02013R0283 — EL — 21.11.2022 — 002.002

Το κείμενο αυτό αποτελεί απλώς εργαλείο τεκμηρίωσης και δεν έχει καμία νομική ισχύ. Τα θεσμικά όργανα της Ένωσης δεν φέρουν καμία ευθύνη για το περιεχόμενό του. Τα αυθεντικά κείμενα των σχετικών πράξεων, συμπεριλαμβανομένων των προοιμίων τους, είναι εκείνα που δημοσιεύονται στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης και είναι διαθέσιμα στο EUR-Lex. Αυτά τα επίσημα κείμενα είναι άμεσα προσβάσιμα μέσω των συνδέσμων που περιέχονται στο παρόν έγγραφο

►B ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) αριθ. 283/2013 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ της 1ης Μαρτίου 2013 για τον καθορισμό των απαιτήσεων υποβολής στοιχείων για τις δραστικές ουσίες, σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου σχετικά με τη διάθεση φυτοπροστατευτικών προϊόντων στην αγορά (Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ) (ΕΕ L 093 της 3.4.2013, σ. 1)

Τροποποιείται από:





Διορθώνεται από:









▼B

ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) αριθ. 283/2013 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ

της 1ης Μαρτίου 2013

για τον καθορισμό των απαιτήσεων υποβολής στοιχείων για τις δραστικές ουσίες, σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου σχετικά με τη διάθεση φυτοπροστατευτικών προϊόντων στην αγορά

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)







Άρθρο 1

Απαιτούμενα στοιχεία για τις δραστικές ουσίες

Οι απαιτήσεις για δεδομένα σχετικά με τη δραστική ουσία οι οποίες προβλέπονται στο άρθρο 8 παράγραφος 1 στοιχείο β) του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009 καθορίζονται στο παράρτημα του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 2

Κατάργηση

Ο κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 544/2011 καταργείται.

Οι παραπομπές στον καταργούμενο κανονισμό θεωρούνται παραπομπές στον παρόντα κανονισμό.

Άρθρο 3

Μεταβατικά μέτρα για τις διαδικασίες που αφορούν τις δραστικές ουσίες

Όσον αφορά τις δραστικές ουσίες, ο κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 544/2011 εξακολουθεί να εφαρμόζεται όσον αφορά τις ακόλουθες διαδικασίες:

α) διαδικασίες έγκρισης δραστικής ουσίας ή τροποποίησης της έγκρισης δραστικής ουσίας, σύμφωνα με το άρθρο 13 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009, για τις οποίες οι φάκελοι που προβλέπονται στο άρθρο 8 παράγραφοι 1 και 2 του κανονισμού αυτού έχουν υποβληθεί μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2013·

β) διαδικασίες ανανέωσης της έγκρισης δραστικής ουσίας, σύμφωνα με το άρθρο 20 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009, για τις οποίες οι συμπληρωματικοί φάκελοι για τους οποίους γίνεται λόγος στο άρθρο 9 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 1141/2010 της Επιτροπής ( 1 ) έχουν υποβληθεί μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2013.

Άρθρο 4

Μεταβατικά μέτρα για τις διαδικασίες που αφορούν τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα

▼M1

1. Σε περίπτωση αιτήσεων αδειοδότησης, όπως προβλέπεται στο άρθρο 28 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009, οι οποίες αφορούν τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα που περιέχουν μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες, για τις οποίες οι φάκελοι έχουν υποβληθεί σύμφωνα με το άρθρο 3 ή για τις οποίες η έγκριση δεν έχει ανανεωθεί σύμφωνα με το άρθρο 14 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009 και σύμφωνα με τον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 844/2012 της Επιτροπής ( 2 ), ο κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 544/2011 εξακολουθεί να εφαρμόζεται για την υποβολή στοιχείων σχετικά με αυτή (αυτές) τη (τις) δραστική(-ές) ουσία(-ες).

▼B

2. Κατά παρέκκλιση από την παράγραφο 1, από την 1η Ιανουαρίου 2014 οι αιτούντες μπορούν να επιλέξουν να εφαρμόσουν τις απαιτήσεις υποβολής στοιχείων που καθορίζονται στο παράρτημα του παρόντος κανονισμού. Αυτή η επιλογή γίνεται εγγράφως κατά την υποβολή της αίτησης και είναι αμετάκλητη.

Άρθρο 5

Έναρξη ισχύος και ημερομηνία εφαρμογής

1. Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης .

2. Για τις διαδικασίες που αφορούν την ανανέωση της έγκρισης δραστικών ουσιών η έγκριση των οποίων λήγει την 1η Ιανουαρίου 2016 ή αργότερα, ο παρών κανονισμός εφαρμόζεται από την έναρξη ισχύος του.

Για όλες τις άλλες διαδικασίες εφαρμόζεται από την 1η Ιανουαρίου 2014.

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.









ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

▼M2

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Απαιτούμενες πληροφορίες, παραγωγή και παρουσίασή τους

Υποβάλλεται φάκελος σύμφωνα με το μέρος Α εάν η δραστική ουσία είναι:

α) χημική ουσία (συμπεριλαμβανομένων τόσο των σημειοχημικών ουσιών όσο και των εκχυλισμάτων βιολογικών υλικών), ή

β) μεταβολίτης παραγόμενος από μικροοργανισμό, όπου: — ο μεταβολίτης απομονώνεται από τον μικροοργανισμό με καθαρισμό, ή — ο μεταβολίτης δεν απομονώνεται με καθαρισμό από τον μικροοργανισμό που τον παράγει, αλλά ο μικροοργανισμός δεν είναι πλέον ικανός να πολλαπλασιαστεί ή να μεταβιβάσει γενετικό υλικό.

Υποβάλλεται φάκελος σύμφωνα με το μέρος Β εάν η δραστική ουσία είναι:

α) μικροοργανισμός, είτε μοναδικό στέλεχος είτε ποιοτικώς προσδιορισμένος συνδυασμός στελεχών όπως αυτά απαντώνται στη φύση ή παρασκευάζονται, ή

β) μικροοργανισμός, είτε μοναδικό στέλεχος είτε ποιοτικώς προσδιορισμένος συνδυασμός στελεχών όπως αυτά απαντώνται στη φύση ή παρασκευάζονται, και ένας ή περισσότεροι μεταβολίτες που παράγονται από τον μικροοργανισμό και δηλώνονται ως μέρος της φυτοπροστατευτικής δράσης (δηλαδή η εφαρμογή του ή των μεταβολιτών μετά από απομόνωση από τον μικροοργανισμό δεν θα επιτελέσει τη δηλωθείσα φυτοπροστατευτική δράση).

1. Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήματος, εφαρμόζονται οι ακόλουθοι ορισμοί:

1) «δραστικότητα»: μέτρο που αφορά το συνολικό αποτέλεσμα της εφαρμογής ενός φυτοπροστατευτικού προϊόντος στο γεωργικό σύστημα στο οποίο χρησιμοποιείται (όπου συμπεριλαμβάνονται οι θετικές επιδράσεις της αγωγής στην επιτέλεση της επιθυμητής δραστηριότητας φυτοπροστασίας και οι αρνητικές επιδράσεις όπως η ανάπτυξη αντοχής, η φυτοτοξικότητα ή η ποιοτική ή ποσοτική μείωση της απόδοσης)·

2) «σημαντική πρόσμειξη»: χημική πρόσμειξη που προκαλεί ανησυχία για την υγεία του ανθρώπου ή των ζώων ή για το περιβάλλον·

3) «αποτελεσματικότητα»: η ικανότητα του φυτοπροστατευτικού προϊόντος να επιφέρει θετικό αποτέλεσμα ως προς την επιθυμητή δραστηριότητα φυτοπροστασίας·

4) «τοξικότητα»: ο βαθμός τραυματισμού ή βλάβης ενός οργανισμού από μια τοξίνη ή μια τοξική ουσία·

5) «τοξίνη»: ουσία που παράγεται εντός ζώντων κυττάρων ή οργανισμών και είναι ικανή να τραυματίσει ή να προκαλέσει βλάβη σε ζωντανό οργανισμό.

Οι υποβαλλόμενες πληροφορίες πληρούν τις απαιτήσεις που ορίζονται στα σημεία 1.1 έως 1.14.

1.1. Οι πληροφορίες πρέπει να επαρκούν για την αξιολόγηση των προβλέψιμων άμεσων ή απώτερων κινδύνων οι οποίοι μπορεί να προκύψουν από τη δραστική ουσία για τον άνθρωπο, συμπεριλαμβανομένων των ευάλωτων ομάδων, για τα ζώα και για το περιβάλλον και πρέπει να περιέχουν τουλάχιστον τις πληροφορίες και τα αποτελέσματα των μελετών που αναφέρονται στο παρόν παράρτημα.

1.2. Πρέπει να περιλαμβάνονται όλες οι πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων και όλων των γνωστών στοιχείων, για τις δυνητικά βλαβερές επιδράσεις της δραστικής ουσίας, των μεταβολιτών και των προσμείξεών της στην υγεία του ανθρώπου και των ζώων και για ενδεχομένη παρουσία τους στα υπόγεια ύδατα.

1.3. Πρέπει να περιλαμβάνονται όλες οι πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένων και όλων των γνωστών στοιχείων, για τις δυνητικά μη αποδεκτές επιδράσεις της δραστικής ουσίας, των μεταβολιτών και των προσμείξεών της στο περιβάλλον, στα φυτά και στα φυτικά προϊόντα.

1.4. Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαμβάνουν όλα τα σχετικά στοιχεία από τη διαθέσιμη στο κοινό έγκριτη επιστημονική βιβλιογραφία που αφορά τη δραστική ουσία, τους σημαντικούς μεταβολίτες και, όπου αρμόζει, τα σημαντικά προϊόντα διάσπασης ή αντίδρασης και τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα που περιέχουν τη δραστική ουσία, καθώς και τις παρενέργειες στην υγεία του ανθρώπου και των ζώων, στο περιβάλλον και σε μη στοχευόμενα είδη. Πρέπει να παρέχεται περίληψη αυτών των στοιχείων.

1.5. Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαμβάνουν πλήρη και αμερόληπτη έκθεση σχετικά με τις μελέτες που διενεργήθηκαν, καθώς και πλήρη περιγραφή αυτών των μελετών. Οι πληροφορίες αυτές δεν απαιτούνται όταν παρέχεται αιτιολόγηση από την οποία προκύπτει ότι:

α) δεν είναι απαραίτητες λόγω της φύσης του φυτοπροστατευτικού προϊόντος ή των προτεινόμενων χρήσεών του, ή δεν είναι επιστημονικά αναγκαίες· ή

β) δεν είναι τεχνικά εφικτή η υποβολή τους.

1.6. Πρέπει να αναφέρεται η ταυτόχρονη χρήση της δραστικής ουσίας ως βιοκτόνου ή ως κτηνιατρικού φαρμάκου. Αν ο αιτών την έγκριση της δραστικής ουσίας του φυτοπροστατευτικού προϊόντος είναι ο ίδιος με τον υπεύθυνο για την κοινοποίηση της δραστικής ουσίας ως βιοκτόνου ή ως κτηνιατρικού φαρμάκου, πρέπει να υποβάλλεται περίληψη όλων των σχετικών στοιχείων που υποβάλλονται για την έγκριση του βιοκτόνου ή του κτηνιατρικού φαρμάκου. Όπου αρμόζει, η περίληψη αυτή πρέπει να περιλαμβάνει τοξικολογικές τιμές αναφοράς και προτάσεις για ανώτατα όρια υπολειμμάτων, λαμβάνοντας υπόψη κάθε πιθανή αθροιστική έκθεση οφειλόμενη σε διάφορες χρήσεις της ίδιας ουσίας, με βάση επιστημονικές μεθόδους αποδεκτές από τις αρμόδιες αρχές της Ένωσης, μαζί με πληροφορίες για τα υπολείμματα, για την τοξικολογία και για τη χρήση του φυτοπροστατευτικού προϊόντος. Αν ο αιτών την έγκριση της δραστικής ουσίας του φυτοπροστατευτικού προϊόντος δεν είναι ο ίδιος με τον υπεύθυνο για την κοινοποίηση της δραστικής ουσίας ως βιοκτόνου ή ως κτηνιατρικού φαρμάκου, πρέπει να υποβάλλεται περίληψη όλων των διαθέσιμων στοιχείων.

1.7. Όπου αρμόζει, οι πληροφορίες πρέπει να λαμβάνονται με χρήση των μεθόδων δοκιμών που περιλαμβάνονται στον κατάλογο που αναφέρεται στο τμήμα 6.

Αν δεν υπάρχουν κατάλληλες κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών που να είναι επικυρωμένες σε διεθνές ή εθνικό επίπεδο, πρέπει να χρησιμοποιείται πρωτόκολλο δοκιμών που έχει συζητηθεί και έχει γίνει δεκτό από την αρμόδια αρχή της Ένωσης. Τυχόν αποκλίσεις από τις κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών πρέπει να περιγράφονται και να αιτιολογούνται.

1.8. Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαμβάνουν πλήρη περιγραφή των μεθόδων δοκιμών που χρησιμοποιούνται.

1.9. Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαμβάνουν κατάλογο των τελικών σημείων για τη δραστική ουσία, κατά περίπτωση.

1.10. Όπου αρμόζει, οι πληροφορίες πρέπει να λαμβάνονται σύμφωνα με την οδηγία 2010/63/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου ( 3 ).

1.11. Οι πληροφορίες για τη δραστική ουσία, σε συνδυασμό με τις πληροφορίες για ένα ή περισσότερα φυτοπροστατευτικά προϊόντα που περιέχουν τη δραστική ουσία και, όπου αρμόζει, μαζί με τις πληροφορίες σχετικά με τα αντιφυτοτοξικά, τα συνεργιστικά και τα άλλα συστατικά του φυτοπροστατευτικού προϊόντος, πρέπει να είναι επαρκείς:

α) για την εκτίμηση των κινδύνων που μπορεί να προκύψουν για τον άνθρωπο από τον χειρισμό και τη χρήση των φυτοπροστατευτικών προϊόντων που περιέχουν τη δραστική ουσία·

β) όσον αφορά τις χημικές δραστικές ουσίες: για την εκτίμηση των κινδύνων για την υγεία του ανθρώπου και των ζώων από τα υπολείμματα της δραστικής ουσίας και των σημαντικών μεταβολιτών, των προσμείξεων και, κατά περίπτωση, των προϊόντων διάσπασης και αντίδρασής της που παραμένουν στα ύδατα, στην ατμόσφαιρα, στα τρόφιμα και στις ζωοτροφές·

γ) όσον αφορά τις δραστικές ουσίες που είναι μικροοργανισμοί: για την εκτίμηση των κινδύνων για την υγεία του ανθρώπου και των ζώων από τα υπολείμματα των ανησυχητικών μεταβολιτών στα ύδατα, στην ατμόσφαιρα, στα τρόφιμα και στις ζωοτροφές·

δ) όσον αφορά τις χημικές δραστικές ουσίες: για την πρόβλεψη της κατανομής, της τύχης και της συμπεριφοράς που έχουν στο περιβάλλον τόσο η δραστική ουσία όσο και οι μεταβολίτες και τα προϊόντα διάσπασης και αντίδρασής της που έχουν τοξικολογική ή περιβαλλοντική σημασία, καθώς και για την πρόβλεψη των σχετικών χρονικών περιόδων·

ε) για την αξιολόγηση των επιπτώσεων —συμπεριλαμβανομένων και των επιπτώσεων στη συμπεριφορά— σε μη στοχευόμενα είδη (χλωρίδας και πανίδας) που είναι πιθανό να εκτεθούν στη δραστική ουσία, στους σημαντικούς μεταβολίτες και στα προϊόντα διάσπασης και αντίδρασής της, κατά περίπτωση, όταν αυτά έχουν τοξικολογική, παθογενετική ή περιβαλλοντική σημασία. Επιπτώσεις μπορεί να προκύψουν από μεμονωμένη (εφάπαξ), παρατεταμένη ή επανειλημμένη έκθεση και μπορεί να είναι άμεσες ή, κατά περίπτωση, έμμεσες, αναστρέψιμες ή μη αναστρέψιμες·

στ) για την αξιολόγηση των επιπτώσεων στη βιοποικιλότητα και στα οικοσυστήματα·

ζ) για την ταυτοποίηση μη στοχευόμενων ειδών και πληθυσμών για τα οποία / τους οποίους προκύπτουν κίνδυνοι λόγω πιθανής έκθεσης·

η) για την αξιολόγηση των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων κινδύνων για μη στοχευόμενα είδη – πληθυσμούς, κοινότητες και διεργασίες·

θ) για την ταξινόμηση της χημικής δραστικής ουσίας ως προς την επικινδυνότητα, σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1272/2008 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου ( 4 )·

ι) για τον καθορισμό των εικονογραμμάτων, των προειδοποιητικών λέξεων και των σχετικών δηλώσεων επικινδυνότητας και προφύλαξης που πρέπει να χρησιμοποιούνται στην επισήμανση, με σκοπό την προστασία της υγείας του ανθρώπου και των ζώων, των μη στοχευόμενων ειδών και του περιβάλλοντος·

ια) για τον καθορισμό, κατά περίπτωση, της αποδεκτής ημερήσιας πρόσληψης (ADI) για τον άνθρωπο·

ιβ) για τον καθορισμό, κατά περίπτωση, των αποδεκτών επιπέδων έκθεσης του χρήστη (AOEL)·

ιγ) για τον καθορισμό, κατά περίπτωση, της δόσης αναφοράς οξείας έκθεσης (ARfD) για τον άνθρωπο·

ιδ) για τον προσδιορισμό των σχετικών μέτρων παροχής πρώτων βοηθειών, καθώς και κατάλληλων διαγνωστικών και θεραπευτικών μέτρων που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση δηλητηρίασης ή μόλυνσης του ανθρώπου·

ιε) όσον αφορά τις χημικές δραστικές ουσίες: για τον καθορισμό της αναλογίας των ισομερών και τυχόν μεταβολικής αλληλομετατροπής τους, κατά περίπτωση·

ιστ) για τη διατύπωση ορισμών για τα υπολείμματα, κατάλληλων για την εκτίμηση κινδύνου, κατά περίπτωση·

ιζ) για τη διατύπωση ορισμών για τα υπολείμματα, κατάλληλων για σκοπούς παρακολούθησης και επιβολής, κατά περίπτωση·

ιη) για την εκτίμηση του κινδύνου έκθεσης των καταναλωτών, συμπεριλαμβανομένης, κατά περίπτωση, της σωρευτικής εκτίμησης των κινδύνων που προκύπτουν από την έκθεση σε περισσότερες από μία δραστικές ουσίες·

ιθ) για την εκτίμηση της έκθεσης χειριστών, εργαζομένων, κατοίκων και παρευρισκομένων, συμπεριλαμβανομένης, κατά περίπτωση, της σωρευτικής έκθεσης σε περισσότερες από μία δραστικές ουσίες·

κ) για τον καθορισμό, κατά περίπτωση, ανώτατων ορίων υπολειμμάτων (καταλοίπων) και συντελεστών συγκέντρωσης/αραίωσης σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 396/2005 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου ( 5 )·

κα) για την εκτίμηση της φύσης και του μεγέθους των κινδύνων για τον άνθρωπο, για τα ζώα (είδη που κανονικά εκτρέφονται και διατηρούνται από τον άνθρωπο ή ζώα παραγωγής τροφίμων) και για άλλα μη στοχευόμενα είδη σπονδυλωτών·

κβ) για τον προσδιορισμό μέτρων αναγκαίων για τον μετριασμό των κινδύνων που εντοπίζονται για την υγεία του ανθρώπου και των ζώων, για το περιβάλλον και/ή για τα μη στοχευόμενα είδη·

κγ) όσον αφορά τις χημικές δραστικές ουσίες: για να αποφασίζεται κατά πόσον η δραστική ουσία πρέπει ή δεν πρέπει να θεωρηθεί έμμονος οργανικός ρύπος (POP), ανθεκτική, βιοσυσσωρεύσιμη και τοξική (ΑΒΤ) ή άκρως ανθεκτική και άκρως βιοσυσσωρεύσιμη (αΑαΒ), σύμφωνα με τα κριτήρια που καθορίζονται στο παράρτημα ΙΙ του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009·

κδ) για να αποφασίζεται κατά πόσον η δραστική ουσία πρέπει ή δεν πρέπει να εγκριθεί·

κε) όσον αφορά τις χημικές δραστικές ουσίες: για να αποφασίζεται κατά πόσον η δραστική ουσία πρέπει ή δεν πρέπει να θεωρηθεί υποψήφια για υποκατάσταση σύμφωνα με τα κριτήρια που καθορίζονται στο παράρτημα ΙΙ του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009·

κστ) για να αποφασίζεται κατά πόσον η δραστική ουσία πρέπει ή δεν πρέπει να θεωρηθεί δραστική ουσία χαμηλού κινδύνου σύμφωνα με τα κριτήρια που καθορίζονται στο παράρτημα ΙΙ του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009·

κζ) για τον καθορισμό των όρων ή των περιορισμών που πρέπει να συνοδεύουν τυχόν έγκριση.

1.12. Κατά περίπτωση, στον σχεδιασμό των δοκιμών και στην ανάλυση των δεδομένων πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλες στατιστικές μέθοδοι. Λεπτομέρειες για τη στατιστική ανάλυση πρέπει να δηλώνονται με τρόπο διαφανή.

1.13. Οι υπολογισμοί σχετικά με την έκθεση πρέπει να παραπέμπουν σε επιστημονικές μεθόδους αποδεκτές από την Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων, εφόσον είναι διαθέσιμες. Όταν χρησιμοποιούνται πρόσθετες μέθοδοι, πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση.

1.14. Για κάθε τμήμα του παρόντος παραρτήματος, πρέπει να υποβάλλεται περίληψη όλων των στοιχείων, των πληροφοριών και των εκτιμήσεων. Η περίληψη αυτή πρέπει να περιλαμβάνει αναλυτική και κριτική αξιολόγηση, σύμφωνα με το άρθρο 4 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009.

2. Οι απαιτήσεις που καθορίζονται στον παρόντα κανονισμό συνιστούν το ελάχιστο σύνολο στοιχείων που πρέπει να υποβάλλονται. Τα κράτη μέλη μπορούν να καθορίζουν πρόσθετες απαιτήσεις, σε εθνικό επίπεδο, για την αντιμετώπιση ειδικών περιστάσεων, ειδικών σεναρίων έκθεσης και ειδικών τρόπων χρήσης πέραν εκείνων που εξετάζονται για την έγκριση. Ο αιτών δίνει ιδιαίτερη προσοχή στις περιβαλλοντικές, κλιματικές και γεωπονικές συνθήκες όταν πραγματοποιούνται δοκιμές, με την επιφύλαξη της έγκρισης από το κράτος μέλος στο οποίο υποβλήθηκε η αίτηση.

3. Ορθή εργαστηριακή πρακτική (ΟΕΠ)

3.1. Οι δοκιμές και οι αναλύσεις πρέπει να διενεργούνται σύμφωνα με τις αρχές που προβλέπονται στην οδηγία 2004/10/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου ( 6 ), όταν σκοπός των δοκιμών είναι να συλλεχθούν στοιχεία για τις ιδιότητες ή την ασφάλεια όσον αφορά την υγεία του ανθρώπου ή των ζώων ή το περιβάλλον.

3.2. Κατά παρέκκλιση από το σημείο 3.1:

α) για τις δραστικές ουσίες που είναι μικροοργανισμοί, οι δοκιμές και οι αναλύσεις που αποσκοπούν στη συλλογή στοιχείων για τις ιδιότητες και την ασφάλειά τους σε σχέση με άλλες πτυχές εκτός από την ανθρώπινη υγεία μπορούν να διενεργούνται από επίσημα ή επισήμως αναγνωρισμένα εργαστήρια δοκιμών ή οργανισμούς που πληρούν τουλάχιστον τις απαιτήσεις που καθορίζονται στα σημεία 3.2 και 3.3 της εισαγωγής του παραρτήματος του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 284/2013 της Επιτροπής ( 7 )·

β) για τις δοκιμές και τις αναλύσεις που αποσκοπούν στη συλλογή στοιχείων σχετικά με δευτερεύουσες καλλιέργειες, τα οποία απαιτούνται σύμφωνα με τα σημεία 6.3 και 6.5.2 του μέρους Α: — η πρακτική φάση μπορεί να διεξαχθεί από επίσημα ή επισήμως αναγνωρισμένα εργαστήρια δοκιμών ή οργανισμούς που πληρούν τις απαιτήσεις που καθορίζονται στα σημεία 3.2 και 3.3 της εισαγωγής του παραρτήματος του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 284/2013, — η αναλυτική φάση, αν δεν έχει διεξαχθεί σύμφωνα με τις αρχές της ορθής εργαστηριακής πρακτικής (στο εξής: αρχές ΟΕΠ), πρέπει να διεξάγεται από εργαστήρια που είναι διαπιστευμένα για τη σχετική μέθοδο σύμφωνα με το ευρωπαϊκό πρότυπο EN ISO/IEC 17025 «Γενικές απαιτήσεις για την ικανότητα των εργαστηρίων δοκιμών και διακριβώσεων»·

γ) μελέτες που διεξάγονται πριν από την εφαρμογή του παρόντος κανονισμού, ακόμη κι αν δεν συμμορφώνονται πλήρως με τις αρχές ΟΕΠ ή με τις ισχύουσες μεθόδους δοκιμών, μπορούν να συμπεριληφθούν στην αξιολόγηση εφόσον διεξάγονται σύμφωνα με επιστημονικώς επικυρωμένες κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών, με συνέπεια να εκλείπει η ανάγκη για επανάληψη των δοκιμών σε ζώα, ιδίως για τις μελέτες επί της ικανότητας καρκινογένεσης και της τοξικότητας για την αναπαραγωγή. Αυτή η παρέκκλιση από το σημείο 3.1 εφαρμόζεται ιδίως στις μελέτες με είδη σπονδυλωτών.

4. Υλικά δοκιμών

4.1. Πρέπει να παρέχεται λεπτομερής περιγραφή (προδιαγραφή) του χρησιμοποιούμενου υλικού δοκιμής. Όταν γίνονται δοκιμές με χρήση της δραστικής ουσίας, το υλικό δοκιμής πρέπει να συμμορφώνεται με την προδιαγραφή που θα χρησιμοποιηθεί στην παρασκευή των προς έγκριση φυτοπροστατευτικών προϊόντων, εκτός από τις περιπτώσεις των ραδιοσημασμένων χημικών προϊόντων ή της καθαρισμένης χημικής δραστικής ουσίας.

4.2. Όταν γίνονται μελέτες με χρήση δραστικής ουσίας που παρασκευάζεται στο εργαστήριο ή σε πιλοτικό σύστημα βιομηχανικής παραγωγής, οι μελέτες πρέπει να επαναληφθούν με χρήση της δραστικής ουσίας όπως παρασκευάζεται, εκτός αν ο αιτών αποδείξει ότι το υλικό που χρησιμοποιήθηκε για τις δοκιμές είναι ουσιαστικά το ίδιο, για τους σκοπούς των τοξικολογικών, παθολογικών, οικοτοξικολογικών και περιβαλλοντικών ελέγχων και αξιολογήσεων και των ελέγχων και αξιολογήσεων των υπολειμμάτων. Σε περίπτωση αβεβαιότητας, πρέπει να υποβληθούν κατάλληλες συμπληρωματικές μελέτες βάσει των οποίων θα ληφθεί απόφαση σχετικά με το αν θα πρέπει να επαναληφθούν οι μελέτες.

4.3. Όταν γίνονται μελέτες με χρήση δραστικής ουσίας διαφορετικής καθαρότητας ή δραστικής ουσίας που περιέχει διαφορετικές προσμείξεις ή διαφορετικά επίπεδα προσμείξεων σε σχέση με τις τεχνικές προδιαγραφές ή όταν η δραστική ουσία αποτελεί μείγμα συστατικών, πρέπει να εξηγείται η σπουδαιότητα των διαφορών είτε με κατάλληλα στοιχεία είτε με επιστημονικά επιχειρήματα. Σε περίπτωση αβεβαιότητας, πρέπει να υποβάλλονται, προκειμένου να χρησιμεύσουν ως βάση για τη λήψη απόφασης, κατάλληλες μελέτες που χρησιμοποιούν τη δραστική ουσία όπως αυτή παρασκευάζεται για εμπορική παραγωγή.

4.4. Στην περίπτωση μελετών στις οποίες πραγματοποιείται χορήγηση της ουσίας επί μια ορισμένη χρονική περίοδο (για παράδειγμα μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης), πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια παρτίδα δραστικής ουσίας, εφόσον το επιτρέπει η σταθερότητά της. Αν μια μελέτη συνεπάγεται τη χρήση διαφορετικών δόσεων, πρέπει να αναφέρεται η σχέση μεταξύ δόσης και δυσμενούς επίδρασης.

4.5. Στην περίπτωση των χημικών δραστικών ουσιών, όταν στις δοκιμές χρησιμοποιείται καθαρισμένη χημική δραστική ουσία (≥ 980 g/kg) δεδομένης προδιαγραφής, η καθαρότητα του εν λόγω υλικού δοκιμής πρέπει να αντιστοιχεί στο ανώτερο επίπεδο που μπορεί να επιτευχθεί με τη βέλτιστη διαθέσιμη τεχνολογία και πρέπει να δηλώνεται. Όταν ο βαθμός καθαρότητας που έχει επιτευχθεί είναι μικρότερος από 980 g/kg, πρέπει να δίνονται αιτιολογημένες εξηγήσεις. Οι εξηγήσεις αυτές πρέπει να αποδεικνύουν ότι έχουν εξαντληθεί όλες οι τεχνικώς εφικτές και εύλογες δυνατότητες παραγωγής της καθαρισμένης χημικής δραστικής ουσίας.

4.6. Στην περίπτωση των χημικών δραστικών ουσιών, όταν το υλικό δοκιμής για τη χημική δραστική ουσία έχει ραδιοσημανθεί, πρέπει να τοποθετείται ραδιοσήμανση σε μία ή, αν χρειάζεται, περισσότερες θέσεις τέτοιες ώστε να διευκολύνεται, αφενός, η εξακρίβωση των οδών μεταβολισμού και μετασχηματισμού και, αφετέρου, η διερεύνηση της κατανομής της δραστικής ουσίας και των μεταβολιτών και των προϊόντων διάσπασης και αντίδρασής της.

5. Δοκιμές σε σπονδυλωτά

5.1. Δοκιμές σε σπονδυλωτά πρέπει να γίνονται μόνον όταν δεν υπάρχουν άλλες επικυρωμένες μέθοδοι. Στις εναλλακτικές μεθόδους περιλαμβάνονται μέθοδοι in vitro και in silico. Πρέπει επίσης να προάγεται η χρήση μεθόδων μείωσης και βελτίωσης των δοκιμών in vivo, ούτως ώστε ο αριθμός των ζώων που χρησιμοποιούνται σε δοκιμές να περιορίζεται στον ελάχιστο δυνατό.

5.2. Κατά τον σχεδιασμό των μεθόδων δοκιμής πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αρχές της αντικατάστασης, της μείωσης και της βελτίωσης στη χρήση σπονδυλωτών, ιδίως όταν καθίστανται διαθέσιμες κατάλληλες επικυρωμένες μέθοδοι που επιτρέπουν την αντικατάσταση, τη μείωση ή τη βελτίωση των δοκιμών σε ζώα.

5.3. Οι ηθικές πτυχές του σχεδιασμού των μελετών πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά, με εκτίμηση των δυνατοτήτων μείωσης, βελτίωσης και αντικατάστασης των δοκιμών σε ζώα. Για παράδειγμα, εάν προστεθούν σε μια μελέτη μία ή περισσότερες επιπλέον ομάδες χορήγησης δόσης, ή ένα ή περισσότερα χρονικά σημεία δειγματοληψίας αίματος, ενδέχεται να αποφευχθεί η ανάγκη διεξαγωγής άλλης χωριστής μελέτης.

6. Για σκοπούς πληροφόρησης και εναρμόνισης, ο κατάλογος των μεθόδων δοκιμών και τα έγγραφα καθοδήγησης που αφορούν την εφαρμογή του παρόντος κανονισμού πρέπει να δημοσιεύονται στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Ο κατάλογος επικαιροποιείται τακτικά.

▼B

ΜΕΡΟΣ Α

Χημικά δραστικές ουσίες

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΤΜΗΜΑ 1. Ταυτότητα της δραστικής ουσίας 1.1. Αιτών 1.2. Παραγωγός 1.3. Κοινή ονομασία προτεινόμενη ή αποδεκτή από τον ISO και συνώνυμα 1.4. Χημική ονομασία (ονοματολογία IUPAC και CA) 1.5. Κωδικοί αριθμοί του τμήματος ανάπτυξης του παραγωγού 1.6. Αριθμοί CAS, CIPAC και ΕC 1.7. Μοριακός και συντακτικός τύπος, γραμμομοριακή μάζα 1.8. Μέθοδος παρασκευής (διαδοχικά στάδια σύνθεσης) της δραστικής ουσίας 1.9. Προσδιορισμός της καθαρότητας της δραστικής ουσίας σε g/kg 1.10. Ταυτότητα και συγκέντρωση των προσθέτων (π.χ. σταθεροποιητών) και των προσμείξεων 1.10.1. Πρόσθετα 1.10.2. Ποσοτικά σημαντικές προσμείξεις 1.10.3. Ποιοτικά σημαντικές προσμείξεις 1.11. Αναλυτικά χαρακτηριστικά των παρτίδων ΤΜΗΜΑ 2. Φυσικές και χημικές ιδιότητες της δραστικής ουσίας 2.1. Σημείο τήξεως και σημείο ζέσεως 2.2. Τάση ατμών, πτητικότητα 2.3. Εξωτερική εμφάνιση (φυσική κατάσταση, χρώμα) 2.4. Φάσματα απορρόφησης (UV/VIS, IR, NMR, MS), συντελεστής μοριακής απόσβεσης στα κατάλληλα μήκη κύματος, οπτική καθαρότητα 2.5. Υδατοδιαλυτότητα 2.6. Διαλυτότητα σε οργανικούς διαλύτες 2.7. Συντελεστής κατανομής n-οκτανόλης/νερού 2.8. Διάσταση στο νερό 2.9. Αναφλεξιμότητα και αυτοθέρμανση 2.10. Σημείο ανάφλεξης 2.11. Εκρηκτικές ιδιότητες 2.12. Επιφανειακή τάση 2.13. Οξειδωτικές ιδιότητες 2.14. Λοιπές μελέτες ΤΜΗΜΑ 3. Περαιτέρω πληροφορίες για τη δραστική ουσία 3.1. Χρήση της δραστικής ουσίας 3.2. Λειτουργία 3.3. Επίδραση σε επιβλαβείς οργανισμούς 3.4. Προβλεπόμενο πεδίο χρήσης 3.5. Καταπολεμούμενοι επιβλαβείς οργανισμοί, και καλλιέργειες ή προϊόντα που προστατεύονται ή στα οποία χρησιμοποιείται η ουσία 3.6. Τρόπος δράσης 3.7. Πληροφορίες για τη διαπιστωμένη ή την ενδεχόμενη ανάπτυξη ανθεκτικότητας στην ουσία και στρατηγικές για την κατάλληλη αντιμετώπισή της 3.8. Μέθοδοι και προφυλάξεις όσον αφορά τον χειρισμό, την αποθήκευση, τη μεταφορά ή την περίπτωση πυρκαγιάς 3.9. Διαδικασίες καταστροφής ή απομόλυνσης 3.10. Μέτρα έκτακτης ανάγκης για την αντιμετώπιση ατυχήματος ΤΜΗΜΑ 4. Αναλυτικές μέθοδοι Εισαγωγή 4.1. Μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη λήψη στοιχείων πριν από την έγκριση 4.1.1. Μέθοδοι ανάλυσης της δραστικής ουσίας, όπως παρασκευάζεται βιομηχανικά 4.1.2. Μέθοδοι εκτίμησης της επικινδυνότητας 4.2. Μέθοδοι για σκοπούς ελέγχου και παρακολούθησης μετά την έγκριση ΤΜΗΜΑ 5. Τοξικολογικές μελέτες και μελέτες μεταβολισμού Εισαγωγή 5.1. Μελέτες απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης σε θηλαστικά 5.1.1. Απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση έπειτα από έκθεση από του στόματος 5.1.2. Απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση έπειτα από έκθεση από άλλες οδούς 5.2. Οξεία τοξικότητα 5.2.1. Από του στόματος 5.2.2. Διά του δέρματος 5.2.3. Διά της εισπνοής 5.2.4. Ερεθισμός του δέρματος 5.2.5. Ερεθισμός των οφθαλμών 5.2.6. Ευαισθητοποίηση του δέρματος 5.2.7. Φωτοτοξικότητα 5.3. Βραχυπρόθεσμη τοξικότητα 5.3.1. Μελέτη 28 ημερών από του στόματος 5.3.2. Μελέτη 90 ημερών από του στόματος 5.3.3. Άλλες οδοί 5.4. Δοκιμή γονιδιοτοξικότητας 5.4.1. Μελέτες in vitro 5.4.2. Μελέτες in vivo σε σωματικά κύτταρα 5.4.3. Μελέτες in vivo σε γεννητικά κύτταρα 5.5. Χρόνια τοξικότητα και ικανότητα καρκινογένεσης 5.6. Τοξικότητα για την αναπαραγωγή 5.6.1. Μελέτες γενεών 5.6.2. Μελέτες τοξικότητας για την ανάπτυξη 5.7. Μελέτες νευροτοξικότητας 5.7.1. Μελέτες νευροτοξικότητας σε τρωκτικά 5.7.2. Μελέτες όψιμης πολυνευροπάθειας 5.8. Άλλες τοξικολογικές μελέτες 5.8.1. Μελέτες τοξικότητας για τους μεταβολίτες 5.8.2. Συμπληρωματικές μελέτες για τη δραστική ουσία 5.8.3. Ικανότητα πρόκλησης ενδοκρινικών διαταραχών 5.9. Ιατρικά δεδομένα 5.9.1. Ιατρική παρακολούθηση του προσωπικού της μονάδας παραγωγής και μελέτες παρακολούθησης 5.9.2. Στοιχεία από ανθρώπους 5.9.3. Άμεσες παρατηρήσεις 5.9.4. Επιδημιολογικές μελέτες 5.9.5. Διάγνωση δηλητηρίασης (προσδιορισμός δραστικής ουσίας, μεταβολιτών) ειδικά σημεία δηλητηρίασης, κλινικές δοκιμές 5.9.6. Προτεινόμενη αγωγή: πρώτες βοήθειες, αντίδοτα, ιατρική αγωγή 5.9.7. Αναμενόμενες επιδράσεις της δηλητηρίασης ΤΜΗΜΑ 6. Υπολείμματα στη μάζα ή στην επιφάνεια προϊόντων, τροφίμων και ζωοτροφών στα οποία έχει χρησιμοποιηθεί η δραστική ουσία 6.1. Σταθερότητα των υπολειμμάτων κατά την αποθήκευση 6.2. Μεταβολισμός, κατανομή και έκφραση των υπολειμμάτων 6.2.1. Φυτά 6.2.2. Πουλερικά 6.2.3. Θηλάζοντα μηρυκαστικά 6.2.4. Χοίροι 6.2.5. Ψάρια 6.3. Δοκιμές για τα επίπεδα των υπολειμμάτων στα φυτά 6.4. Μελέτες διατροφής 6.4.1. Πουλερικά 6.4.2. Μηρυκαστικά 6.4.3. Χοίροι 6.4.4. Ψάρια 6.5. Αποτελέσματα της μεταποίησης 6.5.1. Φύση των υπολειμμάτων 6.5.2. Κατανομή των υπολειμμάτων στον μη βρώσιμο φλοιό και πολτό 6.5.3. Επίπεδο των υπολειμμάτων σε μεταποιημένα προϊόντα 6.6. Υπολείμματα σε καλλιέργειες αμειψισποράς 6.6.1. Μεταβολισμός σε καλλιέργειες αμειψισποράς 6.6.2. Επίπεδο των υπολειμμάτων σε καλλιέργειες αμειψισποράς 6.7. Προτεινόμενοι ορισμοί υπολειμμάτων και ανώτατα όρια υπολειμμάτων 6.7.1. Προτεινόμενοι ορισμοί υπολειμμάτων 6.7.2. Προτεινόμενα ανώτατα όρια υπολειμμάτων (ΑΟΥ) και λόγοι αποδοχής των προτεινόμενων επιπέδων 6.7.3. Προτεινόμενα ανώτατα όρια υπολειμμάτων (ΑΟΥ) και λόγοι αποδοχής των ορίων που προτείνονται για τα εισαγόμενα προϊόντα (ανοχή κατά την εισαγωγή) 6.8. Προτεινόμενα διαστήματα ασφάλειας 6.9. Εκτίμηση της πιθανής και της πραγματικής έκθεσης μέσω της τροφής και άλλων πηγών 6.10. Άλλες μελέτες 6.10.1. Επίπεδο υπολειμμάτων στη γύρη και στα μελισσοκομικά προϊόντα ΤΜΗΜΑ 7. Τύχη και συμπεριφορά στο περιβάλλον 7.1. Τύχη και συμπεριφορά στο έδαφος 7.1.1. Οδός αποδόμησης στο έδαφος 7.1.1.1. Αερόβια αποδόμηση 7.1.1.2. Αναερόβια αποδόμηση 7.1.1.3. Φωτόλυση στο έδαφος 7.1.2. Ταχύτητα αποδόμησης στο έδαφος 7.1.2.1. Εργαστηριακές μελέτες 7.1.2.1.1. Αερόβια αποδόμηση της δραστικής ουσίας 7.1.2.1.2. Αερόβια αποδόμηση των μεταβολιτών και των προϊόντων διάσπασης και αντίδρασης 7.1.2.1.3. Αναερόβια αποδόμηση της δραστικής ουσίας 7.1.2.1.4. Αναερόβια αποδόμηση των μεταβολιτών και των προϊόντων διάσπασης και αντίδρασης 7.1.2.2. Επιτόπιες μελέτες 7.1.2.2.1. Μελέτες διασποράς στο έδαφος 7.1.2.2.2. Μελέτες συσσώρευσης στο έδαφος 7.1.3. Προσρόφηση και εκρόφηση στο έδαφος 7.1.3.1. Προσρόφηση και εκρόφηση 7.1.3.1.1. Προσρόφηση και εκρόφηση της δραστικής ουσίας 7.1.3.1.2. Προσρόφηση και εκρόφηση των μεταβολιτών και των προϊόντων διάσπασης και αντίδρασης 7.1.3.2. Χρονοεξαρτώμενη ρόφηση 7.1.4. Κινητικότητα στο έδαφος 7.1.4.1. Μελέτες έκπλυσης σε εδαφικές στήλες 7.1.4.1.1. Έκπλυση της δραστικής ουσίας σε εδαφικές στήλες 7.1.4.1.2. Έκπλυση των μεταβολιτών και των προϊόντων διάσπασης και αντίδρασης σε εδαφικές στήλες 7.1.4.2. Μελέτες με λυσίμετρα 7.1.4.3. Μελέτες έκπλυσης επιτόπου 7.2. Τύχη και συμπεριφορά στο νερό και σε ιζήματα 7.2.1. Οδός και ταχύτητα αποδόμησης σε υδατικά συστήματα (χημική και φωτοχημική αποδόμηση) 7.2.1.1. Υδρολυτική αποδόμηση 7.2.1.2. Άμεση φωτοχημική αποδόμηση 7.2.1.3. Έμμεση φωτοχημική αποδόμηση 7.2.2. Οδός και δείκτης βιολογικής αποδόμησης σε υδατικά συστήματα 7.2.2.1. Άμεση βιοαποδομησιμότητα 7.2.2.2. Αερόβια αποδόμηση σε επιφανειακά ύδατα 7.2.2.3. Μελέτη νερού/ιζήματος 7.2.2.4. Μελέτη συστήματος νερού/ιζήματος παρουσία/απουσία φωτός 7.2.3. Αποδόμηση στη ζώνη κορεσμού 7.3. Τύχη και συμπεριφορά στον αέρα 7.3.1. Οδός και ταχύτητα αποδόμησης στον αέρα 7.3.2. Μεταφορά μέσω του αέρα 7.3.3. Τοπικές και παγκόσμιες επιδράσεις 7.4. Ορισμός του υπολείμματος 7.4.1. Ορισμός του υπολείμματος για την εκτίμηση επικινδυνότητας 7.4.2. Ορισμός του υπολείμματος για σκοπούς παρακολούθησης 7.5. Δεδομένα παρακολούθησης ΤΜΗΜΑ 8. Οικοτοξικολογικές μελέτες Εισαγωγή 8.1. Επιδράσεις στα πτηνά και σε άλλα χερσαία σπονδυλωτά 8.1.1. Επιδράσεις στα πτηνά 8.1.1.1. Οξεία από του στόματος τοξικότητα στα πτηνά 8.1.1.2. Βραχυπρόθεσμη τοξικότητα διά της τροφής στα πτηνά 8.1.1.3. Υποχρόνια τοξικότητα και τοξικότητα για την αναπαραγωγή στα πτηνά 8.1.2. Επιδράσεις σε χερσαία σπονδυλωτά εκτός από τα πτηνά 8.1.2.1. Οξεία από του στόματος τοξικότητα στα θηλαστικά 8.1.2.2. Μακροπρόθεσμη τοξικότητα και τοξικότητα για την αναπαραγωγή στα θηλαστικά 8.1.3. Βιοσυγκέντρωση της δραστικής ουσίας σε αρπακτικά πτηνά και θηλαστικά 8.1.4. Επιδράσεις σε χερσαία σπονδυλωτά άγριας πανίδας (πτηνά, θηλαστικά, ερπετά και αμφίβια) 8.1.5. Ικανότητα πρόκλησης ενδοκρινικών διαταραχών 8.2. Επιδράσεις στους υδρόβιους οργανισμούς 8.2.1. Οξεία τοξικότητα στα ψάρια 8.2.2. Μακροπρόθεσμη και χρόνια τοξικότητα σε ψάρια 8.2.2.1. Δοκιμή τοξικότητας κατά το αρχικό στάδιο της ζωής των ψαριών 8.2.2.2. Δοκιμή για τον συνολικό κύκλο ζωής των ψαριών 8.2.2.3. Βιοσυγκέντρωση στα ψάρια 8.2.3. Ικανότητα πρόκλησης ενδοκρινικών διαταραχών 8.2.4. Οξεία τοξικότητα σε υδρόβια ασπόνδυλα 8.2.4.1. Οξεία τοξικότητα στη Daphnia magna 8.2.4.2. Οξεία τοξικότητα σε ένα ακόμη είδος υδρόβιου ασπόνδυλου 8.2.5. Μακροπρόθεσμη και χρόνια τοξικότητα στα υδρόβια ασπόνδυλα 8.2.5.1. Τοξικότητα για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη στη Daphnia magna 8.2.5.2. Τοξικότητα για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη σε ένα ακόμη είδος υδρόβιου ασπόνδυλου 8.2.5.3. Ανάπτυξη και εμφάνιση στο Chironomus riparius 8.2.5.4. Οργανισμοί που διαβιούν σε ιζήματα 8.2.6. Επιδράσεις στην ανάπτυξη φυκών 8.2.6.1. Επιδράσεις στην ανάπτυξη πράσινων φυκών 8.2.6.2. Επιδράσεις στην ανάπτυξη ενός ακόμη είδους φυκών 8.2.7. Επιδράσεις σε υδρόβια μακρόφυτα 8.2.8. Περαιτέρω δοκιμές σε υδρόβιους οργανισμούς 8.3. Επιδράσεις στα αρθρόποδα 8.3.1. Επιδράσεις στις μέλισσες 8.3.1.1. Οξεία τοξικότητα στις μέλισσες 8.3.1.1.1. Οξεία από του στόματος τοξικότητα 8.3.1.1.2. Οξεία τοξικότητα εξ επαφής 8.3.1.2. Χρόνια τοξικότητα στις μέλισσες 8.3.1.3. Επιδράσεις στην ανάπτυξη των μελισσών και σε άλλα στάδια της ζωής των μελισσών 8.3.1.4. Υποθανατηφόρες επιδράσεις 8.3.2. Επιδράσεις σε μη στοχευόμενα αρθρόποδα εκτός από τις μέλισσες 8.3.2.1. Επιδράσεις στο Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Επιδράσεις στο Typhlodromus pyri 8.4. Επιδράσεις στη μη στοχευόμενη μεσοπανίδα και μακροπανίδα του εδάφους 8.4.1. Γεωσκώληκες – υποθανατηφόρες επιδράσεις 8.4.2. Επιδράσεις στη μη στοχευόμενη μεσοπανίδα και μακροπανίδα του εδάφους (εκτός των γεωσκωλήκων) 8.4.2.1. Δοκιμή σε επίπεδο ειδών 8.5. Επιδράσεις στη μετατροπή του αζώτου στο έδαφος 8.6. Επιδράσεις σε χερσαία μη στοχευόμενα ανώτερα φυτά 8.6.1. Περίληψη στοιχείων προσυμπτωματικού ελέγχου 8.6.2. Δοκιμές σε μη στοχευόμενα φυτά 8.7. Επιδράσεις σε άλλους χερσαίους οργανισμούς (χλωρίδα και πανίδα) 8.8. Επιδράσεις σε βιολογικές μεθόδους επεξεργασίας λυμάτων 8.9. Στοιχεία παρακολούθησης ΤΜΗΜΑ 9. Βιβλιογραφικά δεδομένα ΤΜΗΜΑ 10. Ταξινόμηση και επισήμανση

ΤΜΗΜΑ 1

Ταυτότητα της δραστικής ουσίας

Οι παρεχόμενες πληροφορίες πρέπει να είναι επαρκείς για την επακριβή ταυτοποίηση κάθε δραστικής ουσίας και τον καθορισμό της βάσει των προδιαγραφών της και της φύσης της.

1.1. Αιτών

Πρέπει να παρέχονται το όνομα και η διεύθυνση του αιτούντος, καθώς επίσης το όνομα, η θέση, ο αριθμός τηλεφώνου, ο αριθμός φαξ και η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου ενός σημείου επαφής.

1.2. Παραγωγός

Πρέπει να παρέχονται το όνομα και η διεύθυνση του παραγωγού της δραστικής ουσίας, καθώς επίσης το όνομα και η διεύθυνση κάθε εργοστασίου στο οποίο παρασκευάζεται η δραστική ουσία. Πρέπει να παρέχεται ένα σημείο επαφής (ονοματεπώνυμο, αριθμός τηλεφώνου, διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου και αριθμός φαξ). Αν, μετά την έγκριση των δραστικών ουσιών, υπάρξουν αλλαγές στον τόπο ή στον αριθμό των παραγωγών, οι απαιτούμενες πληροφορίες πρέπει να κοινοποιούνται εκ νέου στην Επιτροπή, στην Αρχή και στα κράτη μέλη.

1.3. Κοινή ονομασία προτεινόμενη ή αποδεκτή από τον ISO και συνώνυμα

Πρέπει να παρέχονται η κοινή ονομασία του Διεθνούς Οργανισμού Τυποποίησης (ISO) ή η προτεινόμενη κοινή ονομασία ISO και, κατά περίπτωση, άλλες προτεινόμενες ή αποδεκτές κοινές ονομασίες (συνώνυμα), συμπεριλαμβανομένου του ονόματος (τίτλος) του αρμόδιου για την ονοματολογία φορέα.

1.4. Χημική ονομασία (ονοματολογία IUPAC και CA)

Πρέπει να παρέχεται, κατά περίπτωση, η χημική ονομασία, όπως αυτή εμφανίζεται στο μέρος ΙΙΙ του παραρτήματος VI του κανονισμού (ΕΚ) αριθ., 1272/2008 ή, αν δεν περιλαμβάνεται στον εν λόγω κανονισμό, σύμφωνα τόσο με την ονοματολογία της Διεθνούς Ένωσης Θεωρητικής και Εφαρμοσμένης Χημείας (IUPAC) όσο και με την ονοματολογία της Chemical Abstracts (CΑ).

1.5. Κωδικοί αριθμοί του τμήματος ανάπτυξης του παραγωγού

Πρέπει να αναφέρονται οι κωδικοί αριθμοί που χρησιμοποιούνται κατά τη διαδικασία ανάπτυξης για τον προσδιορισμό της ταυτότητας της δραστικής ουσίας και, αν είναι διαθέσιμοι, οι κωδικοί αριθμοί των σκευασμάτων που περιέχουν τη δραστική ουσία. Για κάθε κωδικό αριθμό που αναφέρεται πρέπει να αναφέρονται επίσης το υλικό το οποίο αφορά ο κωδικός, το χρονικό διάστημα κατά το οποίο χρησιμοποιήθηκε, καθώς και τα κράτη μέλη ή οι τρίτες χώρες όπου χρησιμοποιήθηκε και χρησιμοποιείται.

1.6. Αριθμοί CAS, EC και CIPAC

Πρέπει να αναφέρονται οι αριθμοί CAS (Chemical Abstracts Service), EC (European Commission) και CIPAC (Collaborative International Pesticides Analytical Council), αν υπάρχουν.

1.7. Μοριακός και συντακτικός τύπος, γραμμομοριακή μάζα

Πρέπει να δίνονται ο μοριακός τύπος, η γραμμομοριακή μάζα και ο συντακτικός τύπος της δραστικής ουσίας και, κατά περίπτωση, ο συντακτικός τύπος κάθε ισομερούς που υπάρχει στη δραστική ουσία.

Για τα εκχυλίσματα φυτών, μπορεί να ακολουθηθεί διαφορετική προσέγγιση, αν δικαιολογηθεί δεόντως.

1.8. Μέθοδος παρασκευής (διαδοχικά στάδια σύνθεσης) της δραστικής ουσίας

Πρέπει να παρέχονται, για κάθε μονάδα παραγωγής, η μέθοδος παρασκευής, με διευκρίνιση της ταυτότητας (όνομα, αριθμός CAS, συντακτικός τύπος) και της καθαρότητας των πρώτων υλών και για το αν είναι εμπορικά διαθέσιμες, οι σχετικές χημικές διαδικασίες και η ταυτότητα των προσμείξεων που υπάρχουν στο τελικό προϊόν. Πρέπει να παρέχονται λεπτομερείς πληροφορίες για την προέλευση των εν λόγω προσμείξεων. Κάθε πρόσμειξη πρέπει να κατατάσσεται σε μία από τις εξής κατηγορίες: προσμείξεις που προκύπτουν από παράπλευρες αντιδράσεις, προσμείξεις στις πρώτες ύλες, απομένοντα ενδιάμεσα προϊόντα αντίδρασης ή απομένουσες πρώτες ύλες. Πρέπει να διευκρινίζεται η τοξικολογική, οικοτοξικολογική και περιβαλλοντική σημασία τους. Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να περιλαμβάνουν επίσης τις προσμείξεις που δεν ανιχνεύονται, αλλά που θα μπορούσαν θεωρητικά να σχηματιστούν. Κατά κανόνα, δεν απαιτούνται πληροφορίες που αφορούν την τεχνολογία της διεργασίας.

Όταν οι παρεχόμενες πληροφορίες αφορούν πιλοτικό σύστημα βιομηχανικής παραγωγής, οι πληροφορίες αυτές πρέπει να δίνονται από τη στιγμή που θα έχουν παγιωθεί οι μέθοδοι και διαδικασίες παραγωγής σε βιομηχανική κλίμακα. Αν είναι διαθέσιμα, πρέπει να παρέχονται στοιχεία βιομηχανικής κλίμακας πριν από την έγκριση σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. Αν δεν υπάρχουν στοιχεία για την παραγωγή σε βιομηχανική κλίμακα, πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση.

1.9. Προσδιορισμός της καθαρότητας της δραστικής ουσίας σε g/kg

Πρέπει να αναφέρεται η ελάχιστη περιεκτικότητα σε g/kg καθαρής δραστικής ουσίας στο παρασκευασμένο υλικό που χρησιμοποιείται για την παραγωγή φυτοπροστατευτικών προϊόντων. Το ελάχιστο περιεχόμενο που προτείνεται στις προδιαγραφές πρέπει να αιτιολογείται· η αιτιολόγηση πρέπει να περιλαμβάνει στατιστική ανάλυση των δεδομένων για τουλάχιστον πέντε αντιπροσωπευτικές παρτίδες, όπως αναφέρεται στο σημείο 1.11. Μπορούν να παρέχονται πρόσθετα υποστηρικτικά στοιχεία για την περαιτέρω αιτιολόγηση των τεχνικών προδιαγραφών.

Όταν οι παρεχόμενες πληροφορίες αφορούν πιλοτικό σύστημα βιομηχανικής παραγωγής, οι πληροφορίες αυτές πρέπει να δίνονται από τη στιγμή που θα έχουν παγιωθεί οι μέθοδοι και διαδικασίες παραγωγής σε βιομηχανική κλίμακα. Αν είναι διαθέσιμα, πρέπει να παρέχονται στοιχεία βιομηχανικής κλίμακας πριν από την έγκριση σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. Αν δεν υπάρχουν στοιχεία για την παραγωγή σε βιομηχανική κλίμακα, πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση.

Αν η δραστική ουσία παρασκευάζεται ως συμπύκνωμα τεχνικής καθαρότητας, πρέπει να αναφέρονται η ελάχιστη και η μέγιστη περιεκτικότητα σε καθαρή δραστική ουσία, μαζί με την περιεκτικότητά της σε θεωρητικό βάρος ξηράς ύλης.

Αν η δραστική ουσία είναι μείγμα ισομερών, πρέπει να παρέχεται η αναλογία ή το εύρος των τιμών αναλογιών της περιεκτικότητας σε ισομερή. Πρέπει να αναφέρεται η σχετική βιολογική δραστηριότητα κάθε ισομερούς, τόσο από πλευράς αποτελεσματικότητας όσο και τοξικότητας.

Για τα εκχυλίσματα φυτών, μπορεί να ακολουθηθεί διαφορετική προσέγγιση, αν δικαιολογηθεί δεόντως.

1.10. Ταυτότητα και συγκέντρωση των προσθέτων (π.χ. σταθεροποιητών) και των προσμείξεων

Πρέπει να αναφέρεται η ελάχιστη και η μέγιστη περιεκτικότητα σε g/kg για κάθε πρόσθετη ύλη.

Πρέπει επίσης να παρέχεται η μέγιστη περιεκτικότητα σε g/kg για καθένα από τα άλλα συστατικά πλην των προσθέτων.

Αν η δραστική ουσία παρασκευάζεται ως συμπύκνωμα τεχνικής καθαρότητας, πρέπει να αναφέρεται η μέγιστη περιεκτικότητα για κάθε πρόσμειξη, μαζί με την περιεκτικότητά της σε θεωρητικό βάρος ξηράς ύλης.

Ισομερή που δεν αποτελούν τμήμα της κοινής ονομασίας ISO θεωρούνται προσμείξεις.

Όταν οι παρεχόμενες πληροφορίες δεν επαρκούν για την πλήρη ταυτοποίηση ενός συστατικού (π.χ. των συμπυκνωμάτων), πρέπει να παρέχονται λεπτομερή στοιχεία σχετικά με τη σύσταση καθενός από αυτά τα συστατικά.

Όταν οι παρεχόμενες πληροφορίες αφορούν πιλοτικό σύστημα βιομηχανικής παραγωγής, οι πληροφορίες αυτές πρέπει να δίνονται από τη στιγμή που θα έχουν παγιωθεί οι μέθοδοι και διαδικασίες παραγωγής σε βιομηχανική κλίμακα. Αν είναι διαθέσιμα, πρέπει να παρέχονται στοιχεία βιομηχανικής κλίμακας πριν από την έγκριση σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. Αν δεν υπάρχουν στοιχεία για την παραγωγή σε βιομηχανική κλίμακα, πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση.

Για τα εκχυλίσματα φυτών, μπορεί να ακολουθηθεί διαφορετική προσέγγιση, αν δικαιολογηθεί δεόντως.

1.10.1. Πρόσθετα

Πρέπει επίσης να δίνεται η εμπορική ονομασία των συστατικών που προστίθενται στη δραστική ουσία πριν από τη διαδικασία παραγωγής του φυτοπροστατευτικού προϊόντος με σκοπό τη διατήρηση της σταθερότητας και τη διευκόλυνση των χειρισμών (στο εξής: «πρόσθετα»). Για τα πρόσθετα αυτά πρέπει να παρέχονται, κατά περίπτωση, οι ακόλουθες πληροφορίες:

α) η χημική ονομασία σύμφωνα με την ονοματολογία IUPAC και CΑ·

β) η κοινή ονομασία ISO ή η προτεινόμενη κοινή ονομασία ISO, αν είναι διαθέσιμες·

γ) ο αριθμός CAS και ο αριθμός EC·

δ) ο μοριακός και ο συντακτικός τύπος·

ε) η γραμμομοριακή μάζα·

στ) η ελάχιστη και η μέγιστη περιεκτικότητα σε g/kg· και

ζ) η λειτουργία (π.χ. σταθεροποιητής).

1.10.2. Ποσοτικά σημαντικές προσμείξεις

Οι προσμείξεις που περιέχονται σε ποσότητες του 1 g/kg και άνω θεωρούνται ποσοτικά σημαντικές. Για τις ποσοτικά σημαντικές προσμείξεις πρέπει να παρέχονται, κατά περίπτωση, οι ακόλουθες πληροφορίες:

α) η χημική ονομασία σύμφωνα με την ονοματολογία IUPAC και CΑ·

β) η κοινή ονομασία ISO ή η προτεινόμενη κοινή ονομασία ISO, αν είναι διαθέσιμες·

γ) ο αριθμός CAS και ο αριθμός EC·

δ) ο μοριακός και ο συντακτικός τύπος·

ε) η γραμμομοριακή μάζα· και

στ) η μέγιστη περιεκτικότητα σε g/kg.

Πρέπει να δίνονται πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο προσδιορισμού της δομικής ταυτότητας των προσμείξεων.

1.10.3. Ποιοτικά σημαντικές προσμείξεις

Οι προσμείξεις που είναι ιδιαιτέρως ανεπιθύμητες λόγω των τοξικών, οικοτοξικών ή περιβαλλοντικών τους ιδιοτήτων θεωρούνται ποιοτικά σημαντικές. Για τις ποιοτικά σημαντικές προσμείξεις πρέπει να παρέχονται, κατά περίπτωση, οι ακόλουθες πληροφορίες:

α) η χημική ονομασία σύμφωνα με την ονοματολογία IUPAC και CΑ·

β) η κοινή ονομασία ISO ή η προτεινόμενη κοινή ονομασία ISO, αν είναι διαθέσιμες·

γ) ο αριθμός CAS και ο αριθμός EC·

δ) ο μοριακός και ο συντακτικός τύπος·

ε) η γραμμομοριακή μάζα· και

στ) η μέγιστη περιεκτικότητα σε g/kg.

Πρέπει να δίνονται πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο προσδιορισμού της δομικής ταυτότητας των προσμείξεων.

1.11. Αναλυτικά χαρακτηριστικά των παρτίδων

Πρέπει να αναλύονται τουλάχιστον πέντε αντιπροσωπευτικές παρτίδες, προερχόμενες από πρόσφατη και τρέχουσα παραγωγή της δραστικής ουσίας σε βιομηχανική κλίμακα, και η ανάλυση πρέπει να αφορά την περιεκτικότητα σε καθαρή δραστική ουσία, τις προσμείξεις, τα πρόσθετα και κάθε άλλο συστατικό πλην των προσθέτων, ανάλογα με την περίπτωση. Όλες οι αντιπροσωπευτικές παρτίδες πρέπει να έχουν παραχθεί εντός των τελευταίων πέντε ετών. Αν δεν υπάρχουν στοιχεία από τα τελευταία πέντε έτη παραγωγής, πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων πρέπει να αναφέρουν ποσοτικά δεδομένα (περιεκτικότητα σε g/kg) για όλα τα συστατικά που ανευρίσκονται σε ποσότητες τουλάχιστον 1 g/kg και τα οποία θα πρέπει τυπικά να αντιπροσωπεύουν τουλάχιστον 980 g/kg του αναλυόμενου υλικού. Για τα εκχυλίσματα φυτών και τις σημειοχημικές ουσίες (όπως οι φερομόνες), μπορούν να γίνουν δικαιολογημένες εξαιρέσεις. Πρέπει να εξηγείται η στατιστική βάση για το περιεχόμενο που προτείνεται στις τεχνικές προδιαγραφές (για παράδειγμα: μέγιστο επίπεδο που διαπιστώνεται στην πράξη, μέσος όρος συν τρεις τυπικές αποκλίσεις από τα επίπεδα που διαπιστώνονται στην πράξη κ.λπ.). Μπορούν να παρέχονται υποστηρικτικά στοιχεία για την περαιτέρω αιτιολόγηση των τεχνικών προδιαγραφών. Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται η πραγματική περιεκτικότητα σε συστατικά που είναι ιδιαιτέρως ανεπιθύμητα λόγω των τοξικολογικών, οικοτοξικολογικών ή περιβαλλοντικών τους ιδιοτήτων, ακόμα και αν αυτά περιέχονται σε ποσότητες κάτω του 1 g/kg. Στα δεδομένα που αναφέρονται πρέπει να περιλαμβάνονται και τα αποτελέσματα των αναλύσεων μεμονωμένων δειγμάτων, καθώς και συνοπτική παρουσίαση των εν λόγω δεδομένων, ώστε να φαίνεται η ελάχιστη, η μέγιστη και η μέση περιεκτικότητα σε καθένα από τα συστατικά.

Όταν μια δραστική ουσία παράγεται σε διάφορες μονάδες παραγωγής, οι πληροφορίες που αναφέρονται στην πρώτη παράγραφο πρέπει να παρέχονται για καθεμία από τις εν λόγω μονάδες ξεχωριστά.

Επιπλέον, κατά περίπτωση, πρέπει να πραγματοποιούνται αναλύσεις δειγμάτων της δραστικής ουσίας που έχει παραχθεί είτε εργαστηριακά είτε σε πιλοτικά συστήματα παραγωγής, αν το υλικό αυτό έχει χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή τοξικολογικών ή οικοτοξικολογικών δεδομένων. Αν τα εν λόγω δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα, πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση.

Όταν οι παρεχόμενες πληροφορίες αφορούν πιλοτικό σύστημα βιομηχανικής παραγωγής, οι πληροφορίες αυτές πρέπει να δίνονται από τη στιγμή που θα έχουν παγιωθεί οι μέθοδοι και διαδικασίες παραγωγής σε βιομηχανική κλίμακα. Αν είναι διαθέσιμα, πρέπει να παρέχονται στοιχεία βιομηχανικής κλίμακας πριν από την έγκριση σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. Αν δεν υπάρχουν στοιχεία για την παραγωγή σε βιομηχανική κλίμακα, πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση.

ΤΜΗΜΑ 2

Φυσικές και χημικές ιδιότητες της δραστικής ουσίας

2.1. Σημείο τήξεως και σημείο ζέσεως

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται το σημείο τήξεως ή, κατά περίπτωση, το σημείο πήξεως ή το σημείο στερεοποίησης της καθαρισμένης δραστικής ουσίας. Πρέπει να πραγματοποιούνται μετρήσεις σε θερμοκρασία έως 360 °C.

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται το σημείο ζέσεως της καθαρισμένης δραστικής ουσίας. Πρέπει να πραγματοποιούνται μετρήσεις σε θερμοκρασία έως 360 °C.

Όταν δεν είναι δυνατός ο προσδιορισμός του σημείου τήξεως ή του σημείου ζέσεως λόγω διάσπασης ή εξάχνωσης της δραστικής ουσίας, τότε πρέπει να αναφέρεται σε ποια θερμοκρασία σημειώνεται η διάσπαση ή η εξάχνωση.

2.2. Τάση ατμών, πτητικότητα

Πρέπει να αναφέρεται η τάση ατμών της καθαρισμένης δραστικής ουσίας σε θερμοκρασία 20 °C και 25 °C. Όταν η τάση ατμών είναι μικρότερη από 10-5 Pa στους 20 °C, η τάση ατμών πρέπει να εκτιμάται στους 20 °C και στους 25 °C με τη χρήση καμπύλης τάσεως ατμών με μετρήσεις σε υψηλότερες θερμοκρασίες.

Σε περίπτωση στερεών ή υγρών δραστικών ουσιών, πρέπει να προσδιορίζεται ή να υπολογίζεται και να αναφέρεται η πτητικότητα (σταθερά του νόμου του Henry) της καθαρισμένης δραστικής ουσίας από τη διαλυτότητά της στο νερό και την τάση ατμών (Pa × m3 × mol–1).

2.3. Εξωτερική εμφάνιση (φυσική κατάσταση, χρώμα)

Πρέπει να δίνεται περιγραφή του τυχόν χρώματος, καθώς και της φυσικής κατάστασης της δραστικής ουσίας, όπως τα στοιχεία αυτά προκύπτουν τόσο από τη βιομηχανική παρασκευή όσο και μετά τον καθαρισμό της.

2.4. Φάσματα απορρόφησης (UV/VIS, IR, NMR, MS), συντελεστής μοριακής απόσβεσης στα κατάλληλα μήκη κύματος, οπτική καθαρότητα

Πρέπει να προσδιορίζονται και να αναφέρονται τα ακόλουθα φάσματα μαζί με πίνακα των χαρακτηριστικών σημάτων που απαιτούνται για την ερμηνεία τους: υπεριώδους/ορατού (UV/VIS), υπέρυθρου, πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR) και φάσματα μάζας (MS) για την καθαρισμένη δραστική ουσία.

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται ο συντελεστής μοριακής απόσβεσης στα κατάλληλα μήκη κύματος (ε σε L × mol–1 × cm–1). Στα κατάλληλα μήκη κύματος περιλαμβάνονται όλα τα μέγιστα στο φάσμα απορρόφησης υπεριώδους/ορατού, καθώς και το φάσμα μήκους κύματος 290-700 nm.

Σε περίπτωση δραστικών ουσιών οι οποίες είναι διαχωρισμένα οπτικά ισομερή, πρέπει να μετρείται και να αναφέρεται η οπτική τους καθαρότητα.

Όταν αυτό είναι αναγκαίο για την ταυτοποίηση προσμείξεων που θεωρούνται σημαντικές από τοξικολογική, οικοτοξικολογική ή περιβαλλοντική άποψη, πρέπει να προσδιορίζονται και να αναφέρονται τα φάσματα απορρόφησης στο υπεριώδες/ορατό και τα φάσματα IR, NMR και MS.

2.5. Υδατοδιαλυτότητα

Πρέπει να προσδιορίζεται η υδατοδιαλυτότητα των καθαρισμένων δραστικών ουσιών υπό ατμοσφαιρική πίεση και να αναφέρεται μια τιμή σε θερμοκρασία 20 °C. Αυτοί οι προσδιορισμοί της υδατοδιαλυτότητας πρέπει να γίνονται σε ουδέτερα διαλύματα (π.χ. σε απεσταγμένο νερό το οποίο βρίσκεται σε ισορροπία με το διοξείδιο του άνθρακα της ατμόσφαιρας). Αν η pKa είναι μεταξύ 2 και 12, πρέπει επίσης να προσδιορίζεται η υδατοδιαλυτότητα σε όξινα διαλύματα (pH 4 έως 5) και σε αλκαλικά διαλύματα (pH 9 έως 10). Όταν η σταθερότητα της δραστικής ουσίας σε υδατικό μέσο είναι τέτοια ώστε να μην μπορεί να προσδιοριστεί η υδατοδιαλυτότητα, πρέπει να δίνονται αιτιολογημένες εξηγήσεις βάσει πειραματικών δεδομένων.

2.6. Διαλυτότητα σε οργανικούς διαλύτες

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται η διαλυτότητα των δραστικών ουσιών, όπως παρασκευάζονται, ή της καθαρισμένης δραστικής ουσίας στους ακόλουθους οργανικούς διαλύτες σε θερμοκρασία 15 °C έως 25 °C, αν είναι χαμηλότερη από 250 g/L. Πρέπει να διευκρινίζεται η θερμοκρασία που εφαρμόζεται. Τα αποτελέσματα παρέχονται σε g/L.

α) αλειφατικοί υδρογονάνθρακες: κατά προτίμηση, επτάνιο·

β) αρωματικοί υδρογονάνθρακες: κατά προτίμηση, τολουόλιο·

γ) αλογονωμένοι υδρογονάνθρακες: κατά προτίμηση, διχλωρομεθάνιο·

δ) αλκοόλες: κατά προτίμηση, μεθανόλη ή ισοπροπυλική αλκοόλη·

ε) κετόνες: κατά προτίμηση, ακετόνη·

στ) εστέρες: κατά προτίμηση, οξικός αιθυλεστέρας.

Αν για κάποια δραστική ουσία ένας ή περισσότεροι από τους διαλύτες αυτούς δεν προσφέρονται (π.χ. επειδή αντιδρούν με το υπό ανάλυση υλικό), μπορούν να χρησιμοποιηθούν άλλοι διαλύτες. Στις περιπτώσεις αυτές, οι διαλύτες που επιλέγονται πρέπει να αιτιολογούνται με βάση τη δομή και την πολικότητά τους.

2.7. Συντελεστής κατανομής n-οκτανόλης/νερού

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται για τις θερμοκρασίες 20 °C και 25 °C ο συντελεστής κατανομής n-οκτανόλης/νερού (Kow ή log Pow) για την καθαρισμένη δραστική ουσία και για όλα τα συστατικά του ορισμού των υπολειμμάτων για την εκτίμηση επικινδυνότητας. Όταν η δραστική ουσία έχει τιμή pKa μεταξύ 2 και 12, πρέπει να εξετάζεται η επίδραση της τιμής του pH (4 έως 10).

2.8 Διάσταση στο νερό

Όταν συμβαίνει διάσταση στο νερό, πρέπει να προσδιορίζονται και να αναφέρονται για τη θερμοκρασία των 20 °C οι σταθερές διαστάσεως (τιμές pKa) της καθαρισμένης δραστικής ουσίας. Πρέπει να αναφέρεται επίσης, βάσει θεωρητικών εκτιμήσεων, η ταυτότητα των προϊόντων που σχηματίζονται κατά τη διάσταση. Αν η δραστική ουσία είναι άλας, πρέπει να δίνεται η τιμή pKa της αδιάστατης μορφής της δραστικής ουσίας.

2.9. Αναφλεξιμότητα και αυτοθέρμανση

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται η αναφλεξιμότητα και η αυτοθέρμανση των δραστικών ουσιών, όπως έχουν παρασκευαστεί. Η θεωρητική εκτίμηση βάσει της δομής είναι αποδεκτή, αν τηρεί τα κριτήρια που καθορίζονται στο προσάρτημα 6 του εγχειριδίου των Ηνωμένων Εθνών «Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, Manual of Tests and Criteria» («Συστάσεις σχετικά με τη μεταφορά επικίνδυνων εμπορευμάτων, εγχειρίδιο δοκιμών και κριτήρια») ( 8 ). Σε αιτιολογημένες περιπτώσεις, μπορούν να χρησιμοποιούνται δεδομένα για την καθαρισμένη δραστική ουσία.

2.10. Σημείο ανάφλεξης

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται το σημείο ανάφλεξης των δραστικών ουσιών, όπως έχουν παρασκευαστεί, με σημείο τήξεως χαμηλότερο από 40 °C. Σε αιτιολογημένες περιπτώσεις, μπορούν να χρησιμοποιούνται δεδομένα για την καθαρισμένη δραστική ουσία.

2.11. Εκρηκτικές ιδιότητες

Πρέπει να προσδιορίζονται και να αναφέρονται οι εκρηκτικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών, όπως έχουν παρασκευαστεί. Η θεωρητική εκτίμηση βάσει της δομής είναι αποδεκτή, αν τηρεί τα κριτήρια που καθορίζονται στο προσάρτημα 6 του εγχειριδίου των Ηνωμένων Εθνών «Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, Manual of Tests and Criteria» («Συστάσεις σχετικά με τη μεταφορά επικίνδυνων εμπορευμάτων, εγχειρίδιο δοκιμών και κριτήρια»). Σε αιτιολογημένες περιπτώσεις, μπορούν να χρησιμοποιούνται δεδομένα για την καθαρισμένη δραστική ουσία.

2.12. Επιφανειακή τάση

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται η επιφανειακή τάση της καθαρισμένης δραστικής ουσίας.

2.13. Οξειδωτικές ιδιότητες

Πρέπει να προσδιορίζονται και να αναφέρονται οι οξειδωτικές ιδιότητες των δραστικών ουσιών, όπως οι εν λόγω ουσίες έχουν παρασκευαστεί. Η θεωρητική εκτίμηση βάσει της δομής είναι αποδεκτή, αν τηρεί τα κριτήρια που καθορίζονται στο προσάρτημα 6 του εγχειριδίου των Ηνωμένων Εθνών «Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, Manual of Tests and Criteria» («Συστάσεις σχετικά με τη μεταφορά επικίνδυνων εμπορευμάτων, εγχειρίδιο δοκιμών και κριτήρια»). Σε αιτιολογημένες περιπτώσεις, μπορούν να χρησιμοποιούνται δεδομένα για την καθαρισμένη δραστική ουσία.

2.14. Άλλες μελέτες

Οι συμπληρωματικές μελέτες που απαιτούνται για την ταξινόμηση της δραστικής ουσίας με βάση τον κίνδυνο πρέπει να διενεργούνται σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1272/2008.

ΤΜΗΜΑ 3

Περαιτέρω πληροφορίες για τη δραστική ουσία

3.1. Χρήση της δραστικής ουσίας

Οι πληροφορίες που δίνονται πρέπει να περιγράφουν τους επιδιωκόμενους σκοπούς για τους οποίους χρησιμοποιούνται ή πρόκειται να χρησιμοποιηθούν τα σκευάσματα που περιέχουν τη δραστική ουσία, καθώς και τη δόση και τον τρόπο χρήσης ή προτεινόμενης χρήσης τους.

3.2. Λειτουργία

Πρέπει να εξειδικεύεται η λειτουργία της ουσίας σύμφωνα με τον πίνακα που ακολουθεί:

α) ακαρεοκτόνο·

β) βακτηριοκτόνο·

γ) μηκυτοκτόνο·

δ) ζιζανιοκτόνο·

ε) εντομοκτόνο·

στ) μαλακοστρακοκτόνο·

ζ) νηματιδοκτόνο·

η) ρυθμιστικό της ανάπτυξης των φυτών·

θ) απωθητικό·

ι) τρωκτικοκτόνο·

ια) σημειοχημική ουσία·

ιβ) ασπαλακοκτόνο·

ιγ) ιοκτόνο·

ιδ) άλλη (πρέπει να καθορίζεται από τον αιτούντα).

3.3. Επιδράσεις σε επιβλαβείς οργανισμούς

Πρέπει να προσδιορίζεται η φύση των επιδράσεων σε επιβλαβείς οργανισμούς:

α) δράση εξ επαφής·

β) δράση μέσω του στομάχου·

γ) δράση διά της εισπνοής·

δ) μυκητοτοξική δράση·

ε) μυκητοστατική δράση·

στ) αποξηραντικό·

ζ) ανασταλτικό της αναπαραγωγής·

η) άλλη (πρέπει να καθορίζεται από τον αιτούντα).

Πρέπει να διευκρινίζεται κατά πόσον η δραστική ουσία κινείται ή όχι μέσα στα φυτά, καθώς επίσης και, κατά περίπτωση, κατά πόσον η κίνηση αυτή είναι αποπλαστική, συμπλαστική ή και τα δύο.

3.4. Προβλεπόμενο πεδίο χρήσης

Τα πεδία χρήσης όπου χρησιμοποιούνται ήδη ή προτείνεται να χρησιμοποιηθούν σκευάσματα που περιέχουν τη δραστική ουσία πρέπει να εξειδικεύονται σύμφωνα με τον πίνακα που ακολουθεί:

α) αγροτική χρήση, π.χ. γεωργία, κηπουρική, δασοκομία και αμπελουργία·

β) προστατευόμενες καλλιέργειες·

γ) χώροι πρασίνου·

δ) καταπολέμηση ζιζανίων σε μη καλλιεργούμενες περιοχές·

ε) κήποι οικιών·

στ) οικιακά φυτά·

ζ) πρακτικές αποθήκευσης φυτικών προϊόντων·

η) άλλο (πρέπει να καθορίζεται από τον αιτούντα).

3.5. Καταπολεμούμενοι επιβλαβείς οργανισμοί, και καλλιέργειες ή προϊόντα που προστατεύονται ή στα οποία χρησιμοποιείται η ουσία

Πρέπει να δίνονται αναλυτικά στοιχεία για τις υφιστάμενες και προβλεπόμενες μελλοντικές χρήσεις του προϊόντος όσον αφορά τις καλλιέργειες, ομάδες καλλιεργειών, φυτά ή φυτικά προϊόντα τα οποία έχουν αποτελέσει αντικείμενο επέμβασης και, κατά περίπτωση, προστασίας.

Κατά περίπτωση, πρέπει να παρέχονται λεπτομέρειες για τους επιβλαβείς οργανισμούς έναντι των οποίων παρέχεται προστασία.

Πρέπει να αναφέρονται, κατά περίπτωση, τα παραγόμενα αποτελέσματα, π.χ. αναστολή της βλάστησης, καθυστέρηση της ωρίμασης, μείωση του μήκους των βλαστών, αυξημένη γονιμοποίηση κ.λπ.

3.6. Τρόπος δράσης

Στον βαθμό κατά τον οποίο το θέμα αυτό είναι αποσαφηνισμένο, πρέπει να υποβάλλεται δήλωση σχετικά με τον τρόπο δράσης της δραστικής ουσίας από πλευράς βιοχημικών και φυσιολογικών μηχανισμών, καθώς και βιοχημικών οδών, κατά περίπτωση. Θα πρέπει επίσης να αναφέρονται τα αποτελέσματα σχετικών πειραματικών μελετών, αν υπάρχουν.

Αν είναι γνωστό ότι, για να επιφέρει το επιδιωκόμενο αποτέλεσμα, η δραστική ουσία πρέπει να μετατραπεί σε προϊόν μεταβολισμού ή διάσπασης μετά την εφαρμογή ή τη χρήση των φυτοπροστατευτικών προϊόντων που την περιέχουν, πρέπει να δίνονται οι ακόλουθες πληροφορίες για τα δραστικά προϊόντα μεταβολισμού ή διάσπασης:

α) η χημική ονομασία σύμφωνα με την ονοματολογία IUPAC και CΑ·

β) η κοινή ονομασία ISO ή η προτεινόμενη κοινή ονομασία ISΟ·

γ) ο αριθμός CAS και ο αριθμός EC·

δ) ο μοριακός και ο συντακτικός τύπος· και

ε) η γραμμομοριακή μάζα.

Οι πληροφορίες που αναφέρονται βάσει των στοιχείων α) έως ε) πρέπει να παραπέμπουν και να στηρίζονται στις πληροφορίες που παρέχονται βάσει των τμημάτων 5 έως 8, κατά περίπτωση.

Πρέπει να παρέχονται οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τον σχηματισμό δραστικών προϊόντων μεταβολισμού και διάσπασης. Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να περιλαμβάνουν:

— τις σχετικές διεργασίες, μηχανισμούς και αντιδράσεις·

— δεδομένα που αφορούν την κινητική των αντιδράσεων και άλλα στοιχεία σχετικά με την ταχύτητα μετατροπής και, αν είναι γνωστό, το οριακό στάδιο της ταχύτητας·

— τους περιβαλλοντικούς και άλλους παράγοντες οι οποίοι επηρεάζουν την ταχύτητα και την έκταση της μετατροπής.

3.7. Πληροφορίες για τη διαπιστωμένη ή την ενδεχόμενη ανάπτυξη ανθεκτικότητας στην ουσία και στρατηγικές για την κατάλληλη αντιμετώπισή της

Πρέπει να δίνονται, αν υπάρχουν, πληροφορίες σχετικά με την ενδεχόμενη ανάπτυξη ανθεκτικότητας ή διασταυρωτής ανθεκτικότητας.

Πρέπει να καταρτίζονται κατάλληλες στρατηγικές διαχείρισης κινδύνων για τις εθνικές/περιφερειακές περιοχές.

3.8. Μέθοδοι και προφυλάξεις όσον αφορά τον χειρισμό, την αποθήκευση, τη μεταφορά ή την περίπτωση πυρκαγιάς

Πρέπει να εκδίδεται φυλλάδιο με οδηγίες ασφάλειας για όλες τις δραστικές ουσίες, σύμφωνα με το άρθρο 31 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1907/2006 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου ( 9 ).

Οι μελέτες, τα δεδομένα και οι πληροφορίες που υποβάλλονται, μαζί με άλλες σχετικές μελέτες, δεδομένα και πληροφορίες, πρέπει, αφενός μεν, να εξειδικεύουν, αφετέρου δε, να αιτιολογούν τις μεθόδους και τις προφυλάξεις που πρέπει να ακολουθούνται σε περίπτωση πυρκαγιάς. Τα πιθανά προϊόντα καύσης σε περίπτωση πυρκαγιάς πρέπει να εκτιμώνται βάσει της χημικής δομής και των χημικών και φυσικών ιδιοτήτων της δραστικής ουσίας.

3.9. Διαδικασίες καταστροφής ή απομόλυνσης

Σε πολλές περιπτώσεις, ο προτιμώμενος ή και μοναδικός τρόπος ασφαλούς διάθεσης των δραστικών ουσιών, των μολυσμένων υλικών ή των μολυσμένων συσκευασιών είναι η ελεγχόμενη καύση σε εγκεκριμένο κλίβανο αποτέφρωσης. Η καύση πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα κριτήρια που ορίζονται στην οδηγία 94/67/ΕΚ του Συμβουλίου ( 10 ).

Πρέπει να γίνεται πλήρης περιγραφή άλλων μεθόδων διάθεσης των δραστικών ουσιών, των μολυσμένων υλικών ή των μολυσμένων συσκευασιών, αν προτείνονται τέτοιες μέθοδοι. Για τις μεθόδους αυτές πρέπει να παρέχονται στοιχεία που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά τους.

3.10. Μέτρα έκτακτης ανάγκης για την αντιμετώπιση ατυχήματος

Πρέπει να προβλέπονται διαδικασίες απομόλυνσης του νερού και του εδάφους σε περίπτωση ατυχήματος.

Οι μελέτες, τα δεδομένα και οι πληροφορίες που υποβάλλονται, μαζί με άλλες σχετικές μελέτες, δεδομένα και πληροφορίες, πρέπει να αποδεικνύουν την καταλληλότητα των μέτρων που προτείνεται να εφαρμοστούν σε περιπτώσεις έκτακτης ανάγκης.

ΤΜΗΜΑ 4

Αναλυτικές μέθοδοι

Εισαγωγή

Οι διατάξεις του παρόντος τμήματος καλύπτουν τις αναλυτικές μεθόδους που χρησιμοποιήθηκαν για την παραγωγή των δεδομένων πριν από την έγκριση και οι οποίες απαιτούνται για σκοπούς ελέγχου και παρακολούθησης μετά την έγκριση.

Πρέπει να παρέχεται περιγραφή των μεθόδων στην οποία να περιλαμβάνονται λεπτομέρειες του χρησιμοποιούμενου εξοπλισμού, των υλικών και των συνθηκών.

Αν ζητηθεί, πρέπει να παρέχονται τα ακόλουθα:

α) αναλυτικά πρότυπα της καθαρής δραστικής ουσίας·

β) δείγματα της δραστικής ουσίας όπως παρασκευάζεται βιομηχανικά·

γ) αναλυτικά πρότυπα σημαντικών μεταβολιτών και κάθε άλλου συστατικού που εμπίπτει σε όλους τους ορισμούς του υπολείμματος για σκοπούς παρακολούθησης·

δ) αν υπάρχουν, δείγματα ουσιών αναφοράς για τις ποιοτικά σημαντικές προσμείξεις.

Αν είναι δυνατόν, τα πρότυπα που αναφέρονται στα στοιχεία α) και γ) πρέπει να καθίστανται εμπορικώς διαθέσιμα και, αν αυτό ζητηθεί, πρέπει να αναφέρεται το όνομα της διανέμουσας εταιρείας.

4.1. Μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη λήψη στοιχείων πριν από την έγκριση

4.1.1. Μέθοδοι ανάλυσης της δραστικής ουσίας, όπως παρασκευάζεται βιομηχανικά

Πρέπει να παρέχεται πλήρης περιγραφή των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό:

α) της καθαρής δραστικής ουσίας στη δραστική ουσία, όπως αυτή παρασκευάζεται βιομηχανικά και προσδιορίζεται στον φάκελο που υποβάλλεται προς υποστήριξη της έγκρισης σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009·

β) των ποσοτικά και ποιοτικά σημαντικών προσμείξεων και προσθέτων (π.χ. σταθεροποιητών) στη δραστική ουσία, όπως αυτή παρασκευάζεται βιομηχανικά.

Πρέπει να αξιολογείται και να αναφέρεται η εφαρμοσιμότητα των υφισταμένων μεθόδων CIPAC. Σε περίπτωση χρησιμοποίησης μεθόδου CIPAC, δεν απαιτούνται περαιτέρω δεδομένα επικύρωσης, αλλά πρέπει να υποβάλλονται δείγματα χρωματογραφημάτων, αν είναι διαθέσιμα.

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται η ειδικότητα των μεθόδων. Επιπλέον, πρέπει να προσδιορίζεται ο βαθμός παρεμβολής άλλων ουσιών που περιέχονται στη δραστική ουσία, όπως αυτή παρασκευάζεται βιομηχανικά (π.χ. προσμείξεις ή πρόσθετα).

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται η γραμμικότητα των μεθόδων. Η περιοχή βαθμονόμησης πρέπει να εκτείνεται (τουλάχιστον κατά 20 %) πέραν της υψηλότερης και χαμηλότερης ονομαστικής συγκέντρωσης της ελεγχόμενης ουσίας σε κατάλληλα αναλυτικά διαλύματα του σκευάσματος. Πρέπει να γίνονται είτε διπλοί προσδιορισμοί σε τρεις ή περισσότερες συγκεντρώσεις είτε μεμονωμένοι προσδιορισμοί σε πέντε ή περισσότερες συγκεντρώσεις. Πρέπει να αναφέρεται η εξίσωση της καμπύλης βαθμονόμησης και ο συντελεστής συσχέτισης και να υποβάλλεται τυπική καμπύλη βαθμονόμησης. Όταν χρησιμοποιείται μη γραμμική απόκριση, η χρήση αυτή πρέπει να αιτιολογείται από τον αιτούντα.

Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται η ακρίβεια (επαναληψιμότητα) των μεθόδων. Πρέπει να γίνονται τουλάχιστον πέντε προσδιορισμοί όμοιων δειγμάτων και να αναφέρονται ο μέσος όρος, η σχετική τυπική απόκλιση και ο αριθμός των προσδιορισμών.

Για τον προσδιορισμό της περιεκτικότητας σε δραστικές ουσίες, πρέπει να γίνεται αξιολόγηση της ακρίβειας της μεθόδου με αξιολόγηση των παρεμβολών και της ακρίβειας.

Όσον αφορά τις πρόσθετες ουσίες και τις ποσοτικά και ποιοτικά σημαντικές προσμείξεις:

— Η ακρίβεια των μεθόδων πρέπει να καθορίζεται σε δύο τουλάχιστον αντιπροσωπευτικά δείγματα σε επίπεδα κατάλληλα για τα στοιχεία τα σχετικά με την παρτίδα και τις προδιαγραφές του υλικού. Πρέπει να δηλώνονται η μέση και η σχετική τυπική απόκλιση των ανακτήσεων.

— Δεν απαιτείται ο πειραματικός προσδιορισμός του ορίου ποσοτικού προσδιορισμού (LOQ). Ωστόσο, πρέπει να αποδεικνύεται ότι οι μέθοδοι είναι επαρκώς ακριβείς για την ανάλυση των ποσοτικά σημαντικών προσμείξεων σε επίπεδα κατάλληλα για τις προδιαγραφές του υλικού και τις ποσοτικά σημαντικές προσμείξεις σε συγκέντρωση ίση με τουλάχιστον 20 % κάτω από το όριο προσδιορισμού.

4.1.2. Μέθοδοι εκτίμησης της επικινδυνότητας

Πρέπει να υποβάλλονται μέθοδοι, με πλήρη περιγραφή, για τον προσδιορισμό των μη ισοτοπικά επισημασμένων υπολειμμάτων σε όλους τους τομείς του φακέλου, όπως περιγράφεται λεπτομερώς στα ακόλουθα σημεία:

α) στο έδαφος, στο νερό, στα ιζήματα, στον αέρα και σε τυχόν συμπληρωματικές μήτρες που χρησιμοποιούνται για την υποστήριξη μελετών σχετικών με την τύχη της ουσίας στο περιβάλλον·

β) στο έδαφος, στο νερό και σε τυχόν συμπληρωματικές μήτρες που χρησιμοποιούνται για την υποστήριξη μελετών αποτελεσματικότητας·

γ) σε ζωοτροφές, σε υγρά και ιστούς του σώματος, στον αέρα και σε τυχόν συμπληρωματικές μήτρες που χρησιμοποιούνται για την υποστήριξη τοξικολογικών μελετών·

δ) σε υγρά του σώματος, στον αέρα και σε τυχόν συμπληρωματικές μήτρες που χρησιμοποιούνται για την υποστήριξη μελετών σχετικών με την έκθεση των χειριστών, των εργαζομένων, των κατοίκων και των παρισταμένων·

ε) μέσα ή πάνω στα φυτά, τα φυτικά προϊόντα, τα μεταποιημένα τρόφιμα, τα τρόφιμα φυτικής και ζωικής προέλευσης και τις ζωοτροφές και σε τυχόν συμπληρωματικές μήτρες που χρησιμοποιούνται για την υποστήριξη μελετών σχετικών με τα υπολείμματα·

στ) στο έδαφος, στο νερό, στα ιζήματα, στις ζωοτροφές και σε τυχόν συμπληρωματικές μήτρες που χρησιμοποιούνται για την υποστήριξη οικοτοξικολογικών μελετών·

ζ) στο νερό, στα ρυθμιστικά διαλύματα, στους οργανικούς διαλύτες και σε τυχόν συμπληρωματικές μήτρες που χρησιμοποιούνται στις δοκιμές τις σχετικές με τις φυσικές και χημικές ιδιότητες.

Πρέπει να καθορίζεται και να αναφέρεται η εξειδίκευση των μεθόδων. Πρέπει να υποβάλλονται επικυρωμένες μέθοδοι επιβεβαίωσης, αν αυτό κρίνεται σκόπιμο.

Πρέπει να προσδιορίζονται και να αναφέρονται η γραμμικότητα, η ανάκτηση και η ακρίβεια (επαναληψιμότητα) των μεθόδων.

Πρέπει να παράγονται δεδομένα στο όριο ποσοτικού προσδιορισμού και είτε στα πιθανά επίπεδα των υπολειμμάτων είτε στο δεκαπλάσιο του ορίου ποσοτικού προσδιορισμού. Κατά περίπτωση, πρέπει να καθορίζεται και να αναφέρεται το όριο ποσοτικού προσδιορισμού για κάθε προσδιοριζόμενη ουσία.

4.2. Μέθοδοι για σκοπούς ελέγχου και παρακολούθησης μετά την έγκριση

Πρέπει να υποβάλλονται μέθοδοι, με πλήρη περιγραφή, όσον αφορά:

α) τον προσδιορισμό όλων των συστατικών που περιλαμβάνονται στον ορισμό των υπολειμμάτων για σκοπούς παρακολούθησης, ο οποίος υποβάλλεται σύμφωνα με τις διατάξεις του σημείου 6.7.1, για να δοθεί η δυνατότητα στα κράτη μέλη να καθορίσουν τη συμμόρφωση με τα καθορισμένα ανώτατα όρια υπολειμμάτων (ΑΟΥ)· οι μέθοδοι αυτές πρέπει να καλύπτουν τα υπολείμματα μέσα ή πάνω στα τρόφιμα και τις ζωοτροφές φυτικής και ζωικής προέλευσης·

β) τον προσδιορισμό όλων των συστατικών που περιλαμβάνονται στους ορισμούς των υπολειμμάτων για σκοπούς παρακολούθησης για το έδαφος και το νερό, οι οποίοι υποβάλλονται σύμφωνα με τις διατάξεις του σημείου 7.4.2·

γ) την ανάλυση, στον ατμοσφαιρικό αέρα, της δραστικής ουσίας και των σχετικών προϊόντων αποδόμησης που σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της εφαρμογής ή μετά απ’ αυτήν, εκτός αν ο αιτών καταδεικνύει ότι η έκθεση των χειριστών, των εργαζομένων, των κατοίκων ή των παρισταμένων είναι αμελητέα·

δ) την ανάλυση στα υγρά και τους ιστούς του σώματος για τις δραστικές ουσίες και τους σχετικούς μεταβολίτες.

Όσο είναι πρακτικώς δυνατόν, οι μέθοδοι αυτές πρέπει να κάνουν χρήση της απλούστατης προσέγγισης, να έχουν το ελάχιστο κόστος και να απαιτούν συνήθη εξοπλισμό.

Πρέπει να καθορίζεται και να αναφέρεται η εξειδίκευση των μεθόδων. Αυτή πρέπει να καθιστά δυνατό τον προσδιορισμό όλων των συστατικών που περιλαμβάνονται στον ορισμό των υπολειμμάτων για σκοπούς παρακολούθησης. Πρέπει να υποβάλλονται επικυρωμένες μέθοδοι επιβεβαίωσης, αν αυτό κρίνεται σκόπιμο.

Πρέπει να προσδιορίζονται και να αναφέρονται η γραμμικότητα, η ανάκτηση και η ακρίβεια (επαναληψιμότητα) των μεθόδων.

Πρέπει να παράγονται δεδομένα στο όριο ποσοτικού προσδιορισμού και είτε στα πιθανά επίπεδα των υπολειμμάτων είτε στο δεκαπλάσιο του ορίου ποσοτικού προσδιορισμού. Πρέπει να προσδιορίζεται και να αναφέρεται το όριο ποσοτικού προσδιορισμού για κάθε συστατικό που περιλαμβάνεται στον ορισμό των υπολειμμάτων για σκοπούς παρακολούθησης.

Για τα υπολείμματα μέσα ή πάνω στα τρόφιμα και τις ζωοτροφές φυτικής και ζωικής προέλευσης και για τα υπολείμματα σε πόσιμο νερό, πρέπει να προσδιορίζεται με ανεξάρτητη εργαστηριακή επικύρωση και να αναφέρεται η αναπαραγωγιμότητα της μεθόδου.

ΤΜΗΜΑ 5

Τοξικολογικές μελέτες και μελέτες μεταβολισμού

Εισαγωγή

1. Πρέπει να εξετάζεται η σκοπιμότητα της παραγωγής στοιχείων για την τοξικότητα σε ζωικά μοντέλα με μεταβολικά χαρακτηριστικά διαφορετικά από τα αντίστοιχα των ανθρώπων, αν οι εν λόγω πληροφορίες για τον μεταβολισμό είναι διαθέσιμες. Τα στοιχεία αυτά πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον σχεδιασμό των μελετών και για την εκτίμηση της επικινδυνότητας.

2. Πρέπει να αναφέρονται όλες οι δυνητικώς δυσμενείς επιδράσεις που διαπιστώνονται κατά τη διάρκεια τοξικολογικών ερευνών (συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων σε όργανα/συστήματα όπως το ανοσοποιητικό, το νευρικό ή το ενδοκρινικό σύστημα). Ενδέχεται να χρειάζονται πρόσθετες μελέτες για τη διερεύνηση των μηχανισμών στους οποίους οφείλονται οι επιδράσεις που θα μπορούσαν να είναι κρίσιμες για την ταυτοποίηση των κινδύνων και την εκτίμηση της επικινδυνότητας.

Πρέπει να αναφέρονται όλα τα διαθέσιμα βιολογικά δεδομένα και πληροφορίες που έχουν σχέση με την αξιολόγηση των τοξικολογικών χαρακτηριστικών της εξεταζόμενης δραστικής ουσίας, συμπεριλαμβανομένης της μοντελοποίησης.

3. Πρέπει να παρέχονται σε τακτική βάση ιστορικά δεδομένα ελέγχου, αν είναι διαθέσιμα. Τα δεδομένα που υποβάλλονται πρέπει να αφορούν τελικά σημεία που θα μπορούσαν να αποτελούν δυσμενείς επιδράσεις κρίσιμης σημασίας και πρέπει να είναι εξειδικευμένα κατά στέλεχος και να προέρχονται από το εργαστήριο που πραγματοποίησε τη σχετική μελέτη. Τα στοιχεία αυτά πρέπει να καλύπτουν μια πενταετία, με επίκεντρο όσο το δυνατόν πιο κοντά στην ημερομηνία διεξαγωγής της μελέτης δεικτών.

4. Κατά την προετοιμασία του σχεδίου μελέτης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα διαθέσιμα στοιχεία για την υπό δοκιμή ουσία, όπως οι φυσικοχημικές ιδιότητες (π.χ. αστάθεια), η καθαρότητα, η αντιδρασιμότητα (π.χ. ταχύτητα υδρόλυσης, ηλεκτρονιοφιλία) και οι σχέσεις δομής-δραστηριότητας ανάλογων χημικών ουσιών.

5. Για όλες τις μελέτες πρέπει να αναφέρεται η πραγματική δόση εκφραζόμενη σε mg/kg βάρους σώματος καθώς και σε άλλες κατάλληλες μονάδες (όπως mg/L εισπνοής, mg/cm2 δέρματος).

6. Οι αναλυτικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται στις μελέτες τοξικότητας πρέπει να είναι ειδικές για τα προς μέτρηση μεγέθη και δεόντως επικυρωμένες. Το όριο ποσοτικού προσδιορισμού πρέπει να είναι επαρκές για τη μέτρηση του εύρους συγκέντρωσης που αναμένεται να προκύψει κατά την παραγωγή των τοξικοκινητικών στοιχείων.

7. Όταν, λόγω των μεταβολικών ή άλλων διεργασιών μέσα ή επάνω στα φυτά στα οποία έχει χρησιμοποιηθεί η δραστική ουσία, στα ζώα, στο έδαφος, στα υπόγεια ύδατα, στο ύπαιθρο, ή λόγω της επεξεργασίας των φυτικών προϊόντων στα οποία έχει χρησιμοποιηθεί η δραστική ουσία, το τελικό υπόλειμμα στο οποίο θα εκτεθούν οι άνθρωποι περιέχει ουσία η οποία δεν είναι η ίδια η δραστική ουσία ούτε έχει αναγνωριστεί ως σημαντικός μεταβολίτης στα θηλαστικά, πρέπει να διενεργούνται, αν αυτό είναι τεχνικώς εφικτό, μελέτες τοξικότητας για την εν λόγω ουσία, εκτός αν είναι δυνατόν να αποδειχθεί ότι η έκθεση του ανθρώπου στην ουσία αυτή δεν συνιστά σοβαρό κίνδυνο για την υγεία.

Μελέτες τοξικοκινητικής και μεταβολισμού σχετικά με τους μεταβολίτες και τα προϊόντα διάσπασης πρέπει να διενεργούνται μόνο αν τα σχετικά με την τοξικότητα του μεταβολίτη ευρήματα δεν είναι δυνατόν να αξιολογηθούν με βάση τα διαθέσιμα αποτελέσματα που αφορούν τη δραστική ουσία.

8. Πρέπει να χρησιμοποιείται πάντοτε η στοματική οδός, αν αυτό είναι εφικτό. Στις περιπτώσεις στις οποίες η έκθεση των ανθρώπων πραγματοποιείται κυρίως μέσω της αέριας φάσης, μπορεί να είναι προτιμότερο να διεξάγονται μερικές μελέτες μέσω της εισπνοής.

9. Για την επιλογή των δόσεων, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τοξικοκινητικά δεδομένα όπως ο κορεσμός της απορρόφησης, που μετρείται μέσω της συστημικής διαθεσιμότητας της ουσίας και/ή των μεταβολιτών.

5.1. Μελέτες απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης σε θηλαστικά

Μέσω βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων μελετών επί σχετικών ειδών πρέπει να συλλέγονται πληροφορίες σχετικά με τη συγκέντρωση της δραστικής ουσίας και των σχετικών μεταβολιτών στο αίμα και τους ιστούς, π.χ. για το χρονικό διάστημα που απαιτείται για να προκύψει η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax), προκειμένου να αυξηθεί η αξία των παραγόμενων τοξικολογικών δεδομένων ως προς την κατανόηση των μελετών τοξικότητας.

Ο κύριος στόχος των τοξικοκινητικών δεδομένων είναι η περιγραφή της συστημικής έκθεσης των ζώων και της σχέσης της με τα επίπεδα δόσεων και τη χρονική εξέλιξη των μελετών τοξικότητας.

Άλλοι στόχοι είναι:

α) να συνδυαστεί η έκθεση που σημειώθηκε στις μελέτες τοξικότητας με τοξικολογικά πορίσματα και να διευκολυνθεί η αξιολόγηση της σημασίας των πορισμάτων αυτών για την ανθρώπινη υγεία, με ιδιαίτερη έμφαση στις ευάλωτες ομάδες·

β) να υποστηριχθεί ο σχεδιασμός μιας μελέτης τοξικότητας (επιλογή είδους, αγωγή, επιλογή επιπέδων δόσεων) όσον αφορά την κινητική και τον μεταβολισμό·

γ) να συγκεντρωθούν πληροφορίες οι οποίες, σε συνδυασμό με τα πορίσματα των μελετών τοξικότητας, συμβάλλουν στον σχεδιασμό συμπληρωματικών μελετών τοξικότητας όπως περιγράφεται στο σημείο 5.8.2·

δ) να συγκριθεί ο μεταβολισμός των αρουραίων με τον μεταβολισμό των παραγωγικών ζώων, όπως περιγράφεται στο σημείο 6.2.4.

5.1.1. Απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση έπειτα από έκθεση από του στόματος

Η παροχή στοιχείων περιορισμένης έκτασης για ένα μόνο είδος (κυρίως για αρουραίους) μπορεί να είναι η μοναδική απαιτούμενη πληροφορία όσον αφορά την απορρόφηση, την κατανομή, τον μεταβολισμό και την απέκκριση έπειτα από έκθεση διά της στοματικής οδού. Αυτά τα δεδομένα μπορούν να παράσχουν χρήσιμες πληροφορίες για τον σχεδιασμό και την ερμηνεία μεταγενέστερων τοξικολογικών μελετών. Ωστόσο, πρέπει να υπομνησθεί το γεγονός ότι οι πληροφορίες σχετικά με τις διαφορές μεταξύ ειδών έχουν ιδιαίτερη σημασία για την παρέκταση των σχετικών με τα ζώα δεδομένων στον άνθρωπο και οι πληροφορίες για τον μεταβολισμό μετά από χορήγηση μέσω άλλων οδών μπορεί να είναι χρήσιμες για την εκτίμηση των κινδύνων για τον άνθρωπο.

Δεν είναι δυνατόν να καθοριστούν εκ των προτέρων οι απαιτήσεις όσον αφορά τα λεπτομερή στοιχεία σε όλους τους τομείς, δεδομένου ότι οι σχετικές απαιτήσεις καθορίζονται ανάλογα με τα αποτελέσματα που προκύπτουν για κάθε συγκεκριμένη ελεγχόμενη ουσία.

