{{위키데이터 속성 추적}}
'''가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체'''({{llang|en|branched-chain α-keto acid dehydrogenase complex}}, '''BCKDC''' 또는 '''BCKDH 복합체''')는 [[미토콘드리아 내막]]에서 발견되는 [[다중효소 복합체]]이다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Indo I, Kitano A, Endo F, Akaboshi I, Matsuda I | title =Altered Kinetic Properties of the Branched-Chain Alpha-Keto Acid Dehydrogenase Complex Due to Mutation of the Beta-Subunit of the Branched-Chain Alpha-Keto Acid Decarboxylase (E<sub>1</sub>) Component in Lymphoblastoid Cells Derived from Patients with Maple Syrup Urine Disease | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-investigation_1987-07_80_1/page/63 | journal = J Clin Invest| volume = 80| issue = 1| pages = 63–70| year = 1987 | pmid = 3597778 | doi=10.1172/JCI113064| pmc = 442202}}</ref> 이 효소 복합체는 가지가 있는 짧은 사슬 [[α-케토산]]의 [[산화적 탈카복실화]]를 촉매한다. 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 [[시트르산 회로]]에서 기능하는 주요 효소인 [[피루브산 탈수소효소 복합체]]와 [[α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체]]로 구성된 미토콘드리아 α-케토산 탈수소효소 복합체 패밀리의 구성원이다.

== 조효소 ==
가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 조효소는 다음과 같다.
* [[티아민 피로인산]] (TPP)
* [[리포산]]
* [[조효소 A]] (CoA)
* [[플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드]] (FAD)
* [[니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드]] (NAD<sup>+</sup>)

== 생물학적 기능 ==
동물 조직에서 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 가지사슬 아미노산인 [[L-아이소류신]], [[L-발린]], [[L-류신]]의 [[이화작용]]에서 비가역적인 단계<ref>{{저널 인용| author = Yeaman SJ | title =The 2-oxo acid dehydrogenase complexes: recent advances. | journal = Biochem. J.| volume = 257| issue = 3| pages = 625–632| year = 1989 | pmid = 2649080 | pmc=1135633 | doi = 10.1042/bj2570625}}</ref>를 촉매하여 이들의 탈아미노화 유도체(각각 L-α-케토-β-메틸발레르산, [[α-케토아이소발레르산]], [[α-케토아이소카프로산]])에 작용하며,<ref>{{서적 인용|title=Harper's illustrated biochemistry|last=Rodwell|first=Vector|year=2015|publisher=McGraw Hill|location=USA|pages=310|chapter=29|isbn=978-0-07-182537-5}}</ref> 이를 α-메틸뷰티릴-CoA, 아이소뷰티릴-CoA, 아이소발레릴-CoA로 각각 전환한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Broquist HP, Trupin JS | title = Amino Acid Metabolism | url = https://archive.org/details/sim_annual-review-of-biochemistry_1966_35/page/231 | journal = Annual Review of Biochemistry| volume = 35| pages = 231–247| year = 1966 | doi = 10.1146/annurev.bi.35.070166.001311}}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Harris RA, Paxton R, Powell SM, Goodwin GW, Kuntz MJ, Han AC | title = Regulation of branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex by covalent modification. | url = https://archive.org/details/sim_advances-in-enzyme-regulation_1986_25/page/219 | journal = Adv Enzyme Regul.| volume = 25| pages = 219–237 | year = 1986 | pmid = 3028049 | doi=10.1016/0065-2571(86)90016-6}}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Namba Y, Yoshizawa K, Ejima A, Hayashi T, Kaneda T | title = Coenzyme A- and nicotinamide adenine dinucleotide-dependent branched chain alpha-keto acid dehydrogenase. I. Purification and properties of the enzyme from Bacillus subtilis. | journal = J Biol Chem| volume = 244| issue = 16| pages = 4437–4447 | year = 1969 | doi = 10.1016/S0021-9258(18)94337-1 | pmid = 4308861| doi-access = free }}</ref> 세균에서 이 효소는 가지가 있는 긴 사슬 [[지방산]]의 합성에 참여한다.<ref>{{저널 인용| author = Lennarz WJ | title = The role of isoleucine in the biosynthesis of branched-chain fatty acids by micrococcus lysodeikticus.| journal = Biochemical and Biophysical Research Communications| volume = 6| issue = 2| pages = 1112–116| year = 1961 | pmid = 14463994 | doi = 10.1016/0006-291X(61)90395-3|display-authors=etal}}</ref> 식물에서 이 효소는 가지가 있는 긴 사슬 [[탄화수소]]의 합성에 관여한다.

가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의해 촉매되는 전체적인 이화반응은 그림 1에 나타나 있다.

[[파일:Overall reaction catalyzed by the branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex.png|섬네일|그림 1: 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의해 촉매되는 전체적인 반응]]

== 구조 ==
가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의한 효소 촉매작용의 메커니즘은 주로 이 대규모 효소 복합체의 정교한 구조에 의존한다. 이 효소 복합체는 다음의 표와 같이 α-케토산 탈수소효소(E<sub>1</sub> 소단위체라고도 함), 다이하이드로리포일 아실기전이효소(E<sub>2</sub> 소단위체라고도 함), [[다이하이드로리포아마이드 탈수소효소]](E<sub>3</sub> 소단위체라고도 함)의 3가지 촉매 성분으로 구성된다.
{| class="wikitable"
|+
!소단위체
!EC 번호
!명칭
!유전자
!보조 인자
|-
|E<sub>1</sub>
|{{EC number|1.2.4.4}}
|α-케토산 탈수소효소
|BCKDHA
|[[티아민 피로인산]] (TPP)
|-
|E<sub>2</sub>
|{{EC number|2.3.1.168}}
|다이하이드로리포일 아실기전이효소
|DBT
|[[리포산]], [[조효소 A]]
|-
|E<sub>3</sub>
|{{EC number|1.8.1.4}}
|[[다이하이드로리포아마이드 탈수소효소]]
|DLD
|[[FAD]], [[NAD+|NAD<sup>+</sup>]]
|}
사람에서는 팔면체 대칭으로 배열된 E<sub>2</sub>의 24개의 복사본이 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 핵심을 형성한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Aevarsson A, Chuang JL, Wynn RM, Turley S, Chuang DT, ((Hol WGJ)) | title = Crystal structure of human branched-chain α-ketoacid dehydrogenase and the molecular basis of multienzyme complex deficiency in maple syrup urine disease| journal = Structure| volume = 8| issue = 3| pages = 277–291| year = 2000 | pmid = 10745006| doi = 10.1016/S0969-2126(00)00105-2| doi-access = free}}</ref> 24개의 E<sub>2</sub> 소단위체로 구성된 이 [[중합체]]와 비공유적으로 연결된 것은 12개의 E<sub>1</sub> α<sub>2</sub>β<sub>2</sub> [[사량체]]와 6개의 E<sub>3</sub> [[동종이량체]]이다. E<sub>1</sub>/E<sub>3</sub> 결합 도메인 외에도 E<sub>2</sub> 소단위체에는 2가지 다른 중요한 구조 도메인(① 단백질의 [[아미노 말단]] 부분에 있는 리포일 함유 도메인과 ② 단백질의 [[카복시 말단]] 부분에 있는 내부 코어 도메인)이 있다. 내부 코어 도메인은 두 개의 도메인 간 세그먼트(링커)에 의해 E<sub>2</sub> 소단위체의 다른 두 도메인에 연결된다.<ref>{{저널 인용| author = Chuang DT. | title = Molecular studies of mammalian branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complexes: domain structures, expression, and inborn errors.| url = https://archive.org/details/sim_annals-of-the-new-york-academy-of-sciences_1989_573/page/137 | journal = Annals of the New York Academy of Sciences| volume = 573| pages = 137–154| year = 1989 | pmid = 2699394 | doi=10.1111/j.1749-6632.1989.tb14992.x| s2cid = 33210101}}</ref> 내부 코어 도메인은 효소 복합체의 올리고머 코어를 형성하는 데 필요하며 [[아실기전이효소]] 반응을 촉매한다(아래의 "메커니즘" 문단에 설명함).<ref>{{저널 인용| vauthors = Chuang DT, Hu CW, Ku LS, Markovitz PJ, Cox RP | title = Subunit structure of the dihydrolipoyl transacylase component of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex from bovine liver. Characterization of the inner transacylase core. | journal = J Biol Chem| volume = 260| issue = 25| pages = 13779–86| year = 1985 | doi = 10.1016/S0021-9258(17)38793-8 | pmid = 4055756| doi-access = free }}</ref> E<sub>2</sub>의 리포일 도메인은 앞서 언급한 링커의 입체구조적 유연성 덕분에 조립된 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 E<sub>1</sub>, E<sub>2</sub>, E<sub>3</sub> 소단위체의 [[활성 부위]] 사이에서 자유롭게 움직인다(그림 2 참조).<ref>{{저널 인용| vauthors = Reed LJ, Hackert ML | title = Structure-function relationships in dihydrolipoamide acyltransferases. | journal = J Biol Chem| volume = 265| issue = 16| pages = 8971–8974| year = 1990 | doi = 10.1016/S0021-9258(19)38795-2 | pmid = 2188967| doi-access = free }}</ref><ref>{{저널 인용| author = Perham RN. | title = Domains, motifs, and linkers in 2-oxo acid dehydrogenase multienzyme complexes: a paradigm in the design of a multifunctional protein. | journal = Biochemistry| volume = 30| issue = 35| pages = 8501–8512| year = 1991 | pmid = 1888719 | doi = 10.1021/bi00099a001}}</ref> 따라서 기능과 구조의 측면에서 E<sub>2</sub> 성분은 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체에 의해 촉매되는 전체 반응에서 중심적인 역할을 한다.

