1988L0320 — DE — 12.04.1999 — 002.001 — 1
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►B RICHTLINIE DES RATES
►C1 vom 7. Juni 1988 ◄
über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP)
(88/320/EWG)
(ABl. L 145 vom 11.6.1988, S. 35)
Geändert durch:
Amtsblatt
Nr. Seite Datum
►M1Richtlinie 90/18/EWG der Kommission vom 18. Dezember 1989 L 11 37 13.1.1990
►M2Richtlinie 1999/12/EG der Kommission vom 8. März 1999 L 77 22 23.3.1999
Berichtigt durch:
►C1Berichtigung, ABl. L 174 vom 6.7.1988, S. 55 (88/320)
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RICHTLINIE DES RATES
▼C1
vom 7. Juni 1988
▼B
über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis
(GLP)
(88/320/EWG)
DER RAT DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Wirtschaftsge-
meinschaft, insbesondere Artikel 100a,
auf Vorschlag der Kommission(1),
in Zusammenarbeit mit dem Europäischen Parlament(2),
nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses(3),
in Erwägung nachstehender Gründe:Die Anwendung genormter organisatorischer Verfahren und Bedin-
gungen, unter denen Laboruntersuchungen für die nichtklinischePrüfung von Chemikalien zum Schutz des Menschen, der Tiere und derUmwelt geplant, durchgeführt, aufgezeichnet und mitgeteilt werden —sogenannte Gute Laborpraxis (GLP) — trägt dazu bei, den Mitglied-staaten Gewißheit hinsichtlich der Qualität der gewonnenen Prüfdatenzuverschaffen.
Der Rat der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und
Entwicklung (OECD) hat in Anhang 2 seiner Entscheidung vom 12.Mai 1981 betreffend die gegenseitige Anerkennung von Daten in derBewertung von Chemikalien Grundsätze der Guten Laborpraxis verab-schiedet, die in der Gemeinschaft angenommen sind; die Richtlinie87/18/EWG des Rates vom 18. Dezember 1986 zur Angleichung derRechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grund-sätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung beiVersuchen mit chemischen Stoffen(
4) enthält hierzunähere Bestim-
mungen.
Es ist wünschenswert, daß bei der Durchführung der Prüfungen von
Chemikalien Mittel für Fachkräfte und Prüfeinrichtungen nicht dadurchverschwendet werden, daß infolge von Unterschieden der Laborpraxisin den einzelnen Mitgliedstaaten Versuche wiederholt werden müssen.Dies gilt insbesondere für den Tierschutz, der es erfordert, daß die Zahlder Tierversuche entsprechend der Richtlinie 86/609/EWG des Ratesvom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts- und Verwaltungs-vorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der für Versuche undandere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere(
5) eingeschränkt
wird. Die gegenseitige Anerkennung der anhand genormter und aner-kannter Verfahren erzielten Prüfergebnisse ist wesentliche Vorausset-zung für eine Verringerung der Zahl der auf diesem Gebiet durchge-führten Versuche.
Damit die in einem Mitgliedstaat von Prüfeinrichtungen gewonnenen
Daten auch von den anderen Mitgliedstaaten anerkannt werden, muß einharmonisiertes System der Überprüfung von Untersuchungen und derInspektion von Prüfeinrichtungen vorgesehen werden, mit dem sicher-gestellt wird, daß die Prüfeinrichtungen nach GLP-Grundsätzenarbeiten.
(1) ABl. Nr. C 13 vom 17. 1. 1987, S. 5.
(2) ABl. Nr. C 156 vom 15. 6. 1987, S. 190, und ABl. Nr. C 122 vom 9. 5.
1988.
(3) ABl. Nr. C 232 vom 31. 8. 1987, S. 1.
(4) ABl. Nr. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 29.
(5) ABl. Nr. L 358 vom 18. 12. 1986, S. 1.
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Die Mitgliedstaaten benennen Stellen, die für die Überwachung der
GLP zuständig sind.
Ein Ausschuß, dessen Mitglieder von den Mitgliedstaaten ernannt
werden, sollte der Kommission bei der technischen Durchführung dieserRichtlinie Beistand leisten und bei ihren Bemühungen mitwirken, denfreien Warenverkehr durch die gegenseitige Anerkennung der Verfahrenzur Kontrolle der Übereinstimmung mit GLP durch die Mitgliedstaatenzufördern. Der du rch die Richtlinie 67/548/EWG des Rates vom 27.Juni 1967 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften fürdie Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe(
1),
zuletzt geändert durch die Richtlinie 87/432/EWG (2), eingesetzte
Ausschuß kann für diese Aufgabe in Anspruch genommen werden.
Dieser Ausschuß kann die Kommission nicht nur bei der Durchführung
dieser Richtlinie unterstützen, sondern auch einen Beitrag zum Informa-tions- und Erfahrungsaustausch in diesem Bereich leisten —
HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
Artikel 1
(1) Diese Richtlinie findet Anwendung auf die Inspektion und Über-
prüfung des organisatorischen Ablaufs und der Bedinungen, unter denenLaboruntersuchungen zur nichtklinischen Prüfung aller Chemikalien (z.B. kosmetische Mittel, Industriechemikalien, Arzneimittel, Lebensmit-telzusatzstoffe, Futtermittelzusatzstoffe, Schädlingsbekämpfungsmittel)im Hinblick auf entsprechende Vorschriften geplant, durchgeführt,aufgezeichnet und mitgeteilt werden, um die Auswirkungen dieserChemikalien auf Mensch, Tier und Umwelt zu bewerten.
(2) Die GLP im Sinne dieser Richtlinie ist in der Richtlinie 87/
18/EWG beschrieben.
(3) Diese Richtlinie betrifft nicht die Auslegung und Bewertung von
Prüfergebnissen.
Artikel 2
(1) Nach dem Verfahren des Artikels 3 prüfen die Mitgliedstaaten
die Einhaltung der GLP durch alle in ihrem Hoheitsgebiet gelegenenPrüfeinrichtungen, die den Anspruch erheben, bei Prüfung von Chemi-kalien die GLP zubefolgen.
(2) Sind die Voraussetzungen des Absatzes 1 erfüllt und die Ergeb-
nisse der Inspektion und der Überprüfung zufriedenstellend, so kann derbetreffende Mitgliedstaat die Erklärung einer Prüfeinrichtung, daß sieselbst sowie die von ihr durchgeführten Prüfungen den GLP-Grund-sätzen entsprechen, mit den Worten „GLP-Bescheinigung gemäß Richt-linie 88/320/EWG vom (Datum)“ bestätigen.
Artikel 3
(1) Die Mitgliedstaaten benennen die Stellen, die für die Inspektion
der Prüfeinrichtungen in ihrem Hoheitsgebiet und für die Überprüfungder Untersuchungen zuständig sind, um die Einhaltung der GLP zugewährleisten.
(2) Die in Absatz 1 genannten Stellen führen die Inspektionen der
Prüfeinrichtungen und die Überprüfungen der Untersuchungen nach denim Anhang genannten Bestimmungen durch.
Artikel 4
(1) Die Mitgliedstaaten erstellen jährlich einen Bericht über die
Anwendung der GLP in ihrem Hoheitsgebiet.
(1) ABl. Nr. 196 vom 16. 8. 1967, S. 1/67.
(2) ABl. Nr. L 239 vom 21. 8. 1987, S. 1.
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Dieser Bericht enthält ein Verzeichnis der inspizierten Prüfeinrich-
tungen, eine Angabe der Zeitpunkte, zu denen Inspektionen durchge-führt wurden und eine Zusammenfassung der Ergebnisse der Inspek-tionen.
(2) Die Berichte werden der Kommission jährlich bis zum 31. März
übermittelt. Die Kommission leitet sie dem in Artikel 7 genanntenAusschuß zu. Dieser kann zusätzliche Auskünfte zu den in Absatz 1erwähnten Angaben verlangen.
(3) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, daß die für den Handelsbereich
empfindlichen und die sonstigen vertraulichen Informationen, vondenen sie bei der Überprüfung der Einhaltung der GLP Kenntniserlangen, nur der Kommission, den einzelstaatlichen Aufsichtsbehördenund benannten Stellen sowie der Einrichtung mitgeteilt werden, die einePrüfeinrichtung oder eine Untersuchung finanziert und unmittelbar voneiner bestimmten Inspektion oder einer bestimmten Überprüfung derUntersuchungen betroffen ist.
(4) Die Namen der von einer benannten Stelle inspizierten Prüfein-
richtungen, die Tatsache der Einhaltung oder Nichteinhaltung der GLPund die Zeitpunkte, zu denen die Inspektionen der Prüfeinrichtungenoder die Überprüfungen von Untersuchungen durchgeführt wurden, sindnicht als vertraulich anzusehen.
Artikel 5
(1) Unbeschadet des Artikels 6 sind die Ergebnisse der von einem
Mitgliedstaat hinsichtlich der Einhaltung der GLP durchgeführtenInspektionen von Prüfeinrichtungen und Überprüfungen von Untersu-chungen für die anderen Mitgliedstaaten verbindlich.
(2) Stellt ein Mitgliedstaat fest, daß eine in seinem Hoheitsgebiet
gelegene Prüfeinrichtung zu Unrecht behauptet, die GLP zu befolgen,so daß die Korrektheit oder Zuverlässigkeit der von könnte, durchge-führten Untersuchungen in Frage gestellt werden könnte, so unterrichteter hierüber unverzüglich die Kommission. Die Kommission teilt diesden anderen Mitgliedstaaten mit.
Artikel 6
(1) Besteht für einen Mitgliedstaat hinreichender Grund zu der
Annahme, daß eine angeblich die GLP einhaltende Prüfeinrichtung ineinem anderen Mitgliedstaat die GLP bei der Durchführung einerPrüfung nicht beachtet hat, so kann er von diesem Mitgliedstaat weitereEinzelheiten anfordern und insbesondere darum ersuchen, daß eineÜberprüfung der Untersuchung — möglicherweise in Verbindung miteiner neuen Inspektion — stattfindet.
Sollten die betreffenden Mitgliedstaaten zukeiner Einigu ng gelangen,
so teilen sie dies den anderen Mitgliedstaaten und der Kommissionunter Angabe der Gründe für ihre Entscheidung unverzüglich mit.
(2) Die Kommission prüft so rasch wie möglich die von den
Mitgliedstaaten im Ausschuß vorgetragenen Gründe und trifft sodanndie geeigneten Maßnahmen nach dem Verfahren des Artikels 8. Indiesem Zusammenhang kann sie um Stellungnahme von Sachverstän-digen der benannten Stellen in den Mitgliedstaaten bitten.
(3) Sind nach Auffassung der Kommission Änderungen dieser Richt-
linie erforderlich, um die in Absatz 1 genannten Angelegenheiten zuregeln, so eröffnet sie das in Artikel 8 vorgesehene Verfahren.
Artikel 7
(1) Der gemäß Artikel 20 der Richtlinie 67/548/EWG eingesetzte
Ausschuß (im folgenden „Ausschuß“ genannt) kann jede ihm vonseinem Vorsitzenden auf dessen Veranlassung oder auf Antrag desVertreters eines Mitgliedstaats vorgelegte Frage in bezug auf die Durch-führung dieser Richtlinie prüfen, insbesondere Fragen
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— der Zusammenarbeit zwischen den von den Mitgliedstaaten
benannten Stellen in technischen und Verwaltungsangelegenheiten,die sich bei der Anwendung der GLP ergeben;
— des Austausches von Informationen über die Ausbildung von
Inspektoren.
(2) Änderungen, die zur Anpassung der in Artikel 2 Absatz 2
genannten Bescheinigung und des Anhangs zu dieser Richtlinie an dentechnischen Fortschritt erforderlich sind, werden nach dem Verfahrendes Artikels 8 vorgenommen.
Artikel 8
(1) Der Vertreter der Kommission unterbreitet dem Ausschuß einen
Entwurf der zu treffenden Maßnahmen. Der Ausschuß gibt seine Stel-lungnahme zu diesem Entwurf innerhalb einer Frist ab, die der Vorsit-zende unter Berücksichtigung der Dringlichkeit der betreffenden Fragefestsetzen kann. Die Stellungnahme wird mit der Mehrheit abgegeben,die in Artikel 148 Absatz 2 des Vertrages für die Annahme der vom Ratauf Vorschlag der Kommission zu fassenden Beschlüsse vorgesehen ist.Bei der Abstimmung im Ausschuß werden die Stimmen der Vertreterder Mitgliedstaaten gemäß dem vorgenannten Artikel gewogen. DerVorsitzende nimmt an der Abstimmung nicht teil.
(2) Die Kommission erläßt die beabsichtigten Maßnahmen, wenn sie
mit der Stellungnahme des Ausschusses übereinstimmen.
Stimmen die beabsichtigten Maßnahmen mit der Stellungnahme des
Ausschusses nicht überein oder liegt keine Stellungnahme vor, so unter-breitet die Kommission dem Rat unverzüglich einen Vorschlag für diezutreffenden Maßnahmen. Der Rat beschließt mit qu alifizierter Mehr-heit.
(3) Hat der Rat binnen drei Monaten nach Unterbreitung des
Vorschlags keinen Beschluß gefaßt, so werden die vorgeschlagenenMaßnahmen von der Kommission erlassen.
Artikel 9
Die Mitgliedstaaten erlassen die erforderlichen Rechts- und Verwal-
tungsvorschriften, um dieser Richtlinie spätestens zum 1. Januar 1989nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich davon inKenntnis.
Artikel 10
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.
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ANHANG
Die Bestimmungen für die Inspektion und Überwachung der GLP, die in den
Abschnitten A und B aufgeführt sind, sind dieselben wie in den Anhängen I(Leitfaden für die Verfahren zur Überwachung der Einhaltung der Guten Labor-praxis) und II (Leitlinien für die Durchführung von Inspektionen einer Prüfein-richtung und die Überprüfung von Prüfungen) des Beschlusses und der Empfeh-lung des OECD-Rates zur Einhaltung der Grundsätze der Guten Laborpraxis[C(98) 87 (Final)] vom 2. Oktober 1989, wie neugefaßt mit dem Beschluß desOECD-Rates, „zur Änderung der Anhänge hinsichtlich Beschluß und Empfeh-lung des Rates zur Einhaltung der Grundsätze der Guten Laborpraxis“ vom 9.März 1995 [(95) 8 (Final)].
ABSCHNITT A
ÜBERARBEITETER LEITFADEN FÜR DIE VERFAHREN ZUR ÜBERWA-
CHUNG DER EINHALTUNG DER GUTEN LABORPRAXIS
Zur Erleichterung der gegenseitigen Anerkennung von Prüfdaten, die zur Vorlage
bei den Bewertungsbehörden der OECD-Mitgliedstaaten bestimmt sind, ist eineHarmonisierung der Verfahren zur Überwachung der Einhaltung der GLP-Grundsätze von ebenso wesentlicher Bedeutung wie ihre Vergleichbarkeit inbezug auf Qualität und Genauigkeit. Zweck dieses Abschnitts des Anhangs ist es,für die Mitgliedstaaten detaillierte praktische Leitlinien über Strukturen, Mecha-nismen und Verfahren vorzusehen, die bei der Erstellung von nationalenProgrammen zur Überwachung der Einhaltung der GLP übernommen werdensollten, damit diese Programme international akzeptiert werden.
Es wird anerkannt, daß die Mitgliedstaaten die GLP-Grundsätze übernehmen und
Verfahren zur Überwachung ihrer Einhaltung nach den jeweiligen nationalenRechts- und Verwaltungsvorschriften und in Übereinstimmung mit den Priori-täten festlegen, die sie beispielsweise für die anfängliche und spätere Erfassungder Kategorien von Chemikalien und der Art der Prüfungen setzen. Falls dieMitgliedstaaten im Rahmen ihrer Rechtsvorschriften für die Kontrolle vonChemikalien gegebenenfalls mehr als eine Überwachungsbehörde einrichten,können auch mehrere Programme zur Einhaltung der Grundsätze der GutenLaborpraxis erstellt werden. Die im folgenden wiedergegebenen Leitlinienbeziehen sich, gemäß der jeweiligen Anwendbarkeit, auf jede dieser Behördenund jedes Überwachungsprogramm.
Begriffsbestimmungen
Die Begriffsbestimmungen in den „OECD-Grundsätzen der Guten Laborpraxis“
die in Artikel 1 der Richtlinie 87/18/EWG des Rates (
1) angenommen wurden,
sind auf diesen Abschnitt des Anhangs anwendbar. Darüber hinaus gelten diefolgenden Definitionen:
—GLP-Grundsätze: die Grundsätze der Guten Laborpraxis, die mit den
OECD-Grundsätzen der Guten Laborpraxis übereinstimmen, wie in Artikel 1der Richtlinie 87/18/EWG angenommen;
—Überwachung der Einhaltung der GLP: die regelmäßige Inspektion von
Prüfeinrichtungen oder die Überprüfung von Prüfungen zur Feststellung derEinhaltung der GLP-Grundsätze;
—(nationales) GLP-Überwachungsprogramm: der individuelle Plan, der von
einem Mitgliedstaat festgelegt wird, zur Überwachung der Einhaltung derGuten Laborpraxis in Prüfeinrichtungen auf seinem Hoheitsgebiet mittelsInspektionen und Überprüfungen von Prüfungen;
—(nationale) GLP-Überwachungsbehörde: eine Behörde in einem Mitglied-
staat, die für die Überwachung der Einhaltung der Guten Laborpraxis in denPrüfeinrichtungen auf dem Hoheitsgebiet dieses Staates verantwortlich istsowie zur Erfüllung anderer Aufgaben im Zusammenhang mit der GutenLaborpraxis, wie es national festgelegt werden kann. In einem Mitgliedstaatkönnen mehrere solcher Behörden eingerichtet werden;
—Inspektion einer Prüfeinrichtung: eine an Ort und Stelle durchgeführte
Untersuchung der Verfahren und Arbeitsweisen der Prüfeinrichtung zurBeurteilung, inwieweit die GLP-Grundsätze eingehalten werden. Währendder Inspektionen werden Organisationsstrukturen und Arbeitsabläufe in derPrüfeinrichtung untersucht, verantwortliches technisches Personal befragt,sowie die Qualität und Integrität der in der Einrichtung gewonnenen Datenbeurteilt und in einem Bericht zusammengefaßt;
(1) ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 29
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—Überprüfung von Prüfungen: ein Vergleich der Rohdaten und der dazu
gehörenden Aufzeichnungen mit dem Zwischen- oder Abschlußbericht, umfestzustellen, ob die Rohdaten exakt wiedergegeben sind, ob die Prüfungen inÜbereinstimmung mit dem Prüfplan und den Standardarbeitsanweisungendurchgeführt wurden, um zusätzliche nicht im Bericht enthaltene Informa-tionen zu gewinnen, und um festzustellen, ob bei der Gewinnung der DatenPraktiken angewandt wurden, die ihre Validität beeinträchtigen können;
—Inspektor: eine Person, die Inspektionen von Prüfeinrichtungen und Über-
prüfungen von Prüfungen im Auftrag der (nationalen) GLP-Überwachungs-behörde vornimmt;
—Stand der Einhaltung der GLP: der Grad der Einhaltung der GLP-Grund-
sätze in einer Prüfeinrichtung gemäß der Beurteilung der (nationalen) GLP-Überwachungsbehörde;
—Bewertungsbehörde: eine nationale Behörde mit rechtlicher Zuständigkeit
für Aspekte der Regulierung von Chemikalien.
Elemente der Verfahren zur Überwachung der Einhaltung der Guten
Laborpraxis
Verwaltung
Das (nationale) GLP-Überwachungsprogramm liegt in der Verantwortung
eines ordnungsgemäß eingerichteten, rechtlich identifizierbaren Verwaltungs-organs, das in angemessener Weise mit Personal ausgestattet ist und in einemfestgelegten Verwaltungsrahmen tätig wird.
Die Mitgliedstaaten müssen
— sicherstellen, daß die (nationale) GLP-Überwachungsbehörde direkt oder in
letzter Instanz für ein angemessenes „Team“ von Inspektoren mit der erfor-derlichen technischen/wissenschaftlichen Fachkenntnis verantwortlich ist;
— Dokumente bezüglich der Annahme der GLP-Grundsätze auf ihrem Hoheits-
gebiet veröffentlichen;
— Dokumente mit den Einzelheiten über das (nationale) GLP-Überwachungs-
programm veröffentlichen, einschließlich Informationen über den rechtlichenoder verwaltungstechnischen Rahmen des Programms sowie Hinweisen aufbereits veröffentlichte Rechtsakte, Unterlagen normativer Art (z. B. Verord-nungen, Verhaltenskodizes), Inspektionshandbücher, Leitlinien, Periodizitätvon Inspektionen oder Kriterien für Inspektionszeitpläne usw.;
— Aufzeichnungen führen über inspizierte Prüfeinrichtungen (und ihren Stand
der Einhaltung der GLP) sowie über Prüfungen, die für nationale oderinternationale Zwecke überprüft wurden.
Vertraulichkeit
Die (nationalen) GLP-Überwachungsbehörden werden Zugang zu kommerziell
wertvollen Informationen haben und müssen gelegentlich auch vertraulichegeschäftliche Unterlagen aus einer Prüfeinrichtung an sich nehmen oder in ihrenBerichten im einzelnen auf sie eingehen.
Die Mitgliedstaaten müssen
— Vorkehrungen für die Wahrung der Vertraulichkeit treffen, nicht nur von
seiten der Inspektoren, sondern auch von seiten aller anderen Personen, dieaufgrund der Maßnahmen zur Überwachung der Einhaltung der GLP Zugangzuvertrau lichen Informationen haben;
— sicherstellen, daß, falls nicht alle geschäftlich wertvollen und vertraulichen
Informationen ausgespart bleiben, die Berichte über die Inspektionen vonPrüfeinrichtungen und die Überprüfung von Prüfungen nur den Bewertungs-behörden und gegebenenfalls den inspizierten oder von Überprüfung vonPrüfungen betroffenen Prüfeinrichtungen und/oder den Auftraggebern derPrüfungen zugänglich gemacht werden.
Personal und Ausbildung
Die (nationalen) GLP-Überwachungsbehörden müssen
— sicherstellen, daß eine angemessene Anzahl von Inspektoren zur Verfügung
steht.
Die Anzahl der erforderlichen Inspektoren ist abhängig von
a) der Anzahl von Prüfeinrichtungen, die in das (nationale) GLP-Überwa-
chungsprogramm einbezogen sind;
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b) der Häufigkeit, mit welcher der Stand der Einhaltung der GLP in den
Prüfeinrichtungen zu beurteilen ist;
c) Anzahl und Umfang der Prüfungen, die von diesen Prüfeinrichtungen
vorgenommen werden;
d) der Anzahl von zusätzlichen Inspektionen oder Überprüfungen, die von
den Bewertungsbehörden angefordert werden;
— sicherstellen, daß die Inspektoren angemessen qualifiziert und ausgebildet
sind.
Die Inspektoren sollten über Qualifikationen und praktische Erfahrung in den
wissenschaftlichen Fachbereichen verfügen, die für die Prüfung von Chemi-kalien in Frage kommen. Die (nationalen) GLP-Überwachungsbehördenhaben
a) sicherzustellen, daß Vorkehrungen für eine geeignete Ausbildung der
GLP-Inspektoren unter Berücksichtigung ihrer individuellen Qualifika-tionen und Erfahrung getroffen werden;
b) Konsultationen, einschließlich gemeinsamer Ausbildungsaktivitäten, falls
erforderlich, mit den Mitarbeitern der (nationalen) GLP-Überwachungsbe-hörden in anderen OECD-Mitgliedstaaten anzuregen, um eine internatio-nale Harmonisierung bei der Auslegung und Anwendung der GLP-Grund-sätze sowie bei der Überwachung der Einhaltung dieser Grundsätze zufördern;
— sicherstellen, daß die Inspektoren, einschließlich der unter Vertrag genom-
menen Sachverständigen, keine finanziellen oder sonstigen Interessen an deninspizierten Prüfeinrichtungen, den überprüften Prüfungen oder den Unter-nehmen haben, die diese Prüfungen in Auftrag gegeben haben;
— die Inspektoren mit einem geeigneten Ausweis versehen (z. B. einer Kenn-
karte).
Inspektoren können
— dem ständigen Personal der (nationalen) GLP-Überwachungsbehörde ange-
hören;
— dem ständigen Personal einer anderen staatlichen Einrichtung als der (natio-
nalen) GLP-Überwachungsbehörde angehören oder
— auf Vertragsbasis oder in anderer Form von der (nationalen) GLP-Überwa-
chungsbehörde angestellt sein, um Inspektionen von Prüfeinrichtungen oderÜberprüfungen von Prüfungen durchzuführen.
In den beiden letztgenannten Fällen ist die (nationale) GLP-Überwachungsbe-
hörde in letzter Instanz für die Feststellung des Standes der Einhaltung der GLPin den Prüfeinrichtungen, für die Qualität/Annehmbarkeit der Überprüfung einerPrüfung und die Ergreifung jeglicher Maßnahmen, die aufgrund der Ergebnissevon Inspektionen von Prüfeinrichtungen oder der Überprüfung von Prüfungennotwendig sein können, verantwortlich.
(Nationales) GLP-Überwachungsprogramm
Die Überwachung der Einhaltung der GLP dient dazu festzustellen, ob die
Prüfeinrichtungen die GLP-Grundsätze für die Durchführung von Prüfungenerfüllt haben und ob sie gewährleisten können, daß die aus den Prüfungengewonnenen Daten von angemessener Qualität sind. Wie oben angegeben,müssen die Mitgliedsstaaten die Einzelheiten ihrer (nationalen) GLP-Über-wachungsprogramme veröffentlichen. Diese Informationen müssen unteranderem
— den Rahmen und Umfang des Programms festlegen.
Ein (nationales) GLP-Überwachungsprogramm kann entweder nur eine
begrenzte Reihe von Chemikalien abdecken, z. B. Industriechemikalien,Pflanzenschutzmittel, Arzneimittel usw., oder alle Chemikalien umfassen.Der Rahmen der Überwachung der Einhaltung muß sowohl in bezug auf dieKategorien von Chemikalien als auch in bezug auf die Arten der Prüfungen,festgelegt werden, z. B. physikalische, chemische, toxikologische und/oderökotoxikologische Prüfungen;
— einen Hinweis auf das Verfahren enthalten, gemäß dem Prüfeinrichtungen in
das Programm einbezogen werden.
Die Anwendung der GLP-Grundsätze auf Daten zur Gesundheits- und
Umweltverträglichkeit, die zuZwecken einer behördlichen Bewertu nggewonnen wurden, kann verbindlich sein. Es muß ein Verfahren zur Verfü-gung stehen, durch das Prüfeinrichtungen die Einhaltung der GLP-Grund-sätze durch die zuständige (nationale) GLP-Überwachungsbehörde über-prüfen lassen können;
— Angaben enthalten zuden Kategorien der Inspektionen von Prüfeinrich-
tungen/Überprüfungen von Prüfungen.
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Ein (nationales) GLP-Überwachungsprogramm muß umfassen:
a) Bestimmungen für die Inspektionen von Prüfeinrichtungen. Diese Inspek-
tionen umfassen sowohl eine allgemeine Inspektion der Prüfeinrichtungenals auch die Überprüfung einer oder mehrerer laufender oder abgeschlos-sener Prüfungen;
b) Bestimmungen für zusätzliche Inspektionen von Prüfeinrichtungen/Über-
prüfungen von Prüfungen auf Anfrage einer Bewertungsbehörde — z. B.aufgrund von Rückfragen, die sich aus der Vorlage von Daten bei einerBewertungsbehörde ergeben;
— die Befugnisse der Inspektoren für den Zutritt zu Prüfeinrichtungen und ihren
Zugang zu den in den Prüfeinrichtungen vorhandenen Unterlagen(einschließlich der Proben, Standardarbeitsanweisungen, anderer Unterlagenusw.) regeln.
Obwohl die Inspektoren sich normalerweise nicht gegen den Willen der
Leitung der Prüfeinrichtung Zutritt zu den Prüfeinrichtungen verschaffenwollen, können jedoch Umstände eintreten, unter denen der Zutritt zurPrüfeinrichtung und der Zugang zu Daten von wesentlicher Bedeutung fürden Schutz der öffentlichen Gesundheit und der Umwelt sind. Die Befugnisseder (nationalen) GLP-Überwachungsbehörde sind für solche Fällen festzu-legen;
— die Verfahren zur Inspektion von Prüfeinrichtungen und der Überprüfung
von Prüfungen zum Zweck der Überwachung der Einhaltung der GLPbeschreiben.
In der Dokumentation sind die Verfahren anzugeben, die dazu verwendet
werden, sowohl die organisatorischen Verfahren als auch die Bedingungen zuprüfen, unter denen Prüfungen geplant, durchgeführt, überwacht und aufge-zeichnet werden. Leitlinien für solche Verfahren sind im Abschnitt B diesesAnhangs enthalten;
— Maßnahmen beschreiben, die als Folge von Inspektionen von Prüfeinrich-
tungen und Überprüfungen von Prüfungen ergriffen werden können.
Folgemaßnahmen nach der Inspektion von Prüfeinrichtungen und der Überprü-
fung von Prüfungen
Wenn die Inspektion einer Prüfeinrichtung oder die Überprüfung einer Prüfung
abgeschlossen ist, muß der Inspektor einen schriftlichen Bericht über die Ergeb-nisse abfassen.
Die Mitgliedstaaten haben geeignete Maßnahmen zuergreifen, wenn bei oder
nach der Inspektion einer Prüfeinrichtung oder der Überprüfung einer PrüfungAbweichungen von den GLP-Grundsätzen festgestellt werden. GeeigneteMaßnahmen sind in Dokumenten der (nationalen) GLP-Überwachungsbehördezubeschreiben.
Ergeben sich bei der Inspektion einer Prüfeinrichtung oder der Überprüfung einer
Prüfung nur geringfügige Abweichungen von den GLP-Grundsätzen, ist diePrüfeinrichtung aufzufordern, diese geringfügigen Abweichungen zu korrigieren.Es kann erforderlich sein, daß der Inspektor zuangemessener Zeit in die Prüfein-richtung zurückkehrt, um nachzuprüfen, ob die Korrekturen vorgenommenworden sind.
Wo keine oder nur geringfügige Abweichungen festgestellt wurden, kann die
(nationale) GLP-Überwachungsbehörde
— eine Bescheinigung ausstellen, aus der hervorgeht, daß die Prüfeinrichtung
inspiziert und dabei die Übereinstimmung mit den GLP-Grundsätzen festge-stellt wurde. Das Datum der Inspektion und gegebenenfalls die Kategoriender in der Prüfeinrichtung zu dieser Zeit überprüften Prüfungen sind dabeimit anzugeben. Solche Bescheinigungen können verwendet werden, um die(nationalen) GLP-Überwachungsbehörden in anderen OECD-Mitgliedstaatenzuinformieren;
oder
— der Bewertungsbehörde, die die Überprüfung einer Prüfung angefordert hat,
einen eingehenden Bericht über die Ergebnisse vorlegen.
Werden erhebliche Abweichungen festgestellt, sind die von der (nationalen)
GLP-Überwachungsbehörde ergriffenen Maßnahmen in jedem Einzelfallabhängig von den besonderen Umständen sowie von den Rechts- oder Verwal-tungsvorschriften, nach denen die Überwachung der Einhaltung der GLP in denjeweiligen Staaten festgelegt worden ist. Insbesondere können folgende, nichtabschließend aufgeführte Maßnahmen ergriffen werden:
— Abgabe einer Erklärung mit Einzelheiten über die festgestellten Unzuläng-
lichkeiten oder Mängel, die die Validität der in der Prüfeinrichtung durchge-führten Prüfungen beeinträchtigen könnten;
— Abgabe einer Empfehlung an eine Bewertungsbehörde, eine Prüfung zurück-
zuweisen;
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— keine weiteren Inspektionen in der Prüfeinrichtung oder Überprüfungen von
Prüfungen aus einer Prüfeinrichtung und — zum Beispiel, wo verwaltungs-technisch möglich — Streichung der Prüfeinrichtung aus dem (nationalen)GLP-Überwachungsprogramm oder aus etwaigen existierenden Listen oderVerzeichnissen GLP-inspizierter Prüfeinrichtungen;
— Auferlegen der Bedingung, daß bestimmten Abschlußberichten eine Erklä-
rung über die Einzelheiten der Abweichungen beizufügen ist;
— Ergreifung gerichtlicher/verwaltungsrechtlicher Maßnahmen, wo es die
Umstände erfordern und wo rechtliche Verfahren es erlauben.
Rechtsbehelfsverfahren
Schwierigkeiten oder Meinungsverschiedenheiten zwischen Inspektoren und der
Leitung der Prüfeinrichtung werden normalerweise im Laufe der Inspektion einerPrüfeinrichtung oder der Überprüfung einer Prüfung beigelegt. Es kann jedochsein, daß nicht immer eine Übereinstimmung erzielt werden kann. Es ist daherein Verfahren vorzusehen, daß einer Prüfeinrichtung erlaubt, eine eigene Darstel-lung bezüglich der Ergebnisse der Inspektion einer Prüfeinrichtung oder derÜberprüfung einer Prüfung zum Zwecke der Überwachung der Einhaltung derGLP oder auch bezüglich der von der GLP-Überwachungsbehörde vorgeschla-genen Folgemaßnahmen abzugeben.
ABSCHNITT B
ÜBERARBEITETE LEITLINIEN FÜR DIE DURCHFÜHRUNG VON
INSPEKTIONEN EINER PRÜFEINRICHTUNG UND DIE ÜBERPRÜFUNG
VON PRÜFUNGEN
Einleitung
Zweck dieses Abschnitts des Anhangs ist es, Leitlinien für die Durchführung von
Inspektionen einer Prüfeinrichtung und die Überprüfung von Prüfungen bereitzu-stellen, die von OECD-Mitgliedsstaaten gegenseitig anerkannt werden können.Er befaßt sich im wesentlichen mit Inspektionen von Prüfeinrichtungen, da dieseTätigkeit die Zeit von GLP-Inspektoren in erster Linie beansprucht. Die Inspek-tion einer Prüfeinrichtung schließt normalerweise eine Überprüfung vonlaufenden oder abgeschlossenen Prüfungen als Teil der Inspektion ein, aberÜberprüfungen von Prüfungen sind auch von Zeit zu Zeit auf Anfrage, zumBeispiel einer Bewertungsbehörde, durchzuführen. Allgemeine Leitlinien für dieDurchführung von Überprüfungen von Prüfungen sind am Ende dieses Anhangsenthalten.
Inspektionen von Prüfeinrichtungen werden durchgeführt, um den Grad der
Übereinstimmung der Prüfeinrichtungen und der Prüfungen mit den GLP-Grund-sätzen und die Integrität der Daten festzustellen, um so sicherzustellen, daßdaraus hervorgegangene Daten von angemessener Qualität für die Bewertungenund Entscheidungen der nationalen Bewertungsbehörden sind. Die Inspektionenwerden mit Berichten abgeschlossen, die beschreiben, inwieweit sich einePrüfeinrichtung an die GLP-Grundsätze hält. Inspektionen von Prüfeinrichtungensind regelmäßig und routinemäßig durchzuführen, um Aufzeichnungen über denStand der Einhaltung der GLP-Grundsätze in einer Prüfeinrichtung zu erstellenund fortzuschreiben.
Weitere Informationen zuvielen Pu nkten dieses Abschnitts des Anhangs können
den OECD-Konsensdokumenten zur GLP entnommen werden (z. B. bezüglichder Rolle und der Verantwortlichkeiten des Prüfleiters).
Begriffsbestimmungen
Die Begriffsbestimmungen in den nach Artikel 1 der Richtlinie 87/18/EWG
angenommenen „OECD-Grundsätzen der Guten Laborpraxis“ und die inAbschnitt A des Anhangs zudieser Richtlinie au fgeführten Begriffsbestim-mungen sind auf diesen Abschnitt des Anhangs anwendbar.
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▼M2
Inspektionen von Prüfeinrichtungen
Inspektionen zur Einhaltung der GLP-Grundsätze können in jeder Prüfeinrich-
tung stattfinden, in der Daten zum Schutz der Gesundheit oder Umwelt zubehördlichen Bewertungszwecken gewonnen werden. Die Inspektoren könnenaufgefordert werden, Daten bezüglich der physikalischen, chemischen, toxikolo-gischen oder ökotoxikologischen Eigenschaften einer Substanz oder einer Zube-reitung zu prüfen. Gegebenenfalls können die Inspektoren auf die Unterstützungdurch Fachleute besonderer Fachrichtungen angewiesen sein.
Die breite Vielfalt der Einrichtungen (sowohl in ihrer Auslegung als auch ih ihrer
Organisationsstruktur) und die Vielfalt der Prüfungen, mit denen die Inspektorenzu tun haben, bedeuten, daß die Inspektoren ihr eigenes Urteilsvermögenverwenden müssen, um den Grad und das Ausmaß der Einhaltung der GLP-Grundsätze zu beurteilen. Gleichwohl haben sich die Inspektoren bei der Bewer-tung, ob eine bestimmte Prüfeinrichtung oder eine bestimmte Prüfung eineangemessene Übereinstimmung mit jedem GLP-Grundsatz aufweist, um ein insich geschlossenes Konzept zubemühen.
Die folgenden Abschnitte enthalten Leitlinien zuverschiedenen Aspekten der
Prüfeinrichtung, einschließlich ihres Personals und ihrer Verfahren, die von denInspektoren überprüft werden können. In jedem Abschnitt steht eine allgemeineAnweisung sowie eine Liste mit Erläuterungen zu besonderen Punkten, derenBerücksichtigung bei einer Inspektion sinnvoll sein kann. Die Listen enthaltenkeine erschöpfende Aufzählung und sollten auch nicht in diesem Sinneverstanden werden.
Die Inspektoren haben sich nicht mit der wissenschaftlichen Eignung einer
Prüfung oder mit der Auslegung der Ergebnisse von Prüfungen in bezug auf dieGefahren für die menschliche Gesundheit oder die Umwelt zu befassen. DieseGesichtspunkte fallen in den Zuständigkeitsbereich der Behörden, denen dieDaten zuBewertu ngszwecken vorgelegt werden.
Die Inspektionen von Prüfeinrichtungen und die Überprüfungen von Prüfungen
stören unvermeidlicherweise den normalen Arbeitsablauf in einer Prüfeinrich-tung. Die Inspektoren sollten daher ihre Arbeit sorgfältig geplant durchführenund, soweit möglich, die Wünsche der Leitung der Prüfeinrichtung in bezug aufdie Zeitplanung bei Besuchen in bestimmten Abteilungen der Einrichtungberücksichtigen.
Die Inspektoren haben durch ihre Inspektionen von Prüfeinrichtungen und die
Überprüfung von Prüfungen Zugang zu vertraulichen Informationen vonkommerziellem Wert. Es ist von entscheidender Bedeutung, daß sie sicherstellen,daß solche Informationen nur befugtem Personal zugänglich gemacht werden.Ihre Verantwortlichkeiten in dieser Hinsicht werden innerhalb des jeweiligen(nationalen) GLP-Überwachungsprogramms festgelegt.
Inspektionsverfahren
Vorinspektion
Zweck: den Inspektor mit der zu prüfenden Einrichtung in bezug auf Organisati-
onsstruktur, räumliche Anordnung der Gebäude sowie Art und Umfang derPrüfungen vertraut zu machen.
Vor der Durchführung einer Inspektion einer Prüfeinrichtung oder einer Überprü-
fung von Prüfungen, haben sich die Inspektoren mit der Einrichtung, die siebesuchen werden, vertraut zu machen. Dabei sollten alle bereits vorliegendenInformationen über eine Einrichtung geprüft werden, zum Beispiel frühereInspektionsberichte, die räumliche Anordnung der Prüfeinrichtung, Organisati-onspläne, Berichte über Prüfungen, Prüfpläne und Unterlagen über den berufli-chen Werdegang (Lebensläufe) des Personals. Solche Dokumente gebenAuskunft über
— Art, Größe und räumliche Anordnung der Einrichtung;
— welche und wie viele Prüfungen voraussichtlich von der Inspektion betroffen
sein werden;
— Organisationsstruktur der Einrichtung.
Die Inspektoren haben insbesondere auf bei früheren Inspektionen festgestellte
Mängel zu achten. Wenn bisher noch keine Inspektion der Prüfeinrichtung durch-geführt worden ist, kann eine Vorinspektion wichtige Informationen vermitteln.
Die Prüfeinrichtungen können über Datum und Uhrzeit der Ankunft der Inspek-
toren, das Ziel ihres Besuchs sowie die Zeit informiert werden, die sie voraus-sichtlich in den Räumlichkeiten verbringen werden. Damit kann die Prüfeinrich-tung sicherstellen, daß das zuständige Personal und die entsprechende Dokumen-
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tation zur Verfügung stehen. Falls besondere Dokumente oder Aufzeichnungen
geprüft werden sollen, kann es nützlich sein, diese der Prüfeinrichtung vor demBesuch anzugeben, so daß sie während der Inspektion unmittelbar verfügbarsind.
Einführungsbesprechung
Zweck: Leitung und Mitarbeiter der Einrichtung über den Grund der bevorste-
henden Inspektion der Prüfeinrichtung oder der Überprüfung von Prüfungen zuunterrichten und die betroffenen Bereiche der Prüfeinrichtung, die für die Über-prüfung ausgewählten Prüfungen, die Unterlagen und das voraussichtlich einbe-zogene Personal festzulegen.
Die organisatorischen und praktischen Einzelheiten der Inspektion der Prüfein-
richtung oder Überprüfung von Prüfungen sollten mit der Leitung der Einrich-tung zu Beginn des Besuchs erörtert werden. Bei der Einführungsbesprechungsollten die Inspektoren
— Zweck und Rahmen des Besuchs darlegen;
— die für die Inspektion der Prüfeinrichtung benötigten Unterlagen angeben,
wie zum Beispiel Listen laufender und abgeschlossener Prüfungen, Prüf-pläne, Standardarbeitsanweisungen, Prüfberichte. Der Zugang zu und, fallserforderlich, das Kopieren von relevanten Unterlagen sollte zudiesem Zeit-punkt einvernehmlich geregelt werden;
— die Organisations- und Personalstruktur der Prüfeinrichtung abklären oder
dazuzu sätzliche Informationen einholen;
— Informationen einholen, ob in Bereichen der Prüfeinrichtung, in denen GLP-
Prüfungen durchgeführt werden, auch solche Prüfungen durchgeführtwerden, die den GLP-Grundsätzen nicht unterliegen;
— die Bereiche der Einrichtung vorläufig festlegen, die im Laufe der Inspektion
erfaßt werden;
— die Unterlagen und Proben angeben, welche für die Überprüfung der ausge-
wählten laufenden oder abgeschlossenen Prüfung(en) benötigt werden;
— darauf hinweisen, daß zum Ende der Inspektion eine Abschlußbesprechung
stattfinden wird.
Bevor die Inspektion einer Prüfeinrichtung weitergeführt wird, sollte(n) der/die
Inspektor(en) Kontakt zur Qualitätssicherung (QS) der Einrichtung herstellen.
Im allgemeinen wird es hilfreich sein, wenn die Inspektoren bei der Inspektion
einer Prüfeinrichtung von einem Mitarbeiter der QS-Abteilung begleitet werden.
Die Inspektoren können verlangen, daß zur Überprüfung von Dokumenten und
für andere Aktivitäten ein Raum bereitgestellt wird.
Organisation und Personal
Zweck: festzustellen, ob die Prüfeinrichtung über ausreichend qualifiziertes
Personal, Mitarbeiter und Hilfsdienste für Art und Anzahl der durchgeführtenPrüfungen verfügt, ob die organisatorische Struktur darauf abgestimmt ist und obdie Leitung der Prüfeinrichtung geeignete Verfahren für Fortbildung und gesund-heitliche Überwachung des Personals eingeführt hat, entsprechend den in derEinrichtung durchgeführten Prüfungen.
Die Inspektoren sollten sich von der Leitung der Prüfeinrichtung unter anderem
folgende Unterlagen vorlegen lassen:
— die Stockwerkgrundrisse;
— Organigramme zur Betriebsstruktur der Prüfeinrichtung sowie zur Organisa-
tion der wissenschaftlichen Bereiche;
— beruflicher Werdegang der Personen, die mit den zur Überprüfung ausge-
wählten Prüfungen befaßt sind;
— Liste(n) laufender und abgeschlossener Prüfungen mit Angaben über die Art
der Prüfung, Daten über Beginn und Abschluß der Prüfung, des Prüfsystems,der Applikationsmethode der Prüfsubstanz und zum Namen des Prüfleiters;
— Vorschriften zur Gesundheitsüberwachung des Personals;— Arbeitsplatzbeschreibungen und Ausbildungsprogramme des Personals sowie
Aufzeichnungen darüber;
— ein Verzeichnis der Standardarbeitsanweisungen der Einrichtung;— spezielle Standardarbeitsanweisungen für die Prüfungen oder Verfahren, die
Gegenstand von Inspektionen oder Überprüfungen sind;
— Liste(n) der für die überprüfte(n) Prüfung(en) verantwortlichen Prüfleiter und
die betreffenden Auftraggeber.
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Der Inspektor sollte insbesondere überprüfen:
— die Listen über laufende und abgeschlossene Prüfungen, um den Stand der
von der Prüfeinrichtung durchgeführten Arbeiten zu ermitteln;
— die Identität und die Qualifikationen der Prüfleiter, des Leiters der Qualitäts-
sicherung und anderer Mitarbeiter;
— das Vorhandensein von Standardarbeitsanweisungen für alle relevanten Prüf-
bereiche.
Qualitätssicherungsprogramm
Zweck: festzustellen, ob die Verfahren, mit denen der Leitung der Prüfeinrich-
tung die Übereinstimmung der Prüfungen mit den GLP-Grundsätzen nachge-wiesen wird, angemessen sind.
Der Leiter der Qualitätssicherung (QS) sollte aufgefordert werden, die Systeme
und Methoden der QS-Inspektionen und Überwachung der Prüfungen sowie dasSystem der Aufzeichnung von Feststellungen, die während der Überwachungdurch die QS gemacht werden, zu demonstrieren. Die Inspektoren sollten sichvergewissern,
— welche Qualifikationen der Leiter der QS sowie das gesamte Personal dieser
Abteilung besitzen;
— daß die QS unabhängig von dem an der Prüfung beteiligten Personal ist;— wie die QS Inspektionen plant und durchführt, wie sie festgestellte kritische
Phasen in einer Prüfung überwacht und welche Mittel für Inspektionen undÜberwachung von seiten der QS zur Verfügung stehen;
— daß Vorkehrungen getroffen sind für eine stichprobenartige Überwachung,
wenn die Prüfungen so kurz sind, daß die Überwachung jeder einzelnenPrüfung undurchführbar ist;
— welchen Umfang und welche Intensität die QS-Überwachung in den prakti-
schen Phasen von Prüfungen aufweist;
— welchen Umfang und welche Intensität die QS-Überwachung der Routinear-
beitsabläufe in einer Prüfeinrichtung hat;
— welche QS-Verfahren zur Überprüfung des Abschlußberichtes eingesetzt
werden, um dessen Übereinstimmung mit den Rohdaten sicherzustellen;
— daß die Leitung der Prüfeinrichtung von der QS Berichte über Schwierig-
keiten erhält, die die Qualität oder Integrität einer Prüfung beeinträchtigenkönnen;
— welche Maßnahmen die QS ergreift, wenn Abweichungen festgestellt
werden;
— welche Funktion die QS gegebenenfalls hat, wenn Prüfungen ganz oder
teilweise bei Unterauftragnehmern durchgeführt werden;
— welche Rolle die QS gegebenenfalls bei der Überprüfung, Überarbeitung und
Aktualisierung von Standardarbeitsanweisungen spielt.
Einrichtungen
Zweck: festzustellen, ob die Prüfeinrichtung, gleich ob es sich um geschlossene
Räumlichkeiten oder um einen Freilandstandort handelt, in Größe, Raumauftei-lung und Standort den Anforderungen der durchzuführenden Prüfungenentspricht.
Der Inspektor sollte sich vergewissern, daß
— die Raumaufteilung eine angemessene Trennung ermöglicht, so daß
beispielsweise zu einer Prüfung gehörende Prüfsubstanzen, Tiere, Futter-mittel oder Proben aus der Pathologie nicht mit denen einer anderen Prüfungdurcheinandergebracht werden können;
— Umweltkontroll- und Überwachungsverfahren bestehen und in kritischen
Bereichen ordnungsgemäß funktionieren, z. B. in Räumen für Tiere oderandere biologische Prüfsysteme, Bereichen für die Lagerung von Prüfsub-stanzen, Laborbereichen;
— die allgemeinen betriebstechnischen Maßnahmen für die unterschiedlichen
Einrichtungen angemessen sind und daß es gegebenenfalls Maßnahmen zurSchädlingsbekämpfung gibt.
Pflege, Haltung, und Unterbringung von Tieren und anderen biologischen Prüf-
systemen
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Zweck: festzustellen, ob die Prüfeinrichtung bei Prüfungen an Tieren oder
anderen biologischen Prüfsystemen über ausreichende Hilfseinrichtungen undVoraussetzungen für ihre Haltung, Pflege und Unterbringung verfügt, um Streßund andere Probleme zu vermeiden, die das Prüfsystem und damit auch dieQualität der Daten beeinflussen könnten.
Eine Prüfeinrichtung kann Prüfungen durchführen, die eine Vielfalt von Tier-
oder Pflanzenarten sowie mikrobielle Systeme oder andere zelluläre oder subzel-luläre Systeme erfordern. Die Art der eingesetzten Prüfsysteme ist entscheidendfür die vom Inspektor zu überwachenden Gesichtspunkte zur Pflege, Haltungoder Unterbringung. Mit seinem Urteilsvermögen sollte der Inspektor, bezogenauf die Prüfsysteme, festellen, ob
— geeignete Einrichtungen für die verwendeten Prüfsysteme und für die Tester-
fordernisse vorhanden sind;
— Vorkehrungen getroffen sind, Tiere und Pflanzen, die in die Einrichtung
gebracht wurden, in Quarantäne zu nehmen, und ob diese Vorkehrungengenügen;
— Vorkehrungen getroffen sind, um Tiere (oder gegebenenfalls Teile von
anderen Prüfsystemen) zuisolieren, wenn von ihnen bekannt oder zuvermuten ist, daß sie krank oder Krankheitsträger sind;
— eine angemessene und auf das Prüfsystem abgestimmte Überwachung und
Aufzeichnung über gesundheitliche, verhaltensmäßige oder sonstige Beurtei-lungspunkte stattfindet;
— die Ausrüstung für die Aufrechterhaltung der für jedes Prüfsystem erforderli-
chen Umweltbedingungen ausreichend, gut gewartet und effizient ist;
— Tierkäfige, Gestelle, Wasserbecken und andere Behälter sowie Zusatzausrü-
stungen hinreichend sauber gehalten werden;
— Analysen zur Überprüfung von Umweltbedingungen und Hilfssystemen
vorschriftsmäßig durchgeführt werden;
— Einrichtungen zur Beseitigung und Entsorgung von tierischen und sonstigen
Abfällen aus den Prüfsystemen vorhanden sind und so betrieben werden, daßSchädlingsbefall, Gerüche, Krankheitsgefahren und Umweltverschmutzungso gering wie möglich gehalten werden;
— Lagerflächen für Tierfutter oder entsprechende Stoffe für alle Prüfsysteme
vorgesehen sind; daß diese Lagerflächen nicht für die Lagerung andererStoffe, wie zum Beispiel Prüfsubstanzen, Schädlingsbekämpfungs- oderDesinfektionsmittel, benutzt werden und daß sie von Bereichen getrennt sind,in denen Tiere gehalten werden oder andere biologische Prüfsysteme unter-gebracht sind;
— gelagerte Futtermittel und Einstreu vor Schäden durch ungünstige Umwelt-
einflüsse, Schädlingsbefall oder Verschmutzung geschützt sind.
Geräte, Materialien, Reagenzien und Proben
Zweck: zuüberprüfen, ob die Prüfeinrichtu ng über betriebsbereite Geräte an
geeigneten Standorten, in ausreichender Menge und von angemessener Kapazitätverfügt, um den Erfordernissen der in der Einrichtung durchgeführten Prüfungengerecht zu werden, und ob die Materialien, Reagenzien und Proben ordnungs-gemäß gekennzeichnet, benutzt und gelagert werden.
Der Inspektor sollte überprüfen, ob
— Die Geräte sauber und in einwandfreiem Zustand sind;
— Aufzeichnungen über Bedienung, Wartung, Überprüfung, Kalibrierung und
Validierung von Meßinstrumenten und Geräten (einschließlich computerge-stützte Systemen) geführt werden;
— Materialien und chemische Reagenzien ordnungsgemäß gekennzeichnet sind,
bei geeigneten Temperaturen gelagert und die Verfallsdaten beachtet werden.Die Beschriftungen der Reagenzien sollten ihre Herkunft, Identität undKonzentrationen sowie andere sachdienliche Informationen angeben;
— Proben nach Prüfsystem, Prüfung, Beschaffenheit und Zeitpunkt der Proben-
nahme klar gekennzeichnet sind;
— die benutzten Geräte und Materialien die Prüfsysteme nicht in wahrnehm-
barem Ausmaß beeinträchtigen.
