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'''레트로바이러스''' '''통합효소'''(Integrase, IN)는 [[HIV]]와 같은 [[레트로바이러스]]에 의해 생성되는 [[효소]]로, 유전 정보를 감염 숙주 세포의 유전 정보에 통합시키는 역할을 한다.<ref>{{서적 인용|제목=Massachusetts General Hospital Handbook of General Hospital Psychiatry|날짜=2010|출판사=Elsevier|쪽=353–370|장=Patients with Human Immunodeficiency Virus Infection and Acquired Immunodeficiency Syndrome|doi=10.1016/b978-1-4377-1927-7.00026-1}}</ref> 레트로바이러스 통합효소는 [[박테리오파지 λ]] 통합효소와 같이 생명공학에서 사용되는 파지 통합효소([[재조합효소]])와 혼동되어서는 안된다.

바이러스 DNA 말단에 결합된 통합효소 [[고분자]]의 [[거대분자 집합체]]는 [[인타솜]](Intasome)이라고 불린다. 통합효소는 레트로바이러스 사전 통합 복합체의 핵심 구성요소이다.<ref>{{저널 인용|제목=Non-Enzymatic Functions of Retroviral Integrase: The Next Target for Novel Anti-HIV Drug Development|저널=Frontiers in Microbiology|날짜=2011|권=2|쪽=210|doi=10.3389/fmicb.2011.00210|pmid=22016749}}</ref>

== 구조 ==
모든 레트로바이러스 통합효소는 유연한 링커로 연결된 3개의 표준 도메인을 포함한다.<ref name=":0">{{저널 인용|제목=Structural Biology of HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors|저널=Trends in Pharmacological Sciences|날짜=September 2020|권=41|호=9|쪽=611–626|doi=10.1016/j.tips.2020.06.003|pmid=32624197}}</ref><ref name=":1">{{저널 인용|제목=Integrase and integration: biochemical activities of HIV-1 integrase|저널=Retrovirology|날짜=December 2008|권=5|호=1|쪽=114|doi=10.1186/1742-4690-5-114|pmc=2615046|pmid=19091057}}</ref>

* [[N 말단]] HH-CC 아연 결합 도메인 (Zn(II) 양이온의 배위에 의해 안정화된 3-나선 번들)
* 촉매 코어 도메인 (RNaseH fold)
* [[C 말단]] DNA 결합 도메인(SH3 접힘)

개별 도메인의 결정 및 NMR 구조와 HIV-1, HIV-2, [[원숭이 면역 결핍 바이러스|SIV]], RSV의 통합효소의 2-도메인 구조가 보고되었으며, 첫 번째 구조는 1994년에 결정되었다.<ref>{{저널 인용|제목=Solution structure of the DNA binding domain of HIV-1 integrase|저널=Biochemistry|날짜=August 1995|권=34|호=31|쪽=9826–9833|doi=10.1021/bi00031a002|pmid=7632683}}</ref><ref name=":2">{{저널 인용|제목=Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase|저널=Future Science OA|날짜=October 2018|권=4|호=9|쪽=FSO338|doi=10.4155/fsoa-2018-0060|pmid=30416746}}</ref> 생화학적 데이터 및 구조적 데이터는 레트로바이러스 통합효소가 [[사량체]]([[이량체]]-이량체)로 기능하며, 3개 도메인 모두가 다량체화 및 바이러스 DNA 결합에 중요함을 시사한다.<ref>{{저널 인용|제목=Structural basis for functional tetramerization of lentiviral integrase|저널=PLoS Pathogens|날짜=July 2009|편집자-성=Luban|편집자-이름=Jeremy|권=5|호=7|쪽=e1000515|doi=10.1371/journal.ppat.1000515|pmid=19609359}}</ref> 또한 여러 숙주 세포 단백질이 통합 과정을 촉진하기 위해 통합효소와 상호작용하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 숙주 인자, 인간 염색질 관련 단백질 LEDGF는 HIV 통합효소에 단단히 결합하고 HIV 사전 통합 복합체가 완성된다.<ref>{{저널 인용|제목=HIV DNA integration|저널=Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine|날짜=July 2012|권=2|호=7|쪽=a006890|doi=10.1101/cshperspect.a006890|pmc=3385939|pmid=22762018}}</ref>

인체에 무해한 agent인 HFV(Human Foamy Virus)는 HIV 통합효소와 유사한 통합효소를 갖고 있으므로 HIV 통합효소 기능의 모델이 된다. 바이러스 DNA 말단에 조립된 HFV 통합효소의 2010년 결정 구조가 결정되었다.<ref name=":2">{{저널 인용|제목=Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase|저널=Future Science OA|날짜=October 2018|권=4|호=9|쪽=FSO338|doi=10.4155/fsoa-2018-0060|pmid=30416746}}</ref>

== 기능 및 메커니즘 ==
통합은 바이러스 RNA/DNA 의존성 DNA 중합효소 역전사 효소에 의한 이중 가닥 선형 바이러스 DNA의 생산 후에 발생한다.<ref>{{저널 인용|제목=Efficient HIV-1 in vitro reverse transcription: optimal capsid stability is required|저널=Signal Transduction and Targeted Therapy|날짜=January 2021|권=6|호=1|쪽=13|doi=10.1038/s41392-020-00458-3|pmid=33436564}}</ref>

통합효소의 주요 기능은 바이러스 DNA를 [[인간면역결핍 바이러스|HIV]] 복제에 필수적인 단계인 숙주 염색체 DNA에 삽입하는 것이다. 통합은 바이러스 게놈(프로바이러스)의 영구적인 운반체가 되는 세포의 돌아오지 않는 지점이다. 통합은 레트로바이러스 감염의 지속성에 부분적으로 책임이 있다.<ref>{{저널 인용|제목=The role of HIV integration in viral persistence: no more whistling past the proviral graveyard|저널=The Journal of Clinical Investigation|날짜=February 2016|권=126|호=2|쪽=438–447|doi=10.1172/JCI80564|pmid=26829624}}</ref> 통합 후 바이러스 유전자 발현 및 입자 생성이 즉시 또는 미래의 특정 시점에 발생할 수 있으며, 시기는 프로바이러스를 호스팅하는 염색체 유전자좌의 활성에 따라 다르다.<ref name=":1">{{저널 인용|제목=Integrase and integration: biochemical activities of HIV-1 integrase|저널=Retrovirology|날짜=December 2008|권=5|호=1|쪽=114|doi=10.1186/1742-4690-5-114|pmc=2615046|pmid=19091057}}</ref>

레트로바이러스 통합효소는 두 가지 반응을 촉진한다.<ref name=":1">{{저널 인용|제목=Integrase and integration: biochemical activities of HIV-1 integrase|저널=Retrovirology|날짜=December 2008|권=5|호=1|쪽=114|doi=10.1186/1742-4690-5-114|pmc=2615046|pmid=19091057}}</ref>

● 3'-프로세싱, 바이러스 DNA의 양쪽 3' 말단에서 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드가 제거되어 바이러스 DNA의 양쪽 3' 말단에 불변 CA 다이뉴클레오타이드가 노출된다.

● 처리된 바이러스 DNA의 3' 말단이 숙주 염색체 DNA에 공유 결합되는 가닥 전달 반응이 일어난다.

두 반응 모두 동일한 활성 부위에서 촉매되며 공유 단백질-DNA 중간체를 포함하지 않고 트랜스에스테르화를 수반한다.<ref name=":1">{{저널 인용|제목=Integrase and integration: biochemical activities of HIV-1 integrase|저널=Retrovirology|날짜=December 2008|권=5|호=1|쪽=114|doi=10.1186/1742-4690-5-114|pmc=2615046|pmid=19091057}}</ref>

== HIV ==
[[파일:The_actual_HIV_integrase.jpg|대체글=HIV catalytic core domain|왼쪽|섬네일| [https://www.rcsb.org/structure/4DMN 단백질 데이터베이스]에서의 HIV 촉매 코어 도메인의 구조 사진]]
HIV 통합효소는 [[N 말단]], 촉매 코어 도메인 및 [[C 말단]]의 세 가지 도메인으로 구성된 32kDa 바이러스 단백질이며, 각각은 HIV 통합효소의 효능에 기여하는 고유한 특성과 기능을 가지고 있다.<ref name=":0">{{저널 인용|제목=Structural Biology of HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors|저널=Trends in Pharmacological Sciences|날짜=September 2020|권=41|호=9|쪽=611–626|doi=10.1016/j.tips.2020.06.003|pmid=32624197}}</ref>

N 말단은 보존된 [[히스티딘]], [[사이토신]], 아연 이온을 킬레이트화하는 사이토신 서열을 포함하는 50개의 아미노산 잔기로 구성되어 촉매 코어 도메인의 효소 활성을 더욱 강화한다.<ref name=":0">{{저널 인용|제목=Structural Biology of HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors|저널=Trends in Pharmacological Sciences|날짜=September 2020|권=41|호=9|쪽=611–626|doi=10.1016/j.tips.2020.06.003|pmid=32624197}}</ref> 금속 킬레이트화는 통합효소의 효과에 필수적이기 때문에 레트로바이러스 치료제 개발의 표적이 된다.<ref name=":0" />

N 말단과 같은 촉매 코어 도메인은 보존된 DDE (Asp-Asp-Glu) 모티프가 통합효소의 [[핵산 중간 분해 효소]] 및 폴리뉴클레오타이드 전이 효소 기능에 기여하기 때문에 고도로 보존된 아미노산 잔기 (Asp64, Asp116, Glu152)를 포함한다. 이 영역의 돌연변이는 통합효소를 비활성화하고 게놈 통합을 방지한다.<ref name=":0">{{저널 인용|제목=Structural Biology of HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors|저널=Trends in Pharmacological Sciences|날짜=September 2020|권=41|호=9|쪽=611–626|doi=10.1016/j.tips.2020.06.003|pmid=32624197}}</ref>

=== 통합 메커니즘 ===
HIV의 이중 가닥 DNA 게놈의 합성에 이어, 통합효소는 양쪽 말단의 게놈 측면에 있는 긴 직렬 반복부에 결합다. [[핵산 중간 분해 효소]] 활성을 사용하여 통합효소는 3'-프로세싱으로 알려진 처리에서 게놈의 양쪽 3' 말단에서 다이 또는 트리뉴클레오타이드를 절단한다.<ref name=":3">{{저널 인용|제목=HIV-1 Reverse Transcriptase/Integrase Dual Inhibitors: A Review of Recent Advances and Structure-activity Relationship Studies|저널=Iranian Journal of Pharmaceutical Research|날짜=2021|권=20|호=2|쪽=333–369|doi=10.22037/ijpr.2021.115446.15370|pmid=34567166}}</ref> 절단의 특이성은 촉매 코어 도메인의 DDE 모티프와 상호작용하는 Mn<sup>2+</sup> 및 Mg<sup>2+</sup>와 같은 [[보조 인자]]의 사용을 통해 개선되며, 이는 통합효소 기능에 대한 보조 인자로 작용한다.<ref name=":3" />

새로 생성된 3'-OH 그룹은 SN2형 친핵성 공격을 통해 숙주 DNA의 포스포다이에스터 결합을 파괴한다.<ref name=":2">{{저널 인용|제목=Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase|저널=Future Science OA|날짜=October 2018|권=4|호=9|쪽=FSO338|doi=10.4155/fsoa-2018-0060|pmid=30416746}}</ref> 3' 말단은 표적 DNA에 공유적으로 연결된다. 바이러스 게놈의 5' overhang은 숙주 복구 효소를 사용하여 절단되며, 동일한 효소가 프로바이러스를 형성하는 숙주 게놈으로 5' 말단의 통합을 담당하는 것으로 여겨진다.<ref name=":2" /><ref name=":3">{{저널 인용|제목=HIV-1 Reverse Transcriptase/Integrase Dual Inhibitors: A Review of Recent Advances and Structure-activity Relationship Studies|저널=Iranian Journal of Pharmaceutical Research|날짜=2021|권=20|호=2|쪽=333–369|doi=10.22037/ijpr.2021.115446.15370|pmid=34567166}}</ref>

=== 항레트로바이러스 요법 ===
2005년 11월, HIV [[통합효소 억제제]]인 [[랄테그라빌]]에 대한 2상 연구의 데이터에 따르면 이 화합물은 강력한 항바이러스 활성을 가지고 있다. 2007년 10월 12일 미국 식품의약국(FDA)은 통합효소 억제제 랄테그라빌(상표명 [[이센트레스]])를 승인했다. 두 번째 통합효소 억제제인 [[엘비테그라비르]]는 2012년 8월 미국에서 승인되었다.

== 같이 보기 ==
* [[통합효소 억제제]]
* [[인테그론]]

== 각주 ==
{{각주}}

[[분류:효소]]
[[분류:바이러스학]]