Patent AR-072753-A1 (AR)
Title: Derivados de oxazina como inhibidores de 11 beta - hidroxiesteroiode deshidrogenasa 1
Inventor: HAMILTON BRADFORD S
Filed: 2009-07-24
Abstract: Composiciones farmacéuticas de los mismos, que son utiles para el tratamiento terapéutico de enfermedades asociadas con la modulacion o inhibicion de 11beta-HSD1 en mamíferos. Se refiere además a composiciones farmacéuticas de los compuestos nuevos y a métodos para su uso en la reduccion o control de la produccion de cortisol en una célula o la inhibicion de la conversion de cortisona en cortisol en una célula. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1) en la que R1 está (a) ausente o (b) se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3, o alcoxi C1-3-alquilo C1-3 y está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos independientemente seleccionados de fluor, ciano, oxo, R4, R4O-, (R4)2N-, R4O2C-, R4S, R4S(=O)-, R4S(=O)2-, R4C(O)NR4-, (R4)2NC(=O)-, (R4)2NC(=O)O-, (R4)2NC(=O)NR4-, R4OC(=O)NR4-, (R4)2NC(=NCN)NR4-, (R4O)2P(O)O-, (R4O)2P(=O)NR4-, R4OS(=O)2NR4-, (R4)2NS(=O)2O-, (R4)2NS(=O)2NR4-, R4S(O)2NR4-, R4S(=O)2NHC(=O)-, R4S(=O)2NHC(=O)O-, R4S(=O)2NHC(=O)NR4-, R4OS(=O)2NHC(=O)-, R4OS(=O)2NHC(=O)O-, R4OS(=O)2NHC(=O)NR4-, (R4)2NS(=O)NHC(=O)-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)O-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4-, R4C(=O)NHS(=O)2, R4C(=O)NHS(=O)2O-, R4C(=O)NHS(=O)2NR4-, R4OC(=O)NHS(=O)2-, R4OC(=O)NHS(=O)2O, ROC(=O)NHS(=O)2NR4-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2O-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4-, heterociclilo, heteroarilo, arilamino y heteroarilamino; A1 es (a) un enlace, o (b) alquileno C1-3, CH2CH2O, en el que el oxígeno está unido a Cy1, o CH2C(=O), en el que el carbono carbonílico esta unido a Cy1; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico, y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxicicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-7, alquenilo C2-6, halogenoalquenilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6-alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-6, halogenocicloalquilo C3-6, halogenocicloalquilalquilo C4-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilalcoxi C4-7, halogenoalcoxi C1-6, halogenocicloalcoxi C3-6, halogenocicloalquilalcoxi C4-7, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquilalquiltio C4-7, halogenoalquiltio C1-6, halogenocicloalquiltio C3-6, halogenocicloalquilalquiltio C4-7, alcanosulfinilo C1-6, cicloalcanosulfinilo C3-6, cicloalquilalcanosulfinilo C4-7, halogenoalcanosulfinilo C1-6, halogenocicloalcanosulfinilo C3-6, halogenocicloalquilalcanosulfinilo C4-7, alcanosulfonilo C1-6, cicloalcanosulfonilo C3-6, cicloalquilalcanosulfonilo C4-7, halogenoalcanosulfonilo C1-6, halogenocicloalcanosulfonilo C3-6, halogenocicloalquilalcanosulfonilo C4-7, alquilamino C1-6, dialquil C1-6 amino, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, H2NCO, -H2NSO2, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil C1-6-aminocarbonilo, alcoxi C1-3-alquil C1-3-aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquil C1-6-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6 carbonilamino-alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquil C1-6-sulfonilamino-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonil-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halogenoalcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, heteroarilo, oxo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6-aminoalquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, alquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, dialquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilo, di-cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminosulfonilo, {cicloalquil C3-6}{alquilo C1-6}aminosulfonilo, di-cicloalquil C3-6-aminosulfonilo, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, alquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, dialquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilalquilo C1-6 y di-cicloalquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6; Cy2 es bencimidazolilo, benzotriazolilo, y piperidinilo y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxicicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-7, alquenilo C2-6, halogenoalquenilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6-alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-6, halogenocicloalquilo C3-6, halogenocicloalquilalquilo C4-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilalcoxi C4-7, halogenoalcoxi C1-6, halogenocicloalcoxi C3-6, halogenocicloalquilalcoxi C4-7, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquil C4-7alquiltio, halogenoalquiltio C1-6, halogenocicloalquiltio C3-6, halogenocicloalquilalquiltio C4-7, alcanosulfinilo C1-6, cicloalcanosulfinilo C3-6, cicloalquilalcanosulfinilo C4-7, halogenoalcanosulfinilo C1-6, halogenocicloalcanosulfinilo C3-6, halogenocicloalquil C4-7-alcanosulfinilo, alcanosulfonilo C1-6, cicloalcanosulfonilo C3-6, cicloalquilalcanosulfonilo C4-7, halogenoalcanosulfonilo C1-6, halogenocicloalcanosulfonilo C3-6, halogenocicloalquilalcanosulfonilo C4-7, alquilamino C1-6, dialquil C1-6-amino, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, H2NCO, H2NSO2, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil C1-6-aminocarbonilo, alcoxi C1-3-alquil C1-3-aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquil C1-6-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-carbonilamino-alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonil-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halogenoalcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, heteroarilo, oxo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6-aminoalquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, alquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, dialquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, alquil C1-6-carbonilo, hidroxialquil C1-6-carbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilo, di-cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminosulfonilo, {cicloalquil C3-6}{alquilo C1-6}aminosulfonilo, di-cicloalquil C3-6-aminosulfonilo, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, alquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, dialquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilalquilo C1-6 y di-cicloalquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6; en el que el piperidinilo representado por Cy1 está unido a Cy1 por un átomo de carbono del anillo; o cuando R3 es metoximetilo, Cy2 es (a) halogeno o -O-SO3-R en el que R es (i) alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halogenos o (ii) fenilo, opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo C1-4 u NO2; o (b) cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxicicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-7, alquenilo C2-6, halogenoalquenilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6-alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-6, halogenocicloalquilo C3-6, halogenocicloalquilalquilo C4-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilalcoxi C4-7, halogenoalcoxi C1-6, halogenocicloalcoxi C3-6, halogenocicloalquilalcoxi C4-7, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquilalquiltio C4-7, halogenoalquiltio C1-6, halogenocicloalquiltio C3-6, halogenocicloalquilalquiltio C4-7, alcanosulfinilo C1-6, cicloalcanosulfinilo C3-6, cicloalquilalcanosulfinilo C4-7, halogenoalcanosulfinilo C1-6, halogenocicloalcanosulfinilo C3-6, halogenocicloalquilalcanosulfinilo C4-7, alcanosulfonilo C1-6, cicloalcanosulfonilo C3-6, cicloalquilalcanosulfonilo C4-7, halogenoalcanosulfonilo C1-6, halogenocicloalcanosulfonilo C3-6, halogenocicloalquilalcanosulfonilo C4-7, alquilamino C1-6, dialquil C1-6-amino, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, H2NCO, H2NSO2, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil C1-6-aminocarbonilo, alcoxi C1-3-alquil C1-3-aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquil C1-6-aminosulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6 carbonilamino-alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquil C1-6 sulfonilamino-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonil-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halogenoalcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, heteroarilo, oxo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6-aminoalquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, alquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, dialquil C1-6-aminoalcoxi C2-6, alquil C1-6-carbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilo, di-cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminosulfonilo, {cicloalquil C3-6}{alquilo C1-6}aminosulfonilo, di-cicloalquil C3-6-aminosulfonilo, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, alquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, dialquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-aminocarbonil-alquilo C1-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilalquilo C1-6 y di-cicloalquil C1-6-aminocarbonil-alquilo C1-6; Y es alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6 u oxo; n es 0, 1 o 2; E es (a) un enlace o (b) alquileno C1-3 o alqueniloxi C1-2, en el que el O está unido a R2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de metilo, etilo trifluorometilo u oxo; R2 es alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo y está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos independientemente seleccionados de fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalq