DE Amtsblatt der Europäischen Union C 302/7

Leitlinie der Kommission — Anleitung zur Eingabe und Veröffentlichung ergebnisbezogener Informationen über klinische Prüfungen im Rahmen der Umsetzung von Artikel 57 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 und Artikel 41 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006

2012/C 302/03

1. HINTERGRUND

In der vorliegenden Anleitung werden Aspekte der Umsetzung von Artikel 57 Absatz 2 Unterabsatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (1) sowie von Artikel 41 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel (2) beschrieben.

Konkret befasst sich die vorliegende Anleitung mit der Eingabe und Veröffentlichung ergebnisbezogener Informationen über klinische Prüfungen im Sinne der Zielsetzung der EU-Vorschriften, die Ergebnisse klinischer Prüfungen öffentlich zugänglich zu machen. Diese Zielsetzung wird auch im Vorschlag der Kommission für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG (3) beibehalten. Außerdem wird in der vorliegenden Anleitung das Vorgehen im Falle der Nichteinhaltung von Vorgaben sowie sachlicher Fehler beschrieben.

Das vorliegende Papier ergänzt die folgenden Leitfäden der Kommission:

— Ausführliche Anleitung 2010/C82/01 zum Antrag auf Genehmigung der klinischen Prüfung eines Humanarzneimittels bei den zuständigen Behörden, zur Unterrichtung über signifikante Änderungen und zur Mitteilung über den Abschluss der klinischen Prüfung (im Folgenden „ausführliche Anleitung CT-1“) (4), insbesondere deren Abschnitt 4.3,

— Leitlinie 2008/C168/02 zu den Datenfeldern der in Artikel 11 der Richtlinie 2001/20/EG vorgesehenen Datenbank über klinische Versuche, die in die gemäß Artikel 57 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingerichtete Datenbank über Arzneimittel aufzunehmen sind (5), insbesondere deren Abschnitte 3 bis 5, und

— Anleitung 2009/C28/01 für die gemäß Artikel 41 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates in die EU-Datenbank über klinische Prüfungen (EudraCT) einzugebenden Informationen über pädiatrische klinische Prüfungen und die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) der Öffentlichkeit zugänglich zu machenden Informationen (6), insbesondere deren Abschnitte 3.2 bis 3.4 und 5.

Zudem wurden zwei technische Anleitungen zur Durchführung und Präzisierung dieser Leitfäden in EudraLex — the rules governing medicinal products in the European Union (EudraLex — Regelung der Arzneimittel der Europäischen Union) veröffentlicht: List of fields to be made public from EudraCT for Paediatric Clinical Trials in accordance with Article 41 of Regulation (EC) No 1901/2006 und List of fields contained in the ‘EudraCT’ clinical trials database to be made public, in accordance with Article 57(2) of Regulation (EC) No 726/2004 (7).

2. GEGENSTAND

Gegenstand der vorliegenden Anleitung ist die Eingabe und Veröffentlichung von Informationen über klinische Prüfungen gemäß der Definition in Artikel 2 Buchstabe a der Richtlinie 2001/20/EG, die mindestens eine der folgenden Eigenschaften aufweisen:

— Die klinische Prüfung fällt oder fiel unter die Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG, die spätestens ab dem 1. Mai 2004 anzuwenden war (Hinweise zur Eingabe von Informationen über bereits abgeschlossene klinische Prüfungen siehe Abschnitt 4.6.1). Dies impliziert, dass sich mindestens eine an der klinischen Prüfung beteiligte Prüfstelle in der Europäischen Union (EU) oder in einem Vertragsstaat des Europäischen Wirtschaftsraums befindet.

— Die klinische Prüfung ist Teil eines pädiatrischen Prüfkonzepts, einschließlich solcher Konzepte, bei denen sich die Prüfstellen außerhalb der Europäischen Union befinden (8).

— Die klinische Prüfung fällt unter Artikel 45 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006.

— Die klinische Prüfung fällt unter Artikel 46 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006.

