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'''탈메틸화'''({{llang|en|demethylation}})는 [[분자]]에서 [[메틸기]](–CH<sub>3</sub>)를 제거하는 화학적 과정이다.<ref name="Clayden1st">{{서적 인용|last1=Clayden |first1=J. |url=https://archive.org/details/organicchemistry00clay_0 |title=Organic Chemistry |last2=Greeves |first2=N. |last3=Warren |first3=S. |last4=Wothers |first4=P. |publisher=[[Oxford University Press]] |year=2001 |isbn=978-0-19-850346-0 |location=Oxford, Oxfordshire |url-access=registration}}</ref><ref name="March6th">{{March6th}}</ref> 탈메틸화의 일반적인 방법은 메틸기를 [[수소]] [[원자]]로 대체하는 것이며, 결과적으로 1개의 탄소 원자와 2개의 수소 원자의 순손실이 일어난다.

탈메틸화의 반대는 [[메틸화]]이다.

== 생화학에서 ==
[[생화학]] 시스템에서 탈메틸화 과정은 [[탈메틸화효소]]에 의해 [[촉매]]된다. 탈메틸화 효소는 [[히스톤]]과 일부 DNA 형태에서 생성되는 ''N''-메틸기를 [[산화]]시킨다.
:R<sub>2</sub>N-CH<sub>3</sub> + O  →  R<sub>2</sub>N-H + CH<sub>2</sub>O
이러한 [[산화환원효소]] 계열 중 하나는 [[사이토크롬 P450]]이다.<ref name="isbn0-470-01672-8">{{서적 인용|author1=Roland Sigel |author2=Sigel, Astrid |author3=Sigel, Helmut | title = The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450 Proteins: Metal Ions in Life Sciences | publisher = Wiley | location = New York | year = 2007 | isbn = 978-0-470-01672-5 }}</ref> [[α-케토글루타르산 의존성 하이드록실화효소]]는 유사한 경로에 의해 작동하는 [[DNA]]의 탈메틸화에 대해 활성이다. 이러한 반응은 [[아민]]에 인접한 약한 [[탄수-수소 결합|C–H 결합]]을 이용한다.
{|
|[[파일:Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymetnylcytosine by TET enzyme plus alpha-ketoglutarate & Fe(II).jpg|섬네일|왼쪽|500px|TET 효소 + α-케토글루타르산 & Fe(II)에 의한 5-메틸사이토신의 5-하이드록시메틸사이토신으로의 전환]]
|}
특히 DNA의 [[5-메틸사이토신]]은 그림에서와 같으 [[TET 효소]]에 의해 탈메틸화될 수 있다. TET 효소는 α-케토글루타르산 의존성 하이드록실화효소 계열의 [[이산소화효소]]이다. TET 효소는 산소 분자(O<sub>2</sub>)로부터 단일 산소 원자(O)를 [[기질 (화학)|기질]]인 DNA의 5-메틸사이토신(5mC)에 통합하여 생성물인 [[DNA]]의 [[5-하이드록시메틸사이토신]]을 생성하는 산화 반응을 촉매하는 α-케토글루타르산 의존성 이산소화효소이다. 이 변환은 기질인 [[α-케토글루타르산]]을 [[석신산]]과 [[이산화 탄소]]로 산화하는 반응과 짝지워진다(그림 참조).

첫 번째 단계는 α-케토글루타르산과 5-메틸사이토신이 TET 효소 [[활성 부위]]에 결합하는 것이다. TET 효소는 각각 Fe(II)/α-케토글루타르산 의존성 산소화효소 계열에서 발견되는 중요한 금속 결합 잔기를 포함하는 이중 가닥 β-나선 접힘이 있는 핵심 촉매 도메인을 보유하고 있다.<ref name="pmid24153300">{{저널 인용|vauthors=Kohli RM, Zhang Y |title=TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA demethylation |journal=Nature |volume=502 |issue=7472 |pages=472–9 |date=October 2013 |pmid=24153300 |pmc=4046508 |doi=10.1038/nature12750 |bibcode=2013Natur.502..472K }}</ref> α-케토글루타르산은 [[Fe(II)]] (그림 참조)에 대해 [[두 자리 리간드]](두 지점에서 연결됨)로 배위하는 반면, 5-메틸사이토신은 근접한 [[분자간 힘|비공유결합성 힘]]에 의해 유지된다. TET 효소 활성 부위는 촉매적으로 필수적인 Fe(II)가 2개의 [[히스티딘]] [[잔기]]와 1개의 [[아스파르트산]] 잔기에 의해 유지되는 고도로 보존된 트라이어드 모티프를 포함한다. 트라이어드 모티프는 Fe 중심의 한 면에 결합하여 α-케토글루타르산 및 O<sub>2</sub> 결합에 사용할 수 있는 3개의 불안정한 부위를 남긴다(그림 참조). 그런 다음 TET 효소는 5-메틸사이토신을 5-하이드록시메틸사이토신으로 전환시키는 역할을 하고 α-케토글루타르산은 석신산과 CO<sub>2</sub>로 전환된다.

일부 [[스테롤]]의 탈메탈화는 [[테스토스테론]]과 [[콜레스테롤]]의 [[생합성]] 단계에서 찾아볼 수 있다. 메틸기는 [[폼산]]의 형태로 소실된다.<ref>{{저널 인용|doi=10.1016/j.molmet.2019.05.012|title=Formate Metabolism in Health and Disease |year=2020 |last1=Pietzke |first1=Matthias |last2=Meiser |first2=Johannes |last3=Vazquez |first3=Alexei |journal=Molecular Metabolism |volume=33 |pages=23–37 |pmid=31402327 |pmc=7056922 }}</ref> 쥐의 배아 발생 과정에서 약 2천만개의 5-메틸사이토신이 정자에 의해 난자가 수정된 직후 수정란을 형성하기 위해 6시간 동안 탈메틸화된다.

== 유기화학에서 ==
탈메틸화는 아민의 N-탈메틸화(예: [[이미프라민]]에서 [[데시프라민]]으로)와 같은 일부 예외가 있지만 종종 [[에터]], 특히 아릴 에터의 분해를 의미한다.

=== 메틸 에터의 분해 ===
아릴 메틸 에터는 [[리그닌]]과 많은 파생 화합물에 널리 분포되어 있다.<ref name="boerjan">{{저널 인용|title=Lignin biosynthesis|journal=Annu. Rev. Plant Biol.|author1=W. Boerjan|author2=J. Ralph|date=June 2003|volume=54|issue=1|pages=519–549|doi=10.1146/annurev.arplant.54.031902.134938|pmid=14503002|author3=M. Baucher}}</ref> 이들 물질을 탈메틸화시키려는 많은 시도들이 있었다. 반응은 일반적으로 가혹한 조건이나 가혹한 시약을 필요로 한다. 예를 들어 [[바닐린]]의 메틸 에터는 강염기로 {{Convert|250|C|F|abbr=|sp=us}} 근처에서 가열하여 제거할 수 있다.<ref>{{OrgSynth |author=Irwin A. Pearl |year=1949 |title=Protocatechulic Acid |volume=29 |pages=85 |collvol=3 |collvolpages=745 |prep=CV3P0745}}</ref> 또한 다이오가노포스파이드(LiPPh<sub>2</sub>)와 같은 더 강력한 [[친핵체]]는 또한 더 온화한 조건에서 아릴 에터를 분해한다.<ref>{{서적 인용|author=Robert E. Ireland |title=Organic Syntheses |author2=David M. Walba |year=1977 |volume=56 |pages=44 |doi=10.1002/0471264180.os056.11|isbn=978-0471264224 }}</ref> 사용되는 다른 강력한 친핵체에는 EtSNa와 같은 싸이올레이트 염이 포함된다.<ref>{{웹 인용|url=http://orgsyn.org/demo.aspx?prep=CV6P0859|title=ORCINOL MONOMETHYL ETHER|website=orgsyn.org|language=en|access-date=2019-02-23}}</ref>

산성 조건도 사용될 수 있다. 역사적으로 [[코데인]](''O''-메틸모르핀)과 같은 천연물을 포함한 아릴 메틸 에터는 자이젤-프레이 에터 분해로 알려진 과정에서 과도한 [[염화 수소]]를 사용하여 용융된 피리딘 [[염산염]](녹는점 {{Convert|144|C|F|abbr=|sp=us}})에서 물질을 {{Convert|180 to 220|C|F|abbr=|sp=us}}로 가열하여 탈메틸화되었다.<ref>{{저널 인용|title=An improved method for O-demethylation of codeine|journal=Journal of Medicinal Chemistry|last1=Lawson|first1=J. A.|last2=DeGraw|first2=J. I.|date=1977|volume=20|issue=1|pages=165–166|doi=10.1021/jm00211a037|issn=0022-2623|pmid=833817}}</ref><ref>{{서적 인용|title=Organic syntheses based on name reactions|last1=Hassner|first1=Alfred|last2=Stumer|first2=C.|date=2002|edition=2nd|publisher=Pergamon|location=Amsterdam|isbn=9780080513348|oclc=190810761}}</ref> 방향족 메틸 에터에 대한 정량분석은 형성된 [[메틸피리디늄|''N''-메틸피리디늄 클로라이드]]의 [[은 적정]]으로 수행할 수 있다.<ref name=":0">{{저널 인용|title=The Cleavage of Ethers|journal=Chemical Reviews|last=Burwell|first=Robert L.|date=1954-08-01|volume=54|issue=4|pages=615–685|doi=10.1021/cr60170a003|issn=0009-2665}}</ref> 이 반응의 메커니즘은 [[피리디늄]] 이온에서 아릴 메틸 에터로의 양성자 전달로 시작하는 데, 이는 [[양성자화]]된 아릴 메틸 에터(아릴메틸옥소늄 이온, 아릴=Ph의 경우 p''K''<sub>a</sub> = –6.7)에 비해 피리디늄의 훨씬 더 약한 산성도([[산 해리 상수|p''K''<sub>a</sub>]] = 5.2)를 고려할 때 필요로 하는 가혹한 조건을 설명하는 매우 불리한 단계(''K'' < 10<sup>–11</sup>)이다.<ref>{{서적 인용|title=Organic chemistry : structure and function |last1=Vollhardt|first1= Peter|last2=Schore |first2=Neil |isbn=9781464120275|edition=Seventh |location=New York, NY|oclc=866584251|date=2014-01-01}}</ref> 이것은 피리딘 또는 클로라이드 이온(기질에 따라 다름)에 의한 메틸기에서 아릴메틸옥소늄 이온의 [[SN2 반응|S<sub>N</sub>2 공격]]으로 이어져 유리 페놀 및 궁극적으로 ''N''-메틸피리디늄 클로라이드를 직접적으로 또는 메틸 클로라이드로부터 [[피리딘]]으로의 후속적인 메틸기 전달에 의해 생성된다.<ref name=":0" />
{|
|[[파일:Prey ether cleavage.png|섬네일|왼쪽|650px|프레이-에터 절단 메커니즘]]
|}
아릴 메틸 에터의 메틸기를 제거하기 위한 또 다른 고전적(그러나 가혹한) 방법은 [[아세트산]](끓는점 {{Convert|118|C|F|abbr=|sp=us}})에 [[브로민화 수소]] 또는 [[아이오딘화 수소]] 용액 또는 진한 [[브로민화 수소산]]이나 [[아이오딘화 수소산]]에서 에터를 가열하여 [[환류 (화학)|환류]]시키는 것이다.<ref>{{서적 인용|title=Introduction to organic chemistry|last1=Streitwieser|first1=Andrew|last2=Heathcock|first2=Clayton H.|date=1992|edition=4th|publisher=Prentice Hall|location=Upper Saddle River, N.J.|isbn=978-0139738500|oclc=52836313|last3=Kosower|first3=Edward M.}}</ref> 브로민화 수소산 또는 아이오딘화 수소산에 의한 에터의 분해는 매우 유사한 메커니즘에 의해 진행되며, 여기서 고도로 산성인 브로민화 수소(HBr) 또는 아이오딘화 수소(HI)는 에터를 양성자화하는 역할을 한고, 둘 다 우수한 친핵체인 [[브로민화물]] 또는 [[아이오딘화물]]로 대체된다. 약간 더 온화한 조건의 [[다이메틸폼아마이드|''N'',''N''-다이메틸폼아마이드]]에서 사이클로헥실 아이오딘화물(CyI, 10.0 equiv)을 사용하여 그 위치에서 소량의 아이오딘화 수소를 생성한다.<ref>{{저널 인용|title=An efficient method for demethylation of aryl methyl ethers|journal=Tetrahedron Letters|last1=Zuo|first1=Li|last2=Yao|first2=Shanyan|date=June 2008|volume=49|issue=25|pages=4054–4056|language=en|doi=10.1016/j.tetlet.2008.04.070|last3=Wang|first3=Wei|last4=Duan|first4=Wenhu}}</ref> 실온 이하에서 사용할 수 있는 [[삼브로민화 붕소]]는 아릴 메틸 에터의 탈메틸화에 더 특화된 시약이다. 에터 탈알킬화의 메커니즘은 강한 루이스 산인 BBr<sub>3</sub>와 루이스 염기인 에터 사이의 루이스 산-염기 부가물의 초기 가역적 형성을 통해 진행된다. 이 루이스 부가물은 가역적으로 해리되어 다이브로모보릴 옥소늄 양이온과 Br<sup>–</sup>를 생성할 수 있다. 에터 결합의 파열은 Br<sup>–</sup>에 의한 옥소늄 종에 대한 후속적인 친핵성 공격을 통해 일어나며 아릴옥시다이브로모보레인 및 브로민화 메틸을 생성한다. 반응이 완료되면 수성 [[워크업]] 동안 다이브로모보레인 유도체의 [[가수분해]]시 붕산(H<sub>3</sub>BO<sub>3</sub>) 및 브로민화 수소산(aq. HBr)과 함께 페놀이 유리된다.<ref name=McOmie>{{OrgSynth|author= J. F. W. McOmie, D. E. West |year=1969|title=3,3'-Dihydroxybiphenyl|volume=49|pages=13|collvol=5|collvolpages=412|prep=CV5P0412}}</ref>
{|
|[[파일:BBr3demethylation.png|섬네일|왼쪽|500px|BBr<sub>3</sub>에 의한 탈메틸화 메커니즘]]
|}
메틸 에스터는 또한 일반적으로 [[비누화]]에 의해 달성되는 탈메틸화에 민감하다. [[크라프초 탈카복실화]]와 같이 고도로 전문화된 탈메틸화가 빈번하다.
{|
|[[파일:Krapcho reaction.svg|섬네일|왼쪽|500px|크라프초 반응의 메커니즘]]
|}
[[아네톨]], [[수산화 칼륨]](KOH), 알코올의 혼합물을 오토클레이브에서 가열하였다. 이 반응의 생성물로 예상된 것은 [[아놀]]이었지만 [[찰스 도즈]]는 모액에서 반응성이 매우 높은 [[다이아놀]]이라고 하는 이량체와 생성물도 발견했다.

=== ''N''-탈메틸화 ===
3차 아민의 ''N''-탈메틸화는 [[사이아노젠 브로마이드]](BrCN)을 [[시약]]으로 사용하여 해당하는 [[노르-]] 유도체를 생성하는 [[폰 브라운 반응]]에 의해 수행된다. 사이아노젠 브로마이드(BrCN)가 [[클로로폼산 에틸]]로 대체된 폰 브라운 반응의 현대적 변형이 개발되었다. [[아레콜린]]으로부터 [[파록세틴]]을 제조하는 것은 예를 들어 [[GSK-372,475]]의 합성 뿐만 아니라 이 반응의 응용이다.

== 같이 보기 ==
* [[메틸화]] – [[기질 (화학)|기질]]에 [[메틸기]]를 첨가하는 것

== 각주 ==
{{각주|30em}}

[[분류:유전자 발현]]
[[분류:유기 반응]]