2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 1
Το έγγραφο αυτό συνιστά βοήθηµα τεκµηρίωσης και δεν δεσµεύει τα κοινοτικά όργανα
►BΟ∆ΗΓΙΑ 2001 /83/ΕΚ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ
της 6ης Νοεµβρίου 2001
περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρµακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση
(ΕΕL 311της 28.11.2001, σ. 67)
Τροποποιείται από:
Επίσηµη Εφηµερίδα
αριθ. σελίδα ηµεροµηνία
►M1Οδηγία 2002 /98/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου της 27ης Ιανουαρίου 2003L 33 30 8.2.2003
►M2Οδηγία 2003/63/ΕΚ της Επιτροπής της 25ης Ιουνίου 2003 L 159 46 27.6.2003
▼B
Ο∆ΗΓΙΑ 2001 /83/ΕΚ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ
ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ
της 6ης Νοεµβρίου 2001
περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρµακα που προορίζονται για
ανθρώπινη χρήση
ΤΟ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟ ΚΑΙ ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ
ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,
Έχοντας υπόψη:
τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Κοινότητας, και
ιδίως το άρθρο 95,
την πρόταση της Επιτροπής,
τη γνώµη της Οικονοµικής και Κοινωνικής Επιτροπής (1),
Αποφασίζοντας σύµφωνα µε τη διαδικασία του άρθρου 251 της
συνθήκης (2),
Εκτιµώντας τα ακόλουθα:
(1)Η οδηγία 65 /65/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 26ης Ιανουαρίου
1965, περί της προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονι-στικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά µε ταφάρµακα (
3)·η οδηγία 75 /318/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της
20ής Μαΐου 1975, περί της προσεγγίσεως των νοµοθεσιών
των Κρατών Μελών που αφορούν τις αναλυτικές, τοξικο-
φαρµακολογικές και κλινικές προδιαγραφές καιπρωτόκολλα στον τοµέα των δοκιµών των φαρµάκων (
4).Η
δεύτερη οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 20ής
Μαΐου 1975, περί προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονι-στικών και διοικητικών διατάξεων που αφορούν τα
φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα (
5).Η οδηγία 89 /342/ΕΟΚ
του Συµβουλίου, της 3ης Μαΐου 1989, για τη διεύρυνσητου πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ και 75 /319/
ΕΟΚ και για τη θέσπιση πρόσθετων διατάξεων για ταανοσολογικά φαρµακευτικά προϊόντα που συνίστανται σε
εµβόλια, τοξίνες, ορούς ή αλλεργιογόνα (
6).Η οδηγία 89 /
343/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 3ης Μαΐου 1989, για την
επέκταση του πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ
και 75/319/ΕΟΚ και για τη θέσπιση πρόσθετων διατάξεων
για τα ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα (7).Η οδηγία 89 /381/
ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 14ης Ιουνίου 1989, που
επεκτείνει το πεδίο εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ
και 75/319/ΕΟΚ για την προσέγγιση των νοµοθετικών,
κανονιστικών ή διοικητικών διατάξεων σχετικά µε ταφαρµακευτικά ιδιοκατασκευάσµατα και θεσπίζει ειδικέςδιατάξεις για τα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή τοπλάσµα ανθρώπινου αίµατος (
8).Η οδηγία 92 /25/ΕΟΚ του
Συµβουλίου, της 31ης Μαρτίου 1992, σχετικά µε τη
χονδρική πώληση φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώ-πινη χρήση (
9).Η οδηγία 92 /26/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 2
(1)ΕΕC 368της 20.12.1999, σ. 3 .
(2)Γνώµη του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου της 3ης Ιουλίου 2001 (δεν
δηµοσιεύθηκε ακόµα στην Επίσηµη Εφηµερίδα) και απόφαση του
Συµβουλίου της 27ης Σεπτεµβρίου 2001.
(3)ΕΕL2 2της 9.2.1965, σ. 369 /65·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευ-
ταία από την οδηγία 93 /39/ΕΟΚ (ΕΕ L 214της 24.8.1993, σ. 22 ).
(4)ΕΕL 147της 9.6.1975, σ. 1 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία
από την οδηγία 1999 /83/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15.9.1999,
σ. 9).
(5)ΕΕL 147της 9.6.1975, σ. 13 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία
από την οδηγία 2000 /38/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 139της 10.6.2000,
σ. 28).
(6)ΕΕL 142της 25.5.1989, σ. 14 .
(7)ΕΕL 142της 25.5.1989, σ. 16 .
(8)ΕΕL 181της 28.6.1989, σ. 44 .
(9)ΕΕL 113της 30.4.1992, σ. 1 .
▼B
31ης Μαρτίου 1992, σχετικά µε την κατάταξη για τη
χορήγηση των φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώπινηχρήση(
1).Η οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 31ης
Μαρτίου 1992, σχετικά µε την επισήµανση και το φύλλο
οδηγιών των φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώ-πους(
2).Η οδηγία 92 /28/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 31ης
Μαρτίου 1992, για τη διαφήµιση των φαρµάκων πουπροορίζονται για ανθρώπους (
3).Η οδηγία 92 /73/ΕΟΚ του
Συµβουλίου, της 22ας Σεπτεµβρίου 1992, για τη διεύρυνση
του πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ και 75 /319/
ΕΟΚ περί προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονιστικώνκαι διοικητικών διατάξεων για τα φάρµακα και τη θέσπισησυµπληρωµατικών διατάξεων για τα οµοιοπαθητικάφάρµακα (
4),έχουν τροποποιηθεί επανειληµµένα και κατά
τρόπο ουσιαστικό ·είναι, ως εκ τούτου, σκόπιµη, για
λόγους σαφήνειας και εξορθολογισµού, η κωδικοποίησητων εν λόγω οδηγιών σε ένα ενιαίο κείµενο.
(2)Κάθε κανόνας που διέπει την παραγωγή, διανοµή ή χρησι-µοποίηση φαρµάκων πρέπει να έχει ως βασικό στόχο τηνπροστασία της δηµόσιας υγείας.
(3)Πάντως, ο σκοπός αυτός πρέπει να επιτευχθεί µε µέσα πουδεν θα εµποδίζουν την ανάπτυξη της φαρµακευτικής βιοµη-χανίας και την εµπορία των φαρµάκων εντός τηςΚοινότητος.
(4)Οι διαφορές µεταξύ ορισµένων εθνικών διατάξεων καιιδίως µεταξύ των διατάξεων των σχετικών µε τα φάρµακα,πλην των ουσιών ή συνθέσεων ουσιών που είναι είδη
διατροφής, ζωοτροφές ή είδη προσωπικής υγιεινής, έχουν
ως αποτέλεσµα την παρεµπόδιση των συναλλαγών επί τωνφαρµάκων στο εσωτερικό της Κοινότητος και έχουν, εκτου γεγονότος τούτου, άµεση επίπτωση στη λειτουργίατης εσωτερικής αγοράς.
(5)Πρέπει, συνεπώς, να εξαλειφθούν τα εµπόδια αυτά και γιανα επιτευχθεί ο σκοπός αυτός είναι αναγκαία η προσέγγισητων διατάξεων αυτών.
(6)Για να µειωθούν οι ανισότητες που υπάρχουν, πρέπειαφενός µεν να καθορισθούν οι κανόνες που αφορούν τονέλεγχο των φαρµάκων, αφετέρου δε να ορισθούν οι υποχ-
ρεώσεις που πρέπει να εκπληρώνουν οι αρµόδιες αρχές
των κρατών µελών, για να εξασφαλισθεί η τήρηση τωννοµικών διατάξεων.
(7)Οι έννοιες του επιβλαβούς και της θεραπευτικής ενέρ-γειας, δύνανται να εξετάζονται µόνον ως προς τηναµοιβαία µεταξύ τους σχέση και έχουν µόνο σχετικήσηµασία, η οποία εκτιµάται σε συνάρτηση µε την πρόοδοτης επιστήµης, λαµβάνοντας υπόψη τον προορισµό τουφαρµάκου. Τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία που
πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας κυκλοφορίας
πρέπει να αποδεικνύουν ότι το όφελος που συνδέεται µετην αποτελεσµατικότητα υπερισχύει των πιθανώνκινδύνων.
(8)Οι προδιαγραφές και τα πρωτόκολλα για την εκτέλεση τωνδοκιµών επί των φαρµάκων, που είναι ένα αποτελεσµατικόµέσο για τον έλεγχο των φαρµάκων και εποµένως για τηδιαφύλαξη της δηµόσιας υγείας, δύνανται να διευκολύνουν
την κυκλοφορία των φαρµάκων µε τη θέσπιση κοινών
κανόνων για τη διεξαγωγή των δοκιµών, τη συγκρότησητων φακέλων και την εξέταση των αιτήσεων.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 3
(1)ΕΕL 113της 30.4.1992, σ. 5 .
(2)ΕΕL 113της 30.4.1992, σ. 8 .
(3)ΕΕL 113της 30.4.1992, σ. 13 .
(4)ΕΕL 297της 13.10.1992, σ. 8 .
▼B
(9)Η πείρα που έχει αποκτηθεί έδειξε ότι είναι σκόπιµο να
καθοριστούν σαφέστερα οι περιπτώσεις κατά τις οποίες
δεν είναι αναγκαίο να προσκοµίζονται τα αποτελέσµατατων τοξικολογικών, φαρµακολογικών ή κλινικών δοκιµώνπροκειµένου να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας γιαφάρµακο που είναι ουσιαστικά παρεµφερές µε άλλοφάρµακο που έχει εγκριθεί, χωρίς ωστόσο να θίγονται τα
συµφέροντα των καινοτοµουσών εταιρειών.
(10)Ωστόσο, για λόγους δηµόσιας τάξης αντενδείκνυται ηεπανάληψη δοκιµών στον άνθρωπο ή σε ζώα, χωρίς να
υπάρχει επιτακτική ανάγκη.
(11)Η υιοθέτηση των ιδίων προδιαγραφών και πρωτοκόλλων
από όλα τα κράτη µέλη θα επιτρέψει στις αρµόδιες αρχές
να αποφασίζουν βάσει οµοιοµόρφων δοκιµών και ενιαίωνκριτηρίων, και θα συµβάλει εποµένως, στο να προλαµβά-νονται οι διαφορές εκτιµήσεως.
(12)Με εξαίρεση τα φάρµακα που υπάγονται στην κεντρικήκοινοτική διαδικασία εγκρίσεως που καθιερώνεται µε τονκανονισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93του Συµβουλίου της 22ας
Ιουλίου 1993 για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών
έγκρισης και εποπτείας των φαρµακευτικών προϊόντων για
ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση και για τη σύστασηευρωπαϊκού οργανισµού για την αξιολόγηση των φαρµα-κευτικών προϊόντων (
1),η άδεια για την κυκλοφορία
φαρµάκου που εκδίδεται από την αρµόδια αρχή ενός
κράτους µέλους πρέπει να αναγνωρίζεται από τις αρµόδιες
αρχές των άλλων κρατών µελών, εκτός αν υπάρχουνσοβαροί λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκρισητου συγκεκριµένου φαρµάκου µπορεί να δηµιουργήσεικινδύνους για τη δηµόσια υγεία ·σε περίπτωση διαφωνίας
µεταξύ κρατών µελών ως προς την ποιότητα, την ασφάλεια
ή την αποτελεσµατικότητα φαρµάκου, πρέπει να γίνεται
επιστηµονική αξιολόγηση του θέµατος σε κοινοτικόεπίπεδο, για την έκδοση µιας ενιαίας απόφασης όσοναφορά τα σηµεία της διαφωνίας, η οποία είναι δεσµευτικήγια τα οικεία κράτη µέλη. Η απόφαση αυτή πρέπει ναλαµβάνεται µε ταχεία διαδικασία που διασφαλίζει τη στενή
συνεργασία µεταξύ της Επιτροπής και των κρατών µελών.
(13)Για το σκοπό αυτό πρέπει να συσταθεί επιτροπή φαρµακευ-τικών ιδιοσκευασµάτων, υπαγόµενη στον ευρωπαϊκό
οργανισµό για την αξιολόγηση των φαρµακευτικώνπροϊόντων, που συνεστήθη από τον κανονισµό (ΕΟΚ)αριθ. 2309 /93του Συµβουλίου.
(14)Η παρούσα οδηγία αποτελεί ένα σηµαντικό στάδιο για την
πραγµατοποίηση της ελεύθερης κυκλοφορίας τωνφαρµάκων και για τον σκοπό αυτόν, αλλά, αφού ληφθείυπόψη η αποκτηθείσα πείρα, ιδίως µέσα στο πλαίσιο της
εν λόγω επιτροπής φαρµακευτικών ιδιοσκευασµάτων,
µπορεί να αποδειχθεί αναγκαία η λήψη νέων µέτρων γιατην εξάλειψη των εµποδίων που υπάρχουν ακόµα στηνελεύθερη κυκλοφορία.
(15)Για την καλύτερη προστασία της δηµόσιας υγείας και προςαποφυγή της άσκοπης επανάληψης εργασιών κατά τηνεξέταση αιτήσεως για την άδεια κυκλοφορίας φαρµάκου,τα κράτη µέλη πρέπει να καταρτίζουν συστηµατικά εκθέ-
σεις αξιολόγησης σχετικά µε κάθε φάρµακο που
εγκρίνουν, και να τις ανταλλάσσουν εφόσον αυτό ζητείται.Περαιτέρω, ένα κράτος µέλος πρέπει να µπορεί νααναστέλλει την εξέταση αιτήσεως για άδεια κυκλοφορίαςφαρµάκου που βρίσκεται ήδη υπό εξέταση σε άλλο κράτοςµέλος µε προοπτική να αναγνωρίσει την απόφαση στην2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 4
(1)ΕΕL 214της 24.8.1993, σ. 1 ·κανονισµός όπως τροποποιήθηκε από
τον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 649 /98της Επιτροπής (ΕΕ L8 8της
24.3.1998, σ. 7 ).
▼B
οποία πρόκειται να καταλήξει το τελευταίο αυτό κράτος
µέλος.
(16)Μετά την εγκαθίδρυση της εσωτερικής αγοράς, οι ειδικοίέλεγχοι για τη διασφάλιση της ποιότητας των φαρµάκων
που εισάγονται από τρίτες χώρες είναι δυνατόν να καταργ-
ηθούν µόνον εφόσον η Κοινότητα προβεί στις κατάλληλεςρυθµίσεις προκειµένου να διασφαλίζεται ότι οι αναγκαίοιέλεγχοι διενεργούνται στη χώρα εξαγωγής.
(17)Είναι απαραίτητο να υιοθετηθούν ειδικές διατάξεις για ταανοσολογικά και οµοιοπαθητικά φάρµακα και τα ραδιοφάρ-
µακα καθώς και τα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα, ή
τον ορό ανθρωπίνου αίµατος.
(18)Όλοι οι κανόνες που διέπουν τα ραδιοφάρµακα πρέπει ναλαµβάνουν υπόψη τις διατάξεις της οδηγίας 84 /466/
Ευρατόµ του Συµβουλίου της 3ης Σεπτεµβρίου 1984 γιατον καθορισµό των θεµελιωδών µέτρων σχετικά µε τηνπροστασία από τις ακτινοβολίες όσων υποβάλλονται σε
ιατρικές εξετάσεις και θεραπευτική αγωγή (
1)πρέπει
επίσης να λαµβάνουν υπόψη τις διατάξεις της οδηγίας 80 /
836/Ευρατόµ του Συµβουλίου της 15ης Ιουλίου 1980 περί
τροποποίησης των οδηγιών για τον καθορισµό τωνβασικών κανόνων προστασίας της υγείας του πληθυσµού
και των εργαζοµένων από τους κινδύνους που προκύπτουν
από ιοντίζουσες ακτινοβολίες (
2),της οποίας στόχος είναι
η διασφάλιση της προστασίας των εργαζοµένων ή τωνασθενών από επίπεδα ιοντιζουσών ακτινοβολιών, υπερ-βολικά ή ασκόπως αυξηµένα, και ιδίως τις διατάξεις τουάρθρου 5 στοιχείο γ) σύµφωνα µε το οποίο απαιτείται
προηγούµενη άδεια για την προσθήκη ραδιενεργών ουσιών
σε φάρµακα καθώς και για την εισαγωγή τέτοιωνφαρµάκων.
(19)Η Κοινότητα υποστηρίζει πλήρως τις προσπάθειες τουΣυµβουλίου της Ευρώπης για την προαγωγή της εθελον-τικής και µη αµειβόµενης αιµοδοσίας, ώστε να επιτευχθεί
η αυτάρκεια της Κοινότητας στον εφοδιασµό µε προϊόντα
αίµατος και η τήρηση των ηθικών αρχών στο εµπόριοθεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προέλευσης.
(20)Οι κανόνες που αποβλέπουν στην εξασφάλιση τηςποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας τωνφαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώ-πινου αίµατος πρέπει να τυγχάνουν ενιαίας εφαρµογής
τόσο στους δηµόσιους όσο και στους ιδιωτικούς φορείς,
καθώς και σε ό,τι αφορά το αίµα και το πλάσµα πουεισάγονται από τρίτες χώρες.
(21)Λόγω των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών των οµοιοπαθη-τικών φαρµάκων, όπως η πολύ χαµηλή περιεκτικότητάτους σε δραστικές ουσίες και η δυσκολία εφαρµογής σ '
αυτά της συµβατικής στατιστικής µεθοδολογίας σχετικά
µε τις κλινικές δοκιµές, φαίνεται προτιµότερο να προβλε-φθεί µια διαδικασία ειδικής απλοποιηµένης καταχώρησηςγια τα παραδοσιακά οµοιοπαθητικά φάρµακα, που κυκλοφο-ρούν στην αγορά χωρίς θεραπευτική ένδειξη, µεφαρµακευτική µορφή και σε ποσολογία που δεν παρου-
σιάζει κίνδυνο για τον ασθενή.
(22)Τα ανθρωποσοφικά φάρµακα, τα οποία περιγράφονται σε
µία επίσηµη φαρµακοποιία και τα οποία παρασκευάζονταιµε οµοιοπαθητική µέθοδο, µπορούν να εξοµοιωθούν, όσον2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 5
(1)ΕΕL 265της 5.10.1984, σ. 1 ·οδηγία που καταργήθηκε από 13.5.2000
δυνάµει της οδηγίας 97 /43/Ευρατόµ (ΕΕ L 180της 9.7.1997, σ. 22 ).
(2)ΕΕL 246της 17.9.1980, σ. 1 ·οδηγία όπως τροποποιήθκε από την
οδηγία 84 /467/ΕΟΚ (ΕΕ L 265της 5.10.1984, σ. 4 ).Οδηγία που καταρ-
γήθηκε από 13.5.2000 από την οδηγία 96 /29/Ευρατόµ (ΕΕ L 314της
4.12.1996, σ. 20 ).
▼B
αφορά την καταχώρηση και την άδεια κυκλοφορίας µε
οµοιοπαθητικά φάρµακα.
(23)Πρέπει κατά προτεραιότητα να παρέχεται στους χρήστες
των οµοιοπαθητικών φαρµάκων µια ένδειξη που να τονίζει
σαφώς τον οµοιοπαθητικό τους χαρακτήρα και να τουςδίδονται επαρκείς εγγυήσεις ως προς το αβλαβές και τηνποιότητά τους.
(24)Πρέπει να εναρµονιστούν οι κανόνες σχετικά µε την παρα-σκευή, τον έλεγχο και τις επιθεωρήσεις των
οµοιοπαθητικών φαρµάκων ώστε να είναι δυνατή η κυκλο-
φορία σε όλη την Κοινότητα ασφαλών και καλήςποιότητας φαρµάκων.
(25)Για τα οµοιοπαθητικά φάρµακα που κυκλοφορούν στηναγορά µε θεραπευτικές ενδείξεις ή υπό µορφή που ενδέ-χεται να παρουσιάζει κινδύνους σε σχέση µε το
αναµενόµενο θεραπευτικό αποτέλεσµα, πρέπει να εφαρµό-
ζονται οι συνήθεις κανόνες άδειας κυκλοφορίας τωνφαρµάκων ·ιδίως, τα κράτη µέλη που έχουν παράδοση
στην οµοιοπαθητική, πρέπει να µπορούν να εφαρµόζουνιδιαίτερους κανόνες για την αξιολόγηση των αποτε-λεσµάτων των δοκιµών που αποβλέπουν στην εξακρίβωση
της ασφάλειας και της αποτελεσµατικότητας των
φαρµάκων αυτών, υπό την προϋπόθεση ότι θα τους κοινο-ποιούν στην Επιτροπή.
(26)Για την διευκόλυνση της κυκλοφορίας των φαρµάκων καιγια την αποφυγή επαναλήψεως του ελέγχου σε άλλοΚράτος µέλος, ο οποίος έχει ήδη γίνει σε κράτος µέλος,
πρέπει να καθορισθούν οι ελάχιστες προϋποθέσεις
παραγωγής και εισαγωγής προελεύσεως τρίτων χωρών καιη χορήγηση των σχετικών αδειών παραγωγής καιεισαγωγής.
(27)Στα Κράτη µέλη πρέπει η επίβλεψη και ο έλεγχος τηςπαραγωγής των φαρµάκων να διενεργούνται από πρόσωπα
που ανταποκρίνονται στους ελάχιστους όρους της ειδικεύ-
σεως.
(28)Προτού χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας για ένα ανοσολο-γικό φάρµακο ή ένα φάρµακο µε βάση το ανθρώπινο αίµαή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος, ο παρασκευαστήςοφείλει να αποδείξει ότι είναι ικανός να διασφαλίσει κατά
τρόπο συνεχή την οµοιοµορφία των παρτίδων. Σε ό,τι
αφορά στα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα, ή τοπλάσµα ανθρωπίνου αίµατος πρέπει επίσης να αποδείξει,στο βαθµό που το επιτρέπει η τεχνική πρόοδος ότι δενυπάρχουν µολύνσεις από ιούς.
(29)Θα πρέπει να εναρµονισθούν οι όροι χορήγησης των
φαρµάκων στο κοινό.
(30)Κάθε πρόσωπο που µετακινείται στην Κοινότητα έχει το
δικαίωµα να φέρει µαζί του εύλογη ποσότητα φαρµάκωνπου έχει λάβει νοµίµως για προσωπική του χρήση. Πρέπει,επίσης, ένα πρόσωπο εγκατεστηµένο σε κράτος µέλος ναείναι δυνατόν να παραλάβει εύλογη ποσότητα φαρµάκων
που προορίζονται για προσωπική του χρήση και τα οποία
αποστέλλονται από άλλο κράτος µέλος. Πρέπει, συνεπώς,στο πλαίσιο αυτό, να επιτευχθεί προσέγγιση των όρωνχορήγησης φαρµάκων στο κοινό.
(31)∆υνάµει του κανονισµού (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93,ορισµένα
φάρµακα πρέπει να λάβουν κοινοτική άδεια για ναδιατεθούν στην αγορά ·θα πρέπει, στο πλαίσιο αυτό, να
καθορισθεί η κατάταξη για τη χορήγηση των φαρµάκων
που καλύπτονται από κοινοτική άδεια κυκλοφορίας.Πρέπει, συνεπώς, να καθορισθούν τα κριτήρια µε βάση ταοποία θα λαµβάνονται οι κοινοτικές αποφάσεις.
(32)Είναι, κατά συνέπεια, σκόπιµο, σε µια πρώτη φάση, ναεναρµονισθούν οι βασικές αρχές που εφαρµόζονται στην2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 6
▼B
κατάταξη για τη χορήγηση των φαρµάκων στην Κοινότητα
ή στο συγκεκριµένο κράτος µέλος, σύµφωνα µε τις αρχέςπου έχουν ήδη καθιερωθεί για το θέµα αυτό από το
Συµβούλιο της Ευρώπης καθώς και από τις εργασίες εναρ-
µόνισης που έχουν πραγµατοποιηθεί στα πλαίσια τωνΗνωµένων Εθνών όσον αφορά τα ναρκωτικά και τα ψυχό-τροπα φάρµακα.
(33)Οι διατάξεις που αναφέρονται στην κατάταξη για τηχορήγηση των φαρµάκων δεν θίγουν τις διατάξεις τωνεθνικών συστηµάτων κοινωνικών ασφαλίσεων οι οποίεςαφορούν την επιστροφή των χρηµάτων ή την πληρωµήτων φαρµάκων που χορηγούνται µε ιατρική συνταγή.
(34)Πολλές πράξεις χονδρικής πώλησης φαρµάκων πουπροορίζονται για ανθρώπινη χρήση είναι πιθανόν να καλύ-πτουν ταυτόχρονα πολλά κράτη µέλη.
(35)Θα πρέπει να ελέγχεται ολόκληρη η αλυσίδα διανοµής
φαρµάκων, από την παρασκευή ή την εισαγωγής τους
στην Κοινότητα µέχρι τη χορήγησή τους στο κοινό, κατάτρόπο που να διασφαλίζεται ότι η διατήρησή τους, ηµεταφορά τους και ο εν γένει χειρισµός τους γίνεται υπότις κατάλληλες συνθήκες οι διατάξεις που θα πρέπει να
θεσπιστούν για το σκοπό αυτό θα διευκολύνουν σηµαντικά
την απόσυρση από την αγορά ελαττωµατικών προϊόντωνκαι θα επιτρέψουν την αποτελεσµατικότερη καταπολέµησητων παραποιήσεων.
(36)Κάθε πρόσωπο που συµµετέχει στη χονδρική πώληση τωνφαρµάκων πρέπει να έχει ειδική άδεια ωστόσο, από τηνυποχρέωση κατοχής της άδειας αυτής θα πρέπει να εξαι-ρούνται οι φαρµακοποιοί και τα πρόσωπα που είναιεξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στο κοινό και πουπεριορίζονται στη δραστηριότητα αυτή ωστόσο, για να
διασφαλισθεί ο έλεγχος του συνόλου της αλυσίδας
διανοµής των φαρµάκων, οι φαρµακοποιοί και τα πρόσωπαπου είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στοκοινό πρέπει να τηρούν βιβλία στα οποία θα καταγράφουντις εισερχόµενες συναλλαγές.
(37)Η άδεια πρέπει να υπόκειται σε ορισµένες βασικές απαιτή-σεις, των οποίων την τήρηση ελέγχει το ενδιαφερόµενοκράτος µέλος κάθε κράτος µέλος πρέπει να αναγνωρίζειτις άδειες που χορηγούνται από τα άλλα κράτη µέλη.
(38)Ορισµένα κράτη µέλη επιβάλλουν στους χονδρεµπόρουςπου προµηθεύουν φάρµακα, στους φαρµακοποιούς και σταπρόσωπα που έχουν άδεια χορήγησης φαρµάκων στο κοινόορισµένες υποχρεώσεις δηµόσιας υπηρεσίας. Τα κράτηµέλη πρέπει να µπορούν να επιβάλλουν τις υποχρεώσεις
αυτές στους χονδρεµπόρους που είναι εγκατεστηµένοι στο
έδαφος τους. Πρέπει επίσης να µπορούν να τις επιβάλλουνστους χονδρεµπόρους άλλων κρατών µελών, υπό τον όροδεν επιβάλλουν καµία υποχρέωση αυστηρότερη απόεκείνες που επιβάλλουν στους χονδρεµπόρους της χώραςτους και εφόσον οι υποχρεώσεις αυτές µπορούν να θεωρ-
ηθούν αιτιολογηµένες για λόγους προστασίας της
δηµόσιας υγείας και είναι ανάλογες προς το στόχο στονοποίο αποβλέπει η προστασία αυτή.
(39)Πρέπει να προσδιορισθούν οι λεπτοµερείς κανόνες
σύµφωνα µε τους οποίους πρέπει να διενεργείται η επισή-
µανση και να συντάσσεται το φύλλο οδηγιών.
(40)Οι διατάξεις σχετικά µε την ενηµέρωση των ασθενώνπρέπει να διασφαλίζουν υψηλό επίπεδο προστασίας των
καταναλωτών ούτως ώστε να είναι δυνατή η σωστή χρήση
των φαρµάκων, µε βάση πλήρη και κατανοητή ενηµέρωση.
(41)Η κυκλοφορία στην αγορά των φαρµάκων, των οποίων ηεπισήµανση και το φύλλο οδηγιών έγιναν σύµφωνα µε τηνπαρούσα οδηγία, δεν πρέπει να απαγορεύεται ή να εµποδί-2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 7
▼B
ζεται για λόγους που σχετίζονται µε την επισήµανση ή µε
το φύλλο οδηγιών.
(42)Η παρούσα οδηγία δεν πρέπει να θίγει την εφαρµογή τωνµέτρων που λαµβάνονται δυνάµει της οδηγίας 84 /450/ΕΟΚ
του Συµβουλίου της 10ης Σεπτεµβρίου 1984 για την
προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικη-
τικών διατάξεων των κρατών µελών σχετικά µε τηνπαραπλανητική διαφήµιση (
1).
(43)Επί πλέον τα κράτη µέλη έχουν θεσπίσει ειδικά µέτρα για
τη διαφήµιση των φαρµάκων ·υπάρχουν αποκλίσεις µεταξύ
των εν λόγω µέτρων ·οι αποκλίσεις αυτές έχουν επιπτώσεις
στη λειτουργία της εσωτερικής αγοράς, δεδοµένου ότι ηδιαφήµιση που ενεργείται σε κράτος µέλος ενδέχεται να
έχει επιπτώσεις στα άλλα κράτη µέλη.
(44)Η οδηγία 89 /552/ΕΟΚ του Συµβουλίου της 3ης Οκτωβρίου
1989 για το συντονισµό ορισµένων νοµοθετικών, κανονι-
στικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελώνσχετικά µε την άσκηση τηλεοπτικών δραστηριοτήτων (
2)
απαγορεύει την τηλεοπτική διαφήµιση για τα φάρµακαπου διατίθενται µόνο µε ιατρική συνταγή στο κράτος µέλοςστη δικαιοδοσία του οποίου υπάγεται ο ραδιοτηλεοπτικός
οργανισµός. Είναι σκόπιµο να γενικευθεί η αρχή αυτή,
επεκτείνοντάς την και στα υπόλοιπα µέσα ενηµέρωσης.
(45)Η απευθυνόµενη στο ευρύ κοινό διαφήµιση φαρµάκων που
µπορούν να χορηγηθούν χωρίς ιατρική συνταγή ενδέχεται
να έχει επιπτώσεις στη δηµόσια υγεία, σε περίπτωση πουθα ήταν υπερβολική ή απερίσκεπτή. Η διαφήµιση αυτή,όταν επιτρέπεται, πρέπει συνεπώς να ικανοποιεί ορισµέναβασικά κριτήρια που είναι σκόπιµο να καθοριστούν.
(46)Εξάλλου, πρέπει να απαγορευθεί η διανοµή δωρεάνδειγµάτων στο κοινό για λόγους διαφήµισης.
(47)Η διαφήµιση φαρµάκων που απευθύνεται σε πρόσωπαεξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή νατα χορηγούν συµβάλλει στην ενηµέρωση των εν λόγω
προσώπων. Είναι, ωστόσο, σκόπιµο να υπόκειται σε
αυστηρές προϋποθέσεις και σε αποτελεσµατικό έλεγχο,µε βάση ιδίως τις εργασίες που πραγµατοποιούνται σταπλαίσια του Συµβουλίου της Ευρώπης.
(48)Η διαφήµιση των φαρµάκων πρέπει να υπόκειται σεκατάλληλο και αποτελεσµατικό έλεγχο ·είναι σκόπιµο, για
το σκοπό αυτό, να ληφθούν ως παραδείγµατα οι µηχανισµοίελέγχου που θεσπίζει η οδηγία 84 /450/ΕΟΚ.
(49)Οι ιατρικοί επισκέπτες διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο
στην προώθηση των πωλήσεων των φαρµάκων. Θα πρέπει,εποµένως, να τους επιβληθούν ορισµένες υποχρεώσεις, και
ειδικότερα η υποχρέωση χορήγησης στο πρόσωπο το
οποίο επισκέπτονται µιας περίληψης των χαρακτηριστικώντου προϊόντος.
(50)Τα άτοµα τα εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν συνταγέςφαρµάκων πρέπει να είναι σε θέση να ασκούν τα καθή-κοντά τους αυτά µε πλήρη αντικειµενικότητα, χωρίς ναεπηρεάζονται από άµεσα ή έµµεσα οικονοµικά κίνητρα.
(51)Θα πρέπει να επιτρέπεται η χορήγηση δωρεάν δειγµάτωνφαρµάκων, τηρουµένων ορισµένων περιοριστικών όρων,στα άτοµα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν
συνταγές φαρµάκων ή να προµηθεύουν φάρµακα, προκει-
µένου αυτά να εξοικειώνονται µε τα νέα φάρµακα και νααποκτούν κάποια εµπειρία σχετικά µε τη χρήση τους.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 8
(1)ΕΕL 250της 19.9.1984, σ. 17 ·οδηγία όπως τροποποιήθκε από την
οδηγία 97 //55/ΕΚ (ΕΕ L 290της 23.10.1997, σ. 18 ).
(2)ΕΕL 298της 17.10.1989, σ. 23 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε από την
οδηγία 97 /36/ΕΚ (ΕΕ L 202της 30.7.1997, σ. 60 ).
▼B
(52)Μολονότι είναι σηµαντικό τα πρόσωπα που είναι εξουσιο-
δοτηµένα να χορηγούν συνταγές ή φάρµακα, να διαθέτουν
αµερόληπτες και αντικειµενικές πηγές πληροφοριών γιατα διαθέσιµα στην αγορά φάρµακα, εναπόκειται ωστόσοστα κράτη µέλη να λάβουν τα κατάλληλα µέτρα για τοσκοπό αυτό, ανάλογα µε τις ιδιαίτερες ανάγκες τους.
(53)Πρέπει, κάθε επιχείρηση που παρασκευάζει ή εισάγειφάρµακα να λαµβάνει τα απαιτούµενα µέτρα ώστε κάθεπληροφορία που κοινοποιείται σχετικά µε ένα φάρµακο να
είναι σύµφωνη µε τους όρους χρήσεως που έχουν εγκριθεί.
(54)Προκειµένου να εξασφαλισθεί ότι µετά τη θέση τους σε
κυκλοφορία τα φάρµακα είναι ασφαλή, απαιτείται συνεχήςπροσαρµογή των κοινοτικών συστηµάτων φαρµακοεπα-γρύπνησης στην επιστηµονική και τεχνική πρόοδο.
(55)Είναι απαραίτητο να λαµβάνονται υπόψη οι αλλαγές πουσυνεπάγεται η διεθνής εναρµόνιση των ορισµών, τηςορολογίας και των τεχνολογικών επιτευγµάτων στον τοµέα
της φαρµακοεπαγρύπνησης.
(56)Η εντεινόµενη χρήση ηλεκτρονικών δικτύων επικοινωνίαςγια τη διαβίβαση πληροφοριών σχετικά µε τις παρενέρ-
γειες φαρµάκων που κυκλοφορούν στην αγορά τηςΚοινότητας αποβλέπει στο να επιτρέψει στις αρµόδιεςαρχές να εξασφαλίζουν ότι υπάρχει ταυτόχρονη κοινο-λόγηση αυτών των πληροφοριών.
(57)Είναι προς το συµφέρον της Κοινότητας να εξασφαλίσειτην εναρµόνιση των συστηµάτων φαρµακοεπαγρύπνησης
που εφαρµόζονται αφενός στα φάρµακα που εγκρίθηκαν µε
κεντρική διαδικασία και, αφετέρου, σε εκείνα που έγιναναντικείµενο άλλης διαδικασίας.
(58)Οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας πρέπει να είναι υπεύθυνοισε προληπτική βάση για τις διεξαγόµενες δραστηριότητεςφαρµακοεπαγρύπνησης που αφορούν τα φάρµακα τα οποίαέθεσαν σε κυκλοφορία.
(59)Τα απαιτούµενα µέτρα για την εφαρµογή της παρούσαςπράξης θεσπίζονται σύµφωνα µε την απόφαση 1999 /468/
ΕΚ του Συµβουλίου της 28ης Ιουνίου 1999 για τον καθο-
ρισµό των όρων άσκησης των εκτελεστικών αρµοδιοτήτωνπου ανατίθενται στην Επιτροπή (
1).
(60)Η Επιτροπή πρέπει να εξουσιοδοτηθεί να θεσπίζει κάθε
αναγκαία µεταβολή στο παράρτηµα Iγια να το προσαρ-
µόζει στην επιστηµονική και την τεχνική πρόοδο.
(61)Η παρούσα οδηγία δεν επηρεάζει τις υποχρεώσεις τωνκρατών µελών σχετικά µε τις προθεσµίες µεταφοράς στοεθνικό δίκαιο των οδηγιών που αναφέρονται στο
παράρτηµα II,µέρος Β,
ΕΞΕ∆ΩΣΑΝ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ Ο∆ΗΓΙΑ:
ΤΙΤΛΟΣ I
ΟΡΙΣΜΟΙ
Άρθρο 1
Για τους σκοπούς της παρούσας οδηγίας νοείται ως:
1.Φαρµακευτικό ιδιοσκεύασµα :
κάθε φάρµακο παρασκευασµένο εκ των προτέρων, που
τίθεται στην κυκλοφορία υπό ειδική ονοµασία και σε ιδιαί-τερη συσκευασία.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 9
(1)ΕΕL 184της 17.7.1999, σ. 23 .
▼B
2.Φάρµακο :
κάθε ουσία ή σύνθεση ουσιών που χαρακτηρίζεται ως έχουσα
θεραπευτικές ή προληπτικές ιδιότητες έναντι ασθενειών
ανθρώπων.
Θεωρείται, οµοίως, ως φάρµακο, κάθε ουσία ή σύνθεση
ουσιών που δύναται να χορηγηθεί σε άνθρωπο, προς τοσκοπό να γίνει ιατρική διάγνωση ή να αποκατασταθούν, ναβελτιωθούν ή να τροποποιηθούν φυσιολογικές λειτουργίες
στον άνθρωπο.
3.Ουσία :
κάθε ουσία ανεξαρτήτως προελεύσεως, που µπορεί να είναι:
—ανθρώπινη, όπως:
το ανθρώπινο αίµα και τα παράγωγα του ανθρωπίνου
αίµατος,
—ζωική, όπως:
οι µικροοργανισµοί, ολόκληρα ζώα, τµήµατα οργάνων,
ζωικές εκκρίσεις, τοξίνες, ουσίες λαµβανόµενες δι 'εκχυ-
λίσµατος, παράγωγα του αίµατος,
—φυτική, όπως:
µικροοργανισµοί, φυτά, τµήµατα φυτών, φυτικές εκκρί-
σεις, ουσίες λαµβανόµενες δι 'εκχυλίσεως,
—χηµική, όπως:
χηµικά στοιχεία, φυσικά, χηµικές ύλες και χηµικά
προϊόντα λαµβανόµενα εκ µετατροπής και συνθέσεως.
4.Ανοσολογικό φάρµακο :
κάθε φάρµακο που συνίσταται σε εµβόλια, τοξίνες, ορούς ή
αλλεργιογόνα προϊόντα:
α) τα εµβόλια, οι τοξίνες ή οι οροί που περιλαµβάνουν ιδίως:
i)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
πρόκληση ενεργητικής ανοσοποιήσεως, (όπως το αντι-
χολερικό εµβόλιο, το BCG,το αντιπολιοµυελιτικό
εµβόλιο, το εµβόλιο της ευλογιάς),
ii)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
διάγνωση του βαθµού ανοσοποιήσεως, συµπεριλαµβα-
νοµένων ιδίως της φυµατίνης, της φυµατίνης PPD,των
τοξινών που χρησιµοποιούνται για τις δοκιµασίες τουSchickκαιDickκαι της βρουκιλλίνης,
iii)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
πρόκληση παθητικής ανοσοποιήσεως, (όπως η διφθε-ριτική αντιτοξίνη ή άνοσος δαµαλιτική σφαιρίνη ήαντιλεµφοκυτταρική σφαιρίνη) ·
β) τα αλλεργιογόνα προϊόντα, δηλαδή κάθε φάρµακο το
οποίο προορίζεται για την επισήµανση ή την πρόκληση
µιας ειδικής επίκτητης διαταραχής της νοσολογικής αντα-πόκρισης σε κάποιον αλλεργιογόνο παράγοντα.
5.Οµοιοπαθητικό φάρµακο :
κάθε φάρµακο που λαµβάνεται από προϊόντα, ουσίες ή συνθέ-
σεις που καλούνται οµοιοπαθητικές πηγές, µε µέθοδοοµοιοπαθητικής παρασκευής που περιγράφεται στην ευρω-παϊκή φαρµακοποιία ή, ελλείψει αυτής, στις φαρµακοποιίες
που χρησιµοποιούνται σήµερα επισήµως στα κράτη µέλη.
Ένα οµοιοπαθητικό φάρµακο µπορεί επίσης να περιέχει
περισσότερα από ένα δραστικά συστατικά.
6.Ραδιοφάρµακο :
κάθε φάρµακο το οποίο, όταν είναι έτοιµο προς χρήση για
ιατρικούς σκοπούς, είναι επισηµασµένο µε ένα ή περισσό-τερο ραδιονουκλεΐδια (ραδιενεργά ισότοπα).2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 10
▼B
7.Γεννήτρια ραδιονουκλεϊδίων :
κάθε σύστηµα που περιλαµβάνει προσδεδεµένο ένα µητρικό
ραδιονουκλεΐδιο από το οποίο παράγεται ένα θυγατρικόραδιονουκλεΐδιο το οποίο λαµβάνεται µε έκλυση ή µε οποι-
αδήποτε άλλη µέθοδο και χρησιµοποιείται σε ένα
ραδιοφαρµακευτικό προϊόν.
8.Κιτ ραδιονουκλεϊδίων :
κάθε έτοιµο παρασκεύασµα το οποίο επανασυνιστάται ή
συνδυάζεται µε ραδιονουκλεΐδια στο τελικό ραδιοφάρµακο,
συνήθως πριν τη χορήγησή του.
9.Πρόδροµος ραδιονουκλεϊδίων :
κάθε άλλο ραδιονουκλεΐδιο που παρασκευάζεται για τη
ραδιενεργό σήµανση µιας άλλης ουσίας πριν από τη
χορήγηση.
10.Φάρµακα µε βάσητο ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρωπίνου
αίµατος :
φάρµακα µε βάση συστατικά του αίµατος, τα οποία παρα-
σκευάζονται βιοµηχανικά από δηµόσιες ή ιδιωτικές
επιχειρήσεις ·τα φάρµακα αυτά περιλαµβάνουν ιδίως την
αλβουµίνη, τους παράγοντες πήξης και τις ανοσοσφαιρίνεςανθρώπινης προέλευσης.
11.Παρενέργεια :
µία επιβλαβής και ανεπιθύµητη απόκριση που εµφανίζεται σε
δόσεις χρησιµοποιούµενες κανονικά στον άνθρωπο γιαλόγους προφύλαξης, διάγνωσης ή θεραπείας ασθένειας ή γιατην αποκατάσταση, διόρθωση ή τροποποίηση φυσιολογικής
λειτουργίας.
12.Σοβαρή παρενέργεια :
η παρενέργεια που επιφέρει θάνατο, θέτει σε κίνδυνο τη ζωή
του ασθενούς, απαιτεί νοσοκοµειακή νοσηλεία ή παράτασηνοσοκοµειακής νοσηλείας, οδηγεί σε διαρκή ή σηµαντική
αναπηρία ή ανικανότητα, ή εκφράζεται µε συγγενή ανωµαλία
/διαµαρτία διαπλάσεως.
13.Απροσδόκητη παρενέργεια :
η παρενέργεια της οποίας η φύση, η σοβαρότητα ή το αποτέ-
λεσµα δεν ανταποκρίνεται στη συνοπτική περιγραφή των
χαρακτηριστικών του προϊόντος.
14.Περιοδικές ενηµερωµένες εκθέσεις για την ασφάλεια :
οι περιοδικές εκθέσεις που περιέχουν τα στοιχεία των
αρχείων που αναφέρονται στο άρθρο 104.
15.Μελέτη της ασφάλειας µετά την έγκριση του φαρµάκου :
η φαρµακοεπιδηµιολογική µελέτη ή κλινική δοκιµή που
διεξάγεται σύµφωνα µε τους όρους της άδειας κυκλοφορίας,µε σκοπό να εντοπισθεί ή να προσδιοριστεί ποσοτικά ο
κίνδυνος για την ασφάλεια εγκριθέντος φαρµάκου.
16.Κατάχρηση φαρµάκου :
η συνεχής ή σποραδική, εσκεµµένη υπερβολική χρήση
φαρµάκου η οποία συνοδεύεται από επιβλαβείς σωµατικές
και ψυχολογικές επενέργειες.
17.Χονδρική πώληση φαρµάκων :
κάθε δραστηριότητα που συνίσταται στην προµήθεια,
κατοχή, εφοδιασµό ή εξαγωγή φαρµάκων εκτός από τη
διάθεση φαρµάκων στο κοινό ·οι δραστηριότητες αυτές
ασκούνται µε τους παρασκευαστές ή τους αντιπροσώπουςτους, τους εισαγωγείς, άλλους χονδρεµπόρους ή µε τουςφαρµακοποιούς και τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναιεξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στο κοινό σ 'ένα
κράτος µέλος.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 11
▼B
18.Υποχρέωση δηµόσιας υπηρεσίας :
η υποχρέωση που επιβάλλεται στους ενδιαφερόµενους
χονδρεµπόρους να διαθέτουν µονίµως ένα διαφοροποιηµένοσύνολο φαρµάκων καταλλήλων για την κάλυψη των απαιτή-σεων ενός γεωγραφικά καθορισµένου εδάφους και για την
εξασφάλιση της παράδοσης των απαιτουµένων προµηθειών
σε πολύ σύντοµα χρονικά διαστήµατα σ 'όλη την έκταση του
εν λόγω εδάφους.
19.Ιατρική συνταγή :
κάθε συνταγή φαρµάκων που προέρχεται από επαγγελµατία
εξουσιοδοτηµένο προς αυτό.
20.Ονοµασία του φαρµάκου :
η ονοµασία που µπορεί να είναι είτε φανταστική ονοµασία,
είτε κοινή ή επιστηµονική ονοµασία συνοδευόµενη από ένα
σήµα ή την επωνυµία του παρασκευαστή ·η φανταστική
ονοµασία δεν µπορεί να συγχέεται µε την κοινή ονοµασία.
21.Κοινή ονοµασία :
η διεθνής κοινή ονοµασία που προτείνεται από την Παγκό-
σµια Οργάνωση Υγείας ή, στην περίπτωση που δεν υπάρχει,η συνήθης κοινή ονοµασία.
22.∆οσολογία του φαρµάκου :
η περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες, εκφρασµένη σε
ποσότητα ανά µονάδα λήψης, ανά µονάδα όγκου ή βάρουςανάλογα µε την παρουσίαση.
23.Στοιχειώδης συσκευασία :
ο περιέκτης ή κάθε άλλη µορφή συσκευασίας που βρίσκεται
σε άµεση επαφή µε το φάρµακο.
24.Εξωτερική συσκευασία :
η συσκευασία µέσα στην οποία τοποθετείται η στοιχειώδης
συσκευασία.
25.Επισήµανση :
οι ενδείξεις επί της εξωτερικής ή επί της στοιχειώδους
συσκευασίας.
26.Φύλλο οδηγιών :
το ενηµερωτικό έντυπο για το χρήστη, το οποίο συνοδεύει το
φάρµακο.
27.Οργανισµός :
ο ευρωπαϊκός οργανισµός για την αξιολόγηση των φαρµακευ-
τικών προϊόντων, που συνεστάθη από τον κανονισµό (ΕΟΚ)
αριθ. 2309 /93.
28.Κίνδυνος για τηδη µόσια υγεία :
κάθε κίνδυνος που αφορά την ποιότητα, την ασφάλεια και
την αποτελεσµατικότητα του φαρµάκου.
ΤΙΤΛΟΣ II
ΠΕ∆ΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ
Άρθρο 2
Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας εφαρµόζονται µόνο στα
φάρµακα για ανθρώπινη χρήση τα οποία παράγονται βιοµηχα-νικώς και προορίζονται να κυκλοφορήσουν στην αγορά τωνκρατών µελών.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 12
▼B
Άρθρο 3
Η παρούσα οδηγία δεν εφαρµόζεται:1.στα φάρµακα που παρασκευάζονται στο φαρµακείο σύµφωνα
µε συνταγή προορισµένη για συγκεκριµένο ασθενή (κοινώςαποκαλούµενο: γαληνικό σκεύασµα εκτός φαρµακοποιίας) ·
2.στα φάρµακα που παρασκευάζονται στο φαρµακείο σύµφωνα
µε τις ενδείξεις φαρµακοποιίας και προορίζονται να χορηγ-ηθούν απευθείας στους ασθενείς που προµηθεύονται φάρµακααπό το φαρµακείο αυτό (κοινώς αποκαλούµενο: γαληνικό
σκεύασµα της (ισχύουσας) φαρµακοποιίας) ·
3.στα φάρµακα που προορίζονται για πειράµατα που σχετίζονται
µε την έρευνα και την ανάπτυξη ·
4.στα ενδιάµεσα προϊόντα που προορίζονται για µεταγενέστερη
βιοµηχανική επεξεργασία από τον εγκεκριµένο παρα-σκευαστή ·
5.στα ραδιονουκλεΐδια που χρησιµοποιούνται υπό µορφή κλει-
στής πηγής ·
6.στο πλήρες αίµα, το πλάσµα ή τα αιµοσφαίρια ανθρώπινης
προέλευσης.
Άρθρο 4
1.Καµία διάταξη της παρούσας οδηγίας δεν συνιστά παρέκ-
κλιση από τους κοινοτικούς κανόνες που διέπουν την προστασίααπό τις ακτινοβολίες των ατόµων που υποβάλλονται σε ιατρικέςεξετάσεις ή θεραπεία, ή από τους κοινοτικούς κανόνες που
ορίζουν τους βασικούς κανόνες προστασίας της υγείας του
πληθυσµού και των εργαζοµένων από τους κινδύνους που προκύ-πτουν από ιοντίζουσες ακτινοβολίες.
2.Η παρούσα οδηγία δεν θίγει την απόφαση 86 /346/ΕΟΚ του
Συµβουλίου της 25ης Ιουνίου 1986 για την αποδοχή, εξ ονόµατοςτης Κοινότητας, της ευρωπαϊκής συµφωνίας περί ανταλλαγής
θεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προελεύσεως (
1).
3.Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας δεν θίγουν τις αρµο-
διότητες των αρχών των κρατών µελών ούτε όσον αφορά τονκαθορισµό των τιµών των φαρµάκων ούτε όσον αφορά τηνυπαγωγή τους στο πεδίο εφαρµογής των εθνικών συστηµάτωνασφάλισης -υγείας, βάσει υγειονοµικών, οικονοµικών και κοινω-
νικών προϋποθέσεων.
4.Η παρούσα οδηγία δεν θίγει την εφαρµογή των εθνικών
νοµοθεσιών που απαγορεύουν ή περιορίζουν την πώληση,
προµήθεια ή χρήση φαρµάκων που πρόκειται να χρησιµοποι-ηθούν ως αντισυλληπτικά ή για τη διακοπή της κυήσεως. Τακράτη µέλη γνωστοποιούν τη σχετική εθνική νοµοθεσία στηνΕπιτροπή.
Άρθρο 5
Ένα κράτος µέλος µπορεί, σύµφωνα µε την ισχύουσα νοµοθεσία
και προκειµένου να ανταποκριθεί σε ειδικές ανάγκες, να εξαι-
ρέσει από την εφαρµογή των διατάξεων της παρούσας οδηγίας
τα φάρµακα που χορηγήθηκαν κατόπιν καλόπιστης και αζήτητηςπαραγγελίας, τα οποία παρασκευάσθηκαν σύµφωνα µε τις προδια-γραφές ενός εγκεκριµένου ιατρού και προορίζονται ναχορηγηθούν στους ασθενείς του, υπό την άµεση προσωπική τουευθύνη.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 13
(1)ΕΕL 207της 30.7.1986, σ. 1 .
▼B
ΤΙΤΛΟΣ III
ΘΕΣΗ ΣΕ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1
Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά
Άρθρο 6
1.Κανένα φάρµακο δεν µπορεί να διατεθεί στην αγορά σε
κράτος µέλος αν δεν έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας από την
αρµόδια αρχή του κράτους µέλους αυτού σύµφωνα µε την
παρούσα οδηγία ή εάν δεν έχει χορηγηθεί άδεια σύµφωνα µετον κανονισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93.
2.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται
επίσης για τις γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, κιτ ραδιονουκλεϊ-
δίων και ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα πρόδροµους
ραδιονουκλεϊδίων, καθώς επίσης και για βιοµηχανικώς παρα-σκευαζόµενα ραδιοφάρµακα.
Άρθρο 7
∆εν απαιτείται άδεια για ραδιοφάρµακα που παρασκευάζονται τη
στιγµή της χρήσεως από άτοµα ή κέντρα που, σύµφωνα µε τηνεθνική νοµοθεσία, είναι εξουσιοδοτηµένα να χρησιµοποιούν
τέτοια φάρµακα σε εγκεκριµένο υγειονοµικό κέντρο, αποκλει-
στικά από εγκεκριµένες γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, κιτραδιονουκλεϊδίων ή πρόδροµους ραδιονουκλεϊδίων, σύµφωνα µετις οδηγίες του παρασκευαστή.
Άρθρο 8
1.Για να χορηγηθεί µια άδεια κυκλοφορίας φαρµάκου που δεν
εκδίδεται βάσει της διαδικασίας που θεσπίζεται µε τον κανο-
νισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93,υποβάλλεται αίτηση στην αρµόδια
αρχή του οικείου κράτους µέλους.
2.Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά χορηγείται µόνο σε
αιτούντα που είναι εγκατεστηµένος στην Κοινότητα.
3.Στην αίτηση επισυνάπτονται τα ακόλουθα πληροφοριακά
στοιχεία και έγγραφα που παρουσιάζονται σύµφωνα µε τις ενδεί-
ξεις του παραρτήµατος Ι:
α) Όνοµα ή εταιρική επωνυµία και κατοικία ή έδρα της εται-
ρείας του αιτούντος και, κατά περίπτωση, του παρασκευαστή.
β) Ονοµασία του φαρµάκου.
γ) Σύνθεση, ποιοτική και ποσοτική, όλων των συστατικών του
φαρµάκου µε όρους της συνήθους ορολογίας, χωρίς εµπειρι-
κούς χηµικούς τύπους και µε την κοινή διεθνή ονοµασία που
συνιστά η Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας, εφόσον τέτοιαονοµασία υφίσταται.
δ) Περιγραφή του τρόπου παρασκευής.
ε) Θεραπευτικές ενδείξεις, αντενδείξεις και παρενέργειες.
στ) ∆οσολογία, φαρµακευτική µορφή, τρόπος και οδός
χορήγησης και αναµενόµενη διάρκεια ζωής του φαρµάκου.
ζ) Εφόσον απαιτείται, επεξηγήσεις για κάθε µέτρο προφύλαξης
και ασφάλειας που πρέπει να λαµβάνεται κατά την αποθή-
κευση του φαρµάκου, τη χορήγησή του στον ασθενή καθώς
και για τη διάθεση των υπολειµµάτων, µαζί µε υπόδειξη τωνπιθανών κινδύνων που παρουσιάζει το φάρµακο για τοπεριβάλλον.
η) Περιγραφή των µεθόδων ελέγχου που χρησιµοποιούνται από
τον παραγωγό (ποιοτική και ποσοτική ανάλυση των συστα-τικών και του τελικού προϊόντος, ειδικές δοκιµές,παραδείγµατος χάρη δοκιµές αποστειρώσεως, δοκιµές γιατην έρευνα πυρετογόνων ουσιών, έρευνα που αφορά τα βαρέα2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 14
▼B
µέταλλα, δοκιµές σταθερότητας, δοκιµές βιολογικές και
τοξικής δράσεως, έλεγχοι στα ενδιάµεσα προϊόνταπαραγωγής).
θ) Αποτελέσµατα των:
—φυσικοχηµικών, βιολογικών ή µικροβιολογικών δοκιµών,
—τοξικολογικών και φαρµακολογικών δοκιµών,
—κλινικών δοκιµών.
ι) Συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος,
σύµφωνα µε το άρθρο 11, ένα ή περισσότερα δείγµατα ή
οµοιώµατα της εξωτερικής ή στοιχειώδους συσκευασίας τουφαρµάκου καθώς και το πληροφοριακό έντυπο.
ια) Πιστοποιητικό από το οποίο να προκύπτει ότι ο παρασκευα-
στής έχει λάβει στην χώρα του άδεια να παράγει φάρµακα.
ιβ) Αντίγραφο κάθε άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου που έχει
χορηγηθεί σε άλλο κράτος µέλος ή σε τρίτη χώρα, µαζί µε
κατάλογο των κρατών µελών στα οποία βρίσκεται υπόεξέταση αίτηση για άδεια υποβληθείσα σύµφωνα µε τηνπαρούσα οδηγία. Αντίγραφο της περίληψης των χαρακτηρι-στικών του προϊόντος που προτείνεται από τον αιτούντασύµφωνα µε το άρθρο 11 ή που εγκρίθηκε από τις αρµόδιες
αρχές του κράτους µέλους σύµφωνα µε το άρθρο 21, καθώς
και αντίγραφο του φύλλου οδηγιών που προτείνεται σύµφωναµε το άρθρο 59 ή που εγκρίνεται από τις αρµόδιες αρχές τουκράτους µέλους σύµφωνα µε το άρθρο 61. Λεπτοµέρειες γιακάθε αρνητική απόφαση όσον αφορά την έγκριση του
προϊόντος είτε από την Κοινότητα είτε από τρίτη χώρα, και
τους λόγους που οδήγησαν στην απόφαση αυτή.
Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να ενηµερώνονται τακτικά.
Άρθρο 9
Επιπλέον των απαιτήσεων που καθορίζονται στα άρθρα 8 και 10
παράγραφος 1, η αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίαςγια µια γεννήτρια ραδιονουκλεϊδίων πρέπει να περιέχει επίσηςτις ακόλουθες πληροφορίες και χαρακτηριστικά:
—γενική περιγραφή του συστήµατος καθώς και λεπτοµερή περι-
γραφή των στοιχείων του συστήµατος που µπορούν ναεπηρεάσουν τη σύνθεση ή την ποιότητα της παρασκευής τουθυγατρικού νουκλεϊδίου,
—το ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά του εκλούσµατος ή
της εξάχνωσης.
Άρθρο 10
1.Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο θ)
και µε την επιφύλαξη του δικαίου που διέπει την προστασία τηςβιοµηχανικής και εµπορικής ιδιοκτησίας:
α) ο αιτών δεν υποχρεούται να προσκοµίζει τα αποτελέσµατα
των τοξικολογικών και φαρµακολογικών δοκιµών ή τα αποτε-
λέσµατα των κλινικών δοκιµών, εφόσον αποδεικνύει:
i)είτε ότι το φάρµακο είναι ουσιαστικά παρεµφερές µε
φάρµακο που έχει εγκριθεί στο κράτος µέλος που αφορά
η αίτηση και ότι ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας τουαρχικού φαρµάκου συναινεί ώστε να γίνει προσφυγή, στοπλαίσιο της εξέτασης της παρούσας αιτήσεως, στη τοξικο-λογική, φαρµακολογική ή /και κλινική τεκµηρίωση που
περιλαµβάνεται στο φάκελο του αρχικού φαρµάκου,
ii)είτε, µε βάση επιστηµονική λεπτοµερή βιβλιογραφία, ότι
το ή τα συστατικά του φαρµάκου είναι καθιερωµένηςιατρικής χρήσεως και παρουσιάζουν αναγνωρισµένηαποτελεσµατικότητα και αποδεκτά επίπεδα ασφαλείας,
iii)είτε ότι το φάρµακο είναι ουσιαστικά παρεµφερές µε
φάρµακο το οποίο έχει εγκριθεί, σύµφωνα µε τιςισχύουσες κοινοτικές διατάξεις, από έξι τουλάχιστον2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 15
▼B
χρόνια στην Κοινότητα και κυκλοφορεί στο κράτος µέλος
που αφορά η αίτηση. Η περίοδος αυτή επεκτείνεται σεδέκα χρόνια όταν πρόκειται για φάρµακο υψηλής τεχνολο-
γίας το οποίο εγκρίθηκε βάσει της διαδικασίας που
θεσπίζεται από το άρθρο 2 παράγραφος 5 της οδηγίας 87 /
22/ΕΟΚ του Συµβουλίου (
1).Επιπλέον ένα κράτος µέλος
µπορεί να επεκτείνει την περίοδο αυτή σε δέκα χρόνιαµε µία µόνη απόφαση που θα καλύπτει όλα τα φάρµακα
που κυκλοφορούν στο έδαφός του, αν κρίνει ότι το απαι-
τούν οι ανάγκες της δηµόσιας υγείας. Τα κράτη µέληµπορούν να µην εφαρµόσουν την εξαετή περίοδο πέρααπό την ηµεροµηνία λήξης της ισχύος διπλώµατος πουπροστατεύει το αρχικό φάρµακο.
Ωστόσο, στις περιπτώσεις που το φάρµακο προορίζεται
για διαφορετική θεραπευτική χρήση, ή πρέπει να λαµβά-νεται από τον ασθενή µε διαφορετικό τρόπο ή µεδιαφορετική δοσολογία, σε σχέση µε τα άλλα φάρµακαπου κυκλοφορούν, πρέπει να προσκοµίζονται τα αποτελέ-
σµατα των κατάλληλων τοξικολογικών, φαρµακολογικών
ή/και κλινικών δοκιµών ·
β) όσον αφορά ένα νέο φάρµακο που περιέχει γνωστά συστατικά,
τα οποία όµως δεν έχουν µέχρι στιγµής συνδυαστεί για θερα-πευτικούς σκοπούς, πρέπει να προσκοµίζονται τααποτελέσµατα των τοξικολογικών, φαρµακολογικών και
κλινικών δοκιµών του συνδυασµού, χωρίς να απαιτείται να
προσκοµίζεται η σχετική τεκµηρίωση για κάθε συστατικό.
2.Το παράρτηµα Ι εφαρµόζεται κατ 'αναλογία κατά την
υποβολή, δυνάµει της παραγράφου 1 στοιχείο α) περίπτωση ii),
λεπτοµερούς επιστηµονικής βιβλιογραφίας.
Άρθρο 11
Η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος
περιλαµβάνει τις εξής πληροφορίες:
1.Ονοµασία του φαρµάκου.
2.Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες και
σε συστατικά του εκδόχου, των οποίων η γνώση είναιαπαραίτητη για τη σωστή χορήγηση του φαρµάκου ·χρησι-
µοποιούνται οι κοινές ονοµασίες ή οι χηµικές ονοµασίες.
3.Φαρµακευτική µορφή.
4.Φαρµακολογικές ιδιότητες και, στο µέτρο που οι πληροφο-
ρίες αυτές είναι χρήσιµες για τη θεραπευτική αγωγή,
στοιχεία φαρµακοκινητικής.
5.Κλινικές πληροφορίες:
5.1.θεραπευτικές ενδείξεις,
5.2.αντενδείξεις,
5.3.παρενέργειες (συχνότητα και βαρύτητα),
5.4.ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση, και για τα ανοσο-
λογικά φάρµακα, ιδιαίτερες προφυλάξεις που πρέπει ναλαµβάνουν τα άτοµα που χειρίζονται το ανοσολογικό
φάρµακο και το χορηγούν σε ασθενείς και προφυλάξεις
που πρέπει ενδεχοµένως να ληφθούν από τον ασθενή,
5.5.χορήγηση σε περιπτώσεις εγκυµοσύνης και θηλασµού,
5.6.αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και ουσίες,
5.7.δοσολογία και τρόπος χορήγησης για τους ενήλικες, καθώς
επίσης, στο µέτρο του αναγκαίου για τα παιδιά,2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 16
(1)ΕΕL1 5της 17.1.1987, σ. 38 ·οδηγία που καταργήθηκε από την οδηγία
93/41/ΕΟΚ (ΕΕ L 214της 24.8.1993, σ. 40 ).
▼B
5.8.υπέρβαση της δοσολογίας (συµπτώµατα, επείγουσες ενέρ-
γειες, αντίδοτα),
5.9.ειδικές προειδοποιήσεις,
5.10.επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης µηχανών.
6.Φαρµακευτικές πληροφορίες:
6.1.ασυµβατότητες σοβαρές,
6.2.διάρκεια σταθερότητας, εάν είναι απαραίτητο µετά την
ανασύσταση του φαρµάκου ή αφού έχει πρωτοανοιχτεί ηστοιχειώδης συσκευασία,
6.3.ιδιαίτερες προφυλάξεις διατήρησης,
6.4.φύση και περιεχόµενο της στοιχειώδους συσκευασίας,
6.5.ειδικές προφυλάξεις για την εξάλειψη των µη χρησιµο-
ποιηµένων φαρµάκων ή των αποβλήτων των φαρµάκων
αυτών, εφόσον συντρέχει λόγος.
7.Όνοµα ή εταιρική επωνυµία και κατοικία ή εταιρική έδρα
του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας και /ή του κατα-
σκευαστή.
8.Για τα ραδιοφάρµακα, λεπτοµερή και πλήρη στοιχεία της
εσωτερικής δοσιµετρίας των ακτινοβολιών.
9.Για τα ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα, συµπληρωµατικές
λεπτοµερείς οδηγίες για το παρασκεύασµα επί τόπου για
χρήση ως έχει, και τον έλεγχο ποιότητας του παρασκευά-σµατος αυτού και, ανάλογα µε την περίπτωση, για τηµέγιστη περίοδο αποθήκευσης κατά τη διάρκεια της οποίαςκάθε ενδιάµεσο παρασκεύασµα, όπως ένα έκλουσµα, ή τοέτοιµο προς χρήση ραδιοφαρµακευτικό προϊόν, ανταποκρί-
νεται στις προβλεπόµενες προδιαγραφές.
Άρθρο 12
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε
τα έγγραφα και πληροφοριακές εκθέσεις που απαριθµούνται στοάρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχεία η) και θ), και στο άρθρο 10παράγραφος 1 να συντάσσονται από εµπειρογνώµονες που έχουν
τα απαραίτητα τεχνικά ή επαγγελµατικά προσόντα πριν υποβλ-
ηθούν στις αρµόδιες αρχές. Τα ανωτέρω έγγραφα και οιπληροφοριακές εκθέσεις υπογράφονται από τους εν λόγω εµπει-ρογνώµονες.
2.Ανάλογα µε τα προσόντα τους, ο ρόλος των εµπειρογνω-
µόνων είναι:
α) να προβαίνουν στις εργασίες τις σχετικές µε την ειδικότητά
τους (ανάλυση, φαρµακολογία και ανάλογες πειραµατικέςεπιστήµες, κλινική) και να περιγράφουν αντικειµενικά ταπροκύπτοντα αποτελέσµατα (ποιοτικά και ποσοτικά) ·
β) να περιγράφουν τις διαπιστώσεις που έχουν κάνει σύµφωνα µε
το παράρτηµα Ι, και ιδίως ν 'αναφέρουν:
—ο αναλυτής: αν το φάρµακο ανταποκρίνεται στην σύνθεση,
η οποία δηλώθηκε, υποβάλλοντας κάθε δικαιολογητικό
περί των µεθόδων ελέγχου που χρησιµοποιήθηκαν απότον παραγωγό,
—ο φαρµακολόγος ή ο ειδικός που έχει ανάλογη πειραµα-
τική αρµοδιότητα: ποια είναι η τοξική δράση του
φαρµάκου και ποιες φαρµακολογικές ιδιότητες έχουνδιαπιστωθεί,
—ο κλινικός: αν είχε την δυνατότητα να διαπιστώσει στα
άτοµα, τα οποία υπεβλήθησαν σε θεραπεία µε το φάρµακο,
τα αποτελέσµατα που ανταποκρίνονται στα πληροφοριακάστοιχεία που υπέβαλε ο αιτών κατ 'εφαρµογή των άρθρων
8 και 10, αν το φάρµακο είναι καλώς ανεκτό, ποια δοσο-λογία συνιστά και ποιες είναι οι ενδεχόµενεςαντενδείξεις και παρενέργειες ·2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 17
▼B
γ) να αιτιολογούν, την ενδεχόµενη προσφυγή στην βιβλιογραφία
που αναφέρεται στο άρθρο 10 παράγραφος 1 στοιχείο α)περίπτωση ii).
3.Οι λεπτοµερείς εκθέσεις των εµπειρογνωµόνων αποτελούν
τµήµα του φακέλου που ο αιτών υποβάλλει στις αρµόδιες αρχές.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2
Ειδικές διατάξεις για τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
Άρθρο 13
1.Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
που παρασκευάζονται και κυκλοφορούν στην αγορά στην
Κοινότητα να καταχωρούνται ή να εγκρίνονται σύµφωνα µε ταάρθρα 14, 15 και 16. Εκτός αν τα φάρµακα αυτά καλύπτονταιαπό καταχώρηση ή έγκριση χορηγηθείσα κατά την εθνικήνοµοθεσία µέχρι την 31η ∆εκεµβρίου 1993 (και ασχέτως
επέκτασης της καταχώρησης ή έγκρισης µετά την ηµεροµηνία
αυτή), κάθε κράτος µέλος λαµβάνει δεόντως υπόψη τις καταχω-ρήσεις ή άδειες που έχουν ήδη δοθεί από ένα άλλο κράτοςµέλος.
2.Ένα κράτος µέλος µπορεί να µην εφαρµόζει µια διαδικασία
απλοποιηµένης καταχώρησης των οµοιοπαθητικών φαρµάκων
που αναφέρονται στο άρθρο 14. Το κράτος µέλος πληροφορεί γι '
αυτό την Επιτροπή. Στην περίπτωση αυτή, αυτό, το κράτος µέλοςπρέπει, να επιτρέπει τη χρησιµοποίηση, στο έδαφός του, τωνφαρµάκων που καταχωρούνται από άλλα κράτη µέλη σύµφωναµε τα άρθρα 14 και 15.
Άρθρο 14
1.Στην ειδική απλοποιηµένη διαδικασία καταχώρησης
µπορούν να υπάγονται µόνον τα οµοιοπαθητικά φάρµακα που
ανταποκρίνονται στους ακόλουθους όρους:
—χορήγηση από το στόµα ή εξωτερική χρήση,
—απουσία ειδικής θεραπευτικής ένδειξης στην ετικέτα ή σε
οποιαδήποτε πληροφόρηση σχετικά µε το φάρµακο,
—βαθµός αραίωσης που εγγυάται το αβλαβές του φαρµάκου ·
ειδικότερα, το παρασκεύασµα πρέπει να περιέχει λιγότερο
από ένα µέρος ανά 10 000του µητρικού βάµµατος και λιγό-
τερο από το 1 /100της µικρότερης δόσης που
χρησιµοποιείται, ενδεχοµένως, στην αλλοπαθητική τωνενεργών ουσιών των οποίων η παρουσία σε ένα αλλοπαθητικόφάρµακο συνεπάγεται την υποχρέωση προσκόµισης ιατρικής
συνταγής.
Κατά την καταχώρηση, τα κράτη µέλη καθορίζουν την ταξι-
νόµηση του φαρµάκου όσον αφορά τον τρόπο χορήγησής του.
2.Τα κριτήρια και οι κανόνες της διαδικασίας που προβλέ-
πονται από το άρθρο 4 παράγραφος 4, το άρθρο 17παράγραφος1 και τα άρθρα 22 έως 26, 112, 116 και 125 εφαρµόζονται κατ '
αναλογία και στη διαδικασία απλοποιηµένης καταχώρησης των
οµοιοπαθητικών φαρµάκων, εκτός από την απόδειξη του θερα-πευτικού αποτελέσµατος.
3.Για τα οµοιοπαθητικά φάρµακα που καταχωρούνται
σύµφωνα µε την παράγραφο 1 του παρόντος άρθρου ή ενδεχο-
µένως γίνονται δεκτά σύµφωνα µε το άρθρο 13 παράγραφος 2,
δεν απαιτείται η απόδειξη του θεραπευτικού αποτελέσµατος.
Άρθρο 15
Η ειδική απλοποιηµένη αίτηση καταχώρησης µπορεί να καλύ-
πτει µια σειρά φαρµάκων που λαµβάνονται από την ή τις ίδιεςοµοιοπαθητικές πηγές. Στην αίτηση αυτή, επισυνάπτονται ταακόλουθα στοιχεία, µε σκοπό να αποδεικνύεται, ιδιαίτερα, η2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 18
▼B
φαρµακευτική ποιότητα και η οµοιογένεια των παρτίδων παρα-
σκευής των φαρµάκων αυτών:
—επιστηµονική ονοµασία ή οποιαδήποτε άλλη ονοµασία περιέ-
χεται σε µια φαρµακοποιία της ή των οµοιοπαθητικών πηγών,µε ένδειξη των διαφόρων οδών χορήγησης, των φαρµακευ-τικών µορφών και βαθµών αραίωσης προς καταχώρηση,
—φάκελος που περιγράφει τη λήψη και τον έλεγχο της ή των
πηγών και αιτιολογεί τον οµοιοπαθητικό τους χαρακτήρα µε
βάση τη δέουσα βιβλιογραφία,
—φάκελος παρασκευής και ελέγχου για κάθε φαρµακευτική
µορφή και περιγραφή των µεθόδων αραίωσης καιενδυνάµωσης,
—άδεια παρασκευής των συγκεκριµένων φαρµάκων,
—αντίγραφο των καταχωρήσεων ή αδειών που έχουν ενδεχο-
µένως ληφθεί για τα ίδια φάρµακα σε άλλα κράτη µέλη,
—ένα ή περισσότερα δείγµατα ή µακέτες της εξωτερικής ή
στοιχειώδους συσκευασίας των προς καταχώρηση φαρµάκων,
—στοιχεία σταθερότητας του φαρµάκου.
Άρθρο 16
1.Η έγκριση και η επισήµανση των οµοιοπαθητικών
φαρµάκων εκτός εκείνων που αναφέρονται στο άρθρο 14παράγραφος 1 της παρούσας οδηγίας πραγµατοποιείται σύµφωναµε τα άρθρα 8, 10 και 11.
2.Ένα κράτος µέλος µπορεί να εισάγει ή να διατηρεί στο
έδαφός του ειδικούς κανόνες για τις τοξικολογικές, φαρµακολο-
γικές και κλινικές δοκιµές των οµοιοπαθητικών φαρµάκων,εκτός από εκείνα που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1,σύµφωνα µε τις αρχές και τις ιδιαιτερότητες της οµοιοπαθητικήςιατρικής που ασκείται σ 'αυτό το κράτος µέλος.
Στην περίπτωση αυτή, το κράτος µέλος κοινοποιεί στην
Επιτροπή τους ισχύοντες ειδικούς κανόνες.
3.Οι διατάξεις του τίτλου ΙΧ εφαρµόζονται και στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα, πλην αυτών του άρθρου 14 παράγραφος 1.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3
∆ιαδικασία για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά
Άρθρο 17
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε η
διαδικασία για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας φαρµάκου ναολοκληρώνεται εντός διακοσίων δέκα ηµερών από την υποβολήεγκύρου αιτήσεως.
2.Όταν ένα κράτος µέλος διαπιστώνει ότι µια αίτηση για
χορήγηση άδειας βρίσκεται ήδη υπό ενεργό εξέταση σε άλλοκράτος µέλος, όσον αφορά αυτό το φάρµακο, το εν λόγω κράτοςµέλος µπορεί να αποφασίσει να αναστείλει τη λεπτοµερήεξέταση της αιτήσεως και να αναµείνει την έκθεση αξιολόγησης
του άλλου κράτους µέλους σύµφωνα µε το άρθρο 21 παράγραφος
4.
Το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος ενηµερώνει το άλλο κράτος
µέλος και τον αιτούντα ως προς την απόφασή του να αναστείλειτη λεπτοµερή εξέταση της εν λόγω αιτήσεως. Μόλις ολοκληρ-ωθεί η εξέταση της αιτήσεως και ληφθεί απόφαση, το άλλο
κράτος µέλος αποστέλλει αντίγραφο της έκθεσης αξιολόγησής
του στο ενδιαφερόµενο κράτος µέλος.
Άρθρο 18
Όταν ένα κράτος µέλος πληροφορείται, σύµφωνα µε το άρθρο 8
παράγραφος 3 στοιχείο ιβ), ότι ένα άλλο κράτος µέλος έχειεγκρίνει φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο έχει επίσης υποβλ-2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 19
▼B
ηθεί αίτηση για άδεια στο ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, το
κράτος µέλος αυτό ζητά αµέσως από τις αρχές του κράτουςµέλους που χορήγησε την άδεια να του διαβιβάσει την έκθεση
αξιολόγησης που αναφέρεται στο άρθρο 21 παράγραφος 4.
Εντός ενενήντα ηµερών από την παραλαβή της έκθεσης αξιο-
λόγησης, το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος είτε αναγνωρίζει την
απόφαση του πρώτου κράτους µέλους και την περίληψη χαρακτη-
ριστικών του προϊόντος όπως έχει εγκριθεί είτε, αν κρίνει ότιυπάρχουν λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκριση τουσυγκεκριµένου φαρµακευτικού προϊόντος µπορεί να εγκλείεικινδύνους για τη δηµόσια υγεία, εφαρµόζει τις διαδικασίες πουθεσπίζονται στα άρθρα 29 έως 34.
Άρθρο 19
Για να εξετάσει την αίτηση που υποβάλλεται δυνάµει των
άρθρων 8 και 10 παράγραφος 1, οι αρµόδια αρχή των κρατών
µελών:
1.οφείλει να ελέγξει, αν ο φάκελος που υπεβλήθη είναι
σύµφωνος µε τα άρθρα 8 και 10 παράγραφος 1, και ναεξετάσει, αν εκπληρώνονται οι προϋποθέσεις για την
χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας ·
2.µπορεί να υποβάλει το φάρµακο, τις πρώτες ύλες του ή, αν
χρειαστεί, τα ενδιάµεσα προϊόντα του ή άλλα συστατικά του,σε έλεγχο που διεξάγεται από κρατικό εργαστήριο ή απόεργαστήριο που ορίζεται για το σκοπό αυτό, και βεβαιώνεταιότι οι µέθοδοι ελέγχου τις οποίες χρησιµοποίησε ο παρα-σκευαστής και οι οποίες περιγράφονται στο φάκελο σύµφωνα
µε το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ζ), είναι ικανοποιητικές ·
3.δύναται ενδεχοµένως να απαιτήσει από τον αιτούντα να
συµπληρώσει τον φάκελο όσον αφορά τα στοιχεία που αναφέ-
ρονται στο άρθρο 8, παράγραφος 3 και στο άρθρο 10,παράγραφος 1. Όταν η αρµόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέ-ρειας αυτής, οι προθεσµίες που προβλέπονται στο άρθρο 17αναστέλλονται µέχρι να προσκοµισθούν τα απαιτούµενα
συµπληρωµατικά στοιχεία. Οι προθεσµίες αυτές αναστέλ-
λονται επίσης για τον χρόνο που δίδεται, ενδεχοµένως, στοναιτούντα, για να παράσχει προφορικές ή γραπτές εξηγήσεις.
Άρθρο 20
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε:
α) οι αρµόδιες αρχές να ελέγχουν αν οι παρασκευαστές και οι
εισαγωγείς φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών είναι σε
θέση να πραγµατοποιήσουν την παραγωγή τηρώντας τις ενδεί-
ξεις που παρέχονται κατ 'εφαρµογή του άρθρου 8 παράγραφος
3 στοιχείο δ) ή και να διενεργήσουν τους ελέγχους κατά τιςµεθόδους που περιγράφονται στο φάκελο σύµφωνα µε τοάρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ζ) ·
β) οι αρµόδιες αρχές να δύνανται να επιτρέπουν στους παρα-
σκευαστές και στους εισαγωγείς φαρµάκων προελεύσεως
τρίτων χωρών, να αναθέτουν, σε εξαιρετικές και δικαιολογη-
µένες περιπτώσεις, την πραγµατοποίηση ορισµένων φάσεωντης παραγωγής ή και ορισµένων ελέγχων που προβλέπονταιστο στοιχείο α) σε τρίτους ·στην περίπτωση αυτή η
επαλήθευση που γίνεται από τις αρµόδιες αρχές πραγµατο-ποιείται επίσης στην επιχείρηση που έχει ορισθεί.
Άρθρο 21
1.Κατά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, η
αρµόδια αρχή του ενδιαφερόµενου κράτους µέλους γνωστοποιεί
στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ότι εγκρίνει τη συνοπτική
περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
2.Η αρµόδια αρχή λαµβάνει όλα τα αναγκαία µέτρα προκει-
µένου οι πληροφορίες που περιλαµβάνονται στη συνοπτική2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 20
▼B
περιγραφή να είναι σύµφωνες µε εκείνες που εγκρίνονται κατά
την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας ή µεταγενέστερα.
3.Η αρµόδια αρχή διαβιβάζει αντίγραφο της άδειας στον
ευρωπαϊκό οργανισµό για την αξιολόγηση των φαρµάκων συνο-δευόµενη από τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικώντου προϊόντος.
4.Η αρµόδια αρχή συντάσσει έκθεση αξιολόγησης και διατυ-
πώνει σχόλια ως προς το φάκελο, όσον αφορά τα αποτελέσµατα
των αναλυτικών, φαρµακοτοξικολογικών και κλινικών δοκιµών
του εν λόγω φαρµάκου. Η έκθεση αξιολόγησης ενηµερώνεταιµόλις καταστούν διαθέσιµες νέες πληροφορίες που έχουνσηµασία για την αξιολόγηση της ποιότητας, της ασφάλειας ήτης αποτελεσµατικότητας του εν λόγω φαρµάκου.
Άρθρο 22
Σε εξαιρετικές περιπτώσεις και κατόπιν συνεννοήσεως µε τον
αιτούντα, η χορήγηση άδειας µπορεί να εξαρτάται από τηνεκπλήρωση ορισµένων ειδικών υποχρεώσεων, που αποβλέπουν:
—στη διεξαγωγή συµπληρωµατικών µελετών µετά τη χορήγηση
της άδειας,
—στην κοινοποίηση των παρενεργειών του φαρµάκου.
Οι έκτακτες αυτές αποφάσεις µπορούν να λαµβάνονται µόνο για
αντικειµενικούς και επαληθεύσιµους λόγους και πρέπει να θεµε-λιώνονται σ 'έναν από τους λόγους που προβλέπονται στο
►
M2µέροςII,σηµείο 6◄του παραρτήµατος Ι.
Άρθρο 23
Μετά την έκδοση της άδειας, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας
πρέπει, όσον αφορά τις µεθόδους παρασκευής και ελέγχου πουπροβλέπονται στο άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχεία δ) και ζ), ναλαµβάνει υπόψη την τεχνική και επιστηµονική πρόοδο και ναεισάγει κάθε απαραίτητη τροποποίηση ώστε το φάρµακο να
παρασκευάζεται και να ελέγχεται σύµφωνα µε τις γενικά αποδε-
κτές επιστηµονικές µεθόδους.
Οι τροποποιήσεις αυτές εξαρτώνται από την έγκριση των αρµο-
δίων αρχών του ενδιαφερόµενου κράτους µέλους.
Άρθρο 24
Η άδεια ισχύει για πέντε χρόνια και ανανεώνεται ανά πενταετία,
κατόπιν αιτήσεως του κατόχου που υποβάλλεται τρεις τουλάχι-
στον µήνες πριν από την ηµεροµηνία λήξης της άδειας και αφούπροηγηθεί εξέταση από την αρµόδια αρχή φακέλου που περι-λαµβάνει ιδίως τα στοιχεία της φαρµακοεπαγρύπνησης και τιςάλλες συναφείς πληροφορίες για την εποπτεία του φαρµάκου.
Άρθρο 25
Η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας δεν θίγει την κατά το κοινό
δίκαιο ευθύνη του παρασκευαστή και, ενδεχοµένως, κατόχουτης άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 26
Η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά δεν χορηγείται εφόσον, µετά
από επαλήθευση των πληροφοριακών εκθέσεων και των
εγγράφων που απαριθµούνται στα άρθρα 8 και 10 παράγραφος 1,
συναχθεί ότι
α) το φάρµακο, υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, είναι
επιβλαβές ·
ή
β) ότι η θεραπευτική ενέργεια του φαρµάκου είναι ανύπαρκτη ή
δεν αιτιολογείται επαρκώς από τον αιτούντα ·2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 21
▼B
ή
γ) ότι το φάρµακο δεν έχει την δηλωθείσα ποιοτική και ποσο-
τική σύνθεση.
Οµοίως, η άδεια κυκλοφορίας δεν θα χορηγείται, εφόσον η
τεκµηρίωση και οι πληροφοριακές εκθέσεις, που προσκοµίζονται
προς υποστήριξη της αιτήσεως, δεν ανταποκρίνονται προς τις
διατάξεις των άρθρων 8 και 10 παράγραφος 1.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4
Αµοιβαία αναγνώριση των αδειών
Άρθρο 27
1.Προκειµένου να διευκολυνθεί η λήψη κοινών αποφάσεων
από τα κράτη µέλη σχετικά µε την έγκριση των φαρµάκων µεβάση τα επιστηµονικά κριτήρια ποιότητας, ασφάλειας και αποτε-
λεσµατικότητας, και να επιτευχθεί έτσι η ελεύθερη κυκλοφορία
των φαρµάκων στην Κοινότητα, συστήνεται επιτροπή φαρµακευ-τικών ιδιοσκευασµάτων, η οποία καλείται στο εξής «επιτροπή ».
Η επιτροπή υπάγεται στον οργανισµό.
2.Εκτός από τα άλλα καθήκοντα που της ανατίθενται από το
κοινοτικό δίκαιο, η επιτροπή εξετάζει κάθε ζήτηµα σχετικό µε
τη χορήγηση, τροποποίηση, αναστολή ή αφαίρεση άδειας κυκλο-φορίας το οποίο υποβάλλεται σ 'αυτήν σύµφωνα µε την παρούσα
οδηγία.
3.Η επιτροπή εγκρίνει τον εσωτερικό της κανονισµό.
Άρθρο 28
1.Πριν από την υποβολή µίας αίτησης αναγνώρισης άδειας
κυκλοφορίας στην αγορά, ο κάτοχος της άδειας ενηµερώνει τοκράτος µέλος που χορήγησε την άδεια στην οποία βασίζεται ηαίτηση (εφεξής: κράτος µέλος αναφοράς) ότι πρόκειται να
υποβληθεί αίτηση σύµφωνα µε την παρούσα οδηγία και του
κοινοποιεί τις τυχόν προσθήκες στον αρχικό φάκελο ·το εν
λόγω κράτος µέλος µπορεί να απαιτήσει από τον αιτούντα νατου παράσχει όλα τα έγγραφα και στοιχεία που απαιτούνταιπροκειµένου να ελέγξει ότι οι υποβληθέντες φάκελοι είναιταυτόσηµοι.
Επιπλέον, ο κάτοχος της άδειας ζητά από το κράτος µέλος
αναφοράς να καταρτίσει έκθεση αξιολόγησης για το σχετικόφάρµακο ή, εφόσον χρειάζεται, να ενηµερώσει την υπάρχουσαέκθεση αξιολόγησης. Το εν λόγω κράτος µέλος καταρτίζει τηνέκθεση αξιολόγησης ή την ενηµερώνει εντός ενενήντα ηµερών
από την παραλαβή της αίτησης.
Ταυτόχρονα µε την υποβολή της αίτησης σύµφωνα µε την
παράγραφο 2, το κράτος µέλος αναφοράς διαβιβάζει την έκθεσηαξιολόγησης στο κράτος µέλος ή στα κράτη µέλη τα οποίαενδιαφέρει η αίτηση.
2.Προκειµένου να επιτύχει την αναγνώριση σύµφωνα µε τις
διαδικασίες που ορίζονται στο παρόν κεφάλαιο, σε ένα ή περισ-σότερα κράτη µέλη, άδειας κυκλοφορίας στην αγορά που έχειεκδοθεί από κράτος µέλος, ο κάτοχος της άδειας υποβάλλειαίτηση στις αρµόδιες αρχές του ή των σχετικών κρατών µελών,
µαζί µε τις πληροφορίες και τα στοιχεία που αναφέρονται στα
άρθρα 8, 10 παράγραφος 1 και 11. Βεβαιώνει ότι ο σχετικόςφάκελος ταυτίζεται µε τον φάκελο που έγινε αποδεκτός από τοκράτος µέλος αναφοράς ή προσδιορίζει κάθε τροποποίηση ήπροσθήκη που µπορεί να περιέχει. Στην τελευταία περίπτωση,
πιστοποιεί ότι η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών
του προϊόντος που προτείνεται από αυτόν σύµφωνα µε το άρθρο11 είναι ταυτόσηµη µε τη συνοπτική περιγραφή που έγινεαποδεκτή από το κράτος µέλος αναφοράς σύµφωνα µε το άρθρο21. Περαιτέρω, πιστοποιεί ότι όλοι οι φάκελοι που υποβάλλονταιστα πλαίσια της διαδικασίας αυτής είναι ταυτόσηµοι.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 22
▼B
3.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας γνωστοποιεί την αίτηση
στον οργανισµό, τον ενηµερώνει σχετικά µε τα ενδιαφερόµενακράτη µέλη και τις ηµεροµηνίες υποβολής της αίτησης και του
αποστέλλει αντίγραφο της άδειας που χορηγήθηκε από το κράτος
µέλος αναφοράς. Αποστέλλει επίσης στον οργανισµό αντίγραφαόλων των αδειών κυκλοφορίας που ενδέχεται να έχουν χορηγ-ηθεί από τα άλλα κράτη µέλη για το σχετικό φάρµακο καιαναφέρει αν βρίσκεται ήδη υπό εξέταση σε κράτος µέλος αίτηση
για άδεια.
4.Εκτός από την εξαιρετική περίπτωση που προβλέπεται στο
άρθρο 29 παράγραφος 1, κάθε ενδιαφερόµενο κράτος µέλοςαναγνωρίζει την άδεια κυκλοφορίας που χορηγήθηκε από τοκράτος µέλος αναφοράς εντός ενενήντα ηµερών από την παρα-
λαβή της αίτησης και της έκθεσης αξιολόγησης. Ενηµερώνει το
κράτος µέλος αναφοράς, τα υπόλοιπα κράτη µέλη τα οποία ενδια-φέρει η αίτηση, τον οργανισµό και τον κάτοχο της άδειαςκυκλοφορίας.
Άρθρο 29
1.Αν ένα κράτος µέλος θεωρεί ότι υπάρχουν λόγοι που στηρί-
ζουν την άποψη ότι η έγκριση του συγκεκριµένου φαρµάκουµπορεί να εγκλείει κινδύνους για τη δηµόσια υγεία, ενηµερώνειαµέσως τον αιτούντα, το κράτος µέλος αναφοράς, κάθε άλλοκράτος µέλος το οποίο ενδιαφέρει η αίτηση και τον οργανισµό.
Το κράτος µέλος δηλώνει λεπτοµερώς τους λόγους και υποδει-
κνύει τα µέτρα που ενδεχοµένως απαιτούνται για τη διόρθωσητων ατελειών της αιτήσεως.
2.Όλα τα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη καταβάλλουν κάθε
προσπάθεια προκειµένου να επιτευχθεί συµφωνία ως προς τα
µέτρα που πρέπει να ληφθούν σχετικά µε την αίτηση. Παρέχουντη δυνατότητα στον αιτούντα να γνωστοποιήσει την άποψή τουγραπτώς ή προφορικώς. Εντούτοις, αν τα κράτη µέλη δεν κατο-ρθώσουν να συµφωνήσουν εντός της προθεσµίας που αναφέρεταιστο άρθρο 28 παράγραφος 4, παραπέµπουν αµέσως το θέµα στον
οργανισµό προκειµένου να το φέρει ενώπιον της επιτροπής, για
να εφαρµοσθεί η διαδικασία του άρθρου 32.
3.Εντός της προθεσµίας που αναφέρεται στο άρθρο 28
παράγραφος 4, τα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη παρέχουν στην
επιτροπή λεπτοµερή έκθεση σχετικά µε τα θέµατα ως προς τα
οποία δεν έχει καταστεί δυνατόν να καταλήξουν σε συµφωνίακαι τους λόγους της διαφωνίας τους. Αντίγραφο του εγγράφουαυτού χορηγείται στον αιτούντα.
4.Μόλις πληροφορηθεί ότι το θέµα έχει παραπεµφθεί στην
επιτροπή, ο αιτών της αποστέλλει αµέσως αντίγραφο των πληρο-
φοριών και στοιχείων που αναφέρονται στο άρθρο 28παράγραφος 2.
Άρθρο 30
Αν για συγκεκριµένο φάρµακο έχουν υποβληθεί, σύµφωνα µε το
άρθρο 8, το άρθρο 10 παράγραφος 1 και το άρθρο 11, δύο ήπερισσότερες αιτήσεις για άδεια κυκλοφορίας και τα κράτηµέλη λάβουν διαφορετικές αποφάσεις ως προς την άδεια, τηναναστολή ή την αφαίρεση, κάθε κράτος µέλος ή η Επιτροπή ή οκάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά µπορούν να παρα-
πέµψουν το θέµα στην επιτροπή προκειµένου να εφαρµοσθεί η
διαδικασία του άρθρου 32.
Το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφο-
ρίας του φαρµάκου ή η Επιτροπή προσδιορίζουν µε σαφήνεια το
θέµα που παραπέµπεται στην επιτροπή για εξέταση και, αν
χρειάζεται, ενηµερώνουν τον κάτοχο της άδειας.
Τα κράτη µέλη και ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχουν
στην επιτροπή κάθε διαθέσιµη πληροφορία σχετικά µε το υπόεξέταση θέµα.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 23
▼B
Άρθρο 31
Σε ειδικές περιπτώσεις που παρουσιάζουν κοινοτικό ενδιαφέρον,
τα κράτη µέλη ή η Επιτροπή ή ο αιτών ή ο κάτοχος της άδειαςκυκλοφορίας µπορούν να παραπέµψουν το θέµα στην επιτροπή
για την εφαρµογή της διαδικασίας που θεσπίζεται στο άρθρο 32,
προτού ληφθεί απόφαση σχετικά µε αίτηση χορήγησης άδειαςκυκλοφορίας ή αναστολή ή αφαίρεση άδειας ή για οποιαδήποτεάλλη τροποποίηση των όρων άδειας κυκλοφορίας που φαίνεταιαναγκαία, προκειµένου ιδίως να ληφθούν υπόψη τυχόν πληροφο-ρίες που έχουν συλλεχθεί σύµφωνα µε τον τίτλο Ι X.
Το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος ή η Επιτροπή προσδιορίζουν µε
σαφήνεια το θέµα που παραπέµπεται στην επιτροπή για εξέταση
και ενηµερώνουν τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας.
Τα κράτη µέλη και ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας διαβιβά-
ζουν στην επιτροπή κάθε διαθέσιµη πληροφορία σχετική µε τουπό εξέταση θέµα.
Άρθρο 32
1.Όταν γίνεται προσφυγή στη διαδικασία που περιγράφεται
στο παρόν άρθρο, η επιτροπή εξετάζει το σχετικό θέµα και
διατυπώνει αιτιολογηµένη γνώµη εντός ενενήντα ηµερών απότην ηµεροµηνία παραποµπής του θέµατος σ 'αυτήν.
Πάντως, στις περιπτώσεις που φέρονται ενώπιον της επιτροπής
σύµφωνα µε τα άρθρα 30 και 31, η προθεσµία αυτή µπορεί ναπαραταθεί για άλλες ενενήντα ηµέρες.
Σε επείγουσες περιπτώσεις, κατόπιν προτάσεως του προέδρου
της, η επιτροπή µπορεί να αποφασίσει σύντµηση της προθε-σµίας.
2.Για την εξέταση του θέµατος, η επιτροπή µπορεί να ορίσει
ένα από τα µέλη της ως εισηγητή. Η επιτροπή µπορεί επίσης να
ορίσει ανεξάρτητους εµπειρογνώµονες για να εκφέρουν τη
γνώµη τους σε συγκεκριµένα ζητήµατα. Όταν ορίζει εµπειρογνώ-µονες, η επιτροπή καθορίζει τα καθήκοντά τους και προσδιορίζειπροθεσµία για την εκπλήρωση των καθηκόντων αυτών.
3.Στις περιπτώσεις που αναφέρονται στα άρθρα 29 και 30,
προτού διατυπώσει τη γνώµη της, η επιτροπή παρέχει στονκάτοχο της άδειας κυκλοφορίας τη δυνατότητα να δίνει γραπτές
ή προφορικές εξηγήσεις.
Στην περίπτωση που αναφέρεται στο άρθρο 31, ο κάτοχος της
άδειας κυκλοφορίας µπορεί να κληθεί να δώσει γραπτές ή
προφορικές εξηγήσεις.
Εφόσον το θεωρεί αναγκαίο, η επιτροπή µπορεί να καλέσει κάθε
άλλο πρόσωπο να δώσει πληροφορίες σχετικά µε το θέµα.
Η επιτροπή µπορεί να αναστείλει την προθεσµία που αναφέρεται
στην παράγραφο 1 προκειµένου να µπορέσει ο κάτοχος τηςάδειας κυκλοφορίας να προετοιµάσει τις εξηγήσεις του.
4.Ο οργανισµός ενηµερώνει αµέσως τον κάτοχο της άδειας
κυκλοφορίας όταν κατά τη γνώµη της επιτροπής:
—η αίτηση δεν πληροί τα κριτήρια για άδεια ή
—η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος
που προτείνεται από τον αιτούντα σύµφωνα µε το άρθρο 11πρέπει να τροποποιηθεί ή
—η άδεια πρέπει να χορηγηθεί υπό όρους σχετικούς µε τις
προϋποθέσεις που θεωρούνται ουσιώδους σηµασίας για τηνασφαλή και αποτελεσµατική χρήση του φαρµάκου, συµπερι-
λαµβανοµένης της φαρµακοεπαγρύπνησης ή
—η άδεια κυκλοφορίας πρέπει να ανασταλεί, να τροποποιηθεί ή
να αφαιρεθεί.
Εντός δεκαπέντε ηµερών από την παραλαβή της γνώµης, ο
κάτοχος της άδειας µπορεί να ειδοποιήσει γραπτώς τον οργα-2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 24
▼B
νισµό ότι επιθυµεί να ασκήσει προσφυγή. Στην περίπτωση αυτή,
γνωστοποιεί λεπτοµερώς τους λόγους της προσφυγής του εντόςπροθεσµίας εξήντα ηµερών από την παραλαβή της γνώµης. Εντός
εξήντα ηµερών από την παραλαβή των λόγων της προσφυγής, η
επιτροπή εξετάζει αν η γνώµη της πρέπει να αναθεωρηθεί και ταπορίσµατα στα οποία καταλήγει σχετικά µε την προσφυγήεπισυνάπτονται στην έκθεση αξιολόγησης που αναφέρεται στηνπαράγραφο 5.
5.Εντός τριάντα ηµερών από την έκδοσή της, ο οργανισµός
διαβιβάζει την τελική γνώµη της επιτροπής στα κράτη µέλη,στην Επιτροπή και στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας του
φαρµάκου, µαζί µε έκθεση στην οποία περιγράφεται η αξιο-
λόγηση του φαρµάκου και οι λόγοι που αιτιολογούν ταπορίσµατά της.
Στην περίπτωση γνώµης υπέρ της χορήγησης ή της διατήρησης
άδειας κυκλοφορίας του συγκεκριµένου φαρµάκου, στη γνώµηεπισυνάπτονται τα ακόλουθα έγγραφα:
α) σχέδιο της συνοπτική περιγραφής των χαρακτηριστικών του
προϊόντος, όπως αναφέρεται στο άρθρο 11 ·
β) ενδεχοµένως, οι όροι στους οποίους υπόκειται η άδεια κατά
την έννοια της παραγράφου 4.
Άρθρο 33
Εντός τριάντα ηµερών από την παραλαβή της γνώµης, η
Επιτροπή καταρτίζει σχέδιο απόφασης σχετικά µε την αίτηση,λαµβάνοντας υπόψη το κοινοτικό δίκαιο.
Στην περίπτωση που το σχέδιο απόφασης προβλέπει τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, επισυνάπτονται τα έγγραφα πουαναφέρονται στο άρθρο 32 παράγραφος 5 στοιχεία α) και β).
Όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, το σχέδιο απόφασης δεν είναι
σύµφωνο µε τη γνώµη του οργανισµού, η Επιτροπή επισυνάπτειεπίσης λεπτοµερή επεξήγηση των λόγων της διαφοράς.
Το σχέδιο απόφασης διαβιβάζεται στα κράτη µέλη και τον
αιτούντα.
Άρθρο 34
1.Η τελική απόφαση για την αίτηση λαµβάνεται σύµφωνα µε
τη διαδικασία που ορίζει το άρθρο 121 παράγραφος 2.
2.Ο εσωτερικός κανονισµός της µόνιµης επιτροπής που
συνιστάται βάσει του άρθρου 121 παράγραφος 1, προσαρµόζεται
προκειµένου να λάβει υπόψη τα καθήκοντα που της ανατίθενταισύµφωνα µε το παρόν κεφάλαιο.
Οι προσαρµογές αυτές περιλαµβάνουν τα εξής:
—η γνώµη της µόνιµης επιτροπής λαµβάνεται γραπτώς, εκτός
από τις περιπτώσεις που αναφέρονται στο άρθρο 33 τρίτοεδάφιο,
—κάθε κράτος µέλος διαθέτει προθεσµία τουλάχιστον εικο-
σιοκτώ ηµερών για να υποβάλει στην Επιτροπή γραπτέςπαρατηρήσεις σχετικά µε το σχέδιο απόφασης,
—κάθε κράτος µέλος µπορεί να ζητήσει γραπτώς τη συζήτηση
του σχεδίου απόφασης από τη µόνιµη επιτροπή, αιτιολο-
γώντας λεπτοµερώς το αίτηµά του αυτό.
Εφόσον, κατά τη γνώµη της Επιτροπής, από τις γραπτές παρατη-
ρήσεις κράτους µέλους ανακύπτουν σηµαντικά νέα θέµαταεπιστηµονικής ή τεχνικής φύσεως που δεν εξετάζονται στηγνώµη του οργανισµού, ο πρόεδρος αναστέλλει τη διαδικασίακαι αναπαραπέµπει την αίτηση στον οργανισµό προς περαιτέρωεξέταση.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 25
▼B
Η Επιτροπή θεσπίζει τις αναγκαίες διατάξεις εφαρµογής της
παραγράφου αυτής µε τη διαδικασία που καθορίζεται στο άρθρο121 παράγραφος 2.
3.Η απόφαση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απευθύνεται
στα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη και κοινοποιείται στον κάτοχο
της άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου. Τα κράτη µέλη χορηγούνή αφαιρούν την άδεια κυκλοφορίας ή επιφέρουν τις αναγκαίεςτροποποιήσεις ως προς τους όρους της, προκειµένου νασυµµορφωθούν µε την απόφαση, εντός προθεσµίας τριάνταηµερών από την κοινοποίησή της. Ενηµερώνουν αµέσως την
Επιτροπή και τον οργανισµό σχετικά.
Άρθρο 35
1.Κάθε αίτηση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας σχετικά
µε την τροποποίηση άδειας κυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί
σύµφωνα µε τις διατάξεις του παρόντος κεφαλαίου υποβάλλεται
σε όλα τα κράτη µέλη που έχουν ήδη εγκρίνει το σχετικόφάρµακο.
Η Επιτροπή, σε συνεννόηση µε τον οργανισµό, θεσπίζει τις
κατάλληλες ρυθµίσεις για την εξέταση των τροποποιήσεων τωνόρων µιας άδειας κυκλοφορίας.
Οι ρυθµίσεις αυτές περιλαµβάνουν σύστηµα κοινοποίησης ή
διοικητικές διαδικασίες σχετικά µε τις ήσσονος σηµασίας µετα-
βολές και ορίζουν µε ακρίβεια την έννοια της «ήσσονος
σηµασίας µεταβολής ».
Οι ρυθµίσεις αυτές θεσπίζονται από την Επιτροπή µε τη µορφή
εκτελεστικού κανονισµού σύµφωνα µε τη διαδικασία πουπροβλέπεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.
2.Σε περίπτωση διαιτησίας υποβληθείσας στην Επιτροπή, η
διαδικασία που θεσπίζεται στα άρθρα 32, 33 και 34 εφαρµόζεταικατ'αναλογία και στις τροποποιήσεις των αδειών κυκλοφορίας.
Άρθρο 36
1.Εάν ένα κράτος µέλος κρίνει ότι είναι αναγκαία για την
προστασία της δηµόσιας υγείας η τροποποίηση της άδειαςκυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί σύµφωνα µε το παρόν κεφάλαιοή η αναστολή ή η αφαίρεσή της, το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος
παραπέµπει το θέµα αυτό στον οργανισµό προκειµένου να εφαρ-
µοσθούν οι διαδικασίες που θεσπίζονται στα άρθρα 32, 33 και 34.
2.Με την επιφύλαξη του άρθρου 31, σε εξαιρετικές περιπτώ-
σεις, όταν είναι αναγκαία η ανάληψη επείγουσας δράσης για τηνπροστασία της δηµόσιας υγείας, και µέχρις ότου ληφθεί οριστικήαπόφαση, τα κράτη µέλη µπορούν να αναστείλουν την κυκλο-φορία και τη χρήση του σχετικού φαρµάκου στο έδαφός τους.
Ενηµερώνουν την Επιτροπή και τα άλλα κράτη µέλη, το αργό-
τερο την επόµενη εργάσιµη ηµέρα, ως προς τους λόγους πουεπέβαλαν τη δράση αυτή.
Άρθρο 37
Τα άρθρα 35 και 36 εφαρµόζονται κατ 'αναλογία σε φάρµακα τα
οποία έχουν εγκρίνει τα κράτη µέλη κατόπιν γνωµοδότησης τηςεπιτροπής η οποία δόθηκε σύµφωνα µε το άρθρο 4 της οδηγίας87/22/ΕΟΚ πριν από την 1η Ιανουαρίου 1995.
Άρθρο 38
1.Ο οργανισµός δηµοσιεύει ετήσια έκθεση για την εφαρµογή
των διαδικασιών που θεσπίζονται στο παρόν κεφάλαιο και τηδιαβιβάζει, προς ενηµέρωση, στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο καιτο Συµβούλιο.
2.Πριν από την 1η Ιανουαρίου 2001, η Επιτροπή δηµοσιεύει
λεπτοµερή έκθεση για την εφαρµογή των διαδικασιών που θεσπί-2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 26
▼B
ζονται στον παρόντα τίτλο και προτείνει τροποποιήσεις που
µπορεί να είναι αναγκαίες για τη βελτίωση των διαδικασιώναυτών.
Το Συµβούλιο, υπό τους όρους που προβλέπονται στη συνθήκη,
αποφασίζει σχετικά µε την πρόταση της Επιτροπής εντός ενόςέτους από την υποβολή της.
Άρθρο 39
Οι διατάξεις των άρθρων 27έως 34 δεν εφαρµόζονται στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα που προβλέπονται στο άρθρο 16 παράγραφος2.
ΤΙΤΛΟΣ IV
ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΙ ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Άρθρο 40
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε η
παρασκευή των φαρµάκων στο έδαφός τους να υπόκειται στηνκατοχή αδείας. Η εν λόγω άδεια παρασκευής απαιτείται ακόµηκαι εάν τα παρασκευαζόµενα φάρµακα προορίζονται για
εξαγωγή.
2.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται τόσο
για την ολική ή µερική παρασκευή όσο και για τις εργασίεςκατατµήσεως, συσκευασίας ή εµφανίσεως.
Η άδεια αυτή δεν απαιτείται πάντως για την παραγωγή, την
κατάτµηση, την αλλαγή της συσκευασίας ή της εµφανίσεως,εφόσον οι εργασίες αυτές εκτελούνται αποκλειστικά για τηνλιανική πώληση από τους φαρµακοποιούς εντός φαρµακείου ήαπό άλλα πρόσωπα νοµίµως εξουσιοδοτηµένα στα κράτη µέλη
για την πραγµατοποίηση των προαναφερθεισών εργασιών.
3.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται
επίσης για τις εισαγωγές προελεύσεως τρίτων χωρών σε κράτοςµέλος·για τον σκοπό αυτό ο παρόν τίτλος και το άρθρο 118
εφαρµόζονται στις εισαγωγές αυτές κατά τον ίδιο τρόπο που
εφαρµόζονται στην παρασκευή.
Άρθρο 41
Για την απόκτηση της άδειας παρασκευής, ο αιτών οφείλει να
ικανοποιεί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να καθορίζει τα φάρµακα και τις φαρµακευτικές µορφές που
πρόκειται να παραχθούν ή να εισαχθούν, καθώς και τον τόποτης παρασκευής τους ή και του ελέγχου τους ·
β) να διαθέτει για την παρασκευή ή την εισαγωγή τους χώρους,
τεχνικό εξοπλισµό και δυνατότητες ελέγχου που να είναικατάλληλοι και επαρκείς και να ανταποκρίνονται στις νόµιµεςαπαιτήσεις που προβλέπει το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος
τόσο από την άποψη της παρασκευής και του ελέγχου όσο
και από την άποψη της συντηρήσεως των φαρµάκων τηρου-µένων των διατάξεων του άρθρου 20 ·
γ) να διαθέτει τουλάχιστον ένα ειδικευµένο πρόσωπο κατά την
έννοια του άρθρου 48.
Ο αιτών οφείλει να παρέχει στην αίτησή του τις πληροφορίες
που αποδεικνύουν ότι πληροί τις ανωτέρω απαιτήσεις.
Άρθρο 42
1.Η αρµόδια αρχή του κράτους µέλους χορηγεί την άδεια
παρασκευής µόνο, αφού εξακριβώσει µε διενεργούµενη απότους υπαλλήλους της έρευνα, ότι οι πληροφορίες που παρασ-χέθηκαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου 41 είναι ακριβείς.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 27
▼B
2.Για να εξασφαλισθεί η τήρηση των προϋποθέσεων που
προβλέπονται στο άρθρο 41, η άδεια δύναται να συνοδεύεταιαπό ορισµένες υποχρεώσεις, οι οποίες επιβάλλονται είτε κατά
την χορήγησή της είτε µεταγενέστερα.
3.Η άδεια ισχύει µόνο για τους χώρους που αναφέρονται στην
αίτηση, καθώς και για τα φάρµακα και τις φαρµακευτικές µορφές
που αναφέρονται στην ίδια αίτηση.
Άρθρο 43
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε η
διάρκεια της διαδικασίας χορηγήσεως της αδείας παρασκευήςνα µην υπερβαίνει προθεσµία ενενήντα ηµερών που υπολογίζεταιαπό την ηµεροµηνία παραλαβής της αιτήσεως υπό της αρµοδίαςαρχής.
Άρθρο 44
Σε περίπτωση που ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υποβάλλει
αίτηση για την τροποποίηση ενός από τα στοιχεία που αναφέ-
ρονται στο άρθρο 41 πρώτο εδάφιο στοιχεία α) και β), ηδιάρκεια της διαδικασίας της σχετικής µε την εν λόγω αίτησηδεν υπερβαίνει τις τριάντα ηµέρες. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις,η προθεσµία αυτή δύναται να παραταθεί µέχρι ενενήντα ηµέρες.
Άρθρο 45
Η αρµόδια αρχή του κράτους µέλους δύναται να απαιτήσει από
τον αιτούντα συµπληρωµατικά στοιχεία, όσον αφορά τις πληρο-
φορίες που παρεσχέθησαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου 41, καθώς
και όσον αφορά το ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στοάρθρο 48 ·όταν η αρµόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέρειας
αυτής, οι προβλεπόµενες στα άρθρα 43 και 44 προθεσµίες
αναστέλλονται µέχρι να υποβληθούν τα απαιτούµενα συµπληρω-
µατικά στοιχεία.
Άρθρο 46
Ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υποχρεούται τουλάχιστον:
α) να διαθέτει προσωπικό που ανταποκρίνεται στις νόµιµες
απαιτήσεις, οι οποίες προβλέπονται από το ενδιαφερόµενο
κράτος µέλος τόσο από την άποψη της παρασκευής όσο καιτων ελέγχων ·
β) να χορηγεί τα φάρµακα, για τα οποία έχει δοθεί άδεια, µόνο
υπό τους προβλεπόµενους στην νοµοθεσία των ενδιαφερο-µένων κρατών µελών όρους ·
γ) να πληροφορεί προηγουµένως την αρµόδια αρχή για κάθε
τροποποίηση που θα επιθυµούσε να επιφέρει σε µία από τις
πληροφορίες που παρεσχέθησαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου
41·η αρµόδια αρχή ειδοποιείται πάντως αµελλητί σε
περίπτωση απρόβλεπτου αντικαταστάσεως του ειδικευµένουπροσώπου, το οποίο αναφέρεται στο άρθρο 48 ·
δ) να παρέχει, ανά πάσα στιγµή, στους υπαλλήλους της αρµο-
δίας αρχής του ενδιαφεροµένου κράτους µέλους την
δυνατότητα προσβάσεως στους χώρους του ·
ε) να παρέχει στο ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στο
άρθρο 48 την δυνατότητα να εκπληρώνει την αποστολή του,θέτοντας ιδίως στην διάθεσή του όλα τα αναγκαία µέσα ·
στ) να τηρεί τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραµµές ορθής
παρασκευαστικής πρακτικής των φαρµάκων που προβλέ-πονται από την κοινοτική νοµοθεσία.
Άρθρο 47
Οι κανόνες και οι κατευθυντήριες γραµµές ορθής παρασκευα-
στικής πρακτικής των φαρµάκων που αναφέρονται στο άρθρο 462001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 28
▼B
στοιχείο στ) θεσπίζονται, υπό µορφή οδηγίας, σύµφωνα µε τη
διαδικασία που ορίζει το άρθρο 121 παράγραφος 2.
Η Επιτροπή δηµοσιεύει λεπτοµερείς κατευθυντήριες γραµµές,
σύµφωνα µε τις εν λόγω αρχές. Οι κατευθυντήριες αυτές γραµµές
αναθεωρούνται, εφόσον είναι αναγκαίο, ώστε να λαµβάνεται
υπόψη η τεχνική και επιστηµονική πρόοδος.
Άρθρο 48
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε ο
κάτοχος της άδειας παρασκευής να διαθέτει κατά τρόπο µόνιµο
και συνεχή τουλάχιστον ένα ειδικευµένο πρόσωπο που να αντα-ποκρίνεται στις προϋποθέσεις, οι οποίες προβλέπονται στοάρθρο 49, και να είναι υπεύθυνο ιδίως για τις δραστηριότητεςπου καθορίζονται στο άρθρο 51.
2.Αν ο κάτοχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στις
προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 49, δύναται να
αναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 49
1.Αν ο κάτοχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στις
προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 49, δύναται να
αναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1.
2.Το ειδικευµένο πρόσωπο πρέπει να κατέχει δίπλωµα, πιστο-
ποιητικό ή άλλο τίτλο που να πιστοποιεί πανεπιστηµιακό κύκλο
εκπαιδεύσεως ή κύκλο εκπαιδεύσεως, ο οποίος αναγνωρίζεται ωςισότιµος από το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, τετραετούς τουλά-χιστον θεωρητικής και πρακτικής διδασκαλίας σε ένα από τουςακόλουθους επιστηµονικούς κλάδους: φαρµακευτική, ιατρική,κτηνιατρική, χηµεία, φαρµακευτική χηµεία και φαρµακευτική
τεχνολογία, βιολογία.
Παρά ταύτα η ελάχιστη διάρκεια του πανεπιστηµιακού κύκλου
εκπαιδεύσεως δύναται να είναι τριάµισι έτη, όταν ο κύκλοςεκπαιδεύσεως ακολουθείται από περίοδο θεωρητικής καιπρακτικής εκπαιδεύσεως, ελάχιστης διαρκείας ενός έτους, ηοποία περιλαµβάνει πρακτική άσκηση τουλάχιστον έξι µηνώνσε φαρµακείο ανοικτό στο κοινό και επικυρώνεται από εξετάσεις
πανεπιστηµιακού επιπέδου.
Όταν σε κράτος µέλος συνυπάρχουν δύο πανεπιστηµιακοί ή δύο
αναγνωρισµένοι ως ισότιµοι από το κράτος αυτό κύκλοι εκπαι-δεύσεως, από τους οποίους ο ένας καλύπτει τέσσερα έτη και οάλλος τρία έτη, θεωρείται ότι το δίπλωµα, πιστοποιητικό ήάλλος τίτλος που πιστοποιεί τον πανεπιστηµιακό ή τον αναγνω-ρισµένο ως ισότιµο κύκλο εκπαιδεύσεως διαρκείας τριών ετών,
εκπληρώνει την προϋπόθεση διαρκείας που αναφέρεται στο
δεύτερο εδάφιο υπό τον όρο ότι τα διπλώµατα, πιστοποιητικά, ήάλλοι τίτλοι που πιστοποιούν τους δύο κύκλους εκπαιδεύσεως,αναγνωρίζονται ως ισότιµοι από το κράτος αυτό.
Ο κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαµβάνει θεωρητική και πρακτική
διδασκαλία τουλάχιστον στα κατωτέρω βασικά µαθήµατα:
—φυσική πειραµατική,
—γενική και ανόργανος χηµεία,
—οργανική χηµεία,
—αναλυτική χηµεία,
—φαρµακευτική χηµεία, συµπεριλαµβανοµένης και της αναλύ-
σεως των φαρµάκων,
—γενική και εφηρµοσµένη (ιατρική) βιοχηµεία,
—φυσιολογία,
—µικροβιολογία,
—φαρµακολογία,
—φαρµακευτική τεχνολογία,
—τοξικολογία,2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 29
▼B
—φαρµακογνωσία (µελέτη της συνθέσεως και των αποτε-
λεσµάτων των δραστικών φυσικών ουσιών φυτικής ή ζωικήςπροελεύσεως).
Η διδασκαλία των µαθηµάτων αυτών πρέπει να παρέχεται κατά
τέτοιο τρόπο, ώστε να επιτρέπει στον ενδιαφερόµενο νααναλαµβάνει τις υποχρεώσεις που καθορίζονται στο άρθρο 51.
Εφόσον ορισµένα διπλώµατα, πιστοποιητικά ή άλλοι τίτλοι που
απαριθµούνται στην παρούσα παράγραφο δεν τηρούν τα ανωτέρω
καθορισµένα κριτήρια, η αρµόδια αρχή του κράτους µέλους
βεβαιώνει ότι ο ενδιαφερόµενος αποδεικνύει ότι κατέχει επαρ-κείς γνώσεις όσον αφορά τα εν λόγω µαθήµατα.
3.Το ειδικευµένο πρόσωπο πρέπει να έχει ασκήσει διετή
τουλάχιστον δραστηριότητα σε µία ή περισσότερες επιχειρή-
σεις, στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια παρασκευής,
δραστηριότητες στο τοµέα της ποιοτικής αναλύσεως τωνφαρµάκων, της ποσοτικής αναλύσεως των δραστικών ουσιών,καθώς και των δοκιµών και επαληθεύσεων που είναι αναγκαίεςγια την εξασφάλιση της ποιότητος των φαρµάκων.
Η διάρκεια της πρακτικής πείρας δύναται να µειωθεί κατά ένα
έτος, όταν ο πανεπιστηµιακός κύκλος εκπαιδεύσεως περι-λαµβάνει τουλάχιστον πέντε έτη, και κατά ενάµισι έτος, όταν οεν λόγω κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαµβάνει τουλάχιστον έξιέτη.
Άρθρο 50
1.Πρόσωπο που ασκεί σε κράτος µέλος, κατά τη στιγµή της
θέσεως σε ισχύ της οδηγίας 75 /319/ΕΟΚ, τις δραστηριότητες
του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48, χωρίς να ανταπο-κρίνεται στις διατάξεις του άρθρου 49, θεωρείται ότι έχει ταπροσόντα να συνεχίσει να ασκεί στο κράτος αυτό τις εν λόγωδραστηριότητες.
2.Ο κάτοχος διπλώµατος, πιστοποιητικού ή άλλου τίτλου που
πιστοποιεί πανεπιστηµιακό κύκλο εκπαιδεύσεως ή κύκλο εκπαι-δεύσεως, ο οποίος αναγνωρίζεται ως ισότιµος από τοενδιαφερόµενο κράτος µέλος, σε επιστηµονικό κλάδο που τουπαρέχει το δικαίωµα να ασκεί τις δραστηριότητες του προσώπου
που αναφέρεται στο άρθρο 48, σύµφωνα µε την νοµοθεσία του
κράτους αυτού, δύναται, αν άρχισε την εκπαίδευσή του πριν απότην 21η Μαΐου 1975, να θεωρηθεί ότι έχει τα προσόντα για νααναλάβει στο κράτος αυτό τα καθήκοντα του προσώπου πουαναφέρεται στο άρθρο 48, υπό την προϋπόθεση ότι έχει ήδηασκήσει πριν από την 21η Μαΐου 1985, τουλάχιστον επί δύο έτη
σε µία ή περισσότερες επιχειρήσεις, στις οποίες έχει χορηγηθεί
άδεια παρασκευής, δραστηριότητες επιβλέψεως της παραγωγής ήκαι δραστηριότητες ποιοτικής αναλύσεως, ποσοτικής αναλύσεωςτων δραστικών ουσιών, καθώς και δοκιµών και επαληθεύσεων,αναγκαίων για την εξασφάλιση της ποιότητος των φαρµάκων,
υπό την άµεση επίβλεψη του προσώπου που αναφέρεται στο
άρθρο 48.
Όταν ο ενδιαφερόµενος έχει αποκτήσει την πρακτική πείρα που
αναφέρεται στο πρώτο εδάφιο πριν από την 21η Μαΐου 1965,απαιτείται ένα συµπληρωµατικό έτος πρακτικής πείρας που αντα-ποκρίνεται στις προϋποθέσεις που αναφέρονται στο πρώτο
εδάφιο και που πραγµατοποιείται αµέσως πριν από την άσκηση
των εν λόγω δραστηριοτήτων.
Άρθρο 51
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε
το ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στο άρθρο 48, µε τηνεπιφύλαξη των σχέσεών του µε τον κάτοχο της αδείας παρα-2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 30
▼B
σκευής να αναλαµβάνει την ευθύνη, στο πλαίσιο των διαδικα-
σιών που αναφέρονται στο άρθρο 52, να µεριµνά, ώστε:
α) στην περίπτωση των φαρµάκων που παρασκευάζονται στο
ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, κάθε οµάδα φαρµάκων να έχειπαρασκευασθεί και ελεγχθεί σύµφωνα µε την ισχύουσα
νοµοθεσία αυτού του κράτους µέλους και τις απαιτήσεις, οι
οποίες λαµβάνονται υπόψη για την χορήγηση άδειας κυκλο-φορίας·
β) στην περίπτωση φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, κάθε
παρτίδα φαρµάκων που εισήχθη έχει υποστεί στο κράτοςµέλος εισαγωγής πλήρη ποιοτική ανάλυση, ποσοτική
ανάλυση, τουλάχιστον όλων των δραστικών ουσιών, και όλες
τις άλλες δοκιµές ή τις αναγκαίες επαληθεύσεις, για να εξασ-φαλισθεί η ποιότης των φαρµάκων σύµφωνα µε τις απαιτήσειςπου λαµβάνονται υπόψη για την χορήγηση αδείας κυκλοφο-ρίας.
Οι παρτίδες των φαρµάκων που ελέγχονται κατ 'αυτόν τον τρόπο
σε κράτος µέλος, απαλλάσσονται από τους προαναφερθέντεςελέγχους, όταν τίθενται σε κυκλοφορία σε άλλο κράτος µέλοςσυνοδευόµενες από εκθέσεις ελέγχου που υπογράφονται από το
ειδικευµένο πρόσωπο.
2.Στην περίπτωση φαρµάκων που εισάγονται από τρίτη χώρα,
εφόσον µεταξύ της Κοινότητας και της χώρας εξαγωγής έχουν
συναφθεί κατάλληλες συµφωνίες που διασφαλίζουν ότι ο παρα-σκευαστής του φαρµάκου εφαρµόζει πρότυπα ορθήςπαρασκευαστικής πρακτικής τουλάχιστον ισοδύναµα µε ταπρότυπα της Κοινότητας και ότι οι έλεγχοι που αναφέρονταιστην παράγραφο 1 πρώτο εδάφιο στοιχείο β) έχουν διενεργηθεί
στη χώρα εξαγωγής, το ειδικευµένο πρόσωπο µπορεί να απαλ-
λαγεί από την ευθύνη για τη διεξαγωγή των ελέγχων αυτών.
3.Σε όλες τις περιπτώσεις, και ιδίως όταν τα φάρµακα τίθενται
σε κυκλοφορία, το ειδικευµένο πρόσωπο οφείλει να βεβαιώνει
σε ένα µητρώο ή σε ένα ισοδύναµο έγγραφο που προβλέπεταιγια τον σκοπό αυτόν, ότι κάθε παρτίδα παρασκευής ανταποκρί-νεται στις διατάξεις του παρόντος άρθρου. Το εν λόγω µητρώοή ισοδύναµο έγγραφο πρέπει να ενηµερώνεται ανάλογα µε τις
πραγµατοποιούµενες εργασίες και να τίθεται στην διάθεση των
υπαλλήλων της αρµοδίας αρχής κατά την διάρκεια περιόδου, ηοποία προβλέπεται από τις διατάξεις του ενδιαφεροµένουκράτους µέλους και τουλάχιστον για περίοδο πέντε ετών.
Άρθρο 52
Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν την τήρηση των υποχρεώσεων του
ειδικευµένου προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48 µε
κατάλληλα διοικητικά µέτρα ή µε την υπαγωγή του σε κανόνες
επαγγελµατικής δεοντολογίας.
Τα κράτη µέλη δύνανται να προβλέψουν την προσωρινή
αναστολή ασκήσεως των δραστηριοτήτων του προσώπου αυτούσε περίπτωση που κινηθεί εναντίον του διοικητική ή πειθαρχικήδιαδικασία λόγω παραβάσεως καθηκόντων.
Άρθρο 53
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρµόζονται επίσης στα
οµοιοπαθητικά φάρµακα.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 31
▼B
ΤΙΤΛΟΣ V
ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο∆ΗΓΙΩΝ
Άρθρο 54
Η εξωτερική συσκευασία ή, εφόσον δεν υπάρχει εξωτερική
συσκευασία, η στοιχειώδης συσκευασία κάθε φαρµάκου, πρέπεινα φέρει τις ακόλουθες ενδείξεις:
α) την ονοµασία του φαρµάκου, η οποία ακολουθείται από την
κοινή ονοµασία όταν το φάρµακο αποτελείται από µία µόνοδραστική ουσία και η ονοµασία του είναι φανταστικήεφόσον ένα φάρµακο κυκλοφορεί υπό πολλές φαρµακευτικέςµορφές ή και διαφορετικές δοσολογίες, η φαρµακευτική
µορφή ή και η δοσολογία (ενδεχοµένως για βρέφη, παιδιά,
ενήλικες) πρέπει να αναγράφονται στην ονοµασία τουφαρµάκου ·
β) την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες
κατά µονάδες λήψης ή, ανάλογα µε τη µορφή χορήγησης,για καθορισµένο όγκο ή βάρος, µε χρήση των κοινών ονοµα-σιών·
γ) τη φαρµακευτική µορφή και το περιεχόµενο σε βάρος, σε
όγκο ή σε µονάδες λήψης ·
δ) κατάλογο των εκδόχων των οποίων η δράση ή το αποτέλεσµα
είναι πασίγνωστα, και τα οποία προβλέπονται από τιςκατευθυντήριες γραµµές που δηµοσιεύονται δυνάµει τουάρθρου 65. Εάν όµως το προϊόν είναι ενέσιµο, τοπικήςχρήσεως ή κολλύριο, πρέπει να αναγράφονται όλα ταέκδοχα·
ε) τον τρόπο χορήγησης και, αν είναι αναγκαίο, την οδό
χορήγησης ·
στ) ειδική προειδοποίηση σύµφωνα µε την οποία το φάρµακο
πρέπει να φυλάγεται µακριά από παιδιά ·
ζ) ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρµακο ·
η) την ηµεροµηνία λήξης µε τρόπο σαφή (µήνας /έτος)·
θ) τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση του φαρµάκου,
εφόσον απαιτείται ·
ι) τις ιδιαίτερες προφυλάξεις για την εξάλειψη των µη χρησι-
µοποιούµενων φαρµάκων ή των υπολειµµάτων πουπροέρχονται από τα φάρµακα, εφόσον απαιτείται ·
ια) το όνοµα και τη διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφο-
ρίας·
ιβ) τον αριθµό της άδειας κυκλοφορίας ·
ιγ) τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής ·
ιδ) όταν πρόκειται για φάρµακα αυτοθεραπείας, πρέπει να
αναγράφονται και οι ενδείξεις χρήσεως.
Άρθρο 55
1.Οι στοιχειώδεις συσκευασίες, εκτός από εκείνες που αναφέ-
ρονται στις παραγράφους 2 και 3, πρέπει να φέρουν τις ενδείξεις
που προβλέπονται στα άρθρα 54 και 62.
2.Όταν περιέχονται σε εξωτερική συσκευασία σύµφωνη προς
τις απαιτήσεις των άρθρων 54 και 62, οι στοιχειώδεις συσκευα-σίες υπό µορφή blisterπρέπει να φέρουν τουλάχιστον τις
ακόλουθες ενδείξεις:
—την ονοµασία του φαρµάκου κατά τα οριζόµενα στο άρθρο 54
στοιχείο α),
—το όνοµα του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου,
—την ηµεροµηνία λήξης,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 32
▼B
3.Οι µικρές στοιχειώδεις συσκευασίες στις οποίες είναι
αδύνατη η αναγραφή των πληροφοριών που προβλέπονται σταάρθρα 54 και 62 πρέπει να φέρουν τουλάχιστον τις ακόλουθες
ενδείξεις:
—την ονοµασία του φαρµάκου και, αν απαιτείται, τη δοσολογία
και την οδό χορήγησης,
—τον τρόπο χορήγησης,
—την ηµεροµηνία λήξης,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής,
—το περιεχόµενο σε βάρος, όγκο ή µονάδες.
Άρθρο 56
Οι ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54, 55 και 62 πρέπει
να αναγράφονται έτσι ώστε να είναι ευανάγνωστες, ευκολο-νόητες και ανεξίτηλες.
Άρθρο 57
Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 60, τα κράτη µέλη µπορούν να
απαιτούν ορισµένες λεπτοµέρειες επισήµανσης του φαρµάκουπου να επιτρέπουν:
—την αναγραφή της τιµής του φαρµάκου,
—την αναγραφή των όρων απόδοσης της δαπάνης αγοράς του
φαρµάκου από τους οργανισµούς κοινωνικής ασφάλισης,
—την αναγραφή του νοµικού καθεστώτος χορήγησης στον
ασθενή, σύµφωνα µε τον τίτλο VI,
—την ταυτοποίηση και γνησιότητα.
Άρθρο 58
Η ύπαρξη φύλλου οδηγιών για το χρήστη µέσα στη συσκευασία
κάθε φαρµάκου είναι υποχρεωτική, εκτός αν κάθε πληροφορίαπου απαιτείται στα άρθρα 59 και 62 αναγράφεται απευθείας στηνεξωτερική συσκευασία ή στη στοιχειώδη συσκευασία.
Άρθρο 59
1.Το φύλλο οδηγιών καταρτίζεται µε βάση συνοπτική περι-
γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος πρέπει ναπεριλαµβάνει, κατά σειρά:
α) για τον προσδιορισµό του φαρµάκου:
—την ονοµασία του φαρµάκου, ακολουθούµενη από την
κοινή του ονοµασία εφόσον το φάρµακο περιέχει µία
µόνο δραστική ουσία και η ονοµασία του είναι φαντα-
στική εφόσον ένα φάρµακο κυκλοφορεί υπό πολλέςφαρµακευτικές µορφές ή /και διαφορετικές δοσολογίες, η
φαρµακευτική µορφή ή /και δοσολογία (ενδεχοµένως για
βρέφη, παιδιά, ενήλικες) πρέπει να αναγράφονται στην
ονοµασία του φαρµάκου,
—την πλήρη ποιοτική σύνθεση (σε δραστικές ουσίες και
έκδοχα) καθώς και την ποσοτική σύνθεση σε δραστικέςουσίες, µε χρήση των κοινών ονοµασιών, για κάθε παρου-σίαση του φαρµάκου,
—τη φαρµακευτική µορφή και το περιεχόµενο σε βάρος,
όγκο ή µονάδα λήψης, για κάθε παρουσίαση του
φαρµάκου,
—τη φαρµακοθεραπευτική κατηγορία ή τον τύπο δραστη-
ριότητας, σε διατύπωση εύκολα κατανοητή για τονασθενή,
—όνοµα και διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφο-
ρίας και του παρασκευαστή ·
β) τις θεραπευτικές ενδείξεις ·2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 33
▼B
γ) απαρίθµηση των πληροφοριών που είναι απαραίτητες πριν
από τη λήψη του φαρµάκου:
—αντενδείξεις,
—κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση,
—φαρµακευτικές και άλλες αλληλεπιδράσεις
(π.χ. οινόπνευµα, καπνός, τρόφιµα) που µπορεί να
επηρεάσουν τη δράση του φαρµάκου,
—ειδικές προειδοποιήσεις.
Στην απαρίθµηση αυτή πρέπει:
—να λαµβάνεται υπόψη η ιδιαίτερη κατάσταση ορισµένων
κατηγοριών χρηστών (παιδιά, εγκυµονούσες ή
θηλάζουσες γυναίκες, ηλικιωµένα πρόσωπα, πρόσωπαπου εµφανίζουν κάποια ειδική παθολογία),
—να γίνεται µνεία, εφόσον απαιτείται, των πιθανών συνε-
πειών της θεραπείας ως προς την ικανότητα του ατόµου
να οδηγεί αυτοκίνητο ή να χειρίζεται ορισµένες µηχανές,
—να γίνεται µνεία των εκδόχων των οποίων η γνώση είναι
αναγκαία για την αποτελεσµατική και ακίνδυνη χρήση
του φαρµάκου, η οποία προβλέπεται από τις κατευθυντή-ριες γραµµές τις δηµοσιευόµενες βάσει του άρθρου 65 ·
δ) τις αναγκαίες και συνήθεις οδηγίες για τη σωστή χρήση,
ιδίως:
—την ποσολογία,
—τον τρόπο και, αν απαιτείται, την οδό χορήγησης,
—τη συχνότητα χορήγησης, καθορίζοντας, αν είναι ανα-
γκαίο, και τη χρονική στιγµή στην οποία µπορεί ή
πρέπει να χορηγείται το φάρµακο,
και, κατά περίπτωση, ανάλογα µε τη φύση του προϊόντος:
—τη διάρκεια της θεραπείας, όταν πρέπει να είναι περιορι-
σµένη,
—τις ενέργειες που πρέπει να γίνονται σε περίπτωση υπέρ-
βασης της δοσολογίας (επί παραδείγµατι συµπτώµατα,
αγωγή επείγουσας ανάγκης),
—τη στάση που πρέπει να τηρηθεί σε περίπτωση που
παραληφθεί η χορήγηση µιας ή περισσότερων δόσεων,
—ένδειξη, εφόσον είναι αναγκαίο, του κινδύνου να
προκληθεί σύνδροµο αποστέρησης ·
ε) περιγραφή των παρενεργειών που µπορεί να παρατηρηθούν
κατά τη κανονική χρήση του φαρµάκου και, κατά περίπτωση,των ενεργειών που πρέπει να γίνουν ·ο ασθενής να καλείται
ρητά να γνωστοποιεί στο γιατρό ή στο φαρµακοποιό του
κάθε παρενέργεια που δεν αναφέρεται στο φύλλο οδηγιών ·
στ) παραποµπή στην ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στη
συσκευασία, µε:
—προειδοποίηση για την περίπτωση υπέρβασης της
ηµεροµηνίας αυτής,
—εφόσον απαιτείται, τις ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη
διατήρηση του φαρµάκου,
—κατά περίπτωση, προειδοποίηση για ορισµένα ορατά
σηµεία φθοράς ·
ζ) την ηµεροµηνία της τελευταίας αναθεώρησης του φύλλου
οδηγιών.
2.Κατά παρέκκλιση της παραγράφου 1 στοιχείο β), η αρµόδια
αρχή µπορεί να αποφασίσει να µην αναφέρονται στο φύλλοοδηγιών ορισµένες θεραπευτικές ενδείξεις, όταν η διάδοση τωνπληροφοριών αυτών µπορεί να προκαλέσει σοβαρές δυσχέρειεςγια τον ασθενή.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 34
▼B
Άρθρο 60
Τα κράτη µέλη δεν µπορούν να απαγορεύουν ή να εµποδίζουν,
στην επικράτειά τους, τη διάθεση φαρµάκων στην αγορά, επικα-
λούµενα λόγους που σχετίζονται µε την επισήµανση ή µε τοφύλλο οδηγιών, εφόσον αυτή είναι σύµφωνη µε τις απαιτήσειςπου παρόντος τίτλου.
Άρθρο 61
1.Ένα ή περισσότερα δείγµατα ή µακέτες της εξωτερικής
συσκευασίας και της στοιχειώδους συσκευασίας καθώς καισχέδιο του φύλλου οδηγιών υποβάλλονται στις αρµόδιες για τηνάδεια κυκλοφορίας αρχές µαζί µε την αίτηση για την εν λόγωάδεια.
2.Η αρµόδια αρχή δεν αντιτίθεται στη διάθεση στην αγορά
του φαρµάκου, αν η επισήµανση ή το φύλλο οδηγιών είναισύµφωνα µε τις απαιτήσεις του παρόντος τίτλου ή µε τις πληρο-φορίες που αναφέρονται στη συνοπτική περιγραφή τωνχαρακτηριστικών του προϊόντος.
3.Κάθε σχέδιο τροποποίησης ενός στοιχείου σχετικού µε την
επισήµανση ή το φύλλο οδηγιών που καλύπτεται από τονπαρόντα τίτλο το οποίο δεν συνδέεται µε τη συνοπτική περι-γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος υποβάλλεται στιςαρµόδιες για την άδεια κυκλοφορίας αρχές. Αν οι αρµόδιεςαρχές δεν αποφανθούν κατά του σχεδίου αυτού σε ενενήντα
ηµέρες από την υποβολή τη αίτησης, ο αιτών µπορεί να
προχωρήσει στις εν λόγω τροποποιήσεις.
4.Το γεγονός ότι οι αρµόδιες αρχές δεν αντιτάχθηκαν στη
διάθεση του φαρµάκου στην αγορά κατ 'εφαρµογήν της
παραγράφου 2 ή σε τροποποίηση της επισήµανσης ή του φύλλου
οδηγιών κατ 'εφαρµογή της παραγράφου 3 δεν θίγει την, βάσει
του κοινού δικαίου, ευθύνη του παρασκευαστή και, κατάπερίπτωση, του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 62
Η εξωτερική συσκευασία και το φύλλο οδηγιών µπορούν να
περιλαµβάνουν σηµεία ή πικτογράµµατα µε σκοπό την
επεξήγηση ορισµένων από τις πληροφορίες που αναφέρονταιστα άρθρα 54 και 59 παράγραφος 1 καθώς και άλλες πληροφορίεςπου να συµβιβάζονται µε τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτη-ριστικών του προϊόντος, χρήσιµες για τη διαφώτιση σε θέµαταυγείας, κανένα όµως στοιχείο δεν µπορεί να έχει διαφηµιστικό
χαρακτήρα.
Άρθρο 63
1.Οι ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54, 59 και 62 για
την επισήµανση πρέπει να συντάσσονται στην επίσηµη γλώσσαή στις επίσηµες γλώσσες του κράτους µέλους στην αγορά του
οποίου κυκλοφορεί το φάρµακο.
Η διάταξη του πρώτου εδαφίου δεν εµποδίζει τη σύνταξη των
ενδείξεων αυτών σε περισσότερες γλώσσες, εφόσον σε όλες τιςχρησιµοποιούµενες γλώσσες αναγράφονται οι ίδιες ενδείξεις.
2.Το φύλλο οδηγιών πρέπει να συντάσσεται µε σαφείς και
κατανοητούς για τους χρήστες όρους, στην επίσηµη ή στις
επίσηµες γλώσσες του κράτους µέλους στην αγορά του οποίουκυκλοφορεί το φάρµακο, και να είναι ευανάγνωστες.
Η διάταξη του πρώτου εδαφίου δεν εµποδίζει τη σύνταξη των
οδηγιών σε περισσότερες γλώσσες, υπό την προϋπόθεση ότι σε
όλες τις χρησιµοποιούµενες γλώσσες αναφέρονται οι ίδιες
πληροφορίες.
3.Οι αρµόδιες αρχές µπορούν να απαλλάσσουν από την υποχ-
ρέωση της αναγραφής ορισµένων ενδείξεων στην επισήµανση ήστο φύλλο οδηγιών ειδικών φαρµάκων και από την υποχρέωση2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 35
▼B
της σύνταξης του φύλλου οδηγιών στην ή στις επίσηµες γλώσσες
του κράτους µέλους κυκλοφορίας στην αγορά, όταν το φάρµακοδεν πρόκειται να διατεθεί στον ασθενή µε σκοπό την αυτοθερα-
πεία.
Άρθρο 64
Σε περίπτωση µη τήρησης των διατάξεων του παρόντος τίτλου,
οι αρµόδιες αρχές των κρατών µελών µπορούν, κατόπιν οχλή-σεως του ενδιαφεροµένου η οποία δεν φέρει αποτέλεσµα, νααναστείλουν την άδεια κυκλοφορίας µέχρις ότου η επισήµανσηκαι το φύλλο οδηγιών του σχετικού φαρµάκου προσαρµοστούνπρος τις απαιτήσεις του παρόντος τίτλου.
Άρθρο 65
Σε περίπτωση ανάγκης, η Επιτροπή δηµοσιεύει κατευθυντήριες
γραµµές που αφορούν ιδίως:
—τη διατύπωση ορισµένων ειδικών προειδοποιήσεων για
ορισµένες κατηγορίες φαρµάκων,
—τις ιδιαίτερες ανάγκες πληροφόρησης σχετικά µε την αυτοθε-
ραπεία,
—το ευανάγνωστο των ενδείξεων της επισήµανσης και του
φύλλου οδηγιών,
—τις µεθόδους ταυτοποίησης και πιστοποίησης της
γνησιότητας των φαρµάκων,
—τον κατάλογο των εκδόχων τα οποία πρέπει να αναγράφονται
στην επιφάνεια επισήµανσης των φαρµάκων, καθώς και τον
τρόπο αναγραφής τους.
Αυτές οι κατευθυντήριες γραµµές εκδίδονται µε τη µορφή
οδηγίας σύµφωνα µε τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο121 παράγραφος 2.
Άρθρο 66
1.Η εξωτερική συσκευασία και ο περιέκτης φαρµάκων που
περιέχουν ραδιονουκλεΐδια επισηµαίνεται σύµφωνα µε τους
κανονισµούς του ∆ιεθνούς Οργανισµού Ατοµικής Ενέργειας για
την ασφαλή µεταφορά ραδιενεργών υλικών. Επιπλέον, η επισή-µανση πρέπει να ανταποκρίνεται στις διατάξεις τωνπαραγράφων 2 και 3.
2.Η επισήµανση της προστατευτικής συσκευασίας πρέπει να
περιλαµβάνει τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο 54.Επιπλέον, η επισήµανση στην προστατευτική συσκευασίαπρέπει να εξηγεί πλήρως τους κωδικούς που χρησιµοποιούνταιστο φιαλίδιο και πρέπει να αναφέρει, εφόσον είναι αναγκαίο,
για καθορισµένη ηµεροµηνία και ώρα, τα επίπεδα ραδιενέργειας
ανά δόση ή ανά φιαλίδια και τον αριθµό των καψουλών ή,προκειµένου για υγρά, τον αριθµό των χιλιοστόλιτρων που περιέ-χονται στο δοχείο.
3.Η φιάλη πρέπει να επισηµαίνεται µε τα ακόλουθα στοιχεία:
—την ονοµασία ή τον κωδικό του φαρµάκου, συµπεριλαµβανο-
µένης της ονοµασίας ή του χηµικού συµβόλου τουραδιονουκλεϊδίου,
—τον προσδιορισµό της παρτίδας και την ηµεροµηνία λήξεως,
—το διεθνές σύµβολο της ραδιενέργειας,
—το όνοµα του παρασκευαστή,
—τα επίπεδα ραδιενέργειας όπως καθορίζονται στην παράγραφο
2.
Άρθρο 67
Η αρµόδια για την έκδοση αδειών κυκλοφορίας αρχή εξασφα-
λίζει ότι στη συσκευασία των ραδιοφαρµάκων, των γεννητριώνραδιονουκλεϊδίων, των κιτ ραδιονουκλεϊδίων ή των προδρόµων2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 36
▼B
ραδιονουκλεϊδίων εσωκλείεται λεπτοµερές φύλλο οδηγιών
χρήσεως. Το κείµενο του εν λόγω φύλλου οδηγιών καθορίζεταισύµφωνα µε τις διατάξεις του άρθρου 59. Επιπλέον, το έντυπο
πρέπει να περιλαµβάνει τις τυχόν προφυλάξεις που πρέπει να
ληφθούν από τον χρήστη και τον ασθενή κατά τη διάρκεια τηςπαρασκευής και χορήγησης του φαρµάκου καθώς και τις ειδικέςπροφυλάξεις για την αποµάκρυνση της συσκευασίας και τουαχρησιµοποίητου περιεχοµένου της.
Άρθρο 68
Με την επιφύλαξη του άρθρου 69, τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
πρέπει να επισηµαίνονται βάσει του παρόντος τίτλου και νααναγνωρίζονται µε τη µνεία του οµοιοπαθητικού χαρακτήρατους, µε ευδιάκριτους και ευανάγνωστους χαρακτήρες.
Άρθρο 69
1.Η ετικέτα και, ενδεχοµένως, το εσώκλειστο σηµείωµα των
φαρµάκων που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1 περι-λαµβάνουν υποχρεωτικά και αποκλειστικά, εκτός από τηνεµφανέστατη ένδειξη «οµοιοπαθητικό φάρµακο »και τις
ακόλουθες ενδείξεις:
—την επιστηµονική ονοµασία της ή των πηγών, συνοδευόµενη
από το βαθµό αραίωσης, µε τα σύµβολα της χρησιµοποιού-
µενης φαρµακοποιίας σύµφωνα µε το άρθρο 1 σηµείο 5,
—το ονοµατεπώνυµο και τη διεύθυνση του δικαιούχου της κατα-
χώρησης και, ενδεχοµένως, του παρασκευαστή,
—τον τρόπο χορήγησης και, εφόσον απαιτείται, την οδό
χορήγησης,
—την ηµεροµηνία λήξεως, µε τρόπο σαφή (µήνας, έτος),
—τη φαρµακευτική µορφή,
—την περιεκτικότητα του υποδείγµατος πώλησης,
—τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση, εφόσον απαιτείται,
—ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρµακο
αυτό,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής,
—τον αριθµό καταχώρησης,
—τη φάση, «φάρµακο χωρίς εγκεκριµένες θεραπευτικές ενδεί-
ξεις»,
—προειδοποίηση για το χρήστη να συµβουλευθεί γιατρό εάν τα
συµπτώµατα επιµείνουν κατά τη διάρκεια χρήσεως τουφαρµάκου.
2.Κατά παρέκκλιση από την παράγραφο 1, τα κράτη µέλη
µπορούν να απαιτούν τη χρήση ορισµένων τρόπων επισήµανσηςπου να επιτρέπουν την ένδειξη:
—της τιµής του φαρµάκου,
—των όρων απόδοσης των δαπανών εκ µέρους των φορέων
κοινωνικής ασφάλισης.
ΤΙΤΛΟΣ VI
ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Άρθρο 70
1.Όταν οι αρµόδιες αρχές επιτρέπουν την κυκλοφορία ενός
φαρµάκου στην αγορά, το κατατάσσουν ρητά στα:
—φάρµακα για τα οποία απαιτείται ιατρική συνταγή,
—φάρµακα για τα οποία δεν απαιτείται ιατρική συνταγή.
Για το σκοπό αυτό, οι αρµόδιες αρχές εφαρµόζουν τα κριτήρια
που απαριθµούνται στο άρθρο 71 παράγραφος 1.
2.Οι αρµόδιες αρχές µπορούν να καθορίζουν υποκατηγορίες
για τα φάρµακα που µπορούν να χορηγούνται µόνον µε ιατρική2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 37
▼B
συνταγή. Στην περίπτωση αυτή, αναφέρονται στην ακόλουθη
κατάταξη:
α) φάρµακα που χορηγούνται µε ιατρική συνταγή, ανανεώσιµη ή
όχι·
β) φάρµακα που χορηγούνται µε ειδική ιατρική συνταγή ·
γ) φάρµακα που χορηγούνται µε περιορισµένη ιατρική συνταγή
και που προορίζονται να χρησιµοποιηθούν σε ειδικευµένοπεριβάλλον.
Άρθρο 71
1.Τα φάρµακα χορηγούνται µόνον βάσει ιατρικής συνταγής
εφόσον:
—ενδέχεται να θέσουν, αµέσως ή εµµέσως, την υγεία σε
κίνδυνο ακόµη και όταν γίνεται κανονική χρήση αυτών, εάνχρησιµοποιούνται χωρίς ιατρική παρακολούθηση,
ή
—γίνεται συχνά και σε πολύ µεγάλο βαθµό κανονική χρήση
αυτών µε αποτέλεσµα να τίθεται η υγεία αµέσως ή εµµέσωςσε κίνδυνο,
ή
—περιέχουν ουσίες ή παρασκευάσµατα µε βάση τις ουσίες
αυτές, των οποίων η δράση ή /και οι παρενέργειες είναι ανα-
γκαίο να µελετηθούν εκτενώς,
ή
—εκτός εξαιρέσεων, σύµφωνα µε την ιατρική συνταγή χορη-
γούνται δια της παρεντερικής οδού.
2.Όταν τα κράτη µέλη προβλέπουν την υποκατηγορία των
φαρµάκων που χορηγούνται µόνον βάσει ειδικής ιατρικής
συνταγής, λαµβάνουν υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία:
—το φάρµακο περιέχει, πέραν µιας επιτρεπτής δόσης, µια ουσία
που έχει χαρακτηριστεί ως ναρκωτικό ή ψυχοτρόπο κατά την
έννοια των διεθνών συµβάσεων (όπως η σύµβαση τωνΗνωµένων Εθνών του 1961 και του 1971),
ή
—το φάρµακο ενδέχεται, σε περίπτωση µη κανονικής χρήσης,
να αποτελεί σηµαντικό κίνδυνο φαρµακευτικών καταχρήσεων,να προκαλεί εξάρτηση ή να παρεκτραπεί η χρήση του γιαπαράνοµους σκοπούς,
ή
—το φάρµακο περιέχει ουσία η οποία, επειδή είναι νέα ή έχει
ορισµένες ιδιότητες, θα µπορούσε, για λόγους προφύλαξης,να θεωρηθεί ότι ανήκει στην οµάδα που αναφέρεται στηδεύτερη περίπτωση.
3.Όταν τα κράτη µέλη προβλέπουν την υποκατηγορία των
φαρµάκων που χορηγούνται µόνον βάσει περιορισµένης ιατρικής
συνταγής, λαµβάνουν υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία:
—το φάρµακο, λόγω φαρµακευτικών του χαρακτηριστικών ή
λόγω του ότι είναι νέο φάρµακο ή για λόγους προστασίας
της δηµόσιας υγείας, χρησιµοποιείται αποκλειστικά γιααγωγή που µπορεί να γίνει µόνον σε νοσοκοµείο,
—το φάρµακο χρησιµοποιείται για τη θεραπεία ασθενειών των
οποίων η διάγνωση πρέπει να γίνεται σε νοσοκοµείο ή σειδρύµατα µε κατάλληλα διαγνωστικά µέσα, αλλά η χορήγησήτου και η παρακολούθηση των ασθενών µπορεί να γίνεται
εκτός νοσοκοµείου, ή
—το φάρµακο προορίζεται για περιπατητικούς ασθενείς αλλά η
χρήση του µπορεί να έχει πολύ σοβαρές παρενέργειες καισυνεπώς απαιτείται συνταγή χορηγούµενη εν ανάγκη απόειδικό, καθώς και ειδική παρακολούθηση κατά τη διάρκειατης αγωγής.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 38
▼B
4.Η αρµόδια αρχή µπορεί να επιτρέπει παρεκκλίσεις από την
εφαρµογή των παραγράφων 1, 2 και 3 όσον αφορά:
α) τη µέγιστη µοναδική ή ηµερήσια δόση, τη δοσολογία, τη
µορφή του φαρµάκου, ορισµένες µορφές συσκευασίας ή /και
β) άλλους όρους χρησιµοποίησης που έχει καθορίσει.
5.Μια αρµόδια αρχή, ακόµη και αν δεν κατατάξει ένα
φάρµακο σε µια από τις υποκατηγορίες που αναφέρονται στοάρθρο 70 παράγραφος 2, πρέπει να λαµβάνει υπόψη τα κριτήρια
που αναφέρονται στις παραγράφους 2 και 3 του παρόντος άρθρου
για να καθορίζει εάν ένα φάρµακο πρέπει να κατατάσσεται στηνκατηγορία των φαρµάκων που χορηγούνται µόνο µε ιατρικήσυνταγή.
Άρθρο 72
Τα φάρµακα που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή είναι
εκείνα που δεν έχουν τα χαρακτηριστικά που αναφέρονται στοάρθρο 71.
Άρθρο 73
Οι αρµόδιες αρχές καταρτίζουν τον κατάλογο των φαρµάκων των
οποίων η χορήγηση, στο έδαφός τους, γίνεται υποχρεωτικά µειατρική συνταγή προσδιορίζοντας, εάν αυτό είναι αναγκαίο, τηνκατηγορία στην οποία κατατάσσονται. Ο κατάλογος αυτός ενηµε-ρώνεται κάθε χρόνο.
Άρθρο 74
Κατά την, ανά πενταετία, ανανέωση της αδείας κυκλοφορίας, ή
όταν νέα στοιχεία περιέλθουν εις γνώση των αρµοδίων αρχών,οι αρχές αυτές επανεξετάζουν και, κατά περίπτωση, τροποποιούν
την κατάταξη ενός φαρµάκου, εφαρµόζοντας τα κριτήρια που
αναφέρονται στο άρθρο 71.
Άρθρο 75
Τα κράτη µέλη κοινοποιούν κάθε χρόνο στην Επιτροπή και στα
άλλα κράτη µέλη τις τροποποιήσεις που επιφέρουν στον
κατάλογο που αναφέρεται στο άρθρο 73.
ΤΙΤΛΟΣ VII
ΧΟΝ∆ΡΙΚΗ ΠΩΛΗΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Άρθρο 76
Με την επιφύλαξη του άρθρου 6, τα κράτη µέλη λαµβάνουν κάθε
πρόσφορο µέτρο ώστε να διανέµονται στο έδαφός τους µόνο ταφάρµακα για τα οποία έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας,σύµφωνα µε το κοινοτικό δίκαιο.
Άρθρο 77
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν κάθε πρόσφορο µέτρο ώστε η
χονδρική πώληση φαρµάκων να εξαρτάται από την κατοχήαδείας για την άσκηση της δραστηριότητας του χονδρεµπόρουφαρµάκων. Στην άδεια ορίζεται ο τόπος για τον οποίο ισχύει.
2.Όταν τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτηµένα
να διαθέτουν φάρµακα στο κοινό µπορούν επίσης, δυνάµει τηςεθνικής νοµοθεσίας, να ασκούν και δραστηριότητα χονδρεµ-πόρου, τότε οφείλουν να έχουν την άδεια που αναφέρεται στηνπαράγραφο 1.
3.Η κατοχή της άδειας παρασκευής συνεπάγεται το δικαίωµα
της χονδρικής πώλησης των φαρµάκων που αφορά η συγκεκρι-µένη άδεια. Η κατοχή αδείας για την άσκηση τηςδραστηριότητας του χονδρεµπόρου φαρµάκων δεν απαλλάσσειαπό την υποχρέωση κατοχής αδείας παρασκευής ούτε από την2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 39
▼B
υποχρέωση τήρησης των όρων που καθορίζονται για το σκοπό
αυτό, ακόµη και όταν η δραστηριότητα της παρασκευής ήεισαγωγής ασκείται ως δευτερεύουσα.
4.Κατόπιν σχετικής αιτήσεως της Επιτροπής ή οποιουδήποτε
κράτους µέλους, τα κράτη µέλη παρέχουν κάθε χρήσιµη πληρο-φορία σχετικά µε τις ατοµικές άδειες που έχουν χορηγήσειδυνάµει της παραγράφου 1.
5.Ο έλεγχος των προσώπων που επιτρέπεται να ασκούν τη
δραστηριότητα του χονδρεµπόρου φαρµάκων και η επιθεώρηση
των χώρων που διαθέτουν, πραγµατοποιούνται υπό την ευθύνητου κράτους µέλους που έχει χορηγήσει την άδεια.
6.Το κράτος µέλος που έχει χορηγήσει την άδεια η οποία
αναφέρεται στην παράγραφο 1 αναστέλλει ή ανακαλεί την άδεια
αυτή, εάν παύσουν να πληρούνται οι όροι της άδειας. Ενηµε-
ρώνει αµέσως τα άλλα κράτη µέλη και την Επιτροπή.
7.Αν ένα κράτος µέλος κρίνει ότι, όσον αφορά τον κάτοχο
αδείας που έχει χορηγηθεί από άλλο κράτος µέλος, δυνάµει τηςπαραγράφου 1, οι όροι της άδειας δεν πληρούνται ή δεν
πληρούνται πλέον, ενηµερώνει αµέσως την Επιτροπή και το
άλλο ενδιαφερόµενο κράτος µέλος. Το εν λόγω κράτος µέλοςλαµβάνει κάθε αναγκαίο µέτρο και κοινοποιεί στην Επιτροπήκαι στο πρώτο κράτος µέλος τις αποφάσεις που έλαβε και τηναιτιολογία τους.
Άρθρο 78
Τα κράτη µέλη φροντίζουν ώστε η διάρκεια της διαδικασίας
εξέτασης της αίτησης για τη χορήγηση της άδειας χονδρικήςπώλησης να µην υπερβαίνει τις ενενήντα ηµέρες από τηνηµεροµηνία παραλαβής της αίτησης από τη αρµόδια αρχή τουενδιαφερόµενου κράτους µέλους.
Εάν χρειαστεί, η αρµόδια αρχή µπορεί να ζητά από τον αιτούντα
κάθε αναγκαία πληροφορία σχετικά µε τους όρους της αδείας.
Όταν η αρµόδια αρχή κάνει χρήση της εν λόγω δυνατότητας, ηπροβλεπόµενη στο πρώτο εδάφιο προθεσµία αναστέλλεταιµέχρις ότου παρασχεθούν τα απαιτούµενα συµπληρωµατικά στοι-χεία.
Άρθρο 79
Για να λάβει την άδεια χονδρικής πώλησης, ο αιτών πρέπει να
πληροί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να διαθέτει κατάλληλους και επαρκείς χώρους, εγκαταστάσεις
και εξοπλισµό, ώστε να διασφαλίζεται η καλή συντήρηση καιη καλή διανοµή των φαρµάκων ·
β) να διαθέτει προσωπικό και µάλιστα ένα διορισµένο υπεύθυνο,
µε την ειδίκευση που προβλέπεται από τη νοµοθεσία τουενδιαφεροµένου κράτους µέλους ·
γ) να αναλαµβάνει τη δέσµευση να τηρεί τις υποχρεώσεις που
έχει δυνάµει του άρθρου 80.
Άρθρο 80
Ο κάτοχος της άδειας χονδρικής πώλησης πρέπει να πληροί
τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να θέτει, ανά πάσα στιγµή, τους χώρους, τις εγκαταστάσεις
και τον εξοπλισµό που αναφέρονται στο άρθρο 79 στοιχείοα) στη διάθεση των υπαλλήλων που είναι επιφορτισµένοι µετην επιθεώρησή τους ·
β) να προµηθεύεται φάρµακα µόνον από πρόσωπα που, είτε
κατέχουν αυτά τα ίδια άδεια χονδρικής πώλησης, είτεαπαλλάσσονται από την υποχρέωση κατοχής της άδειαςαυτής δυνάµει του άρθρου 77 παράγραφος 3 ·2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 40
▼B
γ) να εφοδιάζει µε φάρµακα µόνον πρόσωπα που, είτε έχουν
αυτά τα ίδια άδεια χονδρικής πώλησης, είτε έχουν άδεια ήείναι εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουν φάρµακα στο κοινό,
στο συγκεκριµένο κράτος µέλος ·
δ) να διαθέτει σχέδιο επείγουσας ανάγκης που να διασφαλίζει
την αποτελεσµατική εφαρµογή κάθε µέτρου απόσυρσης
φαρµάκων από την αγορά, το οποίο διατάσσουν οι αρµόδιεςαρχές ή αποφασίζεται σε συνεργασία µε τον παρασκευαστήτου φαρµάκου ή τον κάτοχο άδειας κυκλοφορίας του ενλόγω φαρµάκου ·
ε) να διατηρεί στοιχεία τεκµηρίωσης, είτε υπό µορφή τιµολο-
γίων αγοράς /πώλησης είτε υπό µορφή µηχανογραφηµένων
στοιχείων είτε υπό οποιαδήποτε άλλη µορφή, που να περι-λαµβάνουν, για κάθε συναλλαγή εισερχοµένων και
εξερχοµένων, τα ακόλουθα τουλάχιστον στοιχεία:
—ηµεροµηνία,
—ονοµασία του φαρµάκου,
—παραληφθείσα ή παραδοθείσα ποσότητα,
—όνοµα και διεύθυνση του προµηθευτή ή του παραλήπτη,
κατά περίπτωση ·
στ) τα στοιχεία τεκµηρίωσης που αναφέρονται στο στοιχείο ε)
να είναι, επί πενταετία, στη διάθεση των αρµόδιων αρχών
για λόγους επιθεώρησης ·
ζ) να συµµορφώνεται προς τις αρχές και τις κατευθυντήριες
γραµµές της ορθής πρακτικής διανοµής φαρµάκων που
προβλέπονται στο άρθρο 84.
Άρθρο 81
Όσον αφορά την προµήθεια φαρµάκων σε φαρµακοποιούς και
πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουν
φάρµακα στο κοινό, τα κράτη µέλη δεν επιτρέπεται να
επιβάλλουν στον κάτοχο της άδειας χονδρικής πώλησης, η οποίαέχει χορηγηθεί από άλλο κράτος µέλος, καµία υποχρέωσηαυστηρότερη από εκείνες που επιβάλλουν στα πρόσωπα σταοποία τα κράτη αυτά έχουν χορηγήσει άδεια άσκησης ισοδύ-
ναµης δραστηριότητας.
Θα πρέπει επίσης οι υποχρεώσεις αυτές να αιτιολογούνται,
σύµφωνα µε τη συνθήκη, για λόγους προστασίας της δηµοσίαςυγείας και να είναι ανάλογες προς το στόχο στον οποίοαποβλέπει η προστασία αυτή.
Άρθρο 82
Για κάθε παράδοση φαρµάκων σε πρόσωπο που έχει άδεια ή
είναι εξουσιοδοτηµένο να διαθέτει φάρµακα στο κοινό, στο αντί-στοιχο κράτος µέλος, ο χονδρέµπορος κάτοχος άδειας πρέπει ναεπισυνάπτει κάθε έγγραφο που καθιστά γνωστά:
—την ηµεροµηνία,
—την ονοµασία και τη φαρµακευτική µορφή του φαρµάκου,
—την παραδοθείσα ποσότητα,
—το όνοµα και τη διεύθυνση του προµηθευτή και του παρα-
λήπτη.
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα για να εξασ-
φαλίσουν ότι τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή εξουσιοδότησηδιάθεσης φαρµάκων στο κοινό είναι σε θέση να χορηγήσουν τιςπληροφορίες που θα επιτρέπουν να ακολουθείται η πορεία τηςδιανοµής κάθε φαρµάκου.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 41
▼B
Άρθρο 83
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου δεν θίγουν τις αυστηρότερες
απαιτήσεις τις οποίες επιβάλλουν τα κράτη µέλη για τηχονδρική πώληση:
—ναρκωτικών ή ψυχοτρόπων ουσιών στο έδαφός τους,
—φαρµάκων που είναι παράγωγα αίµατος,
—ανοσολογικών φαρµάκων,
—ραδιοφαρµακευτικών προϊόντων.
Άρθρο 84
Η Επιτροπή δηµοσιεύει κατευθυντήριες γραµµές σχετικά µε τις
ορθές πρακτικές διανοµής. Προς το σκοπό αυτό, η Επιτροπήσυµβουλεύεται την επιτροπή φαρµακευτικών ιδιοσκευασµάτων
και τη φαρµακευτική επιτροπή που συστήθηκε από την απόφαση
75/320/ΕΟΚ του Συµβουλίου (
1).
Άρθρο 85
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρµόζονται στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα πλην αυτών του άρθρου 14 παράγραφος 1.
ΤΙΤΛΟΣ VIII
∆ΙΑΦΗΜΙΣΗ
Άρθρο 86
1.Για τους σκοπούς του παρόντος τίτλου, ως «διαφήµιση των
φαρµάκων »νοείται οποιαδήποτε µορφή παροχής πληροφοριών
για προσέλκυση πελατείας, πρόβλεψης ή προτροπής πουαποσκοπεί στην προώθηση της χορήγησης συνταγών, τηςπροµήθειας, της πώλησης ή της κατανάλωσης φαρµάκων περι-λαµβάνει ιδίως:
—τη διαφήµιση των φαρµάκων που απευθύνεται στο κοινό,
—τη διαφήµιση των φαρµάκων που απευθύνεται στα άτοµα που
είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ήνα προµηθεύουν τα φάρµακα,
—την επίσκεψη ιατρικών επισκεπτών σε άτοµα που είναι εξου-
σιοδοτηµένα να χορηγούν ιατρικές συνταγές ή ναπροµηθεύουν φάρµακα,
—την προµήθεια δειγµάτων,
—την προτροπή για την διάθεση φαρµάκων ή τη χορήγηση των
σχετικών ιατρικών συνταγών µέσω της παροχής, της
προσφοράς ή της υπόσχεσης πλεονεκτηµάτων, χρηµατικών ή
εις είδος, εκτός αν η πραγµατική αξία τους είναι ελάχιστη,
—τη χορηγία συναντήσεων εµπορικής προώθησης στις οποίες
παρίστανται άτοµα εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουν φάρµακα ή
να χορηγούν τις σχετικές συνταγές,
—τη χορηγία επιστηµονικών συνεδρίων στα οποία συµµετέχουν
πρόσωπα τα οποία είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν
συνταγές ή να προµηθεύουν φάρµακα, ιδίως δε η κάλυψη των
εξόδων ταξιδιού και διαµονής των µετεχόντων.
2.∆εν καλύπτονται από τον παρόντα τίτλο:
—η επισήµανση και τα φύλλα οδηγιών που υπόκεινται στις
διατάξεις του τίτλου V,
—η αλληλογραφία, συνοδευόµενη, ενδεχοµένως, από κάθε άλλο
µη διαφηµιστικό έγγραφο, που απαιτείται για να απαντηθούν
συγκεκριµένες ερωτήσεις σχετικά µε κάποιο συγκεκριµένο
φάρµακο,
—οι συγκεκριµένες πληροφορίες και τα σχετικά έγγραφα που
αφορούν, για παράδειγµα, τις αλλαγές συσκευασίας, τις προει-2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 42
(1)ΕΕL 187της 9.6.1975, σ. 23 .
▼B
δοποιήσεις σχετικά µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες στο
πλαίσιο της φαρµακοεπαγρύπνησης, καθώς και τους καταλό-γους πώλησης και τους καταλόγους τιµών, εφόσον δεν
περιέχουν καµία πληροφορία σχετικά µε το φάρµακο,
—οι πληροφορίες σχετικά µε την ανθρώπινη υγεία ή τις ανθρώ-
πινες ασθένειες, εφόσον δεν γίνεται ούτε καν έµµεσηαναφορά σε κάποιο φάρµακο.
Άρθρο 87
1.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν κάθε διαφήµιση φαρµάκου για
το οποίο δεν έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας σύµφωνα µε τοκοινοτικό δίκαιο.
2.Όλα τα στοιχεία της διαφήµισης ενός φαρµάκου πρέπει να
ανταποκρίνονται στις πληροφορίες που περιλαµβάνονται στησυνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
3.Η διαφήµιση ενός φαρµάκου:
—πρέπει να προάγει την ορθολογική χρήση του φαρµάκου,
παρουσιάζοντάς το µε τρόπο αντικειµενικό και χωρίς να
υπερβάλλονται οι ιδιότητές του,
—δεν µπορεί να είναι παραπλανητική.
Άρθρο 88
1.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν την απευθυνόµενη στο κοινό
διαφήµιση:
—φαρµάκων που µπορούν να χορηγηθούν µόνο µε ιατρική
συνταγή σύµφωνα µε τον τίτλο VI,
—φαρµάκων που περιέχουν ψυχοτρόπες ή ναρκωτικές ουσίες,
κατά την έννοια των διεθνών συµβάσεων, όπως η σύµβαση
των Ηνωµένων Εθνών του 1961 και του 1971,
—φαρµάκων που δεν µπορούν να αποτελέσουν αντικείµενο
διαφήµισης προς το κοινό σύµφωνα µε την παράγραφο 2δεύτερο εδάφιο.
2.Μπορούν να αποτελέσουν αντικείµενο διαφήµισης που
απευθύνεται στο κοινό τα φάρµακα που, λόγω της σύνθεσης καιτου σκοπού τους, έχουν προβλεφθεί και σχεδιαστεί για να χρησι-µοποιηθούν χωρίς την παρέµβαση ιατρού για τη διάγνωση, τηναναγραφή σε συνταγή ή την επίβλεψη της θεραπείας, στηνανάγκη µε τη βοήθεια του φαρµακοποιού.
Τα κράτη µέλη απαγορεύουν την αναφορά, στη διαφήµιση που
απευθύνεται στο κοινό, θεραπευτικών ενδείξεων όπως για:
—τη φυµατίωση,
—τις σεξουαλικά µεταδιδόµενες νόσους,
—τις άλλες σοβαρές λοιµώδεις νόσους,
—τον καρκίνο και άλλες ογκοµατώδεις νόσους,
—τη χρόνια αϋπνία,
—το διαβήτη και άλλες νόσους του µεταβολισµού.
3.Τα κράτη µέλη µπορούν να απαγορεύουν στο έδαφός τους
την απευθυνόµενη στο κοινό διαφήµιση φαρµάκων που καλύ-
πτονται από τα ασφαλιστικά ταµεία.
4.Η απαγόρευση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 δεν εφαρ-
µόζεται στις εκστρατείες εµβολιασµού που είναι εγκεκριµένες
από τις αρµόδιες αρχές των κρατών µελών.
5.Η απαγόρευση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 εφαρµό-
ζεται υπό την επιφύλαξη του άρθρου 14 της οδηγίας 89 /552/ΕΟΚ.
6.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν την άµεση διάθεση φαρµάκων
στο κοινό για λόγους προώθησής τους από τις βιοµηχανίες. Σεεξαιρετικές περιπτώσεις τα κράτη µέλη µπορούν να επιτρέψουντην άµεση διάθεση φαρµάκων στο κοινό για λόγους άλλους απότην προώθησή τους από τις βιοµηχανίες.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 43
▼B
Άρθρο 89
1.Υπό την επιφύλαξη του άρθρου 88, κάθε διαφήµιση
φαρµάκου η οποία απευθύνεται στο κοινό πρέπει:
α) να είναι σχεδιασµένη κατά τρόπον ώστε να είναι προφανής ο
διαφηµιστικός χαρακτήρας του µηνύµατος και το προϊόν να
αναγνωρίζεται σαφώς ως φάρµακο ·
β) να περιλαµβάνει τουλάχιστον:
—την ονοµασία του φαρµάκου και την κοινή ονοµασία όταν
το φάρµακο δεν περιλαµβάνει παρά µία µόνο δραστική
ουσία,
—τις πληροφορίες τις απαραίτητες για την καλή χρήση του
φαρµάκου,
—ρητή και ευανάγνωστη προτροπή να διαβαστούν προσε-
κτικά οι οδηγίες που αναγράφονται στο εσώκλειστο
φυλλάδιο ή στην εξωτερική συσκευασία, ανάλογα µε τηνπερίπτωση.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να προβλέπουν ότι η διαφήµιση
ενός φαρµάκου προς το κοινό µπορεί, κατά παρέκκλιση τηςπαραγράφου 1, να περιλαµβάνει µόνον την ονοµασία τουφαρµάκου, όταν αποκλειστικός σκοπός της διαφήµισης είναι η
υπενθύµιση της ονοµασίας αυτής.
Άρθρο 90
Η διαφήµιση φαρµάκου η οποία απευθύνεται στο κοινό δεν
µπορεί να περιλαµβάνει οποιοδήποτε στοιχείο το οποίο:
α) εµφανίζει ως περιττή την επίσκεψη σε ιατρό ή τη χειρουρ-
γική επέµβαση, ιδίως παρέχοντας διάγνωση ή συνιστώνταςθεραπεία δι 'αλληλογραφίας ·
β) υπαινίσσεται ότι η επίδραση του φαρµάκου είναι εξασφαλι-
σµένα ισοδύναµη προς ή ανώτερη από άλλη θεραπευτική
αγωγή ή φάρµακο, χωρίς παρενέργειες ·
γ) υπαινίσσεται ότι η υγεία του ατόµου µπορεί να βελτιωθεί µε
τη χρήση του φαρµάκου ·
δ) υπαινίσσεται ότι η υγεία του ατόµου µπορεί να υποστεί
βλάβη αν δεν χρησιµοποιήσει το φάρµακο ·η απαγόρευση
αυτή δεν αφορά τις εκστρατείες εµβολιασµού που αναφέ-ρονται στο άρθρο 88 παράγραφος 4 ·
ε) απευθύνεται κατ 'αποκλειστικότητα ή κατά κύριο λόγο στα
παιδιά·
στ) αναφέρεται σε σύσταση επιστηµόνων, ατόµων ασχολούµενων
επαγγελµατικά µε την υγεία ή άλλων διασήµων ατόµων που,αν και δεν είναι ούτε επιστήµονες ούτε επαγγελµατικά ασχο-λούµενοι µε την υγεία, µπορούν, λόγω φήµης, να
προωθήσουν την κατανάλωση φαρµάκων ·
ζ) εξοµοιώνει το φάρµακο µε είδος διατροφής, µε καλλυντικό ή
άλλο καταναλωτικό προϊόν ·
η) υπαινίσσεται ότι η ασφάλεια ή η αποτελεσµατικότητα του
φαρµάκου οφείλεται στο γεγονός, ότι πρόκειται για ουσίαφυσική·
θ) θα µπορούσε, περιγράφοντας ή αναπαριστώντας λεπτοµερώς
τα συµπτώµατα µιας ασθενείας, να προκαλέσει λανθασµένη
αυτοδιάγνωση ·
ι) αναφέρεται, µε υπερβολικά ανησυχητικό ή παραπλανητικό
τρόπο, σε διαβεβαιώσεις σχετικές µε την επίτευξη ίασης ·
ια) χρησιµοποιεί, µε υπερβολικά ανησυχητικό ή παραπλανητικό
τρόπο, οπτικές αναπαραστάσεις των αλλοιώσεων του ανθρώ-πινου σώµατος που οφείλονται σε ασθένειες ή τρώσεις, ή τηδράση του φαρµάκου στο ανθρώπινο σώµα ή σε µέρη του ·
ιβ) αναφέρει ότι το φάρµακο έλαβε άδεια κυκλοφορίας.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 44
▼B
Άρθρο 91
1.Κάθε διαφήµιση φαρµάκου η οποία απευθύνεται σε
πρόσωπα εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές
ή να προµηθεύουν το φάρµακο, πρέπει να περιλαµβάνει:
—τις ουσιώδεις πληροφορίες που αντιστοιχούν στη συνοπτική
περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος,
—την κατάταξη φαρµάκου όσον αφορά τις προϋποθέσεις
χορήγησης.
Επιπλέον, τα κράτη µέλη µπορούν να ορίζουν ότι η διαφήµιση
αυτή πρέπει να αναφέρει την τιµή πώλησης ή ενδεικτικό τιµο-λόγιο των διαφόρων µορφών παρουσίασης καθώς και τιςπροϋποθέσεις επιστροφής του κόστους από τους οργανισµούςκοινωνικών ασφαλίσεων.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να προβλέπουν ότι η διαφήµιση
φαρµάκου σε πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν
τις σχετικές συνταγές ή να προµηθεύουν το φάρµακο µπορεί,κατά παρέκκλιση της παραγράφου 1, να περιλαµβάνει µόνο τηνονοµασία του φαρµάκου, όταν έχει ως αποκλειστικό σκοπό τηνυπενθύµιση της εν λόγω ονοµασίας.
Άρθρο 92
1.Κάθε ενηµερωτικό έντυπο σχετικό µε φάρµακο το οποίο
αποστέλλεται ή επιδίδεται, στα πλαίσια της προώθησης των
πωλήσεών του, σε πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορη-γούν τις σχετικές συνταγές ή να προµηθεύουν το φάρµακο,πρέπει να περιλαµβάνει τουλάχιστον τις πληροφορίες πουαναφέρονται στο άρθρο 91 παράγραφος 1 και να διευκρινίζει
την ηµεροµηνία σύνταξης ή τελευταίας αναθεώρησής του.
2.Όλες οι πληροφορίες που περιέχονται στο ενηµερωτικό
έντυπο που αναφέρεται στην παράγραφο 1 πρέπει να είναι ακρι-βείς, προσαρµοσµένες στα τελευταία δεδοµένα, επαληθεύσιµεςκαι επαρκείς ώστε να επιτρέπουν στον παραλήπτη να διαµορ-φώσει προσωπική αντίληψη για τη θεραπευτική αξία του
φαρµάκου.
3.Οι αναφορές, οι πίνακες και οι άλλες εικονογραφήσεις οι
οποίες προέρχονται από ιατρικά περιοδικά ή από επιστηµονικάσυγγράµµατα και οι οποίες χρησιµοποιούνται στο ενηµερωτικόέντυπο που αναφέρεται στην παράγραφο 1, πρέπει να αναπαρά-γονται πιστά και η πηγή τους να διευκρινίζεται επακριβώς.
Άρθρο 93
1.Οι ιατρικοί επισκέπτες πρέπει να είναι επαρκώς εκπαιδευ-
µένοι από την εταιρεία που τους απασχολεί και να έχουν
ικανοποιητικές επιστηµονικές γνώσεις ώστε να παρέχουν ακρι-βείς και, κατά το δυνατόν, πλήρεις πληροφορίες σχετικά µε ταφάρµακα που παρουσιάζουν.
2.Κατά τη διάρκεια κάθε επίσκεψης, οι ιατρικοί επισκέπτες
οφείλουν να επιδίδουν στο επισκεπτόµενο πρόσωπο ή να έχουν
στη διάθεσή του, για κάθε φάρµακο που παρουσιάζουν, τη συνο-πτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντοςσυµπληρωµένη, αν η νοµοθεσία του κράτους µέλους τοεπιτρέπει, από τις αναφερόµενες στο άρθρο 91 παράγραφος 1πληροφορίες για την τιµή και τους όρους απόδοσης των εξόδων.
3.Οι ιατρικοί επισκέπτες οφείλουν να αναφέρουν στην
επιστηµονική υπηρεσία η οποία αναφέρεται στο άρθρο 98παράγραφος 1 όλες τις πληροφορίες που αφορούν τη χρήση τωνφαρµάκων τα οποία διαφηµίζουν, ιδιαίτερα όσον αφορά τιςανεπιθύµητες ενέργειες που τους γνωστοποιούνται από ταπρόσωπα που έχουν επισκεφθεί.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 45
▼B
Άρθρο 94
1.Στα πλαίσια της προώθησης των πωλήσεων φαρµάκων σε
πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικέςσυνταγές ή να προµηθεύουν τα φάρµακα, απαγορεύεται ηπαροχή, προσφορά ή υπόσχεση στα εν λόγω πρόσωπα δώρου,χρηµατικού ωφελήµατος ή ωφελήµατος εις είδος εκτός από τα
είδη αµελητέας αξίας που έχουν σχέση µε το επάγγελµα του
ιατρού ή φαρµακοποιού.
2.Η φιλοξενία, στα πλαίσια εκδηλώσεων για την προώθηση
των πωλήσεων, πρέπει πάντα να είναι εύλογη και δευτερεύουσας
σηµασίας σε σχέση µε τον κύριο στόχο της συνάντησης δενπρέπει επίσης να παρέχεται και σε άλλους, εκτός από τους επαγ-γελµατικά ασχολούµενους µε την υγεία.
3.Τα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις
σχετικές συνταγές ή να προµηθεύουν τα φάρµακα δεν µπορούννα ζητούν ή να δέχονται οποιοδήποτε από τα οφέλη που απαγο-ρεύονται δυνάµει της παραγράφου 1 ή είναι αντίθετα προς τιςδιατάξεις της παραγράφου 2.
4.Τα εµπορικά µέτρα ή πρακτικές των κρατών µελών σε
θέµατα τιµής, περιθωρίων κέρδους και εκπτώσεων δεν θίγονταιαπό τις παραγράφους 1, 2 και 3.
Άρθρο 95
Οι διατάξεις του άρθρου 94 παράγραφος 1 δεν εµποδίζουν την
άµεση ή έµµεση προσφορά φιλοξενίας κατά τη διάρκεια
αποκλειστικά επαγγελµατικών ή επιστηµονικών εκδηλώσεων ηφιλοξενία αυτή πρέπει πάντοτε να είναι εύλογη και δευτε-ρεύουσας σηµασίας σε σχέση µε τον κύριο επιστηµονικό στόχοτης εκδήλωσης δεν πρέπει δε να επεκτείνεται σε άλλα πρόσωπαεκτός εκείνων που ασχολούνται επαγγελµατικά µε την υγεία.
Άρθρο 96
1.Κατ'εξαίρεση, είναι δυνατόν να χορηγούνται δωρεάν
δείγµατα µόνον στα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να
προµηθεύουν φάρµακα ή να χορηγούν τις σχετικές συνταγές υπότις ακόλουθες προϋποθέσεις:
α) ότι πρόκειται για µικρό αριθµό δειγµάτων ετησίως που
πρέπει να περιορίζεται ανά φάρµακο και ανά άτοµο εξουσιο-δοτηµένο να χορηγεί συνταγή ·
β) κάθε προσφορά δειγµάτων, πρέπει να ανταποκρίνεται σε
γραπτή αίτηση του τη συνταγή, µε ηµεροµηνία καιυπογραφή ·
γ) ο προµηθευτής δειγµάτων διαθέτει επαρκές σύστηµα ελέγχου
και ευθύνης ·
δ) τα δείγµατα πρέπει να είναι πανοµοιότυπα προς τη µικρό-
τερη εµπορική συσκευασία ·
ε) τα δείγµατα πρέπει να φέρουν την ένδειξη «δωρεάν ιατρικό
δείγµα —απαγορεύεται η πώληση »,ή άλλη ανάλογη
ένδειξη ·
στ) τα δείγµατα πρέπει να συνοδεύονται από αντίγραφο της
συνοπτικής περιγραφής των χαρακτηριστικών του προϊόντος ·
ζ) δεν παρέχεται κανένα δείγµα φαρµάκων που περιέχουν ψυχο-
τρόπες ουσίες ή ναρκωτικά, κατά την έννοια των διεθνώνσυµβάσεων, όπως η σύµβαση των Ηνωµένων Εθνών του
1961 και του 1971.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να περιορίζουν περαιτέρω τη
διανοµή δειγµάτων ορισµένων φαρµάκων.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 46
▼B
Άρθρο 97
1.Τα κράτη µέλη µεριµνούν για την ύπαρξη κατάλληλων και
αποτελεσµατικών µέσων ελέγχου της διαφήµισης φαρµάκων. Τα
µέσα αυτά, που µπορούν να βασίζονται σε ένα σύστηµα προηγού-
µενου ελέγχου, πρέπει οπωσδήποτε να περιλαµβάνουν διατάξειςσύµφωνα µε τις οποίες τα πρόσωπα ή οι οργανώσεις που έχουνσύµφωνα µε την εθνική νοµοθεσία, έννοµο συµφέρον για τηναπαγόρευση διαφήµισης ασυµβίβαστης µε τον παρόντα τίτλο, να
µπορούν να προσφύγουν στα δικαστήρια κατά της εν λόγω διαφη-
µίσεως ή να προσβάλουν τη διαφήµιση αυτή ενώπιον διοικητικούοργάνου αρµόδιου είτε να αποφανθεί για τις καταγγελίες αυτέςείτε να κινήσει τις κατάλληλες δικαστικές διαδικασίες.
2.Στα πλαίσια των νοµικών διατάξεων που αναφέρονται στην
παράγραφο 1, τα κράτη µέλη µεταβιβάζουν στα δικαστήρια ή
στα διοικητικά όργανα αρµοδιότητες που τα καθιστούν αρµόδια,
σε περίπτωση που θεωρούν ότι τα µέτρα αυτά είναι αναγκαίαλόγω των διακυβευόµενων συµφερόντων, και ιδίως του γενικούσυµφέροντος:
—να διατάσσουν την παύση µιας παραπλανητικής διαφήµισης ή
να κινούν τις δέουσες διαδικασίες ώστε να διατάσσεται ηπαύση της διαφήµισης αυτής
ή
—να απαγορεύουν τη διαφήµιση αυτή ή να κινούν τις
κατάλληλες διαδικασίες για να διαταχθεί η απαγόρευση τηςπαραπλανητικής διαφήµισης, εάν επίκειται η δηµοσίευσήτης αλλά δεν έχει ακόµη περιέλθει εις γνώσιν του κοινού,
έστω και αν δεν αποδεικνύεται πραγµατική απώλεια ή ζηµία, ή
πρόθεση ή αµέλεια εκ µέρους του διαφηµιζόµενου.
3.Εξάλλου, τα κράτη µέλη ορίζουν ότι τα µέτρα που προβλέ-
πονται στην παράγραφο 2 µπορούν να λαµβάνονται στο πλαίσιοµιας συνοπτικής διαδικασίας µε προσωρινά αποτελέσµατα ή µεοριστικά αποτελέσµατα.
Εναπόκειται σε κάθε κράτος µέλος να ορίζει ποια από τις δύο
εναλλακτικές λύσεις που προβλέπονται στο πρώτο εδάφιο θαεπιλεγεί.
4.Τα κράτη µέλη µπορούν να µεταβιβάζουν στα δικαστήρια ή
τα διοικητικά όργανα αρµοδιότητες που τα καθιστούν αρµόδια,για να εξαλειφθούν τα µακροχρόνια αποτελέσµατα µιας παρα-
πλανητικής διαφήµισης της οποίας η παύση διατάχθηκε µε
οριστική απόφαση:
—να απαιτούν την πλήρη ή µερική δηµοσίευση της απόφασης
αυτής, µε τη µορφή που κρίνουν κατάλληλη,
—να απαιτούν, επιπλέον, τη δηµοσίευση µιας διορθωτικής
ανακοίνωσης.
5.Οι παράγραφοι 1 έως 4 δεν αποκλείουν τον εκούσιο έλεγχο
της διαφήµισης φαρµάκων από οργανισµούς αυτοελέγχου και τηνπροσφυγή σε τέτοιους οργανισµούς, εφόσον υπάρχουν διαδικα-σίες ενώπιον των οργανισµών αυτών πέραν των δικαστικών ή
διοικητικών διαδικασιών που αναφέρονται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 98
1.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας φαρµάκου δηµιουργεί
στην επιχείρησή του επιστηµονική υπηρεσία επιφορτισµένη µετην ενηµέρωση τη σχετική µε τα φάρµακα που διαθέτει στηναγορά.
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά:
—θέτει στη διάθεση ή κοινοποιεί στις αρχές ή τα όργανα τα
επιφορτισµένα µε τον έλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων ένααντίγραφο κάθε διαφήµισης που πραγµατοποίησε ηεπιχείρησή του, συνοδευόµενο από δελτίο όπου αναγράφονται2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 47
▼B
οι παραλήπτες, ο τρόπος µετάδοσης και η ηµεροµηνία της
πρώτης µετάδοσης,
—εξασφαλίζει ότι η διαφήµιση φαρµάκων που πραγµατοποιεί η
επιχείρησή του είναι σύµφωνη µε τα όσα ορίζει ο παρώντίτλος,
—εξασφαλίζει ότι οι ιατρικοί επισκέπτες που εργάζονται για
την επιχείρησή του είναι καταρτισµένοι κατά τρόπο επαρκήκαι τηρούν τις υποχρεώσεις που έχουν δυνάµει του άρθρου93 παράγραφοι 2 και 3,
—παρέχει στις αρχές ή τα όργανα που είναι επιφορτισµένα µε
τον έλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων τις πληροφορίες καιτη συνδροµή που αυτά απαιτούν για την εκτέλεση των καθη-κόντων τους,
—µεριµνά για την άµεση και πλήρη τήρηση των αποφάσεων
των αρχών ή των οργάνων που είναι επιφορτισµένα µε τονέλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων.
Άρθρο 99
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν τα κατάλληλα µέτρα για να εξασφαλί-
σουν την εφαρµογή των διατάξεων του παρόντος τίτλου, ιδίως δε
καθορίζουν τις κυρώσεις που επιβάλλονται σε περίπτωσηπαράβασης των διατάξεων που θεσπίζονται σε εκτέλεση τουπαρόντος τίτλου.
Άρθρο 100
Η διαφήµιση των οµοιοπαθητικών φαρµάκων που αναφέρονται
στο άρθρο 13 παράγραφος 2 και στο άρθρο 14 παράγραφος 1,
υπόκειται στις διατάξεις του παρόντος τίτλου, εκτός από τοάρθρο 87παράγραφος 1.
Ωστόσο, για τη διαφήµιση των φαρµάκων αυτών, µπορούν να
χρησιµοποιούνται µόνο τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο69 παράγραφος 1.
Εξάλλου, κάθε κράτος µέλος µπορεί να απαγορεύει, στο έδαφός
του, οποιαδήποτε διαφήµιση των οµοιοπαθητικών φαρµάκων πουαναφέρονται στο άρθρο 13 παράγραφος 2 και στο άρθρο 14παράγραφος 1.
ΤΙΤΛΟΣ IX
ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗ
Άρθρο 101
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα προκειµένου
να ενθαρρυνθούν οι γιατροί και οι άλλοι επαγγελµατίες τουτοµέα της υγείας να γνωστοποιούν τις πιθανολογούµενες παρε-νέργειες στις αρµόδιες αρχές.
Τα κράτη µέλη µπορούν να επιβάλουν ειδικές υποχρεώσεις
στους ιατρούς και άλλους απασχολούµενους στον τοµέα τηςυγειονοµικής περίθαλψης, όσον αφορά τη γνωστοποίησηύποπτων σοβαρών ή απροσδόκητων παρενεργειών, ιδίως όταν η
γνωστοποίηση αυτή αποτελεί όρο της άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 102
Προκειµένου να εξασφαλισθεί η λήψη των κατάλληλων κανονι-
στικών αποφάσεων σχετικά µε τα φάρµακα που έχουν εγκριθείστην Κοινότητα, έχοντας υπόψη τις πληροφορίες που λαµβά-νονται για τις παρενέργειες των φαρµάκων υπό κανονικές
συνθήκες χρήσης, τα κράτη µέλη καθιερώνουν σύστηµα φαρµα-
κοεπαγρύπνησης. Σκοπός του συστήµατος αυτού είναι ησυλλογή πληροφοριών που είναι χρήσιµες για την εποπτεία τωνφαρµάκων, και ιδίως σχετικά µε τις παρενέργειες των φαρµάκωνστον άνθρωπο, και η επιστηµονική αξιολόγηση των πληροφο-ριών αυτών.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 48
▼B
Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να αντιπαραβάλλονται µε τα στοι-
χεία τα σχετικά µε την κατανάλωση φαρµάκων.
Το εν λόγω σύστηµα λαµβάνει επίσης υπόψη τυχόν διαθέσιµες
πληροφορίες σχετικά µε την εσφαλµένη χρήση και την
κατάχρηση φαρµάκων, οι οποίες είναι δυνατόν να έχουνεπίπτωση στην αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων πουσυνεπάγονται.
Άρθρο 103
Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου πρέπει να έχει
µονίµως και συνεχώς στη διάθεσή του ένα κατάλληλα ειδικευ-
µένο άτοµο, το οποίο θα είναι υπεύθυνο για τηφαρµακοεπαγρύπνηση.
Αυτό το ειδικευµένο άτοµο είναι υπεύθυνο για:α) τη δηµιουργία και διαχείριση συστήµατος που διασφαλίζει ότι
κάθε πληροφορία σχετική µε τις ύποπτες παρενέργειες που
γνωστοποιούνται στο προσωπικό της επιχείρησης και στους
ιατρικούς αντιπροσώπους συλλέγεται και αντιπαραβάλλεταιούτως ώστε να είναι προσιτή σε ένα τουλάχιστον σηµείοεντός της Κοινότητας ·
β) την προετοιµασία προς υποβολή στις αρµόδιες αρχές των
εκθέσεων που αναφέρονται στο άρθρο 104, µε τη µορφή πουαπαιτείται από τις αρχές αυτές, σύµφωνα µε τις λεπτοµερείςοδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1 ·
γ) τη διασφάλιση ότι κάθε αίτηση προερχόµενη από τις αρµό-
διες αρχές σχετικά µε την παροχή πρόσθετων πληροφοριώναναγκαίων για την αξιολόγηση των πλεονεκτηµάτων καικινδύνων ενός φαρµάκου λαµβάνει πλήρη και ταχεία
απάντηση, συµπεριλαµβανοµένης της παροχής πληροφοριών
ως προς τον όγκο των πωλήσεων ή συνταγών του συγκεκρι-µένου φαρµάκου ·
δ) την παροχή στις αρµόδιες αρχές οιασδήποτε άλλης χρήσιµης
πληροφορίας για την αξιολόγηση του οφέλους και των
κινδύνων που συνεπάγεται ένα φάρµακο, συµπεριλαµβανο-µένων πληροφοριών για µελέτες της ασφάλειας πουδιεξήχθησαν µετά την έγκριση του φαρµάκου.
Άρθρο 104
1.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να τηρεί λεπτο-
µερή αρχεία µε όλες τις εικαζόµενες παρενέργειες που
σηµειώνονται είτε στην Κοινότητα είτε σε τρίτη χώρα.
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να καταγράφει
όλες τις εικαζόµενες σοβαρές παρενέργειες που φέρονται σεγνώση του από απασχολούµενους στον τοµέα της υγειονοµικήςπερίθαλψης και να τις γνωστοποιεί αµέσως στην αρµόδια αρχή
του κράτους µέλους στην επικράτεια του οποίου σηµειώθηκε το
συµβάν, αµέσως, και οπωσδήποτε όχι αργότερα από 15 ηµερολο-γιακές ηµέρες αφότου έλαβε γνώση των πληροφοριών.
3.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να καταγράφει
κάθε άλλη εικαζόµενη παρενέργεια που πληροί τα κριτήριαγνωστοποίησης σύµφωνα µε τις αναφερόµενες στο άρθρο 106
παράγραφος 1, οδηγίες, την οποία λογικά αναµένεται να
γνωρίζει, και να την γνωστοποιεί στην αρµόδια αρχή τουκράτους µέλους στου οποίου την επικράτεια σηµειώθηκε τοσυµβάν, αµέσως, και οπωσδήποτε όχι αργότερα από 15 ηµερολο-γιακές ηµέρες αφότου έλαβε γνώση των πληροφοριών.
4.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας µεριµνά ώστε όλες οι
εικαζόµενες σοβαρές απροσδόκητες παρενέργειες που σηµειώ-νονται στην επικράτεια τρίτης χώρας και φέρονται σε γνώσητου από απασχολούµενους στον τοµέα της υγειονοµικήςπερίθαλψης, να γνωστοποιούνται αµέσως, σύµφωνα µε τιςοδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1, στον2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 49
▼B
Οργανισµό και στις αρµόδιες αρχές των κρατών µελών στα οποία
επιτρέπεται η κυκλοφορία του φαρµάκου, και οπωσδήποτε όχιαργότερα από 15 ηµερολογιακές ηµέρες αφότου έλαβε γνώση
των πληροφοριών.
5.Προκειµένου για φάρµακα που εµπίπτουν στο πεδίο εφαρ-
µογής της οδηγίας 87 /22/ΕΟΚ, ή για τα οποία εφαρµόστηκαν οι
διαδικασίες αµοιβαίας αναγνώρισης που προβλέπονται σταάρθρα 17και 18 της παρούσας οδηγίας και στο άρθρο 28παράγραφος 4 της παρούσας οδηγίας, και για τα φάρµακα για ταοποία έγινε προσφυγή στις διαδικασίες που προβλέπονται στα
άρθρα 32, 33 και 34 της παρούσας οδηγίας, ο κάτοχος της αδείας
κυκλοφορίας µεριµνά επιπλέον ώστε όλες οι εικαζόµενεςσοβαρές παρενέργειες που σηµειώνονται στην Κοινότητα ναγνωστοποιούνται µε την µορφή και την περιοδικότητα πουορίζονται σε συνεννόηση µε το κράτος µέλος αναφοράς ή µετην αρµόδια αρχή που ενεργεί ως κράτος µέλος αναφοράς, ούτως
ώστε το κράτος µέλος αναφοράς να έχει πρόσβαση σε αυτές.
6.Εκτός αν έχουν επιβληθεί άλλες απαιτήσεις ως προϋπόθεση
για τη χορήγηση αδείας, ή σύµφωνα µε τα προβλεπόµενα στιςλεπτοµερείς οδηγίες του άρθρου 106 παράγραφος 1, όλα τα κατα-γραφέντα στα αρχεία στοιχεία για τις παρενέργειεςυποβάλλονται στις αρµόδιες αρχές υπό µορφή περιοδικήςενηµερωµένης έκθεσης για την ασφάλεια, είτε αµέσως µόλις
ζητηθούν, είτε περιοδικώς ως εξής: ανά εξάµηνο κατά τη
διάρκεια των δύο πρώτων ετών από την έγκριση, ετησίως κατάτα επόµενα δύο έτη και, κατόπιν, κατά την πρώτη ανανέωση τηςαδείας. Στη συνέχεια, οι περιοδικές ενηµερωµένες εκθέσεις γιατην ασφάλεια υποβάλλονται ανά πενταετία µαζί µε την αίτησηανανέωσης της αδείας. Οι εκθέσεις αυτές περιλαµβάνουν
επιστηµονική αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων που
συνεπάγεται το φάρµακο.
7.Μετά τη χορήγηση της αδείας κυκλοφορίας, ο κάτοχος της
δύναται να ζητήσει µεταβολή των χρονικών διαστηµάτων πουπροβλέπονται στο παρόν άρθρο σύµφωνα µε τη διαδικασία πουκαθορίζεται στον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 541 /95της Επιτροπής (
1).
Άρθρο 105
1.Ο Οργανισµός, σε συνεργασία µε τα κράτη µέλη και την
Επιτροπή, συγκροτούν δίκτυο επεξεργασίας δεδοµένων για τηνδιευκόλυνση της ανταλλαγής σχετικών µε τη φαρµακοεπα-γρύπνηση πληροφοριών για τα φάρµακα που κυκλοφορούν στηναγορά της Κοινότητας, ώστε όλες οι αρµόδιες αρχές να έχουν
ταυτόχρονα πρόσβαση στις πληροφορίες αυτές.
2.Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε οι γνωστοποιήσεις σχετικά
µε εικαζόµενες σοβαρές παρενέργειες, που έχουν σηµειωθεί
στην επικράτεια τους να διαβιβάζονται αµέσως στον Οργανισµόκαι στα άλλα κράτη µέλη αµέσως, και οπωσδήποτε εντός 15ηµερολογιακών ηµερών το αργότερο από τη γνωστοποίησητους, και προς το σκοπό αυτό χρησιµοποιούν το δίκτυο που
προβλέπεται στην παράγραφο 1.
3.Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε οι γνωστοποιήσεις σχετικά
µε εικαζόµενες σοβαρές παρενέργειες, που σηµειώθηκαν στην
επικράτεια τους να διαβιβάζονται αµέσως στον κάτοχο τηςαδείας κυκλοφορίας αµέσως, και οπωσδήποτε εντός 15 ηµερολο-γιακών ηµερών το αργότερο από τη γνωστοποίηση τους.
Άρθρο 106
1.Για τη διευκόλυνση της ανταλλαγής πληροφοριών σχετικών
µε τη φαρµακοεπαγρύπνηση εντός της Κοινότητας, η Επιτροπήσυντάσσει, σε συνεννόηση µε τον Οργανισµό, τα κράτη µέλη2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 50
(1)ΕΕL5 5της 11.3.1995, σ. 7 ·κανονισµός όπως τροποποιήθκε από τον
κανονισµού (ΕΚ) αριθ. 1146 /98 (ΕΕL 159της 3.6.1998, σ. 31 ).
▼B
και τα ενδιαφερόµενα µέλη, λεπτοµερείς οδηγίες σχετικά µε την
συγκέντρωση, τον έλεγχο και την παρουσίαση εκθέσεων για τιςπαρενέργειες, συµπεριλαµβανοµένων των τεχνικών απαιτήσεων
για την ηλεκτρονική ανταλλαγή σχετικών µε τη φαρµακοεπα-
γρύπνηση πληροφοριών σύµφωνα µε διεθνώς αναγνωρισµένουςµορφότυπους και δηµοσιεύει έγγραφο µε παραποµπή σε διεθνώςαναγνωρισµένη ιατρική ορολογία.
Οι εν λόγω λεπτοµερείς οδηγίες δηµοσιεύονται στον τόµο 9 των
κανόνων που διέπουν τα φάρµακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητακαι λαµβάνουν υπόψη τις εργασίες διεθνούς εναρµόνισης πουδιεξάγονται στον τοµέα της φαρµακοεπαγρύπνησης.
2.Για την ερµηνεία των ορισµών που περιγράφονται στο
άρθρο 1, σηµεία 11 έως 16 και των αρχών που περιγράφονταιστο παρόν κεφάλαιο, ο κάτοχος της αδείας κυκλοφορίας και οιαρµόδιες αρχές ανατρέχουν στις λεπτοµερείς οδηγίες που αναφέ-ρονται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 107
1.Εφόσον κράτος µέλος, µετά την αξιολόγηση των σχετικών
µε τη φαρµακοεπαγρύπνηση δεδοµένων, θεωρεί ότι η άδειακυκλοφορίας φαρµάκου πρέπει να ανασταλεί, να αφαιρεθεί ή να
τροποποιηθεί σύµφωνα µε τις οδηγίες που αναφέρονται στο
άρθρο 106 παράγραφος 1, ενηµερώνει αµέσως τον Οργανισµό,τα άλλα κράτη µέλη και τον κάτοχο της αδείας κυκλοφορίας.
2.Σε επείγουσες περιπτώσεις, το εν λόγω κράτος µέλος
µπορεί να αναστείλει την άδεια κυκλοφορίας του φαρµάκου, µε
την προϋπόθεση ότι ο Οργανισµός, η Επιτροπή και τα άλλακράτη µέλη θα ενηµερωθούν το αργότερο την επόµενη εργάσιµηηµέρα.
Άρθρο 108
Οποιαδήποτε τροποποίηση κρίνεται αναγκαία για την
ενηµέρωση των διατάξεων των άρθρων 101 έως 107προκειµένουνα ληφθούν υπόψη οι επιστηµονικές και τεχνολογικές εξελίξεις,θεσπίζεται σύµφωνα µε τη διαδικασία του άρθρου 121
παράγραφος 2.
ΤΙΤΛΟΣ X
ΕΙ∆ΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ
ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΑΙΜΑ ΚΑΙ ΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ
Άρθρο 109
Όσον αφορά τη συλλογή και τον έλεγχο του ανθρωπίνου αίµατος
και του πλάσµατος ανθρωπίνου αίµατος, εφαρµόζεται η οδηγία2002/98/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου,
της 27ης Ιανουαρίου 2003, για τη θέσπιση προτύπων ποιότητας
και ασφάλειας για τη συλλογή, τον έλεγχο, την επεξεργασία,
την αποθήκευση και τη διανοµή ανθρωπίνου αίµατος και συστα-τικών του αίµατος και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001 /83/
ΕΚ(
1).
Άρθρο 110
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα αναγκαία µέτρα ώστε να
επιτευχθεί αυτάρκεια της Κοινότητας σε ανθρώπινο αίµα και σεπλάσµα ανθρώπινου αίµατος. Προς το σκοπό αυτό, τα κράτηµέλη ενθαρρύνουν την εθελοντική και µη αµειβόµενη αιµοδοσίακαι λαµβάνουν τα αναγκαία µέτρα για την ανάπτυξη τηςπαραγωγής και χρησιµοποίησης των προϊόντων µε βάση το2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 51
(1)ΕΕL3 3της 8.2.2003, σ. 30 .▼M1
▼B
▼B
ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος που προέρ-
χονται από εθελοντικές και µη αµειβόµενες αιµοδοσίες. Τακράτη µέλη ανακοινώνουν στην Επιτροπή τα µέτρα που έλαβαν.
ΤΙΤΛΟΣ XI
ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΡΩΣΕΙΣ
Άρθρο 111
1.Η αρµόδια αρχή του οικείου κράτους µέλους εξασφαλίζει,
µε επανειληµµένους ελέγχους, την τήρηση των επιταγών τουνόµου σχετικά µε τα φάρµακα.
Οι επιθεωρήσεις αυτές πραγµατοποιούνται από υπαλλήλους της
αρµοδίας αρχής που πρέπει να έχουν το δικαίωµα:
α) να επιθεωρούν τις επιχειρήσεις παρασκευής και τις εµπορικές
επιχειρήσεις, καθώς και τα εργαστήρια που επιφορτίζονταιαπό τον κάτοχο της αδείας παρασκευής να πραγµατοποιούν
ελέγχους δυνάµει του άρθρου 20 ·
β) να λαµβάνουν δείγµατα ·
γ) να λαµβάνουν γνώση όλων των εγγράφων που αναφέρονται
στο αντικείµενο των επιθεωρήσεων, µε την επιφύλαξη των
ισχυουσών διατάξεων στα κράτη µέλη την 21η Μαΐου 1975,
οι οποίες περιορίζουν το εν λόγω δικαίωµα όσον αφορά τηνπεριγραφή του τρόπου παρασκευής.
2.Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν ότι οι παραγωγικές διαδικα-
σίες που χρησιµοποιούνται για την παρασκευή ανοσολογικώνπροϊόντων έχουν κατάλληλα αξιολογηθεί και επιτυγχάνουν τηνοµοιοµορφία των παρτίδων κατά τρόπο συνεχή.
3.Οι υπάλληλοι της αρµόδιας αρχής υποβάλλουν, µετά από
κάθε επιθεώρηση σύµφωνα µε την παράγραφο 1, έκθεση για την
τήρηση, εκ µέρους του παραγωγού, των κανόνων και κατευθυντή-
ριων γραµµών ορθής παρασκευαστικής πρακτικής των φαρµάκωνπου προβλέπονται στο άρθρο 47. Το περιεχόµενο της έκθεσηςαυτής ανακοινώνεται στον υφιστάµενο την επιθεώρησηπαραγωγό.
Άρθρο 112
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε ο
κάτοχος της αδείας κυκλοφορίας και ενδεχοµένως ο κάτοχοςτης αδείας παρασκευής να αποδεικνύουν ότι οι έλεγχοι στο
φάρµακο ή και στα συστατικά και στα ενδιάµεσα προϊόντα της
παρασκευής διεξήχθησαν σύµφωνα µε τις µεθόδους που υιοθε-τήθηκαν για την άδεια κυκλοφορίας, κατ 'εφαρµογή των
διατάξεων του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο η).
Άρθρο 113
Για τους σκοπούς της εφαρµογής του άρθρου 112, τα κράτη µέλη
µπορούν να απαιτήσουν από τους παρασκευαστές ανοσολογικώνφαρµάκων ή φαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµαανθρώπινου αίµατος να υποβάλλουν σε µια αρµόδια αρχή αντί-
γραφα όλων των εκθέσεων ελέγχου, υπογεγραµµένων από το
ειδικευµένο πρόσωπο σύµφωνα µε το άρθρο 51.
Άρθρο 114
1.Όταν το κρίνει αναγκαίο προς το συµφέρον της δηµόσιας
υγείας, οποιοδήποτε κράτος µέλος µπορεί να απαιτήσει από τονκάτοχο της άδειας κυκλοφορίας:
—ζώντων εµβολίων,
—ανοσολογικών φαρµάκων τα οποία χρησιµοποιούνται σε
βασικές ανοσοποιητικές δράσεις προορισµένες για µικράπαιδιά ή για άλλες οµάδες που παρουσιάζουν αυξηµένοκίνδυνο,2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 52
▼B
—ανοσολογικών φαρµάκων που χρησιµοποιούνται σε ανοσο-
ποιητικά προγράµµατα που αφορούν τον τοµέα της δηµόσιαςυγείας,
—νέων ανοσολογικών φαρµάκων ή φαρµάκων που έχουν παρα-
σκευαστεί µε νέες ή τροποποιηµένες τεχνικές ή αποτελούνκαινοτοµία για ένα συγκεκριµένο παρασκευαστή, κι αυτό γιαµια µεταβατική περίοδο που κανονικά καθορίζεται στην άδεια
κυκλοφορίας του προϊόντος,
να παρέχουν δείγµατα από κάθε παρτίδα του χύδην προϊόντος ή /
και του φαρµάκου προκειµένου να εξεταστούν από κρατικό εργα-στήριο ή από εργαστήριο που προορίζεται για το σκοπό αυτό,
πριν το προϊόν τεθεί σε κυκλοφορία εκτός εάν, στην περίπτωση
παρτίδας που έχει παρασκευαστεί σε άλλο κράτος µέλος, ηαρµόδια αρχή αυτού του κράτους µέλους έχει ήδη εξετάσει τηνεν λόγω παρτίδα και έχει βεβαιώσει ότι είναι σύµφωνη προς τιςεγκεκριµένες προδιαγραφές. Τα κράτη µέλη µεριµνούν η
εξέταση αυτή να ολοκληρώνεται µέσα σε 60 ηµέρες από την
παραλαβή των δειγµάτων.
2.Όταν, για το συµφέρον της δηµόσιας υγείας, το προβλέπει η
νοµοθεσία ενός κράτους µέλους, οι αρµόδιες αρχές µπορούν να
ζητήσουν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ενός
φαρµάκου µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινουαίµατος να υποβάλει στον έλεγχο κρατικού εργαστηρίου ήεργαστηρίου που έχει οριστεί για το σκοπό αυτό, δείγµατα απόκάθε παρτίδα του χύδην προϊόντος ή /και του φαρµάκου πριν από
τη διάθεσή του σε κυκλοφορία, εκτός εάν οι αρµόδιες αρχές ενός
άλλου κράτους µέλους έχουν ήδη εξετάσει τη συγκεκριµένηπαρτίδα και έχουν δηλώσει ότι η εξέταση αυτή θα έχει ολοκληρ-ωθεί εντός εξήντα ηµερών από την ηµεροµηνία παραλαβής τωνδειγµάτων.
Άρθρο 115
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα αναγκαία µέτρα ώστε οι διαδι-
κασίες παρασκευής και κάθαρσης οι χρησιµοποιούµενες για την
παρασκευή φαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα
ανθρώπινου αίµατος να είναι καταλλήλως εγκεκριµένες, εξασφα-λίζουν δε κατά τρόπο συνεχή ότι οι παρτίδες είναι σύµφωνες µετις ισχύουσες διατάξεις και, στο µέτρο που αυτό είναι τεχνικάδυνατόν, την απουσία λοιµογόνων ιών. Προς τούτο ο παρασκευα-
στής οφείλει να γνωστοποιεί στις αρµόδιες αρχές τη µέθοδο που
χρησιµοποιεί για τον περιορισµό ή την εξάλειψη των παθογόνωνιών που µπορούν να µεταδοθούν µέσω των φαρµάκων µε βάση τοανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος. Οι αρµόδιεςαρχές µπορούν να υποβάλλουν στον έλεγχο κρατικού εργαστη-ρίου ή εργαστηρίου που έχει οριστεί για το σκοπό αυτό,
δείγµατα του χύδην προϊόντος ή /και του φαρµάκου, κατά την
εξέταση της αίτησης που προβλέπεται στο άρθρο 19 ή µετά τηχορήγηση της άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 116
Οι αρµόδιες αρχές των κρατών µελών αναστέλλουν ή ανακαλούν
την άδεια κυκλοφορίας, εφόσον διαπιστούται ότι το φάρµακο,χορηγούµενο κανονικά, είναι επιβλαβές ή ότι η θεραπευτικήενέργεια είναι ανύπαρκτη ή, τέλος, ότι το φάρµακο δεν έχει την
δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική σύνθεση. Η θεραπευτική ενέρ-
γεια είναι ανύπαρκτη, εφόσον αποδειχθεί ότι το φάρµακο δενεπιτρέπει την επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσµάτων.
Οµοίως, η άδεια κυκλοφορίας αναστέλλεται ή ανακαλείται
εφόσον διαπιστώνεται ότι τα πληροφοριακά στοιχεία που περιέ-χονται στο φάκελο δυνάµει των άρθρων 8, 10 παράγραφος 1 και11 είναι λανθασµένα ή δεν έχουν τροποποιηθεί σύµφωνα µε τοάρθρο 23, ή όταν δεν πραγµατοποιήθηκαν οι έλεγχοι που αναφέ-ρονται στο άρθρο 112.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 53
▼B
Άρθρο 117
1.Με την επιφύλαξη των µέτρων που προβλέπονται στο άρθρο
116, τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε νααπαγορεύεται η διάθεση του φαρµάκου και να αποσύρεται το ενλόγω φάρµακο από την κυκλοφορία όταν:
α) προκύπτει, ότι το φάρµακο είναι επιβλαβές υπό κανονικές
προϋποθέσεις χρήσεως ·
ή
β) η θεραπευτική ενέργεια του φαρµάκου είναι ανύπαρκτη ·
ή
γ) το φάρµακο δεν έχει την δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική
σύνθεση ·
ή
δ) οι έλεγχοι στο φάρµακο ή /και στα συστατικά και στα ενδιά-
µεσα προϊόντα της παραγωγής δεν επραγµατοποιήθησαν ή
όταν µία άλλη απαίτηση ή υποχρέωση, σχετική µε την
χορήγηση της άδειας παρασκευής, δεν ετηρήθη.
2.Η αρµόδια αρχή δύναται να περιορίσει την απαγόρευση της
διαθέσεως και την ανάκληση από την κυκλοφορία σε εκείνο
µόνο το µέρος παραγωγής που αποτελεί αντικείµενο αµφισβητή-σεως.
Άρθρο 118
1.Η αρµόδια αρχή αναστέλλει ή ανακαλεί την άδεια παρα-
σκευής για µία κατηγορία παρασκευασµάτων ή για το σύνολοαυτών, όταν δεν τηρείται πλέον µία από τις προβλεπόµενες στο
άρθρο 41 απαιτήσεις.
2.Η αρµόδια αρχή, εκτός των µέτρων που προβλέπονται στο
άρθρο 117, δύναται είτε να αναστείλει την παραγωγή ή την
εισαγωγή φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών είτε να
αναστείλει ή να ανακαλέσει την άδεια παρασκευής για µία κατη-γορία παρασκευασµάτων ή για το σύνολο αυτών, σε περίπτωσηµη τηρήσεως των άρθρων 42, 46, 51 και 112.
Άρθρο 119
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρµόζονται στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα, µε την επιφύλαξη των διατάξεων του άρθρου
14 παράγραφος 3.
ΤΙΤΛΟΣ XII
ΜΟΝΙΜΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Άρθρο 120
Οι τροποποιήσεις οι οποίες είναι αναγκαίες για την προσαρµογή
του παραρτήµατος Iστην τεχνική πρόοδο θεσπίζονται σύµφωνα
µε τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.
Άρθρο 121
1.Η Επιτροπή επικουρείται από µόνιµη επιτροπή φαρµάκων
για ανθρώπινη χρήση για την προσαρµογή στην τεχνική πρόοδοτων οδηγιών που αποβλέπουν στην εξάλειψη των τεχνικών εµπο-δίων κατά τις συναλλαγές στον τοµέα του φαρµάκου, καλούµενηστο εξής «µόνιµη επιτροπή ».
2.Στις περιπτώσεις που γίνεται µνεία της παρούσας
παραγράφου, εφαρµόζονται τα άρθρα 5 και 7της απόφασης1999/468/ΕΚ, τηρουµένων των διατάξεων του άρθρου 8 της ίδιας
απόφασης.
Η περίοδος που προβλέπεται στο άρθρο 5 παράγραφος 6 της
απόφασης 1999 /468/ΕΚ ορίζεται σε τρεις µήνες.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 54
▼B
3.Η µόνιµη επιτροπή θεσπίζει τον εσωτερικό κανονισµό της.
ΤΙΤΛΟΣ XIII
ΓΕΝΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ
Άρθρο 122
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε οι
ενδιαφερόµενες αρµόδιες αρχές να ανταλλάσσουν τις
κατάλληλες πληροφορίες για την εξασφάλιση της τηρήσεως
των υποχρεώσεων που λαµβάνονται υπόψη για την άδεια παρα-σκευής ή για την άδεια κυκλοφορίας.
Εφόσον ζητηθεί µε αιτιολογηµένη αίτηση, τα κράτη µέλη
διαβιβάζουν αµέσως στις αρµόδιες αρχές άλλου κράτους µέλουςτις εκθέσεις που αναφέρονται στο άρθρο 111 παράγραφος 3.Στην περίπτωση κατά την οποία, αφού µελετήσει τις εκθέσεις,το κράτος µέλος στο οποίο αποστέλλονται οι εκθέσεις θεωρεί
ότι δεν µπορεί να αποδεχθεί τα συµπεράσµατα στα οποία έχουν
καταλήξει οι αρµόδιες αρχές του κράτους µέλους στο οποίοέχει συνταχθεί η έκθεση, ενηµερώνει τις ενδιαφερόµενες αρµό-διες αρχές για τους λόγους που το οδηγούν στην υιοθέτηση τηςστάσης αυτής και µπορεί να ζητήσει συµπληρωµατικές πληροφο-
ρίες. Τα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη καταβάλλουν προσπάθεια
για να καταλήξουν σε συµφωνία. Εάν είναι αναγκαίο, σεπερίπτωση σοβαρής διαστάσεως απόψεων, η Επιτροπή ενηµερώ-νεται από ένα από το ενδιαφερόµενα κράτη µέλη.
Άρθρο 123
1.Κάθε κράτος µέλος λαµβάνει όλα τα κατάλληλα µέτρα,
ώστε οι αποφάσεις περί χορηγήσεως αδείας κυκλοφορίας, µη
χορηγήσεως ή ανακλήσεως της αδείας κυκλοφορίας, ακυρώσεως
αποφάσεως, µη χορηγήσεως ή ανακλήσεως της αδείας κυκλοφο-ρίας, απαγορεύσεως της διαθέσεως, ανακλήσεως από τηνκυκλοφορία και οι λόγοι τους να γνωστοποιούνται αµέσως στονοργανισµό.
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας ενός φαρµάκου είναι
υποχρεωµένος να ενηµερώνει αµέσως τα ενδιαφερόµενα κράτηµέλη για οποιαδήποτε ενέργειά του, που αφορά την αναστολή
της διάθεσης ενός φαρµάκου στην αγορά ή την απόσυρση ενός
φαρµάκου από την αγορά, αναφέροντας τους σχετικούς λόγους,αν η ενέργεια αυτή αφορά την αποτελεσµατικότητα τουφαρµάκου ή την προστασία της δηµόσιας υγείας. Τα κράτη µέληµεριµνούν ώστε οι πληροφορίες αυτές να γνωστοποιούνται στον
οργανισµό.
3.Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν ότι η Παγκόσµια Οργάνωση
Υγείας ενηµερώνεται καταλλήλως και αµέσως για ενέργειες που
εµπίπτουν στις παραγράφους 1 και 2 και οι οποίες µπορούν να
επηρεάσουν την προστασία της δηµόσιας υγείας σε τρίτες χώρες,ενώ αποστέλλεται αντίγραφο στον οργανισµό.
4.Η Επιτροπή δηµοσιεύει κάθε χρόνο πίνακα των απαγορευ-
µένων φαρµάκων στην Κοινότητα.
Άρθρο 124
Τα κράτη µέλη κοινοποιούν αµοιβαίως όλες τις πληροφορίες που
απαιτούνται για τη διασφάλιση της ποιότητας και του αβλαβούςτων οµοιοπαθητικών φαρµάκων που παρασκευάζονται και κυκλο-
φορούν στην αγορά στην Κοινότητα, ιδίως δε εκείνες που
αναφέρονται στα άρθρα 122 και 123.
Άρθρο 125
Κάθε απόφαση των αρµόδιων αρχών των κρατών µελών που
αναφέρεται στην παρούσα οδηγία πρέπει να αιτιολογείταιεπακριβώς.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 55
▼B
Κοινοποιείται στον ενδιαφερόµενο µε την αναφορά των ενδίκων
µέσων που προβλέπονται από την ισχύουσα νοµοθεσία και τηςπροθεσµίας εντός της οποίας µπορούν να ασκηθούν.
Κάθε κράτος µέλος δηµοσιεύει στην επίσηµη εφηµερίδα του τις
άδειες κυκλοφορίας καθώς και τις αποφάσεις ανάκλησής τους.
Άρθρο 126
Η άδεια κυκλοφορίας δύναται να µην χορηγηθεί, να ανασταλεί ή
να ανακληθεί µόνον για τους λόγους που απαριθµούνται στηνπαρούσα οδηγία.
Κάθε απόφαση αναστολής της παραγωγής ή της εισαγωγής
φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, απαγορεύσεως της διαθέ-σεως και ανακλήσεως από την κυκλοφορία ενός φαρµάκουδύναται να ληφθεί µόνο για τους λόγους που απαριθµούνται στα
άρθρα 117και 118.
Άρθρο 127
1.Μετά από αίτηση του παρασκευαστή, του εξαγωγέα ή των
αρχών τρίτης χώρας εισαγωγής, τα κράτη µέλη πιστοποιούν ότιο παρασκευαστής των φαρµάκων είναι κάτοχος της άδειας παρα-σκευής. Κατά την έκδοση των σχετικών πιστοποιητικών τακράτη µέλη τηρούν τους ακόλουθους όρους:
α) λαµβάνουν υπόψη τις ισχύουσες διοικητικές διατάξεις της
Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας ·
β) παρέχουν στα φάρµακα που προορίζονται για εξαγωγή και
έχουν ήδη λάβει άδεια στο έδαφός τους τη συνοπτική περι-γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, όπως έχειεγκριθεί σύµφωνα µε το άρθρο 21.
2.Όταν ο παρασκευαστής δεν είναι κάτοχος άδειας κυκλοφο-
ρίας υποβάλλει στις αρχές που είναι αρµόδιες για την έκδοση
του πιστοποιητικού που αναφέρεται στην παράγραφο 1 δήλωσηστην οποία εξηγεί τους λόγους για τους οποίους δεν διαθέτειάδεια κυκλοφορίας.
ΤΙΤΛΟΣ XIV
ΤΕΛΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ
Άρθρο 128
Οι οδηγίες 65 /65/ΕΟΚ, 75 /318/ΕΟΚ, 75 /319/ΕΟΚ, 89 /342/ΕΟΚ,
89/343/ΕΟΚ, 89 /381/ΕΟΚ, 92 /25/ΕΟΚ, 92 /26/ΕΟΚ, 92 /27/ΕΟΚ,
92/28/ΕΟΚ και 92 /73/ΕΟΚ, όπως τροποποιήθηκαν από τις
οδηγίες που παρατίθενται στο παράρτηµα II,µέρος Α, καταρ-
γούνται, υπό την επιφύλαξη των υποχρεώσεων των κρατώνµελών σχετικά µε τις προθεσµίες µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο
που παρατίθενται στο παράρτηµα ΙΙ, µέρος Β.
Ο αναφορές στις καταργούµενες οδηγίες εννοούνται ως αναφορές
στην παρούσα οδηγία και διαβάζονται σύµφωνα µε τον πίνακααντιστοιχίας που εµφαίνεται στο παράρτηµα III.
Άρθρο 129
Η παρούσα οδηγία αρχίζει να ισχύει την εικοστή ηµέρα άπο τη
δηµοσιεύσή της στην Επίσηµη Εφηµερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινο-
τήτων.
Άρθρο 130
Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη µέλη.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 56
▼M2
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ, ΤΟΞΙΚΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΡΟ∆ΙΑΓΡΑΦΕΣ ΚΑΙ
ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΣΤΟΝ ΤΟΜΕΑ ΤΩΝ ∆ΟΚΙΜΩΝ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ
ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ
ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ
Εισαγωγή και γενικές αρχές ........................................................
Μέρος Ι: Απαιτήσεις για τον τυποποιηµένο φάκελο άδειας κυκλοφορίας ................
1. Ενότητα 1: ∆ιοικητικές πληροφορίες ......................................
1.1. Πίνακας περιεχοµένων ...................................................
1.2. Έντυπο αίτησης .........................................................
1.3. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σήµανση και φύλλο οδηγιών ..
1.3.1. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος .............................
1.3.2. Σήµανση και φύλλο οδηγιών ..............................................
1.3.3. Μακέτες και δείγµατα ...................................................
1.3.4. Περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος που έχουν ήδη εγκριθεί στα
κράτη µέλη .............................................................
1.4. Πληροφορίες σχετικά µε τους εµπειρογνώµονες ............................
1.5. Ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων ......................
1.6. Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων ...................................
2. Ενότητα 2: Περιλήψεις ..................................................
2.1. Γενικός πίνακας περιεχοµένων ............................................
2.2. Εισαγωγή ...............................................................
2.3. Γενική περίληψη ποιότητας ..............................................
2.4. Μη κλινική επισκόπηση .................................................
2.5. Κλινική επισκόπηση ....................................................
2.6. Μη κλινική περίληψη ...................................................
2.7. Κλινική περίληψη .......................................................
3. Ενότητα 3: Χηµικές, φαρµακευτικές και βιολογικές πληροφορίες για φαρµα-
κευτικά προϊόντα που περιέχουν χηµικές ή /και βιολογικές δραστικές ουσίες ..
3.1. Μορφότυπος και παρουσίαση .............................................
3.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις ...............................
3.2.1. ∆ραστική( -ές) ουσία( -ες).................................................
3.2.1.1. Γενικές πληροφορίες και πληροφόρηση σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις
πρώτες ύλες .............................................................
3.2.1.2. ∆ιεργασία παρασκευής της δραστικής ουσίας ...............................
3.2.1.3. Χαρακτηρισµός της δραστικής ουσίας .....................................
3.2.1.4. Έλεγχος της δραστικής ουσίας ...........................................
3.2.1.5. Πρότυπα ή υλικά αναφοράς ...............................................
3.2.1.6. Περιέκτης και σύστηµα κλεισίµατος της δραστικής ουσίας ..................
3.2.1.7. Σταθερότητα της δραστικής ουσίας ........................................
3.2.2. Τελικό φαρµακευτικό προϊόν .............................................
3.2.2.1. Περιγραφή και σύνθεση του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος ...............
3.2.2.2. Φαρµακευτική ανάπτυξη .................................................
3.2.2.3. ∆ιεργασία παρασκευής του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος ................
3.2.2.4. Έλεγχος των εκδόχων ...................................................
3.2.2.5. Έλεγχος του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος .............................
3.2.2.6. Πρότυπα ή υλικά αναφοράς ...............................................
3.2.2.7. Περιέκτης και κλείσιµο του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος ...............
3.2.2.8. Σταθερότητα του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος .........................
4. Ενότητα 4: Μη κλινικές εκθέσεις .........................................2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 57
▼M2
4.1. Μορφότυπος και παρουσίαση .............................................
4.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις ...............................
4.2.1. Φαρµακολογία ..........................................................
4.2.2. Φαρµακοκινητική .......................................................
4.2.3. T οξικολογία ............................................................
5. Ενότητα 5: Εκθέσεις κλινικών µελετών ....................................
5.1. Μορφότυπος και παρουσίαση .............................................
5.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις ...............................
5.2.1. Εκθέσεις βιοφαρµακευτικών µελετών ......................................
5.2.2. Εκθέσεις µελετών σχετικά µε φαρµακοκινητική µε χρήση ανθρώπινων βιοϋ-
λικών..................................................................
5.2.3. Εκθέσεις φαρµακοκινητικών µελετών σε ανθρώπους ........................
5.2.4. Εκθέσεις φαρµακοδυναµικών µελετών σε ανθρώπους ........................
5.2.5. Εκθέσεις των µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας ..................
5.2.5.1. Εκθέσεις των ελεγχοµένων κλινικών µελετών των σχετικών µε την υποστηριζό-
µενη ένδειξη ............................................................
5.2.5.2. Εκθέσεις µελετών για µη ελεγχόµενες κλινικές µελέτες, εκθέσεις αναλύσεων
δεδοµένων από περισσότερες από µια µελέτες και άλλες εκθέσεις κλινικών
µελετών ................................................................
5.2.6. Εκθέσεις για την εµπειρία µετά την κυκλοφορία ............................
5.2.7. Έντυπα περιπτωσιολογικών εκθέσεων και κατάλογοι των επιµέρους ασθενών ..
Μέρος ΙΙ: Ειδικοί φάκελοι άδειας κυκλοφορίας —και ειδικές απαιτήσεις ...............
1. Καθιερωµένη ιατρική χρήση .............................................
2. Ουσιαστικά παρεµφερή φαρµακευτικά προϊόντα ............................
3. Συµπληρωµατικά δεδοµένα που απαιτούνται σε ειδικές περιπτώσεις ...........
4. Παρεµφερή βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα .............................
5. Φαρµακευτικά προϊόντα πάγιου συνδυασµού ................................
6. Τεκµηρίωση για εφαρµογές σε εξαιρετικές περιστάσεις .....................
7. Μικτές αιτήσεις άδειας κυκλοφορίας ......................................
Μέρος ΙΙΙ: Εξειδικευµένα φαρµακευτικά προϊόντα ....................................
1. Βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα ........................................
1.1. Φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσµα .......................
1.2. Εµβόλια ................................................................
2. Ραδιοφάρµακα και πρόδροµες ουσίες ......................................
2.1. Ραδιοφάρµακα ...........................................................
2.2. Πρόδροµες ουσίες ραδιοφαρµάκων για σκοπούς ραδιοσήµανσης ..............
3. Οµοιοπαθητικά φαρµακευτικά προϊόντα ....................................
4. Φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα ...........................................
5. Ορφανά φαρµακευτικά προϊόντα ..........................................
Μέρος Ι V:Προηγµένα θεραπευτικά φαρµακευτικά προϊόντα ...........................
1. Φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας (ανθρώπινα και ξενογονιδιακά) .
1.1. Ποικιλοµορφία των φαρµακευτικών προϊόντων γονιδιακής θεραπείας .........
1.2. Ειδικές απαιτήσεις όσον αφορά την Ενότητα 3 .............................
2. Φαρµακευτικά προϊόντα θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων (ανθρώπινων και
ξενογονιδιακών) .........................................................2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 58
▼M2
3. Ειδικές απαιτήσεις για τα φαρµακευτικά προϊόντα για γονιδιακή θεραπεία και
θεραπεία δια σωµατικών κυττάρων (ανθρώπινων και ξενογονιδιακών) όσον
αφορά τις ενότητες 4και5 ...............................................
3.1. Ενότητα 4 ..............................................................
3.2. Ενότητα 5 ..............................................................
3.2.1. Φαρµακολογικές µελέτες και µελέτες αποτελεσµατικότητας σε ανθρώπους ....
3.2.2. Ασφάλεια ...............................................................
4. Ειδική δήλωση για φαρµακευτικά προϊόντα ξενοµεταµόσχευσης ..............2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 59
▼M2
Εισαγωγή και γενικές αρχές
(1)Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που συνοδεύουν µια
αίτηση άδειας κυκλοφορίας δυνάµει των άρθρων 8και10 (1)
υποβάλλονται σύµφωνα µε τις απαιτήσεις που ορίζονται στο
παρόν παράρτηµα και πρέπει να ακολουθούν τις οδηγίες που
εξέδωσε η Επιτροπή µε τους Κανόνες που διέπουν τα φαρµα-
κευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, τόµος 2Β,
σηµείωση για τους αιτούντες, ιατρικά προϊόντα για ανθρώπινη
χρήση, παρουσίαση και περιεχόµενο του φακέλου, Κοινό
Τεχνικό Έγγραφο (ΚΤΕ).
(2)Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα πρέπει να παρουσιά-
ζονται σε πέντε Ενότητες: η Ενότητα 1παρέχει διοικητικά
δεδοµένα ειδικά για την Ευρωπαϊκή Κοινότητα ·η Ενότητα 2
παρέχει ποιοτικές, µη κλινικές και κλινικές συνόψεις, η
Ενότητα 3παρέχει χηµικές, φαρµακευτικές και βιολογικές
πληροφορίες, η Ενότητα 4παρέχει µη κλινικές εκθέσεις και η
Ενότητα 5παρέχει εκθέσεις κλινικών µελετών. Η παρουσίαση
αυτή αποτελεί εφαρµογή ενός κοινού µορφοτύπου για όλες τις
περιφέρειες Ι CH (1)(Ευρωπαϊκή Κοινότητα, Ηνωµένες Πολιτείες
Αµερικής, Ιαπωνία). Αυτές οι πέντε Ενότητες πρέπει αυστηρά να
συµφωνούν µε τον µορφότυπο, το περιεχόµενο και το σύστηµα
αρίθµησης που παρουσιάζεται λεπτοµερώς στον τόµο 2Β της
σηµείωσης για τους αιτούντες που αναφέρεται παραπάνω.
(3)Η παρουσίαση ΚΤΕ της Ευρωπαϊκής Κοινότητας ισχύει για
όλους τους τύπους αίτησης κυκλοφορίας ασχέτως της διαδικασίας
που θα εφαρµοστεί (δηλαδή κεντρική, αµοιβαία αναγνώριση ή
εθνική) και του αν βασίζονται σε πλήρη ή συντοµευµένη αίτηση.
Ισχύει επίσης για όλους τους τύπους προϊόντων όπου περιλαµβά-
νονται οι νέες χηµικές ουσίες ( NCE),τα ραδιοφαρµακευτικά
προϊόντα, τα παράγωγα πλάσµατος, τα εµβόλια, τα φυτικά φαρµα-
κευτικά προϊόντα, κ.λπ.
(4)Όταν καταρτίζουν το φάκελο για την αίτηση άδειας κυκλοφορίας,
οι ενδιαφερόµενοι θα πρέπει επίσης να λαµβάνουν υπόψη τις
επιστηµονικές κατευθυντήριες γραµµές που αφορούν την
ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα των
ιατρικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση που έχουν εκδοθεί
από την Επιτροπή Φαρµακευτικών Ιδιοσκευασµάτων ( CPMP)και
έχουν εκδοθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισµό Αξιολόγησης των
Φαρµακευτικών Προϊόντων ( EMEA) και τις λοιπές κοινοτικές
κατευθυντήριες γραµµές τις σχετικές µε τα φαρµακευτικά
προϊόντα που έχει εκδώσει η Επιτροπή στους διάφορους τόµους
των κανόνων που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα στην Ευρω-
παϊκή Κοινότητα.
(5)Όσον αφορά το τµήµα του φακέλου που αφορά την ποιότητα
(χηµική, φαρµακευτική και βιολογική), ισχύουν όλες οι µονογρα-
φίες περιλαµβανοµένων των γενικών µονογραφιών και τα γενικά
κεφάλαια της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας.
(6)Η διεργασία παραγωγής πρέπει να είναι σύµφωνη µε τις απαιτή-
σεις της οδηγίας 91 /356/EΟΚ της Επιτροπής σχετικά µε τον
καθορισµό των αρχών και των κατευθυντηρίων γραµµών που
αφορούν τους κανόνες καλής παρασκευής (ΚΚΠ) φαρµάκων που
προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (2)και µε τις αρχές και τις
κατευθυντήριες γραµµές για τους ΚΚΠ, που έχει εκδώσει η
Επιτροπή στους κανόνες που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα
στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, Τόµος 4.
(7)Όλες οι πληροφορίες, που αφορούν την αξιολόγηση του σχετικού
φαρµακευτικού προϊόντος, πρέπει να περιλαµβάνονται στην
αίτηση, είτε είναι ευνοϊκές για το προϊόν είτε όχι. Θα πρέπει,
ιδιαιτέρως, να παρέχονται όλες οι σχετικές πληροφορίες για
οποιαδήποτε ηµιτελή ή διακοπείσα τοξικοφαρµακολογική
κλινική δοκιµή ή δοκιµασία σχετικά µε το φαρµακευτικό προϊόν
ή/και ολοκληρωθείσες δοκιµές που αφορούν θεραπευτικές ενδεί-
ξεις οι οποίες δεν καλύπτονται από την αίτηση.
(8)Όλες οι κλινικές δοκιµές, που έχουν διεξαχθεί στην Ευρωπαϊκή
Κοινότητα, πρέπει να είναι σύµφωνες µε τις απαιτήσεις της
οδηγίας 2001 /20/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 60
(1)∆ιεθνής διάσκεψη για την εναρµόνιση των τεχνικών προδιαγραφών για την
καταχώριση φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση.
(2)ΕΕL 193της 17.7.1991, σ. 30.
▼M2
και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελών όσον αφορά την
εφαρµογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές δοκιµές
φαρµάκων προοριζοµένων για τον άνθρωπο (1).Για να ληφθούν
υπόψη κατά την αξιολόγηση µιας αίτησης, οι κλινικές δοκιµές
που έχουν διεξαχθεί στο εξωτερικό της Ευρωπαϊκής Κοινότητας
και αφορούν φαρµακευτικά προϊόντα που προορίζονται για χρήση
στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα πρέπει να σχεδιάζονται και να εφαρ-
µόζονται, και να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τις
καλυπτόµενες ορθές κλινικές πρακτικές και ηθικές αρχές, µε
βάση αρχές οι οποίες θα είναι ισοδύναµες µε τις διατάξεις της
οδηγίας 2001 /20/ΕΚ. Πρέπει να διεξάγονται σύµφωνα µε τις
ηθικές αρχές που αντικατοπτρίζονται, για παράδειγµα, στη
δήλωση του Η elsinki.
(9)Οι µη κλινικές (τοξικοφαρµακολογικές) µελέτες πρέπει να εκπο-
νούνται σύµφωνα µε τις διατάξεις που αφορούν την ορθή
εργαστηριακή πρακτική που ορίζονται στις οδηγίες 87 /18/EΟΚ
του Συµβουλίου για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονι-
στικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά µε την εφαρµογή των
αρχών ορθής εργαστηριακής πρακτικής και τον έλεγχο της εφαρ-
µογής τους κατά τις δοκιµές των χηµικών ουσιών (2)και 88/320/
ΕΟΚ του Συµβουλίου για την επιθεώρηση και τον έλεγχο της
Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής (ΟΕΠ) (3).
(10)Τα κράτη µέλη πρέπει επίσης να διασφαλίζουν ότι όλες οι
δοκιµές σε ζώα διεξάγονται σύµφωνα µε την οδηγία 86 /609/ΕΟΚ
του Συµβουλίου της 24ης Νοεµβρίου 1986 για την προσέγγιση
των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των
κρατών µελών σχετικά µε την προστασία των ζώων που χρησιµο-
ποιούνται για πειραµατικούς και άλλους επιστηµονικούς
σκοπούς.
(11)Για να παρακολουθείται η αξιολόγηση οφελών /κινδύνων, τυχόν
νέες πληροφορίες που δεν περιλαµβάνονται στην αρχική αίτηση
και όλες οι πληροφορίες σχετικά µε τη φαρµοκοεπαγρύπνηση
πρέπει να υποβάλλονται στην αρµόδια αρχή. Μετά τη χορήγηση
της άδειας κυκλοφορίας, οποιαδήποτε µεταβολή των δεδοµένων
που περιέχονται στον φάκελο πρέπει να υποβάλλεται στις αρµό-
διες αρχές σύµφωνα µε τις απαιτήσεις των κανονισµών (ΕΚ)
αριθ.1084/2003 (4)και (ΕΚ) αριθ. 1085/2003 (5)της Επιτροπής ή,
κατά περίπτωση, σύµφωνα µε τις εθνικές διατάξεις, καθώς και
τις απαιτήσεις του τύπου 9της έκδοσης της Επιτροπής Κανόνες
που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα .
Το παρόν παράρτηµα διαιρείται σε τέσσερα διαφορετικά µέρη:
—Το µέρος Ι περιγράφει τον µορφότυπο της αίτησης, την
περίληψη των χαρακτηριστικών των προϊόντων, τη σήµανση,
τις απαιτήσεις σχετικά µε το φύλλο οδηγιών και την παρου-
σίαση για τις τυποποιηµένες αιτήσεις (Ενότητες 1έως5).
—Το µέρος ΙΙ προβλέπει µια παρέκκλιση για «Ειδικές αιτή-
σεις»,δηλαδή καθιερωµένη φαρµακευτική χρήση, ουσιαστικά
παρεµφερή προϊόντα, σταθερούς συνδυασµούς, παρεµφερή
βιολογικά προϊόντα, εξαιρετικές περιστάσεις και µικτές αιτή-
σεις (κατά ένα µέρος βιβλιογραφικές και κατά ένα µέρος ίδιες
µελέτες).
—Το µέρος ΙΙΙ καλύπτει τις «Εξιδικευµένες απαιτήσεις
αίτησης »για βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα (κύριο αρχείο
πλάσµατος ·κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου), ραδιοφαρµα-
κευτικά, οµοιοπαθητικά φαρµακευτικά προϊόντα, φυτικά
φαρµακευτικά προϊόντα και ορφανά φαρµακευτικά προϊόντα.
—Το µέρος Ι Vκαλύπτει τα «προηγµένα θεραπευτικά φαρµα-
κευτικά προϊόντα »και αφορά τις ειδικές απαιτήσεις για
φαρµακευτικά προϊόντα για γονιδιακές θεραπείες (χρησιµο-
ποιώντας ανθρώπινο αυτόλογο ή αλλογονιδιακό σύστηµα, ή
ξενογονιδιακό σύστηµα) και φαρµακευτικά προϊόντα για
κυτταρική θεραπεία τόσο ανθρώπινης όσο και ζωικής
προέλευσης και φαρµακευτικά προϊόντα για ξενογονιδιακές
µεταµοσχεύσεις.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 61
(1)ΕΕL 121της 1.5.2001, σ. 34.
(2)ΕΕL1 5της 17.1.1987, σ. 29.
(3)ΕΕL 145της 11.6.1988, σ. 35.
(4)Βλέπε την σελίδα 1 της παρούσας Εφηµερίδας.
(5)Βλέπε την σελίδα 24 της παρούσας Εφηµερίδας.
▼M2
ΜΕΡΟΣ Ι
ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΤΥΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΦΑΚΕΛΟ Α∆ΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
1.ΕΝΟΤΗΤΑ 1: ∆ΙΟΙΚΗΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
1.1.Πίνακας περιεχοµένων
Πρέπει να υποβληθεί περιεκτικός πίνακας περιεχοµένων των
Ενοτήτων 1έως5του φακέλου που υποβάλλεται για αίτηση
άδειας κυκλοφορίας.
1.2.Έντυπο αίτησης
Το φαρµακευτικό προϊόν, που αποτελεί αντικείµενο της αίτησης,
πρέπει να ταυτοποιείται µε την ονοµασία του και την ονοµασία
της δραστικής ουσίας (των δραστικών ουσιών), όπως και η
φαρµακευτική µορφή, η οδός χορήγησης, η ισχύς και η τελική
παρουσίαση, περιλαµβανόµενης της συσκευασίας.
Πρέπει να παρέχεται το όνοµα και η διεύθυνση του αιτούντος,
καθώς και το όνοµα και η διεύθυνση των κατασκευαστών των
χώρων που υπεισέρχονται στα διάφορα στάδια της παρασκευής
(όπου περιλαµβάνονται ο παραγωγός του τελικού προϊόντος και
ο (οι) παραγωγός(οί) της δραστικής ουσίας (των δραστικών
ουσιών)), και, αν χρειάζεται, το όνοµα και η διεύθυνση του
εισαγωγέα.
Ο αιτών πρέπει να διευκρινίζει τον τύπο της αίτησης και να
αναφέρει εάν παρέχονται επίσης δείγµατα και ποια.
Στα διοικητικά δεδοµένα πρέπει να επισυνάπτονται αντίγραφα
της άδειας παραγωγής όπως ορίζεται στο άρθρο 40,καθώς και
κατάλογος των χωρών στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια, αντί-
γραφα όλων των περιλήψεων των χαρακτηριστικών των
προϊόντων σύµφωνα µε το άρθρο 11όπως έχουν εγκριθεί από τα
κράτη µέλη και κατάλογος των χωρών στις οποίες έχει υποβλ-
ηθεί αίτηση.
Όπως αναφέρεται στο έντυπο αίτησης, οι αιτούντες πρέπει να
υποβάλλουν µεταξύ άλλων, πληροφορίες για το φαρµακευτικό
προϊόν που αποτελεί αντικείµενο της αίτησης, την νοµική βάση
για την αίτηση, τον προτεινόµενο κάτοχο της άδειας κυκλοφο-
ρίας και παραγωγό(ούς), πληροφορίες για το καθεστώς του
ορφανού φαρµακευτικού προϊόντος, επιστηµονικές συµβουλές
και παιδιατρικό πρόγραµµα ανάπτυξης.
1.3.Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σήµανση και
φύλλο οδηγιών
1.3.1.Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος
Ο αιτών πρέπει να υποβάλει περίληψη των χαρακτηριστικών του
προϊόντος, σύµφωνα µε το άρθρο 11.
1.3.2.Σήµανσηκαι φύλλο οδη γιών
Πρέπει να υποβληθεί ένα προτεινόµενο κείµενο για τις ετικέτες
της άµεσης και της εξωτερικής συσκευασίας καθώς και για το
φύλλο οδηγιών. Αυτά πρέπει να είναι σύµφωνα µε όλα τα υποχ-
ρεωτικά στοιχεία που παρατίθενται στο κεφάλαιο Vσχετικά µε
τη σήµανση φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση
(άρθρο 63)και για το φύλλο οδηγιών (Άρθρο 59).
1.3.3.Μακέτες και δείγµατα
Ο αιτών πρέπει να υποβάλει δείγµατα ή /και µακέτες της άµεσης
και της εξωτερικής συσκευασίας, των ετικετών και των φύλλων
οδηγιών για το σχετικό φαρµακευτικό προϊόν.
1.3.4.Περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος που έχουν ήδη
εγκριθεί στα κράτηµέλη
Στα διοικητικά δεδοµένα του έντυπου αίτησης πρέπει να επισυνά-
πτονται αντίγραφα όλων των περιλήψεων των χαρακτηριστικών
του προϊόντος σύµφωνα µε τα άρθρα 11και21όπως έχουν
εγκριθεί από τα κράτη µέλη, αν ισχύει αυτό, και κατάλογος των
χωρών στις οποίες έχει υποβληθεί αίτηση.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 62
▼M2
1.4.Πληροφορίες σχετικά µε τους εµπειρογνώµονες
Σύµφωνα µε το άρθρο 12 (2) οι εµπειρογνώµονες πρέπει να
υποβάλουν αναλυτικές εκθέσεις των παρατηρήσεών τους σχετικά
µε τα έγγραφα και πληροφοριακά στοιχεία που απαρτίζουν το
φάκελο άδειας κυκλοφορίας και ιδιαιτέρως για τις Ενότητες 3, 4
και5(χηµική, φαρµακευτική και βιολογική τεκµηρίωση, µη
κλινική τεκµηρίωση και κλινική τεκµηρίωση, αντιστοίχως).
Απαιτείται από τους εµπειρογνώµονες να αντιµετωπίσουν τα
κρίσιµης σηµασίας σηµεία τα σχετικά µε την ποιότητα του
φαρµακευτικού προϊόντος και των ερευνών που διενεργήθηκαν
σε ζώα και ανθρώπους και να παρουσιάσουν όλα τα σχετικά δεδο-
µένα για αξιολόγηση.
Οι απαιτήσεις αυτές θα καλύπτονται µε την υποβολή µιας γενικής
περίληψης ποιότητας, µιας µη κλινικής επισκόπησης (δεδοµένα
από µελέτες σε ζώα) και µιας κλινικής επισκόπησης που θα
βρίσκεται στην Ενότητα 2του φακέλου αίτησης για άδεια κυκλο-
φορίας. Στην Ενότητα 1πρέπει να περιλαµβάνεται µια δήλωση
υπογεγραµµένη από τους εµπειρογνώµονες που θα συνοδεύεται
από σύντοµες πληροφορίες των εκπαιδευτικών τους προσόντων,
της κατάρτισης και της επαγγελµατικής εµπειρίας τους. Οι εµπει-
ρογνώµονες πρέπει να έχουν κατάλληλα τεχνικά ή
επαγγελµατικά προσόντα. Πρέπει να δηλώνεται η επαγγελµατική
σχέση του εµπειρογνώµονα µε τον αιτούντα.
1.5.Ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων
Οι ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων καλύ-
πτονται στο Μέρος ΙΙ του παρόντος παραρτήµατος.
1.6.Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων
Όταν χρειάζεται, οι αιτήσεις για άδεια κυκλοφορίας πρέπει να
περιλαµβάνουν µια επισκόπηση της αξιολόγησης κινδύνων όπου
θα αξιολογούνται οι πιθανοί κίνδυνοι για το περιβάλλον λόγω της
χρήσης ή /και της διάθεσης του φαρµακευτικού προϊόντος και να
διατυπώνουν προτάσεις για κατάλληλη σήµανση. Πρέπει να
καλύπτονται οι περιβαλλοντικοί κίνδυνοι που συνδέονται µε την
ελευθέρωση φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν ή αποτε-
λούνται από ΓΤΟ (Γενετικώς Τροποποιηµένους Οργανισµούς)
υπό την έννοια του άρθρου 2της οδηγίας 2001 /18/ΕΚ του Ευρω-
παϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου, της 12ης Μαρτίου
2001, για τη σκόπιµη ελευθέρωση γενετικώς τροποποιηµένων
οργανισµών στο περιβάλλον και την κατάργηση της οδηγίας 90 /
220/ΕΟΚ(1).
Οι πληροφορίες οι σχετικές µε τους κινδύνους για το περιβάλλον
πρέπει να εµφανίζονται ως παράρτηµα της Ενότητας 1.
Οι πληροφορίες πρέπει να παρουσιάζονται σύµφωνα µε τις διατά-
ξεις της οδηγίας 2001 /18/ΕΚ, λαµβάνοντας υπόψη τυχόν έγγραφα
καθοδήγησης που έχει εκδώσει η Επιτροπή στο πλαίσιο της
εφαρµογής της προαναφερθείσης οδηγίας.
Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαµβάνουν τα εξής:
—µια εισαγωγή ·
—ένα αντίγραφο τυχόν έγγραφης συναίνεσης για τη σκόπιµη
ελευθέρωση των ΓΤΟ στο περιβάλλον για σκοπούς έρευνας
και ανάπτυξης σύµφωνα µε το Μέρος Bτης οδηγίας 2001 /18/
ΕΚ·
—τις πληροφορίες που ζητούνται στα παραρτήµατα IIέωςIVτης
οδηγίας 2001 /18/ΕΚ, περιλαµβανοµένων των µεθόδων ανίχ-
νευσης και ταυτοποίησης καθώς και του µοναδικού κώδικα
του ΓΤΟ, συν τυχόν πρόσθετες κυκλοφορίες για τον ΓΤΟ ή
το προϊόν που έχουν σηµασία για την αξιολόγηση του
κινδύνου για το περιβάλλον ·
—µια έκθεση αξιολόγησης περιβαλλοντικών κινδύνων (ΑΠΚ)
συνταχθείσα βάσει των πληροφοριών που ορίζονται στα
Παραρτήµατα IIIκαιIVτης οδηγίας 2001 /18/ΕΚ και σύµφωνα
µε το Παράρτηµα IIτης οδηγίας 2001 /18/ΕΚ·
—λαµβάνοντας υπόψη τις παραπάνω πληροφορίες και την ΑΠΚ,
ένα συµπέρασµα που θα προτείνει µια κατάλληλη στρατηγική
διαχείρισης κινδύνων που θα περιλαµβάνει, όσον αφορά τον2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 63
(1)ΕΕL 106της 17.4.2001, σ. 1.
▼M2
εν λόγω ΓΤΟ και το εν λόγω προϊόν, ένα σχέδιο παρακο-
λούθησης µετά την κυκλοφορία στην αγορά και την
επισήµανση τυχόν ειδικών πληροφοριακών στοιχείων που
πρέπει να εµφανίζονται στην Περίληψη Χαρακτηριστικών
του Προϊόντος, τη σήµανση και το φύλλο οδηγιών ·
—κατάλληλα µέτρα για την πληροφόρηση του κοινού.
Πρέπει να περιλαµβάνεται ηµεροµηνία και υπογραφή του
συντάκτη, πληροφορίες για την εκπαίδευση, την κατάρτιση και
την επαγγελµατική εµπειρία του συντάκτη, και δήλωση της
σχέσης του συντάκτη µε τον αιτούντα.
2.ΕΝΟΤΗΤΑ 2: ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ
Η Ενότητα αυτή σκοπό έχει να συνοψίσει τα χηµικά, φαρµα-
κευτικά και βιολογικά δεδοµένα, τα µη κλινικά δεδοµένα και τα
κλινικά δεδοµένα που παρουσιάζονται στις Ενότητες 3, 4και5
του φακέλου για άδεια κυκλοφορίας, και να παρουσιάσει τις
εκθέσεις /επισκοπήσεις που περιγράφονται στο άρθρο 12της
παρούσας οδηγίας.
Πρέπει να καλύπτονται και να αναλύονται τα κρίσιµα σηµεία.
Πρέπει να παρέχονται πραγµατολογικές περιλήψεις που θα περι-
λαµβάνουν στοιχεία µε την µορφή πίνακα. Οι εκθέσεις αυτές
πρέπει να παρέχουν παραποµπές σε πίνακες ή στις πληροφορίες
που περιέχονται στην κύρια τεκµηρίωση που παρουσιάζεται στην
Ενότητα 3(χηµική, φαρµακευτική και βιολογική τεκµηρίωση),
στην Ενότητα 4(µη κλινική τεκµηρίωση) και στην Ενότητα 5
(κλινική τεκµηρίωση).
Οι πληροφορίες που περιέχονται στην Ενότητα 2πρέπει να
παρουσιάζονται σύµφωνα µε τη µορφή, το περιεχόµενο και το
σύστηµα αρίθµησης που ορίζονται στον τόµο 2της σηµείωσης
για την υποβολή αίτησης. Οι επισκοπήσεις και οι περιλήψεις
πρέπει να είναι σύµφωνες µε τις βασικές αρχές και απαιτήσεις
που ορίζονται παρακάτω:
2.1.Γενικός πίνακας περιεχοµένων
Η Ενότητα 2 πρέπει να περιέχει πίνακα περιεχοµένων της
επιστηµονικής τεκµηρίωσης που υποβάλλεται στις Ενότητες 2
έως5.
2.2.Εισαγωγή
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τη φαρµακολογική
κλάση, τον τρόπο δράσης και την προτεινόµενη κλινική χρήση
του φαρµακευτικού προϊόντος για το οποίο ζητείται άδεια κυκλο-
φορίας.
2.3.Γενική περίληψη ποιότητας
Στη γενική περίληψη ποιότητας πρέπει να περιλαµβάνεται µια
ανασκόπηση των πληροφοριών των σχετικών µε τα χηµικά, τα
φαρµακευτικά και τα βιολογικά δεδοµένα.
Θα πρέπει να δίνεται έµφαση σε βασικές κρίσιµες παραµέτρους
και ζητήµατα που αφορούν θέµατα ποιότητας, και θα πρέπει να
αιτιολογούνται οι περιπτώσεις όπου δεν ακολουθούνται οι
σχετικές κατευθυντήριες γραµµές. Το έγγραφο αυτό πρέπει να
ακολουθεί το πεδίο κάλυψης και το σχήµα των αντίστοιχων
αναλυτικών δεδοµένων που παρουσιάζονται στην Ενότητα 3.
2.4.Μη κλινική επισκόπηση
Θα απαιτείται µια ολοκληρωµένη και κριτική αξιολόγηση της µη
κλινικής αξιολόγησης του φαρµακευτικού προϊόντος σε ζώα in
vitro.Πρέπει να περιλαµβάνεται η εξέταση και η αξιολόγηση
της στρατηγικής δοκιµών και της παρέκκλισης από τις σχετικές
κατευθυντήριες γραµµές.
Με εξαίρεση τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει να
περιλαµβάνεται µια αξιολόγηση των προσµίξεων και των
προϊόντων διάσπασης, καθώς και τα δυνητικά φαρµακολογικά
και τοξικολογικά αποτελέσµατά τους. Πρέπει να εξετάζονται οι
συνέπειες τυχόν διαφορών στη χειροµορφία, στη χηµική µορφή
και τα χαρακτηριστικά των προσµίξεων µεταξύ της ένωσης που
χρησιµοποιήθηκε στις µη κλινικές µελέτες και του προϊόντος
που θα κυκλοφορήσει στην αγορά.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 64
▼M2
Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει να αξιολογείται
η συγκρισιµότητα του υλικού που χρησιµοποιείται σε µη
κλινικές µελέτες, κλινικές µελέτες, και το φαρµακευτικό προϊόν.
Τυχόν νέα έκδοχα θα πρέπει να αποτελούν αντικείµενο ειδικής
αξιολόγησης ασφαλείας.
Πρέπει να ορίζονται τα χαρακτηριστικά του φαρµακευτικού
προϊόντος, όπως εµφανίζονται από τις µη κλινικές µελέτες, και
να εξετάζονται οι συνέπειες των ευρηµάτων για την ασφάλεια
του φαρµακευτικού προϊόντος για την προβλεπόµενη κλινική
χρήση σε ανθρώπους.
2.5.Κλινική επισκόπηση
Η κλινική επισκόπηση σκοπό έχει να παρουσιάσει µια κριτική
ανάλυση των κλινικών δεδοµένων που περιλαµβάνονται στην
κλινική περίληψη και στην Ενότητα 5.Πρέπει να παρουσιάζεται
η προσέγγιση στην κλινική ανάπτυξη του φαρµακευτικού
προϊόντος, όπου θα περιλαµβάνεται ο σχεδιασµός των κριτικών
µελετών, οι αποφάσεις που σχετίζονται µε τις µελέτες και οι
επιπτώσεις των µελετών.
Πρέπει να παρουσιάζεται µια σύντοµη κλινική επισκόπηση των
κλινικών ευρηµάτων, όπου θα περιλαµβάνονται οι σηµαντικοί
περιορισµοί καθώς και µια αξιολόγηση των οφελών και των
κινδύνων µε βάση τα συµπεράσµατα των κλινικών µελετών. Απαι-
τείται η ερµηνεία του τρόπου µε τον οποίο τα ευρήµατα όσον
αφορά την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια υποστηρίζουν
την προτεινόµενη δόση και τις ενδείξεις του στόχου και απαι-
τείται επίσης αξιολόγηση του πως θα βελτιστοποιήσει τα οφέλη
και θα διαχειριστεί τους κινδύνους η περίληψη των χαρακτηρι-
στικών του προϊόντος και οι λοιπές προσεγγίσεις.
Πρέπει να εξηγείται η αποτελεσµατικότητα ή τα ζητήµατα ασφα-
λείας που ανέκυψαν κατά την ανάπτυξη καθώς και τα ζητήµατα
που δεν έχουν επιλυθεί.
2.6.Μη κλινική περίληψη
Πρέπει να παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα των φαρµακολο-
γικών, φαρµακοκινητικών και τοξικολογικών µελετών που
διενεργήθηκαν σε ζώα in vitro, ως πραγµατολογικές γραπτές και
πινακοποιηµένες περιλήψεις, µε την ακόλουθη σειρά:
—Εισαγωγή
—Φαρµακολογική γραπτή περίληψη
—Φαρµακολογική πινακοποιηµένη περίληψη
—Φαρµακοκινητική γραπτή περίληψη
—Φαρµακοκινητική πινακοποιηµένη περίληψη
—Τοξικολογική γραπτή περίληψη
—Τοξικολογική πινακοποιηµένη περίληψη.
2.7.Κλινική περίληψη
Πρέπει να παρουσιάζεται µια αναλυτική, πραγµατολογική
περίληψη των κλινικών πληροφοριών σχετικά µε το φαρµακολο-
γικό προϊόν που περιλαµβάνονται στην Ενότητα 5.Αυτή πρέπει
να περιλαµβάνει τα αποτελέσµατα όλων των βιοφαρµακευτικώνµελετών, των κλινικών φαρµακολογικών µελετών, και των
κλινικών µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας. Απαι-
τείται µια σύνοψη των επιµέρους µελετών.
Οι περιληπτικές κλινικές πληροφορίες πρέπει να παρουσιάζονται
µε την ακόλουθη σειρά:
—Περίληψη των βιοφαρµακευτικών και συναφών αναλυτικών
µεθόδων
—Περίληψη των κλινικών φαρµακολογικών µελετών
—Περίληψη της κλινικής αποτελεσµατικότητας
—Περίληψη της κλινικής ασφαλείας
—Συνόψεις των επιµέρους µελετών2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 65
▼M2
3.ΕΝΟΤΗΤΑ 3: ΧΗΜΙΚΕΣ, ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟ-
ΓΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΧΗΜΙΚΕΣ Ή /ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ
∆ΡΑΣΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ
3.1.Μορφότυπος και παρουσίαση
Το γενικό περίγραµµα της Ενότητας 3 είναι ως εξής:
—Πίνακας περιεχοµένων
—Σώµα δεδοµένων
—∆ραστική ουσία
Γενικές πληροφορίες
—Ονοµατολογία
—∆οµή
—Γενικές ιδιότητες
Παρασκευή—Παρασκευαστής( -ες)
—Περιγραφή της διεργασίας παρασκευής και των
ελέγχων της διεργασίας
—Έλεγχος υλικών
—Έλεγχοι κρίσιµων βαθµίδων και ενδιαµέσων
—Επικύρωση ή /και αξιολόγηση διεργασίας
—Ανάπτυξη διεργασίας παρασκευής
Χαρακτηρισµός—∆ιευκρίνιση δοµής και άλλων χαρακτηριστικών
—Προσµίξεις
Έλεγχος δραστικής ουσίας—Προδιαγραφή
—Αναλυτικές διαδικασίες
—Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών
—Αναλύσεις παρτίδων
—Αιτιολόγηση της προδιαγραφής
Πρότυπα ή υλικά αναφοράςΣύστηµα κλεισίµατος περιέκτηΣταθερότητα—Περίληψη σταθερότητας και συµπεράσµατα
—Πρωτόκολλο σταθερότητας και δέσµευση σταθε-
ρότητας µετά την έγκριση
—∆εδοµένα σταθερότητας
—Τελικό φαρµακευτικό προϊόν
Περιγραφή και σύνθεση του φαρµακευτικού
προϊόντος
Φαρµακολογική ανάπτυξη—Συστατικά του φαρµακευτικού προϊόντος
—∆ραστική ουσία
—Έκδοχα
—Φαρµακευτικό προϊόν
—Ανάπτυξη τύπου
—Περίσσειες
—Φυσικοχηµικές και βιολογικές ιδιότητες
—Ανάπτυξη διεργασίας παρασκευής
—Σύστηµα κλεισίµατος περιέκτη
—Μικροβιολογικά χαρακτηριστικά
—Συµβατότητα
Παρασκευή—Παρασκευαστής( -ες)
—Τύπος παρτίδας
—Περιγραφή της διεργασίας παρασκευής και των
ελέγχων της διεργασίας
—Έλεγχοι κρίσιµων βαθµίδων και ενδιαµέσων
—Επικύρωση ή /και αξιολόγηση της διεργασίας2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 66
▼M2
Έλεγχος εκδόχων
—Προδιαγραφές
—Αναλυτικές διαδικασίες
—Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών
—Αιτιολόγηση προδιαγραφών
—Έκδοχα ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης
—Νέα έκδοχα
Έλεγχος του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος
—Προδιαγραφή( -ες)
—Αναλυτικές διαδικασίες
—Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών
—Αναλύσεις παρτίδων
—Χαρακτηρισµός προσµίξεων
—Αιτιολόγηση προδιαγραφής( -ων)
Πρότυπα ή υλικά αναφοράς
Σύστηµα κλεισίµατος περιέκτη
Σταθερότητα
—Περίληψη σταθερότητας και συµπέρασµα
—Πρωτόκολλο σταθερότητας και δέσµευση σταθε-
ρότητας µετά την έγκριση
—∆εδοµένα σταθερότητας
—Παραρτήµατα
—Εγκαταστάσεις και εξοπλισµός (µόνο βιολογικά φαρµα-
κευτικά προϊόντα)
—Αξιολόγηση ασφαλείας έναντι αυτοφυών παραγόντων
—Έκδοχα
—Συµπληρωµατικές πληροφορίες της Ευρωπαϊκής Κοινότητας
—Πρόγραµµα επικύρωσης διεργασίας για το φαρµακευ-
τικό προϊόν
—Ιατρική συσκευή
—Πιστοποιητικό( -ά) καταλληλότητας
—Φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν ή χρησιµο-
ποιούν κατά τη διεργασία παρασκευής υλικά ζωικής ή /
και ανθρώπινης προέλευσης (διαδικασία ΜΣΕ)
—Βιβλιογραφικές παραποµπές
3.2.Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις
(1)Τα χηµικά, φαρµακευτικά και βιολογικά δεδοµένα που θα
παρέχονται πρέπει να περιλαµβάνουν, για τις δραστικές
ουσίες και για το τελικό φαρµακευτικό προϊόν, όλες τις
σχετικές πληροφορίες όσον αφορά τα εξής: ανάπτυξη, διερ-
γασία παρασκευής, χαρακτηρισµό και ιδιότητες, ενέργειες
και απαιτήσεις ποιοτικού ελέγχου, σταθερότητα καθώς και
µια περιγραφή της σύνθεσης και παρουσίαση του τελικού
φαρµακευτικού προϊόντος.
(2)Πρέπει να παρέχονται δύο κύρια σύνολα πληροφοριών, που
θα αφορούν τις δραστικές ουσίες και το τελικό φαρµακευ-
τικό προϊόν, αντιστοίχως.
(3)Η παρούσα Ενότητα θα παρέχει επιπλέον αναλυτικές πληρο-
φορίες σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες που
χρησιµοποιούνται στις πράξεις παρασκευής των δραστικών
ουσιών και τα έκδοχα που ενσωµατώνονται στη σύνθεση
του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος.
(4)Όλες οι διαδικασίες και οι µέθοδοι που χρησιµοποιούνται
για την παρασκευή και τον έλεγχο της δραστικής ουσίας
και του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει να
περιγράφονται µε αρκετή λεπτοµέρεια έτσι ώστε να είναι
δυνατή η επανάληψή τους σε δοκιµές ελέγχου, που θα
διενεργούνται όταν το ζητήσει η αρµόδια αρχή. Όλες οι
διαδικασίες δοκιµών πρέπει να αντιστοιχούν µε την
κατάσταση της σύγχρονης επιστηµονικής προόδου και
πρέπει να είναι επικυρωµένες. Πρέπει να παρέχονται τα
αποτελέσµατα των µελετών επικύρωσης. Στην περίπτωση
των διαδικασιών δοκιµών που περιλαµβάνονται στην Ευρω-
παϊκή Φαρµακοποιία, η περιγραφή αυτή πρέπει να2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 67
▼M2
αντικαθίσταται από την κατάλληλη λεπτοµερή παραποµπή
στη µονογραφία ( -ες) και το γενικό κεφάλαιο( -α).
(5)Οι µονογραφίες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας πρέπει να
ισχύουν για όλες τις ουσίες που εµφανίζονται σε αυτήν.
Όσον αφορά άλλες ουσίες, κάθε κράτος µέλος πρέπει να
απαιτεί την τήρηση της εθνικής του φαρµακοποιίας.
Εν τούτοις, όταν ένα υλικό της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας
ή της φαρµακοποιίας ενός κράτους µέλους έχει παρασκευα-
στεί µε µια µέθοδο που ενδέχεται να αφήνει προσµίξεις που
δεν ελέγχονται στη µονογραφία της φαρµακοποιίας, αυτές οι
προσµίξεις πρέπει να δηλώνονται και πρέπει να περιγρά-
φεται µια κατάλληλη διαδικασία δοκιµών. Σε περιπτώσεις
όπου µία προδιαγραφή που περιέχεται σε µια µονογραφία
της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας ή της εθνικής φαρµακο-
ποιίας ενός κράτους µέλους ενδέχεται να είναι ανεπαρκής
για να διασφαλίσει την ποιότητα της ουσίας, οι αρµόδιες
αρχές δύνανται να ζητήσουν πιο κατάλληλες προδιαγραφές
από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας. Οι αρµόδιες αρχές
πληροφορούν τις αρχές που είναι υπεύθυνες για την εν λόγω
φαρµακοποιία. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχει
στις αρχές της εν λόγω φαρµακοποιίας λεπτοµερείς πληρο-
φορίες σχετικά µε την φερόµενη ως ανεπάρκεια και τις
πρόσθετες προδιαγραφές που εφαρµόστηκαν.
Στην περίπτωση αναλυτικών διαδικασιών που περιλαµβά-
νονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία, η περιγραφή αυτή
πρέπει να αντικαθίσταται σε κάθε σχετικό τµήµα από την
κατάλληλη λεπτοµερή παραποµπή στην µονογραφία( -ες) και
το γενικό κεφάλαιο( -α).
(6)Σε περίπτωση που τα αρχικά υλικά και οι πρώτες ύλες, οι
δραστικές ουσίες ή τα έκδοχα δεν περιγράφονται ούτε στην
Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία ούτε στη φαρµακοποιία ενός
κράτους µέλους, µπορεί να γίνει αποδεκτή η συµµόρφωση
µε τη µονογραφία της φαρµακοποιίας µιας τρίτης χώρας.
Στις περιπτώσεις αυτές, ο αιτών πρέπει να υποβάλει αντί-
γραφο της µονογραφίας που θα συνοδεύεται από την
επικύρωση των αναλυτικών διαδικασιών που περιέχονται
στη µονογραφία και από µετάφραση, όπου χρειάζεται.
(7)Όταν η δραστική ουσία ή /και µια πρώτη ύλη ή ένα αρχικό
υλικό ή έκδοχο(α) αποτελούν αντικείµενο µιας µονογραφίας
της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας, ο αιτών µπορεί να υποβάλει
αίτηση για πιστοποιητικό καταλληλότητας, το οποίο, όταν
θα χορηγηθεί από την Ευρωπαϊκή ∆ιεύθυνση για την
Ποιότητα των Φαρµάκων, πρέπει να υποβληθεί στο σχετικό
τµήµα της παρούσας Ενότητας. Αυτά τα πιστοποιητικά
καταλληλότητας της µονογραφίας της Ευρωπαϊκής Φαρµα-
κοποιίας θεωρούνται ότι αντικαθιστούν τα σχετικά
δεδοµένα των αντίστοιχων τµηµάτων που περιγράφονται
στην παρούσα Ενότητα. Ο παρασκευαστής παρέχει στον
αιτούντα γραπτή διαβεβαίωση ότι η παραγωγική διαδικασία
δεν τροποποιήθηκε από τότε που χορηγήθηκε το πιστοποιη-
τικό καταλληλότητας εκ µέρους της Ευρωπαϊκής ∆ιεύθυνσης
για την Ποιότητα των Φαρµακευτικών Ουσιών.
(8)Για µια κατάλληλα ορισµένη δραστική ουσία, ο παρασκευα-
στής της δραστικής ουσίας ή ο αιτών µπορεί να µεριµνήσει
για την υποβολή των παρακάτω
(i)αναλυτική περιγραφή της διεργασίας παρασκευής,
(ii)ποιοτικό έλεγχο κατά τη διάρκεια της παρασκευής, και
(iii)επικύρωση της διεργασίας
σε ένα ξεχωριστό έγγραφο απευθείας στις αρµόδιες αρχές
από τον παρασκευαστή της δραστικής ουσίας ως Κύριο
Αρχείο ∆ραστικής Ουσίας.
Στην περίπτωση αυτή, ο παρασκευαστής θα πρέπει εν
τούτοις να διαθέσει στον αιτούντα όλα τα δεδοµένα, που
µπορεί να είναι απαραίτητα για να αναλάβει αυτός την
ευθύνη για το φαρµακευτικό προϊόν. Ο παρασκευαστής
πρέπει να επιβεβαιώσει γραπτώς στον αιτούντα ότι θα διασ-
φαλίσει τη συνέπεια από την µια παρτίδα στην άλλη και δεν
θα τροποποιήσει την διεργασία παρασκευής ή τις προδια-
γραφές χωρίς να πληροφορήσει τον αιτούντα. Τα έγγραφα
και τα πληροφοριακά στοιχεία που υποστηρίζουν την αίτηση
για µια τέτοια µεταβολή πρέπει να υποβληθούν στις αρµό-2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 68
▼M2
διες αρχές ·αυτά τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία
παρέχονται επίσης στον αιτούντα όταν αφορούν το ανοικτό
µέρος του κυρίου αρχείου.
(9)Ειδικά µέτρα σχετικά µε την πρόληψη της Μετάδοσης
ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών (υλικά που προέρ-
χονται από µηρυκαστικά): σε κάθε βαθµίδα της διεργασίας
παρασκευής, ο αιτών πρέπει να τεκµηριώσει τη συµµόρφωση
των υλικών που χρησιµοποιούνται µε το Καθοδηγητικό
Σηµείωµα για την Ελαχιστοποίηση των ΚινδύνωνΜετάδοσης Παραγόντων Ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλο-
παθειών µέσω Φαρµακευτικών Προϊόντων και τις
ενηµερωµένες εκδόσεις του, που δηµοσιεύει η Επιτροπή
στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Η
απόδειξη της συµµόρφωσης µε το προαναφερθέν Καθοδηγη-
τικό Σηµείωµα πραγµατοποιείται είτε, κατά προτίµηση, µε
την υποβολή πιστοποιητικού καταλληλότητας στη σχετική
µονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας που χορη-
γήθηκε από την Ευρωπαϊκή ∆ιεύθυνση για την Ποιότητα
των Φαρµάκων είτε µε την παροχή επιστηµονικών δεδο-
µένων που τεκµηριώνουν τη συµµόρφωση αυτή.
(10)Για τους αυτοφυείς παράγοντες, πρέπει να παρέχονται
πληροφορίες που αξιολογούν τον κίνδυνο όσον αφορά τη
δυνητική µόλυνση από αυτοφυείς παράγοντες, ιούς ή όχι,
όπως ορίζονται στις γενικές κατευθυντήριες γραµµές καθώς
και στη σχετική γενική µονογραφία και το σχετικό γενικό
κεφάλαιο της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας.
(11)Τυχόν ειδικές συσκευές και εξοπλισµός, που µπορεί να
χρησιµοποιούνται σε οποιαδήποτε βαθµίδα της διεργασίας
παρασκευής και των πράξεων ελέγχου του φαρµακευτικού
προϊόντος, πρέπει να περιγράφονται µε επαρκείς λεπτοµέ-
ρειες.
(12)Όταν ισχύει και εάν χρειάζεται, πρέπει να παρέχεται ένα
σήµα ΕΚ που απαιτείται από την κοινοτική νοµοθεσία για
τις ιατρικές συσκευές.
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα επιλε-
γµένα στοιχεία.
3.2.1.∆ραστική( -ες) ουσία( -ες)
3.2.1.1.Γενικές πληροφορίες και πληροφόρηση σχετικά µε τα
αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες
α) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε την ονοµατο-
λογία της δραστικής ουσίας, όπου θα περιλαµβάνεται η
συνιστώµενη Κοινή ∆ιεθνής Ονοµασία (Κ∆Ο /ΙΝΝ), η
ονοµασία στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία εάν υπάρχει, η
χηµική ονοµασία.
Πρέπει να παρέχεται ο δοµικός τύπος, όπου θα περιλαµβά-
νεται η σχετική και η απόλυτη στερεοχηµεία, ο µοριακός
τύπος, και η σχετική µοριακή µάζα. Για τα βιολογικά φαρµα-
κευτικά προϊόντα, εάν ισχύει, θα πρέπει να παρέχεται η
σχηµατική ακολουθία αµινοξέων και η σχετική µοριακή µάζα.
Πρέπει να παρέχεται κατάλογος των φυσικοχηµικών και των
λοιπών σχετικών ιδιοτήτων της δραστικής ουσίας, όπου περι-
λαµβάνεται η βιολογική δραστηριότητα για τα βιολογικά
φαρµακευτικά προϊόντα.
β) Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, αρχικό υλικό
σηµαίνει όλα τα υλικά από τα οποία παρασκευάζεται ή
εξάγεται η δραστική ουσία.
Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, ο όρος «αρχικά
υλικά»µπορεί να σηµαίνει οποιαδήποτε ουσία βιολογικής
προέλευσης όπως οι µικροοργανισµοί, τα όργανα και οι ιστοί
φυτικής ή ζωικής προέλευσης, τα κύτταρα ή τα υγρά (όπου
περιλαµβάνεται το αίµα ή το πλάσµα) ανθρώπινης ή ζωικής
προέλευσης, και βιοτεχνολογικές κυτταρικές κατασκευές
(υποστρώµατα κυττάρων, ανασυνδυαζόµενα ή όχι, περιλαµβα-
νοµένων των πρωτογενών κυττάρων).
Ένα βιολογικό φαρµακευτικό προϊόν είναι ένα προϊόν του
οποίου η δραστική ουσία είναι µια βιολογική ουσία. Μια
βιολογική ουσία είναι µια ουσία που παράγεται ή εξάγεται
από µια βιολογική πηγή και η οποία, για το χαρακτηρισµό
της και τον προσδιορισµό της ποιότητάς της, χρειάζεται έναν
συνδυασµό φυσικο -χηµικο-βιολογικών δοκιµών, καθώς και τη2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 69
▼M2
διεργασία παραγωγής και τον έλεγχό της. Τα παρακάτω
θεωρούνται βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα: ανοσολογικά
φαρµακευτικά προϊόντα και φαρµακευτικά προϊόντα που
προέρχονται από ανθρώπινο αίµα και ανθρώπινο πλάσµα
όπως ορίζονται στις παραγράφους (4)και(10)του Άρθρου 1,
αντιστοίχως ·τα φαρµακευτικά προϊόντα που εµπίπτουν στο
πεδίο εφαρµογής του Μέρους Aτου παραρτήµατος του κανονι-
σµού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93· τα φαρµακευτικά προϊόντα
προηγµένων θεραπειών όπως ορίζονται στο Μέρος IVτου
παρόντος παραρτήµατος.
Οποιεσδήποτε άλλες ουσίες χρησιµοποιούνται για την παρα-
σκευή ή την εξαγωγή της δραστικής ουσίας αλλά από τα
οποία δεν εξάγεται άµεσα αυτή η δραστική ουσία, όπως αντι-δραστήρια, υποστρώµατα καλλιέργειας, ορός εµβρύων
βοοειδών, πρόσθετα και αποσβεστήρες που χρησιµοποιούνται
στη χρωµατογραφία, κ.λπ., λέγονται πρώτες ύλες.
3.2.1.2.∆ιεργασία παρασκευής της δραστικής ουσίας
α) Η περιγραφή της διεργασίας παρασκευής της δραστικής
ουσίας αντιπροσωπεύει τη δέσµευση του αιτούντος για την
παρασκευή της δραστικής ουσίας. Πρέπει να παρέχονται
κατάλληλες πληροφορίες όπως ορίζεται στις κατευθυντήριες
γραµµές τις εκδοθείσες από τον Οργανισµό για να περιγρά-
φεται ικανοποιητικά η διεργασία παρασκευής και οι έλεγχοι
της διεργασίας.
β) Πρέπει να παρατίθενται όλα τα υλικά που απαιτούνται για να
παρασκευαστεί η δραστική ουσία, επισηµαίνοντας σε πιο
σηµείο της διεργασίας χρησιµοποιείται το κάθε υλικό.
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για την ποιότητα και
τον έλεγχο των υλικών αυτών. Πρέπει να παρέχονται πληρο-
φορίες που θα τεκµηριώνουν ότι τα υλικά καλύπτουν τα
σχετικά πρότυπα για την προβλεπόµενη χρήση.
Πρέπει να παρατίθενται οι πρώτες ύλες και να τεκµηριώνεται
επίσης η ποιότητα και οι έλεγχοί τους.
Πρέπει να παρέχεται η επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη
του κάθε παρασκευαστή, περιλαµβανοµένων των υπερ-
γολάβων, καθώς και κάθε προτεινόµενος χώρος παραγωγής
ή εγκατάσταση που θα συµµετέχει στην παρασκευή και στις
δοκιµές.
γ) Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, ισχύουν οι
ακόλουθες πρόσθετες απαιτήσεις.
Πρέπει να περιγράφεται και να τεκµηριώνεται η προέλευση
και το ιστορικό των αρχικών υλικών.
Όσον αφορά τα ειδικά µέτρα σχετικά µε την πρόληψη της
Μετάδοσης ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών, ο αιτών
πρέπει να τεκµηριώσει ότι η δραστική ουσία συµµορφώνεται
µε το Καθοδηγητικό Σηµείωµα για την Ελαχιστοποίηση των
Κινδύνων Μετάδοσης Παραγόντων Ζωικών Σπογγωδών Εγκε-
φαλοπαθειών µέσω Φαρµακευτικών Προϊόντων και τις
ενηµερωµένες εκδόσεις του, που δηµοσιεύει η Επιτροπή
στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.
Όταν χρησιµοποιούνται τράπεζες κυττάρων, πρέπει να
αποδεικνύεται ότι τα χαρακτηριστικά των κυττάρων παρέ-
µειναν αµετάβλητα στο επίπεδο διέλευσης που
χρησιµοποιείται για την παραγωγή και πέρα από αυτό.
Τα υλικά σπερµάτων, οι τράπεζες κυττάρων, οι δεξαµενές
ορού ή πλάσµατος και τα λοιπά υλικά βιολογικής
προέλευσης και, όποτε αυτό είναι δυνατόν, τα υλικά από τα
οποία προέρχονται τα υλικά αυτά πρέπει να δοκιµάζονται
όσον αφορά την ύπαρξη αυτοφυών παραγόντων.
Εάν η παρουσία δυνητικά παθογόνων αυτοφυών παραγόντων
είναι αναπόφευκτη, το αντίστοιχο υλικό πρέπει να χρησιµο-
ποιείται µόνο όταν η περαιτέρω επεξεργασία εξασφαλίζει
την εξάλειψη ή /και αδρανοποίησή τους, και αυτό πρέπει να
επικυρώνεται.
Όταν είναι δυνατόν, η παραγωγή εµβολίων πρέπει να βασί-
ζεται σε ένα σύστηµα παρτίδων σπερµάτων και σε
καθιερωµένες τράπεζες κυττάρων. Για εµβόλια βακτηρίων
και ιών, τα χαρακτηριστικά του µολυσµατικού παράγοντα
πρέπει να επιδεικνύονται στο σπέρµα. Επιπλέον, για τα
ζωντανά εµβόλια, η σταθερότητα των χαρακτηριστικών
απόσβεσης πρέπει να επιδεικνύεται στο σπέρµα ·εάν η2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 70
▼M2
απόδειξη αυτή δεν είναι επαρκής, τα χαρακτηριστικά
απόσβεσης πρέπει επίσης να επιδεικνύονται στο στάδιο της
παραγωγής.
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από ανθρώ-
πινο αίµα ή πλάσµα, η προέλευση και τα κριτήρια καθώς
και η διαδικασία συλλογής, µεταφοράς και αποθήκευσης του
αρχικού υλικού πρέπει να περιγράφεται και να τεκµηριώ-
νεται σύµφωνα µε τις διατάξεις που ορίζονται στο µέρος ΙΙΙ
του παρόντος παραρτήµατος.
Πρέπει να περιγράφονται οι εγκαταστάσεις και ο εξοπλισµός
παρασκευής.
δ) Πρέπει να παρέχονται, κατά περίπτωση, οι δοκιµές και τα
κριτήρια αποδοχής που εφαρµόστηκαν στην κάθε κρίσιµη
βαθµίδα, πληροφορίες για την ποιότητα και τον έλεγχο των
ενδιαµέσων και µελέτες επικύρωσης ή /και αξιολόγησης της
διεργασίας.
ε) Αν η παρουσία δυνητικά παθογόνων αυτοφυών παραγόντων
είναι αναπόφευκτη, το αντίστοιχο υλικό πρέπει να χρησιµο-
ποιείται µόνο όταν η περαιτέρω επεξεργασία εξασφαλίζει
την εξάλειψη ή /και αδρανοποίησή τους και αυτό πρέπει να
επικυρώνεται στο τµήµα που αφορά την αξιολόγηση ασφα-
λείας έναντι των ιών.
στ) Πρέπει να παρέχεται µια περιγραφή και εξέταση των σηµαν-
τικών µεταβολών που έγιναν στη διεργασία παρασκευής κατά
τη διάρκεια της ανάπτυξης ή /και της παρασκευής στον τόπο
παρασκευής της δραστικής ουσίας.
3.2.1.3.Χαρακτηρισµός της δραστικής ουσίας
Πρέπει να παρέχονται δεδοµένα που παρουσιάζουν τη δοµή και
άλλα χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας.
Πρέπει να παρέχεται επιβεβαίωση της δοµής της δραστικής
ουσίας µε βάση οποιεσδήποτε φυσικοχηµικές ή /και ανοσοχη-
µικές ή /και βιολογικές µεθόδους καθώς και πληροφορίες
σχετικά µε τις προσµίξεις.
3.2.1.4.Έλεγχος της δραστικής ουσίας
Πρέπει να παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τις
προδιαγραφές που χρησιµοποιούνται για τακτικούς ελέγχους της
δραστικής ουσίας, αιτιολόγηση για την επιλογή αυτών των
προδιαγραφών, µέθοδοι ανάλυσης και η επικύρωσή τους.
Πρέπει παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα του ελέγχου που
διενεργείται σε επιµέρους παρτίδες που έχουν παραχθεί κατά τη
διάρκεια της ανάπτυξης.
3.2.1.5.Πρότυπα ή υλικά αναφοράς
Πρέπει να επισηµαίνονται και να περιγράφονται λεπτοµερώς τα
παρασκευάσµατα και τα πρότυπα αναφοράς. Όπου χρειάζεται,
πρέπει να χρησιµοποιείται χηµικό και βιολογικό υλικό αναφοράς
της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας.
3.2.1.6.Περιέκτης και σύστηµα κλεισίµατος της δραστικής
ουσίας
Πρέπει να παρέχεται µια περιγραφή του περιέκτη και του συστή-
µατος κλεισίµατος, καθώς και οι προδιαγραφές τους.
3.2.1.7.Σταθερότητα της δραστικής ουσίας
α) Πρέπει να παρουσιάζονται συνοπτικά οι τύποι των µελετών
που διενεργήθηκαν, τα πρωτόκολλα που χρησιµοποιήθηκαν
και τα αποτελέσµατα των µελετών.
β) Τα αναλυτικά αποτελέσµατα των µελετών σταθερότητας όπου
θα περιλαµβάνονται πληροφορίες για τις αναλυτικές διαδικα-
σίες που χρησιµοποιήθηκαν για την παραγωγή των
δεδοµένων και η επικύρωση αυτών των διαδικασιών πρέπει
να παρουσιάζονται µε την κατάλληλη µορφή.
γ) Πρέπει να παρέχεται το πρωτόκολλο σταθερότητας µετά την
άδεια και η δέσµευση σταθερότητας2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 71
▼M2
3.2.2.Τελικό φαρµακευτικό προϊόν
3.2.2.1.Περιγραφή και σύνθεση του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος
Πρέπει να παρέχεται περιγραφή του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος και της σύνθεσής του. Οι πληροφορίες πρέπει να περι-
λαµβάνουν την περιγραφή της φαρµακευτικής µορφής και της
σύνθεσης µε όλα τα συστατικά του υλικού φαρµακευτικού
προϊόντος, την ποσότητά τους ανά µονάδα, τη λειτουργία των
συστατικών:
—της δραστικής ουσίας,
—του συστατικού( -ών) των εκδόχων, ασχέτως της φύσης τους ή
της χρησιµοποιούµενης ποσότητας, όπου θα περιλαµβάνονται
οι χρωστικές, τα συντηρητικά, τα συµπληρώµατα, οι σταθερο-
ποιητές, παχυρευστοποιητές, γαλακτωµατοποιητές, αρώµατα
και αρωµατικές ουσίες, κ.λπ.,
—των συστατικών, που προορίζονται για κατάποση ή για
χορήγηση µε άλλο τρόπο στον ασθενή, της εξωτερικής
κάλυψης των φαρµακευτικών προϊόντων (σκληρές κάψουλες,
µαλακές κάψουλες, κάψουλες ορθού, σακχαρόπηκτα, υµένια,
δισκία, κ.λπ.
—Αυτά τα πληροφοριακά στοιχεία πρέπει να συµπληρώνονται
µε οποιαδήποτε σχετικά δεδοµένα που καλύπτουν τον τύπο
του περιέκτη και, όταν χρειάζεται, τον τρόπο κλεισίµατός
του, καθώς και πληροφορίες για τυχόν συσκευές µε τις οποίες
θα χρησιµοποιείται ή θα χορηγείται το φαρµακευτικό προϊόν
και οι ποίες θα παραδίδονται µαζί µε το φαρµακευτικό προϊόν.
Η«συνήθης ορολογία »,που θα χρησιµοποιείται για την περι-
γραφή των συστατικών των φαρµακευτικών προϊόντων, θα
σηµαίνει, µε την επιφύλαξη της εφαρµογής των λοιπών διατά-
ξεων του άρθρου 8 (3) (γ):
—όσον αφορά ουσίες που εµφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµα-
κοποιία ή, αν δεν συµβαίνει αυτό, στην εθνική φαρµακοποιία
ενός κράτους µέλους, τον κύριο τίτλο επικεφαλής της εν λόγω
µονογραφίας, µε παραποµπή στη σχετική φαρµακοποιία,
—όσον αφορά τις λοιπές ουσίες, την κοινή διεθνή ονοµασία
(Κ∆Ο/ΙΝΝ) που συνιστά ο Παγκόσµιος Οργανισµός Υγείας
ή, αν δεν υπάρχει αυτό, την ακριβή επιστηµονική ονοµασία ·
οι ουσίες που δεν έχουν διεθνή κοινή ονοµασία ή ακριβή
επιστηµονική ονοµασία πρέπει να περιγράφονται µε δήλωση
σχετικά µε το πώς και από τι παρασκευάζονται, που θα
συµπληρώνεται, κατά περίπτωση, µε άλλες σχετικές πληροφο-
ρίες,
—όσον αφορά τις χρωστικές, χαρακτηρισµός µε τον κωδικό «E»
που τους έχει δοθεί στην οδηγία 78 /25/ΕΟΚ του Συµβουλίου
της 12ης ∆εκεµβρίου 1977 περί της προσεγγίσεως των νοµοθε-
σιών των κρατών µελών σχετικά µε τις ουσίες που µπορούν να
προστεθούν στα φάρµακα για το χρωµατισµό (1)ή/και την
οδηγία 94 /36/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου της 30ης Ιουνίου 1994 για τις χρωστικές που
µπορούν να χρησιµοποιούνται στα τρόφιµα (2).
Για να παρέχεται η «ποσοτική σύνθεση »της δραστικής ουσίας
των τελικών φαρµακευτικών προϊόντων είναι απαραίτητο,
ανάλογα µε τη σχετική φαρµακευτική µορφή, να ορίζεται ηµάζα, ή ο αριθµός των µονάδων βιολογικής δραστηριότητας, είτε
κατά µονάδα δοσολογίας είτε κατά µονάδα µάζας ή όγκου, της
κάθε δραστικής ουσίας.
Οι δραστικές ουσίες που εµφανίζονται µε τη µορφή ενώσεων ή
παραγώγων πρέπει να ορίζονται ποσοτικά µε τη συνολική µάζα
τους και, αν είναι απαραίτητο ή ενδείκνυται, µε τη µάζα της
δραστικής µονάδας ή µονάδων του µορίου.
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν µια δραστική ουσία
η οποία αποτελεί αντικείµενο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας σε
οποιοδήποτε κράτος µέλος για πρώτη φορά, η ποσοτική δήλωση
µιας δραστικής ουσίας που είναι άλας ή υδρίδιο πρέπει να εκφρά-
ζεται συστηµατικά µε βάση τη µάζα της δραστικής µονάδας ή
µονάδων στο µόριο. Όλα τα φαρµακευτικά προϊόντα που θα
λάβουν στη συνέχεια άδεια κυκλοφορίας στα κράτη µέλη πρέπει2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 72
(1)ΕΕL1 1της 14.1.1978, σ. 18.
(2)ΕΕL 237της 10.9.1994, σ. 13.
▼M2
να έχουν την ποσοτική του σύνθεση διατυπωµένη µε τον ίδιο
τρόπο για την ίδια δραστική ουσία.
Οι µονάδες βιολογικής δραστηριότητας πρέπει να χρησιµο-
ποιούνται για ουσίες που δεν µπορούν να καθοριστούν µοριακά.
Όταν µια ∆ιεθνής Μονάδα βιολογικής δραστηριότητας έχει
οριστεί από την Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας, αυτή πρέπει να
χρησιµοποιείται. Όταν δεν έχει οριστεί ∆ιεθνής Μονάδα, οι
µονάδες βιολογικής δραστηριότητας πρέπει να εκφράζονται µε
τρόπο ώστε να παρέχουν σαφείς πληροφορίες σχετικά µε τη
δραστηριότητα των ουσιών χρησιµοποιώντας, αν ισχύουν, τις
Μονάδες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας.
3.2.2.2.Φαρµακευτική ανάπτυξη
Το παρόν κεφάλαιο θα είναι αφιερωµένο στις πληροφορίες για
τις µελέτες ανάπτυξης που διενεργήθηκαν για να διευκρινιστεί
ότι η µορφή της δοσολογίας, η τυποποίηση, η διεργασία παρα-
σκευής, το σύστηµα κλεισίµατος του περιέκτη, τα
µικροβιολογικά χαρακτηριστικά και οι οδηγίες χρησιµοποίησης
είναι κατάλληλες για την προβλεπόµενη χρήση που ορίζεται
στο φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας.
Οι µελέτες που περιγράφονται στο παρόν κεφάλαιο είναι ξεχωρι-
στές από τις συνήθεις δοκιµές ελέγχου που διενεργούνται
σύµφωνα µε τις προδιαγραφές. Πρέπει να επισηµαίνονται και να
περιγράφονται οι κρίσιµες παράµετροι της τυποποίησης και τα
χαρακτηριστικά της διεργασίας που µπορούν να επηρεάσουν την
δυνατότητα αναπαραγωγής των παρτίδων, τις επιδόσεις του
φαρµακευτικού προϊόντος και την ποιότητα του φαρµακευτικού
προϊόντος. Τα συµπληρωµατικά δεδοµένα υποστήριξης, όπου
ισχύει αυτό πρέπει να έχουν παραποµπές στα σχετικά κεφάλαια
της Ενότητας 4(εκθέσεις µη κλινικών µελετών) και της
Ενότητας 5(εκθέσεις κλινικών µελετών) του φακέλου αίτησης
για άδεια κυκλοφορίας.
α) Πρέπει να τεκµηριώνεται η συµβατότητα της δραστικής
ουσίας µε τα έκδοχα καθώς και τα βασικά φυσικοχηµικά
χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας που µπορούν να
επηρεάσουν τις επιδόσεις του τελικού προϊόντος ή τη συµβα-
τότητα των διαφορετικών δραστικών ουσιών µεταξύ τους
στην περίπτωση συνδυασµένων προϊόντων.
β) Πρέπει να τεκµηριώνεται η επιλογή των εκδόχων, ιδίως όσον
αφορά τις αντίστοιχες λειτουργίες και τη συγκέντρωσή τους.
γ) Πρέπει να παρέχεται περιγραφή της ανάπτυξης του τελικού
προϊόντος, λαµβάνοντας υπόψη τον προτεινόµενο τρόπο
χορήγησης και τη χρησιµοποίηση.
δ) Πρέπει να τεκµηριώνονται τυχόν περίσσειες στην τυπο-
ποίηση.
ε) Όσον αφορά τις φυσικοχηµικές και τις βιολογικές ιδιότητες,
πρέπει να καλύπτεται και να τεκµηριώνεται κάθε παράµετρος
που αφορά τις επιδόσεις του τελικού προϊόντος.
στ) Πρέπει να παρέχεται η επιλογή και πιστοποίηση της διεργα-
σίας παρασκευής καθώς και οι διαφορές µεταξύ των
διαδικασιών παρασκευής που χρησιµοποιήθηκαν για την
παραγωγή βασικών κλινικών παρτίδων καθώς και η διεργασία
που θα χρησιµοποιείται για την παρασκευή του τελικού
προϊόντος.
ζ) Πρέπει να τεκµηριώνεται η καταλληλότητα του περιέκτη και
του συστήµατος κλεισίµατος που χρησιµοποιείται για την
αποθήκευση, τη µεταφορά και τη χρήση του τελικού
προϊόντος. Θα πρέπει ενδεχοµένως να εξεταστεί η πιθανή
αλληλεπίδραση µεταξύ του φαρµακευτικού προϊόντος και
του περιέκτη.
η) Τα µικροβιολογικά χαρακτηριστικά της µορφής της δοσολο-
γίας σε σχέση µε µη αποστειρωµένα και αποστειρωµένα
προϊόντα πρέπει να συµφωνούν και να τεκµηριώνονται όπωςορίζεται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία.
θ) Για να παρέχονται κατάλληλες και χρήσιµες πληροφορίες
για τη σήµανση πρέπει να τεκµηριώνεται η συµβατότητα
του τελικού προϊόντος µε το ή τα διαλυτικά ανασύνθεσης ή
τις συσκευές δοσολογίας.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 73
▼M2
3.2.2.3.∆ιεργασία παρασκευής του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος
α) Η περιγραφή της µεθόδου παρασκευής που θα συνοδεύει την
αίτηση για Άδεια Κυκλοφορίας δυνάµει του άρθρου 8 (3) (δ),
πρέπει να έχει συνταχθεί µε τρόπο ώστε να παρέχει µια
ικανοποιητική σύνοψη της φύσης των ενεργειών που χρησιµο-
ποιούνται.
Για το σκοπό αυτό πρέπει να περιλαµβάνει τουλάχιστον τα
εξής:
—αναφορά των διαφόρων βαθµίδων της παρασκευής περιλαµ-
βανοµένων των ελέγχων της διεργασίας και των
αντίστοιχων κριτηρίων αποδοχής, έτσι ώστε να µπορεί να
αξιολογηθεί εάν οι διαδικασίες που χρησιµοποιούνται για
την παραγωγή της φαρµακευτικής µορφής θα µπορούσαν
να επιφέρουν δυσµενείς µεταβολές στα συστατικά,
—στην περίπτωση της συνεχούς παρασκευής, πλήρεις
πληροφορίες σχετικά µε τις προφυλάξεις που λαµβάνονται
για να διασφαλιστεί η οµοιογένεια του τελικού προϊόντος,
—πειραµατικές µελέτες για την επικύρωση της διεργασίας
παρασκευής, όταν χρησιµοποιείται µια ασυνήθης µέθοδος
παρασκευής ή όταν έχει κρίσιµη σηµασία για το προϊόν,
—για τα αποστειρωµένα φαρµακευτικά προϊόντα, πληροφο-
ρίες για τις διεργασίες αποστείρωσης ή /και τις ασηπτικές
διαδικασίες που χρησιµοποιούνται,
—αναλυτικό τύπο παρτίδας.
Πρέπει να παρέχεται η επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη
του κάθε παρασκευαστή, περιλαµβανοµένων των υπερ-
γολάβων, και κάθε προτεινόµενος τόπος ή εγκατάσταση
παραγωγής που συµµετέχει στην παρασκευή και τις δοκιµές.
β) Πρέπει να περιλαµβάνονται πληροφοριακά στοιχεία σχετικά
µε τις δοκιµές ελέγχου του προϊόντος που ενδεχοµένως
διενεργούνται σε µια ενδιάµεση βαθµίδα της διεργασίας παρα-
σκευής, µε σκοπό τη διασφάλιση της συνέπειας της
διεργασίας παραγωγής.
Οι δοκιµές αυτές έχουν ουσιαστική σηµασία για τον έλεγχο
της συµµόρφωσης του φαρµακευτικού προϊόντος µε τον τύπο,
όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, ένας ενδιαφερόµενος
προτείνει µια αναλυτική µέθοδο για τη δοκιµή του τελικού
προϊόντος που δεν περιλαµβάνει τη δοκιµασία όλων των
δραστικών ουσιών (ή όλων των εκδόχων συστατικών που
υπόκεινται στις ίδιες απαιτήσεις µε τις δραστικές ουσίες).
Το ίδιο ισχύει όταν ο ποιοτικός έλεγχος του τελικού
προϊόντος εξαρτάται από δοκιµές ελέγχου ενσωµατωµένες
στη διεργασία, ιδίως εάν το φαρµακευτικό προϊόν ορίζεται
ουσιαστικά από τη µέθοδο παρασκευής του.
γ) Πρέπει να παρέχεται περιγραφή, τεκµηρίωση και αποτελέ-
σµατα των µελετών επικύρωσης για κρίσιµες βαθµίδες ή
κρίσιµες αξιολογήσεις που χρησιµοποιούνται στην διεργασία
παρασκευής.
3.2.2.4.Έλεγχος των εκδόχων
α) Όλα τα υλικά που απαιτούνται για την παρασκευή του εκδόχου
ή των εκδόχων πρέπει να παρατίθενται, επισηµαίνοντας σε πιο
σηµείο της διεργασίας χρησιµοποιείται το κάθε υλικό. Πρέπει
να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε την ποιότητα και τον
έλεγχο των υλικών αυτών. Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες
που αποδεικνύουν ότι τα υλικά πληρούν τα πρότυπα τα
σχετικά µε την προβλεπόµενη χρήση τους.
Οι χρωστικές ύλες πρέπει, σε κάθε περίπτωση, να πληρούν τις
απαιτήσεις των οδηγιών 78 /25/ΕΟΚ ή/και 94/36/ΕΚ. Επιπλέον,
οι χρωστικές ύλες πρέπει να πληρούν τα κριτήρια καθα-
ρότητας όπως ορίζονται στην οδηγία 95 /45/ΕΚ, όπως έχει
τροποποιηθεί.
β) Για κάθε έκδοχο, πρέπει να παρουσιάζονται αναλυτικά οι
προδιαγραφές και οι αιτιολογήσεις τους. Πρέπει να περιγρά-
φονται και να είναι δεόντως επικυρωµένες οι αναλυτικές
διαδικασίες.
γ) Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στα έκδοχα ανθρώπινης
ή ζωικής προέλευσης.
Όσον αφορά τα ειδικά µέτρα για την πρόληψη της µετάδοσης
ζωικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών, ο αιτών πρέπει να2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 74
▼M2
αποδείξει, και για τα έκδοχα, ότι το φαρµακευτικό προϊόν
παρασκευάζεται σύµφωνα µε το Κατευθυντήριο Σηµείωµα για
την Ελαχιστοποίηση του Κινδύνου Μετάδοσης Παραγόντων
Ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών µέσω Φαρµακευτικών
Προϊόντων και τις νεώτερες εκδόσεις του, που δηµοσιεύονται
από την Επιτροπή στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής
Ένωσης.
Η απόδειξη της συµµόρφωσης µε το προαναφερθέν Κατευθυν-
τήριο Σηµείωµα µπορεί να γίνεται είτε µε την υποβολή, κατά
προτίµηση, πιστοποιητικού καταλληλότητας µε τη σχετική
µονογραφία για τις Μεταδοτικές Σπογγώδεις Εγκεφαλο-
πάθειες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας, είτε µε την παροχή
επιστηµονικών δεδοµένων που τεκµηριώνουν τη συµµόρφωση.
δ) Νέα έκδοχα:
Για τα έκδοχα που χρησιµοποιούνται για πρώτη φορά σε
φαρµακευτικό προϊόν ή µε νέο τρόπο χορήγησης, πρέπει να
παρέχονται πλήρεις πληροφορίες για την παρασκευή, το
χαρακτηρισµό και τους ελέγχους, µε παραποµπές σε σχετικά
δεδοµένα ασφαλείας, τόσο µη κλινικά όσο και κλινικά,
σύµφωνα µε τη µορφή που περιγράφεται προηγουµένως για
τις δραστικές ουσίες.
Πρέπει να υποβληθεί ένα έγγραφο που θα περιέχει τις αναλυ-
τικές χηµικές, φαρµακευτικές και βιολογικές πληροφορίες. Οι
πληροφορίες αυτές πρέπει να είναι διαµορφωµένες µε τη
σειρά που ισχύει για το κεφάλαιο το σχετικό µε τις δραστικές
ουσίες της Ενότητας 3.
Οι πληροφορίες για τα νέα έκδοχα µπορούν να παρουσιά-
ζονται ως αυτόνοµο έγγραφο που θα ακολουθεί τη µορφή που
περιγράφεται στις προηγούµενες παραγράφους. Όταν ο αιτών
δεν είναι ο παρασκευαστής του νέου εκδόχου, αυτό το αυτό-
νοµο έγγραφο θα πρέπει να διατεθεί στον αιτούνται για
υποβολή στην αρµόδια αρχή.
Συµπληρωµατικές πληροφορίες για τις µελέτες τοξικότητας µε
το νέο έκδοχο πρέπει να παρέχονται στην Ενότητα 4του
φακέλου.
Οι κλινικές µελέτες πρέπει να παρέχονται στην Ενότητα 5.
3.2.2.5.Έλεγχος του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος
Για τον έλεγχο του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος, µια
παρτίδα ενός φαρµακευτικού προϊόντος είναι µια οµάδα που περι-
λαµβάνει όλες τις µονάδες µιας φαρµακευτικής µορφής που
παρασκευάζονται από την ίδια αρχική ποσότητα υλικών και
έχουν υποστεί την ίδια σειρά παρασκευαστικών ή /και αποστειρω-
τικών πράξεων ή, στην περίπτωση της συνεχούς διεργασίας
παραγωγής, όλες τις µονάδες που παρασκευάστηκαν σε µια δεδο-
µένη χρονική περίοδο.
Αν δεν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, η µέγιστη αποδεκτή
παρέκκλιση όσον αφορά την περιεκτικότητα του τελικού
προϊόντος σε δραστική ουσία δεν πρέπει να υπερβαίνει το ±5%
τη στιγµή της παρασκευής.
Πρέπει να παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τις
προδιαγραφές, (κυκλοφορία και διάρκεια διατήρησης) αιτιο-
λόγηση για την επιλογή, µεθόδους ανάλυσης και επικύρωσή τους.
3.2.2.6.Πρότυπα ή υλικά αναφοράς
Τα σκευάσµατα και πρότυπα αναφοράς που χρησιµοποιούνται για
τη δοκιµή του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει ναεπισηµαίνονται και να περιγράφονται λεπτοµερώς, εάν οι
σχετικές πληροφορίες δεν έχουν παρασχεθεί προηγουµένως στο
τµήµα που αφορά τη δραστική ουσία.
3.2.2.7.Περιέκτης και κλείσιµο του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος
Πρέπει να παρέχεται µια περιγραφή του περιέκτη και του συστή-
µατος κλεισίµατος, όπου θα περιλαµβάνεται η ταυτότητα του
κάθε υλικού άµεσης συσκευασίας και των προδιαγραφών τους.
Οι προδιαγραφές πρέπει να περιλαµβάνουν περιγραφή και ταυτο-
ποίηση. Εάν χρειάζεται, πρέπει να περιλαµβάνονται οι µέθοδοι
εκτός φαρµακοποιίας (µε επικύρωση).
Για µη λειτουργικά υλικά εξωτερικής συσκευασίας πρέπει να
παρέχεται µόνο µια σύντοµη περιγραφή. Για τα λειτουργικά2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 75
▼M2
υλικά της εξωτερικής συσκευασίας πρέπει να παρέχονται
συµπληρωµατικές πληροφορίες.
3.2.2.8.Σταθερότητα του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος
α) Πρέπει να παρουσιάζονται συνοπτικά οι τύποι των µελετών
που διενεργήθηκαν, τα χρησιµοποιηθέντα πρωτόκολλα και τα
αποτελέσµατα των µελετών ·
β) Τα αναλυτικά αποτελέσµατα των µελετών σταθερότητας, που
θα περιλαµβάνουν πληροφορίες για τις αναλυτικές διαδικασίες
που χρησιµοποιήθηκαν για τη δηµιουργία των δεδοµένων και
επικύρωση των διαδικασιών αυτών πρέπει να παρουσιάζονται
µε την κατάλληλη µορφή ·στην περίπτωση των εµβολίων,
πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τη σωρευτική
σταθερότητα, όπου ενδείκνυται ·
γ) Πρέπει να παρέχεται το πρωτόκολλο σταθερότητας µετά την
άδεια και η δέσµευση σταθερότητας.
4.ΕΝΟΤΗΤΑ 4: ΜΗ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΘΕΣΕΙΣ
4.1.Μορφότυπος και παρουσίαση
Το γενικό περίγραµµα της Ενότητας 4 είναι ως εξής:
—Πίνακας περιεχοµένων
—Εκθέσεις µελετών
—Φαρµακολογία
—Πρωτογενής φαρµακοδυναµική
—∆ευτερογενής φαρµακοδυναµική
—Φαρµακολογία ασφαλείας
—Φαρµακοδυναµικές αλληλοεπιδράσεις
—Φαρµακοκινητική
—Αναλυτικές µέθοδοι και εκθέσεις επικύρωσης
—Απορρόφηση
—∆ιανοµή
—Μεταβολισµός
—Αποβολή
—Φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (µη κλινικές)
—Λοιπές φαρµακοκινητικές µελέτες
—Τοξικολογία
—Τοξικότητα µεµονωµένης δόσης
—Τοξικότητα επανειληµµένων δόσεων
—Γονιδιοτοξικότητα
— In vitro
— In vivo ( περιλαµβανοµένων συνοδευτικών τοξικο-
κινητικών αξιολογήσεων)
—Καρκινογόνες ιδιότητες
—Μακροπρόθεσµες µελέτες
—Βραχυπρόθεσµες ή µεσοπρόθεσµες µελέτες
—Λοιπές µελέτες
—Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα
—Γονιµότητα και πρώιµη εµβρυακή ανάπτυξη
—Μεταγενέστερη εµβρυακή ανάπτυξη
—Προγεννητική και µεταγεννητική ανάπτυξη
—Μελέτες στις οποίες χορηγούνται δόσεις ή /και
διενεργείται περαιτέρω αξιολόγηση στα νεογνά
(νεαρά ζώα)
—Τοπική ανοχή
—Λοιπές µελέτες τοξικότητας
—∆ηµιουργία αντιγόνων
—Ανοσοτοξικότητα
—Μηχανιστικές µελέτες
—Εξάρτηση
—Μεταβολίτες
—Προσµίξεις
—Λοιπά
—Βιβλιογραφικές αναφορές2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 76
▼M2
4.2.Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις
Θα δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα επιλεγµένα στοιχεία.
(1)Οι φαρµακολογικές και τοξικολογικές δοκιµές πρέπει να
παρουσιάζουν τα εξής:
α) τη δυνητική τοξικότητα του προϊόντος και οποιονδήποτε
επικίνδυνων ή ανεπιθύµητων τοξικών αποτελεσµάτων που
ενδέχεται να εµφανιστούν υπό τις προτεινόµενες συνθήκες
χρήσης σε ανθρώπους ·αυτά πρέπει να αξιολογούνται σε
σχέση µε τη σχετική παθολογική κατάσταση ·
β) τις φαρµακολογικές ιδιότητες του προϊόντος, τόσο σε
ποιοτική όσο και σε ποσοτική σχέση µε την προτεινόµενη
χρήση σε ανθρώπους. Όλα τα αποτελέσµατα πρέπει να
είναι αξιόπιστα και να έχουν δυνατότητα γενικής εφαρ-
µογής. Όταν χρειάζεται, πρέπει να χρησιµοποιούνται
µαθηµατικές και στατιστικές διαδικασίες για το σχεδιασµό
των πειραµατικών µεθόδων και για την αξιολόγηση των
αποτελεσµάτων.
Επιπλέον, είναι απαραίτητο για τους κλινικούς ιατρούς να
δίνονται πληροφορίες σχετικά µε το θεραπευτικό και τοξι-
κολογικό δυναµικό του προϊόντος.
(2)Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, όπως τα ανοσο-
λογικά φαρµακευτικά προϊόντα και τα φαρµακευτικά
προϊόντα που προέρχονται από ανθρώπινο αίµα ή πλάσµα, οι
απαιτήσεις της παρούσας Ενότητας θα πρέπει ενδεχοµένως να
προσαρµοστούν για τα επιµέρους προϊόντα ·εποµένως, το
πρόγραµµα δοκιµών που θα εφαρµοστεί πρέπει να αιτιολο-
γείται από τον αιτούντα.
Για την κατάρτιση του προγράµµατος δοκιµών, πρέπει να
λαµβάνονται υπόψη τα εξής:
Όλες οι δοκιµές που απαιτούν επανειληµµένη χορήγηση του
προϊόντος πρέπει να σχεδιαστούν έτσι ώστε να λαµβάνουν
υπόψη την πιθανή εµφάνιση αντισωµάτων και την παρέµβασή
τους·
θα πρέπει να καλύπτεται η εξέταση της αναπαραγωγικής
λειτουργίας, της εµβρυακής και περιγεννητικής τοξικότητας,
του µεταλλαξιογόνου δυναµικού και του καρκινογόνου δυνα-
µικού. Όταν θεωρούνται υπεύθυνα τα συστατικά εκτός της
δραστικής ουσίας, η µελέτη µπορεί να αντικατασταθεί από
την επικύρωση της αφαίρεσής τους.
(3)Θα πρέπει να διερευνάται η τοξικολογία και η φαρµακοκινη-
τική ενός εκδόχου που χρησιµοποιείται για πρώτη φορά στο
φαρµακευτικό τοµέα.
(4)Όταν υπάρχει πιθανότητα σηµαντικής υποβάθµισης κατά τη
διάρκεια της αποθήκευσης του φαρµακευτικού προϊόντος,
πρέπει να εξετάζεται η τοξικολογία των προϊόντων αποικο-
δόµησης.
4.2.1.Φαρµακολογία
Η φαρµακολογική µελέτη πρέπει να ακολουθεί δύο ξεχωριστές
γραµµές προσέγγισης.
—Πρώτον, πρέπει να διερευνηθούν και να περιγραφούν καταλ-
λήλως οι ενέργειες οι σχετικές µε την προτεινόµενη
θεραπευτική χρήση. Όπου είναι δυνατόν, πρέπει να χρησιµο-
ποιούνται αναγνωρισµένες και επικυρωµένες αξιολογήσεις,
τόσο όπως είναι in vivoόσο και in vitro.Οι καινοτόµες πειρα-
µατικές τεχνικές πρέπει να περιγράφονται µε τόση
λεπτοµέρεια ώστε να είναι δυνατή η αναπαραγωγή τους. Τα
αποτελέσµατα πρέπει να εκφράζονται ποσοτικά χρησιµο-
ποιώντας, για παράδειγµα, καµπύλες δόσης —
αποτελέσµατος, καµπύλες χρόνου —αποτελέσµατος κ.λπ.
Όπου είναι δυνατόν, πρέπει να γίνονται συγκρίσεις µε δεδο-
µένα σχετικά µε µια ουσία ή ουσίες µε παρεµφερή
θεραπευτική δράση.
—∆εύτερον, ο αιτών πρέπει να διερευνήσει τα δυνητικά
ανεπιθύµητα φαρµακοδυναµικά αποτελέσµατα της ουσίας σε
φυσιολογικές λειτουργίες. Οι έρευνες αυτές πρέπει να
διενεργηθούν µε έκθεση στο προσδοκώµενο θεραπευτικό
φάσµα και πάνω από αυτό. Οι πειραµατικές τεχνικές, αν δεν
είναι τυποποιηµένες διαδικασίες πρέπει να περιγράφονται
τόσο λεπτοµερώς ώστε να είναι δυνατή η αναπαραγωγή τους,
και ο ερευνητής πρέπει να τεκµηριώσει την εγκυρότητά τους.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 77
▼M2
Πρέπει να διερευνώνται τυχόν υποψίες για αλλαγή της
απόκρισης λόγω της επανειληµµένης χορήγησης της ουσίας.
Για τη φαρµακοδυναµική αλληλεπίδραση του φαρµακευτικού
προϊόντος, οι δοκιµές σχετικά µε συνδυασµούς δραστικών ουσιών
µπορούν να βασίζονται είτε σε φαρµακολογικές αρχές είτε σε
ενδείξεις θεραπευτικού αποτελέσµατος. Στην πρώτη περίπτωση,
η φαρµακοδυναµική µελέτη πρέπει να αποδεικνύει αυτές τις
αλληλεπιδράσεις, λόγω των οποίων ο συνδυασµός µπορεί να
έχει αξία για θεραπευτική χρήση. Στην δεύτερη περίπτωση,
όταν επιδιώκεται επιστηµονική αιτιολόγηση για το συνδυασµό
µέσω θεραπευτικών πειραµάτων, η έρευνα θα καθορίζει εάν τα
αποτελέσµατα τα προσδοκώµενα από το συνδυασµό µπορούν να
επιδειχθούν σε ζώα, και πρέπει να διερευνάται τουλάχιστον η
σηµασία τυχόν παραπλεύρων αποτελεσµάτων.
4.2.2.Φαρµακοκινητική
Φαρµακοκινητική σηµαίνει µελέτη της πορείας της δραστικής
ουσίας, και των µεταβολιτών της, στο εσωτερικό του οργανισµού,
και καλύπτει τη µελέτη της απορρόφησης, της διανοµής, του
µεταβολισµού (βιο -µετασχηµατισµού) και της αποβολής των
ουσιών αυτών.
Η µελέτη αυτών των διαφορετικών φάσεων µπορεί να διενεργ-
ηθεί µέσω φυσικών, χηµικών ή ενδεχοµένως βιολογικών
µεθόδων, και µέσω παρατήρησης της πραγµατικής φαρµακοδυνα-
µικής δραστηριότητας της ίδιας της ουσίας.
Οι πληροφορίες για τη διανοµή και την αποβολή θα είναι αναγ-
καίες σε όλες τις περιπτώσεις όπου τα δεδοµένα αυτά είναι
απαραίτητα για τον καθορισµό της δοσολογίας για τους ανθρώ-
πους, και σχετικά µε χηµειοθεραπευτικές ουσίες (αντιβιοτικά,
κ.λπ.) και ουσίες των οποίων η χρήση εξαρτάται από τα µη
φαρµακοδυναµικά αποτελέσµατά τους (π.χ. διάφορες διαγνω-
στικές ουσίες, κ.λπ.).
Μπορούν επίσης να διενεργηθούν µελέτες Ι n vitroµε το πλεο-
νέκτηµα της χρήσης ανθρώπινου υλικού για σύγκριση µε ζωικό
υλικό (π.χ. δέσµευση πρωτεϊνών, µεταβολισµός, αλληλεπίδραση
µεταξύ φαρµάκων).
Είναι απαραίτητη η φαρµακοκινητική διερεύνηση όλων των
φαρµακολογικά δραστικών ουσιών. Στην περίπτωση νέων συνδυα-
σµών γνωστών ουσιών, που έχουν διερευνηθεί σύµφωνα µε τις
διατάξεις της παρούσας οδηγίας, ενδέχεται να µην απαιτούνται
φαρµακοκινητικές µελέτες, εάν οι δοκιµές τοξικότητας και τα
θεραπευτικά πειράµατα δικαιολογούν την απουσία τους.
Το φαρµακοκινητικό πρόγραµµα πρέπει να είναι σχεδιασµένο
έτσι ώστε να είναι δυνατή η σύγκριση και προβολή µεταξύ ζώων
και ανθρώπων.
4.2.3. Tοξικολογία
α) Τοξικολογία µεµονωµένης δόσης
∆οκιµή τοξικολογίας µεµονωµένης δόσης σηµαίνει ποιοτική
και ποσοτική µελέτη των τοξικών αντιδράσεων, που µπορούν
να προκύψουν από µια µεµονωµένη χορήγηση της δραστικής
ουσίας ή ουσιών που περιέχονται στο φαρµακευτικό προϊόν,
µε τις αναλογίες και τη φυσικοχηµική κατάσταση στην οποία
βρίσκονται στο πραγµατικό προϊόν.
Η δοκιµή τοξικότητας µεµονωµένης δόσης πρέπει να
διενεργηθεί σύµφωνα µε τις σχετικές κατευθυντήριες
γραµµές που εκδίδονται από τον οργανισµό.
β) Τοξικότητα επανειληµµένων δόσεων
Οι δοκιµές τοξικότητας επανειληµµένων δόσεων σκοπό
έχουν να αποκαλύψουν τυχόν φυσιολογικές ή /και ανατοµο-
παθολογικές µεταβολές που προκαλούνται από την
επανειληµµένη χορήγηση της δραστικής ουσίας ή του
συνδυασµού δραστικών ουσιών υπό εξέταση, και να προσδιο-
ρίσει µε ποιο τρόπο οι µεταβολές αυτές σχετίζονται µε τη
δοσολογία.
Γενικά, είναι επιθυµητό να εκτελούνται δύο δοκιµές: µια
βραχυπρόθεσµη, µε διάρκεια δύο ως τεσσάρων εβδοµάδων,
και µια µακροπρόθεσµη. Η διάρκεια της δεύτερης θα
εξαρτάται από τις συνθήκες κλινικής χρήσης. Σκοπός της
είναι η περιγραφή των δυνητικών αρνητικών αποτελεσµάτων
στα οποία θα πρέπει να δοθεί προσοχή στις κλινικές µελέτες.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 78
▼M2
Η διάρκεια ορίζεται στις σχετικές κατευθυντήριες γραµµές
που εκδίδει ο οργανισµός.
γ) Γονιδιοτοξικότητα
Οι σκοποί της µελέτης του µεταλλαξιογόνου και κλαστο-
γόνου δυναµικού είναι να αποκαλύψει τις µεταβολές που
µπορεί να προκαλέσει µια ουσία στο γενετικό υλικό των
ατόµων ή των κυττάρων. Οι µεταλλαξιογόνες ουσίες µπορούν
να αποτελούν κίνδυνο για την υγεία δεδοµένου ότι η έκθεση
σε ένα µεταλλαξιογόνο παράγοντα φέρει τον κίνδυνο
πρόκλησης µετάλλαξης του πυρήνα, µε δυνατότητα κληρονο-
µικών ανωµαλιών, και κίνδυνο σωµατικών µεταλλάξεων
περιλαµβανοµένων αυτών που οδηγούν σε καρκίνο. Οι
µελέτες αυτές είναι υποχρεωτικές για κάθε νέα ουσία.
δ) Καρκινογόνες ιδιότητες
Κανονικά θα απαιτούνται δοκιµές για να αποκαλυφθούν
τυχόν καρκινογόνα αποτελέσµατα:
1.Οι µελέτες αυτές πρέπει να διενεργούνται για κάθε φαρµα-
κευτικό προϊόν του οποίου η αναµενόµενη κλινική χρήση
θα είναι για παρατεταµένη περίοδο της ζωής ενός ασθε-
νούς, είτε συνεχώς είτε επαναληπτικά κατά διαστήµατα.
2.Οι µελέτες αυτές συνιστώνται επίσης για ορισµένα φαρµα-
κευτικά προϊόντα εάν υπάρχουν ανησυχίες σχετικά µε το
καρκινογόνο δυναµικό τους, π.χ. από προϊόντα της ίδιας
κλάσης ή παρόµοιας δοµής, είτε από ενδείξεις σε
επανειληµµένες µελέτες τοξικότητας δόσεων.
3.Οι µελέτες όσον αφορά σαφώς γενοτοξικές ενώσεις σαφώς
δεν είναι απαραίτητες δεδοµένου ότι υποτίθεται ότι είναι
καρκινογόνες για όλα τα είδη, πράγµα που συνεπάγεται
κίνδυνο για τους ανθρώπους. Αν ένα τέτοιο φαρµακευτικό
προϊόν προορίζεται για χρόνια χορήγηση σε ανθρώπους,
µπορεί να είναι απαραίτητη µια χρόνια µελέτη για τον
προσδιορισµό πρώιµων ογκογενητικών αποτελεσµάτων.
ε) Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα
Πρέπει να εκτελείται διερεύνηση της πιθανής παρεµπόδισης
των αναπαραγωγικών λειτουργιών των αρρένων ή των θηλέων
καθώς και τα επιβλαβή αποτελέσµατα για τους απογόνους, µε
κατάλληλες δοκιµές.
Οι δοκιµές αυτές περιλαµβάνουν τις µελέτες αποτελεσµάτων
για την αναπαραγωγική λειτουργία ενηλίκων αρρένων ή
θηλέων, µελέτες των τοξικών και τερατογόνων αποτε-
λεσµάτων σε όλες τις βαθµίδες ανάπτυξης από τη σύλληψη
µέχρι τη σεξουαλική ωριµότητα καθώς και λανθάνοντα
αποτελέσµατα, όταν το υπό εξέταση φαρµακευτικό προϊόν
χορηγείται σε θήλεα κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης.
Η παράλειψη αυτών των δοκιµών πρέπει να αιτιολογείται
δεόντως.
Ανάλογα µε την ενδεικνυόµενη χρήση του φαρµακευτικού
προϊόντος, ενδεχοµένως να απαιτούνται συµπληρωµατικές
µελέτες που θα καλύπτουν την ανάπτυξη όταν χορηγείται το
φαρµακευτικό προϊόν στους απογόνους.
Οι µελέτες εµβρυακής τοξικότητας πρέπει κανονικά να
διενεργούνται σε δύο είδη θηλαστικών, ένα από τα οποία
δεν πρέπει να είναι τρωκτικό. Οι περιγενητικές και µετα-
γενητικές µελέτες πρέπει να διενεργούνται σε ένα
τουλάχιστον είδος. Αν ο µεταβολισµός ενός φαρµακευτικού
προϊόντος σε ένα συγκεκριµένο είδος είναι γνωστό ότι είναι
παρόµοιος µε του ανθρώπου, είναι επιθυµητό να περιλαµβά-
νεται το είδος αυτό. Είναι επίσης επιθυµητό το ένα από αυτά
τα είδη να είναι το ίδιο µε αυτό που χρησιµοποιήθηκε στις
µελέτες τοξικότητας επανειληµµένων δόσεων.
Κατά τον καθορισµό του σχεδιασµού των µελετών πρέπει να
λαµβάνεται υπόψη το επίπεδο των επιστηµονικών γνώσεων
κατά το χρόνο της κατάθεσης της αίτησης.
στ) Τοπική ανοχή
Σκοπός των µελετών τοπικής ανοχής είναι να διευκρινιστεί
εάν τα φαρµακευτικά προϊόντα (τόσο οι δραστικές ουσίες
όσο και τα έκδοχα) γίνονται ανεκτά σε διάφορα σηµεία του
σώµατος, που µπορούν να έρθουν σε επαφή µε το φαρµακευ-
τικό προϊόν ως αποτέλεσµα της χορήγησής του σε κλινική
χρήση. Η στρατηγική δοκιµών πρέπει να είναι τέτοια ώστε2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 79
▼M2
τυχόν µηχανικά αποτελέσµατα της χορήγησης ή καθαρά
φυσικοχηµικές δράσεις του προϊόντος να µπορούν να
διακριθούν από τις τοξικολογικές ή τις φαρµακοδυναµικές
δράσεις.
Οι δοκιµές τοπικής ανοχής πρέπει να διενεργούνται µε το
σκεύασµα που αναπτύσσεται για ανθρώπινη χρήση, χρησιµο-
ποιώντας το µέσο ή /και τα έκδοχα για τη χορήγηση στην
οµάδα ελέγχου. Όπου είναι απαραίτητο πρέπει να περιλαµβά-
νονται θετικοί έλεγχοι /ουσίες αναφοράς.
Ο σχεδιασµός των δοκιµών τοπικής ανοχής (επιλογή είδους,
διάρκεια, συχνότητα και οδός χορήγησης, δόσεις) θα
εξαρτάται από το προς διερεύνηση πρόβληµα και τις προτει-
νόµενες συνθήκες χορήγησης σε κλινική χρήση. Πρέπει να
διενεργείται αναστρεψιµότητα των τοπικών κακώσεων, όπου
ισχύει αυτό.
Οι µελέτες σε ζώα µπορούν να υποκατασταθούν από επικυρω-
µένες δοκιµές in vitro µε την προϋπόθεση ότι τα
αποτελέσµατα των δοκιµών έχουν συγκρίσιµη ποιότητα και
χρησιµότητα για τους σκοπούς της αξιολόγησης ασφαλείας.
Για χηµικές ουσίες που εφαρµόζονται στο δέρµα (π.χ. δερµα-
τικές, πρωκτικές, κολπικές) πρέπει να αξιολογείται το
δυναµικό ευαισθητοποίησης σε ένα τουλάχιστον από τα
συστήµατα δοκιµών που είναι διαθέσιµα σήµερα (αξιολόγηση
ινδικού χοιριδίου ή αξιολόγηση τοπικού λεµφικού κόµβου).
5.ΕΝΟΤΗΤΑ 5: ΕΚΘΕΣΕΙΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ
5.1.Μορφότυπος και παρουσίαση
Το γενικό περίγραµµα της Ενότητας 5 έχει ως εξής:
—Πίνακας περιεχοµένων για τις εκθέσεις κλινικών µελετών
—Πινακοποιηµένη παράθεση όλων των κλινικών µελετών
—Εκθέσεις κλινικών µελετών
—Εκθέσεις βιοφαρµακευτικών µελετών
—Εκθέσεις µελετών βιοδιαθεσιµότητας
—Εκθέσεις συγκριτικών µελετών βιοδιαθεσιµότητας και
βιο-ισοδυναµίας
—Έκθεση µελέτης συσχέτισης Ι n vitro — In vivo
—Εκθέσεις βιοαναλυτικών και αναλυτικών µεθόδων
—Εκθέσεις µελετών που αφορούν τη φαρµακοκινητική χρησιµο-
ποιώντας ανθρώπινα βιοϋλικά
—Εκθέσεις µελετών δέσµευσης πρωτεϊνών πλάσµατος
—Εκθέσεις µελετών ηπατικού µεταβολισµού και αλληλε-
πίδρασης
—Εκθέσεις µελετών που χρησιµοποιούν άλλα ανθρώπινα
βιοϋλικά
—Εκθέσεις ανθρώπινων φαρµακοκινητικών µελετών
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής και αρχικής
ανεκτικότητας µε υγιή υποκείµενα
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής και αρχικής
ανεκτικότητας σε ασθενείς
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής εγγενών παρα-
γόντων
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής εξωγενών παρα-
γόντων
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής πληθυσµού
—Εκθέσεις ανθρώπινων φαρµακοδυναµικών µελετών
—Φαρµακοδυναµική και φαρµακοκινητική σε υγιή
υποκείµενα /εκθέσεις φαρµακοδυναµικών µελετών
—Φαρµακοδυναµική και φαρµακοκινητική ασθενών /εκθέ-
σεις φαρµακοδυναµικών µελετών
—Εκθέσεις µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας
—Εκθέσεις µελετών ελεγχοµένων κλινικών µελετών που
αφορούν την υποστηριζόµενη ένδειξη
—Εκθέσεις µελετών µη ελεγχοµένων κλινικών µελετών
—Εκθέσεις αναλύσεων δεδοµένων από περισσότερες της
µιας µελέτης περιλαµβανοµένων τυχόν επίσηµων2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 80
▼M2
ενοποιηµένων αναλύσεων, µετα -αναλύσεων και αναλύ-
σεων γεφύρωσης
—Λοιπές εκθέσεις µελετών
—Εκθέσεις σχετικά µε την εµπειρία µετά την κυκλοφορία
—Βιβλιογραφικές παραποµπές
5.2.Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις
Θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα επιλεγµένα
στοιχεία.
α) Τα κλινικά πληροφοριακά στοιχεία που πρέπει να παρέ-
χονται δυνάµει των άρθρων 8 (3) (i) και10 (1)πρέπει να
καθιστούν δυνατή τη διαµόρφωση επαρκών θεµελιωµένης
και επιστηµονικά έγκυρης γνώµης σχετικά µε το εάν το
φαρµακευτικό προϊόν πληροί τα κριτήρια που διέπουν τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Κατά συνέπεια, µια ουσια-
στικής σηµασίας απαίτηση είναι να κοινοποιούνται τα
αποτελέσµατα όλων των κλινικών δοκιµών, τόσο τα ευνοϊκά
όσο και τα δυσµενή.
β) Πριν από τις κλινικές δοκιµές πρέπει πάντοτε να διενερ-
γούνται κατάλληλες φαρµακολογικές και τοξικολογικές
δοκιµές, που θα γίνονται σε ζώα σύµφωνα µε τις απαιτήσεις
της Ενότητας 4του παρόντος παραρτήµατος. Ο ερευνητής
πρέπει να ενηµερώνεται σχετικά µε τα συµπεράσµατα των
φαρµακολογικών και τοξικολογικών µελετών και, κατά συνέ-
πεια, ο αιτών πρέπει να του διαθέτει τουλάχιστον το
φυλλάδιο του ερευνητή, το οποίο θα περιλαµβάνει όλες τις
σχετικές πληροφορίες που είναι γνωστές πριν από την
έναρξη µιας κλινικής δοκιµής, περιλαµβανοµένων χηµικών,
φαρµακευτικών και βιολογικών δεδοµένων, τοξικολογικών,
φαρµακοκινητικών και φαρµακοδυναµικών δεδοµένων σε
ζώα και τα αποτελέσµατα προηγούµενων κλινικών δοκιµών,
µε κατάλληλα δεδοµένα που θα δικαιολογούν τη φύση, την
κλίµακα και τη διάρκεια της προτεινόµενης δοκιµής ·οι
πλήρεις φαρµακολογικές και τοξικολογικές εκθέσεις πρέπει
να παρέχονται εφόσον ζητηθούν. Για τα υλικά ανθρώπινης ή
ζωικής προέλευσης, πρέπει να χρησιµοποιούνται όλα τα
διαθέσιµα µέσα για να διασφαλιστεί η ασφάλεια από τη
µετάδοση µολυσµατικών παραγόντων πριν από την έναρξη
της δοκιµής.
γ) Οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας πρέπει να µεριµνήσουν για
τη διατήρηση των βασικών εγγράφων των κλινικών δοκιµών
(περιλαµβανοµένων των εντύπων των εκθέσεων περιπτώ-
σεων) εκτός από τα ιατρικά αρχεία των υποκειµένων, που θα
διατηρούνται από τους ιδιοκτήτες των δεδοµένων:
—για 15 τουλάχιστον έτη µετά την ολοκλήρωση ή τη
διακοπή της δοκιµής,
—ή για δύο τουλάχιστον έτη µετά τη χορήγηση της τελευ-
ταίας άδειας κυκλοφορίας στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα και
όταν δεν υπάρχουν εκκρεµείς ή προβλεπόµενες αιτήσεις
για άδεια κυκλοφορίας στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα,
—ή για δύο τουλάχιστον έτη µετά την επίσηµη διακοπή της
κλινικής ανάπτυξης του υπό εξέταση προϊόντος.
Τα ιατρικά αρχεία των υποκειµένων θα πρέπει να διατη-
ρούνται από το νοσοκοµείο, το ίδρυµα ή το ιδιωτικό ιατρείο
σύµφωνα µε την ισχύουσα νοµοθεσία και σύµφωνα µε τη
µέγιστη επιτρεπόµενη χρονική περίοδο.
Εντούτοις, τα έγγραφα µπορεί να διατηρούνται για µεγαλύ-
τερη χρονική περίοδο, εάν αυτό απαιτείται από τις
ισχύουσες κανονιστικές απαιτήσεις ή µετά από συµφωνία µε
τον υποστηρικτή. Ο υποστηρικτής είναι υπεύθυνος να πληρο-
φορεί το νοσοκοµείο, το ίδρυµα ή το ιδιωτικό ιατρείο
σχετικά µε το από πότε δεν χρειάζεται να διατηρούνται
πλέον τα έγγραφα αυτά.
Ο υποστηρικτής ή άλλος ιδιοκτήτης των δεδοµένων πρέπει
να διατηρεί όλα τα άλλα έγγραφα τα σχετικά µε την δοκιµή
εφόσον χορηγηθεί άδεια στο προϊόν. Τα έγγραφα αυτά
πρέπει να περιλαµβάνουν τα εξής: το πρωτόκολλο που περι-
λαµβάνει το σκεπτικό, τους στόχους και το στατιστικό
σχεδιασµό και µεθοδολογία της δοκιµής, µε τους όρους υπό
τους οποίους γίνεται η εκτέλεση και η διαχείρισή της, και
πληροφορίες για το εξεταζόµενο προϊόν, το φαρµακευτικό
προϊόν αναφοράς ή /και το εικονικό φάρµακο που χρησιµο-2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 81
▼M2
ποιήθηκε ·τις τυποποιηµένες λειτουργικές διαδικασίες ·όλες
τις γραπτές γνώµες σχετικά µε το πρωτόκολλο και τις διαδι-
κασίες·το φυλλάδιο του ερευνητή ·έντυπα
περιπτωσιολογικής έκθεσης για κάθε αντικείµενο δοκιµής ·
τελική έκθεση ·πιστοποιητικά ελέγχου, αν υπάρχουν. Η
τελική έκθεση πρέπει να διατηρείται από τον υποστηρικτή
ή τον µετέπειτα ιδιοκτήτη, για 5 έτη από τότε που το φαρµα-
κευτικό προϊόν δεν διαθέτει πλέον άδεια.
Επιπλέον, για τις δοκιµές που διενεργούνται στο εσωτερικό
της Ευρωπαϊκής Κοινότητας, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφο-
ρίας πρέπει να λαµβάνει ενδεχόµενα συµπληρωµατικά µέτρα
για την αρχειοθέτηση της τεκµηρίωσης σύµφωνα µε τις
διατάξεις της οδηγίας 2001 /20/ΕΚ και των αναλυτικών
κατευθυντηρίων γραµµών εφαρµογής.
Κάθε µεταβολή της ιδιοκτησίας των δεδοµένων πρέπει να
τεκµηριώνεται.
Όλα τα δεδοµένα και τα έγγραφα πρέπει να διατίθενται εάν
ζητηθούν από τις αρµόδιες αρχές.
δ) Τα πληροφοριακά στοιχεία για κάθε κλινική δοκιµή πρέπει
να περιέχουν επαρκείς λεπτοµέρειες ώστε να επιτρέπουν τηδιαµόρφωση αντικειµενικής κρίσης:
—το πρωτόκολλο, όπου περιλαµβάνεται το σκεπτικό, οι
στόχοι και ο στατιστικός σχεδιασµός και η µεθοδολογία
της δοκιµής, µε τους όρους υπό τους οποίους πραγµατο-
ποιείται η εκτέλεση και η διαχείριση, και λεπτοµέρειες
για το εξεταζόµενο φαρµακευτικό προϊόν που χρησιµο-
ποιείται.
—πιστοποιητικά ελέγχου, εάν υπάρχουν
—κατάλογο του ερευνητή (των ερευνητών), και κάθε
ερευνητής πρέπει να δίνει το όνοµα, τη διεύθυνση, τους
διορισµούς, τα προσόντα και τα κλινικά καθήκοντά του,
να δηλώνει που διενεργήθηκε η δοκιµή και να συγκεν-
τρώνει τις πληροφορίες σχετικά µε κάθε ασθένεια
ξεχωριστά, όπου θα περιλαµβάνονται έντυπα περιπτωσιο-
λογικής έκθεσης για κάθε υποκείµενο δοκιµών
—τελική έκθεση υπογεγραµµένη από τον ερευνητή και, για
πολυκεντρικές δοκιµές, από όλους τους ερευνητές ή τον
συντονιστή (κύριο) ερευνητή.
ε) Τα προαναφερθέντα πληροφοριακά στοιχεία των κλινικών
δοκιµών πρέπει να διαβιβάζονται στις αρµόδιες αρχές. Εντού-
τοις, µετά από συµφωνία µε τις αρµόδιες αρχές, ο αιτών
µπορεί να παραλείψει µέρος των πληροφοριών αυτών. Η
πλήρης τεκµηρίωση πρέπει να παρέχεται αµέσως εφόσον
ζητηθεί.
Ο ερευνητής, στα συµπεράσµατά του σχετικά µε τα πειρα-
µατικά στοιχεία, πρέπει να εκφράζει γνώµη σχετικά µε την
ασφάλεια του προϊόντος υπό κανονικές συνθήκες χρήσης,
την ανεκτικότητά του, την αποτελεσµατικότητά του και κάθε
χρήσιµη πληροφορία που αφορά ενδείξεις και αντενδείξεις,
δοσολογία και µέση διάρκεια της αγωγής καθώς και τυχόν
ιδιαίτερες προφυλάξεις που πρέπει να λαµβάνονται κατά τη
διάρκεια της αγωγής και τα κλινικά συµπτώµατα της υπερβο-
λικής δόσης. Στην έκθεση σχετικά µε τα αποτελέσµατα µιας
πολυκεντρικής µελέτης, ο κύριος ερευνητής πρέπει, στα
συµπεράσµατά του, να εκφράζει γνώµη σχετικά µε την
ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα του ερευνούµενου
φαρµακευτικού προϊόντος εξ ονόµατος όλων των κέντρων.
στ) Οι κλινικές παρατηρήσεις πρέπει να συνοψίζονται για κάθε
δοκιµή, αναφέροντας τα εξής:
1)τον αριθµό και το φύλο των υποκειµένων που δέχθηκαν
την αγωγή ·
2)την επιλογή και την ηλιακή κατανοµή των οµάδων
ασθενών που ερευνώνται και τις συγκριτικές δοκιµές ·
3)τον αριθµό των ασθενών που αποχώρησαν πρόωρα από τις
δοκιµές και τους λόγους αυτής της αποχώρησης ·
4)όταν διεξήχθησαν ελεγχόµενες δοκιµές υπό τις ανωτέρω
συνθήκες, εάν στην οµάδα ελέγχου:
—δεν χορηγήθηκε αγωγή
—χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 82
▼M2
—χορηγήθηκε άλλο φαρµακευτικό προϊόν µε γνωστό
αποτέλεσµα
—χορηγήθηκε άλλη αγωγή, εκτός από θεραπεία µε
χρήση φαρµακευτικών προϊόντων
5)η συχνότητα των παρατηρηθεισών αρνητικών αντιδρά-
σεων·
6)πληροφορίες σχετικά µε ασθένειες που ενδεχοµένως αντι-
µετωπίζουν αυξηµένο κίνδυνο, π.χ. ηλικιωµένα άτοµα,
παιδιά, γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης ή της
περιόδου, ή που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή λόγω της
φυσιολογικής ή παθολογικής κατάστασής τους ·
7)παραµέτρους ή κριτήρια αξιολόγησης της αποτελεσµατι-
κότητας και τα αποτελέσµατα µε βάση τις παραµέτρους
αυτές·
8)µια στατιστική αξιολόγηση των αποτελεσµάτων όταν αυτό
είναι απαραίτητο λόγω του σχεδιασµού των δοκιµών και
τους σχετικούς µεταβλητούς συντελεστές.
ζ) Επιπλέον, ο ερευνητής πρέπει πάντοτε να αναφέρει τις
παρατηρήσεις του σχετικά µε τα εξής:
1)τυχόν σηµεία εθισµού, εξάρτησης ή δυσκολίας διακοπής
της λήψης του φαρµακευτικού προϊόντος εκ µέρους των
ασθενών ·
2)τυχόν αλληλεπιδράσεις που παρατηρήθηκαν µε άλλα
φαρµακευτικά προϊόντα που χορηγούνται ταυτόχρονα ·
3)τα κριτήρια που καθορίζουν τον αποκλεισµό ορισµένων
ασθενών από τις δοκιµές ·
4)τυχόν θανάτους που σηµειώθηκαν κατά τη διάρκεια της
δοκιµής ή κατά την ακόλουθη περίοδο.
η) Τα πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε έναν νέο συνδυασµό
φαρµακευτικών ουσιών πρέπει να είναι τα ίδια µε αυτά που
απαιτούνται για νέα φαρµακευτικά προϊόντα και πρέπει να
τεκµηριώνουν την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα
του συνδυασµού.
θ) Πρέπει να αιτιολογείται η ολική ή µερική παράληψη δεδο-
µένων. Εάν εµφανιστούν απροσδόκητα αποτελέσµατα κατά
τη διάρκεια των δοκιµών, πρέπει να διεξαχθούν και να
ανασκοπηθούν συµπληρωµατικές προκλινικές τοξικολογικές
και φαρµακολογικές δοκιµές.
ι) Εάν το φαρµακευτικό προϊόν προορίζεται για µακροχρόνια
χορήγηση, πρέπει να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία
για τυχόν τροποποίηση της φαρµακολογικής δράσης µετά
από επανειληµµένη χορήγηση, καθώς και τον καθορισµό
µακροπρόθεσµης δοσολογίας.
5.2.1.Εκθέσεις βιοφαρµακευτικών µελετών
Πρέπει να παρέχονται εκθέσεις µελετών βιοδιαθεσιµότητας,
συµπληρωµατικής βιοδιαθεσιµότητας, εκθέσεις µελετών βιο -
ισοδυναµίας, εκθέσεις µελέτης συσχέτισης in vitro καιin vivo
και οι βιοαναλυτικές και αναλυτικές µέθοδοι.
Επιπλέον, πρέπει να διενεργηθεί αξιολόγηση της βιοδιαθεσι-
µότητας όταν είναι απαραίτητο για να αποδειχθεί η βιο -
ισοδυναµία των φαρµακευτικών προϊόντων που αναφέρονται στο
άρθρο10 (1) (α).
5.2.2.Εκθέσεις µελετών σχετικά µε φαρµακοκινητική µε χρήση ανθρώπινων
βιοϋλικών
Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, τα ανθρώπινα
βιοϋλικά σηµαίνουν οποιεσδήποτε πρωτεΐνες, κύτταρα, ιστούς
και συναφή υλικά που προέρχονται από ανθρώπινες πηγές και τα
οποία χρησιµοποιούνται in vitroήex vivoγια την αξιολόγηση των
φαρµακοκινητικών ιδιοτήτων των φαρµακευτικών ουσιών.
Στο πλαίσιο αυτό, πρέπει να παρέχονται εκθέσεις της µελέτης
δέσµευσης πρωτεΐνης πλάσµατος, των µελετών ηπατικού µεταβο-
λισµού και αλληλεπίδρασης δραστικών ουσιών και µελέτες που
χρησιµοποιούν άλλα ανθρώπινα βιοϋλικά.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 83
▼M2
5.2.3.Εκθέσεις φαρµακοκινητικών µελετών σε ανθρώπους
α) Πρέπει να περιγράφονται τα ακόλουθα φαρµακοκινητικά
χαρακτηριστικά:
—απορρόφηση (ρυθµός και έκταση),
—διανοµή,
—µεταβολισµός,
—αποβολή.
Πρέπει να περιγράφονται τα κλινικώς σηµαντικά χαρακτηρι-
στικά όπου περιλαµβάνονται οι συνέπειες των κινητικών
δεδοµένων για το καθεστώς δοσολογίας ιδιαίτερα για τους
ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, και οι διαφορές µεταξύ
ανθρώπων και ζωικών ειδών που χρησιµοποιούνται στις
προκλινικές µελέτες.
Επιπλέον των τυποποιηµένων φαρµακοκινητικών µελετών
πολλαπλού δείγµατος, οι αναλύσεις φαρµακοκινητικής πληθυ-
σµού µε βάση αραιή δειγµατοληψία κατά τη διάρκεια
κλινικών δοκιµών µπορούν επίσης να καλύπτουν ζητήµατα
σχετικά µε τις συµβολές εγγενών και εξωγενών παραγόντων
στη µεταβλητότητα της σχέσης απόκρισης δόσης —φαρµακο-
κινητικής. Πρέπει να παρέχονται εκθέσεις για
φαρµακοκινητικές µελέτες και µελέτες αρχικής ανεκτικότητας
σε υγιή υποκείµενα και σε ασθενείς, εκθέσεις φαρµακοκινη-
τικών µελετών για την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων
εγγενών και εξωγενών παραγόντων, και εκθέσεις φαρµακο-
κινητικών µελετών πληθυσµού.
β) Εάν το φαρµακευτικό προϊόν πρόκειται κανονικά να χορη-
γείται ταυτόχρονα µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει
να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε τις δοκιµές
κοινής χορήγησης που διενεργήθηκαν για να επιδεικνύεται η
πιθανή µεταβολή της φαρµακολογικής δράσης.
Πρέπει να διερευνώνται οι φαρµακοκινητικές αλληλεπιδρά-
σεις µεταξύ της δραστικής ουσίας και άλλων φαρµακευτικών
προϊόντων ή ουσιών.
5.2.4.Εκθέσεις φαρµακοδυναµικών µελετών σε ανθρώπους
α) Πρέπει να παρουσιάζεται η φαρµακοδυναµική δράση συσχετι-
σµένη µε την αποτελεσµατικότητα, όπου θα περιλαµβάνονται
τα εξής:
—η σχέση δόσης —απόκρισης και η πορεία της διαχρονικά,
—η αιτιολόγηση της δοσολογίας και των συνθηκών
χορήγησης,
—ο τρόπος δράσης, αν είναι δυνατόν.
Πρέπει να περιγράφεται η φαρµακοδυναµική δράση που δεν
σχετίζεται µε την αποτελεσµατικότητα.
Η επίδειξη των φαρµακοδυναµικών αποτελεσµάτων σε ανθρώ-
πους δεν επαρκεί αφ 'εαυτής για την αιτιολόγηση των
συµπερασµάτων όσον αφορά κάποιο ιδιαίτερο δυνητικό θερα-
πευτικό αποτέλεσµα.