3. INHALT DER BEREITGESTELLTEN ERGEBNISBEZOGENEN INFORMATIONEN

Für sämtliche in Abschnitt 2 genannten klinischen Prüfungen sind ergebnisbezogene Informationen gemäß der vorliegenden Anleitung bereitzustellen.

Die Anleitung 2009/C28/01 regelt den Inhalt dieser ergebnisbezogenen Informationen. Die dortigen Vorgaben gelten für pädiatrische und nichtpädiatrische klinische Prüfungen.

Eine technische Anleitung zum Format der Datenfelder (im Folgenden „vollständiger Datensatz“) wird als separates Papier in EudraLex — the rules governing medicinal products in the European Union veröffentlicht. Sie ergänzt damit die zwei bestehenden technischen Anleitungen zur Durchführungspraxis: List of fields to be made public from EudraCT for Paediatric Clinical Trials in accordance with Article 41 of Regulation (EC) No 1901/2006 und List of fields contained in the ‘EudraCT’ clinical trials database to be made public, in accordance with Article 57(2) of Regulation (EC) No 726/2004 (9).

Bei der Festlegung der Datenfelder in der ausführlichen technischen Anleitung wurden internationale Harmonisierungsbemühungen berücksichtigt. Inhaltlich stimmen die Datenfelder mit denjenigen der US-Datenbank „clinicaltrials.gov“ überein; begrenzte Abweichungen wurden jedoch vorgenommen, um EU-Besonderheiten wie die pädiatrischen Prüfkonzepte zu berücksichtigen und um den fortlaufenden Veränderungen bei internationalen Datenbanken sowie internationalen Harmonisierungsbemühungen Rechnung zu tragen.

4. MODALITÄTEN DER EINGABE UND VERARBEITUNG ERGEBNISBEZOGENER INFORMATIONEN

Mit der Eingabe ergebnisbezogener Informationen in die in Artikel 11 Absatz 1 der Richtlinie 2001/20/EG vorgesehene Datenbank (im Folgenden „EudraCT“) kommt der zuständige Akteur — der Sponsor, der Adressat eines Beschlusses über ein pädiatrisches Prüfkonzept oder der Zulassungsinhaber — den Bestimmungen des Artikels 41 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 nach. Gemäß Abschnitt 4.3 der ausführlichen Anleitung CT-1 gilt diese Eingabe zudem auch als Einreichung des zusammenfassenden Berichts über die klinische Prüfung im Rahmen der Mitteilung über den Abschluss der klinischen Prüfung an die zuständige nationale Behörde. Sofern die ergebnisbezogenen Informationen veröffentlicht wurden (vgl. Abschnitt 5), gilt dies gemäß Abschnitt 4.2.1 der ausführlichen Anleitung CT-1 als Vorlage bei der Ethik-Kommission.

4.1 Eingabe der Daten

Die Eingabe der ergebnisbezogenen Informationen erfolgt entweder durch die unmittelbare Eintragung der Daten in eine von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (im Folgenden „die Agentur“) bereitgestellte Web-Oberfläche oder durch Upload einer XML-Datei über die Web-Oberfläche oder mittels Gateway-Technologie. Die Daten werden in einem gesicherten Modul von EudraCT erfasst.

Die Informationen sind gemäß einem von der Agentur erstellten und veröffentlichten XML-Schema vorzulegen.

Zuständig für die Eingabe ist

— der Adressat eines Beschlusses über ein pädiatrisches Prüfkonzept, wenn die klinische Prüfung Teil eines pädiatrischen Prüfkonzepts ist,

— der Zulassungsinhaber, wenn die klinische Prüfung unter die Artikel 45 und 46 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 fällt,

— der Sponsor der klinischen Prüfung bei sämtlichen anderen in Abschnitt 2 genannten klinischen Prüfungen.

Der für die Eingabe der Informationen zuständige Akteur erhält ein gesichertes Benutzerkonto, mit dem er nur auf seine eigenen Daten zugreifen kann. Auf diese Weise kann er in einem gesicherten Teil des Systems Daten eingeben, bearbeiten und verwalten. Die Weiterverarbeitung und Veröffentlichung der Informationen wird von der Agentur gesteuert.

