{{위키데이터 속성 추적}}
'''뇌 유사장기'''(cerebral organoids)는 [[신경줄기세포]] 및 [[성체줄기세포]](adult stem cell,ASC), [[배아줄기세포]](embryonic stem cell,ESC), [[유도만능줄기세포]](induced pluripotent stem cell,iPSC)를 신호전달 물질이 함유된 배지와 생체 기질 환경(matrigel)에서 배양하여 자가 조직화, 자가 증식, 조직 특이적 계통 분화를 통해 만들어진 뇌 조직과 유사한 3차원 세포집합체이다.<ref>{{저널 인용|제목=Cerebral organoids: ethical issues and consciousness assessment|저널=Journal of Medical Ethics|성=Lavazza|이름=Andrea|성2=Massimini|이름2=Marcello|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29491041|날짜=2018-02-28|doi=10.1136/medethics-2017-104555|issn=1473-4257|pmid=29491041}}</ref> 세포를 3D배양법으로 다시 응집 재조합 하여 만듦으로써 뇌의 특이적 세포를 포함하고 뇌가 지닌 특정 기능을 재현할 수 있으며 실제 뇌와 유사한 형태로 조직화 할 수 있어 미니 뇌 혹은 뇌 유사 장기라고도 부른다.<gallery>
|제작된 뇌 유사장기
</gallery>

== 뇌 유사장기 제작 방법 ==
뇌 유사장기를 만드는 과정은 [[피부]] 등에서 채취한 체세포를 OCT4, SOX2, MYC, KLF4등을 이용해 역분화 하여 유도만능줄기세포(iPSC)로 만든 뒤 다시 뇌세포로 분화시키는 방법을 통하여 제작한다.<ref>{{저널 인용|제목=Cerebral organoids model human brain development and microcephaly|저널=Nature|성=Lancaster|이름=Madeline A.|성2=Renner|이름2=Magdalena|url=https://www.nature.com/articles/nature12517|날짜=2013-08-28|권=501|호=7467|쪽=373–379|언어=En|doi=10.1038/nature12517|issn=0028-0836|성3=Martin|이름3=Carol-Anne|성4=Wenzel|이름4=Daniel|성5=Bicknell|이름5=Louise S.|성6=Hurles|이름6=Matthew E.|성7=Homfray|이름7=Tessa|성8=Penninger|이름8=Josef M.|성9=Jackson|이름9=Andrew P.}}</ref> 줄기세포는 신호전달 경로를 조절하는 요소들을 통하여 다양한 신경조직으로 분화하는데 FCS, TGF-β, BMP-2, NRG-1, Wnt1 등을 사용하여 여러 신경조직으로 분화시킨다. 이와 유사하게 [[신호 전달]] 경로를 조작함으로써 뇌 유사장기를 제작하게 된다. 뇌 유사장기를 배양하기 위하여 두가지 방법이 개발되었다. Eiraku 등에 의해 개발된 SFEBq(Serum-free culture of embryoid body-like aggregates,quick)는 끝뇌(telencephalon)와 유사한 유사장기를 생성하였고, Lancaster 등은 회전 바이오리액터(bioreactor)를 사용하여 뇌의 여러부위와 유사한 대뇌 유사장기를 생산하였다.<ref>{{뉴스 인용|url=http://www.ibric.org/myboard/read.php?id=2837&Board=report|제목=사람의 발생과 질병에 대한 생체 외 모델로서 유사장기(Organoid)|언어=ko|확인날짜=2018-04-23}}</ref> 바이오리액터를 이용한 배양방법은 생체 기질 환경(metrigel,젤라틴 단백질 혼합물)에 ESC를 도입하여 복잡한 유기체를 만들기 위한 성장 인자와 영양, 산소 공급을 해주게 되고 이 때 발달을 촉진시키기 위해 레티노 산이 추가된다. 8-10일 내에 뉴런이 나타나고 20-30일 사이에 뇌의 영역이 형성된다. 실제 인간 배아에서 뇌 영역이 형성될 때까지는 몇 달이 걸린다. 이렇게 만들어진 뇌 유사장기는 배지에서 자라기 때문에 혈액 공급 부족과 영양 제한이 있기 때문에 직경 4mm까지 성장하며 그 이상의 크기로 자라지 않는다. 이러한 뇌 유사장기는 초기 태아의 뇌보다 훨씬 작지만 정상적인 뇌 발달의 특징을 가지고 있으며 전뇌, 중뇌, 후뇌, 뇌막, 해마 및 망막을 비롯한 다양한 뇌 영역을 발생시킨다. 대뇌 피질 영역은 정상적인 인간 두뇌를 운동, 시각 및 다른 영역으로 나누는 것과 같이 세분화 된다.<ref>{{저널 인용|제목=Neuroscience. What are mini-brains?|저널=Science (New York, N.Y.)|성=Bae|이름=Byoung-il|성2=Walsh|이름2=Christopher A.|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24115427|날짜=2013-10-11|권=342|호=6155|쪽=200–201|doi=10.1126/science.1245812|issn=1095-9203|pmid=24115427}}</ref>
== 뇌 유사장기 분화 확인 ==
신경 progenitor 세포와 줄기세포가 특정 신경조직으로 분화되는지 여부를 몇가지 유전자 마커를 통하여 확인할 수 있다. pluripotent 상태에서는 OCT4와 NANOG가 마커로 존재 한다. 유사장기 개발과정에서 두 마커는 감소하게 되고, 신경유도가 일어나면 SOX1,PAX6가 증가하게 된다. 이 마커들을 통하여 뇌 유사장기의 자가유도 및 분화를 확인한다. 뇌 유사장기에서 뇌 영역이 전뇌와 후뇌로 발달할 때 전뇌는 FOXG1과 SIX3가 높게 나타나고, 후뇌의 경우 EGR2와 ISL1이 초기에 증가하고 후기에는 감소하게 된다.
== 제작된 뇌 유사장기 ==
뇌 유사장기가 짧은 시간에 체외에서 제작되었으나 실제 뇌 부분의 기능을 가진 [[신경 세포|뉴런]]을 생성하며 불완전하지만 정상 인간 대뇌 피질 발달을 나타 낼 수 있으며 신경 전위등 인간 뇌와 유사한 성격을 가지고 있다. 제작된 뇌 유사장기가 실제 뇌의 영역과 얼마나 유사한지에 대한 것은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으나 연구가 진행되고 있다.

== 뇌 유사장기 연구 동향 ==
2016년 미국 존스 홉킨스 대학교 연구팀이 알츠하이머 치매나 뇌졸중 등 뇌신경질환 연구의 효율성을 높일 수 있는 뇌 유사장기를 제작하였다. 개발된 뇌 유사장기는 2만여 세포로 구성되고 지름350um의 세포덩어리로 육안으로 겨우 볼 수 있을 정도의 크기이다. 제작된 뇌 유사장기에는 4가지 형태의 뉴런과 이들을 보호하는 2종류의 지지세포인 성상세포와 희소돌기아교 세포가 존재한다. 오가놈(Organome)이라는 명칭으로 특허를 출원하였다.

== 필요성 및 응용분야 ==

=== 필요성 ===
인간 대뇌 피질은 다른 동물에 비해 인간에서 현저하게 진화되어 왔다. 따라서 동물모델은 인간 특유의 특징을 재현하지 못하고 실제 인간 질병을 모델링 하기 위해 사용하는 마우스의 뇌는 인간의 약 1/1000에 해당하는 작은 대뇌 피질을 가지고 있기 때문에 인간 질병을 모델링 하기에는 한계가 있다. 현재 우리는 비정상적인 뇌 발달 및 뇌 질환에 대하여 영상을 통해 뇌의 형태와 활동을 관찰하고 사후 뇌조직을 검사하는 방법으로 제한되어 있었다. [[유사장기]]는 특정 장기의 특성을 가지고 있는 유사 장기 로써 모델 동물보다 인간에 가까운 생리 활성을 나타내고 있기 때문에 약물 스크리닝, 환자 유사장기 바이오뱅킹<ref>{{저널 인용|제목=Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients|저널=Cell|성=van de Wetering|이름=Marc|성2=Francies|이름2=Hayley E.|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=prospective+derivation+of+a+living+organoid+biobank|날짜=2015-05-07|권=161|호=4|쪽=933–945|doi=10.1016/j.cell.2015.03.053|issn=1097-4172|pmid=25957691|성3=Francis|이름3=Joshua M.|성4=Bounova|이름4=Gergana|성5=Iorio|이름5=Francesco|성6=Pronk|이름6=Apollo|성7=van Houdt|이름7=Winan|성8=van Gorp|이름8=Joost|성9=Taylor-Weiner|이름9=Amaro}}</ref>, 다양한 질병 모델링, 유전체 교정기술 융합을 통한 재생치료, 환자 맞춤 치료, 정밀치료 등에 활용될 수 있다.

=== 질환 원인 규명 ===
특정 질병 치료제의 개발이 어려운 이유는 질병 모델 동물이 없고, 동물에서 효능이 입증된 경우라도 인간에게는 효능이 나타나지 않거나 부작용이 생길 수 있다는 위험성 때문이다. 하지만 유사장기를 통하여 조직 특이적인 질병 모델링이 가능해졌다. 특히 뇌 유사장기는 뇌 질환과 같은 기존에 구현하기 어려웠던 질병을 모델링 할 수 있고 환자의 조직으로부터 유사장기를 구축함으로써 환자 맞춤형 뇌 유사장기를 제작함에 따라 질환 원인과 매커니즘에 관한 규명이 가능하다.<ref>{{저널 인용|제목=Organoid culture systems to study host-pathogen interactions|저널=Current Opinion in Immunology|성=Dutta|이름=Devanjali|성2=Clevers|이름2=Hans|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28756233|날짜=October 2017|권=48|쪽=15–22|doi=10.1016/j.coi.2017.07.012|issn=1879-0372|pmid=28756233}}</ref>

뇌 유사장기는 인간 두뇌와 유사한 발달과정을 거치면서 일어나는 복잡한 과정을 단계적으로 관찰하여 연구할 수 있다. 뇌 유사장기는 피질과 뇌 발달 초기 단계의 특징인 전구세포 영역(progenitor zone)을 가지고 있고 완전한 기능을 하는 뉴런을 포함하고 있다. 실제 2016년 중남미 지역에서 유행한 지카 바이러스(Zika virus)가 태아의 소두증을 유발한다고 알려졌지만 원인을 규명할 수 없었으나 소두증 환자의 세포에서 얻은 줄기세포를 통하여 질환 모델 뇌 유사장기를 제작하여 지카 바이러스의 감염이 신경세포의 미성숙을 유발하는 신경발달 손상 기작을 규명하였다.<ref>{{저널 인용|제목=Minibrain Storm : Cerebral Organoids Aren't Real Brains?But They Provide a Powerful Platform for Modeling Brain Diseases Like Zika Infection, Alzheimer's, and Even Autism|저널=IEEE pulse|성=Fischer|이름=Shannon|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28534760|날짜=May 2017|권=8|호=3|쪽=31–34|doi=10.1109/MPUL.2017.2680360|issn=2154-2317|pmid=28534760}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Modelling Zika Virus Infection of the Developing Human Brain In Vitro Using Stem Cell Derived Cerebral Organoids|저널=Journal of Visualized Experiments: JoVE|성=Salick|이름=Max R.|성2=Wells|이름2=Michael F.|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28994790|날짜=2017-09-19|호=127|doi=10.3791/56404|issn=1940-087X|pmc=|pmid=28994790|성3=Eggan|이름3=Kevin|성4=Kaykas|이름4=Ajamete}}</ref> 또한 자폐증 환자의 유도만능줄기세포(iPSC)에서 유래한 뇌 유사장기를 통하여 GABA성 억제 뉴런이 과도하게 형성 된 것을 확인하였다.

=== 치료제 개발 및 약물 스크리닝 ===
환자 실제 유전정보는 환자 유사장기의 유전정보와 매우 유사하여 환자에게 적합한 약물을 스크리닝 할 수 있으며 개인 맞춤 치료제의 발굴에도 활용될 수 있다. 미량의 환자 세포로부터 같은 특징을 지닌 유사조직으로 분화시켜 유사장기를 만드는 기술을 통하여 환자 군들의 유사장기를 제작하여 효과적인 약물조합 및 초고속 치료제 스크리닝이 가능 할 것이며 환자-맞춤형 표적 치료에도 응용할 수 있을 것이다.<ref>{{저널 인용|제목=Tumor Organoids as a Pre-clinical Cancer Model for Drug Discovery|저널=Cell Chemical Biology|성=Weeber|이름=Fleur|성2=Ooft|이름2=Salo N.|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28757181|날짜=2017-09-21|권=24|호=9|쪽=1092–1100|doi=10.1016/j.chembiol.2017.06.012|issn=2451-9448|pmid=28757181|성3=Dijkstra|이름3=Krijn K.|성4=Voest|이름4=Emile E.}}</ref> 파킨슨병, 알츠하이머 환자의 세포를 통하여 뇌 유사장기를 제작함으로써 질병 원인 파악 뿐 아니라 치료제 발굴, 치료 효과에 대하여 예측이 가능할 것으로 기대된다.

== 한계점 ==
=== 사용 제한성 ===
뇌 유사장기 모델 개발 기술이 발전하였으나 아직 실제 뇌 재현에는 못미치는 수준이다. 또한 배양을 통하여 만들어지면서 면역세포를 포함한 기질 성분이 부족하여 감염 또는 약물에 대한 염증반응 모델에서는 사용 제한성이 있다. 약물 스크리닝시 세포 외 기질로 둘러쌓여 있어 약물 침투가 제한적이기 때문에 정확한 약물반응에 대한 결과를 예측하기 어렵다는 한계가 있다.<ref>{{뉴스 인용|url=http://www.ibric.org/myboard/read.php?id=2900&Board=report|제목=유사장기를 활용한 치료제 개발 동향|언어=ko|확인날짜=2018-04-23}}</ref>

=== 임상 제한성 ===
유사장기 배양에서 사용되는 생체 기질 환경(metrigel)은 감염 및 면역 거부 반응의 위험성 때문에 임상이식에서는 사용이 불가하다.

== 뇌 유사장기 전망 및 가능성 ==
새로운 줄기세포 기술이 발전하고 있고 ZFN(zinc finger nuclease),TALEN,CRISPR과 같은 유전자 가위가 개발됨에 따라 많은 신경 및 신경 정신 장애의 질환 모델링이 가능해지고 뇌 유사장기 질환 모델을 통하여 질병 표현형, 메커니즘 및 원인 규명, 약물 효과의 신속한 스크리닝, 유전자 치료의 개발의 가능성이 있으며 인간 뇌의 기능적 연구도 가능해 질 것이다. 아직 밝혀지지 않은 뇌 발달 및 발생의 단계를 이해 하여 진화 과정에서의 인간과 다른 동물들과의 유사한 또는 상이한 유전자에 관한 통찰력을 제공할 수 있을 것이다.

== 참고 문서 ==
{{각주}}

[[분류:줄기 세포]]
[[분류:발생신경과학]]