1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 1
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►B RICHTLINIE DES RATES
vom 16. Februar 1987
zur Festlegung von Leitlinien zur Beurteilung von Zusatzstoffen in der Tierernährung
(87/153/EWG)
(ABl. L 64 vom 7.3.1987, S. 19)
Geändert durch:
Amtsblatt
Nr. Seite Datum
►M1Richtlinie 94/40/EG der Kommission vom 22. Juli 1994 L 208 15 11.8.1994
►M2Richtlinie 95/11/EG der Kommission vom 4. Mai 1995 L 106 23 11.5.1995
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RICHTLINIE DES RATES
vom 16. Februar 1987
zur Festlegung von Leitlinien zur Beurteilung von Zusatzstoffen in
der Tierernährung
(87/153/EWG)
DER RAT DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsge-
meinschaft,
gestützt auf die Richtlinie 70/524/EWG des Rates vom 23. November
1970 über Zusatzstoffe in der Tierernährung(1), zuletzt geändert durch
die Richtlinie 86/525/EWG der Kommission(2), insbesondere auf
Artikel 9,
auf Vorschlag der Kommission,in Erwägung nachstehender Gründe:
Die Richtlinie 70/524/EWG sieht vor, daß die Prüfung von Zusatz-
stoffen anhand von Unterlagen vorzunehmen ist, die den
Mitgliedstaaten und der Kommission offiziell übermittelt werden.
Aus diesen Unterlagen muß hervorgehen, daß die betreffenden Zusatz-
stoffe für den vorgeschlagenen Verwendungszweck den in derRichtlinie festgelegten allgemeinen Grundsätzen für ihre Aufnahme indie Anhänge entsprechen.
Es hat sich als notwendig erwiesen, daß diese Unterlagen nach gemein-
samen Leitlinien erstellt werden, die die wissenschaftlichen Unterlagen
zur Identifizierung und Charakterisierung der betroffenen Erzeugnisse
sowie die erforderlichen Untersuchungen zur Beurteilung insbesondereihrer Wirksamkeit und ihrer Unbedenklichkeit für Mensch, Tier undUmwelt definieren.
Diese Leitlinien sind in erster Linie als allgemeine Anleitung aufzu-
fassen. Der Umfang der zur Beurteilung der Eigenschaften oderWirkungen notwendigen Untersuchungen kann je nach Art des Zusatz-
stoffs oder seiner Anwendungsbedingungen variieren.
Es ist notwendig, daß die Grundsätze guter Laborpraxis bei der
Entwicklung der für die Tierernährung bestimmten Zusatzstoffe ange-
wendet werden, um sicherzustellen, daß die Versuchsergebnisse nichtin Zweifel gezogen werden. Es ist ferner angezeigt, Verfahren, indenen Versuchstiere zu Versuchen und anderen wissenschaftlichenZwecken verwendet werden, soweit wie möglich einzuschränken.
Die Leitlinien wurden nach dem heutigen Stand der wissenschaftlichen
und technischen Erkenntnisse erstellt und können bei Bedarf jeder
Weiterentwicklung auf diesem Gebiet angepaßt werden —
HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
Artikel 1
Die Mitgliedstaaten schreiben vor, daß die Unterlagen, die jeden
Antrag zur Aufnahme eines Zusatzstoffes oder eines neuen Verwen-
dungszwecks für einen Zusatzstoff in die Anhänge der Richtlinie 70/
524/EWG begleiten müssen, nach den Leitlinien des Anhangs zurvorliegenden Richtlinie erstellt werden.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 2
(1) ABl. Nr. L 270 vom 14. 12. 1970, S. 1.
(2) ABl. Nr. L 310 vom 5. 11. 1986, S. 19.
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Artikel 2
Diese Richtlinie gilt unbeschadet der Bestimmungen über
a) gute Laborpraxis im Rahmen der gegenseitigen Anerkennung der
Daten für die Beurteilung chemischer Erzeugnisse und
b) den Schutz von Tieren, die zu Versuchen oder anderen wissen-
schaftlichen Zwecken verwendet werden.
Artikel 3
Die Mitgliedstaaten erlassen die erforderlichen Rechtsund Verwaltungs-
vorschriften, um dieser Richtlinie spätestens zum 31. Dezember 1987nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich hiervon inKenntnis.
Artikel 4
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 3
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ANHANG
LEITLINIEN ZUR BEURTEILUNG VON ZUSATZSTOFFEN IN
FUTTERMITTELN
ALLGEMEINE BEMERKUNGEN
Diese Leitlinien sind eine Anleitung für die Erstellung von Dossiers über Stoffe
und Zubereitungen, die als Zusatzstoff für Futtermittel zugelassen werden sollen.
Diese Dossiers müssen eine Beurteilung der Zusatzstoffe nach dem derzeitigen
Kenntnisstand erlauben und deren Vereinbarkeit mit den festgeschriebenen
Zulassungsgrundsätzen sicherstellen. Diese Grundsätze sind in Artikel 7 Absatz
2 der Richtlinie 70/524/EWG dargelegt.
Alle in diesen Leitlinien aufgeführten Studien können verlangt werden, und —
falls erforderlich — können weitere Informationen angefordert werden. Im
allgemeinen müssen Angaben zur Festlegung der Identität, der Anwendungsbe-
dingungen, der physikalisch-chemischen Eigenschaften, der Nachweisverfahren
und der Wirksamkeit des Zusatzstoffs, seines Stoffwechsels sowie seiner biolo-
gischen und toxikologischen Wirkungen bei den Zieltierarten vorgelegt werden.
Ist der Zusatzstoff speziell für eine bestimmte Kategorie von Tieren gedacht, die
zu einer besonderen Spezies gehören, so sind die Untersuchungen an dieser Ziel-
tierart durchzuführen. Die Untersuchungen zur Bewertung der Gefahren für die
menschliche Gesundheit und die Umwelt richten sich hauptsächlich nach der Art
des Zusatzstoffs und seinen Anwendungsbedingungen. Dabei gelten keine
starren Regeln.
Zusatzstoffe, die ausschließlich für Heimtierfutter bestimmt sind, müssen nicht
immer den gleichen vollständigen Untersuchungen zur chronischen Toxizität,
Mutagenität und Kanzerogenität unterzogen werden wie Futtermittel-Zusatz-
stoffe für Nutztiere, aus denen Erzeugnisse für die menschliche Ernährung
gewonnen werden. Zur Feststellung der chronischen Toxizität reichen einjährige
Untersuchungen an zwei Tierarten oder an einer Zieltierart und der Ratte im
allgemeinen aus. Die Mutagenitäts- und Kanzerogenitätsstudien können im
allgemeinen entfallen, wenn es keine Hinweise auf Veränderungen aufgrund
der chemischen Zusammensetzung, von praktischen Erfahrungen oder sonstiger
Tatsachen gibt. Auf die Analyse der Rückstände kann bei Heimtieren verzichtet
werden.
Kenntnisse über den Stoffwechsel und die Bioverfügbarkeit des Zusatzstoffes
bei Nutztieren sind unerläßlich. Aus diesen Informationen muß vor allem der
Umfang der an Versuchstieren durchzuführenden toxikologischen Studien
ersichtlich sein, die zur Beurteilung eventueller Risiken für den Verbraucher
erforderlich sind. Diese Beurteilung kann sich nicht nur auf Daten über die
direkten Auswirkungen des Zusatzstoffs auf Versuchstiere stützen, da diese
keine spezifischen Informationen über die tatsächlichen Auswirkungen der
Rückstände aus dem Stoffwechsel der Tierarten liefern, für die der Zusatzstoff
bestimmt ist.
Den Zulassungsanträgen für einen Zusatzstoff oder eine neue Verwendung eines
Zusatzstoffs muß ein Dossier beigefügt sein, das detaillierte Berichte nach der in
den Leitlinien vorgeschlagenen Reihenfolge und Numerierung enthält. Werden
vorgesehene Angaben weggelassen, so ist dies zu begründen. Die als Literatur-
quellen angeführten Veröffentlichungen sind beizufügen. Die Versuchsberichte
enthalten das genaue Versuchsprotokoll sowie die Referenznummer und die
Angabe von Beginn und Ende des Versuchs, eine ausführliche Beschreibung
der Tests, die Ergebnisse und deren Analyse sowie Name, Anschrift und Unter-
schrift des Versuchsleiters. Jede Partie der in den Tierversuchen verwendeten
Futtermittel ist mit geeigneten anerkannten Methoden auf die Konzentration
der entsprechenden Wirkstoffe zu untersuchen; ein Bericht der Untersuchungser-
gebnisse ist beizufügen. Im Bericht sind ferner die jeweiligen in jedem
Tierversuch gemessenen Konzentrationen sowie Daten, Name, Anschrift und
Unterschrift des für die Kontrollen Verantwortlichen aufzuführen. Allen
Berichten ist eine Bestätigung des/der Labors beizufügen, in dem die Versuche
durchgeführt wurden, wobei gemäß den Bestimmungen der Richtlinie 87/18/
EWG des Rates vom 18. Dezember 1986 zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Labor-
praxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen
Stoffen(1) anzugeben ist, daß die Versuche nach den Grundsätzen der Guten
Laborpraxis durchgeführt worden sind.
Die Bestimmung der physikalisch-chemischen, toxikologischen und ökotoxiko-
logischen Eigenschaften sollen in Übereinstimmung mit den in der Richtlinie1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 4
(1) ABl. Nr. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 29.
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67/548/EWG des Rates(1), zuletzt geändert durch die Richtlinie 93/105/EG der
Kommission(2), festgelegten Verfahren zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung
gefährlicher Stoffe oder mit international in der Wissenschaft anerkannten
Verfahren durchgeführt werden. Die Anwendung sonstiger Verfahren müßte
begründet werden.
Jedes Dossier enthält eine ausreichende Zusammenfassung. Die Dossiers über
Antibiotika, Kokzidiostatika und andere Arzneimittel, Wachstumsförderer,
Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen enthalten gemäß Artikel 8
Absatz 1 der Richtlinie 70/524/EWG eine nach dem Muster in Kapitel V
erstellte Monographie, anhand deren der betreffende Zusatzstoff identifiziert
und beschrieben werden können muß.
In diesen Leitlinien bezieht sich der Begriff „Zusatzstoff“ auf Wirkstoffe oder
Zubereitungen mit Wirkstoffen in dem Zustand, wie sie in Vormischungen und
Futtermitteln enthalten sind. Bei dem Wirkstoff kann es sich um einen chemisch
definierten Stoff, einen Mikroorganismus oder um eine Enzymzubereitung
handeln. In diesen Leitlinien bezieht sich der Begriff „chemisch definierte
Stoffe“ auf Stoffe, deren chemische Bezeichnung nach der IUPAC-Nomenklatur
festgelegt wurde.
Die Kommission ist innerhalb einer angemessenen Frist über jede Änderung des
Herstellungsverfahrens oder der Zusammensetzung eines Zusatzstoffes, seines
Anwendungsbereichs oder seiner Anwendungsbedingungen durch denjenigen
Mitgliedstaat zu unterrichten, der ihr das Dossier zugeleitet hat. Dies könnte
die Vorlage von Unterlagen erfordern, die für eine erneute Beurteilung geeignet
sind. Diese Anforderungen werden insbesondere für Erzeugnisse aus Mikroorga-
nismen vorgeschrieben, deren genetische Eigenschaften verändert wurden oder
die als natürliche Mutanten auftreten.
INHALTSVERZEICHNIS
KAPITEL I: Zusammenfassung der Daten der Unterlagen
KAPITEL II: Identität, Merkmale und Anwendungsbedingungen des
Zusatzstoffs — Überwachungsmethoden
KAPITEL III: Untersuchungen über die Wirksamkeit des Zusatzstoffs
1. Untersuchungen zur Verbesserung der Eigenschaften
von Futtermitteln
2. Untersuchungen über die Auswirkungen des Zusatz-
stoffs auf die tierische Erzeugung
3. Untersuchungen der Qualität der tierischen Erzeug-
nisse
KAPITEL IV: Untersuchungen über die Anwendungssicherheit des
Zusatzstoffs
1. Untersuchungen an Zieltierarten
1.1. Toxikologische Untersuchungen des Zusatzstoffs
1.2. Mikrobiologische Untersuchungen des Zusatzstoffs1.3. Untersuchungen über Stoffwechsel und
Rückstände
2. Untersuchungen über die ausgeschiedenen
Rückstände
3. Untersuchungen an Versuchstieren
KAPITEL V: Muster einer Monographie1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 5
(1) ABl. Nr. L 196 vom 16. 8. 1967, S. 1.
(2) ABl. Nr. L 294 vom 30. 11. 1993, S. 21.
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KAPITEL I
ZUSAMMENFASSUNG DER DATEN DER UNTERLAGEN
KAPITEL II
IDENTITÄT, MERKMALE UND ANWENDUNGSBEDINGUNGEN DES
ZUSATZSTOFFS
ÜBERWACHUNGSMETHODEN
1.Identität des Zusatzstoffs
1.1. Vorgeschlagene Handelsbezeichnung(en)1.2. Art des Zusatzstoffs gemäß seiner hauptsächlichen Wirkung
1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (Wirkstoff, sonstige
Bestandteile, Verunreinigungen)
1.4. Physikalische Beschaffenheit, Teilchengröße
1.5. Herstellungsverfahren einschließlich etwaiger spezifischer Behandlungs-
verfahren
NBHandelt es sich bei dem Wirkstoff um eine Mischung aus eindeutig
definierbaren aktiven Komponenten, so sind die Hauptkomponenten
getrennt zu beschreiben und ihr Anteil in der Mischung anzugeben.
2.Spezifizierung des Wirkstoffs
2.1. Bei chemisch definierten Stoffen: generische Bezeichnung, chemische
Bezeichnung nach der IUPAC-Nomenklatur, sonstige internationale
generische Bezeichnungen und Abkürzungen. CAS-Nummer (Chemical
Abstracts Service).
Bei Mikroorganismen: Bezeichnung und taxonomische Beschreibung
gemäß den internationalen Nomenklaturen. Sonstige international aner-
kannte Systematik-Handbücher können ebenfalls verwendet werden(
1).
Bei Enzymzubereitungen: Bezeichnung gemäß den wichtigsten enzymati-
schen Aktivitäten laut Beschreibung der IUB/IUPAC. EINECS und CAS-
Nummer.
2.2. Summen- und Strukturformel, Molekulargewicht. Bei Fermentationser-
zeugnissen qualitative und quantitative Zusammensetzung der
wichtigsten Bestandteile.
Bei Mikroorganismen: Bezeichnung und Ort der als Internationale Hinter-
legungsstelle(2) anerkannten Kultursammlung (möglichst einer
Gemeinschafts-Sammlung), in der der Stamm gelagert ist, sowie Lage-
rungsnummer, genetische Veränderungen und alle zu seiner
Identifizierung erforderlichen Eigenschaften. Außerdem Ursprung, geeig-nete morphologische und physiologische Kennzeichen,
Entwicklungsstadien, die an der biologischen Wirkung (als Zusatzstoff)
etwa beteiligten Faktoren und sonstige genetische Daten für die Identifi-
zierung. Anzahl der koloniebildenden Einheiten (KBE) je Gramm.
Bei Enzymzubereitungen: biologischer Ursprung (bei Gewinnung aus
Mikroorganismen: Bezeichnung und Ort der als Internationale Hinterle-
gungsstelle anerkannten Kultursammlung, möglichst einer
Gemeinschafts-Sammlung, in der der Stamm gelagert ist, sowie Lage-
rungsnummer, genetische Veränderung und alle zu seiner Identifizierung
erforderlichen Eigenschaften, einschließlich genetischer Daten), Aktivität
gegenüber den relevanten chemisch reinen Modellsubstanzen und
sonstige physikalisch-chemische Eigenschaften.
In jedem Fall ist eine Kopie der Bestätigung über die Hinterlegung des
Mikroorganismus unter Angabe der Bezeichnung und der taxonomischen
Beschreibung gemäß den internationalen Nomenklaturen bei der Interna-
tionalen Hinterlegungsstelle vorzulegen.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 6
(1) Beispielsweise Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, „The Yeasts, a taxo-
nomic study“ von Lodder und Kreger van Rij, „Ainsworth and Bisby's Dictionary ofFungi“ von Hawksworth, Sutton und Ainsworth oder „The Genus Aspergillus“ vonRaper und Fennel.
(
2) Internationale Hinterlegungsstelle nach Artikel 7 des Vertrags von Budapest über die
internationale Anerkennung der Hinterlegung von Mikroorganismen zu Patentzwecken.▼M2
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2.3. Reinheitsgrad
Qualitative und quantitative Zusammensetzung der Verunreinigungen.Bei Mikroorganismen: genetische Stabilität und Reinheit der kultivierten
Stämme.
Bei Enzymzubereitungen:
— Reinheit durch Überprüfung des Grads der Kontamination mit Mikro-
organismen, Schwermetallen, durch geeignete Methode
nachgewiesenes Fehlen von durch den Ausgangsorganismus
gebildeten Toxinen (z.B. Mykotoxinen);
— nachgewiesenes Fehlen einer antimikrobiellen Wirkung bei der im
Futtermittel vorkommenden Konzentration durch geeignete Methode;
— Zusammensetzung der nichtenzymatischen Bestandteile (insbesondere
Gehalt an organischen Feststoffen (T.O.S.)(
1)).
2.4. Maßgebliche Eigenschaften
Bei chemisch definierten Stoffen: elektrostatische Eigenschaften,
Schmelzpunkt, Siedepunkt, Zersetzungstemperatur, Dichte, Dampfdruck,
Löslichkeit in Wasser und organischen Lösemitteln, Massen- und Absorp-
tionsspektren und sonstige relevante physikalische Eigenschaften.
Bei Mikroorganismen: für die Identifizierung erforderliche Eigenschaften
und vorgeschlagene Anwendung (z. B. vegetative oder sporenbildende
Form, KBE je Gramm).
Bei Enzymzubereitungen: pH-Optimum(a), optimale Temperatur(en) und
sonstige sachdienliche Eigenschaften.
2.5. Herstellungs- und Reinigungsverfahren sowie verwendete Medien
Abweichungen in der Zusammensetzung der Partien im Verlauf der
Herstellung.
3.Physikalisch-chemische, technologische und biologische Eigenschaften
des Zusatzstoffs
3.1. Stabilität (bei Mikroorganismen: Verlust der biologischen Wirksamkeit, z.
B. Lebensfähigkeit) gegenüber der Einwirkung von Umweltfaktoren wie
Licht, Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit und Sauerstoff. Haltbarkeits-
dauer.
3.2. Stabilität (bei Mikroorganismen: Verlust der biologischen Wirksamkeit, z.
B. Lebensfähigkeit) bei der Herstellung von Vormischungen und Futter-
mitteln, insbesondere gegenüber Hitze, Druck und Feuchtigkeit. Etwaige
Zersetzungsprodukte.
3.3. Stabilität (bei Mikroorganismen: Verlust der biologischen Wirksamkeit, z.
B. Lebensfähigkeit) bei der Lagerung von Vormischungen und Futtermit-
teln unter festgelegten Bedingungen. Haltbarkeitsdauer.
Bei Enzymzubereitungen: Angaben zu unerwarteten Reaktionsprodukten,
die entweder durch enzymatische oder chemische Reaktion der Enzymzu-
bereitung mit Futterbestandteilen oder durch einen Abbau der
Enzymzubereitung während der Lagerung des Futtermittels gebildet
werden.
3.4. Sonstige geeignete physikalisch-chemische, technologische oder biologi-
sche Eigenschaften wie Eignung zur homogenen Verteilung in
Vormischungen und Futtermitteln, Staubbildungseigenschaften; bei
Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen Abschätzung der Wider-
standsfähigkeit gegenüber Abbau oder Verlust der biologischen
Wirksamkeit im Verdauungstrakt oder bei In-vitro-Simulationssystemen.
3.5. Physikalisch-chemische oder biologische Unverträglichkeiten oder Wech-
selwirkungen (z. B. mit Futtermitteln, anderen zugelassenen Zusatzstoffen
oder Arzneimitteln).
4.Anwendungsbedingungen des Zusatzstoffs
4.1. Vorgesehene Verwendung in der Tierernährung (z. B. Tierart oder -kate-
gorie, Futtermittelkategorie, Anwendungszeitraum, Wartezeit).
4.2. Gegenanzeigen1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 7
(1) T.O.S. (%) = 100 − (% Asche + % Wasser + % Verdünner und/oder Zusatzstoffe und
Ausgangserzeugnisse).
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4.3. Vorgesehene Konzentration in Vormischungen und Futtermitteln, ausge-
drückt als:
— Wirkstoffgehalt in Gewichtsprozent bei Vormischungen und in mg/kg
bei Futtermitteln im Fall von chemisch definierten Stoffen;
— in geeigneten Einheiten der biologischen Wirksamkeit, wie KBE/g
Erzeugnis, bei Mikroorganismen oder den entsprechenden Einheiten
bei Enzymzubereitungen.
4.4. Sonstige bekannte Verwendung des Wirkstoffs oder der Zubereitung (z.
B. in Lebensmitteln, in der Human- oder Veterinärmedizin, in Landwirt-
schaft und Industrie). Für jeden Verwendungszweck sind die
Handelsbezeichnung(en), Indikationen und Gegenanzeigen anzugeben.
4.5. Falls erforderlich, Vorbeuge- und Schutzmaßnahmen bei der Herstellung
und Handhabung.
5.Überwachungsmethoden
5.1. Beschreibung der Methoden zur Bestimmung der Kriterien gemäß den
Nummern 1.3, 2.3, 2.4, 2.5, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 und 4.3.
5.2. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analysemethoden, die
zur routinemäßigen Überwachung des Zusatzstoffs in Vormischungen
und Futtermitteln angewandt werden.
5.3. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analyseverfahren zur
Bestimmung der Rückstände von Zusatzstoffen in tierischen Erzeug-
nissen.
NBDie Beschreibung dieser Methoden und der Ergebnisse umfaßt
Angaben über die Wiederfindungsrate, Spezifität, Empfindlichkeit,
eventuelle Interferenzen, Nachweisgrenzen, Wiederholbarkeit sowie
das angewandte Probenahmeverfahren. Ein Referenzstandard derZubereitung und des Wirkstoffs muß zur Verfügung stehen.
Bei Mikroorganismen sind die Nachweis-, Zähl- und Bestimmungsver-
fahren sowie die entsprechenden Marker anzugeben.
KAPITEL III
UNTERSUCHUNGEN ÜBER DIE WIRKSAMKEIT DES ZUSATZ-
STOFFS
1.Untersuchungen zur Verbesserung der Eigenschaften von Futtermit-
teln
Diese Untersuchungen betreffen technologische Zusatzstoffe wie Antioxi-
dantien, Konservierungsstoffe, Bindemittel, Emulgatoren, Stabilisatoren
und Geliermittel usw., die zur Verbesserung oder Stabilisierung der
Eigenschaften von Vormischungen und Futtermitteln gedacht sind. Einige
Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen können ebenfalls als
technologische Zusatzstoffe betrachtet werden, wenn sie die entspre-
chenden Futtermitteleigenschaften verbessern.
Die Wirksamkeit des Zusatzstoffs unter den vorgesehenen Anwendungs-
bedingungen ist anhand geeigneter Kriterien durch einen Vergleich mit
Kontrollfuttermitteln ohne Zusatzstoff und gegebenenfalls mit Futtermit-
teln, die technologische Zusatzstoffe bekannter Wirksamkeit enthalten,
nachzuweisen.
Für jeden Versuch sind Art der Wirkstoffe, Zubereitungen, untersuchte
Vormischungen und Futtermittel, Bezugsnummer der Partien, Konzentra-
tion des Wirkstoffs in Vormischungen und Futtermitteln,
Versuchsbedingungen (z.B. Temperatur und Feuchtigkeit) sowie Daten
und Dauer der Tests sowie während der Tests beobachtete nachteilige
und negative Auswirkungen genau anzugeben.
2.Untersuchungen über die Auswirkungen des Zusatzstoffs auf die tier-
ische Erzeugung
Diese Untersuchungen betreffen zootechnische Zusatzstoffe, die sich auf
die tierische Erzeugung auswirken. Die nachstehend aufgeführten Unter-
suchungen, einschließlich Dosis/Wirkungs-Untersuchung, sind an jeder
Zieltierart im Vergleich mit negativen Kontrollgruppen und gegebenen-
falls mit Gruppen durchzuführen, die Futtermittel mit Zusatzstoffen
bekannter Wirksamkeit erhalten haben.
Ist der Wirkstoff eine Mischung aus aktiven Komponenten, so ist die
Verwendung jeder Komponente zu begründen.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 8
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2.1. Für Kokzidiostatika und andere Arzneimittel sollte in erster Linie Wert
auf den Nachweis der spezifischen Wirkung, insbesondere der prophylak-
tischen Eigenschaften, gelegt werden (z.B. Morbidität, Oozytenzahl,
Bewertung der Schädigungen). Informationen über die Auswirkung auf
die Futterverwertung, das Wachstum der Tiere, Menge und Qualität der
marktfähigen tierischen Erzeugnisse können beigefügt werden.
2.2. Für andere zootechnische Zusatzstoffe (einschließlich Mikroorganismen
und/oder Enzymzubereitungen) sind Informationen anzugeben über die
Auswirkungen auf die Futterverwertung, das Wachstum der Tiere, die
Eigenschaften und Ertragsmengen der tierischen Erzeugnisse, das Wohl-
befinden der Tiere und sonstige Faktoren, die sich günstig auf die
tierische Erzeugung auswirken.
2.3. Versuchsbedingungen
Der vorgenommene Test muß beschrieben und die Ergebnisse ausführlich
dargestellt werden. Eine statistische Bewertung und die eingesetzten
Verfahren sind zu nennen. Folgende Angaben sind vorzulegen:
2.3.1. Art, Rasse, Alter und Geschlecht der Tiere, Kennzeichnung.
2.3.2. Anzahl der Versuchs- und Kontrollgruppen, Anzahl der Tiere in jeder
Gruppe. Für beide Geschlechter muß eine für statistische Zwecke ausrei-
chende Menge von Versuchstieren zur Verfügung stehen.
2.3.3. Konzentration des Wirkstoffs (und gegebenenfalls der verwendeten
Vergleichssubstanzen) im Futtermittel durch Nachweis mittels einer
geeigneten anerkannten Methode. Bezugsnummer der Partien. Qualitative
und quantitative Zusammensetzung des Futters.
2.3.4. Ort der Versuche. Tiergesundheit, physiologischer und Gesundheitszu-
stand der Tiere, Fütterungs- und Aufzuchtbedingungen wie in der
Gemeinschaft üblich. Futtermittelkontrolle und während des Versuchs
getroffene Maßnahmen zur Vermeidung einer Kontamination der
Kontrollgruppe (insbesondere bei Mikroorganismen, d. h. durch Kreuz-
kontamination des Futters durch den Mikroorganismus).
2.3.5. Datum und genaue Dauer der Versuche; Datum und Art der durchge-
führten Versuche.
2.3.6. Ungünstige Auswirkungen und sonstige Vorkommnisse im Verlauf des
Versuchs sowie Zeitpunkt ihres Auftretens.
3.Untersuchungen der Qualität der tierischen Erzeugnisse
Untersuchungen der organoleptischen, ernährungsphysiologischen, hygie-
nischen und technologischen Eigenschaften der Erzeugnisse von Tieren,
die Futtermittel mit dem Zusatzstoff erhalten haben.
KAPITEL IV
UNTERSUCHUNGEN ÜBER DIE ANWENDUNGSSICHERHEIT DES
ZUSATZSTOFFS
Die in diesem Kapitel aufgeführten Untersuchungen dienen der Beurteilung der
— Anwendungssicherheit des Zusatzstoffs bei den Zieltierarten;
— Risiken durch Inhalation, sonstige Haut-, Schleimhaut- oder Augenkontakte
für Personen, die mit dem Zusatzstoff als solchem bzw. als Teil einer
Vormischung oder eines Futtermittels umgehen müssen;
— Risiken für den Verbraucher, die sich aus dem Verzehr von Lebensmitteln
ergeben könnten, die Rückstände des Zusatzstoffs oder seine Metaboliten
enthalten;
— Risiken durch Umweltverschmutzung und -persistenz des Zusatzstoffs und
der daraus abgeleiteten und von Tieren ausgeschiedenen Produkte;
— mögliche Risiken für nicht zu den Zieltierarten gehörende Arten.
Je nach Art des Zusatzstoffs und der vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen
werden diese Untersuchungen ganz oder teilweise angefordert.
Grundsätzlich müssen Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen — oder
die Mikroorganismen, aus denen sie gewonnen wurden — unter den voraus-
sichtlichen Verwendungsbedingungen für die Zieltierart und den Menschen
nichtpathogen und nichttoxikogen sein.
Bei Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen sind angemessene Sicher-
heitstests durchzuführen, sofern nicht andere ausreichende Unterlagen über die
Anwendungssicherheit vorgelegt werden. Bei Mikroorganismen sind zumindest
Toleranztests an der Zieltierart durchzuführen.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 9
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Bei Enzymen, die aus eßbaren Teilen von Tieren oder Pflanzen gewonnen
werden, sind toxikologische Tests grundsätzlich nicht erforderlich. Werden diese
Teile generell jedoch nicht als normaler Futterbestandteil angesehen, so können
toxikologische Tests verlangt werden.
Ist der Wirkstoff chemisch definiert, sind die Kenntnis seines Stoffwechsels bei
den verschiedenen Zieltierarten sowie seine Zusammensetzung und die Biover-
fügbarkeit seiner Geweberückstände ausschlaggebend, um festzustellen, welche
Untersuchungen an Versuchstieren zu einer Beurteilung des Risikos für den
Verbraucher erforderlich sind. Darüber hinaus ist die Kenntnis der Zusammen-
setzung sowie der physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der
ausgeschiedenen Rückstände des Zusatzstoffs unerläßlich, um zu ermitteln,
welche Untersuchungen an Versuchstieren für die Beurteilung des Risikos der
Umweltverschmutzung oder -persistenz erforderlich sind.
1.Untersuchungen an Zieltierarten
1.1. Toxikologische Untersuchungen des Zusatzstoffs
Toleranztests.
Untersuchung der biologischen, toxikologischen, makroskopischen und
histologischen Auswirkungen. Bestimmung der Sicherheitsspanne
zwischen der vorgeschlagenen Höchstdosis und der Dosis, bei der ungün-
stige Auswirkungen auftreten. Diese Spanne kann sehr niedrig oder als
Größenordnung angesetzt werden, wenn feststeht, daß die Dosis mit
ungünstigen Folgen weit über der vorgeschlagenen Höchstdosis liegt.
1.2. Mikrobiologische Untersuchungen des Zusatzstoffs
1.2.1. Ist der Wirkstoff chemisch definiert und hat er bei der im Futter angetrof-
fenen Konzentration eine antimikrobielle Wirkung, so ist das
antibakterielle Spektrum durch Bestimmung der minimalen Hemmstoff-
konzentration (MHK) bei verschiedenen pathogenen und
nichtpathogenen gramnegativen und grampositiven Bakterienarten vorzu-
legen.
1.2.2. Untersuchungen zur Kreuzresistenz gegenüber therapeutischen Antibio-
tika durch MHK-Bestimmung an in vitro erzeugten Mutanten, die eine
chromosomenbedingte Resistenz gegen den Zusatzstoff zeigen. Bei
Mikroorganismen, die gegen Therapieantibiotika resistent sind, ist die
genetische Grundlage dieser Resistenz aufzuzeigen.
1.2.3. Versuche über die Fähigkeit des Zusatzstoffs, Resistenzfaktoren zu selek-
tieren. Diese Versuche sind unter Feldbedingungen an der Tierart
durchzuführen, für die der Zusatzstoff vorwiegend bestimmt ist. Danach
ist zu prüfen, ob die eventuell vorgefundenen Resistenzfaktoren Mehr-
fachresistenzen tragen und übertragbar sind.
1.2.4. Versuche zur Wirkung des Zusatzstoffs auf
— die Mikroflora des Verdauungstrakts;
— die Besiedlung des Verdauungstrakts, wenn es sich um einen Mikro-
organismus oder um eine Mischung aus mehreren Stämmen von
Mikroorganismen handelt;
— die Verbreitung oder Ausscheidung pathogener Mikroorganismen,
wenn der Wirkstoff chemisch definiert ist und eine antimikrobielle
Wirkung hat.
1.2.5. Zeigt der Wirkstoff antibakterielle Wirkung, so sind Feldversuche durch-
zuführen, um den Prozentsatz der gegen den Zusatzstoff resistenten
Bakterien zu ermitteln. Diese Versuche sind in größeren Zeitabständen
vor, während und (ein Monat) nach der Anwendung des Zusatzstoffs
vorzusehen.
1.2.6. Handelt es sich bei dem Wirkstoff um einen Mikroorganismus, so ist fest-
zustellen, ob er gegen Antibiotika resistent ist.
1.2.7. Wird der Wirkstoff (z. B. Enzymzubereitung) aus einem Mikroorga-
nismus gewonnen, so ist der Gehalt des lebensfähigen
Erzeugerorganismus zu bestimmen.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 10
▼M1
1.2.8. Wenn der Zusatzstoff einen solchen genetisch veränderten Mikroorga-
nismus gemäß Artikel 2 Absätze 1 und 2 der Richtlinie 90/220/EWG
enthält, müssen die folgenden Informationen vorgelegt werden:
— eine Kopie der schriftlichen Zustimmung(en) der zuständigen Behörde
über die absichtliche Freisetzung genetisch veränderter Organismen
für Forschungs- und Entwicklungszwecke gemäß Artikel 6 Absatz 4
der Richtlinie 90/220/EWG und die Zusammenfassung der erhaltenen
Anmeldung gemäß Artikel 9 der genannten Richtlinie nach dem
Muster gemäß der Entscheidung 91/596/EWG des Rates(1);
— das vollständige technische Dossier mit den in Anhang II der Rich-
tlinie 90/220/EWG verlangten Informationen, wobei dieses Dossier
gegebenenfalls den unterschiedlichen Orten der Verwendung Rech-
nung trägt, einschließlich der Angaben über Daten und Ergebnisse
der Forschung und der versuchsweisen Freisetzung im Hinblick auf
die Ökosysteme, die von der Verwendung dieses Zusatzstoffs
betroffen sein könnten; weiterhin eine Beurteilung der Risiken für
die menschliche und tierische Gesundheit sowie der Umweltgefähr-
dung, welche durch den Einsatz der in dem Erzeugnis enthaltenen
GVO entstehen können, einschließlich der Informationen über die
Auswirkung der Freisetzung auf die menschliche Gesundheit und die
Umwelt, die sich aus den Forschungsergebnissen und den Daten über
die Entwicklungsstadien ergeben;
— die Bedingungen für das Inverkehrbringen des Zusatzstoffs,
einschließlich der besonderen Verwendungs- und Handhabungsbedin-
gungen und eines Vorschlags über die Etikettierung und Verpackung,
der mindestens den Anforderungen gemäß Anhang III der Richtlinie
90/220/EWG entsprechen muß.
Ist die für das Dossier verantwortliche Person aufgrund einer Freisetzung
gemäß Teil B der Richtlinie 90/220/EWG oder infolge wesentlicher
begründeter wissenschaftlicher Tatsachen der Ansicht, daß das Inverkehr-
bringen oder die Verwendung des Zusatzstoffs keine Gefahr für die
menschliche und die tierische Gesundheit sowie für die Umwelt darstellt,
so kann sie vorschlagen, daß eine oder mehrere Anforderungen des
Anhangs III Teil B nicht erfüllt werden müssen.
Es sind Angaben über die Informationen oder Daten über Freisetzungen
dieses GVO oder derselben Kombination von GVOs vorzulegen, die
zuvor angemeldet wurden oder gerade angemeldet werden und/oder die
von der für das Dossier verantwortlichen Person innerhalb oder außerhalb
der Gemeinschaft durchgeführt wurden.
Auf andere Daten oder Ergebnisse aus Anmeldungen, die zuvor von
anderen Personen eingereicht wurden, kann ebenfalls Bezug genommen
werden, sofern letztere ihr Einverständnis schriftlich gegeben haben.
1.3. Untersuchungen über Stoffwechsel und Rückstände (2)(3) (sofern der
Wirkstoff chemisch definiert ist)
1.3.1. Untersuchung des Stoffwechsels:
— Stoffwechselbilanz: Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption und
Ausscheidung des Wirkstoffs;
— Feststellung der Stoffwechselwege und der wichtigsten Metaboliten;— Verteilung und Ausscheidung (Galle, Harn, Fäkalien) der Metabo-
liten;
— gegebenenfalls Einfluß der Darm- oder Magenflora, des enterohepati-
schen Kreislaufs oder der Zäkotrophie auf den Stoffwechsel.
1.3.2. Analytische Untersuchung der Rückstände: qualitative und quantitative
Zusammensetzung der Rückstände (Wirkstoff, Metaboliten) in den unter-
schiedlichen Lebensmitteln tierischen Ursprungs im
Stoffwechselgleichgewicht und unter praktischen Anwendungsbedin-
gungen des Zusatzstoffs.
1.3.3. Untersuchung der Rückstandskinetik (nach wiederholter Verabreichung
des Zusatzstoffs unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen):
Persistenz des Wirkstoffs und der Hauptmetaboliten in verschiedenen
Organen und Geweben nach Absetzen des zusatzstoffhaltigen Futtermit-
tels.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 11
(1) ABl. Nr. L 322 vom 23. 11. 1991, S. 1.
(2) Die unter den Nummern 1.3.1, 1.3.3 und 1.3.4 aufgeführten Untersuchungen sind
vorzugsweise mit markierten Molekülen oder anderen geeigneten Verfahren durchzu-führen, wobei die Wahl des Verfahrens zu begründen ist. Die Markierung muß fürden Zweck geeignet sein.
(
3) Bei Fermentationserzeugnissen müssen sich diese Untersuchungen auch auf bei der
Herstellung entstehende Begleitstoffe erstrecken.
▼M1
1.3.4. Untersuchung der Bioverfügbarkeit der Rückstände in Lebensmitteln tier-
ischen Ursprungs (vgl. Nummer 3.7).
1.3.5. Überwachungsmethode qualitative und quantitative Bestimmungsver-
fahren für die Untersuchungen gemäß der Nummern 1.3.1 bis 1.3.4 mit
Angabe der Wiederfindungsrate, Spezifität und Nachweisgrenze. Die
Verfahren zur Rückstandsbestimmung müssen ausreichend empfindlich
sein, um den Nachweis von Rückständen bis zu den toxikologisch unbe-
denklichen Mengen zu erlauben.
2.Untersuchung der ausgeschiedenen Rückstände (sofern der Wirkstoff
chemisch definiert ist)
2.1. Art und Konzentration der vom Zusatzstoff stammenden Rückstände
(Wirkstoff, Metaboliten) in den Ausscheidungen.
2.2. Persistenz (Halbwertzeit) und Eliminationskinetik dieser Rückstände in
Dung, Gülle und Streu.
2.3. Auswirkungen auf die Methanbildung.
2.4. Abbau, Persistenz (Halbwertzeit) und Eliminationskinetik in Böden
(unterschiedlichen Bodentypen).
2.5. Auswirkungen auf die Bodenfauna und die mikrobiellen Transformations-
prozesse (z. B. Zersetzung pflanzlicher und tierischer Rückstände).
2.6. Auswirkungen auf Pflanzen (z. B. Saatgut-Keimfähigkeit, Pflanzen-
wachstum und Aufnahme durch Pflanzen). Diese Untersuchungen sind in
geschlossenen Räumen und unter Feldbedingungen an verschiedenen
Pflanzenarten durchzuführen.
2.7. Löslichkeit und Stabilität der vom Zusatzstoff stammenden Substanzen
(Wirkstoff, Metaboliten) in Wasser.
2.8. Auswirkungen aufWasserlebewesen
2.8.1. Auswirkungen auf Pflanzen (z. B. Chlorella).
2.8.2. Toxizität bei Wirbellosen (z. B. Daphnia magna).
2.8.3. Toxizität bei Fischen (mindestens zwei in der Gemeinschaft freilebende
Arten).
3.Untersuchungen an Versuchstieren
Diese Untersuchungen müssen mit dem Wirkstoff und seinen Hauptmeta-
boliten oder -produkten vorgenommen werden, falls diese in eßbaren
tierischen Erzeugnissen vorkommen und biologisch verfügbar sind. Es
sind nach Möglichkeit Versuchstiere auszuwählen, die den Zusatzstoff
wahrscheinlich ähnlich verdauen und metabolisieren wie der Mensch
oder die Zieltierart.
Es ist eine vollständige Beschreibung der durchgeführten Versuche vorzu-
legen, in der Art und Stamm der verwendeten Tiere, Größe und Anzahl
von Test- und Kontrollgruppen, verabreichte Dosen, Zusammensetzung
der Futterration, Ergebnisse der Futtermittelanalyse, Aufzuchtbedin-
gungen, genaue Versuchsdauer, Zeitpunkt der durchgeführtenUntersuchungen und Mortalität angegeben werden müssen. Es sind
ausführliche Daten über die makroskopischen, pathologischen und histo-
pathologischen Befunde aller Versuchstiere vorzulegen, wobei genau
anzugeben ist, wann etwaige pathologische Läsionen eingetreten sind.
Die Ergebnisse sowie die statistische Bewertung sind Gegenstand
ausführlicher Berichte.
3.1. Akute Toxizität (für Mikroorganismen nicht relevant)
3.1.1. Untersuchungen der akuten oralen Toxizität sind an zwei Tierarten
(darunter vorzugsweise an der Ratte) vorzunehmen. Die Höchstdosis
sollte nicht mehr als 2 000 mg/kg Körpergewicht betragen. Es sind
genaue Aufzeichnungen der biologischen Wirkungen vorzulegen, die
sich innerhalb von mindestens zwei Wochen nach der Verabreichung
eingestellt haben. Diese Untersuchungen sind für Enzymzubereitungen
nicht relevant.
3.1.2. Die akute Toxizität bei Inhalation, die Reizwirkung auf die Haut und
gegebenenfalls auf die Schleimhäute sowie das allergene Potential
müssen in Versuchen überprüft werden, die eine Beurteilung der mit der
Handhabung des Zusatzstoffs verbundenen Risiken ermöglichen.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 12
▼M1
3.2. Mutagenität
3.2.1. Bei chemisch definiertem Wirkstoff.
Um Wirkstoffe, deren Metaboliten oder Produkte zu identifizieren, die
mutagene Eigenschaften haben, muß eine ausgewählte Kombination von
Mutagenitätstests mit verschiedenen genetischen Endpunkten durchge-
führt werden. Die Tests werden mit und ohne Stoffwechselaktivierung
durch Säugermikrosomen-Zubereitungen durchgeführt.
Nachstehende Testkombination wird empfohlen:
a) Genmutationstest an einem prokaryotischen System;
b) Genmutationstest in vitro an einem eukaryotischen System oder
geschlechtsgebundener Rezessiv-Letaltest an Drosophila melanogaster;
c) In-vitro- und In-vivo-Tests auf Chromosomenaberrationen.
Durch diesen Vorschlag soll nicht ausgeschlossen werden, daß andere
Tests geeignet sind oder daß insbesondere In-vivo-Tests als Alternative
in Frage kommen.
In jedem Fall ist die Testauswahl zu begründen. Die Tests sind nach den
anerkannten validierten Verfahren durchzuführen. Je nach Testergebnis
und unter Berücksichtigung des gesamten Toxizitätsprofils des Stoffs
sowie seiner vorgesehenen Anwendung sind Zusatzuntersuchungen unter
Umständen angezeigt.
3.2.2. Bei aus Mikroorganismen gewonnenen Enzymzubereitungen sind norma-
lerweise folgende Tests durchzuführen:
a) Genmutationstest an Bakterien;
b) Chromosomenaberrationstest (vorzugsweise in vitro).
Sofern möglich, sollte die toxikologische Untersuchung an einer Partie
des gereinigten Fermentations-Endprodukts vor Zusatz von Trägern,
Verdünnern usw. durchgeführt werden. Dabei sollten in der Regel die
von anerkannten wissenschaftlichen Einrichtungen festgelegten Leitli-
nien(1) beachtet werden. Da bestimmte Enzymzubereitungen aufgrund
ihrer proteinartigen Natur und/oder ihrer enzymatischen Aktivität auf die
Zelle wirken, können Änderungen des üblichen Testprotokolls, insbeson-
dere bei den In-vitro-Tests, jedoch erforderlich werden. Solche
Abweichungen sind annehmbar, sofern sie angemessen begründet werden.
Das Testsystem ist so ausgelegt, daß unspezifische toxische Reaktionen
und gentoxische Auswirkungen festgestellt werden können. Die aus den
allgemeinen Angaben und dieser Testreihe gewonnenen Daten ermögli-
chen eine Beurteilung des Erzeugnisses in bezug auf spezifische
bekannte Toxine und hinsichtlich unbekannter toxischer Verbindungen.
Aus dem toxikologischen Bericht muß eindeutig hervorgehen, daß die
Tests mit dem Material durchgeführt worden sind, das die Grundlage
des im technischen Dossier beschriebenen Handelsprodukts bildet.
3.3. Pharmakokinetik
Ist der Wirkstoff chemisch definiert, so werden Bilanzuntersuchungen
und die Identifizierung von Metaboliten mit Hilfe von zweckentsprechend
markierten Molekülen oder anderen geeigneten Verfahren vorgenommen,
wobei Einzel- und Mehrfachdosen des Wirkstoffs über geeignete Zeit-
räume zu verabreichen sind. Die Stoffwechseluntersuchungen umfassen
Untersuchungen über die Pharmakokinetik des Wirkstoffs und der Haupt-
metaboliten. Bei der Auswahl der für die anschließende Untersuchung
relevantesten Tierarten ist zu berücksichtigen, daß die Verstoffwechse-
lung bei den einzelnen Tierarten unterschiedlich abläuft.
3.4. Subchronische Toxizität
Im allgemeinen sind diese Untersuchungen an zwei Tierarten (darunter
vorzugsweise an der Ratte) durchzuführen. Die zweite Tierart kann in
Einzelfällen eine Zieltierart sein. Die Testsubstanz kann oral verabreicht
werden; dabei ist ein Dosis/Wirkungs-Verhältnis herzustellen. Die
Versuchsdauer muß bei Nagern mindestens 90 Tage betragen.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 13
(1) Siehe etwa:
— Vorlage eines Antrags auf Sicherheitsbewertung von Lebensmittelzusatzstoffen im
Hinblick auf ihre Genehmigung. 1989 (ISBN 92-826-0135-B)
— Bericht des Wissenschaftlichen Lebensmittelausschusses über die Leitlinien zur
Sicherheitsbewertung von Zusatzstoffen für Nahrungsmittel. 1980, Zehnte Folge
(EUR 6892).
▼M1
In bestimmten Fällen sind Untersuchungen über sechs Monate bis zu
zwei Jahren an Nichtnagern empfehlenswert, um die unterschiedlichen
Empfindlichkeiten verschiedener Tierarten gegenüber der Testsubstanz
feststellen zu können.
Für Mikroorganismen sind diese Untersuchungen nicht erforderlich; bei
aus Mikroorganismen gewonnenen Enzymzubereitungen kann ein 90-
Tage-Test zur oralen Toxizität an einer Nagerart ausreichen.
3.5. Chronische Toxizität/Kanzerogenität
Untersuchungen der Langzeittoxizität sind an einer Tierart (vorzugsweise
der Ratte), Kanzerogenitätsuntersuchungen vorzugsweise an zwei Nage-
tierarten durchzuführen. Die Substanz wird oral in verschiedenen
Dosierungen verabreicht. Eine kombinierte Untersuchung der Langzeitto-
xizität/Kanzerogenität mit pränataler Exposition kann ebenfalls
durchgeführt werden. Die Versuchsdauer beträgt bei der Ratte mindestens
24 Monate und 18 Monate bei der Maus. Wenn der Versuch über diesen
Mindestzeitraum hinaus fortgesetzt wird, ist er abzuschließen, sobald die
Zahl der überlebenden Tiere in jeder außer der am höchsten dosierten
Gruppe auf 20 % abgesunken ist.
Vollständige klinisch-chemische, hämatologische und Urinuntersu-
chungen sind während der gesamten Versuchsdauer in angemessenen
Zeitabständen vorzunehmen. Vollständige makroskopische und histologi-
sche Untersuchungen sind an allen während des Tests verendeten sowie
an den am Ende des Versuchs überlebenden Tieren durchzuführen.
Für Mikroorganismen und Enzymzubereitungen sind diese Untersu-
chungen nicht erforderlich.
3.6. Reproduktionstoxizität (sofern der Wirkstoff chemisch definiert ist)
Fortpflanzungsuntersuchungen werden vorzugsweise an der Ratte durch-
geführt. Sie müssen sich über mindestens zwei Generationen in direkter
Abstammungslinie erstrecken und können im Zusammenhang mit Unter-
suchungen über die Embryotoxizität einschließlich Teratogenität
durchgeführt werden. Alle relevanten Fruchtbarkeits-, Trächtigkeits- und
Wurfparameter sowie die peri- und postnatalen Parameter sind sorgfältig
zu beobachten und aufzuzeichnen. Spezifische Teratogenitäts-Untersu-
chungen sind an mindestens zwei geeigneten Tierarten vorzunehmen.
3.7. Toxikologie der Metaboliten (sofern der Wirkstoff chemisch definiert ist)
Als Grundlage zur Beurteilung der Risiken für den Menschen werden
Unterlagen für die Berechnung der Rückstandskonzentration benötigt.
Die bei der Berechnung der Wartezeit zugrunde gelegten Daten müssen
vorgelegt werden. Die unter Nummer 1.3.4 genannten Untersuchungen
sind an Versuchstieren durchzuführen.
3.8. Sonstige sachdienliche Untersuchungen
Alle sonstigen Spezialuntersuchungen, die für die Beurteilung der Test-
substanz wahrscheinlich von Nutzen sind (z. B. Bioverfügbarkeit,
Neurotoxizität oder Immunotoxizität), können vorgelegt werden.
KAPITEL V
MUSTER EINER MONOGRAPHIE
1.Identität des Zusatzstoffs
1.1. Vorgeschlagene Handelsbezeichnung(en)
1.2. Art des Zusatzstoffs gemäß seiner hauptsächlichen Wirkung
1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (Wirkstoff, sonstige
Bestandteile, Verunreinigungen)
1.4. Physikalische Beschaffenheit, Teilchengröße
1.5. Gegebenenfalls spezifische Behandlungsverfahren
NB:Handelt es sich bei dem Wirkstoff um eine Mischung aus eindeutig
definierbaren aktiven Komponenten, so sind die Hauptkomponenten
getrennt zu beschreiben und ihr Anteil in der Mischung anzugeben.
2.Spezifizierung des Wirkstoffs
2.1. Bei chemisch definierten Stoffen: generische Bezeichnung, chemische
Bezeichnung nach der IUPAC-Nomenklatur, sonstige internationale1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 14
▼M1
generische Bezeichnungen und Abkürzungen. CAS-Nummer (Chemical
Abstracts Service).
Bei Mikroorganismen: Bezeichnung und taxonomische Beschreibung
gemäß den internationalen Nomenklaturen. Sonstige international aner-
kannte Systematik-Handbücher können ebenfalls verwendet werden(1).
Bei Enzymzubereitungen: Bezeichnung gemäß den wichtigsten enzymati-
schen Aktivitäten laut Beschreibung der IUB/IUPAC. EINECS- und
CAS-Nummer.
2.2. Summen- und Strukturformel, Molekulargewicht, Bei Fermentationser-
zeugnissen qualitative und quantitative Zusammensetzung der
wichtigsten Bestandteile.
Bei Mikroorganismen: Bezeichnung und Ort der als Internationale Hinter-
legungsstelle anerkannten Kultursammlung (möglichst einer
Gemeinschafts-Sammlung), in der der Stamm gelagert ist, sowie Lage-
rungsnummer, genetische Veränderungen und alle zu seiner
Identifizierung erforderlichen Eigenschaften.
Bei Enzymzubereitungen: biologischer Ursprung (bei Gewinnung aus
Mikroorganismen: Bezeichnung und Ort der als Internationale Hinterle-
gungsstelle anerkannten Kultursammlung, möglichst einer
Gemeinschafts-Sammlung, in der der Stamm gelagert ist, sowie Lage-
rungsnummer, genetische Veränderung und alle zu seiner Identifizierung
erforderlichen Eigenschaften, einschließlich genetischer Daten), Aktivität
gegenüber den relevanten chemisch reinen Modellsubstanzen und
sonstige physikalisch-chemische Eigenschaften.
2.3. Reinheitsgrad
Qualitative und quantitative Zusammensetzung der Verunreinigungen.
Bei Mikroorganismen: genetische Stabilität und Reinheit der kultivierten
Stämme.
Bei Enzymzubereitungen:
— Reinheit durch Überprüfung des Grads der Kontamination mit Mikro-
organismen, Schwermetallen, durch geeignete Methode
nachgewiesenes Fehlen von durch den Ausgangsorganismus
gebildeten Toxinen (z. B. Mykotoxinen);
— nachgewiesenes Fehlen einer antimikrobiellen Wirkung bei der im
Futtermittel vorkommenden Konzentration durch geeignete Methode;
— Zusammensetzung der nichtenzymatischen Bestandteile (insbesondere
Gehalt an organischen Feststoffen (O.S.)).
2.4. Eigenschaften
Bei chemisch definierten Stoffen: elektrostatische Eigenschaften,
Schmelzpunkt, Siedepunkt, Zersetzungstemperatur, Dichte, Dampfdruck,
Löslichkeit in Wasser und organischen Lösemitteln, Massen- und Absorp-
tionsspektren und sonstige relevante physikalische Eigenschaften.
Bei Mikroorganismen: für die Identifizierung und die vorgeschlagene
Anwendung relevante Eigenschaften (z. B. vegetative oder sporenbild-
ende Form, KBE je Gramm).
Bei Enzymzubereitungen: pH-Optimum(a), Temperatur(en) und sonstige
sachdienliche Eigenschaften.
3.Physikalisch-chemische, technologische und biologische Eigenschaften
des Zusatzstoffs
3.1. Stabilität (bei Mikroorganismen: Verlust der biologischen Wirksamkeit, z.
B. Lebensfähigkeit) gegenüber der Einwirkung von Umweltfaktoren wie
Licht, Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit und Sauerstoff. Haltbarkeits-
dauer.
3.2. Stabilität (bei Mikroorganismen: Verlust der biologischen Wirksamkeit, z.
B. Lebensfähigkeit) bei der Herstellung von Vormischungen und Futter-
mitteln, insbesondere gegenüber Hitze, Druck und Feuchtigkeit. Etwaige
Zersetzungsprodukte.1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 15
(1) Beispielsweise Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, „The Yeasts, a taxonomic
study“ von Lodder und Kreger van Rij, „Ainsworth and Bisby's Dictionary of theFungi“ von Hawksworth, Sutton und Ainsworth oder „The Genus Aspergillus“ von
Rager und Fennel.▼M2
▼M1
▼M1
3.3. Stabilität (bei Mikroorganismen: Verlust der biologischen Wirksamkeit, z.
B. Lebensfähigkeit) bei der Lagerung von Vormischungen und Futtermit-
teln unter festgelegten Bedingungen. Haltbarkeitsdauer.
3.4. Sonstige geeignete physikalisch-chemische, technologische oder biologi-
sche Eigenschaften wie Eignung zur homogenen Verteilung in
Vormischungen und Futtermitteln, Staubbildungseigenschaften; bei
Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen Abschätzung der Wider-
standsfähigkeit gegenüber Abbau oder Verlust der biologischen
Wirksamkeit im Verdauungstrakt oder bei In-vitro-Simulationssystemen.
3.5. Physikalisch-chemische oder biologische Unverträglichkeiten oder Wech-
selwirkungen (z. B. mit Futtermitteln, anderen zugelassenen Zusatzstoffen
oder Arzneimitteln).
4.Überwachungsmethoden
4.1. Beschreibung der Methoden zur Bestimmung der Kriterien gemäß den
Nummern 1.2, 2.3, 2.4, 3.1, 3.2, 3.3 und 3.4.
4.2. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analyseverfahren zur
Bestimmung der Rückstände von Zusatzstoffen in tierischen Erzeug-
nissen.
4.3. Falls die genannten Methoden veröffentlicht worden sind, reicht ein Quel-
lennachweis unter Umständen aus, und entsprechende Nachdrucke sind
vorzulegen.
5.Biologische Eigenschaften des Zusatzstoffs
5.1. Bei Kokzidiostatika und anderen Arzneimitteln Angabe der prophylakti-
schen Wirkungen (Morbidität, Anzahl der Oozyten, Bewertung der
Schädigungen).
5.2. Für andere als in Nummer 5.1 aufgeführte zootechnische Zusatzstoffe
(einschließlich gegebenenfalls Mikroorganismen und/oder Enzymzuberei-
tungen): Angaben über Auswirkungen auf die Futterverwertung, das
Wachstum der Tiere, die Eigenschaften und Ertragsmengen der tierischen
Erzeugnisse, das Wohlbefinden der Tiere und sonstige Faktoren, die sich
günstig auf die tierische Erzeugung auswirken.
5.3. Eventuelle Gegenanzeigen oder Warnhinweise, einschließlich biologi-
scher Unverträglichkeiten, unter Angabe einer Begründung.
6.Genaue quantitative und qualitative Angabe von Rückständen in tier-
ischen Erzeugnissen bei bestimmungsgemäßer Anwendung
7.Sonstige relevante Eigenschaften zur Identifizierung des Zusatzstoffs1987L0153 — DE — 31.05.1995 — 002.001 — 16