{{위키데이터 속성 추적}}
'''위 유사장기''' 혹은 '''위 유사장기'''(Stomach organoids)는 자가 재생 및 자가 조직화가 가능하며 위의 생리학적인 특성을 띄는 3차원 세포 집합체이다. 배아줄기세포(embryonic stem cell, ESC) 또는 유도만능줄기세포(Induced pluripotent stem cell, iPSC)와 같은 다능성줄기세포(pluripotent stem cell) 및 Lgr5+ 위성체줄기세포(Stomach adult stem cell)를 3차원 배양조건에서 다양한 신호전달 경로를 일시적으로 조작 및 배양하여 제작 가능하다<ref name=":0">{{저널 인용|제목=Modelling human development and disease in pluripotent stem-cell-derived gastric organoids|저널=Nature|성=McCracken|이름=Kyle W.|성2=Catá|이름2=Emily M.|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25363776|날짜=2014-12-18|권=516|호=7531|쪽=400–404|doi=10.1038/nature13863|issn=1476-4687|pmc=4270898|pmid=25363776|성3=Crawford|이름3=Calyn M.|성4=Sinagoga|이름4=Katie L.|성5=Schumacher|이름5=Michael|성6=Rockich|이름6=Briana E.|성7=Tsai|이름7=Yu-Hwai|성8=Mayhew|이름8=Christopher N.|성9=Spence|이름9=Jason R.}}</ref>.

== 위 유사장기의 구조적 특성 ==

위는 분문부(cardia), 기저부(fundus), 몸체부(corpus), 전정부(antrum), 유문(pylorus)로 나눠질 수 있으며 위점막 표면에는 위소와(gastric pits)라 하는 다수의 울퉁불퉁한 부위가 있고, 이 내층에는 선세포가 존재하여 위선(gastric gland)을 형성하고 있다. 부위에 따라 분문선, 위저선, 유문선으로 크게 구분된다. 분문선은 분문부에 존재하며 주로 점액세포로 구성된다. 위저선(fundic/corpus glands)은 위상부의 2/3를 차지하며 단백질 분해효소 펩신의 전구체인 펩시노겐을 분비하는 주세포(chief cell), 염산을 분비하는 벽세포(parietal cell), 점액을 분비하는 부세포를 포함한다. 유문선(antral/pyloric glands)은 유문에 가까운 위의 1/3를 차지하며 부세포와 유사한 점액세포로 이루어지고 가스트린을 분비하는 G세포, 소마토스타틴을 분비하는 D세포를 포함한다. 또한 각각의 위선은 내분비세포 및 3일마다 교체되는 위내면의 항상성 유지를 위한 줄기세포를 가진다. 제작된 위유사장기는 주변미세환경요소(niche factor) 및 배양방법에 따라 상기된 위의 특정부분에 해당하는 세포종류를 포함하게 된다.

== 위 유사장기의 역사 ==
2009년, Lgr5+ 장줄기세포를 NOG, EGF, LGR5 리간드, RSPO와 같은 필수 주변미세환경요소를 성분으로 하는 배지와 매트리젤 지지체 안에서 배양하여 만들어진 구조가 실제 장기(조직)와 놀랄만큼 유사하다는 것을 강조하기 위해 ‘유사장기’라는 표현이 처음 사용되었다<ref>{{저널 인용|제목=Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche|저널=Nature|성=Sato|이름=Toshiro|성2=Vries|이름2=Robert G.|url=https://www.nature.com/articles/nature07935|날짜=2009-03-29|권=459|호=7244|쪽=262–265|언어=En|doi=10.1038/nature07935|issn=0028-0836|성3=Snippert|이름3=Hugo J.|성4=van de Wetering|이름4=Marc|성5=Barker|이름5=Nick|성6=Stange|이름6=Daniel E.|성7=van Es|이름7=Johan H.|성8=Abo|이름8=Arie|성9=Kujala|이름9=Pekka}}</ref>. 후에 위의 유문선 아래쪽에 존재하는 Lgr5+ 세포가 마우스 위유문상피조직의 항상성을 유지하는데 기여하는 줄기세포인 것이 확인되었으며, 장유사장기 형성에 사용된 주변미세환경요소를 비롯한 FGF-10, GAST와 같은 성장인자를 추가로 혼합하여 마우스의 위 유사장기를 처음으로 배양하였다<ref name=":1">{{저널 인용|제목=Lgr5(+ve) stem cells drive self-renewal in the stomach and build long-lived gastric units in vitro|저널=Cell Stem Cell|성=Barker|이름=Nick|성2=Huch|이름2=Meritxell|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20085740|날짜=2010-01-08|권=6|호=1|쪽=25–36|doi=10.1016/j.stem.2009.11.013|issn=1875-9777|pmid=20085740|성3=Kujala|이름3=Pekka|성4=van de Wetering|이름4=Marc|성5=Snippert|이름5=Hugo J.|성6=van Es|이름6=Johan H.|성7=Sato|이름7=Toshiro|성8=Stange|이름8=Daniel E.|성9=Begthel|이름9=Harry}}</ref>. 이후 동일한 배양조건 하에 추가적으로 TGFβ 신호의 억제를 통해 사람의 위줄기세포를 성체 위상피조직의 특징을 띠는 3차원 유사장기로 만들어 장기배양하는데 성공하였다<ref name=":2">{{저널 인용|제목=In Vitro Expansion of Human Gastric Epithelial Stem Cells and Their Responses to Bacterial Infection|저널=Gastroenterology|성=Bartfeld|이름=Sina|성2=Bayram|이름2=Tülay|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4274199/|날짜=2015-01|권=148|호=1|쪽=126–136.e6|doi=10.1053/j.gastro.2014.09.042|issn=0016-5085|pmc=4274199|pmid=25307862|성3=van de Wetering|이름3=Marc|성4=Huch|이름4=Meritxell|성5=Begthel|이름5=Harry|성6=Kujala|이름6=Pekka|성7=Vries|이름7=Robert|성8=Peters|이름8=Peter J|성9=Clevers|이름9=Hans}}</ref>.

