Patent AR-040086-A1 (AR)
Title: Derivados de 1-aza-dibenzoazulenos para la inhibicion de la produccion del factor de necrosis tumorale intermediarios para su preparacion
Inventor: MERCEP MLADEN
IPC: A61P27/02
Filed: 2003-05-21
Abstract: Derivados de 1-aza-dibenzoazuleno, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, procedimientos e intermediarios para su preparación. El compuesto posee efectos antiinflamatorios, especialmente en la inhibición de la producción del factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) y la inhibición de la producción de interleucina-1 (IL-1) como así también una acción analgésica. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) caracterizado porque X puede ser CH2 o un heteroátomo tal como O, S, S(=O), S(=O)2, o NRa, donde Ra es hidrógeno o un grupo protector; Y y Z independientemente entre sí denotan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, alcanoilo C1-4, amino, amino-alquilo C1-4, alquilamino C1-4, N-(alquiloC1-4)amino, N,N-di(alquiloC1-4)amino, tiol, alquiltio C1-4, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, ciano, nitro; R1 puede ser hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-7 o alquenilo C2-7 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-7, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo, hidroxi, hidroxi-alquenilo C2-7, hidroxi-alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, tiol, tio-alquenilo C2-7, tio-alquinilo C2-7, alquiltio C1-7, amino, N-(alquiloC1-7)amino, N,N-di-(alquiloC1-7)amino, (alquiloC1-7)amino, amino-alquenilo C2-7, amino-alquinilo C2-7, amino-alcoxi C1-7, alcanoilo C1-7, aroilo, oxo-alquilo C1-7, alcanoiloxi C1-7, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-7 o ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoilo, N-(alquiloC1-7)carbamoilo, N,N-di(alquiloC1-7)carbamoilo, ciano, ciano-alquilo C1-7, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-7, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-7, nitro, o un sustituyente de fórmula (2) donde: R3 y R4 simultánea o independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido; m y n representan un entero de 0 a 3; Q1 y Q2 representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o grupos de fórmula (3) donde los sustituyentes Y1 e Y2 independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-4 o arilo, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, tiol, alquiltio C1-4, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-4, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino; R2 significa hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo opcionalmente sustituido o un grupo protector: formilo, alcanoilo C1-7, alcoxicarbonilo C1-7, ariloalquiloxi-carbonilo, aroilo, ariloalquilo, alquilsililo C1-7; como así también sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables. Reivindicación 9: Procedimiento para la preparación de compuesto de fórmula (1) donde: X puede ser CH2 o un heteroátomo tal como O, S, S(=O), S(=O)2, o NRa, donde Ra es hidrógeno o un grupo protector; Y y Z independientemente entre sí denotan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes unidos a cualquier átomo de carbono disponible y pueden ser halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo-alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, alcanoilo C1-4, amino, amino-alquilo C1-4, alquiloamino C1-4, N-(alquiloC1-4)amino, N,N-di(alquiloC1-4)amino, tiol, alquiltio C1-4, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, ciano, nitro; R1 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7 o alquenilo C2-7 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-7, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo, hidroxi, hidroxi-alquenilo C2-7, hidroxi-alquinilo C2-7, alcoxi C1-7, tiol, tio-alquenilo C2-7, tio-alquinilo C2-7, alquiltio C1-7, amino, N-(alquilo)amino C1-7, N,N-di-(alquiloC1-7)amino, (alquiloC1-7)amino, amino-alquenilo C2-7, amino-alquinilo C2-7, amino-alcoxi C1-7, alcanoilo C1-7, aroilo, oxo-alquilo C1-7, alcanoiloxi C1-7, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-7o ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoilo, N-(alquiloC1-7)carbamoilo, N,N-di(alquiloC1-7)carbamoilo, ciano, ciano-alquilo C1-7, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-7, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-7, nitro, o un sustituyente de fórmula (2) donde: R3 y R4 simultánea o independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o junto con N tienen el significado de heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido; m y n representan un entero de 0 a 3; Q1 y Q2 representan, independientemente entre sí, oxígeno, azufre o grupos de fórmula (3) donde los sustituyentes Y1 e Y2 independientemente entre sí pueden ser hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-4 o arilo, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, tiol, alquiltio C1-4, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-4, sulfinilo, alquilsulfinilo C1-4, ciano, nitro, o juntos forman un grupo carbonilo o imino; R2 significa hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo opcionalmente sustituido o un grupo protector: formilo, alcanoilo C1-7, alcoxicarbonilo C1-7, ariloalquiloxi-carbonilo, aroilo, ariloalquilo, alquilsililo C1-7; como así también sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables, caracterizado porque el procedimiento para la preparación comprende: a) para compuestos de fórmula (1); donde R1 es hidrógeno, una ciclización de compuestos de fórmula(4); b) para compuestos de fórmula (1), donde Q1 tiene el significado de -O-, una reacción de alcoholes de fórmula (5); con los compuestos de fórmula (6): donde L1 tiene el significado de un grupo saliente; c) para los compuestos de fórmula (1), donde Q1 tiene el significado de -O-, -NH-, -S- o -CsC-, una reacción de compuestos de fórmula (7) donde L2 tiene el significado de un grupo saliente; con los compuestos de fórmula (8); d) para compuestos en los que Q1 tiene el significado -O-, -NH- o -S-, una reacción de compuestos de fórmula (9): con compuestos de fórmula (6), donde L1 tiene el significado de un grupo saliente; e) por compuestos en los que Q1 tiene el significado de -C=C-, una reacción de compuestos de fórmula (9), donde Q1 tiene el significado de un carbonilo, con iluros de fósforo.