{{위키데이터 속성 추적}}
'''말초관용'''(peripheral tolerance)은 [[중추관용]]과 함께 [[면역관용]]의 한 종류이다. 말초관용 과정은 [[T세포]]와 [[B세포]]가 [[림프계|일차 림프 기관]]에서 나온 후 말초 부위에서 일어난다. 주요 목적은 중추관용을 벗어난 자가 반응성 T, B 세포가 [[자가 면역 질환]]을 일으키지 않도록 하는 것이다.<ref name="Janeway">{{서적 인용|url=https://books.google.com/books?id=0ihrAAAAMAAJ&q=immunobiology:+The+Immune+System+in+Health+and+Disease.+5th+edition.|제목=Immunobiology Five|성=Janeway|이름=Charles|날짜=2001-01-01|출판사=Garland Pub.|언어=en|isbn=9780815336426}}</ref> 말초관용은 무해한 식품 항원과 [[알레르겐]]에 대한 [[면역 반응]]도 방지한다.<ref>{{저널 인용|제목=Mechanisms of peripheral tolerance to allergens|저널=Allergy|성=Soyer|이름=O. U.|성2=Akdis|이름2=M.|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.12085|날짜=2013|권=68|호=2|쪽=161–170|언어=en|doi=10.1111/all.12085|issn=1398-9995|성3=Ring|이름3=J.|성4=Behrendt|이름4=H.|성5=Crameri|이름5=R.|성6=Lauener|이름6=R.|성7=Akdis|이름7=C. A.}}</ref>

[[가슴샘]]에서 자가 반응성 T 세포는 60-70%만 삭제되며 미접촉 T세포 레퍼토리에는 낮은 결합력의 자가 반응성 T세포가 상당히 포함되어 있다. 이 세포는 자가면역 반응을 유발할 수 있으며, 자가면역이 활성화되는 것을 방지하기 위한 말초 관용의 몇 가지 기전이 있다.<ref name=":3">{{저널 인용|제목=Rethinking peripheral T cell tolerance: checkpoints across a T cell's journey|저널=Nature Reviews Immunology|성=ElTanbouly|이름=Mohamed A.|성2=Noelle|이름2=Randolph J.|url=https://www.nature.com/articles/s41577-020-00454-2|날짜=April 2021|권=21|호=4|쪽=257–267|언어=en|doi=10.1038/s41577-020-00454-2|issn=1474-1741|pmid=33077935}}</ref> 말초 관용의 항원 특이적 기전에는 T세포 정지 상태의 지속, 항원에 대한 무시, 클론 삭제, [[조절 T세포]](Treg)로의 전환, [[무반응]] 유도에 의한 [[작동 T세포]]의 직접적인 비활성화가 있다.<ref name=":0">{{저널 인용|제목=Mechanisms maintaining peripheral tolerance|저널=Nature Immunology|성=Mueller|이름=Daniel L|연도=2010|권=11|호=1|쪽=21–27|doi=10.1038/ni.1817|pmid=20016506}}</ref><ref name=":3" /> 가슴샘 T세포 발달 중에 생성되는 Treg는 말초에서 기존 림프구의 작동 기능을 더욱 억제한다.<ref name=":2">{{저널 인용|제목=Differentiation and function of Foxp3+ effector regulatory T cells|저널=Trends in Immunology|성=Cretney|이름=Erika|성2=Kallies|이름2=Axel|연도=2013|권=34|호=2|쪽=74–80|doi=10.1016/j.it.2012.11.002|pmid=23219401|성3=Nutt|이름3=Stephen L.}}</ref> [[수지상 세포|수지상세포]](DC)는 가슴샘에서 자가반응성 T 세포의 음성 선택(중추관용)에 참여하지만 여러 기전을 통해 말초관용을 매개하기도 한다.<ref name=":7">{{저널 인용|제목=Mechanisms of Tolerance Induction by Dendritic Cells In Vivo|저널=Frontiers in Immunology|성=Hasegawa|이름=Hitoshi|성2=Matsumoto|이름2=Takuya|url=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2018.00350|날짜=2018|권=9|doi=10.3389/fimmu.2018.00350/full|issn=1664-3224}}</ref>

중추관용과 말초관용에 대한 특정 항원의 의존성은 생명체에 얼마나 항원이 풍부한지에 의해 결정된다.<ref name=":1">{{저널 인용|제목=Tolerance is established in polyclonal CD4+ T cells by distinct mechanisms, according to self-peptide expression patterns|저널=Nature Immunology|성=Malhotra|이름=Deepali|성2=Linehan|이름2=Jonathan L|연도=2016|권=17|호=2|쪽=187–195|doi=10.1038/ni.3327|pmc=4718891|pmid=26726812|성3=Dileepan|이름3=Thamotharampillai|성4=Lee|이름4=You Jeong|성5=Purtha|이름5=Whitney E|성6=Lu|이름6=Jennifer V|성7=Nelson|이름7=Ryan W|성8=Fife|이름8=Brian T|성9=Orr|이름9=Harry T}}</ref> B 세포 말초관용은 훨씬 덜 연구되어 있고 주로 T세포 보조에 대한 B 세포 의존성에 의해 매개된다.

== 말초 관용을 매개하는 세포 ==

=== 조절 T세포 ===
Treg는 [[면역억제]]의 중심 매개체이며 말초관용을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. Treg 표현형과 기능의 가장 중요한 조절자는 [[FOXP3]]이다. 자연 Tregs(nTregs)는 음성 선택 동안 가슴샘에서 만들어진다. nTreg의 [[T세포 수용체|TCR]]은 자가 펩타이드에 대해 높은 친화성을 나타내며, 유도 Treg(iTreg)는 [[TGF-β]]와 [[인터루킨 2|IL-2]]의 존재 하에서 항원 인식 후 기존의 미접촉 [[보조 T세포]]에서 만들어진다. iTreg는 장내에 풍부하여 공생 미생물과 무해한 식품 항원에 대한 내성을 확립한다.<ref>{{저널 인용|제목=Induced Regulatory T Cells: Their Development, Stability, and Applications|저널=Trends in Immunology|성=Kanamori|이름=Mitsuhiro|성2=Nakatsukasa|이름2=Hiroko|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149061630103X|날짜=2016-11-01|권=37|호=11|쪽=803–811|언어=en|doi=10.1016/j.it.2016.08.012|issn=1471-4906|pmid=27623114|성3=Okada|이름3=Masahiro|성4=Lu|이름4=Qianjin|성5=Yoshimura|이름5=Akihiko}}</ref> 어느 쪽이든 상관없이 Treg는 일단 존재하면 자가면역 반응을 억제하기 위해 여러 가지 다른 기전을 사용한다. 여기에는 환경에서 IL-2의 고갈, 항염증성 [[사이토카인]]인 [[인터루킨 10|IL-10]], TGF-β, [[인터루킨 35|IL-35]]<ref>{{저널 인용|제목=Regulatory T cells in autoimmune disease|저널=Nature Immunology|성=Dominguez-Villar|이름=Margarita|성2=Hafler|이름2=David A.|날짜=July 2018|권=19|호=7|쪽=665–673|언어=en|doi=10.1038/s41590-018-0120-4|issn=1529-2916|pmc=7882196|pmid=29925983}}</ref> 분비, 작동 세포의 [[세포자멸사]] 유도가 있다. [[CTLA-4]]는 TCR 항원 인식 후 T 세포의 [[CD28]] 매개 [[보조자극]]을 방지할 수 있는 Treg의 표면 분자이다.<ref name=":2" />

