Entscheidung der Kommission

vom 7. Mai 2002

über Gemeinsame Technische Spezifikationen für In-Vitro-Diagnostika

(Bekannt gegeben unter Aktenzeichen K(2002) 1344)

(Text von Bedeutung für den EWR)

(2002/364/EG)

DIE KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN -

gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft,

gestützt auf die Richtlinie 98/79/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Oktober 1998 über In-Vitro-Diagnostika(1), insbesondere auf Artikel 5 Absatz 3 Unterabsatz 2,

in Erwägung nachstehender Gründe:

(1) Die Richtlinie 98/79/EG enthält die grundlegenden Anforderungen, denen In-Vitro-Diagnostika genügen müssen, wenn sie in Verkehr gebracht werden; bei Einhaltung der harmonisierten Normen ist von Konformität mit den einschlägigen grundlegenden Anforderungen auszugehen.

(2) Abweichend von diesen allgemeinen Grundsätzen wird bei der Ausarbeitung von Gemeinsamen Technischen Spezifikationen die in einigen Mitgliedstaaten herrschende gängige Praxis berücksichtigt, der zufolge bei besonderen Produkten, die hauptsächlich für die Bewertung der Sicherheit von Blut- und Organspenden verwendet werden, solche Spezifikationen von den Behörden verabschiedet werden; diese Gemeinsamen Technischen Spezifikationen können für die Bewertung und Neubewertung der Leistung verwendet werden.

(3) Wissenschaftliche Sachverständige unterschiedlicher Interessengruppen waren am Entwurf der Gemeinsamen Technischen Spezifikationen beteiligt.

(4) Richtlinie 98/79/EG sieht vor, dass die Mitgliedstaaten von der Einhaltung der grundlegenden Anforderungen bei Produkten ausgehen, die in Übereinstimmung mit Gemeinsamen Technischen Spezifikationen ausgelegt und hergestellt wurden, welche für bestimmte Produkte der höchsten Risikoklasse festgelegt sind. In diesen Spezifikationen müssen in geeigneter Weise die Kriterien für die Bewertung und die Neubewertung der Leistung, die Chargenfreigabekriterien, die Referenzmethoden und die Referenzmaterialien festgelegt werden.

(5) Die Hersteller müssen in der Regel die Gemeinsamen Technischen Spezifikationen einhalten. Kommen die Hersteller in hinreichend begründeten Fällen diesen Spezifikationen nicht nach, so müssen sie Lösungen wählen, die dem Niveau der Spezifikationen zumindest gleichwertig sind.

(6) Die in dieser Entscheidung vorgesehenen Maßnahmen entsprechen der Stellungnahme des durch Artikel 6 Absatz 2 der Richtlinie 90/385/EWG des Rates(2) eingerichteten Ausschusses -

HAT FOLGENDE ENTSCHEIDUNG ERLASSEN:

Artikel 1

Die im Anhang der vorliegenden Entscheidung aufgeführten Technischen Spezifikationen werden als Gemeinsame Technische Spezifikationen für die in Anhang II Liste A der Richtlinie 98/79/EG genannten In-Vitro-Diagnostika verabschiedet.

Artikel 2

Diese Entscheidung ist an alle Mitgliedstaaten gerichtet.

Brüssel, den 7. Mai 2002

Für die Kommission

Erkki Liikanen

Mitglied der Kommission

(1) ABl. L 331 vom 7.12.1998, S. 1.

(2) ABl. L 189 vom 20.7.1990, S. 17.

ANHANG

GTS - GEMEINSAME TECHNISCHE SPEZIFIKATIONEN FÜR IN-VITRO-DIAGNOSTIKA

1. GELTUNGSBEREICH

Diese Gemeinsamen Technischen Spezifikationen gelten für die in Anhang II Liste A aufgeführten Diagnostika:

- Reagenzien und Reagenzprodukte, einschließlich der entsprechenden Kalibrier- und Kontrollmaterialien, zur Bestimmung folgender Blutgruppen: ABNull-System, Rhesus (C, c, D, E, e), Kell-System;

- Reagenzien und Reagenzprodukte, einschließlich der entsprechenden Kalibrier- und Kontrollmaterialien, zum Nachweis, zur Bestätigung und zur quantitativen Bestimmung von Markern von HIV-Infektionen (HIV 1 und 2), HTLV I und II sowie Hepatitis B, C und D in Proben menschlichen Ursprungs.

2. BEGRIFFSBESTIMMUNGEN

(diagnostische) Sensitivität

Die Wahrscheinlichkeit, dass das Produkt bei Vorhandensein des Zielmarkers einen positiven Befund anzeigt.

echt positiv

Der positive Befund einer Probe hinsichtlich des Zielmarkers ist bekannt und wird von dem Produkt korrekt angezeigt.

falsch negativ

Der positive Befund einer Probe hinsichtlich des Zielmarkers ist bekannt, wird von dem Produkt jedoch nicht korrekt angezeigt.

(diagnostische) Spezifität

Die Wahrscheinlichkeit, dass das Produkt bei Nichtvorhandensein des Zielmarkers einen negativen Befund anzeigt.

falsch positiv

Der negative Befund einer Probe hinsichtlich des Zielmarkers ist bekannt, wird von dem Produkt jedoch nicht korrekt angezeigt.

echt negativ

Der negative Befund einer Probe hinsichtlich des Zielmarkers ist bekannt und wird von dem Produkt korrekt angezeigt.

analytische Sensitivität

Im Zusammenhang mit den GTS kann sie als Nachweisgrenze definiert werden, d. h. die kleinste Menge des Zielmarkers, die sich genau nachweisen lässt.

analytische Spezifität

Sie gibt an, in welchem Maße sich mit dem Verfahren ausschließlich der Zielmarker nachweisen lässt.

Nukleinsäuren-Amplifikationstechniken (NAT)

Im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet der Begriff "NAT" Tests für den Nachweis bzw. die Quantifizierung von Nukleinsäuren entweder durch Amplifikation einer Zielsequenz oder durch Amplifikation eines Signals oder auch durch Hybridisierung.

Schnelltest

Im vorliegenden Zusammenhang bezeichnet der Begriff "Schnelltest" Tests, die nur einmalig oder in kleinen Reihen verwendet werden können und die dafür ausgelegt sind, schnelle Befunde durch patientennahe Tests zu liefern.

Robustheit

Die Robustheit eines Analyseverfahrens zeigt, in welchem Maße es von kleinen, absichtlichen Veränderungen der Verfahrensparameter unbeeinflusst bleibt, und gibt an, wie verlässlich es unter normalen Einsatzbedingungen ist.

Ausfallrate des Gesamtsystems

Die Ausfallrate des Gesamtsystems gibt an, wie häufig Fehler auftreten, wenn das gesamte Verfahren nach den Angaben des Herstellers durchgeführt wurde.

3. GEMEINSAME TECHNISCHE SPEZIFIKATIONEN (GTS) FÜR PRODUKTE, DIE IN ANHANG II LISTE A DER RICHTLINIE 98/79/EG FESTGELEGT SIND

3.1. GTS für die Leistungsbewertung von Reagenzien und Reagenzprodukten zum Nachweis, zur Bestätigung und zur quantitativen Bestimmung von Markern von HIV-Infektionen (HIV 1 und 2), HTLV I und II sowie Hepatitis B, C und D in Proben menschlichen Ursprungs

Allgemeine Grundsätze

3.1.1. Produkte zum Nachweis von Virusinfektionen, unabhängig davon, ob diese zur Verwendung als Screening- und/oder Diagnosetests in Verkehr gebracht werden, müssen den gleichen Anforderungen hinsichtlich Sensitivität und Spezifität genügen (s. Tabelle 1).

3.1.2. Produkte, die vom Hersteller für den Test von anderen Körperfluessigkeiten als Serum oder Plasma bestimmt sind, z. B. Urin, Speichel usw., müssen den gleichen GTS-Anforderungen hinsichtlich Sensitivität und Spezifität genügen wie Serum- oder Plasmatests. Bei der Leistungsbewertung sind Proben derselben Individuen sowohl mittels der zuzulassenden Tests als auch mittels eines Serum- bzw. Plasmatests zu untersuchen.

3.1.3. Produkte, die vom Hersteller für die Eigenanwendung, d. h. die Anwendung in einer häuslichen Umgebung, bestimmt sind, müssen den gleichen GTS-Anforderungen hinsichtlich Sensitivität und Spezifität genügen wie entsprechende Produkte für die Anwendung in einem professionellen Umfeld. Die betreffenden Teile der Leistungsbewertung sind von geeigneten Laienanwendern durchzuführen (oder zu wiederholen), um die Funktionsweise des Produkts und seine Bedienungsanleitung zu validieren.

3.1.4. Sämtliche Leistungsbewertungen sind in direktem Vergleich mit einem etablierten Produkt akzeptabler Leistung durchzuführen. Sobald das System der CE-Kennzeichnung für In-Vitro-Diagnostika etabliert ist, muss für den Vergleich ein CE-gekennzeichnetes Produkt herangezogen werden, sofern ein solches zum Zeitpunkt der Leistungsbewertung am Markt verfügbar ist.

3.1.5. Treten innerhalb einer Bewertung voneinander abweichende Testergebnisse auf, so sind sie möglichst weitgehend aufzuklären, beispielsweise

- durch eine Bewertung der abweichenden Probe in weiteren Tests,

- durch die Verwendung eines alternativen Verfahrens oder Markers,

- durch die Überprüfung des Patienten im Hinblick auf seinen klinischen Status und seine Diagnose und

- durch das Testen von Folgeproben.

3.1.6. Leistungsbewertungen sind anhand einer Population durchzuführen, die der europäischen Bevölkerung entspricht.

3.1.7. In einer Leistungsbewertung verwendete positive Proben sind so auszuwählen, dass sie verschiedene Stadien der betreffenden Krankheit(en), unterschiedliche Antikörpermuster, unterschiedliche Genotypen, Subtypen usw. widerspiegeln.

3.1.8. Bei Blut-Screening-Produkten (mit Ausnahme der HBsAg-Tests) muss das Produkt, das die CE-Kennzeichnung erhalten soll, für alle echt positiven Proben einen positiven Befund anzeigen (Tabelle 1). Bei HBsAg-Tests muss das neue Produkt eine Gesamtleistung erbringen, die derjenigen des etablierten Produkts (vgl. Grundsatz 3.1.4) zumindest gleichwertig ist. Die diagnostische Sensitivität von Produkten während der frühen Infektionsphase (Serokonversion) muss dem Stand der Technik entsprechen. Unabhängig davon, ob von der benannten Stelle oder dem Hersteller weitere Tests an den gleichen oder an zusätzlichen Serokonversionspanels vorgenommen werden, müssen die Ergebnisse die ursprünglichen Daten der Leistungsbewertung bestätigen (s. Tabelle 1).

3.1.9. In einer Leistungsbewertung verwendete negative Proben sind so festzulegen, dass sie die Zielpopulation widerspiegeln, für die der Test bestimmt ist, beispielsweise Blutspender, Krankenhauspatienten, Schwangere usw.

3.1.10. Bei Leistungsbewertungen für Screening-Assays (Tabelle 1) sind Blutspenderpopulationen von mindestens zwei Blutspendezentren zu untersuchen, wobei es sich um aufeinander folgende Blutspenden handeln muss, die nicht zwecks Ausschluss von Erstspendern selektiert wurden.

3.1.11. Sofern in den beigefügten Tabellen nicht anders angegeben, müssen die Produkte bei Blutspenden eine Spezifität von mindestens 99,5 % aufweisen. Die Spezifität wird berechnet, indem man berücksichtigt, wie häufig bei Blutspendern, die hinsichtlich des Zielmarkers negativ sind, bei wiederholter Testung ein reaktives Ergebnis (d. h. ein falsch positiver Befund) auftritt.

3.1.12. Im Rahmen der Leistungsbewertung sind die Produkte auch im Hinblick auf die Wirkung potenziell störender Substanzen zu bewerten. Welche potenziell störenden Substanzen untersucht werden, hängt bis zu einem gewissen Grad von der Zusammensetzung des Reagens und dem Aufbau des Tests ab. Die Ermittlung potenziell störender Stoffe ist Bestandteil der Risikoanalyse, die nach den grundlegenden Anforderungen für jedes neue Produkt vorgeschrieben ist; dies kann beispielsweise auch Folgendes umfassen:

- Proben, die "verwandte" Infektionen darstellen,

- Multipara-Proben, d. h. Proben von Frauen, die mehrmals schwanger waren; weiterhin Proben von Patienten, die einen positiven Rheumafaktor-Befund aufweisen,

- bei rekombinanten Antigenen Proben, die menschliche Antikörper gegen Komponenten des Expressionssystems, wie beispielsweise Anti-E. coli oder Anti-Hefen aufweisen.

3.1.13. Bei Produkten, die vom Hersteller zur Untersuchung von Serum und Plasma bestimmt sind, ist bei der Leistungsbewertung die Serum-Plasma-Entsprechung nachzuweisen. Der Nachweis ist an mindestens 50 Spenden zu führen.

3.1.14. Bei Produkten, die zur Verwendung mit Plasma bestimmt sind, ist bei der Leistungsbewertung die Leistung des Produkts unter Verwendung aller Antikoagulanzien nachzuweisen, die der Hersteller für die Verwendung mit diesem Produkt angibt. Der Nachweis ist an mindestens 50 Spenden zu führen.

3.1.15. Als Bestandteil der erforderlichen Risikoanalyse ist die zu falsch negativen Befunden führende Ausfallrate des Gesamtsystems in wiederholten Tests an schwach positiven Proben zu ermitteln.

3.2. Zusätzliche Anforderungen für Nukleinsäuren-Amplifikationstechniken (NAT)

Die Kriterien für die Leistungsbewertung von NAT-Assays sind der Tabelle 2 zu entnehmen.

3.2.1. Bei Assays zur Amplifikation von Zielsequenzen entspricht eine Funktionskontrolle für jede Probe (interne Kontrolle) dem Stand der Technik. Diese Kontrolle soll möglichst das ganze Verfahren, d. h. die Extraktion, Amplifikation/Hybridisierung und den Nachweis überprüfen.

3.2.2. Die analytische Sensitivität oder die Nachweisgrenze bei NAT-Assays muss durch den 95 % positiven Cut-Off-Wert angegeben werden. Dieser Wert entspricht der Analytenkonzentration, bei der in 95 % der Testläufe positive Befunde angezeigt werden, und zwar bei Verdünnungsreihen eines internationalen Referenzmaterials, z. B. eines WHO-Standards, oder eines daran kalibrierten Referenzmaterials.

3.2.3. Die Genotyperkennung ist durch geeignete Primer- oder Sondenauslegung nachzuweisen und durch Testen genotypisierter Bezugsproben zu validieren.

3.2.4. Die Ergebnisse quantitativer NAT-Assays müssen sich auf internationale Standards oder an ihnen kalibrierte Referenzmaterialien, sofern vorhanden, zurückführen lassen und in internationalen Einheiten ausgedrückt werden, die in dem speziellen Anwendungsbereich verwendet werden.

3.2.5. NAT-Assays können zum Virusnachweis in antikörper-negativen Proben, d. h. Proben aus der Präserokonversionsphase, verwendet werden. Viren innerhalb von Immunkomplexen können sich, beispielsweise während eines Zentrifugiervorgangs, anders als freie Viren verhalten. Daher ist es wichtig, dass in Robustheitsstudien antikörper-negative Proben (aus der Präserokonversionsphase) enthalten sind.

3.2.6. Zur Untersuchung möglicher Verschleppungen sind mindestens fünf Testreihen mit abwechselnd hoch positiven und negativen Proben während der Robustheitsprüfung durchzuführen. Die hoch positiven Proben sollen auch Proben mit natürlich auftretenden, hohen Virustitern umfassen.

3.2.7. Die Ausfallrate des Gesamtsystems, die zu falsch negativen Befunden führt, ist durch das Testen schwach positiver Proben zu ermitteln. Diese schwach positiven Proben müssen eine Viruskonzentration enthalten, die dem Dreifachen der Viruskonzentration des 95 % positiven Cut-Off-Wertes entspricht.

3.3. GTS für Freigabetests des Herstellers bei Reagenzien und Reagenzprodukten zum Nachweis, zur Bestätigung und zur quantitativen Bestimmung von Markern von HIV-Infektionen (HIV 1 und 2), HTLV I und II sowie Hepatitis B, C und D in Proben menschlichen Ursprungs (nur Immuno-Assays)

3.3.1. Durch die Freigabekriterien des Herstellers ist sicherzustellen, dass jede Charge die relevanten Antigene, Epitope und Antikörper einheitlich und durchgängig erkennt.

3.3.2. Die Chargenfreigabetests des Herstellers müssen mindestens 100 Proben mit negativem Befund für den relevanten Analyten umfassen.

3.4. GTS für die Leistungsbewertung von Reagenzien und Reagenzprodukten zur Bestimmung folgender Blutgruppen-Antigene: ABNull-System (A, B), Rhesus (C, c, D, E, e), Kell-System (K)

Die Kriterien für die Leistungsbewertung von Reagenzien und Reagenzprodukten zur Bestimmung der Blutgruppen ABNull-System (A, B), Rhesus (C, c, D, E, e) und Kell-System (K) sind der Tabelle 9 zu entnehmen.

3.4.1. Sämtliche Leistungsbewertungen sind in direktem Vergleich mit einem etablierten Produkt akzeptabler Leistung durchzuführen. Sobald das System der CE-Kennzeichnung für In-Vitro-Diagnostika etabliert ist, muss für den Vergleich ein CE-gekennzeichnetes Produkt herangezogen werden, sofern ein solches zum Zeitpunkt der Leistungsbewertung am Markt verfügbar ist.

3.4.2. Treten innerhalb einer Bewertung abweichende Testergebnisse auf, so sind sie möglichst weitgehend aufzuklären, beispielsweise

- durch eine Bewertung der abweichenden Probe in weiteren Tests,

- durch die Verwendung eines alternativen Verfahrens.

3.4.3. Leistungsbewertungen sind an einer Population durchzuführen, die der europäischen Bevölkerung entspricht.

3.4.4. Die für die Leistungsbewertung verwendeten positiven Proben sind so auszuwählen, dass sie auch eine abweichende und schwache Antigen-Expression widerspiegeln.

3.4.5. Als Teil der Leistungsbewertung sind die Produkte auch im Hinblick auf die Wirkung potenziell störender Substanzen zu bewerten. Welche potenziell störenden Substanzen bewertet werden, hängt bis zu einem gewissen Grad von der Zusammensetzung des Reagens und dem Versuchsaufbau ab. Die Ermittlung potenziell störender Substanzen ist Bestandteil der Risikoanalyse, die nach den grundlegenden Anforderungen für jedes neue Produkt vorgeschrieben ist.

3.4.6. Bei Produkten, die zur Verwendung mit Plasma bestimmt sind, ist bei der Leistungsbewertung die Leistung des Produkts unter Verwendung aller Antikoagulanzien nachzuweisen, die der Hersteller für die Verwendung mit diesem Produkt angibt. Der Nachweis ist an mindestens 50 Spenden zu führen.

3.5. GTS für Freigabetests des Herstellers bei Reagenzien und Reagenzprodukten zur Bestimmung folgender Blutgruppen-Antigene: ABNull-System (A, B), Rhesus (C, c, D, E, e), Kell-System (K)

3.5.1. Durch die Kriterien für die Freigabetests des Herstellers ist sicherzustellen, dass für jede Charge die relevanten Antigene, Epitope und Antikörper einheitlich und durchgängig erkennbar sind.

3.5.2. Die Anforderungen an die Chargenfreigabetests der Hersteller sind der Tabelle 10 zu entnehmen.

Tabelle 1: "Screening"-Tests: Anti-HIV 1 und 2, Anti-HTLV I und II, Anti-HCV, HBsAg, Anti-HBc

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Tabelle 2: NAT-Tests bei HIV 1, HCV, HBV und HTLV I/II (qualitative und quantitative Tests; nicht molekulare Typisierung)

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Anmerkung:

Als Akzeptanzkriterium für die "zu falsch negativen Befunden führende Ausfallrate des Gesamtsystems" gilt 99 positive Befunde bei 100 Tests.

Tabelle 3: Schnelltests für Anti-HIV 1 und 2, Anti-HCV, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HTLV I und II

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Tabelle 4: Bestätigungs-/Ergänzungstests für Anti-HIV 1 und 2, Anti-HTLV I und II, Anti-HCV, HBsAg

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Tabelle 5: HIV-1-Antigen

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Tabelle 6: Serotypisierungstest: HCV

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Tabelle 7: HBV-Marker: Anti-HBs, Anti-HBc IgM, Anti-HBe, HBeAg

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Tabelle 8: HDV-Marker: Anti-HDV, Anti-HDV IgM, Delta-Antigen

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Tabelle 9: Blutgruppen ABNull, Rhesus (C, c, D, E, e) und Kell-System (K)

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Tabelle 10: Chargenfreigabekriterien für die Blutgruppen ABNull, Rhesus (C, c, D, E, e), und Kell-System (K)

Testanforderungen an die Spezifität jedes Reagens

1. Testreagenzien

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Akzeptanzkriterium:

Jede Charge eines Reagens muss im Einklang mit den Ergebnissen aus den Leistungsbewertungsdaten eindeutig positive oder negative Ergebnisse in allen empfohlenen technischen Verfahren aufweisen.

2. Kontrollmaterialien (Erythrozyten)

Der Phänotyp der Erythrozyten, die für die Kontrolle der vorstehenden Blutgruppenreagenzien verwendet werden, sollte unter Verwendung eines etablierten Produkts bestätigt werden.