Nr. C 293/8 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11. 84 
mung mit den vom Gemeinschaftsrecht auf 
dem Gebiet der Versuche mit gefährlichen 
Stoffen anerkannten oder, in Abwesenheit 
davon, nach den von der Organisation für 
wirtschaftliche Zusammenarbeit und Ent­
wicklung empfohlenen Grundsätzen guter 
Laborpraxis durchgeführt werden." 
b) In Kapitel I Punkt B erhält Absatz 1 vierter 
Unterabsatz folgende Fassung: 
„Die bei der Prüfung beobachteten Sym­
ptome sind einschließlich der lokalen Wir­
kungen zu beschreiben. Der Sachverstän­
dige bestimmt die Dauer der Beobachtungs­
zeit am Tier, die geeignet ist, um Gewebe­
oder Organschäden bzw. Besserungen fest­
stellen zu können — diese Zeit beträgt in 
der Regel 14, jedoch nicht weniger als sie­
ben Tage —, ohne daß die Tiere übermäßig 
leiden müssen. Bei allen Tieren, die wäh­
rend des Beobachtungszeitraums verenden, 
wie auch bei den Tieren, die bis zum Ende 
der Beobachtungszeit überleben, sollte eine 
Autopsie vorgenommen werden. Histopa-
thologische Untersuchungen sollten für alle 
Organe in Betracht gezogen werden, die bei 
der Autopsie makroskopische Veränderun­gen aufweisen. Mit den bei der Prüfung ver­
wendeten Tieren sollte ein Höchstmaß an 
Informationen erzielt werden. Die Prüfun­
gen der akuten Toxizität bei einmaliger Ver­
abreichung sollten so durchgeführt werden, 
daß Anzeichen akuter Toxizität auftreten 
und die Todesart — soweit möglich — fest­
gestellt werden kann. Bei geeigneten Arten 
sollte eine quantitative Beurteilung der 
approximativen letalen Dosis vorgenom­
men werden, und es sollten Informationen 
über die Dosis-Wirkung-Beziehung erzielt 
werden, doch ist ein hohes Genauigkeitsni­
veau hier nicht erforderlich." 
Artikel 2 
Die Mitgliedstaaten treffen die erforderlichen Maß­
nahmen, um dieser Richtlinie bis spätestens 
1. Januar 1986 nachzukommen. Sie unterrichten 
hiervon unverzüglich die Kommission. 
Artikel 3 
Diese Richtlinie ist an alle Mitgliedstaaten gerichtet. 
Vorschlag für eine Empfehlung des Rates zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten im 
Hinblick auf deren Inverkehrbringen 
KOM(84) 437 endg. 
(Von der Kommission dem Rat vorgelegt am 3. Oktober 1984) 
(84/C 293/04) 
DER RAT DER EUROPAISCHEN 
GEMEINSCHAFTEN — 
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europä­
ischen Wirtschaftsgemeinschaft, 
auf Vorschlag der Kommission, 
nach Stellungnahme des Europäischen Parlaments, 
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialaus­
schusses, 
in Erwägung nachstehender Gründe: 
In seiner Empfehlung 83/571/EWG vom 26. Okto­
ber 1983 zu den Versuchen mit Arzneispezialitäten 
im Hinblick auf deren Inverkehrbringen (') hat der Rat eine erste Reihe von erläuternden Hinweisen 
angenommen, durch die eine unterschiedliche 
Bewertung bei der Anwendung der in der Richtlinie 
75/318/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur 
Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschrif­
ten der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxi-
kologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder 
klinischen Vorschriften und Nachweise über Versu­
che mit Arzneispezialitäten (2), geändert durch die 
Richtlinie 83/570/EWG (3), genannten Vorschriften 
und Nachweise über Versuche mit Arzneispezialitä­
ten vermieden werden soll. 
Die Annahme neuer erläuternder Hinweise als 
Ergänzung der im Anhang der Empfehlung 83/ 
571 /EWG enthaltenen Hinweise trägt zur Förde­
rung des freien Warenverkehrs mit Arzneispezialitä­
ten bei, da sie es den Mitgliedstaaten erleichtern, 
(') ABl. Nr. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 11. O ABl. Nr. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1. 
P) ABl. Nr. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1. 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/9 
bereits von anderen Mitgliedstaaten erteilte Geneh- 1 • dafür zu sorgen, daß diejenigen, die einen 
migungen für das Inverkehrbringen zu berücksichti- Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbrin­
gen, gen von Arzneispezialitäten stellen, sich bei der 
Durchführung ihrer Versuche und bei der Vor-
Der Pharmazeutische Ausschuß und der Ausschuß la8e der Erzeugnisse an die Grundsätze und die 
für Arzneispezialitäten sind zu den Maßnahmen, Methodik der beigefügten erläuternden Hin-
die Gegenstand dieser Empfehlung sind, gehört weise halten; 
worden — 
2. die Anträge auf eine Genehmigung für das 
Inverkehrbringen entsprechend diesen erläu-
EMPFIEHLT DEN MITGLIEDSTAATEN: ternden Hinweisen zu prüfen und zu beurteilen. 
ANHANG I 
TOXIZITÄT BEI EINMALIGER VERABREICHUNG 
Hinweise zur Erläuterung des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG, zweiter Teil, Kapitel I B 1 
im Hinblick auf eine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines neuen Arzneimittels. 
1. EINLEITUNG 
Diese Hinweise betreffen die qualitative und quantitative Prüfung toxischer Wirkungen und 
den Zeitpunkt ihres Auftretens bei einmaliger Verabreichung des Wirkstoffs oder der Wirk­
stoffkombination. 
Diese Prüfungen können Hinweise auf die wahrscheinlichen Auswirkungen akuter Überdo­
sierung beim Menschen geben und im Hinblick auf die Gestaltung der Toxizitätsprüfungen, 
die wiederholte Verabreichung bei den einschlägigen Tierarten erfordern, zweckmäßig sein. 
Die Toxizitätsprüfungen bei einmaliger Verabreichung sollten so durchgeführt werden, daß 
Anzeichen akuter Toxizität auftreten und die Todesart festgestellt wird. Bei geeigneten Arten 
sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen letalen Dosis vorgenommen werden, 
und es sollten Informationen über die Dosis-Wirkung-Beziehung gewonnen werden, doch ist 
ein hohes Genauigkeitsniveau hier nicht erforderlich. 
Die Toxikologen sollten die Prüfungen nach bestem Wissen so gestalten, daß bei Verwen­
dung der kleinsten Anzahl Tiere ein Höchstmaß an zweckdienlichen Informationen erzielt 
wird. 
2. ERZEUGNISANGABEN 
a) Wirkstoff 
Der Wirkstoff sollte, was die Unreinheiten anbelangt, dem in Verkehr zu bringenden 
Erzeugnis möglichst entsprechen. Weist die endgültige Darreichungsform in quantitati­
ver oder qualitativer Hinsicht im Vergleich zur Testcharge stark abweichende Unreinhei­
ten auf, so sollten weitere Maßnahmen zur Feststellung ihrer möglichen Toxizität 
getroffen werden. Besondere Beachtung sollte den physikalischen Eigenschaften der 
Arzneimittelsubstanzen im Hinblick auf die Art ihrer Verabreichung gelten, so z. B. der 
Partikelgröße einer oral verabreichten Verbindung. 
b) Enderzeugnis 
Werden große Versuchstiere zur Prüfung der akuten Toxizität verwendet, so kann eine 
Untersuchung mit der in Verkehr zu bringenden pharmazeutischen Formulierung durch­
geführt werden. Dies sollte insbesondere dann erfolgen, wenn es wahrscheinlich ist, daß 
die pharmazeutische Formulierung größere Veränderungen bei der Bioverfügbarkeit des 
wirksamen Bestandteils bzw. der wirksamen Bestandteile hervorruft. 
c) Hilfsstoffe 
Wird ein neuer Hilfsstoff erstmalig verwendet, so sollte dieser wie ein neuer Wirkstoff 
betrachtet werden. 
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d) Erzeugnisse mit Wirkstoffkombinationen 
Im Falle einer Wirkstoffkombination ist jeder Wirkstoff einzeln und die Wirkstoffkom­
bination in dem Verhältnis zu prüfen, das dem des vorgesehenen Enderzeugnisses ent­
spricht, um festzustellen, ob eine Steigerung der Toxizität vorliegt oder nicht bzw. ob 
neue toxische Wirkungen auftreten. Abweichungen von diesem Protokoll sollten von 
den pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen — durch Unterlagen belegten — 
Unterschieden zwischen den untersuchten Tierarten und dem Menschen abhängig sein. 
e) Zerfallprodukte 
Wenn aufgrund von Lagerbedingungen Zerfallprodukte auftreten, sollte die Möglich­
keit ihrer Toxizität in Betracht gezogen werden; dies könnte anfangs am besten durch 
eine Prüfung der akuten Toxizität ermittelt werden. 
3. TIERE 
a) Toxizitätsprüfungen bei einmaliger Verabreichung sind bei mindestens zwei Säugetier­
arten bekannter Zuchtstämme durchzuführen, wobei die Anzahl je Geschlecht gleich 
sein muß. Nagetiere wie Mäuse, Ratten und Hamster eignen sich für die qualitative 
Untersuchung toxischer Anzeichen und die quantitative Bestimmung der approximati­
ven letalen Dosis. Wenn bei den Tieren der ersten Nagetierart beiderlei Geschlechts 
keine unterschiedlichen Reaktionen auftreten, brauchen bei den weiteren Prüfungen der 
akuten Toxizität nur Tiere von einem Geschlecht verwendet zu werden, toxische Anzei­
chen sollten auch im Falle anderer Säugetiere im einzelnen in bezug auf jedes verwen­
dete Tier beobachtet und aufgezeichnet werden. 
b) Welche Tierart oder welcher -stamm auch gewählt wird, so ist es in jedem Fall wichtig, 
daß folgende Angaben gemacht werden: Alter, Geschlecht, Gewicht, Herkunft und die 
Zeit der Anwesenheit im Labor vor dem Versuch, ob die Versuchstiere als spezifisch 
pathogenfrei klassifiziert sind, ob sie geimpft oder irgendwelchen anderen Verfahren 
unterzogen worden sind. Einzelheiten über die Unterbringung und die Umgebungsver­
hältnisse sollten vermerkt werden. Der Zugang zum Futter und die Art des Futters sowie 
das Wasserangebot sind anzugeben. Alle oben aufgeführten Faktoren wirken sich 
bekanntermaßen auf die akute Toxizität von Wirkstoffen aus. 
4. VERABREICHUNG 
a) Verabreichungsweg 
Bei Nagern sollten in der Regel zwei Verabreichungswege gewählt werden, und zwar 
möglichst die für den Menschen vorgesehenen Wege, und mindestens ein Weg, der die 
volle Aufnahme des unveränderten Arzneimittels sicherstellt. Ist für den Menschen 
intravenöse Verabreichung vorgesehen, so ist allein diese Verabreichungsart im Tierver­
such anzuwenden. 
b) Verabreichungsbedingungen 
Es sollten Einzelheiten über die Verabreichung des Erzeugnisses angegeben werden, die 
auch Angaben enthalten über Träger oder Adjuvans, Zubereitungsart der Suspension 
bei unlöslichen Mitteln, Konzentration der verwendeten Lösung und verabreichte 
Menge. Weg und Art der Verabreichung sind deutlich anzugeben. Die zu verabrei­
chende Formulierung sollte möglichst mild sein und dem physiologischen pH-Wert und 
der Osmolalität weitgehend entsprechen. 
Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn die Formulierung alkalin, sauer oder 
potentiell korrosiv ist. Überschreitung der zulässigen Menge ist zu vermeiden. Bei intra­
venöser Verabreichung sind Infusionsrate (ml/min.) und pH-Wert sowie die Tempera­
tur der verabreichten Lösung anzugeben. 
Sollten bei parenteraler Verabreichung mehr als eine Injektionsstelle notwendig sein, so 
ist dies anzugeben. 
c) Dosierungen 
Bei allen verwendeten Arten sollte die Anzahl der Dosen so sein, daß das Spektrum der 
Toxizität auftritt. Bei Nagern sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen 
Letalität vorgenommen und die Dosis-Wirkung-Beziehung ermittelt werden. 
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5. BEOBACHTUNGEN 
Die Tiere sind in regelmäßigen Abständen zu beobachten, und sämtliche Toxizitätsanzei-
chen sowie der Zeitpunkt ihres ersten Auftretens, ihr Schweregrad, ihre Dauer sowie ihr wei­
terer Verlauf sind aufzuzeichnen. Zeitpunkt und Art des Todes sind in jedem Fall festzuhal­
ten, und alle Toxizitätsanzeichen sind für jedes einzelne Tier getrennt aufzuführen. 
Die Beobachtungen sind normalerweise über 14 Tage hinweg durchzuführen, doch sollten 
sie so lange fortgesetzt werden, wie Toxizitätsanzeichen — beispielsweise zunehmender 
Gewichtsverlust oder Wachstumsstörungen — erkennbar sind. 
6. AUTOPSIE 
Bei sämtlichen Versuchstieren, die bis zum Versuchsende überleben, und allen, die während 
des Beobachtungszeitraums verenden, sollte eine Autopsie durchgeführt werden. Alle 
Organe, die (abgesehen von den agonalen Veränderungen) makroskopische Veränderungen 
aufweisen, sollten histopathologischen Untersuchungen unterzogen werden, es sei denn, daß 
diese Veränderungen auf der Grundlage früherer Erfahrungen mit dem benutzten Tierstamm 
gut dokumentiert sind und eine angemessene Erklärung für sie gegeben werden kann. 
7. VORLAGE DER DATEN 
Die Ergebnisse, aufgrund derer alle Berechnungen angestellt wurden, sollten im einzelnen 
angegeben werden; die angewandten Berechnurigsmethoden sind anzugeben. 
Die toxischen Auswirkungen, einschließlich der Bewertung der Morbidität, sollten für alle 
Arten und für alle Verabreichungswege bei allen Dosierungen beschrieben werden. 
Der Untersucher sollte alle zweckdienlichen Schlußfolgerungen aus den bei diesen Untersu­
chungen erzielten Angaben ziehen. 
Alle signifikanten Abweichungen von diesen Hinweisen sind zu begründen. 
ANHANG II 
PRÜFUNG VON ARZNEIMITTELN AUF IHRE MUTATIONSAUSLÖSENDE WIRKUNG 
1. EINLEITUNG 
Der Begriff Mutagenese dient zur Bezeichnung der durch chemische oder physikalische 
spontan hervorgerufene Veränderungen im genetischen Material von Menschen oder Zellen, 
wobei bei den nachfolgenden Generationen von Individuen permanente und erbliche Verän­
derungen auftreten und sie sich von ihren Vorfahren unterscheiden. Die bisherigen wissen­
schaftlichen Erkenntnisse unterstützen weitgehend die Annahme, daß zahlreiche Chemika­
lien mutationsauslösende Eigenschaften besitzen, die eine potentielle Gefahr für künftige 
Generationen darstellen und in der jetzigen Generation krebsauslösend wirken können. 
Daher besteht die Notwendigkeit, die Chemikalien mit diesen Eigenschaften zu identifizie­
ren und ihre Verbreitung in der Umwelt des Menschen zu begrenzen. Für die Beurteilung der 
kanzerogenen Wirkung (Richtlinie 75/318/EWG, geändert durch die Richtlinie 83/570/ 
EWG) ist der Nachweis der Mutagenität zu berücksichtigen. Hauptziel der hier vorliegenden 
Hinweise ist allerdings die Bestimmung möglicher Mutagenitätsrisiken. 
Schäden an der genetischen Ausstattung können an den einzelnen Genen (Punktmutatio­
nen) auftreten, doch kann die Interferenz auch auf breiterer Ebene stattfinden, so daß Verän­
derungen in der Chromosomenstruktur (Chromosomenmutationen) oder in der Chromoso­
menzahl (Genmutationen) auftreten. Ist die strukturelle Veränderung geringfügig und führt, 
sie zur Deletion eines oder nur weniger Gene, so sind die Auswirkungen möglicherweise 
schwer von einer Punktmutation zu unterscheiden. Es wurden zahlreiche Methoden entwik-
kelt, um einen chemischen Stoff auf seine Fähigkeit hin zu prüfen, diese verschiedenen 
Mutationsarten in Organismen mit einfachster Anordnung des Desoxyribonukleinsäuremo­
leküls (DNS) in Bakterien (Prokaryoten) bis hin zu jenen Organismen hervorzurufen, bei 
denen die DNS in höchst komplexer Verbindung mit Proteinen und Enzymsystemen (Chro-
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matin) angeordnet ist, um das in Eukaryoten — von einfachen Organismen wie Pilzen bis zu 
Insekten und schließlich Säugetieren — anzupassende Chromosomensystem zu bilden. 
2. ZIELE DER VERFAHREN FÜR DIE PRÜFUNG AUF MUTAGENE WIRKUNG 
Nach der Richtlinie 75/318/EWG, geändert durch die Richtlinie 83/570/EWG, wird für 
jeden neuen Stoff zur Verwendung in Arzneimitteln eine vorherige Untersuchung auf muta­
gene Wirkung verlangt. Dieser Vermerk will Anleitungen zur Durchführung dieser Untersu­
chungen geben. Bei der Aufstellung der Verfahren zur Untersuchung der mutagenen Wir­
kung haben folgende Punkte vorrangige Bedeutung: 
a) Das Verfahren muß es ermöglichen, chemische Stoffe mit mutagener Wirkung mit höch­
ster Genauigkeit zu vertretbaren Kosten zu identifizieren. Daher muß aus einem breiten 
Spektrum verfügbarer Verfahren eine überlegte Wahl getroffen werden. 
b) Das Verfahren sollte es ermöglichen, die Hauptkategorien der jeweiligen Genschäden 
nachzuweisen, insbesondere Genmutation, Chromosommutation und möglichst 
Genommutation. 
c) Die DNS ist zwar sowohl in Prokaryoten als auch in Eukaryoten gleichermaßen vorhan­
den, die Anordnung des genetischen Materials ist allerdings in diesen beiden Klassen 
von Organismen sehr unterschiedlich. Bei der Festlegung des Verfahrens sollte dies 
berücksichtigt werden. 
d) Die einzelnen Organismen und die einzelnen Untersuchungsverfahren reagieren mit 
ihrem Stoffwechsel sehr unterschiedlich auf xenobiotische Verbindungen. Bei in-vitro-
Verfahren wird der Stoffwechsel der Säugetiere durch die Hinzugabe eines oder mehre­
rer Stoffwechselaktivierungssysteme simuliert. Diese sind allerdings nicht immer in der 
Lage, die in-vivo-Situation an kritischen Stellen nachzuvollziehen. Daher muß ein 
in-vivo-Verfahren aufgenommen werden. Bei allen Untersuchungen müssen die Merk­
male des Stoffwechsels der einzelnen Stoffe berücksichtigt werden. 
3. VORGESCHLAGENE UNTERSUCHUNGSVERFAHREN FÜR DIE MUTAGENE 
WIRKUNG VON ARZNEISPEZIALITÄTEN 
Es ist unbestritten, daß die oben genannten Anforderungen und Kriterien nicht von einem 
einzigen Testverfahren, sondern nur durch eine überlegte Kombination von Verfahren erfaßt 
werden können. Allerdings sollte die Kombination der Verfahren in jedem Fall von den spe­
zifischen Merkmalen der Prüfsubstanzen abhängig gemacht werden. 
Ausgehend von den bisherigen Erkenntnissen wird ein auf vier Testkategorien basierendes 
System vorgeschlagen, mit dem die in Ziffer 2, Buchstaben a) bis d) genannten Bedingungen 
erfüllt werden sollen. Das bedeutet aber nicht, daß andere Tests ungeeignet wären oder daß 
der Nachweis aus anderen Tests nicht als Teilalternative zu diesem Paket akzeptabel wäre. 
Abweichungen von diesen Verfahren könnten beispielsweise bei besonderen Eigenschaften 
der Prüfverbindung oder besonderen Merkmalen ihres Stoffwechsels angezeigt sein. So ist es 
zum Beispiel nicht sehr sinnvoll, ein starkes antibakterielles Agenz in einem Bakterientest zu 
prüfen. Andererseits kann dort, wo Toxizitätsstudien Wirkungen auf das Reproduktionssy­
stem ergeben haben, die Verwendung von Keimzellen wie unter Ziffer 3, Buchstabe d) rat­
sam erscheinen. Es ist in jedem Fall Sache der einzelnen Antragsteller, die Auswahl der 
einzelnen verwendeten Untersuchungsverfahren zu begründen und die Gesamtstrategie des 
Systems der Prüfverfahren zu erläutern. Im Normalfall wird ein Prüfverfahren aus jeder der 
vier folgenden Kategorien ausgewählt. 
a) Tests für Genmutationen in Bakterien 
Dies ist das verbreitetste Testsystem zur Feststellung der mutagenen Eigenschaften che­
mischer Stoffe. Die Tests werden mit mehreren bekannten Bakterienstämmen durchge­
führt, die zur Feststellung verschiedener Arten genetischer Veränderungen dienen, wie 
u. a. Addition oder Deletion eines Basenpaaren („frame shift") oder durch Basenaus­
tausch bedingte Mutationen. Sie werden mit oder ohne geeignete Stoffwechselaktivie­
rung durchgeführt. 
b) Test für Schäden an den Chromosomen der in vitro gezüchteten Säugerzellen. 
Für dieses Verfahren können menschliche Lymphozyten ebenso wie verschiedene Säu-
gerzellinien herangezogen werden. Die Schäden werden durch Mikroskopanalyse von 
Chromosomen im Stadium der mitotischen Metaphase festgestellt. Die Tests werden 
mit und ohne Stoffwechselaktivierung durchgeführt. 
5. 11.84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/13 
c) Tests für Genmutation im eukaryotischen System 
Diese Testmethode ist dadurch von Bedeutung, daß ein positives Ergebnis bei Bakterien 
zusätzlich in einem System untersucht werden kann, das die komplexe eukaryotische 
Chromosomenstruktur aufweist. Diese strukturelle Komplexität ermöglicht auch den 
Nachweis von Mutationen, die bei dem einfachen Bakteriengenom nicht auftreten kön­
nen. Die Tests benutzen zum Teil Säugerzellen zum Nachweis der Induzierung von 
Mutationen an bestimmten Orten, die beispielsweise für die Aktivität der Hypoxan-
thin-guanin-phosphoribosyl-Transferase oder der Thymidinkinase-Enzymsysteme ver­
antwortlich sind. Es können auch andere Eukaryoten wie Pilze und Insekten in Betracht 
gezogen werden. 
d) In-vivo-Test für Genschäden 
Unter den vier Testkategorien verfolgt der in-vivo-Test das Hauptziel, nachzuweisen, ob 
bei den in-vitro-Tests aufgrund der Verwendung ungeeigneter Stoffwechselaktivierungs­
systeme eine mutagene Verbindung vernachlässigt wurde. Am besten erprobt sind die 
Tests, die von Endpunkten der Chromosomenschäden ausgehen, wie beispielsweise der 
Knochmark-metaphasen, sowie die Mikronukleustests und die Dominant-Letal-Tests. 
Als in-vivo-Test für somatische Genmutationen wird immer mehr der Test an der Maus 
(„mouse spot test") verwendet. 
Alle verwendeten Tests sollten überprüft und entsprechend den in der neuesten internationa­
len Fachliteratur ausgeführten Verfahren durchgeführt werden. 
Eine wesentliche Lücke in dem empfohlenen Testpaket besteht darin, daß es keinen im vor­
aus aufgestellten Test zum Nachweis der Genommutation (Non-Disjunktion, Aneuploidie) 
enthält. Zur Zeit werden spezifische Methoden entwickelt, sfe sind aber noch nicht ausrei­
chend erprobt, um diese Tests aufzunehmen. 
Diese Hinweise basieren auf den bisherigen Erkenntnissen. Es ist zu erwarten, daß in 
Zukunft neue und geänderte Testverfahren entwickelt und praktisch angewendet werden 
können. Um diesen künftigen Entwicklungen Rechnungzu tragen, müssen diese Leitlinien in 
regelmäßigen Abständen aktualisiert werden. 
4. INTERPRETATION DER ERGEBNISSE 
Ziel der Testverfahren für mutagene Wirkungen ist es, mit annehmbarer Sicherheit festzustel­
len, ob ein Arzneimittel Mutationen auslösen kann. Hieraus ergibt sich die zweite, völlig 
andere Frage nach der Art des Risikos und seiner Relevanz für den Menschen. Wenn alle 
Ergebnisse überzeugend darlegen, daß die therapeutische Substanz in keinem der Tests 
mutationsauslösende Wirkungen gezeigt hat,, sollte dies zu dem logischen Schluß führen, 
daß die Möglichkeit einer Gefährdung aufgrund mutationsauslösender Wirkungen als 
akzeptabel niedrig anzunehmen ist (was aber ein unzureichender Nachweis für das Fehlen 
krebserregender Wirkungen ist). Weisen dagegen alle Ergebnisse der in-vitro- und in-vivo-
Tests darauf hin, daß die Substanz mutagene Eigenschaften hat, so spricht dies zwingend für 
ein erhebliches Gefährdungsniveau beim Menschen. Die Ergebnisse sind in vielen Fällen 
nicht einheitlich. Das ist dadurch zu erklären, daß die Tests für verschiedene Endpunkte 
und/oder unterschiedliche Merkmale für die Stoffwechselaktivierung entworfen wurden. In 
diesen Fällen sind die positiven und negativen Ergebnisse nicht nach ihrer Anzahl, sondern 
nach ihrer Art zu beurteilen. So kommt in dem beschriebenen Paket einem positiven Ergeb­
nis in einem in-vivo-Test mehr Bedeutung zu als einem positiven Bakterientest. Dieser 
Unterschied gilt allerdings nicht für negative Ergebnisse, da davon ausgegangen wird, daß 
ein negatives Ergebnis in einem in-vivo-Test nicht zwingend eine Reihe positiver Ergebnisse, 
die bei in-vitro-Tests erzielt wurden, ungültig macht. Ein besseres Verständnis des genotoxi-
schen Potentials eines Stoffes kann durch zusätzliche Untersuchungen erzielt werden. Der 
Hersteller hat zu entscheiden, ob Zusatztests durchzuführen sind, und er begründet ihre Aus­
wahl. Diese Auswahl sollte sowohl von den bereits erzielten Ergebnissen als auch von den 
Eigenschaften des Stoffes und seinem Verwendungszweck ausgehen. Absprachen mit den 
zuständigen Behörden sind empfehlenswert. 
5. NUTZEN-RISIKO-BEURTEILUNG 
Werden bei einem Stoff mutagene Eigenschaften nachgewiesen, so bedeutet dies, daß dieser 
Stoff ein genetisches Risiko für den Menschen darstellt (und gleichzeitig ein mögliches 
Risiko für die Krebserzeugung). 
Tests an Säugern, wie der erbliche Translokationstest („heritable translocation test") oder 
der „specific locus test" können gegebenenfalls für die Feststellung genetischer Risiken für 
Nr. C 293/14 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11. 84 
den Menschen herangezogen werden. Diese Tests sind allerdings kostspielig und erfordern 
eine große Anzahl von Versuchstieren; ihre Anwendung ist nur in wohlbegründeten Fällen 
gerechtfertigt. 
Die Gesamt-Risiko/Nutzen-Beurteilung mutagener Wirkungen sollte nicht nur die Ergeb­
nisse der Mutagenitätsuntersuchungen, sondern auch die pharmakokinetischen, Stoffwech­
sel- und Toxizitätsphänomene berücksichtigen. Zusätzlich müssen der Verwendungszweck 
des Arzneimittels, sein Expositionsgrad, das Alter und der Reproduktionsstatus des Patien­
ten sowie die Aspekte der potentiellen Risiken alternativer Substanzen in Betracht gezogen 
werden. 
ANHANG III 
HERZGLYKOSIDE 
1. ALLGEMEINES 
Die nachfolgenden Ausführungen zielen ab auf die klinische Bewertung der Herzglykoside; 
die Ergebnisse sind eventuell auch auf andere Arzneimittel übertragbar, welche dieselbe 
pharmakologische Wirkung auf das Herz aufweisen, d. h. positiv inotrope und negativ chro-
notrope und dromotrope Wirkungen. 
Die vorliegenden Hinweise sind im Sinne der „Vorschriften und Nachweise" (Richtlinie 
75/318/EWG) auszulegen und sollen den Antragstellern im Hinblick auf die für Herzglyko­
side und ähnliche Arzneimittel spezifischen Probleme lediglich zum besseren Verständnis 
der genannten Vorschriften und Nachweise verhelfen. 
In der klinischen Praxis bringt die Behandlung von Herzkrankheiten mit Hilfe dieser Arznei­
mittel (und somit die Beurteilung der Arzneimittel hinsichtlich ihrer Anwendung in solchen 
Fällen) zahlreiche Schwierigkeiten mit sich, die sich z. B. aus folgenden Umständen ergeben: 
— die geringe therapeutische Breite dieser Verbindungen; 
— Probleme ihrer Pharmakokinetik wie z. B. die Tendenz zur Kumulation; 
— Probleme der Bioverfügbarkeit; 
— eine Anzahl äußerer und innerer Faktoren, die sich auf ihre therapeutische Wirksamkeit 
auswirken; 
— die Tatsache, daß die Untersuchungen über derartige Arzneimittel zwangsläufig an 
schwerkranken Patienten mit schwankendem Krankheitsbild und unterschiedlicher 
Ätiologie vorgenommen werden. 
2. PROBLEME DES NIEDRIGEN THERAPEUTISCH-TOXISCHEN DOSISVERHÄLT­
NISSES 
a) Allgemeines 
Nicht selten genügt eine schwache Überdosis, um extrakardiale Toxizitätssymptome 
hervorzurufen, ohne daß eine kardiale Toxizität vorläge. Dagegen läßt sich eine Unter­
dosierung nur schwer definieren. Testverfahren über Plasmakonzentrationen gaben eini­
gen Aufschluß; die genauen Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik, Pharmakody­
namik sowie therapeutischen und toxischen Wirkungen sind jedoch noch nicht völlig 
geklärt. 
b) Empfehlungen 
Ungeachtet der obenerwähnten Probleme hinsichtlich von Testverfahren über Plasma­
konzentrationen sollten solche Versuche dennoch durchgeführt werden, da sie wertvolle 
Informationen darüber erbringen können, ob unvorhergesehene Nebenwirkungen auf 
toxische Konzentrationen des Arzneimittels oder seine Metaboliten beim Rezeptor oder 
anderen Zielorganen zurückzuführen sind, ferner, ob vielleicht unvorhergesehen nied­
rige Werte für den Mißerfolg einer Behandlung verantwortlich sind. Soweit dies möglich 
ist, wären quantitative Angaben über das therapeutisch-toxische Plasmakonzentrations­
verhältnis und seine Beziehung zur Dosierung von Nutzen. 
Nr. C 293/16 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11. 84 
Es ist ratsam, Untersuchungen über gleichbleibende Plasmakonzentrationen bei oraler 
Daueranwendung (Untersuchungen bei wiederholter Verabreichung) vorzulegen. 
Wurde nachgewiesen, daß ein genau bekannter und wesentlicher Anteil des Arzneimit­
tels in nicht-metabolisierter Form im Urin ausgeschieden wird, können Untersuchungen 
von Urinproben für Vergleiche der Bioverfügbarkeit herangezogen werden. 
5. KLINISCHE VERSUCHE UND FAKTOREN MIT EINFLUSS AUF WIRKSAM­
KEIT UND UNSCHÄDLICHKEIT 
a) Allgemeines 
Die therapeutische Wirksamkeit eines Glykosids ist an Patientengruppen ausreichenden 
Umfangs mit klinischen Syndromen, die als Hauptindikation für die Anwendung von 
Herzglykosiden gelten — z. B. Versagen der linken Herzkammer und rasches Vorhof­
flimmern — nachzuweisen. Die therapeutische Wirksamkeit und Unschädlichkeit hängt 
von zahlreichen individuellen Patientenfaktoren ab, so daß Versuchsergebnisse von 
gesunden Personen bei Auftreten eines oder mehrerer dieser Faktoren ihre Gültigkeit 
verlieren können. Während im Normalfall der Einfluß von Faktoren wie das Alter einer 
Person oder Funktionsstörungen der Nieren oder Leber durch pharmakokinetische 
Untersuchungen recht genau berechnet werden kann, so ist dies bei Faktoren mit Ein­
fluß auf die Pharmakodynamik wie z. B. Hypokaliämie und Funktionsstörungen der 
Schilddrüse unmöglich. 
b) Empfehlungen 
Eine eingehende Bestimmung aller klinisch relevanten Wirkungen der Glykoside auf 
Patienten mit Vorhofflimmern sowie Schätzungen der Plasmakonzentration sind unum­
gänglich. Äußerst wünschenswert und unter Umständen sogar notwendig ist die bereits 
schwierigere Beschaffung quantitativer Angaben zur Herzfunktion (z. B. Herz-Index) 
bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem Sinusrhythmus, denen Herz-
glykoside verabreicht werden, um eine positiv inotrope Wirkung hervorzurufen oder das 
Auftreten von Tachyarrhythmien zu vermeiden. Sofern Angaben über Plasmakonzentra­
tion vorliegen, sind diese festzuhalten. Bei neuen Arzneimitteln muß bekannt sein, ob 
eine Korrelation zwischen dem Plasmaspiegel und dem Auftreten unerwünschter Wir­
kungen besteht. 
Bei diesen Versuchen auftretende Nebenwirkungen sollten sorgfältig überwacht werden. 
Obwohl die meisten Nebenwirkungen auf Herzglykoside Anzeichen für eine Überdosie­
rung darstellen, sollten sowohl extrakardiale und mögliche kardiale Nebenwirkungen 
(Arrhythmien) genau beschrieben werden. Die Anzahl der auf diese Weise zu untersu­
chenden Patienten muß nicht unbedingt groß sein, doch sollten die Versuche sorgfältig 
geplant, durchgeführt und aufgezeichnet werden. Klinische Untersuchungen sind vor­
zugsweise an Patienten vorzunehmen, welche die obengenannten (Ziffer 5 Buchstabe a)) 
erschwerenden Faktoren nicht aufweisen; jedoch werden Daten von Patienten mit 
Komplikationen nicht grundsätzlich ausgeschlossen. 
6. SCHWIERIGKEITEN BEI DER ERARBEITUNG ADÄQUATER DOSIERUNGS­
EMPFEHLUNGEN 
Dosierungsempfehlungen (auch für Anfangsdosen) sollte verläßliches pharmakokinetisches 
Untersuchungsmaterial zugrunde liegen. Werden besondere Dosierungsvorschriften verlangt, 
die von der normalen Anwendung abweichen, so sollten diesen gut dokumentierte Beobach­
tungen bei entsprechenden klinischen Syndromen wie rasches Vorhofflimmern, abnorme 
Funktionen der Nieren, der Leber oder der Schilddrüse oder in der Herzchirurgie und bei 
Cardioversion vorausgehen. Werden unter bestimmten klinischen Bedingungen besondere 
Ansprüche an Unschädlichkeit oder Wirksamkeit gestellt, müssen einschlägige pharmakoki­
netische und pharmakodynamische Untersuchungsergebnisse vorliegen. 
7. EMPFEHLUNGEN IN BEZUG AUF MEDIZINISCHES INFORMATIONSMATE­
RIAL UND PACKUNGSBEILAGEN 
a) Dosierungsempfehlungen 
Es sollten stets Anweisungen über die Dosierung für Kinder, ältere Patienten und 
andere, besondere Dosierungsvorschriften erfordernde Personengruppen gegeben wer­
den. Da eine Vielzahl von inneren und äußeren, pharmakokinetischen und pharmako-
dynamischen Faktoren die therapeutische Wirksamkeit der Herzglykoside beeinflussen 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/17 
kann und die meisten dieser Faktoren in ernsthaften klinischen Situationen auftreten, 
sollten Dosierungsempfehlungen (Änderung der Dosierung oder des zeitlichen 
Abstands der Verabreichung oder andere therapeutische Maßnahmen), ob sie nun auf 
klinischen Daten beruhen oder nicht, unter den nachstehenden Bedingungen gegeben 
werden: 
— eingeschränkte Nierenfunktion, 
— Leberinsuffizienz, 
— Hypo- und Hyperthyreose, 
— Jugendliche und alte Personen. 
Unter den folgenden Bedingungen soll vor der Anwendung von Herzglykosiden ausge­
sprochen gewarnt werden: 
— Hypokaliämie, 
— Hypercalcämie, 
— Hypomagnesämie, 
— Cardioversion, 
— Herzchirurgie. 
b) Wechselwirkungen 
Bestehen Anzeichen für etwaige Wechselwirkungen klinischer Relevanz, so sollten diese 
eingehend untersucht und in der Packungsbeilage erwähnt werden. 
c) Vorsichtsmaßregeln 
In Fällen zufälliger Überdosierung oder absichtlicher (Selbst-)Vergiftung sollten alle 
verfügbaren Informationen über die erforderlichen therapeutischen Maßnahmen gege­
ben werden. 
8. KOMBINATIONSPRÄPARATE 
Im Hinblick auf die geringe therapeutische Breite der Herzglykoside und die Notwendigkeit 
einer sorgfältigen individuellen Dosisbestimmung werden Kombinationspräparate von 
Herzglykosiden mit anderen Arzneimitteln kaum den von den „Vorschriften und Nachwei­
sen" festgesetzten Bedingungen entsprechen (siehe Hinweise über fixe Arzneimittelkombi­
nationen). 
ANHANG IV 
KLINISCHE PRÜFUNG VON ORALEN EMPFÄNGNISVERHÜTUNGSMITTELN 
1. ALLGEMEINES 
Diese Hinweise sollten im Zusammenhang mit den Vorschriften und Nachweisen (Richtlinie 
75/318/EWG) sowie der Ersten Richtlinie (65/65/EWG) gelesen werden; sie sind lediglich 
dazu bestimmt, den Antragstellern bei der Interpretation dieser Dokumente im Hinblick auf 
die spezifisch klinischen Probleme der Sicherheit und Wirksamkeit oraler Empfängnisverhü­
tungsmittel behilflich zu sein. 
Die vorliegenden Hinweise wurden in erster Linie im Hinblick auf solche Empfängnisverhü­
tungsmittel zusammengestellt, die hormonell wirken und an Frauen in Form von peroral ein­
zunehmenden Medikamenten verabreicht werden. Selbstverständlich muß bei anderen den 
Arzneimittelgesetzen unterliegenden Empfängnisverhütungsmitteln eine gleichwertige 
Untersuchung zur Beurteilung der Wirksamkeit und der Sicherheit durchgeführt werden, die 
jedoch nicht unbedingt mit der hier erläuterten identisch sein muß. 
Aus zwei oder mehreren Komponenten zusammengesetzte Empfängnisverhütungsmittel 
sollten ebenfalls untersucht werden, um den Empfehlungen für fixe Arzneimittelkombina­
tionen nachzukommen; d. h. die Eigenschaften der einzelnen Komponenten und ihr Beitrag 
zur Gesamtwirkung sollten bekannt sein. 
Wenn ein neues Empfängnisverhütungsmittel als Modifikation eines bereits als wirksam und 
sicher erkannten Präparats angesehen werden kann (insbesondere, wenn es sich dabei nur 
um eine geringfügige Änderung der Dosierung handelt oder wenn ein Östrogen durch ein 
anderes zugelassenes Östrogen ersetzt wird) und die theoretische Grundlage der neuen 
Nr. C 293/20 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5.11.84 
Nachkontrolle: Jede Versuchsperson, bei der signifikante Veränderungen von Stoff­
wechselfunktionen auftraten, sollten daraufhin nachkontrolliert werden, ob und wann 
diese sich nach Abschluß des Versuchs wieder normalisieren. 
e) A nalyse der Daten und A ngaben 
i) Allgemeines 
Das Datenmaterial über die Wirksamkeit des Präparats, die Überwachung des 
Monatszyklus, die Nebenwirkungen und die Laborbefunde sollte sowohl das 
gesamte Versuchsprogramm als auch die Einzeluntersuchungen umfassen; auch 
sollte es zur Ermittlung und Aufdeckung von Korrelationen mit Faktoren analysiert 
werden, die möglicherweise den Befund beeinflussen können. 
ii) Wirksamkeit 
Wenn im Laufe des Versuchs Schwangerschaften auftreten, so sollte über jeden 
Einzelfall eine ausführliche Analyse erstellt und vorgelegt werden. 
iii) Überwachung des Monatszyklus 
Die im Rahmen der Überwachung des Zyklus erfaßten Angaben sollten gesammelt 
und so geordnet werden, daß Vorkommen und Schwere von unregelmäßigen 
Monatszyklen, Schmierblutungen, Abbruchblutungen sowie Ausbleiben der Blu­
tung deutlich aus ihnen hervorgehen und alle entsprechenden Veränderungen bei 
den jeweiligen Einzelpersonen bzw. im Verlauf eines bestimmten Zeitraums festge­
stellt werden können. Zweckmäßig sind Angaben darüber, bis zu welchem Maße 
solche Vorkommnisse von den Versuchspersonen und den Versuchsleitern für trag­
bar gehalten wurden. 
iv) Laborbefunde 
Anomale Laborbefunde sollten u. a. im Hinblick auf alle möglichen Korrelationen 
mit den klinischen Befunden der betreffenden Frauen analysiert werden. -
f) Absolute und relative Wirksamkeit und Sicherheit 
Ein orales Empfängnisverhütungsmittel kann als wirksam angesehen werden, wenn der 
Grad der kontrazeptiven Wirksamkeit, der bei Einnahme des Präparats durch eine nor­
male Bevölkerungsgruppe unter praxisgerechten Bedingungen erzielt wurde, nicht gerin­
ger ist als der üblicherweise durch andere allgemein anerkannte Empfängnisverhütungs­
methoden erzielte Wirkungsgrad. Ein etwas geringerer Wirkungsgrad kann hingenom­
men werden, wenn er durch Vorteile in bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit 
aufgewogen wird und wenn außerdem das Risiko des Nichteintretens der empfängnis­
verhütenden Wirkung zahlenmäßig ausgedrückt werden kann und in den den Anwen­
dern zugänglichen Beschreibungen deutlich auf dieses Risiko hingewiesen wird. 
Ein orales Kontrazeptivum wird voraussichtlich als unbedenklich zu beurteilen sein, 
wenn seine Nebenwirkungen nicht schwerer oder länger andauernd sind als bei den 
bereits im Verkehr befindlichen Präparaten; außerdem muß gewährleistet sein, daß es 
bei Langzeiteinnahme keine anhaltende Störung des Menstruationsrhythmus oder nach 
Beendigung der Einnahme keine anhaltenden Veränderungen zur Folge hat. 
g) Weitere Untersuchungen nach der Einführung auf dem Markt 
Obwohl die Richtlinien 65/65/EWG und 75/318/EWG keine weiteren Untersuchungen 
nach der Einführung des Präparats auf dem Markt fordern, werden Antragsteller, die 
neuartige orale Kontrazeptiva in den Handel bringen wollen, eindringlich darum 
ersucht, die Möglichkeit der Fortführung klinischer Langzeituntersuchungen und Über­
wachungen nach der Einführung des betreffenden Präparats auf dem Markt in Erwä­
gung zu ziehen, da hierdurch die Auswertung und Beurteilung von Berichten über ver­
mutete nachteilige Auswirkungen erheblich erleichtert wird. 
ANHANG V 
INFORMATION DER VERBRAUCHERINNEN — ORALE 
EMPFÄNGNISVERHÜTUNGSMITTEL 
1. ALLGEMEINES 
Der folgende Text soll ein Hinweis auf die Informationen sein, die Frauen, welche orale 
Empfängnisverhütungsmittel einnehmen, vermittelt werden sollten, z. B. in der Packungsbei­
lage (Artikel 6 der Richtlinie 75/319/EWG). Dabei sollte auf folgendes geachtet werden: 
5- 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/21 
a) Der .Text richtet sich ausschließlich an die Frau, die dieses Präparat einnimmt; er ent­
hält daher nur selektive Angaben und ist in leicht verständlicher Form abgefaßt. Wenn 
eine Packungsbeilage auch als Information für den Arzt oder den Apotheker dienen 
soll, sind sehr viel ausführlichere Angaben erforderlich. In diesem Fall ist es ratsam, die 
fachliche Information von den an die Verbraucherin gerichteten Erläuterungen zu tren­
nen. 
b) Der Text wurde dem gegenwärtigen Wissensstand entsprechend abgefaßt; er bezieht 
sich auf orale Empfängnisverhütungsmittel, die Progestagene und Östrogene enthalten 
und als Ovulationshemmer verwendet werden. Für andere Arten von Kontrazeptiva ist 
möglicherweise eine entsprechende Abänderung dieses Textes notwendig. 
c) Der Text setzt lediglich einen allgemeinen Maßstab; in einigen Fällen kann es ange­
bracht sein, ausführlichere und eingehendere Angaben zu liefern, oder Punkte wegzulas­
sen, die aufgrund nationaler Gegebenheiten irrelevant sind. 
d) Der Text sollte so abgefaßt sein, daß er für die Durchschnittsverbraucherin leicht ver­
ständlich ist. 
e) Die Informationen müssen unbedingt in der gleichen Reihenfolge wie die nachstehen­
den Empfehlungen gegeben werden. 
2. ART DES PRÄPARATS 
Art und Verwendungszweck(e) des Präparats sind anzugeben. Ist ein Präparat zur Verwen­
dung als orales Kontrazeptivum und als Arzneimittel zur gynäkologischen Behandlung 
bestimmt, so ist dies klar zu vermerken. 
3. KONSULTIEREN SIE IHREN ARZT! 
Dieser Abschnitt sollte Hinweise folgender Art enthalten: 
a) „Sie sollten einen Arzt konsultieren, bevor Sie mit der Einnahme dieses Präparats begin­
nen, da nur er feststellen kann, ob es für Sie geeignet ist. Auch bevor Sie zu einem ande­
ren oralen Verhütungsmittel übergehen, sollten Sie Ihren Arzt befragen. 
b) Unter bestimmten Bedingungen ist es allgemein nicht ratsam, orale Verhütungsmittel 
einzunehmen. Sie müssen Ihren Arzt unbedingt informieren, wenn Sie unter einer der 
folgenden Krankheiten gelitten haben: 
— Blutgerinnsel in den Beinen oder in der Lunge, 
— Schlaganfälle, Herzanfälle oder Angina pectoris, 
— festgestellte oder vermutete Fälle von Krebs oder Tumoren, 
— außergewöhnliche Vaginalblutungen, deren Grund nicht festgestellt werden 
konnte, 
— Gelbsucht. 
Aus demselben Grund sollten Sie Ihren Arzt auch informieren, wenn Sie denken, daß 
Sie bereits schwanger sein könnten. 
c) Unter bestimmten Umständen wird der Arzt vielleicht spezielle Vorsichtsmaßnahmen 
treffen wollen oder Ihnen eine andere Art der Empfängnisverhütung empfehlen. Unter­
richten Sie ihn unbedingt, wenn Sie unter folgenden Beschwerden gelitten haben: 
— krankhafte Veränderungen der Brüste oder Absonderungen aus den Brüsten, 
— Zuckerkrankheit, 
— Bluthochdruck, 
— hohe Blutfettwerte, 
— Migräne, 
— Herzkrankheiten, 
— Nierenkrankheiten, 
— Epilepsie, 
— Taubheit, 
— Depressionen, 
— gutartige Geschwülste in der Gebärmutter, 
— Gallenkrankheiten. 
Informieren Sie den Arzt auch über Ihre Rauchgewohnheiten (starkes Rauchen kann 
die Gefahr bestimmter Nebenwirkungen erhöhen) und über die Medikamente, die Sie 
oft einnehmen müssen, wobei auch Schmerzmittel zu erwähnen sind." 
Nr. C 293/24 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11. 84 
— Lagerung und Haltbarkeit, 
— Verpackung. 
Nicht alle Abschnitte dieses Dokuments gelten strikt für jede Art oder Form eines Mikroben­
bekämpfungsmittels. Für einige äußerlich oder oral verabreichte Arzneimittel, die nur in 
einem geringen Maß absorbiert werden, genügt z. B. ein Hinweis hierauf, ohne Angabe der 
detaillierten Pharmakokinetik; treten jedoch bei stark erhöhter Absorption dieser Art von 
Arzneimitteln Schädigungen der Haut oder des Darmes auf, so ist dies zu erwähnen. 
Die nachstehenden Abschnitte sind für Mikrobenbekämpfungsmittel besonders wichtig: 
a) Mikrobiologie 
Die Einteilung, Art und Wirkung des Arzneimittels ist anzugeben. Die gegenüber dem 
Mittel empfindlichen Gruppen von Mikroorganismen sind zu erwähnen. Diesen Anga­
ben sollten Tests mit multiplen, vor kurzem abgetrennten und epidemiologisch nicht 
verwandten Stämmen jeder Art, deren Beeinflussung angenommen wird, zugrunde lie­
gen. Besondere Aufmerksamkeit ist Mikroorganismen zu schenken, die gegenüber dem 
Mittel besonders empfindlich oder aber unempfindlich sind, insbesondere wenn dies 
angesichts des Arzneimitteltyps nicht erwartet wird. Im Text ist zu erwähnen, in wel­
chem Maß, wie rasch und unter welchen Bedingungen die Zielorganismen gegenüber 
dem Mittel widerstandsfähig werden. Tritt gegenüber anderen Mikrobenbekämpfungs­
mitteln Kreuzresistenz auf, so ist dies zu erwähnen. Auch die kritischen Resistenzgrenz­
werte sind anzugeben. 
Sind MIC-Daten (Minimum Inhibitory Concentration, Mindest-Hemmkonzentration) 
vorhanden, so sollten sie, um einen Sinn zu ergeben, folgenden Anforderungen genü­
gen: 
— Die empfindlichen Mikroorganismen sind nach zunehmendem MIC-Wert grup­
penweise in einer Tabelle anzugeben. 
— Die mikrobiologischen Methoden zur Bestimmung der MIC-Werte sind kurz zu 
erwähnen, z. B. die Größe des Inoculums, Ursprung der Organismen und Zahl der 
untersuchten Stämme, Medium und Datum der Untersuchung. 
— Ist der Unterschied zwischen MIC- und MBC-Werten (Minimum Bacteriocidal 
Concentration, Mindest-Bakterizidkonzentration) sehr gering oder sehr groß, so ist 
dies zu erwähnen. Werden bei der Behandlung Konzentrationen erreicht, die in 
vitro bakterizid sind, so kann dies erwähnt werden, sofern es klinisch relevant ist; 
die betreffenden Mikroorganismen und der Ort, an dem die Konzentrationen 
erreicht werden, sind anzugeben. 
Wird ein signifikanter Grad von Synergie oder Antagonismus mit anderen antimikrobi-
schen Arzneimitteln erreicht, so ist dies zu erwähnen. 
b) Pharmakokinetik 
Es wird geraten, die Informationen über die menschliche Pharmakokinetik nach 
Absorption, Verteilung, biologischer Umwandlung und Ausscheidung in Unterab­
schnitte einzuteilen. 
i) Bioverfügbarkeit und Absorption 
Die Bioverfügbarkeit des aktiven Arzneimittels ist anzugeben. 
Die Faktoren, die Absorptionsgrad und -rate in nennenswertem Maß beeinflussen, 
sind aufzuführen. 
ii) Verteilung und Plasmaniveaus 
Antimikrobischen Arzneimitteln sollten klinisch relevante Informationen über ihre 
Verteilung beigefügt werden. 
Besonders wichtig sind die nachstehenden Punkte: 
— Die durchschnittlichen Höchst- und Mindest-Serum- oder Plasmakonzentra­
tionen nach der geeigneten Verabreichung sind anzugeben, wobei die verab­
reichte Dosis, die Dosierung je Zeiteinheit und die zeitlichen Abstände, in 
denen Höchstkonzentrationen erreicht werden, zu erwähnen sind. Ist die Arz­
neimittelkonzentration individuell stark verschieden, so sollte auch dies 
erwähnt werden. 
— Halbwertzeit im Plasma. 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/25 
— Eindringen in andere Körperflüssigkeiten, insofern es für die Indikationen 
und/oder die Toxizität relevant ist. 
— Dringt das Arzneimittel in die Zellen ein, so ist dies zu erwähnen. 
— Ist die Verteilung vor allem extrazellular, so genügt die Angabe der freien Arz­
neimittelkonzentration im Plasma. 
— Die Organe oder Gewebe, in die das Arzneimittel nur in geringem Maße ein­
dringt (z. B. Augen, Prostata, ZNS) sind zu erwähnen, insofern dies für die the­
rapeutische Verwendung von Bedeutung ist. 
— Ist aufgrund von Tieruntersuchungen anzunehmen, daß sich das Arzneimittel 
in bestimmten Organen oder Geweben in klinisch oder toxikologisch relevan­
tem Maße akkumuliert, so ist dies zu erwähnen. 
iii) Biologische Umwandlung 
Das Modell der biologischen Umwandlung ist anzugeben; für antimikrobische Arz­
neimittel ist die Angabe der verfügbaren Daten über Metaboliten mit relevanten 
antimikrobischen oder toxischen Wirkungen besonders wichtig. 
iv) Ausscheidung 
Das Ausscheidungsmodell des Heilmittels und seine wichtigsten Metaboliten sind 
zu beschreiben. Die Ausscheidung in den Urin, die Galle und die Fäkalien sind als 
Prozentsatz der verabreichten Gesamtdosis anzugeben; die zu erwartenden Kon­
zentrationen sind zu nennen, sofern sie klinisch relevant sind. Die Ausscheidung in 
den Auswurf ist anzugeben, insoweit sie für die Indikationen von Bedeutung ist. 
c) Indikationen 
Es ist darauf hinzuweisen, daß das Arzneimittel nur für Krankheiten verschrieben wer­
den soll, die durch Mikro-Organismen verursacht werden, die gegenüber diesem Arznei­
mittel empfindlich sind. Selbst in diesem Bereich ist es wünschenswert, die Indikatio­
nen eines neuen antimikrobischen Arzneimittels einzuschränken, um seinen Nutzen 
möglichst lange aufrechtzuerhalten. 
Eine Zusammenfassung der Organe und Gewebe, deren mikrobische Störungen wirk­
sam bekämpft werden können, ist annehmbar. Die Erwähnung spezifischer Krankheiten 
ist nicht wünschenswert, es sei denn, der klinische Nutzen eines Arzneimittels könne 
nur durch Angabe einer bestimmten Krankheit definiert werden oder es müsse darauf 
hingewiesen werden, daß das Arzneimittel zur Behandlung eines bestimmten Zustands 
nicht geeignet ist. Werden prophylaktische Indikationen gegeben, so ist die Angabe der 
betreffenden Krankheit in allgemeiner oder spezifischer Form notwendig, sofern der 
Wert des Arzneimittels zu diesem Zweck genügend nachgewiesen worden ist. 
Allgemeine Indikationsbereiche (z. B. „chirurgische Infektionen", „pädiatrische Infek­
tionen") sind nicht zulässig. 
Ist in bestimmten Situationen eine andere Art der Verabreichung des Arzneimittels vor­
zuziehen, so ist dies zu erwähnen. 
d) Verwendung während der Stillzeit 
Wird das Heilmittel in die Milch ausgeschieden und besteht irgendwelche Gefahr der 
Sensibilisierung des Kindes, so ist dies zu erwähnen. 
e) Warnungen 
Andere antimikrobische Heilmittel, mit denen eine Hypersensitivität und/oder Kreuzre­
sistenz entstehen kann, sind anzugeben. 
Die Möglichkeit einer Superinfektion mit unempfindlichen Mikro-Organismen ist gege­
benenfalls anzugeben. 
f) Dosierung und andere A n Weisungen für die Verwendung 
Die üblichen Dosen in den verschiedenen klinischen Situationen, in denen das Arznei­
mittel von Nutzen ist und die wesentlich verschieden sein können, sind anzugeben. 
Es ist insbesondere anzugeben, ob eine Anpassung der Dosis im Falle eines Nierenver­
sagens oder einer anderen gleichzeitig auftretenden Krankheit notwendig ist und ob das 
Arzneimittel an sehr junge und sehr alte Patienten verabreicht werden darf. 
Kann das Arzneimittel bei Kindern, Neugeborenen und Frühgeburten verwendet wer­
den, so ist für Kinder unter drei Jahren eine Dosierungstabelle anzugeben, in der die 
Dosis als kg oder mVTag dargestellt ist. Für ältere Kinder und Erwachsene kann die 
Gesamtdosis angegeben werden. 
Nr. C 293/28 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11.84 
Diese Patienten sind auf klinische, biochemische und hämatologische nachteilige Reak­
tionen genau zu überwachen. Für bestimmte Medikamente wäre es überdies nützlich, 
die Wirkung auf das Immunsystem in Erfahrung zu bringen. Die exakten Erfordernisse 
weichen entsprechend der Art des Medikaments und des Leidens sowie der bekannten 
nachteiligen Wirkungen verwandter Verbindungen notwendigerweise voneinander ab. 
Selbstverständlich machen die Erfahrungen mit dieser Versuchsgruppe in der Regel nur 
einen Teil der gesamten praktischen klinischen Kenntnisse über die Daueranwendung 
des Medikaments aus. Daten über Einzelpatienten, die das Medikament längerfristig 
verabreicht bekamen, sind, sofern verfügbar, vorzulegen. 
b) Bei allen Medikamenten, für die Daueranwendung empfohlen wird, sind folgende spe­
zifische Aspekte ebenfalls zu beachten. 
i) Keine vor dem Inverkehrbringen durchgeführte Untersuchung dürfte ein vollstän­
diges Bild der nachteiligen Langzeitreaktionen geben, und es wird den Herstellern 
dringend empfohlen, die Anwendung nach dem Inverkehrbringen auf angemessene 
Weise zu überwachen. 
ii) Der Nachweis der Akkumulation des Medikaments in der vorgesehenen Dosierung 
und der Sicherheit und Angemessenheit dieser Dosierungsvorschrift ist zu erbrin­
gen. Dieser Nachweis ist durch zusätzliche klinische Sicherheitsnachweise zu erhär­
ten. 
iii) Bei Langzeitanwendung erhöht sich ganz offensichtlich die Wahrscheinlichkeit, 
daß andere Medikamente gleichzeitig verabreicht werden, so daß dem Problem der 
Wechselwirkung besondere Beachtung zukommt. 
iv) Bei etwaigen nachteiligen saisonbedingten Reaktionen, wie z. B. Photosensibilität, 
ist ein entsprechender Unbedenklichkeitsnachweis zu erbringen. Treten nachteilige 
Reaktionen bei besonderen Patientengruppen auf (z. B. alten Leuten, Kindern), 
denen wahrscheinlich das Medikament späthin verabreicht wird, so muß der Unbe­
denklichkeitsnachweis für solche Patienten erbracht werden. 
v) Treten nachteilige Wirkungen bei einer bestimmten Patientengruppe auf, und ist 
dieses Medikament angeblich bei Gruppen mit Ausnahme solcher Patienten unbe­
denklich, dann ist der Unbedenklichkeitsnachweis anhand von Prüfungen mit einer 
adäquaten Anzahl von Patienten in der Teilgruppe, für die das Medikament vorge­
sehen ist, zu erbringen. 
vi) Untersuchungen müssen gegebenenfalls dann durchgeführt werden, wenn ermittelt 
werden soll, ob bei Absetzen des Medikaments Entziehungserscheinungen oder ein 
Rebound-Effekt auftreten. Solche Auswirkungen sind vom bloßen Wiederaufflak-
kern der eigentlichen Symptome möglichst zu unterscheiden. 
vii) Treten unerwünschte Nebenwirkungen bei höherer als der empfohlenen Dosierung 
auf, muß der Unbedenklichkeitsnachweis anhand einer adäquaten Anzahl von Prü­
fungen im vorgesehenen Dosierungsbereich erbracht werden. 
FIXE KOMBINATIONEN 
(vgl. Erläuternde Hinweise für fixe Arzneimittelkombinationen) 
Grundsätzlich gelten die vorliegenden Hinweise für neue fixe Kombinationen sowie für völ­
lig neue Verbindungen. Die Bedingungen werden sich jedoch von Fall zu Fall nach der Art 
der Verbindungen und der Neuheit der fixen Kombination sowie ihrem vorgesehenen 
Anwendungsbereich richten. 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/29 
ANHANG VIII 
NICHTSTEROIDALE ENTZÜNDUNGSHEMMENDE MITTEL ZUR BEHANDLUNG 
CHRONISCHER ERKRANKUNGEN 
EINLEITUNG 
Diese Hinweise sollten im Licht der allgemeinen Anforderungen in den Normen und Nachwei­
sen (Richtlinie 75/318/EWG) verstanden werden. 
1. DEFINITION 
Dieses Dokument bezieht sich auf die Anträge auf Genehmigung nichtsteroidaler entzün­
dungshemmender Mittel, die in erster Linie für die symptomatische Langzeitbehandlung von 
Erkrankungen wie chronische Polyarthritis und Osteoarthrose sowie von anderen Erkran­
kungen der Gelenke, Muskeln und Sehnen verwendet werden sollen. Diese Arzneimittel 
werden in den verschiedenen Sprachen gemeinhin mit Ausdrücken wie „Antirheumatikum" 
und „Antiphlogistikum" bezeichnet. 
Diese Hinweise sollen nicht in erster Linie für Arzneimittel gelten, die eine Remission bewir­
ken. 
2. STADIEN KLINISCHER UNTERSUCHUNGEN 
a) Initiale Kurzzeituntersuchungen bei Patienten (3 bis 14 Tage) 
Die bei Patienten durchgeführten initialen klinischen Untersuchungen sollen der 
Ermittlung der entzündungshemmenden Wirkung der Zubereitung sowie einiger bei 
Kurzzeitanwendung auftretender unerwünschter Reaktionen dienen und eine Abschät­
zung des ungefähren Dosierungsbereichs ermöglichen. Zumindest zu einigen dieser 
Untersuchungen sollten Vergleichstests mit Placebo-Verabreichungen durchgeführt wer­
den. 
b) Mittelfristige Untersuchungen bei Patienten (2 bis 8 Wochen) 
Bei den folgenden kontrollierten Untersuchungen empfiehlt es sich, die entzündungs­
hemmenden Eigenschaften des Arzneimittels bei verschiedenen Dosisgaben mit denen 
von mindestens einem anderen gründlich erprobten Arzneimittel ähnlichen Typs zu ver­
gleichen, das in vollwirksamen Dosen verabreicht wird. 
c) Klinische Langzeituntersuchungen (siehe auch Hinweise für Arzneimittel für Langzeitver­
wendung) 
Da diese Mittel — zumindest für einige Indikationen — über sehr lange Zeiträume hin­
weg angewendet werden sollen, ist es von größter Bedeutung, daß ihre Wirkungen wäh­
rend der Verabreichung über einen längeren Zeitraum sowohl vom Standpunkt der 
Wirksamkeit als auch der Sicherheit aus untersucht werden. 
i) Wirksamkeit 
Das Muster der Langzeitwirkung von derartigen Arzneimitteln kann im allgemei­
nen in kontrollierten Studien, die sich für die wichtigeren geltend gemachten Indi­
kationen auf bis zu sechs Monate erstrecken können, angemessen ermittelt werden. 
Da derartige Arzneimittel in erster Linie bei chronischer Polyarthritis angezeigt 
sind, sollten sich die Langzeituntersuchungen auf diese Beschwerden erstrecken. 
Den bekannten jahreszeitlichen Veränderungen der chronischen Polyarthritis sollte 
bei der Durchführung dieser Versuche und bei der Bewertung der Ergebnisse Rech­
nung getragen werden. 
Werden die Indikationen „Osteoarthrose" oder „Spondylitis ankylopoetica" gel­
tend gemacht, müssen auch Langzeituntersuchungen bei diesen Erkrankungen 
durchgeführt worden sein, doch hängen Umfang und Dauer dieser Arbeiten von 
der Gesamtheit der über dieses Arzneimittel verfügbaren klinischen Nachweise ab, 
d. h. Vorliegen ähnlicher Untersuchungen über chronische Polyarthritis. 
Bei klinischen Langzeituntersuchungen müssen alle weiteren Faktoren besonders 
beachtet werden, die die Ergebnisse beeinflussen könnten, z. B. andere Behand­
lungsformen. Da sich diese Phase über längere Zeit erstreckt, werden die meisten 
Patienten gleichzeitig eine andere Therapie erhalten, die ebenfalls verzeichnet wer­
den sollte. Insbesondere und ungeachtet der Art des Versuchs (Buchstaben b) und 
c)) kann im Bedarfsfall ein analgetisches Arzneimittel, welches keine wesentliche 
5.11.84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/31 
Spezielle Untersuchungen auf mögliche Wechselwirkungen mit besonderen Arzneimitteln, 
die gleichzeitig eingenommen werden können, sind durchzuführen, wenn berechtigterweise 
angenommen werden kann, daß solche Wechselwirkungen vorliegen. 
ANHANG IX 
ANTIEPILEPTIKA / ANTIKONVULSIVA 
1. ALLGEMEINES 
Die folgenden Hinweise betreffen in erster Linie die klinische Beurteilung von Arzneimit­
teln, die für die Langzeitanwendung bei epileptischen Erkrankungen vorgesehen sind. 
Sorgfältig geplante und überwachte klinische Langzeitstudien sind unerläßlich und sollten 
zusammen mit Kurzzeitstudien über besondere Aspekte der Wirksamkeit, Verträglichkeit 
und Sicherheit vorgelegt werden. Die bisherige Erfahrung hat gezeigt, daß sowohl Herstel­
ler als auch Ärzte — ungeachtet jeglicher rechtlicher Verpflichtung — derartige Arzneimittel 
nach Möglichkeit auch nach der Registrierung und nach dem Inverkehrbringen beobachten 
sollten, um ungewöhnliche Wirkungen, unerwünschte Langzeitreaktionen oder Verände­
rungen in der therapeutischen Wirkung über einen langen Zeitraum hinweg festzustellen 
(siehe auch erläuternde Hinweise für Medikamente für Langzeitanwendung). 
2. KLINISCHE PRÜFER 
Abgesehen von der allerersten Phase der Verträglichkeitsuntersuchungen ist es generell 
wünschenswert, daß die klinische Beurteilung von Antiepileptika von Klinikern mit Erfah­
rungen in der medizinischen Beurteilung und der Behandlung von Epilepsie durchgeführt 
wird. 
3. AUSWAHL VON PATIENTEN 
Insbesondere in den ersten Phasen der therapeutischen Untersuchungen ist es ratsam, Per­
sonen auszuwählen, die an einer oder mehreren genau definierten Arten epileptischer 
Anfälle mit bekannter Häufigkeit leiden. Bei den für die therapeutischen Hauptuntersu­
chungen ausgewählten Patienten sollte vorzugsweise eine stabile Form der Epilepsie vorlie­
gen, und wenn sie bereits Arzneimittel erhalten haben, muß die therapeutische Wirkung 
früherer Behandlungen bekannt sein. Verschiedene Untersuchungen sollten auch eine Prü­
fung des therapeutischen Ergebnisses bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der 
Epilepsie umfassen. 
Es wird anerkannt, daß neue Antiepileptika im Interesse des Patienten häufig in Verbin­
dung mit anderen fest eingeführten Arzneimittelbehandlungen beurteilt werden müssen, 
und in den ersten Beurteilungsstadien wird dieser Weg generell notwendig sein. Patienten, 
die in bezug auf bestehende Arzneimittel nur unvollständig überwacht werden, stellen für 
die Untersuchungen zur Feststellung des Wirkungsspektrums des neuen Arzneimittels eine 
wichtige Untergruppe dar. In solchen Fällen ist es von ausschlaggebender Bedeutung, daß 
die früher verabreichten Arzneimittel über einen ausreichend langen Zeitraum hinweg ver­
schrieben worden sind, um einen Gleichgewichtszustand zu erreichen. Die Blutspiegel die­
ser früheren Behandlungen müssen bekannt und stabil sein, und sie sollten auch nach 
Verabreichung des neuen Mittels weiterhin beobachtet werden. Steht die Wirksamkeit des 
neuen Mittels in Verbindung mit anderen Mitteln fest, so ist es ebenso wichtig, die Wirk­
samkeit des Arzneimittels zu beurteilen, wenn es allein verabreicht wird. Während anfängli­
che therapeutische Untersuchungen für gewöhnlich nur an stationären Patienten durchge­
führt werden, ist es notwendig, in den späteren Phasen die Wirksamkeit und Sicherheit des 
Testmittels auch an ambulanten Patienten einschließlich denen zu untersuchen, die ihren 
normalen täglichen Arbeiten nachgehen. 
4. PHARMAKOKINETIK UND BIOVERFÜGBARKEIT 
Unter den verfügbaren Antiepileptika gibt es mehrere Beispiele für kinetische Probleme, die 
für die therapeutische Überwachung von Bedeutung sind (nicht-lineare Kinetik, Verände­
rungen bei den eiweißbindenden aktiven Metaboliten usw.). Eingehende kinetische Unter-
Nr. C 293/32 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11. 84 
suchungen sind daher insbesondere für solche Arzneimittel erforderlich; sie sollten Infor­
mationen über den Grad individueller Veränderungen der klinisch relevanten kinetischen 
Parameter umfassen. Aus diesem Grund sollten Daten über solche Parameter für eine ange­
messene Anzahl von Patienten vorgelegt werden. Diese Untersuchungen stehen häufig in 
enger Beziehung zu den Untersuchungen über Wechselwirkungen von Arzneimitteln (siehe 
unten). Die bekannten Antiepileptika haben bestimmte Merkmale (so z. B. eine geringe the­
rapeutische Breite und/oder komplexe Relationen zwischen Dosisgabe und Serumspiegel), 
aus denen sich Probleme der Bioverfügbarkeit ergeben. Sofern eine neue Substanz beste­
henden Arzneimitteln chemisch ähnlich ist, so muß diesen Problemen besondere Aufmerk­
samkeit gewidmet werden (siehe erläuternde Hinweise über Bioverfügbarkeit). 
5. WIRKSAMKEITSKRITERIEN 
Bei den anfänglichen Untersuchungen sind kontinuierliche Beobachtungen wünschens­
wert. In dieser Phase und später ist der wichtigste klinische Parameter für die Wirksamkeit 
die Verringerung der Häufigkeit der Anfälle. Bei der Beurteilung von ambulanten Fällen, 
insbesondere von Petit-mal-Anfällen, ist möglicherweise die Anwendung von Telemetrie 
ratsam. Auswirkungen auf das EEG und das Verhalten sollten zumindest bei einigen 
Untersuchungen systematisch registriert werden, unabhängig davon, ob sie mit der antikon­
vulsiven Wirkung des Arzneimittels in Zusammenhang stehen oder nicht. Bei den späteren 
Studien sollte eine Verringerung sowohl der Häufigkeit als auch des Schweregrads der 
Anfälle unter kontrollierten Bedingungen gemessen und quantifiziert werden. Gleichzeitig 
muß darauf geachtet werden, daß auch die soziale Kapazität und die Arbeitsfähigkeit 
bewertet werden. Bei der Abschätzung des Nutzens des Arzneimittels darf auch die Verrin­
gerung der unerwünschten Reaktionen nicht außer acht gelassen werden. Es wird empfoh­
len, Daten über die Wirkung von mehr als einer Dosis einzuholen; der Serumspiegel soll 
überwacht werden (siehe Punkt 7). 
6. VERGLEICHENDE STUDIEN 
Die alleinige Anwendung von Placebos bei Konvulsionspatienten sollte vermieden werden, 
doch sollte die Anwendung von Placebo-Vergleichen möglich sein (sie ist zweckmäßig), 
wenn der Nutzen eines neuen Arzneimittels beurteilt werden soll, das zusätzlich zu einer 
bekannten aber unzulänglichen Behandlungsweise verabreicht wird. Im Rahmen der Beur­
teilung der Wirkung bei einigen anderen Epilepsiearten (z. B. Petit-mal) kann ein neues 
Arzneimittel auch im Vergleich zu einem Placebo getestet werden. Da bei einer spastischen 
Epilepsie ein vollständiger Placebo-Vergleich nicht immer durchgeführt oder ethisch akzep­
tabel sein wird, ist es in den späteren Phasen der Bewertung wichtig, daß (randomisierte) 
kontrollierte klinische Versuche durchgeführt werden, in denen das Arzneimittel mit ande­
ren Mitteln oder mit Arzneimittelkombinationen verglichen wird, die normalerweise bei 
derartigen Anfällen verabreicht werden. 
7. SERUMSPIEGEL 
Eine Beurteilung der Dosis-/Wirkung-Relation (sowohl therapeutische Wirkung als auch 
dosisabhängige Nebenwirkungen) sollte nicht als abgeschlossen betrachtet werden, bevor 
kein klares Bild über die therapeutische und toxische Wirkungsbreite des Arzneimittels 
unter Einbeziehung von Serumspiegeluntersuchungen gewonnen worden ist. Letztere sind 
besonders wichtig bei der Festlegung, ob eine Überwachung der Serumkonzentration für 
die Therapie wichtig und praktisch ratsam ist. 
Werden andere Überwachungsparameter vorgeschlagen, wie beispielsweise Speichelabson­
derung, so müssen deren Wertigkeit und Verläßlichkeit hinreichend untersucht werden. 
8. NEBENWIRKUNGEN 
Während der Behandlung auftretende Ereignisse sollten sorgfältig registriert werden; dabei 
soll besonders auf neurologische und psychologische Veränderungen geachtet werden (z. B. 
Auswirkungen auf Denkprozesse, Gang, Sprache, Koordinierung, Nystagmus oder Lethar­
gie) sowie auf Probleme, die bei Langzeitanwendungen entstehen können; die klinischen 
Beobachtungen sind durch entsprechende Labortests zu ergänzen. 
9. WECHSELWIRKUNGEN 
Die antiepileptische Pharmakotherapie besteht nicht selten in einer Kombination von zwei 
oder mehreren Arzneimitteln; daher ist es von besonderer Bedeutung, daß Untersuchungen 
zum Nachweis klinisch wichtiger Wechselwirkungen von Arzneimitteln durchgeführt wer­
den. Solche Untersuchungen sollten jene Antiepileptika-Kombinationen umfassen, die 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/33 
wahrscheinlich in der Praxis angewendet werden und solche, die wahrscheinlich Wechsel­
wirkungen herbeiführen. 
Viele der bestehenden Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Barbiturate, Carbamazepin) sind 
auch dafür bekannt, daß sie den Metabolismus anderer Arzneimitteltypen stören und 
Enzyminduktion oder -inhibition zur Folge haben; es ist daher empfehlenswert, Untersu­
chungen im Hinblick auf die Ermittlung derartiger Auswirkungen durchzuführen, insbeson­
dere wenn es sich um Arzneimittel handelt, die in kritischen Dosen verabreicht werden 
(z. B. Herzglykoside, Antikoagulantien, orale empfängnisverhütende Mittel), oder wenn 
Wechselwirkungen mit Alkohol auftreten. 
10. VERSUCHSDAUER 
Die in den Hinweisen für Arzneimittel für Langzeitanwendung aufgeführten Grundsätze 
gelten eindeutig für die Antiepileptika/Antikonvulsiva. Gut dokumentierte Beobachtungen 
an Patienten, die zwölf Monate lang behandelt wurden, sollten zur Sicherheits- und Wirk­
samkeitsbeurteilung dieser Medikamente in der Langzeitanwendung verfügbar sein. 
11. BESONDERE BEHAUPTUNGEN 
Von neuen Antiepileptika wird zuweilen behauptet, daß sie besondere Eigenschaften besit­
zen, z. B. psychostimulierende Wirkungen. Solche Behauptungen müssen durch überwachte 
klinische Versuche, die speziell zu diesem Zweck angelegt worden sind, erhärtet werden. 
12. FIXE ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN 
Verschiedene Epilepsiepatienten werden mit zwei oder mehreren Antiepileptika behandelt. 
Jedoch ist die anfängliche individuelle Abstimmung der Dosis jedes Arzneimittels in sol­
chen Fällen wegen der individuellen Unterschiede in den Dosis-/Wirkungskurven, der 
unterschiedlichen Kinetik und der zuweilen geringen therapeutischen Breite besonders 
wichtig. Sofern kein besonderer Grund dafür vorhanden ist, ist die Verabreichung von fixen 
Kombinationen von Arzneimitteln für konvulsive Erkrankungen generell unerwünscht; sie 
werden wahrscheinlich nicht akzeptiert, bis — oder vorausgesetzt, daß — umfangreiche Ver­
suche über einige Jahre hinweg ergeben haben, daß eine spezielle Mischung tatsächlich 
nützlich ist und in der Praxis gut vertragen wird (siehe Hinweise für fixe Arzneimittelkom­
binationen). 
13. KINDER 
Gemäß Richtlinie 75/318/EWG Teil 3 Kapitel III, letzter Absatz, dürfte ein Epileptikum 
für uneingeschränkte Verwendung bei Kindern so lange unzulässig sein, bis ausreichende 
Erfahrung mit verschiedenen Gruppen und Patiententypen gesammelt worden ist (z. B. 
Spasmen im Kleinkindalter, akinetische Anfälle), damit Dosierung, Serumspiegel und 
Wirksamkeit bestimmt werden können. Es sollten Langzeituntersuchungen konzipiert wer­
den, um mögliche Auswirkungen auf Lernfähigkeit, Intelligenz, Wachstum und Pubertät 
nachweisen zu können. Wie in Paragraph 1 ausgeführt, kann es notwendig sein, solche 
Untersuchungen nach dem Inverkehrbringen durchzuführen. 
