DE Amtsblatt der Europäischen Union C 73/1

Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der Spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel (EMA/410/01 Rev. 3)

2011/C 73/01

Das vorliegende Papier enthält Leitlinien zur Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel.

Das Ziel dieser dritten fachlichen Überarbeitung der TSE-Leitlinien (TSE = Transmissible Spongiforme Enzephalopathien) besteht darin, den wissenschaftlichen Fortschritt im Bereich der transmissiblen spongiformen Enzephalopathien sowie die weltweite Entwicklung in Bezug auf BSE (Bovine Spongiforme Enzephalopathie) zu berücksichtigen.

Für die Einstufung von Ländern oder Regionen je nach ihrem BSE-Risiko beziehen sich die überarbeiteten Leitlinien auf die vom Internationalen Tierseuchenamt (OIE) festgelegten Vorschriften, die die frühere Einstufung nach dem geografischen BSE-Risiko (GBR) ersetzen. Allerdings gilt für Länder, die zwar nach den GBR-Kriterien, aber noch nicht nach den OIE-Kriterien eingestuft wurden, die GBR-Einstufung weiter, sofern keine Anzeichen für signifikante Veränderungen ihres BSE-Risikos vorliegen.

Es wurden neue Kriterien für die Herkunftssicherung und die Herstellungsverfahren für Gelatine und Derivate von Rinderblut, die bei der Herstellung von Human- oder Tierarzneimitteln verwendet werden, sowie ein neuer Unterabschnitt über Peptone eingeführt.

Diese Überarbeitung ersetzt die vorhergehende Revision der Leitlinien (EMEA/410/01 Rev. 2, veröffentlicht im Amtsblatt der Europäischen Union C 24 vom 28.1.2004, S. 6). Als Zeitpunkt für die Anwendung dieser überarbeiteten Leitlinien wird der 1. Juli 2011 vorgeschlagen.

1. EINFÜHRUNG

1.1. Wissenschaftlicher Hintergrund

Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) sind chronische neurodegenerative Erkrankungen, die durch die Ansammlung einer abnormen Isoform eines zellulären Glycoproteins, bekannt als PrP bzw. Prionprotein, gekennzeichnet sind. Die abnorme Isoform des PrP (PrPTSE) unterscheidet sich vom normalen PrP (PrPc) durch ihre hohe Proteaseresistenz und Hitzebeständigkeit. PrPTSE gilt als der für die Übertragung der TSE-Erkrankung verantwortliche Erreger.

Zu den TSE-Erkrankungen bei Tieren zählen:

— die spongiforme Enzephalopathie bei Rindern (BSE),

— die Traberkrankheit bei Schafen und Ziegen (Scrapie),

— die chronische Schwundkrankheit (Chronic Wasting Disease) bei Hirschen und Elchen,

— die transmissible Enzephalopathie bei gezüchteten Nerzen,

— die spongiforme Enzephalopathie bei Feliden (insbesondere Hauskatzen und in Gefangenschaft lebende Großkatzen), sowie

— die spongiforme Enzephalopathie bei im Zoo lebenden exotischen Huftieren.

Beim Menschen gehören zu den spongiformen Enzephalopathien verschiedene Formen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), Kuru, das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom und die tödliche familiäre Schlaflosigkeit.

Es sind Fälle von iatrogener Übertragung spongiformer Enzephalopathien aufgetreten. Bei Schafen wurde Scrapie versehentlich durch den Impfstoff Louping III übertragen: bei der Herstellung des Impfstoffs, der aus mit Formaldehyd behandeltem Hirn- und Milzmaterial von Schafen gewonnen wird, wurde versehentlich Material von an Scrapie erkrankten Schafen verwendet. Auch ist eine Übertragung von Scrapie auf Schafe und Ziegen durch die Verwendung eines Formol-inaktivierten Impfstoffs gegen ansteckende Agalaktie vorgekommen, der aus Hirn und Milchdrüsenhomogenaten mit Mycoplasma agalactiae infizierter Schafe hergestellt wurde. Beim Menschen wurden Fälle von CJK-Übertragung auf die parenterale Verabreichung von Wachstumshormon und Gonadotropin zurückgeführt, die aus postmortal entnommenem menschlichen Hypophysengewebe gewonnen wurden. CJK-Fälle werden auch mit der Verwendung kontaminierter Instrumente in der Gehirnchirurgie und mit der Transplantation von menschlicher Hirnhaut und Hornhaut in Verbindung gebracht.

Die TSE-Übertragung zwischen verschiedenen Arten wird durch verschiedene natürliche Schranken gehemmt. Dabei wird die Übertragbarkeit durch die Herkunftstierart, den Prionenstamm, die Dosis, den Ansteckungsweg und bei einigen Tierarten durch das Wirtsallel des PrP-Gens beeinträchtigt. Unter bestimmten Umständen können Artenschranken übersprungen werden.

BSE wurde erstmals 1986 im Vereinigten Königreich festgestellt. Damals war eine große Anzahl von Rindern und Beständen befallen. BSE wird eindeutig durch Futtermittel übertragen, wobei ein Zusammenhang mit der Verfütterung von Tiermehl besteht, das aus TSE-infizierten Tieren gewonnen wurde. In anderen Ländern traten BSE-Fälle entweder bei aus dem Vereinigten Königreich eingeführten Tieren oder bei einheimischen Tieren auf. Vieles spricht dafür, dass die Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) von dem Erreger ausgelöst wird, der bei Rindern BSE verursacht. Daher ist größte Vorsicht geboten, wenn biologische Materialien von Tierarten, die auf natürlichem Wege von TSE-Erkrankungen befallen werden, für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Dies gilt insbesondere für Rindermaterial.

Im Verlauf aktiver Überwachungsprogramme wurden zwei bis dahin unbekannte Formen atypischer BSE (BSE-L, auch als BASE und BSE-H bezeichnet) in seltenen sporadisch auftretenden Fällen aus Europa, Nordamerika und Japan ermittelt. „L“ und „H“ stehen für die höhere bzw. niedrigere elektrophoretische Position ihrer Protease-resistenten PrPTSE-Isoformen. Wohlgemerkt sind atypische Fälle in Ländern aufgetreten, in denen bisher keine klassischen BSE-Fälle vorkamen, wie Schweden, oder in denen nur wenige klassische BSE-Fälle entdeckt wurden, wie Kanada oder USA. Der Erreger atypischer BSE wurde im Tierversuch auf transgene Mäuse übertragen, die das humane Prionprotein exprimieren, sowie auf einen Javaneraffen.

Scrapie ist weltweit verbreitet. Die Krankheit ist in nahezu allen europäischen Ländern aufgetreten. Ihre höchste Inzidenz liegt in Zypern vor. Obgleich der Mensch seit mehr als 250 Jahren natürlich auftretenden Scrapie-Erkrankungen ausgesetzt war, gibt es keinen epidemiologischen Nachweis für einen direkten Zusammenhang zwischen Scrapie und den spongiformen Enzephalopathien beim Menschen (1). Allerdings besteht theoretisch das derzeit nicht quantifizierbare Risiko, dass eventuell mit BSE verseuchte Futtermittel zur Eiweißergänzung an Schafe verfüttert wurden. Darüber hinaus ist davon auszugehen, dass BSE-Erreger, die durch verseuchtes Futtermittel auf kleinere Wiederkäuer übertragen werden, voraussichtlich in den Recycling-Kreislauf gelangen und sich weiter ausbreiten (2).

Aus wissenschaftlichen Gründen und zur Entwicklung von Tests ist es sinnvoll, Zellen mit TSE-Erregern zu infizieren. Es wurde über einige Erfolge berichtet, in der Regel, aber nicht immer, mit Nervenzelllinien. Noch ist nicht ganz erforscht, unter welchen Bedingungen eine Zelle infiziert wird, und das Verfahren ist schwierig, da es bestimmte Kombinationen von Erreger und Zelle erfordert. So wird es nicht als sinnvoll betrachtet, spezielle Empfehlungen für die zur Herstellung biologischer/biotechnologischer Stoffe zu verwendenden Zellsubstrate abzugeben. Gleichwohl ist die Möglichkeit der Infektion von Zelllinien mit TSE-Erregern bei der Risikobewertung zu berücksichtigen.

1.2. Überwachung der Einhaltung der geltenden Rechtsvorschriften

Risikobewertung— Da sich die Verwendung aus Tieren gewonnener Materialien für die Herstellung einiger Arzneimittel nicht vermeiden lässt und ein vollständiger Risikoausschluss an der Quelle selten möglich ist, dienen die Maßnahmen zur Eindämmung des Risikos einer TSE-Übertragung bei Tieren durch Arzneimittel vielmehr der Minimierung des Risikos als seinem Ausschluss. Folglich sollte die Überwachung der Einhaltung der geltenden Rechtsvorschriften auf der Grundlage einer Risikobewertung durchgeführt werden, wobei alle in diesen Leitlinien genannten einschlägigen Faktoren zu berücksichtigen sind (siehe unten).

Rechtsgrundlage— Diese Leitlinien werden von der Europäischen Kommission veröffentlicht gemäß

Anhang I Teil I Modul 3 Abschnitt 3.2, „Wesentliche Grundsätze und Anforderungen“, Nummer 9 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (3), in der geänderten Fassung, und

Anhang I Titel I Teil 2 Buchstabe C, „Kontrolle der Ausgangsstoffe“ der Richtlinie 2001/82/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel (4), in der geänderten Fassung.

Nach diesen Richtlinien muss bei der Stellung eines Antrags auf eine Zulassung für Human- bzw. Tierarzneimittel der Nachweis erbracht werden, dass die Arzneimittel gemäß der im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten jüngsten Fassung dieser Leitlinien hergestellt werden. Diese Verpflichtung bleibt auch nach der Erteilung der Zulassung bestehen.

