Patent AR-120390-A1 (AR)
Title: Inhibidores de ras
Inventor: KOLTUN ELENA S
IPC: C07D513/14
Filed: 2020-11-04
Abstract: Compuestos macrocíclicos sustituidos como inhibidores de RAS, un conjugado que incluye en su estructura a uno de éstos compuestos y el uso de los mismos para el tratamiento del cáncer el cual comprende una mutación de Ras.  Reivindicación 1: Un compuesto, o una sal farmacéuticamente del mismo, tiene la estructura de la fórmula (1) en donde las líneas de puntos representan cero, uno, dos, tres o cuatro dobles enlaces no adyacentes; A es -N(H o CH₃)C(O)-(CH₂)- donde el nitrógeno amino está unido al átomo de carbono de -CH(R¹⁰)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarileno de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; B es -CH(R⁹)-o >C=CR⁹R⁹ donde el carbono está unido al carbono carbonilo de -N(R¹¹)C(O)-, cicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquileno de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arileno de 6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarileno de 5 a 6 miembros; G es alquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, heteroalquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido, -C(O)O-CH(R⁶)- donde C está unido a - C(R⁷R⁸)-, -C(O)NH-CH(R⁶)- donde C está unido a -C(R⁷R⁸)-, heteroalquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituido o heteroarileno de 3 a 8 miembros; L está ausente o es un enlazador; W es un grupo de reticulación que comprende una carbodiimida, una oxazolena, una tiazolena, una cloroetilurea, una cloroetiltiourea, un cloroetilcarbamato, un cloroetil tiocarbamato, una aziridena, una trifluorometilcetona, un ácido borónico, un éster borónico, un N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquenolena (EEDQ), un iso-EEDQ u otro derivado de EEDQ, un epóxido, un oxazolilo o un glicol; X¹ es alquileno C₁₋₂ opcionalmente sustituido, NR, O ó S(O)ₙ; X² es O ó NH; X³ es N o CH; n es 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, ciano, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₄ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₄ opcionalmente sustituido, C(O)R, C(O)OR, C(O)N(R)₂, S(O)R, S(O)₂R, o S(O)₂N(R)₂; cada R es, independientemente, H o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido; Y¹ es C, CH o N; Y², Y³, Y⁴ e Y⁷ son, independientemente, C o N; Y⁵ es CH, CH₂ o N; Y⁶ es C(O), CH, CH₂ o N; R¹ es ciano, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R¹ y R² se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R² está ausente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido; R³ está ausente, o R² y R³ se combinan con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R⁴ está ausente, hidrógeno, halógeno, ciano o metilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi C₁₋₄, ciclopropilo o ciclobutilo; R⁶ es hidrógeno o metilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, o R⁶ y R⁷ se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R⁷ y R⁸ se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=CR⁷R⁸; C=N(OH), C=N(O-alquilo C₁₋₃), C=O, C=S, C=NH, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁷ᵃ y R⁸ᵃ son, independientemente, hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, o se combinan con el carbono al que están unidos para formar un carbonilo; R⁷ es hidrógeno, halógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o R⁷ y R⁸ se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es hidrógeno, F, C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heteroalquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o R⁹ y L se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; R¹⁰ es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ o alquilo C₁₋₃; R¹⁰ᵃ es hidrógeno o halo; y R¹¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; R³⁴ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃.