχετικά µε την ασφαλή χρήση του
προσθέτου
Οι µελέτες που σκιαγραφούνται σε αυτό το κεφάλαιο πρέπει να
επιτρέψουν την αξιολόγηση:
—της ασφαλούς χρήσης του προσθέτου στα είδη στόχους,
—κάθε κινδύνου που συνδέεται µε την επιλογή ή /και τη
µεταφορά ανθεκτικότητας σε αντιβιοτικά και την αυξηµένη
αντοχή και αποβολή εντεροπαθογόνων,
—των κινδύνων που ενδέχεται να συνεπάγεται για τον κατα-
ναλωτή η κατανάλωση τροφίµων που περιέχουν κατάλοιπα
του προσθέτου ή των µεταβολιτών του,
—των κινδύνων που παρουσιάζει η εισπνοή του προσθέτου, ή
άλλη επαφή µε το προσθετικό δια του βλεννογόνου, των
οφθαλµών ή του δέρµατος των ανθρώπων που το µεταχειρί-
ζονται ως έχει είτε ενσωµατωµένο στα προµείγµατα ή τις
ζωοτροφές,
—του κινδύνου των επιπτώσεων στο περιβάλλον από το
πρόσθετο καθεαυτό ή από προϊόντα που προέρχονται από το
πρόσθετο είτε άµεσα είτε /και έµµεσα µε τα περιττώµατα των
ζώων.
Οι γνωστές ασυµβατότητες ή /και αλληλεπιδράσεις µεταξύ του
προσθέτου και των κτηνιατρικών φαρµάκων ή /και συστατικών
του σιτηρεσίου του συγκεκριµένου είδους πρέπει να λαµβάνονται
υπόψη.
Οι µελέτες αυτές θα απαιτούνται κανονικά στο σύνολό τους για
κάθε πρόσθετο, εκτός εάν η οδηγία προβλέπει ειδική εξαίρεση
ή τροποποίηση.
Μια πιο περιορισµένη αίτηση που αφορά προτεινόµενη
επέκταση της εγκεκριµένης χρήσης σε είδη τα οποία παρουσιά-
ζουν φυσιολογικές και µεταβολικές οµοιότητες µε εκείνα για τα
οποία η χρήση του πρόσθετου έχει ήδη εγκριθεί, θα γίνεται
κανονικά αποδεκτή. Αυτό το περιορισµένο σύνολο στοιχείων
πρέπει να αποδεικνύει την ασφάλεια για το νέο είδος και την
απουσία σηµαντικών διαφορών όσον αφορά την µεταβολική
πορεία και τα κατάλοιπα στους βρώσιµους ιστούς. Το προτεινό-
µενο MRLκαι η περίοδος αναµονής για το είδος πρέπει να
αιτιολογούνται.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
Προκειµένου να εκτιµηθούν οι κίνδυνοι για τον καταναλωτή και
ακολούθως να προσδιοριστεί το MRLκαι η περίοδος αναµονής,
πρέπει να παρέχονται οι ακόλουθες πληροφορίες:
—η χηµική σύνθεση της δραστικής ουσίας,
—ο µεταβολισµός στα προτεινόµενα είδη στόχους,
—η φύση των καταλοίπων σε αυτά τα είδη στόχους,
—µελέτη αραίωσης των καταλοίπων στους ιστούς,
—στοιχεία για τις βιολογικές επιδράσεις της δραστικής ουσίας
και των µεταβολιτών της.
Η γνώση της βιοδιαθεσιµότητας των καταλοίπων (ασύνδετων και
συνδεόµενων) ενδέχεται επίσης να είναι χρήσιµη, κυρίως όταν
παράγονται πολλοί µεταβολίτες και δεν παρατηρούνται
κατάλοιπα ιχνηθέτες (βλέπε σηµείο 4.1.3.3).
Επιπλέον, η γνώση της σύνθεσης και των φυσικοχηµικών και
βιολογικών ιδιοτήτων των κύριων αποβαλλοµένων υλών που
προέρχονται από το πρόσθετο είναι αναγκαία για τον καθορισµό
της έκτασης των µελετών που απαιτούνται για την αξιολόγηση
του κινδύνου δυσµενών επιπτώσεων ή παραµονής στο περιβάλλον
(βλέπε σηµείο 4.5).
4.1.Μελέτες στα είδη στόχους
4.1.1.∆οκιµές ανοχής στα είδη στόχους /κατηγορίες ζώων
Ο σκοπός είναι να προσδιοριστεί ένα περιθώριο ασφάλειας
(δηλαδή ένα περιθώριο ανάµεσα στο προτεινόµενο ανώτατο
επίπεδο δόσης στις ζωοτροφές και το ελάχιστο επίπεδο που
προκαλεί δυσµενείς επιδράσεις). Εντούτοις, ένα περιθώριο
ασφάλειας µε συντελεστή τουλάχιστον δέκα θεωρείται επαρκές
ώστε να µην απαιτούνται περαιτέρω δοκιµές. Μια τέτοια δοκιµή
ανοχής πρέπει να διενεργείται στα είδη στόχους /κατηγορίες
ζώων κατά προτίµηση σε όλη τη διάρκεια της παραγωγικής
περιόδου, αν και µια περίοδος δοκιµών ενός µηνός θα γίνεται
κανονικά αποδεκτή. Αυτό απαιτεί τουλάχιστον την αξιολόγηση
των κλινικών ενδείξεων και άλλων παραµέτρων προκειµένου να
επιβεβαιωθούν οι επιδράσεις στην υγεία των ζώων στόχων.
Πρέπει να περιλαµβάνεται αρνητική οµάδα µάρτυρας (χωρίς αντι-
βιοτικά, αυξητικούς παράγοντες ή άλλες φαρµακευτικές ουσίες).
Ενδέχεται επίσης να απαιτούνται πρόσθετες παράµετροι,
ανάλογα µε τη γενική τοξικολογική εικόνα. Στο κεφάλαιο αυτό
πρέπει επίσης να αναφέρονται οποιεσδήποτε δυσµενείς
επιδράσεις ανιχνεύθηκαν κατά τη διάρκεια των δοκιµών αποτελε-
σµατικότητας.
Όταν το προϊόν προορίζεται για χρήση σε ζώα τα οποία ενδέ-
χεται να χρησιµοποιηθούν για αναπαραγωγή, πρέπει να
εκπονούνται µελέτες προκειµένου να εντοπιστούν πιθανές µετα-
βολές στην αναπαραγωγική λειτουργία αρρένων ή θηλέων ή
επιβλαβείς επιδράσεις στους απογόνους, οι οποίες προκαλούνται
από τη χορήγηση του υπό µελέτη προσθέτου.
4.1.2.Μικροβιολογική ασφάλεια του προσθέτου
4.1.2.1.Όλες οι µελέτες πρέπει να εκπονούνται µε το υψηλότερο προτει-
νόµενο επίπεδο δόσης.
4.1.2.2.Εάν η δραστική ουσία παρουσιάζει αντιµικροβιακή δράση στο
επίπεδο συγκέντρωσης στην τροφή, πρέπει να προσδιορίζεται η
ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση ( MIC)στα κατάλληλα παθο-
γόνα και µη παθογόνα, ενδογενή και εξωγενή βακτηρίδια,
σύµφωνα µε τυποποιηµένες διαδικασίες.
4.1.2.3.∆οκιµές για τον προσδιορισµό της ικανότητας του προσθέτου:
—να προκαλεί διασταυρούµενη αντοχή στα συναφή αντιβιοτικά,
—να επιλέγει ανθεκτικά βακτηριακά στελέχη υπό πραγµατικές
συνθήκες στα είδη στόχους και, στην περίπτωση αυτή,
µελέτες των γενετικών µηχανισµών για τη µεταφορά των γονι-
δίων αντοχής.
4.1.2.4.∆οκιµές για τον καθορισµό των επιδράσεων του προσθέτου:
—σε έναν αριθµό περιστασιακών παθογόνων που βρίσκονται
στον πεπτικό σωλήνα (π.χ. εντεροβακτηρίδια, εντερόκοκκοι
και κλωστρίδια),
—στην αποβολή ή έκκριση σχετικών ζωονοσογόνων µικροοργα-
νισµών, π.χ. σαλµονέλα spp,καµπυλοβακτηρίδια spp.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 12
▼M3
4.1.2.5.Σε περιπτώσεις που η δραστική ουσία παρουσιάζει αντιµικρο-
βιακή δράση, πρέπει να εκπονούνται µελέτες κάτω από
πραγµατικές συνθήκες για την παρακολούθηση της βακτηριακής
αντοχής έναντι του προσθέτου.
4.1.3.Μεταβολισµός και µελέτες καταλοίπων
4.1.3.1.Στόχος των µελετών είναι:
—να προσδιορίσουν τις οδούς του µεταβολισµού της δραστικής
ουσίας ως βάση για την τοξικολογική της αξιολόγηση,
—να αναγνωρίσουν τα κατάλοιπα και να προσδιορίσουν την
κινητική τους στους βρώσιµους ιστούς και στα προϊόντα
(γάλα, αυγά),
—να αναγνωρίσουν τις αποβαλλόµενες ουσίες ως προϋπόθεση
για την αξιολόγηση των επιπτώσεων τους στο περιβάλλον.
Ορισµένες φορές, π.χ. για πρόσθετα που παράγονται µε ζύµωση,
ενδέχεται να είναι αναγκαία η επέκταση των µελετών αυτών σε
άλλες ουσίες που προστίθενται ή παράγονται κατά τη διαδικασία
της ζύµωσης. Η εµφάνιση σηµαντικής τοξικότητας σε σχέση µε
εκείνη του δραστικού συστατικού του προσθέτου θα διασαφήνιζε
την περίπτωση αυτή.
4.1.3.2.Φαρµακοκινητική
Ο προγραµµατισµός και ο πειραµατικός σχεδιασµός των µελετών
πρέπει να λαµβάνουν υπόψη την ανατοµική, φυσιολογική (ηλικία,
τύπος, φύλο), ζωοτεχνική κατηγορία και τις περιβαλλοντικές
ιδιαιτερότητες του πληθυσµού στόχου. Εφόσον χρειάζεται,
πρέπει να εξετάζεται η επίδραση της εντερικής µικροχλωρίδας
ή της µικροχλωρίδας του στοµάχου των µηρυκαστικών, του εντε-
ροηπατικού κύκλου ή της ελαττωµένης θρέψης. Η δοσολογία που
εξετάζεται πρέπει να είναι εκείνη που προορίζεται για χρήση,
και ενδεχοµένως πολλαπλάσιά της, εάν αυτό αιτιολογείται. Η
δραστική ουσία (συµπεριλαµβανοµένης της επισηµασµένης
ουσίας) πρέπει να ενσωµατώνεται στην τροφή, εκτός εάν αιτιολο-
γείται η µη προσθήκη της.
