{{위키데이터 속성 추적}}
'''뉴클레오사이드 역전사효소 억제제'''({{llang|en|nucleoside reverse transcriptase inhibitors}}, '''NRTIs''')와 '''뉴클레오타이드 역전사효소 억제제'''({{llang|en|nucleotide reverse transcriptase inhibitors}}, '''NtRTIs''')의 발견과 발전은 1980년대 [[후천면역결핍증후군|에이즈]](AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrome) 대유행이 서부를 강타했을 때부터 시작되었다. 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들은 [[역전사 효소|역전사효소]](RT : Reverse Transcriptase)를 억제한다. 역전사효소란 [[인간면역결핍 바이러스|인간면역결핍증 바이러스(HIV - Human immunodeficiency Virus)]]의 유전물질을 복제시키는 효소이다. 첫번째로 개발된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 [[지도부딘]](Zidovudine)으로서, 1987년에 [[미국 식품의약국|미국식품의약국]] (FDA : U.S. Food and Drug Administration)의 승인을 받아서 HIV 치료의 첫 디딤돌이 되어주었다. 그 뒤로, 여섯가지의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제와 한가지의 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제가 뒷따랐다. 그 둘은 내인성 2'-디옥시 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드(2'- deoxy-nucleoside and nucleotide)의 유사체들이다. HIV-1 바이러스가 항-HIV 의약품에 지속적으로 노출되면 [[약물 저항성|약물저항성]] 바이러스들이 생기게 되며, 이는 피할 수 없는 결과이다.

== 역사 ==
1981년 여름, 최초로 [[후천면역결핍증후군]](에이즈)가 보고되었다.<ref>{{인용|last1=Merson|first1=M.D.|last2=Michael|first2=H.|s2cid=2579436|title=HIV–AIDS Pandemic at 25 — The Global Response|journal=The New England Journal of Medicine|volume=354|issue=23|pages=2414–2417|year=2006|doi=10.1056/NEJMp068074|pmid=16760441}}</ref> 2년 뒤, 에이즈의 병인학적(etiological) 원인인 [[인간면역결핍 바이러스|인간면역결핍증 바이러스]](HIV)가 밝혀졌다.<ref>{{인용|last1=Fausi|first1=A.S.|title=The AIDS epidemic Considerations for the 21st Century|journal=The New England Journal of Medicine|volume=351|issue=14|pages=1046–1050|year=1999|doi=10.1056/NEJM199909303411406|pmid=10502595}}</ref><ref name=":0">{{인용|last1=Fauci|first1=A.S.|title=HIV and AIDS: 20 years of science|journal=Nature Medicine|volume=9|issue=7|pages=839–843|year=2003|doi=10.1038/nm0703-839|pmid=12835701|s2cid=5472960|id={{ProQuest|223114463}}|url=https://zenodo.org/record/1233445}}</ref>

HIV의 정체가 드러난 후로부터, 효과적인 항레트로바이러스(antiretroviral) 의약품들이 계속 발전해왔고 HIV에 대한 어마어마한 양의 연구조사가 지속되었다.<ref name=":0" /><ref name=":1">{{인용|last1=De-Clercq|first1=E.|title=Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV|journal=International Journal of Antimicrobial Agents|volume=33|issue=4|pages=307–320|year=2009|doi=10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010|pmid=19108994}}</ref> HIV를 치료하기 위한 항레트로바이러스 의약품은 여섯가지로 분류할 수 있다: 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 [[역전사효소 억제제]], 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, [[단백질분해효소 억제제]], [[진입 억제제]], 공동-수용체 억제제(co-receptor inhibitors) 와 [[통합효소 억제제]](integrase inhibitors)이다.<ref name=":1" /> 항-HIV 의약품 개발의 주요 토대가 되어준 것은 HIV-1의 [[역전사 효소]]이다.<ref name=":3">{{인용|last1=Boyer|first7=V.K.|pmid=18667707|bibcode=2008PNAS..10510943D|doi=10.1073/pnas.0804660105|year=2008|pages=10943–10948|issue=31|volume=105|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|title=HIV-1 reverse transcriptase connection subdomain mutations reduce template RNA degradation and enhance AZT excision|last7=Pathak|first1=P.L.|first6=G.N.|last6=Nikolenko|first5=A.|last5=Jeren|first4=S.H.|last4=Hughes|first3=K.A.|last3=Delviks_Frankenberry|first2=J.M.|last2=Coffin|pmc=2491488}}</ref> 체외에서 항-HIV 효과를 나타낸 최초의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 [[지도부딘]]이었다.<ref name=":2">{{인용|last1=Cihlar|first1=T.|last2=Ray|first2=A.S.|title=Nucleoside and nucleotide HIV reverse-transcriptase inhibitors: 25 years after zidovudine|journal=Antiviral Research|volume=85|issue=1|pages=39–58|year=2010|doi=10.1016/j.antiviral.2009.09.014|pmid=19887088}}</ref> 지도부딘이 1987년에 승인된 이후로, 총 여섯가지의 뉴클레오사이드 그리고 한가지의 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제가 [[미국 식품의약국|미국식품의약국]](FDA)으로부터 승인받았다.<ref name=":2" />  미국식품의약국(FDA)으로부터 승인받은 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 지도부딘, [[디다노신|디다노신(didanosine)]], [[잘시타빈|잘시타빈(zalcitabine)]], [[스타부딘]](stavudine), [[라미부딘|라미부딘(lamivudine)]], [[아바카비르|아바카비르(abacavir)]] 그리고 [[엠트리시타빈|엠트리시타빈(emtricitabine)]]이 있으며, 승인된 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제는 [[테노포비르 디소프록실|테노포비르]](tenofovir) (표4 참조) 뿐이다.<ref name=":1" /><ref name=":2" />

== HIV-1 역전사효소 ==

=== 기능 ===
[[파일:Mechanismofactionfornrti.jpg|오른쪽|섬네일|857x857픽셀|'''그림 1''' A: 뉴클레오사이드 유사체 - 역전사효소 억제제의 메커니즘. 예를 들어, 지도부딘. B: 뉴클레오타이드 유사체 - 역전사효소의 메커니즘. 예를 들어, 테노포비르]]
대부분의 표준 HIV 의약품 치료요법은 [[역전사 효소|역전사효소]]를 억제하는 데 초점을 맞춘다. 역전사 효소란, HIV-1을 비롯하여 다른 [[레트로바이러스]]들이 자신의 생활사를 완성하기 위해 필요한 효소이다.<ref name=":3" /> 역전사 효소는 두가지 주요 기능을 가지고 있다. 첫째로, 그것은 자신의 폴리머레이스(polymerase) 활동으로 바이러스의 유전물질 복제를 제어한다. 그것은 바이러스의 단일-가닥 [[RNA]]를 삽입가능한 이중가닥의 [[DNA]]로 전환시킨다. 뒤이어, 생성된 DNA는 숙주의 세포내로 이동되어 레트로바이러스의 인터그레이스(integrase)에 의해 [[유전체 (생명과학)|게놈]](genome)으로 삽입된다. 역전사효소의 다른 역할은 그것의 리보핵산가수분해효소 H(ribonuclease H) 역할이며, 그것은 RNA가 DNA와 헤테로듀플렉스(heteroduplex)를 형성했을 때에만 RNA를 분해한다.<ref name=":4">{{인용|last1=Herschorn|last2=Hizi|first1=A.|title=Retroviral reverse transcriptases (other than those of HIV-1 and murine leukemia virus): A comparison of their molecular and biochemical properties|journal=Virus Research|volume=134|issue=1–2|pages=203–220|year=2008|doi=10.1016/j.virusres.2007.12.008|pmid=18291546}}</ref><ref name=":5">{{인용|last1=Giridhar|first1=R.|last2=Prajapati|first2=D.G.|last3=Ramajayam|first3=R.|last4=Yadav|first4=M.R.|title=The search for potent, small molecule NNRTIs: A review|journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry|volume=17|issue=16|pages=5744–5762|year=2009|doi=10.1016/j.bmc.2009.06.060|pmid=19632850}}</ref>

=== 구조 ===
HIV-1 역전사효소는 비대칭의 헤테로다이머(heterodimer)이며, 길이는 1000개의 [[아미노산]]으로 되어있고, 두개의 아단위단백질(subunit)로 구성되어있다. 더 큰 아단위단백질은 p66이며 길이는 560개의 아미노산으로 되어있고, 역전사효소의 효소활동을 전부 지니고 있다.<ref name=":5" /> 더 작은 아단위단백질은 p51이며 길이는 440개의 아미노산을 가지고 있고, 헤테로다이머를 안정화시키는 것으로 추정된다. 하지만, [[운반 RNA|tRNA]] 프라이머(primer)가 결합하는데 기여한다는 가능성도 있다. p66 아단위단백질은 두개의 활성자리가 있다: 폴리머레이스와 리보핵산가수분해효소 H이다. 폴리머레이스는 네개의 서브도메인이 있고, 오른손과 유사하여 "손가락(fingers)", "엄지(thumb)", "이음매(connection)" 그리고 "손바닥(palm)"으로 명명되었다.<ref name=":4" /><ref name=":5" /><ref name=":9">{{인용|last1=Anderson|first1=K.S.|title=Reverse transcription of the HIV-1 pandemic|journal=The FASEB Journal|volume=21|issue=14|pages=3795–3808|year=2007|doi=10.1096/fj.07-8697rev|pmid=17639073|s2cid=24960391}}</ref>

== 활동 메커니즘 ==
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제들의 활성화는 주로 수동[[확산]](passive diffusion)이나 담체수송(carrier-mediated transport)에 의한 세포내 출입에 의존한다. 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제는 크게 [[친수성]]이고 제한적인 세포막 투과성을 가지고 있기 때문에 이 단계는 매우 중요하다. 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제들은 [[내인성]] 2'-디옥시 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 유사체이다. 그들은 모체 원형에서는 비활성화 상태이기 때문에 잇다른 인산화과정이 필요하다.<ref name=":2" />

뉴클레오사이드들은 인산화가 세 번 일어나야 하지만, 뉴클레오타이드는 이미 한 개의 인산기를 보유하고 있기 때문에 두 번의 인산화가 필요하다.<ref name=":6">{{인용|last1=Goldschmidt|first1=V.|last2=Marquet|first2=R.|title=Primer unblocking by HIV-1 reverse transcritptase and resistance to nucleoside RT inhibitors|journal=The International Journal of Biochemistry & Cell Biology|volume=36|issue=9|pages=1687–1705|year=2004|doi=10.1016/j.biocel.2004.02.028|pmid=15183338}}</ref> 이러한 단계적 활성화 과정은 세포 내에서 일어나며, 여러 가지 효소의 조직화된 연쇄 반응으로 인해 가능해진다.<ref>{{인용|last1=Kakuda|first1=T.N.|title=Pharmacology of nucleoside and nucleotide Reverse transcriptase inhibitor - induced mitochondrial toxicity|journal=Clinical Therapeutics|volume=22|issue=6|pages=2717–2747|year=2010|doi=10.1016/S0149-2918(00)90004-3|pmid=10929917}}</ref> 뉴클레오사이드 유사체의 첫번째 인산화 과정은 보통 [[속도 결정 단계|속도결정 단계]]이며, 주로 디옥시뉴클레오사이드 키네이스(kinase)에 의해 촉매화된다. 일인산 뉴클레오사이드 유사체에 두 번째 인산기를 부착하는 과정은 주로 일인산 뉴클레오사이드 인산화효소(NMP kinase)에 의해 촉매된다. 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제의 마지막 인산화 과정은 여러가지의 효소에 의해 촉매화될 수 있다. 예를 들어, 이인산 뉴클레오사이드 인산화효소(NDP kinase)포스포글리세르산 인산화효소(phosphoglycerate kinase), [[피루브산 키네이스|피루브산 키네이스(pyruvate kinase)]], 크레아틴 키네이스(creatine kinase)들이 있다. 그들로 인해 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 저마다의 효과적인 항-바이러스 삼인산 유사체로 변한다.<ref name=":2" /> 저마다의 삼인산 형태로, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들과 한 가지뿐인 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제는 저마다 상응하는 [[디옥시뉴클레오사이드 삼인산|디옥시뉴클레오타이드 삼인산]]과 경쟁하여 발생기의 DNA 사슬에 도입되기 위해 겨룬다.<ref name=":2" />(그림1 참조) 디옥시뉴클레오타이드 기질과는 다르게, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 [[디옥시리보스]]에 3'-[[하이드록시기|수산기]]가 없다. 3'-수산기는 잇다른 [[핵산]]과 [[인산다이에스터 결합]](phosphodiester bond)을 5'-에서 3'- 방향으로 구성하는 데에 필요하기 때문에, 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제가 일단 DNA에 도입되면 DNA는 더 이상 역전사 효소에 의해 신장될 수 없다. 즉, 종결자(terminator)로서 기능한다.<ref name=":6" /><ref>{{인용|last1=Herschorn|first1=A.|last2=Hizi|first2=A.|title=Retroviral reverse transcriptases|journal=Cellular and Molecular Life Sciences|volume=67|issue=16|pages=2717–2747|year=2010|doi=10.1007/s00018-010-0346-2|pmid=20358252|s2cid=6954555}}</ref>

== 발견과 발전 ==
=== HIV치료를 향한 첫 걸음 - 지도부딘 ===
1964년, 미시건 암 재단에서 호르위츠(Horwitz)에 의해 [[지도부딘]](AZT)이 합성되었다. [[티민]]의 디옥시리보오스 고리의 3' [[수산화기]]는 아지도기로 대체되어서 결과적으로 지도부딘이 되었다.<ref name=":7">{{인용|last1=Sneader|first1=W.|title=Drug prototypes and their exploitation|pages=448–450|year=1996|publisher=John Wileys & sons|isbn=978-0-471-94847-6}}</ref> 3' 수산화기는 역전사 과정 중 신장하는 DNA에서 다음 [[뉴클레오타이드]]에게 부착점을 제공하기 때문에, 수산화기의 부재는 확실한 사슬 종결자로 기능한다. 지도부딘은 티민 대신 사슬에 도입되며 HIV의 유전자 [[복제 (생물학)|복제]]를 억제하는 강력한 기능을 가지고 있다.<ref name=":8">{{인용|last1=Smith|first1=J.|last2=William|first2=Hywel|title=Smith and Williams´ Introduction to the principles of drug design and action|pages=247–250, 486–490|year=1998|publisher=Harwood academic publishers|edition=3|isbn=978-90-5702-037-7}}</ref> 이 화합물은 1964년에 잠재적인 [[항암제|항암]] 인자로서 준비되었지만, 효과가 없다고 판명이 났었다. 하지만 1974년, 지도부딘은 레트로바이러스에 대하여 효과가 있다고 보고되었고, 뒤이어 에이즈 대유행이 서부 사회를 1980년대 중반에 강타했을 때 재조명되었다.<ref name=":7" /><ref>{{인용|last1=Saunders|first1=J.|title=Top drugs: Top synthetic routes|pages=71–75|year=2000}}</ref> 하지만, 지도부딘은 상대적으로 [[독성]]이 있다. 왜냐하면, 지도부딘은 세포내 효소에 의해 삼인산으로 전환되기 때문에, 감염되지 않은 세포 내에서도 활성화되기 때문이다.<ref name=":8" />

=== 뉴클레오사이드 유사체들의 나아간 발전 ===

==== 다이디옥시뉴클레오사이드(dideoxynucleoside) ====
{| align="right" cellspacing="0" cellpadding="5" border="1"
|+'''표 1''' 화학적 구조의 비교
다이디옥시아데노신과 다이다노신
| style="background: #efefef;" |
! style="background: #efefef;" |다이디옥시아데노신
! style="background: #efefef;" |다이다노신
|-
! style="background: #efefef;" |화학적
구조
|[[파일:Dideoxyadenosine_meed_hring.svg|157x157픽셀]]
|[[파일:Didanosine_med_hring.svg|150x150픽셀]]
|}
다이디옥시뉴클레오사이드(dideoxynucleoside)는 당 고리가 2'-[[수산화기]]와 3'-수산화기를 모두 가지고 있지 않는 뉴클레오사이드 유사체이다.<ref name=":9" /> 지도부딘이 [[합성]]된 지 3년 후, 시카고에서 제롬 호르위츠(Jerome Horwitz)와 그들의 동료들은 현재 [[잘시타빈]](Zalcitabine - ddC)이라고 알려진 또 다른 다이디옥시뉴클레오사이드를 개발한다.<ref name=":10">{{인용|last1=Sneader|first1=W.|title=Drug discovery a history|isbn=978-0-471-89979-2|pages=250–268|year=2005|url=https://books.google.com/books?id=mYQxRY9umjcC&q=discovery+abacavir&pg=PA262}}</ref> 잘시타빈은 합성된 [[피리미딘]] [[뉴클레오사이드]] 유사체이며 디옥시시티딘과 구조적으로 관련이 있다. [[리보스]] 당의 3'-수산화기는 수소로 대체되어있다.<ref>{{인용|last1=Georgiev|first1=V.S.|title=National institute of allergy and infectious diseases, NIH|volume=2|isbn=978-1-60327-296-4|pages=417–426|year=2009|url=https://books.google.com/books?id=pymSBkVU-FsC&q=discovery+zalcitabine&pg=PA418|doi=10.1007/978-1-60327-297|doi-broken-date=31 May 2021}}</ref> 잘시타빈은 1992년 6월에 HIV-1에 대한 치료효과를 미국식품의약국으로부터 승인받았다.<ref name=":0" /><ref name="De-Clercq_20092">{{인용|last1=De-Clercq|first1=E.|title=Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the discovery of HIV|journal=International Journal of Antimicrobial Agents|volume=33|issue=4|pages=307–320|year=2009|doi=10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010|pmid=19108994}}</ref>

2',3'- 다이디옥시이노신(dideoxyinosine) 혹은 [[:en:Didanosine|다이다노신]](didanosine)은 체내에서 다이디옥시아데노신(dideoxyadenosine)으로 전환된다. 그것의 발전은 매우 긴 역사를 가지고 있다.<ref name=":13">{{인용|last1=Brunton|first1=L.|last2=Lazo|first2=J.|last3=Parker|first3=K.|title=Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eleventh Edition|pages=1280–1292|publisher=McGraw-Hill|year=2006|isbn=978-0-07-142280-2}}</ref> 1964년에 잘시타빈에 상응하는 [[아데노신]] 유사체인 다이디옥시아데노신이 합성되었다. 다이디옥시아데노신은 [[콩팥|신장]] 손상을 초래하기 때문에 다이다노신은 다이디옥시아데노신을 촉매-산성화(enzymatic oxidation)시켜서 생성되었다. ( 표1 참고) 그것은 신장 손상을 초래하지 않으면서도 HIV에 대해 효과적이라고 판단되었다.<ref name=":10" /> 다이다노신은 1991년 10월에 HIV-1에 대한 치료효과로 미국식품의약국의 승인을 받았다.<ref name="De-Clercq_20092" /> 잘시타빈과 다이다노신은 모두 뚜렷한 사슬 종결자로서, 항-HIV 치료에 대해 효과적으로 발전되어왔다. 불행히도, 두 약품 모두 선택성(selectivity)이 낮아서 [[부작용]]을 초래하기도 한다.<ref name=":8" />

{| align="right" cellspacing="0" cellpadding="5" border="1"
|+'''표 2''' 화학적 구조의 비교
잘시타빈과 라미부딘
| style="background: #efefef;" |
! style="background: #efefef;" |[[잘시타빈]]
! style="background: #efefef;" |[[라미부딘]]
|-
! style="background: #efefef;" |화학적
구조
|[[파일:Zalcitabinid.jpg|185x185픽셀]]
|[[파일:Lamivudinidmitt.svg|192x192픽셀]]
|}
다이디옥시 구조의 나아간 수정은 결국 2',3'-다이디하이드로-3'-디옥시티미딘(2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine), 다른말로 [[스타부딘]] (Stavudine, d4T)의 발전을 가지고 왔다. 스타부딘의 활동은 지도부딘과 유사한 것으로 드러났지만, 둘의 인산화 패턴에는 차이가 있다. 지도부딘의 티미딘 키나제(첫번째 인산화에 대한 책임이 있는 효소)에 대한 친화도는 [[티미딘]]의 것과 유사하다. 하지만, 스타부딘의 친화도는 700배가량 약하다.<ref name=":9" />

2',3'-다이디옥시-3'-싸이아시티딘( 2',3'- dideoxy-3'-thiacytidine), 다른말로 라미부딘 (Lamivudine, 3TC)은 [[:en:Bernard_Belleau|버나드 벨레우]](Bernard Belleau)로부터 발견되었다. 라미부딘의 역사는 1970년대 중반까지 추적되어 올라가는데, 이 때 버나드 벨레우는 당 [[유도체]](derivative)를 면밀히 연구하고 있었다. 라미부딘은 잘시타빈의 [[황]]화 유사체로써 개발되었다. (표2 참조)<ref name=":10" /> 그것은 초기에 [[라세미 혼합물|라세믹 혼합물]]로 합성되었다. ( BCH-189) 분석해보니, BCH-189(2',3'-다이디옥시-3'-싸이아시티딘)의 양과 음의 [[광학 이성질체|거울상 이성질체]] 모두가 체외에서 HIV에 대한 효과가 있다고 드러났다. 라미부딘은 음의 거울상이며 그것은 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체이다. 2'-디옥시시티딘의 리보오스 고리의 3' 탄소는 황 원자로 대체되었다. 왜냐하면 그것은 더욱 강한 항-HIV 효과를 나타내며 양의 거울상보다 덜한 독성을 나타냈기 때문이다.<ref name=":10" /><ref name=":12">{{인용|last1=Ogden|first1=R.C.|last2=Skowron|first2=G.|title=Reverse transcriptase inhibitors in HIV/AIDS therapy|isbn=978-1-58829-649-8|pages=33–63|year=2006|publisher=Humana press inc}}</ref><ref name=":11">{{인용|last1=LaFemina|first1=R.L.|title=Antiviral research strategies in antiviral drug discovery|pages=51–70|year=2009|publisher=AMS press}}</ref>

다음으로 뒷따른 것은 2',3'-다이디옥시-5-플루오로-3'-싸이아시티딘(2',3'-dideoxy-5'-fluoro-3'-thiacytidine), 다른말로 엠트리시타빈 (Emtricitabine, FTC)이며, 이것은 라미부딘의 구조적으로 [[:en:Homology_(chemistry)|상동(Homologue)]]이다. 구조적 차이는 라미부딘의 염기 부위에 5-플루오르 수정이다. 그것은 많은 방면에서 라미부딘과 유사하며 HIV-1과 [[바이러스성 간염|간염 B 바이러스]](HBV) 모두에 대해 효과가 있다.<ref name=":11" /><ref name=":18">{{인용|last1=Otto|first1=M.J.|title=New nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HIV infections|journal=Current Opinion in Pharmacology|volume=9|issue=7|pages=839–843|year=2003|doi=10.1016/j.coph.2004.06.001|pmid=15351346}}</ref>

==== 탄소고리 뉴클레오사이드 ====
다이디옥시아데노신의 탄소고리 유사체들은 항-HIV 효과가 있는지 연구되었다. 처음엔 미미한 활동만이 관찰되었다. 많은 뉴클레오사이드 유사체들이 준비되고 관찰되었지만, 오로지 한가지만이 눈에띄는 활동을 하였고 [[임상시험|임상]]적 사용에 적합하도록 충족기준을 만족하였다. 그것이 바로  2' ,3' - 다이디하이드로 유사체인 다이디옥시아데노신이다. [[아데닌]] 고리의 6-[[아미노기]]의 질소에 추가된 [[:en:Cyclopropyl|사이클로프로필기(cyclopropyl)]]는 화합물의 [[:en:Lipophilicity|지질친화도]]를 높여주었고, 따라서 뇌 침투율을 높여주었다. 결과적인 화합물은 아바카비르(abacavir)라고 알려져있다. (표3 참조) [[아바카비르]]는 1998년 12월에 미국식품의약국으로부터 HIV-1 치료효과를 승인받았다.<ref name=":10" /><ref name=":12" />

이 약물은 체내에서 효과가 있다고 승인받은 항레트로바이러스 중 유일한 [[구아노신|구아노신(guanosine)]] 유사체이다.  그것은 처음엔 아데노신 인산전이효소에 의해 일인산화된다. 그 후, 일인산 화합물은 카보비르 3'-일인산(carbovir 3'-monophosphate)으로 전환된다. 뒤이어, 그것은 완전히 인산화되고 카보비르는 역전사효소에 의해 DNA로 도입되어 사슬 종결자로서 기능한다. 카보비르는 구아노신 유도체이며, 구강상 [[생물학적 가용능|생물학적 이용 가능성]](oral bioavailability)이 매주 낮아 임상적 개발로부터 철회되었다.<ref name=":13" />

{| align="center" cellspacing="0" cellpadding="5" border="1"
|+'''표 3''' 화학적 구조 비교: 다이디옥시아데노신, 다이다노신과 아바카비르
| style="background: #efefef;" |
! style="background: #efefef;" |다이디옥시아데노신
! style="background: #efefef;" |다이다노신
! style="background: #efefef;" |아바카비르
|-
! style="background: #efefef;" |화학적 구조
|[[파일:Dideoxyadenosine_meed_hring.svg|157x157픽셀]]
|[[파일:Didanosine_med_hring.svg|150x150픽셀]]
|[[파일:Abacavrinyjamynd.svg|200x200픽셀]]
|}
'''비고리형 뉴클레오타이드 - 승인된 유일한 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제'''

뉴클레오타이드 유사체들은 인산화 과정이 오로지 두 번만 필요하다 (반면에 뉴클레오사이드 유사체들은 세 번이 필요하다.) 인산화과정에서 일어나는 환원은 보다 빠르게 의약품이 전환될 수 있도록 돕는다. 즉, 의약품은 그들의 활성상태 대사물질로 쉽게 전환될수 있다. 이러한 특징을 활용하여 테노포비르와 같은 포스폰산(phosphonate) 뉴클레오타이드 유사체들을 개발하게 되었다. [[테노포비르 디소프록실]] [[푸마르산|푸마르산염]](Tenofovir DF - Tenofovir Disoproxil Fumarate)는 테노포비르의 [[:en:Prodrug|프로드러그]]이다. 테노포비르는 비고리형 아데노신 유도체이다. 화합물의 비고리형 특징과 포스폰산의 존재는 승인된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들 사이에서 특이한 구조적 특징을 갖게 한다.<ref name=":11" /> 테노포비르 디소프록실 푸마르산염은 [[촉매]]에 의해 [[가수분해]]되어 테노포비르가 되고, 이것이 항-HIV 효과를 나타내게 된다.<ref name=":14">{{인용|last1=Fung|first1=H.B.|last2=Piacenti|first2=F.J.|last3=Stone|first3=E.A.|title=Tenofovir Disoproxil Fumarate: A Nucleotide ReverseTranscriptase Inhibitor for the Treatment of HIV Infection|journal=Clinical Therapeutics|volume=24|issue=10|pages=1515–1548|year=2002|doi=10.1016/S0149-2918(02)80058-3|pmid=12462284}}</ref><ref name=":15">{{인용|last1=Nguyen-Ba|first1=N.|last2=Rando|first2=R.F.|title=Development of novel nucleoside analogues for use against drug resistant strains of HIV-1|journal=Drug Discovery Today|volume=5|issue=10|pages=465–476|year=2000|doi=10.1016/s1359-6446(00)01558-0|pmid=11018598}}</ref>그것은 2,3-다이하이드록시프로필아데닌(2,3-dihydroxypropyladenine)의 광범위한 항바이러스 활동을 응용하여 개발되고 합성되었다.<ref name=":15" /> 테노포비르 디소프록실 푸마르산염은 2001년 10월에 HIV-1에 대한 치료효과로 미국식품의약국의 승인을 받았으며, 최초로 승인받은 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제였다.<ref name="De-Clercq_20092" /><ref name=":14" />
{| align="right" cellspacing="0" cellpadding="2" border="1" style="margin-left:2em"
|+'''표 4''' 도식적인 개요 - 승인된 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제들과 상응하는 내인성 디옥시뉴클레오사이드/디옥시뉴클레오타이드
| style="background: #efefef;" |
! style="background: #efefef; border-right: 2px solid black" |뉴클레오타이드
유사체
! colspan="7" style="background: #efefef;" |뉴클레오사이드 유사체
|-
! style="background: #efefef;" |
! style="text-align: center; border-right: 2px solid black;" |[[파일:Purine.png|87x87픽셀]]퓨린 유사체
! colspan="5" style="text-align: center; border-right: 2px solid black;" |[[파일:Pyrimidin.svg|59x59픽셀]]
피리미딘 유사체
! colspan="2" style="text-align: center;" |[[파일:Purine.png|87x87픽셀]]퓨린 유사체
|-
! style="background: #efefef;" |뉴
클

레

오

사

이

드
| style="text-align: center; border-right: 2px solid black;" |[[파일:Adenosin.svg|110x110픽셀]]
아데노신
| colspan="2" style="text-align: center; border-right: 2px solid grey;" |[[파일:Desoxythymidin.svg|94x94픽셀|Chemical structure of thymidine]]디옥시티미딘
| colspan="3" style="text-align: center; border-right: 2px solid black;" |[[파일:Desoxycytidin.svg|94x94픽셀|Chemical structure of deoxycytidine]]디옥시시티딘
| style="text-align: center; border-right: 2px solid grey;" |[[파일:Adenosin.svg|110x110픽셀]]아데노신
| style="text-align: center;" |[[파일:Guanosin.svg|130x130픽셀]]구아노신
|-
! style="background: #efefef;" |의
약

품
| style="text-align: center; border-right: 2px solid black;" |[[파일:Tenofovir.svg|140x140픽셀]]테노포비르
({[(2R)-1-(6-amino-9H- purin-9-yl)propan-2-yl]oxy}methyl) phosphonic acid
| style="text-align: center;" |[[파일:Zidovudine.svg|94x94픽셀|Chemical structure of zidovudine]]지도부딘
3´Azido-2´,3´-dideoxythymidine, azidothymidine (AZT)
| style="text-align: center; border-right: 2px solid grey;" |[[파일:Stavudin.svg|87x87픽셀|Chemical structure of Stavudin]]스타부딘
2´,3´-Didehydro-

2´,3´-dideoxythymidine (d4T)
| style="text-align: center;" |[[파일:Emtricitabine_skeletal.svg|97x97픽셀|Chemical structure of Emticitabine]]엠트리시타빈
(-)-ß-L-3´-thia-2´,3´-dideoxy-5-fluorocytidine ((-)FTC)
| style="text-align: center;" |[[파일:Lamivudine.svg|87x87픽셀|Chemical structure of Lamivudine]]라미부딘
2´,3´-Dideoxy-3´-thiacytidine (3TC)
| style="text-align: center; border-right: 2px solid black;" |[[파일:Zalcitabine.svg|100x100픽셀|Chemical structure of Zalcitabine]]잘시타빈
2´,3´-Dideoxycytidine (ddC)
| style="text-align: center; border-right: 2px solid grey;" |[[파일:Didanosin.svg|110x110픽셀]]디다노신
2´,3´-Dideoxyinosine (ddI)
| style="text-align: center;" |[[파일:Abacavir.svg|144x144픽셀]]아바카비르
(4-(2-amino-6-(cyclopropylamino)- 9H-purin-9yl) cyclopent-2enyl)methanol(ABC)
|}


{{fontcolor|white|why does the table eat the next section heading if nothing is written here?}}

== 저항성 ==
현재, HIV-1이 지속적으로 항바이러스 치료제에 노출되면서 [[약물저항|약물-저항성]] 바이러스들이 나타나고 있으며, 이는 피할 수 없는 결과였다. 약물 저항성은 바이러스 감염치료를 할 때 우려되는 임상적인 사안이며, 특히나 HIV를 취급할 때 매우 곤란한 문제이다.<ref>{{인용|last1=Arnold|journal=Progress in Biophysics and Molecular Biology|doi=10.1016/j.pbiomolbio.2004.07.001|url=http://biomaps.rutgers.edu/DasRTreviewProgBiopMo88_209_2005.pdf|year=2005|pages=209–231|issue=2|volume=88|title=Crystallography and the design of anti-AIDS drugs: conformational flexibility and positional adaptability are important in the design of non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors|first1=E.|first4=P.J.|last4=Lewib|first3=S.H.|last3=Hughesc|first2=K.|last2=Dasa|pmid=15572156|access-date=2021-07-02|archive-date=2006-01-30|archive-url=https://web.archive.org/web/20060130173927/http://www.biomaps.rutgers.edu/DasRTreviewProgBiopMo88_209_2005.pdf}}</ref> 승인된 모든 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들에게서 저항성 돌연변이는 관찰되었다.<ref name=":16">{{인용|last1=Delviks-Frankenberry|first1=K.A.|last2=Nikolenko|first2=G.N.|last3=Pathakar|first3=V.K.|title=The "Connection" Between HIV Drug Resistance and RNase H|journal=Viruses|volume=2|issue=7|pages=1476–1503|year=2010|doi=10.3390/v2071476|pmid=21088701|pmc=2982141}}</ref>

뉴클레오사이드 역전사효소 억제제에 대해 약물저항성이 생기는 메커니즘은 두가지가 밝혀져있다: 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 DNA에 도입될 때 방해받는것, 그리고 도입된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 제거이다.<ref name=":16" /><ref name=":17">{{인용|last1=Kirby|title=Structural Aspects of Drug Resistance and Inhibition of HIV-1 Reverse Transcriptase|pmid=20376302|doi=10.3390/v2020606|year=2010|pages=606–638|issue=2|volume=2|journal=Viruses|first5=K.|first1=K.A.|last5=Singh|first4=S.G.|last4=Sarafianos|first3=E.|last3=Michailidis|first2=B.|last2=Marchand|pmc=2850067}}</ref> 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 도입될 때 방해받으려면, 사전에 역전사효소의 p66 서브도메인에 [[돌연변이]]가 일어나야 한다.<ref name=":17" /> 이 돌연변인은 [[:en:Steric_hindrance|입체 장애]]를 일으켜서 특정한 약물이 출입하지 못하게 막을 수 있다. 예를 들어, 라미부딘이 역전사과정에 도입되는 것을 막을 수 있다. 도입된 뉴클레오사이드 역전사효소를 제거할 때에는, 저항성 효소들은 기꺼이 억제제를 DNA 사슬의 기질로서 도입한다.<ref name=":17" />뒤이어, 역전사 효소는 [[중합]](polymerization)단계를 이용하여 도입된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제를 제거할 수 있다. 제거과정에서 파이로인산염(pyrophosphate) 제공자가 필요하다. 역전사효소는 뉴클레오사이드 역전사효소억제제의 3'프라이머 말단에 파이로인산염을 결합시켜 그것을 프라이머 DNA로부터 제거시킨다.<ref name=":17" /> 환자들에게서 효과적인 HIV-1 복제 억제를 달성하게 위하여, 그리고 약물저항성 바이러스의 등장을 최대한 지연시키기 위해서 약물배합이 사용되고 있다. [[:en:HAART|HAART]](Highly Active Antiviral Therapy : 매우 활동적인 항바이러스 치료제)는 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 그리고 단백질분해효소 억제제 등의 항바이러스 약물들을 합쳐서 배합시켰다.<ref name="Bowling _19992">{{인용|last1=Bowling|last7=Wainberg|pmid=10508010|doi=10.1128/AAC.43.10.2376|year=1999|pages=2376–2382|issue=10|volume=43|journal=Antimicrobial Agents and Chemotherapy|title=Mechanism of Action and In Vitro Activity of 1',3'-Dioxolanylpurine Nucleoside Analogues against Sensitive and Drug-Resistant Human Immunodeficiency Virus Type 1 Variants|first7=M.A.|first6=R.F.|first1=T.L.|last6=Rando|first5=N.|last5=Nguyen-Ba|first4=J.M.|last4=Muys|first3=L.|last3=L´Heureux|first2=Z.|last2=Gu|pmc=89486}}</ref>

== 현재 상황 ==
최근에는, 여러 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들이 임상에서부터 [[:en:Preclinical|전임상]](Preclinical)까지 다양한 단계에서 개발중이다. 새로운 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들을 지속하여 연구하는 주요 이유는 독성을 줄이고, 바이러스저항 효율을 증가시키고 항-HIV-1 치료를 간략화시키기 위해서다.<ref name=":2" /><ref name=":16" /><ref name="Agrawala_20083">{{인용|last1=Agrawala|journal=Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures|archive-url=https://web.archive.org/web/20110720204923/http://www.chalcogen.infim.ro/Ravichandran-HIV1t.pdf|url-status=dead|url=http://www.chalcogen.infim.ro/Ravichandran-HIV1t.pdf|year=2008|pages=171–187|issue=4|volume=3|title=An overview on HIV-1 reverse transcriptase inhibitors|first1=R.K.|first5=R.|last5=Veerasamy|first4=S.|last4=Ravichandran|first3=S.|last3=Raman|first2=P.N.|last2=Krishnan|archive-date=2011-07-20}}</ref>

=== 아프리시타빈 (ATC: Apricitabine) ===
[[:en:Apricitabine|아프리시타빈]]은 디옥시시티딘 유사체이다. 그것은 라미부딘과 구조적으로 연관이 있으며, [[산소]]의 위치와 황의 위치가 뒤바뀌어있다.<ref name=":11" />다른 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제에 비해 체외에서(in vitro) 덜 효과적이지만, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제에 대하여 저항성 돌연변이를 가지는 HIV-1 변종들에 대하여 광범위하게 효과가 유지되기 때문에 유용하다. 아프리시타빈은 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제-경험자 환자들을 치료하기 위한 마지막 임상단계에 착수하였다.<ref name=":2" />

=== 엘부시타빈 (L-d4FC: Elvucitabine) ===
[[:en:Elvucitabine|엘부시타빈]]은 디옥시시티딘 유사체이며, 지도부딘이나 라미부딘과 같은 여러 뉴클레오사이드 유사체들에 저항성을 지니는 HIV에 대해 효과가 있다.<ref name=":18" />그것의 삼인산화 [[대사물질]](triphosphate [[:en:Metabolite|metabolite]])의 농도가 세포내에서 매우 높게 다다를 수 있기 때문이다.<ref name=":2" />엘부시타빈에 대한 임상시험은 현재 보류중이다. 왜냐하면, 몇몇 환자에게서 [[:en:Bone_marrow_suppression|골수 억제]](bone marrow suppression)라는 부작용이 관찰되었기 때문이다. 약물 주입 후, 빠르면 2일 내로 [[CD4|CD4+]] 세포의 수치가 떨어지는 것이 관찰되었다.<ref name=":18" /><ref name="Agrawala_20083" />

=== 암독소비르 ( DAPD: Amdoxovir ) ===
[[:en:Amdoxovir|암독소비르]]는 좋은 [[생물학적 가용능]]을 가진 구아노신 유사체 - 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 프로드러그이다.<ref name=":2" /><ref name=":18" /><ref name="Agrawala_20083" /> 그것은 세포내에서 아데노신 디아미나제([[:en:Adenosine_deaminase|adenosine deaminase]])에 의하여 아민기가 제거되어 디옥솔레인 구아닌( DXG: [[:en:Dioxolane|dioxolane]] guanine)이 된다. 디옥솔레인 구아닌 삼인산(DXG-triphosphate)은 약물의 활성화된 구조로  DAPD-triphosphate보다 효과가 강하다.<ref name=":18" />암독소비르는 현재 임상 2단계에 있다.

Amdoxovir is currently in phasa II clinical trials.<ref name=":15" /><ref name="Agrawala_20083" />

=== 라시비르 (RCV: Racivir ) ===
[[:en:Racivir|라시비르]]는 엠트리시타빈(FTC)의 두가지 β-거울이성질체들을 섞은 라세믹혼합물이며, (-)-FTC 와 (+)-FTC 로 구성되어 있다. 라시비르는 탁월한 구강상의 생물학적 가용능을 가지고 있고, 하루에 오로지 한번만 섭취해도 된다는 이점이 있다. 라사비르는 두개의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제를 혼합할 때 사용되며, 이 때 항바이러스 효과는 보장된 것으로 알려져있다. 라시비르는 현재 임상 2단계에 있다.<ref name=":2" /><ref name=":18" /><ref name="Agrawala_20083" />
{| align="center" cellspacing="0" cellpadding="5" border="1"
|+'''표 5''' 임상 개발중인 여러 약물 후보
! style="background: #efefef;" |약물 후보
! style="background: #efefef;" |아프리시타빈
! style="background: #efefef;" |엘부시타빈
! style="background: #efefef;" |암독소비르
! style="background: #efefef;" |라시비르
|- align="center"
! style="background: #efefef;" |화학적 구조
|[[파일:Apricitabine.svg|150x150픽셀]]
|[[파일:Elvucitabine.png|125x125픽셀]]
|[[파일:Amdoxovir.png|160x160픽셀]]
|[[파일:Racivir.svg|200x200픽셀]]
|-
! style="background: #efefef;" |개발단계
|임상개발의 마지막 단계
| style="text-align: center;" |보류 중
| style="text-align: center;" |임상 2 단계
| style="text-align: center;" |임상 2 단계
|}
추가적으로 여러가지의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들이 더 개발중이다. 스폰서들이 IND( [[:en:Investigational_New_Drug|Investigational New Drug]]) 승인요청을 제기하여 미국식품의약국으로부터 승인받았거나, 혹은 약물이 각기 다른 임상단계에 있다.  개발중인 몇개의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들은 약학적으로 매력적인 특징을 나타내고 있어서 새로운 약물이 필요한 환자들에게 바람직한 치료제가 되어 줄 전망이다.<ref name=":2" /><ref name=":18" /><ref name="Agrawala_20083" />

== 상호 참조 ==

* 항레트로바이러스 의약품: [[:en:Antiretroviral_drug|Antiretroviral drug]]
* CCR5 수용체 길항제의 발견과 발전:  [[:en:Discovery_and_development_of_CCR5_receptor_antagonists|Discovery and development of CCR5 receptor antagonists]]
* [[비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전]]:  [[:en:Discovery_and_Development_of_Non-Nucleoside_Reverse-Transcriptase_Inhibitors|Discovery and Development of Non-Nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitors]]
* HIV 단백질분해효소 억제자의 발견과 발전: [[:en:Discovery_and_Development_of_HIV_Protease_Inhibitors|Discovery and Development of HIV Protease Inhibitors]]
* [[역전사효소 억제제]]: [[:en:Reverse-transcriptase_inhibitor|Reverse-transcriptase inhibitor]]
* [[단백질분해효소 억제제]]: [[:en:Protease_inhibitor_(pharmacology)|Protease inhibitor]]
* [[진입 억제제]]: [[:en:Entry_inhibitor|Entry inhibitor]]
* HIV 단백질분해효소 억제자의 발견과 발전: [[:en:Discovery_and_development_of_HIV_protease_inhibitors|Discovery and development of HIV protease inhibitors]]
* CCR5 수용체 길항제의 발견과 발전: [[:en:Discovery_and_development_of_CCR5_receptor_antagonists|Discovery and development of CCR5 receptor antagonists]]

== 같이 보기 ==
* [[HIV/AIDS 연구]]
* [[역전사효소 억제제]]
* [[단백질분해효소 억제제]]
* [[진입 억제제]]
== 각주 ==
{{각주}}

[[분류:항레트로바이러스제| ]]