Positionspapier über die Bewertung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Stammimpfgut, das bei der Herstellung von Tierimpfstoffen verwendet wird

(EMEA/CVMP/019/01 - Februar 2001)

verabschiedet durch den Ausschuss für Tierarzneimittel (Committee for Veterinary Medicinal Products - CVMP)

Juli 2001

(2001/C 286/06)

HINTERGRUND

Seit 1993 müssen sich Hersteller von immunologischen Tierarzneimitteln (IVMP) an die "Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Tierarzneimittel" halten, die vom Ausschuss für Tierarzneimittel (CVMP) verabschiedet wurden und regelmäßig aktualisiert werden. Mit der Richtlinie 1999/104/EWG der Kommission erhielten diese Leitlinien die bindende Kraft des Gemeinschaftsrechts. Um die Einheitlichkeit der Auflagen für die Hersteller zu gewährleisten, müssen die Mitgliedstaaten einen harmonisierten Standpunkt bezüglich der TSE-Risikobewertung von Ausgangsmaterialien für die Herstellung von IVMP vertreten.

Im Januar 2001 kamen der Ausschuss für Arzneispezialitäten (CPMP) und der Ausschuss für Tierarzneimittel (CVMP) überein, ihre separaten Leitlinien in einer Leitlinie für Human- und Tierarzneimittel zu harmonisieren. Der CVMP war der Auffassung, dass der Ausschluss von Milch und Milchprodukten bei Tierarzneimitteln, die an Wiederkäuer verabreicht werden, unangebracht sei, und hat ergänzt, dass bei der Bewertung und Minimierung der Risiken im Zusammenhang mit Tierarzneimitteln, die für die Anwendung bei Wiederkäuern bestimmt sind, vom Antragsteller und den zuständigen Behörden zusätzliche Faktoren zu berücksichtigen sind, die nur für diese Tierarten von spezifischer Relevanz sind.

Dieses Positionspapier bezieht sich deshalb auf die Leitlinien über die Minimierung des Risikos der Übertragung der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel ("gemeinsame CPMP/CVMP-Leitlinien").

Impfgut, das für die Herstellung von Impfstoffen verwendet wird, die nach dem 1. Oktober 2000 zur Zulassung eingereicht werden, sollte in Übereinstimmung mit der Richtlinie 1999/104/EWG (neues Impfgut) den Empfehlungen der gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien voll und ganz entsprechen. Dieses Positionspapier beschränkt sich deshalb auf Impfgut zur Herstellung von Impfstoffen, deren Zulassungsantrag vor diesem Datum eingereicht wurde (etabliertes Impfgut).

Dieses Positionspapier geht davon aus, dass sich das Risiko der Einbringung einer TSE-Infektiosität in ein IVMP während des Herstellungsprozesses durch den Einsatz von Material biologischen Ursprungs bei der Routineproduktion (z. B. Serum- und Blutprodukte, Gewebe oder Gewebeextrakte) durch die Einhaltung der gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien weitgehend ausschalten lässt. Wenn diese Annahme richtig ist, dann bleibt nur noch das Risiko durch das Impfgut, d. h. das Stamm- und das Gebrauchsimpfgut.

GELTUNGSBEREICH DES DOKUMENTS

Dieses Papier befasst sich mit den Faktoren, die bei der Abschätzung des Risikos durch etabliertes Impfgut berücksichtigt werden sollten, so dass eine systematische und gleich bleibende Risikobewertung vorgenommen werden kann. Impfgut ist definiert als das Stammimpfgut und das Gebrauchsimpfgut für Viren, Mikroorganismen, Parasiten und Zellen. Die einzelnen Risikofaktoren werden dargelegt, und die Wahrscheinlichkeit, dass sie vorliegen, wird für verschiedene Arten von Impfstoffen erörtert. Gegebenenfalls werden die möglichen Folgen des Risikos bewertet.

1. RISIKO DER KONTAMINATION VON IMPFGUT MIT TSE-INFEKTIOSITÄT

WAHRSCHEINLICHKEIT

Eine Kontamination des Impfguts könnte durch die ursprüngliche Quelle des Agens bzw. der Zelllinie oder durch Materialien verursacht werden, die bei der Herstellung und/oder Lagerung des Impfguts eingesetzt werden.

Das Risiko der Kontamination eines Impfguts mit einer TSE-Infektiosität an der Quelle oder während der Herstellung lässt sich anhand der gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien unter Berücksichtigung der Herkunft des Ursprungstieres, der Art des Materials und des Prozesses der Extraktion oder Behandlung des Impfguts oder der bei dessen Herstellung verwendeter Materialien bewerten. Besonderes Augenmerk sollte auf die Ursprungsspezies gelegt werden, sowohl was das TSE-Risiko an der Quelle als auch die vorgesehene Anwendungspezies betrifft. So viele Informationen wie möglich sollten über die Art und die Herkunft von Stoffen tierischen Ursprungs, die bei der Isolierung, Passage und Lagerung von Impfgut verwendet werden, gesammelt werden.

In Bezug auf Impfgut sollten besonders die folgenden Faktoren berücksichtigt werden:

- Der Zeitpunkt, zu dem das Impfgut isoliert/etabliert wurde, bezogen auf die Entwicklung von BSE im Ursprungsland des betreffenden Materials. Dies gilt besonders für Impfgut, das vor dem Auftreten von BSE etabliert wurde. Die FDA hält das Jahr 1980 für das Grenzdatum, ab dem eine Risikobewertung bei Materialien tierischen Ursprungs aus europäischen Ländern vorgenommen werden sollte.

- Im Fall von anderen TSE wie Scrapie sollte der Werdegang des Materials in Bezug auf die Historie der betreffenden TSE, den Ursprung des Materials und die Anfälligkeit der Zielspezies untersucht werden.

- Die Passagenhistorie des Materials und die Frage, ob nach der ursprünglichen Isolierung/Etablierung des Impfguts eine Infektiosität eingebracht worden sein könnte. Dies gilt besonders für Gebrauchsimpfgut, das möglicherweise später als das Stammimpfgut zu einem Zeitpunkt etabliert wurde, als das Infektiositätsrisiko in den bei der Herstellung der Medien etc. verwendeten Ausgangsmaterialien höher war.

- Zellkulturen können entweder als Substrat für Stamm- oder Gebrauchsimpfviren oder selbst als Stamm- oder Gebrauchsimpfzellen verwendet werden. In beiden Fällen erhöht sich normalerweise das Kontaminationsrisiko, wenn primäre Zellkulturen verwendet werden, und in Bezug auf den Ursprung der Zellkultur sollten die gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien herangezogen werden.

- Es ist wahrscheinlich, dass bei älterem Stammimpfgut einige der geforderten Informationen nicht verfügbar sind, weil die Angaben entweder nie dokumentiert wurden oder weil sie verloren gegangen sind. In solchen Fällen sollte der mögliche Stellenwert dieser fehlenden Daten für das Gesamtrisiko der TSE-Infektiosität beurteilt werden. Faktoren, wie z. B. das Land, in dem das Material verarbeitet wurde, sowie die tatsächliche oder wahrscheinliche Herkunft eventuell verwendeter Stoffe tierischen Ursprungs sollten berücksichtigt werden, ebenso wie die einschlägige Historie von TSE in den betreffenden Ländern oder Spezies.

FOLGEN

In vielen Fällen wird das Kontaminationsrisiko aufgrund des Zeitpunkts, zu dem das Impfgut etabliert wurde, oder aufgrund der Ursprungsspezies des Materials, das zur Herstellung des Impfguts verwendet wurde, als niedrig oder extrem niedrig eingestuft. Allerdings sollte, sofern die volle Einhaltung der gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien nicht zertifiziert und nachgewiesen werden kann, das Gesamtübertragungsrisiko durch das Impfgut unter Berücksichtigung der folgenden Faktoren bewertet werden.

2. RISIKO DER VERBREITUNG EINER TSE-INFEKTIOSITÄT WÄHREND DES HERSTELLUNGSPROZESSES

Die bisherigen wissenschaftlichen Daten zeigen, dass es schwierig ist, eine TSE-Infektiosität in vitro zu etablieren und zu erhalten. Im Allgemeinen sind hohe Titer von infektiösem Material erforderlich, um in vitro die Veränderungen herbeizuführen, die mit einer Infektiosität korrelieren, und es sind spezielle Zelllinien und In-vitro-Bedingungen notwendig, um diese vermutlichen Korrelate der Infektiosität aufrechtzuerhalten. Es gibt gegenwärtig keine Publikationen, die eine Krankheitsübertragung durch die Verwendung von "infektiösem" Material, das in vitro erzeugt wurde, belegen.

Unter Berücksichtigung der oben genannten Faktoren ist das Risiko der In-vitro-Verbreitung einer TSE-Infektiosität bei der Impfstoffherstellung in den meisten Fällen wahrscheinlich gering. Allerdings kann eine TSE-Infektiosität durch experimentelle Inokulation von Spezies zu Spezies übertragen werden, unabhängig davon, ob die Empfängerspezies für die betreffende TSE anfällig ist. Eine Risikobewertung, die diese Unsicherheit berücksichtigt, soll deshalb durchgeführt werden, wenn der Herstellungsprozess die Inokulation von Tieren und die Ernte von Material aus diesen Tieren einschließt. Außerdem soll eine Risikobewertung in Ausnahmefällen durchgeführt werden, wenn ein bestimmter Zelltyp, der in vitro eine TSE-Infektiosität übertragen kann (z. B. eine neuronale Zelllinie), entweder als Impfgut oder zur Vermehrung von anderen Impfmaterialien verwendet wird. In diesen Fällen sollten die gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien herangezogen werden und, in Einzelfällen, können zusätzliche Daten erforderlich sein, um direkt zu bewerten, ob ein Risiko der Verbreitung einer TSE-Infektiosität besteht.

3. RISIKO, DASS EINE INFEKTIOSITÄT IM STAMMIMPFGUT AUCH NOCH IM ENDPRODUKT VORHANDEN SEIN UND EINE INFEKTION ÜBERTRAGEN KÖNNTE

Dieses Risiko ist relativ einfach abzuschätzen und schwankt je nach Herstellungsmethode. Bei bakteriellen Impfstoffen lässt sich normalerweise anhand der Verdünnung bestimmen, wie viel Impfgut möglicherweise noch im geernteten Endprodukt enthalten ist. Bei viralen Impfstoffen hängt die Menge des Ursprungsmaterials im Endprodukt von der Methode der Passage ab (z. B. Verdünnung oder Adsorption mit anschließendem Abwaschen des Ursprungsmaterials). Es sollte möglich sein, in etwa abzuschätzen, wie viel des ursprünglichen Volumens des Inokulums im geernteten Endprodukt verbleiben könnte. Bei dieser Abschätzung sollte berücksichtigt werden, wie sich nachfolgende Aufreinigungschritte, wie z. B. das Waschen der geernteten bakteriellen Substanzen, die Zentrifugation, Reinigung und Konzentrierung sowie die Verdünnung des Antigenkonzentrats zur Herstellung der Endformulierung, auf die verbleibende Infektiosität auswirken könnten. Bei Impfstoffen, die aus einer Mischung verschiedener Bulks hergestellt werden, könnte die potenzielle Restinfektiosität von Charge zu Charge schwanken.

Bei den meisten Impfstoffen dürften die Verdünnungsfaktoren hoch und die potenzielle Infektiosität im Impfgut gering sein. Dies führt häufig dazu, dass die möglicherweise im Endprodukt verbleibende potenzielle Infektiosität so gering ist, dass sie nicht mehr berechenbar ist. Allerdings kann so lange, bis die Infektionsdosen für die verschiedenen TSE ermittelt sind, das Risiko einer Restinfektiosität nicht ganz ausgeschlossen werden. Zudem besteht bei Impfstoffen zumindest ein theoretisches Risiko einer akkumulierten Infektiosität, da sie häufig ein und demselben Tier mehr als einmal verabreicht werden.

Das Risiko der Übertragung einer TSE durch Rückstände von kontaminiertem Impfgut im Fertigimpfstoff hängt in erster Linie von der Tierart ab, welcher das Produkt verabreicht wird, sowie von der Art der Verabreichung. Die Ursprungsspezies einer potenziellen Infektiosität sollte in Bezug auf die Empfängerspezies des Impfstoffs und das dadurch bedingte Vorhandensein oder Fehlen von "Artenschranken" für eine Infektionsanfälligkeit bewertet werden. Die Anfälligkeit für experimentelle TSE schwankt je nach Art der Verabreichung des infektiösen Materials. Der relative Grad der Übertragbarkeit nimmt in folgender Reihenfolge der Verabreichungswege ab: intrazerebral, intravenös, intraperitoneal, subkutan/intradermal und oral/intragastral. Das Übertragungsrisiko hängt auch mit der verabreichten Dosis zusammen, doch im Vergleich zu den anderen Faktoren, die eine Rolle spielen, ist dies wahrscheinlich kein wesentlicher Faktor bei der Gesamtrisikoabschätzung.

GESAMTRISIKOBEWERTUNG

Indem die Bewertungen der einzelnen Faktoren zusammengefasst werden, sollte es möglich sein, zu einer Gesamtrisikobewertung für die in einem Impfstoff enthaltenen Ausgangsmaterialien zu kommen.

PRAKTISCHE SCHLUSSFOLGERUNGEN

Dieses Positionspapier befasst sich nicht mit den Anforderungen an Impfgut, das für die Herstellung von Impfstoffen verwendet wird, deren Zulassung nach dem 1. Oktober 2000 beantragt wird. Alle bei der Lagerung und Passage solchen Impfguts verwendeten Materialien müssen die Empfehlungen der gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien uneingeschränkt erfuellen. Bei der Etablierung eines neuen Stammimpfguts sollten die gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien befolgt werden, um das Kontaminationsrisiko an der Quelle auf ein Mindestmaß zu verringern. Zu berücksichtigen sind Faktoren, wie z. B. die TSE-Historie des Tieres, der Herde und des Ursprungslandes, die Art des Materials, aus welchem der Stamm isoliert wird, sowie mögliche Maßnahmen, die ergriffen werden können, um das Risiko bei der Weiterverarbeitung auf ein Mindestmaß zu reduzieren.

Für etabliertes Stammimpfgut sollte der Inhaber der Marktzulassung (MAH) nachweisen, dass das Risiko durch diese Materialien unter Bezugnahme auf dieses Positionspapier bewertet worden ist. Die zuständigen Behörden hingegen sollten dieses Positionspapier heranziehen, um zu beurteilen, ob diese Risiken bei der Nutzen-Risiko-Analyse des Produkts insgesamt annehmbar sind.

Angesichts i) der in diesem Positionspapier beschriebenen Faktoren, ii) der unten angegebenen Kontrollmaßnahmen, die eingeleitet werden können, um die Risiken im Zusammenhang mit Gebrauchsimpfgut auf ein Mindestmaß zu reduzieren, und iii) der möglichen Historie der sicheren Anwendung des Produkts über mehrere Jahre ist es wahrscheinlich, dass die zuständige Behörde das Risiko durch die Verwendung eines Impfguts nur unter besonderen Bedingungen für inakzeptabel hält. In diesen Ausnahmefällen sollte der MAH mit der zuständigen Behörde darüber beraten, wie dieses Risiko auf ein annehmbares Ausmaß reduziert werden könnte, möglicherweise indem das Stammimpfgut durch ein gleichwertiges, aber den Anforderungen besser entsprechendes Stammimpfgut ausgetauscht wird oder, wenn letztendlich keine andere Möglichkeit besteht, indem das Produkt vom Markt genommen wird.

Die Verwendung von Gebrauchsimpfgut sollte von den zuständigen Behörden nur akzeptiert werden, wenn die volle Einhaltung der gemeinsamen CPMP/CVMP-Leitlinien zertifiziert und nachgewiesen werden kann. Wenn nicht zertifiziert werden kann, dass das verwendete Gebrauchsimpfgut diesen Leitlinien entspricht, sollte sich der MAH dazu verpflichten, so bald wie möglich und innerhalb eines mit der zuständigen Behörde vereinbarten Zeitraums eine Änderung der Zulassung zu beantragen, um solche Materialien durch Gebrauchsimpfgut zu ersetzen, das unter Verwendung von Ausgangsmaterialien hergestellt wurde, die voll und ganz den CPMP/CVMP-Leitlinien entsprechen. Sofern nicht neue Daten oder Ereignisse zu einer wesentlich veränderten Risikoabschätzung für das etablierte Gebrauchsimpfgut führen, sollten die zuständigen Behörden im Allgemeinen den Verkauf von Impfstoffen erlauben, die unter Verwendung dieses Impfguts bis zum Ende seiner Haltbarkeit hergestellt wurden.