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DELACOMMISSION
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DOCUMENTS "COM"
COM(80)789
Vol.1980/0248

Disclaimer
Conformément aurèglement (CEE,Euratom) n°354/83duConseildu1erfévrier1983
concernant l'ouverture aupublicdesarchiveshistoriques delaCommunauté économique
européenne etdelaCommunauté européenne del'énergieatomique(JOL43du15.2.1983,
p.1),telquemodifiéparlerèglement (CE,Euratom) n°1700/2003 du22septembre 2003
(JOL243du27.9.2003, p.1),cedossierestouvertaupublic.Lecaséchéant,lesdocuments
classifiésprésentsdanscedossierontétédéclassifiés conformément àl'article5dudit
règlement.
Inaccordance withCouncilRegulation (EEC,Euratom) No354/83of1February 1983
concerning theopeningtothepublicofthehistoricalarchivesoftheEuropean Economic
Community andtheEuropean AtomicEnergyCommunity (OJL43,15.2.1983, p.1),as
amended byRegulation (EC,Euratom) No1700/2003 of22September 2003(OJL243,
27.9.2003, p.1),thisfileisopentothepublic.Wherenecessary, classifieddocuments inthis
filehavebeendeclassified inconformity withArticle5oftheaforementioned regulation.
InÜbereinstimmung mitderVerordnung (EWG,Euratom) Nr.354/83desRatesvom1.
Februar 1983überdieFreigabe derhistorischen Archive derEuropäischen
Wirtschaftsgemeinschaft undderEuropäischen Atomgemeinschaft (ABI.L43vom15.2.1983,
S.1),geändertdurchdieVerordnung (EG,Euratom) Nr.1700/2003 vom22.September 2003
(ABI.L243vom27.9.2003, S.1),istdieseDateiderÖffentlichkeit zugänglich. Soweit
erforderlich, wurdendieVerschlusssachen indieserDateiinÜbereinstimmung mitArtikel5
dergenannten Verordnung freigegeben.

KOMMISSION DEREUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN
KOM(80)789 endg .
Brüssel ,den 28.November 1980
BERICHT UBER DIE ANGLEICHUNG DER RECHTSVORSCHRIFTEN
UBER ARZNEISPEZIALITÄTEN
Vorschlag für eine
RICHTLINIE DES RATES
zurÄnderung derRichtlinien 65/65/EWG ,75/318/EWGund 75/319/EWG
zur Angleichung der Rechts -und Verwaltungsvorschriften
über Arzneispezialitäten
Vorschlag für eine
EMPFEHLUNG DES RATES
zudenVersuchen mit Arzneispezialitäten imHinblick auf
deren Inverkehrbringen
(vonderKommission demRatvorgelegt )

-2-
BERICHT ÜüER DIE ANGLEICHUNG DER RECHTSVORSCHRIFTEN
ÜHER ARZNEI SPEZI ALITÄTEN
1.Mit diesem Bericht sollen die Vorschläge und Zielsetzungen der Kommission
auf dem Gebiet der Arznei spezia litäten umfassend dargelegt werden .
Ersoll dazu dienen ,den Zugang zur Schaffung eines großen -offenen Marktes
zuerleichtern und sein Funktionieren imHinblick aufdie Entwicklung eines
transparenten und geordneten Marktes zuverbessern ,wie esden zwei Haupt-
zielsetzungen der Gemeinschaftsarbeiten entspricht .
I.Ein großer offener Markt
1.Dieerzielten Ergebnisse
2.Vier Richtlinien undein Beschluß des Rates wurden verabschiedet ,mit
denen dieHindernisse imfreien Verkehr mitArzneimitteln beseitigt
werden sollen .Hierzu wurden aufzweierlei Ebene –der der Entwicklung
undderderHerstellung der Erzeugnisse -Garantien für den Schutz der
Volksgesundheit verlangt .
3.Dieerste Garantie füreine einwandfreie Entwicklung desArzneimittels .
bieten die durchzuführenden Versuche und die bei diesen Experimenten zu
befolgenden Grundsätze .
• V
Die 2.Garantie bietet ein System der vorherigen Genehmigung ,bei dem
die Genehmigung vondrei grundsätzlichen Bedingungen -derflualität ,der
Unschädlichkeit undder therapeutischen Wirksamkeit desArzneimittels -
abhängt .
4.DieGarantien für eine einwandfreie Herstellung beruhen erstens aufeiner
Herstellungsgenehmigung ,dieunter Berücksichtigung der Voraussetzungen
hinsichtlich der Betriebsräume ,der technischen Ausrüstung und des Per­
sonals erteilt wird ,zweitens auf der zwingend vorgeschriebenen Anwesen -,
heit einer fürdieHerstellung unddieKontrollen zuständigen sachkundi­
gen Person unddrittens auf den indenHerstellungsbetrieben durchge­
führten Inspektionen .
5.Dadiese Garantien gegeben sind,konnten die systematischen Kontrollen
beiderEinfuhr zwischen denMitgliedstaaten wegfallen :Welches auch
immer derHerstellungsort inder Gemeinschaft ist,dasArzneimittel wird
unter Berücksichtigung derselben Vorschriften undunter Aufsfcht von
Personen mitgleichwertigen Qualifikationen hergestellt undgeprüft .

-3-
DieRs ...tTiigunqen fürdasInverkehrbringen werden jedoch weiterhin von
den ei ,2 (.staatlichen Behörden erteilt .Damit voneinander abweichende
Entscheidungen nach Möglichkeit vermieden werden ,isteine Zusammenarbeit
zwischen denzuständigen Behörden imRahmen desAusschusses fürArznei -
Spezialitäten sichergestellt ;
6.Schließlich wurde einPharmazeutischer Ausschuß gebildet ,derderKommis­
sion alle zweckdienlichen Stellungnahmen aufdemGebiet der *Arzneispeziali –
täten übermittelt .
2.Festgestellte Mängel
7.DieAnwendung derRichtlinien istinsgesamt zufriedenstellend .Alle Mit­
gliedstaaten haben dasSystem dervorherigen Genehmigung inihre Rechts -
vorschriften aufgenommen ,undnureinige besondere Punkte beiverschie­
denen einzelstaatlichen Rechtsvorschriften sind zuberichtigen .DieKom­
mission führt dies gemäß Artikel 169des EWG-Vertrags imFalle Belgiens ,
Luxemburgs undItaliens durch .
8.DieErfordernisse eines einheitlichen Marktes sind indenbereits erlas - .
senen Richtlinien nicht immer vollständig berücksichtigt worden .Für
einen innerstaatlichen Markt zufriedensteliende Bestimmungen können für
einen Gemeinsamen Markt unangepaßt oder unzureichend sein .
Dader Personen -undWarenverkehr imGebiet der Gemeinschaft immer mehr
zunimmt ,istesfürdenSchutz deröffentlichen Gesundheit vongrößter
Bedeutung ,daßgleiche Erzeugnisse diegleichen Bezeichnungen tragen ,es
seidenn ,esliegen ausreichende Gegengründe vor .
Ebenso genügt esnicht ,daßeine zuständige Behörde dievondenanderen
Mitgliedstaaten erteilten Genehmigungen fürdasInverkehrbringen kennt ,
sondern siemußaupb wissen ,wasgenehmigt wurde undunter welchen Voraus --
Setzungen .
Schließlich müssen dieBestimmungen ,diedenHandel zwischen Mitgliedstaaten
hemmen ,aufdasfürdenSchutz derVolksgesundheit unerläßliche Minimum
beschränkt undandererseits dieBestimmungen ,diedarauf abzielen ,die
Homogenität derexperimentellen Arbeiten indeneinzelnen Mitgliedstaaten
.zugewährleisten unddieKonvergenz derEntscheidungen dereinzelstaatlichen
Behörden zufördern ,ausgebaut werden .
9.Eine dritte Gruppe vor .Mängeln kann festgestellt werden ,dieaufdieerlas­
senen Bestimmungen selbst oder zumindest diegeringe Inanspruchnahme dieser
Bestimmungen ,nämlich desVerfahrens desAusschusses fürArzne.i Spezialitäten
fürdasInverkehrbringen derArzneispezialitäten ,zurückzuführen sind .
Anfang September 1980 ,.d.h.imLaufe von -vier Jahren ,wurden nur ,

-L-
acht Antrage fürdie Anwendung dieses Verfahrens übermittelt .Inden
letzten Monaten istjedoch eine NZunahme der Anzahl derAnträge festzu­
stellen ,diezweifellos aufeine bessere Unterrichtung derbetreffenden
Kreise zurückzuführen ist.
Diepharmazeutische Industrie hatjedoch weiterhin Vorbehalte gegenüber
diesem Verfahren .Sieist imGrunde derAuffassung ,daß das bestehende
Verfahren inkeiner Weise zurErreichung desverfolgten Ziels geeignet
ist unddurch ein System dergegenseitigen Anerkennung ersetzt werden soll
te.Ineiner Übergangszeit könnte dasjetzige System inzwei wichtigen
Punkten geändert werden :dasVerfahren wird inzuwenig' Fällen eingeleitet
undderAntragsteller hatnicht dieMöglichkeit ,während des -Verfahrens
gehört zuwerden . •
Auch der Beratende Verbraucherausschuß hält dasjetzige Verfahren für
ungeeignet ;seiner Ansicht nach verfügt der Ausschuß fürArznei Speziali­
täten nicht über ausreichende Befugnisse ,umwirksame Arbeit zuleisten .
Der BVAspricht sich strikt gegen die Anerkennung der Genehmigung aus und
wünscht ,daß der Ausschuß für Arznei Spezialitäten nach und nach inein
europäisches Eintragungsbüro umgestaltet werde .
3.Vorgeschlagene .Verbesserungen und .Ergänzungen
10.Angesichts der angesprochenen Probleme und umfassender Beratungen mit
allen beteiligten Gruppen istdie Kommission folgender Auffassung :
-Die Richtlinien 65/65/EWG und 75/318/EWG sind auf den neuesten Stand zu
bringen und zuergänzen ,umdenFortschritten der Wissenschaft Rechnung
zutragen unddieErfordernisse eines einheitlichen Marktes besser zu
berücksichtigen . "
-Kapitel IIIderRichtlinie 75/319/EWG zur Einsetzung eines Ausschusses
fürArznei Spezialitäten ist,wieinArtikel 15Absatz 2dieser ,Richt­
linie vorgesehen ,zuändern .Bei derjetzigen Lage und wegen des Fehlens
dringender Gründe seitens deröffentlichen Gesundheit erscheint die
-Bildung einer europäischen Einrichtung fürdieErteilung und den Wider­
ruf von Genehmigungen ebenso wiedie Verlängerung desjetzigen ,weithin
undfolglich aufzugebenden /
bemängelten /Systems nicht zweckmäßig .Die Anerkennung der Genehmigungen
scheint dieeinfachste und wirksamste Lösung zusein ;einineinem Mit-
gliedstaat aufder Grundlage der harmonisierten Bestimmungen hergestell­
tes undauf den Markt gebrachtes Arzneimittel mußgrundsätzlich auf dem
Markt aller anderen Mitgliedstaaten zugelassen werden ,undStreitfälle
werden dem Ausschuß fürArznei Spezialitäten zur Stellungnahme vorgelegt .

-5-
-DieL'derAnwendung derRichtlinie 75/318/EWGüberdieaufVersuche
mitArzneispezialitäten anwendbaren Vorschriften undNachweise zuberück­
sichtigenden Grundsätze sindnäherzuerläutern,umeinegrößere Über­
einstimmung dereinzelstaatlichen Entscheidungen herbeizuführen .Eine
Empfehlung desRatesscheintdasgeeignetste Mittelzusein,umderEnt­
wicklung derWissenschaft undTechnik zufolgenundderBedeutung dieser
AktionfürdenSchutzdesKranken unddiepharmazeutische Forschung
Rechnung zutragen.
II.Eintransparenter undgeordneter Markt
11.WegenderAngleichung derRechtsvorschriften undderinnerstaatlichen Ent­
wicklungen stelltdasInverkehrbringen derArzneimittel jetztnichtmehr
imselbenUmfangwieinderVergangenheit einHindernis dar.Dagegenge­
winnenandereHemmnisse inzunehmendem MaßeBedeutung gegendasgute
Funktionieren desMarktes.AusdiesemGrundeistesdringenderforderlich ,
daßdieGemeinschaft vondenÜberwachungsbefugnissen Gebrauch macht,die
ihrderVertragzugewiesen -hat,unddieerforderlichen Angleichungsmaßnah -
mentrifft.
1.DiePreise *
12.DieProbleme derArzneimitteiprei seundderErstattung durchdieEinrich­
tungenderSozialversicherung stellen
sehrwesentliche Hemmnisse imfreienVerkehrdar.DieFestsetzung zu"
niedriger PreiseoderderAusschluß einesArzneimittels vonderErstattung
stellenebensowirksame Schranken darwiedieVerweigerung einerGenehmi­
gungfürdasInverkehrbringen .
WasdieÜberwachung derPreiseanbetrifft ,sosindderStandpunkt der
Kommission unddieRechtsprechung desGerichtshofs überdieAnwendung
derArtikel30bis36desVertrages eindeutig .DerVertragläßtprinzi­
pielldieBefugnisse derMitgliedstaaten unberührt,diegeeigneten Maßnah­
menaufdemGebietderPreisbildung zutreffen.Andererseits bedeutet es
abereinenVerstoßgegendenArtikel30,wenneinePreisregelung eseinem
Hersteller odereinemImporteur derGemeinschaft nichterlaubt,seinPro­
duktaufdemMarktdiesesMitgliedstaates gewinnbringend abzusetzen .
Entsprechende Maßnahmen wurdenbereitsgetroffen,anderewendenzurZeit
nochuntersucht .

-6-
EsIst aber ebenso notwendig ,aus dem derzeigen Widerspruch ,der Arznei­
mittel und Sozialversi cheruna ,Verbraucherschutz und Verbrauchszunahme
inGegensatz bringt ,durch Rahmen -und Begleitmaßnahmen herauszukommen ,
,die zur Bestimmung haben ,den Wettbewerb durch die Preise zuverbessern .
Einstärkerer Wettbewerb könnte der Reform derSo?ialversi cherungssysteme
nur zugute kommen .-
Indiesem Zusammenhang seiauf den Vorschlag für eine Richtlinie hinge­
wiesen ,der dem Rat am2.Juni 1980 übermittelt wurde undder zum Gegen­
stand hat,einharmonisiertes System fürdie Registrierung derParallel -
importeure vonArzneispezialitäten einzuführen .Hierbei wird vor allem
»vorgeschlagen ,künstliche Differenzierungen von Produkten inden ver­
schiedenen Mitgliedstaaten sei esdurch therapeutisch nicht gerecht­
fertigte Änderungen der Zusammensetzung oder durch Änderungen der Bezeich­
nungen ohne berechtigte Gründe -zuverbieten .
Die Kommission wird ihre Bemühungen fürdie Errichtung eines transparenten
undgeordneten Marktes fortsetzen ,auf dem der Preis die ihm zukommende
regulierende Rolle wahrnehmen kann . .
2.Die Werbung
13.Die Werbung isteinwichtige «Mittel fürdie Durchdringung derMärkte so­
wieein Instrument zurUnterrichtung derÄrzte und der Verbraucher .Die
Kommission hat ineiner ersten Phase versucht ,die Unterschiede inden
einzelstaatlichen Vorschriften indiesem Bereich anzugleichen .Eshat
sich als unmöglich erwiesen ,eine gemeinsame Lösung fürdieKontrolle der
Werbung zufinden ;daspräventive System (vorherige Genehmigung ),das
'repressive System (nachträgliche Sanktionen )und das System der Selbst­
kontrolle (freiwilliger Verhaltenskodex )scheinen zurZufriedenheit derer
/ -
zufunktionieren ,die siepraktizieren .
Ineiner zweiten Phase versuchte die Kommission eine Angleichung der
Grundsätze ,diefür denInhalt der Werbung maßgebend sind .Aber auch
hier ,zeigte esSich bald ,daßdiese gemeinsamen Grundsätze ,dieingewisser
"Weise Rahmenbestimmungen darstellten ,keine Auswirkungen auf denVerkehr
mitArzneimitteln oder auf den Wettbewerb haben konnten ,daesjedem
Mitgliedstaat freigestellt bliebe ,über diese Bestimmungen ergänzend hinaus'
zugehen . „
I

-7-
Diesen ..^ngenDiskussionen kommtzunächstdasVerdienst zu,einegründliche
Überlegung derverschiedenen beteiligten Parteien (Behörden,Industrie,Be­
rufsverbände )zubewirken;siezeigenandererseits ,daßeinVorschlag für
eineRichtlinie angesichts dieserSituation keinenrealenFortschritt
bringenkönnte.
Esseifernerdaranerinnert,daßeinVorschlag füreineRichtlinie über
irreführende undunlautere Werbungbesteht,deraufallgemeiner Ebenedie
Grundlagen fürdenVerbraucherschutz zumGegenstand hat.
IndieserSachlage erscheint esderKommission nichtzweckmäßig ,einen
spezifischen Vorschlag aufdemGebietderArzneispezialitäte.n zuunter­
breiten.1
3.Künftige Entwicklung .
H.Diewirtschaftlichen ,technischen undfinanziellen Probleme dürfen-so
wichtigsiesicherlich sind-nichtdieAufmerksamkeit vollkommen ab­
lenken.DieForschung istdietreibende Kraftderpharmazeutischen In­
dustrie,undnacheinemneuerenBericht "werdendiebiologischen und
genetischen Techniken mitSicherheit einezunehmende bedeutende Rolle
beiderHerstellung bestimmter Moleküle'mit Arzneimittelwi'rkung erhalten".
AufdemGebietderForschung hatdieKommission demRatam22.Januar1980
einenVorschlag füreinFünfjahresprogramm indirekter AktionfürdieFor­
schungaufdemGebietderbiomolekularen Technologie übermittelt .Am
4.August1980unterbreitete siedemRateinenVorschlag füreineEmpfeh­
lungandieMitgliedstaaten betreffend dieErfassung vonArbeiten über
dieNeuverknüpfung vonDesoxyribonukleinsäure (DNS}.
-EsistanderZeit,überdierechtlichen undreglementären Konsequenzen
desÜbergangs dieserForschungen indasindustrielle Stadiumundinsbe­
sondereüberihreAnwendung inderTherapeutik Überlegungen anzustellen .
15.Schließlich sollteauchdafürSorgegetragen werden,daßaußerhalb der
Gemeinschaft dasBewußtsein gewecktwird,daßdurchdieseprogressive und
anpassungsfähige Harmonisierung wirksame Garantien etwainderFormeiner
europäischen Qualitätsmarke verliehen werden,diekünftigunsereProdukte
kennzeichnet ,unddaßdarausalleKonsequenzen aufderEbenedesinter­
nationalen Handelsgezogenwerden. $

VORSCHLAG FÜR EINE RICHTLINIE DES RATES
zur Änderung derRichtlinien 65/65/EWG,75/318/EWG und 75/319/EWG
zurAngleichung der Rechts -und'Verwaltungsvorschriften übfer
Arznei Spezialitäten . '
Zusammenfassung !
J •
Dieser Vorschlag verfolgt eindoppeltes Ziel :
: , I
■■ • ! '■ • i
-Überarbeitung der 1965 und 1975 auf dem Gebiet derArzneispezialitä -
tenerlassenen Richtlinien ; '!
1 *
-Änderung des Verfahrens des Ausschusses fürArznei Spezialitäten und
i i
Einführung desGrundsatzes der 1Anerkennung derGenehmigungen fürdas j
t
Inverkehrbringen . ! {

Begründung : __
I.A'tlaemeines j
■.." ; i
•• " •• * 1
Mit diesem Vorschlag der Kommission wird ein doppeltes Ziel verfolgt : :
1
I-einerseits Änderung desVerfahrens desAusschusses fürArzneispeziali -|
täten zwecks Verwirklichung desfreien Verkehrs mit diesen Erzeugnissen ;
t
-andererseits Änderung undErgänzung derbereits erlassenen -Richtlinien !
zurAngleichung derRechts -undVerwaltungsvorschriften über Arznei - j
Spezialitäten imHinblick aufderen Überarbeitung . i
ί _ ί
Nach Artikel 15Absatz 2derRichtlinie 75/319/EWG"übermittelt die Kom-j
mission dem Ratunter Berücksichtigung der gesammelten Erfahrungen spä- \
testens vier Jahre nach Inkrafttreten dieser Richtlinie einen Vorschlag
mit allen zweckdienlichen Maßnahmen ,die darauf abzielen ,noch bestehende !
\
Hemmnisse für denfreien Verkehr mitArzneispezialitäten zubeseitigen ", i
i
! j
DieErfahrung zeigt ,,daßdiemit dem System dernationalen Genehmigungen ;
für das Inverkehrbringen verbundenen Hemmnisse imfreien Verkehr durch das
inKapitel IIIdergenannten Richtlinie eingeführte Verfahren desAus- j
Schusses fürArzneispezialitäten nicht wesentlich beseitigt worden sind. !
In.denvier Jahren des Bestehens' des Verfahrens sind die Vorbehalte der
Industrie gegenüber dem Verfahren ausreichend unter Beweis gestellt worden .
DasVerfahren selbst istsicherlich so,wieesinderRichtlinie 75/319/EWG
vorgeschrieben ist,inFrage gestellt .Esistdaher nach Aussage derIn­
dustrie selbst insbesondere inden beiden wichtigsten Punkten zuverbessern :
dasVerfahren mußineiner größeren Anzahl vonFällen eingeleitet werden ;
unddieAntragsteller müssen dieMöglichkeit erhalten ,während desVerfah­
rens gehört zu.werden .

4.überdasVerfahren hinausscheintjedochdasSystemselbstInFrggezu-
jstehen.
■■ ■ , '. . ;
Diepharmazeutische Industrie istderAuffassung ,daßdiebestehenden Ver*
fahrenkeinesfalls zurErreichung desverfolgten Zielsalsgeeignet ange-j
; * - ιsehenwerdenkönnen.IhrerAnsicht nachistdiebereitsaufzahlreichen ;.
Gebieteneingeführte gegenseitige Anerkennung daseinzigannehmbare j
System. !
DieVerbraucher sinddagegendavonüberzeugt ,daßdieAnerkennung ebenso '
wiediejetzigen Verfahren nichtzueinergemeinsamen europäischen Politik
fürArzneispezialitäten führenkönnen.NureinSystemgemeinschaftlicher i
Genehmigungen ,diedurcheineuropäisches Büroerteiltwurden,seimitdie­
semZielvereinbar . . i
Diewiederholt imPharmazeutischen Ausschuß gehörten Verwaltungen derMit­
gliedstaaten konntensichaufkeinegemeinsame Haltungeinigen,obwohldie
Mehrheit mehroderwenigerfürdieAnerkennung derGenehmigungen fürdas j
Inverkehrbringen ist. ,
5.Angesichts dieserunterschiedlichen Haltungen undderArbeiten desAusschusses
I • -
jfürArzneiSpezialitäten istdieKommission derAuffassung,daßeineei.nfa-v
|cheVerbesserung desjetzigenVerfahrensdieProblemenichtgrundlegend ;
'ändernwürdeundArtikel "15Absatz 2derRichtlinie 75/319/EWGderForm'
unddemSinnnachzuwiderliefe .
î. y■•• • •'• ' .
'DieLösungderErteilung vonGenehmigungen aufGemeinschaftsebene istnatür­
lichgrundsätzlich sehrverlockend ,scheintjedochbeiderjetzigen Lagezu
weitzugehen.DieSchaffung einereuropäischen Einrichtung mithochqualifi -
j.ziertenwissenschaftlichen Sachverständigen ,einemumfangreichen Verwaltungs -
|apparatundgegebenenfalls denfürdieseSachverständigen notwendigen For-
Ischungslaborenwäremitübertrieben hohenKostenverbunden,undzwarumso :
i ' ' ■ t
mehr,alsdieseeuropäische Einrichtung fürtinbestimmte Zeitnebendenna-;
|tionalenEinrichtungen arbeitenmüßte.
SelbstohneBerücksichtigung derpolitischen ,rechtlichen undmateriellen ->
ProblemeeinersolchenLösungwärediemitderSchaffung einersolchenEin­
.richtung verbundene finanzielle LastimHinblick aufdiejetzigeLageund !
dievoneinersolchenLösungzuerwartenden Ergebnisse unangemessen .
6.DieKommission schlägtdaherdieEinführung derAnerkennung dervondenna­
tionalenBehördenaufderGrundlage angeglichener Bestimmungen'ertei Iten j
Genehmigungen fürdasInverkehrbringen vor.EineineinemMitgliedstaat
gemäßderangeglichenen Regelunghergestellte undaufdenMarktgebrachte
Arzneispezialität istaußerin.Ausnahmefäl lenaufdenMärktenderanderen
Mitgliedstaaten zuzulassend

InStreitfällen hatderAusschuß fürArzneiSpezialitäten eineStellungnahme
abzugeben .
Diesistkurzzusammengef aßtderInhaltdesVorschlags füreineschritt­
weiseVerwirklichung desfreienVerkehrs mitArzneiSpezialitäten .
DieBestimmungen ,mitdenendiebereitserlassenen Richtlinien überarbeitet
undergänzt werdensollen,werdeninderErläuterung ArtikelfürArtikel
ibehandelt .

-112- Ι -I
, • ' I
i i
II.Erläuterung der ,einzelnen Artikel
I
■•; ■■ ■-. - !
Artikel 1 j
' \■
.MitArtikel 1soll dieRichtlinie 65/65/EWGdes Rates geändert werden . '
Diewichtigste Änderung betrifft die Einführung des technischen Merkblattes
(Absätze 2und 3),das gewissermaßen einAbbild der genehmigten Arznfei -
spezialitäten darstellt .Anders 'gesagt handelt essich umein Dokument ,in'
demdievondenzuständigen Behörden festgestellten Vorzüge undNachteile j
desErzeugnisses zusammengefaßt sind. ' •!
- s
Durch dieses Merkblatt soll denzuständigen Behörden inKurzform einNach-j
weis über das,wasgenehmigt wurde,' erhatten bleiben . \
, ■ '" .' " ' - " |
Essoll denHerstellern ermöglichen ,die Angaben ,die sieinihren .Mittei­
lungen andieÖffentlichkeit unddiebetroffenen Fachkreise machen können ,1
 t
genau zukennen . - i .1.
\
I
.DieinAbsatz 3.8genannten wirtschaftlichen Angaben sind wegen ihres J
.ständigen Wechsels nicht zwingend vorgeschrieben .Eserscheint jedoch 1
■zweckmäßig ,alle Angaben über dieArznei Spezialitäten ,obsienun den !
Gesundheitsschutz ,die Verwaltung oder dieWirtschaft betreffen ,soweit 'i
.
•wiemöglich aneiner Stelle zusammenzufassen .
. .
!.
.Dieweiteren Änderungen geben zukeiner besonderen Erläuterung Anlaß ,mit ;
Ausnahme der Änderung inArtikel 13Punkt 1.Die systematische Angabe der
vonderWeltgesundheitsorganisation empfohlenen internationalen Bezeich­
nung hinter der besonderen Bezeichnung erscheint unerläßlich ,wenn ein
Minimum anTransparenz des Medikamentenmarktes gewährleistet werden soll .
Dies ist daswichtigste Mittel fürÄrzte und Apotheker ,beiderVielzahl
der besonderen Bezeichnungen die wahre Identität der Erzeugnisse zuer­
kennen .Auf Gesundheits -und Wettbewerbsebene ist dies daher eine Grund -
vorschrift . I v ;

Artikel 2 . _ . i
- .'" I
9.MitArtikel 2soll dieRichtlinie 75/318/EWG geändert werden . !
x I .
i
MitdenÄnderungen desersten Teils desAnhangs derRichtlinie (physika -j
lisch-chemische ,biol gische oder mikrobiologische Versuche )sollen im'j
wesentlichen einige Punkte geklärt und genauer erläutert werden .
. • I
10.Dagegen wird derGrundsatz der Untersuchungen über dieBiover­
fügbarkeit unddieMutagenwi rkung wegen der Entwicklung derWissenschaft -;
liehen Kenntnisse eingeführt .Die Untersuchung derBioverfugbarkeit
soll Angaben darüber liefern ,mit welcher Geschwindigkeit undin j
welchen Mengen ein wirksamer Bestandteil eines Arzneimittels oder einTeil
hiervon andenOrtgelangt ,andemerwirken soll,wenn dasArzneimittel !
ineiner besonderen Darreichungsform angewendet wird . ;
DieMutagenwirkung betrifft die spontanen oder durch chemische Erzeugnisse
oder Strahlungen hervorgerufenen Veränderungen des Genbestands vonIndi- i
I
viduen oder vonZellen ,die zur Folge haben ,daß sich die nachfolgenden
Generationen plötzlich dauerhaft inihrer Erbmasse von den vorhergehenden
unterscheiden .Die heutigen wissenschaftlichen Kenntnisse gehen alle von
!derHypothese aus,daßeine Reihe chemischer Erzeugnisse derartige mutagene
!Eigenschaften besitzen und daß esdaher notwendig ist,dieVerbreitung
dieser Erzeugnisse inder menschlichen Umwelt zuidentifizieren und zu'
beschränken .Ein neues Arzneimittel ,das neue Arzneimittelhilfsstoffe oder
jneueWirkstoffe enthält undfürdaseine ausgedehnte Exposition deszu !
!Behandelnden vorgesehen ist,mußMutagenitätstests unterzogen werden .
:Die Regeln fürdie Durchführung dieser Tests sowie derTests über die
Bioverfügbarkeit sollen inEmpfehlungen derKommission festgelegt j
;werden .
i' •:
i
• t
Artikel 3 / !.
t
I
i '
11.Dieser Artikel ändert Kapitel IIIderRichtlinie 75/319/EWGüber den Aus--
schuß fürArznei Spezialitäten .^
s '
Dasfrühere System ,das aus dem von Anfang anbefaßten Ausschuß fürArz- '
neispezialitäten eine zentrale Stelle fürdieAnträge auf Genehmigung
für dasInverkehrbringen machte ,wird durch das System der Anerkennung
derursprünglichen Genehmigung ersetzt ,dasinerster Linie ,dtfnHersteller
unddieMitgliedstaaten betrifft ,denen erseinen Antrag übermittelt . '
DerAusschuß fürArzneispezialitäten wird lediglich informiert undgibt nur
inaußergewöhnlichen Fällen ,indenen dieAnerkennung verweigert wird,
eine Stellungnahme ab.

DerfrühereArtikel 8,indem(iieRolledesAusschusses fürArzneispeziaU -
tätenfestgelegt ist,wirdinzweiPunktengeändert.DasZieldergegen-j
seitigen Anerkennung derGenehmigungen wirdeingeführt unddieRolledes i
Ausschusses genaufestgelegt ;erprüftalleFragenimZusammenhang mitder
Qualität,derSicherheit undderWirksamkeit einesbesonderen Arzneimittels
odereinerGruppevonArzneimitteln . j
DerGrundsatz derAnerkennung unddieModalitäten desAntragsaufAner­
kennungsindinArtikel 9näherdargelegt .UmdiesenAntragzustellen,
genügtes,daßfürdasbetreffende Arzneimittel dieGenehmigung fürdas j
Inverkehrbringen ineinemanderenMitgliedstaat erteiltwurde.Fürdas.j
Tätigwerden desAusschusses fürArzneiSpezialitäten warbeicTerfrüheren j
Regelungnichtnurdieseerste'Genehmigung nötig,sonderndasInverkehr-' }
bringendesErzeugnisses mußteauchinmindestensfünfanderenMitglied-|
r
Staatenbeantragtwordensein..) j
;. • * I
DieFälle,indenenderAusschußbefaßtwird,sindindenneuenArtikeln |
10,11und12aufgeführt : j
–beiEinwändeneinerBehördegegendieAnerkennung derGenehmigung j
(Artikel10), |
•! •' ' !
-beiwidersprüchlichen nationalen Entscheidungen (Artikel 11), ,I
-beimWunscheinerBehörde,vorErlaßderEntscheidung dieStellungnahme'
V J
desAusschusses fürArzneiSpezialitäten übereinProblem vongemein- i
samemInteresseeinzuholen (Artikel12). j
DieAnerkennung erfolgtnormalerweise binnen120Tagen.UnterBerücksich -;
tigungderdenBehörden gemäßArtikel 39Absatz2derRichtlinie 75/319/EWG
obliegenden umfangreichen Überprüfungsarbeiten derälterenErzeugnisse,j
derdennationalen Behörden gemäßdemneugefaßten Artikel 13übertragenen !
neuenAufgabenundderinArtikel15Absatz2vorgesehenen Möglichkeiten |
einerVerkürzung dieserFristhandeltessichumeineverhältnismäßig :
langeFrist. j i
i
i , I
(
MitInkrafttreten derRichtlinie (Artikel 4)verkürzt sichdieFristvon ■
120TagenfürdieinArtikel 13Absatz 1genannten ArzneiSpezialitäten
auf60Tage.EshandeltsichumdieArzneimittel miteinemneuenwirksamen
Bestandteil ,d.h.einemBestandteil ,derzumerstenMalGegenstand eines i
AntragsaufGenehmigung fürdasInverkehrbringen indembetreffenden Mit-!
gliedstaat ist.DiesesneueVerfahren istnämlicheherfürneueErzeugnisse
gedachtalsfürdieälteren,diebereitsaufdenverschiedenen 'Märkten |
inVerkehrgebracht wordensind.3 j

DieEinhaltung dieser verkürzten Frist wird durch dievonmindestens einen ]
Mitgliedstaat erstellten Berichte über dieAuswertung der .Versuchsergeb -j
nisse erleichtert .Diese Berichte stellen gewissermaßen die Begründung
dar,mit denen dieErteilung der Genehmigung gerechtfertigt wird .Eskann ,
aufdenersten Blick widersinnig erscheinen ,dieses Schnellverfahren den i
neuen Erzeugnissen vorzubehalten ,diezwangsläufig weniger bekannt sind
alsdieälteren Erzeugnisse .Dieälteren Erzeugnisse sind jedoch Gegen- (
stand einzelstaatlicher Neubewertungen (vgl.Artikel 39Absatz 2der
Richtlinie 75/319/EWG),bei denen oft schwierig zubeurteilende Erfahrungs­
werte undbibliographische Unterlagen (vgl.Artikel 4Punkt 8zweiter
Unterabsatz )berücksichtigt werden .
Nach Maßgabe gemeinsamer Grundsätze ,die dem Stand derWissenschaft ent­
sprechen undinerläuternden Hinweisen zuden Versuchen für das Inverkehr -
bringen derArzneispezialitäten niedergelegt wurden ,waren die neuen Er­
zeugnisse dagegen Gegenstand umfangreicher Untersuchungen .Diezuständigen
Behörden mindestens eines Mitgliedstaates haben diese Untersuchungsarbeiten
sorgfältig ausgewertet undihre Entscheidung mit dennotwendigen Nachwei -i•
senbelegt .DieÜberwachung des Erzeugnisses nach seinem Inverkehrbringen i
wird eher zueiner besseren Kenntnis desArzneimittels führ.en als eine i
neue behördliche Prüfung dergleichen Angaben .
Darüber hinaus wird derBericht über die Auswertung gegebenenfalls durch
die Angaben ergänzt ,die insbesondere die pharmakologische Überwachung lie­
fert (Artikel 13Absatz 3),d.h.Angaben über Gegenreaktionen aufdie Arz­
neimittel ,die nach Inverkehrbringen des Erzeugnisses bekannt werden .
Artikel 14enthält Verfahrensregeln für den Fall,daß der Ausschuß für
Arzneispezialitäten befaßt wird .Gegenüber den früheren Regeln isteine
formale Änderung insofern eingetreten ,daßdie vorher auf mehrere Artikel ;
verteilten Bestimmungen hier zusammengefaßt sind .Diesachliche Änderung 1
besteht darin ,daßdiefür das Inverkehrbringen verantwortliche Person
mündlich oder schriftlich beim Ausschuß fürArzneispezialitäten Gehör be- ;
kommt .Dies warmitNachdruck vonderIndustrie gefordert worden . j

DERRAT DEREUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN - ''■j
!
, ■ _: ' ' I•
gestützt aufdenVertrag zur Gründung derEuropaischen Wirtschaftsgemein­
schaft /insbesondere aufArtikel 100,
aufVorschlag derKommission , j
- ■
nach Stellungnahme des Europäischen Parlaments ,
nach Stellungnahme desWirtschafts -und Sozialausschusses ,
f »
\ , , *
'.x • ». • '•
INERWÄGUNG NACHSTEHENDER GRÜNDE :
1 ·. .
I
I
DieRichtlinien über dieAngleichung derRechtsvorschriften über Arznei - j
Spezialitäten müssen demwissenschaftlichen Fortschritt angepaßt werden j
undderseit ihrem Inkrafttreten gesammelten Erfahrung Rechnung tragen . j
' - • • " .I- v
DieRichtlinie 75/319/EWG des Rates zurAngleichung der Rechts -undVerwal -;
(1) VI/ « I. • < . 4f* al ^tungsvorschriften über Arzneispezialitaten sieht inArtikel 15Absatz 2,:
vor,daß"die Kommission dem Rat spätestens vier Jahre nach Inkrafttreten dieser
Richtlinie einen Vorschlag mitallen zweckdienlichen Maßnahmen übermittelt ,j
diedarauf abzielen ,noch bestehende Hemmnisse für' denfreien Verkehr mit ' 1
Arzneispezialitäten zubeseitigen ". j
Für den Schutz der Volksgesundheit und denfreien Verkehr mitArznei Speziali­
täten ist esnotwendig ,daßdie zuständigen Behörden ,dieHersteller und
dieVerbraucher insbesondere mittels eines technischen Merkblattes undeiner'
angemessenen Etikettierung mühelos Zugang zuallen zweckdienlichen Angaben !
über diegenehmigten Arzneimittel haben . !.
'.• . J
• • > T »
Esistnotwendig ,einige Bestimmungen über diephysikalisch-chemischen ,bio-
, . i
logischen oder mikrobiologischen Versuche mitArzneispezialitäten näher I
festzulegen undfürdenSchutz derVolksgesundheit Versuche über die j
Bioverfügbarkeit unddie mutagene Wirkung grundsätzlich einzuführen . S
„- , j
.1 •' •' 1
– ?
(1)ABl.Nr.L147 vom 9.6.1975

<•?17-
DurchdieaufdiesemGebietvorgenommene AngleichungdepRechtsvorschriften
sollesmöglichsein,daßeinineinemMitgliedstaat aufderGrundlage der
angeglichenen Vorschriften hergestelltes undindenVerkehrgebrachtes Arz­
neimittel auflerinAusnahmefällen ,diedemAusschuß fürArzneispezialitäten
zurStellungnahme vorgelegt werden,durchAnerkennung derursprünglichen
Genehmigung aufdenMärktenalleranderenMitgliedstaaten zugelassen wird-
HATFOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN ;

ARTIKEL 1
DieRichtlinie 65/65/EWGdesRateszurAngleichung derRechts-undVerwaltungs
<1)Vorschriften überArzneispezialitäten wirdwiefolgtgeändert :
1)Artikel 4wirdfolgendermaßen geändert :
a)InPunkt6entfällt :"fallsdiesewenigerals3Jahrebeträgt".
b)InPunkt8Buchstabe a)derenglischen Fassungwird"published
references "durch"published data"ersetzt.
2)NachArtikel 4wirddernachfolgende Artikel 4a)eingefügt :
"DeminArtikel 4genannten Antragwirdaußerdemeintechnisches Merkblatt
beigefügt .Esenthältfolgende Angaben:
1.Bezeichnung desArzneimittels ;
2.VonderWeltgesundheitsorganisation empfohlene internationale Bezeich­
nungjedeswirksamen Bestandteils ,fallsdieseBezeichnung besteht,
oderandernfalls gemeinsame Bezeichnung oderchemische Bezeichnung ;•
3.Darreichungsform ;,
4.Pharmakologische Eigenschaften und,soweitdieseAngabenfürdiethera­
peutische Verwendung zweckdienlich sind,AngabenüberdiePharmako­
kinetik; ■> ..'s'
5.Klinische Angaben:
5.1Heilanzeigen
5.2Gegenanzeigen
5.3Unerwünschte Wirkungen (Häufigkeit undSchwere)
5.4Besondere Vorsichtsmaßnahmen beiderAnwendung
5.5Verwendung beiSchwangerschaft undLaktation
5.6Medikamentöse undsonstige Wechselwirkungen
5.7Dosierung undArtderAnwendung
5.8Überdosierung (Symptome,Dringlichkeitsverhalten ,Gegenmittel )
5.9Besondere Warnungen .
(1)ABl.Nr.22vom9.2.1965

19
6.Pharmazeutische Angaben :
6.1Zusammensetzung anwirksamen Bestandteilen ,nachArtundMenge
6.2Bestandteile desverwendeten Hilfsstoffs ,derenKenntnis füreine
einwandfreie Anwendung desArzneimittels notwendig ist
6.3Hauptunvertrag lichkeiten
6.4Haltbarkeit
6.5Besondere Vorsichtsmaßnahmen fürdieAufbewahrung
6.6InhaltdesBehältnisses'
6=7NameoderFirmaundAnschrift desInhabers derGenehmigung für
dasInverkehrbringen ."
3)NachArtikel 4awirddernachfolgende Artikel 4beingefügt :
"Diezuständigen Behörden derMitgliedstaaten treffenallezweckdienlichen
Maßnahmen,damitdieAngabenaufdemtechnischen Merkblatt denbeider
Genehmigung fürdasInverkehrbringen oderspäterermittelten Angaben
entsprechen .
Außerdem wirddasinArtikel 4avorgesehene technische Merkblatt durch
folgende Angabenergänzt:
7.Behördliche Angaben :
7.1MummerderGenehmigung fürdasInverkehrbringen
7.2Voraussetzungen für.dieErteilung andieÖffentlichkeit
7.3DatumderErstellung undderletztenÜberprüfung destechnischen
Merkblatts .
Dastechnische Merkblatt kannschließlich durchfolgende Angabenergänzt
werden:
8.Wirtschaftliche Angaben :
8.1Verkaufspreis derverschiedenen Aufmachungen
8.2Kostenfürdietägliche Behandlung
8.3Erstattung oderNichterstattung durchdieKrankenversicherung ."
4)Artikel 5Absatz2wirdwiefolgtgeändert :
"DieGenehmigung wirdauchdannversagt,wenndieAngabenundUnterlagen
zurStützung desAntragsnichtdenBestimmungen derArtikel 4und4a
entsprechen ."

5)NachArtikel9wirdArtikel9afingefügt : x
"DiefürdasInverkehrbringen verarttwort liehePersonhatnachErteilung der
Genehmigung bezüglich derKontrollmethoden nachArtikel4.7denStandder
TechnikunddieFortschritte derWissenschaft zuberücksichtigen unddienot
wendigen Änderungen füreinesicherere Kontrolle derArzneispezialitäten vor
zunehmen .
6)Artikel 10wirdwiefolgtgeändert :
"DieGenehmigung ist5Jahregültig;siewirdaufAntragdesInhabers min­
destensdreiMonatevorihremErlöschen fürjeweilsfünfJahreverlängert ."
» - •
- .* • ■«
7)Artikel 11Absatz2wirdwiefolgtgeändert :
"DieGenehmigung wirdebenfalls ausgesetzt oderwiderrufen ,wennsich
herausstellt ,daßdiegemäßArtikel 4und4aindenAktenenthaltenen An­
gabenunrichtig sindodernichtgemäßArtikel9ageändert wurden,oderv/enn
dieinArtikel 8dieserRichtlinie oderinArtikel 27derzweitenRichtlinie
75/319/EWGdesRatesvom20.Mai1975überdieAngleichung derRechts-und
Verwaltungsvorschriften überArzneimittel genannten Kontrollen desFertig­
erzeugnisses nichtdurchgeführt wordensind."
8)Artikel 13wirdwiefolgtgeändert : ~,
"1.Bezeichnung derArzneispezialität ;dieskannentweder einePhantasie--
*bezeichnung odereinegebräuchliche Bezeichnung inVerbindung mit
einemWarenzeichen oderdemNamendesHerstellers odereinewissen­
schaftliche Bezeichnung inVerbindung miteinemWarenzeichen oderdem
NamendesHerstellerssein.
Handeltessichbeiderbesonderen Bezeichnung einesArzneimittels
mitnureinemeinzigen wirksamen Bestandteil umeine.Phantasiebezeich -
nung,somußdiesersystematisch undlesbardievonderWeltgesund­
heitsorganisation empfohlene internationale Bezeichnung folgen,sofern
diesebesteht."
"2.DienachArtundMengeanzugebende Zusammensetzung anwirksamen Bestand­
*. .• V
teilen,jenachDarrelchuhgsform inMaßeinheit -oderProzentsatz aus­
gedrückt,wobeidieinternationalen Bezeichnungen ,sofernsiebestehen,
zuverwenden sind."
"7.'Dieeindeutige AngabedesVerfalldatums ." »

*21-
: \
ARTIKEL 2
DerAnhanqderRichtlinie 75/313/EWGdesRateszurAngleichung derRechts -*
undVerwaltungsvorschriften derMitgliedstaaten überdieanalytisehen,toxi-
kologisch-pharmakologischen ,undärztlichen oderklinischen Vorschriften und
Nachweise überVersuche mitArzneiSpezialitäten (1)wirdwiefolgtgeändert :
1)ImerstenTeil,TitelC,Abschnitt 1wirdder7.Absatzdurchfolgenden
Wortlaut ergänzt :
"Diebeijedereinzelnen ChargederAusgangsstufe durchzuführenden Rou-
tineprüfungen sindimAntragaufGenehmigung fürdasInverkehrbringen
mitdemNachweis anzugeben,d?ßjedeChargederAusgangsstoffe denQuali­
tätsanforderungen derMonographie desbetreffenden Arzneibuchs entspricht
Der8.Absatzwirdwiefolgtergänzt:
"Siesetzendiezuständigen Behörden desArzneibuchs davoninKenntnis."
2)ImerstenTeil,TitelC,wirdfolgender neuerAbschnitt 3eingefügt :
"3.Physikalisch-chemische Merkmale,diedieBioverfügbarkeit verändern
könnten
Dienachfolgenden AngabenüberdieindenArzneibüchern eingetragenen
odernichteingetragenen wirksamen Bestandteile sindzumachen,wenn
siesichaufdieBioverfügbarkeit des'Arzneimittels auswirken :
-kristalline FormundLöslichkeitskoeffizienten ,
-GrößederPartikel,gegebenenfalls nachPulverisierung ,
-Hydratation ,
-Koeffizient fürdieAnteile ,anö'l/Wasser.
DieVorschriften derdreierstenTeilstriche geltennichtfürnur
alsLösungverwendete Stoffe." 1
3)Im1.Teil,TitelE,wirdfolgender zweiterAbsatzeingefügt :
"DieHerstellungscharge einerArzneispezialität istdieGesamtheit der
Einheiten einerpharmazeutischen Form,dieausdergleichenUrsprungs-
massestammen undnureinereinzigen Seriemechanischer Prozesse oder
einemeinzigenSterilisierunqsprozeß unterworfen wurden."
C1)ABl.Nr.L147vom9.6.1975,•/.

4)Im1.Teil,TitelE,wirdderAbschnitt 1durchfolgenden viertenAbsatz
ergänzt :
"Darüberhinauswerdenbeioralanzuwendenden festenDarreichungsformen
gegebenenfalls in-vitro-Untersuchungen überdieFreisetzung ,Geschwindig­
keitundAuflösung desoderderwirksamen Bestandtei ledurchgeführt .
BiszurVeröffentlichung vonVorschriften imEuropäischen Arzneibuch
werdendieErfahrungswerte unddieverwendeten Gerätegenaubeschrieben ."
5)Im1.Teil,TitelE,Abschnitt Z,wirdderzweiteAbsatzwiefolgtergänzt:
"Ohneangemessene Begründung dürfendiezulässigen Fehlerbreiten 5%,
nichtüberschreiten ." -" '
•„ 7-'- V •
6)Im1.Teil,TitelE,Abschnitt 3wirdderdritteAbsatzdurchfolgenden
Wortlautersetzt :, –
"DieBestimmung desoberenGrenzwerts istfürKonservierungsmittel und
alleanderenBestandteile desHilfsstoffs ,dieeineungünstige Wirkung
aufdieorganischen Funktionen habenkönnten,zwingend vorgeschrieben .
DieBestimmung desoberenunddesunterenGrenzwerts istfürdenHilfs­
stoffzwingendvorgeschrieben ,wenndiesersichaufdieBioverfügbarkeit
eineswirksamen Stoffsauswirken könnte*" •
7)Im1.Teil,TitelE,Abschnitt 5wirddererste.Absatzdurchfolgenden .
Wortlaut ersetzt :1
"Enthalten dasEuropäische Arzneibuch oderdieArzneibücher derMitglied"'
Staatenallgemeine Monographien überdieDarreichungsformen ,sohabendie
Fertigerzeugnisse dendortgenannten Anforderungen zuentsprechen .Andern­
fallssindsieGegenstand dernachfolgenden Bestimmungen.!'
-Außerdem werdendienachstehend genannten Absätze wiefolgtgeändert :.
"Prägarate_zur_Inj^ektion:DieZahlenangabe "10ml"wirddurch"15ml"
■"ersetzt. ~.
Salben .:FarbeundKonsistenz ;GrößederPartikel d&rwirksamen Bestand­
teile;Gewicht undzulässige Abweichungen ;ArtdesBehältnisses ;falls;.
erforderlich ,mikrobiologische Kontrolle .
$ü.§Ef0S22Q£Q:Farbe;Geschwindigkeit derNiederschlagsbildung ;Resuspen-
dierbarkeit ,wennsicheinNiederschlag bildet."
•Farbe;GrößederPartikel derwirksamen Bestandtei le
.Gewichtundzulässige Abweichungen vondiesemGewicht ,jeEinheit;Schmelz­
temperatur oderAuflösungszeit unterAngabederBestimmungsmethode .
./.

-23-
8)Im2.Teil,Kapitel I,wird dernachfolgende Titel D'zwischen den
Titeln "D"und"E"eingefügt :
"D*.MUTAGENE WIRKUNG
Durch die Untersuchung der mutagenen Wirkung sollen die durch einen Stoff
amGenbestand vonIndividuen oder vonZellen ausgelösten Veränderungen auf­
gezeigt werden ,die dazu führen ,daß sich die Nachkommen dauerhaft inihrer
Erbmasse von ihren Vorgängern unterscheiden .Diese Untersuchung wird für
jeden neuen Stoff verlangt ."
9)Im2.Teil ,Kapitel I,wird derTitel "E.KANZEROGENESE'.' durch
"E.KANZEROGENE WIRKUNG "ersetzt .
Außerdem wird Absatz 1wiefolgt geändert :
"Untersuchungen auf kanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert :".
(Der Rest bleibt unverändert .)
Ferner wird ein Punkt 3eingefügt :
"3.beiStoffen ,diebei Versuchen über die mutagene Wirkung oder anderen'
Tests über die kanzerogene Wirkung positive Ergebnisse gezeigt haben ."
10)Im2.Teil,Kapitel I,Titel G.,wird zwischen demvierten und dem
fünften Absatz einneuer Absatz mit folgendem Wortlaut eingefügt :
"BeiArzneimitteln ,bei denen dieBioverfügbarkeit bestimmt werden muß,
müssen die Angaben derzeitlichen Entwicklung derErgebnisse Rechnung
tragen undallgemeinen Aufschluß über dieBioverfügbarkeit desStoffes
<oder seiner Metaboliten geben ."
11)Im3.Teil,Kapitel II,wird derTitel "A.Pharmakologische Angaben
(Klinische Pharmakologie )"durch "A.Pharmakologische Angaben (Klinische
Pharmakologie undBioverfügbarkeit )"ersetzt .
Dasselbe Kapitel II,Titel A,wird durch einen Absatz 5mit folgendem
Wortlaut ergänzt :
"5.DieFeststellung derBioverfügbarkeit istinallen Fällen durch­
zuführen ,indenen sie imInteresse der Kranken erforderlich ist,
d,h.wenn z,B„eine geringe therapeutische Spanne besteht oder aus
früheren Versuchen Anomalien ersichtlich wurden ,diemiteiner unter­
schiedlichen Resorption zusammenhängen können «,"

ARTIKEL 3.
DieRichtlinie 75/319/EWGzurAngleichung derRechts-undVerwaltungsvor -
schriften überArzneiSpezialitäten wirdwiefolgtgeändert :
KapitelIIIderRichtlinie 75/319/EWGwirddurchfolgenden Wortlautersetzt:
"Artikel 8
-1.Um.einegemeinsame HaltungderMitgliedstaaten beiderGenehmigung für
•dasInverkehrbringen zuerleichtern unddiegegenseitige Anerkennung der
Genehmigungen zuermöglichen ,wirdeinAusschuß fürArzneispezialitäten -
imfolgenden "Ausschuß"genannt-eingesetzt ,derausVertretern der
Mitgliedstaaten undderKommission besteht.
2.DerAusschuß hataufAntrageines,seinerMitglieder alleFragenhinsicht­
lichderQualität,Sicherheit undWirksamkeit derArzneiSpezialitäten und
insbesondere dieFragenbetreffend dieAnwendung derArtikel 5und11
derRichtlinie 65/65/EWGnachMaßgabederArtikel 9bis14zuprüfen.
3.-DerAusschußgibtsicheineGeschäftsordnung .
Artikel9 .A-•V..
1.DerInhabereinerineinemMitgliedstaat gemäßdenBestimmungen derRicht­
linienüberArzneispezialitäten erteilten Genehmigung für,dasInverkehr .--
bringenkanndieAnerkennung dieserGenehmigung beantragen ,wenn-er.in
einemodermehreren Mitgliedstaaten gemäßArtikel 4derRichtlinie
65/65/EWGeinenAntragaufGenehmigung «teilt.
2.ErsetztdenAusschuß vondiesemAntraginKenntnis,teiltihmdieMit­
gliedstaaten mit,indenenerdenAntraggestellt hatundübermittelt ihm
eineAbschrift derbereitserteilten Genehmigung bzw.dererteilten Ge­
nehmigungen ..
3.DerAusschußsetztdieMitgliedstaaten hiervoninKenntnis .
4iDeroderdiebeteiligte(n)Mitgliedstaat(en )erteilt (erteilen )dieAn­
erkennung derfürihrenMarktgültigen Genehmigung binnen120Tagennach
derMitteilung ;dieFristverkürzt sichauf60Tage,wennessich-unbe­
schadetdernachstehenden Bestimmungen -umeine.Arzneispezialität im
SinnevonArtikel 13Absatz 1handelt.

.-25-
*
Artikel 10
1.GlaubteinMitgliedstaat,daßdieAnerkennung derGenehmigung fürdas
Inverkehrbringen nichtinBetracht gezogenwerdenkann,soübermittelt
erdemAusschuß undderfürdasInverkehrbringen verantwortlichen Person
binnenderinArtikel 9Absatz4genannten Fristeneinenbegründeten
Einspruch aufderGrundlage desArtikels 5derRichtlinie 65/65/EWG.
2.DerAusschuß wirdnachAblaufdieserFristbefaßtunddasVerfahren nach
Artikel 14angewendet .
3.NachEingangdesbegründeten Einspruchs gemäßAbsatz 1übermittelt der
Antragsteller demAusschuß unverzüglich eineAbschrift derAngaben und
Unterlagen nachArtikel 4Absatz2derRichtlinie 65/65/EWG.
Artikel 11
WerdenfüreineArzneiSpezialität mehrereAnträgeaufGenehmigung fürdas
Inverkehrbringen gemäßArtikel 4derRichtlinie 65/65/EWGunterbreitet und
wirddieseGenehmigung voneinemodermehreren Mitgliedstaaten erteilt und
voneinemodermehreren Mitgliedstaaten versagt/sokanneinMitglied des
Ausschusses denAusschuß mitderAnwendung desVerfahrens nachArtikel 14
befassen .
DerAusschuß wirdebenfalls befaßt,wenneinodermehrereMitgliedstaaten
eineGenehmigung fürdasInverkehrbringen ausgesetzt oderwiderrufen bzw.
zurückgenommen haben,währenddieseGenehmigung ineinemodermehreren
Mitgliedstaaten wederausgesetzt ,nochwiderrufen bzw.zurückgenommen
wordenist.
Artikel 12
Diezuständigen Behörden derMitgliedstaaten könneninbesonderen Fällen
vongemeinschaftlichem InteVesse,bevorsieübereinenAntragaufGenehmi­
gungfürdasInverkehrbringen ,überdieAussetzung oderüberdenWiderruf
bzw.dieZurücknahme einersotchenGenehmigung entscheiden undinsbesondere
wennsiedieAbsichthaben,einenAntragbetreffend einneuesArzneimittel
nachArtikel 13Absatz 1,dasbereitsineinemanderenMitgliedstaat geneh­
migtwurde,abzulehnen ,denAusschuß mitderAnwendung desVerfahrens nach
Artikel 14befassen ,
,./.

Artikel 13
1.Umdieetwaigen Beratungen desAusschusses zuerleichtern ,erstellen die
zuständigen Behörden beiallenArzneimitteln miteinemneuenwirksamen
Bestandteil ,derzumerstenMalGegenstand einesAntragsaufGenehmigung
fürdasInverkehrbringen indembetreffenden Mitgliedstaat ist,oderfür
allesonstigen Arzneimittel ihrerWahleinenBerichtüberdieAuswertung
derErgebnisse derVersucheanalytischer ,toxikologischer ,pharmakolo­
gischerundklinischer Art.
2.Unmittelbar nachEingangderMitteilung nachArtikel 9Absatz3übermit­
telndiezuständigen Behörden denanderenMitgliedstaaten unddemAus-
schußunverzüglich alleBerichte überdieAuswertung desgleichen Arznei­
mittelsodereinesArzneimittels mitdemgleichen wirksamen Bestandteil .
Gleicheserfolgt,sobaldderAusschußinAnwendung derArtikelflund12
befaßtwird.' -
3.DerBerichtüberdieAuswertung wirdgegebenenfalls insbesondere anhand
derAngabendurchdiepharmakologische Überwachung überarbeitet .
Artikel 14" ' r
1.BeiInanspruchnahme desindiesemArtikelbeschriebenen Verfahrens berät
derAusschuß undgibtbinnen .60Tagen,nachdemerbefaßtwurde,einemit
Gründenversehene Stellungnahme ab.
■ ' *•
IndenFällennachArtikel 10kannsichdiefürdasInverkehrbringen ver­
antwortliche PersonaufihrenAntragmündlich oderschriftlich äußern,
bevorderAusschuß seineStellungnahme abgibt,oderdieVerlängerung der
inPunkt1genannten Fristerreichen .
2.DieStellungnahme desAusschusses betrifftdieÜbereinstimmung derbe­
treffenden Arzneispezialität mitdenVoraussetzungen nachArtikel 5oder
11derRichtlinie 65/65/EWG.
DerAusschußsetztdenoderdiebetreffenden Mitgliedstaat(en )unddiefür
dasInverkehrbringen verantwortliche Personunverzüglich „von..seinerStellung
nähmeoder-..aafernUnterschiede bestehen *-denStellungnahmen seiner
Mitglieder inKenntnis .
'3.~DeroderdiebetreffendeCn)...Mitgliedstaat(en )äußert(äußern)sichbinnen
höchstens 30TagennaxhderUnterrichtung gemäßAbsatz2.übeKdieweitere
Behandlung derStellungnahme desAusschusses .Sie-setzendenAusschuß
unverzüglich vonihrerEntscheidung irtKenntnis.

-27-
Artikel 15
1.DieKommission berichtet demRatallezweiJahreüberdasFunktionieren
desindiesemKapitelvorgesehenen Verfahrens undüberdessenAuswirkun­
genaufdieEntwicklung desinnergemeinschaftlichen Handels.
2.UnterBerücksichtigung dergesammelten Erfahrungen schlägtdieKommission
aufderGrundlage vonArtikel 100desVertrages spätestens vordem
1.Januar1988dieVerkürzung der:irvArtikel 1GLvorgesehenen Fristenund
gegebenenfalls alteergänzenden Maßnahmen vor,diedaraufabzielen,die
gegenseitige Anerkennung Genehmigungen fürdasInverkehrbringen zu
erleichtern .
3.DerRatäußertsichspätestens am1.Januar1989zudemVorschlag der
Kommission ."
ARTIKEL 4'
DieMitgliedstaaten setzendieerforderlichen Rechts-undVerwaltungsvor -
schriften inKraft,umdieserRichtlinie spätestens am1.Januar1983
nachzukommen ,undsetzendieKommission unverzüglich davoninKenntnis .
DieMitgliedstaaten teilenderKommission denWortlaut derinnerstaatlichen
Rechtsvorschriften mit,diesieaufdemunterdieseRichtlinie fallenden
Gebieterlassen .
ARTIKEL 5
DieseRichtlinie istandieMitgliedstaaten gerichtet .
Geschehen zuBrüssel am
ImNamendesRates
$
DerPräsident

-28-
VORSCHLAG FÜR EINE EMPFEHLUNG DES RATES
zuden Versuchen mitArzneispezialitäten imHinblick auf
deren Inverkehrbringen

VORSCHLAG -FÜR.EINEEMPFEHLUNG .DESRATES
zudenVersuchen imHinblick aufdasInverkehrbringen
vonArzneispezialitäten
ZUSAMMENFASSUNG
DieKommission schlägtvor,denMitgliedstaaten zuempfehlen,dafürzusorgen,
daßdieVersuche imHinblick aufdasInverkehrbringen vonArzneispezialitäten
denGrundsätzen undMethoden dererläuternden Hinweise zurRichtlinie
75/318/EWGbetreffend dieVorschriften undNachweise überVersuche mit
Arzneispezialitäten entsprechen . .
Indiesenerläuternden Hinweisen werdennachstehend aufgeführte Aspekte
derSicherheit undderWirksamkeit derMedikamente behandelt :
-Toxizität beieinmaliger Verabreichung ,
-Toxizität beiwiederholter Verabreichung , '
-Generationsversuche , !
-Kanzerogenese ,
-pharmakokinetische unddenStoffwechsel betreffende Untersuchungen
zurSicherheitsbeurteilung neuerArzneimittel inTieren,y !
-fixeArzneimittelkombinationen .

BEGRÜNDUNG - - .. .
> ' - "»
1.Seit vier Jahren genehmigen dieMitgliedstaaten das Inverkehrbringen von ■
– . i - ' :
Arzneispezialitäten inAnwendung vondrei (künftig vier )Richtlinien des ;
*Rates . v .
DieRichtlinie 75/318/EWGbetrifft insbesondere die Versuche zum Nachweis
derUnschädlichkeit ,derWirksamkeit undderQualität eines Arzneimittels ,
ehedieses indenVerkehr gebracht wird .ImAnhang zudieser Richtlinie
sind insehr allgemein gehaltenen Formulierungen die verschiedenen Arten
von Versuchen beschrieben ,die auf analytischem ,aufpharmako-toxiko lo­
gischem undaufklinischem Gebiet durchzuführen sind .Weiterhin befinden
sich hier Hinweise fürdieVorlage der Dokumente und Ergebnisse . . »
2.DieErfahrung hatgezeigt ,daßdieeinzelstaatlichen Behörden inder
Frag,e derIndikationen ,derKontraindikationen usw.undselbst bei der ,
Entscheidung über dieErteilung der Genehmigung für dasInverkehrbringen
ein unddesselben -Medikaments nicht selten unterschiedlicher Auffassung 'sind
Die Kommission hat anhand dieser Erfahrungen festgestellt ,daß der durch
diebestehenden Richtlinien geschaffene Harmonisierungsgrad unzulänglich
'.wäre,wenn eszwischen denzuständigen nationalen Stellen bei ,derSchaf­
fung "dererforderlichen Voraussetzungen für denfreien Verkehr mitArznei "
Spezialitäten nicht zueiner engeren -Zusammenarbeit käme . = .
3.Der ausVertretern dernationalen Behörden und der Kommission gebildete
Ausschuß fürArznei Spezialitäten ,,der zudem Zweck eingesetzt würde ,
daßdieMitgliedstaaten inFragen der Genehmigung für dasInverkehrbringen
leichter zueiner gemeinsamen Haltung .finden ,hatdamit begonnen ,sich
über diederzeit igen -nationalen undinternationalen -Erfordernisse
.einen überblick zuverschaffen und gemeinsame Lösungen nach Mäßgabe des
Standes der wissenschaftlichen und technischen Kenntnisse zusuchen .* '
Die Kommission hatdiese Bemühungen ,dieeine erhebliche Annäherung der
Standpunkte dereinzelstaatlichen Behörden erwarten lassen ,von Anfang an "
unterstützt . -
; : _ ■■_ ./. :
-Richtlinie 65/65/EWG vom 26.Januar 1965 »•
-Richtlinie 75/318/EWG vom ,20»Mai 1975
1-Richtlinie 75/319/EWG vom 20.Mai 1975 .
-Richtlinie 78/25/EWG vom 12.Dezember 1977
**Richtlinie 75/319/EWG,Kapitel III"""" "" ""T"

-31-
ZudiesemZweckwurdenvondeinAusschuß nachArtikel 13seinerGeschäfts­
ordnungzweiSachverständigengruppen gebildet,dieausvondenMitglied­
staatenbenannten Wissenschaftlern bestehen unddieAufgabe haben,nach
Maßgabebestimmter Prioritäten erläuternde Hinweise fürdenfreienVerkehr
derArzneiSpezialitäten innerhalb derGemeinschaft auszuarbeiten .
4.DurchdieArtdesbeiderAusarbeitung diesererläuternden Hinweise ange­
wandtenVerfahrens unddiehierbei vorgenommenen Konsultationen sollen
Gültigkeit undAnnahmedieserHinweise durchdiezuständigen Behörden
wieauchdurchdiebetroffenen Industrien sichergestellt werden.
DieEntwürfedieserbeidenGruppenwissenschaftlicher Sachverständiger
derGruppe"Sicherheit "undderGruppe"Wirksamkeit "wurdeninVerbindung
miteinschlägig ,qualifizierten Fachleuten ausgearbeitet .
DievomAusschuß fürArzneispezialitäten ausgewählten Entwürfe wurdenden
nationalen Behörden unddenVerbänden derpharmazeutischen Industrie zur
Begutachtung vorgelegt .
ImLichtedereingegangenen Anmerkungen wurdendieseEntwürfe dannnoch
einmalvondenSachverständigen überprüft ;anschließend ..wurde.einendgültiger
Entwurfausgearbeitet ,denderAusschuß einstimmig gebilligt hat.
5.Imwesentlichen lehnensichdieseerläuternden Hinweise weitgehend anden
vorhandenen odersichaufeinzelstaatlicher undinternationaler Ebene
abzeichnenden Bedarfan.Aufdemumfangreicheren GebietderToxizität
neuerchemischer Substanzen wirddieKommission imRahmendersechsten
Änderung derRichtlinie von1967übergefährliche Stoffeähnliche Texte'
vorschlagen .
6.Derwesentliche Vorteildiesererläuternden Hinweisebestehtfürdiejenigen ,
dieeinenAntragaufGenehmigung fürdasInverkehrbringen stellen,darin,
daß"sieimvorausKenntnis vondenAnforderungen dernationalen Behörden
erhalten,wodurchihnenzusätzliche Verzögerungen beimZusammentragen der
Unterlagen erspartbleiben.AufderEbenedesinnergemeinschaft liehenund
mitderZeitauchdesaußergemeinschaftlichen Handelswerdendieseerläu­
terndenHinweise denAntragstellern dieWiederholung gleichartiger Versuche
ersparen .BisjetztsindnämlichdieVersuchsmodelle voneinemLandzum
anderenverschieden .

32-
Solchezusätzlichen Verzögerungen undWiederholungen bestehen nämlichzur;
Zeitundwirkensichnachteilig aufdieKostenderneuenArzneimittel aus.
Vomethischen Gesichtspunkt ,ausgehtesinsbesondere auchdarum,dieWieder­
holungklinischer Versuche anMenschen unddieunnötige Vermehrung der
Tierversuche "zuvermeiden ., ,
7.DieseersteReiheerläuternder Hinweise ,betrifft mitAusnahme derMutagenese
ganzbesonders dieArzneimittelsicherheit ..DieKommission willvorschlagen ,
dieMutagenese indieVersuchskategorien aufzunehmen ,dieinderRieht-
linie75/318/EWGaufgeführt sind.Dieerläuternden Hinweise,diesichauf,
dieSicherheit derArzneimittel erstrecken ,sollenzumZweckeeinerstän­
digenAnpassung andenwissenschaftlichen undtechnischen Fortschritt .ih,
•regelmäßigen .Abständen überarbeitet .werden.. „
8.DieseReiheenthältaucheinenerläuternden Hinweis,derdieWirksamkeit
derArzneispezialitäten betrifft,dieeineKombination vonWirkstoffen ,
enthalten . " v v :
Nochspezifischere Hinweisebetreffend dieklinischen Versuche mitArzneir ;
mitteinbestimmter therapeutischer Klassen ,werdenbereitsausgearbeitet .
9.DieseihrerArtnacheherhinweisenden als.strengverbindlichen' wissen-!
schaftlichen Textesollenflexibel ausgelegt werdenundsindinregel­
mäßigenZeitabständen zurevidieren .Diegeeignetste Rechtsform ist'daher *
diederEmpfehlung ". • !
DieKommission hältesinAnbetracht derBedeutung diesererläuternden
Hinweise sowohlfürdenSchutzderPatienten,alsauchfürdiepharma­
zeutische Forschung fürangebracht,demRatnachStellungnahme des .|
Europäischen Parlaments unddesWirtschafts -undSozialausschusses die ••|-
AnnahmedieserEmpfehlung vorzuschlagen .

-33-
DER RAT DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN ~
gestützt auf denVertrag zur Gründung derEuropäischen Wirtschaftsgemein­
schaft ,
aufVorschlag der Kommission ,
nach Stellungnahme des Europäischen Parlaments ,
nach Stellungnahme desWirtschafts -und Sozialausschusses ,
*
INERWÄGUNG NACHSTEHENDER GRÜNDE : ., '
1.Durch dieRichtlinie 65/65/EWGvom26.Januar 1965 ^wurde eine Anglei­
chung der Rechts -undVerwaltungsvorschriften derMitgliedstaaten für
Arzneispezialitäten herbeigeführt ;durch dieRichtlinien 75/318/EWG und
75/319/EWG vom 20.Mai 1975 ,wurde diese Ancjteichung fortgeführt und
diemit derAusgangsrichtlinie aufgestel Iten -Grundsätze weiter ausgebaut .'
2.Insbesondere dieRichtlinie des Rates 75/318/EWGsetzt einen allgemeinen
Rahmen fürdie Versuche vonArzneispezialitäten ,zählt die verschiedenen
Arten der vorzunehmenden Versuche auf und legt ,bestimmte Grundsätze für
die Behandlung der Anträge aufeine Genehmigung für das Inverkehrbringen ■
fest .
3.DieErfahrung hatgezeigt ,daßdie Durchführung und derInhalt dieser Ver­
suche noch näher bestimmt werden müssen ,damit dieGemeinschaftsrichtlinien
bei der Durchführung der Versuche und bei der Prüfung derAnträge durch
dieeinzelstaatlichen Behörden ingleicher Weise ausgelegt werden .
4.Eserweist ,sich deshalb als notwendig ,"erläuternde Hinweise "herauszu­
geben ,damit unterschiedliche Einschätzungen bei der Anwendung der Vor­
schriften und Nachweise derRichtlinie 75/318/EWG vermieden werden ;
diese Hinweise werden zueiner Förderung desfreien Verkehrs der Arznei -
spezialitäten beitragen .
./.
*) ABl.EGNr.22vom 9.2.1965
**> ABl.EGNr.L147 vom 9.6.1975

5.DiezurBeurteilung vonQualität,Sicherheit undWirksamkeit durchgeführ­
tenVersuche müssenständig demStandderwissenschaftlichen undtech­
nischenKenntnisse angepaßt 'werden,wasjedochnichtzueinerVerschwen­
dungvonMittelnundeinemüberdasabsolutnotwendige Maßhinausgehenden
Einsatz vonVersuchstieren führendarf.
6.Esistdaheräußerstwünschenswert ,daßeinerseits dieseerläuternden •
Hinweise zurAnpassung andenjeweiligen StandderTechniküberarbeitet
undandererseits neueerläuternde Hinweise entsprechend denauftretenden
Prioritäten inÜbereinstimmung mitdeneinzelstaatlichen Behörden ausge­
arbeitet werden. ^ .•
7.EinsolcheraufGemeinschaftsebene notwendiger Fortschritt inderAnglei­
chungderRechtsvorschriften wirdaufinternationaler EbeneauchdieAner­
kennungdernachdiesenHinweisen durchgeführten Arzneimittelprüfungen
fördern unddazubeitragen ,daßWiederholungen derPrüfungen imHinblick
aufeineAusfuhrdieserArzneimittel inDrittländer vermieden werden.
8.DerPharmazeutische Ausschuß undderAusschuß fürArzneispezialitäten
sindzudenMaßnahmen,dieGegenstand dieserEmpfehlung sind,gehört ;
worden- ,
EMPFIEHLT DENMITGLIEDSTAATEN :
1.dafürzusorgen,daßdieStellen,dieeinenAntragaufGenehmigung für
dasInverkehrbringen vonArzneispezialitäten stellen,sichbeiderDurch­
führungihrerVersuche undbeiderVorlagederErgebnisse andieGrund-,'
sätzeundMethoden deralsAnlagebeigefügten erläuternden Hinweise halten
2.dieAnträgeaufeineGenehmigung fürdasInverkehrbringen entsprechend
* ■ , /V
diesenerläuternden Hinweisen zuprüfenundzubeurteilen;
3.dieseerläuternden Hinweiseschrittweise undspätestens binnendreiJahren
nachBekanntgabe dieserEmpfehlung anzuwenden .

-35-
ANLAGE I:TOXIZITÄT BEIEI*:"ALIGERVEPA3PFICHUNG
Hinweise zurErläuterung desAnhangsderRichtlinie 75/318/EWG,2.Teil,
Kapitel I,81,imHinblick aufeineGenehmigung zumInverkehrbringen eines
neuenArzneimittels
1.EINLEITUNG
DieseHinweise betreffen diequalitative undquantitative Prüfungtoxi­
scherWirkungen unddenZeitpunkt ihresAuftretens beieinmaliger Verab­
reichung desWirkstoffs (oderderWirkstoffkombination ).
DiesePrüfungen könnenHinweise aufdiewahrscheinlichen Auswirkungen
akuterüberdosierung'beim Menschen gebenundimHinblick aufdieGestal­
tungderToxizitätsprüf ungenbeiwiederholter Verabreichung undder
Fortpflanzungsversuche beideneinschlägigen Tierarten zweckmäßig sein.
DieToxizitätsprüf ungenbeieinmaliger Verabreichung solltensodurch­
geführtwerden,daßAnzeichen akuterToxizität auftreten unddieTodes-
artfestgestellt wird.Beigeeigneten Artenkanneinequantitative Beur­
teilungderlethalen Dosisvorgenommen werden,einhohesGenauigkeits -
niveauisthierfürjedochnichterforderlich .
2.ERZEUGNISANGABEN
2.1Wirkstoff
DerWirkstoff sollte,wasdieUnreinheiten anbelangt ,deminVerkehr
zubringenden Erzeugnis möglichst entsprechen .Weistdieendgültige
Dosierungsform inquantitativer oderqualitativer Hinsicht imVer­
gleichzurTestcharge starkabweichendeUnreinheiten auf,sosollten
weitere Maßnahmen zurFeststellung ihrermöglichen Toxizität getrof­
fenwerden.Besondere Beachtung solltedenphysikalischen Eigenschaf­
tenderArzneimittel imHinblick aufdieArtihrerVerabrei chung
gelten,soz.B.derPartik^lgröße eineroralverabreichten Verbindung .
2.2Enderzeugnis
WerdengroßeVersuchstiere zurPrüfungderakutenToxizität verwendet ,
sokanneineUntersuchung zweckmäßigerwei semitderinVerkehr zu
bringenden pharmazeutischen Formulierung durchgeführt werden.
2.3Hilfsstoffe
WirdeinneuerHilfsstoff erstmalig verwendet,sosolltedieserwie
einneuerWirkstoff betrachtet werden.
2.4Erzeügnisse mitWirkstoffkombinationen
ImFalleeinerWirkstoffkombination istjederWirkstoff einzeln und
dieWirkstoffkombination indemVerhältnis zuprüfen,dasdemdesvor­
gesehenen Enderzeugni ssesentspricht ,SodaßjedeVeränderung oder
jedemöglichetoxische Wirkungzutagetritt.
2.5Minderwertige Erzeugnisse
Wenn .aufgrund vonLagerbedingungen minderwertige Erzeugnisse auftreten
solltedieMöglichkeit derToxizität dieserErzeugnisse inBetracht
gezogen werden;dieToxizität dürftezunächst ambestendurchPrüfung
derakutenToxizität festgestellt werdenkönnen.

-36-
3.TIERE
3.1Toxizitätsprüfung-en miteinfacher Verabreichung sind beimindestens ^
zwei Säuget ierarten bekannter Zuchtstämme durchzuführen ,wobei die
Anzahl jeGeschlecht gleich 'sein muH.Nagetiere wie Mäuse ,Ratten und
Hamster eignen sich für .diequalitative Untersuchung toxischer An­
zeichen unddiequantitative Bestimmung dertödlichen Dosis .Bei '
anderer )Säugern sollten die toxischen Anzeichen imeinzelnen in
bezug aufjedes Tier beobachtet und aufgezeichnet werden .
3.2 Welche Tierart oder welcher -stamm auch gewählt wird,spistinjedem
Falle wichtig ,daßfolgende Angaben gemacht werden :,Alter ,Geschlecht ,
Gewicht ,Herkunft und dieZeit der Anwesenheit imLabor vor dem Ver­
such,obdieVersuchstiere als'"spezifisch 'päthogenfrei "klassifiziert
.sind,obsiegeimpft oder irgendwelchen anderen Verfahren unterzogen
worden sind .Ferner sollten Einzelheiten über die Unterbringung und
die .Umgebungsverhältnisse vermerkt werden .Der\Zugang zumFutter und
dieArt desFutters sowie das Wasserangebot sind anzugeben .Alle oben
aufgeführten Faktoren wirken sich bekanntermäßen aufdie akute Toxi­
zität von Wirkstoffen aus.
4.VERABREICHUNG '
4.1 Bei Nagern sollten mindestens zwei Verabrei chungswege gewählt werden ,
und zwar möglichst diefür den Menschen vorgesehenen Wege,und min­
destens ein Weg,der'die volle Aufnahme des unveränderten Arznei­
mittels sicherstellt .Istfür den Menschen intravenöse Verabreichung
vorgesehen ,sogenügt es,wenn allein diese Verabreichungsart ange­
wendet wird .
4.2 Verabrei chungsbedingunqen
Essollten Einzelheiten über die Verabreichung des Erzeugnisses ange-;
,geben werden ,die auchAngaben enthalten über Mittel oder Adjuvans ,
Zubereitungsart der Suspension beiunlöslichen Mitteln ,Konzentration
der verwendeten Lösung undverabreichte Menge .Weg undArt der Ver-'
abreichung sind deutlich anzugeben .Bei intravenöser Verabreichung
sind Infusionsrate (ml/min)und pH-Wert sowie die Temperatur der
verabreichten Lösung anzugeben . -
Sollten beiparenteraler Verabreichung mehr alseine Injektionsstelle
notwendig sein,soistdies anzugeben .
4.3 Dosierungen •*
Bei Nagern sollte dieAnzahl der Dosen sosein,daßdasSpektrum
derakuten Toxizität auftritt unddaßdie LD,-0miteiner Vertrauens­
;grenze von 95%fürjeden Weg undbeide Gescnlechter festgestellt
werden kann .
•Bei anderen Säugerfi sollte die Anzahl der Dosen sosein,daß "das
Toxizitätsspektrum erkennbar undein Schätzwert fürdieiethale Dosis
erhalten wird .

-37
5.BEOBACHTUNGEN .
DieTieresindinregelmäßigen Abständen zubeobachten ,undsämtliche-
ToxizitätsanzeichensowiederZeitpunkt ihreserstenAuftretens und
fernerSchwereundDauersindaufzuzeichnen»Zeitpunkt undArtdesTodes
sindinjedemFallfestzuhalten .W&rdengroßeVersuchstiereverwendet,
sosindalleToxizitätsanzei chenfürjedeseinzelneTiergetrenntauf­
zuführen .
DieBeobachtungen sindnormalerweiseüber14Tagehinwegdurchzuführen ,
dochsolltensieaufjedenFallsolangefortgesetzt werden,wieToxi-
zitätsanzei chen-beispielsweise zunehmender Gewichtsverlust oder
Wachstumsstörungen -erkennbar sind.
6,AUTOPSIE
Sämtliche Versuchstiere ,diebiszumVersuchsende überleben,undalle
Versuchstiere ,diewährenddesBeobachtungszeitraums verenden,sollten •
einerAutopsieunterzogen werden«Wennbeidenletzterenbereitsfort­
geschrittene Verwesungserscheinungen festgestellt wurden,istdiesim
Bericht zuvermerken . '
7„VORLAGE DERDATEN
DieErgebnisse,aufgrunddererBerechnungen angestellt wurden,solltenim
einzelnen angegeben werden;fernersinddieangewandten Berechnungs­
verfahren anzugeben . ,
Dietoxischen Auswirkungen solltenbeijederTierartundinbezugauf
jedenVerabreichungsweg beiallenDosierungen beschrieben werden.
DerUntersucher sollteallezweckdienlichen Schlußfolgerungen ausden
beidiesenUntersuchungen erz'ielten Angabenziehen.

Xiipitel I...Bi;iIT.h•ny1isk •x•Gsr.e "ic,-.ir,:.,yfrtnvss'k^hrvf mgentHnes
rieuen Arzneimittels ' . ' - '
1.EINLEITUNG . -
Ziel dieser Untersuchungen ist es,Angaben über dieToxizität eines .
Pharmakons zuerhalten ,wenn eine wiederholte Exposition inbezug auf
dieses Arzneimittel erwartet wird,umeine Beurteilung des ausderthera­
peutischen Verabreichung des Pharmakons resultierenden Risikos unter
Berücksichtigung derBiotransformationsprodukte zuermöglichen .
DieDauer ^dieser Prüfungen wird vondervorgeschlagenen Verwendung im
Menschen oder vonderbeabsichtigten Dauer der Humanexposition abhängen .
Als Hinweis fürdieKorrelation der Dauer derToxizitätsprüfungen nach
wiederholter Verabreichung mit der vorgeschlagenen Dauer der Humanexpo -
sition inbezug auf dasArzneimittel werden folgende Verabreichungszeit -
räume vorgeschlagen .
Vorgeschlagene Dauer der Vorgeschlagene Dauer derToxizitäts -
Humanbehandlung - Prüfungen nach wiederholter Verab -
Eme oder mehrere Dosen
während eines Tages
wiederholte Dosen während
max.7Tagen
wiederholte Dosen während
max.4Wochen
wiederholte Dosen während
mehr als 30Tagenreichung
2Wochen
4Wochen
3Monate
6Monate
Wenn dieWahrscheinlichkeit besteht ,daßdie Humanexposition länger sein
wird,z.B. inFällen ,bei denen eine häufige diskontinuierliche Verab -^
reichung eine Gesamtexpositionszeit von einem Monat oder mehr innerhalb
eines Jahres zur Folge hat oder wenn dieRetentionszeit einer einzigen
Dosis desArzneimittels imKörper verlängert wird,wird die Dauer der
Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung ,auf 6Monate fest­
gesetzt .
Wenn essich alsnotwendig erweist ,Toxizitätsprüfungen vondrei bis
sechs Monaten Dauer durchzuführen ,kann eine zwei bisvier Wochen dauernde
subakute Toxizitätsprüf ung soangesetzt unddurchgeführt werden ,daßsie
fürdie ,langfristige Untersuchung richtungsweisend ist (vgl.2.5).
*
»
Der Grund hierfür istdarin zusehen ,daß bei Verabreichung einer zu .
hohen Dosis amEnde derdrei Monate oder länger andauernden Prüfung zu
wenige Tiere amLeben blieben und daßdieVerabreichung einer zuniedrigen
Dosis dieEntwicklung toxischer Veränderungen verhindern würde .

-^9-
1.1 Generelle Vorschriften für die Durchführung von Toxi zitätsprüf ungen nach
wiederholter Verabrei chung
InderEinleitung zum Anhang derRichtlinie 75/318/EWGTeil II-"Ver­
suche toxikologischer undpharmakologischer Art"heißt es,daßdiese
Versuche unter anderem dieToxizitätsgrenzen aufzeigen -sollen.
"DiePrüfungen derToxizität nach wiederholter Verabreichung haben zum
Ziel/physiologische und/oder anatomisch-pathologische Veränderungen als
Folge der wiederholten Verabreichung eines wirksamen Bestandteils bzw.
einer Zusammensetzung ausmehreren wirksamen Bestandtei len ^festzustel len
unddie Dosierungen zuermitteln ,diefür dasAuftreten dieser Verände­
rungen verantwortlich sind .
Inder Regel empfiehlt essich,zwei Prüfungen durchzuführen ,und zwar
eine kurze von zwei-bisvierwöchiger Dauer undeine längere ,deren
Dauer von denvoraussichtlichen Bedingungen derklinischen Anwendung
abhängt undmitderdieUnschädlichkeitsgrenzen desgeprüften Arznei­
_mittels imVersuch festgestellt werden sollen ."
Dadiese Grenzen nur durch überschreiten ermittelt werden können ,muß
diePrüfung derToxizität nach wiederholter Verabreichung sokonzipiert
sein,daß Anzeichen einer Toxizität nachgewiesen werden .Dies bedeutet :
1.1.1 FürLangzeitstudien'vor demInverkehrbringen empfiehlt essich,
innerhalb desüblichen Spektrums derfür Toxizitätsprüf ungen nach
wiederholter Verabreichung verwendeten Versuchstiere die dem •:
Menschen inBezug auf denStoffwechsel unddiePharmakokinetik '
möglichst ähnlichen Arten zuwählen .Etwgige bedeutende Unter­
schiede imStoffwechsel sind bei derBeurteilung der Ergebnisse
zuberücksichtigen .
1.1.2 Diepharmakologischen Zielorgane unddiepharmakologischen Wir­
kungen des Pharmakons inden verwendeten Spezies sollen dieglei­
chen sein,die beidergeplanten therapeutischen Wirkung beim
Menschen inFrage kommen ,sofern dies bekannt unddurchführbar
ist. t
1.1.3 DieDosierung sowie der Weg unddieHäufigkeit derVerabreichung
sollen sogewählt werden ,daßdieBelastung destierischen Orga­
nismus mit dem Pharmakon undseinen Metaboliten ausreicht ,um
schädliche Nebenwirkungen auf das (die)Zielorgan(e )nachzuweisen .
BeiderErstellung desPrüfungsprotokolls wird diePharmakokinetik
desArzneimittels berücksichtigt . ./,

-40-
Durch kontmuier 11chs %Ve'rabre ichung ..eines Arzneimittels inhin­
reichend hohen Dosen können folgende Hauptphasen erreicht werden ;
a)Akkumulierung desArzneimittels imOrganismus ,biseinDauer­
zustand erreicht ist .
b)Anpassung desOrganismus andieBelastung inbezug aufdie
pharmakologischen Zielorgane ,dieBiotransformationsenzyme oder
die Eliminationsmechanismen .
c)Ineinigen Fällen kann durch eine Überbelastung desprimären
-Entgiftungspfades ein zweiter metabolischer Pfad aktiviert und
alsErgebnis davon einneuer -toxischer Metabolit gebildet werden .
d)Manifestation derToxizität desZielorgans durch Versagen phy­
siologischer Funktionen undschließlich durch pathologische
Veränderungen . ^ •
BeidenToxizitätsprüf ungen nach wiederholter Verabreichung müssen Do­
sierung undDauer derVerabreichung desPharmakons ausreichen ,umdie
Endphase d)zuerreichen ,sodaßdieArtderdurch eine Überdosis be­
wirkten Toxizität unddasVielfache dertherapeutischen Dosis ,dasdie
Toxizität bewirkt ,ermittelt werden -können .Nicht alle Arzneimittel
können inderPraxis sodosiert werden ,daßdieToxizität desZiel-
organs bewirkt wird .Beidieser Sachlage mußnachgewiesen werden ,daß
diehöchstmögliche Dosis verabrei cht -unddasArzneimittel systemisch .
'resorbiert worden ist .
• *
2.VORSCHRIFTEN INBEZUG AUF DASARZNEIMITTEL UND SEINE VERABREICHUNG
2.1 Qualität desArzneimittels v
Derwirksame Bestandteil sollte möglichst dasgleiche Muster anVerun -
I
reinigungen aufweisen wiedas inVerkehr zubringende Pharmakon .Sollte
sich herausstellen ,daßdieArzneimittelsubstanz inderendgültigen .:'
Dosierungsform Verunreinigungen aufweist ,diequantitativ oder qualita -,
tivwesentlich vondenen derVersuchscharge abweichen ,sind weitere Maß­
nahmen zutreffen ,umihre mögliche Toxizität festzustellen .Wenn das
Arzneimittel oral verabreicht wird ,können seine physikalischen Para­
meter ,wiez.B. diePartikelgröße ,vonBedeutung sein .Injedem Fall
sind daher diephysikalischen Parameter unddieStabilität des beiden
Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung verwendeten Stoffes
anzugeben .Wenn beiToxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung
mehr alseine Charge Wirkstoff verwendet wird ,istdies anzugeben ,und
, jede Charge istentsprechend zukennzeichnen .DiebeidenToxizitäts -
prüfungen nach wiederholter Verabreichung verwendete(n )Chargsfn )soll(en )
keinen höheren Reinheitsgrad aufweisen alsdiefürdasEndpräparat be-
stimmte(n )Charge(n ).Wird dasArzneimittel indieNahrung oder indas
Trinkwasser gegeben ,soistsicherzustellen ,daßesindiesem Medium
stabi list. -V •/,

-41-
Wenn ein neuer Arzneiträger zumersten Mal verwendet wird,sollte er
gemäß dengleichen Kriterien wieein neuer Wirkstoff untersucht werden .
2.2 Dauer der Verabreichung
.Die Dauer dieser Prüfungen sollte inBeziehung zur Dauer der vorge­
schlagenen therapeutischen Verwendung imMenschen stehen (siehe §1).
2.3 Weg der Verabreichung
Das Pharmakon soll,woimmer dies technisch möglich ist,über denfür
den Menschen vorgesehenen Wegverabreicht werden ;esempfiehlt sich,
darauf zuachten ,daß die pharmakologische Wirkung über diesen Weg
nachweisbar ist.Kann dieser Nachweis nicht geführt werden ,müssen
andere Wege inBetracht gezogen werden (die Verabreichung durch Inha­
lation wird imAnhang erörtert ).Die Menge desvondervorgeschlagenen
Verabreichungsstelle resorbierten Arzneimittels sollte auspharmakoki­
netischen Untersuchungen bekannt sein .Wird das Pharmakon über die Nah­
rung oder dasTrinkwasser verabreicht ,muß derAntragsteller die Zu­
sicherung geben ,daß eine annehmbare und bekannte Menge des eingenomme­
nenArzneimittels resorbiert wird .Die Verabreichung durch Beifügung der
Prüfsubstanz indie Nahrung oder dasTrinkwasser erfordert eine regel­
mäßige Anpassung derArzneimittelmenge inder Nahrung und imTrinkwasser
umWachstum undveränderte Trinkwasser -und Nahrungsmittelaufnahme aus­
zugleichen .Neben derSystemtoxizität ist auch dieMöglichkeit einer
örtlich begrenzten Toxizität anderVerabrei chungsstel le-z.B. bei Auf-
bringung desArzneimittels indie Haut,beiintravaginaler ,intravenöser
intramuskulärer ,rektaler ,subkutaner ,intraartikulärer ,intrathekaler ,
konjunktivaler ,intranasaler undaurikulärer Anwendung oder beiVerab­
reichung desArzneimittels durch Inhalation -zubeachten .
2.4Häufigkeit der Verabreichung
Der Dauerzustand derBelastung des Organismus miteinigen Pharmaka
wird erst dann erreicht ,wenn diese jede Woche 7Tage lang verabreicht
werden .BeiTieren sollen Arzneimittel imallgemeinen aufdieser
Grundlage verabreicht werden .Erweist sich dies alsnicht möglich ,sind
die Gründe hierfür anzugeben .Bei langsamer Ausscheidung ist auch eine
weniger häufige Verabreichung akzeptabel .Beischneller Ausscheidung
oder gastrischer Unverträglichkeit kann essich alsnotwendig erweisen ,
die Pharmaka mehr alseinmal täglich zuverabreichen .
2.5 Dosierung
9
Folgende Behandlungen sind vorzusehen i
a)Eine hohe Dosis ,die ~woimmer dies möglich ist-dieToxizität
'desZielorgans oder-inErmangelung dessen ~eine andere nicht­
spezifische Toxizität bewirken soll,oder diedurch dgs Volumen
begrenzte Dosis .

Füreine drei oder sechs Monate dauernde Toxizität sprüf ungsollte
diese Dosis auseiner zwei"bis vierwöchigen ,subakuten Toxi*ität 's-
~prufung "abgeteilt' !werden ,<*'<eals richtungsweisende Prüfung für
dieErmittlung eines Dosisbereichs konzipiert unddurchgeführt vird
b)Eine niedrige Dosis ,die ausreicht ,umeine pharmakodynami sehe
Wirkung oder die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen
oder umBLutspiegel zuerzielen ,die denBlutspiegeln vergleichbar
sind,von denen man erwarten kann,daß siediese Wirkung im
Menschen hervorrufen .'
"N
c)Eine mittlere Dosis ,wiez.B. das geometrische Mittel zwischen der
hohen und derniedrigen Dosis . " .
d)DiePrüfung sollte (eine )geeignete Kontrollgruppe(n )umfassen ;in
besonderen Fällen könnte eine positive Kontrollgruppe erforderlich
sein .
Dievorstehenden Überlegungen gelten jedoch nicht ,wenn die pharmako -
dynamische Wirkung vonsich ausToxizität bewirkt ;einBeispiel hier­
zuistdie durch Antidiabetika verursachte Hypoglykämie .
DerVersuchsleiter hatdie Wahl der Dosiswerte zubegründen .
2.6Pro-Arzneimittel ;
Wenn essich bei dem berabrei chten Pharmakon umein Pro-Arzneimittel
•Vhandelt ,istseine Umwandlung ineinaktives Arzneimittel anden un­
tersuchten Arten nachzuweisen .
*
VORSCHRIFTEN IN BEZUG AUF DIE VERSUCHSTIERE
3.1 Tierarten :Auswahl und Charakteristika
Die Speziesi sind imRahmen des Möglichen aufgrund ihrer Ähnlichkeit
mit dem Menschen hinsichtlich der Pharmakokinetik einschließlich der
Biotransformation des Pharmakons auszuwählen (siehe §1.1.1 ).
Die pharmakodynami sehe Wirkung desArzneimittels ist anmindestens
einer Spezies nachzuweisen ,umInformationen über denSpielraum
zwischen therapeutischen undtoxischen Wirkungen zuerhalten .,
DerVersuchsleiter hatdie Wahl derArten und des Stammes zubegründen
InderRegel erhöht dieWahl keimfreier Tiere (SPF)denWert "der Un­
tersuchung .
3.2 Geschlecht der Versuchstiere .
Imallgemeinen sollten ebensoviele männliche wieweibliche Tiere
verwendet werden .,

-A3-
3.3Größederbehandelten Gruppen
BeidenÜberlegungen bezüglich derGrößederKontrollgruppen sollten
folgende Punktebeachtet werden:
a)dieGrößederbehandelten Gruppensolltesosein,daßalletoxiko­
logischwichtigen Auswirkungen derBehandlung aufgedeckt werden;
b)diebehandelten Gruppen .solItengroßgenugsein,damitzuweilen
auchTierevorAbschluß derVersuche geopfert werdenkönnen,ohne
daßdieendgültige statistische Analysegestörtwird;
c)diebehandelten Gruppensolltengroßgenugsein,damiteinigeTiere
beiAbschluß desVerabreichungszeitraums zurückbehalten werden
können,sodaßdieBeversibi litättoxischer Veränderungen amEnde
derBehandlung beurteilt werdenkann;
d)Vorkenntnisse überdiebeidenverwendeten Spezies undStämmen
zuuntersuchenden Variablen solltenbeidenÜberlegungen bezüglich
derGrößederGruppenebenfalls eineRollespielen.
Allerdings wirddieGrößederKontrollg'ruppen undderindieBehandlung
einbezogenen Gruppenauspraktischen undfinanziel len'Gründensowie
ausHumanitätsgründen stetsbeqrenzt sein.
3.4ZahlderSpezies
ZielderToxizitätsprüf ungennachwiederholter Verabreichung istes,
einTiermodell fürdiewiederholte Verabreichung desPharmakons anden
Menschen zuliefern.DerWertdesModellsfürdieExtrapolation auf
denMenschen hängtweitgehend vonderqualitativen Ähnlichkeit zwischen
demalsModellverwendeten TierunddemMenschen ab;sieistimallge­
meinennichtbekannt.UmdieGefahrvonFehlernbeiderExtrapolation
infolgegegebener oderfehlender artspezifischerWirkungen zuverrin­
gern,sindmindestens zweiSpezies zuverwenden,vondeneneinekein
Nagetierseindarf.DieWahlderSpeziesistzubegründen (s,§1.1.1).
4.TlERtlALIlML
FürdieTierhaltung isteinhoherStandard .erforderIich;dabeisolltendie
Umweltbedingungen kontrolliert ,unddieNahrungsolltestetsvonbekannter
undgleichbleibender Zusammensetzung sein.DieMaßnahmen,diegetroffen
werden,umdieseBedingungen zuschaffen ^sindindemBerichtzuver­
zeichnen .
a/o

-LU-
5.BEOBACHTUNGEN .
5.1 Vorbehandlunqs -und Kontrol [Untersuchungen
Kontrollwerte ausderKolonie sind fürkleine Säuger inbezug aufalle
morphologischen ,biochemischen undphysiologischen Variablen erfor­
derlich .Bei größeren Tieren sollten Vorbehandlungswerte über diein
der Untersuchung verwendeten Tiere gewonnen werden .
5.2 Überwachung während der Untersuchung
5.2.1 Allgemeine Überwachung
Während der Untersuchung istfüreine allgemeine Überwachung zu
sorgen .Hierzu gehören :Nahrungsmittelaufnahme ,Körpergewicht ,
Hämatologie ,klinische Chemie ,Urinuntersuchungen ,Ophthalmologie ,
EKG und allgemeine Verhaltensweise .Die Auswahl dieser und ande­
rer Prüfungen muß demderzeitigen Wissensstand entsprechen und
fürdie verwendeten Tierspezies geeignet sein .Wenn bei Nage­
tieren EKG und Ophthalmologie oder -sonstige besondere Untersu­
chungen erforderlich sind,können diese aneiner begrenzten Zahl
vonTieren beijeder Dosierung durchgeführt werden .
5.2.2 Häufigkeit der Überwachung
DieHäufigkeit der Überwachung muß neben der Vorbehandlung und
der Endüberwachung auch den Anzeichen einer Toxizität sowie der
Pharmakokinetik desArzneimittels angepaßt werden .
Die während der Überwachung durchgeführten Prüfungen (einschließ­
lich der Entnahme vonBlutproben )müssen auch andenKontroll­
gruppen vorgenommen werden ;siedürfen dieVersuchstiere nicht
ineiner Weise beeinflussen ,die sich aufdieendgültige Auswer ^
tung der Ergebnisse derToxizitätsprüf ungen auswirken würde . .
5.2.3 Nahrungsmittelaufnahme
Wenn Pharmaka mitder Nahrung verabreicht werden ,ist insbeson­
dere aufdieWirkung desMittels auf denNahrungsmittelverbrauch
zuachten .Folgewirkungen aufdi-«Arzneimitteleinnahme sind zu
berücksichtigen . '
5.3Abschließende Überwachung (
Dieabschließenden Beobachtungen müssen sovollständig wiemöglich sein .
Anallen Tieren isteine Autopsie vorzunehmen .Histopathcilogische Un­
tersuchungen sind anallen Organen und Geweben dermit hohen Dosen be­
handelten Gruppen undderinderTabelle aufgeführten Kontrol iQruppen
durchzuführen .BeiNagetieren kann die Untersuchung dermitniedrigeren
Dosen behandelten Gruppen auf Organe und Gewebe beschränkt werden ,

-45-
diebeiderAutopsie pathologische Veränderungen aufweisen .Bei
anderen Spezies ,von denen nureine geringe Anzahl verwendet wird,
sind diehistopathologi sehen Untersuchungen andenaufgeführten
Geweben beiallen Tieren und bei sämtlichen Dosierungswerten durch­
zuführen .
Für denFall,daß Organe nicht mikroskopisch untersucht wurden .,sollten
Wachsblöcke oder histologische Präparate angefertigt werden und,be­
ginnend mit derEinführung desArzneimittels ,fünf Jahre füreventuelle
Überprüfungen aufgehoben werden .Besonderheiten derVerteilung desArz­
neimittels könnten weitere histopathologische Untersuchungen erforderlich
machen .
6.STÔ'RUNGEN DES IMMUNIT'ATS SYSTEMS
Diestarke Ausweitung der Immunologie unddie Erkenntnis ihrer Bedeutung
machen eserforderlich ,daß den durch Arzneimittel hervorgerufenen Störun­
gen des Immunitätssystems ,auch wenn diese nicht zuder angestrebten
Wirkung derMittel gehören ,Aufmerksamkeit geschenkt wird .Derartige
Störungen können unerwünschte Nebenwirkungen ergeben (störende Einflüsse
aufInfektionen ;Karzinome )»Esistdaher von besonderer Bedeutung ,die
Milz,den Thymus undeinige Lymphknoten amEnde' derToxizitätsprüf ung
makroskopisch undmikroskopisch zuuntersuchen .Diese sollten jede Aus­
wirkung auf das Immunsystem unddamit dieNotwendigkeit etwaiger Prüfungen
anzeigen .
Daunsere Kenntnisse auf diesem Gebiet zurZeit rasch fortschreiten ,
müßte jede Prüfung ,die dazu dient ,die immunologischen Wirkungen eines
Arzneimittels zuuntersuchen ,auf demjeweils letzten Stand der Wissen­
schaft beruhen .
7.SCHLUSS FOLGERUNGEN
Schlußfolgerungen ausdiesen Prüfungen sind vomVersuchsleiter zuziehen .

-46^
ANHANG A .,
Verzeichnis dgr Gewebe ,,diebei Toxi zitätsprOfungen nach wiederholter Verab-"~
reichung histologisch untersucht werden mDssen
-Makroskopische Läsionen
-Gewebsmassen oder Tumoren (einschließlich örtlicher Lymphknoten )
-Blutabstriche (imfatle von Anämie ,vergrößerter Thymusdrüse ,
Lymphadenopathie )
-Lymphknoten
-Mammadrusen . ^ '
-Speicheldrüsen
-Sternebrae ,Oberschenkelknochen oder Wirbel (einschließlich Knochenmark ) •
. . - »
-Pituitäre Drüsen
-Thymusdrüse 1 v
-Luftröhre
-Lungen "
-Herz ■ -i _
-Schilddrüse '< . •. > ;
-Speiseröhre , '
-Magen . ' ,•
-Ounndarm ("Swiss roll"-Verfahren )
-Kolon "-•
-Leber , •
-Gallenblase -
*•Pankreas - "' . •"
-Milz ■
-Nieren
-Nebennieren ' ' r .
-Blase '-' -" "- ■'•
-Prostata
-Testis .
-Eierstöcke -
-Gebärmutter •'-
-Hirn (Kranzschnitte aufdrei Ebenen )'
-Augen \ - •
-Rückenmark -

-U7-
AffHANG B- _
Durchführung von.Inhalationstoxizitätsprüfungen
EINLEITUNG
DiefürdieVerabreichung durchInhalation beimMenschen bestimmten
Heilmittel könnenentweder Aerosole sein,diepharmakologische Wirk"
Stoffeinfesteroderflüssiger Formenthalten,oderaberDämpfebzw.•
Gase.Letztere werdenalsInhalationsnarkotika verwendet,während
Aerosolegenerell .einArzneimittel inFormdermiteinemTreibmittel
abgegebenen Partikelenthalten,dasgrundsätzlich biologisch inaktiv
seinsollte.,
Inhalationstoxizitätsprüf ungehsindinfolgenden Fällennotwendig :
a)wenndiePharmakokinetik beiVerabreichung durchInhalation Inquali­
tativeroderquantitativer Hinsicht vondemüblichen Schemabei
sonstigen Verabreichungswegen abweichen kann
oder ,
b)wenneineWechselwirkung vonArznei-oderTreibmittel imKörperauf­
tretenkann
oder
c)wenndaseingeatmete Mittelentweder einelokalekurzfristige Wirkung­
(Auswirkung aufdieZiliarfunktion odersonstige Anzeichen lokaler
Reizung)odereinelangfristige Wirkung (Emphysem,Bronchitis ,bös­
artigeVeränderungen )indenLuftwegen habenkann.
Aerosole werdenfürdieVerabreichung vonArzneimitteln verwendet,um
1.entweder einelokaleWirkung imAtmungsberei chzuerzielen oder
2.umaufdemWegederdenWirkstoff absorbierenden Schleimhäute der
Atemwege einesystematische Wirkung zuerzielen oderaber-3„umdie
Umwandlung vonArzneimitteln imGastrointestinaltrakt zuumgehen.
, /
IneinigenFällenkönnentoxikologische Prüfungen desArzneimittels
unterAnwendung andererVerabreichurigswege durchgeführt wordensein;
daherbestehtdieMöglichkeit *,daßumfangreichetoxikologische Unter­
suchungen bereits .durchgeführt wordensind,,wennInhalationsversuche
geplantwerden »InanderenFällen,beispielsweise beilokalwirkenden
Stoffenwieschleimlösenden Mitteln,bestehtdieMöglichkeit ,daßkeine ,
toxikologische Untersuchungen beianderenVerabreichungswegen vorliegen
odervongeringer Bedeutung sind,3eiderPlanungvonInhalationstoxi -
zitätsprüf unger)solltenallebereitsvorliegenden toxikologischen oder
pharmakologischen Kenntnisse überdasMittelberücksichtigt werden,
PHYSIKALISCH-CHEMISCHE EIGENSCHAF TEN -
DieAngabenüberdiephysikalisch-chemischen Eigenschaften desWirk"*
Stoffessolltenindergleichen Weiseerfolgen wiebeijederanderen
toxikologischen Prüfung .-,Zusätzliche Auskünfte solltenüberdieEigen­
schaftendesAerosolsmitgeteilt werdeneinschließlich derVerteilung ,
derPartikel"oderTropfchengrölle desWirkstoffes sowiediephysika-"'
lisclrchemische Spezifikation desbzw*deralsTreibmittel verwendeten
Stoffe. "
BeidiesenPrüfungensolltedasfürdasEndprodukt vorgesehene Treib-
mittelststem verwendet werden,äsiAnwendungeinesneuartigen Systemssolltediesnachdenselben Vorschriften untersucht werdenwieeinneuerWirkstoff , - -
?A

3.DOSIERUNGS SCHEMA-48-
3.1DieVerabreichungsart hängt vonderArtderSubstanz undderinder
Humanmedizin beabsichtigten Anwendung ab.'BeiPrüfungen derakuten
Toxizität dürfte eine direkte Verabreichung des.Stoffes indieLuft­
wege über eine Trachealkanüle oder durch Tracheototnie angezeigt sein.
Aufdiese Weise kann dieverabreichte Menge direkt bestimmt werden .*'
-'BeiPrüfungen mitLangzeitexposition istnormalerweise entweder die
Verwendung vonInhalationskabinen oder' -masken ("nurKopf"oder
"nurNase")erforderlich .BeiGanzkörperexposition sollte dieAbla­
gerung desArzneimittels aufder Haut,imFell undindenoberen
Luftwegen sowie dieeingeschluc^te Menge beiderBestimmung der zu
verabreichenden Dosis berücksichtigt werden .
Essollte nachgewiesen werden ,daßdieVerabreichungsart sicherstel Lt,
,daßdieArzneimittelsubstanz tatsächlich dieZielorgane erreicht .
3.2 Dosisgaben - .
Bei diesen .Prüf ungen solIten sowohl beieinfacher als auch bei wie-,
derholter Verabreichung normalerweise drei Dosisgaben und eine oder
gegebenenfalls mehrere Kontrollgruppen verwendet werden .Unterschied­
liche Expositionsgrade können durch Änderung der Konzentration des
eingeatmeten Mittels oder durch Änderung der Expositionsdauer er­
reicht werden .Bei der Wahl ,der Dosisgaben sollten möglicherweise
dieselben Grundsätze angewandt werden wiebeiToxizitätsprüfungen
unter Anwendung anderer Verabreichungswege . . •
Die Wahl besonderer Dosisgaben solItebegründet werden .
3.3 Dauer der Prüfung
Die Dauer der Prüfung' sollte zumindest b.is zueinem gewissen Grade
aufdie vorgesehene Exposition beim Menschen bezogen sein .
4.PHARMAKOKINETIK UND METABOLISMUS
Der Metabolismus des durch »Inhalation verabreichten Mittels kann von den
bei anderen Verabreichungswegen beobachteten Schemata abweichen .Der
Untersucher sollte feststellen ,obpharmakokinetische oder ,denMetabolis­
musbetreffende Unterschiede bestehen ,diefürdie Auswertung der In-
halationstoxizitätsprüf ungen von Bedeutung sind .
_/Wenn eine Biotransformation inder Lunge selbst auftritt ,sollte die
Möglichkeit derEnzyminduktion indiesem Prozeß inBetracht gezogen •
werden ^/ ..
5.TIEREV - '■
Diebeidiesen Prüfungen verwendeten Versuchstiere sollten frei von
Lungenentzündung sein,und auch andere Pathalogien imLungenbereich
sollten nur ingeringem Maße auftreten .
DieAnzahl derVersuchstiere jeGruppe sollte fürdiestatistische Aus­
wertung angemessen sein;siesoll abhängen vonderVersuchsdauer und
derAnzahl vonBeobachtungen ,Messungen undTodesfällen während der
Exposition .Mindestens eine Spezies derNagetiere undeine Spezies der
Nichtnagetiere sollten füralle Prüfungen beiwiederholter Exposition
verwendet werden . - .-'•!
:' ■ ' ''.

-49-
6.BEOBACHTUNGEN
Zwischenkontrollen undabschließende Prüfungen solltenentsprechend den
AngabenfürsonstigeToxizitätsprüf ungendurchgeführt werden.Besondere
Aufmerksamkeit istaufdielokalenAuswirkungen zuverwenden .Wenndas
Arzneimittel wiederholt angewendet wird,sokönnenUntersuchungen der
ZiliarfunktionundüberdieAuswirkungen aufdieMikroflora erforderlich
sein.
DieKontrolle derArzneimittel -undTreibmittelkonzentration imBlut
oderandereMethoden zurDarstellung derArzneimittel -und.Treibmittel -
absorption sollteninAbständen währendToxizitätsstudien nachwieder­
holterVerabreichung durchgeführt werden.
Abschließende Untersuchung
ZumAbschlußderPrüfungsolltsibei sämtlichen TiereneineA'utopsie
undGewebsuntersuchungen vorgenommen werdenwiebeianderentoxikolo-•
gischenUntersuchungen .
BeiInhalationstoxi zitätsprüf unqensinddieLungenallerTierezuwiegen;
fernersolltenhistopathologische Untersuchungen anGewebendurchgeführt
werden,dieallenexponierten EbenendesAtmungstraktes sowiedemdamit
verbundenen Lymphgewebe entnommen wordensind.
7.DARLEGUNG DERERGEBNISSE UNDSCKLUSS FOLGERUNGEN
DieDarlegung -derErgebnisse sollteaufdieselbe Weiseerfolgen wie
beianderenToxizitätsprüfungen ,undderUntersücher solltediegeeig­
netenSchlußfolgerungen ausderPrüfungziehen .,

-50-
ANLAGEIII:GENcg.lTIQNSVFRSUCHE
Hinweise zurErläuteruftg dasAnhang«darRichtUnie 75/318/EW6,2.Teil,-.
Kapitel IACundD,imHinblick aufeine.Genehmigung zumInverkehrbringen
einesneuenArzneimittels
ALLGEMEINES .,- '
DieUntersuchung derAuswirkungen vonArzneimitteln aufdieFortpflanzung
istbeiallenneuenArzneimitteln sodurchzuführen ,daßjedeAuswirkung
aufdasPaarungsverhalten undjedeWirkung,drezürnVerlustdesFötus,zu
einerAnomalie des -FötusoderzurSchädigung derNachkommenschaft imspä­
terenLebenführenkönnte,erkanntwird,zumBeispiel :
(i)Veränderungen derFruchtbarkeit oderGeburtanomaler Nachkommen auf­
grundeinerSchädigung der.männlichen und/oderweiblichen Gameten;
> ... . -, v
(ii)Beeinflussung derFötenimPräimplantations -undImplantations-
stadium; -.
(iii)toxische Wirkungen aufdenEmbryo;
(iv)toxische Wirkungen aufdenFötus;
(v)Veränderungen dermütterlichen Physiologie mitFolgewirkungen für
EmbryooderFötus;
(vi)-Auswirkungen aufWachstum oderEntwicklung inUterusoderPlazenta;
(vii)Interferenz mitderGeburt;
(viii)Auswirkungen aufdiepostnatale Entwicklung ,dasSäugenunddie
mütterliche Laktation ; V '
(ix)Spätwirkungen aufdiei^achkommen schaft. . .
SPEZIFISCHE HINWEISE '
BeiderInterpretation dernachstehenden Hinweiseistdavonauszugehen ,
daßessichnichtumstarreVorschriften handeltund^daßdieVorschriften
nichtunbedingt genereil'angewendet werden ,.können.DieInterpretation
solltedaherflexibel undaufdenvorgesehenen Verwendungszweck desArz­
neimittels abgestimmt sein.DieWahlderUntersuchungen istzubegründen .
1.WAHLDERSPEZIES -.'-"' ''
, «– . -
Embryotoxizitätsuntersuchungen solleninderRegel'anzweiSäugetierarten ,
durchgeführt werden.DavonsollteeinekeinNagetier sein,Fruchtbarkei.ts ^
.undPerinataluntersuchungen sollenanmindestens einerSpeziesdurchge­
führt-werden.Weißman,daßderMetabolismus einesArzneimittels bei.
einerbestimmten-Speziesähnlich demdesMenschenist,soempfiehlt "es
sich,dieseSpezieseinzubeziehen .EinederSpeziessolltediegleiche
wiebeidenLangzeittöxizitätsuntersuchungen sein.WerdenmitdenUrsprung
liehenbeidenSpezieswidersprüchliche Ergebnisse erzielt,"sokönnen
Untersuchungen aneinerdrittenSpeziesvonNutzensein.Die.fürdieUnter
suchungen verwendeten Spezies undStämmesindimeinzelnen anzugeben .

-51-
2.DOSIERUNG
Imallgemeinen istmitdreiverschiedenen Dosiswerten zuarbeiten.Die
hoheDosissollin.de?Regetsohochsein,daßeinemütterliche Toxizität
nachgewiesen wird,z.B.verminderte ZunahmedesKörpergewichts .
Dieniedrige Dosismußausreichend sein,umeinedererwünschten thera­
peutischen Wirkungähnlichepharmakodynamische Wirkunghervorzurufen .oder
umülutwerte zuerzielen,diedenfürdieseWirkungerforderlichen Blut-
konzentrat ionenvergleichbar sind(diesgiltnicht,wenndiepharmako-
dynamische WirkungvonsichausToxizität hervorruft ).DiemittlereDosis
solldasgeometrische Mittelderhohenundderniedrigen Dosissein.
DieVerabreichung erfolgtüberden(die)fürdieklinische Verabreichung
vorgesehenen Weg(e).
DieDosierungspläne zurUntersuchung derAuswirkungen einesArzneimittels
aufdieFortpflanzung sollen ,imallgemeinen folgende Prüfungen umfassen :
a)Embryotoxizitätsprüf ungen;Dosisgaben währenddergesamten Embryonal-
entwicklunq (Organogenese )beizweiSpezies,vondeneneinekein
Maoerseinsoll.
b)Fruchtbarkeitsprüfung beimindestens einerSpezies.DieDosisgabe bei
männlichen undweiblichen Tierenmußlangegenugvordervorgesehenen
Paarungeinsetzen,umalleWirkungen desArzneimittels aufdieGameto-
ger.eseerkennen zukönnen.Tiere,denendasMedikament verabreicht
wurde,könnenmitPartnern gepaartwerden,denendasMittelebenfalls
verabreicht wurde;wirdabereinFortpflanzungsschaden eindeutig fest­
gestellt,sosolldiePrüfungwiederholt werden,wobeiTiere,die
Dosisgaben erhalten haben,mitTierenzupaarensind,denendasMittel
»nichtverabreicht wurde.Dieweiblichen Tiere,denendasMittelver­
abreicht wurde,sollennachderPaarungwährendder'gesamten Trächtigkeit
weiterbehandelt werden.»
DieHälftederweiblichen TieresollwährendderTrächtigkeit ,möglichst
einigeTagevordemerwarteten Zeitpunkt derGeburt,getötetwerden.
DieFötensindmitKaiserschnitt zuentfernen undzuuntersuchen .
Dierestlichen weiblichen TieresollennormalJungewerfenundihre
Nachkommen aufziehen .-
c)Perinataluntersuchungen beimindestens einerSpeziessinddurchzuführen .
DieDosisgabe sollsichaufdieTrächtigkeitszeit vomEndeder«0rgano-
genesebiszurGeburterstrecken unddiegesamteLaktationszeit bis
zur-Entwöhnung umfassen .
3.ZAHLDERTIERE
FürjedenDosiswert isteineausreichende ZahlvonTierenzuverwenden ,
damitbegründete Schätzungen abgegeben werdenkönnen.MitAusnahme der
Primaten wirdfürjedenDosiswert folgende Mindestzahl empfohlen :
a)Embryotoxizitätsprüfungen :20trächtige weibliche Nagetiere,
12trächtige weibliche Tiere,diekeineMagersind;
b)Fr.uchtbarkeitsprüf ungen:24weibliche und24männliche Tiere;
$
c)Pennataluntersuchungen :12trächtige weibliche Tiere.

