1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 1
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►B RICHTLINIE DES RATES
vom 16. Februar 1987
zur Festlegung von Leitlinien zur Beurteilung von Zusatzstoffen in der Tierernährung
(87/153/EWG)
(ABl. L 64 vom 7.3.1987, S. 19)
Geändert durch:
Amtsblatt
Nr. Seite Datum
►M1Richtlinie94/40/EG de r Kommission vom 22. Juli 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2Richtlinie95/11/EG de r Kommission vom 4. Mai 1995 L 106 23 11.5.1995
►M3Richtlinie 2001/79/EG der Kommission vom 17. September 2001 L 267 1 6.10.2001
▼B
RICHTLINIE DES RATES
vom 16. Februar 1987
zur Festlegung von Leitlinien zur Beurteilung von Zusatzstoffen in
der Tierernährung
(87/153/EWG)
DER RAT DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsge-
meinschaft,
gestützt auf die Richtlinie 70/524/EWG des Rates vom 23. November
1970 über Zusatzstoffe in der Tierernährung(1), zuletzt geändert durch
dieRichtlinie86/525/EWG de r Kommission(2), insbesondere auf
Artikel 9,
auf Vorschlag der Kommission,in Erwägung nachstehender Gründe:
DieRichtlinie70/524/EWG sie ht vor, daß diePrüfung von Zusatz-
stoffen anhand von Unterlagen vorzunehmen ist, die den
Mitgliedstaaten und der Kommission offiziell übermittelt werden.
Aus diesen Unterlagen muß hervorgehen, daß die betreffenden Zusatz-
stoffe für den vorgeschlagenen Verwendungszweck den in derRichtlinie festgelegten allgemeinen Grundsätzen für ihre Aufnahme indie Anhänge entsprechen.
Es hat sich als notwendig erwiesen, daß diese Unterlagen nach gemein-
samen Leitlinien erstellt werden, die die wissenschaftlichen Unterlagen
zur Identifizierung und Charakterisierung der betroffenen Erzeugnisse
sowie die erforderlichen Untersuchungen zur Beurteilung insbesondereihrer Wirksamkeit und ihrer Unbedenklichkeit für Mensch, Tier undUmwelt definieren.
Diese Leitlinien sind in erster Linie als allgemeine Anleitung aufzu-
fassen. Der Umfang der zur Beurteilung der Eigenschaften oderWirkungen notwendigen Untersuchungen kann je nach Art des Zusatz-
stoffs oder seiner Anwendungsbedingungen variieren.
Es ist notwendig, daß die Grundsätze guter Laborpraxis bei der
Entwicklung der für die Tierernährung bestimmten Zusatzstoffe ange-
wendet werden, um sicherzustellen, daß die Versuchsergebnisse nichtin Zweifel gezogen werden. Es ist ferner angezeigt, Verfahren, indenen Versuchstiere zu Versuchen und anderen wissenschaftlichenZwecken verwendet werden, soweit wie möglich einzuschränken.
Die Leitlinien wurden nach dem heutigen Stand der wissenschaftlichen
und technischen Erkenntnisse erstellt und können bei Bedarf jeder
Weiterentwicklung auf diesem Gebiet angepaßt werden —
HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
Artikel 1
Die Mitgliedstaaten schreiben vor, daß die Unterlagen, die jeden
Antrag zur Aufnahme eines Zusatzstoffes oder eines neuen Verwen-
dungszwecks für einen Zusatzstoff in die Anhänge der Richtlinie 70/
524/EWG begleiten müssen, nach den Leitlinien des Anhangs zurvorliegenden Richtlinie erstellt werden.1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 2
(1) ABl. Nr. L 270 vom 14. 12. 1970, S. 1.
(2) ABl. Nr. L 310 vom 5. 11. 1986, S. 19.
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Artikel 2
Diese Richtlinie gilt unbeschadet der Bestimmungen über
a) gute Laborpraxis im Rahmen der gegenseitigen Anerkennung der
Daten für die Beurteilung chemischer Erzeugnisse und
b) den Schutz von Tieren, die zu Versuchen oder anderen wissen-
schaftlichen Zwecken verwendet werden.
Artikel 3
Die Mitgliedstaaten erlassen die erforderlichen Rechtsund Verwaltungs-
vorschriften, um dieser Richtlinie spätestens zum 31. Dezember 1987nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich hiervon inKenntnis.
Artikel 4
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 3
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ANHANG
LEITLINIEN ZUR BEURTEILUNG VON ZUSATZSTOFFEN IN
FUTTERMITTELN
TEIL I
ANDERE ZUSATZSTOFFE ALS MIKRO-ORGANISMEN UND ENZYME
ALLGEMEINE BEMERKUNGEN
Dieser Text versteht sich als Anleitung zur Erstellung von Dossiers über Stoffe
und Zubereitungen, für die die Zulassung als Zusatzstoff für Futtermittel oder
die Zulassung eines neuen Verwendungszwecks beantragt wird. In diesen Leitli-
nien bezeichnet der Begriff „Zusatzstoff“ chemisch definierte Wirkstoffe oder
Zubereitungen mit Wirkstoffen in dem Zustand, in dem sie Vormischungen
und Futtermitteln zugesetzt werden sollen. Die Dossiers müssen eine Beurtei-
lung der Zusatzstoffe nach gegenwärtigem Kenntnisstand ermöglichen und ihre
Übereinstimmung mit den Grundsätzen für ihre Zulassung gemäß Artikel 3a der
Richtlinie 70/524/EWG gewährleisten.
Bezieht sich ein Dossier auf einen Zusatzstoff, der aus genetisch veränderten
Organismen im Sinne von Artikel 2 Absätze 1 und 2 der Richtlinie 2001/18/
EG des Rates(1) besteht oder solche enthält, so muss es zusätzlich zu den in
den vorliegenden Leitlinien verlangten Angaben auch die in Artikel 7a Absatz 1
der Richtlinie 70/524/EWG aufgeführten Informationen enthalten.
Die Dossiers enthalten detaillierte Berichte über sämtliche durchgeführten
Studien in der Reihenfolge und mit der Numerierung, die diese Leitlinien
vorsehen. Darin sind sämtliche veröffentlichten wissenschaftlichen Daten, die
für die Beurteilung des Zusatzstoffs relevant sind, zu zitieren und als Kopie
beizufügen. Eine elektronische Fassung des Dossiers ist bereitzustellen. Mit
den Studien soll nachgewiesen werden, dass die Verwendung des Zusatzstoffs
sicher ist für
a) die Zieltierart bei der für die Einbringung in das Futtermittel vorgeschla-
genen Menge;
b) die Personen, die gegenüber dem Zusatzstoff bei seiner Handhabung in
unverarbeiteter Form oder als Bestandteil von Vormischungen oder Futter-
mitteln durch Inhalation oder sonstigen Schleimhaut-, Augen- bzw.
Hautkontakt exponiert sind;
c) die Verbraucher, die von den mit dem Zusatzstoff gefütterten Tieren stamm-
ende Lebensmittel konsumieren, die Rückstände des Zusatzstoffs oder seiner
Metaboliten enthalten könnten; dies wird in der Regel durch die Festsetzung
von Höchstmengen für Rückstände (MRL) und Wartezeiten gewährleistet;
d) Tier und Mensch, was Auswahl und Verbreitung von Genen für Resistenz
gegen antimikrobielle Substanzen betrifft;
e) die Umwelt, die nicht durch den Zusatzstoff selbst oder von ihm stammende
Stoffe belastet werden soll, sei es durch direkte Auswirkung, durch tierische
Ausscheidungen oder durch beides.
Prinzipiell müssen Studien zur Identität, zu den Anwendungsbedingungen, den
physikalisch-chemischen Eigenschaften, den Nachweisverfahren und der Wirk-
samkeit des Zusatzstoffs, zu seinem Stoffwechsel, seinen Rückständen und
seinen physiologischen und toxikologischen Wirkungen bei der Zieltierart
vorgelegt werden. Ist der Zusatzstoff speziell für eine bestimmte Kategorie von
Tieren gedacht, die zu einer besonderen Spezies gehören, so sind die Untersu-
chungen zu Wirksamkeit und Rückständen an dieser Zieltierkategorie
durchzuführen. Die Untersuchungen zur Bewertung der Risiken für die mensch-
liche Gesundheit und die Umwelt richten sich hauptsächlich nach der Art des
Zusatzstoffs und seinen Anwendungsbedingungen. Dafür gelten keine starren
Regeln. Erforderlichenfalls werden zusätzliche Angaben eingeholt. Fehlen
Daten, die in diesen Leitlinien vorgesehen sind, in dem Dossier, so ist dies zu
begründen. Die Studien zur Mutagenität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxi-
zität dürfen nur dann entfallen, wenn aufgrund der chemischen
Zusammensetzung, der praktischen Erfahrung oder sonstiger Überlegungen
derartige Wirkungen vernünftigerweise ausgeschlossen werden können.
Die Durchführung der Studien und die Berichterstattung über sie muss angeme-
ssenen Qualitätsanforderungen genügen (z. B. der Guten Laborpraxis (GLP) im
Sinne der Richtlinie 87/18/EWG des Rates vom 18. Dezember 1986 zur Anglei-
chung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 4
(1) ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1.▼M3
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Grundsätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei
Versuchen mit chemischen Stoffen(1)).
Es sind Sachverständigenberichte über die Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit
beizubringen. Bei den Verfassern muss es sich um anerkannte Fachleute des
betreffenden Gebiets mit einschlägigen Qualifikationen handeln, die nicht
persönlich an der Durchführung der in dem Dossier dargestellten Prüfungen
beteiligt waren. Die Berichte müssen eine kritische Einschätzung der vom
Antragsteller vorgelegten Dokumentation enthalten; eine Zusammenfassung des
reinen Sachverhalts ist nicht ausreichend.
Die Bestimmung der physikalisch-chemischen, toxikologischen und ökotoxiko-
logischen Eigenschaften soll in Übereinstimmung mit den Verfahren gemäß der
Richtlinie 67/548/EWG des Rates vom 27. Juni 1967 zur Angleichung der
Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kenn-
zeichnung gefährlicher Stoffe(2), zuletzt geändert durch die Richtlinie 2000/33/
EG der Kommission(3), oder mit aktualisierten, von internationalen wissen-
schaftlichen Gremien anerkannten Verfahren durchgeführt werden. Die
Anwendung sonstiger Verfahren müsste begründet werden.
Jedes Dossier enthält eine sachdienliche Zusammenfassung, einen Vorschlag für
den Anhang und gegebenenfalls eine Monographie. Die Dossiers über Antibio-
tika, Kokzidiostatika und andere Arzneimittel sowie über Wachstumsförderer
enthalten gemäß Artikel 9n der Richtlinie 70/524/EWG eine nach dem Muster
in Kapitel V erstellte Monographie, anhand derer der betreffende Zusatzstoff
identifiziert und beschrieben werden kann. Für jeden Zusatzstoff muss eine tech-
nische Spezifikation nach dem Muster in Kapitel VI vorgelegt werden.
Zusatzstoffe, die ausschließlich für Heimtierfutter bestimmt sind, müssen nicht
immer dem vollständigen Untersuchungsprogramm zur chronischen Toxizität,
Mutagenität, Reproduktionstoxizität und Kanzerogenität unterzogen werden,
das für Futtermittelzusatzstoffe für Nutztiere, aus denen Erzeugnisse für die
menschliche Ernährung gewonnen werden, vorgeschrieben ist. Rückstandsunter-
suchungen an Heimtieren sind nicht erforderlich.
Die Untersuchung der Pharmakokinetik des Zusatzstoffs in Lebensmittel
liefernden Zieltieren sowie in Labortieren für Toxizitätstests ist erforderlich,
a) um sicherzustellen, dass hinreichende Daten zur Toxizität des Zusatzstoffs
selbst und seiner Metaboliten in der Zieltierart vorliegen, denen gegenüber
der Verbraucher exponiert werden könnte. Hierfür ist ein Vergleich der Phar-
makokinetik des Zusatzstoffs in der Zieltierart und in Labortierarten für
Toxizitätstests von Bedeutung;
b) um die geeigneten Markerrückstände zu identifizieren und quantifizieren, die
für die Festsetzung der MRL für den Markerrückstand und der Wartezeit für
das Endprodukt verwendet werden sollen.1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 5
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 29.
