Patent AR-121378-A1 (AR)
Title: Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de btk
Inventor: DAI GUANGXIU
IPC: C07D487/04
Filed: 2021-02-19
Abstract: Compuestos derivados de ciclopentapirrolopirazinona y ciclopentapirrolotriazona que poseen actividad inhibitoria de la tirosina quinasa de Bruton (BTK); composiciones farmacéuticas que los comprenden, intermediarios para su síntesis y el empleo de éstos para el tratamiento de cáncer incluyendo leucemia y de enfermedades autoinmunes.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato, una mezcla racémica, un enantiómero, un diastereómero o un tautómero del mismo, en donde X¹ y X² son cada uno independientemente CH o N; o, X¹ es N, X² es CR¹⁴, en donde R¹⁴ es C₁₋₆ alquilo; X³ y X⁴ son cada uno independientemente C o N; Y¹ y Y² son cada uno independientemente CR¹⁰ o N; R¹ y R² son cada uno independientemente elegidos de hidrógeno, deuterio, halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo y fenilo; o R¹ y R² junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman las estructuras: de fórmula (I-1), (I-2), (I-3), (I-4) ó (I-5), en donde R⁶ es independientemente elegido de deuterio, halógeno, hidroxilo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ deuteroalquilo y C₁₋₆ haloalquilo; o dos R⁶ junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman cicloalquilo de 3 - 6 miembros; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es 1, 2, 3 ó 4; Z es N o CR⁷; R⁷ es elegido de hidrógeno, deuterio, C₁₋₆ alquilo, halógeno y C₁₋₆ haloalquilo; o R¹ y R² junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un resto de fórmula (I-6), con la condición de que R³ es halógeno, o ambos X¹ y X² no son CH al mismo tiempo; R³ es hidrógeno, deuterio, halógeno o C₁₋₆ haloalquilo; R⁴ es hidrógeno, halógeno, -CN, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquinilo, -(C₁₋₃ alquil)-OH, -(C₁₋₃ alquil)-O-(C₁₋₃ alquilo), -O-(C₁₋₃ alquilo), -CHO, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂ o 3-hidroxilo-oxetan-3-ilo, en donde el C₁₋₆ alquilo o C₁₋₃ alquilo está cada uno sustituido con uno o más deuterio o halo; Cy es un compuesto de fórmula (2) ó (3), en donde R¹¹ es elegido de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo y C₃₋₆ cicloalquilo, en donde el C₁₋₆ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más deuterio o halo; U, V y W son cada uno independientemente N o CR¹²; R¹² es hidrógeno, deuterio o halógeno; R⁵ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, -C(O)-(C₁₋₆ alquilo), -C(O)-(C₃₋₆ cicloalquilo), -C(O)-fenilo, -C(O)NH-(C₁₋₆ alquilo), -C(O)NH-(C₃₋₆ cicloalquilo), -C(O)N(C₁₋₆ alquilo)₂, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros, en donde el C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros está cada uno sustituido con uno o más grupos elegidos de: 1) halógeno; 2) oxo; 3) -CN; 4) C₁₋₆ alquilo; 5) C₂₋₆ alquenilo; 6) C₂₋₆ alquinilo; 7) C₁₋₆ alcoxi; 8) C₁₋₆ haloalquilo; 9) -(C₁₋₆ alquil)-OH; 10) -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo); 11) C₃₋₆ cicloalquilo; 12) heterociclilo de 3 - 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de: deuterio, halógeno, hidroxilo, oxo, -CN, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alcoxi, -(C₁₋₆ alquil)-CN, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-OH, heterociclilo de 4 - 6 miembros y heterociclilo deuterado de 4 - 6 miembros, en donde el C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo o heterociclilo de 4 - 6 miembros está cada uno sustituido con uno o más grupos elegidos de: deuterio, halógeno, -NH₂, -OH, -NH(C₁₋₆ alquilo), -N(C₁₋₆ alquilo)₂ y -NH(C₃₋₆ cicloalquilo); 13) heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de: halógeno, -CN, -(C₁₋₆ alquil)-CN, -(C₁₋₆ alquil)-OH, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-NH₂, -(C₁₋₆ alquil)-NH(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-N(C₁₋₆ alquil)₂, -(C₁₋₆ alquil)-NH(C₃₋₆ cicloalquilo) y heterociclilo de 4 - 6 miembros; 14) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de: halógeno, -CN, -(C₁₋₆ alquil)-CN, -(C₁₋₆ alquil)-OH, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-NH₂, -(C₁₋₆ alquil)-NH(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-N-(C₁₋₆ alquilo)₂, -(C₁₋₆ alquil)-NH(C₃₋₆ cicloalquilo) y heterociclilo de 4 - 6 miembros; 15) -NRᵃRᵃ, en donde Rᵃ y Rᵃ son cada uno independientemente elegidos de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo) y heterociclilo de 4 - 6 miembros, en donde el heterociclilo de 4 - 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de -(C₁₋₆ alquil)-OH, el C₁₋₆ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -NRᵉRᵉ, y Rᵉ y Rᵉ son cada uno independientemente elegidos de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, -(C₁₋₆ alquil)-OH y heterociclilo de 4 - 6 miembros; 16) -C(O)NRᵇRᵇ, en donde Rᵇ y Rᵇ junto con los átomos de N a los cuales ellos están unidos forman heterociclilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de: deuterio, halógeno, -OH, C₁₋₆ alquilo, -(C₁₋₆ alquil)-NH₂, -(C₁₋₆ alquil)-NH(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-N(C₁₋₆ alquilo)₂, -(C₁₋₆ alquil)-NH(C₃₋₆ cicloalquilo), -NH₂, -NH(C₁₋₆ alquilo), -N(C₁₋₆ alquilo)₂, -NH(C₃₋₆ cicloalquilo) y -(C₁₋₆ alquil)-OH; y 17) -C(O)Rᶜ, en donde Rᶜ es elegido de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, -(C₁₋₆ alquil)-OH y -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo); R¹⁰ es hidrógeno, deuterio, halógeno, CN, C₁₋₆ alquilo o C₁₋₆ haloalquilo; con la condición de que si R¹ y R² junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman las estructuras: de fórmula (I-1), (I-3), (I-4) ó (I-6), y Cy es el compuesto de fórmula (2), entonces el heterociclilo de 3 - 12 miembros, cuando está sustituido, no es piperazin-1-ilo sustituido con C₁₋₆ alquilo en ambas posiciones 2- y 6.