2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 1
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Gewähr übernehmen
►B RICHTLINIE 2001/83/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 6. November 2001
zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
(ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67)
Geändert durch:
Amtsblatt
Nr. Seite Datum
►M1Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom
27. Januar 2003L 33 30 8.2.2003
►M2Richtlinie 2003/63/EG der Kommission vom 25. Juni 2003 L 159 46 27.6.2003
Berichtigt durch:
►C1Berichtigung, ABl. L 302 vom 20.11.2003, S. 40 (2003/63/EG)
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RICHTLINIE 2001/83/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS
UND DES RATES
vom 6. November 2001
zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄISCHEN
UNION —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft,
insbesondere auf Artikel 95,
auf Vorschlag der Kommission,nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses (
1),
gemäß dem Verfahrendes Artikels 251 des Vertrags (2),
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)Die Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur
Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften überArzneimittel (
3); die Richtlinie 75/318/EWG des Rates vom 20.
Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvor-schriften der Mitgliedstaaten über die analytischen,
toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen
Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispezia-litäten(
4); die zweite Richtlinie 75/319/EWG des Rates vom 20.
Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvor-schriftenüber Arzn eispezialitäten (
5); die Richtlinie 89/342/
EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des Anwen-
dungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG undzur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für aus Impfstoffen,Toxinen oder Seren und Allergenen bestehende Arzneimittel (
6);
die Richtlinie 89/343/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zurErweiterung des Anwendungsbereiches der Richtlinien 65/65/
EWG und 75/319/EWG zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften
für radioaktive Arzneimittel (
7); die Richtlinie 89/381/EWG des
Rates vom 14. Juni 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbe-reichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zurAngleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über
Arzneispezialitäten und zur Festlegung besonderer Vorschriften
für Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma (
8); die
Richtlinie 92/25/EWG des Rates vom 31. März 1992 über denGroßhandelsvertrieb von Humanarzneimitteln (
9); die Richtlinie
92/26/EWG des Rates vom 31. März 1992 zur Einstufung beider Abgabe von Humanarzneimitteln (
10); die Richtlinie 92/27/
EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Etikettierung und
die Packungsbeilage von Humanarzneimitteln (11); die Richtlinie
92/28/EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Werbung fürHumanarzneimittel (
12) und die Richtlinie 92/73/EWG des Rates
vom 22. September 1992 zur Erweiterung des Anwendungsbe-
reichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 2
(1) ABl. C 368 vom 20.12.1999, S. 3.
(2) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 3. Juli 2001 (noch nicht
im Amtsblatt veröffentlicht) und Beschluss des Rates vom 27. September
2001.
(3) ABl. 22 vom 9.2.1965, S. 369/65. Richtlinie zuletzt geändert durch die
Richtlinie 93/39/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 22).
(4) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch die Rich-
tlinie 1999/83/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15.9.1999, S. 9).
(5) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 13. Richtlinie zuletzt geändert durch die Rich-
tlinie 2000/38/EG der Kommission (ABl. L 139 vom 10.6.2000, S. 28).
(6) ABl. L 142 vom 25.5.1989, S. 14.
(7) ABl. L 142 vom 25.5.1989, S. 16.
(8) ABl. L 181 vom 28.6.1989, S. 44.
(9) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 1.
(10) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 5.
(11) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 8.
(12) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 13.
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Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über
Arzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften fürhomöopathische Arzneimittel (
1) sind mehrfach in wesentlichen
Punkten geändert worden. Aus Gründen der Übersicht und der
Klarheit empfiehlt es sich daher, die genannten Richtlinien zukodifizieren und zu einem einzigen Text zusammenzufassen.
(2)Alle Rechts- und Verwaltungsvorschriften auf dem Gebiet derHerstellung, des Vertriebs oder der Verwendung von Arzneimit-
teln müssen in erster Linie einen wirksamen Schutz der
öffentlichen Gesundheit gewährleisten.
(3)Dieses Ziel muss jedoch mit Mittelnerreicht werden , die dieEntwicklung der pharmazeutischen Industrie und den Handelmit Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft nicht hemmenkönnen.
(4)Die Unterschiede zwischen einigen einzelstaatlichenVorschriften, namentlich zwischen den Vorschriften überArzneimittel — mit Ausnahme solcher Stoffe und Stoffzusam-mensetzungen, die Lebensmittel, Futtermittel oderKörperpflegemittel sind —, behindern den Handel mit Arznei-mitteln innerhalb der Gemeinschaft und wirken sich somit
unmittelbar auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus.
(5)Diese Hindernisse müssen folglich beseitigt werden; zu diesem
Zweck ist eine Angleichung der einschlägigen Rechtsvor-schriftenerforderlich.
(6)Um noch bestehende Unterschiede zu verringern, müssen einer-seits Regeln für die Kontrolle der Arzneimittel aufgestellt und
andererseits die Aufgaben bestimmt werden, welche die
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten zu erfüllen haben,um sich von der Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften zuvergewissern.
(7)Die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit
können nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden
und haben nur eine relative Bedeutung, die nach Maßgabe desStandes der Wissenschaft und unter Berücksichtigung derZweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus denAngaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung fürdas Inverkehrbringen beizufügen sind, muss hervorgehen, dass
die Wirksamkeit höher zu bewertenist als die poten ziellen
Risiken.
(8)Vorschriften und Nachweise für die Durchführung von Versu-chen mit Arzneimitteln, die ein wirksames Mittel für derenKontrolle und somit für den Schutz der öffentlichen Gesundheitsind, können den Verkehr mit Arzneimitteln erleichtern, sofern
darin gemeinsame Regeln für die Durchführung der Versuche,
die Form der Angaben und Unterlagen und die Prüfung derAnträge festgelegt werden.
(9)Die Erfahrung hat gezeigt, dass jene Fälle noch genauerbestimmt werden müssen, in denen für die Genehmigung eines
Arzneimittels, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen
Arzneimittel gleicht, die Ergebnisse der toxikologischen undpharmakologischen Versuche und ärztlichen oder klinischenPrüfungen nicht angegeben werden brauchen, wobei darauf zuachten ist, dass innovative Unternehmen nicht benachteiligtwerden.
(10)Aus Gründen des Gemeinwohls ist es nicht möglich, Versuchean Menschen oder Tieren ohne zwingende Notwendigkeit durch-zuführen.
(11)Die Einführung gleicher Vorschriften und Nachweise durch alleMitgliedstaaten wird es den zuständigen Behörden ermöglichen,ihre Entscheidungen anhand einheitlich gestalteter Versuche und2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 3
(1) ABl. L 297 vom 13.10.1992, S. 8.
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nach Maßgabe gemeinsamer Kriterien zu treffen, und somit dazu
beitragen, unterschiedliche Beurteilungen zu vermeiden.
(12)Mit Ausnahme der Arzneimittel, die dem zentralisierten Gemein-
schaftsgenehmigungsverfahren unterliegen, das durch die
Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates vom 22. Juli 1993zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmi-gung und Überwachung von Humanarzneimitteln undTierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen Agenturfür die Beurteilung von Arzneimitteln (
1) festgelegt wurde, sollte
eine von der zuständigen Behörde in einem Mitgliedstaat erteilte
Genehmigung für ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat vonden zuständigen Behörden der anderen Mitgliedstaaten anerkanntwerden, sofern keine schwer wiegenden Gründe die Annahmerechtfertigen, dass die Genehmigung des betreffenden Arzneimit-
tels ein Risiko für die öffentliche Gesundheit darstellen könnte.
Im Fall vonUn stimmigkeitenzwischenMitgliedstaatenüber dieQualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit eines Arzneimittelssollte auf Gemeinschaftsebene eine wissenschaftliche Beurtei-lung der Angelegenheit vorgenommen werden, die zu einereinheitlichen Entscheidung über den strittigen Punkt führt, die
für die betreffenden Mitgliedstaaten bindend ist. Diese Entschei-
dung sollte in einem raschen Verfahren erlassen werden, daseine enge Zusammenarbeit zwischen der Kommission und denMitgliedstaatensicherstellt.
(13)Zu diesem Zweck sollte einAusschuss für Arzn eispezialitäteneingesetzt werden, der der durch die Verordnung (EWG) Nr.
2309/93 eingesetzten Europäischen Agentur für die Beurteilung
von Arzneimitteln angeschlossen ist.
(14)Diese Richtlinie ist ein wichtiger Schritt auf dem Wege zurVerwirklichung des freien Verkehrs mit Arzneimitteln. Aberaufgrund der insbesondere im Ausschuss für Arzneispezialitätengesammelten Erfahrungen können sich weitere Maßnahmen alsnotwendig erweisen, um noch bestehende Hemmnisse für den
freienVerkehr zu beseitigen .
(15)Zum besseren Schutz der öffentlichen Gesundheit und zur
Vermeidung unnötiger Doppelarbeit bei der Prüfung vonAnträgen auf Genehmigung von Arzneimitteln sollten dieMitgliedstaaten systematisch Beurteilungsberichte im Hinblickauf jedes Arzneimittel erstellen, das von ihnen genehmigt wird,
und diese Berichte auf Anfrage austauschen. Darüber hinaus
sollte es einem Mitgliedstaat möglich sein, die Prüfung einesAntrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen einesArzneimittels, das derzeit in einem anderen Mitgliedstaat geprüftwird, im Hinblick auf die Anerkennung der Entscheidung, zu der
der letztgenannte Mitgliedstaat kommt, auszusetzen.
(16)Nach der Schaffung des Binnenmarktes kann auf spezifische
Kontrollen zur Gewährleistung der Qualität von aus Drittländernimportierten Arzneimitteln nur verzichtet werden, wenn entspre-chende Vorkehrungen durch die Gemeinschaft getroffen wurden,um sicherzustellen, dass die erforderlichen Kontrollen imExportland durchgeführt werden.
(17)Es ist notwendig, besondere Bestimmungen für immunologische,homöopathische und radioaktive Arzneimittel sowie für Arznei-mittel aus menschlichem Blut oder menschlichem Blutplasmazu erlassen.
(18)Alle Vorschriftenfür radioaktive Arzn eimittel müssendie Rich-tlinie 84/466/Euratom des Rates vom 3. September 1984 zurFestlegung der grundlegenden Maßnahmen für den Strahlen-2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 4
(1) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1. Verordnung geändert durch die Verord-
nung (EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom 24.3.1998, S. 7).
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schutz bei ärztlichen Untersuchungen und Behandlungen (1)
berücksichtigen. Ferner zu berücksichtigen sind die Bestim-mungen der Richtlinie 80/836/Euratom des Rates vom 15. Juli
1980 zur Änderung der Richtlinien, mit denen die Grundnormen
für den Gesundheitsschutz der Bevölkerung und derArbeitskräfte gegen die Gefahren ionisierender Strahlungen fest-gelegt wurden(
2), die darauf abzielt zu verhüten, dass
Arbeitskräfte oder Patienten übermäßigen oder unnötig hohen
ionisierenden Strahlungen ausgesetzt sind, und insbesondere
derenArtikel 5 Buchstabe c), demzufolge die vorherige Gen eh-migung für den Zusatz radioaktiver Stoffe bei der Produktionund Herstellung von Arzneimitteln sowie für die Einfuhr solcherArzneimittel erforderlich ist.
(19)Die Gemeinschaft unterstützt uneingeschränkt die Bemühungendes Europarates zur Förderung der freiwilligen, unentgeltlichenBlut- und Blutplasmaspende, um die Selbstversorgung dergesamten Gemeinschaft mit aus Blut bestehenden Erzeugnissenzu verwirklichen und die Einhaltung ethischer Grundsätze beim
Handel mit therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs
zu gewährleisten.
(20)Die Vorschriftenfür die Gewährleistun g vonQualität, Sicherheitund Wirksamkeit der aus menschlichem Blut oder Blutplasmabestehenden Arzneimittel müssen gleichermaßen auf staatliche
und private Einrichtungen sowie auf aus Drittländern einge-
führtes Blut und Blutplasma Anwendung finden.
(21)Angesichts der Besonderheiten der homöopathischen Arznei-mittel, wie etwa ihrer sehr geringen Wirkstoffkonzentration, und
der Schwierigkeit der Anwendung der herkömmlichen statisti-
schen Methoden bei klinischen Versuchen erscheint eswünschenswert, ein besonderes vereinfachtes Registrierungsver-fahren für solche homöopathischen Arzneimittel vorzusehen, dieohne therapeutische Indikation und in einer Zubereitungsformund einer Dosierung, die kein Risiko für den Patienten
darstellen, in Verkehr gebracht werden.
(22)Anthroposophische Arzneimittel, die in einer offiziellen Pharma-
kopöe beschrieben und nach einem homöopathischen Verfahrenzubereitet werden, sind hinsichtlich der Registrierung und der
Genehmigung für das Inverkehrbringen homöopathischen
Arzneimitteln gleichzustellen.
(23)Es besteht vor allem die Notwendigkeit, den Patienten, diehomöopathische Arzneimittel verwenden, einen eindeutigenHinweis auf deren homöopathischen Charakter und ausreichende
Garantien in Bezug auf deren Qualität und Unbedenklichkeit zu
geben.
(24)Die Vorschriften betreffend Herstellung, Kontrolle und Inspek-tion der homöopathischen Arzneimittel müssen harmonisiertwerden, um den Handel mit sicheren und hochwertigen Arznei-
mitteln in der gesamten Gemeinschaft sicherzustellen.
(25)Dagegen sollten bei einem homöopathischen Arzneimittel, das
mit therapeutischem Indikationsanspruch oder in einer mit poten-ziellen Risiken verbundenen Darreichungsform in Verkehr
gebracht wird — wobei diese Risikenmit der zu erwarten den
therapeutischen Wirksamkeit ins Verhältnis zu setzen wären —,die üblichen Regeln für das Inverkehrbringen von Arzneimittelnangewendet werden. Vor allem den Mitgliedstaaten mit homöo-pathischer Traditionmuss jedoch die Möglichkeit gelassenwerden, besondere Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 5
(1) ABl. L 265 vom 5.10.1984, S. 1. Richtlinie aufgehoben mit Wirkung ab 13.
Mai 2000 durch die Richtlinie 97/43/Euratom (ABl. L 180 vom 9.7.1997, S.22).
(
2) ABl. L 246 vom 17.9.1980, S. 1. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 84/
467/Euratom (ABl. L 265 vom 5.10.1984, S. 4). Richtlinie aufgehoben mit
Wirkung ab 13. Mai 2000 durch die Richtlinie 96/29/Euratom (ABl. L 314
vom 4.12.1996, S. 20).
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Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Arzneimittel
anzuwenden, wobei diese der Kommission mitzuteilen sind.
(26)Um den Verkehr mit Arzneimitteln zu erleichtern und zu verhin-dern, dass Kontrollen, die in einem Mitgliedstaat erfolgt sind, ineinem anderen Mitgliedstaat nochmals durchgeführt werden,
müssen Mindestanforderungen in Bezug auf die Herstellung und
die Einfuhr mit Herkunft aus Drittländern sowie die Gewährungvon Herstellungs- und Einfuhrerlaubnissen festgelegt werden.
(27)Die Überwachung und Kontrolle der Herstellung von Arzneimit-teln in den Mitgliedstaaten muss durch Personen erfolgen, diebestimmte Mindestqualifikationen besitzen.
(28)Bevor die Genehmigung für das Inverkehrbringen eines immuno-logischenoder aus Blut oder aus Blutplasma hergestelltenArzneimittels erteilt werden kann, muss der Hersteller nach-weisen, dass er fähig ist, eine dauerhafte Chargenkonsistenz zu
erzielen. Was die aus menschlichem Blut oder Blutplasma herge-
stellten Arzneimittel betrifft, muss er außerdem nachweisen, dass— soweit dies aufgrund des Standes der Technik möglich ist —keine spezifischen Viren vorhanden sind.
(29)Die Bedingungen für die Abgabe von Arzneimitteln an dieÖffentlichkeit müssen harmonisiert werden.
(30)Jede Person, die sich innerhalb der Gemeinschaft bewegt, darfeine angemessene Menge von Arzneimitteln mit sich führen,die sie rechtmäßig für ihreneigen enBedarf erworbenhat. Dahermuss es auch für eine Person, die in einem Mitgliedstaatansässig ist, möglich sein, sich aus einem anderen Mitgliedstaat
eine angemessene Menge von Arzneimitteln für ihren persönli-
chenBedarf zuschickenzu lassen .
(31)Im Übrigen ist aufgrund der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 fürbestimmte Arzneimittel eine Genehmigung der Gemeinschaft fürdas Inverkehrbringen erforderlich. In diesem Zusammenhangmuss daher für die Abgabe der Arzneimittel, deren Inverkehr-bringen einer gemeinschaftlichen Genehmigung unterliegt, eineEinstufung festgelegt werden. Dies bedeutet, dass Kriterien
erstellt werden müssen, auf deren Grundlage die Gemeinschaft
ihre Beschlüsse fasst.
(32)Daher müssen zunächst die grundlegenden Prinzipien harmoni-siert werden, die für die Einstufung bei der Abgabe vonArzneimitteln in der Gemeinschaft oder in dem betreffendenMitgliedstaat anwendbar sind. Man sollte sich dabei von denvom Europarat indiesem Bereich bereits festgelegtenGrundsätzen sowie von den durchgeführten Harmonisierungsar-
beiten im Rahmen der Vereinten Nationen im Bereich der
Suchtmittel und der psychotropen Stoffe leiten lassen.
(33)Die Bestimmungen hinsichtlich der Einstufung bei der Abgabevon Arzneimitteln berühren nicht die Bestimmungen der einzel-staatlichenSysteme der sozialenSicherheit über die Erstattun gbzw. Bezahlung verschreibungspflichtiger Arzneimittel.
(34)Zahlreiche Vorgänge im Rahmen des Großhandelsvertriebs vonHumanarzneimitteln können sich gleichzeitig über mehrereMitgliedstaatenerstrecken .
(35)Das gesamte Vertriebsnetz im Arzneimittelbereich von derHerstellung bzw. der Einfuhr in die Gemeinschaft bis hin zurAbgabe an die Öffentlichkeit muss einer Kontrolle unterliegen,damit gewährleistet ist, dass Aufbewahrung, Transport und
Handhabung unter angemessenen Bedingungen erfolgen. Die
zur Erreichung dieses Ziels zu treffenden Maßnahmen werdenbeträchtlich dazu beitragen, dass mangelhafte Erzeugnisse vomMarkt zurückgezogen und Fälschungen wirksam bekämpftwerden können.
(36)Jede Person, die sich am Großhandel mit Arzneimitteln beteiligt,bedarf einer Sondergenehmigung. Von dieser Genehmigung sindjedoch diejenigen Apotheker und Personen freizustellen, die2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 6
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befugt sind, Arzneimittel an die Öffentlichkeit abzugeben und
die nur diese Tätigkeit ausüben. Um die Kontrolle des gesamtenArzneimittelvertriebs zu gewährleisten, müssen jedoch
Apotheker und die zur Abgabe an die Öffentlichkeit befugten
Personen Verzeichnisse führen, aus denen die Eingänge hervor-gehen.
(37)Die Genehmigung ist von bestimmten wesentlichen Vorausset-zungen abhängig, deren Einhaltung von dem betreffendenMitgliedstaat zu überprüfenist. Jeder Mitgliedstaat muss dievon den anderen Mitgliedstaaten gewährten Genehmigungen
anerkennen.
(38)Einige Mitgliedstaaten erlegen Großhändlern, die Apotheker undzur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugte
Personen mit Arzneimitteln beliefern, bestimmte gemeinwirt-schaftliche Verpflichtungen auf. Es muss den Mitgliedstaatenmöglich sein, diese Verpflichtungen den in ihrem Gebiet nieder-gelassenen Großhändlern aufzuerlegen. Sie müssen dieMöglichkeit haben, diese Verpflichtungen auch den Großhänd-
lern der anderen Mitgliedstaaten aufzuerlegen, sofern sie diesen
keine strengeren Verpflichtungen als den eigenen Großhändlernvorschreiben und die Verpflichtungen aus Gründen des Schutzesder Volksgesundheit als gerechtfertigt gelten können und ineinem angemessenen Verhältnis zu diesem Ziel stehen.
(39)Die Modalitäten der Etikettierung und die Modalitäten, nachdenen die Packungsbeilage abzufassen ist, müssen genau festge-
legt werden.
(40)Die Bestimmungen über die Unterrichtung der Patienten müssenein hohes Verbraucherschutzniveau gewährleisten, so dass die
Arzneimittel auf der Grundlage vollständiger und verständlicherInformationen ordnungsgemäß angewandt werden können.
(41)Das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, deren Etikettierung undPackungsbeilage dieser Richtlinie entspricht, darf aus Gründen,die mit der Etikettierung oder der Packungsbeilage zusammen-hängen, weder untersagt noch verhindert werden.
(42)Die Anwendung der aufgrund der Richtlinie 84/450/EWG desRates vom 10. September 1984 über irreführende und vergleich-ende Werbung (
1) getroffenen Maßnahmen darf durch die
vorliegende Richtlinie nicht berührt werden.
(43)Ferner haben alle Mitgliedstaaten spezifische Maßnahmen aufdem Gebiet der Arzneimittelwerbung ergriffen. Diese
Maßnahmen sind unterschiedlich, und diese Unterschiede wirkensich auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus, da sich einein einem Mitgliedstaat verbreitete Werbung auch auf die übrigenMitgliedstaaten auswirken kann.
(44)Die Richtlinie 89/552/EWG des Rates vom 3. Oktober 1989 zurKoordinierung bestimmter Rechts- und Verwaltungsvorschriftender Mitgliedstaaten über die Ausübung der Fernsehtätigkeit (
2)
verbietet die Fernsehwerbung für Arzneimittel, die in dem
Mitgliedstaat, dessen Hoheitsgewalt der Fernsehveranstalterunterworfen ist, nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich sind.Dieser Grundsatz ist auch auf die übrigen Medien auszudehnen.
(45)Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel, die ohne ärztlicheVerschreibung abgegeben werden können, könnte sich auf dieöffentliche Gesundheit auswirken, wenn sie übertrieben und
unvernünftig ist. Die Werbung muss, wenn sie erlaubt wird,
bestimmten Anforderungen genügen, die festgelegt werdenmüssen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 7
(1) ABl. L 250 vom 19.9.1984, S. 17. Richtlinie geändert durch die Richtlinie
97/55/EG (ABl. L 290 vom 23.10.1997, S. 18).
(2) ABl. L 298 vom 17.10.1989, S. 23. Richtlinie geändert durch die Richtlinie
97/36/EG (ABl. L 202 vom 30.7.1997, S. 60).
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(46)Ferner ist die Abgabe von Gratismustern zum Zwecke der
Verkaufsförderung zu untersagen.
(47)Die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung
oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigt sind, trägt zu derenInformation bei. Diese Werbung ist jedoch strengen Vorausset-zungen und einer wirksamen Kontrolle zu unterwerfen, wobeiinsbesondere den im Rahmen des Europarats durchgeführten
Arbeiten Rechnung zu tragen ist.
(48)Die Arzneimittelwerbung muss angemessen und wirksam
kontrolliert werden. Die entsprechenden Kontrollmechanismensollten in Anlehnung an die Richtlinie 84/450/EWG ausgewähltwerden.
(49)Die Arzneimittelvertreter spielen bei der Verkaufsförderung vonArzneimitteln eine wichtige Rolle. Deshalb müssen ihnenbestimmte Verpflichtungen auferlegt werden, insbesondere jene,der aufgesuchten Person eine Zusammenfassung der Produktei-genschaften auszuhändigen.
(50)Die zur Verschreibung von Arzneimitteln berechtigten Personenmüssen ihre Aufgabe absolut objektiv erfüllen können, ohnedirekten oder indirekten finanziellen Anreizen ausgesetzt zu sein.
(51)Gratismuster von Arzneimitteln sollten unter Einhaltungbestimmter einschränkender Bedingungen an die zur Verschrei-
bung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen
abgegeben werden können, damit sich diese mit neuen Arznei-mitteln vertraut machen und Erfahrungen bei deren Anwendungsammeln können.
(52)Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berech-
tigten Personen müssen zwar über eine neutrale und objektive
Informationsquelle über die auf dem Markt angebotenen Arznei-mittel verfügen, es obliegt jedoch den Mitgliedstaaten, die dafürgeeigneten Maßnahmen unter Berücksichtigung ihrer jeweiligenbesonderen Lage zu treffen.
(53)Jedes Unternehmen, das Arzneimittel herstellt oder einführt,
sollte ein System schaffen, das gewährleistet, dass jede Arznei-
mittelinformation den für dieses Mittel genehmigtenAnwendungsbedingungen entspricht.
(54)Wenn die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln dauerhaft sicher-gestellt werdensoll, muss dafür gesorgt werden , dass die
Pharmakovigilanzsysteme in der Gemeinschaft permanent an
den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt angepasstwerden.
(55)Änderungen aufgrund einer internationalen Harmonisierung vonBegriffsbestimmungen, Terminologie und technologischen
Entwicklungen auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz sind eben-
falls zu berücksichtigen.
(56)Informationen über Nebenwirkungen von in der Gemeinschaftvertriebenen Arzneimitteln sollten häufiger mit Hilfe elektroni-scher Kommunikationsnetze übermittelt werden, um es denzuständigen Behörden zu ermöglichen, die Informationen gleich-
zeitig abzurufen.
(57)Die Gemeinschaft hat ein Interesse daran, dass Systeme zur
Überwachung von Arzneimitteln, die gemäß dem zentralenVerfahren, und solchen, die gemäß anderen Verfahren zuge-lassen werden, miteinander vereinbar sind.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 8
▼B
(58)Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten
bei den von ihnen vertriebenen Arzneimitteln die Verantwortung
für eine laufende, auf Verhütung ausgerichtete pharmakologischeÜberwachung übernehmen.
(59)Die zur Durchführung der vorliegenden Richtlinie erforderlichen
Maßnahmen sollten gemäß dem Beschluss 1999/468/EG des
Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für dieAusübung der der Kommission übertragenen Durchführungsbe-fugnisse(
1) erlassenwerden .
(60)Die Kommission sollte ermächtigt werden, die gebotenenÄnderungen im Anhang I zu erlassen, um ihn an den wissen-schaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen.
(61)Die Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang IITeil B aufgeführten Richtlinien und deren Umsetzungsfristendürfen durch diese Richtlinie nicht berührt werden —
HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
TITEL I
BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
Artikel 1
Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet:1.Arzneispezialitäten:
Alle Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und unter einer beson-
deren Bezeichnung und in einer besonderen Aufmachung in denVerkehr gebracht werden.
2.Arzneimittel:
Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel zur
Heilung oder zur Verhütung menschlicher Krankheiten bezeichnetwerden;
Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die dazu bestimmt sind,
im oder am menschlichen Körper zur Erstellung einer ärztlichen
Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflus-
sung der menschlichen physiologischen Funktionen angewandt zuwerden, gelten ebenfalls als Arzneimittel.
3.Stoffe:
Alle Stoffe jeglicher Herkunft, und zwar
— menschlicher Herkunft, wie z. B.:
menschliches Blut und daraus gewonnene Erzeugnisse;
— tierischer Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, ganze Tiere, Teile von Organen, tierische
Sekrete, Toxine, durch Extraktion gewonnene Stoffe, aus Blut
gewonnene Erzeugnisse;
— pflanzlicher Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, Pflanzen, Teile von Pflanzen, Pflanzense-
krete, durch Extraktion gewonnene Stoffe;
— chemischer Herkunft, wie z. B.:
chemische Elemente, natürliche chemische Stoffe und durch
Verarbeitung oder auf synthetischem Wege gewonnene chemi-sche Verbindungen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 9
(1) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23.
▼B
4.Immunologisches Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel bestehend aus Impfstoffen, Toxinen und Seren
sowie Allergenen:
a) Impfstoffe, Toxine und Seren, die insbesondere abdecken
i) Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine aktive Immu-
nität hervorzurufen, z. B. Cholera-Impfstoff, Tuberkulose-Impfstoff, Poliomyelitis-Impfstoff und Pocken-Impfstoff;
ii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um den Immunitätszu-
stand zu diagnostizieren, und die insbesondere folgendeStoffe umfassen: Tuberkulin sowie PPD-Tuberkulin, die für
den Schicktest und den Dicktest verwendeten Toxine sowie
Brucellin;
iii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine passive Immu-
nität hervorzurufen, z. B. Diphtherie-Antitoxin,Antipocken-Globulin und Antilymphozyten-Globulin.
b) Allergene sind alle Arzneimittel, mit denen eine besondere
erworbene Veränderung der Immunreaktion auf eine allergisie-rende Substanz festgestellt oder hervorgerufen werden soll.
5.Homöopathisches Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch
oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den derzeitig offiziellgebräuchlichenPharmakopöender Mitgliedstaatenbeschrieben enhomöopathischen Zubereitungsverfahren aus Produkten,
Substanzen oder Verbindungen, die homöopathische Ursubstanzen
genannt werden, hergestellt worden ist.
Ein homöopathisches Arzneimittel kann auch mehrere Wirkstoffe
enthalten.
6.Radioaktives Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel, das in gebrauchsfertiger Form ein oder mehrere
für medizinische Zwecke aufgenommene Radionuklide (radioaktive
Isotope) enthält.
7.Radionuklidgenerator:
Jedes System mit einem festen Mutterradionuklid, auf dessen
Grundlage ein Tochterradionuklid erzeugt wird, das durch Elutionoder ein anderes Verfahren herausgelöst und in einem radioaktivenArzneimittel verwendet wird.
8.Radionuklidkit:
Jede Zubereitung, die — normalerweise vor ihrer Verabreichung
— in den endgültigen radioaktiven Arzneimitteln neu gebildetoder mit Radionukliden verbunden wird.
9.Radionuklidvorstufe:
Jedes andere für die Radiomarkierung eines anderen Stoffes vor
der Verabreichung hergestellte Radionuklid.
10.Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma:
Gewerblich von staatlichen oder privaten Einrichtungen zubereitete
Arzneimittel, die sich aus Blutbestandteilen zusammensetzen; zu
diesen Arzneimitteln gehören insbesondere Albumin, Gerinnungs-
faktoren und Immunglobuline menschlichen Ursprungs.
11.Nebenwirkung:
Eine Reaktion auf das Arzneimittel, die schädlich und unbeabsich-
tigt ist und bei Dosierungen auftritt, wie sie normalerweise beimMenschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krank-heiten oder für die Wiederherstellung, Korrektur oder Änderungeiner physiologischen Funktion verwendet werden.
12.Schwerwiegende Nebenwirkung:
Eine Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohend ist, eine
stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationärenBehandlung erforderlich macht, zu bleibender oder schwer2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 10
▼B
wiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale
Anomalie bzw. ein Geburtsfehler ist.
13.Unerwartete Nebenwirkung:
Eine Nebenwirkung, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels abweicht.
14.Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit von
Arzneimitteln:
Der Bericht mit den in Artikel 104 genannten Aufzeichnungen.
15.Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung:
Eine pharmaepidemiologische Studie oder klinische Prüfung gemäß
den Bestimmungen der Zulassung mit dem Ziel, eine Gesundheits-gefahr im Zusammenhang mit einem zugelassenen Arzneimittelfestzustellen oder quantitativ zu beschreiben.
16.Missbrauch eines Arzneimittels:
Die beabsichtigte, ständige oder sporadische übermäßige Verwen-
dung von Arzneimitteln mit körperlichen oder psychologischenSchädenals Folge.
17.Großhandelsvertrieb von Arzneimitteln:
Jede Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Lieferung
oder der Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme derAbgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit; diese Tätigkeitenwerden mit Herstellern oder deren Kommissionären, Importeurenoder sonstigen Großhändlern oder aber mit Apothekern und
Personen abgewickelt, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zur
Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oderbefugt sind.
18.Gemeinwirtschaftliche Verpflichtung:
Die Verpflichtung der betreffenden Großhändler, ständig ein Sorti-
ment von Arzneimitteln bereitzuhalten, das den Anforderungen
eines bestimmten geografischen Gebiets genügt, und die rascheVerfügbarkeit dieser Arzneimittel innerhalb des genannten Gebietszu gewährleisten.
19.Ärztliche Verschreibung:
Jede Verschreibung von Arzneimitteln eines Angehörigen eines
Gesundheitsberufes, der dazu befugt ist.
20.Name des Arzneimittels:
Die Bezeichnung des Arzneimittels, die entweder eine Phantasiebe-
zeichnung oder eine gebräuchliche oder eine wissenschaftlicheBezeichnung in Verbindung mit einem Warenzeichen oder dem
Namen des Herstellers sein kann; die Phantasiebezeichnung darf
nicht zu Verwechslungen mit der gebräuchlichen Bezeichnungführen.
21.Gebräuchliche Bezeichnung:
Die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene international
gebräuchliche Bezeichnung bzw. — in Ermangelung dessen — die
übliche gebräuchliche Bezeichnung.
22.Stärke des Arzneimittels:
Je nach Verabreichungsform der Wirkstoffanteil pro Dosierungs-,
Volumen- oder Gewichtseinheit.
23.Primärverpackung:
Das Behältnis oder jede andere Form der Arzneimittelverpackung,
die unmittelbar mit dem Arzneimittel in Berührung kommt.
24.Äußere Umhüllung:
Die Verpackung, in der die Primärverpackung enthalten ist.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 11
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25.Etikettierung:
Auf der äußeren Umhüllung oder der Primärverpackung ange-
brachte Hinweise.
26.Packungsbeilage:
Der dem Arzneimittel beigefügte Beipackzettel für den Verbrau-
cher.
27.Agentur:
Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln, einge-
setzt durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93.
28.Gefahr für die öffentliche Gesundheit:
Jede Gefahr bezogenauf die Qualität, Sicherheit un d Wirksamkeit
des Arzneimittels.
TITEL II
ANWENDUNGSGEBIET
Artikel 2
Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten für gewerblich zubereitete
Humanarzneimittel, die in den Mitgliedstaaten in den Verkehr gebrachtwerdensollen .
Artikel 3
Diese Richtlinie gilt nicht für:1. Arzneimittel, die in einer Apotheke nach ärztlicher Verschreibung
für einen bestimmten Patienten zubereitet werden (sog. formulamagistralis);
2. In der Apotheke nach Vorschrift einer Pharmakopöe zubereitete
Arzneimittel, die für die unmittelbare Abgabe an die Patientenbestimmt sind, die Kunden dieser Apotheke sind (sog. formula offi-cinalis);
3. Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung
bestimmt sind;
4. Zwischenprodukte, die für eine weitere Verarbeitung durch einen
autorisiertenHersteller bestimmt sin d;
5. Radioaktive Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen, mit
Ausnahme von Radionukliden in Form geschlossener Quellen;
6. Vollblut, Plasma und Blutzellen menschlichen Ursprungs.
Artikel 4
(1) Mit dieser Richtlinie wird nicht von den Gemeinschaftsbestim-
mungen für den Strahlenschutz von Personen, die ärztlichen
Untersuchungen oder Behandlungen unterworfen sind, oder von den
Gemeinschaftsbestimmungen hinsichtlich der Grundnormen für denGesundheitsschutz der Bevölkerung und der Arbeitskräfte gegen dieGefahren ionisierender Strahlungen abgewichen.
(2) Diese Richtlinie berührt nicht den Beschluss 86/346/EWG des
Rates vom 25. Juni 1986, mit dem das Europäische Übereinkommen
über den Austausch therapeutischer Substanzen menschlichen
Ursprungs im Namen der Gemeinschaft angenommen wird(
1).
(3) Die Bestimmungen dieser Richtlinie berühren nicht die
Zuständigkeiten der Behörden der Mitgliedstaaten hinsichtlich der Fest-setzung der Arzneimittelpreise und ihrer Einbeziehung in denAnwendungsbereich der innerstaatlichen Krankenversicherungssystemeaufgrund gesundheitlicher, wirtschaftlicher und sozialer Bedingungen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 12
(1) ABl. L 207 vom 30.7.1986, S. 1.
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(4) Diese Richtlinie lässt die Anwendung nationaler Rechtsvor-
schriften unberührt, die den Verkauf, die Lieferung und den Gebrauchvon empfängnisverhütenden oder schwangerschaftsunterbrechenden
Arzneimitteln verbieten oder einschränken. Die Mitgliedstaaten teilen
der Kommission die betreffenden nationalen Rechtsvorschriften mit.
Artikel 5
Ein Mitgliedstaat kann gemäß den geltenden gesetzlichen Bestim-
mungen in besonderen Bedarfsfällen Arzneimittel von den
Bestimmungen der vorliegenden Richtlinie ausnehmen, die auf einenach Treu und Glauben aufgegebene Bestellung, für die nichtgeworben wurde, geliefert werden und die nach den Angaben eineszugelassenen praktizierenden Arztes hergestellt werden und zur Verab-
reichung an dessen eigene Patienten unter seiner unmittelbaren
persönlichen Verantwortung bestimmt sind.
TITEL III
INVERKERKEHRBRINGEN
KAPITEL 1
Genehmigung für das Inverkehrbringen
Artikel 6
(1) Ein Arzneimittel darf in einem Mitgliedstaat erst dann in den
Verkehr gebracht werden, wenn von der zuständigen Behörde diesesMitgliedstaats nach dieser Richtlinie eine Genehmigung für das Inver-kehrbringen erteilt wurde oder wenn eine Genehmigung für dasInverkehrbringen nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erteiltwurde.
(2) Die in Absatz 1 genannte Genehmigung ist auch für Radionu-
klidgeneratoren, Radionuklidkits, Radionuklidvorstufen von
radioaktiven Arzneimitteln und industriell zubereitete radioaktiveArzneimittel erforderlich.
Artikel 7
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen ist für ein radioaktives
Arzneimittel dann nicht erforderlich, wenn es zurzeit des Verbrauchsdurch eine Person oder eine Institution, die in Übereinstimmung mitnationalem Recht zur Verwendung solcher Arzneimittel befugt ist,nach den Anweisungen des Herstellers in einer zugelassenen Einrich-tung des Gesundheitswesens ausschließlich auf der Grundlage
genehmigter Radionuklidgeneratoren, Radionuklidkits oder Radionu-
klidvorstufenzubereitet wird.
Artikel 8
(1) Für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen,
die nicht auf einem Verfahren basiert, welches durch die Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 eingesetzt wurde, ist ein Antrag bei derzuständigen betroffenen Behörde des Mitgliedstaats zu stellen.
(2) Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen darf nur einem in
der Gemeinschaft niedergelassenen Antragsteller erteilt werden.
(3) Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen nach
Maßgabe von Anhang I beizufügen:
a) Name oder Firma und Anschrift des Antragstellers und gegebenen-
falls des Herstellers;
b) Name des Arzneimittels;
c) Zusammensetzung nach Art und Menge aller Bestandteile des
Arzneimittels in gebräuchlichen Bezeichnungen ohne Verwendungchemischer Summenformeln und mit der von der Weltgesundheits-organisation empfohlenen internationalen Bezeichnung, falls einesolche besteht;2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 13
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d) Angaben über die Herstellungsweise;
e) Heilanzeigen, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen;
f) Dosierung, Darreichungsform, Art und Form der Anwendung und
mutmaßliche Dauer der Haltbarkeit;
g) sofern zutreffend, Gründe für etwaige Vorsichts- und Sicherheits-
maßnahmen bei der Lagerung des Produkts, seiner Verabreichungan Patienten und für die Beseitigung der Abfallprodukte, zusammenmit einer Angabe potenzieller Risiken, die das Arzneimittel für dieUmwelt darstellt;
h) Beschreibung der vom Hersteller angewandten Kontrollmethoden
(qualitative und quantitative Analyse der Bestandteile und des Ferti-gerzeugnisses, Sonderproben, z. B. Prüfung auf Keim- undPyrogenfreiheit, Untersuchungen des Gehalts an Schwermetallen,Haltbarkeitsproben, biologische Untersuchungen, Prüfung der Toxi-
zität und Kontrolle der Zwischenprodukte;
i) Ergebnisse von Versuchen:
— physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiologischer
Art,
— toxikologischer und pharmakologischer Art,
— klinischer Art;
j) Eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nach
Artikel 11, einoder mehrere Muster oder Modelle der äußerenUmhüllung und der Primärverpackung des Arzneimittels sowie diePackungsbeilage;
k) Ein Nachweis darüber, dass der Hersteller in seinem Land die
Genehmigung zur Herstellung von Arzneimittel besitzt;
l) Eine Kopie jeder Genehmigung für das betreffende Arzneimittel in
einem anderen Mitgliedstaat oder in einem Drittland, zusammen mit
einer Liste der Mitgliedstaaten, in denen ein Antrag auf Genehmi-gung nach dieser Richtlinie geprüft wird; Kopien der vomAntragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagenen bzw. durch diezuständigen Behörden des Mitgliedstaats gemäß Artikel 21 geneh-migten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels; Kopien
der gemäß Artikel 59 vorgeschlagenen bzw. durch die zuständigen
Behördendes Mitgliedstaats gemäß Artikel 61 gen ehmigtenPack-ungsbeilage; Einzelheiten aller Entscheidungen zur Versagung derGenehmigung, ob in der Gemeinschaft oder in einem Drittland,und die Gründe für diese Entscheidung.
Diese Angaben sind in regelmäßigen Abständen auf den neuesten
Stand zu bringen.
Artikel 9
Zusätzlich zu den Anforderungen nach den Artikeln 8 und 10 Absatz 1
hat ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Radio-nuklidengenerators auch die nachstehenden Angaben und Unterlagenzu enthalten:
— eine allgemeine Beschreibung des Systems sowie eine detaillierte
Beschreibung der Bestandteile des Systems, die die Zusammenset-zung oder Qualität der Tochternuklidzubereitung beeinflussenkönnen,
— qualitative und quantitative Besonderheiten des Eluats oder Subli-
mats.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 14
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Artikel 10
(1) Abweichend von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und unbe-
schadet des Rechtsschutzes des gewerblichenun d kommerziellenEigentums gilt jedoch Folgendes:
a) Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die Ergebnisse der toxikolo-
gischen und pharmakologischen Versuche oder die Ergebnisse derklinischen Versuche vorzulegen, wenn er nachweisen kann:
i) dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Arzneimittel
gleicht, das indem Mitgliedsstaat, indem der An trag gestelltwird, bereits zugelassen ist und dass der Inhaber der Genehmi-gung für das Inverkehrbringen des Orginalarzneimittels seine
Zustimmung erteilt hat, dass die mit dem Zulassungsantrag des
Orginalarzneimittels vorgelegten toxikologischen, pharmakolo-gischen und/oder klinischen Unterlagen zur Prüfung desgestellten Antrags herangezogen werden; oder
ii) dass der Bestandteil oder die Bestandteile des Arzneimittels
allgemein medizinisch verwendet werden und eine anerkannte
Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheitaufweisen, mittels detaillierter bibliografischer Unterlagen; oder
iii) dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Arzneimittel
gleicht, das seit mindestens sechs Jahren in der Gemeinschaft
nach den Gemeinschaftsvorschriften zugelassen und in dem
Mitgliedstaat, indem der An trag gestellt wird, inVerkehrgebracht ist; dieser Zeitraum wird auf zehnJahre verlän gert,wenn es sich um ein technologisch hochwertiges Arzneimittelhandelt, das mittels des Verfahrens nach Artikel 2 Absatz 5 derRichtlinie 87/22/EWG des Rates (
1) genehmigt wurde; ferner
kann ein Mitgliedstaat diese Frist durch eine einheitliche, alle
in seinem Gebiet auf dem Markt befindlichen Arzneimittelerfassende Entscheidung auf zehn Jahre verlängern, wenn diesseiner Ansicht nach im Interesse der öffentlichen Gesundheiterforderlich ist. Die Mitgliedstaaten können davon absehen, den
genannten Zeitraum von sechs Jahren über den Zeitpunkt hinaus
zu verlängern, zu dem ein Patent zum Schutz des ursprünglichenArzneimittels abläuft.
Ist jedoch das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen
Zweck bestimmt oder muss es auf anderem Wege oder in
anderer Dosis als die übrigen bereits im Handel befindlichen
Arzneimittel verabreicht werden, so sind die entsprechendenErgebnisse der toxikologischen und pharmakologischenVersuche und/oder der klinischen Prüfungen vorzulegen.
b) Bei einem neuen Arzneimittel, das aus bekannten Bestandteilen
besteht, welche bisher zu therapeutischen Zwecken noch nichtmiteinander in Verbindung gebracht worden sind, sind die Erge-
bnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche sowie
der ärztlichen oder klinischen Prüfungen der Verbindung vorzu-legen; Unterlagen über jeden einzelnen Bestandteil müssen nichtvorgelegt werden.
(2) Bei der Vorlage detaillierter bibliografischer Unterlagen gemäß
Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) gilt Anhang I sinngemäß.
Artikel 11
Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthält
folgende Angaben:
1. Name des Arzneimittels;
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen
und Bestandteilen der Arzneiträgerstoffe, deren Kenntnis für
eine zweckgemäße Verabreichung des Mittels erforderlich ist;
die üblichen gebräuchlichen Bezeichnungen oder, falls es keinegibt, die chemischen Bezeichnungen werden verwendet;2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 15
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 38. Richtlinie aufgehoben durch die Richtlinie
93/41/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 40).
▼B
3. Darreichungsform;
4. Pharmakologische Eigenschaften und, soweit diese Angaben für
die therapeutische Verwendung zweckdienlich sind, Angaben
über die Pharmakokinetik;
5. Klinische Angaben:
5.1. Anwendungsgebiete,5.2. Gegenanzeigen,5.3. Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere),5.4. Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch und bei immuno-
logischen Arzneimitteln alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen,die von Personen, die mit immunologischen Arzneimitteln zutun haben, und von Personen, die diese Arzneimittel Patienten
verabreichen, zu treffen sind, sowie alle gegebenenfalls von dem
Patienten zu treffenden Vorsichtsmaßnahmen.
5.5. Verwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit,5.6. Medikamentöse und sonstige Wechselwirkungen,5.7. Dosierung und Art der Anwendung bei Erwachsenen und —
soweit erforderlich — bei Kindern,
5.8. Überdosierung (Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel),5.9. Besondere Warnungen,
5.10. Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen
und zum Führen von Kraftfahrzeugen;
6. Pharmazeutische Angaben:
6.1. (Haupt)Inkompatibilitäten,6.2. Dauer der Haltbarkeit, nötigenfalls nach Rekonstitution des
Arzneimittels oder bei erstmaliger Öffnung der Primärver-packung,
6.3. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung,6.4. Inhalt der Primärverpackung,6.5. Gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseiti-
gung von nicht verwendeten Arzneimitteln oder den davonstammenden Abfallmaterialien;
7. Name oder Firma und Anschrift des Inhabers der Genehmigung
für das Inverkehrbringen;
8. Für radioaktive Arzneimittel alle zusätzlichen Einzelheiten der
internen Strahlungsdosimetrie;
9. Für radioaktive Arzneimittel zusätzliche detaillierte Anweisungen
für die ex-temporane Zubereitung und die Qualitätskontrolle fürdiese Zubereitung und gegebenenfalls Höchstlagerzeit, währendder eine Zwischenzubereitung wie ein Eluat oder das gebrauchs-fertige radioaktive Arzneimittel seinen vorgesehenen
Spezifikationen entspricht.
Artikel 12
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die in Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel 10
Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) aufgeführten Angaben und Unterlagen
vonSachverstän digenmit der erforderlichenfachlichenoder berufli-chen Eignung erstellt werden, bevor sie den zuständigen Behördenvorgelegt werden. Diese Angaben und Unterlagen sind von den Sach-verständigen zu unterzeichnen.
(2) Die Aufgabe der Sachverständigen besteht — je nach Qualifika-
tion— darin :
a) die in ihr Fachgebiet fallenden Arbeiten durchzuführen (Analyse,
Pharmakologie und ähnliche angewandte Wissenschaften, klinische2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 16
▼B
Untersuchungen) und die erzielten (qualitativen und quantitativen)
Ergebnisse objektiv zu beschreiben;
b) die Feststellungen, die sie gemäß Anhang I gemacht haben, zu
beschreiben und Folgendes anzugeben:
— der Analytiker: ob das Arzneimittel mit der angegebenen Zusam-
mensetzung übereinstimmt, wobei er hierzu alle Nachweise überdie vom Hersteller angewandten Kontrollmethoden vorzulegen
hat;
— der Pharmakologe oder Spezialist auf einem ähnlichen experi-
mentellen Fachgebiet: welche Toxizität das Arzneimittel hat
und welche pharmakologischen Eigenschaften festgestelltwurden;
— der Kliniker: ob er an den mit dem Arzneimittel behandelten
Personen die Wirksamkeit hat feststellen können, die denHeilanzeigen entspricht, die vom Antragsteller gemäß Artikel 8und 10 angegeben wurden, ob das Arzneimittel gut verträglichist, welche Dosierung er empfiehlt und welche etwaigen Gegen-
anzeigen und Nebenwirkungen bestehen;
c) die eventuelle Verwendung der in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a)
Ziffer ii) genannten bibliografischen Unterlagen nachzuweisen.
(3) Die ausführlichen Berichte der Sachverständigen sind Teil der
Unterlagen, die der Antragsteller den zuständigen Behörden vorlegt.
KAPITEL 2
Besondere auf homöopathische Arzneimittel anzuwendende Bestim-
mungen
Artikel 13
(1) Die Mitgliedstaatensorgendafür, dass die inder Gemein schaft
hergestellten und in Verkehr gebrachten homöopathischen Arzneimittelentsprechend den Artikeln 14, 15 und 16 registriert oder genehmigt
werden, es sei denn, diese Arzneimittel sind vor dem 31. Dezember
1993 gemäß den nationalen Vorschriften registriert oder genehmigtworden (und unabhängig von einer später erfolgten Ausweitung dieserRegistrierung oder der Genehmigung). Jeder Mitgliedstaat berücksich-tigt in angemessener Weise die bereits von einem anderenMitgliedstaat erteilten Registrierungen oder Genehmigungen.
(2) Ein Mitgliedstaat hat die Möglichkeit, auf ein besonderes verein-
fachtes Registrierungsverfahren für homöopathische Arzneimittel im
Sinne von Artikel 14 zu verzichten. Der Mitgliedstaat teilt dies derKommission mit. Dieser Mitgliedstaat ist dann verpflichtet, in seinemGebiet die Verwendung der von anderen Mitgliedstaaten entsprechendden Artikeln 14 und 15 registrierten Arzneimittel zu gestatten.
Artikel 14
(1) Einem besonderen vereinfachten Registrierungsverfahren können
nur homöopathische Arzneimittel unterliegen, die alle nachstehendaufgeführten Bedingungen erfüllen:
— orale oder äußerliche Anwendung;
— Fehlen einer besonderen Heilanzeige auf dem Etikett oder in den
Informationen zu dem Arzneimittel;
— Verdünnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels
garantiert. Vor allem darf das Arzneimittel weder mehr als einen
Teil pro Zehntausend der Urtinktur enthalten noch mehr als ein
Hundertstel der gegebenenfalls in der Allopathie verwendeten klein-sten Dosis derjenigen Wirkstoffe, bei deren Anwesenheit in einemallopathischen Arzneimittel Letzteres verschreibungspflichtig wird.
Die Mitgliedstaaten legen bei der Registrierung die Einstufung des
Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe fest.
(2) Die Kriterien und Verfahrensvorschriften nach Artikel 4 Absatz
4, Artikel 17 Absatz 1 und den Artikeln 22 bis 26, 112, 116 und 125sind mit Ausnahme des Nachweises der therapeutischen Wirksamkeit2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 17
▼B
auf das Besondere vereinfachte Registrierungsverfahren für homöopa-
thische Arzneimittel entsprechend anwendbar.
(3) Der Nachweis der therapeutischenWirksamkeit ist für die
entsprechend Absatz 1 dieses Artikels registrierten oder gegebenenfallsgemäß Artikel 13 Absatz 2 zugelassenen homöopathischen Arznei-mittel nicht erforderlich.
Artikel 15
Der Antrag für das Besondere vereinfachte Registrierungsverfahren
kann sich auf eine Serie von Arzneimitteln erstrecken, die aus
derselben bzw. denselben homöopathischen Ursubstanz bzw. Ursub-
stanzen gewonnen worden sind. Diesem Antrag wird vor allem zumNachweis der pharmazeutischen Qualität und der Einheitlichkeit derChargen dieser Arzneimittel Folgendes beigefügt:
— wissenschaftliche oder sonstige in einer Pharmakopöe enthaltene
Bezeichnung der homöopathischen Ursubstanz(en) mit Angabe derverschiedenen zu registrierenden Anwendungsweisen, Darrei-
chungsformen und Verdünnungen;
— Unterlagen, in denen die Gewinnung und die Kontrolle der Ursub-
stanz(en) beschrieben und deren homöopathischer Charakter anhandentsprechender bibliografischer Unterlagen belegt wird;
— Unterlagen zur Herstellung und Kontrolle für jede Darreichungs-
form und Beschreibung der Verdünnung- undDynamisierungsmethode;
— Herstellungserlaubnis für die betreffenden Arzneimittel;— Kopie der möglicherweise inan derenMitgliedstaatenfür dieselben
Arzneimittel erhaltenen Registrierungen oder Genehmigungen;
— eine oder mehrere Proben oder Muster der äußeren Umhüllung und
der Primärverpackung der zu registrierenden Arzneimittel;
— Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels.
Artikel 16
(1) Die nicht unter Artikel 14 Absatz 1 fallenden homöopathischen
Arzneimittel werden entsprechend den Artikeln 8, 10 Absatz 1 und
Artikel 11 genehmigt.
(2) Ein Mitgliedstaat kann in seinem Hoheitsgebiet entsprechend
den dortigen Grundsätzen und besonderen Merkmalen der homöopathi-
schen Medizin besondere Vorschriften für die toxikologischen,
pharmakologischen und klinischen Versuche der homöopathischenArzneimittel, die nicht den Bestimmungen des Artikels 14 Absatz 1unterliegen, einführen oder beibehalten.
Macht einMitgliedstaat vondieser Möglichkeit Gebrauch, so teilt er
der Kommission die geltenden besonderen Vorschriften mit.
(3) Die Bestimmungen des Titels IX finden auf homöopathische
Arzneimittel mit Ausnahme der in Artikel 14 Absatz 1 genannten
Anwendung.
KAPITEL 3
Verfahren zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehr-
bringen
Artikel 17
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
um sicherzustellen, dass das Verfahren zur Erteilung einer Genehmi-gung für ein Arzneimittel innerhalb von 210 Tagen nach demZeitpunkt der gültigen Antragstellung abgeschlossen wird.
(2) Stellt einMitgliedstaat fest, dass einein gereichter An trag auf
Genehmigung eines Arzneimittels bereits in einem anderen Mitglied-staat geprüft wird, so kann er beschließen, die ausführliche Prüfungdes Antrags auszusetzen, um den Beurteilungsbericht abzuwarten, der2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 18
▼B
vondem an derenMitgliedstaat gemäß Artikel 21 Absatz 4 erstellt
wird.
Der betreffende Mitgliedstaat unterrichtet den anderen Mitgliedstaat
und den Antragsteller über seinen Beschluss zur Aussetzung derausführlichen Prüfung des betreffenden Antrags. Sobald der andere
Mitgliedstaat die Prüfung des Antrags abgeschlossen und eine
Entscheidung getroffen hat, leitet er dem betreffenden Mitgliedstaateine Kopie seines Beurteilungsberichts zu.
Artikel 18
EinMitgliedstaat, der gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe l) davon
unterrichtet wird, dass ein anderer Mitgliedstaat ein Arzneimittel
genehmigt hat, das in dem betreffenden Mitgliedstaat Gegenstand einesAntrags auf Genehmigung ist, ersucht unverzüglich die Behörden desMitgliedstaats, die die Genehmigung erteilt haben, ihm den Beurtei-lungsbericht gemäß Artikel 21 Absatz 4 zuzuleiten.
Innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts erkennt
der betreffende Mitgliedstaat entweder die Entscheidung des ersten
Mitgliedstaats und die von ihm genehmigte Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels an, oder er wendet — sofern er derAuffassung ist, dass Anlass zur Annahme besteht, dass die Genehmi-gung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheitdarstellt — die indenArtikeln29 bis 34 festgelegtenVerfahrenan .
Artikel 19
Bei der Prüfung des gemäß Artikel 8 und 10 Absatz 1 gestellten
Antrags verfährt die zuständige Behörde eines Mitgliedstaates wiefolgt:
1. Sie hat die Übereinstimmung der eingereichten Angaben und Unter-
lagen mit den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 zu prüfen undfestzustellen, ob die Voraussetzungen für die Erteilung der Geneh-migung für das Inverkehrbringen gegeben sind.
2. Sie kann das Arzneimittel, seine Ausgangsstoffe und erforderlichen-
falls seine Zwischenprodukte oder sonstigen Bestandteile einemstaatlichen oder einem zu diesem Zweck bezeichneten Laboratoriumvorlegen, um sich zu vergewissern, dass die gemäß Artikel 8 Absatz3 Buchstabe h) vom Hersteller angewandten und in den Angaben
und Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend sind.
3. Sie kann gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen, dass er die
Angaben und Unterlagen in Bezug auf Artikel 8 Absatz 3 undArtikel 10 Absatz 1 ergänzt. Macht die zuständige Behörde vondieser Möglichkeit Gebrauch, so werdendie inArtikel 17 vorgese-henen Fristen bis zur Übermittlung der benötigten zusätzlichen
Angaben gehemmt. Diese Fristen werden außerdem für die Zeit
gehemmt, die dem Antragsteller gegebenenfalls für mündliche oderschriftliche Erklärungen eingeräumt wird.
Artikel 20
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit:
a) die zuständigen Behörden nachprüfen, ob die Hersteller und die
Einführer von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in der
Lage sind, die Herstellung unter Beachtung der Angaben nach
Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) durchzuführenun d/oder dieKontrollen gemäß den in den Angaben und Unterlagen nachMaßgabe des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) beschriebenenMethoden vorzunehmen;
b) die zuständigen Behörden die Hersteller und die Einführer von
Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in begründeten Ausnah-mefällen ermächtigen können, einige Phasen der Herstellung und/oder einige der Kontrollen nach Buchstabe a) durch Drittevornehmen zu lassen; in diesem Fall erfolgt auch die Nachprüfungdurch die zuständigen Behörden auch in dem bezeichneten Betrieb.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 19
▼B
Artikel 21
(1) Bei der Erteilung der Genehmigung teilt die zuständige Behörde
des betroffenen Mitgliedstaats dem Inhaber der Genehmigung für dasInverkehrbringen die von ihr genehmigte Zusammenfassung der Merk-
male des Erzeugnisses mit.
(2) Die zuständige Behörde trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die in der Zusammenfassung enthaltenen Angaben den bei derGenehmigung oder später ermittelten Angaben entsprechen.
(3) Die zuständige Behörde übermittelt der Agentur eine Kopie der
Genehmigung zusammen mit der Zusammenfassung der Merkmale desArzneimittels.
(4) Die zuständige Behörde erstellt einen Beurteilungsbericht und
eine Stellungnahme zu dem Dossier hinsichtlich der Ergebnisse von
analytischen, toxikologisch-pharmakologischen Tests und klinischen
Versuchen mit dem betreffenden Arzneimittel. Der Beurteilungsberichtwird aktualisiert, wenn neue Informationen verfügbar werden, die fürdie Beurteilung der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des betref-fenden Arzneimittels von Bedeutung sind.
Artikel 22
In Ausnahmefällen und nach Konsultation mit dem Antragsteller kann
eine Genehmigung von bestimmten spezifischen Verpflichtungen
abhängig gemacht werden, die Folgendes vorsehen:
— die Durchführung ergänzender Studien nach Erteilung der Geneh-
migung;
— die Meldung von Nebenwirkungen des Arzneimittels.
Entscheidungen in diesen Ausnahmefällen dürfen nur aus objektiven
und nachprüfbaren Gründen getroffen werden und müssen mit denBestimmungen von ►
M2Teil II Punkt 6 ◄des Anhangs I überein-
stimmen.
Artikel 23
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat nach Ertei-
lung einer Genehmigung bezüglich der Herstellungs- und
Überwachungsmethoden nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben d) und
h) den Stand von Wissenschaft und Technik zu berücksichtigen undgegebenenfalls die notwendigen Änderungen vorzunehmen, um dieHerstellung und Überwachung des Arzneimittels gemäß den allgemeinanerkannten wissenschaftlichen Methoden sicherzustellen.
Diese Änderungen unterliegen der Zustimmung durch die zuständige
Behörde des betroffenen Mitgliedstaats.
Artikel 24
Die Genehmigung ist fünf Jahre gültig; sie kann auf mindestens drei
Monate vor ihrem Ablaufen zu stellenden Antrag des Inhabers für
jeweils fünf Jahre verlängert werden; diese Verlängerung erfolgt nach
einer von der zuständigen Behörde vorzunehmenden Prüfung derUnterlagen, die insbesondere eine Übersicht über den Stand derAngaben zur Pharmakovigilanz und die übrigen für die Arzneimittel-überwachung maßgebenden Informationen enthalten.
Artikel 25
Die Genehmigung lässt die zivil- und strafrechtliche Haftung des
Herstellers und gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung unbe-rührt.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 20
▼B
Artikel 26
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird versagt, wenn sich
nach Prüfung der in den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 aufgeführtenAngaben und Unterlagen ergibt,
a) dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
schädlich ist, oder
b) dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller
unzureichend begründet ist, oder
c) dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach
Art und Menge aufweist.
Die Genehmigung wird auch dann versagt, wenn die Angaben und
Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen der
Artikel 8 und 10 Absatz 1 entsprechen.
KAPITEL 4
Gegenseitige Anerkennung der Genehmigungen
Artikel 27
(1) Um den Erlass gemeinsamer Entscheidungen der Mitgliedstaaten
hinsichtlich der Genehmigung von Arzneimitteln auf der Grundlagewissenschaftlicher Kriterien der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeitzu erleichtern und um dadurch den freien Verkehr von Arzneimitteln
innerhalb der Gemeinschaft zu erreichen, wird ein Ausschuss für
Arzneispezialitäten, nachstehend „Ausschuss“ genannt, eingesetzt.Dieser Ausschuss gehört der Agentur an.
(2) Zusätzlich zu den anderen ihm durch das Gemeinschaftsrecht
übertragenen Aufgaben hat der Ausschuss alle Fragen bezüglich der
Erteilung, Änderung, Aussetzung oder des Widerrufs von Genehmi-gungen für das Inverkehrbringen zu prüfen, die ihm nach dieserRichtlinie vorgelegt werden.
(3) Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
Artikel 28
(1) Der Inhaber der Genehmigung teilt vor Stellung eines Antrags
auf Anerkennung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen demMitgliedstaat, der die dem Antrag zugrunde liegende Genehmigungerteilt hat (Referenzmitgliedstaat) mit, dass ein Antrag gemäß dieserRichtlinie gestellt wird, wobei er den betreffenden Mitgliedstaat überetwaige Ergänzungen zum ursprünglichen Dossier unterrichten muss;
dieser Mitgliedstaat kann von dem Antragsteller alle Angaben und
Unterlagen anfordern, die es ihm ermöglichen, die Identität der einge-reichtenDossiers zu überprüfen .
Darüber hinaus muss der Inhaber der Genehmigung bei dem Referenz-
mitgliedstaat, beantragen, dass dieser einen Beurteilungsbericht überdas betreffende Arzneimittel erstellt oder gegebenenfalls einen bereitsvorliegenden Beurteilungsbericht aktualisiert. Der betreffende Mitglied-staat muss den Beurteilungsbericht innerhalb von 90 Tagen nach Erhaltdes Antrags erstellen bzw. aktualisieren.
Zur gleichenZeit, zu der der An trag gemäß Absatz 2 gestellt wird,
muss der Referenzmitgliedstaat dem von diesem Antrag betroffenenMitgliedstaat bzw. dendavonbetroffen enMitgliedstaatendenBeurtei-lungsbericht übermitteln.
(2) Um gemäß dem Verfahrendieses Kapitels inein em oder
mehreren Mitgliedstaaten die Anerkennung einer von einem Mitglied-staat erteilten Genehmigung zu erlangen, muss der Inhaber der
Genehmigung bei den zuständigen Behörden der betreffenden Mitglied-
staaten einen Antrag zusammen mit den Angaben und Unterlagen nachden Artikeln 8, 10 Absatz 1 und Artikel 11 einreichen. Er mussbestätigen, dass dieses Dossier mit dem von dem Referenzmitgliedstaatangenommenen Dossier identisch ist, bzw. er muss etwaige Ergän-zungen oder Änderungen daran kenntlich machen. Im letzteren Fall2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 21
▼B
muss er versichern, dass die von ihm gemäß Artikel 11 vorgeschlagene
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels identisch mit derZusammenfassung ist, die von dem Referenzmitgliedstaat gemäß
Artikel 21 akzeptiert wordenist. Darüber hin aus muss er versichern ,
dass alle im Rahmen dieses Verfahrens eingereichten Dossiers iden-tisch sind.
(3) Der Inhaber der Genehmigung setzt die Agentur von dem Antrag
in Kenntnis, nennt ihr die betreffenden Mitgliedstaaten und die Datender Einreichung des Antrags und übermittelt ihr eine Kopie der vomReferenzmitgliedstaat erteilten Genehmigung. Außerdem sendet er derAgentur Kopien aller Genehmigungen, die von anderen Mitgliedstaaten
in Bezug auf das betreffende Arzneimittel erteilt worden sind, und gibt
an, ob derzeit in einem anderen Mitgliedstaat ein Antrag auf Genehmi-gung geprüft wird.
(4) Abgesehen von dem Ausnahmefall nach Artikel 29 Absatz 1
erkennt jeder Mitgliedstaat die vom Referenzmitgliedstaat erteilte
Genehmigung innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Antrags unddes Beurteilungsberichts an. Er unterrichtet hierüber den Referenzmit-gliedstaat, die anderen vom Antrag betroffenen Mitgliedstaaten, dieAgentur und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Artikel 29
(1) Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, dass Anlass zu der
Annahme besteht, dass die Genehmigung für das Inverkehrbringen
eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann, so unter-richtet er unverzüglich den Antragsteller, den Referenzmitgliedstaat,alle anderen von dem Antrag betroffenen Mitgliedstaaten und dieAgentur. Der Mitgliedstaat muss seine Gründe eingehend darlegen
und angeben, durch welche Maßnahmen etwaige Mängel des Antrags
behoben werden können.
(2) Alle betroffenen Mitgliedstaaten bemühen sich nach Kräften,
eine Einigung über die im Hinblick auf den Antrag zu treffende
Maßnahme zu erzielen. Sie geben dem Antragsteller die Möglichkeit,
seine Ansicht mündlich oder schriftlich vorzutragen. Können dieMitgliedstaaten jedoch innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genanntenFrist keine Einigung erzielen, so unterrichten sie hiervon unverzüglichdie Agentur zwecks Befassung des Ausschusses, um das Verfahren des
Artikels 32 zur Anwendung zu bringen.
(3) Innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genannten Frist legen die
betroffenen Mitgliedstaaten dem Ausschuss eine ausführliche Aufstel-
lung der Punkte vor, über die sie keine Einigung erzielen konnten,
sowie die Gründe für ihre unterschiedliche Auffassung. Eine Kopiedieser Angaben ist dem Antragsteller auszuhändigen.
(4) Sobald er davon unterrichtet wurde, dass die Angelegenheit dem
Ausschuss übergebenwordenist, übermittelt der An tragsteller dem
Ausschuss unverzüglich eine Kopie der in Artikel 28 Absatz 2genannten Angaben und Unterlagen.
Artikel 30
Werden mehrere Anträge auf Genehmigung für ein bestimmtes Arznei-
mittel gemäß Artikel 8, 10 Absatz 1 und Artikel 11 gestellt und habendie Mitgliedstaaten abweichende Entscheidungen bezüglich der Geneh-
migung des Arzneimittels bzw. der Aussetzung oder des Widerrufs
getroffen, so kann jeder Mitgliedstaat, die Kommission oder derInhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Angelegenheitan den Ausschuss verweisen, um das Verfahren nach Artikel 32 zurAnwendung zu bringen.
Der betreffende Mitgliedstaat, der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen oder die Kommission geben die Frage, mit der derAusschuss befasst werden soll, deutlich an und unterrichten gegebenen-falls den Inhaber der Genehmigung.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 22
▼B
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das Inver-
kehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren Angaben inder betreffenden Angelegenheit.
Artikel 31
Die Mitgliedstaatenoder die Kommissionoder der An tragsteller bzw.
der Inhaber einer Genehmigung können in besonderen Fällen von
Gemeinschaftsinteresse den Ausschuss mit der Anwendung des Verfah-rens nach Artikel 32 befassen, bevor sie über einen Antrag aufGenehmigung, über die Aussetzung oder den Widerruf einer Genehmi-gung bzw. über jede andere Änderung der Bedingungen einer
Genehmigung für das Inverkehrbringen entscheiden, die für erforder-
lich gehalten wird, insbesondere zur Berücksichtigung der gemäß TitelIX gesammelten Informationen.
Der betreffende Mitgliedstaat oder die Kommission geben die Frage,
mit der der Ausschuss befasst werden soll, deutlich an und unterrichten
den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das Inver-
kehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren
Informationen im Hinblick auf die betreffende Angelegenheit.
Artikel 32
(1) Wird auf das indiesem Artikel beschrieben e VerfahrenBezug
genommen, so berät der Ausschuss über die Angelegenheit und gibtinnerhalb von 90 Tagen, nachdem er mit der Angelegenheit befasstwurde, einbegrün detes Gutachtenab.
In Fällen, die nach den Artikeln 30 und 31 an den Ausschuss verwiesen
werden, kann diese Frist jedoch um weitere 90 Tage verlängert werden.
In dringenden Fällen kann der Ausschuss auf Vorschlag seines Vorsit-
zenden eine kürzere Frist anordnen.
(2) Zur Prüfung der Angelegenheit kann der Ausschuss eines seiner
Mitglieder als Berichterstatter bestellen. Der Ausschuss kann auch
unabhängige Sachverständige zur Beratung über spezielle Fragenbestellen. Werden Sachverständige benannt, legt der Ausschuss derenAufgaben fest und gibt die Frist für die Erledigung dieser Aufgaben an.
(3) In den in den Artikeln 29 und 30 genannten Fällen muss der
Ausschuss vor Abgabe seines Gutachtens dem Inhaber der Genehmi-gung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit einräumen, sichschriftlich oder mündlich zu äußern.
In dem in Artikel 31 genannten Fall kann der Inhaber der Genehmi-
gung für das Inverkehrbringen aufgefordert werden, sich mündlichoder schriftlich zu äußern.
Sofern der Ausschuss dies für erforderlich hält, kann er jede andere
Person auffordern, Auskünfte über die zu behandelnde Frage zuerteilen.
Der Ausschuss kann die in Absatz 1 genannte Frist aussetzen, um dem
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit zurVorbereitung von Erklärungen zu geben.
(4) Die Agentur unterrichtet den Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen unverzüglich, wenn der Ausschuss zu der Auffassungkommt, dass
— der Antrag die Kriterien für eine Genehmigung nicht erfüllt, oder
— die vom Antragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagene Zusam-
menfassung der Merkmale des Arzneimittels geändert werden
muss, oder
— die Genehmigung nur unter bestimmten Bedingungen erteilt werden
kann, die als wesentlich für die sichere und wirksame Verwendungder Arzneimittel angesehen werden, einschließlich der Pharmakovi-gilanz, oder2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 23
▼B
— eine Genehmigung für das Inverkehrbringen ausgesetzt, geändert
oder zurückgenommen werden muss.
Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des Gutachtens kann der Inhaber
der Genehmigung der Agentur schriftlich mitteilen, dass er Wider-spruch einlegt. In diesem Falle legt er der Agentur innerhalb von 60Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine ausführliche Begründung fürseinen Widerspruch vor. Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt derWiderspruchsbegründung prüft der Ausschuss, ob sein Gutachten
geändert werden soll; die Schlussfolgerungen aufgrund des Wider-
spruchs sind dem in Absatz 5 genannten Beurteilungsberichtbeizufügen.
(5) Die Agentur muss das endgültige Gutachten des Ausschusses
innerhalb von 30 Tagen nach seiner Verabschiedung den Mitglied-staaten, der Kommission und dem Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen zusammen mit einem Bericht übermitteln, der die
Beurteilung des Arzneimittels enthält und die Gründe für seine Schluss-folgerungen angibt.
Im Fall eines positiven Gutachtens bezüglich der Erteilung oder
Aufrechterhaltung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen sind
dem Gutachten folgende Unterlagen beizufügen:
a) ein Entwurf der in Artikel 11 genannten Zusammenfassung der
Merkmale des Erzeugnisses;
b) gegebenenfalls Angaben zu den Bedingungen im Sinne des
Absatzes 4, unter denen die Genehmigung erteilt wird.
Artikel 33
Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens erstellt die
Kommission unter Berücksichtigung der gemeinschaftlichen Rechtsvor-schriften einen Entwurf der Entscheidung über den Antrag.
Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für
das Inverkehrbringen vor, so sind die in Artikel 32 Absatz 5 Buch-
staben a) und b) genannten Unterlagen beizufügen.
Entspricht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht dem
Gutachten der Agentur, so hat die Kommission auch eine eingehendeBegründung der Abweichung beizufügen.
Der Entscheidungsentwurf wird den Mitgliedstaaten und dem Antrag-
steller übermittelt.
Artikel 34
(1) Die endgültige Entscheidung über den Antrag wird nach dem in
Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren erlassen.
(2) Der mit Artikel 121 Absatz 1 eingesetzte ständige Ausschuss
passt seine Geschäftsordnung an, um den ihm mit diesem Kapitel zuge-
wiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen.
Bei der Anpassung wird Folgendes vorgesehen:
— Mit Ausnahme der Fälle gemäß Artikel 33 Absatz 3 ergeht die Stel-
lungnahme des Ständigen Ausschusses im Wege des schriftlichen
Verfahrens;
— jeder Mitgliedstaat verfügt über eine Mindestfrist von 28 Tagen, um
der Kommission schriftliche Bemerkungen zum Entscheidungsent-wurf zu übermitteln;
— jeder Mitgliedstaat kann unter eingehender Begründung schriftlich
beantragen, dass der Entscheidungsentwurf vom StändigenAusschuss erörtert wird.
Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schriftlichen
Bemerkungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen wissenschaft-licher oder technischer Art, die in dem Gutachten der Agentur nichtbehandelt wurden, so setzt der Vorsitzende das Verfahren aus undverweist den Antrag zur weiteren Prüfung zurück an die Agentur.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 24
▼B
Die Kommissionerlässt die erforderlichenDurchführun gsbestim-
mungen zu diesem Absatz nach dem in Artikel 121 Absatz 2genannten Verfahren.
(3) Die Entscheidung gemäß Absatz 1 ist an die von der Angelegen-
heit betroffenen Mitgliedstaaten und an den Inhaber der Genehmigungfür das Inverkehrbringen zu richten. Die Mitgliedstaaten müssen inner-halb von 30 Tagen nach Benachrichtigung die Genehmigung entweder
erteilen oder zurücknehmen oder alle Änderungen an den Bedingungen
einer Genehmigung vornehmen, die erforderlich sind, um der Entschei-dung zu entsprechen. Sie setzen die Kommission und die Agenturhiervon in Kenntnis.
Artikel 35
(1) Ein Antrag des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehr-
bringen auf Änderung einer Genehmigung, die gemäß denBestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, ist allen Mitglied-staaten zu übermitteln, die das betreffende Arzneimittel bereitszugelassenhaben .
Die Kommission trifft in Konsultation mit der Agentur entsprechende
Vorkehrungen für die Beurteilung von Änderungen der Genehmigungs-bedingungen.
Diese Vorkehrungen müssen auch eine Notifizierungsregelung oder ein
Verwaltungsverfahren für den Fall geringfügiger Änderungen vorsehen
und den Begriff „geringfügige Änderung“ genau definieren.
Diese Vorkehrungen werden von der Kommission in Form einer
Durchführungsverordnung nach dem in Artikel 121 Absatz 2 genanntenVerfahrengetroffen .
(2) Im Falle eines der Kommission unterbreiteten Schiedsverfahrens
geltendie indenArtikeln32, 33 un d 34 festgelegtenVerfahrenentsprechend für die Änderungen einer Genehmigung für das Inver-kehrbringen.
Artikel 36
(1) Ist ein Mitgliedstaat der Ansicht, dass die Änderung der Bedin-
gungen für eine Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen diesesKapitels erteilt worden ist, oder deren Aussetzung oder Rücknahmefür den Schutz der öffentlichen Gesundheit erforderlich ist, so verweistder betreffende Mitgliedstaat diese Angelegenheit unverzüglich zur
Anwendung der Verfahren gemäß den Artikeln 32, 33 und 34 an die
Agentur.
(2) Ist eine Maßnahme zum Schutz der öffentlichen Gesundheit
dringend erforderlich, so kann der Mitgliedstaat unbeschadet derBestimmungen des Artikels 31 in Ausnahmefällen bis zu einer endgül-
tigen Entscheidung das Inverkehrbringen und die Anwendung des
betreffenden Arzneimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. Er hatdie Kommission und die anderen Mitgliedstaaten spätestens amnächsten Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme zu unterrichten.
Artikel 37
Die Artikel 35 und 36 gelten entsprechend für Arzneimittel, die von
den Mitgliedstaaten aufgrund eines Gutachtens des Ausschussesgemäß Artikel 4 der Richtlinie 87/22/EWG vor dem 1. Januar 1995genehmigt worden sind.
Artikel 38
(1) Die Agentur veröffentlicht einen Jahresbericht über die Anwen-
dung der in diesem Kapitel festgelegten Verfahren und übermittelt ihndem Europäischen Parlament und dem Rat zu deren Unterrichtung.
(2) Vor dem 1. Januar 2001 legt die Kommission einen eingehenden
Bericht über die Anwendung der in diesem Kapitel festgelegten2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 25
▼B
Verfahren vor und unterbreitet Vorschläge für etwaige Änderungen, die
zur Verbesserung dieser Verfahren erforderlich sein können.
Der Rat entscheidet nach Maßgabe des EG-Vertrags über den
Vorschlag der Kommission innerhalb eines Jahres nach seinerÜbermittlung.
Artikel 39
Die Bestimmungen der Artikel 27 bis 34 finden keine Anwendung auf
homöopathische Arzneimittel im Sinne von Artikel 16 Absatz 2.
TITEL IV
HERSTELLUNG UND IMPORT
Artikel 40
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die Herstellung von Arzneimitteln auf ihrem Gebiet von einerErlaubnis abhängig gemacht wird. Die Herstellungserlaubnis ist aucherforderlich, wenn die hergestellten Arzneimittel für die Ausfuhrbestimmt sind.
(2) Die Erlaubnis nach Absatz 1 ist sowohl für die vollständige oder
teilweise Herstellung als auch für die Abfüllung, das Abpacken und dieAufmachung erforderlich.
Diese Erlaubnis ist jedoch nicht erforderlich für die Zubereitung, die
Abfüllung oder die Änderung der Abpackung oder Aufmachung, sofern
diese Vorgänge lediglich im Hinblick auf die Abgabe durch Apotheker
in einer Apotheke oder durch andere Personen vorgenommen werden,die indenMitgliedstaatenzu dieser Tätigkeit gesetzlich ermächtigtsind.
(3) Eine Erlaubnis gemäß Absatz 1 ist auch für die Einfuhr mit
Herkunft aus Drittländern in einen Mitgliedstaat erforderlich; dieser
Titel und Artikel 118 finden auf diese Einfuhr in entsprechendemMaße Anwendung wie auf die Herstellung.
Artikel 41
Um die Herstellungserlaubnis zu erhalten, muss der Antragsteller
folgenden Mindestanforderungen genügen:
a) Er muss die herzustellenden oder einzuführenden Arzneimittel und
Arzneimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oderKontrolle angeben;
b) er muss für die Herstellung oder die Einfuhr der Arzneimittel und
Arzneimittelformen über geeignete und ausreichende Betriebsräume,technische Ausrüstungen und Kontrollmöglichkeiten verfügen, dieden gesetzlichen Anforderungen genügen, welche der betreffendeMitgliedstaat sowohl bezüglich der Herstellung und Kontrolle als
auch der Lagerung der Arzneimittel vorsieht; die Bestimmungen
des Artikels 20 sind einzuhalten;
c) er muss mindestens über eine sachkundige Person gemäß Artikel 48
verfügen.
Der Antragsteller muss in seinem Antrag nachweisen, dass er diesen
Anforderungen genügt.
Artikel 42
(1) Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats erteilt die Herstel-
lungserlaubnis erst, wenn sie sich durch eine durch ihre Beauftragten
durchgeführte Besichtigung vergewissert hat, dass die Angaben nach
Artikel 41 zutreffend sind.
(2) Um zu gewährleisten, dass die Voraussetzungen nach Artikel 41
gegeben sind, können bei oder nach Erteilung der Erlaubnis bestimmteAuflagengemacht werden .2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 26
▼B
(3) Die Erlaubnis gilt nur für die im Antrag angegebenen Betriebs-
räume sowie für die in diesem Antrag genannten Arzneimittel undArzneimittelformen.
Artikel 43
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit
das Verfahren zur Erteilung der Herstellungserlaubnis eine Frist von90 Tagen — gerechnet vom Tage des Eingangs des Antrags bei derzuständigen Behörde — nicht überschreitet.
Artikel 44
Beantragt der Erlaubnisinhaber die Änderung einer der Angaben nach
Artikel 41 Absatz 1 Buchstabena) un d b), so darf das VerfahrenzurBehandlung dieses Antrags 30 Tage nicht überschreiten. Diese Fristkann in Ausnahmefällen bis auf 90 Tage verlängert werden.
Artikel 45
Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats kann vom Antragsteller
ergänzende Angaben in Bezug auf die Mitteilungen gemäß Artikel 41sowie die in Artikel 48 genannte sachkundige Person verlangen; machtdie zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werdendie in den Artikeln 43 und 44 vorgesehenen Fristen gehemmt, bis die
verlangten ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 46
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist verpflichtet, zumindest:
a) über das Personal zu verfügen, das den in dem betreffenden
Mitgliedstaat bestehenden gesetzlichen Erfordernissen bezüglich
der Herstellung und Kontrollen entspricht;
b) die Arzneimittel, für die eine Erlaubnis erteilt worden ist, nur nach
Maßgabe der Rechtsvorschriftender betreffen denMitgliedstaaten
abzugeben;
c) der zuständigen Behörde im Voraus alle beabsichtigten Änderungen
einer der Angaben nach Artikel 41 mitzuteilen; bei einer unvorher-
gesehenen Ersetzung der in Artikel 48 genannten sachkundigen
Person werden die zuständigen Behörden jedoch unverzüglich unter-richtet;
d) seine Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen
Behörde des betreffenden Mitgliedstaats zugänglich zu machen;
e) der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person die Erfüllung ihrer
Aufgabe zu ermöglichen und ihr insbesondere alle erforderlichen
Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen;
f) die im Gemeinschaftsrecht festgelegten Grundsätze und Leitlinien
guter Herstellungspraktiken für Arzneimittel einzuhalten.
Artikel 47
Die in Artikel 46 Buchstabe f) genannten Grundsätze und Leitlinien
guter Herstellungspraktiken für Arzneimittel werden nach dem inArtikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren in Form einer Richtlinie
erlassen.
Die Kommission veröffentlicht ausführliche Leitlinien, die im Einklang
mit den genannten Grundsätzen stehen; diese werden überarbeitet,wenn sich dies aufgrund des technischen und wissenschaftlichen Fort-schritts als erforderlich erweist.
Artikel 48
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit der Inhaber der Herstellungserlaubnis ständig und ununterbro-chen über mindestens eine sachkundige Person verfügt, welche dieVoraussetzungen nach Artikel 49 erfüllt und insbesondere für die inArtikel 51 genannten Tätigkeiten verantwortlich ist.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 27
▼B
(2) Erfüllt der Erlaubnisinhaber die in Artikel 49 vorgesehenen
Voraussetzungen, so kann er die Verantwortung nach Absatz 1 selbstübernehmen.
Artikel 49
(1) Die Mitgliedstaatenstellensicher, dass die inArtikel 48
genannte sachkundige Person die in den Absätzen 2 und 3 genannten
Mindestqualifikationen besitzt.
(2) Die sachkundige Person muss im Besitz eines Diploms, Zeug-
nisses oder eines sonstigen Nachweises sein über einen akademischenoder einen von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig aner-kannten Ausbildungsgang von mindestens vier Jahren Dauer, dertheoretischen und praktischen Unterricht in einem der nachstehenden
wissenschaftlichen Fachgebiete umfasst: Pharmazie, Medizin, Vete-
rinärmedizin, Chemie, pharmazeutische Chemie und Technologie,Biologie.
Die Mindestdauer des akademischen Ausbildungsgangs kann jedoch
dreieinhalb Jahre betragen, wenn auf den Ausbildungsgang eine theore-tische und praktische Ausbildung von mindestens einem Jahr folgt, dieein Praktikum von mindestens sechs Monaten in einer Apotheke mit
Publikumsverkehr umfasst und durch eine Prüfung auf Hochschulni-
veau abgeschlossenwird.
Besteheninein em Mitgliedstaat zwei akademische oder vondem
betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannte Ausbil-dungsgänge, von denen sich der eine über vier, der andere über dreiJahre erstreckt, so ist davon auszugehen, dass das Diplom, das Zeugnisoder der sonstige Nachweis über den akademischen oder als gleich-
wertig anerkannten Ausbildungsgang von drei Jahren Dauer die
Anforderung an die Dauer nach Unterabsatz 2 erfüllt, sofern dieDiplome, Zeugnisse oder sonstigen Nachweise über die beiden Ausbil-dungsgänge von diesem Staat als gleichwertig anerkannt werden.
Der Ausbildungsgang umfasst theoretischen und praktischen Unterricht
in wenigstens folgenden Grundfächern:
— Experimentelle Physik,
— Allgemeine und anorganische Chemie,
— Organische Chemie,
— Analytische Chemie,— Pharmazeutische Chemie, einschließlich Arzneimittelanalyse,— Allgemeine und angewandte (medizinische) Biochemie,
— Physiologie,
— Mikrobiologie,— Pharmakologie,— Pharmazeutische Technologie,
— Toxikologie,
— Pharmazeutische Biologie (Lehre von der Zusammensetzung und
den Wirkungen von natürlichen Wirkstoffen pflanzlichen oder tier-ischenUrsprun gs).
Der Unterricht in diesen Fächern muss so ausgewogen sein, dass er
dem Betreffenden die Erfüllung der Verpflichtungen nach Artikel 51
ermöglicht.
Falls bei bestimmten Diplomen, Zeugnissen oder sonstigen Nachweisen
nach Unterabsatz 1 die in diesem Absatz genannten Kriterien nichteingehalten werden, müssen die zuständigen Stellen des Mitgliedstaatssich vergewissern, dass der Betreffende in den jeweiligen Fächern
ausreichende Kenntnisse nachgewiesen hat.
(3) Die sachkundige Person muss mindestens zwei Jahre in einem
oder mehreren Unternehmen, denen eine Herstellungserlaubnis erteiltwurde, auf dem Gebiet der qualitativen Analyse von Arzneimitteln,der quantitativen Analyse der wirksamen Bestandteile sowie derVersuche und Prüfungen, die erforderlich sind, um die Qualität derArzneimittel zu gewährleisten, tätig gewesen sein.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 28
▼B
Die Dauer der praktischen Erfahrung kann um ein Jahr herabgesetzt
werden, wenn der akademische Ausbildungsgang mindestens fünf Jahreumfasst, und um eineinhalb Jahre, wenn der Ausbildungsgang
mindestens sechs Jahre umfasst.
Artikel 50
(1) Eine Person, die in einem Mitgliedstaat bei Beginn der Anwen-
dung der Richtlinie 75/319/EWG die Tätigkeit der in Artikel 48genannten Person ausübt, ohne den Bestimmungen des Artikels 49 zuentsprechen, ist befugt, diese Tätigkeit in diesem Mitgliedstaat weiterauszuüben.
(2) Der Inhaber eines Diploms, Zeugnisses oder sonstigen Nach-
weises über einen akademischen oder von dem betreffendenMitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang in einemwissenschaftlichen Fachgebiet, das ihn zur Ausübung der Tätigkeitender in Artikel 48 genannten Person gemäß den Rechtsvorschriften
dieses Staates befähigt, kann, wenn er seine Ausbildung vor dem 21.
Mai 1975 begonnen hat, die Befähigung erlangen, in diesem Staat dieAufgaben der in Artikel 48 genannten Person wahrzunehmen, sofern ervor dem 21. Mai 1985 bereits mindestens zwei Jahre lang in einemoder mehreren Unternehmen, denen eine Herstellungserlaubnis erteiltwurde, unter unmittelbarer Aufsicht einer in Artikel 48 genannten
Person eine überwachende Tätigkeit bei der Herstellung ausgeübt hat
und/oder auf dem Gebiet der qualitativen und quantitativen Analyseder Wirkstoffe sowie der Versuche und Prüfungen, die erforderlichsind, um die Qualität der Arzneimittel zu gewährleisten, tätig gewesenist.
Hat der Betreffende die praktische Erfahrung nach Unterabsatz 1 vor
dem 21. Mai 1965 erworben, so wird ein weiteres, der Ausübung dieser
Tätigkeit unmittelbar vorangehendes Jahr praktischer Erfahrung nachMaßgabe des Unterabsatzes 1 gefordert.
Artikel 51
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die in Artikel 48 genannte sachkundige Person unbeschadet ihrerBeziehung zu dem Inhaber der Herstellungserlaubnis im Rahmen der
Verfahrendes Artikels 52 dafür Sorge trägt, dass:
a) bei in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Arzneimitteln
jede Charge vonArzn eimittelngemäß denindiesem Mitgliedstaatgeltenden Rechtsvorschriften und entsprechend den der Genehmi-gung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungenhergestellt und kontrolliert worden ist;
b) bei aus Drittländern eingeführten Erzeugnissen in dem Ein-
fuhrmitgliedstaat jede Charge von Arzneimitteln einer vollständigenqualitativen und quantitativen Analyse, zumindest was alle Wirk-stoffe angeht, sowie sämtlichen sonstigen Versuchen oder
Prüfungen unterzogen worden ist, die erforderlich sind, um die
Qualität der Arzneimittel entsprechend den der Genehmigung fürdas Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen zugewährleisten.
In einem Mitgliedstaat auf diese Weise geprüfte Chargen von Arznei-
mitteln sind bei der Einfuhr in einen anderen Mitgliedstaat von den
genannten Kontrollen befreit, wenn von der sachkundigen Person unter-zeichnete Kontrollberichte beigefügt sind.
(2) Wenn im Fall von Arzneimitteln, die aus einem Drittland einge-
führt werden, entsprechende Vereinbarungen zwischen derGemeinschaft und dem Ausfuhrland getroffen worden sind, die
gewährleisten, dass der Hersteller des Arzneimittels bei der Herstellung
Vorschriften befolgt, die mindestens den von der Gemeinschaft festge-legten Vorschriften entsprechen, und dass die in Absatz 1 Buchstabe bgenannten Kontrollen im Ausfuhrland durchgeführt worden sind, sokann die sachkundige Person von der Verpflichtung zur Durchführungdieser Kontrollen befreit werden.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 29
▼B
(3) Die sachkundige Person muss in jedem Fall, insbesondere aber
sobald die Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden, in einemRegister oder in einem hierfür vorgesehenen gleichwertigen Dokument
bescheinigen, dass jede Produktionscharge den Bestimmungen dieses
Artikels entspricht; in das genannte Register oder gleichwertige Doku-ment müssen die einzelnen Vorgänge fortlaufend eingetragen werden;diese Register oder Dokumente müssen den Beauftragten derzuständigen Behörde während eines nach den Rechtsvorschriften des
betreffenden Mitgliedstaats vorgesehenen Zeitraums, mindestens aber
fünf Jahre lang, zur Verfügung stehen.
Artikel 52
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die sachkundige Person nach
Artikel 48 ihren Pflichten nachkommt, indem sie entweder geeigneteVerwaltungsmaßnahmen treffen oder diese Personen einer berufsständi-schen Disziplinarordnung unterstellen.
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass diese sachkundige Person
bei Einleitung eines Verwaltungs- oder Disziplinarverfahrens wegenPflichtverletzung vorläufig ihrer Funktion enthoben wird.
Artikel 53
Die Bestimmungen dieses Titels finden auch Anwendung auf homöo-
pathische Arzneimittel.
TITEL V
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
Artikel 54
Die äußere Umhüllung oder — sofern nicht vorhanden — die Primär-
verpackung jedes Arzneimittels muss die nachstehenden Angaben
aufweisen:
a) Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen Bezeich-
nung, wenn das Arzneimittel nur einen einzigen Wirkstoff enthältund der Name eine Phantasiebezeichnung ist; gibt es für ein
Arzneimittel mehrere pharmazeutische Formen und/oder verschie-
dene Stärken, so sind die pharmazeutische Form und/oder dieStärke (gegebenenfalls für Säuglinge, Kinder oder Erwachsene) imNamen des Arzneimittels anzugeben;
b) qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen nach
Dosierungseinheit oder je nach Form der Verabreichung für ein
bestimmtes Volumen oder Gewicht unter Verwendung der
gebräuchlichen Bezeichnungen;
c) pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder
Dosierungseinheiten;
d) ein Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe mit bekannter Wirkungs-
weise, die in den nach Artikel 65 veröffentlichten Leitlinienvorgesehen sind. Bei injizierbaren Mitteln, topischen Zubereitungenoder Augentropfen sind jedoch alle Wirkstoffe anzugeben;
e) Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung;
f) besondere Warnhinweise, wonach Arzneimittel außerhalb der
Reichweite von Kindern aufzubewahren sind;
g) besondere Warnhinweise, wenn diese bei dem betreffenden Arznei-
mittel gebotensin d;
h) unverschlüsseltes Verfalldatum (Monat/Jahr);
i) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewah-
rung;
j) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
von nicht verwendeten Arzneimitteln oder der davon stammendenAbfallmaterialien;
k) Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigungen für das
Inverkehrbringen;2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 30
▼B
l) Nummer der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
m) Nummer der Herstellungscharge;
n) Verwendungszweck bei Arzneimitteln zur Selbstmedikation.
Artikel 55
(1) Andere als die in den Absätzen 2 und 3 genannten Primärver-
packungen müssen die in den Artikeln 54 und 62 genannten Angabenaufweisen.
(2) Befinden sich die Primärverpackungen in einer äußeren Umhül-
lung, die den Vorschriften nach den Artikeln 54 und 62 entspricht, somüssen die Primärverpackungen in Form einer Blisterverpackung
mindestens folgende Angaben aufweisen:
— Name des Arzneimittels gemäß Artikel 54 Buchstabe a),
— Name des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen,
— Verfalldatum,
— Nummer der Herstellungscharge.
(3) Kleine Primärverpackungen, auf denen die in den Artikel 54 und
62 genannten Angaben nicht möglich sind, müssen mindestens
folgende Angaben aufweisen:
— Name des Arzneimittels und erforderlichenfalls Dosierung sowie
Verabreichungsweg,
— Art der Verabreichung,
— Verfalldatum,— Nummer der Herstellungscharge,
— Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Einheiten.
Artikel 56
Die Angaben nach den Artikeln 54, 55 und 62 müssen gut lesbar, klar
verständlich und unauslöschlich aufgeführt sein.
Artikel 57
Abweichend von Artikel 60 können die Mitgliedstaaten fordern, dass
auf bestimmte Etikettierungsmodalitäten zurückgegriffen wird, die esermöglichen, auch Angaben über Folgendes aufzunehmen:
— Preis des Arzneimittels,
— Bedingungen für die Erstattung durch die für die soziale Sicherheit
zuständigen Stellen,
— Regelung der Abgabe an den Patienten gemäß Titel VI,
— Identifizierung und Echtheit des Arzneimittels.
Artikel 58
Die Verpackung jedes Arzneimittels muss eine Packungsbeilage
enthalten, außer wenn alle nach den Artikeln 59 und 62 erforderlichenInformationen direkt auf der äußeren Umhüllung oder auf der Primär-verpackung angegeben sind.
Artikel 59
(1) Die Packungsbeilage wird in Übereinstimmung mit der Zusam-
menfassung der Merkmale des Arzneimittels erstellt; sie mussfolgende Angaben in der nachstehenden Reihenfolge enthalten:
a) zur Identifizierung des Arzneimittels:
— Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen
Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen einzigen Wirk-stoff enthält und die Bezeichnung eine Phantasiebezeichnung
ist; gibt es für einArzn eimittel mehrere pharmazeutische
Formen und/oder verschiedene Stärken, so sind die pharmazeuti-sche Form und/oder die Stärke (gegebenenfalls für Säuglinge,Kinder oder Erwachsene) im Namen des Arzneimittels anzu-geben,2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 31
▼B
— vollständige qualitative Zusammensetzung (Wirkstoffe und
Arzneiträgerstoff) sowie quantitative Zusammensetzung anWirkstoffen unter Verwendung der gebräuchlichen Bezeich-
nungen für jede Verabreichungsform des Arzneimittels,
— pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder
Dosierungseinheiten für jede Verabreichungsform des Arznei-
mittels,
— pharmazeutisch-therapeutische Kategorie oder Wirkungsweise in
einer für den Patienten leicht verständlichen Form,
— Name und Anschrift der zum Inverkehrbringen berechtigten
Personun d des Herstellers;
b) die Heilanzeigen;
c) eine Aufzählung von Informationen, die vor Einnahme des Arznei-
mittels bekannt sein müssen:
— Gegenanzeigen,
— entsprechende Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung,
— Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
(z. B. mit Alkohol, Tabak, Nahrungsmitteln), die die Wirkungs-
weise des Arzneimittels beeinträchtigen können,
— besondere Warnhinweise.
Indieser Aufzählun g
— ist die besondere Situation bestimmter Verbrauchergruppen zu
berücksichtigen (Kinder, schwangere oder stillende Frauen,ältere Menschen, Personen mit besonderen Erkrankungen),
— sind gegebenenfalls die möglichen Auswirkungen der Behand-
lung auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen und zumFühren von Kraftfahrzeugen anzugeben,
— sind die Arzneiträgerstoffe anzugeben, deren Kenntnis für eine
wirksame und gefahrlose Verwendung des Arzneimittels entspre-chend den nach Artikel 65 veröffentlichten Leitlinien wichtig ist;
d) für eine ordnungsgemäße Verwendung erforderliche übliche Anwei-
sungen, insbesondere:
— Dosierung,
— Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung,
— Häufigkeit der Verabreichung, erforderlichenfalls mit Angabe
des genauen Zeitpunkts, zu dem das Arzneimittel verabreichtwerdenkan noder muss,
sowie gegebenenfalls je nach Art des Erzeugnisses:
— Dauer der Behandlung, falls diese begrenzt werden muss,
— Maßnahmen für den Fall einer Überdosierung (z. B. Symptome,
Erste-Hilfe-Maßnahmen),
— Maßnahmen für den Fall, dass die Verabreichung einer oder
mehrerer Dosenun terlassenwurde,
— gegebenenfalls Hinweis auf die Gefahr, dass das Absetzen des
Arzneimittels Entzugserscheinungen auslösen kann;
e) eine Beschreibung der unerwünschten Wirkungen, die bei normaler
Anwendung des Arzneimittels beobachtet werden können, und der
gegebenenfalls zu ergreifenden Gegenmaßnahmen; der Patient wirdausdrücklich aufgefordert, seinem Arzt oder Apotheker jede uner-wünschte Wirkung mitzuteilen, die in der Packungsbeilage nichtaufgeführt ist;
f) Verweis auf das auf der Verpackung angegebene Verfalldatum
sowie
— Warnung vor Überschreitung dieses Datums,
— gegebenenfalls Hinweis auf besondere Vorsichtsmaßnahmen für
die Aufbewahrung,
— gegebenenfalls Warnung vor bestimmten sichtbaren Anzeichen
dafür, dass ein Medikament nicht mehr zu verwenden ist;
g) Datum der letzten Überarbeitung der Packungsbeilage.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 32
▼B
(2) Abweichend von Absatz 1 Buchstabe b) kann die zuständige
Behörde beschließen, dass bestimmte Heilanzeigen nicht auf der Pack-ungsbeilage angegeben werden, wenn die Verbreitung dieser
Information schwer wiegende Nachteile für den Patienten zur Folge
haben kann.
Artikel 60
Die Mitgliedstaaten dürfen das Inverkehrbringen von Arzneimitteln in
ihrem Hoheitsgebiet nicht aus Gründen, die mit der Etikettierung oder
der Packungsbeilage zusammenhängen, untersagen oder verhindern,soferndiese mit denVorschriftendieses Titels überein stimmt.
Artikel 61
(1) Einoder mehrere Muster oder Modelle der äußerenUmhüllun g
und der Primärverpackung sowie ein Entwurf der Packungsbeilage
sind den für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringenzuständigen Behörden bei der Beantragung der Genehmigung für dasInverkehrbringen vorzulegen.
(2) Die zuständigen Behörden verweigern die Genehmigung für das
Inverkehrbringen des Arzneimittels, wenn die Etikettierung oder diePackungsbeilage nicht mit den Vorschriften dieses Titels und denAngaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
übereinstimmt.
(3) Jede geplante Änderung eines unter diesen Titel fallenden
Aspekts der Etikettierung oder der Packungsbeilage, die nicht mit der
Aufzählung der Eigenschaften verknüpft ist, ist den für die Erteilungder Genehmigung für das Inverkehrbringen zuständigen Behördenvorzulegen. Haben die zuständigen Behörden binnen 90 Tagen nachVorlage des Antrags keine Einwände gegen die geplante Änderungvorgebracht, so kann der Antragsteller die Änderungen vornehmen.
(4) Die Tatsache, dass die zuständigen Behörden das Inverkehr-
bringen eines Arzneimittels nach Absatz 2 oder eine Änderung der
Etikettierung oder der Packungsbeilage nach Absatz 3 nicht abgelehnt
haben, hat keinen Einfluss auf die allgemeine Haftung des Herstellersund gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehr-bringen.
Artikel 62
Die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage können zur Veran-
schaulichung einiger der in den Artikeln 54 und 59 Absatz 1genannten Informationen Zeichen oder Piktogramme sowie weiteremit der Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses zu vereinba-rende Informationen enthalten, die für die Gesundheitsaufklärung
wichtig sind; nicht zulässig sind Angaben, die Werbecharakter haben
können.
Artikel 63
(1) Die Angaben nach den Artikeln 54, 59 und 62 hinsichtlich der
Etikettierung müssen in der Amtssprache bzw. den Amtssprachen des
Mitgliedstaats abgefasst sein, in dem das Arzneimittel in den Verkehr
gebracht wird.
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 können die Angaben
auch inmehrerenSprachenabgefasst sein , soferninallenverwen detenSprachen dieselben Angaben gemacht werden.
(2) Die Packungsbeilage ist eindeutig und für den Verwender
verständlich und gut lesbar in der bzw. den Amtssprachen desMitgliedstaats abzufassen, in dem das Arzneimittel in Verkehr gebrachtwird.
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 kann die Packungs-
beilage auch inmehrerenSprachenabgefasst sein , soferninallenverwendeten Sprachen dieselben Angaben gemacht werden.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 33
▼B
(3) Die zuständigen Behörden können von der Verpflichtung, dass
das Etikett und die Packungsbeilage bei spezifischen Arzneimittelnbestimmte Angaben aufweisen und die Packungsbeilage in der Amts-
sprache bzw. denAmtssprachendes Mitgliedstaats, indem das
Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird, abgefasst ist, entbinden,wenn das Arzneimittel nicht an den Patienten zur Selbstmedikationabgegebenwerdensoll.
Artikel 64
Bei Nichteinhaltung der Vorschriften dieses Titels können die
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten nach einer erfolglosenAbmahnung des Betroffenen die Genehmigung für das Inverkehr-
bringen aussetzen, bis die Etikettierung und die Packungsbeilage des
betreffenden Arzneimittels mit den Vorschriften dieses Titels inEinklang gebracht worden sind.
Artikel 65
Die Kommission legt, falls erforderlich, Leitlinien fest, die insbeson-
dere Folgendes betreffen:
— die Formulierung bestimmter besonderer Warnhinweise für
bestimmte Kategorien von Arzneimitteln;
— den besonderen Informationsbedarf bei Selbstmedikation;
— die Lesbarkeit der Angaben auf der Etikettierung und auf der Pack-
ungsbeilage;
— die Methoden zur Identifizierung und zur Feststellung der Echtheit
der Arzneimittel;
— das Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe, die auf der Etikettierung
von Arzneimitteln anzugeben sind, sowie die Art, in der dieseArzneiträgerstoffe aufzuführen sind.
Die Leitlinien werden in Form einer Richtlinie nach dem in Artikel 121
Absatz 2 genannten Verfahren erlassen.
Artikel 66
(1) Die äußere Umhüllung und das Behältnis von Arzneimitteln, die
Radionuklide enthalten, sind gemäß den Bestimmungen der Internatio-
nalen Atomenergieorganisation für den sicheren Transport radioaktiverStoffe zu kennzeichnen. Die Kennzeichnung muss ferner den Bestim-mungen der Absätze 2 und 3 entsprechen.
(2) Das Zeichen auf der Abschirmung muss die Angaben gemäß
Artikel 54 enthalten. Außerdem hat die Kennzeichnung auf derAbschirmung die auf den Phiolen verwendete Kodierung im Klartextzu erklären und gegebenenfalls zu einem gegebenen Zeitpunkt undDatum die Radioaktivitätsmenge pro Dosis oder pro Phiole und die
Zahl der Kapselnoder bei Flüssigkeitendie Men ge inMilliliter in
dem Behältnis anzugeben.
(3) Auf der Phiole sind die nachstehenden Angaben aufzuführen:
— Name oder Codes des Arzneimittels mit der Bezeichnung oder der
chemischenFormel des Radion uklids;
— Chargennummer und Verfalldatum;
— internationales Zeichen für Radioaktivität;— Name des Herstellers;
— Menge der Radioaktivität gemäß Absatz 2.
Artikel 67
Die zuständige Behörde überprüft, dass der Verpackung von radioak-
tiven Arzneimitteln, Radionukleidengeneratoren, Radionukleidenkits
oder Vorstufen von Radionukleiden radioaktiver Arzneimittel einedetaillierte Packungsbeilage zur Information des Verwenders beiliegt.Der Text dieser Packungsbeilage ist im Einklang mit Artikel 59 zuerstellen und hat alle darin genannten Angaben zu enthalten. In derPackungsbeilage sind ferner alle Vorsichtsmaßnahmen aufzuführen,2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 34
▼B
die der Verwender und der Patient während der Zubereitung und
Verabreichung des Arzneimittels zu ergreifen haben, sowie besondereVorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Transportbehälters und
seines nicht verwendeten Inhalts.
Artikel 68
Unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 69 sind homöopathische
Arzneimittel entsprechend den Bestimmungen dieses Titels zu etiket-tieren und durch den deutlich lesbaren Hinweis auf diehomöopathische Beschaffenheit zu kennzeichnen.
Artikel 69
(1) Das Etikett und gegebenenfalls die Packungsbeilage der in
Artikel 14 Absatz 1 genannten Arzneimittel sind außer mit dem deut-lich erkennbaren Vermerk „Homöopathisches Arzneimittel“ausschließlich mit den folgenden Hinweisen zu versehen:
— wissenschaftliche Bezeichnung der Ursubstanz bzw. Ursubstanzen
und Verdünnungsgrad; dabei sind die Symbole der nach Artikel 1
Nummer 5 zugrunde gelegten Pharmakopöen zu verwenden;
— Name und Anschrift des Inhabers der Registrierung und gegebenen-
falls des Herstellers;
— Art und gegebenenfalls Weg der Verabreichung;
— unverschlüsseltes Verfallsdatum (Monat, Jahr);
— pharmazeutische Form;
— Fassungsvermögen des Verkaufsmodells;
— besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung, falls zutref-
fend;
— gegebenenfalls besonderer Warnhinweis;
— Chargennummer;
— Registriernummer;
— „Homöopathisches Arzneimittel ohne genehmigte Heilanzeigen“;
— Hinweis an den Anwender: „bei während der Anwendung des
Arzneimittels fortdauernden Krankheitssymptomen einen Arzt
aufzusuchen“.
(2) Abweichend von Absatz 1 können die Mitgliedstaaten verlangen,
dass bestimmte Etikettierungsmodalitäten befolgt und mithin folgende
Angaben gemacht werden:
— Preis des Arzneimittels;
— Voraussetzungen für die Erstattung durch die Sozialversiche-
rungsträger.
TITEL VI
EINSTUFUNG DER ARZNEIMITTEL
Artikel 70
(1) Bei der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen
eines Arzneimittels machen die zuständigen Behörden genaue Angabenzur Einstufung des Arzneimittels als
— Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt,
— Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht nicht unterliegt.
Hierbei geltendie inArtikel 71 Absatz 1 aufgeführtenKriterien .
(2) Die zuständigen Behörden können für Arzneimittel, die nur auf
ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, Unterkategorienfestlegen. In diesem Fall beziehen sie sich auf folgende Einstufungen:
a) Arzneimittel auf Verschreibung, deren Abgabe wiederholt werden
kann oder nicht;
b) Arzneimittel auf besondere ärztliche Verschreibung;2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 35
▼B
c) Arzneimittel auf beschränkte ärztliche Verschreibung, die
ausschließlich vonbestimmtenspezialisiertenKreisenverwen detwerdendürfen .
Artikel 71
(1) Arzneimittel dürfen nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben
werden, wenn sie
— selbst bei normalem Gebrauch ohne ärztliche Überwachung direkt
oder indirekt eine Gefahr darstellen können, oder
— häufig und in sehr starkem Maße unter anormalen Bedingungen
verwendet werden und dies die Gesundheit direkt oder indirektgefährden kann, oder
— Stoffe oder Zubereitungen aus diesen Stoffen enthalten, deren
Wirkung und/oder Nebenwirkungen unbedingt noch genauer
erforscht werdenmüssen , oder
— von Ausnahmen abgesehen zur parenteralen Anwendung von einem
Arzt verschriebenwerdensollten .
(2) Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie Arzneimittel, die
nur auf besondere ärztliche Verordnung abgegeben werden dürfen,
vor, so tragen sie folgenden Faktoren Rechnung:
— Das Arzneimittel enthält einen Suchtstoff oder psychotropen Stoff
im Sinne der internationalen Übereinkommen wie das Überein-kommen der Vereinten Nationen von 1961 und 1971 in einer nichtverschreibungsfreien Dosierung, oder
— das Arzneimittel kann bei anormalem Gebrauch ernsthafte Risiken
des Medikamentenmissbrauchs in sich bergen, zur Sucht führenoder der Gefahr missbräuchlicher Verwendung für illegale Zweckeausgesetzt sein, oder
— das Arzneimittel enthält einen Stoff, der aufgrund seiner Neuartig-
keit oder seiner Eigenschaften als Vorsichtsmaßnahme der im erstenGedankenstrich genannten Gruppe zugerechnet werden kann.
(3) Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie der Arzneimittel
vor, die nur auf beschränkte ärztliche Verschreibung abgegeben werdendürfen, so tragen sie folgenden Faktoren Rechnung:
— Das Arzneimittel ist aufgrund seiner pharmakologischen Eigen-
schaften oder seiner Neuartigkeit oder aus Gründen der
öffentlichen Gesundheit Behandlungen vorbehalten, die nur in
Krankenhäusern vorgenommen werden können,
— das Arzneimittel wird zur Behandlung von Krankheiten verwendet,
die zwar in Krankenhäusern oder in Anstalten, die über angeme-
ssene diagnostische Mittel verfügen, diagnostiziert werden müssen,
bei denen die Verabreichung des Arzneimittels und die Weiterbe-handlung jedoch außerhalb des Krankenhauses erfolgen können,oder
— das Arzneimittel ist für Patienten in ambulanter Behandlung
bestimmt, seine Verwendung kann jedoch sehr schwer wiegendeFolgen haben, was gegebenenfalls seine Verschreibung durch einenFacharzt und eine besondere Überwachung während der Behand-lung erforderlich macht.
(4) Eine zuständige Behörde kann mit Rücksicht auf
a) die Einzel- bzw. die Tageshöchstdosis, die Wirkungsstärke, die
pharmazeutische Darreichungsform, bestimmte Aufmachungen und/oder
b) andere von ihr angegebene Verwendungsbedingungen
Ausnahmen von der Anwendung der Absätze 1, 2 und 3 zulassen.(5) Stuft eine zuständige Behörde ein Arzneimittel nicht in eine der
in Artikel 70 Absatz 2 angegebenen Unterkategorien ein, so hat siegleichwohl die Kriterien der Absätze 2 und 3 des vorliegenden Artikelszu berücksichtigen, um zu bestimmen, ob ein Arzneimittel in die Kate-gorie der Arzneimittel, die nur auf ärztliche Verschreibung abgegebenwerden dürfen, einzustufen ist.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 36
▼B
Artikel 72
Ohne ärztliche Verschreibung dürfen diejenigen Arzneimittel abge-
gebenwerden , die deninArtikel 71 aufgeführtenKriterienn ichtentsprechen.
Artikel 73
Die zuständigen Behörden erstellen das Verzeichnis der Arzneimittel,
für deren Abgabe in ihrem Hoheitsgebiet eine ärztliche Verschreibungerforderlich ist, und geben nötigenfalls die Kategorie der Einstufung
an. Dieses Verzeichnis wird von ihnen alljährlich auf den neuesten
Stand gebracht.
Artikel 74
Wenn die zuständigen Behörden die Genehmigung für das Inverkehr-
bringen erneuern, was alle fünf Jahre erforderlich ist, oder wenn ihnenneue Erkenntnisse mitgeteilt werden, überprüfen und ändern sie gege-benenfalls die Einstufung eines Arzneimittels unter Anwendung derKriteriendes Artikels 71.
Artikel 75
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission und den anderen Mitglied-
staaten jedes Jahr die Änderungen mit, die sie an dem in Artikel 73
genannten Verzeichnis vorgenommen haben.
TITEL VII
GROSSHANDEL MIT MEDIKAMENTEN
Artikel 76
Unbeschadet des Artikels 6 treffen die Mitgliedstaaten alle erforderli-
chen Maßnahmen, damit in ihrem Gebiet nur Arzneimittel vertrieben
werden, für die nach dem Gemeinschaftsrecht eine Genehmigung zum
Inverkehrbringen erteilt worden ist.
Artikel 77
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle erforderlichen Maßnahmen, um
zu gewährleisten, dass der Großhandel mit Arzneimitteln vom Besitzeiner Genehmigung zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimittel-großhändlers abhängig ist, in der angegeben ist, für welchen Ort sie
gültig ist.
(2) Der in Absatz 1 genannten Genehmigung bedarf ferner, wer zur
Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugtist und gleichzeitig aufgrund der einzelstaatlichen Rechtsvorschriften
die Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers ausüben darf.
(3) Der Besitz einer Herstellungserlaubnis umfasst auch die Geneh-
migung zum Großhandelsvertrieb der Arzneimittel, auf die sich die
Genehmigung erstreckt. Der Besitz einer Genehmigung zur Ausübung
der Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers entbindet nicht von derVerpflichtung, eine Genehmigung zur Herstellung zu besitzen und diediesbezüglich festgelegten Bedingungen auch dann einzuhalten, wenndie Tätigkeit der Herstellung oder der Einfuhr nur nebenberuflichausgeübt wird.
(4) Auf Ersuchen der Kommission oder eines Mitgliedstaats sind die
Mitgliedstaaten gehalten, alle zweckdienlichen Auskünfte über dieEinzelgenehmigungen, die sie gemäß Absatz 1 gewährt haben, zu
erteilen.
(5) Die Kontrolle der zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimit-
telgroßhändlers befugten Personen und die Kontrolle ihrer
Räumlichkeiten unterliegen der Verantwortung des Mitgliedstaats, der
die Genehmigung erteilt hat.
(6) Der Mitgliedstaat, der die Genehmigung gemäß Absatz 1 erteilt
hat, setzt diese Genehmigung aus bzw. widerruft sie, wenn die Voraus-2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 37
▼B
setzungen für die Erteilung der Genehmigung nicht mehr erfüllt sind.
Er setzt die anderen Mitgliedstaaten und die Kommission davon unver-züglich in Kenntnis.
(7) Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, dass ein Inhaber einer von
einem anderen Mitgliedstaat gemäß Absatz 1 erteilten Genehmigung
die Genehmigungsvoraussetzungen nicht bzw. nicht mehr erfüllt, sosetzt er die Kommission und den betroffenen anderen Mitgliedstaatdavon unverzüglich in Kenntnis. Dieser trifft alle erforderlichenMaßnahmen und teilt der Kommission und dem erstgenanntenMitgliedstaat die getroffenen Entscheidungen und die Gründe dafür
mit.
Artikel 78
Die Mitgliedstaatensorgendafür, dass das Verfahrenzur Prüfun g des
Antrags auf Erteilung einer Großhandelsgenehmigung nicht länger als
90 Tage dauert, gerechnet vom Zeitpunkt des Eingangs des Antrags
bei der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats.
Gegebenenfalls kann die zuständige Behörde vom Antragsteller alle
erforderlichen Angaben betreffend die Genehmigungsvoraussetzungenverlangen. Macht die zuständige Behörde von dieser MöglichkeitGebrauch, so wird die in Unterabsatz 1 vorgesehene Frist so langeausgesetzt, bis die erforderlichen ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 79
Um die Großhandelsgenehmigung zu erlangen, muss der Antragsteller
mindestens folgenden Anforderungen genügen:
a) Er muss über geeignete und ausreichende Räumlichkeiten, Anlagen
und Einrichtungen verfügen, um eine ordnungsgemäße Lagerungund einen ordnungsgemäßen Vertrieb der Arzneimittel zugewährleisten;
b) er muss über sachkundiges Personal, insbesondere einen eigens
benannten Verantwortlichen verfügen, dessen Qualifikationen denRechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats genügen;
c) er muss sich verpflichten, die ihm gemäß Artikel 80 obliegenden
Verpflichtungen einzuhalten.
Artikel 80
Der Inhaber einer Großhandelsgenehmigung muss mindestens
folgenden Anforderungen genügen:
a) Er muss dafür sorgen, dass die Räumlichkeiten, Anlagen und
Einrichtungen gemäß Artikel 79 Buchstabe a) den mit der Kontrollebeauftragten Bediensteten jederzeit zugänglich sind;
b) er darf sich seine Vorratsbestände an Arzneimitteln nur bei Personen
beschaffen, die entweder selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmi-gung sind oder die gemäß Artikel 77 Absatz 3 von dieserGenehmigung befreit sind;
c) er darf Arzneimittel nur an Personen liefern, die entweder selbst
Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind oder die in dem betref-
fenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an dieÖffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind;
d) er muss einen Notstandsplan bereithalten, der die wirksame Durch-
führung jeder Aktion zur Rücknahme eines Arzneimittels vomMarkt gewährleistet, die von den zuständigen Behörden angeordnet
wird bzw. in Zusammenarbeit mit dem Hersteller oder dem Inhaber
einer Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffendenArzneimittels erfolgt;
e) er muss für alle Ein- und Ausgänge Unterlagen in Form von
Einkaufs-/Verkaufsrechnungen, in rechnergestützter Form oder in
jeder sonstigen Form mit folgenden Mindestangaben aufbewahren:
— Zeitpunkt,
— Bezeichnung des Arzneimittels,2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 38
▼B
— eingegangene bzw. gelieferte Menge,
— Name und Anschrift des Lieferanten bzw. des Empfängers;
f) er muss die Unterlagen gemäß Buchstabe e) den zuständigen
Behörden während eines Zeitraums von fünf Jahren zu Prüfungsz-
wecken zur Verfügung halten;
g) er muss die in Artikel 84 festgelegten Grundsätze und Leitlinien
guter Vertriebspraktiken für Arzneimittel einhalten.
Artikel 81
Bei der Lieferung von Arzneimitteln an Apotheker und Personen, die
zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder
befugt sind, legen die Mitgliedstaaten dem Inhaber einer von einem
anderen Mitgliedstaat erteilten Großhandelsgenehmigung keine stren-geren Verpflichtungen — insbesondere gemeinwirtschaftlicheVerpflichtungen — auf als den von ihnen selbst zur Ausübung einerentsprechenden Tätigkeit befugten Personen.
Diese Verpflichtungen sollten darüber hinaus im Einklang mit dem
EG-Vertrag durch Gründe des Schutzes der öffentlichen Gesundheit
gerechtfertigt sein und in einem angemessenen Verhältnis zu diesem
Ziel stehen.
Artikel 82
Bei allen Lieferungen von Arzneimitteln an Personen, die in dem
betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an dieÖffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind, muss der zugelasseneGroßhändler alle Unterlagen beifügen, denen sich Folgendesentnehmen lässt:
— Zeitpunkt,
— Name und pharmazeutische Form des Arzneimittels,
— gelieferte Menge,
— Name und Anschrift des Lieferanten und des Empfängers.
Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maßnahmen, um sicherzu-
stellen, dass die Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an die
Öffentlichkeit befugt sind, Angaben machen können, mit denen sich
der Vertriebsweg jedes einzelnen Medikaments zurückverfolgen lässt.
Artikel 83
Die Bestimmungen dieses Titels lassen die strengeren Anforderungen
unberührt, die die Mitgliedstaaten an den Großhandelsvertriebfolgender Erzeugnisse stellen:
— Narkotika oder psychotrope Stoffe inihrem Gebiet,
— Arzneimittel aus Blut,— immunologische Arzneimittel,— radioaktive Arzneimittel.
Artikel 84
Die Kommission veröffentlicht Leitlinien für gute Vertriebspraktiken.
Sie konsultiert in diesem Zusammenhang den Ausschuss für Arzneispe-zialitäten und den durch die Entscheidung 75/320/EWG des Rates (
1)
eingesetzten Pharmazeutischen Ausschuss.
Artikel 85
Die Bestimmungen dieses Titels finden auf homöopathische Arznei-
mittel mit Ausnahme der in Artikel 14 Absatz 1 genanntenAnwendung.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 39
(1) ABl. L 187 vom 9.6.1975, S. 23.
▼B
TITEL VIII
WERBUNG
Artikel 86
(1) Im Sinne dieses Titels gelten als „Werbung für Arzneimittel“
alle Maßnahmen zur Information, zur Marktuntersuchung und zurSchaffung von Anreizen mit dem Ziel, die Verschreibung, die Abgabe,denVerkauf oder denVerbrauch vonArzn eimittelnzu fördern ; sie
umfasst insbesondere:
— die Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel,
— die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder
zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,
— den Besuch von Arzneimittelvertretern bei Personen, die zur
Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,
— die Lieferung von Arzneimittelmustern,— Anreize zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln durch
das Gewähren, Anbieten oder Versprechen von finanziellen oder
materiellen Vorteilen, sofern diese nicht von geringem Wert sind,
— das Sponsern von Verkaufsförderungstagungen, an denen Personen
teilnehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimit-telnbefugt sin d,
— das Sponsern wissenschaftlicher Kongresse, an denen Personen teil-
nehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimittelnbefugt sind, insbesondere die Übernahme der Reise- und Aufent-
haltskosten dieser Personen.
(2) Dieser Titel betrifft nicht
— die Etikettierung und die Packungsbeilage, die den Bestimmungen
des Titels V unterliegen,
— den Schriftwechsel und gegebenenfalls alle Unterlagen, die nicht
Werbezwecken dienen und die zur Beantwortung einer konkretenAnfrage über ein bestimmtes Arzneimittel erforderlich sind,
— die konkreten Angaben und die Unterlagen, die beispielsweise
Änderungen der Verpackung, Warnungen vor unerwünschtenNebenwirkungen im Rahmen der Arzneimittelüberwachung sowieVerkaufskataloge und Preislisten betreffen, sofern diese keine
Angaben über das Arzneimittel enthalten,
— Informationen über die menschliche Gesundheit oder Krankheiten,
sofern darin nicht, auch nicht in indirekter Weise, auf ein Arznei-mittel Bezug genommen wird.
Artikel 87
(1) Die Mitgliedstaaten untersagen die Werbung für ein Arznei-
mittel, für dessen Inverkehrbringen keine Genehmigung nach denRechtsvorschriftender Gemein schaft erteilt wordenist.
(2) Alle Elemente der Arzneimittelwerbung müssen mit den
Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsvereinbar sein.
(3) Die Arzneimittelwerbung
— muss einen zweckmäßigen Einsatz des Arzneimittels fördern, indem
sie seine Eigenschaften objektiv und ohne Übertreibung darstellt;
— darf nicht irreführend sein.
Artikel 88
(1) Die Mitgliedstaaten verbieten die Öffentlichkeitswerbung für
Arzneimittel, die
— gemäß Titel VI nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden
dürfen,
— psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internatio-
nalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen der VereintenNationen von 1961 bis 1971, enthalten,2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 40
▼B
— gemäß Absatz 2 Unterabsatz 2 nicht Gegenstand von Werbung in
der Öffentlichkeit sein dürfen.
(2) Für Arzneimittel, die nach ihrer Zusammensetzung und Zweck-
bestimmung so beschaffen und konzipiert sind, dass sie ohne
Tätigwerden eines Arztes für die Diagnose, Verschreibung oderBehandlung verwendet werden können, erforderlichenfalls nach Bera-tung durch den Apotheker, kann Öffentlichkeitswerbung erfolgen.
Die Mitgliedstaaten untersagen in der Öffentlichkeitswerbung Heilan-
zeigen für Krankheiten, wie beispielsweise
— Tuberkulose,
— durch Geschlechtsverkehr übertragene Krankheiten,— andere schwere Infektionskrankheiten,
— Krebs und andere Tumorerkrankungen,
— chronische Schlaflosigkeit,— Diabetes und sonstige Stoffwechselkrankheiten.
(3) Die Mitgliedstaaten können in ihrem Gebiet die Öffentlichkeits-
werbung für erstattungsfähige Arzneimittel untersagen.
(4) Das Verbot nach Absatz 1 gilt nicht für die von den zuständigen
Behörden der Mitgliedstaaten genehmigten Impfkampagnen der Indu-
strie.
(5) Das Verbot nach Absatz 1 gilt unbeschadet des Artikels 14 der
Richtlinie 89/552/EWG.
(6) Die Mitgliedstaaten untersagen die direkte Abgabe von Arznei-
mitteln an die Öffentlichkeit zum Zwecke der Verkaufsförderung; inAusnahmefällen können sie jedoch eine direkte Abgabe zu anderen
Zwecken genehmigen.
Artikel 89
(1) Unbeschadet des Artikels 88 muss jede Öffentlichkeitswerbung
für einArzn eimittel
a) so gestaltet sein, dass der Werbecharakter der Mitteilung deutlich
zum Ausdruck kommt und das Produkt klar als Arzneimittel darge-stellt wird;
b) mindestens folgende Angaben enthalten:
— denNamendes Arzn eimittels sowie die gebräuchliche Bezeich-
nung, wenn das Arzneimittel nur einen Wirkstoff enthält;
— die für eine sinnvolle Verwendung des Arzneimittels unerlässli-
chen Informationen;
— eine ausdrückliche und gut erkennbare Aufforderung je nach
Fall, die Hinweise auf der Packungsbeilage oder auf der äußeren
Verpackung aufmerksam zu lesen.
(2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass die Öffentlichkeits-
werbung für ein Arzneimittel in Abweichung von Absatz 1 nur denNamen des Arzneimittels zu enthalten braucht, wenn ihr Zweckausschließlich darin besteht, an diese zu erinnern.
Artikel 90
Die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel darf keine Elemente
enthalten, die
a) eine ärztliche Untersuchung oder einen chirurgischen Eingriff als
überflüssig erscheinen lassen, insbesondere dadurch, dass sie eine
Diagnose anbieten oder eine Behandlung auf dem Korrespondenz-wege empfehlen;
b) nahe legen, dass die Wirkung des Arzneimittels ohne Nebenwir-
kungen garantiert wird oder einer anderen Behandlung oder einem
anderen Arzneimittel entspricht oder überlegen ist;
c) nahe legen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten durch
die Verwendung des Arzneimittels verbessert werden könnte;2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 41
▼B
d) nahe legen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten im Falle
der Nichtverwendung des Arzneimittels beeinträchtigt werdenkönnte; dieses Verbot gilt nicht für Impfkampagnen im Sinne von
Artikel 88 Absatz 4;
e) ausschließlich oder hauptsächlich für Kinder gelten;
f) sich auf eine Empfehlung von Wissenschaftlern, von im Gesund-
heitswesen tätigen Personen oder von Personen beziehen, die weder
Wissenschaftler noch im Gesundheitswesen tätige Personen sind, dieaber aufgrund ihrer Bekanntheit zum Arzneimittelverbrauch anregenkönnen;
g) das Arzneimittel einem Lebensmittel, einem kosmetischen Mittel
oder anderen Gebrauchsgütern gleichsetzen;
h) nahe legen, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels sei
darauf zurückzuführen, dass es sich um ein Naturprodukt handle;
i) durch eine ausführliche Beschreibung oder Darstellung der Anam-
nese zu einer falschen Selbstdiagnose verleiten könnten;
j) sich in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender Weise auf
Genesungsbescheinigungen beziehen;
k) inmissbräuchlicher, abstoßen der oder irreführen der Weise bildliche
Darstellungen der Veränderungen des menschlichen Körpersaufgrund von Krankheiten oder Schädigungen oder der Wirkungeines Arzneimittels im menschlichen Körper oder in Körperteilenverwenden;
l) erwähnen, dass für das Arzneimittel eine Genehmigung für das
Inverkehrbringen erteilt worden ist.
Artikel 91
(1) Jede Werbung für ein Arzneimittel bei den zu seiner Verschrei-
bung oder Abgabe berechtigten Personen muss Folgendes enthalten:
— die wesentlichen Informationen im Einklang mit der Zusammenfas-
sung der Merkmale des Arzneimittels,
— die Einstufung des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe.
Die Mitgliedstaaten können ferner vorschreiben, dass diese Werbung
den Einzelhandelsverkaufspreis oder Richttarif der verschiedenen Pack-
ungen und die Erstattungsbedingungen der Sozialversicherungsträger
umfasst.
(2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass die Werbung für ein
Arzneimittel bei den zu seiner Verschreibung oder Abgabe berechtigtenPersonen in Abweichung von Absatz 1 nur den Namen des Arzneimit-tels zu enthalten braucht, wenn ihr Zweck ausschließlich darin besteht,an diese zu erinnern.
Artikel 92
(1) Alle Unterlagen über ein Arzneimittel, die im Rahmen der
Verkaufsförderung für dieses Arzneimittel an die zur Verschreibung
oder Abgabe berechtigten Personen abgegeben werden, müssen
mindestens die in Artikel 91 Absatz 1 genannten Informationeneinschließen, sowie die Angabe des Zeitpunkts, zu dem die Unterlagenerstellt oder zuletzt geändert worden sind.
(2) Alle in den in Absatz 1 erwähnten Unterlagen enthaltenen Infor-
mationen müssen genau, aktuell, überprüfbar und vollständig genug
sein, um dem Empfänger die Möglichkeit zu geben, sich persönlich
ein Bild von dem therapeutischen Wert des Arzneimittels zu machen.
(3) Die aus medizinischen Zeitschriften oder wissenschaftlichen
Werken entnommenen Zitate, Tabellen und sonstigen Illustrationen,die in den in Absatz 1 genannten Unterlagen verwendet werden,müssen wortgetreu übernommen werden; dabei ist die genaue Quelleanzugeben.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 42
▼B
Artikel 93
(1) Die Arzneimittelvertreter müssen von ihrem jeweiligen Arbeit-
geber entsprechend ausgebildet werden und über ausreichendeKenntnisse verfügen, um genaue und möglichst vollständige Auskünfteüber die Arzneimittel zu erteilen, die sie anbieten.
(2) Bei jedem Besuch müssendie Arzn eimittelvertreter der
besuchten Person für jedes Arzneimittel, das sie anbieten, die Zusam-
menfassung der Merkmale des Arzneimittels vorlegen, die um die
Informationen zum Verkaufspreis und zu den Erstattungsbedingungenim Sinne von Artikel 91 Absatz 1 ergänzt wurde, wenn dies nach denRechtsvorschriftendes Mitgliedstaats gestattet ist.
(3) Die Arzneimittelvertreter müssen der in Artikel 98 Absatz 1
genannten wissenschaftlichen Stelle alle Angaben über die Verwen-dung der Arzneimittel, für die sie Werbung treiben, vorlegen,insbesondere mit Bezug auf die unerwünschten Nebenwirkungen, die
ihnen von den besuchten Personen mitgeteilt werden.
Artikel 94
(1) Im Rahmen der Verkaufsförderung für Arzneimittel bei den zu
ihrer Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen ist es verboten,diesen eine Prämie, finanzielle oder materielle Vorteile zu gewähren,anzubieten oder zu versprechen, es sei denn, sie sind von geringem
Wert und für die medizinische oder pharmazeutische Praxis von
Belang.
(2) Der Repräsentationsaufwand im Zusammenhang mit der
Verkaufsförderung muss immer in einem vertretbaren Rahmen bleibenund in Bezug auf den Hauptzweck der Veranstaltung von untergeord-neter Bedeutung sein; er darf sich nicht auf andere als imGesundheitswesen tätige Personen beziehen.
(3) Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berech-
tigten Personen dürfen keine der aufgrund von Absatz 1 untersagtenoder im Widerspruch zu Absatz 2 stehenden Anreize verlangen oder
annehmen.
(4) Die Absätze 1, 2 und 3 lassen die in den Mitgliedstaaten beste-
henden Maßnahmen oder Handelspraktiken hinsichtlich der Preise,
Gewinnspannen und Rabatte unberührt.
Artikel 95
Die Bestimmungen des Artikels 94 Absatz 1 stehen der direkten oder
indirekten Bewirtung bei ausschließlich berufsbezogenen und wissen-schaftlichen Veranstaltungen nicht entgegen; der entsprechende
Repräsentationsaufwand muss immer in einem vertretbaren Rahmen
bleiben und in Bezug auf den wissenschaftlichen Hauptzweck derVeranstaltung von untergeordneter Bedeutung sein; er darf sich nichtauf andere als im Gesundheitswesen tätige Personen beziehen.
Artikel 96
(1) Gratismuster dürfen nur ausnahmsweise unter folgenden Voraus-
setzungen an die zur Verschreibung berechtigten Personen abgegebenwerden:
a) die Anzahl von Mustern von jedem Arzneimittel pro Jahr und je
Verschreiber muss begrenzt sein;
b) jedes Muster darf nur auf schriftliches Ersuchen mit Datum und
Unterschrift des Verschreibenden geliefert werden;
c) bei den Lieferanten der Muster muss ein angemessenes System für
die Durchführung der Kontrolle und die Feststellung der Verant-
wortlichkeit bestehen;
d) das Muster muss der kleinsten im Handel erhältlichen Packung
entsprechen;
e) das Muster muss die Aufschrift „unverkäufliches Gratisärztemuster“
oder eine Angabe mit gleicher Bedeutung tragen;2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 43
▼B
f) dem Muster ist eine Kopie der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels beizufügen;
g) es dürfen keine Muster von Arzneimitteln abgegeben werden, die
psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internatio-
nalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen der VereintenNationen von 1961 bis 1971, enthalten.
(2) Ferner können die Mitgliedstaaten die Abgabe von Mustern
bestimmter Arzneimittel weiter einschränken.
Artikel 97
(1) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass geeignete und wirksame
Mittel zur Überwachung der Arzneimittelwerbung verfügbar sind.Diese Mittel, die auf einem System der Vorabkontrolle beruhenkönnen, müssen auf jeden Fall Rechtsvorschriften umfassen, denen
zufolge Personen oder Stellen, die nach einzelstaatlichem Recht ein
berechtigtes Interesse am Verbot einer gegen diesen Titel verstoßendenWerbung haben, gegen diese Werbung durch Erhebung einer Klage voreiner zuständigen Verwaltungsstelle vorgehen können, die befugt ist,entweder über Beschwerden zu entscheiden oder geeignete gerichtliche
Schritte einzuleiten.
(2) Im Rahmen der in Absatz 1 genannten Rechtsvorschriften über-
tragendie MitgliedstaatendenGerichtenoder Verwaltun gsstellendie
notwendigen Befugnisse, die es ihnen — falls sie diese Maßnahmen
unter Berücksichtigung aller betroffenen Interessen und insbesonderedes Allgemeininteresses für notwendig halten — ermöglichen,
— die Einstellung einer irreführenden Werbung anzuordnen oder
geeignete Schritte einzuleiten, um die Einstellung dieser Werbunganordnen zu lassen oder
— eine solche Werbung zu verbieten oder geeignete Schritte zu unter-
nehmen, um die irreführende Werbung verbieten zu lassen, wennsie noch nicht veröffentlicht ist, ihre Veröffentlichung jedochunmittelbar bevorsteht,
und zwar auch ohne Nachweis eines tatsächlichen Verlustes oder Scha-
dens oder eines Vorsatzes oder einer Fahrlässigkeit des Werbenden.
(3) Die Mitgliedstaatensehenfern er vor, dass die inAbsatz 2
genannten Maßnahmen im Rahmen eines Einzelverfahrens mit vorläu-figer Wirkung oder mit endgültiger Wirkung angeordnet werdenkönnen.
Es steht den einzelnen Mitgliedstaaten frei, sich für eine der beiden in
Unterabsatz 1 genannten Optionen zu entscheiden.
(4) Die Mitgliedstaaten können den Gerichten oder den Verwal-
tungsstellen Befugnisse übertragen, die es ihnen zur Beseitigungfortdauernder Wirkungen einer irreführenden Werbung, deren Einstel-lung durch rechtskräftige Entscheidung angeordnet worden ist,
ermöglichen,
— zu verlangen, dass diese Entscheidung ganz oder teilweise in der
ihnen als geeignet erscheinenden Form veröffentlicht wird,
— zu verlangen, dass außerdem eine Berichtigung veröffentlicht wird.
(5) Die Absätze 1 bis 4 schließendie freiwillige Kon trolle der
Arzneimittelwerbung durch Stellen der freiwilligen Selbstkontrolle unddie Inanspruchnahme solcher Stellen nicht aus, sofern — zusätzlich zu
den in Absatz 1 genannten gerichtlichen Verfahren oder Verwaltungs-
verfahren— Verfahrenvor derartigenStellenbestehen .
Artikel 98
(1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen errichtet
innerhalb seines Unternehmens eine wissenschaftliche Stelle, die mitder Information über die von ihm in den Verkehr gebrachten Arznei-mittel beauftragt wird.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 44
▼B
(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
— hält ein Exemplar jedes von seinem Unternehmen verbreiteten
Werbetextes sowie ein Datenblatt mit Angabe des Empfängers, derVerbreitungsart und des Datums der ersten Verbreitung zur Verfü-
gung der für die Kontrolle der Arzneimittelwerbung
verantwortlichen Behörden oder Stellen oder übermittelt ihnen dieseUnterlagen,
— vergewissert sich, dass die von seinem Unternehmen durchgeführte
Arzneimittelwerbung diesem Titel entspricht,
— prüft, ob die von seinem Unternehmen beschäftigten Arzneimittel-
vertreter sachgemäß ausgebildet sind und die ihnen aufgrund vonArtikel 93 Absätze 2 und 3 obliegenden Verpflichtungen einhalten,
— gibt den mit der Kontrolle der Arzneimittelwerbung beauftragten
Behörden oder Stellen die Informationen und die Hilfe, deren sie
zur Durchführung ihres Auftrags bedürfen,
— sorgt dafür, dass die Anordnungen der für die Kontrolle der Arznei-
mittelwerbung verantwortlichen Behörden oder Stellen unverzüglichund vollständig befolgt werden.
Artikel 99
Die Mitgliedstaaten treffen geeignete Maßnahmen, um die Anwendung
der Bestimmungen dieses Titels sicherzustellen, und legen insbesonderedie Sanktionen fest, die bei Verstößen gegen die zur Durchführung
dieses Titels erlassenen Bestimmungen anzuwenden sind.
Artikel 100
Die Werbung für Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und
Artikel 14 Absatz 1 unterliegt den Bestimmungen dieses Titels mit
Ausnahme des Artikels 87 Absatz 1.
Jedoch können nur die Angaben gemäß Artikel 69 Absatz 1 in der
Werbung für diese Arzneimittel verwendet werden.
Ferner kann jeder Mitgliedstaat in seinem Gebiet jegliche Werbung für
Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und Artikel 14 Absatz 1untersagen.
TITEL IX
PHARMAKOVIGILANZ
Artikel 101
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit
Ärzte und andere Angehörige der Gesundheitsberufe vermutete Neben-wirkungen den zuständigen Behörden melden.
Die Mitgliedstaaten können bestimmte Anforderungen für Ärzte und
Angehörige eines Gesundheitsberufes in Bezug auf die Meldungvermuteter schwer wiegender oder unerwarteter Nebenwirkungenerlassen, insbesondere wenn die Meldung eine Bedingung der Geneh-migung darstellt.
Artikel 102
Um die Annahme entsprechender Verwaltungsentscheidungen bezüg-
lich der innerhalb der Gemeinschaft zugelassenen Arzneimittel unterBerücksichtigung der über Nebenwirkungen von Arzneimitteln unter
normalen Gebrauchsbedingungen erhaltenen Informationen sicherzu-
stellen, richten die Mitgliedstaaten ein Arzneimittel-Überwachungssystem (Pharmakovigilanz-System) ein. Dieses Systemdient der Sammlung von für die Arzneimittelüberwachung nützlichenInformationen, insbesondere von Informationen über Nebenwirkungen
bei Menschen, und der wissenschaftlichen Auswertung dieser Informa-
tionen.
Diese Informationen sind mit den Angaben über den Verbrauch der
Arzneimittel in Beziehung zu setzen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 45
▼B
In diesem System werden sämtliche verfügbaren Informationen über
einen unsachgemäßen Gebrauch oder Missbrauch von Arzneimittelnberücksichtigt, sofern dies Auswirkungen auf die Bewertung der
Vorteile und Risiken der Arzneimittel haben kann.
Artikel 103
Dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss ständig
und kontinuierlich eine für die Arzneimittelüberwachung (Pharmakovi-gilanz) verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person zurVerfügung stehen.
Diese qualifizierte Personist dafür veran twortlich:
a) ein System einzurichten und zu führen, mit dem sichergestellt wird,
dass Informationen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die demPersonal des Unternehmens, einschließlich seines Verkaufspersonalsund seiner Vertreter mitgeteilt werden, gesammelt und zusammen-gestellt werden, damit sie an zumindest einer Stelle verfügbar sind;
b) die in Artikel 104 genannten Berichte für die zuständigen Behörden
in der von diesen festgelegten Form und in Einklang mit dem inArtikel 106 Absatz 1 genannten Leitfaden zu erstellen;
c) sicherzustellen, dass alle Ersuchen der zuständigen Behörden auf
Erteilung zusätzlicher Informationen für die Beurteilung derVorteile und Risiken eines Arzneimittels vollständig und raschbeantwortet werden, einschließlich der Erteilung von Informationen
über das Umsatz- oder Verschreibungsvolumen für das betreffende
Arzneimittel;
d) die zuständigen Behörden über jegliche weitere Bewertung der
Vorteile und Risiken eines Arzneimittels, einschließlich der Infor-
mationen über Unbedenklichkeitstudien nach der Genehmigung, zuunterrichten.
Artikel 104
(1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt
ausführliche Unterlagen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die inder Gemeinschaft oder einem Drittland auftreten.
(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfasst
alle vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen, die ihm durcheinen Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebrachtwerden, und teilt diese der zuständigen Behörde des Mitgliedstaates,in dem die Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens
aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, mit.
(3) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfasst
alle weiteren vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen, die denKriterien des in Artikel 106 Absatz 1 genannten Leitfadens für dieBerichterstattung entsprechen und von denen er realistischerweiseKenntnis haben sollte, und teilt diese der zuständigen Behörde des
Mitgliedstaates, in dem die Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüg-
lich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nachBekanntwerden, mit.
(4) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sorgt
dafür, dass alle vermuteten schwer wiegenden unerwarteten Nebenwir-kungen, die in einem Drittland auftreten und ihm durch einen
Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebracht werden,
in Einklang mit dem in Artikel 106 Absatz 1 genannten Leitfadenunverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nachBekanntwerden, der Agentur und der zuständigen Behörde desMitgliedstaates, indem das Arzn eimittel zugelassenwurde, mitgeteilt
werden.
(5) Bei Arzneimitteln, die im Rahmen der Richtlinie 87/22/EWG
oder der in Artikel 17 und 18 der vorliegenden Richtlinie oder Artikel28 Absatz 4 der vorliegenden Richtlinie vorgesehenen Verfahren dergegenseitigen Anerkennung zugelassen wurden, sowie Arzneimitteln,bei denen auf die Verfahren nach Artikel 32, 33 und 34 der vorlie-2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 46
▼B
genden Richtlinie verwiesen wurde, sorgt der Inhaber der Genehmi-
gung für das Inverkehrbringen zusätzlich dafür, dass alle vermutetenschwer wiegenden Nebenwirkungen, die in der Gemeinschaft auftreten,
dem Referenzmitgliedstaat zur Kenntnis gebracht werden; das dabei
anzuwendende Format und die zeitlichen Abstände, in denen dieseMeldungen erfolgen, werden mit dem Referenzmitgliedstaat oder einerzuständigen Behörde, die als Referenzmitgliedstaat auftritt, vereinbart.
(6) Ungeachtet anderer Anforderungen, die als Bedingung für die
Erteilung der Genehmigung festgelegt wurden oder in dem Leitfaden
gemäß Artikel 106 Absatz 1 beschrieben sind, werden die Unterlagenüber alle Nebenwirkungen den zuständigen Behörden in Form einesregelmäßigen, aktualisierten Berichts über die Unbedenklichkeit vonArzneimitteln auf Ersuchen unverzüglich und ansonsten in folgenden
regelmäßigen Abständen übermittelt: sechs Monate während der ersten
beiden Jahre nach Erteilung der Genehmigung, jährlich während derbeiden nachfolgenden Jahre und bei der ersten Erneuerung der Geneh-migung. Danach werden die regelmäßigen, aktualisierten Berichte überdie Unbedenklichkeit von Arzneimitteln in Abständen von fünf Jahrenbei Stellung des Antrags auf Erneuerung der Genehmigung vorgelegt.
Die regelmäßigen, aktualisierten Berichte über die Unbedenklichkeit
von Arzneimitteln umfassen auch eine wissenschaftliche Beurteilungder Vorteile und Risiken des betreffenden Arzneimittels.
(7) Nach Erteilung einer Genehmigung kann der Inhaber der Geneh-
migung für das Inverkehrbringen die Änderung der in diesem Artikel
genannten Fristen gemäß dem Verfahren der Verordnung (EG) Nr.
541/95 der Kommission(
1) beantragen.
Artikel 105
(1) Die Agentur richtet in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten
und der Kommission ein Datennetz ein, das den Austausch von Phar-
makovigilanzdaten über Arzneimittel, die in der Gemeinschaft
vertrieben werden, vereinfacht, um es den zuständigen Behörden zuermöglichen, die Informationen gleichzeitig abzurufen.
(2) Die Mitgliedstaatensorgendafür, dass Berichte über vermutete
schwer wiegende Nebenwirkungen, die auf ihrem Hoheitsgebiet aufge-
treten sind, der Agentur und den anderen Mitgliedstaaten unverzüglich,
spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden,übermittelt werden, und nutzen dafür das in Absatz 1 genannte Netz.
(3) Die Mitgliedstaatensorgendafür, dass Berichte über vermutete
schwer wiegende Nebenwirkungen, die auf ihrem Hoheitsgebiet aufge-
treten sind, dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekannt-werden, übermittelt werden.
Artikel 106
(1) Um den Informationsaustausch auf dem Gebiet der Pharmakovi-
gilanz in der Gemeinschaft zu erleichtern, erstellt die Kommission in
Absprache mit der Agentur, den Mitgliedstaaten und interessierten
Parteien einen Leitfaden über die Erfassung, Überprüfung und Vorlagevon Berichten über Nebenwirkungen, einschließlich der technischenAnforderungen an den elektronischen Austausch von Pharmakovigi-lanzdaten gemäß international vereinbarten Formaten, undveröffentlicht einen Verweis auf die international anerkannte Termino-
logie für denBereich Medizin .
Dieser Leitfaden wird in Band 9 der Regelung der Arzneimittel der
Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht und orientiert sich an deninternationalen Harmonisierungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharma-kovigilanz.
(2) Zur Auslegung der in Artikel 1 Nummern 11 bis 16 genannten
Begriffsbestimmungen und Prinzipien dieses Kapitels werden Inhaber2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 47
(1) ABl. L 55 vom 11.3.1995, S. 7. Verordnung geändert durch die Verordnung
(EG) Nr. 1146/98 (ABl. L 159 vom 3.6.1998, S. 31).
▼B
der Genehmigung für das Inverkehrbringen und zuständige Behörden
auf den in Absatz 1 genannten Leitfaden verwiesen.
Artikel 107
(1) Erwägt ein Mitgliedstaat infolge der Prüfung von Pharmakovigi-
lanzdaten die Aussetzung, Rücknahme oder Änderung einer
Genehmigung im Einklang mit dem in Artikel 106 Absatz 1 genanntenLeitfaden, so unterrichtet er die Agentur, die anderen Mitgliedstaatenund den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unverzüg-lich davon.
(2) In dringenden Fällen kann der betreffende Mitgliedstaat die
Genehmigung eines Arzneimittels aussetzen, sofern die Agentur, dieKommission und die anderen Mitgliedstaaten hierüber spätestens amnächsten Arbeitstag unterrichtet werden.
Artikel 108
Etwaige Änderungen, die erforderlich werden, um die Bestimmungen
der Artikel 101 bis 107 an den wissenschaftlichen und technischenFortschritt anzupassen, werden nach dem in Artikel 121 Absatz 2genannten Verfahren vorgenommen.
TITEL X
BESONDERE BESTIMMUNGEN FÜR ARZNEIMITTEL AUS MENSCH-
LICHEM BLUT ODER BLUTPLASMA
Artikel 109
Für die Sammlung und Testung von menschlichem Blut und menschli-
chem Blutplasma gilt die Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen
Parlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung von
Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verar-beitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut undBlutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (
1).
Artikel 110
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die
Selbstversorgung der Gemeinschaft mit menschlichem Blut und Blut-plasma gefördert wird. Zu diesem Zweck ermutigensie die freiwillige,
unentgeltliche Blut- und Blutplasmaspende und treffen die sachdienli-
chen Maßnahmen zur Förderung der Erzeugung und Verwendung vonErzeugnissen aus menschlichem Blut oder Blutplasma, das aus freiwil-ligen, unentgeltlichen Blutspenden stammt. Sie unterrichten dieKommission über die ergriffenen Maßnahmen.
TITEL XI
ÜBERWACHUNG UND SANKTIONEN
Artikel 111
(1) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats über-
zeugt sich durch wiederholte Besichtigungen, dass die gesetzlichenVorschriften über Arzneimittel eingehalten werden.
Diese Besichtigungen werden von Beauftragten der zuständigen
Behördendurchgeführt; diese Beauftragtenmüssenbefugt sein ,
a) die Herstellungs- und Handelsbetriebe sowie die Laboratorien zu
besichtigen, die vom Inhaber einer Herstellungserlaubnis gemäßArtikel 20 mit der Durchführung der Kontrollen beauftragt wordensind;2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 48
(1) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30.▼M1
▼B
▼B
b) Proben zu entnehmen;
c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand der Besich-
tigung beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 21. Mai 1975 in denMitgliedstaaten geltenden Bestimmungen, die dieses Recht in Bezugauf die Angaben über die Zubereitungsweise einschränken.
(2) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die zur Herstellung immunologischer Arzneimittel verwendetenVerfahren ordnungsgemäß validiert werden und eine dauerhafteÜbereinstimmung der Chargen erreicht wird.
(3) Die Beauftragten der zuständigen Behörde erstatten nach jeder
der in Absatz 1 genannten Besichtigungen Bericht darüber, ob der
Hersteller die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungsprak-tiken für Arzneimittel gemäß Artikel 47 einhält. Der Wortlaut dieserBerichte wird dem Hersteller, bei dem die Besichtigung erfolgte,mitgeteilt.
Artikel 112
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit
der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenen-falls der Inhaber der Herstellungserlaubnis nachweist, dass dieKontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und derZwischenprodukte gemäß den der Genehmigung für das Inverkehr-bringen zugrunde gelegten Methoden nach Artikel 8 Absatz 3
Buchstabe h) durchgeführt wordensin d.
Artikel 113
Zur Durchführung von Artikel 112 können die Mitgliedstaaten von den
Herstellern immunologischer Arzneimittel und von Arzneimitteln ausmenschlichem Blut oder Blutplasma fordern, dass sie einer zuständigen
Behörde Abschriften aller von einer sachkundigen Person gemäß
Artikel 51 unterzeichneten Kontrollberichte vorlegen.
Artikel 114
(1) Wo er dies im Interesse der öffentlichen Gesundheit für erforder-
lich hält, kann der Mitgliedstaat verlangen, dass der Inhaber derGenehmigung für das Inverkehrbringen bei
— lebenden Vakzinen,
— für die Primärimmunisierung von Kleinkindern oder anderen Risi-
kogruppen verwendeten immunologischen Arzneimitteln,
— Immunisierungsprogrammen im Rahmen des öffentlichen Gesund-
heitswesens verwendeten immunologischen Arzneimitteln,
— oder bei immunologischen Arzneimitteln, die neu sind oder mit
Hilfe neuartiger oder veränderter Techniken hergestellt werden
oder für einen bestimmten Hersteller neu sind, während eines inder Regel in der Genehmigung für das Inverkehrbringen festge-legtenÜbergan gszeitraums
einem staatlichen oder einem zu diesem Zweck bezeichneten Laborato-
rium Proben von jeder Charge einer Gesamtmenge und/oder eines
Arzneimittels zur Prüfung vor der Freigabe für das Inverkehrbringenvorlegt, es sei denn, die Charge ist in einem anderen Mitgliedstaathergestellt und von der zuständigen Behörde dieses anderen Mitglied-staats vorher geprüft und mit den genehmigten Spezifikationen
konform erklärt worden. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass alle
derartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt derProbenabgeschlossensin d.
(2) Wenn dies die Rechtsvorschriften eines Mitgliedstaats im Inter-
esse der öffentlichen Gesundheit vorsehen, können die zuständigen
Behörden von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma, verlangen,dass er Proben jeder Ausgangs- und/oder fertigen Produktionschargezur Prüfung durch ein staatliches oder ein zu diesem Zweck benanntesLaboratorium vor Freigabe des Inverkehrbringens vorlegt, sofern diezuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats die betreffende2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 49
▼B
Charge nicht zuvor geprüft und mit den genehmigten Spezifikationen
konform erklärt haben. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass allederartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der
Probenabgeschlossensin d.
Artikel 115
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die
bei der Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oderBlutplasma verwendeten Fertigungs- und Reinigungsverfahrenordnungsgemäß validiert werden und permanent gewährleisten, dassdie Chargen übereinstimmen und dass — soweit dies nach dem Standder Technik möglich ist — keine spezifischen Viren vorhanden sind.
Dazu muss der Hersteller den zuständigen Behörden das von ihm ange-
wandte Verfahren zur Verringerung oder Beseitigung der pathogenenViren, die durch Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasmaübertragen werden können, mitteilen. Die zuständigen Behördenkönnen Proben der Ausgangs- und/oder fertigen Arzneimittelcharge
einem staatlichen oder einem für diesen Zweck benannten Laborato-
rium während der Prüfung des Antrags gemäß Artikel 19 oder nachErteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen zur Prüfungvorlegen.
Artikel 116
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die Genehmigung
für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels aus oder widerrufen sie,wenn sich herausstellt, entweder dass das Arzneimittel schädlich istoder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dass das Arznei-
mittel nicht die angegebene quantitative und qualitative
Zusammensetzung aufweist. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt,wenn feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischenErgebnisse erzielen lassen.
Die Genehmigung wird ebenfalls ausgesetzt oder widerrufen, wenn sich
herausstellt, dass die gemäß den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 und
Artikel 11 in den Akten enthaltenen Angaben unrichtig sind oder nicht
gemäß Artikel 23 geändert wurden, oder wenn die in Artikel 112vorgesehenen Kontrollen nicht durchgeführt worden sind.
Artikel 117
(1) Die Mitgliedstaaten treffen unbeschadet der Maßnahmen nach
Artikel 116 alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Abgabe einesArzneimittels untersagt und dieses aus dem Verkehr gezogen wird,falls:
a) sich herausstellt, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch schädlich ist, oder
b) die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt, oder
c) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art
und Menge aufweist, oder
d) die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der
Zwischenprodukte nicht durchgeführt worden sind oder ein anderesErfordernis oder eine andere Voraussetzung für die Gewährung derHerstellungserlaubnis nicht erfüllt worden ist.
(2) Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe sowie die
Zurückziehung eines Arzneimittels aus dem Verkehr auf die beanstan-
deten Chargen beschränken.
Artikel 118
(1) Die zuständige Behörde setzt bei einer Gruppe von Zuberei-
tungen oder allen diesen Arzneimitteln die Herstellungserlaubnis ausoder widerruft sie bzw. nimmt sie zurück, wenn eine der Anforde-rungen nach Artikel 41 nicht mehr erfüllt ist.
(2) Werden die Bestimmungen der Artikel 42, 46, 51 und 112 nicht
eingehalten, so kann die zuständige Behörde neben den Maßnahmen2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 50
▼B
nach Artikel 117 entweder die Herstellung von Arzneimitteln unterbre-
chen oder die Einfuhr dieser Arzneimittel mit Herkunft ausDrittländern aussetzen oder die Herstellungserlaubnis für eine Gruppe
von Arzneimitteln oder alle diese Arzneimittel aussetzen oder zurüc-
knehmen.
Artikel 119
Die Bestimmungen dieses Titels mit Ausnahme von Artikel 14 Absatz
3 finden Anwendung auf homöopathische Arzneimittel.
TITEL XII
STÄNDIGER AUSSCHUSS
Artikel 120
Änderungen, die erforderlich werden, um den Anhang I an den wissen-
schaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen, werden nach demin Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren vorgenommen.
Artikel 121
(1) Die Kommissionwird vondem „Stän digenAusschuss für Huma-
narzneimittel für die Anpassung der Richtlinien zur Beseitigung dertechnischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet der Arzneimittel anden technischen Fortschritt“ (im Folgenden „Ständiger Ausschuss“genannt) unterstützt.
(2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel
5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessenArtikel 8.
Die inArtikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG vorgesehen e
Frist wird auf drei Monate festgesetzt.
(3) Der Ständige Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
TITEL XIII
ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN
Artikel 122
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit
die betreffenden zuständigen Behörden einander die Informationenmitteilen, durch die sichergestellt wird, dass die der Erteilung der
Herstellungserlaubnis oder der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zugrunde gelegten Anforderungen eingehalten werden.
Auf begründeten Antrag leiten die Mitgliedstaaten die in Artikel 111
Absatz 3 genannten Berichte unverzüglich an die zuständigen Behördeneines anderen Mitgliedstaats weiter. Gelangt der genannte Mitgliedstaat
nach Einsichtnahme der Berichte zu der Auffassung, dass er die von
denzustän digenBehördendes Mitgliedstaats, indem der Berichterstellt wurde, gezogenen Schlussfolgerungen nicht akzeptieren kann,so teilt er den betreffenden zuständigen Behörden die Gründe hierfürmit und kann zusätzliche Informationen anfordern. Die betroffenen
Mitgliedstaaten bemühen sich, eine einverständliche Regelung zu
erzielen. Im Falle schwer wiegender Meinungsverschiedenheiten unter-richtet einer der betroffenen Mitgliedstaaten erforderlichenfalls dieKommission.
Artikel 123
(1) Jeder Mitgliedstaat trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die Entscheidungen über die Genehmigung für das Inverkehr-bringen, deren Versagung oder Widerruf bzw. Zurücknahme, über dieAufhebung von Entscheidungen über die Versagung oder den Widerrufbzw. die Zurücknahme von Genehmigungen für das Inverkehrbringen,über das Verbot der Abgabe sowie über die Zurückziehung aus dem2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 51
▼B
Verkehr der Agentur unter Angabe von Gründen unverzüglich bekannt
gegebenwerden .
(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ist
verpflichtet, den betreffenden Mitgliedstaaten unverzüglich alle vonihm getroffenen Maßnahmen zur Aussetzung des Inverkehrbringenseines Arzneimittels oder dessen Rücknahme vom Markt mitzuteilen,wobei er ihnen die Gründe hierfür angibt, wenn diese Maßnahmen die
Wirksamkeit eines Arzneimittels oder den Schutz der öffentlichen
Gesundheit betreffen. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass dieseInformation der Agentur mitgeteilt wird.
(3) Die Mitgliedstaatentragendafür Sorge, dass gemäß den
Absätzen 1 und 2 getroffene Maßnahmen, die den Schutz der öffentli-
chen Gesundheit in Drittländern beeinträchtigen können, unverzüglichin geeigneter Weise der Weltgesundheitsorganisation mitgeteilt werden,wobei der Agentur eine Kopie zu übermitteln ist.
(4) Die Kommission veröffentlicht jedes Jahr ein Verzeichnis der in
der Gemeinschaft verbotenen Arzneimittel.
Artikel 124
Die Mitgliedstaaten tauschen untereinander alle notwendigen Informa-
tionen zur Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in
der Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr gebrachten homöopathi-
schen Arzneimittel aus, insbesondere die in den Artikeln 122 und 123genannten Informationen.
Artikel 125
Jede in dieser Richtlinie vorgesehene Entscheidung der zuständigen
Behörden der Mitgliedstaaten muss eingehend begründet werden.
Sie wird dem Betreffenden unter Angabe der nach dem geltenden
Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe und der Frist für die Einlegung
dieser Rechtsbehelfe mitgeteilt.
Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht die Genehmigungen für das Inver-
kehrbringen und die Entscheidungen über den Widerruf in deneinschlägigen amtlichen Publikationsorganen.
Artikel 126
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen darf nur aus den in dieser
Richtlinie aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt oder widerrufenwerden.
Die Entscheidungen über die Unterbrechung der Herstellung und die
Aussetzung der Einfuhr von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittlän-dern, über das Verbot der Abgabe von Arzneimitteln und derenZurückziehung aus dem Verkehr dürfen nur aus in den Artikel 117und 118 aufgeführten Gründen getroffen werden.
Artikel 127
(1) Auf Antrag des Herstellers, des Ausführers oder der Behörden
eines einführenden Drittlandes bescheinigen die Mitgliedstaaten, dasssich der Hersteller eines Arzneimittels im Besitz der Herstellungser-
laubnis befindet. Bei der Ausgabe solcher Bescheinigungen halten die
Mitgliedstaaten folgende Bedingungen ein:
a) Sie beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsbestimmungen der
Weltgesundheitsorganisation.
b) Für zur Ausfuhr bestimmte Arzneimittel, die in ihrem Gebiet bereits
zugelassen sind, stellen sie die gemäß Artikel 21 genehmigteZusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels bereit.
(2) Befindet sich der Hersteller nicht im Besitz einer Genehmigung
für das Inverkehrbringen, so muss er den für die Ausstellung der inAbsatz 1 genannten Bescheinigung zuständigen Behörden eine Erklä-rung geben, warum er nicht über die genannte Genehmigung verfügt.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 52
▼B
TITEL XIV
SCHLUSSBESTIMMUNGEN
Artikel 128
Die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG, 89/342/EWG,
89/343/EWG, 89/381/EWG, 92/25/EWG, 92/26/EWG, 92/27/EWG, 92/
28/EWG und 92/73/EWG, in der Fassung der in Anhang II Teil Aaufgeführten Richtlinien, werden unbeschadet der Pflichten derMitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang II Teil B genannten Umset-zungsfristen aufgehoben.
Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als Bezu-
gnahmen auf die vorliegende Richtlinie und sind nach Maßgabe der
Entsprechungstabelle in Anhang III zu lesen.
Artikel 129
Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung
imAmtsblatt der Europäischen Gemeinschaften inKraft.
Artikel 130
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 53
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ANHANG I
ANALYTISCHE, TOXIKOLOGISCH-PHARMAKOLOGISCHE UND ÄRZTLICHE ODER
KLINISCHE VORSCHRIFTEN UND NACHWEISE ÜBER VERSUCHE MIT ARZNEIMIT-
TELN
INHALTSVERZEICHNIS
Einführung und allgemeine Grundlagen .................................................
Teil I: Standardanforderungen an einen Zulassungsantrag . .................................
1. Modul 1: Administrative Angaben ...........................................
1.1. Inhaltsverzeichnis .. .......................................................
1.2. Antragsformular ... .......................................................
1.3. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Beschriftung und Packungsbeilage1.3.1. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels .. ...........................
1.3.2. Beschriftung und Packungsbeilage ...........................................
1.3.3. Modelle ( Mock-ups ) und Muster . ............................................
1.3.4. In den Mitgliedstaaten bereits genehmigte Zusammenfassungen der Merkmale des
Arzneimittels . ............................................................
1.4. Angaben zu den Sachverständigen ...........................................
1.5. Spezifische Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten ......................
1.6. Umweltverträglichkeitsprüfung .. ............................................
2. Modul 2: Zusammenfassungen .. ............................................
2.1. Gesamtinhaltsverzeichnis .. .................................................
2.2. Einführung .. ............................................................
2.3. Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität ...............................
2.4. Präklinische Übersicht .....................................................
2.5. Klinische Übersicht .......................................................
2.6. Präklinische Zusammenfassung .. ............................................
2.7. Klinische Zusammenfassung ................................................
3. Modul 3: Chemische, pharmazeutische und biologische Informationen zu Arzneimitteln,
die chemische und/oder biologische Wirkstoffe enthalten ... ......................
3.1. Format und Präsentation .. .................................................
3.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen ... ...........................
3.2.1. Wirkstoff(e) . ............................................................
3.2.1.1. Allgemeine Informationen und Informationen über die Ausgangs- und Rohstoffe .....
3.2.1.2. Herstellungsprozess des Wirkstoffs/der Wirkstoffe ... ...........................
3.2.1.3. Charakterisierung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe ................................
3.2.1.4. Kontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe . ......................................
3.2.1.5. Referenzstandards oder -materialien ..........................................
3.2.1.6. Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs .................................
3.2.1.7. Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe . ......................................
3.2.2. Fertigarzneimittel .. .......................................................
3.2.2.1. Beschreibung und Zusammensetzung des Fertigarzneimittels ......................
3.2.2.2. Pharmazeutische Entwicklung ... ............................................
3.2.2.3. Herstellungsprozess des Fertigarzneimittels ... .................................
3.2.2.4. Kontrolle der Hilfsstoffe .. .................................................
3.2.2.5. Kontrolle des Fertigarzneimittels . ............................................
3.2.2.6. Referenzstandards oder -materialien ..........................................
3.2.2.7. Behältnis und Verschluss des Fertigarzneimittels ...............................
3.2.2.8. Haltbarkeit des Fertigarzneimittels ...........................................
4. Modul 4: Präklinische Berichte .. ............................................2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 54
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4.1. Format und Präsentation .. .................................................
4.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen ... ...........................
4.2.1. Pharmakologie ...........................................................
4.2.2. Pharmakokinetik ... .......................................................
4.2.3. Toxikologie .. ............................................................
5. Modul 5: Berichte über klinische Studien .....................................
5.1. Format und Präsentation .. .................................................
5.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen ... ...........................
5.2.1. Berichte über biopharmazeutische Studien .....................................
5.2.2. Berichte über Studien zur Pharmakokinetik unter Einsatz von menschlichem Biomate-
rial .....................................................................
5.2.3. Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen ... ......................
5.2.4. Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen . ......................
5.2.5. Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit .....................
5.2.5.1. Berichte über kontrollierte klinische Studien zur angegebenen Indikation .. ..........
5.2.5.2. Berichte über unkontrollierte klinische Studien, Berichte über Analysen der Daten aus
mehr als einer Studie und weitere Berichte über klinische Studien . ................
5.2.6. Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen .................................
5.2.7. Prüfbögen und Datenblätter .................................................
Teil II: Spezifische Zulassungsanträge und Anforderungen .................................
1. Allgemeine medizinische Verwendung .. ......................................
2. Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleichen ..
3. Unter besonderen Umständen erforderliche zusätzliche Angaben ... ................
4. Biologische Arzneimittel, die im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel
gleichen.................................................................
5. Fixe Kombinationen .......................................................
6. Unterlagen bei Anträgen unter aussergewöhnlichen Umständen ....................
7. Gemischte Zulassungsanträge ... ............................................
Teil III: Besondere Arzneimittel .......................................................
1. Biologische Arzneimittel .. .................................................
1.1. Aus Plasma gewonnene Arzneimittel ... ......................................
1.2. Vakzine .................................................................
2. Radiopharmazeutika und ihre Vorstufen . ......................................
2.1. Radiopharmazeutika .......................................................
2.2. VorstufenvonRadiopharmazeutika zum Zweck der radioaktivenMarkierun g ... .....
3. Homöopathische Arzneimittel ... ............................................
4. Pflanzliche Arzneimittel ... .................................................
5. Arzneimittel für seltene Leiden (orphan drugs) .................................
Teil IV: Arzneimittel für neuartige Therapien ............................................
1. Gentherapeutika (Human und Xenogen) . ......................................
1.1. Vielfalt der Gentherapeutika ................................................
1.2. Besondere Anforderungen zu Modul 3 .. ......................................
2. Somatische Zelltherapeutika (Human und Xenogen) .. ...........................
3. Besondere Anforderungen zu Modul 4 und 5 bei Gen- und Zelltherapeutika (human und
xenogen) ................................................................
3.1. Modul 4 ................................................................2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 55
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3.2. Modul 5 ................................................................
3.2.1. Studien über die Pharmakologie und Wirksamkeit beim Menschen . ................
3.2.2. Unbedenklichkeit .. .......................................................
4. Spezifische Erklärung zu Arzneimitteln für die Xenotransplantation ................2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 56
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Einführung und allgemeine Grundlagen
(1) Die Angaben und Unterlagen, die einem Antrag auf Genehmigung für
das Inverkehrbringen gemäß Artikel 8 und Artikel 10 Absatz 1
beiliegen müssen, sind entsprechend den Anforderungen dieses
Anhangs vorzulegen und müssen sich an den Leitlinien orientieren, die
die Kommission unter folgendem Titel veröffentlicht hat: Regelung der
Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 2B, Mitteilung
an die Antragsteller, Humanarzneimittel, Struktur und Inhalt des
Antrags, Common Technical Document (CTD).
(2) Die Angaben und Unterlagen sind in Form von fünf Modulen vorzu-
legen: Modul 1 enthält die spezifischen administrativen Daten für die
Europäische Gemeinschaft, Modul 2 enthält Zusammenfassungen zur
Qualität, Präklinik und Klinik, Modul 3 enthält chemische, pharmazeu-
tische und biologische Informationen, Modul 4 enthält präklinische
Berichte und Modul 5 enthält Berichte über klinische Studien. Durch
diesenAufbau wird einein heitliches Format für alle Gebiete der
ICH(1) (Europäische Gemeinschaft, Vereinigte Staaten, Japan) erreicht.
Diese fünf Module sind unter strenger Einhaltung des Formats, des
Inhalts und des Nummerierungssystems vorzulegen, die in Band 2B
der vorstehend genannten Mitteilung an die Antragsteller in allenEinzelheiten ausgeführt werden.
(3) Der für die Europäische Gemeinschaft spezifische Antragsaufbau nach
dem CTD gilt für sämtliche Zulassungsanträge jeglicher Art, ungeachtet
des jeweiligen Verfahrens (zentralisiertes Verfahren, gegenseitige Aner-
kennung oder nationale Zulassung) und unabhängig davon, ob sie auf
einem vollständigen oder einem verkürzten Antragsverfahren beruhen.
Ebenso gilt er für alle Arten von Arzneimitteln, darunter auch neue
chemische Stoffe, Radiopharmazeutika, Plasmaderivate, Impfstoffe,
pflanzliche Arzneimittel usw.
(4) Bei der Zusammenstellung des Zulassungsantrages sollten die Antrag-
steller auch die wissenschaftlichen Leitlinien für die Qualität,
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Humanarzneimitteln berücks-
ichtigen, die vom Ausschuss für Arzneispezialitäten (Committee for
Proprietory Medicinal Products — CPMP) verabschiedet und von der
Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (European
Medicine Evaluation Agency — EMEA) veröffentlicht wurden; dies
gilt ebenso für die übrigen Leitlinien der Gemeinschaft im Arzneimit-
telbereich, die die Kommission in den einzelnen Bänden der Regelung
der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat.
(5) Hinsichtlich der qualitätsbezogenen Teile (chemische, pharmazeutische
und biologische Informationen) des Dossiers sind alle Monografienund
die allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs maßgeblich.
(6) Beim Herstellungsprozess sind die Anforderungen der Richtlinie 91/
356/EWG der Kommission zur Festlegung der Grundsätze und Leitli-
nien der Guten Herstellungspraxis für zur Anwendung beim Menschen
bestimmte Arzneimittel (
2) sowie die Grundsätze und Leitlinien der
Guten Herstellungspraxis einzuhalten, die die Kommission in Band 4
der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft verö-
ffentlicht hat.
(7) Der Antrag muss sämtliche Informationen enthalten, die für die Beurtei-
lung des betreffenden Arzneimittels relevant sind, unabhängig davon,
ob sie für das Arzneimittel günstig oder ungünstig ausfallen. Insbeson-
dere sind auch alle relevanten Einzelheiten etwaiger unvollständiger
oder abgebrochener pharmako-toxikologischer oder klinischer Versuche
oder Prüfungen mit dem Arzneimittel und/oder abgeschlossener
Prüfungen bezüglich therapeutischer Indikationen, die nicht unter den
Antrag fallen, anzugeben.
(8) Bei allen klinischen Prüfungen, die innerhalb der Europäischen
Gemeinschaft durchgeführt werden, sind die Anforderungen der
Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur
Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitglied-
staaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der
Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (3)
einzuhalten. Damit bei der Beurteilung eines Antrags auch jene klini-
schen Prüfungen berücksichtigt werden, die außerhalb der2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 57
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use (Internationale Konferenz zur Angleichung dertechnischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln).
(
2) ABl. L 193 vom 17.7.1991, S. 30.
(3) ABl. L 121 vom 1.5.2001, S. 34.
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Europäischen Gemeinschaft für solche Arzneimittel vorgenommen
werden, die für die Verwendung innerhalb der Gemeinschaft bestimmt
sind, sind die Konzeption dieser Prüfungen sowie ihre Durchführung
und die Berichterstattung darüber hinsichtlich der Grundsätze der guten
klinischen Praxis und der Ethik an Grundsätzen auszurichten, die den
Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG entsprechen. Sie sind im
Einklang mit ethischen Grundsätzen auszuführen, wie sie beispielsweise
in der Deklaration von Helsinki wiedergegeben sind.
(9) Präklinische (pharmako-toxikologische) Studien sind nach den Bestim-
mungen der Guten Laborpraxis durchzuführen, die in der Richtlinie 87/
18/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvor-
schriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Laborpraxis
und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen
Stoffen(1) sowie inder Richtlin ie 88/320/EWG des Rates über die
Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP)(2) festgelegt
sind.
(10) Die Mitgliedstaatengewährleistenzudem, dass alle Versuche anTieren
gemäß der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986
zur Annäherung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitglied-
staaten zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche
Zwecke verwendeten Tiere durchgeführt werden.
(11) Um die Nutzen-Risiko-Bewertung zu überwachen, ist der zuständigen
Behörde jede neue Information, die nicht im ursprünglichen Antrag
enthalten ist, sowie jede Information aus der Pharmakovigilanz vorzu-
legen. Nachdem eine Zulassung erteilt wurde, ist den zuständigen
Behörden jede Änderung der Daten im Dossier entsprechend den
Vorschriften der Verordnungen (EG) Nr. 1084/2003 (3) und (EG) Nr.
1085/2003(4) der Kommission, in ihrer geltenden Fassung, oder gege-
benenfalls entsprechend einzelstaatlichen Vorschriften sowie
entsprechend den Anforderungen, die die Kommission in Band 9 der
Regelung derArzneimittel inderEuropäischenGemeinschaft veröffent-
licht hat, vorzulegen.
Der vorliegende Anhang ist in vier Teile untergliedert:
— Teil I enthält eine Beschreibung des Antragsformulars, der Zusam-
menfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung, der
Packungsbeilage und der Anforderungen an die Präsentation von
vollständigen Anträgen (Module 1 bis 5).
— Teil II enthält die Ausnahmen bei „spezifischen Anträgen“, d. h. bei
allgemeiner medizinischer Verwendung, bei im Wesentlichen
gleichen Arzneimitteln, bei fixen Kombinationen, bei ähnlichen
biologischen Arzneimitteln, bei Zulassungen unter außergewöhnli-
chen Bedingungen und bei gemischten Anträgen (teils mit
wissenschaftlicher Bibliografie, teils mit eigenen Studien).
— Teil III befasst sich mit den „besonderen Anforderungen an
Anträge“ für biologische Arzneimittel (Plasma-Stammdokumenta-
tion, Impfantigen-Stammdokumentation), Radiopharmazeutika,
homöopathische und pflanzliche Arzneimittel und Arzneimittel für
seltene Leiden.
— Teil IV regelt die Anträge bei „Arzneimitteln für neuartige Thera-
pien“ und enthält besondere Anforderungen für Gentherapeutika
(unter Einsatz autologer oder allogener menschlicher Systeme oder
auch xenogener Systeme) und für Zelltherapeutika menschlichen
oder tierischen Ursprungs, und xenogenen Produkten, die für die
Transplantation bestimmt sind.
TEIL I
STANDARDANFORDERUNGEN AN EINEN ZULASSUNGSANTRAG
1. MODUL 1: ADMINISTRATIVE ANGABEN
1.1.Inhaltsverzeichnis
Für die Module 1 bis 5 des eingereichten Antrages ist ein vollständiges
Inhaltsverzeichnis vorzulegen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 58
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 29.
(2) ABl. L 145 vom 11.6.1988, S. 35.
(3) Siehe Seite 1 dieses Amtsblatts.
(4) Siehe Seite 24 dieses Amtsblatts.
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1.2.Antragsformular
Für das Arzneimittel, auf das sich der Antrag bezieht, sind sein Name
und der Name des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) sowie die Darreichungs-
form, die Art der Anwendung, die Stärke und die Art des Behältnisses,
einschließlich der Packungsgröße, anzugeben.
Es sind der Name und die Anschrift des Antragstellers, der Name und
die Anschrift der Hersteller und der Standorte, die an den einzelnen
Herstellungsphasen beteiligt sind, (einschließlich des Herstellers des
Fertigprodukts und des Herstellers/der Hersteller des Wirkstoffs/der
Wirkstoffe) sowie gegebenenfalls der Name und die Anschrift des
Importeurs anzugeben.
Der Antragsteller gibt an, um welche Art von Antrag es sich handelt
und welche Muster gegebenenfalls beigelegt werden.
Den administrativen Daten sind Abschriften der in Artikel 40 festge-
legten Herstellungserlaubnis sowie eine Liste der Länder, in denen
bereits eine Zulassung erteilt wurde, Abschriften aller von den
Mitgliedstaaten genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des
Arzneimittels gemäß Artikel 11 und schließlich eine Liste von Ländern,
in denen ein Antrag gestellt wurde, beizufügen.
Wie anhand des Antragsformulars zu erkennen ist, muss der Antrag-
steller u. a. ausführliche Angaben zu folgenden Punkten machen: das
Arzneimittel, auf das sich der Antrags bezieht, die Rechtsgrundlage
des Antrags, der vorgeschlagene Zulassungsinhaber und der/die
Hersteller, der Status als Arzneimittel für seltene Leiden, die wissen-
schaftliche Beratung und das pädiatrische Entwicklungsprogramm.
1.3.Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung
und Packungsbeilage
1.3.1.Zusammenfassungder Merkmale des Arzneimittels
Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels gemäß Artikel 11 vorschlagen.
1.3.2.Etikettierung und Packungsbeilage
Es ist ein Textvorschlag für die Etikettierung auf der Primärverpackung
und auf der äußeren Umhüllung sowie für die Packungsbeilage vorzu-
legen. Dabei sind die verbindlichen Auflagen, die in Titel V über die
Etikettierung von Humanarzneimitteln (Artikel 63) und über die Pack-
ungsbeilage (Artikel 59) aufgeführt sind, in allen Punkten einzuhalten.
1.3.3.Modelle ( mock-ups) und Muster
Der Antragsteller muss für die Primärverpackung, die äußere Umhül-
lung, die Beschriftung und die Packungsbeilage des betreffenden
Arzneimittels Muster und/oder Modelle vorlegen.
1.3.4.In den Mitgliedstaaten bereits genehmigte Zusammenfassungen der
Merkmale des Arzneimittels
Den administrativen Daten des Antragsformulars sind gegebenenfalls
Abschriftenaller indenMitgliedstaatenbereits gen ehmigtenZusam-
menfassungen der der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11
und 21 sowie eine Liste der Länder, in denen bereits ein Antrag gestellt
wurde, beizufügen.
1.4.Angaben zu den Sachverständigen
Gemäß Artikel 12 Absatz 2 müssen die Sachverständigen ihre Anmer-
kungen zu den Angaben und Unterlagen, aus denen der Antrag besteht,
insbesondere zu den Modulen 3, 4 und 5 (chemische, pharmazeutische
und biologische Dokumentation, präklinische Dokumentation bzw.
klinische Dokumentation) in ausführlichen Berichten vorlegen. Dabei
wird von den Sachverständigen verlangt, dass sie sich mit den kriti-
schen Fragen hinsichtlich der Qualität des Arzneimittels und der an
Tieren und Menschen durchgeführten Untersuchungen befassen und
alle Daten aufzeigen, die für die Bewertung sachdienlich sind.
Um diesen Auflagen gerecht zu werden, sind eine Zusammenfassung
der pharmazeutischenQualität, einpräklin ischer Überblick (Datenaus
Untersuchungen an Tieren) und ein klinischer Überblick vorzulegen,
die in Modul 2 des Antrags enthalten sein müssen. Modul 1 muss eine
von den Sachverständigen unterzeichnete Erklärung enthalten, in der ihr
Ausbildungsprofil und ihre Berufserfahrung knapp beschrieben sind.
Die Sachverständigen müssen über die geeignete fachliche oder beruf-2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 59
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liche Befähigung verfügen. Es ist anzugeben, welches berufliche
Verhältnis zwischen Sachverständigem und Antragsteller besteht.
1.5.Spezifische Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten
Die spezifischen Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten
werden in Teil II dieses Anhangs behandelt.
1.6.Umweltverträglichkeitsprüfung
Zulassungsanträge müssen gegebenenfalls eine zusammenfassende
Beurteilung möglicher Umweltgefährdungen durch die Verwendung
und/oder Beseitigung des Arzneimittels sowie Vorschläge für geeignete
Beschriftungen enthalten. Es ist auch auf eine Umweltgefährdung in
Verbindung mit der Freisetzung von Arzneimitteln einzugehen, die
genetisch veränderte Organismen (GVO) im Sinne von Artikel 2 der
Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates
über die absichtliche Freisetzung genetisch veränderter Organismen in
die Umwelt und zur Aufhebung der Richtlinie 90/220/EWG des
Rates (1) enthalten bzw. aus solchen bestehen.
Die einschlägigen Angaben zur Umweltgefährdung müssen in Form
einer Anlage zu Modul 1 vorliegen.
Diese Angaben sind entsprechend der Richtlinie 2001/18/EG zu machen
und es sind dabei sämtliche von der Kommission in Verbindung mit der
Umsetzung dieser Richtlinie veröffentlichten Leitfäden zu berücksich-
tigen.
Die Angaben umfassen:
— eine Einführung,
— eine Abschrift aller schriftlicher Zustimmungen für die absichtliche
Freisetzung des/der GVO in die Umwelt zu Forschungs- und
Entwicklungszwecken gemäß Teil B der Richtlinie 2001/18/EG,
— die gemäß den Anhängen II bis IV der Richtlinie 2001/18/EG erfor-
derlichen Angaben einschließlich der angewandten Nachweis- und
Bestimmungsmethoden und des GVO-Codes sowie alle weiteren
Angaben über den GVO oder das Arzneimittel, die für die Beurtei-
lung der Umweltverträglichkeit von Bedeutung sind,
— einen Bericht über die gemäß den Bestimmungen des Anhangs II
der Richtlinie 2001/18/EG durchgeführte Umweltverträglichkeits-
prüfung auf der Grundlage der in den Anhängen III und IV
derselben Richtlinie genannten Angaben,
— eine unter Berücksichtigung aller vorstehend genannten Informa-
tionen und der Umweltverträglichkeitsprüfung erstellte
Schlussfolgerung, in der eine zweckmäßige Strategie für das Risiko-management vorgeschlagen wird, die einen Plan für die
Überwachung nach dem Inverkehrbringen umfasst und alle beson-
deren Angaben nennt, welche für den fraglichen GVO und das
betreffende Arzneimittel in der Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage
erscheinen müssen,
— geeignete Maßnahmen zur Information der Öffentlichkeit.
Ferner müssen darin eine datierte Unterschrift des Verfassers, Angaben
zu seinem Ausbildungsprofil und zu seiner Berufserfahrung sowie eine
Erklärung darüber, welche Verbindung zwischen Verfasser und Antrag-
steller besteht, enthalten sein.
2. MODUL 2: ZUSAMMENFASSUNGEN
Zweck dieses Moduls ist es, die chemischen, pharmazeutischen und
biologischen Daten, die präklinischen und klinischen Daten, die jeweils
Gegenstand von Modul 3, 4 bzw. 5 des Antrages sind, zusammenzu-
fassen und zudem die in Artikel 12 dieser Richtlinie beschriebenen
Berichte/Übersichtenvorzulegen .
Kritische Fragen sind aufzugreifen und zu analysieren. Es sind Zusam-
menfassungen des Sachverhalts, u. a. auch in Tabellenformat,
vorzulegen. Diese Berichte müssen Querverweise auf die Tabellenfor-
mate oder die Angaben in der Hauptdokumentation enthalten, die in
Modul 3 (chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation),
Modul 4 (präklinische Dokumentation) und Modul 5 (klinische Doku-
mentation) vorliegt.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 60
(1) ABl. L 106 vom 17.4.2001, S. 1.
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Die in Modul 2 enthaltenen Informationen sind entsprechend dem
Format, Inhalt und Nummerierungssystem vorzulegen, die in Band 2B
der Mitteilung an die Antragsteller ausgeführt wurden. In Bezug auf
die Übersichten und Zusammenfassungen sind die hier aufgeführten
wesentlichen Grundsätze und Anforderungen einzuhalten:
2.1.Gesamtinhaltsverzeichnis
Modul 2 muss ein Inhaltsverzeichnis der in den Modulen 2 bis 5 vorge-
legten wissenschaftlichen Unterlagen enthalten.
2.2.Einführung
Es sind Angaben zur pharmakotherapeutischen Gruppe, Wirkungsweise
und vorgeschlagenen klinischen Verwendung der Arzneimittel, für die
der Zulassungsantrag gestellt wird, zu machen.
2.3.Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität
Eine Übersicht über die Informationen bezüglich der chemischen, phar-
mazeutischen und biologischen Daten ist in Form einer
Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität vorzulegen.
Auf entscheidende kritische Parameter und Fragen hinsichtlich
qualitätsbezogener Aspekte ist ebenso hinzuweisen wie auf die Begrün-
dung, falls von den einschlägigen Leitlinien abgewichen wurde. Dieses
Dokument deckt sich in Erfassungsbereich und Aufbau mit den entspre-
chenden ausführlichen Daten, die unter Modul 3 vorgelegt werden.
2.4.Präklinische Übersicht
Hier ist eine integrierte kritische Einschätzung der anhand von Tierver-
suchen oder in vitro Versuchen vorgenommenen präklinischen
Bewertung des Arzneimittels erforderlich. Dies umfasst auch eine
Erörterung und Begründung der Prüfstrategie und einer etwaigen
Abweichung von den einschlägigen Leitlinien.
Außer bei biologischen Arzneimitteln gehört dazu auch die Beurteilung
der Verunreinigungen und Abbauprodukte sowie ihrer möglichen phar-
makologischen und toxikologischen Wirkungen. Es ist ferner zu
erörtern, welche Folgen etwaige Unterschiede in der Chiralität, in der
chemischen Form und im Verunreinigungsprofil zwischen dem in den
präklinischen Studien verwendeten Prüfpräparat und dem künftigen
Handelspräparat haben.
Im Falle biologischer Arzneimittel ist die Vergleichbarkeit des in
präklinischen und klinischen Studien verwendeten Materials mit dem
künftigen Handelspräparat zu bewerten.
Für jeden neuartigen Hilfsstoff ist eine eigene Sicherheitsbewertung
erforderlich.
Es ist zu bestimmen, welche Merkmale des Arzneimittels in den präkli-
nischen Studien nachgewiesen wurden, und die Bedeutung der
Erkenntnisse für die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei dessen
beabsichtigter klinischer Verwendung beim Menschen sind zu erörtern.
2.5.Klinische Übersicht
Die klinische Übersicht soll eine kritische Analyse der in der klinischen
Zusammenfassung und in Modul 5 enthaltenen klinischen Daten bieten.
Es ist der Ansatz für die klinische Entwicklung des Arzneimittels,
einschließlich des kritischen Studiendesigns, der studienbezogenen
Entscheidungen und der Studiendurchführung anzugeben.
Es ist ein kurzer Überblick über die klinischen Erkenntnisse, einschließ-
lich wichtiger Einschränkungen sowie einer Nutzen-Risiko-Bewertung
anhand der Ergebnisse der klinischen Studien, vorzulegen. Zudem ist
zu interpretieren, inwiefern die Erkenntnisse hinsichtlich der Wirksam-
keit und Unbedenklichkeit die vorgeschlagene Dosis und die
Zielindikationen untermauern, und zu bewerten, wie die Zusammenfas-
sung der Merkmale des Arzneimittels und andere Vorgehensweisen es
ermöglichen, den Nutzen zu optimieren und die Risiken zu kontroll-
ieren.
Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, die
während der Entwicklung auftraten, sowie ungelöste Fragen sind zu
erläutern.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 61
▼M2
2.6.Präklinische Zusammenfassung
Die Ergebnisse der pharmakologischen, pharmakokinetischen und toxi-
kologischen Studien, die an Tieren oder in vitro durchgeführt wurden,
sind als Zusammenfassungen des Sachverhalts in Text- und Tabellen-
form in folgender Reihenfolge vorzulegen:
— Einführung,
— Pharmakologie: Zusammenfassung in Textform,
— Pharmakologie: Zusammenfassung in Tabellenform,
— Pharmakokinetik: Zusammenfassung in Textform,— Pharmakokinetik: Zusammenfassung in Tabellenform,
— Toxikologie: Zusammenfassung in Textform,
— Toxikologie: Zusammenfassung in Tabellenform.
2.7.Klinische Zusammenfassung
Eine detailierte, sachbezogene Zusammenfassung der in Modul 5
enthaltenen klinischen Daten über das Arzneimittel ist vorzulegen.
Dies umfasst auch die Ergebnisse aller biopharmazeutischen Studien,
der klinischen Studien zur Pharmakologie und der klinischen Studien
zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Es ist eine Übersichtsdarstel-
lung der einzelnen Studien erforderlich.
Die zusammengefassten klinischen Informationen sind in folgender
Reihenfolge vorzulegen:
— Zusammenfassung der Studien zur Biopharmazeutik und verwandter
Analysemethoden,
— Zusammenfassung der klinischen Studien zur Pharmakologie,— Zusammenfassung der klinischen Wirksamkeitsstudien,
— Zusammenfassung der klinischen Unbedenklichkeitsstudien,
— Übersichtsdarstellungen der einzelnen Studien.
3. MODUL 3: CHEMISCHE, PHARMAZEUTISCHE UND BIOLOGI-
SCHE INFORMATIONEN ZU ARZNEIMITTELN, DIE
CHEMISCHE UND/ODER BIOLOGISCHE WIRKSTOFFE
ENTHALTEN
3.1.Format und Präsentation
Modul 3 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
— Inhaltsverzeichnis
— Gesamtheit der Daten
—Wirkstoff
Allgemeine Angaben
— Nomenklatur
— Struktur— Allgemeine Eigenschaften
Herstellung— Hersteller
— Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskon-
trollen
— Materialkontrollen— Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenpro-
dukte,
— Prozessvalidierung und/oder -bewertung
— Entwicklung des Herstellungsprozesses
Charakterisierung
— Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale
— Verunreinigungen
Kontrolle des Wirkstoffs— Spezifikation
— Analytische Verfahren— Validierung der analytischen Verfahren
— Chargenanalysen
— Begründung der Spezifikation
Referenzstandards oder -materialien2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 62
▼M2
Behältnis und Verschlusssystem
Stabilität
— Zusammenfassung und Schlussfolgerungen zur Stabilität
— Stabilitätsstudienprotokoll und –Verpflichtungserklärung zur
Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung
— Stabilitätssdaten
—Fertigarzneimittel
Beschreibung und Zusammensetzung des Arzneimit-
tels
pharmazeutische Entwicklung
— Bestandteile des Arzneimittels
— Wirkstoff
— Hilfsstoffe
— Arzneimittel
— Entwicklung der Formulierung
— Zuschläge— physikalisch-chemische und biologische Eigenschaften
— Entwicklung des Herstellungsprozesses— Behältnis und Verschlusssystem— mikrobiologische Eigenschaften
— Kompatibilität
Herstellung
— Hersteller
— Chargenformel— Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskon-
trollen
— Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenpro-
dukte,
— Prozessvalidierung und/oder -bewertung
Kontrolle der Hilfsstoffe
— Spezifikationen
— Analytische Verfahren
— Validierung der analytischen Verfahren— Begründung der Spezifikationen— Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft— neuartige Hilfsstoffe
Kontrolle des Fertigarzneimittels
— Spezifikation(en)
— Analytische Verfahren
— Validierung der analytischen Verfahren— Chargenanalysen— Charakterisierung der Verunreinigungen— Begründung der Spezifikation(en)
Referenzstandards oder -materialien
Behältnis und Verschlusssystem
Haltbarkeit
— Zusammenfassung und Schlussfolgerungen zur Haltbarkeit
— Stabilitätsstudienprotokoll und –Verpflichtungserklärung zur
Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung
— Haltbarkeitsdaten
—Anlagen
— Räumlichkeiten und Ausstattung (nur bei biologischen
Arzneimitteln)
— Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien
— Hilfsstoffe
—Zusatzangaben innerhalb der Europäischen Gemeinschaft
— Schema zur Prozessvalidierung für das Arzneimittel
— Medizinprodukt
— Eignungszertifikat(e)2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 63
▼M2
— Arzneimittel, die Stoffe tierischer und/oder menschlicher
Herkunft enthalten oder in deren Herstellungsprozess solche
Stoffe verwendet werden (TSE-Verfahren)
— Literaturverweise
3.2.Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
(1) Die vorzulegenden chemischen, pharmazeutischen und biologi-
schenDatenmüssensowohl hin sichtlich des Wirkstoffs/der
Wirkstoffe als auch hinsichtlich des Fertigarzneimittels alle
einschlägigen Angaben zu folgenden Punkten enthalten: Entwick-
lung, Herstellungsprozess, kennzeichnende Merkmale und
Eigenschaften, Verfahren und Anforderungen zur Qualitätskon-
trolle, Haltbarkeit sowie eine Beschreibung von
Zusammensetzung und Verpackung des Fertigarzneimittels.
(2) Die vorzulegenden Informationen gliedern sich in zwei Haupt-
blöcke, wovon sich einer auf den/die Wirkstoff(e) und der andere
auf das Fertigarzneimittel bezieht.
(3) Dieses Modul muss zusätzlich ausführliche Informationen zu den
Ausgangs- und Rohstoffen, die während der Herstellungsschritte
des Wirkstoffs/der Wirkstoffe verwendet werden, und zu den
Hilfsstoffen liefern, die in der Formulierung des Fertigarzneimit-
tels verarbeitet werden.
(4) Alle Verfahren und Methoden, die bei der Herstellung und
Kontrolle des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels eingesetzt
werden, sind hinreichend ausführlich zu beschreiben, so dass sie
sich auf Aufforderung der zuständigen Behörde in Kontrolltests
wiederholenlassen . Alle Prüfverfahrenmüssendem zu dieser
Zeit geltenden Stand der Technik entsprechen und validiert sein.
Die Ergebnisse der Validierungsstudien sind anzugeben. Handelt
es sich um Verfahrenaus dem EuropäischenArzn eibuch, ist diese
Beschreibung durch den entsprechenden genauen Verweis auf die
Monografie(n) und das/die allgemeine(n) Kapitel zu ersetzen.
(5) Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle
darin aufgeführten Stoffe, Zubereitungen und Darreichungsformen.
Bezüglich anderer Stoffe kann jeder Mitgliedstaat die Einhaltung
seines eigenen nationalen Arzneibuchs verlangen.
Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arznei-
buch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach
einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunrei-
nigungen zurückbleiben, die durch die Monografie dieses
Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muss auf diese Verunreini-
gungen hingewiesen und die zulässige Obergrenze angegeben
werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben. Die
zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen geeignete Spezifikationen verlangen,
wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen
Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter
Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu
gewährleisten. Die zuständigen Behörden setzen die für das betref-
fende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Der
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimit-
tels muss den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle
Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der
zusätzlichen angewandten Spezifikation vorlegen.
Handelt es sich um Analyseverfahren aus dem Europäischen
Arzneibuch, ist diese Beschreibung in den jeweiligen Abschnitten
durch den entsprechenden genauen Verweis auf die Monografie(n)
und das/die allgemeine(n) Kapitel zu ersetzen.
(6) Falls sich eine Beschreibung der Ausgangs- und Rohstoffe, des
Wirkstoffs/der Wirkstoffe oder des Hilfsstoffs/der Hilfsstoffe
weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines
Mitgliedstaats findet, kann die Übereinstimmung mit einer Mono-
grafie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden. In
solchen Fällen hat der Antragsteller eine Abschrift der Monografie
zusammen mit der Validierung der in der Monografie enthaltenen
Analyseverfahren und gegebenenfalls einer Übersetzung einzurei-
chen.
(7) Sind der Wirkstoff und/oder ein Roh- und Ausgangsstoff oder ein
Hilfsstoff Gegenstand einer Monografie des Europäischen Arznei-
buchs, so kann der Antragsteller bei der Europäischen Direktion
für Arzneimittelqualität (EDQM — European Directorate for the2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 64
▼M2
Quality of Medicines) ein Eignungszertifikat beantragen, das im
Falle der Erteilung in den betreffenden Abschnitt dieses Moduls
aufgenommen wird. Derartige Bescheinigungen der Eignung der
Monografie des Europäischen Arzneibuchs gelten als Ersatz für
die maßgebenden Daten der entsprechenden Abschnitte, wie sie
indiesem Modul beschriebenwerden . Der Hersteller versichert
dem Antragsteller schriftlich, dass das Herstellungsverfahren seit
der Erteilung des Eignungszertifikats durch die Europäische Direk-
tionfür Arzn eimittelqualität (EDQM — EuropeanDirectorate for
the Quality of Medicines) geändert wurde.
(8) Bei einem klar definierten Wirkstoff trägt der Hersteller des Wirk-
stoffs oder der Antragsteller dafür Sorge, dass
(i) eine eingehende Beschreibung des Herstellungsprozesses,
(ii) die Qualitätskontrolle während der Herstellung und
(iii) die Prozessvalidierung
als eigenes Dokument in Form einer Wirkstoff-Stammdokumenta-
tion(DMF) vom Hersteller des Wirkstoffs direkt andie
zuständigen Behörden übermittelt wird.
Indiesem Fall muss jedoch der Hersteller dem An tragsteller alle
Daten liefern, die gegebenenfalls erforderlich sind, damit dieser
die Verantwortung für das Arzneimittel übernehmen kann. Der
Hersteller muss dem Antragsteller schriftlich bestätigen, dass er
eine Einheitlichkeit der einzelnen Chargen gewährleistet und den
Herstellungsprozess oder die Spezifikationen nicht verändert,
ohne den Antragsteller darüber in Kenntnis zu setzen. Die
einschlägigen Angaben und Unterlagen für den Antrag auf eine
derartige Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen;
sie sind auch dem Antragsteller vorzulegen, wenn sie den öffentli-
chen Teil der Stammdokumentation betreffen.
(9) Zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien
tierischen Ursprungs sind folgende speziellen Maßnahmen zu
treffen (von Wiederkäuern stammende Materialien): Für jede Stufe
des Herstellungsprozesses muss der Antragsteller nachweisen, dass
die verwendeten Materialien mit den von der Kommission im
Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktuali-
sierten Hinweisen zur Minimierung des Risikos der Übertragung
von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen
Ursprungs im Einklang stehen. Der Nachweis der Übereinstim-
mung mit diesen Hinweisen kann erfolgen, indem entweder
vorzugsweise ein Eignungszertifikat der einschlägigen Monografie
des EuropäischenArzn eibuchs vorgelegt wird, das vonder Euro-
päischenDirektionfür die Arzn eimittelqualität (EDQM)
ausgestellt wurde, oder indem die wissenschaftlichen Daten vorge-
legt werden, die diese Übereinstimmung belegen.
(10) In Bezug auf Fremd-Agenzien sind die Informationen zur Bewer-
tung des Risikos einer möglichen Kontaminierung mit Fremd-
Agenzien viraler und nicht-viraler Art sowohl entsprechend den
einschlägigen Leitlinien als auch entsprechend der einschlägigen
allgemeinen Monographie und dem allgemeinen Kapitel des Euro-
päischen Arzneibuchs vorzulegen.
(11) Sämtliche speziellen Geräte und Anlagen, die auf irgendeiner
Stufe des Herstellungsprozesses verwendet werden, sowie die
Kontrollvorgänge im Zusammenhang mit dem Arzneimittel sind
angemessen ausführlich zu beschreiben.
(12) Die CE-Kennzeichnung, die in den Rechtsvorschriften der
Gemeinschaft für Medizinprodukte vorgeschrieben ist, ist falls
zutreffend und erforderlich vorzulegen.
Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu
richten:
3.2.1.Wirkstoff(e)
3.2.1.1. Allgemeine Informationen und Informationen über die
Ausgangs- und Rohstoffe
a) Es sind Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs anzugeben,
einschließlich des empfohlenen Internationalen Freinamens (INN),
gegebenenfalls der Bezeichnung im Europäischen Arzneibuch und
der chemischen Bezeichnung(en).
Es sind ferner die Strukturformel, einschließlich der relativen und
absoluten Stereochemie, die Summenformel und die relative Mole-
kularmasse anzugeben. Bei biotechnologischen Arzneimitteln ist2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 65
▼M2
gegebenenfalls die schematische Aminosäurensequenz und das rela-
tive Molekulargewicht anzugeben.
Eine Liste der physikalisch-chemischen und übrigen relevanten
Eigenschaften des Wirkstoffs, einschließlich der biologischen Wirk-
samkeit bei biologischen Arzneimitteln, ist vorzulegen.
b) Für die Zwecke dieses Anhangs bedeutet Ausgangsstoff jedes Mate-
rial, aus dem der Wirkstoff hergestellt oder extrahiert wird.
Bei biologischen Arzneimitteln, ist unter einem Ausganggstoff jeder
Stoff biologischen Ursprungs, wie Mikroorganismen, Organe und
Gewebe sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, Zellen
oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut oder Plasma) menschlichen
oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellgebilde (Zell-
substrate, rekombinant oder nicht, einschließlich Primärzellen), zu
verstehen.
Ein biologisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, dessen Wirkstoff
einbiologische Stoff ist. Einbiologischer Stoff ist einStoff, der
biologischen Ursprungs ist oder aus biologischem Ursprungsmaterial
erzeugt wird und zu dessen Charakterisierung und Qualitätsbestim-
mung physikalische, chemische und biologischer Prüfungen und die
Beurteilung des Produktionsprozesses und seiner Kontrolle erforder-
lich sind. Biologische Arzneimittel umfassen immunologische
Arzneimittel, aus menschlichem Blut und Plasma gewonnene
Arzneimittel entsprechend den Definitionen in Artikel 1 Absatz 4
und 10, Arzneimittel, die unter Teil A des Anhangs der Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 fallen und die in Teil IV dieses Anhangs defi-
nierten Arzneimittel für neuartige Therapien.
Alle anderen zur Herstellung oder Extraktion des Wirkstoffs/der
Wirkstoffe verwendeten Stoffe, aus denen dieser Wirkstoff jedoch
nicht unmittelbar gewonnen wird, wie z. B. Reagenzien,
Kulturnährböden, fetales Kälberserum, Additive und Puffer, die bei
der Chromatografie zum Einsatz kommen, usw. werden als
Rohstoffe bezeichnet.
3.2.1.2. Herstellungsprozess des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
a) Mit seiner Beschreibung des Herstellungsprozesses des Wirkstoffs
geht der Antragsteller gleichzeitig eine Verpflichtung über die
entsprechende Herstellung des Wirkstoffs ein. Um den Herstellungs-
prozess und die damit einhergehenden Kontrollen angemessen zu
beschreiben, sind zweckdienliche Angaben, wie sie in den von der
Agentur veröffentlichten Leitlinien festgelegt sind, vorzulegen.
b) Alle zur Herstellung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe benötigten Mate-
rialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf
welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird.
Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu
machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nach-
zuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck
entsprechenden Normen genügen.
Auch die Rohstoffe sind in einer Liste anzugeben und ihre Qualität
und Kontrolle ist zu dokumentieren.
Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstel-
lers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene
Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die bei der
Herstellung und Prüfung beteiligt sind.
c) Bei biologischen Arzneimitteln gelten folgende zusätzliche Anforde-
rungen:
Die Herkunft und der Werdegang der Ausgangsstoffe sind zu
beschreiben und zu dokumentieren.
In Bezug auf die speziellen Maßnahmen zur Verhütung der Übertra-
gung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs muss der
Antragsteller nachweisen, dass der Wirkstoff den von der Kommis-
sion im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und
aktualisierten Hinweisen über die Minimierung des Risikos der
Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tier-
ischen Ursprungs entspricht.
Beim Einsatz von Zellbänken ist nachzuweisen, dass die Zelleigen-
schaften bis zu der für die Produktion verwendeten Passagenzahl
unverändert geblieben sind.
Saatgut, Zellbänke, Serum- oder Plasmapools und andere Materia-
lien biologischen Ursprungs sowie nach Möglichkeit auch die
Materialien, aus denen sie gewonnen wurden, sind auf Fremd-Agen-
zienzu prüfen .2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 66
▼M2
Lässt sich das Auftreten potenziell pathogener Fremd-Agenzien
nicht verhindern, ist das entsprechende Material nur dann zu
verwenden, wenn durch die weitere Verarbeitung gesichert ist, dass
sie entfernt und/oder unschädlich gemacht werden; dies ist zu vali-
dieren.
Die ProduktionvonImpfstoffenmuss wan nimmer möglich auf
einem Saatgut-System und auf bestehenden Zellbanken beruhen.
Bei bakteriellen und viralen Impfstoffen sind die Eigenschaften des
Erregers am Saatgut nachzuweisen. Zusätzlich ist bei Lebendimpf-
stoffen die Stabilität der Attenuierung am Saatgut nachzuweisen;
erweist sich dieser Nachweis als unzureichend, ist die Attenuierung
auch in der Produktionsphase nachzuweisen.
Bei aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnenen Arzneimitteln
sind die Herkunft sowie die Kriterien und Verfahren für Gewinnung,
Transport und Lagerung ihrer Ausgangsstoffe entsprechend den
Vorschriften von Teil III dieses Anhangs zu beschreiben und zu
dokumentieren.
Es sind auch die Einrichtungen und Anlagen zur Herstellung zu
beschreiben.
d) Die in jeder wichtigen Phase durchgeführten Prüfungen und ihre
Akzeptanzkriterien, die Informationen über die Qualität und
Kontrolle der Zwischenprodukte sowie die Prozessvalidierung und/
oder die Evaluierungsstudien sind anzugeben.
e) Lässt sich das Auftreten potenziell pathogener Fremd-Agenzien
nicht verhindern, ist das entsprechende Material nur dann zu
verwenden, wenn durch die weitere Verarbeitung gesichert ist, dass
sie entfernt und/oder unschädlich gemacht werden; dies ist in dem
Abschnitt über die Bewertung der viralen Unbedenklichkeit zu vali-
dieren.
f) Eine Beschreibung und Erörterung aller wichtigen Veränderungen,
die während der Entwicklung an dem Herstellungsprozess und/oder
dem Herstellungsstandort des Wirkstoffs vorgenommen wurden, ist
vorzulegen.
3.2.1.3. Charakterisierung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
Dazu sind die Daten bereitzustellen, aus denen die Struktur und weitere
Merkmale des Wirkstoffs/der Wirkstoffe erkennbar werden.
Anhand eines physikalisch-chemischen und/oder immunologisch-chemi-
schen und/oder biologischen Verfahrens ist eine Bestätigung der
Wirkstoffstruktur vorzulegen und es sind Informationen zu Verunreini-
gungen anzugeben.
3.2.1.4. Kontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
Es sind ausführliche Angaben zu den Spezifikationen für die Routine-
kontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe zu machen, die Auswahl dieser
Spezifikationen ist zu begründen und die Analyseverfahren und ihre
Validierung sind anzugeben.
Es sind die Ergebnisse von Kontrollen vorzulegen, die an im Laufe der
Entwicklung hergestellten Einzelchargen vorgenommen wurden.
3.2.1.5. Referenzstandards oder -materialien
Referenzzubereitungen und -standards sind anzugeben und ausführlich
zu beschreiben. Wenn zutreffend, sind die im Europäischen Arzneibuch
verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu
verwenden.
3.2.1.6. Behältnis und Verschlu sssystem des Wirkstoffs
Es ist eine Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusssystems
(der Verschlusssysteme) und ihrer Spezifikationen vorzulegen.
3.2.1.7. Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
a) Es ist zusammenzufassen, welche Studien durchgeführt wurden,
welche Protokolle verwendet wurden und welche Ergebnisse aus
den Studien gewonnen wurden.
b) Die ausführlichen Ergebnisse der Stabilitätsstudien, einschließlich
der Angaben zu den analytischen Verfahren, die zur Erlangung der
Daten eingesetzt wurden, und der Validierung dieser Verfahren, sind
in geeigneter Form vorzulegen.
c) Es sind das Stabilitätsstudienprotokoll und die Verpflichtungserklä-
rung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung
vorzulegen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 67
▼M2
3.2.2.Fertigarzneimittel
3.2.2.1. Beschreibung und Zusammensetzung des Fertigarzneimit-
tels
Es ist eine Beschreibung des Fertigarzneimittels und seiner Zusammen-
setzung vorzulegen. Die Angaben umfassen auch die Beschreibung der
Darreichungsform und Zusammensetzung, einschließlich aller Bestand-
teile des Fertigarzneimittels, ihrer Menge je Einheit und der Funktion
der Bestandteile:
— des Wirkstoffs/der Wirkstoffe,
— der Die Bestandteile der Hilfsstoffe, unabhängig von ihrer Art oder
der verwendeten Menge, einschließlich der Farb- und Konservi-
erungsmittel, Adjuvantien, Stabilisatoren, Verdickungsmittel,
Emulgatoren, Geschmacks- und Aromastoffe usw.,
— der äußeren Beschichtung des Arzneimittels (Kapseln, Gelatinekap-
seln, Suppositorien, Dragees, Filmtabletten, usw.), die dazu
bestimmt sind, vom Patienten eingenommen oder ihm auf andere
Weise verabreicht zu werden.
— Diese Angaben sind durch alle anderen sachdienlichen Daten über
die Art des Behältnisses zu ergänzen, sowie gegebenenfalls über
die Art seines Verschlusses; dazu gehören auch ausführliche
Angaben zu den Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel ange-
wandt oder verabreicht wird und die gemeinsam mit dem
Arzneimittel abgegeben werden.
Als „allgemein gebräuchliche Bezeichnungen“, die bei der Beschrei-
bung der Arzneimittelbestandteile zu verwenden sind, gelten,
ungeachtet der Anwendbarkeit der übrigen Bestimmungen von
Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c):
— bei Stoffen, die im Europäischen Arzneibuch oder, falls in diesem
nicht vorhanden, im nationalen Arzneibuch eines der Mitglied-
staaten aufgeführt sind, der Haupttitel der jeweiligen Monografie,
mit Verweis auf das betreffende Arzneibuch,
— bei anderen Stoffen der internationale Freiname (INN), der von der
Weltgesundheitsorganisation empfohlen wird, oder, falls nicht
vorhanden, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung. Gibt es für
einen Stoff keinen internationalen Freinamen bzw. keine genaue
wissenschaftliche Bezeichnung, so ist er dadurch zu beschreiben,
dass erklärt wird, wie und woraus er zubereitet wird, gegebenenfalls
ergänzt durch weitere relevante Einzelheiten,
— bei Farbstoffen die Bezeichnung durch den „E“-Code, der ihnen
durch die Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember
1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten
über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke der Färbung hinzu-
gefügt werdendürfen (1), und/oder durch die Richtlinie 94/36/EG
des Europäischen Parlaments und des Rates vom 30. Juni 1994
über Farbstoffe, die in Lebensmitteln verwendet werden dürfen (2),
zugewiesenwurde.
Zur Angabe der „quantitativen Zusammensetzung“ des Wirkstoffs (der
Wirkstoffe) im Fertigarzneimittel ist es je nach vorliegender Darrei-
chungsform erforderlich, die Menge jedes Wirkstoffs oder die Anzahl
der Einheiten der biologischen Wirksamkeit entweder pro Dosierungs-
einheit oder pro Masse- bzw. Volumenneinheit zu nennen.
Wirkstoffe, die in Form von Mischungen oder Derivaten vorliegen,
werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und — sofern erforderlich
oder relevant — durch die Masse des aktiven Bestandteils im Molekül
angegeben
Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den in einem der
Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Genehmigung für das Inver-
kehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines
Wirkstoffs als Salz oder Hydrat systematisch als Masse des aktiven
Bestandteils des Moleküls anzugeben. Bei allen später in den Mitglied-
staaten genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmäßige
Zusammensetzung für denselben Wirkstoff in derselben Weise anzu-
geben.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 68
(1) ABl. L 11 vom 14.1.1978, S. 18.
(2) ABl. L 237 vom 10.9.1994, S. 13.▼C1
▼M2
▼M2
Bei Stoffen, für die keine molekulare Bestimmung möglich ist, sind die
Einheiten der biologischen Wirksamkeit anzugeben. Sofern die Weltge-
sundheitsorganisation eine internationale Einheit der biologischen
Wirksamkeit festgelegt hat, ist diese zu verwenden. Falls keine interna-
tionale Einheit festgelegt wurde, sind die Einheiten der biologischen
Wirksamkeit gegebenenfalls unter Verwendung der Einheiten des Euro-
päischen Arzneibuchs so auszudrücken, dass sie eindeutig Aufschluss
über die Wirksamkeit der Stoffe geben.
3.2.2.2. Pharmazeutische Entwicklung
Dieses Kapitel beschäftigt sich mit den Angaben zu den Entwicklungs-
studien, die durchgeführt wurden, um nachzuweisen, dass die
Darreichungsform, die Formulierung, der Herstellungsprozess, das
Verschlusssystem für das Behältnis, die mikrobiologischen Eigen-
schaften und die Verwendungshinweise für den Verwendungszweck
geeignet sind, der im Zulassungsantrag angegeben wurde.
Bei den in diesem Kapitel beschriebenen Studien handelt es sich nicht
um die den Spezifikationen entsprechend durchgeführten routinemä-
ßigen Kontrollprüfungen. Es sind jene entscheidenden Parameter der
kennzeichnenden Formulierungs- und Prozessmerkmale anzugeben und
zu beschreiben, die sich auf die Reproduzierbarkeit der Chargen, die
Wirkungen und die Qualität des Arzneimittels auswirken können. Bei
Angabe zusätzlicher Hilfsdaten ist gegebenenfalls auf die einschlägigen
Kapitel von Modul 4 (Berichte über die präklinischen Studien) und von
Modul 5 (Berichte über die klinischen Studien) des Antrages zu
verweisen.
a) Die Verträglichkeit des Wirkstoffs mit denHilfsstoffensowie die
physikalisch-chemischenSchlüsseleigen schaftendes Wirkstoffs, die
sich auf die Wirkung des Fertigarzneimittels oder die gegenseitige
Verträglichkeit verschiedener Wirkstoffe im Falle von Kombinati-
onsprodukten auswirken, ist zu dokumentieren.
b) Die Auswahl der Hilfsstoffe ist insbesondere hinsichtlich ihrer
jeweiligen Funktion und Konzentration zu dokumentieren.
c) Eine Beschreibung der Entwicklung des Fertigarzneimittels ist unter
Berücksichtigung der vorgeschlagenen Art der Anwendung vorzu-
legen.
d) Etwaige Zuschläge in der/den Formulierung(en) sind zu begründen.
e) Soweit die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften
betroffen sind, ist auf jeden für die Wirkung des Fertigarzneimittels
relevanten Parameter einzugehen und dieses zu dokumentieren.
f) Die Wahl und Optimierung des Herstellungsprozesses sowie die
Unterschiede zwischen dem Herstellungsprozess (den Herstellungs-
prozessen) zur Erzeugung pivotaler klinischer Chargen und dem
Herstellungsprozess, der zur Erzeugung des vorgeschlagenen Ferti-
garzneimittels verwendet wird, sind anzugeben.
g) Die Eignung des Behältnisses und seines Verschlusssystems für
Lagerung, Transport und Verwendung des Fertigarzneimittels ist zu
dokumentieren. Eine mögliche Wechselwirkung zwischen dem
Arzneimittel und dem Behältnis ist gegebenenfalls zu berücksich-
tigen.
h) In Bezug auf nicht-sterile und sterile Produkte müssen die mikrobio-
logischen Eigenschaften der Dosierungsform dem Europäischen
Arzneibuch entsprechen und sind entsprechend dessen Bestim-
mungen zu dokumentieren.
i) Um geeignete unterstützende Informationen für die Beschriftung
bereitzustellen, ist die Verträglichkeit des Fertigarzneimittels mit
dem/den Lösungsmittel(n) für die Rekonstitution bzw. mit den
Dosierungsvorrichtungen zu dokumentieren.
3.2.2.3. Herstellungsprozess des Fertigarzneimittels
a) Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens, die dem Zulassungs-
antrag gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) beizufügen ist, ist so
abzufassen, dass sie einen geeigneten Überblick über die Art der
verwendeten Abläufe gestattet.
Zu diesem Zweck umfasst sie mindestens:
— die Nennung der einzelnen Herstellungsschritte einschließlich
der Prozesskontrollen und der Akzeptanzkriterien, so dass
bewertet werden kann, ob die bei der Herstellung der Darrei-
chungsform eingesetzten Prozesse eventuell eine nachteilige
Veränderung der Bestandteile bewirkt haben,2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 69
▼M2
— bei kontinuierlicher Herstellung die ausführliche Angabe aller
Vorkehrungen, die getroffen wurden, um die Homogenität des
Fertigarzneimittels zu gewährleisten,
— die experimentellen Studien zur Validierung des Herstellungs-
prozesses, falls ein nicht der Norm entsprechendes
Herstellungsverfahren eingesetzt wird oder dies für das Arznei-
mittel besondere Relevanz hat,
— bei sterilen Erzeugnissen ausführliche Angaben zum Sterilisie-
rungsverfahren und/oder zum aseptischen Betrieb,
— eine ausführliche Angabe der Chargenzusammensetzung.
Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstel-
lers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene
Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die bei der
Herstellung und Prüfung beteiligt sind.
b) Es sind zudem Angaben über die Prüfungen zur Produktkontrolle zu
machen, die auf einer Zwischenstufe des Herstellungsprozesses
durchgeführt werden, um die Einheitlichkeit des Herstellungspro-
zesses zu gewährleisten.
Diese Prüfungen sind von grundlegender Bedeutung für die
Überprüfung der Übereinstimmung des Arzneimittels mit der
Formulierung, falls ein Antragsteller zur Prüfung des Fertigarznei-
mittels ausnahmsweise ein Analyseverfahren vorschlägt, das nicht
für alle Wirkstoffe (oder alle Bestandteile des Hilfsstoffs, die den
gleichen Anforderungen unterliegen wie die Wirkstoffe) einen Assay
umfasst.
Dies gilt auch, falls die Qualitätskontrolle des Fertigarzneimittels
durch prozessbegleitende Kontrollprüfungen erfolgt, und zwar insbe-
sondere dann, wenn das Arzneimittel im Wesentlichen durch sein
Herstellungsverfahren definiert ist.
c) Eine Beschreibung und Dokumentierung der Validierungsstudien für
wichtige Verfahrensschritte oder Gehaltsbestimmungen, die im
Herstellungsprozess eingesetzt werden, sowie deren Ergebnisse sind
vorzulegen.
3.2.2.4. Kontrolle der Hilfsstoffe
a) Alle zur Herstellung des Hilfsstoffs (der Hilfsstoffe) benötigten
Materialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist,
auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt
wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien
zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen
nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck
entsprechenden Normen genügen.
Die Farbstoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genügen,
die in den Richtlinien 78/25/EWG und/oder 94/36/EG festgelegt
sind. Zusätzlich müssen diese Stoffe den Reinheitskriterien der
Richtlinie 95/45/EG in ihrer geänderten Fassung entsprechen.
b) Für jeden Hilfsstoff sind seine Spezifikationen und ihre Begründung
genau auszuführen. Die Analyseverfahren sind zu beschreiben und
ordnungsgemäß zu validieren.
c) Besonderes Augenmerk ist auf die Hilfsstoffe menschlicher oder
tierischer Herkunft zu richten.
In Bezug auf die speziellen Maßnahmen zur Verhütung der Übertra-
gung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs muss der
Antragsteller auch für die Hilfsstoffe nachweisen, dass das Arznei-
mittel unter Beachtung der von der Kommission im Amtsblatt der
Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweise
über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern
der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs hergestellt
wird.
Der Nachweis der Übereinstimmung mit den o. g. Hinweisen kann
erfolgen, indem entweder vorzugsweise ein Eignungszertifikat der
einschlägigen Monografie über übertragbare spongiforme Enzepha-
lopathiendes EuropäischenArzn eibuchs vorgelegt wird, oder
indem wissenschaftliche Daten vorgelegt werden, die diese Überein-
stimmung belegen.
d) Neuartige Hilfsstoffe:
Falls ein Hilfsstoff (Hilfsstoffe) erstmalig in einem Arzneimittel
eingesetzt wird (werden) oder dies durch eine neue Art der Anwen-
dung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur
Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei entspre-
chend dem vorstehend beschriebenen Wirkstoffformat Querverweise2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 70
▼M2
sowohl auf die präklinischen als auch auf die klinischen Daten zur
Unbedenklichkeit zu machen sind.
Es ist ein Dokument mit ausführlichen chemischen, pharmazeuti-
schen und biologischen Informationen vorzulegen. Die Präsentation
dieser Datenerfolgt inder gleichenReihen folge, wie dies im Kapitel
über Wirkstoffe unter Modul 3 der Fall ist.
Die Informationen über einen neuartigen Hilfsstoff (neuartige Hilfs-
stoffe) können als eigenständiges Dokument in der vorstehend
beschriebenen Form vorgelegt werden. Sind Antragsteller und
Hersteller des neuartigen Hilfsstoffs nicht identisch, ist dieses Doku-
ment dem Antragsteller zur Vorlage bei der zuständigen Behörde
bereitzustellen.
Zusatzangaben zu den Toxizitätsstudien mit dem neuartigen Hilfs-
stoff sind unter Modul 4 des Antrags zu machen.
Die klinischen Studien sind unter Modul 5 vorzulegen.
3.2.2.5. Kontrolle des Fertigarzneimittels
Bei der Kontrolle des Fertigarzneimittels ist unter der Charge eines
Fertigarzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungs-
form zu verstehen, die aus der gleichen Ausgangsmenge von Material
entstehen und der gleichen Abfolge von Herstellungs- und/oder Sterili-
sierungsabläufen unterzogen werden, bzw. im Falle eines
kontinuierlichen Herstellungsprozesses die Gesamtheit aller Einheiten,
die in einem bestimmten Zeitraum hergestellt werden.
Sofern keine ausreichende Begründung dafür vorliegt, darf die höchste
zulässige Abweichung des Wirkstoffgehalts in dem Fertigarzneimittel
zum Herstellungszeitpunkt ± 5 % nicht überschreiten.
Es sind ausführliche Angaben zu den Spezifikationen (Freigabe und
Haltbarkeitsdauer), zur Begründung ihrer Wahl, zu den Analysever-
fahren und ihrer Validierung zu machen.
3.2.2.6. Referenzstandards oder -materialien
Zubereitungen und Standards, die bei der Prüfung des Fertigarzneimit-
tels als Referenz dienen, sind anzugeben und ausführlich zu
beschreiben, sofern dies nicht bereits in dem Abschnitt über den Wirk-
stoff geschehenist.
3.2.2.7. Behältnis und Verschluss des Fertigarzneimittels
Eine Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusssystems (der
Verschlusssysteme), einschließlich der Angabe aller Bestandteile des
Primärpackmittels und ihrer Spezifikationen, ist vorzulegen. Die Spezi-
fikationen müssen auch eine Beschreibung und Identifikation umfassen.
Nicht in einem Arzneibuch aufgeführte Verfahren (samt Validierung)
sind gegebenenfalls auch zu berücksichtigen.
Bei Materialien der äußeren Verpackung, die keine Funktion erfüllen,
braucht lediglich eine Kurzbeschreibung gegeben zu werden. Bei Mate-
rialien der äußeren Verpackung mit Funktion sind zusätzliche
Informationen anzugeben.
3.2.2.8. Haltbarkeit des Fertigarzneimittels
a) Es ist zusammenzufassen, welche Art von Studien durchgeführt,
welche Protokolle verwendet und welche Ergebnisse erzielt wurden.
b) Die ausführlichen Ergebnisse der Stabilitätsstudien, darunter auch
Informationen zu den Analyseverfahren, die zur Erlangung der
Daten eingesetzt wurden, und die Validierung dieser Verfahren sind
in geeigneter Form vorzulegen; im Fall von Impfstoffen sind gege-
benenfalls Informationen über die kumulative Haltbarkeit
vorzulegen.
c) Es sind das Stabilitätsstudienprotokoll und die Verpflichtungserklä-
rung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung
vorzulegen.
4. MODUL 4: PRÄKLINISCHE BERICHTE4.1.Format und Präsentation
Modul 4 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
— Inhaltsverzeichnis2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 71
▼M2
— Studienberichte
—Pharmakologie
— Primäre Pharmakodynamik
— Sekundäre Pharmakodynamik
— Pharmakologie zur Unbedenklichkeit— pharmakokinetische Wechselwirkungen
—Pharmakokinetik
— Analyseverfahren und Validierungsberichte
— Resorption— Verteilung
— Metabolismus
— Ausscheidung— pharmakokinetische Wechselwirkungen (präklinisch)
— sonstige pharmakokinetische Studien
—Toxikologie
— Toxizität bei einmaliger Verabreichung
— Toxizität bei wiederholter Verabreichung
— Genotoxizität
— invitro
— in vivo (einschließlich zusätzlicher toxikokinetischer
Bewertungen)
— Karzinogenität
— Langzeitstudien
— Kurzzeitstudienoder Studienmittlerer Dauer— sonstige Studien
— Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
— Fertilität und embryonale Frühentwicklung
— embryonale/fötale Entwicklung— prä- und postnatale Entwicklung
— Studien, in denen die Nachkommen (Jungtiere) Dosen
erhalten und/oder weitere Bewertungen an ihnen durch-
geführt werden.
— lokale Verträglichkeit
—sonstige Toxizitätsstudien
— Antigenität
— Immunotoxizität
— mechanistische Studien— Abhängigkeit
— Metaboliten
— Verunreinigungen
— Sonstiges
— Literaturverweise
4.2.Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:
(1) Die pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen müssen
Aufschluss über Folgendes geben:
a) das Toxizitätspotenzial des Arzneimittels und etwaige gefähr-
liche oder unerwünschte toxischen Wirkungen, die unter den
vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Menschen
auftreten können. Diese müssen im Verhältnis zur betreffenden
Erkrankung bewertet werden;
b) die pharmakologischenEigen schaftendes Arzn eimittels inquali-
tativer und quantitativer Hinsicht in Relation zur
vorgeschlagenen Anwendung beim Menschen. Alle Ergebnisse
müssen verlässlich und allgemein gültig sein. Sofern angebracht,
sind mathematische und statistische Verfahren bei der Versuchs-
planung und der Auswertung der Ergebnisse einzusetzen.
Außerdem müssen die Kliniker über die therapeutischen Anwen-
dungsmöglichkeiten und das toxikologische Potenzial des
Arzneimittels informiert werden.
(2) Bei biologischen Arzneimitteln, wie immunologischen Arzneimit-
teln und aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnenen2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 72
▼M2
Arzneimitteln, müssen die Anforderungen dieses Moduls mögli-
cherweise an das jeweilige Arzneimittel angepasst werden.
Deshalb ist das durchgeführte Prüfprogramm vom Antragsteller zu
begründen.
Bei der Festlegung des Prüfprogramms sind folgende Aspekte zu
berücksichtigen:
Alle Prüfungen, die eine wiederholte Verabreichung des Arzneimit-
tels erfordern, sind so zu konzipieren, dass dabei die mögliche
Induktion von Antikörpern bzw. deren Interferenz berücksichtigt
wird;
Eine Untersuchung der Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, der
embryonalen/fetalen und perinatalen Toxizität, des mutagenen unddes karzinogenen Potenzials ist in Betracht zu ziehen. Wird für
andere Bestandteile als der Wirkstoff (die Wirkstoffe) eine derartige
Wirkung vermutet, kann es ausreichen, anstelle der Studie die
Vermeidung oder Entfernung dieser Stoffe sicherzustellen.
(3) Wird ein Hilfsstoff im Arzneimittelbereich erstmalig eingesetzt, ist
seine Toxikologie und Pharmakokinetik zu untersuchen.
(4) Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus des Arzneimit-
tels während seiner Lagerung, ist die Toxikologie seiner
Abbauprodukte zu berücksichtigen.
4.2.1.Pharmakologie
Studienzur Pharmakologie müssensich anzwei un terschiedlichen
Vorgehensweisen orientieren.
— Erstens sind die für die in Bezug auf die vorgeschlagene therapeuti-
sche Verwendung maßgebenden Wirkungen angemessen zu
untersuchen und zu beschreiben. Dafür sind, wenn möglich, aner-
kannte und validierte In-vivo- und In-vitro-Assays zu verwenden.
Neuartige Versuchstechniken sind so ausführlich zu beschreiben,
dass sie reproduzierbar sind. Die Ergebnisse sind anhand quantita-
tiver Angaben auszudrücken, beispielsweise unter Verwendung von
Dosis/Wirkungskurven, Zeit/Wirkungskurven usw. Wann immer
möglich, muss ein Vergleich mit den entsprechenden Testerge-
bnissen für einen oder mehrere Stoffe(n) mit ähnlicher
therapeutischer Wirkung erfolgen.
— Zweitens muss der Antragsteller mögliche unerwünschte pharmako-
dynamische Wirkungen des Stoffes auf physiologische Funktionen
untersuchen. Solche Untersuchungen sind bei Expositionen im
absehbaren therapeutischen Bereich und darüber durchzuführen.
Sofern es sich bei den Versuchstechniken nicht um Standardver-
fahren handelt, sind sie so ausführlich zu beschreiben, dass sie
reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muss ihre Validität
nachweisen. Jeder Verdacht auf veränderte Reaktionen nach wieder-
holter Verabreichung des Stoffes ist zu untersuchen.
Für die pharmakodynamische Wechselwirkung des Arzneimittels
können Prüfungen mit Wirkstoffkombinationen entweder aufgrund von
pharmakologischen Grundannahmen oder von Angaben der therapeuti-
schen Wirkung durchgeführt werden. Im ersten Fall muss die
pharmakodynamische Studie jene Wechselwirkungen nachweisen, die
den Wert der Kombination in der therapeutischen Anwendung ausma-
chen. Im zweiten Fall wird die wissenschaftliche Begründung für die
Kombination durch therapeutische Versuche angestrebt; dabei muss die
Untersuchung ermitteln, ob die von der Kombination erhofften
Wirkungen an Tieren nachzuweisen sind, und es ist zumindest zu unter-
suchen, in welchem Umfang etwaige Nebenwirkungen auftreten.
4.2.2.Pharmakokinetik
Unter Pharmakokinetik versteht man die Untersuchung des Schicksal
des Wirkstoffs und seiner Metaboliten innerhalb des Organismus; dazu
gehört auch die Untersuchung der Resorption, Verteilung, Metabolisie-
rung (Biotransformation) und Ausscheidung dieser Stoffe.
Die Untersuchung dieser verschiedenen Phasen kann hauptsächlich
durch physikalische, chemische oder eventuell biologische Methoden
und durch Beobachtung der effektiven pharmakodynamischen Aktivität
des Stoffes selbst erfolgen.
Informationen über die Verteilung und Ausscheidung sind immer dann
erforderlich, wenn solche Daten für die Festlegung der Dosierung beim
Menschen unerlässlich sind, aber auch bei chemotherapeutischen
Stoffen (Antibiotika usw.) und bei Stoffen, deren Anwendung von ihren
nicht-pharmakodynamischen Wirkungen abhängt (z. B. zahlreiche
Diagnostika usw.).2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 73
▼M2
Es können auch In-vitro-Studien durchgeführt werden, die den Vorteil
bieten, dass menschliches Material zum Vergleich mit tierischem Mate-
rial verwendet wird (z. B. Proteinbindung, Stoffwechsel,
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln).
Pharmakokinetische Untersuchungen sind für alle pharmakologisch
wirksamen Stoffe erforderlich. Handelt es sich um neue Kombinationen
bekannter Stoffe, die den Vorschriften dieser Richtlinie entsprechend
geprüft wurden, sind pharmakokinetische Studien nicht zwingend erfor-
derlich, soferndie Toxizitätstests un d die therapeutischenVersuche dies
rechtfertigen.
Das pharmakokinetische Prüfprogramm ist so zu konzipieren, dass es
den Vergleich und die Extrapolierung zwischen Tier und Mensch
gestattet.
4.2.3.Toxikologie
a) Toxizität bei einmaliger Verabreichung
Unter einer Prüfung der Einzeldosistoxizität versteht man eine quali-
tative und quantitative Studie der toxischen Reaktionen, die durch
eine einzelne Verabreichung des Wirkstoffs oder von Inhaltsstoffen
des Arzneimittels in den Anteilen und dem physikalisch-chemischen
Zustand, in dem sie im Erzeugnis tatsächlich vorliegen, entstehen
können.
Die Prüfung der Einzeldosistoxizität ist entsprechend den von der
Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien vorzunehmen.
b) Toxizität bei mehrmaliger Verabreichung
Die Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung soll
Aufschluss über alle physiologischen und/oder anatomisch-patholo-
gischen Veränderungen geben, die durch die wiederholte
Verabreichung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination, die
zu prüfen sind, verursacht werden, und sie soll zeigen, wie sie mit
der Dosierung zusammenhängen.
Es ist im Allgemeinen wünschenswert, dass zwei Prüfungen durch-
geführt werden: eine Kurzzeitprüfung (zwei bis vier Wochen lang)
und eine Langzeitprüfung. Für die Dauer der Langzeitprüfung sind
die klinischen Anwendungsbedingungen maßgeblich. Ihr Ziel ist es,
eventuelle Nebenwirkungen zu beschreiben, auf die in den klini-
schen Studien besonderes Augenmerk gerichtet werden sollte. Die
Dauer ist in den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen
Leitlinien festgelegt.
c) Genotoxizität
Das Ziel der Untersuchungen des mutagenen und clastogenen Poten-
zials ist der Nachweis von Veränderungen, die der Stoff im Erbgut
eines Individuums oder einer Zelle verursachen kann. Mutagene
Stoffe können eine Gefahr für die Gesundheit darstellen, weil die
Exposition gegenüber einem Mutagen das Risiko, eine Keimzellmu-
tation auszulösen, die zu einer Erbkrankheit führen kann, und das
Risiko somatischer Mutationen einschließlich solcher, die zu Krebs-
erkrankungen führen,, in sich trägt. Diese Untersuchungen sind für
jeden neuen Wirkstoff verbindlich.
d) Karzinogenität
Untersuchungen auf kanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich
gefordert:
1. Diese Untersuchungen sind für jedes Arzneimittel vorzunehmen,
bei dem davon auszugehen ist, dass es über einen längeren Zeit-
raum hinweg entweder kontinuierlich oder wiederholt mit
Unterbrechungen an einem Patienten zur klinischen Anwendung
kommt.
2. Diese Studien sind für einige Arzneimittel empfohlen, falls
Anlass zur Besorgnis wegen ihres karzinogenen Potenzials
besteht, z. B. aufgrund von Arzneimitteln der gleichen Klasse
oder mit ähnlicher Struktur oder aufgrund von Belegen aus Toxi-
zitätsstudienmit wiederholter Verabreichun g.
3. Studien mit eindeutig genotoxischen Verbindungen sind nicht
erforderlich, da bei ihnen davon ausgegangen wird, dass es sich
um über Artengrenzen hinweg wirkende Karzinogene handelt,
die eine Gefahr für den Menschen bedeuten. Ist ein derartiges
Arzneimittel für eine längere Verabreichung am Menschen
bestimmt, so kann eine Langzeitstudie erforderlich sein, um frühe
tumorerzeugende Wirkungen zu erkennen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 74
▼M2
e) Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Es sind geeignete Tests zur Untersuchung einer möglichen Beein-
trächtigung der männlichen oder weiblichen
Fortpflanzungsfunktionen sowie von Schäden für die Nachkommen
durchzuführen.
Diese Tests umfassen Studien über die Wirkung auf die männlichen
oder weiblichen Fortpflanzungsfunktionen, Studien über die toxi-
schen und teratogenen Wirkungen auf allen Entwicklungsstufen von
der Empfängnis bis zur Geschlechtsreife sowie über latente
Wirkungen, wenn das zu untersuchende Arzneimittel an weiblichen
Tierenwähren d der Trächtigkeit verabreicht wurde.
Ein Unterlassen dieser Tests ist angemessen zu begründen.Je nach vorgesehener Anwendung des Arzneimittels können zusätz-
liche Studien über die Entwicklung bei Verabreichung des
Arzneimittels an die Nachkommenschaft gerechtfertigt sein.
Studiender Embryo-/Fetotoxizität sin d inder Regel anzwei Säuge-
tierarten durchzuführen, wobei eine davon keine Nagetierart sein
darf. Peri- und postnatale Studien sind an mindestens einer Tierart
durchzuführen. Ist von einer bestimmten Art bekannt, dass ihr Stoff-
wechsel bei einem Arzneimittel dem des Menschen ähnelt, so ist es
wünschenswert, dass diese Art einbezogen wird. Ferner ist es
wünschenswert, dass eine der Arten mit jener übereinstimmt, an der
die Studienzur Toxizität bei wiederholter Verabreichun g durchge-
führt wurden.
Bei der Festlegung des Studiendesigns ist der wissenschaftliche
Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Antragstellung zu berücksichtigen.
f) lokale Verträglichkeit
Ziel vonStudienüber die lokale Verträglichkeit ist es festzustellen ,
ob Arzneimittel (sowohl ihre Wirkstoffe als auch ihre Hilfsstoffe) an
jenen Körperstellen vertragen werden, mit denen sie aufgrund ihrer
Verabreichung bei der klinischen Anwendung in Berührung kommen
können. Die Versuchsstrategie sollte es erlauben, etwaige mechani-
sche Wirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-
chemische Folgendes Arzn eimittels vontoxikologischenoder phar-
makodynamischen Wirkungen zu unterscheiden.
Die Versuche zur lokalenVerträglichkeit sin d mit dem Präparat
durchzuführen, das für die Anwendung am Menschen entwickelt
wird, wobei das Vehikel und/oder die Hilfsstoffe bei der Behandlung
der Kontrollgruppe(n) zu verwenden sind. Falls erforderlich, umfasst
dies auch positive Kontrollen/Referenzstoffe.
Die Konzeption der Versuche zur lokalen Verträglichkeit (Auswahl
der Arten, Dauer, Verabreichungshäufigkeit und -weg, Dosierung)
richtet sich nach dem zu untersuchenden Problem und den vorge-
schlagenen Verabreichungsbedingungen für die klinische
Anwendung. Es ist gegebenenfalls eine Bewertung der Reversibilität
lokaler Schädigungen vorzunehmen.
Tierversuche können durch validierte In-vitro-Tests ersetzt werden,
sofern die Testergebnisse hinsichtlich ihrer Qualität und Verwend-
barkeit für die Sicherheitsbewertung vergleichbar sind.
Bei chemischen Stoffen, die (z. B. dermal, rektal, vaginal) auf die
Haut aufgebracht werden, ist das sensibilisierende Potenzial zumin-
dest anhand eines der derzeit verfügbaren Testsysteme
(Mehrschweinchentest oder lokaler Lymphknotentest) zu bewerten.
5. MODUL 5: BERICHTE ÜBER KLINISCHE STUDIEN5.1.Format und Präsentation
Modul 5 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
— Inhaltsangabe der Berichte über klinische Studien
— Aufstellung aller klinischen Studien in Tabellenform
— Berichte über klinische Studien
—Berichte über biopharmazeutische Studien
— Berichte über Bioverfügbarkeitsstudien
— Berichte über vergleichende Studien zur Bioverfügbarkeit
und Bioäquivalenz
— Berichte über In-vitro-/In-vivo-Korrelationsstudien
— Berichte über bioanalytische und analytische Verfahren2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 75
▼M2
—Berichte über Studien zur Pharmakokinetik unter Einsatz von
menschlichem Biomaterial
— Berichte über Studien zur Plasmaproteinbindung
— Berichte über Studien zur hepatischen Metabolisierung und
zu Wechselwirkungen
— Berichte über Studien unter Einsatz sonstiger menschlicher
Biomaterialien
—Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen
— Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen
Verträglichkeit bei gesunden Probanden
— Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen
Verträglichkeit bei Patienten
— Berichte über Studien zum Einfluss innerer Faktoren auf die
Pharmakokinetik
— Berichte über Studienzum Ein fluss äußerer Faktorenauf die
Pharmakokinetik
— Berichte über populationsbezogene Studien zur Pharmakoki-
netik
—Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen
— Berichte über Studien zur Pharmakodynamik und Pharmako-
kinetik/Pharmakodynamik bei gesunden Probanden
— Berichte über Studien zur Pharmakodynamik und Pharmako-
kinetik/Pharmakodynamik bei Patienten
—Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
— Berichte über kontrollierte klinische Studien zur vorgese-
henen Indikation
— Berichte über unkontrollierte klinische Studien— Berichte über die Analyse der Daten aus mehr als einer
Studie einschließlich förmliche integrierte Analysen, Meta-
Analysen und Bridging-Analysen
— Berichte über weitere Studien
—Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen
— Literaturverweise
5.2.Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:
a) Die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1
bereitzustellenden klinischen Angaben müssen es erlauben, zu einer
hinreichend begründeten und wissenschaftlich fundierten Aussage
darüber zu gelangen, ob das Arzneimittel die Kriterien zur Erteilung
einer Genehmigung für das Inverkehrbringen erfüllt. Aus diesem
Grunde müssen die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen
Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen als auch die ungünstigen
Ergebnisse, vorgelegt werden.
b) Im Vorfeld von klinischen Prüfungen müssen stets geeignete phar-
makologische und toxikologische Tests stattfinden, die
entsprechend den Anforderungen von Modul 4 dieses Anhangs an
Tierendurchzuführensin d. Der Prüfer muss sich mit denSchlussfol-
gerungen der pharmakologischen und toxikologischen Studien
vertraut machen, daher muss ihm der Antragsteller zumindest die
Informationen für Prüfer zur Verfügung stellen, die alle
einschlägigen Daten umfasst, welche vor dem Anlaufen einer klini-
schen Prüfung bekannt sind, einschließlich der chemischen,
pharmazeutischenun d biologischenDatensowie der toxikologi-
schen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten aus
Tierversuchen und der Ergebnisse früherer klinischer Prüfungen,
wobei Art, Umfang und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung anhand
von geeigneten Daten zu begründen sind. Auf Anforderung sind die
vollständigen pharmakologischen und toxikologischen Berichte
bereitzustellen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder
tierischen Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen
Maßnahmen zu treffen um sicherzustellen, dass keine Krankheitser-
reger übertragenwerden .
c) Die Zulassungsinhaber müssen dafür Sorge tragen, dass — abge-
sehen von der medizinischen Akte des Prüfungsteilnehmers — die
wesentlichen Unterlagen für die klinische Prüfung (einschließlich
der Prüfbögen) von den Eigentümern der Daten aufbewahrt werden:
— mindestens 15 Jahre nach Abschluss oder Abbruch der Prüfung,2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 76
▼M2
— oder mindestens zwei Jahre nach Erteilung der letzten Zulassung
in der Europäischen Gemeinschaft, bis keine Zulassungsanträge
in der Europäischen Gemeinschaft mehr anhängig sind oder in
Aussicht stehen,
— oder mindestens zwei Jahre nach dem formellen Abbruch der
klinischen Entwicklung des Prüfpräparats.
Die medizinische Akte des Prüfungsteilnehmers sollte gemäß den
geltenden Rechtsvorschriften und in Übereinstimmung mit der in
der Klinik, in der Einrichtung oder der privat üblichen Höchstaufbe-
wahrungsdauer aufbewahrt werden.
Die Unterlagen können jedoch noch länger aufbewahrt werden, falls
geltende gesetzliche Bestimmungen oder eine Vereinbarung mit dem
Sponsor dies verlangen. Der Sponsor ist dafür zuständig, das Kran-
kenhaus, die Einrichtung oder die Praxis zu informieren, wenn diese
Unterlagen nicht länger aufbewahrt zu werden brauchen.
Der Sponsor bzw. andere Personen, in deren Besitz sich die Daten
befinden, müssen alle Versuchsunterlagen solange aufbewahren,
wie das Arzneimittel zugelassen ist. Dazu gehören der Prüfplan mit
der Begründung, Zielsetzung, statistischen Konzeption und
Methodik der Prüfung sowie die Bedingungen, unter denen sie
durchgeführt und geleitet wird, und ausführliche Angaben zum
Prüfpräparat, dem Referenzarzneimittel und oder dem Placebo, die
verwendet werden, die Standardarbeitsanweisungen (SOP), alle
schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfplan und zu den Verfahren,
die Prüferinformation, die Prüfbögen für jede Versuchsperson, der
Abschlussbericht, und gegebenenfalls die Auditbescheinigung(en).
Nachdem keine Zulassung für das Arzneimittel mehr besteht, ist
der Abschlussbericht vom Sponsor oder von anderen Personen, in
deren Besitz er sich danach befindet, weitere fünf Jahren lang aufzu-bewahren.
Bei innerhalb der Europäischen Gemeinschaft durchgeführten
Prüfungen muss der Zulassungsinhaber zudem zusätzliche Vorkeh-
rungen treffen, damit die Dokumentation gemäß der Richtlinie 2001/
20/EG aufbewahrt wird und ausführliche Leitlinien umgesetzt
werden.
Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zu dokumen-
tieren.
Sämtliche Daten und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf
Aufforderung zur Verfügung zu stellen.
d) Die Angaben über jede klinische Prüfung müssen so ausführlich
sein, dass sie eine objektive Beurteilung gestatten. Dazu gehören:
— der Prüfplan mit der Begründung, Zielsetzung, statistischen
Konzeption und Methodik der Prüfung sowie die Bedingungen,
unter denen sie durchgeführt und geleitet wird, und ausführliche
Angaben zum Prüfpräparat;
— gegebenenfalls die Auditbescheinigung(en);
— der Prüfer bzw. die Liste der Prüfer, wobei jeder Prüfer seinen
Namen, seine Anschrift, Stellung, Qualifikation, seine klinischen
Aufgaben und den Ort der Prüfung angeben, und die Informa-
tionen zu jedem einzelnen Patienten, einschließlich der
Prüfbögen jedes Prüfungsteilnehmers, zusammenstellen muss;
— der vom Prüfer bzw. bei multizentrischen Prüfungen von allen
Prüfern oder vom koordinierenden (Haupt-) Prüfer unterzeich-
nete Abschlussbericht.
e) Die vorstehend genannten Angaben zu den klinischen Prüfungen
sind an die zuständigen Behörden zu übermitteln. Der Antragsteller
kann jedoch in Abstimmung mit den zuständigen Behörden Teile
dieser Angaben weglassen. Vollständige Unterlagen sind bei Auffor-
derung unverzüglich vorzulegen.
Der Prüfer muss anhand der Prüfungsergebnisse seine Schlussfolge-
rungen ziehen und eine Aussage über Folgendes treffen: die
Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch, seine Verträglichkeit, seine Wirksamkeit unter Angabe
aller zweckdienlichen Informationen über Indikationen, Gegenan-
zeigen, Dosierung und durchschnittliche Behandlungsdauer sowie
über besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung und die
klinischen Symptome bei Überdosierung. Bei einer multizentrischen
Studie muss der Hauptprüfer stellvertretend für alle Prüfzentren in
seinen Schlussfolgerungen zu den Ergebnissen eine Aussage über
die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Prüfpräparats treffen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 77
▼M2
f) Die klinischen Beobachtungen sind für jede Prüfung zusammenzu-
fassen. Dabei ist Folgendes anzugeben:
1) Anzahl und Geschlecht der behandelten Prüfungsteilnehmer,
2) Auswahl und Zusammensetzung der untersuchten Patienten-
gruppenn ach ihrem Alter sowie Vergleichstests,
3) Anzahl der vorzeitig aus den Prüfungen ausgeschlossenen ausge-
schiedenen Patienten sowie die Gründe dafür,
4) bei kontrollierten Prüfungen, die unter den beschriebenen Bedin-
gungen durchgeführt wurden, Angaben darüber, ob die
Kontrollgruppe:
— keine Therapie erhielt,
— einPlacebo erhielt,
— ein anderes Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhielt,
— oder eine andere Behandlung anstatt einer medikamentösen
Therapie erhielt.
5) die Häufigkeit, mit der unerwünschte Wirkungen beobachtet
wurden,
6) nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten
befinden (ältere Menschen, Kinder, Frauen während Schwanger-
schaft oder Menstruation), oder Patienten, deren physiologischer
oder pathologischer Zustand besonders zu berücksichtigen ist;
7) Parameter oder Bewertungskriterien bezüglich der Wirksamkeit
und die entsprechenden Ergebnisse;
8) eine statistische Bewertung der Ergebnisse, wenn diese in der
Konzeption der Versuche vorgesehen ist, sowie der Variabilität.
g) Ferner muss der Prüfer stets seine Beobachtungen zu folgenden
Punkten mitteilen:
1) etwaige Anzeichen einer Gewöhnung, Sucht oder Entwöhnung,
2) festgestellte Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten
anderen Arzneimitteln,
3) Kriterien, anhand deren bestimmte Patienten von den Prüfungen
ausgeschlossenwurden ,
4) alle Todesfälle, die während der Prüfung oder in der Folgezeit
auftraten.
h) Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den für ein neues
Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die Wirk-
samkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen.
i) Fehlen Daten ganz oder teilweise, so ist dies zu begründen. Kommt
es im Verlauf der Prüfungen zu unerwarteten Ergebnissen, sind
weitere präklinische, toxikologische und pharmakologische Tests
vorzunehmen und zu überprüfen.
j) Ist das Arzneimittel zur Verabreichung über einen längeren Zeitraum
bestimmt, sind etwaige Änderungen der pharmakologischen
Wirkung bei wiederholter Verabreichung anzugeben und die Lang-
zeitdosierung festzulegen.
5.2.1.Berichte über biopharmazeutische Studien
Berichte über biopharmazeutische Studien, über vergleichende Biover-
fügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, Berichte über In-vitro-/In-vivo-
Korrelationsstudien und über bioanalytische und analytische Verfahren
sind vorzulegen.
Ferner ist die Bioverfügbarkeit festzustellen, wenn dies erforderlich ist,
um die Bioäquivalenz für das Arzneimittel gemäß Artikel 10 Absatz 1
Buchstabe a) nachzuweisen.
5.2.2.Berichte über Studien zurPharmakokinetik unter Einsatz von menschli-
chem Biomaterial
Im Sinne dieses Anhangs sind unter menschlichem Biomaterial
sämtliche Proteine, Zellen, Gewebe und verwandten Materialien, die
vom Menschen gewonnen und in vitro oder ex vivo verwendet werden,
um die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneistoffen zu
bewerten, zu verstehen.
In dieser Hinsicht sind Berichte über Studien zur Plasmaproteinbindung,
zur hepatischen Metabolisierung und zu Wirkstoffwechselwirkungen
sowie Studien, die anderes menschliches Biomaterial verwenden, vorzu-
legen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 78
▼M2
5.2.3.Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen
a) Die folgenden pharmakokinetischen Merkmale sind zu beschreiben:
— Resorptionsrate und -umfang,
— Verteilung,
— Metabolismus
— Ausscheidung
Klinisch bedeutsame Faktoren, darunter auch die Bedeutung der
kinetischen Daten für das Dosierungsschema, insbesondere bei Risi-
kopatienten, sowie die Unterschiede zwischen dem Menschen und
den in den präklinischen Studien eingesetzten Tierarten, sind zu
beschreiben.
Neben den pharmakokinetischen Standardstudien mit Mehrfachstich-
proben können sich auch populationsbezogene
Pharmakokinetikanalysen, die auf wenigen Stichproben während
der klinischen Studien beruhen, mit Fragen zum Einfluss innerer
und äußerer Faktoren auf die Variabilität des Verhältnisses zwischen
Dosis und pharmakokinetischer Reaktion befassen. Es sind Berichte
über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen Verträglichkeit
bei gesunden Probanden und Patienten, Berichte über pharmakokine-
tische Studien zur Bewertung des Einflusses externer und interner
Faktoren und Berichte über populationsbezogene Pharmakokinetik-
studienvorzulegen .
b) Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen
Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben über die
Versuche bei gleichzeitiger Verabreichung zu machen, die zum
Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen
Wirkung durchgeführt werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff
und anderen Arzneimitteln oder Stoffen sind zu untersuchen.
5.2.4.Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen
a) Die pharmakodynamische Wirkung in Korrelation zur Wirksamkeit
ist nachzuweisen. Dies umfasst auch:
— die Dosis-Wirkungsbeziehung und ihr zeitlicher Verlauf,
— die Begründung der Dosierung und der Verabreichungsbedin-
gungen,
— die Wirkungsweise, sofern möglich.
Es ist die pharmakodynamische Wirkung unabhängig von der Wirk-
samkeit zu beschreiben.
Der Nachweis pharmakodynamischer Wirkungen am Menschen ist
allein nicht ausreichend für die Begründung der Schlussfolgerungen
über eine etwaige besondere therapeutische Wirkung.
b) Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen
Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben bezüglich der
Versuche über die gleichzeitige Verabreichung zu machen, die zum
Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen
Wirkung durchgeführt werden.
Pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff
und anderen Arzneimitteln oder Stoffen sind zu prüfen.
5.2.5.Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
5.2.5.1. Berichte über kontrollierte klinische Studien zur angege-
benen Indikation
Klinische Prüfungen sind in der Regel als „kontrollierte klinische
Prüfungen“ und soweit möglich randomisiert durchzuführen, wobei
zum Vergleich je nach Einzelfall ein Placebo oder ein bereits bekanntes
Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischen Wert heranzuziehen
ist. Jedes andere Prüfdesign ist zu begründen. Die Behandlung der
Kontrollgruppen wird sich von Fall zu Fall unterscheiden und auch
von ethischen Erwägungen und dem therapeutischen Bereich abhängen;
so kann der Wirksamkeitsvergleich zwischen einem neuen Arzneimittel
und einem bereits bekannten bisweilen einem Wirkungsvergleich miteinem Placebo vorzuziehen sein.
(1) Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die
Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv messbar ist, Maßnahmen,
einschließlich Randomisierung und Verblindung, getroffen werden,
um Verzerrungen zu vermeiden.
(2) Der Prüfplan muss eine ausführliche Beschreibung der anzuwen-
denden statistischen Methoden, die Anzahl der Patienten und2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 79
▼M2
Gründe für ihre Einbeziehung (einschließlich Berechnungen zur
Aussagekraft der Prüfung), das anzuwendende Signifikanzniveau
und eine Beschreibung der statistischen Einheit enthalten. Die zur
Vermeidung von Verzerrungen angewandten Maßnahmen, insbe-
sondere Randomisierungsmethoden, sind zu dokumentieren. Eine
korrekt durchgeführte Untersuchung darf nicht durch eine Prüfung
mit einer großen Teilnehmerzahl ersetzt werden.
Die Daten zur Unbedenklichkeit sind unter Beachtung der von der
Kommission veröffentlichten Leitlinien zu überprüfen, wobei Ereig-
nissen, die zur Veränderung der Dosis führen oder eine
Begleitmedikation erforderlich machen, sowie schwerwiegenden uner-
wünschten Ereignissen, Ereignissen, die zum Ausscheiden des
Teilnehmers führen, und Todesfällen besondere Aufmerksamkeit zu
schenken ist. Etwaige Risikopatienten oder -patientengruppen sind zu
identifizieren, und es ist besondere Aufmerksamkeit auf Patienten mit
potenziell schwacher Konstitution zu richten, wie Kinder, Schwangere,
ältere Menschen, Menschen mit ausgeprägten Stoffwechsel- oder
Ausscheidungsanomalien usw., die möglicherweise in geringer Anzahl
vertreten sind. Die Bedeutung der Sicherheitsbewertung für die Anwen-
dungsmöglichkeiten des Arzneimittels sind zu beschreiben.
5.2.5.2. Berichte über unkontrollierte klinische Studien, Berichte
über An alysender Datenaus mehr als ein er Studie un d
weitere Berichte über klinische Studien
Diese Berichte sind vorzulegen.
5.2.6.Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen
Ist das Arzneimittel bereits in Drittländern zugelassen, so sind Angaben
bezüglich der Nebenwirkungen des betreffenden Arzneimittels und der
Arzneimittel, die den (die) gleichen Wirkstoff(e) enthalten, wenn
möglich im Verhältnis zur Anwendungsrate zu machen.
5.2.7.Prüfbögen und Datenblätter
Bei Einreichung entsprechend den von der Agentur veröffentlichten
Leitlinien sind die Prüfbögen und die Datenblätter der einzelnen
Patienten vorzulegen, wobei die gleiche Reihenfolge wie bei den
Berichten der klinischen Studien einzuhalten und anhand der Studien
einVerzeichn is zu erstellenist.
TEIL II
SPEZIFISCHE ZULASSUNGSANTRÄGE UND ANFORDERUNGEN
Bedingt durch ihre besonderen Merkmale, ist es bei manchen Arzneimitteln
erforderlich, sämtliche in Teil I dieses Anhangs festgelegten Anforderungen an
den Antrag anzupassen. Um diesen besonderen Umständen Rechnung zu tragen,
ist von den Antragstellern eine entsprechend angepasste Präsentation des
Antragsdossiers einzuhalten.
1. ALLGEMEINE MEDIZINISCHE VERWENDUNG
Bei in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) genannten Arzneimit-
teln, deren Wirkstoff(e) „allgemein medizinisch verwendet wird
(werden)“, und die eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehm-
baren Grad an Unbedenklichkeit aufweisen, gelten die folgenden
Sonderregelungen.
Der Antragsteller hat die Module 1, 2 und 3, wie in Teil I dieses
Anhangs beschrieben, vorzulegen.
Anstatt der Module 4 und 5 ist anhand einer ausführlichen wissen-
schaftlichen Bibliographie auf präklinische und klinische Fragen
einzugehen.
Die nachstehenden spezifischen Regeln gelten für den Nachweis der
„allgemeinen medizinischen Verwendung“:
a) Für den Nachweis, dass Bestandteile von Arzneimitteln allgemein
medizinisch verwendet werden, sind folgende Faktoren maßgeblich:
— der Zeitraum, über deneinStoff verwen det wurde,
— die quantitativen Aspekte der Verwendung des Stoffs,— das Ausmaß des wissenschaftlichen Interesses an der Verwen-
dung des Stoffes (das aus den dazu erschienenen
wissenschaftlichen Veröffentlichungen hervorgeht),
— und die Einheitlichkeit der wissenschaftlichen Beurteilung.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 80
▼M2
Daher können zum Nachweis der allgemeinen medizinischen
Verwendung verschiedener Stoffe auch verschiedene Zeiträume
erforderlich sein. Der zum Nachweis der allgemeinen medizinischen
Verwendung eines Arzneimittelbestandteils erforderliche Zeitraum
darf jedoch nicht kürzer als ein Jahrzehnt sein, nachdem der betref-
fende Stoff erstmals systematisch und dokumentiert in der
Gemeinschaft als Arzneimittel verwendet wurde.
b) Die Unterlagen, die vom Antragsteller eingereicht werden, sollten
alle Aspekte der Unbedenklichkeits- und/oder Wirksamkeitsbewer-
tung abdecken und müssen einen Überblick über die einschlägigen
Veröffentlichungen umfassen bzw. auf einen solchen verweisen;
dabei sind vor und nach dem Inverkehrbringen durchgeführte
Studien und wissenschaftliche Veröffentlichungen über die vorlie-genden Erfahrungen in Form von epidemiologischen Studien,
insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien, zu berücks-
ichtigen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als auch ungünstige sind
vorzulegen. Insbesondere ist zu klären, dass „biobliographischer
Verweis“ auf andere Informationsquellen (beispielsweise Untersu-
chungen nach dem Inverkehrbringen, epidemiologische Studien,
usw.) und nicht nur Versuche und Prüfungen als gültiger Nachweis
für die Sicherheit und Wirksamkeit eines Erzeugnisses dienen
können, wenn der Antragsteller hinreichend erläutert und begründet,
warum er diese Informationsquellen anführt.
c) Besondere Aufmerksamkeit ist auf etwaige fehlende Informationen
zu richten und es ist zu begründen, warum der Nachweis eines
annehmbaren Grades an Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit
erbracht werden kann, obwohl bestimmte Studien fehlen.
d) Aus den präklinischen und/oder klinischen Übersichten muss hervor-
gehen, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den
Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, relevant sind. Es ist
zu beurteilen, ob das geprüfte Arzneimittel ungeachtet der beste-
hende Unterschiede als demjenigen Arzneimittel gleich betrachtet
werden kann, für das der Zulassungsantrag gestellt wurde.
e) Nach dem Inverkehrbringen gemachte Erfahrungen mit anderen
Arzneimitteln, die die gleichen Bestandteile enthalten, sind von
besonderer Bedeutung und die Antragsteller müssen diesen Aspekt
besonders berücksichtigen..
2. ARZNEIMITTEL, DIE IM WESENTLICHEN EINEM BEREITS
ZUGELASSEN ARZNEIMITTEL GLEICHEN
a) Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer i) beruhen
(im Wesentlichen gleichende Arzneimittel), müssen die unter
Modul 1, 2 und 3 von Teil I dieses Anhangs beschriebenen Angaben
enthalten, vorausgesetzt der Antragsteller hat die Zustimmung des
Inhabers der Originalzulassung erhalten, auf den Inhalt von dessen
Modul 4 und 5 Bezug zu nehmen.
b) Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer iii) beruhen
(im Wesentlichen gleichende Arzneimittel, d. h. Generika) müssen
die in Modul 1, 2 und 3 von Teil I dieses Anhangs beschriebenen
Angaben sowie Angaben enthalten, die die Bioverfügbarkeit und
Bioäquivalenz zu dem Originalarzneimittel belegen, sofern dieses
keinbiologisches Arzn eimittel ist (siehe Teil II, Absatz 4: Im
Wesentlichen gleiche biologische Arzneimittel).
Bei diesen Arzneimitteln müssen die präklinischen/klinischen
Überblicke/Zusammenfassungen insbesondere auf folgende Elemente
abstellen:
— die Begründung für den Anspruch auf die wesentliche Gleichheit ,
— eine Zusammenstellung der auftretenden Verunreinigungen in
Chargen des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) und des Fertigarzneimittels
(sowie gegebenenfalls die während der Lagerung auftretenden
Zersetzungsprodukte), wie sie für das Arzneimittel angegeben
werden, das in Verkehr gebracht werden soll, sowie die Bewertung
dieser Verunreinigungen,
— eine Bewertung der Bioäquivalenzstudien bzw. eine Begründung,
warum keine Studien entsprechend der Leitlinie zur „Untersuchung
der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz“ durchgeführt wurden,
— eine aktuelle Aufstellung der Veröffentlichungen, die zu diesem
Stoff und seiner gegenwärtigen Anwendung erschienen sind. Es ist
zulässig, Artikel aus Peer-Review-Zeitschriftenzu diesem Zweck zu
kommentieren,
— jede Behauptung in der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels, die nicht anhand der Eigenschaften des Arzneimittels2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 81
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und/oder seiner therapeutischen Gruppe erkennbar oder daraus
ableitbar ist, muss in den präklinischen/klinischen Übersichten/
Zusammenfassungen erörtert und durch erschienene Veröffentli-
chungen und/oder zusätzliche Studien belegt werden,
— sofern zutreffend, müssen vom Antragsteller ergänzende Daten
vorgelegt werden, die die Gleichwertigkeit in Bezug auf Unbedenk-
lichkeit undWirksamkeit unterschiedlicher Salze, Ester oder
Derivate eines zugelassenen Wirkstoffs belegen, wenn er die
wesentliche Gleichheit mit diesem betreffenden Wirkstoff
behauptet.
3. UNTER BESONDEREN UMSTÄNDENERFORDERLICHE ZUSÄTZ-
LICHE ANGABEN
Enthält der Wirkstoff eines im Wesentlichen gleichen Arzneimittels die
gleiche therapeutisch wirksame Komponente wie das zugelassene Origi-
nalarzneimittel, jedoch in Verbindung mit einem anderen Salz/Ester/
Derivatkomplex , ist anhand von Belegen nachzuweisen, dass es zu
keiner Änderung in der Pharmakokinetik der therapeutisch wirksamen
Komponente, der Pharmakodynamik und/oder der Toxizität kommt,
die zur Änderung des Unbedenklichkeits-/Wirksamkeitsprofil führen
könnte. Ist dies nicht der Fall, so gilt diese Verbindung als neuer Wirk-
stoff.
Ist ein Arzneimittel für eine andere therapeutische Anwendung
bestimmt, liegt es in einer anderen Darreichungsform vor oder soll es
auf anderen Wegen, in anderen Dosen oder einer anderen Dosierung
verabreicht werden, so sind die Ergebnisse entsprechender toxikologi-
scher und pharmakologischer Versuche und/oder klinischer Prüfungen
vorzulegen.
4. BIOLOGISCHE ARZNEIMITTEL, DIE IM WESENTLICHEN
EINEM BERETIS ZUGELASSENEN ARZNEIMITTEL GLEICHEN
Die Bestimmungen von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer iii)
reichen gegebenenfalls für biologische Arzneimittel nicht aus. Gestatten
die Angaben, die für sich im Wesentlichen gleiche Arzneimittel
(Generika) erforderlich sind, einen solchen Nachweis jedoch nicht für
zwei biologische Arzneimittel, sind zusätzliche Angaben, insbesondere
das toxikologische und klinische Profil, vorzulegen.
Stellt ein unabhängiger Antragsteller einen Zulassungsantrag für ein
biologisches Arzneimittel im Sinne von Teil I Nummer 3.2 dieses
Anhangs und verweist dabei nach Ablauf der Schutzfrist der Zulas-
sungsdaten auf ein Originalarzneimittel, für welches in der
Gemeinschaft bereits eine Zulassung erteilt wurde, so gilt Folgendes:
— Die bereitzustellenden Angaben dürfen sich nicht auf die Module 1,
2 und 3 (pharmazeutische, chemische und biologische Daten)
beschränken, sondern müssen durch Daten zur Bioäquivalenz und
Bioverfügbarkeit ergänzt werden. Die Art und Menge der zusätzli-
chen Daten (d. h. toxikologische und weitere präklinische und
sachdienliche klinische Daten) sind je nach Einzelfall entsprechend
den einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien festzulegen.
— Wegen der Verschiedenartigkeit der biologischen Arzneimittel ist
von der zuständigen Behörde unter Berücksichtigung der spezifi-
schen Merkmale jedes einzelnen Arzneimittels festzulegen, welche
der in Modul 4 und 5 vorgesehenen Studien erforderlich sind.
Die allgemeinen Grundsätze, die anzuwenden sind, sind Gegenstand
eines von der Agentur veröffentlichten Leitfadens, der die Merkmaledes betreffenden biologischen Arzneimittels berücksichtigt. Hat das
zugelassene Originalarzneimittel mehr als eine Indikation, so sind
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des diesem angeblich gleichenArz-
neimittels zu begründen oder, falls erforderlich, für jede der
behaupteten Indikationen einzeln nachzuweisen.
5. FIXE KOMBINATIONEN
Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe b) beruhen, beziehen
sich auf neue Arzneimittel, die aus mindestens zwei Wirkstoffen
bestehen, welche bisher als feste Kombination nicht als Arzneimittel
zugelassenwaren .2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 82
▼M2
Bei solchen Anträgen ist ein vollständiges Dossier (Modul 1 bis 5) für
die feste Kombination als Arzneimittel einzureichen. Gegebenenfalls
sind Angaben zu den Herstellungsstandorten und zur Unbedenklich-
keitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien vorzulegen.
6. UNTERLAGEN BEI ANTRÄGEN UNTER AUSSERGEWÖHNLI-
CHEN UMSTÄNDEN
Kann ein Antragsteller, wie in Artikel 22 vorgesehen, nachweisen, dass
er keine vollständigen Auskünfte über die Wirksamkeit und Unbedenk-
lichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch erteilen kann, weil
— die Indikationen, für die das betreffende Arzneimittel bestimmt ist,
so selten vorkommen, dass dem Antragsteller billigerweise nicht
zugemutet werden kann, die vollständigen Angaben vorzulegen,
— beim jeweiligen Stand der Wissenschaft es nicht möglich ist, voll-
ständige Auskünfte zu erteilen, oder
— die allgemein anerkannten Grundsätze des ärztlichen Berufsethos es
nicht gestatten, diese Angaben zu beschaffen,
kann unter bestimmten spezifischen Auflagen eine Zulassung erteilt
werden.
Diese Auflagen können Folgendes umfassen:
— der Antragsteller führt innerhalb eines von der zuständigen Behörde
festgelegtenZeitraums einfestgelegtes Versuchsprogramm durch,
dessen Ergebnisse die Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen/
Risikoprofils bilden;
— das Arzneimittel darf nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben
werden; gegebenenfalls darf es nur unter strenger ärztlicher
Kontrolle, eventuell in Krankenhäusern, und im Falle radioaktiver
Arzneimittel nur von dazu befugten Personen verabreicht werden;
— in der Packungsbeilage und in der für Ärzte bestimmten Information
müssendiese darauf aufmerksam gemacht werden , dass für
bestimmte anzugebende Bereiche noch keine ausreichenden
Angaben über das betreffende Arzneimittel vorliegen.
7. GEMISCHTE ZULASSUNGSANTRÄGE
Unter gemischten Zulassungsanträgen sind Anträge zu verstehen, bei
denen das Modul 4 und/oder 5 aus einer Kombination von Berichten
begrenzter präklinischer und/oder klinischer vom Antragsteller durchge-
führter Studien und aus bibliografischen Unterlagen besteht. Jedes
übrige Modul entspricht dem in Teil I dieses Anhangs beschriebenen
Aufbau. Die zuständige Behörde entscheidet je nach Einzelfall, ob die
vom Antragsteller vorgelegte Form zulässig ist.
TEIL III:
BESONDERE ARZNEIMITTEL
In diesem Teil werden für bestimmte Arzneimittel je nach deren Eigenart spezi-
fische Anforderungen festgelegt.
1. BIOLOGISCHE ARZNEIMITTEL
1.1.Aus Plasma gewonnene Arzneimittel
Bei Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnen
werden, können für Ausgangsstoffe, die aus menschlichem Blut/Plasma
gewonnen werden, abweichend von den Bestimmungen von Modul 3
die in den „Angaben über Ausgangs- und Rohstoffe“ genannten Anfor-
derungen an das Dossier durch eine Plasma-Stammdokumentation
(Plasma Master File), die gemäß dem vorliegenden Teil III bescheinigt
ist, ersetzt werden.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 83
▼M2
a) Grundlagen
Im Sinne dieses Anhangs gilt:
— Unter einer Plasma-Stammdokumentation ist ein eigenständiges
Dokument zu verstehen, das nicht Bestandteil des Dossiers des
Zulassungsantrags ist und alle ausführlichen sachdienlichen
Angaben zu den Eigenschaften des gesamten menschlichen Plasmas
enthält, welches als Ausgangs- bzw. Rohstoff für die Herstellung
von Sub-/Zwischenfraktionen sowie von Hilfsstoff- und Wirkstoff-
bestandteilen verwendet wird, die Teil von Arzneimitteln oder
Medizinprodukten sind, die in der Richtlinie 2000/70/EG des Euro-
päischen Parlaments und des Rates vom 16. November 2000 zur
Änderung der Richtlinie 93/42/EWG des Rates hinsichtlich Medi-
zinprodukten, die stabile Derivate aus menschlichem Blut oder
Blutplasma enthalten (1), genannt werden.
— Jedes Zentrum bzw. jede Einrichtung zur Fraktionierung/Verarbei-
tung von menschlichem Plasma muss die zur Plasma-
Stammdokumentation gehörigen ausführlichen sachdienlichen
Angaben zusammenstellen und regelmäßig aktualisieren.
— Die Plasma-Stammdokumentation ist vom Antragsteller oder vom
Zulassungsinhaber bei der Agentur oder der zuständigen Behörde
einzureichen. Ist der Antragsteller oder der Zulassungsinhaber nicht
mit dem Inhaber der Plasma-Stammdokumentation identisch, so ist
die Plasma-Stammdokumentation dem Antragsteller oder Zulas-
sungsinhaber zwecks Einreichung bei der zuständigen Behörde zur
Verfügung zu stellen. Für das Arzneimittel verantwortlich ist in
jedem Fall der Antragsteller bzw. der Zulassungsinhaber.
— Die zuständige Behörde, die die Zulassung bewertet, befindet erst
dann über den Antrag, wenn die Agentur die Bescheinigung erteilt
hat.
— Jedes Dossier eines Zulassungsantrags, das einen aus menschlichem
Plasma gewonnenen Bestandteil beinhaltet, muss auf die entspre-
chende Plasma-Stammdokumentation des als Ausgangs-/Rohstoff
verwendeten Plasmas verweisen.
b) InhaltNach Artikel 109 der Richtlinie 2001/83/EG, geändert durch die Rich-
tlinie 2002/98/EG (
2), der die Auswahl von Spendern und die Prüfung
von Spenden regelt, muss die Plasma-Stammdokumentation Angaben
über das als Ausgangs-/Rohstoff verwendete Plasma enthalten, und
zwar insbesondere:
(1) die Herkunft des Plasmas
(i) Angaben über die Zentren und Einrichtungen, in denen die
Blut-/Plasmaentnahme erfolgt, einschließlich Inspektion und
Genehmigung, sowie epidemiologische Daten über durch Blut
übertragbare Krankheiten;
(ii) Angaben über Zentren oder Einrichtungen, in denen die
Spenden und Plasmapools getestet werden, einschließlich
Inspektions- und Genehmigungsstatus;
(iii) Auswahl-/Ausschlusskriterienfür Blut-/Plasmaspen der;(iv) welches System eingerichtet wurde, um den Weg jeder Spende
von der Einrichtung zur Blut-/Plasmaentnahme bis hin zu den
Fertigprodukten und umgekehrt nachvollziehen zu können;
(2) die Qualität und Sicherheit des Plasmas
(i) Einhaltung der Monografien des Europäischen Arzneibuchs;
(ii) Testung von Blut-/Plasmaspenden und -pools auf Krankheitser-
reger, einschließlich Angaben zu den Testverfahren und bei
Plasmapools Validierungsdaten zu den verwendeten Tests;
(iii) technische Merkmale der Beutel für die Blut- und Plasmaent-
nahme, einschließlich Angaben zu den verwendeten
Antikoagulans-Lösungen;
(iv) Bedingungen für Lagerung und Transport des Plasmas;(v) Verfahren für Sperrlager und/oder eine Quarantänezeit ;(vi) Charakterisierung des Plasmapools.
(3) das System, das zwischendem Hersteller des aus Plasma gewon -
nenen Arzneimittels bzw. dem Plasmafraktionierer/-verarbeiter
einerseits und den Zentren oder Einrichtungen zur Blut-/Plasmaent-2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 84
(1) ABl. L 313 vom 13.12.2000, S. 22.
(2) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30
▼M2
nahme und -testung andererseits eingerichtet wurde und in dem die
Bedingungen für ihre Zusammenarbeit und ihre vereinbarten Spezi-
fikationen festgelegt sind.
Zusätzlich muss die Plasma-Stammdokumentation eine Liste aller
Arzneimittel umfassen, für die sie gilt, unabhängig davon, ob
bereits eine Zulassung für sie erteilt wurde oder ob ihr Zulassungs-
verfahren noch andauert, darunter auch die Arzneimittel, die in
Artikel 2 der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments
und des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvor-
schriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten
klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen
mit Humanarzneimitteln genannt sind.
c) Evaluierung und Zertifizierung
— Für noch nicht zugelassene Arzneimittel legt der Antragsteller der
zuständigen Behörde ein vollständiges Dossier vor, dem eine eigen-
ständige Plasma-Stammdokumentation beiliegt, falls eine solche
noch nicht vorliegt.
— Die Plasma-Stammdokumentation wird von der Agentur einer
wissenschaftlichen und technischen Beurteilung unterzogen. Fällt
die Beurteilung positiv aus, so wird eine Bescheinigung über die
Einhaltung der geltenden gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften
ausgestellt, der der Beurteilungsbericht beizufügen ist. Diese
Bescheinigung ist in der gesamten Gemeinschaft anwendbar.
— Die Plasma-Stammdokumentation ist jährlich zu aktualisieren und
neu zu zertifizieren.
— Werden an einer Plasma-Stammdokumentation danach Änderungen
vorgenommen, ist das Beurteilungsverfahren anzuwenden, das in
der Verordnung (EG) Nr. 542/95 (1) der Kommissionüber die
Prüfung von Änderungen einer Zulassung gemäss der Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 des Rates zur Festlegung von Gemeinschafts-
verfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human-
und Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen
Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (2) festgelegt ist.
Die Bedingungen für die Beurteilung solcher Änderungen sind in
der Verordnung (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission festgelegt.
— In einem zweiten Schritt im Anschluss an die Bestimmungen der
Gedankenstriche 1 bis 4 berücksichtigt die zuständige Behörde, die
die Zulassung erteilen wird oder erteilt hat, die Bescheinigung, die
Neubescheinigung oder Änderung der Plasma-Stammdokumentation
für das betreffende Arzneimittel.
— Abweichend von den Bestimmungen des zweiten Gedankenstrichs
dieses Abschnitts (Evaluierung und Zertifizierung) gilt, falls eine
Plasma-Stammdokumentation nur aus Blut/Plasma gewonnenen und
lediglich für einen einzigen Mitgliedstaat zugelassenen Arzneimit-
teln entspricht, dass die wissenschaftliche und technische
Bewertung dieser Plasma-Stammdokumentation von der zuständigen
nationalen Behörde dieses Mitgliedstaats vorzunehmen ist.
1.2.Vakzine
Bei Humanimpfstoffen und abweichend von den Bestimmungen über
den/die Wirkstoff(e) in Modul 3 gelten die folgenden Anforderungen,
wenn sie auf der Verwendung einer Impfantigen-Stammdokumentation
(Vaccine Antigen Master File) beruhen.
Das Dossier für einen Antrag auf Zulassung anderer Impfstoffe als
Influenzavakzine für den Menschen muss für jedes Impfantigen, das
Wirkstoff dieses Vakzins ist, eine Impfantigen-Stammdokumentation
beinhalten.
a) Grundlagen
Im Sinne dieses Anhangs gilt:
— Unter einer Impfantigen-Stammdokumentation ist ein eigenständiger
Teil des Dossiers eines Zulassungsantrags für einen Impfstoff zu
verstehen, in dem alle sachdienlichen biologischen, pharmazeuti-
schen und chemischen Angaben zu jedem Wirkstoff, der
Bestandteil dieses Arzneimittel ist, enthalten sind. Dieser eigen-
ständige Teil kann für einen oder für mehrere monovalente und/
oder kombinierte Impfstoffe gemeinsam gelten, die vom gleichen
Antragsteller oder Zulassungsinhaber eingereicht werden.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 85
(1) ABl. L 55 vom 11.3.1995, S. 15.
(2) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1.
▼M2
— Ein Impfstoff kann ein oder mehrere unterschiedliche Impfantigene
enthalten. In einem Impfstoff sind ebenso viele Wirkstoffe wie
Impfantigene vorhanden.
— Ein Kombinationsimpfstoff enthält mindestens zwei verschiedene
Impfantigene, die eine oder mehrere Infektionskrankheiten verhin-
dernsollen .
— Ein monovalenter Impfstoff ist ein Impfstoff, der ein einziges
Impfantigen enthält, das eine einzige Infektionskrankheit verhindern
soll.
b) Inhalt
Die Impfantigen-Stammdokumentation muss die folgenden Angaben
enthalten, die dem betreffenden Abschnitt (Wirkstoff) von Modul 3
über „Qualitätsdaten“, wie in Teil I dieses Anhangs beschrieben, zu
entnehmen sind:
Wirkstoff
1. Allgemeine Angaben einschließlich Angaben zur Übereinstimmung
mit der/den Monographie(n) des Europäischen Arzneibuchs.
2. Angaben zur Herstellung des Wirkstoffs: darunter fallen der Herstel-
lungsprozess, die Angaben über Ausgangs- und Rohstoffe,
spezifische Maßnahmen zur Unbedenklichkeitsbewertung hinsicht-
lich TSE und Fremd-Agenzien sowie die Anlagen und
Einrichtungen.
3. Charakterisierung des Wirkstoffs
4. Qualitätskontrolle des Wirkstoffs
5. Referenzstandards und -materialien6. Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs7. Stabilität des Wirkstoffs
c) Evaluierung und Zertifizierung— Für neuartige Impfstoffe, die ein neues Impfantigen enthalten, muss
der Antragsteller bei einer zuständigen Behörde ein vollständiges
Dossier für einen Zulassungsantrag einreichen, das alle Impfan-
tigen-Stammdokumentationen für jedes einzelne Impfantigen, das
Bestandteil des neuartigen Impfstoffs ist, enthält, falls für das
einzelne Impfantigen noch keine Stammdokumentation besteht. Die
Agentur nimmt eine wissenschaftliche und technische Beurteilung
jeder Impfantigen-Stammdokumentation vor. Fällt die Beurteilung
positiv aus, so wird für jede Impfantigen-Stammdokumentation
eine Bescheinigung über die Einhaltung der gemeinschaftlichen
Rechtsvorschriftenausgestellt, der der Beurteilun gsbericht beigefügt
wird. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Gemeinschaft gültig.
— Die Bestimmungen des ersten Gedankenstrichs gelten ebenso für
jeden Impfstoff, der aus einer neuartigen Kombination von Impfan-
tigenen besteht, und zwar ungeachtet dessen, ob eines oder mehrere
dieser Impfantigene Bestandteil von in der Gemeinschaft bereits
zugelassenen Impfstoffen ist/sind.
— Inhaltliche Änderungen einer Impfantigen-Stammdokumentation für
einen in der Gemeinschaft zugelassenen Impfstoff unterliegen einer
wissenschaftlichen und technischen Bewertung, die die Agentur
nach dem Verfahren durchführt, das in der Verordnung (EG)
Nr. 1085/2003 der Kommissionfestgelegt ist. Fällt die Bewertun g
positiv aus, erteilt die Agentur für die Impfantigen-Stammdokumen-
tation eine Bescheinigung über deren Einhaltung der
Gemeinschaftsvorschriften. Diese Bescheinigung ist in der gesamten
Gemeinschaft anwendbar.
— Falls eine Impfantigen-Stammdokumentation einem Impfstoff
entspricht, für den lediglich eine Zulassung besteht, die nicht nach
einem Gemeinschaftsverfahren erteilt wurde/erteilt werden wird,
und sofern der zugelassene Impfstoff Impfantigene enthält, welche
nicht durch ein Gemeinschaftsverfahren bewertet wurden, gilt
abweichend von den Bestimmungen der Gedankenstriche 1 bis 3,
dass die wissenschaftliche und technische Bewertung dieser Impfan-
tigen-Stammdokumentation sowie ihrer nachfolgenden Änderungen
von jener zuständigen nationalen Behörde durchzuführen ist, von
der die Zulassung erteilt wurde.
— In einem zweiten Schritt im Anschluss an die Bestimmungen der
Gedankenstriche 1 bis 4 berücksichtigt die zuständige Behörde, die
die Zulassung erteilen wird oder erteilt hat, die Bescheinigung, die
Neubescheinigung oder Änderung der Plasma-Stammdokumentation
für das betreffende Arzneimittel.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 86
▼M2
2. RADIOPHARMAZEUTIKA UND IHRE VORSTUFEN
2.1.Radiopharmazeutika
Für die Zwecke dieses Kapitels ist für Anträge nach Artikel 6 Absatz 2
und Artikel 9 ein vollständiges Dossier einzureichen, das folgende
spezifischen Einzelheiten enthalten muss:
Modul 3
a) Bei Kits von radioaktiven Arzneimitteln, die nach Lieferung durch
den Hersteller radioaktiv markiert werden, wird jener Teil der
Formulierung als Wirkstoff betrachtet, der das Radionuklid tragen
oder binden soll. Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens
muss auch Einzelheiten über die Herstellung des Kits und Einzel-
heiten der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des
radioaktiven Arzneimittels enthalten. Die erforderlichen Spezifika-
tionen des Radionuklids sind gegebenenfalls im Einklang mit der
allgemeinen Monografie oder den spezifischen Monografien des
Europäischen Arzneibuchs zu beschreiben. Darüber hinaus sind alle
für die radioaktive Markierung notwendigen Bestandteile anzugeben.
Auch die Struktur der radioaktiv markierten Verbindung ist zu
beschreiben.
Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen
erörtert werden.
In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionu-
klide als Wirkstoffe zu betrachten.
b) Es sind ausführliche Angaben zur Art des Radionuklids, der Identität
des Isotops, zu wahrscheinlichen Verunreinigungen, zum Träger, der
Verwendung und der spezifischen Aktivität zu machen.
c) Zu den Ausgangsstoffen gehören auch Bestrahlungs-Targetmaterial.
d) Es sind Aussagen zur chemischen/radiochemischen Reinheit und
ihrem Zusammenhang mit der biologischen Verteilung vorzulegen.
e) Es sind die Radionuklid-Reinheit, die radiochemische Reinheit und
die spezifische Aktivität zu beschreiben.
f) Für Generatoren sind Einzelheiten über die Untersuchungen mit
Mutter- und Tochterradionukliden erforderlich. Für Generator-Eluate
sind Untersuchungen für Mutter-Radionuklide und für andere
Komponenten des Generatorsystems vorzulegen.
g) Die Anforderung, den Gehalt an Wirkstoffen als Masse der aktiven
Einheiten anzugeben, gilt nur für Kits von radioaktiven Arzneimit-
teln. Für Radionuklide ist die Radioaktivität in Becquerel zu einem
bestimmten Datum und, falls erforderlich, zu einer bestimmten Zeit
unter Verweis auf die Zeitzone anzugeben. Die Art der emittierten
Strahlung ist anzugeben.
h) Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen
des Fertigarzneimittels Tests über die Wirkung der Arzneimittel
nach radioaktiver Markierung enthalten. Geeignete Kontrollen der
radioaktiv markierten Verbindung hinsichtlich ihrer radiochemischen
und radionukliden Reinheit müssen beschrieben sein. Jedes für die
radioaktive Markierung wesentliche Material ist zu identifizieren
und zu prüfen.
i) Für Radionuklidgeneratoren, Radionuklidkits und radioaktiv
markierte Arzneimittel sind Angaben zur Stabilität bzw. Haltbarkeit
zu machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in Mehr-
dosen-Behältnissen während der Anwendung ist zu dokumentieren.
Modul 4
Es ist bekannt, dass mit einer Strahlendosis toxische Wirkungen
verbunden sein können. Bei diagnostischer Anwendung ist dies eine
Folge der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln; bei therapeuti-
scher Anwendung ist es die erwünschte Wirkung. Die Bewertung der
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln
muss daher die Anforderungen an die Arzneimittel und Aspekte der
Strahlendosimetrie einbeziehen. Die Strahlenexposition von Organen/
Geweben ist zu dokumentieren. Schätzwerte der absorbierten Strahlen-
dosis sind nach einem spezifizierten international anerkannten System
über einen besonderen Verabreichungsweg zu berechnen.
Modul 5
Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen sind vorzulegen, anderenfalls
ist dies in den klinischen Übersichten zu begründen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 87
▼M2
2.2.Vorstufen von Radiopharmazeutika zum Zweck der radioaktiven
Markierung
Im spezifischen Fall einer Radiopharmazeutika-Vorstufe, die nur zum
Zweck der radioaktivenMarkierun g bestimmt ist, muss das Hauptziel
darin bestehen, Angaben zu den möglichen Folgen einer zu niedrigen
radioaktiven Markierungsausbeute oder einer In-vivo-Dissoziation des
radioaktiv markierten Produkts zu machen, d. h. zu Fragen hinsichtlich
der Wirkung von freien Radionukliden im Patienten. Ferner ist es erfor-
derlich, einschlägige Angaben zur berufsbedingten Gefährdung
vorzulegen, d. h. zur Strahlenexposition des Krankenhauspersonals und
der Umwelt.
Es sind insbesondere die folgenden Angaben vorzulegen:Modul 3Die Bestimmungen von Modul 3 gelten gegebenenfalls für die Regi-
strierung von Radiopharmazeutika-Vorstufen entsprechend
vorstehender Definition (Buchstaben a bis i).
Modul 4
Was die Toxizität bei einmaliger und bei wiederholter Verabreichung
angeht, so sind die Ergebnisse von Studien vorzulegen, welche in
Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die gute Laborpraxis
durchgeführt wurden, die in der Richtlinie 87/18/EWG und derRichtlinie 88/320/EWG des Rates festgelegt sind; anderenfalls ist dies
zu begründen.
Mutagenitätsstudien für das Radionuklid gelten in diesem besonderen
Fall nicht als hilfreich.
Es sind Informationen zur chemischen Toxizität und Entsorgung des
betreffenden „kalten“ Nuklids vorzulegen.
Modul 5Aus klinischen Studien gewonnene klinische Daten, die die Vorstufe
selbst verwenden, gelten im spezifischen Fall einer Radiopharmazeu-
tika-Vorstufe, die nur für den Zweck der radioaktiven Markierung
bestimmt ist, nicht als relevant.
Es sind jedoch Informationen vorzulegen, die den klinischen Nutzen der
Radiopharmazeutika-Vorstufe nachweisen, wenn diese an die entspre-
chenden Trägermoleküle gebunden ist.
3. HOMÖOPATHISCHE ARZNEIMITTEL
In diesem Abschnitt werden die spezifischen Bestimmungen zur
Anwendung der Module 3 und 4 bei homöopathischen Arzneimitteln,
wie inArtikel 1 Absatz 5 defin iert, ausgeführt.
Modul 3Die Bestimmungen von Modul 3 gelten für die Unterlagen, die gemäß
Artikel 15 für die vereinfachte Registrierung von in Artikel 14 Absatz 1
genannten homöopathischen Arzneimitteln sowie für die Zulassung
weiterer in Artikel 16 Absatz 1 genannter homöopathischer Arznei-
mittel eingereicht wurden, mit den nachstehend aufgeführten
Änderungen.
a) Terminologie
Die lateinische Bezeichnung der im Dossier des Zulassungsantrags
beschriebenen homöopathischen Ursubstanz muss mit der lateini-
schen Bezeichnung des Europäischen Arzneibuchs oder — sollte
diese darin fehlen — eines amtlichen Arzneibuchs eines Mitglied-
staates übereinstimmen. Gegebenenfalls ist anzugeben, welche
traditionelle(n) Benennung(en) in jedem Mitgliedstaat verwendet
wird/werden.
b) Kontrolle der Ausgangsstoffe
Die dem Antrag beigefügten Angaben und Unterlagen zu den
Ausgangsstoffen, d. h. zu allen verwendeten Stoffen, einschließlich
der Rohstoffe und Zwischenprodukte bis hin zur endgültigen
Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll,
sind durch zusätzliche Daten zum homöopathischen Präparat zu
ergänzen.
Die allgemeinen Qualitätsanforderungen gelten für sämtliche
Ausgangs- und Rohstoffe sowie für alle Zwischenschritte des
Herstellungsprozesses bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 88
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dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll. Wenn möglich ist die
Zusammensetzung quantitativ zu bestimmen, wenn sie toxische
Bestandteile enthält und wenn sich die Qualität der endgültigen
Verdünnung aufgrund des hohen Verdünnungsgrades nicht kontroll-
ieren lässt. Jeder Herstellungsschritt von den Ausgangsstoffen bis
hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel
verarbeitet werden soll, ist vollständig zu beschreiben.
Falls dazu auch Verdünnungen gehören, sollten diese Verdünnungs-
schritte in Übereinstimmung mit den homöopathischen
Herstellungsverfahren erfolgen, die in der einschlägigen Monografie
des Europäischen Arzneibuchs bzw. andernfalls in einem offiziellen
Arzneibuch eines Mitgliedstaates festgelegt sind.
c) Kontrollprüfungen des Fertigarzneimittels
Für homöopathische Fertigarzneimittel gelten die allgemeinen
Qualitätsanforderungen; etwaige Abweichungen sind vom Antrag-
steller hinreichend zu begründen.
Die Identität und der Gehalt aller toxikologisch relevanten Bestand-
teile sind zu bestimmen. Lässt sich begründen, dass eine Identitäts-/
Gehaltsbestimmung aller toxikologisch relevanten Bestandteile z. B.
wegen ihrer Verdünnung im Fertigarzneimittel nicht möglich ist, so
ist die Qualität durch eine vollständige Validierung des Herstel-
lungs- und Verdünnungsprozesses nachzuweisen.
d) Haltbarkeitsprüfungen
Die Haltbarkeit des Fertigarzneimittels ist nachzuweisen. Haltbar-
keitsdaten der homöopathischen Ursubstanzen sind in der Regel
auch auf daraus gewonnene Verdünnungen/Verreibungen über-
tragbar. Ist aufgrund des Verdünnungsgrades keine
Identitätsbestimmung bzw. kein Gehaltsnachweis möglich, dann
können die Haltbarkeitsdaten der pharmazeutischen Darreichungs-
form berücksichtigt werden.
Modul 4Die Bestimmungen von Modul 4 gelten zusammen mit den nachstehend
genannten Spezifikationen für die vereinfachte Registrierung der in
Artikel 14 Absatz 1 genannten homöopathischer Arzneimittel.
Das Fehlen von Information ist zu begründen; z. B. ist darzulegen,
warum ein annehmbarer Unbedenklichkeitsgrad angenommen werden
kann, obwohl manche Untersuchungen fehlen.
4. PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Für Anträge auf Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln ist ein voll-
ständiges Dossier vorzulegen, das die nachstehend aufgeführten
spezifischen Einzelangaben enthält.
Modul 3
Für die Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln gelten die Bestim-
mungen von Modul 3 einschließlich der Bestimmungen für die
Übereinstimmung mit den Monografien des Europäischen Arzneibuchs.
Dabei ist der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zum Zeitpunkt
der Antragstellung zu berücksichtigen.
Es sind folgende für pflanzliche Arzneimittel spezifische Aspekte zu
beachten:
(1) Pflanzliche Stoffe und Zubereitungen
Im Sinne dieses Anhang entsprechen die Begriffe „pflanzliche Stoffe
und Zubereitungen“ den Begriffen „Pflanzliche Drogen und Zuberei-
tungen aus pflanzlichen Drogen“ in der Definition des Europäischen
Arzneibuchs.
In Bezug auf die Nomenklatur des pflanzlichen Stoffs sind der bino-
miale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte und
Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile, die
Definition des pflanzlichen Stoffs, weitere Benennungen (Synonyme,
die in anderen Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcoden-
ummer anzugeben.
In Bezug auf die Nomenklatur der pflanzlichen Zubereitung sind der
binomiale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte
und Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile,
die Definition der pflanzlichen Zubereitung, das Verhältnis des pflanz-
lichen Stoffs zur pflanzlichen Zubereitung, das/die Lösungsmittel für2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 89
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die Extraktion, weitere Benennungen (Synonyme, die in anderen
Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcodenummer anzugeben.
Zur Dokumentierung des Abschnitts über die Struktur des pflanzlichen
Stoffs(der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) ist
die physikalische Form sowie eine Beschreibung der wirksamkeitsbe-
stimmenden Inhaltsstoffe oder der Leitsubstanzen (Summenformel,
relative Molekularmasse, Strukturformel, einschließlich der relativen
und absoluten Stereochemie) und weiterer Bestandteile anzugeben.
Zur Dokumentierung des Abschnitts über den Hersteller des pflanzli-
chen Stoffes sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit
jedes Zulieferers, einschließlich der Subunternehmer, und alle an der
Herstellung/Gewinnung und Prüfung des pflanzlichen Stoffs beteiligten
Standorte oder Anlagen, sofern zutreffend, anzugeben.
Zur Dokumentierung des Abschnitts über den Hersteller der pflanzli-
chen Zubereitung sind der Name, die Anschrift und die
Verantwortlichkeit jedes Zulieferers, einschließlich der Subunter-
nehmer, und alle an der Herstellung und Prüfung der pflanzlichen
Zubereitung beteiligten Standorte oder Anlagen anzugeben.
In Bezug auf die Beschreibung des Herstellungsprozesses für den
pflanzlichen Stoff und der Prozesskontrollen sind Angaben zu machen,die die Erzeugung und Gewinnung der Pflanze, einschließlich der
geografischen Herkunft der Arzneipflanze, ihres Anbaus, der Ernte,
Trocknung und der Lagerbedingungen angemessen beschreiben.
In Bezug auf die Beschreibung des Herstellungsprozesses für die
pflanzliche Zubereitung und der Prozesskontrollen sind Angaben zu
machen, die den Herstellungsprozess der pflanzlichen Zubereitung,
einschließlich der Verarbeitung, der Lösungsmittel und Reagenzien,
der Reinigungsschritte und der Standardisierung angemessen
beschreiben.
In Bezug auf die Entwicklung des Herstellungsprozesses ist eine kurze
Zusammenfassung vorzulegen, in der die Entwicklung des/der pflanzli-
chen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) beschreiben wird,
wobei der vorgeschlagene Verabreichungsweg und die Verwendung zu
berücksichtigen sind. Die Ergebnisse eines Vergleichs der phyto-chemi-
schen Zusammensetzung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der
pflanzlichen Zubereitung(en) , die in unterstützenden bibliografischen
Unterlagen verwendet wurden, mit jener des/der pflanzlichen Stoffe(s)
bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en), die als Wirkstoff(e) in dem
Arzneimittel enthalten sind, dessen Zulassung beantragt wird, sind
gegebenenfalls zu erörtern.
In Bezug auf die Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale des
pflanzlichen Stoffs sind Angaben zur botanischen, makroskopischen,
mikroskopischen und phyto-chemischen Charakterisierung sowie, falls
erforderlich, zur biologischenAktivität vorzulegen .
In Bezug auf die Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale der
pflanzlichen Zubereitung sind Angaben zur phyto- und physikalisch-
chemischenCharakterisierun g sowie, falls erforderlich, zur biologischen
Aktivität vorzulegen.
Es sind die Spezifikationen für den/die pflanzlichen Stoff(e) bzw. die
pflanzliche(n) Zubereitung(en) vorzulegen.
Es sind die Analyseverfahren zur Prüfung des pflanzlichen Stoffs (der
pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitungen vorzulegen.
In Bezug auf die Validierung der Analyseverfahren sind analytische
Validierungsdaten, einschließlich Versuchsdaten über die zur Prüfung
des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen
Zubereitungen verwendeten Analyseverfahren, vorzulegen.
In Bezug auf die Chargenanalysen sind eine Beschreibung der Chargen
und die Ergebnisse der Chargenanalysen des pflanzlichen Stoffs (der
pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) einschließ-
lich jener für Stoffe des Arzneibuchs, vorzulegen.
Die Spezifikationen für den/die pflanzlichen Stoff(e) bzw. die pflanzli-
che(n) Zubereitung(en) sind zu begründen.
Es sind Angaben zu den Referenzstandards oder -materialien vorzu-
legen, die für die Prüfung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der
pflanzlichen Zubereitung(en) verwendet werden.
Ist ein pflanzlicher Stoff oder eine pflanzliche Zubereitung Gegenstand
einer Monografie, kann der Antragsteller ein von der Europäischen2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 90
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Direktion für Arzneimittelqualität ausgestelltes Eignungszertifikat bean-
tragen.
(2) Pflanzliche Arzneimittel
In Bezug auf die Entwicklung der Formulierung ist eine kurze Zusam-
menfassung vorzulegen, in der die Entwicklung des pflanzlichen
Arzneimittels beschrieben wird, wobei der vorgeschlagene Verabrei-
chungsweg und die Verwendung zu berücksichtigen sind. Die
Ergebnisse eines Vergleichs der phyto-chemischen Zusammensetzung
der Arzneimittel, die in unterstützenden bibliografischen Unterlagen
verwendet wurden, mit jener des pflanzlichen Arzneimittels, dessen
Zulassung beantragt wird, sind gegebenenfalls zu erörtern.
5. ARZNEIMITTEL FÜR SELTENE LEIDEN ( ORPHANDRUGS )
— Handelt es sich um ein entsprechend der Verordnung (EG) Nr. 141/
2000 ausgewiesenes Arzneimittel für seltene Leiden, können die
allgemeinen Bestimmungen von Teil II Nummer 6 (außergewöhn-
liche Umstände) gelten. Der Antragsteller muss in den
präklinischen und klinischen Zusammenfassungen begründen,
warum er keine vollständigen Angaben vorlegen kann, und er muss
das Nutzen/Risiko-Verhältnis des betreffenden Arzneimittels für
seltene Leiden begründen.
— Macht ein Antragsteller zur Zulassung eines Arzneimittels für selten
Leidendie Bestimmun genvonArtikel 10 Absatz 1 Buchstabe a
Ziffer ii sowie von Teil II-1 dieses Anhangs (allgemeine medizini-
sche Verwendung) geltend, kann die systematische und
dokumentierte Verwendung des betreffenden Stoffes ausnahmsweise
auf die Verwendung dieses Stoffes gemäß den Bestimmungen von
Artikel 5 dieser Richtlinie hinweisen.
TEIL IV:
ARZNEIMITTEL FÜR NEUARTIGE THERAPIEN
Arzneimittel für neuartige Therapien beruhen auf Herstellungsverfahren, in
deren Mittelpunkt verschiedene durch Gentransfer erzeugte Biomoleküle stehen,
und/oder auf biologischen zu therapeutischen Zwecken veränderten Zellen als
Wirkstoffe oder Wirkstoffbestandteile.
Für solche Arzneimittel muss der Zulassungsantrag die in Teil I dieses Anhangs
beschriebenen Anforderungen an die Form erfüllen.
Es geltendie Module 1 bis 5. Bei der absichtlichenFreisetzun g vonGVO indie
Umwelt ist auf das Verbleiben von GVO im Behältnis und auf die mögliche
Replikation und/oder Veränderung der GVO nach ihrer Freisetzung in die
Umwelt zu achten. Die Angaben zu den Umweltrisiken sollten im Anhang zu
Modul 1 gemacht werden.
1. GENTHERPEUTIKA (HUMAN UND XENOGEN)
Ein Gentherapeutikum im Sinne dieses Anhangs ist ein Arzneimittel,
bei dem durch eine Reihe von Verarbeitungsgängen der (in vivo oder
ex vivo erfolgenden) Transfer eines prophylaktischen, diagnostischen
oder therapeutischen Gens (d. h. eines Stücks Nukleinsäure) in mensch-
liche oder tierische Zellen und dessen anschließende Expression in vivo
bewirkt werden sollen. Der Gentransfer erfordert ein Expressionssy-
stem, das in einem Darreichungssystem, einem sogenannten Vektor,
enthalten ist, der viralen aber auch nicht-viralen Ursprungs sein kann.
Der Vektor kann auch in einer menschlichen oder tierischen Zelle
enthalten sein.
1.1.Diversität der Gentherapeutika
a) Gentherapeutika auf Basis allogener oder xenogener Zellen:
Der Vektor ist vor seinem Transfer in die Zielzellen gebrauchsfertig
eingelagert.
Die Zellen wurden zuvor gewonnen und können als Zellbank
(Gewinnung oder Aufbau aus Primärzellen) mit begrenzter Lebens-
dauer verarbeitet werden.
Die durch den Vektor genetisch veränderten Zellen stellen einen
Wirkstoff dar.
Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere
Schritte anschließen. Ein derartiges Arzneimittel ist im Wesentlichen2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 91
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dazu bestimmt, einer bestimmten Anzahl von Patienten verabreicht
zu werden.
b) Gentherapeutika, die autologe menschliche Zellen verwenden:
Der Wirkstoff ist eine Charge eines gebrauchsfertigen Vektors, der
bis zu seinem Transfer in die autologen Zellen gelagert wird.
Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere
Schritte anschließen.
Für die Zubereitung dieser Arzneimittel werden Zellen von einem
einzelnen Patienten gewonnen. Anschließend werden diese Zellen
unter Verwendung eines gebrauchsfertigen Vektors genetisch
verändert, der die geeigneten Gene enthält, welche im Vorfeld
vorbereitet wurden und den Wirkstoff darstellen. Die Zubereitung
wird dem Patienten wieder injiziert und ist definitionsgemäß nur
für einen einzigen Patienten bestimmt. Der gesamte Herstellungspro-
zess von der Entnahme der Zellen aus dem Körper des Patienten bis
zu ihrer Wiederinjektion ist als ein Vorgang zu betrachten.
c) Verabreichung von gebrauchsfertigen Vektoren mit eingebautem
(prophylaktischem, diagnostischem oder therapeutischem) geneti-
schenMaterial:
Der Wirkstoff besteht aus einer Charge des gebrauchsfertigen
Vektors.
Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere
Schritte anschließen. Diese Art von Arzneimittel ist dazu bestimmt,
mehreren Patienten verabreicht zu werden.
Der Transfer des genetischen Materials kann erfolgen, indem der
gebrauchsfertige Vektor den Empfängern direkt injiziert wird.
1.2.Besondere Anforderungen zu Modul 3
Gentherapeutika umfassen:
— nackte Nukleinsäuren,
— komplexe Nukleinsäuren oder nicht-virale Vektoren,
— virale Vektoren,
— genetisch veränderte Zellen.
Wie bei anderen Arzneimitteln auch lassen sich die drei Kernelemente
des Herstellungsprozesses unterscheiden, und zwar:
— die Ausgangsstoffe: Materialien, aus denen der Wirkstoff hergestellt
wird, wie z. B. das betreffende Gen, Expressionsplasmide, Zell-
banken und Virenbestände oder nicht-virale Vektoren;
— der Wirkstoff: ein rekombinanter Vektor, Virus, nackte oder
komplexe Plasmide, virenerzeugende Zellen, Zellen, die in vitro
genetisch verändert wurden;
— das Fertigarzneimittel: in seiner Formulierung im endgültigen
unmittelbaren Behältnis vorliegender Wirkstoff, wie er für den
vorgesehenen medizinischen Verwendungszweck bestimmt ist. Je
nach Art des Gentherapeutikums können der Verabreichungsweg
und die Anwendungsbedingungen eine ex-vivo-Behandlung der
dem Patienten entnommenen Zellen erfordern (siehe Nummer 1.1.b).
Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Punkte zu richten:
a) Es sind Angaben zu den relevanten Merkmalen des Gentherapeuti-
kums zu machen, u. a. zu seiner Expression in der
Zielzellpopulation. Ferner sind Angaben zu Herkunft, Aufbau,
Charakterisierung und Überprüfung der kodierenden Gensequenz,
einschließlich ihrer Integrität und Stabilität vorzulegen. Außerdem
sind Angaben über die vollständige Sequenz der neben dem thera-
peutischen Gen vorhandenen übrigen Gene, die
Regulationselemente und das Vektorgerüst zu machen.
b) Es sind Angaben zur Charakterisierung des Vektors vorzulegen, der
verwendet wird, um das Gen zu übertragen und einzuschleusen.
Dazu gehören stets auch seine physikalisch-chemischen und/oder
biologischen/immunologischen Merkmale.
Bei Arzneimitteln, bei denen ein Mikroorganismus (Bakterium oder
Virus) verwendet wird, um den Gentransfer zu erleichtern (biologi-
scher Gentransfer), sind Daten zur Pathogenese des Elternstammes
und seines Tropismus für spezifische Gewebe- und Zelltypen sowie
zur Zellzyklusabhängigkeit der Interaktion vorzulegen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 92
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Bei Arzneimitteln, bei denen nicht-biologische Mittel zur Erleichte-
rung des Gentransfers verwendet werden, sind die physikalisch-
chemischen Eigenschaften jedes einzelnen Bestandteils für sich
genommen und in Kombination miteinander anzugeben.
c) Die Grundsätze für Aufbau und Behandlung von Zellbank- oder
Saatgutsystemen sowie für ihre Charakterisierung gelten gegebenen-
falls ebenso für Gentransfer-Arzneimittel.
d) Die Herkunft der Wirtszellen des rekombinanten Vektors ist anzu-
geben.
Es sind die Merkmale des menschlichen Spenders, wie Alter,
Geschlecht, Ergebnisse mikrobiologischer und viraler Tests,
Ausschlusskriterien und Herkunftsland zu dokumentieren.
Bei Zellen tierischen Ursprungs sind ausführliche Angaben zu
folgenden Punkten zu machen:
— Bezug der Tiere,
— Zucht und Haltung der Tiere,
— genetisch veränderte Tiere (Verfahren zur Erzeugung, Charakte-
risierung der transgenen Zellen, Art des eingefügten oder
herausgeschnittenen Gens),
— Maßnahmen zur Verhinderung und Überwachung von Infek-
tionen der Spendertiere,
— Prüfung auf Krankheitserreger,
— Produktionsanlagen,
— Kontrolle von Ausgangs- und Rohstoffen.
Die Beschreibung der Zellentnahmemethode, darunter auch des
Entnahmeorts, Gewebetyps, Operationsverfahrens, des Transports, ,
der Lagerung und der Rückverfolgbarkeit, sowie von während der
Entnahme durchgeführten Kontrollen ist zu dokumentieren.
e) Die Bewertung der viralen Unbedenklichkeit sowie die Verfolgbar-
keit der Arzneimittel vom Spender bis zum Fertigarzneimittel
machen einen wesentlichen Teil der vorzulegenden Dokumentation
aus. So muss beispielsweise ausgeschlossen sein, dass Bestände
nicht replikationsfähiger viraler Vektoren replikationsfähige virale
Vektoren enthalten.
2. SOMATISCHE ZELLTHERAPEUTIKA (HUMAN UND ENOGEN)
Im Sinne dieses Anhangs ist unter somatischer Zelltherapie die Verwen-
dung von autologen (vom Patienten selbst stammenden), allogenen (von
einem anderen Menschen stammenden) oder xenogenen (von Tieren
stammenden) lebenden Körperzellen am Menschen zu verstehen, deren
biologische Eigenschaften durch eine Bearbeitung so verändert wurden,
dass auf metabolischem, pharmakologischem und immunologischem
Weg eine therapeutische, diagnostische oder präventive Wirkung erzielt
wird. Die Bearbeitung besteht u. a. in der Expansion oder Aktivierung
von autologen Zellpopulationen ex vivo (z. B. adoptive Immunthe-
rapie), der Verwendung allogener und xenogener Zellen in Verbindung
mit ex vivo oder auch in vivo eingesetzten Medizinprodukten (Mikro-
kapseln, implantierbare Matrizes/Gerüste, auch nicht biologisch
abbaubar).
Besondere Anforderungen zu Modul 3 für ZelltherapeutikaSomatische Zelltherapeutika umfassen:
— Zellen, die bearbeitet wurden, um ihre immunologischen, metaboli-
schen oder sonstigen Funktionseigenschaften in qualitativer oder
quantitativer Hinsicht zu verändern,
— Zellen, die sortiert, selektiert und manipuliert wurden und anschlie-
ßend einem Herstellungsverfahren unterzogen wurden, um das
Fertigarzneimittel zu erhalten,
— Zellen, die manipuliert und mit nicht-zellulären Komponenten (z. B.
biologischen oder inerten Matrizes bzw. Medizinprodukten) kombi-
niert wurden und im Fertigarzneimittel die bezweckte Hauptwirkung
entfalten,
— autologe Zellderivate, die unter spezifischen Kulturbedingungen in
vitro exprimiert werden,
— genetisch veränderte oder auf andere Weise dahingehend manipu-
lierte Zellen, dass sie zuvor nicht exprimierte, homologe oder nicht
homologe Funktionseigenschaften exprimieren.
Der gesamte Herstellungsprozess von der Entnahme der Zellen aus dem
Körper des Patienten bis zu ihrer Re-Injektion ist als ein Vorgang zu
betrachten.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 93
▼M2
Wie bei anderen Arzneimitteln auch, lassen sich die drei Kernelemente
im Herstellungsprozess unterscheiden, und zwar:
— die Ausgangsstoffe: Materialien, aus denen der Wirkstoff hergestellt
wird, d. h. Organe, Gewebe, Körperflüssigkeiten oder Zellen,
— der Wirkstoff: manipulierte Zellen, Zelllysate, proliferierende Zellen
und Zellen, die in Verbindung mit inerten Matrizes und Medizinpro-
dukten verwendet werden,
— das Fertigarzneimittel: in seiner Formulierung im endgültigen
unmittelbaren Behältnis vorliegender Wirkstoff, wie er für den
vorgesehenen medizinischen Verwendungszweck bestimmt ist.
a) Allgemeine Angaben zu dem/den Wirkstoff(en)
Die Wirkstoffe von Zelltherapeutika bestehen aus Zellen, die infolge
ihrer Verarbeitung in vitro prophylaktische, diagnostische oder
therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie in physiologischer
und biologischer Hinsicht von den ursprünglichen Zellen unter-
scheiden.
In diesem Abschnitt ist zu beschreiben, um welche Arten von Zellen
und Kulturen es sich handelt. Es ist zu dokumentieren, aus welchen
Geweben, Organen oder biologischen Flüssigkeiten die Zellen
gewonnen werden, ob sie autologen, allogenen oder xenogenen
Ursprungs sind und woher sie geografisch stammen. Es sind
ausführliche Angaben zur Entnahme und Aufarbeitung der Zellen
und zu ihrer Lagerung vor der Weiterbearbeitung zu machen. Bei
allogenen Zellen ist der ersten Phase des Prozesses, der Auswahl
der Spender, besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Es ist anzu-
geben, auf welche Weise die Zellen, die als Wirkstoff verwendet
werden, manipuliert wurden und welche physiologische Funktion
sie haben.
b) Angaben zu den Ausgangsstoffen des/der Wirkstoffe(s)
1. Menschliche Körperzellen
Zelltherapeutika aus menschlichen Körperzellen werden aus einer
bestimmten Anzahl (einem Pool) lebensfähiger Zellen erzeugt, die
durch einen Herstellungsprozess gewonnen werden, dessen
Ausgangspunkt entweder einem Menschen entnommene Organe
oder Gewebe oder ein genau festgelegtes Zellbanksystem ist, inner-
halb dessen kontinuierliche Zelllinien den Zellpool bilden. Im Sinne
dieses Kapitels ist unter dem Wirkstoff der Saatgutpool menschli-
cher Zellen und unter dem Fertigarzneimittel der Saatgutpool
menschlicher Zellen in der Formulierung für den beabsichtigten
medizinischen Verwendungszweck zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe und jeder Schritt des Herstellungsprozesses
sowie die virale Unbedenklichkeit sind vollständig zu dokumen-
tieren.
(1) Organe, Gewebe, Körperflüssigkeiten und Zellen menschlichen
Ursprungs
Es sind die Merkmale des menschlichen Spenders, wie Alter,
Geschlecht, mikrobiologischer Status, Ausschlusskriterienun d
Herkunftsland zu dokumentieren.
Die Beschreibung der Stichprobenentnahme, darunter auch des
Entnahmeorts, des Gewebetyps, des Operationsverfahrens, der
Zusammenführung, des Transport, der Lagerung und der Rückver-
folgbarkeit, sowie vondabei durchgeführtenKon trollenist zu
dokumentieren.
(2) Zellbanksysteme
Für die Herstellung und die Qualitätskontrolle von Zellbanksystemen
gelten die einschlägigen Anforderungen von Teil I. Zellbanksysteme
kommen im wesentlichen für allogene und xenogene Zellen in
Frage.
(3) Hilfsstoffe und unterstützende Medizinprodukte
Es sind Angaben über die verwendeten Rohstoffe (wie Zytokine,
Wachstumsfaktoren, Kulturmedien) und über eventuell verwendete
unterstützende Produkte wie Zellsortierer, bioverträgliche Polymere,
Matrizes, Fasern und Globuli hinsichtlich ihrer Bioverträglichkeit
und Funktionalität sowie zu ihrem Infektionsrisiko zu machen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 94
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2. Tierische Körperzellen (xenogen)
Es sind ausführliche Angaben zu folgenden Punkten zu machen:
— Bezug der Tiere,
— Zucht und Haltung der Tiere,— genetisch veränderte Tiere (Verfahren zur Erzeugung, Charakte-
risierung der transgenen Zellen, Art des eingefügten oder
herausgeschnittenen Gens),
— Maßnahmen zur Verhinderung und Überwachung von Infek-
tionen der Spendertiere,
— Prüfung auf Krankheitserreger, u. a. vertikal übertragene Mikro-
organismen (auch endogene Retroviren)
— Produktionsanlagen,— Zellbanksysteme— Kontrolle von Ausgangs- und Rohstoffen.
a) Angaben zum Herstellungsprozess des/der Wirkstoffe(s) und des
Fertigarzneimittels
Die einzelnen Schritte des Herstellungsprozesses wie Dissoziation
des Organs/Gewebes, Auswahl der betreffenden Zellpopulation, In-
vitro-Zellkultur, Zelltransformation durch physikalisch-chemische
Agenzien oder Gentransfer, sind zu dokumentieren.
b) Charakterisierung des/der Wirkstoffe(s)
Es sind alle Informationen zur Charakterisierung der betreffenden
Zellpopulation hinsichtlich ihrer Identität (Spendertierart, Zytogen-
etik, morphologische Analyse), ihrer Reinheit (mikrobielle Fremd-
Agenzien und zelluläre Kontaminierung), ihrer Potenz (festgelegte
biologische Aktivität) und ihrer Eignung für den medizinischen
Verwendungszweck (Karyologie- und Tumorigenitätstests) vorzu-
legen.
c) Pharmazeutische Entwicklung des Fertigarzneimittels
Neben Angaben zum verwendeten spezifischen Verabreichungsweg
(intravenöse Infusion, Injektion in situ, Transplantationschirurgie)
sind auch Angaben zur möglichen Verwendung unterstützender
Medizinprodukte (Bioverträgliche Polymere, Matrizes, Fasern,
Globuli ) hinsichtlich deren Bioverträglichkeit und Wirkungsdauer
zu machen.
d) Rückverfolgbarkeit
Es ist einausführliches Flussdiagramm vorzulegen , das die Rückver-
folgbarkeit vom Fertigarzneimittel bis zum Spender sicherstellt.
3. BESONDERE ANFORDERUNGENZU MODUL 4 UND 5 BEI GEN-
UND ZELLTHERAPEUTIKA (HUMAN UND XENOGEN)
3.1.Modul 4
Im Falle der Arzneimittel für Gen- und Zelltherapien wird anerkannt,
dass die in Modul 4 wiedergegebenen üblichen Anforderungen an
präklinische Prüfungen von Arzneimitteln nicht immer zweckmäßig
sind, was durch die einzigartigen und vielfältigen strukturellen und
biologischen Eigenschaften der betreffenden Arzneimittel, einschließ-
lich ihrer ausgeprägtenArten spezifizität, Subjektspezifizität,
immunologischen Abgrenzungen und Unterschiede bei der pleiotropen
Reaktion, bedingt ist.
Die Rationale, die der präklinischen Entwicklung zugrunde liegt, und
die Kriterien, anhand deren die betreffenden Tierarten und Modelle
ausgewählt wurden, sind in Modul 2 angemessen wiederzugeben.
Es kann erforderlich sein, neue Tiermodelle zu identifizieren oder zu
entwickeln, um die Extrapolierung spezifischer Erkenntnisse über funk-
tionelle Endpunkte und Toxizität auf die In-vivo-Aktivität des
Arzneimittels beim Menschen zu unterstützen. Die wissenschaftliche
Begründung für den Einsatz dieser Krankheitsmodelle beim Tier zum
Beleg der Unbedenklichkeit und als Konzeptionsnachweis für die Wirk-
samkeit ist vorzulegen.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 95
▼M2
3.2.Modul 5
Die Wirksamkeit von Arzneimitteln für neuartige Therapien ist, wie
unter Modul 5 beschrieben, nachzuweisen. Im Falle mancher Arznei-
mittel und Indikationen können jedoch herkömmliche klinische
Prüfungen möglicherweise nicht durchführbar sein. Etwaige Abweich-
ungen von den bestehenden Leitlinien sind in Modul 2 zu begründen.
Die klinische Entwicklung von Arzneimitteln für neuartige Therapien
weist einige Besonderheiten auf, da die Wirkstoffe sehr komplex und
instabil sind. Aufgrund von Fragen der Lebensfähigkeit, der Vermeh-
rung, der Migration und der Differenzierung der Zellen (somatische
Zelltherapie) sowie aufgrund der besonderen klinischen Gegebenheiten,
unter denen die Arzneimittel verwendet werden, oder wegen ihrer
besonderen Wirkungsweise durch Genexpression (somatische Genthe-
rapie) sind dafür besondere Erwägungen erforderlich.
In einem Antrag auf Zulassung von Arzneimitteln für neuartige Thera-
pien ist auch auf die besondere Gefährdung einzugehen, die aufgrund
einer möglichen Kontaminierung durch Krankheitserreger mit solchen
Arzneimitteln einhergeht. Besonderes Augenmerk ist einerseits auf die
frühen Entwicklungsphasen, einschließlich der Auswahl der Spender
bei Zelltherapeutika, und andererseits auf die therapeutische Interven-
tion als Ganzes, einschließlich des angemessenen Umgangs mit dem
Arzneimittel und seiner Verabreichung, zu richten.
Des Weiteren sollte Modul 5 des Antrags, soweit zutreffend, Daten über
die Maßnahmen zur Überwachung und Kontrolle der Funktionen und
der Entwicklung von lebenden Zellen im Behältnis, zur Verhinderung
einer Übertragung von Krankheitserregern in das Behältnis und zur
Minimierung etwaiger Risiken für die öffentliche Gesundheit enthalten.
3.2.1.Studien über die Pharmakologie und Wirksamkeit beim Menschen
Pharmakologiestudien beim Menschen sollten Informationen über die
erwartete Wirkungsweise, die auf begründeten Endpunkten beruhende
erwartete Wirksamkeit, die biologische Verteilung, die geeignete Dosis,
zeitliche Planung und Methode der Verabreichung oder die Verwen-
dungsmodalitäten liefern, die bei Wirksamkeitsstudien wünschenswert
sind.
Herkömmliche Pharmakokinetikstudien sind für manche Arzneimittel
für neuartige Therapien möglicherweise nicht relevant. Studien an frei-
willigen gesunden Probanden sind manchmal nicht machbar und die
Festlegung der Dosis und Kinetik in den klinischen Prüfungen wird
dann schwierig. Es ist allerdings erforderlich, die Verteilung und das
Verhalten des Arzneimittels in vivo, einschließlich der Zellproliferationund der Langzeitfunktion sowie des Umfangs, der Verteilung des
Genprodukts und der Dauer der gewünschten Genexpression zu unter-
suchen. Es sind geeignete Prüfungen zu verwenden und
erforderlichenfalls zu entwickeln, um das Zellprodukt oder die Zelle,
die das gewünschte Gen im menschlichen Körper exprimieren, zu
verfolgen und die Funktion der verabreichten oder transfizierten Zellen
zu überwachen.
Die Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimit-
teln für neuartige Therapien muss auch eine sorgfältige Beschreibung
und Evaluierung des Therapieverfahrens als Ganzes umfassen,
einschließlich besonderer Verabreichungswege (wie beispielsweise Ex-
vivo-Transfektion von Zellen, In-vitro-Manipulation oder Verwendung
von Interventionstechniken) und der Prüfung möglicherweise damit
verbundener Sondermaßnahmen (einschließlich immun-suppressiver,
antiviraler oder zytotoxischer Behandlungen).
Das gesamte Verfahren ist in klinischen Prüfungen zu testen und in der
Produktinformation zu beschreiben.
3.2.2.Unbedenklichkeit
Fragen zur Unbedenklichkeit, die sich aus der Immunantwort auf die
Arzneimittel oder auf die exprimierten Proteine, aus einer immunolo-
gisch bedingten Abstoßung, aus einer immunologisch bedingten
Suppression und aus dem Versagen immunisolierender Vorrichtungen
ergeben, sind zu erörtern.
Bestimmte Arzneimittel für neuartige Gen- und Zelltherapien (z. B.
xenogene Zelltherapeutika und manche Gentransfer-Arzneimittel)
können replikationsfähige und infektiöse Erreger enhalten. Der Patient
muss während der Vor- und Nachgenehmigungsphase möglicherweise
auf Infektionen und/oder ihre Folgeerkrankungen überwacht werden,
und in diese Überwachung müssen auch Personen einbezogen werden,2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 96
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die mit dem Patienten in engen Kontakt kommen, einschließlich des
medizinischen Personals.
Die Gefahr einer Kontaminierung mit potenziell übertragbaren Erregern
lässt sich bei der Verwendung bestimmter Zelltherapeutika und Genthe-
rapeutika nicht vollständig ausschließen. Sie lässt sich jedoch durch
geeignete Maßnahmen, wie in Modul 3 beschrieben, minimieren.
Die im Produktionsprozess enthaltenen Maßnahmen müssen durch
begleitete Prüfverfahren, Verfahren der Qualitätskontrolle und geeignete
Überwachungsmethoden ergänzt werden, die unter Modul 5 zu
beschreibensin d.
Unter Umständen muss die Verwendung bestimmter Zelltherapeutika
für neuartige Therapien vorübergehend oder dauerhaft auf medizinische
Einrichtungen beschränkt bleiben, die nachweislich über die Fachkennt-
nisse und Ausrüstung für eine angemessene, die Sicherheit der Patienten
gewährleistende Nachbetreuung verfügen. Ähnliches kann bei
bestimmten Gentherapeutika, bei denen die Gefahr replikationsfähiger
Krankheiterreger besteht, notwendig sein.
Gegebenenfalls sind auch die Aspekte der Langzeitüberwachung
hinsichtlich einer Entwicklung von Spätkomplikationen im Antrag
aufzugreifen und zu erörtern.
Der Antragsteller muss gegebenenfalls einen ausführlichen Plan für ein
Risikomanagement vorlegen, der die klinischen Daten und die Labor-
daten des Patienten, epidemiologische Daten und gegebenenfalls
Archivdaten der Gewebeproben von Spender und Empfänger erfasst.
Einsolches System ist erforderlich, um die Rückverfolgbarkeit des
Arzneimittels und eine rasche Reaktion auf verdächtige Muster uner-
wünschter Ereignisse zu gewährleisten.
4. SPEZIFISCHE ERKLÄRUNG ZU ARZNEIMITTELN FÜR DIE
XENOTRANSPLANTATION
Im Sinne dieses Anhangs ist unter Xenotransplantation jedes Verfahren
zu verstehen, das die Transplantation, Implantation oder Infusion
entweder von lebendem Gewebe oder lebenden Organen, die Tieren
entnommen werden, oder von menschlichen Körperflüssigkeiten,
Zellen, Geweben oder Organen, die ex vivo mit lebenden nicht-mensch-
lichen Zellen, Geweben oder Organen in Kontakt gebracht wurden,
umfasst.
Besonderes Augenmerk ist auf die Ausgangsstoffe zu richten.Diesbezüglich sind nach spezifischen Leitfäden ausführliche Angaben
zu folgenden Punkten zu machen:
— Bezug der Tiere,
— Zucht und Haltung der Tiere,
— genetisch veränderte Tiere (Verfahren zur Erzeugung, Charakterisie-
rung der transgenen Zellen, Art des eingefügten oder entfernten
Gens (Knock-out-Gen)),
— Maßnahmen zur Verhinderung und Überwachung von Infektionen
der Spendertiere,
— Prüfung auf Krankheitserreger,— Produktionsanlagen,
— Kontrolle der Ausgangs- und Rohstoffe,
— Rückverfolgbarkeit.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 97
▼B
ANHANG II
TEIL A
Aufgehobene Richtlinien mit ihren nachfolgenden Änderungen (nach
Artikel 128)
Richtlinie 65/65/EWG des Rates (ABl. 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65)
Richtlinie 66/454/EWG des Rates (ABl. 144 vom 5. 8. 1966, S. 2658/66)
Richtlinie 75/319/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 13)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates (ABl. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1)
Richtlinie 87/21/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 36)Richtlinie 89/341/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 11)
Richtlinie 92/27/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 8)
Richtlinie 93/39/EWG des Rates (ABl. L 214 vom 24. 8. 1993, S. 22)
Richtlinie 75/318/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates
Richtlinie 87/19/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 31)
Richtlinie 89/341/EWG des Rates
Richtlinie 91/507/EWG der Kommission (ABl. L 270 vom 26. 9. 1991, S.
32)
Richtlinie 93/39/EWG des Rates
Richtlinie 1999/82/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15. 9. 1999, S. 7)Richtlinie 1999/83/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15. 9. 1999, S. 9)
Richtlinie 75/319/EWG des Rates
Richtlinie 78/420/EWG des Rates (ABl. L 123 vom 11. 5. 1978, S. 26)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates
Richtlinie 89/341/EWG des RatesRichtlinie 92/27/EWG des RatesRichtlinie 93/39/EWG des Rates
Richtlinie 2000/38/EG der Kommission (ABl. L 139 vom 10. 6. 2000, S. 28)
Richtlinie 89/342/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 14)
Richtlinie 89/343/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 16)
Richtlinie 89/381/EWG des Rates (ABl. L 181 vom 28. 6. 1989, S. 44)Richtlinie 92/25/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 1)
Richtlinie 92/26/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 5)
Richtlinie 92/27/EWG des Rates
Richtlinie 92/28/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 13)
Richtlinie 92/73/EWG des Rates (ABl. L 297 vom 13. 10. 1992, S. 8)2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 98
▼B
TEIL B
Liste der Fristen für die Umsetzung in innerstaatliches Recht (nach Artikel
128)
Richtlinie endgültiges Datum der Umsetzung
Richtlinie 65/65/EWG 31. Dezember 1966
Richtlinie 66/454/EWG —
Richtlinie 75/318/EWG 21. November 1976
Richtlinie 75/319/EWG 21. November 1976Richtlinie 78/420/EWG —
Richtlinie 83/570/EWG 31. Oktober 1985
Richtlinie 87/19/EWG 1. Juli 1987
Richtlinie 87/21/EWG 1. Juli 1987
1. Januar 1992(
1)
Richtlinie 89/341/EWG 1. Januar 1992
Richtlinie 89/342/EWG 1. Januar 1992
Richtlinie 89/343/EWG 1. Januar 1992
Richtlinie 89/381/EWG 1. Januar 1992
Richtlinie 91/507/EWG 1. Januar 1992(2)
1. Januar 1995(3)
Richtlinie 92/25/EWG 1. Januar 1993
Richtlinie 92/26/EWG 1. Januar 1993
Richtlinie 92/27/EWG 1. Januar 1993
Richtlinie 92/28/EWG 1. Januar 1993
Richtlinie 92/73/EWG 31. Dezember 1993
Richtlinie 93/39/EWG 1. Januar 1994(4)
1. Januar 1998(5)
Richtlinie 1999/82/EG 1. Januar 2000
Richtlinie 1999/83/EG 1. März 2000
Richtlinie 2000/38/EG 5. Dezember 2001
(1) Endgültiges Datum der Umsetzung für Griechenland, Spanien und Portugal.
(2) Mit Ausnahme des Abschnitts A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.
(3) Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Abschnitt A Nr. 3.3 des zweiten
Teils des Anhangs.
(4) Mit Ausnahme von Artikel 1 Nr. 6.
(5) Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Artikel 1 Nr. 7.2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 99
ANHANG III
ENTSPRECHUNGSTABELLE
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 1 Nr. 1 bis
3Art. 1 Nr. 1
bis 3
Art. 1 Nr. 4 Anhang Art. 1 Abs. 1
und 2
Art. 1 Nr. 5 Art. 1
Art. 1 Nr. 6 bis
9Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 10 Art. 1 Abs. 1
Art. 1 Nr. 11
bis 16Art. 29b
Unterabs. 1
Art. 1 Nr. 17
und 18Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 19 Art. 1 Abs. 2
zweiter Satz
Art. 1 Nr. 20
bis 26Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 27 Art. 8
Unterabs. 1
Art. 1 Nr. 28 Art. 10 Abs. 1
Art. 2 Art. 2 Abs. 1▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 100
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 3 Nr. 1
und 2Art. 1 Nr. 4
und 5
Art. 2 Abs. 3
erster Gedan-
kenstrich
Art. 3 Nr. 3
und 4Art. 2 Abs. 3
zweiter und
dritter Gedan-
kenstrich
Art. 3 Nr. 5 Art. 1 Abs. 1
Art. 3 Nr. 6 Art. 1 Abs. 2
Art. 4 Abs. 1 Art. 1 Abs. 3
Art. 4 Abs. 2 Art. 1 Abs. 3
Art. 4 Abs. 3 Art. 3
Unterabs. 2
Art. 4 Abs. 4 Art. 6
Art. 5 Art. 2 Abs. 4
Art. 6 Abs. 1 Art. 3
Unterabs. 1
Art. 6 Abs. 2 Art. 2 erster
Satz
Art. 7 Art. 2 zweiter
Satz
Art. 8 Abs. 1
und 2Art. 4
Unterabs. 1
und 2▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 101
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 8 Abs. 3
Buchstabena)
bis e)Art. 4
Unterabs. 3
Nr. 1 bis 5Art. 1
Unterabs. 1
Art. 8 Abs. 3
Buchstabenf)
bis i)Art. 4
Unterabs. 3
Nr. 6 bis 8.1
Art. 8 Abs. 3
Buchstabenj)
bis l)Art. 4
Unterabs. 3
Nr. 9 bis 11
Art. 9 Art. 3
Art. 10 Abs. 1 Art. 4
Unterabs. 3
Nr. 8.2
Art. 10 Abs. 2 Art. 1
Unterabs. 2
Art. 11 Nr. 1
bis 5.3Art. 4a Nr. 1
bis 5.3
Art. 11 Nr. 5.4 Art. 4a Nr.
5.4Art. 3
Art. 11 Nr. 5.5
bis 6.4Art. 4a Nr.
5.5 bis 6.4
Art. 11 Nr. 6.5 Art. 4a Nr.
6.6
Art. 11 Nr. 7 Art. 4a Nr.
6.5
Art. 11 Nr. 8
und 9Art. 4
Art. 12 Abs. 1 Art. 1▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 102
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 12 Abs. 2
und 3Art. 2
Art. 13 Art. 6 Abs. 1
und 2
Art. 14 Abs. 1
und 2Art. 7 Abs. 1
und 4
Art. 14 Abs. 3 Art. 4
Unterabs. 2
Art. 15 Art. 8
Art. 16 Art. 9
Art. 17 Art. 7
Art. 18 Art. 7aArt. 19 Art. 4Art. 20 Art. 5Art. 21 Art. 4b
Art. 22 Art. 10 Abs. 2
Art. 23 Art. 9aArt. 24 Art. 10 Abs. 1Art. 25 Art. 9
Art. 26 Art. 5
Art. 27 Art. 8Art. 28 Abs. 1 Art. 9 Abs. 3▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 103
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 28 Abs. 2 Art. 9 Abs. 1
Art. 28 Abs. 3 Art. 9 Abs. 2Art. 28 Abs. 4 Art. 9 Abs. 4
Art. 29 Art. 10
Art. 30 Art. 11Art. 31 Art. 12Art. 32 Art. 13Art. 33 Art. 14 Abs. 1Art. 34 Art. 14 Abs. 2
bis 4
Art. 35 Art. 15Art. 36 Art. 15aArt. 37 Art. 15bArt. 38 Art. 15cArt. 39 Art. 14 Abs. 5
Art. 40 Art. 16
Art. 41 Art. 17Art. 42 Art. 18Art. 43 Art. 20 Abs. 1Art. 44 Art. 20 Abs. 2▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 104
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 45 Art. 20 Abs. 3
Art. 46 Art. 19
Art. 47 Art. 19a
Art. 48 Art. 21Art. 49 Art. 23Art. 50 Art. 24
Art. 51 Abs. 1
und 2Art. 22 Abs. 1
Art. 51 Abs. 3 Art. 22 Abs. 2
Art. 52 Art. 25
Art. 53 Art. 3
Art. 54 Art. 2 Abs. 1
Art. 55 Art. 3
Art. 56 Art. 4 Abs. 1
Art. 57 Art. 5 Abs. 2
Art. 58 Art. 6
Art. 59 Art. 7 Abs. 1
und 2
Art. 60 Art. 5 Abs. 1
und Art. 9
Art. 61 Art. 10 Abs. 1
bis 4▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 105
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 62 Art. 2 Abs. 2
und
Art. 7 Abs. 3
Art. 63 Abs. 1 Art. 4 Abs. 2
Art. 63 Abs. 2 Art. 8
Art. 63 Abs. 3 Art. 10 Abs. 5
Art. 64 Art. 11 Abs. 1
Art. 65 Art. 12
Art. 66 Art. 5
Art. 67 Art. 6 Abs. 1
Art. 68 Art. 2 Abs. 2
Art. 69 Art. 7 Abs. 2
und 3
Art. 70 Art. 2
Art. 71 Art. 3
Art. 72 Art. 4
Art. 73 Art. 5 Abs. 1
Art. 74 Art. 5 Abs. 2
Art. 75 Art. 6 Abs. 2
Art. 76 Art. 2
Art. 77 Art. 3▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 106
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 78 Art. 4 Abs. 1
Art. 79 Art. 5
Art. 80 Art. 6
Art. 81 Art. 7
Art. 82 Art. 8
Art. 83 Art. 9
Art. 84 Art. 10
Art. 85 Art. 9
Art. 86 Art. 1 Abs. 3
und 4
Art. 87 Art. 2
Art. 88 Art. 3 Abs. 1
bis 6
Art. 89 Art. 4
Art. 90 Art. 5
Art. 91 Art. 6
Art. 92 Art. 7
Art. 93 Art. 8
Art. 94 Art. 9
Art. 95 Art. 10
Art. 96 Art. 11▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 107
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 97 Abs. 1
bis 4Art. 12 Abs. 1
und 2
Art. 97 Abs. 5 Art. 12 Abs. 4
Art. 98 Art. 13
Art. 99 Art. 14
Art. 100 Art. 6 Abs. 3
Art. 101 Art. 29e
Art. 102 Art. 29a
Art. 103 Art. 29cArt. 104 Art. 29dArt. 105 Art. 29fArt. 106 Abs. 1 Art. 29gArt. 106 Abs. 2 Art. 29b
Unterabs. 2
Art. 107 Art. 29hArt. 108 Art. 29iArt. 109 Art. 3 Nr. 1, 2
und 3
Art. 110 Art. 3 Nr. 4
Art. 111 Abs. 1 Art. 26
Unterabs. 1
und 2▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 108
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 111 Abs. 2 Art. 4 Abs. 1
Art. 111 Abs. 3 Art. 26
Unterabs. 3
Art. 112 Art. 8 Art. 27Art. 113 Art. 4 Abs. 2 Art. 4 Abs. 2
Art. 114 Abs. 1 Art. 4 Abs. 3
Art. 114 Abs. 2 Art. 4 Abs. 3
Art. 115 Art. 4 Abs. 1
Art. 116 Art. 11
Art. 117 Art. 28
Art. 118 Art. 29Art. 119 Art. 4
Unterabs. 1
Art. 120 Art. 2a
Unterabs. 1
Art. 121 Art. 2b Art. 37a
Art. 122 Art. 30
Art. 123 Art. 33Art. 124 Art. 5
Art. 125 Art. 12 Art. 31 Art. 4 Abs. 2 Art. 11 Abs. 2 Art. 12 Abs. 3
Art. 126
Unterabs. 1Art. 21▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 109
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 126
Unterabs. 2Art. 32
Art. 127 Art. 28a
Art. 128 — — —————————
Art. 129 — — —————————
Art. 130 — — —————————
Anhang I AnhangA nh a ng I I ———————————A nh a ng I I I ———————————▼B2001L0083 — DE — 01.07.2003 — 002.001 — 110