2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 1
Το έγγραφο αυτό συνιστά βοήθηµα τεκµηρίωσης και δεν δεσµεύει τα κοινοτικά όργανα
►BΟ∆ΗΓΙΑ 2001 /83/ΕΚ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ
της 6ης Νοεµβρίου 2001
περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρµακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση
(ΕΕL 311της 28.11.2001, σ. 67)
Τροποποιείται από:
Επίσηµη Εφηµερίδα
αριθ. σελίδα ηµεροµηνία
►M1Οδηγία 2002 /98/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του
Συµβουλίου της 27ης Ιανουαρίου 2003L 33 30 8.2.2003
▼B
Ο∆ΗΓΙΑ 2001 /83/ΕΚ ΤΟΥ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟΥ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟΥ
ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ
της 6ης Νοεµβρίου 2001
περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρµακα που προορίζονται για
ανθρώπινη χρήση
ΤΟ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΚΟΙΝΟΒΟΥΛΙΟ ΚΑΙ ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ
ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,
Έχοντας υπόψη:
τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Κοινότητας, και
ιδίως το άρθρο 95,
την πρόταση της Επιτροπής,
τη γνώµη της Οικονοµικής και Κοινωνικής Επιτροπής (1),
Αποφασίζοντας σύµφωνα µε τη διαδικασία του άρθρου 251 της
συνθήκης (2),
Εκτιµώντας τα ακόλουθα:
(1)Η οδηγία 65 /65/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 26ης Ιανουαρίου
1965, περί της προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονι-στικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά µε ταφάρµακα (
3)·η οδηγία 75 /318/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της
20ής Μαΐου 1975, περί της προσεγγίσεως των νοµοθεσιών
των Κρατών Μελών που αφορούν τις αναλυτικές, τοξικο-
φαρµακολογικές και κλινικές προδιαγραφές καιπρωτόκολλα στον τοµέα των δοκιµών των φαρµάκων (
4).Η
δεύτερη οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 20ής
Μαΐου 1975, περί προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονι-στικών και διοικητικών διατάξεων που αφορούν τα
φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα (
5).Η οδηγία 89 /342/ΕΟΚ
του Συµβουλίου, της 3ης Μαΐου 1989, για τη διεύρυνσητου πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ και 75 /319/
ΕΟΚ και για τη θέσπιση πρόσθετων διατάξεων για ταανοσολογικά φαρµακευτικά προϊόντα που συνίστανται σε
εµβόλια, τοξίνες, ορούς ή αλλεργιογόνα (
6).Η οδηγία 89 /
343/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 3ης Μαΐου 1989, για την
επέκταση του πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ
και 75/319/ΕΟΚ και για τη θέσπιση πρόσθετων διατάξεων
για τα ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα (7).Η οδηγία 89 /381/
ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 14ης Ιουνίου 1989, που
επεκτείνει το πεδίο εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ
και 75/319/ΕΟΚ για την προσέγγιση των νοµοθετικών,
κανονιστικών ή διοικητικών διατάξεων σχετικά µε ταφαρµακευτικά ιδιοκατασκευάσµατα και θεσπίζει ειδικέςδιατάξεις για τα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή τοπλάσµα ανθρώπινου αίµατος (
8).Η οδηγία 92 /25/ΕΟΚ του
Συµβουλίου, της 31ης Μαρτίου 1992, σχετικά µε τη
χονδρική πώληση φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώ-πινη χρήση (
9).Η οδηγία 92 /26/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 2
(1)ΕΕC 368της 20.12.1999, σ. 3 .
(2)Γνώµη του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου της 3ης Ιουλίου 2001 (δεν
δηµοσιεύθηκε ακόµα στην Επίσηµη Εφηµερίδα) και απόφαση του
Συµβουλίου της 27ης Σεπτεµβρίου 2001.
(3)ΕΕL2 2της 9.2.1965, σ. 369 /65·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευ-
ταία από την οδηγία 93 /39/ΕΟΚ (ΕΕ L 214της 24.8.1993, σ. 22 ).
(4)ΕΕL 147της 9.6.1975, σ. 1 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία
από την οδηγία 1999 /83/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15.9.1999,
σ. 9).
(5)ΕΕL 147της 9.6.1975, σ. 13 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε τελευταία
από την οδηγία 2000 /38/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 139της 10.6.2000,
σ. 28).
(6)ΕΕL 142της 25.5.1989, σ. 14 .
(7)ΕΕL 142της 25.5.1989, σ. 16 .
(8)ΕΕL 181της 28.6.1989, σ. 44 .
(9)ΕΕL 113της 30.4.1992, σ. 1 .
▼B
31ης Μαρτίου 1992, σχετικά µε την κατάταξη για τη
χορήγηση των φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώπινηχρήση(
1).Η οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 31ης
Μαρτίου 1992, σχετικά µε την επισήµανση και το φύλλο
οδηγιών των φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώ-πους(
2).Η οδηγία 92 /28/ΕΟΚ του Συµβουλίου, της 31ης
Μαρτίου 1992, για τη διαφήµιση των φαρµάκων πουπροορίζονται για ανθρώπους (
3).Η οδηγία 92 /73/ΕΟΚ του
Συµβουλίου, της 22ας Σεπτεµβρίου 1992, για τη διεύρυνση
του πεδίου εφαρµογής των οδηγιών 65 /65/ΕΟΚ και 75 /319/
ΕΟΚ περί προσεγγίσεως των νοµοθετικών, κανονιστικώνκαι διοικητικών διατάξεων για τα φάρµακα και τη θέσπισησυµπληρωµατικών διατάξεων για τα οµοιοπαθητικάφάρµακα (
4),έχουν τροποποιηθεί επανειληµµένα και κατά
τρόπο ουσιαστικό ·είναι, ως εκ τούτου, σκόπιµη, για
λόγους σαφήνειας και εξορθολογισµού, η κωδικοποίησητων εν λόγω οδηγιών σε ένα ενιαίο κείµενο.
(2)Κάθε κανόνας που διέπει την παραγωγή, διανοµή ή χρησι-µοποίηση φαρµάκων πρέπει να έχει ως βασικό στόχο τηνπροστασία της δηµόσιας υγείας.
(3)Πάντως, ο σκοπός αυτός πρέπει να επιτευχθεί µε µέσα πουδεν θα εµποδίζουν την ανάπτυξη της φαρµακευτικής βιοµη-χανίας και την εµπορία των φαρµάκων εντός τηςΚοινότητος.
(4)Οι διαφορές µεταξύ ορισµένων εθνικών διατάξεων καιιδίως µεταξύ των διατάξεων των σχετικών µε τα φάρµακα,πλην των ουσιών ή συνθέσεων ουσιών που είναι είδη
διατροφής, ζωοτροφές ή είδη προσωπικής υγιεινής, έχουν
ως αποτέλεσµα την παρεµπόδιση των συναλλαγών επί τωνφαρµάκων στο εσωτερικό της Κοινότητος και έχουν, εκτου γεγονότος τούτου, άµεση επίπτωση στη λειτουργίατης εσωτερικής αγοράς.
(5)Πρέπει, συνεπώς, να εξαλειφθούν τα εµπόδια αυτά και γιανα επιτευχθεί ο σκοπός αυτός είναι αναγκαία η προσέγγισητων διατάξεων αυτών.
(6)Για να µειωθούν οι ανισότητες που υπάρχουν, πρέπειαφενός µεν να καθορισθούν οι κανόνες που αφορούν τονέλεγχο των φαρµάκων, αφετέρου δε να ορισθούν οι υποχ-
ρεώσεις που πρέπει να εκπληρώνουν οι αρµόδιες αρχές
των κρατών µελών, για να εξασφαλισθεί η τήρηση τωννοµικών διατάξεων.
(7)Οι έννοιες του επιβλαβούς και της θεραπευτικής ενέρ-γειας, δύνανται να εξετάζονται µόνον ως προς τηναµοιβαία µεταξύ τους σχέση και έχουν µόνο σχετικήσηµασία, η οποία εκτιµάται σε συνάρτηση µε την πρόοδοτης επιστήµης, λαµβάνοντας υπόψη τον προορισµό τουφαρµάκου. Τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία που
πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας κυκλοφορίας
πρέπει να αποδεικνύουν ότι το όφελος που συνδέεται µετην αποτελεσµατικότητα υπερισχύει των πιθανώνκινδύνων.
(8)Οι προδιαγραφές και τα πρωτόκολλα για την εκτέλεση τωνδοκιµών επί των φαρµάκων, που είναι ένα αποτελεσµατικόµέσο για τον έλεγχο των φαρµάκων και εποµένως για τηδιαφύλαξη της δηµόσιας υγείας, δύνανται να διευκολύνουν
την κυκλοφορία των φαρµάκων µε τη θέσπιση κοινών
κανόνων για τη διεξαγωγή των δοκιµών, τη συγκρότησητων φακέλων και την εξέταση των αιτήσεων.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 3
(1)ΕΕL 113της 30.4.1992, σ. 5 .
(2)ΕΕL 113της 30.4.1992, σ. 8 .
(3)ΕΕL 113της 30.4.1992, σ. 13 .
(4)ΕΕL 297της 13.10.1992, σ. 8 .
▼B
(9)Η πείρα που έχει αποκτηθεί έδειξε ότι είναι σκόπιµο να
καθοριστούν σαφέστερα οι περιπτώσεις κατά τις οποίες
δεν είναι αναγκαίο να προσκοµίζονται τα αποτελέσµατατων τοξικολογικών, φαρµακολογικών ή κλινικών δοκιµώνπροκειµένου να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας γιαφάρµακο που είναι ουσιαστικά παρεµφερές µε άλλοφάρµακο που έχει εγκριθεί, χωρίς ωστόσο να θίγονται τα
συµφέροντα των καινοτοµουσών εταιρειών.
(10)Ωστόσο, για λόγους δηµόσιας τάξης αντενδείκνυται ηεπανάληψη δοκιµών στον άνθρωπο ή σε ζώα, χωρίς να
υπάρχει επιτακτική ανάγκη.
(11)Η υιοθέτηση των ιδίων προδιαγραφών και πρωτοκόλλων
από όλα τα κράτη µέλη θα επιτρέψει στις αρµόδιες αρχές
να αποφασίζουν βάσει οµοιοµόρφων δοκιµών και ενιαίωνκριτηρίων, και θα συµβάλει εποµένως, στο να προλαµβά-νονται οι διαφορές εκτιµήσεως.
(12)Με εξαίρεση τα φάρµακα που υπάγονται στην κεντρικήκοινοτική διαδικασία εγκρίσεως που καθιερώνεται µε τονκανονισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93του Συµβουλίου της 22ας
Ιουλίου 1993 για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών
έγκρισης και εποπτείας των φαρµακευτικών προϊόντων για
ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση και για τη σύστασηευρωπαϊκού οργανισµού για την αξιολόγηση των φαρµα-κευτικών προϊόντων (
1),η άδεια για την κυκλοφορία
φαρµάκου που εκδίδεται από την αρµόδια αρχή ενός
κράτους µέλους πρέπει να αναγνωρίζεται από τις αρµόδιες
αρχές των άλλων κρατών µελών, εκτός αν υπάρχουνσοβαροί λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκρισητου συγκεκριµένου φαρµάκου µπορεί να δηµιουργήσεικινδύνους για τη δηµόσια υγεία ·σε περίπτωση διαφωνίας
µεταξύ κρατών µελών ως προς την ποιότητα, την ασφάλεια
ή την αποτελεσµατικότητα φαρµάκου, πρέπει να γίνεται
επιστηµονική αξιολόγηση του θέµατος σε κοινοτικόεπίπεδο, για την έκδοση µιας ενιαίας απόφασης όσοναφορά τα σηµεία της διαφωνίας, η οποία είναι δεσµευτικήγια τα οικεία κράτη µέλη. Η απόφαση αυτή πρέπει ναλαµβάνεται µε ταχεία διαδικασία που διασφαλίζει τη στενή
συνεργασία µεταξύ της Επιτροπής και των κρατών µελών.
(13)Για το σκοπό αυτό πρέπει να συσταθεί επιτροπή φαρµακευ-τικών ιδιοσκευασµάτων, υπαγόµενη στον ευρωπαϊκό
οργανισµό για την αξιολόγηση των φαρµακευτικώνπροϊόντων, που συνεστήθη από τον κανονισµό (ΕΟΚ)αριθ. 2309 /93του Συµβουλίου.
(14)Η παρούσα οδηγία αποτελεί ένα σηµαντικό στάδιο για την
πραγµατοποίηση της ελεύθερης κυκλοφορίας τωνφαρµάκων και για τον σκοπό αυτόν, αλλά, αφού ληφθείυπόψη η αποκτηθείσα πείρα, ιδίως µέσα στο πλαίσιο της
εν λόγω επιτροπής φαρµακευτικών ιδιοσκευασµάτων,
µπορεί να αποδειχθεί αναγκαία η λήψη νέων µέτρων γιατην εξάλειψη των εµποδίων που υπάρχουν ακόµα στηνελεύθερη κυκλοφορία.
(15)Για την καλύτερη προστασία της δηµόσιας υγείας και προςαποφυγή της άσκοπης επανάληψης εργασιών κατά τηνεξέταση αιτήσεως για την άδεια κυκλοφορίας φαρµάκου,τα κράτη µέλη πρέπει να καταρτίζουν συστηµατικά εκθέ-
σεις αξιολόγησης σχετικά µε κάθε φάρµακο που
εγκρίνουν, και να τις ανταλλάσσουν εφόσον αυτό ζητείται.Περαιτέρω, ένα κράτος µέλος πρέπει να µπορεί νααναστέλλει την εξέταση αιτήσεως για άδεια κυκλοφορίαςφαρµάκου που βρίσκεται ήδη υπό εξέταση σε άλλο κράτοςµέλος µε προοπτική να αναγνωρίσει την απόφαση στην2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 4
(1)ΕΕL 214της 24.8.1993, σ. 1 ·κανονισµός όπως τροποποιήθηκε από
τον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 649 /98της Επιτροπής (ΕΕ L8 8της
24.3.1998, σ. 7 ).
▼B
οποία πρόκειται να καταλήξει το τελευταίο αυτό κράτος
µέλος.
(16)Μετά την εγκαθίδρυση της εσωτερικής αγοράς, οι ειδικοίέλεγχοι για τη διασφάλιση της ποιότητας των φαρµάκων
που εισάγονται από τρίτες χώρες είναι δυνατόν να καταργ-
ηθούν µόνον εφόσον η Κοινότητα προβεί στις κατάλληλεςρυθµίσεις προκειµένου να διασφαλίζεται ότι οι αναγκαίοιέλεγχοι διενεργούνται στη χώρα εξαγωγής.
(17)Είναι απαραίτητο να υιοθετηθούν ειδικές διατάξεις για ταανοσολογικά και οµοιοπαθητικά φάρµακα και τα ραδιοφάρ-
µακα καθώς και τα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα, ή
τον ορό ανθρωπίνου αίµατος.
(18)Όλοι οι κανόνες που διέπουν τα ραδιοφάρµακα πρέπει ναλαµβάνουν υπόψη τις διατάξεις της οδηγίας 84 /466/
Ευρατόµ του Συµβουλίου της 3ης Σεπτεµβρίου 1984 γιατον καθορισµό των θεµελιωδών µέτρων σχετικά µε τηνπροστασία από τις ακτινοβολίες όσων υποβάλλονται σε
ιατρικές εξετάσεις και θεραπευτική αγωγή (
1)πρέπει
επίσης να λαµβάνουν υπόψη τις διατάξεις της οδηγίας 80 /
836/Ευρατόµ του Συµβουλίου της 15ης Ιουλίου 1980 περί
τροποποίησης των οδηγιών για τον καθορισµό τωνβασικών κανόνων προστασίας της υγείας του πληθυσµού
και των εργαζοµένων από τους κινδύνους που προκύπτουν
από ιοντίζουσες ακτινοβολίες (
2),της οποίας στόχος είναι
η διασφάλιση της προστασίας των εργαζοµένων ή τωνασθενών από επίπεδα ιοντιζουσών ακτινοβολιών, υπερ-βολικά ή ασκόπως αυξηµένα, και ιδίως τις διατάξεις τουάρθρου 5 στοιχείο γ) σύµφωνα µε το οποίο απαιτείται
προηγούµενη άδεια για την προσθήκη ραδιενεργών ουσιών
σε φάρµακα καθώς και για την εισαγωγή τέτοιωνφαρµάκων.
(19)Η Κοινότητα υποστηρίζει πλήρως τις προσπάθειες τουΣυµβουλίου της Ευρώπης για την προαγωγή της εθελον-τικής και µη αµειβόµενης αιµοδοσίας, ώστε να επιτευχθεί
η αυτάρκεια της Κοινότητας στον εφοδιασµό µε προϊόντα
αίµατος και η τήρηση των ηθικών αρχών στο εµπόριοθεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προέλευσης.
(20)Οι κανόνες που αποβλέπουν στην εξασφάλιση τηςποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσµατικότητας τωνφαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώ-πινου αίµατος πρέπει να τυγχάνουν ενιαίας εφαρµογής
τόσο στους δηµόσιους όσο και στους ιδιωτικούς φορείς,
καθώς και σε ό,τι αφορά το αίµα και το πλάσµα πουεισάγονται από τρίτες χώρες.
(21)Λόγω των ιδιαίτερων χαρακτηριστικών των οµοιοπαθη-τικών φαρµάκων, όπως η πολύ χαµηλή περιεκτικότητάτους σε δραστικές ουσίες και η δυσκολία εφαρµογής σ '
αυτά της συµβατικής στατιστικής µεθοδολογίας σχετικά
µε τις κλινικές δοκιµές, φαίνεται προτιµότερο να προβλε-φθεί µια διαδικασία ειδικής απλοποιηµένης καταχώρησηςγια τα παραδοσιακά οµοιοπαθητικά φάρµακα, που κυκλοφο-ρούν στην αγορά χωρίς θεραπευτική ένδειξη, µεφαρµακευτική µορφή και σε ποσολογία που δεν παρου-
σιάζει κίνδυνο για τον ασθενή.
(22)Τα ανθρωποσοφικά φάρµακα, τα οποία περιγράφονται σε
µία επίσηµη φαρµακοποιία και τα οποία παρασκευάζονταιµε οµοιοπαθητική µέθοδο, µπορούν να εξοµοιωθούν, όσον2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 5
(1)ΕΕL 265της 5.10.1984, σ. 1 ·οδηγία που καταργήθηκε από 13.5.2000
δυνάµει της οδηγίας 97 /43/Ευρατόµ (ΕΕ L 180της 9.7.1997, σ. 22 ).
(2)ΕΕL 246της 17.9.1980, σ. 1 ·οδηγία όπως τροποποιήθκε από την
οδηγία 84 /467/ΕΟΚ (ΕΕ L 265της 5.10.1984, σ. 4 ).Οδηγία που καταρ-
γήθηκε από 13.5.2000 από την οδηγία 96 /29/Ευρατόµ (ΕΕ L 314της
4.12.1996, σ. 20 ).
▼B
αφορά την καταχώρηση και την άδεια κυκλοφορίας µε
οµοιοπαθητικά φάρµακα.
(23)Πρέπει κατά προτεραιότητα να παρέχεται στους χρήστες
των οµοιοπαθητικών φαρµάκων µια ένδειξη που να τονίζει
σαφώς τον οµοιοπαθητικό τους χαρακτήρα και να τουςδίδονται επαρκείς εγγυήσεις ως προς το αβλαβές και τηνποιότητά τους.
(24)Πρέπει να εναρµονιστούν οι κανόνες σχετικά µε την παρα-σκευή, τον έλεγχο και τις επιθεωρήσεις των
οµοιοπαθητικών φαρµάκων ώστε να είναι δυνατή η κυκλο-
φορία σε όλη την Κοινότητα ασφαλών και καλήςποιότητας φαρµάκων.
(25)Για τα οµοιοπαθητικά φάρµακα που κυκλοφορούν στηναγορά µε θεραπευτικές ενδείξεις ή υπό µορφή που ενδέ-χεται να παρουσιάζει κινδύνους σε σχέση µε το
αναµενόµενο θεραπευτικό αποτέλεσµα, πρέπει να εφαρµό-
ζονται οι συνήθεις κανόνες άδειας κυκλοφορίας τωνφαρµάκων ·ιδίως, τα κράτη µέλη που έχουν παράδοση
στην οµοιοπαθητική, πρέπει να µπορούν να εφαρµόζουνιδιαίτερους κανόνες για την αξιολόγηση των αποτε-λεσµάτων των δοκιµών που αποβλέπουν στην εξακρίβωση
της ασφάλειας και της αποτελεσµατικότητας των
φαρµάκων αυτών, υπό την προϋπόθεση ότι θα τους κοινο-ποιούν στην Επιτροπή.
(26)Για την διευκόλυνση της κυκλοφορίας των φαρµάκων καιγια την αποφυγή επαναλήψεως του ελέγχου σε άλλοΚράτος µέλος, ο οποίος έχει ήδη γίνει σε κράτος µέλος,
πρέπει να καθορισθούν οι ελάχιστες προϋποθέσεις
παραγωγής και εισαγωγής προελεύσεως τρίτων χωρών καιη χορήγηση των σχετικών αδειών παραγωγής καιεισαγωγής.
(27)Στα Κράτη µέλη πρέπει η επίβλεψη και ο έλεγχος τηςπαραγωγής των φαρµάκων να διενεργούνται από πρόσωπα
που ανταποκρίνονται στους ελάχιστους όρους της ειδικεύ-
σεως.
(28)Προτού χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας για ένα ανοσολο-γικό φάρµακο ή ένα φάρµακο µε βάση το ανθρώπινο αίµαή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος, ο παρασκευαστήςοφείλει να αποδείξει ότι είναι ικανός να διασφαλίσει κατά
τρόπο συνεχή την οµοιοµορφία των παρτίδων. Σε ό,τι
αφορά στα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα, ή τοπλάσµα ανθρωπίνου αίµατος πρέπει επίσης να αποδείξει,στο βαθµό που το επιτρέπει η τεχνική πρόοδος ότι δενυπάρχουν µολύνσεις από ιούς.
(29)Θα πρέπει να εναρµονισθούν οι όροι χορήγησης των
φαρµάκων στο κοινό.
(30)Κάθε πρόσωπο που µετακινείται στην Κοινότητα έχει το
δικαίωµα να φέρει µαζί του εύλογη ποσότητα φαρµάκωνπου έχει λάβει νοµίµως για προσωπική του χρήση. Πρέπει,επίσης, ένα πρόσωπο εγκατεστηµένο σε κράτος µέλος ναείναι δυνατόν να παραλάβει εύλογη ποσότητα φαρµάκων
που προορίζονται για προσωπική του χρήση και τα οποία
αποστέλλονται από άλλο κράτος µέλος. Πρέπει, συνεπώς,στο πλαίσιο αυτό, να επιτευχθεί προσέγγιση των όρωνχορήγησης φαρµάκων στο κοινό.
(31)∆υνάµει του κανονισµού (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93,ορισµένα
φάρµακα πρέπει να λάβουν κοινοτική άδεια για ναδιατεθούν στην αγορά ·θα πρέπει, στο πλαίσιο αυτό, να
καθορισθεί η κατάταξη για τη χορήγηση των φαρµάκων
που καλύπτονται από κοινοτική άδεια κυκλοφορίας.Πρέπει, συνεπώς, να καθορισθούν τα κριτήρια µε βάση ταοποία θα λαµβάνονται οι κοινοτικές αποφάσεις.
(32)Είναι, κατά συνέπεια, σκόπιµο, σε µια πρώτη φάση, ναεναρµονισθούν οι βασικές αρχές που εφαρµόζονται στην2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 6
▼B
κατάταξη για τη χορήγηση των φαρµάκων στην Κοινότητα
ή στο συγκεκριµένο κράτος µέλος, σύµφωνα µε τις αρχέςπου έχουν ήδη καθιερωθεί για το θέµα αυτό από το
Συµβούλιο της Ευρώπης καθώς και από τις εργασίες εναρ-
µόνισης που έχουν πραγµατοποιηθεί στα πλαίσια τωνΗνωµένων Εθνών όσον αφορά τα ναρκωτικά και τα ψυχό-τροπα φάρµακα.
(33)Οι διατάξεις που αναφέρονται στην κατάταξη για τηχορήγηση των φαρµάκων δεν θίγουν τις διατάξεις τωνεθνικών συστηµάτων κοινωνικών ασφαλίσεων οι οποίεςαφορούν την επιστροφή των χρηµάτων ή την πληρωµήτων φαρµάκων που χορηγούνται µε ιατρική συνταγή.
(34)Πολλές πράξεις χονδρικής πώλησης φαρµάκων πουπροορίζονται για ανθρώπινη χρήση είναι πιθανόν να καλύ-πτουν ταυτόχρονα πολλά κράτη µέλη.
(35)Θα πρέπει να ελέγχεται ολόκληρη η αλυσίδα διανοµής
φαρµάκων, από την παρασκευή ή την εισαγωγής τους
στην Κοινότητα µέχρι τη χορήγησή τους στο κοινό, κατάτρόπο που να διασφαλίζεται ότι η διατήρησή τους, ηµεταφορά τους και ο εν γένει χειρισµός τους γίνεται υπότις κατάλληλες συνθήκες οι διατάξεις που θα πρέπει να
θεσπιστούν για το σκοπό αυτό θα διευκολύνουν σηµαντικά
την απόσυρση από την αγορά ελαττωµατικών προϊόντωνκαι θα επιτρέψουν την αποτελεσµατικότερη καταπολέµησητων παραποιήσεων.
(36)Κάθε πρόσωπο που συµµετέχει στη χονδρική πώληση τωνφαρµάκων πρέπει να έχει ειδική άδεια ωστόσο, από τηνυποχρέωση κατοχής της άδειας αυτής θα πρέπει να εξαι-ρούνται οι φαρµακοποιοί και τα πρόσωπα που είναιεξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στο κοινό και πουπεριορίζονται στη δραστηριότητα αυτή ωστόσο, για να
διασφαλισθεί ο έλεγχος του συνόλου της αλυσίδας
διανοµής των φαρµάκων, οι φαρµακοποιοί και τα πρόσωπαπου είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στοκοινό πρέπει να τηρούν βιβλία στα οποία θα καταγράφουντις εισερχόµενες συναλλαγές.
(37)Η άδεια πρέπει να υπόκειται σε ορισµένες βασικές απαιτή-σεις, των οποίων την τήρηση ελέγχει το ενδιαφερόµενοκράτος µέλος κάθε κράτος µέλος πρέπει να αναγνωρίζειτις άδειες που χορηγούνται από τα άλλα κράτη µέλη.
(38)Ορισµένα κράτη µέλη επιβάλλουν στους χονδρεµπόρουςπου προµηθεύουν φάρµακα, στους φαρµακοποιούς και σταπρόσωπα που έχουν άδεια χορήγησης φαρµάκων στο κοινόορισµένες υποχρεώσεις δηµόσιας υπηρεσίας. Τα κράτηµέλη πρέπει να µπορούν να επιβάλλουν τις υποχρεώσεις
αυτές στους χονδρεµπόρους που είναι εγκατεστηµένοι στο
έδαφος τους. Πρέπει επίσης να µπορούν να τις επιβάλλουνστους χονδρεµπόρους άλλων κρατών µελών, υπό τον όροδεν επιβάλλουν καµία υποχρέωση αυστηρότερη απόεκείνες που επιβάλλουν στους χονδρεµπόρους της χώραςτους και εφόσον οι υποχρεώσεις αυτές µπορούν να θεωρ-
ηθούν αιτιολογηµένες για λόγους προστασίας της
δηµόσιας υγείας και είναι ανάλογες προς το στόχο στονοποίο αποβλέπει η προστασία αυτή.
(39)Πρέπει να προσδιορισθούν οι λεπτοµερείς κανόνες
σύµφωνα µε τους οποίους πρέπει να διενεργείται η επισή-
µανση και να συντάσσεται το φύλλο οδηγιών.
(40)Οι διατάξεις σχετικά µε την ενηµέρωση των ασθενώνπρέπει να διασφαλίζουν υψηλό επίπεδο προστασίας των
καταναλωτών ούτως ώστε να είναι δυνατή η σωστή χρήση
των φαρµάκων, µε βάση πλήρη και κατανοητή ενηµέρωση.
(41)Η κυκλοφορία στην αγορά των φαρµάκων, των οποίων ηεπισήµανση και το φύλλο οδηγιών έγιναν σύµφωνα µε τηνπαρούσα οδηγία, δεν πρέπει να απαγορεύεται ή να εµποδί-2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 7
▼B
ζεται για λόγους που σχετίζονται µε την επισήµανση ή µε
το φύλλο οδηγιών.
(42)Η παρούσα οδηγία δεν πρέπει να θίγει την εφαρµογή τωνµέτρων που λαµβάνονται δυνάµει της οδηγίας 84 /450/ΕΟΚ
του Συµβουλίου της 10ης Σεπτεµβρίου 1984 για την
προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικη-
τικών διατάξεων των κρατών µελών σχετικά µε τηνπαραπλανητική διαφήµιση (
1).
(43)Επί πλέον τα κράτη µέλη έχουν θεσπίσει ειδικά µέτρα για
τη διαφήµιση των φαρµάκων ·υπάρχουν αποκλίσεις µεταξύ
των εν λόγω µέτρων ·οι αποκλίσεις αυτές έχουν επιπτώσεις
στη λειτουργία της εσωτερικής αγοράς, δεδοµένου ότι ηδιαφήµιση που ενεργείται σε κράτος µέλος ενδέχεται να
έχει επιπτώσεις στα άλλα κράτη µέλη.
(44)Η οδηγία 89 /552/ΕΟΚ του Συµβουλίου της 3ης Οκτωβρίου
1989 για το συντονισµό ορισµένων νοµοθετικών, κανονι-
στικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελώνσχετικά µε την άσκηση τηλεοπτικών δραστηριοτήτων (
2)
απαγορεύει την τηλεοπτική διαφήµιση για τα φάρµακαπου διατίθενται µόνο µε ιατρική συνταγή στο κράτος µέλοςστη δικαιοδοσία του οποίου υπάγεται ο ραδιοτηλεοπτικός
οργανισµός. Είναι σκόπιµο να γενικευθεί η αρχή αυτή,
επεκτείνοντάς την και στα υπόλοιπα µέσα ενηµέρωσης.
(45)Η απευθυνόµενη στο ευρύ κοινό διαφήµιση φαρµάκων που
µπορούν να χορηγηθούν χωρίς ιατρική συνταγή ενδέχεται
να έχει επιπτώσεις στη δηµόσια υγεία, σε περίπτωση πουθα ήταν υπερβολική ή απερίσκεπτή. Η διαφήµιση αυτή,όταν επιτρέπεται, πρέπει συνεπώς να ικανοποιεί ορισµέναβασικά κριτήρια που είναι σκόπιµο να καθοριστούν.
(46)Εξάλλου, πρέπει να απαγορευθεί η διανοµή δωρεάνδειγµάτων στο κοινό για λόγους διαφήµισης.
(47)Η διαφήµιση φαρµάκων που απευθύνεται σε πρόσωπαεξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ή νατα χορηγούν συµβάλλει στην ενηµέρωση των εν λόγω
προσώπων. Είναι, ωστόσο, σκόπιµο να υπόκειται σε
αυστηρές προϋποθέσεις και σε αποτελεσµατικό έλεγχο,µε βάση ιδίως τις εργασίες που πραγµατοποιούνται σταπλαίσια του Συµβουλίου της Ευρώπης.
(48)Η διαφήµιση των φαρµάκων πρέπει να υπόκειται σεκατάλληλο και αποτελεσµατικό έλεγχο ·είναι σκόπιµο, για
το σκοπό αυτό, να ληφθούν ως παραδείγµατα οι µηχανισµοίελέγχου που θεσπίζει η οδηγία 84 /450/ΕΟΚ.
(49)Οι ιατρικοί επισκέπτες διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο
στην προώθηση των πωλήσεων των φαρµάκων. Θα πρέπει,εποµένως, να τους επιβληθούν ορισµένες υποχρεώσεις, και
ειδικότερα η υποχρέωση χορήγησης στο πρόσωπο το
οποίο επισκέπτονται µιας περίληψης των χαρακτηριστικώντου προϊόντος.
(50)Τα άτοµα τα εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν συνταγέςφαρµάκων πρέπει να είναι σε θέση να ασκούν τα καθή-κοντά τους αυτά µε πλήρη αντικειµενικότητα, χωρίς ναεπηρεάζονται από άµεσα ή έµµεσα οικονοµικά κίνητρα.
(51)Θα πρέπει να επιτρέπεται η χορήγηση δωρεάν δειγµάτωνφαρµάκων, τηρουµένων ορισµένων περιοριστικών όρων,στα άτοµα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν
συνταγές φαρµάκων ή να προµηθεύουν φάρµακα, προκει-
µένου αυτά να εξοικειώνονται µε τα νέα φάρµακα και νααποκτούν κάποια εµπειρία σχετικά µε τη χρήση τους.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 8
(1)ΕΕL 250της 19.9.1984, σ. 17 ·οδηγία όπως τροποποιήθκε από την
οδηγία 97 //55/ΕΚ (ΕΕ L 290της 23.10.1997, σ. 18 ).
(2)ΕΕL 298της 17.10.1989, σ. 23 ·οδηγία όπως τροποποιήθηκε από την
οδηγία 97 /36/ΕΚ (ΕΕ L 202της 30.7.1997, σ. 60 ).
▼B
(52)Μολονότι είναι σηµαντικό τα πρόσωπα που είναι εξουσιο-
δοτηµένα να χορηγούν συνταγές ή φάρµακα, να διαθέτουν
αµερόληπτες και αντικειµενικές πηγές πληροφοριών γιατα διαθέσιµα στην αγορά φάρµακα, εναπόκειται ωστόσοστα κράτη µέλη να λάβουν τα κατάλληλα µέτρα για τοσκοπό αυτό, ανάλογα µε τις ιδιαίτερες ανάγκες τους.
(53)Πρέπει, κάθε επιχείρηση που παρασκευάζει ή εισάγειφάρµακα να λαµβάνει τα απαιτούµενα µέτρα ώστε κάθεπληροφορία που κοινοποιείται σχετικά µε ένα φάρµακο να
είναι σύµφωνη µε τους όρους χρήσεως που έχουν εγκριθεί.
(54)Προκειµένου να εξασφαλισθεί ότι µετά τη θέση τους σε
κυκλοφορία τα φάρµακα είναι ασφαλή, απαιτείται συνεχήςπροσαρµογή των κοινοτικών συστηµάτων φαρµακοεπα-γρύπνησης στην επιστηµονική και τεχνική πρόοδο.
(55)Είναι απαραίτητο να λαµβάνονται υπόψη οι αλλαγές πουσυνεπάγεται η διεθνής εναρµόνιση των ορισµών, τηςορολογίας και των τεχνολογικών επιτευγµάτων στον τοµέα
της φαρµακοεπαγρύπνησης.
(56)Η εντεινόµενη χρήση ηλεκτρονικών δικτύων επικοινωνίαςγια τη διαβίβαση πληροφοριών σχετικά µε τις παρενέρ-
γειες φαρµάκων που κυκλοφορούν στην αγορά τηςΚοινότητας αποβλέπει στο να επιτρέψει στις αρµόδιεςαρχές να εξασφαλίζουν ότι υπάρχει ταυτόχρονη κοινο-λόγηση αυτών των πληροφοριών.
(57)Είναι προς το συµφέρον της Κοινότητας να εξασφαλίσειτην εναρµόνιση των συστηµάτων φαρµακοεπαγρύπνησης
που εφαρµόζονται αφενός στα φάρµακα που εγκρίθηκαν µε
κεντρική διαδικασία και, αφετέρου, σε εκείνα που έγιναναντικείµενο άλλης διαδικασίας.
(58)Οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας πρέπει να είναι υπεύθυνοισε προληπτική βάση για τις διεξαγόµενες δραστηριότητεςφαρµακοεπαγρύπνησης που αφορούν τα φάρµακα τα οποίαέθεσαν σε κυκλοφορία.
(59)Τα απαιτούµενα µέτρα για την εφαρµογή της παρούσαςπράξης θεσπίζονται σύµφωνα µε την απόφαση 1999 /468/
ΕΚ του Συµβουλίου της 28ης Ιουνίου 1999 για τον καθο-
ρισµό των όρων άσκησης των εκτελεστικών αρµοδιοτήτωνπου ανατίθενται στην Επιτροπή (
1).
(60)Η Επιτροπή πρέπει να εξουσιοδοτηθεί να θεσπίζει κάθε
αναγκαία µεταβολή στο παράρτηµα Iγια να το προσαρ-
µόζει στην επιστηµονική και την τεχνική πρόοδο.
(61)Η παρούσα οδηγία δεν επηρεάζει τις υποχρεώσεις τωνκρατών µελών σχετικά µε τις προθεσµίες µεταφοράς στοεθνικό δίκαιο των οδηγιών που αναφέρονται στο
παράρτηµα II,µέρος Β,
ΕΞΕ∆ΩΣΑΝ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ Ο∆ΗΓΙΑ:
ΤΙΤΛΟΣ I
ΟΡΙΣΜΟΙ
Άρθρο 1
Για τους σκοπούς της παρούσας οδηγίας νοείται ως:
1.Φαρµακευτικό ιδιοσκεύασµα :
κάθε φάρµακο παρασκευασµένο εκ των προτέρων, που
τίθεται στην κυκλοφορία υπό ειδική ονοµασία και σε ιδιαί-τερη συσκευασία.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 9
(1)ΕΕL 184της 17.7.1999, σ. 23 .
▼B
2.Φάρµακο :
κάθε ουσία ή σύνθεση ουσιών που χαρακτηρίζεται ως έχουσα
θεραπευτικές ή προληπτικές ιδιότητες έναντι ασθενειών
ανθρώπων.
Θεωρείται, οµοίως, ως φάρµακο, κάθε ουσία ή σύνθεση
ουσιών που δύναται να χορηγηθεί σε άνθρωπο, προς τοσκοπό να γίνει ιατρική διάγνωση ή να αποκατασταθούν, ναβελτιωθούν ή να τροποποιηθούν φυσιολογικές λειτουργίες
στον άνθρωπο.
3.Ουσία :
κάθε ουσία ανεξαρτήτως προελεύσεως, που µπορεί να είναι:
—ανθρώπινη, όπως:
το ανθρώπινο αίµα και τα παράγωγα του ανθρωπίνου
αίµατος,
—ζωική, όπως:
οι µικροοργανισµοί, ολόκληρα ζώα, τµήµατα οργάνων,
ζωικές εκκρίσεις, τοξίνες, ουσίες λαµβανόµενες δι 'εκχυ-
λίσµατος, παράγωγα του αίµατος,
—φυτική, όπως:
µικροοργανισµοί, φυτά, τµήµατα φυτών, φυτικές εκκρί-
σεις, ουσίες λαµβανόµενες δι 'εκχυλίσεως,
—χηµική, όπως:
χηµικά στοιχεία, φυσικά, χηµικές ύλες και χηµικά
προϊόντα λαµβανόµενα εκ µετατροπής και συνθέσεως.
4.Ανοσολογικό φάρµακο :
κάθε φάρµακο που συνίσταται σε εµβόλια, τοξίνες, ορούς ή
αλλεργιογόνα προϊόντα:
α) τα εµβόλια, οι τοξίνες ή οι οροί που περιλαµβάνουν ιδίως:
i)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
πρόκληση ενεργητικής ανοσοποιήσεως, (όπως το αντι-
χολερικό εµβόλιο, το BCG,το αντιπολιοµυελιτικό
εµβόλιο, το εµβόλιο της ευλογιάς),
ii)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
διάγνωση του βαθµού ανοσοποιήσεως, συµπεριλαµβα-
νοµένων ιδίως της φυµατίνης, της φυµατίνης PPD,των
τοξινών που χρησιµοποιούνται για τις δοκιµασίες τουSchickκαιDickκαι της βρουκιλλίνης,
iii)τους παράγοντες που χρησιµοποιούνται για την
πρόκληση παθητικής ανοσοποιήσεως, (όπως η διφθε-ριτική αντιτοξίνη ή άνοσος δαµαλιτική σφαιρίνη ήαντιλεµφοκυτταρική σφαιρίνη) ·
β) τα αλλεργιογόνα προϊόντα, δηλαδή κάθε φάρµακο το
οποίο προορίζεται για την επισήµανση ή την πρόκληση
µιας ειδικής επίκτητης διαταραχής της νοσολογικής αντα-πόκρισης σε κάποιον αλλεργιογόνο παράγοντα.
5.Οµοιοπαθητικό φάρµακο :
κάθε φάρµακο που λαµβάνεται από προϊόντα, ουσίες ή συνθέ-
σεις που καλούνται οµοιοπαθητικές πηγές, µε µέθοδοοµοιοπαθητικής παρασκευής που περιγράφεται στην ευρω-παϊκή φαρµακοποιία ή, ελλείψει αυτής, στις φαρµακοποιίες
που χρησιµοποιούνται σήµερα επισήµως στα κράτη µέλη.
Ένα οµοιοπαθητικό φάρµακο µπορεί επίσης να περιέχει
περισσότερα από ένα δραστικά συστατικά.
6.Ραδιοφάρµακο :
κάθε φάρµακο το οποίο, όταν είναι έτοιµο προς χρήση για
ιατρικούς σκοπούς, είναι επισηµασµένο µε ένα ή περισσό-τερο ραδιονουκλεΐδια (ραδιενεργά ισότοπα).2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 10
▼B
7.Γεννήτρια ραδιονουκλεϊδίων :
κάθε σύστηµα που περιλαµβάνει προσδεδεµένο ένα µητρικό
ραδιονουκλεΐδιο από το οποίο παράγεται ένα θυγατρικόραδιονουκλεΐδιο το οποίο λαµβάνεται µε έκλυση ή µε οποι-
αδήποτε άλλη µέθοδο και χρησιµοποιείται σε ένα
ραδιοφαρµακευτικό προϊόν.
8.Κιτ ραδιονουκλεϊδίων :
κάθε έτοιµο παρασκεύασµα το οποίο επανασυνιστάται ή
συνδυάζεται µε ραδιονουκλεΐδια στο τελικό ραδιοφάρµακο,
συνήθως πριν τη χορήγησή του.
9.Πρόδροµος ραδιονουκλεϊδίων :
κάθε άλλο ραδιονουκλεΐδιο που παρασκευάζεται για τη
ραδιενεργό σήµανση µιας άλλης ουσίας πριν από τη
χορήγηση.
10.Φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρωπίνου
αίµατος :
φάρµακα µε βάση συστατικά του αίµατος, τα οποία παρα-
σκευάζονται βιοµηχανικά από δηµόσιες ή ιδιωτικές
επιχειρήσεις ·τα φάρµακα αυτά περιλαµβάνουν ιδίως την
αλβουµίνη, τους παράγοντες πήξης και τις ανοσοσφαιρίνεςανθρώπινης προέλευσης.
11.Παρενέργεια :
µία επιβλαβής και ανεπιθύµητη απόκριση που εµφανίζεται σε
δόσεις χρησιµοποιούµενες κανονικά στον άνθρωπο γιαλόγους προφύλαξης, διάγνωσης ή θεραπείας ασθένειας ή γιατην αποκατάσταση, διόρθωση ή τροποποίηση φυσιολογικής
λειτουργίας.
12.Σοβαρή παρενέργεια :
η παρενέργεια που επιφέρει θάνατο, θέτει σε κίνδυνο τη ζωή
του ασθενούς, απαιτεί νοσοκοµειακή νοσηλεία ή παράτασηνοσοκοµειακής νοσηλείας, οδηγεί σε διαρκή ή σηµαντική
αναπηρία ή ανικανότητα, ή εκφράζεται µε συγγενή ανωµαλία
/διαµαρτία διαπλάσεως.
13.Απροσδόκητη παρενέργεια :
η παρενέργεια της οποίας η φύση, η σοβαρότητα ή το αποτέ-
λεσµα δεν ανταποκρίνεται στη συνοπτική περιγραφή των
χαρακτηριστικών του προϊόντος.
14.Περιοδικές ενηµερωµένες εκθέσεις για την ασφάλεια :
οι περιοδικές εκθέσεις που περιέχουν τα στοιχεία των
αρχείων που αναφέρονται στο άρθρο 104.
15.Μελέτη της ασφάλειας µετά την έγκριση του φαρµάκου :
η φαρµακοεπιδηµιολογική µελέτη ή κλινική δοκιµή που
διεξάγεται σύµφωνα µε τους όρους της άδειας κυκλοφορίας,µε σκοπό να εντοπισθεί ή να προσδιοριστεί ποσοτικά ο
κίνδυνος για την ασφάλεια εγκριθέντος φαρµάκου.
16.Κατάχρηση φαρµάκου :
η συνεχής ή σποραδική, εσκεµµένη υπερβολική χρήση
φαρµάκου η οποία συνοδεύεται από επιβλαβείς σωµατικές
και ψυχολογικές επενέργειες.
17.Χονδρική πώληση φαρµάκων :
κάθε δραστηριότητα που συνίσταται στην προµήθεια,
κατοχή, εφοδιασµό ή εξαγωγή φαρµάκων εκτός από τη
διάθεση φαρµάκων στο κοινό ·οι δραστηριότητες αυτές
ασκούνται µε τους παρασκευαστές ή τους αντιπροσώπουςτους, τους εισαγωγείς, άλλους χονδρεµπόρους ή µε τουςφαρµακοποιούς και τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναιεξουσιοδοτηµένα να χορηγούν φάρµακα στο κοινό σ 'ένα
κράτος µέλος.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 11
▼B
18.Υποχρέωση δηµόσιας υπηρεσίας :
η υποχρέωση που επιβάλλεται στους ενδιαφερόµενους
χονδρεµπόρους να διαθέτουν µονίµως ένα διαφοροποιηµένοσύνολο φαρµάκων καταλλήλων για την κάλυψη των απαιτή-σεων ενός γεωγραφικά καθορισµένου εδάφους και για την
εξασφάλιση της παράδοσης των απαιτουµένων προµηθειών
σε πολύ σύντοµα χρονικά διαστήµατα σ 'όλη την έκταση του
εν λόγω εδάφους.
19.Ιατρική συνταγή :
κάθε συνταγή φαρµάκων που προέρχεται από επαγγελµατία
εξουσιοδοτηµένο προς αυτό.
20.Ονοµασία του φαρµάκου :
η ονοµασία που µπορεί να είναι είτε φανταστική ονοµασία,
είτε κοινή ή επιστηµονική ονοµασία συνοδευόµενη από ένα
σήµα ή την επωνυµία του παρασκευαστή ·η φανταστική
ονοµασία δεν µπορεί να συγχέεται µε την κοινή ονοµασία.
21.Κοινή ονοµασία :
η διεθνής κοινή ονοµασία που προτείνεται από την Παγκό-
σµια Οργάνωση Υγείας ή, στην περίπτωση που δεν υπάρχει,η συνήθης κοινή ονοµασία.
22.∆οσολογία του φαρµάκου :
η περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες, εκφρασµένη σε
ποσότητα ανά µονάδα λήψης, ανά µονάδα όγκου ή βάρουςανάλογα µε την παρουσίαση.
23.Στοιχειώδης συσκευασία :
ο περιέκτης ή κάθε άλλη µορφή συσκευασίας που βρίσκεται
σε άµεση επαφή µε το φάρµακο.
24.Εξωτερική συσκευασία :
η συσκευασία µέσα στην οποία τοποθετείται η στοιχειώδης
συσκευασία.
25.Επισήµανση :
οι ενδείξεις επί της εξωτερικής ή επί της στοιχειώδους
συσκευασίας.
26.Φύλλο οδηγιών :
το ενηµερωτικό έντυπο για το χρήστη, το οποίο συνοδεύει το
φάρµακο.
27.Οργανισµός :
ο ευρωπαϊκός οργανισµός για την αξιολόγηση των φαρµακευ-
τικών προϊόντων, που συνεστάθη από τον κανονισµό (ΕΟΚ)
αριθ. 2309 /93.
28.Κίνδυνος για τη δηµόσια υγεία :
κάθε κίνδυνος που αφορά την ποιότητα, την ασφάλεια και
την αποτελεσµατικότητα του φαρµάκου.
ΤΙΤΛΟΣ II
ΠΕ∆ΙΟ ΕΦΑΡΜΟΓΗΣ
Άρθρο 2
Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας εφαρµόζονται µόνο στα
φάρµακα για ανθρώπινη χρήση τα οποία παράγονται βιοµηχα-νικώς και προορίζονται να κυκλοφορήσουν στην αγορά τωνκρατών µελών.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 12
▼B
Άρθρο 3
Η παρούσα οδηγία δεν εφαρµόζεται:1.στα φάρµακα που παρασκευάζονται στο φαρµακείο σύµφωνα
µε συνταγή προορισµένη για συγκεκριµένο ασθενή (κοινώςαποκαλούµενο: γαληνικό σκεύασµα εκτός φαρµακοποιίας) ·
2.στα φάρµακα που παρασκευάζονται στο φαρµακείο σύµφωνα
µε τις ενδείξεις φαρµακοποιίας και προορίζονται να χορηγ-ηθούν απευθείας στους ασθενείς που προµηθεύονται φάρµακααπό το φαρµακείο αυτό (κοινώς αποκαλούµενο: γαληνικό
σκεύασµα της (ισχύουσας) φαρµακοποιίας) ·
3.στα φάρµακα που προορίζονται για πειράµατα που σχετίζονται
µε την έρευνα και την ανάπτυξη ·
4.στα ενδιάµεσα προϊόντα που προορίζονται για µεταγενέστερη
βιοµηχανική επεξεργασία από τον εγκεκριµένο παρα-σκευαστή ·
5.στα ραδιονουκλεΐδια που χρησιµοποιούνται υπό µορφή κλει-
στής πηγής ·
6.στο πλήρες αίµα, το πλάσµα ή τα αιµοσφαίρια ανθρώπινης
προέλευσης.
Άρθρο 4
1.Καµία διάταξη της παρούσας οδηγίας δεν συνιστά παρέκ-
κλιση από τους κοινοτικούς κανόνες που διέπουν την προστασίααπό τις ακτινοβολίες των ατόµων που υποβάλλονται σε ιατρικέςεξετάσεις ή θεραπεία, ή από τους κοινοτικούς κανόνες που
ορίζουν τους βασικούς κανόνες προστασίας της υγείας του
πληθυσµού και των εργαζοµένων από τους κινδύνους που προκύ-πτουν από ιοντίζουσες ακτινοβολίες.
2.Η παρούσα οδηγία δεν θίγει την απόφαση 86 /346/ΕΟΚ του
Συµβουλίου της 25ης Ιουνίου 1986 για την αποδοχή, εξ ονόµατοςτης Κοινότητας, της ευρωπαϊκής συµφωνίας περί ανταλλαγής
θεραπευτικών ουσιών ανθρώπινης προελεύσεως (
1).
3.Οι διατάξεις της παρούσας οδηγίας δεν θίγουν τις αρµο-
διότητες των αρχών των κρατών µελών ούτε όσον αφορά τονκαθορισµό των τιµών των φαρµάκων ούτε όσον αφορά τηνυπαγωγή τους στο πεδίο εφαρµογής των εθνικών συστηµάτωνασφάλισης -υγείας, βάσει υγειονοµικών, οικονοµικών και κοινω-
νικών προϋποθέσεων.
4.Η παρούσα οδηγία δεν θίγει την εφαρµογή των εθνικών
νοµοθεσιών που απαγορεύουν ή περιορίζουν την πώληση,
προµήθεια ή χρήση φαρµάκων που πρόκειται να χρησιµοποι-ηθούν ως αντισυλληπτικά ή για τη διακοπή της κυήσεως. Τακράτη µέλη γνωστοποιούν τη σχετική εθνική νοµοθεσία στηνΕπιτροπή.
Άρθρο 5
Ένα κράτος µέλος µπορεί, σύµφωνα µε την ισχύουσα νοµοθεσία
και προκειµένου να ανταποκριθεί σε ειδικές ανάγκες, να εξαι-
ρέσει από την εφαρµογή των διατάξεων της παρούσας οδηγίας
τα φάρµακα που χορηγήθηκαν κατόπιν καλόπιστης και αζήτητηςπαραγγελίας, τα οποία παρασκευάσθηκαν σύµφωνα µε τις προδια-γραφές ενός εγκεκριµένου ιατρού και προορίζονται ναχορηγηθούν στους ασθενείς του, υπό την άµεση προσωπική τουευθύνη.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 13
(1)ΕΕL 207της 30.7.1986, σ. 1 .
▼B
ΤΙΤΛΟΣ III
ΘΕΣΗ ΣΕ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΗΝ ΑΓΟΡΑ
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1
Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά
Άρθρο 6
1.Κανένα φάρµακο δεν µπορεί να διατεθεί στην αγορά σε
κράτος µέλος αν δεν έχει εκδοθεί άδεια κυκλοφορίας από την
αρµόδια αρχή του κράτους µέλους αυτού σύµφωνα µε την
παρούσα οδηγία ή εάν δεν έχει χορηγηθεί άδεια σύµφωνα µετον κανονισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93.
2.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται
επίσης για τις γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, κιτ ραδιονουκλεϊ-
δίων και ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα πρόδροµους
ραδιονουκλεϊδίων, καθώς επίσης και για βιοµηχανικώς παρα-σκευαζόµενα ραδιοφάρµακα.
Άρθρο 7
∆εν απαιτείται άδεια για ραδιοφάρµακα που παρασκευάζονται τη
στιγµή της χρήσεως από άτοµα ή κέντρα που, σύµφωνα µε τηνεθνική νοµοθεσία, είναι εξουσιοδοτηµένα να χρησιµοποιούν
τέτοια φάρµακα σε εγκεκριµένο υγειονοµικό κέντρο, αποκλει-
στικά από εγκεκριµένες γεννήτριες ραδιονουκλεϊδίων, κιτραδιονουκλεϊδίων ή πρόδροµους ραδιονουκλεϊδίων, σύµφωνα µετις οδηγίες του παρασκευαστή.
Άρθρο 8
1.Για να χορηγηθεί µια άδεια κυκλοφορίας φαρµάκου που δεν
εκδίδεται βάσει της διαδικασίας που θεσπίζεται µε τον κανο-
νισµό (ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93,υποβάλλεται αίτηση στην αρµόδια
αρχή του οικείου κράτους µέλους.
2.Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά χορηγείται µόνο σε
αιτούντα που είναι εγκατεστηµένος στην Κοινότητα.
3.Στην αίτηση επισυνάπτονται τα ακόλουθα πληροφοριακά
στοιχεία και έγγραφα που παρουσιάζονται σύµφωνα µε τις ενδεί-
ξεις του παραρτήµατος Ι:
α) Όνοµα ή εταιρική επωνυµία και κατοικία ή έδρα της εται-
ρείας του αιτούντος και, κατά περίπτωση, του παρασκευαστή.
β) Ονοµασία του φαρµάκου.
γ) Σύνθεση, ποιοτική και ποσοτική, όλων των συστατικών του
φαρµάκου µε όρους της συνήθους ορολογίας, χωρίς εµπειρι-
κούς χηµικούς τύπους και µε την κοινή διεθνή ονοµασία που
συνιστά η Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας, εφόσον τέτοιαονοµασία υφίσταται.
δ) Περιγραφή του τρόπου παρασκευής.
ε) Θεραπευτικές ενδείξεις, αντενδείξεις και παρενέργειες.
στ) ∆οσολογία, φαρµακευτική µορφή, τρόπος και οδός
χορήγησης και αναµενόµενη διάρκεια ζωής του φαρµάκου.
ζ) Εφόσον απαιτείται, επεξηγήσεις για κάθε µέτρο προφύλαξης
και ασφάλειας που πρέπει να λαµβάνεται κατά την αποθή-
κευση του φαρµάκου, τη χορήγησή του στον ασθενή καθώς
και για τη διάθεση των υπολειµµάτων, µαζί µε υπόδειξη τωνπιθανών κινδύνων που παρουσιάζει το φάρµακο για τοπεριβάλλον.
η) Περιγραφή των µεθόδων ελέγχου που χρησιµοποιούνται από
τον παραγωγό (ποιοτική και ποσοτική ανάλυση των συστα-τικών και του τελικού προϊόντος, ειδικές δοκιµές,παραδείγµατος χάρη δοκιµές αποστειρώσεως, δοκιµές γιατην έρευνα πυρετογόνων ουσιών, έρευνα που αφορά τα βαρέα2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 14
▼B
µέταλλα, δοκιµές σταθερότητας, δοκιµές βιολογικές και
τοξικής δράσεως, έλεγχοι στα ενδιάµεσα προϊόνταπαραγωγής).
θ) Αποτελέσµατα των:
—φυσικοχηµικών, βιολογικών ή µικροβιολογικών δοκιµών,
—τοξικολογικών και φαρµακολογικών δοκιµών,
—κλινικών δοκιµών.
ι) Συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος,
σύµφωνα µε το άρθρο 11, ένα ή περισσότερα δείγµατα ή
οµοιώµατα της εξωτερικής ή στοιχειώδους συσκευασίας τουφαρµάκου καθώς και το πληροφοριακό έντυπο.
ια) Πιστοποιητικό από το οποίο να προκύπτει ότι ο παρασκευα-
στής έχει λάβει στην χώρα του άδεια να παράγει φάρµακα.
ιβ) Αντίγραφο κάθε άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου που έχει
χορηγηθεί σε άλλο κράτος µέλος ή σε τρίτη χώρα, µαζί µε
κατάλογο των κρατών µελών στα οποία βρίσκεται υπόεξέταση αίτηση για άδεια υποβληθείσα σύµφωνα µε τηνπαρούσα οδηγία. Αντίγραφο της περίληψης των χαρακτηρι-στικών του προϊόντος που προτείνεται από τον αιτούντασύµφωνα µε το άρθρο 11 ή που εγκρίθηκε από τις αρµόδιες
αρχές του κράτους µέλους σύµφωνα µε το άρθρο 21, καθώς
και αντίγραφο του φύλλου οδηγιών που προτείνεται σύµφωναµε το άρθρο 59 ή που εγκρίνεται από τις αρµόδιες αρχές τουκράτους µέλους σύµφωνα µε το άρθρο 61. Λεπτοµέρειες γιακάθε αρνητική απόφαση όσον αφορά την έγκριση του
προϊόντος είτε από την Κοινότητα είτε από τρίτη χώρα, και
τους λόγους που οδήγησαν στην απόφαση αυτή.
Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να ενηµερώνονται τακτικά.
Άρθρο 9
Επιπλέον των απαιτήσεων που καθορίζονται στα άρθρα 8 και 10
παράγραφος 1, η αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίαςγια µια γεννήτρια ραδιονουκλεϊδίων πρέπει να περιέχει επίσηςτις ακόλουθες πληροφορίες και χαρακτηριστικά:
—γενική περιγραφή του συστήµατος καθώς και λεπτοµερή περι-
γραφή των στοιχείων του συστήµατος που µπορούν ναεπηρεάσουν τη σύνθεση ή την ποιότητα της παρασκευής τουθυγατρικού νουκλεϊδίου,
—το ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά του εκλούσµατος ή
της εξάχνωσης.
Άρθρο 10
1.Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο θ)
και µε την επιφύλαξη του δικαίου που διέπει την προστασία τηςβιοµηχανικής και εµπορικής ιδιοκτησίας:
α) ο αιτών δεν υποχρεούται να προσκοµίζει τα αποτελέσµατα
των τοξικολογικών και φαρµακολογικών δοκιµών ή τα αποτε-
λέσµατα των κλινικών δοκιµών, εφόσον αποδεικνύει:
i)είτε ότι το φάρµακο είναι ουσιαστικά παρεµφερές µε
φάρµακο που έχει εγκριθεί στο κράτος µέλος που αφορά
η αίτηση και ότι ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας τουαρχικού φαρµάκου συναινεί ώστε να γίνει προσφυγή, στοπλαίσιο της εξέτασης της παρούσας αιτήσεως, στη τοξικο-λογική, φαρµακολογική ή /και κλινική τεκµηρίωση που
περιλαµβάνεται στο φάκελο του αρχικού φαρµάκου,
ii)είτε, µε βάση επιστηµονική λεπτοµερή βιβλιογραφία, ότι
το ή τα συστατικά του φαρµάκου είναι καθιερωµένηςιατρικής χρήσεως και παρουσιάζουν αναγνωρισµένηαποτελεσµατικότητα και αποδεκτά επίπεδα ασφαλείας,
iii)είτε ότι το φάρµακο είναι ουσιαστικά παρεµφερές µε
φάρµακο το οποίο έχει εγκριθεί, σύµφωνα µε τιςισχύουσες κοινοτικές διατάξεις, από έξι τουλάχιστον2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 15
▼B
χρόνια στην Κοινότητα και κυκλοφορεί στο κράτος µέλος
που αφορά η αίτηση. Η περίοδος αυτή επεκτείνεται σεδέκα χρόνια όταν πρόκειται για φάρµακο υψηλής τεχνολο-
γίας το οποίο εγκρίθηκε βάσει της διαδικασίας που
θεσπίζεται από το άρθρο 2 παράγραφος 5 της οδηγίας 87 /
22/ΕΟΚ του Συµβουλίου (
1).Επιπλέον ένα κράτος µέλος
µπορεί να επεκτείνει την περίοδο αυτή σε δέκα χρόνιαµε µία µόνη απόφαση που θα καλύπτει όλα τα φάρµακα
που κυκλοφορούν στο έδαφός του, αν κρίνει ότι το απαι-
τούν οι ανάγκες της δηµόσιας υγείας. Τα κράτη µέληµπορούν να µην εφαρµόσουν την εξαετή περίοδο πέρααπό την ηµεροµηνία λήξης της ισχύος διπλώµατος πουπροστατεύει το αρχικό φάρµακο.
Ωστόσο, στις περιπτώσεις που το φάρµακο προορίζεται
για διαφορετική θεραπευτική χρήση, ή πρέπει να λαµβά-νεται από τον ασθενή µε διαφορετικό τρόπο ή µεδιαφορετική δοσολογία, σε σχέση µε τα άλλα φάρµακαπου κυκλοφορούν, πρέπει να προσκοµίζονται τα αποτελέ-
σµατα των κατάλληλων τοξικολογικών, φαρµακολογικών
ή/και κλινικών δοκιµών ·
β) όσον αφορά ένα νέο φάρµακο που περιέχει γνωστά συστατικά,
τα οποία όµως δεν έχουν µέχρι στιγµής συνδυαστεί για θερα-πευτικούς σκοπούς, πρέπει να προσκοµίζονται τααποτελέσµατα των τοξικολογικών, φαρµακολογικών και
κλινικών δοκιµών του συνδυασµού, χωρίς να απαιτείται να
προσκοµίζεται η σχετική τεκµηρίωση για κάθε συστατικό.
2.Το παράρτηµα Ι εφαρµόζεται κατ 'αναλογία κατά την
υποβολή, δυνάµει της παραγράφου 1 στοιχείο α) περίπτωση ii),
λεπτοµερούς επιστηµονικής βιβλιογραφίας.
Άρθρο 11
Η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος
περιλαµβάνει τις εξής πληροφορίες:
1.Ονοµασία του φαρµάκου.
2.Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες και
σε συστατικά του εκδόχου, των οποίων η γνώση είναιαπαραίτητη για τη σωστή χορήγηση του φαρµάκου ·χρησι-
µοποιούνται οι κοινές ονοµασίες ή οι χηµικές ονοµασίες.
3.Φαρµακευτική µορφή.
4.Φαρµακολογικές ιδιότητες και, στο µέτρο που οι πληροφο-
ρίες αυτές είναι χρήσιµες για τη θεραπευτική αγωγή,
στοιχεία φαρµακοκινητικής.
5.Κλινικές πληροφορίες:
5.1.θεραπευτικές ενδείξεις,
5.2.αντενδείξεις,
5.3.παρενέργειες (συχνότητα και βαρύτητα),
5.4.ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση, και για τα ανοσο-
λογικά φάρµακα, ιδιαίτερες προφυλάξεις που πρέπει ναλαµβάνουν τα άτοµα που χειρίζονται το ανοσολογικό
φάρµακο και το χορηγούν σε ασθενείς και προφυλάξεις
που πρέπει ενδεχοµένως να ληφθούν από τον ασθενή,
5.5.χορήγηση σε περιπτώσεις εγκυµοσύνης και θηλασµού,
5.6.αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και ουσίες,
5.7.δοσολογία και τρόπος χορήγησης για τους ενήλικες, καθώς
επίσης, στο µέτρο του αναγκαίου για τα παιδιά,2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 16
(1)ΕΕL1 5της 17.1.1987, σ. 38 ·οδηγία που καταργήθηκε από την οδηγία
93/41/ΕΟΚ (ΕΕ L 214της 24.8.1993, σ. 40 ).
▼B
5.8.υπέρβαση της δοσολογίας (συµπτώµατα, επείγουσες ενέρ-
γειες, αντίδοτα),
5.9.ειδικές προειδοποιήσεις,
5.10.επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης µηχανών.
6.Φαρµακευτικές πληροφορίες:
6.1.ασυµβατότητες σοβαρές,
6.2.διάρκεια σταθερότητας, εάν είναι απαραίτητο µετά την
ανασύσταση του φαρµάκου ή αφού έχει πρωτοανοιχτεί ηστοιχειώδης συσκευασία,
6.3.ιδιαίτερες προφυλάξεις διατήρησης,
6.4.φύση και περιεχόµενο της στοιχειώδους συσκευασίας,
6.5.ειδικές προφυλάξεις για την εξάλειψη των µη χρησιµο-
ποιηµένων φαρµάκων ή των αποβλήτων των φαρµάκων
αυτών, εφόσον συντρέχει λόγος.
7.Όνοµα ή εταιρική επωνυµία και κατοικία ή εταιρική έδρα
του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας και /ή του κατα-
σκευαστή.
8.Για τα ραδιοφάρµακα, λεπτοµερή και πλήρη στοιχεία της
εσωτερικής δοσιµετρίας των ακτινοβολιών.
9.Για τα ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα, συµπληρωµατικές
λεπτοµερείς οδηγίες για το παρασκεύασµα επί τόπου για
χρήση ως έχει, και τον έλεγχο ποιότητας του παρασκευά-σµατος αυτού και, ανάλογα µε την περίπτωση, για τηµέγιστη περίοδο αποθήκευσης κατά τη διάρκεια της οποίαςκάθε ενδιάµεσο παρασκεύασµα, όπως ένα έκλουσµα, ή τοέτοιµο προς χρήση ραδιοφαρµακευτικό προϊόν, ανταποκρί-
νεται στις προβλεπόµενες προδιαγραφές.
Άρθρο 12
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε
τα έγγραφα και πληροφοριακές εκθέσεις που απαριθµούνται στοάρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχεία η) και θ), και στο άρθρο 10παράγραφος 1 να συντάσσονται από εµπειρογνώµονες που έχουν
τα απαραίτητα τεχνικά ή επαγγελµατικά προσόντα πριν υποβλ-
ηθούν στις αρµόδιες αρχές. Τα ανωτέρω έγγραφα και οιπληροφοριακές εκθέσεις υπογράφονται από τους εν λόγω εµπει-ρογνώµονες.
2.Ανάλογα µε τα προσόντα τους, ο ρόλος των εµπειρογνω-
µόνων είναι:
α) να προβαίνουν στις εργασίες τις σχετικές µε την ειδικότητά
τους (ανάλυση, φαρµακολογία και ανάλογες πειραµατικέςεπιστήµες, κλινική) και να περιγράφουν αντικειµενικά ταπροκύπτοντα αποτελέσµατα (ποιοτικά και ποσοτικά) ·
β) να περιγράφουν τις διαπιστώσεις που έχουν κάνει σύµφωνα µε
το παράρτηµα Ι, και ιδίως ν 'αναφέρουν:
—ο αναλυτής: αν το φάρµακο ανταποκρίνεται στην σύνθεση,
η οποία δηλώθηκε, υποβάλλοντας κάθε δικαιολογητικό
περί των µεθόδων ελέγχου που χρησιµοποιήθηκαν απότον παραγωγό,
—ο φαρµακολόγος ή ο ειδικός που έχει ανάλογη πειραµα-
τική αρµοδιότητα: ποια είναι η τοξική δράση του
φαρµάκου και ποιες φαρµακολογικές ιδιότητες έχουνδιαπιστωθεί,
—ο κλινικός: αν είχε την δυνατότητα να διαπιστώσει στα
άτοµα, τα οποία υπεβλήθησαν σε θεραπεία µε το φάρµακο,
τα αποτελέσµατα που ανταποκρίνονται στα πληροφοριακάστοιχεία που υπέβαλε ο αιτών κατ 'εφαρµογή των άρθρων
8 και 10, αν το φάρµακο είναι καλώς ανεκτό, ποια δοσο-λογία συνιστά και ποιες είναι οι ενδεχόµενεςαντενδείξεις και παρενέργειες ·2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 17
▼B
γ) να αιτιολογούν, την ενδεχόµενη προσφυγή στην βιβλιογραφία
που αναφέρεται στο άρθρο 10 παράγραφος 1 στοιχείο α)περίπτωση ii).
3.Οι λεπτοµερείς εκθέσεις των εµπειρογνωµόνων αποτελούν
τµήµα του φακέλου που ο αιτών υποβάλλει στις αρµόδιες αρχές.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2
Ειδικές διατάξεις για τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
Άρθρο 13
1.Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
που παρασκευάζονται και κυκλοφορούν στην αγορά στην
Κοινότητα να καταχωρούνται ή να εγκρίνονται σύµφωνα µε ταάρθρα 14, 15 και 16. Εκτός αν τα φάρµακα αυτά καλύπτονταιαπό καταχώρηση ή έγκριση χορηγηθείσα κατά την εθνικήνοµοθεσία µέχρι την 31η ∆εκεµβρίου 1993 (και ασχέτως
επέκτασης της καταχώρησης ή έγκρισης µετά την ηµεροµηνία
αυτή), κάθε κράτος µέλος λαµβάνει δεόντως υπόψη τις καταχω-ρήσεις ή άδειες που έχουν ήδη δοθεί από ένα άλλο κράτοςµέλος.
2.Ένα κράτος µέλος µπορεί να µην εφαρµόζει µια διαδικασία
απλοποιηµένης καταχώρησης των οµοιοπαθητικών φαρµάκων
που αναφέρονται στο άρθρο 14. Το κράτος µέλος πληροφορεί γι '
αυτό την Επιτροπή. Στην περίπτωση αυτή, αυτό, το κράτος µέλοςπρέπει, να επιτρέπει τη χρησιµοποίηση, στο έδαφός του, τωνφαρµάκων που καταχωρούνται από άλλα κράτη µέλη σύµφωναµε τα άρθρα 14 και 15.
Άρθρο 14
1.Στην ειδική απλοποιηµένη διαδικασία καταχώρησης
µπορούν να υπάγονται µόνον τα οµοιοπαθητικά φάρµακα που
ανταποκρίνονται στους ακόλουθους όρους:
—χορήγηση από το στόµα ή εξωτερική χρήση,
—απουσία ειδικής θεραπευτικής ένδειξης στην ετικέτα ή σε
οποιαδήποτε πληροφόρηση σχετικά µε το φάρµακο,
—βαθµός αραίωσης που εγγυάται το αβλαβές του φαρµάκου ·
ειδικότερα, το παρασκεύασµα πρέπει να περιέχει λιγότερο
από ένα µέρος ανά 10 000του µητρικού βάµµατος και λιγό-
τερο από το 1 /100της µικρότερης δόσης που
χρησιµοποιείται, ενδεχοµένως, στην αλλοπαθητική τωνενεργών ουσιών των οποίων η παρουσία σε ένα αλλοπαθητικόφάρµακο συνεπάγεται την υποχρέωση προσκόµισης ιατρικής
συνταγής.
Κατά την καταχώρηση, τα κράτη µέλη καθορίζουν την ταξι-
νόµηση του φαρµάκου όσον αφορά τον τρόπο χορήγησής του.
2.Τα κριτήρια και οι κανόνες της διαδικασίας που προβλέ-
πονται από το άρθρο 4 παράγραφος 4, το άρθρο 17παράγραφος1 και τα άρθρα 22 έως 26, 112, 116 και 125 εφαρµόζονται κατ '
αναλογία και στη διαδικασία απλοποιηµένης καταχώρησης των
οµοιοπαθητικών φαρµάκων, εκτός από την απόδειξη του θερα-πευτικού αποτελέσµατος.
3.Για τα οµοιοπαθητικά φάρµακα που καταχωρούνται
σύµφωνα µε την παράγραφο 1 του παρόντος άρθρου ή ενδεχο-
µένως γίνονται δεκτά σύµφωνα µε το άρθρο 13 παράγραφος 2,
δεν απαιτείται η απόδειξη του θεραπευτικού αποτελέσµατος.
Άρθρο 15
Η ειδική απλοποιηµένη αίτηση καταχώρησης µπορεί να καλύ-
πτει µια σειρά φαρµάκων που λαµβάνονται από την ή τις ίδιεςοµοιοπαθητικές πηγές. Στην αίτηση αυτή, επισυνάπτονται ταακόλουθα στοιχεία, µε σκοπό να αποδεικνύεται, ιδιαίτερα, η2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 18
▼B
φαρµακευτική ποιότητα και η οµοιογένεια των παρτίδων παρα-
σκευής των φαρµάκων αυτών:
—επιστηµονική ονοµασία ή οποιαδήποτε άλλη ονοµασία περιέ-
χεται σε µια φαρµακοποιία της ή των οµοιοπαθητικών πηγών,µε ένδειξη των διαφόρων οδών χορήγησης, των φαρµακευ-τικών µορφών και βαθµών αραίωσης προς καταχώρηση,
—φάκελος που περιγράφει τη λήψη και τον έλεγχο της ή των
πηγών και αιτιολογεί τον οµοιοπαθητικό τους χαρακτήρα µε
βάση τη δέουσα βιβλιογραφία,
—φάκελος παρασκευής και ελέγχου για κάθε φαρµακευτική
µορφή και περιγραφή των µεθόδων αραίωσης καιενδυνάµωσης,
—άδεια παρασκευής των συγκεκριµένων φαρµάκων,
—αντίγραφο των καταχωρήσεων ή αδειών που έχουν ενδεχο-
µένως ληφθεί για τα ίδια φάρµακα σε άλλα κράτη µέλη,
—ένα ή περισσότερα δείγµατα ή µακέτες της εξωτερικής ή
στοιχειώδους συσκευασίας των προς καταχώρηση φαρµάκων,
—στοιχεία σταθερότητας του φαρµάκου.
Άρθρο 16
1.Η έγκριση και η επισήµανση των οµοιοπαθητικών
φαρµάκων εκτός εκείνων που αναφέρονται στο άρθρο 14παράγραφος 1 της παρούσας οδηγίας πραγµατοποιείται σύµφωναµε τα άρθρα 8, 10 και 11.
2.Ένα κράτος µέλος µπορεί να εισάγει ή να διατηρεί στο
έδαφός του ειδικούς κανόνες για τις τοξικολογικές, φαρµακολο-
γικές και κλινικές δοκιµές των οµοιοπαθητικών φαρµάκων,εκτός από εκείνα που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1,σύµφωνα µε τις αρχές και τις ιδιαιτερότητες της οµοιοπαθητικήςιατρικής που ασκείται σ 'αυτό το κράτος µέλος.
Στην περίπτωση αυτή, το κράτος µέλος κοινοποιεί στην
Επιτροπή τους ισχύοντες ειδικούς κανόνες.
3.Οι διατάξεις του τίτλου ΙΧ εφαρµόζονται και στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα, πλην αυτών του άρθρου 14 παράγραφος 1.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3
∆ιαδικασία για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά
Άρθρο 17
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε η
διαδικασία για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας φαρµάκου ναολοκληρώνεται εντός διακοσίων δέκα ηµερών από την υποβολήεγκύρου αιτήσεως.
2.Όταν ένα κράτος µέλος διαπιστώνει ότι µια αίτηση για
χορήγηση άδειας βρίσκεται ήδη υπό ενεργό εξέταση σε άλλοκράτος µέλος, όσον αφορά αυτό το φάρµακο, το εν λόγω κράτοςµέλος µπορεί να αποφασίσει να αναστείλει τη λεπτοµερήεξέταση της αιτήσεως και να αναµείνει την έκθεση αξιολόγησης
του άλλου κράτους µέλους σύµφωνα µε το άρθρο 21 παράγραφος
4.
Το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος ενηµερώνει το άλλο κράτος
µέλος και τον αιτούντα ως προς την απόφασή του να αναστείλειτη λεπτοµερή εξέταση της εν λόγω αιτήσεως. Μόλις ολοκληρ-ωθεί η εξέταση της αιτήσεως και ληφθεί απόφαση, το άλλο
κράτος µέλος αποστέλλει αντίγραφο της έκθεσης αξιολόγησής
του στο ενδιαφερόµενο κράτος µέλος.
Άρθρο 18
Όταν ένα κράτος µέλος πληροφορείται, σύµφωνα µε το άρθρο 8
παράγραφος 3 στοιχείο ιβ), ότι ένα άλλο κράτος µέλος έχειεγκρίνει φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο έχει επίσης υποβλ-2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 19
▼B
ηθεί αίτηση για άδεια στο ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, το
κράτος µέλος αυτό ζητά αµέσως από τις αρχές του κράτουςµέλους που χορήγησε την άδεια να του διαβιβάσει την έκθεση
αξιολόγησης που αναφέρεται στο άρθρο 21 παράγραφος 4.
Εντός ενενήντα ηµερών από την παραλαβή της έκθεσης αξιο-
λόγησης, το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος είτε αναγνωρίζει την
απόφαση του πρώτου κράτους µέλους και την περίληψη χαρακτη-
ριστικών του προϊόντος όπως έχει εγκριθεί είτε, αν κρίνει ότιυπάρχουν λόγοι που στηρίζουν την άποψη ότι η έγκριση τουσυγκεκριµένου φαρµακευτικού προϊόντος µπορεί να εγκλείεικινδύνους για τη δηµόσια υγεία, εφαρµόζει τις διαδικασίες πουθεσπίζονται στα άρθρα 29 έως 34.
Άρθρο 19
Για να εξετάσει την αίτηση που υποβάλλεται δυνάµει των
άρθρων 8 και 10 παράγραφος 1, οι αρµόδια αρχή των κρατών
µελών:
1.οφείλει να ελέγξει, αν ο φάκελος που υπεβλήθη είναι
σύµφωνος µε τα άρθρα 8 και 10 παράγραφος 1, και ναεξετάσει, αν εκπληρώνονται οι προϋποθέσεις για την
χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας ·
2.µπορεί να υποβάλει το φάρµακο, τις πρώτες ύλες του ή, αν
χρειαστεί, τα ενδιάµεσα προϊόντα του ή άλλα συστατικά του,σε έλεγχο που διεξάγεται από κρατικό εργαστήριο ή απόεργαστήριο που ορίζεται για το σκοπό αυτό, και βεβαιώνεταιότι οι µέθοδοι ελέγχου τις οποίες χρησιµοποίησε ο παρα-σκευαστής και οι οποίες περιγράφονται στο φάκελο σύµφωνα
µε το άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ζ), είναι ικανοποιητικές ·
3.δύναται ενδεχοµένως να απαιτήσει από τον αιτούντα να
συµπληρώσει τον φάκελο όσον αφορά τα στοιχεία που αναφέ-
ρονται στο άρθρο 8, παράγραφος 3 και στο άρθρο 10,παράγραφος 1. Όταν η αρµόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέ-ρειας αυτής, οι προθεσµίες που προβλέπονται στο άρθρο 17αναστέλλονται µέχρι να προσκοµισθούν τα απαιτούµενα
συµπληρωµατικά στοιχεία. Οι προθεσµίες αυτές αναστέλ-
λονται επίσης για τον χρόνο που δίδεται, ενδεχοµένως, στοναιτούντα, για να παράσχει προφορικές ή γραπτές εξηγήσεις.
Άρθρο 20
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε:
α) οι αρµόδιες αρχές να ελέγχουν αν οι παρασκευαστές και οι
εισαγωγείς φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών είναι σε
θέση να πραγµατοποιήσουν την παραγωγή τηρώντας τις ενδεί-
ξεις που παρέχονται κατ 'εφαρµογή του άρθρου 8 παράγραφος
3 στοιχείο δ) ή και να διενεργήσουν τους ελέγχους κατά τιςµεθόδους που περιγράφονται στο φάκελο σύµφωνα µε τοάρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχείο ζ) ·
β) οι αρµόδιες αρχές να δύνανται να επιτρέπουν στους παρα-
σκευαστές και στους εισαγωγείς φαρµάκων προελεύσεως
τρίτων χωρών, να αναθέτουν, σε εξαιρετικές και δικαιολογη-
µένες περιπτώσεις, την πραγµατοποίηση ορισµένων φάσεωντης παραγωγής ή και ορισµένων ελέγχων που προβλέπονταιστο στοιχείο α) σε τρίτους ·στην περίπτωση αυτή η
επαλήθευση που γίνεται από τις αρµόδιες αρχές πραγµατο-ποιείται επίσης στην επιχείρηση που έχει ορισθεί.
Άρθρο 21
1.Κατά την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά, η
αρµόδια αρχή του ενδιαφερόµενου κράτους µέλους γνωστοποιεί
στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ότι εγκρίνει τη συνοπτική
περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
2.Η αρµόδια αρχή λαµβάνει όλα τα αναγκαία µέτρα προκει-
µένου οι πληροφορίες που περιλαµβάνονται στη συνοπτική2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 20
▼B
περιγραφή να είναι σύµφωνες µε εκείνες που εγκρίνονται κατά
την έκδοση της άδειας κυκλοφορίας ή µεταγενέστερα.
3.Η αρµόδια αρχή διαβιβάζει αντίγραφο της άδειας στον
ευρωπαϊκό οργανισµό για την αξιολόγηση των φαρµάκων συνο-δευόµενη από τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικώντου προϊόντος.
4.Η αρµόδια αρχή συντάσσει έκθεση αξιολόγησης και διατυ-
πώνει σχόλια ως προς το φάκελο, όσον αφορά τα αποτελέσµατα
των αναλυτικών, φαρµακοτοξικολογικών και κλινικών δοκιµών
του εν λόγω φαρµάκου. Η έκθεση αξιολόγησης ενηµερώνεταιµόλις καταστούν διαθέσιµες νέες πληροφορίες που έχουνσηµασία για την αξιολόγηση της ποιότητας, της ασφάλειας ήτης αποτελεσµατικότητας του εν λόγω φαρµάκου.
Άρθρο 22
Σε εξαιρετικές περιπτώσεις και κατόπιν συνεννοήσεως µε τον
αιτούντα, η χορήγηση άδειας µπορεί να εξαρτάται από τηνεκπλήρωση ορισµένων ειδικών υποχρεώσεων, που αποβλέπουν:
—στη διεξαγωγή συµπληρωµατικών µελετών µετά τη χορήγηση
της άδειας,
—στην κοινοποίηση των παρενεργειών του φαρµάκου.
Οι έκτακτες αυτές αποφάσεις µπορούν να λαµβάνονται µόνο για
αντικειµενικούς και επαληθεύσιµους λόγους και πρέπει να θεµε-λιώνονται σ 'έναν από τους λόγους που προβλέπονται στο µέρος
4 τµήµα Ζ του παραρτήµατος Ι.
Άρθρο 23
Μετά την έκδοση της άδειας, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας
πρέπει, όσον αφορά τις µεθόδους παρασκευής και ελέγχου πουπροβλέπονται στο άρθρο 8 παράγραφος 3 στοιχεία δ) και ζ), ναλαµβάνει υπόψη την τεχνική και επιστηµονική πρόοδο και ναεισάγει κάθε απαραίτητη τροποποίηση ώστε το φάρµακο να
παρασκευάζεται και να ελέγχεται σύµφωνα µε τις γενικά αποδε-
κτές επιστηµονικές µεθόδους.
Οι τροποποιήσεις αυτές εξαρτώνται από την έγκριση των αρµο-
δίων αρχών του ενδιαφερόµενου κράτους µέλους.
Άρθρο 24
Η άδεια ισχύει για πέντε χρόνια και ανανεώνεται ανά πενταετία,
κατόπιν αιτήσεως του κατόχου που υποβάλλεται τρεις τουλάχι-
στον µήνες πριν από την ηµεροµηνία λήξης της άδειας και αφούπροηγηθεί εξέταση από την αρµόδια αρχή φακέλου που περι-λαµβάνει ιδίως τα στοιχεία της φαρµακοεπαγρύπνησης και τιςάλλες συναφείς πληροφορίες για την εποπτεία του φαρµάκου.
Άρθρο 25
Η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας δεν θίγει την κατά το κοινό
δίκαιο ευθύνη του παρασκευαστή και, ενδεχοµένως, κατόχουτης άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 26
Η άδεια κυκλοφορίας στην αγορά δεν χορηγείται εφόσον, µετά
από επαλήθευση των πληροφοριακών εκθέσεων και των
εγγράφων που απαριθµούνται στα άρθρα 8 και 10 παράγραφος 1,
συναχθεί ότι
α) το φάρµακο, υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, είναι
επιβλαβές ·
ή
β) ότι η θεραπευτική ενέργεια του φαρµάκου είναι ανύπαρκτη ή
δεν αιτιολογείται επαρκώς από τον αιτούντα ·2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 21
▼B
ή
γ) ότι το φάρµακο δεν έχει την δηλωθείσα ποιοτική και ποσο-
τική σύνθεση.
Οµοίως, η άδεια κυκλοφορίας δεν θα χορηγείται, εφόσον η
τεκµηρίωση και οι πληροφοριακές εκθέσεις, που προσκοµίζονται
προς υποστήριξη της αιτήσεως, δεν ανταποκρίνονται προς τις
διατάξεις των άρθρων 8 και 10 παράγραφος 1.
ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4
Αµοιβαία αναγνώριση των αδειών
Άρθρο 27
1.Προκειµένου να διευκολυνθεί η λήψη κοινών αποφάσεων
από τα κράτη µέλη σχετικά µε την έγκριση των φαρµάκων µεβάση τα επιστηµονικά κριτήρια ποιότητας, ασφάλειας και αποτε-
λεσµατικότητας, και να επιτευχθεί έτσι η ελεύθερη κυκλοφορία
των φαρµάκων στην Κοινότητα, συστήνεται επιτροπή φαρµακευ-τικών ιδιοσκευασµάτων, η οποία καλείται στο εξής «επιτροπή ».
Η επιτροπή υπάγεται στον οργανισµό.
2.Εκτός από τα άλλα καθήκοντα που της ανατίθενται από το
κοινοτικό δίκαιο, η επιτροπή εξετάζει κάθε ζήτηµα σχετικό µε
τη χορήγηση, τροποποίηση, αναστολή ή αφαίρεση άδειας κυκλο-φορίας το οποίο υποβάλλεται σ 'αυτήν σύµφωνα µε την παρούσα
οδηγία.
3.Η επιτροπή εγκρίνει τον εσωτερικό της κανονισµό.
Άρθρο 28
1.Πριν από την υποβολή µίας αίτησης αναγνώρισης άδειας
κυκλοφορίας στην αγορά, ο κάτοχος της άδειας ενηµερώνει τοκράτος µέλος που χορήγησε την άδεια στην οποία βασίζεται ηαίτηση (εφεξής: κράτος µέλος αναφοράς) ότι πρόκειται να
υποβληθεί αίτηση σύµφωνα µε την παρούσα οδηγία και του
κοινοποιεί τις τυχόν προσθήκες στον αρχικό φάκελο ·το εν
λόγω κράτος µέλος µπορεί να απαιτήσει από τον αιτούντα νατου παράσχει όλα τα έγγραφα και στοιχεία που απαιτούνταιπροκειµένου να ελέγξει ότι οι υποβληθέντες φάκελοι είναιταυτόσηµοι.
Επιπλέον, ο κάτοχος της άδειας ζητά από το κράτος µέλος
αναφοράς να καταρτίσει έκθεση αξιολόγησης για το σχετικόφάρµακο ή, εφόσον χρειάζεται, να ενηµερώσει την υπάρχουσαέκθεση αξιολόγησης. Το εν λόγω κράτος µέλος καταρτίζει τηνέκθεση αξιολόγησης ή την ενηµερώνει εντός ενενήντα ηµερών
από την παραλαβή της αίτησης.
Ταυτόχρονα µε την υποβολή της αίτησης σύµφωνα µε την
παράγραφο 2, το κράτος µέλος αναφοράς διαβιβάζει την έκθεσηαξιολόγησης στο κράτος µέλος ή στα κράτη µέλη τα οποίαενδιαφέρει η αίτηση.
2.Προκειµένου να επιτύχει την αναγνώριση σύµφωνα µε τις
διαδικασίες που ορίζονται στο παρόν κεφάλαιο, σε ένα ή περισ-σότερα κράτη µέλη, άδειας κυκλοφορίας στην αγορά που έχειεκδοθεί από κράτος µέλος, ο κάτοχος της άδειας υποβάλλειαίτηση στις αρµόδιες αρχές του ή των σχετικών κρατών µελών,
µαζί µε τις πληροφορίες και τα στοιχεία που αναφέρονται στα
άρθρα 8, 10 παράγραφος 1 και 11. Βεβαιώνει ότι ο σχετικόςφάκελος ταυτίζεται µε τον φάκελο που έγινε αποδεκτός από τοκράτος µέλος αναφοράς ή προσδιορίζει κάθε τροποποίηση ήπροσθήκη που µπορεί να περιέχει. Στην τελευταία περίπτωση,
πιστοποιεί ότι η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών
του προϊόντος που προτείνεται από αυτόν σύµφωνα µε το άρθρο11 είναι ταυτόσηµη µε τη συνοπτική περιγραφή που έγινεαποδεκτή από το κράτος µέλος αναφοράς σύµφωνα µε το άρθρο21. Περαιτέρω, πιστοποιεί ότι όλοι οι φάκελοι που υποβάλλονταιστα πλαίσια της διαδικασίας αυτής είναι ταυτόσηµοι.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 22
▼B
3.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας γνωστοποιεί την αίτηση
στον οργανισµό, τον ενηµερώνει σχετικά µε τα ενδιαφερόµενακράτη µέλη και τις ηµεροµηνίες υποβολής της αίτησης και του
αποστέλλει αντίγραφο της άδειας που χορηγήθηκε από το κράτος
µέλος αναφοράς. Αποστέλλει επίσης στον οργανισµό αντίγραφαόλων των αδειών κυκλοφορίας που ενδέχεται να έχουν χορηγ-ηθεί από τα άλλα κράτη µέλη για το σχετικό φάρµακο καιαναφέρει αν βρίσκεται ήδη υπό εξέταση σε κράτος µέλος αίτηση
για άδεια.
4.Εκτός από την εξαιρετική περίπτωση που προβλέπεται στο
άρθρο 29 παράγραφος 1, κάθε ενδιαφερόµενο κράτος µέλοςαναγνωρίζει την άδεια κυκλοφορίας που χορηγήθηκε από τοκράτος µέλος αναφοράς εντός ενενήντα ηµερών από την παρα-
λαβή της αίτησης και της έκθεσης αξιολόγησης. Ενηµερώνει το
κράτος µέλος αναφοράς, τα υπόλοιπα κράτη µέλη τα οποία ενδια-φέρει η αίτηση, τον οργανισµό και τον κάτοχο της άδειαςκυκλοφορίας.
Άρθρο 29
1.Αν ένα κράτος µέλος θεωρεί ότι υπάρχουν λόγοι που στηρί-
ζουν την άποψη ότι η έγκριση του συγκεκριµένου φαρµάκουµπορεί να εγκλείει κινδύνους για τη δηµόσια υγεία, ενηµερώνειαµέσως τον αιτούντα, το κράτος µέλος αναφοράς, κάθε άλλοκράτος µέλος το οποίο ενδιαφέρει η αίτηση και τον οργανισµό.
Το κράτος µέλος δηλώνει λεπτοµερώς τους λόγους και υποδει-
κνύει τα µέτρα που ενδεχοµένως απαιτούνται για τη διόρθωσητων ατελειών της αιτήσεως.
2.Όλα τα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη καταβάλλουν κάθε
προσπάθεια προκειµένου να επιτευχθεί συµφωνία ως προς τα
µέτρα που πρέπει να ληφθούν σχετικά µε την αίτηση. Παρέχουντη δυνατότητα στον αιτούντα να γνωστοποιήσει την άποψή τουγραπτώς ή προφορικώς. Εντούτοις, αν τα κράτη µέλη δεν κατο-ρθώσουν να συµφωνήσουν εντός της προθεσµίας που αναφέρεταιστο άρθρο 28 παράγραφος 4, παραπέµπουν αµέσως το θέµα στον
οργανισµό προκειµένου να το φέρει ενώπιον της επιτροπής, για
να εφαρµοσθεί η διαδικασία του άρθρου 32.
3.Εντός της προθεσµίας που αναφέρεται στο άρθρο 28
παράγραφος 4, τα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη παρέχουν στην
επιτροπή λεπτοµερή έκθεση σχετικά µε τα θέµατα ως προς τα
οποία δεν έχει καταστεί δυνατόν να καταλήξουν σε συµφωνίακαι τους λόγους της διαφωνίας τους. Αντίγραφο του εγγράφουαυτού χορηγείται στον αιτούντα.
4.Μόλις πληροφορηθεί ότι το θέµα έχει παραπεµφθεί στην
επιτροπή, ο αιτών της αποστέλλει αµέσως αντίγραφο των πληρο-
φοριών και στοιχείων που αναφέρονται στο άρθρο 28παράγραφος 2.
Άρθρο 30
Αν για συγκεκριµένο φάρµακο έχουν υποβληθεί, σύµφωνα µε το
άρθρο 8, το άρθρο 10 παράγραφος 1 και το άρθρο 11, δύο ήπερισσότερες αιτήσεις για άδεια κυκλοφορίας και τα κράτηµέλη λάβουν διαφορετικές αποφάσεις ως προς την άδεια, τηναναστολή ή την αφαίρεση, κάθε κράτος µέλος ή η Επιτροπή ή οκάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά µπορούν να παρα-
πέµψουν το θέµα στην επιτροπή προκειµένου να εφαρµοσθεί η
διαδικασία του άρθρου 32.
Το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφο-
ρίας του φαρµάκου ή η Επιτροπή προσδιορίζουν µε σαφήνεια το
θέµα που παραπέµπεται στην επιτροπή για εξέταση και, αν
χρειάζεται, ενηµερώνουν τον κάτοχο της άδειας.
Τα κράτη µέλη και ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχουν
στην επιτροπή κάθε διαθέσιµη πληροφορία σχετικά µε το υπόεξέταση θέµα.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 23
▼B
Άρθρο 31
Σε ειδικές περιπτώσεις που παρουσιάζουν κοινοτικό ενδιαφέρον,
τα κράτη µέλη ή η Επιτροπή ή ο αιτών ή ο κάτοχος της άδειαςκυκλοφορίας µπορούν να παραπέµψουν το θέµα στην επιτροπή
για την εφαρµογή της διαδικασίας που θεσπίζεται στο άρθρο 32,
προτού ληφθεί απόφαση σχετικά µε αίτηση χορήγησης άδειαςκυκλοφορίας ή αναστολή ή αφαίρεση άδειας ή για οποιαδήποτεάλλη τροποποίηση των όρων άδειας κυκλοφορίας που φαίνεταιαναγκαία, προκειµένου ιδίως να ληφθούν υπόψη τυχόν πληροφο-ρίες που έχουν συλλεχθεί σύµφωνα µε τον τίτλο Ι X.
Το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος ή η Επιτροπή προσδιορίζουν µε
σαφήνεια το θέµα που παραπέµπεται στην επιτροπή για εξέταση
και ενηµερώνουν τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας.
Τα κράτη µέλη και ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας διαβιβά-
ζουν στην επιτροπή κάθε διαθέσιµη πληροφορία σχετική µε τουπό εξέταση θέµα.
Άρθρο 32
1.Όταν γίνεται προσφυγή στη διαδικασία που περιγράφεται
στο παρόν άρθρο, η επιτροπή εξετάζει το σχετικό θέµα και
διατυπώνει αιτιολογηµένη γνώµη εντός ενενήντα ηµερών απότην ηµεροµηνία παραποµπής του θέµατος σ 'αυτήν.
Πάντως, στις περιπτώσεις που φέρονται ενώπιον της επιτροπής
σύµφωνα µε τα άρθρα 30 και 31, η προθεσµία αυτή µπορεί ναπαραταθεί για άλλες ενενήντα ηµέρες.
Σε επείγουσες περιπτώσεις, κατόπιν προτάσεως του προέδρου
της, η επιτροπή µπορεί να αποφασίσει σύντµηση της προθε-σµίας.
2.Για την εξέταση του θέµατος, η επιτροπή µπορεί να ορίσει
ένα από τα µέλη της ως εισηγητή. Η επιτροπή µπορεί επίσης να
ορίσει ανεξάρτητους εµπειρογνώµονες για να εκφέρουν τη
γνώµη τους σε συγκεκριµένα ζητήµατα. Όταν ορίζει εµπειρογνώ-µονες, η επιτροπή καθορίζει τα καθήκοντά τους και προσδιορίζειπροθεσµία για την εκπλήρωση των καθηκόντων αυτών.
3.Στις περιπτώσεις που αναφέρονται στα άρθρα 29 και 30,
προτού διατυπώσει τη γνώµη της, η επιτροπή παρέχει στονκάτοχο της άδειας κυκλοφορίας τη δυνατότητα να δίνει γραπτές
ή προφορικές εξηγήσεις.
Στην περίπτωση που αναφέρεται στο άρθρο 31, ο κάτοχος της
άδειας κυκλοφορίας µπορεί να κληθεί να δώσει γραπτές ή
προφορικές εξηγήσεις.
Εφόσον το θεωρεί αναγκαίο, η επιτροπή µπορεί να καλέσει κάθε
άλλο πρόσωπο να δώσει πληροφορίες σχετικά µε το θέµα.
Η επιτροπή µπορεί να αναστείλει την προθεσµία που αναφέρεται
στην παράγραφο 1 προκειµένου να µπορέσει ο κάτοχος τηςάδειας κυκλοφορίας να προετοιµάσει τις εξηγήσεις του.
4.Ο οργανισµός ενηµερώνει αµέσως τον κάτοχο της άδειας
κυκλοφορίας όταν κατά τη γνώµη της επιτροπής:
—η αίτηση δεν πληροί τα κριτήρια για άδεια ή
—η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος
που προτείνεται από τον αιτούντα σύµφωνα µε το άρθρο 11πρέπει να τροποποιηθεί ή
—η άδεια πρέπει να χορηγηθεί υπό όρους σχετικούς µε τις
προϋποθέσεις που θεωρούνται ουσιώδους σηµασίας για τηνασφαλή και αποτελεσµατική χρήση του φαρµάκου, συµπερι-
λαµβανοµένης της φαρµακοεπαγρύπνησης ή
—η άδεια κυκλοφορίας πρέπει να ανασταλεί, να τροποποιηθεί ή
να αφαιρεθεί.
Εντός δεκαπέντε ηµερών από την παραλαβή της γνώµης, ο
κάτοχος της άδειας µπορεί να ειδοποιήσει γραπτώς τον οργα-2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 24
▼B
νισµό ότι επιθυµεί να ασκήσει προσφυγή. Στην περίπτωση αυτή,
γνωστοποιεί λεπτοµερώς τους λόγους της προσφυγής του εντόςπροθεσµίας εξήντα ηµερών από την παραλαβή της γνώµης. Εντός
εξήντα ηµερών από την παραλαβή των λόγων της προσφυγής, η
επιτροπή εξετάζει αν η γνώµη της πρέπει να αναθεωρηθεί και ταπορίσµατα στα οποία καταλήγει σχετικά µε την προσφυγήεπισυνάπτονται στην έκθεση αξιολόγησης που αναφέρεται στηνπαράγραφο 5.
5.Εντός τριάντα ηµερών από την έκδοσή της, ο οργανισµός
διαβιβάζει την τελική γνώµη της επιτροπής στα κράτη µέλη,στην Επιτροπή και στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας του
φαρµάκου, µαζί µε έκθεση στην οποία περιγράφεται η αξιο-
λόγηση του φαρµάκου και οι λόγοι που αιτιολογούν ταπορίσµατά της.
Στην περίπτωση γνώµης υπέρ της χορήγησης ή της διατήρησης
άδειας κυκλοφορίας του συγκεκριµένου φαρµάκου, στη γνώµηεπισυνάπτονται τα ακόλουθα έγγραφα:
α) σχέδιο της συνοπτική περιγραφής των χαρακτηριστικών του
προϊόντος, όπως αναφέρεται στο άρθρο 11 ·
β) ενδεχοµένως, οι όροι στους οποίους υπόκειται η άδεια κατά
την έννοια της παραγράφου 4.
Άρθρο 33
Εντός τριάντα ηµερών από την παραλαβή της γνώµης, η
Επιτροπή καταρτίζει σχέδιο απόφασης σχετικά µε την αίτηση,λαµβάνοντας υπόψη το κοινοτικό δίκαιο.
Στην περίπτωση που το σχέδιο απόφασης προβλέπει τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, επισυνάπτονται τα έγγραφα πουαναφέρονται στο άρθρο 32 παράγραφος 5 στοιχεία α) και β).
Όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, το σχέδιο απόφασης δεν είναι
σύµφωνο µε τη γνώµη του οργανισµού, η Επιτροπή επισυνάπτειεπίσης λεπτοµερή επεξήγηση των λόγων της διαφοράς.
Το σχέδιο απόφασης διαβιβάζεται στα κράτη µέλη και τον
αιτούντα.
Άρθρο 34
1.Η τελική απόφαση για την αίτηση λαµβάνεται σύµφωνα µε
τη διαδικασία που ορίζει το άρθρο 121 παράγραφος 2.
2.Ο εσωτερικός κανονισµός της µόνιµης επιτροπής που
συνιστάται βάσει του άρθρου 121 παράγραφος 1, προσαρµόζεται
προκειµένου να λάβει υπόψη τα καθήκοντα που της ανατίθενταισύµφωνα µε το παρόν κεφάλαιο.
Οι προσαρµογές αυτές περιλαµβάνουν τα εξής:
—η γνώµη της µόνιµης επιτροπής λαµβάνεται γραπτώς, εκτός
από τις περιπτώσεις που αναφέρονται στο άρθρο 33 τρίτοεδάφιο,
—κάθε κράτος µέλος διαθέτει προθεσµία τουλάχιστον εικο-
σιοκτώ ηµερών για να υποβάλει στην Επιτροπή γραπτέςπαρατηρήσεις σχετικά µε το σχέδιο απόφασης,
—κάθε κράτος µέλος µπορεί να ζητήσει γραπτώς τη συζήτηση
του σχεδίου απόφασης από τη µόνιµη επιτροπή, αιτιολο-
γώντας λεπτοµερώς το αίτηµά του αυτό.
Εφόσον, κατά τη γνώµη της Επιτροπής, από τις γραπτές παρατη-
ρήσεις κράτους µέλους ανακύπτουν σηµαντικά νέα θέµαταεπιστηµονικής ή τεχνικής φύσεως που δεν εξετάζονται στηγνώµη του οργανισµού, ο πρόεδρος αναστέλλει τη διαδικασίακαι αναπαραπέµπει την αίτηση στον οργανισµό προς περαιτέρωεξέταση.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 25
▼B
Η Επιτροπή θεσπίζει τις αναγκαίες διατάξεις εφαρµογής της
παραγράφου αυτής µε τη διαδικασία που καθορίζεται στο άρθρο121 παράγραφος 2.
3.Η απόφαση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απευθύνεται
στα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη και κοινοποιείται στον κάτοχο
της άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου. Τα κράτη µέλη χορηγούνή αφαιρούν την άδεια κυκλοφορίας ή επιφέρουν τις αναγκαίεςτροποποιήσεις ως προς τους όρους της, προκειµένου νασυµµορφωθούν µε την απόφαση, εντός προθεσµίας τριάνταηµερών από την κοινοποίησή της. Ενηµερώνουν αµέσως την
Επιτροπή και τον οργανισµό σχετικά.
Άρθρο 35
1.Κάθε αίτηση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας σχετικά
µε την τροποποίηση άδειας κυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί
σύµφωνα µε τις διατάξεις του παρόντος κεφαλαίου υποβάλλεται
σε όλα τα κράτη µέλη που έχουν ήδη εγκρίνει το σχετικόφάρµακο.
Η Επιτροπή, σε συνεννόηση µε τον οργανισµό, θεσπίζει τις
κατάλληλες ρυθµίσεις για την εξέταση των τροποποιήσεων τωνόρων µιας άδειας κυκλοφορίας.
Οι ρυθµίσεις αυτές περιλαµβάνουν σύστηµα κοινοποίησης ή
διοικητικές διαδικασίες σχετικά µε τις ήσσονος σηµασίας µετα-
βολές και ορίζουν µε ακρίβεια την έννοια της «ήσσονος
σηµασίας µεταβολής ».
Οι ρυθµίσεις αυτές θεσπίζονται από την Επιτροπή µε τη µορφή
εκτελεστικού κανονισµού σύµφωνα µε τη διαδικασία πουπροβλέπεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.
2.Σε περίπτωση διαιτησίας υποβληθείσας στην Επιτροπή, η
διαδικασία που θεσπίζεται στα άρθρα 32, 33 και 34 εφαρµόζεταικατ'αναλογία και στις τροποποιήσεις των αδειών κυκλοφορίας.
Άρθρο 36
1.Εάν ένα κράτος µέλος κρίνει ότι είναι αναγκαία για την
προστασία της δηµόσιας υγείας η τροποποίηση της άδειαςκυκλοφορίας που έχει χορηγηθεί σύµφωνα µε το παρόν κεφάλαιοή η αναστολή ή η αφαίρεσή της, το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος
παραπέµπει το θέµα αυτό στον οργανισµό προκειµένου να εφαρ-
µοσθούν οι διαδικασίες που θεσπίζονται στα άρθρα 32, 33 και 34.
2.Με την επιφύλαξη του άρθρου 31, σε εξαιρετικές περιπτώ-
σεις, όταν είναι αναγκαία η ανάληψη επείγουσας δράσης για τηνπροστασία της δηµόσιας υγείας, και µέχρις ότου ληφθεί οριστικήαπόφαση, τα κράτη µέλη µπορούν να αναστείλουν την κυκλο-φορία και τη χρήση του σχετικού φαρµάκου στο έδαφός τους.
Ενηµερώνουν την Επιτροπή και τα άλλα κράτη µέλη, το αργό-
τερο την επόµενη εργάσιµη ηµέρα, ως προς τους λόγους πουεπέβαλαν τη δράση αυτή.
Άρθρο 37
Τα άρθρα 35 και 36 εφαρµόζονται κατ 'αναλογία σε φάρµακα τα
οποία έχουν εγκρίνει τα κράτη µέλη κατόπιν γνωµοδότησης τηςεπιτροπής η οποία δόθηκε σύµφωνα µε το άρθρο 4 της οδηγίας87/22/ΕΟΚ πριν από την 1η Ιανουαρίου 1995.
Άρθρο 38
1.Ο οργανισµός δηµοσιεύει ετήσια έκθεση για την εφαρµογή
των διαδικασιών που θεσπίζονται στο παρόν κεφάλαιο και τηδιαβιβάζει, προς ενηµέρωση, στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο καιτο Συµβούλιο.
2.Πριν από την 1η Ιανουαρίου 2001, η Επιτροπή δηµοσιεύει
λεπτοµερή έκθεση για την εφαρµογή των διαδικασιών που θεσπί-2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 26
▼B
ζονται στον παρόντα τίτλο και προτείνει τροποποιήσεις που
µπορεί να είναι αναγκαίες για τη βελτίωση των διαδικασιώναυτών.
Το Συµβούλιο, υπό τους όρους που προβλέπονται στη συνθήκη,
αποφασίζει σχετικά µε την πρόταση της Επιτροπής εντός ενόςέτους από την υποβολή της.
Άρθρο 39
Οι διατάξεις των άρθρων 27έως 34 δεν εφαρµόζονται στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα που προβλέπονται στο άρθρο 16 παράγραφος2.
ΤΙΤΛΟΣ IV
ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΚΑΙ ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Άρθρο 40
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε η
παρασκευή των φαρµάκων στο έδαφός τους να υπόκειται στηνκατοχή αδείας. Η εν λόγω άδεια παρασκευής απαιτείται ακόµηκαι εάν τα παρασκευαζόµενα φάρµακα προορίζονται για
εξαγωγή.
2.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται τόσο
για την ολική ή µερική παρασκευή όσο και για τις εργασίεςκατατµήσεως, συσκευασίας ή εµφανίσεως.
Η άδεια αυτή δεν απαιτείται πάντως για την παραγωγή, την
κατάτµηση, την αλλαγή της συσκευασίας ή της εµφανίσεως,εφόσον οι εργασίες αυτές εκτελούνται αποκλειστικά για τηνλιανική πώληση από τους φαρµακοποιούς εντός φαρµακείου ήαπό άλλα πρόσωπα νοµίµως εξουσιοδοτηµένα στα κράτη µέλη
για την πραγµατοποίηση των προαναφερθεισών εργασιών.
3.Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται
επίσης για τις εισαγωγές προελεύσεως τρίτων χωρών σε κράτοςµέλος·για τον σκοπό αυτό ο παρόν τίτλος και το άρθρο 118
εφαρµόζονται στις εισαγωγές αυτές κατά τον ίδιο τρόπο που
εφαρµόζονται στην παρασκευή.
Άρθρο 41
Για την απόκτηση της άδειας παρασκευής, ο αιτών οφείλει να
ικανοποιεί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να καθορίζει τα φάρµακα και τις φαρµακευτικές µορφές που
πρόκειται να παραχθούν ή να εισαχθούν, καθώς και τον τόποτης παρασκευής τους ή και του ελέγχου τους ·
β) να διαθέτει για την παρασκευή ή την εισαγωγή τους χώρους,
τεχνικό εξοπλισµό και δυνατότητες ελέγχου που να είναικατάλληλοι και επαρκείς και να ανταποκρίνονται στις νόµιµεςαπαιτήσεις που προβλέπει το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος
τόσο από την άποψη της παρασκευής και του ελέγχου όσο
και από την άποψη της συντηρήσεως των φαρµάκων τηρου-µένων των διατάξεων του άρθρου 20 ·
γ) να διαθέτει τουλάχιστον ένα ειδικευµένο πρόσωπο κατά την
έννοια του άρθρου 48.
Ο αιτών οφείλει να παρέχει στην αίτησή του τις πληροφορίες
που αποδεικνύουν ότι πληροί τις ανωτέρω απαιτήσεις.
Άρθρο 42
1.Η αρµόδια αρχή του κράτους µέλους χορηγεί την άδεια
παρασκευής µόνο, αφού εξακριβώσει µε διενεργούµενη απότους υπαλλήλους της έρευνα, ότι οι πληροφορίες που παρασ-χέθηκαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου 41 είναι ακριβείς.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 27
▼B
2.Για να εξασφαλισθεί η τήρηση των προϋποθέσεων που
προβλέπονται στο άρθρο 41, η άδεια δύναται να συνοδεύεταιαπό ορισµένες υποχρεώσεις, οι οποίες επιβάλλονται είτε κατά
την χορήγησή της είτε µεταγενέστερα.
3.Η άδεια ισχύει µόνο για τους χώρους που αναφέρονται στην
αίτηση, καθώς και για τα φάρµακα και τις φαρµακευτικές µορφές
που αναφέρονται στην ίδια αίτηση.
Άρθρο 43
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε η
διάρκεια της διαδικασίας χορηγήσεως της αδείας παρασκευήςνα µην υπερβαίνει προθεσµία ενενήντα ηµερών που υπολογίζεταιαπό την ηµεροµηνία παραλαβής της αιτήσεως υπό της αρµοδίαςαρχής.
Άρθρο 44
Σε περίπτωση που ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υποβάλλει
αίτηση για την τροποποίηση ενός από τα στοιχεία που αναφέ-
ρονται στο άρθρο 41 πρώτο εδάφιο στοιχεία α) και β), ηδιάρκεια της διαδικασίας της σχετικής µε την εν λόγω αίτησηδεν υπερβαίνει τις τριάντα ηµέρες. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις,η προθεσµία αυτή δύναται να παραταθεί µέχρι ενενήντα ηµέρες.
Άρθρο 45
Η αρµόδια αρχή του κράτους µέλους δύναται να απαιτήσει από
τον αιτούντα συµπληρωµατικά στοιχεία, όσον αφορά τις πληρο-
φορίες που παρεσχέθησαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου 41, καθώς
και όσον αφορά το ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στοάρθρο 48 ·όταν η αρµόδια αρχή κάνει χρήση της ευχέρειας
αυτής, οι προβλεπόµενες στα άρθρα 43 και 44 προθεσµίες
αναστέλλονται µέχρι να υποβληθούν τα απαιτούµενα συµπληρω-
µατικά στοιχεία.
Άρθρο 46
Ο κάτοχος της άδειας παρασκευής υποχρεούται τουλάχιστον:
α) να διαθέτει προσωπικό που ανταποκρίνεται στις νόµιµες
απαιτήσεις, οι οποίες προβλέπονται από το ενδιαφερόµενο
κράτος µέλος τόσο από την άποψη της παρασκευής όσο καιτων ελέγχων ·
β) να χορηγεί τα φάρµακα, για τα οποία έχει δοθεί άδεια, µόνο
υπό τους προβλεπόµενους στην νοµοθεσία των ενδιαφερο-µένων κρατών µελών όρους ·
γ) να πληροφορεί προηγουµένως την αρµόδια αρχή για κάθε
τροποποίηση που θα επιθυµούσε να επιφέρει σε µία από τις
πληροφορίες που παρεσχέθησαν κατ 'εφαρµογή του άρθρου
41·η αρµόδια αρχή ειδοποιείται πάντως αµελλητί σε
περίπτωση απρόβλεπτου αντικαταστάσεως του ειδικευµένουπροσώπου, το οποίο αναφέρεται στο άρθρο 48 ·
δ) να παρέχει, ανά πάσα στιγµή, στους υπαλλήλους της αρµο-
δίας αρχής του ενδιαφεροµένου κράτους µέλους την
δυνατότητα προσβάσεως στους χώρους του ·
ε) να παρέχει στο ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στο
άρθρο 48 την δυνατότητα να εκπληρώνει την αποστολή του,θέτοντας ιδίως στην διάθεσή του όλα τα αναγκαία µέσα ·
στ) να τηρεί τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραµµές ορθής
παρασκευαστικής πρακτικής των φαρµάκων που προβλέ-πονται από την κοινοτική νοµοθεσία.
Άρθρο 47
Οι κανόνες και οι κατευθυντήριες γραµµές ορθής παρασκευα-
στικής πρακτικής των φαρµάκων που αναφέρονται στο άρθρο 462001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 28
▼B
στοιχείο στ) θεσπίζονται, υπό µορφή οδηγίας, σύµφωνα µε τη
διαδικασία που ορίζει το άρθρο 121 παράγραφος 2.
Η Επιτροπή δηµοσιεύει λεπτοµερείς κατευθυντήριες γραµµές,
σύµφωνα µε τις εν λόγω αρχές. Οι κατευθυντήριες αυτές γραµµές
αναθεωρούνται, εφόσον είναι αναγκαίο, ώστε να λαµβάνεται
υπόψη η τεχνική και επιστηµονική πρόοδος.
Άρθρο 48
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε ο
κάτοχος της άδειας παρασκευής να διαθέτει κατά τρόπο µόνιµο
και συνεχή τουλάχιστον ένα ειδικευµένο πρόσωπο που να αντα-ποκρίνεται στις προϋποθέσεις, οι οποίες προβλέπονται στοάρθρο 49, και να είναι υπεύθυνο ιδίως για τις δραστηριότητεςπου καθορίζονται στο άρθρο 51.
2.Αν ο κάτοχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στις
προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 49, δύναται να
αναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 49
1.Αν ο κάτοχος της άδειας ανταποκρίνεται προσωπικά στις
προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 49, δύναται να
αναλάβει ο ίδιος την ευθύνη που αναφέρεται στην παράγραφο 1.
2.Το ειδικευµένο πρόσωπο πρέπει να κατέχει δίπλωµα, πιστο-
ποιητικό ή άλλο τίτλο που να πιστοποιεί πανεπιστηµιακό κύκλο
εκπαιδεύσεως ή κύκλο εκπαιδεύσεως, ο οποίος αναγνωρίζεται ωςισότιµος από το ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, τετραετούς τουλά-χιστον θεωρητικής και πρακτικής διδασκαλίας σε ένα από τουςακόλουθους επιστηµονικούς κλάδους: φαρµακευτική, ιατρική,κτηνιατρική, χηµεία, φαρµακευτική χηµεία και φαρµακευτική
τεχνολογία, βιολογία.
Παρά ταύτα η ελάχιστη διάρκεια του πανεπιστηµιακού κύκλου
εκπαιδεύσεως δύναται να είναι τριάµισι έτη, όταν ο κύκλοςεκπαιδεύσεως ακολουθείται από περίοδο θεωρητικής καιπρακτικής εκπαιδεύσεως, ελάχιστης διαρκείας ενός έτους, ηοποία περιλαµβάνει πρακτική άσκηση τουλάχιστον έξι µηνώνσε φαρµακείο ανοικτό στο κοινό και επικυρώνεται από εξετάσεις
πανεπιστηµιακού επιπέδου.
Όταν σε κράτος µέλος συνυπάρχουν δύο πανεπιστηµιακοί ή δύο
αναγνωρισµένοι ως ισότιµοι από το κράτος αυτό κύκλοι εκπαι-δεύσεως, από τους οποίους ο ένας καλύπτει τέσσερα έτη και οάλλος τρία έτη, θεωρείται ότι το δίπλωµα, πιστοποιητικό ήάλλος τίτλος που πιστοποιεί τον πανεπιστηµιακό ή τον αναγνω-ρισµένο ως ισότιµο κύκλο εκπαιδεύσεως διαρκείας τριών ετών,
εκπληρώνει την προϋπόθεση διαρκείας που αναφέρεται στο
δεύτερο εδάφιο υπό τον όρο ότι τα διπλώµατα, πιστοποιητικά, ήάλλοι τίτλοι που πιστοποιούν τους δύο κύκλους εκπαιδεύσεως,αναγνωρίζονται ως ισότιµοι από το κράτος αυτό.
Ο κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαµβάνει θεωρητική και πρακτική
διδασκαλία τουλάχιστον στα κατωτέρω βασικά µαθήµατα:
—φυσική πειραµατική,
—γενική και ανόργανος χηµεία,
—οργανική χηµεία,
—αναλυτική χηµεία,
—φαρµακευτική χηµεία, συµπεριλαµβανοµένης και της αναλύ-
σεως των φαρµάκων,
—γενική και εφηρµοσµένη (ιατρική) βιοχηµεία,
—φυσιολογία,
—µικροβιολογία,
—φαρµακολογία,
—φαρµακευτική τεχνολογία,
—τοξικολογία,2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 29
▼B
—φαρµακογνωσία (µελέτη της συνθέσεως και των αποτε-
λεσµάτων των δραστικών φυσικών ουσιών φυτικής ή ζωικήςπροελεύσεως).
Η διδασκαλία των µαθηµάτων αυτών πρέπει να παρέχεται κατά
τέτοιο τρόπο, ώστε να επιτρέπει στον ενδιαφερόµενο νααναλαµβάνει τις υποχρεώσεις που καθορίζονται στο άρθρο 51.
Εφόσον ορισµένα διπλώµατα, πιστοποιητικά ή άλλοι τίτλοι που
απαριθµούνται στην παρούσα παράγραφο δεν τηρούν τα ανωτέρω
καθορισµένα κριτήρια, η αρµόδια αρχή του κράτους µέλους
βεβαιώνει ότι ο ενδιαφερόµενος αποδεικνύει ότι κατέχει επαρ-κείς γνώσεις όσον αφορά τα εν λόγω µαθήµατα.
3.Το ειδικευµένο πρόσωπο πρέπει να έχει ασκήσει διετή
τουλάχιστον δραστηριότητα σε µία ή περισσότερες επιχειρή-
σεις, στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια παρασκευής,
δραστηριότητες στο τοµέα της ποιοτικής αναλύσεως τωνφαρµάκων, της ποσοτικής αναλύσεως των δραστικών ουσιών,καθώς και των δοκιµών και επαληθεύσεων που είναι αναγκαίεςγια την εξασφάλιση της ποιότητος των φαρµάκων.
Η διάρκεια της πρακτικής πείρας δύναται να µειωθεί κατά ένα
έτος, όταν ο πανεπιστηµιακός κύκλος εκπαιδεύσεως περι-λαµβάνει τουλάχιστον πέντε έτη, και κατά ενάµισι έτος, όταν οεν λόγω κύκλος εκπαιδεύσεως περιλαµβάνει τουλάχιστον έξιέτη.
Άρθρο 50
1.Πρόσωπο που ασκεί σε κράτος µέλος, κατά τη στιγµή της
θέσεως σε ισχύ της οδηγίας 75 /319/ΕΟΚ, τις δραστηριότητες
του προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48, χωρίς να ανταπο-κρίνεται στις διατάξεις του άρθρου 49, θεωρείται ότι έχει ταπροσόντα να συνεχίσει να ασκεί στο κράτος αυτό τις εν λόγωδραστηριότητες.
2.Ο κάτοχος διπλώµατος, πιστοποιητικού ή άλλου τίτλου που
πιστοποιεί πανεπιστηµιακό κύκλο εκπαιδεύσεως ή κύκλο εκπαι-δεύσεως, ο οποίος αναγνωρίζεται ως ισότιµος από τοενδιαφερόµενο κράτος µέλος, σε επιστηµονικό κλάδο που τουπαρέχει το δικαίωµα να ασκεί τις δραστηριότητες του προσώπου
που αναφέρεται στο άρθρο 48, σύµφωνα µε την νοµοθεσία του
κράτους αυτού, δύναται, αν άρχισε την εκπαίδευσή του πριν απότην 21η Μαΐου 1975, να θεωρηθεί ότι έχει τα προσόντα για νααναλάβει στο κράτος αυτό τα καθήκοντα του προσώπου πουαναφέρεται στο άρθρο 48, υπό την προϋπόθεση ότι έχει ήδηασκήσει πριν από την 21η Μαΐου 1985, τουλάχιστον επί δύο έτη
σε µία ή περισσότερες επιχειρήσεις, στις οποίες έχει χορηγηθεί
άδεια παρασκευής, δραστηριότητες επιβλέψεως της παραγωγής ήκαι δραστηριότητες ποιοτικής αναλύσεως, ποσοτικής αναλύσεωςτων δραστικών ουσιών, καθώς και δοκιµών και επαληθεύσεων,αναγκαίων για την εξασφάλιση της ποιότητος των φαρµάκων,
υπό την άµεση επίβλεψη του προσώπου που αναφέρεται στο
άρθρο 48.
Όταν ο ενδιαφερόµενος έχει αποκτήσει την πρακτική πείρα που
αναφέρεται στο πρώτο εδάφιο πριν από την 21η Μαΐου 1965,απαιτείται ένα συµπληρωµατικό έτος πρακτικής πείρας που αντα-ποκρίνεται στις προϋποθέσεις που αναφέρονται στο πρώτο
εδάφιο και που πραγµατοποιείται αµέσως πριν από την άσκηση
των εν λόγω δραστηριοτήτων.
Άρθρο 51
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε
το ειδικευµένο πρόσωπο που αναφέρεται στο άρθρο 48, µε τηνεπιφύλαξη των σχέσεών του µε τον κάτοχο της αδείας παρα-2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 30
▼B
σκευής να αναλαµβάνει την ευθύνη, στο πλαίσιο των διαδικα-
σιών που αναφέρονται στο άρθρο 52, να µεριµνά, ώστε:
α) στην περίπτωση των φαρµάκων που παρασκευάζονται στο
ενδιαφερόµενο κράτος µέλος, κάθε οµάδα φαρµάκων να έχειπαρασκευασθεί και ελεγχθεί σύµφωνα µε την ισχύουσα
νοµοθεσία αυτού του κράτους µέλους και τις απαιτήσεις, οι
οποίες λαµβάνονται υπόψη για την χορήγηση άδειας κυκλο-φορίας·
β) στην περίπτωση φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, κάθε
παρτίδα φαρµάκων που εισήχθη έχει υποστεί στο κράτοςµέλος εισαγωγής πλήρη ποιοτική ανάλυση, ποσοτική
ανάλυση, τουλάχιστον όλων των δραστικών ουσιών, και όλες
τις άλλες δοκιµές ή τις αναγκαίες επαληθεύσεις, για να εξασ-φαλισθεί η ποιότης των φαρµάκων σύµφωνα µε τις απαιτήσειςπου λαµβάνονται υπόψη για την χορήγηση αδείας κυκλοφο-ρίας.
Οι παρτίδες των φαρµάκων που ελέγχονται κατ 'αυτόν τον τρόπο
σε κράτος µέλος, απαλλάσσονται από τους προαναφερθέντεςελέγχους, όταν τίθενται σε κυκλοφορία σε άλλο κράτος µέλοςσυνοδευόµενες από εκθέσεις ελέγχου που υπογράφονται από το
ειδικευµένο πρόσωπο.
2.Στην περίπτωση φαρµάκων που εισάγονται από τρίτη χώρα,
εφόσον µεταξύ της Κοινότητας και της χώρας εξαγωγής έχουν
συναφθεί κατάλληλες συµφωνίες που διασφαλίζουν ότι ο παρα-σκευαστής του φαρµάκου εφαρµόζει πρότυπα ορθήςπαρασκευαστικής πρακτικής τουλάχιστον ισοδύναµα µε ταπρότυπα της Κοινότητας και ότι οι έλεγχοι που αναφέρονταιστην παράγραφο 1 πρώτο εδάφιο στοιχείο β) έχουν διενεργηθεί
στη χώρα εξαγωγής, το ειδικευµένο πρόσωπο µπορεί να απαλ-
λαγεί από την ευθύνη για τη διεξαγωγή των ελέγχων αυτών.
3.Σε όλες τις περιπτώσεις, και ιδίως όταν τα φάρµακα τίθενται
σε κυκλοφορία, το ειδικευµένο πρόσωπο οφείλει να βεβαιώνει
σε ένα µητρώο ή σε ένα ισοδύναµο έγγραφο που προβλέπεταιγια τον σκοπό αυτόν, ότι κάθε παρτίδα παρασκευής ανταποκρί-νεται στις διατάξεις του παρόντος άρθρου. Το εν λόγω µητρώοή ισοδύναµο έγγραφο πρέπει να ενηµερώνεται ανάλογα µε τις
πραγµατοποιούµενες εργασίες και να τίθεται στην διάθεση των
υπαλλήλων της αρµοδίας αρχής κατά την διάρκεια περιόδου, ηοποία προβλέπεται από τις διατάξεις του ενδιαφεροµένουκράτους µέλους και τουλάχιστον για περίοδο πέντε ετών.
Άρθρο 52
Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν την τήρηση των υποχρεώσεων του
ειδικευµένου προσώπου που αναφέρεται στο άρθρο 48 µε
κατάλληλα διοικητικά µέτρα ή µε την υπαγωγή του σε κανόνες
επαγγελµατικής δεοντολογίας.
Τα κράτη µέλη δύνανται να προβλέψουν την προσωρινή
αναστολή ασκήσεως των δραστηριοτήτων του προσώπου αυτούσε περίπτωση που κινηθεί εναντίον του διοικητική ή πειθαρχικήδιαδικασία λόγω παραβάσεως καθηκόντων.
Άρθρο 53
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρµόζονται επίσης στα
οµοιοπαθητικά φάρµακα.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 31
▼B
ΤΙΤΛΟΣ V
ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο∆ΗΓΙΩΝ
Άρθρο 54
Η εξωτερική συσκευασία ή, εφόσον δεν υπάρχει εξωτερική
συσκευασία, η στοιχειώδης συσκευασία κάθε φαρµάκου, πρέπεινα φέρει τις ακόλουθες ενδείξεις:
α) την ονοµασία του φαρµάκου, η οποία ακολουθείται από την
κοινή ονοµασία όταν το φάρµακο αποτελείται από µία µόνοδραστική ουσία και η ονοµασία του είναι φανταστικήεφόσον ένα φάρµακο κυκλοφορεί υπό πολλές φαρµακευτικέςµορφές ή και διαφορετικές δοσολογίες, η φαρµακευτική
µορφή ή και η δοσολογία (ενδεχοµένως για βρέφη, παιδιά,
ενήλικες) πρέπει να αναγράφονται στην ονοµασία τουφαρµάκου ·
β) την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες
κατά µονάδες λήψης ή, ανάλογα µε τη µορφή χορήγησης,για καθορισµένο όγκο ή βάρος, µε χρήση των κοινών ονοµα-σιών·
γ) τη φαρµακευτική µορφή και το περιεχόµενο σε βάρος, σε
όγκο ή σε µονάδες λήψης ·
δ) κατάλογο των εκδόχων των οποίων η δράση ή το αποτέλεσµα
είναι πασίγνωστα, και τα οποία προβλέπονται από τιςκατευθυντήριες γραµµές που δηµοσιεύονται δυνάµει τουάρθρου 65. Εάν όµως το προϊόν είναι ενέσιµο, τοπικήςχρήσεως ή κολλύριο, πρέπει να αναγράφονται όλα ταέκδοχα·
ε) τον τρόπο χορήγησης και, αν είναι αναγκαίο, την οδό
χορήγησης ·
στ) ειδική προειδοποίηση σύµφωνα µε την οποία το φάρµακο
πρέπει να φυλάγεται µακριά από παιδιά ·
ζ) ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρµακο ·
η) την ηµεροµηνία λήξης µε τρόπο σαφή (µήνας /έτος)·
θ) τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση του φαρµάκου,
εφόσον απαιτείται ·
ι) τις ιδιαίτερες προφυλάξεις για την εξάλειψη των µη χρησι-
µοποιούµενων φαρµάκων ή των υπολειµµάτων πουπροέρχονται από τα φάρµακα, εφόσον απαιτείται ·
ια) το όνοµα και τη διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφο-
ρίας·
ιβ) τον αριθµό της άδειας κυκλοφορίας ·
ιγ) τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής ·
ιδ) όταν πρόκειται για φάρµακα αυτοθεραπείας, πρέπει να
αναγράφονται και οι ενδείξεις χρήσεως.
Άρθρο 55
1.Οι στοιχειώδεις συσκευασίες, εκτός από εκείνες που αναφέ-
ρονται στις παραγράφους 2 και 3, πρέπει να φέρουν τις ενδείξεις
που προβλέπονται στα άρθρα 54 και 62.
2.Όταν περιέχονται σε εξωτερική συσκευασία σύµφωνη προς
τις απαιτήσεις των άρθρων 54 και 62, οι στοιχειώδεις συσκευα-σίες υπό µορφή blisterπρέπει να φέρουν τουλάχιστον τις
ακόλουθες ενδείξεις:
—την ονοµασία του φαρµάκου κατά τα οριζόµενα στο άρθρο 54
στοιχείο α),
—το όνοµα του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου,
—την ηµεροµηνία λήξης,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 32
▼B
3.Οι µικρές στοιχειώδεις συσκευασίες στις οποίες είναι
αδύνατη η αναγραφή των πληροφοριών που προβλέπονται σταάρθρα 54 και 62 πρέπει να φέρουν τουλάχιστον τις ακόλουθες
ενδείξεις:
—την ονοµασία του φαρµάκου και, αν απαιτείται, τη δοσολογία
και την οδό χορήγησης,
—τον τρόπο χορήγησης,
—την ηµεροµηνία λήξης,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής,
—το περιεχόµενο σε βάρος, όγκο ή µονάδες.
Άρθρο 56
Οι ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54, 55 και 62 πρέπει
να αναγράφονται έτσι ώστε να είναι ευανάγνωστες, ευκολο-νόητες και ανεξίτηλες.
Άρθρο 57
Κατά παρέκκλιση από το άρθρο 60, τα κράτη µέλη µπορούν να
απαιτούν ορισµένες λεπτοµέρειες επισήµανσης του φαρµάκουπου να επιτρέπουν:
—την αναγραφή της τιµής του φαρµάκου,
—την αναγραφή των όρων απόδοσης της δαπάνης αγοράς του
φαρµάκου από τους οργανισµούς κοινωνικής ασφάλισης,
—την αναγραφή του νοµικού καθεστώτος χορήγησης στον
ασθενή, σύµφωνα µε τον τίτλο VI,
—την ταυτοποίηση και γνησιότητα.
Άρθρο 58
Η ύπαρξη φύλλου οδηγιών για το χρήστη µέσα στη συσκευασία
κάθε φαρµάκου είναι υποχρεωτική, εκτός αν κάθε πληροφορίαπου απαιτείται στα άρθρα 59 και 62 αναγράφεται απευθείας στηνεξωτερική συσκευασία ή στη στοιχειώδη συσκευασία.
Άρθρο 59
1.Το φύλλο οδηγιών καταρτίζεται µε βάση συνοπτική περι-
γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος πρέπει ναπεριλαµβάνει, κατά σειρά:
α) για τον προσδιορισµό του φαρµάκου:
—την ονοµασία του φαρµάκου, ακολουθούµενη από την
κοινή του ονοµασία εφόσον το φάρµακο περιέχει µία
µόνο δραστική ουσία και η ονοµασία του είναι φαντα-
στική εφόσον ένα φάρµακο κυκλοφορεί υπό πολλέςφαρµακευτικές µορφές ή /και διαφορετικές δοσολογίες, η
φαρµακευτική µορφή ή /και δοσολογία (ενδεχοµένως για
βρέφη, παιδιά, ενήλικες) πρέπει να αναγράφονται στην
ονοµασία του φαρµάκου,
—την πλήρη ποιοτική σύνθεση (σε δραστικές ουσίες και
έκδοχα) καθώς και την ποσοτική σύνθεση σε δραστικέςουσίες, µε χρήση των κοινών ονοµασιών, για κάθε παρου-σίαση του φαρµάκου,
—τη φαρµακευτική µορφή και το περιεχόµενο σε βάρος,
όγκο ή µονάδα λήψης, για κάθε παρουσίαση του
φαρµάκου,
—τη φαρµακοθεραπευτική κατηγορία ή τον τύπο δραστη-
ριότητας, σε διατύπωση εύκολα κατανοητή για τονασθενή,
—όνοµα και διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφο-
ρίας και του παρασκευαστή ·
β) τις θεραπευτικές ενδείξεις ·2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 33
▼B
γ) απαρίθµηση των πληροφοριών που είναι απαραίτητες πριν
από τη λήψη του φαρµάκου:
—αντενδείξεις,
—κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση,
—φαρµακευτικές και άλλες αλληλεπιδράσεις
(π.χ. οινόπνευµα, καπνός, τρόφιµα) που µπορεί να
επηρεάσουν τη δράση του φαρµάκου,
—ειδικές προειδοποιήσεις.
Στην απαρίθµηση αυτή πρέπει:
—να λαµβάνεται υπόψη η ιδιαίτερη κατάσταση ορισµένων
κατηγοριών χρηστών (παιδιά, εγκυµονούσες ή
θηλάζουσες γυναίκες, ηλικιωµένα πρόσωπα, πρόσωπαπου εµφανίζουν κάποια ειδική παθολογία),
—να γίνεται µνεία, εφόσον απαιτείται, των πιθανών συνε-
πειών της θεραπείας ως προς την ικανότητα του ατόµου
να οδηγεί αυτοκίνητο ή να χειρίζεται ορισµένες µηχανές,
—να γίνεται µνεία των εκδόχων των οποίων η γνώση είναι
αναγκαία για την αποτελεσµατική και ακίνδυνη χρήση
του φαρµάκου, η οποία προβλέπεται από τις κατευθυντή-ριες γραµµές τις δηµοσιευόµενες βάσει του άρθρου 65 ·
δ) τις αναγκαίες και συνήθεις οδηγίες για τη σωστή χρήση,
ιδίως:
—την ποσολογία,
—τον τρόπο και, αν απαιτείται, την οδό χορήγησης,
—τη συχνότητα χορήγησης, καθορίζοντας, αν είναι ανα-
γκαίο, και τη χρονική στιγµή στην οποία µπορεί ή
πρέπει να χορηγείται το φάρµακο,
και, κατά περίπτωση, ανάλογα µε τη φύση του προϊόντος:
—τη διάρκεια της θεραπείας, όταν πρέπει να είναι περιορι-
σµένη,
—τις ενέργειες που πρέπει να γίνονται σε περίπτωση υπέρ-
βασης της δοσολογίας (επί παραδείγµατι συµπτώµατα,
αγωγή επείγουσας ανάγκης),
—τη στάση που πρέπει να τηρηθεί σε περίπτωση που
παραληφθεί η χορήγηση µιας ή περισσότερων δόσεων,
—ένδειξη, εφόσον είναι αναγκαίο, του κινδύνου να
προκληθεί σύνδροµο αποστέρησης ·
ε) περιγραφή των παρενεργειών που µπορεί να παρατηρηθούν
κατά τη κανονική χρήση του φαρµάκου και, κατά περίπτωση,των ενεργειών που πρέπει να γίνουν ·ο ασθενής να καλείται
ρητά να γνωστοποιεί στο γιατρό ή στο φαρµακοποιό του
κάθε παρενέργεια που δεν αναφέρεται στο φύλλο οδηγιών ·
στ) παραποµπή στην ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στη
συσκευασία, µε:
—προειδοποίηση για την περίπτωση υπέρβασης της
ηµεροµηνίας αυτής,
—εφόσον απαιτείται, τις ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη
διατήρηση του φαρµάκου,
—κατά περίπτωση, προειδοποίηση για ορισµένα ορατά
σηµεία φθοράς ·
ζ) την ηµεροµηνία της τελευταίας αναθεώρησης του φύλλου
οδηγιών.
2.Κατά παρέκκλιση της παραγράφου 1 στοιχείο β), η αρµόδια
αρχή µπορεί να αποφασίσει να µην αναφέρονται στο φύλλοοδηγιών ορισµένες θεραπευτικές ενδείξεις, όταν η διάδοση τωνπληροφοριών αυτών µπορεί να προκαλέσει σοβαρές δυσχέρειεςγια τον ασθενή.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 34
▼B
Άρθρο 60
Τα κράτη µέλη δεν µπορούν να απαγορεύουν ή να εµποδίζουν,
στην επικράτειά τους, τη διάθεση φαρµάκων στην αγορά, επικα-
λούµενα λόγους που σχετίζονται µε την επισήµανση ή µε τοφύλλο οδηγιών, εφόσον αυτή είναι σύµφωνη µε τις απαιτήσειςπου παρόντος τίτλου.
Άρθρο 61
1.Ένα ή περισσότερα δείγµατα ή µακέτες της εξωτερικής
συσκευασίας και της στοιχειώδους συσκευασίας καθώς καισχέδιο του φύλλου οδηγιών υποβάλλονται στις αρµόδιες για τηνάδεια κυκλοφορίας αρχές µαζί µε την αίτηση για την εν λόγωάδεια.
2.Η αρµόδια αρχή δεν αντιτίθεται στη διάθεση στην αγορά
του φαρµάκου, αν η επισήµανση ή το φύλλο οδηγιών είναισύµφωνα µε τις απαιτήσεις του παρόντος τίτλου ή µε τις πληρο-φορίες που αναφέρονται στη συνοπτική περιγραφή τωνχαρακτηριστικών του προϊόντος.
3.Κάθε σχέδιο τροποποίησης ενός στοιχείου σχετικού µε την
επισήµανση ή το φύλλο οδηγιών που καλύπτεται από τονπαρόντα τίτλο το οποίο δεν συνδέεται µε τη συνοπτική περι-γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος υποβάλλεται στιςαρµόδιες για την άδεια κυκλοφορίας αρχές. Αν οι αρµόδιεςαρχές δεν αποφανθούν κατά του σχεδίου αυτού σε ενενήντα
ηµέρες από την υποβολή τη αίτησης, ο αιτών µπορεί να
προχωρήσει στις εν λόγω τροποποιήσεις.
4.Το γεγονός ότι οι αρµόδιες αρχές δεν αντιτάχθηκαν στη
διάθεση του φαρµάκου στην αγορά κατ 'εφαρµογήν της
παραγράφου 2 ή σε τροποποίηση της επισήµανσης ή του φύλλου
οδηγιών κατ 'εφαρµογή της παραγράφου 3 δεν θίγει την, βάσει
του κοινού δικαίου, ευθύνη του παρασκευαστή και, κατάπερίπτωση, του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 62
Η εξωτερική συσκευασία και το φύλλο οδηγιών µπορούν να
περιλαµβάνουν σηµεία ή πικτογράµµατα µε σκοπό την
επεξήγηση ορισµένων από τις πληροφορίες που αναφέρονταιστα άρθρα 54 και 59 παράγραφος 1 καθώς και άλλες πληροφορίεςπου να συµβιβάζονται µε τη συνοπτική περιγραφή των χαρακτη-ριστικών του προϊόντος, χρήσιµες για τη διαφώτιση σε θέµαταυγείας, κανένα όµως στοιχείο δεν µπορεί να έχει διαφηµιστικό
χαρακτήρα.
Άρθρο 63
1.Οι ενδείξεις που προβλέπονται στα άρθρα 54, 59 και 62 για
την επισήµανση πρέπει να συντάσσονται στην επίσηµη γλώσσαή στις επίσηµες γλώσσες του κράτους µέλους στην αγορά του
οποίου κυκλοφορεί το φάρµακο.
Η διάταξη του πρώτου εδαφίου δεν εµποδίζει τη σύνταξη των
ενδείξεων αυτών σε περισσότερες γλώσσες, εφόσον σε όλες τιςχρησιµοποιούµενες γλώσσες αναγράφονται οι ίδιες ενδείξεις.
2.Το φύλλο οδηγιών πρέπει να συντάσσεται µε σαφείς και
κατανοητούς για τους χρήστες όρους, στην επίσηµη ή στις
επίσηµες γλώσσες του κράτους µέλους στην αγορά του οποίουκυκλοφορεί το φάρµακο, και να είναι ευανάγνωστες.
Η διάταξη του πρώτου εδαφίου δεν εµποδίζει τη σύνταξη των
οδηγιών σε περισσότερες γλώσσες, υπό την προϋπόθεση ότι σε
όλες τις χρησιµοποιούµενες γλώσσες αναφέρονται οι ίδιες
πληροφορίες.
3.Οι αρµόδιες αρχές µπορούν να απαλλάσσουν από την υποχ-
ρέωση της αναγραφής ορισµένων ενδείξεων στην επισήµανση ήστο φύλλο οδηγιών ειδικών φαρµάκων και από την υποχρέωση2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 35
▼B
της σύνταξης του φύλλου οδηγιών στην ή στις επίσηµες γλώσσες
του κράτους µέλους κυκλοφορίας στην αγορά, όταν το φάρµακοδεν πρόκειται να διατεθεί στον ασθενή µε σκοπό την αυτοθερα-
πεία.
Άρθρο 64
Σε περίπτωση µη τήρησης των διατάξεων του παρόντος τίτλου,
οι αρµόδιες αρχές των κρατών µελών µπορούν, κατόπιν οχλή-σεως του ενδιαφεροµένου η οποία δεν φέρει αποτέλεσµα, νααναστείλουν την άδεια κυκλοφορίας µέχρις ότου η επισήµανσηκαι το φύλλο οδηγιών του σχετικού φαρµάκου προσαρµοστούνπρος τις απαιτήσεις του παρόντος τίτλου.
Άρθρο 65
Σε περίπτωση ανάγκης, η Επιτροπή δηµοσιεύει κατευθυντήριες
γραµµές που αφορούν ιδίως:
—τη διατύπωση ορισµένων ειδικών προειδοποιήσεων για
ορισµένες κατηγορίες φαρµάκων,
—τις ιδιαίτερες ανάγκες πληροφόρησης σχετικά µε την αυτοθε-
ραπεία,
—το ευανάγνωστο των ενδείξεων της επισήµανσης και του
φύλλου οδηγιών,
—τις µεθόδους ταυτοποίησης και πιστοποίησης της
γνησιότητας των φαρµάκων,
—τον κατάλογο των εκδόχων τα οποία πρέπει να αναγράφονται
στην επιφάνεια επισήµανσης των φαρµάκων, καθώς και τον
τρόπο αναγραφής τους.
Αυτές οι κατευθυντήριες γραµµές εκδίδονται µε τη µορφή
οδηγίας σύµφωνα µε τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο121 παράγραφος 2.
Άρθρο 66
1.Η εξωτερική συσκευασία και ο περιέκτης φαρµάκων που
περιέχουν ραδιονουκλεΐδια επισηµαίνεται σύµφωνα µε τους
κανονισµούς του ∆ιεθνούς Οργανισµού Ατοµικής Ενέργειας για
την ασφαλή µεταφορά ραδιενεργών υλικών. Επιπλέον, η επισή-µανση πρέπει να ανταποκρίνεται στις διατάξεις τωνπαραγράφων 2 και 3.
2.Η επισήµανση της προστατευτικής συσκευασίας πρέπει να
περιλαµβάνει τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο 54.Επιπλέον, η επισήµανση στην προστατευτική συσκευασίαπρέπει να εξηγεί πλήρως τους κωδικούς που χρησιµοποιούνταιστο φιαλίδιο και πρέπει να αναφέρει, εφόσον είναι αναγκαίο,
για καθορισµένη ηµεροµηνία και ώρα, τα επίπεδα ραδιενέργειας
ανά δόση ή ανά φιαλίδια και τον αριθµό των καψουλών ή,προκειµένου για υγρά, τον αριθµό των χιλιοστόλιτρων που περιέ-χονται στο δοχείο.
3.Η φιάλη πρέπει να επισηµαίνεται µε τα ακόλουθα στοιχεία:
—την ονοµασία ή τον κωδικό του φαρµάκου, συµπεριλαµβανο-
µένης της ονοµασίας ή του χηµικού συµβόλου τουραδιονουκλεϊδίου,
—τον προσδιορισµό της παρτίδας και την ηµεροµηνία λήξεως,
—το διεθνές σύµβολο της ραδιενέργειας,
—το όνοµα του παρασκευαστή,
—τα επίπεδα ραδιενέργειας όπως καθορίζονται στην παράγραφο
2.
Άρθρο 67
Η αρµόδια για την έκδοση αδειών κυκλοφορίας αρχή εξασφα-
λίζει ότι στη συσκευασία των ραδιοφαρµάκων, των γεννητριώνραδιονουκλεϊδίων, των κιτ ραδιονουκλεϊδίων ή των προδρόµων2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 36
▼B
ραδιονουκλεϊδίων εσωκλείεται λεπτοµερές φύλλο οδηγιών
χρήσεως. Το κείµενο του εν λόγω φύλλου οδηγιών καθορίζεταισύµφωνα µε τις διατάξεις του άρθρου 59. Επιπλέον, το έντυπο
πρέπει να περιλαµβάνει τις τυχόν προφυλάξεις που πρέπει να
ληφθούν από τον χρήστη και τον ασθενή κατά τη διάρκεια τηςπαρασκευής και χορήγησης του φαρµάκου καθώς και τις ειδικέςπροφυλάξεις για την αποµάκρυνση της συσκευασίας και τουαχρησιµοποίητου περιεχοµένου της.
Άρθρο 68
Με την επιφύλαξη του άρθρου 69, τα οµοιοπαθητικά φάρµακα
πρέπει να επισηµαίνονται βάσει του παρόντος τίτλου και νααναγνωρίζονται µε τη µνεία του οµοιοπαθητικού χαρακτήρατους, µε ευδιάκριτους και ευανάγνωστους χαρακτήρες.
Άρθρο 69
1.Η ετικέτα και, ενδεχοµένως, το εσώκλειστο σηµείωµα των
φαρµάκων που αναφέρονται στο άρθρο 14 παράγραφος 1 περι-λαµβάνουν υποχρεωτικά και αποκλειστικά, εκτός από τηνεµφανέστατη ένδειξη «οµοιοπαθητικό φάρµακο »και τις
ακόλουθες ενδείξεις:
—την επιστηµονική ονοµασία της ή των πηγών, συνοδευόµενη
από το βαθµό αραίωσης, µε τα σύµβολα της χρησιµοποιού-
µενης φαρµακοποιίας σύµφωνα µε το άρθρο 1 σηµείο 5,
—το ονοµατεπώνυµο και τη διεύθυνση του δικαιούχου της κατα-
χώρησης και, ενδεχοµένως, του παρασκευαστή,
—τον τρόπο χορήγησης και, εφόσον απαιτείται, την οδό
χορήγησης,
—την ηµεροµηνία λήξεως, µε τρόπο σαφή (µήνας, έτος),
—τη φαρµακευτική µορφή,
—την περιεκτικότητα του υποδείγµατος πώλησης,
—τις ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση, εφόσον απαιτείται,
—ειδική προειδοποίηση, αν είναι απαραίτητη, για το φάρµακο
αυτό,
—τον αριθµό της παρτίδας παρασκευής,
—τον αριθµό καταχώρησης,
—τη φάση, «φάρµακο χωρίς εγκεκριµένες θεραπευτικές ενδεί-
ξεις»,
—προειδοποίηση για το χρήστη να συµβουλευθεί γιατρό εάν τα
συµπτώµατα επιµείνουν κατά τη διάρκεια χρήσεως τουφαρµάκου.
2.Κατά παρέκκλιση από την παράγραφο 1, τα κράτη µέλη
µπορούν να απαιτούν τη χρήση ορισµένων τρόπων επισήµανσηςπου να επιτρέπουν την ένδειξη:
—της τιµής του φαρµάκου,
—των όρων απόδοσης των δαπανών εκ µέρους των φορέων
κοινωνικής ασφάλισης.
ΤΙΤΛΟΣ VI
ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Άρθρο 70
1.Όταν οι αρµόδιες αρχές επιτρέπουν την κυκλοφορία ενός
φαρµάκου στην αγορά, το κατατάσσουν ρητά στα:
—φάρµακα για τα οποία απαιτείται ιατρική συνταγή,
—φάρµακα για τα οποία δεν απαιτείται ιατρική συνταγή.
Για το σκοπό αυτό, οι αρµόδιες αρχές εφαρµόζουν τα κριτήρια
που απαριθµούνται στο άρθρο 71 παράγραφος 1.
2.Οι αρµόδιες αρχές µπορούν να καθορίζουν υποκατηγορίες
για τα φάρµακα που µπορούν να χορηγούνται µόνον µε ιατρική2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 37
▼B
συνταγή. Στην περίπτωση αυτή, αναφέρονται στην ακόλουθη
κατάταξη:
α) φάρµακα που χορηγούνται µε ιατρική συνταγή, ανανεώσιµη ή
όχι·
β) φάρµακα που χορηγούνται µε ειδική ιατρική συνταγή ·
γ) φάρµακα που χορηγούνται µε περιορισµένη ιατρική συνταγή
και που προορίζονται να χρησιµοποιηθούν σε ειδικευµένοπεριβάλλον.
Άρθρο 71
1.Τα φάρµακα χορηγούνται µόνον βάσει ιατρικής συνταγής
εφόσον:
—ενδέχεται να θέσουν, αµέσως ή εµµέσως, την υγεία σε
κίνδυνο ακόµη και όταν γίνεται κανονική χρήση αυτών, εάνχρησιµοποιούνται χωρίς ιατρική παρακολούθηση,
ή
—γίνεται συχνά και σε πολύ µεγάλο βαθµό κανονική χρήση
αυτών µε αποτέλεσµα να τίθεται η υγεία αµέσως ή εµµέσωςσε κίνδυνο,
ή
—περιέχουν ουσίες ή παρασκευάσµατα µε βάση τις ουσίες
αυτές, των οποίων η δράση ή /και οι παρενέργειες είναι ανα-
γκαίο να µελετηθούν εκτενώς,
ή
—εκτός εξαιρέσεων, σύµφωνα µε την ιατρική συνταγή χορη-
γούνται δια της παρεντερικής οδού.
2.Όταν τα κράτη µέλη προβλέπουν την υποκατηγορία των
φαρµάκων που χορηγούνται µόνον βάσει ειδικής ιατρικής
συνταγής, λαµβάνουν υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία:
—το φάρµακο περιέχει, πέραν µιας επιτρεπτής δόσης, µια ουσία
που έχει χαρακτηριστεί ως ναρκωτικό ή ψυχοτρόπο κατά την
έννοια των διεθνών συµβάσεων (όπως η σύµβαση τωνΗνωµένων Εθνών του 1961 και του 1971),
ή
—το φάρµακο ενδέχεται, σε περίπτωση µη κανονικής χρήσης,
να αποτελεί σηµαντικό κίνδυνο φαρµακευτικών καταχρήσεων,να προκαλεί εξάρτηση ή να παρεκτραπεί η χρήση του γιαπαράνοµους σκοπούς,
ή
—το φάρµακο περιέχει ουσία η οποία, επειδή είναι νέα ή έχει
ορισµένες ιδιότητες, θα µπορούσε, για λόγους προφύλαξης,να θεωρηθεί ότι ανήκει στην οµάδα που αναφέρεται στηδεύτερη περίπτωση.
3.Όταν τα κράτη µέλη προβλέπουν την υποκατηγορία των
φαρµάκων που χορηγούνται µόνον βάσει περιορισµένης ιατρικής
συνταγής, λαµβάνουν υπόψη τα ακόλουθα στοιχεία:
—το φάρµακο, λόγω φαρµακευτικών του χαρακτηριστικών ή
λόγω του ότι είναι νέο φάρµακο ή για λόγους προστασίας
της δηµόσιας υγείας, χρησιµοποιείται αποκλειστικά γιααγωγή που µπορεί να γίνει µόνον σε νοσοκοµείο,
—το φάρµακο χρησιµοποιείται για τη θεραπεία ασθενειών των
οποίων η διάγνωση πρέπει να γίνεται σε νοσοκοµείο ή σειδρύµατα µε κατάλληλα διαγνωστικά µέσα, αλλά η χορήγησήτου και η παρακολούθηση των ασθενών µπορεί να γίνεται
εκτός νοσοκοµείου, ή
—το φάρµακο προορίζεται για περιπατητικούς ασθενείς αλλά η
χρήση του µπορεί να έχει πολύ σοβαρές παρενέργειες καισυνεπώς απαιτείται συνταγή χορηγούµενη εν ανάγκη απόειδικό, καθώς και ειδική παρακολούθηση κατά τη διάρκειατης αγωγής.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 38
▼B
4.Η αρµόδια αρχή µπορεί να επιτρέπει παρεκκλίσεις από την
εφαρµογή των παραγράφων 1, 2 και 3 όσον αφορά:
α) τη µέγιστη µοναδική ή ηµερήσια δόση, τη δοσολογία, τη
µορφή του φαρµάκου, ορισµένες µορφές συσκευασίας ή /και
β) άλλους όρους χρησιµοποίησης που έχει καθορίσει.
5.Μια αρµόδια αρχή, ακόµη και αν δεν κατατάξει ένα
φάρµακο σε µια από τις υποκατηγορίες που αναφέρονται στοάρθρο 70 παράγραφος 2, πρέπει να λαµβάνει υπόψη τα κριτήρια
που αναφέρονται στις παραγράφους 2 και 3 του παρόντος άρθρου
για να καθορίζει εάν ένα φάρµακο πρέπει να κατατάσσεται στηνκατηγορία των φαρµάκων που χορηγούνται µόνο µε ιατρικήσυνταγή.
Άρθρο 72
Τα φάρµακα που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή είναι
εκείνα που δεν έχουν τα χαρακτηριστικά που αναφέρονται στοάρθρο 71.
Άρθρο 73
Οι αρµόδιες αρχές καταρτίζουν τον κατάλογο των φαρµάκων των
οποίων η χορήγηση, στο έδαφός τους, γίνεται υποχρεωτικά µειατρική συνταγή προσδιορίζοντας, εάν αυτό είναι αναγκαίο, τηνκατηγορία στην οποία κατατάσσονται. Ο κατάλογος αυτός ενηµε-ρώνεται κάθε χρόνο.
Άρθρο 74
Κατά την, ανά πενταετία, ανανέωση της αδείας κυκλοφορίας, ή
όταν νέα στοιχεία περιέλθουν εις γνώση των αρµοδίων αρχών,οι αρχές αυτές επανεξετάζουν και, κατά περίπτωση, τροποποιούν
την κατάταξη ενός φαρµάκου, εφαρµόζοντας τα κριτήρια που
αναφέρονται στο άρθρο 71.
Άρθρο 75
Τα κράτη µέλη κοινοποιούν κάθε χρόνο στην Επιτροπή και στα
άλλα κράτη µέλη τις τροποποιήσεις που επιφέρουν στον
κατάλογο που αναφέρεται στο άρθρο 73.
ΤΙΤΛΟΣ VII
ΧΟΝ∆ΡΙΚΗ ΠΩΛΗΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Άρθρο 76
Με την επιφύλαξη του άρθρου 6, τα κράτη µέλη λαµβάνουν κάθε
πρόσφορο µέτρο ώστε να διανέµονται στο έδαφός τους µόνο ταφάρµακα για τα οποία έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας,σύµφωνα µε το κοινοτικό δίκαιο.
Άρθρο 77
1.Τα κράτη µέλη λαµβάνουν κάθε πρόσφορο µέτρο ώστε η
χονδρική πώληση φαρµάκων να εξαρτάται από την κατοχήαδείας για την άσκηση της δραστηριότητας του χονδρεµπόρουφαρµάκων. Στην άδεια ορίζεται ο τόπος για τον οποίο ισχύει.
2.Όταν τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτηµένα
να διαθέτουν φάρµακα στο κοινό µπορούν επίσης, δυνάµει τηςεθνικής νοµοθεσίας, να ασκούν και δραστηριότητα χονδρεµ-πόρου, τότε οφείλουν να έχουν την άδεια που αναφέρεται στηνπαράγραφο 1.
3.Η κατοχή της άδειας παρασκευής συνεπάγεται το δικαίωµα
της χονδρικής πώλησης των φαρµάκων που αφορά η συγκεκρι-µένη άδεια. Η κατοχή αδείας για την άσκηση τηςδραστηριότητας του χονδρεµπόρου φαρµάκων δεν απαλλάσσειαπό την υποχρέωση κατοχής αδείας παρασκευής ούτε από την2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 39
▼B
υποχρέωση τήρησης των όρων που καθορίζονται για το σκοπό
αυτό, ακόµη και όταν η δραστηριότητα της παρασκευής ήεισαγωγής ασκείται ως δευτερεύουσα.
4.Κατόπιν σχετικής αιτήσεως της Επιτροπής ή οποιουδήποτε
κράτους µέλους, τα κράτη µέλη παρέχουν κάθε χρήσιµη πληρο-φορία σχετικά µε τις ατοµικές άδειες που έχουν χορηγήσειδυνάµει της παραγράφου 1.
5.Ο έλεγχος των προσώπων που επιτρέπεται να ασκούν τη
δραστηριότητα του χονδρεµπόρου φαρµάκων και η επιθεώρηση
των χώρων που διαθέτουν, πραγµατοποιούνται υπό την ευθύνητου κράτους µέλους που έχει χορηγήσει την άδεια.
6.Το κράτος µέλος που έχει χορηγήσει την άδεια η οποία
αναφέρεται στην παράγραφο 1 αναστέλλει ή ανακαλεί την άδεια
αυτή, εάν παύσουν να πληρούνται οι όροι της άδειας. Ενηµε-
ρώνει αµέσως τα άλλα κράτη µέλη και την Επιτροπή.
7.Αν ένα κράτος µέλος κρίνει ότι, όσον αφορά τον κάτοχο
αδείας που έχει χορηγηθεί από άλλο κράτος µέλος, δυνάµει τηςπαραγράφου 1, οι όροι της άδειας δεν πληρούνται ή δεν
πληρούνται πλέον, ενηµερώνει αµέσως την Επιτροπή και το
άλλο ενδιαφερόµενο κράτος µέλος. Το εν λόγω κράτος µέλοςλαµβάνει κάθε αναγκαίο µέτρο και κοινοποιεί στην Επιτροπήκαι στο πρώτο κράτος µέλος τις αποφάσεις που έλαβε και τηναιτιολογία τους.
Άρθρο 78
Τα κράτη µέλη φροντίζουν ώστε η διάρκεια της διαδικασίας
εξέτασης της αίτησης για τη χορήγηση της άδειας χονδρικήςπώλησης να µην υπερβαίνει τις ενενήντα ηµέρες από τηνηµεροµηνία παραλαβής της αίτησης από τη αρµόδια αρχή τουενδιαφερόµενου κράτους µέλους.
Εάν χρειαστεί, η αρµόδια αρχή µπορεί να ζητά από τον αιτούντα
κάθε αναγκαία πληροφορία σχετικά µε τους όρους της αδείας.
Όταν η αρµόδια αρχή κάνει χρήση της εν λόγω δυνατότητας, ηπροβλεπόµενη στο πρώτο εδάφιο προθεσµία αναστέλλεταιµέχρις ότου παρασχεθούν τα απαιτούµενα συµπληρωµατικά στοι-χεία.
Άρθρο 79
Για να λάβει την άδεια χονδρικής πώλησης, ο αιτών πρέπει να
πληροί τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να διαθέτει κατάλληλους και επαρκείς χώρους, εγκαταστάσεις
και εξοπλισµό, ώστε να διασφαλίζεται η καλή συντήρηση καιη καλή διανοµή των φαρµάκων ·
β) να διαθέτει προσωπικό και µάλιστα ένα διορισµένο υπεύθυνο,
µε την ειδίκευση που προβλέπεται από τη νοµοθεσία τουενδιαφεροµένου κράτους µέλους ·
γ) να αναλαµβάνει τη δέσµευση να τηρεί τις υποχρεώσεις που
έχει δυνάµει του άρθρου 80.
Άρθρο 80
Ο κάτοχος της άδειας χονδρικής πώλησης πρέπει να πληροί
τουλάχιστον τις ακόλουθες απαιτήσεις:
α) να θέτει, ανά πάσα στιγµή, τους χώρους, τις εγκαταστάσεις
και τον εξοπλισµό που αναφέρονται στο άρθρο 79 στοιχείοα) στη διάθεση των υπαλλήλων που είναι επιφορτισµένοι µετην επιθεώρησή τους ·
β) να προµηθεύεται φάρµακα µόνον από πρόσωπα που, είτε
κατέχουν αυτά τα ίδια άδεια χονδρικής πώλησης, είτεαπαλλάσσονται από την υποχρέωση κατοχής της άδειαςαυτής δυνάµει του άρθρου 77 παράγραφος 3 ·2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 40
▼B
γ) να εφοδιάζει µε φάρµακα µόνον πρόσωπα που, είτε έχουν
αυτά τα ίδια άδεια χονδρικής πώλησης, είτε έχουν άδεια ήείναι εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουν φάρµακα στο κοινό,
στο συγκεκριµένο κράτος µέλος ·
δ) να διαθέτει σχέδιο επείγουσας ανάγκης που να διασφαλίζει
την αποτελεσµατική εφαρµογή κάθε µέτρου απόσυρσης
φαρµάκων από την αγορά, το οποίο διατάσσουν οι αρµόδιεςαρχές ή αποφασίζεται σε συνεργασία µε τον παρασκευαστήτου φαρµάκου ή τον κάτοχο άδειας κυκλοφορίας του ενλόγω φαρµάκου ·
ε) να διατηρεί στοιχεία τεκµηρίωσης, είτε υπό µορφή τιµολο-
γίων αγοράς /πώλησης είτε υπό µορφή µηχανογραφηµένων
στοιχείων είτε υπό οποιαδήποτε άλλη µορφή, που να περι-λαµβάνουν, για κάθε συναλλαγή εισερχοµένων και
εξερχοµένων, τα ακόλουθα τουλάχιστον στοιχεία:
—ηµεροµηνία,
—ονοµασία του φαρµάκου,
—παραληφθείσα ή παραδοθείσα ποσότητα,
—όνοµα και διεύθυνση του προµηθευτή ή του παραλήπτη,
κατά περίπτωση ·
στ) τα στοιχεία τεκµηρίωσης που αναφέρονται στο στοιχείο ε)
να είναι, επί πενταετία, στη διάθεση των αρµόδιων αρχών
για λόγους επιθεώρησης ·
ζ) να συµµορφώνεται προς τις αρχές και τις κατευθυντήριες
γραµµές της ορθής πρακτικής διανοµής φαρµάκων που
προβλέπονται στο άρθρο 84.
Άρθρο 81
Όσον αφορά την προµήθεια φαρµάκων σε φαρµακοποιούς και
πρόσωπα που έχουν άδεια ή είναι εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουν
φάρµακα στο κοινό, τα κράτη µέλη δεν επιτρέπεται να
επιβάλλουν στον κάτοχο της άδειας χονδρικής πώλησης, η οποίαέχει χορηγηθεί από άλλο κράτος µέλος, καµία υποχρέωσηαυστηρότερη από εκείνες που επιβάλλουν στα πρόσωπα σταοποία τα κράτη αυτά έχουν χορηγήσει άδεια άσκησης ισοδύ-
ναµης δραστηριότητας.
Θα πρέπει επίσης οι υποχρεώσεις αυτές να αιτιολογούνται,
σύµφωνα µε τη συνθήκη, για λόγους προστασίας της δηµοσίαςυγείας και να είναι ανάλογες προς το στόχο στον οποίοαποβλέπει η προστασία αυτή.
Άρθρο 82
Για κάθε παράδοση φαρµάκων σε πρόσωπο που έχει άδεια ή
είναι εξουσιοδοτηµένο να διαθέτει φάρµακα στο κοινό, στο αντί-στοιχο κράτος µέλος, ο χονδρέµπορος κάτοχος άδειας πρέπει ναεπισυνάπτει κάθε έγγραφο που καθιστά γνωστά:
—την ηµεροµηνία,
—την ονοµασία και τη φαρµακευτική µορφή του φαρµάκου,
—την παραδοθείσα ποσότητα,
—το όνοµα και τη διεύθυνση του προµηθευτή και του παρα-
λήπτη.
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα για να εξασ-
φαλίσουν ότι τα πρόσωπα που έχουν άδεια ή εξουσιοδότησηδιάθεσης φαρµάκων στο κοινό είναι σε θέση να χορηγήσουν τιςπληροφορίες που θα επιτρέπουν να ακολουθείται η πορεία τηςδιανοµής κάθε φαρµάκου.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 41
▼B
Άρθρο 83
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου δεν θίγουν τις αυστηρότερες
απαιτήσεις τις οποίες επιβάλλουν τα κράτη µέλη για τηχονδρική πώληση:
—ναρκωτικών ή ψυχοτρόπων ουσιών στο έδαφός τους,
—φαρµάκων που είναι παράγωγα αίµατος,
—ανοσολογικών φαρµάκων,
—ραδιοφαρµακευτικών προϊόντων.
Άρθρο 84
Η Επιτροπή δηµοσιεύει κατευθυντήριες γραµµές σχετικά µε τις
ορθές πρακτικές διανοµής. Προς το σκοπό αυτό, η Επιτροπήσυµβουλεύεται την επιτροπή φαρµακευτικών ιδιοσκευασµάτων
και τη φαρµακευτική επιτροπή που συστήθηκε από την απόφαση
75/320/ΕΟΚ του Συµβουλίου (
1).
Άρθρο 85
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρµόζονται στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα πλην αυτών του άρθρου 14 παράγραφος 1.
ΤΙΤΛΟΣ VIII
∆ΙΑΦΗΜΙΣΗ
Άρθρο 86
1.Για τους σκοπούς του παρόντος τίτλου, ως «διαφήµιση των
φαρµάκων »νοείται οποιαδήποτε µορφή παροχής πληροφοριών
για προσέλκυση πελατείας, πρόβλεψης ή προτροπής πουαποσκοπεί στην προώθηση της χορήγησης συνταγών, τηςπροµήθειας, της πώλησης ή της κατανάλωσης φαρµάκων περι-λαµβάνει ιδίως:
—τη διαφήµιση των φαρµάκων που απευθύνεται στο κοινό,
—τη διαφήµιση των φαρµάκων που απευθύνεται στα άτοµα που
είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές ήνα προµηθεύουν τα φάρµακα,
—την επίσκεψη ιατρικών επισκεπτών σε άτοµα που είναι εξου-
σιοδοτηµένα να χορηγούν ιατρικές συνταγές ή ναπροµηθεύουν φάρµακα,
—την προµήθεια δειγµάτων,
—την προτροπή για την διάθεση φαρµάκων ή τη χορήγηση των
σχετικών ιατρικών συνταγών µέσω της παροχής, της
προσφοράς ή της υπόσχεσης πλεονεκτηµάτων, χρηµατικών ή
εις είδος, εκτός αν η πραγµατική αξία τους είναι ελάχιστη,
—τη χορηγία συναντήσεων εµπορικής προώθησης στις οποίες
παρίστανται άτοµα εξουσιοδοτηµένα να διαθέτουν φάρµακα ή
να χορηγούν τις σχετικές συνταγές,
—τη χορηγία επιστηµονικών συνεδρίων στα οποία συµµετέχουν
πρόσωπα τα οποία είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν
συνταγές ή να προµηθεύουν φάρµακα, ιδίως δε η κάλυψη των
εξόδων ταξιδιού και διαµονής των µετεχόντων.
2.∆εν καλύπτονται από τον παρόντα τίτλο:
—η επισήµανση και τα φύλλα οδηγιών που υπόκεινται στις
διατάξεις του τίτλου V,
—η αλληλογραφία, συνοδευόµενη, ενδεχοµένως, από κάθε άλλο
µη διαφηµιστικό έγγραφο, που απαιτείται για να απαντηθούν
συγκεκριµένες ερωτήσεις σχετικά µε κάποιο συγκεκριµένο
φάρµακο,
—οι συγκεκριµένες πληροφορίες και τα σχετικά έγγραφα που
αφορούν, για παράδειγµα, τις αλλαγές συσκευασίας, τις προει-2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 42
(1)ΕΕL 187της 9.6.1975, σ. 23 .
▼B
δοποιήσεις σχετικά µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες στο
πλαίσιο της φαρµακοεπαγρύπνησης, καθώς και τους καταλό-γους πώλησης και τους καταλόγους τιµών, εφόσον δεν
περιέχουν καµία πληροφορία σχετικά µε το φάρµακο,
—οι πληροφορίες σχετικά µε την ανθρώπινη υγεία ή τις ανθρώ-
πινες ασθένειες, εφόσον δεν γίνεται ούτε καν έµµεσηαναφορά σε κάποιο φάρµακο.
Άρθρο 87
1.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν κάθε διαφήµιση φαρµάκου για
το οποίο δεν έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας σύµφωνα µε τοκοινοτικό δίκαιο.
2.Όλα τα στοιχεία της διαφήµισης ενός φαρµάκου πρέπει να
ανταποκρίνονται στις πληροφορίες που περιλαµβάνονται στησυνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος.
3.Η διαφήµιση ενός φαρµάκου:
—πρέπει να προάγει την ορθολογική χρήση του φαρµάκου,
παρουσιάζοντάς το µε τρόπο αντικειµενικό και χωρίς να
υπερβάλλονται οι ιδιότητές του,
—δεν µπορεί να είναι παραπλανητική.
Άρθρο 88
1.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν την απευθυνόµενη στο κοινό
διαφήµιση:
—φαρµάκων που µπορούν να χορηγηθούν µόνο µε ιατρική
συνταγή σύµφωνα µε τον τίτλο VI,
—φαρµάκων που περιέχουν ψυχοτρόπες ή ναρκωτικές ουσίες,
κατά την έννοια των διεθνών συµβάσεων, όπως η σύµβαση
των Ηνωµένων Εθνών του 1961 και του 1971,
—φαρµάκων που δεν µπορούν να αποτελέσουν αντικείµενο
διαφήµισης προς το κοινό σύµφωνα µε την παράγραφο 2δεύτερο εδάφιο.
2.Μπορούν να αποτελέσουν αντικείµενο διαφήµισης που
απευθύνεται στο κοινό τα φάρµακα που, λόγω της σύνθεσης καιτου σκοπού τους, έχουν προβλεφθεί και σχεδιαστεί για να χρησι-µοποιηθούν χωρίς την παρέµβαση ιατρού για τη διάγνωση, τηναναγραφή σε συνταγή ή την επίβλεψη της θεραπείας, στηνανάγκη µε τη βοήθεια του φαρµακοποιού.
Τα κράτη µέλη απαγορεύουν την αναφορά, στη διαφήµιση που
απευθύνεται στο κοινό, θεραπευτικών ενδείξεων όπως για:
—τη φυµατίωση,
—τις σεξουαλικά µεταδιδόµενες νόσους,
—τις άλλες σοβαρές λοιµώδεις νόσους,
—τον καρκίνο και άλλες ογκοµατώδεις νόσους,
—τη χρόνια αϋπνία,
—το διαβήτη και άλλες νόσους του µεταβολισµού.
3.Τα κράτη µέλη µπορούν να απαγορεύουν στο έδαφός τους
την απευθυνόµενη στο κοινό διαφήµιση φαρµάκων που καλύ-
πτονται από τα ασφαλιστικά ταµεία.
4.Η απαγόρευση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 δεν εφαρ-
µόζεται στις εκστρατείες εµβολιασµού που είναι εγκεκριµένες
από τις αρµόδιες αρχές των κρατών µελών.
5.Η απαγόρευση που αναφέρεται στην παράγραφο 1 εφαρµό-
ζεται υπό την επιφύλαξη του άρθρου 14 της οδηγίας 89 /552/ΕΟΚ.
6.Τα κράτη µέλη απαγορεύουν την άµεση διάθεση φαρµάκων
στο κοινό για λόγους προώθησής τους από τις βιοµηχανίες. Σεεξαιρετικές περιπτώσεις τα κράτη µέλη µπορούν να επιτρέψουντην άµεση διάθεση φαρµάκων στο κοινό για λόγους άλλους απότην προώθησή τους από τις βιοµηχανίες.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 43
▼B
Άρθρο 89
1.Υπό την επιφύλαξη του άρθρου 88, κάθε διαφήµιση
φαρµάκου η οποία απευθύνεται στο κοινό πρέπει:
α) να είναι σχεδιασµένη κατά τρόπον ώστε να είναι προφανής ο
διαφηµιστικός χαρακτήρας του µηνύµατος και το προϊόν να
αναγνωρίζεται σαφώς ως φάρµακο ·
β) να περιλαµβάνει τουλάχιστον:
—την ονοµασία του φαρµάκου και την κοινή ονοµασία όταν
το φάρµακο δεν περιλαµβάνει παρά µία µόνο δραστική
ουσία,
—τις πληροφορίες τις απαραίτητες για την καλή χρήση του
φαρµάκου,
—ρητή και ευανάγνωστη προτροπή να διαβαστούν προσε-
κτικά οι οδηγίες που αναγράφονται στο εσώκλειστο
φυλλάδιο ή στην εξωτερική συσκευασία, ανάλογα µε τηνπερίπτωση.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να προβλέπουν ότι η διαφήµιση
ενός φαρµάκου προς το κοινό µπορεί, κατά παρέκκλιση τηςπαραγράφου 1, να περιλαµβάνει µόνον την ονοµασία τουφαρµάκου, όταν αποκλειστικός σκοπός της διαφήµισης είναι η
υπενθύµιση της ονοµασίας αυτής.
Άρθρο 90
Η διαφήµιση φαρµάκου η οποία απευθύνεται στο κοινό δεν
µπορεί να περιλαµβάνει οποιοδήποτε στοιχείο το οποίο:
α) εµφανίζει ως περιττή την επίσκεψη σε ιατρό ή τη χειρουρ-
γική επέµβαση, ιδίως παρέχοντας διάγνωση ή συνιστώνταςθεραπεία δι 'αλληλογραφίας ·
β) υπαινίσσεται ότι η επίδραση του φαρµάκου είναι εξασφαλι-
σµένα ισοδύναµη προς ή ανώτερη από άλλη θεραπευτική
αγωγή ή φάρµακο, χωρίς παρενέργειες ·
γ) υπαινίσσεται ότι η υγεία του ατόµου µπορεί να βελτιωθεί µε
τη χρήση του φαρµάκου ·
δ) υπαινίσσεται ότι η υγεία του ατόµου µπορεί να υποστεί
βλάβη αν δεν χρησιµοποιήσει το φάρµακο ·η απαγόρευση
αυτή δεν αφορά τις εκστρατείες εµβολιασµού που αναφέ-ρονται στο άρθρο 88 παράγραφος 4 ·
ε) απευθύνεται κατ 'αποκλειστικότητα ή κατά κύριο λόγο στα
παιδιά·
στ) αναφέρεται σε σύσταση επιστηµόνων, ατόµων ασχολούµενων
επαγγελµατικά µε την υγεία ή άλλων διασήµων ατόµων που,αν και δεν είναι ούτε επιστήµονες ούτε επαγγελµατικά ασχο-λούµενοι µε την υγεία, µπορούν, λόγω φήµης, να
προωθήσουν την κατανάλωση φαρµάκων ·
ζ) εξοµοιώνει το φάρµακο µε είδος διατροφής, µε καλλυντικό ή
άλλο καταναλωτικό προϊόν ·
η) υπαινίσσεται ότι η ασφάλεια ή η αποτελεσµατικότητα του
φαρµάκου οφείλεται στο γεγονός, ότι πρόκειται για ουσίαφυσική·
θ) θα µπορούσε, περιγράφοντας ή αναπαριστώντας λεπτοµερώς
τα συµπτώµατα µιας ασθενείας, να προκαλέσει λανθασµένη
αυτοδιάγνωση ·
ι) αναφέρεται, µε υπερβολικά ανησυχητικό ή παραπλανητικό
τρόπο, σε διαβεβαιώσεις σχετικές µε την επίτευξη ίασης ·
ια) χρησιµοποιεί, µε υπερβολικά ανησυχητικό ή παραπλανητικό
τρόπο, οπτικές αναπαραστάσεις των αλλοιώσεων του ανθρώ-πινου σώµατος που οφείλονται σε ασθένειες ή τρώσεις, ή τηδράση του φαρµάκου στο ανθρώπινο σώµα ή σε µέρη του ·
ιβ) αναφέρει ότι το φάρµακο έλαβε άδεια κυκλοφορίας.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 44
▼B
Άρθρο 91
1.Κάθε διαφήµιση φαρµάκου η οποία απευθύνεται σε
πρόσωπα εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικές συνταγές
ή να προµηθεύουν το φάρµακο, πρέπει να περιλαµβάνει:
—τις ουσιώδεις πληροφορίες που αντιστοιχούν στη συνοπτική
περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος,
—την κατάταξη φαρµάκου όσον αφορά τις προϋποθέσεις
χορήγησης.
Επιπλέον, τα κράτη µέλη µπορούν να ορίζουν ότι η διαφήµιση
αυτή πρέπει να αναφέρει την τιµή πώλησης ή ενδεικτικό τιµο-λόγιο των διαφόρων µορφών παρουσίασης καθώς και τιςπροϋποθέσεις επιστροφής του κόστους από τους οργανισµούςκοινωνικών ασφαλίσεων.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να προβλέπουν ότι η διαφήµιση
φαρµάκου σε πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν
τις σχετικές συνταγές ή να προµηθεύουν το φάρµακο µπορεί,κατά παρέκκλιση της παραγράφου 1, να περιλαµβάνει µόνο τηνονοµασία του φαρµάκου, όταν έχει ως αποκλειστικό σκοπό τηνυπενθύµιση της εν λόγω ονοµασίας.
Άρθρο 92
1.Κάθε ενηµερωτικό έντυπο σχετικό µε φάρµακο το οποίο
αποστέλλεται ή επιδίδεται, στα πλαίσια της προώθησης των
πωλήσεών του, σε πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορη-γούν τις σχετικές συνταγές ή να προµηθεύουν το φάρµακο,πρέπει να περιλαµβάνει τουλάχιστον τις πληροφορίες πουαναφέρονται στο άρθρο 91 παράγραφος 1 και να διευκρινίζει
την ηµεροµηνία σύνταξης ή τελευταίας αναθεώρησής του.
2.Όλες οι πληροφορίες που περιέχονται στο ενηµερωτικό
έντυπο που αναφέρεται στην παράγραφο 1 πρέπει να είναι ακρι-βείς, προσαρµοσµένες στα τελευταία δεδοµένα, επαληθεύσιµεςκαι επαρκείς ώστε να επιτρέπουν στον παραλήπτη να διαµορ-φώσει προσωπική αντίληψη για τη θεραπευτική αξία του
φαρµάκου.
3.Οι αναφορές, οι πίνακες και οι άλλες εικονογραφήσεις οι
οποίες προέρχονται από ιατρικά περιοδικά ή από επιστηµονικάσυγγράµµατα και οι οποίες χρησιµοποιούνται στο ενηµερωτικόέντυπο που αναφέρεται στην παράγραφο 1, πρέπει να αναπαρά-γονται πιστά και η πηγή τους να διευκρινίζεται επακριβώς.
Άρθρο 93
1.Οι ιατρικοί επισκέπτες πρέπει να είναι επαρκώς εκπαιδευ-
µένοι από την εταιρεία που τους απασχολεί και να έχουν
ικανοποιητικές επιστηµονικές γνώσεις ώστε να παρέχουν ακρι-βείς και, κατά το δυνατόν, πλήρεις πληροφορίες σχετικά µε ταφάρµακα που παρουσιάζουν.
2.Κατά τη διάρκεια κάθε επίσκεψης, οι ιατρικοί επισκέπτες
οφείλουν να επιδίδουν στο επισκεπτόµενο πρόσωπο ή να έχουν
στη διάθεσή του, για κάθε φάρµακο που παρουσιάζουν, τη συνο-πτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντοςσυµπληρωµένη, αν η νοµοθεσία του κράτους µέλους τοεπιτρέπει, από τις αναφερόµενες στο άρθρο 91 παράγραφος 1πληροφορίες για την τιµή και τους όρους απόδοσης των εξόδων.
3.Οι ιατρικοί επισκέπτες οφείλουν να αναφέρουν στην
επιστηµονική υπηρεσία η οποία αναφέρεται στο άρθρο 98παράγραφος 1 όλες τις πληροφορίες που αφορούν τη χρήση τωνφαρµάκων τα οποία διαφηµίζουν, ιδιαίτερα όσον αφορά τιςανεπιθύµητες ενέργειες που τους γνωστοποιούνται από ταπρόσωπα που έχουν επισκεφθεί.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 45
▼B
Άρθρο 94
1.Στα πλαίσια της προώθησης των πωλήσεων φαρµάκων σε
πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις σχετικέςσυνταγές ή να προµηθεύουν τα φάρµακα, απαγορεύεται ηπαροχή, προσφορά ή υπόσχεση στα εν λόγω πρόσωπα δώρου,χρηµατικού ωφελήµατος ή ωφελήµατος εις είδος εκτός από τα
είδη αµελητέας αξίας που έχουν σχέση µε το επάγγελµα του
ιατρού ή φαρµακοποιού.
2.Η φιλοξενία, στα πλαίσια εκδηλώσεων για την προώθηση
των πωλήσεων, πρέπει πάντα να είναι εύλογη και δευτερεύουσας
σηµασίας σε σχέση µε τον κύριο στόχο της συνάντησης δενπρέπει επίσης να παρέχεται και σε άλλους, εκτός από τους επαγ-γελµατικά ασχολούµενους µε την υγεία.
3.Τα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να χορηγούν τις
σχετικές συνταγές ή να προµηθεύουν τα φάρµακα δεν µπορούννα ζητούν ή να δέχονται οποιοδήποτε από τα οφέλη που απαγο-ρεύονται δυνάµει της παραγράφου 1 ή είναι αντίθετα προς τιςδιατάξεις της παραγράφου 2.
4.Τα εµπορικά µέτρα ή πρακτικές των κρατών µελών σε
θέµατα τιµής, περιθωρίων κέρδους και εκπτώσεων δεν θίγονταιαπό τις παραγράφους 1, 2 και 3.
Άρθρο 95
Οι διατάξεις του άρθρου 94 παράγραφος 1 δεν εµποδίζουν την
άµεση ή έµµεση προσφορά φιλοξενίας κατά τη διάρκεια
αποκλειστικά επαγγελµατικών ή επιστηµονικών εκδηλώσεων ηφιλοξενία αυτή πρέπει πάντοτε να είναι εύλογη και δευτε-ρεύουσας σηµασίας σε σχέση µε τον κύριο επιστηµονικό στόχοτης εκδήλωσης δεν πρέπει δε να επεκτείνεται σε άλλα πρόσωπαεκτός εκείνων που ασχολούνται επαγγελµατικά µε την υγεία.
Άρθρο 96
1.Κατ'εξαίρεση, είναι δυνατόν να χορηγούνται δωρεάν
δείγµατα µόνον στα πρόσωπα που είναι εξουσιοδοτηµένα να
προµηθεύουν φάρµακα ή να χορηγούν τις σχετικές συνταγές υπότις ακόλουθες προϋποθέσεις:
α) ότι πρόκειται για µικρό αριθµό δειγµάτων ετησίως που
πρέπει να περιορίζεται ανά φάρµακο και ανά άτοµο εξουσιο-δοτηµένο να χορηγεί συνταγή ·
β) κάθε προσφορά δειγµάτων, πρέπει να ανταποκρίνεται σε
γραπτή αίτηση του τη συνταγή, µε ηµεροµηνία καιυπογραφή ·
γ) ο προµηθευτής δειγµάτων διαθέτει επαρκές σύστηµα ελέγχου
και ευθύνης ·
δ) τα δείγµατα πρέπει να είναι πανοµοιότυπα προς τη µικρό-
τερη εµπορική συσκευασία ·
ε) τα δείγµατα πρέπει να φέρουν την ένδειξη «δωρεάν ιατρικό
δείγµα —απαγορεύεται η πώληση »,ή άλλη ανάλογη
ένδειξη ·
στ) τα δείγµατα πρέπει να συνοδεύονται από αντίγραφο της
συνοπτικής περιγραφής των χαρακτηριστικών του προϊόντος ·
ζ) δεν παρέχεται κανένα δείγµα φαρµάκων που περιέχουν ψυχο-
τρόπες ουσίες ή ναρκωτικά, κατά την έννοια των διεθνώνσυµβάσεων, όπως η σύµβαση των Ηνωµένων Εθνών του
1961 και του 1971.
2.Τα κράτη µέλη µπορούν να περιορίζουν περαιτέρω τη
διανοµή δειγµάτων ορισµένων φαρµάκων.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 46
▼B
Άρθρο 97
1.Τα κράτη µέλη µεριµνούν για την ύπαρξη κατάλληλων και
αποτελεσµατικών µέσων ελέγχου της διαφήµισης φαρµάκων. Τα
µέσα αυτά, που µπορούν να βασίζονται σε ένα σύστηµα προηγού-
µενου ελέγχου, πρέπει οπωσδήποτε να περιλαµβάνουν διατάξειςσύµφωνα µε τις οποίες τα πρόσωπα ή οι οργανώσεις που έχουνσύµφωνα µε την εθνική νοµοθεσία, έννοµο συµφέρον για τηναπαγόρευση διαφήµισης ασυµβίβαστης µε τον παρόντα τίτλο, να
µπορούν να προσφύγουν στα δικαστήρια κατά της εν λόγω διαφη-
µίσεως ή να προσβάλουν τη διαφήµιση αυτή ενώπιον διοικητικούοργάνου αρµόδιου είτε να αποφανθεί για τις καταγγελίες αυτέςείτε να κινήσει τις κατάλληλες δικαστικές διαδικασίες.
2.Στα πλαίσια των νοµικών διατάξεων που αναφέρονται στην
παράγραφο 1, τα κράτη µέλη µεταβιβάζουν στα δικαστήρια ή
στα διοικητικά όργανα αρµοδιότητες που τα καθιστούν αρµόδια,
σε περίπτωση που θεωρούν ότι τα µέτρα αυτά είναι αναγκαίαλόγω των διακυβευόµενων συµφερόντων, και ιδίως του γενικούσυµφέροντος:
—να διατάσσουν την παύση µιας παραπλανητικής διαφήµισης ή
να κινούν τις δέουσες διαδικασίες ώστε να διατάσσεται ηπαύση της διαφήµισης αυτής
ή
—να απαγορεύουν τη διαφήµιση αυτή ή να κινούν τις
κατάλληλες διαδικασίες για να διαταχθεί η απαγόρευση τηςπαραπλανητικής διαφήµισης, εάν επίκειται η δηµοσίευσήτης αλλά δεν έχει ακόµη περιέλθει εις γνώσιν του κοινού,
έστω και αν δεν αποδεικνύεται πραγµατική απώλεια ή ζηµία, ή
πρόθεση ή αµέλεια εκ µέρους του διαφηµιζόµενου.
3.Εξάλλου, τα κράτη µέλη ορίζουν ότι τα µέτρα που προβλέ-
πονται στην παράγραφο 2 µπορούν να λαµβάνονται στο πλαίσιοµιας συνοπτικής διαδικασίας µε προσωρινά αποτελέσµατα ή µεοριστικά αποτελέσµατα.
Εναπόκειται σε κάθε κράτος µέλος να ορίζει ποια από τις δύο
εναλλακτικές λύσεις που προβλέπονται στο πρώτο εδάφιο θαεπιλεγεί.
4.Τα κράτη µέλη µπορούν να µεταβιβάζουν στα δικαστήρια ή
τα διοικητικά όργανα αρµοδιότητες που τα καθιστούν αρµόδια,για να εξαλειφθούν τα µακροχρόνια αποτελέσµατα µιας παρα-
πλανητικής διαφήµισης της οποίας η παύση διατάχθηκε µε
οριστική απόφαση:
—να απαιτούν την πλήρη ή µερική δηµοσίευση της απόφασης
αυτής, µε τη µορφή που κρίνουν κατάλληλη,
—να απαιτούν, επιπλέον, τη δηµοσίευση µιας διορθωτικής
ανακοίνωσης.
5.Οι παράγραφοι 1 έως 4 δεν αποκλείουν τον εκούσιο έλεγχο
της διαφήµισης φαρµάκων από οργανισµούς αυτοελέγχου και τηνπροσφυγή σε τέτοιους οργανισµούς, εφόσον υπάρχουν διαδικα-σίες ενώπιον των οργανισµών αυτών πέραν των δικαστικών ή
διοικητικών διαδικασιών που αναφέρονται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 98
1.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας φαρµάκου δηµιουργεί
στην επιχείρησή του επιστηµονική υπηρεσία επιφορτισµένη µετην ενηµέρωση τη σχετική µε τα φάρµακα που διαθέτει στηναγορά.
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας στην αγορά:
—θέτει στη διάθεση ή κοινοποιεί στις αρχές ή τα όργανα τα
επιφορτισµένα µε τον έλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων ένααντίγραφο κάθε διαφήµισης που πραγµατοποίησε ηεπιχείρησή του, συνοδευόµενο από δελτίο όπου αναγράφονται2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 47
▼B
οι παραλήπτες, ο τρόπος µετάδοσης και η ηµεροµηνία της
πρώτης µετάδοσης,
—εξασφαλίζει ότι η διαφήµιση φαρµάκων που πραγµατοποιεί η
επιχείρησή του είναι σύµφωνη µε τα όσα ορίζει ο παρώντίτλος,
—εξασφαλίζει ότι οι ιατρικοί επισκέπτες που εργάζονται για
την επιχείρησή του είναι καταρτισµένοι κατά τρόπο επαρκήκαι τηρούν τις υποχρεώσεις που έχουν δυνάµει του άρθρου93 παράγραφοι 2 και 3,
—παρέχει στις αρχές ή τα όργανα που είναι επιφορτισµένα µε
τον έλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων τις πληροφορίες καιτη συνδροµή που αυτά απαιτούν για την εκτέλεση των καθη-κόντων τους,
—µεριµνά για την άµεση και πλήρη τήρηση των αποφάσεων
των αρχών ή των οργάνων που είναι επιφορτισµένα µε τονέλεγχο της διαφήµισης φαρµάκων.
Άρθρο 99
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν τα κατάλληλα µέτρα για να εξασφαλί-
σουν την εφαρµογή των διατάξεων του παρόντος τίτλου, ιδίως δε
καθορίζουν τις κυρώσεις που επιβάλλονται σε περίπτωσηπαράβασης των διατάξεων που θεσπίζονται σε εκτέλεση τουπαρόντος τίτλου.
Άρθρο 100
Η διαφήµιση των οµοιοπαθητικών φαρµάκων που αναφέρονται
στο άρθρο 13 παράγραφος 2 και στο άρθρο 14 παράγραφος 1,
υπόκειται στις διατάξεις του παρόντος τίτλου, εκτός από τοάρθρο 87παράγραφος 1.
Ωστόσο, για τη διαφήµιση των φαρµάκων αυτών, µπορούν να
χρησιµοποιούνται µόνο τα στοιχεία που αναφέρονται στο άρθρο69 παράγραφος 1.
Εξάλλου, κάθε κράτος µέλος µπορεί να απαγορεύει, στο έδαφός
του, οποιαδήποτε διαφήµιση των οµοιοπαθητικών φαρµάκων πουαναφέρονται στο άρθρο 13 παράγραφος 2 και στο άρθρο 14παράγραφος 1.
ΤΙΤΛΟΣ IX
ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΗΣΗ
Άρθρο 101
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα προκειµένου
να ενθαρρυνθούν οι γιατροί και οι άλλοι επαγγελµατίες τουτοµέα της υγείας να γνωστοποιούν τις πιθανολογούµενες παρε-νέργειες στις αρµόδιες αρχές.
Τα κράτη µέλη µπορούν να επιβάλουν ειδικές υποχρεώσεις
στους ιατρούς και άλλους απασχολούµενους στον τοµέα τηςυγειονοµικής περίθαλψης, όσον αφορά τη γνωστοποίησηύποπτων σοβαρών ή απροσδόκητων παρενεργειών, ιδίως όταν η
γνωστοποίηση αυτή αποτελεί όρο της άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 102
Προκειµένου να εξασφαλισθεί η λήψη των κατάλληλων κανονι-
στικών αποφάσεων σχετικά µε τα φάρµακα που έχουν εγκριθείστην Κοινότητα, έχοντας υπόψη τις πληροφορίες που λαµβά-νονται για τις παρενέργειες των φαρµάκων υπό κανονικές
συνθήκες χρήσης, τα κράτη µέλη καθιερώνουν σύστηµα φαρµα-
κοεπαγρύπνησης. Σκοπός του συστήµατος αυτού είναι ησυλλογή πληροφοριών που είναι χρήσιµες για την εποπτεία τωνφαρµάκων, και ιδίως σχετικά µε τις παρενέργειες των φαρµάκωνστον άνθρωπο, και η επιστηµονική αξιολόγηση των πληροφο-ριών αυτών.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 48
▼B
Οι πληροφορίες αυτές πρέπει να αντιπαραβάλλονται µε τα στοι-
χεία τα σχετικά µε την κατανάλωση φαρµάκων.
Το εν λόγω σύστηµα λαµβάνει επίσης υπόψη τυχόν διαθέσιµες
πληροφορίες σχετικά µε την εσφαλµένη χρήση και την
κατάχρηση φαρµάκων, οι οποίες είναι δυνατόν να έχουνεπίπτωση στην αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων πουσυνεπάγονται.
Άρθρο 103
Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του φαρµάκου πρέπει να έχει
µονίµως και συνεχώς στη διάθεσή του ένα κατάλληλα ειδικευ-
µένο άτοµο, το οποίο θα είναι υπεύθυνο για τηφαρµακοεπαγρύπνηση.
Αυτό το ειδικευµένο άτοµο είναι υπεύθυνο για:α) τη δηµιουργία και διαχείριση συστήµατος που διασφαλίζει ότι
κάθε πληροφορία σχετική µε τις ύποπτες παρενέργειες που
γνωστοποιούνται στο προσωπικό της επιχείρησης και στους
ιατρικούς αντιπροσώπους συλλέγεται και αντιπαραβάλλεταιούτως ώστε να είναι προσιτή σε ένα τουλάχιστον σηµείοεντός της Κοινότητας ·
β) την προετοιµασία προς υποβολή στις αρµόδιες αρχές των
εκθέσεων που αναφέρονται στο άρθρο 104, µε τη µορφή πουαπαιτείται από τις αρχές αυτές, σύµφωνα µε τις λεπτοµερείςοδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1 ·
γ) τη διασφάλιση ότι κάθε αίτηση προερχόµενη από τις αρµό-
διες αρχές σχετικά µε την παροχή πρόσθετων πληροφοριώναναγκαίων για την αξιολόγηση των πλεονεκτηµάτων καικινδύνων ενός φαρµάκου λαµβάνει πλήρη και ταχεία
απάντηση, συµπεριλαµβανοµένης της παροχής πληροφοριών
ως προς τον όγκο των πωλήσεων ή συνταγών του συγκεκρι-µένου φαρµάκου ·
δ) την παροχή στις αρµόδιες αρχές οιασδήποτε άλλης χρήσιµης
πληροφορίας για την αξιολόγηση του οφέλους και των
κινδύνων που συνεπάγεται ένα φάρµακο, συµπεριλαµβανο-µένων πληροφοριών για µελέτες της ασφάλειας πουδιεξήχθησαν µετά την έγκριση του φαρµάκου.
Άρθρο 104
1.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να τηρεί λεπτο-
µερή αρχεία µε όλες τις εικαζόµενες παρενέργειες που
σηµειώνονται είτε στην Κοινότητα είτε σε τρίτη χώρα.
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να καταγράφει
όλες τις εικαζόµενες σοβαρές παρενέργειες που φέρονται σεγνώση του από απασχολούµενους στον τοµέα της υγειονοµικήςπερίθαλψης και να τις γνωστοποιεί αµέσως στην αρµόδια αρχή
του κράτους µέλους στην επικράτεια του οποίου σηµειώθηκε το
συµβάν, αµέσως, και οπωσδήποτε όχι αργότερα από 15 ηµερολο-γιακές ηµέρες αφότου έλαβε γνώση των πληροφοριών.
3.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να καταγράφει
κάθε άλλη εικαζόµενη παρενέργεια που πληροί τα κριτήριαγνωστοποίησης σύµφωνα µε τις αναφερόµενες στο άρθρο 106
παράγραφος 1, οδηγίες, την οποία λογικά αναµένεται να
γνωρίζει, και να την γνωστοποιεί στην αρµόδια αρχή τουκράτους µέλους στου οποίου την επικράτεια σηµειώθηκε τοσυµβάν, αµέσως, και οπωσδήποτε όχι αργότερα από 15 ηµερολο-γιακές ηµέρες αφότου έλαβε γνώση των πληροφοριών.
4.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας µεριµνά ώστε όλες οι
εικαζόµενες σοβαρές απροσδόκητες παρενέργειες που σηµειώ-νονται στην επικράτεια τρίτης χώρας και φέρονται σε γνώσητου από απασχολούµενους στον τοµέα της υγειονοµικήςπερίθαλψης, να γνωστοποιούνται αµέσως, σύµφωνα µε τιςοδηγίες που αναφέρονται στο άρθρο 106 παράγραφος 1, στον2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 49
▼B
Οργανισµό και στις αρµόδιες αρχές των κρατών µελών στα οποία
επιτρέπεται η κυκλοφορία του φαρµάκου, και οπωσδήποτε όχιαργότερα από 15 ηµερολογιακές ηµέρες αφότου έλαβε γνώση
των πληροφοριών.
5.Προκειµένου για φάρµακα που εµπίπτουν στο πεδίο εφαρ-
µογής της οδηγίας 87 /22/ΕΟΚ, ή για τα οποία εφαρµόστηκαν οι
διαδικασίες αµοιβαίας αναγνώρισης που προβλέπονται σταάρθρα 17και 18 της παρούσας οδηγίας και στο άρθρο 28παράγραφος 4 της παρούσας οδηγίας, και για τα φάρµακα για ταοποία έγινε προσφυγή στις διαδικασίες που προβλέπονται στα
άρθρα 32, 33 και 34 της παρούσας οδηγίας, ο κάτοχος της αδείας
κυκλοφορίας µεριµνά επιπλέον ώστε όλες οι εικαζόµενεςσοβαρές παρενέργειες που σηµειώνονται στην Κοινότητα ναγνωστοποιούνται µε την µορφή και την περιοδικότητα πουορίζονται σε συνεννόηση µε το κράτος µέλος αναφοράς ή µετην αρµόδια αρχή που ενεργεί ως κράτος µέλος αναφοράς, ούτως
ώστε το κράτος µέλος αναφοράς να έχει πρόσβαση σε αυτές.
6.Εκτός αν έχουν επιβληθεί άλλες απαιτήσεις ως προϋπόθεση
για τη χορήγηση αδείας, ή σύµφωνα µε τα προβλεπόµενα στιςλεπτοµερείς οδηγίες του άρθρου 106 παράγραφος 1, όλα τα κατα-γραφέντα στα αρχεία στοιχεία για τις παρενέργειεςυποβάλλονται στις αρµόδιες αρχές υπό µορφή περιοδικήςενηµερωµένης έκθεσης για την ασφάλεια, είτε αµέσως µόλις
ζητηθούν, είτε περιοδικώς ως εξής: ανά εξάµηνο κατά τη
διάρκεια των δύο πρώτων ετών από την έγκριση, ετησίως κατάτα επόµενα δύο έτη και, κατόπιν, κατά την πρώτη ανανέωση τηςαδείας. Στη συνέχεια, οι περιοδικές ενηµερωµένες εκθέσεις γιατην ασφάλεια υποβάλλονται ανά πενταετία µαζί µε την αίτησηανανέωσης της αδείας. Οι εκθέσεις αυτές περιλαµβάνουν
επιστηµονική αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων που
συνεπάγεται το φάρµακο.
7.Μετά τη χορήγηση της αδείας κυκλοφορίας, ο κάτοχος της
δύναται να ζητήσει µεταβολή των χρονικών διαστηµάτων πουπροβλέπονται στο παρόν άρθρο σύµφωνα µε τη διαδικασία πουκαθορίζεται στον κανονισµό (ΕΚ) αριθ. 541 /95της Επιτροπής (
1).
Άρθρο 105
1.Ο Οργανισµός, σε συνεργασία µε τα κράτη µέλη και την
Επιτροπή, συγκροτούν δίκτυο επεξεργασίας δεδοµένων για τηνδιευκόλυνση της ανταλλαγής σχετικών µε τη φαρµακοεπα-γρύπνηση πληροφοριών για τα φάρµακα που κυκλοφορούν στηναγορά της Κοινότητας, ώστε όλες οι αρµόδιες αρχές να έχουν
ταυτόχρονα πρόσβαση στις πληροφορίες αυτές.
2.Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε οι γνωστοποιήσεις σχετικά
µε εικαζόµενες σοβαρές παρενέργειες, που έχουν σηµειωθεί
στην επικράτεια τους να διαβιβάζονται αµέσως στον Οργανισµόκαι στα άλλα κράτη µέλη αµέσως, και οπωσδήποτε εντός 15ηµερολογιακών ηµερών το αργότερο από τη γνωστοποίησητους, και προς το σκοπό αυτό χρησιµοποιούν το δίκτυο που
προβλέπεται στην παράγραφο 1.
3.Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε οι γνωστοποιήσεις σχετικά
µε εικαζόµενες σοβαρές παρενέργειες, που σηµειώθηκαν στην
επικράτεια τους να διαβιβάζονται αµέσως στον κάτοχο τηςαδείας κυκλοφορίας αµέσως, και οπωσδήποτε εντός 15 ηµερολο-γιακών ηµερών το αργότερο από τη γνωστοποίηση τους.
Άρθρο 106
1.Για τη διευκόλυνση της ανταλλαγής πληροφοριών σχετικών
µε τη φαρµακοεπαγρύπνηση εντός της Κοινότητας, η Επιτροπήσυντάσσει, σε συνεννόηση µε τον Οργανισµό, τα κράτη µέλη2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 50
(1)ΕΕL5 5της 11.3.1995, σ. 7 ·κανονισµός όπως τροποποιήθκε από τον
κανονισµού (ΕΚ) αριθ. 1146 /98 (ΕΕL 159της 3.6.1998, σ. 31 ).
▼B
και τα ενδιαφερόµενα µέλη, λεπτοµερείς οδηγίες σχετικά µε την
συγκέντρωση, τον έλεγχο και την παρουσίαση εκθέσεων για τιςπαρενέργειες, συµπεριλαµβανοµένων των τεχνικών απαιτήσεων
για την ηλεκτρονική ανταλλαγή σχετικών µε τη φαρµακοεπα-
γρύπνηση πληροφοριών σύµφωνα µε διεθνώς αναγνωρισµένουςµορφότυπους και δηµοσιεύει έγγραφο µε παραποµπή σε διεθνώςαναγνωρισµένη ιατρική ορολογία.
Οι εν λόγω λεπτοµερείς οδηγίες δηµοσιεύονται στον τόµο 9 των
κανόνων που διέπουν τα φάρµακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητακαι λαµβάνουν υπόψη τις εργασίες διεθνούς εναρµόνισης πουδιεξάγονται στον τοµέα της φαρµακοεπαγρύπνησης.
2.Για την ερµηνεία των ορισµών που περιγράφονται στο
άρθρο 1, σηµεία 11 έως 16 και των αρχών που περιγράφονταιστο παρόν κεφάλαιο, ο κάτοχος της αδείας κυκλοφορίας και οιαρµόδιες αρχές ανατρέχουν στις λεπτοµερείς οδηγίες που αναφέ-ρονται στην παράγραφο 1.
Άρθρο 107
1.Εφόσον κράτος µέλος, µετά την αξιολόγηση των σχετικών
µε τη φαρµακοεπαγρύπνηση δεδοµένων, θεωρεί ότι η άδειακυκλοφορίας φαρµάκου πρέπει να ανασταλεί, να αφαιρεθεί ή να
τροποποιηθεί σύµφωνα µε τις οδηγίες που αναφέρονται στο
άρθρο 106 παράγραφος 1, ενηµερώνει αµέσως τον Οργανισµό,τα άλλα κράτη µέλη και τον κάτοχο της αδείας κυκλοφορίας.
2.Σε επείγουσες περιπτώσεις, το εν λόγω κράτος µέλος
µπορεί να αναστείλει την άδεια κυκλοφορίας του φαρµάκου, µε
την προϋπόθεση ότι ο Οργανισµός, η Επιτροπή και τα άλλακράτη µέλη θα ενηµερωθούν το αργότερο την επόµενη εργάσιµηηµέρα.
Άρθρο 108
Οποιαδήποτε τροποποίηση κρίνεται αναγκαία για την
ενηµέρωση των διατάξεων των άρθρων 101 έως 107προκειµένουνα ληφθούν υπόψη οι επιστηµονικές και τεχνολογικές εξελίξεις,θεσπίζεται σύµφωνα µε τη διαδικασία του άρθρου 121
παράγραφος 2.
ΤΙΤΛΟΣ X
ΕΙ∆ΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ
ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΑΙΜΑ ΚΑΙ ΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ
Άρθρο 109
Όσον αφορά τη συλλογή και τον έλεγχο του ανθρωπίνου αίµατος
και του πλάσµατος ανθρωπίνου αίµατος, εφαρµόζεται η οδηγία2002/98/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου,
της 27ης Ιανουαρίου 2003, για τη θέσπιση προτύπων ποιότητας
και ασφάλειας για τη συλλογή, τον έλεγχο, την επεξεργασία,
την αποθήκευση και τη διανοµή ανθρωπίνου αίµατος και συστα-τικών του αίµατος και για την τροποποίηση της οδηγίας 2001 /83/
ΕΚ(
1).
Άρθρο 110
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα αναγκαία µέτρα ώστε να
επιτευχθεί αυτάρκεια της Κοινότητας σε ανθρώπινο αίµα και σεπλάσµα ανθρώπινου αίµατος. Προς το σκοπό αυτό, τα κράτηµέλη ενθαρρύνουν την εθελοντική και µη αµειβόµενη αιµοδοσίακαι λαµβάνουν τα αναγκαία µέτρα για την ανάπτυξη τηςπαραγωγής και χρησιµοποίησης των προϊόντων µε βάση το2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 51
(1)ΕΕL3 3της 8.2.2003, σ. 30 .▼M1
▼B
▼B
ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος που προέρ-
χονται από εθελοντικές και µη αµειβόµενες αιµοδοσίες. Τακράτη µέλη ανακοινώνουν στην Επιτροπή τα µέτρα που έλαβαν.
ΤΙΤΛΟΣ XI
ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΚΑΙ ΚΥΡΩΣΕΙΣ
Άρθρο 111
1.Η αρµόδια αρχή του οικείου κράτους µέλους εξασφαλίζει,
µε επανειληµµένους ελέγχους, την τήρηση των επιταγών τουνόµου σχετικά µε τα φάρµακα.
Οι επιθεωρήσεις αυτές πραγµατοποιούνται από υπαλλήλους της
αρµοδίας αρχής που πρέπει να έχουν το δικαίωµα:
α) να επιθεωρούν τις επιχειρήσεις παρασκευής και τις εµπορικές
επιχειρήσεις, καθώς και τα εργαστήρια που επιφορτίζονταιαπό τον κάτοχο της αδείας παρασκευής να πραγµατοποιούν
ελέγχους δυνάµει του άρθρου 20 ·
β) να λαµβάνουν δείγµατα ·
γ) να λαµβάνουν γνώση όλων των εγγράφων που αναφέρονται
στο αντικείµενο των επιθεωρήσεων, µε την επιφύλαξη των
ισχυουσών διατάξεων στα κράτη µέλη την 21η Μαΐου 1975,
οι οποίες περιορίζουν το εν λόγω δικαίωµα όσον αφορά τηνπεριγραφή του τρόπου παρασκευής.
2.Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν ότι οι παραγωγικές διαδικα-
σίες που χρησιµοποιούνται για την παρασκευή ανοσολογικώνπροϊόντων έχουν κατάλληλα αξιολογηθεί και επιτυγχάνουν τηνοµοιοµορφία των παρτίδων κατά τρόπο συνεχή.
3.Οι υπάλληλοι της αρµόδιας αρχής υποβάλλουν, µετά από
κάθε επιθεώρηση σύµφωνα µε την παράγραφο 1, έκθεση για την
τήρηση, εκ µέρους του παραγωγού, των κανόνων και κατευθυντή-
ριων γραµµών ορθής παρασκευαστικής πρακτικής των φαρµάκωνπου προβλέπονται στο άρθρο 47. Το περιεχόµενο της έκθεσηςαυτής ανακοινώνεται στον υφιστάµενο την επιθεώρησηπαραγωγό.
Άρθρο 112
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα ώστε ο
κάτοχος της αδείας κυκλοφορίας και ενδεχοµένως ο κάτοχοςτης αδείας παρασκευής να αποδεικνύουν ότι οι έλεγχοι στο
φάρµακο ή και στα συστατικά και στα ενδιάµεσα προϊόντα της
παρασκευής διεξήχθησαν σύµφωνα µε τις µεθόδους που υιοθε-τήθηκαν για την άδεια κυκλοφορίας, κατ 'εφαρµογή των
διατάξεων του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο η).
Άρθρο 113
Για τους σκοπούς της εφαρµογής του άρθρου 112, τα κράτη µέλη
µπορούν να απαιτήσουν από τους παρασκευαστές ανοσολογικώνφαρµάκων ή φαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµαανθρώπινου αίµατος να υποβάλλουν σε µια αρµόδια αρχή αντί-
γραφα όλων των εκθέσεων ελέγχου, υπογεγραµµένων από το
ειδικευµένο πρόσωπο σύµφωνα µε το άρθρο 51.
Άρθρο 114
1.Όταν το κρίνει αναγκαίο προς το συµφέρον της δηµόσιας
υγείας, οποιοδήποτε κράτος µέλος µπορεί να απαιτήσει από τονκάτοχο της άδειας κυκλοφορίας:
—ζώντων εµβολίων,
—ανοσολογικών φαρµάκων τα οποία χρησιµοποιούνται σε
βασικές ανοσοποιητικές δράσεις προορισµένες για µικράπαιδιά ή για άλλες οµάδες που παρουσιάζουν αυξηµένοκίνδυνο,2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 52
▼B
—ανοσολογικών φαρµάκων που χρησιµοποιούνται σε ανοσο-
ποιητικά προγράµµατα που αφορούν τον τοµέα της δηµόσιαςυγείας,
—νέων ανοσολογικών φαρµάκων ή φαρµάκων που έχουν παρα-
σκευαστεί µε νέες ή τροποποιηµένες τεχνικές ή αποτελούνκαινοτοµία για ένα συγκεκριµένο παρασκευαστή, κι αυτό γιαµια µεταβατική περίοδο που κανονικά καθορίζεται στην άδεια
κυκλοφορίας του προϊόντος,
να παρέχουν δείγµατα από κάθε παρτίδα του χύδην προϊόντος ή /
και του φαρµάκου προκειµένου να εξεταστούν από κρατικό εργα-στήριο ή από εργαστήριο που προορίζεται για το σκοπό αυτό,
πριν το προϊόν τεθεί σε κυκλοφορία εκτός εάν, στην περίπτωση
παρτίδας που έχει παρασκευαστεί σε άλλο κράτος µέλος, ηαρµόδια αρχή αυτού του κράτους µέλους έχει ήδη εξετάσει τηνεν λόγω παρτίδα και έχει βεβαιώσει ότι είναι σύµφωνη προς τιςεγκεκριµένες προδιαγραφές. Τα κράτη µέλη µεριµνούν η
εξέταση αυτή να ολοκληρώνεται µέσα σε 60 ηµέρες από την
παραλαβή των δειγµάτων.
2.Όταν, για το συµφέρον της δηµόσιας υγείας, το προβλέπει η
νοµοθεσία ενός κράτους µέλους, οι αρµόδιες αρχές µπορούν να
ζητήσουν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας ενός
φαρµάκου µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινουαίµατος να υποβάλει στον έλεγχο κρατικού εργαστηρίου ήεργαστηρίου που έχει οριστεί για το σκοπό αυτό, δείγµατα απόκάθε παρτίδα του χύδην προϊόντος ή /και του φαρµάκου πριν από
τη διάθεσή του σε κυκλοφορία, εκτός εάν οι αρµόδιες αρχές ενός
άλλου κράτους µέλους έχουν ήδη εξετάσει τη συγκεκριµένηπαρτίδα και έχουν δηλώσει ότι η εξέταση αυτή θα έχει ολοκληρ-ωθεί εντός εξήντα ηµερών από την ηµεροµηνία παραλαβής τωνδειγµάτων.
Άρθρο 115
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα αναγκαία µέτρα ώστε οι διαδι-
κασίες παρασκευής και κάθαρσης οι χρησιµοποιούµενες για την
παρασκευή φαρµάκων µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα
ανθρώπινου αίµατος να είναι καταλλήλως εγκεκριµένες, εξασφα-λίζουν δε κατά τρόπο συνεχή ότι οι παρτίδες είναι σύµφωνες µετις ισχύουσες διατάξεις και, στο µέτρο που αυτό είναι τεχνικάδυνατόν, την απουσία λοιµογόνων ιών. Προς τούτο ο παρασκευα-
στής οφείλει να γνωστοποιεί στις αρµόδιες αρχές τη µέθοδο που
χρησιµοποιεί για τον περιορισµό ή την εξάλειψη των παθογόνωνιών που µπορούν να µεταδοθούν µέσω των φαρµάκων µε βάση τοανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρώπινου αίµατος. Οι αρµόδιεςαρχές µπορούν να υποβάλλουν στον έλεγχο κρατικού εργαστη-ρίου ή εργαστηρίου που έχει οριστεί για το σκοπό αυτό,
δείγµατα του χύδην προϊόντος ή /και του φαρµάκου, κατά την
εξέταση της αίτησης που προβλέπεται στο άρθρο 19 ή µετά τηχορήγηση της άδειας κυκλοφορίας.
Άρθρο 116
Οι αρµόδιες αρχές των κρατών µελών αναστέλλουν ή ανακαλούν
την άδεια κυκλοφορίας, εφόσον διαπιστούται ότι το φάρµακο,χορηγούµενο κανονικά, είναι επιβλαβές ή ότι η θεραπευτικήενέργεια είναι ανύπαρκτη ή, τέλος, ότι το φάρµακο δεν έχει την
δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική σύνθεση. Η θεραπευτική ενέρ-
γεια είναι ανύπαρκτη, εφόσον αποδειχθεί ότι το φάρµακο δενεπιτρέπει την επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσµάτων.
Οµοίως, η άδεια κυκλοφορίας αναστέλλεται ή ανακαλείται
εφόσον διαπιστώνεται ότι τα πληροφοριακά στοιχεία που περιέ-χονται στο φάκελο δυνάµει των άρθρων 8, 10 παράγραφος 1 και11 είναι λανθασµένα ή δεν έχουν τροποποιηθεί σύµφωνα µε τοάρθρο 23, ή όταν δεν πραγµατοποιήθηκαν οι έλεγχοι που αναφέ-ρονται στο άρθρο 112.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 53
▼B
Άρθρο 117
1.Με την επιφύλαξη των µέτρων που προβλέπονται στο άρθρο
116, τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε νααπαγορεύεται η διάθεση του φαρµάκου και να αποσύρεται το ενλόγω φάρµακο από την κυκλοφορία όταν:
α) προκύπτει, ότι το φάρµακο είναι επιβλαβές υπό κανονικές
προϋποθέσεις χρήσεως ·
ή
β) η θεραπευτική ενέργεια του φαρµάκου είναι ανύπαρκτη ·
ή
γ) το φάρµακο δεν έχει την δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική
σύνθεση ·
ή
δ) οι έλεγχοι στο φάρµακο ή /και στα συστατικά και στα ενδιά-
µεσα προϊόντα της παραγωγής δεν επραγµατοποιήθησαν ή
όταν µία άλλη απαίτηση ή υποχρέωση, σχετική µε την
χορήγηση της άδειας παρασκευής, δεν ετηρήθη.
2.Η αρµόδια αρχή δύναται να περιορίσει την απαγόρευση της
διαθέσεως και την ανάκληση από την κυκλοφορία σε εκείνο
µόνο το µέρος παραγωγής που αποτελεί αντικείµενο αµφισβητή-σεως.
Άρθρο 118
1.Η αρµόδια αρχή αναστέλλει ή ανακαλεί την άδεια παρα-
σκευής για µία κατηγορία παρασκευασµάτων ή για το σύνολοαυτών, όταν δεν τηρείται πλέον µία από τις προβλεπόµενες στο
άρθρο 41 απαιτήσεις.
2.Η αρµόδια αρχή, εκτός των µέτρων που προβλέπονται στο
άρθρο 117, δύναται είτε να αναστείλει την παραγωγή ή την
εισαγωγή φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών είτε να
αναστείλει ή να ανακαλέσει την άδεια παρασκευής για µία κατη-γορία παρασκευασµάτων ή για το σύνολο αυτών, σε περίπτωσηµη τηρήσεως των άρθρων 42, 46, 51 και 112.
Άρθρο 119
Οι διατάξεις του παρόντος τίτλου εφαρµόζονται στα οµοιο-
παθητικά φάρµακα, µε την επιφύλαξη των διατάξεων του άρθρου
14 παράγραφος 3.
ΤΙΤΛΟΣ XII
ΜΟΝΙΜΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Άρθρο 120
Οι τροποποιήσεις οι οποίες είναι αναγκαίες για την προσαρµογή
του παραρτήµατος Iστην τεχνική πρόοδο θεσπίζονται σύµφωνα
µε τη διαδικασία που προβλέπεται στο άρθρο 121 παράγραφος 2.
Άρθρο 121
1.Η Επιτροπή επικουρείται από µόνιµη επιτροπή φαρµάκων
για ανθρώπινη χρήση για την προσαρµογή στην τεχνική πρόοδοτων οδηγιών που αποβλέπουν στην εξάλειψη των τεχνικών εµπο-δίων κατά τις συναλλαγές στον τοµέα του φαρµάκου, καλούµενηστο εξής «µόνιµη επιτροπή ».
2.Στις περιπτώσεις που γίνεται µνεία της παρούσας
παραγράφου, εφαρµόζονται τα άρθρα 5 και 7της απόφασης1999/468/ΕΚ, τηρουµένων των διατάξεων του άρθρου 8 της ίδιας
απόφασης.
Η περίοδος που προβλέπεται στο άρθρο 5 παράγραφος 6 της
απόφασης 1999 /468/ΕΚ ορίζεται σε τρεις µήνες.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 54
▼B
3.Η µόνιµη επιτροπή θεσπίζει τον εσωτερικό κανονισµό της.
ΤΙΤΛΟΣ XIII
ΓΕΝΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ
Άρθρο 122
Τα κράτη µέλη λαµβάνουν όλα τα κατάλληλα µέτρα, ώστε οι
ενδιαφερόµενες αρµόδιες αρχές να ανταλλάσσουν τις
κατάλληλες πληροφορίες για την εξασφάλιση της τηρήσεως
των υποχρεώσεων που λαµβάνονται υπόψη για την άδεια παρα-σκευής ή για την άδεια κυκλοφορίας.
Εφόσον ζητηθεί µε αιτιολογηµένη αίτηση, τα κράτη µέλη
διαβιβάζουν αµέσως στις αρµόδιες αρχές άλλου κράτους µέλουςτις εκθέσεις που αναφέρονται στο άρθρο 111 παράγραφος 3.Στην περίπτωση κατά την οποία, αφού µελετήσει τις εκθέσεις,το κράτος µέλος στο οποίο αποστέλλονται οι εκθέσεις θεωρεί
ότι δεν µπορεί να αποδεχθεί τα συµπεράσµατα στα οποία έχουν
καταλήξει οι αρµόδιες αρχές του κράτους µέλους στο οποίοέχει συνταχθεί η έκθεση, ενηµερώνει τις ενδιαφερόµενες αρµό-διες αρχές για τους λόγους που το οδηγούν στην υιοθέτηση τηςστάσης αυτής και µπορεί να ζητήσει συµπληρωµατικές πληροφο-
ρίες. Τα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη καταβάλλουν προσπάθεια
για να καταλήξουν σε συµφωνία. Εάν είναι αναγκαίο, σεπερίπτωση σοβαρής διαστάσεως απόψεων, η Επιτροπή ενηµερώ-νεται από ένα από το ενδιαφερόµενα κράτη µέλη.
Άρθρο 123
1.Κάθε κράτος µέλος λαµβάνει όλα τα κατάλληλα µέτρα,
ώστε οι αποφάσεις περί χορηγήσεως αδείας κυκλοφορίας, µη
χορηγήσεως ή ανακλήσεως της αδείας κυκλοφορίας, ακυρώσεως
αποφάσεως, µη χορηγήσεως ή ανακλήσεως της αδείας κυκλοφο-ρίας, απαγορεύσεως της διαθέσεως, ανακλήσεως από τηνκυκλοφορία και οι λόγοι τους να γνωστοποιούνται αµέσως στονοργανισµό.
2.Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας ενός φαρµάκου είναι
υποχρεωµένος να ενηµερώνει αµέσως τα ενδιαφερόµενα κράτηµέλη για οποιαδήποτε ενέργειά του, που αφορά την αναστολή
της διάθεσης ενός φαρµάκου στην αγορά ή την απόσυρση ενός
φαρµάκου από την αγορά, αναφέροντας τους σχετικούς λόγους,αν η ενέργεια αυτή αφορά την αποτελεσµατικότητα τουφαρµάκου ή την προστασία της δηµόσιας υγείας. Τα κράτη µέληµεριµνούν ώστε οι πληροφορίες αυτές να γνωστοποιούνται στον
οργανισµό.
3.Τα κράτη µέλη εξασφαλίζουν ότι η Παγκόσµια Οργάνωση
Υγείας ενηµερώνεται καταλλήλως και αµέσως για ενέργειες που
εµπίπτουν στις παραγράφους 1 και 2 και οι οποίες µπορούν να
επηρεάσουν την προστασία της δηµόσιας υγείας σε τρίτες χώρες,ενώ αποστέλλεται αντίγραφο στον οργανισµό.
4.Η Επιτροπή δηµοσιεύει κάθε χρόνο πίνακα των απαγορευ-
µένων φαρµάκων στην Κοινότητα.
Άρθρο 124
Τα κράτη µέλη κοινοποιούν αµοιβαίως όλες τις πληροφορίες που
απαιτούνται για τη διασφάλιση της ποιότητας και του αβλαβούςτων οµοιοπαθητικών φαρµάκων που παρασκευάζονται και κυκλο-
φορούν στην αγορά στην Κοινότητα, ιδίως δε εκείνες που
αναφέρονται στα άρθρα 122 και 123.
Άρθρο 125
Κάθε απόφαση των αρµόδιων αρχών των κρατών µελών που
αναφέρεται στην παρούσα οδηγία πρέπει να αιτιολογείταιεπακριβώς.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 55
▼B
Κοινοποιείται στον ενδιαφερόµενο µε την αναφορά των ενδίκων
µέσων που προβλέπονται από την ισχύουσα νοµοθεσία και τηςπροθεσµίας εντός της οποίας µπορούν να ασκηθούν.
Κάθε κράτος µέλος δηµοσιεύει στην επίσηµη εφηµερίδα του τις
άδειες κυκλοφορίας καθώς και τις αποφάσεις ανάκλησής τους.
Άρθρο 126
Η άδεια κυκλοφορίας δύναται να µην χορηγηθεί, να ανασταλεί ή
να ανακληθεί µόνον για τους λόγους που απαριθµούνται στηνπαρούσα οδηγία.
Κάθε απόφαση αναστολής της παραγωγής ή της εισαγωγής
φαρµάκων προελεύσεως τρίτων χωρών, απαγορεύσεως της διαθέ-σεως και ανακλήσεως από την κυκλοφορία ενός φαρµάκουδύναται να ληφθεί µόνο για τους λόγους που απαριθµούνται στα
άρθρα 117και 118.
Άρθρο 127
1.Μετά από αίτηση του παρασκευαστή, του εξαγωγέα ή των
αρχών τρίτης χώρας εισαγωγής, τα κράτη µέλη πιστοποιούν ότιο παρασκευαστής των φαρµάκων είναι κάτοχος της άδειας παρα-σκευής. Κατά την έκδοση των σχετικών πιστοποιητικών τακράτη µέλη τηρούν τους ακόλουθους όρους:
α) λαµβάνουν υπόψη τις ισχύουσες διοικητικές διατάξεις της
Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας ·
β) παρέχουν στα φάρµακα που προορίζονται για εξαγωγή και
έχουν ήδη λάβει άδεια στο έδαφός τους τη συνοπτική περι-γραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος, όπως έχειεγκριθεί σύµφωνα µε το άρθρο 21.
2.Όταν ο παρασκευαστής δεν είναι κάτοχος άδειας κυκλοφο-
ρίας υποβάλλει στις αρχές που είναι αρµόδιες για την έκδοση
του πιστοποιητικού που αναφέρεται στην παράγραφο 1 δήλωσηστην οποία εξηγεί τους λόγους για τους οποίους δεν διαθέτειάδεια κυκλοφορίας.
ΤΙΤΛΟΣ XIV
ΤΕΛΙΚΕΣ ∆ΙΑΤΑΞΕΙΣ
Άρθρο 128
Οι οδηγίες 65 /65/ΕΟΚ, 75 /318/ΕΟΚ, 75 /319/ΕΟΚ, 89 /342/ΕΟΚ,
89/343/ΕΟΚ, 89 /381/ΕΟΚ, 92 /25/ΕΟΚ, 92 /26/ΕΟΚ, 92 /27/ΕΟΚ,
92/28/ΕΟΚ και 92 /73/ΕΟΚ, όπως τροποποιήθηκαν από τις
οδηγίες που παρατίθενται στο παράρτηµα II,µέρος Α, καταρ-
γούνται, υπό την επιφύλαξη των υποχρεώσεων των κρατώνµελών σχετικά µε τις προθεσµίες µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο
που παρατίθενται στο παράρτηµα ΙΙ, µέρος Β.
Ο αναφορές στις καταργούµενες οδηγίες εννοούνται ως αναφορές
στην παρούσα οδηγία και διαβάζονται σύµφωνα µε τον πίνακααντιστοιχίας που εµφαίνεται στο παράρτηµα III.
Άρθρο 129
Η παρούσα οδηγία αρχίζει να ισχύει την εικοστή ηµέρα άπο τη
δηµοσιεύσή της στην Επίσηµη Εφηµερίδα των Ευρωπαϊκών Κοινο-
τήτων.
Άρθρο 130
Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη µέλη.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 56
▼B
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I
ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ, ΦΑΡΜΑΚΟΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ
ΠΡΟ∆ΙΑΓΡΑΦΕΣΚΑΙΠΡΩΤΟΚΟΛΑΣΤΟΝΤΟΜΕΑΤΩΝ∆ΟΚΙΜΩΝ
ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Τα πληροφοριακά στοιχεία και έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για
χορήγηση αδείας κυκλοφορίας, σύµφωνα µε το άρθρο 8 και το άρθρο 10
παράγραφος 1, παρουσιάζονται χωρισµένα σε τέσσερα µέρη, σύµφωνα µε
τις απαιτήσεις του παρόντος παραρτήµατος και λαµβάνοντας υπόψη τις
οδηγίες που δηµοσιεύθηκαν από την Επιτροπή στους κανόνες που
διέπουν τα φάρµακα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, τόµος 2: «Οδηγίες
στους υποβάλλοντες αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για
φάρµακα για ανθρώπινη χρήση στα κράτη µέλη της Ευρωπαϊκής
Κοινότητας ».
Κατά τη σύνταξη του φακέλου που συνοδεύει την αίτηση για τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας οι αιτούντες λαµβάνουν υπόψη τις κοινο-
τικές κατευθυντήριες γραµµές που αφορούν την ποιότητα, την ασφάλεια
και την αποτελεσµατικότητα των φαρµάκων οι οποίες δηµοσιεύθηκαν
από την Επιτροπή στο έγγραφο: Οι κανόνες που διέπουν τα φαρµακευτικά
προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα τόµος 3 και στα συµπληρώµατά του
«Κατευθυντήριες γραµµές για την ποιότητα, ασφάλεια και αποτελεσµατι-
κότητα των φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση ».
Στην αίτηση περιλαµβάνονται όλες οι πληροφορίες που αφορούν την
αξιολόγηση του εξεταζόµενου φαρµάκου είτε είναι ευνοϊκές είτε είναι
δυσµενείς για το προϊόν. Ιδιαίτερα παρέχονται όλες οι σχετικές λεπτοµέ-
ρειες για τις φαρµακοτοξικολογικές ή κλινικές µελέτες ή δοκιµασίες του
φαρµάκου οι οποίες δεν ολοκληρώθηκαν ή εγκαταλείφθηκαν. Πέραν
τούτου, για να παρακολουθείται η εκτίµηση της σχέσης ωφέλειας προς
κίνδυνο µετά τη χορήγηση της αδείας κυκλοφορίας, κάθε µεταβολή δεδο-
µένων του φακέλου, κάθε νέο στοιχείο που δεν περιείχετο στην αρχική
αίτηση καθώς και όλες οι εκθέσεις φαρµακοεπαγρύπνησης, υποβάλ-
λονται στις αρµόδιες αρχές.
Το παρόν παράρτηµα αποτελείται από τµήµατα γενικού χαρακτήρα που
περιλαµβάνουν διατάξεις που εφαρµόζονται σε όλες τις κατηγορίες
φαρµάκων καθώς και τµήµατα που ορίζουν πρόσθετες ειδικές διατάξεις
για ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα και για βιολογικά φάρµακα όπως τα
ανοσολογικά φάρµακα και τα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το
πλάσµα ανθρώπινου αίµατος. Οι πρόσθετες ειδικές απαιτήσεις για τα
βιολογικά φάρµακα εφαρµόζονται επίσης στα φαρµακευτικά προϊόντα
που παράγονται µε διαδικασίες που αναφέρονται στο µέρος Α και στην
πρώτη περίπτωση του µέρους Β του παραρτήµατος του κανονισµού
(ΕΟΚ) αριθ. 2309 /93.
Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε όλες οι δοκιµασίες στα ζώα να διεξά-
γονται σύµφωνα µε τις διατάξεις της οδηγίας 86 /609/ΕΟΚ του
Συµβουλίου της 24ης Νοεµβρίου 1986 για την προσέγγιση των νοµοθε-
τικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελών
σχετικά µε την προστασία των ζώων που χρησιµοποιούνται για πειραµα-
τικούς και άλλους επιστηµονικούς σκοπούς (1).
ΜΕΡΟΣ 1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΟΥ ΦΑΚΕΛΟΥ
A.∆ιοικητικές πληροφορίες
Για τον προσδιορισµό της ταυτότητας του φαρµάκου που αποτελεί
αντικείµενο της αίτησης παρέχονται η ονοµασία του, η ονοµασία
του ή των δραστικών ουσιών, η φαρµακευτική µορφή, ο τρόπος
χορήγησης, η περιεκτικότητα και η τελική παρουσίαση, συµπερι-
λαµβανοµένης της συσκευασίας.
Επίσης, παρέχονται το όνοµα και η διεύθυνση του αιτούντος, το
όνοµα και η διεύθυνση του /των παραγωγών και των τόπων για τα
διάφορα στάδια παραγωγής (συµπεριλαµβανοµένου του παραγωγού
του τελικού προϊόντος και του ή των παραγωγών του ή των
δραστικών ουσιών) και, κατά περίπτωση, το όνοµα και η διεύθυνση
του εισαγωγέα.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 57
(1)ΕΕL 358της 18.12.1986, σ. 1 .
▼B
Ο αιτών αναφέρει τον αριθµό των τόµων της τεκµηρίωσης που
υποβάλλει µαζί µε την αίτηση και κατά περίπτωση, τα δείγµατα που
υποβάλλει.
Στα διοικητικά στοιχεία επισυνάπτονται αντίγραφα της άδειας
παραγωγής όπως ορίζονται στο άρθρο 40, κατάλογος των χωρώνστις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας αντίγραφα όλων των
περιλήψεων των χαρακτηριστικών του προϊόντος σύµφωνα µε το
άρθρο 11 όπως έχουν εγκριθεί από τα κράτη µέλη και κατάλογο των
χωρών στις οποίες έχει υποβληθεί αίτηση προς έγκριση.
B.Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος
Ο αιτών προτείνει µία περίληψη των χαρακτηριστικών του
προϊόντος σύµφωνα µε το άρθρο 11.
Πέραν τούτου, ο αιτών υποβάλλει δείγµατα ή µακέτες της συσκευα-
σίας της επισήµανσης και του φύλλου οδηγιών χρήσεως του
φαρµάκου.
Γ.Εκθέσεις εµπειρογνωµόνων
Σύµφωνα µε το άρθρο 12 παράγραφος 2 πρέπει να υποβάλλονται
εκθέσεις εµπειρογνωµόνων σχετικά µε τη χηµική, φαρµακευτική
και βιολογική τεκµηρίωση, την τοξικοφαρµακολογική τεκµηρίωση
και την κλινική τεκµηρίωση, αντιστοίχως.
Η έκθεση του εµπειρογνώµονα περιλαµβάνει κριτική αξιολόγηση
της ποιότητας του φαρµάκου και των δοκιµασιών, που πραγµατο-
ποιήθηκαν στα ζώα και στον άνθρωπο και προβάλλει όλα τα
σχετικά µε την αξιολόγηση αυτή στοιχεία. Συντάσσεται µε τρόπο
ώστε ο αναγνώστης να κατανοεί σαφώς τις ιδιότητες, την ποιότητα,
τις προτεινόµενες προδιαγραφές και µεθόδους ελέγχου, την
ασφάλεια, την αποτελεσµατικότητα, τα πλεονεκτήµατα και τα µειο-
νεκτήµατα του φαρµάκου.
Όλα τα σηµαντικά δεδοµένα παρατίθενται συνοπτικά σε παράρτηµα
της έκθεσης του εµπειρογνώµονα ·εφόσον είναι δυνατόν, επισυνά-
πτονται πίνακες ή διαγράµµατα. Οι εκθέσεις των εµπειρογνωµόνων
και οι περιλήψεις περιέχουν ακριβείς παραποµπές στις πληροφορίες
που περιλαµβάνονται στην κυρίως τεκµηρίωση.
Κάθε έκθεση εµπειρογνώµονα συντάσσεται από εµπειρογνώµονα
που διαθέτει τα κατάλληλα προσόντα και εµπειρία. Φέρει την
υπογραφή του εµπειρογνώµονα, την ηµεροµηνία και συνοδεύεται
από σύντοµη περίληψη των στοιχείων που αφορούν τα διπλώµατα,
την εκπαίδευση, την κατάρτιση και την επαγγελµατική δραστη-
ριότητα του εµπειρογνώµονα. ∆ηλώνεται επίσης η επαγγελµατική
σχέση του εµπειρογνώµονα µε τον αιτούντα.
ΜΕΡΟΣ 2
ΧΗΜΙΚΕΣ, ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ∆ΟΚΙΜΕΣ ΤΩΝ
ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Όλες οι διαδικασίες δοκιµών λαµβάνουν υπόψη την αντίστοιχη πρόοδο
της επιστήµης και είναι διαδικασίες των οποίων η καταλληλότητα έχει
αξιολογηθεί παρέχονται δε τα αποτελέσµατα των µελετών αξιολόγησής
τους.
Οι διαδικασίες δοκιµών περιγράφονται λεπτοµερώς ώστε να δύνανται να
αναπαράγονται κατά τους ελέγχους που διενεργούνται κατόπιν αιτήσεως
των αρµοδίων αρχών. Ο ειδικός εξοπλισµός που πιθανόν χρησιµοποιείται
αποτελεί αντικείµενο επαρκούς περιγραφής συνοδευοµένης ενδεχοµένως
από διάγραµµα. Η ποιοτική σύνθεση των εργαστηριακών αντιδραστηρίων
συµπληρώνεται εφόσον είναι αναγκαίο, µε τη µέθοδο παρασκευής τους.
Σε περίπτωση που οι διαδικασίες δοκιµών περιλαµβάνονται στην ευρω-
παϊκή φαρµακοποιία ή στη φαρµακοποιία κράτους µέλους η ανωτέρω
περιγραφή µπορεί να αντικατασταθεί από λεπτοµερή παραποµπή στην
εν λόγω φαρµακοποιία.
A.Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση των συστατικών
Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνάπτονται
στην αίτηση αδείας του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο γ) υποβάλ-
λονται σύµφωνα µε τους ακόλουθους κανόνες.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 58
▼B
1.Ποιοτική σύνθεση
1.1.Ως«ποιοτική σύνθεση »όλων των συστατικών του φαρµάκου, πρέπει
να νοείται ο προσδιορισµός ή η περιγραφή:
—της ή των δραστικών ουσιών,
—του ή των συστατικών του εκδόχου, ανεξαρτήτως φύσεως και
ποσότητας που έχει χρησιµοποιηθεί περιλαµβανοµένων των
χρωστικών υλών, των συντηρητικών, των βοηθητικών µέσων,
των σταθεροποιητικών, των πυκνωτικών, των γαλακτοµατο-
ποιητών, των διορθωτικών της γεύσεως, των αρωµατικών ουσιών
κλπ, όπως κάψουλες ή κάψουλες από ζελατίνα, όστιες, περιβλή-
µατα υποθέτων,
—των συστατικών του περιβλήµατος της φαρµακευτικής µορφής
που προορίζονται για κατάποση, ή γενικά, που χορηγούνται
στον ασθενή, κ.λπ.
Τα στοιχεία αυτά συµπληρώνονται µε κάθε χρήσιµη πληροφορία για
τον περιέκτη και ενδεχοµένως τον τρόπο κλεισίµατός του καθώς και
µε λεπτοµέρειες για τα εξαρτήµατα που συνοδεύουν το προϊόν και µε
τη βοήθεια των οποίων θα χρησιµοποιηθεί το φάρµακο.
1.2.Όσον αφορά τα ραδιοφαρµακευτικά «KIT»τα οποία υφίστανται
ραδιενεργό σήµανση µετά την παράδοσή τους από τον παραγωγό,
ως δραστική ουσία θεωρείται το τµήµα του σκευάσµατος το οποίο
προορίζεται για να φέρει ή να δεσµεύσει το ραδιονουκλεΐδιο. Παρέ-
χονται λεπτοµέρειες σχετικά µε την πηγή του ραδιονουκλεϊδίου.
Επίσης αναφέρεται κάθε συστατικό που είναι σηµαντικό για τη
ραδιενεργό σήµανση.
Σε µια γεννήτρια ( generator) θεωρούνται δραστικές ουσίες και το
µητρικό και το θυγατρικό ραδιονουκλεΐδιο.
2.Ως«συνήθεις όροι »που προορίζονται για την περιγραφή των συστα-
τικών του φαρµάκου πρέπει να νοούνται, µε την επιφύλαξη της
εφαρµογής των λοιπών διατάξεων που προβλέπονται στο άρθρο 8
παράγραφος 3 στοιχείο γ):
—για τις ουσίες που παρατίθενται στην ευρωπαϊκή φαρµακοποιία ή,
αν όχι σ 'αυτή, στην εθνική φαρµακοποιία ενός των κρατών
µελών, υποχρεωτικά η κύρια ονοµασία του τίτλου της σχετικής
µονογραφίας, µε αναφορά στην οικεία φαρµακοποιία,
—για τα λοιπά ουσίες, η διεθνής κοινή ονοµασία που έχει υποδει-
χθεί από την Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας, δυναµένη να
συνοδεύεται από άλλη κοινή ονοµασία, ή, ελλείψει αυτής, η
ακριβής επιστηµονική ονοµασία. Οι ουσίες που στερούνται
κοινής διεθνούς ονοµασίας ή ακριβούς επιστηµονικής ονοµασίας
προσδιορίζονται µε περιγραφή της προελεύσεως και του τρόπου
παρασκευής τους, που συµπληρώνεται, κατά περίπτωση, µε κάθε
χρήσιµη λεπτοµέρεια,
—για τις χρωστικές ύλες, ο χαρακτηρισµός µε τον κώδικα «Ε»,που
τους παρέχεται µε την οδηγία 78 /25/ΕΟΚ του Συµβουλίου της
12ης ∆εκεµβρίου 1977 περί προσεγγίσεως των νοµοθεσιών των
κρατών µελών σχετικά µε τις ουσίες που µπορούν να προστεθούν
στα φάρµακα για χρωµατισµό (1).
3.Ποσοτική σύνθεση
3.1.Για την παροχή ποσοτικών στοιχείων για όλες τις δραστικές ουσίες
των φαρµάκων, πρέπει ανάλογα µε τη φαρµακευτική µορφή, να
προσδιορίζεται για κάθε δραστική ουσία η µάζα ή οι µονάδες βιολο-
γικής δραστηριότητας είτε ανά µονάδα λήψεως, είτε ανά µονάδα
µάζας ή όγκου.
Οι µονάδες βιολογικής δραστηριότητας χρησιµοποιούνται για
ουσίες που δεν µπορούν να καθοριστούν χηµικά. Σε περίπτωση που
η Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας έχει καθορίσει µονάδα βιολογικής
δραστηριότητας, αυτή χρησιµοποιείται. Σε περίπτωση που δεν έχει
καθοριστεί διεθνής µονάδα, οι µονάδες βιολογικής δραστηριότητας
εκφράζονται κατά τρόπο ώστε να παρέχονται σαφείς πληροφορίες
για τη δραστηριότητα των ουσιών.
Κάθε φορά που αυτό είναι δυνατό, αναφέρεται η βιολογική δραστη-
ριότητα ανά µονάδα µάζας.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 59
(1)ΕΕL1 1της 14.1.1978, σ. 18 ·οδηγία όπως τροποποιήθκε τελευταία από την
πράξη προσχώρησης του 1985.
▼B
Οι πληροφορίες αυτές συµπληρώνονται:
—για ενέσιµα παρασκευάσµατα, µε τη µάζα ή τις µονάδες βιολο-
γικής δραστηριότητας κάθε δραστικής ουσίας που περιέχεται
στον περιέκτη µιας δόσεως, λαµβανοµένου υπόψη του όγκου που
δύναται να χρησιµοποιηθεί, κατά περίπτωση µετά την ανασύ-
σταση,
—για τα φάρµακα που πρέπει να χορηγούνται σε σταγόνες, µε τη
µάζα ή τις µονάδες βιολογικής δραστηριότητας κάθε δραστικής
ουσίας που περιέχεται στον αριθµό των σταγόνων ανά χιλιοστό-
λιτρο ή κατά γραµµάριο προϊόντος,
—για τα σιρόπια, τα γαλακτώµατα, τα παρασκευάσµατα κοκκώδους
µορφής και τις άλλες φαρµακευτικές µορφές που πρέπει να χορη-
γούνται µε µετρητές δόσεως, µε τη µάζα ή τις µονάδες
βιολογικής δραστηριότητας κάθε δραστικής ουσίας ανά µετρητή
δόσεως.
3.2.Οι δραστικές ουσίες που ευρίσκονται υπό µορφή ενώσεων ή
παραγωγών, προσδιορίζονται ποσοτικά µε τη συνολική τους µάζα
και, εφόσον αυτό είναι αναγκαίο ή έχει σηµασία, µε τη µάζα του ή
των δραστικών τµηµάτων του µορίου.
3.3.Για τα φάρµακα που περιέχουν δραστική ουσία το οποίο αποτελεί
αντικείµενο αιτήσεως για χορήγηση αδείας κυκλοφορίας σε οποι-
οδήποτε κράτος µέλος για πρώτη φορά, η ποσοτική σύνθεση µίας
δραστικής ουσίας το οποίο είναι άλας ή υδροξείδιο εκφράζεται
συστηµατικά ως µάζα του ή των δραστικών τµηµάτων του µορίου. Η
ποσοτική σύνθεση όλων των φαρµάκων που λαµβάνουν στη συνέχεια
άδεια κυκλοφορίας στα κράτη µέλη εκφράζεται κατά τον ίδιο τρόπο
όσον αφορά την ανωτέρω δραστική ουσία.
3.4.Για τα αλλεργιογόνα, η ποσοτική σύνθεση εκφράζεται σε µονάδες
βιολογικής δραστικότητας, εκτός από την περίπτωση των καλώς
καθορισµένων αλλεργιογόνων των οποίων η συγκέντρωση µπορεί
να εκφραστεί σε µάζα ανά µονάδα όγκου.
3.5.Η υποχρέωση εκφράσεως της περιεκτικότητας σε δραστικές ουσίες
σε σχέση µε τη µάζα δραστικών τµηµάτων, σύµφωνα µε το σηµείο
3.3, µπορεί να µην εφαρµόζεται για τα ραδιοφάρµακα. Για τα ραδιο-
νουκλεΐδια, η ραδιενέργεια εκφράζεται σε µπεκερέλ, σε δεδοµένη
ηµεροµηνία και, αν είναι αναγκαίο, σε δεδοµένη ώρα αναφέροντας
την ωριαία άτρακτο. Αναφέρεται επίσης ο τύπος της ραδιενέργειας.
4.Ανάπτυξη φαρµακευτικών µορφών
4.1.Η επιλογή της σύνθεσης, των συστατικών και του περιέκτη, καθώς
και ο επιδιωκόµενος όλος των εκδοχών στο τελικό προϊόν πρέπει
να αιτιολογούνται και να τεκµηριώνονται µε επιστηµονικά στοιχεία
σχετικά µε την ανάπτυξη των φαρµακευτικών µορφών. Πρέπει να
επισηµαίνεται και να αιτιολογείται η τυχόν ύπαρξη περίσσειας
δραστικής ουσίας κατά την παρασκευή.
4.2.Για τα ραδιοφάρµακα πρέπει να περιλαµβάνεται και εξέταση της
χηµικής /ραδιοχηµικής καθαρότητας και της σχέσης της προς τη
βιοκατανοµή.
B.Περιγραφή του τρόπου παρασκευής
1.Η περιγραφή του τρόπου παρασκευής που συνάπτεται στην αίτηση
αδείας, δυνάµει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχείο δ) διατυπώνεται
κατά τρόπο που δίνει µία ικανοποιητική εικόνα της φύσεως των
εργασιών που έχουν πραγµατοποιηθεί.
Για το σκοπό αυτό, αυτή περιλαµβάνει τουλάχιστον:
—αναφορά των διαφόρων σταδίων της παραγωγής που επιτρέπει να
εκτιµηθεί αν οι µέθοδοι που έχουν χρησιµοποιηθεί για τη φαρµα-
κευτική διαµόρφωση, είναι ενδεχόµενο να έχουν προκαλέσει
αλλοίωση των συστατικών,
—σε περίπτωση συνεχούς παραγωγής, όλα τα πληροφοριακά στοι-
χεία που αφορούν τα µέτρα που λαµβάνονται για την
οµοιογένεια του τελικού προϊόντος,
—την πραγµατική σύνθεση παραγωγής µε δήλωση της ποσότητας
όλων των ουσιών που χρησιµοποιούνται ·οι ποσότητες, εντούτοις,
των εκδόχων είναι δυνατόν να παρέχονται κατά προσέγγιση, κατά
το µέτρο που επιβάλλει φαρµακευτική µορφή. Γίνεται αναφορά
των προϊόντων που εξαφανίζονται κατά τη διάρκεια της
παραγωγής ·οποιαδήποτε περίσσεια αναφέρεται και αιτιολο-
γείται,2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 60
▼B
—τον προσδιορισµό των σταδίων της παραγωγής στα οποία πραγµα-
τοποιείται δειγµατοληψία µε σκοπό ελέγχους κατά τη διάρκεια
της παραγωγής, όσες φορές προκύπτει από τα λοιπά στοιχεία
του φακέλου ότι αυτές είναι αναγκαίες για τον έλεγχο της
ποιότητας του τελικού προϊόντος,
—πειραµατικές µελέτες για την αξιολόγηση της καταλληλότητας
της διαδικασίας παραγωγής στις περιπτώσεις όπου δεν χρησιµο-
ποιείται πρότυπη µέθοδος βιοµηχανικής παραγωγής ή στις
περιπτώσεις όπου η µέθοδος παραγωγής έχει εξαιρετική σηµασία
για το προϊόν,
—για τα αποστειρωµένα φάρµακα, λεπτοµέρειες σχετικά µε τις
διαδικασίες αποστείρωσης ή /και τις ασηπτικές διαδικασίες που
χρησιµοποιήθηκαν.
2.Για τα ραδιοφαρµακευτικά «ΚΙΤ»η περιγραφή της µεθόδου παρα-
σκευής περιλαµβάνει επίσης πλήρεις λεπτοµέρειες σχετικά µε τη
παρασκευή του «ΚΙΤ»και ένδειξη των ενεργειών που πρέπει να
γίνουν για να παρασκευαστεί το ραδιενεργό φάρµακο.
Για τα ραδιονουκλεΐδια παρατίθενται και οι πυρηνικές αντιδράσεις
που λαµβάνουν χώρα.
Γ.Έλεγχος των πρώτων υλών
1.Για την εφαρµογή του παρόντος τµήµατος, ως «πρώτες ύλες »πρέπει
να νοούνται όλα τα συστατικά του φαρµάκου και, αν είναι ανάγκη, ο
περιέκτης καθώς αυτά αναφέρονται ανωτέρω στο τµήµα Α σηµείο 1.
Σε περίπτωση που:
—µια δραστική ουσία που δεν περιγράφεται στην ευρωπαϊκή
φαρµακοποιία ή στην φαρµακοποιία ενός κράτους µέλους
ή
—µια δραστική ουσία που περιγράφεται στην ευρωπαϊκή φαρµακο-
ποιία ή στην φαρµακοποιία ενός κράτους µέλους και
παρασκευάζεται µε µια µέθοδο η οποία ενδέχεται να καταλείπει
προσµείξεις που δεν αναφέρονται στη µονογραφία της φαρµακο-
ποιίας χωρίς η µονογραφία να επιτρέπει τη διεξαγωγή
ικανοποιητικού ποιοτικού ελέγχου γι 'αυτό,
δεν παράγεται από τον αιτούντα, ο τελευταίος µπορεί να φρον-
τίσει ώστε η λεπτοµερής περιγραφή της µεθόδου παραγωγής, τα
στοιχεία ποιοτικού ελέγχου κατά τη διάρκεια της παραγωγής και
της διαδικασίας για την αξιολόγηση της καταλληλότητας της
µεθόδου να παρέχονται απευθείας στις αρµόδιες αρχές από τον
παραγωγό της δραστικής ουσίας. Στην περίπτωση αυτή όµως ο
παραγωγός παρέχει στον αιτούντα όλα τα αναγκαία στοιχεία που
θα του επιτρέψουν να αναλάβει τις ευθύνες του για το φάρµακο.
Ο παραγωγός δεσµεύεται γραπτώς έναντι του αιτούντα να εξασ-
φαλίσει οµοιογένεια µεταξύ των διαφόρων παρτίδων και να µηντροποποιήσει τη διαδικασία παραγωγής ή τις προδιαγραφές
χωρίς να ενηµερώσει σχετικά τον αιτούντα. Τα έγγραφα και
πληροφοριακά στοιχεία που στηρίζουν την αίτηση για την εν
λόγω τροποποίηση υποβάλλονται στις αρµόδιες αρχές.
Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που, δυνάµει του άρθρου
8 παράγραφος 3 στοιχεία η) και θ) και του άρθρου 10 παράγραφος 1,
πρέπει να συνάπτονται στην αίτηση αδείας, περιλαµβάνουν τα
αποτελέσµατα των δοκιµών, συµπεριλαµβανοµένων των αναλύσεων
παρτίδων ιδίως για τις δραστικές ουσίες, οι οποίες αφορούν τον
έλεγχο της ποιότητας όλων των συστατικών που έχουν χρησιµοποι-
ηθεί. Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα υποβάλλονται
σύµφωνα µε τους ακόλουθους κανόνες:
1.1.Πρώτες ύλες εγγεγραµµένες στις φαρµακοποιίες
Οι µονογραφίες της ευρωπαϊκής φαρµακοποιίας επιβάλλονται για
όλα τα παρατιθέµενα σ 'αυτήν προϊόντα.
Για τα λοιπά προϊόντα, κάθε κράτος µέλος δύναται να επιβάλλει για
τις παραγωγές που πραγµατοποιούνται στην επικράτειά του, την
τήρηση της εθνικής του φαρµακοποιίας.
Η συµφωνία των συστατικών µε τις προδιαγραφές της ευρωπαϊκής
φαρµακοποιίας ή της φαρµακοποιίας ενός από τα κράτη µέλη αρκεί
για την εφαρµογή του άρθρου 8 παράγραφος 3 στοιχείο η). Στην
περίπτωση αυτή, η περιγραφή των µεθόδων αναλύσεως δύναται να
αντικαθίσταται από τη λεπτοµερή αναφορά στην υπόψη φαρµακο-
ποιία.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 61
▼B
Πάντως, όταν µια πρώτη ύλη εγγεγραµµένη στην ευρωπαϊκή φαρµα-
κοποιία ή στη φαρµακοποιία ενός κράτους µέλους έχει
παρασκευασθεί σύµφωνα µε τη µέθοδο που ενδέχεται να καταλείπει
προσµείξεις οι οποίες δεν ελέγχονται στη µονογραφία αυτής της
φαρµακοποιίας, οι προσµείξεις αυτές δηλώνονται µαζί µε την
ένδειξη του ανωτάτου επιτρεπτού ορίου και περιγράφεται κατάλληλη
διαδικασία δοκιµών.
Οι χρωστικές ύλες πρέπει, σε κάθε περίπτωση, να ανταποκρίνονται
στις απαιτήσεις της οδηγίας 78 /25/ΕΟΚ.
Οι συνηθισµένες δοκιµές κάθε παρτίδας πρώτων υλών πρέπει να
δηλώνονται κατά την αίτηση άδειας κυκλοφορίας. Εάν γίνονται
άλλες δοκιµές εκτός από αυτές που αναφέρονται στην φαρµακοποιία,
πρέπει να παρέχεται η απόδειξη ότι οι πρώτες ύλες ανταποκρίνονται
στις ποιοτικές απαιτήσεις της φαρµακοποιίας αυτής.
Σε περίπτωση που µια προδιαγραφή µιας µονογραφίας της ευρω-
παϊκής φαρµακοποιίας ή της φαρµακοποιίας ενός κράτους µέλους
δεν αρκεί για να εξασφαλίζει την ποιότητα της ουσίας, οι αρµόδιες
αρχές δύνανται να απαιτήσουν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφο-
ρίας του φαρµάκου καταλληλότερες προδιαγραφές.
Οι αρµόδιες αρχές ενηµερώνουν σχετικά τις υπεύθυνες αρχές της εν
λόγω φαρµακοποιίας. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του
φαρµάκου παρέχει στις αρχές της φαρµακοποιίας αυτής λεπτοµερή
στοιχεία σχετικά µε τις υποτιθέµενες ελλείψεις της µονογραφίας
καθώς και τις πρόσθετες προδιαγραφές που εφαρµόστηκαν.
Σε περίπτωση που µια πρώτη ύλη δεν περιγράφεται ούτε στην ευρω-
παϊκή φαρµακοποιία ούτε στη φαρµακοποιία κράτους µέλους µπορεί
να γίνει αποδεκτή η εφαρµογή µιας µονογραφίας από φαρµακοποιία
τρίτης χώρας. Στην περίπτωση αυτή, ο αιτών υποβάλλει αντίγραφο
της µονογραφίας συνοδευόµενο εφόσον είναι αναγκαίο από την αξιο-
λόγηση της καταλληλότητας των διαδικασιών ελέγχου που
περιέχονται στη µονογραφία και από µια µετάφραση, κατά
περίπτωση.
1.2.Πρώτες ύλες µη εγγεγραµµένες σε φαρµακοποιία
Τα συστατικά που δεν περιλαµβάνονται σε φαρµακοποιία αποτελούν
αντικείµενο µονογραφίας που περιέχει κάθε ένα από τους
ακόλουθους τίτλους:
α) η ονοµασία της ουσίας, που ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις του
τµήµατος Α σηµείο 2, συµπληρώνεται µε τα εµπορικά ή µε τα
επιστηµονικά συνώνυµα ·
β) ο ορισµός της ουσίας, διατυπωµένος κατά τρόπο ανάλογο
εκείνου που χρησιµοποιείται στην ευρωπαϊκή φαρµακοποιία,
συνοδεύεται από τις αναγκαίες διευκρινήσεις ιδίως εφόσον είναι
αναγκαίο σε ό,τι αφορά τη µοριακή δοµή ·πρέπει να συνοδεύεται
από κατάλληλη περιγραφή της µεθόδου συνθετικής παρασκευής.
Προκειµένου περί ουσιών που δύνανται να προσδιορισθούν µόνο
από τον τρόπο παρασκευής τους, η περιγραφή του τρόπου αυτού
πρέπει να είναι αρκετά λεπτοµερής ώστε να χαρακτηρίζεται µια
ουσία σταθερή τόσο ως προς τη σύνθεσή της όσο και ως προς τις
επενέργειές της ·
γ) οι µέθοδοι προσδιορισµού της ταυτότητας δύνανται να περιγρά-
φονται µε τη µορφή πλήρων τεχνικών, όπως εκείνες που έχουν
χρησιµοποιηθεί κατά την ανάπτυξη του προϊόντος και µε τη
µορφή ελέγχων που πρέπει να διεξάγονται συνήθως ·
δ) οι δοκιµασίες καθαρότητας περιγράφονται σε συνάρτηση µε το
σύνολο των προβλέψιµων προσµείξεων, ιδίως εκείνων που
δύνανται να έχουν επιβλαβή ενέργεια και, αν είναι ανάγκη,
εκείνων που, λαµβανοµένου υπόψη του φαρµακευτικού συνδυα-
σµού ο οποίος αποτελεί το αντικείµενο της αιτήσεως, θα ήταν
δυνατό να επηρεάσουν δυσµενώς τη σταθερότητα του ιδιοσκευά-
σµατος ή να διαταράξουν τα αναλυτικά αποτελέσµατα ·
ε) ως προς τα σύνθετα προϊόντα φυτικής ή ζωικής ή ανθρώπινης
προελεύσεως, πρέπει να γίνεται διάκριση µεταξύ της περιπτώ-
σεως όπου πολλαπλές φαρµακολογικές δράσεις καθιστούναναγκαίο το χηµικό, φυσικό ή βιολογικό έλεγχο των κυρίων
συστατικών, και της περιπτώσεως προϊόντων που περιέχουν µία
ή περισσότερες οµάδες ουσιών µε ανάλογη δραστικότητα, για
τις οποίες δύναται να γίνει δεκτή µια συνολική µέθοδος ποσο-
τικού προσδιορισµού ·2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 62
▼B
στ) όταν χρησιµοποιούνται υλικά ζωικής ή ανθρώπινης προελεύ-
σεως περιγράφονται τα µέτρα για να εξασφαλιστεί η απουσία
δυνητικώς παθογόνων παραγόντων ·
ζ) για τα ραδιονουκλεΐδια, αναφέρονται η φύση του ραδιονουκλεϊ-
δίου, η ταυτότητα του ισοτόπου, οι πιθανές προσµείξεις, ο
φορέας, η χρήση και η ειδική δραστηριότητα ·
η) παρέχονται οι τυχόν ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την εναποθή-
κευση της πρώτης ύλης και, εφόσον είναι αναγκαίο, το µέγιστο
χρονικό διάστηµα εναποθήκευσης πριν από την επανάληψη των
δοκιµών.
1.3.Φυσικοχηµικά χαρακτηριστικά που µπορούν να µετα-
βάλουν τη βιοδιαθεσιµότητα
Οι παρακάτω πληροφορίες σχετικά µε τις δραστικές ουσίες, είτε
αυτές περιλαµβάνονται στις φαρµακοποιίες είτε όχι, παρέχονται ως
στοιχεία της γενικής περιγραφής των δραστικών ουσιών εφόσον η
βιοδιαθεσιµότητα του φαρµάκου εξετάζεται από αυτά:
—κρυσταλλική µορφή και συντελεστές διαλυτότητας,
—µέγεθος των κόκκων, ενδεχοµένως µετά την κονιοποίηση,
—κατάσταση ενυδάτωσης,
—συντελεστής κατανοµής ελαίου /ύδατος(1).
Τα τρία πρώτα στοιχεία δεν εφαρµόζονται για τις ουσίες που χρησι-
µοποιούνται αποκλειστικά υπό µορφή διαλυµάτων.
2.Για τα βιολογικά φάρµακα, όπως ανοσολογικά φάρµακα µε βάση το
ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρωπίνου αίµατος εφαρµόζονται οι
διατάξεις του παρόντος σηµείου.
Για τους σκοπούς του σηµείου αυτού, ως πρώτες ύλες νοούνται όλες
οι ουσίες που χρησιµοποιούνται στην παραγωγή του φαρµάκου. Ο
όρος περιλαµβάνει τα συστατικά του φαρµάκου, και, εφόσον είναι
αναγκαίο, του περιέκτη του, όπως αναφέρεται στο τµήµα Α σηµείο
1 ανωτέρω καθώς και τα υλικά εκκινήσεως όπως µικροοργανισµοί,
ιστοί, φυτικής ή ζωικής προελεύσεως, κύτταρα ή βιολογικά υγρά
(συµπεριλαµβανοµένου του αίµατος) ανθρώπινης ή ζωικής προελεύ-
σεως και βιοτεχνολογικού κυτταρικού κατασκευάσµατος. Η
προέλευση και το ιστορικό των πρώτων υλών περιγράφονται και
τεκµηριώνονται.
Η περιγραφή των πρώτων υλών περιλαµβάνει τη στρατηγική της
παραγωγής, τις διαδικασίες καθορισµού /αδρανοποίησης µε την αξιο-
λόγηση της καταλληλότητάς τους και όλες τις διαδικασίες ελέγχου
κατά τη διάρκεια της παραγωγής οι οποίες αποβλέπουν στην
εξασφάλιση της ποιότητας, ασφάλειας και οµοιογένειας µεταξύ των
παρτίδων του τελικού προϊόντος.
2.1.Όταν χρησιµοποιούνται τράπεζες κυττάρων πρέπει να καταδει-
κνύεται ότι τα κυτταρικά χαρακτηριστικά παραµένουν αµετάβλητα
στο επίπεδο που είχαν κατά την παραγωγή και µετέπειτα.
2.2.Σπόροι, τράπεζες κυττάρων σύνολα ορού ή πλάσµατος και άλλα
υλικά βιολογικής προέλευσης και, εφόσον είναι δυνατόν, υλικά
εκκινήσεως από τα οποία παράγονται, ελέγχονται όσον αφορά τους
τυχαίους παράγοντες.
Εάν η παρουσία τυχαίων δυνητικά παθογόνων παραγόντων είναι
αναπόφευκτη το αντίστοιχο υλικό χρησιµοποιείται µόνο εφόσον η
περαιτέρω επεξεργασία εξασφαλίζει την αποµάκρυνση ή /και αδρα-
νοποίησή τους και αυτό πρέπει να αξιολογείται.
2.3.Όταν είναι δυνατόν, η παραγωγή εµβολίων βασίζεται σε σύστηµα
παρτίδων σπόρων και σε καθιερωµένες τράπεζες κυττάρων ·για τους
ορούς, χρησιµοποιούνται καθορισµένα σύνολα πρώτων υλών.
Για τα εµβόλια που περιέχουν βακτήρια και ιούς τα χαρακτηριστικά
του µολυσµατικού παράγοντα αποδεικνύονται στο σπόρο. Πέραν
τούτου, για τα εµβόλια µε ζώντες µικροοργανισµούς, η σταθερότητα
των χαρακτηριστικών εξασθένησης αποδεικνύεται και αυτή στο
σπόρο. Αν η απόδειξη αυτή δεν επαρκεί, τα χαρακτηριστικά εξασθέ-
νισης αποδεικνύονται και στο στάδιο παραγωγής.
2.4.Για τα αλλεργιογόνα, περιγράφονται µε όσο το δυνατό περισσότερες
λεπτοµέρειες οι προδιαγραφές και οι µέθοδοι ελέγχου για το υλικό2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 63
(1)Οι αρµόδιες αρχές δύνανται να ζητήσουν επίσης τις αξίες pK/pHαν εκτιµούν
απαραίτητες αυτές τις πληροφορίες.
▼B
εκκινήσεως. Η περιγραφή περιλαµβάνει στοιχεία σχετικά µε τη
συλλογή, την προκατεργασία και την εναποθήκευση.
2.5.Για τα φάρµακα που παράγονται από ανθρώπινο αίµα ή πλάσµα
ανθρωπίνου αίµατος περιγράφονται και τεκµηριώνονται η προέλευση
και τα κριτήρια καθώς και οι διαδικασίες συλλογής, µεταφοράς και
εναποθήκευσης του υλικού εκκινήσεως.
Χρησιµοποιούνται καθορισµένα µείγµατα υλικού εκκινήσεως.
3.Για τα ραδιοφάρµακα, οι πρώτες ύλες περιλαµβάνουν τα υλικά
στόχου της ακτινοβολίας.
∆.Ειδικά µέτρα για την πρόληψη της µετάδοσης ζωικών σπογγωδών
εγκεφαλοπαθειών
Ο αιτών οφείλει να αποδεικνύει άτι το φάρµακο παρασκευάζεται
σύµφωνα µε τις δηµοσιευµένες από την Επιτροπή στον τόµο 3 της
έκδοσης της Οι κανόνες που διέπουν τα φάρµακα στην Ευρωπαϊκή
Κοινότητα ,κατευθύνσεις για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου
µετάδοσης µέσω των φαρµάκων, των παραγόντων που προκαλούν τη
σπογγώδη εγκεφαλοπάθεια των ζώων και ενηµερωµένες µορφές τους.
E.Έλεγχος στα ενδιάµεσα προϊόντα της παραγωγής
1.Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να
συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάµει του άρθρου 8 εδάφιο 3
στοιχεία η) και θ) και του άρθρου 10 παράγραφος 1, περιλαµβάνουν
ιδίως τα σχετιζόµενα µε τους ελέγχους στο προϊόν οι οποίοι
δύνανται να διεξάγονται στα ενδιάµεσα στάδια της παραγωγής, µε
σκοπό την πιστοποίηση της σταθερότητας των τεχνολογικών
χαρακτηριστικών και της οµαλότητας της παραγωγής.
Οι δοκιµές αυτές είναι απαραίτητες για τον έλεγχο της συµφωνίας
του φαρµάκου µε τη σύνθεση, όταν κατ 'εξαίρεση ο αιτών υποβάλλει
µία µέθοδο ανάλυσης για το τελικό προϊόν η οποία δεν περιλαµβάνει
τον ποσοτικό προσδιορισµό του συνόλου των δραστικών ουσιών (ή
των συστατικών του εκδόχου που υπόκειται στις ίδιες µε τις
δραστικές ουσίες απαιτήσεις).
Το ίδιο εφαρµόζεται όταν ο έλεγχος της ποιότητας του τελικού
προϊόντος εξαρτάται από τα αποτελέσµατα ελέγχων που πραγµατο-
ποιούνται κατά τη διάρκεια της παραγωγής, ιδίως στην περίπτωση
που το φάρµακο καθορίζεται βασικά από τη µέθοδο παρασκευής του.
2.Για τα βιολογικά φάρµακα, τα ανοσολογικά φάρµακα και τα φάρµακα
που έχουν παραχθεί από το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρωπίνου
αίµατος, οι διαδικασίες και τα κριτήρια αποδοχής που έχουν δηµο-
σιευθεί ως συστάσεις της Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας
(απαιτήσεις για τις βιολογικές ουσίες) χρησιµεύουν ως κατευθυντή-
ριες γραµµές για όλους τους ελέγχους των σταδίων παραγωγής οι
οποίοι δεν καθορίζονται στην ευρωπαϊκή φαρµακοποιία ή αν όχι σ '
αυτή, στην εθνική φαρµακοποιία κράτους µέλους.
Για τα αδρανοποιηµένα ή απηλλαγµένα τοξινών εµβόλια, η ουσια-
στική αδρανοποίηση ή αποµάκρυνση των τοξινών επαληθεύεται σε
κάθε κύκλο παραγωγής εκτός εάν ο έλεγχος αυτός εξαρτάται από
δοκιµασία µε ευαίσθητα πειραµατόζωα που διατίθενται σε περιορι-
σµένο αριθµό. Στην περίπτωση αυτή, οι δοκιµασίες διεξάγονται έως
ότου η σταθερότητα παραγωγής και η συσχέτιση µε κατάλληλους
ελέγχους κατά τη διάρκεια της παραγωγής επιτευχθούν και στη
συνέχεια αντισταθµιστούν µε κατάλληλους ελέγχους κατά τη
διάρκεια της παραγωγής.
3.Τα τροποποιηµένα ή προσροφηµένα αλλεργιογόνα προσδιορίζονται
ποιοτικά και ποσοτικά σ 'ένα ενδιάµεσο στάδιο προς το τέλος της
διαδικασίας παραγωγής.
ΣΤ.Έλεγχος του τελικού προϊόντος
1.Για τον έλεγχο του τελικού προϊόντος, ως παρτίδα ενός φαρµάκου
νοείται το σύνολο των µονάδων µιας φαρµακοτεχνικής µορφής που
προέρχονται από την ίδια αρχική ποσότητα υλικού και έχουν παρα-
σκευασθεί ή /και αποστειρωθεί µαζί ή, στην περίπτωση συνεχούς
παραγωγικής διαδικασίας, το σύνολο των µονάδων που παρα-
σκευάστηκαν µέσα σε συγκεκριµένο χρονικό διάστηµα.
Η αίτηση για τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας παραθέτει τις δοκι-
µασίες που εφαρµόζονται συνήθως σε κάθε παρτίδα τελικού
προϊόντος. Για τις δοκιµασίες που δεν διεξάγονται πάντοτε αναφέ-2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 64
▼B
ρεται η συχνότητά τους. Παρέχονται τα όρια για την απελευθέρωση
του προϊόντος.
Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα, που πρέπει να
συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάµει του άρθρου 8 εδάφιο 3
στοιχεία η) και θ) και του άρθρου 10 παράγραφος 1, περιλαµβάνουν
ιδίως τα σχετιζόµενα µε τους ελέγχους που διεξάγονται στο τελικό
προϊόν κατά την απελευθέρωση του. Υποβάλλονται σύµφωνα µε
τους ακόλουθους κανόνες.
Οι διατάξεις των µονογραφιών της ευρωπαϊκής φαρµακοποιίας ή αν
όχι αυτής, της φαρµακοποιίας κράτους µέλους για της φαρµακευτικές
µορφές, τους ανοσοορούς, τα εµβόλια και τα ραδιοφαρµακευτικά
παρασκευάσµατα εφαρµόζονται σε όλα τα προϊόντα που καθορί-
ζονται σ 'αυτές. Για όλους τους ελέγχους βιολογικών φαρµάκων
όπως τα ανοσολογικά φάρµακα και τα φάρµακα που παράγονται από
το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρωπίνου αίµατος που δεν καθορί-
ζονται στην ευρωπαϊκή φαρµακοποιία ή, αν όχι σ 'αυτή, στην
φαρµακοποιία κράτους µέλους, οι διαδικασίες και τα κριτήρια
αποδοχής που έχουν δηµοσιευθεί ως συστάσεις στις απαιτήσεις για
τις βιολογικές ουσίες της Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας (απαιτή-
σεις για τις βιολογικές ουσίες), χρησιµεύουν ως κατευθυντήριεςγραµµές.
Εάν χρησιµοποιούνται διαδικασίες δοκιµασιών ή όρια εκτός εκείνων
που αναφέρονται στις µονογραφίες της ευρωπαϊκής φαρµακοποιίας ή
αν όχι σ 'αυτή, στην εθνική φαρµακοποιία κράτους µέλους, πρέπει
να αποδεικνύεται ότι το τελικό προϊόν, αν υποβληθεί σε δοκιµασίες
σύµφωνα µε τις µονογραφίες αυτές θα ανταποκρίνεται στις ποιοτικές
απαιτήσεις που προβλέπονται από τη φαρµακοποιία για την εξεταζό-
µενη φαρµακευτική µορφή.
1.1.Γενικά χαρακτηριστικά του τελικού προϊόντος
Ορισµένοι έλεγχοι των γενικών χαρακτηριστικών ενός προϊόντος
περιλαµβάνονται υποχρεωτικά στις δοκιµές του τελικού προϊόντος.
Οι έλεγχοι αυτοί αφορούν, κάθε φορά που συντρέχει λόγος, τον
καθορισµό των µέσων µαζών και των µέγιστων αποκλίσεων, τις
µηχανικές, φυσικές ή µικροβιολογικές δοκιµασίες, τα οργανολη-
πτικά χαρακτηριστικά, τα φυσικά χαρακτηριστικά, τα φυσικά
χαρακτηριστικά όπως η πυκνότητα, το pH,ο δείκτης διαθλάσεως
κ.λπ. Για καθένα από τα χαρακτηριστικά αυτά, οι προδιαγραφές και
τα όρια ανοχής πρέπει να καθορίζονται, σε κάθε ειδική περίπτωση,
από τον αιτούντα.
Οι συνθήκες των πειραµάτων, κατά περίπτωση ο εξοπλισµός και τα
υλικά που χρησιµοποιήθηκαν και οι προδιαγραφές περιγράφονται
λεπτοµερώς, εφόσον δεν περιλαµβάνονται ούτε στην ευρωπαϊκή
φαρµακοποιία ούτε στην εθνική φαρµακοποιία των κρατών µελών ·
το ίδιο γίνεται και στην περίπτωση που οι µέθοδοι που προβλέ-
πονται από τις εν λόγω φαρµακοποιίες δεν είναι εφαρµόσιµες.
Εξάλλου, οι στερεές φαρµακοτεχνικές µορφές που χορηγούνται από
το στόµα υποβάλλονται σε µελέτες IN VITRO της ελευθέρωσης και
της ταχύτητας διάλυσής του ή των δραστικών ουσιών ·αυτές οι
µελέτες διεξάγονται και σε περίπτωση χορήγησης από άλλη οδό,
εάν οι αρµόδιες αρχές του ενδιαφερόµενου κράτους µέλους το
κρίνουν αναγκαίο.
1.2.Προσδιορισµός της ταυτότητας και ποσοτικός προσδιορι-
σµός της ή των δραστικών ουσιών
Ο προσδιορισµός της ταυτότητας και ο ποσοτικός προσδιορισµός της
ή των δραστικών ουσιών πραγµατοποιούνται είτε σε αντιπροσωπευ-
τικό δείγµα από την παρτίδα παραγωγής είτε σε ορισµένο αριθµό
µονάδων δόσεως που εξετάζονται µεµονωµένα.
Εκτός αν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, οι µέγιστες ανεκτές
αποκλίσεις της περιεκτικότητας σε δραστικές ουσίες στο τελικό
προϊόν δεν µπορούν να υπερβαίνουν το ±5%κατά τη στιγµή της
παραγωγής.
Με βάση τις δοκιµές σταθερότητας, ο παρασκευαστής πρέπει να
προτείνει και να δικαιολογεί τα µέγιστα ανεκτά όρια ανοχής για
την περιεκτικότητα σε δραστικές ουσίες στο τελικό προϊόν, που
ισχύουν µέχρι το τέλος της προτεινόµενης περιόδου ισχύος του
προϊόντος.
Σε ορισµένες εξαιρετικές περιπτώσεις, ιδιαίτερα συνθέτων
µειγµάτων, όπου ο ποσοτικός προσδιορισµός των δραστικών ουσιών,
πολυαρίθµων ή περιεχοµένων σε πολύ µικρές ποσότητες, θα απαι-2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 65
▼B
τούσε ευαίσθητες έρευνες δυσχερώς εφαρµόσιµες σε κάθε παρτίδα
παραγωγής, ο ποσοτικός προσδιορισµός ενός ή περισσοτέρων
δραστικών ουσιών στο τελικό προϊόν δύναται να παραλείπεται, υπό
το ρητό όρο ότι αυτοί οι ποσοτικοί προσδιορισµοί διενεργούνται σε
ενδιάµεσα στάδια της παραγωγής. Η εξαίρεση αυτή δεν δύναται να
εκτείνεται στο χαρακτηρισµό των εν λόγω ουσιών. Η απλοποιηµένη
αυτή τεχνική συµπληρώνεται τότε µε µέθοδο ποσοτικού υπολογι-
σµού, που επιτρέπει στις αρµόδιες αρχές να επαληθεύουν αν το
φαρµακευτικό προϊόν που έχει τεθεί σε κυκλοφορία, συµφωνεί µε
τη σύνθεση.
Έναςin vinoήin vitroπροσδιορισµός της βιολογικής δραστικότητας
είναι υποχρεωτικός εφόσον οι φυσικοχηµικές µέθοδοι είναι ανεπαρ-
κείς για την παροχή πληροφοριακών στοιχείων για την ποιότητα του
προϊόντος. Ο προσδιορισµός αυτός περιλαµβάνει, εφόσον είναι
δυνατόν, υλικά αναφοράς και στατιστική ανάλυση που επιτρέπει τον
υπολογισµό των ορίων εµπιστοσύνης. Όταν οι δοκιµασίες αυτές δεν
είναι δυνατόν να διεξαχθούν στο τελικός προϊόν, µπορούν να
πραγµατοποιηθούν σε ενδιάµεσο στάδιο προς το τέλος της διαδικα-
σίας παραγωγής.
Όταν από τις παρεχόµενες στο τµήµα Β ενδείξεις προκύπτει ότι
χρησιµοποιήθηκε σηµαντική περίσσεια δραστικής ουσίας για την
παραγωγή του φαρµάκου, η περιγραφή των µεθόδων ελέγχου του
τελικού προϊόντος περιλαµβάνει, κατά περίπτωση, τη χηµική και,
εφόσον χρειάζεται την τοξικοφαρµακολογική µελέτη της αλλοιώ-
σεως που έχει υποστεί η ουσία αυτή, και ενδεχοµένως το
χαρακτηρισµό ή /και τον ποσοτικό προσδιορισµό των προϊόντων
αποικοδοµήσεως.
1.3.Προσδιορισµός της ταυτότητας και ποσοτικός προσδιορι-
σµός των συστατικών του εκδόχου
Εφόσον είναι αναγκαίο, τα συστατικά του ή των εκδόχων αποτελούν
αντικείµενο προσδιορισµού τουλάχιστον της ταυτότητάς τους.
Η προτεινόµενη µέθοδος για τον προσδιορισµό της ταυτότητας των
χρωστικών υλών πρέπει να καθιστά δυνατή την επαλήθευση ότι
αυτές παρατίθενται στον κατάλογο, που συναρτάται στην οδηγία 78 /
25/ΕΟΚ.
Υπόκεινται υποχρεωτικά σε δοκιµασία για το ανώτατο και το κατώ-
τατο όριο τα συντηρητικά και σε δοκιµασία για το ανώτατο όριο όλα
τα άλλα συστατικά του εκδόχου που µπορεί να έχουν δυσµενή
επίδραση στις οργανικές λειτουργίες ·το έκδοχο υπόκειται υποχ-
ρεωτικά σε δοκιµασία για το ανώτατο και κατώτατο όριο, εάν
ενδέχεται να έχει επίδραση στη βιοδιαθεσιµότητα κάποιας
δραστικής ουσίας εκτός κι αν η βιοδιαθεσιµότητα έχει εξασφαλιστεί
από άλλες κατάλληλες δοκιµασίες.
1.4.∆οκιµασίες ασφαλείας
1.Ανεξάρτητα από τις τοξικοφαρµακολογικές δοκιµασίες που υποβάλ-
λονται µε την αίτηση αδείας κυκλοφορίας, στον αναλυτικό φάκελο,
περιλαµβάνονται δοκιµασίες ασφαλείας όπως στειρότητας, βακτη-
ριακής ενδοτοξίνης, πυρετογόνων και τοπικής ανοχής σε ζώα, κάθε
φορά που τέτοιες δοκιµασίες πρέπει να διενεργούνται ως συνήθης
διαδικασία για να εξακριβώνεται η ποιότητα του προϊόντος.
2.Για όλους τους ελέγχους βιολογικών φαρµάκων όπως τα ανοσο-
λογικά φάρµακα και τα φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το
πλάσµα ανθρωπίνου αίµατος που δεν καθορίζονται στην ευρωπαϊκή
φαρµακοποιία, ή αν όχι σ 'αυτή, την εθνική φαρµακοποιία κράτους
µέλους, χρησιµεύουν ως κατευθυντήριες γραµµές οι διαδικασίες και
τα κριτήρια αποδοχής που έχουν δηµοσιευθεί ως συστάσεις στις
απαιτήσεις της Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας, για τις βιολογικές
ουσίες.
3.Για τα ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα περιγράφονται η ραδιονουκλεϊ-
δική καθαρότητα, η ραδιοχηµική καθαρότητα και η ειδική
δραστικότητα. Όσον αφορά την περιεκτικότητα σε ραδιενέργεια,
αυτή πρέπει να µην αποκλίνει από την αναφερόµενη στην ετικέτα
περισσότερο ±1 0% .
Για τις γεννήτριες ( generators) απαιτούνται λεπτοµέρειες σχετικά µε
τις δοκιµασίες στα µητρικά και θυγατρικά ραδιονουκλεΐδια. Όσον
αφορά τα εκλούσµατα των γεννητριών παρέχονται τα αποτελέσµατα
των δοκιµών για τα µητρικά ραδιονουκλεΐδια και για τα άλλα στοι-
χεία του συστήµατος γεννητριών.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 66
▼B
Για τα«KIT»οι προδιαγραφές του τελικού προϊόντος περιλαµβάνουν
δοκιµασίες για την απόδοση των προϊόντων µετά τη ραδιενεργό
σήµανση. Περιλαµβάνονται επίσης κατάλληλοι έλεγχοι της
ραδιοχηµικής και ραδιονουκλεϊδικής καθαρότητας της ραδιοσηµα-
σµένης ένωσης. Προσδιορίζεται η ταυτότητα και πραγµατοποιείται
ποσοτικός προσδιορισµός όλων των σηµαντικών για τη ραδιενεργό
σήµανση υλικών.
Ζ.∆οκιµασίες σταθερότητας
1.Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να
συνάπτονται στην αίτηση αδείας, δυνάµει του άρθρου 8 εδάφιο 3
στοιχεία ζ) και η), υποβάλλονται σύµφωνα µε τις ακόλουθους
κανόνες:
Ο αιτών υποχρεούται να περιγράψει τις έρευνες οι οποίες επέτρεψαν
τον προσδιορισµό της προτεινόµενης διάρκειας, των υποδεικνυό-
µενων συνθηκών διατηρήσεως και των προδιαγραφών στο τέλος της
διάρκειας ισχύος.
Όταν ένα τελικό προϊόν ενδέχεται να δηµιουργήσει προϊόντα αποι-
κοδοµήσεως, ο αιτών πρέπει να τα δηλώνει και να υποδεικνύει
µεθόδους χαρακτηρισµού και διαδικασίες ελέγχου.
Τα συµπεράσµατα πρέπει να περιέχουν τα αποτελέσµατα των αναλύ-
σεων που δικαιολογούν την προτεινόµενη διάρκεια ισχύος υπό τις
υποδεικνυόµενες συνθήκες διατηρήσεως και τις προδιαγραφές του
τελικού προϊόντος στο τέλος της διάρκειας ισχύος υπό τις ίδιες
συνθήκες διατηρήσεως.
Αναφέρεται το µέγιστο ποσοστό προϊόντων αποικοδοµήσεως στο
τέλος της διάρκειας ισχύος.
Υποβάλλεται µελέτη της αλληλοεπιδράσεως µεταξύ του προϊόντος
και του περιέκτη σε κάθε περίπτωση που τέτοιος κίνδυνος αλληλε-
πιδράσεως θεωρείται πιθανός, ιδίως όταν πρόκειται για ενέσιµα
παρασκευάσµατα ή αερολύµατα εσωτερικής χρήσεως.
2.Για τα βιολογικά φάρµακα όπως τα ανοσολογικά φάρµακα και τα
φάρµακα που παράγονται µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα
ανθρωπίνου αίµατος, όταν οι δοκιµασίες σταθερότητας δεν είναι
δυνατόν να διεξαχθούν στο τελικό προϊόν, δοκιµασίες ενδεικτικές
της σταθερότητας µπορούν να διεξάγονται σε ενδιάµεσο στάδιο όσο
το δυνατόν προς το τέλος της διαδικασίας παραγωγής. Πέραν τούτου,
η σταθερότητα του τελικού προϊόντος πρέπει να αξιολογείται µε
άλλες δευτερεύουσες δοκιµασίες.
3.Όσον αφορά τα ραδιοφαρµακευτικά φάρµακα, παρέχονται στοιχεία
για τη σταθερότητα των γεννητριών ραδιονουκλεϊδίων, των «ΚΙΤ»
ραδιονουκλεϊδίων και των ραδιοσηµασµένων προϊόντων. Επίσης,
τεκµηριώνεται η σταθερότητα κατά τη χρήση των ραδιοφαρµακευ-
τικών προϊόντων στις φύσιγγες πολλαπλής χρήσεως.
ΜΕΡΟΣ 3
ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ∆ΟΚΙΜΑΣΙΕΣ
I.Εισαγωγή
1.Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που συνάπτονται στην
αίτηση αδείας, δυνάµει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχείο θ) και του
άρθρου 10 παράγραφος 1, υποβάλλονται σύµφωνα µε τους
ακόλουθους κανόνες:
Τα κράτη µέλη µεριµνούν ώστε οι δοκιµασίες ασφαλείας να διεξά-
γονται σύµφωνα µε τις αρχές της ορθής εργαστηριακής τακτικής
που καθορίζονται στις οδηγίες 87 /18/ΕΟΚ(1)και 88/320/ΕΟΚ του
Συµβουλίου (2).
Οι τοξικολογικές και φαρµακολογικές δοκιµασίες πρέπει να εµφαί-
νουν:
α) τα όρια τοξικότητας του προϊόντος και τις τυχόν επικίνδυνες ή
ανεπιθύµητες ενέργειες, υπό τις προβλεπόµενες συνθήκες2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 67
(1)ΕΕL1 5της 17.1.1987, σ. 29 .
(2)ΕΕL 145της 11.6.1988, σ. 35 ·οδηγία όπως τροποποιήθκε από την οδηγία 90 /18/
ΕΟΚ της Επιτροπής (ΕΕ L1 1της 13.1.1990, σ. 37 ).
▼B
χρήσεως για τον άνθρωπο. Αυτές, πρέπει να αξιολογούνται σε
συνάρτηση µε την παθολογική κατάσταση.
β) τις φαρµακολογικές του ιδιότητες, σε σχέση µε την προτεινόµενη
χρήση στον άνθρωπο από άποψη δοσολογίας και φαρµακολογικής
δραστικότητας. Όλα τα αποτελέσµατα πρέπει να είναι αξιόπιστα
και γενικεύσιµα. Εφόσον ενδείκνυται, χρησιµοποιούνται µαθηµα-
τικές και στατιστικές δοκιµασίες κατά την εκπόνηση των
πειραµατικών µεθόδων και κατά την εκτίµηση των αποτε-
λεσµάτων.
Επιπλέον, είναι αναγκαίο να γίνεται ενηµέρωση των κλινικών
ιατρών όσον αφορά τη δυνατότητα της χρησιµοποιήσεως του
προϊόντος στη θεραπευτική.
2.Στην περίπτωση που φαρµακευτικό προϊόν προορίζεται για τοπική
χρήση, πρέπει να ερευνάται η απορρόφηση, λαµβάνοντας επίσης
υπόψη την ενδεχόµενη χρήση του προϊόντος ως επίθεµα σε δέρµα
που παρουσιάζει τραύµατα και την πιθανή απορρόφηση µέσω άλλων
επιφανειών. Μόνον αν έχει αποδειχθεί ότι η απορρόφηση υπ 'αυτές
τις συνθήκες είναι αµελητέα, δύναται να παραλειφθούν οι δοκιµα-
σίες τοξικότητας δι 'επανειληµµένης χορηγήσεως κατά γενικό
τρόπο, οι δοκιµασίες εµβρυακής τοξικότητας και ο έλεγχος της
αναπαραγωγικής λειτουργίας.
Αν, πάντως, κατά τη διάρκεια του κλινικού πειραµατισµού αποδει-
κνύεται απορρόφηση, πρέπει να διεξάγονται οι δοκιµασίες
τοξικότητας σε ζώα, περιλαµβανοµένων, κατά περίπτωση των δοκι-
µασιών εµβρυακής τοξικότητας.
Σε όλες τις περιπτώσεις οι δοκιµασίες τοπικής ανοχής µετά από
επανειληµµένη χρήση, πρέπει να διεξάγονται µε ιδιαίτερη φροντίδα
και να περιλαµβάνουν ιστολογικούς ελέγχους. Πρέπει να αντιµετω-
πίζεται η έρευνα για τη δυνατότητα ευαισθητοποιήσεως και
ερευνάται η καρκινογενετική ενέργεια στις περιπτώσεις που
προβλέπονται στο κεφάλαιο IIτµήµα Ε του παρόντος µέρους.
3.Για τα βιολογικά φάρµακα, όπως τα ανοσολογικά φάρµακα και τα
φάρµακα µε βάση το ανθρώπινο αίµα ή το πλάσµα ανθρωπίνου
αίµατος είναι δυνατόν να απαιτηθεί η προσαρµογή των απαιτήσεων
του παρόντος µέρους για κάθε µεµονωµένο προϊόν ·για το λόγο
αυτό, ο αιτών αιτιολογεί το πρόγραµµα δοκιµασιών που ακολούθησε.
Κατά την κατάρτιση του προγράµµατος δοκιµασιών λαµβάνονται
υπόψη τα ακόλουθα:
—οι δοκιµασίες που απαιτούν επανειληµµένη χορήγηση του
προϊόντος σχεδιάζονται κατά τρόπο ώστε να λαµβάνεται υπόψη
η πιθανή πρόκληση αντισωµάτων και η παρεµβολή τους,
—εξετάζεται το ενδεχόµενο µελέτης της αναπαραγωγικής λειτουρ-
γίας, της εµβρυακής και περιγεννητικής τοξικότητας των
µεταλλαξιογόνων και καρκινογόνων ιδιοτήτων. Όταν ενέχονται
συστατικά εκτός της ή των δραστικών ουσιών οι µελέτες αυτές
µπορούν να παραλειφθούν εφόσον επιβεβαιωθεί η αποµάκρυνσή
τους.
4.Για τα ραδιοφάρµακα αναγνωρίζεται ότι η τοξικότητα µπορεί να
συνδέεται µε τη δόση της ακτινοβολίας. Στη διαγνωστική, αυτό
αποτελεί συνέπεια της χρήσης ραδιοφαρµάκων ενώ στη θεραπευτική
αποτελεί την επιθυµητή ιδιότητα. Συνεπώς, η αξιολόγηση της
ασφάλειας και της αποτελεσµατικότητας των ραδιοφαρµακευτικών
προϊόντων πρέπει να λαµβάνει υπόψη απαιτήσεις για τα φαρµα-
κευτικά προϊόντα και δοσιµετρικές πτυχές της ακτινοβόλησης. Η
έκθεση οργάνων και ιστών στις ακτινοβολίες τεκµηριώνεται. Οι
εκτιµήσεις για την απορροφούµενη δόση της ακτινοβολίας υπολογί-
ζονται βάσει καθορισµένου και διεθνώς αναγνωρισµένου συστήµατος
για µια δεδοµένη οδό χορηγήσεως.
5.Ερευνάται η τοξικότητα και η φαρµακοκινητική των εκδόχων που
χρησιµοποιούνται για πρώτη φορά στο φαρµακευτικό τοµέα.
6.Σε περίπτωση ενδεχόµενης σηµαντικής αποικοδόµησης του
φαρµάκου κατά την αποθήκευσή του πρέπει να προβλέπεται µελέτη
των τοξικολογικών ιδιοτήτων των προϊόντων αποικοδοµήσεως.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 68
▼B
II.∆ΙΕΞΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ∆ΟΚΙΜΩΝ
A.Τοξικότητα
1.Τοξικότητα δι 'εφάπαξ χορηγήσεως
Η δοκιµασία οξείας τοξικότητας είναι η ποιοτική και ποσοτική
µελέτη των τοξικών φαινοµένων που µπορούν να προκληθούν από
µια εφάπαξ χορήγησή της ή των δραστικών ουσιών που περιέχονται
στο φαρµακευτικό προϊόν, στις αναλογίες και στη φυσικοχηµική
κατάσταση υπό τις οποίες περιέχονται στο προϊόν υπό την οριστική
του µορφή.
Η δοκιµασία οξείας τοξικότητας πρέπει να διεξάγεται σε δύο ή
περισσότερα είδη θηλαστικών καθορισµένης καταγωγής, εκτός των
περιπτώσεων όπου δικαιολογείται η χρησιµοποίηση ενός είδους.
Κανονικά χρησιµοποιούνται τουλάχιστον δύο διαφορετικοί οδοί
χορηγήσεως: µία είναι ίδια ή όµοια µε εκείνη που προτείνεται για
χρήση στον άνθρωπο και µία άλλη που εξασφαλίζει τη συστηµική
έκθεση στην ουσία.
Η µελέτη αυτή περιγράφει τα παρατηρηθέντα συµπτώµατα, συµπερι-
λαµβανοµένων των τοπικών αντιδράσεων. Η περίοδος παρατηρήσεως
των πειραµατόζωων καθορίζεται από τον ερευνητή και επαρκεί για
να καταδειχθεί η βλάβη ή η αποκατάσταση ιστών ή οργάνων. Θα
διαρκεί συνήθως δεκατέσσερις ηµέρες, και πάντως δεν θα είναι
µικρότερη των επτά ηµερών, χωρίς όµως να υποβάλλονται τα ζώα
σε µακρά δοκιµασία. Τα ζώα που πεθαίνουν κατά την περίοδο
παρατηρήσεωςµπορούν να υποβληθούν σε νεκροψία όπως επίσης
και όλα τα ζώα που επιβιώνουν καθόλη τη διάρκεια της περιόδου
παρατηρήσεως. Πρέπει να αντιµετωπίζεται το ενδεχόµενο διενέρ-
γειας ιστοπαθολογικών εξετάσεων σε κάθε όργανο το οποίο κατά
τη νεκροψία παρουσιάζει µακροσκοπικές αλλοιώσεις. Από τα ζώα
που χρησιµοποιούνται στη µελέτη πρέπει να λαµβάνονται όσο το
δυνατόν περισσότερες πληροφορίες.
Οι δοκιµασίες τοξικότητας δι 'εφάπαξ χορηγήσεως πρέπει να διεξά-
γονται κατά τρόπο ώστε να αποκαλύπτονται τα σηµεία οξείας
τοξικότητας και αξιολογείται κατά το δυνατόν ο τρόπος επελεύσεως
του θανάτου. Πρέπει να διενεργείται σε κατάλληλα είδη ποσοτική
εκτίµηση της κατά προσέγγιση θανατηφόρου δόσεως και να συλλέ-
γονται στοιχεία για τη σχέση δόσεως -αποτελέσµατος χωρίς
εντούτοις να απαιτείται υψηλό επίπεδο ακριβείας.
Οι µελέτες αυτές µπορούν να παράσχουν ένδειξη για τις πιθανές
επιπτώσεις της οξείας υπερδοσολογίας στον άνθρωπο και να χρησι-
µεύσουν στη διαµόρφωση µελετών τοξικότητας στις οποίες
απαιτείται επανειληµµένη χορήγηση δόσεως στα κατάλληλα είδη
ζώων.
Σε περίπτωση συνδυασµού δραστικών ουσιών, η µελέτη διεξάγεται
κατά τρόπο ώστε να ελέγχεται η ύπαρξη ή µη φαινοµένων επαυξή-
σεως της τοξικότητας ή η εµφάνιση καινοφανών τοξικών ενεργειών.
2.Τοξικότητα δι 'επανειληµµένης χορηγήσεως ( «υποξεία »και «χρονία »
τοξικότητα)
Οι δοκιµασίες τοξικότητας δι 'επανειληµµένης χορηγήσεως αποσκο-
πούν στο να αποκαλύψουν τις λειτουργικές ή /και
ανατοµοπαθολογικές αλλοιώσεις, που επέρχονται από τις επανειληµ-
µένες χορηγήσεις της δραστικής ουσίας ή του συνδυασµού
δραστικών ουσιών, και στο να καθορίσουν τις συνθήκες εµφανίσεως
αυτών των αλλοιώσεων σε συνάρτηση µε τη δοσολογία.
Γενικά, είναι ευκταίο να γίνονται δύο δοκιµασίες: µία βραχυχρόνια,
διαρκείας δύο έως τεσσάρων εβδοµάδων, και µία άλλη µακροχρόνια,
της οποίας η διάρκεια εξαρτάται από τις συνθήκες της κλινικής
εφαρµογής. Σκοπός αυτής της τελευταίας δοκιµασίας είναι να
προσδιοριστούν πειραµατικά τα όρια της µη τοξικής δόσης του
εξεταζοµένου προϊόντος και η συνήθης διάρκεια αυτής είναι τρεις
έως έξι µήνες.
Για τα φάρµακα που πρέπει να χορηγούνται εφάπαξ στον άνθρωπο,
εκτελείται µία µοναδική δοκιµασία διαρκείας δύο έως τεσσάρων
εβδοµάδων.
Αν, πάντως, λαµβανοµένης υπόψη της προβλεπόµενης διάρκειας
χρήσεως στον άνθρωπο, ο υπεύθυνος ερευνητής κρίνει πρόσφορο
να υιοθετήσει διαφορετικές διάρκειες πειραµατισµού —µεγαλύτερες
ή µικρότερες —από τις αναφερόµενες ανωτέρω, υποχρεούται να
δικαιολογήσει αυτό καταλλήλως,2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 69
▼B
Επιπλέον ο ερευνητής πρέπει να δικαιολογήσει τις επιλεγείσες
δόσεις.
Οι δοκιµασίες δι 'επανειληµµένων δόσεων πρέπει να διεξάγονται σε
δύο είδη θηλαστικών από τα οποία το ένα πρέπει να µην ανήκει
στην τάξη των τρωκτικών. Η εκλογή της ή των οδών χορηγήσεως
πρέπει να λαµβάνει υπόψη αυτές που προβλέπονται για τη θεραπευ-
τική χρήση και της δυνατότητες απορροφήσεως. Ο τρόπος και η
συχνότητα των χορηγήσεων πρέπει να αναφέρονται σαφώς.
Πρέπει να επιλέγεται η µέγιστη δόση, ώστε να εµφανίζονται οι
επιβλαβείς ενέργειες ·οι µικρότερες δόσεις επιτρέπουν, τότε, τον
καθορισµό των ορίων ανοχής του προϊόντος στο ζώο.
Οι πειραµατικές συνθήκες και οι πραγµατοποιούµενοι έλεγχοι
πρέπει να λαµβάνουν υπόψη τη σπουδαιότητα του αντιµετωπιζόµενου
προβλήµατος και να καθιστούν δυνατή την εκτίµηση των ορίων εµπι-
στοσύνης κάθε φορά που αυτό είναι δυνατόν και τουλάχιστον σε ό,
τι αφορά τα µικρά τρωκτικά.
Η αξιολόγηση των τοξικών αποτελεσµάτων βασίζεται στην εξέταση
της συµπεριφοράς, της αναπτύξεως, του τύπου αίµατος και των
λειτουργικών δοκιµασιών, ιδιαίτερα εκείνων που σχετίζονται µε τα
όργανα απεκκρίσεως καθώς και σε εκθέσεις νεκροψίας συνοδευό-µενες από ιστολογικές εξετάσεις. Ο τύπος και η έκταση κάθε
κατηγορίας εξετάσεων επιλέγονται λαµβάνοντας υπόψη το είδος
του ζώου που χρησιµοποιείται και την κατάσταση των επιστηµο-
νικών γνώσεων.
Στην περίπτωση νέων συνδυασµών γνωστών ήδη ουσιών που έχουν
ερευνηθεί σύµφωνα µε τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, οι
µακροχρόνιες δοκιµές δύνανται, µε αιτιολόγηση από τον πειραµα-
τιστή, να απλοποιούνται καταλλήλως, πλην των περιπτώσεων όπου
οι εξετάσεις οξείας και υποξείας τοξικότητας καταδεικνύουν αύξηση
της τοξικότητας ή νέες τοξικές ενέργειες.
B.Εξέταση της αναπαραγωγικής λειτουργίας
Αν τα αποτελέσµατα των άλλων διεξαχθέντων πειραµάτων εµφανί-
ζουν στοιχεία που δύνανται να δηµιουργούν υπόνοια επιβλαβών
ενεργειών στους γόνους ή αλλοιώσεις της ανδρικής ή γυναικείας
αναπαραγωγικής ικανότητας, η αναπαραγωγική λειτουργία πρέπει
να ελέγχεται καταλλήλως.
Γ.Εµβρυακή και περιγεννητική τοξικότητα
Η έρευνα αυτή συνίσταται στην εξέταση των τοξικών ενεργειών,
ιδίως των τερατογενετικών, που είναι δυνατόν να παρατηρηθούν στο
προϊόν της συλλήψεως, όταν το εξεταζόµενο φάρµακο χορηγείται
στο θήλυ κατά τη διάρκεια της κυήσεως.
Αν και µέχρι του παρόντος οι δοκιµασίες αυτές έχουν περιορισµένη
µόνο προγνωστική αξία όσον αφορά την εφαρµογή των αποτε-
λεσµάτων στον άνθρωπο, εντούτοις θεωρείται ότι επιτρέπουν τη
συλλογή σηµαντικών πληροφοριών όταν τα αποτελέσµατα εµφανί-
ζουν επιπτώσεις όπως απορρόφηση και άλλες ανωµαλίες.
Η µη πραγµατοποίηση των δοκιµασιών αυτών, είτε διότι τα φαρµα-
κευτικά προϊόντα δεν χρησιµοποιούνται συνήθως από γυναίκες που
ενδέχεται να τεκνοποιήσουν, είτε για άλλους λόγους, πρέπει να
δικαιολογείται επαρκώς.
Οι µελέτες εµβρυακής τοξικότητας διεξάγονται κατά κανόνα σε δύο
είδη θηλαστικών από τα οποία το ένα δεν πρέπει να ανήκει στην
τάξη των τρωκτικών. Οι περί και µεταγεννητικές µεταβολές διεξά-
γονται σ 'ένα είδος. Όταν είναι γνωστό ότι ο µεταβολισµός ενός
φαρµάκου σ 'ένα δεδοµένο είδος είναι ανάλογος του µεταβολισµού
του στον άνθρωπο, το είδος αυτό είναι ευκταίο να περιληφθεί στη
µελέτη. Επίσης είναι επιθυµητό το ένα από τα χρησιµοποιούµενα
είδη να ταυτίζεται µ 'ένα από τα είδη που χρησιµοποιήθηκαν στη
µελέτη της τοξικότητας δι 'επανειληµµένης χορηγήσεως.
Οι λεπτοµέρειες του πειράµατος (αριθµός ζώων, δόσεις, χρονική
στιγµή χορηγήσεως και κριτήρια υπολογισµού των αποτελεσµάτων)
καθορίζονται, λαµβάνοντας υπόψη την κατάσταση των επιστηµο-
νικών γνώσεων, κατά τη στιγµή της καταθέσεως του φακέλου, και
τη στατιστική σηµασία που πρέπει να έχουν τα αποτελέσµατα.
∆.Μεταλλαξιογόνες ιδιότητες
Η µελέτη των µεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων αποσκοπεί στην
αποκάλυψη των µεταβολών που προκαλούνται από κάποια ουσία2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 70
▼B
στο γενετικό υλικό ατόµων ή κυττάρων, µε αποτέλεσµα οι απόγονοι
να διαφέρουν από τους προγόνους κατά τρόπο µόνιµο και κληρονο-
µικό. Η µελέτη αυτή απαιτείται για κάθε νέα ουσία.
Ο αριθµός, οι τύποι και τα κριτήρια αξιολόγησης των αποτε-
λεσµάτων καθορίζονται λαµβάνοντας υπόψη τις επιστηµονικές
γνώσεις τη στιγµή της κατάθεσης του φακέλου.
E.Καρκινογόνες ιδιότητες
Πειραµατισµοί για την αποκάλυψη καρκινογόνων ιδιοτήτων απαι-
τούνται συνήθως:
α) για τα προϊόντα που παρουσιάζουν στενή χηµική αναλογία µε
αναγνωρισµένες καρκινογόνες ή συγκαρκινογόνες ενώσεις ·
β) για τα προϊόντα που έχουν προκαλέσει ύποπτες εκδηλώσεις κατά
τη διάρκεια των µακροχρονίων τοξικολογικών δοκιµασιών ·
γ) για τα προϊόντα που έχουν δώσει ύποπτα αποτελέσµατα στις δοκι-
µασίες των µεταλλαξιογόνων ιδιοτήτων ή σε άλλες βραχυχρόνιες
δοκιµασίες καρκινογόνων ιδιοτήτων.
Τέτοιοι πειραµατισµοί δύνανται επίσης να απαιτούνται για τις ουσίες
που περιλαµβάνονται στη σύνθεση των φαρµάκων που ενδέχεται να
χορηγούνται τακτικά για µακρά περίοδο της ζωής του προϊόντος.
Οι µέθοδοι διεξαγωγής των πειραµατισµών καθορίζονται λαµβά-
νοντας υπόψη τις επιστηµονικές γνώσεις τη στιγµή της κατάθεσης
του φακέλου.
ΣΤ.Φαρµακοδυναµική
Με τον όρο φαρµακοδυναµική νοείται η µελέτη των µεταβολών που
προκαλούνται από το φάρµακο στις λειτουργίες των οργανικών
συστηµάτων, είτε οι λειτουργίες αυτές είναι κανονικές είτε πειρα-
µατικά τροποποιηµένες.
Η µελέτη αυτή πρέπει να πραγµατοποιείται σύµφωνα µε δύο ξεχωρι-
στές αρχές.
Αφενός, η µελέτη αυτή πρέπει να περιγράφει µε κατάλληλο τρόπο
τις δράσεις επί των οποίων βασίζονται οι προτεινόµενες πρακτικές
εφαρµογές εκφράζοντας τα αποτελέσµατα ποσοτικά (καµπύλες
δόσεως-ενέργειας, χρόνου -ενέργειας κ.λπ.) και, όσο είναι δυνατόν,
σε σύγκριση µε προϊόν του οποίου η δραστικότητα είναι πολύ
γνωστή. Αν ένα προϊόν εµφανίζεται ως έχον µεγαλύτερο θεραπευ-
τικό συντελεστή, η διαφορά πρέπει να καταδεικνύεται µε τη
βοήθεια των ορίων εµπιστοσύνης.
Αφετέρου, ο ερευνητής πρέπει να παρέχει ένα γενικό χαρακτηρισµό
του προϊόντος, µε ειδική αναφορά στις δυνατότητες παρενεργειών.
Γενικά, αρµόζει να διερευνώνται οι κύριες λειτουργίες των φυτικών
µορφών ζωής και το βάθος της διερευνήσεως αυτής πρέπει να
αυξάνεται στο µέτρο που οι δόσεις, που δύνανται να προκαλέσουν
αυτές τις παρενέργειες προσεγγίζουν εκείνες που παράγουν τις
κύριες δράσεις για τις οποίες προτείνεται.
Οι πειραµατικές τεχνικές, όταν δεν είναι συνήθεις, πρέπει να
περιγράφονται µε τρόπο ώστε να επιτρέπουν τη δυνατότητα αναπα-
ραγωγής τους, και ο ερευνητής πρέπει να καταδεικνύει την
ερευνητική τους αξία. Τα πειραµατικά δεδοµένα παρουσιάζονται
κατά τρόπο σαφή και για ορισµένους τύπους δοκιµών, παρατίθεται η
στατιστική σηµασία τους.
Επίσης πρέπει να ερευνάται, εκτός αν υπάρχει κατάλληλη αιτιο-
λόγηση, ενδεχόµενη ποσοτική µεταβολή των ενεργειών,
απορρέουσα από επανειληµµένες δόσεις.
Οι φαρµακευτικοί συνδυασµοί δύνανται να είναι το αποτέλεσµα είτε
φαρµακολογικών θεωρήσεων είτε κλινικών ενδείξεων.
Στην πρώτη περίπτωση, η φαρµακοδυναµική µελέτη πρέπει να
επισηµαίνει τις αλληλεπιδράσεις που καθιστούν τον ίδιο το
συνδυασµό ενδεδειγµένο για κλινική χρήση.
Στη δεύτερη περίπτωση, όπου η επιστηµονική αιτιολόγηση του
φαρµακευτικού συνδυασµού αναζητείται στον κλινικό πειραµατισµό,
πρέπει να ερευνάται αν οι αναµενόµενες ενέργειες από το
συνδυασµό δύνανται να καταστούν εµφανείς στα ζώα, και τουλάχι-
στον πρέπει να ελέγχεται η σπουδαιότητα των παρενεργειών.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 71
▼B
Αν ένας συνδυασµός περιλαµβάνει µια νέα δραστική ουσία, η τελευ-
ταία αυτή πρέπει προηγουµένως να έχει γίνει αντικείµενο σε βάθος
µελέτης.
Ζ.Φαρµακοκινητική
Ως φαρµακοκινητική νοείται η συµπεριφορά του προϊόντος εντός του
οργανισµού και περιλαµβάνει τη µελέτη της απορροφήσεως, της
κατανοµής, της βιοµετατροπής και της απεκκρίσεως.
Η µελέτη των διαφόρων αυτών φάσεων δύναται να διεξάγεται τόσο
µε φυσικές, χηµικές ή βιολογικές µεθόδους, όσο και µε παρατήρηση
της ίδιας φαρµακοδυναµικής δραστικότητας του προϊόντος.
Οι πληροφορίες που αφορούν την κατανοµή, τη βιοµετατροπή και
την απέκκριση είναι αναγκαίες για τα χηµειοθεραπευτικά προϊόντα
(αντιβιοτικά κ.λπ.) και για εκείνα των οποίων η χρήση βασίζεται σε
µη φαρµακοδυναµικές ενέργειες (ιδίως πολυάριθµα µέσα διαγνώ-
σεως, κ.λπ.), και σε όλες τις περιπτώσεις όπου λαµβανόµενα
πληροφοριακά στοιχεία είναι απαραίτητα, για την εφαρµογή στον
άνθρωπο.
Για τα προϊόντα µε φαρµακοδυναµική ενέργεια, είναι απαραίτητη η
φαρµακοκινητική εξέταση.
Στην περίπτωση νέων συνδυασµών γνωστών ουσιών που έχουν
ερευνηθεί σύµφωνα µε τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, δεν απαι-
τούνται φαρµακοκινητικές έρευνες, εφόσον οι τοξικολογικές
δοκιµασίες και ο κλινικός πειραµατισµός δικαιολογούν την
παράλειψή τους.
H.Τοπική ανοχή
Σκοπός των µελετών τοπικής ανοχής είναι να επιβεβαιώσουν εάν τα
φάρµακα(τόσο οι δραστικές ουσίες όσο και τα έκδοχα) γίνονται
ανεκτά σε σηµεία του σώµατος µε τα οποία ενδέχεται να έλθει σε
επαφή το φάρµακο όταν χορηγείται για κλινική χρήση. Η µέθοδος
δοκιµασίας πρέπει να επιτρέπει να διακρίνονται οι µηχανικές ενέρ-
γειες του προϊόντος από τις τοξικολογικές ή φαρµακοδυναµικές
ενέργειες.
Θ.Καθιερωµένη ιατρική χρήση
Προκειµένου να αποδειχθεί, σύµφωνα µε το άρθρο 10 παράγραφος 1,
σηµείο α), ότι τα συστατικά του φαρµάκου είναι καθιερωµένης
ιατρικής χρήσης και παρουσιάζουν αποδεκτά επίπεδα ασφαλείας,
εφαρµόζονται οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες:
α) οι παράγοντες που πρέπει να λαµβάνονται υπόψη για να διαπιστ-
ωθεί η «καθιερωµένη ιατρική χρήση »των συστατικών ενός
φαρµάκου είναι το χρονικό διάστηµα κατά το οποίο χρησιµο-
ποιήθηκε η ουσία, ποσοτικές συνιστώσες της χρήσης της
ουσίας, ο βαθµός επιστηµονικού ενδιαφέροντος που παρουσιάζει
η χρήση της ουσίας (όπως προκύπτει από τη δηµοσιευµένη
επιστηµονική βιβλιογραφία) και η συνοχή των επιστηµονικών
αξιολογήσεων. Ως εκ τούτου, για τον προσδιορισµό της
«καθιερωµένης χρήσης »ενδέχεται να απαιτηθεί να ληφθούν
υπόψη διάφορες χρονικές περίοδοι. Σε όλες τις περιπτώσεις,
πάντως, η απαιτούµενη χρονική περίοδος για τον προσδιορισµό
της«καθιερωµένης ιατρικής χρήσης »συστατικού φαρµάκου δεν
µπορεί να είναι µικρότερη από µία δεκαετία από τη πρώτη συστη-
µατική και τεκµηριωµένη χρήση της συγκεκριµένης ουσίας ως
φάρµακο στην Κοινότητα ·
β) η τεκµηρίωση την οποία υποβάλλει ο αιτών πρέπει να καλύπτει
όλες τις πτυχές της αξιολόγησης της ασφάλειας και να περι-
λαµβάνει ή να παραπέµπει σε σχετική βιβλιογραφική
επισκόπηση, λαµβάνοντας υπόψη µελέτες διεξαχθείσες πριν και
µετά τη θέση σε κυκλοφορία και δηµοσιευµένη επιστηµονική
βιβλιογραφία µε αντικείµενο την κτηθείσα πείρα υπό µορφή
επιδηµιολογικών µελετών και ιδίως συγκριτικών επιδηµιολο-
γικών µελετών. Πρέπει να υποβάλλεται παντός είδους
τεκµηρίωση, τόσο θετική όσο και αρνητική ·
γ) η έλλειψη πληροφοριών θα πρέπει να αντιµετωπίζεται µε ιδιαί-
τερη προσοχή και να αναφέρονται οι λόγοι για τους οποίους,
παρά την έλλειψη ορισµένων µελετών, τεκµαίρεται η ύπαρξη
αποδεκτού επιπέδου ασφαλείας ·
δ) η έκθεση των εµπειρογνωµόνων πρέπει να επεξηγεί την καταλλη-
λότητα των υποβαλλόµενων δεδοµένων που αφορούν προϊόν
διαφορετικό από εκείνο που πρόκειται να τεθεί σε κυκλοφορία.
Πρέπει επίσης να κριθεί κατά πόσο το εξεταζόµενο προϊόν2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 72
▼B
µπορεί να θεωρείται παρεµφερές µε το προϊόν στο οποίο
πρόκειται να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας παρά τις υφιστάµενες
διαφορές ·
ε) ιδιαίτερη σηµασία έχει η κτηθείσα πείρα µετά την κυκλοφορία
προϊόντων που περιέχουν τα ίδια συστατικά και οι αιτούντες θα
πρέπει να επικεντρώνουν την προσοχή τους στο θέµα αυτό.
ΜΕΡΟΣ 4
ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ
Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση
για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, σύµφωνα µε το άρθρο 8 εδάφιο 3
στοιχείο θ) και το άρθρο 10 παράγραφος 1, υποβάλλονται σύµφωνα µε
τις ακόλουθες διατάξεις.
Ως κλινική µελέτη νοείται η συστηµατική µελέτη φαρµάκων σε ανθρώ-
πους, είτε ασθενείς είτε υγιείς εθελοντές, µε σκοπό την ανακάλυψη ή
την επαλήθευση των ενεργειών των εξεταζόµενων προϊόντων ή /και τον
εντοπισµό τυχόν ανεπιθύµητων ενεργειών σ 'αυτό, ή /και τη µελέτη της
απορρόφησης, της κατανοµής, του µεταβολισµού και της απέκκρισης για
την επιβεβαίωση της αποτελεσµατικότητας και της ασφάλειας των
φαρµάκων.
Η αίτηση άδειας κυκλοφορίας αξιολογείται µε βάση τις κλινικές µελέτες
περιλαµβανοµένων των µελετών κλινικής φαρµακολογίας, που έχουν
σχεδιασθεί για να προσδιορίσουν την αποτελεσµατικότητα και την
ασφάλεια υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως του εν λόγω προϊόντος,
λαµβανοµένων υπόψη των θεραπευτικών ενδείξεών του για τον άνθρωπο.
Τα θεραπευτικά πλεονεκτήµατα πρέπει να υπερισχύουν των ενδεχοµένων
κινδύνων.
A.Γενικές απαιτήσεις
Τα κλινικά πληροφοριακά στοιχεία που πρέπει να παρέχονται,
δυνάµει του άρθρου 8 εδάφιο 3 στοιχείο θ) και του άρθρου 10
παράγραφος 1, πρέπει να επιτρέπουν τη διαµόρφωση µιας ικανο-
ποιητικά θεµελιωµένης και επιστηµονικά έγκυρης γνώµης για το αν
το φάρµακο ικανοποιεί τα κριτήρια της χορήγησης άδειας κυκλοφο-
ρίας. Συνεπώς απαραίτητη προϋπόθεση είναι να υποβάλλονται τα
αποτελέσµατα όλων των κλινικών µελετών που έχουν πραγµατοποι-
ηθεί τόσο τα ευνοϊκά όσο και τα µη ευνοϊκά.
Των κλινικών µελετών πρέπει πάντοτε να προηγούνται φαρµακολο-
γικές και τοξικολογικές δοκιµασίες που διεξάγονται σε ζώα
σύµφωνα µε τις διατάξεις του τρίτου µέρους του παρόντος παραρτή-
µατος. Ο ερευνητής πρέπει να λαµβάνει γνώση των συµπερασµάτων
των φαρµακολογικών και τοξικολογικών δοκιµασιών και συνεπώς ο
αιτών πρέπει να του παρέχει τουλάχιστον το φάκελο του ερευνητή
που περιλαµβάνει όλες τις σχετικές πληροφορίες που ήταν γνωστές
πριν από την έναρξη των κλινικών µελετών συµπεριλαµβανοµένων
των χηµικών, φαρµακευτικών και βιολογικών δεδοµένων, τοξικολο-
γικών, φαρµακοκινητικών και φαρµακοδυναµικών δεδοµένων σεζώα, και των αποτελεσµάτων προηγουµένων κλινικών µελετών, µε
επαρκή δεδοµένα που να δικαιολογούν τη φύση, την κλίµακα και τη
διάρκεια των προτεινόµενων µελετών. Οι πλήρεις φαρµακολογικές
και τοξικολογικές εκθέσεις παρέχονται εφόσον ζητηθούν. Για όλα
τα υλικά ανθρώπινης ή ζωικής προελεύσεως χρησιµοποιούνται όλα
τα διαθέσιµα µέσα προκειµένου να εξασφαλισθεί ασφάλεια όσον
αφορά τη µετάδοση µολυσµατικών νόσων από την έναρξη της
µελέτης.
B.∆ιεξαγωγή των µελετών
1.Ορθή κλινική πρακτική
1.1.Όλα τα στάδια της κλινικής µελέτης συµπεριλαµβανοµένων των
µελετών βιοδιαθεσιµότητας και βιοϊσοδυναµίας σχεδιάζονται, εφαρ-
µόζονται και αναφέρονται σύµφωνα µε τις αρχές της ορθής κλινικής
πρακτικής.
1.2.Όλες οι κλινικές δοκιµές διεξάγονται σύµφωνα µε τις δεοντολογικές
αρχές που καθορίστηκαν στην τρέχουσα αναθεώρηση της διακή-
ρυξης του Ελσίνκι. Καταρχήν λαµβάνεται και τεκµηριώνεται η
εθελουσίως παρεχοµένη συγκατάθεση κάθε ατόµου που λαµβάνει
µέρος στην κλινική µελέτη.
Το πρωτόκολλο της µελέτης, (συµπεριλαµβανοµένου του στατι-
στικού σχεδιασµού) οι διαδικασίες εφαρµογής και η τεκµηρίωση2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 73
▼B
υποβάλλονται από τον υποστηρικτή ( sponsor) ή/και τον ερευνητή για
γνωµοδότηση στη σχετική επιτροπή δεοντολογίας. Οι κλινικές
µελέτες δεν µπορούν να αρχίσουν προτού ληφθεί η γραπτή γνώµη
της επιτροπής αυτής.
1.3.Απαιτούνται προκαθορισµένες συστηµατοποιηµένες διαδικασίες για
την οργάνωση, διεξαγωγή, συλλογή δεδοµένων, τεκµηρίωση και
επαλήθευση των κλινικών δοκιµών.
1.4.Στην περίπτωση των ραδιοφαρµακευτικών προϊόντων οι κλινικές
µελέτες διεξάγονται υπ 'ευθύνη ιατρού εξουσιοδοτηµένου να χρησι-
µοποιεί ραδιονουκλεΐδια για ιατρικούς σκοπούς.
2.Τήρηση αρχείων
Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας φροντίζει για την αρχειοθέτηση
της τεκµηρίωσης.
α) ο ερευνητής φροντίζει για τη διατήρηση των κωδικών αναγνώ-
ρισης των ασθενών επί 15 τουλάχιστον έτη µετά την
ολοκλήρωση ή τη διακοπή της µελέτης ·
β) οι φάκελοι των ασθενών και άλλα πρωτογενή δεδοµένα διατη-
ρούνται επί το ανώτατο χρονικό διάστηµα που επιτρέπεται από
το νοσοκοµείο, το νοσηλευτικό ίδρυµα ή το ιδιωτικό ιατρείο ·
γ) ο υποστηρικτής ή άλλος κάτοχος των δεδοµένων διατηρεί επί το
ανώτατο χρονικό διάστηµα της άδειας κυκλοφορίας κάθε άλλη
τεκµηρίωση σχετική µε τη µελέτη. Στα έγγραφα αυτά περιλαµβά-
νονται:
—το πρωτόκολλο που περιέχει την αιτιολογία, τους στόχους, το
στατιστικό σχεδιασµό και τη µεθοδολογία της µελέτης µε τις
συνθήκες διεξαγωγής και διαχείρισής της καθώς και λεπτο-
µερή στοιχεία για το υπό έρευνα φάρµακο που
χρησιµοποιήθηκε, επίσης και το φάρµακο που χρησιµο-
ποιείται ως αναφορά και του εικονικού σκευάσµατος ( placebo),
—τις τυποποιηµένες µεθόδους εργασίας,
—όλες τις γραπτές απόψεις σχετικά µε το πρωτόκολλο και τις
µεθόδους,
—το φάκελο του ερευνητή,
—τα δελτία δεδοµένων κάθε ασθενούς που έλαβε µέρος στη
µελέτη,
—την τελική έκθεση,
—πιστοποιητικό( -ά) ελέγχου εφόσον διατίθεται ( -ενται)·
δ) η τελική αναφορά διατηρείται από τον ανάδοχο ή το µετέπειτα
κάτοχο επί πέντε ακόµα έτη µετά το τέλος της άδειας κυκλοφο-ρίας του φαρµάκου.
Σε περίπτωση αλλαγής του κατόχου των δεδοµένων, αυτό πρέπει
να τεκµηριώνεται.
Όλα τα δεδοµένα και τα έγγραφα πρέπει να διατίθενται στις αρµό-
διες αρχές εφόσον ζητηθούν.
Γ.Παρουσίαση των αποτελεσµάτων
1.Τα πληροφοριακά στοιχεία που παρέχονται σχετικά µε τις κλινικές
µελέτες πρέπει να είναι αρκετά λεπτοµερή ώστε να επιτρέπουν µια
αντικειµενική κρίση:
—το πρωτόκολλο που περιέχει την αιτιολογία, τους στόχους, το
στατιστικό σχεδιασµό και τη µεθοδολογία της µελέτης µε τις
συνθήκες διεξαγωγής και διαχείρισής της καθώς και λεπτοµερή
στοιχεία για το υπό έρευνα προϊόν,
—το πιστοποιητικό για έλεγχο που έγινε στην κλινική µελέτη
εφόσον διατίθεται,
—ο κατάλογος των ερευνητών ·κάθε ερευνητής αναφέρει το όνοµά
του, διεύθυνση, καθήκοντα, τίτλους και νοσοκοµειακές δραστη-
ριότητες και τον τόπο όπου πραγµατοποιήθηκε η µελέτη και
παρουσιάζει τις πληροφορίες ξεχωριστά για κάθε ασθενή µε τα
δελτία δεδοµένων ασθενούς για καθένα από τα άτοµα που έλαβαν
µέρος στη µελέτη,
—η τελική έκθεση να είναι υπογεγραµµένη από τον ερευνητή, και
περί πολυκεντρικών δοκιµών, από όλους τους ερευνητές, ή από
τον συντονίζοντα (κύριο) ερευνητή.
2.Τα πληροφοριακά στοιχεία των κλινικών µελετών που αναφέρονται
ανωτέρω διαβιβάζονται στις αρµόδιες αρχές. Ωστόσο, κατόπιν
συνεννόησης µε τις εν λόγω αρχές ο αιτών µπορεί να παραλείψει2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 74
▼B
ορισµένες από τις πληροφορίες αυτές. Η πλήρης τεκµηρίωση παρέ-
χεται αµέσως εφόσον ζητηθεί.
3.Οι κλινικές παρατηρήσεις συνοψίζονται για κάθε µελέτη αναφέ-
ροντας ιδίως:
α) τον αριθµό των ασθενών που έχουν υποβληθεί στη θεραπευτική
αγωγή µε κατανοµή κατά φύλο ·
β) την επιλογή και την κατανοµή, κατά ηλικία των οµάδων
ασθενών που λαµβάνουν µέρος στη µελέτη και των συγκριτικών
δοκιµών ·
γ) τον αριθµό των ασθενών που αποσύρθηκαν από την κλινική
µελέτη πριν από τη λήξη, καθώς και τους λόγους για τη διακοπή
αυτή·
δ) όπου διεξήχθησαν ελεγχόµενες κλινικές µελέτες υπό τις αναφε-
ρόµενες ανωτέρω συνθήκες, αν η οµάδα ελέγχου:
—δεν υπεβλήθη σε καµία θεραπευτική αγωγή,
—έλαβε εικονικό φάρµακο,
—έλαβε φάρµακο γνωστής αποτελεσµατικότητας,
—υπεβλήθη σε θεραπευτική αγωγή που δεν απαιτεί τη
χορήγηση φαρµάκου ·
ε) τη συχνότητα των παρενεργειών που παρατηρήθηκαν ·
στ) ακριβή στοιχεία για ασθενείς αυξηµένου κινδύνου, π.χ.
γέροντες, παιδιά, γυναίκες έγκυες ή κατά τη διάρκεια της
εµµήνου ρύσεως ή των οποίων η φυσιολογική ή παθολογική
κατάσταση απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή ·
ζ) παραµέτρους ή κριτήρια αξιολόγησης της αποτελεσµατικότητας
και τα αποτελέσµατα σε σχέση µε τις παραµέτρους αυτές ·
η) στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων, όταν αυτή απαιτείται
από το σχεδιασµό της µελέτης και τους µεταβλητούς παράγοντες
που υπεισέρχονται.
4.Ο ερευνητής πρέπει, τέλος, στα γενικά συµπεράσµατά του για τα
αποτελέσµατα της µελέτης να αποφαίνεται για την ασφάλεια του
προϊόντος υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως, την ανεκτικότητα, την
αποτελεσµατικότητα του προϊόντος µε όλα τα χρήσιµα ακριβή στοι-
χεία για τις ενδείξεις και αντενδείξεις, τη δοσολογία και τη µέση
διάρκεια της θεραπείας, καθώς και, κατά περίπτωση, τις ειδικές
προφυλάξεις χρήσεως και τα κλινικά συµπτώµατα της υπερδοσολο-
γίας. Στην έκθεσή του για µια πολυκεντρική µελέτη, ο κύριος
ερευνητής αποφαίνεται στα συµπεράσµατά του για την ασφάλεια
και την αποτελεσµατικότητα του προϊόντος εξ ονόµατος όλων των
κέντρων.
5.Πέραν τούτου, ο ερευνητής πρέπει πάντοτε να επισηµαίνει τις
παρατηρήσεις που γίνονται για:
α) τα ενδεχόµενα φαινόµενα εθισµού, εξάρτησης ή απεξάρτησης ·
β) τις διαπιστωθείσες αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα που έχουν
χορηγηθεί ταυτόχρονα ·
γ) τα κριτήρια βάσει των οποίων ορισµένοι ασθενείς έχουν αποκλει-
σθεί από τις δοκιµές ·
δ) τυχόν θανάτους που έλαβαν χώρα κατά τη διάρκεια της µελέτης ή
κατά την περίοδο της µετέπειτα παρακολούθησης.
6.Τα πληροφοριακά στοιχεία που αφορούν νέο φαρµακευτικό
συνδυασµό πρέπει να είναι τα ίδια µε τα προβλεπόµενα για ένα νέο
φάρµακο και να τεκµηριώνουν την ασφάλεια και την αποτελεσµατι-
κότητα του συνδυασµού.
7.Η ολική ή µερική παράλειψη δεδοµένων, πρέπει να δικαιολογείται.
Στην περίπτωση που προκύπτουν απρόβλεπτα αποτελέσµατα κατά τη
διάρκεια των µελετών πραγµατοποιούνται περαιτέρω προκλινικές,
τοξικολογικές και φαρµακολογικές δοκιµασίες οι οποίες αναλύονται
όπως αρµόζει.
Αν το φάρµακο προορίζεται για παρατεταµένη χορήγηση πρέπει να
παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία για τις ενδεχόµενες τροποποιή-
σεις που έχουν επέλθει στη φαρµακολογική δράση µετά από
επανειληµµένη χορήγηση καθώς και ο καθορισµός της δοσολογίας
για µακροχρόνια χορήγηση.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 75
▼B
∆.Κλινική φαρµακολογία
1.Φαρµακοδυναµική
Αποδεικνύεται η φαρµακοδυναµική δράση σε σχέση µε την αποτελε-
σµατικότητα και παρέχονται:
—η σχέση δόση -απόκριση και η πορεία της στο χρόνο,
—αιτιολόγηση της δοσολογίας και των συνθηκών χορήγησης του
φαρµάκου,
—ο τρόπος δράσης, αν είναι δυνατόν.
Περιγράφεται η φαρµακοδυναµική δράση που δεν σχετίζεται µε την
αποτελεσµατικότητα.
Η απόδειξη µιας φαρµακοδυναµικής ενέργειας στον άνθρωπο δεν
αρκεί µόνη της να δικαιολογεί συµπεράσµατα σχετικά µε ενδεχό-
µενη θεραπευτική ενέργεια.
2.Φαρµακοκινητική
Περιγράφονται τα ακόλουθα φαρµακοκινητικά χαρακτηριστικά:
—απορρόφηση (ταχύτητα και έκταση),
—κατανοµή,
—µεταβολισµός,
—απέκκριση.
Επίσης περιγράφονται κλινικά σηµαντικοί παράγοντες συµπεριλαµ-
βανοµένης της επίδρασης των κινητικών δεδοµένων στον
προσδιορισµό της δόσης ιδίως για ασθενείς οµάδων υψηλού
κινδύνου και των διαφορών µεταξύ ανθρώπου και ζωικών ειδών που
χρησιµοποιούνται σε προκλινικές µελέτες.
3.Αλληλεπιδράσεις
Αν το προϊόν πρέπει να χορηγείται συνήθως µαζί µε άλλα φάρµακα,
πρέπει να παρέχονται πληροφοριακά στοιχεία για τις µελέτες
συνδυασµένης χορηγήσεως που έχουν διεξαχθεί για να εµφανίσουν
σαφώς ενδεχόµενες τροποποιήσεις της φαρµακολογικής δράσεως.
Αν υπάρχουν φαρµακοδυναµικές ή /και φαρµακοκινητικές αλληλε-
πιδράσεις µεταξύ του προϊόντος και άλλων φαρµάκων ή ουσιών που
ενδέχεται να ληφθούν συγχρόνως όπως της αλκοόλης, της καφεΐνης,
του καπνού ή της νικοτίνης, ή αν οι αλληλεπιδράσεις αυτού του
είδους είναι πιθανές, πρέπει να περιγράφονται και να σχολιάζονται,
ιδίως από απόψεως κλινικής καταλληλότητας και σχέσεως µε το
τµήµα της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος που
υποβάλλεται σύµφωνα µε το άρθρο 11 σηµείο 5.6 και αφορά τις
αλληλεπιδράσεις.
E.Βιοδιαθεσιµότητα /βιοϊσοδυναµία
Η εκτίµηση της βιοδιαθεσιµότητας πρέπει να γίνεται σε κάθε
περίπτωση που απαιτείται, π.χ. όταν η θεραπευτική δόση προσεγ-
γίζει την τοξική δόση ή όταν προηγούµενες µελέτες έχουν δείξει
την ύπαρξη ανωµαλιών, που µπορεί να συσχετίζονται µε φαρµακοδυ-
ναµικές ιδιότητες, όπως π.χ. µεταβαλλόµενη απορρόφηση.
Εκτίµηση της βιοδιαθεσιµότητας πρέπει επίσης να γίνεται όταν
είναι αναγκαίο να αποδειχθεί η βιοϊσοδυναµία για τα φαρµακευτικά
προϊόντα που αναφέρονται στο άρθρο 10 στοιχείο α).
ΣΤ.Κλινική αποτελεσµατικότητα και κλινική ασφάλεια
1.Γενικά, οι κλινικές µελέτες διεξάγονται υπό τη µορφή ελεγχοµένων
κλινικών µελετών και, εφόσον είναι δυνατόν, µε τυχαία επιλογή.
Οποιοσδήποτε άλλος σχεδιασµός µελετών πρέπει να αιτιολογείται.
Η αγωγή που λαµβάνει η οµάδα ελέγχου της µελέτης ποικίλλει σε
κάθε περίπτωση και εξαρτάται επίσης από θεωρήσεις δεοντολογικής
φύσεως. Κατ 'αυτόν τον τρόπο µπορεί να είναι µερικές φορές πιο
ενδιαφέρον να συγκρίνεται η αποτελεσµατικότητα ενός νέου φαρµα-
κευτικού προϊόντος µε εκείνη ενός ήδη καθιερωµένου φαρµάκου, του
οποίου η θεραπευτική αξία είναι κοινώς γνωστή, παρά µε εκείνη
ενός εικονικού φαρµάκου.
Όσο είναι εφικτό, αλλά κυρίως όταν πρόκειται για µελέτες όπου η
ενέργεια του προϊόντος δεν δύναται να µετρηθεί αντικειµενικά,
πρέπει να λαµβάνονται µέτρα για την αποφυγή συστηµατικών
σφαλµάτων χρησιµοποιώντας ιδίως µεθόδους τυχαίας επιλογής και
διπλής αγνοίας.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 76
▼B
2.Το πρωτόκολλο της µελέτης πρέπει να περιλαµβάνει διεξοδική περι-
γραφή των στατιστικών µεθόδων που πρέπει να χρησιµοποιηθούν,
τον αριθµό των ασθενών και αιτιολόγησή του (συµπεριλαµβανο-
µένων υπολογισµών της στατιστικής αξίας της µελέτης), το βαθµό
στατιστικής σηµασίας που πρέπει να χρησιµοποιηθεί και περιγραφή
της στατιστικής µονάδας. Τα µέτρα που λαµβάνονται για την
αποφυγή συστηµατικών σφαλµάτων και ιδίως οι µέθοδοι τυχαίας
επιλογής τεκµηριώνονται. Η χρησιµοποίηση µεγάλου αριθµού
ασθενών κατά τη διάρκεια µιας µελέτης δεν πρέπει σε καµία
περίπτωση να θεωρείται ότι µπορεί ν 'αντικαταστήσει µια καλά
ελεγχόµενη µελέτη.
3.Κλινικές δηλώσεις για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια
υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως ενός φαρµάκου που δεν έχουν
επιστηµονικό έρεισµα, δεν δύνανται να γίνονται δεκτές ως έγκυρα
τεκµήρια.
4.Η αξία των πληροφοριακών δεδοµένων που αφορούν την αποτελε-
σµατικότητα και την ασφάλεια υπό κανονικές συνθήκες χρήσεως
ενός φαρµάκου αυξάνεται κατά πολύ, αν τα πληροφοριακά αυτά στοι-
χεία προέρχονται από πολλούς αρµόδιους και ανεξάρτητους
ερευνητές.
5.Για τα εµβόλια και τους όρους το ανοσολογικό καθεστώς και η
ηλικία του πληθυσµού της µελέτης καθώς και η τοπική επιδηµιο-
λογία έχουν αποφασιστική σηµασία, παρακολουθούνται κατά τη
διάρκεια της µελέτης και περιγράφονται διεξοδικά.
Για τα εµβόλια µε ζωντανούς εξασθενηµένους µικροοργανισµούς, οι
κλινικές µελέτες σχεδιάζονται µε τρόπο που να αποκαλύπτεται η
ενδεχόµενη µετάδοση του ανοσοποιητικού παράγοντα από εµβολια-
σµένα σε µη εµβολιασµένα άτοµα. Εάν η µετάδοση είναι δυνατή
µελετάται η γενοτυπική και φαινοτυπική σταθερότητα του ανοσο-
ποιητικού παράγοντα.
Για τα εµβόλια και τα αλλεργιογόνα, η µετέπειτα παρακολούθηση
περιλαµβάνει κατάλληλες ανοσολογικές δοκιµασίες, ενδεχοµένως
ποσοτικό προσδιορισµό αντισωµάτων.
6.Στην έκθεση του εµπειρογνώµονα αναλύεται η καταλληλότητα των
διαφόρων µελετών για την εκτίµηση της ασφάλειας και η αξία των
µεθόδων αξιολόγησης.
7.Όλα τα ανεπιθύµητα συµβάντα συµπεριλαµβανοµένων των ασυνήθων
τιµών κλινικής βιολογίας παρουσιάζονται ξεχωριστά και σχολιά-
ζονται, ειδικότερα:
—κατά τρόπο σφαιρικό και
—ως συνάρτηση της φύσης, της σοβαρότητας και της αιτιότητας
των αποτελεσµάτων.
8.Λαµβάνοντας υπόψη τις ανεπιθύµητες ενέργειες, πραγµατοποιείται
κριτική αξιολόγηση της σχετικής ασφαλείας σε σχέση µε:
—τη νόσο της οποίας η θεραπεία επιδιώκεται,
—άλλες θεραπευτικές µεθόδους,
—ιδιαίτερα χαρακτηριστικά παρατηρούµενα σε υποοµάδες
ασθενών,
—προκλινικά τοξικολογικά και φαρµακολογικά δεδοµένα.
9.Παρέχονται υποδείξεις όσον αφορά τις συνθήκες χρήσεως µε σκοπό
τη µείωση της συχνότητας εµφανίσεως παρενεργειών.
Ζ.Τεκµηρίωση τη χορήγηση σε εξαιρετικές περιπτώσεις
Όταν, για ορισµένες θεραπευτικές ενδείξεις, ο αιτών δύναται να
αποδείξει ότι δεν είναι σε θέση να παράσχει πλήρη πληροφοριακά
στοιχεία για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια υπό κανο-
νικές συνθήκες χρήσεως διότι:
—οι ενέργειες που προβλέπονται για τα εξεταζόµενα προϊόντα
παρουσιάζονται τόσο σπάνια ώστε ο αιτών δεν δύναται λογικά
να υποχρεωθεί να παράσχει πλήρη στοιχεία,
ή
—η κατάσταση της προόδου της επιστήµης δεν επιτρέπει την
παροχή πλήρων πληροφοριακών στοιχείων,
ή
—κοινώς παραδεκτές αρχές ιατρικής δεοντολογίας απαγορεύουν τη
συλλογή των πληροφοριακών αυτών στοιχείων,2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 77
▼B
η άδεια κυκλοφορίας δύναται να εκδίδεται µε τις ακόλουθες
επιφυλάξεις:
α) ο αιτών ολοκληρώνει ένα προσδιορισµένο πρόγραµµα µελετών
εντός χρονικής περιόδου που έχει καθοριστεί από την αρµόδια
αρχή, τα αποτελέσµατα του οποίου θα χρησιµεύσουν για την
επανεκτίµηση της σχετικής ωφελείας -κινδύνου ·
β) το εν λόγω φάρµακο δύναται να παρέχεται µόνο µε ιατρική
συνταγή και, κατά περίπτωση, δύναται να χορηγείται µόνον υπό
αυστηρό ιατρικό έλεγχο, ενδεχοµένως σε νοσοκοµειακό
περιβάλλον και, για ένα ραδιοφάρµακο, µόνο από εξουσιοδοτη-µένο πρόσωπο ·
γ) το ενηµερωτικό έντυπο και κάθε ιατρική πληροφορία πρέπει να
εφιστούν την προσοχή του ιατρού στο γεγονός ότι, από διάφορες
απόψεις, που αναφέρονται ονοµαστικά, δεν υπάρχουν ακόµη
αρκετά πληροφοριακά στοιχεία για το εν λόγω ιδιοσκεύασµα.
H.Εµπειρία µετά τη θέση σε κυκλοφορία
1.Αν το φάρµακο έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας σε άλλες χώρες, παρέ-
χονται στοιχεία σχετικά µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες του εν λόγω
φαρµάκου ή άλλων φαρµάκων που περιέχουν την ίδια ή τις ίδιες
δραστικές ουσίες, εφόσον είναι δυνατόν, σε σχέση µε τις χρησιµο-
ποιούµενες ποσότητες. Παρέχονται επίσης στοιχεία προερχόµενα
από µελέτες παγκόσµιας κλίµακας σχετικές µε την ασφάλεια του
φαρµάκου.
Για το σκοπό αυτό ως παρενέργεια φαρµάκων νοείται η επιβλαβής
και απροσδόκητη ενέργεια που εκδηλώνεται σε δόσεις που χορη-
γούνται συνήθως στον άνθρωπο για την πρόληψη, διάγνωση ή
θεραπεία µιας ασθένειας ή για τη µεταβολή µιας φυσιολογικής
λειτουργίας.
2.Στην περίπτωση των εµβολίων των οποίων η κυκλοφορία επιτρέ-
πεται ήδη σε άλλες χώρες, υποβάλλονται, εφόσον διατίθενται,
στοιχεία που προέκυψαν από την παρακολούθηση εµβολιασµένων
ατόµων προκειµένου να εκτιµηθεί ο βαθµός διάδοσης της εν λόγω
ασθένειας στα άτοµα αυτά σε σχέση µε µη εµβολιασµένα άτοµα.
3.Για τα αλλεργιογόνα, περιγράφεται η αντίδραση σε περιόδους αυξη-
µένης έκθεσης στο αντιγόνο.
Θ.Καθιερωµένη ιατρική χρήση
Προκειµένου να αποδειχθεί, σύµφωνα µε το άρθρο 10 παράγραφος 1,
στοιχείο α), ότι τα συστατικά του φαρµάκου είναι καθιερωµένης
ιατρικής χρήσης και παρουσιάζουν αναγνωρισµένη αποτελεσµατι-
κότητα, εφαρµόζονται οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες:
α) οι παράγοντες που πρέπει να λαµβάνονται υπόψη για να διαπιστ-
ωθεί η «καθιερωµένη ιατρική χρήση »των συστατικών ενός
φαρµάκου είναι το χρονικό διάστηµα κατά το οποίο χρησιµο-
ποιήθηκε η ουσία, ποσοτικές συνιστώσες της χρήσης της
ουσίας, ο βαθµός επιστηµονικού ενδιαφέροντος που παρουσιάζει
η χρήση της ουσίας (όπως προκύπτει από τη δηµοσιευµένη
επιστηµονική βιβλιογραφία) και η συνοχή των επιστηµονικών
αξιολογήσεων. Ως εκ τούτου, για τον προσδιορισµό της
«καθιερωµένης χρήσης »ενδέχεται να απαιτηθεί να ληφθούν
υπόψη διάφορες χρονικές περίοδοι. Σε όλες τις περιπτώσεις,
πάντως, η απαιτούµενη χρονική περίοδος για τον προσδιορισµό
της«καθιερωµένης ιατρικής χρήσης »συστατικού φαρµάκου δεν
µπορεί να είναι µικρότερη από µία δεκαετία από τη πρώτη συστη-
µατική και τεκµηριωµένη χρήση της συγκεκριµένης ουσίας ως
φάρµακο στην Κοινότητα ·
β) η τεκµηρίωση την οποία υποβάλλει ο αιτών πρέπει να καλύπτει
όλες τις πτυχές της αξιολόγησης της αποτελεσµατικότητας και
να περιλαµβάνει ή να παραπέµπει σε σχετική βιβλιογραφική
επισκόπηση, λαµβάνοντας υπόψη µελέτες διεξαχθείσες πριν και
µετά τη θέση σε κυκλοφορία και δηµοσιευµένη επιστηµονική
βιβλιογραφία µε αντικείµενο την κτηθείσα πείρα υπό µορφή
επιδηµιολογικών µελετών και ιδίως συγκριτικών επιδηµιολο-
γικών µελετών. Πρέπει να υποβάλλεται παντός είδους
τεκµηρίωση, τόσο θετική όσο και αρνητική ·
γ) η έλλειψη πληροφοριών θα πρέπει να αντιµετωπίζεται µε ιδιαί-
τερη προσοχή και να αναφέρονται οι λόγοι για τους οποίους,
παρά την έλλειψη ορισµένων µελετών, τεκµαίρεται η αποτελε-
σµατικότητα ·2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 78
▼B
δ) η έκθεση των εµπειρογνωµόνων πρέπει να επεξηγεί την καταλλη-
λότητα των υποβαλλόµενων δεδοµένων που αφορούν προϊόν
διαφορετικό από εκείνο που πρόκειται να τεθεί σε κυκλοφορία.
Πρέπει επίσης να κριθεί κατά πόσο το εξεταζόµενο προϊόν
µπορεί να θεωρείται παρεµφερές µε το προϊόν στο οποίο
πρόκειται να χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας παρά τις υφιστάµενες
διαφορές ·
ε) ιδιαίτερη σηµασία έχει η κτηθείσα πείρα µετά την κυκλοφορία
προϊόντων που περιέχουν τα ίδια συστατικά και οι αιτούντες θα
πρέπει να επικεντρώνουν την προσοχή τους στο θέµα αυτό.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 79
▼B
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II
ΜΕΡΟΣ Α
Καταργούµενες οδηγίες µε τις διαδοχικές τροποποιήσεις τους (αναφερό-
µενες στο άρθρο 128)
Οδηγία 65 /65/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ 22 της 9. 2. 1965, σ. 369 /65)
Οδηγία 66 /454/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ 144 της 5. 8. 1966, σ. 2658 /
66)
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 147της 9. 6. 1975, σ. 13 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 332της 28. 11. 1983, σ. 1 )
Οδηγία 87 /21/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L1 5της 17. 1. 1987, σ. 36 )
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 11 )
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 8 )
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 214της 24. 8. 1993, σ. 22 )
Οδηγία 75 /318/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 147της 9. 6. 1975, σ. 1 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 87 /19/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L1 5της 17. 1. 1987, σ. 31 )
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 91 /507/ΕΟΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 270της 26. 9. 1991, σ. 32 )
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 1999 /82/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15. 9. 1999, σ. 7 )
Οδηγία 1999 /83/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 243της 15. 9. 1999, σ. 9 )
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 78 /420/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 123της 11. 5. 1978, σ. 26 )
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 2000 /38/ΕΚ της Επιτροπής (ΕΕ L 139της 10. 6. 2000, σ. 28 )
Οδηγία 89 /342/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 14 )
Οδηγία 89 /343/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 142της 25. 5. 1989, σ. 16 )
Οδηγία 89 /381/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 181της 28. 6. 1989, σ. 44 )
Οδηγία 92 /25/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 1 )
Οδηγία 92 /26/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 5 )
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ του Συµβουλίου
Οδηγία 92 /28/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 113της 30. 4. 1992, σ. 13 )
Οδηγία 92 /73/ΕΟΚ του Συµβουλίου (ΕΕ L 297της 13. 10. 1992, σ. 8 )2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 80
▼B
ΜΕΡΟΣ Β
Κατάλογος των ηµεροµηνιών µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο(αναφερόµενες
στο άρθρο 128)
ΟδηγίαΠροθεσµία µεταφοράς στο εθνικό
δίκαιο
Οδηγία 65 /65/ΕΟΚ 31∆εκεµβρίου 1966
Οδηγία 66 /454/ΕΟΚ —
Οδηγία 75 /318/ΕΟΚ 21Νοεµβρίου 1976
Οδηγία 75 /319/ΕΟΚ 21Νοεµβρίου 1976
Οδηγία 78 /420/ΕΟΚ —
Οδηγία 83 /570/ΕΟΚ 31Οκτωβρίου 1985
Οδηγία 87 /19/ΕΟΚ 1η Ιουλίου 1987
Οδηγία 87 /21/ΕΟΚ 1η Ιουλίου 1987
1η Ιανουαρίου 1992 (1)
Οδηγία 89 /341/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /342/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /343/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 89 /381/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
Οδηγία 91 /507/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1992
1η Ιανουαρίου 1995 (3)
Οδηγία 92 /25/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /26/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /27/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /28/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1993
Οδηγία 92 /73/ΕΟΚ 31∆εκεµβρίου 1993
Οδηγία 93 /39/ΕΟΚ 1η Ιανουαρίου 1995 (4)
1η Ιανουαρίου 1998 (5)
Οδηγία 1999 /82/ΕΚ 1η Ιανουαρίου 2000
Οδηγία 1999 /83/ΕΚ 1η Μαρτίου 2000
Οδηγία 2000 /38/ΕΚ 5η ∆εκεµβρίου 2001
(1)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για την Ελλάδα, την Ισπανία και την
Πορτογαλία.
(2)Εξαιρείται το τµήµα Α σηµείο 3.3 του δευτέρου µέρους του παραρτήµατος.
(3)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για το τµήµα Α σηµείο 3.3 του
δευτέρου µέρους του παραρτήµατος.
(4)Εκτός από το άρθρο 1 σηµείο 6.
(5)Προθεσµία µεταφοράς στο εθνικό δίκαιο για το άρθρο 1 σηµείο 7.2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 81
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III
ΠΙΝΑΚΑΣ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΙΑΣ
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 1
σηµείο 1 έως
3Άρθρο 1
σηµείο 1 έως
3
Άρθρο 1
σηµείο 4Παράρτηµα Άρθρο 1
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 1
σηµείο 5Άρθρο 1
Άρθρο 1
σηµείο 6 έως
9Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 1
σηµείο 10Άρθρο 1
παράγραφος
1
Άρθρο 1
σηµείο 11 έως
16Άρθρο 29β
εδάφιο 1
Άρθρο 1
σηµείο 17έως
18Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 1
σηµείο 19Άρθρο 1
παράγραφος
2 δεύτερη
φράση
Άρθρο 1
σηµείο 20 έως
26Άρθρο 1
παράγραφος
2▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 82
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 1
σηµείο 27Άρθρο 8
εδάφιο 1
Άρθρο 1
σηµείο 28Άρθρο 10
παράγραφος
1
Άρθρο 2 Άρθρο 2
παράγραφος
1
Άρθρο 3
σηµεία 1 και
2Άρθρο 1
σηµείο 4 και
5, Άρθρο 2
παράγραφος
3 περίπτωση
1
Άρθρο 3
σηµεία 3 και
4Άρθρο 2
παράγραφος
3 περίπτωση
2-3
Άρθρο 3
σηµείο 5Άρθρο 1
παράγραφος
1
Άρθρο 3
σηµείο 6Άρθρο 1
παράγραφος
2
Άρθρο 4
παράγραφος 1Άρθρο 1
παράγραφος
3
Άρθρο 4
παράγραφος 2Άρθρο 1
παράγραφος
3
Άρθρο 4
παράγραφος 3Άρθρο 3
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 83
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 4
παράγραφος 4Άρθρο 6
Άρθρο 5 Άρθρο 2
παράγραφος
4
Άρθρο 6
παράγραφος 1Άρθρο 3
εδάφιο 1
Άρθρο 6
παράγραφος 2Άρθρο 2 1η
φράση
Άρθρο 7Άρθρο 2
δεύτερη
φράση
Άρθρο 8
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 4
εδάφιο 1 και
2
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία α)
έως ε)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 1 έως
5Άρθρο 1
Άρθρο 1
εδάφιο 1
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία στ)
έως θ)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 6 έως
8.1
Άρθρο 8
παράγραφος 3
στοιχεία ι)
έως λ)Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµεία 9 έως
11
Άρθρο 9 Άρθρο 3
Άρθρο 10
παράγραφος 1Άρθρο 4
εδάφιο 3
σηµείο 8.2▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 84
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 10
παράγραφος 2Άρθρο 1
εδάφιο 2
Άρθρο 11
σηµείο 1 έως
5.3Άρθρο 4α
σηµείο 1 έως
5.3
Άρθρο 11
σηµείο 5.4Άρθρο 4α
σηµείο 5.4Άρθρο 3
Άρθρο 11
σηµεία 5.5
έως 6.4Άρθρο 4α
σηµεία 5.5
έως 6.4
Άρθρο 11
σηµείο 6.5Άρθρο 4α
σηµείο 6.6
Άρθρο 11
σηµείο 7Άρθρο 4α
σηµείο 6.5
Άρθρο 11
σηµεία 8 -9Άρθρο 4
Άρθρο 12
παράγραφος 1Άρθρο 1
Άρθρο 12
παράγραφος 2
και 3Άρθρο 2
Άρθρο 13 Άρθρο 6
παράγραφος 1και 2
Άρθρο 14
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 7
παράγραφος 1
και 4
Άρθρο 14
παράγραφος 3Άρθρο 4
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 85
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 15 Άρθρο 8
Άρθρο 16 Άρθρο 9
Άρθρο 17Άρθρο 7
Άρθρο 18 Άρθρο 7α
Άρθρο 19 Άρθρο 4Άρθρο 20 Άρθρο 5
Άρθρο 21 Άρθρο 4β
Άρθρο 22 Άρθρο 10
παράγραφος
2
Άρθρο 23 Άρθρο 9α
Άρθρο 24 Άρθρο 10
παράγραφος
1
Άρθρο 25 Άρθρο 9
Άρθρο 26 Άρθρο 5
Άρθρο 27Άρθρο 8
Άρθρο 28
παράγραφος 1Άρθρο 9
παράγραφος
3
Άρθρο 28
παράγραφος 2Άρθρο 9
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 86
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 28
παράγραφος 3Άρθρο 9
παράγραφος
2
Άρθρο 28
παράγραφος 4Άρθρο 9
παράγραφος
4
Άρθρο 29 Άρθρο 10Άρθρο 30 Άρθρο 11
Άρθρο 31 Άρθρο 12
Άρθρο 32 Άρθρο 13
Άρθρο 33 Άρθρο 14
παράγραφος
1
Άρθρο 34 Άρθρο 14
παράγραφος
2 έως 4
Άρθρο 35 Άρθρο 15
Άρθρο 36 Άρθρο 15α
Άρθρο 37Άρθρο 15βΆρθρο 38 Άρθρο 15γ
Άρθρο 39 Άρθρο 14
παράγραφος
5
Άρθρο 40 Άρθρο 16
Άρθρο 41 Άρθρο 17▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 87
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 42 Άρθρο 18
Άρθρο 43 Άρθρο 20
παράγραφος
1
Άρθρο 44 Άρθρο 20
παράγραφος
2
Άρθρο 45 Άρθρο 20
παράγραφος
3
Άρθρο 46 Άρθρο 19Άρθρο 47Άρθρο 19αΆρθρο 48 Άρθρο 21
Άρθρο 49 Άρθρο 23
Άρθρο 50 Άρθρο 24Άρθρο 51
παράγραφος 1
και 2Άρθρο 22
παράγραφος
1
Άρθρο 51
παράγραφος 3Άρθρο 22
παράγραφος
2
Άρθρο 52 Άρθρο 25
Άρθρο 53 Άρθρο 3
Άρθρο 54 Άρθρο 2
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 88
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 55 Άρθρο 3
Άρθρο 56 Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 57 Άρθρο 5
παράγραφος
2
Άρθρο 58 Άρθρο 6
Άρθρο 59 Άρθρο 7
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 60 Άρθρο 5
παράγραφος
1 και Άρθρο
9
Άρθρο 61 Άρθρο 10
παράγραφος
1 έως 4
Άρθρο 62 Άρθρο 2
παράγραφος
2 και
Άρθρο 7
παράγραφος
3
Άρθρο 63
παράγραφος 1Άρθρο 4
παράγραφος
2
Άρθρο 63
παράγραφος 2Άρθρο 8▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 89
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 63
παράγραφος 3Άρθρο 10
παράγραφος
5
Άρθρο 64 Άρθρο 11
παράγραφος
1
Άρθρο 65 Άρθρο 12
Άρθρο 66 Άρθρο 5Άρθρο 67Άρθρο 6
παράγραφος
1
Άρθρο 68 Άρθρο 2
παράγραφος 2
Άρθρο 69 Άρθρο 7
παράγραφος 2
και 3
Άρθρο 70 Άρθρο 2
Άρθρο 71 Άρθρο 3
Άρθρο 72 Άρθρο 4
Άρθρο 73 Άρθρο 5
παράγραφος
1
Άρθρο 74 Άρθρο 5
παράγραφος
2
Άρθρο 75 Άρθρο 6
παράγραφος
2▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 90
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 76 Άρθρο 2
Άρθρο 77 Άρθρο 3
Άρθρο 78 Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 79 Άρθρο 5
Άρθρο 80 Άρθρο 6
Άρθρο 81 Άρθρο 7
Άρθρο 82 Άρθρο 8
Άρθρο 83 Άρθρο 9
Άρθρο 84 Άρθρο 10
Άρθρο 85 Άρθρο 9
Άρθρο 86 Άρθρο 1
παράγραφος
3 και 4
Άρθρο 87 Άρθρο 2
Άρθρο 88 Άρθρο 3
παράγραφος
1 έως 6
Άρθρο 89 Άρθρο 4
Άρθρο 90 Άρθρο 5
Άρθρο 91 Άρθρο 6
Άρθρο 92 Άρθρο 7▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 91
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 93 Άρθρο 8
Άρθρο 94 Άρθρο 9
Άρθρο 95 Άρθρο 10
Άρθρο 96 Άρθρο 11
Άρθρο 97
παράγραφος 1
έως 4Άρθρο 12
παράγραφος
1 και 2
Άρθρο 97
παράγραφος 5Άρθρο 12
παράγραφος
4
Άρθρο 98 Άρθρο 13
Άρθρο 99 Άρθρο 14
Άρθρο 100 Άρθρο 6
παράγραφος 3
Άρθρο 101 Άρθρο 29ε
Άρθρο 102 Άρθρο 29α
Άρθρο 103 Άρθρο 29γ
Άρθρο 104 Άρθρο 29δΆρθρο 105 Άρθρο 29στ
Άρθρο 106
παράγραφος 1Άρθρο 29ζ
Άρθρο 106
παράγραφος 1Άρθρο 29β
εδάφιο 2▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 92
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 107Άρθρο 29η
Άρθρο 108 Άρθρο 29θ
Άρθρο 109 Άρθρο 3
σηµεία 1, 2
και 3
Άρθρο 110 Άρθρο 3
σηµείο 4
Άρθρο 111
παράγραφος 1Άρθρο 26
σηµεία 1 έως
3
Άρθρο 111
παράγραφος 2Άρθρο 4
παράγραφος
1
Άρθρο 111
παράγραφος 3Άρθρο 26
εδάφιο 3
Άρθρο 112 Άρθρο 8 Άρθρο 27Άρθρο 113 Άρθρο 4
παράγραφος
2Άρθρο 4
παράγραφος
2
Άρθρο 114
παράγραφος 1Άρθρο 4
παράγραφος
3
Άρθρο 114
παράγραφος 2Άρθρο 4
παράγραφος
3
Άρθρο 115 Άρθρο 4
παράγραφος
1▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 93
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Άρθρο 116 Άρθρο 11
Άρθρο 117Άρθρο 28
Άρθρο 118 Άρθρο 29
Άρθρο 119 Άρθρο 4
εδάφιο 1
Άρθρο 120 Άρθρο 2α
εδάφιο 1
Άρθρο 121 Άρθρο 2β Άρθρο 37α
Άρθρο 122 Άρθρο 30
Άρθρο 123 Άρθρο 33Άρθρο 124 Άρθρο 5
Άρθρο 125 Άρθρο 12 Άρθρο 31 Άρθρο 4
παράγραφος
2Άρθρο 11
παράγραφος
2Άρθρο 12
παράγραφος
3
Άρθρο 126
εδάφιο 1Άρθρο 21
Άρθρο 126
εδάφιο 2Άρθρο 32
Άρθρο 127Άρθρο 28α
Άρθρο 128 ———————————
Άρθρο 129 ———————————
Άρθρο 130 ———————————
Παράρτηµα I παράρτηµα▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 94
Παρούσα
οδηγία65/65/ΕΟΚ 75/318/ΕΟΚ 75/319/ΕΟΚ 89/342/ΕΟΚ 89/343/ΕΟΚ 89/381/ΕΟΚ 92/25/ΕΟΚ 92/26/ΕΟΚ 92/27/ΕΟΚ 92/28/ΕΟΚ 92/73/ΕΟΚ
Παράρτηµα I I ———————————
Παράρτηµα
III———————————▼B2001L0083 — EL — 08.02.2003 — 001.001 — 95