== 위 유사장기의 종류 ==
=== 배아줄기세포 및 유도만능줄기세포로부터 만든 유사장기 ===
마우스 및 사람의 경우, 배반포의 내세포괴로부터 모든 배엽으로 분화 가능한 다능성을 지닌 배아줄기세포를 얻을 수 있으며<ref>{{저널 인용|제목=Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts|저널=Science (New York, N.Y.)|성=Thomson|이름=J. A.|성2=Itskovitz-Eldor|이름2=J.|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9804556|날짜=1998-11-06|권=282|호=5391|쪽=1145–1147|issn=0036-8075|pmid=9804556|성3=Shapiro|이름3=S. S.|성4=Waknitz|이름4=M. A.|성5=Swiergiel|이름5=J. J.|성6=Marshall|이름6=V. S.|성7=Jones|이름7=J. M.}}</ref> 체세포는 세포융합<ref>{{저널 인용|제목=Cytoplasmic activation of human nuclear genes in stable heterocaryons|저널=Cell|성=Blau|이름=H. M.|성2=Chiu|이름2=C. P.|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6839359|날짜=1983-04|권=32|호=4|쪽=1171–1180|issn=0092-8674|pmid=6839359|성3=Webster|이름3=C.}}</ref>, 핵치환<ref>{{저널 인용|제목=Human somatic cell nuclear transfer using adult cells|저널=Cell Stem Cell|성=Chung|이름=Young Gie|성2=Eum|이름2=Jin Hee|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24746675|날짜=2014-06-05|권=14|호=6|쪽=777–780|doi=10.1016/j.stem.2014.03.015|issn=1875-9777|pmid=24746675|성3=Lee|이름3=Jeoung Eun|성4=Shim|이름4=Sung Han|성5=Sepilian|이름5=Vicken|성6=Hong|이름6=Seung Wook|성7=Lee|이름7=Yumie|성8=Treff|이름8=Nathan R.|성9=Choi|이름9=Young Ho}}</ref> 또는 다능성 인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)의 과발현<ref>{{저널 인용|제목=Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors|저널=Cell|성=Takahashi|이름=Kazutoshi|성2=Yamanaka|이름2=Shinya|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16904174|날짜=2006-08-25|권=126|호=4|쪽=663–676|doi=10.1016/j.cell.2006.07.024|issn=0092-8674|pmid=16904174}}</ref> 등을 통해 다능성을 갖는 세포로 역분화가 가능하다. 이렇게 만들어진 사람 및 마우스의 다능성줄기세포는 거의 모든 종류의 세포로 분화 가능하므로 위 유사장기의 발달을 유도할 수 있으나, 2차원 배양조건은 기관으로의 형태발생을 관찰하기 어렵기 때문에 3차원 배양시스템을 사용한다.

위유사장기의 형성은 배아줄기세포 또는 유도만능줄기세포를 내배엽으로 분화시키는 단계, 소화기관의 앞부분인 전장(foregut)으로 유도하는 단계, 위의 특정부분 및 세포로 유도하는 단계로 나누어지며 단계별로 특정 주변미세환경요소에 노출시켜 분화를 유도한다. 액티빈은 배아 및 유도만능줄기세포를 내배엽으로 분화시키며 Wnt, FGF4, NOG는 전장으로의 분화를 돕는다. 이후 RA, NOG, EGF를 처리하면 성장, 분화 및 위전정부 상피조직의 위선 발달을 유도하여 전정부로의 특이적인 분화가 가능하다<ref name=":0" />. 이에 반해 [[중간엽]]세포와 함께 배양하며 [[소닉 헤지호그]] 신호 전달 경로의 활성화 및 [[윈트 신호전달 경로]]의 억제를 통해 위의 몸체부에 존재하는 주세포 및 벽세포의 분화를 유도하여 위산 분비를 가능케 할 수 있다<ref>{{저널 인용|제목=Generation of stomach tissue from mouse embryonic stem cells|저널=Nature Cell Biology|성=Noguchi|이름=Taka-aki K.|성2=Ninomiya|이름2=Naoto|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26192439|날짜=2015-08|권=17|호=8|쪽=984–993|doi=10.1038/ncb3200|issn=1476-4679|pmid=26192439|성3=Sekine|이름3=Mari|성4=Komazaki|이름4=Shinji|성5=Wang|이름5=Pi-Chao|성6=Asashima|이름6=Makoto|성7=Kurisaki|이름7=Akira}}</ref>.

=== 1차 조직으로부터 만든 유사장기 ===
Lgr5+ 유문줄기세포가 확인된 이후 위의 몸체부 및 유문부에서 얻은 마우스의 위줄기세포로부터 EGF, NOG, RSPO 및 FGF-10, GAST와 같은 성장인자를 조합하여 위유사장기를 얻을 수 있었으며<ref name=":1" />, 사람의 위에서 얻은 위줄기세포 또한 TGFβ 신호 전달 경로의 억제를 통해 위유사장기를 생성할 수 있었다<ref name=":2" />. 위의 몸체부에서 얻은 줄기세포로부터 만들어진 유사장기에서는 벽세포 분화가 이루어지지 않는 단점이 있는데, 간충직 주변미세환경요소 존재하에 배양, 또는 무한증식하는 위간충직세포와 위의 몸체부 유사장기를 같이 배양한 경우에는 일부분 벽세포로의 분화가 관찰되었다<ref>{{저널 인용|제목=The use of murine-derived fundic organoids in studies of gastric physiology|저널=The Journal of Physiology|성=Schumacher|이름=Michael A.|성2=Aihara|이름2=Eitaro|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25605613|날짜=2015-04-15|권=593|호=8|쪽=1809–1827|doi=10.1113/jphysiol.2014.283028|issn=1469-7793|pmc=4405744|pmid=25605613|성3=Feng|이름3=Rui|성4=Engevik|이름4=Amy|성5=Shroyer|이름5=Noah F.|성6=Ottemann|이름6=Karen M.|성7=Worrell|이름7=Roger T.|성8=Montrose|이름8=Marshall H.|성9=Shivdasani|이름9=Ramesh A.}}</ref>. 사람의 다능성줄기세포에서 유래된 유사장기와 비교하여 성체줄기세포로부터 만든 유사장기가 갖는 장점은 정상조직에서 얻은 줄기세포뿐만 아니라 암조직으로부터 얻은 줄기세포를 통해서도 유사장기 형성이 가능하다는 점이다. 이와 같이 환자유래물로 만들어진 위종양 유사장기는 항암제 테스트 및 환자 맞춤형 의학 연구에 사용될 수 있다.

== 위 유사장기의 활용 ==
=== 줄기세포 및 발생학 연구 ===
유사장기는 생체외에서 분리된 하나의 세포로부터 생성되므로 제한적인 수를 가지는 세포 계통으로부터의 세포증식이 가능하다는 장점이 있으며, Lgr5, Tnfrst19, Cckbr 및 Mist1과 같은 줄기세포 마커를 가지는 세포를 분리하여 위줄기세포의 존재 및 발생학적인 측면에 대한 연구에 사용할 수 있다<ref name=":2" />. 생성된 위유사장기는 발달 단계의 특징을 잘 유지하고 있을 뿐만 아니라 실제 위의 발달이 이루어지는 단계를 모사하므로 기능적으로 성숙되는 분화과정을 관찰 할 수 있도록 도와준다. 이 때 위의 특정 분화 단계에 필요한 주변 미세환경에 대한 연구를 통해 조직 분화 및 형성에 필요한 신호 전달 네트워크를 알 수 있다.

=== 위 관련 질환 모델링 및 원인 규명 ===
위유사장기 시스템은 위와 관련된 질환이 모델링을 가능하게 하며 이는 해당 질환의 원인을 규명하는 데 도움을 줄 수 있다. 환자의 위암 조직으로부터 위암 유사장기를 배양하는 경우 환자의 특이적인 조직학적 특징 및 생리활성을 재현할 수 있으며 유사장기 기반 박테리아 감염 모델은 박테리아와 세포간의 특이적인 상호작용의 관찰을 가능하게 한다. 사람의 위염 및 위암의 발병 원인균으로 알려진 헬리코박터 파일로리(H. pylori)를 위유사장기에 미량주사하여 염증반응을 유도하는 연구가 진행되었으며 이 반응은 유사장기에 존재하는 세포의 종류에 의존적인 것으로 나타났다<ref name=":2" />. 또한 헬리코박터 파일로리균의 독성인자인 CagA는 유사장기로부터 분화된 세포 또는 유사장기에 존재하는 상피세포로 이동하여<ref>{{저널 인용|제목=A novel human gastric primary cell culture system for modelling Helicobacter pylori infection in vitro|저널=Gut|성=Schlaermann|이름=Philipp|성2=Toelle|이름2=Benjamin|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25539675|날짜=2016-02|권=65|호=2|쪽=202–213|doi=10.1136/gutjnl-2014-307949|issn=1468-3288|pmc=4752654|pmid=25539675|성3=Berger|이름3=Hilmar|성4=Schmidt|이름4=Sven C.|성5=Glanemann|이름5=Matthias|성6=Ordemann|이름6=Jürgen|성7=Bartfeld|이름7=Sina|성8=Mollenkopf|이름8=Hans J.|성9=Meyer|이름9=Thomas F.}}</ref> 원발암유전자인 c-MET와 상호작용하고 증식을 유도하는 것이 확인되었다<ref>{{저널 인용|제목=CD44 plays a functional role in Helicobacter pylori-induced epithelial cell proliferation|저널=PLoS pathogens|성=Bertaux-Skeirik|이름=Nina|성2=Feng|이름2=Rui|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25658601|날짜=2015-02|권=11|호=2|쪽=e1004663|doi=10.1371/journal.ppat.1004663|issn=1553-7374|pmc=4450086|pmid=25658601|성3=Schumacher|이름3=Michael A.|성4=Li|이름4=Jing|성5=Mahe|이름5=Maxime M.|성6=Engevik|이름6=Amy C.|성7=Javier|이름7=Jose E.|성8=Peek|이름8=Richard M.|성9=Ottemann|이름9=Karen}}</ref>.

=== 치료제 개발 및 재생의학 ===
2차 배양조건의 세포주의 경우 여러번의 계대배양으로 인해 생성된 돌연변이 및 다른 세포주와의 오염 가능성으로 인해 약물 스크리닝에 사용될 시 그 정확성을 떨어뜨린다. 하나의 분리된 세포로부터 얻어진 유사장기는 이러한 한계점을 극복 가능하게 하여 해당질환의 약물 개발에 더 적합한 모델로 사용될 수 있다. 또한 환자의 조직으로부터 얻은 유사장기는 환자에게 적합한 약물 스크리닝은 물론이고 새로운 약물 개발에도 사용될 수 있다. 약물 치료가 아닌 이식을 통한 치료의 경우에는 환자에서 얻은 생체시료로부터 환자와 동일한 유전자를 갖는 조직형성 및 CRISPR/Cas와 같은 유전자 편집 기술을 통해 환자의 유전적 결함을 수정하여 정상조직을 효과적으로 형성하는 데에도 사용할 수 있을 것이다<ref>{{뉴스 인용|url=http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2837|제목=사람의 발생과 질병에 대한 생체 외 모델로서 유사장기(Organoid)|언어=ko|확인날짜=2018-05-27}}</ref>.

== 위 유사장기의 전망 및 해결과제 ==
위유사장기는 실제 위의 특정부분과 일치하는 세포로 구성된 3차원 구조이므로 2차 배양조건에서 이루어지던 연구와 비교하였을 때 여러 가지 측면에서 많은 이점을 제공하여 질환의 원인규명, 약물스크리닝 및 개발, 환자 맞춤형 의료 등에 사용될 수 있을 것이며, 유전자 편집 기술 등의 새로운 기술의 적용을 통해 보다 다양한 질병 모델링 및 재생의학에 적용 가능할 것이다. 그러나 위의 전체 부분 및 실제 구조로의 재현은 부족하다. 단순한 생체외실험 외에 유사장기의 활용방면중 하나인 이식 가능한 유사장기 제작을 위해서는 형태는 물론이고 기능적인 면에서도 성숙해야 하므로 분화를 유도하는 배양법의 최적화 및 구조적 재현을 위한 방법 구상이 필요할 것으로 보인다. 또한 환자 유래 생체시료를 통한 연구 및 실제 적용(수술 등 의료행위)에 대한 윤리적인 제도도 뒷받침 되어야 할 것이다.

== 각주 ==
{{각주}}

[[분류:줄기 세포]]