Οι απαιτούµενες µελέτες είναι οι ακόλουθες:
—µεταβολική ισορροπία και κινητική στο πλάσµα /αίµα µετά τη
χορήγηση µεµονωµένης δόσης προκειµένου να υπολογιστεί ο
η ταχύτητα και ο βαθµός απορρόφησης, κατανοµής και
αποβολής (ούρα, κόπρανα, σπάραχνα, χολή, εκπνεόµενος
αέρας, γάλα ή αυγά),
—ταυτοποίηση των κύριων µεταβολιτών ( >1 0% ) στα περιττώ-
µατα, εκτός εάν κάποιος ελάσσων µεταβολίτης ( <1 0% )
φαίνεται να δηµιουργεί τοξικολογικά προβλήµατα,
—κατανοµή του επισηµασµένου υλικού σε ιστούς και προϊόντα
µετά τη χορήγηση µεµονωµένης δόσης σε ζώα που βρίσκονται
ήδη σε σταθερή κατάσταση ισορροπίας η οποία επιτεύχθηκε
µε µη επισηµασµένο πρόσθετο.
Οι µελέτες που αναφέρθηκαν στα σηµεία 4.1.3.1και 4.1.3.2
πρέπει να χρησιµοποιούν ιχνηθέτη ισοτόπων ή κατάλληλες εναλ-
λακτικές µεθόδους.
4.1.3.3.Μελέτη των καταλοίπων
—Ταυτοποίηση των καταλοίπων [µητρική ένωση, µεταβολίτες,
προϊόντα αποσύνθεσης, συνδεδεµένα κατάλοιπα (1)]τα οποία
αντιστοιχούν σε ποσοστό µεγαλύτερο από το 10 %του
συνόλου των καταλοίπων (εκτός εάν κάποιος ελάσσων µετα-
βολίτης ενδέχεται να δηµιουργήσει τοξικολογικά
προβλήµατα) στους βρώσιµους ιστούς και προϊόντα (γάλα,
αυγά) σε µεταβολική ισορροπία, δηλαδή µετά τη χορήγηση
πολλαπλών δόσεων της επισηµασµένης ουσίας ·αναλογία του
καταλοίπου ιχνηθέτη επί του συνόλου των καταλοίπων,1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1)Τα συνδεδεµένα κατάλοιπα αντιστοιχούν στο υπολειµµατικό τµήµα που δεν
εξάγεται χρησιµοποιώντας φυσικοχηµικά ή βιολογικά µέσα. Προέρχονται από
τον οµοιοπολικό δεσµό ενός µεταβολίτη της ένωσης µε κυτταρικά µακροµόρια.
▼M3
—κινητική µελέτη των καταλοίπων στους ιστούς (συµπεριλαµ-
βανοµένου του γάλακτος και των αυγών, εάν χρειάζεται) κατά
τη διάρκεια της περιόδου αραίωσης µετά την επίτευξη
σταθερής κατάστασης χρησιµοποιώντας το υψηλότερο προτει-
νόµενο επίπεδο µεταβολικής κατατοµής, ταυτοποίηση του
ιστού στόχου (1)και του καταλοίπου ιχνηθέτη,
—µελέτη εξάντλησης του καταλοίπου ιχνηθέτη από τους ιστούς
στόχους (συµπεριλαµβανοµένου του γάλακτος και των αυγών
εάν χρειάζεται) µετά την απόσυρση του προσθέτου ύστερα
από την επαναλαµβανόµενη χορήγησή του στις προτεινόµενες
συνθήκες χρήσης σε επαρκή επίπεδα για την επίτευξη
σταθερής κατάστασης, προκειµένου να προσδιοριστεί µια
περίοδος αναµονής βάσει του καθορισµένου MRL,
—η περίοδος αναµονής ( withdrawal )για το πρόσθετο δεν πρέπει
να είναι µικρότερη από το χρονικό διάστηµα που απαιτείται
προκειµένου η συγκέντρωση του καταλοίπου ιχνηθέτη που
καθορίζεται στον ιστό στόχο να πέσει κάτω από την τιµή του
MRL (όριο εµπιστοσύνης 95 %).Επιµέρους χρονικά σηµεία,
επιλεγµένα καταλλήλως µε αναφορά στη φάση αραίωσης της
δραστικής ουσίας και των µεταβολιτών της, και τουλάχιστον
τέσσερα ζώα ανά σηµείο ανάλογα µε το είδος (µέγεθος, γενε-
τική µεταβλητότητα) πρέπει να θεωρούνται ως ελάχιστη
απαίτηση (2).
4.2.Μελέτες σε πειραµατόζωα
Οι µελέτες αυτές πρέπει να εκπονούνται µε τη δραστική ουσία
χρησιµοποιώντας διεθνώς αναγνωρισµένες τυποποιηµένες µεθό-
δους δοκιµών, όπως περιγράφονται στις κατευθυντήριες γραµµές
σχετικά µε µεθοδολογικές λεπτοµέρειες του ΟΟΣΑ ή στην
οδηγία 67 /548/ΕΟΚ, και σύµφωνα µε τις αρχές ορθής εργαστη-
ριακής πρακτικής. Η διεξαγωγή πρόσθετων µελετών για
ιδιαίτερους µεταβολίτες που παράγονται από τα είδη στόχοι ενδέ-
χεται να είναι απαραίτητη, εάν αυτοί δεν σχηµατίζονται σε
ικανοποιητικό βαθµό στα είδη των εργαστηριακών δοκιµών.
Επίσης όταν υπάρχουν στοιχεία για τον άνθρωπο πρέπει ενδεχο-
µένως να λαµβάνονται υπόψη προκειµένου να αποφασιστεί τι
πρόσθετες µελέτες πρέπει να εκπονηθούν.
4.2.1.Οξεία τοξικότητα
Οι µελέτες της οξείας τοξικότητας σε χορήγηση από το στόµα
πρέπει να εκπονούνται σε δύο τουλάχιστον είδη θηλαστικών.
Ένα εργαστηριακό είδος µπορεί να αντικαθίσταται, εφόσον
κρίνεται σκόπιµο, από ένα είδος στόχο. ∆εν είναι απαραίτητο να
προσδιοριστεί η ακριβής LD50·ο κατά προσέγγιση προσδιορισµός
της ελάχιστης θανατηφόρου δόσης είναι κανονικά επαρκής.
Προκειµένου να µειωθεί ο αριθµός και η δοκιµασία που
υφίστανται τα χρησιµοποιούµενα ζώα, η µέγιστη δοσολογία δεν
πρέπει να υπερβαίνει τα 2 000 mg/kg σωµατικού βάρους,
συνιστάται δε η χρήση εναλλακτικών µεθόδων (δοκιµή ορίου,
µέθοδος σταθερής δόσης, µέθοδος κατηγορίας οξείας τοξι-
κότητας).
Οι κίνδυνοι για τους εργαζόµενους πρέπει να εκτιµώνται σε
σειρά µελετών χρησιµοποιώντας το προϊόν (δραστική ουσία και
φορέας στη µορφή στην οποία πρόκειται να διατεθεί στο
εµπόριο). Πρέπει να εκπονούνται µελέτες για τον ερεθισµό του
δέρµατος και, στην περίπτωση που οι µελέτες αυτές δώσουν
θετικά αποτελέσµατα, πρέπει να υπολογίζεται ο ερεθισµός της
βλεννογόνου µεµβράνης (π.χ. οφθαλµός). Πρέπει επίσης να
εκτιµάται το αλλεργικό δυναµικό και το δυναµικό της ευαισθητο-
ποίησης του δέρµατος. Εάν το προϊόν είναι πιθανόν να
σχηµατίζει εισπνεύσιµη σκόνη ή ατµούς, πρέπει να διεξαχθούν
µελέτες οξείας τοξικότητας κατόπιν εισπνοής.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 14
(1)Ο ιστός στόχος είναι ο βρώσιµος ιστός που επιλέγεται για παρατήρηση για το
σύνολο του καταλοίπων στο ζώο στόχο.
(2)Για τον καθορισµό µιας περιόδου αναµονής, οι προτεινόµενοι ελάχιστοι
αριθµοί υγιών ζώων για δειγµατοληψία σε κάθε θανάτωση ή χρονικό σηµείοείναι οι ακόλουθοι:—θηλάζοντα βοοειδή: οκτώ, συµπεριλαµβανοµένων των ζώων σε δεύτερο ή
ακόλουθο θηλασµό (τέσσερα βοοειδή υψηλής απόδοσης σε πρώιµο στάδιο
θηλασµού και τέσσερα χαµηλής απόδοσης σε προχωρηµένο στάδιο θηλα-
σµού),
—άλλα µεγάλα ζώα: τέσσερα ανά χρόνο δειγµατοληψίας,
—πουλερικά: έξι ανά χρόνο δειγµατοληψίας,
—ωοτόκα πτηνά: δέκα αυγά ανά χρονικό σηµείο,
—ψάρια: δέκα ανά χρόνο δειγµατοληψίας.
▼M3
4.2.2.Μελέτες γονοτοξικότητας που περιλαµβάνουν την µεταλλαξιγέ-
νεση
Προκειµένου να εντοπιστούν οι δραστικές ουσίες και, ενδεχο-
µένως, οι µεταβολίτες τους και τα προϊόντα αποσύνθεσης µε
µεταλλαξιογόνες και γονοτοξικές ιδιότητες, πρέπει να διεξάγεται
ένας επιλεγµένος συνδυασµός τριών τουλάχιστον διαφορετικών
δοκιµών γονοτοξικότητας. Η σειρά δοκιµών πρέπει κανονικά να
περιλαµβάνει δοκιµές προκαρυωτικών και ευκαρυωτικών
συστηµάτων συµπεριλαµβανοµένων συστηµάτων δοκιµών in vitro
καιin vivoσε θηλαστικά. Εφόσον κρίνεται σκόπιµο, οι δοκιµές
πρέπει να διεξάγονται µε και χωρίς µεταβολική ενεργοποίηση
των θηλαστικών.
Η επιλογή των δοκιµών σε σχέση µε την αξιοπιστία τους κατά
την αξιολόγηση των γονοτοξικών επιδράσεων σε διαφορετικούς
γενετικούς µηχανισµούς στο γονίδιο, το χρωµόσωµα και το
επίπεδο γονιδιώµατος, πρέπει να αιτιολογείται. Από τα αποτελέ-
σµατα των δοκιµών, τη γενική εικόνα τοξικότητας της ουσίας και
τη χρήση για την οποία προορίζεται, θα εξαρτηθεί αν ενδεί-
κνυνται ή όχι πρόσθετες δοκιµές. Οι δοκιµές πρέπει να
εκτελούνται εφαρµόζοντας καθιερωµένες, ενηµερωµένες και
έγκυρες διαδικασίες. Όταν στόχος της δοκιµής είναι ο µυελός
των οστών, η έκθεση των κυττάρων στην ουσία της δοκιµής
πρέπει να αποδεικνύεται σε περίπτωση αρνητικού αποτελέ-
σµατος.
4.2.3.Μελέτες υποχρόνιας (90 ηµερών) τοξικότητας σε χορήγηση από
το στόµα
Η διάρκεια της δοκιµής πρέπει να είναι τουλάχιστον 90 ηµέρες.
Για πρόσθετα που προορίζονται για χρήση σε ζωικά είδη από τα
οποία λαµβάνεται τροφή για τον άνθρωπο, οι µελέτες πρέπει να
διεξάγονται σε δύο ζωικά είδη, εκ των οποίων το ένα δεν πρέπει
να είναι τρωκτικό, που µπορεί να αποτελεί το είδος στόχο. Για
πρόσθετα που προορίζονται για χρήση σε ζώα τα οποία δεν κατα-
ναλώνονται από τον άνθρωπο, αρκούν οι µελέτες στο είδος
στόχο: η ενεργός ουσία πρέπει να χορηγείται από το στόµα
τουλάχιστον σε τρία επίπεδα πλέον της χορήγησης σε µια
οµάδα µάρτυρα, προκειµένου να προσδιοριστεί η δόση -αντί-
δραση.
Η µέγιστη δόση δηµιουργεί κανονικά ενδείξεις βλαβερών
επιδράσεων. Η κατώτερη δόση δεν θα πρέπει να παράγει καµία
ένδειξη τοξικότητας.
4.2.4.Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε χορήγηση από το στόµα
(συµπεριλαµβανοµένων µελετών καρκινογένεσης)
Σε τουλάχιστον ένα είδος τρωκτικών πρέπει να διεξαχθεί µελέτη
χρόνιας τοξικότητας, η οποία µπορεί να περιλαµβάνει εξέταση
καρκινογένεσης.
Η διεξαγωγή µελετών καρκινογένεσης ενδέχεται να µην είναι
απαραίτητη εάν η δραστική ουσία και οι µεταβολίτες της:
—παράγουν σταθερά αρνητικά αποτελέσµατα σε ένα κατάλληλο
εύρος δοκιµών γονοτοξικότητας,
—δεν εµφανίζουν δοµική συγγένεια µε γνωστά καρκινογόνα, και
—δεν εµφανίζουν ενδείξεις δυνητικής (προ)νεοπλασίας σε
αναλύσεις χρόνιας τοξικότητας.
4.2.5.Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή συµπεριλαµβανοµένης
της τερατογένεσης
4.2.5.1.Μελέτη τοξικότητας στην αναπαραγωγή δύο γενεών
—Πρέπει να διεξάγονται µελέτες της αναπαραγωγικής λειτουρ-
γίας και να επεκτείνονται σε τουλάχιστον δύο θυγατρικές
γενεές ( F1, F2). Οι µελέτες αυτές µπορούν να συνδυάζονται
µε µελέτη τερατογένεσης. Η υπό µελέτη ουσία χορηγείται
σε άρρενα και θήλεα σε κατάλληλο χρόνο πριν από τη συνεύ-
ρεση. Η χορήγηση συνεχίζεται µέχρι τον απογαλακτισµό της
γενεάς F2.
—Όλες οι παράµετροι που αφορούν τη γονιµότητα, την κύηση,
τον τοκετό, τη µητρική συµπεριφορά, το θηλασµό, την
αύξηση και ανάπτυξη της γενεάς F1από την γονιµοποίηση
µέχρι την ωριµότητα και την ανάπτυξη της γενεάς F2µέχρι
τον απογαλακτισµό, πρέπει να παρατηρούνται προσεκτικά
και να αναφέρονται.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 15
▼M3
4.2.5.2.Μελέτη τερατογένεσης
Η µελέτη τερατογένεσης καλύπτει την εµβρυοτοξικότητα.
Πρέπει να διεξάγεται σε δύο τουλάχιστον είδη.
4.2.6.Μεταβολισµός και µελέτες διάθεσης
Πρέπει να διεξάγονται µελέτες σχετικά µε την απορρόφηση, την
κατανοµή στο σώµα των υγρών και των ιστών και τις οδούς απέκ-
κρισης. Μεταβολική µελέτη που περιλαµβάνει τη µεταβολική
ισορροπία και την ταυτοποίηση των κύριων µεταβολιτών στα
ούρα και τα κόπρανα διενεργείται σε ζώα και των δύο φύλων και
στα ίδια στελέχη µε εκείνα που χρησιµοποιούνται στις τοξικολο-
γικές µελέτες. Χορηγείται µεµονωµένη δόση του επισηµασµένου
µορίου (βλέπε σηµείο 4.1.3)σε σταθερή κατάσταση ισορροπίας,
η οποία επιτυγχάνεται µε τη χρήση της µη επισηµασµένης
ενώσεως σε δοσολογία παρόµοια µε το υψηλότερο επίπεδο που
προτείνεται για χρήση στο ζώο στόχο.
4.2.7.Βιοδιαθεσιµότητα των καταλοίπων
Η αξιολόγηση των κινδύνων για τους καταναλωτές που σχετί-
ζονται µε ορισµένα κατάλοιπα τα οποία περιέχονται στη ζωική
παραγωγή, κυρίως συνδεόµενα κατάλοιπα, είναι δυνατόν να
λάβει υπόψη έναν επιπρόσθετο παράγοντα ασφαλείας, ο οποίος
βασίζεται στον προσδιορισµό της βιοδιαθεσιµότητάς τους χρησι-
µοποιώντας τα κατάλληλα πειραµατόζωα και αναγνωρισµένες
µεθόδους.
4.2.8.Άλλες ειδικές τοξικολογικές και φαρµακολογικές µελέτες
Εάν συντρέχει οποιοσδήποτε λόγος ανησυχίας, διεξάγονται
περαιτέρω µελέτες οι οποίες παρέχουν χρήσιµες πρόσθετες
πληροφορίες για την αξιολόγηση της ασφάλειας της δραστικής
ουσίας και των καταλοίπων της.
4.2.9.Προσδιορισµός ενός επιπέδου δόσης άνευ παρατηρούµενων
επιδράσεων ( NOEL)
Το σύνολο των παραπάνω αποτελεσµάτων µαζί µε όλα τα σχετικά
δηµοσιευµένα στοιχεία (συµπεριλαµβανοµένων όλων των
κατάλληλων πληροφοριών για τις επιδράσεις της δραστικής
ουσίας στον άνθρωπο) καθώς και πληροφορίες, εφόσον κρίνεται
σκόπιµο, για χηµικές συνθέσεις που παρουσιάζουν στενή συγγέ-
νεια, πρέπει να λαµβάνονται υπόψη για τον προσδιορισµό ενός
επιπέδου δόσης άνευ παρατηρούµενων επιδράσεων εκφρασµένου
σεmg/kgβάρους σώµατος ανά ηµέρα. Επιλέγεται το χαµηλότερο
NOEL.
Εντούτοις, το NΟΕLπου χρησιµοποιείται για τον υπολογισµό της
ανεκτής ηµερήσιας δόσης ( ADI)πρέπει να επιλέγεται, κατά
περίπτωση, στη βάση των τοξικολογικών ή φαρµακολογικών
επιδράσεων. Για ορισµένα πρόσθετα, π.χ. αντιβακτηριακά, η
ADIµπορεί να προσδιοριστεί καλύτερα µε βάση τις επιδράσεις
στην εντερική µικροχλωρίδα του ανθρώπου. Ελλείψει διεθνώς
αποδεκτών και έγκυρων µεθόδων για την περιγραφή της εντε-
ρικής χλωρίδας, οι επιδράσεις σε επιλεγµένα και ευαίσθητα
βακτηριακά στελέχη στα έντερα του ανθρώπου ενδέχεται να
είναι καταλληλότερες.
4.3.Αξιολόγηση της ασφάλειας για τον άνθρωπο καταναλωτή
4.3.1.Προτεινόµενη ανεκτή ηµερήσια δόση ( ADI)του προσθέτου
Εφόσον συντρέχει λόγος, προτείνεται η ADI.
ΗADI (εκφρασµένη ως mgτου προσθέτου ή της ύλης που προέρ-
χεται από το πρόσθετο ανά άτοµο την ηµέρα) υπολογίζεται
διαιρώντας το επίπεδο δόσης άνευ παρατηρούµενων επιδράσεων
µε έναν κατάλληλο συντελεστή ασφάλειας και πολλαπλασιά-
ζοντας µε ένα µέσο ανθρώπινο σωµατικό βάρος (σ.β.) 60 kg.
Αυτό το επίπεδο δόσης άνευ παρατηρούµενων επιδράσεων που
εκφράζεται ως mgανάkgσ.β. την ηµέρα, µπορεί να επιλεχθεί
χρησιµοποιώντας τοξικολογικά ή φαρµακολογικά στοιχεία. Σεορισµένες περιπτώσεις, η ADIπου βασίζεται στις µικροβιολο-
γικές ιδιότητες του προσθέτου ενδέχεται να είναι
καταλληλότερη. Η επιλογή θα εξαρτηθεί από την ιδιότητα που
είναι καταλληλότερη όσον αφορά τους κινδύνους για την υγεία
του καταναλωτή.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 16
▼M3
Ο συντελεστής ασφάλειας που χρησιµοποιείται για τον προσδιο-
ρισµό της ADIπρέπει να επιλέγεται λαµβάνοντας υπόψη τα
ακόλουθα:
—τη φύση του βιολογικού αποτελέσµατος που χρησιµοποιείται
για τον προσδιορισµό του επιπέδου δόσης άνευ παρατηρού-
µενων επιδράσεων,
—τη σηµασία του αποτελέσµατος αυτού για τον άνθρωπο και
την αναστρεψιµότητα του αποτελέσµατος αυτού,
—το εύρος και την ποιότητα των στοιχείων που χρησιµο-
ποιούνται για τον προσδιορισµό του επιπέδου δόσης άνευ
παρατηρούµενων επιδράσεων,
—κάθε γνώση σχετικά µε την (τις) επίδραση( -εις) των συστα-
τικών του καταλοίπου.
Συνήθως χρησιµοποιείται συντελεστής ασφάλειας ίσος µε
100 τουλάχιστον για τον υπολογισµό της ADI (δηλαδή ένας
συντελεστής 10για να εξισορροπεί τις δυνητικές αποκλίσεις
µεταξύ των ειδών και ένας πρόσθετος συντελεστής 10που
εξισορροπεί τις πιθανές διαφορές απόκρισης µεταξύ των
ανθρώπων). Όταν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για τη δραστική
ουσία σε σχέση µε τους ανθρώπους, ένας χαµηλότερος συντελε-
στής ασφάλειας µπορεί να γίνει αποδεκτός.
4.3.2.Προτεινόµενα µέγιστα επιτρεπόµενα όρια καταλοίπων ( MRL)του
προσθέτου
Για τον υπολογισµό του MRLγίνεται η υπόθεση ότι η πρόσληψη
βρώσιµων ιστών, προϊόντων γάλακτος και αυγών αποτελεί την
µοναδική πηγή πιθανής έκθεσης του ανθρώπου. Εάν αυτό δεν
ισχύει, πρέπει να προβλέπονται άλλες πηγές.
Ορισµένες από τις ουσίες αυτές έχουν χρησιµοποιηθεί ως
πρόσθετα ζωοτροφών και για άλλες εφαρµογές. Σε τέτοιες περι-
πτώσεις τα υπολογισµένα MRLαναµένεται να είναι τα ίδια.
Ενδέχεται επίσης να παρουσιαστούν περιπτώσεις κατά τις οποίες
υπολογίζονται µε αυστηρά επιστηµονικά κριτήρια διαφορετικά
µέγιστα επιτρεπόµενα όρια καταλοίπων για κάθε χρήση, όταν η
οδός, η ποσότητα και η συχνότητα των δόσεων και η διάρκεια
της δοσολογίας, είναι επαρκώς διαφορετικές από εκείνες που
είναι κατάλληλες για χρήση σε πρόσθετο ζωοτροφών, οπότε
υπάρχουν ενδείξεις που υποδεικνύουν ότι η κινητική ή /και ο
µεταβολισµός µπορεί να καταλήξουν σε διαφορετικές κατατοµές
καταλοίπων. Σε τέτοιες περιπτώσεις προβλέπεται η χρήση του
αυστηρότερου MRL.
Για να υπολογιστεί το MRL,πρέπει να προσδιοριστεί η χηµική
φύση του σχετικού φαρµακευτικού υλικού το οποίο πρόκειται να
χρησιµοποιηθεί για να προσδιοριστούν τα επίπεδα καταλοίπων
των ιστών. Αυτό αποκαλείται κατάλοιπο ιχνηθέτης. Το συστατικό
αυτό των καταλοίπων δεν πρέπει απαραίτητα να είναι το από
τοξικολογική άποψη σχετικό κατάλοιπο, αλλά πρέπει να επιλε-
χθεί ως δείκτης κατάλληλος για να αντιπροσωπεύσει το
συνολικό σηµαντικό κατάλοιπο. Οι αναλογίες του καταλοίπου
ιχνηθέτη προς τα συνολικά κατάλοιπα σε σχέση µε την ADI
(δηλαδή η αναλογία καταλοίπου ιχνηθέτη /συνόλου ραδιενεργών
καταλοίπων, καταλοίπου ιχνηθέτη /συνόλου βιολογικά ενεργών
καταλοίπων) πρέπει να καθορίζονται σε όλα τα χρονικά σηµεία
κατά τη διάρκεια των µελετών αραίωσης. Ειδικότερα, η αναλογία
αυτή πρέπει να είναι γνωστή κατά τον υπολογισµό του MRL.
Πρέπει επίσης να παρατίθεται κατάλληλη αναλυτική µέθοδος
για αυτό το κατάλοιπο ιχνηθέτη, έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η
συµµόρφωση µε το MRL.
Κατά τον προσδιορισµό των MRL (εκφραζόµενα ως g/kgτου καταλοίπου ιχνηθέτη ανά
kgβρώσιµου υγρού ιστού ή προϊόντος) στη βάση της ADI,πρέπει να εφαρµόζονται οι
ακόλουθες τιµές ηµερήσιας κατανάλωσης τροφίµων από τον άνθρωπο:
Θηλαστικά Πτηνά Ιχθείς
Μυς 300 g 300 g 300 g (*)
Συκώτι 100 g 100 g
Νεφρά 50 g 10 g
Λιπαρά 50 g (**) 90 g (***)1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 17
▼M3
Θηλαστικά Πτηνά Ιχθείς
+Γάλα 1 500 g
+Αυγά 100 g
(*)Μυς και δέρµα σε φυσικές αναλογίες.
(**)Για χοίρους, 50 gλιπαρών και δέρµατος σε φυσικές αναλογίες.
(***)Λιπαρά και δέρµα σε φυσικές αναλογίες.
Τα επιµέρους MRLσε διαφορετικούς ιστούς πρέπει να εκφράζουν
την κινητική αραίωσης των καταλοίπων σε εκείνους τους ιστούς
των ζωικών ειδών που προορίζονται για χρήση. Απαιτείται
αναλυτική µέθοδος µε όριο ποσοτικού προσδιορισµού κατώτερου
τουMRL (βλέπε κεφάλαιο ΙΙ σηµείο 2.5.3).
Εάν µια ουσία µπορεί να καταλήξει σε κατάλοιπο σε ιστούς και
ζωική παραγωγή, το MRLπρέπει να προτείνεται µε τέτοιο τρόπο
ώστε η συνολική ποσότητα των τοξικολογικά (ή µικροβιολογικά)
σηµαντικών καταλοίπων που λαµβάνονται (1)σε ηµερήσια βάση
να είναι µικρότερη από την ADI (βλέπε τον πίνακα ανωτέρω).
ΤοMRLπρέπει να καθορίζεται µόνο µετά την εξέταση και την
ενσωµάτωση άλλων δυνητικών πηγών έκθεσης του καταναλωτή
σε συστατικά των καταλοίπων.
Για ορισµένα πρόσθετα, τα κατάλοιπα µπορεί να παρατηρηθούν
σε τιµές κατώτερες από τις τιµές του MRLστο γάλα, τα αυγά ή
το κρέας, οι οποίες ωστόσο ενδέχεται να επηρεάσουν την
ποιότητα των τροφίµων, ιδίως τις διαδικασίες επεξεργασίας των
τροφίµων, π.χ. χρήση γάλακτος στην παρασκευή τυριού. Για
τέτοια πρόσθετα, ίσως είναι σκόπιµο να εξεταστεί ο καθορισµός
ενός «µέγιστου καταλοίπου συµβατού µε την επεξεργασία
(προϊόντων διατροφής) »πλέον του καθορισµού των τιµών του
MRL.
Υπάρχουν ορισµένες περιπτώσεις κατά τις οποίες δεν απαιτείται
ο υπολογισµός του MRL,όπως οι ακόλουθες:
—καµία βιοδιαθεσιµότητα των καταλοίπων και καµία δυσµενής
επίδραση στα έντερα του ανθρώπου, συµπεριλαµβανοµένης
της µικροχλωρίδας τους,
—πλήρης αποδόµηση σε θρεπτικά συστατικά ή αβλαβείς ουσίες
στα είδη στόχους,
—«µη καθορισµένη » ADIλόγω χαµηλής τοξικότητας στα ζώα
των δοκιµών,
—η χρήση περιορίζεται αποκλειστικά σε ζωοτροφές για κατοι-
κίδια ζώα,
—όταν µια ουσία έχει επίσης εγκριθεί ως πρόσθετο
τροφίµων (2),δεν απαιτείται κανονικά ο υπολογισµός του
MRL,εάν το κατάλοιπο ιχνηθέτης είναι κυρίως η µητρική
ουσία και αποτελεί ασήµαντο µόνο µέρος της ADIτου
προσθέτου τροφίµων.
4.3.3.Προτεινόµενη περίοδος αναµονής του προσθέτου
Η περίοδος αναµονής θα καθοριστεί µε βάση τα MRL.Ο χρόνος
αναµονής περιλαµβάνει την περίοδο µετά την παύση της
χορήγησης της προτεινόµενης σύνθεσης του προσθέτου, η οποία
είναι απαραίτητη προκειµένου τα επίπεδα καταλοίπων να πέσουν
κάτω από τα MRL (όριο εµπιστοσύνης 95 %).
Για να καθοριστεί η περίοδος αναµονής, ένας µεµονωµένος
βρώσιµος ιστός, ο οποίος συχνά αποκαλείται ιστός στόχος,
µπορεί να οριστεί ως υποκατάστατο άλλων.
4.4.Αξιολόγηση της ασφάλειας των εργαζοµένων
Οι εργαζόµενοι ενδέχεται να εκτεθούν κυρίως µέσω εισπνοής ή
τοπικής έκθεσης κατά την παραγωγή, διακίνηση ή χρήση του1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 18
(1)Προτεινόµενος υπολογισµός: [500 gκρέας (αποτελούµενο από 300 gµυς, 100 g
συκώτι, 50 gνεφρό, 50 gλιπαρά) ή 500 gπουλερικό (αποτελούµενο από 300 g
µυς, 100 gσυκώτι, 10 gνεφρό, 90 gλιπαρά) ή 300 gψάρι] + 1 500 g γάλα+ 100 g
αυγά.
(2)Σύµφωνα µε την οδηγία 89 /107/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 21ης ∆εκεµβρίου
1988, για την προσέγγιση των νοµοθεσιών των κρατών µελών σχετικά µε ταπρόσθετα που µπορούν να χρησιµοποιούνται στα τρόφιµα τα οποία προορί-
ζονται για ανθρώπινη διατροφή (ΕΕ L4 0της 11.2.1989, σ. 27).
▼M3
προσθέτου ·π.χ. οι εργαζόµενοι σε γεωργικές εκµεταλλεύσεις
ενδέχεται να εκτεθούν κατά τη µεταχείριση ή πρόσµειξη του
προσθέτου. Παρέχονται πρόσθετες πληροφορίες για τον τρόπο
µε τον οποίο γίνεται η επεξεργασία των ουσιών. Περιλαµβάνεται
αξιολόγηση των κινδύνων που αντιµετωπίζουν οι εργαζόµενοι.
Η εµπειρία που αποκτάται στις παραγωγικές εγκαταστάσεις
αποτελεί συχνά σηµαντική πηγή πληροφοριών για την εκτίµηση
των κινδύνων που αντιµετωπίζουν οι εργαζόµενοι από το
πρόσθετο καθεαυτό µέσω της ατµόσφαιρας ή της τοπικής
έκθεσης. Ιδιαίτερα προβλήµατα παρουσιάζουν τα πρόσθετα /
ζωοτροφές που υπόκεινται σε επεξεργασία µε πρόσθετα ή /και
ζωικά περιττώµατα τα οποία βρίσκονται ή µπορεί να λάβουν
µορφή ξηρής σκόνης και τα πρόσθετα ζωοτροφών τα οποία ενδέ-
χεται να εµφανίσουν αλλεργιογόνο δράση.
