Mitteilung der Kommission über Arzneimittel für seltene Leiden

(2003/C 178/02)

Die Verordnung (EG) Nr. 141/2000(1) des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden trat am 28. April 2000 in Kraft. Sie legt ein Gemeinschaftsverfahren für Ausweisung von Arzneimitteln als Arzneimittel für seltene Leiden fest und schafft Anreize für Erforschung, Entwicklung und Inverkehrbringen ausgewiesener Arzneimittel für seltene Leiden.

Nach Artikel 3 Absatz 2 dieser Verordnung erließ die Kommission die Verordnung (EG) Nr. 847/2000(2) vom 27. April 2000 zur Festlegung von Bestimmungen für die Anwendung der Kriterien für die Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden und von Definitionen für die Begriffe "ähnliches Arzneimittel" und "klinische Überlegenheit".

Nach dreijähriger erfolgreicher Anwendung der Verordnung und verschiedenen Bitten um Auslegung und Klärung will die Kommission nun darlegen, wie nach ihrer Auffassung die Bestimmungen über die Ausweisung und das Marktexklusivitätsrecht auszulegen sind. Damit soll der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA), den Mitgliedstaaten, der Pharmaindustrie und anderen interessierten Stellen Anleitung gegeben werden. Außerdem werden einige Klärungen vorgenommen, damit sich die Anwendungspraxis nicht vom Geist der Verordnung entfernt.

Diese Mitteilung betrifft die Artikel 3 (Kriterien für die Ausweisung), 5 (Verfahren der Ausweisung und der Streichung aus dem Register) und 7 (Gemeinschaftsgenehmigung für das Inverkehrbringen) der Verordnung.

Die Kommission ist außerdem verpflichtet, ausführliche Leitlinien für die Anwendung von Artikel 8 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 aufzustellen. Dieser Verpflichtung kommt sie mit dem Abschnitt D dieser Mitteilung über das Marktexklusivitätsrecht (Artikel 8) nach.

Diese Mitteilung ist im Zusammenhang mit den in Anhang 1 aufgeführten Leitfäden und erläuternden Dokumenten zur Verordnung (EG) Nr. 141/2000 zu lesen.

A. KRITERIEN FÜR DIE AUSWEISUNG - ARTIKEL 3 ABSATZ 1

1. Arzneimittel für die Diagnose oder Verhütung eines Leidens

Artikel 3 Absatz 1 der Verordnung enthält folgende Bestimmungen:

"Ein Arzneimittel wird als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen, wenn der Investor nachweisen kann, dass

a) das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines Leidens bestimmt ist, das lebensbedrohend ist oder eine chronische Invalidität nach sich zieht und von dem zum Zeitpunkt der Antragstellung in der Gemeinschaft nicht mehr als fünf von zehntausend Personen betroffen sind, oder das Arzneimittel für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung eines lebensbedrohenden Leidens, eines zu schwerer Invalidität führenden oder eines schweren und chronischen Leidens in der Gemeinschaft bestimmt ist und dass das Inverkehrbringen des Arzneimittels in der Gemeinschaft ohne Anreize vermutlich nicht genügend Gewinn bringen würde, um die notwendigen Investitionen zu rechtfertigen; und

b) in der Gemeinschaft noch keine zufrieden stellende Methode für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des betreffenden Leidens zugelassen wurde oder dass das betreffende Arzneimittel - sofern eine solche Methode besteht - für diejenigen, die von diesem Leiden betroffen sind, von erheblichem Nutzen sein wird."

Bei den Kriterien für die Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden wird nicht zwischen Arzneimitteln für die Behandlung eines Leidens und solchen für die Diagnose oder Verhütung eines Leidens (z. B. Impfstoffe) unterschieden. Eines der zu erfuellenden Kriterien betrifft entweder die Zahl der Menschen, die von dem Leiden betroffen ist, oder den Umstand, dass die Erlöse aus dem Verkauf eines Arzneimittels voraussichtlich die Investitionen in seine Entwicklung nicht rechtfertigen würden.

Im Falle eines Arzneimittels für Diagnose oder Verhütung eines Leidens kann der Ausdruck "Zahl der von dem Leiden betroffenen Personen" auf verschiedene Art gedeutet werden.

Ist ein solches Arzneimittel wirksam, kann es geschehen, dass die Zahl der Personen in der Europäischen Gemeinschaft, die an dem betreffenden Leiden tatsächlich erkranken, auf weniger als 5 von 10000 sinkt. Mit der Verordnung sollen wo erforderlich Anreize für die Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Leiden geschaffen werden. Nach Auffassung der Kommission ist deshalb bei Arzneimitteln für Diagnose oder Verhütung der Berechnung der Prävalenz die Zahl der Personen zugrunde zu legen, denen das Mittel voraussichtlich jährlich verabreicht wird.

Bei einer erfolgreichen Impfaktion kann beispielsweise die Zahl der geimpften Personen sehr groß sein, während die Prävalenz des betreffenden Leidens sehr klein ist. Die Prävalenz ist in diesem Falle auf Basis der jährlich geimpften Personen zu berechnen.

2. Prävalenz eines Leidens in der Gemeinschaft

Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe a) der Verordnung legt als Voraussetzung für die Ausweisung eines Arzneimittels für seltene Leiden eine maximale Prävalenz fest. Demnach dürfen von einem solchen seltenen Leiden "nicht mehr als fünf von zehntausend Personen in der Gemeinschaft" betroffen sein. Diese Angabe bezieht sich nur auf die betroffenen Personen in der Gemeinschaft, die Prävalenz des Leidens außerhalb der Gemeinschaft bleibt unberücksichtigt. Ist ein Arzneimittel zur Behandlung einer Krankheit bestimmt, an der in manchen Ländern eine große Zahl von Personen leidet, deren Prävalenz aber in der Europäischen Gemeinschaft gering ist, so kann dieses Mittel als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen werden, da es das Kriterium der Prävalenz erfuellt. Sind alle übrigen Kriterien für die Ausweisung ebenfalls erfuellt, können dafür die in der Verordnung vorgesehenen Vergünstigungen in Anspruch genommen werden.

3. In der Gemeinschaft zugelassene zufrieden stellende Methode

Die erste in Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe b) genannte Voraussetzung ist, dass "in der Gemeinschaft noch keine zufriedenstellende Methode für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des betreffenden Leidens zugelassen wurde". Um die einheitliche Anwendung der Verordnung zu gewährleisten und den Antragstellern die erforderlichen Nachweise zu erleichtern, ist es wichtig, den Begriff "zufrieden stellende Methode" zu klären. Die Verordnung (EG) Nr. 847/2000 der Kommission fordert vom Antragsteller die Vorlage von "Einzelheiten über alle bestehenden ... Diagnose-, Verhütungs- und Behandlungsmethoden" und führt weiter aus: "Diese Methoden können die in der Gemeinschaft zugelassenen Arzneimittel, Medizinprodukte oder sonstige in der Gemeinschaft gängige Diagnose-, Verhütungs- oder Behandlungsmethoden umfassen."

Die Behandlung einer bestimmten Erkrankung oder eines bestimmten Leidens ist unter Umständen mit gewissen Risiken verbunden. Diese Risiken werden gegen den erwarteten Nutzen abgewogen, wenn nach den Kriterien der Richtlinie 2001/83/EG(3) - Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit - über die Erteilung oder Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen entschieden wird. Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen wird erteilt, wenn die Risiko-Nutzen-Bewertung positiv ausfällt. Deshalb wird das genehmigte Arzneimittel zum Zeitpunkt der Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß dem EU-Recht als zufrieden stellende Methode im Sinne von Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe b) angesehen. Aufgrund dessen sollte der Antragsteller bei Beantragung der Ausweisung für ein seltenes Leiden versuchen nachzuweisen, dass gegenüber allen vorhandenen genehmigten Arzneimitteln ein erheblicher Nutzen im Sinne des zweiten Teils des Absatzes in Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe b) zu erwarten ist; er sollte nicht den Versuch unternehmen nachzuweisen, dass ein vorhandenes zugelassenes Arzneimittel keine zufrieden stellende Methode darstellt.

Ein Arzneimittel, das in einem Mitgliedstaat der Gemeinschaft zugelassen ist, gilt in der Regel als "in der Gemeinschaft zugelassen". Es muss dafür weder eine Gemeinschaftszulassung noch eine Zulassung in allen Mitgliedstaaten besitzen.

Gleich welche Bezugnahme auf ein bereits zugelassenes Arzneimittel kann nur die Bestimmungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen betreffen. Deshalb kann der Off-Label-Gebrauch eines zugelassenen Arzneimittels (d. h. eine Verwendung, die nicht im Einklang mit der genehmigten Aufstellung der Produktmerkmale des Produkts erfolgt) nicht als zufrieden stellende Methode im Sinn von Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe b) angesehen werden.

Gängige Diagnose-, Verhütungs- und Behandlungsmethoden, für die keine Genehmigung für das Inverkehrbringen erforderlich ist (z. B. chirurgische Eingriffe und Medizinprodukte) können als zufrieden stellende Methoden gelten, wenn ihr Nutzen wissenschaftlich nachgewiesen ist. Bei der Entscheidung darüber, ob eine Methode als zufrieden stellend anzusehen ist oder nicht, sind die mit ihr gesammelten Erfahrungen, die dokumentierten Ergebnisse und andere Aspekte zu berücksichtigen, etwa ob die Methode invasiv ist oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

4. Erheblicher Nutzen

In Artikel 3 Absatz 1 Buchstabe b) heißt es ferner, dass der Investor bei Bestehen einer zufrieden stellenden Methode für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des Leidens nachweisen muss, "dass das betreffende Arzneimittel ... für diejenigen, die von diesem Leiden betroffen sind, von erheblichem Nutzen sein wird."

Der erhebliche Nutzen wird in der Verordnung (EG) Nr. 847/2000 der Kommission wie folgt definiert: "... ist ein klinisch relevanter Vorteil oder ein bedeutender Beitrag zur Behandlung von Patienten." Der Antragsteller muss nachweisen, dass zum Zeitpunkt der Ausweisung ein erheblicher Nutzen im Vergleich zu einem vorhandenen zugelassenen Arzneimittel oder einer solchen Methode besteht. Da mit dem betreffenden Arzneimittel für seltene Leiden unter Umständen wenig oder keine klinische Erfahrung vorliegt, ist von dem vom Antragsteller angenommenen Nutzen auszugehen. In allen Fällen muss der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden (Committee on Orphan Medicinal Products - COMP) bewerten, ob diese Annahmen durch die verfügbaren Daten bzw. die vom Antragsteller eingereichten Nachweise bestätigt werden.

Auf jeden Fall muss der angenommene Nutzen vom Antragsteller durch die Vorlage von Nachweisen/Daten begründet werden. Dabei sind die besonderen Merkmale des Leidens und der bestehenden Methoden zu berücksichtigen. So kann leichte Selbstmedikation bei ambulanter Behandlung des Patienten als Nutzen gewertet werden, nicht aber bei stationärer Behandlung.

Wird der erhebliche Nutzen mit besserer Verfügbarkeit der Methode begründet, so muss der Investor darlegen, dass ein Versorgungsengpass besteht und warum deshalb Patientenbedürfnisse zu kurz kommen. Jeder behauptete Nutzen ist durch qualitative und quantitative Angaben zu belegen. Ist das Angebot an bestehenden Methoden für die Bedürfnisse der von einem seltenen Leiden betroffenen Patienten ausreichend, so kann in einem erhöhten Angebot kein erheblicher Nutzen gesehen werden.

Hinsichtlich der potenziellen Verfügbarkeit eines Arzneimittels für die Bevölkerung der Gemeinschaft kann ein Arzneimittel, das in allen Mitgliedstaaten zugelassen und verfügbar ist, einen erheblichen Nutzen gegenüber einem ähnlichen Arzneimittel aufweisen, das nur in einigen Mitgliedstaaten zugelassen ist.

Versorgungsengpässe, die in der Natur des Herstellungsprozesses liegen, sind von solchen zu unterscheiden, die auf "externe" Faktoren wie Kostenbegrenzung und Gesundheitspolitik zurückzuführen sind. Gibt es bei bestehenden Methoden nur vorübergehend Versorgungsengpässe, etwa wegen technischer Schwierigkeiten bei der Herstellung, so kann der Investor einen erheblichen Nutzen nicht mit Versorgungsschwierigkeiten begründen, es sei denn er kann belegen, dass solche Schwierigkeiten wiederholt oder langfristig auftreten.

Es wird darauf hingewiesen, dass die Verbesserung der pharmazeutischen Eigenschaften eines Arzneimittels entsprechend den Leitlinien des Ausschusses für Arzneispezialitäten zu den Pflichten eines jeden Zulassungsinhabers gehört und nicht im Rahmen der Ausweisung eines Arzneimittels für seltene Leiden die Annahme eines erheblichen Nutzens begründen kann.

Annahmen eines erheblichen Nutzens können sich, um weitere Orientierungsbeispiele zu liefern, auf Folgendes stützen:

- zu erwartender Nutzen für einen speziellen Personenkreis, insbesondere Nutzen für Patienten, die auf die bestehenden Methoden nicht ansprechen;

- neuer Ausgangsstoff zur Herstellung eines vorhandenen Arzneimittels, das bisher aus menschlichem Blutplasma hergestellt wurde, wobei das Risiko der Übertragung von Viren oder von TSE besteht. Dieses Risiko darf nicht nur theoretisch bestehen. Es müssen Fälle nachgewiesen sein, in denen es etwa bei Plasmaderivaten zu einer Virenübertragung gekommen ist. Die mit dem neuen Ausgangsstoff (z. B. rekombinanter oder transgener Stoff) verbundenen Risiken sind bei der Beurteilung des Nutzens natürlich zu berücksichtigen;

- zu erwartende Verbesserung der klinisch relevanten Sicherheitseigenschaften. Diese Erwartung ist durch klinische Erfahrung zu begründen, ausnahmsweise auch mit den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels;

- begründete Annahme günstigerer klinisch relevanter pharmakokinetischer Eigenschaften als bei vorhandenen und zugelassenen Arzneimitteln;

- nachgewiesene ernsthafte Schwierigkeiten bei der Formulierung oder der Wahl des Verabreichungsweges für ein zugelassenes Arzneimittel; eine Vereinfachung der Formulierung oder des Verabreichungsweges kann als erheblicher Nutzen angesehen werden;

- begrenzte Verfügbarkeit eines zugelassenen Arzneimittels aufgrund extremer Lagerbedingungen;

- Arzneimittel auf dem Markt in ungenügenden Mengen vorhanden

- wegen Knappheit der Ausgangsstoffe (z. B. bei Plasmaderivaten),

- wegen des im Maßstab begrenzten Herstellungsprozesses (z. B. Gärung);

- wegen länger andauernder Unterbrechung der Versorgung mit dem genehmigten Produkt (z. B. wegen Herstellungsproblemen).

Weil das Verfahren der Ausweisung von Arzneimitteln für seltene Leiden gemeinschaftlichen Charakter hat und das Marktexklusivitätsrecht nach Artikel 8 Absatz 1 eine gemeinschaftsweite Zulassung voraussetzt, befürchtet die Kommission Verfahrensmissbrauch. Hierfür ein Beispiel: Eine Firma erwirkt die Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden. Jeder Investor hat das Recht zu entscheiden, ob er die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden beantragen und auf welchem Weg er die Genehmigung für das Inverkehrbringen beantragen möchte, wenn ein Antrag im zentralisierten Verfahren nicht verbindlich vorgeschrieben ist. Jedoch könnte eine zweite Firma unterschiedliche Verfahrenswege beschreiten, um zu versuchen, in unbilliger Weise das Marktexklusivitätsrecht zu blockieren, das für das Arzneimittel der ersten Firma möglicherweise gewährt werden würde. Zum Beispiel könnte die zweite Firma für dasselbe Arzneimittel in einem Mitgliedstaat eine Genehmigung für das Inverkehrbringen beantragen, ohne dafür zuvor die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden beantragt zu haben. Diese zweite Firma könnte anschließend versuchen, die Zulassung des als für seltene Leiden ausgewiesenen Arzneimittels mit der Begründung zu verhindern, dass es bereits eine zufrieden stellende Methode gebe oder dass ein erheblicher Nutzen gegenüber diesem selben, nunmehr in einem einzigen Mitgliedstaat zugelassenen Arzneimittel nicht nachzuweisen sei.

