1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—1
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►B VERORDNUNG (EG) Nr. 541/95 DER KOMMISSION
vom 10. März 1995
über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung, die von einer zuständigen Behörde eines
Mitgliedstaats erteilt wurde
(ABl.L55vom11.3.1995,S.7)
Geändert durch:
Amtsblatt
Nr. Seite Datum
►M1Verordnung(EG)Nr.1146/98derKommissionvom2.Juni1998 L159 31 3.6.1998
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VERORDNUNG (EG) Nr. 541/95 DER KOMMISSION
vom 10. März 1995
über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung, die von einer
zuständigen Behörde eines Mitgliedstaats erteilt wurde
DIEKOMMISSIONDEREUROPÄISCHENGEMEINSCHAFTEN—
gestütztaufdenVertragzurGründungderEuropäischenGemeinschaft,
gestützt auf die Richtlinie 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975
zurAngleichungderRechts-undVerwaltungsvorschriftenüberArznei-spezialitäten(
1), zuletzt geändert durch die Richtlinie 93/39/EWG(2),
insbesondere aufArtikel15,
gestützt auf die Richtlinie 81/851/EWG des Rates vom 28. September
1981 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten überTierarzneimittel(
3), zuletzt geändert durch die Richtlinie 93/40/
EWG(4),insbesondere aufArtikel 15,
inErwägungnachstehenderGründe:Es werden angemessene Bestimmungen benötigt für die Prüfung von
Änderungen der Zulassung von Arzneimitteln, für die Verfahren dergegenseitigen Anerkennung gemäß Artikel 7undArtikel 7a) derRich-tlinie 65/65/EWGdesRatesvom26.Januar1965zurAngleichungder
Rechtsund Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten(
5), zuletzt
geändert durch die Richtlinie 93/39/EWG, gemäß Artikel 9 Absatz 4der Richtlinie 75/319/EWG bzw. gemäß Artikel 8, Artikel 8a undArtikel 17 Absatz 4 der Richtlinie 81/851/EWG in Anspruchgenommen wurden, sowie für Arzneimittel, bei denen auf die
Verfahren gemäß den Artikeln 13 und 14 der Richtlinie 75/319/EWG
bzw. gemäß den Artikeln 21 und 22 der Richtlinie 81/851/EWGverwiesenwurde.
Diese Bestimmungen sollten auch für die Prüfung von Anträgen auf
Änderung einer Zulassung gelten, die im Rahmen der Richtlinie 87/22/EWG des Rates vom 22. Dezember 1986 zur Angleichung dereinzelstaatlichen Maßnahmen betreffend das Inverkehrbringen techno-
logisch hochwertiger Arzneimittel, insbesondere aus der
Biotechnologie(
6),geprüftwurden.
Fürgeringfügige ÄnderungensollteneinMitteilungssystem oderadmi-
nistrative Verfahren geschaffen werden, d. h. es muß genau definiertwerden,wasgeringfügige Änderungensind.
Ferner muß bei Änderungen, die nicht als geringfügig eingestuft
werden, unterschieden werden, welche — insbesondere hinsichtlichder Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit — eine solch grund-
legende Änderung der Zulassung bewirken, daß ein neuer
Zulassungsantrag erforderlich ist.
Diese Verordnung steht in Einklang mit der Stellungnahme des
Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel und des StändigenAusschussesfürTierarzneimittel —
HATFOLGENDEVERORDNUNGERLASSEN:
Anwendungsbereich und Begriffsbestimmungen
Artikel 1
(1) In dieser Verordnung wird das Verfahren geregelt für die
Prüfungvon Anträgen aufÄnderung der Zulassung von Arzneimitteln,1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—2
(1) ABl.Nr.L147vom9.6.1975,S.13.
(2) ABl.Nr.L214vom24.8.1993,S.22.
(3) ABl.Nr.L317vom6.11.1981,S.1.
(4) ABl.Nr.L214vom24.8.1993,S.31.
(5) ABl.Nr.22vom9.2.1965,S.369/65.
(6) ABl.Nr.L15vom17.1.1987,S.38.
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dieimRahmenderRichtlinie87/22/EWGgeprüftwurden,vonArznei-
mitteln, für die Verfahren der gegenseitigen Anerkennung gemäßArtikel 7 und Artikel 7a der Richtlinie 65/65/EWG, gemäß Artikel 9
Absatz 4 der Richtlinie 75/319/EWG bzw. gemäß Artikel 8, Artikel
8a und Artikel 17 Absatz 4 der Richtlinie 81/851/EWG in Anspruchgenommen wurden, sowie für Arzneimittel, bei denen auf dieVerfahren gemäß den Artikeln 13 und 14 der Richtlinie 75/319/EWGbzw. gemäß den Artikeln 21 und 22 der Richtlinie 81/851/EWG
verwiesenwurde.
(2) Diese Verordnung hindert den Zulassungsinhaber nicht daran,
bei Gefährdung der Gesundheit von Mensch und Tier vorläufigeNotfallmaßnahmen zu ergreifen. Sofern die zuständigen Behördenkeine unmittelbaren Einwände erheben, werden diese Maßnahmen denzuständigen Behörden des Mitgliedstaats (der Mitgliedstaaten), in dem(denen) das Arzneimittel zugelassen wurde, innerhalb von 24 Stunden
nach ihrem Einleiten zwecks Anwendung der Bestimmungen dieser
Verordnungmitgeteilt.