=== 관용성 수지상세포 ===
[[수지상 세포|수지상세포]](DC)는 [[적응면역]] 반응의 개시를 담당하는 주요 세포 집단이다. 수지상세포는 특정 TCR에 의해 인식되는 [[MHC 클래스 II]]에 짧은 펩타이드 항원을 제시한다. [[손상 연관 분자유형|DAMP]]나 [[병원체 연관 분자유형|PAMP]]를 가진 항원을 만난 후 수지상세포는 전염증성 사이토카인의 분비를 시작하고 보조자극 분자 [[CD80]]과 [[CD86]]을 발현하고 [[림프절]]로 이동하여 미접촉 T세포를 활성화한다.<ref name="Janeway" /> 그러나 미성숙 수지상세포(iDC)는 CD4과 CD8 관용을 모두 유도할 수 있다. iDC의 면역원성 잠재력은 보조자극 분자의 발현이 낮고 MHCII 농도 역시 적당한 수준이기 때문에 약하다. iDC는 말초 조직에서 생리학적으로 발생하는 외래 항원과 세포자멸사된 세포의 [[세포내이입]]과 [[식작용]]을 수행한다. 항원이 붙은 iDC는 림프절로 이동하여 IL-10, TGF-β를 분비하고 보조자극 없이 미접촉 T세포에 [[항원제시|항원을 제시]]한다. T세포가 항원을 인식하면 무반응 상태로 바뀌거나, 고갈되거나, Treg로 전환된다.<ref name=":4">{{저널 인용|제목=Tolerogenic dendritic cells|저널=Annual Review of Immunology|성=Steinman|이름=Ralph M.|성2=Hawiger|이름2=Daniel|날짜=2003-04-01|권=21|호=1|쪽=685–711|doi=10.1146/annurev.immunol.21.120601.141040|issn=0732-0582|pmid=12615891|성3=Nussenzweig|이름3=Michel C.}}</ref> iDC는 림프절 상주 DC보다 더 강력하게 Treg을 유도한다.<ref name=":7" /> [[BTLA]]는 DC 매개 Treg 전환에 중요한 분자이다.<ref>{{저널 인용|제목=Immunomodulatory Functions of BTLA and HVEM Govern Induction of Extrathymic Regulatory T Cells and Tolerance by Dendritic Cells|저널=Immunity|성=Jones|이름=Andrew|성2=Bourque|이름2=Jessica|연도=2016|권=45|호=5|쪽=1066–1077|doi=10.1016/j.immuni.2016.10.008|pmc=5112132|pmid=27793593|성3=Kuehm|이름3=Lindsey|성4=Opejin|이름4=Adeleye|성5=Teague|이름5=Ryan M.|성6=Gross|이름6=Cindy|성7=Hawiger|이름7=Daniel}}</ref> 관용성 DC는 [[Fas 리간드|FasL]]과 [[자취|TRAIL]]을 발현하여 반응하는 T세포의 세포자멸사를 직접 유도한다. 또한 DC는 T세포 증식을 방지하기 위해 [[인돌아민 2,3-이산소화효소]](IDO)를 생성한다. iTreg 분화를 돕기 위해 [[레티노산]]도 분비된다.<ref name=":5">{{저널 인용|제목=Tolerance through Education: How Tolerogenic Dendritic Cells Shape Immunity|저널=Frontiers in Immunology|성=Domogalla|이름=Matthias P.|성2=Rostan|이름2=Patricia V.|날짜=2017|권=8|쪽=1764|doi=10.3389/fimmu.2017.01764|issn=1664-3224|pmc=5770648|pmid=29375543|성3=Raker|이름3=Verena K.|성4=Steinbrink|이름4=Kerstin}}</ref> 그렇지만 감염 등으로 인해 성숙 시 DC는 관용성 능력을 크게 잃는다.<ref name=":4" />