Nach Ansicht der Kommission kann in der oben beschriebenen Situation die unmittelbar bevorstehende Zulassung für die gesamte Gemeinschaft und nicht nur für einen Mitgliedstaat oder einen Teil der Mitgliedstaaten die Annahme eines erheblichen Nutzens hinreichend begründen. Unter diesen Umständen wird das ausgewiesene Arzneimittel für seltene Leiden weiter im Register geführt, sofern die Kriterien noch erfuellt sind.

B. VERFAHREN DER AUSWEISUNG UND DER STREICHUNG AUS DEM REGISTER - ARTIKEL 5

In Artikel 5 ist das Verfahren für die Ausweisung und für die Streichung aus dem Register festgelegt.

1. Definition des Begriffs "Leiden" im Rahmen der Ausweisung eines Arzneimittels für seltene Leiden durch den Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden

In der Leitlinie der Kommission ENT 6283/00 (siehe Anhang 1) wird ein Leiden wie folgt definiert: "Jede Abweichung vom normalen Körperbau oder der normalen Funktionsweise des Körpers, die sich in einer typischen Kombination von Anzeichen und Symptomen äußert (üblicherweise eine anerkannte unterscheidbare Erkrankung oder ein anerkanntes unterscheidbares Syndrom)".

Wenn der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden über einen Antrag auf Ausweisung als Arzneimittel für ein seltenes Leiden befindet, so kann er auf Grundlage der verfügbaren Daten das im Antrag angeführte Leiden ändern (z. B. wenn der Ausschuss der Auffassung ist, dass das ausweisungsfähige Leiden weiter zu fassen ist als das im Antrag genannte). In solchen Fällen weist der Ausschuss das Mittel für das Leiden aus, für das er es für geeignet hält und für das die Kriterien des Artikels 3 Absatz 1 erfuellt sind.

Der Investor kann während der Entwicklung eines Produkts beim Ausschuss eine Änderung des ausgewiesenen Leidens beantragen, sofern die Kriterien für die Ausweisung dann weiterhin erfuellt sind.

2. Überprüfung der Ausweisung und Streichung aus dem Register

Nach Artikel 5 Absatz 12 Buchstabe b) der Verordnung kann ein Arzneimittel aus dem Gemeinschaftsregister für Arzneimittel für seltene Leiden gestrichen werden, "wenn vor Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen festgestellt wird, dass die Kriterien des Artikels 3 in Bezug auf dieses Arzneimittel nicht mehr erfuellt sind".

Ob das der Fall ist, muss der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden zunächst prüfen. Zur Streichung kann es kommen, wenn sich dabei erweist, dass sich die Grundlage, auf der das Mittel ursprünglich ausgewiesen wurde, geändert hat, insbesondere wenn die Ausweisung auf einem angenommenen "erheblichen Nutzen" in Form besserer klinischer Wirkung oder verbesserter Sicherheit beruhte.

2.1. Nachweis der weiteren Erfuellung der Ausweisungskriterien durch den Antragsteller

Beantragt ein Investor die Genehmigung für das Inverkehrbringen für ein Arzneimittel für seltene Leiden, so muss er in seinem Antrag darauf hinweisen, dass es sich um ein solches Arzneimittel handelt. Er muss ferner die Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) davon in Kenntnis setzen und ihr einen Bericht übermitteln, in dem angegeben ist, nach welchen Kriterien das Arzneimittel als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen wurde, und in dem anhand aktueller Information belegt wird, dass diese Kriterien weiterhin erfuellt sind.

Diese Angaben werden parallel zur Prüfung des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen geprüft. Bestehen begründete Zweifel daran, dass die Ausweisungskriterien weiterhin erfuellt sind, können vom Investor zusätzliche Nachweise in schriftlicher oder mündlicher Form gefordert werden.

2.2. Streichung aus dem Register

Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden hat die ausschließliche Zuständigkeit für die Beurteilung der Kriterien für die Ausweisung als seltenes Leiden. Dieser Ausschuss ist für die Abgabe einer wissenschaftlichen Stellungnahme über die ursprüngliche Ausweisung zuständig. Da vor der Ausweisung eines Arzneimittels und seiner Aufnahme in das Gemeinschaftsregister für Arzneimittel für seltene Leiden der zuständige Ausschuss befasst werden muss, muss er auch vor der Streichung eines Arzneimittels aus diesem Register befasst werden, sofern der Investor die Streichung nicht selbst beantragt. Die Kommission erlässt daraufhin eine Entscheidung nach Artikel 5 Absatz 8.

Das Gemeinschaftsregister für Arzneimittel für seltene Leiden wird von der Kommission geführt und auf der Website der Kommission veröffentlicht. Nach Artikel 5 Absatz 12 Buchstabe b) wird ein Arzneimittel durch Entscheidung der Kommission aus dem Register gestrichen, wenn nach Ansicht des Ausschusses für Arzneimittel für seltene Leiden die Kriterien des Artikels 3, nach denen das Arzneimittel ausgewiesen wurde, nicht mehr erfuellt sind.

Das in Artikel 5 festgelegte Verfahren ist stets zu beachten, wenn die Kriterien überprüft werden. Gleichermaßen ist dasselbe Verfahren zu beachten, wenn die Überprüfung zur Streichung aus dem Register führt, sofern diese nicht vom Investor beantragt wird.

2.3. Neubewertung der Kriterien für die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden zum Zeitpunkt der Genehmigung für das Inverkehrbringen - vor der Erteilung der Genehmigung

Nach Artikel 5 Absatz 12 Buchstabe b) der Verordnung kann ein Arzneimittel aus dem Gemeinschaftsregister für Arzneimittel für seltene Leiden gestrichen werden, "wenn vor Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen festgestellt wird, dass die Kriterien des Artikels 3 in Bezug auf dieses Arzneimittel nicht mehr erfuellt sind".

Die Kommission deutet diesen Passus so, dass die Kriterien für die Ausweisung als Arzneimittel für ein seltenes Leiden zu überprüfen sind, bevor eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt wird. Nach Ansicht der Kommission ist es am sinnvollsten, eine Ausweisung zu überprüfen, wenn die Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden Arzneimittels bevorsteht, d. h. etwa zum Zeitpunkt eines erwarteten befürwortenden Gutachtens des Ausschusses für Arzneimittelspezialitäten (CPMP) im zentralisierten Verfahren oder der Erteilung der ersten nationalen Zulassung. Bei einzelstaatlichen Verfahren stellen die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten sicher, dass der EMEA zum Zeitpunkt der Einreichung eines Antrags auf Inverkehrbringen für ein ausgewiesenes Arzneimittel für ein seltenes Leiden geeignete Informationen übermittelt werden.

2.4. Auswirkungen der Streichung aus dem Gemeinschaftsregister auf das Verfahren der Genehmigung für das Inverkehrbringen

Nach Artikel 7 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 besteht für ein ausgewiesenes Arzneimittel Anspruch auf Genehmigung für das Inverkehrbringen nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93(4), ohne dass nachgewiesen werden muss, dass es den Bedingungen von Teil B des Anhangs letzterer Verordnung entspricht. Das setzt voraus, dass das Arzneimittel zum Zeitpunkt des Genehmigungsantrags als Arzneimittel für seltene Leiden ausgewiesen ist.

Wird ein ausgewiesenes Arzneimittel aus dem Gemeinschaftsregister gestrichen, wenn das Genehmigungsverfahren der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates bereits läuft, kann nach Ansicht der Kommission dennoch die Gemeinschaftsgenehmigung für sein Inverkehrbringen nach dieser Verordnung erteilt werden. Die Vergünstigungen, die die Verordnung über Arzneimittel für seltene Leiden vorsieht (wie Marktexklusivität und spätere Gebührenermäßigungen) können dann allerdings nicht dafür in Anspruch genommen werden. Die vor der Streichung aus dem Register gewährten Vergünstigungen wie Gebührenermäßigungen werden jedoch nicht wieder entzogen.

C. GEMEINSCHAFTSGENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN - ARTIKEL 7 ABSATZ 3

1. Ausgewiesenes Leiden und zulässige Anwendungsgebiete

In Artikel 7 Absatz 3 der Verordnung heißt es: "Für Arzneimittel für seltene Leiden erteilte Genehmigungen für das Inverkehrbringen gelten ausschließlich für solche therapeutische Anwendungsgebiete, die den Kriterien des Artikels 3 entsprechen."

Es wurde nach der Möglichkeit gefragt, im Rahmen des Verfahrens der Genehmigung für das Inverkehrbringen ein anderes Anwendungsgebiet zuzulassen als das der Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden zugrunde liegende. Nach Ansicht der Kommission müssen die Indikation, für die der Genehmigungsantrag gestellt wurde, und die Indikation, für die die Genehmigung schließlich erteilt wurde, beide Teil des Leidens sein, für das das Arzneimittel ausgewiesen wurde, wenn die Ausweisung und die mit ihr verbundenen Vergünstigungen weiterhin gelten sollen. Um das zu gewährleisten, kann der Investor eine Änderung der Entscheidung über die Ausweisung beantragen, ehe er die Genehmigung für das Inverkehrbringen beantragt. Wird die Änderung der Entscheidung vom Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden nicht akzeptiert oder vom Investor nicht beantragt, so wird die genehmigte Indikation nicht als seltenes Leiden ausgewiesen, und das in Artikel 8 vorgesehene Marktexklusivitätsrecht wird für diese Indikation nicht gewährt.

Wird im Verfahren der Genehmigung für das Inverkehrbringen eine Indikation zugelassen, die Teil des ausgewiesenen Leidens ist, erhält der Inhaber der Genehmigung für das betreffende Arzneimittel und die betreffende Indikation das Marktexklusivitätsrecht. Beantragt derselbe Investor anschließend eine Genehmigung für das Inverkehrbringen für einen zweiten Teil des ausgewiesenen seltenen Leidens, so wird dem Arzneimittel für diese zweite genehmigte Indikation keine zusätzliche Frist für das Marktexklusivitätsrecht zuerkannt, d. h., die zweite genehmigte Indikation fällt unter das für die erste Genehmigung gewährte Marktexklusivitätsrecht. Beantragt jedoch ein anderer Investor später die Genehmigung für das Inverkehrbringen für eine weitere Indikation, die ebenfalls Teil des ausgewiesenen Leidens ist, kann für das betreffende Arzneimittel und für diese weitere Indikation kein Marktexklusivitätsrecht für weitere zehn Jahre gewährt werden.

Wird befunden, dass das zweite Arzneimittel (eines anderen Investors) dem bereits für dieselbe Indikation, d. h. für denselben Teil des ausgewiesenen Leidens genehmigten Arzneimittel ähnlich ist, kann die Genehmigung nicht erteilt werden (Artikel 8 Absatz 1), sofern nicht eine der in Artikel 8 genannten Voraussetzungen für eine Ausnahme gegeben ist.

Für die Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden und für die Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels gelten unterschiedliche Kriterien und Verfahren. Deshalb können beispielsweise Entscheidungen über das ausgewiesene seltene Leiden und über die genehmigte Indikation unterschiedlich ausfallen. Da die Ausweisung eines Arzneimittels als Arzneimittel für seltene Leiden oft schon in einer frühen Phase seiner Entwicklung beantragt wird, sollte der Investor begründen, weshalb er die von ihm angeführte Indikation gewählt hat. Befindet der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden über einen Antrag auf Ausweisung, so achtet er darauf, das seltene Leiden weit genug zu fassen, um Ausweisungen zu vermeiden, die sich auf künstlich konstruierte Teilindikationen eines bestimmten Leidens beziehen.

2. Getrennte Genehmigung für das Inverkehrbringen

Artikel 7 Absatz 3 sieht für einen Investor eines Arzneimittel für seltene Leiden Folgendes vor: "die Möglichkeit, für andere Anwendungsgebiete außerhalb des Geltungsbereichs dieser Verordnung eine getrennte Genehmigung für das Inverkehrbringen zu beantragen, bleibt davon unberührt". Andererseits kann es geschehen, dass der Inhaber einer Genehmigung für ein Arzneimittel für nicht seltene Leiden das Arzneimittel für ein ausgewiesenes seltenes Leiden weiter entwickelt und für diese neue Indikation die Ausweisung als Arzneimittel für ein seltenes Leiden erwirkt. In beiden Fällen sieht Artikel 7 Absatz 3 vor, dass Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln für seltene Leiden getrennt von den Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln für nicht seltene Leiden behandelt werden, um dahin gehend Rechtssicherheit zu schaffen, dass die in der Verordnung gewährten Vergünstigungen des Marktexklusivitätsrechts tatsächlich erlangt werden können.

D. MARKTEXKLUSIVITÄTSRECHT - ARTIKEL 8

1. Parallele Genehmigungsanträge für Arzneimittel, die für dasselbe seltene Leiden ausgewiesen sind

1.1. Für beide Produkte werden Genehmigungen für das Inverkehrbringen gemäß Titel 1 der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates beantragt

Nach Artikel 8 bewirkt die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines ausgewiesenen Arzneimittels für seltene Leiden ein Marktexklusivitätsrecht für eine Dauer von zehn Jahren, sofern bestimmte Auflagen weiterhin erfuellt werden.

Gehen bei der EMEA zu verschiedenen Zeitpunkten Genehmigungsanträge für zwei ähnliche Arzneimittel ein, die für dasselbe seltene Leiden ausgewiesen sind, so werden die Anträge nach den einschlägigen Bestimmungen des Arzneimittelrechts geprüft. Dies bedeutet, dass der Ausschuss für Arzneispezialitäten (Committee on Proprietary Medicinal Products - CPMP) im Rahmen seiner Stellungnahme über den Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen zu der Frage Stellung nimmt, inwieweit zwischen den beiden Arzneimitteln eine Ähnlichkeit besteht und ob sie für dieselbe Indikation bestimmt sind, wenn sich z. B. die Zielgruppen erheblich überschneiden. Gemäß Artikel 5 Absatz 12 muss der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden vor der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen gegebenenfalls die Entscheidung über die Ausweisung prüfen. Der Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden muss - mit anderen - Worten überprüfen, ob die Kriterien für die Ausweisung weiterhin erfuellt sind. Ist dies nicht der Fall, wird das ausgewiesene Arzneimittel für seltene Leiden aus dem Gemeinschaftsregister gestrichen.

Aus Artikel 8 Absatz 1 der Verordnung folgt, dass, wenn nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates eine Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels für seltene Leiden erteilt wurde, weder die Gemeinschaft noch die Mitgliedstaaten "einem anderen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines ähnlichen Arzneimittels für dasselbe therapeutische Anwendungsgebiet stattgeben" werden, sofern nicht eine der in Artikel 8 Absatz 3 genannten Ausnahmen zutrifft. Hat also die Gemeinschaft für eines dieser Arzneimittel die Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt, so muss der andere Genehmigungsantrag abgelehnt werden, es sei denn, der Antragsteller weist nach, dass sein Arzneimittel sicherer, wirksamer oder in anderer Hinsicht klinisch überlegen ist.

1.2. Beide Anträge durchlaufen nationale Verfahren

Dasselbe gilt in Fällen, in denen nationale Verfahren angewandt werden. Gemäß Artikel 8 Absatz 1 genießt ein Arzneimittel für seltene Leiden erst dann das Marktexklusivrecht, wenn "... alle Mitgliedstaaten eine Genehmigung für das Inverkehrbringen nach den in den Artikeln 7 und 7a der Richtlinie 65/65/EWG oder in Artikel 9 Absatz 4 der Richtlinie 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten vorgesehenen Verfahren für die gegenseitige Anerkennung erteilt (haben)".

Durchlaufen zwei ähnliche ausgewiesene Arzneimittel für seltene Leiden parallel die Verfahren zur gegenseitigen Anerkennung, so erhält deshalb das erste Arzneimittel, für das in allen Mitgliedstaaten die Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt wird, die Vergünstigungen des Marktexklusivitätsrechts zugesprochen; dies hat zur Folge, dass für das zweite Arzneimittel keine weitere Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt wird, sofern nicht eine der Ausnahmen in Artikel 8 Absatz 3 zutrifft.

1.3. Für ein Arzneimittel läuft ein Antrag auf Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Titel I der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 und für ein weiteres Arzneimittel läuft ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen im einzelstaatlichen Verfahren

Hierbei gilt dieselbe Grundregel wie im vorstehenden Abschnitt. Die Zuerkennung des Marktexklusivitätsrechts richtet sich nach dem Zeitpunkt, zu dem einerseits die gemeinschaftliche Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt worden ist und andererseits die einzelstaatlichen Genehmigungen für das Inverkehrbringen in allen Mitgliedstaaten erteilt worden sind. Sobald der erste der beiden Fälle eingetreten ist, ist die Erteilung (weiterer) Genehmigungen für das Inverkehrbringen für den zweiten Fall ausgeschlossen, sofern nicht die Ausnahmen in Artikel 8 Abschnitt 3 zutreffen.

1.4. Transparenz bei Anträgen auf Genehmigung für das Inverkehrbringen ausgewiesener Arzneimittel für seltene Leiden

Stellt ein Investor eines ausgewiesenen Arzneimittels für seltene Leiden bei der EMEA einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen, so wird zur Erhöhung der Transparenz empfohlen, dass die zuständige Behörde die Bezeichnung (International Non-proprietary Name - INN) des Wirkstoffes des ausgewiesenen Arzneimittels für seltene Leiden veröffentlicht.

2. Ausweisung eines genehmigten Arzneimittels für seltene Leiden für ein neues therapeutisches Anwendungsgebiet

Erhält ein Investor die Genehmigung, ein Arzneimittel für eine bestimmte als seltenes Leiden ausgewiesene Indikation in Verkehr zu bringen, so kann er für diese Indikation für einen Zeitraum von 10 Jahren ein Marktexklusivitätsrecht in Anspruch nehmen. Beantragt der Genehmigungsinhaber später die Erweiterung der Genehmigung um eine zweite als seltenes Leiden ausgewiesene gesonderte Indikation, so beginnt am Tag, an dem die Genehmigung erweitert wird, eine zweite Zehnjahresfrist für die Marktexklusivität für die neu genehmigte Indikation. Die erste und die zweite Zehnjahresfrist laufen nebeneinander, beginnen und enden jedoch zu verschiedenen Zeiten.

3. Genehmigung ähnlicher Arzneimittel verschiedener Investoren für unterschiedliche als seltene Leiden ausgewiesene Indikationen

Beantragen zwei Investoren für ähnliche Arzneimittel zu verschiedenen Zeiten die Genehmigung für unterschiedliche als seltene Leiden ausgewiesene Indikationen, so ist es möglich, dass ein Investor die Genehmigung für die eine Indikation und der andere Investor die Genehmigung für die andere Indikation erhält. In diesem Fall kann für jedes Arzneimittel das Marktexklusivitätsrecht nur für die jeweils genehmigte Indikation in Anspruch genommen werden.

4. Artikel 8 Absatz 2 - Überprüfung der Voraussetzungen für das Marktexklusivitätsrecht nach fünf Jahren

Nach Artikel 8 Absatz 2 kann die Dauer des Marktexklusivitätsrechts auf sechs Jahre verkürzt werden, wenn am Ende des fünften Jahres feststeht, dass die in Artikel 3 festgelegten Kriterien nicht mehr erfuellt sind, wenn unter anderem nachgewiesen wird, dass mit dem betreffenden Arzneimittel ein solcher Gewinn erzielt wird, dass die Aufrechterhaltung des Marktexklusivitätsrechts nicht gerechtfertigt ist.

Die Kommission wird Systeme und Verfahren schaffen, mit deren Hilfe sie die Preise für Arzneimittel für seltene Leiden überwacht und entscheidet, ob mit dem Arzneimittel nach fünf Jahren ein so hoher Gewinn erzielt wird, dass es nicht mehr gerechtfertigt ist, das Marktexklusivitätsrecht aufrecht zu erhalten. Ein wichtiger Teil dieses Systems werden Leitlinien für die Anwendung von Artikel 8 sein, wie sie in Artikel 8 Absatz 5 vorgesehen sind.

In jedem Fall wird empfohlen, dass die zuständigen Behörden bis Ende des fünften Jahres des Marktexklusivitätsrechts regelmäßig überprüfen, ob noch die Kriterien erfuellt sind, aufgrund deren das Marktexklusivitätsrecht zuerkannt wurde. In solchen Fällen wird die zuständige Behörde die Agentur unterrichten, um das Verfahren nach Artikel 5 einzuleiten.

Ein weiterer impliziter Gesichtspunkt ist, dass das Kriterium der mangelnden Rentabilität zum Zeitpunkt der Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden erfuellt gewesen sein muss. Folglich sollte das Marktexklusivitätsrecht einem Arzneimittel für seltene Leiden nicht zugute kommen, wenn mit ihm nach der Markteinführung höhere Gewinne erwirtschaftet werden. Das Kriterium der mangelnden Rentabilität sollte deshalb stets bewertet werden, wenn eine Überprüfung der Kriterien für die Ausweisung als Arzneimittel für seltene Leiden stattfindet, was jederzeit geschehen kann.

Um die regelmäßige Prüfung des Kriteriums der mangelnden Rentabilität zu erleichtern, wird der Genehmigungsinhaber aufgefordert, der Kommission und dem Ausschuss für Arzneimittel für seltene Leiden Angaben über den Verkauf, Preise und Erstattung, Vertriebskosten, jährliche Schätzung der Zahl der behandelten Patienten oder der Verschreibungen sowie alle erforderlichen wirtschaftlichen Daten über die zugelassenen Arzneimittel für seltene Leiden in allen Mitgliedstaaten zu übermitteln.

5. Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c) - Anfechtung des zehnjährigen Marktexklusivitätsrechts

Artikel 8 Absatz 3 lässt eine Abweichung von der Marktexklusivitätsregelung zu, wenn ein zweiter Antragsteller, der die Genehmigung für das Inverkehrbringen für ein ähnliches und für die gleiche Indikation bestimmtes (ausgewiesenes oder nicht ausgewiesenes) Arzneimittel beantragt, nachweisen kann, dass sein Arzneimittel "sicherer, wirksamer oder unter anderen Aspekten klinisch überlegen ist."

Wird unter diesen Umständen dem zweiten Antragsteller mit einem ausgewiesenen Arzneimittel für ein seltenes Leiden für sein Produkt eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt, so nimmt er das Marktexklusivitätsrecht gemeinsam mit dem ersten Inhaber während der Restlaufzeit der Zehnjahresfrist des Marktexklusivitätsrechts für das erste Produkt in Anspruch, bis die in Artikel 8 Absatz 2 vorgesehene Überprüfung eingeleitet wird. Ist das zweite Produkt nicht ausgewiesen, so werden dem zweiten Antragsteller die Vergünstigungen der Geheimhaltung während des gesamten Zeitraums zugesprochen, jedoch nicht das Marktexklusivitätsrecht.

Beantragt ein dritter Antragsteller die Genehmigung für ein ähnliches und für die gleiche therapeutische Indikation ausgewiesenes Arzneimittel, muss er nachweisen, dass sein Arzneimittel "sicherer oder wirksamer" ist als alle bereits ausgewiesenen oder ihnen "unter anderen Aspekten klinisch überlegen ist". Auch in diesem Fall wird das Marktexklusivitätsrecht gemeinsam in Anspruch genommen, bis die in Artikel 8 Absatz 2 vorgesehene Überprüfung eingeleitet wird.

6. Marktexklusivität und Erweiterung

Ist ein für ein seltenes Leiden ausgewiesenes Arzneimittel gemeinschaftsweit genehmigt und unterliegt es deshalb der Marktexklusivitätsregelung, so wird das Marktexklusivitätsrecht in gleichem Umfang wie in der Gemeinschaft am Tag des Beitritts eines neuen Mitgliedstaates automatisch auf diesen erweitert.

In den Beitrittsländern vor dem Beitritt erteilte nationale Genehmigungen verletzen nicht das Marktexklusivitätsrecht.

(1) ABl. L 18 vom 22.1.2000, S. 1.

(2) ABl. L 103 vom 28.4.2000, S. 5.

(3) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67.

(4) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1.

ANHANG 1

1. ENTR/6283/00 Revision 1

Guideline on the Format and Content of Applications for designation as Orphan Medicinal Products (October 2002) and Annex

2. COMP/436/01 Final

Points to Consider on the Calculation and Reporting of the Prevalence of a Condition for Orphan Designation (COMP Adopted March 2002)

3. EMEA/14222/00

Procedures for Orphan Medicinal Product Designation - General Principles Revision 2 (25/10/02)

4. EMEA/4795/00

General Information for Sponsors of Orphan Medicinal Products Revision 1 (25/10/02)

5. COMP/50/01

Appeal Procedure for Orphan Product Designation

6. COMP/189/01Final

Note for Guidance on the Format and Content of the Annual Report on the State of Development of an Orphan Medicinal Product, (Adopted by COMP April 2002)

7. EMEA/H/238/02

EMEA Guidance for Companies requesting Protocol Assistance regarding Scientific Issues

Alle diese Unterlagen sind auf der Website von EMEA verfügbar (www.emea.eu.int). Das Dokument ENTR/6283/00 befindet sich auch auf der Website der Generaldirektion Unternehmen (pharmacos.eudra.org/F2/).