Der Grundsatz der spezifizierten Risikomaterialien nach der Verordnung (EG) Nr. 999/2001 des Europäischen Parlaments und des Rates (5) gilt per definitionem nicht für Arzneimittel. In der seit dem 1. Mai 2003 geltenden Verordnung (EG) Nr. 1774/2002 des Europäischen Parlaments und des Rates (6) sind allerdings Hygienevorschriften für nicht für den menschlichen Verzehr bestimmte tierische Nebenprodukte festgelegt. Alle tierischen Nebenprodukte, die bei der Herstellung von Arzneimitteln als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sollten — generell und sofern nicht ordnungsgemäß begründet — Materialien der Kategorie 3 (d. h. sichere Materialien) oder gleichwertig im Sinne der genannten Verordnung sein. Die Verwendung von anderen Stoffen (z. B. von Stoffen, die aus anderen, hochinfektiösen Materialien gewonnen werden) muss nach einer geeigneten Nutzen-Risiko-Analyse begründet werden (siehe unten).

Diese Leitlinien sind im Zusammenhang mit den verschiedenen Rechtsinstrumenten der Europäischen Union, einschließlich der seit 1991 schrittweise umgesetzten Entscheidungen der Kommission, zu sehen. Gegebenenfalls wird auf diese Entscheidungen im Text Bezug genommen. Die Stellungnahmen und Erläuterungen des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) und des Ausschusses für Tierarzneimittel (CVMP) sind für die Überwachung der Einhaltung der geltenden Rechtsvorschriften weiterhin maßgebend, sofern sie nicht durch diese Leitlinien ersetzt werden.

In das Europäische Arzneibuch wird eine allgemeine Monografie mit dem Titel: „Produkte, die Erreger von spongiformen Enzephalopathien tierischen Ursprungs übertragen können“ aufgenommen. Diese Monografie, die sich auf ein allgemeines Kapitel des Europäischen Arzneibuchs bezieht, ist mit den vorliegenden Leitlinien identisch. Auf der Grundlage dieser Monografie werden Eignungszertifikate ausgestellt, die als Nachweis dafür gelten, dass zur Herstellung von Human- und Tierarzneimitteln verwendete Stoffe und Materialien den TSE-Vorschriften entsprechen.

Erläuterungen zu den Leitlinien— Da sich der Wissensstand zu TSE und insbesondere zur Pathogenese dieser Erkrankungen ständig weiterentwickelt, kann es von Zeit zu Zeit erforderlich werden, dass der CHMP und seine Arbeitsgruppe „Biotechnologie“ in Zusammenarbeit mit dem CVMP und dessen Arbeitsgruppe „Immunologie“ zusätzliche Stellungnahmen oder Erläuterungen zu diesen Leitlinien ausarbeiten. Diese werden von der Kommission veröffentlicht und auf die Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) gesetzt. Darüber hinaus werden sie bei der Zertifizierung der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM — European Directorate for the Quality of Medicines) entsprechend berücksichtigt.

2. GELTUNGSBEREICH

TSE-relevante Tierarten— Zu den TSE-relevanten Tierarten zählen per definitionem Rinder, Schafe, Ziegen und sonstige Tiere, die naturgemäß für eine Infektion mit Erregern der transmissiblen spongiformen Enzephalopathie bzw. für eine Infektion auf oralem Wege anfällig sind. Ausgenommen sind Menschen (7) und nicht-menschliche Primaten (8).

Materialien— Gegenstand dieser Leitlinien sind von TSE-relevanten Tierarten stammende Materialien, die verwendet werden für die Herstellung von

Wirkstoffen,

Hilfs- und Trägerstoffen sowie

Rohmaterialien, Ausgangsmaterialien und Reagenzien für die Arzneimittelproduktion (z. B. Rinderserumalbumin, Enzyme, Zellkulturmedien einschließlich der für die Herstellung von Arbeitszellbänken bzw. neuen Masterzellbänken für Arzneimittel verwendeten, für die eine neue Zulassung erforderlich ist).

Diese Leitlinien gelten auch für Materialien, die bei der Herstellung des Arzneimittels mit den benutzten Ausrüstungsgegenständen bzw. mit dem Arzneimittel selbst in Berührung kommen und daher eine Kontamination verursachen könnten.

Bei Materialien, die für die Eignungsprüfung von Anlagen und Ausrüstungsgegenständen verwendet werden (z.B. Zellkulturmedien für Media Fills zur Validierung des aseptischen Abfüllverfahrens), wird davon ausgegangen, dass sie diesen Leitlinien entsprechen, sofern das Gewebe, dem die Bestandteile entnommen wurden, keine nachweisbare Infektiosität aufweist (Gewebe der Kategorie IC), auf das Risiko einer Kreuzkontamination mit eventuell infiziertem Gewebe hin überprüft wurde (siehe Abschnitt 3.3) und aus Ländern mit vernachlässigbarem oder kontrolliertem BSE-Risiko (Kategorien A bzw. B — siehe Abschnitt 3.2) stammt. Die entsprechenden Informationen sind in den Antragsunterlagen für die Zulassung anzugeben. Während der Routinekontrolle wird überprüft, ob sie mit der Guten Herstellungspraxis übereinstimmen.

Bei anderen Materialien, wie beispielsweise Reinigungsmittel, Weichspüler und Schmierstoffe, die während der Routineherstellung, der Fertigstellung oder der Primärverpackung mit dem Arzneimittel in Berührung kommen, wird davon ausgegangen, dass sie diesen Leitlinien entsprechen, sofern es sich um Talgderivate handelt, die unter Anwendung der strengen physikalisch-chemischen Verfahren gemäß Abschnitt 6 gewonnen werden.

Saatgutpartien, Zellbänke und Routinefermentierung/-herstellung (9)— Zwecks Überwachung der Einhaltung der geltenden Rechtsvorschriften fallen Master-Saatgut und Master-Zellbänke, die in Anträgen auf eine Zulassung angegeben werden, unter diese Leitlinien, sofern die Anträge nach dem 1. Juli 2000 (für Humanarzneimittel) bzw. nach dem 1. Oktober 2000 (für Tierarzneimittel) eingereicht wurden.

Bei Master-Zellgut und Master-Zellbänken

für Impfantigene,

für ein mit Hilfe eines biotechnologischen Verfahrens hergestelltes Arzneimittel gemäß dem Anhang der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates (10) und

für sonstige Arzneimittel, zu deren Herstellung Saatgut- oder Zellbanksysteme verwendet werden,

deren Verwendung zur Herstellung eines Bestandteils eines zugelassenen Arzneimittels genehmigt wurde, wird davon ausgegangen, dass sie diesen Leitlinien entsprechen, selbst wenn die entsprechenden Anträge auf eine Zulassung nach dem 1. Juli 2000 (für Humanarzneimittel) bzw. nach dem 1. Oktober 2000 (für Tierarzneimittel) eingereicht wurden.

Für Master-Zellbänke und Master-Saatgut, die zwar vor dem 1. Juli 2000 (für Humanarzneimittel) bzw. vor dem 1. Oktober 2000 (für Tierarzneimittel) erstellt, jedoch noch nicht als Bestandteil eines zugelassenen Arzneimittels genehmigt wurden, ist der Nachweis zu erbringen, dass sie die Anforderungen dieser Leitlinien erfüllen. Falls für einige Roh- bzw. Ausgangsmaterialien oder Reagenzien, die für die Erstellung dieser Zellbänke oder Saatgutsysteme verwendet werden, kein vollständiges Nachweismaterial (mehr) vorhanden ist, legt der Antragsteller eine Risikobewertung nach Abschnitt 4 dieser Leitlinien vor.

Auch bei Arbeitssaatgut und Arbeitszellbänken zur Herstellung von Arzneimitteln, welche vor dem 1. Juli 2000 (Humanarzneimittel) bzw. vor dem 1. Oktober 2000 (Tierarzneimittel) zugelassen wurden, und deren Zulassung von der zuständigen Behörde des jeweiligen Mitgliedstaates oder der EMA nach einer ordnungsgemäß durchgeführten Risikobewertung befürwortet wurde, wird davon ausgegangen, dass die Anforderungen dieser Leitlinien erfüllt sind.

Werden allerdings zur Fermentierung, für Routineproduktionsverfahren oder zur Erstellung von Arbeitssaatgut und Arbeitszellbänken Materialien verwendet, die von TSE-relevanten Tierarten stammen, muss der Antragsteller nachweisen, dass diese die Anforderungen der Leitlinien erfüllen.

3. ALLGEMEINE ERWÄGUNGEN

3.1. Wissenschaftliche Grundsätze für die Risikominimierung

Wenn die Hersteller die Wahl haben, ist die Verwendung von aus „nicht-TSE-relevanten Tierarten“ gewonnenen Materialien oder von Materialien nicht-tierischen Ursprungs vorzuziehen. Werden Materialien verwendet, die von „TSE-relevanten Tierarten“ stammen, anstatt Materialien von „nicht-TSE-relevanten Tierarten“ oder Materialien nicht-tierischen Ursprungs, so ist dies zu begründen. Ist die Verwendung von Materialien von „TSE-relevanten Tierarten“ unumgänglich, so sollten alle zur Minimierung des Risikos einer TSE-Übertragung erforderlichen Maßnahmen geprüft werden.

Unmittelbar anwendbare In-vivo-Diagnoseverfahren zur Feststellung einer TSE-Infektiosität stehen noch nicht zur Verfügung. Die Diagnose basiert auf einer postmortalen histopathologischen Bestätigung charakteristischer Hirnschädigungen und/oder auf der Feststellung von PrPTSE durch das Western-Blot-Verfahren oder mittels Immunassay. Die Infektiosität lässt sich auch nachweisen durch Inokulation verdächtigen Gewebes in Zieltierarten oder Labortieren. Allerdings liegen die Ergebnisse der In-vivo-Tests aufgrund der langen Inkubationszeit der TSE-Erkrankungen erst nach Monaten oder Jahren vor.

Für den Nachweis von PrPTSE in post-mortalen Proben wurden mehrere immunchemische Tests entwickelt; einige davon gelten inzwischen als äußerst sensitiv. Ob sie die Infektion eines Tieres nachweisen können, hängt jedoch davon ab, in welchem zeitlichen Abstand zur Exposition die Probe entnommen wurde, um welche Art Gewebe es sich dabei handelt und wie hoch die Infektionsdosis ist. Außerdem ist zu berücksichtigen, wann die klinische Erkrankung eingesetzt hat. Zurzeit liegen keine ausreichenden Erkenntnisse darüber vor, welchen Einfluss Stammvariationen in diesem Zusammenhang haben können.

Durch ein Screening-Verfahren mit In-vitro-Tests kann zwar verhindert werden, dass Material von Tieren verwendet wird, die sich in den letzten Inkubationsstadien der Krankheit befinden. Außerdem können diese Untersuchungen Informationen über den epidemiologischen Status eines bestimmten Landes oder einer bestimmten Region liefern. Doch gilt keiner der Tests als geeignet, um eindeutig den negativen Status eines Tieres zu bestätigen.

Die Minimierung der Risiken einer TSE-Übertragung basiert auf folgenden drei sich ergänzenden Parametern:

— geografische Herkunft der Tiere,

— Art des zur Herstellung verwendeten Tiergewebes und der Verfahren, die zur Verhinderung

— einer Kreuzkontamination mit Material einer höheren Risikogruppe angewandt werden,

— Herstellungsverfahren einschließlich des vorhandenen Qualitätssicherungssystems zur Sicherstellung der Konsistenz und der Rückverfolgbarkeit des Produkts.

3.2. Herkunft der Tiere

Die Ausgangsmaterialien für die Produktion von Materialien, die ihrerseits zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, müssen von Tieren stammen, die bei der Schlachttier- und Fleischuntersuchung nach den Anforderungen der EU oder entsprechenden Anforderungen (eines Drittlandes) für genusstauglich befunden wurden. Stammen die Materialien von lebenden Tieren, so müssen diese nach einer tierärztlichen Untersuchung für gesund befunden worden sein.

3.2.1 Geografische Herkunft der Tiere

3.2.1.1. Rindermaterialien

Das Internationale Tierseuchenamt (Organisation Internationale des Epizooties — OIE) (11) legt die Kriterien für die Einstufung von Ländern in Abhängigkeit vom BSE-Status im Kapitel über BSE im Internationalen Tiergesundheitskodex fest. Länder oder Regionen werden folgendermaßen eingestuft:

A. Länder oder Regionen mit vernachlässigbarem BSE-Risiko,

B. Länder oder Regionen mit kontrolliertem BSE-Risiko,

C. Länder oder Regionen mit unbestimmtem BSE-Risiko.

Gemäß der Verordnung (EG) Nr. 999/2001 der Kommission, in der geänderten Fassung (12), ist die Einstufung von Ländern und Regionen nach ihrem BSE-Risiko auf der Grundlage der OIE-Regeln in der EU seit dem 1. Juli 2007 rechtsverbindlich. Die Entscheidung 2007/453/EG der Kommission (13), in der geänderten Fassung, enthält die Einstufung von Ländern und Regionen nach ihrem BSE-Risiko.

Zuvor hatte der Wissenschaftliche Lenkungsausschuss (WLA) (14) der Europäischen Kommission ein System zur Einstufung der Länder in Abhängigkeit von ihrem geografischen BSE-Risiko (GBR) (15) ausgearbeitet.

Für die Zwecke dieser Leitlinien sollte die BSE-Einstufung nach den OIE-Regeln verwendet werden. Ist ein Land, das zuvor nach den GBR-Kriterien eingestuft wurde, noch nicht nach den OIE-Regeln eingestuft worden, so kann die GBR-Einstufung bis zur OIE-Einstufung Anwendung finden, sofern keine Anzeichen für eine signifikante Veränderung des BSE-Risikos vorliegen (16).

Falls eine Wahlmöglichkeit besteht, sollten die Tiere aus Ländern der niedrigstmöglichen BSE-Kategorie (vernachlässigbares BSE-Risiko — Kategorie A) stammen, es sei denn die Verwendung von Material aus Ländern einer höheren BSE-Kategorie ist gerechtfertigt. Einige der in Abschnitt 6 „Spezifische Bedingungen“ aufgeführten Materialien können aus Ländern mit kontrolliertem BSE-Risiko (Kategorie B), in einigen Fällen sogar aus Ländern mit unbestimmten BSE-Risiko (Kategorie C) stammen, sofern die Kontrollen und Anforderungen der entsprechenden nachstehenden Abschnitte durchgeführt bzw. erfüllt werden. Abgesehen von diesen Ausnahmefällen, darf von Tieren aus Ländern mit unbestimmtem BSE-Risiko (Kategorie C) kein Material verwendet werden. Die Verwendung von Tieren aus Ländern mit unbestimmtem BSE-Risiko (Kategorie C) ist stets zu begründen.

3.2.1.2. Schafe und Ziegen (kleine Wiederkäuer)

Natürlich auftretende klinische Scrapie-Fälle wurden weltweit in einer Reihe von Ländern festgestellt. Da BSE bei Schafen irrtümlicherweise für Scrapie gehalten werden könnte, muss als Vorsichtsmaßnahme bei Materialien, die von kleinen Wiederkäuern gewonnen werden, sowohl die Verbreitung von BSE und Scrapie in dem betreffenden Land als auch die Art des Gewebes, aus dem die Materialien stammen, berücksichtigt werden.

Die Grundsätze für „Rinderbestände mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (geschlossene Rinderbestände)“ (siehe Abschnitt 3.2.2) könnten auch auf kleine Wiederkäuer angewandt werden, um auf diese Weise den Rahmen für die Feststellung des TSE-Status eines Bestands von kleinen Wiederkäuern zu schaffen. Um TSE-freie Bestände zu schaffen, ist bei Schafen aufgrund der Möglichkeit einer BSE-Infektion die Verwendung eines BSE/Scrapie-resistenten Genotyps zu erwägen (17). Allerdings ist dabei auch zu berücksichtigen, dass gegen Scrapie resistente Genotypen für BSE (experimentelle orale Exposition) oder atypische Scrapie (natürliche Fälle) empfänglich sein könnten. Bei Ziegen liegen jedoch noch keine ausreichenden Erkenntnisse über eine Genotyp-spezifische Sensitivität vor.

Materialien kleiner Wiederkäuer sollten vorzugsweise aus Ländern stammen, in denen Scrapie schon lange nicht mehr aufgetreten ist. Stammt das Material aus anderen Ländern bzw. Beständen, so ist dies zu begründen.

3.2.2 Rinderbestände mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (geschlossene Rinderbestände)

Am sichersten ist die Herkunft aus Ländern oder Regionen mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (Kategorie A). In anderen Ländern treten/traten vielleicht BSE-Fälle während eines bestimmten Zeitraums auf. Für diesen Fall hat der WLA mit Unterstützung des CHMP und des CVMP das praktische Konzept der „Rinderbestände mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (geschlossene Rinderbestände)“ ausgearbeitet. Die Kriterien für die Schaffung und Erhaltung eines „Rinderbestands mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (geschlossenen Rinderbestands)“ sind im Gutachten des WLA vom 22./23. Juli 1999 (18) enthalten.

Bisher ist es nicht möglich, die Verringerung des geografischen BSE-Risikos für Tiere aus „Rinderbeständen mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (geschlossenen Rinderbeständen)“ zu quantifizieren. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass sich das Risiko erheblich verringern lässt. Daher wird bei der Risikobewertung neben der OIE-Einstufung des Landes auch die Entnahme von Materialien aus solchen geschlossenen Beständen berücksichtigt.

3.3. Tierkörperteile, Körperflüssigkeiten und Sekrete als Ausgangsmaterialien

Bei TSE-infizierten Tieren sind die unterschiedlichen Organe und Sekrete unterschiedlich infektiös. Ist die Verwendung von Materialien von „TSE-relevanten Tierarten“ unumgänglich, so ist darauf zu achten, dass es sich um Materialien der niedrigsten Risikokategorie handelt. In den Tabellen im Anhang dieser Leitlinien (19) sind die aktuellen Daten über die Verbreitung der BSE-Infektiosität und von PrPTSE bei Rindern sowie zur Scrapie-Infektiosität bei Schafen und Ziegen zusammengefasst (20).

Diese Daten basieren ausschließlich auf Beobachtungen von natürlich auftretenden Erkrankungen oder experimentellen Erstinfektionen auf oralem Wege (bei Rindern). Angaben über Versuche mit an Labortiere angepassten TSE-Stämmen sind nicht berücksichtigt, da die Phänotypen passagierter Stämme von den Phänotypen natürlich auftretender Krankheiten in signifikanter, nicht vorhersagbarer Weise abweichen können. Da sich herausgestellt hat, dass die Feststellung von umgefaltetem Wirtsprotein (PrPTSE) nach dem immunhistochemischen und/oder dem Western-Blot-Verfahren ein indirektes Anzeichen für eine Infektiosität darstellt, wurden die PrPTSE-Testergebnisse neben den Bioassay-Daten dargestellt. Die Gewebe werden ungeachtet des Krankheitsstadiums in drei Infektiositäts-Hauptkategorien unterteilt:

Kategorie IA : Hohe Infektiosität des Gewebes: Gewebe des Zentralen Nervensystems (ZN), das in den letzten Stadien aller TSE-Erkrankungen einen hohen Infektionstiter erreicht, sowie bestimmtes Gewebe, das anatomisch mit dem ZN in Verbindung steht. Kategorie IB : Mäßige Infektiosität des Gewebes: Peripheres Gewebe mit positivem Befund beim Infektiositäts- und/oder PrPTSE-Test bei zumindest einer TSE-Form. Kategorie IC : Keine nachweisbare Infektiosität des Gewebes: Gewebe, das mit negativem Befund auf Infektiosität getestet wurde, d. h. dass keine Infektiosität und/oder kein PrPTSE nachgewiesen werden konnte.

Gewebe der Kategorie IA und daraus gewonnene Stoffe dürfen zur Herstellung von Arzneimitteln nicht verwendet werden, es sei denn, die Verwendung ist begründet (siehe Abschnitt 5).

Die Kategorie „Mäßige Infektiosität des Gewebes“ (Gewebe der Kategorie IB) umfasst mit hoher Wahrscheinlichkeit auch Gewebe einer niedrigeren Risikostufe (z.B. Blut) als die übrigen Gewebe dieser Kategorie (z. B. lymphoretikuläres Gewebe). Die über die unterschiedliche Infektiosität dieser Gewebe vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, um die Kategorie in verschiedene Risikostufen zu unterteilen. Natürlich kann die Einstufung eines bestimmten Gewebes in die eine oder andere Kategorie auch von der jeweiligen Krankheit bzw. Tierart abhängen. Liegen neue Daten vor, kann die Einstufung auch geändert werden.

Für die Risikobewertung (siehe Abschnitt 4) berücksichtigen die Hersteller und/oder Inhaber einer Zulassung/Antragsteller die in der Anlage dieser Leitlinien enthaltenen Gewebeklassifizierungstabellen.

Die Kategorien in den Tabellen sind nur als grobe Orientierung zu verstehen. Folgende Punkte sind zu berücksichtigen:

— In bestimmten Situationen kann es zu einer Kreuzkontamination zwischen Geweben unterschiedlicher Infektiosität kommen. Das potenzielle Risiko hängt dabei von den Umständen ab, unter denen die Gewebe entnommen wurden; insbesondere spielt eine Rolle, ob Gewebe mit mäßiger Infektiosität oder ohne nachweisbare Infektiosität (Gewebe der Kategorien IB und IC) mit Gewebe mit hoher Infektiosität (Gewebe der Kategorie IA) in Berührung kommt. Die Gefahr einer Kreuzkontamination bestimmter Gewebe kann sich z. B. erhöhen, wenn infizierte Tiere mit einer Bolzenschusspistole getötet werden oder wenn der Schädel und/oder das Rückenmark aufgesägt werden. Die Gefahr einer Kreuzkontamination vermindert sich, wenn die Körperflüssigkeiten bei minimaler Gewebeschädigung entnommen werden, wenn zelluläre Komponenten entfernt werden, und wenn fötales Blut entnommen wird, ohne dass es dabei zu einer Kontamination durch anderes Mutter- oder Fötusgewebe, einschließlich Plazenta, Fruchtwasser oder Allantoisflüssigkeit, kommen kann. Bei bestimmten Geweben (z. B. Schädel) ist es äußerst schwierig bzw. unmöglich, eine Kreuzkontamination mit Geweben der Kategorie IA zu verhindern. Dieser Tatsache ist bei der Risikobewertung Rechnung zu tragen.

— Zur Minimierung des potenziellen Risikos (21) kann bei bestimmten Stoffen die jeweils angewandte Betäubungs-/Schlachtmethode von entscheidender Bedeutung sein, da von ihr die Wahrscheinlichkeit abhängt, ob Hirnpartikel in die peripheren Organe, insbesondere die Lunge, gelangen. Daher sollten sowohl die Betäubungs- und Schlachtmethoden als auch die Verfahren zur Entfernung hochinfektiöser Gewebe beschrieben werden. Auch die Verfahren zur Entnahme der zu verwendenden Tiergewebe/-organe und die Maßnahmen zur Vermeidung einer Kreuzkontamination mit Material einer höheren Risikostufe sind ausführlich darzustellen.

— Das Risiko einer Kontamination von Geweben und Organen mit einer BSE-Infektiosität, die infolge der zur Schlachtung von Rindern angewandten Betäubungsmethode potenziell im zentralen Nervengewebe vorhandenen ist, hängt von folgenden Faktoren ab: — Grad der BSE-Infektiosität im Hirn des geschlachteten Tieres, — Ausmaß des Hirnschadens, — Verbreitung der Hirnpartikel im Tierkörper.

Neben der OIE/GBR-Einstufung der Tiere, dem Alter der Tiere im Falle von Rindern und der Schlachtkörperuntersuchung anhand einer validierten Methode müssen auch diese Faktoren berücksichtigt werden.

Die oben genannten Grundsätze gelten für Schafe und Ziegen entsprechend.

Das Risiko einer Kreuzkontamination ist abhängig von verschiedenen anderen Faktoren, wie beispielsweise:

— Maßnahmen zur Verhütung einer Kontamination bei der Entnahme von Gewebe (siehe oben),

— Grad der Kontamination (Menge des kontaminierenden Gewebes),

— Menge und Art der zum selben Zeitpunkt entnommenen Materialien.

Die Hersteller bzw. die Inhaber der Zulassung/Antragsteller sollten das Risiko einer Kreuzkontamination berücksichtigen.

3.4. Alter der Tiere

Da bei Rindern die TSE-Infektiosität während der mehrjährigen Inkubationszeit akkumuliert wird, sollten die Materialien vorsichtshalber jungen Tieren entnommen werden.

Infektiöses Material ist im Wesentlichen im zentralen Nervensystem und damit verbundenen Geweben nachgewiesen worden, außerdem im lymphoretikulären System, je nach TSE-Erreger (BSE bei Rindern oder Scrapie bei Schafen und Ziegen). Der genaue zeitliche Verlauf der Infektiosität im jeweiligen Köperteil und Gewebe ab dem Zeitpunkt der Infektion ist bei beiden Tierarten unbekannt. Daher ist es schwierig, eine klare Empfehlung dafür abzugeben, ab welchem Alter die verschiedenen Gewebe infiziert sein können und daher nicht entnommen werden sollten. Die ursprüngliche Empfehlung, Gewebe von den jüngsten Tieren zu entnehmen, behält weiterhin ihre Gültigkeit. Darüber hinaus ist darauf hinzuweisen, dass die Alterskriterien ebenso von der geografischen Herkunft abhängen. Das Alter ist ein wichtigerer Parameter bei Materialien, die aus Ländern mit höherem Risiko kommen (Kategorien B und C), als aus Ländern mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (Kategorie A).

3.5. Herstellungsverfahren

Zur Bewertung der allgemeinen Minderung des TSE-Risikos bei der Herstellung eines Arzneimittels werden die Kontrollmaßnahmen berücksichtigt, die hinsichtlich

— der Herkunft der Roh-/Ausgangsmaterialien sowie

— des Herstellungsverfahrens vorgesehen sind.

In Anbetracht der nachgewiesenen Resistenz der TSE-Erreger gegen die meisten Inaktivierungsverfahren ist die Herkunftssicherung eine äußerst wichtige Maßnahme zur Gewährleistung der Produktsicherheit.

Zur Überwachung des Herstellungsverfahrens und zur Chargenabgrenzung (d. h. Definition der Chargen, Trennung der Chargen, Reinigung zwischen einzelnen Chargen) müssen Qualitätssicherungsverfahren wie die ISO 9000-Zertifizierung, die HACCP-Analyse (22) oder die Gute Herstellungspraxis angewandt werden. Außerdem sind Verfahren zur Sicherung der Rückverfolgbarkeit sowie zur Selbstkontrolle und zur Überwachung der Lieferer von Roh-/Ausgangsmaterialien vorzusehen.

Bestimmte Produktionsverfahren können zur Minderung des Risikos einer TSE-Kontamination erheblich beitragen. Dies gilt z. B. für Verfahren, die bei der Herstellung von Talgderivaten (siehe Abschnitt 6) angewandt werden. Da solche genau festgelegten Herstellungsverfahren nur bei wenigen Produkten angewandt werden können, sind physikalische Verfahren wie Präzipitation und Filtration zur Entfernung von prionenhaltigem Material wahrscheinlich geeigneter als chemische Behandlungen. Es ist eine Beschreibung des Herstellungsverfahrens einschließlich der angewandten Inprozesskontrollen vorzulegen, in der die Schritte, die eventuell zur Minderung bzw. Eliminierung des Risikos einer TSE-Kontamination beitragen, dargelegt sind. Ist die Herstellung auf mehrere Produktionsstätten verteilt, so sind die in jeder einzelnen Produktionsstätte vorgenommenen Schritte genau anzugeben. Ferner sind auch die Maßnahmen zur Sicherung der Rückverfolgbarkeit der einzelnen Produktionschargen zu beschreiben.

Reinigungsverfahren— Eine Validierung der Reinigung von verfahrenstechnischen Ausrüstungsgegenständen im Hinblick auf die Eliminierung von TSE-Erregern dürfte schwierig sein. Es wird berichtet, dass an der Oberfläche von rostfreiem Stahl, der hochtitrigen Präparationen von TSE-Erregern ausgesetzt war, eine nachweisbare Infektiosität zurückbleiben kann. Bei nicht ersetzbaren Ausrüstungsgegenständen, die potenziell kontaminiertem Material ausgesetzt waren, wurde die Verwendung von Desinfektionsmitteln, die Natriumhydroxid oder Chlor freisetzen (z. B. 20 000 ppm Chlor während einer Stunde) als Verfahren zur Entfernung des adsorbierten Proteins akzeptiert. Mildere Behandlungen mit begrenzten Konzentrationen von Alkali oder stabilisierten Bleichmitteln, sind bei geeigneter Verwendung von Waschmitteln und bei bestimmten Temperaturen nachweislich ähnlich wirksam bei der Prionenentfernung wie klassische Behandlungen mit NaOH oder Chlor. Mit der Anwendung von Wasserstoffperoxiddampf ließen sich TSE-Erreger ebenso wirksam inaktivieren. Diese neuen Behandlungsformen sind für empfindliche Materialien und die praktische Anwendung geeigneter (23).

Falls zur Herstellung eines Produkts Risikomaterialien verwendet werden, sind zur Minimierung des Risikos einer Kreuzkontamination zwischen Produktchargen entsprechende Reinigungsverfahren und Kontrollmaßnahmen vorzusehen. Dies gilt insbesondere, wenn Materialien unterschiedlicher Risikokategorien in derselben Produktionsstätte und mit denselben Ausrüstungsgegenständen verarbeitet werden. Werden zur Herstellung eines Produkts Materialien der Kategorie IA verwendet, so werden — außer in begründeten Fällen — speziell dafür vorgesehene Ausrüstungsgegenstände benutzt.

Es bedarf weiterer Forschung, um neue Dekontaminierungsverfahren zu entwickeln und zu validieren, mit denen sich das Risiko einer Kreuzkontamination für Material und Geräte senken lässt, die nicht den von der WHO empfohlenen Verfahren entsprechen.

Validierung der Beseitigung/Inaktivierung— Validierungsstudien für Verfahren zur Beseitigung/Inaktivierung von TSE sind schwierig zu interpretieren. Dabei müssen die Art des dotierten Materials und die Entsprechung mit der realen Situation, das Studiendesign (einschließlich Maßstabreduktion von Verfahren) und das Verfahren zum Nachweis des Erregers (in vitro oder in vivo) berücksichtigt werden. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um die optimale Dotierung der Präparate für Validierungsstudien herauszufinden. Daher sind Validierungsstudien gegenwärtig noch nicht allgemein erforderlich. Wird jedoch im Rahmen der Produktsicherheit geltend gemacht, dass ein Herstellungsprozess TSE-Erreger beseitigt oder inaktiviert, so ist dies durch entsprechende Validierungsstudien nachzuweisen (24).

Die Hersteller sind aufgefordert, neben der Sicherung der Herkunft der Materialien ihre Forschungsanstrengungen in Bezug auf Verfahren zur Beseitigung und Inaktivierung von TSE fortzusetzen. In jedem Fall sollten bereits jetzt Herstellungsprozesse nach Möglichkeit so ausgelegt werden, dass der gegenwärtige Kenntnisstand über potenziell geeignete Verfahren zur Inaktivierung und Beseitigung von TSE-Erregern berücksichtigt wird.

Bei bestimmten Arten von Erzeugnissen (siehe Abschnitt 6.3, Rinderblutderivate), bei denen eine validierte Entfernung/Inaktivierung nicht direkt anwendbar ist, kann eine Verfahrensevaluierung erforderlich sein. Diese sollte auf dem Ausgangsmaterial und allen veröffentlichten Daten über das TSE-Risiko beruhen.

4. RISIKOBEWERTUNG VON MATERIALIEN ODER STOFFEN, DIE ZUR HERSTELLUNG UND ZUBEREITUNG VON ARZNEIMITTELN VERWENDET WERDEN, IM RAHMEN DER ÜBERWACHUNG DER EINHALTUNG DER GELTENDEN RECHTSVORSCHRIFTEN

Die Bewertung des Risikos im Zusammenhang mit TSE bedarf einer sorgfältigen Prüfung aller Parameter (siehe Abschnitt 3.1 — Wissenschaftliche Grundsätze für die Risikominimierung).

Wie in der Einführung zu diesen Leitlinien dargestellt, ist die Einhaltung der geltenden Rechtsvorschriften gegeben, wenn die Risikobewertung zu einem positiven Ergebnis kommt. Die von den Herstellern und/oder Inhabern von Zulassungen bzw. Antragstellern durchgeführten Risikobewertungen für die verschiedenen Materialien oder Stoffe, die von „TSE-relevanten Tierarten“ gewonnen und zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, belegen, dass alle TSE-Risikofaktoren berücksichtigt wurden und dass das Risiko durch die Anwendung der Grundsätze dieser Leitlinien nach Möglichkeit minimiert wurde. Die Inhaber einer Zulassung bzw. die Antragsteller können das von der EDQM ausgestellte TSE-Eignungszertifikat als Grundlage für die Risikobewertung verwenden.

In der vom Inhaber der Zulassung bzw. vom Antragsteller durchgeführten allgemeinen Risikobewertung für ein bestimmtes Arzneimittel sind die Risikobewertungen für alle von „TSE-relevanten Tierarten“ stammenden Materialien zu berücksichtigen. Dies gilt gegebenenfalls auch für die Reduzierung bzw. Inaktivierung von TSE-Erregern während der einzelnen Herstellungsschritte des Wirkstoffs und/oder des Fertigprodukts.

Die endgültige Entscheidung über die Einhaltung der geltenden Rechtsvorschriften bleibt der zuständigen Behörde überlassen.

Bei Zulassungen für Human- oder Tierarzneimittel ist es Aufgabe des Herstellers und/oder Inhabers der Zulassung oder des Antragstellers, die Kontrollmaßnahmen für ein von „TSE-relevanten Tierarten“ stammendes Derivat unter Berücksichtigung des Standes von Wissenschaft und Technik auszuwählen und zu begründen.

5. NUTZEN-RISIKO-ANALYSE

Neben den in den Abschnitten 3 und 4 genannten Parametern (erstere können durch ein von der EDQM ausgestelltes Eignungszertifikat abgedeckt werden) sind für die Entscheidung über die Vertretbarkeit eines bestimmten Arzneimittels, das von „TSE-relevanten Tierarten“ stammendes Material enthält bzw. das nach der Herstellung solches Material enthalten könnte, auch folgende Faktoren zu berücksichtigen:

— Art der Verabreichung des Arzneimittels,

— Menge des im Arzneimittel verwendeten tierischen Materials,

— therapeutische Höchstdosis (Tagesdosis und Behandlungsdauer),

— Verwendungszweck des Arzneimittels und sein klinischer Nutzen,

— Vorliegen der Artenschranke.

Hochinfektiöse Gewebe (Gewebe der Kategorie IA) und daraus gewonnene Stoffe dürfen nicht zur Herstellung von Arzneimitteln, deren Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten (einschließlich Wirkstoffen, Trägerstoffen und Reagenzien) verwendet werden, sofern nicht begründet wird, weshalb keine anderen Materialien verwendet werden können. In Ausnahmefällen und sofern durch außergewöhnliche Umstände gerechtfertigt, könnte die Verwendung von hochinfektiösem Gewebe zur Herstellung von Wirkstoffen in Betracht gezogen werden, wenn nach Durchführung der Risikobewertung nach Abschnitt 4 dieser Leitlinien und unter Berücksichtigung des klinischen Verwendungszwecks eine positive Nutzen-Risiko-Analyse von dem die Zulassung Beantragenden vorgelegt werden kann. Aus Materialien der Kategorie IA gewonnene Stoffe müssen, sofern ihre Verwendung begründet ist, von Tieren aus Ländern mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (Kategorie A) stammen.

6. SPEZIFISCHE BEDINGUNGEN

Bei den nachstehend genannten, von „TSE-relevanten Tierarten“ gewonnenen Materialien wird davon ausgegangen, dass sie diesen Leitlinien entsprechen, sofern sie zumindest die nachstehenden Bedingungen erfüllen. Der Inhaber der Zulassung/Antragsteller liefert die diesbezüglichen Informationen bzw. legt ein von der EDQM ausgestelltes Eignungszertifikat vor.

6.1. Kollagen

Kollagen ist ein Faserproteinbestandteil im Bindegewebe von Säugetieren.

Die für Kollagen zum Nachweis der Leitlinienkonformität vorzulegenden Unterlagen müssen den in den Abschnitten 3 bis 5 genannten Bestimmungen Rechnung tragen. Darüber hinaus ist Folgendes zu berücksichtigen:

— Bei Kollagen, das aus Knochen gewonnen wird, gelten die für Gelatine genannten Vorgaben (siehe unten). Beim Kollagenherstellungsverfahren ist eine geringere Inaktivierung zu erwarten als bei der Gelatineherstellung. Daher ist die Herkunft stärker zu berücksichtigen.

— Sofern eine Kontamination durch potenziell infiziertes Material wie austretendes Blut und/oder zentrales Nervengewebe während der Gewinnung vermieden wird, weist aus Gewebe wie Fellen und Häuten, Sehnen und Bändern gewonnenes Kollagen im Normalfall kein messbares TSE-Risiko auf. Daher sind Häute ein sichereres Ausgangsmaterial für aus Kollagen hergestellte Implantate für den Menschen. Dennoch wäre es schwierig, eine Kreuzkontamination mit Hinrmaterial auszuschließen, das während der Schlachtung ausgetreten und auf der Hautoberfläche getrocknet sein könnte. Auch dieser Tatsache ist bei der Sicherheitsbewertung dieses Augangsmaterials Rechnung zu tragen.

Die Herstellungsverfahren von Kollagen und Gelatine können einige Gemeinsamkeiten aufweisen, wie die Behandlungen mit Alkali und Natriumsulfat, Calciumhydroxid und Natriumhydroxid oder Enzymen. Gleichwohl können sich diese gemeinsamen Verfahrensschritte in Dauer und pH-Wert unterscheiden, was zu bedeutenden Unterschieden ihrer Inaktivierungsfähigkeit führen kann. Die Hersteller sollten mindestens eine Verfahrensbewertung auf der Grundlage der Ähnlichkeiten der Verfahrensschritte zur Kollagenherstellung mit bekannten Inaktivierungsschritten bei der Gelatineherstellung durchführen, um die Sicherheit des Produkts zu untermauern. Unterschiede bestehen nicht nur in den Verfahren, sondern auch bei ihrer Risikobewertung. Während Gelatine weithin oral verabreicht wird, findet Kollagen vielfach in Form chirurgischer Implantate Anwendung. Auch dieser Aspekt sollte bei der endgültigen Risikobewertung beachtet werden.

6.2. Gelatine

Gelatine ist ein natürliches, lösliches gelierendes oder nicht gelierendes Protein, das durch partielle Hydrolyse von Kollagen aus Knochen, Fellen und Häuten von Tieren hergestellt wird.

Die für Gelatine zum Nachweis der Leitlinienkonformität vorzulegenden Unterlagen müssen den in den Abschnitten 3 bis 5 genannten Bestimmungen Rechnung tragen. Darüber hinaus ist Folgendes zu berücksichtigen (25):

i) Verwendetes Ausgangsmaterial

In Arzneimitteln verwendete Gelatine kann aus Knochen oder Häuten gewonnen werden.

— Häute als Ausgangsmaterial— Nach bisherigen Erkenntnissen sind Häute als Ausgangsmaterial für die Gelatinegewinnung wesentlich sicherer als Knochen. Dennoch wird dringend nahegelegt, Maßnahmen zu ergreifen, um eine Kreuzkontamination mit möglicherweise infektiösem Material bei der Gewinnung zu vermeiden.

— Knochen als Ausgangsmaterial— Wird Gelatine aus Knochen hergestellt, ist die Qualität des Ausgangsmaterials als zusätzlicher Parameter für die Gewährleistung der Sicherheit des Endprodukts zu kontrollieren. Aus diesem Grund gilt Folgendes:

ii) Herstellungsverfahren

— Häute— Für Gelatine, die aus Häuten gewonnen wird, sind keine besonderen Maßnahmen bei der Verarbeitung erforderlich, sofern entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um sowohl bei der Beschaffung der Häute als auch während des Herstellungsprozesses eine Kreuzkontamination zu vermeiden.

— Knochen— Werden als Ausgangsmaterial Knochen verwendet, dann stellt die Herstellungsweise den zweiten Parameter für die Gewährleistung der Sicherheit von Gelatine dar.

Gelatine kann aus Knochen hergestellt werden, die aus Ländern mit vernachlässigbarem, kontrolliertem oder unbestimmtem BSE-Risiko (Kategorie A, B oder C) stammen und nach den in Abschnitt 6.2. Ziffer i beschriebenen Bedingungen unter Verwendung von Säure-, Alkali- oder Druck-/Hitze-Verfahren gewonnen wurden.

Bei der Risikobewertung gemäß Abschnitt 4 dieser Leitlinien ist auch das Herstellungsverfahren zu berücksichtigen. Sowohl mit den Säure- als auch den Alkali-Herstellungsverfahren konnte in den Gelatinevalidierungsexperimenten die TSE-Infektiosität ähnlich gut inaktiviert bzw. beseitigt werden. Studien haben gezeigt, dass eine zusätzliche alkalische Behandlung (pH 13, 2 Stunden) von Knochen/Ossein das Inaktivierungs-/Beseitigungsvermögen des Herstellungsverfahrens weiter erhöhen kann. Weitere Verarbeitungsschritte, wie Filtration, Ionenaustauschchromatographie und UHT-Sterilisierung, tragen ebenso zur Sicherheit von Gelatine bei.

Bei einem typischen alkalischen Herstellungsprozess werden die Knochen fein zerkleinert, mit heißem Wasser entfettet und mit verdünnter Salzsäure (Mindestkonzentration 4 % und pH < 1,5) mindestens zwei Tage lang entmineralisiert. So entsteht das Ossein. Dann erfolgt über einen Zeitraum von mindestens 20 Tagen eine alkalische Behandlung mit gesättigter Kalklösung (pH-Wert mindestens 12,5).

Genauso kann für Rinderknochen ein saures Verfahren angewandt werden. Die Behandlung mit Kalklösung wird dann ersetzt durch eine saure Vorbehandlung, bei der das Ossein mindestens zehn Stunden lang in einer Lösung mit pH < 3,5 eingelegt wird.

Sowohl bei dem alkalischen als auch dem sauren Herstellungsverfahren wird eine kurze mindestens 4 Sekunden dauernde Hitzebehandlung (Sterilisierung) bei mindestens 138 °C angewendet.

Beim Erhitzungs-/Druckverfahren werden die getrockneten, zerkleinerten und entfetteten Knochen mindestens 20 min lang mit gesättigtem Dampf bei einem Druck von über 3 bar und einer Mindesttemperatur von 133 °C autoklaviert; danach wird das Protein mit heißem Wasser extrahiert.

Die letzten Verarbeitungsschritte sind beim alkalischen und beim sauren Verfahren sowie bei der Hitze-/Druckbehandlung ähnlich und umfassen die Extraktion der Gelatine, die dann gewaschen, gefiltert und konzentriert wird.

6.3. Rinderblut und dessen Derivate

Fötales bovines Serum wird allgemein in der Zellkulturtechnik eingesetzt. Fötales bovines Serum sollte von Föten stammen, die in Schlachthöfen gesunden und für den menschlichen Verzehr geeigneten Muttertieren entnommen werden, wobei der Uterus vollständig zu entfernen und das Fötenblut in einem speziellen Raum oder Bereich durch Herzpunktion gewonnen und in keimfreier Umgebung in ein geschlossenes Auffangsystem einzuleiten ist.

Neugeborenen-Kälberserum wird Kälbern vor dem 20. Lebenstag und Kälberserum Tieren vor Erreichen des 12. Lebensmonats entnommen. Bei Spenderserum von Rindern, die weniger als 36 Monate alt sein dürfen, ist der TSE-Status der Spenderherde hinreichend zu definieren und zu dokumentieren. In allen Fällen ist die Gewinnung von Serum nach spezifischen Protokollen und durch Personal vorzunehmen, das mit diesen Verfahren vertraut ist, um eine Kreuzkontamination mit Risikogewebe zu vermeiden.

Die für bovines Blut und dessen Derivate zum Nachweis der Leitlinienkonformität vorzulegenden Unterlagen müssen den in den Abschnitten 3 bis 5 genannten Bestimmungen Rechnung tragen. Darüber hinaus ist Folgendes zu berücksichtigen:

i) Rückverfolgbarkeit

Jede Serum- oder Plasmacharge muss bis zum Schlachthof rückverfolgbar sein. Den Schlachthöfen müssen Verzeichnisse der landwirtschaftlichen Betriebe vorliegen, aus denen die Tiere stammen. Wird Serum von lebenden Tieren gewonnen, so muss für jede Serumcharge nachgewiesen werden können, aus welchem Betrieb sie kommt.

ii) Geografische Herkunft

Zwar ist die BSE-Infektiosität bei Rindern stärker auf spezifisches Gewebe begrenzt als bei Scrapie, doch sollte vorsichtshalber nur Rinderblut aus Ländern der Kategorie A verwendet werden. Rinderblut aus Ländern der Kategorie B ist ebenso akzeptabel, sofern kein Risiko einer Kreuzkontamination mit Blut besteht, das Hirnmaterial aus der Schlachtung von mehr als 21 Monate alten Tieren enthält (26).

iii) Betäubungsverfahren

Bei der Gewinnung aus Schlachtkörpern ist die Schlachtmethode für die Sicherheit des Materials ausschlaggebend. Es wurde nachgewiesen, dass Betäubung durch Bolzenschuss mit oder ohne Rückenmarkzerstörung sowie pneumatische Betäubung, insbesondere bei anschließender Zuführung von Druckluft, das Gehirn zerstören kann; dabei kann Hirngewebe in den Blutkreislauf gelangen. Nichtinvasive Betäubung gilt nicht mehr als Alternative zur invasiven Betäubung, weil eine Kontamination des Blutes mit Hirngewebe gezeigt werden konnte (27). Ein vernachlässigbares Risiko ist von der Elektronarkose (28) zu erwarten, doch selbst diese bietet keine absolute Sicherheit, denn wenn das Verfahren nicht funktioniert, müssen die Tiere noch einmal betäubt werden. Aus diesem Grund müssen für die Gewinnung von Rinderblut die Betäubungsverfahren beschrieben werden.

Lässt sich das Risiko einer Kreuzkontamination von Blut mit Hirngewbe bei der Routineschlachtung in Ländern mit einem kontrollierten BSE-Risiko (Kategorie B) nicht vermeiden, müssen Sicherheitsmaßnahmen, wie die Altersbegrenzung der Tiere und/oder Verringerung der Infektionserreger bei der Herstellung, angewendet werden.

iv) Alter

Für Länder mit einem kontrollierten BSE-Risiko (Kategorie B) gilt vorsorglich eine Altersbegrenzung von 21 Monaten für Rinderblut und dessen Derivate, wenn keine signifikante Verringerung der TSE-Erreger in der Herstellung zu erwarten ist. Für Blutderivate, bei denen eine signifikante Verringerung der TSE-Erreger, wie unten beschrieben, nachgewiesen werden kann, ist eine Altersgrenze von 30 Monaten ausreichend.

v) Verringerung der TSE-Erreger bei der Herstellung

Für Blutderivate sollte in Studien abgeschätzt werden, inwieweit das Herstellungsverfahren TSE-Erreger verringern/beseitigen kann. Die Schätzung kann auf veröffentlichten oder internen Daten beruhen, sofern diese Daten nachweislich für das spezifische Herstellungsverfahren relevant sind. Lässt sich nicht darauf schließen, dass die Fähigkeit zur Verringerung vergleichbar ist, wird empfohlen, dass die Hersteller produktspezifische Untersuchungen vornehmen. Untersuchungen mit biochemischen Tests können ausreichen, wenn genügend wissenschaftliche Nachweise dafür vorliegen, dass diese Tests mit den Infektiositätsdaten korrelieren. Es wurde eine allgemeine Anleitung für Studien zur Verringerung von TSE-Erregern gegeben (29). Für Studien, mit denen das Risiko erforscht wird, das mit hirnkontaminiertem Blut einhergeht, sind aus Hirngewebe gewonnene dotierte Präparate geeignet.

Tabelle 1

Konzept für die Annahme von Rinderblut/Seren und Derivaten

Produkt Fötales Rinderserum Spender-Kälberserum Spenderserum vom erwachsenen Rind Kälberserum Serum/Plasma vom erwachsenen Rind Serum/Plasma/ Serumderivat vom erwachsenen Rind Serumderivat vom erwachsenen Rind Serumderivat vom erwachsenen Rind Geografische Herkunft des Tiere Kat. A und B Kat. A und B Kat. A und Ba (30) Kat. A und B Kat. A Kat. B Kat. A Kat. B Alter der Tiere ungeboren < 1 Jahr < 36 Monate < 1 Jahr Keine Begrenzung < 21 Monateb (31) Keine Begrenzung < 30 Monate Schlachtung/Kreuzkontamination von Blut mit ZNS-Material Kein Risiko einer Kreuzkontamination Risiko einer Kreuzkontamination Nachweis der Prionenverringerung bei der Herstellung Nein Nein Ja (32)

6.4. Talgderivate

Talg ist Fett, das aus Gewebe im Unterhaut-, Bauch- und Zwischenmuskelbereich sowie aus Knochen gewonnen wird. Wird Talg als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Talgderivaten verwendet, ist er als Material der Kategorie 3 oder einer vergleichbaren Kategorie im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 1774/2002 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 3. Oktober 2002 mit Hygienevorschriften für nicht für den menschlichen Verzehr bestimmte tierische Nebenprodukte zu behandeln.

Bei Talgderivaten wie Glycerol und Fettsäuren, die nach strikten Vorgaben hergestellt werden, ist die Wahrscheinlichkeit der Infektiosität sehr gering. CPMP und CVMP haben sich speziell mit ihnen befasst. Aus diesem Grund wird davon ausgegangen, dass solche Derivate, deren Herstellung unter mindestens so strikten wie den nachstehend genannten Bedingungen erfolgt, ungeachtet ihrer geografischen Herkunft und der Art des Gewebes, aus dem die Talgderivate gewonnen werden, leitlinienkonform sind. Als strikte Verfahren gelten beispielsweise:

— Umesterung oder Hydrolyse unter Druck bei einer Mindesttemperatur von 200 °C und einer Prozessdauer von mindestens 20 Minuten (Herstellung von Glycerol, Fettsäuren und Fettsäureester).

— Verseifung mit NaOH 12 M (Herstellung von Glycerol und Seife). — Batch-Verfahren: bei einer Mindesttemperatur von 95 °C und einer Prozessdauer von mindestens 3 Stunden; — Kontinuierliches Verfahren: unter Druck bei einer Mindesttemperatur von 140 °C und einer Prozessdauer von mindestens 8 Minuten oder vergleichbares Verfahren.

— Destillation bei 200 °C.

Bei Talgderivaten, die auf diese Weise hergestellt werden, ist das TSE-Risiko äußerst gering. Daher gelten sie als leitlinienkonform.

Für Talgderivate, die unter anderen Bedingungen hergestellt werden, ist die Konformität mit diesen Leitlinien nachzuweisen.

6.5. Tierkohle

Tierkohle wird durch Karbonisierung tierischer Gewebe, wie Knochen, bei Temperaturen von mehr als 800 °C hergestellt. Außer in begründeten Fällen ist das Ausgangsmaterial für die Herstellung von Tierkohle als Kategorie 3 oder eine vergleichbare Kategorie im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 1774/2002 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 3. Oktober 2002 mit Hygienevorschriften für nicht für den menschlichen Verzehr bestimmte tierische Nebenprodukte zu behandeln. Regelungstechnisch gilt Tierkohle ungeachtet ihrer geografischen Herkunft und der Art des verwendeten Gewebes als leitlinienkonform.

Bei Kohle, die gemäß diesen Vorgaben hergestellt wird, ist das TSE-Risiko äußerst gering. Daher gilt sie als leitlinienkonform. Für Kohle, die unter anderen Bedingungen hergestellt worden ist, ist die Konformität mit diesen Leitlinien nachzuweisen.

6.6. Milch und Milchderivate

Den derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnissen zufolge besteht bei Kuhmilch, unabhängig von ihrer geografischen Herkunft, mit großer Wahrscheinlichkeit kein Risiko einer TSE-Kontamination (33).

Bestimmte Stoffe, einschließlich Laktose, werden aus Molke, der bei der Käseherstellung nach der Gerinnung ablaufenden Flüssigkeit, extrahiert. Die Gerinnung kann durch den Zusatz von Lab, einem Extrakt aus dem Labmagen von Kälbern oder anderen Wiederkäuern, ausgelöst werden. CHMP und CVMP haben eine Risikobewertung für Laktose und andere unter Verwendung von Kälberlab produzierte Molkederivate vorgenommen und sind zu dem Schluss gekommen, dass das TSE-Risiko vernachlässigbar ist, wenn das Kälberlab entsprechend dem im Bericht über die Risikobewertung beschriebenen Verfahren gewonnen wird (34). Dieses Ergebnis wurde vom wissenschaftlichen Lenkungsausschuss (35), der ebenfalls eine allgemeine Bewertung des TSE-Risikos von Lab vorgenommen hat, bestätigt (36).

Bei Milchderivaten, die unter den nachstehenden Bedingungen hergestellt werden, ist das TSE-Risiko äußerst gering. Daher gelten sie als leitlinienkonform, sofern

— die Milch von gesunden Tieren und in derselben Weise gewonnen wird wie Milch für den menschlichen Verzehr, und

— abgesehen von Kälberlab bei der Herstellung solcher Derivate kein Wiederkäuermaterial verwendet wird (z.B.: pankreasverdautes Kasein).

Für Milchderivate, die unter anderen Bedingungen oder mit dem Lab anderer Wiederkäuerarten hergestellt werden, ist die Konformität mit diesen Leitlinien nachzuweisen.

6.7. Wollderivate

Derivate aus der Wolle und dem Fell von Wiederkäuern, wie z. B. aus Fell gewonnenes Lanolin oder Wollalkohol, gelten als leitlinienkonform, sofern die Wolle bzw. das Fell von lebenden Tieren stammt.

Bei Wollderivaten aus Wolle, die von „für den menschlichen Verzehr geeigneten“ Schlachttieren stammt und bei deren Verarbeitung zumindest eine der im Folgenden genannten Vorgaben hinsichtlich pH-Wert, Temperatur und Dauer erfüllt ist, besteht mit großer Wahrscheinlichkeit kein TSE-Risiko. Sie gelten daher als leitlinienkonform nach

— mindestens einstündiger Behandlung bei einem pH-Wert von ≥ 13 (Ausgangswert, d.h. eine NaOH-Konzentration von mindestens 0,1 M NaOH) und einer Temperatur von ≥ 60 °C; dies erfolgt normalerweise während der Refluxphase der organisch-alkalischen Behandlung;

— molekularer Destillation bei ≥ 220 °C unter reduziertem Druck.

Für Wollderivate, die unter anderen Bedingungen hergestellt werden, ist die Konformität mit diesen Leitlinien nachzuweisen.

6.8. Aminosäuren

Aminosäuren können durch Hydrolyse aus Material unterschiedlichster Provenienz gewonnen werden.

Außer in begründeten Fällen ist das Ausgangsmaterial für die Herstellung von Aminosäuren als „Material der Kategorie 3 oder einer gleichwertigen Kategorie“ im Sinne der Verordnung (EG) Nr. 1774/2002 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 3. Oktober 2002 mit Hygienevorschriften für nicht für den menschlichen Verzehr bestimmte tierische Nebenprodukte zu behandeln.

Bei Aminosäuren, die auf diese Weise hergestellt werden, ist das TSE-Risiko äußerst gering. Daher gelten sie als leitlinienkonform, sofern

— Aminosäuren aus Häuten und Fellen nach einem Verfahren gewonnen wurden, bei dem das Rohmaterial zunächst auf einen pH-Wert von 1-2 und anschließend auf einen pH-Wert von > 11 gebracht und schließlich 30 Minuten lang bei 140 °C und einem Druck von 3 bar hitzebehandelt wurde;

— die so gewonnenen Aminosäuren und Peptide anschließend gefiltert werden und

— die verbleibenden intakten Makromoleküle nach einem validierten und empfindlichen Analyseverfahren unter Anwendung eines geeigneten Grenzwertes analysiert werden.

Für Aminosäuren, die unter anderen Bedingungen hergestellt werden, ist die Konformität mit diesen Leitlinien nachzuweisen.

6.9. Peptone

Peptone sind Teilhydrolysate von Proteinen, die durch Enzyme oder Säure bei der Verdauung entstehen. Sie werden in mikrobiologischen Nährlösungen zur Ernährung von Mikroorganismen eingesetzt, die als Saatgut oder zur Fermentierung in der Großproduktion von Human- und Tierarzneimitteln, einschließlich Impfstoffen, verwendet werden können. Es besteht ein beträchtliches Interesse an der Verwendung pflanzlicher Proteine anstelle tierischer. Allerdings

— wird für die Verwendung von Gelatine als Ausgangsmaterial auf Abschnitt 6.2 dieser Leitlinien, „Gelatine“, verwiesen;

— wird für die Verwendung von Kasein als Ausgangsmaterial auf Abschnitt 6.6 dieser Leitlinien, „Milch und Milchderivate“, verwiesen;

— muss bei der Verwendung von Gewebe TSE-relevanter Tierarten als Ausgangsmaterial dieses von Tieren stammen, die für den menschlichen Verzehr geeignet sind (siehe Abschnitt 3.2 dieser Leitlinien, „Herkunft der Tiere“) und die — bei Rindern aus Ländern mit kontrolliertem BSE-Risiko (Kategorie B) — nicht älter als 30 Monate sind. Bei Tieren aus Ländern mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (Kategorie A) ist das Alter von geringer Bedeutung.

(1) Dies wird derzeit von EFSA und ECDC geprüft. Aktuelle Informationen sind von folgender Website abrufbar: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221.

(2) Im Januar 2005 wurden nach der Bestätigung eines BSE-Falls bei einer Ziege in Frankreich zusätzliche legislative Maßnahmen zur Überwachung und verstärkten Testung kleiner Wiederkäuer getroffen. Bei dieser verstärkten Überwachung wurden keine weiteren BSE-Fälle bei Schafen und Ziegen in der EU gefunden.

(3) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67.

(4) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 1.

(5) ABl. L 147 vom 31.5.2001, S. 1.

(6) ABl. L 273 vom 10.10.2002, S. 1. Die Verordnung (EG) Nr. 1774/2002 wurde durch die ab 4. März 2011 geltende Verordnung (EG) Nr. 1069/2009 (ABl. L 300 vom 14.11.2009, S. 1) aufgehoben.

(7) Der Ausschuss für Humanarzneimittel und seine Arbeitsgruppe „Biotechnologie“ haben Leitlinien und Stellungnahmen zu aus menschlichem Gewebe stammenden Arzneimitteln in Verbindung mit CJK und vCJK veröffentlicht. Diese Unterlagen sind von folgender Website abrufbar: http://www.ema.europa.eu.

(8) Schweine und Vögel sind für die Herstellung von Arzneimitteln von besonderer Bedeutung. Diese Tierarten sind für eine Infektion auf oralem Wege naturgemäß nicht anfällig. Daher zählen sie nicht zu den TSE-relevanten Tierarten im Sinne dieser Leitlinien. Dies gilt auch für Hunde, Kaninchen und Fische.

(9) Siehe auch: Positionspapier über die Bewertung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Stammimpfgut, das bei der Herstellung von Tierimpfstoffen verwendet wird (EMEA/CVMP/019/01, Februar 2001, verabschiedet vom Ausschuss für Tierarzneimittel (CVMP) im Juli 2001 (ABl. C 286 vom 12.10.2001, S. 12).

(10) ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1.

(11) http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm.

(12) Verordnung (EG) Nr. 722/2007 (ABl. L 164 vom 26.6.2007, S. 7).

(13) ABl. L 172 vom 30.6.2007, S. 84.

(14) Der durch den Beschluss 97/404/EG der Kommission (ABl. L 169 vom 27.6.1997, S. 85) eingesetzte Wissenschaftliche Lenkungsausschuss unterstützt die Kommission bei der Aufgabe, in Fragen der Verbrauchergesundheit die bestmöglichen wissenschaftlichen Gutachten einzuholen. Seit Mai 2003 werden die Aufgaben des Ausschusses von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) übernommen): http://www.efsa.europa.eu

(15) Die Klassifizierung des geografischen BSE-Risikos (GBR) des Wissenschaftlichen Lenkungsausschusses gibt einen Hinweis auf die Wahrscheinlichkeit, dass in einem Land oder einer Region eine klinische oder präklinische BSE-Infektion bei einem oder mehreren Rindern auftritt. Die folgende Tabelle enthält die Definition der vier Kategorien:

GBR-Kategorie Auftreten einer klinischen oder präklinischen BSE-Infektion bei einem oder mehreren Rindern in einem Land oder einer Region I Höchst unwahrscheinlich II Unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen III Wahrscheinlich, aber nicht bestätigt bzw. bestätigt bei niedriger Inzidenz IV Bestätigt bei hoher Inzidenz (≥ 100 BSE-Fälle/1 Mio. ausgewachsener Rinder pro Jahr)

Berichte über die GBR-Bewertung der einzelnen Länder stehen auf der WLA-Website (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html) zur Verfügung.

(16) Experten halten die GBR-Einstufung für stabil genug, so dass sie vorläufig zum Nachweis der Konformität mit diesen Leitlinien weiter verwendet werden kann.

(17) Gutachten des Wisenschaftlichen Gremiums für biologische Gefahren zum „Zuchtprogramm für TSE-Resistenz bei Schafen“: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm.

(18) Wissenschaftliches Gutachten des WLA zu den Bedingungen für „Rinderbestände mit vernachlässigbarem BSE-Risiko (geschlossene Rinderbestände)“, verabschiedet in der Sitzung vom 22./23. Juli 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html.

(19) Die Tabellen mit der Gewebeklassifikation basieren auf den jüngsten WHO-Leitlinien über die Verteilung der Gewebeinfektiosität bei transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf.

(20) Ein wissenschaftliches Gutachten über BSE/TSE-Infektiosität bei kleinen Wiederkäuern wird zurzeit von der EFSA überarbeitet (Anfrage Nr. EFSA-Q-2010-052). Aktuelle Informationen sind von folgender Website abrufbar: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041.

(21) Stellungnahme des wissenschaftlichen Lenkungsausschusses zu Betäubungsverfahren und zum BSE-Risiko vom 10./11. Januar 2002: Das Risiko der Verbreitung von Hirnpartikeln im Blut und Schlachtkörper bei bestimmten Betäubungsverfahren, http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

Bericht der EFSA-Arbeitsgruppe über das BSE-Risiko aufgrund der Verbreitung von Hirnpartikeln im Blut und Schlachtkörper.

Anfrage Nr. EFSA-Q-2003-122 vom 21. Oktober 2004: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm.

(22) HACCP — Hazard Analysis Critical Control Point (Analyse der Risiken und der kritischen Kontrollpunkte).

(23) WHO-Leitlinien über die Verteilung der Gewebeinfektiosität bei transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf.

(24) Leitlinie zur Untersuchung des Herstellungsverfahrens von Arzneimitteln aus Plasma unter Berücksichtigung des vCJD-Risikos CPMP/BWP/5136/03.

(25) Auf der Grundlage des Gutachtens des Wissenschaftlichen Gremiums für biologische Gefahren der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit zur „Quantitativen Bewertung des von Gelatine ausgehenden BSE-Risikos für den Menschen im Hinblick auf das BSE-Restrisiko“, The EFSA Journal, 312, (1-28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Die Anforderungen an die Auswahl des Ausgangsmaterials und die Herstellung sind für die orale und parenterale Verwendung von Gelatine in Human- und Tierarzneimitteln angemessen.

(26) Gutachten des Wissenschaftlichen Gremiums für biologische Gefahren zur Bewertung der Altersgrenze von Rindern für die Entfernung von spezifierten Risikomaterialien (SRM). Anfrage Nr. EFSA-Q-2004-146 vom 28. April 2005.

(27) WHO-Leitlinien über die Verteilung der Gewebeinfektiosität bei transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf.

(28) Bericht der EFSA-Arbeitsgruppe über das BSE-Risiko durch die Verbreitung von Hirnpartikeln im Blut und Schlachtkörper. Anfrage Nr. EFSA-Q-2003-122, vom 21. Oktober 2004http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html.

(29) Leitlinie zur Untersuchung des Herstellungsverfahrens von Arzneimitteln aus Plasma unter Berücksichtigung des vCJD-Risikos CPMP/BWP/5136/03.

(30) Tiere aus Ländern der Kategorie B sollten aus genau definierten und dokumentierten Beständen stammen.

(31) Ein höheres Alter kann erlaubt werden, wenn eine Kreuzkontamination von Blut mit ZNS-Material eindeutig auszuschließen ist (z. B. Halal-Schlachtung).

(32) Auf den Nachweis der Prionenverringerung kann verzichtet werden, wenn eine Kreuzkontamination von Blut mit ZNS-Material eindeutig auszuschließen ist (z. B. Halal-Schlachtung).

(33) Für Milch und Milchderivate von kleinen Wiederkäuern siehe das EFSA-Gutachten vom 22. Oktober 2008 zur Anfrage Nr. EFSA-Q-2008-310, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm.

(34) Der Ausschuss für Humanarzneimittel und seine Arbeitsgruppe „Biotechnologie“ haben für Laktose aus Kälberlab eine Risikobewertung vorgenommen und die Regelungslage geprüft. Bei der Risikobewertung wurden die Herkunftstiere, das Ausschneiden des Magens und die Existenz exakt gefasster Verfahren zur Qualitätssicherung geprüft. Besonders wichtig ist die Qualität aller Milchersatzstoffe, die an die Tiere verfüttert werden, deren Mägen zur Labgewinnung verwendet werden. Der Bericht ist von folgender Website abrufbar: http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf.

(35) Vorläufige Erklarung zur Sicherheit von Kälberlab für die Laktoseherstellung, abgegeben vom WLA auf seiner Sitzung vom 4.-5. April 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36) Der wissenschaftliche Lenkungsausschuss gab auf seiner Sitzung vom 16. Mai 2002 eine Stellungnahme zur Sicherheit von Tierlab insbesondere hinsichtlich des Risikos der Übertragung von tierischer TSE und BSE ab. (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf)