{{위키데이터 속성 추적}}
'''조절 T세포'''(regulatory T cell, '''Tregs'''{{IPAc-en|ˈ|t|iː|r|ɛ|g}}, T<sub>reg</sub> cells, 이전에는 suppressor T cells로도 불림)는 [[면역계]]를 조절하며 자가항원에 [[면역관용]]을 유지하며, [[자가 면역 질환]]을 예방하는 데에 중요한 [[T세포]]의 하위 집단이다. 조절 T세포는 [[면역억제]]성이며 [[작동 T세포]]의 유도와 증식을 하향조절한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK | display-authors = 6 | title = Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells | journal = Nature | volume = 441 | issue = 7090 | pages = 235–8 | date = May 2006 | pmid = 16648838 | doi = 10.1038/nature04753 | bibcode = 2006Natur.441..235B }}</ref> 조절 T세포가 발현하는 생물학적 표지자에는 [[CD4]], [[FOXP3]], [[CD25]]가 있으며, 조절 T세포는 미성숙 [[보조 T세포|CD4<sup>+</sup> T세포]]와 같은 계열에서 유래하는 것으로 여겨진다.<ref name=pmid17476346>{{저널 인용| vauthors = Curiel TJ | title = Tregs and rethinking cancer immunotherapy | journal = The Journal of Clinical Investigation | volume = 117 | issue = 5 | pages = 1167–74 | date = May 2007 | pmid = 17476346 | pmc = 1857250 | doi = 10.1172/JCI31202 }}</ref> 작동 T세포도 CD4와 CD25을 발현하기 때문에 조절 T세포는 CD4<sup>+</sup> T세포와 구별하기 까다롭고 이 때문에 연구하기도 어렵다. 연구에서는 [[사이토카인]]인 [[전환성장인자 베타]](TGF-β)가 조절 T세포를 미성숙 CD4<sup>+</sup> T세포와 구별하는 데에 필수적이고 조절 T세포의 [[항상성]]을 유지하는 데에도 중요하다는 사실을 발견했다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Chen W | title = Tregs in immunotherapy: opportunities and challenges | journal = Immunotherapy | volume = 3 | issue = 8 | pages = 911–4 | date = August 2011 | pmid = 21843075 | doi = 10.2217/imt.11.79 | url = https://zenodo.org/record/1236435 }}</ref>

조절 T세포는 다른 세포의 면역 반응을 억제하여 과도한 반응을 방지하는 면역계의 일부이다. 조절 T세포는 여러 형태의 T세포에서 유래하며, 가장 잘 알려진 유형으로는 CD4, CD25, FOXP3를 발현하는 세포(CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup> 조절 T세포)이다. 이런 조절 T세포는 [[보조 T세포]]와 구분된다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Hori S, Nomura T, Sakaguchi S | title = Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 | journal = Science | volume = 299 | issue = 5609 | pages = 1057–61 | date = February 2003 | pmid = 12522256 | doi = 10.1126/science.1079490 | bibcode = 2003Sci...299.1057H }}</ref> 또 다른 조절 T세포 아집단은 T<sub>reg</sub>17 세포이다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E | title = Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells | journal = The Indian Journal of Medical Research | volume = 138 | issue = 5 | pages = 591–4 | date = November 2013 | pmid = 24434314 | pmc = 3928692 }}</ref> 조절 T세포는 침투한 미생물을 성공적으로 제거한 뒤 면역 반응을 끝내며 [[자가면역]]을 방지하는 데에 관여한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Shevach EM | title = Regulatory T cells in autoimmmunity* | journal = Annual Review of Immunology | volume = 18 | pages = 423–49 | year = 2000 | pmid = 10837065 | doi = 10.1146/annurev.immunol.18.1.423 | url = https://zenodo.org/record/1234993 }}</ref>

CD4<sup>+</sup> FOXP3<sup>+</sup> CD25(high) 조절 T세포는 '자연적으로 발생하는' 조절 T세포로 불려 왔다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Schmetterer KG, Neunkirchner A, Pickl WF | title = Naturally occurring regulatory T cells: markers, mechanisms, and manipulation | journal = FASEB Journal | volume = 26 | issue = 6 | pages = 2253–76 | date = June 2012 | pmid = 22362896 | doi = 10.1096/fj.11-193672 }}</ref> 이렇게 불러 온 이유는 이 종류의 조절 T세포를 [[생체외]](in vitro)에서 만들어진 '억제'(suppressor) T세포와 구별하기 위해서이다. 또 다른 조절 T세포 집단에는 [[제1형 조절 T세포|Tr1]], [[T 보조 3 세포|Th3]], CD8<sup>+</sup>CD28<sup>&minus;</sup>, Qa-1 제한 T세포가 있다. 이 부류의 세포 집단이 [[면역관용]]과 면역의 [[항상성]]에 기여하는 바는 덜 알려져 있다. CD4<sup>+</sup>CD25<sup>&minus;</sup> T세포에서도 FOXP3가 발현된다는 근거가 최근 연구에 의해 밝혀졌지만, FOXP3는 생쥐 CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup> T세포의 좋은 표지자로 사용될 수 있다. 사람에서 FOXP3는 막 활성화된 일반적인 T세포에 의해서도 발현되므로 FOXP3로 사람의 조절 T세포를 특이적으로 식별할 수는 없다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Sakaguchi S | title = Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses | journal = Annual Review of Immunology | volume = 22 | pages = 531–62 | year = 2004 | pmid = 15032588 | doi = 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122 }}</ref>

생쥐 [[모델 생물|모델]]을 통해 조절 T세포가 [[자가 면역 질환]]과 [[암]]을 치료하고 [[장기 이식]]<ref>{{저널 인용| vauthors = Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, Musset L, Sakaguchi S, Amoura Z | title = Human FoxP3+ regulatory T cells in systemic autoimmune diseases | journal = Autoimmunity Reviews | volume = 10 | issue = 12 | pages = 744–55 | date = October 2011 | pmid = 21621000 | doi = 10.1016/j.autrev.2011.05.004 }}</ref>과 [[상처 치유]]에 도움이 될 수 있다고 제안되었다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Nosbaum A, Prevel N, Truong HA, Mehta P, Ettinger M, Scharschmidt TC, Ali NH, Pauli ML, Abbas AK, Rosenblum MD | display-authors = 6 | title = Cutting Edge: Regulatory T Cells Facilitate Cutaneous Wound Healing | journal = Journal of Immunology | volume = 196 | issue = 5 | pages = 2010–4 | date = March 2016 | pmid = 26826250 | pmc = 4761457 | doi = 10.4049/jimmunol.1502139 }}</ref> 조절 T세포가 암에 미치는 영향은 복잡하다. 암에 걸린 환자들에서 조절 T세포는 상향조절되는 경향이 있으며 [[종양]]이 있는 부위에서 동원되는 것으로 보인다. 인간과 동물 모델 양쪽에서 이루어진 연구들은 종양 미세환경에서의 많은 조절 T세포가 나쁜 [[예후]]를 나타낸다고 시사한다. 조절 T세포는 종양 면역을 억제하여 암세포 성장을 조절하는 몸의 [[선천면역]]을 방해하는 것으로 생각된다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Adeegbe DO, Nishikawa H | title = Natural and induced T regulatory cells in cancer | journal = Frontiers in Immunology | volume = 4 | pages = 190 | date = 2013 | pmid = 23874336 | pmc = 3708155 | doi = 10.3389/fimmu.2013.00190 | doi-access = free }}</ref> [[면역요법]] 연구는 T세포의 조절이 어떻게 암 치료에 사용될 수 있을지 연구하고 있다.<ref name=pmid18508251>{{저널 인용| vauthors = Curiel TJ | title = Regulatory T cells and treatment of cancer | journal = Current Opinion in Immunology | volume = 20 | issue = 2 | pages = 241–6 | date = April 2008 | pmid = 18508251 | pmc = 3319305 | doi = 10.1016/j.coi.2008.04.008 }}</ref>

== 발달 ==
모든 T세포는 [[골수]]의 전구세포에서 유래하며 이후 [[가슴샘]]에서 성숙한다. 모든 T세포는 이중음성(double negative, DN) 시기의 [[CD4]]-[[CD8]]-[[T세포 수용체|TCR]]- 세포로 시작한다. 이 단계에서 개별 T세포의 TCR은 고유하고 기능적인 분자를 형성하도록 재배열되며 자가 [[주조직 적합성 복합체|MHC]] 분자에 최소한으로만 상호작용하는지 가슴샘 겉질에서 테스트를 거친다. 이중음성 T세포가 이 신호들을 받으면 증식을 시작하며 동시에 CD4와 CD8 분자를 발현하여 이중양성(double positive, DP) 세포가 된다. 조절 T세포의 선택은 가슴샘에서 속질의 제2형 MHC 분자 발현 세포나 [[하살소체]]에서 일어난다. 이중양성 단계에서 세포는 가슴샘 세포와의 상호작용에 의해 선별되어 Foxp3의 [[전사 (생물학)|전사]]를 시작하고 조절 T세포가 된다. 그러나 이중양성 단계의 세포는 기능적인 조절 T세포가 되는 단일양성(single positive) 단계가 될 때까지 Foxp3를 발현하지 않을 수도 있다. 조절 T세포는 [[자연살해 T세포|NKT세포]]나 [[감마 델타 T세포|γδ T세포]]처럼 TCR 발현이 제한되어 있지 않다. 조절 T세포의 TCR 다양성은 작동 T세포보다 훨씬 넓으며 자가 펩타이드 쪽으로 그 다양성이 치우쳐져 있다.

조절 T세포의 선별 과정은 자가 펩타이드-MHC 복합체와 상호작용의 친화성에 의해 결정된다. 조절 T세포가 되기 위한 선별 과정은 [[골디락스]] 과정으로 친화성이 너무 낮지도, 너무 높지도 않고 딱 적당해야 한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Li MO, Rudensky AY | title = T cell receptor signalling in the control of regulatory T cell differentiation and function | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 16 | issue = 4 | pages = 220–33 | date = April 2016 | pmid = 27026074 | pmc = 4968889 | doi = 10.1038/nri.2016.26 }}</ref> T세포가 너무 강한 신호를 받으면 세포자멸사로 이어질 것이며 약한 신호를 받으면 생존하여 작동 T세포가 될 것이다. T세포가 중간 정도의 신호를 받으면 조절 T세포로 발달할 것이다. TCR이 존재하는 모든 T세포는 결국 작동 T세포와 조절 T세포가 섞인 채로 발달이 끝날 것이다. 이 두 집단 간의 비율은 T세포와 자가 펩타이드-MHC 복합체 사이의 친화성에 의해 결정된다.

가슴샘에서 Foxp3<sup>+</sup> T<sub>reg</sub> 세포의 생성은 작동 T세포와 비교했을 때 며칠 정도 늦으며, 출생 후 3주 정도까지 가슴샘과 말초 양쪽에서 모두 성인 수준까지 도달하지 못한다. 조절 T세포는 [[CD28]]의 보조자극과 [[CD86|B7.2]] 발현을 필요로 하며 이 자극들은 가슴샘 속질에 의해 주로 제한된다. 이런 조절 T세포의 발달은 Foxp3<sup>+</sup> 세포의 발달과 유사하다. 두 발달 과정이 연결되어 있다는 주장도 있지만 그 결정적인 연결고리는 아직 보여지지 않았다. 가슴샘에서 [[TGF-β]]는 조절 T세포 기능에 필요하지 않다. 이 사실은 TGF-β에 민감하지 않은 TGF-βRII를 가진 생쥐에서 나온 조절 T세포가 제대로 기능하는 것으로 인해 밝혀졌다.

=== 가슴샘 재순환 ===
일부 FOXP3<sup>+</sup> T<sub>reg</sub> 세포는 재순환하여 이미 발달을 마치고 떠났던 가슴샘으로 되돌아오는 것이 관찰되었다. 이 조절 T세포는 조절 T세포가 주로 분화되는 장소인 가슴샘 속질에 주로 존재하는 것으로 나타났다.<ref name="Peripheral regulatory T lymphocytes">{{저널 인용| vauthors = Thiault N, Darrigues J, Adoue V, Gros M, Binet B, Perals C, Leobon B, Fazilleau N, Joffre OP, Robey EA, van Meerwijk JP, Romagnoli P | display-authors = 6 | title = Peripheral regulatory T lymphocytes recirculating to the thymus suppress the development of their precursors | journal = Nature Immunology | volume = 16 | issue = 6 | pages = 628–34 | date = June 2015 | pmid = 25939024 | doi = 10.1038/ni.3150 }}</ref> 가슴샘에 이 세포가 존재하거나 태아 가슴샘 조직으로 세포가 더해지면 새로운 조절 T세포의 발달을 34-60%까지 억제하지만 다른 일반적인 T세포는 영향을 받지 않는다.<ref name="Peripheral regulatory T lymphocytes"/> 이게 의미하는 것은 가슴샘으로 돌아온 재순환 조절 T세포가 오직 새로운(''de novo'') 조절 T세포의 발달만을 억제한다는 것이다. 이 과정의 분자적인 기전은 조절 T세포가 미세환경의 IL-2를 흡수하여 주된 성장 인자로 IL-2가 필요한 다른 T세포의 세포자멸사를 유도하는 것이다.<ref name=pmid17982458>{{저널 인용| vauthors = Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, Reed J, Lenardo MJ | title = CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells | journal = Nature Immunology | volume = 8 | issue = 12 | pages = 1353–62 | date = December 2007 | pmid = 17982458 | doi = 10.1038/ni1536 }}</ref> 가슴샘의 재순환한 조절 T세포는 ''Il2ra'' 유전자에 의해 암호화되는 많은 양의 고친화성 IL-2 α사슬([[CD25]])을 발현한다. CD25는 가슴샘 속질에서 IL-2와 결합해 농도를 떨어뜨린다. 가슴샘에서 새롭게 발생한 FOXP3<sup>+</sup> T<sub>reg</sub> 세포는 ''Il2ra'' 발현량이 그리 높지 않다..<ref name="Peripheral regulatory T lymphocytes"/> IL-2는 가슴샘에서 조절 T세포 발달에 필수적인 사이토카인으로 T세포 증식과 생존에 중요하다. 만약 IL-2가 결핍되었다면 [[인터루킨 15|IL-15]]가 대체할 수 있다. 그러나 특히 조절 T세포의 발달은 IL-2에 의존적이다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Cheng G, Yu A, Malek TR | title = T-cell tolerance and the multi-functional role of IL-2R signaling in T-regulatory cells | journal = Immunological Reviews | volume = 241 | issue = 1 | pages = 63–76 | date = May 2011 | pmid = 21488890 | pmc = 3101713 | doi = 10.1111/j.1600-065X.2011.01004.x }}</ref> 사람에서는 [[CD31]] 음성 조절 T세포가 가슴샘에서 발견되었다.<ref name="Peripheral regulatory T lymphocytes"/> [[CD31]]은 다른 T세포와 마찬가지로 새롭게 형성된 조절 T세포의 표지자로서 이용된다. 성숙한 말초 조절 T세포는 CD31 발현이 감소한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Kimmig S, Przybylski GK, Schmidt CA, Laurisch K, Möwes B, Radbruch A, Thiel A | title = Two subsets of naive T helper cells with distinct T cell receptor excision circle content in human adult peripheral blood | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 195 | issue = 6 | pages = 789–94 | date = March 2002 | pmid = 11901204 | pmc = 2193736 | doi = 10.1084/jem.20011756 }}</ref> 따라서 이 가슴샘의 조절 T세포 발달을 조절하는 기전이 사람에서도 기능적일 수 있다.

