Patent AR-074866-A1 (AR)
Title: 2-amino-pirimidinas 4,6-disustituidas como modulador del receptor h4 de histamina
Inventor: QIAN DING-QUAN
Filed: 2009-12-22
Abstract: También sus composiciones y métodos de uso, los cuales son inhibidores/antagonistas del receptor H4 de histamina útiles en el tratamiento de condiciones, o enfermedades o trastornos asociados con el receptor H4 de histamina que incluyen, por ejemplo, enfermedades o trastornos inflamatorios, prurito y dolor. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1) o una sal del mismo, o un N-óxido o una sal de amonio cuaternario del mismo aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde: A1 es CH2, CHR2, C(R2)2, NH, NR2, O ó S; R1 es NR3R4, donde R3 y R4 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros donde cada uno de los átomos que forman el anillo del grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros se selecciona independientemente entre C, N, O y S y donde el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 R5; cada R2 es, independientemente, -W1a-X1a-W1-X1-Y1-Z1; o cualquiera entre dos R2 adyacentes junto con los dos átomos a los cuales están unidos forman un grupo cicloalquilo fusionado de 3-14 miembros, un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-14 miembros, un grupo arilo fusionado, o un grupo heteroarilo fusionado, cada uno sustituido con 0 1, 2, 3, 4 ó 5 -W2a-X2a-W2-X2-Y2-Z2; o cualquier par de R2 junto con el mismo átomo de carbono al cual están unidos forman un carbonilo; siempre que dos R2 adyacentes junto con los dos átomos a los cuales están unidos formen un grupo cicloalquilo fusionado de 3-14 miembros, un grupo heterocicloalquilo fusionado de 3-14 miembros, un grupo arilo fusionado o un grupo heteroarilo fusionado, cada uno sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 -W2a-X2a-W2-X2-Y2-Z2; donde -W1a-X1a-W1-X1-Y1-Z1 es distinto de H; donde -W2a-X2a-W2-X2-Y2-Z2 es distinto de H; cada R5 es, independientemente, seleccionado entre halo, CN, alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2, donde cada alquilo C1-6 y halocicloalquilo C1-6 está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre OH, CN, NH2, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2; W1a, W2a, W1 y W2 son cada uno independientemente seleccionados entre ausente, alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, (CR11aR11b)p1O(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(O)(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(S)(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(O)O(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(O)NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(S)NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(O)(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(O)2(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(O)NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(O)2NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NReC(O)NRf(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NReC(S)NRf(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NReS(O)2NRf(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(=NRg)NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NReC(=NRg)NRf(CR11aR11b)p2, O(CR11aR11b)q1C(O), S(CR11aR11b)q1C(O), NRe(CR11aR11b)q1C(O), C(O)(CR11aR11b)q1C(O), NRe(CR11aR11b)q1NRf, O(CR11aR11b)q1NRf y O(CR11aR11b)q1O, donde cada alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6 y alquinilenilo C2-6, está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRc(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)2NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf y P(O)OReORf; X1a, X2a, X1 y X2 son cada uno independientemente seleccionados entre ausente, alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde cada uno de dichos alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre RXX, halo, CN, NO2, ORa, SRa, SF5, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRc(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)2NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf y P(O)OReORf; Y1 e Y2 son cada uno independientemente seleccionados entre ausente, alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, (CR12aR12b)p3O(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(O)(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(S)(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(O)O(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(O)NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(S)NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(O)(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(O)2(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(O)NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(O)2NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NReC(O)NRf(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NReC(S)NRf(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NReS(O)2NRf(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(=NRg)NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NReC(=NRg)NRf(CR12aR12b)p4, O(CR12aR12b)q2C(O), S(CR12aR12b)q2C(O), NRe(CR12aR12b)q2C(O), NRe(CR12aR12b)q2NRf, O(CR12aR12b)q2NRf y O(CR12aR12b)q2O, donde cada alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6 y alquinilenilo C2-6, está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, NO2, ORa, SRa, SF5, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, S(O)2NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf y P(O)OReORf; Z1 y Z2 son cada uno independientemente seleccionados entre H, halo, CN, NO2, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxialcoxi C2-8, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-8, alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde cada alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre RZZ, halo, CN, NO2, ORa, SRa, SF5, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd; S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf y P(O)OReORf; R11a, R11b, R12a y R12b son cada uno independientemente seleccionados entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halocicloalquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rd1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1, NRc1S(O)2NRc1Rd1; S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1 y P(O)ORe1ORf1; donde cada uno de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halocicloalquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halocicloalquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, SF5, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1 y P(O)ORe1ORf1; cada RXX se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, SF5, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg2)NRc2Rd2, NRc2S(O)2NRc2Rd2; S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2 y P(O)ORe2ORf2; RZZ se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cada uno sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, SF5, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg2)NRc3Rd3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3 y P(O)ORe3ORf3; Ra, Ra1, Ra2 y Ra3 son cada uno independientemente seleccionados entre H, alquilo C1-6, halocicloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, donde cada alquilo