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인간 [[면역계]]에서 '''중추관용'''(또는 '''음성 선택''')은 자가 반응성을 가지는 발달 중인 [[T세포]]나 [[B세포]]를 제거하는 과정이다.<ref name="Kuby_2013">{{서적 인용|제목=Kuby immunology|성=Owen|이름=Judith A|성2=Punt|이름2=Jenni|날짜=2013|판=7th|출판사=W.H. Freeman|위치=New York|isbn=978-1-4292-1919-8|oclc=820117219|성3=Stranford|이름3=Sharon A|성4=Jones|이름4=Patricia P|성5=Kuby|이름5=Janis}}</ref> 자가 반응성 [[림프구]]의 제거를 통해 내성은 면역계가 자가 펩타이드를 공격하지 않도록 한다.<ref name="Sprent_2001">{{저널 인용|제목=Immunological tolerance and autoimmunity|저널=Internal and Emergency Medicine|날짜=2006|권=1|호=3|쪽=187–96|doi=10.1007/bf02934736|pmid=17120464}}</ref> 림프구 성숙과 중추관용은 [[골수]]나 [[가슴샘]]과 같은 [[림프계|일차 림프 기관]]에서 발생한다. [[포유류]]에서 B세포는 골수에서 성숙하고 T세포는 가슴샘에서 성숙한다.<ref name="Kuby_2013" />

중추관용은 완벽하지 않으므로 [[말초관용]]이 T세포와 B세포가 일단 일차 림프 기관을 떠나고 말초에서 숙주의 자가 조직과 반응하지 않도록 하는 이차 기전으로 존재한다.<ref name="Janeway_2001">{{서적 인용|url=https://archive.org/details/immunobiology00char|제목=Immunobiology 5: The Immune System in Health and Disease|성=Janeway|이름=Charles|날짜=2011|판=5th|출판사=Garland|위치=New York|isbn=978-0-8153-3642-6|oclc=45708106}}</ref> 중추관용은 발달 중인 면역 세포가 말초로 빠져나오기 전에 일차 림프 기관에서 발생하고, 말초관용은 일차 림프 기관을 빠져나가면 발생한다는 점에서 구별된다.<ref name="Kuby_2013" />

== 중추관용의 기능 ==
중추관용은 성숙한 B세포와 T세포가 자가 항원을 외래 미생물로 인식하지 못하도록 하기 때문에 적절한 면역 세포 기능에 필수적이다.<ref name="Sprent_2001" /> 보다 구체적으로 [[T세포 수용체]](TCR)와 [[B세포 수용체]](BCR)는 무작위 [[체세포]] 재배열을 통해 세포에 의해 만들어지기 때문에 중추 관용이 필요하다.<ref name="Kuby_2013" /> [[V(D)J 유전자 재조합|V(D)J 재조합]]으로 알려진 이 재배열 과정은 림프구 수용체 다양성을 증가시켜 B세포와 T세포가 새로운 항원에 대한 수용체를 가질 가능성을 증가시키기 때문에 중요하다.<ref name="Kuby_2013" /> [[접합 다양성]]은 재조합 중에 발생하며 BCR 및 TCR의 다양성을 더욱 증가시키는 역할을 한다.<ref name="Kuby_2013" /> 무작위 TCR, BCR의 생성은 높은 돌연변이율로 인해 미생물에 대한 중요한 방어 방법이다. 또한 무작위 재배열 과정은 종의 생존에 중요한 역할을 한다. 왜냐하면 종 내의 많은 개체가 각자 다양한 수용체 배열을 가지고, 종의 적어도 한 구성원이 새로운 항원에 대한 수용체를 가질 가능성이 매우 높기 때문이다.<ref name="Kuby_2013" />

체세포 재조합 과정은 성공적인 면역 방어에 필수적이지만 자가 반응으로 이어질 수 있다. 예를 들어 체세포 재조합에 필요한 효소인 기능적 [[재조합 활성화 유전자|RAG1/2]]의 결핍은 환자의 [[혈액]] 세포에 대해 항체가 생성되는 면역 혈구감소증의 발병과 관련이 있다.<ref>{{저널 인용|제목=Autoimmunity due to RAG deficiency and estimated disease incidence in RAG1/2 mutations|저널=The Journal of Allergy and Clinical Immunology|날짜=March 2014|권=133|호=3|쪽=880–2.e10|doi=10.1016/j.jaci.2013.11.038|pmc=4107635|pmid=24472623}}</ref> 무작위 수용체 재조합의 특성으로 인해 자기 항원을 외부 항원으로 인식하는 BCR과 TCR이 일부 생성된다.<ref name="Sprent_2001" /> 이 B세포와 T세포가 활성화되면 중추관용 기전에 의해 죽거나 비활성화되지 않으면 자기에 대한 면역 반응을 일으키기 때문에 문제가 된다.<ref name="Sprent_2001" /> 따라서 중추관용이 없으면 면역계가 자신을 공격하여 자가 면역 장애를 유발할 수 있다.<ref name="Sprent_2001" /><ref name="Janeway_2001" />

== 중추관용의 기전 ==
관용의 최종 결과는 자가 항원에 반응하지 않지만 무작위로 배열된 수용체에 따라 외래의 비자기 항원을 인식할 수 있는 림프구 집단이다.<ref name="Sprent_2001" /> 림프구는 골수(B세포의 경우)와 가슴샘(T세포의 경우)에 존재하는 항원에 대해서만 관용을 발달시킬 수 있다.
[[파일:B_cell_central_tolerance.png|섬네일| 이 그림은 골수에서 B세포가 선택되는 과정을 보여준다.]]

=== B세포 관용 ===
골수의 미성숙 B세포는 자가 펩타이드에 결합할 때 음성 선택을 겪는다.<ref name="Sprent_2001" />

제대로 기능하는 B세포 수용체는 비자기 항원이나 [[병원체 연관 분자유형|PAMP]]를 인식한다.<ref name="Kuby_2013" />

'''BCR의 자가 반응의 주요 결과'''<ref name="Kuby_2013" /><ref name="Sprent_2001" />

# [[세포자살|세포자멸사]](클론 결실)
# [[수용체 편집]]: 자가 반응성 B세포는 유전자를 재배열하여 특이성을 변화시키고 자가 반응하지 않는 새로운 BCR을 발달시킨다. 이 과정은 B 세포가 세포사멸 신호를 받거나 무반응 상태가 되기 전에 BCR을 다시 편집할 기회를 준다.
# [[무반응]] 유도(항원에 대한 반응이 일어나지 않는 상태)

[[파일:T_cell_positive_selection.png|섬네일| 이 그림은 T세포에 대한 양성 선택 과정을 보여준다.]]

=== T세포 관용 ===
T세포 중추관용은 가슴샘에서 발생한다.<ref name="Kuby_2013" /> T세포는 양성 선택과 음성 선택을 겪는다.<ref name="Sprent_2001" />

[[T세포 수용체]]는 결합된 비자기 펩타이드와 함께 자기 [[주조직 적합성 복합체]](MHC) 분자를 인식하는 능력이 있어야 한다.<ref name="Kuby_2013" />

'''T세포 관용 단계'''<ref name="Sprent_2001" />

# 양성 선택에서는 펩타이드-MHC 복합체에 결합하는 T세포의 친화력이 확인된다. T 세포가 [[MHC 클래스 I]] 또는 [[MHC 클래스 II]] 복합체에 결합할 수 없으면 생존 신호를 받지 못하므로 세포 사멸을 통해 T세포가 죽게 된다. 펩타이드-MHC 복합체에 대해 충분한 친화성을 갖는 T세포 수용체가 생존을 위해 선택된다.
#* T세포가 MHC I이나 II에 결합하는지 여부에 따라 각각 [[세포독성 T세포|CD8+]] 또는 [[보조 T세포|CD4+]] T세포로 분화한다.
#* 양성 선택은 표면 MHC I와 MHC II 분자를 발현하고 있는 가슴샘 상피 세포의 도움으로 가슴샘 겉질에서 발생한다.
[[파일:T_cell_negative_selection.png|섬네일| 이 그림은 T 세포에 대한 음성 선택 과정을 보여준다.]]
# 음성 선택 동안에는 T세포의 자가 반응성(자기 조직에 대한 친화성)이 테스트된다. T세포가 펩타이드에 결합하면 세포자멸사(클론 결실 과정) 신호를 받는다.
#* 가슴샘 상피 세포는 T세포에 대한 자가 항원을 발현하여 자가 친화도를 테스트한다.
#* 전사 조절자 [[자가면역 조절자|AIRE]]는 가슴샘 상피 세포에서 자가 조직 항원의 발현에 중요한 역할을 한다.
#* 음성 선택은 겉질-속질 접합부와 가슴샘 속질에서 발생한다.
# 자가 결합하지 않지만 항원/MHC 복합체를 인식하고 CD4+ 또는 CD8+인 T세포는 성숙한 미접촉 T세포로서 이차 림프 기관으로 이동한다.

[[조절 T세포]]는 가슴샘에서 성숙하는 또 다른 유형의 T세포이다. 조절 T세포의 선택은 가슴샘 속질에서 발생하며 [[폭스3|FOXP3]]의 전사를 동반한다. 조절 T세포는 활성화되지 않아야 할 때 면역계를 억제하여 [[자가 면역]]을 조절하는 데 중요하다.<ref>{{저널 인용|제목=Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells|저널=Nature|날짜=May 2006|권=441|호=7090|쪽=235–8|doi=10.1038/nature04753|pmid=16648838}}</ref>
[[파일:Legend_for_T_cell_selection_figures.png|섬네일| T세포 선택 수치에 대한 범례.]]

== 중추관용의 결함으로 인한 유전 질환 ==
중추관용의 유전적 결함은 자가 면역으로 이어질 수 있다.

* [[자가면역 다발성 내분비병증 증후군 제1형]]은 인간 유전자 [[AIRE]]의 돌연변이로 인해 발생한다. 이로 인해 가슴샘에서 말초 항원의 발현이 부족해져 [[인슐린]]과 같은 주요 말초 단백질에 대한 음성 선택이 결핍된다.<ref name="Anderson_2002">{{저널 인용|제목=Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein|저널=Science|날짜=November 2002|권=298|호=5597|쪽=1395–401|doi=10.1126/science.1075958|pmid=12376594}}</ref><ref name="Liston_2003">{{저널 인용|제목=Aire regulates negative selection of organ-specific T cells|저널=Nature Immunology|날짜=April 2003|권=4|호=4|쪽=350–4|doi=10.1038/ni906|pmid=12612579}}</ref> 따라서 여러 자가 면역 증상이 나타난다.

== 중추관용의 역사 ==
중추관용의 첫 번째 발견은 1945년 레이 오웬(Ray Owen)이 쌍둥이 중 한 마리가 다른 쪽의 혈액을 주입받았을 때 이란성 쌍둥이 소가 항체를 생산하지 않는다는 것을 발견했을 때였다.<ref name="Schwartz_2012">{{저널 인용|제목=Historical overview of immunological tolerance|저널=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology|날짜=April 2012|권=4|호=4|쪽=a006908|doi=10.1101/cshperspect.a006908|pmc=3312674|pmid=22395097}}</ref> 오웬의 발견은 하세크(Hasek)와 빌링햄(Billingham)의 이후 실험에 의해 확인되었다.<ref name="Schwartz_2012" /> 실험의 결과는 [[프랭크 맥팔레인 버넷|버넷]](Burnet)의 [[클론 선택]] 가설에 의해 설명되었다.<ref name="Liston_2011">{{저널 인용|제목=Immunological tolerance 50 years after the Burnet Nobel Prize|저널=Immunology and Cell Biology|날짜=January 2011|권=89|호=1|쪽=14–5|doi=10.1038/icb.2010.138|pmid=21209621}}</ref> 버넷과 [[피터 메더워|메더워]](Medawar)는 면역관용이 어떻게 작용하는지 설명한 공로로 1960년 [[노벨 생리학·의학상]]을 수상했다.<ref name="Liston_2011" /><ref>{{저널 인용|제목=The curious case of the 1960 Nobel Prize to Burnet and Medawar|저널=Immunology|날짜=March 2016|권=147|호=3|쪽=269–74|doi=10.1111/imm.12558|pmc=4754613|pmid=26790994}}</ref>

== 각주 ==
{{각주}}

== 같이 보기 ==
* [[자가 면역]]
* [[면역학]]
* [[말초관용]]
* [[클론 선택]]

[[분류:면역학]]
[[분류:면역계]]