RICHTLINIE 92/18/EWG DER KOMMISSION vom 20. März 1992 zur Änderung des Anhangs der Richtlinie 81/852/EWG des Rates zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und tierärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Tierarzneimitteln

DIE KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN -

gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft,

gestützt auf die Richtlinie 81/852/EWG des Rates vom 28. September 1981 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und tierärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimitteln (1), zuletzt geändert durch die Richtlinie 87/20/EWG (2),

gestützt auf die Richtlinie 90/677/EWG des Rates vom 13. Dezember 1990 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinie 81/851/EWG des Rates zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über Tierarzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für immunologische Tierarzneimittel (3), insbesondere auf Artikel 5,

in Erwägung nachstehender Gründe:

Im Anschluß an den Erlaß der Richtlinie 90/677/EWG stellt sich die Notwendigkeit einer Änderung des Anhangs der Richtlinie 81/852/EWG, um spezielle Anforderungen an Versuche mit immunologischen Tierarzneimitteln festzulegen.

Ausserdem ist eine Anpassung der in dem Anhang der Richtlinie 81/852/EWG festgelegten geltenden Anforderungen an den technischen Fortschritt erforderlich.

Die Bestimmungen dieser Richtlinie sind im Einklang mit der Stellungnahme des gemäß Artikel 2b der Richtlinie 81/852/EWG eingesetzten Ausschusses für die Anpassung der Richtlinien zur Beseitigung der technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet der Tierarzneimittel an den technischen Fortschritt -

HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:

Artikel 1

Der Wortlaut des Anhangs der Richtlinie 81/852/EWG wird hiermit durch den Wortlaut des Anhangs dieser Richtlinie ersetzt.

Artikel 2

(1) Die Mitgliedstaaten treffen die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften, um dieser Richtlinie bis spätestens 1. April 1993 nachzukommen. Sie unterrichten die Kommission unverzueglich davon.

(2) Wenn die Mitgliedstaaten die Vorschriften nach Absatz 1 erlassen, nehmen sie in diesen Vorschriften selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Die Mitgliedstaaten regeln die Einzelheiten dieser Bezugnahme.

Artikel 3

Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.

Brüssel, den 20. März 1992

Für die Kommission

Martin BANGEMANN

Vizepräsident

(1) ABl. Nr. L 317 vom 6. 11. 1981, S. 16.

(2) ABl. Nr. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 34.

(3) ABl. Nr. L 373 vom 31. 12. 1990, S. 26.

ANHANG

EINLEITUNG

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 der Richtlinie 81/851/EWG (¹) beizufügen sind, sollen entsprechend den in diesem Anhang aufgeführten Anforderungen vorgelegt werden; dabei sind die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel der Europäischen Gemeinschaft - Band V - "Tierarzneimittel" veröffentlichten Hinweise "Mitteilung an die Antragsteller für eine Zulassung von Tierarzneimitteln in den Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft" zu berücksichtigen.

Bei der Zusammenstellung der Unterlagen für einen Antrag auf Zulassung müssen die Antragsteller die Hinweise zur Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Tierarzneimitteln berücksichtigen, die von der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht worden sind.

Alle für die Bewertung des betreffenden Arzneimittels zweckdienlichen Angaben, ob günstig oder ungünstig für das Erzeugnis, sind dem Antrag beizufügen. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über jeglichen unvollständigen oder abgebrochenen Versuch bzw. Prüfung zu dem Tierarzneimittel vorzulegen. Ferner sind nach erfolgter Zulassung alle nicht in dem eigentlichen Antrag enthaltenen Angaben zur Nutzen-/Risiko-Bewertung unverzueglich bei den zuständigen Behörden nachzureichen.

Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, daß alle Tierversuche im Einklang mit der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere (²) durchgeführt werden.

Die Bedingungen von Titel I dieses Anhangs gelten für alle nicht-immunologischen Tierarzneimittel, die dazu bestimmt sind, Tieren zur Herbeiführung aktiver oder passiver Immunität oder zur Diagnostizierung des Immunzustands verabreicht zu werden.

Die Bestimmungen von Titel II dieses Anhangs gelten für Tierarzneimittel, die dazu bestimmt sind, Tieren zur Herbeiführung aktiver oder passiver Immunität oder zur Diagnose des Immunzustands verabreicht zu werden, im folgenden "immunologische Tierarzneimittel" genannt.

TITEL I ANFORDERUNGEN AN ANDERE ALS IMMUNOLOGISCHE TIERARZNEIMITTEL

TEIL 1 ZUSAMMENFASSUNG DER UNTERLAGEN

A. ADMINISTRATIVE DATEN

Von dem Tierarzneimittel, für das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name des bzw. der Wirkstoffe sowie die Stärke, die pharmazeutische Form und die Art und der Weg der Verabreichung anzugeben. Ferner ist eine Beschreibung der endgültigen Vertriebsaufmachung des Erzeugnisses vorzulegen.

Name und Anschrift des Antragstellers sind zusammen mit dem Namen und der Anschrift der Hersteller und der Unternehmensstandorte, an denen die verschiedenen Herstellungsstufen erfolgt sind (Hersteller des Fertigerzeugnisses und des bzw. der wirksamen Bestandteile eingeschlossen), anzugeben und sofern zweckmässig auch der Name und die Anschrift des Importeurs.

Der Antragsteller muß die Anzahl und Titel der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.

Den administrativen Daten ist ein Dokument als Beleg dafür beizufügen, daß der Hersteller berechtigt ist, die betreffenden Tierarzneimittel gemäß Definition in Artikel 24 der Richtlinie 81/851/EWG herzustellen, sowie ein Verzeichnis der Länder, in denen eine Zulassung gewährt worden ist, und Kopien aller Zusammenfassungen der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 5a der Richt(¹) ABl. Nr. L 317 vom 6. 11. 1981, S. 1.

linie 81/851/EWG in der von den Mitgliedstaaten gebilligten Form und ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag vorgelegt wurde.

B. ZUSAMMENFASSUNG DER ERZEUGNISMERKMALE

Der Antragsteller muß eine Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 5a der Richtlinie 81/851/EWG vorschlagen.

Zusätzlich muß der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Kopien der Vertriebsaufmachung des Tierarzneimittels sowie gegebenenfalls eine Packungsbeilage vorlegen.

C. SACHVERSTÄNDIGENBERICHTE

Gemäß Artikel 7 der Richtlinie 81/851/EWG müssen Sachverständigenberichte über die analytischen Unterlagen, die toxikologisch-pharmakologischen Unterlagen, die Unterlagen über die Rückstände und die klinischen Unterlagen vorgelegt werden.

Jeder Sachverständigenbericht besteht aus einer kritischen Bewertung der verschiedenen Versuche und/oder Prüfungen, die gemäß dieser Richtlinie durchgeführt wurden, und enthält alle für die Bewertung zweckdienlichen Angaben. Der Sachverständige nimmt dazu Stellung, ob genügend Garantien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des betreffenden Erzeugnisses gegeben werden. Ein Bericht über den reinen Sachverhalt ist nicht ausreichend.

(²) ABl. Nr. L 358 vom 18. 12. 1986, S. 1.

Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht zusammenzufassen, und zwar, wenn möglich, in Form einer Tabelle oder Grafik. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassungen müssen genaue Querverweise zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen.

Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu datieren und zu unterzeichnen und muß knappe Angaben über die Ausbildung sowie beruflichen Erfahrungen des Sachverständigen enthalten. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind darzulegen.

TEIL 2 ANALYTISCHE (PHYSIKALISCH-CHEMISCHE, BIOLOGISCHE ODER MIKROBIOLOGISCHE) VERSUCHE MIT ANDEREN ALS IMMUNOLOGISCHEN TIERARZNEIMITTELN

Alle Testverfahren müssen dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen und sind zu validieren. Die Ergebnisse der Validierungsprüfungen sind vorzulegen.

Alle Testverfahren sind so genau zu beschreiben, daß sie bei Kontrollversuchen, die von der zuständigen Behörde gefordert werden, reproduzierbar sind; für alle gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräte und Anlagen sind genaue Beschreibungen und möglicherweise ein Diagramm beizufügen. Die Formeln der Laborreagentien sind gegebenenfalls durch die Zubereitungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.

A. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILE

Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 3 der Richtlinie 81/851/EWG dem Antrag auf Zulassung beizufügen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen.

1. Zusammensetzung nach Art

Unter "Zusammensetzung nach Art" aller Bestandteile des Arzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung

- des oder der wirksamen Bestandteile;

- des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der färbenden, konservierenden, stabilisierenden, verdickenden, emulgierenden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Adjuvantien usw.;

- der Bestandteile, die dem Arzneimittel ihre äussere pharmazeutische Form geben und dem Tier verabreicht werden, z. B. Kapseln, Gelatinekapseln usw.

Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie durch Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen.

2. Bei der Durchführung von Artikel 5 Absatz 2 Nummer 3 der Richtlinie 81/851/EWG gilt in bezug auf den Begriff "gebräuchliche Bezeichnungen", die zur Kennzeichnung der Bestandteile des Arzneimittels dienen, unbeschadet der übrigen dort vorgesehenen Angaben folgendes:

- bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten Erzeugnissen muß die in der betreffenden Monographie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch;

- bei den übrigen Erzeugnissen ist der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene internationale Freiname, der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden kann, oder, falls ein solcher nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationalen Freinamen oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind;

- bei färbenden Stoffen ist die "E"-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefügt werden dürfen (¹), zu verwenden.

3. Zusammensetzung nach Menge

3.1. Was die "Zusammensetzung nach Menge" der wirksamen Bestandteile der Arzneimittel betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden wirksamen Bestandteil die Masse oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.

Einheiten biologischer Aktivität sind für chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern von der Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden. Sind keine internationalen Einheiten festgelegt worden, müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrückt werden, daß die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht.

Wenn möglich, ist die biologische Aktivität je Masse- oder Volumeneinheit anzugeben.

Diese Angaben sind zu ergänzen:

- bei injizierbaren Präparaten durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen wirksamen Bestandteils, und zwar unter Berücksichtigung des verwendbaren Volumens, gegebenenfalls nach Rekonstituierung;

- bei Arzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen wirksamen Bestandteile, die in der 1 ml oder 1 g der Zubereitung entsprechenden Zahl von Tropfen enthalten sind;

- bei Sirupen, Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten Einheiten zu verabreichenden Arzneimitteln durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität jedes wirksamen Bestandteils je Verabreichungseinheit.

3.2. Die wirksamen Bestandteile in Form von Verbindungen oder Derivaten werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und - sofern erforderlich oder sachdienlich - durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben.

(¹) ABl. Nr. L 11 vom 14. 1. 1978, S. 18.

3.3. Für Arzneimittel, die einen wirksamen Bestandteil enthalten, für den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Zulassung gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines wirksamen Bestandteils, der ein Salz oder Hydrat ist, systematisch als Masse der aktiven Moleküleinheit(en) anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten zugelassenen Arzneimitteln ist die mengenmässige Zusammensetzung für denselben wirksamen Bestandteil in derselben Weise anzugeben.

4. Pharmazeutische Entwicklung

Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestandteile und des Behältnisses sowie die beabsichtigte Funktion des Hilfsstoffs im Fertigerzeugnis gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stützen. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen.

B. ANGABEN ÜBER DIE ZUBEREITUNGSWEISE

Die Angaben über die Zubereitungsweise, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 4 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen einen ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben.

Zu diesem Zweck ist mindestens folgendes anzugeben:

- die einzelnen Herstellungsstufen, anhand deren beurteilt werden kann, ob die zur Herstellung der Darreichungsform angewandten Verfahren nicht zu einer nachteiligen Veränderung der Bestandteile geführt haben;

- bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien für die Homogenität des Fertigerzeugnisses;

- die tatsächliche Herstellungsformel, einschließlich der Menge aller verwendeten Stoffe; die Mengen der verwendeten Hilfsstoffe können jedoch annähernd angegeben werden, sofern die Darreichungsform dies erforderlich macht; anzugeben sind ferner fluechtige Bestandteile, die in den fertigen Arzneimitteln nicht mehr enthalten sind; jeder Wirkstoffzuschlag ist anzugeben und zu begründen;

- die Herstellungsstufen, bei denen Proben für die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden, sofern andere Daten in den Antragsunterlagen diese Untersuchungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses notwendig erscheinen lassen;

- die experimentellen Untersuchungen zur Validierung des Herstellungsverfahrens, sofern ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet wird oder das Herstellungsverfahren kritisch für das Erzeugnis ist;

- für sterile Erzeugnisse detaillierte Angaben über die angewandten Sterilisierungs- und/oder aseptischen Verfahren.

C. KONTROLLE DER AUSGANGSSTOFFE

1. "Ausgangsstoffe" im Sinne dieses Buchstabens sind alle in Buchstabe A Punkt 1 genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls seines Behältnisses.

Bei:

- einem wirksamen Bestandteil, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist,

oder

- einem wirksamen Bestandteil, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, sofern er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die in der Monographie des Arzneibuchs nicht aufgeführt sind und für die die Monographie bezueglich einer Qualitätskontrolle ungeeignet ist,

und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wurde, kann letzterer anordnen, daß die detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung und der Verfahrensvalidierung vom Hersteller des wirksamen Bestandteils direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muß jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, daß er gleichbleibende Qualität gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen.

Zu den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, gehören die Ergebnisse der Versuche, einschließlich der Chargenanalysen, die sich vor allem bezueglich der wirksamen Bestandteile auf die Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile beziehen. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen:

1.1. Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sind

Die Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.

Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, daß bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs beachtet werden.

Die Bestimmungen des Artikels 5 Absatz 2 Nummer 9 der Richtlinie 81/851/EWG gelten als erfuellt, wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.

Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die durch die Monographie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, muß auf diese Verunreinigungen hingewiesen und die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben.

Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen der Richtlinie 78/25/EWG des Rates genügen.

Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen sind im Antrag auf Zulassung anzugeben. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, daß die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.

Die zuständigen Behörden können von der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person geeignetere Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.

Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Die für das Inverkehrbringen des Arzneimittels verantwortliche Person muß den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezueglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlich angewandten Spezifikationen vorlegen.

Sofern ein Ausgangsstoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monographie eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Fällen muß der Antragsteller eine Kopie der Monographie, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monographie enthaltenen Prüfverfahren, gegebenenfalls mit einer Übersetzung vorlegen.

1.2. Ausgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind

Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Monographie anzufertigen, die sich auf folgende Punkte bezieht:

a) Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Abschnitt A Punkt 2 ist durch die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollständigen;

b) der Definition des Stoffs, die derjenigen des Europäischen Arzeimittelbuchs entsprechen muß, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der Molekülstruktur beizufügen; in diesem Fall sind ausserdem geeignete Angaben über den Syntheseweg zu machen. Bei Erzeugnissen, die nur durch die Zubereitungsweise definiert werden können, ist letztere so genau zu beschreiben, daß ein Erzeugnis mit gleichbleibender Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet wird;

c) die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen Verfahren, wie sie anläßlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes verwendet wurden, und in die routinemässig durchgeführte Prüfung aufgegliedert werden;

d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verunreinigungen zu beschreiben, insbesondere im Hinblick auf Verunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls im Hinblick auf diejenigen, die in Anbetracht der Zusammensetzung des Arzneimittels, die Gegenstand des Antrags ist, einen nachteiligen Einfluß auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analyseergebnisse verfälschen könnten;

e) was komplexe Erzeugnisse pflanzlichen oder tierischen Ursprungs betrifft, so ist zwischen dem Fall, daß vielfältige pharmakologische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Erzeugnissen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen von Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, für die ein globales Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann;

f) sofern Material tierischen Ursprungs verwendet wird, sind die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, daß es frei von potentiellen Krankheitserregern ist;

g) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie erforderlichenfalls die maximale Haltbarkeit des Ausgangsstoffs im Hinblick auf weitere Versuche sind anzugeben.

1.3. Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können

Die nachfolgenden Angaben über die in den Arzneibüchern aufgeführten oder nicht aufgeführten wirksamen Bestandteile sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der wirksamen Bestandteile zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels auswirken:

- Kristallform und Löslichkeit,

- Grösse der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung,

- Solvationsgrad,

- Verteilungsköffizient für die Anteile an Öl/Wasser (¹).

Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht für nur als Lösung verwendete Stoffe.

2. Sofern Ausgangsstoffe wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs oder biotechnologische Zellstrukturen für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet werden, sind Ursprung und Herkunft der Ausgangsstoffe zu beschreiben und durch Unterlagen zu belegen.

Die Beschreibung des Ausgangsstoffs muß den Herstellungsvorgang, die Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie deren Validierung und alle Verfahren der In-Prozeß-Kontrolle einschließen, durch die die Qualität, Unbedenklichkeit und gleichbleibende Qualität des Fertigerzeugnisses sichergestellt werden soll.

2.1. Sofern Zellbänke verwendet werden, ist nachzuweisen, daß die Zellmerkmale bei und nach der für die Herstellung verwendeten Passage unverändert geblieben sind.

2.2. Saatgut, Zellbänke oder Seren und andere Materialien biologischen Ursprungs und, wenn möglich, die Ausgangsstoffe, sind auf Fremdstoffe hin zu prüfen.

Sofern das Vorhandensein potentiell pathogener Fremdstoffe unvermeidlich ist, darf das Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; dies ist zu validieren.

D. KONTROLLEN DER HALBFERTIGWARE

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die an den Zwischenerzeugnissen durchgeführt werden können, um die Konstanz der technologischen Merkmale und die ordnungsgemässe Herstellung zu gewährleisten.

Diese Kontrollen sind unerläßlich, um die Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der Gesamtheit der wirksamen Bestandteile (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, für welche die gleichen Anforderungen gelten wie für die wirksamen Bestandteile) vorsieht.

Das gleiche gilt, wenn die während der Herstellung durchgeführten Nachprüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses bilden, insbesondere in dem Fall, daß das Fertigerzeugnis im wesentlichen durch seine Zubereitungsmethode bestimmt wird.

(¹) Die zuständigen Behörden können ebenfalls den pK- und den pH-Wert fordern, sofern sie diese Angabe für wesentlich halten.

E. KONTROLLE DES FERTIGERZEUGNISSES

1. Für die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Fertigerzeugnisses die Gesamtheit der Einheiten einer pharmazeutischen Darreichungsform, die aus der gleichen Ausgangsmenge stammen und derselben Serie von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unterworfen wurden oder - im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsverfahrens - die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeitraum hergestellten Einheiten.

In dem Antrag auf Zulassung sind die Versuche anzugeben, die routinemässig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemässig durchgeführten Tests ist anzugeben. Ausserdem sind Freigabegrenzen anzugeben.

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die am Fertigerzeugnis bei der Freigabe durchgeführt worden sind. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen:

Die Bestimmungen der allgemeinen Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder gegebenenfalls des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.

Wenn andere als in den Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder gegebenenfalls des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates aufgeführte Prüfverfahren und Grenzen angewandt werden, ist der Nachweis zu erbringen, daß das Fertigerzeugnis, sofern es im Einklang mit jenen Monographien getestet würde, den Qualitätsanforderungen des entsprechenden Arzneibuchs an die betreffende pharmazeutische Form genügen würde.

1.1. Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses

Bestimmte allgemeine Kontrollen müssen immer am Fertigerzeugnis durchgeführt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen, auf mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die organoleptischen Eigenschaften, die physikalischen Eigenschaften wie Dichte, pH-Wert, Refraktionsindex, usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen die Normen und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert beschrieben werden.

Die Prüfbedingungen und gegebenenfalls die verwendeten Geräte/Einrichtungen sowie die Standards sind, sofern sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates angegeben sind, genau zu beschreiben; das gleiche gilt für den Fall, daß die in diesen Arzneibüchern vorgesehenen Verfahren nicht anwendbar sind.

Darüber hinaus sind bei festen pharmazeutischen Formen, die oral zu verabreichen sind, In-vitro-Untersuchungen über die Freisetzung und Lösungsgeschwindigkeit des oder der wirksamen Bestandteile durchzuführen. Diese Untersuchungen sind auch bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzuführen, wenn die zuständigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies für erforderlich halten.

1.2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der wirksamen Bestandteile

Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der wirksamen Bestandteile sind bei einer Durchschnittsprobe, die für die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzuführen.

Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der wirksamen Bestandteile im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5 % nicht überschreiten.

Der Hersteller muß die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer geltenden zulässigen Toleranzgrenzen der wirksamen Bestandteile im Fertigerzeugnis anhand von Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfertigen.

In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener wirksamer Bestandteile schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es zulässig, daß ein oder mehrere wirksame Bestandteile im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden; dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, daß diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgeführt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung der betreffenden Stoffe ausgedehnt werden. Diese vereinfachte Methode wird durch eine Methode der quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden ermöglicht nachzuprüfen, ob das Arzneimittel nach dem Inverkehrbringen mit seinen Spezifikationen im Einklang ist.

Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitsköffizienten umfassen. Sofern diese Versuche nicht am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, ist es möglich, daß sie in einem Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen.

Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B einen signifikanten Wirkstoffzuschlag bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen, muß die Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegebenenfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Veränderungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu charakterisieren und/oder zu bestimmen.

1.3. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilfsstoffs

Soweit erforderlich, sind die Hilfsstoffe zumindest zu identifizieren.

Die für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es ermöglichen nachzuprüfen, ob sie in der Liste im Anhang der Richtlinie 78/25/EWG des Rates aufgeführt sind.

Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservierungsmittel und die Bestimmung des oberen Grenzwerts für alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungünstige Wirkung auf die physiologischen Funktionen haben könnten, zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für den Hilfsstoff zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffes auswirken könnte, es sei denn, daß die Bioverfügbarkeit durch andere geeignete Versuche gewährleistet wird.

1.4. Unbedenklichkeitsversuche

Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer Versuche, die zusammen mit dem Antrag auf Zulassung vorzulegen sind, ist in den analytischen Unterlagen die Unbedenklichkeit in bezug auf Sterilität, bakterielle Endotoxine, Pyrogenität und lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen, soweit die Prüfungen routinemässig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durchgeführt werden müssen.

F. HALTBARKEITSVERSUCHE

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 6 und 9 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen folgenden Anforderungen entsprechen:

Zu beschreiben sind die Untersuchungen, die es ermöglicht haben, die vom Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer zu stützen.

Bei Vormischungen für Fütterungsarzneimittel müssen erforderlichenfalls auch Angaben zur Haltbarkeitsdauer der aus diesen Vormischungen gemäß den empfohlenen Gebrauchsanweisungen hergestellten Fütterungsarzneimittel gemacht werden.

Sofern bei einem Fertigerzeugnis vor der Verabreichung eine Rekonstituierung erforderlich ist, sind detaillierte Angaben zu der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer des rekonstituierten Erzeugnisses zusammen mit zweckdienlichen Haltbarkeitsdaten zu machen.

Bei Multidosisampullen sind Haltbarkeitsdaten vorzulegen, um die Haltbarkeitsdauer für die Ampulle nach erstmaligem Durchstechen zu rechtfertigen.

Ist damit zu rechnen, daß sich bei einem Fertigerzeugnis Abbauprodukte bilden, so muß der Antragsteller dies mitteilen und angeben, welche Methoden für ihre Charakterisierung und welche Prüfverfahren angewandt werden.

Die Schlußfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, welche die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer unter den empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer des Fertigerzeugnisses unter diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen.

Der annehmbare Hoechstwert für Abbauprodukte bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer ist anzugeben.

Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate oder Aerosole zur inneren Anwendung handelt.

TEIL 3 UNBEDENKLICHKEITS- UND RÜCKSTANDSVERSUCHE

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen den folgenden Anforderungen entsprechen.

Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, daß die Versuche in Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die gute Laborpraxis durchgeführt werden, die in der Richtlinie 87/18/EWG (¹) des Rates und der Richtlinie 88/320/EWG (²) des Rates festgelegt sind.

A. Unbedenklichkeitsversuche

KAPITEL I

DURCHFÜHRUNG DER VERSUCHE

1.

Einleitung

Aus den Unbedenklichkeitsunterlagen soll folgendes hervorgehen:

1. Die potentielle Toxizität des Arzneimittels und alle gefährlichen oder unerwünschten Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Tier auftreten können; diese sind in Relation zur Schwere des betreffenden pathologischen Zustands zu bewerten.

2. Die potentiellen schädlichen Auswirkungen von Rückständen der Tierarzneimittel oder Stoffe in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln auf den Menschen und die Schwierigkeiten, die diese Rückstände bei der industriellen Lebensmittelherstellung mit sich bringen können.

3. Die potentiellen Risiken, die sich für den Menschen durch den Umgang mit dem Arzneimittel, beispielsweise bei der Verabreichung an das Tier, ergeben können.

4. Die potentiellen Risiken für die Umwelt, die sich durch die Anwendung des Arzneimittels ergeben können.

Alle Ergebnisse müssen verläßlich und allgemein gültig sein. Gegebenenfalls sind mathematische und statistische Verfahren bei der Festlegung der Versuchsmethoden und bei der Ergebnisbewertung einzusetzen. Ausserdem müssen die Kliniker über das therapeutische Potential des Erzeugnisses und über die mit seiner Anwendung verbundenen Risiken informiert werden.

In bestimmten Fällen ist es erforderlich, die Metaboliten der Ausgangsverbindung zu testen, wenn es sich bei diesen um die bedenklichen Rückstände handelt.

Ein im pharmazeutischen Bereich erstmalig angewandter Hilfsstoff ist wie ein wirksamer Bestandteil zu behandeln.

2.

Pharmakologie

Pharmakologische Untersuchungen sind zur Klärung der Mechanismen, die die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels herbeiführen, von fundamentaler Bedeutung, weshalb an Versuchs- und Zieltierarten durchgeführte pharmakologische Untersuchungen in Teil 4 aufgenommen werden sollten.

Allerdings können pharmakologische Untersuchungen auch zum Verständnis toxikologischer Phänomene beitragen. Wenn ferner ein Arzneimittel bei Ausbleiben einer toxischen (¹) ABl. Nr. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 29.

(²) ABl. Nr. L 145 vom 11. 6. 1988, S. 35.

Reaktion oder bei Dosen, die so niedrig sind, daß kein toxischer Effekt auftritt, pharmakologische Wirkungen aufweist, sind letztere bei der Bewertung der Unbedenklichkeit des Erzeugnisses in Betracht zu ziehen.

Daher sind den Unbedenklichkeitsunterlagen in jedem Fall eingehende Angaben über an Versuchstieren durchgeführte pharmakologische Untersuchungen sowie sämtliche einschlägigen Angaben zu den klinischen Prüfungen am Zieltier voranzuschicken.

3.

Toxikologie

3.1.

Toxizität bei einmaliger Verabreichung

Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung können eingesetzt werden zur prädiktiven Abklärung:

- der möglichen Wirkungen einer akuten Überdosierung bei den Zieltierarten;

- der möglichen Wirkungen einer akzidentiellen Verabreichung an Menschen;

- der Dosen, die nützlicherweise bei Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung verwendet werden können.

Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten die akuten toxischen Wirkungen des Stoffs und den zeitlichen Ablauf ihres Einsetzens und Abklingens aufzeigen.

Diese Prüfungen sind normalerweise an mindestens zwei Säugetierarten durchzuführen. Eine Säugetierart kann gegebenenfalls durch eine Tierart, für die das Arzneimittel bestimmt ist, ersetzt werden. Normalerweise sind mindestens zwei verschiedene Verabreichungswege zu untersuchen. Einer von ihnen kann dem für die Zieltierart vorgeschlagenen Weg entsprechen oder diesem ähnlich sein. Ist mit einer erheblichen Exposition des Benutzers durch das Arzneimittel, beispielsweise durch Inhalation oder Hautkontakt zu rechnen, sollten diese Verabreichungswege untersucht werden.

Um die Anzahl und das Leiden der Versuchstiere zu vermindern, werden ständig neue Versuchsprotokolle für Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung entwickelt. Angenommen werden im Einklang mit diesen neuen Verfahren bei angemessener Validierung sowie mit international anerkannten Leitlinien durchgeführte Untersuchungen.

3.2.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung haben zum Ziel, physiologische und/oder pathologische Veränderungen infolge wiederholter Verabreichung eines wirksamen Bestandteils bzw. einer Wirkstoffkombination festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die für das Auftreten dieser Veränderungen verantwortlich sind.

Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die ausschließlich zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die nicht für die Lebensmittelgewinnung genutzt werden, ist normalerweise eine Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung an einer Versuchstierart ausreichend. Diese Untersuchung kann durch eine Untersuchung am Zieltier ersetzt werden. Häufigkeit und Weg der Verabreichung sowie die Dauer des Versuchs sind unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen klinischen Anwendungsbedingungen anzusetzen. Der Versuchsleiter muß Umfang und Dauer der Versuche sowie die gewählten Dosierungen begründen.

Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Lebensmittelherstellung genutzt werden, ist die Untersuchung an mindestens zwei Arten, darunter einem Nicht-Nagetier, durchzuführen. Der Versuchsleiter muß die Wahl der Arten unter Berücksichtigung der vorliegenden Kenntnisse über den Stoffwechsel des Arzneimittels in Tier und Mensch begründen. Die Testsubstanz ist oral zu verabreichen. Die Versuchsdauer beträgt mindestens 90 Tage. Der Versuchsleiter muß seine Gründe für die Art und Häufigkeit der Verabreichung sowie die Versuchsdauer genau angeben.

Die Hoechstdosis ist normalerweise so anzusetzen, daß schädliche Wirkungen zutage treten. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.

Die Bewertung der toxischen Wirkungen basiert auf Beobachtungen des Verhaltens und Wachstums sowie auf hämatologischen und physiologischen Parametern, insbesondere bezueglich der Ausscheidungsorgane sowie auf Autopsieberichten und zusätzlichen histologischen Daten. Wahl und Umfang jeder Versuchsgruppe sind von der verwendeten Tierart und dem Stand der derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisse abhängig.

Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die gemäß den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht wurden, können die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung vom Versuchsleiter mit entsprechender Begründung in angemessener Weise abgeändert werden, es sei denn, daß diese Prüfungen Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt haben.

3.3.

Verträglichkeit bei den Zieltierarten

Alle Anzeichen von Unverträglichkeit, die bei der Zieltierart während der Versuche aufgetreten sind, müssen gemäß den Anforderungen in Teil 4, Kapitel IB, genau angegeben werden. Die betreffenden Untersuchungen, die Dosierungen, die die Unverträglichkeit hervorgerufen haben sowie die betreffenden Arten und Rassen sind zu beschreiben. Ferner sind alle unerwarteten physiologischen Veränderungen im Detail anzugeben.

3.4.

Reproduktionstoxizität, einschließlich Teratogenität

3.4.1.

Untersuchungen der Auswirkungen auf die Fortpflanzung

Zweck dieser Untersuchungen ist es, eine mögliche Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfähigkeit oder nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft aufzuzeigen, die sich aus der Verabreichung des zu prüfenden Arzneimittels oder Stoffes ergeben.

Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, sind die Untersuchungen der Auswirkungen auf die Fortpflanzung in Form von Versuchen über zwei Generationen zumindest an einer Tierart, normalerweise einem Nager, durchzuführen. Der zu prüfende Stoff oder das Erzeugnis sind den männlichen und weiblichen Versuchstieren zu einem angemessenen Zeitpunkt vor der Paarung zu verabreichen. Die Verabreichung ist bis zur Entwöhnung der Generation F2 fortzusetzen. Es sind mindestens drei Dosierungen anzuwenden. Die höchste Dosis ist so anzusetzen, daß schädliche Wirkungen zutage treten. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten.

Die Bewertung der Auswirkungen auf die Fortpflanzung basiert auf der Fruchtbarkeit, Trächtigkeit und dem Verhalten des Muttertiers; Saugen, Wachstum und Entwicklung der Nachkommen F1 von der Befruchtung bis zur Geschlechtsreife; Entwicklung der Nachkommen F2 bis zur Entwöhnung.

3.4.2.

Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkungen, einschließlich Teratogenitätsuntersuchungen

Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, sind Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkungen, einschließlich Teratogenitätsuntersuchungen, durchzuführen. Diese sind bei mindestens zwei Säugetierarten, im Normalfall einem Nagetier und dem Kaninchen, durchzuführen. Die Einzelheiten der Versuche (Anzahl der Tiere, Dosen, Verabreichungszeitpunkt und Kriterien für die Auswertung der Ergebnisse) sind abhängig vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie von der statistischen Signifikanz, die von den Ergebnissen erwartet wird. Die Untersuchungen bei Nagetieren können mit Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Reproduktionsfunktion verbunden werden.

Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die nicht zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die für die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, sind Untersuchungen der embryotoxischen/fötotoxischen Wirkung, einschließlich Teratogenitätsuntersuchungen bei mindestens einer Tierart - bei der es sich um die Zielart handeln kann - vorgeschrieben, sofern es sich um ein Produkt handelt, das bei Tieren verwendet werden soll, die möglicherweise für Zuchtzwecke eingesetzt werden.

3.5.

Mutagenität

Die Mutagenitätsversuche dienen dem Zweck, das Potential eines Stoffes zu beurteilen, transmissible Veränderungen im genetischen Material von Zellen hervorzurufen.

Jeder neue Stoff, der zur Verwendung in Tierarzneimitteln bestimmt ist, muß auf mutagene Eigenschaften hin beurteilt werden.

Die Anzahl und Arten der Versuche sowie die Kriterien der Ergebnisbewertung sind vom Stand der wissenschaftlichen Kentnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung abhängig.

3.6.

Kanzerogenität

Langfristige Kanzerogenitätsversuche am Tier werden normalerweise für Stoffe, die bei lebensmittelliefernden Tieren angewendet werden sollen, gefordert, und zwar:

- Stoffe mit einer analogen chemischen Struktur wie bekannte Karzinogene;

- Stoffe, bei denen Mutagenitätsversuche auf mögliche kanzerogene Wirkungen hindeuten;

- Stoffe, die während der Toxizitätsversuche verdächtige Symptome bewirken.

Der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung ist bei der Festlegung der Kanzerogenitätsversuche und bei der Bewertung ihrer Ergebnisse zu berücksichtigen.

3.7.

Ausnahmen

Sofern ein Arzneimittel zur topischen Anwendung bestimmt ist, muß die systemische Absorption an der Zieltierart getestet werden. Wenn nachgewiesen ist, daß die systemische Absorption unerheblich ist, können die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die Versuche zur Reproduktionstoxizität und die Kanzerogenitätsversuche fortgelassen werden, es sei denn, daß

- unter den festgelegten Anwendungsbedingungen eine orale Aufnahme des Arzneimittels durch das Tier zu erwarten ist oder

- das Arzneimittel in Lebensmittel übergehen kann, die von den behandelten Tieren stammen (intramammäre Zubereitungen).

4.

Sonstige Anforderungen

4.1.

Immuntoxizität

Sofern während der Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung am Tier spezifische Veränderungen in dem Gewicht der Lymphorgane und/oder in einem Gewebe sowie Veränderungen in der Zellstruktur von Lymphgeweben, Knochenmark oder peripheren Leukozyten festgestellt werden, muß der Versuchsleiter prüfen, ob zusätzliche Untersuchungen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf das Immunsystem erforderlich sind.

Der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung ist bei der Festlegung solcher Untersuchungen und der Bewertung ihrer Ergebnisse zu berücksichtigen.

4.2.

Mikrobiologische Eigenschaften von Rückständen

4.2.1.

Potentielle Auswirkungen auf die Darmflora des Menschen

Das mikrobiologische Risiko, das Rückstände antimikrobieller Verbindungen für die menschliche Darmflora darstellen, ist entsprechend dem Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung zu untersuchen.

4.2.2.

Potentielle Auswirkungen auf die Mikroorganismen, die bei der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung Anwendung finden

In bestimmten Fällen kann es notwendig sein, Versuche durchzuführen, um festzustellen, ob sich Rückstände negativ auf technologische Prozesse in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung auswirken.

4.3.

Beobachtungen am Menschen

Angaben sind vorzulegen, die Aufschluß darüber geben, ob die Bestandteile des Tierarzneimittels als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden; trifft dies zu, ist ein Bericht über alle am Menschen festgestellten Wirkungen (einschließlich Nebenwirkungen) und deren Ursachen zu erstellen, sofern sie für die Beurteilung des Tierarzneimittels von Bedeutung sein können; dabei sind gegebenenfalls Versuchsergebnisse der einschlägigen Fachliteratur zu berücksichtigen; sofern Bestandteile der Tierarzneimittel selbst nicht bzw. nicht mehr als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden, ist dies zu begründen.

5.

Ökotoxizität

5.1.

Zweck der Ökotoxizitätsprüfung eines Tierarzneimittels ist die Beurteilung potentiell schädlicher Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Mittels für die Umwelt ergeben können und die Feststellung gegebenenfalls erforderlicher Vorsichtsmaßnahmen zur Herabsetzung solcher Risiken.

5.2.

Eine Ökotoxizitätsprüfung ist für jeden Antrag auf Zulassung eines Tierarzneimittels ausser für Anträge gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 der Richtlinie 81/851/EWG zwingend vorgeschrieben.

5.3.

Die Prüfung erfolgt normalerweise in zwei Phasen.

In der ersten Phase muß der Versuchsleiter den potentiellen Grad der Exposition des Erzeugnisses oder seiner wirksamen Bestandteile oder relevanter Metaboliten an die Umwelt feststellen, und zwar unter Berücksichtigung:

- der Zieltierarten und der vorgeschlagenen Anwendungsschemata (z. B. Massen- oder Einzelmedikation beim Tier);

- der Verabreichungsart, insbesondere das wahrscheinliche Ausmaß eines direkten Eintritts des Erzeugnisses in Umweltsysteme;

- der möglichen Ausscheidung des Erzeugnisses, seiner wirksamen Bestandteile oder relevanten Metaboliten in die Umwelt durch behandelte Tiere; Persistenz in solchen Ausscheidungen;

- Beseitigung von ungenutzten Erzeugnissen oder Abfall.

5.4.

In einer zweiten Phase unter Berücksichtigung des Grades der Exposition des Erzeugnisses an die Umwelt und der vorliegenden Informationen über die physikalisch/chemischen, pharmakologischen und/oder toxikologischen Eigenschaften der Verbindung, die im Verlauf der sonstigen gemäß dieser Richtlinie erforderlichen Versuche und Prüfungen entstanden ist, muß der Versuchsleiter sodann prüfen, ob weitere Untersuchungen der Auswirkungen des Erzeugnisses auf besondere Ökosysteme erforderlich sind.

5.5.

Weitere Untersuchungen können erforderlich sein in bezug auf:

- Verbleib und Verhalten im Boden,

- Verbleib und Verhalten in Wasser und Luft,

- Auswirkungen auf im Wasser lebende Organismen,

- Auswirkungen auf andere Nicht-Zielorganismen.

Diese zusätzlichen Untersuchungen in bezug auf das Tierarzneimittel und/oder die wirksamen Bestandteile und/oder gegebenenfalls die ausgeschiedenen Metaboliten sind im Einklang mit den Protokollen im Anhang V der Richtlinie 67/548/EWG (¹), zuletzt geändert durch die Richtlinie 91/632/EWG der Kommission (²), oder wenn ein Endpunkt nicht davon angemessen abgedeckt ist, mit international anerkannten Protokollen durchzuführen. Die Anzahl und Arten der Versuche sowie die Kriterien ihrer Bewertung sind abhängig vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung.

KAPITEL II

VORLAGE DER ANGABEN UND UNTERLAGEN

Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über die Sicherheitstests folgendes enthalten:

(¹) ABl. Nr. L 196 vom 16. 8. 1967, S. 1.

(²) ABl. Nr. L 338 vom 10. 12. 1991, S. 23.

a) eine Einleitung mit einer thematischen Abgrenzung mit allen zweckdienlichen Quellenangaben;

b) detaillierte Angaben zur Testsubstanz, einschließlich:

- internationaler Freiname (INN),

- IUPAC-Bezeichnung,

- Nummer vom Chemical Abstracts Service (CAS-Nummer),

- therapeutische und pharmakologische Klassifizierung,

- Synonyme und Abkürzungen,

- Strukturformel,

- Molekularformel,

- Molekulargewicht,

- Verunreinigungsgrad,

- qualitative und quantitative Zusammensetzung der Verunreinigungen,

- Beschreibung physikalischer Eigenschaften,

- Schmelzpunkt,

- Siedepunkt,

- Dampfdruck,

- Löslichkeit in Wasser und organischen Lösemitteln, ausgedrückt in g/l mit Temperaturangabe,

- Dichte,

- Refraktions-, Rotationsspektrum usw.;

c) ein detailliertes Versuchsprotokoll, gegebenenfalls mit einer Begründung, warum auf einen der obengenannten Versuche verzichtet wurde, ferner mit einer Beschreibung der Methoden, verwendeten Geräte und Materialien, detaillierten Angaben über Tierart, Rasse oder Stamm, Herkunft und Anzahl der Versuchstiere sowie die Unterbringungs- und Fütterungsbedingungen, aus denen unter anderem hervorgeht, ob die Tiere frei von spezifischen Krankheitserregern sind (SPF);

d) alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig. Die Originaldaten müssen so ausführlich sein, daß die Ergebnisse unabhängig von den Interpretationen des Autors kritisch bewertet werden können. Zur Erläuterung der Ergebnisse können Illustrationen beigefügt werden;

e) eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert und Varianz der Daten;

f) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlußfolgerungen über die Sicherheit des Stoffes, über seine Sicherheitsbreite im Versuchstier und im Zieltier sowie mögliche Nebenwirkungen, über die Anwendungsbereiche, die wirksamen Dosierungen und mögliche Inkompatibilitäten;

g) eine detaillierte Beschreibung und eingehende Erörterung der Ergebnisse der Versuche über die Unbedenklichkeit von Rückständen in Lebensmitteln und deren Relevanz für die Bewertung potentieller Risiken von Rückständen für den Menschen. Im Anschluß an diese Erörterung sind Vorschläge zu machen, mit denen sichergestellt werden muß, daß jegliche Gefahr für den Menschen durch Anwendung international anerkannter Beurteilungskriterien ausgeschaltet ist, wie beispielsweise NÖL in Tieren, Vorschläge für Sicherheitsfaktoren und ADIs;

h) eine eingehende Erörterung aller Risiken für Personen, die das Arzneimittel zubereiten oder den Tieren verabreichen, mit Vorschlägen für geeignete Massahmen zur Minderung solcher Risiken;

i) eine eingehende Erörterung der möglichen Risiken einer Verwendung des Tierarzneimittels unter den vorgeschlagenen praktischen Bedingungen für die Umwelt mit geeigneten Vorschlägen zur Verminderung solcher Risiken;

j) alle Informationen, die erforderlich sind, um den Kliniker möglichst vollständig über den Nutzen des vorgeschlagenen Erzeugnisses zu unterrichten. Die Erörterung ist durch Angabe der Nebenwirkungen und mögliche Behandlung von akuten toxischen Reaktionen im Tier, dem das Erzeugnis verabreicht wurde, zu ergänzen;

k) einen mit Schlußfolgerungen versehenen Sachverständigenbericht mit einer detaillierten kritischen Analyse der obengenannten Informationen unter Berücksichtigung des Standes der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie einer detaillierten Zusammenfassung aller Ergebnisse der einschlägigen Unbedenklichkeitsversuche und genauen Quellenangaben.

B. Rückstandsversuche

KAPITEL I

DURCHFÜHRUNG DER VERSUCHE

1. Einleitung

Im Sinne dieser Richtlinie sind "Rückstände" alle wirksamen Bestandteile oder deren Metaboliten, die im Fleisch oder anderen Lebensmitteln enthalten sind, die von Tieren gewonnen wurden, denen das betreffende Arzneimittel verabreicht wurde.

Zweck dieser Rückstandsversuche ist es festzustellen, ob und gegebenenfalls unter welchen Bedingungen und in welchem Umfang Rückstände in von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln bestehen bleiben, und die einzuhaltenden Wartezeiten zu ermitteln, um alle Gefahren für die menschliche Gesundheit und/oder Schwierigkeiten für die Lebensmittelindustrie auszuschalten.

Die Beurteilung der mit den Rückständen verbundenen Gefahren erfordert es festzustellen, ob Rückstände in den Tieren vorhanden sind, die unter Einhaltung der empfohlenen Anwendungsbedingungen behandelt wurden, sowie die Untersuchung der Wirkungen solcher Rückstände.

Bei Tierarzneimitteln, die für Tiere bestimmt sind, die für die Lebensmittelherstellung verwendet werden, ist in den Rückstandsunterlagen folgendes aufzuzeigen:

1. in welchem Umfang und wie lange Rückstände der Tierarzneimittel oder deren Metaboliten in den Geweben der behandelten Tiere in oder aus diesen hergestellten Lebensmitteln bestehen bleiben;

2. daß realistische Wartezeiten festgelegt werden können, die in der Tierzucht auch praktisch eingehalten werden können, um alle Risiken für die Gesundheit des Verbrauchers von Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen, sowie Schwierigkeiten in der industriellen Lebensmittelbearbeitung und -verarbeitung zu vermeiden;

3. daß für Routineuntersuchungen geeignete Analysemethoden zur Verfügung stehen, um die Einhaltung der Wartezeiten zu prüfen.

2. Stoffwechsel und Rückstandskinetik

2.1. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Biotransformation, Ausscheidung)

Zweck der pharmakokinetischen Versuche über Rückstände von Tierarzneimitteln ist die Bewertung der Absorption, Verteilung, biologischen Umwandlung und Ausscheidung des Erzeugnisses in der Zieltierart.

Das Fertigerzeugnis oder eine bioäquivalente Formulierung sind der Zieltierart in der höchsten empfohlenen Dosis zu verabreichen.

Der Absorptionsgrad des Arzneimittels ist unter Berücksichtigung der Verabreichungsart genau zu beschreiben. Sofern nachgewiesen ist, daß die systemische Absorption von Erzeugnissen, die zur Oberflächenbehandlung bestimmt sind, unerheblich ist, sind keine weiteren Rückstandsversuche erforderlich.

Die Verteilung des Arzneimittels im Zieltier ist zu beschreiben; die Möglichkeit der Plasmaproteinbindung oder des Übergangs in Milch oder Eier und die Akkumulation von lipophilen Verbindungen sind zu untersuchen.

Die Wege, über die das Arzneimittel von dem Zieltier ausgeschieden wird, sind zu beschreiben. Die wichtigsten Metaboliten sind festzustellen und zu charakterisieren.

2.2. Elimination von Rückständen

Zweck dieser Versuche, mit denen die Geschwindigkeit gemessen wird, mit der Rückstände im Zieltier nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels eliminiert werden, ist die Bestimmung von Wartezeiten.

Zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Verabreichung der letzten Dosis des Arzneimittels an das Versuchstier sind die Rückstandsmengen durch geeignete physikalische, chemische oder biologische Methoden zu bestimmen; die technischen Verfahren sowie die Verläßlichkeit und Empfindlichkeit der angewandten Methoden sind zu spezifizieren.

3. Routinemässige Analysemethode zum Nachweis von Rückständen

Es sind Analyseverfahren vorzuschlagen, die im Rahmen einer Routineuntersuchung durchgeführt werden können und die empfindlich genug sind, um Überschreitungen gesetzlich zulässiger Rückstandshöchstwerte verläßlich nachzuweisen.

Die vorgeschlagene Analysemethode ist ausführlich zu beschreiben. Sie ist zu validieren und muß den Anforderungen einer routinemässigen Kontrolle von Rückständen unter normalen Bedingungen genügen.

Folgende Merkmale sind zu beschreiben:

- Spezifität,

- Richtigkeit einschießlich Sensitivität,

- Präzision,

- Nachweisgrenze,

- Quantifizierungsgrenze,

- Durchführbarkeit und Anwendbarkeit unter normalen Laborbedingungen,

- Empfindlichkeit gegenüber Störungen.

Die Eignung der vorgeschlagenen Analysemethoden ist im Lichte des Stands der wissenschaftlichen und technischen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung zu bewerten.

KAPITEL II

DARLEGUNG DER ANGABEN UND UNTERLAGEN

Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über Rückstandsversuche folgendes umfassen:

a) eine Einleitung mit einer thematischen Abgrenzung mit allen zweckdienlichen Quellenangaben;

b) eine detaillierte Identifizierung des Erzeugnisses, einschließlich:

- Zusammensetzung,

- Reinheit,

- Identifizierung der Charge,

- Beziehung zum Fertigerzeugnis,

- spezifische Aktivität und radiologische Reinheit markierter Stoffe,

- Position markierter Atome im Molekül;

c) ein detailliertes Versuchsprotokoll gegebenenfalls mit einer Begründung, warum auf einen der obengenannten Versuche verzichtet wurde, ferner mit einer Beschreibung der Methoden, verwendeten Geräte und Materialien, detaillierten Angaben über Tierart, Rasse oder Stamm, Herkunft und Anzahl der Versuchstiere sowie Unterbringungs- und Fütterungsbedingungen;

d) alle erzielten Ergebnisse, ob günstig oder ungünstig. Die Originaldaten müssen so ausführlich sein, daß die Ergebnisse unabhängig von den Interpretationen des Autors kritisch bewertet werden können. Den Ergebnissen können Illustrationen beigefügt werden;

e) eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert und Varianz der Daten;

f) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Vorschlägen für Rückstands-Hoechstgrenzen für die in dem Erzeugnis enthaltenen Wirkstoffe unter Angabe des Markerrückstands und der betreffenden Zielgewebe und mit Vorschlägen für die erforderlichen Wartezeiten, um sicherzustellen, daß in den von behandelten Tieren stammenden Lebensmitteln keine Rückstände vorhanden sind, die eine Gefahr für den Menschen darstellen könnten;

g) einen mit Schlußfolgerungen versehenen Sachverständigenbericht mit einer detaillierten kritischen Analyse der obengenannten Auskünfte unter Berücksichtigung des Stands der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie einer detaillierten Zusammenfassung der Ergebnisse der Rückstandsversuche und genauen Quellenangaben.

TEIL 4 VORKLINISCHE UND KLINISCHE PRÜFUNGEN

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen den Bestimmungen der folgenden Kapitel I, II und III entsprechen.

KAPITEL I

VORKLINISCHE ANFORDERUNGEN

Vorklinische Untersuchungen sind erforderlich, um die pharmakologische Aktivität und die Verträglichkeit des Erzeugnisses festzustellen.

A. Pharmakologie

A.1. Pharmakodynamik

Auf die pharmakodynamischen Untersuchungen finden zwei unterschiedliche Konzepte Anwendung:

Zunächst müssen der Wirkungsmechanismus und die pharmakologischen Auswirkungen, auf denen die empfohlene praktische Anwendung basiert, angemessen beschrieben werden. Die Ergebnisse sind quantitativ darzustellen (beispielsweise durch Dosis/Wirkungskurven, Zeit/Wirkungskurven usw.) und sofern möglich durch Vergleich mit einem Stoff, dessen Wirkung gut bekannt ist. Wird für einen Stoff eine stärkere Wirksamkeit behauptet, ist der Unterschied nachzuweisen und aufzuzeigen, daß er statistisch signifikant ist.

Ferner muß der Versuchsleiter eine pharmakologische Gesamtbeurteilung des wirksamen Bestandteils unter besonderer Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen vornehmen. Generell sind die wichtigsten Körperfunktionen zu untersuchen.

Der Versuchsleiter muß den Einfluß des Verabreichungsweges, der Formulierung usw. auf die pharmakologische Aktivität des wirksamen Bestandteils identifizieren.

Die Untersuchungen sind im Bereich der wahrscheinlich therapeutisch wirksamen Dosis zu intensivieren.

Sofern es sich bei den Versuchsmethoden nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so genau zu beschreiben, daß sie reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muß ihre Validierung vornehmen. Die Versuchsergebnisse sind klar und deutlich anzugeben und für bestimmte Versuche ist die statistische Signifikanz anzugeben.

Sofern keine Gegenargumente vorgelegt werden können, ist jede quantitative Änderung von Reaktionen aufgrund wiederholter Verabreichungen des Stoffes ebenfalls zu untersuchen.

Arzneimittelkombinationen können entweder aus pharmakologischen Gründen oder auf ärztliche Indikation hin verabreicht werden. Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen und/oder pharmakokinetischen Versuche jene Wechselwirkungen nachweisen, die den klinischen Wert der Arzneimittelkombination ausmachen könnten. Im zweiten Fall, in dem eine wissenschaftliche Rechtfertigung für die Arzneimittelkombination durch klinische Prüfungen angestrebt wird, ist durch die Untersuchung festzustellen, ob die von der Arzneimittelkombination erwarteten Wirkungen am Tier nachgewiesen werden können, wobei zumindest die Schwere aller Nebenwirkungen zu prüfen ist. Sofern eine Kombination einen neuen Wirkstoff enthält, muß dieser eingehend untersucht worden sein.

A.2. Pharmakokinetik

Im klinischen Zusammenhang sind Angaben über die grundlegenden pharmakokinetischen Abläufe für neue Wirkstoffe generell von Nutzen.

Pharmakokinetische Zielsetzungen können in zwei grosse Gruppen unterteilt werden.

i) deskriptive Pharmakokinetik, die zur Bewertung grundlegender Parameter, wie Body-Clearance, Verteilungsvolumina, durchschnittliche Verweilzeit usw. führt;

ii) Anwendung dieser Parameter zur Untersuchung der Relationen zwischen Dosierungsschema, Plasma- und Gewebekonzentration und pharmakologischen, therapeutischen oder toxischen Wirkungen.

Bei Zieltierarten sind pharmakokinetische Untersuchungen generell notwendig, damit Arzneimittel mit grösstmöglicher Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eingesetzt werden können. Der besondere Nutzen solcher Untersuchungen liegt darin, daß sich der Kliniker bei der Festlegung von Dosierungsschemata (Verabreichungsweg und -ort, Dosis, Dosierungsabstände, Anzahl der Verabreichungen usw.) und bei der Annahme von Dosierungsschemata im Einklang mit bestimmten Populationsvariablen (z. B. Alter, Krankheit) auf diese stützen kann. Solche Untersuchungen können in bezug auf die Anzahl der Versuchstiere effizienter sein und liefern generell mehr Informationen als die herkömmlichen Dosis-Titrierungsversuche.

Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die im Einklang mit den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht werden, sind keine pharmakokinetischen Untersuchungen der fixen Kombinationen erforderlich, wenn nachgewiesen werden kann, daß die Verabreichung der wirksamen Bestandteile als eine fixe Kombination ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht verändert.

A.2.1. Biologische Verfügbarkeit/Bioäquivalenz

Geeignete Untersuchungen der biologischen Verfügbarkeit müssen zur Feststellung der Bioäquivalenz durchgeführt werden:

- wenn neuformulierte Erzeugnisse mit bereits bestehenden verglichen werden;

- wenn neue Verabreichungsmethoden oder -wege mit bekannten eingeführten Methoden und Wegen verglichen werden;

- in allen Fällen, auf die in Artikel 5 Absatz 2 Nummer 10 i), ii) und iii) der Richtlinie 81/851/EWG Bezug genommen wird.

B. Verträglichkeit bei der Zieltierart

Zweck dieses Versuchs, der bei allen Tierarten durchgeführt werden muß, für die das Arzneimittel bestimmt ist, ist es, an all diesen Tierarten Versuche über die lokale und allgemeine Verträglichkeit durchzuführen, die dafür bestimmt sind, eine genügend breit gefasste verträgliche Dosierung festzustellen, die eine angemessene Sicherheitsbreite bietet, sowie die klinischen Symptome der Unverträglichkeit bei Anwendung des bzw. der empfohlenen Wege, sofern dies durch Erhöhung der therapeutischen Dosis und/oder durch Verlängerung der Behandlungsdauer möglich ist. Das Versuchsprotokoll muß möglichst viele detaillierte Angaben über die erwarteten pharmakologischen Wirkungen und die schädlichen Nebenwirkungen enthalten; letztere sind unter Berücksichtigung der Tatsache zu prüfen, daß die Versuchstiere einen sehr hohen Wert darstellen können.

Das Arzneimittel ist zumindest über den empfohlenen Weg zu verabreichen.

C. Resistenz

Angaben über das Auftreten resistenter Organismen sind bei Arzneimitteln erforderlich, die zur Verhütung oder Behandlung von Infektionskrankheiten oder Parasitenbefall bei Tieren angewandt werden.

KAPITEL II

KLINISCHE ANFORDERUNGEN

1. Allgemeine Grundsätze

Zweck der klinischen Prüfungen ist es, die Wirkung des Tierarzneimittels nach Verabreichung der empfohlenen Dosierung nachzuweisen oder abzusichern, Anwendungsgebiete und Gegenanzeigen je nach Tierart, Alter, Gattung und Geschlecht, Gebrauchsanweisungen und möglichen Nebenwirkungen sowie die Unbedenklichkeit und Verträglichkeit des Erzeugnisses unter normalen Anwendungsbedingungen zu spezifizieren.

Gegebenenfalls sind klinische Prüfungen mit Kontrolltieren (kontrollierte klinische Prüfungen) durchzuführen. Die erzielte Wirkung sollte die erzielte Wirkung mit der eines Placebos oder den Auswirkungen einer Nichtbehandlung und/oder der Wirkung eines zugelassenen Arzneimittels von bekanntem therapeutischen Wert verglichen werden. Alle erzielten Ergebnisse, ob positiv oder negativ, sind aufzuzeichnen.

Die zur Diagnose angewandten Methoden sind zu spezifizieren. Die Ergebnisse sind anhand von quantitativen oder herkömmlichen klinischen Kriterien darzulegen. Es sind geeignete statistische Methoden anzuwenden; diese sind zu begründen.

Bei Tierarzneimitteln, die in erster Linie als Leistungssteigerer eingesetzt werden sollen, ist insbesondere zu beachten:

- Ertrag des tierischen Erzeugnisses;

- Qualität des tierischen Erzeugnisses (organoleptische, nutritive, hygienische und technologische Eigenschaften);

- nutritiver Wirkungsgrad und Wachstum des Tieres;

- allgemeiner Gesundheitszustand des Tieres.

Die Versuchsdaten sind durch Daten zu bestätigen, die unter praktischen Feldbedingungen erzielt wurden.

Sofern der Antragsteller in bezug auf besondere Anwendungsgebiete nachweisen kann, daß er nicht in der Lage ist, umfassende Angaben über die therapeutische Wirkung zu machen, weil:

a) die Indikationen, für die das betreffende Arzneimittel bestimmt ist, so selten anzutreffen sind, daß vom Antragsteller nicht erwartet werden kann, daß er umfassende Angaben vorlegt,

b) beim augenblicklichen Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse umfangreiche Angaben nicht vorgelegt werden können,

kann die Zulassung ausschließlich unter folgenden Bedingungen gewährt werden:

a) das betreffende Arzneimittel ist nur auf tierärztliche Verschreibung auszuliefern und darf in bestimmten Fällen nur unter strenger tierärztlicher Aufsicht verabreicht werden;

b) die Packungsbeilage und alle sonstigen Informationen müssen einen Hinweis für den Tierarzt enthalten, daß in bezug auf spezifische Aspekte die für das betreffende Arzneimittel vorliegenden Angaben noch unvollständig sind.

2. Durchführung der Prüfungen

Alle klinischen Prüfungen sind im Einklang mit einem vollständig überprüften detaillierten und vor Versuchsbeginn schriftlich niedergelegten Versuchsprotokoll durchzuführen. Das Wohlergehen der Versuchstiere muß der tierärztlichen Aufsicht unterliegen und ist bei Ausarbeitung jedes Versuchsprotokolls sowie während der gesamten Prüfung in vollem Umfang zu berücksichtigen.

Es werden vorher festgelegte systematische schriftlich niedergelegte Verfahren für Organisation, Durchführung, Datenerfassung, Dokumentation und Kontrolle der klinischen Prüfungen gefordert.

Vor Beginn eines Versuchs ist die in voller Kenntnis der Sachlage eingeholte Zustimmung des Eigentümers der Versuchstiere erforderlich und zu dokumentieren. Insbesondere muß der Tiereigentümer schriftlich über die Folgen einer Teilnahme an den Prüfungen im Hinblick auf die anschließende Beseitigung behandelter Tiere oder die Herstellung von Lebensmitteln aus behandelten Tieren informiert werden. Eine vom Tiereigentümer gegengezeichnete und datierte Kopie dieser Mitteilung ist den Prüfunterlagen beizufügen.

Ausser bei Blindversuchen gelten die Bestimmungen der Artikel 43 bis 47 der Richtlinie 81/851/EWG über die Etikettierung von Tierarzneimitteln in Analogie zur Etikettierung von Formulierungen, die zur Anwendung bei veterinärklinischen Prüfungen bestimmt sind. In jedem Fall ist der Hinweis "Nur für veterinärklinische Prüfungen" deutlich sichtbar und gut lesbar auf dem Etikett anzubringen.

KAPITEL III

ANGABEN UND UNTERLAGEN

Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über die Wirksamkeit eine Einleitung zur Abgrenzung des Themas zusammen mit allen einschlägigen Angaben zur Fachliteratur enthalten.

Alle vorklinischen und klinischen Unterlagen müssen so ausführlich sein, daß eine objektive Beurteilung möglich ist. Alle Versuche und Prüfungen, ob günstig oder ungünstig für den Antragsteller, sind anzugeben.

1. Aufzeichnungen vorklinischer Beobachtungen

Sofern möglich sind Angaben zu den Ergebnissen folgender Versuche zu machen:

a) Versuche zum Nachweis pharmakologischer Wirkungen;

b) Versuche zum Nachweis der der therapeutischen Wirkung zugrunde liegenden pharmakologischen Mechanismen;

c) Versuche zum Nachweis der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter.

Sofern während der Versuche unerwartete Ergebnisse auftreten, sind diese im Detail anzugeben.

Zusätzlich sind bei allen vorklinischen Prüfungen folgende Angaben vorzulegen:

a) eine Zusammenfassung;

b) ein detailliertes Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der angewandten Methoden, Geräte und Materialien; Angaben, wie Art, Alter, Gewicht, Geschlecht, Anzahl, Tiergattung und Stamm, Identifizierung der Tiere, Dosis sowie Verabreichungsweg und -schema;

c) gegebenenfalls eine statistische Analyse der Ergebnisse;

d) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlußfolgerungen über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Erzeugnisses.

Ein vollständiges oder teilweises Fortlassen dieser Daten ist zu begründen.

2.1. Aufzeichnungen klinischer Beobachtungen

Alle Angaben sind von jedem einzelnen Versuchstier bei individueller Behandlung auf einzelnen Karteibögen und bei kollektiver Behandlung auf kollektiven Karteibögen festzuhalten.

Die Angaben sind in folgender Form vorzulegen:

a) Name, Anschrift, Funktion und Hochschulqualifikationen des Versuchsleiters;

b) Ort und Zeitpunkt der Behandlung; Name und Anschrift des Tiereigentümers;

c) detailliertes Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der angewandten Methoden (einschließlich Randomisierung und blinde Versuchsanordnung), Angaben wie Verabreichungsweg und Verabreichungsschema, Dosis, Identifizierung der Versuchstiere, Tierart, Rasse und Nachkommenschaft, Alter, Gewicht, Geschlecht sowie physiologischer Status;

d) Zucht- und Fütterungsmethoden unter Angabe der Zusammensetzung des Futters sowie von Art und Menge aller im Futter enthaltenen Zusatzstoffe;

e) Krankengeschichte (möglichst vollständig), Auftreten und Verlauf aller zwischenzeitlich auftretender Erkrankungen;

f) Diagnose und Diagnosehilfen;

g) Symptome und Schwere der Erkrankung, möglichst entsprechend herkömmlichen Kriterien (Ankreuzungssystem usw.);

h) genaue Festlegung der in der Prüfung verwendeten klinischen Testformulierung;

i) Dosierung des Arzneimittels, Art, Weg und Häufigkeit der Verabreichung und gegebenenfalls Vorsichtsmaßnahmen während der Verabreichung (Injektionsdauer usw.);

j) Behandlungsdauer und anschließender Beobachtungszeitraum;

k) alle Einzelheiten über Arzneimittel (andere als die Testsubstanz), die im Untersuchungszeitraum vor oder gleichzeitig mit dem getesteten Erzeugnis verabreicht wurden und im letzteren Fall detaillierte Angaben über beobachtete Wechselwirkungen;

l) alle Ergebnisse der klinischen Prüfungen (einschließlich ungünstige oder negative Ergebnisse) mit vollständigen Angaben der klinischen Beobachtungen und die Ergebnisse der objektiven Wirksamkeitsversuche (Laboranalysen, physiologische Tests), die zur Bewertung des Antrags erforderlich sind; die Methoden müssen spezifiziert und die Signifikanz aller Schwankungen in den Ergebnissen erklärt werden (z. B. methodische Abweichungen, individuelle Unterschiede oder unterschiedliche Wirkungen der Medikation); ein Nachweis der pharmakodynamischen Wirkung in Tieren genügt nicht, um Schlußfolgerungen in bezug auf eine therapeutische Wirkung zu rechtfertigen;

m) alle Angaben über beobachtete unerwünschte Wirkungen, ob schädlich oder unschädlich, und über alle getroffenen Gegenmaßnahmen; die Ursache-/Wirkungsbeziehung ist, sofern möglich, zu untersuchen;

n) Auswirkung auf die Nutzleistung der Tiere (z. B. Eier- und Milchproduktion sowie Fortpflanzung);

o) Auswirkungen auf die Qualität der von den behandelten Tieren stammenden Lebensmittel, insbesondere bei Arzneimitteln, die die Produktion steigern sollen;

p) eine Schlußfolgerung über jeden einzelnen Fall oder bei kollektiver Behandlung über jeden kollektiven Fall.

Bleibt einer der unter a) bis p) aufgeführten Punkte unberücksichtigt, ist dies zu begründen.

Die für das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels verantwortliche Person muß alle notwendigen Vorkehrungen treffen, um sicherzustellen, daß die Originalunterlagen, die die Grundlage der vorgelegten Daten darstellen, mindestens fünf Jahre nach Ablauf der Zulassung für das Erzeugnis aufbewahrt werden.

2.2. Zusammenfassung und Schlußfolgerungen über klinische Beobachtungen

Für jede klinische Prüfung müssen die klinischen Beobachtungen in einer Gesamtschau der Versuche und ihrer Ergebnisse unter besonderer Berücksichtigung folgender Angaben dargelegt werden:

a) Anzahl der Kontrollen, Anzahl der entweder individuell oder kollektiv behandelten Tiere mit einer Aufschlüsselung in bezug auf Art, Rasse oder Stamm, Alter und Geschlecht;

b) Anzahl der vorzeitig aus den Prüfungen herausgenommenen Tiere mit entsprechender Begründung;

c) bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie:

- keine Behandlung erhalten haben

- ein Placebo erhalten haben

- ein anderes zugelassenes Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhalten haben

- einen in der Prüfung befindlichen wirksamen Bestandteil in einer anderen Formulierung bzw. auf einem anderen Verabreichungsweg erhalten haben;

d) Häufigkeit des Auftretens der beobachteten Nebenwirkung;

e) Beobachtungen der Auswirkung auf die Nutzleistung (z. B. Eier- und Milchproduktion sowie die Fortpflanzung und die Lebensmittelqualität);

f) ausführliche Angaben zu Versuchstieren, die wegen ihres Alters, sowie der Zucht- oder Fütterungsmethoden oder angesichts ihres Verwendungszwecks grösseren Risiken ausgesetzt sein können, oder zu Tieren, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besondere Aufmerksamkeit erfordert;

g) eine statistische Bewertung der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert.

Schließlich muß der Versuchsleiter allgemeine Schlußfolgerungen aus den Versuchsdaten ziehen, in denen seine eigenen Ansichten über die Harmlosigkeit des Arzneimittels unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen, dessen therapeutische Wirkung sowie alle nützlichen Informationen über Anwendungsgebiete und Gegenanzeigen, Dosierung und durchschnittliche Behandlungsdauer sowie gegebenenfalls alle beobachteten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Zusatzstoffen in Futtermitteln sowie alle besonderen während der Behandlung zu treffenden Vorkehrungen und die klinischen Symptome einer Überdosierung zum Ausdruck gebracht werden.

Bei fixen Arzneimittelkombinationen muß der Versuchsleiter auch Schlußfolgerungen in bezug auf die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit des Erzeugnisses im Vergleich zu der gesonderten Verabreichung der betreffenden wirksamen Bestandteile ziehen.

3. Mit Schlußfolgerungen versehener Sachverständigenbericht

Der mit Schlußfolgerungen versehene Sachverständigenbericht muß eine detaillierte kritische Analyse aller klinischen und vorklinischen Unterlagen unter Berücksichtigung des Stands der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung gemeinsam mit einer ausführlichen Zusammenfassung der Ergebnisse der vorgelegten Versuche und Prüfungen sowie genaue Quellenangaben enthalten.

TITEL II ANFORDERUNGEN AN IMMUNOLOGISCHE TIERARZNEIMITTEL

Ohne die spezifischen Erfordernisse der Gemeinschaftsgesetzgebung zur Kontrolle und Ausmerzung von Erkrankungen von Tieren zu präjudizieren, gelten für immunologische Tierarzneimittel folgende Anforderungen:

TEIL 5 ZUSAMMEN FASSUNG DER UNTERLAGEN

A. ADMINISTRATIVE DATEN

Von dem immunologischen Tierarzneimittel, für das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name der Wirkstoffe sowie die Stärke und die pharmazeutische Form, sowie die Art und der Weg der Verabreichung anzugeben. Ferner ist eine Beschreibung der endgültigen Vertriebsaufmachung des Erzeugnisses vorzulegen.

Name und Anschrift des Antragstellers sind zusammen mit dem Namen und der Anschrift der Hersteller und der Unternehmensstandorte, an denen die verschiedenen Herstellungsstufen erfolgt sind (Hersteller von Fertigerzeugnis und wirksamen Bestandteilen eingeschlossen), anzugeben und, sofern zweckmässig, auch der Name und die Anschrift des Importeurs.

Der Antragsteller muß die Anzahl und Titel der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.

Den administrativen Daten beizufügen sind Kopien eines Dokuments als Beleg dafür, daß der Hersteller berechtigt ist, immunologische Tierarzneimittel gemäß Artikel 24 der Richtlinie 81/851/EWG herzustellen (zusammen mit einer kurzen Beschreibung der Produktionsstätte). Ausserdem ist eine Liste der in der Produktionsstätte gehandhabten Organismen vorzulegen.

Der Antragsteller muß ein Verzeichnis der Länder vorlegen, in denen eine Zulassung gewährt worden ist, sowie Kopien aller Zusammenfassungen der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 5 a der Richtlinie 81/851/EWG in der von den Mitgliedstaaten gebilligten Form nebst einem Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag vorgelegt wurde.

B. ZUSAMMENFASSUNG DER ERZEUGNISMERKMALE

Der Antragsteller muß eine Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 5a der Richtlinie 81/851/EWG erstellen.

Zusätzlich muß der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Kopien der Vertriebsaufmachung des immunologischen Tierarzneimittels sowie gegebenenfalls eine Packungsbeilage vorlegen.

C. SACHVERSTÄNDIGENBERICHTE

Gemäß Artikel 7 der Richtlinie 81/851/EWG müssen Sachverständigenberichte über alle Aspekte der Unterlagen vorgelegt werden.

Jeder Sachverständigenbericht besteht aus einer kritischen Bewertung der verschiedenen Versuche und/oder Prüfungen, die gemäß dieser Richtlinie durchgeführt wurden, und enthält alle für die Bewertung zweckdienlichen Angaben. Der Sachverständige nimmt dazu Stellung, ob genügend Garantien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des betreffenden Erzeugnisses gegeben werden. Ein Bericht über den reinen Sachverhalt ist nicht ausreichend.

Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht zusammenzufassen, und zwar, wenn möglich, in Form einer Tabelle oder Grafik. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassung müssen genaue Querverweisungen zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen.

Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu unterzeichnen und zu datieren und muß knappe Angaben über die Ausbildung sowie die berufliche Erfahrung des Sachverständigen enthalten. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind darzulegen.

TEIL 6 ANALYTISCHE (PHYSIKALISCH-CHEMISCHE, BIOLOGISCHE ODER MIKROBIOLOGISCHE) VERSUCHE MIT IMMUNOLOGISCHEN TIERARZNEIMITTELN

Alle Testverfahren müssen dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse entsprechen und sind zu validieren. Die Ergebnisse der Validierungsprüfungen sind vorzulegen.

Alle Testverfahren sind so genau zu beschreiben, daß sie bei Kontrollversuchen, die von der zuständigen Behörde gefordert werden, reproduzierbar sind: für alle gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräte und Anlagen sind genaue Beschreibungen und möglicherweise ein Diagramm beizufügen. Die Formeln der Laborreagentien sind gegebenenfalls durch die Zubereitungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten Verweis auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.

A. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILE

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 3 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen.

1. Zusammensetzung nach Art

Unter "Zusammensetzung nach Art" aller Bestandteile des immunologischen Tierarzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung

- des oder der wirksamen Bestandteile;

- der Bestandteile des Adjuvans;

- des oder der Bestandteile der verwendeten Hilfsstoffe, und zwar unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der konservierenden, stabilisierenden, emulgierenden, färbenden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Marker usw.;

- der Bestandteile der pharmazeutischen Form, die dem Tier verabreicht werden.

Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls die Art seines Verschlusses sowie durch Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das immunologische Tierarzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen.

2. Bei der Durchführung von Artikel 5 Absatz 2 Nummer 3 der Richtlinie 81/851/EWG gilt in bezug auf den Begriff "gebräuchliche Bezeichnungen", die zur Kennzeichnung der Bestandteile immunologischer Tierarzneimittel dienen, unbeschadet der übrigen dort vorgesehenen Angaben folgendes:

- bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführten Erzeugnissen muß die in der betreffenden Monographie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch;

- bei den übrigen Erzeugnissen ist der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene internationale Freiname, der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden kann, oder, falls ein solcher nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung, zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationale Freinamen oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizufügen sind;

- bei färbenden Stoffen ist die "E"-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/EWG zu verwenden.

3. Zusammensetzung nach Menge

Was die "Zusammensetzung nach Menge" der wirksamen Bestandteile eines immunologischen Tierarzneimittels betrifft, so ist, sofern möglich, die Anzahl der Organismen, der spezifische Proteingehalt, die Masse, die Zahl der internationalen Einheiten oder Einheiten biologischer Aktivität entweder je Dosierungseinheit oder Volumen und, in bezug auf das Adjuvans und die Bestandteile der Hilfsstoffe, die Masse oder das Volumen von jedem einzelnen von ihnen unter angemessener Berücksichtigung der im folgenden Abschnitt B genannten Einzelheiten genau anzugeben.

Sofern eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese anzuwenden.

Die Einheiten biologischer Aktivität, für die keine veröffentlichten Daten bestehen, sind so auszudrücken, daß sie unzweideutige Informationen über die Wirksamkeit der Bestandteile, z. B. durch Angabe der immunologischen Wirkung, auf der die Methode der Dosisbestimmung basiert, bieten.

4. Pharmazeutische Entwicklung

Es müssen Aussagen über die Zusammensetzung, Bestandteile und Behältnisse gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stützen. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begründen. Die Wirksamkeit jeder Konservierungsart ist nachzuweisen.

B. ANGABEN ÜBER DIE ZUBEREITUNGSWEISE DES FERTIGERZEUGNISSES

Die Angaben über die Zubereitungsweise, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummer 4 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen eine ausreichende Beschreibung der Art der Herstellungsschritte geben.

Zu diesem Zweck ist mindestens folgendes anzugeben:

- die verschiedenen Herstellungsstufen (einschließlich Reinigungsverfahren), so daß eine Beurteilung der Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens sowie der Risiken nachteiliger Auswirkungen auf das Fertigerzeugnis, wie mikrobiologische Kontaminierung, möglich ist;

- bei kontinuierlicher Herstellung, umfassende Angaben über die Maßnahmen zur Sicherung der Homogenität und gleichbleibenden Qualität der dauerhaften Übereinstimmung jeder Charge des Fertigerzeugnisses;

- Stoffe, die während des Herstellungsvorgangs nicht wieder eingefangen werden können;

- die Mischung im einzelnen mit mengenmässiger Angabe aller verwendeten Stoffe;

- die Herstellungsstufen, bei denen Proben für die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden.

C. HERSTELLUNG UND KONTROLLE DER AUSGANGSSTOFFE

"Ausgangsstoffe" im Sinne dieses Buchstabens sind alle zur Herstellung des immunologischen Tierarzneimittels verwendeten Bestandteile. Die zur Herstellung des aktiven Bestandteils verwandten Kulturmedien werden wie ein einzelner Ausgangsstoff angesehen.

Bei:

- einem wirksamen Bestandteil, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist,

oder

- einem wirksamen Bestandteil, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben ist, sofern er nach einem Verfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die in der Monographie des Arzneibuchs nicht aufgeführt sind und für die die Monographie bezueglich einer Qualitätskontrolle ungeeignet ist,

und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wird, kann letzterer dafür Sorge tragen, daß die detaillierte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung und der Verfahrensvalidierung vom Hersteller des wirksamen Bestandteils direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muß jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung für das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, daß er die gleichbleibende Qualität in der kontinuierlichen Herstellung gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen.

Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen die Ergebnisse der Qualitätskontrolltests für alle verwendeten Bestandteile enthalten und sind gemäß den folgenden Bestimmungen vorzulegen:

1. Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sind

Die Monographien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse.

Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, daß bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Arzneibuchs eingehalten werden.

Die Bestimmungen des Artikels 5 Absatz 2 Nummer 9 der Richtlinie 81/851/EWG gelten als erfuellt, wenn die Bestandteile den Bestimmungen des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines der Mitgliestaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.

Ein Verweis auf die Arzneibücher von Drittländern ist zulässig, wenn der Stoff weder in dem Europäischen noch dem betreffenden einzelstaatlichen Arzneibuch beschrieben ist; in diesem Fall ist die Monographie gegebenenfalls zusammen mit einer Übersetzung vorzulegen, für die der Antragsteller verantwortlich ist.

Die färbenden Stoffe müssen in jedem Fall den Anforderungen der Richtlinie 78/25/EWG des Rates genügen.

Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden Routineprüfungen müssen den Angaben im Antrag auf Zulassung entsprechen. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen Versuche durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, daß die Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entsprechen.

Die zuständigen Behörden können von der für das Inverkehrbringen verantwortlichen Person geeignetere Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation oder sonstige Bestimmungen einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.

Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Die für das Inverkehrbringen des Erzeugnisses verantwortliche Person muß den Behöden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezueglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlich angewandten Spezifikationen vorlegen.

Sofern ein Ausgangsstoff weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monographie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Fällen muß der Antragsteller eine Kopie der Monographie vorlegen, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monographie enthaltenen Prüfverfahren und gegebenenfalls einer Übersetzung. Für wirksame Bestandteile ist der Nachweis zu erbringen, daß durch die Monographie eine angemessene Qualitätskontrolle gegeben ist.

2. Ausgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind

2.1. Ausgangsstoffe biologischer Herkunft

Die Beschreibung muß in Form einer Monographie erfolgen.

Sofern möglich, muß die Impfstoffherstellung auf der Basis eines Saatgutsystems und von eingeführten Zellbänken erfolgen. Für die Herstellung immunologischer Tierarzneimittel, die aus Seren bestehen, sind die Herkunft, der allgemeine Gesundheitszustand und der immunologische Status der zu Produktionszwecken eingesetzten Tiere anzugeben; es sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.

Herkunft und Entstehung von Ausgangsstoffen sind zu beschreiben und zu dokumentieren. Für gentechnisch manipulierte Ausgangsstoffe müssen diese Angaben Einzelheiten enthalten, wie die Beschreibung der Ausgangszellen oder Stämme, den Aufbau des Expressionsvektors (Name, Herkunft, Funktion des Replikons, Promotions-Enhancer und andere Regulatoren), Kontrolle der DNA-Sequenz oder effektiv eingefügten RNA, oligonukleotide Plasmidvektorsequenzen in Zellen, zur Kotransfektion verwendetes Plasmid, hinzugefügte oder entnommene Gene, biologische Eigenschaften des fertigen Aufbaus und der exprimierten Gene, Vervielfältigungszahl und genetische Stabilität.

Saatgut, einschließlich Zellbänken und Rohserum für die Antiserumherstellung, sind zum Nachweis ihrer Identität und auf Fremdstoffe zu testen.

Angaben sind zu allen Stoffen biologischer Herkunft zu machen, die in einer der Herstellungsstufen verwendet werden. Die Informationen müssen folgende Angaben enthalten:

- Einzelheiten über die Herkunft der Stoffe;

- Einzelheiten über jedes angewandte Verarbeitungs-, Reinigungs- und Inaktivierungsverfahren unter Angabe von Daten über die Validierung dieser Prozeß- und In-Prozeßkontollen;

- Einzelheiten zu allen Kontaminationsversuchen, die an jeder Charge des Stoffs durchgeführt wurden.

Wird das Vorhandensein von Fremdstoffen nachgewiesen oder vermutet, ist das entsprechende Material zu beseitigen oder in wenigen Ausnahmen und nur unter der Bedingung zu verwenden, daß durch die weitere Verarbeitung des Erzeugnisses ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; die Beseitigung und/oder Inaktivierung solcher Fremdstoffe sind nachzuweisen.

Werden Zellbänke verwendet, muß nachgewiesen werden, daß die Zellmerkmale bis zu dem höchsten für die Produktion gewählten Passagewert unverändert geblieben sind.

Für lebende abgeschwächte Impfstoffe ist der Nachweis der Stabilität der Abschwächungsmerkmale des Saatguts zu erbringen.

Sofern erforderlich, sind Proben der biologischen Ausgangsstoffe oder der in den Testverfahren verwendeten Reagentien vorzulegen, so daß die zuständige Behörde Kontrolltests durchführen lassen kann.

2.2. Ausgangsstoffe nicht-biologischer Herkunft

Die Beschreibung muß in Form einer Monographie unter folgenden Titeln erfolgen:

- der Name des Ausgangsstoffs, der den Anforderungen von Abschnitt A Punkt 2 entspricht, ist durch handelsübliche oder wissenschaftliche Synonyme zu ergänzen;

- die Beschreibung des Ausgangsstoffs, in ähnlicher Form abgefasst wie eine Beschreibung im Europäischen Arzneibuch;

- der Funktion des Ausgangsstoffs;

- Identifizierungsmethoden;

- die Reinheit ist in Relation zur Gesamtheit der vorhersehbaren Verunreinigungen zu beschreiben, insbesondere Verunreinigungen mit möglicherweise schädlicher Wirkung sowie gegebenenfalls solcher, die sich in Anbetracht der Stoffkombination, auf die sich der Antrag bezieht, nachteilig auf die Haltbarkeit des Arzneimittels auswirken oder die Analyseergebnisse verfälschen können. Eine kurze Beschreibung der Versuche ist vorzulegen, mit denen die Reinheit jeder Charge der Ausgangsstoffe festgestellt wird;

- etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung des Ausgangsmaterials und gegebenenfalls dessen Haltbarkeit sind anzugeben.

D. KONTROLLEN WÄHREND DER HERSTELLUNG

1. Die Angaben und Unterlagen, die einem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen Angaben zu den Kontrolltests enthalten, die am Zwischenerzeugnis durchgeführt wurden, um die Konstanz des Herstellungsverfahrens und die gleichbleibende Qualität des Fertigerzeugnisses festzustellen.

2. Für inaktivierte oder entgiftete Impfstoffe sind Inaktivierung oder Entgiftung bei jedem Produktionslauf sofort nach dem Inaktivierungs- oder Entgiftungsvorgang zu testen.

E. KONTROLLEN AM FERTIGERZEUGNIS

Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 5 Absatz 2 Nummern 9 und 10 der Richtlinie 81/851/EWG beizufügen sind, müssen Angaben zu den Kontrolltests am Fertigerzeugnis enthalten. Sofern Testverfahren und Grenzwerte angewandt werden, die nicht in den Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder andernfalls in dem einzelstaatlichen Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeführt sind, muß, wenn geeignete Monographien vorliegen, der Nachweis erbracht werden, daß das Fertigerzeugnis den Qualitätsanforderungen jenes Arzneibuchs für die betreffende pharmazeutische Form entsprechen würde, wenn es im Einklang mit diesen Monographien getestet würde. In dem Antrag auf Zulassung sind die Versuche anzugeben, die routinemässig an repräsentativen Proben jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgeführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemässig durchgeführten Versuche ist anzugeben. Freigabegrenzen sind anzugeben.

1. Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses

Bestimmte allgemeine Versuche sind auch am Fertigerzeugnis durchzuführen, selbst wenn sie während des Herstellungsvorgangs bereits erfolgt sind.

Diese Versuche erstrecken sich gegebenenfalls auf die Bestimmung der Durchschnittsmassen und der maximalen Abweichungen, auf mechanische, physikalische, chemische oder mikrobiologische Versuche, physikalische Merkmale wie Dichte, pH-Wert, Refraktionsindex usw. Für jedes dieser Merkmale müssen Spezifikationen mit geeigneten Sicherheitsköffizienten in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller aufgestellt werden.

2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung wirksamer Bestandteile

Für alle Versuche muß die Beschreibung der Analyseverfahren am Fertigerzeugnis so genau sein, daß sie problemlos wiederholt werden können.

Die Bestimmung der biologischen Aktivität des bzw. der wirksamen Bestandteile ist entweder an einer repräsentativen Probe der Produktionscharge oder an einer Reihe individuell analysierter Dosierungseinheiten durchzuführen.

Erforderlichenfalls ist auch ein spezifischer Versuch zu Identifikationszwecken durchzuführen.

In bestimmten Ausnahmefällen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener wirksamer Bestandteile schwierige Prüfungen erforderlich machen würde, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchführen lassen, ist es zulässig, daß ein oder mehrere wirksame Bestandteile im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden; dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, daß diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis möglichst am Ende des Herstellungsvorgangs durchgeführt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakte