Vorschlag für eine VERORDNUNG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG /* COM/2012/0369 final - 2012/0192 (COD) */





BEGRÜNDUNG 1. HINTERGRUND DES VORSCHLAGS Klinische Prüfungen im Sinne der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln[1] sind Untersuchungen von Arzneimitteln bei Anwendung am Menschen, die nicht im Rahmen der normalen klinischen Praxis sondern auf der Grundlage eines Prüfplans stattfinden. Klinische Prüfungen werden in vielen verschiedenen Zusammenhängen durchgeführt. Anträge auf Zulassung von Arzneimitteln und Veröffentlichungen in medizinischen Fachzeitschriften beruhen auf im Rahmen klinischer Prüfungen gewonnenen Daten. Klinische Prüfungen sind daher unentbehrlicher Bestandteil der klinischen Forschung, die ihrerseits für die Entwicklung von Arzneimitteln und die Verbesserung medizinischer Behandlungen unerlässlich ist. Ohne klinische Prüfungen gäbe es keine neuen Arzneimittel, keine Weiterentwicklung existierender Arzneimittel und keine auf Nachweisen beruhende Verbesserung medikamentöser Behandlung. In der EU/dem EWR werden jedes Jahr ca. 4400 klinische Prüfungen beantragt.[2] Rund 60 % der klinischen Prüfungen werden unter der Verantwortung der Pharmaindustrie durchgeführt; 40 % von anderen Interessenträgern, beispielsweise Wissenschaftlern. Etwa 24 % aller in der EU beantragten klinischen Prüfungen sind multinational ausgelegt, d. h., sie sollen in mindestens zwei Mitgliedstaaten durchgeführt werden. Obwohl diese Zahl gering erscheint, umfassen diese 24 % der klinischen Prüfungen rund 67 % aller an klinischen Prüfungen teilnehmenden Probanden. Dies bedeutet, dass durchschnittlich jede klinische Prüfung mit mehr als 40 Probanden in mehr als einem Mitgliedstaat durchgeführt wird. Bei klinischen Prüfungen, die in nur einem Mitgliedstaat durchgeführt werden, handelt es sich meist um kleinere Studien mit geringer Probandenzahl. Die Richtlinie 2001/20/EG hat erhebliche Verbesserungen bei der Sicherheit und ethischen Vertretbarkeit klinischer Prüfungen in der EU und bei der Zuverlässigkeit der Daten aus diesen Prüfungen bewirkt. Jedoch ist die Richtlinie über klinische Prüfungen wohl auch der am meisten kritisierte EU-Rechtsakt auf dem Gebiet der Arzneimittel. Kritik kommt von allen Interessenträgern – Patienten, Wirtschaft und wissenschaftliche Forschung. Die verfügbaren Daten untermauern diese Kritik: · Die Zahl der Anträge für klinische Prüfungen ging von 2007 bis 2011 um 25 % zurück.[3] · Die Kosten für die Durchführung klinischer Prüfungen sind gestiegen. Die Sponsoren aus der Wirtschaft benötigen heute doppelt so viel Personal (+107 %) für die Bearbeitung des Verfahrens zur Genehmigung einer klinischen Prüfung wie vor der Einführung der Richtlinie 2001/20/EG; bei kleineren Unternehmen schlägt die Erhöhung des Personalbedarfs noch drastischer zu Buche. Bei den nichtkommerziellen Sponsoren hat die Verschärfung der verwaltungstechnischen Anforderungen durch die Einführung der Richtlinie 2001/20/EG zu einer Erhöhung der Verwaltungskosten um 98 % geführt. Außerdem sind die Versicherungsprämien für Sponsoren aus der Wirtschaft seit Einführung der Richtlinie 2001/20/EG um 800 % gestiegen. · Die durchschnittlich benötigte Vorlaufzeit vor Beginn einer klinischen Prüfung hat sich um 90 % auf 152 Tage verlängert. Man darf den Rückgang der Aktivität im Bereich klinischer Prüfungen nicht ausschließlich auf die Richtlinie 2001/20/EG zurückführen. Die Richtlinie 2001/20/EG hat jedoch direkte Auswirkungen auf die Kosten und die Durchführbarkeit klinischer Prüfungen gehabt, die ihrerseits dazu geführt haben, dass die Aktivität im Bereich klinischer Prüfungen in der EU nachgelassen hat. Außerdem haben sich andere Faktoren (wie Gehaltskosten und die Notwendigkeit der Durchführung internationaler Prüfungen, damit die erforderlichen Probandenzahlen erreicht werden) aufgrund der rechtlichen Anforderungen und der sich daraus ergebenden Kosten der Richtlinie 2001/20/EG stärker ausgewirkt. Insgesamt scheinen daher die derzeit geltenden Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG die Durchführung klinischer Prüfungen in Europa behindert zu haben. Daher besteht für die Kommission Handlungsbedarf. 2. ERGEBNIS DER KONSULTATIONEN DER INTERESSENTRÄGER UND FOLGENABSCHÄTZUNG In Vorbereitung auf die Folgenabschätzung für diesen Vorschlag hat die Kommission zwei öffentliche Konsultationen durchgeführt, die erste vom 9. Oktober 2009 bis zum 8. Januar 2010 und die zweite vom 9. Februar bis zum 13. Mai 2011. Bei beiden Konsultationen wurden die „Allgemeinen Grundsätze und Mindeststandards für die Konsultation betroffener Parteien durch die Kommission“ eingehalten. Die Kommission hat die Antworten sowie eine Zusammenfassung der Antworten veröffentlicht. Außerdem hat die Kommission seit 2009 mehrere Treffen mit den Interessenträgern abgehalten, um deren Einschätzung darüber einzuholen, wie die Richtlinie über klinische Prüfungen funktioniert, und um die Auswirkungen der verschiedenen Handlungsoptionen zu erörtern. Am 31. März 2011 wurde ein großangelegter Workshop für die Interessenträger veranstaltet, um verschiedene Punkte zu erläutern, die in dem zur öffentlichen Konsultation vorgelegten Grundsatzpapier angesprochen wurden. Die Kommission hat eine Folgenabschätzung gemäß ihren internen Leitlinien für Folgenabschätzungen vorgenommen und die Ergebnisse in einem Folgenabschätzungsbericht veröffentlicht. 3. RECHTLICHE ASPEKTE DES VORSCHLAGS 3.1. Geltungsbereich (Kapitel 1 und 2 der vorgeschlagenen Verordnung) Der Geltungsbereich der vorgeschlagenen Verordnung entspricht im Großen und Ganzen dem der Richtlinie 2001/20/EG. Er ist auf die klinische Forschung an Arzneimitteln beschränkt, ist aber insofern sehr weit gefasst, als nur die klinischen Prüfungen davon ausgeschlossen sind, die keine „Intervention“ erfordern (also Umfragen bei Medizinern ohne zusätzliche Intervention oder „Data Mining“) Für „nichtinterventionelle Studien“, bei denen es sich um Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung handelt, die vom Zulassungsinhaber freiwillig oder aufgrund von der zuständigen Zulassungsbehörde auferlegter Verpflichtungen eingeleitet, durchgeführt oder finanziert werden, gelten die Bestimmungen der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel[4]. 3.2 Genehmigungsverfahren und Genehmigungsdossier (Einreichung, Bewertung, Entscheidung; Kapitel 2, 3 14 und 15 der vorgeschlagenen Verordnung) Es wird die Einführung eines neuen Genehmigungsverfahrens für klinische Prüfungen vorgeschlagen, das auf folgenden Konzepten aufbaut: · ein harmonisiertes Genehmigungsdossier, mit dem die in EudraLex, Band 10 enthaltenen Kommissionsleitlinien teilweise kodifiziert werden; · ein mit einer EU-Datenbank verbundenes „zentrales Portal“ zur Einreichung von Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen; dieses Portal wird von der Europäischen Kommission verwaltet und ist für die Sponsoren kostenfrei; · ein flexibles und schnelles Bewertungsverfahren, für das kein neuer, zentraler Verwaltungsapparat eingerichtet werden muss. Diese Bewertung steht weitestgehend unter der Kontrolle der Mitgliedstaaten; alle Mitgliedstaaten, in denen der Sponsor die klinische Prüfung durchzuführen plant, sind an der Bewertung beteiligt; · ein eindeutiger Mechanismus für die Benennung des berichterstattenden Mitgliedstaates; · klare Zeitvorgaben mit einem Konzept der „stillschweigenden Genehmigung“, damit die Vorgaben eingehalten werden; · ein beratendes und koordinierendes Forum, in dem Probleme besprochen werden können, die sich im Rahmen des Genehmigungsverfahrens ergeben können; dieses Forum wird von der Kommission verwaltet und geleitet; · eine klare Unterscheidung zwischen den Aspekten, die von den Mitgliedstaaten gemeinsam zu bewerten sind, und den ethischen und nationalen/lokalen Aspekten, deren Bewertung jeder Mitgliedstaaten für sich vornimmt; · eine Möglichkeit für die Mitgliedstaaten, sich in bestimmten, genau definierten Fällen den Schlussfolgerungen der Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung nicht anzuschließen („qualifiziertes Opt-out“); · es bleibt jedem Mitgliedstaat überlassen, die internen Verfahren und Kompetenzen für die Bewertung von Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen festzulegen, sofern die internationalen Leitlinien über die Unabhängigkeit der Bewerter gewahrt bleiben; · ein schnelles Verfahren zur „Ausweitung“ einer klinischen Prüfung auf weitere Mitgliedstaaten; · wird eine klinische Prüfung nach ihrer Genehmigung geändert, muss diese Änderung nur dann genehmigt werden, wenn sie wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Rechte der Probanden oder auf die Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten hat. Ein äußerst wichtiges Element der Bestimmungen über die Genehmigung einer klinischen Prüfung ist die klare Unterscheidung zwischen den Aspekten, hinsichtlich derer die Mitgliedstaaten bei der Bewertung des Genehmigungsantrags zusammenarbeiten (Artikel 6 der vorgeschlagenen Verordnung) und den Aspekten, deren Bewertung die Mitgliedstaaten einzeln vornehmen (Artikel 7 der vorgeschlagenen Verordnung). Zu letzteren gehören Aspekte, die naturgemäß nationaler (z. B. Haftung), ethischer (z. B. Einwilligung nach Aufklärung) oder lokaler (z. B. Eignung der Prüfstelle) Art sind. Diese Unterscheidung berührt jedoch in keiner Weise die Wahl der in einem Mitgliedstaat für die Bewertung zuständigen Stelle. Im Rahmen des Vorschlags bleibt es den Mitgliedstaaten überlassen, die interne Organisation der Stellen zu regeln, die bei der Genehmigung einer klinischen Prüfung mitwirken. Die Mitgliedstaaten bestimmen selber, wie der organisatorische Aufbau aussehen muss, damit er dem Genehmigungsverfahren der vorliegenden Verordnung entspricht. Somit wird in der vorgeschlagenen Verordnung im Gegensatz zur Richtlinie 2001/20/EG nicht vorgeschrieben, welche Stelle innerhalb des Mitgliedstaats klinische Prüfungen genehmigt (oder ablehnt). Mit der vorgeschlagenen Verordnung wird daher weder die genaue Arbeitsweise der Ethik-Kommissionen geregelt, noch eine systematische Zusammenarbeit zwischen Ethik-Kommissionen auf operationeller Ebene vorgeschrieben, noch der Bewertungsspielraum der Ethik-Kommissionen auf tatsächlich ethische Frage beschränkt (Wissenschaft und Ethik sind untrennbar). Es bleibt vielmehr den Mitgliedstaaten überlassen, den verschiedenen internen Stellen ihre Aufgaben zuzuteilen. Dabei kommt es ausschließlich darauf an, dass die Mitgliedstaaten eine unabhängige Bewertung von hoher Qualität innerhalb der in den Rechtsvorschriften festgelegten Zeitvorgaben gewährleisten. Außerdem ist es äußerst wichtig, klarzustellen, welche Fragen von den Mitgliedstaaten gemeinsam zu bearbeiten sind und welche Fragen jeder Mitgliedstaat aufgrund ihrer nationalen, ethischen oder lokalen Natur einzeln regelt. Trotz dieses Ansatzes wird in dem Verordnungsvorschlag jedoch das Prinzip beibehalten, dass jeder Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung von einer angemessenen Anzahl von Personen gemeinsam zu bewerten ist, die zusammengenommen über die erforderlichen Qualifikationen und Erfahrungen in allen einschlägigen Bereichen verfügen; auch der Gesichtspunkt von Laien muss vertreten sein. Der Vorschlag entspricht daher den internationalen Leitlinien und gewährleistet eine gründliche, unabhängige und hochwertige Bewertung der Anträge auf Genehmigung klinischer Prüfungen in der gesamten EU, ohne dabei das Recht der Mitgliedstaaten, ihre interne Entscheidungsfindung bezüglich solcher Anträge selbst zu gestalten, zu verletzen. 3.3. Zusammenspiel mit „wissenschaftlicher Beratung“ Unabhängig von der Verordnung über klinische Prüfungen kann es sein, dass Regulierungsbehörden auch bei der Vorbereitung von Prüfungen mitwirken, z. B. durch Unterstützung bei der Erstellung des Prüfplans[5], des pädiatrischen Prüfkonzepts[6], durch wissenschaftliche Beratung[7] und im Rahmen von Unbedenklichkeits-/Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung[8] (nachstehend „wissenschaftliche Beratung“). In der vorgeschlagenen Verordnung werden diese Aspekte der wissenschaftlichen Beratung aus zwei Gründen von der Genehmigung klinischer Prüfungen getrennt: · Die Mitwirkung der Regulierungsbehörden im Rahmen der wissenschaftlichen Beratung ist vom Ansatz her etwas völlig anderes als die Genehmigung einer klinischen Prüfung: Während mit Ersterem festgelegt wird, welche klinischen Daten wünschenswert sind, damit später eine Zulassung erteilt oder aufrechterhalten werden kann, wird mit Letzterem festgestellt, ob eine klinische Prüfung in Bezug auf Sicherheit und Rechte der Patienten sowie auf Zuverlässigkeit und Solidität der Daten vertretbar ist. Es ist durchaus möglich (und in der Vergangenheit vorgekommen), dass diese beiden Ansätze zu widersprüchlichen Ergebnissen führen: Obwohl es für eine künftige Zulassung wünschenswert sein kann, bestimmte klinische Daten aus Versuchen am Menschen zu erlangen, kann es sein, dass die dafür erforderlichen klinischen Prüfungen unter dem Gesichtspunkt des Probandenschutzes nicht vertretbar sind. · Die EU-Rechtsvorschriften über klinische Prüfungen regeln auf abstrakte Weise alle klinischen Prüfungen, d. h. unabhängig davon, ob die Ergebnisse später in einem Zulassungsantrag verwendet werden oder anderen Zwecken dienen sollen (z. B. der Verbesserung von Behandlungsstrategien, dem Vergleich von Behandlungen mit unterschiedlichen Arzneimittels usw.). Normalerweise wird dieser Unterschied unter den Schlagworten „kommerzielle“ und „wissenschaftliche“ klinische Prüfungen abgehandelt. Ca. 40 % der in der EU beantragten klinischen Prüfungen fallen in letztere Kategorie. Daher wäre es nur bei ungefähr einem Drittel aller klinischen Prüfungen möglich, wissenschaftliche Beratung und Genehmigung klinischer Prüfungen gemeinsam zu behandeln. Mit dem Vorschlag sollen jedoch insbesondere diese „wissenschaftlichen“ Prüfungen gefördert werden. 3.4. Schutz der Probanden und Einwilligung nach Aufklärung (Kapitel 5 der vorgeschlagenen Verordnung) Gemäß Artikel 3 Absatz 2 Buchstabe a der Charta der Grundrechte der Europäischen Union dürfen Interventionen im Rahmen der Medizin oder Biologie nur mit freier Einwilligung des Betroffenen nach vorheriger Aufklärung vorgenommen werden. Die EU-Rechtsvorschriften müssen diesem Grundsatz entsprechen. Die Bestimmungen über den Schutz der Probanden und die freie Einwilligung nach Aufklärung wurden während des Legislativverfahrens zum Erlass der Richtlinie 2001/20/EG ausführlich erörtert. Die vorgeschlagene Verordnung weicht von diesen Bestimmungen nicht wesentlich ab, außer bei der Frage der klinischen Prüfungen in Notfällen (siehe nächster Absatz). Aus redaktionellen Gründen wurden allerdings einige Bestimmungen klarheitshalber neu angeordnet und, wenn möglich, gekürzt. So wurden beispielsweise die Bestimmungen über das Genehmigungsverfahren in die Kapitel 2 und 3 und Bestimmungen über Schadensersatz in Kapitel 12 der vorgeschlagenen Verordnung verschoben. Was klinische Prüfungen in Notfällen betrifft, so wurde die Frage, wie in Situationen zu verfahren ist, in denen es aufgrund der Dringlichkeit nicht möglich ist, eine freie Einwilligung nach Aufklärung des Probanden oder seines rechtlichen Vertreters einzuholen, in der Richtlinie 2001/20/EG nicht geregelt. Um diesen speziellen Fall zu regeln, wurden Bestimmungen über klinische Prüfungen in Notfällen im Einklang mit bestehenden internationalen Leitfäden zu diesem Thema eingefügt. Zum Schutz personenbezogener Daten gelten außerdem die Bestimmungen der Richtlinie 95/46/EG[9] und die Verordnung (EG) Nr. 45/2001[10]. In der EU-Datenbank werden keine personenbezogenen Daten zu den an einer Prüfung teilnehmenden Probanden erfasst. Es ist wichtig, dass personenbezogene Daten zu Prüfern, die in der EU-Datenbank erfasst werden können, gemäß der in Artikel 17 Absatz 3 Buchstabe b des Vorschlags für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr (Datenschutz-Grundverordnung) genannten Ausnahme gespeichert werden. Werden beispielsweise Fälle von Fehlverhalten im Rahmen einer klinischen Prüfung entdeckt, ist es wichtig, auch mehrere Jahre nach Abschluss der betreffenden klinischen Prüfungen nachverfolgen zu können, an welchen anderen klinischen Prüfungen der gleiche Prüfer mitgewirkt hat. 3.5. Sicherheitsberichterstattung (Kapitel 7 der vorgeschlagenen Verordnung) Die Regeln für die Sicherheitsberichterstattung folgen den Grundsätzen der geltenden internationalen Leitfäden. Im Vergleich zur Richtlinie 2001/20/EG wurden die Bestimmungen folgendermaßen gestrafft, vereinfacht und modernisiert: · Es besteht die Möglichkeit, eine Meldung unerwünschter Ereignisse seitens des Prüfers an den Sponsor auszuschließen, sofern der Prüfplan dies vorsieht; · mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen werden vom Sponsor direkt an die Eudravigilance-Datenbank gemeldet; · Einführung einer vereinfachten Einreichung des jährlichen Sicherheitsberichts durch den Sponsor. Außerdem wird für bereits zugelassene Prüfpräparate kein jährlicher Sicherheitsbericht verlangt, wenn sie im Rahmen der zugelassenen Indikation verwendet werden. Für diese Produkte gelten die normalen Pharmakovigilanzvorschriften. Genauere Regeln für die Sicherheitsberichterstattung, die zum Teil in einer Kodifizierung bereits existierender Kommissionsleitlinien[11] bestehen, sind im Anhang der vorgeschlagenen Verordnung enthalten. Dies wird eine Aktualisierung der geltenden Bestimmungen zwecks Anpassung an den technischen Fortschritt und Annäherung der internationalen Regulierungsvorschriften durch delegierte Rechtsakte ermöglichen. Die Europäische Eudravigilance-Datenbank existiert bereits; sie wurde für die Zwecke der Pharmakovigilanz gemäß der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichtet und wird von der Europäischen Arzneimittel-Agentur gepflegt und verwaltet. Auf diese Datenbank – sowie die Rolle der Europäischen Arzneimittel-Agentur bei ihrer Verwaltung – wurde bereits in der Richtlinie 2001/20/EG verwiesen. Die vorgeschlagene Verordnung enthält keine Änderungen in dieser Hinsicht. 3.6. Durchführung der Prüfung (Kapitel 8 der vorgeschlagenen Verordnung) Die Richtlinie 2001/20/EG enthält nur relativ wenige Bestimmungen über die Durchführung der Prüfung an sich. Die betreffenden Bestimmungen sind teils in der Richtlinie 2005/28/EG der Kommission vom 8. April 2005 zur Festlegung von Grundsätzen und ausführlichen Leitlinien der guten klinischen Praxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate sowie von Anforderungen für die Erteilung einer Genehmigung zur Herstellung oder Einfuhr solcher Produkte[12], teils in den Leitfäden der Kommission zu finden. In der vorgeschlagenen Verordnung werden diese Bestimmungen zusammengeführt. 3.7. Prüfpräparate und Hilfspräparate, Herstellung und Etikettierung (Kapitel 9 und 10 der vorgeschlagenen Verordnung) Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind, werden von der Richtlinie 2001/83/EG nicht erfasst; dies gilt auch für die Bestimmungen über Herstellung, Einfuhr und Etikettierung. Die betreffenden Bestimmungen sind in der Richtlinie 2001/20/EG, Richtlinie 2005/28/EG sowie in Kommissionsleitlinien zu finden. In der vorgeschlagenen Verordnung werden diese Bestimmungen zusammengefasst. Auch in den neuen Bestimmungen wird auf dem Konzept des „Prüfpräparats“ aufgebaut. Aus den neuen Bestimmungen geht jedoch deutlicher hervor, dass Prüfpräparate bereits zugelassen sein, d. h, sich bereits gemäß der Richtlinie 2001/83/EG im Verkehr befinden können. Auch hat die Erfahrung mit der Anwendung der Richtlinie 2001/20/EG gezeigt, dass Klärungsbedarf hinsichtlich der im Rahmen einer klinischen Prüfung verwendeten Arzneimittel, die keine Prüfpräparate sind, besteht. Für solche „Hilfspräparate“ (in den Leitlinien der Kommission zur Durchführung bisher als „Nicht-Prüfpräparate“ bezeichnet) werden angemessene Herstellungs- und Etikettierungsbestimmungen gelten. 3.8. Sponsoren, Kosponsoring, Ansprechpartner in der EU (Kapitel 11 der vorgeschlagenen Verordnung) Jede klinische Prüfung braucht einen „Sponsor“, d. h. eine juristische oder natürliche Person, die für die Veranlassung und Leitung der klinischen Prüfung verantwortlich zeichnet. Diese „Verantwortlichkeit“ ist nicht zu verwechseln mit der Frage der „Haftung“ für einem Patienten entstandene Schäden. Die Haftungsregeln bestimmen sich nach den geltenden nationalen Haftungsvorschriften und sind unabhängig von der Verantwortung des Sponsors. Hinsichtlich der „Verantwortlichkeit“ ist es offensichtlich am besten, wenn es pro klinischer Prüfung nur einen Sponsor gibt. Ein „einziger Sponsor“ ist die beste Garantie dafür, dass alle Informationen zu der gesamten klinischen Prüfung den jeweiligen Aufsichtsstellen gemeldet und alle erforderlichen Maßnahmen ergriffen werden. Immer häufiger jedoch werden klinische Prüfungen von losen Netzen von Wissenschaftlern oder wissenschaftlichen Instituten in einem oder mehreren Mitgliedstaaten initiiert. In diesen Netzen ist es mitunter schwierig – aus praktischen oder rechtlichen Gründen – festzulegen, welcher der Teilnehmer als „einziger Sponsor“ auftreten sollte. Diese Netze können auch bei dem Versuch, sich zu einer einzigen juristischen Person zusammenzuschließen, die als „einziger Sponsor“ auftreten könnte, rechtlichen oder praktischen Problemen begegnen. Um dieses Problem zu beheben, ohne die wirksame Beaufsichtigung einer klinischen Prüfung zu gefährden, wird mit der vorgeschlagenen Verordnung das Konzept des „Kosponsorings“ eingeführt. Grundsätzlich ist jeder Kosponsor für die gesamte klinische Prüfung verantwortlich. Die vorgeschlagene Verordnung ermöglicht es den Kosponsoren jedoch, die Verantwortlichkeit für eine klinische Prüfung untereinander aufzuteilen. Selbst wenn die Kosponsoren aber die Verantwortlichkeit untereinander aufteilen, bleiben sie alle gemeinsam gehalten, einen verantwortlichen Sponsor zu bestimmen, der die von einem Mitgliedstaat verlangten Maßnahmen ergreifen und Angaben zu der klinischen Prüfung insgesamt machen kann. Die Pflichten des Sponsors sind unabhängig davon, wo dieser niedergelassen ist, innerhalb oder außerhalb der EU. Ist der Sponsor jedoch in einem Drittland niedergelassen, so muss zur Gewährleistung der wirksamen Beaufsichtigung einer klinischen Prüfung ein Ansprechpartner in der EU benannt werden. Die Kommunikation mit diesem Ansprechpartner gilt dabei als Kommunikation mit dem Sponsor. 3.9. Schadensersatz (Kapitel 12 der vorgeschlagenen Verordnung) Mit der Richtlinie 2001/20/EG wurde eine obligatorische Versicherung bzw. anderweitige Schadensersatzdeckung eingeführt. Die obligatorische Versicherung/Schadensersatzdeckung hat die Kosten und Verwaltungslasten für die Durchführung klinischer Prüfungen gesteigert, es gibt aber keine Anzeichen dafür, dass sich die Zahl der Fälle, in denen Schadensersatz gewährt wurde oder die Höhe des Schadensersatzes mit Inkrafttreten der Richtlinie erhöht hätte. In der vorgeschlagenen Verordnung wird die Tatsache anerkannt, dass nicht alle klinischen Prüfungen für die Probanden mit einem höheren Risiko behaftet sind als eine normale klinische Behandlung. Folglich muss für klinische Prüfungen, bei denen kein höheres Risiko besteht, oder dieses vernachlässigbar ist, keine spezielle Entschädigungsdeckung (über eine Versicherung oder anderweitige Schadensersatzdeckung) vorgesehen werden. In solchen Fällen bietet die Versicherung des Arztes, der Einrichtung oder die Produkthaftpflichtversicherung ausreichenden Schutz. Für den Fall, dass die klinische Prüfung tatsächlich ein zusätzliches Risiko darstellt, ist der Sponsor gemäß der vorgeschlagenen Verordnung verpflichtet, eine Entschädigung zu gewährleisten – sei es über eine Versicherung oder einen anderen Entschädigungsmechanismus. Gemäß der vorgeschlagenen Verordnung haben die Mitgliedstaaten einen nationalen Entschädigungsmechanismus einzurichten, der nicht gewinnorientiert arbeitet. Dadurch sollen insbesondere „nichtkommerzielle Sponsoren“ die Möglichkeit bekommen, Deckung für mögliche Entschädigungsansprüche zu erhalten. Solche nichtkommerziellen Sponsoren hatten seit der Einführung der obligatorischen Versicherung/Schadensersatzdeckung durch die Richtlinie 2001/20/EG große Schwierigkeiten, eine entsprechende Deckung zu finden. 3.10. Inspektionen (Kapitel 13 der vorgeschlagenen Verordnung) Die Bestimmungen über Inspektionen beruhen weitestgehend auf der Richtlinie 2001/20/EG. Was die Inspektionskapazitäten betrifft, so enthält die vorgeschlagene Verordnung eine Rechtsgrundlage für die Durchführung von Kontrollen auf der Grundlage des EU-Acquis im Bereich der Humanarzneimittel und klinischen Prüfungen in den Mitgliedstaaten und in Drittländern durch Kommissionsbedienstete. 3.11. Aufhebung und Inkrafttreten (Kapitel 19 der vorgeschlagenen Verordnung) Mit der vorgeschlagenen Verordnung werden die bisher von der Richtlinie 2001/20/EG erfassten Aspekte geregelt. Die genannte Richtlinie wird daher aufgehoben. Um einen reibungslosen Übergang von den Bestimmungen der (umgesetzten) Richtlinie 2001/20/EG zu dieser Verordnung zu ermöglichen, werden beide Vorschriften für drei Jahre ab Geltungsbeginn dieser Verordnung parallel gelten. Dies wird den Übergang erleichtern, insbesondere was das Genehmigungsverfahren betrifft. 3.12 Vereinfachung wesentlicher Bestimmungen über klinische Prüfungen mit bereits zugelassenen Arzneimitteln und minimalinterventionelle klinische Prüfungen Die Verordnung über klinische Prüfungen betrifft zwei gesonderte Risiken: das Risiko für die Sicherheit der Probanden und das Risiko bezüglich der Zuverlässigkeit der Daten. Das Risiko für die Probandensicherheit kann sehr unterschiedlich sein, was von einer Reihe Faktoren abhängt; dazu gehören insbesondere: · Ausmaß der Kenntnis über das Prüfpräparat und frühere Erfahrung damit (insbesondere, ob das Prüfpräparat in der EU bereits zugelassen ist oder nicht) und · Art der Intervention (die von einer einfachen Blutabnahme bis zu einer komplizierten Biopsie reichen kann). Die Richtlinie 2001/20/EG wurde scharf dafür kritisiert, dass diese Risikounterschiede darin nicht ausreichend berücksichtigt wurden. Vielmehr gelten die in der Richtlinie 2001/20/EG festgelegten Verpflichtungen und Beschränkungen weitestgehend unabhängig von dem Sicherheitsrisiko für den Probanden. Dieser Aspekt wird in der Folgenabschätzung ausführlich erörtert. Aufgrund der Folgenabschätzung wurde in der gesamten vorgeschlagenen Verordnung auf eine angemessene Berücksichtigung der Verhältnismäßigkeit gegenüber dem Risiko geachtet. 3.13. Rechtsform der Verordnung Der vorgeschlagene Rechtsakt hat die Form einer Verordnung und ersetzt die Richtlinie 2001/20/EG. Die Rechtsform der Verordnung gewährleistet ein einheitliches Verfahren für die Einreichung von Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen und wesentlicher Änderungen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass Schwierigkeiten entstehen, wenn die Mitgliedstaaten sich bei ihrer Zusammenarbeit auf „ähnliche, aber unterschiedliche“ nationale Umsetzungsvorschriften stützen. Einzig die Rechtsform der Verordnung gewährleistet, dass die Mitgliedstaaten sich bei ihrer Bewertung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung auf ein und denselben Text stützen und nicht auf voneinander abweichende nationale Umsetzungsbestimmungen. Dies gilt nicht nur für das gesamte Genehmigungsverfahren sondern auch für alle anderen in dieser Verordnung geregelten Fragen, z. B. die Sicherheitsberichterstattung während klinischer Prüfungen und Anforderungen an die Etikettierung der im Rahmen einer klinischen Prüfung verwendeten Arzneimittel. Außerdem hat die Erfahrung gezeigt, dass Mitgliedstaaten das Umsetzungsverfahren genutzt haben, um zusätzliche Verfahrensanforderungen einzuführen. Schließlich bewirkt die Rechtsform der Verordnung auch eine erhebliche Vereinfachung. Dadurch, dass die nationalen Umsetzungsmaßnahmen ersetzt werden, können alle Akteure klinische Prüfungen, auch multinationale klinische Prüfungen, auf der Grundlage eines einzigen Rechtsrahmes planen und durchführen, und müssen dabei nicht ein „Flickwerk“ aus 27 verschiedenen nationalen Rechtsrahmen, das sich aus der Umsetzung in den Mitgliedstaaten ergibt, beachten. Obwohl die Rechtsform der Verordnung gewählt wurde, wird der EU-Rechtsrahmen in einigen Bereichen noch durch nationale Rechtsvorschriften ergänzt. Dies betrifft beispielsweise die Vorschriften darüber, wer der „rechtliche Vertreter“ eines Probanden ist, und die wesentlichen Vorschriften zur Haftung im Schadensfall. 3.14. Kompetenz, doppelte Rechtsgrundlage und Subsidiarität Wie die Richtlinie 2001/20/EG, so findet auch die vorgeschlagene Verordnung ihre Rechtsgrundlage in Artikel 114 des Vertrags über die Arbeitsweise der Europäischen Union (AEUV). Außerdem stützt sich die vorgeschlagene Verordnung auf Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV. Die vorgeschlagene Verordnung stützt sich insofern auf Artikel 114 AEUV, als damit der Rechtsrahmen für klinische Prüfungen harmonisiert werden soll. Außerdem soll sie zur Harmonisierung der Bestimmungen über auf dem Markt befindliche Pharmazeutika, einschließlich deren Zulassung, führen. Schließlich dient die vorgeschlagene Verordnung der Harmonisierung der Bestimmungen für im Rahmen einer klinischen Prüfung verwendete Arzneimittel und ermöglicht so den freien Verkehr dieser Arzneimittel in der EU. Was die Harmonisierung der Bestimmungen über klinische Prüfungen angeht, so ist zu bemerken, dass praktisch jede größere klinische Prüfung in mehr als einem Mitgliedstaat durchgeführt wird. Außerdem können die im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Ergebnisse als Grundlage für weitere klinische Prüfungen dienen. Daher muss unbedingt sichergestellt sein, dass die Bestimmungen über die Rechte und Sicherheit der Patienten sowie die Bestimmungen über die Zuverlässigkeit und Solidität der Daten harmonisiert sind, damit diese Ergebnisse EU-weit anerkannt werden. Harmonisierte Bestimmungen über Arzneimittel allgemein eröffnen die Möglichkeit, sich im Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels in der EU sowie bei einer späteren Änderung oder Erweiterung der Zulassung auf die Ergebnisse und Erkenntnisse der klinischen Prüfungen zu stützen. Was die Harmonisierung der Bestimmungen für im Rahmen einer klinischen Prüfung verwendete Arzneimittel angeht, so muss daran erinnert werden, dass Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind, vom Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel nicht erfasst werden. Solche Arzneimittel können jedoch in einem anderen Mitgliedstaat hergestellt werden als in dem, in dem die klinische Prüfung stattfindet. Somit gibt es für diese Produkte kein sekundäres EU-Recht, das ihren freien Verkehr und gleichzeitig ein hohes Gesundheitsschutzniveau garantieren würde. Außerdem stützt sich die vorgeschlagene Verordnung auf Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV, da mit ihr hohe Qualitäts- und Sicherheitsstandards für Arzneimittel festgelegt werden sollen. Gemäß Artikel 168 Absatz 4 und Artikel 4 Absatz 2 Buchstabe k AEUV verfügt die EU in diesem Bereich – wie auch gemäß Artikel 114 – über eine mit den Mitgliedstaaten geteilte Zuständigkeit, die mit der Annahme dieser Verordnung ausgeübt wird. Mit der vorgeschlagenen Verordnung sollen hohe Qualitäts- und Sicherheitsstandards für Arzneimittel in zweierlei Hinsicht festgelegt werden: · Es wird sichergestellt, dass die im Rahmen klinischer Prüfungen gewonnenen Daten zuverlässig und solide sind und somit Behandlungen und Arzneimittel, die mehr Sicherheit für den Patienten bieten sollen, auf zuverlässigen und soliden klinischen Daten beruhen. Nur dann, wenn die für die Entscheidungsfindung ausschlaggebenden Daten zuverlässig und solide sind, können Regulierungsbehörden, Wissenschaftler, Wirtschaftsakteure und die Öffentlichkeit die richtigen Entscheidungen zur Gewährleistung eines hohen Qualitäts- und Sicherheitsstandards für Arzneimittel treffen. Dies wird insbesondere mit den Bestimmungen zum Genehmigungsverfahren und zu den Regeln für die Durchführung klinischer Prüfungen, einschließlich der Regeln für Überwachung und Aufsicht durch die Mitgliedstaaten, sichergestellt. · Mit der vorgeschlagenen Verordnung sollen hohe Standards festgelegt werden, die die Qualität und Sicherheit der Arzneimittel, die Probanden im Rahmen einer klinischen Prüfung verabreicht bekommen, gewährleisten (auch wenn dies selbstverständlich aufgrund mangelnder Erkenntnisse, die ja typisches Merkmal klinischer Prüfungen sind, nur begrenzt möglich ist). Dies wird u.a. durch das Genehmigungsverfahren sichergestellt, das mit der vorgeschlagenen Verordnung geschaffen wird, sowie mit den Regeln für die Herstellung der im Rahmen klinischer Prüfungen verwendeten Arzneimittel, die Sicherheitsberichterstattung und Inspektionen. Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV ist für sich genommen als Rechtsgrundlage nicht ausreichend, sondern muss aus folgenden Gründen in Verbindung mit Artikel 114 AEUV verwendet werden: · Wie oben beschrieben, wird mit der vorgeschlagenen Verordnung gleichermaßen die Einrichtung und Funktion des Binnenmarkts und die Festlegung hoher Qualitäts- und Sicherheitsstandards für Arzneimittel verfolgt. · Mit der Verordnung sollen hohe Standards nicht nur für die Qualität und Sicherheit, sondern auch für die Wirksamkeit von Humanarzneimitteln festgelegt werden. Es wird nicht nur die Sicherheit der an einer klinischen Prüfung teilnehmenden Probanden sichergestellt, sondern auch, dass sie in den Genuss eines wirksamen Arzneimittels/einer wirksamen Behandlung kommen. Außerdem soll gewährleistet werden, dass die im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten zuverlässig und solide sind, und zwar nicht nur hinsichtlich der Qualität und Sicherheit des Arzneimittels, sondern auch hinsichtlich seiner Wirksamkeit. Der Aspekt der Wirksamkeit wird jedoch in Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV nicht ausdrücklich erwähnt. Dieser Aspekt der öffentlichen Gesundheit wird vielmehr über Artikel 114 Absatz 3 AEUV erfasst (hohes Gesundheitsschutzniveau). Mit solchen Situationen wurden bis zum Inkrafttreten der Richtlinie 2001/20/EG auf unbefriedigende Weise umgegangen. Gesetze, Verordnungen und Verwaltungsakte unterschieden sich von Mitgliedstaat zu Mitgliedstaat. Dadurch waren die Zulassungsinhaber gezwungen, ihre Zulassungsanträge jeweils entsprechend anzupassen. Damit wurde der Vertrieb dieser Produkte gehemmt, was wiederum direkte Auswirkungen auf die Vollendung und das Funktionieren des Binnenmarktes hatte. Dieses Problem soll mit den EU-Rechtsvorschriften über klinische Prüfungen behoben werden. Darin werden auf EU-Ebene Verfahrensregeln festgelegt, die beispielsweise bei der Genehmigung und Durchführung klinischer Prüfungen, der Sicherheitsberichterstattung, der Herstellung und der Etikettierung der im Rahmen einer klinischen Prüfung verwendeten Arzneimitteln zu beachten sind. Indem sie Vorschriften über klinische Prüfungen erlässt, übt die EU ihre geteilte Zuständigkeit gemäß Artikel 4 Absatz 2 AEUV aus. Etwaige von den Mitgliedstaaten vorgenommene Änderungen dieser Vorschriften würden dem Vertrag zuwiderlaufen, da nur die EU diese Vorschriften ändern kann. Dennoch sind den Vorschriften über klinische Prüfungen durch den Vertrag Grenzen gesetzt, nämlich in Bezug auf die ethischen Aspekte der Genehmigung und Regulierung klinischer Prüfungen. Zu den ethischen Aspekten gehört insbesondere die Frage der Einwilligung nach Aufklärung des Probanden oder seines rechtlichen Vertreters. Unabhängig von dem einem Patienten bei der klinischen Prüfung entstehenden Risiko macht es allein die Tatsache, dass es sich um eine Behandlung im Rahmen eines Versuchs handelt, vom ethischen Standpunkt aus erforderlich, die Einwilligung nach Aufklärung des Probanden einzuholen. Daher ist die Bewertung der mit der „Einwilligung nach Aufklärung“ verbundenen Aspekte nicht Teil der Kooperation zwischen den Mitgliedstaaten, sondern liegt im Ermessen eines jeden einzelnen Mitgliedstaats. Es gibt auch verschiedene Aspekte, die nationaler Natur sind; dazu gehören insbesondere · Bestimmungen darüber, wer der rechtliche Vertreter eines Probanden ist, der nicht selber seine Einwilligung nach Aufklärung erteilen kann (z. B. weil es sich um ein Kind handelt); es bestehen diesbezüglich EU-weit sehr unterschiedliche Bestimmungen, die auf Tradition und Praxis der Mitgliedstaaten beruhen; · Bestimmungen über Haftungsumfang und –voraussetzungen für den Fall, dass ein Proband zu Schaden kommt; diese Bestimmungen sind tief im Arzthaftungsrecht der einzelnen Mitgliedstaaten verwurzelt. Dies betrifft nicht nur den Grad an Fahrlässigkeit (z. B. verschuldensunabhängige oder objektive Haftung), sondern auch die Beweislastregeln und die Bestimmungen über die Berechnung der Höhe des Schadensersatzes und des Schadensumfangs. Während daher die Rechtsetzung im Bereich der klinischen Prüfungen und insbesondere die Überarbeitung der Richtlinie 2001/20/EG mit dem Subsidiaritätsprinzip vereinbar sind, setzen die Verträge gewisse Grenzen, die beachtet werden müssen. 4. AUSWIRKUNGEN AUF DEN HAUSHALT Die Auswirkungen des Vorschlags auf den Haushalt sind Folgende: · Kosten für Datenbanken (einmalige und Betriebskosten); · für das Funktionieren der Verordnung zuständige Kommissionsbedienstete; · Kosten für Zusammenkünfte der Mitgliedstaaten, damit gewährleistet ist, dass das in dieser Verordnung festgelegte Genehmigungsverfahren ordnungsgemäß funktioniert; · Kommissionsbedienstete und andere Kosten zur Durchführung von EU-Kontrollen und ‑Inspektionen Genaue Angaben zu den Kosten sind dem Finanzbogen zu entnehmen. Eine ausführliche Erörterung der Kosten ist im Folgenabschätzungsbericht zu finden. Die Kosten werden aus dem Budget des Programms „Gesundheit für Wachstum 2014-2020“ gedeckt. 2012/0192 (COD) Vorschlag für eine VERORDNUNG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG (Text von Bedeutung für den EWR) DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄISCHEN UNION – gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union, insbesondere auf Artikel 114 und Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c, auf Vorschlag der Kommission[13], nach Zuleitung des Vorschlags an die nationalen Parlamente, nach Stellungnahme des Europäischen Wirtschafts- und Sozialausschusses[14], nach Stellungnahme des Ausschusses der Regionen[15], nach Anhörung des Europäischen Datenschutzbeauftragten[16], gemäß dem ordentlichen Gesetzgebungsverfahren[17], in Erwägung nachstehender Gründe: (1) Bei klinischen Prüfungen sollten die Sicherheit und Rechte der Probanden geschützt werden, und die in ihrem Rahmen gewonnenen Daten sollten zuverlässig und solide sein. (2) Damit auf unabhängige Weise kontrolliert werden kann, ob diese Grundsätze eingehalten werden, sollten klinische Prüfungen genehmigungspflichtig sein. (3) Die derzeit geltende Definition einer klinischen Prüfung, die in der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln[18] enthalten ist, sollte präzisiert werden. Dazu sollte das Konzept der klinischen Prüfung genauer definiert werden, indem das weiter gefasste Konzept der „klinischen Studie“ eingeführt wird, zu dessen Kategorien die klinische Prüfung gehört. Diese Kategorie sollte auf der Grundlage spezieller Kriterien definiert werden. Dieser Ansatz berücksichtigt in angemessener Weise die internationalen Leitlinien und entspricht dem EU-Recht für Arzneimittel, das auf der Unterscheidung zwischen „klinischer Prüfung“ und „nichtinterventioneller Untersuchung“ aufbaut. (4) Mit der Richtlinie 2001/20/EG sollten die Verwaltungsvorschriften für klinische Prüfungen in der Europäischen Union vereinfacht und harmonisiert werden. Die Erfahrung hat jedoch gezeigt, dass der harmonisierte Ansatz der Regulierung klinischer Prüfungen nur teilweise verwirklicht wurde. Dadurch gestaltet sich insbesondere die Durchführung einer klinischen Prüfung in mehreren Mitgliedstaaten schwierig. Die wissenschaftliche Entwicklung lässt jedoch vermuten, dass klinische Prüfungen in Zukunft auf genauer definierte Bevölkerungsuntergruppen ausgerichtet sein werden, die beispielsweise aufgrund ihrer Genominformationen ausgewählt werden. Um ausreichende Patientenzahlen für solche Prüfungen zu finden, könnte es erforderlich sein, die Prüfung in zahlreichen oder gar allen Mitgliedstaaten durchzuführen. Mit den neuen Verfahren zur Genehmigung klinischer Prüfungen sollte die Beteiligung möglichst vieler Mitgliedstaaten gefördert werden. Um daher die Einreichungsverfahren zu vereinfachen, sollte eine mehrfache Einreichung weitgehend identischer Informationen vermieden und durch die Einreichung eines einzigen Antragsdossiers ersetzt werden, das über ein zentrales Einreichungsportal an alle betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt wird. (5) Die Erfahrungen mit der Richtlinie 2001/20/EG haben weiterhin gezeigt, dass das Ziel einer Vereinfachung und Harmonisierung der Verwaltungsvorschriften für klinische Prüfungen in der EU nicht mit der Rechtsform der Richtlinie, sondern nur mit der Rechtsform der Verordnung erreicht werden kann. Einzig die Rechtsform der Verordnung gewährleistet, dass die Mitgliedstaaten sich bei ihrer Bewertung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung auf ein und dieselben Kriterien stützen und nicht auf voneinander abweichende nationale Umsetzungsbestimmungen. Dies gilt nicht nur für das gesamte Genehmigungsverfahren sondern auch für alle anderen in dieser Verordnung geregelten Fragen, z. B. die Sicherheitsberichterstattung während klinischer Prüfungen und Anforderungen an die Etikettierung der im Rahmen einer klinischen Prüfung verwendeten Arzneimittel. (6) Die Mitgliedstaaten sollten die Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung gemeinsam vornehmen. Diese Zusammenarbeit sollte sich aber weder auf Aspekte erstrecken, die nationaler Natur sind, noch auf die ethischen Aspekte einer klinischen Prüfung wie die Einwilligung nach Aufklärung. (7) Das Verfahren sollte flexibel und effizient sein, damit sich der Beginn einer klinischen Prüfung nicht aus verwaltungstechnischen Gründen verzögert. (8) Die Fristen für die Bewertung eines Antrags sollten ausreichen, um das Dossier zu prüfen, aber dennoch einen raschen Zugang zu neuen, innovativen Behandlungen sicherstellen und so gestaltet sein, dass die EU ein für die Durchführung klinischer Prüfungen interessanter Standort bleibt. Zu diesem Zweck war mit der Richtlinie 2001/20/EG das Konzept der stillschweigenden Genehmigung eingeführt worden. Dieses Konzept sollte beibehalten werden, damit die Zeitvorgaben eingehalten werden. Im Fall einer Krisensituation im Bereich der öffentlichen Gesundheit sollten die Mitgliedstaaten die Möglichkeit haben, einen Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung unverzüglich zu genehmigen. Daher sollte kein Mindestzeitraum für die Genehmigung festgelegt werden. (9) Bei klinischen Prüfungen wird die Sicherheit der Pobanden hauptsächlich durch zwei Gefahrenquellen gefährdet: das Prüfpräparat und die Intervention. Bei vielen klinischen Prüfungen besteht jedoch im Vergleich zu einer normalen klinischen Behandlung nur ein geringfügig höheres Risiko für die Sicherheit der Probanden. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn das Prüfpräparat bereits über eine Zulassung verfügt (also seine Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit bereits im Rahmen des Zulassungsverfahrens bewertet wurden) und die Intervention im Vergleich zu einer normalen klinischen Behandlung nur ein sehr begrenztes zusätzliches Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellt. Diese „minimalinterventionellen klinischen Prüfungen“ sind oft sehr wichtig für die Bewertung von Standardbehandlungen und –diagnosen, die der Optimierung der Arzneimittelanwendung dienen und so zu einem hohen Gesundheitsschutzniveau beitragen. Solche Prüfungen sollten weniger strengen Regeln unterliegen; beispielsweise sollten kürzere Fristen für ihre Genehmigung gelten. (10) Bei der Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung sollten insbesondere der erwartete therapeutische Vorteil und Nutzen für die öffentliche Gesundheit („Relevanz“) sowie das Risiko und die Unannehmlichkeiten für die Probanden abgewogen werden. Bei der Bewertung der Relevanz sollten zahlreiche Faktoren berücksichtigt werden, z. B. ob die klinische Prüfung von den für die Bewertung und Zulassung von Arzneimitteln zuständigen Regulierungsbehörden empfohlen oder angeordnet wurde. (11) Damit der Sponsor auf Fragen oder Anmerkungen eingehen kann, die während der Bewertung des Antragsdossiers aufkommen, sollte im Genehmigungsverfahren die Möglichkeit einer Unterbrechung der Bewertung vorgesehen werden. Bei der Festlegung der Höchstdauer dieser Unterbrechung sollte berücksichtigt werden, ob es sich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt oder nicht. Außerdem sollte gewährleistet sein, dass nach Ende der Unterbrechung immer ausreichend Zeit für die Bewertung der zusätzlich vorgelegten Informationen verbleibt. (12) Einige Aspekte von Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen betreffen Fragen, die nationaler Natur sind, oder die ethischen Gesichtspunkte der klinischen Prüfung. Diese Fragen sollten nicht von allen betroffenen Mitgliedstaaten gemeinsam bewertet werden. (13) Bei der Genehmigung einer klinischen Prüfung sollten alle Aspekte der Probandensicherheit und der Zuverlässigkeit und Solidität der Daten einbezogen werden. Die Erlaubnis zur Durchführung einer klinischen Prüfung sollte daher in einer einzigen Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaats enthalten sein. (14) Die Bestimmung der an dieser Bewertung zu beteiligenden geeigneten Stelle(n) sollte dem betroffenen Mitgliedstaat überlassen bleiben. Diese Entscheidung hängt von der internen Organisation des jeweiligen Mitgliedstaats ab. Bei der Auswahl der geeigneten Stelle(n) sollten die Mitgliedstaaten darauf achten, dass auch Laien und Patienten einbezogen werden. Sie sollten auch sicherstellen, dass das erforderliche Fachwissen vorhanden ist. In jedem Fall jedoch sollte die Bewertung im Einklang mit den internationalen Leitlinien von einer angemessenen Anzahl von Personen gemeinsam vorgenommen werden, die zusammengenommen über die erforderlichen Qualifikationen und Erfahrungen verfügen. Die die Bewertung vornehmenden Personen sollten unabhängig vom Sponsor, der Einrichtung, an der die Prüfung durchgeführt wird, und den daran beteiligten Prüfern sowie frei von jeder anderen unzulässigen Beeinflussung sein. (15) In der Praxis wissen Sponsoren bei Einreichung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung oft noch nicht genau, in welchen Mitgliedstaaten die klinische Prüfung letztendlich durchgeführt wird. Sie sollten die Möglichkeit haben, einen Antrag einzureichen, der nur auf den Unterlagen basiert, die von den Mitgliedstaaten, in denen die klinische Prüfung möglicherweise stattfinden soll, gemeinsam bewertet wurden. (16) Der Sponsor sollte seinen Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung zurückziehen dürfen. Um ein reibungsloses Funktionieren des Bewertungsverfahrens zu gewährleisten, sollten Anträge auf Genehmigung einer klinischen Prüfung jedoch nur insgesamt, also für die gesamte klinische Prüfung, zurückgezogen werden dürfen. Der Sponsor sollte die Möglichkeit haben, nach Rücknahme eines Antrags einen neuen Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung einzureichen. (17) In der Praxis kann Sponsoren aufgrund der zu erreichenden Probandenzahlen oder aus anderen Gründen daran gelegen sein, die klinische Prüfung nach deren Erstgenehmigung auf zusätzliche Mitgliedstaaten auszuweiten. Es sollte ein Genehmigungsmechanismus eingerichtet werden, mit dem eine solche Erweiterung möglich ist, ohne dass dadurch eine erneute Bewertung des Antrags durch alle betroffenen Mitgliedstaaten erforderlich wäre, die an der Erstgenehmigung der klinischen Prüfung beteiligt waren. (18) Klinische Prüfungen erfahren nach Genehmigung üblicherweise noch zahlreiche Änderungen. Diese Änderungen können die Durchführung, den Aufbau, die Methodik, das Prüf- oder das Hilfspräparat, den Prüfer oder die Prüfstelle betreffen. Wenn diese Änderungen wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Rechte der Probanden oder auf die Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten haben, sollten sie einem Genehmigungsverfahren nach dem Muster des Verfahrens zur Erstgenehmigung unterliegen. (19) Der Inhalt der Antragsdossiers für die Genehmigung einer klinischen Prüfung sollte harmonisiert werden, damit alle Mitgliedstaaten über die gleichen Informationen verfügen und das Verfahren für Anträge auf klinische Prüfungen einfacher wird. (20) Um eine größere Transparenz im Bereich klinischer Prüfungen zu erreichen, sollten Daten aus klinischen Prüfungen, auf die sich ein Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung stützt, nur aus klinischen Prüfungen stammen, die in einer öffentlich zugänglichen Datenbank registriert sind. (21) Es sollte den Mitgliedstaaten überlassen bleiben, die Anforderungen hinsichtlich der Sprache des Antragsdossiers festzulegen. Damit die Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung reibungslos funktioniert, sollten die Mitgliedstaaten in Erwägung ziehen, sich auf eine in medizinischen Kreisen allgemein verstandene Sprache