{{위키데이터 속성 추적}}
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'''TMPRSS2''' ([[영어]]: '''transmembrane protease serine subtype 2''')는 2형 막관통 [[세린 프로테아제]]에 속하는 [[효소]]다.<ref>B. Knudsen, J. Lucas, P. Nelson: ''Serine Proteases (Type II) Spanning the Plasma Membrane.'' In: M. Schwab (Hrsg.): ''Encyclopedia of Cancer''. Springer, Berlin, Heidelberg, 2011. {{doi|10.1007/978-3-642-16483-5_5257}}</ref>

== 구조 ==
TMPRSS2에는 다음과 같은 [[단백질 도메인]]들이 포함되어 있다.

* 2형 막관통 도메인
* 칼슘과 결합할 수 있는 A형 [[수용체]] 도메인
* 다른 [[세포]] 외피나 [[분자]]와 결합할 때 쓰이는 [[시스테인]]이 풍부한 A그룹 [[청소수용체]]
* 아마도 [[아르기닌]]이나 [[라이신]]잔기에서 [[단백질]]을 분리하는 [[프로테아제]] 도메인<ref name=":02">{{서적 인용|author=Ariane Paoloni-Giacobino, Haiming Chen, Manuel C. Peitsch, Colette Rossier, Stylianos E. Antonarakis|title=Cloning of the TMPRSS2 Gene, Which Encodes a Novel Serine Protease with Transmembrane,LDLRA, and SRCR Domainsand Maps to 21q22.3|Hrsg=|Sammelwerk=Genomics|권=44|Nummer=|Auflage=|Verlag=|위치=Geneva, Schweiz|날짜=1997|ISBN=|쪽=309-320}}</ref>

== 기능 ==
세린 프로테아제는 여러 생리학적·병리학적 프로세스와 관련이 있다. 밝혀진 바에 의하면 TMPRSS2 유전자의 발현은 [[전립선암]]세포의 [[안드로겐]]에 의해 상향조절되고 안드로겐의 영향을 받지 않는 전립선암조직에서는 하향조절된다.

TMPRSS2 유전자는 21번 [[염색체]]에 위치해 있는데 [[다운 증후군]]과의 관계는 밝혀진 바가 없다.<ref name=":02">{{서적 인용|author=Ariane Paoloni-Giacobino, Haiming Chen, Manuel C. Peitsch, Colette Rossier, Stylianos E. Antonarakis|title=Cloning of the TMPRSS2 Gene, Which Encodes a Novel Serine Protease with Transmembrane,LDLRA, and SRCR Domainsand Maps to 21q22.3|Hrsg=|Sammelwerk=Genomics|권=44|Nummer=|Auflage=|Verlag=|위치=Geneva, Schweiz|날짜=1997|ISBN=|쪽=309-320}}</ref>

