2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 1
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►B RICHTLINIE 2001/83/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 6. November 2001
zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
(ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67)
Geändert durch:
Amtsblatt
Nr. Seite Datum
►M1Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom
27. Januar 2003L 33 30 8.2.2003
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RICHTLINIE 2001/83/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS
UND DES RATES
vom 6. November 2001
zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
DAS EUROPÄISCHE PARLAMENT UND DER RAT DER EUROPÄISCHEN
UNION —
gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft,
insbesondere auf Artikel 95,
auf Vorschlag der Kommission,nach Stellungnahme des Wirtschafts- und Sozialausschusses (
1),
gemäß dem Verfahren des Artikels 251 des Vertrags (2),
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)Die Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur
Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften überArzneimittel (
3); die Richtlinie 75/318/EWG des Rates vom 20.
Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvor-schriften der Mitgliedstaaten über die analytischen,
toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen
Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispezia-litäten (
4); die zweite Richtlinie 75/319/EWG des Rates vom 20.
Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvor-schriften über Arzneispezialitäten (
5); die Richtlinie 89/342/
EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zur Erweiterung des Anwen-
dungsbereichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG undzur Festlegung zusätzlicher Vorschriften für aus Impfstoffen,Toxinen oder Seren und Allergenen bestehende Arzneimittel (
6);
die Richtlinie 89/343/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 zurErweiterung des Anwendungsbereiches der Richtlinien 65/65/
EWG und 75/319/EWG zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften
für radioaktive Arzneimittel (
7); die Richtlinie 89/381/EWG des
Rates vom 14. Juni 1989 zur Erweiterung des Anwendungsbe-reichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zurAngleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über
Arzneispezialitäten und zur Festlegung besonderer Vorschriften
für Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma (
8); die
Richtlinie 92/25/EWG des Rates vom 31. März 1992 über denGroßhandelsvertrieb von Humanarzneimitteln (
9); die Richtlinie
92/26/EWG des Rates vom 31. März 1992 zur Einstufung beider Abgabe von Humanarzneimitteln (
10); die Richtlinie 92/27/
EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Etikettierung und
die Packungsbeilage von Humanarzneimitteln (11); die Richtlinie
92/28/EWG des Rates vom 31. März 1992 über die Werbung fürHumanarzneimittel (
12) und die Richtlinie 92/73/EWG des Rates
vom 22. September 1992 zur Erweiterung des Anwendungsbe-
reichs der Richtlinien 65/65/EWG und 75/319/EWG zur2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 2
(1) ABl. C 368 vom 20.12.1999, S. 3.
(2) Stellungnahme des Europäischen Parlaments vom 3. Juli 2001 (noch nicht
im Amtsblatt veröffentlicht) und Beschluss des Rates vom 27. September
2001.
(3) ABl. 22 vom 9.2.1965, S. 369/65. Richtlinie zuletzt geändert durch die
Richtlinie 93/39/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 22).
(4) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch die Rich-
tlinie 1999/83/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15.9.1999, S. 9).
(5) ABl. L 147 vom 9.6.1975, S. 13. Richtlinie zuletzt geändert durch die Rich-
tlinie 2000/38/EG der Kommission (ABl. L 139 vom 10.6.2000, S. 28).
(6) ABl. L 142 vom 25.5.1989, S. 14.
(7) ABl. L 142 vom 25.5.1989, S. 16.
(8) ABl. L 181 vom 28.6.1989, S. 44.
(9) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 1.
(10) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 5.
(11) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 8.
(12) ABl. L 113 vom 30.4.1992, S. 13.
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Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über
Arzneimittel und zur Festlegung zusätzlicher Vorschriften fürhomöopathische Arzneimittel (
1) sind mehrfach in wesentlichen
Punkten geändert worden. Aus Gründen der Übersicht und der
Klarheit empfiehlt es sich daher, die genannten Richtlinien zukodifizieren und zu einem einzigen Text zusammenzufassen.
(2)Alle Rechts- und Verwaltungsvorschriften auf dem Gebiet derHerstellung, des Vertriebs oder der Verwendung von Arzneimit-
teln müssen in erster Linie einen wirksamen Schutz der
öffentlichen Gesundheit gewährleisten.
(3)Dieses Ziel muss jedoch mit Mitteln erreicht werden, die dieEntwicklung der pharmazeutischen Industrie und den Handelmit Arzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft nicht hemmenkönnen.
(4)Die Unterschiede zwischen einigen einzelstaatlichenVorschriften, namentlich zwischen den Vorschriften überArzneimittel — mit Ausnahme solcher Stoffe und Stoffzusam-mensetzungen, die Lebensmittel, Futtermittel oderKörperpflegemittel sind —, behindern den Handel mit Arznei-mitteln innerhalb der Gemeinschaft und wirken sich somit
unmittelbar auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus.
(5)Diese Hindernisse müssen folglich beseitigt werden; zudiesem
Zweck ist eine Angleichung der einschlägigen Rechtsvor-schriften erforderlich.
(6)Um noch bestehende Unterschiede zuverringern, müssen einer-seits Regeln für die Kontrolle der Arzneimittel aufgestellt und
andererseits die Aufgaben bestimmt werden, welche die
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten zu erfüllen haben,um sich von der Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften zuvergewissern.
(7)Die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit
können nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden
und haben nur eine relative Bedeutung, die nach Maßgabe desStandes der Wissenschaft und unter Berücksichtigung derZweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus denAngaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung fürdas Inverkehrbringen beizufügen sind, muss hervorgehen, dass
die Wirksamkeit höher zubewerten ist als die potenziellen
Risiken.
(8)Vorschriften und Nachweise für die Durchführung von Versu-chen mit Arzneimitteln, die ein wirksames Mittel für derenKontrolle und somit für den Schutz der öffentlichen Gesundheitsind, können den Verkehr mit Arzneimitteln erleichtern, sofern
darin gemeinsame Regeln für die Durchführung der Versuche,
die Form der Angaben und Unterlagen und die Prüfung derAnträge festgelegt werden.
(9)Die Erfahrung hat gezeigt, dass jene Fälle noch genauerbestimmt werden müssen, in denen für die Genehmigung eines
Arzneimittels, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen
Arzneimittel gleicht, die Ergebnisse der toxikologischen undpharmakologischen Versuche und ärztlichen oder klinischenPrüfungen nicht angegeben werden brauchen, wobei darauf zuachten ist, dass innovative Unternehmen nicht benachteiligtwerden.
(10)Aus Gründen des Gemeinwohls ist es nicht möglich, Versuchean Menschen oder Tieren ohne zwingende Notwendigkeit durch-zuführen.
(11)Die Einführung gleicher Vorschriften und Nachweise durch alleMitgliedstaaten wird es den zuständigen Behörden ermöglichen,ihre Entscheidungen anhand einheitlich gestalteter Versuche und2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 3
(1) ABl. L 297 vom 13.10.1992, S. 8.
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nach Maßgabe gemeinsamer Kriterien zutreffen, u nd somit dazu
beitragen, unterschiedliche Beurteilungen zu vermeiden.
(12)Mit Ausnahme der Arzneimittel, die dem zentralisierten Gemein-
schaftsgenehmigungsverfahren unterliegen, das durch die
Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates vom 22. Juli 1993zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmi-gung und Überwachung von Humanarzneimitteln undTierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen Agenturfür die Beurteilung von Arzneimitteln (
1) festgelegt wurde, sollte
eine von der zuständigen Behörde in einem Mitgliedstaat erteilte
Genehmigung für ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat vonden zuständigen Behörden der anderen Mitgliedstaaten anerkanntwerden, sofern keine schwer wiegenden Gründe die Annahmerechtfertigen, dass die Genehmigung des betreffenden Arzneimit-
tels ein Risiko für die öffentliche Gesundheit darstellen könnte.
Im Fall von Unstimmigkeiten zwischen Mitgliedstaaten über dieQualität, die Sicherheit oder die Wirksamkeit eines Arzneimittelssollte auf Gemeinschaftsebene eine wissenschaftliche Beurtei-lung der Angelegenheit vorgenommen werden, die zu einereinheitlichen Entscheidung über den strittigen Punkt führt, die
für die betreffenden Mitgliedstaaten bindend ist. Diese Entschei-
dung sollte in einem raschen Verfahren erlassen werden, daseine enge Zusammenarbeit zwischen der Kommission und denMitgliedstaaten sicherstellt.
(13)Zu diesem Zweck sollte ein Ausschuss für Arzneispezialitäteneingesetzt werden, der der durch die Verordnung (EWG) Nr.
2309/93 eingesetzten Europäischen Agentur für die Beurteilung
von Arzneimitteln angeschlossen ist.
(14)Diese Richtlinie ist ein wichtiger Schritt auf dem Wege zurVerwirklichung des freien Verkehrs mit Arzneimitteln. Aberaufgrund der insbesondere im Ausschuss für Arzneispezialitätengesammelten Erfahrungen können sich weitere Maßnahmen alsnotwendig erweisen, um noch bestehende Hemmnisse für den
freien Verkehr zubeseitigen.
(15)Zum besseren Schutz der öffentlichen Gesundheit und zur
Vermeidung unnötiger Doppelarbeit bei der Prüfung vonAnträgen auf Genehmigung von Arzneimitteln sollten dieMitgliedstaaten systematisch Beurteilungsberichte im Hinblickauf jedes Arzneimittel erstellen, das von ihnen genehmigt wird,
und diese Berichte auf Anfrage austauschen. Darüber hinaus
sollte es einem Mitgliedstaat möglich sein, die Prüfung einesAntrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen einesArzneimittels, das derzeit in einem anderen Mitgliedstaat geprüftwird, im Hinblick auf die Anerkennung der Entscheidung, zu der
der letztgenannte Mitgliedstaat kommt, auszusetzen.
(16)Nach der Schaffung des Binnenmarktes kann auf spezifische
Kontrollen zur Gewährleistung der Qualität von aus Drittländernimportierten Arzneimitteln nur verzichtet werden, wenn entspre-chende Vorkehrungen durch die Gemeinschaft getroffen wurden,um sicherzustellen, dass die erforderlichen Kontrollen imExportland durchgeführt werden.
(17)Es ist notwendig, besondere Bestimmungen für immunologische,homöopathische und radioaktive Arzneimittel sowie für Arznei-mittel aus menschlichem Blut oder menschlichem Blutplasmazuerlassen.
(18)Alle Vorschriften für radioaktive Arzneimittel müssen die Rich-tlinie 84/466/Euratom des Rates vom 3. September 1984 zurFestlegung der grundlegenden Maßnahmen für den Strahlen-2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 4
(1) ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 1. Verordnung geändert durch die Verord-
nung (EG) Nr. 649/98 der Kommission (ABl. L 88 vom 24.3.1998, S. 7).
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schutz bei ärztlichen Untersuchungen und Behandlungen (1)
berücksichtigen. Ferner zuberücksichtigen sind die Bestim-mungen der Richtlinie 80/836/Euratom des Rates vom 15. Juli
1980 zur Änderung der Richtlinien, mit denen die Grundnormen
für den Gesundheitsschutz der Bevölkerung und derArbeitskräfte gegen die Gefahren ionisierender Strahlungen fest-gelegt wurden (
2), die darauf abzielt zu verhüten, dass
Arbeitskräfte oder Patienten übermäßigen oder unnötig hohen
ionisierenden Strahlungen ausgesetzt sind, und insbesondere
deren Artikel 5 Buchstabe c), demzufolge die vorherige Geneh-migung für den Zusatz radioaktiver Stoffe bei der Produktionund Herstellung von Arzneimitteln sowie für die Einfuhr solcherArzneimittel erforderlich ist.
(19)Die Gemeinschaft unterstützt uneingeschränkt die Bemühungendes Europarates zur Förderung der freiwilligen, unentgeltlichenBlut- und Blutplasmaspende, um die Selbstversorgung dergesamten Gemeinschaft mit aus Blut bestehenden Erzeugnissenzu verwirklichen und die Einhaltung ethischer Grundsätze beim
Handel mit therapeutischen Substanzen menschlichen Ursprungs
zugewährleisten.
(20)Die Vorschriften für die Gewährleistung von Qualität, Sicherheitund Wirksamkeit der aus menschlichem Blut oder Blutplasmabestehenden Arzneimittel müssen gleichermaßen auf staatliche
und private Einrichtungen sowie auf aus Drittländern einge-
führtes Blut und Blutplasma Anwendung finden.
(21)Angesichts der Besonderheiten der homöopathischen Arznei-mittel, wie etwa ihrer sehr geringen Wirkstoffkonzentration, und
der Schwierigkeit der Anwendung der herkömmlichen statisti-
schen Methoden bei klinischen Versuchen erscheint eswünschenswert, ein besonderes vereinfachtes Registrierungsver-fahren für solche homöopathischen Arzneimittel vorzusehen, dieohne therapeutische Indikation und in einer Zubereitungsformund einer Dosierung, die kein Risiko für den Patienten
darstellen, in Verkehr gebracht werden.
(22)Anthroposophische Arzneimittel, die in einer offiziellen Pharma-
kopöe beschrieben und nach einem homöopathischen Verfahrenzubereitet werden, sind hinsichtlich der Registrierung und der
Genehmigung für das Inverkehrbringen homöopathischen
Arzneimitteln gleichzustellen.
(23)Es besteht vor allem die Notwendigkeit, den Patienten, diehomöopathische Arzneimittel verwenden, einen eindeutigenHinweis auf deren homöopathischen Charakter und ausreichende
Garantien in Bezug auf deren Qualität und Unbedenklichkeit zu
geben.
(24)Die Vorschriften betreffend Herstellung, Kontrolle und Inspek-tion der homöopathischen Arzneimittel müssen harmonisiertwerden, um den Handel mit sicheren und hochwertigen Arznei-
mitteln in der gesamten Gemeinschaft sicherzustellen.
(25)Dagegen sollten bei einem homöopathischen Arzneimittel, das
mit therapeutischem Indikationsanspruch oder in einer mit poten-ziellen Risiken verbundenen Darreichungsform in Verkehr
gebracht wird — wobei diese Risiken mit der zuerwartenden
therapeutischen Wirksamkeit ins Verhältnis zu setzen wären —,die üblichen Regeln für das Inverkehrbringen von Arzneimittelnangewendet werden. Vor allem den Mitgliedstaaten mit homöo-pathischer Tradition muss jedoch die Möglichkeit gelassenwerden, besondere Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 5
(1) ABl. L 265 vom 5.10.1984, S. 1. Richtlinie aufgehoben mit Wirkung ab 13.
Mai 2000 durch die Richtlinie 97/43/Euratom (ABl. L 180 vom 9.7.1997, S.22).
(
2) ABl. L 246 vom 17.9.1980, S. 1. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 84/
467/Euratom (ABl. L 265 vom 5.10.1984, S. 4). Richtlinie aufgehoben mit
Wirkung ab 13. Mai 2000 durch die Richtlinie 96/29/Euratom (ABl. L 314
vom 4.12.1996, S. 20).
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Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Arzneimittel
anzuwenden, wobei diese der Kommission mitzuteilen sind.
(26)Um den Verkehr mit Arzneimitteln zuerleichtern u nd zuverhin-dern, dass Kontrollen, die in einem Mitgliedstaat erfolgt sind, ineinem anderen Mitgliedstaat nochmals durchgeführt werden,
müssen Mindestanforderungen in Bezug auf die Herstellung und
die Einfuhr mit Herkunft aus Drittländern sowie die Gewährungvon Herstellungs- und Einfuhrerlaubnissen festgelegt werden.
(27)Die Überwachung und Kontrolle der Herstellung von Arzneimit-teln in den Mitgliedstaaten muss durch Personen erfolgen, diebestimmte Mindestqualifikationen besitzen.
(28)Bevor die Genehmigung für das Inverkehrbringen eines immuno-logischen oder aus Blut oder aus Blutplasma hergestelltenArzneimittels erteilt werden kann, muss der Hersteller nach-weisen, dass er fähig ist, eine dauerhafte Chargenkonsistenz zu
erzielen. Was die aus menschlichem Blut oder Blutplasma herge-
stellten Arzneimittel betrifft, muss er außerdem nachweisen, dass— soweit dies aufgrund des Standes der Technik möglich ist —keine spezifischen Viren vorhanden sind.
(29)Die Bedingungen für die Abgabe von Arzneimitteln an dieÖffentlichkeit müssen harmonisiert werden.
(30)Jede Person, die sich innerhalb der Gemeinschaft bewegt, darfeine angemessene Menge von Arzneimitteln mit sich führen,die sie rechtmäßig für ihren eigenen Bedarf erworben hat. Dahermuss es auch für eine Person, die in einem Mitgliedstaatansässig ist, möglich sein, sich aus einem anderen Mitgliedstaat
eine angemessene Menge von Arzneimitteln für ihren persönli-
chen Bedarf zuschicken zu lassen.
(31)Im Übrigen ist aufgrund der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 fürbestimmte Arzneimittel eine Genehmigung der Gemeinschaft fürdas Inverkehrbringen erforderlich. In diesem Zusammenhangmuss daher für die Abgabe der Arzneimittel, deren Inverkehr-bringen einer gemeinschaftlichen Genehmigung unterliegt, eineEinstufung festgelegt werden. Dies bedeutet, dass Kriterien
erstellt werden müssen, auf deren Grundlage die Gemeinschaft
ihre Beschlüsse fasst.
(32)Daher müssen zunächst die grundlegenden Prinzipien harmoni-siert werden, die für die Einstufung bei der Abgabe vonArzneimitteln in der Gemeinschaft oder in dem betreffendenMitgliedstaat anwendbar sind. Man sollte sich dabei von denvom Europarat in diesem Bereich bereits festgelegtenGrundsätzen sowie von den durchgeführten Harmonisierungsar-
beiten im Rahmen der Vereinten Nationen im Bereich der
Suchtmittel und der psychotropen Stoffe leiten lassen.
(33)Die Bestimmungen hinsichtlich der Einstufung bei der Abgabevon Arzneimitteln berühren nicht die Bestimmungen der einzel-staatlichen Systeme der sozialen Sicherheit über die Erstattungbzw. Bezahlung verschreibungspflichtiger Arzneimittel.
(34)Zahlreiche Vorgänge im Rahmen des Großhandelsvertriebs vonHumanarzneimitteln können sich gleichzeitig über mehrereMitgliedstaaten erstrecken.
(35)Das gesamte Vertriebsnetz im Arzneimittelbereich von derHerstellung bzw. der Einfuhr in die Gemeinschaft bis hin zurAbgabe an die Öffentlichkeit muss einer Kontrolle unterliegen,damit gewährleistet ist, dass Aufbewahrung, Transport und
Handhabung unter angemessenen Bedingungen erfolgen. Die
zur Erreichung dieses Ziels zu treffenden Maßnahmen werdenbeträchtlich dazubeitragen, dass mangelhafte Erzeu gnisse vomMarkt zurückgezogen und Fälschungen wirksam bekämpftwerden können.
(36)Jede Person, die sich am Großhandel mit Arzneimitteln beteiligt,bedarf einer Sondergenehmigung. Von dieser Genehmigung sindjedoch diejenigen Apotheker und Personen freizustellen, die2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 6
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befugt sind, Arzneimittel an die Öffentlichkeit abzugeben und
die nur diese Tätigkeit ausüben. Um die Kontrolle des gesamtenArzneimittelvertriebs zugewährleisten, müssen jedoch
Apotheker und die zur Abgabe an die Öffentlichkeit befugten
Personen Verzeichnisse führen, aus denen die Eingänge hervor-gehen.
(37)Die Genehmigung ist von bestimmten wesentlichen Vorausset-zungen abhängig, deren Einhaltung von dem betreffendenMitgliedstaat zuüberprüfen ist. Jeder Mitgliedstaat mu ss dievon den anderen Mitgliedstaaten gewährten Genehmigungen
anerkennen.
(38)Einige Mitgliedstaaten erlegen Großhändlern, die Apotheker undzur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit befugte
Personen mit Arzneimitteln beliefern, bestimmte gemeinwirt-schaftliche Verpflichtungen auf. Es muss den Mitgliedstaatenmöglich sein, diese Verpflichtungen den in ihrem Gebiet nieder-gelassenen Großhändlern aufzuerlegen. Sie müssen dieMöglichkeit haben, diese Verpflichtungen auch den Großhänd-
lern der anderen Mitgliedstaaten aufzuerlegen, sofern sie diesen
keine strengeren Verpflichtungen als den eigenen Großhändlernvorschreiben und die Verpflichtungen aus Gründen des Schutzesder Volksgesundheit als gerechtfertigt gelten können und ineinem angemessenen Verhältnis zudiesem Ziel stehen.
(39)Die Modalitäten der Etikettierung und die Modalitäten, nachdenen die Packungsbeilage abzufassen ist, müssen genau festge-
legt werden.
(40)Die Bestimmungen über die Unterrichtung der Patienten müssenein hohes Verbraucherschutzniveau gewährleisten, so dass die
Arzneimittel auf der Grundlage vollständiger und verständlicherInformationen ordnungsgemäß angewandt werden können.
(41)Das Inverkehrbringen von Arzneimitteln, deren Etikettierung undPackungsbeilage dieser Richtlinie entspricht, darf aus Gründen,die mit der Etikettierung oder der Packungsbeilage zusammen-hängen, weder untersagt noch verhindert werden.
(42)Die Anwendung der aufgrund der Richtlinie 84/450/EWG desRates vom 10. September 1984 über irreführende und vergleich-ende Werbung (
1) getroffenen Maßnahmen darf durch die
vorliegende Richtlinie nicht berührt werden.
(43)Ferner haben alle Mitgliedstaaten spezifische Maßnahmen aufdem Gebiet der Arzneimittelwerbung ergriffen. Diese
Maßnahmen sind unterschiedlich, und diese Unterschiede wirkensich auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus, da sich einein einem Mitgliedstaat verbreitete Werbung auch auf die übrigenMitgliedstaaten auswirken kann.
(44)Die Richtlinie 89/552/EWG des Rates vom 3. Oktober 1989 zurKoordinierung bestimmter Rechts- und Verwaltungsvorschriftender Mitgliedstaaten über die Ausübung der Fernsehtätigkeit (
2)
verbietet die Fernsehwerbung für Arzneimittel, die in dem
Mitgliedstaat, dessen Hoheitsgewalt der Fernsehveranstalterunterworfen ist, nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich sind.Dieser Grundsatz ist auch auf die übrigen Medien auszudehnen.
(45)Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel, die ohne ärztlicheVerschreibung abgegeben werden können, könnte sich auf dieöffentliche Gesundheit auswirken, wenn sie übertrieben und
unvernünftig ist. Die Werbung muss, wenn sie erlaubt wird,
bestimmten Anforderungen genügen, die festgelegt werdenmüssen.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 7
(1) ABl. L 250 vom 19.9.1984, S. 17. Richtlinie geändert durch die Richtlinie
97/55/EG (ABl. L 290 vom 23.10.1997, S. 18).
(2) ABl. L 298 vom 17.10.1989, S. 23. Richtlinie geändert durch die Richtlinie
97/36/EG (ABl. L 202 vom 30.7.1997, S. 60).
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(46)Ferner ist die Abgabe von Gratismustern zum Zwecke der
Verkaufsförderung zu untersagen.
(47)Die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung
oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigt sind, trägt zuderenInformation bei. Diese Werbung ist jedoch strengen Vorausset-zungen und einer wirksamen Kontrolle zu unterwerfen, wobei
insbesondere den im Rahmen des Europarats durchgeführten
Arbeiten Rechnung zu tragen ist.
(48)Die Arzneimittelwerbung muss angemessen und wirksamkontrolliert werden. Die entsprechenden Kontrollmechanismensollten in Anlehnung an die Richtlinie 84/450/EWG ausgewähltwerden.
(49)Die Arzneimittelvertreter spielen bei der Verkaufsförderung vonArzneimitteln eine wichtige Rolle. Deshalb müssen ihnenbestimmte Verpflichtungen auferlegt werden, insbesondere jene,der aufgesuchten Person eine Zusammenfassung der Produktei-genschaften auszuhändigen.
(50)Die zur Verschreibung von Arzneimitteln berechtigten Personenmüssen ihre Aufgabe absolut objektiv erfüllen können, ohnedirekten oder indirekten finanziellen Anreizen ausgesetzt zu sein.
(51)Gratismuster von Arzneimitteln sollten unter Einhaltungbestimmter einschränkender Bedingungen an die zur Verschrei-
bung oder Abgabe von Arzneimitteln berechtigten Personen
abgegeben werden können, damit sich diese mit neuen Arznei-mitteln vertraut machen und Erfahrungen bei deren Anwendungsammeln können.
(52)Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berech-
tigten Personen müssen zwar über eine neutrale und objektive
Informationsquelle über die auf dem Markt angebotenen Arznei-mittel verfügen, es obliegt jedoch den Mitgliedstaaten, die dafürgeeigneten Maßnahmen unter Berücksichtigung ihrer jeweiligenbesonderen Lage zutreffen.
(53)Jedes Unternehmen, das Arzneimittel herstellt oder einführt,sollte ein System schaffen, das gewährleistet, dass jede Arznei-mittelinformation den für dieses Mittel genehmigtenAnwendungsbedingungen entspricht.
(54)Wenn die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln dauerhaft sicher-
gestellt werden soll, muss dafür gesorgt werden, dass die
Pharmakovigilanzsysteme in der Gemeinschaft permanent anden wissenschaftlichen und technischen Fortschritt angepasstwerden.
(55)Änderungen aufgrund einer internationalen Harmonisierung von
Begriffsbestimmungen, Terminologie und technologischen
Entwicklungen auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz sind eben-falls zuberücksichtigen.
(56)Informationen über Nebenwirkungen von in der Gemeinschaftvertriebenen Arzneimitteln sollten häufiger mit Hilfe elektroni-
scher Kommunikationsnetze übermittelt werden, um es den
zuständigen Behörden zu ermöglichen, die Informationen gleich-zeitig abzurufen.
(57)Die Gemeinschaft hat ein Interesse daran, dass Systeme zurÜberwachung von Arzneimitteln, die gemäß dem zentralenVerfahren, und solchen, die gemäß anderen Verfahren zuge-
lassen werden, miteinander vereinbar sind.
(58)Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollten
bei den von ihnen vertriebenen Arzneimitteln die Verantwortungfür eine laufende, auf Verhütung ausgerichtete pharmakologischeÜberwachung übernehmen.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 8
▼B
(59)Die zur Durchführung der vorliegenden Richtlinie erforderlichen
Maßnahmen sollten gemäß dem Beschluss 1999/468/EG des
Rates vom 28. Juni 1999 zur Festlegung der Modalitäten für dieAusübung der der Kommission übertragenen Durchführungsbe-fugnisse(
1) erlassen werden.
(60)Die Kommission sollte ermächtigt werden, die gebotenen
Änderungen im Anhang I zu erlassen, um ihn an den wissen-
schaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen.
(61)Die Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang IITeil B aufgeführten Richtlinien und deren Umsetzungsfristen
dürfen durch diese Richtlinie nicht berührt werden —
HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
TITEL I
BEGRIFFSBESTIMMUNGEN
Artikel 1
Im Sinne dieser Richtlinie bedeutet:1.Arzneispezialitäten:
Alle Arzneimittel, die im Voraus hergestellt und unter einer beson-
deren Bezeichnung und in einer besonderen Aufmachung in denVerkehr gebracht werden.
2.Arzneimittel:
Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die als Mittel zur
Heilung oder zur Verhütung menschlicher Krankheiten bezeichnet
werden;
Alle Stoffe oder Stoffzusammensetzungen, die dazu bestimmt sind,
im oder am menschlichen Körper zur Erstellung einer ärztlichen
Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflus-
sung der menschlichen physiologischen Funktionen angewandt zuwerden, gelten ebenfalls als Arzneimittel.
3.Stoffe:
Alle Stoffe jeglicher Herkunft, und zwar— menschlicher Herkunft, wie z. B.:
menschliches Blut und daraus gewonnene Erzeugnisse;
— tierischer Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, ganze Tiere, Teile von Organen, tierische
Sekrete, Toxine, durch Extraktion gewonnene Stoffe, aus Blutgewonnene Erzeugnisse;
— pflanzlicher Herkunft, wie z. B.:
Mikroorganismen, Pflanzen, Teile von Pflanzen, Pflanzense-
krete, durch Extraktion gewonnene Stoffe;
— chemischer Herkunft, wie z. B.:
chemische Elemente, natürliche chemische Stoffe und durch
Verarbeitung oder auf synthetischem Wege gewonnene chemi-sche Verbindungen.
4.Immunologisches Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel bestehend aus Impfstoffen, Toxinen und Seren
sowie Allergenen:
a) Impfstoffe, Toxine und Seren, die insbesondere abdecken
i) Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine aktive Immu-
nität hervorzurufen, z. B. Cholera-Impfstoff, Tuberkulose-Impfstoff, Poliomyelitis-Impfstoff und Pocken-Impfstoff;2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 9
(1) ABl. L 184 vom 17.7.1999, S. 23.
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ii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um den Immunitätszu-
stand zudiagnostizieren, u nd die insbesondere folgendeStoffe umfassen: Tuberkulin sowie PPD-Tuberkulin, die für
den Schicktest und den Dicktest verwendeten Toxine sowie
Brucellin;
iii) Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine passive Immu-
nität hervorzurufen, z. B. Diphtherie-Antitoxin,Antipocken-Globulin und Antilymphozyten-Globulin.
b) Allergene sind alle Arzneimittel, mit denen eine besondere
erworbene Veränderung der Immunreaktion auf eine allergisie-
rende Substanz festgestellt oder hervorgerufen werden soll.
5.Homöopathisches Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel, das nach einem im Europäischen Arzneibuch
oder, in Ermangelung dessen, nach einem in den derzeitig offiziellgebräuchlichen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten beschriebenenhomöopathischen Zubereitungsverfahren aus Produkten,Substanzen oder Verbindungen, die homöopathische Ursubstanzen
genannt werden, hergestellt worden ist.
Ein homöopathisches Arzneimittel kann auch mehrere Wirkstoffe
enthalten.
6.Radioaktives Arzneimittel:
Jedes Arzneimittel, das in gebrauchsfertiger Form ein oder mehrere
für medizinische Zwecke aufgenommene Radionuklide (radioaktive
Isotope) enthält.
7.Radionuklidgenerator:
Jedes System mit einem festen Mutterradionuklid, auf dessen
Grundlage ein Tochterradionuklid erzeugt wird, das durch Elutionoder ein anderes Verfahren herausgelöst und in einem radioaktivenArzneimittel verwendet wird.
8.Radionuklidkit:
Jede Zubereitung, die — normalerweise vor ihrer Verabreichung
— in den endgültigen radioaktiven Arzneimitteln neugebildetoder mit Radionukliden verbunden wird.
9.Radionuklidvorstufe:
Jedes andere für die Radiomarkierung eines anderen Stoffes vor
der Verabreichung hergestellte Radionuklid.
10.Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma:
Gewerblich von staatlichen oder privaten Einrichtungen zubereitete
Arzneimittel, die sich aus Blutbestandteilen zusammensetzen; zudiesen Arzneimitteln gehören insbesondere Albumin, Gerinnungs-faktoren und Immunglobuline menschlichen Ursprungs.
11.Nebenwirkung:
Eine Reaktion auf das Arzneimittel, die schädlich und unbeabsich-
tigt ist und bei Dosierungen auftritt, wie sie normalerweise beim
Menschen zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krank-heiten oder für die Wiederherstellung, Korrektur oder Änderungeiner physiologischen Funktion verwendet werden.
12.Schwerwiegende Nebenwirkung:
Eine Nebenwirkung, die tödlich oder lebensbedrohend ist, eine
stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären
Behandlung erforderlich macht, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitaleAnomalie bzw. ein Geburtsfehler ist.
13.Unerwartete Nebenwirkung:
Eine Nebenwirkung, deren Art, Ausmaß oder Ergebnis von der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels abweicht.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 10
▼B
14.Regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit von
Arzneimitteln:
Der Bericht mit den in Artikel 104 genannten Aufzeichnungen.
15.Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung:
Eine pharmaepidemiologische Studie oder klinische Prüfung gemäß
den Bestimmungen der Zulassung mit dem Ziel, eine Gesundheits-gefahr im Zusammenhang mit einem zugelassenen Arzneimittelfestzustellen oder quantitativ zu beschreiben.
16.Missbrauch eines Arzneimittels:
Die beabsichtigte, ständige oder sporadische übermäßige Verwen-
dung von Arzneimitteln mit körperlichen oder psychologischenSchäden als Folge.
17.Großhandelsvertrieb von Arzneimitteln:
Jede Tätigkeit, die in der Beschaffung, der Lagerung, der Lieferung
oder der Ausfuhr von Arzneimitteln besteht, mit Ausnahme der
Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit; diese Tätigkeitenwerden mit Herstellern oder deren Kommissionären, Importeurenoder sonstigen Großhändlern oder aber mit Apothekern undPersonen abgewickelt, die in dem betreffenden Mitgliedstaat zurAbgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder
befugt sind.
18.Gemeinwirtschaftliche Verpflichtung:
Die Verpflichtung der betreffenden Großhändler, ständig ein Sorti-
ment von Arzneimitteln bereitzuhalten, das den Anforderungeneines bestimmten geografischen Gebiets genügt, und die rasche
Verfügbarkeit dieser Arzneimittel innerhalb des genannten Gebiets
zugewährleisten.
19.Ärztliche Verschreibung:
Jede Verschreibung von Arzneimitteln eines Angehörigen eines
Gesundheitsberufes, der dazu befugt ist.
20.Name des Arzneimittels:
Die Bezeichnung des Arzneimittels, die entweder eine Phantasiebe-
zeichnung oder eine gebräuchliche oder eine wissenschaftlicheBezeichnung in Verbindung mit einem Warenzeichen oder demNamen des Herstellers sein kann; die Phantasiebezeichnung darf
nicht zu Verwechslungen mit der gebräuchlichen Bezeichnung
führen.
21.Gebräuchliche Bezeichnung:
Die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlene international
gebräuchliche Bezeichnung bzw. — in Ermangelung dessen — die
übliche gebräuchliche Bezeichnung.
22.Stärke des Arzneimittels:
Je nach Verabreichungsform der Wirkstoffanteil pro Dosierungs-,
Volumen- oder Gewichtseinheit.
23.Primärverpackung:
Das Behältnis oder jede andere Form der Arzneimittelverpackung,
die unmittelbar mit dem Arzneimittel in Berührung kommt.
24.Äußere Umhüllung:
Die Verpackung, in der die Primärverpackung enthalten ist.
25.Etikettierung:
Auf der äußeren Umhüllung oder der Primärverpackung ange-
brachte Hinweise.
26.Packungsbeilage:
Der dem Arzneimittel beigefügte Beipackzettel für den Verbrau-
cher.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 11
▼B
27.Agentur:
Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln, einge-
setzt durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93.
28.Gefahr für die öffentliche Gesundheit:
Jede Gefahr bezogen auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit
des Arzneimittels.
TITEL II
ANWENDUNGSGEBIET
Artikel 2
Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten für gewerblich zubereitete
Humanarzneimittel, die in den Mitgliedstaaten in den Verkehr gebrachtwerden sollen.
Artikel 3
Diese Richtlinie gilt nicht für:
1. Arzneimittel, die in einer Apotheke nach ärztlicher Verschreibung
für einen bestimmten Patienten zubereitet werden (sog. formulamagistralis);
2. In der Apotheke nach Vorschrift einer Pharmakopöe zubereitete
Arzneimittel, die für die unmittelbare Abgabe an die Patienten
bestimmt sind, die Kunden dieser Apotheke sind (sog. formula offi-cinalis);
3. Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung
bestimmt sind;
4. Zwischenprodukte, die für eine weitere Verarbeitung durch einen
autorisierten Hersteller bestimmt sind;
5. Radioaktive Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen, mit
Ausnahme von Radionukliden in Form geschlossener Quellen;
6. Vollblut, Plasma und Blutzellen menschlichen Ursprungs.
Artikel 4
(1) Mit dieser Richtlinie wird nicht von den Gemeinschaftsbestim-
mungen für den Strahlenschutz von Personen, die ärztlichen
Untersuchungen oder Behandlungen unterworfen sind, oder von denGemeinschaftsbestimmungen hinsichtlich der Grundnormen für denGesundheitsschutz der Bevölkerung und der Arbeitskräfte gegen dieGefahren ionisierender Strahlungen abgewichen.
(2) Diese Richtlinie berührt nicht den Beschluss 86/346/EWG des
Rates vom 25. Juni 1986, mit dem das Europäische Übereinkommenüber den Austausch therapeutischer Substanzen menschlichenUrsprungs im Namen der Gemeinschaft angenommen wird(
1).
(3) Die Bestimmungen dieser Richtlinie berühren nicht die
Zuständigkeiten der Behörden der Mitgliedstaaten hinsichtlich der Fest-
setzung der Arzneimittelpreise und ihrer Einbeziehung in den
Anwendungsbereich der innerstaatlichen Krankenversicherungssystemeaufgrund gesundheitlicher, wirtschaftlicher und sozialer Bedingungen.
(4) Diese Richtlinie lässt die Anwendung nationaler Rechtsvor-
schriften unberührt, die den Verkauf, die Lieferung und den Gebrauchvon empfängnisverhütenden oder schwangerschaftsunterbrechendenArzneimitteln verbieten oder einschränken. Die Mitgliedstaaten teilender Kommission die betreffenden nationalen Rechtsvorschriften mit.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 12
(1) ABl. L 207 vom 30.7.1986, S. 1.
▼B
Artikel 5
Ein Mitgliedstaat kann gemäß den geltenden gesetzlichen Bestim-
mungen in besonderen Bedarfsfällen Arzneimittel von denBestimmungen der vorliegenden Richtlinie ausnehmen, die auf einenach Treu und Glauben aufgegebene Bestellung, für die nichtgeworben wurde, geliefert werden und die nach den Angaben eines
zugelassenen praktizierenden Arztes hergestellt werden und zur Verab-
reichung an dessen eigene Patienten unter seiner unmittelbarenpersönlichen Verantwortung bestimmt sind.
TITEL III
INVERKERKEHRBRINGEN
KAPITEL 1
Genehmigung für das Inverkehrbringen
Artikel 6
(1) Ein Arzneimittel darf in einem Mitgliedstaat erst dann in den
Verkehr gebracht werden, wenn von der zuständigen Behörde dieses
Mitgliedstaats nach dieser Richtlinie eine Genehmigung für das Inver-kehrbringen erteilt wurde oder wenn eine Genehmigung für dasInverkehrbringen nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erteiltwurde.
(2) Die in Absatz 1 genannte Genehmigung ist auch für Radionu-
klidgeneratoren, Radionuklidkits, Radionuklidvorstufen vonradioaktiven Arzneimitteln und industriell zubereitete radioaktiveArzneimittel erforderlich.
Artikel 7
Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen ist für ein radioaktives
Arzneimittel dann nicht erforderlich, wenn es zurzeit des Verbrauchs
durch eine Person oder eine Institution, die in Übereinstimmung mit
nationalem Recht zur Verwendung solcher Arzneimittel befugt ist,nach den Anweisungen des Herstellers in einer zugelassenen Einrich-tung des Gesundheitswesens ausschließlich auf der Grundlagegenehmigter Radionuklidgeneratoren, Radionuklidkits oder Radionu-
klidvorstufen zubereitet wird.
Artikel 8
(1) Für die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen,
die nicht auf einem Verfahren basiert, welches durch die Verordnung
(EWG) Nr. 2309/93 eingesetzt wurde, ist ein Antrag bei derzuständigen betroffenen Behörde des Mitgliedstaats zu stellen.
(2) Eine Genehmigung für das Inverkehrbringen darf nur einem in
der Gemeinschaft niedergelassenen Antragsteller erteilt werden.
(3) Dem Antrag sind folgende Angaben und Unterlagen nach
Maßgabe von Anhang I beizufügen:
a) Name oder Firma und Anschrift des Antragstellers und gegebenen-
falls des Herstellers;
b) Name des Arzneimittels;
c) Zusammensetzung nach Art und Menge aller Bestandteile des
Arzneimittels in gebräuchlichen Bezeichnungen ohne Verwendungchemischer Summenformeln und mit der von der Weltgesundheits-organisation empfohlenen internationalen Bezeichnung, falls eine
solche besteht;
d) Angaben über die Herstellungsweise;
e) Heilanzeigen, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen;
f) Dosierung, Darreichungsform, Art und Form der Anwendung und
mutmaßliche Dauer der Haltbarkeit;2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 13
▼B
g) sofern zutreffend, Gründe für etwaige Vorsichts- und Sicherheits-
maßnahmen bei der Lagerung des Produkts, seiner Verabreichungan Patienten und für die Beseitigung der Abfallprodukte, zusammen
mit einer Angabe potenzieller Risiken, die das Arzneimittel für die
Umwelt darstellt;
h) Beschreibung der vom Hersteller angewandten Kontrollmethoden
(qualitative und quantitative Analyse der Bestandteile und des Ferti-gerzeugnisses, Sonderproben, z. B. Prüfung auf Keim- und
Pyrogenfreiheit, Untersuchungen des Gehalts an Schwermetallen,
Haltbarkeitsproben, biologische Untersuchungen, Prüfung der Toxi-zität und Kontrolle der Zwischenprodukte;
i) Ergebnisse von Versuchen:
— physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiologischer
Art,
— toxikologischer und pharmakologischer Art,
— klinischer Art;
j) Eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nach
Artikel 11, ein oder mehrere Muster oder Modelle der äußerenUmhüllung und der Primärverpackung des Arzneimittels sowie die
Packungsbeilage;
k) Ein Nachweis darüber, dass der Hersteller in seinem Land die
Genehmigung zur Herstellung von Arzneimittel besitzt;
l) Eine Kopie jeder Genehmigung für das betreffende Arzneimittel in
einem anderen Mitgliedstaat oder in einem Drittland, zusammen mit
einer Liste der Mitgliedstaaten, in denen ein Antrag auf Genehmi-
gung nach dieser Richtlinie geprüft wird; Kopien der vomAntragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagenen bzw. durch diezuständigen Behörden des Mitgliedstaats gemäß Artikel 21 geneh-migten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels; Kopiender gemäß Artikel 59 vorgeschlagenen bzw. durch die zuständigen
Behörden des Mitgliedstaats gemäß Artikel 61 genehmigten Pack-
ungsbeilage; Einzelheiten aller Entscheidungen zur Versagung derGenehmigung, ob in der Gemeinschaft oder in einem Drittland,und die Gründe für diese Entscheidung.
Diese Angaben sind in regelmäßigen Abständen auf den neuesten
Stand zubringen.
Artikel 9
Zusätzlich zu den Anforderungen nach den Artikeln 8 und 10 Absatz 1
hat ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen eines Radio-nuklidengenerators auch die nachstehenden Angaben und Unterlagen
zuenthalten:
— eine allgemeine Beschreibung des Systems sowie eine detaillierte
Beschreibung der Bestandteile des Systems, die die Zusammenset-zung oder Qualität der Tochternuklidzubereitung beeinflussenkönnen,
— qualitative und quantitative Besonderheiten des Eluats oder Subli-
mats.
Artikel 10
(1) Abweichend von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und unbe-
schadet des Rechtsschutzes des gewerblichen und kommerziellenEigentums gilt jedoch Folgendes:
a) Der Antragsteller ist nicht verpflichtet, die Ergebnisse der toxikolo-
gischen und pharmakologischen Versuche oder die Ergebnisse derklinischen Versuche vorzulegen, wenn er nachweisen kann:
i) dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Arzneimittel
gleicht, das in dem Mitgliedsstaat, in dem der Antrag gestellt
wird, bereits zugelassen ist und dass der Inhaber der Genehmi-gung für das Inverkehrbringen des Orginalarzneimittels seineZustimmung erteilt hat, dass die mit dem Zulassungsantrag desOrginalarzneimittels vorgelegten toxikologischen, pharmakolo-2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 14
▼B
gischen und/oder klinischen Unterlagen zur Prüfung des
gestellten Antrags herangezogen werden; oder
ii) dass der Bestandteil oder die Bestandteile des Arzneimittels
allgemein medizinisch verwendet werden und eine anerkannte
Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheitaufweisen, mittels detaillierter bibliografischer Unterlagen; oder
iii) dass das Arzneimittel im Wesentlichen einem Arzneimittel
gleicht, das seit mindestens sechs Jahren in der Gemeinschaft
nach den Gemeinschaftsvorschriften zugelassen und in dem
Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt wird, in Verkehrgebracht ist; dieser Zeitraum wird auf zehn Jahre verlängert,wenn es sich um ein technologisch hochwertiges Arzneimittelhandelt, das mittels des Verfahrens nach Artikel 2 Absatz 5 derRichtlinie 87/22/EWG des Rates (
1) genehmigt wurde; ferner
kann ein Mitgliedstaat diese Frist durch eine einheitliche, alle
in seinem Gebiet auf dem Markt befindlichen Arzneimittelerfassende Entscheidung auf zehn Jahre verlängern, wenn diesseiner Ansicht nach im Interesse der öffentlichen Gesundheiterforderlich ist. Die Mitgliedstaaten können davon absehen, den
genannten Zeitraum von sechs Jahren über den Zeitpunkt hinaus
zu verlängern, zu dem ein Patent zum Schutz des ursprünglichenArzneimittels abläuft.
Ist jedoch das Arzneimittel zueinem anderen therapeu tischen
Zweck bestimmt oder muss es auf anderem Wege oder inanderer Dosis als die übrigen bereits im Handel befindlichen
Arzneimittel verabreicht werden, so sind die entsprechenden
Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischenVersuche und/oder der klinischen Prüfungen vorzulegen.
b) Bei einem neuen Arzneimittel, das aus bekannten Bestandteilen
besteht, welche bisher zutherapeu tischen Zwecken noch nichtmiteinander in Verbindung gebracht worden sind, sind die Erge-bnisse der toxikologischen und pharmakologischen Versuche sowie
der ärztlichen oder klinischen Prüfungen der Verbindung vorzu-
legen; Unterlagen über jeden einzelnen Bestandteil müssen nichtvorgelegt werden.
(2) Bei der Vorlage detaillierter bibliografischer Unterlagen gemäß
Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) gilt Anhang I sinngemäß.
Artikel 11
Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthält
folgende Angaben:
1. Name des Arzneimittels;
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen
und Bestandteilen der Arzneiträgerstoffe, deren Kenntnis für
eine zweckgemäße Verabreichung des Mittels erforderlich ist;die üblichen gebräuchlichen Bezeichnungen oder, falls es keinegibt, die chemischen Bezeichnungen werden verwendet;
3. Darreichungsform;4. Pharmakologische Eigenschaften und, soweit diese Angaben für
die therapeutische Verwendung zweckdienlich sind, Angabenüber die Pharmakokinetik;
5. Klinische Angaben:
5.1. Anwendungsgebiete,
5.2. Gegenanzeigen,
5.3. Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere),
5.4. Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch und bei immuno-
logischen Arzneimitteln alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen,die von Personen, die mit immunologischen Arzneimitteln zu2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 15
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 38. Richtlinie aufgehoben durch die Richtlinie
93/41/EWG (ABl. L 214 vom 24.8.1993, S. 40).
▼B
tun haben, und von Personen, die diese Arzneimittel Patienten
verabreichen, zutreffen sind, sowie alle gegebenenfalls von demPatienten zutreffenden Vorsichtsmaßnahmen.
5.5. Verwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit,
5.6. Medikamentöse und sonstige Wechselwirkungen,5.7. Dosierung und Art der Anwendung bei Erwachsenen und —
soweit erforderlich — bei Kindern,
5.8. Überdosierung (Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmittel),
5.9. Besondere Warnungen,5.10. Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen
und zum Führen von Kraftfahrzeugen;
6. Pharmazeutische Angaben:
6.1. (Haupt)Inkompatibilitäten,6.2. Dauer der Haltbarkeit, nötigenfalls nach Rekonstitution des
Arzneimittels oder bei erstmaliger Öffnung der Primärver-packung,
6.3. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung,
6.4. Inhalt der Primärverpackung,6.5. Gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseiti-
gung von nicht verwendeten Arzneimitteln oder den davonstammenden Abfallmaterialien;
7. Name oder Firma und Anschrift des Inhabers der Genehmigung
für das Inverkehrbringen;
8. Für radioaktive Arzneimittel alle zusätzlichen Einzelheiten der
internen Strahlungsdosimetrie;
9. Für radioaktive Arzneimittel zusätzliche detaillierte Anweisungen
für die ex-temporane Zubereitung und die Qualitätskontrolle fürdiese Zubereitung und gegebenenfalls Höchstlagerzeit, währendder eine Zwischenzubereitung wie ein Eluat oder das gebrauchs-fertige radioaktive Arzneimittel seinen vorgesehenen
Spezifikationen entspricht.
Artikel 12
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die in Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben h) und i) und Artikel 10Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) aufgeführten Angaben und Unterlagenvon Sachverständigen mit der erforderlichen fachlichen oder berufli-
chen Eignung erstellt werden, bevor sie den zuständigen Behörden
vorgelegt werden. Diese Angaben und Unterlagen sind von den Sach-verständigen zuu nterzeichnen.
(2) Die Aufgabe der Sachverständigen besteht — je nach Qualifika-
tion — darin:
a) die in ihr Fachgebiet fallenden Arbeiten durchzuführen (Analyse,
Pharmakologie und ähnliche angewandte Wissenschaften, klinische
Untersuchungen) und die erzielten (qualitativen und quantitativen)Ergebnisse objektiv zubeschreiben;
b) die Feststellungen, die sie gemäß Anhang I gemacht haben, zu
beschreiben und Folgendes anzugeben:
— der Analytiker: ob das Arzneimittel mit der angegebenen Zusam-
mensetzung übereinstimmt, wobei er hierzu alle Nachweise über
die vom Hersteller angewandten Kontrollmethoden vorzulegenhat;
— der Pharmakologe oder Spezialist auf einem ähnlichen experi-
mentellen Fachgebiet: welche Toxizität das Arzneimittel hatund welche pharmakologischen Eigenschaften festgestelltwurden;2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 16
▼B
— der Kliniker: ob er an den mit dem Arzneimittel behandelten
Personen die Wirksamkeit hat feststellen können, die denHeilanzeigen entspricht, die vom Antragsteller gemäß Artikel 8
und 10 angegeben wurden, ob das Arzneimittel gut verträglich
ist, welche Dosierung er empfiehlt und welche etwaigen Gegen-anzeigen und Nebenwirkungen bestehen;
c) die eventuelle Verwendung der in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a)
Ziffer ii) genannten bibliografischen Unterlagen nachzuweisen.
(3) Die ausführlichen Berichte der Sachverständigen sind Teil der
Unterlagen, die der Antragsteller den zuständigen Behörden vorlegt.
KAPITEL 2
Besondere auf homöopathische Arzneimittel anzuwendende Bestim-
mungen
Artikel 13
(1) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die in der Gemeinschaft
hergestellten und in Verkehr gebrachten homöopathischen Arzneimittelentsprechend den Artikeln 14, 15 und 16 registriert oder genehmigtwerden, es sei denn, diese Arzneimittel sind vor dem 31. Dezember1993 gemäß den nationalen Vorschriften registriert oder genehmigtworden (und unabhängig von einer später erfolgten Ausweitung dieser
Registrierung oder der Genehmigung). Jeder Mitgliedstaat berücksich-
tigt in angemessener Weise die bereits von einem anderenMitgliedstaat erteilten Registrierungen oder Genehmigungen.
(2) Ein Mitgliedstaat hat die Möglichkeit, auf ein besonderes verein-
fachtes Registrierungsverfahren für homöopathische Arzneimittel imSinne von Artikel 14 zuverzichten. Der Mitgliedstaat teilt dies derKommission mit. Dieser Mitgliedstaat ist dann verpflichtet, in seinem
Gebiet die Verwendung der von anderen Mitgliedstaaten entsprechend
den Artikeln 14 und 15 registrierten Arzneimittel zu gestatten.
Artikel 14
(1) Einem besonderen vereinfachten Registrierungsverfahren können
nur homöopathische Arzneimittel unterliegen, die alle nachstehendaufgeführten Bedingungen erfüllen:
— orale oder äußerliche Anwendung;
— Fehlen einer besonderen Heilanzeige auf dem Etikett oder in den
Informationen zudem Arzneimittel;
— Verdünnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Arzneimittels
garantiert. Vor allem darf das Arzneimittel weder mehr als einenTeil pro Zehntausend der Urtinktur enthalten noch mehr als einHundertstel der gegebenenfalls in der Allopathie verwendeten klein-
sten Dosis derjenigen Wirkstoffe, bei deren Anwesenheit in einem
allopathischen Arzneimittel Letzteres verschreibungspflichtig wird.
Die Mitgliedstaaten legen bei der Registrierung die Einstufung des
Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe fest.
(2) Die Kriterien und Verfahrensvorschriften nach Artikel 4 Absatz
4, Artikel 17 Absatz 1 und den Artikeln 22 bis 26, 112, 116 und 125
sind mit Ausnahme des Nachweises der therapeutischen Wirksamkeitauf das Besondere vereinfachte Registrierungsverfahren für homöopa-thische Arzneimittel entsprechend anwendbar.
(3) Der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit ist für die
entsprechend Absatz 1 dieses Artikels registrierten oder gegebenenfallsgemäß Artikel 13 Absatz 2 zugelassenen homöopathischen Arznei-mittel nicht erforderlich.
Artikel 15
Der Antrag für das Besondere vereinfachte Registrierungsverfahren
kann sich auf eine Serie von Arzneimitteln erstrecken, die ausderselben bzw. denselben homöopathischen Ursubstanz bzw. Ursub-stanzen gewonnen worden sind. Diesem Antrag wird vor allem zum2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 17
▼B
Nachweis der pharmazeutischen Qualität und der Einheitlichkeit der
Chargen dieser Arzneimittel Folgendes beigefügt:
— wissenschaftliche oder sonstige in einer Pharmakopöe enthaltene
Bezeichnung der homöopathischen Ursubstanz(en) mit Angabe derverschiedenen zuregistrierenden Anwendu ngsweisen, Darrei-chungsformen und Verdünnungen;
— Unterlagen, in denen die Gewinnung und die Kontrolle der Ursub-
stanz(en) beschrieben und deren homöopathischer Charakter anhand
entsprechender bibliografischer Unterlagen belegt wird;
— Unterlagen zur Herstellung und Kontrolle für jede Darreichungs-
form und Beschreibung der Verdünnung- undDynamisierungsmethode;
— Herstellungserlaubnis für die betreffenden Arzneimittel;— Kopie der möglicherweise in anderen Mitgliedstaaten für dieselben
Arzneimittel erhaltenen Registrierungen oder Genehmigungen;
— eine oder mehrere Proben oder Muster der äußeren Umhüllung und
der Primärverpackung der zu registrierenden Arzneimittel;
— Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels.
Artikel 16
(1) Die nicht unter Artikel 14 Absatz 1 fallenden homöopathischen
Arzneimittel werden entsprechend den Artikeln 8, 10 Absatz 1 undArtikel 11 genehmigt.
(2) Ein Mitgliedstaat kann in seinem Hoheitsgebiet entsprechend
den dortigen Grundsätzen und besonderen Merkmalen der homöopathi-
schen Medizin besondere Vorschriften für die toxikologischen,
pharmakologischen und klinischen Versuche der homöopathischenArzneimittel, die nicht den Bestimmungen des Artikels 14 Absatz 1unterliegen, einführen oder beibehalten.
Macht ein Mitgliedstaat von dieser Möglichkeit Gebrauch, so teilt er
der Kommission die geltenden besonderen Vorschriften mit.
(3) Die Bestimmungen des Titels IX finden auf homöopathische
Arzneimittel mit Ausnahme der in Artikel 14 Absatz 1 genanntenAnwendung.
KAPITEL 3
Verfahren zur Erteilung der Genehmigung für das Inverkehr-
bringen
Artikel 17
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
um sicherzustellen, dass das Verfahren zur Erteilung einer Genehmi-gung für ein Arzneimittel innerhalb von 210 Tagen nach dem
Zeitpunkt der gültigen Antragstellung abgeschlossen wird.
(2) Stellt ein Mitgliedstaat fest, dass ein eingereichter Antrag auf
Genehmigung eines Arzneimittels bereits in einem anderen Mitglied-staat geprüft wird, so kann er beschließen, die ausführliche Prüfungdes Antrags auszusetzen, um den Beurteilungsbericht abzuwarten, der
von dem anderen Mitgliedstaat gemäß Artikel 21 Absatz 4 erstellt
wird.
Der betreffende Mitgliedstaat unterrichtet den anderen Mitgliedstaat
und den Antragsteller über seinen Beschluss zur Aussetzung derausführlichen Prüfung des betreffenden Antrags. Sobald der andereMitgliedstaat die Prüfung des Antrags abgeschlossen und eine
Entscheidung getroffen hat, leitet er dem betreffenden Mitgliedstaat
eine Kopie seines Beurteilungsberichts zu.
Artikel 18
Ein Mitgliedstaat, der gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe l) davon
unterrichtet wird, dass ein anderer Mitgliedstaat ein Arzneimittelgenehmigt hat, das in dem betreffenden Mitgliedstaat Gegenstand eines2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 18
▼B
Antrags auf Genehmigung ist, ersucht unverzüglich die Behörden des
Mitgliedstaats, die die Genehmigung erteilt haben, ihm den Beurtei-lungsbericht gemäß Artikel 21 Absatz 4 zuzuleiten.
Innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts erkennt
der betreffende Mitgliedstaat entweder die Entscheidung des erstenMitgliedstaats und die von ihm genehmigte Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels an, oder er wendet — sofern er der
Auffassung ist, dass Anlass zur Annahme besteht, dass die Genehmi-gung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheitdarstellt — die in den Artikeln 29 bis 34 festgelegten Verfahren an.
Artikel 19
Bei der Prüfung des gemäß Artikel 8 und 10 Absatz 1 gestellten
Antrags verfährt die zuständige Behörde eines Mitgliedstaates wie
folgt:
1. Sie hat die Übereinstimmung der eingereichten Angaben und Unter-
lagen mit den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 zu prüfen und
festzustellen, ob die Voraussetzungen für die Erteilung der Geneh-
migung für das Inverkehrbringen gegeben sind.
2. Sie kann das Arzneimittel, seine Ausgangsstoffe und erforderlichen-
falls seine Zwischenprodukte oder sonstigen Bestandteile einemstaatlichen oder einem zudiesem Zweck bezeichneten Laboratoriu mvorlegen, um sich zu vergewissern, dass die gemäß Artikel 8 Absatz
3 Buchstabe h) vom Hersteller angewandten und in den Angaben
und Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend sind.
3. Sie kann gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen, dass er die
Angaben und Unterlagen in Bezug auf Artikel 8 Absatz 3 undArtikel 10 Absatz 1 ergänzt. Macht die zuständige Behörde vondieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in Artikel 17 vorgese-
henen Fristen bis zur Übermittlung der benötigten zusätzlichen
Angaben gehemmt. Diese Fristen werden außerdem für die Zeitgehemmt, die dem Antragsteller gegebenenfalls für mündliche oderschriftliche Erklärungen eingeräumt wird.
Artikel 20
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit:
a) die zuständigen Behörden nachprüfen, ob die Hersteller und die
Einführer von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in derLage sind, die Herstellung unter Beachtung der Angaben nachArtikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) durchzuführen und/oder die
Kontrollen gemäß den in den Angaben und Unterlagen nach
Maßgabe des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) beschriebenenMethoden vorzunehmen;
b) die zuständigen Behörden die Hersteller und die Einführer von
Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittländern in begründeten Ausnah-mefällen ermächtigen können, einige Phasen der Herstellung und/oder einige der Kontrollen nach Buchstabe a) durch Dritte
vornehmen zu lassen; in diesem Fall erfolgt auch die Nachprüfung
durch die zuständigen Behörden auch in dem bezeichneten Betrieb.
Artikel 21
(1) Bei der Erteilung der Genehmigung teilt die zuständige Behörde
des betroffenen Mitgliedstaats dem Inhaber der Genehmigung für dasInverkehrbringen die von ihr genehmigte Zusammenfassung der Merk-male des Erzeugnisses mit.
(2) Die zuständige Behörde trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die in der Zusammenfassung enthaltenen Angaben den bei derGenehmigung oder später ermittelten Angaben entsprechen.
(3) Die zuständige Behörde übermittelt der Agentur eine Kopie der
Genehmigung zusammen mit der Zusammenfassung der Merkmale desArzneimittels.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 19
▼B
(4) Die zuständige Behörde erstellt einen Beurteilungsbericht und
eine Stellungnahme zu dem Dossier hinsichtlich der Ergebnisse vonanalytischen, toxikologisch-pharmakologischen Tests und klinischen
Versuchen mit dem betreffenden Arzneimittel. Der Beurteilungsbericht
wird aktualisiert, wenn neue Informationen verfügbar werden, die fürdie Beurteilung der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des betref-fenden Arzneimittels von Bedeutung sind.
Artikel 22
In Ausnahmefällen und nach Konsultation mit dem Antragsteller kann
eine Genehmigung von bestimmten spezifischen Verpflichtungenabhängig gemacht werden, die Folgendes vorsehen:
— die Durchführung ergänzender Studien nach Erteilung der Geneh-
migung;
— die Meldung von Nebenwirkungen des Arzneimittels.
Entscheidungen in diesen Ausnahmefällen dürfen nur aus objektiven
und nachprüfbaren Gründen getroffen werden und müssen mit denBestimmungen von Teil 4 Abschnitt G des Anhangs I übereinstimmen.
Artikel 23
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat nach Ertei-
lung einer Genehmigung bezüglich der Herstellungs- undÜberwachungsmethoden nach Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben d) und
h) den Stand von Wissenschaft und Technik zu berücksichtigen und
gegebenenfalls die notwendigen Änderungen vorzunehmen, um dieHerstellung und Überwachung des Arzneimittels gemäß den allgemeinanerkannten wissenschaftlichen Methoden sicherzustellen.
Diese Änderungen unterliegen der Zustimmung durch die zuständige
Behörde des betroffenen Mitgliedstaats.
Artikel 24
Die Genehmigung ist fünf Jahre gültig; sie kann auf mindestens drei
Monate vor ihrem Ablaufen zu stellenden Antrag des Inhabers für
jeweils fünf Jahre verlängert werden; diese Verlängerung erfolgt nach
einer von der zuständigen Behörde vorzunehmenden Prüfung derUnterlagen, die insbesondere eine Übersicht über den Stand derAngaben zur Pharmakovigilanz und die übrigen für die Arzneimittel-überwachung maßgebenden Informationen enthalten.
Artikel 25
Die Genehmigung lässt die zivil- und strafrechtliche Haftung des
Herstellers und gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung unbe-
rührt.
Artikel 26
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen wird versagt, wenn sich
nach Prüfung der in den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 aufgeführten
Angaben und Unterlagen ergibt,
a) dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
schädlich ist, oder
b) dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller
unzureichend begründet ist, oder
c) dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach
Art und Menge aufweist.
Die Genehmigung wird auch dann versagt, wenn die Angaben und
Unterlagen zur Stützung des Antrags nicht den Bestimmungen derArtikel 8 und 10 Absatz 1 entsprechen.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 20
▼B
KAPITEL 4
Gegenseitige Anerkennung der Genehmigungen
Artikel 27
(1) Um den Erlass gemeinsamer Entscheidungen der Mitgliedstaaten
hinsichtlich der Genehmigung von Arzneimitteln auf der Grundlagewissenschaftlicher Kriterien der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit
zu erleichtern und um dadurch den freien Verkehr von Arzneimitteln
innerhalb der Gemeinschaft zu erreichen, wird ein Ausschuss fürArzneispezialitäten, nachstehend „Ausschuss“ genannt, eingesetzt.Dieser Ausschuss gehört der Agentur an.
(2) Zusätzlich zu den anderen ihm durch das Gemeinschaftsrecht
übertragenen Aufgaben hat der Ausschuss alle Fragen bezüglich der
Erteilung, Änderung, Aussetzung oder des Widerrufs von Genehmi-gungen für das Inverkehrbringen zu prüfen, die ihm nach dieserRichtlinie vorgelegt werden.
(3) Der Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
Artikel 28
(1) Der Inhaber der Genehmigung teilt vor Stellung eines Antrags
auf Anerkennung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen demMitgliedstaat, der die dem Antrag zugrunde liegende Genehmigungerteilt hat (Referenzmitgliedstaat) mit, dass ein Antrag gemäß dieser
Richtlinie gestellt wird, wobei er den betreffenden Mitgliedstaat über
etwaige Ergänzungen zum ursprünglichen Dossier unterrichten muss;dieser Mitgliedstaat kann von dem Antragsteller alle Angaben undUnterlagen anfordern, die es ihm ermöglichen, die Identität der einge-reichten Dossiers zuüberprüfen.
Darüber hinaus muss der Inhaber der Genehmigung bei dem Referenz-
mitgliedstaat, beantragen, dass dieser einen Beurteilungsbericht überdas betreffende Arzneimittel erstellt oder gegebenenfalls einen bereitsvorliegenden Beurteilungsbericht aktualisiert. Der betreffende Mitglied-staat muss den Beurteilungsbericht innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt
des Antrags erstellen bzw. aktualisieren.
Zur gleichen Zeit, zu der der Antrag gemäß Absatz 2 gestellt wird,
muss der Referenzmitgliedstaat dem von diesem Antrag betroffenenMitgliedstaat bzw. den davon betroffenen Mitgliedstaaten den Beurtei-lungsbericht übermitteln.
(2) Um gemäß dem Verfahren dieses Kapitels in einem oder
mehreren Mitgliedstaaten die Anerkennung einer von einem Mitglied-staat erteilten Genehmigung zu erlangen, muss der Inhaber derGenehmigung bei den zuständigen Behörden der betreffenden Mitglied-
staaten einen Antrag zusammen mit den Angaben und Unterlagen nach
den Artikeln 8, 10 Absatz 1 und Artikel 11 einreichen. Er mussbestätigen, dass dieses Dossier mit dem von dem Referenzmitgliedstaatangenommenen Dossier identisch ist, bzw. er muss etwaige Ergän-zungen oder Änderungen daran kenntlich machen. Im letzteren Fallmuss er versichern, dass die von ihm gemäß Artikel 11 vorgeschlagene
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels identisch mit der
Zusammenfassung ist, die von dem Referenzmitgliedstaat gemäßArtikel 21 akzeptiert worden ist. Darüber hinaus muss er versichern,dass alle im Rahmen dieses Verfahrens eingereichten Dossiers iden-tisch sind.
(3) Der Inhaber der Genehmigung setzt die Agentur von dem Antrag
in Kenntnis, nennt ihr die betreffenden Mitgliedstaaten und die Datender Einreichung des Antrags und übermittelt ihr eine Kopie der vomReferenzmitgliedstaat erteilten Genehmigung. Außerdem sendet er derAgentur Kopien aller Genehmigungen, die von anderen Mitgliedstaaten
in Bezug auf das betreffende Arzneimittel erteilt worden sind, und gibt
an, ob derzeit in einem anderen Mitgliedstaat ein Antrag auf Genehmi-gung geprüft wird.
(4) Abgesehen von dem Ausnahmefall nach Artikel 29 Absatz 1
erkennt jeder Mitgliedstaat die vom Referenzmitgliedstaat erteilte2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 21
▼B
Genehmigung innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Antrags und des
Beurteilungsberichts an. Er unterrichtet hierüber den Referenzmitglied-staat, die anderen vom Antrag betroffenen Mitgliedstaaten, die Agentur
und den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
Artikel 29
(1) Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, dass Anlass zu der
Annahme besteht, dass die Genehmigung für das Inverkehrbringen
eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann, so unter-richtet er unverzüglich den Antragsteller, den Referenzmitgliedstaat,alle anderen von dem Antrag betroffenen Mitgliedstaaten und dieAgentur. Der Mitgliedstaat muss seine Gründe eingehend darlegen
und angeben, durch welche Maßnahmen etwaige Mängel des Antrags
behoben werden können.
(2) Alle betroffenen Mitgliedstaaten bemühen sich nach Kräften,
eine Einigung über die im Hinblick auf den Antrag zu treffende
Maßnahme zuerzielen. Sie geben dem Antragsteller die Möglichkeit,
seine Ansicht mündlich oder schriftlich vorzutragen. Können dieMitgliedstaaten jedoch innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genanntenFrist keine Einigung erzielen, so unterrichten sie hiervon unverzüglichdie Agentur zwecks Befassung des Ausschusses, um das Verfahren desArtikels 32 zur Anwendung zu bringen.
(3) Innerhalb der in Artikel 28 Absatz 4 genannten Frist legen die
betroffenen Mitgliedstaaten dem Ausschuss eine ausführliche Aufstel-lung der Punkte vor, über die sie keine Einigung erzielen konnten,sowie die Gründe für ihre unterschiedliche Auffassung. Eine Kopie
dieser Angaben ist dem Antragsteller auszuhändigen.
(4) Sobald er davon unterrichtet wurde, dass die Angelegenheit dem
Ausschuss übergeben worden ist, übermittelt der Antragsteller demAusschuss unverzüglich eine Kopie der in Artikel 28 Absatz 2
genannten Angaben und Unterlagen.
Artikel 30
Werden mehrere Anträge auf Genehmigung für ein bestimmtes Arznei-
mittel gemäß Artikel 8, 10 Absatz 1 und Artikel 11 gestellt und haben
die Mitgliedstaaten abweichende Entscheidungen bezüglich der Geneh-migung des Arzneimittels bzw. der Aussetzung oder des Widerrufsgetroffen, so kann jeder Mitgliedstaat, die Kommission oder derInhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Angelegenheitan den Ausschuss verweisen, um das Verfahren nach Artikel 32 zur
Anwendung zu bringen.
Der betreffende Mitgliedstaat, der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen oder die Kommission geben die Frage, mit der derAusschuss befasst werden soll, deutlich an und unterrichten gegebenen-
falls den Inhaber der Genehmigung.
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das Inver-
kehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbaren Angaben inder betreffenden Angelegenheit.
Artikel 31
Die Mitgliedstaaten oder die Kommission oder der Antragsteller bzw.
der Inhaber einer Genehmigung können in besonderen Fällen von
Gemeinschaftsinteresse den Ausschuss mit der Anwendung des Verfah-
rens nach Artikel 32 befassen, bevor sie über einen Antrag aufGenehmigung, über die Aussetzung oder den Widerruf einer Genehmi-gung bzw. über jede andere Änderung der Bedingungen einerGenehmigung für das Inverkehrbringen entscheiden, die für erforder-lich gehalten wird, insbesondere zur Berücksichtigung der gemäß Titel
IX gesammelten Informationen.
Der betreffende Mitgliedstaat oder die Kommission geben die Frage,
mit der der Ausschuss befasst werden soll, deutlich an und unterrichtenden Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 22
▼B
Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung für das Inver-
kehrbringen übermitteln dem Ausschuss alle verfügbarenInformationen im Hinblick auf die betreffende Angelegenheit.
Artikel 32
(1) Wird auf das in diesem Artikel beschriebene Verfahren Bezug
genommen, so berät der Ausschuss über die Angelegenheit und gibtinnerhalb von 90 Tagen, nachdem er mit der Angelegenheit befasstwurde, ein begründetes Gutachten ab.
In Fällen, die nach den Artikeln 30 und 31 an den Ausschuss verwiesen
werden, kann diese Frist jedoch um weitere 90 Tage verlängert werden.
In dringenden Fällen kann der Ausschuss auf Vorschlag seines Vorsit-
zenden eine kürzere Frist anordnen.
(2) Zur Prüfung der Angelegenheit kann der Ausschuss eines seiner
Mitglieder als Berichterstatter bestellen. Der Ausschuss kann auchunabhängige Sachverständige zur Beratung über spezielle Fragenbestellen. Werden Sachverständige benannt, legt der Ausschuss derenAufgaben fest und gibt die Frist für die Erledigung dieser Aufgaben an.
(3) In den in den Artikeln 29 und 30 genannten Fällen muss der
Ausschuss vor Abgabe seines Gutachtens dem Inhaber der Genehmi-
gung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit einräumen, sichschriftlich oder mündlich zuäu ßern.
In dem in Artikel 31 genannten Fall kann der Inhaber der Genehmi-
gung für das Inverkehrbringen aufgefordert werden, sich mündlichoder schriftlich zuäu ßern.
Sofern der Ausschuss dies für erforderlich hält, kann er jede andere
Person auffordern, Auskünfte über die zu behandelnde Frage zuerteilen.
Der Ausschuss kann die in Absatz 1 genannte Frist aussetzen, um dem
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Möglichkeit zurVorbereitung von Erklärungen zu geben.
(4) Die Agentur unterrichtet den Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen unverzüglich, wenn der Ausschuss zu der Auffassung
kommt, dass
— der Antrag die Kriterien für eine Genehmigung nicht erfüllt, oder
— die vom Antragsteller gemäß Artikel 11 vorgeschlagene Zusam-
menfassung der Merkmale des Arzneimittels geändert werdenmuss, oder
— die Genehmigung nur unter bestimmten Bedingungen erteilt werden
kann, die als wesentlich für die sichere und wirksame Verwendung
der Arzneimittel angesehen werden, einschließlich der Pharmakovi-gilanz, oder
— eine Genehmigung für das Inverkehrbringen ausgesetzt, geändert
oder zurückgenommen werden muss.
Innerhalb von 15 Tagen nach Erhalt des Gutachtens kann der Inhaber
der Genehmigung der Agentur schriftlich mitteilen, dass er Wider-spruch einlegt. In diesem Falle legt er der Agentur innerhalb von 60
Tagen nach Erhalt des Gutachtens eine ausführliche Begründung für
seinen Widerspruch vor. Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt derWiderspruchsbegründung prüft der Ausschuss, ob sein Gutachtengeändert werden soll; die Schlussfolgerungen aufgrund des Wider-spruchs sind dem in Absatz 5 genannten Beurteilungsberichtbeizufügen.
(5) Die Agentur muss das endgültige Gutachten des Ausschusses
innerhalb von 30 Tagen nach seiner Verabschiedung den Mitglied-staaten, der Kommission und dem Inhaber der Genehmigung für dasInverkehrbringen zusammen mit einem Bericht übermitteln, der dieBeurteilung des Arzneimittels enthält und die Gründe für seine Schluss-folgerungen angibt.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 23
▼B
Im Fall eines positiven Gutachtens bezüglich der Erteilung oder
Aufrechterhaltung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen sinddem Gutachten folgende Unterlagen beizufügen:
a) ein Entwurf der in Artikel 11 genannten Zusammenfassung der
Merkmale des Erzeugnisses;
b) gegebenenfalls Angaben zuden Bedingu ngen im Sinne des
Absatzes 4, unter denen die Genehmigung erteilt wird.
Artikel 33
Innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Gutachtens erstellt die
Kommission unter Berücksichtigung der gemeinschaftlichen Rechtsvor-schriften einen Entwurf der Entscheidung über den Antrag.
Sieht der Entscheidungsentwurf die Erteilung einer Genehmigung für
das Inverkehrbringen vor, so sind die in Artikel 32 Absatz 5 Buch-staben a) und b) genannten Unterlagen beizufügen.
Entspricht der Entscheidungsentwurf ausnahmsweise nicht dem
Gutachten der Agentur, so hat die Kommission auch eine eingehendeBegründung der Abweichung beizufügen.
Der Entscheidungsentwurf wird den Mitgliedstaaten und dem Antrag-
steller übermittelt.
Artikel 34
(1) Die endgültige Entscheidung über den Antrag wird nach dem in
Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren erlassen.
(2) Der mit Artikel 121 Absatz 1 eingesetzte ständige Ausschuss
passt seine Geschäftsordnung an, um den ihm mit diesem Kapitel zuge-wiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen.
Bei der Anpassung wird Folgendes vorgesehen:
— Mit Ausnahme der Fälle gemäß Artikel 33 Absatz 3 ergeht die Stel-
lungnahme des Ständigen Ausschusses im Wege des schriftlichenVerfahrens;
— jeder Mitgliedstaat verfügt über eine Mindestfrist von 28 Tagen, um
der Kommission schriftliche Bemerkungen zum Entscheidungsent-
wurf zu übermitteln;
— jeder Mitgliedstaat kann unter eingehender Begründung schriftlich
beantragen, dass der Entscheidungsentwurf vom StändigenAusschuss erörtert wird.
Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schriftlichen
Bemerkungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen wissenschaft-licher oder technischer Art, die in dem Gutachten der Agentur nichtbehandelt wurden, so setzt der Vorsitzende das Verfahren aus undverweist den Antrag zur weiteren Prüfung zurück an die Agentur.
Die Kommission erlässt die erforderlichen Durchführungsbestim-
mungen zu diesem Absatz nach dem in Artikel 121 Absatz 2genannten Verfahren.
(3) Die Entscheidung gemäß Absatz 1 ist an die von der Angelegen-
heit betroffenen Mitgliedstaaten und an den Inhaber der Genehmigungfür das Inverkehrbringen zurichten. Die Mitgliedstaaten müssen inner-halb von 30 Tagen nach Benachrichtigung die Genehmigung entwedererteilen oder zurücknehmen oder alle Änderungen an den Bedingungen
einer Genehmigung vornehmen, die erforderlich sind, um der Entschei-
dung zu entsprechen. Sie setzen die Kommission und die Agenturhiervon in Kenntnis.
Artikel 35
(1) Ein Antrag des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehr-
bringen auf Änderung einer Genehmigung, die gemäß denBestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, ist allen Mitglied-staaten zuübermitteln, die das betreffende Arzneimittel bereitszugelassen haben.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 24
▼B
Die Kommission trifft in Konsultation mit der Agentur entsprechende
Vorkehrungen für die Beurteilung von Änderungen der Genehmigungs-bedingungen.
Diese Vorkehrungen müssen auch eine Notifizierungsregelung oder ein
Verwaltungsverfahren für den Fall geringfügiger Änderungen vorsehenund den Begriff „geringfügige Änderung“ genau definieren.
Diese Vorkehrungen werden von der Kommission in Form einer
Durchführungsverordnung nach dem in Artikel 121 Absatz 2 genanntenVerfahren getroffen.
(2) Im Falle eines der Kommission unterbreiteten Schiedsverfahrens
gelten die in den Artikeln 32, 33 und 34 festgelegten Verfahrenentsprechend für die Änderungen einer Genehmigung für das Inver-kehrbringen.
Artikel 36
(1) Ist ein Mitgliedstaat der Ansicht, dass die Änderung der Bedin-
gungen für eine Genehmigung, die gemäß den Bestimmungen dieses
Kapitels erteilt worden ist, oder deren Aussetzung oder Rücknahmefür den Schutz der öffentlichen Gesundheit erforderlich ist, so verweistder betreffende Mitgliedstaat diese Angelegenheit unverzüglich zurAnwendung der Verfahren gemäß den Artikeln 32, 33 und 34 an dieAgentur.
(2) Ist eine Maßnahme zum Schutz der öffentlichen Gesundheit
dringend erforderlich, so kann der Mitgliedstaat unbeschadet derBestimmungen des Artikels 31 in Ausnahmefällen bis zu einer endgül-
tigen Entscheidung das Inverkehrbringen und die Anwendung des
betreffenden Arzneimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. Er hatdie Kommission und die anderen Mitgliedstaaten spätestens amnächsten Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme zuu nterrichten.
Artikel 37
Die Artikel 35 und 36 gelten entsprechend für Arzneimittel, die von
den Mitgliedstaaten aufgrund eines Gutachtens des Ausschussesgemäß Artikel 4 der Richtlinie 87/22/EWG vor dem 1. Januar 1995
genehmigt worden sind.
Artikel 38
(1) Die Agentur veröffentlicht einen Jahresbericht über die Anwen-
dung der in diesem Kapitel festgelegten Verfahren und übermittelt ihndem Europäischen Parlament und dem Rat zu deren Unterrichtung.
(2) Vor dem 1. Januar 2001 legt die Kommission einen eingehenden
Bericht über die Anwendung der in diesem Kapitel festgelegtenVerfahren vor und unterbreitet Vorschläge für etwaige Änderungen,die zur Verbesserung dieser Verfahren erforderlich sein können.
Der Rat entscheidet nach Maßgabe des EG-Vertrags über den
Vorschlag der Kommission innerhalb eines Jahres nach seinerÜbermittlung.
Artikel 39
Die Bestimmungen der Artikel 27 bis 34 finden keine Anwendung auf
homöopathische Arzneimittel im Sinne von Artikel 16 Absatz 2.
TITEL IV
HERSTELLUNG UND IMPORT
Artikel 40
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die Herstellung von Arzneimitteln auf ihrem Gebiet von einerErlaubnis abhängig gemacht wird. Die Herstellungserlaubnis ist aucherforderlich, wenn die hergestellten Arzneimittel für die Ausfuhrbestimmt sind.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 25
▼B
(2) Die Erlaubnis nach Absatz 1 ist sowohl für die vollständige oder
teilweise Herstellung als auch für die Abfüllung, das Abpacken und dieAufmachung erforderlich.
Diese Erlaubnis ist jedoch nicht erforderlich für die Zubereitung, die
Abfüllung oder die Änderung der Abpackung oder Aufmachung, sofern
diese Vorgänge lediglich im Hinblick auf die Abgabe durch Apotheker
in einer Apotheke oder durch andere Personen vorgenommen werden,die in den Mitgliedstaaten zudieser Tätigkeit gesetzlich ermächtigtsind.
(3) Eine Erlaubnis gemäß Absatz 1 ist auch für die Einfuhr mit
Herkunft aus Drittländern in einen Mitgliedstaat erforderlich; dieserTitel und Artikel 118 finden auf diese Einfuhr in entsprechendemMaße Anwendung wie auf die Herstellung.
Artikel 41
Um die Herstellungserlaubnis zu erhalten, muss der Antragsteller
folgenden Mindestanforderungen genügen:
a) Er muss die herzustellenden oder einzuführenden Arzneimittel und
Arzneimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oderKontrolle angeben;
b) er muss für die Herstellung oder die Einfuhr der Arzneimittel und
Arzneimittelformen über geeignete und ausreichende Betriebsräume,technische Ausrüstungen und Kontrollmöglichkeiten verfügen, die
den gesetzlichen Anforderungen genügen, welche der betreffende
Mitgliedstaat sowohl bezüglich der Herstellung und Kontrolle alsauch der Lagerung der Arzneimittel vorsieht; die Bestimmungendes Artikels 20 sind einzuhalten;
c) er muss mindestens über eine sachkundige Person gemäß Artikel 48
verfügen.
Der Antragsteller muss in seinem Antrag nachweisen, dass er diesen
Anforderungen genügt.
Artikel 42
(1) Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats erteilt die Herstel-
lungserlaubnis erst, wenn sie sich durch eine durch ihre Beauftragtendurchgeführte Besichtigung vergewissert hat, dass die Angaben nachArtikel 41 zutreffend sind.
(2) Um zu gewährleisten, dass die Voraussetzungen nach Artikel 41
gegeben sind, können bei oder nach Erteilung der Erlaubnis bestimmteAuflagen gemacht werden.
(3) Die Erlaubnis gilt nur für die im Antrag angegebenen Betriebs-
räume sowie für die in diesem Antrag genannten Arzneimittel undArzneimittelformen.
Artikel 43
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit
das Verfahren zur Erteilung der Herstellungserlaubnis eine Frist von
90 Tagen — gerechnet vom Tage des Eingangs des Antrags bei derzuständigen Behörde — nicht überschreitet.
Artikel 44
Beantragt der Erlaubnisinhaber die Änderung einer der Angaben nach
Artikel 41 Absatz 1 Buchstaben a) und b), so darf das Verfahren zur
Behandlung dieses Antrags 30 Tage nicht überschreiten. Diese Frist
kann in Ausnahmefällen bis auf 90 Tage verlängert werden.
Artikel 45
Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats kann vom Antragsteller
ergänzende Angaben in Bezug auf die Mitteilungen gemäß Artikel 41sowie die in Artikel 48 genannte sachkundige Person verlangen; macht2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 26
▼B
die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden
die in den Artikeln 43 und 44 vorgesehenen Fristen gehemmt, bis dieverlangten ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 46
Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist verpflichtet, zumindest:
a) über das Personal zuverfügen, das den in dem betreffenden
Mitgliedstaat bestehenden gesetzlichen Erfordernissen bezüglichder Herstellung und Kontrollen entspricht;
b) die Arzneimittel, für die eine Erlaubnis erteilt worden ist, nur nach
Maßgabe der Rechtsvorschriften der betreffenden Mitgliedstaaten
abzugeben;
c) der zuständigen Behörde im Voraus alle beabsichtigten Änderungen
einer der Angaben nach Artikel 41 mitzuteilen; bei einer unvorher-gesehenen Ersetzung der in Artikel 48 genannten sachkundigenPerson werden die zuständigen Behörden jedoch unverzüglich unter-richtet;
d) seine Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen
Behörde des betreffenden Mitgliedstaats zugänglich zu machen;
e) der in Artikel 48 genannten sachkundigen Person die Erfüllung ihrer
Aufgabe zu ermöglichen und ihr insbesondere alle erforderlichen
Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen;
f) die im Gemeinschaftsrecht festgelegten Grundsätze und Leitlinien
guter Herstellungspraktiken für Arzneimittel einzuhalten.
Artikel 47
Die in Artikel 46 Buchstabe f) genannten Grundsätze und Leitlinien
guter Herstellungspraktiken für Arzneimittel werden nach dem inArtikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren in Form einer Richtlinieerlassen.
Die Kommission veröffentlicht ausführliche Leitlinien, die im Einklang
mit den genannten Grundsätzen stehen; diese werden überarbeitet,wenn sich dies aufgrund des technischen und wissenschaftlichen Fort-
schritts als erforderlich erweist.
Artikel 48
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit der Inhaber der Herstellungserlaubnis ständig und ununterbro-chen über mindestens eine sachkundige Person verfügt, welche dieVoraussetzungen nach Artikel 49 erfüllt und insbesondere für die inArtikel 51 genannten Tätigkeiten verantwortlich ist.
(2) Erfüllt der Erlaubnisinhaber die in Artikel 49 vorgesehenen
Voraussetzungen, so kann er die Verantwortung nach Absatz 1 selbstübernehmen.
Artikel 49
(1) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die in Artikel 48
genannte sachkundige Person die in den Absätzen 2 und 3 genannten
Mindestqualifikationen besitzt.
(2) Die sachkundige Person muss im Besitz eines Diploms, Zeug-
nisses oder eines sonstigen Nachweises sein über einen akademischenoder einen von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig aner-
kannten Ausbildungsgang von mindestens vier Jahren Dauer, der
theoretischen und praktischen Unterricht in einem der nachstehendenwissenschaftlichen Fachgebiete umfasst: Pharmazie, Medizin, Vete-rinärmedizin, Chemie, pharmazeutische Chemie und Technologie,Biologie.
Die Mindestdauer des akademischen Ausbildungsgangs kann jedoch
dreieinhalb Jahre betragen, wenn auf den Ausbildungsgang eine theore-tische und praktische Ausbildung von mindestens einem Jahr folgt, dieein Praktikum von mindestens sechs Monaten in einer Apotheke mit2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 27
▼B
Publikumsverkehr umfasst und durch eine Prüfung auf Hochschulni-
veauabgeschlossen wird.
Bestehen in einem Mitgliedstaat zwei akademische oder von dem
betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannte Ausbil-
dungsgänge, von denen sich der eine über vier, der andere über drei
Jahre erstreckt, so ist davon auszugehen, dass das Diplom, das Zeugnisoder der sonstige Nachweis über den akademischen oder als gleich-wertig anerkannten Ausbildungsgang von drei Jahren Dauer dieAnforderung an die Dauer nach Unterabsatz 2 erfüllt, sofern die
Diplome, Zeugnisse oder sonstigen Nachweise über die beiden Ausbil-
dungsgänge von diesem Staat als gleichwertig anerkannt werden.
Der Ausbildungsgang umfasst theoretischen und praktischen Unterricht
in wenigstens folgenden Grundfächern:
— Experimentelle Physik,
— Allgemeine und anorganische Chemie,— Organische Chemie,— Analytische Chemie,
— Pharmazeutische Chemie, einschließlich Arzneimittelanalyse,
— Allgemeine und angewandte (medizinische) Biochemie,— Physiologie,— Mikrobiologie,
— Pharmakologie,
— Pharmazeutische Technologie,— Toxikologie,— Pharmazeutische Biologie (Lehre von der Zusammensetzung und
den Wirkungen von natürlichen Wirkstoffen pflanzlichen oder tier-ischen Ursprungs).
Der Unterricht in diesen Fächern muss so ausgewogen sein, dass er
dem Betreffenden die Erfüllung der Verpflichtungen nach Artikel 51ermöglicht.
Falls bei bestimmten Diplomen, Zeugnissen oder sonstigen Nachweisen
nach Unterabsatz 1 die in diesem Absatz genannten Kriterien nicht
eingehalten werden, müssen die zuständigen Stellen des Mitgliedstaatssich vergewissern, dass der Betreffende in den jeweiligen Fächernausreichende Kenntnisse nachgewiesen hat.
(3) Die sachkundige Person muss mindestens zwei Jahre in einem
oder mehreren Unternehmen, denen eine Herstellungserlaubnis erteiltwurde, auf dem Gebiet der qualitativen Analyse von Arzneimitteln,
der quantitativen Analyse der wirksamen Bestandteile sowie der
Versuche und Prüfungen, die erforderlich sind, um die Qualität derArzneimittel zugewährleisten, tätig gewesen sein.
Die Dauer der praktischen Erfahrung kann um ein Jahr herabgesetzt
werden, wenn der akademische Ausbildungsgang mindestens fünf Jahreumfasst, und um eineinhalb Jahre, wenn der Ausbildungsgangmindestens sechs Jahre umfasst.
Artikel 50
(1) Eine Person, die in einem Mitgliedstaat bei Beginn der Anwen-
dung der Richtlinie 75/319/EWG die Tätigkeit der in Artikel 48
genannten Person ausübt, ohne den Bestimmungen des Artikels 49 zu
entsprechen, ist befugt, diese Tätigkeit in diesem Mitgliedstaat weiterauszuüben.
(2) Der Inhaber eines Diploms, Zeugnisses oder sonstigen Nach-
weises über einen akademischen oder von dem betreffendenMitgliedstaat als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang in einem
wissenschaftlichen Fachgebiet, das ihn zur Ausübung der Tätigkeiten
der in Artikel 48 genannten Person gemäß den Rechtsvorschriftendieses Staates befähigt, kann, wenn er seine Ausbildung vor dem 21.Mai 1975 begonnen hat, die Befähigung erlangen, in diesem Staat dieAufgaben der in Artikel 48 genannten Person wahrzunehmen, sofern ervor dem 21. Mai 1985 bereits mindestens zwei Jahre lang in einem2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 28
▼B
oder mehreren Unternehmen, denen eine Herstellungserlaubnis erteilt
wurde, unter unmittelbarer Aufsicht einer in Artikel 48 genanntenPerson eine überwachende Tätigkeit bei der Herstellung ausgeübt hat
und/oder auf dem Gebiet der qualitativen und quantitativen Analyse
der Wirkstoffe sowie der Versuche und Prüfungen, die erforderlichsind, um die Qualität der Arzneimittel zu gewährleisten, tätig gewesenist.
Hat der Betreffende die praktische Erfahrung nach Unterabsatz 1 vor
dem 21. Mai 1965 erworben, so wird ein weiteres, der Ausübung dieserTätigkeit unmittelbar vorangehendes Jahr praktischer Erfahrung nachMaßgabe des Unterabsatzes 1 gefordert.
Artikel 51
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die in Artikel 48 genannte sachkundige Person unbeschadet ihrerBeziehung zu dem Inhaber der Herstellungserlaubnis im Rahmen derVerfahren des Artikels 52 dafür Sorge trägt, dass:
a) bei in dem betreffenden Mitgliedstaat hergestellten Arzneimitteln
jede Charge von Arzneimitteln gemäß den in diesem Mitgliedstaatgeltenden Rechtsvorschriften und entsprechend den der Genehmi-gung für das Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen
hergestellt und kontrolliert worden ist;
b) bei aus Drittländern eingeführten Erzeugnissen in dem Ein-
fuhrmitgliedstaat jede Charge von Arzneimitteln einer vollständigen
qualitativen und quantitativen Analyse, zumindest was alle Wirk-stoffe angeht, sowie sämtlichen sonstigen Versuchen oderPrüfungen unterzogen worden ist, die erforderlich sind, um dieQualität der Arzneimittel entsprechend den der Genehmigung fürdas Inverkehrbringen zugrunde gelegten Anforderungen zu
gewährleisten.
In einem Mitgliedstaat auf diese Weise geprüfte Chargen von Arznei-
mitteln sind bei der Einfuhr in einen anderen Mitgliedstaat von dengenannten Kontrollen befreit, wenn von der sachkundigen Person unter-
zeichnete Kontrollberichte beigefügt sind.
(2) Wenn im Fall von Arzneimitteln, die aus einem Drittland einge-
führt werden, entsprechende Vereinbarungen zwischen derGemeinschaft und dem Ausfuhrland getroffen worden sind, die
gewährleisten, dass der Hersteller des Arzneimittels bei der Herstellung
Vorschriften befolgt, die mindestens den von der Gemeinschaft festge-legten Vorschriften entsprechen, und dass die in Absatz 1 Buchstabe bgenannten Kontrollen im Ausfuhrland durchgeführt worden sind, sokann die sachkundige Person von der Verpflichtung zur Durchführungdieser Kontrollen befreit werden.
(3) Die sachkundige Person muss in jedem Fall, insbesondere aber
sobald die Arzneimittel in den Verkehr gebracht werden, in einemRegister oder in einem hierfür vorgesehenen gleichwertigen Dokumentbescheinigen, dass jede Produktionscharge den Bestimmungen dieses
Artikels entspricht; in das genannte Register oder gleichwertige Doku-
ment müssen die einzelnen Vorgänge fortlaufend eingetragen werden;diese Register oder Dokumente müssen den Beauftragten derzuständigen Behörde während eines nach den Rechtsvorschriften desbetreffenden Mitgliedstaats vorgesehenen Zeitraums, mindestens aberfünf Jahre lang, zur Verfügung stehen.
Artikel 52
Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass die sachkundige Person nach
Artikel 48 ihren Pflichten nachkommt, indem sie entweder geeigneteVerwaltungsmaßnahmen treffen oder diese Personen einer berufsständi-
schen Disziplinarordnung unterstellen.
Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass diese sachkundige Person
bei Einleitung eines Verwaltungs- oder Disziplinarverfahrens wegenPflichtverletzung vorläufig ihrer Funktion enthoben wird.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 29
▼B
Artikel 53
Die Bestimmungen dieses Titels finden auch Anwendung auf homöo-
pathische Arzneimittel.
TITEL V
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
Artikel 54
Die äußere Umhüllung oder — sofern nicht vorhanden — die Primär-
verpackung jedes Arzneimittels muss die nachstehenden Angabenaufweisen:
a) Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen Bezeich-
nung, wenn das Arzneimittel nur einen einzigen Wirkstoff enthältund der Name eine Phantasiebezeichnung ist; gibt es für einArzneimittel mehrere pharmazeutische Formen und/oder verschie-
dene Stärken, so sind die pharmazeutische Form und/oder die
Stärke (gegebenenfalls für Säuglinge, Kinder oder Erwachsene) imNamen des Arzneimittels anzugeben;
b) qualitative und quantitative Zusammensetzung an Wirkstoffen nach
Dosierungseinheit oder je nach Form der Verabreichung für einbestimmtes Volumen oder Gewicht unter Verwendung dergebräuchlichen Bezeichnungen;
c) pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder
Dosierungseinheiten;
d) ein Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe mit bekannter Wirkungs-
weise, die in den nach Artikel 65 veröffentlichten Leitlinien
vorgesehen sind. Bei injizierbaren Mitteln, topischen Zubereitungen
oder Augentropfen sind jedoch alle Wirkstoffe anzugeben;
e) Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung;
f) besondere Warnhinweise, wonach Arzneimittel außerhalb der
Reichweite von Kindern aufzubewahren sind;
g) besondere Warnhinweise, wenn diese bei dem betreffenden Arznei-
mittel geboten sind;
h) unverschlüsseltes Verfalldatum (Monat/Jahr);
i) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewah-
rung;
j) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
von nicht verwendeten Arzneimitteln oder der davon stammendenAbfallmaterialien;
k) Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigungen für das
Inverkehrbringen;
l) Nummer der Genehmigung für das Inverkehrbringen;
m) Nummer der Herstellungscharge;
n) Verwendungszweck bei Arzneimitteln zur Selbstmedikation.
Artikel 55
(1) Andere als die in den Absätzen 2 und 3 genannten Primärver-
packungen müssen die in den Artikeln 54 und 62 genannten Angaben
aufweisen.
(2) Befinden sich die Primärverpackungen in einer äußeren Umhül-
lung, die den Vorschriften nach den Artikeln 54 und 62 entspricht, so
müssen die Primärverpackungen in Form einer Blisterverpackung
mindestens folgende Angaben aufweisen:
— Name des Arzneimittels gemäß Artikel 54 Buchstabe a),
— Name des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen,— Verfalldatum,— Nummer der Herstellungscharge.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 30
▼B
(3) Kleine Primärverpackungen, auf denen die in den Artikel 54 und
62 genannten Angaben nicht möglich sind, müssen mindestensfolgende Angaben aufweisen:
— Name des Arzneimittels und erforderlichenfalls Dosierung sowie
Verabreichungsweg,
— Art der Verabreichung,— Verfalldatum,— Nummer der Herstellungscharge,
— Inhalt nach Gewicht, Volumen oder Einheiten.
Artikel 56
Die Angaben nach den Artikeln 54, 55 und 62 müssen gut lesbar, klar
verständlich und unauslöschlich aufgeführt sein.
Artikel 57
Abweichend von Artikel 60 können die Mitgliedstaaten fordern, dass
auf bestimmte Etikettierungsmodalitäten zurückgegriffen wird, die esermöglichen, auch Angaben über Folgendes aufzunehmen:
— Preis des Arzneimittels,
— Bedingungen für die Erstattung durch die für die soziale Sicherheit
zuständigen Stellen,
— Regelung der Abgabe an den Patienten gemäß Titel VI,— Identifizierung und Echtheit des Arzneimittels.
Artikel 58
Die Verpackung jedes Arzneimittels muss eine Packungsbeilage
enthalten, außer wenn alle nach den Artikeln 59 und 62 erforderlichenInformationen direkt auf der äußeren Umhüllung oder auf der Primär-verpackung angegeben sind.
Artikel 59
(1) Die Packungsbeilage wird in Übereinstimmung mit der Zusam-
menfassung der Merkmale des Arzneimittels erstellt; sie muss
folgende Angaben in der nachstehenden Reihenfolge enthalten:
a) zur Identifizierung des Arzneimittels:
— Name des Arzneimittels, gefolgt von der gebräuchlichen
Bezeichnung, wenn das Arzneimittel nur einen einzigen Wirk-
stoff enthält und die Bezeichnung eine Phantasiebezeichnung
ist; gibt es für ein Arzneimittel mehrere pharmazeutischeFormen und/oder verschiedene Stärken, so sind die pharmazeuti-sche Form und/oder die Stärke (gegebenenfalls für Säuglinge,Kinder oder Erwachsene) im Namen des Arzneimittels anzu-
geben,
— vollständige qualitative Zusammensetzung (Wirkstoffe und
Arzneiträgerstoff) sowie quantitative Zusammensetzung an
Wirkstoffen unter Verwendung der gebräuchlichen Bezeich-nungen für jede Verabreichungsform des Arzneimittels,
— pharmazeutische Form und Inhalt nach Gewicht, Volumen oder
Dosierungseinheiten für jede Verabreichungsform des Arznei-mittels,
— pharmazeutisch-therapeutische Kategorie oder Wirkungsweise in
einer für den Patienten leicht verständlichen Form,
— Name und Anschrift der zum Inverkehrbringen berechtigten
Person und des Herstellers;
b) die Heilanzeigen;
c) eine Aufzählung von Informationen, die vor Einnahme des Arznei-
mittels bekannt sein müssen:
— Gegenanzeigen,
— entsprechende Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung,2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 31
▼B
— Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
(z. B. mit Alkohol, Tabak, Nahrungsmitteln), die die Wirkungs-
weise des Arzneimittels beeinträchtigen können,
— besondere Warnhinweise.
In dieser Aufzählung
— ist die besondere Situation bestimmter Verbrauchergruppen zu
berücksichtigen (Kinder, schwangere oder stillende Frauen,ältere Menschen, Personen mit besonderen Erkrankungen),
— sind gegebenenfalls die möglichen Auswirkungen der Behand-
lung auf die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen und zumFühren von Kraftfahrzeugen anzugeben,
— sind die Arzneiträgerstoffe anzugeben, deren Kenntnis für eine
wirksame und gefahrlose Verwendung des Arzneimittels entspre-chend den nach Artikel 65 veröffentlichten Leitlinien wichtig ist;
d) für eine ordnungsgemäße Verwendung erforderliche übliche Anwei-
sungen, insbesondere:
— Dosierung,
— Art und erforderlichenfalls Weg der Verabreichung,— Häufigkeit der Verabreichung, erforderlichenfalls mit Angabe
des genauen Zeitpunkts, zu dem das Arzneimittel verabreichtwerden kann oder muss,
sowie gegebenenfalls je nach Art des Erzeugnisses:
— Dauer der Behandlung, falls diese begrenzt werden muss,
— Maßnahmen für den Fall einer Überdosierung (z. B. Symptome,
Erste-Hilfe-Maßnahmen),
— Maßnahmen für den Fall, dass die Verabreichung einer oder
mehrerer Dosen unterlassen wurde,
— gegebenenfalls Hinweis auf die Gefahr, dass das Absetzen des
Arzneimittels Entzugserscheinungen auslösen kann;
e) eine Beschreibung der unerwünschten Wirkungen, die bei normaler
Anwendung des Arzneimittels beobachtet werden können, und der
gegebenenfalls zuergreifenden Gegenmaßnahmen; der Patient wirdausdrücklich aufgefordert, seinem Arzt oder Apotheker jede uner-wünschte Wirkung mitzuteilen, die in der Packungsbeilage nichtaufgeführt ist;
f) Verweis auf das auf der Verpackung angegebene Verfalldatum
sowie
— Warnung vor Überschreitung dieses Datums,
— gegebenenfalls Hinweis auf besondere Vorsichtsmaßnahmen für
die Aufbewahrung,
— gegebenenfalls Warnung vor bestimmten sichtbaren Anzeichen
dafür, dass ein Medikament nicht mehr zuverwenden ist;
g) Datum der letzten Überarbeitung der Packungsbeilage.
(2) Abweichend von Absatz 1 Buchstabe b) kann die zuständige
Behörde beschließen, dass bestimmte Heilanzeigen nicht auf der Pack-ungsbeilage angegeben werden, wenn die Verbreitung dieserInformation schwer wiegende Nachteile für den Patienten zur Folge
haben kann.
Artikel 60
Die Mitgliedstaaten dürfen das Inverkehrbringen von Arzneimitteln in
ihrem Hoheitsgebiet nicht aus Gründen, die mit der Etikettierung oderder Packungsbeilage zusammenhängen, untersagen oder verhindern,sofern diese mit den Vorschriften dieses Titels übereinstimmt.
Artikel 61
(1) Ein oder mehrere Muster oder Modelle der äußeren Umhüllung
und der Primärverpackung sowie ein Entwurf der Packungsbeilagesind den für die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 32
▼B
zuständigen Behörden bei der Beantragung der Genehmigung für das
Inverkehrbringen vorzulegen.
(2) Die zuständigen Behörden verweigern die Genehmigung für das
Inverkehrbringen des Arzneimittels, wenn die Etikettierung oder diePackungsbeilage nicht mit den Vorschriften dieses Titels und den
Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
übereinstimmt.
(3) Jede geplante Änderung eines unter diesen Titel fallenden
Aspekts der Etikettierung oder der Packungsbeilage, die nicht mit derAufzählung der Eigenschaften verknüpft ist, ist den für die Erteilungder Genehmigung für das Inverkehrbringen zuständigen Behördenvorzulegen. Haben die zuständigen Behörden binnen 90 Tagen nachVorlage des Antrags keine Einwände gegen die geplante Änderung
vorgebracht, so kann der Antragsteller die Änderungen vornehmen.
(4) Die Tatsache, dass die zuständigen Behörden das Inverkehr-
bringen eines Arzneimittels nach Absatz 2 oder eine Änderung der
Etikettierung oder der Packungsbeilage nach Absatz 3 nicht abgelehnthaben, hat keinen Einfluss auf die allgemeine Haftung des Herstellersund gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehr-bringen.
Artikel 62
Die äußere Umhüllung und die Packungsbeilage können zur Veran-
schaulichung einiger der in den Artikeln 54 und 59 Absatz 1genannten Informationen Zeichen oder Piktogramme sowie weiteremit der Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses zu vereinba-rende Informationen enthalten, die für die Gesundheitsaufklärung
wichtig sind; nicht zulässig sind Angaben, die Werbecharakter haben
können.
Artikel 63
(1) Die Angaben nach den Artikeln 54, 59 und 62 hinsichtlich der
Etikettierung müssen in der Amtssprache bzw. den Amtssprachen des
Mitgliedstaats abgefasst sein, in dem das Arzneimittel in den Verkehr
gebracht wird.
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 können die Angaben
auch in mehreren Sprachen abgefasst sein, sofern in allen verwendetenSprachen dieselben Angaben gemacht werden.
(2) Die Packungsbeilage ist eindeutig und für den Verwender
verständlich und gut lesbar in der bzw. den Amtssprachen desMitgliedstaats abzufassen, in dem das Arzneimittel in Verkehr gebrachtwird.
Unbeschadet der Bestimmung von Unterabsatz 1 kann die Packungs-
beilage auch in mehreren Sprachen abgefasst sein, sofern in allenverwendeten Sprachen dieselben Angaben gemacht werden.
(3) Die zuständigen Behörden können von der Verpflichtung, dass
das Etikett und die Packungsbeilage bei spezifischen Arzneimittelnbestimmte Angaben aufweisen und die Packungsbeilage in der Amts-
sprache bzw. den Amtssprachen des Mitgliedstaats, in dem das
Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird, abgefasst ist, entbinden,wenn das Arzneimittel nicht an den Patienten zur Selbstmedikationabgegeben werden soll.
Artikel 64
Bei Nichteinhaltung der Vorschriften dieses Titels können die
zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten nach einer erfolglosenAbmahnung des Betroffenen die Genehmigung für das Inverkehr-bringen aussetzen, bis die Etikettierung und die Packungsbeilage desbetreffenden Arzneimittels mit den Vorschriften dieses Titels inEinklang gebracht worden sind.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 33
▼B
Artikel 65
Die Kommission legt, falls erforderlich, Leitlinien fest, die insbeson-
dere Folgendes betreffen:
— die Formulierung bestimmter besonderer Warnhinweise für
bestimmte Kategorien von Arzneimitteln;
— den besonderen Informationsbedarf bei Selbstmedikation;
— die Lesbarkeit der Angaben auf der Etikettierung und auf der Pack-
ungsbeilage;
— die Methoden zur Identifizierung und zur Feststellung der Echtheit
der Arzneimittel;
— das Verzeichnis der Arzneiträgerstoffe, die auf der Etikettierung
von Arzneimitteln anzugeben sind, sowie die Art, in der dieseArzneiträgerstoffe aufzuführen sind.
Die Leitlinien werden in Form einer Richtlinie nach dem in Artikel 121
Absatz 2 genannten Verfahren erlassen.
Artikel 66
(1) Die äußere Umhüllung und das Behältnis von Arzneimitteln, die
Radionuklide enthalten, sind gemäß den Bestimmungen der Internatio-nalen Atomenergieorganisation für den sicheren Transport radioaktiver
Stoffe zu kennzeichnen. Die Kennzeichnung muss ferner den Bestim-
mungen der Absätze 2 und 3 entsprechen.
(2) Das Zeichen auf der Abschirmung muss die Angaben gemäß
Artikel 54 enthalten. Außerdem hat die Kennzeichnung auf derAbschirmung die auf den Phiolen verwendete Kodierung im Klartextzu erklären und gegebenenfalls zu einem gegebenen Zeitpunkt undDatum die Radioaktivitätsmenge pro Dosis oder pro Phiole und die
Zahl der Kapseln oder bei Flüssigkeiten die Menge in Milliliter in
dem Behältnis anzugeben.
(3) Auf der Phiole sind die nachstehenden Angaben aufzuführen:
— Name oder Codes des Arzneimittels mit der Bezeichnung oder der
chemischen Formel des Radionuklids;
— Chargennummer und Verfalldatum;— internationales Zeichen für Radioaktivität;
— Name des Herstellers;
— Menge der Radioaktivität gemäß Absatz 2.
Artikel 67
Die zuständige Behörde überprüft, dass der Verpackung von radioak-
tiven Arzneimitteln, Radionukleidengeneratoren, Radionukleidenkitsoder Vorstufen von Radionukleiden radioaktiver Arzneimittel einedetaillierte Packungsbeilage zur Information des Verwenders beiliegt.Der Text dieser Packungsbeilage ist im Einklang mit Artikel 59 zuerstellen und hat alle darin genannten Angaben zu enthalten. In der
Packungsbeilage sind ferner alle Vorsichtsmaßnahmen aufzuführen,
die der Verwender und der Patient während der Zubereitung undVerabreichung des Arzneimittels zu ergreifen haben, sowie besondereVorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung des Transportbehälters undseines nicht verwendeten Inhalts.
Artikel 68
Unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 69 sind homöopathische
Arzneimittel entsprechend den Bestimmungen dieses Titels zu etiket-tieren und durch den deutlich lesbaren Hinweis auf die
homöopathische Beschaffenheit zukennzeichnen.
Artikel 69
(1) Das Etikett und gegebenenfalls die Packungsbeilage der in
Artikel 14 Absatz 1 genannten Arzneimittel sind außer mit dem deut-2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 34
▼B
lich erkennbaren Vermerk „Homöopathisches Arzneimittel“ ausschließ-
lich mit den folgenden Hinweisen zuversehen:
— wissenschaftliche Bezeichnung der Ursubstanz bzw. Ursubstanzen
und Verdünnungsgrad; dabei sind die Symbole der nach Artikel 1Nummer 5 zugrunde gelegten Pharmakopöen zu verwenden;
— Name und Anschrift des Inhabers der Registrierung und gegebenen-
falls des Herstellers;
— Art und gegebenenfalls Weg der Verabreichung;— unverschlüsseltes Verfallsdatum (Monat, Jahr);— pharmazeutische Form;— Fassungsvermögen des Verkaufsmodells;— besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung, falls zutref-
fend;
— gegebenenfalls besonderer Warnhinweis;— Chargennummer;— Registriernummer;— „Homöopathisches Arzneimittel ohne genehmigte Heilanzeigen“;— Hinweis an den Anwender: „bei während der Anwendung des
Arzneimittels fortdauernden Krankheitssymptomen einen Arzt
aufzusuchen“.
(2) Abweichend von Absatz 1 können die Mitgliedstaaten verlangen,
dass bestimmte Etikettierungsmodalitäten befolgt und mithin folgendeAngaben gemacht werden:
— Preis des Arzneimittels;
— Voraussetzungen für die Erstattung durch die Sozialversiche-
rungsträger.
TITEL VI
EINSTUFUNG DER ARZNEIMITTEL
Artikel 70
(1) Bei der Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen
eines Arzneimittels machen die zuständigen Behörden genaue Angabenzur Einstufung des Arzneimittels als
— Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt,
— Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht nicht unterliegt.
Hierbei gelten die in Artikel 71 Absatz 1 aufgeführten Kriterien.(2) Die zuständigen Behörden können für Arzneimittel, die nur auf
ärztliche Verschreibung abgegeben werden dürfen, Unterkategorien
festlegen. In diesem Fall beziehen sie sich auf folgende Einstufungen:
a) Arzneimittel auf Verschreibung, deren Abgabe wiederholt werden
kann oder nicht;
b) Arzneimittel auf besondere ärztliche Verschreibung;
c) Arzneimittel auf beschränkte ärztliche Verschreibung, die
ausschließlich von bestimmten spezialisierten Kreisen verwendet
werden dürfen.
Artikel 71
(1) Arzneimittel dürfen nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben
werden, wenn sie
— selbst bei normalem Gebrauch ohne ärztliche Überwachung direkt
oder indirekt eine Gefahr darstellen können, oder
— häufig und in sehr starkem Maße unter anormalen Bedingungen
verwendet werden und dies die Gesundheit direkt oder indirektgefährden kann, oder
— Stoffe oder Zubereitungen aus diesen Stoffen enthalten, deren
Wirkung und/oder Nebenwirkungen unbedingt noch genauererforscht werden müssen, oder2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 35
▼B
— von Ausnahmen abgesehen zur parenteralen Anwendung von einem
Arzt verschrieben werden sollten.
(2) Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie Arzneimittel, die
nur auf besondere ärztliche Verordnung abgegeben werden dürfen,vor, so tragen sie folgenden Faktoren Rechnung:
— Das Arzneimittel enthält einen Suchtstoff oder psychotropen Stoff
im Sinne der internationalen Übereinkommen wie das Überein-kommen der Vereinten Nationen von 1961 und 1971 in einer nichtverschreibungsfreien Dosierung, oder
— das Arzneimittel kann bei anormalem Gebrauch ernsthafte Risiken
des Medikamentenmissbrauchs in sich bergen, zur Sucht führenoder der Gefahr missbräuchlicher Verwendung für illegale Zweckeausgesetzt sein, oder
— das Arzneimittel enthält einen Stoff, der aufgrund seiner Neuartig-
keit oder seiner Eigenschaften als Vorsichtsmaßnahme der im erstenGedankenstrich genannten Gruppe zugerechnet werden kann.
(3) Sehen die Mitgliedstaaten die Unterkategorie der Arzneimittel
vor, die nur auf beschränkte ärztliche Verschreibung abgegeben werdendürfen, so tragen sie folgenden Faktoren Rechnung:
— Das Arzneimittel ist aufgrund seiner pharmakologischen Eigen-
schaften oder seiner Neuartigkeit oder aus Gründen deröffentlichen Gesundheit Behandlungen vorbehalten, die nur inKrankenhäusern vorgenommen werden können,
— das Arzneimittel wird zur Behandlung von Krankheiten verwendet,
die zwar in Krankenhäusern oder in Anstalten, die über angeme-ssene diagnostische Mittel verfügen, diagnostiziert werden müssen,bei denen die Verabreichung des Arzneimittels und die Weiterbe-handlung jedoch außerhalb des Krankenhauses erfolgen können,
oder
— das Arzneimittel ist für Patienten in ambulanter Behandlung
bestimmt, seine Verwendung kann jedoch sehr schwer wiegende
Folgen haben, was gegebenenfalls seine Verschreibung durch einen
Facharzt und eine besondere Überwachung während der Behand-lung erforderlich macht.
(4) Eine zuständige Behörde kann mit Rücksicht auf
a) die Einzel- bzw. die Tageshöchstdosis, die Wirkungsstärke, die
pharmazeutische Darreichungsform, bestimmte Aufmachungen und/
oder
b) andere von ihr angegebene Verwendungsbedingungen
Ausnahmen von der Anwendung der Absätze 1, 2 und 3 zulassen.(5) Stuft eine zuständige Behörde ein Arzneimittel nicht in eine der
in Artikel 70 Absatz 2 angegebenen Unterkategorien ein, so hat siegleichwohl die Kriterien der Absätze 2 und 3 des vorliegenden Artikelszuberücksichtigen, u m zubestimmen, ob ein Arzneimittel in die Kate-gorie der Arzneimittel, die nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben
werden dürfen, einzustufen ist.
Artikel 72
Ohne ärztliche Verschreibung dürfen diejenigen Arzneimittel abge-
geben werden, die den in Artikel 71 aufgeführten Kriterien nichtentsprechen.
Artikel 73
Die zuständigen Behörden erstellen das Verzeichnis der Arzneimittel,
für deren Abgabe in ihrem Hoheitsgebiet eine ärztliche Verschreibungerforderlich ist, und geben nötigenfalls die Kategorie der Einstufungan. Dieses Verzeichnis wird von ihnen alljährlich auf den neuestenStand gebracht.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 36
▼B
Artikel 74
Wenn die zuständigen Behörden die Genehmigung für das Inverkehr-
bringen erneuern, was alle fünf Jahre erforderlich ist, oder wenn ihnen
neue Erkenntnisse mitgeteilt werden, überprüfen und ändern sie gege-
benenfalls die Einstufung eines Arzneimittels unter Anwendung derKriterien des Artikels 71.
Artikel 75
Die Mitgliedstaaten teilen der Kommission und den anderen Mitglied-
staaten jedes Jahr die Änderungen mit, die sie an dem in Artikel 73genannten Verzeichnis vorgenommen haben.
TITEL VII
GROSSHANDEL MIT MEDIKAMENTEN
Artikel 76
Unbeschadet des Artikels 6 treffen die Mitgliedstaaten alle erforderli-
chen Maßnahmen, damit in ihrem Gebiet nur Arzneimittel vertriebenwerden, für die nach dem Gemeinschaftsrecht eine Genehmigung zumInverkehrbringen erteilt worden ist.
Artikel 77
(1) Die Mitgliedstaaten treffen alle erforderlichen Maßnahmen, um
zugewährleisten, dass der Großhandel mit Arzneimitteln vom Besitz
einer Genehmigung zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimittel-großhändlers abhängig ist, in der angegeben ist, für welchen Ort siegültig ist.
(2) Der in Absatz 1 genannten Genehmigung bedarf ferner, wer zur
Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt
ist und gleichzeitig aufgrund der einzelstaatlichen Rechtsvorschriften
die Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers ausüben darf.
(3) Der Besitz einer Herstellungserlaubnis umfasst auch die Geneh-
migung zum Großhandelsvertrieb der Arzneimittel, auf die sich dieGenehmigung erstreckt. Der Besitz einer Genehmigung zur Ausübungder Tätigkeit eines Arzneimittelgroßhändlers entbindet nicht von der
Verpflichtung, eine Genehmigung zur Herstellung zu besitzen und die
diesbezüglich festgelegten Bedingungen auch dann einzuhalten, wenndie Tätigkeit der Herstellung oder der Einfuhr nur nebenberuflichausgeübt wird.
(4) Auf Ersuchen der Kommission oder eines Mitgliedstaats sind die
Mitgliedstaaten gehalten, alle zweckdienlichen Auskünfte über die
Einzelgenehmigungen, die sie gemäß Absatz 1 gewährt haben, zu
erteilen.
(5) Die Kontrolle der zur Ausübung der Tätigkeit eines Arzneimit-
telgroßhändlers befugten Personen und die Kontrolle ihrerRäumlichkeiten unterliegen der Verantwortung des Mitgliedstaats, derdie Genehmigung erteilt hat.
(6) Der Mitgliedstaat, der die Genehmigung gemäß Absatz 1 erteilt
hat, setzt diese Genehmigung aus bzw. widerruft sie, wenn die Voraus-
setzungen für die Erteilung der Genehmigung nicht mehr erfüllt sind.Er setzt die anderen Mitgliedstaaten und die Kommission davon unver-züglich in Kenntnis.
(7) Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, dass ein Inhaber einer von
einem anderen Mitgliedstaat gemäß Absatz 1 erteilten Genehmigung
die Genehmigungsvoraussetzungen nicht bzw. nicht mehr erfüllt, so
setzt er die Kommission und den betroffenen anderen Mitgliedstaatdavon unverzüglich in Kenntnis. Dieser trifft alle erforderlichenMaßnahmen und teilt der Kommission und dem erstgenanntenMitgliedstaat die getroffenen Entscheidungen und die Gründe dafürmit.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 37
▼B
Artikel 78
Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass das Verfahren zur Prüfung des
Antrags auf Erteilung einer Großhandelsgenehmigung nicht länger als90 Tage dauert, gerechnet vom Zeitpunkt des Eingangs des Antrags
bei der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats.
Gegebenenfalls kann die zuständige Behörde vom Antragsteller alle
erforderlichen Angaben betreffend die Genehmigungsvoraussetzungenverlangen. Macht die zuständige Behörde von dieser MöglichkeitGebrauch, so wird die in Unterabsatz 1 vorgesehene Frist so langeausgesetzt, bis die erforderlichen ergänzenden Angaben vorliegen.
Artikel 79
Um die Großhandelsgenehmigung zu erlangen, muss der Antragsteller
mindestens folgenden Anforderungen genügen:
a) Er muss über geeignete und ausreichende Räumlichkeiten, Anlagen
und Einrichtungen verfügen, um eine ordnungsgemäße Lagerung
und einen ordnungsgemäßen Vertrieb der Arzneimittel zugewährleisten;
b) er muss über sachkundiges Personal, insbesondere einen eigens
benannten Verantwortlichen verfügen, dessen Qualifikationen den
Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats genügen;
c) er muss sich verpflichten, die ihm gemäß Artikel 80 obliegenden
Verpflichtungen einzuhalten.
Artikel 80
Der Inhaber einer Großhandelsgenehmigung muss mindestens
folgenden Anforderungen genügen:
a) Er muss dafür sorgen, dass die Räumlichkeiten, Anlagen und
Einrichtungen gemäß Artikel 79 Buchstabe a) den mit der Kontrolle
beauftragten Bediensteten jederzeit zugänglich sind;
b) er darf sich seine Vorratsbestände an Arzneimitteln nur bei Personen
beschaffen, die entweder selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmi-gung sind oder die gemäß Artikel 77 Absatz 3 von dieserGenehmigung befreit sind;
c) er darf Arzneimittel nur an Personen liefern, die entweder selbst
Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind oder die in dem betref-fenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an dieÖffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind;
d) er muss einen Notstandsplan bereithalten, der die wirksame Durch-
führung jeder Aktion zur Rücknahme eines Arzneimittels vomMarkt gewährleistet, die von den zuständigen Behörden angeordnetwird bzw. in Zusammenarbeit mit dem Hersteller oder dem Inhabereiner Genehmigung für das Inverkehrbringen des betreffenden
Arzneimittels erfolgt;
e) er muss für alle Ein- und Ausgänge Unterlagen in Form von
Einkaufs-/Verkaufsrechnungen, in rechnergestützter Form oder injeder sonstigen Form mit folgenden Mindestangaben aufbewahren:
— Zeitpunkt,
— Bezeichnung des Arzneimittels,
— eingegangene bzw. gelieferte Menge,
— Name und Anschrift des Lieferanten bzw. des Empfängers;
f) er muss die Unterlagen gemäß Buchstabe e) den zuständigen
Behörden während eines Zeitraums von fünf Jahren zu Prüfungsz-
wecken zur Verfügung halten;
g) er muss die in Artikel 84 festgelegten Grundsätze und Leitlinien
guter Vertriebspraktiken für Arzneimittel einhalten.
Artikel 81
Bei der Lieferung von Arzneimitteln an Apotheker und Personen, die
zur Abgabe von Arzneimitteln an die Öffentlichkeit ermächtigt oder2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 38
▼B
befugt sind, legen die Mitgliedstaaten dem Inhaber einer von einem
anderen Mitgliedstaat erteilten Großhandelsgenehmigung keine stren-geren Verpflichtungen — insbesondere gemeinwirtschaftliche
Verpflichtungen — auf als den von ihnen selbst zur Ausübung einer
entsprechenden Tätigkeit befugten Personen.
Diese Verpflichtungen sollten darüber hinaus im Einklang mit dem
EG-Vertrag durch Gründe des Schutzes der öffentlichen Gesundheitgerechtfertigt sein und in einem angemessenen Verhältnis zu diesemZiel stehen.
Artikel 82
Bei allen Lieferungen von Arzneimitteln an Personen, die in dem
betreffenden Mitgliedstaat zur Abgabe von Arzneimitteln an die
Öffentlichkeit ermächtigt oder befugt sind, muss der zugelasseneGroßhändler alle Unterlagen beifügen, denen sich Folgendesentnehmen lässt:
— Zeitpunkt,
— Name und pharmazeutische Form des Arzneimittels,
— gelieferte Menge,— Name und Anschrift des Lieferanten und des Empfängers.
Die Mitgliedstaaten treffen alle geeigneten Maßnahmen, um sicherzu-
stellen, dass die Personen, die zur Abgabe von Arzneimitteln an dieÖffentlichkeit befugt sind, Angaben machen können, mit denen sich
der Vertriebsweg jedes einzelnen Medikaments zurückverfolgen lässt.
Artikel 83
Die Bestimmungen dieses Titels lassen die strengeren Anforderungen
unberührt, die die Mitgliedstaaten an den Großhandelsvertriebfolgender Erzeugnisse stellen:
— Narkotika oder psychotrope Stoffe in ihrem Gebiet,
— Arzneimittel aus Blut,— immunologische Arzneimittel,— radioaktive Arzneimittel.
Artikel 84
Die Kommission veröffentlicht Leitlinien für gute Vertriebspraktiken.
Sie konsultiert in diesem Zusammenhang den Ausschuss für Arzneispe-zialitäten und den durch die Entscheidung 75/320/EWG des Rates (
1)
eingesetzten Pharmazeutischen Ausschuss.
Artikel 85
Die Bestimmungen dieses Titels finden auf homöopathische Arznei-
mittel mit Ausnahme der in Artikel 14 Absatz 1 genannten
Anwendung.
TITEL VIII
WERBUNG
Artikel 86
(1) Im Sinne dieses Titels gelten als „Werbung für Arzneimittel“
alle Maßnahmen zur Information, zur Marktuntersuchung und zur
Schaffung von Anreizen mit dem Ziel, die Verschreibung, die Abgabe,
den Verkauf oder den Verbrauch von Arzneimitteln zu fördern; sieumfasst insbesondere:
— die Öffentlichkeitswerbung für Arzneimittel,
— die Arzneimittelwerbung bei Personen, die zur Verschreibung oder
zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 39
(1) ABl. L 187 vom 9.6.1975, S. 23.
▼B
— den Besuch von Arzneimittelvertretern bei Personen, die zur
Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimitteln befugt sind,
— die Lieferung von Arzneimittelmustern,
— Anreize zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln durch
das Gewähren, Anbieten oder Versprechen von finanziellen oder
materiellen Vorteilen, sofern diese nicht von geringem Wert sind,
— das Sponsern von Verkaufsförderungstagungen, an denen Personen
teilnehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimit-
teln befugt sind,
— das Sponsern wissenschaftlicher Kongresse, an denen Personen teil-
nehmen, die zur Verschreibung oder zur Abgabe von Arzneimittelnbefugt sind, insbesondere die Übernahme der Reise- und Aufent-
haltskosten dieser Personen.
(2) Dieser Titel betrifft nicht
— die Etikettierung und die Packungsbeilage, die den Bestimmungen
des Titels V unterliegen,
— den Schriftwechsel und gegebenenfalls alle Unterlagen, die nicht
Werbezwecken dienen und die zur Beantwortung einer konkretenAnfrage über ein bestimmtes Arzneimittel erforderlich sind,
— die konkreten Angaben und die Unterlagen, die beispielsweise
Änderungen der Verpackung, Warnungen vor unerwünschtenNebenwirkungen im Rahmen der Arzneimittelüberwachung sowieVerkaufskataloge und Preislisten betreffen, sofern diese keine
Angaben über das Arzneimittel enthalten,
— Informationen über die menschliche Gesundheit oder Krankheiten,
sofern darin nicht, auch nicht in indirekter Weise, auf ein Arznei-mittel Bezug genommen wird.
Artikel 87
(1) Die Mitgliedstaaten untersagen die Werbung für ein Arznei-
mittel, für dessen Inverkehrbringen keine Genehmigung nach denRechtsvorschriften der Gemeinschaft erteilt worden ist.
(2) Alle Elemente der Arzneimittelwerbung müssen mit den
Angaben in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsvereinbar sein.
(3) Die Arzneimittelwerbung
— muss einen zweckmäßigen Einsatz des Arzneimittels fördern, indem
sie seine Eigenschaften objektiv und ohne Übertreibung darstellt;
— darf nicht irreführend sein.
Artikel 88
(1) Die Mitgliedstaaten verbieten die Öffentlichkeitswerbung für
Arzneimittel, die
— gemäß Titel VI nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden
dürfen,
— psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internatio-
nalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen der VereintenNationen von 1961 bis 1971, enthalten,
— gemäß Absatz 2 Unterabsatz 2 nicht Gegenstand von Werbung in
der Öffentlichkeit sein dürfen.
(2) Für Arzneimittel, die nach ihrer Zusammensetzung und Zweck-
bestimmung so beschaffen und konzipiert sind, dass sie ohneTätigwerden eines Arztes für die Diagnose, Verschreibung oderBehandlung verwendet werden können, erforderlichenfalls nach Bera-tung durch den Apotheker, kann Öffentlichkeitswerbung erfolgen.
Die Mitgliedstaaten untersagen in der Öffentlichkeitswerbung Heilan-
zeigen für Krankheiten, wie beispielsweise
— Tuberkulose,
— durch Geschlechtsverkehr übertragene Krankheiten,
— andere schwere Infektionskrankheiten,2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 40
▼B
— Krebs und andere Tumorerkrankungen,
— chronische Schlaflosigkeit,
— Diabetes und sonstige Stoffwechselkrankheiten.
(3) Die Mitgliedstaaten können in ihrem Gebiet die Öffentlichkeits-
werbung für erstattungsfähige Arzneimittel untersagen.
(4) Das Verbot nach Absatz 1 gilt nicht für die von den zuständigen
Behörden der Mitgliedstaaten genehmigten Impfkampagnen der Indu-
strie.
(5) Das Verbot nach Absatz 1 gilt unbeschadet des Artikels 14 der
Richtlinie 89/552/EWG.
(6) Die Mitgliedstaaten untersagen die direkte Abgabe von Arznei-
mitteln an die Öffentlichkeit zum Zwecke der Verkaufsförderung; inAusnahmefällen können sie jedoch eine direkte Abgabe zu anderen
Zwecken genehmigen.
Artikel 89
(1) Unbeschadet des Artikels 88 muss jede Öffentlichkeitswerbung
für ein Arzneimittel
a) so gestaltet sein, dass der Werbecharakter der Mitteilung deutlich
zum Ausdruck kommt und das Produkt klar als Arzneimittel darge-
stellt wird;
b) mindestens folgende Angaben enthalten:
— den Namen des Arzneimittels sowie die gebräuchliche Bezeich-
nung, wenn das Arzneimittel nur einen Wirkstoff enthält;
— die für eine sinnvolle Verwendung des Arzneimittels unerlässli-
chen Informationen;
— eine ausdrückliche und gut erkennbare Aufforderung je nach
Fall, die Hinweise auf der Packungsbeilage oder auf der äußerenVerpackung aufmerksam zu lesen.
(2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass die Öffentlichkeits-
werbung für ein Arzneimittel in Abweichung von Absatz 1 nur denNamen des Arzneimittels zuenthalten brau cht, wenn ihr Zweckausschließlich darin besteht, an diese zu erinnern.
Artikel 90
Die Öffentlichkeitswerbung für ein Arzneimittel darf keine Elemente
enthalten, die
a) eine ärztliche Untersuchung oder einen chirurgischen Eingriff als
überflüssig erscheinen lassen, insbesondere dadurch, dass sie eineDiagnose anbieten oder eine Behandlung auf dem Korrespondenz-
wege empfehlen;
b) nahe legen, dass die Wirkung des Arzneimittels ohne Nebenwir-
kungen garantiert wird oder einer anderen Behandlung oder einemanderen Arzneimittel entspricht oder überlegen ist;
c) nahe legen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten durch
die Verwendung des Arzneimittels verbessert werden könnte;
d) nahe legen, dass die normale gute Gesundheit des Patienten im Falle
der Nichtverwendung des Arzneimittels beeinträchtigt werdenkönnte; dieses Verbot gilt nicht für Impfkampagnen im Sinne von
Artikel 88 Absatz 4;
e) ausschließlich oder hauptsächlich für Kinder gelten;
f) sich auf eine Empfehlung von Wissenschaftlern, von im Gesund-
heitswesen tätigen Personen oder von Personen beziehen, die wederWissenschaftler noch im Gesundheitswesen tätige Personen sind, dieaber aufgrund ihrer Bekanntheit zum Arzneimittelverbrauch anregenkönnen;
g) das Arzneimittel einem Lebensmittel, einem kosmetischen Mittel
oder anderen Gebrauchsgütern gleichsetzen;2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 41
▼B
h) nahe legen, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels sei
darauf zurückzuführen, dass es sich um ein Naturprodukt handle;
i) durch eine ausführliche Beschreibung oder Darstellung der Anam-
nese zueiner falschen Selbstdiagnose verleiten könnten;
j) sich in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender Weise auf
Genesungsbescheinigungen beziehen;
k) in missbräuchlicher, abstoßender oder irreführender Weise bildliche
Darstellungen der Veränderungen des menschlichen Körpersaufgrund von Krankheiten oder Schädigungen oder der Wirkungeines Arzneimittels im menschlichen Körper oder in Körperteilen
verwenden;
l) erwähnen, dass für das Arzneimittel eine Genehmigung für das
Inverkehrbringen erteilt worden ist.
Artikel 91
(1) Jede Werbung für ein Arzneimittel bei den zu seiner Verschrei-
bung oder Abgabe berechtigten Personen muss Folgendes enthalten:
— die wesentlichen Informationen im Einklang mit der Zusammenfas-
sung der Merkmale des Arzneimittels,
— die Einstufung des Arzneimittels hinsichtlich der Abgabe.
Die Mitgliedstaaten können ferner vorschreiben, dass diese Werbung
den Einzelhandelsverkaufspreis oder Richttarif der verschiedenen Pack-ungen und die Erstattungsbedingungen der Sozialversicherungsträgerumfasst.
(2) Die Mitgliedstaaten können vorsehen, dass die Werbung für ein
Arzneimittel bei den zuseiner Verschreibu ng oder Abgabe berechtigtenPersonen in Abweichung von Absatz 1 nur den Namen des Arzneimit-tels zu enthalten braucht, wenn ihr Zweck ausschließlich darin besteht,an diese zuerinnern.
Artikel 92
(1) Alle Unterlagen über ein Arzneimittel, die im Rahmen der
Verkaufsförderung für dieses Arzneimittel an die zur Verschreibungoder Abgabe berechtigten Personen abgegeben werden, müssenmindestens die in Artikel 91 Absatz 1 genannten Informationeneinschließen, sowie die Angabe des Zeitpunkts, zu dem die Unterlagen
erstellt oder zuletzt geändert worden sind.
(2) Alle in den in Absatz 1 erwähnten Unterlagen enthaltenen Infor-
mationen müssen genau, aktuell, überprüfbar und vollständig genug
sein, um dem Empfänger die Möglichkeit zu geben, sich persönlich
ein Bild von dem therapeutischen Wert des Arzneimittels zu machen.
(3) Die aus medizinischen Zeitschriften oder wissenschaftlichen
Werken entnommenen Zitate, Tabellen und sonstigen Illustrationen,
die in den in Absatz 1 genannten Unterlagen verwendet werden,müssen wortgetreu übernommen werden; dabei ist die genaue Quelleanzugeben.
Artikel 93
(1) Die Arzneimittelvertreter müssen von ihrem jeweiligen Arbeit-
geber entsprechend ausgebildet werden und über ausreichende
Kenntnisse verfügen, um genaue und möglichst vollständige Auskünfte
über die Arzneimittel zuerteilen, die sie anbieten.
(2) Bei jedem Besuch müssen die Arzneimittelvertreter der
besuchten Person für jedes Arzneimittel, das sie anbieten, die Zusam-menfassung der Merkmale des Arzneimittels vorlegen, die um dieInformationen zum Verkaufspreis und zu den Erstattungsbedingungenim Sinne von Artikel 91 Absatz 1 ergänzt wurde, wenn dies nach denRechtsvorschriften des Mitgliedstaats gestattet ist.
(3) Die Arzneimittelvertreter müssen der in Artikel 98 Absatz 1
genannten wissenschaftlichen Stelle alle Angaben über die Verwen-dung der Arzneimittel, für die sie Werbung treiben, vorlegen,2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 42
▼B
insbesondere mit Bezug auf die unerwünschten Nebenwirkungen, die
ihnen von den besuchten Personen mitgeteilt werden.
Artikel 94
(1) Im Rahmen der Verkaufsförderung für Arzneimittel bei den zu
ihrer Verschreibung oder Abgabe berechtigten Personen ist es verboten,diesen eine Prämie, finanzielle oder materielle Vorteile zugewähren,anzubieten oder zu versprechen, es sei denn, sie sind von geringem
Wert und für die medizinische oder pharmazeutische Praxis von
Belang.
(2) Der Repräsentationsaufwand im Zusammenhang mit der
Verkaufsförderung muss immer in einem vertretbaren Rahmen bleibenund in Bezug auf den Hauptzweck der Veranstaltung von untergeord-
neter Bedeutung sein; er darf sich nicht auf andere als im
Gesundheitswesen tätige Personen beziehen.
(3) Die zur Verschreibung oder Abgabe von Arzneimitteln berech-
tigten Personen dürfen keine der aufgrund von Absatz 1 untersagtenoder im Widerspruch zu Absatz 2 stehenden Anreize verlangen oder
annehmen.
(4) Die Absätze 1, 2 und 3 lassen die in den Mitgliedstaaten beste-
henden Maßnahmen oder Handelspraktiken hinsichtlich der Preise,Gewinnspannen und Rabatte unberührt.
Artikel 95
Die Bestimmungen des Artikels 94 Absatz 1 stehen der direkten oder
indirekten Bewirtung bei ausschließlich berufsbezogenen und wissen-schaftlichen Veranstaltungen nicht entgegen; der entsprechendeRepräsentationsaufwand muss immer in einem vertretbaren Rahmen
bleiben und in Bezug auf den wissenschaftlichen Hauptzweck der
Veranstaltung von untergeordneter Bedeutung sein; er darf sich nichtauf andere als im Gesundheitswesen tätige Personen beziehen.
Artikel 96
(1) Gratismuster dürfen nur ausnahmsweise unter folgenden Voraus-
setzungen an die zur Verschreibung berechtigten Personen abgegeben
werden:
a) die Anzahl von Mustern von jedem Arzneimittel pro Jahr und je
Verschreiber muss begrenzt sein;
b) jedes Muster darf nur auf schriftliches Ersuchen mit Datum und
Unterschrift des Verschreibenden geliefert werden;
c) bei den Lieferanten der Muster muss ein angemessenes System für
die Durchführung der Kontrolle und die Feststellung der Verant-wortlichkeit bestehen;
d) das Muster muss der kleinsten im Handel erhältlichen Packung
entsprechen;
e) das Muster muss die Aufschrift „unverkäufliches Gratisärztemuster“
oder eine Angabe mit gleicher Bedeutung tragen;
f) dem Muster ist eine Kopie der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels beizufügen;
g) es dürfen keine Muster von Arzneimitteln abgegeben werden, die
psychotrope Substanzen oder Suchtstoffe im Sinne der internatio-nalen Übereinkommen, wie das Übereinkommen der VereintenNationen von 1961 bis 1971, enthalten.
(2) Ferner können die Mitgliedstaaten die Abgabe von Mustern
bestimmter Arzneimittel weiter einschränken.
Artikel 97
(1) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass geeignete und wirksame
Mittel zur Überwachung der Arzneimittelwerbung verfügbar sind.Diese Mittel, die auf einem System der Vorabkontrolle beruhen2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 43
▼B
können, müssen auf jeden Fall Rechtsvorschriften umfassen, denen
zufolge Personen oder Stellen, die nach einzelstaatlichem Recht einberechtigtes Interesse am Verbot einer gegen diesen Titel verstoßenden
Werbung haben, gegen diese Werbung durch Erhebung einer Klage vor
einer zuständigen Verwaltungsstelle vorgehen können, die befugt ist,entweder über Beschwerden zuentscheiden oder geeignete gerichtlicheSchritte einzuleiten.
(2) Im Rahmen der in Absatz 1 genannten Rechtsvorschriften über-
tragen die Mitgliedstaaten den Gerichten oder Verwaltungsstellen die
notwendigen Befugnisse, die es ihnen — falls sie diese Maßnahmen
unter Berücksichtigung aller betroffenen Interessen und insbesonderedes Allgemeininteresses für notwendig halten — ermöglichen,
— die Einstellung einer irreführenden Werbung anzuordnen oder
geeignete Schritte einzuleiten, um die Einstellung dieser Werbung
anordnen zulassen oder
— eine solche Werbu ng zuverbieten oder geeignete Schritte zuu nter-
nehmen, um die irreführende Werbung verbieten zu lassen, wennsie noch nicht veröffentlicht ist, ihre Veröffentlichung jedochunmittelbar bevorsteht,
und zwar auch ohne Nachweis eines tatsächlichen Verlustes oder Scha-
dens oder eines Vorsatzes oder einer Fahrlässigkeit des Werbenden.
(3) Die Mitgliedstaaten sehen ferner vor, dass die in Absatz 2
genannten Maßnahmen im Rahmen eines Einzelverfahrens mit vorläu-
figer Wirkung oder mit endgültiger Wirkung angeordnet werdenkönnen.
Es steht den einzelnen Mitgliedstaaten frei, sich für eine der beiden in
Unterabsatz 1 genannten Optionen zuentscheiden.
(4) Die Mitgliedstaaten können den Gerichten oder den Verwal-
tungsstellen Befugnisse übertragen, die es ihnen zur Beseitigung
fortdauernder Wirkungen einer irreführenden Werbung, deren Einstel-
lung durch rechtskräftige Entscheidung angeordnet worden ist,ermöglichen,
— zuverlangen, dass diese Entscheidu ng ganz oder teilweise in der
ihnen als geeignet erscheinenden Form veröffentlicht wird,
— zu verlangen, dass außerdem eine Berichtigung veröffentlicht wird.
(5) Die Absätze 1 bis 4 schließen die freiwillige Kontrolle der
Arzneimittelwerbung durch Stellen der freiwilligen Selbstkontrolle und
die Inanspruchnahme solcher Stellen nicht aus, sofern — zusätzlich zuden in Absatz 1 genannten gerichtlichen Verfahren oder Verwaltungs-verfahren — Verfahren vor derartigen Stellen bestehen.
Artikel 98
(1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen errichtet
innerhalb seines Unternehmens eine wissenschaftliche Stelle, die mitder Information über die von ihm in den Verkehr gebrachten Arznei-
mittel beauftragt wird.
(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
— hält ein Exemplar jedes von seinem Unternehmen verbreiteten
Werbetextes sowie ein Datenblatt mit Angabe des Empfängers, der
Verbreitungsart und des Datums der ersten Verbreitung zur Verfü-
gung der für die Kontrolle der Arzneimittelwerbungverantwortlichen Behörden oder Stellen oder übermittelt ihnen dieseUnterlagen,
— vergewissert sich, dass die von seinem Unternehmen durchgeführte
Arzneimittelwerbung diesem Titel entspricht,
— prüft, ob die von seinem Unternehmen beschäftigten Arzneimittel-
vertreter sachgemäß ausgebildet sind und die ihnen aufgrund vonArtikel 93 Absätze 2 und 3 obliegenden Verpflichtungen einhalten,
— gibt den mit der Kontrolle der Arzneimittelwerbung beauftragten
Behörden oder Stellen die Informationen und die Hilfe, deren siezur Durchführung ihres Auftrags bedürfen,2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 44
▼B
— sorgt dafür, dass die Anordnungen der für die Kontrolle der Arznei-
mittelwerbung verantwortlichen Behörden oder Stellen unverzüglichund vollständig befolgt werden.
Artikel 99
Die Mitgliedstaaten treffen geeignete Maßnahmen, um die Anwendung
der Bestimmungen dieses Titels sicherzustellen, und legen insbesonderedie Sanktionen fest, die bei Verstößen gegen die zur Durchführung
dieses Titels erlassenen Bestimmungen anzuwenden sind.
Artikel 100
Die Werbung für Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und
Artikel 14 Absatz 1 unterliegt den Bestimmungen dieses Titels mitAusnahme des Artikels 87 Absatz 1.
Jedoch können nur die Angaben gemäß Artikel 69 Absatz 1 in der
Werbung für diese Arzneimittel verwendet werden.
Ferner kann jeder Mitgliedstaat in seinem Gebiet jegliche Werbung für
Arzneimittel im Sinne von Artikel 13 Absatz 2 und Artikel 14 Absatz 1
untersagen.
TITEL IX
PHARMAKOVIGILANZ
Artikel 101
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit
Ärzte und andere Angehörige der Gesundheitsberufe vermutete Neben-
wirkungen den zuständigen Behörden melden.
Die Mitgliedstaaten können bestimmte Anforderungen für Ärzte und
Angehörige eines Gesundheitsberufes in Bezug auf die Meldungvermuteter schwer wiegender oder unerwarteter Nebenwirkungen
erlassen, insbesondere wenn die Meldung eine Bedingung der Geneh-
migung darstellt.
Artikel 102
Um die Annahme entsprechender Verwaltungsentscheidungen bezüg-
lich der innerhalb der Gemeinschaft zugelassenen Arzneimittel unter
Berücksichtigung der über Nebenwirkungen von Arzneimitteln unter
normalen Gebrauchsbedingungen erhaltenen Informationen sicherzu-stellen, richten die Mitgliedstaaten ein Arzneimittel-Überwachungssystem (Pharmakovigilanz-System) ein. Dieses Systemdient der Sammlung von für die Arzneimittelüberwachung nützlichen
Informationen, insbesondere von Informationen über Nebenwirkungen
bei Menschen, und der wissenschaftlichen Auswertung dieser Informa-tionen.
Diese Informationen sind mit den Angaben über den Verbrauch der
Arzneimittel in Beziehung zu setzen.
In diesem System werden sämtliche verfügbaren Informationen über
einen unsachgemäßen Gebrauch oder Missbrauch von Arzneimittelnberücksichtigt, sofern dies Auswirkungen auf die Bewertung derVorteile und Risiken der Arzneimittel haben kann.
Artikel 103
Dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss ständig
und kontinuierlich eine für die Arzneimittelüberwachung (Pharmakovi-gilanz) verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person zurVerfügung stehen.
Diese qualifizierte Person ist dafür verantwortlich:
a) ein System einzurichten und zu führen, mit dem sichergestellt wird,
dass Informationen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die demPersonal des Unternehmens, einschließlich seines Verkaufspersonals2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 45
▼B
und seiner Vertreter mitgeteilt werden, gesammelt und zusammen-
gestellt werden, damit sie an zumindest einer Stelle verfügbar sind;
b) die in Artikel 104 genannten Berichte für die zuständigen Behörden
in der von diesen festgelegten Form und in Einklang mit dem in
Artikel 106 Absatz 1 genannten Leitfaden zuerstellen;
c) sicherzustellen, dass alle Ersuchen der zuständigen Behörden auf
Erteilung zusätzlicher Informationen für die Beurteilung derVorteile und Risiken eines Arzneimittels vollständig und raschbeantwortet werden, einschließlich der Erteilung von Informationen
über das Umsatz- oder Verschreibungsvolumen für das betreffende
Arzneimittel;
d) die zuständigen Behörden über jegliche weitere Bewertung der
Vorteile und Risiken eines Arzneimittels, einschließlich der Infor-mationen über Unbedenklichkeitstudien nach der Genehmigung, zuunterrichten.
Artikel 104
(1) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt
ausführliche Unterlagen über alle vermuteten Nebenwirkungen, die inder Gemeinschaft oder einem Drittland auftreten.
(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfasst
alle vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen, die ihm durcheinen Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebrachtwerden, und teilt diese der zuständigen Behörde des Mitgliedstaates,in dem die Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüglich, spätestens
aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden, mit.
(3) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erfasst
alle weiteren vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen, die den
Kriterien des in Artikel 106 Absatz 1 genannten Leitfadens für die
Berichterstattung entsprechen und von denen er realistischerweiseKenntnis haben sollte, und teilt diese der zuständigen Behörde desMitgliedstaates, in dem die Nebenwirkung aufgetreten ist, unverzüg-lich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach
Bekanntwerden, mit.
(4) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sorgt
dafür, dass alle vermuteten schwer wiegenden unerwarteten Nebenwir-
kungen, die in einem Drittland auftreten und ihm durch einen
Angehörigen eines Gesundheitsberufes zur Kenntnis gebracht werden,in Einklang mit dem in Artikel 106 Absatz 1 genannten Leitfadenunverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nachBekanntwerden, der Agentur und der zuständigen Behörde desMitgliedstaates, in dem das Arzneimittel zugelassen wurde, mitgeteilt
werden.
(5) Bei Arzneimitteln, die im Rahmen der Richtlinie 87/22/EWG
oder der in Artikel 17 und 18 der vorliegenden Richtlinie oder Artikel
28 Absatz 4 der vorliegenden Richtlinie vorgesehenen Verfahren dergegenseitigen Anerkennung zugelassen wurden, sowie Arzneimitteln,bei denen auf die Verfahren nach Artikel 32, 33 und 34 der vorlie-genden Richtlinie verwiesen wurde, sorgt der Inhaber derGenehmigung für das Inverkehrbringen zusätzlich dafür, dass alle
vermuteten schwer wiegenden Nebenwirkungen, die in der Gemein-
schaft auftreten, dem Referenzmitgliedstaat zur Kenntnis gebrachtwerden; das dabei anzuwendende Format und die zeitlichen Abstände,in denen diese Meldungen erfolgen, werden mit dem Referenzmitglied-staat oder einer zuständigen Behörde, die als Referenzmitgliedstaatauftritt, vereinbart.
(6) Ungeachtet anderer Anforderungen, die als Bedingung für die
Erteilung der Genehmigung festgelegt wurden oder in dem Leitfaden
gemäß Artikel 106 Absatz 1 beschrieben sind, werden die Unterlagen
über alle Nebenwirkungen den zuständigen Behörden in Form einesregelmäßigen, aktualisierten Berichts über die Unbedenklichkeit vonArzneimitteln auf Ersuchen unverzüglich und ansonsten in folgendenregelmäßigen Abständen übermittelt: sechs Monate während der erstenbeiden Jahre nach Erteilung der Genehmigung, jährlich während der2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 46
▼B
beiden nachfolgenden Jahre und bei der ersten Erneuerung der Geneh-
migung. Danach werden die regelmäßigen, aktualisierten Berichte überdie Unbedenklichkeit von Arzneimitteln in Abständen von fünf Jahren
bei Stellung des Antrags auf Erneuerung der Genehmigung vorgelegt.
Die regelmäßigen, aktualisierten Berichte über die Unbedenklichkeitvon Arzneimitteln umfassen auch eine wissenschaftliche Beurteilungder Vorteile und Risiken des betreffenden Arzneimittels.
(7) Nach Erteilung einer Genehmigung kann der Inhaber der Geneh-
migung für das Inverkehrbringen die Änderung der in diesem Artikel
genannten Fristen gemäß dem Verfahren der Verordnung (EG) Nr.
541/95 der Kommission (
1) beantragen.
Artikel 105
(1) Die Agentur richtet in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten
und der Kommission ein Datennetz ein, das den Austausch von Phar-makovigilanzdaten über Arzneimittel, die in der Gemeinschaftvertrieben werden, vereinfacht, um es den zuständigen Behörden zuermöglichen, die Informationen gleichzeitig abzurufen.
(2) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Berichte über vermutete
schwer wiegende Nebenwirkungen, die auf ihrem Hoheitsgebiet aufge-
treten sind, der Agentur und den anderen Mitgliedstaaten unverzüglich,spätestens aber innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden,übermittelt werden, und nutzen dafür das in Absatz 1 genannte Netz.
(3) Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass Berichte über vermutete
schwer wiegende Nebenwirkungen, die auf ihrem Hoheitsgebiet aufge-
treten sind, dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekannt-werden, übermittelt werden.
Artikel 106
(1) Um den Informationsaustausch auf dem Gebiet der Pharmakovi-
gilanz in der Gemeinschaft zuerleichtern, erstellt die Kommission inAbsprache mit der Agentur, den Mitgliedstaaten und interessiertenParteien einen Leitfaden über die Erfassung, Überprüfung und Vorlage
von Berichten über Nebenwirkungen, einschließlich der technischen
Anforderungen an den elektronischen Austausch von Pharmakovigi-lanzdaten gemäß international vereinbarten Formaten, undveröffentlicht einen Verweis auf die international anerkannte Termino-logie für den Bereich Medizin.
Dieser Leitfaden wird in Band 9 der Regelung der Arzneimittel der
Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht und orientiert sich an den
internationalen Harmonisierungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharma-kovigilanz.
(2) Zur Auslegung der in Artikel 1 Nummern 11 bis 16 genannten
Begriffsbestimmungen und Prinzipien dieses Kapitels werden Inhaberder Genehmigung für das Inverkehrbringen und zuständige Behörden
auf den in Absatz 1 genannten Leitfaden verwiesen.
Artikel 107
(1) Erwägt ein Mitgliedstaat infolge der Prüfung von Pharmakovigi-
lanzdaten die Aussetzung, Rücknahme oder Änderung einer
Genehmigung im Einklang mit dem in Artikel 106 Absatz 1 genanntenLeitfaden, so unterrichtet er die Agentur, die anderen Mitgliedstaatenund den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen unverzüg-lich davon.
(2) In dringenden Fällen kann der betreffende Mitgliedstaat die
Genehmigung eines Arzneimittels aussetzen, sofern die Agentur, die
Kommission und die anderen Mitgliedstaaten hierüber spätestens amnächsten Arbeitstag unterrichtet werden.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 47
(1) ABl. L 55 vom 11.3.1995, S. 7. Verordnung geändert durch die Verordnung
(EG) Nr. 1146/98 (ABl. L 159 vom 3.6.1998, S. 31).
▼B
Artikel 108
Etwaige Änderungen, die erforderlich werden, um die Bestimmungen
der Artikel 101 bis 107 an den wissenschaftlichen und technischenFortschritt anzupassen, werden nach dem in Artikel 121 Absatz 2
genannten Verfahren vorgenommen.
TITEL X
BESONDERE BESTIMMUNGEN FÜR ARZNEIMITTEL AUS MENSCH-
LICHEM BLUT ODER BLUTPLASMA
Artikel 109
Für die Sammlung und Testung von menschlichem Blut und menschli-
chem Blutplasma gilt die Richtlinie 2002/98/EG des EuropäischenParlaments und des Rates vom 27. Januar 2003 zur Festlegung vonQualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verar-
beitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und
Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG (
1).
Artikel 110
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die
Selbstversorgung der Gemeinschaft mit menschlichem Blut und Blut-
plasma gefördert wird. Zudiesem Zweck ermu tigen sie die freiwillige,unentgeltliche Blut- und Blutplasmaspende und treffen die sachdienli-chen Maßnahmen zur Förderung der Erzeugung und Verwendung vonErzeugnissen aus menschlichem Blut oder Blutplasma, das aus freiwil-ligen, unentgeltlichen Blutspenden stammt. Sie unterrichten die
Kommission über die ergriffenen Maßnahmen.
TITEL XI
ÜBERWACHUNG UND SANKTIONEN
Artikel 111
(1) Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats über-
zeugt sich durch wiederholte Besichtigungen, dass die gesetzlichen
Vorschriften über Arzneimittel eingehalten werden.
Diese Besichtigungen werden von Beauftragten der zuständigen
Behörden durchgeführt; diese Beauftragten müssen befugt sein,
a) die Herstellungs- und Handelsbetriebe sowie die Laboratorien zu
besichtigen, die vom Inhaber einer Herstellungserlaubnis gemäßArtikel 20 mit der Durchführung der Kontrollen beauftragt wordensind;
b) Proben zuentnehmen;
c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand der Besich-
tigung beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 21. Mai 1975 in denMitgliedstaaten geltenden Bestimmungen, die dieses Recht in Bezugauf die Angaben über die Zubereitungsweise einschränken.
(2) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die zur Herstellung immunologischer Arzneimittel verwendetenVerfahren ordnungsgemäß validiert werden und eine dauerhafte
Übereinstimmung der Chargen erreicht wird.
(3) Die Beauftragten der zuständigen Behörde erstatten nach jeder
der in Absatz 1 genannten Besichtigungen Bericht darüber, ob der
Hersteller die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungsprak-tiken für Arzneimittel gemäß Artikel 47 einhält. Der Wortlaut dieserBerichte wird dem Hersteller, bei dem die Besichtigung erfolgte,mitgeteilt.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 48
(1) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30.▼M1
▼B
▼B
Artikel 112
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit
der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen und gegebenen-falls der Inhaber der Herstellungserlaubnis nachweist, dass dieKontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der
Zwischenprodukte gemäß den der Genehmigung für das Inverkehr-
bringen zugrunde gelegten Methoden nach Artikel 8 Absatz 3Buchstabe h) durchgeführt worden sind.
Artikel 113
Zur Durchführung von Artikel 112 können die Mitgliedstaaten von den
Herstellern immunologischer Arzneimittel und von Arzneimitteln aus
menschlichem Blut oder Blutplasma fordern, dass sie einer zuständigen
Behörde Abschriften aller von einer sachkundigen Person gemäßArtikel 51 unterzeichneten Kontrollberichte vorlegen.
Artikel 114
(1) Wo er dies im Interesse der öffentlichen Gesundheit für erforder-
lich hält, kann der Mitgliedstaat verlangen, dass der Inhaber der
Genehmigung für das Inverkehrbringen bei
— lebenden Vakzinen,
— für die Primärimmunisierung von Kleinkindern oder anderen Risi-
kogruppen verwendeten immunologischen Arzneimitteln,
— Immunisierungsprogrammen im Rahmen des öffentlichen Gesund-
heitswesens verwendeten immunologischen Arzneimitteln,
— oder bei immunologischen Arzneimitteln, die neu sind oder mit
Hilfe neuartiger oder veränderter Techniken hergestellt werdenoder für einen bestimmten Hersteller neusind, während eines inder Regel in der Genehmigung für das Inverkehrbringen festge-legten Übergangszeitraums
einem staatlichen oder einem zudiesem Zweck bezeichneten Laborato-
rium Proben von jeder Charge einer Gesamtmenge und/oder eines
Arzneimittels zur Prüfung vor der Freigabe für das Inverkehrbringen
vorlegt, es sei denn, die Charge ist in einem anderen Mitgliedstaathergestellt und von der zuständigen Behörde dieses anderen Mitglied-staats vorher geprüft und mit den genehmigten Spezifikationenkonform erklärt worden. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass allederartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der
Proben abgeschlossen sind.
(2) Wenn dies die Rechtsvorschriften eines Mitgliedstaats im Inter-
esse der öffentlichen Gesundheit vorsehen, können die zuständigen
Behörden von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringenvon Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma, verlangen,dass er Proben jeder Ausgangs- und/oder fertigen Produktionschargezur Prüfung durch ein staatliches oder ein zu diesem Zweck benanntesLaboratorium vor Freigabe des Inverkehrbringens vorlegt, sofern die
zuständigen Behörden eines anderen Mitgliedstaats die betreffende
Charge nicht zuvor geprüft und mit den genehmigten Spezifikationenkonform erklärt haben. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass allederartigen Untersuchungen innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt derProben abgeschlossen sind.
Artikel 115
Die Mitgliedstaaten treffen alle sachdienlichen Maßnahmen, damit die
bei der Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oderBlutplasma verwendeten Fertigungs- und Reinigungsverfahrenordnungsgemäß validiert werden und permanent gewährleisten, dassdie Chargen übereinstimmen und dass — soweit dies nach dem Stand
der Technik möglich ist — keine spezifischen Viren vorhanden sind.
Dazu muss der Hersteller den zuständigen Behörden das von ihm ange-wandte Verfahren zur Verringerung oder Beseitigung der pathogenenViren, die durch Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasmaübertragen werden können, mitteilen. Die zuständigen Behördenkönnen Proben der Ausgangs- und/oder fertigen Arzneimittelcharge2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 49
▼B
einem staatlichen oder einem für diesen Zweck benannten Laborato-
rium während der Prüfung des Antrags gemäß Artikel 19 oder nachErteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen zur Prüfung
vorlegen.
Artikel 116
Die zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten setzen die Genehmigung
für das Inverkehrbringen eines Arzneimittels aus oder widerrufen sie,wenn sich herausstellt, entweder dass das Arzneimittel schädlich ist
oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dass das Arznei-
mittel nicht die angegebene quantitative und qualitativeZusammensetzung aufweist. Die therapeutische Wirksamkeit fehlt,wenn feststeht, dass sich mit dem Arzneimittel keine therapeutischenErgebnisse erzielen lassen.
Die Genehmigung wird ebenfalls ausgesetzt oder widerrufen, wenn sich
herausstellt, dass die gemäß den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 undArtikel 11 in den Akten enthaltenen Angaben unrichtig sind oder nichtgemäß Artikel 23 geändert wurden, oder wenn die in Artikel 112vorgesehenen Kontrollen nicht durchgeführt worden sind.
Artikel 117
(1) Die Mitgliedstaaten treffen unbeschadet der Maßnahmen nach
Artikel 116 alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die Abgabe einesArzneimittels untersagt und dieses aus dem Verkehr gezogen wird,falls:
a) sich herausstellt, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch schädlich ist, oder
b) die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels fehlt, oder
c) das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art
und Menge aufweist, oder
d) die Kontrollen der Arzneimittel und/oder der Bestandteile und der
Zwischenprodukte nicht durchgeführt worden sind oder ein anderes
Erfordernis oder eine andere Voraussetzung für die Gewährung der
Herstellungserlaubnis nicht erfüllt worden ist.
(2) Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe sowie die
Zurückziehung eines Arzneimittels aus dem Verkehr auf die beanstan-deten Chargen beschränken.
Artikel 118
(1) Die zuständige Behörde setzt bei einer Gruppe von Zuberei-
tungen oder allen diesen Arzneimitteln die Herstellungserlaubnis ausoder widerruft sie bzw. nimmt sie zurück, wenn eine der Anforde-rungen nach Artikel 41 nicht mehr erfüllt ist.
(2) Werden die Bestimmungen der Artikel 42, 46, 51 und 112 nicht
eingehalten, so kann die zuständige Behörde neben den Maßnahmennach Artikel 117 entweder die Herstellung von Arzneimitteln unterbre-chen oder die Einfuhr dieser Arzneimittel mit Herkunft ausDrittländern aussetzen oder die Herstellungserlaubnis für eine Gruppe
von Arzneimitteln oder alle diese Arzneimittel aussetzen oder zurüc-
knehmen.
Artikel 119
Die Bestimmungen dieses Titels mit Ausnahme von Artikel 14 Absatz
3 finden Anwendung auf homöopathische Arzneimittel.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 50
▼B
TITEL XII
STÄNDIGER AUSSCHUSS
Artikel 120
Änderungen, die erforderlich werden, um den Anhang I an den wissen-
schaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen, werden nach dem
in Artikel 121 Absatz 2 genannten Verfahren vorgenommen.
Artikel 121
(1) Die Kommission wird von dem „Ständigen Ausschuss für Huma-
narzneimittel für die Anpassung der Richtlinien zur Beseitigung der
technischen Handelshemmnisse auf dem Gebiet der Arzneimittel an
den technischen Fortschritt“ (im Folgenden „Ständiger Ausschuss“genannt) unterstützt.
(2) Wird auf diesen Absatz Bezug genommen, so gelten die Artikel
5 und 7 des Beschlusses 1999/468/EG unter Beachtung von dessen
Artikel 8.
Die in Artikel 5 Absatz 6 des Beschlusses 1999/468/EG vorgesehene
Frist wird auf drei Monate festgesetzt.
(3) Der Ständige Ausschuss gibt sich eine Geschäftsordnung.
TITEL XIII
ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN
Artikel 122
Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit
die betreffenden zuständigen Behörden einander die Informationenmitteilen, durch die sichergestellt wird, dass die der Erteilung der
Herstellungserlaubnis oder der Genehmigung für das Inverkehrbringen
zugrunde gelegten Anforderungen eingehalten werden.
Auf begründeten Antrag leiten die Mitgliedstaaten die in Artikel 111
Absatz 3 genannten Berichte unverzüglich an die zuständigen Behördeneines anderen Mitgliedstaats weiter. Gelangt der genannte Mitgliedstaat
nach Einsichtnahme der Berichte zu der Auffassung, dass er die von
den zuständigen Behörden des Mitgliedstaats, in dem der Berichterstellt wurde, gezogenen Schlussfolgerungen nicht akzeptieren kann,so teilt er den betreffenden zuständigen Behörden die Gründe hierfürmit und kann zusätzliche Informationen anfordern. Die betroffenen
Mitgliedstaaten bemühen sich, eine einverständliche Regelung zu
erzielen. Im Falle schwer wiegender Meinungsverschiedenheiten unter-richtet einer der betroffenen Mitgliedstaaten erforderlichenfalls dieKommission.
Artikel 123
(1) Jeder Mitgliedstaat trifft alle zweckdienlichen Maßnahmen,
damit die Entscheidungen über die Genehmigung für das Inverkehr-bringen, deren Versagung oder Widerruf bzw. Zurücknahme, über dieAufhebung von Entscheidungen über die Versagung oder den Widerrufbzw. die Zurücknahme von Genehmigungen für das Inverkehrbringen,über das Verbot der Abgabe sowie über die Zurückziehung aus dem
Verkehr der Agentur unter Angabe von Gründen unverzüglich bekannt
gegeben werden.
(2) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen ist
verpflichtet, den betreffenden Mitgliedstaaten unverzüglich alle von
ihm getroffenen Maßnahmen zur Aussetzung des Inverkehrbringens
eines Arzneimittels oder dessen Rücknahme vom Markt mitzuteilen,wobei er ihnen die Gründe hierfür angibt, wenn diese Maßnahmen dieWirksamkeit eines Arzneimittels oder den Schutz der öffentlichenGesundheit betreffen. Die Mitgliedstaaten stellen sicher, dass dieseInformation der Agentur mitgeteilt wird.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 51
▼B
(3) Die Mitgliedstaaten tragen dafür Sorge, dass gemäß den
Absätzen 1 und 2 getroffene Maßnahmen, die den Schutz der öffentli-chen Gesundheit in Drittländern beeinträchtigen können, unverzüglich
in geeigneter Weise der Weltgesundheitsorganisation mitgeteilt werden,
wobei der Agentur eine Kopie zu übermitteln ist.
(4) Die Kommission veröffentlicht jedes Jahr ein Verzeichnis der in
der Gemeinschaft verbotenen Arzneimittel.
Artikel 124
Die Mitgliedstaaten tauschen untereinander alle notwendigen Informa-
tionen zur Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in
der Gemeinschaft hergestellten und in Verkehr gebrachten homöopathi-
schen Arzneimittel aus, insbesondere die in den Artikeln 122 und 123genannten Informationen.
Artikel 125
Jede in dieser Richtlinie vorgesehene Entscheidung der zuständigen
Behörden der Mitgliedstaaten muss eingehend begründet werden.
Sie wird dem Betreffenden unter Angabe der nach dem geltenden
Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe und der Frist für die Einlegung
dieser Rechtsbehelfe mitgeteilt.
Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht die Genehmigungen für das Inver-
kehrbringen und die Entscheidungen über den Widerruf in deneinschlägigen amtlichen Publikationsorganen.
Artikel 126
Die Genehmigung für das Inverkehrbringen darf nur aus den in dieser
Richtlinie aufgeführten Gründen versagt, ausgesetzt oder widerrufen
werden.
Die Entscheidungen über die Unterbrechung der Herstellung und die
Aussetzung der Einfuhr von Arzneimitteln mit Herkunft aus Drittlän-dern, über das Verbot der Abgabe von Arzneimitteln und derenZurückziehung aus dem Verkehr dürfen nur aus in den Artikel 117und 118 aufgeführten Gründen getroffen werden.
Artikel 127
(1) Auf Antrag des Herstellers, des Ausführers oder der Behörden
eines einführenden Drittlandes bescheinigen die Mitgliedstaaten, dasssich der Hersteller eines Arzneimittels im Besitz der Herstellungser-laubnis befindet. Bei der Ausgabe solcher Bescheinigungen halten dieMitgliedstaaten folgende Bedingungen ein:
a) Sie beziehen sich auf die geltenden Verwaltungsbestimmungen der
Weltgesundheitsorganisation.
b) Für zur Ausfuhr bestimmte Arzneimittel, die in ihrem Gebiet bereits
zugelassen sind, stellen sie die gemäß Artikel 21 genehmigteZusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels bereit.
(2) Befindet sich der Hersteller nicht im Besitz einer Genehmigung
für das Inverkehrbringen, so muss er den für die Ausstellung der inAbsatz 1 genannten Bescheinigung zuständigen Behörden eine Erklä-rung geben, warum er nicht über die genannte Genehmigung verfügt.
TITEL XIV
SCHLUSSBESTIMMUNGEN
Artikel 128
Die Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG, 75/319/EWG, 89/342/EWG,
89/343/EWG, 89/381/EWG, 92/25/EWG, 92/26/EWG, 92/27/EWG, 92/28/EWG und 92/73/EWG, in der Fassung der in Anhang II Teil Aaufgeführten Richtlinien, werden unbeschadet der Pflichten der2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 52
▼B
Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang II Teil B genannten Umset-
zungsfristen aufgehoben.
Bezugnahmen auf die aufgehobenen Richtlinien gelten als Bezu-
gnahmen auf die vorliegende Richtlinie und sind nach Maßgabe der
Entsprechungstabelle in Anhang III zu lesen.
Artikel 129
Diese Richtlinie tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung
imAmtsblatt der Europäischen Gemeinschaften in Kraft.
Artikel 130
Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 53
▼B
ANHANG I
RECHTS- UND VERWALTUNGSVORSCHRIFTEN ÜBER DIE ANALY-
TISCHEN, TOXIKOLOGISCH -PHARMAKOLOGISCHEN UND
ÄRZTLICHEN ODER KLINISCHEN VORSCHRIFTEN UND NACH-
WEISE ÜBER VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN
EINLEITUNG
Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inver-
kehrbringen gemäß den Artikeln 8 und 10 Absatz 1 beizufügen sind, sollen
entsprechend den in diesem Anhang aufgeführten Anforderungen in vier Teilen
vorgelegt werden; dabei sind die von der Kommission in der Regelung der
Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 2 veröffentlichten
Hinweise „Mitteilung an die Antragsteller betreffend die Genehmigung für das
Inverkehrbringen der für den Menschen bestimmten Arzneimittel in den
Mitgliedstaaten der Europäischen Gemeinschaft“ zu berücksichtigen.
Bei der Zusammenstellung der Unterlagen für einen Antrag auf Genehmigung
für das Inverkehrbringen müssen die Antragsteller die Hinweise zur Qualität,
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Arzneimitteln berücksichtigen, die von
der Kommission in der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemein-
schaft, Band 3 und dem Ergänzungsband „Hinweise zur Qualität,
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der für den Menschen bestimmten Arznei-
mittel“ veröffentlicht worden sind.
Alle für die Bewertung des betreffenden Arzneimittels zweckdienlichen
Angaben, ob günstig oder ungünstig für das Erzeugnis, sind dem Antrag beizu-
fügen. Insbesondere sind alle zweckdienlichen Einzelheiten über jegliche
unvollständige oder abgebrochene toxikologische und pharmakologische
Versuche bzw. klinische Prüfungen zu dem Arzneimittel vorzulegen. Ferner
sind den zuständigen Behörden zwecks Kontrolle der Nutzen-/Risiko-Bewertung
nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen alle Änderungen zu
den Angaben der Unterlagen, alle nicht in dem eigentlichen Antrag enthaltenen
neuen Auskünfte, sowie alle Berichte zur Überwachung der Arzneimittelsicher-
heit vorzulegen.
Dieser Anhang enthält allgemeine Abschnitte mit für alle Gruppen von Arznei-
mitteln geltenden Anforderungen; sie werden durch Abschnitte ergänzt, die
zusätzliche besondere für radioaktive Arzneimittel und biologische Arzneimittel,
wie immunologische Arzneimittel sowie aus menschlichem Blut oder Blut-
plasma hergestellte Arzneimittel, geltende Bestimmungen enthalten. Die
zusätzlichen besonderen Anforderungen an biologische Arzneimittel gelten
ebenfalls für Arzneimittel, die nach dem Teil A und im ersten Absatz des Teils
B des Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 aufgeführten Verfahren
hergestellt werden.
Die Mitgliedstaaten müssen sicherstellen, dass alle Tierversuche im Einklang
mit der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur Annähe-
rung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutzder für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere (
1)
durchgeführt werden.
TEIL 1
ZUSAMMENFASSUNG DER UNTERLAGEN
A.Administrative Daten
Für das Arzneimittel, für das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der
Name des bzw. der Wirkstoffe sowie die pharmazeutische Form, die Art
der Anwendung, die Stärke und die endgültige Aufmachung, einschließlich
der Verpackung, anzugeben.
Name und Anschrift des Antragstellers sind anzugeben sowie Name und
Anschrift der Hersteller und die Orte der verschiedenen Herstellungsstufen
(einschließlich des Herstellers des Fertigerzeugnisses und des bzw. der
Hersteller des oder der Wirkstoffe) und sofern zweckdienlich der Name
und die Anschrift des Importeurs.
Der Antragsteller muss die Anzahl der mit dem Antrag eingereichten
Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 54
(1) ABl. L 358 vom 18.12.1986, S. 1.
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Den administrativen Daten beizufügen sind Kopien der Herstellungser-
laubnis und ein Verzeichnis der Länder, in denen eine Genehmigung
gewährt wurde, sowie Kopien aller von den Mitgliedstaaten gebilligten
Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel gemäß Artikel 11
und ein Verzeichnis der Länder, in denen ein Antrag eingereicht wurde.
B.Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des Arznei-
mittels gemäß Artikel 11 vorschlagen.
Zusätzlich muss der Antragsteller Muster oder Modelle der Verpackung,
Etiketten und Packungsbeilagen des betreffenden Arzneimittels vorlegen.
C.Sachverständigenberichte
Gemäß Artikel 12 Absatz 2 müssen Sachverständigenberichte über die
chemischen, pharmazeutischen und biologischen Unterlagen, die toxikolo-
gisch-pharmakologischen Unterlagen sowie die klinischen Unterlagen
vorgelegt werden.
Der Sachverständigenbericht muss eine kritische Bewertung der Arzneimit-
telqualität und der am Tier und am Menschen durchgeführten
Untersuchungen sowie alle für eine Bewertung zweckdienlichen Angaben
enthalten. Er ist so abzufassen, dass sich der Leser ein klares Bild von
den Eigenschaften, der Qualität, den vorgeschlagenen Spezifikationen und
Kontrollverfahren, der Unbedenklichkeit, der Wirksamkeit sowie den
Vorzügen und Nachteilen des Arzneimittels machen kann.
Alle wichtigen Daten sind in einem Anhang zum Sachverständigenbericht
zusammenzufassen, und zwar wenn möglich mit Tabellen oder Grafiken.
Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassungen müssen genaue
Querverweisungen zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben
aufweisen.
Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen
Person zuerstellen. Er ist vom Sachverständigen zuu nterzeichnen u nd zu
datieren. Dem Bericht sind knappe Angaben über die Ausbildung sowie
beruflichen Tätigkeiten des Sachverständigen beizufügen. Die beruflichen
Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind anzugeben.
TEIL 2
CHEMISCHE, PHARMAZEUTISCHE UND BIOLOGISCHE VERSUCHE
MIT ARZNEIMITTELN
Alle Prüfverfahren müssen dem jeweiligen Stand der Wissenschaft entsprechen
und müssen validierte Verfahren sein. Die Ergebnisse der Validierungsprü-
fungen sind vorzulegen.
Alle Prüfverfahren sind so zu beschreiben, dass sie bei den auf Veranlassung der
zuständigen Behörden durchgeführten Kontrollen reproduzierbar sind; die etwa
verwendeten besonderen Geräte und Materialien sind — gegebenenfalls unter
Beifügung einer Zeichnung — eingehend zu beschreiben; die Zusammensetzung
der verwendeten Reagenzien ist erforderlichenfalls durch die Beschreibung der
Herstellungsweise zu vervollständigen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen
Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufgeführt sind, kann
diese Beschreibung durch einen ausführlichen Verweis auf das betreffende
Arzneibuch ersetzt werden.
A.Zusammensetzung nach Art und Menge der Bestandteile
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c) dem
Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen den nachstehenden Anforde-
rungen entsprechen.
1.Zusammensetzung nach Art
1.1. Unter „Zusammensetzung nach Art“ aller Bestandteile des Arzneimittels
versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung:
— des oder der Wirkstoffe;
— des oder der Bestandteile des verwendeten Hilfsstoffs, und zwar
unabhängig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der
färbenden, konservierenden, stabilisierenden, verdickenden, emulgie-
renden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe,
Adjuvanzien usw.;
— der Bestandteile, die dem Arzneimittel ihre äußere pharmazeutische
Form geben und mit eingenommen oder allgemein mit verabreicht
werden, z. B. Kapseln, Gelatinekapseln, Rektalkapseln usw.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 55
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Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das
Behältnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie
Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt
oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu
vervollständigen.
1.2. Bei Kits von radioaktiven Arzneimitteln, die nach Lieferung durch den
Hersteller radioaktiv markiert werden, wird der Wirkstoffe als Teil der
Formulierung betrachtet, die das Radionuklid tragen oder binden soll.
Einzelheiten über die Quelle des Radionuklids sind anzugeben. Darüber
hinaus sind alle für die radioaktive Markierung notwendigen Verbindungen
anzugeben.
In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklide als
Wirkstoffe zubetrachten.
2. Bei der Durchführung von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c) gilt in Bezug
auf den Begriff „gebräuchliche Bezeichnungen“, die zur Kennzeichnung
der Bestandteile des Arzneimittels dienen, unbeschadet der übrigen dort
vorgesehenen Angaben Folgendes:
— Bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arznei-
buch eines Mitgliedstaats aufgeführten Erzeugnissen muss die in der
betreffenden Monografie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet
werden, und zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch;
— bei den übrigen Erzeugnissen ist die von der Weltgesundheitsorganisa-
tion empfohlene internationale Bezeichnung, die durch eine weitere
internationale Bezeichnung ergänzt werden kann, oder, falls eine solche
nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung zu verwenden;
Erzeugnisse ohne internationale Bezeichnung oder ohne genaue wissen-
schaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und
Entstehungsart bezeichnet, wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche
Angaben beizufügen sind;
— bei färbenden Stoffen ist die „E“-Nummer gemäß Richtlinie 78/25/
EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechts-vorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum
Zwecke der Färbung hinzugefügt werden dürfen (
1), zuverwenden.
3.Zusammensetzung nach Menge
3.1. Was die „Zusammensetzung nach Menge“ aller Wirkstoffe der Arzneimittel
betrifft, so ist je nach der Darreichungsform für jeden Wirkstoff die Masse
oder die Zahl der Einheiten biologischer Aktivität je Einnahme-, Masse-
oder Volumeneinheit anzugeben.
Einheiten biologischer Aktivität sind für chemisch nicht zudefinierende
Stoffe anzuwenden. Sofern von der Weltgesundheitsorganisation eine inter-
nationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese
anzuwenden. Sind keine internationalen Einheiten festgelegt worden,
müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrückt werden, dass
die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht.
Wenn möglich ist die biologische Aktivität je Masse-Einheit anzugeben.Diese Angaben sind zuergänzen:
— bei injizierbaren Präparaten durch die Masse oder die Einheiten biologi-
scher Aktivität jedes in der Behältniseinheit enthaltenen Wirkstoffe, und
zwar unter Berücksichtigung des verwendbaren Volumens, gegebenen-
falls nach Rekonstituierung;
— bei Arzneimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse
oder die Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen Wirkstoffe, die
in der einer entsprechenden Zahl von Tropfen pro ein Milliliter oder pro
ein Gramm der Zubereitung enthalten sind;
— bei Sirupen, Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten
Einheiten zuverabreichenden Arzneimitteln du rch die Masse oder die
Einheiten biologischer Aktivität jedes Wirkstoffs je Verabreichungsein-
heit.
3.2. Die Wirkstoffe in Form von Zusammensetzungen oder Derivaten werden
quantitativ durch ihre Gesamtmasse und — sofern erforderlich oder sach-
dienlich — durch die Masse der aktiven Moleküleinheit(en) angegeben.
3.3. Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den in einem der
Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehr-
bringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 56
(1) ABl. L 11 vom 14.1.1978, S. 18. Richtlinie zuletzt geändert durch die Beitrittsakte von
1985.
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Wirkstoffs, der ein Salz oder Hydrat ist, systematisch als Masse der aktiven
Moleküleinheit(en) anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten
genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für
denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben.
3.4. Für Allergene ist die Zusammensetzung nach Menge durch Einheiten biolo-
gischer Aktivität anzugeben; für genau festgelegte Allergene jedoch kann
die Konzentration als Masse-/Volumeneinheit angegeben werden.
3.5. Die Anforderung gemäß Nummer 3.3, den Gehalt an Wirkstoffen als Masse
der aktiven Einheiten anzugeben, gilt nicht für radioaktive Arzneimittel.
Für Radionuklide ist die Radioaktivität in Becquerel zu einem bestimmten
Zeitpunkt und gegebenenfalls für eine bestimmte Zeit unter Bezugnahme
auf die Zeitzone anzugeben. Außerdem ist die Art der Strahlung anzu-
geben.
4.Pharmazeutische Entwicklung
4.1. Es müssen Aussagen über die Wahl der Zusammensetzung, der Bestand-
teile und des Behältnisses sowie die beabsichtigte Funktion des Hilfsstoffs
im Fertigerzeugnis gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissen-
schaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stützen.
Wirkstoffzuschläge bei der Herstellung sind anzugeben und zu begründen.
4.2. Für radioaktive Arzneimittel muss dies eine Prüfung der chemischen/radio-
chemischen Reinheit und ihrer Relation zur Bioverteilung einschließen.
B.Angaben über die Herstellungsweise
1. Die Angaben über die Herstellungsweise, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz
3 Buchstabe d) dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen
einen ausreichenden Überblick über die Art der Herstellungsgänge geben.
Zudiesem Zweck ist mindestens Folgendes anzu geben:
— die einzelnen Herstellungsstufen, anhand deren beurteilt werden kann,
ob die zur Herstellung der Darreichungsform angewandten Verfahren
nicht zueiner nachteiligen Veränderu ng der Bestandteile geführt haben;
— bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien für die Homogenität des
Fertigerzeugnisses;
— die tatsächliche Herstellungsformel, einschließlich der Menge aller
verwendeten Stoffe; die Mengen der verwendeten Hilfsstoffe können
jedoch annähernd angegeben werden, sofern die Darreichungsform dies
erforderlich macht; anzugeben sind ferner flüchtige Bestandteile, die in
den fertigen Arzneimitteln nicht mehr enthalten sind; jeder Wirkstoffzu-
schlag ist anzugeben und zu begründen;
— die Herstellungsstufen, bei denen Proben für die Kontrolluntersu-
chungen während der Herstellung entnommen wurden, sofern andere
Daten in den Antragsunterlagen diese Untersuchungen für die Kontrolle
der Qualität des Fertigerzeugnisses notwendig erscheinen lassen;
— die experimentellen Untersuchungen zur Validierung des Herstellungs-
verfahrens, sofern ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet
wird oder das Herstellungsverfahren kritisch für das Erzeugnis ist;
— für sterile Arzneimittel detaillierte Angaben über die angewandten
Sterilisierungs- und/oder aseptischen Verfahren.
2. Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln muss die Beschreibung des
Herstellungsverfahrens auch Einzelheiten über die Herstellung des Kits
und Einzelheiten der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des
radioaktiven Arzneimittels enthalten.
Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen erörtert
werden.
C.Kontrolle der Ausgangsstoffe
1. „Ausgangstoffe“ im Sinne dieses Abschnitts sind alle in Abschnitt A Punkt
1 genannten Bestandteile eines Arzneimittels und erforderlichenfalls seines
Behältnisses.
Bei:
— einem Wirkstoff, der nicht im Europäischen Arzneibuch oder im
Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, oder
— einem Wirkstoff, der im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch
eines Mitgliedstaates beschrieben ist, sofern er nach einem Verfahren
hergestellt ist, bei dem möglicherweise Verunreinigungen zurück-
bleiben, die in der Monografie des Arzneibuchs nicht aufgeführt sind
und für die die Monografie ungeeignet ist,2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 57
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und der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt
wurde, kann Letzterer anordnen, dass die detaillierte Beschreibung des
Herstellungsverfahrens, der Qualitätskontrolle während der Herstellung
und der Verfahrensvalidierung vom Hersteller des Wirkstoffs direkt
den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muss jedoch
der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser
benötigt, um die Verantwortung für das Arzneimittel zu übernehmen.
Der Hersteller bestätigt dem Antragsteller schriftlich, dass er gleich
bleibende Qualität gewährleistet und das Herstellungsverfahren oder
die Spezifikationen nicht ändern wird, ohne den Antragsteller davon
zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer
Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen.
Zu den Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstaben
h) und i) und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizu-
fügen sind, gehören die Ergebnisse der Versuche, einschließlich der
Chargenanalysen, die sich vor allem bezüglich der Wirkstoffe auf die
Qualitätskontrolle aller verwendeten Bestandteile beziehen. Die Angaben
und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen:
1.1. Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgeführt sind
Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufge-
führten Erzeugnisse.
Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, dass bei
der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften
seines Arzneibuchs beachtet werden.
Die Bestimmungen des Artikels 8 Absatz 3 Buchstabe h) gelten als erfüllt,
wenn die Bestandteile den Vorschriften des Europäischen Arzneibuchs oder
des Arzneibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann
die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme
auf das betreffende Arzneibuch ersetzt werden.
Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines
der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach einer Methode zube-
reitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die
durch die Monografie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muss
auf diese Verunreinigungen hingewiesen und die zulässige Obergrenze
angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zubeschreiben.
Die färbenden Stoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genügen,
die in der Richtlinie 78/25/EWG festgelegt sind.
Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchzuführenden
Routineprüfungen sind im Antrag auf Genehmigung für das Inverkehr-
bringen anzugeben. Werden andere als die im Arzneibuch angegebenen
Versuche durchgeführt, so ist der Nachweis zu erbringen, dass die
Ausgangsstoffe den Qualitätsanforderungen dieses Arzneibuchs entspre-
chen.
Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für
das Inverkehrbringen geeignete Spezifikationen verlangen, wenn eine
Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des
Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die
Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten.
Die zuständigen Behörden setzen die das betreffende Arzneibuch
zuständigen Behörden davon in Kenntinis. Der Inhaber der Genehmigung
für das Inverkehrbringen des Arzneimittels muss den Behörden des betref-
fenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen
Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikation vorlegen.
Sofern ein Ausgangsmaterial weder im Europäischen Arzneibuch noch im
Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, kann die Übereinstim-
mung mit der Monografie eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert
werden; in solchen Fällen muss der Antragsteller eine Kopie der Mono-
grafie, wenn nötig zusammen mit der Validierung der in der Monografie
enthaltenen Prüfverfahren gegebenenfalls mit einer Übersetzung vorlegen.
1.2. Ausgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgeführt sind
Für die in keinem Arzneibuch aufgeführten Bestandteile ist eine Mono-
grafie anzufertigen, die sich auf folgende Punkte bezieht:
a) Die Bezeichnung des Stoffes gemäß Abschnitt A Nummer 2 ist durch
die handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zuvervollstän-
digen;
b) der Definition des Stoffs, die derjenigen des Europäischen Arzneibuchs
entsprechen muss, sind alle notwendigen Begründungen, vor allem
gegebenenfalls hinsichtlich der Molekülstruktur beizufügen; in diesem2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 58
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Fall sind außerdem geeignete Angaben über den Syntheseweg anzu-
fügen. Bei Stoffen, die nur durch die Herstellungsweise definiert
werden können, ist Letztere so genauzubeschreiben, dass ein Stoff
mit gleich bleibender Zusammensetzung und Wirkung gekennzeichnet
wird;
c) die Methoden zum Nachweis der Identität können in die vollständigen
Verfahren, wie sie anlässlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes
verwendet wurden, und in die routinemäßig durchgeführte Prüfung
aufgegliedert werden;
d) Reinheitsprüfungen sind im Hinblick auf alle voraussichtlichen Verun-
reinigungen zu beschreiben, insbesondere im Hinblick aufVerunreinigungen mit schädlicher Wirkung sowie erforderlichenfalls
im Hinblick auf diejenigen, die in Anbetracht der Zusammensetzung
des Arzneimittels, die Gegenstand des Antrags ist, einen nachteiligen
Einfluss auf die Haltbarkeit des Arzneimittels haben oder die Analysee-
rgebnisse verfälschen könnten;
e) was komplexe Erzeugnisse pflanzlichen oder tierischen/menschlichen
Ursprungs betrifft, so ist zwischen dem Fall, dass vielfältige pharmako-
logische Wirkungen eine chemische, physikalische oder biologische
Kontrolle der wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von
Erzeugnissen zu unterscheiden, die eine oder mehrere Gruppen von
Bestandteilen mit gleicher Wirkung umfassen, für die ein globales
Verfahren zur Gehaltsbestimmung zugelassen werden kann;
f) sofern Material tierischen/menschlichen Ursprungs verwendet wird, sind
die Maßnahmen zu beschreiben, die getroffen werden, um sicherzu-
stellen, dass es frei von potenziellen Krankheitserregern ist;
g) für Radionuklide sind die Art des Radionuklids, die Identität des
Isotops, wahrscheinliche Verunreinigungen, der Träger, die Verwendung
und die spezifische Aktivität anzugeben;
h) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie —
erforderlichenfalls — die maximale Haltbarkeit des Ausgangsstoffs im
Hinblick auf weitere Versuche sind anzugeben.
1.3. Physikalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverf ügbar-
keit beeinflussen können
Die nachfolgenden Angaben über die in den Arzneibüchern aufgeführten
oder nicht aufgeführten Wirkstoffe sind als Teil der allgemeinen Beschrei-
bung der Wirkstoffe zu machen, wenn sie sich auf die Bioverfügbarkeit des
Arzneimittels auswirken:
— Kristallform und Löslichkeit,
— Größe der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung,— Solvationsgrad,— Verteilungskoeffizient für die Anteile an Öl/Wasser (
1).
Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht für nur als Lösung verwendete
Stoffe.
2. Für biologische Arzneimittel, wie immunologische und aus menschlichem
Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel gelten die Anforderungen
dieses Abschnitts.
Ausgangsstoffe im Sinne dieses Abschnitts sind alle Stoffe, die zur Herstel-
lung des Arzneimittels verwendet werden; dies umfasst die Bestandteile des
Arzneimittels und gegebenenfalls sein Behältnis gemäß obigem Abschnitt
A Nummer 1 sowie Ursprungsmaterial, wie Mikroorganismen, Gewebe
pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten
(einschließlich Blut) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotech-
nologische Zellkonstruktionen. Ursprung und Entstehung der
Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren.
Die Beschreibung der Ausgangsstoffe muss die Herstellungsstrategie,
Reinigungs-/Inaktivierungsverfahren sowie ihre Validierung und sämtliche
Kontrollen während des Herstellungsverfahrens umfassen, durch die
Qualität, Unbedenklichkeit sowie gleich bleibende Qualität des Fertige-
rzeugnisses gewährleistet werden.
2.1. Wenn Zellbänke verwendet werden, ist aufzuzeigen, dass die Zellmerkmale
bei der für die Herstellung verwendeten Passage und darüber hinaus
unverändert geblieben sind.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 59
(1) Die zuständigen Behörden können ebenfalls den pk- und den pH-Wert fordern, sofern
sie diese Angaben für wesentlich halten.
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2.2. Kulturen, Zellbänke, Bänke von Rohserum oder Plasma sowie andere
Materialien biologischen Ursprungs und — sofern möglich — das
Ursprungsmaterial, aus dem sie hergestellt wurden, sind auf die Abwesen-
heit von Fremdstoffen hin zutesten.
Sofern das Vorhandensein fremder potenzieller Krankheitserreger unver-
meidbar ist, darf das entsprechende Material nur verwendet werden, wenn
durch die weitere Verarbeitung die Beseitigung und/oder Inaktivierung
dieser Krankheitserreger gewährleistet ist; dies ist nachzuweisen.
2.3. Sofern möglich sollten für die Herstellung von Impfstoffen ein Kultursy-
stem und bekannte Zellbänke verwendet werden; für Seren sind
festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.
Für bakterielle und virale Impfstoffe sind die Merkmale der infektiösen
Substanz an der Kultur nachzuweisen. Ferner sind für lebende Impfstoffe
die Abschwächungsmerkmale des bzw. der infektiösen Substanzen im
Herstellungsstadium nachzuweisen, wenn der Nachweis der Stabilität der
Abschwächungsmerkmale der Kultur nicht ausreicht.
2.4. Für Allergene sind die Spezifikationen und Kontrollmethoden für das bzw.
die Ursprungsmaterialien zu beschreiben. Die Beschreibung muss Angaben
über Sammlung, Vorbehandlung und Lagerung enthalten.
2.5. Für aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellte Arzneimittel sind
Ursprung sowie Kriterien und Verfahren bezüglich Transport und Lagerung
des Ursprungsmaterials zu beschreiben und zu dokumentieren.
Es sind festgelegte Ausgangsstoffe zu verwenden.
3. Für radioaktive Arzneimittel müssen die Ausgangsstoffe Bestrahlungs-Ziel-
stoffe umfassen.
D.Spezielle Maßnahmen zur Verhütung der Übertragung spongiformer
Enzephalopathien tierischen Ursprungs
Der Antragsteller muss nachweisen, dass das Arzneimittel in Einklang mit
den von der Kommission in Band III der Regelung der Arzneimittel der
Europäischen Gemeinschaft veröffentlichten Hinweisen über die Minimie-
rung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen
Enzephalopathie tierischen Ursprungs durch Arzneimittel mit ihren Ergän-
zungen hergestellt wurde.
E.Kontrollen der Halbfertigware
1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buch-
staben h) und i) und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung
beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die an den
Zwischenerzeugnissen durchgeführt werden können, um die Konstanz der
technologischen Merkmale und die ordnungsgemäße Herstellung zu
gewährleisten.
Diese Kontrollen sind unerlässlich, um die Übereinstimmung des Arznei-
mittels mit der Zusammensetzung nachprüfen zu können, wenn der
Antragsteller ausnahmsweise eine Methode zur analytischen Prüfung des
Fertigerzeugnisses vorschlägt, die keine Bestimmung der Gesamtheit der
Wirkstoffe (oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, für welche die gleichen
Anforderungen gelten wie für die Wirkstoffe) vorsieht.
Das Gleiche gilt, wenn die während der Herstellung durchgeführten Nach-
prüfungen die Voraussetzungen für die Kontrolle der Qualität des
Fertigerzeugnisses bilden, insbesondere in dem Fall, dass das Fertige-
rzeugnis im Wesentlichen durch In-Prozess-Kontrollverfahren bestimmt
wird.
2. Für biologische Arzneimittel wie immunologische Arzneimittel und aus
menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel müssen die
als Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (Anforderungen an
Biologische Substanzen) veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien
als Leitlinien für alle nicht im Europäischen Arzneibuch bzw. im Arznei-
buch eines Mitgliedstaates aufgeführten Zwischenkontrollen herangezogen
werden.
Für inaktivierte oder entgiftete Impfstoffe ist die wirksame Inaktivierung
oder Detoxikation bei jedem Produktionslauf zu prüfen, es sei denn, dassdiese Kontrolle von einem Test abhängig ist, für den die Verfügbarkeit
empfindlicher Tiere begrenzt ist. In diesem Fall ist der Test durchzuführen,
bis die Gleichförmigkeit der Produktion und die Korrelation mit geeigneten
In-Prozess-Kontrollen festgestellt wurden, und danach durch geeignete In-
Prozess-Kontrollen zukompensieren.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 60
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3. Für modifizierte oder absorbierte Allergene sind die immunologischen
Arzneimittel in einem Zwischenstadium, und zwar möglichst am Ende des
Herstellungsverfahrens, qualitativ und quantitativ zu charakterisieren.
F.Kontrolle des Fertigerzeugnisses
1. Für die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Arzneimit-
tels die Gesamtheit der Einheiten einer pharmazeutischen
Darreichungsform, die aus der gleichen Ausgangsmenge stammen und
derselben Serie von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsprozessen unter-
worfen wurden oder — im Falle eines kontinuierlichen
Herstellungsverfahrens — die Gesamtheit der in einem bestimmten Zeit-
raum hergestellten Einheiten.
In dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen sind die Tests
anzugeben, die routinemäßig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses durch-
geführt werden. Die Häufigkeit der nicht routinemäßig durchgeführten
Tests ist anzugeben. Außerdem sind Freigabegrenzen anzugeben.
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buch-
staben h) und i) und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung
beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontrollen, die am Fertige-
rzeugnis bei der Freigabe durchgeführt worden sind. Die Angaben und
Unterlagen müssen folgenden Anforderungen entsprechen:
Die Bestimmungen der Monografien für pharmazeutische Formen, Immun-
seren, Impfstoffe und radiopharmazeutische Zubereitungen des
Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates
gelten für alle darin aufgeführten Erzeugnisse. Für alle Kontrollen an biolo-
gischen Arzneimitteln, wie immunologische Arzneimittel und aus
menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel, die nicht im
Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates aufge-
führt sind, müssen die als Empfehlungen in den
Weltgesundheitsorganisation-Anforderungen an Biologische Substanzen
veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien herange-
zogen werden.
Wenn andere als in den Monografien des Europäischen Arzneibuchs oder
des Arzneibuchs eines Mitgliedstaates aufgeführte Prüfverfahren und
Grenzen angewandt werden, ist der Nachweis zuerbringen, dass das Ferti-
gerzeugnis, sofern es im Einklang mit jenen Monografien getestet würde,
den Qualitätsanforderungen des entsprechenden Arzneibuchs an die betref-
fende pharmazeutische Form genügen würde.
1.1. Allgemeine Merkmale des Fertigerzeugnisses
Bestimmte allgemeine Kontrollen müssen immer am Fertigerzeugnis durch-
geführt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfalls auf die
Bestimmung der Durchschnittsmassen und der zulässigen Abweichungen,
auf mechanische, physikalische oder mikrobiologische Versuche, auf die
organoleptischen Eigenschaften, die physikalischen Eigenschaften wie
Dichte, pH, Refraktionsindex, usw. Für jede dieser Eigenschaften müssen
die Normen und Grenzwerte in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller
spezifiziert beschrieben werden.
Die Prüfbedingungen, die verwendeten Geräte/Einrichtungen und die
Vorschriften sind, solange sie nicht im Europäischen Arzneibuch oder im
Arzneibuch eines Mitgliedstaates angegeben sind, genau zu beschreiben;
das Gleiche gilt für den Fall, dass die in diesen Arzneibüchern vorgese-
henen Verfahren nicht anwendbar sind.
Darüber hinaus sind bei festen Darreichungsformen, die zu verabreichen
sind, In-vitro-Untersuchungen über die Freisetzung, Lösungsgeschwindig-
keit des oder der Wirkstoffs(e) durchzuführen. Diese Untersuchungen sind
auch bei der Darreichung auf anderem als oralem Weg durchzuführen,
wenn die zuständigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies für
erforderlich erachten.
1.2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der Wirk-
stoffs(e)
Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der Wirk-
stoffs(e) sind bei einer Durchschnittsprobe, die für die Charge
repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter
Gebrauchseinheiten durchzuführen.
Ohne angemessene Begründung dürfen die zulässigen Fehlerbreiten der
Wirkstoffe im Fertigerzeugnis bei der Herstellung ± 5 % nicht über-
schreiten.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 61
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Der Hersteller muss die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeits-
dauer geltenden zulässigen Toleranzgrenzen der Wirkstoffe im
Fertigerzeugnis anhand von Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfer-
tigen.
In bestimmten Ausnahmefällen besonders komplexer Mischungen, bei
denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener
Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen
Herstellungscharge durchführen lassen, erforderlich machen würde, ist es
zulässig, dass ein oder mehrere Wirkstoffe im Fertigerzeugnis nicht
bestimmt werden, jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, dass diese
Bestimmungen am Zwischenerzeugnis durchgeführt werden. Diese
Ausnahme darf nicht auf die Charakterisierung dieser Stoffe ausgedehnt
werden. Diese vereinfachte Methode wird sodann durch eine Methode der
quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zuständigen Behörden
ermöglicht, die Übereinstimmung mit der Zusammensetzung des in den
Verkehr gebrachten Arzneimittels nachprüfen zulassen.
Eine biologische Bestimmung in vivo oder in vitro ist erforderlich, sofern
die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über
die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte
möglichst Referenzmaterialien und statistische Analysen mit Berechnung
der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern diese Tests nicht am Fertige-
rzeugnis durchgeführt werden können, können sie in einem
Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsverfahrens, erfolgen.
Lassen die Angaben gemäß Abschnitt B eine wesentliche Überdosierung
Wirkstoffen bei der Herstellung des Arzneimittels erkennen, so muss die
Beschreibung der Methoden zur Kontrolle des Fertigerzeugnisses gegeben-
enfalls die chemische Prüfung und erforderlichenfalls die toxikologisch-
pharmakologische Prüfung der bei diesem Stoff eingetretenen Verände-
rungen umfassen; hier sind gegebenenfalls die Abbauprodukte zu
charakterisieren und/oder zu bestimmen.
1.3. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Bestandteile
des Hilfsstoffs
Soweit erforderlich, sind die Bestandteile der Hilfsstoffe zumindest zu
identifizieren.
Die für den Identitätsnachweis der färbenden Stoffe vorgeschlagene
Methode soll es ermöglichen nachzuprüfen, ob sie in der Liste im Anhang
der Richtlinie 78/25/EWG aufgeführt sind.
Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für Konservi-
erungsmittel und die Bestimmung des oberen Grenzwerts für alle anderen
Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungünstige Wirkung auf die physiolo-
gischen Funktionen haben könnten, zwingend vorgeschrieben. Die
Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist für den Hilfsstoff
zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverfügbarkeit eines
Wirkstoffes auswirken könnte, es sei denn, dass die Bioverfügbarkeit durch
andere geeignete Versuche gewährleistet wird.
1.4. Unbedenklichkeitsversuche1. Unabhängig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer
Versuche, die zusammen mit dem Antrag auf Genehmigung für das Inver-
kehrbringen vorzulegen sind, ist in den analytischen Unterlagen die
Unbedenklichkeit in Bezug auf Sterilität, bakterielle Endotoxine, Pyro-
genität und lokale Verträglichkeit am Tier nachzuweisen, soweit die
Prüfungen routinemäßig zur Kontrolle der Qualität des Arzneimittels durch-
geführt werden müssen.
2. Für alle Kontrollen biologischer Arzneimittel, wie immunologische Arznei-
mittel und aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte
Arzneimittel, die nicht im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch
eines Mitgliedstaates aufgeführt sind, müssen die als Empfehlungen in den
Weltgesundheitsorganisation-Anforderungen an Biologische Substanzen
veröffentlichten Verfahren und Akzeptanzkriterien als Leitlinien herange-
zogen werden.
3. Für radioaktive Arzneimittel sind die radionuklide Reinheit, die radioche-
mische Reinheit und die spezifische Wirkung zu beschreiben. Was den
Gehalt an Radioaktivität betrifft, so soll die Abweichung von dem auf
dem Etikett angegebenen Wert ± 10 % nicht überschreiten.
Für Generatoren sind Einzelheiten über die Versuche für Mutter- und Toch-
terradionuklide erforderlich. Für Generator-Eluate sind Testergebnisse für
Mutter-Radionuklide und für andere Komponenten des Generatorsystems
vorzulegen.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 62
▼B
Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen des
Fertigerzeugnisses Tests über die Wirkungsweise von Erzeugnissen nach
radioaktiver Markierung enthalten. Angemessene Kontrollen über die radio-
chemische und radionuklide Reinheit der radioaktiv markierten Verbindung
müssen enthalten sein. Jedes für die radioaktive Markierung unerlässliche
Material ist zuidentifizieren u nd zuprüfen.
G.Haltbarkeitsversuche
1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buch-
staben g) und h) dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen
folgenden Anforderungen entsprechen:
Zubeschreiben sind die Prüfu ngen, die es ermöglicht haben, die vom
Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lage-
rungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der
Haltbarkeitsdauer zu bestimmen.
Besteht die Möglichkeit, dass sich bei einem Fertigerzeugnis Abbaupro-
dukte bilden, so muss der Antragsteller dies mitteilen und angeben,
welche Methoden für ihre Charakterisierung und welche Prüfverfahren
angewandt werden.
Die Schlussfolgerungen müssen die Analyseergebnisse enthalten, welche
die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer bei den empfohlenen Lagerungsbe-
dingungen und die Spezifikationen des Fertigerzeugnisses bei Ablauf der
Haltbarkeitsdauer bei diesen empfohlenen Lagerungsbedingungen rechtfer-
tigen.
Der annehmbare Höchstwert für Abbauprodukte bei Ablauf der Haltbar-
keitsdauer ist anzugeben.
Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung von Arzneimittel und
Behältnis ist in allen Fällen vorzulegen, in denen ein solches Risiko
denkbar ist, insbesondere, wenn es sich um injizierbare Präparate oder
Aerosole zum inneren Gebrauch handelt.
2. Sofern für biologische Arzneimittel wie immunologische Arzneimittel und
aus menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel keine
Stabilitätstests am Fertigerzeugnis durchgeführt werden können, ist es
zulässig, Tests zur Stabilität am Zwischenerzeugnis möglichst am Ende
des Herstellungsverfahrens vorzunehmen. Darüber hinaus sollte eine
Bewertung der Stabilität des Fertigerzeugnisses durch andere Sekundärtests
erfolgen.
3. Für radioaktive Arzneimittel sind angemessene Angaben zur Haltbarkeit für
Radionuklidengeneratoren, Radionuklidenkits und radioaktiv markierte
Erzeugnisse zu machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in
Multidosisampullen während der Anwendung ist zu dokumentieren.
TEIL 3
VERSUCHE TOXIKOLOGISCHER UND PHARMAKOLOGISCHER
ART
I.Einleitung
1. Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe
i) und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind,
müssen den folgenden Anforderungen entsprechen:
Die Mitgliedstaaten müssen dafür Sorge tragen, dass die Unbedenklich-
keitsversuche in Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die gute
Laborpraxis durchgeführt werden, die in der Richtlinie 87/18/EWG (1)un d
der Richtlinie 88/320/EWG des Rates (2) festgelegt sind.
Aus den Ergebnissen der toxikologischen und pharmakologischen Versuche
muss Folgendes hervorgehen:
a) die potenzielle Toxizität des Erzeugnisses und seine gefährlichen oder
unerwünschten toxischen Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen
Anwendungsbedingungen beim Menschen auftreten können. Diese
Wirkungen müssen im Verhältnis zum pathologischen Befund gesehen
werden;2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 63
(1) ABl. L 15 vom 17.1.1987, S. 29.
(2) ABl. L 145 vom 11.6.1988, S. 35. Richtlinie geändert durch die Richtlinie 90/18/EWG
der Kommission (ABl. L 11 vom 13.1.1990, S. 37).
▼B
b) die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels in qualitativer
und quantitativer Hinsicht in Relation zu der vorgeschlagenen Anwen-
dung am Menschen. Alle Ergebnisse müssen zuverlässig und allgemein
gültig sein. Soweit dies sinnvoll ist, werden sowohl bei der Versuchspla-
nung als auch bei der Auswertung der Ergebnisse mathematische und
statistische Verfahren angewandt.
Außerdem ist es notwendig, die Kliniker über die therapeutischen Anwen-
dungsmöglichkeiten zu unterrichten.
2. Sofern ein Arzneimittel zur lokalen Anwendung bestimmt ist, muss seine
systemische Resorption untersucht werden, wobei ebenfalls die mögliche
Anwendung des Erzeugnisses auf einer Schädigung aufweisenden Haut zu
prüfen ist, sowie die Resorption durch sonstige einschlägige Oberflächen.
Nur wenn die systemische Resorption nachweislich unter diesen Umständen
unerheblich ist, können die Untersuchungen auf systemische Toxizität bei
wiederholter Verabreichung, die Untersuchungen auf Toxizität am Fötus
sowie die Untersuchung der Fortpflanzungsfähigkeit unterbleiben.
Wird die systematische Resorption im klinischen Versuch jedoch nachge-
wiesen, so sind Toxizitätsversuche am Tier, sowie gegebenenfalls
Toxizitätsversuche am Fötus notwendig.
In jedem Fall müssen die Versuche über die lokale Verträglichkeit bei
wiederholter Applikation besonders sorgfältig durchgeführt werden und
von histologischen Untersuchungen begleitet sein. Zu untersuchen ist die
Möglichkeit der Sensibilisierung sowie das kanzerogene Potenzial in den
in Kapitel II Abschnitt E dieses Teils aufgeführten Fällen.
3. Für biologische Arzneimittel, wie immunologische Arzneimittel und aus
menschlichem Blut oder Blutplasma hergestellte Arzneimittel müssen die
Anforderungen dieses Teils möglicherweise den einzelnen Erzeugnissen
angepasst werden; daher ist das durchgeführte Versuchsprogramm vom
Antragsteller zubegründen.
Bei der Festlegung des Versuchsprogramms ist Folgendes zu berücksich-
tigen:
— bei allen Versuchen mit wiederholter Verabreichung des Erzeugnisses
ist die mögliche Induktion und Interferenz von Antikörpern zu berücks-
ichtigen;
— eine Untersuchung der Fortpflanzungsfunktion, der embryonal/fötalen
und perinatalen Toxizität sowie des mutagenen und des kanzerogenen
Potenzials ist in Betracht zuziehen. Sofern eine Wirku ng anderen
Bestandteilen als dem bzw. den Wirkstoffen angelastet wird, kann statt
der Untersuchung eine Bewertung des Fortlassens dieser Bestandteile
erfolgen.
4. Bei radioaktiven Arzneimitteln wird Wert darauf gelegt, dass die Toxizität
mit einer Strahlendosis verbunden sein kann. In der Diagnose ist dies eine
Folge der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln; in der Therapie ist
es die gewünschte Eigenschaft. Die Bewertung der Unbedenklichkeit und
Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln wird daher Anforderungen an
Arzneimittel und Aspekte der Strahlendosimetrie ansprechen. Die Strahlen-belastung von Organen/Gewebe ist zu dokumentieren. Schätzwerte der
absorbierten Strahlendosis ist nach einem spezifizierten international aner-
kannten System bei einem besonderen Verabreichungsweg zu berechnen.
5. Die Toxikologie und Pharmakokinetik eines zum ersten Mal im Arzneimit-
telbereich verwandten Hilfsstoffs sind zu untersuchen.
6. Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus während der Lagerung
des Arzneimittels, ist die Toxikologie der Abbauprodukte zu berücksich-
tigen.
II.DURCHFÜHRUNG DER VERSUCHE
A.Toxizität
1.Toxizität bei einmaliger Verabreichung
Eine Prüfung der akuten Toxizität beinhaltet eine qualitative und quantita-
tive Prüfung der toxischen Wirkungen nach einmaliger Verabreichung des
oder der wirksamen Bestandteile in dem Mischungsverhältnis und physika-
lisch-chemischen Zustand, in dem sie in dem Arzneimittel enthalten sind.
Die Prüfung der akuten Toxizität muss an zwei oder mehr Arten von
Säugetieren bekannten Stammes durchgeführt werden, außer wenn die
Verwendung einer einzigen Art begründet werden kann. Normalerweise
sollen mindestens zwei Verabreichungswege angewandt werden, wovon
einer mit dem bei Menschen vorgesehenen identisch oder ihm ähnlich sein2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 64
▼B
soll, während der andere die systemische Belastung durch den Stoff sicher-
stellt.
Die bei der Prüfung beobachteten Symptome sind einschließlich der lokalen
Wirkungen zu beschreiben. Der Versuchsleiter bestimmt die Dauer der
Beobachtungszeit am Tier, die geeignet ist, um Gewebe- oder
Organschäden bzw. Besserungen feststellen zu können — diese Zeit beträgt
in der Regel 14, jedoch nicht weniger als 7 Tage —, ohne dass die Tiere
übermäßig leiden müssen. Bei allen Tieren, die während des Beobachtungs-
zeitraums verendenwie auch bei den Tieren, die bis zum Ende der
Beobachtungszeit überleben, sollte eine Autopsie vorgenommen werden.
Histopathologische Untersuchungen sollten für alle Organe in Betracht
gezogen werden, die bei der Autopsie makroskopische Veränderungen
aufweisen. Mit den bei der Prüfung verwendeten Tieren sollte ein
Höchstmaß an Informationen erzielt werden.
Die Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten so durch-
geführt werden, dass Anzeichen akuter Toxizität auftreten und die Todesart
— soweit möglich — festgestellt werden kann. Bei geeigneten Tierarten
sollte eine quantitative Beurteilung der approximativen letalen Dosis
vorgenommen werden, und es sollten Informationen über die Dosis-
Wirkungs-Beziehung erzielt werden, doch ist hier hohe Genauigkeit nicht
erforderlich.
Diese Prüfungen können Hinweise auf die wahrscheinlichen Auswirkungen
einer akuten Überdosis beim Menschen erbringen und im Hinblick auf die
Gestaltung von Toxizitätsprüfungen, bei denen wiederholte Dosierung bei
geeigneten Tierarten erforderlich ist, von Nutzen sein.
Bei einer Zusammensetzung aus mehreren Wirkstoffen ist die Prüfung so
durchzuführen, dass festgestellt werden kann, ob Potenzierungserschei-
nungen oder neue toxische Wirkungen auftreten.
2.Toxizität bei wiederholter Verabreichung (subakute oder chronische Toxi-
zität)
Die Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabreichung haben zum
Ziel, anatomische und/oder pathologische Veränderungen infolge der
wiederholten Verabreichung eines Wirkstoffs bzw. einer Wirkstoffkombina-
tion festzustellen und die Dosierungen zu ermitteln, die für das Auftreten
dieser Veränderungen verantwortlich sind.
In der Regel empfiehlt es sich, zwei Prüfungen durchzuführen, und zwar
eine kurze von zwei- bis vierwöchiger Dauer und eine längere, deren Dauer
von den Bedingungen der klinischen Anwendung abhängt und mit der die
Unschädlichkeitsgrenzen des geprüften Arzneimittels im Versuch festge-
stellt werden sollen. Sie dauert gewöhnlich drei bis sechs Monate.
Bei Arzneimitteln, die dem Menschen nur einmal verabreicht werden
sollen, wird eine einmalige Prüfung von zwei- bis vierwöchiger Dauer
durchgeführt.
Sollte jedoch der Versuchsleiter im Hinblick auf die voraussichtliche Dauer
der Anwendung des Arzneimittels beim Menschen es für vertretbar halten,
längere oder kürzere Versuchszeiten als die oben genannten zu wählen, so
hat er dies entsprechend zubegründen.
Der Versuchsleiter muss ferner die gewählten Dosierungen begründen.Die Toxizitätsversuche bei wiederholter Verabreichung müssen an zwei
Arten von Säugetieren — wovon eines kein Nagetier sein darf — durchge-
führt werden. Bei der Wahl des bzw. der Verabreichungswege sind die
vorgesehene therapeutische Anwendung und die Möglichkeiten der system-
ischen Resorption zu berücksichtigen. Art und Häufigkeit der
Verabreichung sind deutlich anzugeben.
Es ist zweckmäßig, die Höchstdosis so zuwählen, dass schädliche
Wirkungen auftreten. Die niedrigen Dosen gestatten es dann, die Grenzen
der Verträglichkeit des Erzeugnisses am Tier festzulegen.
Die Versuchsbedingungen und die Kontrollen müssen unter Berücksichti-
gung der Bedeutung des Problems gewählt werden und soweit möglich,
zumindest aber in Bezug auf die kleinen Nagetiere, die Bestimmung der
Zuverlässigkeitsgrenzen ermöglichen.
Die Bewertung der toxischen Wirkungen stützt sich auf die Prüfung der
Verhaltensweise und des Wachstums, auf hämatologische und chemische
Prüfungen, insbesondere in Bezug auf die Ausscheidungsmechanismen,
sowie auf die entsprechenden Obduktionsbefunde und die einschlägigen
histologischen Befunde. Art und Umfang der einzelnen Prüfungen werden
entsprechend der Tierart und entsprechend dem jeweiligen Stand der
wissenschaftlichen Erkenntnis ausgewählt.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 65
▼B
Bei neuen Kombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen
dieser Richtlinie geprüften Stoffen können die langfristigen Versuche in an-
gemessener und vom Versuchsleiter zu begründender Weise abgeändert
werden, es sei denn, dass die Prüfung der akuten und subakuten Toxizität
Potenzierungserscheinungen oder neue toxische Wirkungen aufgezeigt hat.
B.Generationsversuche
Lassen die Ergebnisse der anderen Versuche Verdachtsmomente
erscheinen, die auf nachteilige Folgen für die Nachkommenschaft oder auf
eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fruchtbarkeit
schließen lassen, so müssen angemessene Untersuchungen durchgeführt
werden.
C.Embryonal/fötale und perinatale Toxizität
Diese Prüfung besteht in der Untersuchung der Frucht auf toxische, insbe-
sondere teratogene Wirkungen, wenn das zu prüfende Arzneimittel dem
weiblichen Tier während der Trächtigkeit verabreicht wird.
Diese Versuche haben zwar hinsichtlich ihrer Übertragbarkeit auf den
Menschen bis heute nur einen beschränkten Aussagewert; es wird jedoch
angenommen, dass sie wichtige Auskünfte geben, wenn Wirkungen wie
Resorptionen und andere Anomalien auftreten.
Bei Arzneimitteln, die in der Regel nicht von Frauen eingenommen
werden, welche Kinder bekommen können, sowie in anderen Fällen muss
das Unterbleiben derartiger Versuche hinreichend begründet werden.
Die Untersuchungen der embryonalen und fötalen Toxizität sind normaler-
weise an zwei Arten von Säugetieren durchzuführen, von denen eines kein
Nagetier sein sollte. Peri- und postnatale Untersuchungen sind zumindest
an einer Art durchzuführen. Ist bekannt, dass der Stoffwechsel eines
Arzneimittels bei einer bestimmten Art dem des Menschen gleicht, sollte
diese Art in die Untersuchungen einbezogen werden. Auch sollte eine der
Arten dieselbe sein wie in den Toxizitätsprüfungen bei wiederholter Verab-
reichung.
Bei der Festlegung der Versuchsanordnung (Zahl der Tiere, Dosen, Zeit-
punkt der Verabreichung und Bewertungskriterien) sind der jeweilige
Stand der Wissenschaft bei Antragstellung und die erforderliche statistische
Signifikanz der Ergebnisse zuberücksichtigen.
D.Mutagene Wirkung
Durch die Untersuchung der mutagenen Wirkung sollen die durch einen
Stoff am Genbestand von Individuen oder von Zellen ausgelösten Verände-
rungen aufgezeigt werden, die dazu führen, dass sich die Nachkommen
dauerhaft in ihrer Erbmasse von ihren Vorgängern unterscheiden. Diese
Untersuchung wird für jeden neuen Stoff verlangt.
Häufigkeit, Art und Kriterien der Bewertung der Ergebnisse hängen von
dem jeweiligen Stand der Wissenschaft bei Antragstellung ab.
E.Kanzerogene Wirkung
Untersuchungen auf kanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert:
a) bei Stoffen, die eine enge chemische Ähnlichkeit mit Stoffen aufweisen,
deren Krebs erregende oder krebsfördernde Wirkung erwiesen ist;
b) bei Stoffen, die während der langfristigen toxikologischen Prüfungen
verdächtige Veränderungen gezeigt haben;
c) bei Stoffen, die bei Tests über die mutagene Wirkung oder anderen
Kurztests über die kanzerogene Wirkung verdächtige Ergebnisse gezeigt
haben.
Solche Untersuchungen können auch bei Stoffen verlangt werden, die in
Arzneimitteln enthalten sind, welche einem Patienten möglicherweise
während eines umfassenden Lebensabschnittes regelmäßig verabreicht
werden.
Bei der Festlegung der Untersuchungsanordnungen ist der jeweilige Stand
der Wissenschaft bei Antragstellung zu berücksichtigen.
F.Pharmakodynamik
Unter Pharmakodynamik versteht man die durch das Arzneimittel verur-
sachten Veränderungen der normalen oder experimentell veränderten
Funktionen des Organismus.
Die Untersuchungen müssen unter zwei Gesichtspunkten durchgeführt
werden.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 66
▼B
Einerseits muss diese Untersuchung die Wirkungen hinreichend
beschreiben, die die Grundlage für die empfohlene praktische Anwendung
bilden. Dabei müssen die Ergebnisse in quantitativer Form (Dosis/
Wirkungskurve, Zeit/Wirkungskurve usw.), möglichst im Vergleich zu
Stoffen mit gut bekannter Wirkung beschrieben werden. Wird eine größere
therapeutische Breite angegeben, so ist der Unterschied an sich und ferner
seine statistische Signifikanz nachzuweisen.
Andererseits muss der Versuchsleiter eine allgemeine pharmakologische
Bewertung des Stoffes geben, wobei insbesondere die Möglichkeit von
Nebenwirkungen zu berücksichtigen ist. Im Allgemeinen empfiehlt sich
eine Untersuchung der wichtigsten Funktionen des Organismus; diese
Untersuchungen müssen umso gründlicher durchgeführt werden, je näher
die Dosen, die Nebenwirkungen hervorrufen können, bei den Dosen liegen,
die die therapeutischen Wirkungen verursachen, für die der Stoff vorge-
schlagen wird.
Soweit es sich nicht um Standardverfahren handelt, müssen die ange-
wandten Verfahren hinlänglich beschrieben werden, um die
Reproduzierbarkeit zu ermöglichen; der Versuchsleiter muss ihre Validität
feststellen. Die Untersuchungsergebnisse sind ausführlich zu beschreiben,
soweit für den Test relevant unter Angabe der statistischen Signifikanz.
Etwaige quantitative Veränderungen in der Wirkung nach wiederholter
Verabreichung sind zu untersuchen. Ausnahmen von diesem Grundsatz
müssen eingehend begründet werden.
Prüfungen von Wirkstoffkombinationen können das Ergebnis pharmakolo-
gischer Überlegungen oder klinischer Hinweise sein.
Im ersten Fall müssen die pharmakodynamischen Untersuchungen die
Wechselwirkungen herausstellen, die die Stoffkombinationen als solche für
die klinische Anwendung empfehlen.
Im zweiten Fall, in dem die Stoffkombination durch klinische Versuche
wissenschaftlich zu rechtfertigen ist, muss untersucht werden, ob die erwar-
teten Wirkungen der Stoffkombination am Tier nachgewiesen werden
können; hierbei muss zumindest das Ausmaß der Nebenwirkungen nachge-
prüft werden.
Wird in der Stoffkombination ein neuer Wirkstoff verwendet, so ist Letz-
terer vorher sorgfältig zuprüfen.
G.Pharmakokinetik
Unter Pharmakokinetik versteht man das Verhalten des Wirkstoffs im
Organismus, nämlich die Resorption, die Verteilung, die Biotransformation
und die Exkretion des Stoffes.
Die Untersuchungen dieser verschiedenen Phasen lassen sich mit Hilfe
physikalischer, chemischer oder biologischer Methoden sowie durch Beob-
achtung der pharmakodynamischen Eigenschaften des Stoffes durchführen.
Die Angaben über Verteilung und Ausscheidung (d. h. Biotransformation
und Exkretion) sind notwendig bei chemotherapeutischen Stoffen (z. B.
Antibiotika), bei Stoffen, deren Anwendung auf anderen als pharmakodyna-
mischen Wirkungen beruht — dies gilt insbesondere für zahlreiche
diagnostische Mittel usw. —, sowie in allen Fällen, in denen die Angaben
für die Anwendung am Menschen unerlässlich sind.
Für Stoffe mit pharmakodynamischen Wirkungen ist die pharmakokineti-
sche Prüfung erforderlich.
Bei neuen Stoffkombinationen aus bekannten und nach den Bestimmungen
dieser Richtlinie geprüften Stoffen können die pharmakokinetischen Unter-
suchungen unterbleiben, wenn die Toxizitätsprüfungen und die klinischen
Prüfungen dies rechtfertigen.
H.Lokale Verträglichkeit
Mit den Untersuchungen über die lokale Verträglichkeit soll festgestellt
werden, ob Arzneimittel (sowohl Wirkstoffe als auch Hilfsstoffe) an Stellen
des Körpers vertragen werden, die infolge der Verabreichung im klinischen
Rahmen mit dem Erzeugnis in Berührung kommen können. Die Untersu-
chungen sollen so durchgeführt werden, dass alle mechanischen
Auswirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-chemische
Wirkungen des Erzeugnisses von toxikologischen oder pharmakodynami-
schen unterschieden werden können.
I.Allgemein medizinisch verwendet
Für den Nachweis gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii), dass
Bestandteile eines Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet werden2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 67
▼B
und sie einen annehmbaren Grad der Sicherheit aufweisen, gelten folgende
besonderen Regelungen:
a) Faktoren, die berücksichtigt werden müssen, um festzustellen, ob ein
Bestandteil eines Arzneimittels „allgemein medizinisch verwendet
wird“, sind der Zeitraum, über den ein Stoff verwendet wurde, quantita-
tive Aspekte der Verwendung des Stoffs, der Grad des
wissenschaftlichen Interesses der Verwendung des Stoffs (wie dies in
wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Ausdruck kommt) und die
Kohärenz wissenschaftlicher Bewertungen. Daher kann der Zeitraum,
der erforderlich ist, um festzustellen, ob ein Stoff „allgemein medizi-
nisch verwendet wird“, von Fall zu Fall unterschiedlich sein. Auf jeden
Fall jedoch darf der Zeitraum, der erforderlich ist, um festzustellen, ob
ein Bestandteil eines Arzneimittels „allgemein medizinisch verwendet
wird“, nicht weniger als zehn Jahre betragen, gerechnet von der ersten
systematischen und dokumentierten Verwendung des betreffenden Stoffs
als Arzneimittel in der Gemeinschaft.
b) Die vom Antragsteller vorgelegten Unterlagen müssen alle Aspekte der
Sicherheitsbewertung abdecken und einen Überblick über die
einschlägige Literatur unter Berücksichtigung von Untersuchungen vor
und nach dem Inverkehrbringen und wissenschaftlichen Veröffentli-
chungen über vorliegende Erfahrungen in Form von epidemiologischen
Studien und insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien
enthalten oder darauf verweisen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als
auch ungünstige, sind vorzulegen.
c) Besonders zubeachten sind etwaige fehlende Informationen. Ferner
muss eine Begründung vorgelegt werden, wenn angegeben wird, dass
ein annehmbarer Sicherheitsgrad nachgewiesen werden kann, ohne dass
bestimmte Untersuchungen vorliegen.
d) Aus dem Sachverständigenbericht muss hervorgehen, inwiefern vorge-
legte Daten, die ein anderes als das in Verkehr zubringende Erzeu gnis
betreffen, relevant sind. Es ist zu beurteilen, ob das geprüfte Erzeugnis
als ein Erzeugnis betrachtet werden kann, das demjenigen ähnlich ist,
für das ungeachtet der bestehenden Unterschiede eine Zulassung
gewährt werden soll.
e) Die Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit
anderen Erzeugnissen, die dieselben Bestandteile enthalten, sind von
besonderer Bedeutung, und die Antragsteller müssen diesen Aspekt
besonders berücksichtigen.
TEIL 4
KLINISCHE UNTERLAGEN
Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i)
und Artikel 10 Absatz 1 dem Antrag auf Genehmigung beizufügen sind, müssen
im Einklang mit den folgenden Bestimmungen sein.
Eine klinische Prüfung ist eine systematische Untersuchung von Arzneimitteln
am Menschen, sowohl bei Patienten als auch bei gesunden Probanden, um die
Wirkungen und/oder unerwünschten Reaktionen eines Prüfpräparates festzu-
stellen oder zu bestätigen sowie Resorption, Verteilung, Stoffwechsel und
Exkretion eines Wirkstoffs zu untersuchen und die Wirksamkeit und Unbedenk-
lichkeit des Arzneimittels zusichern.
Die Beurteilung der Anträge auf Genehmigung für das Inverkehrbringen stützt
sich auf die ärztlichen bzw. klinischen Prüfungen, einschließlich klinischer phar-
makologischer Prüfungen, zur Feststellung der Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit des Erzeugnisses bei bestimmungsgemäßer Anwendung,
wobei seine therapeutischen Indikationen für den Menschen berücksichtigt
werden. Die therapeutischen Vorteile müssen die potenziellen Risiken über-
wiegen.
A.Allgemeine Anforderungen
Die gemäß Artikel 8 Unterabsatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1
vorzulegenden ärztlichen oder klinischen Angaben müssen es ermöglichen,
sich ein wissenschaftlich ausreichend fundiertes Urteil darüber zu bilden,
ob das Arzneimittel den Kriterien für die Erteilung der Genehmigung für
das Inverkehrbringen genügt. Aus diesem Grunde müssen die Ergebnisse
aller ärztlichen und klinischen Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen
als auch die ungünstigen Ergebnisse, vorgelegt werden.
Den klinischen Prüfungen müssen immer angemessene pharmakologische
und toxikologische Versuche am Tier vorangehen, die entsprechend den
Anforderungen von Teil 3 dieses Anhangs durchgeführt worden sind. Der
Prüfer muss sich über das Ergebnis der toxikologischen und pharmakologi-2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 68
▼B
schen Versuche unterrichten, und der Antragsteller muss dem Prüfer wenig-
stens die Information für Prüfer zur Verfügung stellen, die alle
einschlägigen Daten enthält, die vor Beginn der klinischen Prüfung,
einschließlich chemischer, pharmakologischer und biologischer Daten, toxi-
kologischer, pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Daten vom
Tier bekannt sind und die die Ergebnisse vorangegangener klinischer
Prüfungen enthalten. Die Daten sollten ausreichend sein, um Art, Umfang
und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung zu rechtfertigen; die vollständigen
pharmakologischen und toxikologischen Berichte sind auf Anfrage vorzu-
legen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder tierischen
Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen Maßnahmen zu
treffen um sicherzustellen, dass keine Krankheitserreger übertragen werden.
B.Durchführung der Prüfungen
1.Gute klinische Praxis
1.1. Planung, Durchführung und Berichterstattung sämtlicher Phasen der
Prüfung, einschließlich Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien,
müssen im Einklang mit der guten klinischen Praxis erfolgen.
1.2. Alle klinischen Studien sind im Einklang mit den in der geltenden revi-
dierten Fassung der Erklärung von Helsinki niedergelegten ethischen
Grundsätzen durchzuführen. Prinzipiell ist von jeder Versuchsperson die
freiwillige Einwilligung nach Aufklärung einzuholen und zu belegen.
Der Prüfplan, die Beschreibung des Ablaufs der Prüfung (einschließlich der
biometrischen Planung) und die entsprechende Dokumentation sind vom
Sponsor und/oder Prüfer der zuständigen Ethikkommission zur Stellung-
nahme vorzulegen. Mit den Studien kann erst begonnen werden, wenn die
Stellungnahme dieser Kommission schriftlich vorliegt.
1.3. Im Voraus erstellte systematische schriftlich niedergelegte Anweisungen
für die Organisation, Durchführung, Sammlung, Dokumentation und
Überprüfung der Daten aus klinischen Prüfungen sind erforderlich.
1.4. Bei radioaktiven Arzneimitteln sind die klinischen Prüfungen unter der
Leitung eines Arztes durchzuführen, der befugt ist, Radionuklide zu medi-
zinischen Zwecken einzusetzen.
2.Aufbewahrung der Daten
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels
sorgt für die Aufbewahrung der Unterlagen.
a) Der Prüfer muss dafür Sorge tragen, dass die Identifizierungscodes für
mindestens 15 Jahre nach Abschluss oder Abbrechen der Prüfung aufbe-
wahrt werden;
b) die Krankenblätter und andere Originaldaten müssen über den
längstmöglichen Zeitraum, den das Krankenhaus, die Institution oder
die private Praxis gestattet, aufbewahrt werden;
c) der Sponsor oder spätere Genehmigungsinhaber muss alle Versuchsun-
terlagen so lange aufbewahren, wie das Arzneimittel zugelassen ist.
Diese umfassen
— den Prüfplan mit der Begründung, den Zielen der biometrischen
Planung und der Methodik der Prüfung unter Angabe der Bedin-
gungen, unter denen die Prüfung durchgeführt und überwacht wird,
sowie Einzelheiten über das verwendete Prüfpräparat, die Referenz-
substanz und/oder das Placebo,
— Standard operating procedures (SOP),— alle schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfplan und zu den
Verfahren,
— Information für Prüfer,
— Prüfbogen für jede Versuchsperson,— Abschlussbericht,— gegebenenfalls Audit-Zertifikat(e);
d) der Abschlussbericht wird vom Sponsor oder dem künftigen Genehmi-
gungsinhaber weitere fünf Jahre aufbewahrt, nachdem das Arzneimittel
nicht mehr zugelassen ist.
Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zudoku mentieren.
Alle Angaben und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf
Anfrage zur Verfügung zu stellen.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 69
▼B
C.Vorlage der Ergebnisse
1. Die Angaben über ärztliche oder klinische Versuche müssen so ausführlich
sein, dass sie eine objektive Beurteilung gestatten:
— Protokoll, einschließlich Begründung, Zielen und biometrischer Planung
sowie Methodik der Prüfung, zusammen mit den Bedingungen, unter
denen sie durchgeführt und überwacht wird, sowie Einzelheiten über
das verwendete Prüfpräparat;
— gegebenenfalls Audit-Zertifikat(e);
— die Liste des bzw. der Prüfer; jeder Prüfer muss seinen Namen, seine
Anschrift, seine Qualifikationen und die Krankenhausstellung sowie
den Ort der Prüfung angeben und die Angaben für jeden einzelnen
Patienten vorlegen, einschließlich der Prüfbögen jeder Versuchsperson;
— vom Prüfer unterzeichneter Abschlussbericht. Für Multicenterstudien
unterzeichnen alle Prüfer oder der koordinierende Prüfer.
2. Die oben genannten Angaben zuden klinischen Prüfu ngen sind den
zuständigen Behörden vorzulegen. Allerdings kann der Antragsteller in
Abstimmung mit den zuständigen Behörden Teile dieser Angaben fort-
lassen. Vollständige Unterlagen sind auf Anfrage unverzüglich vorzulegen.
3. Die klinischen Beobachtungen sind für jeden Versuch zusammenzufassen;
dabei ist anzugeben:
a) Zahl der behandelten Patienten unter Angabe des Geschlechts;
b) Auswahl und Zusammensetzung der Untersuchungs- und Vergleichs-
gruppen nach Alter;
c) Zahl der Patienten, bei denen die Versuche vor ihrer Beendigung unter-
brochen wurden, sowie Gründe hierfür;
d) bei kontrollierten Versuchen, die unter vorstehenden Bedingungen
durchgeführt wurden, Angaben darüber, ob die kontrollierte Versuchs-
gruppe:
— keiner Therapie unterworfen wurde,
— ein Placebo erhalten hat,
— ein anderes Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhalten hat,
— eine andere Behandlung als eine medikamentöse Therapie erhalten
hat;
e) Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen;
f) nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten
befinden (alte Leute, Kinder, schwangere und menstruierende Frauen),
oder Patienten, deren physiologischer oder pathologischer Zustand
besonders zuberücksichtigen ist;
g) Parameter oder Bewertungskriterien bezüglich der Wirksamkeit und die
entsprechenden Ergebnisse;
h) statistische Beurteilung der Ergebnisse, wenn diese in der Planung der
Versuche mit einbegriffen ist, sowie der Variabilität.
4. Ferner obliegt es dem Versuchsleiter, seine Schlussfolgerungen zu ziehen
und sich im Rahmen des Versuchs über Folgendes zu äußern: die Unbe-
denklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, die Verträglichkeit
sowie die Wirksamkeit unter Angabe aller zweckdienlichen Einzelheiten
über Heilanzeigen und Gegenanzeigen, Dosierung und durchschnittliche
Dauer der Behandlung sowie gegebenenfalls über besondere Vorsichtsmaß-
nahmen bei der Behandlung und über die klinischen Symptome bei
Überdosierung. Bei einem Ringversuch muss der Versuchsleiter in seinen
Schlussfolgerungen im Namen aller beteiligten Laboratorien zu der Unbe-
denklichkeit und Wirksamkeit des Prüfpräparates Stellung nehmen.
5. Darüber hinaus muss der Versuchsleiter in jedem Fall seine Beobachtungen
zufolgenden Pu nkten mitteilen:
a) etwaige Zeichen einer Gewöhnung, Toxikomanie und Entwöhnung;
b) festgestellte Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten anderen
Arzneimitteln;
c) Kriterien, anhand deren bestimmte Patienten von den Versuchen ausge-
schlossen wurden;
d) alle Todesfälle, die während des Versuchs oder in der Folgezeit
auftraten.
6. Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den für ein neues Arznei-
mittel geforderten Angaben entsprechen, wobei die Stoffkombinationen in
Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen sind.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 70
▼B
7. Sofern Auskünfte ganz oder teilweise fehlen, muss eine Begründung
gegeben werden. Treten während der Versuche unvorhergesehene
Wirkungen auf, so müssen weitere vorklinische toxikologische und pharma-
kologische Versuche durchgeführt und überprüft werden.
Ist das Arzneimittel für eine langfristige Anwendung bestimmt, so müssen
Angaben über etwaige Veränderungen der pharmakologischen Wirkung bei
wiederholter Verabreichung gemacht und die Dosierung über einen
längeren Zeitraum festgelegt werden.
D.Klinische Pharmakologie
1.Pharmakodynamik
Die pharmakodynamische Wirkung, die einen Rückschluss auf die Wirk-
samkeit erlaubt, ist darzulegen, einschließlich
— der Dosis/Wirkungrelation und ihr zeitlicher Verlauf;
— Begründung der Dosierung und Verabreichungsbedingungen;— Wirkungsweise, sofern möglich.
Die nicht mit der Wirksamkeit in Korrelation stehende pharmakodynami-
sche Wirkung ist zu beschreiben.
Der Nachweis einer pharmakodynamischen Wirkung an Menschen reicht
allein nicht aus, um Schlussfolgerungen bezüglich einer etwaigen therapeu-
tischen Wirkung zu ziehen.
2.Pharmakokinetik
Folgende pharmakokinetischen Merkmale sind zubeschreiben:
— Resorption (Geschwindigkeit und Ausmaß);
— Verteilung;— Stoffwechsel;— Exkretion.
Klinisch bedeutsame Faktoren, einschließlich der Bedeutung der kineti-
schen Daten für das Dosierungsschema, insbesondere bei Risikopatienten
sowie die Unterschiede zwischen den Menschen und den bei den vorklini-
schen Untersuchungen eingesetzten Tierarten sind zu beschreiben.
3.Wechselwirkungen
Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln
angewendet werden, so sind Angaben bezüglich der Versuche über die
gleichzeitige Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen
Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgeführt werden.
Wenn eine pharmakodynamische und/oder pharmakokinetische Wechsel-
wirkung zwischen der Substanz und häufig gleichzeitig genommenen
anderen Arzneimitteln oder Substanzen wie Alkohol, Koffein, Tabak oder
Nikotin besteht oder wahrscheinlich ist, ist diese zubeschreiben u nd/oder
zu diskutieren, insbesondere im Hinblick auf ihre klinische Relevanz und
in Bezug auf die Angaben zu medizinischen Wechselwirkungen in der
Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 11 Nr. 5.6.
E.Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz
Die Feststellung der Bioverfügbarkeit ist in allen Fällen durchzuführen, in
denen sie erforderlich ist, d. h. wenn z. B. eine geringe therapeutische
Breite besteht und wenn die vorangegangenen Tests Anomalien aufgezeigt
haben, die zuden pharmakokinetischen Eigenschaften, wie variable
Resorption, in Beziehung gesetzt werden können.
Ferner ist die Bioverfügbarkeit festzustellen, wenn dies erforderlich ist, um
die Bioäquivalenz für das Arzneimittel gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buch-
stabe a) nachzuweisen.
F.Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
1. Generell müssen die klinischen Prüfungen als kontrollierte klinische
Versuche und möglichst randomisiert durchgeführt werden; jede andere
Anordnung ist zu rechtfertigen. Die Kontrollbehandlung bei den Prüfungen
wird von Fall zu Fall verschieden sein und durch ethische Erwägungen
mitbestimmt werden; so kann der Wirksamkeitsvergleich zwischen einem
neuen Arzneimittel und einem bereits bekannten bisweilen einem
Wirkungsvergleich mit einem Placebo vorzuziehen sein.
Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung
des Arzneimittels nicht objektiv messbar ist, Maßnahmen, einschließlich2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 71
▼B
Randomisierung und Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu
vermeiden.
2. Der Prüfplan muss eine ausführliche Beschreibung der anzuwendenden
statistischen Methoden, die Anzahl und Gründe für die Einbeziehung von
Patienten (einschließlich Berechnungen der Aussagekraft der Prüfung), die
anzuwendende Signifikanz und eine Beschreibung der statistischen Einheit
enthalten. Die zur Vermeidung von Verzerrungen, insbesondere Randomi-
sierungsmethoden, angewandten Maßnahmen sind zu dokumentieren. Eine
ordnungsgemäß durchgeführte Untersuchung darf nicht durch einen
Versuch mit einer großen Patientenzahl ersetzt werden.
3. Erklärungen von Klinikern über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit
eines Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, die nicht ausrei-
chend wissenschaftlich untermauert sind, können nicht als stichhaltige
Beweise angesehen werden.
4. Der Wert der Angaben über die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit
eines Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch wird stark erhöht,
wenn die Angaben von verschiedenen qualifizierten und unabhängigen
Wissenschaftlern stammen.
5. Für Impfstoffe und Seren sind der immunologische Status sowie das Alter
der Versuchspopulation und die lokale Epidemiologie von entscheidender
Bedeutung und müssen während der Prüfung überwacht und vollständig
beschrieben werden.
Für lebende, abgeschwächte Impfstoffe sind die klinischen Prüfungen so
anzulegen, dass eine potenzielle Übertragung der immunisierenden
Substanz von geimpften auf nichtgeimpfte Personen aufgezeigt wird.
Sofern eine Übertragung möglich ist, sind die genotypische und phenotypi-
sche Stabilität der immunisierenden Substanz zu untersuchen.
Für Impfstoffe und Allergene schließen die Folgeuntersuchungen geeignete
immunologische Untersuchungen ein, sowie gegebenenfalls die Bestim-
mung der Antikörper.
6. Die Angemessenheit der verschiedenen Prüfungen zur Beurteilung der
Unbedenklichkeit und die Validierung der Bewertungsmethoden sind in
dem Sachverständigengutachten zu erörtern.
7. Alle unerwünschten Ereignisse, einschließlich abnormer Laborwerte, sind
einzeln darzulegen und zu erörtern, insbesondere:
— als Übersicht über alle unerwünschten Ereignisse;
— und geordnet nach der Art, Schwere und Kausalität.
8. Eine kritische Beurteilung der Unbedenklichkeit unter Berücksichtigung
nachteiliger Reaktionen muss erfolgen in Bezug auf:
— die zubehandelnde Krankheit;
— andere therapeutische Ansätze;
— besondere Merkmale in Subgruppen von Patienten;
— vorklinische Daten zur Toxikologie und Pharmakologie.
9. Für die Anwendungsbedingungen sind Empfehlungen im Hinblick auf eine
Verminderung des Auftretens von Nebenwirkungen vorzulegen.
G.Dokumentation für Anträge in außergewöhnlichen Umständen
Sofern ein Antragsteller nachweisen kann, dass er aus folgenden Gründen
in Bezug auf bestimmte Heilanzeigen keine vollständigen Auskünfte über
die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch erteilen kann, weil
— die Indikation, für die das Arzneimittel bestimmt ist, so selten
vorkommt, dass dem Antragsteller billigerweise nicht zugemutet
werden kann, die vollständigen Angaben vorzulegen,
— beim jeweiligen Stand der Wissenschaft es nicht möglich ist, voll-
ständige Auskünfte zu erteilen, oder
— die allgemein anerkannten Grundsätze des ärztlichen Berufsethos es
nicht gestatten, diese Angaben zubeschaffen,
kann die Genehmigung für das Inverkehrbringen mit folgenden Auflagen
erteilt werden:
a) Der Antragsteller führt innerhalb eines von der zuständigen Behörde
festgelegten Zeitraums ein bestimmtes Versuchsprogramm durch, dessen
Ergebnisse die Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen/Risikoprofils
bilden;2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 72
▼B
b) das Arzneimittel darf nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben
werden; gegebenenfalls darf es nur unter strenger ärztlicher Kontrolle,
möglicherweise in Krankenhäusern, verabreicht werden; radioaktive
Arzneimittel werden nur von dazu befugten Personen verabreicht;
c) in der Packungsbeilage und in der für Ärzte bestimmten Information
müssen diese darauf aufmerksam gemacht werden, dass für bestimmte
namentlich bezeichnete Gebiete noch keine ausreichenden Angaben
über das betreffende Arzneimittel vorliegen.
H.Erkenntnisse nach dem Inverkehrbringen
1. Ist das Arzneimittel bereits in anderen Ländern in den Verkehr gebracht
worden, so sind die mitgeteilten Nebenwirkungen des betreffenden Arznei-
mittels und der denselben oder dieselben Wirkstoffe enthaltenden
Arzneimittel zur Anwendungsrate in Relation zu setzen. Informationen zu
Untersuchungen über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels, die auf inter-
nationaler Ebene durchgeführt wurden, sind einzubeziehen.
In diesem Sinne ist eine Nebenwirkung eine schädliche und unbeabsichtigte
Wirkung, die bei Dosierungen auftritt die normalerweise beim Menschen
prophylaktisch, zu Diagnosezwecken oder zur Behandlung von Krankheiten
bzw. zur Änderung einer physiologischen Funktion angewandt werden.
2. Bei in anderen Ländern bereits in Verkehr gebrachten Impfstoffen sind,
sofern verfügbar, Angaben über die Kontrolle geimpfter Personen im
Vergleich zu nichtgeimpften Personen vorzulegen, um die Verbreitung der
Krankheit zubewerten.
3. Für Allergene ist die Reaktion erhöhter Antigenbelastung festzustellen.
I.Allgemein medizinisch verwendet
Für den Nachweis gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii), dass
Bestandteile eines Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet werden
und sie eine anerkannte Wirksamkeit aufweisen, gelten folgende beson-
deren Regelungen:
a) Faktoren, die berücksichtigt werden müssen, um festzustellen, ob ein
Bestandteil eines Arzneimittels „allgemein medizinisch verwendet
wird“, sind der Zeitraum, über den ein Stoff verwendet wurde, quantita-
tive Aspekte der Verwendung des Stoffs, der Grad des
wissenschaftlichen Interesses der Verwendung des Stoffs (wie dies in
wissenschaftlichen Veröffentlichungen zum Ausdruck kommt) und die
Kohärenz wissenschaftlicher Bewertungen. Daher kann der Zeitraum,
der erforderlich ist, um festzustellen, ob ein Stoff „allgemein medizi-
nisch verwendet wird“, von Fall zu Fall unterschiedlich sein. Auf jeden
Fall jedoch darf der Zeitraum, der erforderlich ist, um festzustellen, ob
ein Bestandteil eines Arzneimittels „allgemein medizinisch verwendet
wird“, nicht weniger als zehn Jahre betragen, gerechnet von der ersten
systematischen und dokumentierten Verwendung des betreffenden Stoffs
als Arzneimittel in der Gemeinschaft.
b) Die vom Antragsteller vorgelegten Unterlagen müssen alle Aspekte der
Wirksamkeitsbewertung abdecken und einen Überblick über die
einschlägige Literatur unter Berücksichtigung von Untersuchungen vor
und nach dem Inverkehrbringen und wissenschaftlichen Veröffentli-
chungen über vorliegende Erfahrungen in Form von epidemiologischen
Studien und insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien
enthalten oder darauf verweisen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als
auch ungünstige, sind vorzulegen.
c) Besonders zubeachten sind etwaige fehlende Informationen. Ferner
muss eine Begründung vorgelegt werden, wenn angegeben wird, dass
die Wirksamkeit nachgewiesen werden kann, obwohl bestimmte Unter-
suchungen nicht vorliegen.
d) Aus dem Sachverständigenbericht muss hervorgehen, inwiefern vorge-
legte Daten, die ein anderes als das in Verkehr zubringende Erzeu gnis
betreffen, relevant sind. Es ist zu beurteilen, ob das geprüfte Erzeugnis
als ein Erzeugnis betrachtet werden kann, das demjenigen ähnlich ist,
für das ungeachtet der bestehenden Unterschiede eine Zulassung
gewährt werden soll.
e) Die Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen im Zusammenhang mit
anderen Erzeugnissen, die dieselben Bestandteile enthalten, sind von
besonderer Bedeutung, und die Antragsteller müssen diesen Aspekt
besonders berücksichtigen.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 73
▼B
ANHANG II
TEIL A
Aufgehobene Richtlinien mit ihren nachfolgenden Änderungen (nach
Artikel 128)
Richtlinie 65/65/EWG des Rates (ABl. 22 vom 9. 2. 1965, S. 369/65)
Richtlinie 66/454/EWG des Rates (ABl. 144 vom 5. 8. 1966, S. 2658/66)
Richtlinie 75/319/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 13)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates (ABl. L 332 vom 28. 11. 1983, S. 1)
Richtlinie 87/21/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 36)Richtlinie 89/341/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 11)
Richtlinie 92/27/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 8)
Richtlinie 93/39/EWG des Rates (ABl. L 214 vom 24. 8. 1993, S. 22)
Richtlinie 75/318/EWG des Rates (ABl. L 147 vom 9. 6. 1975, S. 1)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates
Richtlinie 87/19/EWG des Rates (ABl. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 31)
Richtlinie 89/341/EWG des Rates
Richtlinie 91/507/EWG der Kommission (ABl. L 270 vom 26. 9. 1991, S.
32)
Richtlinie 93/39/EWG des Rates
Richtlinie 1999/82/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15. 9. 1999, S. 7)Richtlinie 1999/83/EG der Kommission (ABl. L 243 vom 15. 9. 1999, S. 9)
Richtlinie 75/319/EWG des Rates
Richtlinie 78/420/EWG des Rates (ABl. L 123 vom 11. 5. 1978, S. 26)
Richtlinie 83/570/EWG des Rates
Richtlinie 89/341/EWG des RatesRichtlinie 92/27/EWG des RatesRichtlinie 93/39/EWG des Rates
Richtlinie 2000/38/EG der Kommission (ABl. L 139 vom 10. 6. 2000, S. 28)
Richtlinie 89/342/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 14)
Richtlinie 89/343/EWG des Rates (ABl. L 142 vom 25. 5. 1989, S. 16)
Richtlinie 89/381/EWG des Rates (ABl. L 181 vom 28. 6. 1989, S. 44)Richtlinie 92/25/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 1)
Richtlinie 92/26/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 5)
Richtlinie 92/27/EWG des Rates
Richtlinie 92/28/EWG des Rates (ABl. L 113 vom 30. 4. 1992, S. 13)
Richtlinie 92/73/EWG des Rates (ABl. L 297 vom 13. 10. 1992, S. 8)2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 74
▼B
TEIL B
Liste der Fristen für die Umsetzung in innerstaatliches Recht (nach Artikel
128)
Richtlinie endgültiges Datum der Umsetzung
Richtlinie 65/65/EWG 31. Dezember 1966
Richtlinie 66/454/EWG —
Richtlinie 75/318/EWG 21. November 1976
Richtlinie 75/319/EWG 21. November 1976Richtlinie 78/420/EWG —
Richtlinie 83/570/EWG 31. Oktober 1985
Richtlinie 87/19/EWG 1. Juli 1987
Richtlinie 87/21/EWG 1. Juli 1987
1. Januar 1992(
1)
Richtlinie 89/341/EWG 1. Januar 1992
Richtlinie 89/342/EWG 1. Januar 1992
Richtlinie 89/343/EWG 1. Januar 1992
Richtlinie 89/381/EWG 1. Januar 1992
Richtlinie 91/507/EWG 1. Januar 1992(2)
1. Januar 1995(3)
Richtlinie 92/25/EWG 1. Januar 1993
Richtlinie 92/26/EWG 1. Januar 1993
Richtlinie 92/27/EWG 1. Januar 1993
Richtlinie 92/28/EWG 1. Januar 1993
Richtlinie 92/73/EWG 31. Dezember 1993
Richtlinie 93/39/EWG 1. Januar 1994(4)
1. Januar 1998(5)
Richtlinie 1999/82/EG 1. Januar 2000
Richtlinie 1999/83/EG 1. März 2000
Richtlinie 2000/38/EG 5. Dezember 2001
(1) Endgültiges Datum der Umsetzung für Griechenland, Spanien und Portugal.
(2) Mit Ausnahme des Abschnitts A Nr. 3.3 des zweiten Teils des Anhangs.
(3) Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Abschnitt A Nr. 3.3 des zweiten
Teils des Anhangs.
(4) Mit Ausnahme von Artikel 1 Nr. 6.
(5) Endgültiges Datum der Umsetzung anwendbar auf Artikel 1 Nr. 7.2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 75
ANHANG III
ENTSPRECHUNGSTABELLE
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 1 Nr. 1 bis
3Art. 1 Nr. 1
bis 3
Art. 1 Nr. 4 Anhang Art. 1 Abs. 1
und 2
Art. 1 Nr. 5 Art. 1
Art. 1 Nr. 6 bis
9Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 10 Art. 1 Abs. 1
Art. 1 Nr. 11
bis 16Art. 29b
Unterabs. 1
Art. 1 Nr. 17
und 18Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 19 Art. 1 Abs. 2
zweiter Satz
Art. 1 Nr. 20
bis 26Art. 1 Abs. 2
Art. 1 Nr. 27 Art. 8
Unterabs. 1
Art. 1 Nr. 28 Art. 10 Abs. 1
Art. 2 Art. 2 Abs. 1▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 76
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 3 Nr. 1
und 2Art. 1 Nr. 4
und 5
Art. 2 Abs. 3
erster Gedan-
kenstrich
Art. 3 Nr. 3
und 4Art. 2 Abs. 3
zweiter und
dritter Gedan-
kenstrich
Art. 3 Nr. 5 Art. 1 Abs. 1
Art. 3 Nr. 6 Art. 1 Abs. 2
Art. 4 Abs. 1 Art. 1 Abs. 3
Art. 4 Abs. 2 Art. 1 Abs. 3
Art. 4 Abs. 3 Art. 3
Unterabs. 2
Art. 4 Abs. 4 Art. 6
Art. 5 Art. 2 Abs. 4
Art. 6 Abs. 1 Art. 3
Unterabs. 1
Art. 6 Abs. 2 Art. 2 erster
Satz
Art. 7 Art. 2 zweiter
Satz
Art. 8 Abs. 1
und 2Art. 4
Unterabs. 1
und 2▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 77
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 8 Abs. 3
Buchstaben a)
bis e)Art. 4
Unterabs. 3
Nr. 1 bis 5Art. 1
Unterabs. 1
Art. 8 Abs. 3
Buchstaben f)
bis i)Art. 4
Unterabs. 3
Nr. 6 bis 8.1
Art. 8 Abs. 3
Buchstaben j)
bis l)Art. 4
Unterabs. 3
Nr. 9 bis 11
Art. 9 Art. 3
Art. 10 Abs. 1 Art. 4
Unterabs. 3
Nr. 8.2
Art. 10 Abs. 2 Art. 1
Unterabs. 2
Art. 11 Nr. 1
bis 5.3Art. 4a Nr. 1
bis 5.3
Art. 11 Nr. 5.4 Art. 4a Nr.
5.4Art. 3
Art. 11 Nr. 5.5
bis 6.4Art. 4a Nr.
5.5 bis 6.4
Art. 11 Nr. 6.5 Art. 4a Nr.
6.6
Art. 11 Nr. 7 Art. 4a Nr.
6.5
Art. 11 Nr. 8
und 9Art. 4
Art. 12 Abs. 1 Art. 1▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 78
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 12 Abs. 2
und 3Art. 2
Art. 13 Art. 6 Abs. 1
und 2
Art. 14 Abs. 1
und 2Art. 7 Abs. 1
und 4
Art. 14 Abs. 3 Art. 4
Unterabs. 2
Art. 15 Art. 8
Art. 16 Art. 9
Art. 17 Art. 7
Art. 18 Art. 7aArt. 19 Art. 4Art. 20 Art. 5Art. 21 Art. 4b
Art. 22 Art. 10 Abs. 2
Art. 23 Art. 9aArt. 24 Art. 10 Abs. 1Art. 25 Art. 9
Art. 26 Art. 5
Art. 27 Art. 8Art. 28 Abs. 1 Art. 9 Abs. 3▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 79
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 28 Abs. 2 Art. 9 Abs. 1
Art. 28 Abs. 3 Art. 9 Abs. 2Art. 28 Abs. 4 Art. 9 Abs. 4
Art. 29 Art. 10
Art. 30 Art. 11Art. 31 Art. 12Art. 32 Art. 13Art. 33 Art. 14 Abs. 1Art. 34 Art. 14 Abs. 2
bis 4
Art. 35 Art. 15Art. 36 Art. 15aArt. 37 Art. 15bArt. 38 Art. 15cArt. 39 Art. 14 Abs. 5
Art. 40 Art. 16
Art. 41 Art. 17Art. 42 Art. 18Art. 43 Art. 20 Abs. 1Art. 44 Art. 20 Abs. 2▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 80
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 45 Art. 20 Abs. 3
Art. 46 Art. 19
Art. 47 Art. 19a
Art. 48 Art. 21Art. 49 Art. 23Art. 50 Art. 24
Art. 51 Abs. 1
und 2Art. 22 Abs. 1
Art. 51 Abs. 3 Art. 22 Abs. 2
Art. 52 Art. 25
Art. 53 Art. 3
Art. 54 Art. 2 Abs. 1
Art. 55 Art. 3
Art. 56 Art. 4 Abs. 1
Art. 57 Art. 5 Abs. 2
Art. 58 Art. 6
Art. 59 Art. 7 Abs. 1
und 2
Art. 60 Art. 5 Abs. 1
und Art. 9
Art. 61 Art. 10 Abs. 1
bis 4▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 81
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 62 Art. 2 Abs. 2
und
Art. 7 Abs. 3
Art. 63 Abs. 1 Art. 4 Abs. 2
Art. 63 Abs. 2 Art. 8
Art. 63 Abs. 3 Art. 10 Abs. 5
Art. 64 Art. 11 Abs. 1
Art. 65 Art. 12
Art. 66 Art. 5
Art. 67 Art. 6 Abs. 1
Art. 68 Art. 2 Abs. 2
Art. 69 Art. 7 Abs. 2
und 3
Art. 70 Art. 2
Art. 71 Art. 3
Art. 72 Art. 4
Art. 73 Art. 5 Abs. 1
Art. 74 Art. 5 Abs. 2
Art. 75 Art. 6 Abs. 2
Art. 76 Art. 2
Art. 77 Art. 3▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 82
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 78 Art. 4 Abs. 1
Art. 79 Art. 5
Art. 80 Art. 6
Art. 81 Art. 7
Art. 82 Art. 8
Art. 83 Art. 9
Art. 84 Art. 10
Art. 85 Art. 9
Art. 86 Art. 1 Abs. 3
und 4
Art. 87 Art. 2
Art. 88 Art. 3 Abs. 1
bis 6
Art. 89 Art. 4
Art. 90 Art. 5
Art. 91 Art. 6
Art. 92 Art. 7
Art. 93 Art. 8
Art. 94 Art. 9
Art. 95 Art. 10
Art. 96 Art. 11▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 83
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 97 Abs. 1
bis 4Art. 12 Abs. 1
und 2
Art. 97 Abs. 5 Art. 12 Abs. 4
Art. 98 Art. 13
Art. 99 Art. 14
Art. 100 Art. 6 Abs. 3
Art. 101 Art. 29e
Art. 102 Art. 29a
Art. 103 Art. 29cArt. 104 Art. 29dArt. 105 Art. 29fArt. 106 Abs. 1 Art. 29gArt. 106 Abs. 2 Art. 29b
Unterabs. 2
Art. 107 Art. 29hArt. 108 Art. 29iArt. 109 Art. 3 Nr. 1, 2
und 3
Art. 110 Art. 3 Nr. 4
Art. 111 Abs. 1 Art. 26
Unterabs. 1
und 2▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 84
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 111 Abs. 2 Art. 4 Abs. 1
Art. 111 Abs. 3 Art. 26
Unterabs. 3
Art. 112 Art. 8 Art. 27Art. 113 Art. 4 Abs. 2 Art. 4 Abs. 2
Art. 114 Abs. 1 Art. 4 Abs. 3
Art. 114 Abs. 2 Art. 4 Abs. 3
Art. 115 Art. 4 Abs. 1
Art. 116 Art. 11
Art. 117 Art. 28
Art. 118 Art. 29Art. 119 Art. 4
Unterabs. 1
Art. 120 Art. 2a
Unterabs. 1
Art. 121 Art. 2b Art. 37a
Art. 122 Art. 30
Art. 123 Art. 33Art. 124 Art. 5
Art. 125 Art. 12 Art. 31 Art. 4 Abs. 2 Art. 11 Abs. 2 Art. 12 Abs. 3
Art. 126
Unterabs. 1Art. 21▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 85
Vorliegende
Richtlinie65/65/EWG 75/318/EWG 75/319/EWG 89/342/EWG 89/343/EWG 89/381/EWG 92/25/EWG 92/26/EWG 92/27/EWG 92/28/EWG 92/73/EWG
Art. 126
Unterabs. 2Art. 32
Art. 127 Art. 28a
Art. 128 — — —————————
Art. 129 — — —————————
Art. 130 — — —————————
Anhang I AnhangAnhang II — — —————————
Anhang III — — —————————▼B2001L0083 — DE — 08.02.2003 — 001.001 — 86