=== LNSCs ===
수지상세포 외에도 항원 특이적 T세포 관용을 유도할 수 있는 또 다른 세포 집단이 확인되었다. 이들은 주로 [[림프절 기질 세포]](LNSC)의 구성원이다. LNSC는 일반적으로 gp38([[PDPN]])과 [[CD31]] 표면 표지자의 발현에 따라 여러 아집단으로 나뉜다.<ref>{{저널 인용|제목=Interdependence of stromal and immune cells for lymph node function|저널=Trends in Immunology|성=Koning|이름=Jasper J.|성2=Mebius|이름2=Reina E.|연도=2012|권=33|호=6|쪽=264–270|doi=10.1016/j.it.2011.10.006|pmid=22153930}}</ref> 그 중 섬유아세포 망상 세포와 림프 내피세포(LEC)만이 말초관용에서 역할을 수행하는 것으로 나타났다. 두 집단 모두 [[MHC 클래스 I|MHCI]] 분자에 내인성 항원을 제시하여 CD8 T 세포의 관용을 유도할 수 있다.<ref>{{저널 인용|제목=Lymph node fibroblastic reticular cells directly present peripheral tissue antigen under steady-state and inflammatory conditions|저널=Journal of Experimental Medicine|성=Fletcher|이름=Anne L.|성2=Lukacs-Kornek|이름2=Veronika|url=http://jem.rupress.org/content/207/4/689|날짜=2010-04-12|권=207|호=4|쪽=689–697|언어=en|doi=10.1084/jem.20092642|issn=0022-1007|pmc=2856033|pmid=20308362|성3=Reynoso|이름3=Erika D.|성4=Pinner|이름4=Sophie E.|성5=Bellemare-Pelletier|이름5=Angelique|성6=Curry|이름6=Mark S.|성7=Collier|이름7=Ai-Ris|성8=Boyd|이름8=Richard L.|성9=Turley|이름9=Shannon J.}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Lymph node–resident lymphatic endothelial cells mediate peripheral tolerance via Aire-independent direct antigen presentation|저널=Journal of Experimental Medicine|성=Cohen|이름=Jarish N.|성2=Guidi|이름2=Cynthia J.|url=http://jem.rupress.org/content/207/4/681|날짜=2010-04-12|권=207|호=4|쪽=681–688|언어=en|doi=10.1084/jem.20092465|issn=0022-1007|pmc=2856027|pmid=20308365|성3=Tewalt|이름3=Eric F.|성4=Qiao|이름4=Hui|성5=Rouhani|이름5=Sherin J.|성6=Ruddell|이름6=Alanna|성7=Farr|이름7=Andrew G.|성8=Tung|이름8=Kenneth S.|성9=Engelhard|이름9=Victor H.}}</ref> LNSC는 [[자가면역 조절자]]의 발현이 부족하고 자가항원의 생산은 전사 인자 [[DEAF1|Deaf1]]에 의존한다. LEC는 [[PD-L1]]을 발현하여 CD8+ T 세포에서 [[PD-1]]과 결합하여 자가 반응성을 제한한다.<ref name=":6">{{저널 인용|제목=Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system|저널=Nature Immunology|성=Krishnamurty|이름=Akshay T.|성2=Turley|이름2=Shannon J.|url=https://www.nature.com/articles/s41590-020-0635-3|날짜=April 2020|권=21|호=4|쪽=369–380|언어=en|doi=10.1038/s41590-020-0635-3|issn=1529-2916}}</ref> LNSC는 DC에서 얻은 펩타이드-MHCII 복합체를 제시하여 CD4+ T 세포 관용을 유발할 수 있다.<ref>{{저널 인용|제목=Lymph node stromal cells acquire peptide–MHCII complexes from dendritic cells and induce antigen-specific CD4+ T cell tolerance|저널=Journal of Experimental Medicine|성=Dubrot|이름=Juan|성2=Duraes|이름2=Fernanda V.|url=http://jem.rupress.org/content/211/6/1153|날짜=2014-06-02|권=211|호=6|쪽=1153–1166|언어=en|doi=10.1084/jem.20132000|issn=0022-1007|pmc=4042642|pmid=24842370|성3=Potin|이름3=Lambert|성4=Capotosti|이름4=Francesca|성5=Brighouse|이름5=Dale|성6=Suter|이름6=Tobias|성7=LeibundGut-Landmann|이름7=Salomé|성8=Garbi|이름8=Natalio|성9=Reith|이름9=Walter}}</ref> 다른 한편으로 LEC는 자가항원 저장소의 역할을 할 수 있고 자가항원을 DC로 수송하여 자가 펩타이드-MHCII 복합체 제시를 CD4+ T 세포에 지시할 수 있다. [[위창자간막림프절|창자간막림프절]](mLN)에서 LNSC는 TGF-β의 분비에 의해 직접적으로, 또는 mLN 상주 DC를 통해 간접적으로 Treg를 유도할 수 있다.<ref name=":6" />