== 바이러스가 세포에 침입할 때의 역할 ==

[[트립신]], [[푸린 (Furin)|푸린]] (Furin) 및 여러 다른 [[전구단백질 전환효소]], 카텝신, TMPRSS와 [[엘라스타제]]는 [[코로나바이러스]]가 세포 내로 침입할 때 수행하는 역할이 있다. 특히 [[호흡계통]]에 있는 세포의 외피에서 더 자주 볼 수 있는 프로테아제인 TMPRSS2와 TMPRSS11a는 SARS-CoV가 세포 속으로 들어가는 것을 도우며, ''human airway trypsin-like protease'' (HAT)로도 알려진 TMPRSS11d는 SARS-CoV의 [[돌기단백질]]을 [[단백질분해과정]]을 통해 활성화시키는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. TMPRSS2와 TMPRSS11d는 [[ACE2]] 수용체와의 [[배위 결합]]을 통해 바이러스의 침입을 더 용이하게 만들고<ref name="DOI10.1016/j.virusres.2014.11.0212">{{서적 인용|author=Jean Kaoru Millet,Gary R. Whittaker|title=Host cell proteases: critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis|Sammelwerk=Virus Res.|Datum=2015-04-16|Sprache=en|DOI=10.1016/j.virusres.2014.11.021}}</ref><ref name="PMID210682372">A. Shulla, T. Heald-Sargent, G. Subramanya, J. Zhao, S. Perlman, T. Gallagher: ''A transmembrane serine protease is linked to the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor and activates virus entry.'' In: ''[[Journal of Virology]].'' Band 85, Nummer 2, Januar 2011, S.&nbsp;873–882, {{DOI|10.1128/JVI.02062-10}}, PMID 21068237, {{PMC|3020023}}.</ref><ref name="PMID277336462">Shirato K, Kanou K, Kawase M, Matsuyama S.: "Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry."  In: '' J Virol.'' Dec  2016, {{DOI|10.1128/JVI.01387-16}}, PMID 27733646 .</ref> 돌기단백질을 S1와 S2 [[서브유닛]]으로 분해하여 [[엔도솜]]의 유무와는 별개로 세포 내로의 침입을 가능케 한다.<ref name="PMID268682983">A. Zumla, J. F. Chan, E. I. Azhar, D. S. Hui, K. Y. Yuen: ''Coronaviruses - drug discovery and therapeutic options.'' In: ''Nature reviews. Drug discovery.'' Band 15, Nummer 5, 05 2016, S.&nbsp;327–347, {{DOI|10.1038/nrd.2015.37}}, PMID 26868298 (Review).</ref> 치료 방법으로는 바이러스의 돌기단백질에 달라붙는 [[단클론항체]]와 항바이러스 [[펩타이드]], [[핵산]]합성 [[억제제]] 및 다른 바이러스 구조와 부속단백질에 도킹하는 억제제의 사용 등이 있다. [[카모스타트]]는 합성 저분자 세린 프로테아제 억제제로 부작용이 별로 없는 만성 [[췌장염]] 치료제로 쓰인다.<ref name="PMID19876587">J. K. Sai, M. Suyama, Y. Kubokawa, Y. Matsumura, K. Inami, S. Watanabe: ''Efficacy of camostat mesilate against dyspepsia associated with non-alcoholic mild pancreatic disease.'' In: ''Journal of gastroenterology.'' Band 45, Nummer 3, März 2010, S.&nbsp;335–341, {{DOI|10.1007/s00535-009-0148-1}}, PMID 19876587.</ref><ref name="PMID17995943">R. Talukdar, R. K. Tandon: ''Pancreatic stellate cells: new target in the treatment of chronic pancreatitis.'' In: ''Journal of gastroenterology and hepatology.'' Band 23, Nummer 1, Januar 2008, S.&nbsp;34–41, {{DOI|10.1111/j.1440-1746.2007.05206.x}}, PMID 17995943 (Review).</ref> 

