{{위키데이터 속성 추적}}
[[파일:Isentress pilules.png|섬네일|2007년 최초 승인된 통합효소 억제제]]
'''통합효소 억제제의 발견과 개발'''은 [[인간 면역결핍 바이러스]](human immunodeficiency virus, HIV) 감염의 치료에서 [[바이러스 복제]]의 과정에 개입하는 새로운 치료법을 가능하게 하였다. 최초의 HIV 감염 사례는 1980년대 초 알려졌으며 그 이후 많은 약물이 치료를 위해 개발되었으나 바이러스 자체의 [[돌연변이]]에 의한 [[약물 내성]]의 형성으로 새로운 약물 개발이 점차 더 어려워 지게 되었다.

HIV는 [[레트로바이러스]]의 한 종류로 [[통합효소]]를 통해 [[인간 유전체]]에 자신의 [[역전사]] DNA를 투입한다. [[통합효소 억제제]]는 이러한 통합효소의 발현을 억제하여 바이러스 복제를 방해하는 약물로 2007년 [[랄테그라빌]]이 승인되었고 이후 계속하여 신약들이 개발 되어 시험적으로 사용되고 있다.

== 개요 ==
=== HIV의 복제 과정 ===
{{본문|HIV}}
[[파일:HIV-budding-Color.jpg|섬네일| 숙주 세포에서 [[바이러스 배출|배출]]되는 HIV (녹색)]]
인간의 몸에는 세균, 바이러스, 그 외 다른 [[병원체]]의 감염을 스스로 처치하는 [[면역계]]가 있다. [[면역결핍질환]]은 어떠한 이유로든 이러한 면역계가 제 기능을 하지 않는 질환으로 [[후천면역결핍증후군]](Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)은 대표적인 면역결핍질환 가운데 하나이다. AIDS의 주요 원인은 HIV 감염이다.<ref name="20book">{{서적 인용|last=Johnson|first=Dee Unglaub Silverthorn ; with William C. Ober, illustration coordinator ; Claire W. Garrison, illustrator ; Andrew C. Silverthorn, clinical consultant ; with contributions by Bruce R.|title=Human physiology : an integrated approach|url=https://archive.org/details/humanphysiologyi0000silv_s6e5|year=2007|publisher=Pearson/Benjamin Cummings|location=San Francisco|isbn=978-0-8053-6849-9|edition=4th}}</ref>

HIV에는 유전적으로 매우 가까운 두 종류의 바이러스가 알려져 있다. 보다 독성이 강한 HIV-1 은 전세계에 확산되어 AIDS에 의한 사망의 주요 원인으로 작용하고 있으며 이에 반에 독성이 비교적 약한 HIV-2는 인도와 서아프리카에서 주로 감염된다. HIV에 감염된 사람들 가운데 일부가 ADIS를 앓게 되며, 면역계 이상으로 [[기회감염]]에 의한 병원체 침입을 막지 못하거나 [[암]]의 발현을 억제하지 못하여 사망에 이르게 된다.

[[레트로바이러스]]는 숙주 밖에서 [[RNA]]로 이루어진 유전체를 지니고 있다가, 숙주에게 침투한 뒤 [[역전사]]를 통해 RNA를 [[DNA]]로 변환한 뒤, [[통합효소]]를 통한 [[생합성]] 과정을 거쳐 자신의 DNA를 숙주의 DNA에 묶는다. 이렇게 숙주의 유전체에 통합된 레트로바이러스의 유전체는 숙주의 정상적인 세포 활동에 기생하여 [[유전자 발현]]과정에서 자신의 유전체를 복제하고 새롭게 [[바이러스 외피]]를 생산하게 한 후 숙주의 [[세포막]]을 파괴하면서 탈출한다. 이렇게 복제된 바이러스는 다시 또 다른 세포에 침투하여 복제를 반복한다.<ref name="21book">{{서적 인용|last1=Murphy |first1=Kenneth |last2=Travers |first2=Paul |last3=Walport |first3=Mark |title=Janeway's immunobiology |year=2008 |publisher=Garland Science |location=New York |isbn=978-0-8153-4123-9 |edition=7th |url-access=registration |url=https://archive.org/details/janewaysimmunobi00murp }}</ref>

HIV의 복제 역시 위와 같은 절차를 따르며 특히 HIV-1의 복제는 그 과정을 잘 예측할 수 있어, 개발되는 항AIDS 약의 목표로 삼는다.