Prüfsysteme
Zweck: festzustellen, ob geeignete Verfahren für die Handhabung und die
Kontrolle der verschiedenen Prüfsysteme vorhanden sind, die für die in derEinrichtung durchgeführten Prüfungen benötigt werden, z. B. chemische undphysikalische Systeme, zelluläre und mikrobielle Systeme, Pflanzen oder Tiere.
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Physikalische und chemische Prüfsysteme
Der Inspektor sollte sich vergewissern, daß
— soweit in den Prüfplänen vorgesehen — die Haltbarkeit der Prüf- und Refe-
renzsubstanzen bestimmt und die in den Prüfplänen spezifizierten Referenz-substanzen verwendet wurden;
— bei automatisch arbeitenden Systemen die in Form graphischer Darstel-
lungen, Geräteaufzeichnungen oder Computerausdrucken gewonnenen Datenals Rohdaten behandelt und archiviert werden.
Biologische Prüfsysteme
Unter Berücksichtigung der relevanten obengenannten Kriterien hinsichtlich
Pflege, Haltung und Unterbringung von biologischen Prüfsystemen sollte derInspektor überprüfen, ob
— die Prüfsysteme mit den im Prüfplan spezifizierten Angaben übereinstimmen;
— die Prüfsysteme während des Verlaufs der Prüfung ausreichend und, sofern
erforderlich und angebracht, unverwechselbar gekennzeichnet sind, und daßüber den Erhalt von Prüfsystemen Aufzeichnungen existieren, die vollständigdie Anzahl erhaltener, eingesetzter, ersetzter oder entfernter Prüfsystemedokumentieren;
— Käfige oder Behälter für Prüfsysteme ordnungsgemäß mit allen erforderli-
chen Angaben gekennzeichnet sind;
— die Prüfungen, die an den gleichen Tierarten (oder den gleichen biologischen
Prüfsystemen), aber mit verschiedenen Substanzen durchgeführt werden,ausreichend getrennt sind;
— für eine ausreichende Trennung der Tierarten (und anderer biologischer
Prüfsysteme) in räumlicher oder zeitlicher Hinsicht gesorgt ist;
— die Umweltbedingungen des biologischen Prüfsystems so beschaffen sind,
wie es der Prüfplan oder die Standardarbeitsanweisungen zum Beispiel fürTemperaturen oder Hell-Dunkel-Zyklen spezifizieren;
— die Aufzeichnungen über Erhalt, Handhabung, Haltung oder Unterbringung,
Pflege und Beurteilung des Gesundheitszustands für die Prüfsystemegeeignet sind;
— schriftliche Aufzeichnungen über die Eingangsuntersuchung, Quarantäne,
Morbidität, Sterblichkeit, Verhaltensweise, Diagnose und Behandlung vonTieren und pflanzlichen Prüfsystemen oder über ähnliche, dem jeweiligenbiologischen Prüfsystem angemessene Kriterien geführt werden;
— Bestimmungen über die angemessene Entsorgung der Prüfsysteme bei Been-
digung der Prüfungen vorliegen.
Prüf- und Referenzsubstanzen
Zweck: festzustellen, ob die Prüfeinrichtung geeignete Verfahren entwickelt hat,
um i) sicherzustellen, daß Identität, Wirksamkeit, Menge und Zusammensetzungder Prüf- und Referenzsubstanzen mit ihren Spezifikationen übereinstimmen, undum ii) Prüf- und Referenzsubstanzen ordnungsgemäß in Empfang zu nehmen undzulagern.
Der Inspektor sollte überprüfen, ob
— schriftliche Aufzeichnungen über Empfang (einschließlich des Namens der
verantwortlichen Person) sowie Handhabung, Probenahme, Gebrauch undLagerung von Prüf- und Referenzsubstanzen vorhanden sind;
— die Behälter der Prüf- und Referenzsubstanzen ordnungsgemäß gekenn-
zeichnet sind;
— die Lagerbedingungen geeignet sind, Konzentration, Reinheit und Stabilität
der Prüf- und Referenzsubstanzen aufrechtzuerhalten;
— schriftliche Aufzeichnungen über die Bestimmung von Identität, Reinheit,
Zusammensetzung und Stabilität und gegebenenfalls über Maßnahmen zurVerhütung von Verunreinigungen der Prüf- und Referenzsubstanzenvorhanden sind;
— gegebenenfalls Verfahren zur Feststellung der Homogenität und Stabilität
von Mischungen, in denen Prüf- und Referenzsubstanzen enthalten sind,vorliegen;
— gegebenenfalls Behälter mit Mischungen (oder Verdünnungen) der Prüf- und
Referenzsubstanzen gekennzeichnet sind und Aufzeichnungen über dieHomogenität und Stabilität ihres Inhalts geführt werden;
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— wenn die Prüfung länger als vier Wochen dauert — Rückstellmuster aus
jeder Charge der Prüf- und Referenzsubstanzen für Analysezweckeentnommen und für eine angemessene Zeit archiviert werden;
— Verfahren zur Mischung von Substanzen so konzipiert sind, daß Fehler bei
der Kennzeichnung oder die gegenseitige Verunreinigung vermieden werden.
Standardarbeitsanweisungen
Zweck: festzustellen ob die Prüfeinrichtung über schrifliche Standardarbeitsan-
weisungen für alle wichtigen Aspekte ihrer Arbeitsabläufe verfügt, da dieVerwendung von schriftlichen Standardarbeitsanweisungen zu einer der wichtig-sten Methoden der Leitung der Prüfeinrichtung zur Regelung der Arbeitsabläufedes Betriebes zählt. Diese beziehen sich direkt auf die Routineelemente der vonder Prüfeinrichtung durchgeführten Prüfungen.
Der Inspektor sollte sich vergewissern, ob
— jeder Bereich der Prüfeinrichtung unmittelbar über die für ihn relevanten,
genehmigten Kopien von Standardarbeitsanweisungen verfügt;
— Verfahren zur Überarbeitung und Aktualisierung von Standardarbeitsanwei-
sungen vorhanden sind;
— Ergänzungen oder Änderungen der Standardarbeitsanweisungen genehmigt
und datiert sind;
— eine chronologische Sammlung von Standardarbeitsanweisungen geführt
wird;
— Standardarbeitsanweisungen für folgende, nicht abschließend aufgezählte
Arbeiten vorliegen:
i) Erhalt, Bestimmung der Identität, Reinheit, Zusammensetzung und
Stabilität; Kennzeichnung, Handhabung, Probenahme, Gebrauch undLagerung von Prüf- und Referenzsubstanzen;
ii) Gebrauch, Wartung, Reinigung, Kalibrierung und Validierung von
Meßinstrumenten, computergestützten Systemen und Geräten zurKontrolle der Umweltbedingungen;
iii) Zubereitung von Reagenzien und Formulierungen für die Dosierung;
iv) Führen von Aufzeichnungen, Berichterstattung, Aufbewahrung und
Wiederauffindung von Aufzeichnungen und Berichten;
v) Vorbereitung und Umweltkontrolle von Bereichen, die Prüfsysteme
enthalten;
vi) Erhalt, Weitergabe, Unterbringung, Charakterisierung, Identifzierung
und Pflege von Prüfsystemen;
vii) Handhabung der Prüfsysteme vor, während und beim Abschluß der
Prüfung;
viii) Beseitigung der Prüfsysteme;
ix) Gebrauch von Schädlingsbekämpfungs- und Reinigungsmitteln;
x) Durchführung des Qualitätssicherungsprogramms.
Durchführung der Prüfung
Zweck: nachzuprüfen, ob schriftliche Prüfpläne vorliegen und ob Pläne und
Durchführung der Prüfung mit den GLP-Grundsätzen übereinstimmen.
Der Inspektor sollte sich vergewissern, daß
— der Prüfplan vom Prüfleiter unterzeichnet wurde;
— Änderungen zum Prüfplan vom Prüfleiter datiert unterzeichnet sind;— (gegebenenfalls) das Datum angegeben wurde, an dem der Auftraggeber dem
Prüfplan zustimmte;
— Messungen, Beobachtungen und Untersuchungen mit dem Prüfplan und rele-
vanten Standardarbeitsanweisungen übereinstimmen;
— die Ergebnisse dieser Messungen, Beobachtungen und Untersuchungen
direkt, sofort, sorgfältig und leserlich aufgezeichnet, datiert unterzeichnet(oder abgezeichnet) wurden;
— etwaige Änderungen der Rohdaten, einschießlich der in computergestützten
Systemen gespeicherten, frühere Eintragungen nich unkenntlich machen, derGrund für die Änderungen angegeben und sowohl die für die Änderungverantwortliche Person sowie das Datum, an dem dies vorgenommen wurde,ersichtlich sind;
— durch computergestützte Systeme gewonnene oder gespeicherte Daten
gekennzeichnet werden, und daß die Verfahren zur Sicherung dieser Datengegen unerlaubte Änderungen oder Verlust angemessen sind;
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— die im Rahmen der Prüfung eingesetzten computergestützten Systeme zuver-
lässig und genau sowie validiert worden sind;
— alle in den Rohdaten verzeichneten unvorhergesehenen Ereignisse untersucht
und bewertet wurden;
— die Ergebnisse in den Prüfberichten (Zwischen- oder Abschlußbereichte)
folgerichtig und vollständig und die Rohdaten korrekt wiedergeben sind.
Berichterstattung über die Ergebnisse der Prüfung
Zweck: festzustellen, ob die Abschlußberichte in Übereinstimmung mit den GLP-
Grundsätzen erstellt wurden.
Bei der Prüfung eines Abschlußberichts, sollte der Inspektor überprüfen, ob
— der Prüfleiter diesen datiert unterzeichnet hat, womit die Übernahme der
Verantwortung für die Validität der Prüfung erklärt wird und bestätigt wird,daß die Prüfung in Übereinstimmung mit den GLP-Grundsätzen durchgeführtwurde;
— auch andere verantwortliche Wissenschaftler datiert unterzeichnet haben,
falls Teilberichte, die sich aus der Mitarbeit anderer Berichte ergeben haben,in den Abschlußbericht einbezogen sind;
— eine datiert unterzeichnete Erklärung der QS dem Abschlußbericht beigefügt
ist;
— etwaige Nachträge von dafür verantwortlichen Mitarbeitern gemacht wurden;— der Archivierungsort aller Rückstellmuster, Proben und Rohdaten angegeben
ist.
Archivierung und Aufbewahrung von Aufzeichnungen
Zweck: festzustellen, ob in der Einrichtung angemessene Aufzeichnungen und
Berichte erstellt wurden und ob geeignete Vorkehrungen für die sichere Lage-rung und Aufbewahrung der Aufzeichnungen und Materialien getroffen wordensind.
Der Inspektor sollte überprüfen:
— daß eine für das Archiv verantwortliche Person bestimmt wurde;
— die Einrichtungen im Archiv zur Aufbewahrung der Prüfpläne, Rohdaten
(einschließlich derjenigen von abgebrochenen GLP-Prüfungen), Abschlußbe-richte, Rückstellmuster und Proben sowie der Aufzeichnungen über die Aus-und Weiterbildung des Personals;
— die Verfahren für das Wiederauffinden archivierter Materialien;— die Verfahren, nach denen der Zugang zu den Archiven auf befugtes Personal
beschränkt ist und Aufzeichnungen vorhanden sind über diejenigen Personen,die Zugang zu Rohdaten, Objektträgern usw. hatten;
— ob eine Bestandsaufnahme über Materialien geführt wird, die aus den
Archiven entfernt und wieder zurückgegeben wurden;
— ob Aufzeichnungen und Materialien die erforderliche oder angemessene Zeit
aufbewahrt und vor Verlust oder Beschädigung durch Feuer, ungünstigeUmwelteinflüsse usw. geschützt sind.
Überprüfung von Prüfungen
Inspektionen von Prüfeinrichtungen schließen gewöhnlich unter anderem auch
Überprüfungen von laufenden oder abgeschlossenen Prüfungen ein. Überprü-fungen bestimmter Prüfungen werden auch öfter von Bewertungsbehörden ange-fordert und können unabhängig von Inspektionen der Prüfeinrichtung durchge-führt werden. Aufgrund der großen Vielfalt der Prüfungsarten, die möglicher-weise zu überprüfen sind, ist nur eine allgemein gehaltene Anleitung angebracht,und die Inspektoren und andere an den Überprüfungen von Prüfungen beteiligtePersonen werden immer die Art und Weise sowie den Umfang ihrer Überprüfungnach eigener Einschätzung festlegen müssen. Ihr Ziel sollte darin bestehen, diePrüfung durch Vergleich des Abschlußberichts mit dem Prüfplan und den rele-vanten Standardarbeitsanweisungen, den Rohdaten und anderen archiviertenMaterialien zurekonstru ieren.
In einigen Fällen können die Inspektoren zur Durchführung einer effektiven
Überprüfung von Prüfungen die Unterstützung durch weitere Experten benötigen,z. B., wenn eine Überprüfung von Gewebeschnitten unter dem Mikroskopnotwendig wird.
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Bei der Überprüfung einer Prüfung sollte der Inspektor
— sich Namen, Arbeitsplatzbeschreibungen und Zusammenfassungen über
Ausbildung und Erfahrung ausgewählter Personen vorlegen lassen, die mitder (den) Prüfung(en) befaßt sind, z. B. Prüfleiter und verantwortlicheWissenschaftler;
— überprüfen, ob für die durchgeführten Prüfung(en) ausreichendes und in den
relevanten Bereichen ausgebildetes Personal zur Verfügung steht;
— in der Prüfung verwendete Geräte oder spezielle Ausrüstungen stichproben-
artig auswählen und die Aufzeichnungen über Kalibrierung, Wartung undService überprüfen;
— die Aufzeichnungen über die Stabilität der Prüfsubstanzen, die Analysen der
Prüfsubstanzen und Formulierungen, die Futteranalysen usw. durchsehen;
— versuchen, nach Möglichkeit in Gesprächen, die Arbeitsbelastung ausge-
wählter an der Prüfung beteiligter Personen zu erfahren, um sicherzustellen,daß diese Personen Zeit genug hatten, um die im Prüfplan oder im Abschluß-bericht aufgeführten Aufgaben zu erfüllen;
— sich Kopien der gesamten Unterlagen über Kontrollverfahren oder der Unter-
lagen, die wesentlicher Bestandteil der Prüfung sind, aushändigen zu lassen,insbesondere:
i) den Prüfplan;
ii) die zum Zeitpunkt der Durchführung der Prüfung gültigen Standardar-
beitsanweisungen;
iii) Tagebücher, Laborbücher, Akten, Arbeitsblätter, Ausdrucke von compu-
tergespeicherten Daten usw.; falls notwendig, sind Berechnungen zuüberprüfen;
iv) den Abschlußbericht.
Bei Prüfungen an Tieren (d. h. Nagetiere und andere Säugetiere) sollten die
Inspektoren einen bestimmten Prozentsatz einzelner Tiere von ihrer Ankunft inder Prüfeinrichtung bis zur Sektion verfolgen. Sie sollten folgenden Aufzeich-nungen besondere Aufmerksamkeit widmen:
— Körpergewicht des Tieres, Futter-/Wasseraufnahme, Zubereitung und Verab-
reichung der Formulierung usw.;
— klinische Beobachtungen und Sektionsbefunde;— klinische Chemie;— Pathologie.
Abschluß der Inspektion oder der Überprüfung von Prüfungen
Wenn die Inspektion einer Prüfeinrichtung oder die Überprüfung von Prüfungen
abgeschlossen ist, hat der Inspektor seine Ergebnisse mit Vertretern der Prüfein-richtung in einer Abschlußbesprechung zu erörtern und dann einen schriftlichenBericht — den Inspektionsbericht — zuerstellen.
Die Inspektion einer großen Prüfeinrichtung wird wahrscheinlich eine Reihe
geringfügiger Abweichungen von den GLP-Grundsätzen ergeben, die abernormalerweise nicht so bedeutend sind, daß sie die Validität der aus dieserPrüfeinrichtung stammenden Prüfungen wesentlich beeinträchtigen. In solchenFällen ist es sinnvoll, wenn ein Inspektor berichtet, die Prüfeinrichtung arbeite inÜbereinstimmung mit den GLP-Grundsätzen gemäß den von der (nationalen)GLP-Überwachungsbehörde aufgestellten Kriterien. Gleichwohl sind die Einzel-heiten der festgestellten Unzulänglichkeiten oder Mängel der Prüfeinrichtungmitzuteilen und die Zusicherung der Leitung einzuholen, daß Maßnahmen zurBeseitigung dieser Unzulänglichkeiten und Mängel getroffen werden.
Der Inspektor wird die Prüfeinrichtung gegebenenfalls nach einer gewissen Zeit
nochmals besuchen müssen, um nachzuprüfen, ob die erforderlichen Maßnahmengetroffen worden sind.
Wenn eine wesentliche Abweichung von den GLP-Grundsätzen während der
Inspektion einer Prüfeinrichtung oder der Überprüfung einer Prüfung festgestelltwird, die nach Ansicht des Inspektors die Validität dieser Prüfung oder andererin der Einrichtung durchgeführter Prüfungen beeinträchtigt haben könnte, hat derInspektor der (nationalen) GLP-Überwachungsbehörde hierüber Bericht zuerstatten. Die Maßnahmen, die von dieser Behörde sowie gegebenenfalls derBewertungsbehörde getroffen werden, werden von Art und Ausmaß der Nichtü-bereinstimmung und den Rechts- und Verwaltungsvorschriften im Rahmen desGLP-Überwachungsprogrammes abhängen.
Wenn die Überprüfung einer Prüfung auf Ersuchen einer Bewertungsbehörde
erfolgt ist, muß ein vollständiger Bericht der Ergebnisse erstellt und ihr über diezuständige (nationale) GLP-Überwachungsbehörde zugeleitet werden.