Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel

(EMEA/410/01 Rev. 1 - Mai 2001)

verabschiedet durch den Ausschuss für Arzneispezialitäten (Committee for Proprietary Medicinal Products - CPMP) und den Ausschuss für Tierarzneimittel (Committee for Veterinary Medicinal Products - CVMP)

Juli 2001

(2001/C 286/04)

Anmerkung:

Mit der vorliegenden Neufassung wurden die Leitlinien an den Stand der TSE-Forschung angepasst. Künftigen Maßnahmen von Gemeinschaftsinstitutionen in diesem Bereich wird durch diese Leitlinien nicht vorgegriffen.

Diese gemeinsamen Leitlinien von CPMP und CVMP für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel treten an die Stelle der nachstehenden Leitlinien:

- CPMP-Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Arzneimittel, Fassung vom September 2000 (CPMP/BWP/1230/98/Rev. 1),

- CVMP-Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Tierarzneimittel, Fassung vom Juni 1999 (EMEA/CVMP/145/97 Revision).

Einführung

In den vorliegenden gemeinsamen Leitlinien von CPMP und CVMP ist die wissenschaftliche Basis für eine Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie durch Human- und Tierarzneimittel dargelegt. Grundsätzlichen Charakter haben zum Beispiel eine Reihe von Kontrollmaßnahmen wie Sicherung der Herkunft und Kontrolle der Qualität der Ausgangsmaterialien sowie die Auslegung und Kontrolle des Herstellungsprozesses. Die Kombination all dieser Maßnahmen gewährleistet die Produktsicherheit. Besondere Aufmerksamkeit gilt der Materialbeschaffung und der Gewebekategorisierung.

Die Leitlinien wurden aktualisiert nach Auswertung der Kommentare aus den Mitgliedstaaten und anderer betroffener Parteien.

Die Leitlinien sollten im Kontext der EU-Rechtsvorschriften zu TSE(1) gesehen und benutzt werden.

1. ALLGEMEINE ANMERKUNGEN

Zu den transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (TSE) gehören u. a. die Traberkrankheit (Scrapie) bei Schafen und Ziegen, die chronische Schwundkrankheit bei Hirschen und Elchen, die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) bei Rindern sowie Kuru und Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) beim Menschen. Die Erreger breiten sich in befallenen Menschen und Tieren aus, ohne dass im Allgemeinen die Infektion durch verfügbare In-vivo-Diagnoseverfahren zu entdecken wäre. Nach einer Inkubationszeit von bis zu mehreren Jahren verursachen die Erreger eine Krankheit, die zum Tode führt. Eine Therapie ist bisher nicht bekannt.

Die Diagnose basiert auf klinischen Symptomen mit postmortaler Bestätigung durch histopathologisch festgestellte charakteristische Gehirnschädigungen oder durch Nachweis von für die spongiformen Enzephalopathien typischen Faserproteinen. Die Infektiosität lässt sich auch nachweisen durch Inokulation verdächtigen Gewebes in Zielspezies oder Labortiere, doch ist dabei mit einer Inkubationszeit von Monaten oder Jahren zu rechnen. Fälle von iatrogener Übertragung spongiformer Enzephalopathien sind aufgetreten. Bei Schafen wurde Scrapie durch den Impfstoff Louping III übertragen: in der Herstellung des Impfstoffs, der aus mit Formaldehyd behandeltem Gehirn- und Milzmaterial von Schafen gewonnen wird, wurde versehentlich Material von an Scrapie erkrankten Schafen verwendet. Beim Menschen wurden Fälle von CJK-Übertragung zurückgeführt auf die wiederholte parenterale Verabreichung von Wachstumshormon und Gonadotropin, die aus postmortal entnommenem menschlichem Hypophysegewebe gewonnen wurden. CJK-Fälle werden auch in Verbindung gebracht mit der Verwendung kontaminierter Instrumente in der Gehirnchirurgie und mit der Transplantation von menschlicher Hirnhaut und Hornhaut.