(3) Sofern die zuständigen einzelstaatlichen Behörden dem Zulas-
sungsinhaber vorläufige Notfallmaßnahmen auferlegen, ist derZulassungsinhaber verpflichtet, einen Änderungsantrag einzureichen,der die von den einzelstaatlichen Behörden angeordneten Notfallmaß-
nahmen berücksichtigt. Dieser Antrag ist den zuständigen
einzelstaatlichen Behörden unverzüglich vorzulegen, damit dieVerfahren gemäß den Artikeln 6 und 7 dieser Verordnung angewandtwerden können. Dieser Absatz berührt nicht die Bestimmungen desArtikels15aderRichtlinie75/319/EWGunddesArtikels23aderRich-
tlinie 81/851/EWG.
Artikel 2
ImSinnedieserVerordnungbedeutet
1. ÄnderungeinerZulassung:
— fürHumanarzneimitteleineinhaltlicheÄnderungderinArtikel4
und4aderRichtlinie 65/65/EWG,imAnhangderRichtlinie 75/318/EWG und in Artikel 2 der Richtlinie 75/319/EWGgenannten Unterlagen, und zwar in der Form, wie sie bei der
Entscheidung über die Zulassung bzw. nach Genehmigung
frühererÄnderungenvorlagen;
— für Tierarzneimittel eine inhaltliche Änderung der in den Arti-
keln 5, 5a und 7 der Richtlinie 85/851/EWG genanntenUnterlagen, undzwar inderForm,wiesiebei derEntscheidungüber die Zulassung bzw. nach Genehmigung frühererÄnderungenvorlagen;
dies gilt nicht, wenngemäß Anhang IIdieser Verordnungein neuer
Zulassungsantrag gestellt werdenmuß.
2. Referenzmitgliedstaat: der Mitgliedstaat, der für ein bestimmtes
Arzneimittel den Beurteilungsbericht vorgelegt hat, der als Grund-
lage für die in Artikel 1 dieser Verordnung vorgesehenen
Gemeinschaftsverfahren diente, bzw. der Mitgliedstaat, den derZulassungsinhaber hinsichtlich der Anwendung dieser Verordnungauswählte.
3. Vorläufige Notfallmaßnahme: eine einstweilige Veränderung der
Produktinformationen durch den Zulassungsinhaber, wodurch Indi-
kation(en) und/oder Dosierung und/oder Zielart des Arzneimittelseingeschränkt werden; ferner kann aufgrund neu verfügbarer Infor-mationen, die Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit desErzeugnisseszulassen,eineGegenanzeige und/oderWarnunghinzu-gefügtwerden.
Artikel 3
(1) a) Eine „geringfügige Änderung“ (Typ I) bedeutet eine Änderung
gemäß Artikel 2,die in Anhang I dieser Verordnung aufgeführt1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—3
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ist, sofern die Bedingungen für eine solche Änderung gemäß
demgenannten Anhangerfüllt sind.
b) Eine „größere Änderung“ (Typ II) bedeutet eine Änderung
gemäß Artikel 2, die nicht als Änderung von Typ I gemäßAbsatz1eingestuft werdenkann.
(2) ImSinnedieserVerordnungwerdeneineÜbertragungderZulas-
sung auf einen neuen Inhaber — mit Ausnahme der unter Punkt 3 desAnhangs I dieser Verordnung beschriebenen Situationen — und
Änderungen der Höchstmenge für Rückstände (MRL) nicht als
ÄnderunggemäßArtikel 2Absatz1betrachtet.
Mitteilungsverfahren für geringfügige Änderungen
Artikel 4
(1) a) Bei Beantragung einer Änderung vom Typ I wird den
zuständigen Behörden der verschiedenen Mitgliedstaaten, indenen das Arzneimittel zugelassen wurde, gleichzeitig ein iden-tischer Antrag vorgelegt; diesem werden Unterlagen, durch dienachgewiesen wird, daß die Bedingungen des Anhangs I dieser
Verordnung für die beantragte Änderung erfüllt sind, sowie
sämtliche Unterlagen, die aufgrund des Antrags geändertwurden,beigefügt.
b) Die oben genannten Unterlagen enthalten eine Liste der von
dem Änderungsantrag betroffenen Mitgliedstaaten und geben
denReferenzmitgliedstaat fürdasbetreffende Arzneimittel an.
(2) Der Referenzmitgliedstaat unterrichtet unverzüglich alle anderen
betroffenenMitgliedstaatenüberdenErhaltdesAntragssowieüberdasDatum, zu dem das Verfahren eingeleitet wird. Der Referenzmitglied-staat unterrichtet ferner den bzw. die Zulassungsinhaber über das
DatumderEinleitung desVerfahrens.
(3) EinAntragnachAbsatz1darfnichtmehralseineÄnderungder
Zulassung betreffen. Wenn jedoch eine Zulassung mehrfach geändertwerdensoll,wirdfürjededieserÄnderungeneinAntraggemäßAbsatz1 gestellt; in jedem dieser Anträge wird auf den (die) anderen Antrag(Anträge) verwiesen.
(4) Wenn eine Änderung der Zulassung eine oder mehrere weitere
Änderungen nach sich zieht, kann abweichend von den Bestimmungen
von Absatz 3 für all diese Änderungen ein einziger Antrag gestelltwerden. In diesem Antrag wird das Verhältnis zwischen der Hauptän-derungunddennachfolgenden Änderungenbeschrieben.
(5) Ein Antrag gemäß Absatz 1 ist nur dann gültig, wenn er die
Bestimmungen dieses Artikels erfüllt und die in den einschlägigen
nationalen Regelungen festgelegten Gebührenentrichtet werden.
Artikel 5
(1) Wenn die zuständige Behörde des Referenzmitgliedstaats inner-
halb von 30 Tagen nach Einleitung des Verfahrens dem
antragstellenden Zulassungsinhaber nicht die in Absatz 2 vorgeseheneMitteilung übermittelt hat, kann davon ausgegangen werden, daß derÄnderungsantrag von allen Mitgliedstaaten, die den Antrag erhaltenhaben,angenommen wurde.
(2) WenneinederzuständigennationalenBehördendenÄnderungs-
antrag nicht akzeptieren kann, teilt die Behörde dem
Referenzmitgliedstaat innerhalb von 20 Tagen nach Einleitung des
Verfahrens die objektiven Gründe für ihre Ablehnung mit. Der Refe-renzmitgliedstaat übermittelt vor Ablauf der in Absatz 1 genanntenFrist dem antragstellenden Zulassungsinhaber eine begründete Mittei-lung;
a) der Zulassungsinhaber kann innerhalb von 30 Tagen nach Eingang
der genannten Mitteilung den Antrag einmalig ändern, so daß die1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—4
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in der Mitteilung geäußerten Einwände angemessen berücksichtigt
sind. In diesem Fall gelten für den geänderten Antrag die Bestim-mungen dieses Artikels; es wird davon ausgegangen, daß alle in
Artikel 4vorgesehenen Anträgeaufgleiche Artgeändert wurden;
b) wenn der Zulassungsinhaber den Antrag nicht gemäß den Bestim-
mungen von Buchstabe a) ändert, wird davon ausgegangen, daßalle Anträge abgelehnt werden. Die zuständige Behörde des Refe-renzmitgliedstaats wird daraufhin den Zulassungsinhaber und die
anderen betroffenen zuständigen Behörden über die Ablehnung
unterrichten.
(3) Innerhalb von 10 Tagen nach Abschluß des Verfahrens gemäß
Absatz2kannsichderZulassungsinhaber,soferndieAblehnungseinesAntrags auf unterschiedliche Standpunkte der zuständigen Behördender betroffenen Mitgliedstaaten zurück zu führen ist, mit der Angele-genheit zwecks Anwendung von Artikel 15 letzter Absatz der
Richtlinie 75/319/EWG bzw. Artikel 23 letzter Absatz der Richtlinie
81/851/EWG andieAgenturwenden.
Genehmigungsverfahren für größere Änderungen
Artikel 6
(1) a) Für eine Änderung vom Typ II wird den zuständigen Behörden
der Mitgliedstaaten, in denen das Arzneimittel zugelassen
wurde, ein identischer Antrag vorgelegt. Dem Antrag müssendie nach Artikel 2 Punkt 1 dieser Verordnung relevantenAngabenundUnterlagen beigefügt werden.
Fernersindmit denAntragfolgende Unterlagen vorzulegen:
— dieDatenzurBegründungderbeantragten Änderung,
— alle aufgrunddesAntragsgeänderten Unterlagen,
— eine Ergänzung oder Aktualisierung des (der) bestehenden
Sachverständigengutachten(s), worin die beantragteÄnderungberücksichtigt wird.
b) Die oben genannten Unterlagen enthalten eine Liste der von
dem Änderungsantrag betroffenen Mitgliedstaaten und gebendenReferenzmitgliedstaat fürdasbetreffende Arzneimittel an.
(2) DiebetroffenenMitgliedstaatenunterrichtendaraufhindenRefe-
renzmitgliedstaat über den Erhalt des Antrags. DerReferenzmitgliedstaat unterrichtet die betroffenen Mitgliedstaaten undden Zulassungsinhaber über das Datum, an dem das Verfahren einge-
leitet wird.
(3) EinAntragnachAbsatz1darfnichtmehralseineÄnderungder
Zulassung betreffen. Wenn jedoch eine Zulassung mehrfach geändert
werdensoll,wirdfürjededieserÄnderungeneinAntraggemäßAbsatz1 gestellt; in jedem dieser Anträge wird auf den (die) anderen Antrag(Anträge) Bezuggenommen.
(4) Wenn eine Änderung der Zulassung eine oder mehrere weitere
Änderungen nach sich zieht, kann abweichend von den Bestimmungenvon Absatz 3 für all diese Änderungen ein einziger Antrag gestellt
werden. In diesem Antrag wird das Verhältnis zwischen der Hauptän-
derungunddennachfolgenden Änderungenbeschrieben.
(5) Ein Antrag gemäß Absatz 1 ist nur dann gültig, wenn er die
Bestimmungen dieses Artikels erfüllt und die in den einschlägigennationalen Regelungen festgelegten Gebührenentrichtet werden.
Artikel 7
(1) DiezuständigeBehördedesReferenzmitgliedstaatserstelltinner-
halb von 60 Tagen nach Einleitung des Verfahrens einenBeurteilungsbericht und einen Entscheidungsentwurf, die denzuständigen Behörden der betroffenen Mitgliedstaaten übermitteltwerden.
(2) InnerhalbdieserFristkanndiezuständigeBehördedesReferenz-
mitgliedstaats den Zulassungsinhaber einmalig um Angaben ersuchen,1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—5
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diediegemäßArtikel6bereitsvorgelegtenInformationenergänzen.In
diesem Fall kann der Referenzmitgliedstaat die Frist auf eigene Initia-tive oder auf Antrag des Zulassungsinhabers um bis zu 60 Tage
verlängern.
(3) Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Entscheidungsentwurfs
und des Beurteilungsberichts nehmen die anderen nationalenzuständigenBehördendiesenEntscheidungsentwurfanundunterrichtendie zuständigen BehördedesReferenzmitgliedstaats entsprechend.
(4) Jede von dem Änderungsantrag betroffene zuständige Behörde
erläßt eine Entscheidung, die mit dem in Absatz 3 vorgesehenenEntscheidungsentwurf in Einklang steht. Die nationalen Entschei-dungen treten an dem Tag in Kraft, auf den sich die zuständigeBehördedesReferenzmitgliedstaatsundderZulassungsinhabergeeinigt
haben.
(5) Falls innerhalb der in Absatz 3 vorgesehenen Frist eine oder
mehrere zuständige Behörde(n) einer gegenseitigen Anerkennung desEntscheidungsentwurfs der zuständigen Behörde des Referenzmitglied-staats nicht zustimmen kann (können), gelten die Bestimmungen von
Artikel 15 letzter Absatz der Richtlinie 75/319/EWG bzw. von Artikel
23letzter AbsatzderRichtlinie 81/851/EWG.
Artikel 7a
Angesichts der Besonderheiten bei der Herstellung von Humangrip-
peimpfstoffen giltfolgendes:
1. Innerhalb von 30 Tagen nach Einleitung des Verfahrens erstellt die
zuständige Behörde des Referenzmitgliedstaats einen Beurteilungs-bericht über die Arzneimittelunterlagen und einenEntscheidungsentwurf, die den anderen zuständigen Behörden der
betroffenen Mitgliedstaaten übermittelt werden.
2. InnerhalbdieserFristkanndiezuständigeBehördedesReferenzmit-
gliedstaats den Zulassungsinhaber einmalig um Angaben ersuchen,
diediegemäßArtikel6bereitsvorgelegtenInformationenergänzen.
Diese Behörde unterrichtet die anderen betroffenen zuständigenBehördenentsprechend.
3. Innerhalbvon12TagennachErhaltdesEntscheidungsentwurfsund
des Beurteilungsberichts nehmen die anderen zuständigen Behörden
derbetroffenenMitgliedstaatendiesenEntscheidungsentwurfanundunterrichten die zuständige Behörde des Referenzmitgliedstaatsentsprechend.
4. Der Antragsteller übermittelt den zuständigen Behörden des Refe-
renzmitgliedstaats und den zuständigen Behörden der anderenbetroffenen Mitgliedstaaten innerhalb von 12 Tagen nach AblaufderinAbsatz3genanntenFristdieklinischenDatensowiegegeben-
enfalls dieDatenüberdieHaltbarkeit desArzneimittels.
Der Referenzmitgliedstaat beurteilt diese Daten und erstellt inner-
halb von sieben Tagen nach Erhalt der in Absatz 1 genannten
Angaben eine endgültige Entscheidung. Alle anderen zuständigen
einzelstaatlichen Behörden nehmen diesen Entscheidungsentwurf anund verabschieden innerhalb der folgenden sieben Tage eineEntscheidung imEinklang mitdiesem Entwurf.
5. Wenn eine zuständige Behörde im Laufe des in diesem Artikel
genannten Verfahrens eine die öffentliche Gesundheit betreffendeFrage aufwirft, die ihrer Ansicht nach ein Hindernis für die gegen-seitige Anerkennung der zu treffenden Entscheidung darstellt, istunverzüglich auf die Bestimmungen des Artikels 15 letzter Absatz
derRichtlinie 75/319/EWGBezugzunehmen.
Artikel 7b
Unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 7a können die
zuständigen einzelstaatlichen Behörden bei Ausbrechen einer von derWeltgesundheitsorganisation ordnungsgemäß festgestellten Epidemiedie Änderung nach Vorlage eines vollständigen Antrags und vor1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—6
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Abschluß des Verfahrens gemäß Artikel 7a ausnahmsweise und
vorläufig alsangenommen betrachten.
Artikel 8
Diese Verordnung tritt am dritten Tag nach ihrer Veröffentlichung im
Amtsblatt derEuropäischenGemeinschaften inKraft.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmit-
telbar injedem Mitgliedstaat.1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—7
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ANHANGI
GERINGFÜGIGE ÄNDERUNGEN (TYP I) EINER ZULASSUNG
GEMÄSS ARTIKEL 3 ABSATZ 1
Einleitung
A. AbweichendvondenBestimmungendieserVerordnunggiltdasVerfahren
gemäßdenArtikeln 6und7dieserVerordnung:
— für die geringfügigen Änderungen Nr. 11, 12, 13, 15 und 16 (siehe
unten) sowie für die geringfügigen Änderungen Nr. 24 und 25, wenn
es sich bei dem angewandten Prüfverfahren nicht um eine physika-
lisch-chemische Methode für Arzneimittel handelt, die unter die
Richtlinien 89/342/EWG(1), 89/381/EWG(2) oder 90/677/EWG(3) des
Rates fallen oder für Arzneimittel gemäß Liste A der Richtlinie 87/
22/EWG;
— für alle geringfügigen Änderungen, wenn eine spezielle Inspektion
einesHerstellungsorteserforderlich ist.
B. Wenn eine Änderung eine Aktualisierung der Produktinformationen
(Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale, Etikettierung, Packungsbei-
lage und/oder Werbung) erfordert, wird dies als Teil der Änderung
betrachtet; die Frist für die entsprechende Aktualisierung muß zum Zeit-
punkt der Genehmigung der Änderung mit der zuständigen Behörde
abgesprochenwerden.
1.ÄnderunginfolgederÄnderung(en)einerHerstellungserlaubnis
Allgemeine Bedingung: Die geänderte Herstellungserlaubnis ist der
zuständigen Behördevorzulegen.
— ÄnderungdesNamensdesArzneimittelherstellers
Bedingung:DerHerstellungsortmußderselbebleiben.— Änderung des bzw. der Herstellungsorte für das gesamte Arzneimittel-
herstellungsverfahren oderTeile desselben
Bedingung: Keine Änderung des Herstellungsverfahrens oder der Spezifi-
kationen,einschließlich derPrüfmethoden.
— Zurücknahme derHerstellungserlaubnis füreinenHerstellungsort.
2.Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels (erfundene oder gebräuch-
liche Bezeichnung)
Bedingungen: Die Gefahr einer Verwechslung mit Bezeichnungen anderer
Arzneimittel muß vermieden werden; wennessich um eine gebräuchliche
Bezeichnung handelt, ist die Änderung in folgender Reihenfolge durchzu-
führen: von der gebräuchlichen Bezeichnung zur Bezeichnung des
Arzneimittelbuchs bzw.zurinternationalen Freibezeichnung.
3.Änderung des Namens und/oder der Anschrift des Zulassungsinhabers
(siehe Artikel 4 Buchstabe a) der Richtlinie 65/65/EWGbzw. Artikel 5
Buchstabea)derRichtlinie 81/851/EWG).
Bedingung:DerZulassungsinhaberbleibtdiegleiche Person.
4.Ersetzen eines Hilfsstoffs durch einen vergleichbaren Hilfsstoff
(ausschließlich Adjuvantia fürImpfstoffe)
Bedingung: Gleiche Wirkungsmerkmale, unverändertes Auflösungsprofil
beifestenDosierungsformen.
5.Farbliche Änderung des Arzneimittels (Hinzufügen, Streichen oder
ErsetzenvonFarbstoff(en))
Bedingung: Gleiche Wirkungsmerkmale, unverändertes Auflösungsprofil
bei festen Dosierungsformen. Jede geringfügige Änderung der Formulie-
rung zwecks Beibehaltung des Gesamtgewichts sollte mittels eines
Hilfsstoffserfolgen,derbereitseinenGroßteilderFormulierungausmacht.
6.Geschmackliche Änderung des Arzneimittels (Hinzufügen, Streichen oder
ErsetzenvonGeschmacksstoff(en))1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—8
(1) ABl.Nr.L142vom25.5.1989,S.14.
(2) ABl.Nr.L181vom28.6.1989,S.44.
(3) ABl.Nr.L373vom31.12.1990,S.26.▼M1
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Bedingung: Dervorgeschlagene Geschmacksstoffmuß den Bestimmungen
der Richtlinie 88/388/EWG des Rates entsprechen. Jede geringfügige
Änderung der Formulierung zwecks Beibehaltung des Gesamtgewichts
sollte mittels eines Hilfsstoffs erfolgen, der bereits einen Großteil der
Formulierungausmacht.
7.Änderung des Gewichts der Überzugschicht von Tabletten oder Änderung
desGewichtsvonKapselhülsen
Bedingung:UnverändertesAuflösungsprofil.
8.Änderungderqualitativen ZusammensetzungderPrimärverpackung
Bedingungen: Das vorgeschlagene Verpackungsmaterial muß hinsichtlich
der relevanten Eigenschaften mit dem genehmigten Material zumindest
gleichwertig sein;dieÄnderungdarfkeinesterilen Erzeugnissebetreffen.
9.StreichungeinerIndikation
Bedingung: Aufgrund der Pharmakovigilanzdaten sowie der Daten der
vorklinischenUnbedenklichkeit undderQualitätbestehen keineBedenken
hinsichtlich der Unbedenklichkeit einer weiteren Verwendung des Arznei-
mittels. Diesistzubegründen.
10.Streichen einesVerabreichungsweges
Bedingung: Aufgrund der Pharmakovigilanzdaten sowie der Daten der
vorklinischenUnbedenklichkeit undderQualitätbestehen keineBedenken
hinsichtlich der Unbedenklichkeit einer weiteren Verwendung des Arznei-
mittels. Diesistzubegründen.
10a.Hinzufügen oder Ersetzen der Meßvorrichtung für flüssige orale oder
sonstigeDosierungsformen
Bedingung: Die Größe und gegebenenfalls Genauigkeit der vorgeschla-
genen Meßvorrichtung müssen mit der genehmigten Dosierung vereinbar
sein.
11.Andere(r)HerstellerdesWirkstoffs
Bedingung: Spezifikationen sowie Herstellungs- und Qualitätskontrollver-
fahren entsprechen den genehmigten Spezifikationen und Verfahren, oder
für den Wirkstoff wird ein Eignungszertifikat des Europäischen Arznei-
buchsvorgelegt.
11a.ÄnderungdesNamensdesWirkstoffherstellers
Bedingung:DerHersteller desWirkstoffsmußderselbebleiben.
11b.Änderung des Lieferanten eines zur Wirkstoffherstellung verwendeten
Zwischenerzeugnisses
Bedingung: Spezifikationen, Herstellungs- und Qualitätskontrollverfahren
entsprechen denbereitsgenehmigten Spezifikationen undVerfahren.
12.GeringfügigeÄnderungdesHerstellungsverfahrensfürdenWirkstoff
Bedingung: Die Spezifikationen werden nicht negativ beeinflußt; unverä-
nderte physikalische Eigenschaften, keine neuen Verunreinigungen oder
Änderungen des Grads der Verunreinigung, die weitergehende Unbedenk-
lichkeitsstudien erfordernwürden.
Bedingung(wahlweise):„…odereswirdeinEignungszertifikat desEuro-
päischenArzneibuchsvorgelegt.“
12a.Änderung der Spezifikationen der zur Wirkstoffherstellung verwendeten
AusgangsstoffeoderZwischenerzeugnisse
Bedingung:DieSpezifikationenmüssenverschärftwerden,oderesmüssen
neuePrüfungenundGrenzwerte hinzukommen.
13.ChargengrößedesWirkstoffs
Bedingung: Aufgrund der Chargendaten muß deutlich sein, daß die
Änderung einen konsistenten Herstellungsprozeß oder die physikalischen
Eigenschaften nichtbeeinträchtigt.
14.ÄnderungderSpezifikationen desWirkstoffs
Bedingung:DieSpezifikationenmüssenverschärftwerden,oderesmüssen
neuePrüfungenundGrenzwerte hinzukommen.1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—9
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15.GeringfügigeÄnderungenbeiderHerstellungdesArzneimittels
Bedingungen: Die Spezifikationen des Arzneimittels werden nicht negativ
beeinflußt; das neue Verfahren muß zu einem Erzeugnis führen, das
hinsichtlich aller Qualitäts-, Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsaspekte
identischist.
15a.ÄnderungderZwischenkontrollenimHerstellungsverfahrendesArzneimit-
tels
Bedingung:DieSpezifikationenmüssenverschärftwerden,oderesmüssen
neuePrüfungenundGrenzwerte hinzukommen.
16.ÄnderungderChargengrößedesEnderzeugnisses
Bedingung: Die Änderung darf einen konsistenten Herstellungsprozeß
nichtbeeinträchtigen.
17.ÄnderungderSpezifikation desArzneimittels
Bedingung:DieSpezifikationenmüssenverschärftwerden,oderesmüssen
neuePrüfungenundGrenzwerte hinzukommen.
18.Synthese oder Recovery von Hilfsstoffen, die nicht in das Arzneibuch
aufgenommensindunddieindenOriginalunterlagenbeschriebenwurden
Bedingungen: Die Spezifikationen werden nicht negativ beeinflußt; keine
neuen Verunreinigungen oder Änderungen des Grads der Verunreinigung,
die weitere Unbedenklichkeitsstudien erfordern würden; keine Änderung
derphysikalisch-chemischen Eigenschaften.
19.Änderung der Spezifikation von Hilfsstoffen des Arzneimittels (ausschließ-
lich Adjuvantia fürImpfstoffe)
Bedingung:DieSpezifikationenmüssenverschärftwerden,oderesmüssen
neuePrüfungenundGrenzwerte hinzukommen.
20.VerlängerungderbeiderZulassungfestgelegten Haltbarkeitsdauer
Bedingungen: Das Protokoll, das bei Erteilung der Zulassung genehmigt
wurde, wurde durch Stabilitätsstudien ergänzt; durch die Studien muß
nachgewiesen werden können, daß die vereinbarten Haltbarkeitsspezifika-
tionen immer noch erfüllt werden; die Haltbarkeitsdauer darf fünf Jahre
nichtüberschreiten.
20a.Verlängerung der Haltbarkeitsdauer des Wirkstoffs oder des Überprü-
fungszeitraums
Bedingung: Haltbarkeitsprüfungen gemäß dem zum Zeitpunkt der Zulas-
sungserteilung genehmigten Prüfplan müssen durchgeführt worden sein;
ausihnenmußhervorgehen,daßdiefestgelegtenSpezifikationenzurHalt-
barkeitweiterhin eingehalten werden.
21.ÄnderungderHaltbarkeitsdauernachdemerstenÖffnen
Bedingung: Durch Studien muß nachgewiesen werden können, daß die
vereinbarten Haltbarkeitsspezifikationen immer nocherfüllt werden.
22.ÄnderungenderHaltbarkeitsdauernachRekonstituierung
Bedingung: Durch Studien muß nachgewiesen werden können, daß die
vereinbarten Haltbarkeitsspezifikationen des rekonstituierten Erzeugnisses
immernocherfüllt werden.
23.ÄnderungderLagerungsbedingungen
Bedingung: Das Protokoll, das bei Erteilung der Zulassung genehmigt
wurde, wurde durch Stabilitätsstudien ergänzt; durch die Studien muß
nachgewiesen werden können, daß die vereinbarten Haltbarkeitsspezifika-
tionenimmernocherfüllt werden.
24.ÄnderungdesPrüfverfahrensfürdenWirkstoff
Bedingung: Durch eine Validierung der Prüfmethode muß nachgewiesen
werden können, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumin-
destgleichwertig ist.1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—10
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24a.Änderung des Verfahrens zur Prüfung der für die Wirkstoffherstellung
verwendeten AusgangsstoffeoderZwischenerzeugnisse
Bedingung: Durch eine Verfahrensvalidierung muß nachgewiesen werden
können, daß das neue Prüfverfahren mit dem alten Verfahren zumindest
gleichwertig ist.KeineBeeinträchtigung derSpezifikationen.
25.ÄnderungderVerfahrenzurPrüfungdesArzneimittels
Bedingungen:DieArzneimittelspezifikationen werdennichtnegativbeein-
flußt;durcheineValidierungderPrüfmethodekannnachgewiesenwerden,
daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumindest gleichwertig
ist.
26.ÄnderungenaufgrundvonArzneibuchergänzungen (1)
Bedingung: Einziger Anlaß für die Änderung ist die Erfüllung der neuen
Bestimmungen.
27.Änderung der Prüfverfahren für Hilfsstoffe, die nicht in das Arzneibuch
aufgenommensind
Bedingung: Durch eine Validierung der Prüfmethode muß nachgewiesen
werden können, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumin-
destgleichwertig ist.
28.ÄnderungdesPrüfverfahrensfürdiePrimärverpackung
Bedingung: Durch eine Validierung der Prüfmethode muß nachgewiesen
werden können, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumin-
destgleichwertig ist.
29.Änderung des Prüfverfahrens für Vorrichtungen zur Verabreichung des
Arzneimittels
Bedingung: Durch eine Validierung der Prüfmethode muß nachgewiesen
werden können, daß das neue Prüfverfahren dem alten Verfahren zumin-
destgleichwertig ist.
30.
ÄnderungderPackungsgrößeeinesArzneimittels
Bedingungen: Die Spezifikationen des Arzneimittels werden nicht beein-
flußt; die neue Größe ist mit dem Dosierungsschema und der
Verabreichungsdauer,dieinderZusammenfassungderErzeugnismerkmalegenehmigt wurden, vereinbar; die Änderung betrifft keine parenteralen
Zubereitungen. ►
M1DasVerpackungsmaterial bleibtunverändert ◄.
31.ÄnderungderFormdesBehältnisses
Bedingungen: Unveränderte Qualität und Stabilität des Erzeugnisses in
dem Behältnis, keine veränderte Wechselwirkung zwischen Behältnis und
Erzeugnis.
Die Änderung betrifft keinen wesentlichen Bestandteil des Verpackungs-
materials, der die Abgabe oder Verabreichung des Arzneimittels
beeinträchtigt.
32.Änderung von Aufdruck, Form oder anderen Markierungen (Ausnahme
Ritzlinie) von Tabletten oder Kapselaufdrucken, einschließlich Hinzufü-
gungoderÄnderungderzurProduktmarkierungverwendeten Tinten
Bedingung: Neue Markierungen dürfen keine Verwechslung mit anderen
Tabletten oderKapselnbewirken.
33.Änderung der Abmessungen von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder
Pessaren ohne Änderung der quantitativen Zusammensetzung und der
durchschnittlichen Masse
Bedingung:UnverändertesAuflösungsprofil.
34.Änderung des Verfahrens zur Herstellung eines nicht eiweißhaltigen
Bestandteils aufgrund nachträglicher Einführung eines biotechnologischen
Verfahrens1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—11
(1)►M1WennderZulassungsinhaberaufdiegültigeAusgabedesArzneibuchsverweist,
ist kein Änderungsantrag erforderlich, sofern die Änderung innerhalb von sechs
Monaten nachVerabschiedung derüberarbeiteten Monographie erfolgt. ◄▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1
▼M1
Allgemeine Bemerkungen:
Von dieser Änderung bleiben andere Änderungen dieses Anhangs, die in
diesemspeziellen Zusammenhang angewandtwerdenkönnen,unberührt.
Für spezielle Erzeugnisgruppen geltende gemeinschaftliche Rechtsvor-
schriftenmüsseneingehalten werden(1).
Die Arzneimittel, die eiweißhaltige Bestandteile enthalten, die durch ein
biotechnologischesVerfahrengewonnenwerden,fallenindenGeltungsbe-reichvonTeil AderVerordnung(EWG)Nr.2309/93desRates(
2).
—Änderung des Verfahrens zur Herstellung von Bestandteilen, die mit
einer Monographie des Europäischen Arzneibuchs übereinstimmen
und durch ein Eignungszertifikat des Europäischen Arzneibuchs nach-
gewiesen werden
Bedingungen: Die Spezifikationen und physikalischchemischen Eigen-
schaften sowiealle Merkmale desBestandteils bleibenunverändert.
—Änderung des Herstellungsverfahrens für Bestandteile, die ein neues
Prüfverfahren fürVerunreinigungenerfordern
Bedingungen: Die Spezifikationen und physikalischchemischen Eigen-
schaften sowie alle Merkmale des Bestandteils bleiben unverändert.
Das Herstellungsverfahren kann Verunreinigungen hinterlassen, die
durch die Monographie des Arzneibuchs nicht abgedeckt sind. Diese
Verunreinigungen müssenangegeben werden,undeingeeignetes Prüf-
verfahren ist zu beschreiben. Dieses zusätzliche Verfahren muß in
einem Eignungszertifikat des Europäischen Arzneibuchs spezifiziert
sein.1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—12
(1) LebensmittelundLebensmittelzutaten gemäßdenBestimmungenderVerordnung(EG)
Nr.258/97desEuropäischenParlamentsunddesRates(ABl.L43vom14.2.1997,S.1), für Lebensmittel bestimmte Farbstoffe gemäß der Richtlinie 94/36/EWG des Rates(ABl.L237vom10.9.1994,S.13),LebensmittelzusatzstoffegemäßderRichtlinie88/388/EWG des Rates (ABl. L 184 vom 15. 7. 1988, S. 61), Extraktionslösemittel im
Sinne der Richtlinie 88/344/EWG des Rates (ABl. L 157 vom 24. 6. 1988, S. 28),
zuletzt geändert durch die Richtlinie 92/115/EWG (ABl. L 409 vom 31. 12. 1992, S.31),undLebensmitteloderLebensmittelzutaten,diedurchindasHerstellungsverfahreneingeführte biotechnologische Methoden gewonnen werden, brauchen nicht alsÄnderungderZulassungmitgeteiltzuwerden.
(
2) ABl.L214vom24.8.1993,S.1.
▼B
ANHANGII
Änderungen einer Zulassung, die einen neuen Antrag gemäß Artikel 2
erfordern
Bestimmte Änderungen einer Zulassung müssen als wesentliche Änderungen
dieser Zulassung betrachtet werden und gelten daher nicht als Änderung im
Sinne des Artikels 15 der Richtlinie 75/319/EWG oder im Sinne des Artikels
23derRichtlinie81/851/EWG,weshalbsieauchnichtnachdemÄnderungsver-fahren gemäß den Artikeln 4 bis 7 dieser Verordnung gewährt werden können.
Für diese unten aufgeführten Änderungen muß jeder Antrag im Rahmen eines
vollständigen wissenschaftlichen Bewertungsverfahrens (wie bei Anträgen auf
Erteilung einer Zulassung) geprüft werden. Gegebenenfalls müssen die
zuständigen einzelstaatlichen Behörden eine Zulassung erteilen oder eine
Änderungderbestehenden Zulassungvornehmen.
DieserAnhangberührtnichtdieBestimmungendesArtikels4derRichtlinie65/
65/EWGunddesArtikels5derRichtlinie 81/851/EWG.
1.Änderungenbeidem(den)Wirkstoff(en)
i) Hinzufügen eines oder mehrerer Wirkstoffe, einschließlich antigener
Bestandteile für Impfstoffe unbeschadet der Bestimmungen der Artikel
7aund7büberbeimMenschenauftretende Grippe;
ii) Streichen eines oder mehrerer Wirkstoffe(s), einschließlich antigener
Bestandteile fürImpfstoffe;
iii) quantitative ÄnderungendesWirkstoffs(derWirkstoffe);
iv) Ersetzen des (der) Wirkstoffe(s) durch ein(en) anderen (anderes) Salz/
Ester-Komplex/Derivat (beigleichem therapeutischen Anteil);
v) Ersetzen durch ein anderes Isomer oder eine andere Isomermischung
bzw.ErsetzeneinerMischungdurcheinisoliertesIsomer(z.B.Ersetzen
einesRacemate durcheineinzelnes Enantiomer);
vi) Ersetzen eines biologischen Stoffes oder eines biotechnologischen
Erzeugnisses durch ein Erzeugnis mit einer anderen Molekularstruktur;
Änderung des bei der Herstellung des Antigen-/Ursprungsmaterials
verwendetenVektors,einschließlichderVerwendungeinerStammelzell-
bankausderanderenQuelle;
vii) ein neuer Ligand bzw. Kopplungsmechanismus für ein radioaktives
Arzneimittel.
2.Änderungentherapeutischer Indikationen (
1):
i) Hinzufügen einer Indikation in einem anderen therapeutischen Bereich
(Behandlung,DiagnoseoderProphylaxe);
ii) Verlagerung der Indikation in einen anderen therapeutischen Bereich
(Behandlung,DiagnoseoderProphylaxe).
3.Änderungen der Stärke, der pharmazeutischen Form und des Verabrei-
chungswegs(2):
i) ÄnderungderBioverfügbarkeit;
ii) Pharmakokinetische Änderung,z.B.ÄnderungderFreigabedosis;
iii) HinzufügeneinerneuenStärke;
iv) Änderung einer pharmazeutischen Form oder Hinzufügen einer neuen
pharmazeutischen Form;
v) HinzufügeneinesneuenVerabreichungsweges.
4.ÄnderungenvonTierarzneimitteln
i) ÄnderungderZieltierart oderHinzufügeneinerneuenZieltierart;
ii) Verkürzung der Wartezeit eines Tierarzneimittels, wenn die Änderung
nicht mit der Festlegung oder Änderung einer Rückstandshöchstmenge
gemäßderVerordnung(EWG)Nr.2377/90(3)verbundenist.1995R0541—DE—06.06.1998—001.001—13
(1) Der therapeutische Bereich wird als dritte Stufe des Anatomie-/Therapie-/Chemie-
Codes(A.T.C./A.T.C.Vet)definiert.
(2) BeiderparentalenVerabreichungmußzwischenintraarterieller,intravenöser,intramus-
kulärer, subkutaner und anderer Verabreichung unterschieden werden. Bei derVerabreichunganGeflügelwerdendierespiratorische,oraleundokulare(Zerstäubung)Impfung alsgleichwertigeVerabreichungswegebetrachtet.
(
3) ABl.L224vom18.8.1990.S.1.▼M1
▼B
▼M1
▼B
▼M1