가슴샘으로 돌아온 재순환 조절 T세포에 의해 일어나는 가슴샘 조절 T세포의 양성 조절도 있는 것으로 보인다. 가슴샘에서는 말초 조절 T세포와 비교했을 때 [[IL1R2|IL-1R2]] (''Il1r2'') 발현이 증가한 [[CD24]] low - FOXP3<sup>+</sup> 세포가 발견되었다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Toker A, Engelbert D, Garg G, Polansky JK, Floess S, Miyao T, Baron U, Düber S, Geffers R, Giehr P, Schallenberg S, Kretschmer K, Olek S, Walter J, Weiss S, Hori S, Hamann A, Huehn J | display-authors = 6 | title = Active demethylation of the Foxp3 locus leads to the generation of stable regulatory T cells within the thymus | journal = Journal of Immunology | volume = 190 | issue = 7 | pages = 3180–8 | date = April 2013 | pmid = 23420886 | doi = 10.4049/jimmunol.1203473 | doi-access = free }}</ref><ref name="Nikolouli et al 2020">{{저널 인용| vauthors = Nikolouli E, Elfaki Y, Herppich S, Schelmbauer C, Delacher M, Falk C, Mufazalov IA, Waisman A, Feuerer M, Huehn J | display-authors = 6 | title = Recirculating IL-1R2<sup>+</sup> T<sub>reg</sub> fine-tune intrathymic T<sub>reg</sub> development under inflammatory conditions | journal = Cellular & Molecular Immunology | volume = 18 | issue = 1 | pages = 182–193 | date = January 2021 | pmid = 31988493 | pmc = 7853075 | doi = 10.1038/s41423-019-0352-8 | hdl-access = free | hdl = 10033/622148 }}</ref> 염증 반응에 의해 유발된 [[IL-1β]]의 높은 농도는 가슴샘에서 조절 T세포의 ''de novo'' 발달을 감소시킨다.<ref name="Nikolouli et al 2020"/> 높은 IL1R2 발현을 보이는 가슴샘의 재순환 조절 T세포는 IL-1β를 흡수하여 가슴샘 속질 미세환경에서 IL-1β의 농도를 줄이고, 따라서 조절 T세포의 ''de novo'' 발달을 돕는다.<ref name="Nikolouli et al 2020"/> 조절 T세포 내에는 선천면역 세포에 보통 존재하는 [[톨-인터루킨 수용체|톨-인터루킨-1 수용체]] 도메인이 없기 때문에, IL-1β가 조절 T세포 표면의 IL1R2와 결합해도 어떠한 신호 전달도 발생하지 않는다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Peters VA, Joesting JJ, Freund GG | title = IL-1 receptor 2 (IL-1R2) and its role in immune regulation | journal = Brain, Behavior, and Immunity | volume = 32 | pages = 1–8 | date = August 2013 | pmid = 23195532 | pmc = 3610842 | doi = 10.1016/j.bbi.2012.11.006 }}</ref>

== 기능 ==
[[면역계]]는 자기(self)와 비자기(non-self)를 구별할 수 있어야 한다. 자기와 비자기의 구별이 실패하면 면역계는 우리 몸의 세포와 조직을 파괴하고 [[자가 면역 질환]]이 발생한다. 조절 T세포는 면역계 활성화를 적극적으로 억제하여 자가 면역 질환과 같은 병적인 자가반응성을 방지한다. 조절 T세포가 면역계에서 수행하는 역할이 중요하다는 것은 [[IPEX 증후군]]과 같이 조절 T세포가 유전적으로 결핍되었을 때 발병하는 심각한 자가 면역 질환에 의해 뒷받침된다.

[[파일:Mechanisms of suppression by regulatory T cells.png|섬네일|조절 T세포, 작동 T세포, [[수지상세포]]의 도표. 조절 T세포가 면역계를 억제하는 방식으로 추정되는 기전을 보여준다.]]
조절 T세포가 억제와 조절 활성을 띄는 분자적인 기전은 명확하게 나타나지 않았고 연구의 주제가 되고 있다. [[생체외]](in vitro) 실험에서는 세포가 억제되기 위해 세포 사이의 접촉이 필요하다는 복잡한 결과를 내놓았다. 조절 T세포가 면역을 억제하는 방식으로 추정되는 대표적인 기전은 다음과 같다.

* 조절 T세포는 여러 억제성 사이토카인을 생산한다. 억제성 사이토카인에는 TGF-β,<ref>{{저널 인용| vauthors = Read S, Malmström V, Powrie F | title = Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25(+)CD4(+) regulatory cells that control intestinal inflammation | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 192 | issue = 2 | pages = 295–302 | date = July 2000 | pmid = 10899916 | pmc = 2193261 | doi = 10.1084/jem.192.2.295 }}</ref> [[인터루킨 35]],<ref>{{저널 인용| vauthors = Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, Cross R, Sehy D, Blumberg RS, Vignali DA | display-authors = 6 | title = The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function | journal = Nature | volume = 450 | issue = 7169 | pages = 566–9 | date = November 2007 | pmid = 18033300 | doi = 10.1038/nature06306 | bibcode = 2007Natur.450..566C }}</ref> [[인커루킨 10]]이 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Annacker O, Asseman C, Read S, Powrie F | title = Interleukin-10 in the regulation of T cell-induced colitis | journal = Journal of Autoimmunity | volume = 20 | issue = 4 | pages = 277–9 | date = June 2003 | pmid = 12791312 | doi = 10.1016/s0896-8411(03)00045-3 }}</ref> 또한 조절 T세포는 인터루킨 10을 발현하는 다른 종류의 세포들을 유도할 수 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Kearley J, Barker JE, Robinson DS, Lloyd CM | title = Resolution of airway inflammation and hyperreactivity after in vivo transfer of CD4+CD25+ regulatory T cells is interleukin 10 dependent | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 202 | issue = 11 | pages = 1539–47 | date = December 2005 | pmid = 16314435 | pmc = 1350743 | doi = 10.1084/jem.20051166 }}</ref>
* 조절 T세포는 [[그랜자임 B]]를 생산하며, 그랜자임 B는 작동 세포의 [[세포자멸사]]를 유도할 수 있다. 그랜자임 B가 결핍된 생쥐의 조절 T세포는 작동 T세포 활성화를 덜 억제하는 사실이 보고되었다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Gondek DC, Lu LF, Quezada SA, Sakaguchi S, Noelle RJ | title = Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism | journal = Journal of Immunology | volume = 174 | issue = 4 | pages = 1783–6 | date = February 2005 | pmid = 15699103 | doi = 10.4049/jimmunol.174.4.1783 | doi-access = free }}</ref>
* [[수지상세포]]과의 직접적인 상호작용을 통한 역방향 신호전달과 면역을 억제하는 [[효소]]인 [[인돌아민 2,3-이산소화효소]]의 유도.<ref>{{저널 인용| vauthors = Puccetti P, Grohmann U | title = IDO and regulatory T cells: a role for reverse signalling and non-canonical NF-kappaB activation | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 7 | issue = 10 | pages = 817–23 | date = October 2007 | pmid = 17767193 | doi = 10.1038/nri2163 }}</ref>
* 세포외효소인 [[CD39]]와 [[CD73]]을 통한 신호 전달과 면역을 억제하는 물질인 [[아데노신]] 생산.<ref>{{저널 인용| vauthors = Borsellino G, Kleinewietfeld M, Di Mitri D, Sternjak A, Diamantini A, Giometto R, Höpner S, Centonze D, Bernardi G, Dell'Acqua ML, Rossini PM, Battistini L, Rötzschke O, Falk K | display-authors = 6 | title = Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression | journal = Blood | volume = 110 | issue = 4 | pages = 1225–32 | date = August 2007 | pmid = 17449799 | doi = 10.1182/blood-2006-12-064527 | doi-access = free }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Kobie JJ, Shah PR, Yang L, Rebhahn JA, Fowell DJ, Mosmann TR | title = T regulatory and primed uncommitted CD4 T cells express CD73, which suppresses effector CD4 T cells by converting 5'-adenosine monophosphate to adenosine | journal = Journal of Immunology | volume = 177 | issue = 10 | pages = 6780–6 | date = November 2006 | pmid = 17082591 | doi = 10.4049/jimmunol.177.10.6780 | doi-access = free }}</ref>
* [[LAG3]]과 [[TIGIT]]을 통한 [[수지상세포]]와의 직접적인 상호작용.<ref>{{저널 인용| vauthors = Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA | display-authors = 6 | title = Role of LAG-3 in regulatory T cells | journal = Immunity | volume = 21 | issue = 4 | pages = 503–13 | date = October 2004 | pmid = 15485628 | doi = 10.1016/j.immuni.2004.08.010 | doi-access = free }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Yu X, Harden K, Gonzalez LC, Francesco M, Chiang E, Irving B, Tom I, Ivelja S, Refino CJ, Clark H, Eaton D, Grogan JL | display-authors = 6 | title = The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells | journal = Nature Immunology | volume = 10 | issue = 1 | pages = 48–57 | date = January 2009 | pmid = 19011627 | doi = 10.1038/ni.1674 }}</ref> 수지상세포와 조절 T세포의 상호작용에 관한 리뷰는 사람 세포와 생쥐 세포에서 기전의 차이를 보여준다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Wardell CM, MacDonald KN, Levings MK, Cook L | title = Cross talk between human regulatory T cells and antigen-presenting cells: Lessons for clinical applications | journal = European Journal of Immunology | volume = 51 | issue = 1 | pages = 27–38 | date = January 2021 | pmid = 33301176 | doi = 10.1002/eji.202048746 | doi-access = free }}</ref>
* 또 다른 조절 기전은 [[인터루킨 2]](IL-2)의 피드백 고리를 통해서 일어난다. 항원에 의해 활성화된 T세포는 IL-2를 생산하며 IL-2는 조절 T세포의 [[인터루킨 2 수용체|IL-2 수용체]]에 작용한다. 이를 통해 해당 부위에서 높은 T세포 활성이 발생하고 있다는 사실이 조절 T세포에게 전달되어 조절 T세포가 억제성 반응을 개시하도록 만든다. 이 일련의 과정은 과민반응이 일어나지 않도록 하는 음성 피드백 고리이다. 만약 실제 감염이 일어난 상태라면 다른 염증성 인자들이 억제 신호를 하향조절한다. 음성 피드백 고리가 방해되면 과민반응으로 이어지며, 이때는 조절 신호가 [[면역 반응]]의 길이를 변화시킬 수 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M | title = Regulatory T cells and immune tolerance | journal = Cell | volume = 133 | issue = 5 | pages = 775–87 | date = May 2008 | pmid = 18510923 | doi = 10.1016/j.cell.2008.05.009 | doi-access = free }}</ref> 활성화된 조절 T세포는 IL-2와 결합하여 작동 T세포가 세포자멸사를 회피하기 위해 필요한 IL-2를 결핍시킨다.<ref name=pmid17982458/>
* 조절 T세포에 의한 면역억제의 주된 기전은 작동 T세포에서 [[보조자극]] 신호로 작용하는 [[CD28]]을 [[CTLA-4]]를 통해 막는 것이다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Walker LS, Sansom DM | title = The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses | journal = Nature Reviews. Immunology | volume = 11 | issue = 12 | pages = 852–63 | date = November 2011 | pmid = 22116087 | doi = 10.1038/nri3108 }}</ref>

== 유도 조절 T세포 ==
유도 조절 T세포(induced regulatory T cells, iT<sub>reg</sub> cells)는 CD4<sup>+</sup> CD25<sup>+</sup> FOXP3<sup>+</sup>로 [[면역관용]]과 관련된 억제성 세포이다. iT<sub>reg</sub> 세포는 T세포 증식과 (실험적으로) 자가 면역 질환을 억제하는 것으로 나타났다. 이 세포에는 [[T 보조 17 세포|T<sub>reg</sub>17&nbsp;세포]]가 포함된다. iT<sub>reg</sub>&nbsp;세포는 가슴샘 바깥에서 일반적인(conventional) 성숙한 CD4<sup>+</sup> T 세포로부터 발달한다. 이 이 자연 조절 T세포(nT<sub>reg</sub> 세포)와 iT<sub>reg</sub> 세포 간의 중대한 차이점이다. iT<sub>reg</sub> 세포와  nT<sub>reg</sub> 세포가 비슷한 기능을 수행하긴 하지만 iT<sub>reg</sub> 세포는 조절 반응과 함께 TCR 다양성을 크게 하여 nT<sub>reg</sub> 세포를 보완하는 필수적인 조절 아집단으로 드러났다.<ref name="pmid21723159">{{저널 인용| vauthors = Haribhai D, Williams JB, Jia S, Nickerson D, Schmitt EG, Edwards B, Ziegelbauer J, Yassai M, Li SH, Relland LM, Wise PM, Chen A, Zheng YQ, Simpson PM, Gorski J, Salzman NH, Hessner MJ, Chatila TA, Williams CB | display-authors = 6 | title = A requisite role for induced regulatory T cells in tolerance based on expanding antigen receptor diversity | journal = Immunity | volume = 35 | issue = 1 | pages = 109–22 | date = July 2011 | pmid = 21723159 | pmc = 3295638 | doi = 10.1016/j.immuni.2011.03.029 }}</ref> 생쥐 모델에서 iT<sub>reg</sub> 세포 풀의 급성 결핍은 [[염증]]과 [[체중 감소]]로 이어졌다. nT<sub>reg</sub> 세포가 iT<sub>reg</sub> 세포에 비해 면역관용을 유지하는 데에 기여하는 바는 아직 알려지지 않았지만 양쪽 세포 집단 모두 중요한 것으로 알려져 있다. 두 세포 집단 사이에서 [[후성유전학|후성유전학적]]인 차이도 관찰되었으며 둘 중 nT<sub>reg</sub> 세포에서 더 안정한 FOXP3 발현과 많은 [[탈메틸화]]가 나타났다.

작은창자의 환경은 [[비타민 A]]가 풍부하며 [[레티노산]]이 생산되는 곳이다.<ref name=pmid17620362>{{저널 인용| vauthors = Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, Belkaid Y | title = Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 204 | issue = 8 | pages = 1775–85 | date = August 2007 | pmid = 17620362 | pmc = 2118682 | doi = 10.1084/jem.20070602 }}</ref> 레티노산과 이 구역에서 [[수지상세포]]에 의해 생산된 [[전환성장인자 베타|TGF-β]]가 조절 T세포의 생산 신호를 보낸다.<ref name=pmid17620362/> 비타민 A와 TGF-β는 [[인터루킨 6|IL-6]]이 존재해도 [[T 보조 17 세포|T<sub>h</sub>17 세포]]와 반대 방향인 조절 T세포로의 분화를 촉진한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, Cheroutre H | title = Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid | journal = Science | volume = 317 | issue = 5835 | pages = 256–60 | date = July 2007 | pmid = 17569825 | doi = 10.1126/science.1145697 | bibcode = 2007Sci...317..256M }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Erkelens MN, Mebius RE | title = Retinoic Acid and Immune Homeostasis: A Balancing Act | journal = Trends in Immunology | volume = 38 | issue = 3 | pages = 168–180 | date = March 2017 | pmid = 28094101 | doi = 10.1016/j.it.2016.12.006 }}</ref> 결국 창자의 환경은 비타민 A와 TGF-β를 통해 유도 조절 T세포로 T세포를 분화시킨다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Ziegler SF, Buckner JH | title = FOXP3 and the regulation of T<sub>reg</sub>/T<sub>h</sub>17 differentiation | journal = Microbes and Infection | volume = 11 | issue = 5 | pages = 594–8 | date = April 2009 | pmid = 19371792 | pmc = 2728495 | doi = 10.1016/j.micinf.2009.04.002 }}</ref> 이 분화된 세포 중 일부는 렉틴 유사 수용체인 [[CD161]]을 발현하며 [[상처 치유]]를 빠르게 하는 장벽 통합성을 유지하는 데에 특화되어 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Povoleri GA, Nova-Lamperti E, Scottà C, Fanelli G, Chen YC, Becker PD, Boardman D, Costantini B, Romano M, Pavlidis P, McGregor R, Pantazi E, Chauss D, Sun HW, Shih HY, Cousins DJ, Cooper N, Powell N, Kemper C, Pirooznia M, Laurence A, Kordasti S, Kazemian M, Lombardi G, Afzali B | display-authors = 6 | title = Human retinoic acid-regulated CD161<sup>+</sup> regulatory T cells support wound repair in intestinal mucosa | journal = Nature Immunology | volume = 19 | issue = 12 | pages = 1403–1414 | date = December 2018 | pmid = 30397350 | pmc = 6474659 | doi = 10.1038/s41590-018-0230-z }}</ref> 창자의 조절 T세포는 항원이 도입된 이후의 미성숙 T세포로부터 분화한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Cárcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, Powrie F | title = A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism | journal = The Journal of Experimental Medicine | volume = 204 | issue = 8 | pages = 1757–64 | date = August 2007 | pmid = 17620361 | pmc = 2118683 | doi = 10.1084/jem.20070590 }}</ref> 사람 조절 T세포는 미접촉 Th1 세포와 Th17 세포 양쪽에서 모두 유도될 수 있다고 밝혀졌다.<ref name="Induction of stable human FOXP3 + T">{{저널 인용| vauthors = Cook L, Reid KT, Häkkinen E, de Bie B, Tanaka S, Smyth DJ, White MP, Wong MQ, Huang Q, Gillies JK, Ziegler SF, Maizels RM, Levings MK | display-authors = 6 | title = Induction of stable human FOXP3<sup>+</sup> T<sub>reg</sub>s by a parasite-derived TGF-β mimic | journal = Immunology and Cell Biology | volume = 99 | issue = 8 | pages = 833–847 | date = September 2021 | pmid = 33929751 | doi = 10.1111/IMCB.12475 | pmc = 8453874 | doi-access = free }}</ref> 유도 과정은 [[헬리그모소모이데스 폴리자이러스]](''Heligmosomoides polygyrus'')가 분비한 기생충 유래 [[TGF-β]] 모방체에 의해 유래하며 이 TGF-β 모방체는 ''Hp''-TGM(''H. polygyrus'' TGF-β mimic)이라고 불린다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Johnston CJ, Smyth DJ, Kodali RB, White MP, Harcus Y, Filbey KJ, Hewitson JP, Hinck CS, Ivens A, Kemter AM, Kildemoes AO, Le Bihan T, Soares DC, Anderton SM, Brenn T, Wigmore SJ, Woodcock HV, Chambers RC, Hinck AP, McSorley HJ, Maizels RM | display-authors = 6 | title = A structurally distinct TGF-β mimic from an intestinal helminth parasite potently induces regulatory T cells | journal = Nature Communications | volume = 8 | issue = 1 | pages = 1741 | date = November 2017 | pmid = 29170498 | doi = 10.1038/s41467-017-01886-6 | pmc = 5701006 | bibcode = 2017NatCo...8.1741J | doi-access = free }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Smyth DJ, Harcus Y, White MP, Gregory WF, Nahler J, Stephens I, Toke-Bjolgerud E, Hewitson JP, Ivens A, McSorley HJ, Maizels RM | display-authors = 6 | title = TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus | journal = International Journal for Parasitology | volume = 48 | issue = 5 | pages = 379–385 | date = April 2018 | pmid = 29510118 | doi = 10.1016/j.ijpara.2017.12.004 | pmc = 5904571 | doi-access = free }}</ref> ''Hp''-TGM은 [[쥐과]]를 대상으로 했을 때, [[생체내]](''in vivo'') 염증 상태에서 안정한 FOXP3 발현 조절 T세포를 유도할 수 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = White MP, Smyth DJ, Cook L, Ziegler SF, Levings MK, Maizels RM | title = The parasite cytokine mimic Hp-TGM potently replicates the regulatory effects of TGF-β on murine CD4<sup>+</sup> T cells | journal = Immunology and Cell Biology | volume = 99 | issue = 8 | pages = 848–864 | date = September 2021 | pmid = 33988885 | doi = 10.1111/IMCB.12479 | doi-access = free }}</ref> ''Hp''-TGM-유도 사람 FOXP3+ 조절 T세포는 염증 상태에서 안정 상태였으며, TGF-β-유도 T<sub>reg</sub> 세포와 비교했을 때 [[CD25]]와 [[CTLA4]] 수준은 상승했고 [[FOXP3]] T<sub>reg</sub> 특이적인 탈메틸화 부위에서 [[메틸화]]는 감소했다.<ref name="Induction of stable human FOXP3 + T"/>

== 질병 ==
면역학 분야에서 중요한 질문은 어떻게 조절 T세포의 면역억제 활성이 면역 반응 중에 조절되는지에 관한 것이다. 조절 T세포의 면역억제 기능은 자가 면역 질환 발생을 방지하지만 미생물이 감염되어서 면역 반응이 일어났을 때도 면역을 억제하는 것은 부적절하다. 최근의 가설은 감염성 미생물과 마주친다면 조절 T세포의 활성이 직간접적으로 하향조절되어, 다른 세포들이 감염을 제거하도록 촉진한다고 주장한다. 생쥐 모델에서 나온 실험적 근거는 몇몇 병원체가 조절 T세포를 조종하여 숙주의 면역을 억제하고 생존할 수 있다고 시사한다. 예를 들어 조절 T세포 활성은 [[레트로바이러스]] 감염(가장 잘 알려진 것은 [[인간면역결핍 바이러스|HIV]] 감염), [[미코박테륨]] 감염([[결핵]] 등)<ref>{{저널 인용| vauthors = Stringari LL, Covre LP, da Silva FD, de Oliveira VL, Campana MC, Hadad DJ, Palaci M, Salgame P, Dietze R, Gomes DC, Ribeiro-Rodrigues R | display-authors = 6 | title = Increase of CD4+CD25highFoxP3+ cells impairs in vitro human microbicidal activity against Mycobacterium tuberculosis during latent and acute pulmonary tuberculosis | journal = PLOS Neglected Tropical Diseases | volume = 15 | issue = 7 | pages = e0009605 | date = July 2021 | pmid = 34324509 | pmc = 8321116 | doi = 10.1371/journal.pntd.0009605 }}</ref>), [[리슈만편모충]]이나 [[말라리아]]와 같은 여러 기생충 감염에서 증가하는 것으로 보고되었다.

조절 T세포는 [[HIV/AIDS|HIV]] 감염에서 중요한 역할을 하는데, 우선 면역계를 억제하여 표적 세포를 제한하고 염증을 감소시킨다. 그러나 동시에 억제로 인해 [[세포성 면역]] 반응을 통한 바이러스 제거를 방해하고 CD4<sup>+</sup> T세포를 휴식기로 만든다. 결국 세포는 감염되고 바이러스는 세포를 저장고 삼아 증식할 수 있게 된다. 또한 조절 T세포가 HIV에 의해 감염되어 HIV 저장고를 직접적으로 더 많이 만들 수 있다. 따라서 조절 T세포는 HIV 치료 연구에서 표적으로서 조사되고 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Kleinman AJ, Sivanandham R, Pandrea I, Chougnet CA, Apetrei C | title = Regulatory T Cells As Potential Targets for HIV Cure Research | journal = Frontiers in Immunology | volume = 9 | pages = 734 | date = 2018 | pmid = 29706961 | pmc = 5908895 | doi = 10.3389/fimmu.2018.00734 | doi-access = free }}</ref> 일부 조절 T세포 결핍 전략이 [[원숭이 면역 결핍 바이러스]](SIV)에 감염된 [[영장류]]에서 테스트된 적이 있다. 이때 바이러스 재활성화와 강화된 SIV 특이적인 CD8<sup>+</sup> T세포 반응이 나타났다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Sivanandham R, Kleinman AJ, Sette P, Brocca-Cofano E, Kilapandal Venkatraman SM, Policicchio BB, He T, Xu C, Swarthout J, Wang Z, Pandrea I, Apetrei C | display-authors = 6 | title = Nonhuman Primate Testing of the Impact of Different Regulatory T Cell Depletion Strategies on Reactivation and Clearance of Latent Simian Immunodeficiency Virus | journal = Journal of Virology | volume = 94 | issue = 19 | pages = JVI.00533–20, jvi;JVI.00533–20v1 | date = September 2020 | pmid = 32669326 | pmc = 7495362 | doi = 10.1128/JVI.00533-20 }}</ref>

조절 T세포는 [[내장리슈만편모충증]]의 병리와 환자의 과도한 염증을 방지하는 데에 커다란 역할을 한다.

CD4<sup>+</sup> 조절 T세포는 종종 사람과 [[쥐과]] 모델의 고형 종양과 관련되어 있다. 유방암, 대장암, 난소암에서 증가한 조절 T세포는 더 불량한 예후를 보이는 징후이다.<ref name="pmid16322278">{{저널 인용| vauthors = Dranoff G | title = The therapeutic implications of intratumoral regulatory T cells | journal = Clinical Cancer Research | volume = 11 | issue = 23 | pages = 8226–9 | date = December 2005 | pmid = 16322278 | doi = 10.1158/1078-0432.CCR-05-2035 | doi-access = free }}</ref>

CD70<sup>+</sup> [[비호지킨 림프종]] [[B세포]]는 FOXP3 발현과 종양 안에 존재하는 CD4<sup>+</sup>CD25<sup>−</sup> T세포의 조절 기능을 유도한다.<ref name="pmid17615291">{{저널 인용| vauthors = Yang ZZ, Novak AJ, Ziesmer SC, Witzig TE, Ansell SM | title = CD70+ non-Hodgkin lymphoma B cells induce Foxp3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25 T cells | journal = Blood | volume = 110 | issue = 7 | pages = 2537–44 | date = October 2007 | pmid = 17615291 | pmc = 1988926 | doi = 10.1182/blood-2007-03-082578 }}</ref>

조절 T세포가 [[근위축성 측삭경화증]](ALS, 루게릭병)에서 FOXP3 발현이 낮아져 제 기능을 하지 못하며 신경염증을 일으킨다는 근거가 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Beers DR, Zhao W, Wang J, Zhang X, Wen S, Neal D, Thonhoff JR, Alsuliman AS, Shpall EJ, Rezvani K, Appel SH | display-authors = 6 | title = ALS patients' regulatory T lymphocytes are dysfunctional, and correlate with disease progression rate and severity | journal = JCI Insight | volume = 2 | issue = 5 | pages = e89530 | date = March 2017 | pmid = 28289705 | pmc = 5333967 | doi = 10.1172/jci.insight.89530 }}</ref> 이런 ALS 환자에서 [[자가이식]] 시 조절 T세포의 [[탈체]](''Ex vivo'') 확장이 임상 1상에서 좋은 결과를 보인 뒤 계속 조사되고 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Thonhoff JR, Beers DR, Zhao W, Pleitez M, Simpson EP, Berry JD, Cudkowicz ME, Appel SH | display-authors = 6 | title = Expanded autologous regulatory T-lymphocyte infusions in ALS: A phase I, first-in-human study | journal = Neurology | volume = 5 | issue = 4 | pages = e465 | date = July 2018 | pmid = 29845093 | pmc = 5961523 | doi = 10.1212/NXI.0000000000000465 }}</ref>

한편 조절 T세포는 정상적인 [[임신]] 중에 전신적, 국소적으로 다클론 확장을 통해 증가하여 태아를 산모의 면역계로부터 보호한다. 이 과정을 [[임신 중 면역관용]]이라고 한다. 이 다클론 확장 과정이 [[자간전증]]을 가진 산모와 그 자식에서 손상되어 있다는 근거가 존재한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Tsuda S, Nakashima A, Shima T, Saito S | title = New Paradigm in the Role of Regulatory T Cells During Pregnancy | language = en | journal = Frontiers in Immunology | volume = 10 | pages = 573 | date = 2019 | pmid = 30972068 | pmc = 6443934 | doi = 10.3389/fimmu.2019.00573 | doi-access = free }}</ref> 연구는 자간전증에서 조절 T세포의 생산과 발달이 감소하여 산모의 [[면역관용]]을 저하시킬 수 있다고 제안한다. 면역관용이 저하되면 자간전증의 특징인 과민한 면역 반응으로 이어진다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Hu M, Eviston D, Hsu P, Mariño E, Chidgey A, Santner-Nanan B, Wong K, Richards JL, Yap YA, Collier F, Quinton A, Joung S, Peek M, Benzie R, Macia L, Wilson D, Ponsonby AL, Tang ML, O'Hely M, Daly NL, Mackay CR, Dahlstrom JE, Vuillermin P, Nanan R | display-authors = 6 | title = Decreased maternal serum acetate and impaired fetal thymic and regulatory T cell development in preeclampsia | journal = Nature Communications | volume = 10 | issue = 1 | pages = 3031 | date = July 2019 | pmid = 31292453 | pmc = 6620275 | doi = 10.1038/s41467-019-10703-1 | bibcode = 2019NatCo..10.3031H | doi-access = free }}</ref>

=== 암 ===
[[파일:Regulatory T cell recruitment in tumors.jpg|섬네일|upright=1.3|[[종양 미세환경]]에서 조절 T세포의 동원과 유지]]
대부분의 종양은 [[종양항원]]에 의해 매개되는 숙주의 면역 반응을 이끌어내며 이것이 종양을 다른 암이 아닌 세포와 구별한다. 면역 반응으로 인해 많은 수의 [[종양침윤림프구]](TIL)가 종양에서 발견된다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Gooden MJ, de Bock GH, Leffers N, Daemen T, Nijman HW | title = The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis | journal = British Journal of Cancer | volume = 105 | issue = 1 | pages = 93–103 | date = June 2011 | pmid = 21629244 | pmc = 3137407 | doi = 10.1038/bjc.2011.189 }}</ref> 완전히 이해되지는 않았지만 이런 림프구들은 암 세포를 표적으로 하여 종양의 발달을 느리게 하거나 멈춘다. 그러나 이 과정은 복잡한데, 조절 T세포가 종양 미세환경에 의해 잘 트래피킹되는 것으로 추정되기 때문이다. 조절 T세포는 정상적으로는 전체 CD4<sup>+</sup> T세포의 고작 4%만을 차지하지만, 종양 미세환경 주변에서는 전체 CD4<sup>+</sup> T세포의 20-30%를 차지할 수 있다.<ref name=pmid23199321>{{저널 인용| vauthors = Oleinika K, Nibbs RJ, Graham GJ, Fraser AR | title = Suppression, subversion and escape: the role of regulatory T cells in cancer progression | journal = Clinical and Experimental Immunology | volume = 171 | issue = 1 | pages = 36–45 | date = January 2013 | pmid = 23199321 | pmc = 3530093 | doi = 10.1111/j.1365-2249.2012.04657.x }}</ref>

처음에는 많은 수의 TIL이 암에 대항하는 면역 반응을 결정하는 중요하다고 여겨졌지만, 이제는 종양 미세환경에서 조절 T세포와 작동 T세포의 비율이 암에 대한 면역 반응의 성공을 판가름하는 요인이라고 널리 알려져 있다. 종양 미세환경에서 조절 T세포의 수가 많은 것은 [[난소암]], [[유방암]], [[신장암]], [[췌장암]]<ref name=pmid23199321/>과 같은 많은 암에서 나쁜 [[예후]]과 관련되어 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Plitas G, Rudensky AY |date=2020-03-09|title=Regulatory T Cells in Cancer|journal=Annual Review of Cancer Biology|language=en|volume=4|issue=1|pages=459–477|doi=10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428|issn=2472-3428|doi-access=free}}</ref> 이 사실은 조절 T세포가 작동 T세포를 억제하여 암이 발생했을 때 면역 반응을 방해한다는 것을 보여준다. 그러나 몇몇 유형의 암에서는 오히려 조절 T세포가 많은 게 좋은 예후와 관련되는 정반대의 상황이 벌어진다. 이 경향은 [[대장암]]과 [[여포성 림프종]]과 같은 암에서 나타난다. 정반대의 경향이 나타나는 이유는 세포의 증식과 [[전이 (의학)|전이]]를 촉발하는 것으로 알려진 일반적인 염증 반응을 억제하는 조절 T세포의 능력 때문일 수 있다.<ref name=pmid23199321/> 정반대의 효과가 나타난다는 것은 조절 T세포가 종양의 발달에 미치는 영향은 종양의 유형과 위치, 양쪽 모두에 매우 의존적이라는 사실을 보여준다.

종양 미세환경이 어떻게 조절 T세포를 트래피킹하는지는 완전히 알려져 있지는 않지만 [[주화성]]이 종양에서 생산된 [[케모카인]]에 의해 일어난다고 추정된다. 종양 미세환경에서 조절 T세포가 침윤되는 것은 조절 T세포에 발현되는 [[케모카인 수용체]]인 [[CCR4]]와, 많은 유형의 종양 세포에서 분비되는 [[리간드]]인 [[CCL22]]의 결합에 의해 촉진된다.<ref name=pmid23639322>{{저널 인용| vauthors = Lippitz BE | title = Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review | journal = The Lancet. Oncology | volume = 14 | issue = 6 | pages = e218-28 | date = May 2013 | pmid = 23639322 | doi = 10.1016/s1470-2045(12)70582-x }}</ref> 종양 세포가 흔히 생산하는 사이토카인인 TGF-β는 조절 T세포의 증식과 확장을 유도한다. 이런 조절 T세포의 확장이 케모카인 생산과 함께 조절 T세포 수가 증가한 것을 설명할 수 있다.<ref name=pmid23639322/>

[[전사인자]]로서 FOXP3는 조절 T세포의 필수적인 분자 표지자이다. FOXP3 [[다형성 (생물학)|다형성]](rs3761548)은 조절 T세포 기능이나 [[인터루킨 10|IL-10]], [[인터루킨 35|IL-35]], TGF-β 같은 면역 조절 사이토카인 분비를 통해 [[위암]]의 진행과 관련되어 있을 수 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A | title = Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients | journal = Cytokine | volume = 138 | issue = | pages = 155351 | date = February 2021 | pmid =  33127257 | doi = 10.1016/j.cyto.2020.155351 | url = https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043466620303677| issn =1043-4666 }}</ref>

일반적으로 종양 미세환경의 면역억제는 많은 암의 면역치료 요법의 좋지 않은 결과에 크게 기여한다. 동물 모델에서 조절 T세포를 결핍시키는 것은 면역치료 요법의 효능을 상승시키는 것으로 나타났다. 따라서 많은 면역치료 요법은 조절 T세포 결핍을 포함하고 있다.<ref name=pmid17476346/>

== 분자적 특징 ==
다른 T세포와 비슷하게 조절 T세포는 [[가슴샘]]에서 발달한다. 최신 연구는 조절 T세포가 포크헤드 패밀리의 [[전사인자]]인 [[FOXP3]]를 발현하는 것으로 정의된다고 제안했다. FOXP3 발현은 조절 T세포 발달에 필요하며 이 세포의 운명을 특정하는 유전적 프로그램을 조절하는 것으로 추정된다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, Levine SS, Fraenkel E, von Boehmer H, Young RA | display-authors = 6 | title = Foxp3 occupancy and regulation of key target genes during T-cell stimulation | journal = Nature | volume = 445 | issue = 7130 | pages = 931–5 | date = February 2007 | pmid = 17237765 | pmc = 3008159 | doi = 10.1038/nature05478 | bibcode = 2007Natur.445..931M }}</ref> 다수의 Foxp3를 발현하는 조절 T세포는 제2형 [[주조직 적합성 복합체|MHC]] 제한 CD4<sup>+</sup> 세포 집단에서 발견되며 [[CD25]](IL-2R α사슬) 발현이 높다. FOXP3 발현 CD4<sup>+</sup> CD25<sup>+</sup> T세포에 더해서 제1형 MHC 제한 CD8<sup>+</sup> FOXP3 발현 조절 T세포의 소수 집단도 존재하는 것으로 추정된다. 이 FOXP3 발현 CD8<sup>+</sup> T세포는 건강한 사람들에서는 기능하지 않는 것으로 보이지만 자가 면역 질환 상태에서 TCR 자극에 의해 유도되어 [[인터루킨 17|IL-17]]이 매개하는 면역 반응을 억제한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Ellis SD, McGovern JL, van Maurik A, Howe D, Ehrenstein MR, Notley CA | title = Induced CD8+FoxP3+ Treg cells in rheumatoid arthritis are modulated by p38 phosphorylation and monocytes expressing membrane tumor necrosis factor α and CD86 | journal = Arthritis & Rheumatology | volume = 66 | issue = 10 | pages = 2694–705 | date = October 2014 | pmid = 24980778 | doi = 10.1002/art.38761 }}</ref> 전통적인 T세포와 다르게 조절 T세포는 IL-2를 생산하지 않으며 기준선에서 무반응 상태이다.

조절 T세포를 식별하고 관리하는 연구에 여러 가지 서로 다른 방법들이 사용된다. 원래 표면 표지자인 CD25와 CD4의 높은 발현(CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup> 세포)이 조절 T세포에 식별하는 데에 사용되었다. 이 방법은 병원체가 들어와 면역 반응이 일어나 면역이 활성화됐을 때 CD25가 조절 T세포가 아닌 세포에서도 발현되기 때문에 문제가 있다. CD4와 CD25 발현으로 조절 T세포를 정의했을 때, 조절 T세포는 생쥐와 사람에서 성숙 CD4<sup>+</sup> T세포의 5-10%를 차지하며, 전체 혈액에서는 1-2%를 차지한다. FOXP3 단백질의 세포 발현을 측정하는 것이 조절 T세포(CD4<sup>+</sup>CD25<sup>+</sup>FOXP3<sup>+</sup> 세포)의 더 특이적인 분석을 가능하게 한다. 그러나 FOXP3는 활성화된 사람 작동 T세포에서도 일시적으로 발현되므로 CD4, CD25, FOXP3를 사람에서 조절 T세포의 표지자로 사용하기는 복잡해진다. 따라서 표면 표지자 조합의 절대 표준은 높은 CD25 발현을 가진 비활성화된 [[CD3]]<sup>+</sup>CD4<sup>+</sup> T세포와, 표지 단백질 [[CD127]](IL-7RA)의 발현이 낮거나 없어야 한다. 살아 있는 세포가 필요하지 않다면 FOXP3를 CD25와 CD127 조합에 추가하면 더 엄격하게 세포를 선별할 수 있다. 높은 [[CTLA-4]]나 [[GITR]](TNFRSF18)도 조절 T세포에서 발현되지만 이 표지자들이 발현되는 기능적 중요성은 아직 제대로 밝혀지지 않았다. 모든 FOXP3를 발현하는 조절 T세포의 고유하고 특이적인 표면 표지자를 찾는 데 굉장한 관심이 집중되고 있으나 지금까지 그런 분자는 발견되지 않았다.

세포 활성화 이후 조절 T세포를 식별하는 것은 다른 T세포도 CD25를 발현하고, 활성화 이후 일시적으로 FOXP3를 발현하며 CD127을 발현하지 않게 되기 때문에 어려운 일이다. 조절 T세포가 CD39 발현<ref>{{저널 인용| vauthors = Seddiki N, Cook L, Hsu DC, Phetsouphanh C, Brown K, Xu Y, Kerr SJ, Cooper DA, Munier CM, Pett S, Ananworanich J, Zaunders J, Kelleher AD | display-authors = 6 | title = Human antigen-specific CD4⁺ CD25⁺ CD134⁺ CD39⁺ T cells are enriched for regulatory T cells and comprise a substantial proportion of recall responses | journal = European Journal of Immunology | volume = 44 | issue = 6 | pages = 1644–61 | date = June 2014 | pmid = 24752698 | doi = 10.1002/eji.201344102 | doi-access = free }}</ref>과 CD25, [[CD134]](OX40)의 공동발현의 조합을 활성화 유도 표지자 분석(activation-induced marker assay)을 통해 식별할 수 있다. 이 방법은 항원 자극 이후 24-48시간이 경과한 뒤 항원 특이적인 세포를 밝혀낼 수 있다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Zaunders JJ, Munier ML, Seddiki N, Pett S, Ip S, Bailey M, Xu Y, Brown K, Dyer WB, Kim M, de Rose R, Kent SJ, Jiang L, Breit SN, Emery S, Cunningham AL, Cooper DA, Kelleher AD | display-authors = 6 | title = High levels of human antigen-specific CD4+ T cells in peripheral blood revealed by stimulated coexpression of CD25 and CD134 (OX40) | journal = Journal of Immunology | volume = 183 | issue = 4 | pages = 2827–36 | date = August 2009 | pmid = 19635903 | doi = 10.4049/jimmunol.0803548 | doi-access = free }}</ref>

새로운 단백질 표지자를 찾는 것과 더불어 조절 T세포를 분석하고 추적 관찰하기 위한 다른 방법들이 문헌에서 설명되고 있다. 이 다른 방법은 [[DNA 메틸화]] 분석에 기반을 두고 있다. 활성화된 작동 T세포 같은 다른 세포 유형이 아닌, 오직 조절 T세포에서만 {{gene|FOXP3}} 유전자의 특정 부분(TSDR, T<sub>reg</sub>-specific-demethylated region)이 [[탈메틸화]]되어 있다. 이 사실을 이용하여 조절 T세포를 [[중합효소 연쇄 반응|PCR]] 반응이나 다른 DNA 기반 분석법을 통해 추적 관찰할 수 있다.<ref name="pmid19147574">{{저널 인용| vauthors = Wieczorek G, Asemissen A, Model F, Turbachova I, Floess S, Liebenberg V, Baron U, Stauch D, Kotsch K, Pratschke J, Hamann A, Loddenkemper C, Stein H, Volk HD, Hoffmüller U, Grützkau A, Mustea A, Huehn J, Scheibenbogen C, Olek S | display-authors = 6 | title = Quantitative DNA methylation analysis of FOXP3 as a new method for counting regulatory T cells in peripheral blood and solid tissue | journal = Cancer Research | volume = 69 | issue = 2 | pages = 599–608 | date = January 2009 | pmid = 19147574 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-08-2361 | doi-access = free }}</ref>
Th17 세포와 조절 T세포 사이의 상호작용은 호흡기 질환과 같은 다른 많은 질환에서 중요하다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Agarwal A, Singh M, Chatterjee BP, Chauhan A, Chakraborti A | title = Interplay of T Helper 17 Cells with CD4(+)CD25(high) FOXP3(+) Tregs in Regulation of Allergic Asthma in Pediatric Patients | journal = International Journal of Pediatrics | volume = 2014 | pages = 636238 | date = 2014 | pmid = 24995020 | pmc = 4065696 | doi = 10.1155/2014/636238 | doi-access = free }}</ref>

[[비만 세포]]가 T<sub>reg</sub>-의존적인 [[말초관용]]의 매개자 역할을 한다는 주장이 제기되었다.<ref name="pmid16921386">{{저널 인용| vauthors = Lu LF, Lind EF, Gondek DC, Bennett KA, Gleeson MW, Pino-Lagos K, Scott ZA, Coyle AJ, Reed JL, Van Snick J, Strom TB, Zheng XX, Noelle RJ | display-authors = 6 | title = Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance | journal = Nature | volume = 442 | issue = 7106 | pages = 997–1002 | date = August 2006 | pmid = 16921386 | doi = 10.1038/nature05010 | bibcode = 2006Natur.442..997L }}</ref>

=== 항원 결정기 ===
조절 T세포의 [[항원 결정기]](에피토프, Tregitopes)는 2008년에 발견되었으며 [[단클론 항체]]와 [[면역글로불린 G]](IgG)에 포함된 아미노산 서열로 구성되어 있다. 이 발견으로 인해 조절 T세포의 항원 결정기가 nT<sub>reg</sub> 세포의 활성화에 중요할 수 있다는 근거가 제시되었다.<ref>{{웹 인용 |title=Tregitope: Immunomodulation Power Tool |url=https://epivax.com/pipeline/tregitope-immunomodulation-power-tool |website=EpiVax |date=2 August 2016 |확인날짜=2022-04-29 |archive-date=2020-12-07 |archive-url=https://web.archive.org/web/20201207231357/https://epivax.com/pipeline/tregitope-immunomodulation-power-tool |url-status= }}</ref><ref name="Molecular Therapy">{{저널 인용| vauthors = Hui DJ, Basner-Tschakarjan E, Chen Y, Davidson RJ, Buchlis G, Yazicioglu M, Pien GC, Finn JD, Haurigot V, Tai A, Scott DW, Cousens LP, Zhou S, De Groot AS, Mingozzi F | display-authors = 6 | title = Modulation of CD8+ T cell responses to AAV vectors with IgG-derived MHC class II epitopes | journal = Molecular Therapy | volume = 21 | issue = 9 | pages = 1727–37 | date = September 2013 | pmid = 23857231 | pmc = 3776637 | doi = 10.1038/mt.2013.166 }}</ref><ref name="Blood 2008">{{저널 인용| vauthors = De Groot AS, Moise L, McMurry JA, Wambre E, Van Overtvelt L, Moingeon P, Scott DW, Martin W | display-authors = 6 | title = Activation of natural regulatory T cells by IgG Fc-derived peptide "Tregitopes" | journal = Blood | volume = 112 | issue = 8 | pages = 3303–11 | date = October 2008 | pmid = 18660382 | pmc = 2569179 | doi = 10.1182/blood-2008-02-138073 }}</ref>

조절 T세포 항원 결정기의 잠재적인 적용 분야도 가설로 세워졌다. 예시로는 이식에 대한 면역관용 유도, 단백질 약물, 혈액 이식 치료, [[제1형 당뇨병]], [[알레르기]] 치료에서 [[면역 반응]] 감소 등이 있다.<ref>{{웹 인용| title= New $2.25M infusion of NIH funds for EpiVax' Tregitope, proposed "Paradigm-Shifting" Treatment | url= http://www.fiercebiotechresearch.com/press-releases/new-225m-infusion-nih-funds-epivax-tregitope-proposed-paradigm-shifting-tre| publisher= Fierce Biotech Research}}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Su Y, Rossi R, De Groot AS, Scott DW | title = Regulatory T cell epitopes (Tregitopes) in IgG induce tolerance in vivo and lack immunogenicity per se | journal = Journal of Leukocyte Biology | volume = 94 | issue = 2 | pages = 377–83 | date = August 2013 | pmid = 23729499 | pmc = 3714563 | doi = 10.1189/jlb.0912441 }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Cousens LP, Su Y, McClaine E, Li X, Terry F, Smith R, Lee J, Martin W, Scott DW, De Groot AS | display-authors = 6 | title = Application of IgG-derived natural T<sub>reg</sub> epitopes (IgG Tregitopes) to antigen-specific tolerance induction in a murine model of type 1 diabetes | journal = Journal of Diabetes Research | volume = 2013 | pages = 621693 | year = 2013 | pmid = 23710469 | pmc = 3655598 | doi = 10.1155/2013/621693 | doi-access = free }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Cousens LP, Mingozzi F, van der Marel S, Su Y, Garman R, Ferreira V, Martin W, Scott DW, De Groot AS | display-authors = 6 | title = Teaching tolerance: New approaches to enzyme replacement therapy for Pompe disease | journal = Human Vaccines & Immunotherapeutics | volume = 8 | issue = 10 | pages = 1459–64 | date = October 2012 | pmid = 23095864 | pmc = 3660767 | doi = 10.4161/hv.21405 }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Cousens LP, Najafian N, Mingozzi F, Elyaman W, Mazer B, Moise L, Messitt TJ, Su Y, Sayegh M, High K, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS | display-authors = 6 | title = In vitro and in vivo studies of IgG-derived T<sub>reg</sub> epitopes (Tregitopes): a promising new tool for tolerance induction and treatment of autoimmunity | journal = Journal of Clinical Immunology | volume = 33 | issue = 1 | pages = S43-9 | date = January 2013 | pmid = 22941509 | pmc = 3538121 | doi = 10.1007/s10875-012-9762-4 }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Elyaman W, Khoury SJ, Scott DW, De Groot AS | title = Potential application of tregitopes as immunomodulating agents in multiple sclerosis | journal = Neurology Research International | volume = 2011 | pages = 256460 | date = 2011 | pmid = 21941651 | pmc = 3175387 | doi = 10.1155/2011/256460 | doi-access = free }}</ref><ref name="Blood 2008" />

== 유전적 결핍 ==
FOXP3를 암호화하는 유전자에 생기는 유전적 돌연변이가 이 돌연변이에 의해 발생하는 유전병에 의해 사람과 생쥐에서 모두 발견되었다. 이 병은 조절 T세포가 정상적인 면역계를 유지하는 데에 중요한 역할을 한다는 사실을 뒷받침하는 가장 결정적인 근거이다. FOXP3 돌연변이를 가진 사람들은 심각하고 치명적인 자가 면역 질환에 시달린다. 이 질환은 [[IPEX 증후군]]('''I'''mmune dysregulation, '''P'''olyendocrinopathy, '''E'''nteropathy '''X'''-linked syndrome)으로 알려져 있다.<ref>[[Online Mendelian Inheritance in Man]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=304790 IPEX]</ref><ref>{{GeneTests|ipex}}</ref>

IPEX 증후군은 생후 첫 해에 엄청난 전신성 자가면역이 특징적이다. 이로 인해 발생하는 증상들 중 물이 많은 [[설사]], 습진성 [[피부염]], 각종 내분비질환이 흔히 관찰되는 3요소이다. 내분비질환 중 가장 흔하게 나타나는 질환은 인슐린 의존성 [[당뇨병]]이다. 대부분의 IPEX 증후군 환자는 Commbs 양성 용혈성 [[빈혈]], 자가면역성 [[혈소판감소증]], 자가면역성 [[호중구감소증]], 세뇨관 [[신장병]]과 같은 다른 자가면역으로 인한 질환을 겪는다. 남성 환자 대부분은 대사성 장애나 [[패혈증]]으로 인해 생후 첫 해에 사망한다. 유사한 질환인 'scurfy'가 FOXP3 자발 돌연변이를 가진 생쥐에서 관찰된다.

== 같이 보기 ==
* [[사람 세포 유형 목록]]
== 각주 ==
{{각주}}

== 외부 링크 ==
* {{MeshName|Regulatory+T-Cells}}

{{포털 막대|생물학}}

[[분류:T 세포]]