(2) ABl. L 196 vom 16.8.1967, S. 1.
(3) ABl. L 136 vom 8.6.2000, S. 90.
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INHALT
1.Kapitel I: Zusammenfassung der Daten im Dossier
2.Kapitel II: Identität, Merkmale und Anwendungsbedingungen des
Zusatzstoffs — Überwachungsmethoden
2.1. Identität des Zusatzstoffs
2.2. Merkmale des Wirkstoffs/der Wirkstoffe2.3. Merkmale des Zusatzstoffs: physikalisch-chemische und technologische
Eigenschaften
2.4. Anwendungsbedingungen des Zusatzstoffs2.5. Überwachungsmethoden
3.Kapitel III: Untersuchungen über die Wirksamkeit des Zusatzstoffs
3.1. Untersuchungen über die Auswirkungen auf Futtermittel
3.2. Untersuchungen über die Auswirkungen auf Tiere3.3. Untersuchungen über die Qualität der tierischen Erzeugnisse
3.4. Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Merkmale tierischer
Ausscheidungsprodukte
4.Kapitel IV: Untersuchungen über die Anwendungssicherheit des
Zusatzstoffs
4.1. Untersuchungen an Zieltierarten
4.2. Untersuchungen an Labortieren
4.3. Bewertung der Sicherheit für den Verbraucher4.4. Bewertung der Sicherheit der Arbeitnehmer
4.5. Bewertung der Umweltrisiken
5.Kapitel V: Muster einer Monographie
5.1. Identität des Zusatzstoffs5.2. Spezifizierung des Wirkstoffs
5.3. Physikalisch-chemische, technologische und biologische Eigenschaften
des Zusatzstoffs
5.4. Überwachungsmethoden
5.5. Biologische Eigenschaften des Zusatzstoffs5.6. Genaue quantitative und qualitative Angabe etwaiger Rückstände in
Zielgeweben, die bei bestimmungsgemäßer Anwendung des Zusatz-
stoffs in tierischen Erzeugnissen gefunden wurden
5.7. Gegebenenfalls sind die ADI, die festgelegten MRL-Werte und die
Wartezeit anzugeben
5.8. Sonstige relevante Eigenschaften zur Identifizierung des Zusatzstoffs
5.9. Anwendungsbedingungen
5.10. Datum
6.Kapitel VI: Muster einer technischen Spezifikation
7.Kapitel VII: Verlängerung der Zulassung von Zusatzstoffen, deren
Zulassung an eine für das Inverkehrbringen verantwortliche Person
gebunden ist
8.Kapitel VIII: neuer Antragsteller, der Bezug nimmt auf die Erstzu-
lassung eines Zusatzstoffs, dessen Zulassung an eine für das
Inverkehrbringen verantwortliche Person gebunden ist1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 6
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1.Kapitel I: Zusammenfassung der Daten im Dossier
Die Zusammenfassung muss die Reihenfolge der Leitlinien befolgen
und bei jedem Abschnitt die zugehörigen Seitenzahlen des Dossiers
angeben. Sie sollte einen Vorschlag für sämtliche Bedingungen der
beantragten Zulassung enthalten.
2.Kapitel II: Identität, Merkmale und Anwendungsbedingungen des
Zusatzstoffs — Überwachungsmethoden
2.1.IdentitätdesZusatzstoffs
2.1.1. Vorgeschlagene Handelsbezeichnung(en).2.1.2. Art des Zusatzstoffs gemäß seiner hauptsächlichen Wirkung. Nach
Möglichkeit ist ein Nachweis über die Wirkungsweise(n) beizufügen.
Andere Verwendungszwecke des Wirkstoffs sind anzugeben.
2.1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (Wirkstoff, sonstige
Bestandteile, Verunreinigungen, Chargenstreuung). Handelt es sich bei
dem Wirkstoff um ein Gemisch aus eindeutig definierbaren Wirkstoff-
komponenten, so sind die Hauptkomponenten gesondert zu beschreiben
und ihr Anteil im Gemisch ist anzugeben.
2.1.4. Physikalische Beschaffenheit, Verteilung der Teilchengröße, Teilchen-
form, Dichte, Schüttdichte; bei Flüssigkeiten: Viskosität,
Oberflächenspannung.
2.1.5. Herstellungsverfahren einschließlich etwaiger spezifischer Behandlungs-
verfahren.
2.2.MerkmaledesWirkstoffs/derWirkstoffe
2.2.1. Generische Bezeichnung, chemische Bezeichnung nach der IUPAC-
Nomenklatur (IUPAC: Internationale Union für reine und angewandte
Chemie), sonstige internationale generische Bezeichnungen und Abkür-
zungen. CAS-Nummer (CAS: Chemical Abstracts Service).
2.2.2. Summen- und Strukturformel, Molekulargewicht.
Für Wirkstoffe, die Fermentationsprodukte sind: mikrobiologischer
Ursprung (Name und Anschrift der als Internationale Hinterlegungs-
stelle anerkannten Kultursammlung, vorzugsweise in der Europäischen
Union, wo der Stamm hinterlegt ist, ferner Hinterlegungsnummer und
alle für seine Identifizierung relevanten morphologischen, physiologi-
schen, genetischen und molekularen Merkmale). Bei genetisch
veränderten Stämmen sind Angaben zu der genetischen Veränderung
zu machen.
2.2.3. Reinheit.
Identifikation und Quantifizierung der vorkommenden chemischen und
mikrobiellen Verunreinigungen und toxischen Substanzen; Bestätigung
des Fehlens von Produktionsorganismen.
2.2.4. Relevante Eigenschaften.
Physikalische Eigenschaften der chemisch definierten Stoffe: Dissozia-
tionskonstante, pKa, elektrostatische Eigenschaften, Schmelzpunkt,
Siedepunkt, Dichte, Dampfdruck, Löslichkeit in Wasser und organi-
schen Lösemitteln, K
owund Koc, Massen- und Absorptionsspektren,
NMR-Daten, mögliche Isomeren und sonstige relevante physikalische
Eigenschaften.
2.2.5. Herstellungs- und Reinigungsverfahren, verwendete Medien und, für
Fermentationsprodukte, Chargenstreuung.
2.3.Merkmale desZusatzstoffs:physikalisch-chemische undtechnologische
Eigenschaften
2.3.1. Stabilität jeder Formulierung des Zusatzstoffs bei Exposition gegenüber
Umweltfaktoren wie Licht, Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit, Sauer-
stoff und Verpackungsmaterial. Erwartete Haltbarkeitsdauer des
Zusatzstoffs in der Handelsform.
2.3.2. Stabilität jeder Formulierung des Zusatzstoffs während der Herstellung
und Lagerung von Vormischungen und Futtermitteln, insbesondere
Stabilität bei den zu erwartenden Verarbeitungs- bzw. Lagerungsbedin-
gungen (Hitze, Feuchtigkeit, Druck/Schub, Zeit und
Verpackungsmaterial). Etwaige Abbau- und Zersetzungsprodukte.
Erwartete Haltbarkeitsdauer des Zusatzstoffs.
2.3.3. Sonstige physikalisch-chemische und technologische Eigenschaften, die
im Hinblick auf die Herstellung und Aufrechterhaltung homogener1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 7
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Verteilungen in Vormischungen und Futtermitteln relevant sind, Staub-
bildung verhindernde und elektrostatische Eigenschaften,
Dispergierbarkeit in Flüssigkeiten.
2.3.4. Möglicherweise zu erwartende Unverträglichkeiten oder Wechselwir-
kungen mit Futtermitteln, Trägerstoffen, anderen zugelassenen
Zusatzstoffen oder Arzneimitteln.
2.4.AnwendungsbedingungendesZusatzstoffs
2.4.1. Hat ein Zusatzstoff wichtige technologische und zootechnische
Wirkungen, so muss er die Anforderungen beider beanspruchten
Wirkungen erfüllen. Die beanspruchten Wirkungen sind für jeden
Zusatzstoff anzugeben und zu begründen.
2.4.2. Vorgeschlagene technologische Verwendung bei der Futtermittelherstel-
lung bzw. in Futtermittelausgangserzeugnissen.
2.4.3. Vorgesehene Verwendung in der Tierernährung (z. B. Tierart oder -
kategorie, Altersgruppe/Produktionsstufe des Tieres, Futtermittelart und
Gegenanzeigen).
2.4.4. Vorgeschlagenes Verfahren für die Einbringung des Zusatzstoffs in
Vormischungen und Futtermittel bzw. Futtermittelausgangserzeugnissen
sowie zugesetzte Menge, ausgedrückt als Gewichtsprozent des Zusatz-
stoffs und der chemisch definierten Substanzen, mit Angabe der
vorgeschlagenen Dosis im Futtermittel-Endprodukt sowie der vorge-
schlagenen Verabreichungsdauer und gegebenenfalls der Wartezeit.
2.4.5. Es sind Daten über sonstige bekannte Verwendungszwecke des Wirk-
stoffs vorzulegen (z. B. in Lebensmitteln, in der Human- oderVeterinärmedizin, in Landwirtschaft und Industrie).
2.4.6. Vorgeschlagenes Sicherheitsdatenblatt gemäß der Richtlinie 91/155/
EWG der Kommission(
1) zur Festlegung der Einzelheiten eines beson-
deren Informationssystems für gefährliche Zubereitungen gemäß
Artikel 10 der Richtlinie 88/379/EWG des Rates(2) sowie erforderli-
chenfalls vorgeschlagene Maßnahmen zur Verhütung berufsbedingter
Risiken und Schutzmaßnahmen bei der Herstellung, Handhabung,
Anwendung und Entsorgung.
2.5.Überwachungsmethoden
2.5.1. Beschreibung der Methoden zur Bestimmung der Kriterien gemäß den
Nummern 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 und 2.3.4.
2.5.2. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analysemethoden, die
zur routinemäßigen Überwachung des Wirkstoffs in Vormischungen
und Futtermitteln angewandt werden. Diese Methode muss in einem
Ringversuch mit mindestens vier Laboratorien oder betriebsintern
gemäß international harmonisierten Leitlinien für die betriebsinterne
Validierung von Analysemethoden(3) validiert werden, und zwar
hinsichtlich der folgenden Parameter: Anwendbarkeit, Selektivität, Kali-
brierung, Richtigkeit, Genauigkeit, Spannweite, Nachweisgrenze,
Quantifizierungsgrenze, Empfindlichkeit, Unanfälligkeit und Handhab-
barkeit. Der Nachweis darüber, dass diese Merkmale bewertet wurden,
muss zur Verfügung gestellt werden (2.5.4).
2.5.3. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analysemethoden zur
Bestimmung der Markerrückstände(4) des Wirkstoffs in Zielgeweben
und tierischen Erzeugnissen.
2.5.4. Zu den unter 2.5.2 und 2.5.3 genannten Methoden sind auch die jewei-
ligen Probenahmeverfahren, die Wiederfindungsrate, die Spezifität,
Richtigkeit, Genauigkeit, Nachweisgrenzen, Quantifizierungsgrenzen
und die angewandten Validierungsverfahren anzugeben. Es müssen
Referenzstandards des Wirkstoffs und/oder der Markerrückstände sowie
Informationen zu den optimalen Lagerungsbedingungen für die Refe-
renzstandards zur Verfügung gestellt werden. Bei der Entwicklung von
Methoden ist zu berücksichtigen, dass ihre Quantifizierungsgrenzen
niedriger sein müssen als die MRL. Außerdem ist darauf zu achten,
dass sich die Methoden für routinemäßige Analysen eignen müssen.1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 8
(1) ABl. L 76 vom 22.3.1991, S. 35.
(2) ABl. L 187 vom 16.7.1988, S. 14.
(3) Method Validation — A Laboratory Guide, EURACHEM Secretariat, Laboratory of the
Government Chemist, Teddington, UK, 1996.
(4) Beim Markerrückstand handelt es sich um einen Rückstand, dessen Konzentration in
einem bekannten Verhältnis zu der Geschwindigkeit steht, mit der die Konzentration
des Gesamtrückstands im Zielgewebe zur MRL depletiert.
