2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 1
Το έγγραφο αυτό συνιστά βοήθηµα τεκµηρίωσης και δεν δεσµεύει τα κοινοτικά όργανα
►BΟ∆ΗΓΙΑ 2001 /83/ΕΚ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ
της 6ης Νοεµβρίου 2001
περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρµακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση
(ΕΕ L 311της 28.11.2001, σ. 67)
Τροποποιείται από:
Επίσηµη Εφηµερίδα
αριθ. σελίδα ηµεροµηνία
►M1Οδηγία 2002 /98/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου της 27ης Ιανουαρίου 2003L 33 30 8.2.2003
►M2Οδηγία 2003/63/ΕΚ της Επιτροπής της 25ης Ιουνίου 2003 L 159 46 27.6.2003
►M3Οδηγία 2004/24/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου της 31ης Μαρτίου 2004L 136 85 30.4.2004
►M4Οδηγία 2004/27/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου της 31ης Μαρτίου 2004L 136 34 30.4.2004
▼B
Ο∆ΗΓΙΑ 2001 /83/ΕΚ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ
ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ
της 6ης Νοεµβρίου 2001
περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρµακα που προορίζονται για
ανθρώπινη χρήση
ΤΟ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟ ΚΑΙ ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ
ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,
Έχοντας υπόψη:
τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Κοινότητας, και
ιδίως το άρθρο 95,
την πρόταση της Επιτροπής,
τη γνώµη της Οικονοµικής και Κοινωνικής Επιτροπής (1),
Αποφασίζοντας σύµφωνα µε τη διαδικασία του άρθρου 251 της
συνθήκης (2),
Εκτιµώντας τα ακόλουθα:
(1)Η οδηγία 65 /65/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 26ης Ιανουαρίου
1965, περί της προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονι-στικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά µε ταφάρµακα (
3)·η οδηγία 75 /318/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της
20ής Μαΐου 1975, περί της προσεγγίσεως των νοµοθεσιών
των Κρατών Μελών που αφορούν τις αναλυτικές, τοξικο-
φαρµακολογικές και κλινικές προδιαγραφές καιπρωτόκολλα στον τοµέα των δοκιµών των φαρµάκων (
4).Η
δεύτερη οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 20ής
Μαΐου 1975, περί προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονι-στικών και διοικητικών διατάξεων που αφορούν τα
φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα (
5).Η οδηγία 89 /342/ΕΟΚ
του Συµβουλίου, της 3ης Μαΐου 1989, για τη διεύρυνσητου πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ και 75 /319/
ΕΟΚ και για τη θέσπιση πρόσθετων διατάξεων για ταανοσολογικά φαρµακευτικά προϊόντα που συνίστανται σε
εµβόλια, τοξίνες, ορούς ή αλλεργιογόνα (
6).Η οδηγία 89 /
343/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 3ης Μαΐου 1989, για την
επέκταση του πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ
και 75 /319/ΕΟΚ και για τη θέσπιση πρόσθετων διατάξεων
για τα ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα (7).Η οδηγία 89 /381/
ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 14ης Ιουνίου 1989, που
επεκτείνει το πεδίο εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ
και 75 /319/ΕΟΚ για την προσέγγιση των νοµοθετικών,
κανονιστικών ή διοικητικών διατάξεων σχετικά µε ταφαρµακευτικά ιδιοκατασκευάσµατα και θεσπίζει ειδικέςδιατάξεις για τα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή τοπλάσµα ανθρώπινου αίµατος (
8).Η οδηγία 92 /25/ΕΟΚ του
Συµβουλίου, της 31ης Μαρτίου 1992, σχετικά µε τη
χονδρική πώληση φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώ-πινη χρήση (
9).Η οδηγία 92 /26/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 2
(1)ΕΕ C 368της 20.12.1999, σ. 3 .
(2)Γνώµη του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου της 3ης Ιουλίου 2001 (δεν
δηµοσιεύθηκε ακόµα στην Επίσηµη Εφηµερίδα) και απόφαση του
Συµβουλίου της 27ης Σεπτεµβρίου 2001.
(3)ΕΕ L2 2της 9.2.1965, σ. 369 /65·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευ-
ταία από την οδηγία 93 /39/ΕΟΚ (ΕΕ L 214της 24.8.1993, σ. 22 ).
(4)ΕΕ L 147της 9.6.1975, σ. 1 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία
από την οδηγία 1999 /83/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15.9.1999,
σ. 9 ).
(5)ΕΕ L 147της 9.6.1975, σ. 13 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία
από την οδηγία 2000 /38/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 139της 10.6.2000,
σ. 28 ).
(6)ΕΕ L 142της 25.5.1989, σ. 14 .
(7)ΕΕ L 142της 25.5.1989, σ. 16 .
(8)ΕΕ L 181της 28.6.1989, σ. 44 .
(9)ΕΕ L 113της 30.4.1992, σ. 1 .
▼B
31ης Μαρτίου 1992, σχετικά µε την κατάταξη για τη
χορήγηση των φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώπινηχρήση (
1).Η οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 31ης
Μαρτίου 1992, σχετικά µε την επισήµανση και το φύλλο
οδηγιών των φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώ-πους (
2).Η οδηγία 92 /28/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 31ης
Μαρτίου 1992, για τη διαφήµιση των φαρµάκων πουπροορίζονται για ανθρώπους (
3).Η οδηγία 92 /73/ΕΟΚ του
Συµβουλίου, της 22ας Σεπτεµβρίου 1992, για τη διεύρυνση
του πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ και 75 /319/
ΕΟΚ περί προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονιστικώνκαι διοικητικών διατάξεων για τα φάρµακα και τη θέσπισησυµπληρωµατικών διατάξεων για τα οµοιοπαθητικάφάρµακα (
4),έχουν τροποποιηθεί επανειληµµένα και κατά
τρόπο ουσιαστικό ·είναι, ως εκ τούτου, σκόπιµη, για
λόγους σαφήνειας και εξορθολογισµού, η κωδικοποίησητων εν λόγω οδηγιών σε ένα ενιαίο κείµενο.
(2)Κάθε κανόνας που διέπει την παραγωγή, διανοµή ή χρησι-µοποίηση φαρµάκων πρέπει να έχει ως βασικό στόχο τηνπροστασία της δηµόσιας υγείας.
(3)Πάντως, ο σκοπός αυτός πρέπει να επιτευχθεί µε µέσα πουδεν θα εµποδίζουν την ανάπτυξη της φαρµακευτικής βιοµη-χανίας και την εµπορία των φαρµάκων εντός τηςΚοινότητος.
(4)Οι διαφορές µεταξύ ορισµένων εθνικών διατάξεων καιιδίως µεταξύ των διατάξεων των σχετικών µε τα φάρµακα,πλην των ουσιών ή συνθέσεων ουσιών που είναι είδη
διατροφής, ζωοτροφές ή είδη προσωπικής υγιεινής, έχουν
ως αποτέλεσµα την παρεµπόδιση των συναλλαγών επί τωνφαρµάκων στο εσωτερικό της Κοινότητος και έχουν, εκτου γεγονότος τούτου, άµεση επίπτωση στη λειτουργίατης εσωτερικής αγοράς.
(5)Πρέπει, συνεπώς, να εξαλειφθούν τα εµπόδια αυτά και γιαναεπιτευχθείο σκοπόςαυτόςείναι αναγκαίαη προσέγγισητων διατάξεων αυτών.
(6)Για να µειωθούν οι ανισότητες που υπάρχουν, πρέπειαφενός µεν να καθορισθούν οι κανόνες που αφορούν τονέλεγχο των φαρµάκων, αφετέρου δε να ορισθούν οι υποχ-
ρεώσεις που πρέπει να εκπληρώνουν οι αρµόδιες αρχές
των κρατών µελών, για να εξασφαλισθεί η τήρηση τωννοµικών διατάξεων.
(7)Οι έννοιες του επιβλαβούς και της θεραπευτικής ενέρ-γειας, δύνανται να εξετάζονται µόνον ως προς τηναµοιβαία µεταξύ τους σχέση και έχουν µόνο σχετικήσηµασία, η οποία εκτιµάται σε συνάρτηση µε την πρόοδοτης επιστήµης, λαµβάνοντας υπόψη τον προορισµό τουφαρµάκου. Τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία που
πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας κυκλοφορίας
πρέπει να αποδεικνύουν ότι το όφελος που συνδέεται µετην αποτελεσµατικότητα υπερισχύει των πιθανώνκινδύνων.
(8)Οι προδιαγραφές και τα πρωτόκολλα για την εκτέλεση τωνδοκιµών επί των φαρµάκων, που είναι ένα αποτελεσµατικόµέσο για τον έλεγχο των φαρµάκων και εποµένως για τηδιαφύλαξη της δηµόσιας υγείας, δύνανται να διευκολύνουν
την κυκλοφορία των φαρµάκων µε τη θέσπιση κοινών
κανόνων για τη διεξαγωγή των δοκιµών, τη συγκρότησητων φακέλων και την εξέταση των αιτήσεων.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 3
(1)ΕΕ L 113της 30.4.1992, σ. 5 .
(2)ΕΕ L 113της 30.4.1992, σ. 8 .
(3)ΕΕ L 113της 30.4.1992, σ. 13 .
(4)ΕΕ L 297της 13.10.1992, σ. 8 .
▼B
(9)Η πείρα που έχει αποκτηθεί έδειξε ότι είναι σκόπιµο να
καθοριστούν σαφέστερα οι περιπτώσεις κατά τις οποίες
δεν είναι αναγκαίο να προσκοµίζονται τα αποτελέσµατατων τοξικολογικών, φαρµακολογικών ή κλινικών δοκιµώνπροκειµένου να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας γιαφάρµακο που είναι ουσιαστικά παρεµφερές µε άλλοφάρµακο που έχει εγκριθεί, χωρίς ωστόσο να θίγονται τα
συµφέροντα των καινοτοµουσών εταιρειών.
(10)Ωστόσο, για λόγους δηµόσιας τάξης αντενδείκνυται ηεπανάληψη δοκιµών στον άνθρωπο ή σε ζώα, χωρίς να
υπάρχει επιτακτική ανάγκη.
(11)Η υιοθέτηση των ιδίων προδιαγραφών και πρωτοκόλλων
από όλα τα κράτη µέλη θα επιτρέψει στις αρµόδιες αρχές
να αποφασίζουν βάσει οµοιοµόρφων δοκιµών και ενιαίωνκριτηρίων, και θα συµβάλει εποµένως, στο να προλαµβά-νονται οι διαφορές εκτιµήσεως.
(12)Με εξαίρεση τα φάρµακα που υπάγονται στην κεντρικήκοινοτική διαδικασία εγκρίσεως που καθιερώνεται µε τονκανονισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93του Συµβουλίου της 22ας
Ιουλίου 1993 για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών
έγκρισης και εποπτείας των φαρµακευτικών προϊόντων για
ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση και για τη σύστασηευρωπαϊκού οργανισµού για την αξιολόγηση των φαρµα-κευτικών προϊόντων (
1),η άδεια για την κυκλοφορία
φαρµάκου που εκδίδεται από την αρµόδια αρχή ενός
κράτους µέλους πρέπει να αναγνωρίζεται από τις αρµόδιες
αρχές των άλλων κρατών µελών, εκτός αν υπάρχουνσοβαροί λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκρισητου συγκεκριµένου φαρµάκου µπορεί να δηµιουργήσεικινδύνους για τη δηµόσια υγεία ·σε περίπτωση διαφωνίας
µεταξύ κρατών µελών ως προς την ποιότητα, την ασφάλεια
ή την αποτελεσµατικότητα φαρµάκου, πρέπει να γίνεται
επιστηµονική αξιολόγηση του θέµατος σε κοινοτικόεπίπεδο, για την έκδοση µιας ενιαίας απόφασης όσοναφορά τα σηµεία της διαφωνίας, η οποία είναι δεσµευτικήγια τα οικεία κράτη µέλη. Η απόφαση αυτή πρέπει ναλαµβάνεται µε ταχεία διαδικασία που διασφαλίζει τη στενή
συνεργασία µεταξύ της Επιτροπής και των κρατών µελών.
(13)Γιατο σκοπόαυτό πρέπει νασυσταθεί επιτροπήφαρµακευ-τικών ιδιοσκευασµάτων, υπαγόµενη στον ευρωπαϊκό
οργανισµό για την αξιολόγηση των φαρµακευτικώνπροϊόντων, που συνεστήθη από τον κανονισµό (ΕΟΚ)αριθ. 2309 /93του Συµβουλίου.
(14)Η παρούσα οδηγία αποτελεί ένα σηµαντικό στάδιο για την
πραγµατοποίηση της ελεύθερης κυκλοφορίας τωνφαρµάκων και για τον σκοπό αυτόν, αλλά, αφού ληφθείυπόψη η αποκτηθείσα πείρα, ιδίως µέσα στο πλαίσιο της
εν λόγω επιτροπής φαρµακευτικών ιδιοσκευασµάτων,
µπορεί να αποδειχθεί αναγκαία η λήψη νέων µέτρων γιατην εξάλειψη των εµποδίων που υπάρχουν ακόµα στηνελεύθερη κυκλοφορία.
(15)Για την καλύτερη προστασία της δηµόσιας υγείας και προςαποφυγή της άσκοπης επανάληψης εργασιών κατά τηνεξέταση αιτήσεως για την άδεια κυκλοφορίας φαρµάκου,τα κράτη µέλη πρέπει να καταρτίζουν συστηµατικά εκθέ-
σεις αξιολόγησης σχετικά µε κάθε φάρµακο που
εγκρίνουν, και να τις ανταλλάσσουν εφόσον αυτό ζητείται.Περαιτέρω, ένα κράτος µέλος πρέπει να µπορεί νααναστέλλει την εξέταση αιτήσεως για άδεια κυκλοφορίαςφαρµάκου που βρίσκεται ήδη υπό εξέταση σε άλλο κράτοςµέλος µε προοπτική να αναγνωρίσει την απόφαση στην2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 4
(1)ΕΕ L 214της 24.8.1993, σ. 1 ·κανονισµός όπως τροποποιήθηκε από
τον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 649 /98της Επιτροπής (ΕΕ L8 8της
24.3.1998, σ. 7 ).
▼B
οποία πρόκειται να καταλήξει το τελευταίο αυτό κράτος
µέλος.
(16)Μετά την εγκαθίδρυση της εσωτερικής αγοράς, οι ειδικοίέλεγχοι για τη διασφάλιση της ποιότητας των φαρµάκων
που εισάγονται από τρίτες χώρες είναι δυνατόν να καταργ-
ηθούν µόνον εφόσον η Κοινότητα προβεί στις κατάλληλεςρυθµίσεις προκειµένου να διασφαλίζεται ότι οι αναγκαίοιέλεγχοι διενεργούνται στη χώρα εξαγωγής.
(17)Είναι απαραίτητο να υιοθετηθούν ειδικές διατάξεις για ταανοσολογικά και οµοιοπαθητικά φάρµακα και τα ραδιοφάρ-
µακα καθώς και τα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα, ή
τον ορό ανθρωπίνου αίµατος.
(18)Όλοι οι κανόνες που διέπουν τα ραδιοφάρµακα πρέπει ναλαµβάνουν υπόψη τις διατάξεις της οδηγίας 84 /466/
Ευρατόµ του Συµβουλίου της 3ης Σεπτεµβρίου 1984 γιατον καθορισµό των θεµελιωδών µέτρων σχετικά µε τηνπροστασία από τις ακτινοβολίες όσων υποβάλλονται σε
ιατρικές εξετάσεις και θεραπευτική αγωγή (
1)πρέπει
επίσης να λαµβάνουν υπόψη τις διατάξεις της οδηγίας 80 /
836/Ευρατόµ του Συµβουλίου της 15ης Ιουλίου 1980 περί
τροποποίησης των οδηγιών για τον καθορισµό τωνβασικών κανόνων προστασίας της υγείας του πληθυσµού
και των εργαζοµένων από τους κινδύνους που προκύπτουν
από ιοντίζουσες ακτινοβολίες (
2),της οποίας στόχος είναι
η διασφάλιση της προστασίας των εργαζοµένων ή τωνασθενών από επίπεδα ιοντιζουσών ακτινοβολιών, υπερ-βολικά ή ασκόπως αυξηµένα, και ιδίως τις διατάξεις τουάρθρου 5 στοιχείο γ) σύµφωνα µε το οποίο απαιτείται
προηγούµενη άδεια για την προσθήκη ραδιενεργών ουσιών
σε φάρµακα καθώς και για την εισαγωγή τέτοιωνφαρµάκων.
(19)Η Κοινότητα υποστηρίζει πλήρως τις προσπάθειες τουΣυµβουλίου της Ευρώπης για την προαγωγή της εθελον-τικής και µη αµειβόµενης αιµοδοσίας, ώστε να επιτευχθεί
η αυτάρκεια της Κοινότητας στον εφοδιασµό µε προϊόντα
αίµατος και η τήρηση των ηθικών αρχών στο εµπόριοθεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προέλευσης.
(20)Οι κανόνες που αποβλέπουν στην εξασφάλιση τηςποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας τωνφαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώ-πινου αίµατος πρέπει να τυγχάνουν ενιαίας εφαρµογής
τόσο στους δηµόσιους όσο και στους ιδιωτικούς φορείς,
καθώς και σε ό,τι αφορά το αίµα και το πλάσµα πουεισάγονται από τρίτες χώρες.
(21)Λόγω των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών των οµοιοπαθη-τικών φαρµάκων, όπως η πολύ χαµηλή περιεκτικότητάτους σε δραστικές ουσίες και η δυσκολία εφαρµογής σ '
αυτά της συµβατικής στατιστικής µεθοδολογίας σχετικά
µε τις κλινικές δοκιµές, φαίνεται προτιµότερο να προβλε-φθεί µια διαδικασία ειδικής απλοποιηµένης καταχώρησηςγιατα παραδοσιακά οµοιοπαθητικάφάρµακα, πουκυκλοφο-ρούν στην αγορά χωρίς θεραπευτική ένδειξη, µεφαρµακευτική µορφή και σε ποσολογία που δεν παρου-
σιάζει κίνδυνο για τον ασθενή.
(22)Τα ανθρωποσοφικά φάρµακα, τα οποία περιγράφονται σε
µία επίσηµη φαρµακοποιία και τα οποία παρασκευάζονταιµε οµοιοπαθητική µέθοδο, µπορούν να εξοµοιωθούν, όσον2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 5
(1)ΕΕ L 265της 5.10.1984, σ. 1 ·οδηγία που καταργήθηκε από 13.5.2000
δυνάµει της οδηγίας 97 /43/Ευρατόµ (ΕΕ L 180της 9.7.1997, σ. 22 ).
(2)ΕΕ L 246της 17.9.1980, σ. 1 ·οδηγία όπως τροποποιήθκε από την
οδηγία 84 /467/ΕΟΚ (ΕΕ L 265της 5.10.1984, σ. 4 ).Οδηγία που καταρ-
γήθηκε από 13.5.2000 από την οδηγία 96 /29/Ευρατόµ (ΕΕ L 314της
4.12.1996, σ. 20 ).
▼B
αφορά την καταχώρηση και την άδεια κυκλοφορίας µε
οµοιοπαθητικά φάρµακα.
(23)Πρέπει κατά προτεραιότητα να παρέχεται στους χρήστες
των οµοιοπαθητικών φαρµάκων µια ένδειξη που να τονίζει
σαφώς τον οµοιοπαθητικό τους χαρακτήρα και να τουςδίδονται επαρκείς εγγυήσεις ως προς το αβλαβές και τηνποιότητά τους.
(24)Πρέπει να εναρµονιστούν οι κανόνες σχετικά µε την παρα-σκευή, τον έλεγχο και τις επιθεωρήσεις των
οµοιοπαθητικών φαρµάκων ώστε να είναι δυνατή η κυκλο-
φορία σε όλη την Κοινότητα ασφαλών και καλήςποιότητας φαρµάκων.
(25)Για τα οµοιοπαθητικά φάρµακα που κυκλοφορούν στηναγορά µε θεραπευτικές ενδείξεις ή υπό µορφή που ενδέ-χεται να παρουσιάζει κινδύνους σε σχέση µε το
αναµενόµενο θεραπευτικό αποτέλεσµα, πρέπει να εφαρµό-
ζονται οι συνήθεις κανόνες άδειας κυκλοφορίας τωνφαρµάκων ·ιδίως, τα κράτη µέλη που έχουν παράδοση
στην οµοιοπαθητική, πρέπει να µπορούν να εφαρµόζουνιδιαίτερους κανόνες για την αξιολόγηση των αποτε-λεσµάτων των δοκιµών που αποβλέπουν στην εξακρίβωση
της ασφάλειας και της αποτελεσµατικότητας των
φαρµάκων αυτών, υπό την προϋπόθεση ότι θα τους κοινο-ποιούν στην Επιτροπή.
(26)Για την διευκόλυνση της κυκλοφορίας των φαρµάκων καιγια την αποφυγή επαναλήψεως του ελέγχου σε άλλοΚράτος µέλος, ο οποίος έχει ήδη γίνει σε κράτος µέλος,
πρέπει να καθορισθούν οι ελάχιστες προϋποθέσεις
παραγωγής και εισαγωγής προελεύσεως τρίτων χωρών καιη χορήγηση των σχετικών αδειών παραγωγής καιεισαγωγής.
(27)Στα Κράτη µέλη πρέπει η επίβλεψη και ο έλεγχος τηςπαραγωγής των φαρµάκων να διενεργούνται από πρόσωπα
που ανταποκρίνονται στους ελάχιστους όρους της ειδικεύ-
σεως.
(28)Προτού χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας για ένα ανοσολο-γικό φάρµακο ή ένα φάρµακο µε βάση το ανθρώπινο αίµαή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος, ο παρασκευαστήςοφείλει να αποδείξει ότι είναι ικανός να διασφαλίσει κατά
τρόπο συνεχή την οµοιοµορφία των παρτίδων. Σε ό,τι
αφορά στα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα, ή τοπλάσµα ανθρωπίνου αίµατος πρέπει επίσης να αποδείξει,στο βαθµό που το επιτρέπει η τεχνική πρόοδος ότι δενυπάρχουν µολύνσεις από ιούς.
(29)Θα πρέπει να εναρµονισθούν οι όροι χορήγησης των
φαρµάκων στο κοινό.
(30)Κάθε πρόσωπο που µετακινείται στην Κοινότητα έχει το
δικαίωµα να φέρει µαζί του εύλογη ποσότητα φαρµάκωνπου έχει λάβει νοµίµως για προσωπική του χρήση. Πρέπει,επίσης, ένα πρόσωπο εγκατεστηµένο σε κράτος µέλος ναείναι δυνατόν να παραλάβει εύλογη ποσότητα φαρµάκων
που προορίζονται για προσωπική του χρήση και τα οποία
αποστέλλονται από άλλο κράτος µέλος. Πρέπει, συνεπώς,στο πλαίσιο αυτό, να επιτευχθεί προσέγγιση των όρωνχορήγησης φαρµάκων στο κοινό.
(31)∆υνάµει του κανονισµού (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93,ορισµένα
φάρµακα πρέπει να λάβουν κοινοτική άδεια για ναδιατεθούν στην αγορά ·θα πρέπει, στο πλαίσιο αυτό, να
καθορισθεί η κατάταξη για τη χορήγηση των φαρµάκων
που καλύπτονται από κοινοτική άδεια κυκλοφορίας.Πρέπει, συνεπώς, να καθορισθούν τα κριτήρια µε βάση ταοποία θα λαµβάνονται οι κοινοτικές αποφάσεις.
(32)Είναι, κατά συνέπεια, σκόπιµο, σε µια πρώτη φάση, ναεναρµονισθούν οι βασικές αρχές που εφαρµόζονται στην2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 6
▼B
κατάταξη για τη χορήγηση των φαρµάκων στην Κοινότητα
ή στο συγκεκριµένο κράτος µέλος, σύµφωνα µε τις αρχέςπου έχουν ήδη καθιερωθεί για το θέµα αυτό από το
Συµβούλιο της Ευρώπης καθώς και από τις εργασίες εναρ-
µόνισης που έχουν πραγµατοποιηθεί στα πλαίσια τωνΗνωµένων Εθνών όσον αφορά τα ναρκωτικά και τα ψυχό-τροπα φάρµακα.
(33)Οι διατάξεις που αναφέρονται στην κατάταξη για τηχορήγηση των φαρµάκων δεν θίγουν τις διατάξεις τωνεθνικών συστηµάτων κοινωνικών ασφαλίσεων οι οποίεςαφορούν την επιστροφή των χρηµάτων ή την πληρωµήτων φαρµάκων που χορηγούνται µε ιατρική συνταγή.
(34)Πολλές πράξεις χονδρικής πώλησης φαρµάκων πουπροορίζονται για ανθρώπινη χρήση είναι πιθανόν να καλύ-πτουν ταυτόχρονα πολλά κράτη µέλη.
(35)Θα πρέπει να ελέγχεται ολόκληρη η αλυσίδα διανοµής
φαρµάκων, από την παρασκευή ή την εισαγωγής τους
στην Κοινότητα µέχρι τη χορήγησή τους στο κοινό, κατάτρόπο που να διασφαλίζεται ότι η διατήρησή τους, ηµεταφορά τους και ο εν γένει χειρισµός τους γίνεται υπότις κατάλληλες συνθήκες οι διατάξεις που θα πρέπει να
θεσπιστούν για το σκοπό αυτό θα διευκολύνουν σηµαντικά
την απόσυρση από την αγορά ελαττωµατικών προϊόντωνκαι θα επιτρέψουν την αποτελεσµατικότερη καταπολέµησητων παραποιήσεων.
(36)Κάθε πρόσωπο που συµµετέχει στη χονδρική πώληση τωνφαρµάκων πρέπει να έχει ειδική άδεια ωστόσο, από τηνυποχρέωση κατοχής της άδειας αυτής θα πρέπει να εξαι-ρούνται οι φαρµακοποιοί και τα πρόσωπα που είναιεξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στο κοινό και πουπεριορίζονται στη δραστηριότητα αυτή ωστόσο, για να
διασφαλισθεί ο έλεγχος του συνόλου της αλυσίδας
διανοµής των φαρµάκων, οι φαρµακοποιοί και τα πρόσωπαπου είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στοκοινό πρέπει να τηρούν βιβλία στα οποία θα καταγράφουντις εισερχόµενες συναλλαγές.
(37)Η άδεια πρέπει να υπόκειται σε ορισµένες βασικές απαιτή-σεις, των οποίων την τήρηση ελέγχει το ενδιαφερόµενοκράτος µέλος κάθε κράτος µέλος πρέπει να αναγνωρίζειτις άδειες που χορηγούνται από τα άλλα κράτη µέλη.
(38)Ορισµένα κράτη µέλη επιβάλλουν στους χονδρεµπόρουςπου προµηθεύουν φάρµακα, στους φαρµακοποιούς και σταπρόσωπα που έχουν άδεια χορήγησης φαρµάκων στο κοινόορισµένες υποχρεώσεις δηµόσιας υπηρεσίας. Τα κράτηµέλη πρέπει να µπορούν να επιβάλλουν τις υποχρεώσεις
αυτές στους χονδρεµπόρους που είναι εγκατεστηµένοι στο
έδαφος τους. Πρέπει επίσης να µπορούν να τις επιβάλλουνστους χονδρεµπόρους άλλων κρατών µελών, υπό τον όροδεν επιβάλλουν καµία υποχρέωση αυστηρότερη απόεκείνες που επιβάλλουν στους χονδρεµπόρους της χώραςτους και εφόσον οι υποχρεώσεις αυτές µπορούν να θεωρ-
ηθούν αιτιολογηµένες για λόγους προστασίας της
δηµόσιας υγείας και είναι ανάλογες προς το στόχο στονοποίο αποβλέπει η προστασία αυτή.
(39)Πρέπει να προσδιορισθούν οι λεπτοµερείς κανόνες
σύµφωνα µε τους οποίους πρέπει να διενεργείται η επισή-
µανση και να συντάσσεται το φύλλο οδηγιών.
(40)Οι διατάξεις σχετικά µε την ενηµέρωση των ασθενώνπρέπει να διασφαλίζουν υψηλό επίπεδο προστασίας των
καταναλωτών ούτως ώστε να είναι δυνατή η σωστή χρήση
των φαρµάκων, µε βάση πλήρη και κατανοητή ενηµέρωση.
(41)Η κυκλοφορία στην αγορά των φαρµάκων, των οποίων ηεπισήµανση και το φύλλο οδηγιών έγιναν σύµφωνα µε τηνπαρούσα οδηγία, δεν πρέπει να απαγορεύεται ή να εµποδί-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 7
▼B
ζεται για λόγους που σχετίζονται µε την επισήµανση ή µε
το φύλλο οδηγιών.
(42)Η παρούσα οδηγία δεν πρέπει να θίγει την εφαρµογή τωνµέτρων που λαµβάνονται δυνάµει της οδηγίας 84 /450/ΕΟΚ
του Συµβουλίου της 10ης Σεπτεµβρίου 1984 για την
προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικη-
τικών διατάξεων των κρατών µελών σχετικά µε τηνπαραπλανητική διαφήµιση (
1).
(43)Επί πλέον τα κράτη µέλη έχουν θεσπίσει ειδικά µέτρα για
τη διαφήµιση των φαρµάκων ·υπάρχουν αποκλίσεις µεταξύ
των εν λόγω µέτρων ·οι αποκλίσεις αυτές έχουν επιπτώσεις
στη λειτουργία της εσωτερικής αγοράς, δεδοµένου ότι ηδιαφήµιση που ενεργείται σε κράτος µέλος ενδέχεται να
έχει επιπτώσεις στα άλλα κράτη µέλη.
(44)Η οδηγία 89 /552/ΕΟΚ του Συµβουλίου της 3ης Οκτωβρίου
1989 για το συντονισµό ορισµένων νοµοθετικών, κανονι-
στικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελώνσχετικά µε την άσκηση τηλεοπτικών δραστηριοτήτων (
2)
απαγορεύει την τηλεοπτική διαφήµιση για τα φάρµακαπου διατίθενται µόνο µε ιατρική συνταγή στο κράτος µέλοςστη δικαιοδοσία του οποίου υπάγεται ο ραδιοτηλεοπτικός
οργανισµός. Είναι σκόπιµο να γενικευθεί η αρχή αυτή,
επεκτείνοντάς την και στα υπόλοιπα µέσα ενηµέρωσης.
(45)Η απευθυνόµενη στο ευρύ κοινό διαφήµιση φαρµάκων που
µπορούν να χορηγηθούν χωρίς ιατρική συνταγή ενδέχεται
να έχει επιπτώσεις στη δηµόσια υγεία, σε περίπτωση πουθα ήταν υπερβολική ή απερίσκεπτή. Η διαφήµιση αυτή,όταν επιτρέπεται, πρέπει συνεπώς να ικανοποιεί ορισµέναβασικά κριτήρια που είναι σκόπιµο να καθοριστούν.
(46)Εξάλλου, πρέπει να απαγορευθεί η διανοµή δωρεάνδειγµάτων στο κοινό για λόγους διαφήµισης.
(47)Η διαφήµιση φαρµάκων που απευθύνεται σε πρόσωπαεξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή νατα χορηγούν συµβάλλει στην ενηµέρωση των εν λόγω
προσώπων. Είναι, ωστόσο, σκόπιµο να υπόκειται σε
αυστηρές προϋποθέσεις και σε αποτελεσµατικό έλεγχο,µε βάση ιδίως τις εργασίες που πραγµατοποιούνται σταπλαίσια του Συµβουλίου της Ευρώπης.
(48)Η διαφήµιση των φαρµάκων πρέπει να υπόκειται σεκατάλληλο και αποτελεσµατικό έλεγχο ·είναι σκόπιµο, για
τοσκοπό αυτό,να ληφθούν ωςπαραδείγµατα οι µηχανισµοίελέγχου που θεσπίζει η οδηγία 84 /450/ΕΟΚ.
(49)Οι ιατρικοί επισκέπτες διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο
στην προώθηση των πωλήσεων των φαρµάκων. Θα πρέπει,εποµένως, να τους επιβληθούν ορισµένες υποχρεώσεις, και
ειδικότερα η υποχρέωση χορήγησης στο πρόσωπο το
οποίο επισκέπτονται µιας περίληψης των χαρακτηριστικώντου προϊόντος.
(50)Τα άτοµα τα εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν συνταγέςφαρµάκων πρέπει να είναι σε θέση να ασκούν τα καθή-κοντά τους αυτά µε πλήρη αντικειµενικότητα, χωρίς ναεπηρεάζονται από άµεσα ή έµµεσα οικονοµικά κίνητρα.
(51)Θα πρέπει να επιτρέπεται η χορήγηση δωρεάν δειγµάτωνφαρµάκων, τηρουµένων ορισµένων περιοριστικών όρων,στα άτοµα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν
συνταγές φαρµάκων ή να προµηθεύουν φάρµακα, προκει-
µένου αυτά να εξοικειώνονται µε τα νέα φάρµακα και νααποκτούν κάποια εµπειρία σχετικά µε τη χρήση τους.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 8
(1)ΕΕ L 250της 19.9.1984, σ. 17 ·οδηγία όπως τροποποιήθκε από την
οδηγία 97 //55/ΕΚ (ΕΕ L 290της 23.10.1997, σ. 18 ).
(2)ΕΕ L 298της 17.10.1989, σ. 23 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε από την
οδηγία 97 /36/ΕΚ (ΕΕ L 202της 30.7.1997, σ. 60 ).
▼B
(52)Μολονότι είναι σηµαντικό τα πρόσωπα που είναι εξουσιο-
δοτηµένα να χορηγούν συνταγές ή φάρµακα, να διαθέτουν
αµερόληπτες και αντικειµενικές πηγές πληροφοριών γιατα διαθέσιµα στην αγορά φάρµακα, εναπόκειται ωστόσοστα κράτη µέλη να λάβουν τα κατάλληλα µέτρα για τοσκοπό αυτό, ανάλογα µε τις ιδιαίτερες ανάγκες τους.
(53)Πρέπει, κάθε επιχείρηση που παρασκευάζει ή εισάγειφάρµακα να λαµβάνει τα απαιτούµενα µέτρα ώστε κάθεπληροφορία που κοινοποιείται σχετικά µε ένα φάρµακο ναείναι σύµφωνη µε τους όρους χρήσεως που έχουν εγκριθεί.
(54)Προκειµένου να εξασφαλισθεί ότι µετά τη θέση τους σεκυκλοφορία τα φάρµακα είναι ασφαλή, απαιτείται συνεχήςπροσαρµογή των κοινοτικών συστηµάτων φαρµακοεπα-
γρύπνησης στην επιστηµονική και τεχνική πρόοδο.
(55)Είναι απαραίτητο να λαµβάνονται υπόψη οι αλλαγές που
συνεπάγεται η διεθνής εναρµόνιση των ορισµών, της
ορολογίας και των τεχνολογικών επιτευγµάτων στον τοµέα
της φαρµακοεπαγρύπνησης.
(56)Η εντεινόµενη χρήση ηλεκτρονικών δικτύων επικοινωνίας
για τη διαβίβαση πληροφοριών σχετικά µε τις παρενέρ-
γειες φαρµάκων που κυκλοφορούν στην αγορά τηςΚοινότητας αποβλέπει στο να επιτρέψει στις αρµόδιεςαρχές να εξασφαλίζουν ότι υπάρχει ταυτόχρονη κοινο-λόγηση αυτών των πληροφοριών.
(57)Είναι προς το συµφέρον της Κοινότητας να εξασφαλίσειτην εναρµόνιση των συστηµάτων φαρµακοεπαγρύπνησηςπου εφαρµόζονται αφενός στα φάρµακα που εγκρίθηκαν µε
κεντρική διαδικασία και, αφετέρου, σε εκείνα που έγιναν
αντικείµενο άλλης διαδικασίας.
(58)Οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας πρέπει να είναι υπεύθυνοι
σε προληπτική βάση για τις διεξαγόµενες δραστηριότητες
φαρµακοεπαγρύπνησης που αφορούν τα φάρµακα τα οποίαέθεσαν σε κυκλοφορία.
(59)Τα απαιτούµενα µέτρα για την εφαρµογή της παρούσαςπράξης θεσπίζονται σύµφωνα µε την απόφαση 1999 /468/
ΕΚ του Συµβουλίου της 28ης Ιουνίου 1999 για τον καθο-ρισµό των όρων άσκησης των εκτελεστικών αρµοδιοτήτωνπου ανατίθενται στην Επιτροπή (
1).
(60)Η Επιτροπή πρέπει να εξουσιοδοτηθεί να θεσπίζει κάθε
αναγκαία µεταβολή στο παράρτηµα Iγια να το προσαρ-
µόζει στην επιστηµονική και την τεχνική πρόοδο.
(61)Η παρούσα οδηγία δεν επηρεάζει τις υποχρεώσεις τωνκρατών µελών σχετικά µε τις προθεσµίες µεταφοράς στοεθνικό δίκαιο των οδηγιών που αναφέρονται στοπαράρτηµα II,µέρος Β,2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 9
(1)ΕΕ L 184της 17.7.1999, σ. 23 .
▼B
ΕΞΕ∆ΩΣΑΝ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ Ο∆ΗΓΙΑ:
ΤΙΤΛΟΣ I
ΟΡΙΣΜΟΙ
Άρθρο 1
Για τους σκοπούς της παρούσας οδηγίας νοείται ως:
2.Φάρµακο :
α) κάθε ουσία ή συνδυασµός ουσιών που χαρακτηρίζεται
ως έχουσα θεραπευτικές ή προληπτικές ιδιότητεςέναντι ασθενειών ανθρώπων, ή
β) κάθε ουσία ή συνδυασµός ουσιών δυναµένη να χρησι-
µοποιηθεί ή να χορηγηθεί σε άνθρωπο, µε σκοπό είτενα αποκατασταθούν, να διορθωθούν ή να τροποποι-ηθούν φυσιολογικές λειτουργίες µε την άσκησηφαρµακολογικής, ανοσολογικής ή µεταβολικήςδράσης, είτε να γίνει ιατρική διάγνωση.
3.Ουσία :
κάθε ουσία ανεξαρτήτως προελεύσεως, που µπορεί να
είναι:
—ανθρώπινη, όπως:
το ανθρώπινο αίµα και τα παράγωγα του ανθρωπίνου
αίµατος,
—ζωική, όπως:
οι µικροοργανισµοί, ολόκληρα ζώα, τµήµατα
οργάνων, ζωικές εκκρίσεις, τοξίνες, ουσίες λαµβανό-
µενες δι 'εκχυλίσµατος, παράγωγα του αίµατος,
—φυτική, όπως:
µικροοργανισµοί, φυτά, τµήµατα φυτών, φυτικές
εκκρίσεις, ουσίες λαµβανόµενες δι 'εκχυλίσεως,
—χηµική, όπως:
χηµικά στοιχεία, φυσικά, χηµικές ύλες και χηµικά
προϊόντα λαµβανόµενα εκ µετατροπής και συνθέσεως.
4.Ανοσολογικό φάρµακο :
κάθε φάρµακο που συνίσταται σε εµβόλια, τοξίνες, ορούς
ή αλλεργιογόνα προϊόντα:
α) τα εµβόλια, οι τοξίνες ή οι οροί που περιλαµβάνουν
ιδίως:
i)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
πρόκληση ενεργητικής ανοσοποιήσεως, (όπως τοαντιχολερικό εµβόλιο, το BCG,το αντιπολιοµυελι-
τικό εµβόλιο, το εµβόλιο της ευλογιάς),
ii)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
διάγνωση του βαθµού ανοσοποιήσεως, συµπερι-λαµβανοµένων ιδίως της φυµατίνης, της φυµατίνης
PPD,των τοξινών που χρησιµοποιούνται για τις
δοκιµασίες του Schickκαι Dickκαι της βρουκιλ-
λίνης,
iii)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
πρόκληση παθητικής ανοσοποιήσεως, (όπως η
διφθεριτική αντιτοξίνη ή άνοσος δαµαλιτική σφαι-ρίνη ή αντιλεµφοκυτταρική σφαιρίνη) ·
β) τα αλλεργιογόνα προϊόντα, δηλαδή κάθε φάρµακο το
οποίο προορίζεται για την επισήµανση ή τηνπρόκληση µιας ειδικής επίκτητης διαταραχής της2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 10
▼M4
▼B
▼B
νοσολογικής ανταπόκρισης σε κάποιον αλλεργιογόνο
παράγοντα.
5.Οµοιοπαθητικό φάρµακο :
Κάθε φάρµακο που παρασκευάζεται από ουσίες που
καλούνται οµοιοπαθητικές πηγές, σύµφωνα µε µέθοδοοµοιοπαθητικής παρασκευής περιγραφόµενη στην ευρω-παϊκή φαρµακοποιία ή, ελλείψει αυτής, στιςφαρµακοποιίες που χρησιµοποιούνται σήµερα επισήµωςστα κράτη µέλη. Το οµοιοπαθητικό φάρµακο µπορεί να
περιέχει περισσότερα από ένα δραστικά συστατικά.
6.Ραδιοφάρµακο :
κάθε φάρµακο το οποίο, όταν είναι έτοιµο προς χρήση
για ιατρικούς σκοπούς, είναι επισηµασµένο µε ένα ήπερισσότερο ραδιονουκλεΐδια (ραδιενεργά ισότοπα).
7.Γεννήτρια ραδιονουκλεϊδίων :
κάθε σύστηµα που περιλαµβάνει προσδεδεµένο ένα
µητρικό ραδιονουκλεΐδιο από το οποίο παράγεται ένα
θυγατρικό ραδιονουκλεΐδιο το οποίο λαµβάνεται µεέκλυση ή µε οποιαδήποτε άλλη µέθοδο και χρησιµο-ποιείται σε ένα ραδιοφαρµακευτικό προϊόν.
8.►
M4 Kit◄:
κάθε έτοιµο παρασκεύασµα το οποίο επανασυνιστάται ή
συνδυάζεται µε ραδιονουκλεΐδια στο τελικό ραδιοφάρ-
µακο, συνήθως πριν τη χορήγησή του.
9.Πρόδροµος ραδιονουκλεϊδίων :
κάθε άλλο ραδιονουκλεΐδιο που παρασκευάζεται για τη
ραδιενεργό σήµανση µιας άλλης ουσίας πριν από τηχορήγηση.
10.Φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρω-
πίνου αίµατος :
φάρµακα µε βάση συστατικά του αίµατος, τα οποία παρα-
σκευάζονται βιοµηχανικά από δηµόσιες ή ιδιωτικές
επιχειρήσεις ·τα φάρµακα αυτά περιλαµβάνουν ιδίως την
αλβουµίνη, τους παράγοντες πήξης και τις ανοσοσφαι-ρίνες ανθρώπινης προέλευσης.
11.Παρενέργεια :
µία επιβλαβής και ανεπιθύµητη απόκριση που εµφανί-
ζεται σε δόσεις χρησιµοποιούµενες κανονικά στον
άνθρωπο για λόγους προφύλαξης, διάγνωσης ή θεραπείαςασθένειας ή για την αποκατάσταση, διόρθωση ή τροπο-ποίηση φυσιολογικής λειτουργίας.
12.Σοβαρή παρενέργεια :
η παρενέργεια που επιφέρει θάνατο, θέτει σε κίνδυνο τη
ζωή του ασθενούς, απαιτεί νοσοκοµειακή νοσηλεία ή
παράταση νοσοκοµειακής νοσηλείας, οδηγεί σε διαρκή
ή σηµαντική αναπηρία ή ανικανότητα, ή εκφράζεται µεσυγγενή ανωµαλία /διαµαρτία διαπλάσεως.
13.Απροσδόκητη παρενέργεια :
η παρενέργεια της οποίας η φύση, η σοβαρότητα ή το
αποτέλεσµα δεν ανταποκρίνεται στη συνοπτική περι-γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 11
▼M4
▼B
▼B
14.Περιοδικές ενηµερωµένες εκθέσεις για την ασφάλεια :
οι περιοδικές εκθέσεις που περιέχουν τα στοιχεία των
αρχείων που αναφέρονται στο άρθρο 104.
15.Μελέτη της ασφάλειας µετά την έγκριση του φαρµάκου :
η φαρµακοεπιδηµιολογική µελέτη ή κλινική δοκιµή που
διεξάγεται σύµφωνα µε τους όρους της άδειας κυκλοφο-ρίας, µε σκοπό να εντοπισθεί ή να προσδιοριστείποσοτικά ο κίνδυνος για την ασφάλεια εγκριθέντοςφαρµάκου.
16.Κατάχρηση φαρµάκου :
η συνεχής ή σποραδική, εσκεµµένη υπερβολική χρήση
φαρµάκου η οποία συνοδεύεται από επιβλαβείς σωµα-τικές και ψυχολογικές επενέργειες.
17.Χονδρική πώληση φαρµάκων :
κάθε δραστηριότητα που συνίσταται στην προµήθεια,
κατοχή, εφοδιασµό ή εξαγωγή φαρµάκων εκτός από τηδιάθεση φαρµάκων στο κοινό ·οι δραστηριότητες αυτές
ασκούνται µε τους παρασκευαστές ή τους αντιπροσώπουςτους, τους εισαγωγείς, άλλους χονδρεµπόρους ή µε τουςφαρµακοποιούς και τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι
εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στο κοινό σ 'ένα
κράτος µέλος.
18.Υποχρέωση δηµόσιας υπηρεσίας :
η υποχρέωση που επιβάλλεται στους ενδιαφερόµενους
χονδρεµπόρους να διαθέτουν µονίµως ένα διαφοροποιη-
µένο σύνολο φαρµάκων καταλλήλων για την κάλυψη
των απαιτήσεων ενός γεωγραφικά καθορισµένου εδάφουςκαι για την εξασφάλιση της παράδοσης των απαιτου-µένων προµηθειών σε πολύ σύντοµα χρονικάδιαστήµατα σ 'όλη την έκταση του εν λόγω εδάφους.
18αΑντιπρόσωπος του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας :
Πρόσωπο, κοινώς γνωστό ως τοπικός αντιπρόσωπος, που
ορίζεται από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας για να
τον εκπροσωπεί στο οικείο κράτος µέλος.
19.Ιατρική συνταγή :
κάθε συνταγή φαρµάκων που προέρχεται από επαγγελ-
µατία εξουσιοδοτηµένο προς αυτό.
20.Ονοµασία του φαρµάκου :
Η ονοµασία, που µπορεί να είναι είτε επινοηµένη
ονοµασία, που δεν πρέπει να επιφέρει σύγχυση µε την
κοινή ονοµασία, είτε κοινή ή επιστηµονική ονοµασία
συνοδευόµενη από ένα σήµα ή την επωνυµία τουκατόχου της άδειας κυκλοφορίας.
21.Κοινή ονοµασία :
η διεθνής κοινή ονοµασία που προτείνεται από την
Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας ή, στην περίπτωση πουδεν υπάρχει, η συνήθης κοινή ονοµασία.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 12
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
22.∆οσολογία του φαρµάκου :
η περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες, εκφρασµένη σε
ποσότητα ανά µονάδα λήψης, ανά µονάδα όγκου ήβάρους ανάλογα µε την παρουσίαση.
23.Στοιχειώδης συσκευασία :
ο περιέκτης ή κάθε άλλη µορφή συσκευασίας που
βρίσκεται σε άµεση επαφή µε το φάρµακο.
24.Εξωτερική συσκευασία :
η συσκευασία µέσα στην οποία τοποθετείται η στοι-
χειώδης συσκευασία.
25.Επισήµανση :
οι ενδείξεις επί της εξωτερικής ή επί της στοιχειώδους
συσκευασίας.
26.Φύλλο οδηγιών :
το ενηµερωτικό έντυπο για το χρήστη, το οποίο συνο-
δεύει το φάρµακο.
27.Οργανισµός :
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισµός Φαρµάκων που ιδρύθηκε µε
τον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 726/2004 (
1)
28.Κίνδυνοι που συνδέονται µε τη χρήση του φαρµάκου :
—κάθε κίνδυνος συνδεόµενος µε την ποιότητα, την
ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα του φαρµάκουόσον αφορά την υγεία των ασθενών ή τη δηµόσιαυγεία,
—κάθε κίνδυνος ανεπιθύµητων επιπτώσεων στο
περιβάλλον.
28.Σχέση κινδύνου /οφέλους :
Αξιολόγηση των θετικών θεραπευτικών επιδράσεων του
φαρµάκου σε σχέση µε τους κινδύνους όπως ορίζονταιστο σηµείο 28, πρώτη περίπτωση.
29.Παραδοσιακό φάρµακο φυτικής προέλευσης :
Το φάρµακο φυτικής προέλευσης το οποίο πληροί τους
όρους που ορίζονται στο άρθρο 16α παράγραφος 1.
30.Φάρµακο φυτικής προέλευσης :
Κάθε φάρµακο το οποίο περιέχει αποκλειστικά ως
δραστικά συστατικά µία ή περισσότερες φυτικές ουσίεςή ένα ή περισσότερα φυτικά παρασκευάσµατα ή
συνδυασµό µίας ή περισσοτέρων φυτικών ουσιών µε ένα
ή περισσότερα φυτικά παρασκευάσµατα.
31.Φυτικές ουσίες :
Όλα τα κατά κύριο λόγο ακέραια, τεµαχισµένα ή
κοµµένα φυτά, µέρη φυτών, φύκη, µύκητες και λειχήνες,
τα οποία είναι αµεταποίητα, συνήθως αποξηραµένα ήενίοτε νωπά. Ως φυτικές ουσίες θεωρούνται επίσηςορισµένα εξιδρώµατα τα οποία δεν έχουν υποστεί ειδικήεπεξεργασία. Οι φυτικές ουσίες προσδιορίζονταιεπακριβώς από το χρησιµοποιούµενο µέρος του φυτού2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 13
(1)ΕΕ L 136της 30.4.2004, σ. 1 .▼M4
▼M3
▼M3
και τη βοτανική ονοµασία κατά το διωνυµικό σύστηµα
(γένος, είδος, ποικιλία και συγγραφέας).
32.Φυτικά παρασκευάσµατα :
Τα παρασκευάσµατα που λαµβάνονται διά της υποβολής
φυτικών ουσιών σε επεξεργασία, όπως εκχύλιση,
απόσταξη, έκθλιψη, κλασµάτωση, καθαρισµό,συµπύκνωση ή ζύµωση. Στα φυτικά παρασκευάσµατασυγκαταλέγονται οι τεµαχισµένες ή κονιοποιηµένεςφυτικές ουσίες, τα βάµµατα, τα εκχυλίσµατα, τα αιθέριαέλαια, οι χυµοί που προέρχονται από έκθλιψη και τα
µεταποιηµένα εξιδρώµατα.
ΤΙΤΛΟΣ II
ΠΕ∆ΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ
Άρθρο 2
1.Η παρούσα οδηγία εφαρµόζεται µόνο στα φάρµακα για
ανθρώπινη χρήση που προορίζονται να κυκλοφορήσουν στηναγορά των κρατών µελών και παρασκευάζονται βιοµηχανικώς ή
για την παρασκευή των οποίων χρησιµοποιείται κάποια βιοµηχα-
νική µέθοδος.
2.Σε περιπτώσεις αµφιβολίας, όταν, βάσει όλων των χαρακτη-
ριστικών του, ένα προϊόν µπορεί να ανταποκρίνεται στον ορισµότου «φαρµάκου »και στον ορισµό προϊόντος καλυπτόµενου από
άλλο κοινοτικό νοµοθετικό κείµενο, εφαρµόζεται η παρούσαοδηγία.
3.Παρά την παράγραφο 1 και το άρθρο 3, σηµείο 4, ο Τίτλος
IVτης παρούσας οδηγίας εφαρµόζεται σε φάρµακα προοριζόµενα
µόνο για εξαγωγή και σε ενδιάµεσα προϊόντα.
Άρθρο 3
Η παρούσα οδηγία δεν εφαρµόζεται:1.στα φάρµακα που παρασκευάζονται στο φαρµακείο σύµφωνα
µε συνταγή προορισµένη για συγκεκριµένο ασθενή (κοινώς
αποκαλούµενο: γαληνικό σκεύασµα εκτός φαρµακοποιίας) ·
2.στα φάρµακα που παρασκευάζονται στο φαρµακείο σύµφωνα
µε τις ενδείξεις φαρµακοποιίας και προορίζονται να χορηγ-ηθούν απευθείας στους ασθενείς που προµηθεύονται φάρµακααπό το φαρµακείο αυτό (κοινώς αποκαλούµενο: γαληνικό
σκεύασµα της (ισχύουσας) φαρµακοποιίας) ·
3.Στα φάρµακα που προορίζονται για πειράµατα έρευνας και
ανάπτυξης, µε την επιφύλαξη της οδηγίας 2001 /20/ΕΚ του
Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου, της4ης Απριλίου 2001, για την προσέγγιση των νοµοθετικών,
κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελών
όσον αφορά την εφαρµογή ορθής κλινικής πρακτικής κατάτις κλινικές δοκιµές φαρµάκων προοριζοµένων για τονάνθρωπο (
1)·
4.στα ενδιάµεσα προϊόντα που προορίζονται για µεταγενέστερη
βιοµηχανική επεξεργασία από τον εγκεκριµένο παρα-σκευαστή ·
5.στα ραδιονουκλεΐδια που χρησιµοποιούνται υπό µορφή κλει-
στής πηγής ·2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 14
(1)ΕΕ L 121της 1.5.2001, σ. 34.▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
6.Στο πλήρες αίµα, το πλάσµα ή τα αιµοσφαίρια ανθρώπινης
προέλευσης µε εξαίρεση το πλάσµα για την παρασκευή τουοποίου χρησιµοποιείται κάποια βιοµηχανική µέθοδος.
Άρθρο 4
1.Καµία διάταξη της παρούσας οδηγίας δεν συνιστά παρέκ-
κλιση από τους κοινοτικούς κανόνες που διέπουν την προστασίααπό τις ακτινοβολίες των ατόµων που υποβάλλονται σε ιατρικέςεξετάσεις ή θεραπεία, ή από τους κοινοτικούς κανόνες πουορίζουν τους βασικούς κανόνες προστασίας της υγείας του
πληθυσµού και των εργαζοµένων από τους κινδύνους που προκύ-
πτουν από ιοντίζουσες ακτινοβολίες.
2.Η παρούσα οδηγία δεν θίγει την απόφαση 86 /346/ΕΟΚ του
Συµβουλίου της 25ης Ιουνίου 1986 για την αποδοχή, εξ ονόµατοςτης Κοινότητας, της ευρωπαϊκής συµφωνίας περί ανταλλαγήςθεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προελεύσεως (
1).
3.Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας δεν θίγουν τις αρµο-
διότητες των αρχών των κρατών µελών ούτε όσον αφορά τονκαθορισµό των τιµών των φαρµάκων ούτε όσον αφορά την
υπαγωγή τους στο πεδίο εφαρµογής των εθνικών συστηµάτων
ασφάλισης -υγείας, βάσει υγειονοµικών, οικονοµικών και κοινω-
νικών προϋποθέσεων.
4.Η παρούσα οδηγία δεν θίγει την εφαρµογή των εθνικών
νοµοθεσιών που απαγορεύουν ή περιορίζουν την πώληση,προµήθεια ή χρήση φαρµάκων που πρόκειται να χρησιµοποι-ηθούν ως αντισυλληπτικά ή για τη διακοπή της κυήσεως. Τα
κράτη µέλη γνωστοποιούν τη σχετική εθνική νοµοθεσία στην
Επιτροπή.
Άρθρο 5
1.Ένα κράτος µέλος µπορεί, κατά την ισχύουσα νοµοθεσία
και για να ανταποκριθεί σε ειδικές ανάγκες, να εξαιρέσει από
την εφαρµογή της παρούσας οδηγίας τα φάρµακα που χορη-γήθηκαν κατόπιν καλόπιστης και αζήτητης παραγγελίας, ταοποία παρασκευάσθηκαν σύµφωνα µε τις προδιαγραφές εγκεκρι-µένου επαγγελµατία του τοµέα της υγείας και προορίζονται να
χορηγηθούν σε συγκεκριµένο ασθενή του, υπό την άµεση
προσωπική του ευθύνη.
2.Τα κράτη µέλη δύνανται να επιτρέπουν προσωρινά τη
διανοµή ενός φαρµάκου που δεν έχει εγκριθεί, για να αντιδρά-σουν στην εικαζοµένη ή επιβεβαιωµένη διασπορά παθογόνωνπαραγόντων, τοξινών, χηµικών παραγόντων, ή πυρηνικής ακτινο-βολίας, που θα µπορούσαν να προκαλέσουν βλάβες.
3.Με την επιφύλαξη της παραγράφου 1, τα κράτη µέλη καταρ-
τίζουν διατάξεις για να εξασφαλίζουν ότι οι κάτοχοι άδειας
κυκλοφορίας, οι παρασκευαστές και οι επαγγελµατίες του τοµέα
της υγείας δεν υπέχουν αστική ή διοικητική ευθύνη για συνέ-πειες που απορρέουν από τη χρήση φαρµάκου εκτός τωνεπιτρεποµένων ενδείξεων ή τη χρήση µη εγκεκριµένουφαρµάκου, όταν η χρήση αυτή συνιστάται ή απαιτείται απόαρµόδια αρχή προς αντιµετώπιση της εικαζοµένης ή επιβεβαιω-
µένης διασποράς παθογόνων παραγόντων, τοξινών, χηµικών
παραγόντων, ή πυρηνικής ακτινοβολίας που θα µπορούσαν ναπροκαλέσουν βλάβες. Οι διατάξεις αυτές εφαρµόζονται ανεξαρ-τήτως του αν έχει χορηγηθεί άδεια, εθνική ή κοινοτική.
4.Η ευθύνη για τα ελαττωµατικά προϊόντα, όπως προβλέπεται
στην οδηγία 85 /374/ΕΚ του Συµβουλίου, της 25ης Ιουλίου 1985,
για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικη-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 15
(1)ΕΕ L 207της 30.7.1986, σ. 1 .▼B
▼M4
▼M4
τικών διατάξεων των κρατών µελών σε θέµατα ευθύνης λόγω
ελαττωµατικών προϊόντων (1),δεν επηρεάζεται από την
παράγραφο 3.
ΤΙΤΛΟΣ III
ΘΕΣΗ ΣΕ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1
Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά
Άρθρο 6
1.Κανένα φάρµακο δεν µπορεί να διατεθεί στην αγορά σε
κράτος µέλος αν δεν έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας από την
αρµόδια αρχή του κράτους µέλους αυτού σύµφωνα µε τηνπαρούσα οδηγία ή εάν δεν έχει χορηγηθεί άδεια σύµφωνα µετον κανονισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93.
Όταν έχει χορηγηθεί αρχική άδεια κυκλοφορίας σε φάρµακο
σύµφωνα µε το πρώτο εδάφιο, χορηγείται επίσης άδεια σύµφωναµε το πρώτο εδάφιο ή περιλαµβάνεται στην αρχική άδεια κυκλο-φορίας για οιεσδήποτε πρόσθετες δοσολογίες, φαρµακοτεχνικέςµορφές, οδούς χορήγησης και παρουσιάσεις, καθώς και για κάθε
τροποποίηση και επέκταση. Όλες αυτές οι άδειες κυκλοφορίας
θεωρούνται ότι ανήκουν στην ίδια γενική άδεια κυκλοφορίας,ιδίως για τους σκοπούς της εφαρµογής του άρθρου 10,παράγραφος 1.
1α. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά είναι
υπεύθυνος για την κυκλοφορία του φαρµάκου στην αγορά. Ο
ορισµός αντιπροσώπου δεν απαλλάσσει τον κάτοχο της αδείας
κυκλοφορίας από την οικεία κατά νόµον ευθύνη.
2.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται
επίσης για τις γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, ►
M4κιτ◄και
ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα πρόδροµους ραδιονουκλεϊδίων,
καθώς επίσης και για βιοµηχανικώς παρασκευαζόµενα ραδιοφάρ-µακα.
Άρθρο 7
∆εν απαιτείται άδεια για ραδιοφάρµακα που παρασκευάζονται τη
στιγµή της χρήσεως από άτοµα ή κέντρα που, σύµφωνα µε την
εθνική νοµοθεσία, είναι εξουσιοδοτηµένα να χρησιµοποιούν
τέτοια φάρµακα σε εγκεκριµένο υγειονοµικό κέντρο, αποκλει-στικά από εγκεκριµένες γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων,►
M4κιτ◄ή πρόδροµους ραδιονουκλεϊδίων, σύµφωνα µε τις
οδηγίες του παρασκευαστή.
Άρθρο 8
1.Για να χορηγηθεί µια άδεια κυκλοφορίας φαρµάκου που δεν
εκδίδεται βάσει της διαδικασίας που θεσπίζεται µε τον κανο-
νισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93,υποβάλλεται αίτηση στην αρµόδια
αρχή του οικείου κράτους µέλους.
2.Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά χορηγείται µόνο σε
αιτούντα που είναι εγκατεστηµένος στην Κοινότητα.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 16
(1)ΕΕ L 210της 7.8.1985, σ. 29.Οδηγία η οποία τροποποιήθηκε τελευ-
ταία από την οδηγία 1999 /34/ECτου Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και
του Συµβουλίου (ΕΕ L 141της 4.6.1999, σ. 20).▼B
▼M4
▼B
▼B
3.Στην αίτηση επισυνάπτονται τα ακόλουθα πληροφοριακά
στοιχεία και έγγραφα που παρουσιάζονται σύµφωνα µε τις ενδεί-ξεις του παραρτήµατος Ι:
α) Όνοµα ή εταιρική επωνυµία και κατοικία ή έδρα της
εταιρείας του αιτούντος και, κατά περίπτωση, του παρα-σκευαστή.
β) Ονοµασία του φαρµάκου.
γ) Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση όλων των συστατικών
του φαρµάκου, η οποία περιλαµβάνει µνεία στη διεθνή
κοινή ονοµασία (∆ΚΟ) την οποία συστήνει η ΠΟΥ ότανυφίσταται ∆ΚΟ του φαρµάκου, ή µνεία στην οικείαχηµική ονοµασία
γα) Αξιολόγηση των κινδύνων που το φάρµακο θα µπορούσε
να εγκυµονεί για το περιβάλλον. Οι επιπτώσεις αυτέςπρέπει να εξετάζονται και, κατά περίπτωση, να προβλέ-
πονται ειδικές διατάξεις για τον περιορισµό τους.
δ) Περιγραφή του τρόπου παρασκευής.
ε) Θεραπευτικές ενδείξεις, αντενδείξεις και παρενέργειες.στ) ∆οσολογία, φαρµακευτική µορφή, τρόπος και οδός
χορήγησης και αναµενόµενη διάρκεια ζωής τουφαρµάκου.
ζ) Επεξηγήσεις για κάθε µέτρο προφύλαξης και ασφάλειας
που πρέπει να λαµβάνεται για την αποθήκευση του
φαρµάκου, τη χορήγησή του στους ασθενείς και τηδιάθεση των υπολειµµάτων, µαζί µε υπόδειξη τωνπιθανών κινδύνων που παρουσιάζει το φάρµακο για τοπεριβάλλον.
η) Περιγραφή των µεθόδων ελέγχου που χρησιµοποιούνται
από τον παρασκευαστή.
θ) Αποτελέσµατα των:
—φαρµακευτικών (φυσικοχηµικών, βιολογικών ή µικρο-
βιολογικών) δοκιµών,
—προκλινικών (τοξικολογικών και φαρµακολογικών)
δοκιµών,
—κλινικών δοκιµών.
θα) Λεπτοµερής περιγραφή του συστήµατος φαρµακοεπα-
γρύπνησης και, όπου ενδείκνυται, διαχείρισης του
κινδύνου, που θα εισάγει ο αιτών.
θβ) ∆ήλωση ότι οι κλινικές δοκιµές που πραγµατοποιήθηκαν
εκτός Ευρωπαϊκής Ένωσης πληρούν τις δεοντολογικέςαπαιτήσεις της Οδηγίας 2001 /20/ΕΚ
ι) Συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του
προϊόντος, σύµφωνα µε το άρθρο 11, µια µακέτα τηςεξωτερικής συσκευασίας που να περιλαµβάνει τιςπροβλεπόµενες στο άρθρο 54 ενδείξεις και της στοιχειώ-δους συσκευασίας του φαρµάκου που να περιλαµβάνει τις
προβλεπόµενες στο άρθρο 55 ενδείξεις, καθώς και ένα
φύλλο οδηγιών σύµφωνο µε το άρθρο 59.
ια) Πιστοποιητικό από το οποίο να προκύπτει ότι ο παρα-
σκευαστής έχει λάβει στην χώρα του άδεια να παράγει
φάρµακα.
ιβ) Αντίγραφο κάθε άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου που
έχει χορηγηθεί σε άλλο κράτος µέλος ή σε τρίτη χώρα,
µαζί µε κατάλογο των κρατών µελών στα οποία βρίσκεταιυπό εξέταση αίτηση για άδεια υποβληθείσα σύµφωνα µετην παρούσα οδηγία. Αντίγραφο της περίληψης τωνχαρακτηριστικών του προϊόντος που προτείνεται από τοναιτούντα σύµφωνα µε το άρθρο 11 ή που εγκρίθηκε από2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 17
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
τις αρµόδιες αρχές του κράτους µέλους σύµφωνα µε το
άρθρο 21, καθώς και αντίγραφο του φύλλου οδηγιών πουπροτείνεται σύµφωνα µε το άρθρο 59 ή που εγκρίνεται
από τις αρµόδιες αρχές του κράτους µέλους σύµφωνα µε
το άρθρο 61. Λεπτοµέρειες για κάθε αρνητική απόφασηόσον αφορά την έγκριση του προϊόντος είτε από τηνΚοινότητα είτε από τρίτη χώρα, και τους λόγους πουοδήγησαν στην απόφαση αυτή.
Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να ενηµερώνονται τακτικά.
ιγ) Αντίγραφο κάθε χαρακτηρισµού του φαρµάκου ως
ορφανού βάσει του κανονισµού (ΕΟΚ) αριθ. 141/2000του
Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου, της16ης ∆εκεµβρίου 1999, για τα ορφανά φάρµακα (
1),συνο-
δευόµενο από αντίγραφο της σχετικής γνωµοδότησηςτου Οργανισµού.
ιδ) Απόδειξη ότι ο αιτών διαθέτει ειδικευµένο πρόσωπο,
αρµόδιο για την φαρµακοεπαγρύπνηση, και κατάλληλα
µέσα για να αναφέρει κάθε εικαζόµενη ανεπιθύµητηενέργεια είτε στην Κοινότητα είτε σε τρίτη χώρα.
Τα έγγραφα και οι πληροφορίες που αφορούν τα αποτελέσµατα
των φαρµακευτικών, προκλινικών και κλινικών δοκιµών πουαναφέρονται στο πρώτο εδάφιο, στοιχείο θ), συνοδεύονται απόλεπτοµερείς εκθέσεις συντασσόµενες σύµφωνα µε το άρθρο 12.
Άρθρο 9
Επιπλέον των απαιτήσεων που καθορίζονται στα άρθρα 8 και 10
παράγραφος 1, η αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας
για µια γεννήτρια ραδιονουκλεϊδίων πρέπει να περιέχει επίσηςτις ακόλουθες πληροφορίες και χαρακτηριστικά:
—γενική περιγραφή του συστήµατος καθώς και λεπτοµερή
περιγραφή των στοιχείων του συστήµατος που µπορούν ναεπηρεάσουν τη σύνθεση ή την ποιότητα της παρασκευήςτου θυγατρικού νουκλεϊδίου,
—το ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά του εκλούσµατος
ή της εξάχνωσης.
Άρθρο 10
1.Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 8, παράγραφος 3, στοιχείο
θ) και µε την επιφύλαξη της νοµοθεσίας περί βιοµηχανικής καιεµπορικής ιδιοκτησίας, ο αιτών δεν υποχρεούται να προσκοµίζει
τα αποτελέσµατα των προκλινικών και κλινικών δοκιµών αν
µπορεί να αποδείξει ότι το φάρµακο είναι γενόσηµο φάρµακοενός φαρµάκου αναφοράς για το οποίο έχει ή είχε εκδοθείάδεια κυκλοφορίας, κατά την έννοια του άρθρου 6, πριν απόοκτώ τουλάχιστον έτη σε ένα κράτος µέλος ή στην Κοινότητα.
Γενόσηµο φάρµακο για το οποίο έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας
δυνάµει της παρούσας διάταξης δεν κυκλοφορεί στην αγορά πρινπαρέλθει δεκαετία από την αρχική άδεια κυκλοφορίας τουπροϊόντος αναφοράς.
Το πρώτο εδάφιο ισχύει επίσης εάν το φάρµακο αναφοράς δεν
έχει άδεια κυκλοφορίας στο κράτος µέλος στο οποίο υποβάλ-
λεται η αίτηση για το γενόσηµο φάρµακο. Στην περίπτωση
αυτή, ο αιτών πρέπει να αναφέρει στην αίτηση το όνοµα τουκράτους µέλους στο οποίο το φάρµακο αναφοράς έχει ή είχεάδεια κυκλοφορίας. Αιτήσει της αρµόδιας αρχής του κράτουςµέλους στο οποίο υποβάλλεται η αίτηση, η αρµόδια αρχή τουάλλου κράτους µέλους διαβιβάζει, εντός ενός µηνός, επιβε-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 18
(1)ΕΕ L1 8της 22.1.2000, σ. 1.▼M4
▼B
▼M4
▼M4
βαίωση ότι το φάρµακο αναφοράς έχει ή είχε άδεια κυκλοφο-
ρίας, καθώς και την πλήρη σύνθεση του φαρµάκου αναφοράςκαι, εάν απαιτείται, τυχόν λοιπή τεκµηρίωση.
Η δεκαετής περίοδος που προβλέπεται στο δεύτερο εδάφιο
αυξάνεται σε ένδεκα έτη, κατ 'ανώτατο όριο, εάν ο κάτοχος της
άδειας κυκλοφορίας λάβει, κατά τη διάρκεια των οκτώ πρώτωνετών της εν λόγω δεκαετούς περιόδου, άδεια για µία ή περισσό-τερες νέες θεραπευτικές ενδείξεις που κρίνεται, κατά την
επιστηµονική αξιολόγηση η οποία διενεργείται πριν την
έγκρισή τους, ότι συνεπάγονται σηµαντικό κλινικό όφελος σεσύγκριση µε τις υπάρχουσες θεραπευτικές µεθόδους.
2.Για τους σκοπούς του παρόντος άρθρου:
α) ως «φάρµακο αναφοράς »νοείται ένα φάρµακο το οποίο εγκρί-
νεται δυνάµει του άρθρου 6, σύµφωνα µε τις διατάξεις τουάρθρου 8,
β) ως «γενόσηµο φάρµακο »νοείται ένα φάρµακο µε την ίδια
ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες, τηνίδια φαρµακευτική µορφή όπως το φάρµακο αναφοράς καιτου οποίου η βιοϊσοδυναµία µε το φάρµακο αναφοράς έχειαποδειχθεί βάσει των κατάλληλων µελετών βιοδιαθεσι-µότητας. Τα διάφορα άλατα, εστέρες, αιθέρες, ισοµερή,
µείγµατα ισοµερών, σύµπλοκα ή παράγωγα µιας δραστικής
ουσίας θα θεωρούνται ως µία και η αυτή δραστική ουσία,εκτός εάν οι ιδιότητές τους διαφέρουν σηµαντικά απόαπόψεως ασφαλείας ή /και αποτελεσµατικότητας ·στην
περίπτωση αυτή πρέπει να παρασχεθούν από τον αιτούντα
συµπληρωµατικά στοιχεία που να αποδεικνύουν την ασφάλεια
ή/και την αποτελεσµατικότητα των διαφόρων αλάτων,
εστέρων ή παραγώγων επιτρεποµένης δραστικής ουσίας. Οιδιάφορες φαρµακοτεχνικές µορφές που λαµβάνονται από τοστόµα και είναι άµεσης απελευθέρωσης θεωρούνται ως µίακαι η αυτή φαρµακοτεχνική µορφή. Ο αιτών µπορεί να απαλ-
λαγεί από τις µελέτες βιοδιαθεσιµότητας αν µπορεί να
αποδείξει ότι το γενόσηµο φάρµακο πληροί τα σχετικάκριτήρια, όπως ορίζονται στους οικείους λεπτοµερείς προσα-νατολισµούς.
3.Όταν ένα φάρµακο δεν εµπίπτει στον, κατά την παράγραφο
2, στοιχείο β), ορισµό του γενόσηµου φαρµάκου, ή και όταν η
βιοϊσοδυναµία δεν µπορεί να καταδειχθεί µε µελέτες βιοδιαθεσι-µότητας, ή σε περίπτωση αλλαγών της ή των δραστικών ουσιών,των θεραπευτικών ενδείξεων, της δοσολογίας, της φαρµακοτεχ-νικής µορφής ή της οδού χορήγησης σε σχέση µε το φάρµακοαναφοράς, πρέπει να παρέχονται τα αποτελέσµατα των
κατάλληλων προκλινικών ή κλινικών δοκιµών.
4.Όταν ένα βιολογικό φάρµακο, παρεµφερές µε βιολογικό
προϊόν αναφοράς, δεν πληροί τις προϋποθέσεις του ορισµού τωνγενοσήµων φαρµάκων, ιδίως λόγω διαφορών στις πρώτες ύλες ήµεταξύ των διαδικασιών παρασκευής του βιολογικού φαρµάκου
και του βιολογικού προϊόντος αναφοράς, πρέπει να παρέχονται
τα αποτελέσµατα των κατάλληλων προκλινικών ή κλινικώνδοκιµών που συνδέονται µε αυτές τις προϋποθέσεις. Ο τύπος καιη ποσότητα των προς υποβολή συµπληρωµατικών στοιχείωνπρέπει να πληρούν τα κριτήρια του παραρτήµατος Iκαι τις
σχετικές κατευθυντήριες γραµµές. Τα αποτελέσµατα άλλων
δοκιµών από το φάκελο του φαρµάκου αναφοράς δεν παρέχονται.
5.Πέραν των διατάξεων της παραγράφου 1, στις περιπτώσεις
που υποβάλλεται αίτηση για νέα ένδειξη µιας ουσίας εγνω-σµένης αξίας, χορηγείται αποκλειστικότητα των σχετικώνδεδοµένων επί µη σωρευτική περίοδο ενός έτους, υπό τον όρο
ότι έχουν διενεργηθεί σηµαντικές προκλινικές ή κλινικές
µελέτες σε σχέση µε την νέα ένδειξη.
6.Η πραγµατοποίηση των µελετών και των δοκιµών που απαι-
τούνται για την εφαρµογή των παραγράφων 1, 2, 3 και 4 και οιπροκύπτουσες πρακτικές συνέπειες δεν θεωρείται ότι αντιβαί-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 19
▼M4
νουν στα δικαιώµατα ευρεσιτεχνίας ή στα πρόσθετα πιστο-
ποιητικά προστασίας για τα φάρµακα.
Άρθρο 10α
Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 8, παράγραφος 3, στοιχείο θ),
και υπό την επιφύλαξη του δικαίου της βιοµηχανικής και εµπο-ρικής ιδιοκτησίας, ο αιτών δεν υποχρεούται να προσκοµίζει τα
αποτελέσµατα των προκλινικών ή κλινικών δοκιµών όταν µπορεί
να αποδείξει ότι οι ενεργές ουσίες του φαρµάκου βρίσκονται σεκαθιερωµένη ιατρική χρήση από δεκαετίας και πλέον στηνΚοινότητα και παρουσιάζουν αναγνωρισµένη αποτελεσµατι-κότητα και αποδεκτά επίπεδα ασφαλείας βάσει των όρων πουπροβλέπονται στο παράρτηµα I.Σ'αυτή την περίπτωση, τα
αποτελέσµατα αυτών των δοκιµών αντικαθίστανται από
κατάλληλη επιστηµονική βιβλιογραφία.
Άρθρο 10β
Όσον αφορά ένα φάρµακο το οποίο περιέχει δραστικές ουσίες
που περιλαµβάνονται στη σύνθεση εγκεκριµένων φαρµάκων, οιοποίες όµως δεν έχουν µέχρι στιγµής συνδυασθεί για θεραπευτι-κούς σκοπούς, προσκοµίζονται τα αποτελέσµατα νέωνπροκλινικών ή νέων κλινικών δοκιµών του συνδυασµού σύµφωναµε το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ι), χωρίς να απαιτείται να
προσκοµίζεται η σχετική επιστηµονική τεκµηρίωση για κάθε
επιµέρους δραστική ουσία.
Άρθρο 10γ
Μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ο κάτοχος της
άδειας µπορεί να συναινέσει στη χρήση της φαρµακευτικής,προκλινικής και κλινικής τεκµηρίωσης που υπάρχει στο φάκελοτου φαρµάκου προκειµένου να εξετασθεί µεταγενέστερη αίτησηγια φάρµακο που έχει την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεσησε δραστικές ουσίες και την ίδια φαρµακοτεχνική µορφή.
Άρθρο 11
Η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος
περιλαµβάνει, µε την κατωτέρω σειρά, τα ακόλουθα στοιχεία:
1.Ονοµασία του φαρµάκου, ακολουθούµενη από τη δοσολογία
και τη φαρµακοτεχνική µορφή.
2.Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες και
σε συστατικά του εκδόχου, των οποίων η γνώση είναι
απαραίτητη για τη σωστή χορήγηση του φαρµάκου. Χρησι-
µοποιούνται οι κοινές ονοµασίες ή οι χηµικές ονοµασίες.
3.Φαρµακευτική µορφή.
4.Κλινικές πληροφορίες:
4.1.θεραπευτικές ενδείξεις,
4.2.δοσολογία και τρόπος χορήγησης για τους ενήλικες,
καθώς επίσης, στο µέτρο του αναγκαίου για τα παιδιά,
4.3.αντενδείξεις,
4.4.ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη
χρήση, και για τα ανοσολογικά φάρµακα, ιδιαίτερες
προφυλάξεις που πρέπει να λαµβάνουν τα άτοµα πουχειρίζονται το ανοσολογικό φάρµακο και το χορη-γούν σε ασθενείς και προφυλάξεις που πρέπειενδεχοµένως να ληφθούν από τον ασθενή,
4.5.αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες αλλη-
λεπιδράσεις,
4.6.χορήγηση σε περιπτώσεις εγκυµοσύνης και θηλα-
σµού,
4.7.επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης
µηχανών,2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 20
▼M4
4.8.ανεπιθύµητες επιπτώσεις,
4.9.υπέρβαση της δοσολογίας (συµπτώµατα, επείγουσες
ενέργειες, αντίδοτα).
5.Φαρµακολογικές ιδιότητες:
5.1.φαρµακοδυναµικές ιδιότητες,
5.2.φαρµακοκινητικές ιδιότητες,
5.3.προκλινικά στοιχεία ασφαλείας.
6.Φαρµακευτικές πληροφορίες:
6.1.κατάλογος εκδόχων,
6.2.σηµαντικές ασυµβατότητες,
6.3.διάρκεια σταθερότητας, αν απαιτείται µετά την
ανασύσταση του φαρµάκου ή όταν η στοιχειώδης
συσκευασία ανοίγεται για πρώτη φορά,
6.4.ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη διατήρηση του
φαρµάκου,
6.5.φύση και περιεχόµενο του δοχείου,
6.6.ειδικές προφυλάξεις για την εξάλειψη χρησιµοποι-
ηθέντος φαρµάκου ή των αποβλήτων του φαρµάκουαυτού, εφόσον συντρέχει λόγος.
7.Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας.
8.Αριθµός ( -οί) της άδειας κυκλοφορίας.
9.Ηµεροµηνία της πρώτης άδειας /ή της ανανέωσης της
άδειας.
10.Ηµεροµηνία επανεξέτασης του κειµένου.
11.Για τα ραδιοφάρµακα, λεπτοµερή και πλήρη στοιχεία της
εσωτερικής δοσιµετρίας των ακτινοβολιών.
12.Για τα ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα, συµπληρωµατικές
λεπτοµερείς οδηγίες για το παρασκεύασµα επί τόπου για
χρήση ως έχει, και τον έλεγχο ποιότητας του παρασκευά-
σµατος αυτού και, κατά την περίπτωση, για τη µέγιστηπερίοδο αποθήκευσης κατά τη διάρκεια της οποίας κάθεενδιάµεσο παρασκεύασµα, όπως ένα έκλουσµα, ή το έτοιµοπρος χρήση ραδιοφαρµακευτικό προϊόν, πληροί τις προδια-γραφές του.
Για τις άδειες βάσει του άρθρου 10, τα τµήµατα της περίληψης
των χαρακτηριστικών του φαρµάκου αναφοράς που αναφέρονταιστις ενδείξεις ή στις µορφές ποσολογίας τα οποία καλύπτονταν
από το νόµο περί διπλωµάτων ευρεσιτεχνίας όταν το γενόσηµο
φάρµακο διετέθη στην αγορά δεν χρειάζεται να περιλαµβά-νονται.
Άρθρο 12
1.Ο αιτών µεριµνά ώστε πριν υποβληθεί στις αρµόδιες αρχές
η λεπτοµερής συγκεφαλαίωση που προβλέπεται στο τελευταίο
εδάφιο του άρθρου 8, παράγραφος 3, να συντάσσεται και να
υπογράφεται από άτοµα που έχουν τα απαραίτητα τεχνικά ήεπαγγελµατικά προσόντα, τα οποία θα πρέπει να εκτίθενται σεένα σύντοµο βιογραφικό σηµείωµα.
2.Τα άτοµα που έχουν τα απαραίτητα τεχνικά και επαγγελ-
µατικά προσόντα που αναφέρονται στην παράγραφο 1 πρέπει νααιτιολογούν την ενδεχόµενη προσφυγή στην επιστηµονικήβιβλιογραφία που αναφέρεται στο άρθρο 10α, υπό τους όρους
που προβλέπονται στο παράρτηµα I.
3.Οι λεπτοµερείς συγκεφαλαιώσεις αποτελούν τµήµα του
φακέλου που υποβάλλει ο αιτών στις αρµόδιες αρχές.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 21
▼B
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2
Ειδικές διατάξεις για τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
Άρθρο 13
1.Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
που παρασκευάζονται και διατίθενται στην αγορά της
Κοινότητας να έχουν εγκριθεί ή καταχωρισθεί σύµφωνα µε τα
άρθρα 14, 15 και 16, εκτός εάν τα εν λόγω φάρµακα καλύπτονταιαπό καταχώριση ή άδεια που έχει χορηγηθεί σύµφωνα µε τηνεθνική νοµοθεσία έως και τις 31 ∆εκεµβρίου 1993. Σε περίπτωσηκαταχώρισης, εφαρµόζονται τα άρθρα 28 και 29, παράγραφοι 1
έως 3.
2.Τα κράτη µέλη θεσπίζουν µια ειδική απλοποιηµένη διαδι-
κασία καταχώρισης των οµοιοπαθητικών φαρµάκων που
αναφέρονται στο άρθρο 14.
Άρθρο 14
1.Στην ειδική απλοποιηµένη διαδικασία καταχώρησης
µπορούν να υπάγονται µόνον τα οµοιοπαθητικά φάρµακα που
ανταποκρίνονται στους ακόλουθους όρους:
—χορήγηση από το στόµα ή εξωτερική χρήση,
—απουσία ειδικής θεραπευτικής ένδειξης στην ετικέτα ή σε
οποιαδήποτε πληροφόρηση σχετικά µε το φάρµακο,
—βαθµός αραίωσης που εγγυάται το αβλαβές του φαρµάκου ·
ειδικότερα, το παρασκεύασµα πρέπει να περιέχει λιγότεροαπό ένα µέρος ανά 10 000του µητρικού βάµµατος και λιγό-
τερο από το 1 /100της µικρότερης δόσης που
χρησιµοποιείται, ενδεχοµένως, στην αλλοπαθητική τωνενεργών ουσιών των οποίων η παρουσία σε ένα αλλοπαθητικόφάρµακο συνεπάγεται την υποχρέωση προσκόµισης ιατρικήςσυνταγής.
Αν δικαιολογείται βάσει νέων επιστηµονικών γνώσεων, η
Επιτροπή µπορεί να τροποποιεί την τρίτη περίπτωση του πρώτου
εδαφίου, σύµφωνα µε τη διαδικασία του άρθρου 121, παράγραφος
2.
Κατά την καταχώρηση, τα κράτη µέλη καθορίζουν την ταξι-
νόµηση του φαρµάκου όσον αφορά τον τρόπο χορήγησής του.
2.Τα κριτήρια και οι κανόνες της διαδικασίας που προβλέ-
πονται από το άρθρο 4 παράγραφος 4, το άρθρο 17 παράγραφος
1 και τα άρθρα 22 έως 26, 112, 116 και 125 εφαρµόζονται κατ '
αναλογία και στη διαδικασία απλοποιηµένης καταχώρησης τωνοµοιοπαθητικών φαρµάκων, εκτός από την απόδειξη του θερα-πευτικού αποτελέσµατος.
Άρθρο 15
Η ειδική απλοποιηµένη αίτηση καταχώρησης µπορεί να καλύ-
πτει µια σειρά φαρµάκων που λαµβάνονται από την ή τις ίδιεςοµοιοπαθητικές πηγές. Στην αίτηση αυτή, επισυνάπτονται ταακόλουθα στοιχεία, µε σκοπό να αποδεικνύεται, ιδιαίτερα, η
φαρµακευτική ποιότητα και η οµοιογένεια των παρτίδων παρα-
σκευής των φαρµάκων αυτών:
—επιστηµονική ονοµασία ή οποιαδήποτε άλλη ονοµασία περιέ-
χεται σε µια φαρµακοποιία της ή των οµοιοπαθητικών πηγών,µε ένδειξη των διαφόρων οδών χορήγησης, των φαρµακευ-τικών µορφών και βαθµών αραίωσης προς καταχώρηση,2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 22
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
—φάκελος που περιγράφει τη λήψη και τον έλεγχο της ή των
αρχικών οµοιοπαθητικών πηγών και αιτιολογεί τον οµοιο-παθητική τους χρήση µε βάση τη δέουσα βιβλιογραφία,
—φάκελος παρασκευής και ελέγχου για κάθε φαρµακευτική
µορφή και περιγραφή των µεθόδων αραίωσης καιενδυνάµωσης,
—άδεια παρασκευής των συγκεκριµένων φαρµάκων,
—αντίγραφο των καταχωρήσεων ή αδειών που έχουν ενδεχο-
µένως ληφθεί για τα ίδια φάρµακα σε άλλα κράτη µέλη,
—µία ή περισσότερες µακέτες της εξωτερικής και της στοιχειώ-
δους συσκευασίας των προς καταχώριση φαρµάκων,
—στοιχεία σταθερότητας του φαρµάκου.
Άρθρο 16
1.Η έγκριση και η επισήµανση των οµοιοπαθητικών
φαρµάκων εκτός εκείνων που αναφέρονται στο άρθρο 14παράγραφος 1 της παρούσας οδηγίας πραγµατοποιείται σύµφωναµε τα►
M4άρθρα 8 και 10, 10α, 10β, 10γ και 11 ◄.
2.Ένα κράτος µέλος µπορεί να εισάγει ή να διατηρεί στο
έδαφός του ειδικούς κανόνες για τις ►M4προκλινικές ◄και
κλινικές δοκιµές των οµοιοπαθητικών φαρµάκων, εκτός από
εκείνα που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1, σύµφωναµε τις αρχές και τις ιδιαιτερότητες της οµοιοπαθητικής ιατρικήςπου ασκείται σ 'αυτό το κράτος µέλος.
Στην περίπτωση αυτή, το κράτος µέλος κοινοποιεί στην
Επιτροπή τους ισχύοντες ειδικούς κανόνες.
3.Οι διατάξεις του τίτλου ΙΧ εφαρµόζονται και στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα, πλην αυτών του άρθρου 14 παράγραφος 1.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2α
Ειδικές διατάξεις που ισχύουν για τα παραδοσιακά φάρµακα
φυτικής προέλευσης
Άρθρο 16α
1.Θεσπίζεται απλουστευµένη διαδικασία καταχώρισης
(εφεξής καλούµενη «καταχώριση παραδοσιακής χρήσης »)για τα
φάρµακα φυτικής προέλευσης τα οποία πληρούν όλα ταακόλουθα κριτήρια:
α) έχουν ενδείξεις που αρµόζουν αποκλειστικά στα παραδο-
σιακά φάρµακα φυτικής προέλευσης τα οποία, λόγω της
συνθέσεως και του σκοπού τους, έχουν µελετηθεί και
προορίζονται για να χρησιµοποιούνται χωρίς ιατρική παρα-κολούθηση για διαγνωστικούς σκοπούς, συνταγογραφήσειςή παρακολούθηση θεραπευτικής αγωγής ·
β) προορίζονται αποκλειστικά για χορήγηση σύµφωνα µε καθο-
ρισµένη δοσολογία και ποσολογία ·
γ) είναι παρασκευάσµατα που χορηγούνται από το στόµα,
εξωτερικά ή /και µε εισπνοή ·
δ) έχει ολοκληρωθεί η περίοδος παραδοσιακής χρήσης που
ορίζεται στο άρθρο 16 γ παράγραφος 1 στοιχείο γ) ·
ε) τα στοιχεία για την παραδοσιακή χρήση του φαρµάκου είναι
επαρκή ·ειδικότερα, το προϊόν αποδεικνύει ότι δεν είναι
επιβλαβές υπό τις καθορισµένες συνθήκες χρήσης, οι δεφαρµακολογικές ιδιότητες ή η αποτελεσµατικότητα τουφαρµάκου τεκµαίρονται από τη µακροχρόνια χρήση καιπείρα.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 23
▼B
▼M4
▼B
▼M3
▼M3
2.Παρά το άρθρο 1 σηµείο 30, η παρουσία στο φάρµακο
φυτικής προέλευσης βιταµινών ή ανόργανων αλάτων για τηνασφάλεια των οποίων υπάρχουν τεκµηριωµένα στοιχεία δεν
εµποδίζει το προϊόν να είναι επιλέξιµο για καταχώριση σύµφωνα
µε την παράγραφο 1, εφόσον η δράση των βιταµινών ή ανόρ-γανων αλάτων είναι συµπληρωµατική προς εκείνη τωνδραστικών φυτικών συστατικών όσον αφορά την ή τις διεκδικού-µενες καθορισµένες ενδείξεις.
3.Ωστόσο, οι διατάξεις του παρόντος κεφαλαίου δεν ισχύουν,
όταν οι αρµόδιες αρχές κρίνουν ότι το παραδοσιακό φάρµακοφυτικής προέλευσης πληροί τα κριτήρια για τη χορήγηση άδειας
κυκλοφορίας σύµφωνα µε το άρθρο 6 ή για καταχώριση σύµφωνα
µε το άρθρο 14.
Άρθρο 16β
1.Ο αιτών και ο κάτοχος καταχώρισης πρέπει να είναι εγκα-
τεστηµένοι στην Κοινότητα.
2.Για να γίνει καταχώριση παραδοσιακής χρήσης, ο αιτών
πρέπει να υποβάλει αίτηση στην αρµόδια αρχή του οικείουκράτους µέλους.
Άρθρο 16γ
1.Στην αίτηση επισυνάπτονται:
α) τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα:
i)που αναφέρονται στο άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχεία α)
έως η), ι) και ια) ·
ii)τα αποτελέσµατα των φαρµακευτικών δοκιµών που
αναφέρονται στο άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο θ)δεύτερη περίπτωση ·
iii)συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του
προϊόντος, χωρίς τα στοιχεία που καθορίζονται στοάρθρο 11 παράγραφος 4 ·
iv)σε περίπτωση που πρόκειται για συνδυασµούς, όπως
αναφέρεται στο άρθρο 1 σηµείο 30 ή στο άρθρο 16απαράγραφος 2, τα στοιχεία που ορίζονται στο άρθρο 16απαράγραφος 1 στοιχείο ε), ως προς τον ίδιο τοσυνδυασµό ·εάν τα επιµέρους δραστικά συστατικά δεν
είναι επαρκώς γνωστά, τα στοιχεία πρέπει να αφορούν
επίσης τα επιµέρους δραστικά συστατικά ·
β) τυχόν καταχώριση ή άδεια κυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί
στον αιτούντα σε άλλο κράτος µέλος ή τρίτη χώρα προκει-µένου να κυκλοφορήσει το φάρµακο στην αγορά, καθώς καιαναλυτικά στοιχεία τυχόν αποφάσεως για απόρριψη τηςχορήγησης αδείας κυκλοφορίας ή της καταχώρισης, είτε
στην Κοινότητα είτε σε τρίτη χώρα, και η αιτιολογία της
απόφασης αυτής ·
γ) αποδείξεις από βιβλιογραφία ή εµπειρογνώµονα ότι το
συγκεκριµένο φάρµακο ή αντίστοιχο προϊόν έχει συµπλη-ρώσει τριακονταετή τουλάχιστον περίοδο ιατρικής χρήσηςπριν από την ηµεροµηνία της αίτησης, συµπεριλαµβανο-µένων τουλάχιστον 15 ετών µέσα στην Κοινότητα. Κατόπιν
αιτήσεως του κράτους µέλους στο οποίο έχει υποβληθεί η
αίτηση για καταχώριση παραδοσιακής χρήσης, η επιτροπήφαρµάκων φυτικής προέλευσης εκπονεί γνώµη σχετικά µετην καταλληλότητα των αποδείξεων µακροχρόνιας χρήσηςτου προϊόντος ή του αντιστοίχου προϊόντος. Το κράτος µέλος
υποβάλλει σχετική τεκµηρίωση προς στήριξη της παρα-
ποµπής ·
δ) βιβλιογραφική επισκόπηση των στοιχείων ασφάλειας µαζί µε
έκθεση εµπειρογνώµονος, και εφόσον απαιτείται από τηναρµόδια αρχή, κατόπιν πρόσθετου αιτήµατος, τα αναγκαίαστοιχεία που απαιτούνται για την εκτίµηση της ασφάλειαςτου φαρµάκου.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 24
▼M3
Το παράρτηµα Iισχύει κατ 'αναλογία για τα πληροφοριακά στοι-
χεία και έγγραφα που αναφέρονται στο στοιχείο α).
2.Ένα προϊόν είναι αντίστοιχο, όπως αναφέρεται στην
παράγραφο 1 στοιχείο γ), εάν έχει τα ίδια δραστικά συστατικά,ανεξαρτήτως των χρησιµοποιουµένων εκδόχων, την αυτή ή παρό-µοια σκοπούµενη χρήση, ισοδύναµη δοσολογία και ποσολογία
και τον ίδιο ή παρόµοιο τρόπο χορήγησης, όπως το φάρµακο
για το οποίο υποβάλλεται αίτηση.
3.Η απαίτηση να αποδεικνύεται η τριακονταετής περίοδος
ιατρικής χρήσης, που αναφέρεται στην παράγραφο 1 στοιχείο
γ), µπορεί να πληρούται ακόµη και στις περιπτώσεις κατά τιςοποίες η εµπορία του προϊόντος δεν στηριζόταν σε ειδική άδειακυκλοφορίας. Μπορεί οµοίως να πληρούται εάν τα συστατικά τουφαρµάκου µειώθηκαν αριθµητικά ή ποσοτικά κατά τη διάρκεια
αυτής της περιόδου.
4.Εάν το προϊόν έχει χρησιµοποιηθεί στην Κοινότητα επί
λιγότερο από 15 έτη, αλλά κατά τα άλλα είναι επιλέξιµο για
απλουστευµένη καταχώριση, το κράτος µέλος στο οποίο έχει
υποβληθεί η αίτηση καταχώρισης παραδοσιακής χρήσης παρα-πέµπει το προϊόν στην επιτροπή φαρµάκων φυτικής προέλευσης.Το κράτος µέλος υποβάλλει σχετική τεκµηρίωση προς στήριξητης παραποµπής.
Η επιτροπή εξετάζει κατά πόσον πληρούνται πλήρως τα άλλα
κριτήρια για απλουστευµένη καταχώριση που αναφέρονται στοάρθρο 16α. Εάν η επιτροπή κρίνει ότι αυτό είναι δυνατόν, καταρ-τίζει κοινοτική φυτική µονογραφία, όπως αναφέρεται στο άρθρο
16η παράγραφος 3, η οποία λαµβάνεται υπόψη από το κράτος
µέλος όταν λαµβάνει την τελική του απόφαση.
Άρθρο 16δ
1.Με την επιφύλαξη του άρθρου 16η παράγραφος 1, το
κεφάλαιο 4 του τίτλου ΙΙΙ εφαρµόζεται κατ 'αναλογία για τις
καταχωρίσεις που γίνονται σύµφωνα µε το άρθρο 16α, εφόσον:
α) έχει καταρτισθεί κοινοτική φυτική µονογραφία, σύµφωνα µε
το άρθρο 16η παράγραφος 3, ή
β) το φάρµακο φυτικής προέλευσης συνίσταται από φυτικές
ουσίες, παρασκευάσµατα ή συνδυασµούς τους που περιέ-χονται στον κατάλογο του άρθρου 16στ.
2.Όσον αφορά άλλα φάρµακα φυτικής προέλευσης, κατά τα
αναφερόµενα στο άρθρο 16α, κάθε κράτος µέλος, κατά την αξιο-λόγηση αίτησης για καταχώριση παραδοσιακής χρήσης,λαµβάνει δεόντως υπόψη τις καταχωρίσεις που έχουν γίνει σε
άλλο κράτος µέλος σύµφωνα µε το παρόν κεφάλαιο.
Άρθρο 16ε
1.Η καταχώριση παραδοσιακής χρήσης απορρίπτεται εάν η
αίτηση δεν είναι σύµφωνη µε τα άρθρα 16α, 16β ή 16 γ ή εάνσυντρέχει ένας τουλάχιστον από τους ακόλουθους λόγους:
α) η ποιοτική ή /και ποσοτική σύνθεση δεν είναι η δηλούµενη ·
β) οι ενδείξεις δεν πληρούν τους όρους που ορίζονται στο
άρθρο 16α ·
γ) το προϊόν θα µπορούσε να είναι επιβλαβές υπό κανονικές
συνθήκες χρήσης ·
δ) τα στοιχεία για την παραδοσιακή χρήση είναι ανεπαρκή,
ιδίως εάν η φαρµακολογική δράση ή αποτελεσµατικότηταδεν τεκµαίρονται από τη µακροχρόνια χρήση και πείρα ·
ε) η φαρµακευτική ποιότητα δεν αποδεικνύεται ικανοποιητικά.
2.Οι αρµόδιες αρχές των κρατών µελών κοινοποιούν στον
αιτούντα, στην Επιτροπή και σε κάθε αρµόδια αρχή που τοζητά, τυχόν απόφασή τους µε την οποία απορρίπτουν την κατα-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 25
▼M3
χώριση παραδοσιακής χρήσης, καθώς και την αιτιολόγηση για
την απόρριψή της.
Άρθρο 16στ
1.Καταρτίζεται κατάλογος φυτικών ουσιών, παρα-
σκευασµάτων και συνδυασµών τους σύµφωνα µε τη διαδικασία
του άρθρου 121 παράγραφος 2, για χρήση σε παραδοσιακά
φάρµακα φυτικής προέλευσης. Ο κατάλογος αναγράφει, για κάθεφυτική ουσία, την ένδειξη, την καθορισµένη δοσολογία και τηνποσολογία, τον τρόπο χορήγησης και κάθε άλλη πληροφορίαπου είναι απαραίτητη για την ασφαλή χρήση της φυτικής ουσίαςως παραδοσιακού φαρµάκου.
2.Εάν η αίτηση για καταχώριση παραδοσιακής χρήσης αφορά
φυτική ουσία, παρασκεύασµα ή συνδυασµό τους που αναγράφεται
στον κατάλογο που αναφέρεται στην παράγραφο 1, δεν απαι-τείται η παροχή των στοιχείων που προβλέπονται στο άρθρο 16,παράγραφος 1 στοιχεία β), γ) και δ). Το άρθρο 16ε παράγραφος 1στοιχεία γ) και δ) δεν εφαρµόζεται.
3.Εάν φυτική ουσία, παρασκεύασµα ή συνδυασµός τους
παύσει να περιλαµβάνεται στον κατάλογο που αναφέρεται στην
παράγραφο 1, οι καταχωρίσεις δυνάµει της παραγράφου 2φαρµάκων φυτικής προέλευσης που περιέχουν αυτή την ουσίαανακαλούνται, εκτός εάν τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφαπου αναφέρονται στο άρθρο 16γ παράγραφος 1 υποβληθούν εντόςτριών µηνών.
Άρθρο 16ζ
1.Το άρθρο 3 παράγραφοι 1 και 2, το άρθρο 4 παράγραφος 4,
το άρθρο 6 παράγραφος 1, το άρθρο 12, το άρθρο 17 παράγραφος
1, τα άρθρα 19, 20, 23, 24, 25, 40 έως 52, 70 έως 85, 101 έως 108,
το άρθρο 11, παράγραφοι 1 και 3, τα άρθρα 112, 116 έως 118, 122,123, 125, το άρθρο 126 δεύτερο εδάφιο και το άρθρο 127 τηςπαρούσας οδηγίας, καθώς και η οδηγία 91 /356/ΕΟΚ της
Επιτροπής (
1),ισχύουν κατ 'αναλογία για την καταχώριση παρα-
δοσιακής χρήσης που γίνεται δυνάµει του παρόντος κεφαλαίου.
2.Επιπλέον των απαιτήσεων των άρθρων 54 έως 65, στην
επισήµανση και στο φύλλο οδηγιών χρήσης πρέπει να δηλώ-νεται:
α) ότι το προϊόν είναι παραδοσιακό φάρµακο φυτικής
προέλευσης προς χρήση για καθορισµένη( -ες) ένδειξη( -εις),
µε βάση αποκλειστικά τη µακροχρόνια χρήση, και
β) ότι ο χρήστης θα πρέπει να συµβουλευθεί γιατρό ή άλλον
αναγνωρισµένο επαγγελµατία στον τοµέα της υγείας σεπερίπτωση εµµονής των συµπτωµάτων κατά τη διάρκεια τηςχρήσης του φαρµάκου, ή εάν διαπιστωθούν ανεπιθύµητεςενέργειες που δεν αναφέρονται στο φύλλο οδηγιών.
Ένα κράτος µέλος µπορεί να απαιτήσει να αναφέρεται στην
επισήµανση και στο φύλλο οδηγιών χρήσης και η φύση της
συγκεκριµένης παράδοσης.
3.Επιπλέον των απαιτήσεων των άρθρων 86 έως 99, οι διαφη-
µίσεις φαρµάκου το οποίο καταχωρίζεται δυνάµει του παρόντοςκεφαλαίου περιέχουν την ακόλουθη δήλωση: Παραδοσιακόφάρµακο φυτικής προέλευσης προς χρήση για καθορισµένη( -ες)
ένδειξη( -εις), µε βάση αποκλειστικά τη µακροχρόνια χρήση.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 26
(1)ΕΕ L 193της 17.7.1991, σ. 30 .
▼M3
Άρθρο 16η
1.Συγκροτείται επιτροπή φαρµάκων φυτικής προέλευσης. Η
εν λόγω επιτροπή υπάγεται στον Οργανισµό και έχει τις
ακόλουθες αρµοδιότητες:
α) Όσον αφορά τις απλουστευµένες καταχωρίσεις:
—να εκτελεί τα καθήκοντα που απορρέουν από το άρθρο
16γ παράγραφοι 1 και 4,
—να εκτελεί τα καθήκοντα που απορρέουν από το άρθρο
16δ,
—να καταρτίζει σχέδιο καταλόγου φυτικών ουσιών, παρα-
σκευασµάτων και συνδυασµών τους, όπως αναφέρεταιστο άρθρο 16στ παράγραφος 1 και
—να καταρτίζει κοινοτικές µονογραφίες για παραδοσιακά
φάρµακα φυτικής προέλευσης, όπως αναφέρεται στην
παράγραφο 3 του παρόντος άρθρου.
β) Όσον αφορά τις άδειες κυκλοφορίας φαρµάκων φυτικής
προέλευσης, να καταρτίζει κοινοτικές φυτικές µονογραφίες,όπως αναφέρεται στην παράγραφο 3 του παρόντος άρθρου.
γ) Όσον αφορά παραποµπές στον Οργανισµό, δυνάµει του κεφα-
λαίου 4 του τίτλου ΙΙΙ, σχετικά µε φάρµακα φυτικήςπροέλευσης, όπως αναφέρεται στο άρθρο 16α, να εκτελεί τακαθήκοντα που ορίζονται στο άρθρο 32.
δ) Όταν παραπέµπονται άλλα φάρµακα που περιέχουν φυτικές
ουσίες στον Οργανισµό, δυνάµει του κεφαλαίου 4 του τίτλουΙΙΙ, να διατυπώνει γνώµη για τη φυτική ουσία, οσάκις ενδεί-κνυται.
Τέλος, η επιτροπή φαρµάκων φυτικής προέλευσης εκτελεί
οιοδήποτε άλλο καθήκον µε το οποίο την επιφορτίζει το κοινο-
τικό δίκαιο.
Ο κατάλληλος συντονισµός µε την επιτροπή φαρµάκων για
ανθρώπινη χρήση εξασφαλίζεται µε τη διαδικασία που θεσπίζειο γενικός διευθυντής του Οργανισµού σύµφωνα µε το άρθρο 57παράγραφος 2 του κανονισµού (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93.
2.Κάθε κράτος µέλος διορίζει ένα τακτικό µέλος και ένα
αναπληρωµατικό µέλος της επιτροπής φαρµάκων φυτικής
προέλευσης, µε τριετή θητεία, η οποία µπορεί να ανανεωθεί.
Τα αναπληρωµατικά µέλη εκπροσωπούν και ψηφίζουν για τα
µέλη κατά την απουσία τους. Τα τακτικά και τα αναπληρωµατικάµέλη επιλέγονται για το ρόλο και την πείρα τους όσον αφοράτην αξιολόγηση φαρµάκων φυτικής προέλευσης και αντιπροσω-
πεύουν τις αρµόδιες εθνικές αρχές.
Η επιτροπή φαρµάκων φυτικής προέλευσης µπορεί να διορίσει
µε εκλογή πέντε πρόσθετα µέλη κατ 'ανώτατο όριο, τα οποία
επιλέγονται ανάλογα µε τις ιδιαίτερες επιστηµονικές τουςικανότητες. Τα µέλη αυτά διορίζονται για θητεία τριών ετών, ηοποία µπορεί να ανανεωθεί, και δεν έχουν αναπληρωτές.
Ενόψει του διορισµού µε εκλογή των µελών αυτών, η επιτροπή
φαρµάκων φυτικής προέλευσης προσδιορίζει τις ιδιαίτερες
συµπληρωµατικές επιστηµονικές ικανότητες του (των)πρόσθετου( -ων) µέλους( -λών). Τα µέλη αυτά επιλέγονται µεταξύ
των εµπειρογνωµόνων που ορίζονται από τα κράτη µέλη ή τονΟργανισµό.
Τα µέλη της επιτροπής φαρµάκων φυτικής προέλευσης µπορούν
να συνοδεύονται από εµπειρογνώµονες σε ειδικούς επιστηµονι-
κούς ή τεχνικούς τοµείς.
3.Η επιτροπή φαρµάκων φυτικής προέλευσης εκπονεί κοινο-
τικές φυτικές µονογραφίες, στο πλαίσιο της εφαρµογής τουάρθρου 10 παράγραφος 1 στοιχείο α) σηµείο ii),καθώς και µονο-
γραφίες επί των παραδοσιακών φαρµάκων φυτικής προέλευσης.Η εν λόγω επιτροπή αναλαµβάνει κάθε άλλη αρµοδιότητα που2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 27
▼M3
της ανατίθεται δυνάµει των διατάξεων του παρόντος κεφαλαίου
και του λοιπού κοινοτικού δικαίου.
Όταν έχουν εκπονηθεί κοινοτικές φυτικές µονογραφίες κατά την
έννοια της παρούσας παραγράφου, λαµβάνονται υπόψη από τακράτη µέλη κατά την εξέταση αίτησης. Όταν δεν έχουν ακόµη
εκπονηθεί κοινοτικές φυτικές µονογραφίες, µπορεί να γίνεται
παραποµπή σε άλλες κατάλληλες µονογραφίες, δηµοσιεύσεις ήστοιχεία.
Όταν εκπονούνται νέες κοινοτικές φυτικές µονογραφίες, ο
κάτοχος της καταχώρισης εξετάζει κατά πόσον είναι απαραίτητηη τροποποίηση του φακέλου καταχώρισης αναλόγως. Ο κάτοχοςτης καταχώρισηςκοινοποιεί οιαδήποτε τέτοιατροποποίηση στηναρµόδια αρχή του οικείου κράτους µέλους.
Οι φυτικές µονογραφίες δηµοσιεύονται.4.Οι γενικές διατάξεις του κανονισµού (ΕΚ) αριθ. 2309 /93που
αφορούν την επιτροπή φαρµάκων για ανθρώπινη χρήση εφαρµό-ζονται κατ 'αναλογία στην επιτροπή φαρµάκων φυτικής
προέλευσης.
Άρθρο 16θ
Το αργότερο στις 30 Απριλίου 2007, η Επιτροπή υποβάλλει στο
Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο και στο Συµβούλιο έκθεση για τηνεφαρµογή των διατάξεων του παρόντος κεφαλαίου.
Η έκθεση συµπεριλαµβάνει εκτιµήσεις για την πιθανή επέκταση
της καταχώρισης παραδοσιακής χρήσης σε άλλες κατηγορίεςφαρµάκων.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3
∆ιαδικασία για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά
Άρθρο 17
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε η
διαδικασία χορήγησης άδειας κυκλοφορίας φαρµάκου ναολοκληρώνεται εντός διακοσίων δέκα ηµερών κατ 'ανώτατο όριο
από την υποβολή έγκυρης αίτησης.
Προκειµένου να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας για το ίδιο
φάρµακο σύµφωνα µε την παρούσα οδηγία σε πλείονα κράτηµέλη, οι αιτήσεις υποβάλλονται βάσει των άρθρων 27 έως 39.
2.Όταν ένα κράτος µέλος διαπιστώνει ότι µια αίτηση άδειας
κυκλοφορίας για το ίδιο φάρµακο βρίσκεται ήδη υπό εξέταση
σε άλλο κράτος µέλος, το εν λόγω κράτος µέλος αρνείται να
εξετάσει την αίτηση και ενηµερώνει τον αιτούντα ότι εφαρµό-ζονται τα άρθρα 27 έως 39.
Άρθρο 18
Όταν ένα κράτος µέλος πληροφορείται, σύµφωνα µε το άρθρο 8,
παράγραφος 3, στοιχείο ιβ), ότι ένα άλλο κράτος µέλος έχει
εγκρίνει φάρµακο για το οποίο έχει επίσης υποβληθεί αίτηση
για άδεια κυκλοφορίας στο οικείο κράτος µέλος, απορρίπτει τηναίτηση αν αυτή δεν έχει υποβληθεί βάσει των άρθρων 27 έως 39.
Άρθρο 19
Για να εξετάσει την αίτηση που υποβάλλεται δυνάµει ►
M4των
άρθρων 8 και 10, 10α, 10β και 10γ ◄,οι αρµόδια αρχή των
κρατών µελών:
1.οφείλει να ελέγξει, αν ο φάκελος που υπεβλήθη είναι
σύµφωνος µε ►M4το άρθρο 8 και τα άρθρα 10, 10α, 10β2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 28
▼B
▼M4
▼B
▼B
και 10γ ◄,και να εξετάσει, αν εκπληρώνονται οι
προϋποθέσεις για την χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας ·
2.µπορεί να υποβάλει το φάρµακο, τις πρώτες ύλες του ή, αν
χρειαστεί, τα ενδιάµεσα προϊόντα του ή άλλα συστατικά
του,►M4σε έλεγχο που διεξάγεται από Επίσηµο Εργα-
στήριο Ελέγχου Φαρµάκων ή από εργαστήριο που ορίζεταιαπό κράτος µέλος για το σκοπό αυτό ◄,και βεβαιώνεται
ότι οι µέθοδοι ελέγχου τις οποίες χρησιµοποίησε ο παρα-σκευαστής και οι οποίες περιγράφονται στο φάκελοσύµφωνα µε το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ζ), είναι
ικανοποιητικές ·
3.δύναται ενδεχοµένως να απαιτήσει από τον αιτούντα να
συµπληρώσει τον φάκελο όσον αφορά τα στοιχεία πουαναφέρονται ►
M4στο άρθρο 8 παράγραφος 3, και στα
άρθρα 10, 10α, 10β και 10γ ◄.Όταν η αρµόδια αρχή κάνει
χρήση της ευχέρειας αυτής, οι προθεσµίες που προβλέ-πονται στο άρθρο 17 αναστέλλονται µέχρι να
προσκοµισθούν τα απαιτούµενα συµπληρωµατικά στοιχεία.
Οι προθεσµίες αυτές αναστέλλονται επίσης για τον χρόνοπου δίδεται, ενδεχοµένως, στον αιτούντα, για να παράσχειπροφορικές ή γραπτές εξηγήσεις.
Άρθρο 20
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε:
α) οι αρµόδιες αρχές να ελέγχουν αν οι παρασκευαστές και οι
εισαγωγείς φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών είναι σεθέση να πραγµατοποιήσουν την παραγωγή τηρώντας τιςενδείξεις που παρέχονται κατ 'εφαρµογή του άρθρου 8
παράγραφος 3 στοιχείο δ) ή και να διενεργήσουν τους ελέγ-
χους κατά τις µεθόδους που περιγράφονται στο φάκελο
σύµφωνα µε το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ζ) ·
β) οι αρµόδιες αρχές να δύνανται να επιτρέπουν στους παρα-
σκευαστές και στους εισαγωγείς φαρµάκων προελεύσεωςτρίτων χωρών, να αναθέτουν, σε ►
M4δικαιολογηµένες
περιπτώσεις ◄,την πραγµατοποίηση ορισµένων φάσεων
της παραγωγής ή και ορισµένων ελέγχων που προβλέπονται
στο στοιχείο α) σε τρίτους ·στην περίπτωση αυτή η
επαλήθευση που γίνεται από τις αρµόδιες αρχές πραγµατο-ποιείται επίσης στην επιχείρηση που έχει ορισθεί.
Άρθρο 21
1.Κατά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, η
αρµόδια αρχή του ενδιαφερόµενου κράτους µέλους γνωστοποιείστον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ότι εγκρίνει τη συνοπτικήπεριγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
2.Η αρµόδια αρχή λαµβάνει όλα τα αναγκαία µέτρα προκει-
µένου οι πληροφορίες που περιλαµβάνονται στη συνοπτικήπεριγραφή να είναι σύµφωνες µε εκείνες που εγκρίνονται κατάτην έκδοση της άδειας κυκλοφορίας ή µεταγενέστερα.
3.Η αρµόδια αρχή δηµοσιοποιεί χωρίς καθυστέρηση την
άδεια κυκλοφορίας συνοδευόµενη από τη συνοπτική περιγραφήτων χαρακτηριστικών του προϊόντος για κάθε φάρµακο για οποίοέχει εκδώσει άδεια.
4.Η αρµόδια αρχή συντάσσει έκθεση αξιολόγησης και διατυ-
πώνει σχόλια για το φάκελο, όσον αφορά τα αποτελέσµατα τωνφαρµακευτικών, προκλινικών και κλινικών δοκιµών τουφαρµάκου. Η έκθεση ενηµερώνεται µόλις καταστούν διαθέσιµεςνέες πληροφορίες που έχουν σηµασία για την αξιολόγηση της
ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσµατικότητας του
φαρµάκου.
Η αρµόδια αρχή θέτει στη διάθεση του κοινού χωρίς καθυ-
στέρηση την έκθεση αξιολόγησης του φαρµάκου, µε τους2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 29
▼M4
▼M4
λόγους στους οποίους θεµελιώνεται η γνώµη της, αφού εξαλείψει
κάθε πληροφορία µε χαρακτήρα εµπορικού απορρήτου. Η αιτιο-λόγηση παρέχεται χωριστά για κάθε αιτούµενη ένδειξη.
Άρθρο 22
Εξαιρετικώς, και µετά από συνεννόηση µε τον αιτούντα, η άδεια
κυκλοφορίας µπορεί να χορηγείται συνοδευοµένη από την υποχ-ρέωση του αιτούντος να πληροί ορισµένες προϋποθέσεις, ιδίωςόσον αφορά την ασφάλεια του φαρµάκου, την ενηµέρωση τωναρµόδιων αρχών για κάθε περιστατικό σχετιζόµενο µε τη χρήσηκαι τα ληπτέα µέτρα. Η άδεια αυτή µπορεί να χορηγείται µόνον
για αντικειµενικούς και επαληθεύσιµους λόγους και πρέπει να
βασίζεται σε έναν από τους λόγους που προβλέπονται στοπαράρτηµα I.Η διατήρηση της άδειας κυκλοφορίας εξαρτάται
από την ετήσια επαναξιολόγηση αυτών των όρων. Ο κατάλογοςτων υποχρεώσεων αυτών είναι προσπελάσιµος στο κοινό χωρίς
καθυστέρηση παράλληλα µε τις προθεσµίες και ηµεροµηνίες
εκπλήρωσης των υποχρεώσεων αυτών.
Άρθρο 23
Μετά την έκδοση της άδειας, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας
πρέπει, όσον αφορά τις µεθόδους παρασκευής και ελέγχου πουπροβλέπονται στο άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχεία δ) και ζ), να
λαµβάνει υπόψη την τεχνική και επιστηµονική πρόοδο και να
εισάγει κάθε απαραίτητη τροποποίηση ώστε το φάρµακο ναπαρασκευάζεται και να ελέγχεται σύµφωνα µε τις γενικά αποδε-κτές επιστηµονικές µεθόδους.
Οι τροποποιήσεις αυτές εξαρτώνται από την έγκριση των αρµο-
δίων αρχών του ενδιαφερόµενου κράτους µέλους.
Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας προσκοµίζει αµέσως στην
αρµόδια αρχή τυχόν νέες πληροφορίες οι οποίες θα µπορούσαννα επιφέρουν την τροποποίηση των στοιχείων ή των εγγράφωνπου αναφέρονται στο άρθρο 8, παράγραφος 3, στα άρθρα 10,10α, 10β και 11, στο άρθρο 32, παράγραφος 5 ή στο παράρτηµα I.
Ειδικότερα, ενηµερώνει αµέσως την αρµόδια αρχή για κάθε
απαγόρευση ή περιορισµό επιβαλλόµενο από τις αρµόδιες αρχέςοποιασδήποτε χώρας στην αγορά της οποίας κυκλοφορεί τοφάρµακο για ανθρώπινη χρήση, καθώς και για κάθε νέα πληρο-φορία που µπορεί να επηρεάσει την αξιολόγηση της σχέσηςκινδύνου /οφέλους του φαρµάκου.
Για τη συνεχή αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου -οφέλους, η
αρµόδια αρχή µπορεί, ανά πάσα στιγµή, να ζητά από τον κάτοχοτης άδειας κυκλοφορίας στην αγορά να παρέχει δεδοµένα που νααποδεικνύουν την διατήρηση ευνοϊκής σχέσης κινδύνου /
οφέλους.
Άρθρο 23α
Μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, ο κάτοχος
της άδειας γνωστοποιεί στην αρµόδια αρχή του κράτους µέλους
που εκδίδει την άδεια την ηµεροµηνία πραγµατικής διάθεσης
του φαρµάκου στην αγορά του εν λόγω κράτους µέλους, λαµβά-νοντας υπόψη τις διάφορες εγκεκριµένες µορφές του.
Ο κάτοχος της άδειας γνωστοποιεί επίσης στην αρµόδια αρχή
κάθε τυχόν διακοπή της διάθεσης του προϊόντος στην αγορά τουκράτους µέλους, είτε προσωρινή είτε οριστική. Η γνωστοποίηση
γίνεται τουλάχιστον 2 µήνες πριν τη διακοπή της διάθεσης του
προϊόντος στην αγορά, εκτός αν συντρέχουν εξαιρετικέςπεριστάσεις.
Αιτήσει της αρµόδιας αρχής, ιδίως στο πλαίσιο της φαρµακοεπα-
γρύπνησης, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχει στηναρµόδια αρχή όλα τα στοιχεία σχετικά µε τον όγκο των πωλή-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 30
▼B
▼M4
▼M4
σεων του φαρµάκου, καθώς και όλα τα δεδοµένα που διαθέτει
σχετικά µε τον όγκο της συνταγογράφησης.
Άρθρο 24
1.Με την επιφύλαξη των παραγράφων 4 και 5, η άδεια κυκλο-
φορίας στην αγορά ισχύει για πέντε έτη.
2.Η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά µπορεί να ανανεωθεί µετά
5 έτη, βάσει επαναξιολόγησης της σχέσης κινδύνου -οφέλους από
την αρµόδια αρχή του κράτους µέλους που εκδίδει την άδεια.
Για το σκοπό αυτόν, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην
αγορά παρέχει στην αρµόδια αρχή, σε ενοποιηµένη µορφή, το
φάκελο για την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσµατι-
κότητα, συµπεριλαµβανοµένων όλων των τροποποιήσεων µετάτη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας 6 τουλάχιστον µήνεςπροτού λήξει, σύµφωνα µε την παράγραφο 1, η ισχύς της άδειαςκυκλοφορίας.
3.Άπαξ και ανανεωθεί, η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά
ισχύει επ 'αόριστον, εκτός εάν η αρµόδια αρχή αποφασίσει,
όταν δικαιολογείται δεόντως για λόγους φαρµακοεπαγρύπνησης,να χορηγήσει µια πρόσθετη πενταετή ανανέωση σύµφωνα µε την
παράγραφο 2.
4.Κάθε άδεια που δεν ακολουθείται, εντός τριών ετών από τη
χορήγησή της, από την πραγµατική διάθεση του φαρµάκου στην
αγορά του κράτους µέλους που χορήγησε την άδεια, παύει να
ισχύει.
5.Όταν ένα εγκεκριµένο φάρµακο, το οποίο κυκλοφορούσε
προηγουµένως στην αγορά του κράτους µέλους που το είχε
εγκρίνει, δεν διατίθεται πλέον στην αγορά του εν λόγω κράτουςµέλους επί τρία διαδοχικά έτη, η άδεια κυκλοφορίας του εν λόγωφαρµάκου παύει να ισχύει.
6.Εξαιρετικώς και για λόγους δηµόσιας υγείας, η αρµόδια
αρχή µπορεί να παρέχει εξαιρέσεις από τις παραγράφους 4 και5. Οι εξαιρέσεις πρέπει να αιτιολογούνται δεόντως.
Άρθρο 25
Η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας δεν θίγει την κατά το κοινό
δίκαιο ευθύνη του παρασκευαστή και, ενδεχοµένως, κατόχουτης άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 26
1.Η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά δεν χορηγείται εάν, µετά
τον έλεγχο των στοιχείων και των εγγράφων που απαριθµούνται
στα άρθρα 8 και στα άρθρα 10, 10α, 10β και 10γ, διαπιστωθεί ότι:
α) η σχέση κινδύνου /οφέλους δεν θεωρείται ευνοϊκή, ή
β) η θεραπευτική ενέργεια του φαρµάκου δεν αιτιολογείται
επαρκώς από τον αιτούντα, ή
γ) το φάρµακο δεν έχει τη δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική
σύνθεση.
2.Οµοίως, η άδεια κυκλοφορίας δεν χορηγείται, αν τα στοι-
χεία ή έγγραφα που προσκοµίζονται προς υποστήριξη τηςαιτήσεως, δεν ανταποκρίνονται προς το άρθρο 8 και τα άρθρα
10, 10α, 10β και 10γ.
3.Ο αιτών ή ο κάτοχος άδειας κυκλοφορίας ευθύνεται για την
ακρίβεια των υποβαλλόµενων εγγράφων και στοιχείων.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 31
▼B
▼M4
▼M4
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4
∆ιαδικασία αµοιβαίας αναγνώρισης και αποκεντρωµένη διαδι-
κασία
Άρθρο 27
1.Συνίσταται οµάδα συντονισµού η οποία εξετάζει κάθε
ζήτηµα σχετικό µε την άδεια κυκλοφορίας ενός φαρµάκου σε
δύο ή περισσότερα κράτη µέλη, σύµφωνα µε τις διαδικασίες που
προβλέπονται στο παρόν κεφάλαιο. Ο Οργανισµός αναλαµβάνειτη γραµµατειακή υποστήριξη της εν λόγω οµάδας συντονισµού.
2.Η οµάδα συντονισµού απαρτίζεται από έναν αντιπρόσωπο
ανά κράτος µέλος, διοριζόµενο για ανανεώσιµη θητεία τριών
ετών. Τα µέλη της οµάδας µπορούν να συνοδεύονται από εµπει-
ρογνώµονες.
3.Η οµάδα συντονισµού καταρτίζει τον εσωτερικό κανονισµό
της, ο οποίος τίθεται σε ισχύ κατόπιν ευνοϊκής γνωµοδότησηςτης Επιτροπής. Ο εσωτερικός κανονισµός δηµοσιοποιείται.
Άρθρο 28
1.Για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας ενός φαρµάκου σε
πλείονα κράτη µέλη, ο αιτών υποβάλλει στα εν λόγω κράτηµέλη αίτηση η οποία βασίζεται στον ίδιο φάκελο. Ο φάκελοςπεριλαµβάνει όλες τις πληροφορίες και τα έγγραφα που αναφέ-
ρονται στο άρθρο 8, και στα άρθρα 10, 10α, 10β, 10γ και 11. Τα
συνηµµένα έγγραφα περιλαµβάνουν κατάλογο των κρατών µελώντα οποία αφορά η αίτηση.
Ο αιτών ζητεί από ένα κράτος µέλος να ενεργήσει ως «κράτος
µέλος αναφοράς »και να συντάξει έκθεση αξιολόγησης για το
φάρµακο, σύµφωνα µε τις παραγράφους 2 και 3.
2.Αν το φάρµακο έχει ήδη λάβει άδεια κυκλοφορίας κατά τη
στιγµή της αίτησης, τα οικεία κράτη µέλη αναγνωρίζουν τηνάδεια κυκλοφορίας την οποία έχει χορηγήσει το κράτος µέλος
αναφοράς. Για το σκοπό αυτό, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας
ζητεί από το κράτος µέλος αναφοράς είτε να συντάξει έκθεσηαξιολόγησης του φαρµάκου είτε, αν χρειάζεται, να επικαιρο-ποιήσει την τυχόν υπάρχουσα έκθεση αξιολόγησης. Το κράτοςµέλος αναφοράς συντάσσει ή επικαιροποιεί την έκθεση αξιο-λόγησης εντός 90 ηµερών από την παραλαβή της έγκυρης
αίτησης. Η έκθεση αξιολόγησης, καθώς και η συνοπτική περι-
γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, η επισήµανση καιτο φύλλο οδηγιών που έχουν εγκριθεί, διαβιβάζονται στα οικείακράτη µέλη και στον αιτούντα.
3.Αν το φάρµακο δεν έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας τη στιγµή
της αίτησης, ο αιτών ζητά από το κράτος µέλος αναφοράς νασυντάξει σχέδιο έκθεσης αξιολόγησης, σχέδιο συνοπτικής περι-γραφής των χαρακτηριστικών του προϊόντος και σχέδιοεπισήµανσης και φύλλου οδηγιών. Το κράτος µέλος αναφοράςκαταρτίζει τα εν λόγω σχέδια εντός 120 ηµερών από την παρα-
λαβή της έγκυρης αίτησης και τα διαβιβάζει στα οικεία κράτη
µέλη και στον αιτούντα.
4.Εντός 90 ηµερών µετά την παραλαβή των εγγράφων που
αναφέρονται στις παραγράφους 2 και 3, τα ενδιαφερόµενα κράτηµέλη εγκρίνουν την έκθεση αξιολόγησης, τη συνοπτική περι-
γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, καθώς και την
επισήµανση και το φύλλο οδηγιών και ενηµερώνουν σχετικώςτο κράτος µέλος αναφοράς. Το εν λόγω κράτος καταγράφει τησυµφωνία όλων των µερών, περατώνει τη διαδικασία και ενηµε-ρώνει τον αιτούντα.
5.Κάθε κράτος µέλος στο οποίο υποβάλλεται αίτηση βάσει
της παραγράφου 1 εκδίδει απόφαση σύµφωνα µε την έκθεσηαξιολόγησης, τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικώντου προϊόντος, την επισήµανση και το φύλλο οδηγιών όπωςεγκρίθηκαν, εντός 30 ηµερών από τη διαπίστωση της συµφωνίας.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 32
▼M4
Άρθρο 29
1.Αν, εντός της προθεσµίας που αναφέρεται στο άρθρο 28,
παράγραφος 4, ένα κράτος µέλος αδυνατεί να εγκρίνει τηνέκθεση αξιολόγησης, τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηρι-στικών του προϊόντος, την επισήµανση και το φύλλο οδηγιώνλόγω της πιθανής ύπαρξης σοβαρού κινδύνου για τη δηµόσιαυγεία, αιτιολογεί τη θέση του λεπτοµερώς και γνωστοποιεί τους
λόγους του στο κράτος µέλος αναφοράς, στα άλλα σχετικά κράτη
µέλη και στον αιτούντα. Τα σηµεία διαφωνίας κοινοποιούνταιπάραυτα στην οµάδα συντονισµού.
2.Στις κατευθυντήριες γραµµές που εγκρίνει η Επιτροπή
διατυπώνεται ο ορισµός της πιθανής ύπαρξης σοβαρού κινδύνου
για τη δηµόσια υγεία.
3.Στα πλαίσια της οµάδας συντονισµού, όλα τα κράτη µέλη
που αναφέρονται στην παράγραφο 1 καταβάλλουν κάθε
προσπάθεια για να συµφωνήσουν τα ληπτέα µέτρα. Παρέχουν
στον αιτούντα τη δυνατότητα να γνωστοποιήσει την άποψή τουγραπτώς ή προφορικώς. Αν, εντός εξήντα ηµερών από τηνηµεροµηνία κοινοποίησης των σηµείων διαφωνίας, τα κράτηµέλη συµφωνήσουν, το κράτος µέλος αναφοράς διαπιστώνει τησυµφωνία, περατώνει τη διαδικασία και ενηµερώνει σχετικά τον
αιτούντα. Εφαρµόζεται το άρθρο 28, παράγραφος 5.
4.Αν τα κράτη µέλη δεν συµφωνήσουν εντός της προθεσµίας
των εξήντα ηµερών βάσει της παραγράφου 3, ενηµερώνεταιαµέσως ο Οργανισµός προκειµένου να εφαρµοσθεί η διαδικασία
των άρθρων 32, 33 και 34. Στον Οργανισµό διαβιβάζονται λεπτο-
µερής περιγραφή των θεµάτων για τα οποία τα κράτη µέλη δενκατέληξαν σε συµφωνία, καθώς και οι λόγοι της διαφωνίας. Αντί-γραφο των πληροφοριών αυτών αποστέλλεται στον αιτούντα.
5.Ο αιτών, µόλις πληροφορηθεί ότι το θέµα παραπέµφθηκε
στον Οργανισµό, τουδιαβιβάζει αµέσωςαντίγραφο των πληροφο-
ριών και των εγγράφων που αναφέρονται στο άρθρο 28,παράγραφος 1, πρώτο εδάφιο.
6.Στην περίπτωση που αναφέρεται στην παράγραφο 4, τα
κράτη µέλη τα οποία έχουν εγκρίνει την έκθεση αξιολόγησης,
το σχέδιο συνοπτικής περιγραφής των χαρακτηριστικών τουπροϊόντος, την επισήµανση και το φύλλο οδηγιών του κράτουςµέλους αναφοράς, µπορούν, αιτήσει του αιτούντος, να χορηγή-σουν άδεια κυκλοφορίας του φαρµάκου στην αγορά χωρίς να
αναµείνουν την έκβαση της διαδικασίας που καθορίζεται στο
άρθρο 32. Στην προκειµένη περίπτωση, η άδεια χορηγείται µετην επιφύλαξη της έκβασης της εν λόγω διαδικασίας.
Άρθρο 30
1.Αν για συγκεκριµένο φάρµακο έχουν υποβληθεί, σύµφωνα
µε το άρθρο 8 και τα άρθρα 10, 10α, 10β, 10γ και 11, δύο ή περισ-σότερες αιτήσεις για άδεια κυκλοφορίας και τα κράτη µέληλάβουν διαφορετικές αποφάσεις για την έγκριση, την αναστολήή την ανάκλησή της, κάθε κράτος µέλος ή η Επιτροπή ή ο αιτώνή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά µπορούν να
παραπέµψουν το θέµα στην επιτροπή φαρµάκων για ανθρώπινη
χρήση, στο εξής καλούµενη «επιτροπή »,για να εφαρµοσθεί η
διαδικασία των άρθρων 32, 33 και 34.
2.Για να προωθηθεί η εναρµόνιση των φαρµάκων που έχουν
εγκριθεί στην Κοινότητα, τα κράτη µέλη διαβιβάζουν κάθε έτος
στην οµάδα συντονισµού κατάλογο των φαρµάκων για τα οποίαπρέπει να καταρτισθούν εναρµονισµένες συνοπτικές περιγραφέςτων χαρακτηριστικών του προϊόντος.
Η οµάδα συντονισµού καταρτίζει κατάλογο, λαµβάνοντας υπόψη
τις προτάσεις που υποβάλλονται από όλα τα κράτη µέλη και τον
διαβιβάζει στην Επιτροπή.
Η Επιτροπή ή ένα κράτος µέλος, σε συµφωνία µε τον Οργανισµό
και λαµβάνοντας υπόψη τις απόψεις των ενδιαφεροµένων µερών,2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 33
▼M4
µπορούν να παραπέµπουν τα φάρµακα αυτά στην επιτροπή
σύµφωνα µε την παράγραφο 1.
Άρθρο 31
1.Σε ειδικές περιπτώσεις κοινοτικού ενδιαφέροντος, τα κράτη
µέλη ή η Επιτροπή ή ο αιτών ή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφο-ρίας παραπέµπουν το θέµα στην επιτροπή για την εφαρµογή της
διαδικασίας των άρθρων 32, 33 και 34, προτού ληφθεί απόφαση
σχετικά µε αίτηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας ή αναστολήή µε ανάκληση άδειας ή για οποιαδήποτε άλλη τροποποίησητων όρων άδειας κυκλοφορίας που φαίνεται αναγκαία, προκει-µένου ιδίως να ληφθούν υπόψη τυχόν πληροφορίες που έχουνσυλλεχθεί σύµφωνα µε τον Τίτλο IX.
Το οικείο κράτος µέλος ή η Επιτροπή προσδιορίζουν σαφώς το
θέµα που παραπέµπεται στην επιτροπή για εξέταση και ενηµερώ-
νουν τον αιτούντα ή τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας.
Τα κράτη µέλη και ο αιτών ή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας
διαβιβάζουν στην επιτροπή κάθε διαθέσιµη πληροφορία σχετικήµε το υπό εξέταση θέµα.
2.Εάν η προσφυγή στην επιτροπή αφορά σειρά φαρµάκων ή
µία θεραπευτική κατηγορία, ο Οργανισµός µπορεί να περιορίζειτην εφαρµογή της διαδικασίας σε ορισµένα συγκεκριµένα
τµήµατα της άδειας.
Στην περίπτωση αυτή, το άρθρο 35 εφαρµόζεται στα εν λόγω
φάρµακα µόνο εάν καλύπτονται από τις διαδικασίες χορήγησηςάδειας που αναφέρονται στο παρόν Κεφάλαιο.
Άρθρο 32
1.Όταν γίνεται αναφορά στη διαδικασία που προβλέπεται στο
παρόν άρθρο, η επιτροπή εξετάζει το σχετικό θέµα και διατυ-πώνει αιτιολογηµένη γνώµη εντός 60 ηµερών από τηνηµεροµηνία παραποµπής του θέµατος σ 'αυτήν.
Ωστόσο, στις περιπτώσεις που φέρονται ενώπιον της επιτροπής
σύµφωνα µε τα άρθρα 30 και 31, η προθεσµία αυτή µπορεί ναπαρατείνεται από την επιτροπή για επιπλέον διάστηµα έως 90
ηµερών, λαµβανοµένων υπόψη των απόψεων των αιτούντων ή
των κατόχων της άδειας κυκλοφορίας.
Σε επείγουσες περιπτώσεις, προτάσει του προέδρου της, η
επιτροπή µπορεί να αποφασίζει σύντµηση της προθεσµίας.
2.Για την εξέταση του θέµατος, η επιτροπή ορίζει ένα από τα
µέλη της ως εισηγητή. Η επιτροπή µπορεί επίσης να ορίζειανεξάρτητους εµπειρογνώµονες για να εκφέρουν τη γνώµη τουςσε συγκεκριµένα ζητήµατα. Όταν ορίζει εµπειρογνώµονες, η
επιτροπή καθορίζει τα καθήκοντά τους και προσδιορίζει προθε-
σµία για την εκπλήρωση των καθηκόντων αυτών.
3.Πριν αποφανθεί, η επιτροπή παρέχει, στον αιτούντα ή στον
κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας, τη δυνατότητα να παράσχειγραπτές ή προφορικές εξηγήσεις, εντός προθεσµίας που καθο-ρίζει.
Η γνώµη της επιτροπής συνοδεύεται από το σχέδιο της συνο-
πτικής περιγραφής των χαρακτηριστικών του προϊόντος και από
τα σχέδια επισήµανσης και φύλλου οδηγιών.
Εάν παραστεί ανάγκη, η επιτροπή δύναται να καλέσει οποιοδή-
ποτε άλλο πρόσωπο να της προσκοµίσει πληροφορίες για τοενώπιόν της ζήτηµα.
Η επιτροπή µπορεί να αναστέλλει την προθεσµία που αναφέ-
ρεται στην παράγραφο 1 προκειµένου να µπορέσει ο αιτών ή οκάτοχος της άδειας κυκλοφορίας να προετοιµάσει τις εξηγήσειςτου.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 34
▼M4
4.Ο Οργανισµός ενηµερώνει αµέσως τον αιτούντα ή τον
κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας όταν, κατά τη γνώµη τηςεπιτροπής:
α) η αίτηση δεν πληροί τα κριτήρια για χορήγηση άδειας, ή
β) η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος,
που προτείνεται από τον αιτούντα ή τον κάτοχο της άδειας
κυκλοφορίας κατ 'άρθρο 11, θα πρέπει να τροποποιηθεί, ή
γ) η άδεια θα πρέπει να χορηγηθεί υπό ορισµένους όρους,
σχετικούς µε τις προϋποθέσεις που θεωρούνται ουσιώδουςσηµασίας για την ασφαλή και αποτελεσµατική χρήση τουφαρµάκου, συµπεριλαµβανοµένης της φαρµακοεπα-
γρύπνησης, ή
δ) η άδεια κυκλοφορίας θα πρέπει να ανασταλεί, να τροποποι-
ηθεί ή να ανακληθεί.
Εντός 15 ηµερών από την παραλαβή της γνώµης, ο αιτών ή ο
κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας µπορεί να ειδοποιήσει γραπτώςτον Οργανισµό ότι προτίθεται να ζητήσει επανεξέταση τηςγνώµης. Στην περίπτωση αυτή, γνωστοποιεί λεπτοµερώς στονΟργανισµό τους λόγους της αίτησής του εντός 60 ηµερών απότην λήψη της γνώµης.
Εντός 60 ηµερών από την λήψη των λόγων της αίτησης, η
επιτροπή επανεξετάζει τη γνώµη της βάσει του άρθρου 62,
παράγραφος 1 τέταρτο εδάφιο του κανονισµού (ΕΚ) αριθ. 726/
2004.Η αιτιολογία του πορίσµατος επισυνάπτεται στην έκθεση
αξιολόγησης που αναφέρεται στην παράγραφο 5 του παρόντοςάρθρου.
5.Εντός 15 ηµερών από την έκδοσή της, ο Οργανισµός
διαβιβάζει την τελική γνώµη της επιτροπής στα κράτη µέλη,στην Επιτροπή και στον αιτούντα ή στον κάτοχο της άδειαςκυκλοφορίας, µαζί µε έκθεση στην οποία περιγράφεται η αξιο-
λόγηση του φαρµάκου και η αιτιολογία του πορίσµατός της.
Στην περίπτωση γνώµης υπέρ της χορήγησης ή της διατήρησης
της άδειας κυκλοφορίας του συγκεκριµένου φαρµάκου, στην
αγορά, στη γνώµη προσαρτώνται τα ακόλουθα έγγραφα:
α) σχέδιο της συνοπτικής περιγραφής των χαρακτηριστικών του
προϊόντος, όπως αναφέρεται στο άρθρο 11,
β) τυχόν όροι στους οποίους υπόκειται η άδεια κατά την έννοια
της παραγράφου 4, στοιχείο γ),
γ) οι λεπτοµέρειες τυχόν όρων ή περιορισµών που συνιστώνται
σχετικά µε την ασφαλή και αποτελεσµατική χρησιµοποίησητου φαρµάκου,
δ) το προταθέν κείµενο της επισήµανσης και του φύλλου
οδηγιών.
Άρθρο 33
Εντός►
M4 15◄ηµερών από την παραλαβή της γνώµης, η
Επιτροπή καταρτίζει σχέδιο απόφασης σχετικά µε την αίτηση,λαµβάνοντας υπόψη το κοινοτικό δίκαιο.
Στην περίπτωση που το σχέδιο απόφασης προβλέπει τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, επισυνάπτονται τα έγγραφα πουαναφέρονται ►
M4στο άρθρο 32, παράγραφος 5, δεύτερο
εδάφιο◄.
Όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, το σχέδιο απόφασης δεν είναι
σύµφωνο µε τη γνώµη του οργανισµού, η Επιτροπή επισυνάπτει
επίσης λεπτοµερή επεξήγηση των λόγων της διαφοράς.
Το σχέδιο απόφασης διαβιβάζεται στα κράτη µέλη και τον
αιτούντα ►M4ή τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ◄.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 35
▼B
▼M4
Άρθρο 34
1.Η Επιτροπή λαµβάνει οριστική απόφαση µε τη διαδικασία
του άρθρου 121, παράγραφος 3 και εντός 15 ηµερών από τηνπεράτωση της διαδικασίας αυτής.
2.Ο εσωτερικός κανονισµός της µόνιµης επιτροπής που συνί-
σταται βάσει του άρθρου 121, παράγραφος 1, προσαρµόζεται για
να ληφθούν υπόψη τα καθήκοντα που της ανατίθενται µε τοπαρόν Κεφάλαιο.
Οι προσαρµογές αυτές περιλαµβάνουν τα εξής:
α) Η γνώµη της µόνιµης επιτροπής διατυπώνεται γραπτώς, εκτός
από τις περιπτώσεις που αναφέρονται στο άρθρο 33, τρίτηπαράγραφος.
β) Τα κράτη µέλη διαθέτουν προθεσµία 22 ηµερών για τη διαβί-
βαση στην Επιτροπή των γραπτών παρατηρήσεών τους
σχετικά µε το σχέδιο απόφασης. Ωστόσο, όταν η λήψη
απόφασης έχει επείγοντα χαρακτήρα, µπορεί να ορίζεταισυντοµότερη προθεσµία από τον πρόεδρο σε συνάρτηση µετο επείγον του θέµατος. Πλην εξαιρετικών περιπτώσεων, ηπροθεσµία αυτή δεν είναι µικρότερη από 5 ηµέρες.
γ) Κάθε κράτος µέλος µπορεί να ζητήσει γραπτώς την εξέταση
του σχεδίου απόφασης από την ολοµέλεια της µόνιµης
επιτροπής.
Αν,κατά τηγνώµη της Επιτροπής,απότις γραπτές παρατηρήσεις
κράτους µέλους ανακύπτουν σηµαντικά νέα θέµατα επιστηµο-νικής ή τεχνικής φύσεως που δεν εξετάζονται στη γνώµη του
Οργανισµού, ο πρόεδρος αναστέλλει τη διαδικασία και
αναπέµπει την αίτηση στον Οργανισµό προς περαιτέρω εξέταση.
Η Επιτροπή θεσπίζει τις αναγκαίες διατάξεις εφαρµογής της
παρούσας παραγράφου µε τη διαδικασία του άρθρου 121,
παράγραφος 2.
3.Η απόφαση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απευθύνεται
σε όλα τα κράτη µέλη και κοινοποιείται στον κάτοχο της άδειαςκυκλοφορίας του φαρµάκου ή στον αιτούντα προς ενηµέρωσή
τους. Τα οικεία κράτη µέλη και το κράτος µέλος αναφοράς χορη-
γούν ή ανακαλούν την άδεια κυκλοφορίας ή επιφέρουν τιςαναγκαίες τροποποιήσεις των όρων της, προκειµένου η άδειακυκλοφορίας να συµµορφωθεί µε την απόφαση, εντός τριάνταηµερών από την κοινοποίησή της κάνοντας σχετική µνεία.
Ενηµερώνουν την Επιτροπή και τον Οργανισµό σχετικά.
Άρθρο 35
1.Κάθε αίτηση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας σχετικά
µε την τροποποίηση άδειας κυκλοφορίας που έχει χορηγηθείσύµφωνα µε τις διατάξεις του παρόντος κεφαλαίου υποβάλλεται
σε όλα τα κράτη µέλη που έχουν ήδη εγκρίνει το σχετικό
φάρµακο.
Η Επιτροπή, σε συνεννόηση µε τον οργανισµό, θεσπίζει τις
κατάλληλες ρυθµίσεις για την εξέταση των τροποποιήσεων των
όρων µιας άδειας κυκλοφορίας.
Οι ρυθµίσεις αυτές περιλαµβάνουν σύστηµα κοινοποίησης ή
διοικητικές διαδικασίες σχετικά µε τις ήσσονος σηµασίας µετα-βολές και ορίζουν µε ακρίβεια την έννοια της «ήσσονος
σηµασίας µεταβολής ».
2.Σε περίπτωση διαιτησίας υποβληθείσας στην Επιτροπή, η
διαδικασία που θεσπίζεται στα άρθρα 32, 33 και 34 εφαρµόζεταικατ 'αναλογία και στις τροποποιήσεις των αδειών κυκλοφορίας.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 36
▼B
▼M4
▼B
▼B
Άρθρο 36
1.Εάν ένα κράτος µέλος κρίνει ότι είναι αναγκαία για την
προστασία της δηµόσιας υγείας η τροποποίηση της άδειας
κυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί σύµφωνα µε το παρόν κεφάλαιο
ή η αναστολή ή η αφαίρεσή της, το ενδιαφερόµενο κράτος µέλοςπαραπέµπει το θέµα αυτό στον οργανισµό προκειµένου να εφαρ-µοσθούν οι διαδικασίες που θεσπίζονται στα άρθρα 32, 33 και 34.
2.Με την επιφύλαξη του άρθρου 31, σε εξαιρετικές περιπτώ-
σεις, όταν είναι αναγκαία η ανάληψη επείγουσας δράσης για τηνπροστασία τηςδηµόσιας υγείας, καιµέχρις ότου ληφθείοριστική
απόφαση, τα κράτη µέλη µπορούν να αναστείλουν την κυκλο-
φορία και τη χρήση του σχετικού φαρµάκου στο έδαφός τους.Ενηµερώνουν την Επιτροπή και τα άλλα κράτη µέλη, το αργό-τερο την επόµενη εργάσιµη ηµέρα, ως προς τους λόγους πουεπέβαλαν τη δράση αυτή.
Άρθρο 37
Τα άρθρα 35 και 36 εφαρµόζονται κατ 'αναλογία σε φάρµακα τα
οποία έχουν εγκρίνει τα κράτη µέλη κατόπιν γνωµοδότησης της
επιτροπής η οποία δόθηκε σύµφωνα µε το άρθρο 4 της οδηγίας
87/22/ΕΟΚ πριν από την 1η Ιανουαρίου 1995.
Άρθρο 38
1.Ο οργανισµός δηµοσιεύει ετήσια έκθεση για την εφαρµογή
των διαδικασιών που θεσπίζονται στο παρόν κεφάλαιο και τηδιαβιβάζει, προς ενηµέρωση, στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο καιτο Συµβούλιο.
2.Τουλάχιστον ανά 10 έτη, η Επιτροπή δηµοσιεύει έκθεση
σχετικά µε την κτηθείσα εµπειρία βάσει των διαδικασιών του
παρόντος Κεφαλαίου και προτείνει κάθε αναγκαία τροποποίησηγια τη βελτίωση των εν λόγω διαδικασιών. Η έκθεση διαβιβά-ζεται από την Επιτροπή στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο και τοΣυµβούλιο.
Άρθρο 39
Το άρθρο 29, παράγραφοι 4, 5 και 6 και τα άρθρα 30 έως 34 δεν
εφαρµόζονται στα οµοιοπαθητικά φάρµακα που προβλέπονται
στο άρθρο 14.
Τα άρθρα 28 έως 34 δεν εφαρµόζονται στα οµοιοπαθητικά
φάρµακα που προβλέπονται στο άρθρο 16, παράγραφος 2.
ΤΙΤΛΟΣ IV
ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΙ ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Άρθρο 40
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε η
παρασκευή των φαρµάκων στο έδαφός τους να υπόκειται στην
κατοχή αδείας. Η εν λόγω άδεια παρασκευής απαιτείται ακόµηκαι εάν τα παρασκευαζόµενα φάρµακα προορίζονται γιαεξαγωγή.
2.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται τόσο
για την ολική ή µερική παρασκευή όσο και για τις εργασίες
κατατµήσεως, συσκευασίας ή εµφανίσεως.
Η άδεια αυτή δεν απαιτείται πάντως για την παραγωγή, την
κατάτµηση, την αλλαγή της συσκευασίας ή της εµφανίσεως,εφόσον οι εργασίες αυτές εκτελούνται αποκλειστικά για τηνλιανική πώληση από τους φαρµακοποιούς εντός φαρµακείου ήαπό άλλα πρόσωπα νοµίµως εξουσιοδοτηµένα στα κράτη µέληγια την πραγµατοποίηση των προαναφερθεισών εργασιών.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 37
▼M4
▼B
▼B
3.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται
επίσης για τις εισαγωγές προελεύσεως τρίτων χωρών σε κράτοςµέλος ·για τον σκοπό αυτό ο παρόν τίτλος και το άρθρο 118
εφαρµόζονται στις εισαγωγές αυτές κατά τον ίδιο τρόπο που
εφαρµόζονται στην παρασκευή.
4.Τα κράτη µέλη αποστέλλουν αντίγραφο της άδειας που
αναφέρεται στην παράγραφο 1 στον Οργανισµό. Ο Οργανισµόςεισάγει τις πληροφορίες αυτές στην κοινοτική τράπεζα δεδο-µένων που αναφέρεται στο άρθρο 111, παράγραφος 6.
Άρθρο 41
Για την απόκτηση της άδειας παρασκευής, ο αιτών οφείλει να
ικανοποιεί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να καθορίζει τα φάρµακα και τις φαρµακευτικές µορφές που
πρόκειται να παραχθούν ή να εισαχθούν, καθώς και τον τόποτης παρασκευής τους ή και του ελέγχου τους ·
β) να διαθέτει για την παρασκευή ή την εισαγωγή τους χώρους,
τεχνικό εξοπλισµό και δυνατότητες ελέγχου που να είναικατάλληλοι και επαρκείς και να ανταποκρίνονται στις νόµιµεςαπαιτήσεις που προβλέπει το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος
τόσο από την άποψη της παρασκευής και του ελέγχου όσο
και από την άποψη της συντηρήσεως των φαρµάκων τηρου-µένων των διατάξεων του άρθρου 20 ·
γ) να διαθέτει τουλάχιστον ένα ειδικευµένο πρόσωπο κατά την
έννοια του άρθρου 48.
Ο αιτών οφείλει να παρέχει στην αίτησή του τις πληροφορίες
που αποδεικνύουν ότι πληροί τις ανωτέρω απαιτήσεις.
Άρθρο 42
1.Η αρµόδια αρχή του κράτους µέλους χορηγεί την άδεια
παρασκευής µόνο, αφού εξακριβώσει µε διενεργούµενη απότους υπαλλήλους της έρευνα, ότι οι πληροφορίες που παρασ-χέθηκαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου 41 είναι ακριβείς.
2.Για να εξασφαλισθεί η τήρηση των προϋποθέσεων που
προβλέπονται στο άρθρο 41, η άδεια δύναται να συνοδεύεταιαπό ορισµένες υποχρεώσεις, οι οποίες επιβάλλονται είτε κατάτην χορήγησή της είτε µεταγενέστερα.
3.Η άδεια ισχύει µόνο για τους χώρους που αναφέρονται στην
αίτηση, καθώς και για τα φάρµακα και τις φαρµακευτικές µορφέςπου αναφέρονται στην ίδια αίτηση.
Άρθρο 43
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε η
διάρκεια της διαδικασίας χορηγήσεως της αδείας παρασκευήςνα µην υπερβαίνει προθεσµία ενενήντα ηµερών που υπολογίζεταιαπό την ηµεροµηνία παραλαβής της αιτήσεως υπό της αρµοδίαςαρχής.
Άρθρο 44
Σε περίπτωση που ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υποβάλλει
αίτηση για την τροποποίηση ενός από τα στοιχεία που αναφέ-ρονται στο άρθρο 41 πρώτο εδάφιο στοιχεία α) και β), ηδιάρκεια της διαδικασίας της σχετικής µε την εν λόγω αίτηση
δεν υπερβαίνει τις τριάντα ηµέρες. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις,
η προθεσµία αυτή δύναται να παραταθεί µέχρι ενενήντα ηµέρες.
Άρθρο 45
Η αρµόδια αρχή του κράτους µέλους δύναται να απαιτήσει από
τον αιτούντα συµπληρωµατικά στοιχεία, όσον αφορά τις πληρο-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 38
▼M4
▼B
▼B
φορίες που παρεσχέθησαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου 41, καθώς
και όσον αφορά το ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στοάρθρο 48 ·όταν η αρµόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέρειας
αυτής, οι προβλεπόµενες στα άρθρα 43 και 44 προθεσµίες
αναστέλλονται µέχρι να υποβληθούν τα απαιτούµενα συµπληρω-µατικά στοιχεία.
Άρθρο 46
Ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υποχρεούται τουλάχιστον:
α) να διαθέτει προσωπικό που ανταποκρίνεται στις νόµιµες
απαιτήσεις, οι οποίες προβλέπονται από το ενδιαφερόµενοκράτος µέλος τόσο από την άποψη της παρασκευής όσο και
των ελέγχων ·
β) να χορηγεί τα φάρµακα, για τα οποία έχει δοθεί άδεια, µόνο
υπό τους προβλεπόµενους στην νοµοθεσία των ενδιαφερο-µένων κρατών µελών όρους ·
γ) να πληροφορεί προηγουµένως την αρµόδια αρχή για κάθε
τροποποίηση που θα επιθυµούσε να επιφέρει σε µία από τις
πληροφορίες που παρεσχέθησαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου
41·η αρµόδια αρχή ειδοποιείται πάντως αµελλητί σε
περίπτωση απρόβλεπτου αντικαταστάσεως του ειδικευµένουπροσώπου, το οποίο αναφέρεται στο άρθρο 48 ·
δ) να παρέχει, ανά πάσα στιγµή, στους υπαλλήλους της αρµο-
δίας αρχής του ενδιαφεροµένου κράτους µέλους την
δυνατότητα προσβάσεως στους χώρους του ·
ε) να παρέχει στο ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στο
άρθρο 48 την δυνατότητα να εκπληρώνει την αποστολή του,θέτοντας ιδίως στην διάθεσή του όλα τα αναγκαία µέσα ·
στ) να τηρεί τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραµµές ορθής
παρασκευαστικής πρακτικής των φαρµάκων και να χρησιµο-ποιεί ως πρώτες ύλες µόνο δραστικές ουσίες που
παρασκευάζονται σύµφωνα µε τις λεπτοµερείς κατευθυντή-
ριες γραµµές ορθής παρασκευαστικής πρακτικής τωνπρώτων υλών.
Το παρόν σηµείο εφαρµόζεται επίσης σε ορισµένα έκδοχα,
των οποίων ο κατάλογος καθώς και οι ειδικοί όροι εφαρ-
µογής καθορίζονται µε οδηγία την οποία εκδίδει η
Επιτροπή µε τη διαδικασία του άρθρου 121, παράγραφος 2.
Άρθρο 46α
1.Για τους σκοπούς της παρούσας οδηγίας, η παρασκευή
δραστικών ουσιών που χρησιµοποιούνται ως πρώτες ύλες περι-λαµβάνει την πλήρη ή µερική παρασκευή ή την εισαγωγή µιας
δραστικής ουσίας που χρησιµοποιείται ως πρώτη ύλη, όπως
αυτή ορίζεται στο παράρτηµα I,µέρος I,σηµείο 3.2.1.1 β), καθώς
και τις διάφορες εργασίες κατάτµησης, συσκευασίας ή παρου-σίασης που προηγούνται της ενσωµάτωσης της ουσίας σεφάρµακο, περιλαµβανοµένης της επανασυσκευασίας και τηςεπανασήµανσης, και που πραγµατοποιούνται από τον χονδρέµ-
πορο των πρώτων υλών.
2.Κάθε τροποποίηση απαραίτητη για την προσαρµογή της
παραγράφου 1 στην επιστηµονική και τεχνική πρόοδο θεσπίζεται
µε τη διαδικασία του άρθρου 121, παράγραφος 2.
Άρθρο 47
Οι κανόνες και οι κατευθυντήριες γραµµές ορθής παρασκευα-
στικής πρακτικής των φαρµάκων που αναφέρονται στο άρθρο 46στοιχείο στ) θεσπίζονται, υπό µορφή οδηγίας, σύµφωνα µε τηδιαδικασία που ορίζει το άρθρο 121 παράγραφος 2.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 39
▼M4
▼B
▼B
Η Επιτροπή δηµοσιεύει λεπτοµερείς κατευθυντήριες γραµµές,
σύµφωνα µε τις εν λόγω αρχές. Οι κατευθυντήριες αυτές γραµµέςαναθεωρούνται, εφόσον είναι αναγκαίο, ώστε να λαµβάνεται
υπόψη η τεχνική και επιστηµονική πρόοδος.
Οι αρχές σχετικά µε την ορθή παρασκευαστική πρακτική των
δραστικών ουσιών που χρησιµοποιούνται ως πρώτες ύλες που
αναφέρονται στο άρθρο 46, στοιχείο στ), εκδίδονται υπό µορφή
λεπτοµερών κατευθυντήριων γραµµών.
Η Επιτροπή δηµοσιεύει επίσης κατευθυντήριες γραµµές για τη
µορφή και το περιεχόµενο της άδειας που αναφέρεται στοάρθρο 40, παράγραφος 1, για τις εκθέσεις που αναφέρονται στοάρθρο 111, παράγραφος 3, καθώς επίσης για τη µορφή και το
περιεχόµενο του πιστοποιητικού ορθής παρασκευαστικής
πρακτικής που αναφέρεται στο άρθρο 111, παράγραφος 5.
Άρθρο 48
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε ο
κάτοχος της άδειας παρασκευής να διαθέτει κατά τρόπο µόνιµο
και συνεχή τουλάχιστον ένα ειδικευµένο πρόσωπο που να αντα-
ποκρίνεται στις προϋποθέσεις, οι οποίες προβλέπονται στοάρθρο 49, και να είναι υπεύθυνο ιδίως για τις δραστηριότητεςπου καθορίζονται στο άρθρο 51.
2.Αν ο κάτοχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στις
προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 49, δύναται να
αναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 49
1.Αν ο κάτοχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στις
προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 49, δύναται νααναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1.
2.Το ειδικευµένο πρόσωπο πρέπει να κατέχει δίπλωµα, πιστο-
ποιητικό ή άλλο τίτλο που να πιστοποιεί πανεπιστηµιακό κύκλο
εκπαιδεύσεως ή κύκλο εκπαιδεύσεως, ο οποίος αναγνωρίζεται ωςισότιµος από το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, τετραετούς τουλά-χιστον θεωρητικής και πρακτικής διδασκαλίας σε ένα από τουςακόλουθους επιστηµονικούς κλάδους: φαρµακευτική, ιατρική,κτηνιατρική, χηµεία, φαρµακευτική χηµεία και φαρµακευτική
τεχνολογία, βιολογία.
Παρά ταύτα η ελάχιστη διάρκεια του πανεπιστηµιακού κύκλου
εκπαιδεύσεως δύναται να είναι τριάµισι έτη, όταν ο κύκλοςεκπαιδεύσεως ακολουθείται από περίοδο θεωρητικής καιπρακτικής εκπαιδεύσεως, ελάχιστης διαρκείας ενός έτους, η
οποία περιλαµβάνει πρακτική άσκηση τουλάχιστον έξι µηνών
σε φαρµακείο ανοικτό στο κοινό και επικυρώνεται από εξετάσειςπανεπιστηµιακού επιπέδου.
Όταν σε κράτος µέλος συνυπάρχουν δύο πανεπιστηµιακοί ή δύο
αναγνωρισµένοι ως ισότιµοι από το κράτος αυτό κύκλοι εκπαι-δεύσεως, από τους οποίους ο ένας καλύπτει τέσσερα έτη και ο
άλλος τρία έτη, θεωρείται ότι το δίπλωµα, πιστοποιητικό ή
άλλος τίτλος που πιστοποιεί τον πανεπιστηµιακό ή τον αναγνω-ρισµένο ως ισότιµο κύκλο εκπαιδεύσεως διαρκείας τριών ετών,εκπληρώνει την προϋπόθεση διαρκείας που αναφέρεται στοδεύτερο εδάφιο υπό τον όρο ότι τα διπλώµατα, πιστοποιητικά, ήάλλοι τίτλοι που πιστοποιούν τους δύο κύκλους εκπαιδεύσεως,
αναγνωρίζονται ως ισότιµοι από το κράτος αυτό.
Ο κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαµβάνει θεωρητική και πρακτική
διδασκαλία τουλάχιστον στα κατωτέρω βασικά µαθήµατα:
—φυσική πειραµατική,
—γενική και ανόργανος χηµεία,
—οργανική χηµεία,2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 40
▼M4
▼B
▼B
—αναλυτική χηµεία,
—φαρµακευτική χηµεία, συµπεριλαµβανοµένης και της αναλύ-
σεως των φαρµάκων,
—γενική και εφηρµοσµένη (ιατρική) βιοχηµεία,
—φυσιολογία,
—µικροβιολογία,
—φαρµακολογία,
—φαρµακευτική τεχνολογία,
—τοξικολογία,
—φαρµακογνωσία (µελέτη της συνθέσεως και των αποτε-
λεσµάτων των δραστικών φυσικών ουσιών φυτικής ή ζωικής
προελεύσεως).
Η διδασκαλία των µαθηµάτων αυτών πρέπει να παρέχεται κατά
τέτοιο τρόπο, ώστε να επιτρέπει στον ενδιαφερόµενο νααναλαµβάνει τις υποχρεώσεις που καθορίζονται στο άρθρο 51.
Εφόσον ορισµένα διπλώµατα, πιστοποιητικά ή άλλοι τίτλοι που
απαριθµούνται στην παρούσα παράγραφο δεν τηρούν τα ανωτέρωκαθορισµένα κριτήρια, η αρµόδια αρχή του κράτους µέλουςβεβαιώνει ότι ο ενδιαφερόµενος αποδεικνύει ότι κατέχει επαρ-κείς γνώσεις όσον αφορά τα εν λόγω µαθήµατα.
3.Το ειδικευµένο πρόσωπο πρέπει να έχει ασκήσει διετή
τουλάχιστον δραστηριότητα σε µία ή περισσότερες επιχειρή-σεις, στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια παρασκευής,δραστηριότητες στο τοµέα της ποιοτικής αναλύσεως τωνφαρµάκων, της ποσοτικής αναλύσεως των δραστικών ουσιών,
καθώς και των δοκιµών και επαληθεύσεων που είναι αναγκαίες
για την εξασφάλιση της ποιότητος των φαρµάκων.
Η διάρκεια της πρακτικής πείρας δύναται να µειωθεί κατά ένα
έτος, όταν ο πανεπιστηµιακός κύκλος εκπαιδεύσεως περι-λαµβάνει τουλάχιστον πέντε έτη, και κατά ενάµισι έτος, όταν ο
εν λόγω κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαµβάνει τουλάχιστον έξι
έτη.
Άρθρο 50
1.Πρόσωπο που ασκεί σε κράτος µέλος, κατά τη στιγµή της
θέσεως σε ισχύ της οδηγίας 75 /319/ΕΟΚ, τις δραστηριότητες
του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48, χωρίς να ανταπο-
κρίνεται στις διατάξεις του άρθρου 49, θεωρείται ότι έχει ταπροσόντα να συνεχίσει να ασκεί ►
M4στην Κοινότητα ◄τις
εν λόγω δραστηριότητες.
2.Ο κάτοχος διπλώµατος, πιστοποιητικού ή άλλου τίτλου που
πιστοποιεί πανεπιστηµιακό κύκλο εκπαιδεύσεως ή κύκλο εκπαι-δεύσεως, ο οποίος αναγνωρίζεται ως ισότιµος από τοενδιαφερόµενο κράτος µέλος, σε επιστηµονικό κλάδο που τουπαρέχει το δικαίωµα να ασκεί τις δραστηριότητες του προσώπουπου αναφέρεται στο άρθρο 48, σύµφωνα µε την νοµοθεσία του
κράτους αυτού, δύναται, αν άρχισε την εκπαίδευσή του πριν από
την 21η Μαΐου 1975, να θεωρηθεί ότι έχει τα προσόντα για νααναλάβει στο κράτος αυτό τα καθήκοντα του προσώπου πουαναφέρεται στο άρθρο 48, υπό την προϋπόθεση ότι έχει ήδηασκήσει πριν από την 21η Μαΐου 1985, τουλάχιστον επί δύο έτησε µία ή περισσότερες επιχειρήσεις, στις οποίες έχει χορηγηθεί
άδεια παρασκευής, δραστηριότητες επιβλέψεως της παραγωγής ή
και δραστηριότητες ποιοτικής αναλύσεως, ποσοτικής αναλύσεωςτων δραστικών ουσιών, καθώς και δοκιµών και επαληθεύσεων,αναγκαίων για την εξασφάλιση της ποιότητος των φαρµάκων,υπό την άµεση επίβλεψη του προσώπου που αναφέρεται στο
άρθρο 48.
Όταν ο ενδιαφερόµενος έχει αποκτήσει την πρακτική πείρα που
αναφέρεται στο πρώτο εδάφιο πριν από την 21η Μαΐου 1965,απαιτείται ένα συµπληρωµατικό έτος πρακτικής πείρας που αντα-ποκρίνεται στις προϋποθέσεις που αναφέρονται στο πρώτο2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 41
▼B
εδάφιο και που πραγµατοποιείται αµέσως πριν από την άσκηση
των εν λόγω δραστηριοτήτων.
Άρθρο 51
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε
το ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στο άρθρο 48, µε την
επιφύλαξη των σχέσεών του µε τον κάτοχο της αδείας παρα-σκευής να αναλαµβάνει την ευθύνη, στο πλαίσιο τωνδιαδικασιών που αναφέρονται στο άρθρο 52, να µεριµνά, ώστε:
α) στην περίπτωση των φαρµάκων που παρασκευάζονται στο
ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, κάθε οµάδα φαρµάκων να έχει
παρασκευασθεί και ελεγχθεί σύµφωνα µε την ισχύουσα
νοµοθεσία αυτού του κράτους µέλους και τις απαιτήσεις, οιοποίες λαµβάνονται υπόψη για την χορήγηση άδειας κυκλο-φορίας ·
β) στην περίπτωση φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών,
ακόµη και αν η παρασκευή τους έχει πραγµατοποιηθεί στηνΚοινότητα, κάθε παρτίδα φαρµάκων που εισήχθη έχει υποστείσε ένα κράτος µέλος πλήρη ποιοτική ανάλυση, ποσοτική
ανάλυση τουλάχιστον όλων των δραστικών ουσιών και όλες
τις άλλες δοκιµές ή τις αναγκαίες επαληθεύσεις, για να εξασ-φαλισθεί η ποιότητα των φαρµάκων σύµφωνα µε τιςαπαιτήσεις της αδείας κυκλοφορίας.
Οι παρτίδες των φαρµάκων που ελέγχονται κατ 'αυτόν τον τρόπο
σε κράτος µέλος, απαλλάσσονται από τους προαναφερθέντεςελέγχους, όταν τίθενται σε κυκλοφορία σε άλλο κράτος µέλος
συνοδευόµενες από εκθέσεις ελέγχου που υπογράφονται από το
ειδικευµένο πρόσωπο.
2.Στην περίπτωση φαρµάκων που εισάγονται από τρίτη χώρα,
εφόσον µεταξύ της Κοινότητας και της χώρας εξαγωγής έχουνσυναφθεί κατάλληλες συµφωνίες που διασφαλίζουν ότι ο παρα-σκευαστής του φαρµάκου εφαρµόζει πρότυπα ορθής
παρασκευαστικής πρακτικής τουλάχιστον ισοδύναµα µε τα
πρότυπα της Κοινότητας και ότι οι έλεγχοι που αναφέρονταιστην παράγραφο 1 πρώτο εδάφιο στοιχείο β) έχουν διενεργηθείστη χώρα εξαγωγής, το ειδικευµένο πρόσωπο µπορεί να απαλ-λαγεί από την ευθύνη για τη διεξαγωγή των ελέγχων αυτών.
3.Σε όλες τις περιπτώσεις, καιιδίως όταν τα φάρµακα τίθενται
σε κυκλοφορία, το ειδικευµένο πρόσωπο οφείλει να βεβαιώνει
σε ένα µητρώο ή σε ένα ισοδύναµο έγγραφο που προβλέπεταιγια τον σκοπό αυτόν, ότι κάθε παρτίδα παρασκευής ανταποκρί-νεται στις διατάξεις του παρόντος άρθρου. Το εν λόγω µητρώοή ισοδύναµο έγγραφο πρέπει να ενηµερώνεται ανάλογα µε τις
πραγµατοποιούµενες εργασίες και να τίθεται στην διάθεση των
υπαλλήλων της αρµοδίας αρχής κατά την διάρκεια περιόδου, ηοποία προβλέπεται από τις διατάξεις του ενδιαφεροµένουκράτους µέλους και τουλάχιστον για περίοδο πέντε ετών.
Άρθρο 52
Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν την τήρηση των υποχρεώσεων του
ειδικευµένου προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48 µεκατάλληλα διοικητικά µέτρα ή µε την υπαγωγή του σε κανόνες
επαγγελµατικής δεοντολογίας.
Τα κράτη µέλη δύνανται να προβλέψουν την προσωρινή
αναστολή ασκήσεως των δραστηριοτήτων του προσώπου αυτούσε περίπτωση που κινηθεί εναντίον του διοικητική ή πειθαρχικήδιαδικασία λόγω παραβάσεως καθηκόντων.
Άρθρο 53
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρµόζονται επίσης στα
οµοιοπαθητικά φάρµακα.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 42
▼M4
▼B
▼B
ΤΙΤΛΟΣ V
ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο∆ΗΓΙΩΝ
Άρθρο 54
Η εξωτερική συσκευασία ή, εφόσον δεν υπάρχει εξωτερική
συσκευασία, η στοιχειώδης συσκευασία κάθε φαρµάκου, πρέπεινα φέρει τις ακόλουθες ενδείξεις:
α) την ονοµασία του φαρµάκου ακολουθούµενη από τη δοσο-
λογία και τη φαρµακοτεχνική µορφή, και, ενδεχοµένως, την
ένδειξη «για βρέφη, παιδιά, ενήλικες ».Εάν το φάρµακο
περιέχει µέχρι τρεις δραστικές ουσίες, πρέπει να αναγρά-φεται η διεθνής κοινή ονοµασία ή, ελλείψει αυτής, η κοινήονοµασία ·
β) την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες
κατά µονάδες λήψης ή, ανάλογα µε τη µορφή χορήγησης,για καθορισµένο όγκο ή βάρος, µε χρήση των κοινών ονοµα-σιών ·
γ) τη φαρµακευτική µορφή και το περιεχόµενο σε βάρος, σε
όγκο ή σε µονάδες λήψης ·
δ) κατάλογοτων εκδόχωντωνοποίων ηδράσηήτο αποτέλεσµα
είναι πασίγνωστα, και τα οποία προβλέπονται από τις
►
M4λεπτοµερείς ενδείξεις ◄που δηµοσιεύονται δυνάµει
του άρθρου 65. Εάν όµως το προϊόν είναι ενέσιµο, τοπικήςχρήσεως ή κολλύριο, πρέπει να αναγράφονται όλα ταέκδοχα ·
ε) τον τρόπο και, αν απαιτείται, την οδό χορήγησης. Πρέπει να
προβλέπεται χώρος που να επιτρέπει την αναγραφή τηςσυνταγογραφηµένης δόσης ·
στ) ειδική προειδοποίηση σύµφωνα µε την οποία το φάρµακο
πρέπει να φυλάγεται µακριά από παιδιά και έξω από το
οπτικό τους πεδίο ·
ζ) ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρµακο ·
η) την ηµεροµηνία λήξης µε τρόπο σαφή (µήνας /έτος) ·
θ) τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση του φαρµάκου,
εφόσον απαιτείται ·
ι) ειδικές προφυλάξεις ως προς την απόρριψη των µη χρησιµο-
ποιηθέντων φαρµάκων ή των αποβλήτων που προκύπτουν απόφάρµακα, εφόσον απαιτείται, καθώς και µνεία των καταλ-λήλων υπαρχόντων συστηµάτων συλλογής ·
ι) Το όνοµα και τη διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφο-
ρίας και, εφόσον συντρέχει περίπτωση, το όνοµα του
αντιπροσώπου του κατόχου, ο οποίος ορίζεται από τον
κάτοχο ·
ιβ) τον αριθµό της άδειας κυκλοφορίας ·
ιγ) τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής ·
ιδ) όταν πρόκειται για φάρµακα που χορηγούνται χωρίς
συνταγή, οι οδηγίες χρήσεως.
Άρθρο 55
1.Οι στοιχειώδεις συσκευασίες, εκτός από εκείνες που αναφέ-
ρονται στις παραγράφους 2 και 3, πρέπει να φέρουν τις ενδείξειςπου προβλέπονται ►
M4στο άρθρο 54 ◄.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 43
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
2.Όταν περιέχονται σε εξωτερική συσκευασία σύµφωνη προς
τις απαιτήσεις των άρθρων 54 και 62, οι στοιχειώδεις συσκευα-σίες υπό µορφή blisterπρέπει να φέρουν τουλάχιστον τις
ακόλουθες ενδείξεις:
—την ονοµασία του φαρµάκου, όπως προβλέπεται στο άρθρο 54,
στοιχείο α),
—το όνοµα του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου,
—την ηµεροµηνία λήξης,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής.
3.Οι µικρές στοιχειώδεις συσκευασίες στις οποίες είναι
αδύνατη η αναγραφή των πληροφοριών που προβλέπονται σταάρθρα 54 και 62 πρέπει να φέρουν τουλάχιστον τις ακόλουθεςενδείξεις:
—την ονοµασία του φαρµάκου, όπως προβλέπεται στο άρθρο 54,
στοιχείο α), και, αν απαιτείται την οδό χορήγησης,
—τον τρόπο χορήγησης,
—την ηµεροµηνία λήξης,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής,
—το περιεχόµενο σε βάρος, όγκο ή µονάδες.
Άρθρο 56
Οι ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54, 55 και 62 πρέπει
να αναγράφονται έτσι ώστε να είναι ευανάγνωστες, ευκολο-
νόητες και ανεξίτηλες.
Άρθρο 56α
Η κατά το άρθρο 54, στοιχείο α), ονοµασία του φαρµάκου
αναγράφεται επίσης σε γραφή Brailleστη συσκευασία. Ο
κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας µεριµνά ώστε το ενηµερωτικό
φυλλάδιο να είναι διαθέσιµο, µετά από αίτηση των οργανώσεωνασθενών, υπό κατάλληλες µορφές για τους τυφλούς και τα άτοµαµε µειωµένη όραση.
Άρθρο 57
Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 60, τα κράτη µέλη µπορούν να
απαιτούν ορισµένες λεπτοµέρειες επισήµανσης του φαρµάκουπου να επιτρέπουν:
—την αναγραφή της τιµής του φαρµάκου,
—την αναγραφή των όρων απόδοσης της δαπάνης αγοράς του
φαρµάκου από τους οργανισµούς κοινωνικής ασφάλισης,
—την αναγραφή του νοµικού καθεστώτος χορήγησης στον
ασθενή, σύµφωνα µε τον τίτλο VI,
—την ταυτοποίηση και γνησιότητα.
Όσον αφορά τα φάρµακα για τα οποία έχει εκδοθεί άδεια κυκλο-
φορίας σύµφωνα µε τις διατάξεις του κανονισµού (ΕΚ) αριθ. 726/
2004,κατά την εφαρµογή του παρόντος άρθρου, τα κράτη µέλη
τηρούν τις λεπτοµερείς ενδείξεις που αναφέρονται στο άρθρο 65
της παρούσας οδηγίας.
Άρθρο 58
Η ύπαρξη φύλλου οδηγιών για το χρήστη µέσα στη συσκευασία
κάθε φαρµάκου είναι υποχρεωτική, εκτός αν κάθε πληροφορία2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 44
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
που απαιτείται στα άρθρα 59 και 62 αναγράφεται απευθείας στην
εξωτερική συσκευασία ή στη στοιχειώδη συσκευασία.
Άρθρο 59
1.Το φύλλο οδηγιών καταρτίζεται µε βάση τη συνοπτική περι-
γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος ·το φύλλο πρέπει να
περιλαµβάνει, κατά σειρά:
α) Για τον προσδιορισµό του φαρµάκου:
i)την ονοµασία του φαρµάκου ακολουθούµενη από τη δοσο-
λογία και τη φαρµακοτεχνική µορφή, και, ενδεχοµένωςτην ένδειξη «για βρέφη »,παιδιά ή ενήλικες. Η κοινή
ονοµασία αναγράφεται εάν το φάρµακο περιέχει µία µόνο
δραστική ουσία και η ονοµασία του είναι επινοηµένη,
ii)τη φαρµακοθεραπευτική κατηγορία ή τον τύπο δραστη-
ριότητας, σε διατύπωση εύκολα κατανοητή για τον
ασθενή ·
β) τις θεραπευτικές ενδείξεις ·
γ) απαρίθµηση των πληροφοριών που είναι αναγκαίες πριν από
τη λήψη του φαρµάκου:
i)αντενδείξεις,
ii)κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση,
iii)αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες περιπτώ-
σεις αλληλεπίδρασης (π.χ. οινόπνευµα, καπνός, τρόφιµα)
που µπορεί να επηρεάσουν τη δράση του φαρµάκου,
iv)ειδικές προειδοποιήσεις ·
δ) τις αναγκαίες και συνήθεις οδηγίες για τη σωστή χρήση, και
ιδίως:
i)την ποσολογία,
ii)τον τρόπο και, αν απαιτείται, την οδό χορήγησης,
iii)τη συχνότητα χορήγησης, καθορίζοντας, αν είναι ανα-
γκαίο, και τη χρονική στιγµή στην οποία µπορεί ήπρέπει να χορηγείται το φάρµακο ·
και, κατά περίπτωση, ανάλογα µε τη φύση του προϊόντος:
iv)τη διάρκεια της θεραπείας, όταν θα πρέπει να είναι
περιορισµένη,
v)τις αναγκαίες ενέργειες σε περίπτωση υπέρβασης της
δοσολογίας (π.χ. συµπτώµατα, αγωγή επείγουσας
ανάγκης),
vi)τις αναγκαίες ενέργειες σε περίπτωση που παραλειφθεί η
χορήγηση µίας ή περισσότερων δόσεων,
vii)ένδειξη, εφόσον είναι αναγκαίο, του κινδύνου να
προκληθεί στερητικό σύνδροµο,
viii)ειδική σύσταση να συµβουλεύεται ο χρήστης τον ιατρό ή
τον φαρµακοποιό, εάν χρειάζεται, για οιαδήποτε διευκρί-νιση της χρήσης του προϊόντος ·
ε) περιγραφή των πιθανών ανεπιθύµητων ενεργειών κατά τη
κανονική χρήση του φαρµάκου και, κατά περίπτωση, τωναναγκαίων ενεργειών. Ο ασθενής θα πρέπει να καλείταιρητά να γνωστοποιεί στο γιατρό ή στον φαρµακοποιό του
κάθε ανεπιθύµητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο φύλλο
οδηγιών ·
στ) παραποµπή στην ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στη
συσκευασία, µε:
i)προειδοποίηση για τη χρήση του προϊόντος µετά την
ηµεροµηνία αυτή,
ii)εφόσον απαιτείται, τις ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη
διατήρηση του φαρµάκου,
iii)κατά περίπτωση, προειδοποίηση για ορισµένα ορατά
σηµεία φθοράς,2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 45
▼M4
▼M4
iv)την πλήρη ποιοτική σύνθεση (σε δραστικές ουσίες και
έκδοχα), καθώς και την ποσοτική σύνθεση σε δραστικέςουσίες, µε χρήση των κοινών ονοµασιών, για κάθε
παρουσίαση του φαρµάκου,
v)τη φαρµακοτεχνική µορφή και το περιεχόµενο σε βάρος,
όγκο ή µονάδα λήψης, για κάθε παρουσίαση του
φαρµάκου,
vi)το όνοµα και τη διεύθυνση του κατόχου της άδειας
κυκλοφορίας και, κατά περίπτωση, το όνοµα των αντι-προσώπων του που έχουν ορισθεί στα κράτη µέλη,
vii)το όνοµα και τη διεύθυνση του παρασκευαστή ·
ζ) όταν το φάρµακο έχει εγκριθεί σύµφωνα µε τα άρθρα 28 έως
39 µε διαφορετικές ονοµασίες στα οικεία κράτη µέλη,κατάλογο των εγκεκριµένων σε κάθε κράτος µέλος ονοµα-
σιών ·
η) την ηµεροµηνία της τελευταίας αναθεώρησης του φύλλου
οδηγιών.
2.Στην απαρίθµηση που αναφέρεται στην παράγραφο 1, στοι-
χείο γ), πρέπει:
α) ναλαµβάνεταιυπόψη ηιδιαίτερη κατάσταση ορισµένωνκατη-
γοριών χρηστών (παιδιά, εγκυµονούσες ή θηλάζουσεςγυναίκες, ηλικιωµένα πρόσωπα, πρόσωπα µε κάποια ειδικήπαθολογία),
β) να γίνεται µνεία, εφόσον απαιτείται, των πιθανών συνεπειών
της θεραπείας ως προς την ικανότητα του ατόµου να οδηγεί
αυτοκίνητο ή να χειρίζεται ορισµένες µηχανές,
γ) να περιλαµβάνεται κατάλογος των εκδόχων των οποίων η
γνώση είναι αναγκαία για την αποτελεσµατική και ασφαλήχρήση του φαρµάκου, όπως αυτός προβλέπεται από τις λεπτο-µερείς ενδείξεις που δηµοσιεύονται δυνάµει του άρθρου 65.
3.Το φύλλο οδηγιών πρέπει να αντικατοπτρίζει τα πορίσµατα
διαβουλεύσεων µε συγκεκριµένες οµάδες ασθενών ώστε να εξασ-φαλίζεται ότι είναι ευανάγνωστο, σαφές και εύχρηστο.
Άρθρο 60
Τα κράτη µέλη δεν µπορούν να απαγορεύουν ή να εµποδίζουν,
στην επικράτειά τους, τη διάθεση φαρµάκων στην αγορά, επικα-λούµενα λόγους που σχετίζονται µε την επισήµανση ή µε τοφύλλο οδηγιών, εφόσον αυτή είναι σύµφωνη µε τις απαιτήσειςπου παρόντος τίτλου.
Άρθρο 61
1.Μία ή περισσότερες µακέτες της εξωτερικής συσκευασίας
και της στοιχειώδους συσκευασίας ενός φαρµάκου, καθώς καισχέδιο του φύλλου οδηγιών, υποβάλλονται στην αρµόδια για τηχορήγηση άδειας κυκλοφορίας αρχή µαζί µε την αίτηση για τηνεν λόγω άδεια. Επίσης, διαβιβάζονται στην αρµόδια αρχή τααποτελέσµατα των αξιολογήσεων που πραγµατοποιήθηκαν σε
συνεργασία µε τις οµάδες ασθενών για τους οποίους προορί-
ζονται τα φάρµακα.
2.Η αρµόδια αρχή δεν αντιτίθεται στη διάθεση στην αγορά
του φαρµάκου, αν η επισήµανση ή το φύλλο οδηγιών είναι
σύµφωνα µε τις απαιτήσεις του παρόντος τίτλου ή µε τις πληρο-φορίες που αναφέρονται στη συνοπτική περιγραφή τωνχαρακτηριστικών του προϊόντος.
3.Κάθε σχέδιο τροποποίησης ενός στοιχείου σχετικού µε την
επισήµανση ή το φύλλο οδηγιών που καλύπτεται από τονπαρόντα τίτλο το οποίο δεν συνδέεται µε τη συνοπτική περι-γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος υποβάλλεται στις2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 46
▼B
▼M4
▼B
▼B
αρµόδιες για την άδεια κυκλοφορίας αρχές. Αν οι αρµόδιες
αρχές δεν αποφανθούν κατά του σχεδίου αυτού σε ενενήνταηµέρες από την υποβολή τη αίτησης, ο αιτών µπορεί να
προχωρήσει στις εν λόγω τροποποιήσεις.
4.Το γεγονός ότι οι αρµόδιες αρχές δεν αντιτάχθηκαν στη
διάθεση του φαρµάκου στην αγορά κατ 'εφαρµογήν της
παραγράφου 2 ή σε τροποποίηση της επισήµανσης ή του φύλλουοδηγιών κατ 'εφαρµογή της παραγράφου 3 δεν θίγει την, βάσει
του κοινού δικαίου, ευθύνη του παρασκευαστή και,
►
M4 ◄του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 62
Η εξωτερική συσκευασία και το φύλλο οδηγιών µπορούν να
περιλαµβάνουν σηµεία ή πικτογράµµατα µε σκοπό την
επεξήγηση ορισµένων από τις πληροφορίες που αναφέρονταιστα άρθρα 54 και 59 παράγραφος 1 καθώς και άλλες πληροφορίεςπου να συµβιβάζονται µε τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτη-ριστικών του προϊόντος, χρήσιµες ►
M4για τον ασθενή ◄,
κανένα όµως στοιχείο δεν µπορεί να έχει διαφηµιστικό χαρα-
κτήρα.
Άρθρο 63
1.Οι ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54, 59 και 62 για
την επισήµανση πρέπει να συντάσσονται στην επίσηµη γλώσσα
ή στις επίσηµες γλώσσες του κράτους µέλους στην αγορά τουοποίου κυκλοφορεί το φάρµακο.
Η διάταξη του πρώτου εδαφίου δεν εµποδίζει τη σύνταξη των
ενδείξεων αυτών σε περισσότερες γλώσσες, εφόσον σε όλες τιςχρησιµοποιούµενες γλώσσες αναγράφονται οι ίδιες ενδείξεις.
Στην περίπτωση ορισµένων ορφανών φαρµάκων, οι ενδείξεις που
προβλέπονται στο άρθρο 54 µπορούν, κατόπιν δεόντως αιτιο-λογηµένου αιτήµατος, να συντάσσονται σε µία µόνο από τιςεπίσηµες γλώσσες της Κοινότητας.
2.Το φύλλο οδηγιών πρέπει να συντάσσεται και να σχεδιά-
ζεται κατά τρόπον ώστε να είναι σαφές και κατανοήσιµο,επιτρέποντας στο χρήστη να ενεργεί δεόντως, εάν χρειάζεται µε
τη βοήθεια επαγγελµατιών του τοµέα της υγείας. Το φύλλο
οδηγιών πρέπει να είναι ευανάγνωστο στην επίσηµη ή στιςεπίσηµες γλώσσες του κράτους µέλους στην αγορά του οποίουκυκλοφορεί το φάρµακο.
Το πρώτο εδάφιο δεν εµποδίζει την εκτύπωση του φύλλου
οδηγιών σε πλείονες γλώσσες,εφόσον οι πληροφορίες που παρέ-
χονται σε όλες τις γλώσσες είναι οι ίδιες.
3.Η αρµόδια αρχή µπορεί να απαλλάσσει από την υποχρέωση
της αναγραφής ορισµένων ενδείξεων στην επισήµανση και στο
φύλλο οδηγιών ειδικών φαρµάκων και από την υποχρέωση τηςσύνταξης του φύλλου οδηγιών στην ή στις επίσηµες γλώσσεςτου κράτους µέλους στην αγορά του οποίου κυκλοφορεί τοφάρµακο, όταν το φάρµακο δεν προορίζεται να διατεθεί
απευθείας στον ασθενή.
Άρθρο 64
Σε περίπτωση µη τήρησης των διατάξεων του παρόντος τίτλου,
οι αρµόδιες αρχές των κρατών µελών µπορούν, κατόπιν οχλή-σεως του ενδιαφεροµένου η οποία δεν φέρει αποτέλεσµα, νααναστείλουν την άδεια κυκλοφορίας µέχρις ότου η επισήµανσηκαι το φύλλο οδηγιών του σχετικού φαρµάκου προσαρµοστούνπρος τις απαιτήσεις του παρόντος τίτλου.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 47
▼M4
▼B
▼M4
Άρθρο 65
Η Επιτροπή, κατόπιν διαβουλεύσεων µε τα κράτη µέλη και τα
ενδιαφερόµενα µέρη, διατυπώνει και δηµοσιεύει λεπτοµερείς
κατευθυντήριες γραµµές που αφορούν ιδίως:
α) τη διατύπωση ορισµένων ειδικών προειδοποιήσεων για
ορισµένες κατηγορίες φαρµάκων,
β) τις ιδιαίτερες ανάγκες πληροφόρησης σχετικά µε τα µη
συνταγογραφούµενα φάρµακα,
γ) το ευανάγνωστο των ενδείξεων της επισήµανσης και του
φύλλου οδηγιών,
δ) τις µεθόδους ταυτοποίησης και πιστοποίησης της
γνησιότητας των φαρµάκων,
ε) τον κατάλογο των εκδόχων τα οποία πρέπει να αναγράφονται
στην επισήµανση των φαρµάκων, καθώς και τον τρόπο
αναγραφής τους,
στ) τους εναρµονισµένους όρους εφαρµογής του άρθρου 57.
Άρθρο 66
1.Η εξωτερική συσκευασία και ο περιέκτης φαρµάκων που
περιέχουν ραδιονουκλεΐδια επισηµαίνεται σύµφωνα µε τους
κανονισµούς του ∆ιεθνούς Οργανισµού Ατοµικής Ενέργειας για
την ασφαλή µεταφορά ραδιενεργών υλικών. Επιπλέον, η επισή-µανση πρέπει να ανταποκρίνεται στις διατάξεις τωνπαραγράφων 2 και 3.
2.Η επισήµανση της προστατευτικής συσκευασίας πρέπει να
περιλαµβάνει τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο 54.
Επιπλέον, η επισήµανση στην προστατευτική συσκευασία
πρέπει να εξηγεί πλήρως τους κωδικούς που χρησιµοποιούνταιστο φιαλίδιο και πρέπει να αναφέρει, εφόσον είναι αναγκαίο,για καθορισµένη ηµεροµηνία και ώρα, τα επίπεδα ραδιενέργειαςανά δόση ή ανά φιαλίδια και τον αριθµό των καψουλών ή,
προκειµένου για υγρά, τον αριθµό των χιλιοστόλιτρων που περιέ-
χονται στο δοχείο.
3.Η φιάλη πρέπει να επισηµαίνεται µε τα ακόλουθα στοιχεία:
—την ονοµασία ή τον κωδικό του φαρµάκου, συµπεριλαµβανο-
µένης της ονοµασίας ή του χηµικού συµβόλου του
ραδιονουκλεϊδίου,
—τον προσδιορισµό της παρτίδας και την ηµεροµηνία λήξεως,
—το διεθνές σύµβολο της ραδιενέργειας,
—το όνοµα και τη διεύθυνση του παρασκευαστή,
—τα επίπεδα ραδιενέργειας όπως καθορίζονται στην παράγραφο
2.
Άρθρο 67
Η αρµόδια για την έκδοση αδειών κυκλοφορίας αρχή εξασφα-
λίζει ότι στη συσκευασία των ραδιοφαρµάκων, των γεννητριώνραδιονουκλεϊδίων, των κιτ ραδιονουκλεϊδίων ή των προδρόµωνραδιονουκλεϊδίων εσωκλείεται λεπτοµερές φύλλο οδηγιώνχρήσεως. Το κείµενο του εν λόγω φύλλου οδηγιών καθορίζεται
σύµφωνα µε τις διατάξεις του άρθρου 59. Επιπλέον, το έντυπο
πρέπει να περιλαµβάνει τις τυχόν προφυλάξεις που πρέπει ναληφθούν από τον χρήστη και τον ασθενή κατά τη διάρκεια τηςπαρασκευής και χορήγησης του φαρµάκου καθώς και τις ειδικέςπροφυλάξεις για την αποµάκρυνση της συσκευασίας και τουαχρησιµοποίητου περιεχοµένου της.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 48
▼B
▼M4
▼B
▼B
Άρθρο 68
Με την επιφύλαξη του άρθρου 69, τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
πρέπει να επισηµαίνονται βάσει του παρόντος τίτλου και νααναγνωρίζονται µε τη µνεία του οµοιοπαθητικού χαρακτήρατους, µε ευδιάκριτους και ευανάγνωστους χαρακτήρες.
Άρθρο 69
1.Η ετικέτα και, ενδεχοµένως, το εσώκλειστο σηµείωµα των
φαρµάκων που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1 περι-λαµβάνουν υποχρεωτικά και αποκλειστικά, εκτός από τηνεµφανέστατη ένδειξη «οµοιοπαθητικό φάρµακο »και τις
ακόλουθες ενδείξεις:
—την επιστηµονική ονοµασία της ή των πηγών, συνοδευόµενη
από το βαθµό αραίωσης, µε τα σύµβολα της χρησιµοποιού-µενης φαρµακοποιίας σύµφωνα µε το άρθρο 1, σηµείο 5 ·αν
το οµοιοπαθητικό φάρµακο αποτελείται από πολλές πηγές, η
επιστηµονική ονοµασία των πηγών στην ετικέτα µπορεί νασυµπληρώνεται από επινοηµένη ονοµασία,
—το ονοµατεπώνυµο και τη διεύθυνση του δικαιούχου της κατα-
χώρησης και, ενδεχοµένως, του παρασκευαστή,
—τον τρόπο χορήγησης και, εφόσον απαιτείται, την οδό
χορήγησης,
—την ηµεροµηνία λήξεως, µε τρόπο σαφή (µήνας, έτος),
—τη φαρµακευτική µορφή,
—την περιεκτικότητα του υποδείγµατος πώλησης,
—τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση, εφόσον απαιτείται,
—ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρµακο
αυτό,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής,
—τον αριθµό καταχώρησης,
—τη φάση, «φάρµακο χωρίς εγκεκριµένες θεραπευτικές ενδεί-
ξεις »,
—συµβουλευτική προειδοποίηση προς το χρήστη να επισκεφθεί
ιατρό εάν τα συµπτώµατα παρατείνονται.
2.Κατά παρέκκλιση από την παράγραφο 1, τα κράτη µέλη
µπορούν να απαιτούν τη χρήση ορισµένων τρόπων επισήµανσης
που να επιτρέπουν την ένδειξη:
—της τιµής του φαρµάκου,
—των όρων απόδοσης των δαπανών εκ µέρους των φορέων
κοινωνικής ασφάλισης.
ΤΙΤΛΟΣ VI
ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Άρθρο 70
1.Όταν οι αρµόδιες αρχές επιτρέπουν την κυκλοφορία ενός
φαρµάκου στην αγορά, το κατατάσσουν ρητά στα:
—φάρµακα για τα οποία απαιτείται ιατρική συνταγή,
—φάρµακα για τα οποία δεν απαιτείται ιατρική συνταγή.
Για το σκοπό αυτό, οι αρµόδιες αρχές εφαρµόζουν τα κριτήρια
που απαριθµούνται στο άρθρο 71 παράγραφος 1.
2.Οι αρµόδιες αρχές µπορούν να καθορίζουν υποκατηγορίες
για τα φάρµακα που µπορούν να χορηγούνται µόνον µε ιατρική2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 49
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
συνταγή. Στην περίπτωση αυτή, αναφέρονται στην ακόλουθη
κατάταξη:
α) φάρµακα που χορηγούνται µε ιατρική συνταγή, ανανεώσιµη ή
όχι ·
β) φάρµακα που χορηγούνται µε ειδική ιατρική συνταγή ·
γ) φάρµακα που χορηγούνται µε ιατρική συνταγή και που
προορίζονται να χρησιµοποιηθούν σε αυστηρά ειδικευµένοκύκλο ασθενών (περιορισµένη ιατρική συνταγή).
Άρθρο 71
1.Τα φάρµακα χορηγούνται µόνον βάσει ιατρικής συνταγής
εφόσον:
—ενδέχεται να θέσουν, αµέσως ή εµµέσως, την υγεία σε
κίνδυνο ακόµη και όταν γίνεται κανονική χρήση αυτών, εάνχρησιµοποιούνται χωρίς ιατρική παρακολούθηση,
ή
—γίνεται συχνά και σε πολύ µεγάλο βαθµό κανονική χρήση
αυτών µε αποτέλεσµα να τίθεται η υγεία αµέσως ή εµµέσωςσε κίνδυνο,
ή
—περιέχουν ουσίες ή παρασκευάσµατα µε βάση τις ουσίες
αυτές, των οποίων η δράση ή /και οι παρενέργειες είναι ανα-
γκαίο να µελετηθούν εκτενώς,
ή
—εκτός εξαιρέσεων, σύµφωνα µε την ιατρική συνταγή χορη-
γούνται δια της παρεντερικής οδού.
2.Όταν τα κράτη µέλη προβλέπουν την υποκατηγορία των
φαρµάκων που χορηγούνται µόνον βάσει ειδικής ιατρικήςσυνταγής, λαµβάνουν υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία:
—το φάρµακο περιέχει, πέραν µιας επιτρεπτής δόσης, µια ουσία
που έχει χαρακτηριστεί ως ναρκωτικό ή ψυχοτρόπο κατά τηνέννοια των διεθνών συµβάσεων (όπως η σύµβαση τωνΗνωµένων Εθνών του 1961 και του 1971),
ή
—το φάρµακο ενδέχεται, σε περίπτωση µη κανονικής χρήσης,
να αποτελεί σηµαντικό κίνδυνο φαρµακευτικών καταχρήσεων,να προκαλεί εξάρτηση ή να παρεκτραπεί η χρήση του γιαπαράνοµους σκοπούς,
ή
—το φάρµακο περιέχει ουσία η οποία, επειδή είναι νέα ή έχει
ορισµένες ιδιότητες, θα µπορούσε, για λόγους προφύλαξης,
να θεωρηθεί ότι ανήκει στην οµάδα που αναφέρεται στηδεύτερη περίπτωση.
3.Όταν τα κράτη µέλη προβλέπουν την υποκατηγορία των
φαρµάκων που χορηγούνται µόνον βάσει περιορισµένης ιατρικής
συνταγής, λαµβάνουν υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία:
—το φάρµακο, λόγω φαρµακευτικών του χαρακτηριστικών ή
λόγω του ότι είναι νέο φάρµακο ή για λόγους προστασίας
της δηµόσιας υγείας, χρησιµοποιείται αποκλειστικά γιααγωγή που µπορεί να γίνει µόνον σε νοσοκοµείο,
—το φάρµακο χρησιµοποιείται για τη θεραπεία ασθενειών των
οποίων η διάγνωση πρέπει να γίνεται σε νοσοκοµείο ή σειδρύµατα µε κατάλληλα διαγνωστικά µέσα, αλλά η χορήγησή
του και η παρακολούθηση των ασθενών µπορεί να γίνεται
εκτός νοσοκοµείου, ή
—το φάρµακο προορίζεται για περιπατητικούς ασθενείς αλλά η
χρήση του µπορεί να έχει πολύ σοβαρές παρενέργειες καισυνεπώς απαιτείται συνταγή χορηγούµενη εν ανάγκη από2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 50
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
ειδικό, καθώς και ειδική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια
της αγωγής.
4.Η αρµόδια αρχή µπορεί να επιτρέπει παρεκκλίσεις από την
εφαρµογή των παραγράφων 1, 2 και 3 όσον αφορά:
α) τη µέγιστη µοναδική ή ηµερήσια δόση, τη δοσολογία, τη
µορφή του φαρµάκου, ορισµένες µορφές συσκευασίας ή /και
β) άλλους όρους χρησιµοποίησης που έχει καθορίσει.
5.Μια αρµόδια αρχή, ακόµη και αν δεν κατατάξει ένα
φάρµακο σε µια από τις υποκατηγορίες που αναφέρονται στοάρθρο 70 παράγραφος 2, πρέπει να λαµβάνει υπόψη τα κριτήριαπου αναφέρονται στις παραγράφους 2 και 3 του παρόντος άρθρουγια να καθορίζει εάν ένα φάρµακο πρέπει να κατατάσσεται στην
κατηγορία των φαρµάκων που χορηγούνται µόνο µε ιατρική
συνταγή.
Άρθρο 72
Τα φάρµακα που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή είναι
εκείνα που δεν έχουν τα χαρακτηριστικά που αναφέρονται στοάρθρο 71.
Άρθρο 73
Οι αρµόδιες αρχές καταρτίζουν τον κατάλογο των φαρµάκων των
οποίων η χορήγηση, στο έδαφός τους, γίνεται υποχρεωτικά µε
ιατρική συνταγή προσδιορίζοντας, εάν αυτό είναι αναγκαίο, τηνκατηγορία στην οποία κατατάσσονται. Ο κατάλογος αυτός ενηµε-ρώνεται κάθε χρόνο.
Άρθρο 74
Όταν νέα στοιχεία περιέρχονται εις γνώση των αρµοδίων αρχών,
οι αρχές αυτές επανεξετάζουν και, κατά περίπτωση, τροποποιούν
την κατάταξη ενός φαρµάκου, εφαρµόζοντας τα κριτήρια του
άρθρου 71.
Άρθρο 74α
Όταν εγκρίνεται η αλλαγή της κατάταξης φαρµάκου βάσει
σηµαντικών προκλινικών ή κλινικών δοκιµών, η αρµόδια αρχήδεν αναφέρεται στα αποτελέσµατα των δοκιµών αυτών κατά τηνεξέταση αίτησης άλλου αιτούντος ή κατόχου αδείας κυκλοφορίας
για αλλαγή της κατάταξης της ίδιας ουσίας επί ένα έτος µετά την
έγκριση της πρώτης τροποποίησης.
Άρθρο 75
Τα κράτη µέλη κοινοποιούν κάθε χρόνο στην Επιτροπή και στα
άλλα κράτη µέλη τις τροποποιήσεις που επιφέρουν στονκατάλογο που αναφέρεται στο άρθρο 73.
ΤΙΤΛΟΣ VII
ΧΟΝ∆ΡΙΚΗ ΠΩΛΗΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Άρθρο 76
►M4 1.◄Με την επιφύλαξη του άρθρου 6, τα κράτη µέλη
λαµβάνουν κάθε πρόσφορο µέτρο ώστε να διανέµονται στοέδαφός τους µόνο τα φάρµακα για τα οποία έχει χορηγηθεί
άδεια κυκλοφορίας, σύµφωνα µε το κοινοτικό δίκαιο.
2.Όσον αφορά τις δραστηριότητες χονδρικής διανοµής και
αποθήκευσης, τα φάρµακα πρέπει να καλύπτονται από άδειακυκλοφορίας χορηγηθείσα σύµφωνα µε τον κανονισµό (ΕΚ)2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 51
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
αριθ. 726/2004 ή από τις αρµόδιες αρχές κράτους µέλους
σύµφωνα µε την παρούσα οδηγία.
3.Κάθε χονδρέµπορος, ο οποίος δεν είναι ο κάτοχος της
άδειας κυκλοφορίας, ο οποίος εισάγει προϊόν από άλλο κράτος
µέλος, κοινοποιεί στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας καιστην αρµόδια αρχή του κράτους µέλους στο οποίο θα εισαχθείτο προϊόν, την πρόθεσή του να το εισαγάγει. Προκειµένου γιαφάρµακα για τα οποία δεν έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας
σύµφωνα µε τον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 726/2004,η κοινοποίηση
στην αρµόδια αρχή γίνεται µε την επιφύλαξη των πρόσθετωνδιαδικασιών που προβλέπονται στη νοµοθεσία του εν λόγωκράτους µέλους.
Άρθρο 77
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν κάθε πρόσφορο µέτρο ώστε η
χονδρική πώληση φαρµάκων να εξαρτάται από την κατοχήαδείας για την άσκηση της δραστηριότητας του χονδρεµπόρουφαρµάκων. Στην άδεια ορίζεται ο τόπος για τον οποίο ισχύει.
2.Όταν τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτηµένα
να διαθέτουν φάρµακα στο κοινό µπορούν επίσης, δυνάµει της
εθνικής νοµοθεσίας, να ασκούν και δραστηριότητα χονδρεµ-πόρου, τότε οφείλουν να έχουν την άδεια που αναφέρεται στηνπαράγραφο 1.
3.Η κατοχή της άδειας παρασκευής συνεπάγεται το δικαίωµα
της χονδρικής πώλησης των φαρµάκων που αφορά η συγκεκρι-
µένη άδεια. Η κατοχή αδείας για την άσκηση της
δραστηριότητας του χονδρεµπόρου φαρµάκων δεν απαλλάσσειαπό την υποχρέωση κατοχής αδείας παρασκευής ούτε από τηνυποχρέωση τήρησης των όρων που καθορίζονται για το σκοπόαυτό, ακόµη και όταν η δραστηριότητα της παρασκευής ήεισαγωγής ασκείται ως δευτερεύουσα.
4.Κατόπιν σχετικής αιτήσεως της Επιτροπής ή οποιουδήποτε
κράτους µέλους, τα κράτη µέλη παρέχουν κάθε χρήσιµη πληρο-φορία σχετικά µε τις ατοµικές άδειες που έχουν χορηγήσειδυνάµει της παραγράφου 1.
5.Ο έλεγχος των προσώπων που επιτρέπεται να ασκούν τη
δραστηριότητα του χονδρεµπόρου φαρµάκων και η επιθεώρηση
των χώρων που διαθέτουν, πραγµατοποιούνται υπό την ευθύνητου κράτους µέλους που έχει χορηγήσει την άδεια.
6.Το κράτος µέλος που έχει χορηγήσει την άδεια η οποία
αναφέρεται στην παράγραφο 1 αναστέλλει ή ανακαλεί την άδειααυτή, εάν παύσουν να πληρούνται οι όροι της άδειας. Ενηµε-
ρώνει αµέσως τα άλλα κράτη µέλη και την Επιτροπή.
7.Αν ένα κράτος µέλος κρίνει ότι, όσον αφορά τον κάτοχο
αδείας που έχει χορηγηθεί από άλλο κράτος µέλος, δυνάµει τηςπαραγράφου 1, οι όροι της άδειας δεν πληρούνται ή δενπληρούνται πλέον, ενηµερώνει αµέσως την Επιτροπή και τοάλλο ενδιαφερόµενο κράτος µέλος. Το εν λόγω κράτος µέλος
λαµβάνει κάθε αναγκαίο µέτρο και κοινοποιεί στην Επιτροπή
και στο πρώτο κράτος µέλος τις αποφάσεις που έλαβε και τηναιτιολογία τους.
Άρθρο 78
Τα κράτη µέλη φροντίζουν ώστε η διάρκεια της διαδικασίας
εξέτασης της αίτησης για τη χορήγηση της άδειας χονδρικής
πώλησης να µην υπερβαίνει τις ενενήντα ηµέρες από την
ηµεροµηνία παραλαβής της αίτησης από τη αρµόδια αρχή τουενδιαφερόµενου κράτους µέλους.
Εάν χρειαστεί, η αρµόδια αρχή µπορεί να ζητά από τον αιτούντα
κάθε αναγκαία πληροφορία σχετικά µε τους όρους της αδείας.Όταν η αρµόδια αρχή κάνει χρήση της εν λόγω δυνατότητας, η2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 52
▼B
▼B
προβλεπόµενη στο πρώτο εδάφιο προθεσµία αναστέλλεται
µέχρις ότου παρασχεθούν τα απαιτούµενα συµπληρωµατικά στοι-χεία.
Άρθρο 79
Για να λάβει την άδεια χονδρικής πώλησης, ο αιτών πρέπει να
πληροί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να διαθέτει κατάλληλους και επαρκείς χώρους, εγκαταστάσεις
και εξοπλισµό, ώστε να διασφαλίζεται η καλή συντήρηση και
η καλή διανοµή των φαρµάκων ·
β) να διαθέτει προσωπικό και µάλιστα ένα διορισµένο υπεύθυνο,
µε την ειδίκευση που προβλέπεται από τη νοµοθεσία τουενδιαφεροµένου κράτους µέλους ·
γ) να αναλαµβάνει τη δέσµευση να τηρεί τις υποχρεώσεις που
έχει δυνάµει του άρθρου 80.
Άρθρο 80
Ο κάτοχος της άδειας χονδρικής πώλησης πρέπει να πληροί
τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να θέτει, ανά πάσα στιγµή, τους χώρους, τις εγκαταστάσεις
και τον εξοπλισµό που αναφέρονται στο άρθρο 79 στοιχείοα) στη διάθεση των υπαλλήλων που είναι επιφορτισµένοι µετην επιθεώρησή τους ·
β) να προµηθεύεται φάρµακα µόνον από πρόσωπα που, είτε
κατέχουν αυτά τα ίδια άδεια χονδρικής πώλησης, είτε
απαλλάσσονται από την υποχρέωση κατοχής της άδειαςαυτής δυνάµει του άρθρου 77 παράγραφος 3 ·
γ) να εφοδιάζει µε φάρµακα µόνον πρόσωπα που, είτε έχουν
αυτά τα ίδια άδεια χονδρικής πώλησης, είτε έχουν άδεια ήείναι εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουν φάρµακα στο κοινό,στο συγκεκριµένο κράτος µέλος ·
δ) να διαθέτει σχέδιο επείγουσας ανάγκης που να διασφαλίζει
την αποτελεσµατική εφαρµογή κάθε µέτρου απόσυρσης
φαρµάκων από την αγορά, το οποίο διατάσσουν οι αρµόδιεςαρχές ή αποφασίζεται σε συνεργασία µε τον παρασκευαστήτου φαρµάκου ή τον κάτοχο άδειας κυκλοφορίας του ενλόγω φαρµάκου ·
ε) να διατηρεί στοιχεία τεκµηρίωσης, είτε υπό µορφή τιµολο-
γίων αγοράς /πώλησης είτε υπό µορφή µηχανογραφηµένων
στοιχείων είτε υπό οποιαδήποτε άλλη µορφή, που να περι-
λαµβάνουν, για κάθε συναλλαγή εισερχοµένων καιεξερχοµένων, τα ακόλουθα τουλάχιστον στοιχεία:
—ηµεροµηνία,
—ονοµασία του φαρµάκου,
—παραληφθείσα ή παραδοθείσα ποσότητα,
—όνοµα και διεύθυνση του προµηθευτή ή του παραλήπτη,
κατά περίπτωση ·
στ) τα στοιχεία τεκµηρίωσης που αναφέρονται στο στοιχείο ε)
να είναι, επί πενταετία, στη διάθεση των αρµόδιων αρχώνγια λόγους επιθεώρησης ·
ζ) να συµµορφώνεται προς τις αρχές και τις κατευθυντήριες
γραµµές της ορθής πρακτικής διανοµής φαρµάκων πουπροβλέπονται στο άρθρο 84.
Άρθρο 81
Όσον αφορά την προµήθεια φαρµάκων σε φαρµακοποιούς και
πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουνφάρµακα στο κοινό, τα κράτη µέλη δεν επιβάλλουν στον κάτοχο2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 53
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
της άδειας διανοµής, η οποία έχει χορηγηθεί από άλλο κράτος
µέλος, καµία υποχρέωση, και ιδίως υποχρέωση δηµόσιας υπηρε-σίας, αυστηρότερη από εκείνες που επιβάλλουν στα πρόσωπα
στα οποία τα κράτη αυτά έχουν χορηγήσει άδεια άσκησης ισοδύ-
ναµης δραστηριότητας.
Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας φαρµάκου καθώς και οι
διανοµείς του φαρµάκου αυτού που έχει όντως κυκλοφορήσειστην αγορά κράτους µέλους εξασφαλίζουν, εντός των ορίων τωναρµοδιοτήτων τους, τον κατάλληλο και συνεχή εφοδιασµό τηςαγοράς µε το φάρµακο αυτό των φαρµακείων και των προσώπωνπου έχουν άδεια να διαθέτουν φάρµακα, ώστε να καλύπτονται οι
ανάγκες των ασθενών του εν λόγω κράτους µέλους.
Οι όροι εφαρµογής του παρόντος άρθρου θα πρέπει επίσης να
αιτιολογούνται για λόγους προστασίας της δηµοσίας υγείας και
να είναι ανάλογοι προς το στόχο στον οποίο αποβλέπει ηπροστασία αυτή, τηρουµένων των κανόνων της Συνθήκης, καιιδίως των κανόνων που αφορούν την ελεύθερη κυκλοφορία τωνεµπορευµάτων και τον ανταγωνισµό.
Άρθρο 82
Για κάθε παράδοση φαρµάκων σε πρόσωπο που έχει άδεια ή
είναι εξουσιοδοτηµένο να διαθέτει φάρµακα στο κοινό, στο αντί-
στοιχο κράτος µέλος, ο χονδρέµπορος κάτοχος άδειας πρέπει ναεπισυνάπτει κάθε έγγραφο που καθιστά γνωστά:
—την ηµεροµηνία,
—την ονοµασία και τη φαρµακευτική µορφή του φαρµάκου,
—την παραδοθείσα ποσότητα,
—το όνοµα και τη διεύθυνση του προµηθευτή και του παρα-
λήπτη.
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα για να εξασ-
φαλίσουν ότι τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή εξουσιοδότηση
διάθεσης φαρµάκων στο κοινό είναι σε θέση να χορηγήσουν τις
πληροφορίες που θα επιτρέπουν να ακολουθείται η πορεία τηςδιανοµής κάθε φαρµάκου.
Άρθρο 83
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου δεν θίγουν τις αυστηρότερες
απαιτήσεις τις οποίες επιβάλλουν τα κράτη µέλη για τη
χονδρική πώληση:
—ναρκωτικών ή ψυχοτρόπων ουσιών στο έδαφός τους,
—φαρµάκων που είναι παράγωγα αίµατος,
—ανοσολογικών φαρµάκων,
—ραδιοφαρµακευτικών προϊόντων.
Άρθρο 84
Η Επιτροπή δηµοσιεύει κατευθυντήριες γραµµές σχετικά µε τις
ορθές πρακτικές διανοµής. Προς το σκοπό αυτόν, η Επιτροπή
συµβουλεύεται την επιτροπή φαρµάκων για ανθρώπινη χρήσηκαι τη φαρµακευτική επιτροπή που συστάθηκε µε την απόφαση75/320/ΕΟΚ του Συµβουλίου (
1).
Άρθρο 85
Ο παρών τίτλος εφαρµόζεται στα οµοιοπαθητικά φάρµακα.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 54
(1)ΕΕ L 147της 9.6.1975, σ. 23.▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
ΤΙΤΛΟΣ VIII
∆ΙΑΦΗΜΙΣΗ
Άρθρο 86
1.Για τους σκοπούς του παρόντος τίτλου, ως «διαφήµιση των
φαρµάκων »νοείται οποιαδήποτε µορφή παροχής πληροφοριών
για προσέλκυση πελατείας, πρόβλεψης ή προτροπής πουαποσκοπεί στην προώθηση της χορήγησης συνταγών, τηςπροµήθειας, της πώλησης ή της κατανάλωσης φαρµάκων περι-λαµβάνει ιδίως:
—τη διαφήµιση των φαρµάκων που απευθύνεται στο κοινό,
—τη διαφήµιση των φαρµάκων που απευθύνεται στα άτοµα που
είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ήνα προµηθεύουν τα φάρµακα,
—την επίσκεψη ιατρικών επισκεπτών σε άτοµα που είναι εξου-
σιοδοτηµένα να χορηγούν ιατρικές συνταγές ή να
προµηθεύουν φάρµακα,
—την προµήθεια δειγµάτων,
—την προτροπή για την διάθεση φαρµάκων ή τη χορήγηση των
σχετικών ιατρικών συνταγών µέσω της παροχής, της
προσφοράς ή της υπόσχεσης πλεονεκτηµάτων, χρηµατικών ήεις είδος, εκτός αν η πραγµατική αξία τους είναι ελάχιστη,
—τη χορηγία συναντήσεων εµπορικής προώθησης στις οποίες
παρίστανται άτοµα εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουν φάρµακα ήνα χορηγούν τις σχετικές συνταγές,
—τη χορηγία επιστηµονικών συνεδρίων στα οποία συµµετέχουν
πρόσωπα τα οποία είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν
συνταγές ή να προµηθεύουν φάρµακα, ιδίως δε η κάλυψη των
εξόδων ταξιδιού και διαµονής των µετεχόντων.
2.∆εν καλύπτονται από τον παρόντα τίτλο:
—η επισήµανση και τα φύλλα οδηγιών που υπόκεινται στις
διατάξεις του τίτλου V,
—η αλληλογραφία, συνοδευόµενη, ενδεχοµένως, από κάθε άλλο
µη διαφηµιστικό έγγραφο, που απαιτείται για να απαντηθούνσυγκεκριµένες ερωτήσεις σχετικά µε κάποιο συγκεκριµένοφάρµακο,
—οι συγκεκριµένες πληροφορίες και τα σχετικά έγγραφα που
αφορούν,γιαπαράδειγµα, τιςαλλαγέςσυσκευασίας,τιςπροει-δοποιήσεις σχετικά µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες στο
πλαίσιο της φαρµακοεπαγρύπνησης, καθώς και τους καταλό-
γους πώλησης και τους καταλόγους τιµών, εφόσον δενπεριέχουν καµία πληροφορία σχετικά µε το φάρµακο,
—οι πληροφορίες σχετικά µε την ανθρώπινη υγεία ή ασθένειες,
εφόσον δεν γίνεται ούτε καν έµµεση αναφορά σε κάποιοφάρµακο.
Άρθρο 87
1.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν κάθε διαφήµιση φαρµάκου για
το οποίο δεν έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας σύµφωνα µε τοκοινοτικό δίκαιο.
2.Όλα τα στοιχεία της διαφήµισης ενός φαρµάκου πρέπει να
ανταποκρίνονται στις πληροφορίες που περιλαµβάνονται στησυνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
3.Η διαφήµιση ενός φαρµάκου:
—πρέπει να προάγει την ορθολογική χρήση του φαρµάκου,
παρουσιάζοντάς το µε τρόπο αντικειµενικό και χωρίς ναυπερβάλλονται οι ιδιότητές του,
—δεν µπορεί να είναι παραπλανητική.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 55
▼M4
▼B
▼M4
Άρθρο 88
1.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν την απευθυνόµενη στο κοινό
διαφήµιση φαρµάκων:
α) που µπορούν να χορηγηθούν µόνο µε ιατρική συνταγή
σύµφωνα µε τον Τίτλο VI,
β) που περιέχουν ψυχοτρόπες ή ναρκωτικές ουσίες, κατά την
έννοια των ∆ιεθνών Συµβάσεων, όπως οι Συµβάσεις τωνΗνωµένων Εθνών του 1961 και του 1971.
2.Τα φάρµακα τα οποία, λόγω της σύνθεσης και του σκοπού
τους, έχουν προβλεφθεί και σχεδιασθεί για να χρησιµοποιούνται
χωρίς την παρέµβαση ιατρού για τη διάγνωση, την αναγραφή σε
συνταγή ή την επίβλεψη της θεραπείας, µπορούν να αποτελέ-σουν αντικείµενο διαφήµισης που απευθύνεται στο κοινό ενανάγκη µε τη συµβολή του φαρµακοποιού.
3.Τα κράτη µέλη µπορούν να απαγορεύουν στο έδαφός τους
την απευθυνόµενη στο κοινό διαφήµιση φαρµάκων το κόστοςτων οποίων είναι δυνατό να επιστραφεί.
4.Η απαγόρευση της παραγράφου 1 δεν εφαρµόζεται στις
εκστρατείες εµβολιασµού που διενεργούνται από τον κλάδο και
που είναι εγκεκριµένες από τις αρµόδιες αρχές των κρατώνµελών.
5.Η απαγόρευση της παραγράφου 1 εφαρµόζεται υπό την
επιφύλαξη του άρθρου 14 της οδηγίας 89 /552/ΕΟΚ.
6.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν την άµεση διάθεση φαρµάκων
στο κοινό για λόγους προώθησής τους από τις φαρµακοβιοµηχα-νίες.
ΤΙΤΛΟΣ VIIIα
ΠΛΗΡΟΦΟΡΗΣΗ ΚΑΙ ∆ΙΑΦΗΜΙΣΗ
Άρθρο 88α
Εντός τριών ετών από την έναρξη ισχύος της οδηγίας 2004 /726/
ΕΚ, η Επιτροπή υποβάλλει στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο καιστο Συµβούλιο ύστερα από διαβούλευση των οργανώσεωνασθενών, καταναλωτών, των συλλόγων ιατρών και φαρµακο-ποιών, των κρατών µελών και άλλων ενδιαφεροµένων φορέων,έκθεση για τις τρέχουσες πρακτικές σε θέµατα ενηµέρωσης,
ιδίως µέσω του ∆ιαδικτύου, και για τους κινδύνους και τα οφέλη
τους για τον ασθενή.
Ύστερα από ανάλυση αυτών των δεδοµένων, η Επιτροπή, εάν το
κρίνει σκόπιµο, υποβάλλει προτάσεις για την χάραξη µιαςενηµερωτικής στρατηγικής που θα εξασφαλίζει καλής ποιότητας,αντικειµενική, αξιόπιστη και µη διαφηµιστικής φύσης
ενηµέρωση σχετικά µε φάρµακα και άλλες θεραπευτικές αγωγές
και θα αντιµετωπίζει το ζήτηµα της αξιοπιστίας των πηγώνενηµέρωσης.
Άρθρο 89
1.Υπό την επιφύλαξη του άρθρου 88, κάθε διαφήµιση
φαρµάκου η οποία απευθύνεται στο κοινό πρέπει:
α) να είναι σχεδιασµένη κατά τρόπον ώστε να είναι προφανής ο
διαφηµιστικός χαρακτήρας του µηνύµατος και το προϊόν νααναγνωρίζεται σαφώς ως φάρµακο ·
β) να περιλαµβάνει τουλάχιστον:
—την ονοµασία του φαρµάκου και την κοινή ονοµασία όταν
το φάρµακο περιλαµβάνει µία µόνο δραστική ουσία,2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 56
▼B
▼M4
▼B
—τις πληροφορίες τις απαραίτητες για την καλή χρήση του
φαρµάκου,
—ρητή και ευανάγνωστη προτροπή να διαβαστούν προσε-
κτικά οι οδηγίες που αναγράφονται στο εσώκλειστοφυλλάδιο ή στην εξωτερική συσκευασία, ανάλογα µε τηνπερίπτωση.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να προβλέπουν ότι η διαφήµιση
ενός φαρµάκου προς το κοινό µπορεί, κατά παρέκκλιση από τηνπαράγραφο 1, να περιλαµβάνει µόνον την ονοµασία τουφαρµάκου ή τη διεθνή κοινόχρηστη ονοµασία του, εφόσονυπάρχει, ή το εµπορικό σήµα, εφόσον αποκλειστικός σκοπός
της διαφήµισης είναι η υπενθύµιση της ονοµασίας αυτής.
Άρθρο 90
Η διαφήµιση φαρµάκου η οποία απευθύνεται στο κοινό δεν
µπορεί να περιλαµβάνει οποιοδήποτε στοιχείο το οποίο:
α) εµφανίζει ως περιττή την επίσκεψη σε ιατρό ή τη χειρουρ-
γική επέµβαση, ιδίως παρέχοντας διάγνωση ή συνιστώντας
θεραπεία δι 'αλληλογραφίας ·
β) υπαινίσσεται ότι η επίδραση του φαρµάκου είναι εξασφαλι-
σµένα ισοδύναµη προς ή ανώτερη από άλλη θεραπευτικήαγωγή ή φάρµακο, χωρίς παρενέργειες ·
γ) υπαινίσσεται ότι η υγεία του ατόµου µπορεί να βελτιωθεί µε
τη χρήση του φαρµάκου ·
δ) υπαινίσσεται ότι η υγεία του ατόµου µπορεί να υποστεί
βλάβη αν δεν χρησιµοποιήσει το φάρµακο ·η απαγόρευση
αυτή δεν αφορά τις εκστρατείες εµβολιασµού που αναφέ-
ρονται στο άρθρο 88 παράγραφος 4 ·
ε) απευθύνεται κατ 'αποκλειστικότητα ή κατά κύριο λόγο στα
παιδιά ·
στ) αναφέρεταισε σύστασηεπιστηµόνων, ατόµωνασχολούµενων
επαγγελµατικά µε την υγεία ή άλλων διασήµων ατόµων που,αν και δεν είναι ούτε επιστήµονες ούτε επαγγελµατικά ασχο-
λούµενοι µε την υγεία, µπορούν, λόγω φήµης, να
προωθήσουν την κατανάλωση φαρµάκων ·
ζ) εξοµοιώνει το φάρµακο µε είδος διατροφής, µε καλλυντικό ή
άλλο καταναλωτικό προϊόν ·
η) υπαινίσσεται ότι η ασφάλεια ή η αποτελεσµατικότητα του
φαρµάκου οφείλεται στο γεγονός, ότι πρόκειται για ουσίαφυσική ·
θ) θα µπορούσε, περιγράφοντας ή αναπαριστώντας λεπτοµερώς
τα συµπτώµατα µιας ασθενείας, να προκαλέσει λανθασµένη
αυτοδιάγνωση ·
ι) αναφέρεται, µε υπερβολικά ανησυχητικό ή παραπλανητικό
τρόπο, σε διαβεβαιώσεις σχετικές µε την επίτευξη ίασης ·
ια) χρησιµοποιεί, µε υπερβολικά ανησυχητικό ή παραπλανητικό
τρόπο, οπτικές αναπαραστάσεις των αλλοιώσεων του ανθρώ-πινου σώµατος που οφείλονται σε ασθένειες ή τρώσεις, ή τηδράση του φαρµάκου στο ανθρώπινο σώµα ή σε µέρη του.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 57
▼M4
▼B
▼M4
Άρθρο 91
1.Κάθε διαφήµιση φαρµάκου η οποία απευθύνεται σε
πρόσωπα εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγέςή να προµηθεύουν το φάρµακο, πρέπει να περιλαµβάνει:
—τις ουσιώδεις πληροφορίες που αντιστοιχούν στη συνοπτική
περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος,
—την κατάταξη φαρµάκου όσον αφορά τις προϋποθέσεις
χορήγησης.
Επιπλέον, τα κράτη µέλη µπορούν να ορίζουν ότι η διαφήµιση
αυτή πρέπει να αναφέρει την τιµή πώλησης ή ενδεικτικό τιµο-
λόγιο των διαφόρων µορφών παρουσίασης καθώς και τιςπροϋποθέσεις επιστροφής του κόστους από τους οργανισµούςκοινωνικών ασφαλίσεων.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να προβλέπουν ότι η διαφήµιση
ενός φαρµάκου προς τα άτοµα που επιτρέπεται να συντάσσουνσυνταγές ή να προµηθεύουν τα προϊόντα αυτά, µπορεί, παρά τηνπαράγραφο 1, να περιλαµβάνει µόνον την ονοµασία του
φαρµάκου ή τη διεθνή κοινόχρηστη ονοµασία του, εφόσον
υπάρχει, ή το εµπορικό σήµα εφόσον αποκλειστικός σκοπός τηςδιαφήµισης είναι η υπενθύµιση της ονοµασίας αυτής.
Άρθρο 92
1.Κάθε ενηµερωτικό έντυπο σχετικό µε φάρµακο το οποίο
αποστέλλεται ή επιδίδεται, στα πλαίσια της προώθησης τωνπωλήσεών του, σε πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορη-γούν τις σχετικές συνταγές ή να προµηθεύουν το φάρµακο,
πρέπει να περιλαµβάνει τουλάχιστον τις πληροφορίες που
αναφέρονται στο άρθρο 91 παράγραφος 1 και να διευκρινίζειτην ηµεροµηνία σύνταξης ή τελευταίας αναθεώρησής του.
2.Όλες οι πληροφορίες που περιέχονται στο ενηµερωτικό
έντυπο που αναφέρεται στην παράγραφο 1 πρέπει να είναι ακρι-
βείς, προσαρµοσµένες στα τελευταία δεδοµένα, επαληθεύσιµεςκαι επαρκείς ώστε να επιτρέπουν στον παραλήπτη να διαµορ-φώσει προσωπική αντίληψη για τη θεραπευτική αξία τουφαρµάκου.
3.Οι αναφορές, οι πίνακες και οι άλλες εικονογραφήσεις οι
οποίες προέρχονται από ιατρικά περιοδικά ή από επιστηµονικάσυγγράµµατα και οι οποίες χρησιµοποιούνται στο ενηµερωτικόέντυπο που αναφέρεται στην παράγραφο 1, πρέπει να αναπαρά-γονται πιστά και η πηγή τους να διευκρινίζεται επακριβώς.
Άρθρο 93
1.Οι ιατρικοί επισκέπτες πρέπει να είναι επαρκώς εκπαιδευ-
µένοι από την εταιρεία που τους απασχολεί και να έχουνικανοποιητικές επιστηµονικές γνώσεις ώστε να παρέχουν ακρι-βείς και, κατά το δυνατόν, πλήρεις πληροφορίες σχετικά µε ταφάρµακα που παρουσιάζουν.
2.Κατά τη διάρκεια κάθε επίσκεψης, οι ιατρικοί επισκέπτες
οφείλουν να επιδίδουν στο επισκεπτόµενο πρόσωπο ή να έχουνστη διάθεσή του, για κάθε φάρµακο που παρουσιάζουν, τη συνο-πτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντοςσυµπληρωµένη, αν η νοµοθεσία του κράτους µέλους το
επιτρέπει, από τις αναφερόµενες στο άρθρο 91 παράγραφος 1
πληροφορίες για την τιµή και τους όρους απόδοσης των εξόδων.
3.Οι ιατρικοί επισκέπτες οφείλουν να αναφέρουν στην
επιστηµονική υπηρεσία η οποία αναφέρεται στο άρθρο 98παράγραφος 1 όλες τις πληροφορίες που αφορούν τη χρήση των2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 58
▼B
▼M4
▼B
▼B
φαρµάκων τα οποία διαφηµίζουν, ιδιαίτερα όσον αφορά τις
ανεπιθύµητες ενέργειες που τους γνωστοποιούνται από ταπρόσωπα που έχουν επισκεφθεί.
Άρθρο 94
1.Στα πλαίσια της προώθησης των πωλήσεων φαρµάκων σε
πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές
συνταγές ή να προµηθεύουν τα φάρµακα, απαγορεύεται η
παροχή, προσφορά ή υπόσχεση στα εν λόγω πρόσωπα δώρου,χρηµατικού ωφελήµατος ή ωφελήµατος εις είδος εκτός από ταείδη αµελητέας αξίας που έχουν σχέση µε το επάγγελµα τουιατρού ή φαρµακοποιού.
2.Η φιλοξενία, στα πλαίσια εκδηλώσεων για την προώθηση
των πωλήσεων, περιορίζεται πάντοτε αυστηρά στον κύριο στόχο
της εκδήλωσης και δεν πρέπει να επεκτείνεται σε άλλα πρόσωπαπέραν των επαγγελµατιών του τοµέα της υγείας.
3.Τα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις
σχετικές συνταγές ή να προµηθεύουν τα φάρµακα δεν µπορούννα ζητούν ή να δέχονται οποιοδήποτε από τα οφέλη που απαγο-
ρεύονται δυνάµει της παραγράφου 1 ή είναι αντίθετα προς τις
διατάξεις της παραγράφου 2.
4.Τα εµπορικά µέτρα ή πρακτικές των κρατών µελών σε
θέµατα τιµής, περιθωρίων κέρδους και εκπτώσεων δεν θίγονται
από τις παραγράφους 1, 2 και 3.
Άρθρο 95
Οι διατάξεις του άρθρου 94, παράγραφος 1, δεν εµποδίζουν την
άµεση ή έµµεση προσφορά φιλοξενίας κατά τη διάρκειααποκλειστικά επαγγελµατικών ή επιστηµονικών εκδηλώσεων ·η
φιλοξενία αυτή περιορίζεται πάντοτε αυστηρά στον κύριο
επιστηµονικό στόχο της εκδήλωσης και δεν πρέπει να επεκτεί-
νεται σε άλλα πρόσωπα πέραν των επαγγελµατιών του τοµέατης υγείας.
Άρθρο 96
1.Κατ 'εξαίρεση, είναι δυνατόν να χορηγούνται δωρεάν
δείγµατα µόνον στα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να
προµηθεύουν φάρµακα ή να χορηγούν τις σχετικές συνταγές υπότις ακόλουθες προϋποθέσεις:
α) ότι πρόκειται για µικρό αριθµό δειγµάτων ετησίως που
πρέπει να περιορίζεται ανά φάρµακο και ανά άτοµο εξουσιο-
δοτηµένο να χορηγεί συνταγή ·
β) κάθε προσφορά δειγµάτων, πρέπει να ανταποκρίνεται σε
γραπτή αίτηση του τη συνταγή, µε ηµεροµηνία καιυπογραφή ·
γ) οπροµηθευτήςδειγµάτων διαθέτει επαρκές σύστηµαελέγχου
και ευθύνης ·
δ) τα δείγµατα δεν πρέπει να είναι µεγαλύτερα από τη µικρό-
τερη εµπορική συσκευασία ·
ε) τα δείγµατα πρέπει να φέρουν την ένδειξη «δωρεάν ιατρικό
δείγµα —απαγορεύεται η πώληση »,ή άλλη ανάλογη
ένδειξη ·
στ) τα δείγµατα πρέπει να συνοδεύονται από αντίγραφο της
συνοπτικής περιγραφής των χαρακτηριστικών του προϊόντος ·
ζ) δεν παρέχεται κανέναδείγµαφαρµάκων που περιέχουνψυχο-
τρόπες ουσίες ή ναρκωτικά, κατά την έννοια των διεθνών2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 59
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼B
συµβάσεων, όπως η σύµβαση των Ηνωµένων Εθνών του 1961
και του 1971.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να περιορίζουν περαιτέρω τη
διανοµή δειγµάτων ορισµένων φαρµάκων.
Άρθρο 97
1.Τα κράτη µέλη µεριµνούν για την ύπαρξη κατάλληλων και
αποτελεσµατικών µέσων ελέγχου της διαφήµισης φαρµάκων. Τα
µέσα αυτά, που µπορούν να βασίζονται σε ένα σύστηµα προηγού-µενου ελέγχου, πρέπει οπωσδήποτε να περιλαµβάνουν διατάξειςσύµφωνα µε τις οποίες τα πρόσωπα ή οι οργανώσεις που έχουνσύµφωνα µε την εθνική νοµοθεσία, έννοµο συµφέρον για την
απαγόρευση διαφήµισης ασυµβίβαστης µε τον παρόντα τίτλο, να
µπορούν ναπροσφύγουν στα δικαστήρια κατάτης ενλόγω διαφη-µίσεως ή να προσβάλουν τη διαφήµιση αυτή ενώπιονδιοικητικούοργάνου αρµόδιου είτε να αποφανθεί για τις καταγγελίες αυτέςείτε να κινήσει τις κατάλληλες δικαστικές διαδικασίες.
2.Στα πλαίσια των νοµικών διατάξεων που αναφέρονται στην
παράγραφο 1, τα κράτη µέλη µεταβιβάζουν στα δικαστήρια ήστα διοικητικά όργανα αρµοδιότητες που τα καθιστούν αρµόδια,σε περίπτωση που θεωρούν ότι τα µέτρα αυτά είναι αναγκαίαλόγω των διακυβευόµενων συµφερόντων, και ιδίως του γενικού
συµφέροντος:
—να διατάσσουν την παύση µιας παραπλανητικής διαφήµισης ή
να κινούν τις δέουσες διαδικασίες ώστε να διατάσσεται η
παύση της διαφήµισης αυτής
ή
—να απαγορεύουν τη διαφήµιση αυτή ή να κινούν τις
κατάλληλες διαδικασίες για να διαταχθεί η απαγόρευση τηςπαραπλανητικής διαφήµισης, εάν επίκειται η δηµοσίευσή
της αλλά δεν έχει ακόµη περιέλθει εις γνώσιν του κοινού,
έστω και αν δεν αποδεικνύεται πραγµατική απώλεια ή ζηµία, ή
πρόθεση ή αµέλεια εκ µέρους του διαφηµιζόµενου.
3.Εξάλλου, τα κράτη µέλη ορίζουν ότι τα µέτρα που προβλέ-
πονται στην παράγραφο 2 µπορούν να λαµβάνονται στο πλαίσιοµιας συνοπτικής διαδικασίας µε προσωρινά αποτελέσµατα ή µεοριστικά αποτελέσµατα.
Εναπόκειται σε κάθε κράτος µέλος να ορίζει ποια από τις δύο
εναλλακτικές λύσεις που προβλέπονται στο πρώτο εδάφιο θα
επιλεγεί.
4.Τα κράτη µέλη µπορούν να µεταβιβάζουν στα δικαστήρια ή
τα διοικητικά όργανα αρµοδιότητες που τα καθιστούν αρµόδια,
για να εξαλειφθούν τα µακροχρόνια αποτελέσµατα µιας παρα-
πλανητικής διαφήµισης της οποίας η παύση διατάχθηκε µεοριστική απόφαση:
—να απαιτούν την πλήρη ή µερική δηµοσίευση της απόφασης
αυτής, µε τη µορφή που κρίνουν κατάλληλη,
—να απαιτούν, επιπλέον, τη δηµοσίευση µιας διορθωτικής
ανακοίνωσης.
5.Οι παράγραφοι 1 έως 4 δεν αποκλείουν τον εκούσιο έλεγχο
της διαφήµισης φαρµάκων από οργανισµούς αυτοελέγχου και τηνπροσφυγή σε τέτοιους οργανισµούς, εφόσον υπάρχουν διαδικα-σίες ενώπιον των οργανισµών αυτών πέραν των δικαστικών ήδιοικητικών διαδικασιών που αναφέρονται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 98
1.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας φαρµάκου δηµιουργεί
στην επιχείρησή του επιστηµονική υπηρεσία επιφορτισµένη µετην ενηµέρωση τη σχετική µε τα φάρµακα που διαθέτει στηναγορά.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 60
▼B
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά:
—θέτει στη διάθεση ή κοινοποιεί στις αρχές ή τα όργανα τα
επιφορτισµένα µε τον έλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων ένα
αντίγραφο κάθε διαφήµισης που πραγµατοποίησε η
επιχείρησή του,συνοδευόµενοαπόδελτίο όπου αναγράφονταιοι παραλήπτες, ο τρόπος µετάδοσης και η ηµεροµηνία τηςπρώτης µετάδοσης,
—εξασφαλίζει ότι η διαφήµιση φαρµάκων που πραγµατοποιεί η
επιχείρησή του είναι σύµφωνη µε τα όσα ορίζει ο παρώντίτλος,
—εξασφαλίζει ότι οι ιατρικοί επισκέπτες που εργάζονται για
την επιχείρησή του είναι καταρτισµένοι κατά τρόπο επαρκή
και τηρούν τις υποχρεώσεις που έχουν δυνάµει του άρθρου
93 παράγραφοι 2 και 3,
—παρέχει στις αρχές ή τα όργανα που είναι επιφορτισµένα µε
τον έλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων τις πληροφορίες και
τη συνδροµή που αυτά απαιτούν για την εκτέλεση των καθη-
κόντων τους,
—µεριµνά για την άµεση και πλήρη τήρηση των αποφάσεων
των αρχών ή των οργάνων που είναι επιφορτισµένα µε τον
έλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων.
3.Τα κράτη µέλη δεν απαγορεύουν τις δραστηριότητες από
κοινού προώθησης ενός και του αυτού φαρµάκου από τον κάτοχοτης άδειας κυκλοφορίας και από µία ή περισσότερες επιχειρή-
σεις που ορίζονται από τον κάτοχο της άδειας.
Άρθρο 99
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν τα κατάλληλα µέτρα για να εξασφαλί-
σουν την εφαρµογή των διατάξεων του παρόντος τίτλου, ιδίως δεκαθορίζουν τις κυρώσεις που επιβάλλονται σε περίπτωσηπαράβασης των διατάξεων που θεσπίζονται σε εκτέλεση τουπαρόντος τίτλου.
Άρθρο 100
Η διαφήµιση των οµοιοπαθητικών φαρµάκων που αναφέρονται
στο άρθρο 14, παράγραφος 1 υπόκειται στις διατάξεις του
παρόντος Τίτλου, εκτός από το άρθρο 87, παράγραφος 1.
Ωστόσο, για τη διαφήµιση των φαρµάκων αυτών, µπορούν να
χρησιµοποιούνται µόνο τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο
69, παράγραφος 1.
ΤΙΤΛΟΣ IX
ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗ
Άρθρο 101
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα προκειµένου
να ενθαρρυνθούν οι γιατροί και οι άλλοι επαγγελµατίες του
τοµέα της υγείας να γνωστοποιούν τις πιθανολογούµενες παρε-νέργειες στις αρµόδιες αρχές.
Τα κράτη µέλη µπορούν να επιβάλλουν ειδικές υποχρεώσεις
στους ιατρούς και στους άλλους επαγγελµατίες του τοµέα τηςυγείας, όσον αφορά τη γνωστοποίηση εικαζόµενων σοβαρών ήαπροσδόκητων ανεπιθύµητων ενεργειών.
Άρθρο 102
Για να εξασφαλισθεί η λήψη κατάλληλων και εναρµονισµένων
κανονιστικών αποφάσεων σχετικά µε τα φάρµακα που έχουν2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 61
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
εγκριθεί στην Κοινότητα, µε βάση τις πληροφορίες που συλλέ-
γονται για τις ανεπιθύµητες ενέργειες των φαρµάκων υπόκανονικές συνθήκες χρήσης, τα κράτη µέλη καθιερώνουν
σύστηµα φαρµακοεπαγρύπνησης. Σκοπός του συστήµατος είναι
η συλλογή πληροφοριών χρήσιµων για την επιτήρηση τωνφαρµάκων, ιδίως σχετικά µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες τωνφαρµάκων στον άνθρωπο, και η επιστηµονική αξιολόγηση τωνπληροφοριών αυτών.
Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε οι σχετικές πληροφορίες που
συλλέγονται στο πλαίσιο του εν λόγω συστήµατος να διαβιβά-ζονται στα άλλα κράτη µέλη και στον Οργανισµό. Οιπληροφορίες καταχωρίζονται στη βάση δεδοµένων που αναφέ-ρεται στο άρθρο 57, παράγραφος 1, στοιχείο λ), δεύτερο εδάφιοτου κανονισµού (ΕΚ) αριθ. 726/2004και είναι συνεχώς διαθέ-
σιµες σε όλα τα κράτη µέλη και, χωρίς καθυστέρηση, στο κοινό.
Το εν λόγω σύστηµα λαµβάνει επίσης υπόψη τυχόν διαθέσιµες
πληροφορίες σχετικά µε την εσφαλµένη χρήση και τηνκατάχρηση φαρµάκων, δυνάµενες να έχουν επίπτωση στην αξιο-λόγηση της σχέσης κινδύνου /οφέλους που συνεπάγονται.
Άρθρο 102α
Η διαχείριση των κεφαλαίων που προορίζονται για τις δραστη-
ριότητες φαρµακοεπαγρύπνησης, για τη λειτουργία των δικτύωνκοινοποίησης και για την επιτήρηση της αγοράς τελούν υπό τονµόνιµο έλεγχο των αρµοδίων αρχών, προκειµένου να εξασφαλί-ζεται η ανεξαρτησία τους
Άρθρο 103
Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου πρέπει να έχει
µονίµως και συνεχώς στη διάθεσή του ένα κατάλληλα ειδικευ-µένο άτοµο, το οποίο θα είναι υπεύθυνο για τηφαρµακοεπαγρύπνηση.
Αυτό το ειδικευµένο άτοµο πρέπει να διαµένει στην Κοινότητα
και είναι υπεύθυνο για τα εξής:
α) τη δηµιουργία και διαχείριση συστήµατος που διασφαλίζει ότι
κάθε πληροφορία σχετική µε τις ύποπτες παρενέργειες που
γνωστοποιούνται στο προσωπικό της επιχείρησης και στουςιατρικούς αντιπροσώπους συλλέγεται και αντιπαραβάλλεταιούτως ώστε να είναι προσιτή σε ένα τουλάχιστον σηµείοεντός της Κοινότητας ·
β) την προετοιµασία προς υποβολή στις αρµόδιες αρχές των
εκθέσεων που αναφέρονται στο άρθρο 104, µε τη µορφή πουαπαιτείται από τις αρχές αυτές, σύµφωνα µε τις λεπτοµερείςοδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1 ·
γ) τη διασφάλιση ότι κάθε αίτηση προερχόµενη από τις αρµό-
διες αρχές σχετικά µε την παροχή πρόσθετων πληροφοριώναναγκαίων για την αξιολόγηση των πλεονεκτηµάτων και
κινδύνων ενός φαρµάκου λαµβάνει πλήρη και ταχεία
απάντηση, συµπεριλαµβανοµένης της παροχής πληροφοριώνως προς τον όγκο των πωλήσεων ή συνταγών του συγκεκρι-µένου φαρµάκου ·
δ) την παροχή στις αρµόδιες αρχές οιασδήποτε άλλης χρήσιµης
πληροφορίας για την αξιολόγηση του οφέλους και τωνκινδύνων που συνεπάγεται ένα φάρµακο, συµπεριλαµβανο-µένων πληροφοριών για µελέτες της ασφάλειας πουδιεξήχθησαν µετά την έγκριση του φαρµάκου.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 62
▼B
▼M4
▼B
▼M4
Άρθρο 104
1.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας τηρεί λεπτοµερή αρχεία
µε όλες τις εικαζόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες που σηµειώ-
νονται είτε στην Κοινότητα είτε σε τρίτη χώρα.
Εκτός εξαιρετικών περιστάσεων, οι ανεπιθύµητες αυτές ενέρ-
γειες κοινοποιούνται ηλεκτρονικώς µε τη µορφή έκθεσης καισύµφωνα µε τις κατευθυντήριες γραµµές που αναφέρονται στοάρθρο 106, παράγραφος 1.
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας καταγράφει όλες τις
εικαζόµενες σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες που φέρονται εις
γνώση του από επαγγελµατίες του τοµέα της υγείας και να τις
γνωστοποιεί ταχέως στην αρµόδια αρχή του κράτους µέλουςστην επικράτεια του οποίου σηµειώθηκε το συµβάν, εντός 15ηµερών αφότου παρέλαβε τις πληροφορίες.
3.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας καταγράφει κάθε άλλη
εικαζόµενη ανεπιθύµητη ενέργεια που πληροί τα κριτήρια κοινο-
ποίησης, σύµφωνα µε τις οδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο
106, παράγραφος 1, την οποία λογικά αναµένεται να γνωρίζει,και την γνωστοποιεί ταχέως στην αρµόδια αρχή του κράτουςµέλους στην επικράτεια του οποίου σηµειώθηκε το συµβάν,εντός 15 ηµερολογιακών ηµερών αφότου παρέλαβε τις πληροφο-
ρίες.
4.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας µεριµνά ώστε όλες οι
εικαζόµενες σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες και οποιαδήποτεεικαζόµενη µετάδοση µολυσµατικού παράγοντα µέσω φαρµάκουπου σηµειώνονται στην επικράτεια τρίτης χώρας, να γνωστο-ποιούνται ταχέως, σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες γραµµές που
αναφέρονται στο άρθρο 106, παράγραφος 1, στον Οργανισµό και
στις αρµόδιες αρχές των κρατών µελών στα οποία επιτρέπεται ηκυκλοφορία του φαρµάκου, και εντός 15 ηµερολογιακών ηµερώναφότου παρέλαβε τις πληροφορίες.
5.Κατά παρέκκλιση από τις παραγράφους 2, 3 έως 4, προκει-
µένου για φάρµακα που εµπίπτουν στο πεδίο εφαρµογής της
οδηγίας 87 /22/ΕΟΚ ή για τα οποία εφαρµόσθηκαν οι διαδικασίες
των άρθρων 28 και 29 της παρούσας οδηγίας ή οι διαδικασίες τωνάρθρων 32, 33 και 34 της παρούσας οδηγίας, ο κάτοχος τηςάδειας κυκλοφορίας εξασφαλίζει επίσης ότι όλες οι εικαζόµενεςσοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες που σηµειώνονται στηνΚοινότητα γνωστοποιούνται κατά τρόπον ώστε να είναι προσιτές
στο κράτος µέλος αναφοράς ή σε µια αρµόδια αρχή που ενεργεί
υπό την ιδιότητα κράτους µέλους αναφοράς. Το κράτος µέλοςαναφοράς αναλαµβάνει την ευθύνη της ανάλυσης και της παρα-κολούθησης τέτοιων ανεπιθύµητων ενεργειών.
6.Εκτός αν έχουν επιβληθεί άλλες απαιτήσεις ως προϋπόθεση
για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, ή µεταγενέστερα κατά τα
προβλεπόµενα στις λεπτοµερείς οδηγίες του άρθρου 106,
παράγραφος 1, οι εκθέσεις για όλες τις ανεπιθύµητες ενέργειεςυποβάλλονται στις αρµόδιες αρχές υπό µορφή επικαιροποιη-µένης περιοδικής έκθεσης για την ασφάλεια, αµέσως µόλιςζητηθούν ή τουλάχιστον κάθε έξη µήνες µετά την έγκριση καιµέχρι την έναρξη της διάθεσης στην αγορά. Θα υποβάλλονται
επίσης επικαιροποιηµένες περιοδικές εκθέσεις για την ασφάλεια
αµέσως µόλις ζητηθούν ή τουλάχιστον κάθε έξη µήνες κατά ταπρώτα δύο έτη που έπονται της έναρξης κυκλοφορίας στηναγορά και κάθε ένα έτος κατά τα επόµενα δύο έτη. Ακολούθως,οι εκθέσεις αυτές θα υποβάλλονται κάθε τρία έτη, ή αµέσως
µόλις ζητηθούν.
Οι επικαιροποιηµένες περιοδικές εκθέσεις για την ασφάλεια
περιλαµβάνουν επιστηµονική αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου -
οφέλους που συνεπάγεται το φάρµακο.
7.Η Επιτροπή δύναται να εκπονεί διατάξεις για την τροπο-
ποίηση της παραγράφου 3 µε βάση την εµπειρία πουαποκτήθηκε µε τη λειτουργία της. Η Επιτροπή θεσπίζει τις2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 63
▼M4
διατάξεις σύµφωνα µε τηδιαδικασία του άρθρου121, παράγραφος
2.
8.Μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, ο κάτοχος της
άδειας κυκλοφορίας δύναται να ζητεί µεταβολή των χρονικώνδιαστηµάτων που προβλέπονται στην παράγραφο 6, σύµφωνα µετη διαδικασία του κανονισµού (ΕΚ) αριθ. 1084/2003 της
Επιτροπής (*).
9.Ο κάτοχος άδειας κυκλοφορίας δεν επιτρέπεται να γνωστο-
ποιεί στο ευρύ κοινό πληροφορίες για θέµαταφαρµακοεπαγρύπνησης όσον αφορά το φάρµακο για το οποίοέχει λάβει άδεια χωρίς να ειδοποιεί προηγουµένως ή ταυτόχρονατην αρµόδια αρχή.
Εν πάση περιπτώσει, ο κάτοχος άδειας κυκλοφορίας µεριµνά
ώστε οι πληροφορίες αυτές να παρουσιάζονται αντικειµενικά
και να µην είναι παραπλανητικές.
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν τα απαιτούµενα µέτρα για να εξασφα-
λίζουν ότι ο κάτοχος άδειας κυκλοφορίας, ο οποίος δεν τηρεί τιςυποχρεώσεις αυτές, υπόκειται σε αποτελεσµατικές, ανάλογες και
αποτρεπτικές κυρώσεις.
Άρθρο 105
1.Ο Οργανισµός, σε συνεργασία µε τα κράτη µέλη και την
Επιτροπή, συγκροτεί δίκτυο πληροφορικής για τη διευκόλυνσητης ανταλλαγής σχετικών µε τη φαρµακοεπαγρύπνηση πληροφο-ριών για τα φάρµακα που κυκλοφορούν στην αγορά της
Κοινότητας, ώστε οι αρµόδιες αρχές να έχουν ταυτόχρονα
πρόσβαση στις πληροφορίες αυτές.
2.∆ιά του δικτύου που προβλέπεται στην παράγραφο 1, τα
κράτη µέλη µεριµνούν ώστε οι κοινοποιήσεις σχετικά µε εικαζό-µενες σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες που σηµειώθηκαν στην
επικράτειά τους να τίθενται ταχέως στη διάθεση του Οργανισµού
και των άλλων κρατών µελών, εντός 15 ηµερολογιακών ηµερώναπό την κοινοποίησή τους.
3.Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε οι κοινοποιήσεις σχετικά
µε εικαζόµενες σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες που
σηµειώθηκαν στην επικράτειά τους να τίθενται ταχέως στη
διάθεση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας, εντός 15 ηµερολο-γιακών ηµερών από την κοινοποίησή τους.
Άρθρο 106
1.Προς διευκόλυνση της ανταλλαγής πληροφοριών σχετικών
µε τη φαρµακοεπαγρύπνηση εντός της Κοινότητας, η Επιτροπή
συντάσσει, σε συνεννόηση µε τον Οργανισµό, τα κράτη µέλη
και τα ενδιαφερόµενα µέρη, λεπτοµερείς οδηγίες για τησυγκέντρωση, τον έλεγχο και την παρουσίαση εκθέσεων για τιςανεπιθύµητες ενέργειες, συµπεριλαµβανοµένων των τεχνικώναπαιτήσεων για την ηλεκτρονική ανταλλαγή πληροφοριών
σχετικών µε τη φαρµακοεπαγρύπνηση σύµφωνα µε διεθνώς
αναγνωρισµένους µορφοτύπους, και δηµοσιεύει παραποµπή σεδιεθνώς αναγνωρισµένη ιατρική ορολογία.
Σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες γραµµές, για τη διαβίβαση των
εκθέσεων σχετικά µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες οι κάτοχοιαδειών κυκλοφορίας χρησιµοποιούν την διεθνώς αποδεκτή
ιατρική ορολογία.
Αυτές οι κατευθυντήριες γραµµέςδηµοσιεύονται στοντόµο 9 των
Κανόνων που διέπουν τα φάρµακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητακαι λαµβάνουν υπόψη τις εργασίες διεθνούς εναρµόνισης πουδιεξάγονται στον τοµέα της φαρµακοεπαγρύπνησης.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 64
(*)ΕΕ L 159της 27.6.2003, σ. 1.
▼M4
2.Για την ερµηνεία των ορισµών που περιγράφονται στο
άρθρο 1, σηµεία 11 έως 16, και των αρχών που περιγράφονταιστο παρόν Κεφάλαιο, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας και οι
αρµόδιες αρχές ανατρέχουν στις κατευθυντήριες γραµµές που
αναφέρονται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 107
1.Αν ένα κράτος µέλος, µετά την αξιολόγηση των σχετικών
µε τη φαρµακοεπαγρύπνηση δεδοµένων, θεωρήσει ότι η άδεια
κυκλοφορίας φαρµάκου πρέπει να ανασταλεί, να ανακληθεί ή νατροποποιηθεί σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες γραµµές πουαναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1, ενηµερώνει αµέσωςτον Οργανισµό, τα άλλα κράτη µέλη και τον κάτοχο της άδειας
κυκλοφορίας.
2.Όταν επιβάλλεται η ανάληψη επείγουσας δράσης για την
προστασία της δηµόσιας υγείας, το οικείο κράτος µέλος µπορεί
να αναστέλλει την άδεια κυκλοφορίας του φαρµάκου, εφόσον οΟργανισµός, η Επιτροπή και τα άλλα κράτη µέλη ενηµερώνονταιτο αργότερο την επόµενη εργάσιµη ηµέρα.
Όταν ο Οργανισµός ενηµερωθεί σύµφωνα µε την παράγραφο 1
σχετικά µε αναστολή ή ανάκληση, ή σύµφωνα µε το πρώτοεδάφιο της παρούσας παραγράφου, η επιτροπή γνωµοδοτεί εντός
προθεσµίας ηοποίακαθορίζεται σε συνάρτησηµετο βαθµό επεί-
γοντος του θέµατος. Όσον αφορά τις παραλλαγές, η επιτροπήδύναται να γνωµοδοτήσει αιτήσει κράτους µέλους.
Η Επιτροπήδύναται, µεβάση τηγνωµοδότηση αυτή,να ζητάαπό
όλα τα κράτη µέλη στην αγορά των οποίων κυκλοφορεί τοφάρµακο να λάβουν αµέσως προσωρινά µέτρα.
Τα οριστικά µέτρα θεσπίζονται σύµφωνα µε τη διαδικασία του
άρθρου 121, παράγραφος 3.
Άρθρο 108
Οποιαδήποτε τροποποίηση κρίνεται αναγκαία για την
ενηµέρωση των διατάξεων των άρθρων 101 έως 107 προκειµένουνα ληφθούν υπόψη οι επιστηµονικές και τεχνολογικές εξελίξεις,
θεσπίζεται σύµφωνα µε τη διαδικασία του άρθρου 121
παράγραφος 2.
ΤΙΤΛΟΣ X
ΕΙ∆ΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ
ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΑΙΜΑ ΚΑΙ ΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ
Άρθρο 109
Όσον αφορά τη συλλογή και τον έλεγχο του ανθρωπίνου αίµατος
και του πλάσµατος ανθρωπίνου αίµατος, εφαρµόζεται η οδηγία
2002 /98/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου,
της 27ης Ιανουαρίου 2003, για τη θέσπιση προτύπων ποιότηταςκαι ασφάλειας για τη συλλογή, τον έλεγχο, την επεξεργασία,την αποθήκευση και τη διανοµή ανθρωπίνου αίµατος και συστα-τικών του αίµατος και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001 /83/
ΕΚ (
1).
Άρθρο 110
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα αναγκαία µέτρα ώστε να
επιτευχθεί αυτάρκεια της Κοινότητας σε ανθρώπινο αίµα και σεπλάσµα ανθρώπινου αίµατος. Προς το σκοπό αυτό, τα κράτη2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 65
(1)ΕΕ L3 3της 8.2.2003, σ. 30 .▼B
▼M1
▼B
▼B
µέλη ενθαρρύνουν την εθελοντική και µη αµειβόµενη αιµοδοσία
και λαµβάνουν τα αναγκαία µέτρα για την ανάπτυξη τηςπαραγωγής και χρησιµοποίησης των προϊόντων µε βάση το
ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος που προέρ-
χονται από εθελοντικές και µη αµειβόµενες αιµοδοσίες. Τακράτη µέλη ανακοινώνουν στην Επιτροπή τα µέτρα που έλαβαν.
ΤΙΤΛΟΣ XI
ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΡΩΣΕΙΣ
Άρθρο 111
1.Η αρµόδια αρχή του οικείου κράτους µέλους εξασφαλίζει,
µε επανειληµµένες και, εάν απαιτείται, αιφνιδιαστικές επιθεωρή-
σεις, και, ενδεχοµένως, ζητώντας από επίσηµο εργαστήριοελέγχου των φαρµάκων ή από εργαστήριο αναγνωρισµένο για τοσκοπό αυτό τη διενέργεια ελέγχων επί δειγµάτων, την τήρησητων επιταγών του νόµου σχετικά µε τα φάρµακα.
Η αρµόδια αρχή δύναται επίσης να προβαίνει σε αιφνιδιαστικές
επιθεωρήσεις στις εγκαταστάσεις παρασκευαστών δραστικώνουσιών που χρησιµοποιούνται ως πρώτες ύλες για την παρα-
σκευή των φαρµάκων ή στις εγκαταστάσεις των κατόχων αδειών
κυκλοφορίας στην αγορά, όταν υπάρχουν υπόνοιες µη τηρήσεωςτων αρχών και των κατευθυντήριων γραµµών ορθής παρασκευα-στικής πρακτικής που αναφέρονται στο άρθρο 47. Οιεπιθεωρήσεις αυτές µπορούν επίσης να διενεργούνται αιτήσεικράτους µέλους, της Επιτροπής ή του Οργανισµού.
Για να επαληθεύσει τη συµµόρφωση των στοιχείων που υποβάλ-
λονται για την απόκτηση του πιστοποιητικού συµµόρφωσης προς
τις µονογραφίες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας, ο φορέας τυπο-
ποίησης ονοµατολογιών και προτύπων ποιότητας κατά τηνέννοια της Σύµβασης σχετικά µε τη δηµιουργία µιας ευρωπαϊκήςφαρµακοποιίας (
1)(Ευρωπαϊκή ∆ιεύθυνση για την ποιότητα των
φαρµάκων) δύναται να ζητήσει από την Επιτροπή ή τον Οργα-νισµό τη διενέργεια µιας τέτοιας επιθεώρησης, εφόσον η οικεία
πρώτη ύλη αποτελεί αντικείµενο µονογραφίας της Ευρωπαϊκής
Φαρµακοποιίας.
Η αρµόδια αρχή του οικείου κράτους µέλους δύναται να
προβαίνει σε επιθεώρηση παρασκευαστού πρώτων υλών κατόπιναιτήµατος του ίδιου του παρασκευαστού.
Οι επιθεωρήσεις αυτές διενεργούνται από εξουσιοδοτηµένους
εκπροσώπους της αρµόδιας αρχής που είναι εντεταλµένοι:
α) να επιθεωρούν τις εγκαταστάσεις παρασκευής φαρµάκων ή
δραστικών ουσιών που χρησιµοποιούνται ως πρώτες ύλες γιατηνπαρασκευή τωνφαρµάκων και τιςεµπορικές επιχειρήσεις,καθώς και τα εργαστήρια που επιφορτίζονται από τον κάτοχοτης άδειας παρασκευής να πραγµατοποιούν ελέγχους δυνάµει
του άρθρου 20,
β) να λαµβάνουν δείγµατα µεταξύ άλλων, για ανεξάρτητη
ανάλυση από επίσηµο εργαστήριο ελέγχου των φαρµάκων ήαπό εργαστήριο ορισθέν για το σκοπό αυτό από κράτος µέλος,
γ) να λαµβάνουν γνώση όλων των εγγράφων που σχετίζονται µε
το αντικείµενο των επιθεωρήσεων, µε την επιφύλαξη των
ισχυουσών στα κράτη µέλη διατάξεων την 21η Μαΐου 1975,
που περιορίζουν το εν λόγω δικαίωµα όσον αφορά την περι-γραφή του τρόπου παρασκευής,
δ) να επιθεωρούν τις εγκαταστάσεις, τα αρχεία και τα έγγραφα
των κατόχων αδειών κυκλοφορίας ή κάθε επιχείρησης στηνοποία ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας αναθέτει να εκτελεί2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 66
(1)ΕΕ L 158της 25.6.1994, σ. 19.▼M4
▼M4
τις δραστηριότητες που περιγράφονται στον Τίτλο IX,και
ιδίως στα άρθρα 103 και 104.
2.Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν ότι οι παραγωγικές διαδικα-
σίες που χρησιµοποιούνται για την παρασκευή ανοσολογικώνπροϊόντων έχουν κατάλληλα αξιολογηθεί και επιτυγχάνουν τηνοµοιοµορφία των παρτίδων κατά τρόπο συνεχή.
3.Οι υπάλληλοι που αντιπροσωπεύουν την αρµόδια αρχή
υποβάλλουν, µετά από κάθε επιθεώρηση σύµφωνα µε τηνπαράγραφο 1, έκθεση για την τήρηση, εκ µέρους του παραγωγού,των αρχών και των κατευθυντήριων γραµµών ορθής παρασκευα-στικής πρακτικής των φαρµάκων που προβλέπονται στο άρθρο
47 ή, κατά περίπτωση, των απαιτήσεων των άρθρων 101 έως 108.
Το περιεχόµενο της έκθεσης κοινοποιείται στον επιθεωρηθένταπαρασκευαστή ή κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας.
4.Με την επιφύλαξη τυχόν διακανονισµών µεταξύ της
Κοινότητας και τρίτης χώρας, ένα κράτος µέλος, η Επιτροπή ήο Οργανισµός µπορούν να ζητήσουν από ένα παρασκευαστή
εγκατεστηµένο σε τρίτη χώρα να υποβληθεί στην αναφερόµενη
στην παράγραφο 1 επιθεώρηση.
5.Εντός 90 ηµερών µετά την επιθεώρηση που αναφέρεται
στην παράγραφο 1, χορηγείται στον παρασκευαστή πιστοποιη-τικό ορθής παρασκευαστικής πρακτικής, αν η επιθεώρησηκαταλήξει στο συµπέρασµα ότι ο εν λόγω παρασκευαστής τηρεί
τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραµµές ορθής παρασκευα-
στικής πρακτικής που προβλέπονται από την κοινοτικήνοµοθεσία.
Εάν οι επιθεωρήσεις πραγµατοποιούνται στο πλαίσιο της διαδι-
κασίας πιστοποίησης της συµµόρφωσης προς τις µονογραφίεςτης Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας, συντάσσεται πιστοποιητικό.
6.Τα κράτη µέλη καταχωρίζουν τα πιστοποιητικά ορθής παρα-
σκευαστικής πρακτικής τα οποία εκδίδουν σε κοινοτική βάσηδεδοµένων που τηρείται από τον Οργανισµό, εξ ονόµατος τηςΚοινότητας.
7.Αν η επιθεώρηση που αναφέρεται στην παράγραφο 1
συµπεράνει ότι ο παραγωγός δεν τηρεί τις αρχές και τις
κατευθυντήριες γραµµές ορθής παρασκευαστικής πρακτικής που
προβλέπονται από την κοινοτική νοµοθεσία, η πληροφορία αυτήκαταχωρίζεται στην κοινοτική βάση δεδοµένων που προβλέπεταιστην παράγραφο 6.
Άρθρο 112
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε ο
κάτοχος της αδείας κυκλοφορίας και ενδεχοµένως ο κάτοχος
της αδείας παρασκευής να αποδεικνύουν ότι οι έλεγχοι στοφάρµακο ή και στα συστατικά και στα ενδιάµεσα προϊόντα τηςπαρασκευής διεξήχθησαν σύµφωνα µε τις µεθόδους που υιοθε-τήθηκαν για την άδεια κυκλοφορίας, κατ 'εφαρµογή των
διατάξεων του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο η).
Άρθρο 113
Για τους σκοπούς της εφαρµογής του άρθρου 112, τα κράτη µέλη
µπορούν να απαιτήσουν από τους παρασκευαστές ανοσολογικώνφαρµάκων ή φαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµαανθρώπινου αίµατος να υποβάλλουν σε µια αρµόδια αρχή αντί-γραφα όλων των εκθέσεων ελέγχου, υπογεγραµµένων από τοειδικευµένο πρόσωπο σύµφωνα µε το άρθρο 51.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 67
▼B
▼M4
▼B
▼B
Άρθρο 114
1.Όταν το κρίνει αναγκαίο προς το συµφέρον της δηµόσιας
υγείας, οποιοδήποτε κράτος µέλος µπορεί να απαιτήσει από τον
κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας:
—ζώντων εµβολίων,
—ανοσολογικών φαρµάκων τα οποία χρησιµοποιούνται σε
βασικές ανοσοποιητικές δράσεις προορισµένες για µικράπαιδιά ή για άλλες οµάδες που παρουσιάζουν αυξηµένο
κίνδυνο,
—ανοσολογικών φαρµάκων που χρησιµοποιούνται σε ανοσο-
ποιητικά προγράµµατα που αφορούν τον τοµέα της δηµόσιαςυγείας,
—νέων ανοσολογικών φαρµάκων ή φαρµάκων που έχουν παρα-
σκευαστεί µε νέες ή τροποποιηµένες τεχνικές ή αποτελούνκαινοτοµία για ένα συγκεκριµένο παρασκευαστή, κι αυτό γιαµια µεταβατική περίοδο που κανονικά καθορίζεται στην άδεια
κυκλοφορίας του προϊόντος,
να παρέχουν δείγµατα από κάθε παρτίδα του χύδην προϊόντος ή /
και του φαρµάκου προκειµένου να εξεταστούν ►
M4από
επίσηµο εργαστήριο ελέγχου φαρµάκων ή από εργαστήριο πουορίσθηκε προς τούτο από κράτος µέλος ◄,πριν το προϊόν τεθεί
σε κυκλοφορία εκτός εάν, στην περίπτωση παρτίδας που έχει
παρασκευαστεί σε άλλο κράτος µέλος, η αρµόδια αρχή αυτού
του κράτους µέλους έχει ήδη εξετάσει την εν λόγω παρτίδα καιέχει βεβαιώσει ότι είναι σύµφωνη προς τις εγκεκριµένες προδια-γραφές. Τα κράτη µέλη µεριµνούν η εξέταση αυτή ναολοκληρώνεται µέσα σε 60 ηµέρες από την παραλαβή των
δειγµάτων.
2.Όταν, για το συµφέρον της δηµόσιας υγείας, το προβλέπει η
νοµοθεσία ενός κράτους µέλους, οι αρµόδιες αρχές µπορούν ναζητήσουν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ενόςφαρµάκου µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινουαίµατος να υποβάλει στον έλεγχο ►
M4επίσηµου εργαστηρίου
ελέγχου φαρµάκων ή εργαστηρίου που ορίσθηκε προς τούτο από
κράτος µέλος ◄,δείγµατα από κάθε παρτίδα του χύδην
προϊόντος ή /και του φαρµάκου πριν από τη διάθεσή του σε
κυκλοφορία, εκτός εάν οι αρµόδιες αρχές ενός άλλου κράτουςµέλους έχουν ήδη εξετάσει τη συγκεκριµένη παρτίδα και έχουνδηλώσει ότι η εξέταση αυτή θα έχει ολοκληρωθεί εντός εξήντα
ηµερών από την ηµεροµηνία παραλαβής των δειγµάτων.
Άρθρο 115
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα αναγκαία µέτρα ώστε οι διαδι-
κασίες παρασκευής και κάθαρσης οι χρησιµοποιούµενες για τηνπαρασκευή φαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµαανθρώπινου αίµατος να είναι καταλλήλως εγκεκριµένες, εξασφα-λίζουν δε κατά τρόπο συνεχή ότι οι παρτίδες είναι σύµφωνες µε
τις ισχύουσες διατάξεις και, στο µέτρο που αυτό είναι τεχνικά
δυνατόν, την απουσία λοιµογόνων ιών. Προς τούτο ο παρασκευα-στής οφείλει να γνωστοποιεί στις αρµόδιες αρχές τη µέθοδο πουχρησιµοποιεί για τον περιορισµό ή την εξάλειψη των παθογόνωνιών που µπορούν να µεταδοθούν µέσω των φαρµάκων µε βάση το
ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος. Οι αρµόδιες
αρχές µπορούν να υποβάλλουν στον έλεγχο κρατικού εργαστη-ρίου ή εργαστηρίου που έχει οριστεί για το σκοπό αυτό,δείγµατα του χύδην προϊόντος ή /και του φαρµάκου, κατά την
εξέταση της αίτησης που προβλέπεται στο άρθρο 19 ή µετά τηχορήγηση της άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 116
Οι αρµόδιες αρχές των κρατών µελών αναστέλλουν, ανακαλούν,
αποσύρουν ή τροποποιούν µια άδεια κυκλοφορίας, όταν κρίνεταιότι το φάρµακο, υπό κανονικές συνθήκες χρήσης, είναιεπιβλαβές ή ότι η θεραπευτική ενέργεια είναι ανύπαρκτη ή ότι2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 68
▼M4
▼M4
η σχέση κινδύνου /οφέλους υπό κανονικές συνθήκες χρήσης δεν
είναι ευνοϊκή ή ότι το φάρµακο δεν έχει τη δηλωθείσα ποιοτικήκαι ποσοτική σύνθεση. Η θεραπευτική ενέργεια είναι
ανύπαρκτη, όταν κρίνεται ότι το φάρµακο δεν επιτρέπει την
επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσµάτων.
Οµοίως, η άδεια κυκλοφορίας αναστέλλεται, ανακαλείται, αποσύ-
ρεται ή τροποποιείται όταν τα στοιχεία στα οποία στηρίζεται η
αίτηση, όπως προβλέπεται στο άρθρο 8 ή στα άρθρα 10, 10α,10β, 10γ και 11, είναι λανθασµένα ή δεν έχουν τροποποιηθείσύµφωνα µε το άρθρο 23, ή όταν οι έλεγχοι που αναφέρονταιστο άρθρο 112 δεν πραγµατοποιήθηκαν.
Άρθρο 117
1.Με την επιφύλαξη των µέτρων κατ 'άρθρο 116, τα κράτη
µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε να απαγορεύεταιη διάθεση του φαρµάκου και να αποσύρεται το εν λόγω φάρµακοαπό την αγορά όταν κρίνεται ότι:
α) το φάρµακο είναι επιβλαβές υπό κανονικές συνθήκες χρήσης,
ή
β) η θεραπευτική ενέργεια του φαρµάκου είναι ανύπαρκτη, ή
γ) η σχέση κινδύνου /οφέλους δεν είναι ευνοϊκή στις επιτρεπό-
µενες συνθήκες χρήσης, ή
δ) το φάρµακο δεν έχει τη δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική
σύνθεση, ή
ε) οι έλεγχοι στο φάρµακο ή /και στα συστατικά και στα ενδιά-
µεσα προϊόντα της παραγωγής δεν πραγµατοποιήθηκαν ή
όταν µια άλλη απαίτηση ή υποχρέωση σχετική µε τηνχορήγηση της άδειας παρασκευής δεν τηρήθηκε.
2.Η αρµόδια αρχή δύναται να περιορίσει την απαγόρευση της
διαθέσεως και την ανάκληση από την κυκλοφορία σε εκείνο
µόνο το µέρος παραγωγής που αποτελεί αντικείµενο αµφισβητή-
σεως.
Άρθρο 118
1.Η αρµόδια αρχή αναστέλλει ή ανακαλεί την άδεια παρα-
σκευής για µία κατηγορία παρασκευασµάτων ή για το σύνολοαυτών, όταν δεν τηρείται πλέον µία από τις προβλεπόµενες στοάρθρο 41 απαιτήσεις.
2.Η αρµόδια αρχή, εκτός των µέτρων που προβλέπονται στο
άρθρο 117, δύναται είτε να αναστείλει την παραγωγή ή τηνεισαγωγή φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών είτε νααναστείλει ή να ανακαλέσει την άδεια παρασκευής για µία κατη-
γορία παρασκευασµάτων ή για το σύνολο αυτών, σε περίπτωση
µη τηρήσεως των άρθρων 42, 46, 51 και 112.
Άρθρο 119
Οι διατάξεις του παρόντος Τίτλου εφαρµόζονται στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα.
ΤΙΤΛΟΣ XII
ΜΟΝΙΜΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Άρθρο 120
Οι τροποποιήσεις οι οποίες είναι αναγκαίες για την προσαρµογή
του παραρτήµατος Iστην τεχνική πρόοδο θεσπίζονται σύµφωνα
µε τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 69
▼B
▼M4
▼B
▼M4
▼B
▼M4
Άρθρο 121
1.Η Επιτροπή επικουρείται από τη Μόνιµη Επιτροπή
Φαρµάκων για Ανθρώπινη Χρήση, εφεξής καλούµενη «Μόνιµη
Επιτροπή »,για την προσαρµογή στην τεχνική πρόοδο των
οδηγιών που αποβλέπουν στην εξάλειψη των τεχνικών εµποδίωνκατά τις συναλλαγές στον τοµέα των φαρµάκων.
2.Οσάκις γίνεται αναφορά στην παρούσα παράγραφο, εφαρµό-
ζονται τα άρθρα 5 και 7 της απόφασης 1999 /468/ΕΚ, τηρουµένων
των διατάξεων του άρθρου 8 αυτής.
Η προθεσµία που προβλέπεται στο άρθρο 5, παράγραφος 6 της
απόφασης 1999 /468/ΕΚ, ορίζεται σε τρεις µήνες.
3.Οσάκις γίνεται αναφορά στην παρούσα παράγραφο, εφαρµό-
ζονται τα άρθρα 4 και 7 της απόφασης 1999 /468/ΕΚ, τηρουµένων
των διατάξεων του άρθρου 8 της ίδιας απόφασης.
Η περίοδος που προβλέπεται στο άρθρο 4, παράγραφος 3, της
απόφασης 1999 /468/ΕΚ, ορίζεται σε ένα µήνα.
4.Η Μόνιµη Επιτροπή καταρτίζει τον εσωτερικό κανονισµό
της, ο οποίος δηµοσιοποιείται.
ΤΙΤΛΟΣ XIII
ΓΕΝΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ
Άρθρο 122
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε
οι οικείες αρµόδιες αρχές να αλληλοενηµερώνονται κατάλληλαιδίως όσον αφορά την τήρηση των απαιτήσεων που θεσπίζονται
για τις άδειες κατ 'άρθρο 40 και 77, τα πιστοποιητικά κατ 'άρθρο
111, παράγραφος 5, ή την άδεια κυκλοφορίας.
2.Ύστερα από αιτιολογηµένη αίτηση, τα κράτη µέλη γνωστο-
ποιούν πάραυτα στις αρµόδιες αρχές άλλου κράτους µέλους τις
εκθέσεις που αναφέρονται στο άρθρο 111, παράγραφος 3.
3.Τα συµπεράσµατα που συνάγονται βάσει του άρθρου 111,
παράγραφος 1 ισχύουν σε όλη την Κοινότητα.
Ωστόσο, κατ 'εξαίρεση, όταν ένα κράτος µέλος αδυνατεί, για
λόγους δηµόσιας υγείας, να αποδεχθεί τα συµπεράσµατα της
επιθεώρησης κατ 'άρθρο 111, παράγραφος 1, ενηµερώνει πάραυτα
την Επιτροπή και τον Οργανισµό. Ο Οργανισµός ενηµερώνεισχετικά τα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη.
Όταν η Επιτροπή ενηµερωθεί για αυτές τις διαφορές απόψεων,
µπορεί, µετά από διαβούλευση µε τα οικεία κράτη µέλη, να
ζητήσει από τον επιθεωρητή που πραγµατοποίησε την πρώτηεπιθεώρηση να διενεργήσει νέα ·ο εν λόγω επιθεωρητής µπορεί
να συνοδεύεται από δύο άλλους επιθεωρητές προερχόµενους απόκράτη µέλη τα οποία δεν εµπλέκονται στη διάσταση απόψεων.
Άρθρο 123
1.Κάθε κράτος µέλος λαµβάνει όλα τα κατάλληλα µέτρα,
ώστε οι αποφάσεις περί χορηγήσεως αδείας κυκλοφορίας, µη
χορηγήσεως ή ανακλήσεως της αδείας κυκλοφορίας, ακυρώσεωςαποφάσεως, µη χορηγήσεως ή ανακλήσεως της αδείας κυκλοφο-ρίας, απαγορεύσεως της διαθέσεως, ανακλήσεως από τηνκυκλοφορία και οι λόγοι τους να γνωστοποιούνται αµέσως στον
οργανισµό.
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας ενός φαρµάκου είναι
υποχρεωµένος να ενηµερώνει αµέσως τα ενδιαφερόµενα κράτηµέλη για οποιαδήποτε ενέργειά του, που αφορά την αναστολήτης διάθεσης ενός φαρµάκου στην αγορά ή την απόσυρση ενός2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 70
▼B
▼M4
▼B
▼B
φαρµάκου από την αγορά, αναφέροντας τους σχετικούς λόγους,
αν η ενέργεια αυτή αφορά την αποτελεσµατικότητα τουφαρµάκου ή την προστασία της δηµόσιας υγείας. Τα κράτη µέλη
µεριµνούν ώστε οι πληροφορίες αυτές να γνωστοποιούνται στον
οργανισµό.
3.Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν ότι η Παγκόσµια Οργάνωση
Υγείας ενηµερώνεται καταλλήλως και αµέσως για ενέργειες πουεµπίπτουν στις παραγράφους 1 και 2 και οι οποίες µπορούν ναεπηρεάσουν τηνπροστασία τηςδηµόσιας υγείας σε τρίτες χώρες,ενώ αποστέλλεται αντίγραφο στον οργανισµό.
4.Η Επιτροπή δηµοσιεύει κάθε χρόνο πίνακα των απαγορευ-
µένων φαρµάκων στην Κοινότητα.
Άρθρο 124
Τα κράτη µέλη κοινοποιούν αµοιβαίως όλες τις πληροφορίες που
απαιτούνται για τη διασφάλιση της ποιότητας και του αβλαβούςτων οµοιοπαθητικών φαρµάκων που παρασκευάζονται και κυκλο-φορούν στην αγορά στην Κοινότητα, ιδίως δε εκείνες που
αναφέρονται στα άρθρα 122 και 123.
Άρθρο 125
Κάθε απόφαση των αρµόδιων αρχών των κρατών µελών που
αναφέρεται στην παρούσα οδηγία πρέπει να αιτιολογείται
επακριβώς.
Κοινοποιείται στον ενδιαφερόµενο µε την αναφορά των ενδίκων
µέσων που προβλέπονται από την ισχύουσα νοµοθεσία και της
προθεσµίας εντός της οποίας µπορούν να ασκηθούν.
Οι αποφάσεις χορήγησης ή ανάκλησης της άδειας κυκλοφορίας
δηµοσιοποιούνται.
Άρθρο 126
Η άδεια κυκλοφορίας δύναται να µην χορηγηθεί, να ανασταλεί ή
να ανακληθεί µόνον για τους λόγους που απαριθµούνται στην
παρούσα οδηγία.
Κάθε απόφαση αναστολής της παραγωγής ή της εισαγωγής
φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, απαγορεύσεως της διαθέ-
σεως και ανακλήσεως από την κυκλοφορία ενός φαρµάκουδύναται να ληφθεί µόνο για τους λόγους που απαριθµούνται σταάρθρα 117 και 118.
Άρθρο 126α
1.Ελλείψει άδειας κυκλοφορίας ή εκκρεµούσης αίτησης για
φάρµακο που έχει εγκριθεί σε άλλο κράτος µέλος σύµφωνα µετην παρούσα οδηγία, ένα κράτος µέλος µπορεί, εφόσον δικαιολο-γείται για λόγους δηµόσιας υγείας, να επιτρέπει τη διάθεση τουεν λόγω φαρµάκου στην αγορά.
2.Όταν ένα κράτοςµέλοςκάνει χρήση αυτής τηςδυνατότητας,
λαµβάνει τα αναγκαία µέτρα για να εξασφαλίσει ότι πληρούνται
οι απαιτήσεις της παρούσας οδηγίας, ιδίως αυτές που αναφέ-
ρονται στους Τίτλους V, VI, VIII, IX και XI.
3.Το κράτος µέλος, προτού χορηγήσει αυτή την άδεια:
α) κοινοποιεί στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας στο κράτος
µέλος στο οποίο επιτρέπεται το συγκεκριµένο φάρµακο τηνπρόταση να δοθεί άδεια δυνάµει του παρόντος άρθρου για τοσυγκεκριµένο προϊόν, και
β) ζητεί από την αρµόδια αρχή αυτού του κράτους να χορηγήσει
αντίγραφο της έκθεσης αξιολόγησης που αναφέρεται στο2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 71
▼M4
▼B
▼M4
▼M4
άρθρο 21, παράγραφος 4, καθώς και της άδειας κυκλοφορίας
που ισχύει για το συγκεκριµένο φάρµακο.
4.Η Επιτροπή τηρεί δηµοσίως προσπελάσιµο µητρώο των
φαρµάκων τα οποία έχουν εγκριθεί δυνάµει της παραγράφου 1.
Τα κράτη µέλη κοινοποιούν στην Επιτροπή τα φάρµακα για ταοποία έχει χορηγηθεί άδεια ή για τα οποία έχει παύσει να ισχύειη άδεια δυνάµει της παραγράφου 1, καθώς και το όνοµα ή τηνεταιρική ονοµασία και τη µόνιµη διεύθυνση του κατόχου τηςάδειας κυκλοφορίας. Η Επιτροπή τροποποιεί το µητρώο των
φαρµάκων αναλόγως και το δηµοσιεύει στην ιστοσελίδα της.
5.Εντός 30 Απριλίου 2008, η Επιτροπή υποβάλλει στο Ευρω-
παϊκό Κοινοβούλιο και στο Συµβούλιο έκθεση σχετικά µε τηνεφαρµογή της παρούσας διάταξης ενόψει της πρότασης ενδεχό-µενων τροποποιήσεων.
Άρθρο 126β
Για τη διασφάλιση ανεξαρτησίας και διαφάνειας, τα κράτη µέλη
διασφαλίζουν ότι οι υπάλληλοι της αρµόδιας για την έκδοση των
αδειών αρχής, οι εισηγητές και οι πραγµατογνώµονες που ασχο-
λούνται µε την έγκριση και τον έλεγχο των φαρµάκων δεν έχουνκανένα οικονοµικό ή άλλο συµφέρον στη φαρµακευτική βιοµη-χανία που θα επηρέαζε την αµεροληψία τους. Τα πρόσωπα αυτάπροβαίνουν κάθε χρόνο σε δήλωση των οικονοµικών τους συµφε-
ρόντων.
Επιπλέον, τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε η αρµόδια αρχή να
καθιστά δηµοσίως προσπελάσιµο τον εσωτερικό της κανονισµόκαι εκείνον των επιτροπών της, την ηµερήσια διάταξη των συνε-δριάσεών της, τα πρακτικά των συνεδριάσεών της, συνοδευόµενααπό τις ληφθείσες αποφάσεις, τις λεπτοµέρειες των ψηφοφοριών
και τις επεξηγήσεις ψήφου, συµπεριλαµβανοµένων των θέσεων
της µειοψηφίας.
Άρθρο 127
1.Μετά από αίτηση του παρασκευαστή, του εξαγωγέα ή των
αρχών τρίτης χώρας εισαγωγής, τα κράτη µέλη πιστοποιούν ότιο παρασκευαστής των φαρµάκων είναι κάτοχος της άδειας παρα-
σκευής. Κατά την έκδοση των σχετικών πιστοποιητικών τα
κράτη µέλη τηρούν τους ακόλουθους όρους:
α) λαµβάνουν υπόψη τις ισχύουσες διοικητικές διατάξεις της
Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας ·
β) παρέχουν στα φάρµακα που προορίζονται για εξαγωγή και
έχουν ήδη λάβει άδεια στο έδαφός τους τη συνοπτική περι-
γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, όπως έχειεγκριθεί σύµφωνα µε το άρθρο 21.
2.Όταν ο παρασκευαστής δεν είναι κάτοχος άδειας κυκλοφο-
ρίας υποβάλλει στις αρχές που είναι αρµόδιες για την έκδοσητου πιστοποιητικού που αναφέρεται στην παράγραφο 1 δήλωση
στην οποία εξηγεί τους λόγους για τους οποίους δεν διαθέτει
άδεια κυκλοφορίας.
Άρθρο 127α
Όταν ένα φάρµακο πρόκειται να εγκριθεί σύµφωνα µε τον κανο-
νισµό (ΕΚ) αριθ. 726/2004και στη γνώµη της Επιστηµονικής
Επιτροπής αναφέρονται όροι ή περιορισµοί σχετικά µε την
ασφαλή και αποτελεσµατική χρησιµοποίηση του φαρµάκου,
όπως προβλέπεται στο άρθρο 9, παράγραφος 4, στοιχείο γ) τουκανονισµού αυτού, εκδίδεται µε τη διαδικασία των άρθρων 33και 34 της παρούσας οδηγίας απόφαση απευθυνόµενη στα κράτηµέλη σχετικά µε την εφαρµογή των εν λόγω όρων ή περιορι-σµών.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 72
▼B
▼M4
▼M4
Άρθρο 127β
Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν ότι υπάρχουν τα κατάλληλα συστή-
µατα αποκοµιδής για αχρησιµοποίητα φάρµακα και φάρµακα των
οποίων έχει παρέλθει η ηµεροµηνία λήξης
ΤΙΤΛΟΣ XIV
ΤΕΛΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ
Άρθρο 128
Οι οδηγίες 65 /65/ΕΟΚ, 75 /318/ΕΟΚ, 75 /319/ΕΟΚ, 89 /342/ΕΟΚ,
89/343/ΕΟΚ, 89 /381/ΕΟΚ, 92 /25/ΕΟΚ, 92 /26/ΕΟΚ, 92 /27/ΕΟΚ,
92/28/ΕΟΚ και 92 /73/ΕΟΚ, όπως τροποποιήθηκαν από τις
οδηγίες που παρατίθενται στο παράρτηµα II,µέρος Α, καταρ-
γούνται, υπό την επιφύλαξη των υποχρεώσεων των κρατώνµελών σχετικά µε τις προθεσµίες µεταφοράς στο εθνικό δίκαιοπου παρατίθενται στο παράρτηµα ΙΙ, µέρος Β.
Ο αναφορέςστιςκαταργούµενες οδηγίεςεννοούνται ωςαναφορές
στην παρούσα οδηγία και διαβάζονται σύµφωνα µε τον πίνακα
αντιστοιχίας που εµφαίνεται στο παράρτηµα III.
Άρθρο 129
Η παρούσα οδηγία αρχίζει να ισχύει την εικοστή ηµέρα άπο τη
δηµοσιεύσή της στην Επίσηµη Εφηµερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινο-
τήτων .
Άρθρο 130
Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη µέλη.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 73
▼B
▼M2
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι
ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ, ΤΟΞΙΚΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΡΟ∆ΙΑΓΡΑΦΕΣ ΚΑΙ
ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΣΤΟΝ ΤΟΜΕΑ ΤΩΝ ∆ΟΚΙΜΩΝ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ
ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ
ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ
Εισαγωγή και γενικές αρχές ........................................................
Μέρος Ι: Απαιτήσεις για τον τυποποιηµένο φάκελο άδειας κυκλοφορίας ................
1. Ενότητα 1: ∆ιοικητικές πληροφορίες ......................................
1.1. Πίνακας περιεχοµένων ...................................................
1.2. Έντυπο αίτησης .........................................................
1.3. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σήµανση και φύλλο οδηγιών ..
1.3.1. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος .............................
1.3.2. Σήµανση και φύλλο οδηγιών ..............................................
1.3.3. Μακέτες και δείγµατα ...................................................
1.3.4. Περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος που έχουν ήδη εγκριθεί στα
κράτη µέλη .............................................................
1.4. Πληροφορίες σχετικά µε τους εµπειρογνώµονες ............................
1.5. Ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων ......................
1.6. Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων ...................................
2. Ενότητα 2: Περιλήψεις ..................................................
2.1. Γενικός πίνακας περιεχοµένων ............................................
2.2. Εισαγωγή ...............................................................
2.3. Γενική περίληψη ποιότητας ..............................................
2.4. Μη κλινική επισκόπηση .................................................
2.5. Κλινική επισκόπηση ....................................................
2.6. Μη κλινική περίληψη ...................................................
2.7. Κλινική περίληψη .......................................................
3. Ενότητα 3: Χηµικές, φαρµακευτικές και βιολογικές πληροφορίες για φαρµα-
κευτικά προϊόντα που περιέχουν χηµικές ή /και βιολογικές δραστικές ουσίες ..
3.1. Μορφότυπος και παρουσίαση .............................................
3.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις ...............................
3.2.1. ∆ραστική( -ές) ουσία( -ες) .................................................
3.2.1.1. Γενικές πληροφορίες και πληροφόρηση σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις
πρώτες ύλες .............................................................
3.2.1.2. ∆ιεργασία παρασκευής της δραστικής ουσίας ...............................
3.2.1.3. Χαρακτηρισµός της δραστικής ουσίας .....................................
3.2.1.4. Έλεγχος της δραστικής ουσίας ...........................................
3.2.1.5. Πρότυπα ή υλικά αναφοράς ...............................................
3.2.1.6. Περιέκτης και σύστηµα κλεισίµατος της δραστικής ουσίας ..................
3.2.1.7. Σταθερότητα της δραστικής ουσίας ........................................
3.2.2. Τελικό φαρµακευτικό προϊόν .............................................
3.2.2.1. Περιγραφή και σύνθεση του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος ...............
3.2.2.2. Φαρµακευτική ανάπτυξη .................................................
3.2.2.3. ∆ιεργασία παρασκευής του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος ................
3.2.2.4. Έλεγχος των εκδόχων ...................................................
3.2.2.5. Έλεγχος του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος .............................
3.2.2.6. Πρότυπα ή υλικά αναφοράς ...............................................
3.2.2.7. Περιέκτης και κλείσιµο του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος ...............
3.2.2.8. Σταθερότητα του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος .........................
4. Ενότητα 4: Μη κλινικές εκθέσεις .........................................2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 74
▼M2
4.1. Μορφότυπος και παρουσίαση .............................................
4.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις ...............................
4.2.1. Φαρµακολογία ..........................................................
4.2.2. Φαρµακοκινητική .......................................................
4.2.3. T οξικολογία ............................................................
5. Ενότητα 5: Εκθέσεις κλινικών µελετών ....................................
5.1. Μορφότυπος και παρουσίαση .............................................
5.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις ...............................
5.2.1. Εκθέσεις βιοφαρµακευτικών µελετών ......................................
5.2.2. Εκθέσεις µελετών σχετικά µε φαρµακοκινητική µε χρήση ανθρώπινων βιοϋ-
λικών ..................................................................
5.2.3. Εκθέσεις φαρµακοκινητικών µελετών σε ανθρώπους ........................
5.2.4. Εκθέσεις φαρµακοδυναµικών µελετών σε ανθρώπους ........................
5.2.5. Εκθέσεις των µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας ..................
5.2.5.1. Εκθέσεις των ελεγχοµένων κλινικών µελετών των σχετικών µε την υποστηριζό-
µενη ένδειξη ............................................................
5.2.5.2. Εκθέσεις µελετών για µη ελεγχόµενες κλινικές µελέτες, εκθέσεις αναλύσεων
δεδοµένων από περισσότερες από µια µελέτες και άλλες εκθέσεις κλινικών
µελετών ................................................................
5.2.6. Εκθέσεις για την εµπειρία µετά την κυκλοφορία ............................
5.2.7. Έντυπα περιπτωσιολογικών εκθέσεων και κατάλογοι των επιµέρους ασθενών ..
Μέρος ΙΙ: Ειδικοί φάκελοι άδειας κυκλοφορίας —και ειδικές απαιτήσεις ...............
1. Καθιερωµένη ιατρική χρήση .............................................
2. Ουσιαστικά παρεµφερή φαρµακευτικά προϊόντα ............................
3. Συµπληρωµατικά δεδοµένα που απαιτούνται σε ειδικές περιπτώσεις ...........
4. Παρεµφερή βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα .............................
5. Φαρµακευτικά προϊόντα πάγιου συνδυασµού ................................
6. Τεκµηρίωση για εφαρµογές σε εξαιρετικές περιστάσεις .....................
7. Μικτές αιτήσεις άδειας κυκλοφορίας ......................................
Μέρος ΙΙΙ: Εξειδικευµένα φαρµακευτικά προϊόντα ....................................
1. Βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα ........................................
1.1. Φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσµα .......................
1.2. Εµβόλια ................................................................
2. Ραδιοφάρµακα και πρόδροµες ουσίες ......................................
2.1. Ραδιοφάρµακα ...........................................................
2.2. Πρόδροµες ουσίες ραδιοφαρµάκων για σκοπούς ραδιοσήµανσης ..............
3. Οµοιοπαθητικά φαρµακευτικά προϊόντα ....................................
4. Φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα ...........................................
5. Ορφανά φαρµακευτικά προϊόντα ..........................................
Μέρος Ι V:Προηγµένα θεραπευτικά φαρµακευτικά προϊόντα ...........................
1. Φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας (ανθρώπινα και ξενογονιδιακά) .
1.1. Ποικιλοµορφία των φαρµακευτικών προϊόντων γονιδιακής θεραπείας .........
1.2. Ειδικές απαιτήσεις όσον αφορά την Ενότητα 3 .............................
2. Φαρµακευτικά προϊόντα θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων (ανθρώπινων και
ξενογονιδιακών) .........................................................2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 75
▼M2
3. Ειδικές απαιτήσεις για τα φαρµακευτικά προϊόντα για γονιδιακή θεραπεία και
θεραπεία δια σωµατικών κυττάρων (ανθρώπινων και ξενογονιδιακών) όσον
αφορά τις ενότητες 4και 5 ...............................................
3.1. Ενότητα 4 ..............................................................
3.2. Ενότητα 5 ..............................................................
3.2.1. Φαρµακολογικές µελέτες και µελέτες αποτελεσµατικότητας σε ανθρώπους ....
3.2.2. Ασφάλεια ...............................................................
4. Ειδική δήλωση για φαρµακευτικά προϊόντα ξενοµεταµόσχευσης ..............2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 76
▼M2
Εισαγωγή και γενικές αρχές
(1)Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που συνοδεύουν µια
αίτηση άδειας κυκλοφορίας δυνάµει των άρθρων 8και 10 (1)
υποβάλλονται σύµφωνα µε τις απαιτήσεις που ορίζονται στο
παρόν παράρτηµα και πρέπει να ακολουθούν τις οδηγίες που
εξέδωσε η Επιτροπή µε τους Κανόνες που διέπουν τα φαρµα-
κευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, τόµος 2Β,
σηµείωση για τους αιτούντες, ιατρικά προϊόντα για ανθρώπινη
χρήση, παρουσίαση και περιεχόµενο του φακέλου, Κοινό
Τεχνικό Έγγραφο (ΚΤΕ).
(2)Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα πρέπει να παρουσιά-
ζονται σε πέντε Ενότητες: η Ενότητα 1παρέχει διοικητικά
δεδοµένα ειδικά για την Ευρωπαϊκή Κοινότητα ·η Ενότητα 2
παρέχει ποιοτικές, µη κλινικές και κλινικές συνόψεις, η
Ενότητα 3παρέχει χηµικές, φαρµακευτικές και βιολογικές
πληροφορίες, η Ενότητα 4παρέχει µη κλινικές εκθέσεις και η
Ενότητα 5παρέχει εκθέσεις κλινικών µελετών. Η παρουσίαση
αυτή αποτελεί εφαρµογή ενός κοινού µορφοτύπου για όλες τις
περιφέρειες Ι CH (1)(Ευρωπαϊκή Κοινότητα, Ηνωµένες Πολιτείες
Αµερικής, Ιαπωνία). Αυτές οι πέντε Ενότητες πρέπει αυστηρά να
συµφωνούν µε τον µορφότυπο, το περιεχόµενο και το σύστηµα
αρίθµησης που παρουσιάζεται λεπτοµερώς στον τόµο 2Β της
σηµείωσης για τους αιτούντες που αναφέρεται παραπάνω.
(3)Η παρουσίαση ΚΤΕ της Ευρωπαϊκής Κοινότητας ισχύει για
όλους τους τύπους αίτησης κυκλοφορίας ασχέτως της διαδικασίας
που θα εφαρµοστεί (δηλαδή κεντρική, αµοιβαία αναγνώριση ή
εθνική) και του αν βασίζονται σε πλήρη ή συντοµευµένη αίτηση.
Ισχύει επίσης για όλους τους τύπους προϊόντων όπου περιλαµβά-
νονται οι νέες χηµικές ουσίες ( NCE),τα ραδιοφαρµακευτικά
προϊόντα, τα παράγωγα πλάσµατος, τα εµβόλια, τα φυτικά φαρµα-
κευτικά προϊόντα, κ.λπ.
(4)Όταν καταρτίζουν το φάκελο για την αίτηση άδειας κυκλοφορίας,
οι ενδιαφερόµενοι θα πρέπει επίσης να λαµβάνουν υπόψη τις
επιστηµονικές κατευθυντήριες γραµµές που αφορούν την
ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα των
ιατρικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση που έχουν εκδοθεί
από την Επιτροπή Φαρµακευτικών Ιδιοσκευασµάτων ( CPMP)και
έχουν εκδοθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισµό Αξιολόγησης των
Φαρµακευτικών Προϊόντων ( EMEA)και τις λοιπές κοινοτικές
κατευθυντήριες γραµµές τις σχετικές µε τα φαρµακευτικά
προϊόντα που έχει εκδώσει η Επιτροπή στους διάφορους τόµους
των κανόνων που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα στην Ευρω-
παϊκή Κοινότητα.
(5)Όσον αφορά το τµήµα του φακέλου που αφορά την ποιότητα
(χηµική, φαρµακευτική και βιολογική), ισχύουν όλες οι µονογρα-
φίες περιλαµβανοµένων των γενικών µονογραφιών και τα γενικά
κεφάλαια της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας.
(6)Η διεργασία παραγωγής πρέπει να είναι σύµφωνη µε τις απαιτή-
σεις της οδηγίας 91 /356/EΟΚ της Επιτροπής σχετικά µε τον
καθορισµό των αρχών και των κατευθυντηρίων γραµµών που
αφορούν τους κανόνες καλής παρασκευής (ΚΚΠ) φαρµάκων που
προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (2)και µε τις αρχές και τις
κατευθυντήριες γραµµές για τους ΚΚΠ, που έχει εκδώσει η
Επιτροπή στους κανόνες που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα
στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, Τόµος 4.
(7)Όλες οι πληροφορίες, που αφορούν την αξιολόγηση του σχετικού
φαρµακευτικού προϊόντος, πρέπει να περιλαµβάνονται στην
αίτηση, είτε είναι ευνοϊκές για το προϊόν είτε όχι. Θα πρέπει,
ιδιαιτέρως, να παρέχονται όλες οι σχετικές πληροφορίες για
οποιαδήποτε ηµιτελή ή διακοπείσα τοξικοφαρµακολογική
κλινική δοκιµή ή δοκιµασία σχετικά µε το φαρµακευτικό προϊόν
ή/και ολοκληρωθείσες δοκιµές που αφορούν θεραπευτικές ενδεί-
ξεις οι οποίες δεν καλύπτονται από την αίτηση.
(8)Όλες οι κλινικές δοκιµές, που έχουν διεξαχθεί στην Ευρωπαϊκή
Κοινότητα, πρέπει να είναι σύµφωνες µε τις απαιτήσεις της
οδηγίας 2001 /20/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 77
(1)∆ιεθνής διάσκεψη για την εναρµόνιση των τεχνικών προδιαγραφών για την
καταχώριση φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση.
(2)ΕΕ L 193της 17.7.1991, σ. 30.
▼M2
και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελών όσον αφορά την
εφαρµογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές δοκιµές
φαρµάκων προοριζοµένων για τον άνθρωπο (1).Για να ληφθούν
υπόψη κατά την αξιολόγηση µιας αίτησης, οι κλινικές δοκιµές
που έχουν διεξαχθεί στο εξωτερικό της Ευρωπαϊκής Κοινότητας
και αφορούν φαρµακευτικά προϊόντα που προορίζονται για χρήση
στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα πρέπει να σχεδιάζονται και να εφαρ-
µόζονται, και να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τις
καλυπτόµενες ορθές κλινικές πρακτικές και ηθικές αρχές, µε
βάση αρχές οι οποίες θα είναι ισοδύναµες µε τις διατάξεις της
οδηγίας 2001 /20/ΕΚ. Πρέπει να διεξάγονται σύµφωνα µε τις
ηθικές αρχές που αντικατοπτρίζονται, για παράδειγµα, στη
δήλωση του Η elsinki.
(9)Οι µη κλινικές (τοξικοφαρµακολογικές) µελέτες πρέπει να εκπο-
νούνται σύµφωνα µε τις διατάξεις που αφορούν την ορθή
εργαστηριακή πρακτική που ορίζονται στις οδηγίες 87 /18/EΟΚ
του Συµβουλίου για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονι-
στικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά µε την εφαρµογή των
αρχών ορθής εργαστηριακής πρακτικής και τον έλεγχο της εφαρ-
µογής τους κατά τις δοκιµές των χηµικών ουσιών (2)και 88 /320/
ΕΟΚ του Συµβουλίου για την επιθεώρηση και τον έλεγχο της
Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής (ΟΕΠ) (3).
(10)Τα κράτη µέλη πρέπει επίσης να διασφαλίζουν ότι όλες οι
δοκιµές σε ζώα διεξάγονται σύµφωνα µε την οδηγία 86 /609/ΕΟΚ
του Συµβουλίου της 24ης Νοεµβρίου 1986 για την προσέγγιση
των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των
κρατών µελών σχετικά µε την προστασία των ζώων που χρησιµο-
ποιούνται για πειραµατικούς και άλλους επιστηµονικούς
σκοπούς.
(11)Για να παρακολουθείται η αξιολόγηση οφελών /κινδύνων, τυχόν
νέες πληροφορίες που δεν περιλαµβάνονται στην αρχική αίτηση
και όλες οι πληροφορίες σχετικά µε τη φαρµοκοεπαγρύπνηση
πρέπει να υποβάλλονται στην αρµόδια αρχή. Μετά τη χορήγηση
της άδειας κυκλοφορίας, οποιαδήποτε µεταβολή των δεδοµένων
που περιέχονται στον φάκελο πρέπει να υποβάλλεται στις αρµό-
διες αρχές σύµφωνα µε τις απαιτήσεις των κανονισµών (ΕΚ)
αριθ. 1084/2003 (4)και (ΕΚ) αριθ. 1085/2003 (5)της Επιτροπής ή,
κατά περίπτωση, σύµφωνα µε τις εθνικές διατάξεις, καθώς και
τις απαιτήσεις του τύπου 9της έκδοσης της Επιτροπής Κανόνες
που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα .
Το παρόν παράρτηµα διαιρείται σε τέσσερα διαφορετικά µέρη:
—Το µέρος Ι περιγράφει τον µορφότυπο της αίτησης, την
περίληψη των χαρακτηριστικών των προϊόντων, τη σήµανση,
τις απαιτήσεις σχετικά µε το φύλλο οδηγιών και την παρου-
σίαση για τις τυποποιηµένες αιτήσεις (Ενότητες 1έως 5).
—Το µέρος ΙΙ προβλέπει µια παρέκκλιση για «Ειδικές αιτή-
σεις »,δηλαδή καθιερωµένη φαρµακευτική χρήση, ουσιαστικά
παρεµφερή προϊόντα, σταθερούς συνδυασµούς, παρεµφερή
βιολογικά προϊόντα, εξαιρετικές περιστάσεις και µικτές αιτή-
σεις (κατά ένα µέρος βιβλιογραφικές και κατά ένα µέρος ίδιες
µελέτες).
—Το µέρος ΙΙΙ καλύπτει τις «Εξιδικευµένες απαιτήσεις
αίτησης »για βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα (κύριο αρχείο
πλάσµατος ·κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου), ραδιοφαρµα-
κευτικά, οµοιοπαθητικά φαρµακευτικά προϊόντα, φυτικά
φαρµακευτικά προϊόντα και ορφανά φαρµακευτικά προϊόντα.
—Το µέρος Ι Vκαλύπτει τα «προηγµένα θεραπευτικά φαρµα-
κευτικά προϊόντα »και αφορά τις ειδικές απαιτήσεις για
φαρµακευτικά προϊόντα για γονιδιακές θεραπείες (χρησιµο-
ποιώντας ανθρώπινο αυτόλογο ή αλλογονιδιακό σύστηµα, ή
ξενογονιδιακό σύστηµα) και φαρµακευτικά προϊόντα για
κυτταρική θεραπεία τόσο ανθρώπινης όσο και ζωικής
προέλευσης και φαρµακευτικά προϊόντα για ξενογονιδιακές
µεταµοσχεύσεις.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 78
(1)ΕΕ L 121της 1.5.2001, σ. 34.
(2)ΕΕ L1 5της 17.1.1987, σ. 29.
(3)ΕΕ L 145της 11.6.1988, σ. 35.
(4)Βλέπε την σελίδα 1 της παρούσας Εφηµερίδας.
(5)Βλέπε την σελίδα 24 της παρούσας Εφηµερίδας.
▼M2
ΜΕΡΟΣΙ
ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΤΥΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΦΑΚΕΛΟ Α∆ΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
1.ΕΝΟΤΗΤΑ 1: ∆ΙΟΙΚΗΤΙΚΕΣΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
1.1.Πίνακας περιεχοµένων
Πρέπει να υποβληθεί περιεκτικός πίνακας περιεχοµένων των
Ενοτήτων 1έως 5του φακέλου που υποβάλλεται για αίτηση
άδειας κυκλοφορίας.
1.2.Έντυπο αίτησης
Το φαρµακευτικό προϊόν, που αποτελεί αντικείµενο της αίτησης,
πρέπει να ταυτοποιείται µε την ονοµασία του και την ονοµασία
της δραστικής ουσίας (των δραστικών ουσιών), όπως και η
φαρµακευτική µορφή, η οδός χορήγησης, η ισχύς και η τελική
παρουσίαση, περιλαµβανόµενης της συσκευασίας.
Πρέπει να παρέχεται το όνοµα και η διεύθυνση του αιτούντος,
καθώς και το όνοµα και η διεύθυνση των κατασκευαστών των
χώρων που υπεισέρχονται στα διάφορα στάδια της παρασκευής
(όπου περιλαµβάνονται ο παραγωγός του τελικού προϊόντος και
ο (οι) παραγωγός(οί) της δραστικής ουσίας (των δραστικών
ουσιών)), και, αν χρειάζεται, το όνοµα και η διεύθυνση του
εισαγωγέα.
Ο αιτών πρέπει να διευκρινίζει τον τύπο της αίτησης και να
αναφέρει εάν παρέχονται επίσης δείγµατα και ποια.
Στα διοικητικά δεδοµένα πρέπει να επισυνάπτονται αντίγραφα
της άδειας παραγωγής όπως ορίζεται στο άρθρο 40,καθώς και
κατάλογος των χωρών στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια, αντί-
γραφα όλων των περιλήψεων των χαρακτηριστικών των
προϊόντων σύµφωνα µε το άρθρο 11όπως έχουν εγκριθεί από τα
κράτη µέλη και κατάλογος των χωρών στις οποίες έχει υποβλ-
ηθεί αίτηση.
Όπως αναφέρεται στο έντυπο αίτησης, οι αιτούντες πρέπει να
υποβάλλουν µεταξύ άλλων, πληροφορίες για το φαρµακευτικό
προϊόν που αποτελεί αντικείµενο της αίτησης, την νοµική βάση
για την αίτηση, τον προτεινόµενο κάτοχο της άδειας κυκλοφο-
ρίας και παραγωγό(ούς), πληροφορίες για το καθεστώς του
ορφανού φαρµακευτικού προϊόντος, επιστηµονικές συµβουλές
και παιδιατρικό πρόγραµµα ανάπτυξης.
1.3.Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σήµανση και
φύλλο οδηγιών
1.3.1.Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος
Ο αιτών πρέπει να υποβάλει περίληψη των χαρακτηριστικών του
προϊόντος, σύµφωνα µε το άρθρο 11.
1.3.2.Σήµανση και φύλλο οδηγιών
Πρέπει να υποβληθεί ένα προτεινόµενο κείµενο για τις ετικέτες
της άµεσης και της εξωτερικής συσκευασίας καθώς και για το
φύλλο οδηγιών. Αυτά πρέπει να είναι σύµφωνα µε όλα τα υποχ-
ρεωτικά στοιχεία που παρατίθενται στο κεφάλαιο Vσχετικά µε
τη σήµανση φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση
(άρθρο 63)και για το φύλλο οδηγιών (Άρθρο 59).
1.3.3.Μακέτες και δείγµατα
Ο αιτών πρέπει να υποβάλει δείγµατα ή /και µακέτες της άµεσης
και της εξωτερικής συσκευασίας, των ετικετών και των φύλλων
οδηγιών για το σχετικό φαρµακευτικό προϊόν.
1.3.4.Περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος που έχουν ήδη
εγκριθεί στα κράτη µέλη
Στα διοικητικά δεδοµένα του έντυπου αίτησης πρέπει να επισυνά-
πτονται αντίγραφα όλων των περιλήψεων των χαρακτηριστικών
του προϊόντος σύµφωνα µε τα άρθρα 11και 21όπως έχουν
εγκριθεί από τα κράτη µέλη, αν ισχύει αυτό, και κατάλογος των
χωρών στις οποίες έχει υποβληθεί αίτηση.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 79
▼M2
1.4.Πληροφορίες σχετικά µε τους εµπειρογνώµονες
Σύµφωνα µε το άρθρο 12 (2) οι εµπειρογνώµονες πρέπει να
υποβάλουν αναλυτικές εκθέσεις των παρατηρήσεών τους σχετικά
µε τα έγγραφα και πληροφοριακά στοιχεία που απαρτίζουν το
φάκελο άδειας κυκλοφορίας και ιδιαιτέρως για τις Ενότητες 3, 4
και 5(χηµική, φαρµακευτική και βιολογική τεκµηρίωση, µη
κλινική τεκµηρίωση και κλινική τεκµηρίωση, αντιστοίχως).
Απαιτείται από τους εµπειρογνώµονες να αντιµετωπίσουν τα
κρίσιµης σηµασίας σηµεία τα σχετικά µε την ποιότητα του
φαρµακευτικού προϊόντος και των ερευνών που διενεργήθηκαν
σε ζώα και ανθρώπους και να παρουσιάσουν όλα τα σχετικά δεδο-
µένα για αξιολόγηση.
Οι απαιτήσειςαυτές θα καλύπτονταιµε την υποβολή µιας γενικής
περίληψης ποιότητας, µιας µη κλινικής επισκόπησης (δεδοµένα
από µελέτες σε ζώα) και µιας κλινικής επισκόπησης που θα
βρίσκεται στην Ενότητα 2του φακέλου αίτησης για άδεια κυκλο-
φορίας. Στην Ενότητα 1πρέπει να περιλαµβάνεται µια δήλωση
υπογεγραµµένη από τους εµπειρογνώµονες που θα συνοδεύεται
από σύντοµες πληροφορίες των εκπαιδευτικών τους προσόντων,
της κατάρτισης και της επαγγελµατικής εµπειρίας τους. Οι εµπει-
ρογνώµονες πρέπει να έχουν κατάλληλα τεχνικά ή
επαγγελµατικά προσόντα. Πρέπει να δηλώνεται η επαγγελµατική
σχέση του εµπειρογνώµονα µε τον αιτούντα.
1.5.Ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων
Οι ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων καλύ-
πτονται στο Μέρος ΙΙ του παρόντος παραρτήµατος.
1.6.Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων
Όταν χρειάζεται, οι αιτήσεις για άδεια κυκλοφορίας πρέπει να
περιλαµβάνουν µια επισκόπηση της αξιολόγησης κινδύνων όπου
θα αξιολογούνται οι πιθανοίκίνδυνοι για το περιβάλλονλόγω της
χρήσης ή /και της διάθεσης του φαρµακευτικού προϊόντος και να
διατυπώνουν προτάσεις για κατάλληλη σήµανση. Πρέπει να
καλύπτονται οι περιβαλλοντικοί κίνδυνοι που συνδέονται µε την
ελευθέρωση φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν ή αποτε-
λούνται από ΓΤΟ (Γενετικώς Τροποποιηµένους Οργανισµούς)
υπό την έννοια του άρθρου 2της οδηγίας 2001 /18/ΕΚ του Ευρω-
παϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου, της 12ης Μαρτίου
2001, για τη σκόπιµη ελευθέρωση γενετικώς τροποποιηµένων
οργανισµών στο περιβάλλον και την κατάργηση της οδηγίας 90 /
220/ΕΟΚ (1).
Οι πληροφορίες οι σχετικές µε τους κινδύνους για το περιβάλλον
πρέπει να εµφανίζονται ως παράρτηµα της Ενότητας 1.
Οι πληροφορίες πρέπει να παρουσιάζονται σύµφωνα µε τις διατά-
ξεις της οδηγίας 2001 /18/ΕΚ, λαµβάνοντας υπόψη τυχόν έγγραφα
καθοδήγησης που έχει εκδώσει η Επιτροπή στο πλαίσιο της
εφαρµογής της προαναφερθείσης οδηγίας.
Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαµβάνουν τα εξής:
—µια εισαγωγή ·
—ένα αντίγραφο τυχόν έγγραφης συναίνεσης για τη σκόπιµη
ελευθέρωση των ΓΤΟ στο περιβάλλον για σκοπούς έρευνας
και ανάπτυξης σύµφωνα µε το Μέρος Bτης οδηγίας 2001 /18/
ΕΚ ·
—τις πληροφορίες που ζητούνται στα παραρτήµατα IIέως IVτης
οδηγίας 2001 /18/ΕΚ, περιλαµβανοµένων των µεθόδων ανίχ-
νευσης και ταυτοποίησης καθώς και του µοναδικού κώδικα
του ΓΤΟ, συν τυχόν πρόσθετες κυκλοφορίες για τον ΓΤΟ ή
το προϊόν που έχουν σηµασία για την αξιολόγηση του
κινδύνου για το περιβάλλον ·
—µια έκθεση αξιολόγησης περιβαλλοντικών κινδύνων (ΑΠΚ)
συνταχθείσα βάσει των πληροφοριών που ορίζονται στα
Παραρτήµατα IIIκαι IVτης οδηγίας 2001 /18/ΕΚ και σύµφωνα
µε το Παράρτηµα IIτης οδηγίας 2001 /18/ΕΚ ·
—λαµβάνοντας υπόψη τις παραπάνω πληροφορίες και την ΑΠΚ,
ένα συµπέρασµα που θα προτείνει µια κατάλληλη στρατηγική
διαχείρισης κινδύνων που θα περιλαµβάνει, όσον αφορά τον2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 80
(1)ΕΕ L 106της 17.4.2001, σ. 1.
▼M2
εν λόγω ΓΤΟ και το εν λόγω προϊόν, ένα σχέδιο παρακο-
λούθησης µετά την κυκλοφορία στην αγορά και την
επισήµανση τυχόν ειδικών πληροφοριακών στοιχείων που
πρέπει να εµφανίζονται στην Περίληψη Χαρακτηριστικών
του Προϊόντος, τη σήµανση και το φύλλο οδηγιών ·
—κατάλληλα µέτρα για την πληροφόρηση του κοινού.
Πρέπει να περιλαµβάνεται ηµεροµηνία και υπογραφή του
συντάκτη, πληροφορίες για την εκπαίδευση, την κατάρτιση και
την επαγγελµατική εµπειρία του συντάκτη, και δήλωση της
σχέσης του συντάκτη µε τον αιτούντα.
2.ΕΝΟΤΗΤΑ 2: ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ
Η Ενότητα αυτή σκοπό έχει να συνοψίσει τα χηµικά, φαρµα-
κευτικά και βιολογικά δεδοµένα, τα µη κλινικά δεδοµένα και τα
κλινικά δεδοµένα που παρουσιάζονται στις Ενότητες 3, 4και 5
του φακέλου για άδεια κυκλοφορίας, και να παρουσιάσει τις
εκθέσεις /επισκοπήσεις που περιγράφονται στο άρθρο 12της
παρούσας οδηγίας.
Πρέπει να καλύπτονται και να αναλύονται τα κρίσιµα σηµεία.
Πρέπει να παρέχονται πραγµατολογικές περιλήψεις που θα περι-
λαµβάνουν στοιχεία µε την µορφή πίνακα. Οι εκθέσεις αυτές
πρέπει να παρέχουν παραποµπές σε πίνακες ή στις πληροφορίες
που περιέχονται στην κύρια τεκµηρίωση που παρουσιάζεται στην
Ενότητα 3(χηµική, φαρµακευτική και βιολογική τεκµηρίωση),
στην Ενότητα 4(µη κλινική τεκµηρίωση) και στην Ενότητα 5
(κλινική τεκµηρίωση).
Οι πληροφορίες που περιέχονται στην Ενότητα 2πρέπει να
παρουσιάζονται σύµφωνα µε τη µορφή, το περιεχόµενο και το
σύστηµα αρίθµησης που ορίζονται στον τόµο 2της σηµείωσης
για την υποβολή αίτησης. Οι επισκοπήσεις και οι περιλήψεις
πρέπει να είναι σύµφωνες µε τις βασικές αρχές και απαιτήσεις
που ορίζονται παρακάτω:
2.1.Γενικός πίνακας περιεχοµένων
Η Ενότητα 2 πρέπει να περιέχει πίνακα περιεχοµένων της
επιστηµονικής τεκµηρίωσης που υποβάλλεται στις Ενότητες 2
έως 5.
2.2.Εισαγωγή
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τη φαρµακολογική
κλάση, τον τρόπο δράσης και την προτεινόµενη κλινική χρήση
του φαρµακευτικού προϊόντος για το οποίο ζητείται άδεια κυκλο-
φορίας.
2.3.Γενική περίληψη ποιότητας
Στη γενική περίληψη ποιότητας πρέπει να περιλαµβάνεται µια
ανασκόπηση των πληροφοριών των σχετικών µε τα χηµικά, τα
φαρµακευτικά και τα βιολογικά δεδοµένα.
Θα πρέπει να δίνεται έµφαση σε βασικές κρίσιµες παραµέτρους
και ζητήµατα που αφορούν θέµατα ποιότητας, και θα πρέπει να
αιτιολογούνται οι περιπτώσεις όπου δεν ακολουθούνται οι
σχετικές κατευθυντήριες γραµµές. Το έγγραφο αυτό πρέπει να
ακολουθεί το πεδίο κάλυψης και το σχήµα των αντίστοιχων
αναλυτικών δεδοµένων που παρουσιάζονται στην Ενότητα 3.
2.4.Μη κλινική επισκόπηση
Θα απαιτείται µια ολοκληρωµένη και κριτική αξιολόγηση της µη
κλινικής αξιολόγησης του φαρµακευτικού προϊόντος σε ζώα in
vitro.Πρέπει να περιλαµβάνεται η εξέταση και η αξιολόγηση
της στρατηγικής δοκιµών και της παρέκκλισης από τις σχετικές
κατευθυντήριες γραµµές.
Με εξαίρεση τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει να
περιλαµβάνεται µια αξιολόγηση των προσµίξεων και των
προϊόντων διάσπασης, καθώς και τα δυνητικά φαρµακολογικά
και τοξικολογικά αποτελέσµατά τους. Πρέπει να εξετάζονται οι
συνέπειες τυχόν διαφορών στη χειροµορφία, στη χηµική µορφή
και τα χαρακτηριστικά των προσµίξεων µεταξύ της ένωσης που
χρησιµοποιήθηκε στις µη κλινικές µελέτες και του προϊόντος
που θα κυκλοφορήσει στην αγορά.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 81
▼M2
Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει να αξιολογείται
η συγκρισιµότητα του υλικού που χρησιµοποιείται σε µη
κλινικές µελέτες, κλινικές µελέτες, και το φαρµακευτικό προϊόν.
Τυχόν νέα έκδοχα θα πρέπει να αποτελούν αντικείµενο ειδικής
αξιολόγησης ασφαλείας.
Πρέπει να ορίζονται τα χαρακτηριστικά του φαρµακευτικού
προϊόντος, όπως εµφανίζονται από τις µη κλινικές µελέτες, και
να εξετάζονται οι συνέπειες των ευρηµάτων για την ασφάλεια
του φαρµακευτικού προϊόντος για την προβλεπόµενη κλινική
χρήση σε ανθρώπους.
2.5.Κλινική επισκόπηση
Η κλινική επισκόπηση σκοπό έχει να παρουσιάσει µια κριτική
ανάλυση των κλινικών δεδοµένων που περιλαµβάνονται στην
κλινική περίληψη και στην Ενότητα 5.Πρέπει να παρουσιάζεται
η προσέγγιση στην κλινική ανάπτυξη του φαρµακευτικού
προϊόντος, όπου θα περιλαµβάνεται ο σχεδιασµός των κριτικών
µελετών, οι αποφάσεις που σχετίζονται µε τις µελέτες και οι
επιπτώσεις των µελετών.
Πρέπει να παρουσιάζεται µια σύντοµη κλινική επισκόπηση των
κλινικών ευρηµάτων, όπου θα περιλαµβάνονται οι σηµαντικοί
περιορισµοί καθώς και µια αξιολόγηση των οφελών και των
κινδύνων µε βάση τα συµπεράσµατα των κλινικών µελετών. Απαι-
τείται η ερµηνεία του τρόπου µε τον οποίο τα ευρήµατα όσον
αφορά την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια υποστηρίζουν
την προτεινόµενη δόση και τις ενδείξεις του στόχου και απαι-
τείται επίσης αξιολόγηση του πως θα βελτιστοποιήσει τα οφέλη
και θα διαχειριστεί τους κινδύνους η περίληψη των χαρακτηρι-
στικών του προϊόντος και οι λοιπές προσεγγίσεις.
Πρέπει να εξηγείται η αποτελεσµατικότητα ή τα ζητήµατα ασφα-
λείας που ανέκυψαν κατά την ανάπτυξη καθώς και τα ζητήµατα
που δεν έχουν επιλυθεί.
2.6.Μη κλινική περίληψη
Πρέπει να παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα των φαρµακολο-
γικών, φαρµακοκινητικών και τοξικολογικών µελετών που
διενεργήθηκαν σε ζώα in vitro,ως πραγµατολογικές γραπτές και
πινακοποιηµένες περιλήψεις, µε την ακόλουθη σειρά:
—Εισαγωγή
—Φαρµακολογική γραπτή περίληψη
—Φαρµακολογική πινακοποιηµένη περίληψη
—Φαρµακοκινητική γραπτή περίληψη
—Φαρµακοκινητική πινακοποιηµένη περίληψη
—Τοξικολογική γραπτή περίληψη
—Τοξικολογική πινακοποιηµένη περίληψη.
2.7.Κλινική περίληψη
Πρέπει να παρουσιάζεται µια αναλυτική, πραγµατολογική
περίληψη των κλινικών πληροφοριών σχετικά µε το φαρµακολο-
γικό προϊόν που περιλαµβάνονται στην Ενότητα 5.Αυτή πρέπει
να περιλαµβάνει τα αποτελέσµατα όλων των βιοφαρµακευτικώνµελετών, των κλινικών φαρµακολογικών µελετών, και των
κλινικών µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας. Απαι-
τείται µια σύνοψη των επιµέρους µελετών.
Οι περιληπτικές κλινικές πληροφορίες πρέπει να παρουσιάζονται
µε την ακόλουθη σειρά:
—Περίληψη των βιοφαρµακευτικών και συναφών αναλυτικών
µεθόδων
—Περίληψη των κλινικών φαρµακολογικών µελετών
—Περίληψη της κλινικής αποτελεσµατικότητας
—Περίληψη της κλινικής ασφαλείας
—Συνόψεις των επιµέρους µελετών2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 82
▼M2
3.ΕΝΟΤΗΤΑ 3: ΧΗΜΙΚΕΣ, ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟ-
ΓΙΚΕΣΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΧΗΜΙΚΕΣΉ /ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ
∆ΡΑΣΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ
3.1.Μορφότυπος και παρουσίαση
Το γενικό περίγραµµα της Ενότητας 3 είναι ως εξής:
—Πίνακας περιεχοµένων
—Σώµα δεδοµένων
—∆ραστική ουσία
Γενικές πληροφορίες
—Ονοµατολογία
—∆οµή
—Γενικές ιδιότητες
Παρασκευή—Παρασκευαστής( -ες)
—Περιγραφή της διεργασίας παρασκευής και των
ελέγχων της διεργασίας
—Έλεγχος υλικών
—Έλεγχοι κρίσιµων βαθµίδων και ενδιαµέσων
—Επικύρωση ή /και αξιολόγηση διεργασίας
—Ανάπτυξη διεργασίας παρασκευής
Χαρακτηρισµός—∆ιευκρίνιση δοµής και άλλων χαρακτηριστικών
—Προσµίξεις
Έλεγχος δραστικής ουσίας—Προδιαγραφή
—Αναλυτικές διαδικασίες
—Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών
—Αναλύσεις παρτίδων
—Αιτιολόγηση της προδιαγραφής
Πρότυπα ή υλικά αναφοράςΣύστηµα κλεισίµατος περιέκτηΣταθερότητα—Περίληψη σταθερότητας και συµπεράσµατα
—Πρωτόκολλο σταθερότητας και δέσµευση σταθε-
ρότητας µετά την έγκριση
—∆εδοµένα σταθερότητας
—Τελικό φαρµακευτικό προϊόν
Περιγραφή και σύνθεση του φαρµακευτικού
προϊόντος
Φαρµακολογική ανάπτυξη—Συστατικά του φαρµακευτικού προϊόντος
—∆ραστική ουσία
—Έκδοχα
—Φαρµακευτικό προϊόν
—Ανάπτυξη τύπου
—Περίσσειες
—Φυσικοχηµικές και βιολογικές ιδιότητες
—Ανάπτυξη διεργασίας παρασκευής
—Σύστηµα κλεισίµατος περιέκτη
—Μικροβιολογικά χαρακτηριστικά
—Συµβατότητα
Παρασκευή—Παρασκευαστής( -ες)
—Τύπος παρτίδας
—Περιγραφή της διεργασίας παρασκευής και των
ελέγχων της διεργασίας
—Έλεγχοι κρίσιµων βαθµίδων και ενδιαµέσων
—Επικύρωση ή /και αξιολόγηση της διεργασίας2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 83
▼M2
Έλεγχος εκδόχων
—Προδιαγραφές
—Αναλυτικές διαδικασίες
—Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών
—Αιτιολόγηση προδιαγραφών
—Έκδοχα ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης
—Νέα έκδοχα
Έλεγχος του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος
—Προδιαγραφή( -ες)
—Αναλυτικές διαδικασίες
—Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών
—Αναλύσεις παρτίδων
—Χαρακτηρισµός προσµίξεων
—Αιτιολόγηση προδιαγραφής( -ων)
Πρότυπα ή υλικά αναφοράς
Σύστηµα κλεισίµατος περιέκτη
Σταθερότητα
—Περίληψη σταθερότητας και συµπέρασµα
—Πρωτόκολλο σταθερότητας και δέσµευση σταθε-
ρότητας µετά την έγκριση
—∆εδοµένα σταθερότητας
—Παραρτήµατα
—Εγκαταστάσεις και εξοπλισµός (µόνο βιολογικά φαρµα-
κευτικά προϊόντα)
—Αξιολόγηση ασφαλείας έναντι αυτοφυών παραγόντων
—Έκδοχα
—Συµπληρωµατικές πληροφορίες της Ευρωπαϊκής Κοινότητας
—Πρόγραµµα επικύρωσης διεργασίας για το φαρµακευ-
τικό προϊόν
—Ιατρική συσκευή
—Πιστοποιητικό( -ά) καταλληλότητας
—Φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν ή χρησιµο-
ποιούν κατά τη διεργασία παρασκευής υλικά ζωικής ή /
και ανθρώπινης προέλευσης (διαδικασία ΜΣΕ)
—Βιβλιογραφικές παραποµπές
3.2.Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις
(1)Τα χηµικά, φαρµακευτικά και βιολογικά δεδοµένα που θα
παρέχονται πρέπει να περιλαµβάνουν, για τις δραστικές
ουσίες και για το τελικό φαρµακευτικό προϊόν, όλες τις
σχετικές πληροφορίες όσον αφορά τα εξής: ανάπτυξη, διερ-
γασία παρασκευής, χαρακτηρισµό και ιδιότητες, ενέργειες
και απαιτήσεις ποιοτικού ελέγχου, σταθερότητα καθώς και
µια περιγραφή της σύνθεσης και παρουσίαση του τελικού
φαρµακευτικού προϊόντος.
(2)Πρέπει να παρέχονται δύο κύρια σύνολα πληροφοριών, που
θα αφορούν τις δραστικές ουσίες και το τελικό φαρµακευ-
τικό προϊόν, αντιστοίχως.
(3)Η παρούσα Ενότητα θα παρέχει επιπλέον αναλυτικές πληρο-
φορίες σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες που
χρησιµοποιούνται στις πράξεις παρασκευής των δραστικών
ουσιών και τα έκδοχα που ενσωµατώνονται στη σύνθεση
του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος.
(4)Όλες οι διαδικασίες και οι µέθοδοι που χρησιµοποιούνται
για την παρασκευή και τον έλεγχο της δραστικής ουσίας
και του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει να
περιγράφονται µε αρκετή λεπτοµέρεια έτσι ώστε να είναι
δυνατή η επανάληψή τους σε δοκιµές ελέγχου, που θα
διενεργούνται όταν το ζητήσει η αρµόδια αρχή. Όλες οι
διαδικασίες δοκιµών πρέπει να αντιστοιχούν µε την
κατάσταση της σύγχρονης επιστηµονικής προόδου και
πρέπει να είναι επικυρωµένες. Πρέπει να παρέχονται τα
αποτελέσµατα των µελετών επικύρωσης. Στην περίπτωση
των διαδικασιών δοκιµών που περιλαµβάνονται στην Ευρω-
παϊκή Φαρµακοποιία, η περιγραφή αυτή πρέπει να2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 84
▼M2
αντικαθίσταται από την κατάλληλη λεπτοµερή παραποµπή
στη µονογραφία ( -ες) και το γενικό κεφάλαιο( -α).
(5)Οι µονογραφίες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας πρέπει να
ισχύουν για όλες τις ουσίες που εµφανίζονται σε αυτήν.
Όσον αφορά άλλες ουσίες, κάθε κράτος µέλος πρέπει να
απαιτεί την τήρηση της εθνικής του φαρµακοποιίας.
Εν τούτοις, όταν ένα υλικό της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας
ή της φαρµακοποιίας ενός κράτους µέλους έχει παρασκευα-
στεί µε µια µέθοδο που ενδέχεται να αφήνει προσµίξεις που
δεν ελέγχονται στη µονογραφία της φαρµακοποιίας, αυτές οι
προσµίξεις πρέπει να δηλώνονται και πρέπει να περιγρά-
φεται µια κατάλληλη διαδικασία δοκιµών. Σε περιπτώσεις
όπου µία προδιαγραφή που περιέχεται σε µια µονογραφία
της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας ή της εθνικής φαρµακο-
ποιίας ενός κράτους µέλους ενδέχεται να είναι ανεπαρκής
για να διασφαλίσει την ποιότητα της ουσίας, οι αρµόδιες
αρχές δύνανται να ζητήσουν πιο κατάλληλες προδιαγραφές
από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας. Οι αρµόδιες αρχές
πληροφορούν τις αρχές που είναι υπεύθυνες για την εν λόγω
φαρµακοποιία. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχει
στις αρχές της εν λόγω φαρµακοποιίας λεπτοµερείς πληρο-
φορίες σχετικά µε την φερόµενη ως ανεπάρκεια και τις
πρόσθετες προδιαγραφές που εφαρµόστηκαν.
Στην περίπτωση αναλυτικών διαδικασιών που περιλαµβά-
νονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία, η περιγραφή αυτή
πρέπει να αντικαθίσταται σε κάθε σχετικό τµήµα από την
κατάλληλη λεπτοµερή παραποµπή στην µονογραφία( -ες) και
το γενικό κεφάλαιο( -α).
(6)Σε περίπτωση που τα αρχικά υλικά και οι πρώτες ύλες, οι
δραστικές ουσίες ή τα έκδοχα δεν περιγράφονται ούτε στην
Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία ούτε στη φαρµακοποιία ενός
κράτους µέλους, µπορεί να γίνει αποδεκτή η συµµόρφωση
µε τη µονογραφία της φαρµακοποιίας µιας τρίτης χώρας.
Στις περιπτώσεις αυτές, ο αιτών πρέπει να υποβάλει αντί-
γραφο της µονογραφίας που θα συνοδεύεται από την
επικύρωση των αναλυτικών διαδικασιών που περιέχονται
στη µονογραφία και από µετάφραση, όπου χρειάζεται.
(7)Όταν η δραστική ουσία ή /και µια πρώτη ύλη ή ένα αρχικό
υλικό ή έκδοχο(α) αποτελούν αντικείµενο µιας µονογραφίας
τηςΕυρωπαϊκήςΦαρµακοποιίας,ο αιτώνµπορεί να υποβάλει
αίτηση για πιστοποιητικό καταλληλότητας, το οποίο, όταν
θα χορηγηθεί από την Ευρωπαϊκή ∆ιεύθυνση για την
Ποιότητα των Φαρµάκων, πρέπει να υποβληθεί στο σχετικό
τµήµα της παρούσας Ενότητας. Αυτά τα πιστοποιητικά
καταλληλότητας της µονογραφίας της Ευρωπαϊκής Φαρµα-
κοποιίας θεωρούνται ότι αντικαθιστούν τα σχετικά
δεδοµένα των αντίστοιχων τµηµάτων που περιγράφονται
στην παρούσα Ενότητα. Ο παρασκευαστής παρέχει στον
αιτούντα γραπτή διαβεβαίωση ότι η παραγωγική διαδικασία
δεν τροποποιήθηκε από τότε που χορηγήθηκε το πιστοποιη-
τικό καταλληλότητας εκ µέρους της Ευρωπαϊκής ∆ιεύθυνσης
για την Ποιότητα των Φαρµακευτικών Ουσιών.
(8)Για µια κατάλληλα ορισµένη δραστική ουσία, ο παρασκευα-
στής της δραστικής ουσίας ή ο αιτών µπορεί να µεριµνήσει
για την υποβολή των παρακάτω
(i)αναλυτική περιγραφή της διεργασίας παρασκευής,
(ii)ποιοτικό έλεγχο κατά τη διάρκεια της παρασκευής, και
(iii)επικύρωση της διεργασίας
σε ένα ξεχωριστό έγγραφο απευθείας στις αρµόδιες αρχές
από τον παρασκευαστή της δραστικής ουσίας ως Κύριο
Αρχείο ∆ραστικής Ουσίας.
Στην περίπτωση αυτή, ο παρασκευαστής θα πρέπει εν
τούτοις να διαθέσει στον αιτούντα όλα τα δεδοµένα, που
µπορεί να είναι απαραίτητα για να αναλάβει αυτός την
ευθύνη για το φαρµακευτικό προϊόν. Ο παρασκευαστής
πρέπει να επιβεβαιώσει γραπτώς στον αιτούντα ότι θα διασ-
φαλίσει τη συνέπεια από την µια παρτίδα στην άλλη και δεν
θα τροποποιήσει την διεργασία παρασκευής ή τις προδια-
γραφές χωρίς να πληροφορήσει τον αιτούντα. Τα έγγραφα
και τα πληροφοριακά στοιχεία που υποστηρίζουν την αίτηση
για µια τέτοια µεταβολή πρέπει να υποβληθούν στις αρµό-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 85
▼M2
διες αρχές ·αυτά τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία
παρέχονται επίσης στον αιτούντα όταν αφορούν το ανοικτό
µέρος του κυρίου αρχείου.
(9)Ειδικά µέτρα σχετικά µε την πρόληψη της Μετάδοσης
ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών (υλικά που προέρ-
χονται από µηρυκαστικά): σε κάθε βαθµίδα της διεργασίας
παρασκευής,οαιτώνπρέπεινα τεκµηριώσειτησυµµόρφωση
των υλικών που χρησιµοποιούνται µε το Καθοδηγητικό
Σηµείωµα για την Ελαχιστοποίηση των ΚινδύνωνΜετάδοσης Παραγόντων Ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλο-
παθειών µέσω Φαρµακευτικών Προϊόντων και τις
ενηµερωµένες εκδόσεις του, που δηµοσιεύει η Επιτροπή
στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Η
απόδειξη της συµµόρφωσης µε το προαναφερθέν Καθοδηγη-
τικό Σηµείωµα πραγµατοποιείται είτε, κατά προτίµηση, µε
την υποβολή πιστοποιητικού καταλληλότητας στη σχετική
µονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας που χορη-
γήθηκε από την Ευρωπαϊκή ∆ιεύθυνση για την Ποιότητα
των Φαρµάκων είτε µε την παροχή επιστηµονικών δεδο-
µένων που τεκµηριώνουν τη συµµόρφωση αυτή.
(10)Για τους αυτοφυείς παράγοντες, πρέπει να παρέχονται
πληροφορίες που αξιολογούν τον κίνδυνο όσον αφορά τη
δυνητική µόλυνση από αυτοφυείς παράγοντες, ιούς ή όχι,
όπως ορίζονται στις γενικές κατευθυντήριες γραµµές καθώς
και στη σχετική γενική µονογραφία και το σχετικό γενικό
κεφάλαιο της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας.
(11)Τυχόν ειδικές συσκευές και εξοπλισµός, που µπορεί να
χρησιµοποιούνται σε οποιαδήποτε βαθµίδα της διεργασίας
παρασκευής και των πράξεων ελέγχου του φαρµακευτικού
προϊόντος, πρέπει να περιγράφονται µε επαρκείς λεπτοµέ-
ρειες.
(12)Όταν ισχύει και εάν χρειάζεται, πρέπει να παρέχεται ένα
σήµα ΕΚ που απαιτείται από την κοινοτική νοµοθεσία για
τις ιατρικές συσκευές.
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα επιλε-
γµένα στοιχεία.
3.2.1.∆ραστική( -ες) ουσία( -ες)
3.2.1.1.Γενικές πληροφορίες και πληροφόρηση σχετικά µε τα
αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες
α) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε την ονοµατο-
λογία της δραστικής ουσίας, όπου θα περιλαµβάνεται η
συνιστώµενη Κοινή ∆ιεθνής Ονοµασία (Κ∆Ο /ΙΝΝ), η
ονοµασία στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία εάν υπάρχει, η
χηµική ονοµασία.
Πρέπει να παρέχεται ο δοµικός τύπος, όπου θα περιλαµβά-
νεται η σχετική και η απόλυτη στερεοχηµεία, ο µοριακός
τύπος, και η σχετική µοριακή µάζα. Για τα βιολογικά φαρµα-
κευτικά προϊόντα, εάν ισχύει, θα πρέπει να παρέχεται η
σχηµατική ακολουθία αµινοξέων και η σχετική µοριακή µάζα.
Πρέπει να παρέχεται κατάλογος των φυσικοχηµικών και των
λοιπών σχετικών ιδιοτήτων της δραστικής ουσίας, όπου περι-
λαµβάνεται η βιολογική δραστηριότητα για τα βιολογικά
φαρµακευτικά προϊόντα.
β) Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, αρχικό υλικό
σηµαίνει όλα τα υλικά από τα οποία παρασκευάζεται ή
εξάγεται η δραστική ουσία.
Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, ο όρος «αρχικά
υλικά »µπορεί να σηµαίνει οποιαδήποτε ουσία βιολογικής
προέλευσης όπως οι µικροοργανισµοί, τα όργανα και οι ιστοί
φυτικής ή ζωικής προέλευσης, τα κύτταρα ή τα υγρά (όπου
περιλαµβάνεται το αίµα ή το πλάσµα) ανθρώπινης ή ζωικής
προέλευσης, και βιοτεχνολογικές κυτταρικές κατασκευές
(υποστρώµατα κυττάρων, ανασυνδυαζόµενα ή όχι, περιλαµβα-
νοµένων των πρωτογενών κυττάρων).
Ένα βιολογικό φαρµακευτικό προϊόν είναι ένα προϊόν του
οποίου η δραστική ουσία είναι µια βιολογική ουσία. Μια
βιολογική ουσία είναι µια ουσία που παράγεται ή εξάγεται
από µια βιολογική πηγή και η οποία, για το χαρακτηρισµό
της και τον προσδιορισµό της ποιότητάς της, χρειάζεται έναν
συνδυασµό φυσικο -χηµικο -βιολογικών δοκιµών, καθώς και τη2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 86
▼M2
διεργασία παραγωγής και τον έλεγχό της. Τα παρακάτω
θεωρούνται βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα: ανοσολογικά
φαρµακευτικά προϊόντα και φαρµακευτικά προϊόντα που
προέρχονται από ανθρώπινο αίµα και ανθρώπινο πλάσµα
όπως ορίζονται στις παραγράφους (4)και (10)του Άρθρου 1,
αντιστοίχως ·τα φαρµακευτικά προϊόντα που εµπίπτουν στο
πεδίο εφαρµογής του Μέρους Aτου παραρτήµατος του κανονι-
σµού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93·τα φαρµακευτικά προϊόντα
προηγµένων θεραπειών όπως ορίζονται στο Μέρος IVτου
παρόντος παραρτήµατος.
Οποιεσδήποτε άλλες ουσίες χρησιµοποιούνται για την παρα-
σκευή ή την εξαγωγή της δραστικής ουσίας αλλά από τα
οποία δεν εξάγεται άµεσα αυτή η δραστική ουσία, όπως αντι-δραστήρια, υποστρώµατα καλλιέργειας, ορός εµβρύων
βοοειδών, πρόσθετα και αποσβεστήρες που χρησιµοποιούνται
στη χρωµατογραφία, κ.λπ., λέγονται πρώτες ύλες.
3.2.1.2.∆ιεργασία παρασκευής της δραστικής ουσίας
α) Η περιγραφή της διεργασίας παρασκευής της δραστικής
ουσίας αντιπροσωπεύει τη δέσµευση του αιτούντος για την
παρασκευή της δραστικής ουσίας. Πρέπει να παρέχονται
κατάλληλες πληροφορίες όπως ορίζεται στις κατευθυντήριες
γραµµές τις εκδοθείσες από τον Οργανισµό για να περιγρά-
φεται ικανοποιητικά η διεργασία παρασκευής και οι έλεγχοι
της διεργασίας.
β) Πρέπει να παρατίθενται όλα τα υλικά που απαιτούνται για να
παρασκευαστεί η δραστική ουσία, επισηµαίνοντας σε πιο
σηµείο της διεργασίας χρησιµοποιείται το κάθε υλικό.
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για την ποιότητα και
τον έλεγχο των υλικών αυτών. Πρέπει να παρέχονται πληρο-
φορίες που θα τεκµηριώνουν ότι τα υλικά καλύπτουν τα
σχετικά πρότυπα για την προβλεπόµενη χρήση.
Πρέπει να παρατίθενται οι πρώτες ύλες και να τεκµηριώνεται
επίσης η ποιότητα και οι έλεγχοί τους.
Πρέπει να παρέχεται η επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη
του κάθε παρασκευαστή, περιλαµβανοµένων των υπερ-
γολάβων, καθώς και κάθε προτεινόµενος χώρος παραγωγής
ή εγκατάσταση που θα συµµετέχει στην παρασκευή και στις
δοκιµές.
γ) Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, ισχύουν οι
ακόλουθες πρόσθετες απαιτήσεις.
Πρέπει να περιγράφεται και να τεκµηριώνεται η προέλευση
και το ιστορικό των αρχικών υλικών.
Όσον αφορά τα ειδικά µέτρα σχετικά µε την πρόληψη της
Μετάδοσης ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών, ο αιτών
πρέπει να τεκµηριώσει ότι η δραστική ουσία συµµορφώνεται
µε το Καθοδηγητικό Σηµείωµα για την Ελαχιστοποίηση των
Κινδύνων ΜετάδοσηςΠαραγόντωνΖωικών Σπογγωδών Εγκε-
φαλοπαθειών µέσω Φαρµακευτικών Προϊόντων και τις
ενηµερωµένες εκδόσεις του, που δηµοσιεύει η Επιτροπή
στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.
Όταν χρησιµοποιούνται τράπεζες κυττάρων, πρέπει να
αποδεικνύεται ότι τα χαρακτηριστικά των κυττάρων παρέ-
µειναν αµετάβλητα στο επίπεδο διέλευσης που
χρησιµοποιείται για την παραγωγή και πέρα από αυτό.
Τα υλικά σπερµάτων, οι τράπεζες κυττάρων, οι δεξαµενές
ορού ή πλάσµατος και τα λοιπά υλικά βιολογικής
προέλευσης και, όποτε αυτό είναι δυνατόν, τα υλικά από τα
οποία προέρχονται τα υλικά αυτά πρέπει να δοκιµάζονται
όσον αφορά την ύπαρξη αυτοφυών παραγόντων.
Εάν η παρουσία δυνητικά παθογόνων αυτοφυών παραγόντων
είναι αναπόφευκτη, το αντίστοιχο υλικό πρέπει να χρησιµο-
ποιείται µόνο όταν η περαιτέρω επεξεργασία εξασφαλίζει
την εξάλειψη ή /και αδρανοποίησή τους, και αυτό πρέπει να
επικυρώνεται.
Όταν είναι δυνατόν, η παραγωγή εµβολίων πρέπει να βασί-
ζεται σε ένα σύστηµα παρτίδων σπερµάτων και σε
καθιερωµένες τράπεζες κυττάρων. Για εµβόλια βακτηρίων
και ιών, τα χαρακτηριστικά του µολυσµατικού παράγοντα
πρέπει να επιδεικνύονται στο σπέρµα. Επιπλέον, για τα
ζωντανά εµβόλια, η σταθερότητα των χαρακτηριστικών
απόσβεσης πρέπει να επιδεικνύεται στο σπέρµα ·εάν η2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 87
▼M2
απόδειξη αυτή δεν είναι επαρκής, τα χαρακτηριστικά
απόσβεσης πρέπει επίσης να επιδεικνύονται στο στάδιο της
παραγωγής.
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από ανθρώ-
πινο αίµα ή πλάσµα, η προέλευση και τα κριτήρια καθώς
και η διαδικασία συλλογής, µεταφοράς και αποθήκευσης του
αρχικού υλικού πρέπει να περιγράφεται και να τεκµηριώ-
νεται σύµφωνα µε τις διατάξεις που ορίζονται στο µέρος ΙΙΙ
του παρόντος παραρτήµατος.
Πρέπει να περιγράφονται οι εγκαταστάσεις και ο εξοπλισµός
παρασκευής.
δ) Πρέπει να παρέχονται, κατά περίπτωση, οι δοκιµές και τα
κριτήρια αποδοχής που εφαρµόστηκαν στην κάθε κρίσιµη
βαθµίδα, πληροφορίες για την ποιότητα και τον έλεγχο των
ενδιαµέσων και µελέτες επικύρωσης ή /και αξιολόγησης της
διεργασίας.
ε) Αν η παρουσία δυνητικά παθογόνων αυτοφυών παραγόντων
είναι αναπόφευκτη, το αντίστοιχο υλικό πρέπει να χρησιµο-
ποιείται µόνο όταν η περαιτέρω επεξεργασία εξασφαλίζει
την εξάλειψη ή /και αδρανοποίησή τους και αυτό πρέπει να
επικυρώνεται στο τµήµα που αφορά την αξιολόγηση ασφα-
λείας έναντι των ιών.
στ) Πρέπει να παρέχεται µια περιγραφή και εξέταση των σηµαν-
τικών µεταβολών που έγιναν στη διεργασία παρασκευής κατά
τη διάρκεια της ανάπτυξης ή /και της παρασκευής στον τόπο
παρασκευής της δραστικής ουσίας.
3.2.1.3.Χαρακτηρισµός της δραστικής ουσίας
Πρέπει να παρέχονται δεδοµένα που παρουσιάζουν τη δοµή και
άλλα χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας.
Πρέπει να παρέχεται επιβεβαίωση της δοµής της δραστικής
ουσίας µε βάση οποιεσδήποτε φυσικοχηµικές ή /και ανοσοχη-
µικές ή /και βιολογικές µεθόδους καθώς και πληροφορίες
σχετικά µε τις προσµίξεις.
3.2.1.4.Έλεγχος της δραστικής ουσίας
Πρέπει να παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τις
προδιαγραφές που χρησιµοποιούνται για τακτικούς ελέγχους της
δραστικής ουσίας, αιτιολόγηση για την επιλογή αυτών των
προδιαγραφών, µέθοδοι ανάλυσης και η επικύρωσή τους.
Πρέπει παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα του ελέγχου που
διενεργείται σε επιµέρους παρτίδες που έχουν παραχθεί κατά τη
διάρκεια της ανάπτυξης.
3.2.1.5.Πρότυπα ή υλικά αναφοράς
Πρέπει να επισηµαίνονται και να περιγράφονται λεπτοµερώς τα
παρασκευάσµατα και τα πρότυπα αναφοράς. Όπου χρειάζεται,
πρέπει να χρησιµοποιείται χηµικό και βιολογικό υλικό αναφοράς
της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας.
3.2.1.6.Περιέκτης και σύστηµα κλεισίµατος της δραστικής
ουσίας
Πρέπει να παρέχεται µια περιγραφή του περιέκτη και του συστή-
µατος κλεισίµατος, καθώς και οι προδιαγραφές τους.
3.2.1.7.Σταθερότητα της δραστικής ουσίας
α) Πρέπει να παρουσιάζονται συνοπτικά οι τύποι των µελετών
που διενεργήθηκαν, τα πρωτόκολλα που χρησιµοποιήθηκαν
και τα αποτελέσµατα των µελετών.
β) Τα αναλυτικά αποτελέσµατα των µελετών σταθερότητας όπου
θα περιλαµβάνονται πληροφορίες για τις αναλυτικές διαδικα-
σίες που χρησιµοποιήθηκαν για την παραγωγή των
δεδοµένων και η επικύρωση αυτών των διαδικασιών πρέπει
να παρουσιάζονται µε την κατάλληλη µορφή.
γ) Πρέπει να παρέχεται το πρωτόκολλο σταθερότητας µετά την
άδεια και η δέσµευση σταθερότητας2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 88
▼M2
3.2.2.Τελικό φαρµακευτικό προϊόν
3.2.2.1.Περιγραφή και σύνθεση του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος
Πρέπει να παρέχεται περιγραφή του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος και της σύνθεσής του. Οι πληροφορίες πρέπει να περι-
λαµβάνουν την περιγραφή της φαρµακευτικής µορφής και της
σύνθεσης µε όλα τα συστατικά του υλικού φαρµακευτικού
προϊόντος, την ποσότητά τους ανά µονάδα, τη λειτουργία των
συστατικών:
—της δραστικής ουσίας,
—του συστατικού( -ών) των εκδόχων, ασχέτως της φύσης τους ή
της χρησιµοποιούµενης ποσότητας, όπου θα περιλαµβάνονται
οι χρωστικές, τα συντηρητικά, τα συµπληρώµατα, οι σταθερο-
ποιητές, παχυρευστοποιητές, γαλακτωµατοποιητές, αρώµατα
και αρωµατικές ουσίες, κ.λπ.,
—των συστατικών, που προορίζονται για κατάποση ή για
χορήγηση µε άλλο τρόπο στον ασθενή, της εξωτερικής
κάλυψης των φαρµακευτικών προϊόντων (σκληρές κάψουλες,
µαλακές κάψουλες, κάψουλες ορθού, σακχαρόπηκτα, υµένια,
δισκία, κ.λπ.
—Αυτά τα πληροφοριακά στοιχεία πρέπει να συµπληρώνονται
µε οποιαδήποτε σχετικά δεδοµένα που καλύπτουν τον τύπο
του περιέκτη και, όταν χρειάζεται, τον τρόπο κλεισίµατός
του, καθώς και πληροφορίες για τυχόν συσκευές µε τις οποίες
θα χρησιµοποιείται ή θα χορηγείται το φαρµακευτικό προϊόν
και οι ποίες θα παραδίδονται µαζί µε το φαρµακευτικό προϊόν.
Η«συνήθης ορολογία »,που θα χρησιµοποιείται για την περι-
γραφή των συστατικών των φαρµακευτικών προϊόντων, θα
σηµαίνει, µε την επιφύλαξη της εφαρµογής των λοιπών διατά-
ξεων του άρθρου 8 (3) (γ):
—όσον αφορά ουσίες που εµφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµα-
κοποιία ή, αν δεν συµβαίνει αυτό, στην εθνική φαρµακοποιία
ενός κράτους µέλους, τον κύριο τίτλο επικεφαλής της εν λόγω
µονογραφίας, µε παραποµπή στη σχετική φαρµακοποιία,
—όσον αφορά τις λοιπές ουσίες, την κοινή διεθνή ονοµασία
(Κ∆Ο /ΙΝΝ) που συνιστά ο Παγκόσµιος Οργανισµός Υγείας
ή, αν δεν υπάρχει αυτό, την ακριβή επιστηµονική ονοµασία ·
οι ουσίες που δεν έχουν διεθνή κοινή ονοµασία ή ακριβή
επιστηµονική ονοµασία πρέπει να περιγράφονται µε δήλωση
σχετικά µε το πώς και από τι παρασκευάζονται, που θα
συµπληρώνεται,κατάπερίπτωση,µε άλλεςσχετικέςπληροφο-
ρίες,
—όσον αφορά τις χρωστικές, χαρακτηρισµός µε τον κωδικό «E»
που τους έχει δοθεί στην οδηγία 78 /25/ΕΟΚ του Συµβουλίου
της12ης ∆εκεµβρίου1977 περί τηςπροσεγγίσεως τωννοµοθε-
σιών των κρατών µελών σχετικά µε τις ουσίες που µπορούν να
προστεθούν στα φάρµακα για το χρωµατισµό (1)ή/και την
οδηγία 94 /36/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου της 30ης Ιουνίου 1994 για τις χρωστικές που
µπορούν να χρησιµοποιούνται στα τρόφιµα (2).
Για να παρέχεται η «ποσοτική σύνθεση »της δραστικής ουσίας
των τελικών φαρµακευτικών προϊόντων είναι απαραίτητο,
ανάλογα µε τη σχετική φαρµακευτική µορφή, να ορίζεται ηµάζα, ή ο αριθµός των µονάδων βιολογικής δραστηριότητας, είτε
κατά µονάδα δοσολογίας είτε κατά µονάδα µάζας ή όγκου, της
κάθε δραστικής ουσίας.
Οι δραστικές ουσίες που εµφανίζονται µε τη µορφή ενώσεων ή
παραγώγων πρέπει να ορίζονται ποσοτικά µε τη συνολική µάζα
τους και, αν είναι απαραίτητο ή ενδείκνυται, µε τη µάζα της
δραστικής µονάδας ή µονάδων του µορίου.
Για τα φαρµακευτικάπροϊόντα που περιέχουν µια δραστική ουσία
η οποία αποτελεί αντικείµενο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας σε
οποιοδήποτε κράτος µέλος για πρώτη φορά, η ποσοτική δήλωση
µιας δραστικής ουσίας που είναι άλας ή υδρίδιο πρέπει να εκφρά-
ζεται συστηµατικά µε βάση τη µάζα της δραστικής µονάδας ή
µονάδων στο µόριο. Όλα τα φαρµακευτικά προϊόντα που θα
λάβουν στη συνέχεια άδεια κυκλοφορίας στα κράτη µέλη πρέπει2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 89
(1)ΕΕ L1 1της 14.1.1978, σ. 18.
(2)ΕΕ L 237της 10.9.1994, σ. 13.
▼M2
να έχουν την ποσοτική του σύνθεση διατυπωµένη µε τον ίδιο
τρόπο για την ίδια δραστική ουσία.
Οι µονάδες βιολογικής δραστηριότητας πρέπει να χρησιµο-
ποιούνται για ουσίες που δεν µπορούν να καθοριστούν µοριακά.
Όταν µια ∆ιεθνής Μονάδα βιολογικής δραστηριότητας έχει
οριστεί από την Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας, αυτή πρέπει να
χρησιµοποιείται. Όταν δεν έχει οριστεί ∆ιεθνής Μονάδα, οι
µονάδες βιολογικής δραστηριότητας πρέπει να εκφράζονται µε
τρόπο ώστε να παρέχουν σαφείς πληροφορίες σχετικά µε τη
δραστηριότητα των ουσιών χρησιµοποιώντας, αν ισχύουν, τις
Μονάδες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας.
3.2.2.2.Φαρµακευτική ανάπτυξη
Το παρόν κεφάλαιο θα είναι αφιερωµένο στις πληροφορίες για
τις µελέτες ανάπτυξης που διενεργήθηκαν για να διευκρινιστεί
ότι η µορφή της δοσολογίας, η τυποποίηση, η διεργασία παρα-
σκευής, το σύστηµα κλεισίµατος του περιέκτη, τα
µικροβιολογικά χαρακτηριστικά και οι οδηγίες χρησιµοποίησης
είναι κατάλληλες για την προβλεπόµενη χρήση που ορίζεται
στο φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας.
Οι µελέτες που περιγράφονται στο παρόν κεφάλαιο είναι ξεχωρι-
στές από τις συνήθεις δοκιµές ελέγχου που διενεργούνται
σύµφωνα µε τις προδιαγραφές. Πρέπει να επισηµαίνονται και να
περιγράφονται οι κρίσιµες παράµετροι της τυποποίησης και τα
χαρακτηριστικά της διεργασίας που µπορούν να επηρεάσουν την
δυνατότητα αναπαραγωγής των παρτίδων, τις επιδόσεις του
φαρµακευτικού προϊόντος και την ποιότητα του φαρµακευτικού
προϊόντος. Τα συµπληρωµατικά δεδοµένα υποστήριξης, όπου
ισχύει αυτό πρέπει να έχουν παραποµπές στα σχετικά κεφάλαια
της Ενότητας 4(εκθέσεις µη κλινικών µελετών) και της
Ενότητας 5(εκθέσεις κλινικών µελετών) του φακέλου αίτησης
για άδεια κυκλοφορίας.
α) Πρέπει να τεκµηριώνεται η συµβατότητα της δραστικής
ουσίας µε τα έκδοχα καθώς και τα βασικά φυσικοχηµικά
χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας που µπορούν να
επηρεάσουν τις επιδόσεις του τελικού προϊόντος ή τη συµβα-
τότητα των διαφορετικών δραστικών ουσιών µεταξύ τους
στην περίπτωση συνδυασµένων προϊόντων.
β) Πρέπει να τεκµηριώνεταιηεπιλογή των εκδόχων,ιδίωςόσον
αφορά τις αντίστοιχες λειτουργίες και τη συγκέντρωσή τους.
γ) Πρέπει να παρέχεται περιγραφή της ανάπτυξης του τελικού
προϊόντος, λαµβάνοντας υπόψη τον προτεινόµενο τρόπο
χορήγησης και τη χρησιµοποίηση.
δ) Πρέπει να τεκµηριώνονται τυχόν περίσσειες στην τυπο-
ποίηση.
ε) Όσον αφορά τις φυσικοχηµικές και τις βιολογικές ιδιότητες,
πρέπει να καλύπτεται και να τεκµηριώνεται κάθε παράµετρος
που αφορά τις επιδόσεις του τελικού προϊόντος.
στ) Πρέπει να παρέχεται η επιλογή και πιστοποίηση της διεργα-
σίας παρασκευής καθώς και οι διαφορές µεταξύ των
διαδικασιών παρασκευής που χρησιµοποιήθηκαν για την
παραγωγήβασικών κλινικών παρτίδωνκαθώς και ηδιεργασία
που θα χρησιµοποιείται για την παρασκευή του τελικού
προϊόντος.
ζ) Πρέπει να τεκµηριώνεται η καταλληλότητα του περιέκτη και
του συστήµατος κλεισίµατος που χρησιµοποιείται για την
αποθήκευση, τη µεταφορά και τη χρήση του τελικού
προϊόντος. Θα πρέπει ενδεχοµένως να εξεταστεί η πιθανή
αλληλεπίδραση µεταξύ του φαρµακευτικού προϊόντος και
του περιέκτη.
η) Τα µικροβιολογικά χαρακτηριστικά της µορφής της δοσολο-
γίας σε σχέση µε µη αποστειρωµένα και αποστειρωµένα
προϊόντα πρέπει να συµφωνούν και να τεκµηριώνονται όπωςορίζεται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία.
θ) Για να παρέχονται κατάλληλες και χρήσιµες πληροφορίες
για τη σήµανση πρέπει να τεκµηριώνεται η συµβατότητα
του τελικού προϊόντος µε το ή τα διαλυτικά ανασύνθεσης ή
τις συσκευές δοσολογίας.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 90
▼M2
3.2.2.3.∆ιεργασία παρασκευής του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος
α) Η περιγραφή της µεθόδου παρασκευής που θα συνοδεύει την
αίτηση για Άδεια Κυκλοφορίας δυνάµει του άρθρου 8 (3) (δ),
πρέπει να έχει συνταχθεί µε τρόπο ώστε να παρέχει µια
ικανοποιητική σύνοψη της φύσης των ενεργειών που χρησιµο-
ποιούνται.
Για το σκοπό αυτό πρέπει να περιλαµβάνει τουλάχιστον τα
εξής:
—αναφορά των διαφόρων βαθµίδων της παρασκευής περιλαµ-
βανοµένων των ελέγχων της διεργασίας και των
αντίστοιχων κριτηρίων αποδοχής, έτσι ώστε να µπορεί να
αξιολογηθεί εάν οι διαδικασίες που χρησιµοποιούνται για
την παραγωγή της φαρµακευτικής µορφής θα µπορούσαν
να επιφέρουν δυσµενείς µεταβολές στα συστατικά,
—στην περίπτωση της συνεχούς παρασκευής, πλήρεις
πληροφορίες σχετικά µε τις προφυλάξεις που λαµβάνονται
για να διασφαλιστεί η οµοιογένεια του τελικού προϊόντος,
—πειραµατικές µελέτες για την επικύρωση της διεργασίας
παρασκευής, όταν χρησιµοποιείται µια ασυνήθης µέθοδος
παρασκευής ή όταν έχει κρίσιµη σηµασία για το προϊόν,
—για τα αποστειρωµένα φαρµακευτικά προϊόντα, πληροφο-
ρίες για τις διεργασίες αποστείρωσης ή /και τις ασηπτικές
διαδικασίες που χρησιµοποιούνται,
—αναλυτικό τύπο παρτίδας.
Πρέπει να παρέχεται η επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη
του κάθε παρασκευαστή, περιλαµβανοµένων των υπερ-
γολάβων, και κάθε προτεινόµενος τόπος ή εγκατάσταση
παραγωγής που συµµετέχει στην παρασκευή και τις δοκιµές.
β) Πρέπει να περιλαµβάνονται πληροφοριακά στοιχεία σχετικά
µε τις δοκιµές ελέγχου του προϊόντος που ενδεχοµένως
διενεργούνται σε µια ενδιάµεση βαθµίδα της διεργασίας παρα-
σκευής, µε σκοπό τη διασφάλιση της συνέπειας της
διεργασίας παραγωγής.
Οι δοκιµές αυτές έχουν ουσιαστική σηµασία για τον έλεγχο
της συµµόρφωσης του φαρµακευτικού προϊόντος µε τον τύπο,
όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, ένας ενδιαφερόµενος
προτείνει µια αναλυτική µέθοδο για τη δοκιµή του τελικού
προϊόντος που δεν περιλαµβάνει τη δοκιµασία όλων των
δραστικών ουσιών (ή όλων των εκδόχων συστατικών που
υπόκεινται στις ίδιες απαιτήσεις µε τις δραστικές ουσίες).
Το ίδιο ισχύει όταν ο ποιοτικός έλεγχος του τελικού
προϊόντος εξαρτάται από δοκιµές ελέγχου ενσωµατωµένες
στη διεργασία, ιδίως εάν το φαρµακευτικό προϊόν ορίζεται
ουσιαστικά από τη µέθοδο παρασκευής του.
γ) Πρέπει να παρέχεται περιγραφή, τεκµηρίωση και αποτελέ-
σµατα των µελετών επικύρωσης για κρίσιµες βαθµίδες ή
κρίσιµες αξιολογήσεις που χρησιµοποιούνται στην διεργασία
παρασκευής.
3.2.2.4.Έλεγχος των εκδόχων
α) Όλα τα υλικά που απαιτούνταιγια την παρασκευή του εκδόχου
ή των εκδόχωνπρέπεινα παρατίθενται,επισηµαίνονταςσε πιο
σηµείο της διεργασίας χρησιµοποιείται το κάθε υλικό. Πρέπει
να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε την ποιότητα και τον
έλεγχο των υλικών αυτών. Πρέπει να παρέχονταιπληροφορίες
που αποδεικνύουν ότι τα υλικά πληρούν τα πρότυπα τα
σχετικά µε την προβλεπόµενη χρήση τους.
Οι χρωστικές ύλες πρέπει, σε κάθε περίπτωση, να πληρούν τις
απαιτήσεις των οδηγιών 78 /25/ΕΟΚ ή /και 94 /36/ΕΚ. Επιπλέον,
οι χρωστικές ύλες πρέπει να πληρούν τα κριτήρια καθα-
ρότητας όπως ορίζονται στην οδηγία 95 /45/ΕΚ, όπως έχει
τροποποιηθεί.
β) Για κάθε έκδοχο, πρέπει να παρουσιάζονται αναλυτικά οι
προδιαγραφές και οι αιτιολογήσεις τους. Πρέπει να περιγρά-
φονται και να είναι δεόντως επικυρωµένες οι αναλυτικές
διαδικασίες.
γ) Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στα έκδοχα ανθρώπινης
ή ζωικής προέλευσης.
Όσον αφορά τα ειδικά µέτρα για την πρόληψη της µετάδοσης
ζωικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών, ο αιτών πρέπει να2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 91
▼M2
αποδείξει, και για τα έκδοχα, ότι το φαρµακευτικό προϊόν
παρασκευάζεται σύµφωνα µε το Κατευθυντήριο Σηµείωµα για
την Ελαχιστοποίηση του Κινδύνου Μετάδοσης Παραγόντων
Ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών µέσω Φαρµακευτικών
Προϊόντων και τις νεώτερες εκδόσεις του, που δηµοσιεύονται
από την Επιτροπή στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής
Ένωσης.
Η απόδειξη της συµµόρφωσης µε το προαναφερθέν Κατευθυν-
τήριο Σηµείωµα µπορεί να γίνεται είτε µε την υποβολή, κατά
προτίµηση, πιστοποιητικού καταλληλότητας µε τη σχετική
µονογραφία για τις Μεταδοτικές Σπογγώδεις Εγκεφαλο-
πάθειες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας, είτε µε την παροχή
επιστηµονικών δεδοµένων που τεκµηριώνουν τη συµµόρφωση.
δ) Νέα έκδοχα:
Για τα έκδοχα που χρησιµοποιούνται για πρώτη φορά σε
φαρµακευτικό προϊόν ή µε νέο τρόπο χορήγησης, πρέπει να
παρέχονται πλήρεις πληροφορίες για την παρασκευή, το
χαρακτηρισµό και τους ελέγχους, µε παραποµπές σε σχετικά
δεδοµένα ασφαλείας, τόσο µη κλινικά όσο και κλινικά,
σύµφωνα µε τη µορφή που περιγράφεται προηγουµένως για
τις δραστικές ουσίες.
Πρέπει να υποβληθεί ένα έγγραφο που θα περιέχει τις αναλυ-
τικές χηµικές, φαρµακευτικές και βιολογικές πληροφορίες. Οι
πληροφορίες αυτές πρέπει να είναι διαµορφωµένες µε τη
σειρά που ισχύει για το κεφάλαιο το σχετικό µε τις δραστικές
ουσίες της Ενότητας 3.
Οι πληροφορίες για τα νέα έκδοχα µπορούν να παρουσιά-
ζονται ως αυτόνοµο έγγραφο που θα ακολουθεί τη µορφή που
περιγράφεται στις προηγούµενες παραγράφους. Όταν ο αιτών
δεν είναι ο παρασκευαστής του νέου εκδόχου, αυτό το αυτό-
νοµο έγγραφο θα πρέπει να διατεθεί στον αιτούνται για
υποβολή στην αρµόδια αρχή.
Συµπληρωµατικές πληροφορίες για τις µελέτες τοξικότητας µε
το νέο έκδοχο πρέπει να παρέχονται στην Ενότητα 4του
φακέλου.
Οι κλινικές µελέτες πρέπει να παρέχονται στην Ενότητα 5.
3.2.2.5.Έλεγχος του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος
Για τον έλεγχο του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος, µια
παρτίδα ενός φαρµακευτικού προϊόντος είναι µια οµάδα που περι-
λαµβάνει όλες τις µονάδες µιας φαρµακευτικής µορφής που
παρασκευάζονται από την ίδια αρχική ποσότητα υλικών και
έχουν υποστεί την ίδια σειρά παρασκευαστικών ή /και αποστειρω-
τικών πράξεων ή, στην περίπτωση της συνεχούς διεργασίας
παραγωγής, όλες τις µονάδες που παρασκευάστηκαν σε µια δεδο-
µένη χρονική περίοδο.
Αν δεν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, η µέγιστη αποδεκτή
παρέκκλιση όσον αφορά την περιεκτικότητα του τελικού
προϊόντος σε δραστική ουσία δεν πρέπει να υπερβαίνει το ±5%
τη στιγµή της παρασκευής.
Πρέπει να παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τις
προδιαγραφές, (κυκλοφορία και διάρκεια διατήρησης) αιτιο-
λόγησηγια τηνεπιλογή,µεθόδουςανάλυσηςκαι επικύρωσήτους.
3.2.2.6.Πρότυπα ή υλικά αναφοράς
Τα σκευάσµατα και πρότυπα αναφοράς που χρησιµοποιούνται για
τη δοκιµή του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει ναεπισηµαίνονται και να περιγράφονται λεπτοµερώς, εάν οι
σχετικές πληροφορίες δεν έχουν παρασχεθεί προηγουµένως στο
τµήµα που αφορά τη δραστική ουσία.
3.2.2.7.Περιέκτης και κλείσιµο του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος
Πρέπει να παρέχεται µια περιγραφή του περιέκτη και του συστή-
µατος κλεισίµατος, όπου θα περιλαµβάνεται η ταυτότητα του
κάθε υλικού άµεσης συσκευασίας και των προδιαγραφών τους.
Οι προδιαγραφές πρέπει να περιλαµβάνουν περιγραφή και ταυτο-
ποίηση. Εάν χρειάζεται, πρέπει να περιλαµβάνονται οι µέθοδοι
εκτός φαρµακοποιίας (µε επικύρωση).
Για µη λειτουργικά υλικά εξωτερικής συσκευασίας πρέπει να
παρέχεται µόνο µια σύντοµη περιγραφή. Για τα λειτουργικά2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 92
▼M2
υλικά της εξωτερικής συσκευασίας πρέπει να παρέχονται
συµπληρωµατικές πληροφορίες.
3.2.2.8.Σταθερότητα του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος
α) Πρέπει να παρουσιάζονται συνοπτικά οι τύποι των µελετών
που διενεργήθηκαν, τα χρησιµοποιηθέντα πρωτόκολλα και τα
αποτελέσµατα των µελετών ·
β) Τα αναλυτικά αποτελέσµατα των µελετών σταθερότητας, που
θα περιλαµβάνουν πληροφορίες για τιςαναλυτικέςδιαδικασίες
που χρησιµοποιήθηκαν για τη δηµιουργία των δεδοµένων και
επικύρωση των διαδικασιών αυτών πρέπει να παρουσιάζονται
µε την κατάλληλη µορφή ·στην περίπτωση των εµβολίων,
πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τη σωρευτική
σταθερότητα, όπου ενδείκνυται ·
γ) Πρέπει να παρέχεται το πρωτόκολλο σταθερότητας µετά την
άδεια και η δέσµευση σταθερότητας.
4.ΕΝΟΤΗΤΑ 4: ΜΗ ΚΛΙΝΙΚΕΣΕΚΘΕΣ ΕΙΣ
4.1.Μορφότυπος και παρουσίαση
Το γενικό περίγραµµα της Ενότητας 4 είναι ως εξής:
—Πίνακας περιεχοµένων
—Εκθέσεις µελετών
—Φαρµακολογία
—Πρωτογενής φαρµακοδυναµική
—∆ευτερογενής φαρµακοδυναµική
—Φαρµακολογία ασφαλείας
—Φαρµακοδυναµικές αλληλοεπιδράσεις
—Φαρµακοκινητική
—Αναλυτικές µέθοδοι και εκθέσεις επικύρωσης
—Απορρόφηση
—∆ιανοµή
—Μεταβολισµός
—Αποβολή
—Φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (µη κλινικές)
—Λοιπές φαρµακοκινητικές µελέτες
—Τοξικολογία
—Τοξικότητα µεµονωµένης δόσης
—Τοξικότητα επανειληµµένων δόσεων
—Γονιδιοτοξικότητα
— In vitro
— In vivo ( περιλαµβανοµένων συνοδευτικών τοξικο-
κινητικών αξιολογήσεων)
—Καρκινογόνες ιδιότητες
—Μακροπρόθεσµες µελέτες
—Βραχυπρόθεσµες ή µεσοπρόθεσµες µελέτες
—Λοιπές µελέτες
—Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα
—Γονιµότητα και πρώιµη εµβρυακή ανάπτυξη
—Μεταγενέστερη εµβρυακή ανάπτυξη
—Προγεννητική και µεταγεννητική ανάπτυξη
—Μελέτες στις οποίες χορηγούνται δόσεις ή /και
διενεργείται περαιτέρω αξιολόγηση στα νεογνά
(νεαρά ζώα)
—Τοπική ανοχή
—Λοιπές µελέτες τοξικότητας
—∆ηµιουργία αντιγόνων
—Ανοσοτοξικότητα
—Μηχανιστικές µελέτες
—Εξάρτηση
—Μεταβολίτες
—Προσµίξεις
—Λοιπά
—Βιβλιογραφικές αναφορές2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 93
▼M2
4.2.Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις
Θα δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα επιλεγµένα στοιχεία.
(1)Οι φαρµακολογικές και τοξικολογικές δοκιµές πρέπει να
παρουσιάζουν τα εξής:
α) τη δυνητική τοξικότητα του προϊόντος και οποιονδήποτε
επικίνδυνων ή ανεπιθύµητων τοξικών αποτελεσµάτων που
ενδέχεται να εµφανιστούν υπό τις προτεινόµενες συνθήκες
χρήσης σε ανθρώπους ·αυτά πρέπει να αξιολογούνται σε
σχέση µε τη σχετική παθολογική κατάσταση ·
β) τις φαρµακολογικές ιδιότητες του προϊόντος, τόσο σε
ποιοτική όσο και σε ποσοτική σχέση µε την προτεινόµενη
χρήση σε ανθρώπους. Όλα τα αποτελέσµατα πρέπει να
είναι αξιόπιστα και να έχουν δυνατότητα γενικής εφαρ-
µογής. Όταν χρειάζεται, πρέπει να χρησιµοποιούνται
µαθηµατικές και στατιστικές διαδικασίες για το σχεδιασµό
των πειραµατικών µεθόδων και για την αξιολόγηση των
αποτελεσµάτων.
Επιπλέον, είναι απαραίτητο για τους κλινικούς ιατρούς να
δίνονται πληροφορίες σχετικά µε το θεραπευτικό και τοξι-
κολογικό δυναµικό του προϊόντος.
(2)Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, όπως τα ανοσο-
λογικά φαρµακευτικά προϊόντα και τα φαρµακευτικά
προϊόντα που προέρχονται από ανθρώπινο αίµα ή πλάσµα, οι
απαιτήσεις τηςπαρούσαςΕνότηταςθα πρέπειενδεχοµένωςνα
προσαρµοστούν για τα επιµέρους προϊόντα ·εποµένως, το
πρόγραµµα δοκιµών που θα εφαρµοστεί πρέπει να αιτιολο-
γείται από τον αιτούντα.
Για την κατάρτιση του προγράµµατος δοκιµών, πρέπει να
λαµβάνονται υπόψη τα εξής:
Όλες οι δοκιµές που απαιτούν επανειληµµένη χορήγηση του
προϊόντος πρέπει να σχεδιαστούν έτσι ώστε να λαµβάνουν
υπόψη την πιθανή εµφάνιση αντισωµάτων και την παρέµβασή
τους ·
θα πρέπει να καλύπτεται η εξέταση της αναπαραγωγικής
λειτουργίας, της εµβρυακής και περιγεννητικής τοξικότητας,
του µεταλλαξιογόνου δυναµικού και του καρκινογόνου δυνα-
µικού. Όταν θεωρούνται υπεύθυνα τα συστατικά εκτός της
δραστικής ουσίας, η µελέτη µπορεί να αντικατασταθεί από
την επικύρωση της αφαίρεσής τους.
(3)Θα πρέπει να διερευνάται η τοξικολογία και η φαρµακοκινη-
τική ενός εκδόχου που χρησιµοποιείται για πρώτη φορά στο
φαρµακευτικό τοµέα.
(4)Όταν υπάρχει πιθανότητα σηµαντικής υποβάθµισης κατά τη
διάρκεια της αποθήκευσης του φαρµακευτικού προϊόντος,
πρέπει να εξετάζεται η τοξικολογία των προϊόντων αποικο-
δόµησης.
4.2.1.Φαρµακολογία
Η φαρµακολογική µελέτη πρέπει να ακολουθεί δύο ξεχωριστές
γραµµές προσέγγισης.
—Πρώτον, πρέπει να διερευνηθούν και να περιγραφούν καταλ-
λήλως οι ενέργειες οι σχετικές µε την προτεινόµενη
θεραπευτική χρήση. Όπου είναι δυνατόν, πρέπει να χρησιµο-
ποιούνται αναγνωρισµένες και επικυρωµένες αξιολογήσεις,
τόσο όπως είναι in vivoόσο και in vitro.Οι καινοτόµες πειρα-
µατικές τεχνικές πρέπει να περιγράφονται µε τόση
λεπτοµέρεια ώστε να είναι δυνατή η αναπαραγωγή τους. Τα
αποτελέσµατα πρέπει να εκφράζονται ποσοτικά χρησιµο-
ποιώντας, για παράδειγµα, καµπύλες δόσης —
αποτελέσµατος, καµπύλες χρόνου —αποτελέσµατος κ.λπ.
Όπου είναι δυνατόν, πρέπει να γίνονται συγκρίσεις µε δεδο-
µένα σχετικά µε µια ουσία ή ουσίες µε παρεµφερή
θεραπευτική δράση.
—∆εύτερον, ο αιτών πρέπει να διερευνήσει τα δυνητικά
ανεπιθύµητα φαρµακοδυναµικά αποτελέσµατα της ουσίας σε
φυσιολογικές λειτουργίες. Οι έρευνες αυτές πρέπει να
διενεργηθούν µε έκθεση στο προσδοκώµενο θεραπευτικό
φάσµα και πάνω από αυτό. Οι πειραµατικές τεχνικές, αν δεν
είναι τυποποιηµένες διαδικασίες πρέπει να περιγράφονται
τόσο λεπτοµερώς ώστε να είναι δυνατή η αναπαραγωγή τους,
και ο ερευνητής πρέπει να τεκµηριώσει την εγκυρότητά τους.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 94
▼M2
Πρέπει να διερευνώνται τυχόν υποψίες για αλλαγή της
απόκρισης λόγω της επανειληµµένης χορήγησης της ουσίας.
Για τη φαρµακοδυναµική αλληλεπίδραση του φαρµακευτικού
προϊόντος, οι δοκιµές σχετικά µε συνδυασµούς δραστικών ουσιών
µπορούν να βασίζονται είτε σε φαρµακολογικές αρχές είτε σε
ενδείξεις θεραπευτικού αποτελέσµατος. Στην πρώτη περίπτωση,
η φαρµακοδυναµική µελέτη πρέπει να αποδεικνύει αυτές τις
αλληλεπιδράσεις, λόγω των οποίων ο συνδυασµός µπορεί να
έχει αξία για θεραπευτική χρήση. Στην δεύτερη περίπτωση,
όταν επιδιώκεται επιστηµονική αιτιολόγηση για το συνδυασµό
µέσω θεραπευτικών πειραµάτων, η έρευνα θα καθορίζει εάν τα
αποτελέσµατα τα προσδοκώµενα από το συνδυασµό µπορούν να
επιδειχθούν σε ζώα, και πρέπει να διερευνάται τουλάχιστον η
σηµασία τυχόν παραπλεύρων αποτελεσµάτων.
4.2.2.Φαρµακοκινητική
Φαρµακοκινητική σηµαίνει µελέτη της πορείας της δραστικής
ουσίας, και των µεταβολιτών της, στο εσωτερικό του οργανισµού,
και καλύπτει τη µελέτη της απορρόφησης, της διανοµής, του
µεταβολισµού (βιο -µετασχηµατισµού) και της αποβολής των
ουσιών αυτών.
Η µελέτη αυτών των διαφορετικών φάσεων µπορεί να διενεργ-
ηθεί µέσω φυσικών, χηµικών ή ενδεχοµένως βιολογικών
µεθόδων, και µέσω παρατήρησης της πραγµατικής φαρµακοδυνα-
µικής δραστηριότητας της ίδιας της ουσίας.
Οι πληροφορίες για τη διανοµή και την αποβολή θα είναι αναγ-
καίες σε όλες τις περιπτώσεις όπου τα δεδοµένα αυτά είναι
απαραίτητα για τον καθορισµό της δοσολογίας για τους ανθρώ-
πους, και σχετικά µε χηµειοθεραπευτικές ουσίες (αντιβιοτικά,
κ.λπ.) και ουσίες των οποίων η χρήση εξαρτάται από τα µη
φαρµακοδυναµικά αποτελέσµατά τους (π.χ. διάφορες διαγνω-
στικές ουσίες, κ.λπ.).
Μπορούν επίσης να διενεργηθούν µελέτες Ι n vitroµε το πλεο-
νέκτηµα της χρήσης ανθρώπινου υλικού για σύγκριση µε ζωικό
υλικό (π.χ. δέσµευση πρωτεϊνών, µεταβολισµός, αλληλεπίδραση
µεταξύ φαρµάκων).
Είναι απαραίτητη η φαρµακοκινητική διερεύνηση όλων των
φαρµακολογικάδραστικώνουσιών. Στην περίπτωση νέωνσυνδυα-
σµών γνωστών ουσιών, που έχουν διερευνηθεί σύµφωνα µε τις
διατάξεις της παρούσας οδηγίας, ενδέχεται να µην απαιτούνται
φαρµακοκινητικές µελέτες, εάν οι δοκιµές τοξικότητας και τα
θεραπευτικά πειράµατα δικαιολογούν την απουσία τους.
Το φαρµακοκινητικό πρόγραµµα πρέπει να είναι σχεδιασµένο
έτσι ώστε να είναι δυνατή η σύγκριση και προβολή µεταξύ ζώων
και ανθρώπων.
4.2.3. Tοξικολογία
α) Τοξικολογία µεµονωµένης δόσης
∆οκιµή τοξικολογίας µεµονωµένης δόσης σηµαίνει ποιοτική
και ποσοτική µελέτη των τοξικών αντιδράσεων, που µπορούν
να προκύψουν από µια µεµονωµένη χορήγηση της δραστικής
ουσίας ή ουσιών που περιέχονται στο φαρµακευτικό προϊόν,
µε τις αναλογίες και τη φυσικοχηµική κατάσταση στην οποία
βρίσκονται στο πραγµατικό προϊόν.
Η δοκιµή τοξικότητας µεµονωµένης δόσης πρέπει να
διενεργηθεί σύµφωνα µε τις σχετικές κατευθυντήριες
γραµµές που εκδίδονται από τον οργανισµό.
β) Τοξικότητα επανειληµµένων δόσεων
Οι δοκιµές τοξικότητας επανειληµµένων δόσεων σκοπό
έχουν να αποκαλύψουν τυχόν φυσιολογικές ή /και ανατοµο-
παθολογικές µεταβολές που προκαλούνται από την
επανειληµµένη χορήγηση της δραστικής ουσίας ή του
συνδυασµού δραστικών ουσιών υπό εξέταση, και να προσδιο-
ρίσει µε ποιο τρόπο οι µεταβολές αυτές σχετίζονται µε τη
δοσολογία.
Γενικά, είναι επιθυµητό να εκτελούνται δύο δοκιµές: µια
βραχυπρόθεσµη, µε διάρκεια δύο ως τεσσάρων εβδοµάδων,
και µια µακροπρόθεσµη. Η διάρκεια της δεύτερης θα
εξαρτάται από τις συνθήκες κλινικής χρήσης. Σκοπός της
είναι η περιγραφή των δυνητικών αρνητικών αποτελεσµάτων
σταοποία θα πρέπεινα δοθείπροσοχή στιςκλινικέςµελέτες.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 95
▼M2
Η διάρκεια ορίζεται στις σχετικές κατευθυντήριες γραµµές
που εκδίδει ο οργανισµός.
γ) Γονιδιοτοξικότητα
Οι σκοποί της µελέτης του µεταλλαξιογόνου και κλαστο-
γόνου δυναµικού είναι να αποκαλύψει τις µεταβολές που
µπορεί να προκαλέσει µια ουσία στο γενετικό υλικό των
ατόµων ή των κυττάρων. Οι µεταλλαξιογόνες ουσίες µπορούν
να αποτελούν κίνδυνο για την υγεία δεδοµένου ότι η έκθεση
σε ένα µεταλλαξιογόνο παράγοντα φέρει τον κίνδυνο
πρόκλησης µετάλλαξης του πυρήνα, µε δυνατότητα κληρονο-
µικών ανωµαλιών, και κίνδυνο σωµατικών µεταλλάξεων
περιλαµβανοµένων αυτών που οδηγούν σε καρκίνο. Οι
µελέτες αυτές είναι υποχρεωτικές για κάθε νέα ουσία.
δ) Καρκινογόνες ιδιότητες
Κανονικά θα απαιτούνται δοκιµές για να αποκαλυφθούν
τυχόν καρκινογόνα αποτελέσµατα:
1.Οι µελέτες αυτές πρέπεινα διενεργούνταιγια κάθε φαρµα-
κευτικό προϊόν του οποίου η αναµενόµενη κλινική χρήση
θα είναι για παρατεταµένη περίοδο της ζωής ενός ασθε-
νούς, είτε συνεχώς είτε επαναληπτικά κατά διαστήµατα.
2.Οι µελέτες αυτές συνιστώνται επίσης για ορισµένα φαρµα-
κευτικά προϊόντα εάν υπάρχουν ανησυχίες σχετικά µε το
καρκινογόνο δυναµικό τους, π.χ. από προϊόντα της ίδιας
κλάσης ή παρόµοιας δοµής, είτε από ενδείξεις σε
επανειληµµένες µελέτες τοξικότητας δόσεων.
3.Οι µελέτες όσον αφορά σαφώς γενοτοξικές ενώσειςσαφώς
δεν είναι απαραίτητες δεδοµένου ότι υποτίθεται ότι είναι
καρκινογόνες για όλα τα είδη, πράγµα που συνεπάγεται
κίνδυνο για τους ανθρώπους. Αν ένα τέτοιο φαρµακευτικό
προϊόν προορίζεται για χρόνια χορήγηση σε ανθρώπους,
µπορεί να είναι απαραίτητη µια χρόνια µελέτη για τον
προσδιορισµό πρώιµων ογκογενητικών αποτελεσµάτων.
ε) Αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα
Πρέπει να εκτελείται διερεύνηση της πιθανής παρεµπόδισης
τωναναπαραγωγικώνλειτουργιών των αρρένωνή τωνθηλέων
καθώς και τα επιβλαβή αποτελέσµατα για τους απογόνους, µε
κατάλληλες δοκιµές.
Οι δοκιµές αυτές περιλαµβάνουν τις µελέτες αποτελεσµάτων
για την αναπαραγωγική λειτουργία ενηλίκων αρρένων ή
θηλέων, µελέτες των τοξικών και τερατογόνων αποτε-
λεσµάτων σε όλες τις βαθµίδες ανάπτυξης από τη σύλληψη
µέχρι τη σεξουαλική ωριµότητα καθώς και λανθάνοντα
αποτελέσµατα, όταν το υπό εξέταση φαρµακευτικό προϊόν
χορηγείται σε θήλεα κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης.
Η παράλειψη αυτών των δοκιµών πρέπει να αιτιολογείται
δεόντως.
Ανάλογα µε την ενδεικνυόµενη χρήση του φαρµακευτικού
προϊόντος, ενδεχοµένως να απαιτούνται συµπληρωµατικές
µελέτες που θα καλύπτουν την ανάπτυξη όταν χορηγείται το
φαρµακευτικό προϊόν στους απογόνους.
Οι µελέτες εµβρυακής τοξικότητας πρέπει κανονικά να
διενεργούνται σε δύο είδη θηλαστικών, ένα από τα οποία
δεν πρέπει να είναι τρωκτικό. Οι περιγενητικές και µετα-
γενητικές µελέτες πρέπει να διενεργούνται σε ένα
τουλάχιστον είδος. Αν ο µεταβολισµός ενός φαρµακευτικού
προϊόντος σε ένα συγκεκριµένο είδος είναι γνωστό ότι είναι
παρόµοιος µε του ανθρώπου, είναι επιθυµητό να περιλαµβά-
νεται το είδος αυτό. Είναι επίσης επιθυµητό το ένα από αυτά
τα είδη να είναι το ίδιο µε αυτό που χρησιµοποιήθηκε στις
µελέτες τοξικότητας επανειληµµένων δόσεων.
Κατά τον καθορισµό του σχεδιασµού των µελετών πρέπει να
λαµβάνεται υπόψη το επίπεδο των επιστηµονικών γνώσεων
κατά το χρόνο της κατάθεσης της αίτησης.
στ) Τοπική ανοχή
Σκοπός των µελετών τοπικής ανοχής είναι να διευκρινιστεί
εάν τα φαρµακευτικά προϊόντα (τόσο οι δραστικές ουσίες
όσο και τα έκδοχα) γίνονται ανεκτά σε διάφορα σηµεία του
σώµατος, που µπορούν να έρθουν σε επαφή µε το φαρµακευ-
τικό προϊόν ως αποτέλεσµα της χορήγησής του σε κλινική
χρήση. Η στρατηγική δοκιµών πρέπει να είναι τέτοια ώστε2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 96
▼M2
τυχόν µηχανικά αποτελέσµατα της χορήγησης ή καθαρά
φυσικοχηµικές δράσεις του προϊόντος να µπορούν να
διακριθούν από τις τοξικολογικές ή τις φαρµακοδυναµικές
δράσεις.
Οι δοκιµές τοπικής ανοχής πρέπει να διενεργούνται µε το
σκεύασµα που αναπτύσσεται για ανθρώπινη χρήση, χρησιµο-
ποιώντας το µέσο ή /και τα έκδοχα για τη χορήγηση στην
οµάδα ελέγχου. Όπου είναι απαραίτητο πρέπει να περιλαµβά-
νονται θετικοί έλεγχοι /ουσίες αναφοράς.
Ο σχεδιασµός των δοκιµών τοπικής ανοχής (επιλογή είδους,
διάρκεια, συχνότητα και οδός χορήγησης, δόσεις) θα
εξαρτάται από το προς διερεύνηση πρόβληµα και τις προτει-
νόµενες συνθήκες χορήγησης σε κλινική χρήση. Πρέπει να
διενεργείται αναστρεψιµότητα των τοπικών κακώσεων, όπου
ισχύει αυτό.
Οι µελέτες σε ζώα µπορούν να υποκατασταθούν από επικυρω-
µένες δοκιµές in vitro µε την προϋπόθεση ότι τα
αποτελέσµατα των δοκιµών έχουν συγκρίσιµη ποιότητα και
χρησιµότητα για τους σκοπούς της αξιολόγησης ασφαλείας.
Για χηµικές ουσίες που εφαρµόζονται στο δέρµα (π.χ. δερµα-
τικές, πρωκτικές, κολπικές) πρέπει να αξιολογείται το
δυναµικό ευαισθητοποίησης σε ένα τουλάχιστον από τα
συστήµαταδοκιµών που είναι διαθέσιµα σήµερα (αξιολόγηση
ινδικού χοιριδίου ή αξιολόγηση τοπικού λεµφικού κόµβου).
5.ΕΝΟΤΗΤΑ 5: ΕΚΘΕΣΕΙΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ
5.1.Μορφότυπος και παρουσίαση
Το γενικό περίγραµµα της Ενότητας 5 έχει ως εξής:
—Πίνακας περιεχοµένων για τις εκθέσεις κλινικών µελετών
—Πινακοποιηµένη παράθεση όλων των κλινικών µελετών
—Εκθέσεις κλινικών µελετών
—Εκθέσεις βιοφαρµακευτικών µελετών
—Εκθέσεις µελετών βιοδιαθεσιµότητας
—Εκθέσεις συγκριτικών µελετών βιοδιαθεσιµότητας και
βιο -ισοδυναµίας
—Έκθεση µελέτης συσχέτισης Ι n vitro — In vivo
—Εκθέσεις βιοαναλυτικών και αναλυτικών µεθόδων
—Εκθέσεις µελετών που αφορούν τη φαρµακοκινητική χρησιµο-
ποιώντας ανθρώπινα βιοϋλικά
—Εκθέσεις µελετών δέσµευσης πρωτεϊνών πλάσµατος
—Εκθέσεις µελετών ηπατικού µεταβολισµού και αλληλε-
πίδρασης
—Εκθέσεις µελετών που χρησιµοποιούν άλλα ανθρώπινα
βιοϋλικά
—Εκθέσεις ανθρώπινων φαρµακοκινητικών µελετών
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής και αρχικής
ανεκτικότητας µε υγιή υποκείµενα
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής και αρχικής
ανεκτικότητας σε ασθενείς
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής εγγενών παρα-
γόντων
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής εξωγενών παρα-
γόντων
—Εκθέσεις µελετών φαρµακοκινητικής πληθυσµού
—Εκθέσεις ανθρώπινων φαρµακοδυναµικών µελετών
—Φαρµακοδυναµική και φαρµακοκινητική σε υγιή
υποκείµενα /εκθέσεις φαρµακοδυναµικών µελετών
—Φαρµακοδυναµική και φαρµακοκινητική ασθενών /εκθέ-
σεις φαρµακοδυναµικών µελετών
—Εκθέσεις µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας
—Εκθέσεις µελετών ελεγχοµένων κλινικών µελετών που
αφορούν την υποστηριζόµενη ένδειξη
—Εκθέσεις µελετών µη ελεγχοµένων κλινικών µελετών
—Εκθέσεις αναλύσεων δεδοµένων από περισσότερες της
µιας µελέτης περιλαµβανοµένων τυχόν επίσηµων2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 97
▼M2
ενοποιηµένων αναλύσεων, µετα -αναλύσεων και αναλύ-
σεων γεφύρωσης
—Λοιπές εκθέσεις µελετών
—Εκθέσεις σχετικά µε την εµπειρία µετά την κυκλοφορία
—Βιβλιογραφικές παραποµπές
5.2.Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις
Θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα επιλεγµένα
στοιχεία.
α) Τα κλινικά πληροφοριακά στοιχεία που πρέπει να παρέ-
χονται δυνάµει των άρθρων 8 (3) (i)και 10 (1)πρέπει να
καθιστούν δυνατή τη διαµόρφωση επαρκών θεµελιωµένης
και επιστηµονικά έγκυρης γνώµης σχετικά µε το εάν το
φαρµακευτικό προϊόν πληροί τα κριτήρια που διέπουν τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Κατά συνέπεια, µια ουσια-
στικής σηµασίας απαίτηση είναι να κοινοποιούνται τα
αποτελέσµατα όλων των κλινικών δοκιµών, τόσο τα ευνοϊκά
όσο και τα δυσµενή.
β) Πριν από τις κλινικές δοκιµές πρέπει πάντοτε να διενερ-
γούνται κατάλληλες φαρµακολογικές και τοξικολογικές
δοκιµές, που θα γίνονται σε ζώα σύµφωνα µε τις απαιτήσεις
της Ενότητας 4του παρόντος παραρτήµατος. Ο ερευνητής
πρέπει να ενηµερώνεται σχετικά µε τα συµπεράσµατα των
φαρµακολογικών και τοξικολογικών µελετών και, κατά συνέ-
πεια, ο αιτών πρέπει να του διαθέτει τουλάχιστον το
φυλλάδιο του ερευνητή, το οποίο θα περιλαµβάνει όλες τις
σχετικές πληροφορίες που είναι γνωστές πριν από την
έναρξη µιας κλινικής δοκιµής, περιλαµβανοµένων χηµικών,
φαρµακευτικών και βιολογικών δεδοµένων, τοξικολογικών,
φαρµακοκινητικών και φαρµακοδυναµικών δεδοµένων σε
ζώα και τα αποτελέσµατα προηγούµενων κλινικών δοκιµών,
µε κατάλληλα δεδοµένα που θα δικαιολογούν τη φύση, την
κλίµακα και τη διάρκεια της προτεινόµενης δοκιµής ·οι
πλήρεις φαρµακολογικές και τοξικολογικές εκθέσεις πρέπει
να παρέχονται εφόσον ζητηθούν. Για τα υλικά ανθρώπινης ή
ζωικής προέλευσης, πρέπει να χρησιµοποιούνται όλα τα
διαθέσιµα µέσα για να διασφαλιστεί η ασφάλεια από τη
µετάδοση µολυσµατικών παραγόντων πριν από την έναρξη
της δοκιµής.
γ) Οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας πρέπει να µεριµνήσουν για
τη διατήρηση των βασικών εγγράφων των κλινικών δοκιµών
(περιλαµβανοµένων των εντύπων των εκθέσεων περιπτώ-
σεων) εκτός από τα ιατρικά αρχεία των υποκειµένων, που θα
διατηρούνται από τους ιδιοκτήτες των δεδοµένων:
—για 15 τουλάχιστον έτη µετά την ολοκλήρωση ή τη
διακοπή της δοκιµής,
—ή για δύο τουλάχιστον έτη µετά τη χορήγηση της τελευ-
ταίας άδειας κυκλοφορίας στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα και
όταν δεν υπάρχουν εκκρεµείς ή προβλεπόµενες αιτήσεις
για άδεια κυκλοφορίας στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα,
—ή για δύο τουλάχιστον έτη µετά την επίσηµη διακοπή της
κλινικής ανάπτυξης του υπό εξέταση προϊόντος.
Τα ιατρικά αρχεία των υποκειµένων θα πρέπει να διατη-
ρούνται από το νοσοκοµείο, το ίδρυµα ή το ιδιωτικό ιατρείο
σύµφωνα µε την ισχύουσα νοµοθεσία και σύµφωνα µε τη
µέγιστη επιτρεπόµενη χρονική περίοδο.
Εντούτοις, τα έγγραφα µπορεί να διατηρούνται για µεγαλύ-
τερη χρονική περίοδο, εάν αυτό απαιτείται από τις
ισχύουσες κανονιστικές απαιτήσεις ή µετά από συµφωνία µε
τον υποστηρικτή. Ο υποστηρικτής είναι υπεύθυνος να πληρο-
φορεί το νοσοκοµείο, το ίδρυµα ή το ιδιωτικό ιατρείο
σχετικά µε το από πότε δεν χρειάζεται να διατηρούνται
πλέον τα έγγραφα αυτά.
Ο υποστηρικτής ή άλλος ιδιοκτήτης των δεδοµένων πρέπει
να διατηρεί όλα τα άλλα έγγραφα τα σχετικά µε την δοκιµή
εφόσον χορηγηθεί άδεια στο προϊόν. Τα έγγραφα αυτά
πρέπει να περιλαµβάνουν τα εξής: το πρωτόκολλο που περι-
λαµβάνει το σκεπτικό, τους στόχους και το στατιστικό
σχεδιασµό και µεθοδολογία της δοκιµής, µε τους όρους υπό
τους οποίους γίνεται η εκτέλεση και η διαχείρισή της, και
πληροφορίες για το εξεταζόµενο προϊόν, το φαρµακευτικό
προϊόν αναφοράς ή /και το εικονικό φάρµακο που χρησιµο-2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 98
▼M2
ποιήθηκε ·τις τυποποιηµένες λειτουργικές διαδικασίες ·όλες
τις γραπτές γνώµες σχετικά µε το πρωτόκολλο και τις διαδι-
κασίες ·το φυλλάδιο του ερευνητή ·έντυπα
περιπτωσιολογικής έκθεσης για κάθε αντικείµενο δοκιµής ·
τελική έκθεση ·πιστοποιητικά ελέγχου, αν υπάρχουν. Η
τελική έκθεση πρέπει να διατηρείται από τον υποστηρικτή
ή τον µετέπειτα ιδιοκτήτη, για 5 έτη από τότε που το φαρµα-
κευτικό προϊόν δεν διαθέτει πλέον άδεια.
Επιπλέον, για τις δοκιµές που διενεργούνται στο εσωτερικό
της Ευρωπαϊκής Κοινότητας, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφο-
ρίας πρέπει να λαµβάνει ενδεχόµενα συµπληρωµατικά µέτρα
για την αρχειοθέτηση της τεκµηρίωσης σύµφωνα µε τις
διατάξεις της οδηγίας 2001 /20/ΕΚ και των αναλυτικών
κατευθυντηρίων γραµµών εφαρµογής.
Κάθε µεταβολή της ιδιοκτησίας των δεδοµένων πρέπει να
τεκµηριώνεται.
Όλα τα δεδοµένα και τα έγγραφα πρέπει να διατίθενται εάν
ζητηθούν από τις αρµόδιες αρχές.
δ) Τα πληροφοριακά στοιχεία για κάθε κλινική δοκιµή πρέπει
να περιέχουν επαρκείς λεπτοµέρειες ώστε να επιτρέπουν τηδιαµόρφωση αντικειµενικής κρίσης:
—το πρωτόκολλο, όπου περιλαµβάνεται το σκεπτικό, οι
στόχοι και ο στατιστικός σχεδιασµός και η µεθοδολογία
της δοκιµής, µε τους όρους υπό τους οποίους πραγµατο-
ποιείται η εκτέλεση και η διαχείριση, και λεπτοµέρειες
για το εξεταζόµενο φαρµακευτικό προϊόν που χρησιµο-
ποιείται.
—πιστοποιητικά ελέγχου, εάν υπάρχουν
—κατάλογο του ερευνητή (των ερευνητών), και κάθε
ερευνητής πρέπει να δίνει το όνοµα, τη διεύθυνση, τους
διορισµούς, τα προσόντα και τα κλινικά καθήκοντά του,
να δηλώνει που διενεργήθηκε η δοκιµή και να συγκεν-
τρώνει τις πληροφορίες σχετικά µε κάθε ασθένεια
ξεχωριστά, όπου θα περιλαµβάνονται έντυπα περιπτωσιο-
λογικής έκθεσης για κάθε υποκείµενο δοκιµών
—τελική έκθεση υπογεγραµµένη από τον ερευνητή και, για
πολυκεντρικές δοκιµές, από όλους τους ερευνητές ή τον
συντονιστή (κύριο) ερευνητή.
ε) Τα προαναφερθέντα πληροφοριακά στοιχεία των κλινικών
δοκιµώνπρέπειναδιαβιβάζονταιστιςαρµόδιεςαρχές. Εντού-
τοις, µετά από συµφωνία µε τις αρµόδιες αρχές, ο αιτών
µπορεί να παραλείψει µέρος των πληροφοριών αυτών. Η
πλήρης τεκµηρίωση πρέπει να παρέχεται αµέσως εφόσον
ζητηθεί.
Ο ερευνητής, στα συµπεράσµατά του σχετικά µε τα πειρα-
µατικά στοιχεία, πρέπει να εκφράζει γνώµη σχετικά µε την
ασφάλεια του προϊόντος υπό κανονικές συνθήκες χρήσης,
την ανεκτικότητά του, την αποτελεσµατικότητά του και κάθε
χρήσιµη πληροφορία που αφορά ενδείξεις και αντενδείξεις,
δοσολογία και µέση διάρκεια της αγωγής καθώς και τυχόν
ιδιαίτερες προφυλάξεις που πρέπει να λαµβάνονται κατά τη
διάρκεια της αγωγής και τα κλινικά συµπτώµατα της υπερβο-
λικής δόσης. Στην έκθεση σχετικά µε τα αποτελέσµατα µιας
πολυκεντρικής µελέτης, ο κύριος ερευνητής πρέπει, στα
συµπεράσµατά του, να εκφράζει γνώµη σχετικά µε την
ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα του ερευνούµενου
φαρµακευτικού προϊόντος εξ ονόµατος όλων των κέντρων.
στ) Οι κλινικές παρατηρήσεις πρέπει να συνοψίζονται για κάθε
δοκιµή, αναφέροντας τα εξής:
1)τον αριθµό και το φύλο των υποκειµένων που δέχθηκαν
την αγωγή ·
2)την επιλογή και την ηλιακή κατανοµή των οµάδων
ασθενών που ερευνώνται και τις συγκριτικές δοκιµές ·
3)τον αριθµό των ασθενών που αποχώρησαν πρόωρα από τις
δοκιµές και τους λόγους αυτής της αποχώρησης ·
4)όταν διεξήχθησαν ελεγχόµενες δοκιµές υπό τις ανωτέρω
συνθήκες, εάν στην οµάδα ελέγχου:
—δεν χορηγήθηκε αγωγή
—χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 99
▼M2
—χορηγήθηκε άλλο φαρµακευτικό προϊόν µε γνωστό
αποτέλεσµα
—χορηγήθηκε άλλη αγωγή, εκτός από θεραπεία µε
χρήση φαρµακευτικών προϊόντων
5)η συχνότητα των παρατηρηθεισών αρνητικών αντιδρά-
σεων ·
6)πληροφορίες σχετικά µε ασθένειες που ενδεχοµένως αντι-
µετωπίζουν αυξηµένο κίνδυνο, π.χ. ηλικιωµένα άτοµα,
παιδιά, γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης ή της
περιόδου, ή που χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή λόγω της
φυσιολογικής ή παθολογικής κατάστασής τους ·
7)παραµέτρους ή κριτήρια αξιολόγησης της αποτελεσµατι-
κότητας και τα αποτελέσµατα µε βάση τις παραµέτρους
αυτές ·
8)µια στατιστική αξιολόγηση των αποτελεσµάτων όταν αυτό
είναι απαραίτητο λόγω του σχεδιασµού των δοκιµών και
τους σχετικούς µεταβλητούς συντελεστές.
ζ) Επιπλέον, ο ερευνητής πρέπει πάντοτε να αναφέρει τις
παρατηρήσεις του σχετικά µε τα εξής:
1)τυχόν σηµεία εθισµού, εξάρτησης ή δυσκολίας διακοπής
της λήψης του φαρµακευτικού προϊόντος εκ µέρους των
ασθενών ·
2)τυχόν αλληλεπιδράσεις που παρατηρήθηκαν µε άλλα
φαρµακευτικά προϊόντα που χορηγούνται ταυτόχρονα ·
3)τα κριτήρια που καθορίζουν τον αποκλεισµό ορισµένων
ασθενών από τις δοκιµές ·
4)τυχόν θανάτους που σηµειώθηκαν κατά τη διάρκεια της
δοκιµής ή κατά την ακόλουθη περίοδο.
η) Τα πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε έναν νέο συνδυασµό
φαρµακευτικών ουσιών πρέπει να είναι τα ίδια µε αυτά που
απαιτούνται για νέα φαρµακευτικά προϊόντα και πρέπει να
τεκµηριώνουν την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα
του συνδυασµού.
θ) Πρέπει να αιτιολογείται η ολική ή µερική παράληψη δεδο-
µένων. Εάν εµφανιστούν απροσδόκητα αποτελέσµατα κατά
τη διάρκεια των δοκιµών, πρέπει να διεξαχθούν και να
ανασκοπηθούν συµπληρωµατικές προκλινικές τοξικολογικές
και φαρµακολογικές δοκιµές.
ι) Εάν το φαρµακευτικό προϊόν προορίζεται για µακροχρόνια
χορήγηση, πρέπει να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία
για τυχόν τροποποίηση της φαρµακολογικής δράσης µετά
από επανειληµµένη χορήγηση, καθώς και τον καθορισµό
µακροπρόθεσµης δοσολογίας.
5.2.1.Εκθέσεις βιοφαρµακευτικών µελετών
Πρέπει να παρέχονται εκθέσεις µελετών βιοδιαθεσιµότητας,
συµπληρωµατικής βιοδιαθεσιµότητας, εκθέσεις µελετών βιο -
ισοδυναµίας, εκθέσεις µελέτης συσχέτισης in vitroκαι in vivo
και οι βιοαναλυτικές και αναλυτικές µέθοδοι.
Επιπλέον, πρέπει να διενεργηθεί αξιολόγηση της βιοδιαθεσι-
µότητας όταν είναι απαραίτητο για να αποδειχθεί η βιο -
ισοδυναµία των φαρµακευτικών προϊόντων που αναφέρονται στο
άρθρο 10 (1) (α).
5.2.2.Εκθέσεις µελετών σχετικά µε φαρµακοκινητική µε χρήση ανθρώπινων
βιοϋλικών
Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, τα ανθρώπινα
βιοϋλικά σηµαίνουν οποιεσδήποτε πρωτεΐνες, κύτταρα, ιστούς
και συναφή υλικά που προέρχονται από ανθρώπινες πηγές και τα
οποίαχρησιµοποιούνται in vitroήex vivoγιατηναξιολόγηση των
φαρµακοκινητικών ιδιοτήτων των φαρµακευτικών ουσιών.
Στο πλαίσιο αυτό, πρέπει να παρέχονται εκθέσεις της µελέτης
δέσµευσης πρωτεΐνης πλάσµατος, των µελετών ηπατικού µεταβο-
λισµού και αλληλεπίδρασης δραστικών ουσιών και µελέτες που
χρησιµοποιούν άλλα ανθρώπινα βιοϋλικά.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 100
▼M2
5.2.3.Εκθέσεις φαρµακοκινητικών µελετών σε ανθρώπους
α) Πρέπει να περιγράφονται τα ακόλουθα φαρµακοκινητικά
χαρακτηριστικά:
—απορρόφηση (ρυθµός και έκταση),
—διανοµή,
—µεταβολισµός,
—αποβολή.
Πρέπει να περιγράφονται τα κλινικώς σηµαντικά χαρακτηρι-
στικά όπου περιλαµβάνονται οι συνέπειες των κινητικών
δεδοµένων για το καθεστώς δοσολογίας ιδιαίτερα για τους
ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, και οι διαφορές µεταξύ
ανθρώπων και ζωικών ειδών που χρησιµοποιούνται στις
προκλινικές µελέτες.
Επιπλέον των τυποποιηµένων φαρµακοκινητικών µελετών
πολλαπλού δείγµατος, οι αναλύσεις φαρµακοκινητικής πληθυ-
σµού µε βάση αραιή δειγµατοληψία κατά τη διάρκεια
κλινικών δοκιµών µπορούν επίσης να καλύπτουν ζητήµατα
σχετικά µε τις συµβολές εγγενών και εξωγενών παραγόντων
στη µεταβλητότητα της σχέσης απόκρισης δόσης —φαρµακο-
κινητικής. Πρέπει να παρέχονται εκθέσεις για
φαρµακοκινητικές µελέτες και µελέτες αρχικής ανεκτικότητας
σε υγιή υποκείµενα και σε ασθενείς, εκθέσεις φαρµακοκινη-
τικών µελετών για την αξιολόγηση των αποτελεσµάτων
εγγενών και εξωγενών παραγόντων, και εκθέσεις φαρµακο-
κινητικών µελετών πληθυσµού.
β) Εάν το φαρµακευτικό προϊόν πρόκειται κανονικά να χορη-
γείται ταυτόχρονα µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει
να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε τις δοκιµές
κοινής χορήγησης που διενεργήθηκαν για να επιδεικνύεται η
πιθανή µεταβολή της φαρµακολογικής δράσης.
Πρέπει να διερευνώνται οι φαρµακοκινητικές αλληλεπιδρά-
σεις µεταξύ της δραστικής ουσίας και άλλων φαρµακευτικών
προϊόντων ή ουσιών.
5.2.4.Εκθέσεις φαρµακοδυναµικών µελετών σε ανθρώπους
α) Πρέπει να παρουσιάζεται η φαρµακοδυναµική δράση συσχετι-
σµένη µε την αποτελεσµατικότητα, όπου θα περιλαµβάνονται
τα εξής:
—η σχέση δόσης —απόκρισης και η πορεία της διαχρονικά,
—η αιτιολόγηση της δοσολογίας και των συνθηκών
χορήγησης,
—ο τρόπος δράσης, αν είναι δυνατόν.
Πρέπει να περιγράφεται η φαρµακοδυναµική δράση που δεν
σχετίζεται µε την αποτελεσµατικότητα.
Η επίδειξη των φαρµακοδυναµικών αποτελεσµάτων σε ανθρώ-
πους δεν επαρκεί αφ 'εαυτής για την αιτιολόγηση των
συµπερασµάτων όσον αφορά κάποιο ιδιαίτερο δυνητικό θερα-
πευτικό αποτέλεσµα.
β) Εάν το φαρµακευτικό προϊόν πρόκειται κανονικά να χορη-
γείται ταυτόχρονα µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει
να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε τις δοκιµές
κοινής χορήγησης που διενεργήθηκαν για να επιδειχθεί η
πιθανή µεταβολή της φαρµακολογικής δράσης.
Πρέπει να διερευνώνται οι φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδρά-
σεις µεταξύ της δραστικής ουσίας και άλλων φαρµακευτικών
προϊόντων ή ουσιών.
5.2.5.Εκθέσεις των µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας
5.2.5.1.Εκθέσεις των ελεγχοµένων κλινικών µελετών των
σχετικών µε την υποστηριζόµενη ένδειξη
Γενικά, οι κλινικές δοκιµές πρέπει να διεξάγονται ως «ελεγχό-
µενες κλινικές δοκιµές »αν είναι δυνατόν, να έχουν τυχαίο
χαρακτήρα και, κατά περίπτωση έναντι ενός εικονικού φαρµάκου
και έναντι ενός καθιερωµένου φαρµακευτικού προϊόντος µε
αποδεδειγµένη φαρµακευτική αξία ·κάθε άλλος σχεδιασµός
πρέπει να αιτιολογείται. Η αγωγή των οµάδων ελέγχου πρέπει
να διαφέρει από τη µία περίπτωση στην άλλη και πρέπει επίσης
να εξαρτάται από ζητήµατα δεοντολογίας και τον θεραπευτικό
τοµέα ·έτσι µπορεί, σε ορισµένες περιπτώσεις, να είναι πιο
κατάλληλη η σύγκριση της αποτελεσµατικότητας ενός νέου2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 101
▼M2
φαρµακευτικού προϊόντος µε την αποτελεσµατικότητα ενός
καθιερωµένου φαρµακευτικού προϊόντος αποδεδειγµένης θερα-
πευτικής αξίας και όχι µε το αποτέλεσµα ενός εικονικού
φαρµάκου.
(1)Όσον το δυνατόν περισσότερο, και ιδιαίτερα σε δοκιµές στις
οποίες το αποτέλεσµα του προϊόντος δεν µπορεί να µετρηθεί
αντικειµενικά, πρέπει να λαµβάνονται µέτρα για την αποφυγή
της µεροληψίας, όπου θα περιλαµβάνονται µέθοδοι τυχαίας
επιλογής και τυφλής δοκιµής.
(2)Το πρωτόκολλο της δοκιµής πρέπει να περιλαµβάνει διεξο-
δική περιγραφή των στατιστικών µεθόδων που θα
χρησιµοποιηθούν, τον αριθµό και τους λόγους επιλογής των
ασθενών (όπου θα περιλαµβάνονται υπολογισµοί της ισχύος
της δοκιµής), το επίπεδο σηµαντικότητας που θα χρησιµοποι-
ηθεί και µια περιγραφή της στατιστικής µονάδας. Τα µέτρα
που λαµβάνονται για την αποφυγή µεροληψίας, ιδίως οι
µέθοδοι τυχαίας επιλογής, πρέπει να τεκµηριώνονται. Η
επιλογή µεγάλου αριθµού υποκειµένων για µια δοκιµή δεν
πρέπει να θεωρείται ως επαρκές υποκατάστατο για µια
σωστά ελεγχόµενη δοκιµή.
Η ανασκόπηση των δεδοµένων πρέπει να γίνεται λαµβάνοντας
υπόψη κατευθυντήριες γραµµές που δηµοσιεύει η Επιτροπή, µε
ιδιαίτερη προσοχή σε συµβάντα που έχουν ως αποτέλεσµα την
αλλαγή της δόσης ή την ανάγκη ταυτόχρονης χορήγησης άλλου
φαρµάκου, σοβαρά δυσµενή συµβάντα, συµβάντα που οδήγησαν
σε αποχώρηση, και θανάτους. Πρέπει να επισηµαίνονται όλοι οι
ασθενείς ή οι οµάδες ασθενών που αντιµετωπίζουν αυξηµένο
κίνδυνο και να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε δυνητικά ευπαθείς
ασθενείς που ενδεχοµένως υπάρχουν σε µικρούς αριθµούς, π.χ.
παιδιά, έγκυες γυναίκες, ευπαθείς ηλικιωµένοι, άτοµα µε σηµαν-
τικές ανωµαλίες µεταβολισµού ή της αποβολής, κ.λπ. Πρέπει να
περιγράφονται οι συνέπειες της αξιολόγησης ασφαλείας για τις
πιθανές χρήσεις του φαρµακευτικού προϊόντος.
5.2.5.2.Εκθέσεις µελετών για µη ελεγχόµενες κλινικές
µελέτες, εκθέσεις αναλύσεων δεδοµένων από περισσό-
τερες από µια µελέτες και άλλες εκθέσεις κλινικών
µελετών
Πρέπει να παρέχονται αυτές οι εκθέσεις.
5.2.6.Εκθέσεις για την εµπειρία µετά την κυκλοφορία
Αν το φαρµακευτικό προϊόν έχει ήδη άδεια κυκλοφορίας σε
τρίτες χώρες, πρέπει να παρέχονται πληροφορίες όσον αφορά
δυσµενείς αντιδράσεις του σχετικού φαρµακευτικού προϊόντος
και φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν την ίδια δραστική
ουσία, σε σχέση µε τους ρυθµούς χρησιµοποίησης αν είναι
δυνατόν.
5.2.7.Έντυπα περιπτωσιολογικών εκθέσεων και κατάλογοι των επιµέρους
ασθενών
Όταν υποβάλλονται σύµφωνα µε τη σχετική κατευθυντήρια
γραµµή που έχει δηµοσιεύσει ο οργανισµός, τα έντυπα περιπτω-
σιολογικών εκθέσεων και οι κατάλογοι των δεδοµένων των
επιµέρους ασθενών πρέπει να παρέχονται και να υποβάλλονται
µε την ίδια σειρά µε τις εκθέσεις κλινικών µελετών και να είναι
ευρετηριασµένα κατά µελέτη.
ΜΕΡΟΣΙΙ
ΕΙ∆ΙΚΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ —ΚΑΙ ΕΙ∆ΙΚΕΣ
ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ
Ορισµένα φαρµακευτικά προϊόντα έχουν ειδικά χαρακτηριστικά τέτοια,
ώστε να είναι δυνατόν να αναπροσαρµοστούν οι απαιτήσεις του φακέλου
αίτησης άδειας κυκλοφορίας όπως ορίζονται στο Μέρος Ι του παρόντος
παραρτήµατος. Για να καλυφθούν αυτές οι ειδικές περιπτώσεις, οι ενδια-
φερόµενοι πρέπει να ακολουθήσουν µια κατάλληλη και προσαρµοσµένη
παρουσίαση του φακέλου.
1.ΚΑΘΙΕΡΩΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα των οποίων η δραστική ουσία ή
ουσίες έχει /έχουν «καθιερωµένη ιατρική χρήση »όπως αναφέ-
ρεται στο άρθρο 10(1)(α)(ii),µε αναγνωρισµένη2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 102
▼M2
αποτελεσµατικότητα και αποδεκτό επίπεδο ασφαλείας, ισχύουν
οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες.
Ο αιτών πρέπει να υποβάλει τις Ενότητες 1, 2και 3όπως
περιγράφεται στο µέρος Ι του παρόντος Παραρτήµατος.
Για τις Ενότητες 4 και 5, µια αναλυτική επιστηµονική βιβλιο-
γραφία πρέπει να καλύπτει τα µη κλινικά και τα κλινικά
χαρακτηριστικά.
Οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες ισχύουν για την τεκµηρίωση της
καθιερωµένης ιατρικής χρήσης:
α) Οι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη για να τεκµηρι-
ωθεί η καθιερωµένη ιατρική χρήση των συστατικών των
φαρµακευτικών προϊόντων είναι η εξής:
—ο χρόνος κατά τον οποίο χρησιµοποιείται µια ουσία,
—ποσοτικές πτυχές της χρήσης της ουσίας,
—ο βαθµός επιστηµονικού ενδιαφέροντος για τη χρήση της
ουσίας (που αντικατοπτρίζεται στη δηµοσιευµένη
επιστηµονική βιβλιογραφία) και
—η συνεκτικότητα των επιστηµονικών αξιολογήσεων.
Εποµένως, µπορεί να χρειάζονται διαφορετικές χρονικές
περίοδοι για τη βεβαίωση της καθιερωµένης χρήσης διαφορε-
τικών ουσιών. Σε κάθε περίπτωση, εν τούτοις, η χρονική
περίοδος που απαιτείται για τη βεβαίωση της καθιερωµένης
ιατρικής χρήσης ενός συστατικού ενός φαρµακευτικού
προϊόντος δεν µπορεί να είναι µικρότερη από µια δεκαετία
από την πρώτη συστηµατική και τεκµηριωµένη χρήση της
ουσίας αυτής ως φαρµακευτικού προϊόντος στην Κοινότητα.
β) Η τεκµηρίωση που υποβάλλει ο αιτών θα πρέπει να καλύπτει
όλες τις πτυχές της αξιολόγησης ασφαλείας ή /και αποτελε-
σµατικότητας και πρέπει να περιλαµβάνει ή να αναφέρεται
σε µια ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας, λαµβάνοντας
υπόψη µελέτες πριν και µετά από την κυκλοφορία και δηµο-
σιευµένη επιστηµονική βιβλιογραφία που θα αφορά την
εµπειρία µε τη µορφή επιδηµιολογικών µελετών και, ιδιαί-
τερα, συγκριτικών επιδηµιολογικών µελετών. Πρέπει να
κοινοποιούνται όλα τα έγγραφα, τόσο ευνοϊκά όσο και
δυσµενή. Όσον αφορά τις διατάξεις για την «καθιερωµένη
ιατρική χρήση »είναι ιδιαίτερα σηµαντικό να καταστεί σαφές
ότι οι «βιβλιογραφικές παραποµπές »σε άλλες πηγές στοι-
χείων (µελέτες µετά την έναρξη της κυκλοφορίας,
επιδηµιολογικές µελέτες, κ.λπ.), και όχι µόνο τα δεδοµένα τα
σχετικά µε δοκιµές και δοκιµασίες, µπορούν να χρησιµεύσουν
ως έγκυρα αποδεικτικά στοιχεία της ασφάλειας και της αποτε-
λεσµατικότητας ενός προϊόντος εάν µια αίτηση εξηγεί και
αιτιολογεί ικανοποιητικά τη χρήση αυτών των πηγών πληρο-
φοριών.
γ) Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε τυχόν ελλείπουσες
πληροφορίες και πρέπει να αιτιολογείται η υποστήριξη της
απόδειξης αποδεκτού επιπέδου ασφαλείας ή /και αποτελεσµα-
τικότητας αν και λείπουν ορισµένες µελέτες.
δ) Οι µη κλινικές ή /και κλινικές επισκοπήσεις πρέπει να
εξηγούν τηνκαταλληλότητατων δεδοµένων που υποβάλλονται
και τα οποία αφορούν ένα προϊόν διαφορετικό από το προϊόν
που προορίζεται για κυκλοφορία. Πρέπει να διατυπώνεται µια
κρίση σχετικά µε το εάν το εξεταζόµενο προϊόν µπορεί να
θεωρηθεί παρόµοιο µε το προϊόν για το οποίο έχει υποβληθεί
αίτηση άδειας κυκλοφορίας, παρά τις υπάρχουσες διαφορές.
ε) Η εµπειρία µετά την κυκλοφορία όσον αφορά άλλα προϊόντα
που περιέχουν τα ίδια συστατικά έχει ιδιαίτερη σηµασία και
οι αιτούντες θα πρέπει να δίνουν ιδιαίτερη έµφαση στο
ζήτηµα αυτό.
2.ΟΥΣΙΑΣΤΙΚΑ ΠΑΡΕΜΦΕΡΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
α) Οι αιτήσεις που βασίζονται στο άρθρο 10(1), (α) (i) (ουσια-
στικά παρεµφερή προϊόντα) πρέπει να περιέχουν τα δεδοµένα
που περιγράφονται στις Ενότητες 1, 2και 3του µέρους Ι του
παρόντος Παραρτήµατος µε την προϋπόθεση ότι ο αιτών έχει
εξασφαλίσει τη συγκατάθεση του κατόχου της αρχικής άδειας
κυκλοφορίας για παραποµπές στο περιεχόµενο των δικών του
Ενοτήτων 4και 5.
β) Οι αιτήσεις που βασίζονται στο άρθρο 10(1) (α)(iii) (ουσια-
στικά παρεµφερή προϊόντα δηλαδή φάρµακα γενικής2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 103
▼M2
ονοµασίας) πρέπει να περιέχουν τα δεδοµένα που περιγρά-
φονται στις Ενότητες 1, 2και 3του µέρους Ι του παρόντος
παραρτήµατος συνοδευόµενα από δεδοµένα που θα αποδει-
κνύουν τη βιοδιαθεσιµότητα και τη βιο -ισοδυναµία µε το
αρχικό φαρµακευτικό προϊόν µε την προϋπόθεση ότι το τελευ-
ταίο δεν είναι βιολογικό φαρµακευτικό προϊόν (βλέπε µέρος
ΙΙ, 4 παρεµφερή βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα).
Για τα προϊόντα αυτά, οι µη κλινικές /κλινικές επισκοπήσεις /
συνόψεις πρέπει να εστιάζουν ιδιαιτέρως στα ακόλουθα στοιχεία:
—την αιτιολόγηση της υποστήριξης της ουσιαστικής
οµοιότητας ·
—µια σύνοψη των προσµίξεων που περιέχονται σε παρτίδες της
δραστικής ουσίας καθώς και του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος (και, όπου χρειάζεται, τα προϊόντα αποσύνθεσης
που εµφανίζονται κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης) όπως
προτείνονται για χρήση στο προϊόν που προορίζεται για
κυκλοφορία µαζί µε µια αξιολόγηση αυτών των προσµίξεων ·
—αξιολόγηση των µελετών βιο -ισοδυναµίας ή αιτιολόγηση της
µη διεξαγωγής µελετών σε σχέση µε την κατευθυντήρια
γραµµή για την «διερεύνηση της βιοδιαθεσιµότητας και της
βιο -ισοδυναµίας »·
—ενηµέρωση της δηµοσιευµένης βιβλιογραφίας σχετικά µε την
ουσία και τη σηµερινή εφαρµογή. Μπορεί να είναι αποδεκτή
για το σκοπό αυτό η παραποµπή σε άρθρα δηµοσιευµένα σε
περιοδικά «αξιολόγησης οµότιµων εταίρων »·
—οποιοσδήποτε ισχυρισµός στη σύνοψη των χαρακτηριστικών
του προϊόντος που δεν είναι γνωστός ή δεν τεκµαίρεται από
τις δραστηριότητες του φαρµακευτικού προϊόντος ή /και τη
θεραπευτική οµάδα του θα πρέπει να εξετάζεται στις µη
κλινικές /κλινικές επισκοπήσεις /συνόψεις και να τεκµηριώ-
νεται µε δηµοσιευµένη βιβλιογραφία ή /και συµπληρωµατικές
µελέτες ·
—Κατά περίπτωση, όταν ο αιτών ισχυρίζεται ότι υπάρχει ουσια-
στική οµοιότητα µε µια υπάρχουσα δραστική ουσία, θα πρέπει
να παρέχει συµπληρωµατικά δεδοµένα για να αποδείξει ότι
τεκµηριώνεται η ισοδυναµία των ιδιοτήτων ασφαλείας και
αποτελεσµατικότητας των διαφόρων αλάτων, εστέρων ή παρα-
γώγων της αντίστοιχης εγκεκριµένης δραστικής ουσίας.
3.ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΑ ∆Ε∆ΟΜΕΝΑ ΠΟΥ ΑΠΑΙΤΟΥΝΤΑΙ ΣΕ
ΕΙ∆ΙΚΕΣΠΕΡΙΠΤΩΣ ΕΙΣ
Όταν η δραστική ουσία ενός ουσιαστικά παρεµφερούς φαρµακευ-
τικού προϊόντος περιέχει την ίδια θεραπευτική ποσότητα µε τοαρχικό εγκεκριµένο προϊόν συνδεδεµένη µε διαφορετικό άλας /
εστέρα σύµπλοκο /παράγωγο πρέπει να παρέχονται αποδεικτικά
στοιχεία ότι δεν υπάρχει αλλαγή της φαρµακοκινητικής του
δραστικού τµήµατος, της φαρµακοδυναµικής ή /και της τοξι-
κότητας που θα µπορούσαν να µεταβάλουν τα χαρακτηριστικά
ασφαλείας /αποτελεσµατικότητας. Εάν δεν συµβαίνει αυτό, η
σύνδεση αυτή θα θεωρείται νέα δραστική ουσία.
Όταν ένα φαρµακευτικό προϊόν προορίζεται για διαφορετική
θεραπευτική χρήση ή παρουσιάζεται σε διαφορετική φαρµακευ-
τική µορφή ή προορίζεται για χορήγηση από διαφορετικές
οδούς ή σε διαφορετικές δόσεις ή µε διαφορετική ποσολογία,
πρέπει να παρέχονται τα αποτελέσµατα των κατάλληλων τοξικο-
λογικών και φαρµακολογικών δοκιµών ή /και των κλινικών
δοκιµών.
4.ΠΑΡΕΜΦΕΡΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Οι διατάξεις του άρθρου 10(1)(α) ( iii)ενδέχεται να µην είναι
επαρκείς για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα. Αν οι πληρο-
φορίες που απαιτούνται στην περίπτωση των ουσιαστικά
παρεµφερών προϊόντων (φαρµάκων γενικής ονοµασίας) δεν
επιτρέπει την απόδειξη της παρεµφερούς φύσης δύο βιολογικών
φαρµακευτικών προϊόντων και πρέπει να παρέχονται συµπληρω-
µατικά δεδοµένα, και ιδιαίτερα τα τοξικολογικά και κλινικά
χαρακτηριστικά.
Όταν ένα βιολογικό φαρµακευτικό προϊόν όπως ορίζεται στο
µέρος I,παράγραφος 3.2του παρόντος παραρτήµατος, που αναφέ-
ρεται σε ένα αρχικό φαρµακευτικό προϊόν στο οποίο έχει
χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας στην Κοινότητα, υποβάλλεται για
άδεια κυκλοφορίας από ανεξάρτητο ενδιαφερόµενο µετά τη λήξη2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 104
▼M2
της περιόδου προστασίας των δεδοµένων, πρέπει να εφαρµόζεται
η ακόλουθη προσέγγιση.
—Οι πληροφορίες που πρέπει να παρέχονται δεν περιορίζονται
στις Ενότητες 1, 2και 3(φαρµακευτικά, χηµικά και βιολογικά
δεδοµένα), συµπληρωµένες από δεδοµένα βιο -ισοδυναµίας και
βιο -διαθεσιµότητας. Ο τύπος και ο όγκος των συµπληρωµα-
τικών συγκριτικών δεδοµένων (δηλαδή τοξικολογικών και
άλλων µη κλινικών και κατάλληλων κλινικών δεδοµένων) θα
καθορίζεται κατά περίπτωση σύµφωνα µε τις σχετικές
επιστηµονικές κατευθυντήριες γραµµές.
—Λόγω της ποικιλοµορφίας των βιολογικών φαρµακευτικών
προϊόντων, η ανάγκη συγκεκριµένων µελετών που προβλέ-
πονται στις Ενότητες 4και 5,θα απαιτείται από την αρµόδια
αρχή, λαµβάνοντας υπόψη τα ειδικά χαρακτηριστικά του
κάθε επιµέρους φαρµακευτικού προϊόντος.
Οι γενικές αρχές που πρέπει να εφαρµόζονται καλύπτονται από
µια κατευθυντήρια γραµµή που λαµβάνει υπόψη τα χαρακτηρι-
στικά του σχετικού βιολογικού φαρµακευτικού προϊόντος, και
εκδίδεται από τον οργανισµό. Σε περίπτωση που το αρχικά ενδε-
δειγµένο φαρµακευτικό προϊόν έχει περισσότερες από µια
ενδείξεις, η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του φαρµακευ-
τικού προϊόντος που υποστηρίζεται ότι είναι παρεµφερές πρέπει
να αιτιολογείται ή, αν είναι απαραίτητο να αποδεικνύεται ξεχω-
ριστά για κάθε µια από τις υποστηριζόµενες ενδείξεις.
5.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΠΑΓΙΟΥ ΣΥΝ∆ΥΑΣΜΟΥ
Οι αιτήσεις µε βάση το άρθρο 10 (1) (β) πρέπει να αφορούν νέα
φαρµακευτικά προϊόντα που αποτελούνται από δύο τουλάχιστον
δραστικές ουσίες (η κάθε µια από τις οποίες µπορεί να είναι
εγκεκριµένη ή όχι) που δεν έχουν εγκριθεί προηγουµένως ως
φαρµακευτικά προϊόντα πάγιου συνδυασµού.
Για τις αιτήσεις αυτές πρέπει να παρέχεται πλήρης φάκελος
(Ενότητες 1έως 5)για το φαρµακευτικό προϊόν πάγιου συνδυα-
σµού. Όταν είναι απαραίτητο, πρέπει να παρέχονται
πληροφορίες σχετικά µε τους τόπους παρασκευής και την αξιο-
λόγηση ασφαλείας αυτοφυών παραγόντων.
6.ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ ΓΙΑ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΕ ΕΞΑΙΡΕΤΙΚΕΣ ΠΕΡΙ-
ΣΤΑΣΕΙΣ
Όταν, όπως προβλέπεται στο άρθρο 22,ο αιτών µπορεί να
αποδείξει ότι δεν είναι σε θέση να υποβάλει περιεκτικά δεδο-
µένα για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια υπό
κανονικές συνθήκες χρήση, για τους εξής λόγους:
—οι ενδείξεις για τις οποίες προορίζεται το εν λόγω προϊόν
εµφανίζονται τόσο σπάνια ώστε δεν είναι εύλογο να αναµέ-
νεται ότι ο αιτών θα υποβάλει περιεκτικά στοιχεία, ή
—µε το σηµερινό επίπεδο επιστηµονικών γνώσεων, δεν είναι
δυνατόν να διατεθούν περιεκτικές πληροφορίες, ή
—η συλλογή τέτοιων πληροφοριών θα ήταν αντίθετη µε τις
γενικά αποδεκτές αρχές ιατρικής δεοντολογίας,
Μπορεί να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας µε την προϋπόθεση
ορισµένων ειδικών υποχρεώσεων.
Οι υποχρεώσεις αυτές µπορούν να περιλαµβάνουν τα παρακάτω:
—ο υποψήφιος θα ολοκληρώσει ένα συγκεκριµένο πρόγραµµα
µελετών σε µια χρονική περίοδο την οποία θα ορίσει η
αρµόδια αρχή, και τα σχετικά αποτελέσµατα θα αποτελέσουν
τη βάση µιας επαναξιολόγησης των χαρακτηριστικών
οφέλους /κινδύνου,
—το εν λόγω φαρµακευτικό προϊόν µπορεί να χορηγείται µόνο
µε ιατρική συνταγή και µπορεί σε ορισµένες περιπτώσεις να
χορηγείται µόνο κάτω από αυστηρή ιατρική παρακολούθηση,
πιθανώς σε ένα νοσοκοµείο και, στην περίπτωση ραδιοφαρµα-κευτικής ουσίας, από εξουσιοδοτηµένο άτοµο,
—το φυλλάδιο οδηγιών και οι οποιεσδήποτε ιατρικές πληροφο-
ρίες θα εφιστούν την προσοχή των ιατρών στο γεγονός ότι τα
διαθέσιµα πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε το εν λόγω
φαρµακευτικό προϊόν είναι προς το παρόν ανεπαρκή από
ορισµένες συγκεκριµένες πλευρές.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 105
▼M2
7.ΜΙΚΤΕΣΑΙΤΗΣ ΕΙΣΑ∆ΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Οι µικτές αιτήσεις άδειας κυκλοφορίας σηµαίνουν τους φακέλους
αιτήσεων για άδεια κυκλοφορίας στους οποίους η Ενότητα 4ή/
και 5αποτελείται από έναν συνδυασµό εκθέσεων περιορισµένων
µη κλινικών ή /και κλινικών µελετών που διενήργησε ο αιτών και
βιβλιογραφικών παραποµπών. Όλες οι άλλες Ενότητες είναι
σύµφωνεςµε τη δοµή που περιγράφεταιστο µέρος Ι του παρόντος
παραρτήµατος. Η αρµόδια αρχή θα αποδέχεται την προτεινόµενη
µορφή που υποβάλλει ο αιτών κρίνοντας κατά περίπτωση.
ΜΕΡΟΣΙΙΙ
ΕΞΕΙ∆ΙΚΕΥΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Το παρόν τµήµα ορίζει ειδικές απαιτήσεις σχετικά µε τη φύση συγκεκρι-
µένων φαρµακευτικών προϊόντων.
1.ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
1.1.Φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσµα
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από ανθρώπινο
αίµα ή πλάσµα και κατά παρέκκλιση από τις διατάξεις της
Ενότητας 3,οι απαιτήσεις του φακέλου που αναφέρονται στις
«πληροφορίες σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες »,
για τα αρχικά υλικά που παρασκευάζονται από ανθρώπινο αίµα /
πλάσµα µπορούν να αντικατασταθούν από ένα κύριο αρχείο
πλάσµατος πιστοποιηµένο σύµφωνα µε το παρόν Μέρος.
α) ΑρχέςΓια τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος:
—Κύριο αρχείο πλάσµατος σηµαίνει µία ανεξάρτητη τεκµη-
ρίωση που είναι ξεχωριστή από τον φάκελο άδειας
κυκλοφορίας η οποία παρέχει όλες τις σχετικές αναλυτικές
πληροφορίες για τα χαρακτηριστικά του συνολικού ανθρώ-
πινου πλάσµατος που χρησιµοποιείται ως αρχικό υλικό ή /και
ως πρώτη ύλη για την παρασκευή υποκλασµάτων /ενδιάµεσων
κλασµάτων, συστατικών του εκδόχου και δραστικών ουσιών,
που αποτελούν µέρος φαρµακευτικών προϊόντων ή ιατρικών
συσκευών που αναφέρονται στην οδηγία 2000 /70/ΕΚ του
Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου της
16ης Νοεµβρίου 2000 για τροποποίηση της οδηγίας 93 /42/ΕΚ
του Συµβουλίου όσον αφορά τα ιατρικά βοηθήµατα που περι-
λαµβάνουν σταθερά παράγωγα του ανθρώπινου αίµατος ή
πλάσµατος (
1).
—Κάθε κέντρο ή εγκατάσταση κλασµατοποίησης /επεξεργασίας
ανθρώπινου πλάσµατος πρέπει να συντάσσει και να ενηµε-
ρώνει το σύνολο αναλυτικών σχετικών πληροφοριών που
αναφέρονται στο Κύριο Αρχείο Πλάσµατος.
—Το Κύριο Αρχείο Πλάσµατος πρέπει να υποβάλλεται στον
Οργανισµό ή στην αρµόδια αρχή από τον αιτούντα άδεια
κυκλοφορίας ή τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας. Όταν ο
αιτών για µια άδεια κυκλοφορίας ή ο κάτοχος της άδειας
κυκλοφορίας δεν είναι το ίδιο πρόσωπο µε τον κάτοχο του
κύριου αρχείου πλάσµατος, το κύριο αρχείο πλάσµατος θα
διατεθεί στον αιτούντα ή τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας
για υποβολή στην αρµόδια αρχή. Σε κάθε περίπτωση, ο αιτών
ή ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας θα αναλάβει την ευθύνη
για το φαρµακευτικό προϊόν.
—Η αρµόδια αρχή που αξιολογεί την αίτηση για άδεια κυκλο-
φορίας πρέπει να περιµένει να εκδοθεί το πιστοποιητικό εκ
µέρους του Οργανισµού πριν αποφασίσει σχετικά µε την
αίτηση.
—Κάθε φάκελος άδειας κυκλοφορίας που περιέχει ένα συστα-
τικό που προέρχεται από ανθρώπινο πλάσµα πρέπει να
παραπέµπει στο κύριο αρχείο πλάσµατος που αντιστοιχεί µε
το πλάσµα το οποίο χρησιµοποιείται ως αρχικό υλικό /πρώτη
ύλη.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 106
(1)ΕΕ L 313της 13.12.2000, σ. 22.
▼M2
β) Περιεχόµενο
Σύµφωνα µε τις διατάξεις του άρθρου 109,όπως τροποποιήθηκε
µε την οδηγία 2002 /98/ΕΚ, που αναφέρεται στις απαιτήσεις
σχετικά µε τους δότες και τον έλεγχο του αίµατος που προσφέ-
ρουν, το κύριο αρχείο πλάσµατος πρέπει να περιλαµβάνει
πληροφορίες για το πλάσµα που χρησιµοποιείται ως αρχικό
υλικό /πρώτη ύλη, και συγκεκριµένα τα εξής:
(1)Προέλευση του πλάσµατος
(i)Πληροφορίες για τα κέντρα ή τις εγκαταστάσεις στις
οποίες πραγµατοποιείται η συλλογή του αίµατος /
πλάσµατος, περιλαµβανοµένης της επιθεώρησης και της
έγκρισης, και επιδηµιολογικά δεδοµένα για µολύνσεις
που µεταδίδονται µε το αίµα.
(ii)Πληροφορίες για κέντρα ή εγκαταστάσεις όπου πραγµα-
τοποιούνται δοκιµές των δωρεών και των αποθεµάτων
πλάσµατος, περιλαµβανοµένης της επιθεώρησης και της
έγκρισης.
(iii)Κριτήρια επιλογής /αποκλεισµού για δωρητές αίµατος /
πλάσµατος.
(iv)Χρησιµοποιούµενο σύστηµα που επιτρέπει την παρακο-
λούθηση της διαδροµής της κάθε δωρεάς από την
εγκατάσταση συλλογής αίµατος /πλάσµατος µέχρι τα
τελικά προϊόντα και αντιστρόφως.
(2)Ποιότητα και ασφάλεια πλάσµατος
(i)Συµµόρφωση µε τις Μονογραφίες της Ευρωπαϊκής
Φαρµακοποιίας.
(ii)∆οκιµές των δωρεών και αποθεµάτων αίµατος /πλάσµατος
για ανίχνευση µολυσµατικών παραγόντων, περιλαµβανο-
µένων πληροφοριών για τις µεθόδους δοκιµών και, στην
περίπτωση αποθεµάτων πλάσµατος, δεδοµένα
επικύρωσης για τις δοκιµές που χρησιµοποιούνται.
(iii)Τεχνικά χαρακτηριστικά των σάκων για συλλογή αίµατος
και πλάσµατος, περιλαµβανοµένων πληροφοριών για τα
αντιθροµβωτικά µέσα που χρησιµοποιούνται.
(iv)Συνθήκες αποθήκευσης και µεταφοράς του πλάσµατος.
(v)∆ιαδικασίες για τις περιόδους διατήρησηςστα αποθέµατα
ή/και καραντίνας.
(vi)Χαρακτηρισµός του αποθέµατος πλάσµατος.
(3)Σύστηµα που χρησιµοποιείται µεταξύ του παρασκευαστή
φαρµακευτικών προϊόντων προερχόµενων από πλάσµα ή /και
παραγωγό κλασµάτων /επεξεργαστή πλάσµατος αφενός, και
των κέντρων ή εγκαταστάσεων συλλογής και δοκιµής
αίµατος /πλάσµατος αφετέρου, που καθορίζει τις συνθήκες
της αλληλεπίδρασής τους και τις συµφωνηθείσες προδια-
γραφές τους.
Επιπλέον, τοκύριο αρχείο πλάσµατοςπρέπειναπαρέχει έναν
κατάλογο των φαρµακευτικών προϊόντων για τα οποία είναι
έγκυρο το κύριο αρχείο πλάσµατος, αν τα φαρµακευτικά
προϊόντα έχουν λάβει άδεια κυκλοφορίας ή βρίσκονται στη
διαδικασία απόκτησης της άδειας, περιλαµβανοµένων των
φαρµακευτικών προϊόντων που αναφέρονται στο άρθρο 2της
οδηγίας 2001 /20/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου σχετικά µε την εφαρµογή ορθής κλινικής
πρακτικής κατά τις κλινικές δοκιµές φαρµάκων προοριζο-
µένων για τον άνθρωπο.
γ) Αξιολόγηση και πιστοποίηση—Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που δεν έχουν ακόµη λάβει
άδεια, ο αιτών άδεια κυκλοφορίας πρέπει να υποβάλει σε µια
αρµόδια αρχή πλήρη φάκελο, που θα συνοδεύεται από ξεχω-
ριστό κύριο αρχείο πλάσµατος αν αυτό δεν υπάρχει ήδη.
—Το κύριο αρχείο πλάσµατος υπόκειται σε επιστηµονική και
τεχνική αξιολόγηση την οποία διενεργεί ο Οργανισµός. Η
θετική αξιολόγηση θα έχει ως αποτέλεσµα τη χορήγηση
πιστοποιητικού συµµόρφωσης µε την κοινοτική νοµοθεσία
για το κύριο αρχείο πλάσµατος, που θα συνοδεύεται από την
έκθεση αξιολόγησης. Το εκδοθέν πιστοποιητικό θα ισχύει σε
όλη την Κοινότητα.
—Το κύριο αρχείο πλάσµατος θα ενηµερώνεται και θα επανεπι-
κυρώνεται σε ετήσια βάση.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 107
▼M2
—Οι αλλαγές που θα πραγµατοποιηθούν µεταγενέστερα στους
όρους ενός κύριου αρχείου πλάσµατος πρέπει να ακολουθούν
τη διαδικασία αξιολόγησης που ορίζεται από τον κανονισµό
(ΕΚ) αριθ. 542/95 (1)της Επιτροπής σχετικά µε την εξέταση
των τροποποιήσεων των όρων για τις άδειες κυκλοφορίες που
εµπίπτουν στο πεδίο εφαρµογής του κανονισµού (ΕΟΚ)
αριθ. 2309/93του Συµβουλίου, της 22ης Ιουλίου 1993, για τη
θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών έγκρισης και εποπτείας των
φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική
χρήση και για τη σύσταση ευρωπαϊκού οργανισµού για την
αξιολόγηση των φαρµακευτικών προϊόντων (2).Οι όροι για
την αξιολόγηση των µεταβολών αυτών ορίζονται από τον
κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 1085/2003 της Επιτροπής.
—Ως δεύτερο βήµα µετά τις διατάξεις της πρώτης, δεύτερης και
τρίτης περίπτωσης, η αρµόδια αρχή που θα χορηγήσει ή
χορήγησε την άδεια κυκλοφορίας θα λαµβάνει υπόψη την
πιστοποίηση, επαναπιστοποίηση ή τροποποίηση του κυρίου
αρχείου πλάσµατος για το σχετικό φαρµακευτικό προϊόν ή
προϊόντα.
—Κατά παρέκκλιση από τους όρους της δεύτερης περίπτωσης
του παρόντος σηµείου (αξιολόγηση και πιστοποίηση), όταν
ένα κύριο αρχείο πλάσµατος αντιστοιχεί µόνο µε φαρµα-
κευτικά προϊόντα προερχόµενα από αίµα /πλάσµα των οποίων
η άδεια κυκλοφορίας περιορίζεται σε ένα κράτος µέλος, η
επιστηµονική και τεχνική αξιολόγηση του προαναφερθέντος
κυρίου αρχείου πλάσµατος θα διενεργείται από την εθνική
αρµόδια αρχή του εν λόγω κράτους µέλους.
1.2.Εµβόλια
Για τα εµβόλια για ανθρώπινη χρήση και κατά παρέκκλιση από
τις διατάξεις της Ενότητας 3για τις «δραστικές ουσίες »,θα
ισχύουν οι ακόλουθες απαιτήσεις όταν βασίζονται στη χρήση
ενός συστήµατος κυρίου αρχείου αντιγόνου εµβολίου.
Ο φάκελος αίτησης άδειας κυκλοφορίας για ένα εµβόλια εκτός
από το εµβόλιο για την ανθρώπινη γρίπη θα πρέπει να περι-
λαµβάνει ένα κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου για κάθε
αντιγόνο εµβολίου που είναι δραστική ουσία του εµβολίου αυτού.
α) ΑρχέςΓια τους σκοπούς του παρόντος Παραρτήµατος:
—Κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου σηµαίνει ένα ανεξάρτητο
µέρος του φακέλου αίτησης άδειας κυκλοφορίας για ένα
εµβόλιο, το οποίο περιέχει όλες τις σχετικές πληροφορίες
βιολογικής, φαρµακευτικής και χηµικής φύσης που αφορούν
κάθε µια από τις δραστικές ουσίες, που αποτελούν µέροςαυτού του φαρµακευτικού προϊόντος. Το ανεξάρτητο τµήµα
µπορεί να είναι κοινό για ένα ή περισσότερα µονοσθενή ή /
και συνδυασµένα εµβόλια που υποβάλλονται από τον ίδιο
αιτούντα ή κάτοχο άδειας κυκλοφορίας.
—Ένα εµβόλιο µπορεί να περιέχει ένα ή περισσότερα ξεχω-
ριστά αντιγόνα εµβολίου. Υπάρχουν τόσες δραστικές ουσίες
όσα είναι τα αντιγόνα εµβολίων που περιέχονται σε ένα
εµβόλιο.
—Ένα συνδυασµένο εµβόλιο περιέχει δύο τουλάχιστον ξεχω-
ριστά αντιγόνα εµβολίου που αποσκοπούν στην πρόληψη
µίας ή περισσοτέρων µολυσµατικών ασθενειών.
—Μονοσθενές εµβόλιο είναι ένα εµβόλιο, που περιέχει ένα
αντιγόνο εµβολίου που αποσκοπεί στην πρόληψη µιας µόνο
µολυσµατικής ασθένειας.
β) Περιεχόµενο
Το κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου πρέπει να περιέχει τις
ακόλουθες πληροφορίες οι οποίες θα προέρχονται από το
σχετικό µέρος (δραστική ουσία) της Ενότητας 3για τα «δεδοµένα2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 108
(1)ΕΕ L5 5της 11.3.1995, σ. 15.
(2)ΕΕ L 214της 24.8.1993, σ. 1.
▼M2
ποιότητας »όπως ορίζεται στο µέρος Ι του παρόντος Παραρτή-
µατος:
∆ραστική ουσία
1.Γενικές πληροφορίες, περιλαµβανόµενης της συµµόρφωσης µε
τη σχετική µονογραφία (τις σχετικές µονογραφίες) της Ευρω-
παϊκής Φαρµακοποιίας.
2.Πληροφορίες για την παρασκευή της δραστικής ουσίας: ο
τίτλος αυτός πρέπει να καλύπτει τη διεργασία παρασκευής,
πληροφορίες για τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες, ειδικά
µέτρα για τις ΜΣΕ και αυτοφυείς παράγοντες, αξιολόγηση
ασφαλείας και εγκαταστάσεις και εξοπλισµό.
3.Χαρακτηρισµός της δραστικής ουσίας
4.Ποιοτικός έλεγχος της δραστικής ουσίας
5.Πρότυπα και υλικά αναφοράς
6.Περιέκτης και σύστηµα κλεισίµατος της δραστικής ουσίας
7.Σταθερότητα της δραστικής ουσίας.
γ) Αξιολόγηση και πιστοποίηση
—Για τα νέα εµβόλια, τα οποία περιέχουν ένα νέο αντιγόνο
εµβολίου, ο αιτών πρέπει να υποβάλει στην αρµόδια αρχή
έναν πλήρη φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας που θα
περιλαµβάνει όλα τα κύρια αρχεία αντιγόνου εµβολίου που
θα αντιστοιχούν σε κάθε επιµέρους αντιγόνο εµβολίου που
αποτελεί µέρος του νέου εµβολίου όταν δεν υπάρχει ήδη
κύριο αρχείο για το επιµέρους αντιγόνο εµβολίου. Ο Οργανι-
σµός διενεργεί επιστηµονική και τεχνική αξιολόγηση για
κάθε κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου. Η θετική αξιολόγηση
θα έχει ως αποτέλεσµα ένα πιστοποιητικό συµµόρφωσης µε
την κοινοτική νοµοθεσία για κάθε κύριο αρχείο αντιγόνου
εµβολίου, που θα συνοδεύεται από την έκθεση αξιολόγησης.
Το πιστοποιητικό θα ισχύει σε όλη την Κοινότητα.
—Οι διατάξεις της πρώτης περίπτωσης ισχύουν επίσης για κάθε
εµβόλιο που αποτελείται από έναν νέο συνδυασµό αντιγόνων
εµβολίου, ασχέτως του εάν ένα ή περισσότερα από αυτά τα
αντιγόνα εµβολίου αποτελούν µέρος εµβολίων που έχουν ήδη
λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Κοινότητα.
—Οι µεταβολές του περιεχοµένου ενός κυρίου αρχείου αντι-
γόνου εµβολίου για ένα εµβόλιο εγκεκριµένο στην
Κοινότητα πρέπει να υπόκειται σε επιστηµονική και τεχνική
αξιολόγηση που διενεργείται από τον οργανισµό σύµφωνα µε
τη διαδικασία που ορίζεται στον κανονισµό (ΕΚ) 1085 /2003
της Επιτροπής. Σε περίπτωση θετικής αξιολόγησης, ο οργανι-
σµός εκδίδει πιστοποιητικό συµµόρφωσης µε την κοινοτική
νοµοθεσία για το κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου. Το
εκδοθέν πιστοποιητικό θα ισχύει σε όλη την Κοινότητα.
—Κατά παρέκκλιση από τις διατάξεις της πρώτης, δεύτερης και
τρίτης περίπτωσης του παρόντος σηµείου (αξιολόγηση και
πιστοποίηση), όταν ένα κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου
αντιστοιχεί µόνο µε ένα εµβόλιο που αποτελεί αντικείµενο
µιας άδειας κυκλοφορίας η οποία δεν έχει /δεν πρόκειται να
χορηγηθεί σύµφωνα µε µια κοινοτική νοµοθεσία και, µε την
προϋπόθεση ότι το εγκεκριµένο εµβόλιο περιλαµβάνει αντι-
γόνα εµβολίου τα οποία δεν έχουν αξιολογηθεί µε µια
κοινοτική διαδικασία, η επιστηµονική και τεχνική αξιο-
λόγηση του σχετικού κυρίου αρχείου αντιγόνου εµβολίου και
των µεταγενέστερων αλλαγών του, πρέπει να διενεργούνται
από την εθνική αρµόδια αρχή που χορήγησε την άδεια κυκλο-
φορίας.
—Ως δεύτερο βήµα µετά τις διατάξεις της πρώτης, δεύτερης,
τρίτης και τέταρτης περίπτωσης, η αρµόδια αρχή που θα
χορηγήσει ή χορήγησε την άδεια κυκλοφορίας θα λαµβάνει
υπόψη την πιστοποίηση, επαναπιστοποίηση ή τροποποίηση
του κυρίουαρχείουαντιγόνουεµβολίουγια το σχετικόφαρµα-
κευτικό προϊόν ή προϊόντα.
2.ΡΑ∆ΙΟΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΠΡΟ∆ΡΟΜΕΣΟΥΣ ΙΕΣ
2.1.Ραδιοφάρµακα
Για τους σκοπούς του παρόντος κεφαλαίου, οι αιτήσεις που βασί-
ζονται στα άρθρα 6 (2)και 9πρέπει να παρέχουν έναν πλήρη
φάκελο στον οποίο πρέπει να περιλαµβάνονται οι ακόλουθες
ειδικές πληροφορίες:2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 109
▼M2
Ενότητα 3
α) Στο πλαίσιο ενός ραδιοφαρµακευτικού συνόλου, που
πρόκειται να ραδιοσηµανθεί µετά την παροχή από τον παρα-
σκευαστή,η δραστικήουσία θεωρείται ότι είναι τοµέρος του
σκευάσµατος το οποίο προορίζεται να φέρει ή να δεσµεύσει
το ραδιονουκλεΐδιο. Η περιγραφή της µεθόδου παρασκευής
των ραδιοφαρµακευτικών συνόλων θα περιλαµβάνει λεπτοµε-
ρείς πληροφορίες σχετικά µε την παρασκευή του συνόλου
και λεπτοµερείς πληροφορίες σχετικά µε τη συνιστώµενη
τελική επεξεργασία του για την παραγωγή του ραδιενεργού
φαρµακευτικού προϊόντος. Οι απαραίτητες προδιαγραφές του
ραδιονουκλεϊδίου πρέπει να περιγράφονται σύµφωνα, κατά
περίπτωση, µε τη γενική µονογραφία ή τις ειδικές µονογρα-
φίες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας. Επιπλέον, πρέπει να
περιγράφονται όλες οι ενώσεις που έχουν ουσιαστική
σηµασία για τη ραδιοσήµανση. Πρέπει επίσης να περιγρά-
φεται η δοµή της ραδιοσηµασµένης ένωσης.
Για τα ραδιονουκλεΐδια, θα εξετάζονται οι σχετικές πυρη-
νικές αντιδράσεις.
Σε µία γεννήτρια, τόσο τα µητρικά όσο και τα θυγατρικά
ραδιονουκλεΐδια πρέπει να θεωρούνται δραστικές ουσίες.
β) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τη φύση του
ραδιονουκλεϊδίου, την ταυτότητα του ισοτόπου, τις πιθανές
προσµίξεις, το φορέα, τη χρήση και τη συγκεκριµένη
δραστηριότητα.
γ) Στα αρχικά υλικά περιλαµβάνονται τα υλικά στόχου ακτινο-
βόλησης.
δ) Πρέπει να παρέχονται στοιχεία για τη χηµική /ραδιοχηµική
καθαρότητα και τη σχέση της µε τη βιοδιανοµή.
ε) Πρέπει να περιγράφεται η καθαρότητα, η ραδιοχηµική καθα-
ρότητα και η συγκεκριµένη δραστηριότητα των
ραδιονουκλεϊδίων.
στ) Για τις γεννήτριες, απαιτούνται πληροφορίες για τη δοκιµή
των µητρικών και θυγατρικών ραδιονουκλεϊδίων. Για τα
εκλούσµατα γεννητριών, πρέπει να παρέχονται δοκιµές για
µητρικά ραδιονουκλεΐδια και για άλλα συστατικά του συστή-
µατος γεννήτριας.
ζ) Η απαίτηση έκφρασης του περιεχοµένου των δραστικών
ουσιών µε τη µορφή της µάζας των δραστικών συστατικών
ισχύει µόνο για τα κιτ ραδιοφαρµάκων. Για τα ραδιονου-
κλεΐδια, η ραδιενέργεια πρέπει να εκφράζεται σε Becquerels
σε µια δεδοµένη ηµεροµηνία και, αν είναι απαραίτητο, ώρα
µε αναφορά στον ωροτοµέα. Πρέπει να αναφέρεται ο τύπος
της ακτινοβολίας.
η) Για τις διατάξεις, οι προδιαγραφές του τελικού προϊόντος
πρέπει να περιλαµβάνουν δοκιµές των επιδόσεων των
προϊόντων µετά τη ραδιοσήµανση. Πρέπει να περιλαµβά-
νονται κατάλληλοι έλεγχοι για τη ραδιοχηµική και
ραδιονουκλεϊδική καθαρότητα της ραδιοσηµασµένης ένωσης.
Κάθε υλικό απαραίτητο για τη ραδιοσήµανση πρέπει να
επισηµαίνεται και να αξιολογείται.
θ) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τη σταθε-
ρότητα όσον αφορά γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, διατάξεις
ραδιονουκλεϊδίων και ραδιοσηµασµένα προϊόντα. Πρέπει να
τεκµηριώνεται η σταθερότητα κατά τη διάρκεια της χρήσης
των ραδιοφαρµάκων σε φιαλίδια πολλαπλών δόσεων..
Ενότητα 4
Εκτιµάται ότι η τοξικότητα µπορεί να συνδέεται µε µια δόση
ακτινοβολίας. Στη διάγνωση, αυτό είναι συνέπεια της χρήσης
ριαδιοφαρµάκων ·στη θεραπεία είναι η επιθυµητή ιδιότητα.
Εποµένως, η αξιολόγηση της ασφαλείας και της αποτελεσµατι-
κότητας των ραδιοφαρµάκων πρέπει να καλύπτει απαιτήσεις για
φαρµακευτικά προϊόντα και θέµατα σχετικά µε δοσιµετρία ακτι-νοβολίας. Πρέπει να τεκµηριώνεται η έκθεση οργάνων /ιστών σε
ακτινοβολία. Οι εκτιµήσεις για την απορροφηθείσα δόση ακτινο-
βολίας πρέπει να υπολογίζονται σύµφωνα µε ένα καθορισµένο,
διεθνώς αναγνωρισµένο σύστηµα µε µια συγκεκριµένη οδό
χορήγησης.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 110
▼M2
Ενότητα 5
Τα αποτελέσµατα των κλινικών δοκιµών πρέπει να παρέχονται,
όπου χρειάζεται, και στις άλλες περιπτώσεις να αιτιολογούνται
στις κλινικές επισκοπήσεις.
2.2.Πρόδροµες ουσίες ραδιοφαρµάκων για σκοπούς ραδιοσήµανσης
Στην ειδική περίπτωση µιας ραδιοφαρµακευτικής πρόδροµης
ουσίας που προορίζεται αποκλειστικά για σκοπούς ραδιοσή-
µανσης, ο κύριος στόχος πρέπει να είναι η παρουσίαση
πληροφοριών που θα καλύπτουν τις πιθανές συνέπειες της
χαµηλής αποτελεσµατικότητας της ραδιοσήµανσης ή αποσύν-
δεση του ραδιοσηµασµένου συµπλόκου in vivo,δηλαδή ζητήµατα
σχετικά µε τα αποτελέσµατα που παράγονται στον ασθενή από
ελεύθερα ραδιονουκλεΐδια. Επιπλέον, είναι επίσης απαραίτητη η
παρουσίαση σχετικών πληροφοριών που αφορούν επαγγελµατι-
κούς κινδύνους, δηλαδή έκθεση σε ραδιενέργεια για το
νοσοκοµειακό προσωπικό και το περιβάλλον.
Συγκεκριµένα, πρέπει να παρέχονται οι ακόλουθες πληροφορίες,
όπου χρειάζεται:
Ενότητα 3Οι διατάξεις της Ενότητας 3 ισχύουν για την καταχώριση ραδιο-
φαρµακευτικών πρόδροµων ουσιών όπως ορίζονται παραπάνω
(περιπτώσεις α) ως θ)), όπου είναι απαραίτητο.
Ενότητα 4
Όσον αφορά την τοξικότητα µεµονωµένης δόσης και επανειληµ-
µένων δόσεων, θα πρέπει να παρέχονται τα αποτελέσµατα των
µελετώνπου διενεργούνταισύµφωναµε τις διατάξειςτιςσχετικές
µε την ορθή εργαστηριακή πρακτική όπως ορίζονται στις οδηγίες
87/18/ΕΟΚ και 88 /320/ΕΟΚ του Συµβουλίου, εκτός αν είναι αιτιο-
λογηµένη η παράληψή τους.