Über die Erreger ist nur wenig bekannt. Sie sind extrem resistent gegenüber den meisten chemischen und physikalischen Verfahren, mit denen herkömmliche Viren inaktiviert werden. Eine erkennbare Immunreaktion lösen sie nicht aus. Normalerweise hemmen Artenschranken die Übertragung zwischen Spezies, doch können unter bestimmten Umständen diese Artenschranken übersprungen werden. Gewöhnlich ist dies abhängig von der Disposition, der Dosis, dem Ansteckungsweg und der Beschaffenheit der Artenschranke. In Laborversuchen mit Tieren hat sich die interzerebrale Inokulation als der virulenteste Ansteckungsweg erwiesen.

Menschen sind seit mindestens 200 Jahren dem Erreger der Traberkrankheit bei Schafen ausgesetzt, doch fanden sich trotz umfangreicher epidemiologischer Untersuchungen bisher keine Anzeichen einer Übertragung von Scrapie auf den Menschen. Die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) wurde erstmals 1986 im Vereinigten Königreich festgestellt. Befallen wurden seither zahlreiche Rinder und Herden. Eindeutig wird BSE über Futtermittel übertragen. In anderen Ländern traten entweder bei aus dem Vereinigten Königreich eingeführten oder bei einheimischen Tieren einige BSE-Fälle auf. Der BSE-Erreger ist biologisch anders geartet als der Scrapie-Erreger. Deswegen ist nicht auszuschließen, dass auch die Artenschranke anders geartet ist. Vieles spricht dafür, dass die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit von dem Erreger ausgelöst wird, der bei Rindern BSE verursacht.

Die Entstehung einer neuen Variante der menschlichen CJK hat die Befürchtung verstärkt, dass der BSE-Erreger auf den Menschen übertragen werden kann. Deswegen ist größte Vorsicht angezeigt, wenn biologische Materialien von Spezies, die von diesen Krankheiten befallen sind - d. h. Spezies, bei denen sie auch anders als nur experimentell übertragen wurden -, für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Dies gilt insbesondere für Material von Rindern.

Die nachstehenden Empfehlungen sollten deshalb befolgt werden, um das Kontaminationsrisiko auf ein Mindestmaß zu beschränken. Unabhängig vom Inhalt der vorliegenden Leitlinie ist zu betonen, dass die einem bestimmten Arzneimittel innewohnenden potenziellen Risiken stets von Fall zu Fall zu prüfen sind, in Abhängigkeit von den jeweiligen Umständen und dem aktuellem Wissensstand.

2. GELTUNGSBEREICH DER LEITLINIEN

Die vorliegenden Leitlinien betreffen die Auswirkungen von TSE für Human- und Tierarzneimittel und die Maßnahmen, die zu treffen sind, um das Risiko einer Übertragung bei Verwendung von Arzneimitteln auf ein Mindestmaß zu beschränken. Daher gelten sie für Materialien tierischen Ursprungs und insbesondere für von Widerkäuern stammende Materialien, die verwendet werden für die Herstellung von:

- Wirkstoffen,

- Präparaten,

- Rohmaterialien und Reagenzien für die Arzneimittelproduktion (z. B. Rinderserumalbumin, Enzyme und Zellkulturmedien einschließlich der für die Herstellung von Zellbanken verwendeten).

Die Leitlinien gelten auch für Materialien, die in direkten Kontakt kommen mit in der Herstellung verwendeten Geräten (und demnach eine Kontamination verursachen könnten), wie z. B. Testmedien für die Validierung von Anlagen und Geräten.

Die Leitlinien beziehen sich auf Material von sämtlichen Wiederkäuern. Insbesondere gelten die vorgeschlagenen Maßnahmen für Material von Rindern. Maßnahmen für Material von Schafen, Ziegen und anderen Spezies, auf die TSE anders als nur experimentell übertragen werden kann, sind möglicherweise entsprechend anzupassen.

Nach dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand ist es unwahrscheinlich, dass bei Milch das Risiko einer TSE-Kontamination besteht. Dabei spielt auch die geografische Herkunft keine Rolle(2). Milch und aus Milch gewonnene Materialien sind deshalb vom Geltungsbereich der Leitlinien ausgenommen, vorausgesetzt, die Milch stammt von gesunden Tieren und wird unter denselben Bedingungen gewonnen wie Milch für den menschlichen Verzehr. Aus der Milch von Wiederkäuern gewonnene Derivative, bei deren Herstellung anderes Wiederkäuermaterial (z. B. pankreasverdautes Kasein) verwendet wird, sind dagegen aufgrund der Verwendung dieses anderen Wiederkäuermaterials nicht vom Geltungsbereich der Leitlinien ausgenommen.

Derivate aus der Wolle und dem Fell von Wiederkäuern, wie z. B. Lanolin, Wollalkohol und Aminosäuren, sind ebenfalls vom Geltungsbereich der Leitlinien ausgenommen, vorausgesetzt, die Wolle bzw. das Fell stammen von lebenden Tieren. Aus der Wolle und dem Fell von Wiederkäuern gewonnene Derivate, bei deren Herstellung anderes Wiederkäuermaterial (z. B. Pankreasenzyme) verwendet wird, sind dagegen aufgrund der Verwendung dieses anderen Wiederkäuermaterials nicht vom Geltungsbereich der Leitlinien ausgenommen.

Bei der Anwendung der Leitlinien sollten die verschiedenen einschlägigen seit 1991 progressiv umgesetzten Entscheidungen der Kommission hinzugezogen werden. Entsprechende Hinweise auf diese Entscheidungen finden sich im nachstehenden Text.

3. HERSTELLUNG (EINSCHLIESSLICH BESCHAFFUNG VON AUSGANGSMATERIAL)

Haben Hersteller die Wahl zwischen Wiederkäuer- und Nichtwiederkäuer-Material, so ist die Verwendung von nicht von Wiederkäuern stammendem Material vorzuziehen. Der Austausch von Wiederkäuermaterial durch Material von anderen Spezies, die von TSE befallen bzw. experimentell oral infiziert werden können, ist normalerweise nicht vertretbar.

Im Antrag auf Marktzulassung sollte der Antragsteller genaue Angaben machen zum Ausgangsmaterial (einschließlich der geografischen Herkunft der Tiere) und zu den Maßnahmen, die zur Minimierung des Risikos einer Übertragung von TSE-Erregern getroffen werden. Die Arzneimittelhersteller sollten die Lieferer dieser Materialien überprüfen, um sicherzustellen, dass in Bezug auf Herkunft und Handhabung der Materialien die vorliegenden Leitlinien eingehalten und geeignete Verfahren der Qualitätskontrolle angewandt werden.

Das Risiko einer Übertragung von Erregern lässt sich weitgehend reduzieren, wenn bestimmte Parameter kontrolliert werden. Zu diesen Parametern gehören:

- die Herkunft der Tiere,

- die Art des zur Herstellung verwendeten Tiergewebes,

- der Herstellungsprozess.

Die Einhaltung nur eines dieser Parameter garantiert nicht notwendigerweise die Sicherheit eines Produkts. Um das Risiko einer Kontamination auf ein Mindestmaß zu reduzieren, sind deshalb nach Möglichkeit alle drei genannten Parameter einzuhalten.

3.1 Tierische Produkte und Ausgangsmaterial

Sorgfältige Auswahl des Ausgangsmaterials ist der Schlüssel zur Sicherheit von Arzneimitteln.

3.1.1 Optimal stammt das Ausgangsmaterial aus Ländern, in denen bisher noch kein BSE-Fall gemeldet wurde(3) und in denen folgende Voraussetzungen erfuellt sind:

- obligatorische Meldung und

- obligatorische klinische und labortechnische Überprüfung von Verdachtsfällen.

Amtliche Bescheinigungen sollten verfügbar sein. Darüber hinaus sollte sichergestellt sein, dass nicht aus folgenden Gründen das Risiko einer BSE-Infektion besteht:

- Einfuhr von Rindern aus Ländern mit hoher BSE-Inzidenz,

- Einfuhr der Nachkommenschaft befallener weiblicher Tiere,

- Verfütterung von Fleisch- und Knochenmehl an Wiederkäuer, das aus Ländern mit hoher oder niedriger BSE-Inzidenz oder unbekanntem BSE-Status stammendes Protein enthält(4).

3.1.2 Es kann auch Ausgangsmaterial aus Ländern verwendet werden, in denen nur wenige Krankheitsfälle bei einheimischen Tieren aufgetreten sind, wenn außer den in Absatz 3.1.1 genannten folgende Voraussetzungen erfuellt sind:

- Die Kadaver aller befallenen Tiere werden beseitigt.

- Die Nachkommenschaft befallener weiblicher Tiere wird nicht verwendet.

- Die Verfütterung von Säugetierprotein(5) an Wiederkäuer ist verboten.

- Als Ausgangsmaterial verwendete Produkte sollten von Tieren stammen, die nach dem Verbot der Verfütterung geboren wurden. Wenn das Geburtsdatum der Tiere unbekannt ist, so sollten zur Gewährleistung der Sicherheit sowohl das Datum des Inkrafttretens des Verbots als auch die TSE-Inkubationszeit herangezogen werden.

- Produkte aus Herden, in denen BSE- oder Scrapiefälle aufgetreten sind, werden nicht als Ausgangsmaterial verwendet.

3.1.3 Ausgangsmaterial sollte nicht aus Ländern mit hoher BSE(6)-Inzidenz stammen.

Neben den vorgenannten Maßnahmen sollte in Anträgen auf Marktzulassung offen gelegt werden, nach welchen Kriterien das Ausgangsmaterial beschafft wird, unter Angabe der jeweiligen Materialkategorie, der Menge des Ausgangsmaterials und des genauen Verwendungszwecks der für den Menschen bestimmten Arzneimittel. Als zusätzlicher Sicherheitsfaktor ist zu bewerten, wenn die Ausgangsmaterialien aus kontrollierten Viehbeständen stammen (siehe Anhang).

3.2 Tierkörperteile, Körperfluessigkeiten und Sekrete als Ausgangsmaterialien

Bei von TSE befallenen Tieren sind die unterschiedlichen Organe und Sekrete unterschiedlich infektiös. Gestützt auf die verfügbaren einschlägigen Daten über die natürliche Scrapie werden Organe, Gewebe und Körperfluessigkeiten wie in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben in vier Hauptgruppen mit unterschiedlichem Risikopotenzial unterteilt. Obwohl mittlerweile bekannt ist, dass die Infektiosität bei BSE-Rindern offenbar enger differenziert ist, sollte die Klassifikation der Körpergewebe und -fluessigkeiten gemäß der Tabelle weiterhin bei der Auswahl von Ausgangsmaterial zugrunde gelegt werden. Die Kategorien in der Tabelle sind nur als grobe Orientierung zu verstehen. Folgende Punkte sind zu berücksichtigen:

- Die Klassifikation der Gewebe gemäß der nachstehenden Tabelle basiert auf dem Titrationsverfahren zur Ermittlung der Infektionsanfälligkeit bei interzerebraler Übertragung auf Mäuse. Bei Versuchen mit an Labortiere angepassten Reagenzien können sich höhere Titer und eine leicht unterschiedliche Gewebeklassifikation ergeben.

- In bestimmten Situationen kann es zu einer Kreuzkontamination zwischen Geweben unterschiedlicher Infektiosität kommen. Das potenzielle Risiko ist dabei abhängig von den Umständen, unter denen die Gewebe entnommen wurden; insbesondere spielt eine Rolle, ob Material einer niedrigen Risikogruppe mit Material einer hohen Risikogruppe in Berührung kommt. Die Gefahr einer Kreuzkontamination bestimmter Gewebe kann sich z. B. erhöhen, wenn befallene Tiere mit einer Bolzenschusspistole getötet werden oder wenn der Schädel und/oder das Rückenmark aufgesägt werden. Die Gefahr einer Kreuzkontamination vermindert sich, wenn die Körperfluessigkeiten bei minimaler Gewebeschädigung gesammelt werden, wenn zelluläre Komponenten entfernt werden, und wenn fötales Blut gesammelt wird, ohne dass es dabei zu einer Kontamination durch anderes Mutter- oder Fötusgewebe, einschließlich Plazenta, Fruchtwasser oder Allantois-Flüssigkeit, kommen kann.

- Das Risiko einer Kreuzkontamination ist abhängig von verschiedenen anderen Faktoren, z. B.:

- Vorsichtsmaßnahmen zur Verhütung einer Kontamination bei der Entnahme von Gewebe (siehe oben),

- Grad der Kontamination (Menge des kontaminierenden Gewebes),

- verwendete Materialmenge,

- Verarbeitungsprozess im Herstellungsverfahren.

Die Hersteller sollten eine Risikobewertung vorlegen.

Relative Scrapie-Infektionstiter in Geweben und Körperfluessigkeiten natürlich infizierter Schafe und Ziegen mit klinischer Scrapie((Die in Klammern gesetzte Gewebe wurden in den ursprünglichen Untersuchungen nicht titriert. Ihre relative Infektiosität ergibt sich doch aus anderen Daten über spongiforme Enzephalopathien. Nicht verzeichnete Materialien können auf der Grundlage ihrer Zusammensetzung analog zu den verzeichneten klassifiziert werden.))

>PLATZ FÜR EINE TABELLE>

3.3 Prozessvalidierung

In Anbetracht der nachgewiesenen Resistenz der TSE-Erreger gegen die meisten Inaktivierungsverfahren ist die Herkunftssicherung die wichtigste Maßnahme zur Gewährleistung der Produktsicherheit.

Validierungsstudien von Beseitigungs-/Inaktivierungs-Verfahren sind schwierig zu interpretieren, da folgende Faktoren zu berücksichtigen sind: Art des mit Analyten angereicherten Materials und die Entsprechung mit der realen Situation, Konzeption der Studie (einschließlich Maßstabreduktion von Verfahren) und Methode des Nachweises des Erregers (in vitro oder in vivo) nach der Anreicherung des Analyten und nach der Behandlung. Es sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um eine möglichst praxisnahe Methodik für Validierungsstudien zu entwickeln. Validierungsstudien werden dementsprechend gegenwärtig noch nicht allgemein gefordert. Wird jedoch geltend gemacht, dass ein Herstellungsprozess TSE-Erreger beseitigt oder inaktiviert, so wird man dies durch entsprechende Validierungsstudien nachweisen müssen. Validierungsstudien sind prozessspezifisch.

Über die gegenwärtige beschränkte Aussagekraft von TSE-Validierungsstudien hinaus besteht die größte Herausforderung darin, Verfahrensschritte zu entwickeln, die gewährleisten, dass TSE-Erreger in der Herstellung biologischer Arzneimittel wirkungsvoll beseitigt oder inaktiviert werden. Die Hersteller werden aufgefordert, ihre diesbezüglichen Forschungsanstrengungen fortzusetzen.

In jedem Fall sollten bereits jetzt Herstellungsprozesse nach Möglichkeit so ausgelegt werden, dass der gegenwärtige Kenntnisstand über potenziell geeignete Verfahren der Inaktivierung und Beseitigung von TSE-Erregern berücksichtigt wird.

Bestimmte Produktionsverfahren können erheblich beitragen zur Minderung des Risikos einer TSE-Kontamination. Dies gilt z. B. für Verfahren, die in der Herstellung von Talg und dessen Derivaten (siehe unten) verwendet werden.

3.4 Alter der Tiere

Da die TSE-Infektiosität sich über eine Inkubationszeit von mehreren Jahren akkumuliert, empfiehlt es sich, Material von jüngeren Tieren zu verwenden.

3.5 Einzelne Produkte

Talg, Ausgangsprodukt in der Herstellung von Talgderivaten, sollte nach Verfahren hergestellt werden, die zumindest den Anforderungen der Entscheidung der Kommission 92/562/EG genügen. Talgderivate, wie z. B. Glycerin und Fettsäuren, werden aus Talg nach Verfahren hergestellt, die speziell so ausgelegt sind, dass eine Infektiosität weitgehend ausgeschlossen werden kann. Beispiele derartiger Verfahrensschritte:

- Umesterung oder Hydrolyse bei mindestens 200 °C und einer Prozessdauer von mindestens 20 Minuten unter Druck (Produktion von Glycerin und Fettsäuren sowie Fettsäureester),

- Verseifung mit NaOH 12 M (Produktion von Glycerin und Seife)

- nach einem chargenweisen Verfahren bei 95 °C und einer Prozessdauer von mindestens 3 Stunden oder

- nach einem kontinuierlichen Verfahren bei 140 °C, 2 bar und einer Prozessdauer von mindestens 8 Minuten oder unter gleichwertigen Bedingungen.

Gelatine:

- Bei der Herstellung von Gelatine aus Rinderknochen(7) tragen folgende Parameter zur Sicherheit von Gelatine bei:

- Die geographische Herkunft der Tiere.

- Schädel und Rückenmark sollten aus dem Ausgangsmaterial entfernt werden(8).

- Empfohlen wird ferner, je nach der geografischen Herkunft auch die Wirbelsäule zu entfernen.

- Das gegenwärtig gängigste Verfahren ist die "Laugenbehandlung".

- Verfahren wie die ISO 9000-Zertifizierung und HACCP sollten verwendet werden für die Überwachung des Herstellungsprozesses und für die Chargenabgrenzung (d. h. Definition der Chargen, Trennung der Chargen, Reinigung zwischen einzelnen Chargen ...).

- Es sollten Verfahren eingerichtet werden zur Sicherung der Rückverfolgbarkeit und zur Überwachung der Lieferer von Ausgangsmaterial.

- Für aus Rinderhaut hergestellte Gelatine:

- Eine Kreuzkontamination mit möglicherweise infektiösem Material sollte vermieden werden.

Die Hersteller sollten eine Risikobewertung vorlegen.

4. ABSCHLIESSENDE BEMERKUNGEN

In der Bewertung der TSE-Risiken sind alle genannten Parameter sorgfältig zu beachten. Vor allem sollte vermieden werden, dass Material von TSE-anfälligen Tieren zur Arzneimittelherstellung verwendet wird (ausgenommen Fälle, in denen TSE nur experimentell übertragen werden konnte). Inwieweit Arzneimittel überhaupt noch vertretbar sind, die derartige Materialien enthalten oder bedingt durch den Herstellungsprozess derartige Materialien enthalten könnten, ergibt sich aus einer Reihe von Faktoren, u. a.:

- dokumentierte Herkunft der Tiere,

- Art des zur Herstellung verwendeten Tiergewebes,

- Herstellungsprozess,

- Art der Verabreichung,

- Menge des in Arzneimitteln verwendeten tierischen Gewebes,

- therapeutische Hoechstdosis (Tagesdosis und Behandlungsdauer),

- vorgesehene Verwendung des Produkts.

Die Arzneimittelhersteller und die Hersteller von Medizinprodukten tierischen Ursprungs sind verantwortlich für die Auswahl des Materials und die Durchführung angemessener Maßnahmen. Der jeweilige Stand der Wissenschaft und Technik ist dabei zu berücksichtigen.

Unabhängig vom Inhalt der vorliegenden Leitlinie ist zu betonen, dass die einem bestimmten Arzneimittel innewohnenden potenziellen Risiken stets von Fall zu Fall zu prüfen sind, in Abhängigkeit von den jeweiligen Umständen und dem aktuellem Wissensstand.

Die vorliegenden Leitlinien sollten auch verwendet werden in der Bewertung einzelner Produkte auf der Basis einer Risiko-Nutzen-Analyse.

(1) Die Entscheidung der Kommission 2000/418/EG enthält eine Definition für spezifiziertes Risikomaterial; Medizinprodukte, ihre Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte sind jedoch vom Geltungsbereich dieser Rechtsvorschriften ausgeschlossen.

Allerdings sollte - vorbehaltlich rechtlicher Auflagen - spezifiziertes Risikomaterial im Sinne der in der Entscheidung der Kommission 2000/418/EG oder künftigen Anpassungen vorgegebenen Definition normalerweise nicht zur Herstellung von Medizinprodukten, ihrer Ausgangsmaterialien oder von Zwischenprodukten (einschließlich Wirkstoffen, Präparaten und Reagenzien) verwendet werden, es sei denn, dies wäre gerechtfertigt.

In Ausnahmefällen und sofern durch außergewöhnliche Umstände gerechtfertigt, könnte die Verwendung von spezifiziertem Risikomaterial für die Herstellung von Wirkstoffen in Betracht gezogen werden, wenn nach Durchführung der Risikobewertung (entsprechend den Leitlinien für die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Human- und Tierarzneimittel) und unter Berücksichtigung der beabsichtigten klinischen Verwendung ein positives Risiko-Nutzen-Verhältnis durch den die Zulassung Beantragenden dargelegt werden kann.

(2) Bei der Risikobewertung und -minimierung im Zusammenhang mit Tierarzneimmitteln zur Verwendung bei Wiederkäuern müssen Antragsteller und zuständige Behörden zusätzliche Faktoren, die nur für diese Spezies von Bedeutung sind, berücksichtigen. Diese Faktoren werden in dem diesbezüglichen Positionspapier ausführlich behandelt (EMEA/CVMP/121/01).

(3) Sowohl das Internationale Tierseuchenamt (OIE = Organisation Internationale des Epizooties) als auch der Wissenschaftliche Lenkungsausschuss (WLA) der Europaïschen Kommission arbeiten derzeit an Kriterien für die Einstufung von Ländern oder Regionen in Abhängigkeit vom BSE-Status. Die jüngste Fassung des "OIE International Annual Health Code Chapter" über BSE ist zu finden auf der OIE-Website: http://www.oie.int. Die WLA-Stellungnahmen sind einzusehen auf der Website der Europaïschen Kommission: http://europa.eu.int/comm/food/fs/bse/index_en.html. Bei Bedarf werden die vorliegenden Leitlinien nach Fertigstellung der Klassifikation von OIE/WLA aktualisiert.

(4) Bei der Risikobewertung und -minimierung im Zusammenhang mit Tierarzneimmitteln zur Verwendung bei Wiederkäuern müssen Antragsteller und zuständige Behörden zusätzliche Faktoren, die nur für diese Spezies von Bedeutung sind, berücksichtigen. Diese Faktoren werden in dem diesbezüglichen Positionspapier ausführlich behandelt (EMEA/CVMP/121/01).

(5) Protein gemäß der Entscheidung der Kommission 94/381/EG in der geänderten letztgültigen Fassung.

(6) Entscheidung 98/256/EG des Rates vom 16. März 1998 mit Dringlichkeitsmaßnahmen zum Schutz gegen BSE.

(7) Ausgangsmaterial sind Knochen vor der Entfettung.

(8) Die künftige geografische Verteilung von BSE/TSE ist unvorhersehbar. Eine Änderung der geografischen Verteilung von BSE/TSE könnte im schlimmsten Fall dazu führen, dass gelatinehaltige Arzneimittel zurückgerufen werden. Ein derartiger Rückruf könnte dramatische Folgen haben für die Versorgung mit wichtigen Arzneimitteln, denn eine Vielzahl von Arzneimitteln enthält Gelatine als Arzneiträger, und die "Lebenszeit" von Gelatine von der Produktion bis zum Verfallsdatum der Arzneimittel ist sehr lange. Deswegen sollten Schädel und Rückenmark in jedem Fall aus der Herstellung von Gelatine aus Rinderknochen dienendem Ausgangsmaterial entfernt werden, unabhängig von der geografischen Herkunft der Tiere.

ANHANG

Aus kontrollierten Viehbeständen stammendes Ausgangsmaterial für die Herstellung von Tierarzneimitteln - zu erfuellende Kriterien

Das wissenschaftliche Konzept hinter dem Begriff "kontrollierte Viehbestände" erscheint sinnvoll. Die Durchführung einer entsprechenden Strategie erfordere jedoch weitere Überlegungen.

Kontrollierte Viehbestände müssen u. a. folgende Kriterien erfuellen:

- Es ist bisher kein TSE-Fall aufgetreten.

- Es wurde niemals Säugetierprotein verfüttert (Entscheidung der Kommission 94/381/EG in der geänderten letztgültigen Fassung).

- Die Zuchtgeschichte muss voll dokumentiert sein.

- Neues genetisches Material darf nur aus Beständen mit demselben BSE-freien Status eingebracht worden sein.

- Die Tiere müssen leicht identifizierbar sein.

Als zusätzliche Sicherungsmaßnahme müssen folgende Auflagen erfuellt sein:

- Sowohl der Antragsteller als auch die Überwachungsbehörden des betreffenden Landes/der betreffenden Länder müssen ein System für die Überwachung der kontrollierten Viehbestände einrichten.

- Es müssen angemessene Kontrollen durchführbar sein und durchgeführt werden, in Abhängigkeit von der Größe der Bestände und der Menge des zu gewinnenden Materials.

- Die einschlägige Zertifizierung muss exakt sein.

Die vorgenannten Kriterien sind kumulativ.