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{{정리 필요|날짜=2022-04-27}}
[[줄기세포]]는 배아 또는 성체 있는 미분화 세포로 자가 복제 능력 (self renewal)이 있으며 여러 종류의 조직으로 분화할 수 있다. 줄기세포의 종류로는 크게 수정란 유래 세포로 전분화능 (pluripotenty)을 갖는 배아줄기세포와 각 조직에 소량으로 존재하여 조직 특이적이고, 다분화능 (multipotenty)를 갖는 성체줄기세포가 있다. 성체 줄기 세포는 조직의 구조 및 기능, [[항상성]] 유지에 꼭 필요한 세포이다<ref>{{저널 인용|제목=Molecular regulation of stem cell quiescence|저널=Nature Reviews Molecular Cell Biology|성=Cheung|이름=Tom H.|성2=Rando|이름2=Thomas A.|url=http://dx.doi.org/10.1038/nrm3591|날짜=2013-05-23|권=14|호=6|쪽=329–340|doi=10.1038/nrm3591|issn=1471-0072}}</ref>. 하지만 개체의 노화가 진행되면서 줄기세포의 기능이 저하되어 조직의 항상성과 회복능력이 저하될 수 있다. 이는 조직 기능 저하와 암 (cancer)과 같은 노화 관련 질환으로 이어질 수 있다. 노화 과정에서 줄기세포의 내재적인 요소와 외재적인 요소로 인해 줄기세포의 기능이 상실될 수 있다. 내재적인 요소로는 유독한 대사산물인 활성산소, DNA 손상,단백질 항상성 변화, 기능을 못하는 [[미토콘드리아]] 등이 있고, 외재적 요소로는 줄기세포 적소 (stem cell niche)의 변화, 염증성 물질의 영향 등이 있다. 줄기세포의 노화와 관련된 분자적 메커니즘에 대한 이해를 높인다면 이를 노화를 개선할 수 있는 타겟으로 활용할 수 있고, 이는 노화 관련 질환을 방지하여 건강수명 연장으로 이어질 수 있다.

== 줄기세포 내 노화 유발 요소 ==

=== 내재적 요소 ===

==== 활성 산소 ====
[[활성산소|활성 산소]]는 정상적인 대사로 인해 발생하는데 특히, 미토콘드리아의 산화적 인산화 과정에서 주로 발생한다. 뿐만 아니라 외부 자극에 의해 활성 산소가 발생할 수 있고 이는 세포에 신호를 전달하는 역할을 할 수 있다. 이렇게 활성 산소는 세포 신호전달에 관여하여 세포의 성장, 사멸 등에 관여하고, 세포의 상태를 조절<ref>{{저널 인용|제목=Pro-oxidant Activity of Low Doses of Resveratrol Inhibits Hydrogen Peroxide-Induced Apoptosis|저널=Annals of the New York Academy of Sciences|성=AHMAD|이름=KASHIF ADIL|성2=CLEMENT|이름2=MARIE-VERONIQUE|url=http://dx.doi.org/10.1196/annals.1299.067|날짜=2003-12|권=1010|호=1|쪽=365–373|doi=10.1196/annals.1299.067|issn=0077-8923|성3=PERVAIZ|이름3=SHAZIB}}</ref>하기도 하지만 그 양이 과해질 경우 세포와 조직이 손상 된다. 이 손상이 지속되면 노화가 촉진되고 세포의 DNA를 변형시켜 암으로 이어질 수 있다. 세포의 미토콘드리아는 노화 할수록 기능이 저하되고 손상이 쌓이면 활성 산소가 축적되게 되며, 이는 줄기세포의 기능 저하 또는 사멸을 유도할 수 있다<ref>{{저널 인용|제목=Age-related changes in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells: Consequences for cell therapies|저널=Mechanisms of Ageing and Development|성=Stolzing|이름=A.|성2=Jones|이름2=E.|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.mad.2007.12.002|날짜=2008-03|권=129|호=3|쪽=163–173|doi=10.1016/j.mad.2007.12.002|issn=0047-6374|성3=McGonagle|이름3=D.|성4=Scutt|이름4=A.}}</ref>.

==== DNA 손상 ====
유전체 불안정성은 노화의 특징 중 하나이다. 유전체 불안정성은 DNA 손상의 축적과 DNA 손상 복구 과정의 감소로 발생할 수 있다. 성체줄기세포는 오랜 기간 세포 주기가 가역적으로 멈추어 있는 상태인 정지상태 (quiescence)로 존재하고 상처와 같은 자극이 왔을 때 빠르게 활성화된다<ref>{{저널 인용|제목=Molecular regulation of stem cell quiescence|저널=Nature Reviews Molecular Cell Biology|성=Cheung|이름=Tom H.|성2=Rando|이름2=Thomas A.|url=https://www.nature.com/articles/nrm3591|날짜=2013-06|권=14|호=6|쪽=329–340|언어=en|doi=10.1038/nrm3591|issn=1471-0080}}</ref>. 줄기세포는 정지상태에서 세포 분열 과정에서 발생할 수 있는 DNA 손상의 위험으로부터 벗어날 수 있지만 DNA 손상 복구에 필요한 단백질의 발현이 낮아 DNA 복구 과정이 효율적으로 일어나지 않는다. 그렇기 때문에 DNA 손상이 축적되고 한계점을 넘으면 줄기 세포의 기능에 문제가 생기는 것일 수 있다<ref>{{저널 인용|제목=Stem cell aging: mechanisms, regulators and therapeutic opportunities|저널=Nature Medicine|성=Oh|이름=Juhyun|성2=Lee|이름2=Yang David|url=http://dx.doi.org/10.1038/nm.3651|날짜=2014-08|권=20|호=8|쪽=870–880|doi=10.1038/nm.3651|issn=1078-8956|성3=Wagers|이름3=Amy J}}</ref>. 하지만 DNA 손상이 축적되는 메커니즘에 대한 것은 연구가 더 필요하다. 이뿐만 아니라 노화와 관련하여 DNA 손상 신호가 잘 해소되지 않는다<ref>{{저널 인용|제목=Quiescent Hematopoietic Stem Cells Accumulate DNA Damage during Aging that Is Repaired upon Entry into Cell Cycle|저널=Cell Stem Cell|성=Beerman|이름=Isabel|성2=Seita|이름2=Jun|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590914001532|날짜=2014-07-03|권=15|호=1|쪽=37–50|언어=en|doi=10.1016/j.stem.2014.04.016|issn=1934-5909|성3=Inlay|이름3=Matthew A.|성4=Weissman|이름4=Irving L.|성5=Rossi|이름5=Derrick J.}}</ref>. 대표적인 손상된 DNA 마커인 [[:en:H2AFX|γH2AX]]는 노화된 조혈모세포와 근육 줄기세포의 핵에서 그 수가 증가되어있으며<ref>{{저널 인용|제목=Accumulation of DNA Damage in Hematopoietic Stem and Progenitor Cells during Human Aging|저널=PLoS ONE|성=Rübe|이름=Claudia E.|성2=Fricke|이름2=Andreas|url=http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0017487|날짜=2011-03-07|권=6|호=3|쪽=e17487|doi=10.1371/journal.pone.0017487|issn=1932-6203|성3=Widmann|이름3=Thomas A.|성4=Fürst|이름4=Tobias|성5=Madry|이름5=Henning|성6=Pfreundschuh|이름6=Michael|성7=Rübe|이름7=Christian}}</ref><ref>{{웹 인용|url=http://dx.doi.org/10.3410/f.718375585.793527554|제목=Faculty Opinions recommendation of Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle.|성=Muñoz-Cánoves|이름=Pura|날짜=2017-01-18|확인날짜=2022-04-26}}</ref> 노화된 세포에서 γH2AX를 인지하여 탈인산화 시키는 탈인산화효소 (PP4c)가 제자리에서 작용하지 않아 DNA 손상 신호가 지속되게 된다<ref>{{저널 인용|제목=Replication stress is a potent driver of functional decline in ageing haematopoietic stem cells|저널=Nature|성=Flach|이름=Johanna|성2=Bakker|이름2=Sietske T.|url=https://www.nature.com/articles/nature13619|날짜=2014-08|권=512|호=7513|쪽=198–202|언어=en|doi=10.1038/nature13619|issn=1476-4687|성3=Mohrin|이름3=Mary|성4=Conroy|이름4=Pauline C.|성5=Pietras|이름5=Eric M.|성6=Reynaud|이름6=Damien|성7=Alvarez|이름7=Silvia|성8=Diolaiti|이름8=Morgan E.|성9=Ugarte|이름9=Fernando}}</ref>.

==== 단백질 항상성 불균형 ====
유전체의 안정성 뿐만 아니라 단백체도 줄기세포의 생존과 기능에 매우 중요하다. 단백질 항상성 (proteostasis)은 단백질의 합성, 접힘 (folding), 회전율 (turnover)의 균형 유지하는 과정이다<ref>{{웹 인용|url=http://dx.doi.org/10.3410/f.1104930.562034|제목=Faculty Opinions recommendation of Adapting proteostasis for disease intervention.|성=Cyr|이름=Douglas|날짜=2008-04-17|확인날짜=2022-04-26}}</ref>. 단백질 항상성이 무너지면 단백질 접힘에 문제가 생기고 유독한 응집이 발생되어 손상된 단백질이 축적된다. 이는 세포 손상과 조직의 기능 장애를 일으킬 수 있다<ref>{{서적 인용|url=http://worldcat.org/oclc/926202817|제목=Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism for protein misfolding diseases.|성=Monica.|이름=Bucciantini,|날짜=2002-04-04|출판사=Nature Publishing Group}}</ref>.  많은 신경퇴행성 질환 (알츠하이며, [[파킨슨병|파킨슨 병]] 등)은 잘못 접혀진 (misfolding) 단백질과 관련되어있으며 이러한 질병의 주된 위험 요소 중 하나는 노화이다<ref>{{저널 인용|제목=Misfolded protein aggregates: Mechanisms, structures and potential for disease transmission|저널=Seminars in Cell &amp; Developmental Biology|성=Moreno-Gonzalez|이름=Ines|성2=Soto|이름2=Claudio|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.semcdb.2011.04.002|날짜=2011-07|권=22|호=5|쪽=482–487|doi=10.1016/j.semcdb.2011.04.002|issn=1084-9521}}</ref>. 이는 노화된 세포가 잘못 접혀진 단백질의 형성과 축적이 더 잘 일어날 수 있다는 것을 시사한다. 단백질 항상성은 오토파지 (autophagy), 단백질 분해 과정인 유비퀴틴 프로테아좀 시스템 (ubiquitin proteasome system), 비접힘 단백질 반응 (unfolded protein response)에 의해 조절된다<ref>{{저널 인용|제목=Autophagy and aging|저널=Cell|성=Rubinsztein|이름=David C.|성2=Mariño|이름2=Guillermo|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21884931/|날짜=2011-09-02|권=146|호=5|쪽=682–695|doi=10.1016/j.cell.2011.07.030|issn=1097-4172|pmid=21884931|성3=Kroemer|이름3=Guido}}</ref>. 하지만 노화가 진행되면서 이 과정이 정상적으로 이루어지지 않아 잘못 접혀진 단백질이 축적되고 이로 인한 세포 내 스트레스가 증가한다<ref>{{저널 인용|제목=Decreased Proteasomal Activity Causes Age-Related Phenotypes and Promotes the Development of Metabolic Abnormalities|저널=The American Journal of Pathology|성=Tomaru|이름=Utano|성2=Takahashi|이름2=Satomi|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.11.012|날짜=2012-03|권=180|호=3|쪽=963–972|doi=10.1016/j.ajpath.2011.11.012|issn=0002-9440|성3=Ishizu|이름3=Akihiro|성4=Miyatake|이름4=Yukiko|성5=Gohda|이름5=Aya|성6=Suzuki|이름6=Sayuri|성7=Ono|이름7=Ayako|성8=Ohara|이름8=Jiro|성9=Baba|이름9=Tomohisa}}</ref>. 이는 줄기세포의 재생 능력에 영향을 줄 수 있다.

==== 미토콘드리아 기능 장애 ====
줄기세포는 일생의 대부분의 시간을 정지 상태로 존재하여 물질대사의 필요성이 상대적으로 적다<ref>{{저널 인용|제목=The Distinct Metabolic Profile of Hematopoietic Stem Cells Reflects Their Location in a Hypoxic Niche|저널=Cell Stem Cell|성=Simsek|이름=Tugba|성2=Kocabas|이름2=Fatih|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590910003474|날짜=2010-09-03|권=7|호=3|쪽=380–390|언어=en|doi=10.1016/j.stem.2010.07.011|issn=1934-5909|성3=Zheng|이름3=Junke|성4=DeBerardinis|이름4=Ralph J.|성5=Mahmoud|이름5=Ahmed I.|성6=Olson|이름6=Eric N.|성7=Schneider|이름7=Jay W.|성8=Zhang|이름8=Cheng Cheng|성9=Sadek|이름9=Hesham A.}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Distinct metabolic states govern skeletal muscle stem cell fates during prenatal and postnatal myogenesis|저널=Journal of Cell Science|성=Pala|이름=Francesca|성2=Di Girolamo|이름2=Daniela|url=https://doi.org/10.1242/jcs.212977|날짜=2018-07-27|권=131|호=14|쪽=jcs212977|doi=10.1242/jcs.212977|issn=0021-9533|성3=Mella|이름3=Sébastien|성4=Yennek|이름4=Siham|성5=Chatre|이름5=Laurent|성6=Ricchetti|이름6=Miria|성7=Tajbakhsh|이름7=Shahragim}}</ref>. 하지만 노화의 특징 중 하나인 미토콘드리아 기능 감소가 줄기세포의 기능에 영향을 끼칠 수 있다<ref>{{저널 인용|제목=The Hallmarks of Aging|저널=Cell|성=López-Otín|이름=Carlos|성2=Blasco|이름2=Maria A.|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836174/|날짜=2013-06-06|권=153|호=6|쪽=1194–1217|doi=10.1016/j.cell.2013.05.039|issn=0092-8674|pmc=3836174|pmid=23746838|성3=Partridge|이름3=Linda|성4=Serrano|이름4=Manuel|성5=Kroemer|이름5=Guido}}</ref>. 미토콘드리아는 세포에서 에너지를 생산하는 기관이며 자체적인 유전자를 가지고 있다. 인위적으로 미토콘드리아의 기능을 저해하면 [[조혈모세포]]가 노화 표현형을 나타낸다 . 그리고 라파마이신 (rapamycin)과 같은 항산화제를 처리하면 미토콘드리아 관련 노화 현상이 개선된다<ref>{{저널 인용|제목=Metabolic regulation of stem cell function in tissue homeostasis and organismal ageing|저널=Nature Cell Biology|성=Chandel|이름=Navdeep S.|성2=Jasper|이름2=Heinrich|url=http://dx.doi.org/10.1038/ncb3385|날짜=2016-07-18|권=18|호=8|쪽=823–832|doi=10.1038/ncb3385|issn=1465-7392|성3=Ho|이름3=Theodore T.|성4=Passegué|이름4=Emmanuelle}}</ref>. 노화에 따른 미토콘드리아 기능 저하는 미토콘드리아 DNA의 돌연변이에 의한 것이고, 이는 미토콘드리아에서 주로 생산되는 활성 산소에 의한 것이라는 보고가 있다<ref>{{저널 인용|제목=Mitochondrial role in cell aging|저널=Experimental Gerontology|성=Miquel|이름=J.|성2=Economos|이름2=A. C.|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7009178/|날짜=1980|권=15|호=6|쪽=575–591|doi=10.1016/0531-5565(80)90010-8|issn=0531-5565|pmid=7009178|성3=Fleming|이름3=J.|성4=Johnson|이름4=J. E.}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Mitochondrial DNA mutations in human colonic crypt stem cells|저널=Journal of Clinical Investigation|성=Taylor|이름=Robert W.|성2=Barron|이름2=Martin J.|url=http://dx.doi.org/10.1172/jci19435|날짜=2003-11-01|권=112|호=9|쪽=1351–1360|doi=10.1172/jci19435|issn=0021-9738|성3=Borthwick|이름3=Gillian M.|성4=Gospel|이름4=Amy|성5=Chinnery|이름5=Patrick F.|성6=Samuels|이름6=David C.|성7=Taylor|이름7=Geoffrey A.|성8=Plusa|이름8=Stefan M.|성9=Needham|이름9=Stephanie J.}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Locating the stem cell niche and tracing hepatocyte lineages in human liver|저널=Hepatology (Baltimore, Md.)|성=Fellous|이름=Tariq G.|성2=Islam|이름2=Shahriar|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19309719/|날짜=2009-05|권=49|호=5|쪽=1655–1663|doi=10.1002/hep.22791|issn=1527-3350|pmid=19309719|성3=Tadrous|이름3=Paul J.|성4=Elia|이름4=George|성5=Kocher|이름5=Hemant M.|성6=Bhattacharya|이름6=Satyajit|성7=Mears|이름7=Lisa|성8=Turnbull|이름8=Douglas M.|성9=Taylor|이름9=Robert W.}}</ref>. 또한 미토콘드리아 DNA 복제 시 발생하는 오류로 돌연변이가 발생할 수 있다<ref>{{저널 인용|제목=Origins of human mitochondrial point mutations as DNA polymerase γ-mediated errors|저널=Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis|성=Zheng|이름=Weiming|성2=Khrapko|이름2=Konstantin|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2005.12.012|날짜=2006-07|권=599|호=1-2|쪽=11–20|doi=10.1016/j.mrfmmm.2005.12.012|issn=0027-5107|성3=Coller|이름3=Hilary A.|성4=Thilly|이름4=William G.|성5=Copeland|이름5=William C.}}</ref>. 미토콘드리아 DNA 복제 외에도 노화에 따른 세포 물질대사의 변화로 인해 에너지 항상성이 영향을 받아 미토콘드리아의 기능이 저하될 수 있다<ref>{{저널 인용|제목=The role of mitochondria in aging|저널=The Journal of Clinical Investigation|성=Bratic|이름=Ana|성2=Larsson|이름2=Nils-Göran|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3582127/|날짜=2013-03-01|권=123|호=3|쪽=951–957|doi=10.1172/JCI64125|issn=0021-9738|pmc=3582127|pmid=23454757}}</ref>.

=== 외재적 요소 ===

==== 줄기세포 적소 ([[:en:Stem-cell_niche|stem cell niche]]) ====
줄기세포는 적소 (niche)라고 불리는 특정 미세환경 (microenvironment)에 존재한다. 이 적소는 줄기세포의 기능과 유지를 돕는 역할을 한다. 적소에 존재하는 줄기세포가 아닌 세포들이 노화되거나 적소에 있는 물질들의 변화로 인해 줄기세포의 기능이 저하될 수 있다. 일례로, 초파리의 난소와 고환에서 각각 생식세포계열 줄기 세포 (germline stem cells)을 돕는 역할을 하는 cap cells과 hub cells의 수가 노화가 진행될수록 감소한다<ref>{{저널 인용|제목=Decline in Self-Renewal Factors Contributes to Aging of the Stem Cell Niche in the Drosophila Testis|저널=Cell Stem Cell|성=Boyle|이름=Monica|성2=Wong|이름2=Chihunt|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193459090700121X|날짜=2007-10-11|권=1|호=4|쪽=470–478|언어=en|doi=10.1016/j.stem.2007.08.002|issn=1934-5909|성3=Rocha|이름3=Michael|성4=Jones|이름4=D. Leanne}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Decline in Self-Renewal Factors Contributes to Aging of the Stem Cell Niche in the Drosophila Testis|저널=Cell Stem Cell|성=Boyle|이름=Monica|성2=Wong|이름2=Chihunt|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193459090700121X|날짜=2007-10-11|권=1|호=4|쪽=470–478|언어=en|doi=10.1016/j.stem.2007.08.002|issn=1934-5909|성3=Rocha|이름3=Michael|성4=Jones|이름4=D. Leanne}}</ref>.

===== 혈액 인자 (blood factor) =====
줄기세포가 존재하는 특정 지역뿐만 아니라, 혈액을 타고 전신을 돌아다닐 수 있는 혈액 인자도 조직 줄기세포의 기능에 영향을 끼칠 수 있다. 일례로, 노화된 쥐의 근육에 [[전환성장인자]] 베타 (transforming growth factor (TGF)-β)가 축적되어 근육 줄기세포의 증식과 재생을 방해한다<ref>{{저널 인용|제목=Relative roles of TGF-β1 and Wnt in the systemic regulation and aging of satellite cell responses|저널=Aging Cell|성=Carlson|이름=Morgan E|성2=Conboy|이름2=Michael J|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2783265/|날짜=2009-12|권=8|호=6|쪽=676–689|doi=10.1111/j.1474-9726.2009.00517.x|issn=1474-9718|pmc=2783265|pmid=19732043|성3=Hsu|이름3=Michael|성4=Barchas|이름4=Laurel|성5=Jeong|이름5=Jaemin|성6=Agrawal|이름6=Anshu|성7=Mikels|이름7=Amanda J|성8=Agrawal|이름8=Smita|성9=Schaffer|이름9=David V}}</ref>. 이러한 염증성 물질이 만성적으로 지속되면 노화 관련 기능 저하로 이어질 수 있다. 

== 각주 ==
{{각주}}

[[분류:세포생물학]]
[[분류:노화]]