Οι µελέτες µεταλαξιογένεσης για τα ραδιονουκλεΐδια δεν
θεωρούνται χρήσιµες στη συγκεκριµένη περίπτωση.
Πρέπει να παρουσιάζονται πληροφορίες σχετικά µε τη χηµική
τοξικότητα και τη διάθεση του σχετικού «ψυχρού »νουκλεϊδίου.
Ενότητα 5
Οι κλινικές πληροφορίες που παράγονται από κλινικές µελέτες
που χρησιµοποιούν την ίδια την πρόδροµη ουσία δεν θεωρούνται
χρήσιµες στην ειδική περίπτωση µιας ραδιοφαρµακευτικής
πρόδροµης ουσίας που προορίζεται αποκλειστικά για σκοπούς
ραδιοσήµανσης.
Εντούτοις, πρέπει να παρουσιάζονται πληροφορίες που θα
αποδεικνύουν την κλινική χρησιµότητα της ραδιοφαρµακευτικής
πρόδροµης ουσίας όταν συνδέεται µε τα σχετικά µόρια —φορείς.
3.ΟΜΟΙΟΠΑΘΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Το παρόν τµήµα ορίζει ειδικές διατάξεις για την εφαρµογή των
Ενοτήτων 3και 4στα οµοιοπαθητικά φαρµακευτικά προϊόντα
όπως ορίζονται στο άρθρο 1(5).
Ενότητα 3
Οι διατάξεις της Ενότητας 3 ισχύουν για τα έγγραφα που υποβάλ-
λονται σύµφωνα µε το Άρθρο 15στην απλουστευµένη
καταχώριση οµοιοπαθητικών φαρµακευτικών προϊόντων όπως
αναφέρονται στο άρθρο 14(1)καθώς και στα έγγραφα για την
άδεια κυκλοφορίας των λοιπών οµοιοπαθητικών φαρµακευτικών
προϊόντων όπως αναφέρονται στο άρθρο 16(1)µε τις ακόλουθες
τροποποιήσεις.
α) Ορολογία
Η Λατινική ονοµασία της οµοιοπαθητικής πρώτης ύλης που
περιγράφεται στο φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας
πρέπει να είναι σύµφωνος µε το λατινικό τίτλο της Ευρω-
παϊκής Φαρµακοποιίας ή, εάν δεν υπάρχει, µιας επίσηµης
φαρµακοποιίας ενός κράτους µέλους. Όταν χρειάζεται, πρέπει
να παρέχονται οι παραδοσιακές ονοµασίες που χρησιµο-
ποιούνται στο κάθε κράτος µέλος.
β) Έλεγχος των αρχικών υλικών2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 111
▼M2
Τα πληροφοριακά στοιχεία για τα έγγραφα σχετικά µε τα
αρχικά υλικά, δηλαδή όλα τα υλικά που χρησιµοποιούνται
περιλαµβανοµένων των πρώτων υλών και των ενδιαµέσων
υλικών µέχρι και την τελική διάλυση που θα ενσωµατωθεί
στο τελικό φαρµακευτικό προϊόν, τα οποία συνοδεύουν την
αίτηση, πρέπει να συµπληρώνονται από πρόσθετα δεδοµένα
σχετικά µε την οµοιοπαθητική πηγή.
Οι γενικέςαπαιτήσειςποιότηταςπρέπεινα ισχύουνγια όλατα
αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες καθώς και τις ενδιάµεσες
βαθµίδες της διεργασίας παρασκευής µέχρι και την τελική
αραίωση που θα ενσωµατωθεί στο τελικό φαρµακευτικό
προϊόν. Αν είναι δυνατόν, απαιτείται δοκιµασία αν υπάρχουν
τοξικά συστατικά και αν δεν µπορεί να ελεγχθεί η ποιότητα
της τελικής αραίωσης που θα ενσωµατωθεί λόγω του υψηλού
βαθµούαραίωσης. Ηκάθε βαθµίδα τηςδιεργασίαςπαρασκευής
από τα αρχικά υλικά µέχρι και την τελική αραίωση που θα
ενσωµατωθεί στο τελικό φαρµακευτικό προϊόν πρέπει να
περιγράφεται πλήρως.
Εάν περιλαµβάνονται αραιώσεις, αυτές οι βαθµίδες αραίωσης
θα πρέπει να πραγµατοποιούνται σύµφωνα µε τις οµοιοπαθη-
τικές µεθόδους παρασκευής που ορίζονται στη σχετική
µονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας ή, εάν δεν
υπάρχει, σε µια επίσηµη φαρµακοποιία ενός κράτους µέλους.
γ) ∆οκιµές ελέγχου του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος
Οι γενικές απαιτήσεις ποιότητας πρέπει να ισχύουν για τα
οµοιοπαθητικά τελικά φαρµακευτικά προϊόντα, ενώ κάθε εξαί-
ρεση θα πρέπει να αιτιολογείται δεόντως από τον αιτούντα.
Πρέπει να διενεργείται ταυτοποίηση και δοκιµασία όλων των
συστατικών που αφορούν την τοξικολογία. Εάν µπορεί να
αιτιολογηθείότιδενείναιδυνατή ηταυτοποίησηή /καιη δοκι-
µασία όλων των συστατικών που αφορούν την τοξικολογία,
π.χ.λόγωτης αραίωσήςτους στοτελικό φαρµακευτικόπροϊόν,
η ποιότητα πρέπει να αποδεικνύεται µε την πλήρη επικύρωση
της διεργασίας παρασκευής και αραίωσης.
δ) ∆οκιµές σταθερότητας
Η σταθερότητα του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει
να αποδεικνύεται. Τα δεδοµένα σταθερότητας από τις οµοιο-
παθητικές πηγές µπορούν γενικά να µεταφερθούν στις
αραιώσεις /συµπυκνώσεις που προέρχονται από αυτές. Εάν δεν
είναι δυνατή η ταυτοποίηση ή η δοκιµασία της δραστικής
ουσίας λόγω του βαθµού αραίωσης µπορούν να ληφθούν
υπόψη τα δεδοµένα σταθερότητας της φαρµακευτικής µορφής.
Ενότητα 4
Οι διατάξεις της Ενότητας 4 θα ισχύουν για την απλουστευµένη
καταχώρηση οµοιοπαθητικών φαρµακευτικών προϊόντων που
αναφέρονται στο άρθρο 14(1)µε τις ακόλουθες προδιαγραφές.
Τυχόν ελλιπείς πληροφορίες πρέπει να αιτιολογούνται, π.χ.
πρέπει να αιτιολογείται η απόδειξη αποδεκτού επιπέδου ασφα-
λείας αν και λείπουν ορισµένες µελέτες..
4.ΦΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Οι αιτήσεις για φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα πρέπει να περι-
λαµβάνουν πλήρη φάκελο στον οποίο πρέπει να
περιλαµβάνονται οι ακόλουθες ειδικές πληροφορίες.
Ενότητα 3
Οι διατάξεις της Ενότητας 3, περιλαµβανόµενης της
συµµόρφωσης µε τη µονογραφία (τις µονογραφίες) της Ευρω-παϊκής Φαρµακοποιίας, θα ισχύουν για τη χορήγηση άδειας για
φαρµακευτικά ιατρικά προϊόντα. Πρέπει να λαµβάνεται υπόψη
το επίπεδο των επιστηµονικών γνώσεων κατά το χρόνο
κατάθεσης της αίτησης.
Πρέπει να λαµβάνονται υπόψη οι ακόλουθες πτυχές που αφορούν
ειδικά τα φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα:
(1)Φυτικές ουσίες και φυτικά σκευάσµατα
Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος οι όροι «φυτικές
ουσίες και σκευάσµατα »θεωρούνται ισοδύναµοι µε τους όρους
«φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα και φυτικά φαρµακευτικάσκευά-
σµατα »,όπως ορίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 112
▼M2
Όσον αφορά την ονοµατολογία της φυτικής ουσίας, πρέπει να
παρέχονται η διωνυµική επιστηµονική ονοµασία του φυτού
(γένος, είδος, ποικιλία και συντάκτης), και ο χηµειότυπος (όπου
ισχύει), τα µέρη των φυτών, ο ορισµός της φυτικής ουσίας, οι
άλλες ονοµασίες (συνώνυµα που αναφέρονται σε άλλες φαρµακο-
ποιίες) και ο κωδικός του εργαστηρίου.
Όσον αφορά την ονοµατολογία του φυτικού σκευάσµατος, πρέπει
να παρέχονται η διωνυµική επιστηµονική ονοµασία του φυτού
(γένος, είδος, ποικιλία και συντάκτης), και ο χηµειότυπος (όπου
ισχύει), τα µέρη των φυτών, ο ορισµός του φυτικού σκευάσµατος,
ο λόγος της φυτικής ουσίας ως προς το φυτικό σκεύασµα, οι
διαλύτες εκχύλισης, οι άλλες ονοµασίες (συνώνυµα που αναφέ-
ρονται σε άλλες φαρµακοποιίες) και ο κωδικός του εργαστηρίου.
Για να τεκµηριώνεται το τµήµα της δοµής για τις φυτικές ουσίες
και τα φυτικά σκευάσµατα όπου ισχύει, πρέπει να παρέχεται η
φυσική µορφή, η περιγραφή των συστατικών µε γνωστή θεραπευ-
τική δραστηριότητα ή δείκτες (µοριακός τύπος, σχετική µοριακή
µάζα, δοµικός τύπος, περιλαµβανόµενης της σχετικής και της
απόλυτης στερεοχηµείας, ο µοριακός τύπος και η σχετική
µοριακή µάζα) καθώς και άλλα συστατικά.
Για να τεκµηριώνεται το τµήµα για τον παρασκευαστή της
φυτικής ουσίας πρέπει να παρέχεται, όπου χρειάζεται, η
επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη του κάθε προµηθευτή, περι-
λαµβανοµένων των υπεργολάβων, και κάθε προτεινόµενος τόπος
ή εγκατάσταση που υπεισέρχεται στην παραγωγή /συλλογή και
τη δοκιµή της φυτικής ουσίας.
Για να τεκµηριώνεται το τµήµα για τον παρασκευαστή του
φυτικού σκευάσµατος πρέπει να παρέχεται, όπου χρειάζεται, η
επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη του κάθε παρασκευαστή,
περιλαµβανοµένων των υπεργολάβων, και κάθε προτεινόµενος
τόπος ή εγκατάσταση παραγωγής που υπεισέρχεται στην παρα-
σκευή και τη δοκιµή του φυτικού σκευάσµατος.
Όσον αφορά την περιγραφή της διεργασίας παραγωγής και τους
ελέγχους διεργασίας για τη φυτική ουσία, πρέπει να παρέχονται
πληροφορίες που θα περιγράφουν καταλλήλως την παραγωγή
φυτών και τη συλλογή φυτών, περιλαµβανοµένης της γεωγρα-
φικής πηγής του φαρµακευτικού φυτού και τις συνθήκες
καλλιέργειας, συγκοµιδής, ξήρανσης και αποθήκευσης.
Όσον αφορά την περιγραφή της διεργασίας παρασκευής και τους
ελέγχους διεργασίας για το φυτικό σκεύασµα, πρέπει να παρέ-
χονται πληροφορίες που θα περιγράφουν καταλλήλως τη
διεργασία παρασκευής του φυτικού σκευάσµατος, όπου θα περι-
λαµβάνεται περιγραφή της επεξεργασίας, των διαλυτών και
αντιδραστηρίων, των βαθµίδων καθαρισµού και της τυποποίησης.
Όσον αφορά την ανάπτυξη της διεργασίαςπαρασκευής, πρέπει να
παρέχεται σύντοµη σύνοψη που θα περιγράφει την ανάπτυξη των
φυτικών ουσιών και των φυτικών σκευασµάτών, όπου χρειάζεται,
λαµβάνοντας υπόψη την προτεινόµενη οδό χορήγησης και τη
χρήση. Πρέπει να εξετάζονται, κατά περίπτωση, αποτελέσµατα
που θα συγκρίνουν τη φυτοχηµική σύνθεση των φυτικών ουσιών
και των φυτικών σκευασµάτων που χρησιµοποιούνται όπως εµφα-
νίζονται στα δικαιολογητικά βιβλιογραφικά δεδοµένα και πρέπει
να εξετάζονται, όπου χρειάζεται, οι φυτικές ουσίες και τα φυτικά
σκευάσµατα που περιέχονται ως δραστικές ουσίες στο φυτικό
φαρµακευτικό προϊόν το οποίο αφορά η αίτηση.
Όσον αφορά τη διασαφήνιση της δοµής και άλλων χαρακτηρι-
στικών της φυτικής ουσίας, πρέπει να παρέχονται πληροφορίες
για το βοτανολογικό, µακροσκοπικό, µικροσκοπικό και φυτοχη-
µικό χαρακτηρισµό και τη βιολογική δραστηριότητα, αν είναι
απαραίτητο.
Όσον αφορά τη διασαφήνιση της δοµής και άλλων χαρακτηρι-
στικών του φυτικού σκευάσµατος, πρέπει να παρέχονται
πληροφορίες για το φυτοχηµικό και φυσικοχηµικό χαρακτηρισµό
και για τη βιολογική δραστηριότητα, αν είναι απαραίτητο.
Πρέπει ναπαρέχονταιοι προδιαγραφέςγια τιςφυτικέςουσίες και
τα φυτικά σκευάσµατα, όπου ισχύει.
Πρέπει να παρέχονται οι αναλυτικές διαδικασίες που χρησιµο-
ποιούνται για τις δοκιµές των φυτικών ουσιών και των φυτικών
σκευασµάτων, όπου ισχύει.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 113
▼M2
Όσον αφορά την επικύρωση των αναλυτικών διαδικασιών, πρέπει
να παρέχονται πληροφορίες για την αναλυτική επικύρωση, όπου
περιλαµβάνονται πειραµατικά δεδοµένα για τις αναλυτικές διαδι-
κασίες που θα χρησιµοποιούνται για τη δοκιµή των φυτικών
ουσιών και των φυτικών σκευασµάτων, όπου ισχύει.
Όσον αφορά τις αναλύσεις παρτίδων, πρέπει να παρέχονται περι-
γραφές των παρτίδων και αποτελέσµατα των αναλύσεων παρτίδων
για τις φυτικές ουσίες και τα φυτικά σκευάσµατα, όπου ισχύει,
περιλαµβανοµένων και αυτών που αφορούν ουσίες που εµπίπτουν
στη φαρµακοποιία.
Πρέπει να παρέχεται αιτιολόγηση για τις προδιαγραφές των
φυτικών ουσιών και των φυτικών σκευασµάτων, όπου ισχύει.
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τα πρότυπα αναφοράς ή
τα υλικά αναφοράς που χρησιµοποιούνται για τη δοκιµή των
φυτικών ουσιών και των φυτικών σκευασµάτων, όπου ισχύει.
Όταν το φυτικό φαρµακευτικό προϊόν αποτελεί αντικείµενο µονο-
γραφίας, ο αιτών µπορεί κατά προτίµηση να υποβάλει αίτηση για
πιστοποιητικό καταλληλότητας που χορηγήθηκε από την Ευρω-
παϊκή ∆ιεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρµάκων.
(2)Φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα
Όσον αφορά την ανάπτυξη του τύπου, θα πρέπει να παρέχεται µια
σύντοµη σύνοψη που θα περιγράφει την ανάπτυξη του φυτικού
φαρµακευτικού προϊόντος, λαµβάνοντας υπόψη την προτεινόµενη
οδό χορήγησης και τη χρήση. Θα πρέπει να εξετάζονται τα
αποτελέσµατα που συγκρίνουν τη φυτοχηµική σύνθεση των
προϊόντων που χρησιµοποιούνται σε δικαιολογητικά βιβλιο-
γραφικά δεδοµένα και το φυτικό φαρµακευτικό προϊόν το οποίο
αφορά η αίτηση.
5.ΟΡΦΑΝΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
—Στην περίπτωση ενός ορφανού φαρµακευτικού προϊόντος
σύµφωνα µε τον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 141/2000,µπορούν να
εφαρµοστούν οι γενικές διατάξεις του µέρους ΙΙ -6 (εξαιρε-
τικές περιστάσεις). Ο αιτών πρέπει να αιτιολογεί στις µη
κλινικές και κλινικές συνόψεις τους λόγους για τους οποίους
δεν είναι δυνατή η παροχή των πλήρων πληροφοριών και
πρέπει να παρέχει αιτιολόγηση της σχέσης κινδύνου /οφέλους
για το σχετικό ορφανό φαρµακευτικό προϊόν.
—Όταν ένας αιτών άδεια κυκλοφορίας για ένα ορφανό φαρµα-
κευτικό προϊόν επικαλείται τις διατάξεις του
Άρθρου 10 (1)(α)(ii)και του Μέρους II-1του παρόντος παραρ-
τήµατος (καθιερωµένη ιατρική χρήση), η συστηµατική και
τεκµηριωµένη χρήση την εν λόγω ουσίας µπορεί να αναφέ-
ρεται —κατά παρέκκλιση —στη χρήση της ουσίας αυτής
σύµφωνα µε τις διατάξεις του Άρθρου 5της παρούσας
οδηγίας.
ΜΕΡΟΣΙ V
ΠΡΟΗΓΜΕΝΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ
Τα προηγµένα θεραπευτικά φαρµακευτικά προϊόντα βασίζονται σε διερ-
γασίες παραγωγής που εστιάζονται σε διάφορα βιοµόρια που παράγονται
µε τη µεταφορά γονιδίων ή /και βιολογικά προηγµένα θεραπευτικά τροπο-
ποιηµένα κύτταρα ως δραστικές ουσίες ή µέρη δραστικών ουσιών.
Γι'αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα η παρουσίαση του φακέλου αίτησης
για άδεια κυκλοφορίας πρέπει να πληροί τις απαιτήσεις µορφοτύπου
όπως περιγράφονται στο Μέρος Ι του παρόντος Παραρτήµατος.
Ισχύουν οι Ενότητες 1έως 5.Για την σκοπούµενη απελευθέρωση Γενε-
τικώς Τροποποιηµένων Οργανισµών στο περιβάλλον, πρέπει να δίνεται
προσοχή στην παραµονή Γενετικώς Τροποποιηµένων Οργανισµών στο
δέκτη και στην πιθανή αναπαραγωγή ή /και τροποποίηση των Γενετικώς
Τροποποιηµένων Οργανισµών όταν ελευθερώνονται στο περιβάλλον. Οι
πληροφορίες σχετικά µε τον στο περιβαλλοντικό κίνδυνο θα πρέπει να
εµφανίζονται στο παράρτηµα της Ενότητας 1.
1.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΟΝΙ∆ΙΑΚΗΣΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
(ΑΝΘΡΩΠΙΝΑ ΚΑΙ ΞΕΝΟΓΟΝΙ∆ΙΑΚΑ)
Για τους σκοπούς του παρόντος Παραρτήµατος, φαρµακευτικό
προϊόν γονιδιακής θεραπείας σηµαίνει ένα προϊόν που λαµβά-
νεται µε ένα σύνολο διεργασιών παραγωγής που αποσκοπεί στη2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 114
▼M2
µεταφορά, που γίνεται in vivoήex vivo,ενός προφυλακτικού,
διαγνωστικού ή θεραπευτικού γονιδίου (δηλαδή ενός τµήµατος
νουκλεϊκού οξέος), σε ανθρώπινα /ζωικά κύτταρα και την επακό-
λουθη έκφρασή του in vivo. Στη µεταφορά γονιδίων
υπεισέρχεται ένα σύστηµα έκφρασης που περιέχεται σε ένα
σύστηµα παράδοσης γνωστό ως φορέας, που µπορεί να έχει
προέλευση από ιούς ή όχι. Ο φορέας µπορεί επίσης να περι-
λαµβάνεται σε ένα ανθρώπινο ή ζωικό κύτταρο.
1.1.Ποικιλοµορφία των φαρµακευτικών προϊόντων γονιδιακής θερα-
πείας
α) Φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας που βασίζονται
σε αλλογονιδιακά ή ξενογονιδιακά κύτταρα
Ο φορέας είναι έτοιµος και σε αποθήκευση πριν από τη
µεταφορά του στα κύτταρα —ξενιστές.
Τα κύτταρα έχουν συλλεχθεί προηγουµένως και µπορεί να
υφίστανται επεξεργασία ως τράπεζα κυττάρων (συλλογή
τράπεζας ή τράπεζα που έχει δηµιουργηθεί µε προµήθεια
πρωτογενών κυττάρων) µε περιορισµένη βιωσιµότητα.
Τα κύτταρα που έχουν τροποποιηθεί γενετικά από τον φορέα
αντιπροσωπεύουν µια δραστική ουσία.
Μπορούν να πραγµατοποιηθούν πρόσθετες βαθµίδες για να
προκύψειτο τελικόπροϊόν. Ουσιαστικά,ένα τέτοιο φαρµακευ-
τικό προϊόν προορίζεται για χορήγηση σε ορισµένο αριθµό
ασθενών..
β) Φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας που χρησιµο-
ποιούν αυτόλογα ανθρώπινα κύτταρα
Η δραστική ουσία είναι µια παρτίδα έτοιµου φορέα αποθηκευ-
µένη πριν από τη µεταβίβασή της στα αυτόλογα κύτταρα.
Μπορούν να πραγµατοποιηθούν πρόσθετες βαθµίδες για να
προκύψει το τελικό φαρµακευτικό προϊόν.
Τα προϊόντα αυτά παρασκευάζονται από κύτταρα που λαµβά-
νονται από έναν συγκεκριµένο ασθενή. Στη συνέχεια, τα
κύτταρα τροποποιούνται γενετικά χρησιµοποιώντας έναν
έτοιµο φορέα ο οποίος περιέχει το κατάλληλο γονίδιο που
έχει παρασκευαστεί εκ των προτέρων και αποτελεί τη
δραστική ουσία. Το σκεύασµα επανεισάγεται στον ασθενή
και προορίζεται, εξ ορισµού για έναν συγκεκριµένο ασθενή.
Το σύνολο της παραγωγικής διεργασίας από τη συλλογή των
κυττάρων από τον ασθενή µέχρι την επανέγχυση των
κυττάρων στον ασθενή πρέπει να θεωρείται ως µία παρέµ-
βαση.
γ) Χορήγηση έτοιµων φορέων µε εισηγµένο (προφυλακτικό,
διαγνωστικό ή θεραπευτικό) γενετικό υλικό
Η δραστική ουσία είναι µια παρτίδα έτοιµου φορέα.
Μπορούν να πραγµατοποιηθούν πρόσθετες βαθµίδες για να
προκύψει το τελικό φαρµακευτικό προϊόν. Αυτός ο τύπος
φαρµακευτικού προϊόντος προορίζεται για χορήγηση σε
πολλούς ασθενείς.
Η µεταφορά γενετικού υλικού µπορεί να επιτυγχάνεται µε
απευθείας έγχυση του έτοιµου φορέα στους αποδέκτες.
1.2.Ειδικές απαιτήσεις όσον αφορά την Ενότητα 3
Τα φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας περιλαµβάνουν
τα εξής:
—γυµνό νουκλεϊκό οξύ
—συµπλοκοποιηµένο νουκλεϊκό οξύ ή µη ιογενείς φορείς
—ιογενείς φορείς
—γενετικά τροποποιηµένα κύτταρα2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 115
▼M2
Όσον αφορά τα λοιπά φαρµακευτικά προϊόντα, µπορούν να
επισηµανθούν τα τρία κύρια στοιχεία της διεργασίας παρα-
σκευής, δηλαδή:
—αρχικά υλικά: υλικά από τα οποία παρασκευάζεται η δραστική
ουσία, όπως, σχετικό γονίδιο, πλασµίδια έκφρασης, τράπεζες
κυττάρων και αποθέµατα ιών ή µη ιογενείς φορείς ·
—δραστική ουσία: ανασυνδυασµένος φορέας, ιός, γυµνά ή
σύµπλοκα πλασµίδια, κύτταρα που παράγουν ιούς, κύτταρα
γενετικά τροποποιηµένα in vitro·
—τελικό φαρµακευτικό υλικό: δραστική ουσία τυποποιηµένη
στον τελικό άµεσο περιέκτη της για την προβλεπόµενη
ιατρική χρήση. Ανάλογα µε τον τύπου του φαρµακευτικού
υλικού, ο τρόπος χορήγησης και οι συνθήκες χρήσης ενδέ-
χεται να απαιτούν την ex vivoεπεξεργασία των κυττάρων του
ασθενούς (βλέπε 1.1.β).
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα στοιχεία:α) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τα σχετικά χαρακτη-
ριστικά του φαρµακευτικού προϊόντος γονιδιακής θεραπείας,
περιλαµβανοµένης της έκφρασής τους στον στοχευµένο
πληθυσµό κυττάρων. Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες
σχετικά µε την πηγή, την κατασκευή, το χαρακτηρισµό και
την επαλήθευση της κωδικοποιητικής ακολουθίας γονιδίων,
περιλαµβανοµένης της ακεραιότητας και της σταθερότητάς
της. Εκτός από το θεραπευτικό γονίδιο, πρέπει να παρέχεται
η πλήρης ακολουθία των άλλων γονιδίων, τα ρυθµιστικά στοι-
χεία και ο κεντρικός άξονας του φορέα.
β) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε το χαρακτη-
ρισµό του φορέα που χρησιµοποιείται για τη µεταφορά και
την παράδοση του γονιδίου. Αυτές πρέπει να περιλαµβάνουν
το φυσικοχηµικό χαρακτηρισµό του ή /και το βιολογικό /
ανοσολογικό χαρακτηρισµό του.
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούν έναν
µικροοργανισµό όπως βακτήρια ή ιούς για τη διευκόλυνση
της µεταφοράς γονιδίων (βιολογική µεταφορά γονιδίων)
πρέπει να παρέχονται δεδοµένα σχετικά µε την παθογένεση
του γονικού στελέχους και τον τροπισµό του για συγκεκριµέ-
νους ιστούς και τύπους κύτταρων καθώς και την εξάρτηση της
αλληλεπίδρασης από τον κυτταρικό κύκλο.
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που χρησιµοποιούν µη
βιολογικά µέσα για τη διευκόλυνση µεταφοράς γονιδίων,
πρέπει να παρέχονται οι φυσικοχηµικές ιδιότητες των συστα-
τικών ξεχωριστά και σε συνδυασµό.
γ) Οι αρχές για την ίδρυση τραπεζών κυττάρων ή παρτίδων
σπερµάτων θα ισχύουν κατά περίπτωση για τα φαρµακευτικάπροϊόντα µεταφοράς γονιδίων.
δ) Πρέπει να παρέχεται η πηγή των κυττάρων που φιλοξενούν
τον ανασυνδυασµένο φορέα.
Πρέπει να τεκµηριώνονται τα χαρακτηριστικά της ανθρώπινης
πηγής όπως ηλικία, φύλο, αποτελέσµατα µικροβιολογικών και
ιολογικών δοκιµών, κριτήρια αποκλεισµού και χώρα
προέλευσης.
Για τα κύτταρα ζωικής προέλευσης πρέπει να παρέχονται
αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τα ακόλουθα στοιχεία:
—Πηγές των ζώων
—Κτηνοτροφία και φροντίδα των ζώων
—∆ιαγονιδιακά ζώα (µέθοδος δηµιουργίας, χαρακτηρισµός
των διαγονιδιακών κυττάρων, φύση του εισαχθέντος γονι-
δίου)
—Μέτρα για την πρόληψη και την παρακολούθηση λοιµώ-
ξεων στα ζώα πηγές /δότες
—∆οκιµές για λοιµογόνους παράγοντες
—Εγκαταστάσεις
—Έλεγχος των αρχικών υλικών και των πρώτων υλών.
Πρέπει να τεκµηριώνεται η περιγραφή της µεθοδολογίας
συλλογής κυττάρων όπου περιλαµβάνεται ο τόπος, ο τύπος
ιστού, η διαδικασία λειτουργίας, η µεταφορά, η αποθήκευση
και η δυνατότητα παρακολούθησης καθώς και οι έλεγχοι που
πραγµατοποιούνται κατά τη διαδικασία συλλογής.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 116
▼M2
ε) Η αξιολόγηση της ασφαλείας έναντι ιών καθώς και η δυνα-
τότητα παρακολούθησης των προϊόντων από το δότη ως το
τελικό φαρµακευτικό προϊόν αποτελούν ουσιαστικό µέρος της
τεκµηρίωσης που πρέπει να υποβληθεί. Πρέπει π.χ. να
αποκλειστεί η παρουσία ιών ικανών για αναπαραγωγή σε
αποθέµατα µη ικανών για αναπαραγωγή φορέων ιών.
2.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ∆ΙΑ Σ ΩΜΑ-
ΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΚΑΙ
ΞΕΝΟΓΟΝΙ∆ΙΑΚΩΝ)
Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, τα φαρµακευτικά
προϊόντα θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων σηµαίνουν τη
χρήση, σε ανθρώπους, αυτόλογων (που προέρχονται από τον ίδιο
τον ασθενή), αλλογονιδιακών (που προέρχονται από άλλον
άνθρωπο) ή ξενογονιδιακών (που προέρχονται από ζώο) σωµα-
τικών ζωντανών κυττάρων των οποίων τα βιολογικά
χαρακτηριστικά έχουν τροποποιηθεί ουσιαστικά ως αποτέλεσµα
χειρισµού τους για να προκύψει θεραπευτικό, διαγνωστικό ή
προληπτικό αποτέλεσµα µε µεταβολικά, φαρµακολογικά και
ανοσολογικά µέσα. Αυτός ο χειρισµός περιλαµβάνει τον πολλα-
πλασιασµό ή την ενεργοποίηση αυτόλογων κυτταρικών
πληθυσµών ex vivo (π.χ. ανοσοθεραπεία κατ 'αποδοχή), τη χρήση
αλλογονιδιακών και ξενογονιδιακών κυττάρων σε σύνδεση µε
ιατρικές συσκευές που χρησιµοποιούνται ex vivoήin vivo
(µικροκάψουλες, εγγενή ικριώµατα µήτρας, βιοαποικοδοµήσιµα
ή όχι).
Ειδικές απαιτήσεις για φαρµακευτικά προϊόντα κυτταρικής θεραπείας
όσον αφορά την Ενότητα 3
Τα φαρµακευτικά προϊόντα για θεραπεία µε σωµατικά κύτταρα
περιλαµβάνουν τα εξής:
—Κύτταρα που έχουν υποστεί χειρισµούς για να τροποποιηθούν
οι ανοσολογικές, µεταβολικές ή άλλες λειτουργικές ιδιότητές
τους από λειτουργική ή ποσοτική άποψη ·
—κύτταρα που έχουνυποστεί διαλογή, επιλογή και χειρισµό και
στη συνέχεια υφίστανται µια διεργασία παρασκευής για να
προκύψει το τελικό φαρµακευτικό προϊόν ·
—κύτταρα που έχουν υποστεί χειρισµό και συνδυάζονται µε µη
κυτταρικά συστατικά (π.χ. βιολογικές ή αδρανείς µήτρες ή
ιατρικές συσκευές) και ασκούν την κύρια προβλεπόµενη
δράση στο τελικό προϊόν ·
—παράγωγα αυτόλογων κυττάρων εκφρασµένα in vitroυπό
ειδικές συνθήκες καλλιέργειας ·
—κύτταρα που έχουν τροποποιηθεί γενετικώς ή έχουν υποστεί
άλλου είδους χειρισµό για να εκφραστούν προηγουµένως µη
εµφανείς οµόλογες ή µη οµόλογες λειτουργικές ιδιότητες.
Το σύνολο της παραγωγικής διεργασίας από τη συλλογή των
κυττάρων από τον ασθενή (αυτόλογη κατάσταση) µέχρι την
επανέγχυση των κυττάρων στον ασθενή πρέπει να θεωρείται ως
µία παρέµβαση
Όπως και για τα λοιπά φαρµακευτικά προϊόντα, διακρίνονται τα
τρία στοιχεία της διεργασίας παρασκευής:
—αρχικά υλικά: υλικά από τα οποία παρασκευάζεται η δραστική
ουσία, δηλαδή όργανα, ιστοί, σωµατικά υγρά ή κύτταρα ·
—δραστική ουσία: κύτταρα που έχουν υποστεί χειρισµό, λύµατα
κυττάρων, πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα και κύτταρα που
χρησιµοποιούνται σε συνδυασµό µε αδρανείς µήτρες και
ιατρικές συσκευές ·
—τελικά φαρµακευτικά προϊόντα: δραστική ουσία τυποποιηµένη
στον τελικό άµεσο περιέκτη της για την προβλεπόµενη
ιατρική χρήση.
α) Γενικές πληροφορίες για τις δραστικές ουσίες
Οι δραστικές ουσίες των φαρµακευτικών προϊόντων κυττα-
ροθεραπείας συνίστανται σε κύτταρα τα οποία, ως συνέπεια
επεξεργασίας in vitro,παρουσιάζουν προφυλακτικές, διαγνω-
στικές ή θεραπευτικές ιδιότητες διαφορετικές από την
αρχική φυσιολογική και βιολογική ιδιότητα.
Το παρόν τµήµα πρέπει να περιγράφει τον τύπο των κυττάρων
και την καλλιέργεια. Πρέπει να τεκµηριώνονται οι ιστοί, τα
όργανα ή τα βιολογικά υγρά από τα οποία προέρχονται τα
κύτταρα καθώς και η αυτόλογη, αλλογενετική ή ξενογενετική
φύση της δωρεάς και η γεωγραφική προέλευση. Πρέπει να2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 117
▼M2
παρουσιάζεται λεπτοµερώς η συλλογή των κυττάρων, η
δειγµατοληψία και η αποθήκευση πριν από την περαιτέρω
επεξεργασία. Για τα αλλογονιδιακά κύτταρα, θα πρέπει να
δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στο πρώτο βήµα της διεργασίας,
το οποίο καλύπτει την επιλογή των δοτών. Πρέπει να διευκρι-
νίζεται ο τύπος του χειρισµού που πραγµατοποιήθηκε και η
φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων που χρησιµοποιούνται
ως δραστική ουσία.
β) πληροφορίες σχετικά µε τα αρχικά υλικά των δραστικών
ουσιών
1.Ανθρώπινα σωµατικά κύτταρα
Τα φαρµακευτικά προϊόντα για θεραπεία µε ανθρώπινα
σωµατικά κύτταρα προέρχονται από έναν καθορισµένο αριθµό
βιώσιµων κυττάρων, τα οποία προέρχονται από µια διεργασία
παρασκευής που αρχίζει είτε στο επίπεδο των οργάνων ή των
ιστών που λαµβάνονται από έναν άνθρωπο, ή στο επίπεδο ενός
καθορισµένου συστήµατος τράπεζας κυττάρων όπου το
απόθεµα των κυττάρων βασίζεται σε συνεχείς γραµµές
κυττάρων. Για τους σκοπούς του παρόντος κεφαλαίου,
δραστική ουσία σηµαίνει το απόθεµα σπερµάτων ανθρώπινων
κυττάρων και τελικό φαρµακευτικό προϊόν σηµαίνει απόθεµα
σπερµάτων ανθρώπινων κυττάρων τυποποιηµένα για την
προβλεπόµενη ιατρική χρήση.
Πρέπει να τεκµηριώνονται πλήρως τα αρχικά υλικά και κάθε
βαθµίδα της διεργασίας παρασκευής, περιλαµβανοµένων των
ζητηµάτων ασφαλείας έναντι ιών
(1)Όργανα, ιστοί, σωµατικά υγρά και κύτταρα ανθρώπινης
προέλευσης
Πρέπει να τεκµηριώνονται τα χαρακτηριστικά της ανθρώπινης
πηγής, όπως ηλικία, φύλο, µικροβιολογική κατάσταση,
κριτήρια αποκλεισµού και χώρα προέλευσης.
Πρέπει να θεµελιώνεται η περιγραφή της δειγµατοληψίας που
θα περιλαµβάνει τον τόπο, τον τύπο, τη διαδικασία λειτουρ-
γίας, την οµαδοποίηση, τη µεταφορά, την αποθήκευση και τη
δυνατότητα παρακολούθησης καθώς και τους ελέγχους που
πραγµατοποιούνται στη δειγµατοληψία.
(2)Συστήµατα τραπεζών κυττάρων
Οι σχετικές απαιτήσεις που αναφέρονται στο µέρος Ι θα
ισχύουν για την προετοιµασία και τον ποιοτικό έλεγχο
συστηµάτων τραπεζών κυττάρων. Αυτό µπορεί να αφορά
ουσιαστικά αλλογονιδιακά ή ξενογονιδιακά κύτταρα.
(3)Βοηθητικά υλικά ή βοηθητικές ιατρικές συσκευές
Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τη χρήση τυχόν
πρώτων υλών (π.χ. κυτοκίνες, αυξητικοί παράγοντες, µέσα
καλλιέργειας) ή πιθανών βοηθητικών προϊόντων και ιατρικών
συσκευών, π.χ. συσκευές διαλογής κυττάρων, βιοσυµβατά
πολυµερή, µήτρες, ίνες, σφαιρίδια από άποψη βιοσυµβα-
τότητας, λειτουργικότητας καθώς και κινδύνου λοιµογόνων
παραγόντων.
2.Ζωικά σωµατικά κύτταρα (ξενογονιδιακά)
Πρέπει να παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τα
ακόλουθα στοιχεία:
—Πηγές των ζώων
—Κτηνοτροφία και φροντίδα των ζώων
—Γενετικώς τροποποιηµένα (µέθοδοι δηµιουργίας, χαρακτη-
ρισµών των διαγονιδιακών κυττάρων, φύση του
εισαχθέντος ή αφαιρεθέντος γονιδίου)
—Μέτρα για την πρόληψη και την παρακολούθηση λοιµώ-
ξεων στα ζώα πηγές /δότες
—∆οκιµές για λοιµογόνους παράγοντες περιλαµβανοµένων
των καθέτως µεταδιδοµένων µικροοργανισµών (καθώς και
των ενδογενών ρετροϊών)
—Εγκαταστάσεις
—Συστήµατα τραπεζών κυττάρων2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 118
▼M2
—Έλεγχος των αρχικών υλικών και των πρώτων υλών.
α) Πληροφορίες σχετικά µε τη διεργασία παρασκευής των
δραστικών ουσιών και του τελικού προϊόντος
Πρέπει να τεκµηριώνονται οι διάφορες βαθµίδες όπως η
αποσύνδεση οργάνων /ιστών, η επιλογή του πληθυσµού
κυττάρωνπου µας ενδιαφέρει,η καλλιέργειακυττάρων in vitro,
ο µετασχηµατισµός κυττάρων είτε µε φυσικοχηµικούς
παράγοντες είτε µε µεταφορά γονιδίων.
β) Χαρακτηρισµός των δραστικών ουσιών
Πρέπει να παρέχονται όλες οι σχετικές πληροφορίες του
χαρακτηρισµού του πληθυσµού κυττάρων που µας ενδιαφέρει
µε βάση την ταυτότητα (είδος προέλευσης, κυτταρογενετική
σύνδεση, µορφολογική ανάλυση), καθαρότητα (αυτοφυείς
µικροβιακοί παράγοντες και κυτταρικοί µολυσµατικοί
παράγοντες), δραστηριότητα (καθορισµένη βιολογική δραστη-
ριότητα) και καταλληλότητα (καρυολογία και δοκιµές
ογκογενετικότητας) για την προβλεπόµενη φαρµακευτική
χρήση.
γ) Φαρµακευτική ανάπτυξη του τελικού φαρµακευτικού
προϊόντος
Εκτός από την καθορισµένη µέθοδο χορήγησης που χρησιµο-
ποιείται (ενδοφλέβια έγχυση, επιτόπια ένεση, χειρουργική
µεταµόσχευση), πρέπει επίσης να παρέχονται πληροφορίες
για τη χρήση πιθανών βοηθητικών ιατρικών συσκευών
(βιοσυµβατή µήτρα πολυµερών, ίνες, σφαιρίδια) από άποψη
βιωσυµβατότητας και διάρκειας.
δ) ∆υνατότητα παρακολούθησης
Πρέπει να παρέχεται αναλυτικόοργανόγραµµα που θα διασφα-
λίζει τη δυνατότητα παρακολούθησης των προϊόντων από το
δότη ως το τελικό φαρµακευτικό προϊόν.
3.ΕΙ∆ΙΚΕΣΑΠΑΙΤΗΣ ΕΙΣΓΙΑ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ
ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΓΟΝΙ∆ΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
∆ΙΑ ΣΩΜΑΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΚΑΙ ΞΕΝΟ-
ΓΟΝΙ∆ΙΑΚΩΝ) ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΙΣ ΕΝΟΤΗΤΕΣ 4ΚΑΙ 5
3.1.Ενότητα 4
Για τα φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακών θεραπειών και θερα-
πειών δια σωµατικών κυττάρων, αναγνωρίζεται ότι οι συµβατικές
απαιτήσεις όπως ορίζονται στην Ενότητα 4για τις µη κλινικές
δοκιµές των φαρµακευτικών προϊόντων µπορεί να µην είναι
πάντοτε κατάλληλες λόγω των µοναδικών και διαφορετικών
δοµικών και βιολογικών ιδιοτήτων των εν λόγω προϊόντων, όπου
περιλαµβάνεται ο υψηλός βαθµός εξειδίκευσης ως προς το είδος,
ή εξειδίκευση ως προς το υποκείµενο, οι ανοσολογικοί φραγµοί
και οι διαφορές όσον αφορά τις πλειοτροπικές αποκρίσεις.
Το σκεπτικό στο οποίο βασίζεται η µη κλινική ανάπτυξη και τα
κριτήρια που χρησιµοποιούνται για την επιλογή των σχετικών
ειδών και των τύπων πρέπει να επεξηγούνται στην Ενότητα 2.
Μπορεί να είναι απαραίτητη η ταυτοποίηση ή η ανάπτυξη νέων
ζωικών προτύπων για να ενισχυθεί η προβολή συγκεκριµένων
ευρηµάτων σε λειτουργικά τελικά σηµεία και τοξικότητα για τη
δραστηριότητα των προϊόντων in vivoσε ανθρώπους. Πρέπει να
παρέχεται η επιστηµονική αιτιολόγηση για τη χρήση αυτών των
ζωικών προτύπων ασθενείας για την υποστήριξη της ασφαλείας
και της απόδειξης µιας έννοιας για την αποτελεσµατικότητα.
3.2.Ενότητα 5
Η αποτελεσµατικότητα των φαρµακευτικών προϊόντων για
προηγµένες θεραπείες πρέπει να αποδεικνύεται όπως περιγρά-
φεται στην Ενότητα 5.Εν τούτοις, για ορισµένα προϊόντα και
για ορισµένες θεραπευτικές ενδείξεις, µπορεί να µην είναι
δυνατή η πραγµατοποίηση συµβατικών κλινικών δοκιµών. Κάθε
απόκλιση από τις υφιστάµενες κατευθυντήριες γραµµές πρέπει
να αιτιολογείται στην Ενότητα 2.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 119
▼M2
Η κλινική ανάπτυξη φαρµακευτικών προϊόντων προηγµένης
θεραπείας θα έχει ορισµένα ειδικά χαρακτηριστικά λόγω της
πολύπλοκης και ασταθούς φύσης των δραστικών ουσιών. Απαι-
τείται πρόσθετη προσοχή λόγω ζητηµάτων σχετικών µε τη
βιωσιµότητα, τον πολλαπλασιασµό, τη µετανάστευση και τη
διαφοροποίηση των κυττάρων (θεραπεία δια σωµατικών
κυττάρων), λόγω των ειδικών κλινικών περιστάσεων στις οποίες
χρησιµοποιούνται τα προϊόντα ή λόγω του ειδικού τρόπου
δράσης µέσω της έκφρασης γονιδίων (θεραπεία δια σωµατικών
γονιδίων).
Στην αίτηση για άδεια κυκλοφορίας για φαρµακευτικά προϊόντα
προηγµένης θεραπείας πρέπει να καλύπτονται οι ειδικοί κίνδυνοι
που συνδέονται µε τα προϊόντα αυτά και οι οποίοι οφείλονται στη
δυνητική µόλυνση µε λοιµογόνους παράγοντες. Θα πρέπει να
δοθεί ιδιαίτερη έµφαση τόσο στα πρώιµα στάδια ανάπτυξης
αφενός, περιλαµβανοµένης της επιλογής των δοτών στην
περίπτωση φαρµακευτικών προϊόντων κυτταροθεραπείας, όσο
και στη θεραπευτική παρέµβαση συνολικά, όπου περιλαµβάνεται
ο ορθός χειρισµός και η χορήγηση του προϊόντος αφετέρου.
Επιπλέον, η Ενότητα 5 της αίτησης πρέπει να περιέχει, κατά
περίπτωση, δεδοµένα σχετικά µε τα µέτρα εποπτείας και ελέγχου
των λειτουργιών και ανάπτυξης των ζωντανών κυττάρων στο
δέκτη, για να προληφθεί η µετάδοση λοιµογόνων παραγόντων
στον δέκτη και να ελαχιστοποιηθούν τυχών δυνητικοί κίνδυνοι
για τη δηµόσια υγεία.
3.2.1.Φαρµακολογικές µελέτες και µελέτες αποτελεσµατικότητας σε ανθρώ-
πους
Οι φαρµακολογικές µελέτες σε ανθρώπους θα πρέπει να παρέ-
χουν πληροφορίες σχετικά µε τον προσδοκώµενο τρόπο δράσης,
την προσδοκώµενη αποτελεσµατικότητα µε βάση αιτιολογηµένα
τελικά σηµεία, την βιοδιανοµή, την επαρκή δόση, το χρονοδιά-
γραµµα, και τις µεθόδους χορήγησης ή τον τρόπο χρήσης που
είναι επιθυµητός για τις µελέτες αποτελεσµατικότητας.
Οι συµβατικές φαρµακοκινητικές µελέτες µπορεί να µην είναι
κατάλληλες για ορισµένα προϊόντα προηγµένων θεραπειών.
Ορισµένες φορές δεν είναι εφικτές οι µελέτες σε υγιείς
εθελοντές και ο καθορισµός της δόσης και της κινητικής θα είναι
δύσκολος στις κλινικές δοκιµές. Είναι εν τούτοις απαραίτητο να
µελετηθεί η διανοµή και η συµπεριφορά in vivoτου προϊόντος
περιλαµβανοµένου του πολλαπλασιασµού των κυττάρων και της
µακροπρόθεσµης λειτουργίας καθώς και της έκτασης και της
διανοµής του γονιδιακού προϊόντος και της διάρκειας της
επιθυµητής έκφρασης των γονιδίων. Θα χρησιµοποιηθούν και,
αν είναι απαραίτητο, θα αναπτυχθούν κατάλληλες δοκιµές για
την παρακολούθηση του κυτταρικού προϊόντος ή του κυττάρου
που εκφράζει το επιθυµητό γονίδιο στο ανθρώπινο σώµα και για
την παρακολούθηση της λειτουργίας των κυττάρων που χορη-
γήθηκαν ή µεταδόθηκαν µε βιολογικά µέσα.
Η αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας και της ασφαλείας ενός
φαρµακευτικού προϊόντος προηγµένης θεραπείας πρέπει να περι-
λαµβάνει τη διεξοδική περιγραφή και αξιολόγηση της
θεραπευτικής διαδικασίας στο σύνολό της, όπου θα περιλαµβά-
νονται οι ειδικοί τρόποι χορήγησης, (όπως η µετάδοση µε
βιολογικά µέσα κυττάρων ex vivo,ο χειρισµός in vitro,ή η χρήση
επεµβατικών τεχνικών), και η δοκιµή των πιθανών σχετικών
αγωγών (όπου περιλαµβάνεται η ανοσοκατασταλτική, αντιιική,
κυτοτοξική θεραπεία).
Το σύνολο της διαδικασίας πρέπει να δοκιµάζεται σε κλινικές
δοκιµές και να περιγράφεται στις πληροφορίες για το προϊόν.
3.2.2.Ασφάλεια
Πρέπει να εξετάζονται τα ζητήµατα ασφαλείας που προκύπτουν
από την ανοσολογική απόκριση στα φαρµακευτικά προϊόντα ή
στις εκφρασµένες πρωτεΐνες, την ανοσολογική απόρριψη, την
ανοσοκαταστολή, και την ανάλυση των µέσων ανοσολογικής
αποµόνωσης.
Ορισµένα φαρµακευτικά προϊόντα προηγµένης γονιδιακής θερα-
πείας και θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων (π.χ.
ξενογονιδιακή κυτταροθεραπεία και ορισµένα προϊόντα µεταβί-
βασης γονιδίων) µπορεί να περιέχουν σωµατίδια ικανά για
αναπαραγωγή ή /και λοιµογόνους παράγοντες. Θα πρέπει ίσως να
παρακολουθείται ο ασθενής για την ανάπτυξη πιθανών λοιµώξεων2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 120
▼M2
ή/καιτων παθολογικώντουςεπακολούθων κατάτιςφάσειςπριν ή /
και µετά την έγκριση ·αυτή η επιτήρηση θα πρέπει ενδεχοµένως
να επεκταθεί για να καλύπτει επίσης αυτούς που έρχονται σε
στενή επαφή µε τον ασθενή, περιλαµβανοµένου του υγειονοµικού
προσωπικού.
Ο κίνδυνος µόλυνσης µε δυνητικά µεταδόσιµους παράγοντες δεν
µπορεί να αποκλειστεί πλήρως κατά τη χρήση ορισµένων φαρµα-
κευτικών προϊόντων θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων και
ορισµένων φαρµακευτικών προϊόντων µετάδοσης γονιδίων. Ο
κίνδυνος µπορεί εν τούτοις να ελαχιστοποιηθεί µε τα κατάλληλα
µέτρα όπως περιγράφεται στην Ενότητα 3.
Τα µέτρα που περιλαµβάνονται στη διεργασία παραγωγής πρέπει
να συµπληρώνονται µε συνοδευτικές µεθόδους δοκιµών, διεργα-
σίες ποιοτικού ελέγχου και κατάλληλες µεθόδους επιτήρησης
που πρέπει να περιγράφονται στην Ενότητα 5.
Η χρήση ορισµένων φαρµακευτικών προϊόντων προηγµένης
θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων πρέπει να περιορίζεται,
προσωρινά ή µόνιµα, σε ιδρύµατα που έχουν τεκµηριωµένη
εµπειρία και εγκαταστάσεις για τη διασφάλιση ειδικής παρακο-
λούθησης της ασφαλείας των ασθενών. Μια παρόµοια
προσέγγιση µπορεί να ενδείκνυται για ορισµένα φαρµακευτικά
προϊόντα γονιδιακής θεραπείας που συνδέονται µε δυνητικό
κίνδυνο λοιµογόνων παραγόντων ικανών για αναπαραγωγή.
Τα ζητήµατα µακροπρόθεσµης παρακολούθησης της ανάπτυξης
µεταγενέστερων περιπλοκών πρέπει επίσης να εξετάζονται και
να καλύπτονται στην έκθεση, όπου ισχύει αυτό.
Όπου χρειάζεται, ο αιτών πρέπει να υποβάλλει λεπτοµερές
σχέδιο διαχείρισης κινδύνων που θα καλύπτει κλινικά και
εργαστηριακά δεδοµένα του ασθενούς, εµφανιζόµενα επιδηµιο-
λογικά δεδοµένα και, αν χρειάζεται, δεδοµένα από αρχεία
δειγµάτων ιστών από το δότη και το δέκτη. Το σύστηµα αυτό
χρειάζεται για να διασφαλιστεί η δυνατότητα παρακολούθησης
του φαρµακευτικού προϊόντος και η γρήγορη απόκριση σε
ύποπτες εµφανίσεις δυσµενών αποτελεσµάτων.
4.ΕΙ∆ΙΚΗ ∆ΗΛΩΣΗ ΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΞΕΝΟ-
ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗΣ
Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, ξενοµεταµόσ-
χευση σηµαίνει οποιαδήποτε διαδικασία που αφορά τη
µεταµόσχευση, εµφύτευση ή έγχυση σε άνθρωπο είτε ζωντανών
ιστών είτε οργάνων που έχουν ληφθεί από ζώα, είτε, ανθρώπινων
σωµατικών υγρών, κυττάρων, ιστών ή οργάνων που έχουν έλθεισε επαφή ex vivoµε ζωντανάµη ανθρώπινα ζωικά κύτταρα,ιστούς
ή όργανα.
Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη έµφαση στα αρχικά υλικά.
Από την άποψη αυτή, πρέπεινα παρέχονται αναλυτικέςπληροφο-
ρίες, σύµφωνα µε συγκεκριµένες κατευθυντήριες γραµµές,
σχετικά µε τα ακόλουθα:
—πηγές των ζώων
—κτηνοτροφία και φροντίδα των ζώων
—γενετικώς τροποποιηµένα ζώα (µέθοδος δηµιουργίας,
χαρακτηρισµός των διαγονοδιακών κυττάρων, φύση του εισα-
χθέντος ή αφαιρεθέντος γονιδίου)
—µέτρα για την πρόληψη και την παρακολούθηση λοιµώξεων
στα ζώα πηγές /δότες
—δοκιµές για λοιµογόνους παράγοντες
—εγκαταστάσεις
—έλεγχος των αρχικών υλικών και των πρώτων υλών
—δυνατότητα παρακολούθησης.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 121
▼B
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II
ΜΕΡΟΣΑ
Καταργούµενες οδηγίες µε τις διαδοχικές τροποποιήσεις τους (αναφερό-
µενες στο άρθρο 128)
Οδηγία 65 /65/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ 22 της 9. 2. 1965, σ. 369 /65)
Οδηγία 66 /454/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ 144 της 5. 8. 1966, σ. 2658 /
66)
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 147της 9. 6. 1975, σ. 13 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 332της 28. 11. 1983, σ. 1 )
Οδηγία 87 /21/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L1 5της 17. 1. 1987, σ. 36 )
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 11 )
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 8 )
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 214της 24. 8. 1993, σ. 22 )
Οδηγία 75 /318/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 147της 9. 6. 1975, σ. 1 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 87 /19/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L1 5της 17. 1. 1987, σ. 31 )
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 91 /507/ΕΟΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 270της 26. 9. 1991, σ. 32 )
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 1999 /82/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15. 9. 1999, σ. 7 )
Οδηγία 1999 /83/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15. 9. 1999, σ. 9 )
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 78 /420/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 123της 11. 5. 1978, σ. 26 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 2000 /38/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 139της 10. 6. 2000, σ. 28 )
Οδηγία 89 /342/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 14 )
Οδηγία 89 /343/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 16 )
Οδηγία 89 /381/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 181της 28. 6. 1989, σ. 44 )
Οδηγία 92 /25/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 1 )
Οδηγία 92 /26/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 5 )
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 92 /28/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 13 )
Οδηγία 92 /73/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 297της 13. 10. 1992, σ. 8 )2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 122
▼B
ΜΕΡΟΣΒ
Κατάλογος των ηµεροµηνιών µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο(αναφερόµενες
στο άρθρο 128)
ΟδηγίαΠροθεσµία µεταφοράς στο εθνικό
δίκαιο
Οδηγία 65 /65/ΕΟΚ 31∆εκεµβρίου 1966
Οδηγία 66 /454/ΕΟΚ —
Οδηγία 75 /318/ΕΟΚ 21Νοεµβρίου 1976
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ 21Νοεµβρίου 1976
Οδηγία 78 /420/ΕΟΚ —
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ 31Οκτωβρίου 1985
Οδηγία 87 /19/ΕΟΚ 1η Ιουλίου 1987
Οδηγία 87 /21/ΕΟΚ 1η Ιουλίου 1987
1η Ιανουαρίου 1992 (1)
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /342/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /343/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /381/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 91 /507/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
1η Ιανουαρίου 1995 (3)
Οδηγία 92 /25/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /26/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /28/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /73/ΕΟΚ 31∆εκεµβρίου 1993
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1995 (4)
1η Ιανουαρίου 1998 (5)
Οδηγία 1999 /82/ΕΚ 1η Ιανουαρίου 2000
Οδηγία 1999 /83/ΕΚ 1η Μαρτίου 2000
Οδηγία 2000 /38/ΕΚ 5η ∆εκεµβρίου 2001
(1)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για την Ελλάδα, την Ισπανία και την
Πορτογαλία.
(2)Εξαιρείται το τµήµα Α σηµείο 3.3 του δευτέρου µέρους του παραρτήµατος.
(3)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για το τµήµα Α σηµείο 3.3 του
δευτέρου µέρους του παραρτήµατος.
(4)Εκτός από το άρθρο 1 σηµείο 6.
(5)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για το άρθρο 1 σηµείο 7.2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 123
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III
ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΙΑΣ
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 1
σηµείο 1 έως
3Άρθρο 1
σηµείο 1 έως
3
Άρθρο 1
σηµείο 4Παράρτηµα Άρθρο 1
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 1
σηµείο 5Άρθρο 1
Άρθρο 1
σηµείο 6 έως
9Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 1
σηµείο 10Άρθρο 1
παράγραφος
1
Άρθρο 1
σηµείο 11 έως
16Άρθρο 29β
εδάφιο 1
Άρθρο 1
σηµείο 17 έως
18Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 1
σηµείο 19Άρθρο 1
παράγραφος
2 δεύτερη
φράση
Άρθρο 1
σηµείο 20 έως
26Άρθρο 1
παράγραφος
2▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 124
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 1
σηµείο 27Άρθρο 8
εδάφιο 1
Άρθρο 1
σηµείο 28Άρθρο 10
παράγραφος
1
Άρθρο 2 Άρθρο 2
παράγραφος
1
Άρθρο 3
σηµεία 1 και
2Άρθρο 1
σηµείο 4 και
5, Άρθρο 2
παράγραφος
3 περίπτωση
1
Άρθρο 3
σηµεία 3 και
4Άρθρο 2
παράγραφος
3 περίπτωση
2-3
Άρθρο 3
σηµείο 5Άρθρο 1
παράγραφος
1
Άρθρο 3
σηµείο 6Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 4
παράγραφος 1Άρθρο 1
παράγραφος
3
Άρθρο 4
παράγραφος 2Άρθρο 1
παράγραφος
3
Άρθρο 4
παράγραφος 3Άρθρο 3
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 125
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 4
παράγραφος 4Άρθρο 6
Άρθρο 5 Άρθρο 2
παράγραφος
4
Άρθρο 6
παράγραφος 1Άρθρο 3
εδάφιο 1
Άρθρο 6
παράγραφος 2Άρθρο 2 1η
φράση
Άρθρο 7 Άρθρο 2
δεύτερη
φράση
Άρθρο 8
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 4
εδάφιο 1 και
2
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία α)
έως ε)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 1 έως
5Άρθρο 1
Άρθρο 1
εδάφιο 1
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία στ)
έως θ)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 6 έως
8.1
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία ι)
έως λ)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 9 έως
11
Άρθρο 9 Άρθρο 3
Άρθρο 10
παράγραφος 1Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµείο 8.2▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 126
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 10
παράγραφος 2Άρθρο 1
εδάφιο 2
Άρθρο 11
σηµείο 1 έως
5.3Άρθρο 4α
σηµείο 1 έως
5.3
Άρθρο 11
σηµείο 5.4Άρθρο 4α
σηµείο 5.4Άρθρο 3
Άρθρο 11
σηµεία 5.5
έως 6.4Άρθρο 4α
σηµεία 5.5
έως 6.4
Άρθρο 11
σηµείο 6.5Άρθρο 4α
σηµείο 6.6
Άρθρο 11
σηµείο 7Άρθρο 4α
σηµείο 6.5
Άρθρο 11
σηµεία 8 -9Άρθρο 4
Άρθρο 12
παράγραφος 1Άρθρο 1
Άρθρο 12
παράγραφος 2
και 3Άρθρο 2
Άρθρο 13 Άρθρο 6
παράγραφος 1και 2
Άρθρο 14
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 7
παράγραφος 1
και 4
Άρθρο 14
παράγραφος 3Άρθρο 4
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 127
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 15 Άρθρο 8
Άρθρο 16 Άρθρο 9
Άρθρο 17 Άρθρο 7
Άρθρο 18 Άρθρο 7α
Άρθρο 19 Άρθρο 4Άρθρο 20 Άρθρο 5
Άρθρο 21 Άρθρο 4β
Άρθρο 22 Άρθρο 10
παράγραφος
2
Άρθρο 23 Άρθρο 9α
Άρθρο 24 Άρθρο 10
παράγραφος
1
Άρθρο 25 Άρθρο 9
Άρθρο 26 Άρθρο 5
Άρθρο 27 Άρθρο 8
Άρθρο 28
παράγραφος 1Άρθρο 9
παράγραφος
3
Άρθρο 28
παράγραφος 2Άρθρο 9
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 128
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 28
παράγραφος 3Άρθρο 9
παράγραφος
2
Άρθρο 28
παράγραφος 4Άρθρο 9
παράγραφος
4
Άρθρο 29 Άρθρο 10Άρθρο 30 Άρθρο 11
Άρθρο 31 Άρθρο 12
Άρθρο 32 Άρθρο 13
Άρθρο 33 Άρθρο 14
παράγραφος
1
Άρθρο 34 Άρθρο 14
παράγραφος
2 έως 4
Άρθρο 35 Άρθρο 15
Άρθρο 36 Άρθρο 15α
Άρθρο 37 Άρθρο 15βΆρθρο 38 Άρθρο 15γ
Άρθρο 39 Άρθρο 14
παράγραφος
5
Άρθρο 40 Άρθρο 16
Άρθρο 41 Άρθρο 17▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 129
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 42 Άρθρο 18
Άρθρο 43 Άρθρο 20
παράγραφος
1
Άρθρο 44 Άρθρο 20
παράγραφος
2
Άρθρο 45 Άρθρο 20
παράγραφος
3
Άρθρο 46 Άρθρο 19Άρθρο 47 Άρθρο 19αΆρθρο 48 Άρθρο 21
Άρθρο 49 Άρθρο 23
Άρθρο 50 Άρθρο 24Άρθρο 51
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 22
παράγραφος
1
Άρθρο 51
παράγραφος 3Άρθρο 22
παράγραφος
2
Άρθρο 52 Άρθρο 25
Άρθρο 53 Άρθρο 3
Άρθρο 54 Άρθρο 2
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 130
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 55 Άρθρο 3
Άρθρο 56 Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 57 Άρθρο 5
παράγραφος
2
Άρθρο 58 Άρθρο 6
Άρθρο 59 Άρθρο 7
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 60 Άρθρο 5
παράγραφος
1 και Άρθρο
9
Άρθρο 61 Άρθρο 10
παράγραφος
1 έως 4
Άρθρο 62 Άρθρο 2
παράγραφος
2 και
Άρθρο 7
παράγραφος
3
Άρθρο 63
παράγραφος 1Άρθρο 4
παράγραφος
2
Άρθρο 63
παράγραφος 2Άρθρο 8▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 131
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 63
παράγραφος 3Άρθρο 10
παράγραφος
5
Άρθρο 64 Άρθρο 11
παράγραφος
1
Άρθρο 65 Άρθρο 12
Άρθρο 66 Άρθρο 5Άρθρο 67 Άρθρο 6
παράγραφος
1
Άρθρο 68 Άρθρο 2
παράγραφος 2
Άρθρο 69 Άρθρο 7
παράγραφος 2
και 3
Άρθρο 70 Άρθρο 2
Άρθρο 71 Άρθρο 3
Άρθρο 72 Άρθρο 4
Άρθρο 73 Άρθρο 5
παράγραφος
1
Άρθρο 74 Άρθρο 5
παράγραφος
2
Άρθρο 75 Άρθρο 6
παράγραφος
2▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 132
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 76 Άρθρο 2
Άρθρο 77 Άρθρο 3
Άρθρο 78 Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 79 Άρθρο 5
Άρθρο 80 Άρθρο 6
Άρθρο 81 Άρθρο 7
Άρθρο 82 Άρθρο 8
Άρθρο 83 Άρθρο 9
Άρθρο 84 Άρθρο 10
Άρθρο 85 Άρθρο 9
Άρθρο 86 Άρθρο 1
παράγραφος
3 και 4
Άρθρο 87 Άρθρο 2
Άρθρο 88 Άρθρο 3
παράγραφος
1 έως 6
Άρθρο 89 Άρθρο 4
Άρθρο 90 Άρθρο 5
Άρθρο 91 Άρθρο 6
Άρθρο 92 Άρθρο 7▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 133
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 93 Άρθρο 8
Άρθρο 94 Άρθρο 9
Άρθρο 95 Άρθρο 10
Άρθρο 96 Άρθρο 11
Άρθρο 97
παράγραφος 1
έως 4Άρθρο 12
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 97
παράγραφος 5Άρθρο 12
παράγραφος
4
Άρθρο 98 Άρθρο 13
Άρθρο 99 Άρθρο 14
Άρθρο 100 Άρθρο 6
παράγραφος 3
Άρθρο 101 Άρθρο 29ε
Άρθρο 102 Άρθρο 29α
Άρθρο 103 Άρθρο 29γ
Άρθρο 104 Άρθρο 29δΆρθρο 105 Άρθρο 29στ
Άρθρο 106
παράγραφος 1Άρθρο 29ζ
Άρθρο 106
παράγραφος 1Άρθρο 29β
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 134
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 107 Άρθρο 29η
Άρθρο 108 Άρθρο 29θ
Άρθρο 109 Άρθρο 3
σηµεία 1, 2
και 3
Άρθρο 110 Άρθρο 3
σηµείο 4
Άρθρο 111
παράγραφος 1Άρθρο 26
σηµεία 1 έως
3
Άρθρο 111
παράγραφος 2Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 111
παράγραφος 3Άρθρο 26
εδάφιο 3
Άρθρο 112 Άρθρο 8 Άρθρο 27Άρθρο 113 Άρθρο 4
παράγραφος
2Άρθρο 4
παράγραφος
2
Άρθρο 114
παράγραφος 1Άρθρο 4
παράγραφος
3
Άρθρο 114
παράγραφος 2Άρθρο 4
παράγραφος
3
Άρθρο 115 Άρθρο 4
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 135
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 116 Άρθρο 11
Άρθρο 117 Άρθρο 28
Άρθρο 118 Άρθρο 29
Άρθρο 119 Άρθρο 4
εδάφιο 1
Άρθρο 120 Άρθρο 2α
εδάφιο 1
Άρθρο 121 Άρθρο 2β Άρθρο 37α
Άρθρο 122 Άρθρο 30
Άρθρο 123 Άρθρο 33Άρθρο 124 Άρθρο 5
Άρθρο 125 Άρθρο 12 Άρθρο 31 Άρθρο 4
παράγραφος
2Άρθρο 11
παράγραφος
2Άρθρο 12
παράγραφος
3
Άρθρο 126
εδάφιο 1Άρθρο 21
Άρθρο 126
εδάφιο 2Άρθρο 32
Άρθρο 127 Άρθρο 28α
Άρθρο 128 ———————————
Άρθρο 129 ———————————
Άρθρο 130 ———————————
Παράρτηµα I παράρτηµα▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 136
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Παράρτηµα I I ———————————
Παράρτηµα
III———————————▼B2001L0083 — EL — 30.04.2004 — 003.001 — 137