{{위키데이터 속성 추적}}
{{Drugbox|Watchedfields=changed|ChEBI=48947|DrugBank=DB00766|ChemSpiderID_Ref={{chemspidercite|correct|chemspider}}|ChemSpiderID=4444466|UNII_Ref={{fdacite|correct|FDA}}|UNII=23521W1S24|KEGG_Ref={{keggcite|correct|kegg}}|KEGG=D07711|ChEBI_Ref={{ebicite|correct|EBI}}|ChEMBL_Ref={{ebicite|correct|EBI}}|PubChem=5280980|ChEMBL=777
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9372|pregnancy_AU=B1|IUPAC_name=(2''R'',5''R'',''Z'')-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid|image=Clavulanic acid.svg|width=200|image2=Clavulanic-acid-3D-balls.png

<!--Clinical data-->|pronounce={{IPAc-en|ˌ|k|l|æ|v|j|ʊ|ˈ|l|æ|n|ᵻ|k}}|tradename=|Drugs.com={{drugs.com|international|clavulanic-acid}}|pregnancy_US=B|legal_AU=Schedule 4|ATC_suffix=CR|legal_status=rx only|routes_of_administration=구강, [[정맥 주사|IV]]

<!--Pharmacokinetic data-->|bioavailability='''잘 흡수됨'''|metabolism=Hepatic (extensive)|elimination_half-life=1시간|excretion=[[콩팥]] (30–40%)
<!--Identifiers-->|CAS_number_Ref={{cascite|correct|??}}|CAS_number=58001-44-8|ATC_prefix=J01|StdInChIKey=HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N}}

'''클라불란산'''(Clavulanic acid)는 [[베타-락탐계열 항생제]]로, 자살억제성(mechanism-based) [[베타-락타메이스 억제제]]로 작용한다. 이로써 대부분의 페니실린을 비활성화하는 [[베타-락타메이스]]를 분비하는 세균의 [[항생제 저항성]]을 극복할 수 있다.

클라불란산은 스스로는 [[항생제]] 효과가 없어서 페니실린 그룹 항생제와 함께 투여한다. 아목시실린이 도입된 후 시간이 지남에 따라 몇몇의 세균은 기본적인 베타-락탐계열 항생제에 내성을 띄도록 진화했다. 아목시실린은 펩티도글리칸 합성을 통해 세균이 세포막을 형성하는 DD-트랜스펩티다아제를 베타-락탐 고리를 형성하여 응고시킨다. 하지만 진화에 따라 세균은 베타-락타메이스라는 효소를 생성함으로써 베타-락탐 고리를 가수분해하여 DD-트랜스펩티다아제을 응고시키는 것을 저해한다. 클라불란산은 이 베타-락타메이스를 응고시켜 베타-락타메이스로부터 베타-락탐 고리가 가수분해되는 것을 막고 아목시실린이 제 효과를 낼 수 있도록 하는 역할을 한다.<ref>{{harvnb|Justin Evans, et al|ref=evans}}</ref>

가장 일반적인 형태인 클라불란산 포타슘은 다음의 화합물과 결합한다.

* [[아목시실린]] ([[아목시실린/클라불란산]]을 만든다)
* [[치카르실린]]

1974년에 특허가 등록되었다.<ref>{{서적 인용|url=https://books.google.ca/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA490|title=Analogue-based Drug Discovery|last1=Fischer|first1=Janos|last2=Ganellin|first2=C. Robin|date=2006|publisher=John Wiley & Sons|page=490|language=en|isbn=9783527607495}}</ref>

== 기원 ==
이름은 클라불란산을 합성하는 [[스트렙토마이세스]] 클라불리게루스(''Streptomyces clavuligerus'')에서 가져왔다.<ref name="pmid16251194">{{저널 인용|title=ORF17 from the clavulanic acid biosynthesis gene cluster catalyzes the ATP-dependent formation of N-glycyl-clavaminic acid|journal=J. Biol. Chem.|url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16251194|date=January 2006|volume=281|issue=1|pages=279–87|doi=10.1074/jbc.M507711200|pmid=16251194|vauthors=Arulanantham H, Kershaw NJ, Hewitson KS, Hughes CE, Thirkettle JE, Schofield CJ|doi-access=free|access-date=2020-04-29|archive-date=2019-12-18|archive-url=https://web.archive.org/web/20191218105619/http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16251194}}</ref><ref name="pmid14982786">{{저널 인용|title=Two sets of paralogous genes encode the enzymes involved in the early stages of clavulanic acid and clavam metabolite biosynthesis in Streptomyces clavuligerus|journal=Antimicrob. Agents Chemother.|url=http://aac.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14982786|date=March 2004|volume=48|issue=3|pages=930–9|doi=10.1128/AAC.48.3.930-939.2004|pmc=353097|pmid=14982786|vauthors=Tahlan K, Park HU, Wong A, Beatty PH, Jensen SE}}</ref>

=== 생합성 ===
[[파일:Clavualnic Acid Biosynthesis.png|왼쪽|섬네일|클라불란산 합성경로의 중간산물들<ref name="ReferenceA">{{저널 인용|title=New reactions in clavulanic acid biosynthesis.|journal=Current Opinion in Chemical Biology|last1=Townsend|first1=CA|date=Oct 2002|volume=6|issue=5|pages=583–9|doi=10.1016/S1367-5931(02)00392-7|pmid=12413541}}</ref>]]
아미노산의 일종인 [[아르기닌]]과 [[글리세르알데하이드 3-인산]]으로부터 [[생합성]]된다. [[베타-락탐]] 유사 구조로 인해 구조적으로 [[페니실린]]과 비슷해 보이지만, 페니실린과는 다른 합성 경로 및 합성 효소를 필요로 한다. 클라불란산은 스트렙토마이세스 클라불리게루스균에 의해 합성되는 물질로, 글리세르알데하이드 3-인산염과 L-[[아르기닌]]에서 합성이 시작된다.<ref name="ReferenceA" /><ref>{{저널 인용|title=Clavulanic Acid: a Beta-Lactamase-Inhibiting Beta-Lactam from Streptomyces clavuligerus|journal=Antimicrobial Agents and Chemotherapy|last1=Reading|first1=C.|last2=Cole|first2=M.|date=1 May 1977|volume=11|issue=5|pages=852–857|doi=10.1128/AAC.11.5.852|pmc=352086|pmid=879738}}</ref> 모든 중간단계 산물이 알려져 있긴 하지만, 각 효소 반응 기작은 아직 완전히 알려지지는 않았다. 생합성에는 주로 클라바민산 합성효소(Clavaminate synthase), 베타-락탐 합성효소, N2-(2-카르복시에틸)-L-아르기닌 합성효소(CEA) 등 3가지 효소가 사용된다.<ref name="ReferenceA" /> 클라바민산 합성효소는 클라불란산 [[유전자군]](gene cluster)의 orf5에 의해 암호화되는 비헤메 철 [[알파-케토글루타르산]] 의존 [[산소 첨가 효소]]이다. 이 효소의 구체적 작동 기작에 대해선 아직 완전히 이해되지는 않지만, 클라불란산의 전반적인 합성의 3가지 단계를 조절한다. 3가지 단계는 모두 촉매 철 중심부의 동일한 영역에서 발생하지만 순차적으로 발생하지는 않으며, 클라불란산 구조의 다른 영역에도 영향을 미친다.<ref>{{저널 인용|title=A single monomeric iron center in clavaminate synthase catalyzes three nonsuccessive oxidative transformations.|journal=Bioorganic & Medicinal Chemistry|last1=Busby|first1=RW|last2=Townsend|first2=CA|date=Jul 1996|volume=4|issue=7|pages=1059–64|doi=10.1016/0968-0896(96)00088-0|pmid=8831977}}</ref>

베타-락탐 합성효소는 클라불란산 유전자군 orf3에 의해 암호화되는 단백질로 54.5 kDa의 크기를 가지며, B군 효소인 [[아스파라긴합성효소]]와 유사한 형태를 가진다. 이 효소의 정확한 작동 기작은 아직 밝혀지지 않았지만, CEA 합성효소 및 [[아데노신 삼인산]]과 함께 작용하는 것으로 보인다.<ref>{{저널 인용|title=Kinetic mechanism of the beta-lactam synthetase of Streptomyces clavuligerus.|journal=Biochemistry|last1=Bachmann|first1=BO|last2=Townsend|first2=CA|date=Sep 19, 2000|volume=39|issue=37|pages=11187–93|doi=10.1021/bi000709i|pmid=10985764}}</ref>
[[파일:Beta-lactam synthetase mechanism.png|왼쪽|섬네일|베타-락탐 합성효소의 작동 기작 후보<ref name="ReferenceA" />]]
CEA 합성효소는 60.9 kDA의 크기를 가지는 단백질로, 클라불란산 생합성 유전자군에서 처음으로 발견되는 첫 번째 유전자이며 orf2에 암호화되어있다. 이 역시 구체적인 작동 기작은 연구중이나, 클라불란산 생합성의 첫 단계인 티아민 디포인산(TDP, [[티아민 피로인산]])이 존재하는 상태에서 [[글리세르알데하이드 3-인산]]과 L-[[아르기닌]]을 결합시키는 능력을 가지고 있다는 사실은 알려져 있다.<ref>{{저널 인용|title=Origin of the β-Lactam Carbons in Clavulanic Acid from an Unusual Thiamine Pyrophosphate-Mediated Reaction|journal=Journal of the American Chemical Society|last1=Khaleeli|first1=Nusrat|last2=Li|first2=Rongfeng|volume=121|issue=39|pages=9223–9224|doi=10.1021/ja9923134|last3=Townsend|first3=Craig A.}}</ref>
[[파일:CEA synthase mechanism.png|가운데|섬네일|CEA 합성효소의 작동 기작 후보<ref name="ReferenceA" />]]

== 부작용 ==
클라불란산을 페니실린과 병용할 경우 치료 중이나 직후에 [[담즙정체|담즙정체성 황달]]과 급성 [[간염]]의 발병률이 증가하는 것으로 나타났다. 황달의 경우 자연적으로 치료되는 것이 대부분이나, 일부 사례에서는 매우 치명적으로 나타났다.<ref>Joint Formulary Committee. [[British National Formulary]], 47th edition. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain; 2004.</ref><ref>{{웹 인용|url=http://livertox.nih.gov/AmoxicillinClavulanate.htm|title=Drug Record - Amoxicillin-Clavulanate|work=LiverTox - Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury|accessdate=April 24, 2013}}</ref>

[[영국]] [[약물안정성위원회]](CSM)에서는 [[아목시실린]] 내성 [[베타-락타메이스]] 생성 균주에 의해 발생한 것으로 의심되는 세균성 질환 환자에게, 일단 [[아목시실린/칼라불란산]] 제제의 투여를 유보할 것을 권고하고 있다. 일반적으로 14일 넘게 투여해서는 안 된다.

[[알레르기]] 역시 보고되었다.<ref name="pmid19080805">{{저널 인용|title=Hypersensitivity to clavulanic acid in children|journal=Allergol Immunopathol (Madr)|url=http://www.elsevier.es/en/revistas/allergologia-et-immunopathologia-105/hypersensitivity-to-clavulanic-acid-in-children-13130586-research-letters-2008|year=2008|volume=36|issue=5|pages=308–10|doi=10.1016/S0301-0546(08)75228-5|pmid=19080805|vauthors=Tortajada Girbés M, Ferrer Franco A, Gracia Antequera M, Clement Paredes A, García Muñoz E, Tallón Guerola M|확인날짜=2020-04-29|보존url=https://web.archive.org/web/20120407122437/http://www.elsevier.es/en/revistas/allergologia-et-immunopathologia-105/hypersensitivity-to-clavulanic-acid-in-children-13130586-research-letters-2008|보존날짜=2012-04-07|url-status=dead}}</ref>

== 역사 ==
1974~1975년에 [[비첨]]사에서 근무하는 영국인 과학자들이 스트렙토마이세스 클라불리게루스라는 이름의 세균에서 발견하였다. 여러 시도 끝에 1981년 마침내 이 약물에 대한 미국 특허 보호를 신청했고, 1985년에는 특허번호 4,525,352, 4,529,720, 4,560,552이 부여되었다.

== 참고 자료 ==
{{위키공용분류}}
* {{저널 인용|제목=Amoxicillin Clavulanate|저널=StatPearls|성=Evans|이름=Justin|성2=Hannoodee|이름2=Maryam|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538164/#article-17475.s8|성3=Wittler|이름3=Micah|ref=evans}}

== 각주 ==
{{각주}}

{{전거 통제}}

[[분류:베타-락타메이스 억제제]]
[[분류:카복실산]]
[[분류:알코올]]
[[분류:세계 보건 기구 필수 의약품]]