β) Εάν το φαρµακευτικό προϊόν πρόκειται κανονικά να χορη-
γείται ταυτόχρονα µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει
να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε τις δοκιµές
κοινής χορήγησης που διενεργήθηκαν για να επιδειχθεί η
πιθανή µεταβολή της φαρµακολογικής δράσης.
Πρέπει να διερευνώνται οι φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδρά-
σεις µεταξύ της δραστικής ουσίας και άλλων φαρµακευτικών
προϊόντων ή ουσιών.
5.2.5.Εκθέσεις των µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας
5.2.5.1.Εκθέσεις των ελεγχοµένων κλινικών µελετών των
σχετικών µε την υποστηριζόµενη ένδειξη
Γενικά, οι κλινικές δοκιµές πρέπει να διεξάγονται ως «ελεγχό-
µενες κλινικές δοκιµές »αν είναι δυνατόν, να έχουν τυχαίο
χαρακτήρα και, κατά περίπτωση έναντι ενός εικονικού φαρµάκου
και έναντι ενός καθιερωµένου φαρµακευτικού προϊόντος µε
αποδεδειγµένη φαρµακευτική αξία ·κάθε άλλος σχεδιασµός
πρέπει να αιτιολογείται. Η αγωγή των οµάδων ελέγχου πρέπει
να διαφέρει από τη µία περίπτωση στην άλλη και πρέπει επίσης
να εξαρτάται από ζητήµατα δεοντολογίας και τον θεραπευτικό
τοµέα·έτσι µπορεί, σε ορισµένες περιπτώσεις, να είναι πιο
κατάλληλη η σύγκριση της αποτελεσµατικότητας ενός νέου2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 84
▼M2
φαρµακευτικού προϊόντος µε την αποτελεσµατικότητα ενός
καθιερωµένου φαρµακευτικού προϊόντος αποδεδειγµένης θερα-
πευτικής αξίας και όχι µε το αποτέλεσµα ενός εικονικού
φαρµάκου.
(1)Όσον το δυνατόν περισσότερο, και ιδιαίτερα σε δοκιµές στις
οποίες το αποτέλεσµα του προϊόντος δεν µπορεί να µετρηθεί
αντικειµενικά, πρέπει να λαµβάνονται µέτρα για την αποφυγή
της µεροληψίας, όπου θα περιλαµβάνονται µέθοδοι τυχαίας
επιλογής και τυφλής δοκιµής.
(2)Το πρωτόκολλο της δοκιµής πρέπει να περιλαµβάνει διεξο-
δική περιγραφή των στατιστικών µεθόδων που θα
χρησιµοποιηθούν, τον αριθµό και τους λόγους επιλογής των
ασθενών (όπου θα περιλαµβάνονται υπολογισµοί της ισχύος
της δοκιµής), το επίπεδο σηµαντικότητας που θα χρησιµοποι-
ηθεί και µια περιγραφή της στατιστικής µονάδας. Τα µέτρα
που λαµβάνονται για την αποφυγή µεροληψίας, ιδίως οι
µέθοδοι τυχαίας επιλογής, πρέπει να τεκµηριώνονται. Η
επιλογή µεγάλου αριθµού υποκειµένων για µια δοκιµή δεν
πρέπει να θεωρείται ως επαρκές υποκατάστατο για µια
σωστά ελεγχόµενη δοκιµή.
Η ανασκόπηση των δεδοµένων πρέπει να γίνεται λαµβάνοντας
υπόψη κατευθυντήριες γραµµές που δηµοσιεύει η Επιτροπή, µε
ιδιαίτερη προσοχή σε συµβάντα που έχουν ως αποτέλεσµα την
αλλαγή της δόσης ή την ανάγκη ταυτόχρονης χορήγησης άλλου
φαρµάκου, σοβαρά δυσµενή συµβάντα, συµβάντα που οδήγησαν
σε αποχώρηση, και θανάτους. Πρέπει να επισηµαίνονται όλοι οι
ασθενείς ή οι οµάδες ασθενών που αντιµετωπίζουν αυξηµένο
κίνδυνο και να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε δυνητικά ευπαθείς
ασθενείς που ενδεχοµένως υπάρχουν σε µικρούς αριθµούς, π.χ.
παιδιά, έγκυες γυναίκες, ευπαθείς ηλικιωµένοι, άτοµα µε σηµαν-
τικές ανωµαλίες µεταβολισµού ή της αποβολής, κ.λπ. Πρέπει να
περιγράφονται οι συνέπειες της αξιολόγησης ασφαλείας για τις
πιθανές χρήσεις του φαρµακευτικού προϊόντος.
5.2.5.2.Εκθέσεις µελετών για µη ελεγχόµενες κλινικές
µελέτες, εκθέσεις αναλύσεων δεδοµένων από περισσό-
τερες από µια µελέτες και άλλες εκθέσεις κλινικών
µελετών
Πρέπει να παρέχονται αυτές οι εκθέσεις.
5.2.6.Εκθέσεις για την εµπειρία µετά την κυκλοφορία
Αν το φαρµακευτικό προϊόν έχει ήδη άδεια κυκλοφορίας σε
τρίτες χώρες, πρέπει να παρέχονται πληροφορίες όσον αφορά
δυσµενείς αντιδράσεις του σχετικού φαρµακευτικού προϊόντος
και φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν την ίδια δραστική
ουσία, σε σχέση µε τους ρυθµούς χρησιµοποίησης αν είναι
δυνατόν.
5.2.7.Έντυπα περιπτωσιολογικών εκθέσεων και κατάλογοι των επιµέρους
ασθενών
Όταν υποβάλλονται σύµφωνα µε τη σχετική κατευθυντήρια
γραµµή που έχει δηµοσιεύσει ο οργανισµός, τα έντυπα περιπτω-
σιολογικών εκθέσεων και οι κατάλογοι των δεδοµένων των
επιµέρους ασθενών πρέπει να παρέχονται και να υποβάλλονται
µε την ίδια σειρά µε τις εκθέσεις κλινικών µελετών και να είναι
ευρετηριασµένα κατά µελέτη.
ΜΕΡΟΣ ΙΙ
ΕΙ∆ΙΚΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ —ΚΑΙ ΕΙ∆ΙΚΕΣ
ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ
Ορισµένα φαρµακευτικά προϊόντα έχουν ειδικά χαρακτηριστικά τέτοια,
ώστε να είναι δυνατόν να αναπροσαρµοστούν οι απαιτήσεις του φακέλου
αίτησης άδειας κυκλοφορίας όπως ορίζονται στο Μέρος Ι του παρόντος
παραρτήµατος. Για να καλυφθούν αυτές οι ειδικές περιπτώσεις, οι ενδια-
φερόµενοι πρέπει να ακολουθήσουν µια κατάλληλη και προσαρµοσµένη
παρουσίαση του φακέλου.
1.ΚΑΘΙΕΡΩΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα των οποίων η δραστική ουσία ή
ουσίες έχει /έχουν«καθιερωµένη ιατρική χρήση »όπως αναφέ-
ρεται στο άρθρο 10(1)(α)(ii),µε αναγνωρισµένη2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 85
▼M2
αποτελεσµατικότητα και αποδεκτό επίπεδο ασφαλείας, ισχύουν
οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες.
Ο αιτών πρέπει να υποβάλει τις Ενότητες 1, 2και3όπως
περιγράφεται στο µέρος Ι του παρόντος Παραρτήµατος.
Για τις Ενότητες 4 και 5, µια αναλυτική επιστηµονική βιβλιο-
γραφία πρέπει να καλύπτει τα µη κλινικά και τα κλινικά
χαρακτηριστικά.
Οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες ισχύουν για την τεκµηρίωση της
καθιερωµένης ιατρικής χρήσης:
α) Οι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη για να τεκµηρι-
ωθεί η καθιερωµένη ιατρική χρήση των συστατικών των
φαρµακευτικών προϊόντων είναι η εξής:
—ο χρόνος κατά τον οποίο χρησιµοποιείται µια ουσία,
—ποσοτικές πτυχές της χρήσης της ουσίας,
—ο βαθµός επιστηµονικού ενδιαφέροντος για τη χρήση της
ουσίας (που αντικατοπτρίζεται στη δηµοσιευµένη
επιστηµονική βιβλιογραφία) και
—η συνεκτικότητα των επιστηµονικών αξιολογήσεων.
Εποµένως, µπορεί να χρειάζονται διαφορετικές χρονικές
περίοδοι για τη βεβαίωση της καθιερωµένης χρήσης διαφορε-
τικών ουσιών. Σε κάθε περίπτωση, εν τούτοις, η χρονική
περίοδος που απαιτείται για τη βεβαίωση της καθιερωµένης
ιατρικής χρήσης ενός συστατικού ενός φαρµακευτικού
προϊόντος δεν µπορεί να είναι µικρότερη από µια δεκαετία
από την πρώτη συστηµατική και τεκµηριωµένη χρήση της
ουσίας αυτής ως φαρµακευτικού προϊόντος στην Κοινότητα.
β) Η τεκµηρίωση που υποβάλλει ο αιτών θα πρέπει να καλύπτει
όλες τις πτυχές της αξιολόγησης ασφαλείας ή /και αποτελε-
σµατικότητας και πρέπει να περιλαµβάνει ή να αναφέρεται
σε µια ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας, λαµβάνοντας
υπόψη µελέτες πριν και µετά από την κυκλοφορία και δηµο-
σιευµένη επιστηµονική βιβλιογραφία που θα αφορά την
εµπειρία µε τη µορφή επιδηµιολογικών µελετών και, ιδιαί-
τερα, συγκριτικών επιδηµιολογικών µελετών. Πρέπει να
κοινοποιούνται όλα τα έγγραφα, τόσο ευνοϊκά όσο και
δυσµενή. Όσον αφορά τις διατάξεις για την «καθιερωµένη
ιατρική χρήση »είναι ιδιαίτερα σηµαντικό να καταστεί σαφές
ότι οι «βιβλιογραφικές παραποµπές »σε άλλες πηγές στοι-
χείων (µελέτες µετά την έναρξη της κυκλοφορίας,
επιδηµιολογικές µελέτες, κ.λπ.), και όχι µόνο τα δεδοµένα τα
σχετικά µε δοκιµές και δοκιµασίες, µπορούν να χρησιµεύσουν
ως έγκυρα αποδεικτικά στοιχεία της ασφάλειας και της αποτε-
λεσµατικότητας ενός προϊόντος εάν µια αίτηση εξηγεί και
αιτιολογεί ικανοποιητικά τη χρήση αυτών των πηγών πληρο-
φοριών.
γ) Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε τυχόν ελλείπουσες
πληροφορίες και πρέπει να αιτιολογείται η υποστήριξη της
απόδειξης αποδεκτού επιπέδου ασφαλείας ή /και αποτελεσµα-
τικότητας αν και λείπουν ορισµένες µελέτες.
δ) Οι µη κλινικές ή /και κλινικές επισκοπήσεις πρέπει να
εξηγούν την καταλληλότητα των δεδοµένων που υποβάλλονται
και τα οποία αφορούν ένα προϊόν διαφορετικό από το προϊόν
που προορίζεται για κυκλοφορία. Πρέπει να διατυπώνεται µια
κρίση σχετικά µε το εάν το εξεταζόµενο προϊόν µπορεί να
θεωρηθεί παρόµοιο µε το προϊόν για το οποίο έχει υποβληθεί
αίτηση άδειας κυκλοφορίας, παρά τις υπάρχουσες διαφορές.
ε) Η εµπειρία µετά την κυκλοφορία όσον αφορά άλλα προϊόντα
που περιέχουν τα ίδια συστατικά έχει ιδιαίτερη σηµασία και
οι αιτούντες θα πρέπει να δίνουν ιδιαίτερη έµφαση στο
ζήτηµα αυτό.
2.ΟΥΣΙΑΣΤΙΚΑ ΠΑΡΕΜΦΕΡΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
α) Οι αιτήσεις που βασίζονται στο άρθρο 10(1), (α)(i) (ουσια-
στικά παρεµφερή προϊόντα) πρέπει να περιέχουν τα δεδοµένα
που περιγράφονται στις Ενότητες 1, 2και3του µέρους Ι του
παρόντος Παραρτήµατος µε την προϋπόθεση ότι ο αιτών έχει
εξασφαλίσει τη συγκατάθεση του κατόχου της αρχικής άδειας
κυκλοφορίας για παραποµπές στο περιεχόµενο των δικών του
Ενοτήτων 4και5.
β) Οι αιτήσεις που βασίζονται στο άρθρο 10(1) (α)(iii) (ουσια-
στικά παρεµφερή προϊόντα δηλαδή φάρµακα γενικής2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 86
▼M2
ονοµασίας) πρέπει να περιέχουν τα δεδοµένα που περιγρά-
φονται στις Ενότητες 1, 2και3του µέρους Ι του παρόντος
παραρτήµατος συνοδευόµενα από δεδοµένα που θα αποδει-
κνύουν τη βιοδιαθεσιµότητα και τη βιο -ισοδυναµία µε το
αρχικό φαρµακευτικό προϊόν µε την προϋπόθεση ότι το τελευ-
ταίο δεν είναι βιολογικό φαρµακευτικό προϊόν (βλέπε µέρος
ΙΙ, 4 παρεµφερή βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα).
Για τα προϊόντα αυτά, οι µη κλινικές /κλινικές επισκοπήσεις /
συνόψεις πρέπει να εστιάζουν ιδιαιτέρως στα ακόλουθα στοιχεία:
—την αιτιολόγηση της υποστήριξης της ουσιαστικής
οµοιότητας ·
—µια σύνοψη των προσµίξεων που περιέχονται σε παρτίδες της
δραστικής ουσίας καθώς και του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος (και, όπου χρειάζεται, τα προϊόντα αποσύνθεσης
που εµφανίζονται κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης) όπως
προτείνονται για χρήση στο προϊόν που προορίζεται για
κυκλοφορία µαζί µε µια αξιολόγηση αυτών των προσµίξεων ·
—αξιολόγηση των µελετών βιο -ισοδυναµίας ή αιτιολόγηση της
µη διεξαγωγής µελετών σε σχέση µε την κατευθυντήρια
γραµµή για την «διερεύνηση της βιοδιαθεσιµότητας και της
βιο-ισοδυναµίας »·
—ενηµέρωση της δηµοσιευµένης βιβλιογραφίας σχετικά µε την
ουσία και τη σηµερινή εφαρµογή. Μπορεί να είναι αποδεκτή
για το σκοπό αυτό η παραποµπή σε άρθρα δηµοσιευµένα σε
περιοδικά «αξιολόγησης οµότιµων εταίρων »·
—οποιοσδήποτε ισχυρισµός στη σύνοψη των χαρακτηριστικών
του προϊόντος που δεν είναι γνωστός ή δεν τεκµαίρεται από
τις δραστηριότητες του φαρµακευτικού προϊόντος ή /και τη
θεραπευτική οµάδα του θα πρέπει να εξετάζεται στις µη
κλινικές /κλινικές επισκοπήσεις /συνόψεις και να τεκµηριώ-
νεται µε δηµοσιευµένη βιβλιογραφία ή /και συµπληρωµατικές
µελέτες ·
—Κατά περίπτωση, όταν ο αιτών ισχυρίζεται ότι υπάρχει ουσια-
στική οµοιότητα µε µια υπάρχουσα δραστική ουσία, θα πρέπει
να παρέχει συµπληρωµατικά δεδοµένα για να αποδείξει ότι
τεκµηριώνεται η ισοδυναµία των ιδιοτήτων ασφαλείας και
αποτελεσµατικότητας των διαφόρων αλάτων, εστέρων ή παρα-
γώγων της αντίστοιχης εγκεκριµένης δραστικής ουσίας.
3.ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΑ ∆Ε∆ΟΜΕΝΑ ΠΟΥ ΑΠΑΙΤΟΥΝΤΑΙ ΣΕ
ΕΙ∆ΙΚΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ
Όταν η δραστική ουσία ενός ουσιαστικά παρεµφερούς φαρµακευ-
τικού προϊόντος περιέχει την ίδια θεραπευτική ποσότητα µε τοαρχικό εγκεκριµένο προϊόν συνδεδεµένη µε διαφορετικό άλας /
εστέρα σύµπλοκο /παράγωγο πρέπει να παρέχονται αποδεικτικά
στοιχεία ότι δεν υπάρχει αλλαγή της φαρµακοκινητικής του
δραστικού τµήµατος, της φαρµακοδυναµικής ή /και της τοξι-
κότητας που θα µπορούσαν να µεταβάλουν τα χαρακτηριστικά
ασφαλείας /αποτελεσµατικότητας. Εάν δεν συµβαίνει αυτό, η
σύνδεση αυτή θα θεωρείται νέα δραστική ουσία.
Όταν ένα φαρµακευτικό προϊόν προορίζεται για διαφορετική
θεραπευτική χρήση ή παρουσιάζεται σε διαφορετική φαρµακευ-
τική µορφή ή προορίζεται για χορήγηση από διαφορετικές
οδούς ή σε διαφορετικές δόσεις ή µε διαφορετική ποσολογία,
πρέπει να παρέχονται τα αποτελέσµατα των κατάλληλων τοξικο-
λογικών και φαρµακολογικών δοκιµών ή /και των κλινικών
δοκιµών.
4.ΠΑΡΕΜΦΕΡΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Οι διατάξεις του άρθρου 10(1)(α) ( iii)ενδέχεται να µην είναι
επαρκείς για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα. Αν οι πληρο-
φορίες που απαιτούνται στην περίπτωση των ουσιαστικά
παρεµφερών προϊόντων (φαρµάκων γενικής ονοµασίας) δεν
επιτρέπει την απόδειξη της παρεµφερούς φύσης δύο βιολογικών
φαρµακευτικών προϊόντων και πρέπει να παρέχονται συµπληρω-
µατικά δεδοµένα, και ιδιαίτερα τα τοξικολογικά και κλινικά
χαρακτηριστικά.
Όταν ένα βιολογικό φαρµακευτικό προϊόν όπως ορίζεται στο
µέροςI,παράγραφος 3.2του παρόντος παραρτήµατος, που αναφέ-
ρεται σε ένα αρχικό φαρµακευτικό προϊόν στο οποίο έχει
χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας στην Κοινότητα, υποβάλλεται για
άδεια κυκλοφορίας από ανεξάρτητο ενδιαφερόµενο µετά τη λήξη2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 87
▼M2
της περιόδου προστασίας των δεδοµένων, πρέπει να εφαρµόζεται
η ακόλουθη προσέγγιση.
—Οι πληροφορίες που πρέπει να παρέχονται δεν περιορίζονται
στις Ενότητες 1, 2και3(φαρµακευτικά, χηµικά και βιολογικά
δεδοµένα), συµπληρωµένες από δεδοµένα βιο -ισοδυναµίας και
βιο-διαθεσιµότητας. Ο τύπος και ο όγκος των συµπληρωµα-
τικών συγκριτικών δεδοµένων (δηλαδή τοξικολογικών και
άλλων µη κλινικών και κατάλληλων κλινικών δεδοµένων) θα
καθορίζεται κατά περίπτωση σύµφωνα µε τις σχετικές
επιστηµονικές κατευθυντήριες γραµµές.
—Λόγω της ποικιλοµορφίας των βιολογικών φαρµακευτικών
προϊόντων, η ανάγκη συγκεκριµένων µελετών που προβλέ-
πονται στις Ενότητες 4και5,θα απαιτείται από την αρµόδια
αρχή, λαµβάνοντας υπόψη τα ειδικά χαρακτηριστικά του
κάθε επιµέρους φαρµακευτικού προϊόντος.
Οι γενικές αρχές που πρέπει να εφαρµόζονται καλύπτονται από
µια κατευθυντήρια γραµµή που λαµβάνει υπόψη τα χαρακτηρι-
στικά του σχετικού βιολογικού φαρµακευτικού προϊόντος, και
εκδίδεται από τον οργανισµό. Σε περίπτωση που το αρχικά ενδε-
δειγµένο φαρµακευτικό προϊόν έχει περισσότερες από µια
ενδείξεις, η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του φαρµακευ-
τικού προϊόντος που υποστηρίζεται ότι είναι παρεµφερές πρέπει
να αιτιολογείται ή, αν είναι απαραίτητο να αποδεικνύεται ξεχω-
ριστά για κάθε µια από τις υποστηριζόµενες ενδείξεις.
5.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΠΑΓΙΟΥ ΣΥΝ∆ΥΑΣΜΟΥ
Οι αιτήσεις µε βάση το άρθρο 10 (1) (β) πρέπει να αφορούν νέα
φαρµακευτικά προϊόντα που αποτελούνται από δύο τουλάχιστον
δραστικές ουσίες (η κάθε µια από τις οποίες µπορεί να είναι
εγκεκριµένη ή όχι) που δεν έχουν εγκριθεί προηγουµένως ως
φαρµακευτικά προϊόντα πάγιου συνδυασµού.
Για τις αιτήσεις αυτές πρέπει να παρέχεται πλήρης φάκελος
(Ενότητες 1έως5)για το φαρµακευτικό προϊόν πάγιου συνδυα-
σµού. Όταν είναι απαραίτητο, πρέπει να παρέχονται
πληροφορίες σχετικά µε τους τόπους παρασκευής και την αξιο-
λόγηση ασφαλείας αυτοφυών παραγόντων.
6.ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ ΓΙΑ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΕ ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΕΣ ΠΕΡΙ-
ΣΤΑΣΕΙΣ
Όταν, όπως προβλέπεται στο άρθρο 22,ο αιτών µπορεί να
αποδείξει ότι δεν είναι σε θέση να υποβάλει περιεκτικά δεδο-
µένα για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια υπό
κανονικές συνθήκες χρήση, για τους εξής λόγους:
—οι ενδείξεις για τις οποίες προορίζεται το εν λόγω προϊόν
εµφανίζονται τόσο σπάνια ώστε δεν είναι εύλογο να αναµέ-
νεται ότι ο αιτών θα υποβάλει περιεκτικά στοιχεία, ή
—µε το σηµερινό επίπεδο επιστηµονικών γνώσεων, δεν είναι
δυνατόν να διατεθούν περιεκτικές πληροφορίες, ή
—η συλλογή τέτοιων πληροφοριών θα ήταν αντίθετη µε τις
γενικά αποδεκτές αρχές ιατρικής δεοντολογίας,
Μπορεί να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας µε την προϋπόθεση
ορισµένων ειδικών υποχρεώσεων.
Οι υποχρεώσεις αυτές µπορούν να περιλαµβάνουν τα παρακάτω:
—ο υποψήφιος θα ολοκληρώσει ένα συγκεκριµένο πρόγραµµα
µελετών σε µια χρονική περίοδο την οποία θα ορίσει η
αρµόδια αρχή, και τα σχετικά αποτελέσµατα θα αποτελέσουν
τη βάση µιας επαναξιολόγησης των χαρακτηριστικών
οφέλους /κινδύνου,
—το εν λόγω φαρµακευτικό προϊόν µπορεί να χορηγείται µόνο
µε ιατρική συνταγή και µπορεί σε ορισµένες περιπτώσεις να
χορηγείται µόνο κάτω από αυστηρή ιατρική παρακολούθηση,
πιθανώς σε ένα νοσοκοµείο και, στην περίπτωση ραδιοφαρµα-κευτικής ουσίας, από εξουσιοδοτηµένο άτοµο,
—το φυλλάδιο οδηγιών και οι οποιεσδήποτε ιατρικές πληροφο-
ρίες θα εφιστούν την προσοχή των ιατρών στο γεγονός ότι τα
διαθέσιµα πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε το εν λόγω
φαρµακευτικό προϊόν είναι προς το παρόν ανεπαρκή από
ορισµένες συγκεκριµένες πλευρές.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 88
▼M2
7.ΜΙΚΤΕΣ ΑΙΤΗΣΕΙΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Οι µικτές αιτήσεις άδειας κυκλοφορίας σηµαίνουν τους φακέλους
αιτήσεων για άδεια κυκλοφορίας στους οποίους η Ενότητα 4ή/
και5αποτελείται από έναν συνδυασµό εκθέσεων περιορισµένων
µη κλινικών ή /και κλινικών µελετών που διενήργησε ο αιτών και
βιβλιογραφικών παραποµπών. Όλες οι άλλες Ενότητες είναι
σύµφωνες µε τη δοµή που περιγράφεται στο µέρος Ι του παρόντος
παραρτήµατος. Η αρµόδια αρχή θα αποδέχεται την προτεινόµενη
µορφή που υποβάλλει ο αιτών κρίνοντας κατά περίπτωση.
ΜΕΡΟΣ ΙΙΙ
ΕΞΕΙ∆ΙΚΕΥΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Το παρόν τµήµα ορίζει ειδικές απαιτήσεις σχετικά µε τη φύση συγκεκρι-
µένων φαρµακευτικών προϊόντων.
1.ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
1.1.Φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσµα
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από ανθρώπινο
αίµα ή πλάσµα και κατά παρέκκλιση από τις διατάξεις της
Ενότητας 3,οι απαιτήσεις του φακέλου που αναφέρονται στις
«πληροφορίες σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες »,
για τα αρχικά υλικά που παρασκευάζονται από ανθρώπινο αίµα /
πλάσµα µπορούν να αντικατασταθούν από ένα κύριο αρχείο
πλάσµατος πιστοποιηµένο σύµφωνα µε το παρόν Μέρος.
α) ΑρχέςΓια τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος:
—Κύριο αρχείο πλάσµατος σηµαίνει µία ανεξάρτητη τεκµη-
ρίωση που είναι ξεχωριστή από τον φάκελο άδειας
κυκλοφορίας η οποία παρέχει όλες τις σχετικές αναλυτικές
πληροφορίες για τα χαρακτηριστικά του συνολικού ανθρώ-
πινου πλάσµατος που χρησιµοποιείται ως αρχικό υλικό ή /και
ως πρώτη ύλη για την παρασκευή υποκλασµάτων /ενδιάµεσων
κλασµάτων, συστατικών του εκδόχου και δραστικών ουσιών,
που αποτελούν µέρος φαρµακευτικών προϊόντων ή ιατρικών
συσκευών που αναφέρονται στην οδηγία 2000 /70/ΕΚ του
Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου της
16ης Νοεµβρίου 2000 για τροποποίηση της οδηγίας 93 /42/ΕΚ
του Συµβουλίου όσον αφορά τα ιατρικά βοηθήµατα που περι-
λαµβάνουν σταθερά παράγωγα του ανθρώπινου αίµατος ή
πλάσµατος (
1).
—Κάθε κέντρο ή εγκατάσταση κλασµατοποίησης /επεξεργασίας
ανθρώπινου πλάσµατος πρέπει να συντάσσει και να ενηµε-
ρώνει το σύνολο αναλυτικών σχετικών πληροφοριών που
αναφέρονται στο Κύριο Αρχείο Πλάσµατος.
—Το Κύριο Αρχείο Πλάσµατος πρέπει να υποβάλλεται στον
Οργανισµό ή στην αρµόδια αρχή από τον αιτούντα άδεια
κυκλοφορίας ή τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας. Όταν ο
αιτών για µια άδεια κυκλοφορίας ή ο κάτοχος της άδειας
κυκλοφορίας δεν είναι το ίδιο πρόσωπο µε τον κάτοχο του
κύριου αρχείου πλάσµατος, το κύριο αρχείο πλάσµατος θα
διατεθεί στον αιτούντα ή τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας
για υποβολή στην αρµόδια αρχή. Σε κάθε περίπτωση, ο αιτών
ή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας θα αναλάβει την ευθύνη
για το φαρµακευτικό προϊόν.
—Η αρµόδια αρχή που αξιολογεί την αίτηση για άδεια κυκλο-
φορίας πρέπει να περιµένει να εκδοθεί το πιστοποιητικό εκ
µέρους του Οργανισµού πριν αποφασίσει σχετικά µε την
αίτηση.
—Κάθε φάκελος άδειας κυκλοφορίας που περιέχει ένα συστα-
τικό που προέρχεται από ανθρώπινο πλάσµα πρέπει να
παραπέµπει στο κύριο αρχείο πλάσµατος που αντιστοιχεί µε
το πλάσµα το οποίο χρησιµοποιείται ως αρχικό υλικό /πρώτη
ύλη.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 89
(1)ΕΕL 313της 13.12.2000, σ. 22.
▼M2
β) Περιεχόµενο
Σύµφωνα µε τις διατάξεις του άρθρου 109,όπως τροποποιήθηκε
µε την οδηγία 2002 /98/ΕΚ, που αναφέρεται στις απαιτήσεις
σχετικά µε τους δότες και τον έλεγχο του αίµατος που προσφέ-
ρουν, το κύριο αρχείο πλάσµατος πρέπει να περιλαµβάνει
πληροφορίες για το πλάσµα που χρησιµοποιείται ως αρχικό
υλικό/πρώτη ύλη, και συγκεκριµένα τα εξής:
(1)Προέλευση του πλάσµατος
(i)Πληροφορίες για τα κέντρα ή τις εγκαταστάσεις στις
οποίες πραγµατοποιείται η συλλογή του αίµατος /
πλάσµατος, περιλαµβανοµένης της επιθεώρησης και της
έγκρισης, και επιδηµιολογικά δεδοµένα για µολύνσεις
που µεταδίδονται µε το αίµα.
(ii)Πληροφορίες για κέντρα ή εγκαταστάσεις όπου πραγµα-
τοποιούνται δοκιµές των δωρεών και των αποθεµάτων
πλάσµατος, περιλαµβανοµένης της επιθεώρησης και της
έγκρισης.
(iii)Κριτήρια επιλογής /αποκλεισµού για δωρητές αίµατος /
πλάσµατος.
(iv)Χρησιµοποιούµενο σύστηµα που επιτρέπει την παρακο-
λούθηση της διαδροµής της κάθε δωρεάς από την
εγκατάσταση συλλογής αίµατος /πλάσµατος µέχρι τα
τελικά προϊόντα και αντιστρόφως.
(2)Ποιότητα και ασφάλεια πλάσµατος
(i)Συµµόρφωση µε τις Μονογραφίες της Ευρωπαϊκής
Φαρµακοποιίας.
(ii)∆οκιµές των δωρεών και αποθεµάτων αίµατος /πλάσµατος
για ανίχνευση µολυσµατικών παραγόντων, περιλαµβανο-
µένων πληροφοριών για τις µεθόδους δοκιµών και, στην
περίπτωση αποθεµάτων πλάσµατος, δεδοµένα
επικύρωσης για τις δοκιµές που χρησιµοποιούνται.
(iii)Τεχνικά χαρακτηριστικά των σάκων για συλλογή αίµατος
και πλάσµατος, περιλαµβανοµένων πληροφοριών για τα
αντιθροµβωτικά µέσα που χρησιµοποιούνται.
(iv)Συνθήκες αποθήκευσης και µεταφοράς του πλάσµατος.
(v)∆ιαδικασίες για τις περιόδους διατήρησης στα αποθέµατα
ή/και καραντίνας.
(vi)Χαρακτηρισµός του αποθέµατος πλάσµατος.
(3)Σύστηµα που χρησιµοποιείται µεταξύ του παρασκευαστή
φαρµακευτικών προϊόντων προερχόµενων από πλάσµα ή /και
παραγωγό κλασµάτων /επεξεργαστή πλάσµατος αφενός, και
των κέντρων ή εγκαταστάσεων συλλογής και δοκιµής
αίµατος /πλάσµατος αφετέρου, που καθορίζει τις συνθήκες
της αλληλεπίδρασής τους και τις συµφωνηθείσες προδια-
γραφές τους.
Επιπλέον, το κύριο αρχείο πλάσµατος πρέπει να παρέχει έναν
κατάλογο των φαρµακευτικών προϊόντων για τα οποία είναι
έγκυρο το κύριο αρχείο πλάσµατος, αν τα φαρµακευτικά
προϊόντα έχουν λάβει άδεια κυκλοφορίας ή βρίσκονται στη
διαδικασία απόκτησης της άδειας, περιλαµβανοµένων των
φαρµακευτικών προϊόντων που αναφέρονται στο άρθρο 2της
οδηγίας 2001 /20/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου σχετικά µε την εφαρµογή ορθής κλινικής
πρακτικής κατά τις κλινικές δοκιµές φαρµάκων προοριζο-
µένων για τον άνθρωπο.
γ) Αξιολόγηση και πιστοποίηση—Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που δεν έχουν ακόµη λάβει
άδεια, ο αιτών άδεια κυκλοφορίας πρέπει να υποβάλει σε µια
αρµόδια αρχή πλήρη φάκελο, που θα συνοδεύεται από ξεχω-
ριστό κύριο αρχείο πλάσµατος αν αυτό δεν υπάρχει ήδη.
—Το κύριο αρχείο πλάσµατος υπόκειται σε επιστηµονική και
τεχνική αξιολόγηση την οποία διενεργεί ο Οργανισµός. Η
θετική αξιολόγηση θα έχει ως αποτέλεσµα τη χορήγηση
πιστοποιητικού συµµόρφωσης µε την κοινοτική νοµοθεσία
για το κύριο αρχείο πλάσµατος, που θα συνοδεύεται από την
έκθεση αξιολόγησης. Το εκδοθέν πιστοποιητικό θα ισχύει σε
όλη την Κοινότητα.
—Το κύριο αρχείο πλάσµατος θα ενηµερώνεται και θα επανεπι-
κυρώνεται σε ετήσια βάση.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 90
▼M2
—Οι αλλαγές που θα πραγµατοποιηθούν µεταγενέστερα στους
όρους ενός κύριου αρχείου πλάσµατος πρέπει να ακολουθούν
τη διαδικασία αξιολόγησης που ορίζεται από τον κανονισµό
(ΕΚ) αριθ. 542/95 (1)της Επιτροπής σχετικά µε την εξέταση
των τροποποιήσεων των όρων για τις άδειες κυκλοφορίες που
εµπίπτουν στο πεδίο εφαρµογής του κανονισµού (ΕΟΚ)
αριθ.2309/93του Συµβουλίου, της 22ης Ιουλίου 1993, για τη
θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών έγκρισης και εποπτείας των
φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική
χρήση και για τη σύσταση ευρωπαϊκού οργανισµού για την
αξιολόγηση των φαρµακευτικών προϊόντων (2).Οι όροι για
την αξιολόγηση των µεταβολών αυτών ορίζονται από τον
κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 1085/2003 της Επιτροπής.
—Ως δεύτερο βήµα µετά τις διατάξεις της πρώτης, δεύτερης και
τρίτης περίπτωσης, η αρµόδια αρχή που θα χορηγήσει ή
χορήγησε την άδεια κυκλοφορίας θα λαµβάνει υπόψη την
πιστοποίηση, επαναπιστοποίηση ή τροποποίηση του κυρίου
αρχείου πλάσµατος για το σχετικό φαρµακευτικό προϊόν ή
προϊόντα.
—Κατά παρέκκλιση από τους όρους της δεύτερης περίπτωσης
του παρόντος σηµείου (αξιολόγηση και πιστοποίηση), όταν
ένα κύριο αρχείο πλάσµατος αντιστοιχεί µόνο µε φαρµα-
κευτικά προϊόντα προερχόµενα από αίµα /πλάσµα των οποίων
η άδεια κυκλοφορίας περιορίζεται σε ένα κράτος µέλος, η
επιστηµονική και τεχνική αξιολόγηση του προαναφερθέντος
κυρίου αρχείου πλάσµατος θα διενεργείται από την εθνική
αρµόδια αρχή του εν λόγω κράτους µέλους.
1.2.Εµβόλια
Για τα εµβόλια για ανθρώπινη χρήση και κατά παρέκκλιση από
τις διατάξεις της Ενότητας 3για τις «δραστικές ουσίες »,θα
ισχύουν οι ακόλουθες απαιτήσεις όταν βασίζονται στη χρήση
ενός συστήµατος κυρίου αρχείου αντιγόνου εµβολίου.
Ο φάκελος αίτησης άδειας κυκλοφορίας για ένα εµβόλια εκτός
από το εµβόλιο για την ανθρώπινη γρίπη θα πρέπει να περι-
λαµβάνει ένα κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου για κάθε
αντιγόνο εµβολίου που είναι δραστική ουσία του εµβολίου αυτού.
α) ΑρχέςΓια τους σκοπούς του παρόντος Παραρτήµατος:
—Κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου σηµαίνει ένα ανεξάρτητο
µέρος του φακέλου αίτησης άδειας κυκλοφορίας για ένα
εµβόλιο, το οποίο περιέχει όλες τις σχετικές πληροφορίες
βιολογικής, φαρµακευτικής και χηµικής φύσης που αφορούν
κάθε µια από τις δραστικές ουσίες, που αποτελούν µέροςαυτού του φαρµακευτικού προϊόντος. Το ανεξάρτητο τµήµα
µπορεί να είναι κοινό για ένα ή περισσότερα µονοσθενή ή /
και συνδυασµένα εµβόλια που υποβάλλονται από τον ίδιο
αιτούντα ή κάτοχο άδειας κυκλοφορίας.
—Ένα εµβόλιο µπορεί να περιέχει ένα ή περισσότερα ξεχω-
ριστά αντιγόνα εµβολίου. Υπάρχουν τόσες δραστικές ουσίες
όσα είναι τα αντιγόνα εµβολίων που περιέχονται σε ένα
εµβόλιο.
—Ένα συνδυασµένο εµβόλιο περιέχει δύο τουλάχιστον ξεχω-
ριστά αντιγόνα εµβολίου που αποσκοπούν στην πρόληψη
µίας ή περισσοτέρων µολυσµατικών ασθενειών.
—Μονοσθενές εµβόλιο είναι ένα εµβόλιο, που περιέχει ένα
αντιγόνο εµβολίου που αποσκοπεί στην πρόληψη µιας µόνο
µολυσµατικής ασθένειας.
β) Περιεχόµενο
Το κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου πρέπει να περιέχει τις
ακόλουθες πληροφορίες οι οποίες θα προέρχονται από το
σχετικό µέρος (δραστική ουσία) της Ενότητας 3για τα«δεδοµένα2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 91
(1)ΕΕL5 5της 11.3.1995, σ. 15.
(2)ΕΕL 214της 24.8.1993, σ. 1.
▼M2
ποιότητας »όπως ορίζεται στο µέρος Ι του παρόντος Παραρτή-
µατος:
∆ραστική ουσία
1.Γενικές πληροφορίες, περιλαµβανόµενης της συµµόρφωσης µε
τη σχετική µονογραφία (τις σχετικές µονογραφίες) της Ευρω-
παϊκής Φαρµακοποιίας.
2.Πληροφορίες για την παρασκευή της δραστικής ουσίας: ο
τίτλος αυτός πρέπει να καλύπτει τη διεργασία παρασκευής,
πληροφορίες για τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες, ειδικά
µέτρα για τις ΜΣΕ και αυτοφυείς παράγοντες, αξιολόγηση
ασφαλείας και εγκαταστάσεις και εξοπλισµό.
3.Χαρακτηρισµός της δραστικής ουσίας
4.Ποιοτικός έλεγχος της δραστικής ουσίας
5.Πρότυπα και υλικά αναφοράς
6.Περιέκτης και σύστηµα κλεισίµατος της δραστικής ουσίας
7.Σταθερότητα της δραστικής ουσίας.
γ) Αξιολόγηση και πιστοποίηση
—Για τα νέα εµβόλια, τα οποία περιέχουν ένα νέο αντιγόνο
εµβολίου, ο αιτών πρέπει να υποβάλει στην αρµόδια αρχή
έναν πλήρη φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας που θα
περιλαµβάνει όλα τα κύρια αρχεία αντιγόνου εµβολίου που
θα αντιστοιχούν σε κάθε επιµέρους αντιγόνο εµβολίου που
αποτελεί µέρος του νέου εµβολίου όταν δεν υπάρχει ήδη
κύριο αρχείο για το επιµέρους αντιγόνο εµβολίου. Ο Οργανι-
σµός διενεργεί επιστηµονική και τεχνική αξιολόγηση για
κάθε κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου. Η θετική αξιολόγηση
θα έχει ως αποτέλεσµα ένα πιστοποιητικό συµµόρφωσης µε
την κοινοτική νοµοθεσία για κάθε κύριο αρχείο αντιγόνου
εµβολίου, που θα συνοδεύεται από την έκθεση αξιολόγησης.
Το πιστοποιητικό θα ισχύει σε όλη την Κοινότητα.
—Οι διατάξεις της πρώτης περίπτωσης ισχύουν επίσης για κάθε
εµβόλιο που αποτελείται από έναν νέο συνδυασµό αντιγόνων
εµβολίου, ασχέτως του εάν ένα ή περισσότερα από αυτά τα
αντιγόνα εµβολίου αποτελούν µέρος εµβολίων που έχουν ήδη
λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Κοινότητα.
—Οι µεταβολές του περιεχοµένου ενός κυρίου αρχείου αντι-
γόνου εµβολίου για ένα εµβόλιο εγκεκριµένο στην
Κοινότητα πρέπει να υπόκειται σε επιστηµονική και τεχνική
αξιολόγηση που διενεργείται από τον οργανισµό σύµφωνα µε
τη διαδικασία που ορίζεται στον κανονισµό (ΕΚ) 1085 /2003
της Επιτροπής. Σε περίπτωση θετικής αξιολόγησης, ο οργανι-
σµός εκδίδει πιστοποιητικό συµµόρφωσης µε την κοινοτική
νοµοθεσία για το κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου. Το
εκδοθέν πιστοποιητικό θα ισχύει σε όλη την Κοινότητα.
—Κατά παρέκκλιση από τις διατάξεις της πρώτης, δεύτερης και
τρίτης περίπτωσης του παρόντος σηµείου (αξιολόγηση και
πιστοποίηση), όταν ένα κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου
αντιστοιχεί µόνο µε ένα εµβόλιο που αποτελεί αντικείµενο
µιας άδειας κυκλοφορίας η οποία δεν έχει /δεν πρόκειται να
χορηγηθεί σύµφωνα µε µια κοινοτική νοµοθεσία και, µε την
προϋπόθεση ότι το εγκεκριµένο εµβόλιο περιλαµβάνει αντι-
γόνα εµβολίου τα οποία δεν έχουν αξιολογηθεί µε µια
κοινοτική διαδικασία, η επιστηµονική και τεχνική αξιο-
λόγηση του σχετικού κυρίου αρχείου αντιγόνου εµβολίου και
των µεταγενέστερων αλλαγών του, πρέπει να διενεργούνται
από την εθνική αρµόδια αρχή που χορήγησε την άδεια κυκλο-
φορίας.
—Ως δεύτερο βήµα µετά τις διατάξεις της πρώτης, δεύτερης,
τρίτης και τέταρτης περίπτωσης, η αρµόδια αρχή που θα
χορηγήσει ή χορήγησε την άδεια κυκλοφορίας θα λαµβάνει
υπόψη την πιστοποίηση, επαναπιστοποίηση ή τροποποίηση
του κυρίου αρχείου αντιγόνου εµβολίου για το σχετικό φαρµα-
κευτικό προϊόν ή προϊόντα.
2.ΡΑ∆ΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΠΡΟ∆ΡΟΜΕΣ ΟΥΣΙΕΣ
2.1.Ραδιοφάρµακα
Για τους σκοπούς του παρόντος κεφαλαίου, οι αιτήσεις που βασί-
ζονται στα άρθρα 6 (2)και9πρέπει να παρέχουν έναν πλήρη
φάκελο στον οποίο πρέπει να περιλαµβάνονται οι ακόλουθες
ειδικές πληροφορίες:2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 92
▼M2
Ενότητα 3
α) Στο πλαίσιο ενός ραδιοφαρµακευτικού συνόλου, που
πρόκειται να ραδιοσηµανθεί µετά την παροχή από τον παρα-
σκευαστή, η δραστική ουσία θεωρείται ότι είναι το µέρος του
σκευάσµατος το οποίο προορίζεται να φέρει ή να δεσµεύσει
το ραδιονουκλεΐδιο. Η περιγραφή της µεθόδου παρασκευής
των ραδιοφαρµακευτικών συνόλων θα περιλαµβάνει λεπτοµε-
ρείς πληροφορίες σχετικά µε την παρασκευή του συνόλου
και λεπτοµερείς πληροφορίες σχετικά µε τη συνιστώµενη
τελική επεξεργασία του για την παραγωγή του ραδιενεργού
φαρµακευτικού προϊόντος. Οι απαραίτητες προδιαγραφές του
ραδιονουκλεϊδίου πρέπει να περιγράφονται σύµφωνα, κατά
περίπτωση, µε τη γενική µονογραφία ή τις ειδικές µονογρα-
φίες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας. Επιπλέον, πρέπει να
περιγράφονται όλες οι ενώσεις που έχουν ουσιαστική
σηµασία για τη ραδιοσήµανση. Πρέπει επίσης να περιγρά-
φεται η δοµή της ραδιοσηµασµένης ένωσης.
Για τα ραδιονουκλεΐδια, θα εξετάζονται οι σχετικές πυρη-
νικές αντιδράσεις.
Σε µία γεννήτρια, τόσο τα µητρικά όσο και τα θυγατρικά
ραδιονουκλεΐδια πρέπει να θεωρούνται δραστικές ουσίες.
β) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τη φύση του
ραδιονουκλεϊδίου, την ταυτότητα του ισοτόπου, τις πιθανές
προσµίξεις, το φορέα, τη χρήση και τη συγκεκριµένη
δραστηριότητα.
γ) Στα αρχικά υλικά περιλαµβάνονται τα υλικά στόχου ακτινο-
βόλησης.
δ) Πρέπει να παρέχονται στοιχεία για τη χηµική /ραδιοχηµική
καθαρότητα και τη σχέση της µε τη βιοδιανοµή.
ε) Πρέπει να περιγράφεται η καθαρότητα, η ραδιοχηµική καθα-
ρότητα και η συγκεκριµένη δραστηριότητα των
ραδιονουκλεϊδίων.
στ) Για τις γεννήτριες, απαιτούνται πληροφορίες για τη δοκιµή
των µητρικών και θυγατρικών ραδιονουκλεϊδίων. Για τα
εκλούσµατα γεννητριών, πρέπει να παρέχονται δοκιµές για
µητρικά ραδιονουκλεΐδια και για άλλα συστατικά του συστή-
µατος γεννήτριας.
ζ) Η απαίτηση έκφρασης του περιεχοµένου των δραστικών
ουσιών µε τη µορφή της µάζας των δραστικών συστατικών
ισχύει µόνο για τα κιτ ραδιοφαρµάκων. Για τα ραδιονου-
κλεΐδια, η ραδιενέργεια πρέπει να εκφράζεται σε Becquerels
σε µια δεδοµένη ηµεροµηνία και, αν είναι απαραίτητο, ώρα
µε αναφορά στον ωροτοµέα. Πρέπει να αναφέρεται ο τύπος
της ακτινοβολίας.
η) Για τις διατάξεις, οι προδιαγραφές του τελικού προϊόντος
πρέπει να περιλαµβάνουν δοκιµές των επιδόσεων των
προϊόντων µετά τη ραδιοσήµανση. Πρέπει να περιλαµβά-
νονται κατάλληλοι έλεγχοι για τη ραδιοχηµική και
ραδιονουκλεϊδική καθαρότητα της ραδιοσηµασµένης ένωσης.
Κάθε υλικό απαραίτητο για τη ραδιοσήµανση πρέπει να
επισηµαίνεται και να αξιολογείται.
θ) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τη σταθε-
ρότητα όσον αφορά γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, διατάξεις
ραδιονουκλεϊδίων και ραδιοσηµασµένα προϊόντα. Πρέπει να
τεκµηριώνεται η σταθερότητα κατά τη διάρκεια της χρήσης
των ραδιοφαρµάκων σε φιαλίδια πολλαπλών δόσεων..
Ενότητα 4
Εκτιµάται ότι η τοξικότητα µπορεί να συνδέεται µε µια δόση
ακτινοβολίας. Στη διάγνωση, αυτό είναι συνέπεια της χρήσης
ριαδιοφαρµάκων ·στη θεραπεία είναι η επιθυµητή ιδιότητα.
Εποµένως, η αξιολόγηση της ασφαλείας και της αποτελεσµατι-
κότητας των ραδιοφαρµάκων πρέπει να καλύπτει απαιτήσεις για
φαρµακευτικά προϊόντα και θέµατα σχετικά µε δοσιµετρία ακτι-νοβολίας. Πρέπει να τεκµηριώνεται η έκθεση οργάνων /ιστών σε
ακτινοβολία. Οι εκτιµήσεις για την απορροφηθείσα δόση ακτινο-
βολίας πρέπει να υπολογίζονται σύµφωνα µε ένα καθορισµένο,
διεθνώς αναγνωρισµένο σύστηµα µε µια συγκεκριµένη οδό
χορήγησης.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 93
▼M2
Ενότητα 5
Τα αποτελέσµατα των κλινικών δοκιµών πρέπει να παρέχονται,
όπου χρειάζεται, και στις άλλες περιπτώσεις να αιτιολογούνται
στις κλινικές επισκοπήσεις.
2.2.Πρόδροµες ουσίες ραδιοφαρµάκων για σκοπούς ραδιοσήµανσης
Στην ειδική περίπτωση µιας ραδιοφαρµακευτικής πρόδροµης
ουσίας που προορίζεται αποκλειστικά για σκοπούς ραδιοσή-
µανσης, ο κύριος στόχος πρέπει να είναι η παρουσίαση
πληροφοριών που θα καλύπτουν τις πιθανές συνέπειες της
χαµηλής αποτελεσµατικότητας της ραδιοσήµανσης ή αποσύν-
δεση του ραδιοσηµασµένου συµπλόκου in vivo,δηλαδή ζητήµατα
σχετικά µε τα αποτελέσµατα που παράγονται στον ασθενή από
ελεύθερα ραδιονουκλεΐδια. Επιπλέον, είναι επίσης απαραίτητη η
παρουσίαση σχετικών πληροφοριών που αφορούν επαγγελµατι-
κούς κινδύνους, δηλαδή έκθεση σε ραδιενέργεια για το
νοσοκοµειακό προσωπικό και το περιβάλλον.
Συγκεκριµένα, πρέπει να παρέχονται οι ακόλουθες πληροφορίες,
όπου χρειάζεται:
Ενότητα 3Οι διατάξεις της Ενότητας 3 ισχύουν για την καταχώριση ραδιο-
φαρµακευτικών πρόδροµων ουσιών όπως ορίζονται παραπάνω
(περιπτώσεις α) ως θ)), όπου είναι απαραίτητο.
Ενότητα 4Όσον αφορά την τοξικότητα µεµονωµένης δόσης και επανειληµ-
µένων δόσεων, θα πρέπει να παρέχονται τα αποτελέσµατα των
µελετών που διενεργούνται σύµφωνα µε τις διατάξεις τις σχετικές
µε την ορθή εργαστηριακή πρακτική όπως ορίζονται στις οδηγίες
87/18/ΕΟΚ και 88 /320/ΕΟΚ του Συµβουλίου, εκτός αν είναι αιτιο-
λογηµένη η παράληψή τους.
Οι µελέτες µεταλαξιογένεσης για τα ραδιονουκλεΐδια δεν
θεωρούνται χρήσιµες στη συγκεκριµένη περίπτωση.
Πρέπει να παρουσιάζονται πληροφορίες σχετικά µε τη χηµική
τοξικότητα και τη διάθεση του σχετικού «ψυχρού»νουκλεϊδίου.
Ενότητα 5
Οι κλινικές πληροφορίες που παράγονται από κλινικές µελέτες
που χρησιµοποιούν την ίδια την πρόδροµη ουσία δεν θεωρούνται
χρήσιµες στην ειδική περίπτωση µιας ραδιοφαρµακευτικής
πρόδροµης ουσίας που προορίζεται αποκλειστικά για σκοπούς
ραδιοσήµανσης.
Εντούτοις, πρέπει να παρουσιάζονται πληροφορίες που θα
αποδεικνύουν την κλινική χρησιµότητα της ραδιοφαρµακευτικής
πρόδροµης ουσίας όταν συνδέεται µε τα σχετικά µόρια —φορείς.
3.ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Το παρόν τµήµα ορίζει ειδικές διατάξεις για την εφαρµογή των
Ενοτήτων 3και4στα οµοιοπαθητικά φαρµακευτικά προϊόντα
όπως ορίζονται στο άρθρο 1(5).
Ενότητα 3
Οι διατάξεις της Ενότητας 3 ισχύουν για τα έγγραφα που υποβάλ-
λονται σύµφωνα µε το Άρθρο 15στην απλουστευµένη
καταχώριση οµοιοπαθητικών φαρµακευτικών προϊόντων όπως
αναφέρονται στο άρθρο 14(1)καθώς και στα έγγραφα για την
άδεια κυκλοφορίας των λοιπών οµοιοπαθητικών φαρµακευτικών
προϊόντων όπως αναφέρονται στο άρθρο 16(1)µε τις ακόλουθες
τροποποιήσεις.
α) Ορολογία
Η Λατινική ονοµασία της οµοιοπαθητικής πρώτης ύλης που
περιγράφεται στο φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας
πρέπει να είναι σύµφωνος µε το λατινικό τίτλο της Ευρω-
παϊκής Φαρµακοποιίας ή, εάν δεν υπάρχει, µιας επίσηµης
φαρµακοποιίας ενός κράτους µέλους. Όταν χρειάζεται, πρέπει
να παρέχονται οι παραδοσιακές ονοµασίες που χρησιµο-
ποιούνται στο κάθε κράτος µέλος.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 94
▼M2
β) Έλεγχος των αρχικών υλικών
Τα πληροφοριακά στοιχεία για τα έγγραφα σχετικά µε τα
αρχικά υλικά, δηλαδή όλα τα υλικά που χρησιµοποιούνται
περιλαµβανοµένων των πρώτων υλών και των ενδιαµέσωνυλικών µέχρι και την τελική διάλυση που θα ενσωµατωθεί
στο τελικό φαρµακευτικό προϊόν, τα οποία συνοδεύουν την
αίτηση, πρέπει να συµπληρώνονται από πρόσθετα δεδοµένα
σχετικά µε την οµοιοπαθητική πηγή.
Οι γενικές απαιτήσεις ποιότητας πρέπει να ισχύουν για όλα τα
αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες καθώς και τις ενδιάµεσες
βαθµίδες της διεργασίας παρασκευής µέχρι και την τελική
αραίωση που θα ενσωµατωθεί στο τελικό φαρµακευτικό
προϊόν. Αν είναι δυνατόν, απαιτείται δοκιµασία αν υπάρχουν
τοξικά συστατικά και αν δεν µπορεί να ελεγχθεί η ποιότητα
της τελικής αραίωσης που θα ενσωµατωθεί λόγω του υψηλού
βαθµού αραίωσης. Η κάθε βαθµίδα της διεργασίας παρασκευής
από τα αρχικά υλικά µέχρι και την τελική αραίωση που θα
ενσωµατωθεί στο τελικό φαρµακευτικό προϊόν πρέπει να
περιγράφεται πλήρως.
Εάν περιλαµβάνονται αραιώσεις, αυτές οι βαθµίδες αραίωσης
θα πρέπει να πραγµατοποιούνται σύµφωνα µε τις οµοιοπαθη-
τικές µεθόδους παρασκευής που ορίζονται στη σχετική
µονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας ή, εάν δεν
υπάρχει, σε µια επίσηµη φαρµακοποιία ενός κράτους µέλους.
γ) ∆οκιµές ελέγχου του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος
Οι γενικές απαιτήσεις ποιότητας πρέπει να ισχύουν για τα
οµοιοπαθητικά τελικά φαρµακευτικά προϊόντα, ενώ κάθε εξαί-
ρεση θα πρέπει να αιτιολογείται δεόντως από τον αιτούντα.
Πρέπει να διενεργείται ταυτοποίηση και δοκιµασία όλων των
συστατικών που αφορούν την τοξικολογία. Εάν µπορεί να
αιτιολογηθεί ότι δεν είναι δυνατή η ταυτοποίηση ή /και η δοκι-
µασία όλων των συστατικών που αφορούν την τοξικολογία,
π.χ. λόγω της αραίωσής τους στο τελικό φαρµακευτικό προϊόν,
η ποιότητα πρέπει να αποδεικνύεται µε την πλήρη επικύρωση
της διεργασίας παρασκευής και αραίωσης.
δ) ∆οκιµές σταθερότητας
Η σταθερότητα του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει
να αποδεικνύεται. Τα δεδοµένα σταθερότητας από τις οµοιο-
παθητικές πηγές µπορούν γενικά να µεταφερθούν στις
αραιώσεις /συµπυκνώσεις που προέρχονται από αυτές. Εάν δεν
είναι δυνατή η ταυτοποίηση ή η δοκιµασία της δραστικής
ουσίας λόγω του βαθµού αραίωσης µπορούν να ληφθούν
υπόψη τα δεδοµένα σταθερότητας της φαρµακευτικής µορφής.
Ενότητα 4
Οι διατάξεις της Ενότητας 4 θα ισχύουν για την απλουστευµένη
καταχώρηση οµοιοπαθητικών φαρµακευτικών προϊόντων που
αναφέρονται στο άρθρο 14(1)µε τις ακόλουθες προδιαγραφές.
Τυχόν ελλιπείς πληροφορίες πρέπει να αιτιολογούνται, π.χ.
πρέπει να αιτιολογείται η απόδειξη αποδεκτού επιπέδου ασφα-
λείας αν και λείπουν ορισµένες µελέτες..
4.ΦΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Οι αιτήσεις για φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα πρέπει να περι-
λαµβάνουν πλήρη φάκελο στον οποίο πρέπει να
περιλαµβάνονται οι ακόλουθες ειδικές πληροφορίες.
Ενότητα 3Οι διατάξεις της Ενότητας 3, περιλαµβανόµενης της
συµµόρφωσης µε τη µονογραφία (τις µονογραφίες) της Ευρω-
παϊκής Φαρµακοποιίας, θα ισχύουν για τη χορήγηση άδειας για
φαρµακευτικά ιατρικά προϊόντα. Πρέπει να λαµβάνεται υπόψη
το επίπεδο των επιστηµονικών γνώσεων κατά το χρόνο
κατάθεσης της αίτησης.
Πρέπει να λαµβάνονται υπόψη οι ακόλουθες πτυχές που αφορούν
ειδικά τα φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα:
(1)Φυτικές ουσίες και φυτικά σκευάσµατα
Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος οι όροι «φυτικές
ουσίες και σκευάσµατα »θεωρούνται ισοδύναµοι µε τους όρους2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 95
▼M2
«φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα και φυτικά φαρµακευτικάσκευά-
σµατα»,όπως ορίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία.
Όσον αφορά την ονοµατολογία της φυτικής ουσίας, πρέπει να
παρέχονται η διωνυµική επιστηµονική ονοµασία του φυτού
(γένος, είδος, ποικιλία και συντάκτης), και ο χηµειότυπος (όπου
ισχύει), τα µέρη των φυτών, ο ορισµός της φυτικής ουσίας, οι
άλλες ονοµασίες (συνώνυµα που αναφέρονται σε άλλες φαρµακο-
ποιίες) και ο κωδικός του εργαστηρίου.
Όσον αφορά την ονοµατολογία του φυτικού σκευάσµατος, πρέπει
να παρέχονται η διωνυµική επιστηµονική ονοµασία του φυτού
(γένος, είδος, ποικιλία και συντάκτης), και ο χηµειότυπος (όπου
ισχύει), τα µέρη των φυτών, ο ορισµός του φυτικού σκευάσµατος,
ο λόγος της φυτικής ουσίας ως προς το φυτικό σκεύασµα, οι
διαλύτες εκχύλισης, οι άλλες ονοµασίες (συνώνυµα που αναφέ-
ρονται σε άλλες φαρµακοποιίες) και ο κωδικός του εργαστηρίου.
Για να τεκµηριώνεται το τµήµα της δοµής για τις φυτικές ουσίες
και τα φυτικά σκευάσµατα όπου ισχύει, πρέπει να παρέχεται η
φυσική µορφή, η περιγραφή των συστατικών µε γνωστή θεραπευ-
τική δραστηριότητα ή δείκτες (µοριακός τύπος, σχετική µοριακή
µάζα, δοµικός τύπος, περιλαµβανόµενης της σχετικής και της
απόλυτης στερεοχηµείας, ο µοριακός τύπος και η σχετική
µοριακή µάζα) καθώς και άλλα συστατικά.
Για να τεκµηριώνεται το τµήµα για τον παρασκευαστή της
φυτικής ουσίας πρέπει να παρέχεται, όπου χρειάζεται, η
επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη του κάθε προµηθευτή, περι-
λαµβανοµένων των υπεργολάβων, και κάθε προτεινόµενος τόπος
ή εγκατάσταση που υπεισέρχεται στην παραγωγή /συλλογή και
τη δοκιµή της φυτικής ουσίας.
Για να τεκµηριώνεται το τµήµα για τον παρασκευαστή του
φυτικού σκευάσµατος πρέπει να παρέχεται, όπου χρειάζεται, η
επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη του κάθε παρασκευαστή,
περιλαµβανοµένων των υπεργολάβων, και κάθε προτεινόµενος
τόπος ή εγκατάσταση παραγωγής που υπεισέρχεται στην παρα-
σκευή και τη δοκιµή του φυτικού σκευάσµατος.
Όσον αφορά την περιγραφή της διεργασίας παραγωγής και τους
ελέγχους διεργασίας για τη φυτική ουσία, πρέπει να παρέχονται
πληροφορίες που θα περιγράφουν καταλλήλως την παραγωγή
φυτών και τη συλλογή φυτών, περιλαµβανοµένης της γεωγρα-
φικής πηγής του φαρµακευτικού φυτού και τις συνθήκες
καλλιέργειας, συγκοµιδής, ξήρανσης και αποθήκευσης.
Όσον αφορά την περιγραφή της διεργασίας παρασκευής και τους
ελέγχους διεργασίας για το φυτικό σκεύασµα, πρέπει να παρέ-
χονται πληροφορίες που θα περιγράφουν καταλλήλως τη
διεργασία παρασκευής του φυτικού σκευάσµατος, όπου θα περι-
λαµβάνεται περιγραφή της επεξεργασίας, των διαλυτών και
αντιδραστηρίων, των βαθµίδων καθαρισµού και της τυποποίησης.
Όσον αφορά την ανάπτυξη της διεργασίας παρασκευής, πρέπει να
παρέχεται σύντοµη σύνοψη που θα περιγράφει την ανάπτυξη των
φυτικών ουσιών και των φυτικών σκευασµάτών, όπου χρειάζεται,
λαµβάνοντας υπόψη την προτεινόµενη οδό χορήγησης και τη
χρήση. Πρέπει να εξετάζονται, κατά περίπτωση, αποτελέσµατα
που θα συγκρίνουν τη φυτοχηµική σύνθεση των φυτικών ουσιών
και των φυτικών σκευασµάτων που χρησιµοποιούνται όπως εµφα-
νίζονται στα δικαιολογητικά βιβλιογραφικά δεδοµένα και πρέπει
να εξετάζονται, όπου χρειάζεται, οι φυτικές ουσίες και τα φυτικά
σκευάσµατα που περιέχονται ως δραστικές ουσίες στο φυτικό
φαρµακευτικό προϊόν το οποίο αφορά η αίτηση.
Όσον αφορά τη διασαφήνιση της δοµής και άλλων χαρακτηρι-
στικών της φυτικής ουσίας, πρέπει να παρέχονται πληροφορίες
για το βοτανολογικό, µακροσκοπικό, µικροσκοπικό και φυτοχη-
µικό χαρακτηρισµό και τη βιολογική δραστηριότητα, αν είναι
απαραίτητο.
Όσον αφορά τη διασαφήνιση της δοµής και άλλων χαρακτηρι-
στικών του φυτικού σκευάσµατος, πρέπει να παρέχονται
πληροφορίες για το φυτοχηµικό και φυσικοχηµικό χαρακτηρισµό
και για τη βιολογική δραστηριότητα, αν είναι απαραίτητο.
Πρέπει να παρέχονται οι προδιαγραφές για τις φυτικές ουσίες και
τα φυτικά σκευάσµατα, όπου ισχύει.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 96
▼M2
Πρέπει να παρέχονται οι αναλυτικές διαδικασίες που χρησιµο-
ποιούνται για τις δοκιµές των φυτικών ουσιών και των φυτικών
σκευασµάτων, όπου ισχύει.
Όσον αφορά την επικύρωση των αναλυτικών διαδικασιών, πρέπει
να παρέχονται πληροφορίες για την αναλυτική επικύρωση, όπου
περιλαµβάνονται πειραµατικά δεδοµένα για τις αναλυτικές διαδι-
κασίες που θα χρησιµοποιούνται για τη δοκιµή των φυτικών
ουσιών και των φυτικών σκευασµάτων, όπου ισχύει.
Όσον αφορά τις αναλύσεις παρτίδων, πρέπει να παρέχονται περι-
γραφές των παρτίδων και αποτελέσµατα των αναλύσεων παρτίδων
για τις φυτικές ουσίες και τα φυτικά σκευάσµατα, όπου ισχύει,
περιλαµβανοµένων και αυτών που αφορούν ουσίες που εµπίπτουν
στη φαρµακοποιία.
Πρέπει να παρέχεται αιτιολόγηση για τις προδιαγραφές των
φυτικών ουσιών και των φυτικών σκευασµάτων, όπου ισχύει.
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τα πρότυπα αναφοράς ή
τα υλικά αναφοράς που χρησιµοποιούνται για τη δοκιµή των
φυτικών ουσιών και των φυτικών σκευασµάτων, όπου ισχύει.
Όταν το φυτικό φαρµακευτικό προϊόν αποτελεί αντικείµενο µονο-
γραφίας, ο αιτών µπορεί κατά προτίµηση να υποβάλει αίτηση για
πιστοποιητικό καταλληλότητας που χορηγήθηκε από την Ευρω-
παϊκή ∆ιεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρµάκων.
(2)Φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα
Όσον αφορά την ανάπτυξη του τύπου, θα πρέπει να παρέχεται µια
σύντοµη σύνοψη που θα περιγράφει την ανάπτυξη του φυτικού
φαρµακευτικού προϊόντος, λαµβάνοντας υπόψη την προτεινόµενη
οδό χορήγησης και τη χρήση. Θα πρέπει να εξετάζονται τα
αποτελέσµατα που συγκρίνουν τη φυτοχηµική σύνθεση των
προϊόντων που χρησιµοποιούνται σε δικαιολογητικά βιβλιο-
γραφικά δεδοµένα και το φυτικό φαρµακευτικό προϊόν το οποίο
αφορά η αίτηση.
5.ΟΡΦΑΝΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
—Στην περίπτωση ενός ορφανού φαρµακευτικού προϊόντος
σύµφωνα µε τον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 141/2000, µπορούν να
εφαρµοστούν οι γενικές διατάξεις του µέρους ΙΙ -6 (εξαιρε-
τικές περιστάσεις). Ο αιτών πρέπει να αιτιολογεί στις µη
κλινικές και κλινικές συνόψεις τους λόγους για τους οποίους
δεν είναι δυνατή η παροχή των πλήρων πληροφοριών και
πρέπει να παρέχει αιτιολόγηση της σχέσης κινδύνου /οφέλους
για το σχετικό ορφανό φαρµακευτικό προϊόν.
—Όταν ένας αιτών άδεια κυκλοφορίας για ένα ορφανό φαρµα-
κευτικό προϊόν επικαλείται τις διατάξεις του
Άρθρου 10 (1)(α)(ii)και του Μέρους II-1του παρόντος παραρ-
τήµατος (καθιερωµένη ιατρική χρήση), η συστηµατική και
τεκµηριωµένη χρήση την εν λόγω ουσίας µπορεί να αναφέ-
ρεται—κατά παρέκκλιση —στη χρήση της ουσίας αυτής
σύµφωνα µε τις διατάξεις του Άρθρου 5της παρούσας
οδηγίας.
ΜΕΡΟΣ Ι V
ΠΡΟΗΓΜΕΝΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Τα προηγµένα θεραπευτικά φαρµακευτικά προϊόντα βασίζονται σε διερ-
γασίες παραγωγής που εστιάζονται σε διάφορα βιοµόρια που παράγονται
µε τη µεταφορά γονιδίων ή /και βιολογικά προηγµένα θεραπευτικά τροπο-
ποιηµένα κύτταρα ως δραστικές ουσίες ή µέρη δραστικών ουσιών.
Γι'αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα η παρουσίαση του φακέλου αίτησης
για άδεια κυκλοφορίας πρέπει να πληροί τις απαιτήσεις µορφοτύπου
όπως περιγράφονται στο Μέρος Ι του παρόντος Παραρτήµατος.
Ισχύουν οι Ενότητες 1έως5.Για την σκοπούµενη απελευθέρωση Γενε-
τικώς Τροποποιηµένων Οργανισµών στο περιβάλλον, πρέπει να δίνεται
προσοχή στην παραµονή Γενετικώς Τροποποιηµένων Οργανισµών στο
δέκτη και στην πιθανή αναπαραγωγή ή /και τροποποίηση των Γενετικώς
Τροποποιηµένων Οργανισµών όταν ελευθερώνονται στο περιβάλλον. Οι
πληροφορίες σχετικά µε τον στο περιβαλλοντικό κίνδυνο θα πρέπει να
εµφανίζονται στο παράρτηµα της Ενότητας 1.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 97
▼M2
1.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΟΝΙ∆ΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
(ΑΝΘΡΩΠΙΝΑ ΚΑΙ ΞΕΝΟΓΟΝΙ∆ΙΑΚΑ)
Για τους σκοπούς του παρόντος Παραρτήµατος, φαρµακευτικό
προϊόν γονιδιακής θεραπείας σηµαίνει ένα προϊόν που λαµβά-
νεται µε ένα σύνολο διεργασιών παραγωγής που αποσκοπεί στη
µεταφορά, που γίνεται in vivoήex vivo, ενός προφυλακτικού,
διαγνωστικού ή θεραπευτικού γονιδίου (δηλαδή ενός τµήµατος
νουκλεϊκού οξέος), σε ανθρώπινα /ζωικά κύτταρα και την επακό-
λουθη έκφρασή του in vivo. Στη µεταφορά γονιδίων
υπεισέρχεται ένα σύστηµα έκφρασης που περιέχεται σε ένα
σύστηµα παράδοσης γνωστό ως φορέας, που µπορεί να έχει
προέλευση από ιούς ή όχι. Ο φορέας µπορεί επίσης να περι-
λαµβάνεται σε ένα ανθρώπινο ή ζωικό κύτταρο.
1.1.Ποικιλοµορφία των φαρµακευτικών προϊόντων γονιδιακής θερα-
πείας
α) Φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας που βασίζονται
σε αλλογονιδιακά ή ξενογονιδιακά κύτταρα
Ο φορέας είναι έτοιµος και σε αποθήκευση πριν από τη
µεταφορά του στα κύτταρα —ξενιστές.
Τα κύτταρα έχουν συλλεχθεί προηγουµένως και µπορεί να
υφίστανται επεξεργασία ως τράπεζα κυττάρων (συλλογή
τράπεζας ή τράπεζα που έχει δηµιουργηθεί µε προµήθεια
πρωτογενών κυττάρων) µε περιορισµένη βιωσιµότητα.
Τα κύτταρα που έχουν τροποποιηθεί γενετικά από τον φορέα
αντιπροσωπεύουν µια δραστική ουσία.
Μπορούν να πραγµατοποιηθούν πρόσθετες βαθµίδες για να
προκύψει το τελικό προϊόν. Ουσιαστικά, ένα τέτοιο φαρµακευ-
τικό προϊόν προορίζεται για χορήγηση σε ορισµένο αριθµό
ασθενών..
β) Φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας που χρησιµο-
ποιούν αυτόλογα ανθρώπινα κύτταρα
Η δραστική ουσία είναι µια παρτίδα έτοιµου φορέα αποθηκευ-
µένη πριν από τη µεταβίβασή της στα αυτόλογα κύτταρα.
Μπορούν να πραγµατοποιηθούν πρόσθετες βαθµίδες για να
προκύψει το τελικό φαρµακευτικό προϊόν.
Τα προϊόντα αυτά παρασκευάζονται από κύτταρα που λαµβά-
νονται από έναν συγκεκριµένο ασθενή. Στη συνέχεια, τα
κύτταρα τροποποιούνται γενετικά χρησιµοποιώντας έναν
έτοιµο φορέα ο οποίος περιέχει το κατάλληλο γονίδιο που
έχει παρασκευαστεί εκ των προτέρων και αποτελεί τη
δραστική ουσία. Το σκεύασµα επανεισάγεται στον ασθενή
και προορίζεται, εξ ορισµού για έναν συγκεκριµένο ασθενή.
Το σύνολο της παραγωγικής διεργασίας από τη συλλογή των
κυττάρων από τον ασθενή µέχρι την επανέγχυση των
κυττάρων στον ασθενή πρέπει να θεωρείται ως µία παρέµ-
βαση.
γ) Χορήγηση έτοιµων φορέων µε εισηγµένο (προφυλακτικό,
διαγνωστικό ή θεραπευτικό) γενετικό υλικό
Η δραστική ουσία είναι µια παρτίδα έτοιµου φορέα.
Μπορούν να πραγµατοποιηθούν πρόσθετες βαθµίδες για να
προκύψει το τελικό φαρµακευτικό προϊόν. Αυτός ο τύπος
φαρµακευτικού προϊόντος προορίζεται για χορήγηση σε
πολλούς ασθενείς.
Η µεταφορά γενετικού υλικού µπορεί να επιτυγχάνεται µε
απευθείας έγχυση του έτοιµου φορέα στους αποδέκτες.
1.2.Ειδικές απαιτήσεις όσον αφορά την Ενότητα 3
Τα φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας περιλαµβάνουν
τα εξής:
—γυµνό νουκλεϊκό οξύ
—συµπλοκοποιηµένο νουκλεϊκό οξύ ή µη ιογενείς φορείς
—ιογενείς φορείς2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 98
▼M2
—γενετικά τροποποιηµένα κύτταρα
Όσον αφορά τα λοιπά φαρµακευτικά προϊόντα, µπορούν να
επισηµανθούν τα τρία κύρια στοιχεία της διεργασίας παρα-
σκευής, δηλαδή:
—αρχικά υλικά: υλικά από τα οποία παρασκευάζεται η δραστική
ουσία, όπως, σχετικό γονίδιο, πλασµίδια έκφρασης, τράπεζες
κυττάρων και αποθέµατα ιών ή µη ιογενείς φορείς ·
—δραστική ουσία: ανασυνδυασµένος φορέας, ιός, γυµνά ή
σύµπλοκα πλασµίδια, κύτταρα που παράγουν ιούς, κύτταρα
γενετικά τροποποιηµένα in vitro·
—τελικό φαρµακευτικό υλικό: δραστική ουσία τυποποιηµένη
στον τελικό άµεσο περιέκτη της για την προβλεπόµενη
ιατρική χρήση. Ανάλογα µε τον τύπου του φαρµακευτικού
υλικού, ο τρόπος χορήγησης και οι συνθήκες χρήσης ενδέ-
χεται να απαιτούν την ex vivoεπεξεργασία των κυττάρων του
ασθενούς (βλέπε 1.1.β).
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα στοιχεία:α) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τα σχετικά χαρακτη-
ριστικά του φαρµακευτικού προϊόντος γονιδιακής θεραπείας,
περιλαµβανοµένης της έκφρασής τους στον στοχευµένο
πληθυσµό κυττάρων. Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες
σχετικά µε την πηγή, την κατασκευή, το χαρακτηρισµό και
την επαλήθευση της κωδικοποιητικής ακολουθίας γονιδίων,
περιλαµβανοµένης της ακεραιότητας και της σταθερότητάς
της. Εκτός από το θεραπευτικό γονίδιο, πρέπει να παρέχεται
η πλήρης ακολουθία των άλλων γονιδίων, τα ρυθµιστικά στοι-
χεία και ο κεντρικός άξονας του φορέα.
β) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε το χαρακτη-
ρισµό του φορέα που χρησιµοποιείται για τη µεταφορά και
την παράδοση του γονιδίου. Αυτές πρέπει να περιλαµβάνουν
το φυσικοχηµικό χαρακτηρισµό του ή /και το βιολογικό /
ανοσολογικό χαρακτηρισµό του.
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούν έναν
µικροοργανισµό όπως βακτήρια ή ιούς για τη διευκόλυνση
της µεταφοράς γονιδίων (βιολογική µεταφορά γονιδίων)
πρέπει να παρέχονται δεδοµένα σχετικά µε την παθογένεση
του γονικού στελέχους και τον τροπισµό του για συγκεκριµέ-
νους ιστούς και τύπους κύτταρων καθώς και την εξάρτηση της
αλληλεπίδρασης από τον κυτταρικό κύκλο.
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούν µη
βιολογικά µέσα για τη διευκόλυνση µεταφοράς γονιδίων,
πρέπει να παρέχονται οι φυσικοχηµικές ιδιότητες των συστα-
τικών ξεχωριστά και σε συνδυασµό.
γ) Οι αρχές για την ίδρυση τραπεζών κυττάρων ή παρτίδων
σπερµάτων θα ισχύουν κατά περίπτωση για τα φαρµακευτικά
προϊόντα µεταφοράς γονιδίων.
δ) Πρέπει να παρέχεται η πηγή των κυττάρων που φιλοξενούν
τον ανασυνδυασµένο φορέα.
Πρέπει να τεκµηριώνονται τα χαρακτηριστικά της ανθρώπινης
πηγής όπως ηλικία, φύλο, αποτελέσµατα µικροβιολογικών και
ιολογικών δοκιµών, κριτήρια αποκλεισµού και χώρα
προέλευσης.
Για τα κύτταρα ζωικής προέλευσης πρέπει να παρέχονται
αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τα ακόλουθα στοιχεία:
—Πηγές των ζώων
—Κτηνοτροφία και φροντίδα των ζώων
—∆ιαγονιδιακά ζώα (µέθοδος δηµιουργίας, χαρακτηρισµός
των διαγονιδιακών κυττάρων, φύση του εισαχθέντος γονι-
δίου)
—Μέτρα για την πρόληψη και την παρακολούθηση λοιµώ-
ξεων στα ζώα πηγές /δότες
—∆οκιµές για λοιµογόνους παράγοντες
—Εγκαταστάσεις
—Έλεγχος των αρχικών υλικών και των πρώτων υλών.
Πρέπει να τεκµηριώνεται η περιγραφή της µεθοδολογίας
συλλογής κυττάρων όπου περιλαµβάνεται ο τόπος, ο τύπος
ιστού, η διαδικασία λειτουργίας, η µεταφορά, η αποθήκευση
και η δυνατότητα παρακολούθησης καθώς και οι έλεγχοι που
πραγµατοποιούνται κατά τη διαδικασία συλλογής.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 99
▼M2
ε) Η αξιολόγηση της ασφαλείας έναντι ιών καθώς και η δυνα-
τότητα παρακολούθησης των προϊόντων από το δότη ως το
τελικό φαρµακευτικό προϊόν αποτελούν ουσιαστικό µέρος της
τεκµηρίωσης που πρέπει να υποβληθεί. Πρέπει π.χ. να
αποκλειστεί η παρουσία ιών ικανών για αναπαραγωγή σε
αποθέµατα µη ικανών για αναπαραγωγή φορέων ιών.
2.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ∆ΙΑ ΣΩΜΑ-
ΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΚΑΙ
ΞΕΝΟΓΟΝΙ∆ΙΑΚΩΝ)
Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, τα φαρµακευτικά
προϊόντα θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων σηµαίνουν τη
χρήση, σε ανθρώπους, αυτόλογων (που προέρχονται από τον ίδιο
τον ασθενή), αλλογονιδιακών (που προέρχονται από άλλον
άνθρωπο) ή ξενογονιδιακών (που προέρχονται από ζώο) σωµα-
τικών ζωντανών κυττάρων των οποίων τα βιολογικά
χαρακτηριστικά έχουν τροποποιηθεί ουσιαστικά ως αποτέλεσµα
χειρισµού τους για να προκύψει θεραπευτικό, διαγνωστικό ή
προληπτικό αποτέλεσµα µε µεταβολικά, φαρµακολογικά και
ανοσολογικά µέσα. Αυτός ο χειρισµός περιλαµβάνει τον πολλα-
πλασιασµό ή την ενεργοποίηση αυτόλογων κυτταρικών
πληθυσµών ex vivo ( π.χ. ανοσοθεραπεία κατ 'αποδοχή), τη χρήση
αλλογονιδιακών και ξενογονιδιακών κυττάρων σε σύνδεση µε
ιατρικές συσκευές που χρησιµοποιούνται ex vivo ήin vivo
(µικροκάψουλες, εγγενή ικριώµατα µήτρας, βιοαποικοδοµήσιµα
ή όχι).
Ειδικές απαιτήσεις για φαρµακευτικά προϊόντα κυτταρικής θεραπείας
όσον αφορά την Ενότητα 3
Τα φαρµακευτικά προϊόντα για θεραπεία µε σωµατικά κύτταρα
περιλαµβάνουν τα εξής:
—Κύτταρα που έχουν υποστεί χειρισµούς για να τροποποιηθούν
οι ανοσολογικές, µεταβολικές ή άλλες λειτουργικές ιδιότητές
τους από λειτουργική ή ποσοτική άποψη ·
—κύτταρα που έχουν υποστεί διαλογή, επιλογή και χειρισµό και
στη συνέχεια υφίστανται µια διεργασία παρασκευής για να
προκύψει το τελικό φαρµακευτικό προϊόν ·
—κύτταρα που έχουν υποστεί χειρισµό και συνδυάζονται µε µη
κυτταρικά συστατικά (π.χ. βιολογικές ή αδρανείς µήτρες ή
ιατρικές συσκευές) και ασκούν την κύρια προβλεπόµενη
δράση στο τελικό προϊόν ·
—παράγωγα αυτόλογων κυττάρων εκφρασµένα in vitro υπό
ειδικές συνθήκες καλλιέργειας ·
—κύτταρα που έχουν τροποποιηθεί γενετικώς ή έχουν υποστεί
άλλου είδους χειρισµό για να εκφραστούν προηγουµένως µη
εµφανείς οµόλογες ή µη οµόλογες λειτουργικές ιδιότητες.
Το σύνολο της παραγωγικής διεργασίας από τη συλλογή των
κυττάρων από τον ασθενή (αυτόλογη κατάσταση) µέχρι την
επανέγχυση των κυττάρων στον ασθενή πρέπει να θεωρείται ως
µία παρέµβαση
Όπως και για τα λοιπά φαρµακευτικά προϊόντα, διακρίνονται τα
τρία στοιχεία της διεργασίας παρασκευής:
—αρχικά υλικά: υλικά από τα οποία παρασκευάζεται η δραστική
ουσία, δηλαδή όργανα, ιστοί, σωµατικά υγρά ή κύτταρα ·
—δραστική ουσία: κύτταρα που έχουν υποστεί χειρισµό, λύµατα
κυττάρων, πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα και κύτταρα που
χρησιµοποιούνται σε συνδυασµό µε αδρανείς µήτρες και
ιατρικές συσκευές ·
—τελικά φαρµακευτικά προϊόντα: δραστική ουσία τυποποιηµένη
στον τελικό άµεσο περιέκτη της για την προβλεπόµενη
ιατρική χρήση.
α) Γενικές πληροφορίες για τις δραστικές ουσίες
Οι δραστικές ουσίες των φαρµακευτικών προϊόντων κυττα-
ροθεραπείας συνίστανται σε κύτταρα τα οποία, ως συνέπεια
επεξεργασίας in vitro, παρουσιάζουν προφυλακτικές, διαγνω-
στικές ή θεραπευτικές ιδιότητες διαφορετικές από την
αρχική φυσιολογική και βιολογική ιδιότητα.
Το παρόν τµήµα πρέπει να περιγράφει τον τύπο των κυττάρων
και την καλλιέργεια. Πρέπει να τεκµηριώνονται οι ιστοί, τα
όργανα ή τα βιολογικά υγρά από τα οποία προέρχονται τα
κύτταρα καθώς και η αυτόλογη, αλλογενετική ή ξενογενετική
φύση της δωρεάς και η γεωγραφική προέλευση. Πρέπει να2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 100
▼M2
παρουσιάζεται λεπτοµερώς η συλλογή των κυττάρων, η
δειγµατοληψία και η αποθήκευση πριν από την περαιτέρω
επεξεργασία. Για τα αλλογονιδιακά κύτταρα, θα πρέπει να
δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στο πρώτο βήµα της διεργασίας,
το οποίο καλύπτει την επιλογή των δοτών. Πρέπει να διευκρι-
νίζεται ο τύπος του χειρισµού που πραγµατοποιήθηκε και η
φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων που χρησιµοποιούνται
ως δραστική ουσία.
β) πληροφορίες σχετικά µε τα αρχικά υλικά των δραστικών
ουσιών
1.Ανθρώπινα σωµατικά κύτταρα
Τα φαρµακευτικά προϊόντα για θεραπεία µε ανθρώπινα
σωµατικά κύτταρα προέρχονται από έναν καθορισµένο αριθµό
βιώσιµων κυττάρων, τα οποία προέρχονται από µια διεργασία
παρασκευής που αρχίζει είτε στο επίπεδο των οργάνων ή των
ιστών που λαµβάνονται από έναν άνθρωπο, ή στο επίπεδο ενός
καθορισµένου συστήµατος τράπεζας κυττάρων όπου το
απόθεµα των κυττάρων βασίζεται σε συνεχείς γραµµές
κυττάρων. Για τους σκοπούς του παρόντος κεφαλαίου,
δραστική ουσία σηµαίνει το απόθεµα σπερµάτων ανθρώπινων
κυττάρων και τελικό φαρµακευτικό προϊόν σηµαίνει απόθεµα
σπερµάτων ανθρώπινων κυττάρων τυποποιηµένα για την
προβλεπόµενη ιατρική χρήση.
Πρέπει να τεκµηριώνονται πλήρως τα αρχικά υλικά και κάθε
βαθµίδα της διεργασίας παρασκευής, περιλαµβανοµένων των
ζητηµάτων ασφαλείας έναντι ιών
(1)Όργανα, ιστοί, σωµατικά υγρά και κύτταρα ανθρώπινης
προέλευσης
Πρέπει να τεκµηριώνονται τα χαρακτηριστικά της ανθρώπινης
πηγής, όπως ηλικία, φύλο, µικροβιολογική κατάσταση,
κριτήρια αποκλεισµού και χώρα προέλευσης.
Πρέπει να θεµελιώνεται η περιγραφή της δειγµατοληψίας που
θα περιλαµβάνει τον τόπο, τον τύπο, τη διαδικασία λειτουρ-
γίας, την οµαδοποίηση, τη µεταφορά, την αποθήκευση και τη
δυνατότητα παρακολούθησης καθώς και τους ελέγχους που
πραγµατοποιούνται στη δειγµατοληψία.
(2)Συστήµατα τραπεζών κυττάρων
Οι σχετικές απαιτήσεις που αναφέρονται στο µέρος Ι θα
ισχύουν για την προετοιµασία και τον ποιοτικό έλεγχο
συστηµάτων τραπεζών κυττάρων. Αυτό µπορεί να αφορά
ουσιαστικά αλλογονιδιακά ή ξενογονιδιακά κύτταρα.
(3)Βοηθητικά υλικά ή βοηθητικές ιατρικές συσκευές
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τη χρήση τυχόν
πρώτων υλών (π.χ. κυτοκίνες, αυξητικοί παράγοντες, µέσα
καλλιέργειας) ή πιθανών βοηθητικών προϊόντων και ιατρικών
συσκευών, π.χ. συσκευές διαλογής κυττάρων, βιοσυµβατά
πολυµερή, µήτρες, ίνες, σφαιρίδια από άποψη βιοσυµβα-
τότητας, λειτουργικότητας καθώς και κινδύνου λοιµογόνων
παραγόντων.
2.Ζωικά σωµατικά κύτταρα (ξενογονιδιακά)
Πρέπει να παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τα
ακόλουθα στοιχεία:
—Πηγές των ζώων
—Κτηνοτροφία και φροντίδα των ζώων
—Γενετικώς τροποποιηµένα (µέθοδοι δηµιουργίας, χαρακτη-
ρισµών των διαγονιδιακών κυττάρων, φύση του
εισαχθέντος ή αφαιρεθέντος γονιδίου)
—Μέτρα για την πρόληψη και την παρακολούθηση λοιµώ-
ξεων στα ζώα πηγές /δότες
—∆οκιµές για λοιµογόνους παράγοντες περιλαµβανοµένων
των καθέτως µεταδιδοµένων µικροοργανισµών (καθώς και
των ενδογενών ρετροϊών)
—Εγκαταστάσεις
—Συστήµατα τραπεζών κυττάρων2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 101
▼M2
—Έλεγχος των αρχικών υλικών και των πρώτων υλών.
α) Πληροφορίες σχετικά µε τη διεργασία παρασκευής των
δραστικών ουσιών και του τελικού προϊόντος
Πρέπει να τεκµηριώνονται οι διάφορες βαθµίδες όπως η
αποσύνδεση οργάνων /ιστών, η επιλογή του πληθυσµού
κυττάρων που µας ενδιαφέρει, η καλλιέργεια κυττάρων in vitro,
ο µετασχηµατισµός κυττάρων είτε µε φυσικοχηµικούς
παράγοντες είτε µε µεταφορά γονιδίων.
β) Χαρακτηρισµός των δραστικών ουσιών
Πρέπει να παρέχονται όλες οι σχετικές πληροφορίες του
χαρακτηρισµού του πληθυσµού κυττάρων που µας ενδιαφέρει
µε βάση την ταυτότητα (είδος προέλευσης, κυτταρογενετική
σύνδεση, µορφολογική ανάλυση), καθαρότητα (αυτοφυείς
µικροβιακοί παράγοντες και κυτταρικοί µολυσµατικοί
παράγοντες), δραστηριότητα (καθορισµένη βιολογική δραστη-
ριότητα) και καταλληλότητα (καρυολογία και δοκιµές
ογκογενετικότητας) για την προβλεπόµενη φαρµακευτική
χρήση.
γ) Φαρµακευτική ανάπτυξη του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος
Εκτός από την καθορισµένη µέθοδο χορήγησης που χρησιµο-
ποιείται (ενδοφλέβια έγχυση, επιτόπια ένεση, χειρουργική
µεταµόσχευση), πρέπει επίσης να παρέχονται πληροφορίες
για τη χρήση πιθανών βοηθητικών ιατρικών συσκευών
(βιοσυµβατή µήτρα πολυµερών, ίνες, σφαιρίδια) από άποψη
βιωσυµβατότητας και διάρκειας.
δ) ∆υνατότητα παρακολούθησης
Πρέπει να παρέχεται αναλυτικό οργανόγραµµα που θα διασφα-
λίζει τη δυνατότητα παρακολούθησης των προϊόντων από το
δότη ως το τελικό φαρµακευτικό προϊόν.
3.ΕΙ∆ΙΚΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ
ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΓΟΝΙ∆ΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
∆ΙΑ ΣΩΜΑΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΚΑΙ ΞΕΝΟ-
ΓΟΝΙ∆ΙΑΚΩΝ) ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΙΣ ΕΝΟΤΗΤΕΣ 4ΚΑΙ5
3.1.Ενότητα 4
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακών θεραπειών και θερα-
πειών δια σωµατικών κυττάρων, αναγνωρίζεται ότι οι συµβατικές
απαιτήσεις όπως ορίζονται στην Ενότητα 4για τις µη κλινικές
δοκιµές των φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να µην είναι
πάντοτε κατάλληλες λόγω των µοναδικών και διαφορετικών
δοµικών και βιολογικών ιδιοτήτων των εν λόγω προϊόντων, όπου
περιλαµβάνεται ο υψηλός βαθµός εξειδίκευσης ως προς το είδος,
ή εξειδίκευση ως προς το υποκείµενο, οι ανοσολογικοί φραγµοί
και οι διαφορές όσον αφορά τις πλειοτροπικές αποκρίσεις.
Το σκεπτικό στο οποίο βασίζεται η µη κλινική ανάπτυξη και τα
κριτήρια που χρησιµοποιούνται για την επιλογή των σχετικών
ειδών και των τύπων πρέπει να επεξηγούνται στην Ενότητα 2.
Μπορεί να είναι απαραίτητη η ταυτοποίηση ή η ανάπτυξη νέων
ζωικών προτύπων για να ενισχυθεί η προβολή συγκεκριµένων
ευρηµάτων σε λειτουργικά τελικά σηµεία και τοξικότητα για τη
δραστηριότητα των προϊόντων in vivoσε ανθρώπους. Πρέπει να
παρέχεται η επιστηµονική αιτιολόγηση για τη χρήση αυτών των
ζωικών προτύπων ασθενείας για την υποστήριξη της ασφαλείας
και της απόδειξης µιας έννοιας για την αποτελεσµατικότητα.
3.2.Ενότητα 5
Η αποτελεσµατικότητα των φαρµακευτικών προϊόντων για
προηγµένες θεραπείες πρέπει να αποδεικνύεται όπως περιγρά-
φεται στην Ενότητα 5.Εν τούτοις, για ορισµένα προϊόντα και
για ορισµένες θεραπευτικές ενδείξεις, µπορεί να µην είναι
δυνατή η πραγµατοποίηση συµβατικών κλινικών δοκιµών. Κάθε
απόκλιση από τις υφιστάµενες κατευθυντήριες γραµµές πρέπει
να αιτιολογείται στην Ενότητα 2.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 102
▼M2
Η κλινική ανάπτυξη φαρµακευτικών προϊόντων προηγµένης
θεραπείας θα έχει ορισµένα ειδικά χαρακτηριστικά λόγω της
πολύπλοκης και ασταθούς φύσης των δραστικών ουσιών. Απαι-
τείται πρόσθετη προσοχή λόγω ζητηµάτων σχετικών µε τη
βιωσιµότητα, τον πολλαπλασιασµό, τη µετανάστευση και τη
διαφοροποίηση των κυττάρων (θεραπεία δια σωµατικών
κυττάρων), λόγω των ειδικών κλινικών περιστάσεων στις οποίες
χρησιµοποιούνται τα προϊόντα ή λόγω του ειδικού τρόπου
δράσης µέσω της έκφρασης γονιδίων (θεραπεία δια σωµατικών
γονιδίων).
Στην αίτηση για άδεια κυκλοφορίας για φαρµακευτικά προϊόντα
προηγµένης θεραπείας πρέπει να καλύπτονται οι ειδικοί κίνδυνοι
που συνδέονται µε τα προϊόντα αυτά και οι οποίοι οφείλονται στη
δυνητική µόλυνση µε λοιµογόνους παράγοντες. Θα πρέπει να
δοθεί ιδιαίτερη έµφαση τόσο στα πρώιµα στάδια ανάπτυξης
αφενός, περιλαµβανοµένης της επιλογής των δοτών στην
περίπτωση φαρµακευτικών προϊόντων κυτταροθεραπείας, όσο
και στη θεραπευτική παρέµβαση συνολικά, όπου περιλαµβάνεται
ο ορθός χειρισµός και η χορήγηση του προϊόντος αφετέρου.
Επιπλέον, η Ενότητα 5 της αίτησης πρέπει να περιέχει, κατά
περίπτωση, δεδοµένα σχετικά µε τα µέτρα εποπτείας και ελέγχου
των λειτουργιών και ανάπτυξης των ζωντανών κυττάρων στο
δέκτη, για να προληφθεί η µετάδοση λοιµογόνων παραγόντων
στον δέκτη και να ελαχιστοποιηθούν τυχών δυνητικοί κίνδυνοι
για τη δηµόσια υγεία.
3.2.1.Φαρµακολογικές µελέτες και µελέτες αποτελεσµατικότητας σε ανθρώ-
πους
Οι φαρµακολογικές µελέτες σε ανθρώπους θα πρέπει να παρέ-
χουν πληροφορίες σχετικά µε τον προσδοκώµενο τρόπο δράσης,
την προσδοκώµενη αποτελεσµατικότητα µε βάση αιτιολογηµένα
τελικά σηµεία, την βιοδιανοµή, την επαρκή δόση, το χρονοδιά-
γραµµα, και τις µεθόδους χορήγησης ή τον τρόπο χρήσης που
είναι επιθυµητός για τις µελέτες αποτελεσµατικότητας.
Οι συµβατικές φαρµακοκινητικές µελέτες µπορεί να µην είναι
κατάλληλες για ορισµένα προϊόντα προηγµένων θεραπειών.
Ορισµένες φορές δεν είναι εφικτές οι µελέτες σε υγιείς
εθελοντές και ο καθορισµός της δόσης και της κινητικής θα είναι
δύσκολος στις κλινικές δοκιµές. Είναι εν τούτοις απαραίτητο να
µελετηθεί η διανοµή και η συµπεριφορά in vivoτου προϊόντος
περιλαµβανοµένου του πολλαπλασιασµού των κυττάρων και της
µακροπρόθεσµης λειτουργίας καθώς και της έκτασης και της
διανοµής του γονιδιακού προϊόντος και της διάρκειας της
επιθυµητής έκφρασης των γονιδίων. Θα χρησιµοποιηθούν και,
αν είναι απαραίτητο, θα αναπτυχθούν κατάλληλες δοκιµές για
την παρακολούθηση του κυτταρικού προϊόντος ή του κυττάρου
που εκφράζει το επιθυµητό γονίδιο στο ανθρώπινο σώµα και για
την παρακολούθηση της λειτουργίας των κυττάρων που χορη-
γήθηκαν ή µεταδόθηκαν µε βιολογικά µέσα.
Η αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας και της ασφαλείας ενός
φαρµακευτικού προϊόντος προηγµένης θεραπείας πρέπει να περι-
λαµβάνει τη διεξοδική περιγραφή και αξιολόγηση της
θεραπευτικής διαδικασίας στο σύνολό της, όπου θα περιλαµβά-
νονται οι ειδικοί τρόποι χορήγησης, (όπως η µετάδοση µε
βιολογικά µέσα κυττάρων ex vivo,ο χειρισµός in vitro,ή η χρήση
επεµβατικών τεχνικών), και η δοκιµή των πιθανών σχετικών
αγωγών (όπου περιλαµβάνεται η ανοσοκατασταλτική, αντιιική,
κυτοτοξική θεραπεία).
Το σύνολο της διαδικασίας πρέπει να δοκιµάζεται σε κλινικές
δοκιµές και να περιγράφεται στις πληροφορίες για το προϊόν.
3.2.2.Ασφάλεια
Πρέπει να εξετάζονται τα ζητήµατα ασφαλείας που προκύπτουν
από την ανοσολογική απόκριση στα φαρµακευτικά προϊόντα ή
στις εκφρασµένες πρωτεΐνες, την ανοσολογική απόρριψη, την
ανοσοκαταστολή, και την ανάλυση των µέσων ανοσολογικής
αποµόνωσης.
Ορισµένα φαρµακευτικά προϊόντα προηγµένης γονιδιακής θερα-
πείας και θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων (π.χ.
ξενογονιδιακή κυτταροθεραπεία και ορισµένα προϊόντα µεταβί-
βασης γονιδίων) µπορεί να περιέχουν σωµατίδια ικανά για
αναπαραγωγή ή /και λοιµογόνους παράγοντες. Θα πρέπει ίσως να
παρακολουθείται ο ασθενής για την ανάπτυξη πιθανών λοιµώξεων2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 103
▼M2
ή/και των παθολογικών τους επακολούθων κατά τις φάσεις πριν ή /
και µετά την έγκριση ·αυτή η επιτήρηση θα πρέπει ενδεχοµένως
να επεκταθεί για να καλύπτει επίσης αυτούς που έρχονται σε
στενή επαφή µε τον ασθενή, περιλαµβανοµένου του υγειονοµικού
προσωπικού.
Ο κίνδυνος µόλυνσης µε δυνητικά µεταδόσιµους παράγοντες δεν
µπορεί να αποκλειστεί πλήρως κατά τη χρήση ορισµένων φαρµα-
κευτικών προϊόντων θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων και
ορισµένων φαρµακευτικών προϊόντων µετάδοσης γονιδίων. Ο
κίνδυνος µπορεί εν τούτοις να ελαχιστοποιηθεί µε τα κατάλληλα
µέτρα όπως περιγράφεται στην Ενότητα 3.
Τα µέτρα που περιλαµβάνονται στη διεργασία παραγωγής πρέπει
να συµπληρώνονται µε συνοδευτικές µεθόδους δοκιµών, διεργα-
σίες ποιοτικού ελέγχου και κατάλληλες µεθόδους επιτήρησης
που πρέπει να περιγράφονται στην Ενότητα 5.
Η χρήση ορισµένων φαρµακευτικών προϊόντων προηγµένης
θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων πρέπει να περιορίζεται,
προσωρινά ή µόνιµα, σε ιδρύµατα που έχουν τεκµηριωµένη
εµπειρία και εγκαταστάσεις για τη διασφάλιση ειδικής παρακο-
λούθησης της ασφαλείας των ασθενών. Μια παρόµοια
προσέγγιση µπορεί να ενδείκνυται για ορισµένα φαρµακευτικά
προϊόντα γονιδιακής θεραπείας που συνδέονται µε δυνητικό
κίνδυνο λοιµογόνων παραγόντων ικανών για αναπαραγωγή.
Τα ζητήµατα µακροπρόθεσµης παρακολούθησης της ανάπτυξης
µεταγενέστερων περιπλοκών πρέπει επίσης να εξετάζονται και
να καλύπτονται στην έκθεση, όπου ισχύει αυτό.
Όπου χρειάζεται, ο αιτών πρέπει να υποβάλλει λεπτοµερές
σχέδιο διαχείρισης κινδύνων που θα καλύπτει κλινικά και
εργαστηριακά δεδοµένα του ασθενούς, εµφανιζόµενα επιδηµιο-
λογικά δεδοµένα και, αν χρειάζεται, δεδοµένα από αρχεία
δειγµάτων ιστών από το δότη και το δέκτη. Το σύστηµα αυτό
χρειάζεται για να διασφαλιστεί η δυνατότητα παρακολούθησης
του φαρµακευτικού προϊόντος και η γρήγορη απόκριση σε
ύποπτες εµφανίσεις δυσµενών αποτελεσµάτων.
4.ΕΙ∆ΙΚΗ ∆ΗΛΩΣΗ ΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΞΕΝΟ-
ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗΣ
Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, ξενοµεταµόσ-
χευση σηµαίνει οποιαδήποτε διαδικασία που αφορά τη
µεταµόσχευση, εµφύτευση ή έγχυση σε άνθρωπο είτε ζωντανών
ιστών είτε οργάνων που έχουν ληφθεί από ζώα, είτε, ανθρώπινων
σωµατικών υγρών, κυττάρων, ιστών ή οργάνων που έχουν έλθεισε επαφή ex vivoµε ζωντανά µη ανθρώπινα ζωικά κύτταρα, ιστούς
ή όργανα.
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη έµφαση στα αρχικά υλικά.
Από την άποψη αυτή, πρέπει να παρέχονται αναλυτικές πληροφο-
ρίες, σύµφωνα µε συγκεκριµένες κατευθυντήριες γραµµές,
σχετικά µε τα ακόλουθα:
—πηγές των ζώων
—κτηνοτροφία και φροντίδα των ζώων
—γενετικώς τροποποιηµένα ζώα (µέθοδος δηµιουργίας,
χαρακτηρισµός των διαγονοδιακών κυττάρων, φύση του εισα-
χθέντος ή αφαιρεθέντος γονιδίου)
—µέτρα για την πρόληψη και την παρακολούθηση λοιµώξεων
στα ζώα πηγές /δότες
—δοκιµές για λοιµογόνους παράγοντες
—εγκαταστάσεις
—έλεγχος των αρχικών υλικών και των πρώτων υλών
—δυνατότητα παρακολούθησης.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 104
▼B
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II
ΜΕΡΟΣ Α
Καταργούµενες οδηγίες µε τις διαδοχικές τροποποιήσεις τους (αναφερό-
µενες στο άρθρο 128)
Οδηγία 65 /65/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ 22 της 9. 2. 1965, σ. 369 /65)
Οδηγία 66 /454/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ 144 της 5. 8. 1966, σ. 2658 /
66)
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 147της 9. 6. 1975, σ. 13 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 332της 28. 11. 1983, σ. 1 )
Οδηγία 87 /21/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L1 5της 17. 1. 1987, σ. 36 )
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 11 )
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 8 )
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 214της 24. 8. 1993, σ. 22 )
Οδηγία 75 /318/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 147της 9. 6. 1975, σ. 1 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 87 /19/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L1 5της 17. 1. 1987, σ. 31 )
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 91 /507/ΕΟΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 270της 26. 9. 1991, σ. 32 )
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 1999 /82/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15. 9. 1999, σ. 7 )
Οδηγία 1999 /83/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15. 9. 1999, σ. 9 )
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 78 /420/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 123της 11. 5. 1978, σ. 26 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 2000 /38/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 139της 10. 6. 2000, σ. 28 )
Οδηγία 89 /342/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 14 )
Οδηγία 89 /343/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 16 )
Οδηγία 89 /381/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 181της 28. 6. 1989, σ. 44 )
Οδηγία 92 /25/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 1 )
Οδηγία 92 /26/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 5 )
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 92 /28/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 13 )
Οδηγία 92 /73/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 297της 13. 10. 1992, σ. 8 )2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 105
▼B
ΜΕΡΟΣ Β
Κατάλογος των ηµεροµηνιών µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο(αναφερόµενες
στο άρθρο 128)
ΟδηγίαΠροθεσµία µεταφοράς στο εθνικό
δίκαιο
Οδηγία 65 /65/ΕΟΚ 31∆εκεµβρίου 1966
Οδηγία 66 /454/ΕΟΚ —
Οδηγία 75 /318/ΕΟΚ 21Νοεµβρίου 1976
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ 21Νοεµβρίου 1976
Οδηγία 78 /420/ΕΟΚ —
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ 31Οκτωβρίου 1985
Οδηγία 87 /19/ΕΟΚ 1η Ιουλίου 1987
Οδηγία 87 /21/ΕΟΚ 1η Ιουλίου 1987
1η Ιανουαρίου 1992 (1)
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /342/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /343/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /381/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 91 /507/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
1η Ιανουαρίου 1995 (3)
Οδηγία 92 /25/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /26/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /28/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /73/ΕΟΚ 31∆εκεµβρίου 1993
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1995 (4)
1η Ιανουαρίου 1998 (5)
Οδηγία 1999 /82/ΕΚ 1η Ιανουαρίου 2000
Οδηγία 1999 /83/ΕΚ 1η Μαρτίου 2000
Οδηγία 2000 /38/ΕΚ 5η ∆εκεµβρίου 2001
(1)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για την Ελλάδα, την Ισπανία και την
Πορτογαλία.
(2)Εξαιρείται το τµήµα Α σηµείο 3.3 του δευτέρου µέρους του παραρτήµατος.
(3)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για το τµήµα Α σηµείο 3.3 του
δευτέρου µέρους του παραρτήµατος.
(4)Εκτός από το άρθρο 1 σηµείο 6.
(5)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για το άρθρο 1 σηµείο 7.2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 106
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III
ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΙΑΣ
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 1
σηµείο 1 έως
3Άρθρο 1
σηµείο 1 έως
3
Άρθρο 1
σηµείο 4Παράρτηµα Άρθρο 1
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 1
σηµείο 5Άρθρο 1
Άρθρο 1
σηµείο 6 έως
9Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 1
σηµείο 10Άρθρο 1
παράγραφος
1
Άρθρο 1
σηµείο 11 έως
16Άρθρο 29β
εδάφιο 1
Άρθρο 1
σηµείο 17έως
18Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 1
σηµείο 19Άρθρο 1
παράγραφος
2 δεύτερη
φράση
Άρθρο 1
σηµείο 20 έως
26Άρθρο 1
παράγραφος
2▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 107
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 1
σηµείο 27Άρθρο 8
εδάφιο 1
Άρθρο 1
σηµείο 28Άρθρο 10
παράγραφος
1
Άρθρο 2 Άρθρο 2
παράγραφος
1
Άρθρο 3
σηµεία 1 και
2Άρθρο 1
σηµείο 4 και
5, Άρθρο 2
παράγραφος
3 περίπτωση
1
Άρθρο 3
σηµεία 3 και
4Άρθρο 2
παράγραφος
3 περίπτωση
2-3
Άρθρο 3
σηµείο 5Άρθρο 1
παράγραφος
1
Άρθρο 3
σηµείο 6Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 4
παράγραφος 1Άρθρο 1
παράγραφος
3
Άρθρο 4
παράγραφος 2Άρθρο 1
παράγραφος
3
Άρθρο 4
παράγραφος 3Άρθρο 3
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 108
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 4
παράγραφος 4Άρθρο 6
Άρθρο 5 Άρθρο 2
παράγραφος
4
Άρθρο 6
παράγραφος 1Άρθρο 3
εδάφιο 1
Άρθρο 6
παράγραφος 2Άρθρο 2 1η
φράση
Άρθρο 7Άρθρο 2
δεύτερη
φράση
Άρθρο 8
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 4
εδάφιο 1 και
2
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία α)
έως ε)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 1 έως
5Άρθρο 1
Άρθρο 1
εδάφιο 1
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία στ)
έως θ)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 6 έως
8.1
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία ι)
έως λ)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 9 έως
11
Άρθρο 9 Άρθρο 3
Άρθρο 10
παράγραφος 1Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµείο 8.2▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 109
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 10
παράγραφος 2Άρθρο 1
εδάφιο 2
Άρθρο 11
σηµείο 1 έως
5.3Άρθρο 4α
σηµείο 1 έως
5.3
Άρθρο 11
σηµείο 5.4Άρθρο 4α
σηµείο 5.4Άρθρο 3
Άρθρο 11
σηµεία 5.5
έως 6.4Άρθρο 4α
σηµεία 5.5
έως 6.4
Άρθρο 11
σηµείο 6.5Άρθρο 4α
σηµείο 6.6
Άρθρο 11
σηµείο 7Άρθρο 4α
σηµείο 6.5
Άρθρο 11
σηµεία 8 -9Άρθρο 4
Άρθρο 12
παράγραφος 1Άρθρο 1
Άρθρο 12
παράγραφος 2
και 3Άρθρο 2
Άρθρο 13 Άρθρο 6
παράγραφος 1και 2
Άρθρο 14
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 7
παράγραφος 1
και 4
Άρθρο 14
παράγραφος 3Άρθρο 4
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 110
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 15 Άρθρο 8
Άρθρο 16 Άρθρο 9
Άρθρο 17Άρθρο 7
Άρθρο 18 Άρθρο 7α
Άρθρο 19 Άρθρο 4Άρθρο 20 Άρθρο 5
Άρθρο 21 Άρθρο 4β
Άρθρο 22 Άρθρο 10
παράγραφος
2
Άρθρο 23 Άρθρο 9α
Άρθρο 24 Άρθρο 10
παράγραφος
1
Άρθρο 25 Άρθρο 9
Άρθρο 26 Άρθρο 5
Άρθρο 27Άρθρο 8
Άρθρο 28
παράγραφος 1Άρθρο 9
παράγραφος
3
Άρθρο 28
παράγραφος 2Άρθρο 9
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 111
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 28
παράγραφος 3Άρθρο 9
παράγραφος
2
Άρθρο 28
παράγραφος 4Άρθρο 9
παράγραφος
4
Άρθρο 29 Άρθρο 10Άρθρο 30 Άρθρο 11
Άρθρο 31 Άρθρο 12
Άρθρο 32 Άρθρο 13
Άρθρο 33 Άρθρο 14
παράγραφος
1
Άρθρο 34 Άρθρο 14
παράγραφος
2 έως 4
Άρθρο 35 Άρθρο 15
Άρθρο 36 Άρθρο 15α
Άρθρο 37Άρθρο 15βΆρθρο 38 Άρθρο 15γ
Άρθρο 39 Άρθρο 14
παράγραφος
5
Άρθρο 40 Άρθρο 16
Άρθρο 41 Άρθρο 17▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 112
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 42 Άρθρο 18
Άρθρο 43 Άρθρο 20
παράγραφος
1
Άρθρο 44 Άρθρο 20
παράγραφος
2
Άρθρο 45 Άρθρο 20
παράγραφος
3
Άρθρο 46 Άρθρο 19Άρθρο 47Άρθρο 19αΆρθρο 48 Άρθρο 21
Άρθρο 49 Άρθρο 23
Άρθρο 50 Άρθρο 24Άρθρο 51
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 22
παράγραφος
1
Άρθρο 51
παράγραφος 3Άρθρο 22
παράγραφος
2
Άρθρο 52 Άρθρο 25
Άρθρο 53 Άρθρο 3
Άρθρο 54 Άρθρο 2
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 113
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 55 Άρθρο 3
Άρθρο 56 Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 57 Άρθρο 5
παράγραφος
2
Άρθρο 58 Άρθρο 6
Άρθρο 59 Άρθρο 7
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 60 Άρθρο 5
παράγραφος
1 και Άρθρο
9
Άρθρο 61 Άρθρο 10
παράγραφος
1 έως 4
Άρθρο 62 Άρθρο 2
παράγραφος
2 και
Άρθρο 7
παράγραφος
3
Άρθρο 63
παράγραφος 1Άρθρο 4
παράγραφος
2
Άρθρο 63
παράγραφος 2Άρθρο 8▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 114
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 63
παράγραφος 3Άρθρο 10
παράγραφος
5
Άρθρο 64 Άρθρο 11
παράγραφος
1
Άρθρο 65 Άρθρο 12
Άρθρο 66 Άρθρο 5Άρθρο 67Άρθρο 6
παράγραφος
1
Άρθρο 68 Άρθρο 2
παράγραφος 2
Άρθρο 69 Άρθρο 7
παράγραφος 2
και 3
Άρθρο 70 Άρθρο 2
Άρθρο 71 Άρθρο 3
Άρθρο 72 Άρθρο 4
Άρθρο 73 Άρθρο 5
παράγραφος
1
Άρθρο 74 Άρθρο 5
παράγραφος
2
Άρθρο 75 Άρθρο 6
παράγραφος
2▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 115
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 76 Άρθρο 2
Άρθρο 77 Άρθρο 3
Άρθρο 78 Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 79 Άρθρο 5
Άρθρο 80 Άρθρο 6
Άρθρο 81 Άρθρο 7
Άρθρο 82 Άρθρο 8
Άρθρο 83 Άρθρο 9
Άρθρο 84 Άρθρο 10
Άρθρο 85 Άρθρο 9
Άρθρο 86 Άρθρο 1
παράγραφος
3 και 4
Άρθρο 87 Άρθρο 2
Άρθρο 88 Άρθρο 3
παράγραφος
1 έως 6
Άρθρο 89 Άρθρο 4
Άρθρο 90 Άρθρο 5
Άρθρο 91 Άρθρο 6
Άρθρο 92 Άρθρο 7▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 116
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 93 Άρθρο 8
Άρθρο 94 Άρθρο 9
Άρθρο 95 Άρθρο 10
Άρθρο 96 Άρθρο 11
Άρθρο 97
παράγραφος 1
έως 4Άρθρο 12
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 97
παράγραφος 5Άρθρο 12
παράγραφος
4
Άρθρο 98 Άρθρο 13
Άρθρο 99 Άρθρο 14
Άρθρο 100 Άρθρο 6
παράγραφος 3
Άρθρο 101 Άρθρο 29ε
Άρθρο 102 Άρθρο 29α
Άρθρο 103 Άρθρο 29γ
Άρθρο 104 Άρθρο 29δΆρθρο 105 Άρθρο 29στ
Άρθρο 106
παράγραφος 1Άρθρο 29ζ
Άρθρο 106
παράγραφος 1Άρθρο 29β
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 117
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 107Άρθρο 29η
Άρθρο 108 Άρθρο 29θ
Άρθρο 109 Άρθρο 3
σηµεία 1, 2
και 3
Άρθρο 110 Άρθρο 3
σηµείο 4
Άρθρο 111
παράγραφος 1Άρθρο 26
σηµεία 1 έως
3
Άρθρο 111
παράγραφος 2Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 111
παράγραφος 3Άρθρο 26
εδάφιο 3
Άρθρο 112 Άρθρο 8 Άρθρο 27Άρθρο 113 Άρθρο 4
παράγραφος
2Άρθρο 4
παράγραφος
2
Άρθρο 114
παράγραφος 1Άρθρο 4
παράγραφος
3
Άρθρο 114
παράγραφος 2Άρθρο 4
παράγραφος
3
Άρθρο 115 Άρθρο 4
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 118
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 116 Άρθρο 11
Άρθρο 117Άρθρο 28
Άρθρο 118 Άρθρο 29
Άρθρο 119 Άρθρο 4
εδάφιο 1
Άρθρο 120 Άρθρο 2α
εδάφιο 1
Άρθρο 121 Άρθρο 2β Άρθρο 37α
Άρθρο 122 Άρθρο 30
Άρθρο 123 Άρθρο 33Άρθρο 124 Άρθρο 5
Άρθρο 125 Άρθρο 12 Άρθρο 31 Άρθρο 4
παράγραφος
2Άρθρο 11
παράγραφος
2Άρθρο 12
παράγραφος
3
Άρθρο 126
εδάφιο 1Άρθρο 21
Άρθρο 126
εδάφιο 2Άρθρο 32
Άρθρο 127Άρθρο 28α
Άρθρο 128 ———————————
Άρθρο 129 ———————————
Άρθρο 130 ———————————
Παράρτηµα I παράρτηµα▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 119
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Παράρτηµα I I ———————————
Παράρτηµα
III———————————▼B2001L0083 — EL — 01.07.2003 — 002.001 — 120