== T세포 말초관용의 내인성 기전 ==
자가 반응성 T 세포 클론의 대부분은 [[중추관용]] 기전에 의해 가슴샘에서 결실되지만, 친화도가 낮은 자가 반응성 T세포는 면역 주변부로 지속적으로 빠져나온다.<ref name=":1" /> 따라서 자가 반응성을 가졌거나 억제되지 않은 T세포 반응을 방지하기 위한 추가적인 기전이 존재한다.

=== 정지 ===
[[미접촉 T세포]]가 [[가슴샘]]을 나갈 때 이 세포들은 정지 상태에 있다. 즉 [[세포 주기]]의 G0 단계에 있으며 대사, [[전사 (생물학)|전사]], [[번역 (생물학)|번역]] 활동이 낮다. 정지는 신호가 전달되었을 때 미접촉 T세포 활성화를 방지할 수 있다. 항원 노출과 보조자극이 일어나면 미접촉 T세포가 활성화되어 정지 종료라고 하는 과정을 시작되고 증식과 작동 분화가 일어난다.<ref>{{저널 인용|제목=Metabolic coordination of T cell quiescence and activation|저널=Nature Reviews Immunology|성=Chapman|이름=Nicole M.|성2=Boothby|이름2=Mark R.|url=https://www.nature.com/articles/s41577-019-0203-y|날짜=January 2020|권=20|호=1|쪽=55–70|언어=en|doi=10.1038/s41577-019-0203-y|issn=1474-1741|pmid=31406325|성3=Chi|이름3=Hongbo}}</ref>

=== 무지 ===
자가 반응성 T세포는 자가 항원을 인식한 후 면역 반응을 시작하지 못할 수 있다. 무시의 내인성 기전은 항원에 대한 TCR의 친화도가 너무 낮아 T세포 활성화를 이끌어낼 수 없을 때 일어난다. 무시를 일으키는 외인성 기전도 있다. 일반적으로 항원이 적으면 T세포를 충분히 자극할 수 없다.<ref name="Janeway" /> 면역계에 의한 무시를 보장하는 특수한 기전이 [[면역특권]] 기관에서 발달되어 있다.<ref name=":0" /> 풍부한 항원의 양과  해부학적 위치는 T세포 무시에서 가장 중요한 요소이다. [[염증]] 상황에서 T세포는 무시를 무시하고 [[자가 면역 질환]]을 유발할 수 있다.<ref name=":3" />

=== 무반응 ===
[[무반응]]은 자가 항원을 인식했을 때 유발되는 항원에 기능적으로 반응하지 않는 상태이다.<ref>{{저널 인용|제목=Relationship between CD4 Tregs and anergy in vivo|저널=Journal of Immunology|성=Kalekar|이름=Lokesh A.|성2=Mueller|이름2=Daniel L.|날짜=2017-04-01|권=198|호=7|쪽=2527–2533|doi=10.4049/jimmunol.1602031|issn=0022-1767|pmc=5363282|pmid=28320913}}</ref> T세포가 보조자극 분자(신호 2)의 결합 없이 [[항원제시세포]](APC)의 [[주조직 적합성 복합체|MHC]] 분자(신호 1)하고만 결합하는 경우 T 세포는 제시된 항원에 반응하지 않게 될 수 있다. 보조자극 분자는 급성 염증에서 [[사이토카인]](신호 3)에 의해 상향조절된다. 전염증성 사이토카인이 없으면 보조자극 분자는 항원제시세포의 표면에서 발현되지 않으므로 T세포와 APC 사이에 MHC-TCR 상호작용이 있는 경우 무반응이 발생한다.<ref name=":0" /> TCR 자극은 [[지방|NFAT]]를 핵으로 전위시킨다. 보조자극이 없으면 T세포에 [[미토겐 활성화 단백질 인산화효소|MAPK]] 신호 전달이 없고 전사인자 [[AP-1]]의 핵으로의 전위가 손상된다. T세포에서 이런 전사인자의 불균형이 생기면 무반응 상태를 형성하는 데 관여하는 여러 유전자의 발현을 일으킨다.<ref>{{저널 인용|제목=Transcriptional Mechanisms Underlying Lymphocyte Tolerance|저널=Cell|성=Macián|이름=Fernando|성2=Garcı́a-Cózar|이름2=Francisco|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867402007675|날짜=2002-06-14|권=109|호=6|쪽=719–731|언어=en|doi=10.1016/S0092-8674(02)00767-5|issn=0092-8674|pmid=12086671|성3=Im|이름3=Sin-Hyeog|성4=Horton|이름4=Heidi F.|성5=Byrne|이름5=Michael C.|성6=Rao|이름6=Anjana}}</ref> 무반응 T세포는 작동 사이토카인 생산을 침묵시키는 오래 지속되는 [[후성유전학]]적 프로그래밍을 나타낸다. 무반응은 가역적이며 T세포는 항원이 없을 때 기능적 반응성을 회복할 수 있다.<ref name=":3" />

=== 말초 삭제 ===
보조자극-결핍 항원에 대한 T세포 반응 후 소수의 T세포 집단이 무반응을 일으키고 많은 수의 T세포가 세포자멸사에 의해 빠르게 상실된다. 이 세포의 죽음은 내재적 전구세포사멸 패밀리(intrinsic proapoptotic family) 구성원인 [[BCL2L11|BIM]]에 의해 매개될 수 있다. 세포자멸사를 유도하는 BIM과 항세포자멸사 매개 분자인 [[Bcl-2|BCL-2]] 사이의 균형은 관용이 일어난 T세포의 최종적인 운명을 결정한다.<ref name=":3" /> [[Fas 수용체|Fas]]/FasL 또는 TRAIL/[[사멸수용체 4|TRAILR]] [[단백질-단백질 상호작용|상호작용]]의 세포독성 활성에 의해 매개되는 결실의 외인성 기전도 있다.<ref name=":5" />

== 면역특권 기관 ==
잠재적으로 자가 반응성인 T세포는 [[면역특권]] 부위에서 활성화되지 않는다. 가령 면역특권은 [[고환]]에서 발생할 수 있다. 해부학적 장벽은 항원과 [[림프구]]를 분리할 수 있으며, 그 예로 [[중추신경계]]의 [[혈액뇌장벽]]이 있다. 미접촉 T세포는 말초 조직에 많이 존재하지 않지만 주로 [[순환계]]와 림프 조직에 머무른다.

일부 항원은 면역 반응을 일으키기에는 농도가 너무 낮다. 역치 이하의 자극은 T세포의 세포사멸을 유도한다.

이러한 면역특권 부위에는 안구앞방(전안방, anterior chamber of the eye), 고환, [[태반]]과 [[태아]], 중추신경계가 있다. 면역특권 영역은 여러 기전에 의해 보호된다. 가령 FasL이 발현되면 세포자멸사, 항염증성 사이토카인(TGF-베타와 [[인터루킨 10]] 등), 내피 세포 사이의 [[밀착연접]]을 통한 혈액 조직 간 장벽을 유도하는 림프구의 Fas에 결합한다.

태반에서 [[인돌아민 2,3-이산소화효소]]는 [[트립토판]]을 분해하여 미세환경에서 트립토판을 고갈시키고 결과적으로 림프구 증식을 억제한다.

== 관용의 분할 ==
많은 면역 경로가 상호 의존적이기 때문에 모든 경로에서 관용이 일어날 필요는 없다. 예를 들어 관용이 유도된 T세포는 자가반응 B세포를 활성화하지 않는다. [[보조 T세포|CD4 T 세포]]의 도움 없이는 B세포가 활성화되지 않는다.<ref name="Janeway" />

== 각주 ==
{{각주}}

[[분류:면역학]]
[[분류:면역계]]