=== 억제제의 종류 ===
HIV의 복제 과정이 [[역전사]], [[통합효소]]를 통한 DNA 삽입, 단백질 분해를 통한 피막의 형성과 복제 완성이기 때문에, 그에 대한 대응 치료 약물 역시 [[역전사효소 억제제]], [[통합효소 억제제]], [[단백질분해효소 억제제]]로 구분할 수 있다.<ref>[http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=81744 에이즈약 통합효소억제제도 경쟁구도 돌입], Medical Observer,  2015sus 3월 27일</ref> 여기서는 이 가운데 통합효소 억제제의 발견과 개발 과정을 다룬다.

통합효소가 숙주의 DNA에서 역전사된 바이러스 DNA와 묶을 알맞은 상대를 찾지 못하게 하는 것이 통합효소 억제제의 역할이다.<ref name="7grein">{{저널 인용|last=Pommier|first=Y|author2=Marchand, C |author3=Neamati, N |title=Retroviral integrase inhibitors year 2000: update and perspectives|journal=Antiviral Research|date=Sep 2000|volume=47|issue=3|pages=139–48|pmid=10974366|doi=10.1016/S0166-3542(00)00112-1}}</ref> 통합효를 억제할 수 있는 많은 물질이 발견되었으나 이 가운데 임상 실험까지 진행된 것은 몇 되지 않는다. 2007년 10월 [[랄테그라빌]]이 제품명 이센트레스로 [[FDA]]의 승인을 얻었다. 이센트레스는 두 달 뒤인 2007년 12월 [[유럽의약품기구]]의 승인도 받았다.<ref name="9grein"/><ref>{{웹 인용|title=FDA approval of Isentress (raltegravir)|url=https://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForPatientAdvocates/HIVandAIDSActivities/ucm124040.htm|publisher=U.S. Food and Drug Administration (FDA)|accessdate=25 Sep 2011}}</ref> 랄테그라빌은 최소 세 종류의 항레트로바이러스 약물에 내성을 보이는 성인 HIV-1 감염인을 대상으로 시판되었다.

=== 통합효소 억제제의 개요 ===
일반적으로 통합효소 억제제에는 두 가지 종류가 있다. 하나는 통합효소 전사 억제제(Integrase Strand Transfer inhibitors, INSTI)로 [[사전통합 복합체]]와 숙주 DNA의 결합을 막는다. 다른 하나는 통합효소 결합 억제제(Integrase Binding Inhibitors, INBI)로 통합효소와 바이러스 DNA의 결합을 막는다. 최초로 개발된 통합효소 억제제인 랄테그라빌은 INSTI에 속하고 HIV-1과 HIV-2 모두에 효능이 있다. 라테그라빌이 널리 사용된 계기는 다른 억제제보다 부작용이 적었기 때문이다. 이후 통합효소 억제제로 [[엘비테그라비르|엘비테그라빌]], [[돌루테그라비르|돌루테그라빌]], [[빅테그라비르|빅테그라빌]] 등이 개발되었다.<ref name="9grein">{{저널 인용|last=Dąbrowska|first=Magdalena Monika|author2=Wiercińska-Drapało, Alicja|title=Integrase inhibitors as a new class of ARV treatment|journal=HIV & AIDS Review|date=1 Jan 2007|volume=6|issue=4|pages=10–14|doi=10.1016/S1730-1270(10)60053-7|doi-access=free}}</ref><ref name="4grein">{{저널 인용|last=Fan|first=X |author2=Zhang, FH |author3=Al-Safi, RI |author4=Zeng, LF |author5=Shabaik, Y |author6=Debnath, B |author7=Sanchez, TW |author8=Odde, S |author9=Neamati, N |author10=Long, YQ|title=Design of HIV-1 integrase inhibitors targeting the catalytic domain as well as its interaction with LEDGF/p75: a scaffold hopping approach using salicylate and catechol groups|journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry|date=2011-08-15|volume=19|issue=16|pages=4935–52|pmid=21778063|doi=10.1016/j.bmc.2011.06.058|pmc=3163123}}</ref><ref name="22grein">{{저널 인용|last=Lenz|first=JC|author2=Rockstroh, JK|title=S/GSK1349572, a new integrase inhibitor for the treatment of HIV: promises and challenges|journal=Expert Opinion on Investigational Drugs|date=Apr 2011|volume=20|issue=4|pages=537–48|pmid=21381981|doi=10.1517/13543784.2011.562189}}</ref><ref name="19grein">{{저널 인용|last=Pendri|first=A |author2=Meanwell, NA |author3=Peese, KM |author4=Walker, MA|title=New first and second generation inhibitors of human immunodeficiency virus-1 integrase|journal=Expert Opinion on Therapeutic Patents|date=Aug 2011|volume=21|issue=8|pages=1173–89|pmid=21599420|doi=10.1517/13543776.2011.586631}}</ref>