[[파일:Swinging arm of BCKDC.png|섬네일|그림 2: "이동하는" 리포일 도메인의 모식도. 이 리포일 도메인은 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 E<sub>2</sub> 소단위체에 공유결합되어 있지만 E<sub>1</sub>, E<sub>2</sub>, E<sub>3</sub> 소단위체 사이를 자유롭게 이동할 수 있다. "메커니즘 문단에서 설명된 대로 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 3개의 소단위체 각각의 활성 부위 사이를 자유롭게 이동하는 리포일 도메인의 능력은 이 효소 복합체의 촉매 활성에서 크고 중요한 역할을 한다.<ref>Berg, Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer, and Lubert Stryer. Biochemistry. 6th ed. New York: W.H. Freeman, 2007. 481. Print.</ref>]]

각 소단위체의 역할은 다음과 같다.

=== E<sub>1</sub> 소단위체 ===
E<sub>1</sub> 소단위체 ({{EC number|1.2.4.4}})는 티아민 피로인산(TPP)을 촉매 보조 인자로 사용한다. E<sub>1</sub> 소단위체는 α-케토산의 탈카복실화와 E<sub>2</sub>에 공유 결합된 리포일 부분(또 다른 촉매 보조 인자)의 후속적인 환원적 아실화를 모두 촉매한다.

=== E<sub>2</sub> 소단위체 ===
E<sub>2</sub> 소단위체 ({{EC number|2.3.1.168}})는 리포일 잔기의 아실기가 조효소 A(화학양론적 보조 인자)로 전달되는 것을 촉매한다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Heffelfinger SC, Sewell ET, Danner DJ | title = Identification of specific subunits of highly purified bovine liver branched-chain ketoacid dehydrogenase. | journal = Biochemistry| volume = 22| issue = 24| pages = 5519–5522| year = 1983 | pmid = 6652074 | doi = 10.1021/bi00293a011}}</ref>

=== E<sub>3</sub> 소단위체 ===
E<sub>3</sub> 소단위체 ({{EC number|1.8.1.4}})는 플라보 단백질로 FAD(촉매 보조 인자)를 산화제로 사용하여 E<sub>2</sub>의 환원된 리포일 황 잔기를 재산화시킨다. 그런 다음 FAD는 이러한 양성자와 전자를 NAD<sup>+</sup>(화학량론적 보조 인자)로 전달하여 반응 회로를 완성한다.

== 메커니즘 ==
앞서 언급한 바와 같이 [[포유류]]에서 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 주요 기능은 가지사슬 아미노산의 이화작용에서 비가역적인 단계를 촉매하는 것이다. 그러나 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 상대적으로 넓은 특이성을 가지며, 4-메틸싸이오-2-옥소뷰티르산과 2-옥소뷰티르산도 유사한 속도로 산화시키고 이들은 기질인 가지사슬 아미노산과 유사한 K<sub>m</sub> 값을 갖는다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Jones SM, Yeaman SJ | title = Oxidative decarboxylation of 4-methylthio-2-oxobutyrate by branched-chain 2-oxo acid dehydrogenase complex. | journal = Biochemical Journal| volume = 237| issue = 2| pages = 621–623| year = 1986 | doi = 10.1042/bj2370621 | pmc = 1147032 | pmid = 3800905}}</ref> 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체는 또한 피루브산을 산화시키지만 이렇게 느린 속도에서는 이 부반응이 생리학적으로 거의 의미가 없다.<ref>{{저널 인용| vauthors = Pettit FH, Yeaman SJ, Reed LJ | title =Purification and characterization of branched chain alpha-keto acid dehydrogenase complex of bovine kidney. | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 75| issue = 10| pages = 4881–4885 | year = 1978 | pmid = 283398 | pmc = 336225 | doi=10.1073/pnas.75.10.4881| doi-access =free }}</ref><ref>{{저널 인용| vauthors = Damuni Z, Merryfield ML, Humphreys JS, Reed LJ | title =Purification and properties of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase phosphatase from bovine kidney. | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 81| issue = 14| pages = 4335–4338 | year = 1984 | pmid = 6589597 | pmc = 345583 | doi=10.1073/pnas.81.14.4335| doi-access =free }}</ref>

반응 메커니즘은 다음과 같다.<ref>Berg, Jeremy M., John L. Tymoczko, Lubert Stryer, and Lubert Stryer. Biochemistry. 6th ed. New York: W.H. Freeman, 2007. 478-79. Print.</ref> 여러 가지사슬 α-케토산 중 하나가 출발물질로 사용될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이 예에서는 α-케토아이소발레르산이 가지사슬 α-케토산 탈수소효소 복합체의 기질로 임의로 선택되었다.

:참고: 단계 1과 단계 2는 E<sub>1</sub> 도메인에서 일어난다.

단계 1: α-케토아이소발레르산은 티아민 피로인산(TPP)와 결합한 후 탈카복실화된다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 3에 나타나 있다.
[[파일:BCKDC catalytic mechanism step 1.png|섬네일|그림 3: α-케토아이소발레르산은 티아민 피로인산(TPP)와 결합한 후 탈카복실화된다.]]

단계 2: 2-메틸프로판올-TPP는 산화되어 아실기를 형성하는 동시에 E<sub>2</sub>의 리포일 보조 인자로 전달된다. 티아민 피로인산(TPP)이 재생된다는 점에 유의해야 한다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 4에 나타나 있다.
[[파일:BCKDC catalytic mechanism step 2.png|섬네일|그림 4: 2-메틸프로판올-TPP는 산화되어 아실기를 형성하는 동시에 E<sub>2</sub>의 리포일 보조 인자로 전달된다. 티아민 피로인산(TPP)이 재생된다는 점에 유의해야 한다.]]

:참고: 아실화된 리포일 암은 이제 E1을 떠나 단계 3이 일어나는 E2 활성 부위로 이동한다.

단계 3: 아실기가 CoA로 전달된다. 화살표로 표시된 반응 메커니즘은 그림 5에 나타나 있다.
[[파일:BCKDC catalytic mechanism step 3.png|섬네일|그림 5: 아실기가 CoA로 전달된다.]]

:참고: 환원된 리포일 암은 이제 단계 4와 단계 5가 일어나는 E<sub>3</sub> 활성 부위로 이동한다.

단계 4: FAD 조효소에 의한 리포일 부분의 산화 (그림 6 참조).
[[파일:BCKDC catalytic mechanism step 4.png|섬네일|그림 6: FAD 조효소에 의한 리포일 부분의 산화]]

단계 5: FADH<sub>2</sub>를 FAD로 재산화하여 NADH를 생성한다.
:FADH<sub>2</sub> + NAD<sup>+</sup> → FAD + NADH + H<sup>+</sup>

== 질병 관련성 ==
이 복합체의 효소 중 하나라도 결핍되고 복합체 전체가 [[효소 저해제|저해]]되면 가지사슬 아미노산과 그 유해한 유도체가 체내에 축적된다. 이러한 축적물은 신체 배설물(예: 귀지 및 소변)에 달콤한 냄새를 더해 [[단풍시럽뇨병]]으로 알려진 병리를 유발한다.<ref>{{저널 인용|pmid=10234605 |date=April 1999 |vauthors=Podebrad F, Heil M, Reichert S, Mosandl A, Sewell AC, Böhles H |title=4,5-dimethyl-3-hydroxy-25H-furanone (sotolone)--the odour of maple syrup urine disease |volume=22 |issue=2 |pages=107–114 |journal=Journal of Inherited Metabolic Disease |doi=10.1023/A:1005433516026|s2cid=6426166 |doi-access=free }}</ref>

이 효소는 급성 간부전의 한 형태인 [[원발 쓸개관 간경화]]에서 인식되는 [[자가항원]]이다. 이들 [[항체]]는 염증성 면역 반응으로 인해 발생한 산화된 [[단백질]]을 인식하는 것으로 보인다. 이러한 염증 반응 중 일부는 [[글루텐 민감증]]으로 설명된다.<ref name="pmid17657817">{{저널 인용| vauthors = Leung PS, Rossaro L, Davis PA | title = Antimitochondrial antibodies in acute liver failure: Implications for primary biliary cirrhosis | url = https://archive.org/details/sim_hepatology_2007-11_46_5/page/1436 | journal = Hepatology| volume = 46| issue = 5| pages = 1436–42| year = 2007 | pmid = 17657817 | doi = 10.1002/hep.21828 | pmc=3731127|display-authors=etal}}</ref> 다른 미토콘드리아 자가항원에는 [[항미토콘드리아 항체]]에 의해 인식되는 항원인 [[피루브산 탈수소효소 복합체]]와 [[α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체]]가 포함된다.

단백질 생성물이 복합체의 활성을 제어하는 [[가지사슬 케토산 탈수소효소 키네이스]](BCKDK) 유전자의 돌연변이는 복합체의 과도한 활성화 및 세 가지 아미노산의 과도한 이화작용을 초래할 수 있다.이로 인해 2012년에 사람에서 최초로 기술된 희귀 질환인 [[가지사슬 케토산 탈수소효소 키네이스 결핍증]]이 발생한다.<ref name="pmid22956686">{{저널 인용| vauthors = Novarino G, El-Fishawy P, Kayserili H, Meguid NA, Scott EM, Schroth J, Silhavy JL, Kara M, Khalil RO, Ben-Omran T, Ercan-Sencicek AG, Hashish AF, Sanders SJ, Gupta AR, Hashem HS, Matern D, Gabriel S, Sweetman L, Rahimi Y, Harris RA, State MW, Gleeson JG | title = Mutations in BCKD-kinase lead to a potentially treatable form of autism with epilepsy | journal = Science | volume = 338 | issue = 6105 | pages = 394–7 | date = October 2012 | pmid = 22956686 | pmc = 3704165 | doi = 10.1126/science.1224631 | url = }}</ref>

== 같이 보기 ==
* [[피루브산 탈수소효소 복합체]]
* [[α-케토글루타르산 탈수소효소 복합체]]
* [[가지사슬 아미노산]]

== 각주 ==
{{각주}}

== 외부 링크 ==
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=msud GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Maple Syrup Urine Disease]
* {{MeshName|Branched+Chain+Ketoacid+Dehydrogenase}}
* {{EC number|1.2.4.4}}
* [http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0300571202000507-gr3.gif]

{{알데하이드/옥소 산화환원효소}}
{{아미노산 대사 효소}}
{{다효소 복합체}}

[[분류:자가항원]]