ANHANG X 
UNTERSUCHUNG ÜBER DIE BIOVERFÜGBARKEIT 
1. ALLGEMEINES 
Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit dienen der Beurteilung der in-vivo-Wirkung von 
Dosierungsformen. Sie erfordern generell Kenntnisse über die Pharmakokinetik des Arznei­
mittels. Global gesehen, gibt es zwei Arten von Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit: 
Nr. C 293/34 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11. 84 
a) Untersuchungen, die im Entwicklungsstadium eines neuen Erzeugnisses durchgeführt 
werden und 
b) Vergleiche zwischen bekannten und neuen Formulierungen. 
In der Richtlinie 75/318/EWG wird sowohl im pharmakologischen Teil (zweiter Teil, Kapi­
tel I Abschnitt G) als auch im Teil über klinische Pharmakologie (dritter Teil, Kapitel II 
Absatz 2 A, 1 c)) auf die Notwendigkeit pharmakokinetischer Untersuchungen hingewiesen, 
dagegen sind die Anforderungen hinsichtlich der Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit 
in dieser Richtlinie nicht festgelegt. Dies ist darauf zurückzuführen, daß die Berichte über 
die verschiedenen in der Richtlinie festgelegten pharmakologischen, pharmakokinetischen 
und therapeutischen Untersuchungen in bezug auf ein medizinisches Erzeugnis genaue 
Angaben über die Resorption und den Verbleib des Arzneimittels enthalten, auf deren 
Grundlage von der in Verkehr zu bringenden Form genaue Schlußfolgerungen über die 
Zweckmäßigkeit und Verläßlichkeit seiner Bioverfügbarkeit gezogen werden können. Es ent­
stehen jedoch immer wieder spezifische Situationen, in denen die Frage der Bioverfügbarkeit 
besondere Bedeutung erlangt und gegebenenfalls ausgedehnterer und eingehenderer Unter­
suchungen bedarf. Auf einige dieser Situationen wird in diesen Hinweisen eingegangen. 
Es ist zu beachten, daß eine Anzahl Themen, die in der Regel als Aspekte der Bioverfügbar­
keit behandelt werden, genau genommen ins Gebiet der Pharmakokinetik gehören; für diese 
Materie wird auf die getrennt vorliegenden Hinweise zur Erläuterung pharmakokinetischer 
Untersuchungen am Menschen hingewiesen. 
2. BEGRIFFSBESTIMMUNGEN 
Zum Zweck dieser Aufzeichnung sind unter dem Begriff der Bioverfügbarkeit die Geschwin­
digkeit und der Grad der Abgabe des in einem Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffs oder sei­
nes therapeutischen Gehalts an einen Wirkungsort zu verstehen, wenn ein Arzneimittel in 
einer besonderen pharmazeutischen Form verabreicht wird. Die Bioverfügbarkeit ist eine 
Eigenschaft dieser Form und läuft nicht unbedingt parallel zu bestimmten pharmakologi­
schen oder therapeutischen Wirkungen. Die Bioverfügbarkeit wird in der Regel durch den 
Grad und die Geschwindigkeit der Resorption eines Arzneimittels aus seiner pharmazeuti­
schen Form bestimmt, doch können andere wichtige Bestimmungsfaktoren wie „first-pass"-
Metabolismus auftreten. Eine Unterscheidung zwischen „absoluter" Bioverfügbarkeit einer 
gegebenen pharmazeutischen Form im Vergleich zu derjenigen (100%) nach intravenöser 
Verabreichung, und „relativer" Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer anderen Form, die auf 
anderem als intravenösem Weg (z. B. Tabletten und Kapseln) verabreicht wird, könnte nütz­
lich sein. Die Konzentration am Wirkungsort ist selten direkt meßbar, so daß oft indirekte 
Parameter angewandt werden müssen (siehe Absatz „Parameter"). 
3. PARAMETER 
Fragen der Bioverfügbarkeit stellen sich am häufigsten bei oral verabreichten Arzneimitteln; 
im Hinblick auf solche Arzneimittel wurden die vorliegenden Hinweise abgefaßt. In diesen 
Fällen ist die zweckmäßigste Messung der Bioverfügbarkeit in der Regel die Konzentra­
tions-Zeit-Kurve im Blut des Wirkstoffs und/oder des aktiven Bestandteils oder der Meta­
boliten, da dies vermutlich die erzielte Konzentration am Wirkungsort wiedergibt. Die Ver­
abreichung auf anderen Wegen wird jedoch gelegentlich ähnliche Probleme aufwerfen, die 
einen vergleichbaren (wenn auch unterschiedlichen Ansatz) erfordern. Untersuchungen der 
Konzentrationen im Blut sind oftmals nicht durchführbar, und in anderen Fällen sind sie für 
die Auswirkungen des Mittels nicht direkt relevant; dann können andere Messungen der 
Konzentrationen (z. B. im Urin), der pharmakologischen Wirkungen oder therapeutischen 
Wirksamkeit unter Anwendung empfindlicher und reproduzierbarer Methoden annehmbar 
und gelegentlich realistischer sein. 
Es scheint hier nicht angezeigt, detaillierte Regeln für die Methode der Untersuchung der 
Bioverfügbarkeit aufzustellen, doch soll hier auf einige allgemeine Produkte hingewiesen 
werden: 
a) Die Resorption eines Arzneimittels im menschlichen Körper kann durch genetische, 
umweit-, diät- und ernährungsbedingte Faktoren sowie das Alter und frühere Einnah­
men desselben Arzneimittels beeinflußt werden; um jene nicht mit den Zubereitungen 
in Verbindung stehenden Faktoren auszuschalten oder zumindest möglichst gering zu 
halten, müssen vergleichende Untersuchungen unter genau festgelegten und kontrollier­
ten Bedingungen durchgeführt werden. Bei solchen Untersuchungen wird generell nach 
dem „crossover"-Verfahren vorgegangen, wodurch weniger Testpersonen erforderlich 
werden als bei parallel laufenden Untersuchungen. Die Untersuchung bei Verwendung 
stabiler, durch Isotopen markierter und nicht markierter Arzneimittel gestattet gleichzei­
tige Verabreichung bei unterschiedlichen Arten der Anwendung, was das Protokoll ver­
einfacht. 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/35 
b) Zuweilen besteht Grund dafür, neben den Untersuchungen der Bioverfügbarkeit, die 
normalerweise bei leerem Magen durchgeführt werden, zur Feststellung des Verbleibs 
eines Arzneimittels kinetische Untersuchungen bei vollem Magen durchzuführen, wie es 
bei der Einnahme des Mittels in der Praxis oft der Fall ist. 
4. ANTRÄGE MIT VOLLSTÄNDIGER KLINISCHER DOKUMENTATION 
Für Arzneimittel mit neuen chemischen Stoffen und für neue Darreichungsformen bekannter 
Stoffe kann angenommen werden, daß alles in der Richtlinie 75/318/EWG genannte Mate­
rial unterbreitet wird. Wie weiter oben dargelegt, können dadurch ohne weiteres alle Infor­
mationen über die Bioverfügbarkeit der endgültigen Zubereitung erfaßt werden, die für 
Schlußfolgerungen erforderlich sind. In einigen Situationen sind jedoch voraussichtlich ein­
gehendere und ausgedehntere Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit erforderlich, wie 
zum Beispiel in folgenden Fällen: 
a) wenn die Ergebnisse irgendwelcher an Tieren oder Menschen durchgeführter Untersu­
chungen stark unterschiedlich sind und die Möglichkeit besteht, daß diese Unterschiede 
hinsichtlich der Resorption insbesondere auf die Herstellung zurückzuführen sind; 
b) wenn eine genaue Dosierung der verabreichten Mittel von besonderer Bedeutung ist, 
z. B. wegen einer steilen Dosis/Wirkungs-Kurve und/oder einer geringen Spanne zwi­
schen therapeutischer und toxischer Dosis und/oder wenn bei Unwirksamkeit des Mit­
tels eine Gefahr für den Patienten gegeben ist; 
c) wenn der betreffende Stoff einem anderen, der bekanntermaßen Probleme der Biover­
fügbarkeit aufwirft, sehr ähnlich ist; 
d) wenn wegen der physikalisch-chemischen oder pharmakokinetischen Eigenschaften 
eines Arzneimittels jede spätere Änderung der pharmazeutischen Formulierung oder 
Herstellung Änderungen der Bioverfügbarkeit zur Folge hat; 
e) wenn das angewandte pharmazeutische Verfahren ungewöhnlich ist oder die Konstanz 
der Bioverfügbarkeit schwierig vorherzusehen ist. Dies kann zum Beispiel bei Tabletten 
mit Schutzumhüllung der Fall sein, wenn der Wirkstoff langsam freigesetzt wird oder 
einen nur sehr geringen Teil der gesamten Zubereitung ausmacht; 
f) wenn ein Erzeugnis mehr als einen Wirkstoff enthält, soweit theoretische oder experi­
mentelle Gründe zur Annahme bestehen, daß einer dieser Wirkstoffe die Bioverfügbar­
keit des bzw. der anderen möglicherweise erhöht oder vermindert. 
5. ANTRÄGE OHNE VOLLSTÄNDIGE DOKUMENTATION 
Bestimmte Anträge beziehen sich auf neue Spezialitäten, die in ihrer Zusammensetzung 
bereits bestehenden Spezialitäten sehr ähnlich oder mit diesen sogar identisch sind. Bei 
anderen Anträgen handelt es sich um Änderungen bereits vorhandener Erzeugnisse. In sol­
chen Fällen ist selbstverständlich keine Wiederholung aller mit den ursprünglichen Speziali­
täten vorgenommenen Untersuchungen notwendig. Wesentlich ist die Beantwortung der 
Frage, ob die ältere und die neuere Formulierung biologisch äquivalent sind (siehe Anmer­
kung) und ob es wahrscheinlich ist, daß irgendwelche Unterschiede in der Bioverfügbarkeit 
zwischen diesen Formulierungen signifikante Veränderungen im Hinblick auf die Wirksam­
keit und/oder Sicherheit herbeiführen. 
Folgende Grundsätze sind anzuwenden: 
a) Bestehen größere Unterschiede gegenüber der ursprünglichen Zubereitung oder stellen 
sich medizinisch bekannte Probleme, die unter „Anträge mit vollständiger klinischer 
Dokumentation" aufgeführt sind, so sind klinisch und statistisch ausreichende Untersu­
chungen über die Bioverfügbarkeit mit direktem Vergleich der Wirkungen beider Zube­
reitungen im Menschen erforderlich, um Schlußfolgerungen zu ziehen. Eine nützliche 
Ergänzung dieser Untersuchungen sind pharmakokinetische Untersuchungen und the­
rapeutische Versuche. 
b) In jenen anderen Fällen, wo ein bekanntes Erzeugnis nur geringfügig geändert wird, 
sollte ein geeigneter in-vitro-Vergleich, z. B. der Auflösungszeiten oder der für die Frei­
setzung des Wirkstoffs notwendigen Zeit, zwischen der älteren und der neueren Formu­
lierung vorgenommen werden. 
6. FÄLLE; IN DENEN DIE BIOVERFÜGBARKEIT KEINER UNTERSUCHUNG 
BEDARF 
Untersuchungen über die Bioverfügbarkeit sind im allgemeinen nicht erforderlich: 
a) bei ausschließlich zu intravenöser Verabreichung bestimmten Arzneimitteln; 
Nr. C 293/36 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11. 84 
b) bei Arzneimitteln für topische therapeutische Anwendung (dies schließt jedoch Unter­
suchungen ihres Übergangs in den allgemeinen Kreislauf nicht unbedingt aus); 
c) bei oral einzunehmenden Arzneimitteln, die nicht resorbiert werden müssen (dies 
schließt jedoch die Notwendigkeit von Untersuchungen ihres Übergangs in den allge­
meinen Kreislauf nicht unbedingt aus); 
d) wenn sich ein Arzneimittel nur im Hinblick auf die Menge des Wirkstoffs von einem 
anderen derselben Zubereitung und dem gleichen Verhältnis von Wirkstoff und Hilfs­
stoffen, das vom gleichen Hersteller erzeugt wird, nur hinsichtlich der Menge des Wirk­
stoffs unterscheidet, sofern die Bioverfügbarkeit des zweiten Erzeugnisses nachgewiesen 
worden ist und beide Erzeugnisse den Erfordernissen eines geeigneten in-vitro-Tests 
genügen; 
e) bei neuformulierten, jedoch mit dem früheren Arzneimittel des gleichen Herstellers 
(abgesehen vom Farbstoff, Süßstoff oder Konservierungsmittel) identischen Mitteln, 
sofern die Bioverfügbarkeit des letztgenannten Mittels bekannt ist und beide Formen 
den Anforderungen eines geeigneten in-vitro-Tests genügen. 
Anmerkung 
Definition von Bioäquivalenz der FDA (Federal Register, Vol. 42, Nr. 5,7. Januar 1977) 
Unter „bioäquivalenten Arzneimitteln" versteht man pharmazeutische Äquivalente oder phar­
mazeutische Alternativen, deren Resorptionsgeschwindigkeit und -grad keinen signifikanten 
Unterschied aufweisen, wenn sie bei derselben molaren Dosis des therapeutischen Anteils unter 
ähnlichen Versuchsbedingungen — einfache oder mehrfache Dosis — verabreicht werden. Ver­
schiedene pharmazeutische Äquivalente bzw. pharmazeutische Alternativen können bezüglich 
ihres Resorptionsgrades, nicht jedoch bezüglich ihrer Resorptionsgeschwindigkeit äquivalent sein 
und können doch als bioäquivalent betrachtet werden, weil solche Unterschiede in der Resorp­
tionsgeschwindigkeit beabsichtigt sein können und dementsprechend auf dem Etikett angegeben 
sind, weil sie für das Erzielen wirksamer Arzneimittelkonzentrationen im Körper bei chronischer 
Anwendung unwichtig sind oder weil sie in bezug auf ein bestimmtes geprüftes Arzneimittel 
medizinisch nicht signifikant sind. 
ANHANG XI 
KLINISCHE PRÜFUNG VON ARZNEIMITTELN FÜR DIE BEHANDLUNG 
CHRONISCHER PERIPHERER ARTERIELLER VERSCHLUSSERKRANKUNGEN 
1. EINLEITUNG 
Arzneimittel zur Beeinflussung der peripheren Hämodynamik — gleichgültig, ob sie auf die 
Gefäßwände oder das Blut selbst einwirken oder aber anderweitig wirksam sind — werden 
generell zur Erleichterung der Beschwerden bei Claudatio intermittens (intermittierendem 
Hinken), bei Schmerzen in Ruhelage oder bei vasospastischen Symptomen in Verkehr 
gebracht. Der Wert der für diese Erkrankungen zur Verfügung stehenden Arzneimittel ist 
umstritten, und die Verläßlichkeit bzw. Zweckmäßigkeit vieler klinischer Prüfungen mit die­
sen Erzeugnissen ist fragwürdig. 
2. ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE 
Der klinische Teil der für Arzneimittel dieser Art vorzulegenden Unterlagen sollte den allge­
meinen Normen für gute Untersuchungspraktiken entsprechen. Insbesondere gilt folgendes: 
a) Den genannten Indikationen sollten Prüfungen zugrunde liegen, aus denen direkt eine 
klinisch relevante und statistisch signifikante Wirkung auf die Symptome der Patienten 
oder den Krankheitsverlauf hervorgeht, und nicht nur pharmakodynamische Ergebnisse 
oder Labordaten. 
b) Ergebnisse, die sich auf spezifische pathologische Zustände, Patiententypen oder Dar­
reichungsformen beziehen, sollten nicht ungerechtfertigt auf andere Situationen extra­
poliert werden. 
c) Die Gründe für ein vorzeitiges Abbrechen der Prüfung durch die Patienten sollten — 
soweit möglich — aufgezeichnet werden. 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/37 
d) Aufmerksamkeit sollte der Langzeitwirksamkeit und Sicherheit dieser Erzeugnisse sowie 
auch allen Wirkungen bei Absetzen der Arzneimittel geschenkt werden. 
SPEZIFISCHE EMPFEHLUNGEN 
Hinsichtlich der Planung und Analyse klinischer Prüfungen, die Teil der vorzulegenden 
Unterlagen sind, werden die Antragsteller dringend darauf hingewiesen, folgende Punkte zu 
beachten. Diese Punkte werden zwar in erster Linie für Prüfungen in bezug auf Claudatio 
intermittens aufgeführt, doch gelten verschiedene von ihnen auch für Untersuchungen in 
bezug auf andere periphere ischämische Erkrankungen. 
a) Definition des Patientengutes 
Um gültige Vergleiche anstellen und homogene Analyse-Untergruppen bilden zu kön­
nen, ist es unerläßlich, Versuchspersonen zum Zeitpunkt ihrer Aufnahme in bezug auf 
verschiedene Variable zu charakterisieren, und zwar insbesondere: 
i) Art, Lokalisation und Ausmaß der peripheren Gefäßerkrankung, die so objektiv 
wie möglich bestimmt werden sollte. Die bei diesen Patienten oft durchgeführte 
Angiographie ist hierbei sehr nützlich; 
ii) Dauer und Schwere der klinischen Symptome. Bei Untersuchungen, die die unteren 
Gliedmaßen betreffen, dürfen nur Patienten mit ausgesprochener Gehbehinderung 
für die Prüfung ausgewählt werden; 
iii) relevante Eßgewohnheiten und Körpergewicht, 
iv) Alkoholgenuß, Rauchergewohnheiten, 
v) Verwendung sonstiger Arzneimittel, 
vi) relevante Begleiterkrankungen (z. B. Diabetis, Hypertension), 
vii) Grad der üblichen körperlichen Betätigung. 
Veränderungen in bezug auf iii), iv), v), vi) und vii) während der Prüfung sind aufzu­
zeichnen. 
b) Kontrollen 
Da bei den Symptomen der peripheren Ischämie spontane Schwankungen auftreten 
können und der Verlauf dieser Symptome von Faktoren wie Übungen oder anderen 
Verhaltensmaßnahmen usw. sehr stark beeinflußt werden kann, müssen behandelte 
Patienten mit einer zeitlich parallel laufenden Kontrollgruppe verglichen werden. Da 
die Vorzüge aller bestehenden Arzneimittel in diesem Bereich stark umstritten sind, 
kann kein geeignetes Referenzpräparat vorgeschlagen werden, d. h. daß der Vergleich 
zum gegenwärtigen Zeitpunkt mit einem Placebo durchgeführt werden sollte. 
c) Auswahl der Patienten 
Es sollten ambulante Patienten mit stabiler Claudatio intermittens, in der Regel in nicht 
fortgeschrittenem Zustand chronischer Gefäßerkrankungen, ausgewählt werden. In die­
sem Dokument sollte „stabil" so definiert werden, daß in den vorangegangenen Mona­
ten keine signifikante Veränderung bezüglich der Schwere der Symptome aufgetreten 
ist. 
Ein langer Beobachtungszeitraum ist erforderlich, um die Veränderungen der Symptome 
zu charakterisieren, und um den Zustand der Patienten durch Anwendung allgemeiner 
Maßnahmen, wie Übungen, Einschränkung des Tabak- und Alkoholgenusses, angemes­
sene Ernährung und Behandlung gleichzeitig bestehender Krankheiten, zu stabilisieren; 
diese Maßnahmen sollten während des gesamten Versuchszeitraums so konstant wie 
möglich durchgeführt werden. 
Vor Beginn des eigentlichen Versuchs wird den unter obigen Bedingungen als „stabil" 
betrachteten Patienten in einer run-in-Periode ein Placebo verabreicht, wodurch die Sta­
bilität ihres Zustands kontrolliert und ihr allgemeiner Gesundheitszustand beurteilt wer­
den soll. In run-in-Periode sollten in Abständen (von beispielsweise zwei Wochen) 
geeignete Standard-Übungstests durchgeführt werden, bis ausreichend reproduzierbare 
Ergebnisse erzielt werden. Erfahrungen haben gezeigt, daß ein Zeitraum von vier bis 
sechs Wochen hier oftmals ausreicht. 
Nach dieser run-in-Periode sollten die Patienten randomisiert den Arzneimittel- bzw. 
Placebo-Testgruppen zugewiesen werden. 
Nr. C 293/38 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11.84 
d) Parameter 
Die wichtigsten Parameter sind diejenigen, die die Messung der angegebenen klinischen 
Wirkung widerspiegeln. 
Jede angegebene Wirkung auf Claudatio intermittens sollte in standardisierten Bela­
stungstests, z. B. bei Verwendung einer Tretmühle, geprüft werden. Solche Tests sollten 
bei kontrollierten Temperaturen und mit längeren Akklimatisierungszeiten durchgeführt 
werden. Diese Untersuchungen können durch eine Selbstbeurteilungsskala ergänzt wer­
den, der eine Beurteilung der erzielten Besserung durch den Patienten selbst zugrunde 
liegt. 
Während die in diesem Bereich entwickelten Arzneimittel das Ergebnis rein objektiver 
Untersuchungen verschiedener Art (zum Beispiel der Venenverschluß-Plethysmogra-
phie, Xenon Clearence zur Messung der Durchblutung in den Muskeln, Doppler-Blut-
druckmessungen, Oszillometrie, Kalorimetrie, Muskel p 02) beeinflussen können, 
scheint bisher kein solches Verfahren zu bestehen, das völlig zuverlässig ist und in 
brauchbarem Umfang mit den klinisch gewünschten Wirkungen korreliert. Solche Ver­
fahren mögen beim Screening neuer Erzeugnisse von gewissem Wert sein, doch wenn 
ein Antragsteller angeben möchte, daß solch ein Verfahren tatsächlich den klinischen 
Nutzen eines Erzeugnisses beweist, muß dessen Zweckmäßigkeit nachgewiesen werden. 
e) Vergleichende Prüfungen 
i) Um spontane Schwankungen im Krankheitsverlauf berücksichtigen und mögliche 
Entwicklungen bezüglich der Verträglichkeit sowie verschiedene verzögerte nach­
teilige . Wirkungen feststellen zu können, sollte der doppelte Blindversuch über 
einen längeren Zeitraum (sechs bis zwölf Monate) durchgeführt werden. 
ii) Bei der Aufnahme von Patienten in die Studie sollten jahreszeitlich bedingte Ein­
flüsse auf diese Erkrankungen und das Auftreten von Nebenwirkungen berücksich­
tigt werden. 
iii) Jedes relevante Ereignis, das nach Abbruch der Behandlung während oder nach der 
Prüfung eintritt, ist zu berücksichtigen. 
0 Ergebnisanalyse 
Es ist unwahrscheinlich, daß eine erzielte klinische Wirkung bei sämtlichen Arten der 
behandelten Patienten auftritt. Um einen klaren Eindruck zu gewinnen, ist es daher 
erforderlich, eine sorgfältige Analyse der bei den im voraus festgelegten Untergruppen 
(siehe Abschnitt a)) erzielten Ergebnisse durchzuführen. 
ANHANG XII 
PHARMAKOKINETISCHE UNTERSUCHUNGEN BEIM MENSCHEN 
ALLGEMEINES 
Die vorliegenden Hinweise sind dazu bestimmt, Erläuterungen zu geben und den Antragstellern 
bei der Interpretation der vorklinischen und klinischen pharmakokinetischen Prüfungen für neue 
Arzneimittel — ungeachtet ihrer Art, Wirkungsweisen oder Verabreichungswege — Hilfestellung 
zu leisten. 
Diese Hinweise sind im Lichte der Vorschriften und Nachweise in Richtlinie 75/318/EWG zu 
betrachten und sollen lediglich dazu dienen, Antragsteller bei der Auslegung dieser Vorschriften 
und Nachweise bezüglich der spezifischen Probleme pharmakokinetischer Untersuchungen, ein­
schließlich des Stoffwechsels von Arzneimitteln bei gesunden Probanden und Patienten, zu 
unterstützen. 
Diese Hinweise berücksichtigen lediglich allgemeine Regeln; nicht alle aufgeführten Punkte 
haben notwendigerweise für jeden Stoff Gültigkeit; jede Untersuchung sollte daher unter Berück­
sichtigung der Eigenschaften und Indikationen des betreffenden Arzneimittels geplant und 
gestaltet werden. 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/39 
Die Relationen zwischen Dosis, Plasmakonzentrationen und therapeutischen oder toxischen Wir­
kungen sollten, sofern durchführbar, untersucht werden. Pharmakokinetische Untersuchungen 
sind grundsätzlich erforderlich, damit Arzneimittel unter den besten Wirksamkeits- und Sicher­
heitsbedingungen angewandt werden können. Sie sind wichtig, um Therapie-Schemata aufzustel­
len, um ihre Bedeutung zu beurteilen oder um Dosierungen auf bestimmte Patienten abzustim­
men. Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite und für solche 
Arzneimittel, bei denen eine enge Relation zwischen Plasmakonzentrationen und therapeuti­
schen und/oder toxischen Wirkungen nachgewiesen oder erwartet werden kann. 
In einigen Fällen können pharmakokinetische Untersuchungen unmöglich oder nur begrenzt 
möglich sein, z. B. wo ihre Ausführung unüberwindbare Schwierigkeiten bereitet oder Risiken für 
die Testpersonen mit sich bringen würde; in diesen Fällen basiert die Anwendung des Arzneimit­
tels teilweise oder vollständig auf pharmakodynamischen und klinischen Untersuchungen. 
Die vorliegenden Hinweise gliedern sich in zwei Abschnitte: 
I. Zu untersuchende pharmakokinetische Faktoren; 
dieser Abschnitt behandelt 
1. Resorption, 
2. Verteilung, 
3. Ausscheidung 
sowie die Wechselwirkungen und Nebenwirkungen 
und 
II. Untersuchungsmethodik und-Bedingungen; 
dieser Abschnitt behandelt 
1. Wahl der Verabreichung (Weg, Dosis, Dosehintervalle), 
2. Wahl der Testperson (Probanden, Patienten mit relevanten Erkrankungen, Patienten mit 
sonstigen störend einwirkenden Erkrankungen), 
3. Wahl der Methodik: Probenahme und Analyse, Verarbeitung der Daten und Statistik. 
I. ZU UNTESUCHENDE PHARMAKOKINETISCHE FAKTOREN 
1. RESORPTION 
Sowohl Geschwindigkeit als auch Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs oder des thera­
peutischen Prinzips sollten bekannt sein. 
Es sollten Angaben über die Bioverfügbarkeit, auf die in den Hinweisen zur Erläuterung 
der Untersuchung über die Bioverfügbarkeit eingegangen wird, vorgelegt werden. 
a) Stoffe, die systemische Effekte hervorrufen sollen 
Ungeachtet des Applikationsweges (z. B. oral, sublingual, parenteral, rektal, perku­
tan, pulmonal) sollten direkte oder indirekte Daten über den Umfang der Resorp­
tion vorgelegt werden; sofern möglich sollte ein Vergleich mit einer intravenös 
verabreichten Dosis vorgenommen werden. Vorzugsweise sollte eine genaue phar­
makokinetische Analyse des gesamten Plasmaprofils, einschließlich Resorption, 
Verteilung und Ausscheidung, vorgelegt werden, da diese verschiedenen Schritte 
weitgehend in einer Wechselbeziehung zueinander stehen können. Dies gilt insbe­
sondere für spezielle Dosierungsformen, für die eine verzögerte Wirkstofffreiset­
zung oder eine längere Wirkungsdauer angegeben wird. Sofern dies nicht möglich 
ist, sollten zumindest Daten über das Konzentrationsmaximum des Arzneimittels 
(Cmax), die Zeit bis zum Erreichen des Maximums (tmax) sowie den Bereich unter der 
Konzentrations/Zeit-Kurve (A.U.C.) vorgelegt werden. 
Sofern Grund zu der Annahme besteht, daß bestimmte physiologische oder patho­
logische Faktoren, wie die Anwesenheit von Lebensmitteln oder bestimmten 
Lebensmittelbestandteilen (z. B. Milchprodukte) im Magen oder bestimmte funk­
tionsbedingte oder anatomische Störungen des Verdauungstrakts die Resorption 
wesentlich verändern könnten, sind getrennte pharmakokinetische Untersuchungen 
an geeigneten Probanden oder Patienten durchzuführen. 
b) Stoffe, die keine systemischen Effekte hervorrufen sollen 
Bei Arzneimitteln mit hoher Intrinsic-Aktivität (d. h. topische Corticosteroide, ver­
schiedene Aerosole für Erkrankungen der Atemwege) ist eine Untersuchung des 
Nr. C 293/40 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11.84 
Übertritts in den Kreislauf oft wünschenswert, da ausgesprochen systemische 
Effekte hervorgerufen werden können. Derselbe Grundsatz gilt für die lokale 
Anwendung von Arzneimitteln bei Patienten, die an Haut- oder Schleimhauter­
krankungen leiden. Es sollten daher Daten über systemische Effekte oder aber 
direkte pharmakokinetische Daten vorgelegt werden. 
2. VERTEILUNG 
Es sollten Daten über eine angemessene mathematische Analyse (deskriptive und/oder 
interpretierende Analyse oder Modelle) einschließlich Daten über modellunabhängige 
Parameter vorgelegt werden. 
Der Prozentsatz und die Charakteristiken der Bindung an Serumproteine sollten unter 
Anwendung geeigneter ex-vivo- oder in-vitro-Verfahren untersucht werden. Besonders 
bei Arzneimitteln oder deren aktiven Metaboliten, von denen ein hoher Prozentsatz an 
Plasmaprotein gebunden ist, sollten die Faktoren untersucht werden, die die Proteinbin­
dung und somit auch die therapeutische Wirkung verändern könnten. Die Bindung an 
rote Blutkörperchen und andere Bestandteile des Blutes sollte ebenfalls bekannt sein. 
Verschiedene Krankheitsstadien können das Verteilungsschema eines Arzneimittels 
erheblich verändern. Wenn solche Veränderungen (z. B. vermindertes Verteilungsvolu­
men bei Niereninsuffizienz, Veränderungen beim Eindringen von Antibiotika in die 
Zerebrospinalflüssigkeit bei Meningitis, Veränderungen in den Konzentrationen einzel­
ner Proteine, an die ein Arzneimittel gebunden ist usw.) zu Änderungen der Dosierungs­
schemata oder Indikationen führen könnten, sollten sie an geeigneten Patienten unter­
sucht werden. 
Sofern es für die Wirkungsangaben relevant ist, sollte die Verteilung in zugängliche 
Körperflüssigkeiten (Zerebrospinalflüssigkeit, Synovialflüssigkeit) untersucht werden. 
Tatsächliche Arzneimittelkonzentrationen in Geweben können selten gemessen werden; 
dennoch sollten solche Daten vorgelegt werden, wenn sie besonders wünschenswert 
oder sogar notwendig sind, um wichtige Probleme bezüglich der Wirksamkeit oder 
Sicherheit zu lösen und wenn solche Messungen durchführbar sind. 