Οι μελέτες πρέπει να παρέχουν επαρκή στοιχεία σχετικά με την κινητική της δραστικής ουσίας και των μεταβολιτών της στα σχετικά είδη αφού εκτεθούν στις ακόλουθες δόσεις:

α) μία μόνο εφάπαξ από του στόματος δόση (χαμηλά και υψηλά επίπεδα δόσεων)·

β) μία ενδοφλεβίως χορηγούμενη δόση κατά προτίμηση ή, αν υπάρχει, μία μόνο εφάπαξ από του στόματος δόση με αξιολόγηση της απέκκρισης διά της χολής (χαμηλό επίπεδο δόσης)· και

γ) επαναλαμβανόμενη δόση.

Βασική παράμετρος είναι η βιοδιαθεσιμότητα (F), που προκύπτει με σύγκριση της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) μετά από χορήγηση από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση.

Αν η ενδοφλέβια χορήγηση δεν είναι εφικτή, πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση.

Ο σχεδιασμός των απαιτούμενων μελετών κινητικής πρέπει να περιλαμβάνει τα ακόλουθα στοιχεία:

α) εκτίμηση του ποσοστού και της έκτασης της απορρόφησης από του στόματος, συμπεριλαμβανομένων της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Cmax), της AUC, της Τmax και άλλων κατάλληλων παραμέτρων, όπως η βιοδιαθεσιμότητα·

β) δυναμικό βιοσυσσώρευσης·

γ) χρόνοι ημίσειας ζωής (ημιζωής) στο πλάσμα·

δ) κατανομή στα μείζονα όργανα και ιστούς·

ε) πληροφορίες για την κατανομή σε κύτταρα του αίματος·

στ) χημική δομή και ποσοτικός προσδιορισμός των μεταβολιτών σε βιολογικά υγρά και ιστούς·

ζ) διάφορες οδοί μεταβολισμού·

η) οδός και χρονική διάρκεια της απέκκρισης της δραστικής ουσίας και των μεταβολιτών·

θ) έρευνα για το αν και σε ποιο βαθμό γίνεται εντεροηπατική κυκλοφορία.

Πρέπει να διεξάγονται συγκριτικές μελέτες μεταβολισμού in vitro τόσο στα ζωικά είδη που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν σε κρίσιμες μελέτες όσο και σε ανθρώπινο υλικό (μικροσώματα ή άθικτα κυτταρικά συστήματα), προκειμένου να προσδιοριστεί η καταλληλότητα των τοξικολογικών δεδομένων των σχετικών με τα ζώα και να δοθούν κατευθύνσεις για την ερμηνεία των πορισμάτων και τον περαιτέρω καθορισμό της στρατηγικής δοκιμών.

Όταν ένας μεταβολίτης ανιχνεύεται in vitro σε ανθρώπινο υλικό και όχι στο εξεταζόμενο είδος ζώου, πρέπει να δίνονται εξηγήσεις ή να διενεργούνται περαιτέρω δοκιμές.

5.1.2. Απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση έπειτα από έκθεση από άλλες οδούς

Αν η τοξικότητα έπειτα από δερματική έκθεση προκαλεί ανησυχία σε σύγκριση με την τοξικότητα κατόπιν εκθέσεως από του στόματος, πρέπει να παρέχονται στοιχεία για την απορρόφηση, την κατανομή, τον μεταβολισμό και την απέκκριση (ΑΚΜΑ) έπειτα από έκθεση διά της δερματικής οδού. Πριν από την in vivo διερεύνηση των στοιχείων ΑΚΜΑ μετά την έκθεση διά της δερματικής οδού, πρέπει να διενεργείται in vitro μελέτη δερματικής διείσδυσης για να αξιολογηθούν το πιθανό μέγεθος και ο ρυθμός της δερματικής βιοδιαθεσιμότητας.

Η απορρόφηση, η κατανομή, ο μεταβολισμός και η απέκκριση έπειτα από έκθεση διά της δερματικής οδού πρέπει να εξετάζονται με βάση τις ανωτέρω πληροφορίες, εκτός αν η δραστική ουσία προκαλεί ερεθισμό του δέρματος που ενδέχεται να θέσει σε κίνδυνο το αποτέλεσμα της μελέτης.

Η εκτίμηση της δερματικής απορρόφησης με βάση τα δεδομένα που παράγονται από αυτές τις μελέτες για τη δραστική ουσία πρέπει να αποτελέσει αντικείμενο ενδελεχούς αξιολόγησης όσον αφορά τη σημασία της για τους ανθρώπους. Η μέτρηση της δερματικής απορρόφησης του φυτοπροστατευτικού προϊόντος αναφέρεται ρητά στο σημείο 7.3 του μέρους Α του παραρτήματος του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 284/2013.

Για τις πτητικές δραστικές ουσίες (τάση ατμών >10–2 Pascal) η απορρόφηση, η κατανομή, ο μεταβολισμός και η απέκκριση μετά την έκθεση διά της εισπνοής μπορεί να είναι χρήσιμα στοιχεία για την αξιολόγηση των κινδύνων για τον άνθρωπο.

5.2. Οξεία τοξικότητα

Οι μελέτες, τα δεδομένα και οι πληροφορίες που παρέχονται και αξιολογούνται πρέπει να είναι επαρκή προκειμένου να καταστεί δυνατός ο προσδιορισμός των επιδράσεων μετά από εφάπαξ έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα προκειμένου να προσδιοριστεί ή να διευκρινιστεί:

α) η τοξικότητα της δραστικής ουσίας·

β) η χρονική εξέλιξη και τα χαρακτηριστικά των επιδράσεων, με λεπτομερή περιγραφή των αλλαγών συμπεριφοράς, των κλινικών σημείων, όταν είναι εμφανή, και των πιθανών μακροσκοπικών παθολογοανατομικών ευρημάτων μετά θάνατον·

γ) η ενδεχόμενη ανάγκη να εξεταστεί το ενδεχόμενο θέσπισης δόσεων αναφοράς οξείας έκθεσης (π.χ. ΔΑΟΕ, ΑΕΟΕΧ) ( 11 )·

δ) αν είναι δυνατόν, ο τρόπος τοξικής δράσης·

ε) η σχετική επικινδυνότητα, ανάλογα με τις διάφορες οδούς έκθεσης.

Αν και πρέπει να δίνεται έμφαση στην εκτίμηση της κλίμακας τοξικότητας, ωστόσο οι πληροφορίες που παρέχονται θα πρέπει επίσης να επιτρέπουν την ταξινόμηση της δραστικής ουσίας σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1272/2008. Οι πληροφορίες που συγκεντρώνονται κατά τις δοκιμές οξείας τοξικότητας είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για την αξιολόγηση των κινδύνων που μπορεί να προκύψουν σε περίπτωση ατυχήματος.

5.2.1. Από του στόματος

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Πρέπει πάντοτε να αναφέρεται η οξεία τοξικότητα της δραστικής ουσίας από του στόματος.

5.2.2. Διά του δέρματος

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Πρέπει να αναφέρεται η οξεία τοξικότητα της δραστικής ουσίας διά του δέρματος, εκτός αν μπορεί να δικαιολογηθεί επιστημονικά η μη αναφορά του στοιχείου αυτού (π.χ. όταν η τιμή της διά του στόματος LD50 ( 12 ) είναι μεγαλύτερη από 2 000 mg/kg). Πρέπει να διερευνώνται τόσο οι τοπικές όσο και οι συστημικές επιδράσεις.

Πρέπει να χρησιμοποιούνται οι διαπιστώσεις για σοβαρό ερεθισμό του δέρματος (ερύθημα ή οίδημα κατηγορίας 4) στη δερματολογική μελέτη αντί να γίνεται ειδική μελέτη για τον ερεθισμό.

5.2.3. Διά της εισπνοής

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Πρέπει να αναφέρεται η οξεία τοξικότητα της δραστικής ουσίας μέσω της εισπνοής στις περιπτώσεις κατά τις οποίες παρατηρείται ένα από τα ακόλουθα:

— η δραστική ουσία έχει τάση ατμών > 1 × 10 –2 Pa στους 20 °C·

— η δραστική ουσία είναι σε μορφή σκόνης με σημαντική περιεκτικότητα σε σωματίδια διαμέτρου < 50 μm (> 1 % κατά βάρος)·

— η δραστική ουσία περιλαμβάνεται σε προϊόντα που είναι σε μορφή σκόνης ή εφαρμόζονται με ψεκασμό.

Πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο η έκθεση της κεφαλής/μύτης, εκτός αν μπορεί να δικαιολογηθεί η έκθεση ολόκληρου του σώματος.

5.2.4. Ερεθισμός του δέρματος

Τα αποτελέσματα της μελέτης θα πρέπει να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την πιθανή ερεθιστικότητα που προκαλεί η δραστική ουσία στο δέρμα, συμπεριλαμβανομένης, κατά περίπτωση, της πιθανής αναστρεψιμότητας των παρατηρούμενων επιδράσεων.

Πριν από την πραγματοποίηση μελετών in vivo για διάβρωση/ερεθισμό που προκαλεί η δραστική ουσία, πρέπει να γίνεται ανάλυση βάρους απόδειξης για τα υφιστάμενα δεδομένα. Αν τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή, μπορούν να συμπληρώνονται με την εφαρμογή στρατηγικής διαδοχικών δοκιμών.

Η στρατηγική δοκιμών πρέπει να ακολουθεί κλιμακωτή προσέγγιση:

1) εκτίμηση της διαβρωτικότητας του δέρματος με χρήση επικυρωμένης μεθόδου δοκιμών in vitro·

2) εκτίμηση του δερματικού ερεθισμού με χρήση επικυρωμένης μεθόδου δοκιμών in vitro (π.χ. μοντέλα ανασυσταμένου ανθρώπινου δέρματος)·

3) αρχική μελέτη δερματικού ερεθισμού in vivo σε ένα ζώο και, αν δεν παρατηρηθούν αρνητικές επιδράσεις·

4) διεξαγωγή δοκιμής επιβεβαίωσης σε ένα ή δύο επιπλέον ζώα.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Η μελέτη για την ερεθιστικότητα την οποία προκαλεί η δραστική ουσία στο δέρμα πρέπει να παρέχεται πάντοτε. Αν είναι διαθέσιμη, πρέπει να χρησιμοποιείται μια μελέτη για την τοξικότητα της ουσίας στο δέρμα από την οποία προκύπτει ότι η ουσία δεν προκαλεί ερεθισμό στο δέρμα στο επίπεδο δόσεως της οριακής δοκιμής των 2 000 mg/kg βάρους σώματος, προκειμένου να εξαλειφθεί η ανάγκη διενέργειας μελετών για τον ερεθισμό του δέρματος.

5.2.5. Ερεθισμός των οφθαλμών

Τα αποτελέσματα της μελέτης θα πρέπει να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την πιθανή ερεθιστικότητα που προκαλεί η δραστική ουσία στους οφθαλμούς, συμπεριλαμβανομένης, κατά περίπτωση, της πιθανής αναστρεψιμότητας των παρατηρούμενων επιδράσεων.

Πριν από την πραγματοποίηση μελετών in vivo για διάβρωση/ερεθισμό που προκαλεί η δραστική ουσία στους οφθαλμούς, πρέπει να γίνεται ανάλυση βάρους απόδειξης για τα υφιστάμενα δεδομένα. Αν τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή, μπορούν να συμπληρώνονται με την εφαρμογή στρατηγικής διαδοχικών δοκιμών.

Η στρατηγική δοκιμών πρέπει να ακολουθεί κλιμακωτή προσέγγιση:

1) χρήση in vitro δοκιμής ερεθισμού/διάβρωσης του δέρματος για την πρόγνωση ερεθισμού/διάβρωσης των οφθαλμών·

2) αποτελέσματα επικυρωμένης ή αποδεκτής in vitro μελέτης ερεθισμού των οφθαλμών για τον εντοπισμό σοβαρών ερεθιστικών/διαβρωτικών των οφθαλμών [π.χ. δοκιμασία αδιαφάνειας και διαπερατότητας του κερατοειδούς βοοειδών (BCOP), δοκιμασία σε απομονωμένους οφθαλμούς ορνιθίων (ICE), δοκιμασία σε απομονωμένους οφθαλμούς κουνελιών (IRE), δοκιμασία σε χοριοαλλαντοϊκή μεμβράνη αβγού όρνιθας (HET-CAM)], και αν προκύψουν αρνητικά αποτελέσματα, εκτίμηση του ερεθισμού των οφθαλμών με χρήση μεθόδου δοκιμής in vitro για τον εντοπισμό μη ερεθιστικών ή ερεθιστικών, και αν αυτή δεν είναι διαθέσιμη·

3) αρχική μελέτη ερεθισμού των οφθαλμών in vivo σε ένα ζώο και, αν δεν παρατηρηθούν αρνητικές επιδράσεις·

4) διεξαγωγή δοκιμής επιβεβαίωσης σε ένα ή δύο επιπλέον ζώα.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Η ερεθιστικότητα που προκαλεί η δραστική ουσία στους οφθαλμούς πρέπει να ελέγχεται πάντοτε, εκτός αν, με βάση τα κριτήρια που αναφέρονται στις μεθόδους δοκιμών, είναι πιθανό να προκληθούν σοβαρές βλάβες στους οφθαλμούς.

5.2.6. Ευαισθητοποίηση του δέρματος

Η μελέτη πρέπει να παρέχει επαρκείς πληροφορίες προκειμένου να αξιολογηθούν οι πιθανές αντιδράσεις δερματικής ευαισθητοποίησης στη δραστική ουσία.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Η μελέτη πρέπει να διενεργείται πάντοτε, εκτός αν η δραστική ουσία είναι γνωστός ευαισθητοποιητής. Πρέπει να χρησιμοποιείται η τοπική δοκιμασία λεμφαδένων (LLNA), συμπεριλαμβανομένης, όπου κρίνεται σκόπιμο, της μειωμένης παραλλαγής της δοκιμασίας. Αν η LLNA δεν μπορεί να διενεργηθεί, θα πρέπει να παρέχεται σχετική αιτιολόγηση και να διενεργείται η δοκιμή μεγιστοποίησης σε ινδικά χοιρίδια. Αν υπάρχει δοκιμή σε ινδικά χοιρίδια (ευαισθητοποίησης ή Buehler) που πληροί τις κατευθυντήριες γραμμές του ΟΟΣΑ και παρέχει σαφές αποτέλεσμα, δεν πρέπει να διενεργούνται περαιτέρω δοκιμές για λόγους καλής μεταχείρισης των ζώων.

Επειδή μια δραστική ουσία που έχει χαρακτηριστεί ως ευαισθητοποιητική του δέρματος μπορεί να προκαλέσει αντίδραση υπερευαισθησίας, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ευαισθητοποίησης του αναπνευστικού συστήματος όταν υπάρχουν κατάλληλες δοκιμές ή όταν υπάρχουν ενδείξεις ευαισθητοποίησης του αναπνευστικού συστήματος.

5.2.7. Φωτοτοξικότητα

Η μελέτη πρέπει να παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη δυνατότητα ορισμένων δραστικών ουσιών να προκαλέσουν κυτταροτοξικότητα σε συνδυασμό με το φως, π.χ. δραστικές ουσίες που είναι φωτοτοξικές in vivo μετά από συστημική έκθεση και κατανομή στο δέρμα, καθώς και δραστικές ουσίες οι οποίες έχουν φωτοερεθιστική δράση μετά από εφαρμογή στο δέρμα. Τυχόν θετικό αποτέλεσμα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν εξετάζεται η δυνητική έκθεση του ανθρώπου.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Η μελέτη in vitro απαιτείται όταν η δραστική ουσία απορροφά ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία στην περιοχή των 290-700 nm και μπορεί να φτάσει στα μάτια ή σε εκτεθειμένες στο φως περιοχές του δέρματος είτε με άμεση επαφή είτε μέσω συστημικής κατανομής.

Αν ο συντελεστής μοριακής απόσβεσης/απορρόφησης της δραστικής ουσίας στο υπεριώδες/ορατό είναι μικρότερος από 10 L × mol–1 × cm–1, δεν απαιτείται η εκτέλεση δοκιμών τοξικότητας.

5.3. Βραχυπρόθεσμη τοξικότητα

Πρέπει να σχεδιάζονται μελέτες βραχυπρόθεσμης τοξικότητας αφενός για τη λήψη πληροφοριών σχετικά με την ποσότητα της δραστικής ουσίας που μπορεί να είναι ανεκτή χωρίς να προκαλεί δυσμενείς επιδράσεις υπό τις συνθήκες της μελέτης και, αφετέρου, για την αποσαφήνιση των κινδύνων που προκύπτουν για την υγεία σε υψηλότερα επίπεδα δόσης. Οι μελέτες αυτές παρέχουν χρήσιμα δεδομένα για τους κινδύνους στους οποίους εκτίθενται όσοι χειρίζονται και χρησιμοποιούν τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα που περιέχουν τη δραστική ουσία, μεταξύ άλλων πιθανών εκτεθειμένων ομάδων. Ειδικότερα, οι βραχυπρόθεσμες μελέτες παρέχουν μια ουσιαστική εικόνα για την πιθανή επανειλημμένη δράση της δραστικής ουσίας και τους κινδύνους που ελλοχεύουν για τους ανθρώπους που ενδέχεται να εκτεθούν. Επιπλέον, οι μελέτες βραχυπρόθεσμης τοξικότητας παρέχουν πληροφορίες που είναι χρήσιμες για το σχεδιασμό των μελετών χρόνιας τοξικότητας.

Οι μελέτες, τα δεδομένα και οι πληροφορίες που πρέπει να παρέχονται και να αξιολογούνται πρέπει να είναι επαρκείς προκειμένου να καθίσταται δυνατός ο προσδιορισμός των επιδράσεων που ενέχει η επαναλαμβανόμενη έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα για να αποδειχθούν περαιτέρω ή να αναφερθούν:

α) η σχέση μεταξύ δόσης και δυσμενών επιδράσεων ·

β) η τοξικότητα της δραστικής ουσίας, συμπεριλαμβανομένου, αν είναι δυνατόν, του επιπέδου στο οποίο δεν παρατηρούνται δυσμενείς επιδράσεις (NOAEL)·

γ) τα στοχευόμενα όργανα, κατά περίπτωση (συμπεριλαμβανομένου του ανοσοποιητικού, του νευρικού και του ενδοκρινικού συστήματος)·

δ) η χρονική πορεία και τα χαρακτηριστικά των δυσμενών επιδράσεων, με πλήρεις λεπτομέρειες των αλλαγών στη συμπεριφορά και των πιθανών εν γένει παθολογικών ευρημάτων μετά θάνατον·

ε) οι προκαλούμενες ειδικές τοξικές επιδράσεις και παθολογικές αλλαγές·

στ) κατά περίπτωση, η εμμονή και η αναστρεψιμότητα ορισμένων παρατηρουμένων τοξικών επιδράσεων, μετά τη διακοπή της χορήγησης·

ζ) αν είναι δυνατόν, ο τρόπος τοξικής δράσης·

η) η σχετική επικινδυνότητα, ανάλογα με τις διάφορες οδούς έκθεσης·

θ) σχετικά κρίσιμα τελικά σημεία σε κατάλληλες χρονικές στιγμές για τον καθορισμό τιμών αναφοράς, όταν είναι αναγκαίο.

Στις μελέτες υποχρόνιας τοξικότητας πρέπει να περιλαμβάνονται τοξικοκινητικά δεδομένα (δηλαδή η συγκέντρωση στο αίμα). Για να αποφευχθεί η αυξημένη χρήση των ζώων, τα δεδομένα μπορούν να βασίζονται σε μελέτες προσδιορισμού περιοχής συγκεντρώσεων.

Αν το νευρικό, το ανοσοποιητικό ή το ενδοκρινικό σύστημα είναι ειδικοί στόχοι σε βραχυπρόθεσμες μελέτες σε επίπεδα δόσεων που δεν παράγουν σημαντική τοξικότητα, πρέπει να διενεργούνται συμπληρωματικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της διεξαγωγής λειτουργικών δοκιμών (βλ. σημείο 5.8.2).

5.3.1. Μελέτη 28 ημερών από του στόματος

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Αν υπάρχουν μελέτες 28 ημερών, πρέπει να αναφέρονται.

5.3.2. Μελέτη 90 ημερών από του στόματος

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Πρέπει να αναφέρεται πάντοτε η βραχυπρόθεσμη από του στόματος τοξικότητα της δραστικής ουσίας σε τρωκτικά (μελέτη 90 ημερών), συνήθως σε αρουραίους (η χρήση διαφορετικού είδους τρωκτικού πρέπει να αιτιολογείται), και σε μη τρωκτικά (μελέτη τοξικότητας 90 ημερών σε σκύλους).

Στη μελέτη 90 ημερών πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή οι πιθανές νευροτοξικές και ανοσοτοξικές επιδράσεις, η γονιδιοτοξικότητα μέσω του σχηματισμού μικροπυρήνων και οι επιδράσεις που συνδέονται πιθανώς με αλλαγές στο ορμονικό σύστημα.

5.3.3. Άλλες οδοί

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται

Για την εκτίμηση της επικινδυνότητας για τον άνθρωπο πρέπει να εξεταστεί κατά περίπτωση η διεξαγωγή πρόσθετων μελετών δερματικής τοξικότητας, εκτός αν η δραστική ουσία είναι ισχυρώς ερεθιστική.

Για τις πτητικές δραστικές ουσίες (τάση ατμών > 10–2 Pascal) απαιτείται η γνώμη εμπειρογνώμονα (π.χ. με βάση συγκεκριμένα για κάθε οδό έκθεσης δεδομένα κινητικής) προκειμένου να αποφασιστεί αν οι μελέτες υποχρόνιας τοξικότητας πρέπει να διεξάγονται με έκθεση διά της εισπνοής.

5.4. Δοκιμή γονιδιοτοξικότητας

Στόχος της δοκιμής γονιδιοτοξικότητας είναι:

— η πρόβλεψη του γονιδιοτοξικού δυναμικού·

— ο εντοπισμός γονιδιοτοξικών καρκινογόνων ουσιών σε πρώιμο στάδιο·

— η διερεύνηση του μηχανισμού δράσης ορισμένων καρκινογόνων ουσιών.

Πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλα επίπεδα δόσης, ανάλογα με τις απαιτήσεις της δοκιμής, είτε σε in vitro είτε σε in vivo δοκιμές. Πρέπει να ακολουθείται κλιμακωτή προσέγγιση, με επιλογή της υψηλότερης βαθμίδας δοκιμών ανάλογα με την ερμηνεία των αποτελεσμάτων σε κάθε στάδιο.

Για τις δοκιμές που αφορούν τη φωτομεταλλαξιγένεση μπορεί να υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις λόγω της δομής ενός μορίου. Αν ο συντελεστής μοριακής απόσβεσης/απορρόφησης της δραστικής ουσίας και των σημαντικών μεταβολιτών της στο υπεριώδες/ορατό είναι μικρότερη από 1 000 L × mol–1 × cm–1, δεν απαιτείται η εκτέλεση δοκιμών για τη φωτομεταλλαξιγένεση.

5.4.1. Μελέτες in vitro

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται η διεξαγωγή δοκιμών

Πρέπει να γίνονται οι ακόλουθες δοκιμές μεταλλαξιγένεσης in vitro: Βακτηριακή δοκιμασία μετάλλαξης γονιδίων, συνδυασμένη δοκιμή για δομικές και αριθμητικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα κύτταρα των θηλαστικών και δοκιμή γονιδιακής μετάλλαξης στα κύτταρα των θηλαστικών.

Ωστόσο, αν εντοπιστεί μετάλλαξη γονιδίων και κλαστογόνος δράση / ανευπλοειδία σε σειρά δοκιμών που περιλαμβάνουν δοκιμή κατά Ames και δοκιμή μικροπυρήνων in vitro (IVM), δεν χρειάζεται να γίνει καμία περαιτέρω δοκιμή in vitro.

Αν υπάρχουν ενδείξεις σχηματισμού μικροπυρήνων σε δοκιμή μικροπυρήνων in vitro, πρέπει να διεξάγονται περαιτέρω δοκιμές με κατάλληλες διαδικασίες χρώσης για να διευκρινιστεί αν υπάρχει ανευπλοειδογόνος ή κλαστογόνος δράση. Μπορεί να θεωρηθεί σκόπιμη η περαιτέρω διερεύνηση της ανευπλοειδογόνου δράσης, προκειμένου να διαπιστωθεί αν υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για μηχανισμό κατώτατου ορίου και για κατώτατο όριο συγκέντρωσης για την ανευπλοειδογόνο δράση (ιδιαίτερα για τον μη διαχωρισμό χρωμοσωμάτων).

Οι δραστικές ουσίες που έχουν εξαιρετικά βακτηριοστατικές ιδιότητες, όπως προκύπτει από δοκιμασία προσδιορισμού περιοχής συγκεντρώσεων, πρέπει να ελέγχονται για μετάλλαξη γονιδίων σε δύο διαφορετικές δοκιμές σε κύτταρα των θηλαστικών in vitro. Η μη διενέργεια της δοκιμής κατά Ames πρέπει να αιτιολογείται.

Για τις δραστικές ουσίες που περιέχουν δομικά στοιχεία με υψηλό βαθμό κινδύνου (structural alerts) και που έχουν δώσει αρνητικά αποτελέσματα στην πρότυπη σειρά δοκιμών, ενδέχεται να απαιτούνται συμπληρωματικές δοκιμές αν οι πρότυπες δοκιμές δεν έχουν βελτιστοποιηθεί για τα εν λόγω δομικά στοιχεία. Η επιλογή της πραγματοποίησης πρόσθετης μελέτης ή της τροποποίησης του σχεδίου της μελέτης εξαρτάται από τη χημική φύση, τη γνωστή δραστικότητα και τα στοιχεία μεταβολισμού της δραστικής ουσίας που περιέχει δομικά στοιχεία με υψηλό βαθμό κινδύνου.

5.4.2. Μελέτες in vivo σε σωματικά κύτταρα

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται η διεξαγωγή δοκιμών

Αν όλα τα αποτελέσματα των μελετών in vitro είναι αρνητικά, πρέπει να γίνεται τουλάχιστον μία μελέτη in vivo με επίδειξη της έκθεσης στον υπό δοκιμή ιστό (π.χ. κυτταροτοξικότητα ή τοξικοκινητικά δεδομένα), εκτός αν παράγονται έγκυρα δεδομένα για μικροπυρήνες in vivo στο πλαίσιο μελέτης επαναλαμβανόμενης δόσης και η δοκιμή μικροπυρήνων in vivo είναι η κατάλληλη δοκιμή που πρέπει να διενεργείται για την αντιμετώπιση αυτής της απαίτησης για πληροφόρηση.

Ένα αρνητικό αποτέλεσμα στην πρώτη δοκιμή in vivo σε σωματικά κύτταρα παρέχει επαρκή επιβεβαίωση για δραστικές ουσίες που είναι αρνητικές στις τρεις δοκιμές in vitro.

Για τις δραστικές ουσίες για τις οποίες προκύπτει διφορούμενο ή θετικό αποτέλεσμα σε κάθε δοκιμή in vitro, η φύση των πρόσθετων δοκιμών που χρειάζονται πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση, λαμβανομένων υπόψη όλων των σχετικών πληροφοριών που χρησιμοποιούν το ίδιο τελικό σημείο με τη δοκιμή in vitro.

Αν η δοκιμή in vitro για χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε θηλαστικά ή η δοκιμή μικροπυρήνων in vitro είναι θετική για κλαστογόνο δράση, πρέπει να διενεργείται δοκιμή κλαστογόνου δράσης in vivo με χρήση σωματικών κυττάρων, π.χ. ανάλυση μετάφασης σε μυελό των οστών τρωκτικών ή δοκιμή μικροπυρήνων σε τρωκτικά.

Αν η δοκιμή μικροπυρήνων in vitro για αριθμητικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κύτταρα θηλαστικών είναι θετική ή αν η δοκιμή χρωμοσωμάτων θηλαστικών in vitro είναι θετική για αριθμητικές μεταβολές χρωμοσωμάτων, διεξάγεται δοκιμή μικροπυρήνων in vivo. Σε περίπτωση θετικού αποτελέσματος στη δοκιμή μικροπυρήνων in vivo, πρέπει να χρησιμοποιείται κατάλληλη διαδικασία χρώσης, όπως φθορίζουσα σήμανση υβριδοποίησης in situ (FISH), για τον προσδιορισμό τυχόν ανευπλοειδογόνου ή κλαστογόνου δράσης.

Αν κάποια από τις δοκιμές μετάλλαξης γονιδίων in vitro είναι θετική, πρέπει να διεξάγεται δοκιμή in vivo για τη διερεύνηση της επαγωγής γονιδιακής μετάλλαξης, π.χ. δοκιμή γονιδιακής μετάλλαξης σε σωματικά και γεννητικά κύτταρα διαγονιδιακών τρωκτικών.

Όταν διενεργούνται μελέτες γονιδιοτοξικότητας in vivo, πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο οι κατάλληλες οδοί έκθεσης και μέθοδοι εφαρμογής (π.χ. προσθήκη στη διατροφή, πόσιμο νερό, εφαρμογή στο δέρμα, εισπνοή, αναγκαστική θρέψη με καθετήρα). Πρέπει να υπάρχουν πειστικά στοιχεία τα οποία να αποδεικνύουν ότι η ουσία θα φτάσει στον σχετικό ιστό με την επιλεγείσα οδό έκθεσης και μέθοδο εφαρμογής. Η χρήση άλλων τεχνικών έκθεσης (όπως η ενδοπεριτοναϊκή ή υποδόρια έγχυση) που είναι πιθανόν να οδηγήσουν σε μη φυσιολογική κινητική, κατανομή και μεταβολισμό πρέπει να αιτιολογείται.

Πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια δοκιμής in vivo στο πλαίσιο μιας από τις μελέτες βραχυπρόθεσμης τοξικότητας που περιγράφονται στο σημείο 5.3.

5.4.3. Μελέτες in vivo σε γεννητικά κύτταρα

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται η διεξαγωγή δοκιμών

Η αναγκαιότητα διεξαγωγής αυτών των δοκιμών θα πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση, αφού ληφθούν υπόψη οι πληροφορίες σχετικά με την τοξικοκινητική, τη χρήση και την αναμενόμενη έκθεση.

Για την πλειονότητα των δραστικών ουσιών που αναγνωρίζονται ως μεταλλαξιγόνα σωματικών κυττάρων in vivo δεν απαιτείται περαιτέρω δοκιμή γονιδιοτοξικότητας, δεδομένου ότι θα θεωρηθούν δυνητικά γονιδιοτοξικά καρκινογόνα και δυνητικά μεταλλαξιγόνα των γεννητικών κυττάρων.

Ωστόσο, σε ορισμένες ειδικές περιπτώσεις, είναι δυνατή η διενέργεια μελετών σε γεννητικά κύτταρα για να αποδειχθεί αν ένα μεταλλαξιγόνο σωματικών κυττάρων είναι ή δεν είναι μεταλλαξιγόνο γεννητικών κυττάρων.

Το είδος της μετάλλαξης που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες, δηλαδή γονιδιακές, αριθμητικές χρωμοσωμικές ή δομικές χρωμοσωμικές αλλαγές, πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά την επιλογή της κατάλληλης δοκιμής.

Μπορεί επίσης να εξεταστεί η διεξαγωγή μελέτης για την παρουσία ενώσεων προσθήκης με το DNA σε κύτταρα γονάδων.

5.5. Μακροπρόθεσμη τοξικότητα και ικανότητα καρκινογένεσης

Οι μελέτες μακροπρόθεσμης τοξικότητας που διεξάγονται και αναφέρονται, μαζί με τα άλλα σχετικά δεδομένα και πληροφορίες για τη δραστική ουσία, πρέπει να είναι επαρκείς ώστε να καθίσταται δυνατός ο προσδιορισμός των επιδράσεων έπειτα από επαναλαμβανόμενη έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα πρέπει να είναι επαρκείς προκειμένου:

— να διερευνηθούν οι δυσμενείς επιδράσεις που προκύπτουν από τη μακροχρόνια έκθεση στη δραστική ουσία·

— να προσδιοριστούν, κατά περίπτωση, τα στοχευόμενα όργανα·

— να καθοριστεί η σχέση δόσης-απόκρισης·

— να καθοριστεί το επίπεδο NOAEL και, αν είναι αναγκαίο, άλλα κατάλληλα σημεία αναφοράς.

Αντίστοιχα, τα αποτελέσματα των μελετών ικανότητας καρκινογένεσης, μαζί με τα άλλα σχετικά δεδομένα και πληροφορίες για τη δραστική ουσία, πρέπει να είναι επαρκή για την αξιολόγηση των κινδύνων για τον άνθρωπο έπειτα από επαναλαμβανόμενη έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα πρέπει να είναι επαρκή προκειμένου:

α) να προσδιοριστούν οι καρκινογόνες επιδράσεις που προκύπτουν από τη μακροχρόνια έκθεση στη δραστική ουσία,

β) να προσδιοριστούν οι συγκεκριμένοι όγκοι που προσβάλλουν κάθε είδος, κάθε φύλο και κάθε συγκεκριμένο όργανο·

γ) να καθοριστεί η σχέση δόσης-απόκρισης,

δ) αν είναι δυνατόν, να προσδιοριστεί η μέγιστη δόση που δεν προκαλεί καρκινογόνες επιδράσεις·

ε) αν είναι δυνατόν, να προσδιοριστεί ο τρόπος δράσης και η σημασία όλων των εντοπιζόμενων καρκινογόνων αντιδράσεων για τον άνθρωπο.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται η διεξαγωγή δοκιμών

Πρέπει να καθορίζεται η μακροπρόθεσμη τοξικότητα και η ικανότητα καρκινογένεσης για κάθε δραστική ουσία. Αν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, υποστηρίζεται ότι η δοκιμή αυτή δεν είναι αναγκαία, ο ισχυρισμός αυτός πρέπει να τεκμηριώνεται πλήρως.

Συνθήκες δοκιμής

Πρέπει να διεξάγεται μελέτη μακροπρόθεσμης τοξικότητας από του στόματος και μελέτη μακροπρόθεσμης ικανότητας καρκινογένεσης (δύο έτη) της δραστικής ουσίας σε αρουραίους· αν είναι δυνατόν, οι μελέτες αυτές πρέπει να συνδυάζονται.

Πρέπει να διεξάγεται μια δεύτερη μελέτη ικανότητας καρκινογένεσης της δραστικής ουσίας με χρήση ποντικιών ως είδους για τις δοκιμές, εκτός αν μπορεί να αποδειχθεί επιστημονικά ότι αυτό δεν είναι αναγκαίο. Στις περιπτώσεις αυτές, αντί της δεύτερης μελέτης ικανότητας καρκινογένεσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν επιστημονικώς επικυρωμένα εναλλακτικά μοντέλα ικανότητας καρκινογένεσης.

Αν τα συγκριτικά δεδομένα μεταβολισμού δείχνουν ότι ούτε οι αρουραίοι ούτε τα ποντίκια αποτελούν κατάλληλα μοντέλα για την εκτίμηση του κινδύνου πρόκλησης καρκίνου στον άνθρωπο, πρέπει να εξετάζεται η χρήση κάποιου εναλλακτικού είδους.

Όταν ο τρόπος δράσης όσον αφορά την ικανότητα καρκινογένεσης θεωρείται μη γονιδιοτοξικός, πρέπει να παρέχονται πειραματικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένης της αποσαφήνισης του σχετικού πιθανού τρόπου δράσης και της σημασίας για τους ανθρώπους.

Όταν υποβάλλονται ιστορικά δεδομένα για την ομάδα μαρτύρων, αυτά πρέπει να αφορούν τα ίδια είδη και τα ίδια στελέχη, διατηρηθέντα υπό ομοειδείς συνθήκες στο ίδιο εργαστήριο, και να προέρχονται από μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί συγχρόνως. Πρόσθετα ιστορικά δεδομένα για την ομάδα μαρτύρων, προερχόμενα από άλλα εργαστήρια, επιτρέπεται να αναφέρονται χωριστά ως συμπλη