[[소]]의 [[허파]]에서 정제한 [[폴리펩타이드]]인 [[아프로티닌]] (Aprotinin)은 58개의 [[아미노산]] 잔기로 구성되어 있고, 세린 프로테아제를 억제하며 인플루엔자 바이러스 외피의 헤마글루티닌이 분해되는 것을 억제하여 바이러스의 복제를 막는다.<ref name="PMID7511880">A. V. Ovcharenko, O.&nbsp;P. Zhirnov: ''Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice.'' In: ''Antiviral research.'' Band 23, Nummer 2, Februar 1994, S.&nbsp;107–118, {{DOI|10.1016/0166-3542(94)90038-8}}, PMID 7511880.</ref> 카모스타트는 [[암]], 췌장염과 [[간경변]] 치료에 사용되는데 [[인간]] [[호흡상피]]에 10 mg/mL [[농도]]의 카모스타트를 사용하면 [[H1N1]] [[역가]]가 바이러스 균주 A/PR/8/34에서 크게 낮아진다. 다른 연구에 따르면 카모스타트는 Calu3 세포 (인간 폐암세포의 일종)의 SARS-CoV 역가를 1/10로 줄여준다는 결과가 보고되었다.<ref name="PMID210682374">A. Shulla, T. Heald-Sargent, G. Subramanya, J. Zhao, S. Perlman, T. Gallagher: ''A transmembrane serine protease is linked to the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor and activates virus entry.'' In: ''[[Journal of Virology]].'' Band 85, Nummer 2, Januar 2011, S.&nbsp;873–882, {{DOI|10.1128/JVI.02062-10}}, PMID 21068237, {{PMC|3020023}}.</ref> 10 μM의 카모스타트 농도에서는 [[MERS-CoV]]의 [[베로세포]] 침입이 14배가 낮아졌고, MERS-CoV 감염 사흘 뒤에 100 μM의 카모스타트를 주입한 결과 Calu3 세포의 바이러스 [[RNA]]가 270배 줄어들었다.<ref name="DOI10.1128/CMR.00102-14">{{서적 인용|author=Chan JFW, Lau SKP, To KKW, Cheng VCC, Woo PCY, Yuen K-Y|title=Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease|Sammelwerk=Clin Microbiol Rev|Datum=2015-03-15|Sprache=en|DOI=10.1128/CMR.00102-14}}</ref> 세린 프로테아제 억제제의 하나인 [[나파모스타트]]는 MERS-CoV의 [[생체외]] 감염을 TMPRSS2 활동의 억제를 통해 차단하고 1 nM 농도에서 바이러스 침입을 99% 낮추며 이는 카모스타트보다 더 효과적인 결과이다.<ref name="PMID275503522">M. Yamamoto, S. Matsuyama, X. Li, M. Takeda, Y. Kawaguchi, J. I. Inoue, Z. Matsuda: ''Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein-Mediated Membrane Fusion Using the Split-Protein-Based Cell-Cell Fusion Assay.'' In: ''Antimicrobial agents and chemotherapy.'' Band 60, Nummer 11, 11 2016, S.&nbsp;6532–6539, {{DOI|10.1128/AAC.01043-16}}, PMID 27550352, {{PMC|5075056}}.</ref> [[진해제]]의 구성 물질 중 하나로 [[쥐]] 실험에서 [[췌장암]]의 전이를 막아주는 [[브롬헥신]]-[[하이드로클로라이드]] 역시 TMPRSS2의 억제제로 인플루엔자나 코로나바이러스 감염병의 치료에 활용될 수 있는 여지가 있다.<ref name="PMID25122198">J. M. Lucas, C. Heinlein, T. Kim, S. A. Hernandez, M. S. Malik, L. D. True, C. Morrissey, E. Corey, B. Montgomery, E. Mostaghel, N. Clegg, I. Coleman, C. M. Brown, E. L. Schneider, C. Craik, J. A. Simon, A. Bedalov, P. S. Nelson: ''The androgen-regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis.'' In: ''Cancer discovery.'' Band 4, Nummer 11, November 2014, S.&nbsp;1310–1325, {{DOI|10.1158/2159-8290.CD-13-1010}}, PMID 25122198, {{PMC|4409786}}.</ref> 

다른 [[미국 식품의약국]]에서 허가가 나온 [[4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylfluorid-Hydrochlorid]]나 [[류펩틴]] 같은 세린 프로테아제 억제제는 서로 다른 항바이러스 효과를 보인다.<ref name="PMID275503523">M. Yamamoto, S. Matsuyama, X. Li, M. Takeda, Y. Kawaguchi, J. I. Inoue, Z. Matsuda: ''Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein-Mediated Membrane Fusion Using the Split-Protein-Based Cell-Cell Fusion Assay.'' In: ''Antimicrobial agents and chemotherapy.'' Band 60, Nummer 11, 11 2016, S.&nbsp;6532–6539, {{DOI|10.1128/AAC.01043-16}}, PMID 27550352, {{PMC|5075056}}.</ref><ref name="PMID19840668">E. Böttcher, C. Freuer, T. Steinmetzer, H. D. Klenk, W. Garten: ''MDCK cells that express proteases TMPRSS2 and HAT provide a cell system to propagate influenza viruses in the absence of trypsin and to study cleavage of HA and its inhibition.'' In: ''[[Vaccine]].'' Band 27, Nummer 45, Oktober 2009, S.&nbsp;6324–6329, {{DOI|10.1016/j.vaccine.2009.03.029}}, PMID 19840668.</ref><ref name="PMID21435673">G. Simmons, S. Bertram, I. Glowacka, I. Steffen, C. Chaipan, J. Agudelo, K. Lu, A. J. Rennekamp, H. Hofmann, P. Bates, S. Pöhlmann: ''Different host cell proteases activate the SARS-coronavirus spike-protein for cell-cell and virus-cell fusion.'' In: ''Virology.'' Band 413, Nummer 2, Mai 2011, S.&nbsp;265–274, {{DOI|10.1016/j.virol.2011.02.020}}, PMID 21435673, {{PMC|3086175}}.</ref> 트립신 억제제의 하나인 오보뮤코이드 (Ovomucoid)는 50 µM 농도에서 H1N1 (균주 A/Memphis/14/96)의 확산을 아프로티닌보다 더 효과적으로 억제한다.<ref name="PMID198406682">E. Böttcher, C. Freuer, T. Steinmetzer, H. D. Klenk, W. Garten: ''MDCK cells that express proteases TMPRSS2 and HAT provide a cell system to propagate influenza viruses in the absence of trypsin and to study cleavage of HA and its inhibition.'' In: ''[[Vaccine]].'' Band 27, Nummer 45, Oktober 2009, S.&nbsp;6324–6329, {{DOI|10.1016/j.vaccine.2009.03.029}}, PMID 19840668.</ref>

3-Amidinophenylalanyl [[유도체]]들은 나노몰라 차원의 농도에서 TMPRSS2를 억제할 가능성이 있을 수 있다.<ref name="PMID235275732">D. Meyer, F. Sielaff, M. Hammami, E. Böttcher-Friebertshäuser, W. Garten, T. Steinmetzer: ''Identification of the first synthetic inhibitors of the type II transmembrane serine protease TMPRSS2 suitable for inhibition of influenza virus activation.'' In: ''The Biochemical journal.'' Band 452, Nummer 2, Juni 2013, S.&nbsp;331–343, {{DOI|10.1042/BJ20130101}}, PMID 23527573.</ref> 세가지 [[벤즈아미딘]] 유도체들은 펩타이드 모방체로 H1N1 균주 A/Memphis/14/96와 A/Hamburg/5/2009에 의해 TMPRSS2 내지는 HAT가 발현된 세포가 감염되는 것을 각기 다르게 억제하는 효과를 보인 바가 있다.<ref name="PMID20237084">E. Böttcher-Friebertshäuser, C. Freuer, F. Sielaff, S. Schmidt, M. Eickmann, J. Uhlendorff, T. Steinmetzer, H. D. Klenk, W. Garten: ''Cleavage of influenza virus hemagglutinin by airway proteases TMPRSS2 and HAT differs in subcellular localization and susceptibility to protease inhibitors.'' In: ''[[Journal of Virology]].'' Band 84, Nummer 11, Juni 2010, S.&nbsp;5605–5614, {{DOI|10.1128/JVI.00140-10}}, PMID 20237084, {{PMC|2876594}}.</ref>

TMPRSS2 유전자가 비활성화된 쥐들은 [[면역 자극제]]인 [[Poly I:C]]를 통한 비강 자극에 대해 약화된 [[케모카인]] 및 [[사이토카인]] 반응을 보이고 이는 [[면역계]]에 영향을 끼쳤으며, 쥐들은 몸무게가 빠지고 [[폐]]의 바이러스 활동이 위축되었다. 따라서 TMPRSS2는 SARS-CoV와 MERS-CoV가 쥐의 호흡기에서 확산하는데 면역병리학적으로 중요한 역할을 한다고 할 수 있다.<ref name="DOI10.1128/JVI.01815-18">{{서적 인용|author=Iwata-Yoshikawa N, Okamura T, Shimizu Y, Hasegawa H, Takeda M, Nagata N.|title=TMPRSS2 contributes to virus spread and immunopathology in the airways of murine models after coronavirus infection|date=2001-01-22|url=https://archive.org/details/viou0000na|Sammelwerk="J Virol"|Datum=2019-03-05|Sprache=en|DOI=10.1128/JVI.01815-18}}</ref>

=== SARS-CoV-2 ===
[[독일 영장류 센터]]의 마르쿠스 호프만 (Markus Hoffmann)과 한나 클라이네-베버 (Hannah Kleine-Weber)가 다른 연구자들과 같이 발표한 연구 내용에 따르면 [[SARS-CoV-2]] 역시 폐 세포에 침입하기 위해서는 ACE2 수용체와 돌기단백질을 분해하는 TMPRSS2를 필요로 한다. 이들에 의하면 TMPRSS2 억제제인 카모스타트는 생체외에서 SARS-CoV-2의 침입 [[확률]]을 확실히 낮추는 효과가 있으므로 [[코로나바이러스감염증-19]] 치료에 효과가 있을 수도 있다는 추측을 같이 내놓았다.<ref>Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber, Simon Schroeder, Nadine Krüger, Tanja Herrler, Sandra Erichsen, Tobias S. Schiergens, Georg Herrler, Nai-Huei Wu, Andreas Nitsche, Marcel A. Müller, Christian Drosten,Stefan Pöhlmann: ''SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor''. Cell (2020), {{doi|10.1016/j.cell.2020.02.052}}</ref>

== 각주 ==
<references />

{{전거 통제}}

[[분류:효소]]