4.4.1.Αξιολόγηση τοξικολογικών κινδύνων για την ασφάλεια των
εργαζοµένων
4.4.1.1.Επιδράσεις στο αναπνευστικό σύστηµα
Παρέχονται στοιχεία που αποδεικνύουν ότι τα επίπεδα της
σκόνης στην ατµόσφαιρα δεν αποτελούν κίνδυνο για την υγεία
των εργαζοµένων. Οι αποδείξεις αυτές πρέπει να περιλαµβάνουν,
όταν είναι απαραίτητο, τα εξής: δοκιµές εισπνοής σε πειραµα-
τόζωα, δηµοσιευµένα επιδηµιολογικά στοιχεία ή /και στοιχεία
των ίδιων των αιτούντων για τις εγκαταστάσεις τους ή /και
δοκιµές ερεθισµού και ευαισθητοποίησης του αναπνευστικού
συστήµατος.
4.4.1.2.Επιδράσεις στα µάτια και το δέρµα
Παρέχονται άµεσα στοιχεία από γνωστές ανθρώπινες καταστά-
σεις, εφόσον υπάρχουν, που αποδεικνύουν την απουσία
ερεθισµού ή /και ευαισθητοποίησης. Αυτά θα πρέπει να συµπλη-
ρώνονται µε αποτελέσµατα από έγκυρες δοκιµές σε ζώα για τον
ερεθισµό του δέρµατος και των µατιών, καθώς και για το δυνα-
µικό ευαισθητοποίησης χρησιµοποιώντας το κατάλληλο
πρόσθετο.
4.4.1.3.Συστηµική τοξικότητα
Τα στοιχεία για την τοξικότητα τα οποία παράγονται για τη
συµµόρφωση µε τις απαιτήσεις ασφάλειας (συµπεριλαµβανοµένης
της τοξικότητας επανειληµµένης χορήγησης, της µεταλλαξιγέ-
νεσης, της καρκινογένεσης και των αναπαραγωγικών δοκιµών)
πρέπει να χρησιµοποιούνται για την αξιολόγηση άλλων πτυχών
της ασφάλειας των εργαζοµένων. Κατά τη διαδικασία αυτή,
πρέπει να λαµβάνεται υπόψη το γεγονός ότι η µόλυνση του
δέρµατος ή /και η εισπνοή του προσθέτου αποτελούν τις περισσό-
τερο πιθανές οδούς έκθεσης.
4.4.2.Αξιολόγηση της έκθεσης
Παρέχονται πληροφορίες για τον τρόπο µε τον οποίο η χρήση
του προσθέτου ενδέχεται να προκαλέσει έκθεση διαµέσου όλων
των οδών —εισπνοή, επαφή µε το δέρµα ή κατάποση. Οι πληρο-
φορίες αυτές πρέπει να περιλαµβάνουν ποσοτική αξιολόγηση,
όταν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία, όπως τυπική ατµοσφαιρική
συγκέντρωση, δερµατική µόλυνση ή κατάποση. Όταν δεν
υπάρχουν διαθέσιµες ποσοτικές πληροφορίες, παρέχονται επαρ-
κείς πληροφορίες ώστε να καθίσταται εφικτή η διενέργεια της
κατάλληλης αξιολόγησης της έκθεσης.
4.4.3.Μέτρα για τον έλεγχο της έκθεσης
Χρησιµοποιώντας τις πληροφορίες της τοξικολογικής µελέτης
και της αξιολόγησης έκθεσης, πρέπει να εξάγεται συµπέρασµα
σχετικά µε τους κινδύνους για την υγεία των χρηστών (γενική
τοξικότητα, ερεθισµός ή ευαισθητοποίηση) όταν χρησιµο-
ποιούνται µέτρα για τον έλεγχο της έκθεσης, τα οποία είναι
εύλογα ανάλογα µε τις περιστάσεις. Εάν ο κίνδυνος είναι απαρά-
δεκτος, πρέπει να ληφθούν προληπτικά µέτρα για τον έλεγχο ή
την εξάλειψη της έκθεσης. Οι προτιµώµενες λύσεις είναι η
αλλαγή της σύνθεσης του προϊόντος ή η τροποποίηση των
µεθόδων παραγωγής, χρήσης ή /και διάθεσης του προσθέτου. Η
χρήση ατοµικών µέσων προστασίας πρέπει να θεωρείται µόνο
ως το ύστατο µέτρο για την προστασία έναντι οποιουδήποτε
υπολειµµατικού κινδύνου, εφόσον έχουν ήδη ληφθεί µέτρα
ελέγχου.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 19
▼M3
4.5.Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων
Η µελέτη των περιβαλλοντικών επιπτώσεων των προσθέτων στις
ζωοτροφές είναι σηµαντική δεδοµένου ότι η χορήγηση των
προσθέτων στις ζωοτροφές διενεργείται συνήθως για µεγάλο
χρονικό διάστηµα (ακόµη και εφ 'όρου ζωής), ότι µεγάλες οµάδες
ζώων ενδέχεται να εµπλέκονται σε αυτήν και ότι πολλά πρόσθετα
παρουσιάζουν µικρή απορρόφηση και κατά συνέπεια αποβάλ-
λονται σε µεγάλο βαθµό ανέπαφα. Εντούτοις σε ορισµένες
περιπτώσεις η ανάγκη περιβαλλοντικής αξιολόγησης ενδέχεται
να είναι περιορισµένη. Ο καθορισµός αυστηρών κανόνων στις
παρούσες κατευθυντήριες γραµµές δεν είναι σκόπιµος. Προκει-
µένου να διευκολυνθεί η περιβαλλοντική εκτίµηση ενός
προσθέτου ζωοτροφών, πρέπει να ακολουθείται µια κλιµακωτή
προσέγγιση (βλέπε δενδροδιάγραµµα αποφάσεων), κατά την
οποία µπορούν αρχικά να προσδιοριστούν µε σαφήνεια τα
πρόσθετα για τα οποία δεν απαιτείται η διενέργεια περαιτέρω
δοκιµών. Για άλλα πρόσθετα απαιτείται δεύτερο στάδιο µελετών
(στάδιο ΙΙ Α) για την παροχή πρόσθετων πληροφοριών, βάσει των
οποίων περαιτέρω µελέτες (στάδιο ΙΙ Β) ενδέχεται να θεωρηθούν
απαραίτητες. Οι µελέτες, εφόσον απαιτούνται, πρέπει να εκπο-
νούνται σύµφωνα µε την οδηγία 67 /548/ΕΟΚ.
4.5.1.Αξιολόγηση στο στάδιο Ι
Σκοπός της αξιολόγησης στο στάδιο Ι είναι να διαπιστωθεί,
βάσει κυρίως των στοιχείων που έχουν ήδη εξαχθεί για άλλους
σκοπούς, εάν ένα πρόσθετο ή οι µεταβολίτες του ενδέχεται ή
όχι να έχουν σηµαντικές επιπτώσεις στο περιβάλλον.
Το πρόσθετο µπορεί να εξαιρεθεί από την αξιολόγηση στο
στάδιο ΙΙ, σύµφωνα µε ένα από τα δύο ακόλουθα κριτήρια:
α) Η χηµική φύση και οι βιολογικές επιδράσεις του προσθέτου
καθώς και η χρήση του υποδεικνύουν ότι οι επιπτώσεις θα
είναι αµελητέες: δηλαδή, όταν το πρόσθετο ή /και ο (οι)
κύριος( -οι) (άνω του 20 %του συνόλου των καταλοίπων στα
περιττώµατα) µεταβολίτης( -τες) είναι:
—φυσιολογικές /φυσικές ουσίες (π.χ. βιταµίνη ή µεταλλικά
άλατα) που δεν θα αλλοιώσουν τη συγκέντρωση στο
περιβάλλον, εκτός εάν υπάρχει προφανής λόγος ανησυχίας
(π.χ. χαλκός),
—πρόσθετα που προορίζονται για ζώα συντροφιάς (εκτός από
άλογα).
β) Η χειρότερη περίπτωση προβλεπόµενης περιβαλλοντικής
συγκέντρωσης ( PEC)είναι τόσο χαµηλή ώστε δεν προκαλεί
καµία ανησυχία.
Η χειρότερη περίπτωση PECγια το έδαφος είναι πιθανό να
δηµιουργείται όταν η κόπρος που παράγεται κατά τη διάρκεια
της µέγιστης απέκκρισης των κύριων συστατικών των κατα-
λοίπων (το πρόσθετο ή /και οι κύριοι µεταβολίτες του)
εξαπλώνεται στο έδαφος. Η PECπρέπει να υπολογίζεται για
κάθε βασικό συστατικό των καταλοίπων στην κοπριά και για
κάθε περιβαλλοντικό σύστηµα για το οποίο δηµιουργούνται
ανησυχίες. Όσον αφορά το έδαφος, εάν η PECδεν υπερβαίνει τα
100µg/kgγια το άθροισµα των κύριων συστατικών των κατα-
λοίπων στην κόπρο, ή εάν τα κύρια συστατικά των καταλοίπων
στην κοπριά αποσυντίθενται εύκολα (χρόνος αποσύνθεσης DT
50 < 30 ηµέρες) (στην περίπτωση που τα στοιχεία αυτά είναι
διαθέσιµα) σε φυσικά συστατικά ή σε συγκεντρώσεις µικρότερες
από 100 µg/kg,ή εάν η PECστο έδαφος (βάθος 5 cm)είναι µικρό-
τερη από 10 µg/kg,τότε δεν απαιτείται περαιτέρω αξιολόγηση.
Η χειρότερη περίπτωση PECγια το νερό µπορεί να προκύψει
είτε από άµεση µεταφορά ή έκχυση ζωοτροφής ή περιττωµάτων
που περιέχουν το πρόσθετο ή τους µεταβολίτες τους σε υδάτινα
σώµατα, ή από τη διήθηση υλικού που βρίσκεται στα περιττώ-
µατα ή το έδαφος στα υπόγεια ύδατα. Εάν η PECγια τη µόλυνση
του υδάτινων σωµάτων ή των υπόγειων υδάτων έχει υπολογιστεί
µε αξιόπιστο τρόπο σε τιµή µικρότερη από 0,1 µgανά λίτρο,
τότε δεν απαιτείται αξιολόγηση των περιβαλλοντικών επιπτώ-
σεων του προσθέτου στο υδάτινο σύστηµα στη φάση ΙΙ Α.
Εάν ο αιτών δεν µπορεί να αποδείξει ότι το προτεινόµενο
πρόσθετο εµπίπτει σε µία από αυτές τις κατηγορίες εξαιρέσεων,
ή όταν το πρόσθετο απελευθερώνεται άµεσα στο περιβάλλον (π.χ.