zu einigen, in der diejenigen Dokumente abgefasst werden, die nicht für den Probanden bestimmt sind. (22) Die Würde des Menschen und sein Recht auf Unversehrtheit sind in der Charta der Grundrechte der Europäischen Union aufgeführt. Insbesondere besagt die Charta, dass Interventionen im Rahmen der Medizin oder Biologie nur mit Einwilligung des Betroffenen nach vorheriger Aufklärung vorgenommen werden dürfen. Die Richtlinie 2001/20/EG enthielt ausführliche Bestimmungen für die Sicherheit der Probanden. Diese Bestimmungen sollten beibehalten werden. Die Bestimmungen darüber, wer als rechtlicher Vertreter Minderjähriger oder sonstiger nicht einwilligungsfähiger Personen fungiert, sind von Mitgliedstaat zu Mitgliedstaat unterschiedlich. Es sollte daher den Mitgliedstaaten überlassen bleiben, festzulegen, wer der rechtliche Vertreter Minderjähriger sonstiger nicht einwilligungsfähiger Personen ist. (23) Diese Verordnung sollte klare Bestimmungen zur Einwilligung nach Aufklärung in Notfällen enthalten. Dabei handelt es sich um Fälle, in denen sich ein Patient beispielsweise durch multiple Traumata, Gehirnschläge oder Herzinfarkte plötzlich in einem lebensbedrohlichen Zustand befindet, der ein unverzügliches medizinisches Eingreifen erfordert. In solchen Fällen kann eine Behandlung im Rahmen einer bereits genehmigten und in der Durchführung begriffenen klinischen Prüfung zielführend sein. Jedoch ist es unter Umständen aufgrund der Bewusstlosigkeit des Patienten und der Tatsache, dass kein rechtlicher Vertreter verfügbar ist, nicht möglich, vor dem Eingriff eine Einwilligung nach Aufklärung einzuholen. In dieser Verordnung sollten daher klare Regeln darüber festgelegt werden, wann ein solcher Patient in eine klinische Prüfung einbezogen werden kann; dies sollte nur unter äußerst strengen Auflagen gestattet sein. Außerdem sollte die klinische Prüfung in einem solchen Fall unmittelbar das Krankheitsbild betreffen, aufgrund dessen es dem Patienten nicht möglich ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen. Früher geäußerte Einwände des Patienten sind zu beachten, und es sollte so schnell wie möglich eine Einwilligung nach Aufklärung des Probanden oder des rechtlichen Vertreters eingeholt werden. (24) Gemäß den internationalen Leitlinien sollte die freie Einwilligung nach Aufklärung des Probanden außer in Ausnahmefällen schriftlich erfolgen. Sie sollte auf Informationen beruhen, die klar, relevant und dem Probanden verständlich sind. (25) Um es Patienten zu erlauben, an einer klinischen Prüfung teilzunehmen, sowie die wirksame Beaufsichtigung einer klinischen Prüfung durch den betroffenen Mitgliedstaat zu ermöglichen, sollten der Beginn der klinischen Prüfung, das Ende der Probandenrekrutierung für die klinische Prüfung und das Ende der klinischen Prüfung gemeldet werden. Gemäß den internationalen Standards sollten die Ergebnisse der klinischen Prüfung den zuständigen Behörden innerhalb eines Jahres nach Ende der klinischen Prüfung mitgeteilt werden. (26) Damit der Sponsor alle möglicherweise relevanten Sicherheitsinformationen bewerten kann, sollte der Prüfer ihm sämtliche schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse melden. (27) Der Sponsor sollte die vom Prüfer gemeldeten Informationen bewerten und Sicherheitsinformationen zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen darstellen, der Agentur melden. (28) Die Agentur sollte diese Informationen zur Bewertung an die Mitgliedstaaten weiterleiten. (29) Die Mitglieder der Internationalen Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, „ICH“) haben sich auf ausführliche Leitlinien für die gute klinische Praxis geeinigt, die mittlerweile einen international anerkannten Standard für den Aufbau und die Durchführung klinischer Prüfungen sowie für die diesbezüglichen Aufzeichnungen und die Berichterstattung darüber darstellen; sie entsprechen Grundsätzen, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes haben. Bei der Planung und Durchführung klinischer Prüfungen und bei den diesbezüglichen Aufzeichnungen und der Berichterstattung darüber können sich detaillierte Fragen zu dem geeigneten Qualitätsstandard stellen. In einem solchen Fall sollten die ICH-Leitlinien zur guten klinischen Praxis zur Anwendung der in dieser Verordnung enthaltenen Bestimmungen herangezogen werden, sofern keine anderen spezifischen Leitlinien der Kommission vorliegen und die genannten Leitlinien den Bestimmungen dieser Verordnung nicht entgegenstehen. (30) Die Durchführung einer klinischen Prüfung sollte vom Sponsor angemessen überwacht werden, damit die Zuverlässigkeit und Solidität der Ergebnisse gewährleistet ist. Die Überwachung kann auch zur Sicherheit der Probanden beitragen, unter Berücksichtigung der Merkmale der klinischen Prüfung und der Grundrechte der Probanden. Bei der Festlegung des Überwachungsumfangs sollte den jeweiligen Merkmalen der klinischen Prüfung Rechnung getragen werden. (31) Die an der Durchführung der klinischen Prüfung mitwirkenden Personen, insbesondere Prüfer und sonstiges medizinisches Personal, sollten über ausreichende Qualifikationen verfügen, um ihre Aufgaben im Rahmen der klinischen Prüfung wahrzunehmen; die klinische Prüfung sollte in dafür geeigneten Einrichtungen durchgeführt werden. (32) Je nach den Umständen der klinischer Prüfung sollte es möglich sein, die Prüfpräparate und bestimmte Hilfspräparate zurückzuverfolgen, damit die Sicherheit der Probanden sowie Zuverlässigkeit und Solidität der Daten gewährleistet sind. Aus den selben Gründen sollten diese Produkte erforderlichenfalls vernichtet werden und, je nach Umständen der klinischen Prüfung, bestimmten Lagerungsbedingungen unterliegen. (33) Dem Sponsor können während einer klinischen Prüfung schwere Verstöße gegen die Regeln für die Durchführung klinischer Prüfungen bekannt werden. Dies sollte den betroffenen Mitgliedstaaten gemeldet werden, damit sie gegebenenfalls Maßnahmen ergreifen können. (34) Auch andere Ereignisse außer den meldepflichtigen mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen können für das Nutzen-Risiko-Verhältnis relevant sein; diese sollten ebenfalls unverzüglich den betroffenen Mitgliedstaaten gemeldet werden. (35) Erfordern unerwartete Ereignisse eine dringende Änderung der klinischen Prüfung, sollten der Sponsor und der Prüfer ohne vorherige Genehmigung Notfallmaßnahmen ergreifen dürfen. (36) Um sicherzustellen, dass die klinische Prüfung gemäß dem Prüfplan durchgeführt wird, und damit die Prüfer über die von ihnen verabreichten Prüfpräparate informiert sind, sollte der Sponsor den Prüfern ein Dossier mit Prüferinformationen zur Verfügung stellen. (37) Die im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Ergebnisse sollten so aufgezeichnet, behandelt und aufbewahrt werden, dass dadurch Sicherheit und Rechte der Probanden sowie Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten gewahrt bleiben und eine akkurate Berichterstattung und Auslegung sowie eine wirksame Überwachung durch den Sponsor und wirksame Inspektionen durch die Mitgliedstaaten oder die Kommission möglich sind. (38) Um die Einhaltung des Prüfplans und der vorliegenden Verordnung nachweisen zu können, sollte von Sponsor und Prüfer je ein „Master File“ zu der klinischen Prüfung angelegt und geführt werden, in dem die für eine wirksame Beaufsichtigung (Überwachung durch den Sponsor und Inspektion durch die Mitgliedstaaten) relevanten Dokumente enthalten sind. Der Master File zur klinischen Prüfung sollte in geeigneter Weise archiviert werden, damit auch nach Beendigung der klinischen Prüfung eine Beaufsichtigung möglich bleibt. (39) Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind, werden von der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel[19] nicht erfasst. Zu diesen Arzneimitteln gehören auch Arzneimittel, die im Rahmen klinischer Prüfungen verwendet werden. Für sie sollten spezielle Bestimmungen erlassen werden, die ihren Besonderheiten Rechnung tragen. Bei der Festlegung dieser Bestimmungen sollte unterschieden werden zwischen Prüfpräparaten (das geprüfte Produkt und die entsprechenden Vergleichspräparate, einschließlich Plazebos) und Hilfspräparaten (Arzneimittel, die in einer klinischen Prüfung verwendet werden, jedoch nicht als Prüfpräparate), beispielsweise Arzneimitteln, die als Hintergrundtherapie, Provokationssubstanz oder Bedarfsmedikation eingesetzt oder zur Bewertung der Endpunkte in der klinischen Prüfung verwendet werden. Nicht zu den Hilfspräparaten zählen sollten Komedikationen, d. h. Arzneimittel, die nichts mit der klinischen Prüfung zu tun haben und für den Prüfungsaufbau nicht relevant sind. (40) Um die Sicherheit der Probanden und die Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten zu gewährleisten, und um die Verteilung der Prüf- und Hilfspräparate auf die verschiedenen Prüfstellen in der EU zu ermöglichen, sollten Bestimmungen für die Herstellung und die Einfuhr von Prüfpräparaten und Hilfspräparaten erlassen werden. Die Bestimmungen sollten, wie dies bereits in der Richtlinie 2001/20/EG der Fall war, die derzeit geltenden Vorschriften über gute Herstellungspraxis für von der Richtlinie 2001/83/EG erfasste Produkte widerspiegeln. In einigen speziellen Fällen sollte von diesen Bestimmungen abgewichen werden dürfen, um die Durchführung einer klinischen Prüfung zu erleichtern. Daher sollten die anzuwendenden Bestimmungen eine gewisse Flexibilität erlauben, sofern dadurch weder die Sicherheit der Probanden noch die Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten gefährdet wird. (41) Prüf- und Hilfspräparate sollten angemessen etikettiert werden, damit die Sicherheit der Probanden und die Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten gewährleistet sind, und damit eine Verteilung dieser Produkte an Prüfstellen in der gesamten EU möglich ist. Die Etikettierungsbestimmungen sollten den Risiken für die Sicherheit der Probanden und für die Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten angepasst sein. Wurde ein Prüf- oder ein Hilfspräparat bereits als zugelassenes Arzneimittel gemäß der Richtlinie 2001/83/EG in Verkehr gebracht, sollte bei offenen Prüfungen grundsätzlich keine zusätzliche Etikettierung vorgeschrieben sein. Es gibt sogar spezielle Produkte, beispielsweise radioaktive Arzneimittel, die als diagnostische Prüfpräparate verwendet werden, für die die allgemeinen Etikettierungsbestimmungen aufgrund ihres stark kontrollierten Einsatzes im Rahmen klinischer Prüfungen ungeeignet sind. (42) Damit klare Verantwortlichkeiten bestehen, wurde mit der Richtlinie 2001/20/EG im Einklang mit internationalen Leitlinien das Konzept des „Sponsors" einer klinischen Prüfung eingeführt. Dieses Konzept sollte beibehalten werden. (43) In der Praxis kommt es vor, dass klinische Prüfungen von losen, informellen Netzen von Forschern oder Forschungseinrichtungen durchgeführt werden. Die Netze sollten als Kosponsoren einer klinischen Prüfung fungieren können. Damit das Konzept der Verantwortlichkeit für die klinische Prüfung nicht verwässert wird, wenn eine klinische Prüfung mehrere Sponsoren hat, sollten sie alle den einem Sponsor gemäß dieser Verordnung auferlegten Verpflichtungen unterliegen. Die Kosponsoren sollten die dem Sponsor obliegenden Verantwortlichkeiten jedoch vertraglich untereinander aufteilen können. (44) Der Sponsor einer klinischen Prüfung kann in einem Drittland niedergelassen sein. Zur Erleichterung von Beaufsichtigung und Kontrolle sollte ein in einem Drittland niedergelassener Sponsor einen Ansprechpartner in der EU benennen, durch den die zuständige Behörde des betroffenen Mitgliedstaats mit dem Sponsor kommunizieren kann. Bei dem Ansprechpartner kann es sich um eine natürliche oder eine juristische Person handeln. (45) Entsteht einem Probanden im Rahmen einer klinischen Prüfung ein Schaden, für den der Prüfer oder Sponsor zivil- oder strafrechtlich haftbar ist, sollten die Haftungsbedingungen, auch was die Kausalität und die Höhe des Schadensersatzes und der Strafe betrifft, dem nationalen Recht unterliegen. (46) Bei klinischen Prüfungen mit noch nicht zugelassenen Prüfpräparaten, oder bei denen die Intervention nicht nur ein unerhebliches Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellt, sollte die Zahlung des Schadensersatzes, der gemäß den anwendbaren Rechtsvorschriften zugesprochen wurde, gewährleistet sein. (47) Derzeit ist eine solche Entschädigung durch eine Versicherung gesichert. Eine solche Versicherung kann, falls eine Haftung des Sponsors oder Prüfers festgestellt wurde, den dem Probanden zu zahlenden Schadensersatz abdecken. Sie kann den Probanden auch direkt entschädigen, ohne dass zuvor eine Haftung des Sponsors oder Prüfers festgestellt wurde. Die Erfahrung zeigt, dass der Versicherungsmarkt klein ist und die Kosten für Versicherungsdeckung unverhältnismäßig hoch liegen. Außerdem ist es aufgrund der sehr unterschiedlichen Haftungsvorschriften in den Mitgliedstaaten für den Sponsor einer multinationalen Prüfung sehr aufwändig, eine Versicherungsdeckung zu finden, die allen Rechtsordnungen entspricht. Daher sollte jeder Mitgliedstaat einen nationalen Entschädigungsmechanismus einrichten, über den Probanden im Einklang mit den jeweiligen nationalen Rechtsvorschriften entschädigt werden. (48) Die Mitgliedstaaten sollten befugt sein, eine klinische Prüfung abzubrechen, zu suspendieren oder zu ändern. (49) Um die Einhaltung dieser Verordnung sicherzustellen, sollten die Mitgliedstaaten in der Lage sein, Inspektionen durchzuführen und über die hierfür notwendigen Kapazitäten verfügen. (50) Die Kommission sollte überprüfen können, ob die Mitgliedstaaten die Einhaltung dieser Verordnung korrekt überwachen. Zudem sollte die Kommission überwachen können, ob die Rechtssysteme von Drittländern die Erfüllung der spezifischen Bestimmungen dieser Verordnung und der Richtlinie 2001/83/EG in Bezug auf klinische Prüfungen in Drittländern gewährleisten. (51) Zur Straffung und Erleichterung des Informationsflusses zwischen Sponsoren und Mitgliedstaaten sowie zwischen den Mitgliedstaaten sollte die Kommission eine Datenbank einrichten und pflegen, auf die über ein Portal zugegriffen werden kann. (52) In dieser Datenbank sollten alle relevanten Informationen zu klinischen Prüfungen erfasst werden. In der EU-Datenbank sollten keine personenbezogenen Daten zu den an einer Prüfung teilnehmenden Probanden erfasst werden. Die in der Datenbank enthaltenen Informationen sollten öffentlich zugänglich sein, sofern es nicht aus besonderen Gründen erforderlich ist, bestimmte Angaben nicht zu veröffentlichen, um das Recht auf Privatsphäre und das Recht auf den Schutz personenbezogener Daten einer Person, die in den Artikeln 7 und 8 der Grundrechtecharta der Europäischen Union verankert sind, zu wahren. (53) Innerhalb eines Mitgliedstaats können mehrere Stellen bei der Genehmigung einer klinischen Prüfung mitwirken. Um eine wirksame und effiziente Zusammenarbeit zwischen den Mitgliedstaaten zu ermöglichen, sollte jeder Mitgliedstaat eine Kontaktstelle benennen. (54) Das in dieser Verordnung festgelegte Genehmigungsverfahren wird weitestgehend unter der Zuständigkeit der Mitgliedstaaten abgewickelt. Dennoch sollte die Kommission gemäß dieser Verordnung unterstützend tätig werden, damit das Verfahren reibungslos funktioniert. (55) Für die Durchführung der sich aus dieser Verordnung ergebenden Tätigkeiten sollten die Mitgliedstaaten Gebühren erheben dürfen. Allerdings sollten es die Mitgliedstaaten vermeiden, dass in einem einzigen Mitgliedstaat mehrere Zahlungen an unterschiedliche an der Bewertung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung beteiligte Stellen zu leisten sind. (56) Zur Gewährleistung einheitlicher Bedingungen für die Durchführung dieser Verordnung sollten der Kommission Durchführungsbefugnisse übertragen werden, damit sie Durchführungsrechtsakte über Inspektionen erlassen kann. Diese Befugnisse sollten gemäß der Verordnung (EU) Nr. 182/2011 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Februar 2011 zur Festlegung der allgemeinen Regeln und Grundsätze, nach denen die Mitgliedstaaten die Wahrnehmung der Durchführungsbefugnisse durch die Kommission kontrollieren[20], ausgeübt werden. (57) Um sicherzustellen, dass die im Rahmen eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung oder einer wesentlichen Änderung derselben vorgelegten Angaben und Dokumente eine Bewertung des Antrags im Lichte des technischen Fortschritts und des globalen Regelungsrahmens erlauben, und um mittels eines gut funktionierenden Sicherheitsberichterstattungssystems und durch detaillierte Anforderungen an Herstellung und Etikettierung von im Rahmen einer klinischen Prüfung verwendeten Arzneimitteln ein hohes Niveau an Schutz für die Probanden sowie an Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen einer klinischen Prüfung gewonnenen Daten zu garantieren, sollte die Kommission ermächtigt werden, delegierte Rechtsakte gemäß Artikel 290 des Vertrags über die Arbeitsweise der Europäischen Union zu erlassen, mit denen die Liste der im Rahmen eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung oder einer wesentlichen Änderung derselben vorzulegenden Informationen und Dokumente geändert wird, die technischen Aspekte der Sicherheitsberichterstattung im Rahmen einer klinischen Prüfung angepasst oder genaue Anforderungen an gute Herstellungsverfahren festgelegt werden oder mit denen die Liste der Angaben geändert wird, die auf dem Etikett der im Rahmen einer klinischen Prüfung verwendeten Arzneimittel aufzuführen sind. Es ist besonders wichtig, dass die Kommission bei ihren vorbereitenden Arbeiten angemessene Konsultationen auch auf Expertenebene durchführt. Bei der Vorbereitung und Ausarbeitung der delegierten Rechtsakte sollte die Kommission für eine gleichzeitige, zügige und angemessene Weiterleitung der einschlägigen Dokumente an das Europäische Parlament und den Rat sorgen. (58) Gemäß Artikel 4 Absatz 5 der Richtlinie 2001/83/EG werden einzelstaatliche Rechtsvorschriften, die die Verwendung spezifischer Arten menschlicher oder tierischer Zellen untersagen oder beschränken, grundsätzlich nicht von der Richtlinie und den darin genannten Verordnungen berührt. Ebenso sollte auch diese Verordnung nationale Rechtsvorschriften, die die Verwendung spezifischer Arten menschlicher oder tierischer Zellen untersagen oder beschränken, nicht berühren. Wie auch in der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehen, sollten die Mitgliedstaaten der Kommission die betreffenden nationalen Rechtsvorschriften mitteilen. (59) Für die Verarbeitung personenbezogener Daten in den Mitgliedstaaten oder unter Aufsicht der zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, insbesondere der von den Mitgliedstaaten benannten öffentlichen unabhängigen Behörden gilt die Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 24. Oktober 1995 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr[21]; für die Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Kommission und die Agentur unter Aufsicht des Europäischen Datenschutzbeauftragten im Rahmen dieser Verordnung gilt die Verordnung (EG) Nr. 45/2001 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. Dezember 2000 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Organe und Einrichtungen der Gemeinschaft und zum freien Datenverkehr[22]. (60) Ungeachtet der nationalen Vorschriften über die Kosten und die Erstattung medizinischer Behandlungen sollten Probanden nicht für Prüfpräparate zahlen müssen. (61) Das in dieser Verordnung vorgesehene Genehmigungsverfahren sollte so bald wie möglich zur Anwendung kommen, damit Sponsoren die Vorteile des gestrafften Genehmigungsverfahrens nutzen können. Jedoch sollte eine angemessene Frist bis zur Anwendung dieser Verordnung vorgesehen werden, die die Einrichtung der für das Genehmigungsverfahren erforderlichen umfangreichen IT-Funktionen auf EU-Ebene erlaubt. (62) Die Richtlinie 2001/20/EG sollte aufgehoben werden, so dass für die Durchführung klinischer Prüfungen in der EU nur ein einziges Regelwerk gilt. Um den Übergang zu den in dieser Verordnung vorgesehenen Bestimmungen zu erleichtern, sollten es Sponsoren während einer Übergangsfrist noch gestattet sein, klinische Prüfungen gemäß der Richtlinie 2001/20/EG einzuleiten und durchzuführen. (63) Diese Verordnung entspricht den wichtigsten internationalen Leitfäden zu klinischen Prüfungen, wie der neuesten Fassung (2008) der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes, und der guten klinischen Praxis, die in der Deklaration von Helsinki ihren Ursprung hat. (64) Diese Verordnung beruht auf einer doppelten Rechtsgrundlage, nämlich auf Artikel 114 und Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV. Sie bezweckt die Vollendung des Binnenmarkts in Bezug auf klinische Prüfungen und Humanarzneimittel auf einem hohen Gesundheitsschutzniveau. Außerdem sind darin hohe Standards für die Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln festgelegt, durch die Sicherheitsbedenken hinsichtlich dieser Produkte ausgeräumt werden sollen. Diese Ziele werden parallel verfolgt. Sie sind untrennbar miteinander verbunden und keines ist wichtiger als das andere. Gestützt auf Artikel 114 AEUV wird mit dieser Verordnung eine Harmonisierung der Rechtsvorschriften für die Durchführung klinischer Prüfungen in der EU vorgenommen, wodurch erreicht wird, dass der Binnenmarkt in Bezug auf die Durchführung klinischer Prüfungen in mehreren Mitgliedstaaten, die Anerkennung von im Rahmen klinischer Prüfungen gewonnenen und im Antrag auf Genehmigung einer anderen klinischen Prüfung oder auf Zulassung eines Arzneimittels verwendeten Daten und den freien Verkehr von im Rahmen klinischer Prüfungen verwendeten Arzneimitteln funktioniert. Im Sinne von Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV werden mit dieser Verordnung dadurch, dass dafür gesorgt ist, dass die aus klinischen Prüfungen gewonnenen Daten zuverlässig und solide sind, hohe Standards für Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln festgelegt, die wiederum gewährleisten, dass Behandlungen und Arzneimittel, die eine bessere Behandlung der Patienten bewirken sollen, auf zuverlässigen und soliden Daten beruhen. Zudem sind in dieser Verordnung hohe Standards für Qualität und Sicherheit der im Rahmen klinischer Prüfungen verwendeten Arzneimittel festgelegt, wodurch die Sicherheit der an einer klinischen Prüfung teilnehmenden Probanden sichergestellt wird. (65) Diese Verordnung steht im Einklang mit den Grundrechten und Grundsätzen, die insbesondere mit der Charta der Grundrechte der Europäischen Union anerkannt wurden; einschlägig sind in diesem Zusammenhang vor allem die Achtung der Würde des Menschen und seines Rechts auf Unversehrtheit, die Rechte des Kindes, die Achtung des Privat- und Familienlebens, des Schutzes personenbezogener Daten und die Freiheit der Kunst und der Wissenschaft. Diese Verordnung sollte von den Mitgliedstaaten im Einklang mit den genannten Rechten und Grundsätzen angewandt werden. (66) Da die Ziele dieser Verordnung, nämlich die Gewährleistung der Zuverlässigkeit und Solidität der Daten aus klinischen Prüfungen bei gleichzeitiger Garantie der Sicherheit und Rechte der Probanden in der gesamten EU, auf Ebene der Mitgliedstaaten nicht ausreichend verwirklicht werden können und daher wegen des Umfangs der Maßnahme besser auf EU-Ebene zu verwirklichen sind, kann die EU im Einklang mit dem in Artikel 5 des Vertrags über die Europäische Union niedergelegten Subsidiaritätsprinzip tätig werden. Entsprechend dem in demselben Artikel genannten Grundsatz der Verhältnismäßigkeit geht diese Verordnung nicht über das für die Erreichung dieser Ziele erforderliche Maß hinaus – HABEN FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN: Kapitel I Allgemeine Vorschriften Artikel 1 Geltungsbereich Diese Verordnung gilt für in der EU durchgeführte klinische Prüfungen. Sie gilt nicht für nichtinterventionelle Studien Artikel 2 Definitionen Für die Zwecke dieser Verordnung gelten die für die Begriffe „Arzneimittel“, „radioaktives Arzneimittel“, „Nebenwirkung“, „schwerwiegende Nebenwirkung“, „Primärverpackung“ und „äußere Umhüllung“ die in Artikel 1 Absätze 2, 6, 11, 12, 23 und 24 der Richtlinie 2001/83/EG genannten Definitionen. Ferner bezeichnet der Begriff (1) „klinische Studie“ jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, a) die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel festzustellen oder zu bestätigen, b) die Nebenwirkungen eines oder mehrerer Arzneimittel festzustellen oder c) die Absorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung eines oder mehrerer Arzneimittel zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von deren Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zu überzeugen. (2) „klinische Prüfung“ jede klinische Studie, die eine der folgenden Bedingungen erfüllt: a) Die Prüfpräparate sind nicht zugelassen; b) die Prüfpräparate sollen dem Prüfplan der klinischen Studie zufolge nicht gemäß der im betroffenen Mitgliedstaat geltenden Zulassung verwendet werden; c) dem Probanden wird vorab eine bestimmte Behandlungsstrategie zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis des betroffenen Mitgliedstaats entspricht; d) die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird gleichzeitig mit der Entscheidung getroffen, den Probanden in die klinische Studie aufzunehmen; e) der Proband wird diagnostischen oder Überwachungsverfahren unterzogen, die über die normale klinische Praxis hinausgehen. (3) „minimalinterventionelle klinische Prüfung“ eine klinische Prüfung, die folgende Bedingungen erfüllt: a) Die Prüfpräparate sind zugelassen; b) die Prüfpräparate sollen dem Prüfplan der klinischen Prüfung zufolge gemäß der im betroffenen Mitgliedstaat geltenden Zulassung verwendet werden oder werden in einem der betroffenen Mitgliedstaaten als Standardbehandlung verwendet; c) die zusätzlichen diagnostischen oder Überwachungsverfahren stellen im Vergleich zur normalen klinischen Praxis in dem betroffenen Mitgliedstaat nur ein geringfügiges zusätzliches Risiko bzw. eine geringfügige zusätzliche Belastung für die Sicherheit der Probanden dar. (4) „nichtinterventionelle Studie“ eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist. (5) „Prüfpräparat“ ein Arzneimittel, das in einer klinischen Prüfung getestet oder als Vergleichspräparat verwendet wird; dazu gehören auch Plazebos. (6) „normale klinische Praxis“ die üblicherweise zur Behandlung, Verhütung oder Diagnose einer Krankheit oder Gesundheitsstörung angewandte Behandlung. (7) „Prüfpräparat für neuartige Therapien“ ein Prüfpräparat, das ein Arzneimittel für neuartige Therapien im Sinne des Artikels 2 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates[23] ist. (8) „Hilfspräparat“ ein in einer klinischen Prüfung eingesetztes Arzneimittel, das jedoch nicht als Prüfpräparat verwendet wird. (9) „zugelassenes Prüfpräparat“ ein gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder in einem der betroffenen Mitgliedstaaten gemäß der Richtlinie 2001/83/EG zugelassenes Arzneimittel, das als Prüfpräparat verwendet wird, etwaiger Änderungen der Etikettierung ungeachtet. (10) „zugelassenes Hilfspräparat“ ein gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder in einem der betroffenen Mitgliedstaaten gemäß der Richtlinie 2001/83/EG zugelassenes Arzneimittel, das als Hilfspräparat verwendet wird, etwaiger Änderungen der Etikettierung ungeachtet. (11) „betroffener Mitgliedstaat“ den Mitgliedstaat, in dem ein Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung oder einer wesentlichen Änderung derselben gemäß den Kapiteln II und III dieser Verordnung eingereicht wurde. (12) „wesentliche Änderung“ jede Änderung irgendeines Aspekts der klinischen Prüfung, die nach Mitteilung der in den Artikeln 8, 14, 19, 20 und 23 genannten Entscheidung vorgenommen wird und die vermutlich wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Rechte der Probanden oder auf die Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten nach sich ziehen wird. (13) „Sponsor“ eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation, die bzw. das die Verantwortung für die Einleitung und das Management einer klinischen Prüfung übernimmt. (14) „Prüfer“ eine für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einer Prüfstelle verantwortliche Person. (15) „Proband“ eine Person, die entweder als Empfänger des Prüfpräparats oder als Mitglied einer Kontrollgruppe an einer klinischen Prüfung teilnimmt. (16) „Minderjähriger“ eine Person, die gemäß den nationalen Rechtsvorschriften des betroffenen Mitgliedstaats noch nicht alt genug ist, um eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen. (17) „nicht einwilligungsfähige Person“ eine Person, die aus anderen als aus Altersgründen gemäß den nationalen Rechtsvorschriften des betroffenen Mitgliedstaats nicht in der Lage ist, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen. (18) „rechtlicher Vertreter“ eine natürliche oder juristische Person, eine Behörde oder eine Stelle, die gemäß den nationalen Rechtsvorschriften des betroffenen Mitgliedstaats im Namen eines Minderjährigen oder einer nicht einwilligungsfähigen Person die Einwilligung nach Aufklärung erteilen kann. (19) „Einwilligung nach Aufklärung“ ein Verfahren, in dem eine Person freiwillig ihre Bereitschaft erklärt, an einer klinischen Prüfung teilzunehmen, nachdem sie über alle Aspekte der Prüfung, die für die Entscheidungsfindung bezüglich der Teilnahme relevant sind, aufgeklärt wurde. (20) „Prüfplan“ ein Dokument, in dem Zielsetzung, Planung, Methodik, statistische Überlegungen und Organisation einer klinischen Prüfung beschrieben sind. (21) „Herstellung“ die vollständige oder teilweise Herstellung sowie die verschiedenen bei Abfüllung, Abpacken und Etikettierung (einschließlich Verblindung) eingesetzten Verfahren. (22) „Beginn der klinischen Prüfung“ die erste Handlung zur Anwerbung potenzieller Probanden, sofern im Prüfplan nicht anders festgelegt. (23) „Ende der klinischen Prüfung“ den letzten Besuch bei dem letzten Probanden, sofern im Prüfplan nicht anders festgelegt. (24) „Vorübergehende Aussetzung der klinischen Prüfung“ die Unterbrechung der Durchführung einer klinischen Prüfung durch den Sponsor, der die Prüfung jedoch wiederaufzunehmen beabsichtigt. (25) „Suspendierung der klinischen Prüfung“ die Unterbrechung der Durchführung einer klinischen Prüfung durch einen Mitgliedstaat. (26) „gute klinische Praxis“ einen Katalog ethischer und wissenschaftlicher Qualitätsanforderungen, die bei der Planung, Aus- und Durchführung, Überwachung, Prüfung, Aufzeichnung, Analyse klinischer Prüfungen sowie bei der Berichterstattung darüber eingehalten werden müssen, mit denen sichergestellt wird, dass die Sicherheit und das Wohl der Probanden geschützt werden und die im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten zuverlässig und solide sind. (27) „Inspektion“ eine offiziell von einer zuständigen Behörde durchgeführte Überprüfung von Unterlagen, Einrichtungen, Aufzeichnungen, Qualitätssicherungssystemen und allen sonstigen Ressourcen, die nach Ansicht der zuständigen Behörde im Zusammenhang mit der klinischen Prüfung stehen und die sich in der Prüfstelle, in den Einrichtungen des Sponsors und/oder des Auftragsforschungsinstituts oder in sonstigen Einrichtungen befinden können, die nach Ansicht der zuständigen Behörde inspiziert werden sollten. (28) „unerwünschtes Ereignis“ jedes nachteilige Vorkommnis, das einem Probanden widerfährt, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde, und das nicht unbedingt in kausalem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. (29) „schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ jedes nachteilige Vorkommnis, das unabhängig von der Dosis eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht, zu einer bleibenden oder schwerwiegenden Behinderung oder Invalidität führt, eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsfehler ist, lebensbedrohlich ist oder zum Tod führt. (30) „unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung“ eine schwerwiegende Nebenwirkung, deren Art, Schweregrad oder Ergebnis nicht den Referenzinformationen zur Unbedenklichkeit entspricht. Für die Zwecke dieser Verordnung gilt eine Person, auf die sowohl die Definition des „Minderjährigen“ als auch die der „nicht einwilligungsfähigen Person“ zutrifft, als nicht einwilligungsfähige Person. Artikel 3 Allgemeiner Grundsatz Eine klinische Prüfung darf nur durchgeführt werden, wenn – die Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Probanden geschützt sind und – die im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten zuverlässig und solide zu sein versprechen. Kapitel II Verfahren zur Genehmigung einer klinischen Prüfung Artikel 4 Vorherige Genehmigung Für klinische Prüfungen ist eine Genehmigung gemäß diesem Kapitel einzuholen. Artikel 5 Einreichung eines Antrags 1. Um eine Genehmigung zu erhalten, übermittelt der Sponsor den voraussichtlich betroffenen Mitgliedstaaten über das in Artikel 77 genannten Portal (nachstehend „EU-Portal“) ein Antragsdossier. Der Sponsor schlägt einen der betroffenen Mitgliedstaaten als berichterstattenden Mitgliedstaat vor. Wünscht der vorgeschlagenen Mitgliedstaat diese Aufgabe nicht zu übernehmen, einigt er sich mit einem anderen betroffenen Mitgliedstaat darauf, dass dieser die Aufgabe übernimmt. Erklärt sich keiner der betroffenen Mitgliedstaaten bereit, als berichterstattender Mitgliedstaat tätig zu werden, übernimmt der ursprünglich vorgeschlagene Mitgliedstaat diese Aufgabe. 2. Innerhalb von sechs Tagen nach Einreichung des Antragsdossiers teilt der für die Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats vorgeschlagene Mitgliedstaat dem Sponsor über das EU-Portal Folgendes mit: (a) Ob er der berichterstattende Mitgliedstaat ist oder ob ein anderer betroffener Mitgliedstaat diese Aufgabe übernommen hat; (b) ob die klinische Prüfung in den Geltungsbereich dieser Verordnung fällt; (c) ob der Antrag gemäß Anhang I vollständig ist; (d) ob es sich tatsächlich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt, falls der Sponsor dies geltend gemacht hat. 3. Übermittelt der für die Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats vorgeschlagene Mitgliedstaat dem Sponsor nicht innerhalb von sechs Tagen die in Absatz 2 genannten Informationen, so gilt die beantragte klinische Prüfung als in den Geltungsbereich dieser Verordnung fallend, der Antrag als vollständig, die klinische Prüfung als minimalinterventionell, sofern vom Sponsor geltend gemacht, und der für die Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats vorgeschlagene Mitgliedstaat übernimmt diese Aufgabe. 4. Stellt der für die Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats vorgeschlagene Mitgliedstaat fest, dass der Antrag unvollständig ist, die beantragte klinische Prüfung nicht in den Geltungsbereich dieser Verordnung fällt oder dass es sich bei der klinischen Prüfung nicht, wie vom Sponsor geltend gemacht, um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt, so teilt er dies dem Sponsor über das EU-Portal mit und setzt ihm eine Frist von höchstens sechs Tagen zur Stellungnahme oder Ergänzung des Antrags über das EU-Portal. Gibt der Sponsor innerhalb der in Unterabsatz 1 genannten Frist keine Stellungnahme ab bzw. ergänzt er den Antrag nicht innerhalb dieser Frist, gilt der Antrag als zurückgezogen. Übermittelt der für die Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats vorgeschlagene Mitgliedstaat dem Sponsor nicht innerhalb von drei Tagen nach Eingang der Stellungnahme bzw. des vollständigen Antrags die in Absatz 2 Buchstaben a bis d genannten Informationen, so gilt der Antrag als vollständig, die beantragte klinische Prüfung als in den Geltungsbereich dieser Verordnung fallend, die klinische Prüfung als minimalinterventionell, sofern vom Sponsor geltend gemacht, und der für die Rolle des berichterstattenden Mitgliedstaats vorgeschlagene Mitgliedstaat übernimmt diese Aufgabe. 5. Für die Zwecke dieses Kapitels gilt das Datum, an dem dem Sponsor die in Absatz 2 genannten Informationen übermittelt wurden, als Datum des Validierung des Antrags. Werden dem Sponsor keine Informationen übermittelt, gilt der letzte Tag der in Absatz 2 bzw. 4 genannten Frist als Datum der Validierung des Antrags. Artikel 6 Bewertungsbericht –in Teil I zu behandelnde Aspekte 1. Der berichterstattende Mitgliedstaat bewertet den Antrag nach folgenden Kriterien: (a) Konformität mit Kapitel V in Bezug auf i) den erwarteten therapeutischen Nutzen und den Nutzen für die öffentliche Gesundheit unter Berücksichtigung – der Eigenschaften der Prüfpräparate und des Wissens darüber; – der Relevanz der klinischen Prüfung unter Berücksichtigung des aktuellen Stands der Wissenschaft und der Frage, ob die klinische Prüfung von den für die Bewertung und Zulassung von Arzneimitteln zuständigen Regulierungsbehörden empfohlen oder angeordnet wurde; – der Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten unter Einbeziehung des statistischen Ansatzes, der Prüfungsaufbaus und der Methodik (einschließlich Probenumfang, Randomisierung, Komparatoren und Endpunkte); ii) die Risiken und Nachteile für den Probanden unter Berücksichtigung – der Eigenschaften der Prüfpräparate und der Hilfspräparate sowie des Wissens darüber; – der Merkmale der Intervention im Vergleich zur normalen klinischen Praxis; – der Sicherheitsmaßnahmen, einschließlich der Vorkehrungen zur Risikominimierung, Überwachung und Sicherheitsberichterstattung und des Sicherheitsplans; – des Risikos, das das Krankheitsbild, für dessen Behandlung das Prüfpräparat getestet wird, für die Gesundheit des Probanden darstellt; (b) Erfüllung der Anforderungen an Herstellung und Einfuhr von Prüfpräparaten und Hilfspräparaten gemäß Kapitel IX; (c) Erfüllung der Etikettierungsvorschriften gemäß Kapitel X; (d) Vollständigkeit und Angemessenheit der Prüferinformationen. 