3. AUSSCHEIDUNG 
Die Ausscheidungsgeschwindigkeit der Muttersubstanz (z. B. vollständige Körper-Clea-
rance, Ausscheidungshalbwertzeit) sollte an Probanden mit normaler Ausscheidung 
untersucht werden und wenn möglich auch an Patienten mit funktionellen Störungen 
dieser Ausscheidungsmechanismen. Die Art der wichtigsten Ausscheidungswege und 
ihre relative Bedeutung in bezug auf die Gesamtausscheidung sollten bekannt sein. 
a) Stoffwechsel 
Mit wenigen Ausnahmen werden Arzneimittel im menschlichen Körper mehr oder 
weniger im Stoffwechsel umgesetzt. Pharmakokinetische Untersuchungen sollten 
angeben, ob die Geschwindigkeit der biologischen Umwandlung bei genetischem 
Enzymmangel wesentlich geändert wird und ob bei den normalen Dosierungen 
eine Sättigung des Metabolismus auftreten kann, wodurch nichtlineare kinetische 
Vorgänge induziert werden. Die Möglichkeit der Enzyminduktion sollte auch 
untersucht werden, wenn die Stoffwechsel-Clearance als Teil der System-Clearance 
relativ hoch ist. Sofern es ein Anzeichen dafür gibt, daß pharmakologisch wirksame 
Metaboliten (ihre qualitative Wirksamkeit kann auch gelegentlich von der der Mut­
tersubstanz abweichen) entstehen, sollte dies festgestellt werden und sofern Grund 
zu der Annahme besteht, daß sie in erheblichem Maße zur therapeutischen Wirk­
samkeit und/oder zu Nebenwirkungen beim Menschen beitragen, sollten sie an 
geeigneten Tiermodellen oder, sofern erforderlich, in geeigneten klinisch-pharma-
kologischen Versuchen am Menschen untersucht werden. Die pharmakokineti­
schen Daten über solche Metaboliten, die Geschwindigkeit ihrer Entstehung und 
Ausscheidung sowie ihre Verteilung und die Clearance-Charakteristika sollten 
bekannt sein. 
b) Ausscheidung 
Die Ausscheidung im Harn ist durch Parameter zu bestimmen wie: 
— Gesamte im Harn kumulierte Mengen der nach einfacher Verabreichung nach­
gewiesenen unveränderten und umgesetzten Arzneimittel, 
— Nieren-Clearance des Arzneimittels. 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/41 
Die Eliminationshalbwertzeit und das Ausmaß der Schwankungen zwischen einzel­
nen Personen sind zu bestimmen. Bei Arzneimitteln mit hoher Nieren-Clearance 
oder solchen, die weitgehend bei vorwiegender Nieren-Clearance pharmakologisch 
wirksame Metaboliten bilden, und die wahrscheinlich bei Patienten mit Nierenin­
suffizienz angewendet werden, sind die Eliminations- und Kumulationscharakteri­
stiken bei Patienten mit unterschiedlicher Verminderung der Glomerulus- Filtra­
tionsrate — sofern möglich — zu untersuchen. Weitere quantitative Daten über die 
Relation zwischen der Eliminationsrate und der Glomerulus-Filtrationsrate sind 
vorzulegen, ansonsten ist der Nachweis zu erbringen, daß solche Daten aus der 
Messung des Teils der resorbierten Dosis hergeleitet werden können, der in unver­
änderter Form im Urin von Patienten oder gesunden Probanden mit normaler Nie­
renfunktion ausgeschieden wurde. 
Sofern Nieren-Clearance einen wesentlichen Anteil der System-Clearance aus­
macht (z. B. über 30 %), sollte untersucht werden, ob tubuläre Ausscheidung und 
Rückresorption und pH-Abhängigkeit der Sekretion vorliegen. Ist dies für die Wir­
kungsangaben relevant (d. h. durch enterohepatischen Kreislauf verursachte verlän­
gerte Wirkungsdauer), so sind andere Ausscheidungswege (Galle, Milch) zu unter­
suchen. Es ist möglicherweise nützlich zu wissen, ob der Stoff dialysierbar ist 
und/oder durch Hämoperfusion beseitigt werden kann. 
4. WECHSELWIRKUNGEN UND UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN 
Pharmakokinetische Wechselwirkungen können in der Resorptionsphase sowie in der 
Verteilungs- und Ausscheidungsphase auftreten. Sind solche Wechselwirkungen auf­
grund von Daten aus Tierversuchen zu vermuten, aufgrund der physikalisch-chemi­
schen oder pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels oder ähnlicher Verbin­
dungen (d. h. Proteinbindung, Enzyminduktion) zu erwarten, oder wurden sie im Ver­
lauf (vor-)klinischer Prüfungen beobachtet, so sind die auf solche Wechselwirkungen 
zurückzuführenden pharmakokinetischen Veränderungen zu messen und wenn möglich 
die Mechanismen (z. B. Enzyminduktion, gegenseitige Beeinflussung bei der Ausschei­
dung über die Niere, usw.) darzulegen. 
Bestimmte Arten unerwünschter Wirkungen sind auf ungewöhnliche genetische phar­
makokinetische Veränderungen zurückzuführen; obwohl es kaum möglich sein wird, 
solch anomales Verhalten mit Aussicht auf Erfolg zu untersuchen, müssen doch alle 
Anstrengungen unternommen werden, um Licht in den (die) pharmakokinetischen 
Mechanismus (Mechanismen) zu bringen, wenn auch nur der geringste Anlaß zu der 
Vermutung besteht, daß die nachteilige Reaktion auf die veränderten pharmakokineti­
schen Mechanismen des Arzneimittels zurückzuführen ist. 
II. UNTERSUCHUNGSMETHODIK UND -BEDINGUNGEN 
1. APPLIKATIONSSCHEMA 
Sowohl Untersuchungen bei einmaliger als auch bei mehrfacher Verabreichung sollten 
innerhalb der empfohlenen Dosisbereiche und Dosierungsintervalle erfolgen. 
Untersuchungen bei mehrfacher Verabreichung sollten — sofern möglich — lange 
genug durchgeführt werden, um steady-state-Konzentrationen des Arzneimittels zu 
erzielen, und die Dosisabhängigkeit und Variabilität für solche steady-state-Werte sollte 
bestimmt werden. Akkumulationsbedingte kinetische Mechanismen des Arzneimittels, 
die aufgrund der in Untersuchungen bei einfacher Verabreichung gewonnenen kineti­
schen Konstanten vorausgesagt werden, sind experimentell zu verifizieren: unterschied­
liche Dosen sollten in ein und dieselbe Untersuchung einbezogen werden, um die Dosis­
abhängigkeit zu bestimmen und um zu entscheiden, ob Veränderungen von der Linea-
rität zur Nichtlinearität bei normalerweise verabreichten Dosierungen auftreten. Nach 
Unterbrechung einer längeren Behandlung ist die Möglichkeit einer sehr langsamen ter­
minalen Abnahme der Plasmakonzentrationen zu untersuchen, die auf das Vorhanden­
sein eines tiefen Kompartiments hinweisen kann. Dies könnte die Diskrepanz zwischen 
der langen Wirkung des Stoffs und der offenbar kurzen Eliminationshalbwertzeit erklä­
ren, wie sie nach einfacher Verabreichung gemessen wurde. 
Obwohl diese Grundsätze normalerweise im einzelnen befolgt werden sollten, wird ein­
geräumt, daß dies nicht immer möglich ist. 
2. TESTPERSONEN 
a) Voruntersuchungen 
Voruntersuchungen werden generell an einer begrenzten Anzahl fastender gesunder 
erwachsener Probanden unter genau festgelegten und kontrollierten Bedingungen 
durchgeführt. Wenn der Wirkstoff für gesunde Probanden ein zu großes Risiko 
Nr. C 293/42 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 5. 11. 84 
bedeutet (s. B. Zytostatika), werden die Versuche an Patienten mit Krankheiten 
vorgenommen, für die das Arzneimittel angezeigt sein soll. 
b) Weiterführende Untersuchungen an Patienten 
Weiterführende Untersuchungen sollten an Patienten durchgeführt werden, die 
unter Krankheiten leiden, für die das Arzneimittel angezeigt sein soll. Die Relation 
zwischen Dosis, Plasmakonzentration und therapeutischer Wirksamkeit sollte — 
sofern möglich — untersucht werden. Insbesondere sollte sichergestellt werden, 
daß das pharmakokinetische Verhalten des Arzneimittels beim Patienten dem Ver­
halten bei gesunden Testpersonen entspricht. Die gesamten kinetischen Untersu­
chungen sind nur dann an Patienten zu wiederholen, wenn die Untersuchungen 
darauf hinweisen, daß sich die pharmakokinetischen Vorgänge in dieser Gruppe 
von denen bei gesunden Probanden unterscheiden. 
c) Einfluß verschiedener pathophysiologischer Zustände 
In zahlreichen pathophysiologischen Situationen ist es äußerst nützlich, die kineti­
schen Vorgänge von Arzneimitteln zu kennen; allerdings ist bekannt, daß die ein­
schlägigen Kenntnisse vielfache, lange und kostspielige Untersuchungen vorausset­
zen, die nicht alle vor der Lizenzerteilung durchgeführt werden können. 
Die einzigen Untersuchungen, deren Durchführung vor dem Inverkehrbringen ver­
langt und vorgelegt werden können, sind daher die Untersuchungen, die in bezug 
auf die Eigenschaften, Indikationen, Kontra-Indikationen, Ausscheidungswege 
und das Dosierungsschema des Arzneimittels notwendig sind und die erforderlich 
sind, um die nötigen Dosierungsänderungen zu bestimmen, die sich nicht auf der 
Basis der pharmakokinetischen Parameter errechnen lassen, die aus Untersuchun­
gen an Probanden unter standardisierten Bedingungen sowie an Patienten ohne 
funktionelle Störungen der Resorptions-, Verteilungs- oder Ausscheidungswege 
vorliegen. 
Sofern dies für die Indikationen relevant ist, sollte die Kinetik bei Patienten extre­
mer Altersgruppen (Säuglinge, Kinder und alte Menschen) untersucht werden. Für 
oral zu verabreichende Arzneimittel ist es wichtig, daß die Auswirkungen von 
Lebensmitteln auf die Resorption untersucht werden. Andere Faktoren, wie Kör­
pergewicht, Tageszeit, umweltbedingte Faktoren, genetische Unterschiede, Alko­
hol, Rauchergewohnheiten, sonstige medikamentöse Behandlung und Geschlecht, 
können sich auswirken, und wenn ein besonderer Grund zu der Annahme besteht, 
daß diese die Ergebnisse und die Interpretation der späteren klinischen Studien 
deutlich beeinflussen können, sollten die kinetischen Untersuchungen entspre­
chend ausgedehnt werden. 
3. METHODIK 
Die Qualität pharmakokinetischer Analysen kann nicht besser sein als die Qualität der 
experimentellen Daten, auf denen solche Analysen basieren. Folgende Grundsätze sind 
daher zu beachten: 
a) Probenahme 
Die Anzahl der Blutproben sollte groß genug sein, und der Zeitpunkt der Probe­
nahme sollte so gewählt werden, daß eine angemessene Bestimmung der Resorp­
tions- und/oder Verteilungs- und Ausscheidungsphasen möglich ist. Plasmakon­
zentrationen in der postresorptiven Phase sollten — sofern möglich — zumindest 
über zwei oder drei Halbwertzeiten bestimmt werden, um Verwechslungen zwi­
schen den Halbwertzeiten der Verteilung und der Ausscheidung zu vermeiden. 
Sofern ein Beweis für eine sehr lange terminale Halbwertzeit vorliegt, sollten Plas­
makonzentrationen viel länger verfolgt werden. Wenn Harn-Daten gewonnen wer­
den, sollte der Urin so lange gesammelt werden, bis keine nachweisbare Ausschei­
dung einer Muttersubstanz oder Ausscheidung von Metaboliten innerhalb der 
Grenzen des angewandten Verfahrens mehr vorhanden ist. 
b) Stabilität 
Die Stabilität des Stoffes während der Probenahme und Lagerung erfordert sorgfäl­
tige Aufmerksamkeit. 
c) Analyseverfahren 
Spezifität, Präzision (Empfindlichkeit und Reproduzierbarkeit) und Genauigkeit 
(z. B. hinsichtlich der Wiederauffindbarkeit) der Verfahren sind anzugeben. Sowohl 
aus Gründen der Sicherheit als auch aus technischen Gründen sind nicht-radioak­
tive Analysemethoden den radioaktiven Tracer-Methoden oft vorzuziehen. Werden 
radioaktive Isotopen verwendet, so sollte die Tracer-Dosis stets mit einer Menge 
5. 11. 84 Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. C 293/43 
nichtmarkierter Arzneimittel innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs kombi­
niert werden. Allerdings wird es in den meisten Fällen nötig sein, geeignete nicht­
radioaktive Analyseverfahren zu entwickeln, um die Metaboliten und/oder die 
Muttersubstanz zu trennen und qualitativ zu untersuchen. 
d) Auslegung der Daten 
Die angewandten mathematischen Verfahren (graphische Darstellung, Computer-
Analyse, pharmakokinetische Formeln) sind einschließlich der Vertrauensgrenzen 
anzugeben. 
e) Vorlage und Beurteilung der Ergebnisse 
Bei der Zusammenfassung der an mehr als einer Versuchsperson erzielten Daten 
sollte in der Regel zunächst eine Analyse der Einzeldaten erfolgen, und erst im spä­
teren Stadium sollte der Mittelwert der so erzielten pharmakokinetischen Konstan­
ten ermittelt werden. 
Zumindest in einigen Fällen, wo die Anzahl der Versuchspersonen groß genug ist, 
sollte eine geeignete statistische Analyse der erzielten Daten vorgenommen und die 
inter- und intra-individuellen Unterschiede bewertet werden. 
Vorschlag für eine Richtlinie des Rates zur Änderung der Richtlinie 65/65/EWG zur 
Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten 
KOM(84) 437endg. 
(Von der Kommission dem Rat vorgelegt am 3. Oktober 1984) 
(84/C 293/05) 
DER RAT DER EUROPÄISCHEN 
GEMEINSCHAFTEN — 
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europä­
ischen Wirtschaftsgemeinschaft, insbesondere auf 
Artikel 100, 
auf Vorschlag der Kommission, 
nach Stellungnahme des Europäischen Parlaments, 
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialaus­
schusses, 
in Erwägung nachstehender Gründe: 
In Artikel 4 zweiter Absatz Punkt 8 der Richtlinie 
65/65/EWG des Rates O, zuletzt geändert durch 
die Richtlinie 83/570/EWG (2), ist vorgesehen, daß 
je nach den objektiven Umständen des betreffenden 
Medikaments verschiedene Nachweise der 
Unschädlichkeit und Wirksamkeit einer Arzneispe­
zialität im Rahmen des Antrags auf Genehmigung 
für das Inverkehrbringen eingereicht werden kön­
nen. 
Die Erfahrung hat gezeigt, daß jene Fälle noch 
genauer bestimmt werden müssen, in denen für die Genehmigung einer Spezialität, die im wesentlichen 
einem bereits zugelassenen Erzeugnis gleicht, die 
Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologi­
schen Versuche und ärztlichen oder klinischen Prü­
fungen nicht angegeben zu werden brauchen, wobei 
darauf zu achten ist, daß die Innovationsfirmen 
nicht benachteiligt werden. 
Weitere Einzelheiten zur Anwendung dieser Bestim­
mung finden sich in der Richtlinie 75/318/EWG 
des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der 
Rechts- und Verwaltungsvorschriften über die ana­
lytischen, toxikologischen und ärztlichen oder klini­
schen Vorschriften und Nachweise über Versuche 
mit Arzneispezialitäten (3), geändert durch die 
Richtlinie 83/570/EWG. 
Aus Gründen des Gemeinwohls ist es nicht möglich, 
Versuche am Menschen oder am Tier ohne zwin­
gende Notwendigkeit durchzuführen. 
Außerdem sollte die Verpackung bestimmter, beson­
ders von Süchtigen begehrter Arzneimittel insofern 
allgemein gehalten werden, als die Verpflichtung zur 
besonderen Kennzeichnung von Betäubungsmitteln 
auf der äußeren Verpackung und dem Behältnis 
wegfällt — 
(0 ABl. Nr. 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65. (2) ABI. Nr. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1. (3) ABl. Nr. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1.