▼M3
3.Kapitel III: Untersuchungen über die Wirksamkeit des Zusatzstoffs
3.1.UntersuchungenüberdieAuswirkungenaufFuttermittel
Diese Untersuchungen betreffen technologische Zusatzstoffe wie Anti-
oxidantien, Konservierungsstoffe, Bindemittel, Emulgatoren,
Stabilisatoren, Geliermittel, Stoffe, die den pH-Wert verändern usw.,
die zur Verbesserung oder Stabilisierung der Eigenschaften von
Vormischungen und Futtermitteln gedacht sind, jedoch keine direkte
biologische Auswirkung auf die tierische Erzeugung haben. Sämtliche
beanspruchten Wirkungen des Zusatzstoffs müssen mit wissenschaftli-
chen Angaben nachgewiesen werden.
Die Wirksamkeit des Zusatzstoffs unter den vorgesehenen Anwen-
dungsbedingungen ist anhand geeigneter Kriterien, die in anerkannten
Verfahren Verwendung finden, durch einen Vergleich mit geeigneten
Kontrollfuttermitteln nachzuweisen. Die entsprechenden Untersu-
chungen müssen so konzipiert und durchgeführt werden, dass eine
statistischeAuswe rtung möglich ist.
Es sind vollständige Informationen zu den geprüften Wirkstoffen, Zube-
reitungen, Vormischungen und Futtermitteln, der Chargennummer
sowie den einzelnen Behandlungs- und Prüfbedingungen vorzulegen.
Für jeden Versuch sind die positiven und negativen Wirkungen techno-
logischer und biologischer Art zu beschreiben.
3.2.UntersuchungenüberdieAuswirkungenaufTiere
Untersuchungen über Zusatzstoffe für zootechnische Zwecke müssen an
denjenigen Zieltierarten bzw. Tierkategorien, für die der Zusatzstoff
bestimmt ist, und unter Heranziehung negativer Kontrollgruppen (ohne
Antibiotika, Wachstumsförderer oder sonstige Arzneimittel) durchge-
führt werden; nach Möglichkeit ist auch ein Vergleich mit
Kontrollgruppen vorzunehmen, die Futtermittel mit Zusatzstoffen
bekannter Wirkung, die in der EU zugelassen sind, in der jeweils
empfohlenen Dosierung erhalten (Positivkontrolle).
Die eingesetzten Tiere sollten gesund sein und vorzugsweise einem
homogenen Bestand entstammen.
Die Untersuchungen müssen die Beurteilung der Wirksamkeit des
Zusatzstoffs entsprechend der landwirtschaftlichen Praxis in der EU
ermöglichen. Nach Möglichkeit sind für sämtliche Versuche die
gleichen Protokolle zu verwenden, so dass abschließend die Daten auf
ihre Homogenität getestet und (bei positivem Testergebnis) für die stati-
stische Auswertung gepoolt werden können.
Um Flexibilität und wissenschaftliches Ermessen bei der Planung und
Durchführung der Versuche zu ermöglichen, wird kein bestimmtes
Design empfohlen. Die Versuchsanordnung muss entsprechend der
beanspruchten Zusatzstoffverwendung begründet werden; bei ihrer
Wahl ist für eine ausreichende statistische Aussagekraft zu sorgen.
3.2.1. Kokzidiostatika und andere Arzneimittel
In erster Linie sollte Wert auf den Nachweis der spezifischen
Wirkungen gelegt werden (z. B. kontrollierte Tierart, betroffene
Lebenszyklus-Stadien), insbesondere der prophylaktischen Eigen-
schaften (z. B. Morbidität, Mortalität, Oozytenzahl, Bewertung der
Schädigungen).
Es sind Informationen über die Auswirkungen auf die Futterverwertung
und die Gewichtszunahme einzureichen.
Die geforderten Wirksamkeitsdaten sind in drei Stadien der Zieltierver-
suche zu erheben:
a) kontrollierte Versuche in Batteriekäfigen (Einzel- und Mischinfek-
tionen);
b) kontrollierte Studien in Bodenhaltung (Simulation der Anwendungs-
bedingungen);
c) kontrollierte Feldversuche (echte Anwendungsbedingungen).
Im Rahmen der Wirksamkeitsprüfungen sollten dort, wo dies relevant
ist, gleichzeitig zusätzliche Daten erhoben werden, die eine Beurteilung
der Interferenz mit Wachstum und Futterverwertung (Mastgeflügel,
Ersatz-Legehennen und Kaninchen) sowie der Auswirkungen auf die
Fertilität der Eier und die Schlupffähigkeit (Brutvögel) ermöglichen.1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 9
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3.2.2. Sonstige Zusatzstoffe mit zootechnischer Wirkung
Es sind Informationen vorzulegen über die Auswirkungen auf die
Futtermittelaufnahme, das Körpergewicht, die Futterverwertung
(vorzugsweise bezogen auf die Trockenmasse), die Erzeugnisqualität
und -ergiebigkeit sowie jeden sonstigen Parameter, der sich günstig für
das Tier, die Umwelt, den Erzeuger oder den Verbraucher auswirkt. Die
Untersuchungen sollten gegebenenfalls auch Angaben zum Dosis/
Wirkungs-Verhältnis beinhalten.
3.2.3. Versuchsbedingungen
Die Versuche sollten an mindestens zwei verschiedenen Orten durchge-
führt werden. Über jeden einzelnen Versuch ist Bericht zu erstatten mit
Angaben zu den Kontrollen und zu jeder experimentellen Behandlung.
Das sorgfältig anzufertigende Versuchsprotokoll enthält allgemeine
Angaben zu folgenden Punkten:
3.2.3.1. Bestand: Ort und Größe; Fütterungs- und Aufzuchtbedingungen, Fütte-
rungsmethoden; bei Wassertieren: Größe und Anzahl der Tanks oder
Becken in dem Betrieb, Wasserqualität.
3.2.3.2. Tiere: Spezies (bei Wassertieren, die für den menschlichen Verzehr
bestimmt sind, erfolgt die Identifizierung anhand der umgangssprachli-
chen Bezeichnung, der in Klammern die lateinische oder die Linné-
Bezeichnung beizufügen ist), Rasse, Alter, Geschlecht, Identifizierungs-
verfahren, physiologisches Stadium und allgemeiner
Gesundheitszustand.
3.2.3.3. Anzahl der Versuchs- und Kontrollgruppen, Anzahl der Tiere in jeder
Gruppe. Die Zahl der Versuchstiere muss eine statistische Analyse
ermöglichen. Es ist anzugeben, nach welchen Verfahren die statistische
Auswertung vorgenommen wurde. Für jede der beanspruchten Tierkate-
gorien sind mindestens drei (3) unabhängige vergleichbare Versuche
auf dem Niveau p < 0,05 durchzuführen, um die betreffende Wirkung
nachzuweisen. Bei Wiederkäuern könnte auch eine geringere Wahr-
scheinlichkeit (p < 0,10) akzeptiert werden. Im Bericht sind sämtliche
beteiligten Tiere bzw. Versuchseinheiten anzugeben. Fälle, die aufgrund
mangelnder oder verloren gegangener Daten nicht bewertet werden
können, sind einschließlich ihrer Verteilung innerhalb der Tiergruppen
aufzuführen.
3.2.3.4. Ernährung: Beschreibung der Herstellung und der quantitativen Zusam-
mensetzung der Futtermittel hinsichtlich der Zutaten, der relevanten
Nährstoffe (gemessene Werte) und der Energie. Aufzeichnungen über
die Futtermittelaufnahme.
3.2.3.5. Die Konzentration des Wirkstoffs (und gegebenenfalls der verwendeten
Vergleichssubstanzen) im Futtermittel ist mittels einer Kontrollanalyse
unter Anwendung einer geeigneten anerkannten Methode zu ermitteln.
Chargennummer(n).
3.2.3.6. Datum und genaue Dauer der Versuche. Datum und Art der durchge-
führten Prüfungen.
3.2.3.7. Dosisfindungsstudien: Zweck dieser Studien ist die Begründung für die
Wahl der Dosis oder Dosis-Spannweite, die als optimal wirksam ange-
sehen wird. Zur Dosisfindung sind eine Kontrolle (ohne Antibiotika,
Wachstumsförderer oder sonstige Arzneimittel) und mindestens drei
Dosierungen im Zieltier erforderlich.
3.2.3.8. Zeitpunkt des Auftretens und Prävalenz etwaiger unerwünschter Folgen
der Behandlung bei Einzeltieren oder Tiergruppen sind zu berichten
(mit näheren Angaben zum Beobachtungsprogramm der Studie).
3.2.3.9. Für alle unter den Bedingungen des Haltungsbetriebs getesteten Zusatz-
stoffe müssen stichhaltige wissenschaftliche Beweise der Sicherheit für
den Anwender, den Verbraucher, das Tier und die Umwelt vorliegen.
Erfüllt ein Zusatzstoff die Anforderungen an die Verbrauchersicherheit
nicht, so sind sämtliche Studien dergestalt auszulegen, dass kein von
den Versuchstieren stammendes Erzeugnis in die Nahrungskette des
Menschen gelangt.
3.3.UntersuchungenüberdieQualitätdertierischenErzeugnisse
Die tierischen Erzeugnisse sind gegebenenfalls auf ihre organolepti-
schen, nutritiven, hygienischen und technologischen Eigenschaften zu
untersuchen.1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 10
▼M3
3.4.Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Merkmale tierischer
Ausscheidungsprodukte
Ist der Zusatzstoff dazu bestimmt, Merkmale tierischer Ausscheidungs-
produkte (z. B. Stickstoff, Phosphor, Geruch, Volumen) zu verändern,
so sind Studien zum Nachweis der entsprechenden Eigenschaften erfor-
derlich.
4.Kapitel IV: Untersuchungen über die Anwendungssicherheit des
Zusatzstoffs
In diesem Kapitel handelt es sich um Studien, mit denen folgende
Punkte bewertet werden sollen:
— Anwendungssicherheit des Zusatzstoffs bei den Zieltierarten;
— etwaige Risiken aufgrund der Auswahl von Antibiotika und/oder der
Übertragung von Antibiotikaresistenz sowie der erhöhten Persistenz
und Ausscheidung von Darmpathogenen;
— Risiken für den Verbraucher, die sich aus dem Verzehr von Lebens-
mitteln ergeben könnten, die Rückstände des Zusatzstoffs oder
seiner Metaboliten enthalten;
— Risiken durch Inhalation oder sonstigen Schleimhaut-, Augen- bzw.
Hautkontakt für Personen, die mit dem Zusatzstoff als solchem bzw.
als Teil einer Vormischung oder eines Futtermittels umgehen;
— Risiken schädlicher Wirkungen auf die Umwelt durch den Zusatz-
stoff selbst oder von ihm stammende Stoffe, sei es durch direkte
Auswirkung, durch tierische Ausscheidungen oder durch beides.
Zu beachten sind bekannte Unverträglichkeiten und/oder Wechselwir-
kungen zwischen dem Zusatzstoff und Veterinärarzneimitteln und/oder
Bestandteilen der Ernährung, die für die betreffende Tierart relevant
sind.
In der Regel werden diese Studien in vollem Umfang für jeden
einzelnen Zusatzstoff verlangt, es sei denn, die Richtlinie enthält hierzu
eine spezielle Ausnahme oder Änderung.
Wird die Ausweitung eines bereits zugelassenen Verwendungszwecks
auf eine Tierart beantragt, die derjenigen, für die der Zusatzstoff bereits
zugelassen ist, in physiologischer und metabolischer Hinsicht nahe
steht, so wird in der Regel ein weniger umfangreiches Dossier akzep-
tiert. Dieses beschränkte Datenmaterial sollte die Sicherheit in Bezug
auf die neue Tierart nachweisen wie auch das Fehlen signifikanter
Unterschiede bei der Pharmakokinetik und bei den Rückständen im
essbaren Gewebe. Die Vorschläge für MRL und Wartezeit sind zu
begründen.
Um die Risiken für den Verbraucher bewerten und zu diesem Zweck
die MRL und die Wartezeit bestimmen zu können, müssen folgende
Informationen eingereicht werden:
— die chemische Struktur des Wirkstoffs;
— der Metabolismus bei der vorgeschlagenen Zieltierart;— die Art der Rückstände bei dieser Zieltierart;— Studie zur Depletion der Rückstände im Gewebe;— Daten zu den biologischen Wirkungen des Wirkstoffs zusammen
mit seinen Metaboliten.
Zweckmäßig können auch Angaben zur Bioverfügbarkeit der
Rückstände (in ungebundener und gebundener Form) sein, vor allem
dann, wenn zahlreiche Metaboliten gebildet werden und kein Marker-
rückstand angegeben wird (siehe 4.1.3.3).
Darüber hinaus ist die Kenntnis der Zusammensetzung sowie der physi-
kalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der wichtigsten von
dem Zusatzstoff stammenden Ausscheidungsbestandteile erforderlich,
um zu ermitteln, welche Untersuchungen zur Beurteilung des Risikos
schädlicher Auswirkungen auf die Umwelt oder der Persistenz in der
Umwelt durchgeführt werden müssen.
4.1.UntersuchungenanZieltierarten
4.1.1. Toleranztests an Zieltierarten / Tierkategorien
Zweck ist die Bestimmung einer Sicherheitsspanne (d. h. eines
Abstands zwischen der vorgeschlagenen Höchstdosis in Futtermitteln
und der geringsten Dosis, bei der ungünstige Auswirkungen auftreten).
Eine Sicherheitsspanne in Höhe von mindestens dem Faktor zehn wird
als hinreichend betrachtet, um weitere Untersuchungen zu erübrigen.
Ein derartiger Toleranztest ist an den Zieltierarten / Tierkategorien1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 11
▼M3
vorzugsweise während des gesamten Produktionszyklus durchzuführen,
wenngleich eine Prüfzeit von einem Monat in der Regel akzeptabel
wäre. Erforderlich ist mindestens die Beurteilung klinischer Symptome
und sonstiger Parameter, die die Auswirkungen auf die Gesundheit des
Zieltieres erkennen lassen. Eine negative Kontrollgruppe (ohne Antibio-
tika, Wachstumsförderer oder sonstige Arzneimittel) ist einzubeziehen.
Je nach dem toxikologischen Profil können noch weitere Parameter
gefordert werden. In diesem Teil sind auch etwaige schädliche
Wirkungen zu berichten, die während der Wirksamkeitsprüfung festge-
stellt wurden.
Ist das Erzeugnis für Tiere bestimmt, die eventuell zur Zucht verwendet
werden, so sind Untersuchungen durchzuführen, um eine mögliche
Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfunk-
tion oder nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft zu ermitteln,
die sich aus der Verabreichung des zu prüfenden Zusatzstoffes ergeben.
4.1.2. Mikrobiologische Sicherheit des Zusatzstoffs
4.1.2.1. Alle Studien sind mit der höchsten vorgeschlagenen Dosis durchzu-
führen.
4.1.2.2. Besitzt der Wirkstoff in der mit dem Futter verabreichten Konzentration
antimikrobielle Eigenschaften, so ist die Minimale Hemmkonzentration
(MHK) in geeigneten pathogenen und nichtpathogenen, endogenen und
exogenen Bakterien anhand von Standardverfahren zu bestimmen.
4.1.2.3. Versuche zur Bestimmung der Fähigkeit des Zusatzstoffs,
— eine Kreuzresistenz gegenüber relevanten Antibiotika zu erzeugen;
— in der Zieltierart unter Feldbedingungen resistente Bakterienstämme
zu selektieren; falls diese Fähigkeit vorhanden ist, sind die geneti-
schen Mechanismen des Transfers der Resistenzgene zu
untersuchen.
4.1.2.4. Versuche zur Bestimmung der Wirkung des Zusatzstoffs auf
— bestimmte opportunistische Pathogene im Verdauungstrakt (z. B.
Enterobacteriaceae, Enterococci und Clostridia);
— die Ausscheidung relevanter zoonotischer Mikroorganismen, wie
Salmonella spp. und Campylobacter spp.
4.1.2.5. Zeigt der Wirkstoff antimikrobielle Wirkung, so sind Feldversuche
durchzuführen, um die bakterielle Resistenz gegen den Zusatzstoff zu
überwachen.
4.1.3. Studien zu Stoffwechsel und Rückständen4.1.3.1. Zweck dieser Studien ist es,
— die metabolischen Pfade des Wirkstoffs zu ermitteln als Grundlage
für die toxikologische Bewertung;
— Rückstände und ihre Kinetik in essbaren Geweben und Erzeugnissen
(Eier, Milch) zu bestimmen;
— die ausgeschiedenen Stoffe zu identifizieren als Voraussetzung für
die Beurteilung ihrer Auswirkungen auf die Umwelt.
In bestimmten Fällen, beispielsweise bei Zusatzstoffen, die durch
Fermentierung gewonnen werden, könnte es erforderlich sein, diese
Studien auf andere Stoffe auszuweiten, die während des Fermentie-
rungsprozesses hinzugefügt werden oder entstehen. Ein Beispiel wäre
der Fall, dass eine Toxizität vorliegt, die im Verhältnis zu derjenigen
des Zusatzstoff-Wirkstoffs (der Zusatzstoff-Wirkstoffe) von Belang ist.
4.1.3.2. Pharmakokinetik
Bei der Planung und Konzipierung der Studien sind die anatomische,
physiologische (Alter, Art, Geschlecht) und zootechnische Kategorie
sowie ökologische Besonderheiten der Zielpopulation zu berücksich-
tigen. Gegebenenfalls ist der Einfluss der Darm- oder Magenflora, des
enterohepatischen Kreislaufs oder der Zökotrophie zu beachten. Unter-
sucht werden muss diejenige Dosis, die für die Anwendung bestimmt
ist, sowie — nach Möglichkeit und sofern gerechtfertigt — auch ein
Vielfaches dieser Dosis. Der Wirkstoff (einschließlich der markierten
Substanz) muss dem Futtermittel zugesetzt worden sein, es sei denn,
es gäbe Gründe, die dagegen sprechen.
Folgende Studien werden verlangt:
— metabolisches Gleichgewicht und Kinetik in Plasma/Blut nach
Verabreichung einer Einzeldosis zwecks Bewertung der Resorpti-
onsgeschwindigkeit und der resorbierten Menge, der Verteilung1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 12
▼M3
und der Ausscheidung (Urin, Faezes, Kiemen, Galle, Ausatemluft,
Milch, Eier);
— Ermittlung der Metaboliten mit dem höchsten (> 10 %) Anteil im
Exkret; Ausnahme: wenn ein Metabolit mit geringerem Anteil
(< 10 %) toxikologisch besorgniserregend sein sollte;
— Verteilung des markierten Materials in Geweben und Produkten
nach Verabreichung einer Einzeldosis an Tiere, die sich bereits in
einem ausgewogenen Gleichgewicht ( Steady state ) befinden, das
mit dem nicht markierten Zusatzstoff erreicht wurde.
Die unter 4.1.3.1 und 4.1.3.2 genannten Studien sind mit Isotopenmar-
kern oder relevanten Alternativverfahren durchzuführen.
4.1.3.3. Rückstandsversuche
— Ermittlung derjenigen Rückstände (Muttersubstanz, Metaboliten,
Abbauprodukte, gebundene Rückstände(1)), die mehr als 10 % des
Gesamtrückstands (Ausnahme: wenn ein Metabolit mit geringerem
Anteil toxikologisch besorgniserregend sein sollte) in den essbaren
Geweben und Produkten (Milch, Eier) ausmachen, und dies bei
metabolischem Gleichgewicht, d. h. nach Verabreichung mehrerer
Dosen der markierten Substanz; Verhältnis zwischen Markerrück-
stand und Gesamtrückstand;
— kinetische Untersuchung der Rückstände in den Geweben (gegeben-
enfalls auch in Milch und Eiern) während der Depletionszeit nach
Erreichung des Steady state und unter Anwendung der höchsten
vorgeschlagenen Menge, Erstellung des metabolischen Profils,
Bestimmung des Zielgewebes(2) und des Markerrückstands;
— Untersuchung der Depletion des Markerrückstands aus den Zielge-
weben (auch aus Milch und Eiern, sofern relevant), nachdem der
Zusatzstoff im Anschluss an seine wiederholte, zur Herbeiführung
des Steady state hinreichende Verabreichung unter den vorgeschla-
genen Anwendungsbedingungen abgesetzt wurde, mit dem Ziel,
unter Zugrundelegung der festgesetzten MRL eine Wartezeit zu
bestimmen;
— die Wartezeit für den Zusatzstoff muss mindestens der Zeit entspre-
chen, die erforderlich ist, damit die im Zielgewebe festgestellte
Konzentration des Markerrückstands unter den MRL-Wert fällt
(95 % Konfidenzintervall). Als Mindestanforderung sind je nach
Tierart (Größe, genetische Variabilität) mindestens vier Tiere an
auseinanderliegenden, in Bezug auf die Depletionsphase des Wirk-
stoffs und seiner Metaboliten gewählten Zeitpunkten zu
betrachten(3).
4.2.UntersuchungenanLabortieren
Diese Untersuchungen sind mit dem Wirkstoff durchzuführen unter
Anwendung international anerkannter Standardtestmethoden entspre-
chend den OECD-Leitlinien oder der Richtlinie 67/548/EWG und
unter Einhaltung der Grundsätze der Guten Laborpraxis (GLP). Es
können zusätzliche Studien über bestimmte von der Zieltierart produ-
zierte Metaboliten erforderlich sein, falls diese nicht in nennenswerter
Menge von der Labortierart gebildet werden. Bei der Entscheidung
über die Durchführung weiterer Studien sind gegebenenfalls auch
vorliegende Humandaten in Betracht zu ziehen.
4.2.1. AkuteToxizität
Studien zur akuten oralen Toxizität sind normalerweise an mindestens
zwei Säugerarten durchzuführen. Unter Umständen kann eine Labor-
tierart durch die Zieltierart ersetzt werden. Es ist nicht erforderlich, die
LD50exakt zu bestimmen, in der Regel reicht eine näherungsweise
Bestimmung der niedrigsten letalen Dosis aus. Um die Anzahl und das1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 13
(1) Beim Markerrückstand handelt es sich um einen Rückstand, dessen Konzentration in
einem bekannten Verhältnis zu der Geschwindigkeit steht, mit der die Konzentrationdes Gesamtrückstands im Zielgewebe zur MRL depletiert.
(
2) Das Zielgewebe ist das essbare Gewebe, welches für die Überwachung des Gesamt-
rückstands im Zieltier ausgewählt wurde.
(3) Für die Bestimmung der Wartezeit werden folgende Mindestanzahlen gesunder Tiere
empfohlen, von denen bei jeder Schlachtung oder jedem Zeitpunkt Proben zu nehmensind:— laktierende Kühe: 8, auch Tiere der zweiten oder einer späteren Laktation (4 Tiere
mit hoher Leistung in einem frühen Laktationsstadium und 4 Tiere mit schwacher
Leistung in einem späten Laktationsstadium);
— sonstige Großtiere: 4 pro Probenahme;— Geflügel: 6 pro Probenahme;— Legehennen: 10 Eier pro Zeitpunkt;
— Fisch: 10 pro Probenahme.
▼M3
Leiden der eingesetzten Tiere zu verringern, sollte die Höchstdosis
2 000 mg/kg KG nicht übersteigen und es werden alternative Verfahren
(Limit-Test, Fixdosisverfahren, Verfahren der akuten Toxizitätsklassen)
empfohlen.
Risiken für die Arbeitnehmer sind in einer Untersuchungsreihe mit dem
Erzeugnis (Wirkstoff plus Trägermaterial in der Form, die in Verkehr
gebracht werden soll) zu bewerten. Es müssen Studien zur Hautreizung
durchgeführt werden sowie, im Fall positiver Ergebnisse, zur Reizung
der Schleimhäute (z. B. am Auge). Zu bewerten ist ferner das allergene
Potenzial/die Fähigkeit zur Hautsensibilisierung. Ist das Produkt
geeignet, einen atembaren Staub oder Nebel zu bilden, sind Untersu-
chungen zur akuten Inhalationstoxizität durchzuführen.
4.2.2. Untersuchungen zur Genotoxizität einschließlich Mutagenität
Um Wirkstoffe und gegebenenfalls ihre Metaboliten und Abbaupro-
dukte zu identifizieren, die mutagene und genotoxische Eigenschaften
aufweisen, muss eine ausgewählte Kombination von mindestens drei
verschiedenen Genotoxizitätstests durchgeführt werden. Die Testbatterie
sollte in der Regel Tests an prokaryotischen und eukaryotischen
Systemen umfassen einschließlich In-vitro- und In-vivo-Testsystemen
von Säugern. Gegebenenfalls sind die Tests ohne und mit metabolischer
Aktivierung durch Säugerpräparat durchzuführen.
Die Auswahl der Tests ist unter dem Gesichtspunkt ihrer Zuverlässig-
keit bei der Bewertung genotoxischer Wirkungen auf unterschiedliche
genetische Endpunkte an Genen, Chromosomen und Genom zu
begründen. Je nach Testergebnis und unter Berücksichtigung des
gesamten Toxizitätsprofils des Stoffs sowie seiner vorgesehenen
Verwendung sind Zusatzuntersuchungen unter Umständen angezeigt.
Die Tests sind nach anerkannten validierten Verfahren durchzuführen.
Handelt es sich bei dem Zielgewebe um Knochenmark, so ist im Fall
eines negativen Ergebnisses der Nachweis erforderlich, dass die Zellen
tatsächlich der Prüfsubstanz ausgesetzt worden sind.
4.2.3. Studien zur subchronischen oralen Toxizität (90 Tage)
Die Versuchsdauer beträgt mindestens 90 Tage. Für Zusatzstoffe, die
zur Anwendung bei Lebensmittel liefernden Tierarten bestimmt sind,
sind die Studien an zwei Tierarten durchzuführen, von denen die eine
Art kein Nager sein darf, aber die Zieltierart sein kann. Für Zusatzstoffe
zur Anwendung bei Tieren, die nicht für den menschlichen Verzehr
bestimmt sind, reichen Untersuchungen an der Zieltierart aus. Hierbei
muss der Wirkstoff den Versuchstieren und einer Kontrollgruppe in
mindestens drei Dosen oral verabreicht werden, so dass eine Dosis/
Wirkungs-Beziehung ermittelt werden kann.
Normalerweise sollte die höchste Dosis schädliche Wirkungen zur
Folge haben. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von
Toxizität auftreten.
4.2.4. Studien zur chronischen oralen Toxizität (einschließlich Kanzerogen-
itätsstudien)
An mindestens einer Nagerart ist eine Studie zur chronischen Toxizität
durchzuführen, die auch eine Kanzerogenitätsprüfung beinhalten kann.
Kanzerogenitätsstudien erübrigen sich, wenn der Wirkstoff und seine
Metaboliten
— in einer geeigneten Batterie von Genotoxizitätstests stets negative
Ergebnisse liefern,
— nicht strukturell mit bekannten Karzinogenen verwandt sind und— in den Untersuchungen zur chronischen Toxizität keinerlei Wirkung
aufweisen, die Hinweise auf potenzielle (Prä-)Neoplasien liefern.
4.2.5. Studien zur Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenität4.2.5.1. Studie zur Zwei-Generationen-Reproduktionstoxizität
— Es sind Studien zur Reproduktionsfunktion durchzuführen, die sich
über mindestens zwei Generationen von Nachkommen (F1, F2)
erstrecken; sie können mit einer Teratogenitätsstudie kombiniert
werden. Der zu prüfende Stoff ist den männlichen und weiblichen
Versuchstieren zu einem angemessenen Zeitpunkt vor der Paarung
zu verabreichen. Die Verabreichung ist bis zur Entwöhnung der
F2-Generation fortzusetzen.
— Fruchtbarkeit, Trächtigkeit, Geburt, Verhalten des Muttertiers,
Säugen, Wachstum und Entwicklung der F1-Generation von der
Befruchtung bis zur Reife sowie die Entwicklung der F2-Generation1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 14
▼M3
bis zur Entwöhnung sind sorgfältig zu beobachten und zu dokumen-
tieren.
4.2.5.2. Teratogenitätsstudie
Gegenstand der Teratogenitätsstudie ist die Embryo- und Fötotoxizität.
Sie ist an mindestens zwei Tierarten durchzuführen.
4.2.6. Studien zu Metabolismus und Ausscheidung
Es müssen Studien zur Resorption, zur Verteilung in Körperflüssig-
keiten und -gewebe sowie zu den Ausscheidungswegen durchgeführt
werden. Eine Metabolismusstudie, die auch das metabolische Gleichge-
wicht und die Identifizierung der wichtigsten Metaboliten in Urin und
Faezes behandelt, ist an Tieren beiderlei Geschlechts und an denselben
Stämmen wie den für die Toxizitätsuntersuchungen verwendeten durch-
zuführen. Eine Einzeldosis des markierten Moleküls (siehe 4.1.3) ist zu
verabreichen, nachdem durch Anwendung der nicht markierten Verbin-
dung in einer Dosis, die der höchsten für die Zieltierart
vorgeschlagenen Menge entspricht, ein ausgewogenes Gleichgewicht
(Steadystate ) erreicht wurde.
4.2.7. Bioverfügbarkeit der Rückstände
Bei der Bewertung des Risikos für den Verbraucher aufgrund
bestimmter Rückstände in tierischen Erzeugnissen, insbesondere solcher
in gebundener Form, kann ein zusätzlicher Sicherheitsfaktor berücksich-
tigt werden, der auf der Bestimmung der Bioverfügbarkeit der
Rückstände unter Einsatz geeigneter Labortiere und anerkannter
Verfahren beruht.
4.2.8. Sonstige spezifische toxikologische und pharmakologische Studien
Falls ein Grund zur Besorgnis vorliegt, sollten weitere Studien zur
Gewinnung zusätzlicher Informationen, die für die Sicherheitsbewer-
tung des Wirkstoffs und seiner Rückstände zweckdienlich sind,
durchgeführt werden.
4.2.9. Bestimmung des No-Observed- Effect-Level (NOEL)
Bei der Ermittlung eines NOEL, ausgedrückt als mg/kg Körpergewicht
pro Tag, sind sämtliche oben genannten Ergebnisse und die relevanten
veröffentlichten Daten (einschließlich etwa geeigneter Informationen
über die Effekte des Wirkstoffs beim Menschen) sowie gegebenenfalls
Informationen über eng verwandte chemische Strukturen zu berücksich-
tigen. Es ist der niedrigste NOEL zu wählen.
Allerdings sollte der zur ADI-Berechnung heranzuziehende NOEL-Wert
unter Zugrundelegung der toxikologischen bzw. pharmakologischen
Wirkungen gewählt werden. Für einige Zusatzstoffe, beispielsweise
antibakterielle Substanzen, kann die ADI besser anhand der Wirkungen
auf die menschliche Darmflora festgelegt werden. Da international
anerkannte und validierte Verfahren zur Beschreibung der Darmflora
nicht vorliegen, dürfte eine Beschreibung der Wirkungen auf
ausgewählte und empfindliche Bakterienstämme des menschlichen
Darms angemessener sein.
4.3.BewertungderSicherheitfürdenVerbraucher
4.3.1. Vorschlag für die tolerierbare tägliche Aufnahme (ADI) des Zusatz-
stoffs
Wenn dies angezeigt ist, sollte eine ADI vorgeschlagen werden.
Die ADI (ausgedrückt als mg des Zusatzstoffs oder der von ihm stamm-
enden Stoffe pro Person und Tag) wird hergeleitet, indem man den
NOEL (No-Observed-Effect-Level) durch einen geeigneten Sicherheits-
faktor teilt und mit einem mittleren menschlichen Körpergewicht (KG)
von 60 kg multipliziert. Dieser als mg/kg KG pro Tag ausgedrückte
NOEL kann anhand toxikologischer oder pharmakologischer Ergebnisse
gewählt werden. In einigen Fällen ist möglicherweise eine ADI rele-
vanter, die auf den mikrobiologischen Eigenschaften des Zusatzstoffesberuht. Die Entscheidung hängt davon ab, welche Eigenschaft unter
dem Gesichtspunkt der gesundheitlichen Gefährdung des Verbrauchers
eher relevant ist.
Bei der Wahl des Sicherheitsfaktors für die Festlegung der ADI eines
bestimmten Zusatzstoffs sind folgende Punkte zu beachten:
— die Art der biologischen Wirkung, anhand deren der NOEL
bestimmt wurde;
— die Bedeutung dieser Wirkung für den Menschen und die Reversibi-
lität der Wirkung;1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 15
▼M3
— Umfang und Qualität des für die NOEL-Bestimmung herangezo-
genen Datenmaterials;
— etwa bekannte Wirkungen der Rückstandsbestandteile.
Es ist üblich, bei der ADI-Berechnung einen Sicherheitsfaktor von
mindestens 100 anzuwenden (einen Faktor von 10 zur Berücksichtigung
potenzieller Interspezies-Schwankungen und einen weiteren Faktor von
10 zur Berücksichtigung möglicher individueller Unterschiede bei der
Reaktion des Menschen). Liegen Humandaten zum Wirkstoff vor, so
kann unter Umständen auch ein niedrigerer Sicherheitsfaktor akzeptiert
werden.
4.3.2. Vorschlag für Höchstmengen für Rückstände (MRL) des Zusatzstoffs
Bei der MRL-Berechnung geht man davon aus, dass die Aufnahme von
essbaren Geweben, Milch- und Eiprodukten die einzige Quelle einer
potenziellen Exposition des Menschen ist. Ist dies nicht der Fall, so
sind die übrigen Quellen zu berücksichtigen.
Einige dieser Stoffe werden bereits als Futtermittelzusatzstoffe und zu
anderen Zwecken verwendet. In diesen Fällen ist zu erwarten, dass diegleichen MRL berechnet werden. Es kann auch der Fall eintreten, dass
aufgrund streng wissenschaftlicher Überlegungen für die diversen
Verwendungszwecke unterschiedliche MRL berechnet werden, und
zwar dann, wenn Aufnahmeweg, Menge, Anwendungshäufigkeit und -
dauer sich so von denjenigen bei der Verwendung als Futtermittelzu-
satzstoff unterscheiden, dass es Hinweise darauf gibt, dass die Kinetik
und/oder der Metabolismus unterschiedliche Rückstandsprofile zur
Folge hat. Es wird davon ausgegangen, dass in solchen Fällen die
niedrigste MRL Anwendung findet.
Zur Festlegung einer MRL muss der chemische Charakter des von dem
Zusatzstoff stammenden Stoffes, der zur Bestimmung der Rückstands-
mengen im Gewebe verwendet werden soll, definiert werden. Dieser
wird als Markerrückstand bezeichnet. Bei diesem Rückstandsbestandteil
braucht es sich nicht zwangsläufig um den toxikologisch relevanten
Rückstand zu handeln, er muss vielmehr als ein Indikator gewählt
werden, der geeignet ist, den signifikanten Gesamtrückstand zu reprä-
sentieren. Das Verhältnis zwischen Markerrückstand und
Gesamtrückständen in Zusammenhang mit der ADI (d. h. Verhältnis
Markerrückstand / gesamte radioaktive Rückstände, Markerrückstand /
sämtliche biologisch aktiven Rückstände) ist für alle in den Depletions-
studien betrachteten Zeitpunkte zu bestimmen. Insbesondere sollte
dieses Verhältnis für den Zeitpunkt bekannt sein, der zur MRL-Bestim-
mung gewählt wird. Ferner muss für diesen Markerrückstand ein
geeignetes Analyseverfahren zur Verfügung stehen, damit die Einhal-
tung der MRL überprüft werden kann.
Bei der Festlegung von MRL (ausgedrückt als g/kg Markerrückstand pro kg essbares Feuch-
tgewebe oder -produkt) unter Zugrundelegung einer ADI sind folgende Werte für den
täglichen Lebensmittelverzehr des Menschen anzuwenden:
Säuger Vögel Fische
Muskel 300 g 300 g 300 g (*)
Leber 100 g 100 g
Niere 50 g 10 g
Fett 50 g (**) 90 g (***)
+ Milch 1 500 g
+ Ei 100 g
(*) Muskel und Haut im natürlichen Verhältnis.
(**) Beim Schwein: 50 g Fett und Haut im natürlichen Verhältnis.
(***) Fett und Haut im natürlichen Verhältnis.
Die einzelnen MRL für verschiedene Gewebe sollen die Depletionski-
netik der Rückstände in den betreffenden Geweben bei der für die
Verwendung vorgesehenen Tierart widerspiegeln. Erforderlich ist ein
Analyseverfahren, dessen Quantifizierungsgrenze unter der MRL liegt
(siehe Kapitel II Ziffer 2.5.3).1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 16
▼M3
Besteht die Möglichkeit, dass ein Stoff Rückstände in Geweben und
Erzeugnissen bildet, so ist die MRL dergestalt vorzuschlagen, dass die
Gesamtmenge des täglich aufgenommenen toxikologisch (oder mikro-
biologisch) signifikanten Rückstands(1) unter der ADI liegen sollte
(siehe obige Tabelle).
Die MRL sollte erst nach Betrachtung und Einbeziehung sämtlicher
sonstiger potenzieller Quellen einer Exposition des Verbrauchers gegen-
über Rückstandsbestandteilen festgesetzt werden.
Bei bestimmten Zusatzstoffen könnten in Milch, Eiern oder Fleisch
Rückstände auftreten, die unterhalb der MRL liegen, aber mit der für
bestimmte Verfahren der Lebensmittelherstellung erforderlichen
Lebensmittelqualität unvereinbar sind, so z. B. bei der für die Käseher-
stellung verwendeten Milch. Es kann angezeigt sein, für solche
Zusatzstoffe zusätzlich zur MRL einen „maximalen mit der Lebensmit-
telherstellung vereinbaren Rückstand“ in Erwägung zu ziehen.
Unter bestimmten Umständen ist eine MRL nicht erforderlich,
beispielsweise
— wenn die Rückstände nicht bioverfügbar sind und keine schädlichen
Wirkungen auf den menschlichen Darm und seine Mikroflora
haben;
— wenn in der Zieltierart ein vollständiger Abbau zu Nährstoffen oder
unschädlichen Substanzen erfolgt;
— wenn aufgrund einer geringen Toxizität im Tierversuch eine ADI
„nicht angegeben“ wird;
— wenn die Verwendung auf Futtermittel für Heimtiere beschränkt ist;
— wenn ein Stoff auch als Lebensmittelzusatzstoff zugelassen ist(2),
wird in der Regel eine MRL nicht verlangt, sofern es sich bei dem
Markerrückstand im wesentlichen um die Muttersubstanz handelt
und diese nur einen unbedeutenden Bruchteil der ADI des Lebens-
mittelzusatzstoffs ausmacht.
4.3.3. Vorschlag für die Wartezeit
Die Wartezeit wird nach Maßgabe der MRL festgesetzt. Hierbei handelt
es sich um den Zeitraum nach dem Absetzen der vorgeschlagenen
Formulierung des Zusatzstoffs, welcher erforderlich ist, damit die Rück-
standsmengen bis unter die MRL sinken können (95 %
Konfidenzintervall).
Zur Bestimmung einer Wartezeit kann ein bestimmtes essbares Gewebe
als Surrogat für andere verwendet werden; es wird häufig als Zielge-
webe bezeichnet.
4.4.BewertungderSicherheitderArbeitnehmer
Eine Exposition von Arbeitnehmern kann hauptsächlich inhalativ oder
topisch bei der Herstellung, Handhabung oder Anwendung des Zusatz-
stoffs erfolgen; so sind landwirtschaftliche Arbeitskräfte beispielsweise
bei der Handhabung oder Mischung des Zusatzstoffs exponiert. Es
sollten zusätzliche Informationen über die Art und Weise der Handha-
bung geliefert werden. Eine Bewertung des für die Arbeitnehmer
bestehenden Risikos ist beizufügen.
Erfahrungen im Herstellungsbetrieb sind häufig eine wichtige Informa-
tionsquelle für die Beurteilung des für die Arbeitnehmer bestehenden
Risikos aufgrund der inhalativen oder topischen Exposition gegenüber
dem Zusatzstoff. Besondere Beachtung verdienen Zusatzstoffe bzw.
mit Zusatzstoffen behandelte Futtermittel und/oder tierische Ausschei-
dungen, die in getrockneter Pulverform vorliegen bzw. eine solche
Form annehmen können, sowie Zusatzstoffe mit möglichem allergenem
Potenzial.
4.4.1. Toxikologische Risikobewertung im Hinblick auf die Sicherheit der
Arbeitnehmer
4.4.1.1. Wirkungen auf das Atmungssystem
Es ist nachzuweisen, dass flugfähige Staubmengen keine Gesundheits-
gefährdung für die Arbeitnehmer darstellen. Erforderlichenfalls umfasst1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 17
(1) Vorschlag für die Berechnung: [500 g Fleisch (bestehend aus 300 g Muskel, 100 g
Leber, 50 g Niere, 50 g Fett) oder 500 g Geflügel (bestehend aus 300 g Muskel, 100 gLeber, 10 g Niere, 90 g Fett) oder 300 g Fisch] + 1 500 g Milch + 100 g Ei.
(
2) Gemäß der Richtlinie 89/107/EWG des Rates vom 21. Dezember 1988 zur Anglei-
chung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über Zusatzstoffe, die in
Lebensmitteln verwendet werden dürfen (ABl. L 40 vom 11.2.1989, S. 27).
▼M3
dieser Nachweis Inhalationsstudien an Labortieren, veröffentlichte
epidemiologische Daten und/oder die im eigenen Betrieb des Antrag-
stellers gewonnenen Daten und/oder Tests auf Reizung und
Sensibilisierung des Atmungssystems.
4.4.1.2. Wirkungen auf Augen und Haut
Sofern verfügbar, sind direkte Nachweise darüber vorzulegen, dass in
bekannten Situationen beim Menschen keine Reizung und/oder Sensibi-
lisierung hervorgerufen wird. In Ergänzung hierzu sind Ergebnisse
validierter Tierversuche auf Haut- und Augenreizung sowie auf Sensibi-
lisierungspotenzial einzureichen.
4.4.1.3. Systemische Toxizität
Die zur Erfüllung der Sicherheitsanforderungen gewonnenen Toxizitäts-
daten (auch zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Mutagenität,
Kanzerogenität und zu Reproduktionsuntersuchungen) sind heranzu-
ziehen, um andere Aspekte der Arbeitnehmersicherheit zu bewerten.
Dabei ist daran zu erinnern, dass die Kontamination der Haut und/oder
das Einatmen des Zusatzstoffs die häufigsten Expositionswege sind.
4.4.2. Expositionsbewertung
Es sind Informationen darüber vorzulegen, auf welche Weise die
Anwendung des Zusatzstoffs zur Exposition führen kann — durch
Einatmen, über die Haut oder durch orale Aufnahme. Diese Angaben
schließen eine quantitative Bewertung ein, sofern eine solche vorliegt,
beispielsweise zu der typischen Konzentration in der Luft, zur Hautkon-
tamination oder zur oralen Aufnahme. Liegen keine quantitativen
Angaben vor, so sind ausreichende Informationen zu liefern, damit
eine angemessene Expositionsbewertung erfolgen kann.
4.4.3. Maßnahmen zur Expositionsbegrenzung
Anhand der Informationen, die die Toxizitäts- und Expositionsbewer-
tung geliefert hat, ist eine Schlussfolgerung bezüglich der
gesundheitlichen Risiken (systemische Toxizität, Reizung oder Sensibi-
lisierung) zu ziehen, die bei Anwendung von Maßnahmen zur
Expositionsbegrenzung, die unter den gegebenen Umständen vernünftig
sind, für die Anwender bestehen. Ist das Risiko nicht akzeptabel, so
sind Schutzmaßnahmen zur Eindämmung oder Beseitigung der Exposi-
tion zu treffen. Eine Neuformulierung des Produkts oder eine Änderung
der Verfahren zur Herstellung, Anwendung und/oder Entsorgung des
Zusatzstoffs sind die bevorzugten Lösungen. Der Einsatz persönlicher
Schutzausrüstungen sollte nur als letzter Ausweg in Betracht gezogen
werden, und zwar zum Schutz vor etwaigen Restrisiken, die nach
Einführung von Schutzmaßnahmen verbleiben.
4.5.BewertungderUmweltrisiken
Es ist wichtig, die Auswirkungen von Futtermittelzusatzstoffen auf die
Umwelt zu betrachten, da diese typischerweise über einen langen Zeit-
raum hinweg verabreicht werden (sogar lebenslang), da große Gruppen
von Tieren betroffen sein können und da zahlreiche Zusatzstoffe
schlecht resorbiert und somit nahezu unverändert ausgeschieden
werden. Dennoch besteht in bestimmten Fällen nur ein geringerer
Bedarf an einer Bewertung der Umweltverträglichkeit. Es ist nicht
angezeigt, im Rahmen dieser allgemeinen Leitlinien strenge Regeln
aufzustellen. Bei der Bestimmung der Auswirkungen von Futtermittel-
zusatzstoffen auf die Umwelt sollte schrittweise vorgegangen werden
(siehe Entscheidungsbaum), wobei in der ersten Phase diejenigen
Zusatzstoffe, die keiner weiteren Prüfung bedürfen, eindeutig identifi-
zierbar sind. Für die übrigen Zusatzstoffe ist eine zweite Phase von
Studien erforderlich (Phase II A) zwecks Gewinnung zusätzlicher Infor-
mationen, auf deren Grundlage sich weitere Studien (Phase II B) als
notwendig erweisen können. Gegebenenfalls sind die Studien gemäß
der Richtlinie 67/548/EWG durchzuführen.
4.5.1. Phase-I-Bewertung
Zweck der Phase-I-Bewertung ist es, zu beurteilen, ob eine signifikante
Auswirkung des Zusatzstoffs oder seiner Metaboliten wahrscheinlich ist
oder nicht, wobei man sich im Wesentlichen auf Daten stützt, die
bereits für andere Zwecke erhoben wurden.
Auf Phase II kann in zwei Fällen verzichtet werden:
a) wenn die chemische Natur, die biologische Wirkung und die
Verwendung des Zusatzstoffs darauf schließen lassen, dass die1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 18
▼M3
Auswirkung vernachlässigbar ist; dies ist beispielsweise dann der
Fall,
— wenn der Zusatzstoff und/oder seine hauptsächlichen Metabo-
liten (das sind solche, die mehr als 20 % des Gesamtrückstands
in den Exkrementen ausmachen) physiologische bzw. natürliche
Stoffe sind (z. B. Vitamine oder Mineralien), die die Konzentra-
tion in der Umwelt nicht verändern, es sei denn, es gebe
offensichtlich Grund zur Besorgnis (z. B. bei Kupfer);
— wenn es sich um Zusatzstoffe für Haustiere (ausgenommen
Pferde) handelt;
b) wenn die wahrscheinliche Umweltkonzentration (PEC) auch im
schlimmsten Fall so niedrig ist, dass kein Anlass zur Besorgnis
besteht.
Die im schlimmsten Fall zu erwartende Umweltkonzentration im Boden
entsteht wahrscheinlich dadurch, dass der während der maximalen
Ausscheidung der Hauptrückstandsbestandteile (des Zusatzstoffs oder
seiner wichtigsten Metaboliten) anfallende Mist auf dem Acker ausge-
streut wird. Die PEC ist für jeden Hauptbestandteil des Rückstands im
Dung und für jedes relevante Medium zu bewerten. Für den Boden
kann dann auf weitere Untersuchungen verzichtet werden, wenn die
PEC für die summierten wichtigsten Rückstandsbestandteile im Mist
nicht größer ist als 100 µg/kg oder wenn die wichtigsten Rückstandsbe-
standteile im Mist problemlos zu natürlichen Stoffen oder zu
Konzentrationen unter 100 µg/kg abgebaut werden (Abbauzeit DT 50
< 30 Tage) (sofern die entsprechenden Daten vorliegen) oder wenn die
PEC im Boden (in 5 cm Tiefe) weniger als 10 µg/kg beträgt.
Die im schlimmsten Fall zu erwartende Umweltkonzentration in Wasser
kann dadurch entstehen, dass verschüttete Futtermittel oder Exkre-
mente, die den Zusatzstoff und seine Metaboliten enthalten, in
Gewässer gelangen oder dass in den Exkrementen oder im Boden
enthaltene Stoffe in das Grundwasser sickern. Wird die PEC für die
Kontamination von Gewässern zuverlässig auf unter 0,1 µg pro Liter
geschätzt, so ist eine Phase-II-A-Bewertung der Umweltauswirkungen
des Zusatzstoffs auf Wasser nicht erforderlich.
Kann der Antragsteller nicht nachweisen, dass der vorgeschlagene
Zusatzstoff in eine dieser Ausnahmekategorien fällt, oder wird der
Zusatzstoff unmittelbar in die Umwelt freigesetzt (z. B. Aquakultur),
so ist in der Regel eine Phase-II-Bewertung erforderlich.1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 19
▼M3
UMWELTRISIKO DURGH FUTTERMITTEL-ZUSATZSTOFFE
Entscheidungsbaum für Phase I
1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 20
▼M3
4.5.2. Phase-II-Bewertung
Phase-II-Bewertung in zwei Abschnitten — Phase II A und Phase II BDas Bioakkumulationspotenzial des Zusatzstoffs und/oder seiner wich-
tigsten Metaboliten sowie der Einfluss dieses Potenzials auf den
vorausgesagten Sicherheitsabstand sind zu bewerten. Es wird von einer
potenziell nicht signifikanten Bioakkumulation ausgegangen, wenn z. B.
K
ow(Verteilungskoeffizient) < 3 ist. Kann ein entsprechender Sicher-
heitsabstand nicht festgelegt werden, so sind geeignete Phase-II-B-
Studien erforderlich.
4.5.2.1. PhaseII A
Zweck der Phase-II-A-Bewertung ist die Ermittlung des Umweltrisikos
durch
— verfeinerte Berechnung der PEC;
— Bestimmung des Verhältnisses zwischen Exposition, Menge des
Zusatzstoffs und/oder seiner wichtigsten Metaboliten und kurzfri-
stigen schädlichen Wirkungen bei relevanten Surrogat-Tier- bzw. -
Pflanzenarten für die betrachteten Umweltmedien;
— Bestimmung des PNEC-Wertes anhand dieser Ergebnisse (PNEC:
Konzentration, bei der keine Wirkung zu erwarten ist).
Zur Bestimmung des Risikos wird folgendes sequenzielle Verfahren
empfohlen:
a) Für jedes betrachtete Umweltmedium ist ein verfeinerter PEC-Wert
zu errechnen, sofern dies noch nicht in Phase I geschehen ist. Dabei
sind folgende Punkte zu berücksichtigen:
— die Konzentration des Zusatzstoffs und/oder seiner wichtigsten
Metaboliten im Mist nach Verabreichung des Zusatzstoffs in
der vorgeschlagenen Dosierung an Tiere. In die Berechnung
fließen auch das Exkrementvolumen und die Dosierung ein;
— die potenzielle Verdünnung des ausgeschiedenen von dem
Zusatzstoff stammenden Materials durch das übliche Mistbe-
handlungsverfahren und die Lagerung vor der Ausbringung;
— die Adsorption/Desorption des Zusatzstoffs und seiner Metabo-
liten am Boden und die Persistenz von Rückständen im Boden
(DT50 und DT90); bei Aquakultur: im Sediment;
— sonstige Faktoren wie Photolyse, Hydrolyse, Verdampfung,
Abbau im Boden- oder Wassersedimentsystem; Verdünnung
beim Pflügen usw.
Für die Zwecke der Risikobewertung in Phase II A ist für jedes
Umweltmedium der höchste auf diese Weise errechnete PEC-Wert
zu verwenden.
Ist imSteady state mit einer hohen Persistenz im Boden (DT90>
1 Jahr) bei Konzentrationen über 10 g/kg Boden zu rechnen, so
kann sich eine Phase-II-B-Bewertung als notwendig erweisen.
b) Als nächstes sind diejenigen Mengen zu bestimmen, die bei unter-
schiedlichem trophischem Niveau ernste kurzfristige schädliche
Wirkungen in den betrachteten Umweltmedien (Boden, Wasser)
hervorrufen. Dabei sind die Leitlinien der OECD(1) oder Leitlinien
mit vergleichbarem Status zu befolgen. Geeignete Tests für den
Boden sind: Regenwurmtest (50 % Letale Konzentration, LC50-
Wert), Phytotoxizität (50 % Wirkkonzentration, EC50-Wert) in
Bodenpflanzen, Wirkungen auf Mikroorganismen im Boden (z. B.:
EC50für Effekte auf Methanbildung und Stickstofffixierung). Für
dieaquatischeUmwe lt: Fische(96-Std.-Studiezur LC50), Daphnia
magna (48-Std.-Studiezur EC50), Algen (Studie zur LC50) und eine
Toxizitätsstudie für Sedimentorganismen.
c) Für jedes zu betrachtende Medium ist der PNEC-Wert zu berechnen.
In der Regel ergibt er sich, indem man den niedrigsten in den
genannten Ökotoxizitätstests beobachteten Wert (das ist das
Ergebnis bei der empfindlichsten Spezies) für eine schädliche
Wirkung durch einen Sicherheitsfaktor von mindestens 100 teilt,
der von dem verwendeten Indikator und der Zahl der verwendeten
Testspezies abhängt.
d) Die errechneten PEC- und PNEC-Werte werden verglichen. Welches
PEC/PNEC-Verhältnis akzeptabel ist, hängt von der Art des zur
PNEC-Bestimmung verwendeten Testergebnisses ab. Normalerweise
liegt es zwischen 1 und 0,1. Ergeben sich signifikant kleinere1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 21
(1) OECD Guidelines for Testing of Chemicals.
▼M3
Verhältnisse, so sind weitere ökotoxikologische Tests wahrscheinlich
nicht erforderlich, es sei denn, man geht von einer Bioakkumulation
aus. Umgekehrt sind bei höheren Verhältniszahlen Phase-II-B-Tests
erforderlich.
4.5.2.2. Phase II B (eingehendere toxikologische Studien)
Bleiben bei einem Zusatzstoff nach der Phase-II-A-Bewertung Zweifel
hinsichtlich seiner Umweltauswirkungen bestehen, so sind eingehendere
Untersuchungen der Effekte auf die biologischen Spezies in dem
Umweltmedium erforderlich, in dem die Phase-II-A-Studien mögliche
Probleme erkennen ließen. In diesem Fall müssen weitere Tests durch-
geführt werden, um die chronischen und spezifischeren Wirkungen auf
entsprechende Tier-, Pflanzen und Mikrobenarten zu bestimmen. Mögli-
cherweise wurde bei der Phase-II-A-Bewertung der PEC-Wert zu hoch
angesetzt. Um dies zu beweisen, können Messungen der Umweltkon-
zentrationen und der Persistenz des Zusatzstoffs und/oder seiner
wichtigsten Metaboliten unter Feldbedingungen erforderlich sein.
Geeignete zusätzliche Ökotoxizitätstests sind in einer Reihe von
Veröffentlichungen beschrieben, unter anderem in den OECD-Leitli-
nien. Es kann sich als notwendig erweisen, drei Kategorien von
Umweltspezies zu betrachten: Tiere, Pflanzen und Mikroorganismen.
Die Tests sind sorgfältig auszuwählen, um sicherzustellen, dass sie
sich für die Bedingungen eignen, unter denen der Zusatzstoff und/oder
seine Metaboliten in die Umwelt freigesetzt bzw. dort verbreitet
werden.
Die Bewertung der Auswirkungen auf den Boden kann Folgendes
umfassen:
— eine Untersuchung der subletalen Wirkung auf Regenwürmer,
weitere Studien zur Auswirkung auf die Bodenmikroflora, Phytoto-
xizitätstests an einem Spektrum ökonomisch wichtiger
Pflanzenarten, Untersuchungen an Wirbellosen des Grünlands, wie
Insekten, und an Wildvögeln.
—NB:Eine gesonderte Untersuchung der Säugertoxizität kann sich
erübrigen, da dieser Aspekt schon im Rahmen der diesbezüglichen
Untersuchungen zur ADI-Bestimmung betrachtet worden sein
dürfte.
Die Bewertung der Auswirkungen auf Gewässer kann Folgendes
umfassen:
— eine Untersuchung der chronischen Toxizität an den im Rahmen der
Phase-II-A-Bewertung ermittelten empfindlichsten aquatischen
Organismen, z. B. Fischtest im frühen Entwicklungsstadium, Daph-
nien-Reproduktionstest, 72-Std.-Algentests und eine
Bioakkumulationsstudie.
— Kann ein ausreichender Sicherheitsabstand zwischen PEC- und
PNEC-Wert nicht festgelegt werden, so müssen wirksame Abhilfe-
maßnahmen zur Milderung der Umweltauswirkung angegeben
werden.
5.Kapitel V: Muster einer Monographie
5.1.IdentitätdesZusatzstoffs
5.1.1. Vorgeschlagene Handelsbezeichnung(en).
5.1.2. Art des Zusatzstoffs gemäß seiner hauptsächlichen Wirkung. Etwaige
andere Verwendungszwecke des Wirkstoffs sind anzugeben.
5.1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (Wirkstoff, sonstige
Bestandteile, Verunreinigungen, Chargenstreuung). Handelt es sich bei
dem Wirkstoff um ein Gemisch aus eindeutig definierbaren Wirkstoff-
komponenten, so sind die Hauptkomponenten gesondert zu beschreiben
und ihr Anteil im Gemisch ist anzugeben.
5.1.4. Physikalische Beschaffenheit, Verteilung der Teilchengöße, Teilchen-
form, Dichte, Schüttdichte; bei Flüssigkeiten: Viskosität,
Oberflächenspannung.
5.1.5. Herstellungsverfahren einschließlich etwaiger spezifischer Behandlungs-
verfahren.
5.2.SpezifizierungdesWirkstoffs
5.2.1. Generische Bezeichnung, chemische Bezeichnung nach der IUPAC-
Nomenklatur, sonstige internationale generische Bezeichnungen und
Abkürzungen. CAS-Nummer (CAS: Chemical Abstracts Service).1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 22
▼M3
5.2.2. Strukturformel, Summenformel und Molekulargewicht. Ist der Wirk-
stoff ein Fermentationserzeugnis: qualitative und quantitative
Zusammensetzung der wichtigsten Bestandteile, mikrobiologischer
Ursprung (Name und Anschrift der Kultursammlung, wo der Stamm
hinterlegt ist).
5.2.3. Reinheit
Qualitative und quantitative Zusammensetzung der Wirkstoffe und der
zusammen mit ihnen auftretenden Verunreinigungen und toxischen
Substanzen, Bestätigung des Fehlens von Produktionsorganismen.
5.2.4. Relevante Eigenschaften
Physikalische Eigenschaften chemisch definierter Stoffe: Dissoziations-
konstante, pKa, elektrostatische Eigenschaften, Schmelzpunkt,
Siedepunkt, Dichte, Dampfdruck, Löslichkeit in Wasser und organi-
schen Lösungsmitteln, Kowund Koc, Massen- und Absorptionsspektren,
NMR-Daten, eventuelle Isomeren und sonstige relevante physikalische
Eigenschaften.
5.3.Physikalisch-chemische, technologische und biologische Eigenschaften
desZusatzstoffs
5.3.1. Stabilität des Zusatzstoffs bei Exposition gegenüber Umweltfaktoren
wie Licht, Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit und Sauerstoff.
Vorschlag für die Haltbarkeitsdauer.
5.3.2. Stabilität während der Herstellung von Vormischungen und Futtermit-
teln, insbesondere Stabilität bei den zu erwartenden
Prozessbedingungen (Hitze, Feuchtigkeit, Druck/Schub, Zeit). Etwaige
Abbau- oder Zersetzungsprodukte.
5.3.3. Stabilität während der Lagerung von Vormischungen und verarbeiteten
Futtermitteln unter definierten Bedingungen. Vorschlag für die Haltbar-
keitsdauer.
5.3.4. Sonstige relevante physikalisch-chemische, technologische oder biologi-
sche Eigenschaften, wie Dispergierbarkeit unter günstigen
Bedingungen, um in Vormischungen und Futtermitteln homogene
Gemische zu erhalten, Staubbildung verhindernde und antistatische
Eigenschaften, Dispergierbarkeit in Flüssigkeiten.
5.4.Überwachungsmethoden
5.4.1. Beschreibung der Methoden zur Bestimmung der Kriterien gemäß den
Ziffern 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 und 2.3.4.
5.4.2. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analyseverfahren zur
Bestimmung der Markerrückstände des Wirkstoffs in Zielgeweben und
tierischen Erzeugnissen.
5.4.3. Falls die genannten Methoden veröffentlicht worden sind, reicht ein
Quellennachweis unter Umständen aus, und die entsprechendenVeröffentlichungen sind in Kopie vorzulegen.
5.4.4. Angaben zu den optimalen Lagerungsbedingungen für die Referenzstan-
dards.
5.5.BiologischeEigenschaftendesZusatzstoffs
5.5.1. Bei Kokzidiostatika und anderen Arzneimitteln: Einzelheiten zu den
prophylaktischen Wirkungen (z. B. Morbidität, Mortalität, Anzahl der
Oozyten, Bewertung der Schädigungen).
5.5.2. Für Zusatzstoffe, die für zootechnische Zwecke bestimmt sind und nicht
unter 5.5.1 fallen: Einzelheiten zu den Wirkungen auf Futteraufnahme,
Körpergewicht, Futterverwertung, Erzeugnisqualität und -ergiebigkeit
sowie auf sonstige Parameter von Nutzen für das Tier, die Umwelt,
den Erzeuger oder den Verbraucher.
5.5.3. Für technologische Zusatzstoffe: relevante technologische Wirkungen.
5.5.4. Eventuelle schädliche Wirkungen, Gegenanzeigen oder Warnhinweise
(Zieltier, Verbraucher, Umwelt), einschließlich biologischer Wechsel-
wirkungen, unter Angabe einer Begründung. ADI- oder MRL-Werte,
die für andere Verwendungszwecke des Zusatzstoffs festgelegt wurden,
sind anzugeben.
5.6.Genaue quantitative und qualitative Angabe etwaiger Rückstände in
Zielgeweben,diebeibestimmungsgemäßerAnwendungdesZusatzstoffs
intierischenErzeugnissengefundenwurden1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 23
▼M3
5.7.Gegebenenfalls sind die ADI, die festgelegten MRL-Werte und die
Wartezeitanzugeben.
5.8.SonstigerelevanteEigenschaftenzurIdentifizierungdesZusatzstoffs
5.9.Anwendungsbedingungen
5.10.Datum
6.Kapitel VI: Muster einer technischen Spezifikation
1.IdentitätdesZusatzstoffs
1.1. Art des Zusatzstoffs1.2. Physikalische Beschaffenheit
1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1.4. Verfahren für die Analyse des Zusatzstoffs und der Rückstände1.5. Gemeinschaftliche Registrierungsnummer (EG-Nummer)1.6. Verpackung2.SpezifizierungdesWirkstoffs
2.1. Generische Bezeichnung, chemische Bezeichnung, CAS-Nummer
— Generische Bezeichnung
— Chemische Bezeichnung (IUPAC)— CAS-Nummer
2.2. Summenformel
3.Physikalisch-chemische, technologische und biologische Eigen-
schaftendesZusatzstoffs
3.1. Stabilität des Zusatzstoffs3.2. Stabilität während der Herstellung von Vormischungen und Futter-
mitteln
3.3. Stabilität während der Lagerung von Vormischungen und Futter-
mitteln
3.4. Sonstige Eigenschaften4.Anwendungsbedingungen
4.1. Tierart oder -kategorie, gegebenenfalls Höchstalter4.2. Mindest- und Höchstgehalt in Futtermitteln4.3. Gegenanzeigen, Wechselwirkungen4.4. Warnhinweise5.FürdasInverkehrbringenverantwortlichePerson
5.1. Name5.2. Anschrift
5.3. Registrierungsnummer
6.Hersteller
6.1. Name6.2. Anschrift6.3. Zulassungsnummer oder Registrierungsnummer des Unternehmens
oder des Zwischenhändlers
7.Datum1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 24
▼M3
7.Kapitel VII: Verlängerung der Zulassung von Zusatzstoffen, deren
Zulassung an eine für das Inverkehrbringen verantwortliche Person
gebunden ist
1.Allgemeines
Es ist ein aktualisiertes Dossier und eine ebensolche Monographie
nach den neuesten Leitlinien zu erstellen; ferner ist ein Verzeichnis
sämtlicher wie auch immer gearteter Änderungen seit der Genehmi-
gung des Inverkehrbringens oder seit der letzten Verlängerung
vorzulegen.
Es muss bestätigt werden, dass die Monographie und das Sicher-
heitsdatenblatt dergestalt angepasst wurden, dass sie sämtliche
neuen Angaben enthalten, die für den Zusatzstoff relevant sind oder
infolge der Änderung dieser Leitlinien nunmehr verlangt werden.
Ferner sind Informationen über den Zulassungsstatus weltweit und
das Verkaufsvolumen vorzulegen.
2.IdentitätdesWirkstoffsunddesZusatzstoffs
Es ist nachzuweisen, dass der Zusatzstoff bzw. seine Zusammenset-
zung, Reinheit oder Wirkungsweise gegenüber dem bereits
zugelassenen Zusatzstoff nicht verändert wurde. Etwaige
Änderungen am Herstellungsprozess sind anzugeben.
3.Wirksamkeit
Es ist nachzuweisen, dass der Zusatzstoff die beanspruchte Wirkung
unter den zum Zeitpunkt der Verlängerungsbeantragung üblichen
Bedingungen der tierischen Erzeugung behält. Zu diesem Zweck ist
über die allgemeinen Erfahrungen mit der Anwendung des Zusatz-
stoffs und der Leistungsüberwachung zu berichten.
4.Mikrobiologie
Besonderes Augenmerk ist auf die mögliche Entwicklung einer
Resistenz gegen antimikrobielle Substanzen während der Langzeit-
anwendung unter Praxisbedingungen zu richten. Daher müssen die
Tests unter Feldbedingungen in Betrieben durchgeführt werden, in
denen der Zusatzstoff so lange wie möglich routinemäßig angewandt
wurde. Als Testorganismen ist eine Auswahl der üblichen Darmbak-
terien zu verwenden, darunter relevante endogene und exogene
grampositive sowie gramnegative Organismen.
Ergeben die Tests gegenüber den ursprünglichen Zahlen eine Verän-
derung im Resistenzmuster, so sind die resistenten Bakterien auf
Kreuzresistenz gegenüber den zur Behandlung von Infektionskrank-
heiten bei Mensch und Tier eingesetzten relevanten Antibiotika zu
prüfen. Am wichtigsten sind Antibiotika, die zur gleichen Gruppe
gehören wie der Zusatzstoff; aber auch andere Antibiotikagruppen
sind in den Versuch einzubeziehen.
Ein Bericht über die Ergebnisse der entsprechenden Überwachungs-
programme ist beizufügen.
5.Sicherheit
Es ist nachzuweisen, dass der Zusatzstoff nach dem gegenwärtigen
Kenntnisstand unter den genehmigten Bedingungen für die Ziel-
tierart, die Verbraucher, die Anwender und die Umwelt sicher
bleibt. Es ist eine Aktualisierung der Sicherheitsangaben für den
Zeitraum seit der Genehmigung des Inverkehrbringens oder seit der
letzten Verlängerung vorzulegen, die Angaben zu folgenden Punkten
enthält:
— Berichte über schädliche Wirkungen einschließlich Unfällen
(zuvor nicht bekannte Wirkungen, schwerwiegende Wirkungen
jeglicher Art, erhöhte Inzidenz bekannter Wirkungen) bei Ziel-tieren, Anwendern und Umwelt. In dem Bericht sind Angaben
zur Art der Wirkung, zur Anzahl der betroffenen Tiere/
Personen/Organismen, zu den Folgen, den Anwendungsbedin-
gungen und zur Kausalitätsbewertung zu machen;
— Berichte über zuvor nicht bekannte Wechselwirkungen und
Kreuzkontaminationen;
— gegebenenfalls Daten über die Rückstandsüberwachung;— sonstige Informationen über die Sicherheit des Zusatzstoffs.
Werden zu einem dieser Faktoren keine weiteren Angaben vorgelegt,
so ist dies klar zu begründen.1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 25
▼M3
8.Kapitel VIII: Neuer Antragsteller, der Bezug nimmt auf die Erstzu-
lassung eines Zusatzstoffs, dessen Zulassung an eine für das
Inverkehrbringen verantwortliche Person gebunden ist
Da auf die Bewertung der für die ursprüngliche Zulassung vorgelegten
Daten zurückgegriffen werden kann, braucht ein Dossier für einen
Antrag gemäß Artikel 9c Absatz 3 nur die im Folgenden aufgeführten
Anforderungen zu erfüllen.
Ein Zusatzstoff kann dann als identisch für diesen Zweck gelten, wenn
die qualitative und quantitative Zusammensetzung und die Reinheit des
Wirkstoffs und der sonstigen Bestandteile im Wesentlichen die gleichen
sind, die Zubereitung die gleiche ist und die Anwendungsbedingungen
identisch sind.
Bei derartigen Produkten ist es in der Regel nicht erforderlich, die phar-
makologischen, toxikologischen und Wirksamkeitsstudien zu
wiederholen; statt dessen kann ein verkürzter Antrag eingereicht
werden. Dieser muss Sachverständigenberichte umfassen.
— Die in Kapitel II geforderten Unterlagen und eine Monographie sind
vollständig einzureichen.
— Es sind Daten vorzulegen, denen zu entnehmen ist, dass die Spezi-
fikation der physikalischen und chemischen Merkmale des
Zusatzstoffs im Wesentlichen derjenigen des bereits zugelassenen
Produkts entspricht.
— Es ist zu bestätigen, dass die seit der Erteilung der Genehmigung
des Inverkehrbringens des ursprünglichen Zusatzstoffs gewonnenen
neueren wissenschaftlichen Erkenntnisse in der verfügbaren Lite-
ratur über den Zusatzstoff die ursprüngliche
Wirksamkeitsbewertung nicht verändert haben.
— Besonderes Augenmerk ist auf die mögliche Entwicklung einer
Resistenz gegen antimikrobielle Substanzen während der Langzeit-
anwendung unter Praxisbedingungen zu richten. Daher müssen die
Tests unter Feldbedingungen in Betrieben durchgeführt werden, in
denen der Zusatzstoff so lange wie möglich routinemäßig ange-
wandt wurde. Als Testorganismen ist eine Auswahl der üblichen
Darmbakterien zu verwenden, darunter relevante endogene und
exogene grampositive sowie gramnegative Organismen.
— Ergeben die Tests gegenüber den ursprünglichen Zahlen eine Verän-
derung im Resistenzmuster, so sind die resistenten Bakterien auf
Kreuzresistenz gegenüber den zur Behandlung von Infektionskrank-
heiten bei Mensch und Tier eingesetzten relevanten Antibiotika zu
prüfen. Am wichtigsten sind Antibiotika, die zur gleichen Gruppe
gehören wie der Zusatzstoff; aber auch andere Antibiotikagruppen
sind in den Versuch einzubeziehen.
— Es ist nachzuweisen, dass der Zusatzstoff nach dem gegenwärtigen
Kenntnisstand unter den genehmigten Bedingungen für die Ziel-
tierart, die Verbraucher, die Anwender und die Umwelt sicher
bleibt.
— Es ist nachzuweisen, dass die Wartezeit den MRL entspricht.
TEIL II
MIKROORGANISMEN UND ENZYME (1)1987L0153 — DE — 26.10.2001 — 003.001 — 26
(1) Siehe Richtlinie 94/40/EG der Kommission (ABl. L 208 vom 11.8.1994, S. 15),
geändert durch die Richtlinie 95/11/EG.