SCHRIFTLICHE ANFRAGE E-2144/01

von Jo Leinen (PSE) an die Kommission

(18. Juli 2001)

Betrifft: Richtlinie über Arzneimittel für seltene Krankheiten - Zulassung von Arzneimitteln zur Behandlung der Fabry-Krankheit

Bei der Ausarbeitung und der Erörterung der Richtlinie über Arzneimittel für seltene Krankheiten (Orphan Drugs) hat offensichtlich niemand die Möglichkeit bedacht, dass gleichzeitig zwei Erzeugnisse für dieselbe Indikation angemeldet werden könnten. Dies scheint jedoch im Juli 2000 im Falle der Fabry-Krankheit der Fall gewesen zu sein. Beide Erzeugnisse erhielten vom Ausschuss für Arzneimittel zur Behandlung seltener Krankheiten den Status als Orphan Drugs. Außerdem wurde für beide Erzeugnisse vom Ausschuss für Arzneispezialitäten eine positive Stellungnahme abgegeben, so dass am 29. März 2001 die Zulassung erteilt wurde. Seit dem Erlass der Richtlinie 65/65/EWG sind die Kriterien, nach denen ein pharmazeutisches Erzeugnis im Hinblick auf die Zulassung bewertet werden muss, Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit. Die Wirksamkeit eines pharmazeutischen Erzeugnisses muss auf der Grundlage klinischer Studien mit validierten Endpunkten für den klinischen Nutzen bewertet werden, wobei man sich keineswegs auf nicht-validierte sogenannte Surrogatmarker stützen darf. Im vorliegenden Falle zeigte ein Erzeugnis - Replagal - einen klinischen Nutzen in Form einer Schmerzlinderung, einer verbesserten Nierenfunktion und einer Verringerung der Herzmasse. Bei einem anderen Erzeugnis (Fabrazyme) konnte kein klinischer Nutzen, sondern nur eine Wirkung bei einem nicht-validierten Surrogatmarker dokumentiert werden. Auf den letztgenannten Umstand haben sowohl das Unternehmen selbst als auch der Leiter seiner Forschungsabteilung hingewiesen.

1. Wie kann für ein Erzeugnis eine positive Stellungnahme für die Zulassung in Europa auf der Grundlage nicht-validierter Surrogatmarker abgegeben werden, wenn kein klinischer Nutzen nachgewiesen werden konnte? Wie konnte dies geschehen, wenn - was noch bemerkenswerter ist - im Falle des anderen Erzeugnisses ein signifikanter klinischer Nutzen mit einem wahrscheinlich besseren Sicherheitsprofil nachgewiesen wurde?

2. Wie kann es im Interesse von Patienten mit einer den Organismus schwächenden seltenen Krankheit liegen, mit einem Erzeugnis behandelt zu werden, das auf der Grundlage eines nicht-validierten Surrogatmarkers zugelassen worden ist, und auf die Ergebnisse künftiger Studien warten zu müssen, um zu erfahren, ob es unter Umständen einen klinischen Nutzen gibt, vor allem wenn man bedenkt, dass bei einem anderen Erzeugnis ein klinischer Nutzen wissenschaftlich nachgewiesen wurde?

3. Warum ist das Schreiben von TKT Europe 5S vom 21. Dezember 2000, in dem der Sachverhalt angesprochen wurde und das an das Referat Pharmazeutische und kosmetische Produkte der zuständigen Direktion gerichtet wurde, nie offiziell beantwortet worden, was die Verwendung von nicht-validierten Surrogatmarkern betrifft? Könnte man nicht davon ausgehen, dass der Transparenz des Prozesses mit einer zügigen Antwort gedient wäre?

4. Spiegelt diese positive Stellungnahme des Ausschusses für Arzneispezialitäten für ein Erzeugnis, das nur bei einem nicht-validierten Surrogatmarker Wirkung zeigt, eine Veränderung bei der Politik der Marktzulassung in Europa wieder; wenn ja, warum ist dies der Industrie und der Ärzteschaft nicht offiziell mitgeteilt worden?

Antwort von Herrn Liikanen im Namen der Kommission

(12. Oktober 2001)

Die Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden(1) ist am 28. April 2000 in Kraft getreten. Sie soll Anreize für die Entwicklung und Vermarktung von Arzneimitteln zur Behandlung seltener Krankheiten schaffen, an denen in der Gemeinschaft weniger als 5 von 10 000 Personen leiden und für die es keine wirksame Therapie gibt. Eine dieser Krankheiten ist das Fabry-Syndrom, an dem nur etwa eine von 400 000. Personen leidet. Das ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einen Enzymdefekt zurückzuführen ist. Es kommt dabei zur Ansammlung von Sphingolipiden, was Schmerzen verursacht und die Nieren und andere Organe schädigt. Erkrankte Personen haben eine stark eingeschränkte Lebenserwartung.

Nach der Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten(2) müssen alle Arzneimittel auf der Grundlage eines von einem Unternehmen erstellten Dossiers bewertet werden, das u. a. die Ergebnisse der physikalisch-chemischen, biologischen oder mikrobiologischen, pharmakologischen oder toxikologischen und der klinischen Versuche enthält. Die klinischen Versuche müssen so gestaltet sein, dass sie Aufschluss über die Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts bei normaler Anwendung geben. Tritt eine Krankheit, gegen die das Arzneimittel indiziert ist, so selten auf, dass vom Antragsteller billigerweise nicht die üblichen umfassenden Nachweise gefordert werden können, so kann es unter besonderen Bedingungen zugelassen werden. (Artikel 13 Absatz 2 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates vom 22 Juli 1993 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln(3) in ihrer geänderten Fassung(4) und Teil 4 G des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch- pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimittelspezialitäten(5)). Die Zulassung unter besonderen Bedingungen ist mit Auflagen verbunden, die jährlich überprüft werden. Die positiven Stellungnahmen zu den hier angesprochenen beiden Arzneimitteln wurden auf der Grundlage dieser Bestimmung abgegeben.

1. Jeder Antrag auf Zulassung wird anhand der im Dossier enthaltenen klinischen Dokumentation unabhängig geprüft. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Zulassungen auf der Grundlage von Surrogatendpunkten erteilt werden. Das geschieht vor allem dann, wenn die betreffende Krankheit eine lange Entwicklung und langfristige Folgen hat.

Im Fall des Fabry-Syndroms gibt es einen charakteristischen histopathologischen Befund, der eine Folge der Ansammlung von Sphingolipiden ist und mit der Morbidität und der Mortalität in ursächlichem Zusammenhang steht. Gelingt es, diese Ansammlung beim Patienten abzubauen, so ist das ein Zeichen für eine langfristige Besserung. Es war deshalb wissenschaftlich begründet, ausgehend von der Physiopathologie dieser sehr seltenen und schweren Krankheit und dem Kausalzusammenhang zwischen der Sphingolipidansammlung und der Morbidität und Mortalität die Sphingolipidansammlung in der Niere als Endpunkt zu wählen.

Das Fabry-Syndrom wird durch einen Enzymdefekt verursacht, pharmakologisch spricht deshalb vieles dafür, dass die Verabreichung des Enzyms an den Patienten einen potentiellen klinischen Nutzen hat.

Wenn auch die klinischen Versuche und die Endpunkte für Fabrazyme und Replagal unterschiedlich waren, so konnten doch für beide Produkte Daten gewonnen werden, die dem zuständigen Ausschuss für Arzneispezialitäten als Hinweise auf einen langfristigen klinischen Nutzen erschienen. Ebenso kam der Ausschuss zu der Ansicht, dass die unerwünschten Wirkungen der beiden Präparate sich im akzeptablen Rahmen halten. Beide Präparate wurden nach den bereits angesprochenen Bestimmungen unter besonderen Bedingungen zugelassen, und den Antragstellern wurde aufgegeben, zusätzliche klinische Daten vorzulegen.

2. Das Fabry-Syndrom ist eine den Organismus schwächende seltene Krankheit, für die es zurzeit keine wirksame Therapie gibt. Mit den genannten zwei Arzneimitteln wurden im Versuch Ergebnisse erzielt, die auf einen langfristigen klinischen Nutzen hindeuten. Unabhängig davon, ob dabei mit Surrogatendpunkten oder anderen Endpunkten gearbeitet wurde, ist deshalb für die am Fabry-Syndrom erkrankten Personen eine wesentlicher Verbesserung zu erwarten.

3. Der Kommission ist von Transkaryotic Therapies, Inc. (TKT) ein Positionspapier mit dem Titel Application of orphan drug legislation (Anwendung der Rechtsvorschriften für Arzneimittel für seltene Leiden) und Datum vom 21. Dezember 2000 zugegangen, auf das sie am 31. Januar 2001 geantwortet hat. Das Papier wurde im Hinblick auf die Anwendung der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden(6) auf die beiden hier angesprochenen Arzneimittel geprüft. Ob auf der Grundlage von Surrogatmarkern über einen Zulassungsantrag entschieden werden kann, ist eine wissenschaftliche Frage, die von dem für die Prüfung des jeweiligen Antrags zuständigen wissenschaftlichen Gremium, im vorliegenden Fall dem Ausschuss für Arzneispezialitäten, zu klären ist.

4. Zahlreiche Arzneimittel für seltene wie für weniger seltene Krankheiten sind auf der Grundlage von Versuchen mit Surrogatendpunkten zugelassen worden, darunter solche gegen Diabetes, Hypertonie, das Gaucher-Syndrom und nephropathische Cystinose. Für alle Arzneimittel, deren Zulassung auf einer wissenschaftlichen Stellungnahme des Ausschusses für Arzneimittelspezialitäten (CPMP) beruht (zentral zugelassene Arzneimittel), wird nach ihrer Zulassung ein Europäischer Öffentlicher Bewertungsbericht (EPAR) veröffentlicht, der eine Zusammenfassung der vorgelegten Daten enthält und in dem die Grundlagen für die Zulassung angegeben sind. Damit wird der Entscheidungsprozess für alle interessierten Kreise (Industrie, Ärzteschaft und Öffentlichkeit) transparent.

(1) ABl. L 18 vom 22.1.2000.

(2) ABl. B 22 vom 9.2.1965.

(3) ABl. L 214 vom 24.8.1993.

(4) ABl. C 335 vom 6.11.1997.

(5) ABl. L 147 vom 9.6.1975.

(6) ABl. L 18 vom 22.1.2000.