{{위키데이터 속성 추적}}
{{Infobox enzyme
| Name       = 피루브산 탈수소효소 키네이스
| EC_number  = 2.7.11.2
| CAS_number = 2620256
| GO_code    =
| image      = Pyruvate dehydrogenase phosphorylation sites.png
| width      = 
| caption    = 세 개의 인산화 부위 주변 영역은 빨간색으로 표시되어 있다. 부위 1은 왼쪽 하단에, 부위 2는 오른쪽 상단에, 부위 3은 오른쪽 하단에 위치한다.
}}

'''피루브산 탈수소효소 키네이스'''({{llang|en|pyruvate dehydrogenase kinase}}, '''PDK''') ({{EC number|2.7.11.2}})는 [[아데노신 삼인산|ATP]]를 사용한 [[인산화]]에 의해 [[피루브산 탈수소효소]]를 비활성화시키는 역할을 하는 [[키네이스]]이다. '''피루브산 탈수소효소 복합체 키네이스'''({{llang|en|pyruvate dehydrogenase complex kinase}}), '''PDC 키네이스'''({{llang|en|PDC kinase}})라고도 한다.

따라서 피루브산 탈수소효소 키네이스는 [[피루브산 탈수소효소]]가 첫 번째 구성 요소인 [[피루브산 탈수소효소 복합체]]의 조절에 참여한다. 피루브산 탈수소효소 키네이스와 피루브산 탈수소효소 복합체는 모두 [[진핵생물]]의 [[미토콘드리아 기질]]에 위치한다. 이 복합체는 [[피루브산]]([[세포질]]의 [[해당과정]]의 산물)을 아세틸-CoA로 전환시키는 역할을 하며, [[아세틸-CoA]]는 미토콘드리아 기질의 [[시트르산 회로]]에서 산화되어 에너지를 생성한다. 피루브산 탈수소효소 키네이스는 이 복합체의 활성을 [[하향조절 및 상향조절|하향조절]]함으로써 미토콘드리아에서 피루브산의 산화를 감소시키고 세포질에서 피루브산이 [[젖산]]으로 전환되는 것을 증가시킨다.

피루브산 탈수소효소 키네이스의 반대 작용, 즉 피루브산 탈수소효소의 탈인산화 및 활성화는 [[피루브산 탈수소효소 인산가수분해효소]]라고 불리는 [[단백질 인산가수분해효소]]에 의해 촉매된다.

피루브산 탈수소효소 키네이스는 때때로 "[[PDK1]]"으로도 알려진 [[포스포이노시타이드 의존성 키네이스-1]]과 혼동해서는 안된다.

== 인산화 부위 ==
피루브산 탈수소효소 키네이스는 세 가지 가능한 부위에서 [[피루브산 탈수소효소]]의 [[세린]] [[잔기]]를 [[인산화]]시킬 수 있다. 일부 증거에 따르면 부위 1의 인산화는 효소를 거의 완전히 비활성화시키는 반면, 부위 2와 부위 3의 인산화는 복합체 비활성화에 작은 기여만 하는 것으로 나타났다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Yeaman SJ, Hutcheson ET, Roche TE, Pettit FH, Brown JR, Reed LJ, Watson DC, Dixon GH | title = Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart | journal = Biochemistry | volume = 17 | issue = 12 | pages = 2364–70 | date = June 1978 | pmid = 678513 | doi = 10.1021/bi00605a017 }}</ref> 따라서 피루브산 탈수소효소의 비활성화를 담당하는 것은 부위 1의 인산화이다.

== 동질효소 ==
사람에게는 다음과 같이 PDK의 4가지 [[동질효소]]가 알려져 있다.
* [[PDK1]]
* [[PDK2]]
* [[PDK3]]
* [[PDK4]]

4가지 동질효소 사이의 1차 서열은 70%의 동일성으로 보존되어 있다. 가장 큰 차이는 [[N 말단|N-말단]] 근처에서 일어난다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Popov KM, Kedishvili NY, Zhao Y, Gudi R, Harris RA | title = Molecular cloning of the p45 subunit of pyruvate dehydrogenase kinase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 269 | issue = 47 | pages = 29720–4 | date = November 1994 | doi = 10.1016/S0021-9258(18)43940-3 | pmid = 7961963 | url = http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7961963 | doi-access = free }}</ref>

PDK1은 436개의 [[잔기]]를 가져서 4가지 중 가장 큰 반면 PDK2는 407개, PDK3는 406개, PDK4는 411개의 잔기를 각각 가지고 있다. 동질효소는 각 부위마다 다른 활성과 인산화율을 가지고 있다. 부위 1에서는 가장 빠른 것부터 가장 느린 것 순으로 PDK2 > PDK4 ≈ PDK1 > PDK3이다. 부위 2의 경우, PDK3 > PDK4 > PDK2 > PDK1 순이다. PDK1만이 부위 3을 인산화시킬 수 있다. 그러나 이러한 활성은 [[수소 이온 농도 지수|pH]]의 약간의 변화에 민감하기 때문에 PDK 동질효소의 미세 환경은 반응 속도를 변화시킬 수 있는 것으로 나타났다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Korotchkina LG, Patel MS | title = Site specificity of four pyruvate dehydrogenase kinase isoenzymes toward the three phosphorylation sites of human pyruvate dehydrogenase | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 276 | issue = 40 | pages = 37223–9 | date = October 2001 | pmid = 11486000 | doi = 10.1074/jbc.M103069200 | doi-access = free }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM | title = Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites | journal = The Biochemical Journal | volume = 358 | issue = Pt 1 | pages = 69–77 | date = August 2001 | pmid = 11485553 | pmc = 1222033 | doi = 10.1042/0264-6021:3580069 }}</ref>

동질효소의 풍부도는 [[조직 (생물학)|조직]] 특이적인 것으로 나타났다. PDK1은 [[심장]] 세포에 풍부하다. PDK3는 [[고환]]에 가장 풍부하다. PDK2는 대부분의 조직에 존재하지만 [[지라 (해부학)|지라]] 및 [[폐]]세포에 적게 분포한다. PDK4는 [[골격근]]과 [[심장]] 조직에서 주로 발견된다.<ref name="bowker">{{저널 인용| vauthors = Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris RA, Popov KM | title = Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex | journal = The Biochemical Journal | volume = 329 | issue = 1 | pages = 191–6 | date = January 1998 | pmid = 9405293 | pmc = 1219031 | doi=10.1042/bj3290191}}</ref>

== 메커니즘 ==
피루브산 탈수소효소는 PDK에 의해 인산화되면 비활성화된다. 일반적으로 피루브산 탈수소효소의 활성 부위는 [[수소 결합]]의 네트워크에 의해 뒷받침되는 안정화되고 규칙적인 [[입체구조]]로 되어 있다. 그러나 부위 1에서 PDK에 의한 인산화는 인산화된 잔기와 관련된 크기 및 음전하 증가로 인해 인근의 다른 세린 잔기와 [[입체 효과|입체적 충돌]]을 일으킨다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Korotchkina LG, Patel MS | title = Probing the mechanism of inactivation of human pyruvate dehydrogenase by phosphorylation of three sites | journal = The Journal of Biological Chemistry | volume = 276 | issue = 8 | pages = 5731–8 | date = February 2001 | pmid = 11092882 | doi = 10.1074/jbc.M007558200 | doi-access = free }}</ref> 이는 수소 결합 네트워크를 파괴하고 두 개의 인산화 루프의 입체구조를 방해한다. 이러한 루프는 환원성 [[아세틸화]] 단계를 방지하여 효소의 전반적인 활성을 중단시킨다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Kato M, Wynn RM, Chuang JL, Tso SC, Machius M, Li J, Chuang DT | title = Structural basis for inactivation of the human pyruvate dehydrogenase complex by phosphorylation: role of disordered phosphorylation loops | journal = Structure | volume = 16 | issue = 12 | pages = 1849–59 | date = December 2008 | pmid = 19081061 | pmc = 2849990 | doi = 10.1016/j.str.2008.10.010 }}</ref> 부위 2와 부위 3의 인산화에 대한 입체구조적 변화와 비활성화 메커니즘은 현재로서는 알려져 있지 않다.

== 조절 ==
[[파일:Pyruvate dehydrogenase kinase isozyme 4 with bound ADP.png|섬네일|활성 부위에 ADP가 결합된 PDK 동질효소 4 ADP는 경쟁적 저해제인 것으로 나타났다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Roche TE, Reed LJ | title = Monovalent cation requirement for ADP inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase | journal = Biochemical and Biophysical Research Communications | volume = 59 | issue = 4 | pages = 1341–8 | date = August 1974 | pmid = 4370205 | doi = 10.1016/0006-291X(74)90461-6 }}</ref>]]
피루브산 탈수소효소 키네이스는 [[아데노신 삼인산|ATP]], [[니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드|NADH]] 및 [[아세틸-CoA]]에 의해 활성화된다. 피루브산 탈수소효소 키네이스는 [[아데노신 이인산|ADP]], [[NAD+|NAD<sup>+</sup>]], [[CoA-SH]] 및 [[피루브산]]에 의해 저해된다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Sugden MC, Holness MJ | title = Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs | journal = American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism | volume = 284 | issue = 5 | pages = E855-62 | date = May 2003 | pmid = 12676647 | doi = 10.1152/ajpendo.00526.2002 }}</ref>

각 동질효소는 이러한 각 요인에 조금씩 다르게 반응한다. NADH는 PDK1 활성을 20%, PDK2 활성을 30% 자극한다. 아세틸-CoA와 NADH는 이들 효소의 활성을 각각 200%와 300% 증가시킨다. 유사한 조건에서 PDK3는 NADH에 반응하지 않으며 아세틸-CoA와 함께 NADH에 의해 저해된다. PDK4는 NADH와 함께 활성이 200% 증가하지만 아세틸-CoA는 첨가해도 활성이 더 이상 증가하지 않는다.<ref name="bowker" />

== 질병 관련성 ==
피루브산 탈수소효소 키네이스(PDK)의 동질형은 비만, 당뇨병, 심부전 및 암에서 증가한다.<ref name="pmid30136450">{{저널 인용| vauthors = Park S, Jeon JH, Lee IK | title = Role of the Pyruvate Dehydrogenase Complex in Metabolic Remodeling: Differential Pyruvate Dehydrogenase Complex Functions in Metabolism | journal = Diabetes Medical Journal | volume = 42 | issue = 4 | pages = 270–281 | date = 2018 | doi = 10.4093/dmj.2018.0101  | pmc = 6107359 | pmid = 30136450}}</ref> 일부 연구에서는 [[인슐린]]이 부족한(또는 인슐린에 둔감한) 세포가 PDK4를 과발현하는 것으로 나타났다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Majer M, Popov KM, Harris RA, Bogardus C, Prochazka M | title = Insulin downregulates pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) mRNA: potential mechanism contributing to increased lipid oxidation in insulin-resistant subjects | journal = Molecular Genetics and Metabolism | volume = 65 | issue = 2 | pages = 181–6 | date = October 1998 | pmid = 9787110 | doi = 10.1006/mgme.1998.2748 | url = https://zenodo.org/record/1229928 }}</ref> 결과적으로 해당과정에서 형성된 피루브산은 산화될 수 없으며, 이는 혈액 내 포도당이 효율적으로 사용될 수 없다는 사실로 인해 [[고혈당증]]을 유발한다. 따라서 [[제2형 당뇨병]] 치료를 희망하는 여러 약물이 PDK4를 표적으로 삼고 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Holness MJ, Sugden MC | title = Regulation of pyruvate dehydrogenase complex activity by reversible phosphorylation | journal = Biochemical Society Transactions | volume = 31 | issue = Pt 6 | pages = 1143–51 | date = December 2003 | pmid = 14641014 | doi = 10.1042/bst0311143 }}</ref>

PDK1은 [[저산소증 유도인자|HIF-1]]의 존재로 인해 [[종양 저산소증|저산소 암세포]]에서 활성이 증가하는 것으로 나타났다. PDK1은 피루브산을 시트르산 회로에서 분리하여 저산소 세포를 살아있게 한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV | title = HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia | journal = Cell Metabolism | volume = 3 | issue = 3 | pages = 177–85 | date = March 2006 | pmid = 16517405 | doi = 10.1016/j.cmet.2006.02.002 | doi-access = free }}</ref> 따라서 PDK1은 이러한 암세포에서 [[세포사멸]]을 방지하므로 PDK1의 저해는 항종양 치료법으로 제안되었다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED | title = A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth | journal = Cancer Cell | volume = 11 | issue = 1 | pages = 37–51 | date = January 2007 | pmid = 17222789 | doi = 10.1016/j.ccr.2006.10.020 | doi-access = free }}</ref> 유사하게 PDK3는 결장암 세포주에서 과발현되는 것으로 나타났다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Lu CW, Lin SC, Chien CW, Lin SC, Lee CT, Lin BW, Lee JC, Tsai SJ | title = Overexpression of pyruvate dehydrogenase kinase 3 increases drug resistance and early recurrence in colon cancer | journal = The American Journal of Pathology | volume = 179 | issue = 3 | pages = 1405–14 | date = September 2011 | pmid = 21763680 | pmc = 3157210 | doi = 10.1016/j.ajpath.2011.05.050 }}</ref> 세 가지 제안된 저해제로는 PDK1에 결합하는 AZD7545와 [[다이클로로아세트산]] 및 PDK3에 결합하는 [[라디시콜]]이 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Kato M, Li J, Chuang JL, Chuang DT | title = Distinct structural mechanisms for inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase isoforms by AZD7545, dichloroacetate, and radicicol | journal = Structure | volume = 15 | issue = 8 | pages = 992–1004 | date = August 2007 | pmid = 17683942 | pmc = 2871385 | doi = 10.1016/j.str.2007.07.001 }}</ref>

PDK3 유전자의 돌연변이는 X-연관 [[샤르코 마리 투스 질환]](CMTX6)의 드문 원인이다.<ref>{{OMIM|300905|Charcot-Marie-tooth disease, X-linked dominant, 6; CMTX6}}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Kennerson ML, Yiu EM, Chuang DT, Kidambi A, Tso SC, Ly C, Chaudhry R, Drew AP, Rance G, Delatycki MB, Züchner S, Ryan MM, Nicholson GA | title = A new locus for X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX6) is caused by mutations in the pyruvate dehydrogenase kinase isoenzyme 3 (PDK3) gene | journal = Human Molecular Genetics | volume = 22 | issue = 7 | pages = 1404–16 | date = April 2013 | pmid = 23297365 | pmc = 3596851 | doi = 10.1093/hmg/dds557 }}</ref>

개, 특히 [[도베르만 핀셔]]의 경우 PDK 유전자의 돌연변이가 [[확장성 심근병증]](DCM)과 관련이 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Bolfer L, Estrada AH, Larkin C, Conlon TJ, Lourenco F, Taggart K, Suzuki-Hatano S, Pacak CA | display-authors = 6 | title = Functional Consequences of PDK4 Deficiency in Doberman Pinscher Fibroblasts | journal = Scientific Reports | volume = 10 | issue = 1 | pages = 3930 | date = March 2020 | pmid = 32127618 | pmc = 7054397 | doi = 10.1038/s41598-020-60879-6 | bibcode = 2020NatSR..10.3930B }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Taggart K, Estrada A, Thompson P, Lourenco F, Kirmani S, Suzuki-Hatano S, Pacak CA | title = PDK4 Deficiency Induces Intrinsic Apoptosis in Response to Starvation in Fibroblasts from Doberman Pinschers with Dilated Cardiomyopathy | journal = BioResearch Open Access | volume = 6 | issue = 1 | pages = 182–191 | date = 2017 | pmid = 29285418 | pmc = 5745584 | doi = 10.1089/biores.2017.0023 }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Meurs KM, Lahmers S, Keene BW, White SN, Oyama MA, Mauceli E, Lindblad-Toh K | title = A splice site mutation in a gene encoding for PDK4, a mitochondrial protein, is associated with the development of dilated cardiomyopathy in the Doberman pinscher | journal = Human Genetics | volume = 131 | issue = 8 | pages = 1319–25 | date = August 2012 | pmid = 22447147 | doi = 10.1007/s00439-012-1158-2 | s2cid = 253975177 }}</ref>

== 같이 보기 ==
* [[피루브산 탈수소효소 복합체]]
* [[PDK1]]
* [[PDK2]]
* [[PDK3]]
* [[PDK4]]

== 각주 ==
{{각주}}

== 외부 링크 ==
{{포털|생물학}}
* {{MeshName|pyruvate+dehydrogenase+kinase}}
* {{EC number|2.7.11.2}}

{{시트르산 회로의 효소 및 전자전달계}}
{{효소}}

[[분류:EC 2.7.11]]
[[분류:시트르산 회로]]
[[분류:해당]]