υδατοκαλλιέργεια), τότε κανονικά απαιτείται αξιολόγηση στο
στάδιο II.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 20
▼M3
ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΚΙΝ∆ΥΝΟΙ ΑΠΟ ΠΡΟΣΘΕΤΑ ΖΩΟΤΡΟΦΩΝ
∆ενδροδιάγραµµα σταδίου I
1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 21
▼M3
4.5.2.Αξιολόγηση στο στάδιο ΙΙ
Η αξιολόγηση στο στάδιο ΙΙ περιλαµβάνει δύο µέρη: το
στάδιο ΙΙ Α και το στάδιο ΙΙ Β.
Αξιολογείται το δυναµικό βιοσυσσώρευσης του προσθέτου ή /και
των κύριων µεταβολιτών του και η επιρροή του στο προβλεπό-
µενο όριο ασφαλείας. Η βιοσυσσώρευση δεν θεωρείται εν
δυνάµει σηµαντική, όταν π.χ. Kow(συντελεστής κατανοµής) <3 .
Εάν δεν είναι δυνατόν να επιτευχθούν αυτά τα όρια ασφαλείας,
τότε θα χρειαστεί η διενέργεια των κατάλληλων µελετών στο
στάδιο ΙΙ Β.
4.5.2.1.Στάδιο ΙΙ Α
Ο σκοπός της αξιολόγησης στο στάδιο ΙΙ Α είναι να εντοπιστούν
οι κίνδυνοι για το περιβάλλον µε τους εξής τρόπους:
—επεξεργασία του υπολογισµού της (των) PEC,
—προσδιορισµός της σχέσης µεταξύ της έκθεσης, των επιπέδων
του προσθέτου ή /και των κύριων µεταβολιτών και των βραχυχ-
ρόνιων δυσµενών επιπτώσεων σε σχετικά υποκατάστατα ζωικά
και φυτικά είδη για τα περιβαλλοντικά συστήµατα στα οποία
παρουσιάζονται προβλήµατα,
—προσδιορισµός των τιµών της προβλεπόµενη συγκέντρωσης
άνευ επιπτώσεων ( PNEC)βάσει των αποτελεσµάτων αυτών.
Για τον προσδιορισµό του κινδύνου, συνιστάται η εφαρµογή της
ακόλουθης διαδοχικής διαδικασίας:
α) Εάν η σχετική διαδικασία δεν έχει ήδη ολοκληρωθεί στο
στάδιο Ι, πρέπει να υπολογιστούν οι PECµε µεγαλύτερη ακρί-
βεια για κάθε περιβαλλοντικό σύστηµα στο οποίο
παρουσιάζονται προβλήµατα. Κατά την εξακρίβωση του
υπολογισµού της PECπρέπει να ληφθούν υπόψη τα εξής:
—η συγκέντρωση του προσθέτου ή /και των κύριων µεταβο-
λιτών του στην κόπρο µετά από χορήγηση του προσθέτου
σε ζώα στο προτεινόµενο δοσολογικό επίπεδο. Ο υπολογι-
σµός αυτός πρέπει να λαµβάνει υπόψη τις ποσότητες των
περιττωµάτων και τις τιµές της δοσολογίας,
—η πιθανή αραίωση του αποβαλλόµενου υλικού που σχετί-
ζεται µε το πρόσθετο λόγω της φυσιολογικής πρακτικής
επεξεργασίας και αποθήκευσης της κόπρου πριν την
απόθεσή της στο χώµα,
—η προσρόφηση /εκρόφηση του προσθέτου και των µεταβο-
λιτών του στο έδαφος, η παραµονή των καταλοίπων στο
έδαφος ( DT50and DT90),ίζηµα στην περίπτωση της υδατο-
καλλιέργειας,
—άλλοι παράγοντες, όπως φωτόλυση, υδρόλυση, εξάτµιση,
αποσύνθεση σε ιζηµατικά συστήµατα στο έδαφος και το
νερό, αραίωση µέσω άροσης κ.λπ.
Για τους σκοπούς της αξιολόγησης κινδύνων στο επίπεδο ΙΙ Α
πρέπει να υιοθετηθεί η υψηλότερη τιµή της PECπου λαµβά-
νεται µε τους υπολογισµούς αυτούς για κάθε περιβαλλοντικό
σύστηµα στο οποίο παρουσιάζονται προβλήµατα.
Εάν προβλεφθεί σε σταθερή κατάσταση µια υψηλή παραµονή
στο έδαφος ( DT90>1έτος) σε συγκεντρώσεις πάνω από 10 g/kg
εδάφους, ενδέχεται να χρειαστεί αξιολόγηση στο επίπεδο II B.
β) Στη συνέχεια, πρέπει να προσδιοριστούν τα επίπεδα που
προκαλούν σοβαρές βραχυχρόνιες δυσµενείς επιδράσεις γιαδιάφορα τροφικά επίπεδα στα περιβαλλοντικά συστήµατα στα
οποία παρουσιάζονται προβλήµατα (έδαφος, νερό). Οι δοκιµές
αυτές πρέπει να ακολουθούν τις κατευθυντήριες γραµµές του
ΟΟΣΑ (
1)ή άλλες παρόµοιες αναγνωρισµένες κατευθυντήριες
γραµµές. Οι κατάλληλες δοκιµές για το χερσαίο περιβάλλον
περιλαµβάνουν: τοξικότητα στους γαιοσκώληκες (50 %
θανατηφόρος συγκέντρωση, τιµή LC50),φυτοτοξικότητα (50 %
αποτελεσµατική συγκέντρωση, τιµή EC50)σε χερσαία φυτά,
επιδράσεις στους µικροοργανισµούς του εδάφους (π.χ.: EC50για επιδράσεις στη µεθανογένεση και τη δέσµευση αζώτου).
Για το υδάτινο περιβάλλον: ιχθείς, µελέτη LC5096ωρών·
Daphnia magna :µελέτη EC5048ωρών·φύκια: µελέτη LC50και
µελέτη τοξικότητας για τους ιζηµατικούς οργανισµούς.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 22
(1)Κατευθυντήριες γραµµές του ΟΟΣΑ για τη διεξαγωγή δοκιµών σε χηµικές
ουσίες.
▼M3
γ) Για κάθε περιβαλλοντικό σύστηµα στο οποίο παρουσιάζονται
προβλήµατα, υπολογίζεται η προβλεπόµενη συγκέντρωση
άνευ επιπτώσεων ( PNEC).Αυτή παράγεται κανονικά λαµβά-
νοντας τη χαµηλότερη παρατηρούµενη τιµή (δηλαδή: το
αποτέλεσµα στο πιο ευαίσθητο είδος) για µια δυσµενή συνέ-
πεια στις παραπάνω δοκιµές οικοτοξικότητας και διαιρώντας
µε συντελεστή ασφάλειας τουλάχιστον 100, ανάλογα µε τον
δείκτη και τον αριθµό των χρησιµοποιούµενων ειδών δοκιµής.
δ) Οι υπολογιζόµενες τιµές PECκαιPNECπρέπει να συγκρί-
νονται. Η αποδεκτή αναλογία της τιµής PECπρος την τιµή
PNECθα εξαρτηθεί από τη φύση του αποτελέσµατος της
δοκιµής που χρησιµοποιείται για να προσδιοριστεί η PNEC.
Κανονικά, θα κυµαίνεται µεταξύ 1 και 0,1. Εάν προκύψουν
σηµαντικά χαµηλότερες αναλογίες από αυτές, δεν είναι
πιθανόν να χρειάζεται η διενέργεια περαιτέρω δοκιµών οικο-
τοξικότητας, εκτός εάν αναµένεται βιοσυσσώρευση.
Αντιστρόφως, οι υψηλές αναλογίες θα απαιτήσουν τη διενέρ-
γεια ορισµένων δοκιµών στο στάδιο ΙΙ Β.
4.5.2.2.Στάδιο ΙΙ Β (λεπτοµερέστερες τοξικολογικές µελέτες)
Για εκείνα τα πρόσθετα για τα οποία, µετά την αξιολόγηση στο
στάδιο ΙΙ Α, παραµένουν αµφιβολίες όσον αφορά τις περιβαλλον-
τικές τους επιπτώσεις, απαιτούνται λεπτοµερέστερες µελέτες για
τις επιδράσεις τους στα βιολογικά είδη εντός των περιβαλλον-
τικών συστηµάτων για τα οποία οι µελέτες του σταδίου ΙΙ Α
υποδεικνύουν την ύπαρξη πιθανών προβληµάτων. Στην
περίπτωση αυτή απαιτούνται περαιτέρω δοκιµές προκειµένου να
προσδιοριστούν οι χρόνιες και ιδιάζουσες επιδράσεις στα
σχετικά ζωικά, φυτικά και µικροβιακά είδη. Η αξιολόγηση της
τιµής της PECστο στάδιο ΙΙ Α είχε ενδεχοµένως υπερεκτιµηθεί.
Για να αποδειχθεί κάτι τέτοιο ίσως είναι απαραίτητη η
διεξαγωγή µετρήσεων των περιβαλλοντικών συγκεντρώσεων και
της παραµονής του προσθέτου ή /και των κύριων µεταβολιτών
του σε συνθήκες πραγµατικής χρήσης.
Οι κατάλληλες δοκιµές οικοτοξικότητας περιγράφονται σε
αρκετές δηµοσιεύσεις, π.χ. στις κατευθυντήριες γραµµές του
ΟΟΣΑ. Ενδέχεται να χρειαστεί η µελέτη τριών κατηγοριών περι-
βαλλοντικών ειδών: ζώα, φυτά και µικροοργανισµοί. Η
προσεκτική επιλογή παρόµοιων δοκιµών είναι απαραίτητη
προκειµένου να εξασφαλιστεί η καταλληλότητά τους για την
περίπτωση κατά την οποία το πρόσθετο ή /και οι µεταβολίτες του
µπορεί να απελευθερωθούν και να διασκορπιστούν στο
περιβάλλον.
Η αξιολόγηση των επιπτώσεων στο χερσαίο σύστηµα µπορεί να
περιλαµβάνει:
—Μελέτη των υποθανατηφόρων επιπτώσεων στους γαιο-
σκώληκες, περαιτέρω µελέτες για τις επιπτώσεις στη
µικροχλωρίδα του εδάφους, δοκιµές φυτοτοξικότητας σε ένα
φάσµα φυτικών ειδών µεγάλης οικονοµικής σηµασίας, µελέτες
αγρωστωδών ασπόνδυλων συµπεριλαµβανοµένων εντόµων και
άγριων πτηνών.
