{{위키데이터 속성 추적}}
'''국소이성질화효소 억제제''', '''토포아이소머레이스 억제제'''(topoisomerase inhibitors) 등으로도 불리는 '''DNA 회전효소 억제제'''는 [[DNA 회전효소]]의 작용을 억제하는 화합물들로, DNA 회전효소는 크게 [[제1형 DNA 회전효소]](TopI)와 [[제2형 DNA 회전효소]](TopII)로 나누어진다.<ref name=":3322">{{서적 인용|last=Cooper|first=Geoffrey M.|title=The Cell: A Molecular Approach Eighth Edition|publisher=Oxford University Press|year=2019|isbn=9781605357072|pages=222}}</ref><ref name=":4323">{{서적 인용|last1=Nelson|first1=David L.|title=Lehninger Principles of Biochemistry Seventh Edition|last2=Cox|first2=Michael M.|publisher=W. H. Freeman and Company|year=2017|isbn=9781464126116|pages=963–971}}</ref><ref name=":5322">{{저널 인용|last1=Delgado|first1=Justine L.|last2=Hsieh|first2=Chao-Ming|last3=Chan|first3=Nei-Li|last4=Hiasa|first4=Hiroshi|date=2018-01-31|title=Topoisomerases as anticancer targets|url=https://portlandpress.com/biochemj/article-abstract/475/2/373/49826/Topoisomerases-as-anticancer-targets?redirectedFrom=fulltext|journal=Biochemical Journal|language=en|volume=475|issue=2|pages=373–398|doi=10.1042/BCJ20160583|issn=0264-6021|pmc=6110615|pmid=29363591}}</ref> DNA 회전효소는 세포의 복제와 DNA 조직화에 있어서 중요한 역할을 하는데, 이는 DNA 회전효소가 [[진핵세포]]에서 단일 가닥과 이중 가닥 DNA를 절단하는 과정을 매개하여 과도하게 꼬인 DNA의 초나선(supercoil) 구조를 덜 꼬이게 하거나, 두 개 이상의 거대고리가 얽혀 있는 [[카테네인]] 구조을 풀거나, [[염색체]]를 응축하는 역할을 하기 때문이다.<ref name=":3322" /><ref name=":4323" /><ref name=":5322" /> DNA 회전효소 억제제는 이렇게 필수적인 세포 내 반응들에 영향을 미친다. 개중에는 DNA 회전효소가 [[DNA 수선]]을 하지 못하도록 하거나, DNA 회전효소-DNA 복합체에 작용하여 DNA 회전효소의 재접합(re-ligation) 단계를 억제하는 경우들이 있다.<ref name=":5322" /> DNA 회전효소-DNA-억제제 복합체는 세포독성 약제로서, 수선되지 않은 단일 가닥 또는 이중 가닥 DNA는 파괴되면서 [[세포자멸사]]를 유발하여 세포를 사망에 이르게 할 수 있기 때문이다.<ref name=":4323" /><ref name=":5322" /> 세포자멸사를 유도할 수 있는 능력으로 인해, DNA 회전효소 억제제는 감염성 또는 종양성 세포에 대항할 수 있는 치료제로서 관심을 끌게 되었다.

== 역사 ==
1940년대 들어 [[앨버트 샤츠]](Albert Schatz), [[셀먼 왁스먼]](Selman Waksman), [[H. 보이드 우드러프]](H. Boyd Woodruff) 등의 연구자들은 새로운 항생제를 찾아내는 데에 몰두하며 항생제 분야에 커다란 진보를 이끌었다.<ref>{{저널 인용|last1=Waksman|first1=Selman A.|last2=Woodruff|first2=H. Boyd|date=1940|title=The Soil as a Source of Microorganisms Antagonistic to Disease-Producing Bacteria*1|url= |journal=Journal of Bacteriology|volume=40|issue=4|pages=581–600|doi=10.1128/jb.40.4.581-600.1940|pmid=16560371|pmc=374661|issn=0021-9193}}</ref><ref>{{저널 인용|last=Bush|first=Karen|date=December 2010|title=The coming of age of antibiotics: discovery and therapeutic value: Origins of antibiotic drug discovery|url=http://doi.wiley.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05872.x|journal=Annals of the New York Academy of Sciences|language=en|volume=1213|issue=1|pages=1–4|doi=10.1111/j.1749-6632.2010.05872.x|pmid=21175674|s2cid=205935691}}</ref><ref>{{저널 인용|last1=Chevrette|first1=Marc G.|last2=Currie|first2=Cameron R.|date=March 2019|title=Emerging evolutionary paradigms in antibiotic discovery|url=http://link.springer.com/10.1007/s10295-018-2085-6|journal=Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology|language=en|volume=46|issue=3–4|pages=257–271|doi=10.1007/s10295-018-2085-6|pmid=30269177|s2cid=52889274|issn=1367-5435}}</ref><ref name=":16">{{저널 인용|last1=Di Marco|first1=A.|last2=Cassinelli|first2=G.|last3=Arcamone|first3=F.|date=1981|title=The discovery of daunorubicin|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7049379|journal=Cancer Treatment Reports|volume=65|issue=Suppl 4 |pages=3–8|issn=0361-5960|pmid=7049379}}</ref> 20세기 중후반 항생제와 항암제를 찾아내기 위한 연구에서는 여러 가지 독특한 TopI과 TopII 억제제 약물들을 찾아내었는데, 가령 1960년대에는 [[캄토테신]], [[안트라사이클린]], [[에피포도필록톡신]] 계열 약물을 발견하였다.<ref name=":224">{{저널 인용|last1=Marinello|first1=Jessica|last2=Delcuratolo|first2=Maria|last3=Capranico|first3=Giovanni|date=2018-11-06|title=Anthracyclines as Topoisomerase II Poisons: From Early Studies to New Perspectives|journal=International Journal of Molecular Sciences|volume=19|issue=11|page=3480|doi=10.3390/ijms19113480|issn=1422-0067|pmc=6275052|pmid=30404148|doi-access=free}}</ref> 최초로 DNA 회전효소 억제제에 대해 알아내고, 이 약물들이 항암제와 항생제로 쓰일 가능성이 있단 것을 밝힌 뒤에야 1971년 짐 왕(Jim Wang)이 DNA 회전효소를 처음으로 발견하였다.<ref>{{저널 인용|last1=Buzun|first1=Kamila|last2=Bielawska|first2=Anna|last3=Bielawski|first3=Krzysztof|last4=Gornowicz|first4=Agnieszka|date=2020-01-01|title=DNA topoisomerases as molecular targets for anticancer drugs|url= |journal=Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry|language=en|volume=35|issue=1|pages=1781–1799|doi=10.1080/14756366.2020.1821676|issn=1475-6366|pmc=7534307|pmid=32975138}}</ref><ref name=":92">{{저널 인용|last=Wall|first=Monroe E.|date=1998|title=Camptothecin and taxol: Discovery to clinic|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/%28SICI%291098-1128%28199809%2918%3A5%3C299%3A%3AAID-MED2%3E3.0.CO%3B2-O|journal=Medicinal Research Reviews|language=en|volume=18|issue=5|pages=299–314|doi=10.1002/(SICI)1098-1128(199809)18:5<299::AID-MED2>3.0.CO;2-O|pmid=9735871|s2cid=41392556 |issn=1098-1128}}</ref><ref name=":1232">{{저널 인용|last=Mitscher|first=Lester A.|date=2005-06-14|title=Bacterial Topoisomerase Inhibitors: Quinolone and Pyridone Antibacterial Agents|url=http://dx.doi.org/10.1002/chin.200524274|journal=ChemInform|volume=36|issue=24|pages=559–92|doi=10.1002/chin.200524274|pmid=15700957|issn=0931-7597}}</ref> 1976년에는 겔러트(Gellert) 등이 세균 TopII의 한 종류인 [[DNA 자이레이스]]를 발견했으며, [[쿠마린]]이나 [[퀴놀론]] 계열 약물에 도입했을 때 DNA 자이레이스가 억제된단 것을 밝혀내며 DNA 회전효소를 표적으로 하는 항생제와 항암제에 더 커다란 관심을 불러 일으켰다.<ref name=":5322" /><ref name=":1523">{{저널 인용|last1=Gellert|first1=M.|last2=Mizuuchi|first2=K.|last3=O'Dea|first3=M. H.|last4=Nash|first4=H. A.|date=1976-11-01|title=DNA gyrase: an enzyme that introduces superhelical turns into DNA.|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|language=en|volume=73|issue=11|pages=3872–3876|doi=10.1073/pnas.73.11.3872|issn=0027-8424|pmc=431247|pmid=186775|bibcode=1976PNAS...73.3872G|doi-access=free}}</ref> DNA 회전효소 억제제는 실험의 도구로 응용되어 일부 DNA 회전효소의 발견에 기여하기도 했는데, 가령 퀴놀론 계열 약물인 [[날리딕스산]]은 날리딕스산이 결합하는 세균의 TopII 단백질을 밝히는 데에 도움이 되었다.<ref name=":1232"/> DNA 회전효소 억제제 계열 약물은 여러 가지 서로 다른 기원을 가지고 있다. 가령 캄토테신,<ref name=":92" /> [[에토포사이드]]<ref name=":1122">{{저널 인용|last=Sinkule|first=J. A.|date=March 1984|title=Etoposide: a semisynthetic epipodophyllotoxin. Chemistry, pharmacology, pharmacokinetics, adverse effects and use as an antineoplastic agent|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6326063/|journal=Pharmacotherapy|volume=4|issue=2|pages=61–73|doi=10.1002/j.1875-9114.1984.tb03318.x|issn=0277-0008|pmid=6326063|s2cid=31424235}}</ref> 등은 식물에서 처음 추출되었다. [[독소루비신]],<ref name=":232">{{저널 인용|last1=Benjanuwattra|first1=Juthipong|last2=Siri-Angkul|first2=Natthaphat|last3=Chattipakorn|first3=Siriporn C.|last4=Chattipakorn|first4=Nipon|date=January 2020|title=Doxorubicin and its proarrhythmic effects: A comprehensive review of the evidence from experimental and clinical studies|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1043661819321966|journal=Pharmacological Research|language=en|volume=151|pages=104542|doi=10.1016/j.phrs.2019.104542|pmid=31730804|s2cid=208060979}}</ref> [[인돌로카바졸]]<ref name=":132">{{저널 인용|last1=Kojiri|first1=Katsuhisa|last2=Kondo|first2=Hisao|last3=Yoshinari|first3=Tomoko|last4=Arakawa|first4=Hiroharu|last5=Nakajima|first5=Shigeru|last6=Satoh|first6=Fumio|last7=Kawamura|first7=Kenji|last8=Okura|first8=Akira|last9=Suda|first9=Hiroyuki|last10=Okanishi|first10=Masanori|date=1991|title=A new antitumor substance, BE-13793C, produced by a streptomycete. Taxonomy, fermentation, isolation, structure determination and biological activity.|url=http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.Journalarchive/antibiotics1968/44.723?from=CrossRef|journal=The Journal of Antibiotics|language=en|volume=44|issue=7|pages=723–728|doi=10.7164/antibiotics.44.723|pmid=1652582|issn=0021-8820|doi-access=free}}</ref>은 세균 표본에서 분리된 약물이다. 퀴놀론<ref name=":1232"/>이나 인데노아이소퀴놀린과 같이 순수하게 인공적으로 합성된 경우도 존재하며, 일부는 우연히 합성된 경우도 있다.<ref name=":74">{{저널 인용|last1=Cushman|first1=Mark|last2=Jayaraman|first2=Muthusamy|last3=Vroman|first3=Jeffrey A.|last4=Fukunaga|first4=Anna K.|last5=Fox|first5=Brian M.|last6=Kohlhagen|first6=Glenda|last7=Strumberg|first7=Dirk|last8=Pommier|first8=Yves|date=October 2000|title=Synthesis of New Indeno[1,2- c ]isoquinolines: Cytotoxic Non-Camptothecin Topoisomerase I Inhibitors|url=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm000029d|journal=Journal of Medicinal Chemistry|language=en|volume=43|issue=20|pages=3688–3698|doi=10.1021/jm000029d|pmid=11020283|issn=0022-2623}}</ref> 이러한 초기의 발견이 이루어진 뒤, DNA 회전효소 억제제 계열 약물들의 구조를 미세 조정하여 더 안전하고 효과적이며 투여하기 쉬운 유도체들이 개발되었다.<ref name=":92" /><ref name=":1232"/><ref name=":74" /><ref name=":023">{{저널 인용|last1=McGowan|first1=John V|last2=Chung|first2=Robin|last3=Maulik|first3=Angshuman|last4=Piotrowska|first4=Izabela|last5=Walker|first5=J Malcolm|last6=Yellon|first6=Derek M|date=February 2017|title=Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity|url= |journal=Cardiovascular Drugs and Therapy|language=en|volume=31|issue=1|pages=63–75|doi=10.1007/s10557-016-6711-0|issn=0920-3206|pmc=5346598|pmid=28185035}}</ref> 현재 DNA 회전효소 억제제는 항생제와 항암제로 널리 사용되며 굳건한 입지를 지키고 있는데, 안트라사이클린 계열의 TopII 억제제인 독소루비신,<ref name=":232"/>, 마찬가지로 TopII 억제제인 에토포사이드,<ref name=":1122" /> 플루오로퀴놀론 계열의 TopII 억제제인 [[시프로플록사신]],<ref name="Research">{{저널 인용|last=Research|first=Center for Drug Evaluation and|date=2019-04-15|title=FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes|url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-reinforces-safety-information-about-serious-low-blood-sugar-levels-and-mental-health-side|journal=FDA|language=en}}</ref> 캄토테신 유도체이며 TopI 억제제인 [[이리노테칸]]<ref name=":2225">{{저널 인용|last1=Li|first1=Fengzhi|last2=Jiang|first2=Tao|last3=Li|first3=Qingyong|last4=Ling|first4=Xiang|date=2017-12-01|title=Camptothecin (CPT) and its derivatives are known to target topoisomerase I (Top1) as their mechanism of action: did we miss something in CPT analogue molecular targets for treating human disease such as cancer?|journal=American Journal of Cancer Research|volume=7|issue=12|pages=2350–2394|issn=2156-6976|pmc=5752681|pmid=29312794}}</ref> 등은 모두 2019년 [[WHO 필수 의약품 목록]]에 등재되어 있다.<ref>World Health Organization Model List of Essential Medicines, 21st List, 2019. Geneva: World Health Organization; 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.</ref>

== TopI 억제제 ==

=== 작용 기전 ===
[[제1형 DNA 회전효소 억제제]], 즉 TopI은 DNA 복제와 전사 과정 중 만들어지는 [[DNA 초나선]] 구조의 꼬임을 완화하는 역할을 한다.<ref>{{저널 인용|last=Sinha|first=Birandra K.|date=1995-01-01|title=Topoisomerase Inhibitors|url=https://doi.org/10.2165/00003495-199549010-00002|journal=Drugs|language=en|volume=49|issue=1|pages=11–19|doi=10.2165/00003495-199549010-00002|pmid=7705211|s2cid=46985043|issn=1179-1950}}</ref><ref name=":4323" /> 정상적인 상황에서 TopI은 DNA 골격 구조를 공격하여 일시적인 TopI-DNA 중간체를 형성한다. 이 중간체는 나선의 축을 중심으로 절단된 DNA 가닥이 회전하도록 만든다. 그 뒤 TopI은 절단된 가닥을 다시 접합시켜 이중 DNA(duplex DNA)를 재생성한다.<ref name=":212">{{저널 인용|last=Pommier|first=Yves|date=2009-07-08|title=DNA Topoisomerase I Inhibitors: Chemistry, Biology, and Interfacial Inhibition|url= |journal=Chemical Reviews|volume=109|issue=7|pages=2894–2902|doi=10.1021/cr900097c|issn=0009-2665|pmc=2707511|pmid=19476377}}</ref><ref name=":4323" /> TopI 억제제는 절단되기 쉬운 중간체가 안정화되면서 DNA의 재접합을 막고, DNA 가닥이 치명적으로 파괴되도록 유도한다.<ref name=":212" /><ref name=":253">{{저널 인용|date=2010-05-28|title=DNA Topoisomerases and Their Poisoning by Anticancer and Antibacterial Drugs|url= |journal=Chemistry & Biology|language=en|volume=17|issue=5|pages=421–433|doi=10.1016/j.chembiol.2010.04.012|issn=1074-5521|pmc=7316379|pmid=20534341|last1=Pommier|first1=Yves|last2=Leo|first2=Elisabetta|last3=Zhang|first3=Hongliang|last4=Marchand|first4=Christophe}}</ref> [[캄토테신]]에서 유도된 TopI 억제제는 TopI-DNA와 셋이서 복합체를 형성하여 기능하는데, 복합체의 평평한 구조로 인해 염기쌍 사이에 복합체가 쌓일 수 있게 된다.<ref name=":262">{{저널 인용|last=Pommier|first=Yves|date=October 2006|title=Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond|url=https://www.nature.com/articles/nrc1977|journal=Nature Reviews Cancer|language=en|volume=6|issue=10|pages=789–802|doi=10.1038/nrc1977|pmid=16990856|s2cid=25135019|issn=1474-1768}}</ref> 정상 세포는 이 안정화된 복합체의 제거를 개시할 수 있도록 하는 여러 개의 DNA 체크포인트를 가지고 있으며, 따라서 정상세포의 사멸이 예방된다. 그러나 암세포는 일반적으로 이러한 체크포인트들이 비활성화되어 있어 TopI 억제제에 의해 암세포만이 선택적으로 영향을 받게 된다.<ref name=":212" /><ref name=":253" /> 인데노아이소퀴놀린이나 인돌로카바졸 같은 캄토테신 유도 약제가 아닌 약물들은 TopI 그 자체에 기능하는데, 캄토테신에 대한 내성을 유발하는 잔기와 [[수소 결합]]을 형성한다.<ref name=":262" /> 또한 인데노아이소퀴놀린과 인돌로카바졸은 캄토테신과 달리 [[락톤]] 고리를 가지고 있지 않은데, 따라서 화학적으로 보다 안정하며 생리적 환경의 [[수소 이온 농도 지수|pH]]에서 [[가수분해]]에 덜 취약하게 된다.<ref name=":212" />

=== 항암제 ===

==== 캄토테신 ====
[[캄토테신]](CPT)은 중국 남부에 자생하는 나무인 [[희수나무]](''Camptotheca acuminata'')에서 처음 추출되었다.<ref>{{저널 인용|last1=Perdue|first1=Robert E.|last2=Smith|first2=Robert L.|last3=Wall|first3=Monroe E.|last4=Hartwell|first4=Jonathan L.|last5=Abbott|first5=Betty J.|last6=Perdue|first6=Robert E.|last7=Smith|first7=Robert L.|last8=Wall|first8=Monroe E.|last9=Hartwell|first9=Jonathan L.|last10=Abbott|first10=Betty J.|date=1970|title=Camptotheca acuminata Decaisne (Nyssaceae) Source of Camptothecin, an Antileukemic Alkaloid|series=Technical Bulletin |url=https://ageconsearch.umn.edu/record/171841|language=en|doi=10.22004/AG.ECON.171841}}</ref><ref name=":92" /><ref>{{인용|last1=D'yakonov|first1=Vladimir A.|title=Advances in the Chemistry of Natural and Semisynthetic Topoisomerase I/II Inhibitors|date=2017|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780444639295000024|work=Studies in Natural Products Chemistry|volume=54|pages=21–86|publisher=Elsevier|language=en|doi=10.1016/b978-0-444-63929-5.00002-4|isbn=978-0-444-63929-5|access-date=2020-12-20|last2=Dzhemileva|first2=Lilya U.|last3=Dzhemilev|first3=Usein M.}}</ref> 1950년대 후반에 [[미국 농무부]](USDA)가 주도했던 [[코르티손]] 전구물질 연구에서 처음 분리되었으며, 캄토테신의 항암 활성에 관해서는 국립 항암화학요법 서비스 센터(Cancer Chemotherapy National Service Center)의 존 하트웰(John Hartwell) 박사와 그의 팀에서 1960년대 초반 연구하였다.<ref name=":92" /> 1970년대에는 캄토테신을 나트륨 염으로 변환하여 용해도를 올리고자 하는 [[임상시험]]이 진행되었으나, 임상시험의 결과는 독성으로 인해 그리 좋지 못하였다.<ref name=":63">{{저널 인용|last1=Liu|first1=Ying-Qian|last2=Li|first2=Wen-Qun|last3=Morris‐Natschke|first3=Susan L.|last4=Qian|first4=Keduo|last5=Yang|first5=Liu|last6=Zhu|first6=Gao-Xiang|last7=Wu|first7=Xiao-Bing|last8=Chen|first8=An-Liang|last9=Zhang|first9=Shao-Yong|last10=Nan|first10=Xiang|last11=Lee|first11=Kuo-Hsiung|date=2015|title=Perspectives on Biologically Active Camptothecin Derivatives|url= |journal=Medicinal Research Reviews|language=en|volume=35|issue=4|pages=753–789|doi=10.1002/med.21342|issn=1098-1128|pmc=4465867|pmid=25808858}}</ref><ref name=":33">{{저널 인용|last1=Cunha|first1=Kênya Silva|last2=Reguly|first2=Maria Luíza|last3=Graf|first3=Ulrich|last4=Rodrigues de Andrade|first4=Heloisa Helena|date=2002-03-01|title=Comparison of camptothecin derivatives presently in clinical trials: genotoxic potency and mitotic recombination|url=https://academic.oup.com/mutage/article/17/2/141/1056839|journal=Mutagenesis|language=en|volume=17|issue=2|pages=141–147|doi=10.1093/mutage/17.2.141|pmid=11880543|issn=0267-8357|doi-access=free}}</ref><ref name=":2225" /> 1985년 샹(Hsaing) 등이 DNA 회전효소 완화 분석(topoisomerase relaxation assays)을 통해 캄토테신의 항암 능력은 TopI 억제 활성 때문이라는 것을 처음으로 추론해냈다.<ref>{{저널 인용|last1=Hsiang|first1=Y. H.|last2=Hertzberg|first2=R.|last3=Hecht|first3=S.|last4=Liu|first4=L. F.|date=1985-11-25|title=Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=260|issue=27|pages=14873–14878|doi=10.1016/S0021-9258(17)38654-4|issn=0021-9258|pmid=2997227|doi-access=free}}</ref> 쿠시먼(Cushman) 등은 2000년, 캄토테신과 캄토테신이 아닌 TopI 억제제인 인데노아이소퀴놀론을 이용한 실험에서 DNA의 풀림이 관찰되지 않았다는 것을 근거로 이 약물들이 [[DNA 삽입]] 기전으로 작용하지 않을 가능성이 있다고 주장하기도 하였다.<ref name=":74" /> 그러나 [[X선결정학]]에 기반한 모델을 통해 TopI 억제제가 DNA 삽입을 일으키는 것을 시각화할 수 있게 되면서 이 가설은 반증되었다.<ref name=":82">{{저널 인용|last1=Staker|first1=Bart L.|last2=Feese|first2=Michael D.|last3=Cushman|first3=Mark|last4=Pommier|first4=Yves|last5=Zembower|first5=David|last6=Stewart|first6=Lance|last7=Burgin|first7=Alex B.|date=April 2005|title=Structures of Three Classes of Anticancer Agents Bound to the Human Topoisomerase I−DNA Covalent Complex|url=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm049146p|journal=Journal of Medicinal Chemistry|language=en|volume=48|issue=7|pages=2336–2345|doi=10.1021/jm049146p|pmid=15801827|issn=0022-2623}}</ref>

== 각주 ==
{{각주}}

{{화학요법제}}

[[분류:항생물질]]
[[분류:DNA 회전효소 억제제]]