현재는 2세대 억제제로 분류되는 빅테그라비르와 돌루테그라비르가 통합효소 억제제의 대중을 이루고 있다.<ref>[https://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=1067208 "HIV 치료, 3제요법도 약물독성 적어 제제 줄일 필요성 못 느껴"], 청년의사, 2019년 4월 12일</ref>

바이러스 자체의 돌연변이 때문에 통합효소 억제제도 점차 내성을 지닌 바이러스가 생겨나게 된다. 이 때문에 내성이 없는 새로운 억제제 개발이 계속되고 있다. 2019년 길리어드는 새로운 통합효소 억제제 빅테그라비르를 출시하였다.<ref>[https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=104684 진통제보다 작은 HIV치료제 '빅타비', 프레디 머큐리가 먹었다면], Parmnews,  2021년 5월 26일</ref>

== HIV-1 통합효소 ==
HIV-1의 복제 과정에서 통합효소는 핵심적인 역할을 한다.<ref name="3grein">{{저널 인용|last=Mouscadet|first=JF|author2=Delelis, O |author3=Marcelin, AG |author4=Tchertanov, L |title=Resistance to HIV-1 integrase inhibitors: A structural perspective|journal=Drug Resistance Updates : Reviews and Commentaries in Antimicrobial and Anticancer Chemotherapy|date=Aug–Oct 2010|volume=13|issue=4–5|pages=139–50|pmid=20570551|doi=10.1016/j.drup.2010.05.001}}</ref> 통합효소는 역전사된 바이러스 DNA를 숙주의 DNA에 침투시켜 묶는다. 이 과정이 억제되면 바이러스는 더 이상 복제되지 않는다.<ref name="2grein">{{저널 인용|last=Cocohoba|first=J|author2=Dong, BJ|title=Raltegravir: the first HIV integrase inhibitor|journal=Clinical Therapeutics|date=Oct 2008|volume=30|issue=10|pages=1747–65|pmid=19014832|doi=10.1016/j.clinthera.2008.10.012}}</ref> 바이러스의 통합효소가 숙주 세포에서 적합한 대상을 찾을 수 없게 되면 숙주 세포의 정상적인 유전자 발현을 간섭할 수 없게 되어 [[치료유효성]]이 높아지게 된다.<ref name="15grein">{{저널 인용|last=Pommier|first=Yves|author2=Johnson, Allison A. |author3=Marchand, Christophe |title=Integrase inhibitors to treat HIV/Aids|journal=Nature Reviews Drug Discovery|date=24 Feb 2005|volume=4|issue=3|pages=236–248|doi=10.1038/nrd1660|pmid=15729361}}</ref>

=== 구조 ===
통합효소는 작용 방식이나 구조 면에서 모두 폴리뉴클레오타이드 전이효소 10에 속하며, 32 [[원자 질량 단위|KDa]] 크기의 단백질로 288개의 아미노산으로 이루어져 있다.<ref name="3grein" /> 레트로바이러스의 유전체에는 단백질 분해효소, 역전사효소, 그리고 통합효소 등의 유전 정보가 POL 유전자에 담겨있는데 통합효소는 이 유전자의 제3 단말에 위치하고 있다.<ref name="15grein" />

