{{위키데이터 속성 추적}}
[[파일:3CS9 Abl1 Nilotinib.png|300px|right|섬네일|2세대 [[Bcr-Abl 티로신 인산화효소 억제제]]인 [[닐로티닙]](빨간색)의 결정 구조. [[ABL (유전자)|ABL]] 인산화효소 도메인(파란색)과 복합체를 이루고 있다. 닐로티닙은 [[혈액암]] 중 하나인 [[만성 골수성 백혈병]](CML) 치료에 사용된다.]]
'''티로신 인산화효소 억제제'''(tyrosine kinase inhibitor, '''TKI''')는 [[티로신 인산화효소]]를 억제하는 [[약물]]이다. 티로신 인산화효소는 [[신호전달]] 연쇄반응을 통해 여러 단백질을 활성화하는 [[효소]]로, 단백질에 [[인산기]]를 추가하는 [[인산화]] 반응을 일으킨다. TKI는 이 인산화 과정을 억제하여 작용한다. 보통 TKI는 [[항암제]]로 쓰인다. 가령 [[만성 골수성 백혈병]]의 예후를 크게 개선했으며, [[특발성 폐섬유증]] 같은 암 이외의 질환에 쓰이기도 한다.

'''티르포스틴'''(tyrphostins)이라 불리기도 하는데, 1988년 문헌에서 "tyrosine phosphorylation inhibitor"를 축약해서 만든 용어이다.<ref>{{저널 인용|vauthors=Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A | title = Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors | year= 1988 | journal = Science | volume = 242 | issue = 4880 | pages= 933–935 | pmid = 3263702 | doi = 10.1126/science.3263702| bibcode = 1988Sci...242..933Y | s2cid = 9593087 }}</ref> 이는 [[표피성장인자 수용체]](EGFR)의 [[촉매]] 활성을 억제하는 화합물을 최초로 기술한 사례이다.

1988년 연구는 티로신 인산화를 억제하는 저분자량 약물을 최초로 체계적으로 조사 및 발견한 연구이다. 해당 연구에서 발견한 약물군은 [[세린]]이나 [[트레오닌]] 잔기를 인산화하는 [[단백질 인산화효소]]는 억제하지 않으며, EGFR의 인산화효소 도메인과 [[인슐린 수용체]]의 인산화효소 도메인을 서로 구분할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한 티로신 안산화효소 도메인을 보존하면서도, EGFR과 [[HER2]] 같이 서로 유사한 티로신 인산화효소를 서로 구분할 수 있는 티로포스틴을 설계 및 합성할 수 있다는 사실이 이후 추가로 밝혀졌다.<ref>{{저널 인용|vauthors=Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A | title = Tyrphostins. 2. Heterocyclic and alpha-substituted benzylidenemalononitrile tyrphostins as potent inhibitors of EGF receptor and ErbB2/neu tyrosine kinases | year = 1991 | journal = J Med Chem | volume = 34 | issue = 6 | pages = 1896–907 | pmid = 1676428 | doi = 10.1021/jm00110a022}}</ref><ref>{{저널 인용|vauthors=Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A | title = Selective inhibition of the epidermal growth factor and HER2/neu receptors by tyrphostins | year = 1993 | journal = J Biol Chem | volume = 268 | issue = 15 | pages = 11134–42 | doi = 10.1016/S0021-9258(18)82102-0 | pmid = 8098709| doi-access = free }}</ref>

== 개발 ==
여러 티로신 인산화효소를 표적으로 하는 다양한 TKI가 만들어졌으며, 항[[종양]] 또는 항[[백혈병]] 약제로 효과적이라는 것이 1990년대 들어 밝혀졌다.<ref>{{저널 인용|vauthors=Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A | title = Tyrphostin-induced inhibition of p210bcr-abl tyrosine kinase activity induces K562 to differentiate | year = 1993 | journal = Blood | volume = 82 | issue = 12 | pages = 3524–9 | doi = 10.1182/blood.V82.12.3524.3524 | pmid =  7505115| doi-access = free }}</ref><ref>{{저널 인용|vauthors=Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM | title = Inhibition of acute lymphoblastic leukaemia by a Jak-2 inhibitor | year = 1996 | journal = Nature | volume = 379 | issue = 6566 | pages = 645–8 | pmid = 8628398 | doi = 10.1038/379645a0| bibcode = 1996Natur.379..645M | s2cid = 2528506 }}</ref> 이러한 연구를 바탕으로 [[만성 골수성 백혈병]](CML) 치료 목적 약물인 [[이마티닙]]이 개발되었으며,<ref>{{저널 인용|vauthors=Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB | title = Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells | year = 1996 | journal = Nat Med | volume = 2 | issue = 5 | pages = 561–6 | pmid = 8616716 | doi = 10.1038/nm0596-561| s2cid = 36102747 }}</ref> 그 뒤를 이어 EGF 수용체를 표적으로 하는 [[제피티닙]]과 [[에를로티닙]]이 만들어졌다. [[다사티닙]]은 2006년 미국에서 사용이 승인된 [[Src 억제제|Src]] 티로신 인산화효소 억제제로, [[세놀리틱]] 약물과 CML 치료제로서 모두 효과적이라는 것이 밝혀졌다.<ref name="pmid31619990">{{저널 인용| vauthors = Rivera-Torres J, José ES | title = Src Tyrosine Kinase Inhibitors: New Perspectives on Their Immune, Antiviral, and Senotherapeutic Potential | journal = [[Frontiers in Pharmacology]] | volume=10 | pages=1011 | date=2019 | doi = 10.3389/fphar.2019.01011 | pmc=6759511 | pmid = 31619990| doi-access = free }}</ref>

[[섬유아세포 성장인자]](FGF) 수용체, [[혈소판 유래 성장인자]](PDGF) 수용체, [[혈관내피 성장인자]](VEGF) 수용체 억제제인 [[수니티닙]] 역시, [[VEGF 수용체]] 표적 TKI를 대상으로 했던 초기 연구를 바탕으로 개발된 약물이다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP, Shawver LK | title = Flk-1 as a target for tumor growth inhibition | year = 1996 | journal = Cancer Res. | volume = 56 | issue = 15 | pages = 3540–5 | pmid = 8758924}}</ref> 수니티닙은 [[신세포암종]](RCC)과 이마티닙 저항성 [[위장관 기질 종양]](GIST) 치료에 사용하는 약물로, 동시에 서로 다른 [[적응증]]에 대해 승인을 받은 최초의 항암제라는 점에서 의미가 있다.<ref name="FDA">{{웹 인용| publisher = U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) | title = FDA approves new treatment for gastrointestinal and kidney cancer | url=https://www.fda.gov/bbs/topics/news/2006/NEW01302.html | archive-url=https://web.archive.org/web/20060203031129/http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2006/NEW01302.html | url-status=dead | archive-date=3 February 2006 |year=2006 }}</ref>

[[아다보서팁]]은 [[Wee1]] 인산화효소 억제제로, 불응성 고형 종양 치료를 목적으로 여러 [[임상시험]]을 거치고 있는 실험적인 약물이다.<ref>{{웹 인용|url=https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/wee1-inhibitor-azd1775 |title=NCI drug dictionary adavosertib|website=National Cancer Dictionary |date=2 February 2011|access-date=April 20, 2018}}</ref> 그러나 약물 독성과 효과 시험 도중 [[골수억제]], [[설사]], 상심실성 [[부정맥]] 같은 독성이 나타났다.<ref>{{저널 인용|vauthors= Do K, et al. |date= October 2015 |title= Phase I study of single-agent AZD1775 (MK-1775), a Wee1 kinase inhibitor, in patients with refractory solid tumors |journal= Journal of Clinical Oncology |volume= 33 |issue= 30 |pages= 3409–15 |doi= 10.1200/JCO.2014.60.4009|pmc= 4606059 |pmid=25964244}}</ref>

[[라파티닙]]은 HER2/neu와 EGFR 경로를 동시에 차단하는 이중 TKI이다.<ref name="futuredrugs">{{저널 인용| vauthors = Higa GM, Abraham J | title = Lapatinib in the treatment of breast cancer | journal = Expert Review of Anticancer Therapy | volume = 7 | issue = 9 | pages = 1183–1192 | date = September 2007 | pmid = 17892419 | doi = 10.1586/14737140.7.9.1183 | s2cid = 36837880 }}</ref> [[화학요법]]이나 [[호르몬 치료]]와 병용하여 HER2 과발현 [[유방암]] 치료에 사용이 승인된 상태이다.<ref name="futuredrugs" />

== 작용 기전 ==
TKI는 네 가지 서로 다른 기전으로 작용한다. 경쟁하는 대상은 [[아데노신 삼인산]](ATP), 인산화 대상 물질, 효소의 [[기질]] 중 하나 이상일 수 있다. 혹은 효소의 활성 부위가 아닌 다른 부위에 결합하여 [[입체구조적 변화]]를 일으키는 [[다른 자리 입체성 조절|알로스테릭 조절]]을 통해 효소 작용을 억제할 수 있다.<ref>{{저널 인용|vauthors=Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A | title = Kinetics of inhibition by tyrphostins of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and analysis by a new computer program | year = 1994 | journal = Mol. Pharmacol. | volume = 45 | issue = 4 | pages = 673–83 | pmid = 8183246}}</ref> 세포 안정성을 확보할 수 있게 해주는 [[Cdc37]]-[[Hsp90]] 분자 샤페론계의 타이로신 인산화효소를 빼앗아, [[유비퀴틴화]]와 분해를 일으킨다는 사실이 최근 알려졌다.<ref>{{저널 인용| author = Polier| title = ATP-competitive inhibitors block protein kinase recruitment to the Hsp90-Cdc37 system | year = 2013 | journal =  Nature Chemical Biology| volume = 9 | issue = 5 | pages = 307–312 | pmid = 23502424 | doi = 10.1038/nchembio.1212|display-authors=etal| pmc = 5695660 }}</ref> 이러한 신호전달 치료는 암이 아닌 증식성 질환과 염증성 질환에도 활용될 여지가 있다.<ref>{{저널 인용|vauthors=Levitzki A, Mishani E | title = Tyrphostins and other tyrosine kinase inhibitors | year = 2006 | journal = Annu Rev Biochem | volume = 75 | pages = 93–109 | pmid = 16756486 | doi = 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657}}</ref> 가령 [[닌테다닙]]은 [[특발성 폐섬유증]] 치료에 쓰인다.<ref name="Vargatef EPAR">{{웹 인용| title=Vargatef EPAR | website=[[European Medicines Agency]] (EMA) | date=20 January 2020 | url=https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vargatef }}</ref>

== 각주 ==
{{각주}}

[[분류:티로신 인산화효소 억제제| ]]