{{위키데이터 속성 추적}}
'''캐스페이스 1'''({{llang|en|caspase 1}}, '''CASP1''')/인터루킨 1 전환 효소(ICE)는 진화적으로 보존된 [[효소]]로 염증성 [[사이토카인]]인 인터루킨 1β 및 인터루킨 18의 전구체와 파이롭토시스 유도 인자 가스더민 D와 같은 다른 단백질을 활성 성숙 펩타이드로 분해하는 역할을 한다.<ref name="pmid1574116">{{저널 인용|제목=A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes|저널=Nature|날짜=April 1992|권=356|호=6372|쪽=768–74|bibcode=1992Natur.356..768T|doi=10.1038/356768a0|pmid=1574116}}</ref><ref name="pmid1373520">{{저널 인용|제목=Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme|저널=Science|날짜=April 1992|권=256|호=5053|쪽=97–100|bibcode=1992Sci...256...97C|doi=10.1126/science.1373520|pmid=1373520}}</ref><ref name="pmid15190255"/> 또한 [[염증]] 반응 개시자로서 [[세포성 면역]]에서 중심적인 역할을 한다. 일단 [[인플라마좀]] 복합체 형성을 통해 활성화되면 절단을 통해 전염증성 반응을 시작하여 두 가지 염증성 [[사이토카인]]인 인터루킨 1β (IL-1β), 인터루킨 18 (IL-18)과 세포 예정사 과정 중 하나인 파이롭토시스를 활성화한다.<ref>{{저널 인용|제목=Gasdermin D pore structure reveals preferential release of mature interleukin-1|저널=Nature|날짜=April 2021|권=593|호=7860|쪽=607–611|bibcode=2021Natur.593..607X|doi=10.1038/s41586-021-03478-3|pmc=8588876|pmid=33883744}}</ref> 캐스페이스 1에 의해 활성화된 두 개의 염증성 사이토카인은 세포에서 배출되어 이웃 세포에서 염증 반응을 유도한다.<ref name="Jorgensen_2015">{{저널 인용|제목=Pyroptotic cell death defends against intracellular pathogens|저널=Immunological Reviews|날짜=May 2015|권=265|호=1|쪽=130–42|doi=10.1111/imr.12287|pmc=4400865|pmid=25879289}}</ref>

== 세포 발현 ==
캐스페이스 1은 [[동물계]]의 많은 [[진핵생물]]에서 진화적으로 보존되어 있다. 염증성 면역 반응에서의 역할로 인해 [[간]], [[콩팥|신장]], [[비장]] 및 [[혈구|혈액]]([[호중구]])과 같은 면역 기관에서 높게 발현된다.<ref>{{저널 인용|제목=Localization and functionality of the inflammasome in neutrophils|저널=The Journal of Biological Chemistry|날짜=February 2014|권=289|호=8|쪽=5320–9|doi=10.1074/jbc.M113.505636|pmc=3931087|pmid=24398679}}</ref><ref name="Kumaresan_2016">{{저널 인용|제목=Multifunctional murrel caspase 1, 2, 3, 8 and 9: Conservation, uniqueness and their pathogen-induced expression pattern|저널=Fish & Shellfish Immunology|날짜=February 2016|권=49|쪽=493–504|doi=10.1016/j.fsi.2016.01.008|pmid=26777895}}</ref> 감염 후 염증 반응은 반응을 증폭시키는 [[양성 피드백]] 메커니즘에 의해 캐스페이스 1의 발현을 증가시킨다.<ref name="Kumaresan_2016" />

== 구조 ==
캐스페이스 1은 활성 효소의 일부가 되는 20kDa (p20) 및 10kDa (p10) 소단위로 절단될 수 있는 [[지모겐]]으로 생산된다. 활성 캐스페이스 1에는 p20과 p10의 두 이종이량체가 포함되어 있다. 여기에는 p20 및 p10 소단위<ref>{{저널 인용|제목=Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme|저널=Nature|날짜=July 1994|권=370|호=6487|쪽=270–5|bibcode=1994Natur.370..270W|doi=10.1038/370270a0|pmid=8035875}}</ref>와 비촉매성 캐스페이스 활성 및 모집 도메인 (Caspase Activation and Recruitment Domain, CARD)에 걸쳐 있는 활성 부위가 있는 촉매 도메인이 포함되어 있다. 인플라마좀 형성에서 CARD-CARD 상호작용을 통해 ASC (Apoptosis-Associated Speck-like Protein Containing a CARD) 및 NLR (Nod-Like Receptor) 계열 CARD Domain-Containing Protein 4(NLRC4)와 같은 다른 CARD 함유 단백질과 상호작용한다.<ref name="pmid15190255">{{저널 인용|제목=Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf|저널=Nature|날짜=July 2004|권=430|호=6996|쪽=213–8|bibcode=2004Natur.430..213M|doi=10.1038/nature02664|pmid=15190255}}</ref><ref name="Lu_2016"/>

== 조절 ==
[[파일:Subunits_of_inhibited_Caspase_1.jpg|섬네일| 10 kDa (파란색) 및 20 kDa(녹색) 하위 단위가 강조 표시된 비활성 캐스페이스 1]]
[[파일:Inflammasome_vector.svg|섬네일| 인플라마좀의 구조. 구조의 중심은 촉매 영역이고 바깥쪽 다리는 감각 영역이다.]]
=== 활성화 ===
[[파일:CARD-CARD_ring.jpg|섬네일| CARD-CARD 상호 작용 매개 링 형성]]
생리학적으로 비활성인 지모겐 형태인 캐스페이스 1은 p10 및 p20 서브 유닛으로의 자가 단백 분해에 의해 인플라마좀 복합체로 조립될 때 자동 활성화된다.<ref>{{저널 인용|제목=Crystal structure of procaspase-1 zymogen domain reveals insight into inflammatory caspase autoactivation|저널=The Journal of Biological Chemistry|날짜=March 2009|권=284|호=10|쪽=6546–53|doi=10.1074/jbc.M806121200|pmc=2649088|pmid=19117953}}</ref><ref name="Humke_2000"/> 인플라마좀 복합체는 NLR 계열 및 수용체와 같은 AIM-1과 같은 신호 특이적 센서 단백질의 삼합체, ASC와 같은 어댑터 단백질 및 캐스페이스로 구성된 고리 복합체이다. 신호 단백질이 NLRP1 및 NLRC4와 같이 자체 CARD를 포함하는 일부 경우에는 CARD-CARD 상호 작용이 직접적이며 이는 복합체에 어댑터 단백질이 없음을 의미한다. 다양한 센서 및 어댑터 단백질이 있으며, 이들의 다양한 조합은 특정 신호에 대한 인플라마좀의 반응을 부여한다. 이를 통해 세포는 받은 위험 신호의 심각도에 따라 다양한 수준의 염증 반응을 나타낼 수 있다.<ref>{{저널 인용|제목=Imbalanced production of IL-18 and its antagonist in human diseases, and its implications for HIV-1 infection|저널=Cytokine|날짜=June 2016|총서=Cytokines in inflammation, aging, cancer and obesity|권=82|쪽=38–51|doi=10.1016/j.cyto.2016.01.006|pmid=26898120}}</ref><ref name="Vince_2016"/>

=== 억제 ===
CARD only 단백질(COP)은 이름에서 알 수 있듯이 비촉매 CARD만 포함하는 단백질이다. 인플라마좀 형성에서 CARD-CARD 상호 작용의 중요성으로 인해 많은 COP가 캐스페이스 활성화의 억제제로 알려져 있다. 캐스페이스 1의 경우 ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) 및 INCA (Inhibitory Card)와 같은 특정 COP에 대한 유전자는 모두 해당 위치 근처에서 발견되므로 유전자 복제 이벤트 및 후속 삭제에서 발생한 것으로 생각된다. 이들은 모두 CARD-CARD 상호작용을 사용하여 인플라마좀과 상호작용하지만, 억제 기능을 수행하는 방식과 그렇게 하는 효과가 다르다.<ref name="Humke_2000"/><ref name="Druilhe_2001"/><ref name="Lamkanfi_2004"/>

예를 들어, ICEBERG는 캐스페이스 1 필라멘트의 형성을 핵화하여 필라멘트에 통합되지만 인플라마좀의 활성화를 억제하는 능력이 부족하다. 대신, 캐스페이스 1과 다른 중요한 CARD 포함 단백질의 상호 작용을 방해하여 캐스페이스 1 활성화를 억제하는 것으로 생각된다.<ref name="Humke_2000">{{저널 인용|제목=ICEBERG: a novel inhibitor of interleukin-1beta generation|저널=Cell|날짜=September 2000|권=103|호=1|쪽=99–111|doi=10.1016/S0092-8674(00)00108-2|pmid=11051551}}</ref><ref name="Druilhe_2001"/><ref name="Lamkanfi_2004"/>

반면에 INCA는 캐스페이스 1 CARD [[올리고머]]를 캡핑하여 인플라마좀 조립을 직접 차단하여 인플라마좀 필라멘트로의 추가 중합을 차단한다.<ref name="Druilhe_2001">{{저널 인용|제목=Regulation of IL-1beta generation by Pseudo-ICE and ICEBERG, two dominant negative caspase recruitment domain proteins|저널=Cell Death and Differentiation|날짜=June 2001|권=8|호=6|쪽=649–57|doi=10.1038/sj.cdd.4400881|pmid=11536016}}</ref><ref name="Lamkanfi_2004"/><ref>{{저널 인용|제목=INCA, a novel human caspase recruitment domain protein that inhibits interleukin-1beta generation|저널=The Journal of Biological Chemistry|날짜=December 2004|권=279|호=50|쪽=51729–38|doi=10.1074/jbc.M407891200|pmid=15383541}}</ref><ref name="Lu_2016"/>

유사하게, 일부 POP (Pyrin only protein)는 PYD 상호작용에 결합하고 이를 차단함으로써 인플라마좀 활성화를 억제함으로써 캐스페이스 1 활성화를 조절하는 것으로 알려져 있다.<ref name="Lamkanfi_2004">{{저널 인용|제목=Pyrin- and CARD-only Proteins as Regulators of NLR Functions|저널=Frontiers in Immunology|날짜=September 2013|권=4|쪽=275|doi=10.3389/fimmu.2013.00275|pmc=3775265|pmid=24062743}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=A Shope Fibroma virus PYRIN-only protein modulates the host immune response|저널=Virus Genes|날짜=December 2007|권=35|호=3|쪽=685–94|doi=10.1007/s11262-007-0141-9|pmc=4257706|pmid=17676277}}</ref>

; 억제제
* 벨나카산 (VX-765)<ref name="pmid30254377">{{저널 인용|제목=Caspase-1 inhibition alleviates cognitive impairment and neuropathology in an Alzheimer's disease mouse model|저널=Nature Communications|날짜=September 2018|권=9|호=1|쪽=3916|bibcode=2018NatCo...9.3916F|doi=10.1038/s41467-018-06449-x|pmc=6156230|pmid=30254377}}</ref>
* [[Pralnacasan|프랄나카산]] (VX-740)<ref name="pmid20229566">{{저널 인용|제목=A highly potent and selective caspase 1 inhibitor that utilizes a key 3-cyanopropanoic acid moiety|저널=ChemMedChem|날짜=May 2010|권=5|호=5|쪽=730–8|doi=10.1002/cmdc.200900531|pmc=3062473|pmid=20229566}}</ref>

== 기능 ==
=== 단백질 분해 절단 ===
활성화된 캐스페이스 1은 프로 IL-1β 및 프로 IL-18을 단백질 분해하여 활성 형태인 IL-1β 및 IL-18로 분해한다. 활성 사이토카인은 하류 염증 반응을 유도한다. 또한 가스더민 D를 활성 형태로 분해하여 파이롭토시스를 유도한다.<ref name="Lu_2016">{{저널 인용|제목=Molecular basis of caspase-1 polymerization and its inhibition by a new capping mechanism|저널=Nature Structural & Molecular Biology|날짜=May 2016|권=23|호=5|쪽=416–25|doi=10.1038/nsmb.3199|pmc=4856535|pmid=27043298}}</ref>

=== 염증 반응 ===
일단 성숙되면 사이토카인은 항염증성 반응을 유도할 뿐만 아니라 항바이러스 유전자의 발현을 활성화하기 위해 다운스트림 신호 이벤트를 시작한다. 반응의 속도, 특이성 및 유형은 수신된 신호와 이를 수신한 센서 단백질에 따라 다르다. 인플라마좀이 받을 수 있는 신호에는 바이러스 이중 가닥 RNA, [[요소 (화학)|요소]], [[유리기]] 및 세포 위험과 관련된 기타 신호, 심지어 다른 면역 반응 경로의 부산물도 포함된다.<ref>{{저널 인용|제목=IL-1 receptor/Toll-like receptor signaling in infection, inflammation, stress and neurodegeneration couples hyperexcitability and seizures|저널=Brain, Behavior, and Immunity|날짜=October 2011|권=25|호=7|쪽=1281–9|doi=10.1016/j.bbi.2011.03.018|pmid=21473909}}</ref>

성숙한 사이토카인 자체는 [[내막계]]로 들어가는 데 필요한 정렬 서열을 포함하지 않으므로 기존의 방법으로 세포에서 배설되지 않는다. 그러나, 이러한 전염증성 사이토카인의 방출은 [[파이롭토시스]]를 통한 세포 파열에 의존하지 않고 실제로 활성 과정이라는 이론이 있다. 이 가설에 대한 증거와 반대 증거가 모두 존재한다. 많은 세포 유형에서 파이롭토시스의 징후가 전혀 없음에도 불구하고 사이토카인이 분비된다는 사실은 이 가설을 뒷받침한다.<ref name="Vince_2016"/><ref>{{저널 인용|제목=Interleukin-1β Processing Is Dependent on a Calcium-mediated Interaction with Calmodulin|저널=The Journal of Biological Chemistry|날짜=December 2015|권=290|호=52|쪽=31151–61|doi=10.1074/jbc.M115.680694|pmc=4692238|pmid=26559977}}</ref> 그러나 일부 실험에서는 가스더민 D 비기능성 돌연변이가 여전히 사이토카인의 정상적인 절단을 가지고 있지만 분비 능력이 부족하다는 것을 보여준다.<ref>{{저널 인용|제목=Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion|저널=Cell Research|날짜=December 2015|권=25|호=12|쪽=1285–98|doi=10.1038/cr.2015.139|pmc=4670995|pmid=26611636}}</ref>

=== 파이롭토시스 반응 ===
염증 반응에 이어 활성화된 캐스페이스 1은 수신된 신호와 이를 수신한 특정 인플라마좀 센서 도메인 단백질에 따라 용해 형태의 세포자살인 파이롭토시스를 유도할 수 있다. 완전한 염증 반응에 파이롭토시스가 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있지만, 파이롭토시스가 발생하기 전에 염증 반응이 완전히 필요하다.<ref name="Vince_2016">{{저널 인용|제목=The intersection of cell death and inflammasome activation|저널=Cellular and Molecular Life Sciences|날짜=June 2016|권=73|호=11–12|쪽=2349–67|doi=10.1007/s00018-016-2205-2|pmid=27066895}}</ref> 파이롭토시스를 유도하기 위해 캐스페이스 1은 가스더민 D를 원형질막에 구멍을 형성하는 조각으로 절단한다. 삼투압의 결과로 이러한 구멍은 체액의 유입을 촉진하여 세포 용해 및 사멸을 초래한다.<ref>{{저널 인용|제목=Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death|저널=Trends in Biochemical Sciences|날짜=April 2017|권=42|호=4|쪽=245–254|언어=English|doi=10.1016/j.tibs.2016.10.004|pmid=27932073}}</ref>

=== 기타 역할 ===
또한 캐스페이스 1 [[괴사]]를 유발하는 것으로 나타났으며 다양한 발달 단계에서도 기능할 수 있다. 쥐에서 유사한 단백질에 대한 연구는 [[헌팅턴병]]의 병인에서 역할을 제안한다. 유전자의 [[선택적 스플라이싱]]은 별개의 이소형을 인코딩하는 5개의 전사 변이체를 생성한다.<ref>{{웹 인용|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=834|제목=Entrez Gene: CASP1 caspase 1, apoptosis-related cysteine peptidase (interleukin 1, beta, convertase)}}</ref> 최근 연구는 캐스페이스 1이 CD4 T 세포 사멸과 HIV에 의한 염증을 촉진하는 것과 관련이 있으며, 이는 HIV 질병이 AIDS로 진행하는 것을 촉진하는 두 가지 특징적인 사건이 있다고 말한다.<ref name="pmid24356306">{{저널 인용|제목=Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection|저널=Nature|날짜=January 2014|권=505|호=7484|쪽=509–14|bibcode=2014Natur.505..509D|doi=10.1038/nature12940|pmc=4047036|pmid=24356306}}</ref><ref name="pmid24356113">{{저널 인용|제목=IFI16 DNA sensor is required for death of lymphoid CD4 T cells abortively infected with HIV|저널=Science|날짜=January 2014|권=343|호=6169|쪽=428–32|bibcode=2014Sci...343..428M|doi=10.1126/science.1243640|pmc=3976200|pmid=24356113}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=NLRP3 inflammasome induces CD4+ T cell loss in chronically HIV-1-infected patients|저널=The Journal of Clinical Investigation|날짜=March 2021|권=131|호=6|doi=10.1172/JCI138861|pmc=7954596|pmid=33720048}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=Activation of caspase-1 by the NLRP3 inflammasome regulates the NADPH oxidase NOX2 to control phagosome function|저널=Nature Immunology|날짜=June 2013|권=14|호=6|쪽=543–53|doi=10.1038/ni.2595|pmc=3708594|pmid=23644505}}</ref><ref>{{저널 인용|제목=mTORC2 Activity Disrupts Lysosome Acidification in Systemic Lupus Erythematosus by Impairing Caspase-1 Cleavage of Rab39a|저널=Journal of Immunology|날짜=July 2018|권=201|호=2|쪽=371–382|doi=10.4049/jimmunol.1701712|pmc=6039264|pmid=29866702}}</ref>

== 같이 보기 ==
* [[PMAP]]
* [[캐스페이스]]
* [[염증]]
== 참고 ==
* 단백질 분해 지도
* [[캐스페이스]]
* 파이롭토시스
* [[염증]]
* 인플라마소좀

== 각주 ==
{{각주}}

[[분류:EC 3.4.22]]
[[분류:인간 11번 염색체상 유전자]]