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'''대장 오가노이드'''(Colonic organoid)는 1차 조직 및 [[성체줄기세포|성체 줄기세포]], [[배아줄기세포]], [[유도만능줄기세포]] 등의 줄기세포로부터 장관의 분화 및 형태 형성 과정을 모사하도록 유도되어 대장의 특성을 가지는 [[오가노이드]]이다. 

== 개발 ==
2011년 [[위트레흐트]]에 있는 한스 클레버스(Hans Clevers)의 연구실에서 쥐의 장 조직으로부터 분리한 [[성체줄기세포]]로 대장 오가노이드를 만들었으며<ref>{{저널 인용|제목=Long-term Expansion of Epithelial Organoids From Human Colon, Adenoma, Adenocarcinoma, and Barrett's Epithelium|저널=Gastroenterology|성=Sato|이름=Toshiro|성2=Stange|이름2=Daniel E.|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0016508511011085|날짜=2011-11|권=141|호=5|쪽=1762–1772|언어=en|doi=10.1053/j.gastro.2011.07.050|성3=Ferrante|이름3=Marc|성4=Vries|이름4=Robert G.J.|성5=van Es|이름5=Johan H.|성6=van den Brink|이름6=Stieneke|성7=van Houdt|이름7=Winan J.|성8=Pronk|이름8=Apollo|성9=van Gorp|이름9=Joost}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=A small intestinal organoid model of non-invasive enteric pathogen–epithelial cell interactions|저널=Mucosal Immunology|성=Wilson|이름=S S|성2=Tocchi|이름2=A|url=http://www.nature.com/articles/mi201472|날짜=2015-03|권=8|호=2|쪽=352–361|언어=en|doi=10.1038/mi.2014.72|issn=1933-0219|pmc=PMC4326599|pmid=25118165|성3=Holly|이름3=M K|성4=Parks|이름4=W C|성5=Smith|이름5=J G}}</ref>, 2013년 [[워싱턴 대학교 세인트루이스]] 의대의 타데우스 S. 스타펜벡(Thaddeus S Stappenbeck)의 연구실에서 인간의 장 조직으로부터 대장의 움(crypt)에 존재하는 [[줄기세포]]를 분리하여 대장 오가노이드를 만들었다.<ref>{{저널 인용|제목=Development of an enhanced human gastrointestinal epithelial culture system to facilitate patient-based assays|저널=Gut|성=VanDussen|이름=Kelli L|성2=Marinshaw|이름2=Jeffrey M|url=https://gut.bmj.com/lookup/doi/10.1136/gutjnl-2013-306651|날짜=2015-06|권=64|호=6|쪽=911–920|언어=en|doi=10.1136/gutjnl-2013-306651|issn=0017-5749|pmc=PMC4305344|pmid=25007816|성3=Shaikh|이름3=Nurmohammad|성4=Miyoshi|이름4=Hiroyuki|성5=Moon|이름5=Clara|성6=Tarr|이름6=Phillip I|성7=Ciorba|이름7=Matthew A|성8=Stappenbeck|이름8=Thaddeus S}}</ref> 

제임스 M. 웰스(James M. Wells)의 연구실에서는 후방 장(posterior gut) [[내배엽]]으로의 분화에 중요한 [[BMP 신호]]를 활성화함으로써 개구리, 쥐 및 인간의 대장에서 대장의 표지인자로써 발현되는 SATB2를 발현하는 대장 오가노이드 시스템을 만들었다. 또한 이 과정을 통해 만들어진 대장 오가노이드는 대장의 구성 세포와 특징을 지닌다.<ref name=":0">{{저널 인용|제목=Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells into Colonic Organoids via Transient Activation of BMP Signaling|저널=Cell Stem Cell|성=Múnera|이름=Jorge O.|성2=Sundaram|이름2=Nambirajan|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590917302266|날짜=2017-07|권=21|호=1|쪽=51–64.e6|언어=en|doi=10.1016/j.stem.2017.05.020|성3=Rankin|이름3=Scott A.|성4=Hill|이름4=David|성5=Watson|이름5=Carey|성6=Mahe|이름6=Maxime|성7=Vallance|이름7=Jefferson E.|성8=Shroyer|이름8=Noah F.|성9=Sinagoga|이름9=Katie L.}}</ref>

첸수이빙(Shuibing chen)의 연구실에서는 BMP type 1 receptor의 억제제인 [[LDN193189]]를 처리하여 줄기세포, [[전이-증폭 세포]], 배상세포, 장내분비세포을 포함하는 대장 오가노이드를 만들었다.<ref>{{저널 인용|제목=Colonic organoids derived from human induced pluripotent stem cells for modeling colorectal cancer and drug testing|저널=Nature Medicine|성=Crespo|이름=Miguel|성2=Vilar|이름2=Eduardo|url=https://www.nature.com/articles/nm.4355|날짜=2017-07|권=23|호=7|쪽=878–884|언어=en|doi=10.1038/nm.4355|issn=1546-170X|pmc=PMC6055224|pmid=28628110|성3=Tsai|이름3=Su-Yi|성4=Chang|이름4=Kyle|성5=Amin|이름5=Sadaf|성6=Srinivasan|이름6=Tara|성7=Zhang|이름7=Tuo|성8=Pipalia|이름8=Nina H.|성9=Chen|이름9=Huanhuan Joyce}}</ref>

== 활용 ==

=== 대장 기능 연구 ===
대장에서 대장 상피 줄기세포와 비타민 D의 관련성을 확인하기 위해 대장 오가노이드를 사용한 연구가 있다.<ref>{{저널 인용|제목=Vitamin D differentially regulates colon stem cells in patient‐derived normal and tumor organoids|저널=The FEBS Journal|성=Fernández‐Barral|이름=Asunción|성2=Costales‐Carrera|이름2=Alba|url=http://dx.doi.org/10.1111/febs.14998|날짜=2019-07-29|권=287|호=1|쪽=53–72|doi=10.1111/febs.14998|issn=1742-464X|성3=Buira|이름3=Sandra P.|성4=Jung|이름4=Peter|성5=Ferrer‐Mayorga|이름5=Gemma|성6=Larriba|이름6=María Jesús|성7=Bustamante‐Madrid|이름7=Pilar|성8=Domínguez|이름8=Orlando|성9=Real|이름9=Francisco X.}}</ref>

===  대장 질환 연구 ===
[[대장염]], [[대장암]], [[폴립증]], [[과민성대장증후군|과민성대장 증후군]], [[궤양성 대장염|궤양성대장염]] 등의 질환 연구에 사용될 수 있다.

=== 치료제 테스트 ===
[[가족성샘종폴립증]]의 치료제 연구에 사용될 수 있다.<ref>{{저널 인용|제목=Colonic organoids derived from human induced pluripotent stem cells for modeling colorectal cancer and drug testing|저널=Nature Medicine|성=Crespo|이름=Miguel|성2=Vilar|이름2=Eduardo|url=https://www.nature.com/articles/nm.4355|날짜=2017-07|권=23|호=7|쪽=878–884|언어=en|doi=10.1038/nm.4355|issn=1546-170X|pmc=PMC6055224|pmid=28628110|성3=Tsai|이름3=Su-Yi|성4=Chang|이름4=Kyle|성5=Amin|이름5=Sadaf|성6=Srinivasan|이름6=Tara|성7=Zhang|이름7=Tuo|성8=Pipalia|이름8=Nina H.|성9=Chen|이름9=Huanhuan Joyce}}</ref>

== 장관의 형태 형성 과정 및 대장 오가노이드로의 분화 ==
먼저, 장관의 발생 과정 중 내배엽이 전장(foregut), 중장(midgut), 후장(hindgut)으로 구분된다. 그 중 중장은 [[작은창자]]과 근위(proximal) [[큰창자]]가 되고, 후장은 원위(distal) 큰창자와 [[직장 (해부학)|직장]]이 된다. 작은창자는 [[십이지장]], [[빈창자|빈 창자]](공장), [[회장 (해부학)|회장]]으로 구분되며, 큰창자는 [[막창자]](맹장), [[결장]], 직장으로 구분된다.<ref>{{저널 인용|제목=Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells into Colonic Organoids via Transient Activation of BMP Signaling|저널=Cell Stem Cell|성=Múnera|이름=Jorge O.|성2=Sundaram|이름2=Nambirajan|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590917302266|날짜=2017-07|권=21|호=1|쪽=51–64.e6|언어=en|doi=10.1016/j.stem.2017.05.020|성3=Rankin|이름3=Scott A.|성4=Hill|이름4=David|성5=Watson|이름5=Carey|성6=Mahe|이름6=Maxime|성7=Vallance|이름7=Jefferson E.|성8=Shroyer|이름8=Noah F.|성9=Sinagoga|이름9=Katie L.}}</ref> 

이 과정을 모사하여 장 오가노이드로의 분화를 유도한다. 즉, [[Activin A]]를 처리함으로써 내배엽으로의 분화를 유도하고<ref>{{저널 인용|제목=Development of definitive endoderm from embryonic stem cells in culture|저널=Development|성=Kubo|이름=Atsushi|성2=Shinozaki|이름2=Katsunori|url=https://doi.org/10.1242/dev.01044|날짜=2004-04-01|권=131|호=7|쪽=1651–1662|doi=10.1242/dev.01044|issn=0950-1991|성3=Shannon|이름3=John M.|성4=Kouskoff|이름4=Valerie|성5=Kennedy|이름5=Marion|성6=Woo|이름6=Savio|성7=Fehling|이름7=Hans Joerg|성8=Keller|이름8=Gordon}}</ref>, Activin A, FGF4, CHIR99021(WNT3a) 을 농도에 맞게 처리하여 중-후장으로의 분화를 유도한다. 이 과정을 통해 만들어진 중-후장 타원체(spheroid)를 마트리겔에 심어 배양하며, BMP 신호를 활성화 하기 위해 BMP2를 처리하여 배양함으로써 대장 오가노이로 분화를 유도한다.<ref name=":0" /> 이처럼 적절한 시기에 발생과정을 모사할 수 있도록 적절한 신호를 처리함으로써 대장 오가노이드로의 분화를 유도한다.
== 대장 및 대장 오가노이드의 특징 ==
[[파일:장관분화.png|섬네일|302x302픽셀|장관 분화도]]대장은 수분과 소장에서 흡수하고 남은 영양분을 흡수하는 장기로, 대장 박테리아가 생성해낸 [[비타민 B1]], [[비타민 B2]](, [[비타민 K]] 등의 비타민을 흡수한다. 대장의 상피는 배상세포(Goblet cell), 장 상피세포(Enterocyte), 장 줄기세포, 장내분비세포, 술 세포(Tuft cell)로 이루어져 있으며, 점막고유층([[:en:Lamina_propria|Lamina propria]])에는 [[대식세포]], [[B세포|B 세포]], [[조절 T세포|조절 T 세포]], [[수지상 세포|수지상세포]] 등의 면역세포가 존재한다.<ref>{{저널 인용|제목=Signaling pathways in intestinal homeostasis and colorectal cancer: KRAS at centre stage|저널=Cell Communication and Signaling|성=Ternet|이름=Camille|성2=Kiel|이름2=Christina|url=http://dx.doi.org/10.1186/s12964-021-00712-3|날짜=2021-03-10|권=19|호=1|doi=10.1186/s12964-021-00712-3|issn=1478-811X}}</ref> 대장 오가노이드는 대장 상피에 존재하는 여러 세포 종류를 모두 포함한다. 그러나 대장 오가노이드에는 점막 고유층이 존재하지 않기 때문에 면역세포가 없으므로 면역세포에 의해 일어나는 면역반응은 모사할 수 없다. 

배상세포는 [[점액]]의 주 성분인 [[점액질]](mucins)을 분비하는 세포로, 점액층은 장의 표면을 매끄럽게 하고 외부로부터 장 상피를 보호하는 역할을 한다.<ref>{{웹 인용|url=https://www.physio-pedia.com/Goblet_Cells|제목=Goblet Cells|언어=en|확인날짜=2022-04-26}}</ref>장 상피세포는 영양분을 흡수하며, 장내분비세포는 호르몬 유사물질을 분비한다. 술 세포(Tuft cell)는 붓의 털실들과 유사한 미세융모 모양을 한 세포로, 기생충 감염으로부터 세포를 보호하고, 장에서 [[:en:Interleukin_25|interleukin-25]](IL-25)을 분비하는 유일한 세포이다.<ref>{{저널 인용|제목=The enigmatic tuft cell in immunity|저널=Science|성=Harris|이름=Nicola|url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaf5215|날짜=2016-03-18|권=351|호=6279|쪽=1264–1265|언어=en|doi=10.1126/science.aaf5215|issn=0036-8075}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Tuft cells, taste-chemosensory cells, orchestrate parasite type 2 immunity in the gut|저널=Science|성=Howitt|이름=Michael R.|성2=Lavoie|이름2=Sydney|url=https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaf1648|날짜=2016-03-18|권=351|호=6279|쪽=1329–1333|언어=en|doi=10.1126/science.aaf1648|issn=0036-8075|pmc=PMC5528851|pmid=26847546|성3=Michaud|이름3=Monia|성4=Blum|이름4=Arthur M.|성5=Tran|이름5=Sara V.|성6=Weinstock|이름6=Joel V.|성7=Gallini|이름7=Carey Ann|성8=Redding|이름8=Kevin|성9=Margolskee|이름9=Robert F.}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=The intestinal epithelium tuft cells: specification and function|저널=Cellular and Molecular Life Sciences|성=Gerbe|이름=François|성2=Legraverend|이름2=Catherine|url=http://link.springer.com/10.1007/s00018-012-0984-7|날짜=2012-09|권=69|호=17|쪽=2907–2917|언어=en|doi=10.1007/s00018-012-0984-7|issn=1420-682X|pmc=PMC3417095|pmid=22527717|성3=Jay|이름3=Philippe}}</ref>대장과 소장의 세포 구성에서의 가장 큰 차이는 소장은 파네스 세포(Paneth cell)이 있으며, 대장에는 존재하지 않는다는 것이다.

대장 오가노이드는 대장을 구성하는 세포들을 포함하고 있으므로, 대장오가노이드로의 분화 유무를 각 세포들을 포함하고 있는가로 확인하기도 한다. 이때 배상세포의 표지인자로는 MUC2, 장 상피세포는 Villin, 장내분비세포는 CHGA, 술세포는 AVIL 등으로 확인한다.<ref>{{웹 인용|url=https://panglaodb.se/markers.html?cell_type=%27Enteroendocrine%20cells%27|제목=Cell type gene expression markers}}</ref>

== 향후 개발 및 적용 ==

=== 대장 오가노이드를 활용한 연구 ===
칼슘을 포함한 배양액을 이용해 성체줄기세포로부터 얻은 대장 장기 유사체를 배양하면 대장 장기 유사체의 [[상피조직]]이 두꺼워지고, 세포와 세포 사이, 세포와 기질 사이의 결합이 증진될 수 있음을 확인하는 등 성체줄기세포 유래의 장기 유사체 배양 조건을 최적화하는 연구가 진행되고 있다.<ref>{{웹 인용|url=http://dx.doi.org/10.1101/505016|제목=Calcium-Induced Differentiation in Normal Human Colonoid Cultures|성=Attili|이름=Durga|성2=McClintock|이름2=Shannon D.|날짜=2018-12-22|확인날짜=2022-04-26|성3=Rizvi|이름3=Areeba H.|성4=Pandya|이름4=Shailja|성5=Rehman|이름5=Humza|성6=Nadeem|이름6=Daniyal M|성7=Richter|이름7=Aliah|성8=Thomas|이름8=Dafydd|성9=Dame|이름9=Michael K.}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Optimized Culture Conditions for Improved Growth and Functional Differentiation of Mouse and Human Colon Organoids|저널=Frontiers in Immunology|성=Wilson|이름=Sarah S.|성2=Mayo|이름2=Martha|url=http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.547102|날짜=2021-02-12|권=11|doi=10.3389/fimmu.2020.547102|issn=1664-3224|성3=Melim|이름3=Terry|성4=Knight|이름4=Heather|성5=Patnaude|이름5=Lori|성6=Wu|이름6=Xiaoming|성7=Phillips|이름7=Lucy|성8=Westmoreland|이름8=Susan|성9=Dunstan|이름9=Robert}}</ref>

대장 오가노이드를 방사선 [[직장염]] 쥐 모델에 이식하여 장 상피세포의 회복을 확인하는 등 이식을 통한 치료제로의 사용 연구가 진행중이다.<ref>{{저널 인용|제목=RECOVERY OF THE HEMOLYSIN RESPONSE IN MOUSE RADIATION CHIMERAS|저널=Transplantation|성=AGAROSSI|이름=GIOVANNA|성2=DORIA|이름2=GINO|url=http://dx.doi.org/10.1097/00007890-196805000-00013|날짜=1968-05|권=6|호=3|쪽=419–426|doi=10.1097/00007890-196805000-00013|issn=0041-1337}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=BMP Antagonists Secreted by Mesenchymal Stromal Cells Improve Colonic Organoid Formation: Application for the Treatment of Radiation-induced Injury|저널=Cell Transplantation|성=Moussa|이름=Lara|성2=Lapière|이름2=Alexia|url=http://dx.doi.org/10.1177/0963689720929683|날짜=2020-01-01|권=29|쪽=096368972092968|doi=10.1177/0963689720929683|issn=0963-6897|성3=Squiban|이름3=Claire|성4=Demarquay|이름4=Christelle|성5=Milliat|이름5=Fabien|성6=Mathieu|이름6=Noëlle}}</ref>

=== 타장기 오가노이드와의 공배양 ===
대장오가노이드와 신경 및 혈관 세포와 함께 분화하는 방법에 대해 연구한 논문이 있다.<ref name=":1">{{저널 인용|제목=Development of Colonic Organoids Containing Enteric Nerves or Blood Vessels from Human Embryonic Stem Cells|저널=Cells|성=Park|이름=Chul Soon|성2=Nguyen|이름2=Le Phuong|url=https://www.mdpi.com/2073-4409/9/10/2209|날짜=2020-10|권=9|호=10|쪽=2209|언어=en|doi=10.3390/cells9102209|issn=2073-4409|pmc=PMC7600593|pmid=33003541|성3=Yong|이름3=Dongeun}}</ref>

=== 대장 오가노이드의 한계 ===
대장 오가노이드에는 면역세포의 부재로 인해 대장에서 일어나는 면역반응을 모사할 수 없다는 한계가 존재한다. 따라서 면역세포와의 공배양 방법에 대한 연구가 필요하다.

또한 실제 장기에는 근육세포, 신경세포 및 혈관이 존재하기 때문에 이를 모사할 수 있는 공배양 시스템을 만드는 연구가 필요하다. 이는 최근 연구가 진행되고 있는 미세유체 시스템 또는 어셈블로이드에 대한 연구와 더불어 연구가 진행될 수 있다.<ref name=":1" />

== 참고 문헌 ==
<references />

[[분류:줄기 세포]]