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RICHTLINIE DES RATES

vom 28 . September 1981

über die analytischen , toxikologisch-pharmakologischen und tierärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Tierarzneimitteln

( 81/852/EWG )

DER RAT DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN -

gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft , insbesondere auf Artikel 100 ,

auf Vorschlag der Kommission ( 1 ) ,

in Erwägung nachstehender Gründe :

Die mit der Richtlinie 81/851/EWG des Rates vom 28 . September 1981 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über Tierarzneimittel ( 2 ) eingeleitete Angleichung sollte fortgeführt und die Anwendung der in der genannten Richtlinie aufgestellten Grundsätze sichergestellt werden .

Von den noch bestehenden Abweichungen sind diejenigen , welche die Kontrolle der Tierarzneimittel betreffen , von grösster Bedeutung . Andererseits sieht Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 der Richtlinie 81/851/EWG vor , daß Angaben und Unterlagen über die Ergebnisse von Versuchen mit dem Tierarzneimittel vorzulegen sind , für das die Genehmigung zum Inverkehrbringen beantragt wird .

Vorschriften und Nachweise für die Durchführung von Versuchen mit Tierarzneimitteln , die ein wirksames Mittel zu ihrer Kontrolle und somit für den Schutz der Volksgesundheit sind , können den Verkehr mit Tierarzneimitteln erleichtern , sofern darin gemeinsame Regeln für die Durchführung der Versuche , die Form der Angaben und Unterlagen und die Prüfung der Anträge festgelegt werden .

Die Einführung gleicher Vorschriften und Nachweise durch alle Mitgliedstaaten wird es den zuständigen Behörden ermöglichen , ihre Entscheidungen anhand einheitlich gestalteter Versuche und nach Maßgabe gemeinsamer Kriterien zu treffen , und somit dazu beitragen , unterschiedliche Beurteilungen zu vermeiden .

Die physikalisch-chemischen , biologischen und mikrobiologischen Versuche nach Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 der Richtlinie 81/851/EWG stehen in engem Zusammenhang mit Artikel 5 Absatz 2 Nummern 3 , 4 , 6 und 9 . Es ist daher erforderlich , auch diejenigen Angaben , die gemäß diesen Ziffern gemacht werden müssen , im einzelnen festzulegen .

Die in Artikel 5 Absatz 2 Nummer 8 der Richtlinie 81/851/EWG genannte Wartezeit muß je nach den Ergebnissen der in Nummer 10 des gleichen Artikels vorgesehenen Versuche festgelegt werden .

Die Begriffe " Schädlichkeit " und " therapeutische Wirksamkeit " in Artikel 11 der Richtlinie 81/851/EWG können nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden und haben nur eine relative Bedeutung , die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird . Aus den Angaben und Unterlagen , die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind , muß hervorgehen , daß die therapeutische Wirksamkeit grösser ist als die potentiellen Risiken . Der Antrag muß abgelehnt werden , wenn diese Voraussetzung nicht gegeben ist .

Die Qualität der Versuche ist entscheidend . Daher müssen die gemäß diesen Vorschriften durchgeführten Versuche in Betracht gezogen werden , ohne Rücksicht darauf , welche Staatsangehörigkeit die Sachverständigen besitzen , die die Versuche durchführen , und in welchem Land die Versuche vorgenommen werden -

HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN :

Artikel 1

Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen , damit die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 3 , 4 , 6 , 8 , 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Tierarzneimittels beizufügen sind , von den Antragstellern nach Maßgabe des Anhangs vorgelegt werden .

Werden gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 Buchstabe a ) oder b ) der genannten Richtlinie bibliographische Unterlagen vorgelegt , so ist die vorliegende Richtlinie sinngemäß anzuwenden .

Artikel 2

Der Ausschuß für Tierarzneimittel nach Artikel 16 der Richtlinie 81/851/EWG kann jede Frage prüfen , die sich auf die Anwendung der vorliegenden Richtlinie bezieht .

Artikel 3

Die Mitgliedstaaten treffen die erforderlichen Maßnahmen , um dieser Richtlinie binnen vierundzwanzig Monaten nach ihrer Bekanntgabe nachzukommen , und setzen die Kommission hiervon unverzueglich in Kenntnis .

Die Mitgliedstaaten tragen dafür Sorge , daß der Kommission der Wortlaut der wichtigsten innerstaatlichen Rechtsvorschriften übermittelt wird , die sie auf dem unter diese Richtlinie fallenden Gebiet erlassen .

Artikel 4

Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet .

Geschehen zu Brüssel am 28 . September 1981 .

Im Namen des Rates

Der Präsident

P . WALKER

( 1 ) ABl . Nr . C 152 vom 5 . 7 . 1976 , S . 11 .

( 2 ) Siehe Seite 1 dieses Amtsblatts .

ANHANG

1 . TEIL

ANALYTISCHE ( PHYSIKALISCH-CHEMISCHE , BIOLOGISCHE ODER MIKROBIOLOGISCHE ) VERSUCHE MIT TIERARZNEIMITTELN

A . ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILE

Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 3 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , müssen den nachstehenden Vorschriften entsprechen , wobei Abweichungen gegenüber diesen Vorschriften aufgrund wissenschaftlicher Fortschritte ausführlich zu begründen sind .

1 . Unter " Zusammensetzung nach Art " aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung

- des oder der wirksamen Bestandteile ,

- des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs , und zwar unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile , einschließlich der färbenden , konservierenden , stabilisierenden , verdickenden , emulgierenden , das Zusammenkleben verhindernden , geschmacksverbessernden , aromatisierenden , breibildenden Stoffe usw . ,

- der Bestandteile , die dem Arzneimittel seine äussere pharmazeutische Form geben und dem Tier mit eingegeben oder allgemein mit verabreicht werden .

Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses zu vervollständigen .

2 . Bei der Durchführung von Artikel 5 Absatz 2 Nummer 3 der Richtlinie 81/851/EWG gilt in bezug auf den Begriff " gebräuchliche Bezeichnungen " , die zur Kennzeichnung der Bestandteile des Arzneimittels dienen , unbeschadet der sonstigen dort vorgesehenen Angaben folgendes :

- Bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführten Erzeugnissen muß die in der betreffenden Monographie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden , und zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ;

- bei den übrigen Erzeugnissen ist die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene internationale Bezeichnung , die durch eine weitere internationale Bezeichnung ergänzt werden kann , oder , falls eine solche nicht besteht , die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden ; Arzneimittel ohne internationale Bezeichnung oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet , wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind ;

- bei färbenden Stoffen ist die " E " -Nummer zu verwenden , unter der sie in der Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12 . Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe , die Arzneimitteln zum Zweck der Färbung hinzugefügt werden können ( 1 ) , geändert durch die Richtlinie 81/464/EWG ( 2 ) , aufgeführt werden .

3 . Was die " Zusammensetzung nach Menge " der wirksamen Bestandteile des Arzneimittels betrifft , so ist je nach der Darreichungsform für jeden wirksamen Bestandteil das Gewicht oder die Zahl der Internationalen Einheiten je Einnahme - , Gewichts - oder Volumeneinheit und für die Bestandteile des Hilfsstoffes das jeweilige Gewicht oder Volumen anzugeben , und zwar nach den näheren Vorschriften des Abschnitts B .

Diese Angaben sind zu ergänzen :

- bei Arzneimitteln , die in Tropfen verabreicht werden , durch das Gewicht der einzelnen wirksamen Bestandteile , die in der der empfohlenen Dosis entsprechenden Anzahl Tropfen enthalten sind ,

- bei Sirupen , Emulsionen , Granulaten und anderen , in bestimmten Einheiten zu verabreichenden Medikamenten durch das Gewicht jedes wirksamen Bestandteils je Verabreichungseinheit .

Die wirksamen Bestandteile in der Form von Zusammensetzungen oder Derivaten werden quantitativ durch ihr Gesamtgewicht und - wenn dies notwendig oder wichtig ist - durch das Gewicht des oder der wirksamen Anteile am Molekül angegeben ( z . B . sind für Chloramphenicolpalmitat das Gewicht des Esters und das entsprechende Gewicht des Chloramphenicols anzugeben ) .

Die Biologischen Einheiten chemisch nicht definierter Erzeugnisse , über die keine ausreichenden Literaturangaben vorliegen , sind so anzugeben , daß die Wirkung des Stoffes klar ersichtlich wird , beispielsweise durch Hinweis auf den physiologischen Effekt , auf dem die Dosierungsmethode beruht .

B . ANGABEN ÜBER DIE ZUBEREITUNGSWEISE

Die " kurzgefassten Angaben über die Zubereitungsweise " , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 4 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , müssen einen ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben .

Zu diesem Zweck ist zumindest folgendes anzugeben :

- die einzelnen Herstellungsgänge , anhand deren beurteilt werden kann , ob die zur Herstellung der Darreichungsform angewandten Verfahren nicht zu einer Veränderung der Bestandteile geführt haben ;

- bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien für die Homogenität jeder fertigen Zubereitung ;

- die tatsächliche Herstellungsformel einschließlich der Menge aller verwendeten Stoffe ; die Mengen der verwendeten Hilfstoffe können jedoch annähernd angegeben werden , sofern die Darreichungsform des Medikaments dies erforderlich macht ; anzugeben sind ferner fluechtige Bestandteile , die im fertigen Arzneimittel nicht mehr enthalten sind ;

- die Herstellungsstufen , bei denen während der Herstellung Proben für die Kontrolluntersuchungen entnommen wurden , sofern diese im Hinblick auf andere Faktoren der Unterlagen für die Kontrolle der Qualität des Arzneimittels erforderlich scheinen .

C . KONTROLLE DER AUSGANGSSTOFFE

" Ausgangsstoffe " im Sinne dieses Abschnitts sind alle in Abschnitt A Nummer 1 genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls das Behältnis .

Zu den Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , gehören insbesondere die Ergebnisse der Versuche , die sich auf die Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile beziehen . Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen :

1 . Ausgangsstoffe , die in den Arzneibüchern aufgeführt sind

Die Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse .

Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen , daß bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs beachtet werden .

Die Bestimmungen von Artikel 5 Absatz 2 Nummer 9 der Richtlinie 81/851/EWG gelten als erfuellt , wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen . In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden .

Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoffe nach einer Methode zubereitet wurde , bei der möglicherweise Verunreinigungen bleiben , die in der Monographie dieses Arzneibuchs nicht aufgeführt sind , so muß auf diese Verunreinigungen hingewiesen und die zulässige Hoechstmenge angegeben werden , und es muß eine geeignete Prüfungsmethode vorgeschlagen werden .

Die Bezugnahme auf das Arzneibuch dritter Länder kann nur zugelassen werden , wenn der Stoff weder im Europäischen noch im betreffenden nationalen Arzneibuch beschrieben wird . In diesem Fall ist die verwendete Monographie - gegebenenfalls zusammen mit einer auf Verantwortung des Antragstellers hergestellten Übersetzung - vorzulegen .

Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Erfordernissen der Richtlinie 78/25/EWG genügen .

Die bei den einzelnen Chargen der Ausgangsstoffe durchgeführten Routineprüfungen sind im Antrag auf Zulassung zum Inverkehrbringen anzugeben . Durch diese Prüfung muß sich der Nachweis erbringen lassen , daß jede Charge der Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen der Monographie des Arzneibuchs entspricht .

Die zuständigen Behörden können von der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person geeignetere Spezifikationen verlangen , wenn eine Spezifikation einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt , um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten .

2 . Ausgangsstoffe , die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind

Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Monographie anzufertigen , die sich auf folgende Punkte bezieht :

a ) Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Buchstabe A Nummer 2 ist durch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollständigen .

b ) Der Beschreibung des Stoffes , die derjenigen einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs entsprechen muß , sind alle notwendigen Begründungen , vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der Molekularstruktur , beizufügen ; in diesem Fall sind ausserdem kurzgefasste Angaben über den Syntheseweg anzufügen . Bei Erzeugnissen , die nur durch ihre Zubereitungsweise definiert werden können , ist letztere so genau zu präzisieren , daß ein Erzeugnis mit gleichbleibender Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet wird .

c ) Die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen Verfahren , wie sie anläßlich der Entwicklung des Medikaments verwendet wurden , und in die routinemässig durchgeführte Prüfung aufgegliedert werden .

d ) Die Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verunreinigungen zu beschreiben , insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen , die in Anbetracht der Zusammensetzung des Medikaments , das Gegenstand des Antrags ist , einen nachteiligen Einfluß auf die Haltbarkeit des Medikaments haben oder die Analyseergebnisse verfälschen könnten .

e ) Die Methoden zur Bestimmung des Gehalts sind so zu beschreiben daß sie bei den auf Veranlassung der zuständigen Behörden durchgeführten Kontrollen reproduzierbar sind ; die etwa verwendeten besonderen Geräte und Materialien sind - gegebenenfalls unter Beifügung einer Zeichnung - eingehend zu beschreiben ; die Zusammensetzung der verwendeten Reagenzien ist erforderlichenfalls durch die Beschreibung der Zubereitungsweise zu vervollständigen .

Die typische Fehlerbreite der Methode , ihre Zuverlässigkeit und die Streuungsbreite der Ergebnisse müssen angegeben und gegebenenfalls begründet werden , und zwar unter Berücksichtigung der Möglichkeiten und der Entwicklung des Standes der Wissenschaft .

Was komplexe Erzeugnisse pflanzlicher oder tierischer Herkunft betrifft , so ist zwischen dem Fall , daß vielfältige pharmakologische Vorgänge eine chemische , physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern , und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden , die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirksamkeit umfassen , für die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann .

f ) Etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie - falls erforderlich - die Fristen für die Verwendbarkeit des Ausgangsstoffs sind anzugeben .

D . KONTROLLEN WÄHREND DER HERSTELLUNG

Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , betreffen insbesondere die Kontrollen , die an den Zwischenprodukten durchgeführt werden können , um die Konstanz der technologischen Merkmale und den ordnungsgemässen Herstellungsablauf zu gewährleisten .

Diese Kontrollen sind unerläßlich , um die Übereinstimmung des Medikaments mit der Formel der Zusammensetzung nachprüfen zu können , wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigungserzeugnisses vorschlägt , die keine Bestimmung der Gesamtheit der wirksamen Bestandteile ( oder der Bestandteile des Hilfsstoffs , für die die gleichen Erfordernisse gelten wie für die wirksamen Bestandteile ) vorsieht .

Das gleiche gilt , wenn die während der Herstellung durchgeführten Nachprüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigungserzeugnisses bilden , insbesondere in dem Fall , daß das Fertigungserzeugnis durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird .

E . KONTROLLE DES FERTIGUNGSERZEUGNISSES

Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , betreffen insbesondere die Kontrollen , die am Fertigungserzeugnis durchgeführt worden sind . Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen .

1 . Allgemeine Merkmale der verschiedenen Darreichungsformen

Am Fertigerzeugnis müssen bestimmte , allgemeine Kontrollen auch dann vorgenommen werden , wenn sie bereits im Laufe der Herstellung durchgeführt worden sind .