—Σηµείωση: η ξεχωριστή αξιολόγηση της τοξικότητας των
θηλαστικών ενδέχεται να µην είναι απαραίτητη, καθώς η
πτυχή αυτή είναι πιθανόν να έχει εξεταστεί στο πλαίσιο
δοκιµών τοξικότητας στα θηλαστικά οι οποίες διενεργήθηκαν
προκειµένου να προσδιοριστεί η ADI.
Η αξιολόγηση των επιπτώσεων στο υδάτινο σύστηµα µπορεί να
περιλαµβάνει:
—∆οκιµές χρόνιας τοξικότητας στους πιο ευαίσθητους υδρό-
βιους οργανισµούς που εντοπίστηκαν στην αξιολόγηση της
φάσης ΙΙ Α, π.χ.: η δοκιµή κατά το πρώιµο στάδιο ζωής των
ιχθύων, η δοκιµή αναπαραγωγής της Daphnia, δοκιµές 72 ωρών
σε φύκια και µελέτη βιοσυσσώρευσης.
—Όταν δεν είναι δυνατός ο υπολογισµός ενός κατάλληλου
περιθωρίου ασφαλείας µεταξύ των τιµών της PECκαι της
PNEC,πρέπει να περιλαµβάνονται αποτελεσµατικά µέτρα
άµβλυνσης για τον περιορισµό των περιβαλλοντικών επιπτώ-
σεων.
5.Κεφάλαιο V:Υπόδειγµα µονογραφίας
5.1.Ταυτότητα του προσθέτου
5.1.1.Προτεινόµενες εµπορικές ονοµασίες.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 23
▼M3
5.1.2.Τύπος προσθέτου ανάλογα µε τη βασική εφαρµογή του. Κάθε
άλλη χρήση της δραστικής ουσίας πρέπει να προσδιορίζεται.
5.1.3.Ποιοτική και ποσοτική σύσταση (δραστική ουσία, άλλα
συστατικά, ξένες προσµείξεις, αποκλίσεις από παρτίδα σε
παρτίδα). Σε περίπτωση που η δραστική ουσία αποτελεί µείγµα
δραστικών συστατικών, τα οποία διακρίνονται σαφώς µεταξύ
τους, τα κύρια συστατικά περιγράφονται ξεχωριστά και δίδονται
οι αναλογίες του µείγµατος.
5.1.4.Φυσική κατάσταση, κατανοµή µεγέθους σωµατιδίων, σχήµα σωµ-
ατιδίων, πυκνότητα, φαινόµενη πυκνότητα. Για τα υγρά: ιξώδες,
επιφανειακή τάση.
5.1.5.Μέθοδος παρασκευής, συµπεριλαµβανοµένης κάθε ειδικής κατερ-
γασίας.
5.2.Χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας
5.2.1.Κοινόχρηστη ονοµασία, χηµική ονοµασία κατά την ονοµατο-
λογία Ι UPAC, άλλες διεθνείς κοινόχρηστες ονοµασίες και
συντοµογραφίες. Αριθµός CAS (Chemical Abstract Service Number ).
5.2.2.Συντακτικός τύπος, µοριακός τύπος και µοριακό βάρος. Ποιοτική
και ποσοτική σύσταση των κυριοτέρων συστατικών, µικροβιακή
καταγωγή (ονοµασία και τόπος της συλλογής της καλλιέργειας
όπου έχει κατατεθεί το στέλεχος), εάν η δραστική ουσία
αποτελεί προϊόν ζύµωσης.
5.2.3.Καθαρότητα
Ποιοτική και ποσοτική σύσταση των δραστικών ουσιών, των
συνοδευτικών προσµείξεων και των τοξικών ουσιών, επιβε-
βαίωση της απουσίας οργανισµών παραγωγής.
5.2.4.Σχετικές ιδιότητες
Φυσικές ιδιότητες των χηµικώς καθορισµένων ουσιών: σταθερά
διαστάσεως, pKa,ηλεκτροστατικές ιδιότητες, σηµείο τήξεως,
σηµείο ζέσεως, πυκνότητα, τάση ατµών, διαλυτότητα στο νερό
και στους οργανικούς διαλύτες, KowκαιKoc,φάσµατα µάζας και
απορρόφησης, στοιχεία LMR,πιθανά ισοµερή κάθε άλλες
σχετικές φυσικές ιδιότητες.
5.3.Φυσικοχηµικές, τεχνολογικές και βιολογικές ιδιότητες του προσθέτου
5.3.1.Σταθερότητα του προσθέτου κατά την έκθεση σε ατµοσφαιρικούς
παράγοντες όπως φως, θερµοκρασία, pH,υγρασία και οξυγόνο.
Προτεινόµενη διάρκειας ζωής.
5.3.2.Σταθερότητα κατά την παρασκευή προµειγµάτων και ζωοτροφών,
ιδίως σταθερότητα σε προβλεπόµενες συνθήκες επεξεργασίας
(θερµότητα, υγρασία, πίεση /διάτµηση και χρόνος). Ενδεχόµενα
προϊόντα αποσύνθεσης ή διάσπασης.
5.3.3.Σταθερότητα κατά τη διατήρηση των προµειγµάτων και των
επεξεργασµένων ζωοτροφών υπό καθορισµένες συνθήκες.
Προτεινόµενη διάρκειας ζωής.
5.3.4.Άλλες κατάλληλες φυσικοχηµικές, τεχνολογικές ή βιολογικές
ιδιότητες, όπως η διαλυτότητα υπό ευνοϊκές συνθήκες, προκει-
µένου να παραχθούν και διατηρηθούν οµοιογενή µείγµατα στα
προµείγµατα και τις ζωοτροφές, αντισκονιακές και αντιστατικές
ιδιότητες, διαλυτότητα στα υγρά.
5.4.Μέθοδοι ελέγχου
5.4.1.Περιγραφή των µεθόδων που χρησιµοποιήθηκαν για τον καθο-
ρισµό των κριτηρίων που αναφέρονται στα σηµεία 2.1.3, 2.1.4,
2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 και2.3.4.
5.4.2.Περιγραφή των µεθόδων ποιοτικής και ποσοτικής ανάλυσης για
τον προσδιορισµό του κατάλοιπου ιχνηθέτη της δραστικής ουσίες
σε ιστούς στόχους και ζωικά προϊόντα.
5.4.3.Εάν οι εν λόγω µέθοδοι έχουν δηµοσιευθεί, ενδέχεται να αρκεί η
αναφορά της σχετικής βιβλιογραφίας. Στην περίπτωση αυτή,
παρέχονται τα αντίστοιχα αντίτυπα.
5.4.4.Πληροφορίες για τις βέλτιστες συνθήκες αποθήκευσης για τα
πρότυπα αναφοράς.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 24
▼M3
5.5.Βιολογικές ιδιότητες του προσθέτου
5.5.1.Για τα κοκκιδιοστατικά και τις άλλες φαρµακευτικές ουσίες,
ένδειξη της προφυλακτικής δράσης (π.χ. νοσηρότητα, θνησι-
µότητα, αριθµός ωοκύστεων και έκταση αλλοιώσεων).
5.5.2.Για ζωοτεχνικά πρόσθετα εκτός εκείνων που παρατίθενται στο
σηµείο 5.5.1,πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τις
επιδράσεις στην πρόσληψη τροφής, το σωµατικό βάρος, την
απόδοση της ζωοτροφής, την ποιότητα και την αποδοτικότητα
του προϊόντος και κάθε άλλη παράµετρο ή όφελος για το ζώο, το
περιβάλλον, τον παραγωγό ή τον καταναλωτή.
5.5.3.Για τα τεχνολογικά πρόσθετα, σχετικές τεχνολογικές επιδράσεις.
5.5.4.Οποιεσδήποτε δυσµενείς επιπτώσεις, αντενδείξεις ή προειδο-
ποιήσεις, (ζώο στόχος, καταναλωτής, περιβάλλον),
συµπεριλαµβανοµένων των βιολογικών αλληλεπιδράσεων, µε την
αιτιολογία τους. Κάθε Α DIήMRLπου υπολογίζονται για άλλες
χρήσεις της δραστικής ουσίας πρέπει να αναφέρονται.
5.6.Λεπτοµέρειες των ποσοτικών και ποιοτικών καταλοίπων σε ιστούς
στόχους, εφόσον υπάρχουν, τα οποία βρέθηκαν σε προϊόντα ζωικής
προέλευσης σύµφωνα µε τη µελετώµενη χρήση του προσθέτου
5.7.Αναφέρονται, κατά περίπτωση, η Α DI,τα προσδιορισµένα MRLκαι η
περίοδος αναµονής
5.8.Άλλα κατάλληλα χαρακτηριστικά για την ταυτοποίηση του προσθέτου
5.9.Όροι χρήσης
5.10.Ηµεροµηνία
6.Κεφάλαιο VI:Υπόδειγµα σηµείωσης ταυτοποίησης
1.Ταυτότητα του προσθέτου
1.1.Τύπος προσθέτου
1.2.Φυσική κατάσταση
1.3.Ποιοτική και ποσοτική σύσταση
1.4.Μέθοδος ανάλυσης του προσθέτου και των καταλοίπων
1.5.Κοινοτικός αριθµός καταχώρισης (αριθµός ΕΚ)
1.6.Συσκευασία
2.Χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας
2.1.Κοινόχρηστη ονοµασία, χηµική ονοµασία, αριθµός CAS
—Κοινόχρηστη ονοµασία
—Χηµική ονοµασία ( IUPAC)
—Αριθµός CAS
2.2.Εµπειρικός τύπος
3.Φυσικοχηµικές, τεχνολογικές και βιολογικές ιδιότητες του
προσθέτου
3.1.Σταθερότητα προσθέτου
3.2.Σταθερότητα κατά την παρασκευή των προµειγµάτων και των
ζωοτροφών
3.3.Σταθερότητα κατά την αποθήκευση των προµειγµάτων και
των ζωοτροφών
3.4.Άλλες ιδιότητες
4.Όροι χρήσης
4.1.Είδη ή κατηγορίες ζώων, µέγιστη ηλικία εάν προσδιορίζεται
4.2.Ελάχιστη και µέγιστη περιεκτικότητα σε ζωοτροφές1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 25
▼M3
4.3.Αντενδείξεις, αλληλεπιδράσεις
4.4.Προειδοποιήσεις
5.Υπεύθυνος για την κυκλοφορία στο εµπόριο
5.1.Όνοµα
5.2.∆ιεύθυνση
5.3.Αριθµός καταχώρισης
6.Κατασκευαστής
6.1.Όνοµα
6.2.∆ιεύθυνση
6.3.Αριθµός έγκρισης ή αριθµός καταχώρισης που δόθηκε στην
επιχείρηση ή τον µεσάζοντα
7.Ηµεροµηνία
7.Κεφάλαιο VII:Ανανέωση της έγκρισης πρόσθετων, η έγκριση των
οποίων συνδέεται µε κάποιον υπεύθυνο για την κυκλοφορία τους
στο εµπόριο
1.Γενικά
Καταρτίζεται ενηµερωµένος φάκελος και µονογραφία,
σύµφωνα µε τις πλέον πρόσφατες κατευθυντήριες γραµµές,
και παρέχεται κατάλογος µε όλες τις παραλλαγές οποιουδή-
ποτε τύπου από τη χορήγηση της έγκρισης για τη θέση σε
κυκλοφορία, ή την τελευταία ανανέωση.
Η προσαρµογή της µονογραφίας και του αρχείου ασφαλείας,
έτσι ώστε να περιλαµβάνει όλες τις νέες πληροφορίες για το
πρόσθετο, ή εκείνες που απαιτούνται επί του παρόντος ως
αποτέλεσµα αλλαγών στις κατευθυντήριες γραµµές, πρέπει να
επιβεβαιώνεται.
Πρέπει επίσης να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τις
χορηγηθείσες εγκρίσεις σε παγκόσµιο επίπεδο, καθώς και για
τον όγκο των πωλήσεων.
2.Ταυτότητα της δραστικής ουσίας και του προσθέτου
Προσκοµίζονται στοιχεία τα οποία αποδεικνύουν ότι το
πρόσθετο δεν έχει υποστεί µεταβολές, ή ότι δεν έχει αλλοι-
ωθεί η σύνθεση, η καθαρότητα ή η δράση του σε σχέση µε
το εγκεκριµένο πρόσθετο. Κάθε αλλαγή στην παραγωγική
διαδικασία πρέπει να αναφέρεται.
3.Αποτελεσµατικότητα
Προσκοµίζονται στοιχεία τα οποία αποδεικνύουν ότι το
πρόσθετο διατηρεί την επικαλούµενη αποτελεσµατικότητα
του υπό τις συνθήκες ζωικής παραγωγής που επικρατούν στην
Ευρωπαϊκή Ένωση κατά την υποβολή της αίτησης για
ανανέωση της έγκρισης. Σε αυτές περιλαµβάνεται αναφορά
της γενικής εµπειρίας από τη χρήση του προσθέτου και την
παρακολούθηση της απόδοσής του.
4.Μικροβιολογία
Ιδιαίτερη προσοχή θα αποδίδεται στην πιθανή ανάπτυξη ανθε-
κτικότητας σε αντιµικροβιακά κατά τη µακροχρόνια χρήση σε
πραγµατικές συνθήκες. Οι δοκιµές πρέπει, εποµένως, να
διενεργούνται υπό πραγµατικές συνθήκες σε αγροκτήµατα,
όπου γινόταν τακτικά χρήση του προσθέτου για το µέγιστο
δυνατό χρονικό διάστηµα. Επιλεγµένα εντερικά βακτηρίδια
χρησιµοποιούνται ως οργανισµοί δοκιµής και η επιλογή αυτή
περιλαµβάνει σχετικούς ενδογενείς και εξωγενείς gramθετι-
κούς, καθώς και gramαρνητικούς οργανισµούς.
Εάν οι δοκιµές δείξουν αλλαγή στο επίπεδο ανθεκτικότητας
σε σύγκριση µε τις αρχικές τιµές, τα ανθεκτικά βακτηρίδια
πρέπει να εξετάζονται για διασταυρούµενη αντοχή στα
σχετικά αντιβιοτικά που χρησιµοποιούνται στη θεραπεία
µολυσµατικών ασθενειών στον άνθρωπο και τα ζώα. Σηµαντι-
κότερα είναι τα αντιβιοτικά που ανήκουν στην ίδια οµάδα µε1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 26
▼M3
το πρόσθετο, αλλά και άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών πρέπει
επίσης να περιλαµβάνονται στη δοκιµή.
Τα αποτελέσµατα των κατάλληλων προγραµµάτων παρακο-
λούθησης πρέπει να αναφέρονται.
5.Ασφάλεια
Προσκοµίζονται στοιχεία τα οποία αποδεικνύουν ότι, σύµφωνα
µε τις τρέχουσες επιστηµονικές γνώσεις, το πρόσθετο παρα-
µένει ασφαλές εφόσον τηρούνται οι εγκεκριµένες συνθήκες
για τα είδη στόχους, τους καταναλωτές, τους εργαζόµενους
και το περιβάλλον. Υποβάλλεται ενηµέρωση ασφαλείας για
την περίοδο από την χορήγηση της έγκρισης για τη θέση σε
κυκλοφορία ή την τελευταία ανανέωση της µαζί µε τις
ακόλουθες πληροφορίες:
—εκθέσεις για τις δυσµενείς επιπτώσεις, συµπεριλαµβανο-
µένων των ατυχηµάτων (προηγουµένως άγνωστες
επιπτώσεις, σοβαρές επιπτώσεις κάθε τύπου, συχνότητα
γνωστών επιπτώσεων) για τα ζώα στόχους, τους εργαζόµε-
νους και το περιβάλλον. Η έκθεση για τις δυσµενείς
επιπτώσεις πρέπει να περιλαµβάνει τη φύση της
επίπτωσης, τον αριθµό των προσβαλλόµενων ατόµων /οργα-
νισµών, το αποτέλεσµα, τις συνθήκες χρήσης και
αξιολόγηση αιτιότητας,
—εκθέσεις σχετικά µε προηγουµένως άγνωστες αλληλε-
πιδράσεις και επαναµολύνσεις,
—στοιχεία από την παρακολούθηση των καταλοίπων κατά
περίπτωση,
—κάθε άλλη πληροφορία σχετικά µε την ασφάλεια του
προσθέτου.
Η µη παροχή πρόσθετων πληροφοριών για κανέναν από τους
παραπάνω παράγοντες πρέπει να αιτιολογείται σαφώς.
8.Κεφάλαιο VIII:Νέα αίτηση που βασίζεται στην πρώτη έγκριση
που χορηγήθηκε σε πρόσθετο η έγκριση του οποίου συνδέεται µε
κάποιον υπεύθυνο για την κυκλοφορία τους στο εµπόριο
Εφόσον η αξιολόγηση των στοιχείων που υποβλήθηκαν για τη
χορήγηση της αρχικής έγκρισης θεωρείται αξιόπιστη, ένας
φάκελος που καταρτίζεται σε σχέση µε παλαιότερη αίτηση
δυνάµει του άρθρου 9γ παράγραφος 3πρέπει να ικανοποιεί µόνον
τις ακόλουθες απαιτήσεις.
Ένα πρόσθετο µπορεί να θεωρηθεί παρόµοιο για το σκοπό αυτό,
εφόσον η ποιοτική και ποσοτική σύνθεση και η καθαρότητα των
δραστικών και αδρανών συστατικών παρουσιάζουν βασικές
οµοιότητες, η παρασκευή είναι ίδια και οι συνθήκες χρήσης
παρόµοιες.
Για τέτοια προϊόντα δεν απαιτείται, κανονικά, η επανάληψη των
φαρµακολογικών και τοξικολογικών µελετών και των µελετών
αποτελεσµατικότητας και είναι δυνατή η υποβολή συνοπτικής
αίτησης. Η αίτηση αυτή πρέπει να περιλαµβάνει εκθέσεις εµπει-
ρογνωµόνων.
—Απαιτείται η υποβολή του κεφαλαίου ΙΙ συµπληρωµένου, και
µιας πλήρους µονογραφίας.
—Πρέπει να παρέχονται στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι το
εύρος προδιαγραφών των φυσικών και χηµικών χαρακτηρι-στικών του προσθέτου είναι βασικά παρόµοιο µε εκείνο του
εγκεκριµένου προϊόντος.
—Πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι οι πρόσθετες επιστηµονικές
γνώσεις που περιλαµβάνονται στη διαθέσιµη βιβλιογραφία
για το πρόσθετο δεν έχουν µεταβάλλει την αρχική αξιο-
λόγηση αποτελεσµατικότητας µετά τη χορήγηση της
έγκρισης για τη θέση σε κυκλοφορία του αρχικού προσθέτου.
—Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να αποδίδεται στην πιθανή
ανάπτυξη ανθεκτικότητας σε αντιµικροβιακά κατά τη µακροχ-
ρόνια χρήση της δραστικής ουσίας σε πραγµατικές συνθήκες.
Οι δοκιµές πρέπει, εποµένως, να διενεργούνται υπό πραγµα-
τικές συνθήκες σε αγροκτήµατα, στα οποία γινόταν τακτικά
χρήση της δραστικής ουσίας για όσο το δυνατόν µεγαλύτερο
χρονικό διάστηµα. Επιλεγµένα εντερικά βακτηρίδια χρησιµο-
ποιούνται ως οργανισµοί δοκιµής, και η επιλογή αυτή
περιλαµβάνει σχετικούς ενδογενείς και εξωγενείς gramθετι-
κούς, καθώς και gramαρνητικούς οργανισµούς.1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 27
▼M3
—Εάν οι δοκιµές δείξουν αλλαγή στο επίπεδο ανθεκτικότητας
σε σύγκριση µε τις αρχικές τιµές, τα ανθεκτικά βακτηρίδια
πρέπει να εξετάζονται για διασταυρούµενη αντοχή στα
σχετικά αντιβιοτικά που χρησιµοποιούνται στη θεραπεία
µολυσµατικών ασθενειών στον άνθρωπο και τα ζώα. Πιο
σηµαντικά είναι τα αντιβιοτικά που ανήκουν στην ίδια οµάδα
µε το πρόσθετο, αλλά και άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών
πρέπει επίσης να περιλαµβάνονται στη δοκιµή.
—Προσκοµίζονται στοιχεία τα οποία αποδεικνύουν ότι,
σύµφωνα µε τις τρέχουσες επιστηµονικές γνώσεις που περι-
λαµβάνονται στη διαθέσιµη βιβλιογραφία, το πρόσθετο
παραµένει ασφαλές στο πλαίσιο των εγκεκριµένων συνθηκών
για τα είδη στόχους, τους καταναλωτές, τους εργαζόµενους
και το περιβάλλον.
—Η συµµόρφωση της περιόδου αναµονής µε το MRLπρέπει να
εξετάζεται.
ΜΕΡΟΣ ΙΙ
ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΕΝΖΥΜΑ (1)1987L0153 — EL — 26.10.2001 — 003.001 — 28
(1)Βλέπε οδηγία 94 /40/ΕΚ της Επιτροπής ( EE L 208 της 11.8.1994, σ. 15),όπως
τροποποιήθηκε από την οδηγία 95 /11/ΕΚ.