[[파일:Structural domains of the HIV-1 integrase.jpg|섬네일|가운데|600px| HIV-1의 통합효소 유전자 구조]]

통합효소는 세 구획에서 구조적으로 독립적이며 각각 다음과 같이 기능한다.<ref name="3grein" />

#. N-단말 도메인은 1번부터 50번까지 아미노산을 지정하고 His12, His16 두 개의 [[히스티딘]] 잔류물과 Cys40, Cys43 두 개의 [[시스테인]] 잔류물을 포함한다. 이것들은 모두 [[아연 집게]]에 의해 형태가 유지된다.<ref name="3grein" /><ref name="1grein">{{저널 인용|last=McColl|first=DJ|author2=Chen, X|title=Strand transfer inhibitors of HIV-1 integrase: bringing IN a new era of antiretroviral therapy|journal=Antiviral Research|date=Jan 2010|volume=85|issue=1|pages=101–18|pmid=19925830|doi=10.1016/j.antiviral.2009.11.004}}</ref> 이 네 잔류물 가운데 어느 하나라도 변이를 일으키면 통합효소의 활동을 줄일 수 있다.<ref name="15grein" /> 네 잔류물의 HHCC 아연 집게 [[구조 모티프]]는 통합효소 [[단량체]] 당 한 개의 아연 원자가 [[킬레이트]] 방식으로 결합되어 있다. N-단말 도메인은 핵심 역할을 수행하기 위해 [[소중합체]]가 되어야 하고<ref name="1grein" /><ref name="17grein">{{저널 인용|last=Blanco|first=JL|author2=Varghese, V |author3=Rhee, SY |author4=Gatell, JM |author5=Shafer, RW |title=HIV-1 integrase inhibitor resistance and its clinical implications|journal=The Journal of Infectious Diseases|date=2011-05-01|volume=203|issue=9|pages=1204–14|pmid=21459813|doi=10.1093/infdis/jir025|pmc=3069732}}</ref> 이 중합 과정에서 [[단백질 접힘]]을 안정화 하기 위해 아연이 필요하다.<ref name="1grein" />
#. 촉매 코어 도메인은 51번에서 212번 아미노산을 지정하며 통합효소의 활동 부위를 포함하지만, 앞의 N-단말 도메인과 뒤의 C-단말 도메인 없이는 [[효소 촉매작용]]을 일으킬 수 없다.<ref name="15grein" /> 촉매 코어 도메인은 3개의 음전하를 띄는 아미노산 D64, D116, 그리고 E152를 만든다.<ref name="3grein" /> 이 아미노산들은 2가 양이온인 [[마그네슘]] 이온과 [[망간]] 이온의 도움을 받아 DDE 모티프를 형성한다. 이 두 금속 이온은 통합효소의 촉매로서 작용한다.<ref name="1grein" /><ref name="17grein" /> 촉매 코어 도메인은 5개의 [[베타 시트]]와 6개의 [[알파 헬릭스]]가 혼합된 형태로 유연한 고리를 이루고 있다.<ref name="1grein" /> 이 유연성이 바이러스 DNA의 발현 과정에서 필요한 [[방향성 (분자생물학)|방향]]의 3´전환이 이루어지도록 한다.<ref name="3grein" /> 이러한 과정을 통해 형성된 DDE 모티프 구조가 깨지면 통합효소의 활동은 극적으로 둔화된다.<ref name="1grein" />
#. C-단말 도메인은 213번에서 288번의 아미노산을 지정하는 불특정 DNA로 N-단말 도메인과 촉매 코어 도메인 사이의 상호 작용을 보조한다. 통합효소의 3´전환에 관여하고 역전사를 활성화 시킨다.<ref name="15grein" /><ref name="1grein" />

=== 기능 ===
[[파일:DeoxyriboseLabeled.png|섬네일|탄소 마다 번호를 붙인 [[디옥시리보스]]의 구조. [[DNA]] 가닥은 디옥시리보스의 3´과 5´ 자리가 서로 결합되며 형성된다.]]
HIV-1 통합효소는 숙주 DNA의 3´ 단말에서 공급되는 내부핵산과 바이러스 DNA의  3´ 단말을 통합하기 위해 두 종류의 촉매 작용을 포함한 여러 단계의 과정을 거친다.<ref name="4grein" /> 이 과정을 통해 통합효소는 HIV-1 유전체에서 역전사된 DNA 가닥을 숙주의 DNA에 이어 붙여 바이러스가 복제될 수 있도록 한다.<ref name="3grein" /> 통합효소는 숙주 DNA의 목적 지점에서 디옥시리보스의 3´ 수산화기를 제거하여 DNA사슬을 끊고 바이러스 DNA의 3´ 단말로 대체한 후 다시 DNA를 이어 붙인다.<ref name="10grein">{{저널 인용|last1=De Luca |first1=Laura |last2=De Grazia |first2=Sara |last3=Ferro |first3=Stefania |last4=Gitto |first4=Rosaria |last5=Christ |first5=Frauke |last6=Debyser |first6=Zeger |last7=Chimirri |first7=Alba |title=HIV-1 integrase strand-transfer inhibitors: design, synthesis and molecular modeling investigation |journal=European Journal of Medicinal Chemistry |date=Feb 2011 |volume=46 |issue=2 |pages=756–764 |pmid=21227550 |doi=10.1016/j.ejmech.2010.12.012}}</ref> 이러한 결합은 숙주 DNA와 바이러스 DNA의 전자 공유 결합을 통해 이루어지며, 삽입되는 바이러스 DNA의 양 끝은 각각 5쌍의 염기가 숙주 DNA의 상보적 염기쌍과 결합하게 된다. 이 과정이 완료 되면 숙주의 세포가 감염된다.<ref name="3grein" /> DNA 사슬은  디옥시리보스 사이에서 3´- 5' 연결을 하는 [[방향성 (분자생물학)|방향성]]을 갖기 때문에 숙주 DNA와 바이러스 DNA의 결합 역시 이에 따라 짝이 맞지 않는 디뉴틀리오타이드를 제거하면서 마무리 된다.<ref name="3grein" /><ref name="10grein" /> 2가의 마그네슘 이온이나 망간 이온은 이러한 역전사 DNA의 삽입에 촉매로 작용하면서 통합효소의 작용이 보다 쉽게 일어날 수 있도록 한다. 사람의 몸 속에는 망간에 비해 마그네슘이 풍부하기 때문에 일반적으로 인체에서 통합효소의 촉매로 사용되는 것은 마그네슘이다.<ref name="4grein" />

== 약물 작용 메커니즘 ==
[[파일:Integration process in host cell.png|섬네일|450px|레트로바이러스의 침투 과정. 바이러의 RNA가 역전사를 통해 DNA로 전사된 뒤 숙주 DNA 가닥의 일부를 끊고 통합효소를 통해 결합된다.]]

통합효소의 활동을 억제하는 방법에는 몇 가지가 있지만, 가장 직접적인 방식은 통합효소의 전사를 억제하는 것이다. HIV의 통합효소 역시 단백질로 바이러스 유전체의 전사 과정에 생성되기 때문에 이를 차단하면 바이러스 복제를 막을 수 있다. 다른 방식으로는 예를 들면 통합효소 활동 부위의 [[단백질 도메인]]을 목표로 하는 것이 있다. 이 단백질 도메인은 통합효소를 통해 숙주 DNA와 바이러스 DNA 모두와 상호 작용하여 사전통합 복합체를 구성한다. 이렇게 구성된 복합체를 분리시키거나 제거하면 효소가 작용할 대상이 없어져 바이러스 복제의 고리를 끊게 된다.<ref name="19grein" />

=== 통합효소 전사 억제제 ===
HIV-1 통합효소의 단백질 구조와 촉매 결합은 이미 잘 연구되어 있다. 통합효소 전사 억제제는 통합 과정에서 촉매로 사용되는 마그네슘 이온과 망간 이온의 결합을 방해하여 효소의 전사 기능을 무력화 시킨다.<ref name="4grein" />

랄테그라빌과 엘비테그라빌은 통합효소에 대항하여 같은 메커니즘으로 작용하는데, 통합효소 활동 부위의 마그네슘 이온에 결합한다.<ref name="19grein" /> 이 약품들과 경쟁하는 다른 억제제들은 바이러스 DNA에 직접 결합하여 숙주의 3‘ 단말과 결합을 억제한다.<ref name="6grein">{{저널 인용|last=Chen|first=X |author2=Tsiang, M |author3=Yu, F |author4=Hung, M |author5=Jones, GS |author6=Zeynalzadegan, A |author7=Qi, X |author8=Jin, H |author9=Kim, CU |author10=Swaminathan, S |author11=Chen, JM|title=Modeling, analysis, and validation of a novel HIV integrase structure provide insights into the binding modes of potent integrase inhibitors|journal=Journal of Molecular Biology|date=2008-07-11|volume=380|issue=3|pages=504–19|pmid=18565342|doi=10.1016/j.jmb.2008.04.054}}</ref> 어느 쪽이건 목표로 삼는 DNA의 활동 부위를 막아 억제하기 때문에 "전사 억제제"에 속한다.<ref name="19grein" />

=== LEDGF/p75- 통합 상호 작용 억제 ===
수정체 상피 유래 성장 팩터(Lens epithelial derived growth factor, LEDGF/p75)로 불리는 [[PSIP1|PSIP1]]는 숙주의 단백질로 HIV의 통합효소에 결합하여 바이러스 복제의 중요한 과정에 관여한다. 정확한 메커니즘은 밝혀지지 않았지만 통합효소가 바이러스 DNA를 숙주 DNA에 삽입할 위치를 안내한다는 연구 결과가 있다. 따라서 이 팩터를 억제하면 바이러스의 복제 또한 억제 된다. 여기에 착안한 역제제가 이미 개발되어 있다.<ref name="19grein" />

=== 통합효소 결합 억제제 ===
통합효소 억제제의 또 다른 종류로 통합효소 결합 억제제가 있다. 예를 들어 V-165는 HIV의 역전사된 DNA에는 작용하지 않으며 통합효소의 결합작용만 방해하여 바이러스 복제를 억제한다. 스티릴퀴노닌과 같은 물질은 DNA 말단의 긴 반복 구간에 작용하여 통합효소의 숙주 DNA 결합을 억제한다.<ref name="23grein">{{저널 인용|last1=Hombrouck |first1=A. |last2=Hantson |first2=A. |last3=van Remoortel |first3=B. |last4=Michiels |first4=M. |last5=Vercammen |first5=J. |last6=Rhodes |first6=D. |last7=Tetz |first7=V. |last8=Engelborghs |first8=Y. |last9=Christ |first9=F. |last10=Debyser |first10=Z. |last11=Witvrouw |first11=M. |title=Selection of human immunodeficiency virus type 1 resistance against the pyranodipyrimidine V-165 points to a multimodal mechanism of action |journal=[[The Journal of Antimicrobial Chemotherapy]] |date=Jun 2007 |volume=59 |issue=6 |pages=1084–95 |pmid=17470918 |doi=10.1093/jac/dkm101|doi-access=free }}</ref>

== 약제 디자인 ==

=== 결합 ===
통합효소 전사 억제제는 통합효소가 촉매인 마그네슘 2가 양이온의 집게를 이용하여 결합하는 DNA 말단에서 통합효소와 강력하게 결합하여 DDE 모티프를 형성한다.<ref name="3grein" /> DDE 모티프는 통합효소의 세 부분 가운데 하나인 촉매 코어 도메인에 위치하여 효소의 실제 활동 부위를 형성하기 때문에 이를 억제하면 효소를 무력화 시킬 수 있다. 통합효소 억제제가 실제로 하는 일은 DDE 모티브에 접근하는 바이러스 DNA의 3' 단말과 결합하는 것이다. 원래 사전통합 복합체를 통해 숙주 DNA에 결합하여야 할 바이러스의 3' 단말은 억제제와 결합되어 숙주 DNA로 삽입될 수 없다. 이러한 HIV DNA 삽입 차단으로 복제 메커니즘의 순환을 끊는다.<ref name="1grein" /><ref name="3grein" />

통합효소 전사 억제제 개발에서 중요한 것은 억제제가 결합하게 될 DNA의 특정 위치를 잘 선정하여 독성을 낮추는 것이다.<ref name="1grein" /> 통합효소 전사 억제제는 바이러스의 DNA 뿐만 아니라 통합효소와도 결합하지만 그 메커니즘은 상세히 밝혀져 있지 않다.<ref name="23grein" />

=== 구조 작용 관계 ===
[[파일:SAR of elvitegravir and raltegravir.png|섬네일|450px| 엘비테그라빌과 랄테그라빌의 구조 작용 관계. 벨질기에 마그네슘 이온을 포획할 수 있는 부위가 달려 있다.]]

통합효소 억제제의 구조 작용 관계에는 통합효소에서 촉매로 작용하는 2가 금속 이온을 포획할 구조가 필요하다. 엘비테그라빌과 랄테그라빌은 이를 위해 하나의 [[벤질기]]에 두 개의 [[소수성]] 포획 구조를 달았다.<ref name="1íris">{{저널 인용|last=Wang|first=Z|author2=Tang, J |author3=Salomon, CE |author4=Dreis, CD |author5=Vince, R |title=Pharmacophore and structure-activity relationships of integrase inhibition within a dual inhibitor scaffold of HIV reverse transcriptase and integrase|journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry|date=2010-06-15|volume=18|issue=12|pages=4202–11|pmid=20576573|doi=10.1016/j.bmc.2010.05.004}}</ref> 사실 최초의 통합효소 개발 이후 모든 억제제에는 작용 부분의 구조 유지를 위해 벤질기가 적용되었다. 벨질기가 제거되면 억제 기능 역시 중단된다.<ref name="6grein" />

[[파일:Integrase-inhibitors.gif|섬네일|600px|가운데| 통합효소 억제제의 구조 예시]]

벤질기 구조에 달린 [[카테콜]] 구조의 변형 염화 구조물이 실제로 통합효소의 촉매 이온과 반응하는 부위이다.<ref name="19grein" />

=== 내성 ===
통합효소 억제제에 내성을 지닌 HIV 변종 60여개가 발견되어 있다. 약물 내성이 발생하면 약효는 떨어지게 된다<ref name="3grein" /> 내성 발현의 가장 큰 이유는 다른 여러 항레트로바이러스 치료 요법 때문이다. 각종 약물에 자주 노출된 바이러스는 [[진화]]의 [[자연선택|선택]] 과정을 통해 내성이 발현되기 쉽다. 게다가 통합효소 활동 부위에는 변이가 자주 일어나는 부위가 있어 이러한 내성 발현이 가속화된다.<ref name="17grein" /> 통합효소의 아미노산 서열 140–149번은 촉매 코어 도메인 부위에 있으면서 내성 발현에 깊이 관여한다.<ref name="3grein" /> 단백질 도메인의 크기가 크지 않기 때문에 같은 자리에서 독립적으로 동일한 돌연변이가 일어날 수도 있지만, 대개는 특정 약물의 작용에 반응하여 돌연변이가 일어나게 된다.<ref name="2grein" /> 돌연변이도 약물 내성이 큰 경우와 그렇지 않은 경우가 있다. 예를 들어 가장 큰 내성을 지니게 되는 돌연변이는 적은 것에 비해 100배나 약물 내성이 강하다.<ref name="3grein" />

억제제의 개발 입장에서 보면 이러한 바이러스의 내성 때문에 계속하여 새로운 억제제의 개발이 필요하게 된다.<ref name="22grein" /> 최초에 개발된 통합효소 억제제인 랄테그라비르는 이미 바이러스의 내성으로 효용이 크게 제한적인 상황으로 여러 제약 회사들은 내성을 피할 신약 개발을 꾸준히 진행하고 있다.<ref name="22grein" />

== 같이 보기 ==
* [[HIV/AIDS의 관리]]
* [[통합효소 억제제]]

== 각주 ==
{{각주}}

[[분류:통합효소 억제제]]