Als Richtschnur werden nachstehend unter Nummer 5 vorbehaltlich etwaiger Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder der Arzneibücher der Mitgliedstaaten die allgemeinen Merkmale aufgeführt , die bei bestimmten Darreichungsformen zu überprüfen sind .

Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsgewichte und der zulässigen Abweichungen , auf mechanische , physikalische oder mikrobiologische Versuche , auf die organoleptischen Eigenschaften wie Durchsichtigkeit , Farbe und Geschmack sowie auf die physikalischen Eigenschaften wie Dichte , pH , Refraktionsindex usw . Für jede dieser Eigenschaften müssen die Normen und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller beschrieben werden .

2 . Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der wirksamen Bestandteile

Bei der Darlegung der Methoden zur Analyse des Fertigerzeugnisses sind die Verfahren , die für den Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der wirksamen Bestandteile bei einer Durchschnittsprobe , die für die Charge repräsentativ ist oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten angewandt worden sind , so genau zu beschreiben , daß sie unmittelbar reproduziert werden können .

In allen Fällen müssen die Methoden dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und Einzelheiten und Begründungen in bezug auf die typischen Fehlerbreiten und die Zuverlässigkeit der analytischen Methode sowie hinsichtlich der zulässigen Fehlerbreiten liefern .

In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen , bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener wirksamer Bestandteile schwierige Prüfungen , die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen , erforderlich machen würde , ist es zulässig , daß ein oder mehrere wirksame Bestandteile im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden , jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung , daß diese Bestimmungen an Zwischenprodukten durchgeführt werden . Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung dieser Stoffe ausgedehnt werden . Diese vereinfachte Methode wird sodann durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt , die es den zuständigen Behörden ermöglicht , die Übereinstimmung des in den Verkehr gebrachten Medikaments mit der Formel der Zusammensetzung nachprüfen zu lassen .

Die Bestimmung der biologischen Aktivität ist erforderlich , sofern die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen , um Auskunft über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten .

Lassen die Angaben nach Buchstabe B eine wesentliche Überdosierung an wirksamen Bestandteilen bei der Herstellung des Medikaments erkennen , so muß die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Veränderung umfassen ; hierbei sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren oder zu bestimmen .

3 . Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilfsstoffs

Die Bestimmung des oberen Grenzwerts ist für die Bestandteile des Hilfsstoffs , die unter die Regelung für Gifte fallen oder als Konservierungsmittel verwendet werden , zwingend vorgeschrieben , während bei den Bestandteilen , die sich auf die Körperfunktion auswirken können , eine quantitative Bestimmung vorzunehmen ist .

Die dargelegte Methode für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe soll es ermöglichen , nachzuprüfen , ob sie aufgrund der Richtlinie 78/25/EWG zulässig sind .

Soweit erforderlich , sind die anderen Bestandteile des Hilfsstoffs zu charakterisieren .

4 . Unschädlichkeitsversuche

Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche , die zusammen mit dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen vorzulegen sind , ist in den analytischen Unterlagen die Unschädlichkeit ( anormale Toxizität ) oder lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen , soweit die Prüfungen routinemässig zur Kontrolle der Qualität des Medikaments durchgeführt werden müssen .

5 . Allgemeine Merkmale , die bei den Fertigerzeugnissen je nach ihrer Darreichungsform systematisch nachzuprüfen sind

Die nachstehenden Forderungen sind vorbehaltlich etwaiger Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder der Arzneibücher der Mitgliedstaaten als Richtschnur aufgeführt .

- Tabletten und Pillen : Farbe , Gewicht und zulässige Abweichungen von diesem Gewicht je Einheit ; erforderlichenfalls Zerfallzeit unter Angabe der Bestimmungsmethode ;

- Dragees : Farbe , Zerfallzeit unter Angabe der Bestimmungsmethode ; Gewicht der fertigen Dragees ; Gewicht des Kerns und zulässige Abweichungen von diesem Gewicht je Einheit ;

- Kapseln und Gelatinekapseln : Farbe , Auflösungszeit unter Angabe der Bestimmungsmethode , Aussehen und Gewicht des Inhalts sowie zulässige Abweichungen von diesem Gewicht je Einheit ;

- Säureresistente Präparate ( Tabletten , Kapseln , Gelatinekapseln und Granulate ) : neben den besonderen Anforderungen für jede Darreichungsform die Angaben über die Resistenzzeit und die Zerfallzeit unter verschiedenen pH-Wert-Bedingungen unter Angabe der Bestimmungsmethode ;

- Präparate mit besonderem Schutzueberzug ( Tabletten , Kapseln , Gelatinekapseln und Granulate ) : neben den besonderen Anforderungen für jede Darreichungsform die Nachprüfung der Wirksamkeit des Überzugs im Hinblick auf das angestrebte Ziel ;

- Präparate mit progressiver Freisetzung des wirksamen Bestandteils : neben den besonderen Anforderungen für jede Darreichungsform die Anforderungen bezueglich der progressiven Freisetzung unter Angabe der Bestimmungsmethode ;

- Oblatenkapseln und andere abgeteilte Pulver : Art und Gewicht des Inhalts und zulässige Abweichungen von diesem Gewicht je Einheit ;

- Präparate zur Injektion : Farbe , Volumen des Inhalts und zulässige Abweichungen von diesem Volumen ; pH , Durchsichtigkeit der Lösungen und zulässige Grösse der Teilchen bei Suspensionen ; Sterilitätskontrolle unter Beschreibung der Methoden ; erforderlichenfalls Prüfung auf Pyrogenfreiheit unter Beschreibung der Methoden ;

- Trockenampullen : Arzneimittelmenge je Ampulle und zulässige Gewichtsabweichungen ; Prüfungen auf Sterilität und Anforderungen hierfür ;

- Trinkampullen : Farbe , Aussehen , Volumen des Inhalts und zulässige Abweichungen hiervon ;

- Salben , Cremes usw . : Farbe und Konsistenz ; Gewicht und zulässige Abweichungen ; Art des Behältnisses ; mikrobiologische Kontrolle in bestimmten Fällen ;

- Suspensionen : Farbe , Resuspendierbarkeit , wenn sich ein Niederschlag bildet ;

- Emulsionen : Farbe , Art , Stabilität ;

- Zäpfchen , Stäbchen und Präparate zur Einführung in die Uterushöhle : Farbe , Gewicht und zulässige Abweichung von diesem Gewicht je Einheit ; Schmelztemperatur oder Auflösungszeit mit Beschreibung der Bestimmungsmethode ;

- Aerosole : Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusses mit Angaben über den Ausstoß ; zulässige Grösse der Teilchen , wenn das Medikament zum Inhalieren bestimmt ist ;

- Augentropfen , Augensalben und Augenbäder : Farbe , Aussehen ; Prüfung auf Sterilität unter Beschreibung der Methode ; gegebenenfalls Durchsichtigkeit oder zulässige Grösse der Teilchen bei Suspensionen , pH-Bestimmung ;

- Sirupe , Ausgüsse usw . : Farbe , Aussehen ;

- Vormischungen für Fütterungsarzneimittel : neben den besonderen Anforderungen für jede Darreichungsform alle zweckdienlichen Angaben über die Vormischung , die die Herstellung eines ausreichend homogenen und ausreichend stabilen Fütterungsarzneimittels ermöglicht ;

- Präparate zur Eingabe in das Euter durch die Zitze : Farbe , Konsistenz ; Gewicht des Inhalts und - bei Produkten in Einweg-Wegwerfpackung - Nutzgewicht nebst zulässiger Abweichung davon ; Kontrolle der Sterilität ; Bestimmung des pH .

F . HALTBARKEITSVERSUCHE

Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 6 und 9 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , müssen den folgenden Vorschriften entsprechen :

Zu beschreiben sind die Prüfungen , die es ermöglicht haben , die vom Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer zu ermitteln ; bei Vormischungen für Fütterungsarzneimittel müssen sich die Angaben über die Haltbarkeitsdauer , wenn nötig , auch auf die Fütterungsarzneimittel erstrecken , die aus diesen Vormischungen entsprechend der empfohlenen Gebrauchsanweisung hergestellt werden .

Besteht die Möglichkeit , daß sich bei einem Fertigerzeugnis schädliche Abbauprodukte bilden , so muß der Antragsteller dies mitteilen und angeben , welche Methoden für ihre Charakterisierung oder Bestimmung angewandt werden .

Die Schlußfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten , die die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer bei normalen oder gegebenenfalls bei besonderen Aufbewahrungsbedingungen rechtfertigen .

Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen , in denen ein solches Risiko denkbar ist , insbesondere wenn es sich um injizierbare Präparate oder Aerosole zum inneren Gebrauch handelt .

2 . TEIL

VERSUCHE TOXIKOLOGISCHER UND PHARMAKOLOGISCHER ART

Der Schutz des lebenden Tieres muß Berücksichtigung finden ; jedoch wird im Fall der Tierarzneimittel anerkannt , daß eine bestimmte Toxizität und ein bestimmtes Risiko für das Tier annehmbar sind , sofern diese Toxizität sich nicht auf den Menschen auswirkt und wenn die Tierbehandlung durch eine therapeutische und/oder wirtschaftliche Wirkung gerechtfertigt ist .

Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , müssen den Vorschriften der Kapitel I und II entsprechen .

KAPITEL I

DURCHFÜHRUNG DER VERSUCHE

A . EINLEITUNG

Aus den Ergebnissen der toxikologischen und pharmakologischen Versuche muß folgendes hervorgehen :

1 . die Toxizitätsgrenzen des Arzneimittels und seine etwaigen schädlichen oder unerwünschten Wirkungen unter den für seine Anwendung am Tier vorgesehenen Bedingungen . Diese Wirkungen müssen im Verhältnis zur Schwere des pathologischen Befunds gesehen werden ;

2 . die pharmakologischen Eigenschaften in qualitativer und quantitativer Hinsicht unter Berücksichtigung der vorgesehenen Anwendung am Tier ;

3 . inwieweit und wie lange nach der Anwendung dieses Arzneimittels beim Tier in den aus diesem Tier gewonnenen Nahrungsmitteln medikamentöse Rückstände festgestellt werden , welches die möglichen schädlichen Auswirkungen dieser Rückstände auf den Menschen sind und inwieweit sie die industrielle Verarbeitung von Nahrungsmitteln beeinträchtigen .

Alle Ergebnisse müssen zuverlässig und allgemeingültig sein . Soweit dies angebracht erscheint , sind zur Versuchsplanung und bei der Auswertung der Ergebnisse mathematische und statistische Methoden anzuwenden . Darüber hinaus ist es notwendig , die Kliniker über die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten des Medikaments und die mit seiner Verwendung verbundenen Risiken aufzuklären .

B . PRÜFUNG DER TOXIZITÄT

1 . Toxizität bei einmaliger Verabreichung

Unter " Prüfung der Toxizität bei einmaliger Verabreichung " versteht man die qualitative und quantitative Prüfung der toxischen Wirkungen nach einmaliger Verabreichung des oder der wirksamen Bestandteile des Arzneimittels in dem Mischungsverhältnis , in dem sie in dem Arzneimittel enthalten sind .

Soweit dies als erforderlich angesehen wird , wird das Erzeugnis in seiner Darreichungsform selbst auf seine akute Toxizität geprüft .

Die Prüfung der Toxizität bei einmaliger Verabreichung muß an mindestens zwei Arten von Säugetieren eines bestimmten Stammes und in der Regel unter Verwendung von mindestens zwei Formen der Anwendung durchgeführt werden . Die Prüfung an zwei Arten von Säugetieren kann durch eine Prüfung an einer Säugetierart und einer Tierart einer anderen Klasse , für die das Arzneimittel bestimmt ist , ersetzt werden . Die eine Form der Verwendung muß der für die Anwendung an dem Tier , für das das Arzneimittel bestimmt ist , gleich oder ähnlich sein , während die andere die Resorption des Stoffes sichern soll . Die Untersuchung ist an einer gleichen Zahl männlicher und weiblicher Tiere durchzuführen .

Die bei der Prüfung beobachteten Symptome sind einschließlich der lokalen Wirkungen zu beschreiben ; die Prüfung soll soweit wie möglich Angaben über die DL50 mit einem Sicherheitsköffizienten von 95 % liefern . Der Versuchsleiter bestimmt die Dauer der Beobachtungszeit am Tier , die mindestens eine Woche nach der Applikation betragen muß .

Bei einer Zusammensetzung mit mehreren wirksamen Bestandteilen ist die Prüfung so durchzuführen , daß festgestellt werden kann , ob Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen auftreten oder nicht .

2 . Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die Prüfung der Toxizität bei wiederholten Verabreichungen haben zum Ziel , funktionelle und/oder anatomischpathologische Veränderungen als Folge der wiederholten Verabreichung eines wirksamen Bestandteils bzw . einer Zusammensetzung aus mehreren wirksamen Bestandteilen festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln , die für das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind .

In der Regel empfielt es sich , wenigstens eine Prüfung durchzuführen , deren Dauer von den Bedingungen der klinischen Anwendung abhängt und mit der die Unschädlichkeitsgrenzen des geprüften Arzneimittels im Versuch festgestellt werden sollen . Ausmaß und Dauer der Versuche sowie die gewählten Dosierungen sind vom Versuchsleiter zu begründen .

Hält es jedoch der Versuchsleiter insbesondere aufgrund der Anwendungsform des Medikaments für vertretbar , diese Prüfung nicht durchzuführen , so hat er dies entsprechend zu begründen .

Die Versuche mit wiederholter Verabreichung müssen an zwei Arten von Säugetieren - wovon eines kein Nagetier sein darf - durchgeführt werden . Die Prüfung an zwei Arten von Säugetieren kann durch die Prüfung an einer Säugetierart und einer weiteren Tierart ersetzt werden , für die das Medikament bestimmt ist . Bei der Wahl der Anwendungsart(en ) sind die für die therapeutische Anwendung vorgesehenen Formen und die Resorptionsmöglichkeiten zu berücksichtigen . Art und zeitliche Staffelung sowie die Dauer der Anwendung sind klar anzugeben .

Es ist zweckmässig , die Hoechstdosis so zu wählen , daß sie schadliche Wirkungen hervorruft Die niedrigeren Dosen gestatten es dann , die Grenzen der Verträglichkeit des Erzeugnisses am Tier festzulegen .

Die Bewertung der toxischen Wirkungen stützt sich auf die Prüfung der Verhaltensweise , des Wachstums , des Blutstatus und der Funktionsprüfungen , insbesondere bei den Ausscheidungsorganen , sowie gegebenenfalls auf die entsprechenden Obduktionsbefunde und die einschlägigen histologischen Befunde . Art und Umfang der einzelnen Prüfungen werden entsprechend der Tierart und entsprechend dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausgewählt .

Bei neuen Kombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie geprüften Stoffen können die Versuche bei wiederholter Verabreichung in angemessener und vom Versuchsleiter zu begründender Weise vereinfacht werden , es sei denn , daß die Prüfung der Toxizität Potenzierungsercheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt hat . Den bekannten , nach diesen Vorschriften geprüften Stoffen werden solche gleichgestellt , die sich in einer weitgehenden , mindestens dreijährigen Anwendung in der human - oder tiermedizinischen Praxis und in kontrollierten Untersuchungen als nicht schädlich erwiesen haben .

3 . Verträglichkeit beim Bestimmungstier

Diese Prüfung muß bei allen Tierarten durchgeführt werden , für die das Medikament bestimmt ist . Sie dient dem Zweck , bei der Tierart oder den Tierarten , für die das Medikament bestimmt ist , Erprobungen der lokalen und allgemeinen Toleranz durchzuführen , aufgrund deren eine für die Bestimmung eines angemessenen Sicherheitsbereichs hinreichend grosse Dosis und die klinischen Unverträglichkeitssymptome in der empfohlenen Weise festgestellt werden sollen , soweit dies durch die Erhöhung der Verabreichungsdosis möglich ist . Das Versuchsprotokoll muß so viele Präzisierungen wie möglich über die erwarteten pharmakologischen Wirkungen und die unerwünschten Nebenwirkungen enthalten , wobei diese unter Berücksichtigung des manchmal sehr grosses Wertes der im Versuchstehenden Tiere festgestellt werden müssen .

Das Arzneimittel ist so zu verabreichen , daß die gesuchten pharmakologischen Wirkungen eintreten .

Müssen die Versuche bei Tieren durchgeführt werden , deren Einzelpreis hoch ist , können die Versuche mit Hilfe der in der Anlage zum Anhang beschriebenen Sequenzmethode durchgeführt werden .

4 . Toxizität am Fötus

Diese Prüfung besteht in der Untersuchung der Frucht auf toxische und abreibende Wirkungen , wenn das zu prüfende Arzneimittel ebenfalls dazu bestimmt ist , dem weiblichen Tier während der Trächtigkeit verabreicht zu werden . Ist bei den experimentellen Prüfungen hinsichtlich der Auswirkungen von Rückständen Toxizität am Fötus festgestellt worden oder lassen andere Beobachtungen , die ausserhalb des Rahmens dieser Prüfungen durchgeführt worden sind , diesbezueglich einen Zweifel aufkommen , so kann verlangt werden , daß Versuche am Bestimmungstier vorgenommen werden . Diese Versuche können im Rahmen der klinischen Versuche durchgeführt werden .

5 . Generationsversuche

Lassen die Ergebnisse der anderen Versuche Verdchtsmomente erscheinen , die auf eine Änderung der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit oder auf verhängnisvolle Folgen für die Nachkommenschaft schließen lassen , so müssen ausreichende Generationsversuche durchgeführt werden .

Ein Hilfsstoff , der zum erstenmal auf pharmazeutischem Gebiet angewandt wird , gilt als wirksamer Bestandteil .

C . PRÜFUNG DER PHARMAKOLOGISCHEN EIGENSCHAFTEN

1 . Pharmakodynamik

Unter Pharmakodynamik versteht man die durch das Arzneimittel verursachten Veränderungen der normalen oder experimentell veränderten Funktionen des Organismus .

Die Untersuchungen müssen unter zwei Gesichtspunkten durchgeführt werden :

Zum einen müssen die Untersuchungen eine hinreichende Beschreibung der Wirkungen ermöglichen , die die Grundlage für die empfohlene praktische Anwendung bilden . Dabei müssen die Ergebnisse in quantitativer Form ( Dosiswirkungskurve , Zeitwirkungskurve usw . ) möglichst im Vergleich zu Stoffen mit gut bekannter Wirkung beschrieben werden . Wird eine grössere therapeutische Breite angegeben , so ist der Unterschied anhand der Zuverlässigkeitsgrenzen nachzuweisen .

Zum anderen muß der Versuchsleiter eine allgemeine pharmakologische Bewertung des Medikaments vornehmen , wobei insbesondere die Möglichkeit von Nebenwirkungen zu berücksichtigen ist . Im allgemeinen empfiehlt sich eine Untersuchung der wichtigsten Funktionen ; diese Untersuchungen müssen um so gründlicher durchgeführt werden , je näher die Dosen , die Nebenwirkungen hervorrufen können , bei den Dosen liegen , die die therapeutischen Wirkungen verursachen , für die der Stoff vorgeschlagen wird .

Soweit es sich nicht um eine routinemässige Ermittlung der Versuchsdaten handelt , muß das angewandte Verfahren hinlänglich beschrieben werden , um die Reproduzierbarkeit der Daten zu ermöglichen , deren Stichhaltigkeit der Versuchsleiter nachzuweisen hat . Die Untersuchungsergebnisse sind ausführlich zu beschreiben , bei bestimmten Untersuchungen unter Angabe des statistischen Aussagewerts .

Etwaige quantitative Veränderungen in der Wirkung nach wiederholter Verabreichung sind zu untersuchen . Ausnahmen von diesem Grundsatz müssen eingehend begründet werden .

Stoffkombinationen können das Ergebnis pharmakologischer Überlegungen oder klinischer Hinweise sein . Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen Untersuchungen die Wirkungen herausstellen , die die Stoffkombination als solche für die klinische Anwendung empfehlen . Im zweiten Fall , in dem die Stoffkombination durch klinische Versuche wissenschaftlich zu rechtfertigen ist , muß untersucht werden , ob die erwarteten Wirkungen der Stoffkombination am Tier nachgewiesen werden können ; hierbei muß zumindest das Ausmaß der Nebenwirkungen nachgeprüft werden . Wird in der Stoffkombination ein neuer Stoff verwendet , so ist dieser vorher sorgfältig zu prüfen .

2 . Pharmakokinetik

Unter Pharmakokinetik versteht man das Verhalten der Stoffe im Organismus , nämlich die Resorption , die Verteilung , die biochemische Umwandlung ( Metabolismus ) und die Ausscheidung .

Die Untersuchung dieser verschiedenen Phasen lässt sich mit Hilfe physikalischer , chemischer oder biologischer Methoden sowie durch Beobachtung der pharmakodynamischen Eigenschaften des Arzneimittels durchführen .

Die Angaben über Verteilung und Ausscheidung sind notwendig bei chemotherapeutischen Stoffen ( z . B . Antibiotika ) , bei Stoffen , deren Anwendung auf anderen als pharmakodynamischen Wirkungen beruht , sowie in allen solchen Fällen , in denen die Angaben für die Anwendung am Tier oder die Kenntnis der Rückstände in den Nahrungsmitteln unerläßlich sind .

Bei neuen Stoffkombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen dieser Richtlinie geprüften Stoffen können die pharmakokinetischen Untersuchungen unterbleiben , wenn die toxikologischen Wirkungen und die klinischen Prüfungen dies rechtfertigen . Den bekannten und nach diesen Bestimmungen geprüften Stoffen werden solche gleichgestellt , die sich in einer sehr weitgehenden , mindestens dreijährigen Anwendung in der human - oder tiermedizinischen Praxis und in kontrollierten Untersuchungen als wirksam und nicht schädlich erwiesen haben .

D . PRÜFUNG DER RÜCKSTÄNDE

Im Sinne dieser Richtlinie sind unter " Rückständen " alle wirksamen Bestandteile oder ihre Stoffwechselprodukte zu verstehen , die in dem Fleich oder in den sonstigen zur menschlichen Ernährung bestimmten Erzeugnissen des mit dem fraglichen Medikament behandelten Tieres vorhanden sind .

Die Prüfung der Rückstände dient dem Zweck zu ermitteln , ob , unter welchen Bedingungen und in welchen Mengen in den aus den behandelten Tieren hergestellten Lebensmitteln Rückstände verbleiben , und welche Wartezeiten eingehalten werden müssen , um eine Gefährdung der menschlichen Gesundheit bzw . Unzuträglichkeiten bei der industriellen Verarbeitung von Lebensmitteln zu vermeiden .

Die Beurteilung der Gefahr vorhandener Rückstände bedingt die Feststellung des Vorhandenseins von Rückständen bei den unter den normalen Verabreichungsbedingungen behandelten Tieren und die Prüfung ihrer Wirkungen .

1 . Feststellung der Rückstände

Bei der Feststellung der Rückstände sind insbesondere die Ergebnisse der pharmakokinetischen Versuche zu berücksichtigen . In unterschiedlichen Zeitabständen nach der letzten Verabreichung des Medikaments an das im Versuch stehende Tier sind die Rückstände mit Hilfe geeigneter physikalischer , chemischer oder biologischer Methoden festzustellen ; die technischen Verfahren , die Zuverlässigkeit und die Empfindlichkeit der angewandten Methoden sind anzugeben . Die Ergebnisse müssen soweit wie möglich und , sofern dies von praktischem Wert ist , mindestens in der Form von Stichproben anhand der kranken Tiere , für die das Arzneimittel bestimmt ist , nachgeprüft werden .

Es ist unerläßlich , daß in Routineuntersuchungen anwendbare Nachweisverfahren vorgeschlagen werden , deren Empfindlichkeitsgrenze die Erfassung gesundheitlich bedenklicher Rückstandskonzentrationen in eßbaren Produkten von Tieren mit Sicherheit ermöglicht .

2 . Prüfung der Wirkung der Rückstände

a ) Prüfung der Rückstandstoxizität auf oralem Wege

Die Prüfung der Rückstandstoxizität auf oralem Wege ist auf verschiedene Weise durchzuführen , je nachdem , ob es sich um ein ohne Stoffwechsel ausgeschiedenes Medikament oder um ein solches handelt , das in den Metabolismus eingeht . Im ersten Fall ist es möglich , unmittelbar mit dem Medikament zu arbeiten . Im zweiten Fall ist mit den wichtigsten Stoffwechselprodukten zu arbeiten , die in erster Linie in den zur menschlichen Ernährung bestimmten Nahrungsmitteln enthalten sind . Lassen sich diese nicht isolieren oder synthetisieren , so muß die Prüfung der Toxizität auf andere Weise erfolgen : Hierbei kann auf die Prüfung der " Sekundärtoxizität " zurückgegriffen werden .

Die Versuche müssen auf oralem Wege an zwei Säugetierarten durchgeführt werden , von denen eine nicht der Klasse der Nagetiere angehört . Die normale Dauer muß zwischen drei und sechs Monaten betragen . Wird unmittelbar mit einem Medikament oder mit einem Stoffwechselprodukt gearbeitet , so müssen die Dosierungen unter Berücksichtigung der tatsächlich vorhandenen Rückstände festgelegt und so gewählt werden , daß die schädlichen Wirkungen durch die Hoechstdosis so deutlich wie möglich in Erscheinung treten , wobei die niedrigeren Dosierungen dann die Toleranzmarge beim Tier ergeben . Wird das Studium der Sekundärtoxizität vorgenommen , so begrenzt sich die Abstufung der Dosierung nach oben durch die tatsächlich vorhandenen Rückstände .

Die Beurteilung der toxischen Wirkungen wird auf der Grundlage einer Prüfung des Verhaltens , des Wachstums , des Blutstatus und der Organfunktionen , insbesondere im Hinblick auf die Ausscheidungsorgane , sowie auf der Grundlage von Autopsiebefunden sowie der dazugehörigen histologischen Untersuchungen vorgenommen . art und Ausmaß jeder Untersuchungsreihe sind unter Berücksichtigung der verwendeten Tierart und des Standes der Wissenschaft auszuwählen .

b ) Prüfung sonstiger Rückstandswirkungen auf oralem Wege

Die Wirkungen der Rückstände auf die Reproduktionsfunktionen müssen anhand von Nagetieren beiderlei Geschlechts geprüft werden .

Versuche zur Erkennung der kanzerogenen Wirkungen sind unerläßlich :

1 . bei Stoffen , die eine enge chemische Analogie zu Stoffen besitzen , deren Kanzerogenität oder Kokanzerogenität bekannt ist ;

2 . bei Stoffen , die bei Prüfung der Toxizität durch wiederholte Verabreichung verdächtige Wirkungen hervorrufen ;

3 . wenn die Ergebnisse der Prüfung der mutagenen Wirkungen eine karzinogene Wirkung befürchten lassen .

Versuche zur Erkennung der teratogenen Wirkungen sind unerläßlich :

1 . bei Stoffen , die eine enge chemische Analogie zu Stoffen besitzen , deren Teratogenität bekannt ist ;

2 . bei Stoffen , die bei der Prüfung der Auswirkungen auf die Reproduktionsfunktionen verdächtige Wirkungen hervorrufen ;

3 . bei den neuen Molekülen , die eine chemische Struktur ohne Analogie zu den bekannten Stoffen besitzen .

Die Prüfung der teratogenen Wirkungen muß auf der Grundlage von wenigstens zwei Tierarten durchgeführt werden : dem Kaninchen ( von einer Rasse , die auf Substanzen reagiert , deren Auswirkungen auf die fötale Toxizität bekannt ist ) und der Ratte oder der Maus ( unter Angabe des Stammes ) . Die Modalitäten der Versuchsdurchführung ( Zahl der Tiere , Dosierungen , Zeitpunkt der Verabreichung und Kriterien für die Auswertung der Ergebnisse ) sind unter Berücksichtigung des Standes der Wissenschaft zum Zeitpunkt der Einreichung der Unterlagen und der von den Ergebnissen zu erreichenden statistischen Signifikanz festzulegen .

Darüber hinaus ist die Prüfung der mutagenen Wirkungen mittels eines für die Beurteilung der Risiken geeigneten Tests ( z . B . des Ames-Tests ) erforderlich .

Die Prüfung auf allergische Erscheinungen ist wünschenswert .

c ) Unzuträglichkeiten bei der industriellen Verarbeitung von Lebensmitteln

In bestimmten Fällen kann es erforderlich sein , Versuche zu unternehmen , die die Feststellung erlauben , ob durch Rückstände Unzuträglichkeiten für die technischen Abläufe bei der industriellen Verarbeitung von Lebensmitteln entstehen .

3 . Ausnahmebestimmungen

Die Prüfung der Wirkungen der Rückstände nach den Buchstaben a ) bis c ) ist nicht erforderlich , wenn festgestellt worden ist , daß das Arzneimittel rasch und vollständig eliminiert wird oder wenn es nur gelegentlich genutzt wird . In diesem Fall ist die Wartezeit nach Maßgabe der verfügbaren Informationen so festzusetzen , daß beim Verzehr der Lebensmittel keinerlei Risiko für den Menschen zu befürchten ist .

E . ARZNEIMITTEL ZUR LOKALEN ANWENDUNG

Ist ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung bestimmt , so ist die Resorption bei dem Tier , für das es bestimmt ist , zu untersuchen . Wird nachgewiesen , daß die Resorption vernachlässigbar ist , so kann auf die Versuche zur Feststellung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung , die Versuche zur Feststellung der fötalen Toxizität und die Kontrolle der Reproduktionsfunktion nach Abschnitt B Nummer 2 , 4 und 5 verzichtet werden .

Wird das Arzneimittel in unter dem Gesichtspunkt der Rückstände oder demjenigen der Pharmakodynamik ( Konzentration ) signifikanter Menge resorbiert oder ist bei den vorgesehenen Anwendungsbedingungen eine orale Aufnahme des Arzneimittels durch das Tier zu erwarten , so ist das Arzneimittel nach den Vorschriften der Abschnitte B bis D zu untersuchen .

In allen Fällen müssen Versuche zur Feststellung der lokalen Toleranz bei wiederholter Verabreichung durchgeführt und durch histologische Kontrollen ergänzt werden . Ist es möglich , daß ein nicht resorbiertes Arzneimittel in ein von dem behandelten Tier stammendes Nahrungsmittel gerät ( Anwendung am Euter usw . ) , so ist die Feststellung der Restmengen nach Abschnitt D durchzuführen .

F . RESISTENZ

Bei Arzneimitteln ( insbesondere Antimikrobenmitteln ) , die prophylaktisch oder therapeutisch bei ansteckenden Tierkrankheiten verwendet werden , sind Angaben über das Auftreten resistenter Organismen zu liefern .

KAPITEL II

ANGABEN UND UNTERLAGEN

Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über die toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen folgendes enthalten :

a ) eine Einführung zur Abgrenzung der Fragestellung , gegebenenfalls in Verbindung mit Literaturhinweisen ;

b ) eine ausführliche Beschreibung des Versuchsplans nebst Begründung der etwaigen Unterlassung einiger der vorstehend vorgeschriebenen Prüfungen und eine Beschreibung der verwendeten Methoden , Apparaturen und Materialien , der Art , der Rasse , des Stamms , der Herkunft , der Zahl , der Haltungsbedingungen und der Ernährung der Versuchstiere , unter anderem auch Angaben darüber , ob sie von spezifischen ( SPF ) oder herkömmlichen pathogenen Keimen frei sind ;

c ) alle wesentlichen - günstigen und ungünstiger - Ergebnisse sowie die Originaldaten , die so eingehend zu erläutern sind , daß sie eine kritische Bewertung unabhängig von der Auslegung des Verfassers ermöglichen . Zum Zweck der Erläuterung und Darstellung können die Versuchsergebnisse durch Bildmaterial , Kymographenausschnitte , Mikrophotographien usw . ergänzt werden ;

d ) eine statistische Beurteilung der Ergebnisse , wenn diese in der Planung der Versuche einbegriffen ist , sowie der Variabilität ;

e ) eine objektive Darstellung der Ergebnisse , die Aufschluß gibt über die toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften der Stoffe , ihre therapeutische Breite am Versuchs - und am Bestimmungstier , ihre etwaigen Nebenwirkungen , ihre Anwendungsgebiete sowie über die wirksamen Dosierungen und ihre möglichen Unverträglichkeiten ;

f ) Angaben darüber , ob die in dem Medikament enthaltenen Substanzen auch in der Humanmedizin Verwendung finden ; in diesem Fall sind , soweit dies für die Beurteilung des Tierarzneimittels von Bedeutung sein kann , alle am Menschen festgestellten Wirkungen ( einschließlich der Sekundärwirkungen ) und ihre Ursache mitzuteilen , gegebenenfalls im Lichte von Versuchsresultaten oder Literaturhinweisen ; werden die im Medikament enthaltenen Substanzen in der Humanmedizin nicht oder nicht mehr angewendet , so ist der Grund dafür zu nennen ;

g ) eine eingehende Darstellung und Besprechung der Versuchsergebnisse über möglicherweise in Lebensmitteln auftretende Rückstände und die Bewertung des Risikos für den Menschen . Alle Faktoren sind zu berücksichtigen , die von Bedeutung sein können , auch im Einblick auf die Verzehrsgewohnheiten und die allgemeine Fremdstoffbelastung des Menschen . Auf der Grundlage dieser Darstellung sind für jede empfohlene Applikation Vorschläge für Wartezeiten zu machen , die unter Einhaltung einer angemessenen Sicherheitsspanne so zu bemessen sind , daß in den Lebensmitteln keine Rückstände mehr enthalten sind , oder , falls dies nicht möglich ist , daß unter Anlegung international anerkannter Bewertungskriterien - z . B . beim Tier wirkungslose Dosis ( No effect level ) , annehmbare Tagesdosis ( ADI ) , Sicherheitsfaktor 1:100 oder je nach Informationsumfang < / > 1:100 , usw . - eine Gefährdung des Menschen ausgeschlossen ist ;

h ) alle Erläuterungen , die den Kliniker in bestmöglicher Weise über die zu erwartenden Vorteile des Arzneimittels in Kenntnis setzen können , sowie Hinweise auf Nebenwirkungen und auf Behandlungsmöglichkeiten für akute Vergiftungen beim Bestimmungstier ;

i ) eine Zusammenfassung und genaue Literaturhinweise .

3 . TEIL

KLINISCHE VERSUCHE

Die Angaben und Unterlagen , die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind , müssen den Vorschriften der Kapitel I und II entsprechen .

KAPITEL I

DURCHFÜHRUNG DER VERSUCHE

Die klinischen Versuche haben den Zweck , die therapeutische Wirkung des Arzneimittels aufzuzeigen bzw . nachzuprüfen , seine Indikationen und Gegenindikationen pro Tierart und Alter zu präzisieren und seine Anwendungsmodalitäten , seine möglichen Nebenwirkungen und seine Unschädlichkeit bei normaler Anwendung erkennen zu lassen .

Den klinischen Versuchen müssen ausreichende und nach den Vorschriften dieser Richtlinie durchgeführte toxikologische und pharmakologische Versuche vorausgehen sowie - falls durchführbar - Versuche , die vorzugsweise an der Tierart oder den Tierarten vorgenommen worden sind , für die das Arzneitmittel bestimmt ist . Der Versuchsleiter hat die Ergebnisse dieser Versuche zu berücksichtigen .

Soweit möglich müssen die klinischen Versuche unter Verwendung von Kontrolltieren ( kontrollierte Versuche ) durchgeführt werden ; wenn dies wirtschaftlich vertretbar ist , muß die therapeutische Wirkung sowohl mit derjenigen eines Leerpräparats ( Placebo ) als auch mit der Wirkung einer unterbliebenen Behandlung und/oder mit derjenigen eines bereits angewandten und in seiner therapeutischen Wirkung bekannten Medikaments verglichen werden . Alle erzielten Ergebnisse , seien sie positiv oder negativ , sind anzugeben .

Die zur Stellung der Diagnose angewandten Methoden müssen angegeben werden . Die Ergebnisse müssen unter Anwendung quantitativer oder konventioneller Kriterien ( System der Kreuze usw . ) aufgeführt werden .

KAPITEL II

ANGABEN UND UNTERLAGEN

Die über die klinischen Versuche gemachten Angaben müssen so detailliert sein , daß eine objektive Beurteilung möglich ist .

1 . Klinische Beobachtungsbögen

Die Versuchsleiter haben die Angaben für die Einzelbehandlungen in der Form einzelner klinischer Beobachtungsbögen und für Kollektivbehandlungen in der Form von Sammelbögen zu machen .

Die gemachten Angaben sind wie folgt aufzugliedern :

a ) Name , Anschrift , Stellung , Universitätsgrade des Versuchsleiters ;

b ) Ort und Datum der vorgenommenen Behandlung sowie Name und Anschrift des Eigentümers der Tiere ;

c ) bei Einzelbehandlungen und soweit wie möglich auch bei Kollektivbehandlungen die vollständige Identifizierung der Tiere , an denen der Versuch durchgeführt wurde , Name oder Registernummer , Art , Rasse oder Stamm , Alter , Gewicht , Geschlecht ( bei weiblichen Tieren Angabe des Trächtigkeitszustands , der Milcherzeugung , der Legezeit usw . ) ;

d ) Art der Aufzucht und der Ernährung unter Angabe der möglicherweise im Futter enthaltenen Art und Menge der Additive ;

e ) möglichst vollständige Anamnese ; Auftreten und Entwicklung etwaiger interkurrenter Erkrankungen ;

f ) Diagnose sowie die zu ihrer Aufstellung angewandten Mittel ;

g ) Symptome und Schwere der Erkrankung , möglichst nach herkömmlichen Kriterien ( System der Kreuze usw . ) ;

h ) Dosierung des Medikaments , Verabreichungsart und -weg , Häufigkeit der Verabreichung und , soweit zutreffend , die während der Verabreichung getroffenen Vorsichtsmaßnahmen ( Injektionsdauer usw . ) ;

i ) Dauer der Behandlung und der darauffolgenden Beobachtung ;

j ) alle Angaben über andere Medikamente als das erprobte Medikament , die während der Prüfungszeit entweder vorher oder gleichzeitig mit dem erprobten Medikament verabreicht worden sind , gegebenenfalls unter Angabe der dabei beobachteten Wechselwirkungen ;

k ) alle zur Beurteilung des Antrags notwendigen Ergebnisse der klinischen Untersuchungen ( einschließlich der ungünstigen oder negativen Ergebnisse ) mit vollständiger Angabe der klinischen Beobachtungen und der Ergebnisse der objektiven Wirksamkeitsprüfungen ( Laboranalysen , Funktionsprüfungen ) ; die angewandten Methoden müssen ebenso angegeben werden wie die Bedeutung der beobachteten Abweichungen ( Varianz der Methode , individuelle Varianz , Einfluß der Behandlung ) ; die Erkennung der pharmakodynamischen Wirkung beim Tier genügt als solche nicht zur Begründung der Schlußfolgerungen hinsichtlich einer möglichen therapeutischen Wirkung ;

l ) festgestellte schädliche oder nichtschädliche Nebenwirkungen sowie die daraufhin getroffenen Maßnahmen ; soweit möglich ist das Verhältnis zwischen Ursache und Wirkung zu prüfen ;

m ) Auswirkungen auf das Leistungsverhalten des Tieres ( z . B . Eierlegeleistung , Milcherzeugung , Fruchtbarkeit ) ;

n ) Schlußfolgerungen aus jedem Einzelfall bzw . bei Kollektivbehandlungen aus jedem Kollektivfall .

Stehen eine oder mehrere der unter den Buchstaben a ) bis n ) geforderten Angaben nicht zur Verfügung , so ist dies zu begründen .

Kann der Antragsteller bei bestimmten therapeutischen Indikationen glaubhaft machen , daß er nicht in der Lage ist , vollständige Angaben über die therapeutische Wirkung zu machen , weil

a ) die für die Arzneimittel vorgesehenen Indikationen sich so selten einstellen , daß dem Antragsteller nicht zugemutet werden kann , vollständige Angaben zu machen ,

b ) der Stand der Wissenschaft es nicht ermöglicht , vollständige Angaben zu machen ,

so kann die Genehmigung für das Inverkehrbringen unter folgenden Bedingungen erteilt werden :

a ) Das Arzneimittel darf nur auf tierärztliches Rezept ausgehändigt werden , und seine Anwendung darf gegebenenfalls nur unter strenger tierärztlicher Aufsicht erfolgen ;

b ) die Gebrauchsanleitung und alle sonstigen Informationen müssen den Tierarzt auf die Tatsache hinweisen , daß unter bestimmten im einzelnen aufzuführenden Umständen über das Arzneimittel noch nicht ausreichende Erkenntnisse vorliegen .

Der für das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels Verantwortliche hat alle erforderlichen Maßnahmen zu treffen , um zu gewährleisten , daß die Originaldokumente , die als Grundlage für die gemachten Angaben gedient haben , vom Zeitpunkt der Stellung des Antrags bei der zuständigen Behörde an wenigstens fünft Jahre lang aufbewahrt werden .

2 . Zusammenfassung und Schlußfolgerungen

Die unter Nummer 1 aufgeführten klinischen Feststellungen müssen unter erneuter Schilderung der Versuche und ihrer Ergebnisse und insbesondere mit folgenden Angaben zusammengefasst werden :

a ) Zahl der einzeln oder kollektiv behandelten Tiere , aufgeteilt nach Art , Rasse oder Stamm , Alter und Geschlecht ;

b ) Zahl der Tiere , bei denen die Versuche vorzeitig abgebrochen wurden , und Begründung für den Abbruch ;

c ) bei Kontrolltieren ist anzugeben , ob sie

- keinerlei Behandlung unterzogen worden sind ,

- ein Leerpräparat erhalten haben ,

- ein Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhalten haben ;

d ) die Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen ;

e ) Feststellungen über die Beeinflussung der Nutzleistung ( z . B . Eierlegeleistung , Milchleistung , Fruchtbarkeit ) , wenn das Arzneimittel bei Tieren angewendet werden soll , bei denen dies von Bedeutung ist ;

f ) nähere Angaben über diejenigen Tiere , die aufgrund ihres Alters , der Art ihrer Aufzucht oder Ernährung oder ihrer Bestimmung besondere Anfälligkeiten aufweisen oder bei denen der physiologische oder pathologische Zustand zu berücksichtigen ist ;

g ) eine statistische Beurteilung der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Planung der Versuche .

Der Versuchsleiter hat schließlich allgemeine Schlußfolgerungen zu ziehen und sich im Rahmen der Versuchsdurchführung über die Unschädlichkeit bei bestimmungsgemässem Gebrauch , die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels mit näheren Angaben über die Indikationen und Gegenindikationen , die Dosierung und die mittlere Behandlungsdauer sowie gegebenenfalls über die festgestellten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Futterzusätzen , die bei der Anwendung zu beachtenden Vorsichtsmaßregeln und die klinischen Anzeichen der Überdosierung zu äussern .

Anlage zum Anhang

SEQUENZMETHODE

Diese Methode besteht darin , auf der Grundlage pharmakologisch wirksamer Dosierungen , die bei den experimentellen Erprobungen des Arzneimittels festgestellt wurden , und unter Berücksichtigung der zulässigen Hoechstdosierungen , die bei der Prüfung der Toxizität bei einmaliger Verabreichung ermittelt wurden , für das jeweilige Tier eine nicht tödliche Dosis theoretisch zu berechnen ( siehe Abschnitt B Nummer 1 ) . Diese Dosis wird sodann einem Tier verabreicht , das sehr sorgfältig daraufhin überwacht wird , welche Wirkungen das Arzneimittel im einzelnen zeitigt . Lässt das Tier keine Unverträglichkeitssymptome erkennen , so wird der Versuch bei einem anderen Tier mit einer stärkeren Dosis wiederholt ; die Stärke dieser Dosis bleibt dem Versuchsleiter überlassen . Verträgt das Tier auch diese neue Dosis gut , so wird der Versuch mit einer erneut verstärkten Dosis fortgesetzt . Die zu einem früheren oder späteren Zeitpunkt auftretenden Toxizitätssymptome erlauben die Festsetzung der Dosis , die nicht überschritten werden darf . Stirbt das Versuchstier , so wird der Versuch mit einer reduzierten Dosis bei einem anderen Tier fortgesetzt und so fort . Das Ziel besteht in allen Fällen in der Bestimmung einer einheitlichen Dosis , die einen pharmakologisch erwünschten Zweck erfuellt , ohne das Tier zu schädigen .