2. Der berichterstattende Mitgliedstaat erstellt einen Bewertungsbericht. Die in Absatz 1 genannten Aspekte werden in Teil I des Bewertungsberichts abgehandelt. 3. Der Bewertungsbericht enthält eine der folgenden Schlussfolgerungen zu den in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekten: a) die Durchführung der klinischen Prüfung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen vertretbar; b) die Durchführung der klinischen Prüfung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen vertretbar; sie sollte jedoch besonderen Auflagen unterworfen sein, die in der Schlussfolgerung genau aufgeführt sind; c) die Durchführung der klinischen Prüfung ist unter Berücksichtigung der in dieser Verordnung festgelegten Anforderungen nicht vertretbar. 4. Der berichterstattende Mitgliedstaat übermittelt Teil I des Bewertungsberichts, einschließlich der Schlussfolgerung, dem Sponsor und den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten innerhalb folgender Fristen: (a) innerhalb von 10 Tagen nach Eingang des Antrags, wenn es sich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt; (b) innerhalb von 25 Tagen nach Validierung des Antrags, wenn es sich nicht um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt; (c) innerhalb von 30 Tagen nach Eingang des Antrags, wenn es sich um eine klinische Prüfung mit einem Prüfpräparat für neuartige Therapien handelt. Für die Zwecke dieses Kapitels gilt das Datum, an dem der Bewertungsbericht dem Sponsor und den übrigen betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt wird, als Bewertungsdatum. 5. Bis zum Bewertungsdatum kann jeder betroffene Mitgliedstaat dem berichterstattenden Mitgliedstaat Anmerkungen zu dem Antrag übermitteln. Der berichterstattende Mitgliedstaat berücksichtigt diese Anmerkungen gebührend. 6. Einzig der berichterstattende Mitgliedstaat darf im Zeitraum zwischen Validierung und Bewertung auf der Grundlage der in Absatz 5 genannten Anmerkungen den Sponsor um zusätzliche Erläuterungen ersuchen. Um diese zusätzlichen Erläuterungen einzuholen, kann der berichterstattende Mitgliedstaat die in Absatz 4 genannte Frist bei minimalinterventionellen klinischen Prüfungen für bis zu 10 Tage und bei anderen klinischen Prüfungen für bis zu 20 Tage unterbrechen. Beträgt die verbleibende Frist für die Vorlage von Teil I des Bewertungsberichts bei Eingang der zusätzlichen Erläuterungen bei klinischen Prüfungen mit geringer Intervention weniger als drei Tage und bei anderen klinischen Prüfungen weniger als fünf Tage, wird sie auf drei bzw. fünf Tage verlängert. Legt der Sponsor innerhalb der vom berichterstattenden Mitgliedstaat gemäß Unterabsatz 2 gesetzten Frist keine zusätzlichen Erläuterungen vor, gilt der Antrag als zurückgezogen. Sowohl das Ersuchen um zusätzliche Erläuterungen als auch die zusätzlichen Erläuterungen werden über das EU-Portal übermittelt. 7. Der Sponsor darf den Antrag auch von sich aus ändern, jedoch nur im Zeitraum zwischen Validierung und Bewertung und nur in hinreichend begründeten Fällen. In einem solchen Fall kann der berichterstattende Mitgliedstaat, je nach Umfang der Änderung des Antrags, die in Absatz 4 genannte Frist für bis zu 60 Tage unterbrechen. Artikel 7 Bewertungsbericht –in Teil II zu behandelnde Aspekte 1. Jeder Mitgliedstaat bewertet den Antrag für sein Hoheitsgebiet nach folgenden Kriterien: (a) Erfüllung der Anforderungen an die Einwilligung nach Aufklärung gemäß Kapitel V; (b) Konformität der Vorkehrungen für Entlohnung oder Entschädigung der Prüfer und Probanden mit den Anforderungen des Kapitels VI; (c) Konformität der Vorkehrungen für die Anwerbung von Probanden mit den Anforderungen des Kapitels V; (d) Konformität mit der Richtlinie 95/46/EG; (e) Konformität mit Artikel 46; (f) Konformität mit Artikel 47; (g) Konformität mit Artikel 72; (h) Konformität mit den Bestimmungen über die Gewinnung, Lagerung und zukünftige Verwendung der vom Probanden genommenen biologischen Proben. Die in Unterabsatz 1 genannten Aspekte werden in Teil II des Bewertungsberichts abgehandelt. 2. Jeder Mitgliedstaat nimmt seine Bewertung innerhalb von 10 Tagen nach Validierung des Antrags vor. In begründeten Fällen kann er den Sponsor innerhalb dieser Frist um zusätzliche Erläuterungen zu den in Absatz 1 aufgeführten Aspekten ersuchen. 3. Um zusätzliche Erläuterungen vom Sponsor einzuholen, kann der betroffene Mitgliedstaat die in Absatz 2 genannte Frist für höchstens 10 Tage unterbrechen. Beträgt die verbleibende Frist für die Vorlage der Bewertung gemäß Absatz 1 bei Eingang der zusätzlichen Erläuterungen weniger als fünf Tage, so wird sie auf fünf Tage verlängert. Legt der Sponsor innerhalb der vom Mitgliedstaat gemäß Unterabsatz 1 gesetzten Frist keine zusätzlichen Erläuterungen vor, gilt der Antrag als zurückgezogen. Die Rücknahme des Antrags erfolgt nur für den betroffenen Mitgliedstaat. Sowohl das Ersuchen als auch die zusätzlichen Erläuterungen werden über das EU-Portal übermittelt. Artikel 8 Entscheidung über die klinische Prüfung 1. Jeder betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob er die klinische Prüfung genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung ablehnt. Die Miteilung erfolgt in Form einer einzigen Entscheidung innerhalb von 10 Tagen nach der Bewertung oder dem letzten Tag der Bewertung gemäß Artikel 7, wobei der spätere Zeitpunkt maßgebend ist. 2. Gelangte der berichterstattende Mitgliedstaat in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts zu dem Schluss, dass die Durchführung der klinischen Prüfung vertretbar oder unter Auflagen vertretbar ist, so übernimmt der betroffene Mitgliedstaat die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats. Abweichend von Unterabsatz 1 darf ein betroffener Mitgliedstaat die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats ablehnen, jedoch nur aus folgenden Gründen: (a) Erhebliche Unterschiede zwischen dem betroffenen Mitgliedstaat und dem berichterstattenden Mitgliedstaat hinsichtlich der normalen klinischen Praxis, die dazu führen würden, dass ein Proband eine schlechtere Behandlung erhalten würde als gemäß normaler klinischer Praxis; (b) Verstoß gegen die in Artikel 86 genannten nationalen Rechtsvorschriften. Lehnt der betroffene Mitgliedstaat die Schlussfolgerung gemäß Unterabsatz 2 Buchstabe a ab, so übermittelt er der Kommission, sämtlichen Mitgliedstaaten und dem Sponsor über das EU-Portal seine mit wissenschaftlichen und sozioökonomischen Argumenten ausführlich begründete Ablehnung sowie eine Zusammenfassung der Begründung. 3. Ist die klinische Prüfung gemäß Teil I des Bewertungsberichts vertretbar oder unter Auflagen vertretbar, so enthält die Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaats seine Schlussfolgerung zu Teil II des Bewertungsberichts. 4. Teilt der betroffene Mitgliedstaat dem Sponsor seine Entscheidung nicht innerhalb der in Absatz 1 genannten Frist mit, gilt die Schlussfolgerung in Bezug auf Teil I des Bewertungsberichts als Entscheidung des betroffenen Mitgliedstaates über den Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung. 5. Nach dem Bewertungsdatum darf der betroffene Mitgliedstaat keine zusätzlichen Erläuterungen vom Sponsor verlangen. 6. Für die Zwecke dieses Kapitels gilt das Datum, an dem dem Sponsor die in Absatz 1 genannte Entscheidung übermittelt wurden, als Notifizierungsdatum. Wurde der Sponsor nicht gemäß Absatz 1 unterrichtet, so gilt der letzte Tag der in Absatz 1 genannten Frist als Notifizierungsdatum. Artikel 9 Den Antrag bewertende Personen 1. Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Personen, die den Antrag validieren und bewerten, keine Interessenkonflikte haben, unabhängig vom Sponsor, der Einrichtung, an der die Prüfung durchgeführt wird, und den daran beteiligten Prüfern sowie frei von jeder anderen unzulässigen Beeinflussung sind. 2. Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Bewertung von einer angemessenen Anzahl von Personen gemeinsam vorgenommen wird, die zusammengenommen über die erforderlichen Qualifikationen und Erfahrungen verfügen. 3. Bei der Bewertung wird der Gesichtspunkt mindestens einer Person einbezogen, die nicht in erster Linie den wissenschaftlichen Standpunkt vertritt. Einbezogen wird auch der Gesichtspunkt mindestens eines Patienten. Artikel 10 Besondere Berücksichtigung schutzbedürftiger Bevölkerungsgruppen 1. Handelt es sich bei den Probanden um Minderjährige, wird bei der Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung pädiatrisches Fachwissen herangezogen oder Beratung im Hinblick auf die klinischen, ethischen und psychosozialen Probleme speziell im pädiatrischen Bereich eingeholt. 2. Handelt es sich bei den Probanden um nicht einwilligungsfähige Personen, wird bei der Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung Fachwissen zu der spezifischen Erkrankung oder der betreffenden Patientengruppe herangezogen oder Beratung im Hinblick auf die klinischen, ethischen und psychosozialen Probleme speziell im Zusammenhang mit der spezifischen Erkrankung und der betreffenden Patientengruppe eingeholt. 3. Bei Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen gemäß Artikel 32 werden insbesondere die Umstände der Durchführung der klinischen Prüfung betrachtet. Artikel 11 Einreichung und Bewertung von Anträgen, die nur die in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte betreffen Der Sponsor kann darum ersuchen, dass ein Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung, seine Bewertung und die Entscheidung darüber sich nur auf die in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte erstrecken. Nachdem ihm die Entscheidung über die in Teil I behandelten Aspekte mitgeteilt worden ist, kann er dann eine Genehmigung beantragen, die sich nur auf die in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte erstreckt. In einem solchen Fall wird der Antrag gemäß Artikel 7 bewertet und der betroffene Mitgliedstaat übermittelt seine Entscheidung hinsichtlich des Teils II des Bewertungsberichts gemäß Artikel 8. Artikel 12 Rücknahme Bis zum Bewertungsdatum kann der Sponsor seinen Antrag jederzeit zurückziehen. Der Antrag wird in einem solchen Fall in allen betroffenen Mitgliedstaaten zurückgezogen. Artikel 13 Neueinreichung Dieses Kapitel berührt nicht das Recht des Sponsors, nach Ablehnung einer Genehmigung oder Rücknahme eines Antrag in einem betroffenen Zielmitgliedstaat erneut einen Antrag einzureichen. Der Antrag wird als neuer Antrag auf Genehmigung einer anderen klinischen Prüfung betrachtet. Artikel 14 Spätere Ausweitung auf einen weiteren Mitgliedstaat 1. Wünscht der Sponsor eine genehmigte klinische Prüfung auf einen anderen Mitgliedstaat auszuweiten (nachstehend „zusätzlicher betroffener Mitgliedstaat“), reicht er über das EU-Portal bei dem betreffenden Mitgliedstaat ein Antragsdossier ein. Ein solcher Antrag kann erst nach dem Datum der Notifizierung der ursprünglichen Entscheidung über die Genehmigung erfolgen. 2. Der für den Antrag nach Absatz 1 zuständige berichterstattende Mitgliedstaat ist der Mitgliedstaat, der diese Rolle auch im ursprünglichen Genehmigungsverfahren innehatte. 3. Der zusätzliche betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal im Wege einer einzigen Entscheidung innerhalb folgender Fristen mit, ob er die klinische Prüfung genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung ablehnt: (a) 25 Tage nach Einreichung des Antrags gemäß Absatz 1, wenn es sich um eine minimalinterventionelle klinische Prüfung handelt; (b) 35 Tage nach Einreichung des Antrags gemäß Absatz 1, wenn es s