Bestimmte Felder der Prüfplan-Daten werden verwendet, um den Hintergrund der Prüfung aufzuzeigen und so die Darstellung der ergebnisbezogenen Informationen zu verbessern. Die relevanten Prüfplan-Informationen werden automatisch aus EudraCT in die entsprechenden Felder geladen, wenn die ergebnisbezogenen Informationen über die Web-Oberfläche oder mittels einer heruntergeladenen XML-Datei mit vorab ausgefüllten Feldern bereitgestellt werden. Bei der Eingabe ergebnisbezogener Informationen können diese Felder aktualisiert werden — entweder über die Web-Oberfläche oder durch Laden einer aktualisierten XML-Datei mit Prüfplan-Informationen.

Datenfelder — außer Freitextfeldern — werden normalerweise mit einem Anmerkungsfeld verknüpft. Dort können Informationen zur Ergänzung der vorgegebenen Feldinhalte eingetragen werden. Die allermeisten klinischen Prüfungen lassen sich angemessen in der vorgegebenen Datenstruktur erfassen; wenn maßgebliche Informationen jedoch nicht in geeigneter Weise mit den Datenfeldern wiedergegeben werden können, kann hierfür das Anmerkungsfeld verwendet werden.

4.2 Verarbeitung

Im gesicherten Teil des Systems kann eine automatisierte technische Validierung stattfinden. Falls Probleme festgestellt werden, wird die Weiterverarbeitung der Informationen blockiert. Der für die Eingabe zuständige Akteur erhält anschließend einen Validierungsbericht mit Anweisungen zur Klärung oder Lösung der Probleme.

Nach der Validierung werden die Daten in EudraCT aufgenommen, und auf Grundlage der jeweils relevanten Geschäftsregeln werden die zu veröffentlichenden Informationen ausgewählt und im EudraPharm-Register für klinische Prüfungen publiziert (vgl. Abschnitt 5). Zudem werden sie mit den Informationen zum Prüfplan verknüpft, sofern diese in EudraCT verfügbar sind.

Das gesicherte Modul der Datenbank ist nicht öffentlich zugänglich. In EurdraCT bereits vorhandene Informationen zum Prüfplan werden durch die Eingabe ergebnisbezogener Informationen nicht überschrieben.

4.3 Fristen

Ergebnisbezogene Informationen sind innerhalb der Fristen einzugeben, die in der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 und den in Abschnitt 1 genannten Leitfäden festgelegt sind, d. h. bei pädiatrischen klinischen Prüfungen innerhalb von 6 Monaten (10) und anderenfalls innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Prüfung (11).

Wenn bereits vor Ablauf der Frist ergebnisbezogene Informationen zur Verfügung stehen, wird empfohlen, die entsprechenden Daten möglichst frühzeitig einzugeben. Dies ist beispielsweise angebracht, wenn schon Ergebnisse in Fachzeitschriften veröffentlicht wurden oder wenn ein Zwischenenddatum (primary completion date) vor Beendigung gesamten klinischen Prüfung vorgesehen ist.

Wird eine klinische Prüfung vorzeitig beendet, so gilt das vorzeitige Ende als Datum der Beendigung.

Pro geplanter Analyse und Prüfung kann nur ein Satz ergebnisbezogener Daten eingegeben werden. Wird das Ergebnis mehrfach analysiert, sollte jede dieser Analysen eingegeben werden.

4.4 Sprache

Die ergebnisbezogenen Informationen sind weitgehend numerisch oder stützen sich auf Wertelisten, für die vordefinierte Optionen bzw. Terminologielisten festgelegt wurden.

Bei den Freitextfeldern lässt das System mehrsprachige Einträge zu, sofern es sich um Amtssprachen der EU handelt. Im Einklang mit dem WHO-Standard und zur Erleichterung der internationalen Verwendung der Daten sollten die Informationen jedoch auf Englisch eingegeben werden. Zusätzlich können die Informationen auch in jeder anderen EU-Amtssprache eingegeben werden.

4.5 Aktualisierung der Daten und nachfolgende Eingaben

Bestimmte Informationen im Zusammenhang mit dem Prüfplan sowie ergebnisbezogene Informationen (z. B. Ansprechpartner für weitere Informationen und Antragsstatus) können vom für die Eingabe zuständigen Akteur aktualisiert werden. Nach einer technischen Validierung sind die aktualisierten Informationen unmittelbar öffentlich zugänglich.

Jede Fassung der Prüfplan-Informationen sowie der ergebnisbezogenen Informationen wird gespeichert. Bei der Aktualisierung der Daten wird die vorherige Fassung nicht gelöscht, d. h. sämtliche Änderungen werden protokolliert.

4.6 Ergebnisse bereits abgeschlossener klinischer Prüfungen

4.6.1 Klinische Prüfungen im Geltungsbereich der Richtlinie 2001/20/EG

Ergebnisbezogene Informationen über klinische Prüfungen, deren Beendigung zum Zeitpunkt des Abschlusses der Datenbankprogrammierung gemäß Abschnitt 6 weniger als ein Jahr zurückliegt, sind innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenbankprogrammierung auf Grundlage des vollständigen Datensatzes einzugeben (vgl. Abschnitt 4.1).

Ergebnisbezogene Informationen über klinische Prüfungen, deren Beendigung zum Zeitpunkt des Abschlusses der Datenbankprogrammierung gemäß Abschnitt 6 ein Jahr oder länger zurückliegt, können entweder auf Grundlage des vollständigen Datensatzes (vgl. Abschnitt 3) oder nach dem für klinische Prüfungen gemäß Artikel 45 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 angewandten Verfahren (siehe nachstehender Abschnitt) eingegeben werden. Dies hat innerhalb von 24 Monaten nach Abschluss der Datenbankprogrammierung gemäß Abschnitt 6 zu erfolgen.

4.6.2 Klinische Prüfungen gemäß Verordnung (EG) Nr. 1901/2006

Für klinische Prüfungen gemäß Artikel 45 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 ist vorgesehen, ein alternatives Verfahren für die Dateneingabe zur Verfügung zu stellen. Bei diesen klinischen Prüfungen kann die Einreichung ergebnisbezogener Informationen bei der Agentur zwecks Veröffentlichung auch folgendermaßen erfolgen: in Form einer vom Urheberrechtsinhaber genehmigten Kopie eines Artikels aus einer medizinischen Fachzeitschrift (als PDF-Datei), als Übersicht (synopsis) gemäß ICH-Leitlinie E3 (als PDF-Datei) oder in Form eines anderen geeigneten Papiers, das die Informationen einer solchen Übersicht enthält (als PDF-Datei). Für diese Fälle werden in EudraCT einige spezifische Felder eingerichtet, um die Angaben zur betreffenden klinischen Prüfung zu speichern, die Suche zu erleichtern und das Einfügen eines Anhangs im PDF-Format zu ermöglichen. Die ergebnisbezogenen Informationen sind innerhalb von 24 Monaten nach Abschluss der Datenbankprogrammierung gemäß Abschnitt 6 einzugeben.

Im Falle klinischer Prüfungen, die Teil eines pädiatrischen Prüfplans gemäß Artikel 41 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 sind, sowie von einem Zulassungsinhaber gesponserter Prüfungen, die die Verwendung eines zugelassenen Arzneimittels in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe zum Inhalt haben (Artikel 46 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006), sind — sofern die Prüfungen vor Abschluss der Datenbankprogrammierung gemäß Abschnitt 6 beendet wurden — die ergebnisbezogenen Informationen innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenbankprogrammierung auf Grundlage des vollständigen Datensatzes (vgl. Abschnitt 4.1) einzugeben.

4.7 Nichteinhaltung der Vorgaben, sachliche Fehler

Die Mitgliedstaaten sollten kontrollieren, ob für die von ihnen genehmigten klinischen Prüfungen die betreffenden ergebnisbezogenen Informationen bei der Agentur eingereicht wurden.

Klinische Prüfungen, zu denen 9 Monate (pädiatrische Prüfungen) bzw. 15 Monate (andere Prüfungen) nach deren Beendigung keine ergebnisbezogenen Informationen vorliegen (vgl. Abschnitt 4.3), werden — öffentlich zugänglich — entsprechend gekennzeichnet. Die voraussichtliche Dauer der Prüfung wird bei Stellung des Antrags auf Genehmigung angegeben. Die tatsächliche Beendigung wird mit dem Formular Mitteilung über den Abschluss der klinischen Prüfung angezeigt.

Sämtliche Berichtigungen bereits veröffentlichter Informationen werden von dem für die Eingabe der Informationen zuständigen Akteur vorgenommen, ggf. auf Ersuchen der Agentur.

Falls bei Prüfungen der Einhaltung der guten klinischen Praxis festgestellt wird, dass erhebliche Zweifel an der Korrektheit oder Zuverlässigkeit der ergebnisbezogenen Daten bestehen, wird die Agentur unverzüglich hiervon unterrichtet.

Die Agentur hat die Möglichkeit,

— den öffentlichen Zugang zu den Informationen zu sperren,

— darauf aufmerksam zu machen, dass die ergebnisbezogenen Informationen aufgrund der Nichteinhaltung der guten klinischen Praxis möglicherweise nicht aussagekräftig sind oder

— aus Gründen der sachlichen Genauigkeit oder der Einhaltung rechtlicher Vorgaben einen Vermerk in den öffentlich zugänglichen Datensatz einzufügen.

5. VERÖFFENTLICHUNG DER ERGEBNISBEZOGENEN INFORMATIONEN

Die eingegebenen ergebnisbezogenen Informationen werden gemäß den in Abschnitt 1 genannten Leitfäden im EudraPharm-Register für klinische Prüfungen publiziert, d. h. nur ergebnisbezogene Informationen über nichtpädiatrische klinische Prüfungen der Phase I werden nicht veröffentlicht.

Die ergebnisbezogenen Informationen werden innerhalb von 15 Arbeitstagen nach Eingabe eines den Anforderungen entsprechenden Datensatzes öffentlich zugänglich gemacht.

Die ergebnisbezogenen Informationen für jede klinische Prüfung werden mit den jeweiligen Prüfplan-Informationen verknüpft, die bereits im System gespeichert sind.

Im Falle nachträglicher Aktualisierungen (vgl. Abschnitt 4.5) wird bei der Konsultation durch die Öffentlichkeit standardmäßig die neueste Fassung als erste angezeigt; allerdings sind auch die vorherigen Fassungen öffentlich zugänglich.

Die Daten können direkt über das Internet eingesehen werden und werden auch in geeigneten Formaten zum Drucken und Herunterladen verfügbar gemacht.

Die Web-Oberfläche wird das Durchsuchen und Lesen der öffentlichen Informationen über klinische Prüfungen und das Navigieren im Datenbestand erleichtern.

6. UMSETZUNG

Die vorliegende Anleitung wird angewandt, sobald die Programmierung der entsprechenden Datenbanken abgeschlossen wurde.

Die Agentur gibt den Abschluss der Programmierarbeiten öffentlich bekannt.

(1) ABl. L 136 vom 30.4.2004, S. 1.

(2) ABl. L 378 vom 27.12.2006, S. 1.

(3) COM(2012) 369 final vom 17.7.2012.

(4) ABl. C 82 vom 30.3.2010, S. 1.

(5) ABl. C 168 vom 3.7.2008, S. 3.

(6) ABl. C 28 vom 4.2.2009, S. 1.

(7) http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

(8) Artikel 41 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006.

(9) Vgl. Fußnote 7.

(10) Vgl. Abschnitt 2.2.2. der Anleitung 2009/C28/01.

(11) Definition von „Beendigung der Prüfung“ siehe Abschnitt 4 der ausführlichen Anleitung CT-1.