02013R0283 — DE — 21.11.2022 — 002.002

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►B VERORDNUNG (EU) Nr. 283/2013 DER KOMMISSION vom 1. März 2013 zur Festlegung der Datenanforderungen für Wirkstoffe gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates über das Inverkehrbringen von Pflanzenschutzmitteln (Text von Bedeutung für den EWR) (ABl. L 093 vom 3.4.2013, S. 1)

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▼B

VERORDNUNG (EU) Nr. 283/2013 DER KOMMISSION

vom 1. März 2013

zur Festlegung der Datenanforderungen für Wirkstoffe gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 des Europäischen Parlaments und des Rates über das Inverkehrbringen von Pflanzenschutzmitteln

(Text von Bedeutung für den EWR)







Artikel 1

Datenanforderungen für Wirkstoffe

Die Datenanforderungen für Wirkstoffe gemäß Artikel 8 Absatz 1 Buchstabe b der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 sind im Anhang der vorliegenden Verordnung festgelegt.

Artikel 2

Aufhebung

Die Verordnung (EU) Nr. 544/2011 wird aufgehoben.

Verweise auf die aufgehobene Verordnung gelten als Verweise auf die vorliegende Verordnung.

Artikel 3

Übergangsregelungen bezüglich Verfahren für Wirkstoffe

In Bezug auf Wirkstoffe gilt die Verordnung (EU) Nr. 544/2011 weiterhin für

a) Verfahren zur Genehmigung eines Wirkstoffs oder zur Änderung der Genehmigung für einen solchen Stoff nach Artikel 13 der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009, für welche die Dossiers gemäß Artikel 8 Absätze 1 und 2 bis zum 31. Dezember 2013 eingereicht werden;

b) Verfahren zur Erneuerung der Genehmigung eines Wirkstoffs nach Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009, für welche die ergänzenden Unterlagen gemäß Artikel 9 der Verordnung (EU) Nr. 1141/2010 der Kommission ( 1 ) bis zum 31. Dezember 2013 eingereicht werden.

Artikel 4

Übergangsregelungen bezüglich Verfahren für Pflanzenschutzmittel

▼M1

(1) Im Falle von Anträgen auf Zulassung gemäß Artikel 28 der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009, die Pflanzenschutzmittel betreffen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, für die die Dossiers gemäß Artikel 3 eingereicht worden sind oder deren Genehmigung nicht gemäß Artikel 14 der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 und gemäß der Durchführungsverordnung (EU) Nr. 844/2012 der Kommission ( 2 ) erneuert worden ist, gilt die Verordnung (EU) Nr. 544/2011 weiterhin für die Einreichung von Daten zu diesem Wirkstoff bzw. diesen Wirkstoffen.

▼B

(2) Abweichend von Absatz 1 können sich die Antragsteller ab dem 1. Januar 2014 auch für die Datenanforderungen gemäß dem Anhang der vorliegenden Verordnung entscheiden. Diese Entscheidung ist bei Einreichung des Antrags schriftlich festzuhalten und kann anschließend nicht mehr geändert werden.

Artikel 5

Inkrafttreten und Geltungsbeginn

(1) Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.

(2) Für Verfahren zur Erneuerung der Genehmigung von Wirkstoffen, deren Genehmigung am 1. Januar 2016 oder später ausläuft, gilt diese Verordnung ab ihrem Inkrafttreten.

Für alle anderen Verfahren gilt sie ab dem 1. Januar 2014.

Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.









ANHANG

▼M2

EINLEITUNG

Vorzulegende Informationen, ihre Gewinnung und ihre Darstellung

Es ist ein Dossier gemäß Teil A einzureichen, wenn es sich bei dem Wirkstoff um Folgendes handelt:

a) einen chemischen Stoff (einschließlich Semiochemikalien und Extrakten aus biologischem Material) oder

b) einen durch einen Mikroorganismus gebildeten Metaboliten, wobei — der Metabolit von dem Mikroorganismus gereinigt ist oder — der Metabolit nicht gereinigt von einem ihn bildenden Mikroorganismus ist, welcher nicht mehr zur Replikation oder zur Weitergabe von genetischem Material fähig ist.

Es ist ein Dossier gemäß Teil B einzureichen, wenn es sich bei dem Wirkstoff um Folgendes handelt:

a) einen Mikroorganismus, entweder als einzelnen Stamm oder als qualitativ definierte Kombination von Stämmen, wie sie natürlich oder durch Herstellung vorkommen, oder

b) einen Mikroorganismus, entweder als einzelnen Stamm oder als qualitativ definierte Kombination von Stämmen, wie sie natürlich oder durch Herstellung vorkommen, und einen oder mehrere von dem Mikroorganismus gebildete(n) Metaboliten, der/die Teil der angegebenen Pflanzenschutzwirkung ist/sind (d. h. wenn durch die Anwendung des/der von dem Mikroorganismus gereinigten Metaboliten nicht die angegebene Pflanzenschutzwirkung erzielt würde).

1. Für die Zwecke dieses Anhangs gelten folgende Begriffsbestimmungen:

(1) „Wirksamkeit“: ein Maß für die Gesamtwirkung der Anwendung eines Pflanzenschutzmittels auf das landwirtschaftliche System, in dem sie erfolgt (d. h. unter Berücksichtigung der positiven Wirkungen der Behandlung im Hinblick auf die Erzielung der gewünschten Pflanzenschutzaktivität und der negativen Wirkungen, darunter Resistenzentwicklung, Phytotoxizität oder der Rückgang des qualitativen oder quantitativen Ertrags);

(2) „relevante Verunreinigung“: eine chemische Verunreinigung, die für die Gesundheit von Mensch oder Tier oder die Umwelt bedenklich ist;

(3) „Effektivität“: die Fähigkeit des Pflanzenschutzmittels, eine positive Wirkung im Hinblick auf die gewünschte Pflanzenschutzaktivität zu erzielen;

(4) „Toxizität“: das durch ein Toxin oder einen toxischen Stoff in einem Organismus verursachte Ausmaß an Verletzungen oder Schäden;

(5) „Toxin“: ein in lebenden Zellen oder Organismen gebildeter Stoff, der in der Lage ist, in einem lebenden Organismus Verletzungen oder Schäden zu verursachen.

Die vorgelegten Informationen müssen den Anforderungen der Nummern 1.1 bis 1.14 genügen.

1.1. Die Informationen müssen für die Beurteilung der vorhersehbaren unmittelbaren oder langfristigen Risiken ausreichen, die der Wirkstoff für Menschen (einschließlich besonders gefährdeter Gruppen), Tiere und die Umwelt mit sich bringen kann, und zumindest die Daten und Ergebnisse der Versuche und Studien enthalten, auf die dieser Anhang Bezug nimmt.

1.2. Sämtliche Informationen einschließlich bekannter Daten über potenziell schädliche Auswirkungen des Wirkstoffs, seiner Metaboliten und seiner Verunreinigungen auf die Gesundheit von Mensch und Tier oder über deren potenzielles Vorhandensein im Grundwasser müssen enthalten sein.

1.3. Sämtliche Informationen einschließlich bekannter Daten über potenziell unannehmbare Auswirkungen des Wirkstoffs, seiner Metaboliten und seiner Verunreinigungen auf Umwelt, Pflanzen und Pflanzenerzeugnisse müssen enthalten sein.

1.4. Die Informationen müssen alle relevanten Daten aus der einem Peer-Review unterzogenen, frei zugänglichen wissenschaftlichen Literatur zu dem Wirkstoff, relevanten Metaboliten und gegebenenfalls Abbau- und Reaktionsprodukten sowie den Pflanzenschutzmitteln, die den Wirkstoff enthalten, umfassen und außerdem die Nebenwirkungen auf die Gesundheit von Mensch und Tier, die Umwelt und Nichtzielarten beschreiben. Es ist eine Zusammenfassung dieser Daten vorzulegen.

1.5. Die Informationen müssen einen vollständigen, objektiven Bericht über die durchgeführten Versuche und Studien sowie deren vollständige Beschreibung umfassen. Solche Informationen sind nicht erforderlich, wenn eine Begründung vorgelegt wird, aus der hervorgeht, dass sie

a) aufgrund der Art des Pflanzenschutzmittels oder seiner vorgeschlagenen Anwendungen entbehrlich oder aus wissenschaftlicher Sicht nicht notwendig sind oder

b) aus technischen Gründen nicht übermittelt werden können.

1.6. Die gleichzeitige Verwendung des Wirkstoffs als Biozidprodukt oder in der Veterinärmedizin ist mitzuteilen. Wenn der Antragsteller für den Wirkstoff zur Verwendung im Pflanzenschutzmittel identisch ist mit dem Antragsteller für den Wirkstoff zur Verwendung als Biozidprodukt oder in einem Tierarzneimittel, ist eine Zusammenfassung aller relevanten Daten vorzulegen, die für die Zulassung des Biozidprodukts oder des Tierarzneimittels eingereicht wurden. Gegebenenfalls muss diese Zusammenfassung toxikologische Referenzwerte und Vorschläge für Rückstandshöchstgehalte (RHG) umfassen, wobei eine mögliche kumulative Exposition infolge anderer Verwendungszwecke desselben Wirkstoffs auf Grundlage der von den zuständigen Behörden der Union anerkannten wissenschaftlichen Methoden zu berücksichtigen ist. Enthalten sein müssen außerdem Informationen über Rückstände, die Toxikologie sowie die Anwendung des Pflanzenschutzmittels. Ist der Antragsteller für den Wirkstoff zur Verwendung im Pflanzenschutzmittel nicht identisch mit dem Antragsteller für den Wirkstoff zur Verwendung als Biozidprodukt oder in einem Tierarzneimittel, so ist eine Zusammenfassung aller verfügbaren Daten vorzulegen.

1.7. Gegebenenfalls hat die Informationsgewinnung anhand der Prüfmethoden in der Liste zu erfolgen, auf die unter Abschnitt 6 verwiesen wird.

In Ermangelung geeigneter Prüfleitlinien, die auf internationaler oder nationaler Ebene validiert wurden, sind mit den zuständigen Behörden der Union erörterte und von diesen anerkannte Prüfprotokolle anzuwenden. Jegliche Abweichung von den Prüfleitlinien ist zu beschreiben und zu begründen.

1.8. Die Informationen müssen eine vollständige Beschreibung der angewandten Prüfmethoden umfassen.

1.9. Gegebenenfalls müssen die Informationen eine Liste der Endpunkte für den Wirkstoff enthalten.

1.10. Soweit relevant hat die Informationsgewinnung gemäß der Richtlinie 2010/63/EU des Europäischen Parlaments und des Rates ( 3 ) zu erfolgen.

1.11. Die Informationen über den Wirkstoff, zusammen mit den Informationen über ein oder mehrere Pflanzenschutzmittel, die den Wirkstoff enthalten, und gegebenenfalls zusammen mit den Informationen über Safener, Synergisten und sonstige Bestandteile des Pflanzenschutzmittels müssen ausreichen, um Folgendes zu ermöglichen:

a) Bewertung der Risiken für den Menschen im Zusammenhang mit der Handhabung und der Anwendung von Pflanzenschutzmitteln, die den Wirkstoff enthalten;

b) bei chemischen Wirkstoffen: Bewertung der Risiken für die Gesundheit von Mensch und Tier, verursacht durch Rückstände des Wirkstoffs und seine relevanten Metaboliten, Verunreinigungen und gegebenenfalls Abbau- und Reaktionsprodukte im Wasser, in der Luft sowie in Lebens- und Futtermitteln;

c) bei Wirkstoffen, die Mikroorganismen sind: Bewertung der Risiken für die Gesundheit von Mensch und Tier, verursacht durch Rückstände der bedenklichen Metaboliten im Wasser, in der Luft sowie in Lebens- und Futtermitteln;

d) bei chemischen Wirkstoffen: Prognose zu Verteilung, Verbleib und Verhalten des Wirkstoffs und seiner Metaboliten sowie Abbau- und Reaktionsprodukte in der Umwelt, soweit diese von toxikologischer oder umweltrelevanter Bedeutung sind, sowie Prognose zu den entsprechenden Zeitabläufen;

e) Bewertung der Auswirkungen, einschließlich Verhaltensauswirkungen, auf nicht zu den Zielgruppen gehörende Arten (Flora und Fauna), bei denen eine Exposition gegenüber dem Wirkstoff, seinen relevanten Metaboliten sowie gegebenenfalls Abbau- und Reaktionsprodukten wahrscheinlich ist, soweit diese von toxikologischer, pathogener oder umweltrelevanter Bedeutung sind. Die Auswirkungen können infolge einer einmaligen, längeren oder wiederholten Exposition eintreten und unmittelbar oder gegebenenfalls mittelbar, reversibel oder irreversibel sein;

f) Beurteilung der Auswirkungen auf die Biodiversität und das Ökosystem;

g) Ermittlung der nicht zu den Zielgruppen gehörenden Arten und Populationen, für die aufgrund einer potenziellen Exposition Risiken bestehen;

h) Beurteilung der Kurz- und Langzeitrisiken für Nichtzielarten (Populationen, Gemeinschaften und Prozesse);

i) Einstufung des chemischen Wirkstoffs in Gefahrenklassen gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 des Europäischen Parlaments und des Rates ( 4 );

j) Festlegung der Piktogramme, Signalwörter und einschlägigen Gefahren- und Sicherheitshinweise zum Schutz von Mensch und Tier, Nichtzielarten und Umwelt, die zu Kennzeichnungszwecken zu verwenden sind;

k) falls relevant, Festlegung einer annehmbaren täglichen Aufnahmemenge (Acceptable Daily Intake, ADI) für den Menschen;

l) falls relevant, Festlegung einer annehmbaren Anwenderexposition (Acceptable Operator Exposure Level, AOEL);

m) falls relevant, Festlegung einer akuten Referenzdosis (Acute Reference Dose, ARfD) für den Menschen;

n) Festlegung relevanter Erste-Hilfe-Maßnahmen sowie geeigneter diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen, die im Fall einer Vergiftung oder Infektion von Menschen zu ergreifen sind;

o) bei chemischen Wirkstoffen: falls relevant, Bestimmung der Isomerenverteilung und der möglichen metabolischen Umwandlung der Isomere;

p) falls relevant, Festlegung von Rückstandsdefinitionen, die sich für die Risikobewertung eignen;

q) falls relevant, Festlegung von Rückstandsdefinitionen, die sich für Monitoring- und Durchsetzungszwecke eignen;

r) Risikobewertung für die Verbraucherexposition sowie, falls relevant, kumulative Risikobewertung für die Exposition gegenüber mehr als einem Wirkstoff;

s) Abschätzung der Exposition von Anwendern, Arbeitern, Anwohnern und Umstehenden sowie, falls relevant, der kumulativen Exposition gegenüber mehr als einem Wirkstoff;

t) falls relevant, Festlegung von Rückstandshöchstgehalten und Konzentrations-/Verdünnungsfaktoren gemäß der Verordnung (EG) Nr. 396/2005 des Europäischen Parlaments und des Rates ( 5 );

u) Beurteilung von Art und Ausmaß der Risiken für Mensch und Tier (normalerweise vom Menschen gefütterte und gehaltene Tierarten oder zur Lebensmittelerzeugung genutzte Tiere) sowie für andere nicht zu den Zielarten gehörende Wirbeltierarten;

v) Festlegung von Maßnahmen, die zur Minderung der für Mensch und Tier, die Umwelt und/oder Nichtzielarten ermittelten Risiken erforderlich sind;

w) bei chemischen Wirkstoffen: Entscheidung, ob der Wirkstoff als persistenter organischer Schadstoff (POP), als persistenter, bioakkumulierbarer und toxischer Stoff (PBT) oder als sehr persistenter und sehr bioakkumulierbarer Stoff (vPvB) nach den Kriterien von Anhang II der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 einzustufen ist;

x) Entscheidung, ob der Wirkstoff genehmigt werden soll;

y) bei chemischen Wirkstoffen: Entscheidung, ob der Wirkstoff als Substitutionskandidat nach den Kriterien von Anhang II der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 einzustufen ist;

z) Entscheidung, ob der Wirkstoff als Wirkstoff mit geringem Risiko nach den Kriterien von Anhang II der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 einzustufen ist;

aa) Festlegung von Bedingungen oder Beschränkungen hinsichtlich einer Genehmigung.

1.12. Gegebenenfalls sind bei der Versuchsplanung und Datenanalyse geeignete statistische Methoden anzuwenden. Details der statistischen Analyse sind auf transparente Weise mitzuteilen.

1.13. Expositionsberechnungen müssen, soweit verfügbar, auf von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit anerkannten wissenschaftlichen Methoden basieren. Falls zusätzliche Methoden angewandt werden, ist dies zu begründen.

1.14. Zu jedem Abschnitt dieses Anhangs ist eine Zusammenfassung sämtlicher Daten, Informationen und Beurteilungen vorzulegen. Dazu gehört auch eine detaillierte, kritische Bewertung gemäß Artikel 4 der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009.

2. Bei den in diesem Anhang festgelegten Anforderungen bezüglich der vorzulegenden Daten handelt es sich um Mindestanforderungen. Um bestimmten anderen Umständen, Expositionsszenarien und Anwendungsmustern als denen, die im Hinblick auf die Genehmigung berücksichtigt wurden, Rechnung zu tragen, können die Mitgliedstaaten auf nationaler Ebene zusätzliche Anforderungen festlegen. Bei der Entwicklung von Versuchen, die einer Genehmigung durch den Mitgliedstaat bedürfen, in dem der Antrag eingereicht wurde, hat der Antragsteller den umweltspezifischen, klimatischen und agronomischen Bedingungen größte Aufmerksamkeit zu widmen.

3. Gute Laborpraxis (Good Laboratory Practice, GLP)

3.1. Versuche und Analysen, die der Gewinnung von Daten über Eigenschaften oder die Unbedenklichkeit für die Gesundheit von Mensch und Tier oder für die Umwelt dienen, sind nach den Grundsätzen der Richtlinie 2004/10/EG des Europäischen Parlaments und des Rates ( 6 ) durchzuführen.

3.2. Abweichend von Nummer 3.1 gilt:

a) Im Fall von Wirkstoffen, die Mikroorganismen sind, dürfen Versuche und Analysen, die der Gewinnung von Daten über deren Eigenschaften und Unbedenklichkeit unter anderen Gesichtspunkten als der menschlichen Gesundheit dienen, von amtlichen oder amtlich anerkannten Versuchseinrichtungen oder -organisationen durchgeführt werden, die mindestens den Anforderungen gemäß den Nummern 3.2 und 3.3 der Einleitung des Anhangs der Verordnung (EU) Nr. 284/2013 der Kommission ( 7 ) genügen.

b) Für Versuche und Analysen zur Gewinnung von Daten über weniger bedeutende Kulturen gemäß Teil A Nummern 6.3 und 6.5.2 gilt: — Der Feldanteil darf von amtlichen oder amtlich anerkannten Versuchseinrichtungen oder -organisationen durchgeführt worden sein, die den Anforderungen gemäß den Nummern 3.2 und 3.3 der Einleitung des Anhangs der Verordnung (EU) Nr. 284/2013 genügen. — Der analytische Teil muss, sofern er nicht nach den Grundsätzen der guten Laborpraxis (im Folgenden „GLP-Grundsätze“) erfolgt, von Labors durchgeführt werden, die für die betreffende Methode gemäß dem europäischen Standard EN ISO/IEC 17025 „Allgemeine Anforderungen an die Kompetenz von Prüf- und Kalibrierlaboratorien“ akkreditiert sind.

c) Vor Geltungsbeginn dieser Verordnung durchgeführte Untersuchungen können, auch wenn sie den GLP-Grundsätzen oder den derzeitigen Prüfmethoden nicht vollständig entsprechen, in die Bewertung aufgenommen werden, sofern sie gemäß wissenschaftlich validierten Prüfleitlinien durchgeführt wurden; hierdurch entfällt die Notwendigkeit erneuter Tierversuche, speziell bei Untersuchungen zur Kanzerogenität und zur Reproduktionstoxizität. Diese Abweichung von Nummer 3.1 gilt insbesondere für Untersuchungen an Wirbeltierarten.

4. Versuchsmaterial

4.1. Eine genaue Beschreibung (Spezifikation) des verwendeten Versuchsmaterials ist vorzulegen. Werden Versuche mit dem Wirkstoff durchgeführt, so muss das verwendete Versuchsmaterial der Spezifikation entsprechen, die zur Herstellung der zuzulassenden Pflanzenschutzmittel verwendet wird, außer wenn radioaktiv markierte Chemikalien oder der gereinigte chemische Wirkstoff verwendet werden.

4.2. Untersuchungen unter Verwendung eines im Labor oder in einer Pilotanlage hergestellten Wirkstoffs müssen mit dem Wirkstoff wie hergestellt wiederholt werden, es sei denn, der Antragsteller weist nach, dass das für die Zwecke der toxikologischen Prüfung, der pathologischen Prüfung, der ökotoxikologischen Prüfung, der Umweltprüfung und der Rückstandsprüfung sowie für die entsprechenden Bewertungen verwendete Versuchsmaterial im Wesentlichen das gleiche ist. In Zweifelsfällen sind Brückenstudien vorzulegen, die als Grundlage für die Entscheidung dienen, ob die Untersuchungen wiederholt werden müssen.

4.3. Werden Untersuchungen mit einem Wirkstoff durchgeführt, der einen anderen Reinheitsgrad oder andere Verunreinigungen oder andere Verunreinigungsgrade aufweist als in der technischen Spezifikation angegeben, oder handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein Gemisch aus verschiedenen Bestandteilen, so ist die Signifikanz der Unterschiede entweder anhand von Daten oder einer wissenschaftlichen Begründung zu untermauern. In Zweifelsfällen sind geeignete Studien mit dem für den gewerbsmäßigen Gebrauch hergestellten Wirkstoff vorzulegen, die als Grundlage für eine Entscheidung dienen.

4.4. Bei Untersuchungen, in denen die Wirkstoffanwendung über einen bestimmten Zeitraum erfolgt (zum Beispiel Untersuchungen mit wiederholter Gabe), ist eine einzelne Wirkstoffcharge zu verwenden, sofern die Wirkstoffstabilität dies erlaubt. Setzt eine Untersuchung unterschiedliche Dosierungen voraus, so ist das Verhältnis zwischen Dosis und schädlicher Wirkung anzugeben.

4.5. Werden im Fall chemischer Wirkstoffe Versuche mit einem gereinigten chemischen Wirkstoff (≥ 980 g/kg) einer bestimmten Spezifikation durchgeführt, so ist eine größtmögliche Reinheit dieses Versuchsmaterials unter Nutzung der am besten geeigneten Technologie zu gewährleisten; hierzu sind entsprechende Informationen vorzulegen. Wenn der erzielte Reinheitsgrad bei unter 980 g/kg liegt, ist eine Begründung vorzulegen. In einer solchen Begründung muss nachgewiesen werden, dass alle technisch machbaren und angemessenen Möglichkeiten zur Herstellung des gereinigten chemischen Wirkstoffs ausgeschöpft wurden.

4.6. Wird im Fall chemischer Wirkstoffe radioaktiv markiertes Versuchsmaterial des chemischen Wirkstoffs verwendet, so erfolgt die Markierung an Positionen (einer oder erforderlichenfalls mehreren), die die Aufklärung der metabolischen Wege und der Transformationswege sowie die Untersuchung der Verteilung des Wirkstoffs und seiner Metaboliten sowie der Reaktions- und Abbauprodukte ermöglichen.

5. Versuche an Wirbeltieren

5.1. Versuche an Wirbeltieren dürfen nur dann durchgeführt werden, wenn keine anderen validierten Methoden zur Verfügung stehen. Zu den Alternativen gehören unter anderem In-vitro- oder In-silico-Methoden. Des Weiteren sind bei In-vivo-Versuchen verstärkt Methoden zur Verminderung und Verfeinerung anzuwenden, damit die Zahl der Versuchstiere auf ein Minimum begrenzt wird.

5.2. Bei der Entwicklung der Versuchsmethoden sind die Grundsätze, nach denen der Einsatz von Wirbeltieren vermieden, vermindert und verfeinert werden soll, zu berücksichtigen, insbesondere, wenn geeignete validierte Methoden zur Verfügung stehen, mit denen Tierversuche ersetzt, reduziert oder verfeinert werden können.

5.3. Untersuchungskonzepte müssen eingehend unter ethischen Gesichtspunkten geprüft werden, wobei zu berücksichtigen ist, in welchem Umfang Tierversuche vermindert, verfeinert und vermieden werden können. So kann beispielsweise durch die Aufnahme zusätzlicher Dosisgruppen oder Zeitpunkte für die Blutentnahme in eine bestimmte Untersuchung die Notwendigkeit einer weiteren Untersuchung entfallen.

6. Die Liste der im Zusammenhang mit der Durchführung dieser Verordnung relevanten Prüfmethoden und Leitliniendokumente wird zu Informations- und Harmonisierungszwecken im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlicht. Diese Liste ist regelmäßig zu aktualisieren.

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TEIL A

CHEMISCHE WIRKSTOFFE

INHALTSVERZEICHNIS ABSCHNITT 1. Identität des Wirkstoffs 1.1. Antragsteller 1.2. Hersteller 1.3. Vorgeschlagener oder von der ISO akzeptierter „Common Name“ und Synonyme 1.4. Chemische Bezeichnung (IUPAC- und CA-Nomenklatur) 1.5. Entwicklungscodenummern des Herstellers 1.6. CAS-, EG- und CIPAC-Nummer 1.7. Summen- und Strukturformel, molare Masse 1.8. Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs (Syntheseweg) 1.9. Angaben zum Reinheitsgrad des Wirkstoffs in g/kg 1.10. Identität und Gehalt der Additive (zum Beispiel Stabilisatoren) und Verunreinigungen 1.10.1. Additive 1.10.2. Signifikante Verunreinigungen 1.10.3. Relevante Verunreinigungen 1.11. Analytisches Profil von Chargen ABSCHNITT 2. Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffs 2.1. Schmelzpunkt und Siedepunkt 2.2. Dampfdruck, Flüchtigkeit 2.3. Erscheinungsform (physikalischer Zustand, Farbe) 2.4. Spektren (UV/VIS, IR, NMR, MS), molare Extinktion bei relevanten Wellenlängen, optische Reinheit 2.5. Wasserlöslichkeit 2.6. Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln 2.7. Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser 2.8. Dissoziation in Wasser 2.9. Entzündbarkeit und Selbsterhitzungsfähigkeit 2.10. Flammpunkt 2.11. Explosionsfähigkeit 2.12. Oberflächenspannung 2.13. Brandfördernde Eigenschaften 2.14. Sonstige Untersuchungen ABSCHNITT 3. Weitere Informationen über den Wirkstoff 3.1. Anwendung des Wirkstoffs 3.2. Funktion 3.3. Auswirkungen auf Schadorganismen 3.4. Vorgesehener Anwendungsbereich 3.5. Zu bekämpfende Schadorganismen und zu schützende oder zu behandelnde Kulturen oder Erzeugnisse 3.6. Wirkungsweise 3.7. Informationen über Auftreten oder mögliches Auftreten einer Resistenzentwicklung und entsprechende Vorgehensweisen 3.8. Maßnahmen und Sicherheitsvorkehrungen bezüglich Handhabung, Lagerung und Beförderung sowie für den Brandfall 3.9. Vernichtungs- bzw. Dekontaminierungsverfahren 3.10. Notfallmaßnahmen bei Unfällen ABSCHNITT 4. Analysemethoden Einleitung 4.1. Methoden zur Gewinnung von Daten vor der Genehmigung 4.1.1. Methode zur Analyse des technischen Wirkstoffs 4.1.2. Methoden für die Risikobewertung 4.2. Methoden für die Kontrollen nach der Genehmigung und zu Monitoring-Zwecken ABSCHNITT 5. Untersuchungen zu Toxikologie und Metabolismus Einleitung 5.1. Untersuchungen von Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung bei Säugetieren 5.1.1. Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung nach Exposition auf oralem Weg 5.1.2. Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung nach Exposition über andere Wege 5.2. Akute Toxizität 5.2.1. Oral 5.2.2. Dermal 5.2.3. Inhalation 5.2.4. Hautreizung 5.2.5. Augenreizung 5.2.6. Hautsensibilisierung 5.2.7. Fototoxizität 5.3. Kurzzeittoxizität 5.3.1. Orale Untersuchung über 28 Tage 5.3.2. Orale Untersuchung über 90 Tage 5.3.3. Andere Wege 5.4. Gentoxizität 5.4.1. In-vitro-Untersuchungen 5.4.2. In-vivo-Untersuchungen an somatischen Zellen 5.4.3. In-vivo-Untersuchungen an Keimzellen 5.5. Langzeittoxizität und Kanzerogenität 5.6. Reproduktionstoxizität 5.6.1. Untersuchungen über mehrere Generationen 5.6.2. Untersuchungen auf Entwicklungstoxizität 5.7. Neurotoxizität 5.7.1. Untersuchungen auf Neurotoxizität bei Nagetieren 5.7.2. Untersuchungen auf verzögerte Polyneuropathie 5.8. Andere toxikologische Untersuchungen 5.8.1. Toxikologische Untersuchungen an Metaboliten 5.8.2. Zusätzliche Untersuchungen zum Wirkstoff 5.8.3. Endokrinschädliche Eigenschaften 5.9. Medizinische Daten 5.9.1. Ärztliche Überwachung des Personals in den Herstellungsbetrieben und Monitoring-Untersuchungen 5.9.2. Am Menschen erhobene Daten 5.9.3. Direkte Beobachtungen 5.9.4. Epidemiologische Untersuchungen 5.9.5. Vergiftungsdiagnose (Bestimmung des Wirkstoffs und der Metaboliten), spezifische Vergiftungssymptome, klinische Versuche 5.9.6. Vorgeschlagene Behandlung: Erste Hilfe, Antidote, ärztliche Behandlung 5.9.7. Zu erwartende Vergiftungserscheinungen ABSCHNITT 6. Rückstände in oder auf behandelten Erzeugnissen, Lebensmitteln und Futtermitteln 6.1. Lagerstabilität von Rückständen 6.2. Metabolismus, Verteilung und Berechnung von Rückständen 6.2.1. Pflanzen 6.2.2. Geflügel 6.2.3. Laktierende Wiederkäuer 6.2.4. Schweine 6.2.5. Fische 6.3. Untersuchung zur Höhe der Rückstandsgehalte in Pflanzen 6.4. Fütterungsversuche 6.4.1. Geflügel 6.4.2. Wiederkäuer 6.4.3. Schweine 6.4.4. Fische 6.5. Auswirkungen der Verarbeitung 6.5.1. Art des Rückstands 6.5.2. Verteilung des Rückstands zwischen ungenießbarer Schale und Fruchtfleisch 6.5.3. Höhe der Rückstandsgehalte in verarbeiteten Erzeugnissen 6.6. Rückstände in Folgekulturen 6.6.1. Metabolismus in Folgekulturen 6.6.2. Höhe der Rückstandsgehalte in Folgekulturen 6.7. Vorgeschlagene Rückstandsdefinitionen und Rückstandshöchstgehalte 6.7.1. Vorgeschlagene Rückstandsdefinitionen 6.7.2. Vorgeschlagene Rückstandshöchstgehalte (RHG) und Begründung der Annehmbarkeit der vorgeschlagenen Gehalte 6.7.3. Vorgeschlagene Rückstandshöchstgehalte (RHG) und Begründung der Annehmbarkeit der vorgeschlagenen Gehalte für eingeführte Erzeugnisse (Einfuhrtoleranz) 6.8. Vorgeschlagene Sicherheitsintervalle 6.9. Abschätzung der möglichen und der tatsächlichen Exposition über die Nahrung und andere Quellen 6.10. Sonstige Untersuchungen 6.10.1. Rückstandsgehalt in Pollen und Bienenerzeugnissen ABSCHNITT 7. Verbleib und Verhalten in der Umwelt 7.1. Verbleib und Verhalten im Boden 7.1.1. Abbauweg im Boden 7.1.1.1. Aerober Abbau 7.1.1.2. Anaerober Abbau 7.1.1.3. Bodenfotolyse 7.1.2. Abbaugeschwindigkeit im Boden 7.1.2.1. Laboruntersuchungen 7.1.2.1.1. Aerober Abbau des Wirkstoffs 7.1.2.1.2. Aerober Abbau der Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte 7.1.2.1.3. Anaerober Abbau des Wirkstoffs 7.1.2.1.4. Anaerober Abbau der Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte 7.1.2.2. Felduntersuchungen 7.1.2.2.1. Untersuchungen zur Dissipation im Boden 7.1.2.2.2. Untersuchungen zur Akkumulation im Boden 7.1.3. Adsorption und Desorption im Boden 7.1.3.1. Adsorption und Desorption 7.1.3.1.1. Adsorption und Desorption des Wirkstoffs 7.1.3.1.2. Adsorption und Desorption der Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte 7.1.3.2. Zeitabhängige Sorption 7.1.4. Mobilität im Boden 7.1.4.1. Säulenversuche zur Versickerung 7.1.4.1.1. Säulenversuche zur Versickerung des Wirkstoffs 7.1.4.1.2. Säulenversuche zur Versickerung der Metaboliten, Abbau- und Reaktionsprodukte 7.1.4.2. Lysimeterversuche 7.1.4.3. Freilandversuche zur Versickerung 7.2. Verbleib und Verhalten in Wasser und im Sediment 7.2.1. Abbauweg und -geschwindigkeit in aquatischen Systemen (chemischer und fotochemischer Abbau) 7.2.1.1. Hydrolytischer Abbau 7.2.1.2. Direkter fotochemischer Abbau 7.2.1.3. Indirekter fotochemischer Abbau 7.2.2. Abbauweg und -geschwindigkeit beim biologischen Abbau in aquatischen Systemen 7.2.2.1. „Leichte biologische Abbaubarkeit“ 7.2.2.2. Aerobe Mineralisierung im Oberflächenwasser 7.2.2.3. Wasser-Sediment-Untersuchung 7.2.2.4. Wasser-Sediment-Untersuchung unter Lichteinwirkung 7.2.3. Abbau in der gesättigten Zone 7.3. Verbleib und Verhalten in der Luft 7.3.1. Abbauweg und -geschwindigkeit in der Luft 7.3.2. Atmosphärischer Transport 7.3.3. Lokale und globale Auswirkungen 7.4. Rückstandsdefinition 7.4.1. Rückstandsdefinition für die Risikobewertung 7.4.2. Rückstandsdefinition für das Monitoring 7.5. Monitoring-Daten ABSCHNITT 8. Ökotoxikologische Untersuchungen Einleitung 8.1. Auswirkungen auf Vögel und andere Landwirbeltiere 8.1.1. Auswirkungen auf Vögel 8.1.1.1. Akute orale Toxizität bei Vögeln 8.1.1.2. Kurzzeittoxizität bei Vögeln bei Aufnahme mit dem Futter 8.1.1.3. Subchronische und Reproduktionstoxizität bei Vögeln 8.1.2. Auswirkungen auf Landwirbeltiere, ausgenommen Vögel 8.1.2.1. Akute orale Toxizität bei Säugetieren 8.1.2.2. Langzeit- und Reproduktionstoxizität bei Säugetieren 8.1.3. Biokonzentration des Wirkstoffs bei Beutetieren von Vögeln und Säugetieren 8.1.4. Auswirkungen auf wildlebende Landwirbeltiere (Vögel, Säugetiere, Reptilien und Amphibien) 8.1.5. Endokrinschädliche Eigenschaften 8.2. Auswirkungen auf Wasserorganismen 8.2.1. Akute Toxizität bei Fischen 8.2.2. Langzeittoxizität und chronische Toxizität bei Fischen 8.2.2.1. Toxizitätsuntersuchung bei Jungstadien von Fischen 8.2.2.2. Untersuchung über den gesamten Lebenszyklus bei Fischen 8.2.2.3. Biokonzentration bei Fischen 8.2.3. Endokrinschädliche Eigenschaften 8.2.4. Akute Toxizität bei wirbellosen Wasserlebewesen 8.2.4.1. Akute Toxizität bei Daphnia magna 8.2.4.2. Akute Toxizität bei einer weiteren Art wirbelloser Wasserlebewesen 8.2.5. Langzeittoxizität und chronische Toxizität bei wirbellosen Wasserlebewesen 8.2.5.1. Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Daphnia magna 8.2.5.2. Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei einer weiteren Art wirbelloser Wasserlebewesen 8.2.5.3. Entwicklung und Schlupf bei Chironomus riparius 8.2.5.4. Sedimentorganismen 8.2.6. Auswirkungen auf das Algenwachstum 8.2.6.1. Auswirkungen auf das Wachstum von Grünalgen 8.2.6.2. Auswirkungen auf das Wachstum einer weiteren Algenart 8.2.7. Auswirkungen auf Wassermakrophyten 8.2.8. Weitere Untersuchungen bei Wasserorganismen 8.3. Auswirkungen auf Arthropoden 8.3.1. Auswirkungen auf Bienen 8.3.1.1. Akute Toxizität bei Bienen 8.3.1.1.1. Akute orale Toxizität 8.3.1.1.2. Akute Kontakttoxizität 8.3.1.2. Chronische Toxizität bei Bienen 8.3.1.3. Auswirkungen auf die Entwicklung von Honigbienen und andere Lebensstadien von Honigbienen 8.3.1.4. Subletale Auswirkungen 8.3.2. Auswirkungen auf Nichtziel-Arthropoden, ausgenommen Bienen 8.3.2.1. Auswirkungen auf Aphidius rhopalosiphi 8.3.2.2. Auswirkungen auf Typhlodromus pyri 8.4. Auswirkungen auf die nicht zu den Zielgruppen gehörende Bodenmeso- und -makrofauna 8.4.1. Regenwürmer — subletale Auswirkungen 8.4.2. Auswirkungen auf die nicht zu den Zielgruppen gehörende Bodenmeso- und -makrofauna, ausgenommen Regenwürmer 8.4.2.1. Versuche auf Artenebene 8.5. Auswirkungen auf die Stickstoffumwandlung im Boden 8.6. Auswirkungen auf nicht zu den Zielgruppen gehörende höhere Landpflanzen 8.6.1. Zusammenfassung der Screening-Daten 8.6.2. Versuche mit Nichtziel-Pflanzen 8.7. Auswirkungen auf andere Landorganismen (Flora und Fauna) 8.8. Auswirkungen auf die biologische Abwasserklärung 8.9. Monitoring-Daten ABSCHNITT 9. Daten aus der Literatur ABSCHNITT 10. Einstufung und Kennzeichnung

ABSCHNITT 1

Identität des Wirkstoffs

Die vorgelegten Informationen müssen ausreichen, um die genaue Identifizierung jedes Wirkstoffs und seine Definition hinsichtlich Spezifikation und Art zu ermöglichen.

1.1. Antragsteller

Anzugeben sind Name und Anschrift des Antragstellers sowie Name, Stellung, E-Mail-Adresse, Telefon- und Telefaxnummer einer Kontaktperson.

1.2. Hersteller

Anzugeben sind Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs sowie Name und Anschrift jedes Herstellungsbetriebs, in dem der Wirkstoff hergestellt wird. Zudem ist eine Kontaktperson (Name, Telefonnummer, E-Mail-Adresse und Telefaxnummer) anzugeben. Ändert sich nach Genehmigung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe der Betriebsstandort oder die Anzahl der Hersteller, so müssen die erforderlichen Informationen der Kommission, der Behörde und den Mitgliedstaaten erneut mitgeteilt werden.

1.3. Vorgeschlagener oder von der ISO akzeptierter „Common Name“ und Synonyme

Der ISO-„Common Name“ oder der vorgeschlagene ISO-„Common Name“ und, sofern relevant, andere vorgeschlagene oder akzeptierte Bezeichnungen (Synonyme), einschließlich der Bezeichnung (Titel) der betreffenden für die Nomenklatur zuständigen Stelle sind anzugeben.

1.4. Chemische Bezeichnung (IUPAC- und CA-Nomenklatur)

Es ist die chemische Bezeichnung gemäß Anhang VI Teil III der Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 oder, sofern in der genannten Verordnung nicht enthalten, die Bezeichnung gemäß IUPAC- und CA-Nomenklatur mitzuteilen.

1.5. Entwicklungscodenummern des Herstellers

Die während der Entwicklung verwendeten Codenummern zur Identifizierung des Wirkstoffs und, sofern vorhanden, der Formulierungen mit diesem Wirkstoff, sind mitzuteilen. Für jede mitgeteilte Codenummer ist anzugeben, auf welches Material sie sich bezieht, in welchem Zeitraum sie verwendet wurde und in welchen Mitgliedstaaten oder anderen Ländern sie verwendet wurde oder wird.

1.6. CAS-, EG- und CIPAC-Nummern

Soweit vorhanden sind die CAS-Nummer, die EG-Nummer und die CIPAC-Nummer mitzuteilen.

1.7. Summen- und Strukturformel, molare Masse

Die Summen- und Strukturformel und die molare Masse des Wirkstoffs und sofern relevant die Strukturformel jedes Wirkstoffisomers sind anzugeben.

Bei Pflanzenextrakten kann ein anderer Ansatz gewählt werden, wenn dies entsprechend begründet wird.

1.8. Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffs (Syntheseweg)

Für jeden Herstellungsbetrieb sind Angaben über das Herstellungsverfahren zu machen, d. h. über Identität (Bezeichnung, CAS-Nummer, Strukturformel) und Reinheit der Ausgangsmaterialien, Verfügbarkeit auf dem Markt, Synthesewege und Identität der Verunreinigungen im Endprodukt. Zum Ursprung dieser Verunreinigungen müssen genaue Informationen vorgelegt werden. Jede Verunreinigung ist danach zu kategorisieren, ob sie durch Nebenreaktionen verursacht wurde, im Ausgangsmaterial vorhanden war, von Reaktionszwischenprodukten oder Ausgangsmaterial stammt. Dabei ist ihrer toxikologischen, ökotoxikologischen und umweltspezifischen Relevanz Rechnung zu tragen. Diese Informationen müssen auch Verunreinigungen umfassen, die nicht nachgewiesen wurden, aber theoretisch entstehen könnten. Verfahrenstechnische Informationen sind im Allgemeinen nicht erforderlich.

Beziehen sich die geforderten Informationen auf ein Produkt aus einer Pilotanlage, so sind die Informationen erneut vorzulegen, wenn die industrielle Produktion angelaufen ist und sich stabilisiert hat. Soweit möglich müssen die Daten zur industriellen Produktion vor der Genehmigung gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 vorgelegt werden. Falls keine Daten zur industriellen Produktion vorliegen, ist dies zu begründen.

1.9. Angaben zum Reinheitsgrad des Wirkstoffs in g/kg

Der Mindestgehalt an reinem Wirkstoff in g/kg im hergestellten Material, das zur Herstellung von Pflanzenschutzmitteln verwendet wird, ist mitzuteilen. Der in der Spezifikation vorgeschlagene Mindestgehalt muss begründet werden; dazu gehört auch eine statistische Analyse der aus mindestens fünf repräsentativen Chargen gewonnenen Daten gemäß Nummer 1.11. Zur weiteren Begründung der technischen Spezifikation können zusätzliche unterstützende Daten vorgelegt werden.

Beziehen sich die geforderten Informationen auf ein Produkt aus einer Pilotanlage, so sind die Informationen erneut vorzulegen, wenn die industrielle Produktion angelaufen ist und sich stabilisiert hat. Soweit möglich müssen die Daten zur industriellen Produktion vor der Genehmigung gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 vorgelegt werden. Falls keine Daten zur industriellen Produktion vorliegen, ist dies zu begründen.

Wird der Wirkstoff als technisches Konzentrat hergestellt, so sind Mindest- und Höchstgehalt des reinen Wirkstoffs anzugeben, ebenso wie sein Anteil am theoretischen Trockengewicht des Materials.

Handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein Isomerengemisch, so ist das Verhältnis oder der Verhältnisbereich des Isomerenanteils anzugeben. Die relative biologische Aktivität jedes Isomers ist sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit als auch auf die Toxizität anzugeben.

Bei Pflanzenextrakten kann ein anderer Ansatz gewählt werden, wenn dies entsprechend begründet wird.

1.10. Identität und Gehalt der Additive (zum Beispiel Stabilisatoren) und Verunreinigungen

Für jedes Additiv ist der Mindest- und der Höchstgehalt in g/kg anzugeben.

Für jeden anderen Bestandteil, der kein Additiv ist, muss der Höchstgehalt ebenfalls in g/kg angegeben werden.

Wird der Wirkstoff als technisches Konzentrat hergestellt, so ist der Höchstgehalt jeder Verunreinigung anzugeben, ebenso wie ihr Anteil am theoretischen Trockengewicht des Materials.

Isomere, die nicht Teil des ISO-„Common Name“ sind, gelten als Verunreinigungen.

Wenn ein Bestandteil (z. B. ein Kondensat) anhand der vorgelegten Unterlagen nicht genau identifiziert werden kann, so sind detaillierte Informationen zur Zusammensetzung jedes derartigen Bestandteils vorzulegen.

Beziehen sich die geforderten Informationen auf ein Produkt aus einer Pilotanlage, so sind die Informationen erneut vorzulegen, wenn die industrielle Produktion angelaufen ist und sich stabilisiert hat. Soweit möglich müssen die Daten zur industriellen Produktion vor der Genehmigung gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 vorgelegt werden. Falls keine Daten zur industriellen Produktion vorliegen, ist dies zu begründen.

Bei Pflanzenextrakten kann ein anderer Ansatz gewählt werden, wenn dies entsprechend begründet wird.

1.10.1. Additive

Falls dem Wirkstoff vor Herstellung des Pflanzenschutzmittels Bestandteile beigefügt werden, die zur Stabilisierung dienen und die Handhabung erleichtern (im Folgenden „Additive“), so sind deren Handelsbezeichnungen ebenfalls anzugeben. Soweit relevant müssen für solche Additive folgende Informationen vorgelegt werden:

a) chemische Bezeichnung gemäß IUPAC- und CA-Nomenklatur;

b) ISO-„Common Name“ oder vorgeschlagener „Common name“, soweit vorhanden;

c) CAS-Nummer, EG-Nummer;

d) Summen- und Strukturformel;

e) molare Masse;

f) Mindest- und Höchstgehalt in g/kg sowie

g) Funktion (z. B. Stabilisator).

1.10.2. Signifikante Verunreinigungen

Verunreinigungen in Mengen von 1 g/kg oder mehr werden als signifikant erachtet. Für signifikante Verunreinigungen müssen falls erforderlich folgende Informationen vorgelegt werden:

a) chemische Bezeichnung gemäß IUPAC- und CA-Nomenklatur;

b) ISO-„Common Name“ oder vorgeschlagener „Common name“, soweit vorhanden;

c) CAS-Nummer, EG-Nummer;

d) Summen- und Strukturformel;

e) molare Masse sowie

f) Höchstgehalt in g/kg.

Informationen dazu, wie die strukturelle Identität der Verunreinigungen bestimmt wurde, sind vorzulegen.

1.10.3. Relevante Verunreinigungen

Verunreinigungen, die wegen ihrer toxikologischen, ökotoxikologischen oder umweltrelevanten Eigenschaften besonders unerwünscht sind, gelten als relevant. Für relevante Verunreinigungen müssen falls erforderlich folgende Informationen vorgelegt werden:

a) chemische Bezeichnung gemäß IUPAC- und CA-Nomenklatur;

b) ISO-„Common Name“ oder vorgeschlagener „Common name“, soweit vorhanden;

c) CAS-Nummer, EG-Nummer;

d) Summen- und Strukturformel;

e) molare Masse sowie

f) Höchstgehalt in g/kg.

Informationen dazu, wie die strukturelle Identität der Verunreinigungen bestimmt wurde, sind vorzulegen.

1.11. Analytisches Profil von Chargen

Mindestens fünf repräsentative Chargen aus neuerer und aktueller industrieller Produktion des Wirkstoffs sind auf ihren Gehalt an reinem Wirkstoff, Verunreinigungen, Additiven und, falls relevant, anderen Bestandteilen als Additiven zu analysieren. Alle repräsentativen Chargen müssen innerhalb der letzten fünf Produktionsjahre hergestellt worden sein. Falls keine Daten zu den letzten fünf Produktionsjahren vorliegen, ist dies zu begründen. Die Analyseergebnisse müssen für alle Bestandteile mit einem Anteil von 1 g/kg oder darüber quantitativ in g/kg ausgedrückt werden. Die Gesamtmenge des analysierten Materials sollte mindestens 980 g/kg ergeben. Bei Pflanzenextrakten und Semiochemikalien (zum Beispiel Pheromone) sind begründete Ausnahmen zulässig. Die statistische Basis für den in der technischen Spezifikation vorgeschlagenen Gehalt ist zu erläutern (zum Beispiel in der Praxis festgestellter Höchstgehalt, Mittelwert plus dreifache Standardabweichung von in der Praxis festgestellten Werten). Zur weiteren Begründung der technischen Spezifikation können unterstützende Daten vorgelegt werden. Der tatsächliche Gehalt an Bestandteilen, die aufgrund ihrer toxikologischen, ökotoxikologischen oder umweltrelevanten Eigenschaften besonders unerwünscht sind, ist auch dann zu bestimmen und anzugeben, wenn er unter 1 g/kg beträgt. Die zu übermittelnden Daten müssen die Analyseergebnisse der Einzelproben und eine Zusammenfassung dieser Ergebnisse umfassen, aus denen Mindestgehalt, Höchstgehalt und mittlerer Gehalt jedes relevanten Bestandteils hervorgehen.

Falls ein Wirkstoff in verschiedenen Herstellungsbetrieben produziert wird, sind die im ersten Absatz genannten Informationen für jeden dieser Betriebe getrennt vorzulegen.

Sofern mit dem Material toxikologische oder ökotoxikologische Untersuchungen durchgeführt wurden, müssen außerdem, soweit relevant, Proben des im Labormaßstab oder in einer Pilotanlage hergestellten Wirkstoffs analysiert werden. Falls diese Daten nicht vorliegen, ist dies zu begründen.

Beziehen sich die vorgelegten Informationen auf ein Produkt aus einer Pilotanlage, so sind die Informationen erneut vorzulegen, wenn die industrielle Produktion angelaufen ist und sich stabilisiert hat. Soweit möglich müssen die Daten zur industriellen Produktion vor der Genehmigung gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 vorgelegt werden. Falls keine Daten zur industriellen Produktion vorliegen, ist dies zu begründen.

ABSCHNITT 2

Physikalische und chemische Eigenschaften des Wirkstoffs

2.1. Schmelzpunkt und Siedepunkt

Der Schmelzpunkt oder gegebenenfalls der Gefrier- oder Erstarrungspunkt des gereinigten Wirkstoffs ist zu bestimmen und anzugeben. Die Messungen müssen bis 360 °C durchgeführt werden.

Der Siedepunkt des gereinigten Wirkstoffs ist zu bestimmen und anzugeben. Die Messungen müssen bis 360 °C durchgeführt werden.

Können aufgrund von Zersetzung oder Sublimation weder Schmelz- noch Siedepunkt bestimmt werden, muss die Temperatur angegeben werden, bei der es zur Zersetzung oder Sublimation kommt.

2.2. Dampfdruck, Flüchtigkeit

Der Dampfdruck des gereinigten Wirkstoffs bei einer Temperatur von 20 oder 25 °C ist anzugeben. Ist der Dampfdruck niedriger als 10–5 Pa bei 20 °C, muss der Dampfdruck bei 20 oder 25 °C anhand einer Dampfdruckkurve aus Messungen bei höheren Temperaturen abgeschätzt werden.

Ist der Wirkstoff fest oder flüssig, so muss die Flüchtigkeit (Henry-Konstante) des gereinigten Wirkstoffs aus dessen Wasserlöslichkeit und Dampfdruck bestimmt oder berechnet und in Pa × m3 × mol–1 angegeben werden.

2.3. Erscheinungsform (physikalischer Zustand, Farbe)

Soweit vorhanden sind eine Beschreibung der Farbe und des physikalischen Zustandes des technischen und des gereinigten Wirkstoffs vorzulegen.

2.4. Spektren (UV/VIS, IR, NMR, MS), molare Extinktion bei relevanten Wellenlängen, optische Reinheit

Folgende Spektren, zusammen mit einer Aufstellung der charakteristischen Signale, sind zu bestimmen und anzugeben: Ultraviolett/sichtbar-(UV/VIS), Infrarot-(IR), Kernresonanz-(NMR) und Massenspektrum (MS) des gereinigten Wirkstoffs.

Die molare Extinktion bei relevanten Wellenlängen ist zu bestimmen und anzugeben (ε in L × mol–1 × cm–1). Die relevanten Wellenlängen umfassen alle Höchstwerte im UV/VIS-Absorptionsspektrum sowie den Wellenlängenbereich von 290-700 nm.

Bei Wirkstoffen, die aus optischen Isomeren bestehen, ist die optische Reinheit zu messen und anzugeben.

Sofern für die Identifizierung der Verunreinigungen von toxikologischer, ökotoxikologischer oder umweltspezifischer Relevanz erforderlich, müssen die UV/VIS-Absorptionsspektren sowie die IR-, NMR- und MS-Spektren bestimmt und angegeben werden.

2.5. Wasserlöslichkeit

Die Wasserlöslichkeit der gereinigten Wirkstoffe unter Atmosphärendruck ist zu bestimmen und es muss ein Wert für eine Temperatur von 20 °C angegeben werden. Diese Wasserlöslichkeitsbestimmungen sind im neutralen Bereich durchzuführen (d. h. in destilliertem Wasser im Gleichgewicht mit atmosphärischem Kohlendioxid). Liegt der pKa-Wert zwischen 2 und 12, muss die Bestimmung der Wasserlöslichkeit auch in saurem (pH 4 bis 5) und alkalischem (pH 9 bis 10) Milieu erfolgen. Ist die Stabilität des Wirkstoffs in wässrigen Medien derart, dass die Wasserlöslichkeit nicht bestimmt werden kann, so muss dies anhand der Testdaten begründet werden.

2.6. Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln

Die Löslichkeit der technischen Wirkstoffe oder des gereinigten Wirkstoffs ist in den nachstehend genannten organischen Lösungsmitteln bei 15-25 °C zu bestimmen und anzugeben, wenn die Löslichkeit weniger als 250 g/l beträgt; dabei ist die jeweilige Temperatur anzugeben. Die Ergebnisse sind in g/l auszudrücken.

a) Aliphatische Kohlenwasserstoffe: vorzugsweise Heptan;

b) aromatische Kohlenwasserstoffe: vorzugsweise Toluol;

c) halogenierte Kohlenwasserstoffe: vorzugsweise Dichlormethan;

d) Alkohol: vorzugsweise Methanol oder Isopropanol;

e) Ketone: vorzugsweise Aceton;

f) Ester: vorzugsweise Ethylacetat.

Wenn eines oder mehrere dieser Lösungsmittel für einen bestimmten Wirkstoff ungeeignet ist/sind (z. B. Reaktion mit dem Testmaterial), können stattdessen andere Lösungsmittel verwendet werden. In diesem Fall ist die Wahl der Lösungsmittel anhand deren Struktur und Polarität zu begründen.

2.7. Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser

Der Verteilungskoeffizient n-Oktanol/Wasser (Kow oder log Pow) des gereinigten Wirkstoffs und sämtlicher Bestandteile der Rückstandsdefinition für die Risikobewertung ist bei einer Temperatur von 20 oder 25 °C zu bestimmen und anzugeben. Liegt der pKa-Wert des Wirkstoffs zwischen 2 und 12, so muss der Einfluss des pH-Werts (4 bis 10) untersucht werden.

2.8 Dissoziation in Wasser

Wenn es zu einer Dissoziation in Wasser kommt, sind die Dissoziationskonstanten (pKa-Werte) des gereinigten Wirkstoffs bei einer Temperatur von 20 °C zu bestimmen und anzugeben. Die Identität der entstandenen Dissoziationsprodukte ist anhand theoretischer Überlegungen anzugeben. Handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein Salz, so ist der pKa-Wert des nicht dissoziierten Wirkstoffs anzugeben.

2.9. Entzündbarkeit und Selbsterhitzungsfähigkeit

Entzündbarkeit und Selbsterhitzungsfähigkeit der technischen Wirkstoffe sind zu bestimmen und mitzuteilen. Eine auf der Struktur basierende theoretische Einschätzung wird akzeptiert, wenn sie die Kriterien von Anlage 6 der UN-Empfehlungen für den Transport gefährlicher Güter („Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, Manual of Tests and Criteria“) ( 8 ) erfüllt. In begründeten Fällen können die Daten für den gereinigten Wirkstoff herangezogen werden.

2.10. Flammpunkt

Der Flammpunkt technischer Wirkstoffe mit einem Schmelzpunkt unter 40 °C ist zu bestimmen und mitzuteilen. In begründeten Fällen können die Daten für den gereinigten Wirkstoff herangezogen werden.

2.11. Explosionsfähigkeit

Die Explosionsfähigkeit der technischen Wirkstoffe ist zu bestimmen und mitzuteilen. Eine auf der Struktur basierende theoretische Einschätzung wird akzeptiert, wenn sie die Kriterien von Anlage 6 der UN-Empfehlungen für den Transport gefährlicher Güter („Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, Manual of Tests and Criteria“) erfüllt. In begründeten Fällen können die Daten für den gereinigten Wirkstoff herangezogen werden.

2.12. Oberflächenspannung

Die Oberflächenspannung des gereinigten Wirkstoffs ist zu bestimmen und anzugeben.

2.13. Brandfördernde Eigenschaften

Die brandfördernden Eigenschaften der technischen Wirkstoffe sind zu bestimmen und mitzuteilen. Eine auf der Struktur basierende theoretische Einschätzung wird akzeptiert, wenn sie die Kriterien von Anlage 6 der UN-Empfehlungen für den Transport gefährlicher Güter („Recommendations on the Transport of Dangerous Goods, Manual of Tests and Criteria“) erfüllt. In begründeten Fällen können die Daten für den gereinigten Wirkstoff herangezogen werden.

2.14. Sonstige Untersuchungen

Ergänzende Untersuchungen, die zur Einstufung des Wirkstoffs in eine Gefahrenklasse benötigt werden, sind gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 durchzuführen.

ABSCHNITT 3

Weitere Informationen über den Wirkstoff

3.1. Verwendung des Wirkstoffs

Die vorgelegten Informationen müssen Aufschluss über den Zweck geben, zu dem die den Wirkstoff enthaltenden Pflanzenschutzmittel angewandt werden oder werden sollen, sowie über die Aufwandmenge und die Art der Anwendung oder der vorgeschlagenen Anwendung.

3.2. Funktion

Es muss einer der folgenden Wirkungsbereiche angegeben werden:

a) Akarizid,

b) Bakterizid,

c) Fungizid,

d) Herbizid,

e) Insektizid,

f) Molluskizid,

(g) Nematizid,

h) Wachstumsregler,

i) Repellent,

j) Rodentizid,

k) Semiochemikalie,

l) Talpizid,

m) Virizid,

n) Sonstiges (vom Antragsteller anzugeben).

3.3. Auswirkungen auf Schadorganismen

Die Art der Wirkung auf Schadorganismen ist anzugeben:

a) Kontaktgift,

b) Magengift (Fraßgift),

c) Inhalationsgift,

d) fungitoxische Wirkung,

e) fungistatische Wirkung,

f) Desikkant,

g) Entwicklungshemmer,

h) Sonstiges (vom Antragsteller anzugeben).

Soweit relevant muss angegeben werden, ob der Wirkstoff bei Pflanzen systemisch wirkt und ob diese Translokation apoplastisch, symplastisch oder beides ist.

3.4. Vorgesehener Anwendungsbereich

Es ist anzugeben, für welchen der folgenden Anwendungsbereiche Pflanzenschutzmittel, die den Wirkstoff enthalten, verwendet werden oder werden sollen:

a) Freilandanwendung, zum Beispiel im Ackerbau, Gartenbau, Forst und Weinbau,

b) geschützter Anbau,

c) Grünanlagen,

d) Unkrautbekämpfung auf nichtkultivierten Flächen,

e) Haus- und Kleingärten,

f) Zimmerpflanzen,

g) Lagerung von Pflanzenerzeugnissen,

h) Sonstiges (vom Antragsteller anzugeben).

3.5. Zu bekämpfende Schadorganismen und zu schützende oder zu behandelnde Kulturen oder Erzeugnisse

Es müssen Einzelheiten über die derzeitigen und die vorgesehenen Anwendungen, d. h. zu behandelnde und gegebenenfalls zu schützende Kulturen, Kulturkombinationen, Pflanzen oder Pflanzenerzeugnisse, mitgeteilt werden.

Soweit relevant sind genaue Angaben über die Schadorganismen zu machen, gegen die der Schutz erwirkt wird.

Gegebenenfalls sind die erzielten Wirkungen wie Keimhemmung, Reifeverzögerung, Verringerung der Stängellänge oder verbesserte Düngung zu nennen.

3.6. Wirkungsweise

Soweit bekannt muss die Wirkungsweise des Wirkstoffs hinsichtlich der biochemischen und physiologischen Mechanismen und der biochemischen Stoffwechselwege dargestellt werden. Etwaige Ergebnisse der entsprechenden Versuchsreihen sind mitzuteilen.

Falls bekannt ist, dass ein Wirkstoff nach der Anwendung von Pflanzenschutzmitteln, die ihn enthalten, seine beabsichtigte Wirkung erst nach Umwandlung in einen Metaboliten oder ein Abbauprodukt entfaltet, sind für den wirksamen Metaboliten bzw. das wirksame Abbauprodukt folgende Informationen vorzulegen:

a) chemische Bezeichnung gemäß IUPAC- und CA-Nomenklatur;

b) ISO-„Common Name“ oder vorgeschlagener „Common Name“;

c) CAS-Nummer, EG-Nummer;

d) Summen- und Strukturformel sowie

e) molare Masse.

Die Informationen gemäß den Buchstaben a bis e sind, soweit relevant, mit einem Querverweis auf die Informationen gemäß den Abschnitten 5 bis 8 zu versehen und durch diese zu ergänzen.

Es sind alle verfügbaren Informationen über die Bildung von wirksamen Metaboliten und Abbauprodukten vorzulegen. Diese Informationen umfassen:

— Prozesse, Mechanismen und Reaktionen;

— kinetische und sonstige Daten zur Umwandlungsgeschwindigkeit sowie zum geschwindigkeitsbegrenzenden Faktor, sofern bekannt;

— umweltbedingte und sonstige Faktoren, die Geschwindigkeit und Ausmaß der Umwandlung beeinflussen.

3.7. Informationen über Auftreten oder mögliches Auftreten einer Resistenzentwicklung und entsprechende Vorgehensweisen

Soweit verfügbar sind Informationen über das Auftreten oder das mögliche Auftreten einer Resistenzentwicklung oder einer Kreuzresistenz vorzulegen.

Für die betroffenen nationalen/regionalen Gebiete müssen geeignete Risikomanagementstrategien entworfen werden.

3.8. Maßnahmen und Sicherheitsvorkehrungen bezüglich Handhabung, Lagerung und Beförderung sowie für den Brandfall

Ein Sicherheitsdatenblatt gemäß Artikel 31 der Verordnung (EG) Nr. 1907/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates ( 9 ) ist für alle Wirkstoffe vorzulegen.

In den vorgelegten Untersuchungen, Daten und Informationen sowie in sonstigen relevanten Untersuchungen, Daten und Informationen müssen die Maßnahmen und Vorkehrungen für den Brandfall enthalten sein und begründet werden. Anhand der chemischen Struktur sowie der chemischen und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs ist eine Abschätzung der im Brandfall möglicherweise entstehenden Verbrennungsprodukte vorzunehmen.

3.9. Vernichtungs- bzw. Dekontaminierungsverfahren

Die kontrollierte Verbrennung in einer zugelassenen Verbrennungsanlage ist in vielen Fällen das beste bzw. einzige Verfahren für eine sichere Beseitigung von Wirkstoffen, kontaminierten Materialien oder kontaminierten Verpackungen. Eine derartige Verbrennung muss nach den Kriterien der Richtlinie 94/67/EG des Rates ( 10 ) erfolgen.

Werden sonstige Verfahren zur Entsorgung von Wirkstoffen, kontaminierten Verpackungen und kontaminierten Materialien vorgeschlagen, so sind diese ausführlich zu beschreiben. Es sind Daten vorzulegen, aus denen die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Verfahren hervorgeht.

3.10. Notfallmaßnahmen bei Unfällen

Verfahren zur Dekontaminierung von Wasser und Boden bei Unfällen sind mitzuteilen.

Durch die vorgelegten Untersuchungen, Daten und Informationen sowie in sonstigen relevanten Untersuchungen, Daten und Informationen muss nachgewiesen werden, dass die vorgeschlagenen Notfallmaßnahmen geeignet sind.

ABSCHNITT 4

Analysemethoden

Einleitung

Die Bestimmungen dieses Abschnitts betreffen Analysemethoden, die für die Gewinnung von Daten vor der Genehmigung, für die Kontrollen nach der Genehmigung und zu Monitoring-Zwecken erforderlich sind.

Die Methoden, die verwendeten Geräte und Materialien sowie die Anwendungsbedingungen müssen im Einzelnen beschrieben werden.

Auf Anfrage ist Folgendes zur Verfügung zu stellen:

a) Analysestandards des reinen Wirkstoffs,

b) Proben des technischen Wirkstoffs,

c) Analysestandards relevanter Metaboliten und aller anderen Bestandteile, die unter alle Rückstandsdefinitionen für das Monitoring fallen,

d) Proben von Referenzstoffen der relevanten Verunreinigungen.

Soweit möglich müssen die unter den Buchstaben a und c genannten Standards auf dem Markt zur Verfügung gestellt werden, und auf Anfrage ist die Vertriebsfirma anzugeben.

4.1. Methoden zur Gewinnung von Daten vor der Genehmigung

4.1.1. Methoden zur Analyse des technischen Wirkstoffs

Es sind Methoden mitzuteilen und detailliert zu beschreiben, mit denen Folgendes bestimmt wird:

a) der Gehalt an reinem Wirkstoff im technischen Wirkstoff entsprechend der Spezifikation in dem Dossier, das zur Stützung des Antrags auf Genehmigung gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1107/2009 eingereicht wurde;

b) signifikante und relevante Verunreinigungen und Additive (z. B. Stabilisatoren) im technischen Wirkstoff.

Die Anwendbarkeit von bestehenden CIPAC-Methoden ist zu bewerten und mitzuteilen. Bei Anwendung einer CIPAC-Methode sind keine weiteren Validierungsdaten erforderlich, doch es müssen, soweit verfügbar, Beispielchromatogramme vorgelegt werden.

Die Spezifität der Methoden ist zu bestimmen und mitzuteilen. Darüber hinaus ist das Ausmaß der Interferenzen durch andere im technischen Wirkstoff enthaltene Stoffe (z. B. Verunreinigungen oder Additive) zu bestimmen.

Die Linearität der Methoden ist zu bestimmen und mitzuteilen. Der Kalibrierbereich muss den höchsten und den niedrigsten Nenngehalt des zu bestimmenden Stoffs in der jeweiligen Analyselösung um mindestens 20 % überschreiten. Es sind entweder Doppelbestimmungen bei drei oder mehr Konzentrationen oder aber Einzelbestimmungen bei fünf oder mehr Konzentrationen vorzunehmen. Die Gleichung für die Kalibriergerade und der Korrelationskoeffizient sind mitzuteilen, und eine typische Kalibriergerade ist vorzulegen. Wird ein nichtlinearer Ansatz gewählt, so ist dies vom Antragsteller zu begründen.

Die Präzision (Wiederholbarkeit) der Methoden ist zu bestimmen und mitzuteilen. Es müssen mindestens fünf parallele Probebestimmungen durchgeführt werden, wobei die mittlere Abweichung, die relative Standardabweichung und die Anzahl der vorgenommenen Bestimmungen anzugeben sind.

Zur Bestimmung des Wirkstoffgehalts ist die Genauigkeit der Methode zu bewerten, basierend auf einer Bewertung von Interferenz und Präzision.

In Bezug auf Additive sowie signifikante und relevante Verunreinigungen:

— Die Genauigkeit der Methoden ist anhand mindestens zweier repräsentativer Proben in Konzentrationsbereichen entsprechend den Daten über die Analyse der Chargen und der Spezifikation des Materials zu bestimmen. Die mittlere und die relative Standardabweichung der Wiederfindungsraten sind jeweils anzugeben.

— Eine experimentelle Ermittlung der Bestimmungsgrenze ist nicht erforderlich. Es muss jedoch nachgewiesen werden, dass die Methoden genau genug sind, um die Analyse signifikanter Verunreinigungen entsprechend der Spezifikation des Materials und relevanter Verunreinigungen bei einer Konzentration von mindestens 20 % unterhalb des spezifizierten Gehalts zu ermöglichen.

4.1.2. Methoden für die Risikobewertung

Es sind Methoden mitzuteilen und detailliert zu beschreiben, mit denen nicht als Isotope gekennzeichnete Rückstände in allen Bereichen des Dossiers wie folgt bestimmt werden:

a) im Boden, im Wasser, im Sediment, in der Luft und in allen sonstigen zur Durchführung von Untersuchungen über den Verbleib in der Umwelt genutzten Matrices;

b) im Boden, im Wasser und in allen sonstigen zur Durchführung von Wirksamkeitsuntersuchungen genutzten Matrices;

c) in Futtermitteln, in Körperflüssigkeiten und -geweben, in der Luft und in allen sonstigen zur Durchführung toxikologischer Untersuchungen genutzten Matrices;

d) in Körperflüssigkeiten, in der Luft und in allen sonstigen Matrices, die zur Durchführung von Untersuchungen über die Exposition von Anwendern, Arbeitern, Anwohnern und Umstehenden genutzt werden;

e) in oder auf Pflanzen, Pflanzenerzeugnissen, verarbeiteten Lebensmitteln, Lebensmitteln pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Futtermitteln und allen sonstigen zur Durchführung von Rückstandsuntersuchungen genutzten Matrices;

f) im Boden, im Wasser, im Sediment, in Futtermitteln und in allen sonstigen zur Durchführung ökotoxikologischer Untersuchungen genutzten Matrices;

g) in Wasser, Pufferlösungen, organischen Lösungsmitteln und allen sonstigen Matrices, die in den Versuchen zu physikalischen und chemischen Eigenschaften verwendet werden.

Die Spezifität der Methoden ist zu bestimmen und mitzuteilen. Soweit erforderlich müssen validierte Absicherungsmethoden vorgelegt werden.

Linearität, Wiederfindungsraten und Präzision (Wiederholbarkeit) der Methoden sind zu bestimmen und mitzuteilen.

Die Daten müssen auf Basis der Bestimmungsgrenzen und entweder der voraussichtlichen Rückstandsgehalte oder auf Basis des Zehnfachen der Bestimmungsgrenze ermittelt werden. Soweit relevant muss die Bestimmungsgrenze für jeden zu analysierenden Stoff ermittelt und angegeben werden.

4.2. Methoden für die Kontrollen nach der Genehmigung und zu Monitoring-Zwecken

Mitzuteilen und genau zu beschreiben sind Methoden für Folgendes:

a) die Bestimmung aller Bestandteile aus der gemäß Nummer 6.7.1 vorgelegten Rückstandsdefinition für das Monitoring, damit die Mitgliedstaaten die Einhaltung festgelegter Rückstandshöchstgehalte überprüfen können; darunter fallen Rückstände in oder auf Lebens- und Futtermitteln pflanzlichen oder tierischen Ursprungs;

b) die Bestimmung aller Bestandteile, die für Monitoring-Zwecke in die gemäß Nummer 7.4.2 vorgelegten Rückstandsdefinitionen für Boden und Wasser aufgenommen wurden;

c) die Analyse des Wirkstoffs und der relevanten Abbauprodukte, die während oder nach der Anwendung entstehen, in der Luft, es sei denn, der Antragsteller weist nach, dass die Exposition von Anwendern, Arbeitern, Anwohnern und Umstehenden vernachlässigbar ist;

d) die Analyse von Körperflüssigkeiten und -geweben in Bezug auf Wirkstoffe und relevante Metaboliten.

Soweit praktikabel müssen die Methoden auf dem einfachsten Ansatz basieren, möglichst wenig Kosten verursachen und sich mit gängiger Ausrüstung durchführen lassen.

Die Spezifität der Methoden ist zu bestimmen und mitzuteilen. Sie muss die Bestimmung aller Bestandteile ermöglichen, die in der Rückstandsdefinition für das Monitoring enthalten sind. Soweit erforderlich sind validierte Absicherungsmethoden anzugeben.

Linearität, Wiederfindungsraten und Präzision (Wiederholbarkeit) der Methoden sind zu bestimmen und mitzuteilen.

Die Daten müssen auf Basis der Bestimmungsgrenzen und entweder der voraussichtlichen Rückstandsgehalte oder auf Basis des Zehnfachen der Bestimmungsgrenze ermittelt werden. Die Bestimmungsgrenze ist für jeden Bestandteil in der Rückstandsdefinition für das Monitoring zu ermitteln und anzugeben.

Für Rückstände in oder auf Lebens- und Futtermitteln pflanzlichen oder tierischen Ursprungs sowie für Rückstände in Trinkwasser ist die Reproduzierbarkeit der Methode mit Hilfe einer Validierung durch ein unabhängiges Labor zu bestimmen und mitzuteilen.

ABSCHNITT 5

Untersuchungen zu Toxikologie und Metabolismus

Einleitung

1. Die Relevanz der Gewinnung von Toxizitätsdaten aus Tiermodellen mit anderen metabolischen Profilen als beim Menschen ist, soweit solche Informationen zum Metabolismus vorliegen, zu untersuchen und bei der Konzipierung von Untersuchungen und bei der Risikobewertung zu berücksichtigen.

2. Alle bei den toxikologischen Untersuchungen festgestellten potenziellen schädlichen Auswirkungen (auch auf Organe/Systeme, zum Beispiel das Immunsystem, das Nervensystem oder das endokrine System) müssen mitgeteilt werden. Möglicherweise müssen zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden, um die zugrundeliegenden Mechanismen zu analysieren, die für die Risikoidentifizierung oder die Risikobewertung entscheidend sein könnten.

Sämtliche verfügbaren biologischen Daten und Informationen, die für die Bewertung des Toxizitätsprofils des untersuchten Wirkstoffs, einschließlich Modellierung, von Belang sind, müssen mitgeteilt werden.

3. Soweit verfügbar sind grundsätzlich historische Kontrolldaten vorzulegen. Die vorgelegten Daten müssen sich auf Endpunkte beziehen, die kritische schädliche Auswirkungen darstellen könnten; sie müssen zudem stammspezifisch sein und von dem Labor kommen, das die entsprechende Studie durchgeführt hat. Sie müssen einen Zeitraum von fünf Jahren abdecken, wobei das Datum der Studie möglichst in der Mitte dieses Zeitraums liegen sollte.

4. Bei der Entwicklung eines Untersuchungsplans zu berücksichtigen sind die verfügbaren Daten über den zu untersuchenden Stoff, wie etwa physikalisch-chemischen Eigenschaften (z. B. Flüchtigkeit), Reinheit, Reaktivität (z. B. Hydrolysegeschwindigkeit, Elektrophilizität) und die Struktur-Wirkungs-Beziehungen chemischer Analoga.

5. Bei allen Untersuchungen muss die tatsächlich erreichte Dosis in mg/kg Körpergewicht sowie in anderen geeigneten Einheiten (z. B. mg/l inhalatorisch, mg/cm2 dermal) angegeben werden.

6. Die bei den Toxizitätsuntersuchungen anzuwendenden Analysemethoden müssen spezifisch für die zu messende Einheit und hinreichend validiert sein. Die Bestimmungsgrenze muss für die Messung des bei der Gewinnung der toxikokinetischen Daten anzunehmenden Konzentrationsbereichs ausreichend sein.

7. Enthält der Endrückstand, dem der Mensch ausgesetzt sein wird, als Ergebnis des Metabolismus oder anderer Prozesse in oder auf behandelten Pflanzen, bei Nutztieren, im Boden, im Grundwasser, in der Luft oder als Ergebnis der Verarbeitung behandelter Erzeugnisse einen Stoff, bei dem es sich nicht um den Wirkstoff selbst handelt und der nicht als signifikanter Metabolit bei Säugetieren festgestellt wurde, so müssen, falls technisch machbar, Untersuchungen zur Toxizität dieses Stoffs durchgeführt werden, sofern nicht nachgewiesen wird, dass die Exposition des Menschen gegenüber dem Stoff kein nennenswertes Gesundheitsrisiko birgt.

Untersuchungen zu Toxikokinetik und Metabolismus in Bezug auf Metaboliten und Abbauprodukte sind nur dann erforderlich, wenn die toxikologischen Befunde zu dem Metaboliten nicht anhand der zum Wirkstoff vorliegenden Ergebnisse bewertet werden können.

8. Soweit praktikabel ist stets der orale Weg zu wählen. Erfolgt die Exposition des Menschen hauptsächlich über die Gasphase, so kann es zweckmäßiger sein, Inhalationsversuche anstelle oraler Versuche durchzuführen.

9. Bei der Auswahl der Dosis sind toxikokinetische Daten wie die Sättigung der Absorption zu berücksichtigen, gemessen anhand der systemischen Verfügbarkeit des Stoffs und/oder der Metaboliten.

5.1. Untersuchungen von Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung bei Säugetieren

Es müssen Informationen über die Konzentration des Wirkstoffs und relevanter Metaboliten in Blut und Geweben — z. B. um den Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) — aus Kurz- und Langzeituntersuchungen zu relevanten Arten gewonnen werden, damit die Zuverlässigkeit der toxikologischen Daten und die Auswertung der Toxizitätsuntersuchungen erleichtert wird.

Die toxikokinetischen Daten dienen in erster Linie der Beschreibung der systemischen Exposition von Tieren und ihres Verhältnisses zu den Dosierungen und dem Zeitablauf der Toxizitätsuntersuchungen.

Weitere Ziele sind:

a) Abgleich der bei den Toxizitätsuntersuchungen festgestellten Exposition mit den toxikologischen Befunden und Beitrag zur Bewertung der Relevanz dieser Befunde für die menschliche Gesundheit unter besonderer Berücksichtigung gefährdeter Gruppen;

b) Unterstützung bei der Konzipierung einer Toxizitätsuntersuchung (Auswahl der Arten, Behandlungsmethode, Auswahl der Dosierungen) im Hinblick auf Kinetik und Metabolismus;

c) Gewinnung von Informationen, die – in Verbindung mit den Befunden aus den Toxizitätsuntersuchungen – in die Konzipierung ergänzender Toxizitätsuntersuchungen gemäß Nummer 5.8.2 einfließen;

d) Vergleich des Metabolismus bei Ratten mit dem Metabolismus bei Nutztieren gemäß Nummer 6.2.4.

5.1.1. Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung nach oraler Exposition

Hinsichtlich Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung nach oraler Exposition reicht unter Umständen eine begrenzte Anzahl von Daten aus, die anhand einer einzigen In-vivo-Versuchsart (in der Regel Ratten) gewonnen werden. Diese Daten können nützliche Hinweise für die Konzipierung und Auswertung nachfolgender Toxizitätsuntersuchungen geben. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass für die Extrapolation von Tierdaten auf den Menschen Informationen über die Unterschiede zwischen den Arten von entscheidender Bedeutung sind und dass Informationen zum Metabolismus nach der Verabreichung über andere Wege für die Bewertung des Risikos für den Menschen nützlich sein können.

Es ist nicht möglich, detaillierte Datenanforderungen für alle Bereiche festzulegen, da die genauen Anforderungen von den Befunden für jeden einzelnen untersuchten Stoff abhängen.

Die Untersuchungen müssen ausreichende Informationen über die Kinetik des Wirkstoffs und seiner Metaboliten bei den relevanten Arten nach folgender Exposition liefern:

a) orale Einmalgabe (niedrige und hohe Dosierung);

b) vorzugsweise intravenöse Gabe oder, falls verfügbar, orale Einmalgabe mit Bewertung der biliären Ausscheidung (niedrige Dosierung) und

c) wiederholte Gabe.

Ein zentraler Parameter ist die systemische Bioverfügbarkeit (F), die sich aus dem Vergleich des Bereichs unterhalb der Kurve nach oraler und intravenöser Verabreichung ergibt.

Falls eine intravenöse Verabreichung nicht möglich ist, muss dies begründet werden.

Die kinetischen Untersuchungen müssen Folgendes umfassen:

a) eine Bewertung der Absorptionsrate und -menge bei oraler Verabreichung, einschließlich maximale Plasmakonzentration (Cmax), Bereich unterhalb der Kurve, Tmax und weitere geeignete Parameter wie Bioverfügbarkeit;

b) das Bioakkumulationspotenzial;

c) Plasmahalbwertszeiten;

d) die Verteilung in wichtigen Organen und Geweben;

e) Informationen zur Verteilung in den Blutzellen;

f) die chemische Struktur und die Quantifizierung der Metaboliten in biologischen Flüssigkeiten und Geweben;

g) die verschiedenen metabolischen Wege;

h) den Weg und den zeitlichen Verlauf der Ausscheidung von Wirkstoff und Metaboliten;

i) Untersuchungen, ob und in welchem Umfang eine enterohepatische Zirkulation stattfindet.

Es sind vergleichende In-vitro-Untersuchungen zum Metabolismus bei Tierarten, die für die Hauptuntersuchungen verwendet werden, und an menschlichem Material (Mikrosomen oder intakte Zellsysteme) durchzuführen, um die Relevanz der toxikologischen Tierdaten zu bestimmen und Anhaltspunkte für die Auswertung der Befunde sowie die weitere Festlegung der Untersuchungsstrategie zu erhalten.

Wird ein Metabolit in vitro in menschlichem Material, jedoch nicht bei den untersuchten Tierarten festgestellt, so ist hierfür eine Erklärung vorzulegen oder es sind weitere Versuche durchzuführen.

5.1.2. Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung nach Exposition über andere Wege

Daten über Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung (ADME) nach Hautexposition sind vorzulegen, wenn es um die Toxizität nach Hautexposition im Vergleich zur Toxizität nach oraler Exposition geht. Vor der In-vivo-Ermittlung von ADME nach Hautexposition ist eine In-vitro-Untersuchung auf Hautpenetration durchzuführen, um Ausmaß und Geschwindigkeit der dermalen Bioverfügbarkeit zu bewerten.

Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung nach Hautexposition sind auf der Grundlage dieser Daten zu betrachten, es sei denn, der Wirkstoff reizt die Haut so stark, dass das Ergebnis der Untersuchung beeinträchtigt würde.

Die Schätzwerte für die dermale Absorption, die sich aus diesen Untersuchungen zum Wirkstoff ergeben, sind im Hinblick auf ihre Relevanz für den Menschen kritisch zu werten. Die Messung der dermalen Absorption des Pflanzenschutzmittels wird in Teil A Nummer 7.3 des Anhangs der Verordnung (EU) Nr. 284/2013 gezielt behandelt.

Für flüchtige Wirkstoffe (Dampfdruck >10–2 Pa) können Daten über Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung nach Exposition durch Einatmen bei der Bewertung des Risikos für den Menschen nützlich sein.

5.2. Akute Toxizität

Die vorzulegenden und zu bewertenden Untersuchungen, Daten und Informationen müssen ausreichen, damit die Auswirkungen einer einmaligen Exposition gegenüber dem Wirkstoff identifiziert werden können; insbesondere müssen sie es ermöglichen, Folgendes zu bestimmen oder anzugeben:

a) die Toxizität des Wirkstoffs;

b) den zeitlichen Verlauf und Merkmale der Auswirkungen mit allen Einzelheiten zu Verhaltensänderungen, klinischen Anzeichen (sofern erkennbar) und möglichen makroskopisch-pathologischen Befunden nach dem Tod,

c) die mögliche Notwendigkeit, die Festlegung einer akuten Referenzdosis (etwa ARfD, aAOEL ( 11 )) in Erwägung zu ziehen;

d) soweit möglich den Mechanismus der toxischen Wirkung;

e) die relative Gefahr entsprechend den verschiedenen Expositionswegen.

Der Schwerpunkt liegt zwar auf der Bestimmung der toxischen Spannbreite, doch müssen die gewonnenen Informationen auch eine Einstufung des Wirkstoffs gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 gestatten. Die aus den Untersuchungen auf akute Toxizität gewonnenen Informationen sind besonders wichtig für die Bewertung der Gefahren bei Unfällen.

5.2.1. Oral

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Die akute orale Toxizität des Wirkstoffs ist stets anzugeben.

5.2.2. Dermal

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Die akute dermale Toxizität des Wirkstoffs ist anzugeben, es sei denn, der Verzicht darauf wird wissenschaftlich begründet (etwa wenn die orale LD50 ( 12 ) größer ist als 2 000 mg/kg). Lokale und systemische Wirkungen sind zu untersuchen.

Auf eine spezifische Untersuchung zum Hautreizungspotenzial ist zu verzichten, wenn Befunde über schwere Hautreizungen (Erytheme vierten Grades oder Ödeme) aus der Untersuchung zur dermalen Toxizität verfügbar sind.

5.2.3. Inhalation

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Die akute Toxizität bei Inhalation des Wirkstoffs ist in folgenden Fällen anzugeben:

— der Wirkstoff weist bei 20 °C einen Dampfdruck > 1 × 10 –2 Pa auf;

— der Wirkstoff ist ein Pulver, das einen nennenswerten Anteil an Teilchen mit einem Durchmesser von < 50 μm (>1 % Gewichtsanteil) aufweist;

— der Wirkstoff ist in Mitteln enthalten, die ein Pulver sind oder durch Besprühen ausgebracht werden.

Die Untersuchung ist als Kopf-/Nasenexposition durchzuführen, es sei denn, eine Ganzkörperexposition ist gerechtfertigt.

5.2.4. Hautreizung

Die Untersuchung muss Aufschluss über das Hautreizungspotenzial des Wirkstoffs einschließlich gegebenenfalls der potenziellen Reversibilität der beobachteten Auswirkungen geben.

Vor Durchführung von In-vivo-Untersuchungen im Hinblick auf Verätzungen/Reizungen durch den Wirkstoff ist die Beweiskraft der bereits vorhandenen einschlägigen Daten zu gewichten. Sofern dazu nicht genügend Daten zur Verfügung stehen, können diese mit Hilfe sequenzieller Tests gewonnen werden.

Bei dieser Teststrategie ist ein gestuftes Verfahren anzuwenden:

1) Bewertung des Hautverätzungspotenzials mit Hilfe einer validierten In-vitro-Testmethode,

2) Bewertung des Hautreizungspotenzials mit Hilfe einer validierten In-vitro-Testmethode (z. B. anhand von Modellen mit menschlicher Haut),

3) zunächst In-vivo-Hautreizungstest an einem einzigen Tier, und wenn keine schädlichen Auswirkungen festgestellt werden,

4) Bestätigungstest an ein oder zwei weiteren Tieren.

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Die Ergebnisse der Untersuchung der Hautreizung des Wirkstoffs sind stets vorzulegen. Liegt eine Untersuchung zur dermalen Toxizität vor, aus der hervorgeht, dass bei einer Höchstdosierung von 2 000 mg/kg Körpergewicht im Versuch keine Hautreizung aufgetreten ist, kann auf Untersuchungen zur Hautreizung verzichtet werden.

5.2.5. Augenreizung

Die Untersuchung muss Aufschluss über das Augenreizungspotenzial des Wirkstoffs einschließlich gegebenenfalls der potenziellen Reversibilität der beobachteten Auswirkungen geben.

Vor Durchführung von In-vivo-Untersuchungen im Hinblick auf Verätzungen/Reizungen des Auges durch den Wirkstoff ist die Beweiskraft der bereits vorhandenen einschlägigen Daten zu gewichten. Sofern dazu nicht genügend Daten zur Verfügung stehen, können diese mit Hilfe sequenzieller Tests gewonnen werden.

Bei dieser Teststrategie ist ein gestuftes Verfahren anzuwenden:

1) In-vitro-Test auf Hautreizungen/-verätzungen, um eine Prognose zum Augenreizungs-/Augenverätzungspotenzial abgeben zu können,

2) Durchführung eines validierten oder akzeptierten In-vitro-Tests zu Augenreizungen, um stark augenreizende/augenverätzende Stoffe zu identifizieren (z. B. Trübungs- und Durchlässigkeitstest an der isolierten Rinderhornhaut (BCOP), Test am isolierten Hühnerauge (ICE), Test am isolierten Kaninchenauge (IRE), Hühnerei-Test an der Chorion-Allantois-Membran (HET-CAM)), und im Fall negativer Befunde Bewertung des Augenreizungspotenzials mit Hilfe einer In-vitro-Testmethode zur Identifizierung nichtreizender und reizender Stoffe, und falls nicht verfügbar,

3) zunächst In-vivo-Augenreizungstest an einem einzigen Tier, und wenn keine schädlichen Auswirkungen festgestellt werden,

4) Bestätigungstest an ein oder zwei weiteren Tieren.

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Das Augenreizungspotential des Wirkstoffs ist immer zu untersuchen, es sei denn, nach in den Untersuchungsmethoden angegebenen Kriterien ist mit gravierenden Augenreizungen zu rechnen.

5.2.6. Hautsensibilisierung

Die Untersuchung soll hinreichend Angaben liefern, damit das Hautsensibilisierungspotenzial des Wirkstoffs bewertet werden kann.

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Die Untersuchung ist immer durchzuführen, es sei denn, der Wirkstoff ist bekanntlich ein hautsensibilisierender Stoff. Es ist der lokale Test an Lymphknoten (LLNA) durchzuführen, gegebenenfalls auch in seiner reduzierten Form. Falls der LLNA nicht durchgeführt werden kann, ist dies zu begründen und der Meerschweinchen-Maximierungstest durchzuführen. Steht ein Test mit Meerschweinchen (Maximierungstest oder Bühler-Test) zur Verfügung, der den OECD-Leitlinien entspricht und ein klares Ergebnis liefert, so sind aus Gründen des Tierschutzes keine weiteren Tests durchzuführen.

Da ein bekanntlich hautsensibilisierender Wirkstoff eine Überempfindlichkeitsreaktion auslösen kann, sollte eine mögliche Sensibilisierung der Atemwege berücksichtigt werden, wenn entsprechende Tests verfügbar sind oder wenn es Hinweise auf eine Sensibilisierung der Atemwege gibt.

5.2.7. Fototoxizität

Die Untersuchung muss Aufschluss geben über das Potenzial bestimmter Wirkstoffe, in Kombination mit Licht Zytotoxizität zu induzieren, beispielsweise Wirkstoffe, die nach systemischer Verabreichung und Verbreitung auf der Haut in vivo fototoxisch sind, und Wirkstoffe, die nach dermaler Anwendung fototoxische Wirkung (Fotoirritation) zeigen. Bei der Untersuchung der potenziellen Exposition des Menschen ist ein positives Ergebnis zu berücksichtigen.

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Ein In-vitro-Versuch ist erforderlich, wenn der Wirkstoff elektromagnetische Strahlung im Bereich 290-700 nm absorbiert und durch direkten Kontakt oder systemische Verbreitung die Augen oder dem Licht ausgesetzte Hautpartien erreichen kann.

Ist der molare Extinktionskoeffizient/Absorptionskoeffizient des Wirkstoffs im UV- bzw. sichtbaren Spektralbereich kleiner als 10 L × mol–1 × cm–1, so ist kein In-vitro-Versuch erforderlich.

5.3. Kurzzeittoxizität

Untersuchungen zur Kurzzeittoxizität müssen Aufschluss über die Wirkstoffmenge geben, die unter Testbedingungen ohne schädliche Auswirkungen toleriert werden kann, und sie müssen deutlich machen, welche Gesundheitsgefahren bei höherer Dosierung auftreten. Solche Untersuchungen geben Aufschluss über die Risiken für Personen, die den Wirkstoff enthaltende Pflanzenschutzmittel handhaben und anwenden, sowie von anderen möglicherweise exponierten Gruppen. Untersuchungen auf Kurzzeittoxizität lassen insbesondere etwaige wiederholte Wirkungen des Wirkstoffs und die Risiken für möglicherweise exponierte Personen erkennen. Sie vermitteln außerdem Erkenntnisse, die zur Planung von Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Nutzen sind.

Die vorzulegenden und zu bewertenden Untersuchungen, Daten und Informationen müssen ausreichen, damit die Auswirkungen einer wiederholten Exposition gegenüber dem Wirkstoff identifiziert werden können; insbesondere müssen sie es ermöglichen, Folgendes zu bestimmen oder anzugeben:

a) den Zusammenhang zwischen Dosis und Schadwirkung;

b) die Toxizität des Wirkstoffs, nach Möglichkeit mit Angabe des NOAEL-Werts („No Observed Adverse Effect Level“ — Dosis ohne nachweisbare schädliche Wirkung);

c) die Zielorgane, soweit von Belang (auch Immunsystem, Nervensystem und endokrines System);

d) den zeitlichen Verlauf und die Merkmale der schädlichen Auswirkungen mit allen Einzelheiten von Verhaltensänderungen und möglichen pathologischen Befunden nach dem Tod;

e) spezifische schädliche Auswirkungen und pathologische Veränderungen;

f) gegebenenfalls Persistenz und Reversibilität bestimmter schädlicher Auswirkungen nach Einstellung der Verabreichung;

g) soweit möglich die Art der toxischen Wirkung;

h) die relative Gefahr entsprechend den verschiedenen Expositionswegen;

i) relevante kritische Endpunkte zu geeigneten Zeitpunkten, um erforderlichenfalls Referenzwerte festlegen zu können.

Bei Kurzzeituntersuchungen sind auch toxikokinetische Daten (d. h. Konzentration im Blut) anzugeben. Um Tierversuche einzusparen, können die Daten auch aus Studien zur Dosisfindung abgeleitet werden.

Werden in Kurzzeituntersuchungen Nervensystem, Immunsystem oder endokrines System gezielt bei Dosierungen untersucht, die keine merkliche Toxizität erkennen lassen, sind weitere Untersuchungen, darunter eine Funktionsprüfung, erforderlich (siehe Nummer 5.8.2).

5.3.1. Orale Untersuchung über 28 Tage

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Sofern Ergebnisse von 28-Tage-Untersuchungen vorliegen, sind diese anzugeben.

5.3.2. Orale Untersuchung über 90 Tage

Fälle, in denen die Untersuchung durchzuführen ist

Die kurzzeitige orale Toxizität des Wirkstoffs bei Nagetieren (90 Tage, in der Regel Ratten, die Wahl einer anderen Nagetierart ist zu begründen) und Nicht-Nagetieren (Toxizitätsuntersuchung bei Hunden über 90 Tage) ist stets anzugeben.

Bei der 90-Tage-Untersuchung sind etwaige neurotoxische und immuntoxische Wirkungen, Gentoxizität durch Bildung von Mikrokernen sowie möglicherweise mit Veränderungen im hormonalen System in Zusammenhang stehende Wirkungen sorgfältig zu prüfen.

5.3.3. Andere Wege

Fälle, in denen die Untersuchungen durchzuführen sind

Zur Bewertung des Risikos für Menschen sind von Fall zu Fall zusätzliche Hautuntersuchungen in Erwägung zu ziehen, es sei denn, der Wirkstoff ist ein extrem reizender Stoff.

Bei flüchtigen Wirkstoffen (Dampfdruck >10–2 Pa) ist durch Expertenurteil (etwa auf der Grundlage von kinetischen Daten, die für den betreffenden Weg typisch sind) zu entscheiden, ob die Kurzzeituntersuchungen mittels inhalatorischer Exposition durchgeführt werden müssen.

5.4. Gentoxizität

Ziel der Prüfung auf Gentoxizität ist es,

— das gentoxische Potenzial vorherzusagen;

— in einer frühen Phase gentoxische Kanzerogene zu identifizieren;

— den Wirkungsmechanismus bestimmter Kanzerogene zu erklären.

Bei den In-vitro- oder In-vivo-Untersuchungen sind den Testbedingungen angemessene Dosierungen zu verwenden. Es ist ein gestuftes Verfahren zu wählen, wobei jeweils erst in Abhängigkeit von den auf einer Stufe erzielten Ergebnissen über die nächsthöhere Stufe entschieden wird.

Die Struktur eines Moleküls kann einen Hinweis auf besondere Testbedingungen für Fotomutagenität geben. Ist der molare Extinktionskoeffizient/Absorptionskoeffizient des Wirkstoffs und seiner Hauptmetaboliten im UV- bzw. sichtbaren Spektralbereich kleiner als 1 000 L × mol–1 × cm–1, so ist kein Fotomutagenitätstest erforderlich.

5.4.1. In-vitro-Untersuchungen

Fälle, in denen die Untersuchungen durchzuführen sind

Folgende In-vitro-Mutagenitätstests sind durchzuführen: bakterielle Untersuchung auf Genmutation, kombinierter Test auf strukturelle und nummerische Chromosomenaberrationen an Säugetierzellen und Genmutationstest an Säugetierzellen.

Werden Genmutation und Klastogenität/Aneuploidie in einer Batterie von Ames- und In-vitro-Mikrokerntests (IVM) entdeckt, sind keine weiteren In-vitro-Untersuchungen erforderlich.

Gibt es bei einem In-vitro-Mikrokerntest Hinweise auf die Bildung von Mikrokernen, muss mit geeigneten Färbeverfahren weiter auf Aneugenität oder Klastogenität untersucht werden. Weitere Untersuchungen des aneugenen Effekts sind in Erwägung zu ziehen, um zu bestimmen, ob es genügend Beweise für einen Schwellenmechanismus und eine Schwellenkonzentration für den aneugenen Effekt gibt (vor allem bei Non-Disjunction).

Wirkstoffe, die in einer Dosisfindungsstudie deutliche bakteriostatische Merkmale aufwiesen, sind in zwei unterschiedlichen In-vitro-Untersuchungen an Säugetierzellen auf Genmutation zu testen. Wenn kein Ames-Test durchgeführt wird, ist dies zu begründen.

Wirkstoffe mit strukturellen Warnhinweisen (structural alerts), die in der Standardtestbatterie zu negativen Ergebnissen führten, sind weiter zu untersuchen, wenn die Standardtests für diese Warnungen nicht optimiert worden sind. Welche Änderungen noch an den Untersuchungen oder Untersuchungsplänen vorgenommen werden, hängt von den chemischen Merkmalen, der bekannten Reaktivität und den Stoffwechseldaten über den strukturell auffälligen Wirkstoff ab.

5.4.2. In-vivo-Untersuchungen an somatischen Zellen

Fälle, in denen die Untersuchungen durchzuführen sind

Wenn alle Ergebnisse der In-vitro-Untersuchungen negativ sind, ist mindestens eine In-vivo-Untersuchung mit nachgewiesener Exposition gegenüber dem Testgewebe (z. B. Daten über Zelltoxizität oder Toxikokinetik) durchzuführen, es sei denn, im Rahmen einer Untersuchung mit wiederholter Verabreichung (repeat dose) werden valide Daten aus einem In-vivo-Mikrokerntest generiert und dieser ist der geeignete Test zur Erfüllung dieser Datenanforderung.

Ein negatives Ergebnis bei der ersten In-vivo-Untersuchung an somatischen Zellen reicht als Garantie aus für Wirkstoffe, die in den drei In-vitro-Untersuchungen mit negativem Ergebnis getestet wurden.

Bei Wirkstoffen mit mehrdeutigem oder positivem Ergebnis in einer In-vitro-Untersuchung wird anhand aller einschlägigen Informationen und unter Festlegung desselben Endpunkts wie bei der In-vitro-Untersuchung von Fall zu Fall entschieden, welche Untersuchungen noch durchgeführt werden.

Ist die Klastogenität bei der In-vitro-Untersuchung der Chromosomenaberration in Säugetierzellen oder dem In-vitro-Mikrokerntest positiv, ist eine In-vivo-Untersuchung auf Klastogenität an somatischen Zellen (z. B. Metaphasen-Analyse in Nagetierknochenmark oder Mikrokerntest bei Nagetieren) durchzuführen.

Ist der In-vitro-Mikrokerntest auf nummerische Chromosomenaberrationen an Säugetierzellen positiv oder werden bei der In-vitro-Untersuchung von Säugetier-Chromosomen nummerische Chromosomenveränderungen festgestellt, ist ein In-vivo-Mikrokerntest durchzuführen. Fällt dieser positiv aus, so ist mit einem geeigneten Färbeverfahren, etwa Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), auf Aneugenität oder Klastogenität zu untersuchen.

Fällt einer der In-vitro-Genmutationstests positiv aus, so ist die Induktion einer Genmutation in einem In-vivo-Test, etwa dem Genmutationsassay mit Soma- und Keimzellen transgener Nagetiere zu ermitteln.

Bei In-vivo-Gentoxizitätsuntersuchungen sind nur relevante Expositionswege und –methoden zu wählen (z. B. Beimischung in der Ernährung, Trinkwasser, Hautapplikation, Inhalation und Schlundsonde). Es muss zwingend nachgewiesen sein, dass das betreffende Gewebe über Expositionsweg und Anwendungsmethode, wie sie gewählt wurden, erreicht wird. Andere Methoden der Exposition (etwa intraperitoneale/subkutane Injektion), die zu abnormalen Erscheinungen in Kinetik, Verteilung und Stoffwechsel führen können, dürfen nur in begründeten Fällen angewandt werden.

Es ist zu erwägen, einen In-vivo-Test als Teil einer der in Nummer 5.3 beschriebenen Kurzzeit- Toxizitätsuntersuchungen durchzuführen.

5.4.3. In-vivo-Untersuchungen an Keimzellen

Fälle, in denen die Untersuchungen durchzuführen sind

Über die Notwendigkeit der Durchführung dieser Untersuchungen ist unter Berücksichtigung von Daten über Toxikokinetik, Verwendung und die erwartete Exposition zu entscheiden.

Bei den meisten der als In-vivo-Mutagene somatischer Zellen erkannten Wirkstoffe sind keine weiteren Gentoxitätstests erforderlich, da sie als potenzielle gentoxische Kanzerogene und potenzielle Keimzellenmutagene betrachtet werden.

In besonderen Fällen können Keimzellenuntersuchungen durchgeführt werden, um nachzuweisen, ob ein Mutagen einer somatischen Zelle ein Keimzellenmutagen ist oder nicht.

Bei der Wahl des geeigneten Tests ist die Art der in früheren Untersuchungen erzeugten Mutation, vor allem Genveränderungen oder nummerische bzw. strukturelle Chromosomenveränderungen, zu berücksichtigen.

Eine Untersuchung auf DNA-Addukte in Gonadenzellen kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden.

5.5. Langzeittoxizität und Kanzerogenität

Die Ergebnisse der durchgeführten und vorgelegten Langzeituntersuchungen müssen zusammen mit anderen relevanten Daten und Informationen über den Wirkstoff ausreichen, die Auswirkungen nach wiederholter Exposition gegenüber dem Wirkstoff festzustellen, und vor allem,

— schädliche Auswirkungen durch die langfristige Exposition gegenüber dem Wirkstoff festzustellen;

— soweit von Belang die Zielorgane zu identifizieren;

— die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu bestimmen;

— den NOAEL-Wert und erforderlichenfalls andere geeignete Referenzpunkte zu bestimmen.

Entsprechend müssen die Ergebnisse der Kanzerogenitätsuntersuchungen zusammen mit anderen relevanten Daten und Informationen über den Wirkstoff ausreichen, die Gefahren für den Menschen nach wiederholter Exposition gegenüber dem Wirkstoff zu bewerten, und vor allem,

a) kanzerogene Auswirkungen durch die langfristige Exposition gegenüber dem Wirkstoff festzustellen;

b) Tierart, Geschlecht und Organe zu bestimmen, die von den induzierten Tumoren befallen werden;

c) die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu bestimmen;

d) nach Möglichkeit die höchste Dosierung zu bestimmen, bei der keine kanzerogene Wirkung auftritt;

e) nach Möglichkeit die Wirkungsweise und die Relevanz festgestellter kanzerogener Effekte für den Menschen zu bestimmen.

Fälle, in denen die Untersuchungen durchzuführen sind

Die Langzeittoxität und –kanzerogenität aller Wirkstoffe ist zu bestimmen. Wird unter außergewöhnlichen Bedingungen geltend gemacht, dass solche Untersuchungen nicht erforderlich sind, ist dies ausführlich zu begründen.

Versuchsbedingungen

Der Wirkstoff ist in Langzeituntersuchungen (zwei Jahre) an Ratten auf orale Toxizität und Kanzerogenität zu prüfen; nach Möglichkeit sind diese Untersuchungen zu kombinieren.

Eine zweite Untersuchung des Wirkstoffs auf Kanzerogenität ist an Mäusen durchzuführen, es sei denn, es kann wissenschaftlich nachgewiesen werden, dass dies nicht erforderlich ist. In diesem Fall können anstelle einer zweiten Kanzerogenitätsuntersuchung wissenschaftlich validierte alternative Kanzerogenitätsmodelle herangezogen werden.

Zeigen vergleichende Stoffwechseldaten, dass weder Ratten noch Mäuse als Modell für die Bewertung des Krebsrisikos beim Menschen geeignet sind, ist eine andere Tierart zu wählen.

Experimentelle Daten, auch über die mögliche Wirkungsweise des Stoffs und die Relevanz für den Menschen, sind vorzulegen, wenn davon ausgegangen wird, dass die kanzerogene Wirkungsweise nicht gentoxisch ist.

Vorgelegte historische Kontrolldaten müssen sich auf dieselbe Tierart und denselben Stamm beziehen, unter ähnlichen Bedingungen im selben Labor erzeugt worden sein und aus gleichzeitig durchgeführten Untersuchungen stammen. Weitere historische Kontrolldaten von anderen Laboratorien können als Zusatzinformation getrennt angegeben werden.

Die vorgelegten historischen Kontrolldaten müssen Folgendes umfassen:

a) Angaben zu Tierart und Stamm, Name des Lieferanten, Identität der Kolonie, wenn der Lieferant verschiedene Standorte hat;

b) Name des Labors und Zeitpunkte der Untersuchung;

c) Beschreibung der allgemeinen Haltungsbedingungen der Tiere, mit Angaben zu Art, Marke und nach Möglichkeit Menge des verzehrten Futters;

d) Angaben zu Alter (ungefähr, in Tagen) und Gewicht der Kontrolltiere bei Untersuchungsbeginn und bei der Tötung bzw. beim Verenden.

e) Beschreibung des während oder am Ende der Untersuchung beobachteten Mortalitätsmusters der Kontrollgruppe und sonstige relevante Beobachtungen (Krankheiten, Infektionen usw.);

f) Name des Labors und der Wissenschaftler, die die pathologischen Daten aus der Untersuchung gesammelt und ausgewertet haben;

g) eine Erklärung zur Art der Tumoren, die eventuell für die Erzeugung von Inzidenzdaten kombiniert wurden.

Die historischen Kontrolldaten sind für jede Untersuchung getrennt vorzulegen und müssen absolute Werte plus Prozentangaben und relative oder umgerechnete Werte enthalten, wenn diese für die Bewertung hilfreich sind. Kombinierte oder zusammenfassende Daten müssen Angaben zu Wertbereich, Mittelwert, Median und gegebenenfalls Standardabweichung enthalten.

Die untersuchten Dosen, auch die untersuchte Höchstdosis, sind auf der Grundlage der Ergebnisse von Kurzzeituntersuchungen und auf der Grundlage von Stoffwechseldaten und toxikokinetischen Daten, sofern diese bei der Planung der betreffenden Untersuchungen vorliegen, auszuwählen. Bei der Auswahl der Dosis sollten toxikokinetische Daten wie die anhand der systemischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs bzw. seiner Metaboliten gemessene Absorptionssättigung geprüft werden.

Erhebliche Toxizität verursachende Dosen gelten für die angestrebten Bewertungen als nicht relevant. In Langzeituntersuchungen ist die Bestimmung der Konzentration des Wirkstoffs im Blut (beispielsweise ca. Tmax) in Erwägung zu ziehen.

Die Inzidenz gut- und bösartiger Tumoren ist bei der Datenerhebung und Berichtserstellung getrennt zu erfassen. Andersartige, nicht miteinander zusammenhängende Tumoren (gut- und bösartige), die im selben Organ auftreten, dürfen bei der Berichterstattung nicht zusammen behandelt werden.

Im Interesse der Eindeutigkeit ist in der Nomenklatur und in der Beschreibung der Tumoren die herkömmliche histopathologische Terminologie zu verwenden, die bei den Untersuchungen üblich ist, beispielsweise diejenige, die das Internationale Krebsforschungszentrum in seinen Veröffentlichungen benutzt. Das verwendete System muss genannt werden.

Das zur histopathologischen Untersuchung ausgesuchte biologische Material muss auch Material enthalten, das Aufschluss geben soll über bei der makroskopisch-pathologischen Untersuchung festgestellte Läsionen. Soweit für die Erklärung von Wirkungsmechanismen erforderlich und verfügbar, können spezielle histologische (Färbe-)Verfahren, histochemische Verfahren und Elektronenmikroskopuntersuchungen von Nutzen sein; dabei erzielte Ergebnisse sind anzugeben.

5.6. Reproduktionstoxizität

Mögliche Auswirkungen auf die Reproduktionsphysiologie und die Entwicklung der Nachkommen sind im Hinblick auf folgende Aspekte zu untersuchen und anzugeben:

— Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsfunktion oder -fähigkeit, beispielsweise durch Veränderungen bei Östruszyklus oder Paarungsverhalten, sowie jeder Aspekt der Spermatogenese oder Oogenese, Hormonaktivität oder körperlichen Reaktion, der in die Befruchtungsfähigkeit, die Befruchtung selbst oder die Entwicklung des befruchteten Eis bis einschließlich zur Implantation eingreifen würde.

— Schädliche Auswirkungen auf die Nachkommenschaft, beispielsweise Beeinträchtigungen der normalen Entwicklung, sowohl vor als auch nach der Geburt. Dies schließt auch morphologische Fehlbildungen ein, beispielsweise Anogenitalabstand, Brustwarzenretention und funktionale Störungen (etwa reproduktive und neurologische Effekte).

Über mehrere Generationen akzentuierte Effekte sind anzugeben.

In einer zweiten Stufe sind der Wirkstoff und seine relevanten Metaboliten in Milch zu messen, wenn einschlägige Auswirkungen bei den Nachkommen beobachtet wurden oder zu erwarten sind (z. B. aus einer Dosisfindungsstudie).

Mögliche neurotoxische und immuntoxische Auswirkungen und möglicherweise mit Veränderungen des hormonalen Systems im Zusammenhang stehende Auswirkungen sind sorgfältig zu prüfen und anzugeben.

Bei den Untersuchungen sind alle verfügbaren und relevanten Daten zu berücksichtigen, auch die Ergebnisse allgemeiner Toxizitätsuntersuchungen, wenn sie relevante Parameter (z. B. Spermauntersuchungen, Östruszyklus, Histopathologie der Fortpflanzungsorgane) enthalten; dies gilt auch für Erkenntnisse über strukturelle Analoge des Wirkstoffs.

Während die Standard-Bezugsdaten für die Beurteilung der behandlungsbedingten Reaktionen die gleichzeitig erhobenen Kontrolldaten sind, können historische Kontrolldaten bei der Interpretation von bestimmten Reproduktionsuntersuchungen hilfreich sein. Vorgelegte historische Kontrolldaten müssen sich auf dieselbe Tierart und denselben Stamm beziehen, unter ähnlichen Bedingungen im selben Labor erzeugt worden sein und aus gleichzeitig durchgeführten Untersuchungen stammen.

Die vorgelegten historischen Kontrolldaten müssen Folgendes umfassen:

a) Angaben zu Tierart und Stamm, Name des Lieferanten, Identität der Kolonie, wenn der Lieferant verschiedene Standorte hat;

b) Name des Labors und Zeitpunkte der Untersuchung;

c) Beschreibung der allgemeinen Haltungsbedingungen der Tiere, mit Angaben zu Art, Marke und nach Möglichkeit Menge des verzehrten Futters;

d) Angaben zu Alter (ungefähr, in Tagen) und Gewicht der Kontrolltiere bei Untersuchungsbeginn und bei der Tötung bzw. beim Verenden.

e) Beschreibung des während oder am Ende der Untersuchung beobachteten Mortalitätsmusters der Kontrollgruppe und sonstige relevante Beobachtungen (Krankheiten, Infektionen usw.);

f) Name des Labors und der Wissenschaftler, die die pathologischen Daten aus der Untersuchung gesammelt und ausgewertet haben.

Die historischen Kontrolldaten sind für jede Untersuchung getrennt vorzulegen und müssen absolute Werte plus Prozentangaben und relative oder umgerechnete Werte enthalten, wenn diese für die Bewertung hilfreich sind. Kombinierte oder zusammenfassende Daten müssen Angaben zu Wertbereich, Mittelwert, Median und gegebenenfalls Standardabweichung enthalten.

Um nützliche Informationen im Konzept und bei der Auswertung von Entwicklungstoxizitätsstudien zu erhalten, können Informationen