{{위키데이터 속성 추적}}
{{Infobox drug class
| Name                = 고리 이뇨제
| Image               = Loop diuretics.svg
| Alt                 = 
| Caption             = 고리 이뇨제인 푸로세미드, 아조세미드, 부메타니드, 피레타니드, 토라세미드, 에타크린산, 에타졸린의 구조.
| Synonyms            = High-ceiling diuretic<ref>{{웹 인용|title=WHOCC - ATC/DDD Index |url=https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=C03C&showdescription=yes |website=www.whocc.no |access-date=9 April 2022}}</ref>
<!-- Class identifiers -->
| Use                 = [[울혈성 심부전]], [[콩팥증후군]], [[간경화증]], [[고혈압]], [[부종]]<ref>{{웹 인용|last1=Huxel |first1=Chris |last2=Raja |first2=Avais |last3=Ollivierre-Lawrence |first3=Michelle D. |title=Loop Diuretics |url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31536262/ |website=StatPearls |publisher=StatPearls Publishing |access-date=9 April 2022 |date=2022}}</ref>
| ATC_prefix          = C03C
| Mode_of_action      = 
| Mechanism_of_action = 
| Biological_target   = [[나트륨-칼륨-염소 공동수송체]]<ref>{{웹 인용|last1=Khan |first1=M. Gabriel |title=Diuretics |url=https://doi.org/10.1016/B978-012406061-6/50053-9 |website=Encyclopedia of Heart Diseases |publisher=Academic Press |access-date=9 April 2022 |pages=313–318 |language=en |doi=10.1016/b978-012406061-6/50053-9 |date=1 January 2006}}</ref>
| Chemical_class      = 
<!-- Clinical data -->
| Drugs.com           = <!-- {{Drugs.com|drug-class|loop-diuretics}} -->
| Consumer_Reports    =
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| rxlist              = 
<!-- External links -->
| MeshID              = D049994
}}
'''고리 이뇨제'''(loop diuretics)는 [[콩팥]]의 [[헨레 고리]] 오름부분에 작용하는 [[이뇨제]]이다. 고리 이뇨제는 주로 [[심부전|울혈성 심부전]]이나 [[만성 신부전|만성 신장 질환]]으로 인한 [[고혈압]]과 [[부종]]을 치료하기 위해 [[의학]]적으로 사용된다. [[티아지드]]계 이뇨제는 콩팥 기능이 정상인 환자에게 더 효과적이지만 고리 이뇨제는 콩팥 기능이 손상된 환자에게 더 효과적이다.<ref>{{저널 인용|제목=Diuretics: a review.|저널=Annals of Clinical Biochemistry|성=Wile|이름=D|날짜=Sep 2012|권=49|호=Pt 5|쪽=419–31|doi=10.1258/acb.2011.011281|pmid=22783025}}</ref>

== 작용 기전 ==
고리 이뇨제는 단백질에 90% 결합되어 있으며 [[유기 음이온 수송체 1]](OAT-1), OAT-2, [[ABCC4]]를 통해 [[토리쪽세관]]으로 분비된다. 고리 이뇨제는 [[헨레 고리]]의 굵은 오름부분에서 [[나트륨-칼륨-염소 공동수송체|Na <sup>+</sup> -K <sup>+</sup> -2Cl <sup>-</sup> 공동수송체]](NKCC2)에 작용하여 나트륨, 염화물, 칼륨 재흡수를 억제한다. 억제 기전은 고리 이뇨제가 Cl <sup>-</sup> 결합 부위에 대해 경쟁적 저해제로 작용하는 것이다. 또한 고리 이뇨제는 [[치밀반]]에서 NKCC2를 억제하여 치밀반 세포로 수송되는 나트륨을 감소시킨다. 이로 인해 [[레닌 앤지오텐신계|레닌-안지오텐신계]]를 통해 신체의 체액 저류가 증가하고, [[사구체]]의 관류를 증가시켜 [[신장의 오줌 생성 및 조절|사구체 여과율]](GFR)을 증가시키는 [[레닌 (효소)|레닌]]의 방출을 자극한다. 동시에, 고리 이뇨제는 [[요세관토리되먹임|세뇨관 사구체 피드백]] 기전을 억제하여 치밀반 근처의 내강에서 염분의 증가가 GFR을 감소시키는 반응을 유발하지 않도록 만든다.<ref name="NEJM 2017">{{저널 인용|제목=Diuretic Treatment in Heart Failure|저널=The New England Journal of Medicine|성=Ingelfinger|이름=Julie R|날짜=16 November 2017|권=377|호=20|쪽=1964–1975|doi=10.1056/NEJMra1703100|pmc=5811193|pmid=29141174}}</ref>

또한 고리 이뇨제는 굵은 오름부분에서 일어나는 [[마그네슘]]과 [[칼슘]]의 재흡수를 억제한다. 마그네슘과 칼슘의 흡수는 상피를 사이에 두고 10mV의 전압 기울기를 갖는 내강 쪽 양의 전압과 간질 쪽 더 작은 크기의 양의 전압에 의존한다. 이로 인해 마그네슘과 칼슘 이온이 내강 쪽에서 간질 쪽으로 흡수되기 쉬워진다. 양쪽 전압 차이는 [[ROMK 통로]]를 통한 칼륨 재활용에 의해 형성된다. 칼륨 재활용이 억제되면 전압 기울기가 없어지고 마그네슘과 칼슘의 재흡수가 억제된다.<ref>{{저널 인용|제목=Diuretics.|저널=Kidney International|성=Rose|이름=BD|날짜=Feb 1991|권=39|호=2|쪽=336–52|doi=10.1038/ki.1991.43|pmid=2002648}}</ref> 고리 이뇨제는 이런 식으로 이온의 재흡수를 방해하여 [[콩팥속질]]이 고장성이 되는 것을 방지한다. 이온이 농축된 수질이 없으면 물은 [[집합관 시스템]]을 떠나는 [[삼투압]]이 작아지며 궁극적으로는 [[오줌|소변]] 생성량이 증가한다. 이뇨가 증가하면 혈액으로 재흡수되는 물의 양이 줄어들어 전체 혈액량을 감소시킨다.

고리 이뇨제의 이차적인 효과는 [[프로스타글란딘]] 생성을 증가시켜 [[혈관 확장|혈관을 확장]]시키고 콩팥으로의 혈액 공급을 증가시키는 것이다.<ref>{{저널 인용|제목=Loop diuretics enhance the secretion of prostacyclin in vitro, in healthy persons, and in patients with chronic heart failure|저널=European Journal of Clinical Pharmacology|성=Liguori|이름=A.|성2=A. Casini|날짜=1999|권=55|호=2|쪽=117–124|doi=10.1007/s002280050605|issn=0031-6970|pmid=10335906|성3=M. Di Loreto|성4=I. Andreini|성5=C. Napoli}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Furosemide directly stimulates prostaglandin E2 production in the thick ascending limb of Henle's loop|저널=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|성=Miyanoshita|이름=A.|성2=M. Terada|날짜=1989|권=251|호=3|쪽=1155–1159|issn=0022-3565|pmid=2600809|성3=H. Endou}}</ref>

혈액량이 감소하고 혈관이 확장되면 결과적으로 [[혈압]]이 낮아지고 [[부종]] 상태가 개선된다.

== 약동학 ==
고리 이뇨제는 단백질 결합이 많으며 따라서 분포 용적이 적다. 단백질 결합이 높으므로 토리쪽세관의 내강 쪽 벽의 여러 수송체 분자를 통해 쉽게 분비되어 기능을 할 수 있게 된다. [[푸로세미드]]의 [[생체이용률]]은 10%에서 90%까지 다양하게 나타난다. 푸로세미드의 [[생물학적 반감기]]는 [[위장관계]]에서 혈류 방향으로의 [[흡수 (약리학)|흡수]]에 의해 제한된다. [[정맥 주사]] 시 푸로세미드의 효과는 [[경구 투여]] 때보다 두 배 정도 강하다.<ref name="NEJM 2017"/>

그러나 [[토라세미드]]나 [[부메타니드]]의 경구 투여 시 생체이용률은 90%을 넘는다. 토라세미드는 [[심부전]] 환자에서 푸로세미드(2.7시간)와 비교했을 때 더 긴 반감기(6시간)를 가진다. 고리 이뇨제는 보통 '천장 효과'(상한선, ceiling effect)를 가진다. 이는 최대 용량에서 더 많은 용량을 투여해도 약물의 치료 효과가 올라가지 않는다는 뜻이다. 푸로세미드를 40mg 투여한 것은 토라세미드 20mg 투여나 부메타니드 1mg 투여와 동등하다.<ref name="NEJM 2017"/>

== 사용 ==
고리 이뇨제는 다음과 같은 상황에서 주로 사용된다.
* [[심부전]] - 이전 경구 용량의 2.5배씩 하루 두 번, [[급성 비보상 심부전]] 환자에게 투여하는 것은 합리적인 치료 전략이다. 그러나 이후 투여 용량을 조절하기 위해서는 매일 치료 반응을 평가해야 한다.<ref name="NEJM 2017"/>
* [[간경화증]]과 연관된 부종이나 [[콩팥증후군]].<ref>{{저널 인용|last1=O'Brien|first1=James G|last2=Chennubthotla|first2=Shobha A|title=Treatment of Edema|journal=American Family Physician|date=1 June 2005|volume=71|issue=11|pages=2111–2117|url=https://www.aafp.org/afp/2005/0601/p2111.html|access-date=5 March 2018}}</ref>
* [[뇌부종]] - [[정맥 주사]]된 푸로세미드는 [[만니톨]]과 함께 급격한 [[이뇨]]를 시작하기 위해서 사용될 수 있다. 그러나 이런 치료법이 최적의 작용 시간은 알려져 있지 않다. 혈액량이 지나치게 낮아져 뇌 관류량이 부족해지지 않도록 자주 체액량을 모니터링해야 한다. 10mg이나 20mg을 1회 정맥 투여하는 식으로 처방될 수 있으며 그 뒤에는 혈청 나트륨 농도를 올리기 위해 2% 또는 3%의 고장성 생리식염수를 정맥 주사로 투여한다.<ref>{{저널 인용|last1=Ahmed|first1=Raslan|last2=Anish|first2=Bhardwaj|title=Medical management of cerebral edema|journal=Neurosurgical Focus|date=2007|volume=22|issue=5|pages=E12|pmid=17613230|doi=10.3171/foc.2007.22.5.13|doi-access=free}}</ref>
* [[폐부종]] - 체액과다나 폐부종이 있는 환자에서 분당 4mg씩 느리게 40-80mg의 푸로세미드를 정맥 투여(bolus)할 수 있다. 20분 뒤 같은 용량만큼 반복 투여한다. 정맥 투여 후에는 시간당 5-10mg씩 푸로세미드를 정맥 내 주입(infusion)할 수 있다. 콩팥 기능이 손상되었거나 심각한 심부전이 있는 경우 160-200mg까지 정맥 투여할 수 있다.<ref>{{저널 인용|last1=Megan|first1=Purvey|last2=Goerge|first2=Allen|title=Managing acute pulmonary oedema|journal=Australian Prescriber|date=April 2017|volume=40|issue=2|pages=59–63|doi=10.18773/austprescr.2017.013|pmid=28507398|pmc=5408000}}</ref>
* [[고혈압]] - Cochrane Hypertension group에 의한 [[체계적 문헌고찰]] 연구는 고리 이뇨제는 항고혈압 효과를 평가하였다. 이 연구에서는 대조군과 비교하여 고리 이뇨제는 혈압을 낮추는 효과가 크지 않다고 밝혔다.<ref>{{저널 인용| last1 = Musini | first1 = VM | last2 = Rezapour | first2 = P | last3 = Wright | first3 = JM | last4 = Bassett | first4 = K | last5 = Jauca | first5 = CD | year = 2015 | title = Blood pressure-lowering efficacy of loop diuretics for primary hypertension | journal = Cochrane Database of Systematic Reviews | issue = 5 | page = CD003825 | doi = 10.1002/14651858.CD003825.pub4 | pmid=26000442| pmc = 7156893 }}</ref> Joint National Committee(JNC-8)의 가이드라인에 따르면 고혈압에 대한 일차 선택 약물은 [[티아지드]]계 이뇨제이다. 고리 이뇨제 사용은 이 가이드라인에 명시되어 있지 않다. 반면에 2013 European Society of Cardiology(ESC) 가이드라인에 따르면 고리 이뇨제는 콩팥 손상([[크레아티닌]](Cr) > 1.5 mg/dL, 또는 측정된 [[사구체여과율]](eGFR) < 30 mL/min/1.73 m<sup>2</sup>)이 있을 때만 티아지드계 이뇨제를 대체하여 사용한다.<ref>{{저널 인용|last1=Line|first1=Malha|last2=Samuel|first2=J Mann|title=Loop Diuretics in the Treatment of Hypertension|journal=Current Hypertension Reports|date=7 March 2016|volume=18|issue=27|pages=27|doi=10.1007/s11906-016-0636-7|pmid=26951244}}</ref>

2012 KDIGO(Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 가이드라인은 체액과다 상태를 관리할 때를 제외하면, 이뇨제가 급성 콩팥 손상 치료용으로는 사용해서는 안된다고 서술했다. 이뇨제는 급성 콩팥 손상을 예방하거나 치료하는 데에 어떤 이득도 보여주지 못했다.<ref name="Claire 2013">{{저널 인용|last1=Claire|first1=Annie|last2=Fredette|first2=Nadeau|last3=Bouchard|first3=Josée|title=Fluid Management and Use of Diuretics in Acute Kidney Injury|journal=Advances in Chronic Kidney Disease|date=January 2013|volume=20|issue=1|pages=45–55|doi=10.1053/j.ackd.2012.09.005|pmid=23265596}}</ref>

또한 종종 적절한 수액을 통한 재수화와 함께 심각한 [[고칼슘혈증]]을 관리하기 위해 사용된다.<ref name="AMH2004"/>

== 내성 ==
이뇨제 내성은 이뇨제를 최대 용량 투여했는데도 체액 저류(소변 나트륨으로 측정 가능)를 줄이는 데에 실패하는 것으로 정의된다. 고리 이뇨제 내성이 발생하는 데는 다양한 원인이 있다. 첫 이뇨 이후에는 첫 이뇨 때보다 나트륨 배설 속도가 작아지는 '이뇨 후 나트륨 저류'가 일어난다. 이 기간 동안의 나트륨 농도 증가는 배설된 나트륨 양을 상쇄하고, 따라서 이뇨제 내성을 일으킨다. 고리 이뇨제를 오랫동안 사용하는 것도 내성에 기여한다. 인체는 [[세포외액]]이 감소한 것에 대해 [[레닌-안지오텐신-알도스테론계]]를 활성화시켜 생리학적으로 반응한다. 이로 인해 [[네프론]]이 변화하는데, [[먼쪽곱슬세관]] 세포, 으뜸세포(principal cell), 사이세포(intercalated cell)의 숫자가 증가한다. 이 세포들은 먼쪽곱슬세관에서 [[나트륨-염소 공동수송체]]와 [[펜드린]](염소-중탄산염 교환체)를 가지고 있는 세포들이다. 이로 인해 나트륨 재흡수와 체액 저류가 촉진되어 이뇨제 내성을 일으킨다. 내성을 일으키는 다른 요인에는 경구로 투여된 고리 이뇨제의 흡수를 늦추는 장의 부종이 있다. [[만성 신부전]]은 콩팥 혈류량을 줄여 이뇨제 분자가 네프론으로 전달되는 양을 감소시키고, 나트륨 배설을 막아 저류시키면서 이뇨제 내성을 유발한다. [[비스테로이드 항염증제]](NSAIDs)는 이뇨제가 유기 음이온 수송체에 결합하는 것에 대한 경쟁적 저해제로 작용하여 이뇨제 분자가 토리쪽세관으로 분비되는 것을 방해할 수 있다.<ref name="NEJM 2017"/>

이뇨제 내성을 가진 [[심신증후군]]이나 심각한 [[우심실]] 기능 장애 환자는 지속적인 이뇨제 주입으로 더 좋은 반응을 기대할 수 있다. 이뇨제 투여는 매일 3-5L의 소변을 생산하도록 조절된다. [[티아지드]](나트륨-염소 공동수송체 차단제), [[아밀로라이드]](상피 나트륨 통로 차단제), [[탄산탈수효소 저해제]](펜드린 차단제)는 고리 이뇨제 내성이 있는 경우 고리 이뇨제 작용을 보충하는 용도로 제안되었으나, 이런 사용을 뒷받침하는 근거는 제한되어 있다.<ref name="NEJM 2017"/>

== 부작용 ==
가장 흔한 약물 부작용은 이뇨와 [[전해질]] 균형과 관련하여 발생한다.

흔한 약물 부작용에는 [[저나트륨혈증]], [[저칼륨혈증]], [[저마그네슘혈증]], [[탈수]], [[고요산혈증]], [[통풍]], [[어지럼증]], [[기립성 저혈압]], [[실신]] 등이 있다.<ref name="AMH2004">{{서적 인용|editor=Rossi S |title=Australian Medicines Handbook 2004 |edition=5th |isbn=978-0-9578521-4-3 |url=http://www.amh.net.au/ |year=2004 |publisher=Australian Medicines Handbook Pty Ltd |location=Adelaide, S.A. }}</ref> 고리 이뇨제로 인한 혈액 내 마그네슘 손실은 가성통풍([[연골석회화증]])의 원인이 될 수 있다는 주장도 있다.<ref>{{저널 인용| last1 = Rho | first1 = YH | last2 = Zhu | first2 = Y | last3 = Zhang | first3 = Y | last4 = Reginato | first4 = AM | last5 = Choi | first5 = HK | year = 2012 | title = Risk factors for pseudogout in the general population | journal = Rheumatology | volume = 51 | issue = 11| pages = 2070–2074 | doi = 10.1093/rheumatology/kes204|pmc=3475980 | doi-access = free }}</ref>

흔하지 않은 약물 부작용에는 [[이상지질혈증]], 혈청 내 [[크레아티닌]] 농도 증가, [[저칼슘혈증]], [[발진 (의학)|발진]] 등이 있다. [[대사성 알칼리증]]도 나타날 수 있다.

[[속귀]]의 손상인 [[이독성]]은 고리 이뇨제의 심각하지만 드문 부작용이다. [[이명]]이나 [[현훈]]만 보일 수도 있지만, 심각한 경우 [[청력상실]]로까지 이어질 수 있다.

또한 [[NSAID]]와 [[ACE 억제제]]를 병용하는 환자에서 신부전을 일으킬 수 있다.<ref>{{저널 인용|author=Thomas MC |title=Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs--the triple whammy |journal=Med. J. Aust. |volume=172 |issue=4 |pages=184–5 |date=February 2000 |pmid=10772593 |doi= 10.5694/j.1326-5377.2000.tb125548.x}}</ref>

[[푸로세미드]], [[토라세미드]], [[부메타니드]]는 [[설파제]]에 속하므로, 설파제에 민감한 환자들은 이론적으로 고리 이뇨제에도 민감할 위험이 있다. 그러나 실제 교차반응성의 위험은 잘 알려져 있지 않으며, 이런 교차반응성에 이의를 제기하는 경우도 몇몇 있다.<ref>{{저널 인용| issn = 1097-1424| volume = 12| issue = 1| pages = 26–28| last = Phipatanakul| first = Wanda|author2=N. Franklin Adkinson | title = Cross-Reactivity Between Sulfonamides and Loop or Thiazide Diuretics: Is it a Theoretical or Actual Risk?| journal = Allergy & Clinical Immunology International
| date = 2000| pmid = 22661885| pmc = 3365608| doi=10.1027/0838-1925.12.1.26
}}</ref><ref>{{저널 인용| doi = 10.1002/jhm.703| issn = 1553-5606| volume = 6| issue = 5| pages = –1–5| last = Rachoin| first = Jean-Sebastien|author2=Elizabeth A. Cerceo | title = Four nephrology myths debunked| journal = Journal of Hospital Medicine | date = 2011 | pmid = 21661096}}</ref>  한 연구에서는 설폰아마이드 항생제에 [[알레르기]]가 있는 환자 중 오직 10%만이 설폰아마이드 이뇨제에도 알레르기를 가진다는 사실을 발견했으나, 이것이 교차상호성을 뜻하는 것인지. 아니면 알레르기가 나타나는 경향성을 뜻하는 것인지는 불명확하다.<ref>{{저널 인용| doi = 10.1056/NEJMoa022963 | issn = 1533-4406 | volume = 349 | issue = 17 | pages = 1628–1635 | last = Strom | first = Brian L. |author2=Rita Schinnar |author3=Andrea J. Apter |author4=David J. Margolis |author5=Ebbing Lautenbach |author6=Sean Hennessy |author7=Warren B. Bilker |author8=Dan Pettitt  | title = Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics | journal = The New England Journal of Medicine | date = 2003-10-23 | pmid = 14573734 }}</ref>

[[에타크린산]]은 고리 이뇨제에 속하면서도 설폰아마이드가 아닌 유일한 약물이다. 이 약은 주로 위장관계 독성과 관련된, 다른 고리 이뇨제와는 완전히 다른 부작용을 보인다.<ref>{{저널 인용| doi = 10.1111/j.1749-6632.1966.tb41219.x| issn = 1749-6632| volume = 139| issue = 2
| pages = 453–465| last = Laragh| first = John H.|author2=Paul J. Cannon |author3=William B. Stason |author4=Henry O. Heinemann | title = Physiologic and Clinical Observations on Furosemide and Ethacrynic Acid*| journal = Annals of the New York Academy of Sciences| date = 1966}}</ref>

== 목록 ==
* [[푸로세미드]]
* [[부메타니드]]
* [[에타크린산]]
* [[토라세미드]]
{| class="wikitable"
|-
! 고리 이뇨제 !! 상대적 효능<ref>{{서적 인용|title=Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics|date=2011|publisher=McGraw-Hill|others=Goodman, Louis S. (Louis Sanford), 1906-2000., Brunton, Laurence L., Chabner, Bruce., Knollmann, Björn C.|isbn=9780071624428|edition=12th|location=New York|oclc=498979404}}</ref>
|-
| 푸로세미드 ||  40mg
|-
| 부메타니드 ||  1mg
|-
| 에타크린산 ||  50mg
|-
| 토라세미드 ||  20mg
|}

== 각주 ==
{{각주}}

== 외부 링크 ==
{{위키공용분류}}
* [http://www.fpnotebook.com/cv/pharm/lpdrtc.htm Loop Diuretic], Family Practice Notebook

[[분류:고리 이뇨제|고리 이뇨제]]