1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—1
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►B RICHTLINIE DES RATES
vom 16. Februar 1987
zur Festlegung von Leitlinien zur Beurteilung von Zusatzstoffen in der Tierernährung
(87/153/EWG)
(ABl.L64vom7.3.1987,S.19)
Geändert durch:
Amtsblatt
Nr. Seite Datum
►M1Richtlinie 94/40/EGderKommissionvom22.Juli1994 L208 15 11.8.1994
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RICHTLINIE DES RATES
vom 16. Februar 1987
zur Festlegung von Leitlinien zur Beurteilung von Zusatzstoffen in
der Tierernährung
(87/153/EWG)
DERRATDEREUROPÄISCHENGEMEINSCHAFTEN—
gestütztaufdenVertragzurGründungderEuropäischenWirtschaftsge-
meinschaft,
gestützt auf die Richtlinie 70/524/EWG des Rates vom 23. November
1970 über Zusatzstoffe in der Tierernährung(1), zuletzt geändert durch
die Richtlinie 86/525/EWG der Kommission(2), insbesondere auf
Artikel 9,
aufVorschlagderKommission,inErwägungnachstehenderGründe:
Die Richtlinie 70/524/EWG sieht vor, daß die Prüfung von Zusatz-
stoffen anhand von Unterlagen vorzunehmen ist, die den
Mitgliedstaaten undderKommissionoffiziell übermittelt werden.
Ausdiesen Unterlagen muß hervorgehen, daß die betreffenden Zusatz-
stoffe für den vorgeschlagenen Verwendungszweck den in derRichtlinie festgelegten allgemeinen Grundsätzen für ihre Aufnahme indie Anhängeentsprechen.
Eshatsichalsnotwendigerwiesen,daßdieseUnterlagennachgemein-
samenLeitlinien erstellt werden,diediewissenschaftlichen Unterlagen
zur Identifizierung und Charakterisierung der betroffenen Erzeugnisse
sowie die erforderlichen Untersuchungen zur Beurteilung insbesondereihrer Wirksamkeit und ihrer Unbedenklichkeit für Mensch, Tier undUmweltdefinieren.
Diese Leitlinien sind in erster Linie als allgemeine Anleitung aufzu-
fassen. Der Umfang der zur Beurteilung der Eigenschaften oderWirkungen notwendigen Untersuchungen kannje nachArtdesZusatz-
stoffsoderseinerAnwendungsbedingungenvariieren.
Es ist notwendig, daß die Grundsätze guter Laborpraxis bei der
Entwicklung der für die Tierernährung bestimmten Zusatzstoffe ange-
wendet werden, um sicherzustellen, daß die Versuchsergebnisse nichtin Zweifel gezogen werden. Es ist ferner angezeigt, Verfahren, indenen Versuchstiere zu Versuchen und anderen wissenschaftlichenZwecken verwendet werden,soweitwiemöglich einzuschränken.
DieLeitlinien wurdennachdemheutigen Standderwissenschaftlichen
und technischen Erkenntnisse erstellt und können bei Bedarf jeder
Weiterentwicklung aufdiesemGebiet angepaßt werden—
HATFOLGENDERICHTLINIEERLASSEN:
Artikel 1
Die Mitgliedstaaten schreiben vor, daß die Unterlagen, die jeden
Antrag zur Aufnahme eines Zusatzstoffes oder eines neuen Verwen-
dungszwecks für einen Zusatzstoff in die Anhänge der Richtlinie 70/
524/EWG begleiten müssen, nach den Leitlinien des Anhangs zurvorliegenden Richtlinie erstellt werden.1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—2
(1) ABl.Nr.L270vom14.12.1970,S.1.
(2) ABl.Nr.L310vom5.11.1986,S.19.
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Artikel 2
DieseRichtlinie giltunbeschadet derBestimmungen über
a) gute Laborpraxis im Rahmen der gegenseitigen Anerkennung der
DatenfürdieBeurteilung chemischer Erzeugnisse und
b) den Schutz von Tieren, die zu Versuchen oder anderen wissen-
schaftlichenZwecken verwendet werden.
Artikel 3
DieMitgliedstaatenerlassendieerforderlichenRechtsundVerwaltungs-
vorschriften, um dieser Richtlinie spätestens zum 31. Dezember 1987nachzukommen. Sie setzen die Kommission unverzüglich hiervon inKenntnis.
Artikel 4
DieseRichtlinie istandieMitgliedstaatengerichtet.1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—3
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ANHANG
LEITLINIEN ZUR BEURTEILUNG VON ZUSATZSTOFFEN IN
FUTTERMITTELN
ALLGEMEINEBEMERKUNGEN
DieseLeitlinien sindeineAnleitungfürdieErstellungvonDossiersüberStoffe
undZubereitungen,diealsZusatzstofffürFuttermittelzugelassenwerdensollen.
Diese Dossiers müssen eine Beurteilung der Zusatzstoffe nach dem derzeitigen
Kenntnisstand erlauben und deren Vereinbarkeit mit den festgeschriebenen
Zulassungsgrundsätzen sicherstellen. Diese Grundsätze sind in Artikel 7 Absatz
2derRichtlinie 70/524/EWGdargelegt.
Alle in diesen Leitlinien aufgeführten Studien können verlangt werden, und —
falls erforderlich — können weitere Informationen angefordert werden. Im
allgemeinen müssen Angaben zur Festlegung der Identität, der Anwendungsbe-
dingungen, der physikalisch-chemischen Eigenschaften, der Nachweisverfahren
und der Wirksamkeit des Zusatzstoffs, seines Stoffwechsels sowie seiner biolo-
gischen und toxikologischen Wirkungen bei den Zieltierarten vorgelegt werden.
IstderZusatzstoffspeziellfüreinebestimmteKategorievonTierengedacht,die
zueinerbesonderenSpeziesgehören,sosinddieUntersuchungenandieserZiel-
tierart durchzuführen. Die Untersuchungen zur Bewertung der Gefahren für die
menschlicheGesundheitunddieUmweltrichtensichhauptsächlichnachderArt
des Zusatzstoffs und seinen Anwendungsbedingungen. Dabei gelten keine
starrenRegeln.
Zusatzstoffe, die ausschließlich für Heimtierfutter bestimmt sind, müssen nicht
immer den gleichen vollständigen Untersuchungen zur chronischen Toxizität,
Mutagenität und Kanzerogenität unterzogen werden wie Futtermittel-Zusatz-
stoffe für Nutztiere, aus denen Erzeugnisse für die menschliche Ernährung
gewonnenwerden.ZurFeststellungderchronischenToxizitätreicheneinjährige
Untersuchungen an zwei Tierarten oder an einer Zieltierart und der Ratte im
allgemeinen aus. Die Mutagenitäts- und Kanzerogenitätsstudien können im
allgemeinen entfallen, wenn es keine Hinweise auf Veränderungen aufgrund
der chemischen Zusammensetzung, von praktischen Erfahrungen oder sonstiger
Tatsachengibt.AufdieAnalysederRückständekannbeiHeimtierenverzichtet
werden.
Kenntnisse über den Stoffwechsel und die Bioverfügbarkeit des Zusatzstoffes
bei Nutztieren sind unerläßlich. Aus diesen Informationen muß vor allem der
Umfang der an Versuchstieren durchzuführenden toxikologischen Studien
ersichtlich sein, die zur Beurteilung eventueller Risiken für den Verbraucher
erforderlich sind. Diese Beurteilung kann sich nicht nur auf Daten über die
direkten Auswirkungen des Zusatzstoffs auf Versuchstiere stützen, da diese
keine spezifischen Informationen über die tatsächlichen Auswirkungen der
Rückstände aus dem Stoffwechsel der Tierarten liefern, für die der Zusatzstoff
bestimmt ist.
DenZulassungsanträgenfüreinenZusatzstoffodereineneueVerwendungeines
ZusatzstoffsmußeinDossierbeigefügtsein,dasdetaillierteBerichtenachderin
den Leitlinien vorgeschlagenen Reihenfolge und Numerierung enthält. Werden
vorgesehene Angaben weggelassen, so ist dies zu begründen. Die als Literatur-
quellen angeführten Veröffentlichungen sind beizufügen. Die Versuchsberichte
enthalten das genaue Versuchsprotokoll sowie die Referenznummer und die
Angabe von Beginn und Ende des Versuchs, eine ausführliche Beschreibung
derTests,dieErgebnisseundderenAnalysesowieName,AnschriftundUnter-
schrift des Versuchsleiters. Jede Partie der in den Tierversuchen verwendeten
Futtermittel ist mit geeigneten anerkannten Methoden auf die Konzentration
derentsprechendenWirkstoffezuuntersuchen;einBerichtderUntersuchungser-
gebnisse ist beizufügen. Im Bericht sind ferner die jeweiligen in jedem
Tierversuch gemessenen Konzentrationen sowie Daten, Name, Anschrift und
Unterschrift des für die Kontrollen Verantwortlichen aufzuführen. Allen
Berichten ist eine Bestätigung des/der Labors beizufügen, in dem die Versuche
durchgeführt wurden, wobei gemäß den Bestimmungen der Richtlinie 87/18/
EWG des Rates vom 18. Dezember 1986 zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Labor-
praxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen
Stoffen(1) anzugeben ist, daß die Versuche nach den Grundsätzen der Guten
Laborpraxisdurchgeführtwordensind.
Die Bestimmung der physikalisch-chemischen, toxikologischen und ökotoxiko-
logischen Eigenschaften sollen in Übereinstimmung mit den in der Richtlinie1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—4
(1) ABl.Nr.L15vom17.1.1987,S.29.
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67/548/EWG des Rates(1), zuletzt geändert durch die Richtlinie 93/105/EG der
Kommission(2), festgelegten Verfahren zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung
gefährlicher Stoffe oder mit international in der Wissenschaft anerkannten
Verfahren durchgeführt werden. Die Anwendung sonstiger Verfahren müßte
begründet werden.
Jedes Dossier enthält eine ausreichende Zusammenfassung. Die Dossiers über
Antibiotika, Kokzidiostatika und andere Arzneimittel, Wachstumsförderer,
Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen enthalten gemäß Artikel 8
Absatz 1 der Richtlinie 70/524/EWG eine nach dem Muster in Kapitel V
erstellte Monographie, anhand deren der betreffende Zusatzstoff identifiziert
undbeschrieben werdenkönnenmuß.
In diesen Leitlinien bezieht sich der Begriff „Zusatzstoff“ auf Wirkstoffe oder
Zubereitungen mit Wirkstoffen in dem Zustand, wie sie in Vormischungen und
Futtermittelnenthaltensind.BeidemWirkstoffkannessichumeinenchemisch
definierten Stoff, einen Mikroorganismus oder um eine Enzymzubereitung
handeln. In diesen Leitlinien bezieht sich der Begriff „chemisch definierte
Stoffe“aufStoffe,derenchemischeBezeichnungnachderIUPAC-Nomenklatur
festgelegt wurde.
DieKommissionistinnerhalbeinerangemessenenFristüberjedeÄnderungdes
Herstellungsverfahrens oder der Zusammensetzung eines Zusatzstoffes, seines
Anwendungsbereichs oder seiner Anwendungsbedingungen durch denjenigen
Mitgliedstaat zu unterrichten, der ihr das Dossier zugeleitet hat. Dies könnte
dieVorlagevonUnterlagenerfordern,diefüreineerneuteBeurteilung geeignet
sind.DieseAnforderungenwerdeninsbesonderefürErzeugnisseausMikroorga-
nismen vorgeschrieben, deren genetische Eigenschaften verändert wurden oder
diealsnatürliche Mutanten auftreten.
INHALTSVERZEICHNIS
KAPITELI: ZusammenfassungderDatenderUnterlagen
KAPITELII: Identität,MerkmaleundAnwendungsbedingungendesZusatz-
stoffs—Überwachungsmethoden
KAPITELIII: UntersuchungenüberdieWirksamkeit desZusatzstoffs
1. Untersuchungen zur Verbesserung der Eigenschaften von
Futtermitteln
2. Untersuchungen über die Auswirkungen des Zusatzstoffs
aufdietierische Erzeugung
3. UntersuchungenderQualität dertierischen Erzeugnisse
KAPITELIV: Untersuchungen über die Anwendungssicherheit des Zusatz-
stoffs
1. UntersuchungenanZieltierarten1.1. Toxikologische UntersuchungendesZusatzstoffs
1.2. MikrobiologischeUntersuchungendesZusatzstoffs
1.3. UntersuchungenüberStoffwechselundRückstände2. Untersuchungenüberdieausgeschiedenen Rückstände3. UntersuchungenanVersuchstieren
KAPITELV: MustereinerMonographie1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—5
(1) ABl.Nr.L196vom16.8.1967,S.1.
(2) ABl.Nr.L294vom30.11.1993,S.21.
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KAPITELI
ZUSAMMENFASSUNG DER DATEN DER UNTERLAGEN
KAPITELII
IDENTITÄT, MERKMALE UND ANWENDUNGSBEDINGUNGEN DES
ZUSATZSTOFFS
ÜBERWACHUNGSMETHODEN
1.Identität des Zusatzstoffs
1.1. Vorgeschlagene Handelsbezeichnung(en)1.2. ArtdesZusatzstoffsgemäßseinerhauptsächlichen Wirkung1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (Wirkstoff, sonstige
Bestandteile, Verunreinigungen)
1.4. PhysikalischeBeschaffenheit, Teilchengröße1.5. Herstellungsverfahren einschließlich etwaiger spezifischer Behandlungs-
verfahren
NBHandelt es sich bei dem Wirkstoff um eine Mischung aus eindeutig
definierbaren aktiven Komponenten, so sind die Hauptkomponenten
getrenntzubeschreiben undihrAnteilinderMischunganzugeben.
2.Spezifizierung des Wirkstoffs
2.1. Bei chemisch definierten Stoffen: generische Bezeichnung, chemische
Bezeichnung nach der IUPAC-Nomenklatur, sonstige internationale
generische Bezeichnungen und Abkürzungen. CAS-Nummer (Chemical
AbstractsService).
Bei Mikroorganismen: Bezeichnung und taxonomische Beschreibung
gemäß den internationalen Nomenklaturen. Sonstige international aner-
kannteSystematik-Handbücher könnenebenfalls verwendet werden(
1).
BeiEnzymzubereitungen: Bezeichnunggemäßdenwichtigstenenzymati-
schenAktivitätenlautBeschreibungderIUB/IUPAC.EINECSundCAS-
Nummer.
2.2. Summen- und Strukturformel, Molekulargewicht. Bei Fermentationser-
zeugnissen qualitative und quantitative Zusammensetzung der
wichtigstenBestandteile.
Bei Mikroorganismen: Bezeichnung und Ort der Kultursammlung
(möglichst einer EG-Sammlung), in der der Stamm gelagert ist, sowie
Lagerungsnummer, genetischeVeränderungenundalle zuseinerIdentifi-
zierung erforderlichen Eigenschaften. Außerdem Ursprung, geeignete
morphologische und physiologische Kennzeichen, Entwicklungsstadien,
die an der biologischen Wirkung (als Zusatzstoff) etwa beteiligten
Faktoren und sonstige genetische Daten für die Identifizierung. Anzahl
derkoloniebildenden Einheiten (KBE)jeGramm.
Bei Enzymzubereitungen: biologischer Ursprung (bei Gewinnung aus
Mikroorganismen: Bezeichnung und Ort der Kultursammlung, möglichst
einer EG-Sammlung, in der der Stamm gelagert ist, sowie Lagerungs-
nummer, genetische Veränderung und alle zu seiner Identifizierung
erforderlichen Eigenschaften, einschließlich genetischer Daten), Aktivität
gegenüberdenrelevanten chemischreinenModellsubstratenundsonstige
physikalisch-chemische Eigenschaften.
2.3. Reinheitsgrad
Qualitative undquantitative Zusammensetzung derVerunreinigungen.Bei Mikroorganismen: genetische Stabilität und Reinheit der kultivierten
Stämme.1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—6
(1) Beispielsweise Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, „The Yeasts, a taxo-
nomic study“ von Lodder und Kreger van Rij, „Ainsworth and Bisby's Dictionary ofFungi“ von Hawksworth, Sutton und Ainsworth oder „The Genus Aspergillus“ von
Raper undFennel.
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BeiEnzymzubereitungen:
— ReinheitdurchÜberprüfungdesGradsderKontaminationmitMikro-
organismen, Schwermetallen, durch geeignete Methode
nachgewiesenes Fehlen von durch den Ausgangsorganismus
gebildeten Toxinen(z.B.Mykotoxinen);
— nachgewiesenes Fehlen einer antimikrobiellen Wirkung bei der im
Futtermittel vorkommendenKonzentration durchgeeignete Methode;
— Zusammensetzung der nichtenzymatischen Bestandteile (insbesondere
GehaltanorganischenFeststoffen(T.O.S.)(1)).
2.4. Maßgebliche Eigenschaften
Bei chemisch definierten Stoffen: elektrostatische Eigenschaften,
Schmelzpunkt, Siedepunkt, Zersetzungstemperatur, Dichte, Dampfdruck,
LöslichkeitinWasserundorganischenLösemitteln,Massen-undAbsorp-
tionsspektrenundsonstigerelevante physikalischeEigenschaften.
Bei Mikroorganismen: für die Identifizierung erforderliche Eigenschaften
und vorgeschlagene Anwendung (z. B. vegetative oder sporenbildende
Form,KBEje Gramm).
Bei Enzymzubereitungen: pH-Optimum(a), optimale Temperatur(en) und
sonstigesachdienliche Eigenschaften.
2.5. Herstellungs- und Reinigungsverfahren sowie verwendete Medien
Abweichungen in der Zusammensetzung der Partien im Verlauf der
Herstellung.
3.Physikalisch-chemische, technologische und biologische Eigenschaften
des Zusatzstoffs
3.1. Stabilität(beiMikroorganismen:VerlustderbiologischenWirksamkeit,z.
B. Lebensfähigkeit) gegenüber der Einwirkung von Umweltfaktoren wie
Licht, Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit und Sauerstoff. Haltbarkeits-
dauer.
3.2. Stabilität(beiMikroorganismen:VerlustderbiologischenWirksamkeit,z.
B. Lebensfähigkeit) bei der Herstellung von Vormischungen und Futter-
mitteln, insbesondere gegenüber Hitze, Druck und Feuchtigkeit. Etwaige
Zersetzungsprodukte.
3.3. Stabilität(beiMikroorganismen:VerlustderbiologischenWirksamkeit,z.
B.Lebensfähigkeit) beiderLagerungvonVormischungenundFuttermit-
teln unterfestgelegten Bedingungen.Haltbarkeitsdauer.
Bei Enzymzubereitungen: Angaben zu unerwarteten Reaktionsprodukten,
dieentwederdurchenzymatischeoderchemischeReaktionderEnzymzu-
bereitung mit Futterbestandteilen oder durch einen Abbau der
Enzymzubereitung während der Lagerung des Futtermittels gebildet
werden.
3.4. Sonstige geeignete physikalisch-chemische, technologische oder biologi-
sche Eigenschaften wie Eignung zur homogenen Verteilung in
Vormischungen und Futtermitteln, Staubbildungseigenschaften; bei
Mikroorganismenund/oderEnzymzubereitungenAbschätzungderWider-
standsfähigkeit gegenüber Abbau oder Verlust der biologischen
Wirksamkeit imVerdauungstraktoderbeiIn-vitro-Simulationssystemen.
3.5. Physikalisch-chemische oderbiologischeUnverträglichkeiten oderWech-
selwirkungen(z.B.mitFuttermitteln,anderenzugelassenenZusatzstoffen
oderArzneimitteln).
4.Anwendungsbedingungen des Zusatzstoffs
4.1. Vorgesehene Verwendungin der Tierernährung (z. B.Tierart oder -kate-
gorie,Futtermittelkategorie, Anwendungszeitraum,Wartezeit).
4.2. Gegenanzeigen
4.3. Vorgesehene Konzentration in Vormischungen und Futtermitteln, ausge-
drücktals:
— WirkstoffgehaltinGewichtsprozentbeiVormischungenundinmg/kg
beiFuttermitteln imFallvonchemisch definierten Stoffen;1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—7
(1) T.O.S. (%) = 100 − (% Asche + % Wasser + % Verdünner und/oder Zusatzstoffe und
Ausgangserzeugnisse).
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— in geeigneten Einheiten der biologischen Wirksamkeit, wie KBE/g
Erzeugnis, bei Mikroorganismen oder den entsprechenden Einheiten
beiEnzymzubereitungen.
4.4. Sonstige bekannte Verwendung des Wirkstoffs oder der Zubereitung (z.
B. in Lebensmitteln, in der Human- oder Veterinärmedizin, in Landwirt-
schaft und Industrie). Für jeden Verwendungszweck sind die
Handelsbezeichnung(en), Indikationen undGegenanzeigen anzugeben.
4.5. Falls erforderlich, Vorbeuge- und Schutzmaßnahmen bei der Herstellung
undHandhabung.
5.Überwachungsmethoden
5.1. Beschreibung der Methoden zur Bestimmung der Kriterien gemäß den
Nummern1.3,2.3,2.4,2.5,3.1,3.2,3.3,3.4und4.3.
5.2. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analysemethoden, die
zur routinemäßigen Überwachung des Zusatzstoffs in Vormischungen
undFuttermitteln angewandtwerden.
5.3. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analyseverfahren zur
Bestimmung der Rückstände von Zusatzstoffen in tierischen Erzeug-
nissen.
NBDie Beschreibung dieser Methoden und der Ergebnisse umfaßt
Angaben über die Wiederfindungsrate, Spezifität, Empfindlichkeit,
eventuelle Interferenzen, Nachweisgrenzen, Wiederholbarkeit sowie
das angewandte Probenahmeverfahren. Ein Referenzstandard der
Zubereitung unddesWirkstoffsmußzurVerfügungstehen.
Bei Mikroorganismen sind die Nachweis-, Zähl- und Bestimmungsver-
fahrensowiedieentsprechenden Markeranzugeben.
KAPITELIII
UNTERSUCHUNGEN ÜBER DIE WIRKSAMKEIT DES ZUSATZ-
STOFFS
1.Untersuchungen zur Verbesserung der Eigenschaften von Futtermit-
teln
DieseUntersuchungenbetreffentechnologischeZusatzstoffewieAntioxi-
dantien, Konservierungsstoffe, Bindemittel, Emulgatoren, Stabilisatoren
und Geliermittel usw., die zur Verbesserung oder Stabilisierung der
EigenschaftenvonVormischungenundFuttermittelngedachtsind.Einige
Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen können ebenfalls als
technologische Zusatzstoffe betrachtet werden, wenn sie die entspre-
chendenFuttermitteleigenschaften verbessern.
Die Wirksamkeit des Zusatzstoffs unter den vorgesehenen Anwendungs-
bedingungen ist anhand geeigneter Kriterien durch einen Vergleich mit
Kontrollfuttermitteln ohne Zusatzstoff und gegebenenfalls mit Futtermit-
teln, die technologische Zusatzstoffe bekannter Wirksamkeit enthalten,
nachzuweisen.
Für jeden Versuch sind Art der Wirkstoffe, Zubereitungen, untersuchte
Vormischungen und Futtermittel, Bezugsnummer der Partien, Konzentra-
tion des Wirkstoffs in Vormischungen und Futtermitteln,
Versuchsbedingungen (z.B. Temperatur und Feuchtigkeit) sowie Daten
und Dauer der Tests sowie während der Tests beobachtete nachteilige
undnegative Auswirkungengenauanzugeben.
2.Untersuchungen über die Auswirkungen des Zusatzstoffs auf die tier-
ische Erzeugung
Diese Untersuchungen betreffen zootechnische Zusatzstoffe, die sich auf
die tierische Erzeugung auswirken. Die nachstehend aufgeführten Unter-
suchungen, einschließlich Dosis/Wirkungs-Untersuchung, sind an jeder
Zieltierart im Vergleich mit negativen Kontrollgruppen und gegebenen-
falls mit Gruppen durchzuführen, die Futtermittel mit Zusatzstoffen
bekannter Wirksamkeit erhalten haben.
Ist der Wirkstoff eine Mischung aus aktiven Komponenten, so ist die
VerwendungjederKomponente zubegründen.
2.1. Für Kokzidiostatika und andere Arzneimittel sollte in erster Linie Wert
aufdenNachweisderspezifischenWirkung,insbesonderederprophylak-
tischen Eigenschaften, gelegt werden (z.B. Morbidität, Oozytenzahl,
Bewertung der Schädigungen). Informationen über die Auswirkung auf1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—8
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die Futterverwertung, das Wachstum der Tiere, Menge und Qualität der
marktfähigen tierischen Erzeugnissekönnenbeigefügtwerden.
2.2. Für andere zootechnische Zusatzstoffe (einschließlich Mikroorganismen
und/oder Enzymzubereitungen) sind Informationen anzugeben über die
Auswirkungen auf die Futterverwertung, das Wachstum der Tiere, die
Eigenschaften und Ertragsmengen der tierischen Erzeugnisse, das Wohl-
befinden der Tiere und sonstige Faktoren, die sich günstig auf die
tierische Erzeugungauswirken.
2.3. Versuchsbedingungen
DervorgenommeneTestmußbeschriebenunddieErgebnisseausführlich
dargestellt werden. Eine statistische Bewertung und die eingesetzten
Verfahrensindzunennen.FolgendeAngabensindvorzulegen:
2.3.1. Art,Rasse,AlterundGeschlecht derTiere, Kennzeichnung.
2.3.2. Anzahl der Versuchs- und Kontrollgruppen, Anzahl der Tiere in jeder
Gruppe.Fürbeide Geschlechter muß eine für statistische Zwecke ausrei-
chendeMengevonVersuchstieren zurVerfügungstehen.
2.3.3. Konzentration des Wirkstoffs (und gegebenenfalls der verwendeten
Vergleichssubstanzen) im Futtermittel durch Nachweis mittels einer
geeignetenanerkannten Methode.BezugsnummerderPartien.Qualitative
undquantitative Zusammensetzung desFutters.
2.3.4. Ort der Versuche. Tiergesundheit, physiologischer und Gesundheitszu-
stand der Tiere, Fütterungs- und Aufzuchtbedingungen wie in der
Gemeinschaft üblich. Futtermittelkontrolle und während des Versuchs
getroffene Maßnahmen zur Vermeidung einer Kontamination der
Kontrollgruppe (insbesondere bei Mikroorganismen, d. h. durch Kreuz-
kontamination desFuttersdurchdenMikroorganismus).
2.3.5. Datum und genaue Dauer der Versuche; Datum und Art der durchge-
führtenVersuche.
2.3.6. Ungünstige Auswirkungen und sonstige Vorkommnisse im Verlauf des
VersuchssowieZeitpunkt ihresAuftretens.
3.Untersuchungen der Qualität der tierischen Erzeugnisse
Untersuchungen der organoleptischen, ernährungsphysiologischen, hygie-
nischen und technologischen Eigenschaften der Erzeugnisse von Tieren,
dieFuttermittel mit demZusatzstofferhalten haben.
KAPITELIV
UNTERSUCHUNGEN ÜBER DIE ANWENDUNGSSICHERHEIT DES
ZUSATZSTOFFS
DieindiesemKapitelaufgeführten UntersuchungendienenderBeurteilung der
— AnwendungssicherheitdesZusatzstoffsbeidenZieltierarten;
— Risiken durch Inhalation, sonstige Haut-, Schleimhaut- oder Augenkontakte
für Personen, die mit dem Zusatzstoff als solchem bzw. als Teil einer
VormischungodereinesFuttermittels umgehenmüssen;
— Risiken für den Verbraucher, die sich aus dem Verzehr von Lebensmitteln
ergeben könnten, die Rückstände des Zusatzstoffs oder seine Metaboliten
enthalten;
— Risiken durch Umweltverschmutzung und -persistenz des Zusatzstoffs und
derdarausabgeleiteten undvonTieren ausgeschiedenen Produkte;
— mögliche RisikenfürnichtzudenZieltierarten gehörende Arten.
JenachArtdesZusatzstoffsunddervorgeschlagenenAnwendungsbedingungen
werdendieseUntersuchungenganzoderteilweiseangefordert.
Grundsätzlich müssen Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen — oder
die Mikroorganismen, aus denen sie gewonnen wurden — unter den voraus-
sichtlichen Verwendungsbedingungen für die Zieltierart und den Menschen
nichtpathogen undnichttoxikogen sein.
Bei Mikroorganismen und/oder Enzymzubereitungen sind angemessene Sicher-
heitstests durchzuführen, sofern nicht andere ausreichende Unterlagen über die
Anwendungssicherheit vorgelegt werden. Bei Mikroorganismen sind zumindest
Toleranztests anderZieltierart durchzuführen.
Bei Enzymen, die aus eßbaren Teilen von Tieren oder Pflanzen gewonnen
werden,sindtoxikologischeTestsgrundsätzlichnichterforderlich.Werdendiese
Teile generell jedoch nicht als normaler Futterbestandteil angesehen, sokönnen
toxikologische Testsverlangtwerden.1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—9
▼M1
Ist derWirkstoff chemisch definiert, sinddieKenntnis seines Stoffwechselsbei
den verschiedenen Zieltierarten sowie seine Zusammensetzung und die Biover-
fügbarkeit seiner Geweberückstände ausschlaggebend, um festzustellen, welche
Untersuchungen an Versuchstieren zu einer Beurteilung des Risikos für den
Verbraucher erforderlich sind. Darüber hinaus ist die Kenntnis der Zusammen-
setzung sowie der physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der
ausgeschiedenen Rückstände des Zusatzstoffs unerläßlich, um zu ermitteln,
welche Untersuchungen an Versuchstieren für die Beurteilung des Risikos der
Umweltverschmutzung oder-persistenzerforderlich sind.
1.Untersuchungen an Zieltierarten
1.1. Toxikologische Untersuchungen des Zusatzstoffs
Toleranztests.
Untersuchung der biologischen, toxikologischen, makroskopischen und
histologischen Auswirkungen. Bestimmung der Sicherheitsspanne
zwischendervorgeschlagenenHöchstdosisundderDosis,beiderungün-
stige Auswirkungen auftreten. Diese Spanne kann sehr niedrig oder als
Größenordnung angesetzt werden, wenn feststeht, daß die Dosis mit
ungünstigenFolgenweitüberdervorgeschlagenen Höchstdosisliegt.
1.2. Mikrobiologische Untersuchungen des Zusatzstoffs
1.2.1. IstderWirkstoffchemischdefiniertundhaterbeiderimFutterangetrof-
fenen Konzentration eine antimikrobielle Wirkung, so ist das
antibakterielle Spektrum durch Bestimmung der minimalen Hemmstoff-
konzentration (MHK) bei verschiedenen pathogenen und
nichtpathogenen gramnegativen und grampositiven Bakterienarten vorzu-
legen.
1.2.2. Untersuchungen zur Kreuzresistenz gegenüber therapeutischen Antibio-
tika durch MHK-Bestimmung an in vitro erzeugten Mutanten, die eine
chromosomenbedingte Resistenz gegen den Zusatzstoff zeigen. Bei
Mikroorganismen, die gegen Therapieantibiotika resistent sind, ist die
genetische GrundlagedieserResistenzaufzuzeigen.
1.2.3. VersucheüberdieFähigkeitdesZusatzstoffs,Resistenzfaktorenzuselek-
tieren. Diese Versuche sind unter Feldbedingungen an der Tierart
durchzuführen, für die der Zusatzstoff vorwiegend bestimmt ist. Danach
ist zu prüfen, ob die eventuell vorgefundenen Resistenzfaktoren Mehr-
fachresistenzen tragenundübertragbar sind.
1.2.4. VersuchezurWirkungdesZusatzstoffsauf
— dieMikrofloradesVerdauungstrakts;
— die Besiedlung des Verdauungstrakts, wenn es sich um einen Mikro-
organismus oder um eine Mischung aus mehreren Stämmen von
Mikroorganismenhandelt;
— die Verbreitung oder Ausscheidung pathogener Mikroorganismen,
wenn der Wirkstoff chemisch definiert ist und eine antimikrobielle
Wirkunghat.
1.2.5. Zeigt derWirkstoff antibakterielle Wirkung, sosindFeldversuche durch-
zuführen, um den Prozentsatz der gegen den Zusatzstoff resistenten
Bakterien zu ermitteln. Diese Versuche sind in größeren Zeitabständen
vor, während und (ein Monat) nach der Anwendung des Zusatzstoffs
vorzusehen.
1.2.6. HandeltessichbeidemWirkstoffumeinenMikroorganismus,soistfest-
zustellen, obergegenAntibiotika resistentist.
1.2.7. Wird der Wirkstoff (z. B. Enzymzubereitung) aus einem Mikroorga-
nismus gewonnen, so ist der Gehalt des lebensfähigen
Erzeugerorganismus zubestimmen.
1.2.8. Wenn der Zusatzstoff einen solchen genetisch veränderten Mikroorga-
nismus gemäß Artikel 2 Absätze 1 und 2 der Richtlinie 90/220/EWG
enthält, müssendiefolgenden Informationen vorgelegt werden:
— eineKopiederschriftlichenZustimmung(en)derzuständigenBehörde
über die absichtliche Freisetzung genetisch veränderter Organismen
für Forschungs- und Entwicklungszwecke gemäß Artikel 6 Absatz 4
derRichtlinie 90/220/EWGunddieZusammenfassungdererhaltenen
Anmeldung gemäß Artikel 9 der genannten Richtlinie nach dem
Mustergemäß derEntscheidung91/596/EWGdesRates(1);1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—10
(1) ABl.Nr.L322vom23.11.1991,S.1.
▼M1
— das vollständige technische Dossier mit den in Anhang II der Rich-
tlinie 90/220/EWG verlangten Informationen, wobei dieses Dossier
gegebenenfalls den unterschiedlichen Orten der Verwendung Rech-
nung trägt, einschließlich der Angaben über Daten und Ergebnisse
der Forschung und der versuchsweisen Freisetzung im Hinblick auf
die Ökosysteme, die von der Verwendung dieses Zusatzstoffs
betroffen sein könnten; weiterhin eine Beurteilung der Risiken für
die menschliche und tierische Gesundheit sowie der Umweltgefähr-
dung, welche durch den Einsatz der in dem Erzeugnis enthaltenen
GVO entstehen können, einschließlich der Informationen über die
Auswirkung der Freisetzung auf die menschliche Gesundheit und die
Umwelt,die sichausdenForschungsergebnissenunddenDaten über
dieEntwicklungsstadien ergeben;
— die Bedingungen für das Inverkehrbringen des Zusatzstoffs,
einschließlich der besonderen Verwendungs- und Handhabungsbedin-
gungenund einesVorschlagsüber dieEtikettierung undVerpackung,
der mindestens den Anforderungen gemäß Anhang III der Richtlinie
90/220/EWGentsprechen muß.
IstdiefürdasDossierverantwortliche PersonaufgrundeinerFreisetzung
gemäß Teil B der Richtlinie 90/220/EWG oder infolge wesentlicher
begründeterwissenschaftlicherTatsachenderAnsicht,daßdasInverkehr-
bringen oder die Verwendung des Zusatzstoffs keine Gefahr für die
menschliche unddietierischeGesundheitsowiefürdieUmweltdarstellt,
so kann sie vorschlagen, daß eine oder mehrere Anforderungen des
AnhangsIIITeil Bnichterfüllt werdenmüssen.
Es sind Angaben über die Informationen oder Daten über Freisetzungen
dieses GVO oder derselben Kombination von GVOs vorzulegen, die
zuvor angemeldet wurden oder gerade angemeldet werden und/oder die
vonderfürdasDossierverantwortlichenPersoninnerhalboderaußerhalb
derGemeinschaft durchgeführtwurden.
Auf andere Daten oder Ergebnisse aus Anmeldungen, die zuvor von
anderen Personen eingereicht wurden, kann ebenfalls Bezug genommen
werden,sofernletztere ihrEinverständnis schriftlich gegebenhaben.
1.3. Untersuchungen über Stoffwechsel und Rückstände (1)(2) (sofern der
Wirkstoffchemisch definiert ist)
1.3.1. UntersuchungdesStoffwechsels:
— Stoffwechselbilanz:GeschwindigkeitundAusmaßderResorptionund
AusscheidungdesWirkstoffs;
— FeststellungderStoffwechselwegeundderwichtigstenMetaboliten;— Verteilung und Ausscheidung (Galle, Harn, Fäkalien) der Metabo-
liten;
— gegebenenfalls Einfluß derDarm- oderMagenflora, desenterohepati-
schenKreislaufsoderderZäkotrophie aufdenStoffwechsel.
1.3.2. Analytische Untersuchung der Rückstände: qualitative und quantitative
Zusammensetzung der Rückstände (Wirkstoff, Metaboliten) inden unter-
schiedlichen Lebensmitteln tierischen Ursprungs im
Stoffwechselgleichgewicht und unter praktischen Anwendungsbedin-
gungendesZusatzstoffs.
1.3.3. Untersuchung der Rückstandskinetik (nach wiederholter Verabreichung
des Zusatzstoffs unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen):
Persistenz des Wirkstoffs und der Hauptmetaboliten in verschiedenen
Organen und Geweben nach Absetzen des zusatzstoffhaltigen Futtermit-
tels.
1.3.4. UntersuchungderBioverfügbarkeitderRückständeinLebensmittelntier-
ischenUrsprungs(vgl.Nummer3.7).
1.3.5. Überwachungsmethode qualitative und quantitative Bestimmungsver-
fahren für die Untersuchungen gemäß der Nummern 1.3.1 bis 1.3.4 mit
Angabe der Wiederfindungsrate, Spezifität und Nachweisgrenze. Die
Verfahren zur Rückstandsbestimmung müssen ausreichend empfindlich
sein, um den Nachweis von Rückständen bis zu den toxikologisch unbe-
denklichen Mengenzuerlauben.1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—11
(1) Die unter den Nummern 1.3.1, 1.3.3 und 1.3.4 aufgeführten Untersuchungen sind
vorzugsweise mit markierten Molekülen oder anderen geeigneten Verfahren durchzu-führen, wobei die Wahl des Verfahrens zu begründen ist. Die Markierung muß fürdenZweck geeignetsein.
(
2) Bei Fermentationserzeugnissen müssen sich diese Untersuchungen auch auf bei der
Herstellungentstehende Begleitstoffeerstrecken.
▼M1
2.Untersuchung der ausgeschiedenen Rückstände (sofern der Wirkstoff
chemisch definiert ist)
2.1. Art und Konzentration der vom Zusatzstoff stammenden Rückstände
(Wirkstoff,Metaboliten) indenAusscheidungen.
2.2. Persistenz (Halbwertzeit) und Eliminationskinetik dieser Rückstände in
Dung,GülleundStreu.
2.3. AuswirkungenaufdieMethanbildung.2.4. Abbau, Persistenz (Halbwertzeit) und Eliminationskinetik in Böden
(unterschiedlichen Bodentypen).
2.5. AuswirkungenaufdieBodenfaunaunddiemikrobiellenTransformations-
prozesse(z.B.Zersetzung pflanzlicher undtierischer Rückstände).
2.6. Auswirkungen auf Pflanzen (z. B. Saatgut-Keimfähigkeit, Pflanzen-
wachstumundAufnahmedurchPflanzen). DieseUntersuchungensindin
geschlossenen Räumen und unter Feldbedingungen an verschiedenen
Pflanzenarten durchzuführen.
2.7. Löslichkeit und Stabilität der vom Zusatzstoff stammenden Substanzen
(Wirkstoff,Metaboliten) inWasser.
2.8. Auswirkungen aufWasserlebewesen
2.8.1. AuswirkungenaufPflanzen(z.B.Chlorella).2.8.2. Toxizität beiWirbellosen (z.B.Daphniamagna).
2.8.3. Toxizität bei Fischen (mindestens zwei in der Gemeinschaft freilebende
Arten).
3.Untersuchungen an Versuchstieren
DieseUntersuchungenmüssenmitdemWirkstoffundseinenHauptmeta-
boliten oder -produkten vorgenommen werden, falls diese in eßbaren
tierischen Erzeugnissen vorkommen und biologisch verfügbar sind. Es
sind nach Möglichkeit Versuchstiere auszuwählen, die den Zusatzstoff
wahrscheinlich ähnlich verdauen und metabolisieren wie der Mensch
oderdieZieltierart.
EsisteinevollständigeBeschreibungderdurchgeführtenVersuchevorzu-
legen, in der Art und Stamm der verwendeten Tiere, Größe und Anzahl
von Test- und Kontrollgruppen, verabreichte Dosen, Zusammensetzung
der Futterration, Ergebnisse der Futtermittelanalyse, Aufzuchtbedin-
gungen, genaue Versuchsdauer, Zeitpunkt der durchgeführten
Untersuchungen und Mortalität angegeben werden müssen. Es sindausführliche Daten über die makroskopischen, pathologischen und histo-
pathologischen Befunde aller Versuchstiere vorzulegen, wobei genau
anzugeben ist, wann etwaige pathologische Läsionen eingetreten sind.
Die Ergebnisse sowie die statistische Bewertung sind Gegenstand
ausführlicherBerichte.
3.1. Akute Toxizität (fürMikroorganismennichtrelevant)
3.1.1. Untersuchungen der akuten oralen Toxizität sind an zwei Tierarten
(darunter vorzugsweise an der Ratte) vorzunehmen. Die Höchstdosis
sollte nicht mehr als 2000 mg/kg Körpergewicht betragen. Es sind
genaue Aufzeichnungen der biologischen Wirkungen vorzulegen, die
sich innerhalb von mindestens zwei Wochen nach der Verabreichung
eingestellt haben. Diese Untersuchungen sind für Enzymzubereitungen
nichtrelevant.
3.1.2. Die akute Toxizität bei Inhalation, die Reizwirkung auf die Haut und
gegebenenfalls auf die Schleimhäute sowie das allergene Potential
müssen in Versuchen überprüft werden, die eine Beurteilung der mit der
HandhabungdesZusatzstoffsverbundenenRisikenermöglichen.
3.2. Mutagenität
3.2.1. Beichemischdefiniertem Wirkstoff.
Um Wirkstoffe, deren Metaboliten oder Produkte zu identifizieren, die
mutagene Eigenschaften haben, muß eine ausgewählte Kombination von
Mutagenitätstests mit verschiedenen genetischen Endpunkten durchge-
führt werden. Die Tests werden mit und ohne Stoffwechselaktivierung
durchSäugermikrosomen-Zubereitungen durchgeführt.
NachstehendeTestkombination wirdempfohlen:
a) Genmutationstest aneinem prokaryotischen System;1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—12
▼M1
b) Genmutationstest in vitro an einem eukaryotischen System oder
geschlechtsgebundenerRezessiv-LetaltestanDrosophilamelanogaster;
c) In-vitro-undIn-vivo-TestsaufChromosomenaberrationen.
Durch diesen Vorschlag soll nicht ausgeschlossen werden, daß andere
Tests geeignet sind oder daß insbesondere In-vivo-Tests als Alternative
inFragekommen.
Injedem FallistdieTestauswahlzubegründen.DieTestssindnachden
anerkannten validierten Verfahren durchzuführen. Je nach Testergebnis
und unter Berücksichtigung des gesamten Toxizitätsprofils des Stoffs
sowie seiner vorgesehenen Anwendung sind Zusatzuntersuchungen unter
Umständenangezeigt.
3.2.2. Bei aus Mikroorganismen gewonnenen Enzymzubereitungen sind norma-
lerweisefolgende Testsdurchzuführen:
a) Genmutationstest anBakterien;
b) Chromosomenaberrationstest (vorzugsweiseinvitro).
Sofern möglich, sollte die toxikologische Untersuchung an einer Partie
des gereinigten Fermentations-Endprodukts vor Zusatz von Trägern,
Verdünnern usw. durchgeführt werden. Dabei sollten in der Regel die
von anerkannten wissenschaftlichen Einrichtungen festgelegten Leitli-
nien(1) beachtet werden. Da bestimmte Enzymzubereitungen aufgrund
ihrer proteinartigen Natur und/oder ihrer enzymatischen Aktivität auf die
Zelle wirken, können Änderungen des üblichen Testprotokolls, insbeson-
dere bei den In-vitro-Tests, jedoch erforderlich werden. Solche
Abweichungensindannehmbar,sofernsieangemessenbegründetwerden.
Das Testsystem ist so ausgelegt, daß unspezifische toxische Reaktionen
und gentoxische Auswirkungen festgestellt werden können. Die aus den
allgemeinen Angaben und dieser Testreihe gewonnenen Daten ermögli-
chen eine Beurteilung des Erzeugnisses in bezug auf spezifische
bekannte Toxineundhinsichtlich unbekannter toxischerVerbindungen.
Aus dem toxikologischen Bericht muß eindeutig hervorgehen, daß die
Tests mit dem Material durchgeführt worden sind, das die Grundlage
desimtechnischen Dossierbeschriebenen Handelsproduktsbildet.
3.3. Pharmakokinetik
Ist der Wirkstoff chemisch definiert, so werden Bilanzuntersuchungen
unddieIdentifizierungvonMetabolitenmitHilfevonzweckentsprechend
markierten Molekülen oderanderen geeigneten Verfahren vorgenommen,
wobei Einzel- und Mehrfachdosen des Wirkstoffs über geeignete Zeit-
räume zu verabreichen sind. Die Stoffwechseluntersuchungen umfassen
UntersuchungenüberdiePharmakokinetikdesWirkstoffsundderHaupt-
metaboliten. Bei der Auswahl der für die anschließende Untersuchung
relevantesten Tierarten ist zu berücksichtigen, daß die Verstoffwechse-
lungbeideneinzelnen Tierarten unterschiedlich abläuft.
3.4. Subchronische Toxizität
Im allgemeinen sind diese Untersuchungen an zwei Tierarten (darunter
vorzugsweise an der Ratte) durchzuführen. Die zweite Tierart kann in
Einzelfällen eine Zieltierart sein. Die Testsubstanz kann oral verabreicht
werden; dabei ist ein Dosis/Wirkungs-Verhältnis herzustellen. Die
VersuchsdauermußbeiNagernmindestens90Tagebetragen.
In bestimmten Fällen sind Untersuchungen über sechs Monate bis zu
zwei Jahren an Nichtnagern empfehlenswert, um die unterschiedlichen
Empfindlichkeiten verschiedener Tierarten gegenüber der Testsubstanz
feststellen zukönnen.
Für Mikroorganismen sind diese Untersuchungen nicht erforderlich; bei
aus Mikroorganismen gewonnenen Enzymzubereitungen kann ein 90-
Tage-Test zuroralenToxizität aneinerNagerartausreichen.1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—13
(1) Sieheetwa:
— Vorlage eines Antrags auf Sicherheitsbewertung von Lebensmittelzusatzstoffen im
Hinblick aufihreGenehmigung.1989(ISBN92-826-0135-B)
— Bericht des Wissenschaftlichen Lebensmittelausschusses über die Leitlinien zur
Sicherheitsbewertung von Zusatzstoffen für Nahrungsmittel. 1980, Zehnte Folge
(EUR6892).
▼M1
3.5. Chronische Toxizität/Kanzerogenität
UntersuchungenderLangzeittoxizität sindaneinerTierart (vorzugsweise
der Ratte), Kanzerogenitätsuntersuchungen vorzugsweise an zwei Nage-
tierarten durchzuführen. Die Substanz wird oral in verschiedenen
Dosierungenverabreicht. Eine kombinierte Untersuchungder Langzeitto-
xizität/Kanzerogenität mit pränataler Exposition kann ebenfalls
durchgeführtwerden.DieVersuchsdauerbeträgtbeiderRattemindestens
24Monate und18 Monate bei der Maus.Wenn der Versuchüber diesen
Mindestzeitraum hinaus fortgesetzt wird, ist er abzuschließen, sobald die
Zahl der überlebenden Tiere in jeder außer der am höchsten dosierten
Gruppeauf20%abgesunkenist.
Vollständige klinisch-chemische, hämatologische und Urinuntersu-
chungen sind während der gesamten Versuchsdauer in angemessenen
Zeitabständen vorzunehmen. Vollständige makroskopische und histologi-
sche Untersuchungen sind an allen während des Tests verendeten sowie
andenamEndedesVersuchsüberlebenden Tieren durchzuführen.
Für Mikroorganismen und Enzymzubereitungen sind diese Untersu-
chungennichterforderlich.
3.6. Reproduktionstoxizität (sofernderWirkstoffchemisch definiert ist)
Fortpflanzungsuntersuchungen werden vorzugsweise an der Ratte durch-
geführt. Sie müssen sich über mindestens zwei Generationen in direkter
Abstammungslinie erstrecken und können im Zusammenhang mit Unter-
suchungen über die Embryotoxizität einschließlich Teratogenität
durchgeführt werden. Alle relevanten Fruchtbarkeits-, Trächtigkeits- und
Wurfparameter sowie die peri- und postnatalen Parameter sind sorgfältig
zu beobachten und aufzuzeichnen. Spezifische Teratogenitäts-Untersu-
chungensindanmindestenszweigeeigneten Tierarten vorzunehmen.
3.7. Toxikologie der Metaboliten (sofernderWirkstoffchemisch definiert ist)
Als Grundlage zur Beurteilung der Risiken für den Menschen werden
Unterlagen fürdieBerechnungderRückstandskonzentration benötigt.
Die bei der Berechnung der Wartezeit zugrunde gelegten Daten müssen
vorgelegt werden. Die unter Nummer 1.3.4 genannten Untersuchungen
sindanVersuchstieren durchzuführen.
3.8. Sonstige sachdienliche Untersuchungen
Alle sonstigen Spezialuntersuchungen, die für die Beurteilung der Test-
substanz wahrscheinlich von Nutzen sind (z. B. Bioverfügbarkeit,
Neurotoxizität oderImmunotoxizität), könnenvorgelegt werden.
KAPITELV
MUSTER EINER MONOGRAPHIE
1.Identität des Zusatzstoffs
1.1. Vorgeschlagene Handelsbezeichnung(en)
1.2. Art des Zusatzstoffs gemäß seiner hauptsächlichen Wirkung
1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (Wirkstoff, sonstige
Bestandteile, Verunreinigungen)
1.4. Physikalische Beschaffenheit, Teilchengröße
1.5. Gegebenenfalls spezifische Behandlungsverfahren
NB:Handelt es sich bei dem Wirkstoff um eine Mischungaus eindeutig
definierbaren aktiven Komponenten, so sind die Hauptkomponenten
getrennt zubeschreiben undihrAnteil inderMischunganzugeben.
2.Spezifizierung des Wirkstoffs
2.1. Bei chemisch definierten Stoffen: generische Bezeichnung, chemische
Bezeichnung nach der IUPAC-Nomenklatur, sonstige internationale
generische Bezeichnungen und Abkürzungen. CAS-Nummer (Chemical
AbstractsService).1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—14
▼M1
Bei Mikroorganismen: Bezeichnung und taxonomische Beschreibung
gemäß den internationalen Nomenklaturen. Sonstige international aner-
kannteSystematik-Handbücher könnenebenfalls verwendet werden(1).
BeiEnzymzubereitungen: Bezeichnunggemäßdenwichtigstenenzymati-
schen Aktivitäten laut Beschreibung der IUB/IUPAC. EINECS- und
CAS-Nummer.
2.2. Summen- und Strukturformel, Molekulargewicht. Bei Fermentationser-
zeugnissen qualitative und quantitative Zusammensetzung der
wichtigstenBestandteile.
Bei Mikroorganismen: Bezeichnung und Ort der Kultursammlung
(möglichst einer EG-Sammlung), in der der Stamm gelagert ist, sowie
Lagerungsnummer, genetischeVeränderungenundalle zuseinerIdentifi-
zierungerforderlichen Eigenschaften.
Bei Enzymzubereitungen: biologischer Ursprung (bei Gewinnung aus
Mikroorganismen: Bezeichnung und Ort der Kultursammlung, möglichst
einer EG-Sammlung, in der der Stamm gelagert ist, sowie Lagerungs-
nummer, genetische Veränderung und alle zu seiner Identifizierung
erforderlichen Eigenschaften), Aktivität gegenüber den relevanten
chemisch reinen Modellsubstraten und sonstige physikalisch-chemische
Eigenschaften.
2.3. Reinheitsgrad
Qualitative undquantitative Zusammensetzung derVerunreinigungen.Bei Mikroorganismen: genetische Stabilität und Reinheit der kultivierten
Stämme.
BeiEnzymzubereitungen:
— ReinheitdurchÜberprüfungdesGradsderKontaminationmitMikro-
organismen, Schwermetallen, durch geeignete Methode
nachgewiesenes Fehlen von durch den Ausgangsorganismus
gebildeten Toxinen(z.B.Mykotoxinen);
— nachgewiesenes Fehlen einer antimikrobiellen Wirkung bei der im
Futtermittel vorkommendenKonzentration durchgeeignete Methode;
— Zusammensetzung der nichtenzymatischen Bestandteile (insbesondere
GehaltanorganischenFeststoffen(O.S.)).
2.4. Eigenschaften
Bei chemisch definierten Stoffen: elektrostatische Eigenschaften,
Schmelzpunkt, Siedepunkt, Zersetzungstemperatur, Dichte, Dampfdruck,
LöslichkeitinWasserundorganischenLösemitteln,Massen-undAbsorp-
tionsspektrenundsonstigerelevante physikalischeEigenschaften.
Bei Mikroorganismen: für die Identifizierung und die vorgeschlagene
Anwendung relevante Eigenschaften (z. B. vegetative oder sporenbild-
endeForm,KBEjeGramm).
Bei Enzymzubereitungen: pH-Optimum(a), Temperatur(en) und sonstige
sachdienliche Eigenschaften.
3.Physikalisch-chemische, technologische und biologische Eigenschaften
des Zusatzstoffs
3.1. Stabilität(beiMikroorganismen:VerlustderbiologischenWirksamkeit,z.
B. Lebensfähigkeit) gegenüber der Einwirkung von Umweltfaktoren wie
Licht, Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit und Sauerstoff. Haltbarkeits-
dauer.
3.2. Stabilität(beiMikroorganismen:VerlustderbiologischenWirksamkeit,z.
B. Lebensfähigkeit) bei der Herstellung von Vormischungen und Futter-
mitteln, insbesondere gegenüber Hitze, Druck und Feuchtigkeit. Etwaige
Zersetzungsprodukte.
3.3. Stabilität(beiMikroorganismen:VerlustderbiologischenWirksamkeit,z.
B.Lebensfähigkeit) beiderLagerungvonVormischungenundFuttermit-
teln unterfestgelegten Bedingungen.Haltbarkeitsdauer.
3.4. Sonstige geeignete physikalisch-chemische, technologische oder biologi-
sche Eigenschaften wie Eignung zur homogenen Verteilung in1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—15
(1) BeispielsweiseBergey'sManual ofSystematicBacteriology,„The Yeasts,a taxonomic
study“ von Lodder und Kreger van Rij, „Ainsworth and Bisby's Dictionary of theFungi“ von Hawksworth, Sutton und Ainsworth oder „The Genus Aspergillus“ von
Rager undFennel.
▼M1
Vormischungen und Futtermitteln, Staubbildungseigenschaften; bei
Mikroorganismenund/oderEnzymzubereitungenAbschätzungderWider-
standsfähigkeit gegenüber Abbau oder Verlust der biologischen
Wirksamkeit imVerdauungstraktoderbeiIn-vitro-Simulationssystemen.
3.5. Physikalisch-chemische oderbiologischeUnverträglichkeiten oderWech-
selwirkungen(z.B.mitFuttermitteln,anderenzugelassenenZusatzstoffen
oderArzneimitteln).
4.Überwachungsmethoden
4.1. Beschreibung der Methoden zur Bestimmung der Kriterien gemäß den
Nummern1.2,2.3,2.4,3.1,3.2,3.3und3.4.
4.2. Beschreibung der qualitativen und quantitativen Analyseverfahren zur
Bestimmung der Rückstände von Zusatzstoffen in tierischen Erzeug-
nissen.
4.3. FallsdiegenanntenMethodenveröffentlichtwordensind,reichteinQuel-
lennachweis unter Umständen aus, und entsprechende Nachdrucke sind
vorzulegen.
5.Biologische Eigenschaften des Zusatzstoffs
5.1. Bei Kokzidiostatika und anderen Arzneimitteln Angabe der prophylakti-
schen Wirkungen (Morbidität, Anzahl der Oozyten, Bewertung der
Schädigungen).
5.2. Für andere als in Nummer 5.1 aufgeführte zootechnische Zusatzstoffe
(einschließlich gegebenenfalls Mikroorganismen und/oder Enzymzuberei-
tungen): Angaben über Auswirkungen auf die Futterverwertung, das
WachstumderTiere,dieEigenschaftenundErtragsmengendertierischen
Erzeugnisse, das Wohlbefinden der Tiere und sonstigeFaktoren, die sich
günstigaufdietierische Erzeugungauswirken.
5.3. Eventuelle Gegenanzeigen oder Warnhinweise, einschließlich biologi-
scherUnverträglichkeiten, unterAngabeeinerBegründung.
6.Genaue quantitative und qualitative Angabe von Rückständen in tier-
ischen Erzeugnissen bei bestimmungsgemäßer Anwendung
7.Sonstige relevante Eigenschaften zur Identifizierung des Zusatzstoffs1987L0153—DE—31.08.1994—001.001—16