-52-
Oei Verwendung einer dritten Spezies wird empfohlen ,eine ausreichende
Anzahl von behandelten Tieren zusammen rr.itKontrolltieren zuverwenden / •
damit eindeutige Schlußfolgerungen aus der Untersuchung gezogen werden
können .
4.UNTERBRINGUNG UND NAHRUNG ' '
ALI«Einzelheiten der Unterbringungs -undKäfigbedingungen derTiere sind
anzuqeben .Die Nahrung (einschließlich Zusätze )ist imeinzelnen ,zu
spezifizieren ._ . ..
5.PHARMAKOKINETIK
BeiderDurchführung derFortpflanzungsuntersuchungen istdie Pharma -'\
kokinetik desArzneimittels imträchtigen Tier zuberücksichtigen .
Soweit estechnisch möglich ist/soll die Konzentration desArzneimittels
imFötus ermittelt werden .
6.BEWERTUNGEN – ' ^'V' '
a)Die Föten derTiere ,die während der Embryonalentwicklung behandelt
wurden ,sind zuuntersuchen .DieTiere werden getötet und der Fötus
wird durch Kaiserschnitt entfernt .Die Anzahl Corpora Lutea ,die _
Implantationsstellen (sichtbare und nach einer speziellen Methode ,
z.B. der Salewsky-Methode ,nachgewiesene ),die Resorptionen ,das Gewicht
und das Geschlecht der einzelnen Föten werden registriert .Jeder Fötus
ist auf äußere Anomalien hin zuuntersuchen ;auch Skelett oder Einge­
weide bzw.beides istbeiallen Föten zuuntersuchen .Ergibt der Befund ^
eindeutige Anomalien ,sosind weitere geeignete Untersuchungen durch­
zuführen .Auf eine anomal hohe Zahl von -Resorptionen ist besonders zu
achten ,dadies dieNotwendigkeit weiterer Untersuchungen aufteratogene
Wirkungen infrüheren Stadien derTrächtigkeit aufzeigen kann .
b)Bei der Fruchtbarkeitsuntersuchung sind die Föten der während der Träch­
tigkeit getöteten Tiere durch Kaiserschnitt zuentfernen undfolgende -
Daten sind .zuregistrieren :Anzahl Corpora Lutea ,Implantationsstel len,
Resorptionen ,Gewicht und Geschlecht der einzelnen Föten ,Jeder Fötus
vistauf Anomalien desSkeletts und/oder der Eingeweide hin zuunter­
suchen .
,Von denTieren ,denen während der Fruchtbarkeitsuntersuchung dasMittel .
verabreicht worden ist unddie normale Junge werfen undihre Nachkommen ,
bis z,ur Entwöhnung aufziehen können ,sollen soviele Nachkommen bis,zur
Maturität amLeben bleiben ,daß spätere Untersuchungen durchgeführt
werden können .Spätwirkungen desArzneimittels aufdie Nachkommen in
Form vonBeeinträchtigungen des Gehörs ,der Sehschärfe und desVerhal -
.tens müssen ermittelt werden .DieFortpflanzungsfunktion der Nachkommen
soll beurteilt werden ,indem man mindestens einem männlichen upd einem
weiblichen Tier eines jeden Wurfs vonTieren ,denen dasMittel verabr­
eicht worden ist,dieMöglichkeit zum Paaren undWerfen gibt (eine ;
Paarung Bruder /Schwester istnicht vorgesehen ).. _' ,
'c)Weibliche Tiere ,die/dasMittel während der prä~ undpostnatalen Periode
.erhalten haben ,sollen spontan Junge werfen können ;die Nachkommen werden
beider Entwöhnung untersucht .Alle amEnde derLäktationszeit getöteten
Tiere werden einer eingehenden Autopsie unterzogen .
Unter bestimmten Umständen kann einigere der Nachkommen
I

-53-
dieMöglichkeit zumWeiterleben undzurErreichung derMaturitat
gegebenwerden,sodaßihreFortpflanzungsfähigkeit undandere
Spätwirkungen desArzneimittels aufdieNachkommen inFormvonVer­
haltens-,Hör-undSehstörungen beurteilt werdenkönnen.
7.SCHLUSSFOLGERUNGEN
DerVersuchsleiter hatSchlußfolgerungen ausdenErgebnissen dieser
Untersuchungen zuziehenundanzugeben,daßentweder
a)keineAnzeichen füreineschädliche WirkungdesArzneimittels
aufdieFortpflanzungsfunktion vorliegen oder
b)Hinweise aufnachteilige Wirkungen aufdieFortpflanzungsfunktion(en )
vorliegen,diezuspezifizieren sind,
»
oder
c)die,Datenfüreineabschließende Beurteilung nichtausreichen .
Sindbestimmte Untersuchungen nichtdurchgeführt worden,sohatder
Versuchsleiter denVerzicht aufdieseUntersuchungen zubegründen .
ANHANG
DauerderGametogenese
BeiNager-Untersuchungen solltedasMitteldemmännlichen Tiermindestens
während60Tagenunddemweiblichen Tiermindestens während 14Tagenvor
derPaarungverabreicht werden..BeiBeginnderBehandlung solltendie
Tiereetwa40Tagealtsein.Beimgegenwärtigen StandderKenntnisse werden
dieseZeitenalsannehmbar angesehen .

-54-
ANLAGE IV:KANZEROGENESE
HinweisezurErläuterung desAnhangsderRichtlinie 75/318/EWG,2.Teil/
KapitelIE,imHinblickaufeineGenehmigung zumInverkehrbringen eines -V
neuenArzneimittels ^ '... . \
Derstichhaltigste Beweis,daßeinMedikament fürdenMenscheneineKrebsge-
fahrbedeutet,istepidemiologischer Art,wenngleich diemeistenbekannten •
Karzinogene fürdenMenschensichauch.beiVersuchstieren alskrebserregend
erwiesenhaben«EsgibtkeinenBeweisdafür,daßalle.fürTierekrebserregen -
denStoffeauchbeimMenschen Krebshervorrufen ;esistjedochschwierig,
eineVerbindung alsnicht'kanzerogen fürdenMenschenzuerklären,wenndiese
nachweislich beiTierversuchen Krebserregthat.
EineExtrapolation aufdenMenschenist-einschwieriges undzuweilenwill­kürlichesUnterfangen ;idealwärees,dieMechanismen desverstärkten Auf­tretensvonTumorenimTierversuch zuanalysieren undzuermitteln,obsolche
.Mechanismen ,diespezifisehebiochemische Übertragungswege unddieBildung
desunmittelbaren Karzinoms implizieren ,auchaufdenMenschen .anwendbar
sind.Dieder.Extrapolation zugrundeliegendenKriterien könneneinerseits'
jenachdem.zuuntersuchenden Stoff,demvorgesehenen Verwendungszweck ,der
Dosierung undderAnwendungsartundandererseits jenachSpezies,Lokalisie­
rung,Auftreten vonTumorenunddererforderlichen Testdosierung variieren .
DieWahrscheinlichkeit derKrebsgefahr fürdenMenschenerhöhtsich,wenneine
großeAnzahlbösartiger Tumorenineinembestimmten Gewebeauftritt,wenndemVersuchstier diePrüfsubstanz aufdemWegeverabreichtwird,derauchbeim -
Menschenvorgesehenist,undwenndieDosisgleichoderniedrigerals.die.
Dosisist,welchediegeringsteToxizitätinduziert .Daesjedochkeinen
zuverlässigen Nachweis -einesSchwellenwertes gibt,,mußeinerhöhtesAuftreten
vongutartigen Tumoren-odervonbösartigen TumorenbeihöhererDosierung-
odereineVerringerung derLatenzzeit .alseinpotentielles Risikofür.den
Menschengedeutetwerden»UnterdiesenUmständen wirdderWirkstoff "im
gemeinenalswenigerakt,ivangesehen,unddasRisikoläßtsichleichtermit
denforteilendertherapeutischen Verwendung desMedikaments inEinklang
bringen »' ' ■ -
1.NOTWENDIGKEIT OERUNTERSUCHUNG AUFKREBSERREGENDE WIRKUNG «^
Untersuchungen überkrebserregende Wirkungen sindnormalerweise infolgen"
denfällenerforderlich :-
a)wenneswahrscheinlich ist,daßdasMedikament regelmäßig währendeiner
geraumen *Lebenszeitspanne genommenwird(kontinuierlich währendeiner ^
'Zeitspanne vonmindestens 6Monaten,odermitUnterbrechungen sohäufig,
daßdieGesamtbelastung diegleicheist);./
b)wenndiechemische StrukturderSubstanzaufeinKarzinogenpotential ,
schließen läßt;" ' . . .j. •_ "-. _
c)wenneinStoffbedenklich erscheint aufgrund
.(f)einesspezifischen Aspektsseinerbiologischen Wirkung .....(wennz.B.beimehreren Gliederneinertherapeutischen Gruppe
dasErgebnis ,ka„-positivist) .
(ii)derinfrüherenStudiennachgewiesenen AnlagezurToxizität ,oder
Langzeitretention (desArzneimittels oderderMetaboliten )
*
(iii)derErgebnisse vonPrüfungen aufMutagenwirkung und/oderkurz­
fristige Karzinogenwirkungo 1
νβ/·

-55-
DiePrüfungaufkrebserregende Wirkungwirdvielleicht nichtfürnot­
wendigerachtet,wenndiebetreffende Substanz nurPatienten verab­
reichtwird,derenLebenserwartung kürzeristalsderZeitraum,indem
sicheinchemisches ProduktfürdenMenschen alsKrebsgefahr erweisen
kann.SolltensichdieUmstände verändern undeinArzneimittel der
letztgenannten ArtunterwenigerernstenBedingungen verwendet werden,
sowürdeeinePrüfungaufkrebserregende Wirkungnotwendig werden.
Unlösliche Substanzen ,dienichtabsorhiert werden,brauchen gegebenen­
fallsnichtaufKarzinogenwirkung untersucht /zuwerden.
2.AUSWAHL VONSPEZIES UNDZÜCHTUNGSSTÄMMEN
WennUntersuchungen überdieKanzerogenese erforderlich sind,sollten
sienormalerweise anzweiSpeziesdurchgeführt 'werden.DerStoffwechsel-
umsatzdesArzneimittels solltefürdieVersuchsspezies bekanntseinund
vorzugswei seÄhnlichkeiten mitdemStoffwechsel desManschen aufweisen .
Bekannte Reaktionen derSpezies unddesStammesaufähnliche Chemikalien
solltenberücksichtigt werden-Spezies undStämmemithoherRateder
spontanen Tumorbildung solltennormalerweise vermieden werden.Wersich
mitdiesenUntersuchungen befaßt,sollteSpezies undStämmeaussuchen,
diebekanntermaßen aufeinodermehrereKarzinogene ansprechen .Positive
Kontrollen sindnichtroutinemäßig erforderlich ,dochmußdieHäufigkeit
spontaner Tumorenbeidenverwendeten Stämmenregistriert werden.
3.DOSIERUNG
a)ArtundHäufigkeit derVerabreichung
NachMöglichkeit istdieDosisaufdemklinisch vorgesehenen Wegezu
verabreichen .Gegebenenfalls istder.Nachweis derAbsorption zuer­
bringen.InderRegelwirddieDosisdenTierentäglichzuverabreichensein.
b)Dosishòhe
DiePrüfungaufkrebserregende WirkungistinderRegelmitdreiver­
schiedenen Dosishöhen vorzunehmen .Diehöchste Dosissolleineminimale
toxische Wirkunghervorrufen ,zumBeispiel 10%Gewichtsverlust oder
mangelndes Wachstum oderminimale Toxizität desZielorgans .DieToxi­
zitätdesZielorgans wirddurchdasVersagen physiologischer Funktionen
undletztliehdurchpathologische Veränderungen nachgewiesen .Dienie­
drigsteDosismußetwazwei-bisdreimal sohochseinwiediehöchste
fürdenMenschen bestimmte therapeutische Dosisoderdiejenige Dosis,
diebeiTiereneinepharmakologische Wirkunghat.Diemittlere Dosis
solldasgeometrische Mittelvonhoherundniedriger Dosissein.
Ausnahmen vondiesenRegelnkönnenvorkommen,zumBeispiel wenndie
toxische Dosisdesbetreffenden Arzneimittels einhohesMehrfaches der
therapeutischen Dosisbeträgt;unterdiesenUmständen isteszulässig,
dieobereDosisaufdas100-fache derfürdenMenschen bestimmten
therapeutischen Dosisfestzusetzen ,soferndiestechnisch durchführbar ist.
4.PRAKTISCHE MERKMALE
DieVersuchstiere müssenbeiBeginndesVersuchs undwährenddergesamten
Untersuchung ingutemGesundheitszustand sein.StrengeZuchtkriterien sind
wesentlich .Besondere Vorsichtsmaßnahmen sindnotwendig ,,wenninhalätori-
,seheoderflüchtige karzinogene Stoffegeprüftwerden.,
Diepharmazeutische Eigenschaft derverwendeten Partie(n )mußdeutlich
gekennzeichnet sein.

-*56-
a)Alter derTiere bei Beginn der Untersuchung . 7
DieKarzinogenizltätsuntersueh'ungen sollen aobald wiemöglich n«ch
der Entwöhnung aufgenommen werden ,d.h.sobald dieTiere anihre
Nahrung undihre Umgebung gewöhnt sind »
b)Dauer der Untersuchungen
Normalerweise wird empfohlen ,Untersuchungen anRatten 24Monate lang
und anMäusen und Hamstern 18Monate lang durchzuführen .Istdie Über­
lebensrate hoch,so.kann esvonVorteil sein,die Untersuchungen an
Ratten auf 30Monate und anMäusen auf 24Monate zuverlängern ,bzw.
aufdie gesamte Lebensdauer derTiere ,d.h.bis zueiner Überlebens --
rate von 20'/.bei den Kontrolltieren .
'c)Anzahl derTiere jeGruppe
/ •
FürRoutineversuche anMäusen ,Ratten und Hamstern wird vorgeschlagen ,
fürjeden Geschlecht 50Tiere jeGruppe und zwei Kontrol Ujruppen von
je50Tieren jedes Geschlechts zunehmen unddieBehandlung jeweils mit dem
Vehikel -aufdiegleiche Weise zuverabreichen (inden meisten Fällen
wird dasArzneimittel der Nahrung zugesetzt ).
d)Zusammensetzung der Nahrung
Das imHandel erhältliche Futter kann Schwankungen inder Zusammen­
setzung aufweisen ;esistdaher dafür zusorgen ,daß während der gesam­
ten Dauer der Studie möglichst gleichmäßig gefüttert wird .Die
Zusammensetzung der Nahrung ist genau anzugeben .
5.ZUSÄTZLICHE ÜBERWACHUNG
DieKanzerogeneseuntersuchungen sollen sogeplant sein,daß mit den Ver­
suchstieren ein Höchstmaß anInformationen gewonnen wird;beiallen Un- •
tersuchungen ,diezur Gewinnung zusätzlicher toxikologischer .Daten unter -.
-nommen' werden ,iststets dasHauptziel imAuge zubehalten ,d.h.die Be­
urteilung derpotentiellen kanzerogenen Eigenschaften eines Arzneimittels .
Informationen über Absorption ,Vertei lung und Sto-ffwechsel desArznei­
mittels sowie darüber ,obsich dasArzneimittel akkumuliert oder eine
Enzyminduktion bewirkt hat,müssen inanderen Toxizitätsstudien ermittelt
•worden sein . . - "
6.STATISTISCHES KONZEPT DER STUDIE ■
Esisteingeeignetes Versuchskonzept zuwählen .Wichtige Punkte sind
insbesondere :
(i)DieKäfige mitdenVersuchstieren undKontrollgruppen sind sozu
verteilen ,daßjede Beeinflussung durch örtliche Umweltfaktoren aus- -
geschaltet wird . _ .,
(ii)DieTiere sind denverschiedenen Versuchseinheiten (z.B. Käfigen )
willkürlich zuzuordnen ;dasfürdiese willkürliche Verteilung be­
nutzte Verfahren ist genau zubeschreiben .
(iii)Wird auspraktischen Gründen derHandhabung sogroßer Tiergruppen .
beschlossen ,denBeginn .derUntersuchung zustaffeln ,dann müssen
alle Gruppen beijeder Versuchsaufnahme mitdergleichen Anzahl von
Tieren vertreten sein.Beigestaffelter Untersuchung sirad dieVer-
suchsanf angszeiten fürdieeinzelnen Teilgruppen genau festzulegen .*
#/e

ABSCHLUSSUNTERSUCHUNGEN
7.1 Autopsie
-Anallen Tieren ,die während der Untersuchung sterben oder wegen ihres
schlechten Zustandes getötet werden ,isteine volle Autopsie vorzu­
nehmen .
Nach Abschluß der Untersuchung sind alle überlebenden Versuchstiere
zutöten ;anjedem Tier isteine vollständige Autopsie vorzunehmen .
Früher nachgewiesene toxische Wirkungen können einHinweis auf be­
sondere Untersuchungsthemen sein .Hämatologi sehe undbiochemische
Untersuchungen sind wünschenswert ,dasiedie Deutung der gegebenen -,
falls festgestellten Verletzungen erleichtern können .
7.2Histopathologie
7.2.1 Systematische Untersuchung zurAufdeckung vonkrebserregenden
Stoffen
(i)Mikroskopische Untersuchungen sind durchzuführen anallen
imAnhang verzeichneten Geweben undOrganen aller Tiere ,
die hohe Dosen erhalten haben ,undaller Tiere derKontroll
gruppen
und
(ii)anGeweben aller Tiere inallen Gruppen ,andenen bei der
Autopsie Schädigungen makroskopisch festgestellt werden .
Zeigen dieErgebnisse derUntersuchungen gemäß (i),daß
ineinem oder mehreren Organen oder Geweben Tumoren auf­
treten ,so
(iii)sind die betreffenden Gewebe und Organe bei den Gruppen ,
diemittlere und schwache Dosen erhalten haben ,selbst
-dann zuuntersuchen ,wenn ihr makroskopisch festgestell­
ter Zustand normal ist. • .< •
Alle imAnhang verzeichneten Gewebe sind beisämtlichen
Tieren ,die imVerlauf derStudie sterben oder getötet
werden ,mikroskopisch zuuntersuchen .
7.2.2 Untersuchung aufToxizität
Früher nachgewiesene toxische Wirkungen können spezielle Hin­
weise fürdie Untersuchung geben .
Hämatologi sehe und biochemische Untersuchungen können die
Deutung dergegebenenfalls festgestellten Schädigungen erleich­
tern .Wenn das Medikament nicht auf oralem Wege verabreicht
wurde ,ist besonderes Augenmerk aufdieStelle zurichten ,an
derdie Verabreichung erfolgte .
GRUNDSÄTZE FÜR DIE BERICHTERSTATTUNG UBER DIE KANZEROGENESE-UNTERSUCHUNGEN
8.1 Definitionen
Ein Neoplasma (Tumor )ist eine Population abnormer Zellen mit unkon­
trollierter ,gewöhnlich erhöhter Proliferationstätigkeit undweiteren ,
weniger genau definierten morphologischen undfunktionellen Merkmalen .
Einbösartiges Neoplasma greift auf das umgebende Gewebe über oder
bildet Metastasen .Generei Cwird ein Tumor alsgutartig oder bösartig
beurteilt aufderGrundlage seines histopathologischen Erscheinungs -
bildes undderKorrelation des Pathologen zwischen diesen ,

-58-
-· :· ·'- >Ν
■Veränderungen unddembiologischen Verhalten,dasausfrüheren Ex­
perimenten mitTumoren,dievergleichbare Merkmale aufweisen,bekannt
ist. .
DieTumorensindinderherkömmlichen histopathologi sehenTerminologie ,
gemäßgenaufestgelegten Klassifikationen (z.B.WHO)zubeschreiben .
8.2Darstellung derErgebnisse \ -
Zunächst sinddieBefundefür.jedebehandelte GruppeundjedeKontroll-
.gruppegesondert ,auchnach ,Geschlecht getrennt/zusammenzufassen
nachfolgendem Schema:
1.Anzahlderuntersuchten .TiereundErgebnis ihrermakroskopischen
undmikroskopischen Einzeluntersuchung ;
.2.Anzahl (undAnteilinX)derTieremitTumorenjedesidentifizier­
tenTypsineinembestimmten Gewebe,wobeina-ch.Möglichkeit zwischen
bösartigen undgutartigen Tumorenunterschieden wird;
5.fürTieremiteinemodermehreren Tumorendergleichen oderver­
schiedener ArtdieHäufigkeitsverteilung ,bezogeneinmalaufdie
Gesamtzahl derTumoren undzumanderenaufdieGesamtzahl derbös-'
artigenTumoren.KönnendieTumorennichtaufgezählt werden,sollte
eineAbstufung nachderMengederTumoren vorgenommen werden;
* • ' ' ' .
.4.Sterbezeitpunkt fürjedeszwischenzeitlich gestorbene Tier; '.
5.fürjedeArtvonTumorbiIdungZeitpunkt desAuftretens "(ausgehend '
vonderklinischen Palpation),Fortschreiten undgegebenenfalls .
Histopathologie . s
9.ANALYSE DERDATEN • " ■>,
DieFormderAnalyse undderstatistisch signifikanten Testsistnachder
■ArtderDatenundnachdemGrundkonzept derVersuche zuwählen.Diesta­
tistischen Verfahren sindgenauanzugeben .
DieErgebnisse sindwiefolgtzuordnen: .
(i)Gesamtzahl dertumorbefallenen Tiere
.(ii)Gesamtzahl deraufgetretenen Tumoren'
(iii)ZahlderTumoren ineinembestimmten Gewebe
(iv)Zahlderalsbösartig beurteiItenTumoren
v(v)Latenzzeit biszumAuftreten desTumors (statistisches
Verfahren).
DieAnalyseistzurichtenauf
a)dieBeurteilung desVorliegens eirferWirkungderPrüfsubstanz ,wieaus
demGegensatz zwischen derReaktion indendreibehandelten Gruppen-
alsGanzes-undderReaktion indenbeidenKontrollgruppen ,ebenfalls
alsGanzesgesehen,ersichtlich ;

-59-
b)dieBeurteilung ,obeineWirkuncdcsisbezogen ist,wieausderTendenz
derReaktionen indenGruppenmitniedriger ,mittlerer undhoherDosis-
gabeersichtlich .DieseBeurteilung iststatistisch unabhängig vonder
untera)genannten Beurteilung .
Esempfiehlt sich,Statistikspezialisten zuRatezuziehen,umdenEin­
flußsonstiger Faktoren zubewerten,z.B.TodvonVersuchstieren infolge
andererKrankheiten undvorzeitiges TötenvonTierennachklinischem
Nachweis vonTumoren.Diestatistisch signifikanten Tests,diezurBe­
urteilung desVorliegens einerbestimmten WirkungoderihrerDosisabhän-
gigkeitangewandt werdenmüssen,sindabsichtlich nichtimeinzelnen
spezifiziert .DiebeieinenVersuchgewonnenen Datenkönneneineandere
Verarbeitung erfordern alsdieInformationen auseinemanderenVersuch.
Esistdavonauszugehen ,daßdiePrüfsubstanz dieGefahrneoplastischer
Veränderungen erhöhenkann,wenneinederobigenReaktionen beträchtlich
ansteigt (oderwenndieLatenzzeit sichbeträchtlich verkürkt).Eskann
angenommen werden,daßdieVerbindung einestärkere WirkungaufdasTier
hat,wennmehrere derobigenReaktionen beeinflußt werdenundwenn
außerdieserWirkungauchAnzeichen füreineDosisabhängigkeit vorliegen .
Ungeachtet derfürdieEntwicklung solcherTumorenpostulierten oderdefi­
niertenMechanismen isterhöhte Tumorhäuf iqkeitbeidenbehandelten Tieren
gegenüber denKontrolltieren immersignifikant ,dochmüssenallebesonde­
renUmständeidentifiziert oderregistriert werden,soz.B.artspezifi-
scheErscheinungen (Griseofulvin-undPorphyrin-Metabolismus beiderMaus),
starkeStimulierung derendokrinen Drüsen(insbesondere beimHund)oderdie
Entwicklung physischer Merkmale,dienurbeideruntersuchten Spezies
auftreten (Blasensteine beiderRatte).
Unterschiedliche Umstände könnenführenzu
1.erhöhten Auftreten oderverringerter Latenzbösartiger Tumoren,
2.erhöhtem Auftreten gutartiger Tumoren,
3.örtlicher Induzierung vonTumoren anderInjektionsstelle .
10.KURZZEITUNTERSUCHUNGEN AUFCARCINOGENWI RKUNG
DieBeurteilung neuerVerbindungen ineinersystematischen Untersuchung
aufMutagenwirkungistwünschenswert .Dieverfügbaren Techniken mitKurz-
zeitprüfung vonChemikalien aufMutagen-/Carcinogenwirkung könnenjedoch
dieformelle PrüfungaufCarcinogenwirkungbeiTierenalsMittelzur
Beurteilung einesArzneimittels alsmöglicher Krebserreger nichter­
setzen.Kurzzeitstudien ,diepositive Ergebnisse erbringen,werdenstets
dieNotwendigkeit formeller Untersuchungen aufkrebserregende Wirkung
verstärken ,wenndasArzneimittel weiterentwickelt werdensoll;Unter­
suchungen mitnegativen Ergebnissen schließen nichtdieNotwendigkeit
formeller Untersuchungen aus,fallsdieseausdeninPunkt 1aufgeführten
Gründen ratsamsind.
11.SCHLUSS FOLGERUNGEN
1
DerVersuchsleiter ziehtdieSchlußfolgerungen ausdiesenUntersuchungen .
0

•-60-
. ANHANG
-V *
Verzeichnis derGewebe,dieineinerCarcinogeneses tudiehistologisch unter­
suchtwerdenmüssen ,
-Makroskopische Läsionen
-Gewebsmassen oderTumoren(einschließlich örtlicher Lymphknoten ),
-Blutabstriche (imFallevonAnämie,vergrößerter Thymusdrüse ,
Lymphadenopathie )
-Lymphknoten '
»
-Mammadrûsen .
-Speicheldrusen v
_sternebrae,Oberschenkel ^^<"benoderWirbel(einschließltch .Knochenmark )
-pituitäre Drüsen
-Thymusdrüse
-Luftröhre . ■ .
-Lungen . -
■-Herz; ■<'
-SchiIddruse
-Speiserohre
-Magen
-Dunndarm("Swissroll"-Verfahren )
-Kolon ' '
-Leber • ■ - *'
-Gallenblase '\, "
-Pankreas ..
-Milz '...
-Nieren ■.-■ , ••
-Nebenmeren
-Blase '
-Prostata ■ ;
-Testis
-Eierstöcke
-Gebärmutter "
-Hirn(Kranzschnitte aufdreiEbenen)
-Augen _
-Rückenmark ■- 1

-a-
ANLAGE V:PHARMAKOKINETISCHE UNDDENSTOFFWECHSEL BETREFFENDE UNTERSUCHUNGEN
========= ZURSICHERHEITSBEURTEILUNG NEUERARZNEIMITTEL INTIEREN ,,
Hinwelse zurErläuterung desAnhangsderRichtlinie 75/318/EWG,2.Teil,
Kapitel I,FundG,imHinblick aufeineGenehmiqung zumInverkehrbringen
einesneuenArzneimittels --n"...i..
1.EINLEITUNG
DieHinweise betreffen denzeltlichen AblaufderResorption ,derVertei­
lungundderAusscheidung neuerArzneimi.ttel sowieihrenMetabolismus im
Zusammenhang mitihrerSicherheit .Derartige Datensindfürzahlreiche
PhasenderBeurteilung einesArzneimittels vonentscheidender Bedeutung,
u.a.
a)zurAbschätzung derArzneimittel -undMetaboliten-Spiegel sowieihrer
Kinetik imBlut,.inKörperflüssigkeiten undinOrganen;
b)zurEinholung vonInformationen überdieBeziehung zwischen derToxi­
zität'beiZielorganen undderKonzentrationen desArzneimittels imBlut,
inKörperflüssigkeiten undinOrganen; *
c)zurBeurteilung derMöglichkeit derEnzyminduktion undderKumulation des
Arzneimittels beiwiederholter Verabreichung ;
d)zurAuswahlderfürtoxikologische Untersuchungen aufgrundihrerÄhn­
lichkeit mitdemMenschen beiderVerabreichung vonArzneimitteln zu
verwendenden .Tierspezies -wodiesmöglichist-undzurErmittlung
derRelevanzdieserToxizitätsprüf ungenfürdenMenschen .
2.ARZNEIMITTELSPEZI FIKATIONEN
DieSpezifikationen derphysikalischen undchemischen Eigenschaften der
Arzneimittelsubstanz sindanzugeben,unddieStabilität derZubereitung
sollteaufgeführt sein.
BeiVerwendung einesmarkierten Arzneimittels istdiePosition derMar­
kierung imMolekülsowiediespezifische Aktivität desMaterials auf-,
zuführen .BeiderWahlderPosition fürdieMarkierung istauchihrvoraus­
sichtliches metabolisches Verhalten inBetracht zuziehen.
3..METHODEN
DatenüberdieArzneimittel -undMetaboliten-Spiegel imBlut,inKörper­
flüssigkeiten ,inOrganen undinAusscheidungsstoffen könnendurchphy­
sikalische ,chemische oderbiologische Methoden erhalten werden.Der
Versuchsleiter solltedieEinzelheiten dervonihmgewählten Methoden
sowieihreAnwend-undWiederholbarkeit ,einschließlich ihrerSpezifizi-
tät,Präzision undGenauigkeit ^begründen (DieUntersuchung deszeitlichen
Ablaufsderpharmakodynami sehenWirkungen kannweiterenützliche Infor­
mationen liefern)' .
/
BeiderVerwendung markierter Arzneimittel istzubeachten,daßdiein
Körperflüssigkeiten gemessenen Wertenichtunbedingt deneneinesnicht
modifizierten Arzneimittels entsprechen müssen;siekönnenauchMetaboli­
tendesMarkierungsstoffes umfassen .DieMöglichkeit desIsotopen-
austausches mitendogenen Substanzen solltebeachtet werden.

-6?-
4.SPEZIES ,.. .
Fürdie Untersuchungen sollen möglichst die normalerweise für pharmako­
logische undtoxikologische Laboruntersuchungen verwendeten Tierspezies
-eingesetzt werden ,Die Auswahl aLler anderen Spezies ist zubegründen . -
Eine Voruntersuchung über dieKinetik und den Metabolismus des Arznei -'
.mittels ineinigen Menschen könnte nützliche Angaben über diefürdie
wiederholte Prüfung derToxizi.tätsdosis auszuwählenden Tierspezies
liefern .
5.VERABREICHUNG VON ARZNEIMITTELN '
Verabrei chungsdosen und-wege sollen sich -woimmer dies möglich ist-
auf den vorgeschlagenen klinischen Verwendungszweck desArzneimittels
beziehen .Einer der gewählten Wege sollte die Resorption d?sArzneimittels
gewähr leisten *sofern dies fürdie Anwendung beim Menschen zweckdienlich
ist. - '"- ■ •
6.DARSTELLUNG DER ERGEBNISSE ' ;
Zufolgenden Punkten sind Angaben vorzulegen :
(i)'Resorption (TeiIresorption ,Kinetik );
(ii)Verteilung indenwichtigsten Organen und Geweben undzeitlicher -
Ablauf inKörperflüssigkeiten ;
(iii)Halbwertszeit des Blutes -des Plasmas oder des Serums ;,■
(iv)Plasmaproteinbindung ;
Cv) Bestimmung derCharakteristiken' derMetaboliten inAusscheidungs -
.Stoffen und-soweit durchführbar -Identifizierung derwichtig -.
sten Metaboliten . •
(vi) Weg undzeitlicher Ablauf der Ausscheidung desArzneimittels und
derMetaboliten ;
(vii)falls diebiliäre Ausscheidung einen wichtigen Eliminationsweg
darstellt /sollte auch dieMöglichkeit eines enterohepatischen
■ Recycling untersucht werden ;
<viii )eine quantitative Bilanzierung desVerbleibs derverabreichten
.Dosis sollte versucht werden ;
<ix)^dieMöglichkeiten eienr Enzyminduktion sollten untersucht werden .
Sofern eine Enzyminduktion festgestellt wird,sollte ihre Bedeu -
• tung inVerbindung mit dem vorgeschlagenen .Verwendungszweck des
Arzneimittels untersucht werden ..,
7.SCHLUSS FOLGERUNGEN
Geeignete Schlußfolgerungen ausdiesen Untersuchungen sollten imZusammen­
hang mit deninAbschnitt 1genannten Zielsetzungen gezogen werden .

-63-
ANLAGÉ VI:FIXE' ARZNEIMITTELKOMBINATION'EN
Hinweise zurErläuterung des Anhangs derRichtlinie 75/318/EWG,3.Teil,
Kapitel II,C2,imHinblick aufeine Genehmigung zumInverkehrbringen
eines neuen Arzneimittels
1.RECHTFERTIGUNG
DerAntragsteller hatdiebesondere Kombination derbetreffenden aktiven
Wirkstoffe zubegründen .Präparate fixer Kombination sind nur dann zuläs­
sig,wenn dievorgeschlagene Kombination zweckmäßig ist undaufgültigen
therapeutischen Grundsätzen beruht .
Beijeder einzelnen Kombination müssen diemöglichen Vor-undNachteile
imklinischen Versuch beurteilt und einander gegenübergestellt werden ,um
festzustellen ,obdasArzneimittel denAnforderungen derVorschriften und
Nachweise imHinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit entspricht .
Mögliche Vortei lefixer Kombinatignen umfassen :
1.Verbesserung derRelation therapeut ische/toxi sehe Wirkung ,z.B. als
Ergebnis derPotenzierung dertherapeutischen Wirkung ;
2.Therapievereinfachung ,wodurch eine bessere Befolgung der Therapie
durch den Patienten erreicht werden kann .
Nachtei lefixer Kombinationen umfassen :
1.die Tatsache ,daßselbst eine den Anforderungen des Durchschnitts -
patienten entsprechende Kombination wahrscheinlich nicht vollkommen
denindividuellen Anforderungen entsprechend zusammengestellt werden
kann ;
2.Akkumulation nachteiliger Reaktionen .
Kombinationen sind nicht als zweckmäßig zubetrachten ,wenn die Halb­
wertzeit und/oder die Dauer der Wirkung derBestandteile signifikant
voneinander abweichen ;dies muß jedoch nicht unbedingt zutreffen ,sofern
nachgewiesen werden kann,daßdie Kombination trotz diesbezüglicher
Unterschiede klinisch vorteilhaft ist,z.B. wenn einBestandteil die
Resorption des anderen verstärken soll oder wenn die Bestandteile ihre
Wirkung nacheinander ausüben sollen .
Die Zusetzung eines Wirkstoffes ,der eine unerwünschte Nebenwirkung eines
anderen Bestandteils aufheben soll,istgerechtfertigt ,jedoch nur dann,
wenn die unerwünschte Wirkung üblicherweise auftritt .
Die Zusetzung eines Bestandteils ,der zur Vorbeugung gegen Mißbrauch un­
angenehme Nebenwirkungen hervorrufen soll,ist unerwünscht .
Esistunwahrscheinlich ,daß sich Stoffe mit einem kritischen Dosierungs -
bereich oder einer engen therapeutischen Breite füreine Zusetzung in
fixen Kombinationen eignen .
2.INDIKATIONEN : ■ '
DieIndikationen füreine fixe Arzneimittel-Kombination müssen sosein,
daßjeder Bestandteil für .jede derIndikationen nötig ist.DasPräparat
muß sozusammengesetzt sein,daß Dosis undAnteil jedes Bestandteils für
alle empfohlenen Verwendungszwecke geeignet sind .

Selbstverständlich mußeifieIndikation einKrankheitszustand ,eineFunk-
tionsstörung ;einSyndromoder,einepathologische Einheitbekannter Artsein.
Esistdenkbar,daßdieeinzelnen üestanritei leeinerfixenKonbination gleich­
zeitigErleichteruna beiunterschiedlichen Symptomen einessolchen Krank-
heitszustandes bringensollen,,dochwäreesnichtrichtia,jedeseinzelne v
SymptomalsIndikation fürdiefixeKombination zubetrachten ,daesauch
•inanderen Krankheiten auftreten kannunddieanderenBestandteile fürdie
Behandlung diesesSymptoms irrelevant seinkönnen..
SICHERHEIT UND'„'IFKSA^KEIT '■• + '
Esistzuunterscheiden zwischen solchenfixen ,Kombinationen ,diebereits
starkverbreiteten Kombinationen weitgehend entsprechen -vorausgesetzt ,
Letztere sinddokumentarisch gründlich undverläßlich belegt-undjeilen
Kombinationen ,dieimwesentlichen neusind(entweder weildiebetreffenden
Arzneimittel wegenderungewöhnlichen quantitativen Zusammensetzung für
gewöhnlich nichtkombiniert werdenöderweileinerderBestandteile völlig
neuist).
Sicherheitsstudien mitfixenKombinationen anTierenmüssengrundsätzlich i
mitdenaktivenBestandteilen -indenimArzneimittel angewendeten Verhält-
nissehdurchgeführt wordensein.DieseUntersuchungen sindnichterforder­
lich,wennalleBestandtei leingleichen odersehrähnlichen Kombinationen
übereinenlangenZeitraum aufbreiterBasisundsicherbeim„Menschen ver­
wendetwordensindundwenndieSicherheit solcher Kombinationen ausreichend
dokumentarisch belegt .ist. -; ■
SowohldieWirksamkeit alsauchdieSicherheit einerfixenArzneimittel -:
kombination müssen amMenschen -untersucht wordensein.Beibekannten Kombi-
nationen könnenineinzelnen Fällenauchgutfundierte bibliographische
Datenausreichend sein.EineneueKombination mußklinisch aufeinenoder
mehrereBestandteile getestet werden,damitdieRolleeinesjedenBestand­
teilsimGesamtpräparat ermittelt werdenkann.
WECHSELWIRKUNGEN , / •V,~
pieMöglichkeit vonWechselwirkungen zwischen denBestandteilen mußimmerin
Betracht gezogenwerden.Wenneinepharmazeutische ,pharmakokinetische oder
pharmakodynamische Wechselwirkung .möglicherscheint,mußderAntragsteller :,
denNachweis erbringen,daßeinesolcheWechselwirkung nichtstattfindet
oderdaßsieklarerkannt undgenaudefiniert ist.
SCHÄDLICHE NEBENWIRKUNGEN "
Wennangenommen werdenkann,daßeinefixeArzneimittel-Kombination wesent­
lichschädlicher seinoderhäufiger schädliche Nebenwirkungen habenkannals
jeglicherEinzelbestandtei lallein,dannmußderAntragsteller nachweisen ,;
daßdiesbeidertherapeutischen Anwendung nichtderFallistoderdaßdie .
Vorteite derKombination ,z.B.stärkere Wirkung,derartige Nachteile aus­
gleichen . _• ^
DOSIERUNG .A
DasKombinationspräparat ,mußimgesamten empfohlenen Dosierungsberei ch'sieher
undwirksamsein. 'n--
KOMBINATIONSPACKUNGEN ''
DieGrundsätze fürfixeArzneimittel-Kombinationen geltenauchfürdieBeur­
teilungvonPräparaten ,dieverschiedene Arzneimittel inKombinationspackun -
genenthalten,diegleichzeitig odernacheinander verabreicht werdensollen.
^ • »
CHEMISCHE KOMBINATIONEN UNDKOMPLEXE .■-
StoffedieserArt,dievorderResorption inzweiodermehrereaktiveBestand
teilezerfallen,sindfürdieAnwendung dervorausgehenden .Bestimmungen als
fixeKombinationen dieserStoffeu.idnichtals'chemische Einheiten zube­
trachten . ,

-65-
9.ETIKETT IERUf.'G
ArtderAufmachung undderEtikettierung einerfixenArzneimittel-Kombina -
tionmußderverschreibende Arztbzw.derKäufererkennen können,daßdas
Präparat mehralseinenaktivenWirkstoffenthält;diepharmakologische
ArtderaktivenBestandteile mußdeutlich durchangemessene Bezeichnungen
angegeben werden. -