Patent AR-048088-A1 (AR)
Title: Derivados de 1,6-naftiridina y 1,8-naftiridina y su uso para tratar la diabetes y trastornos relacionados
Filed: 2005-03-10
Abstract: Derivados de 1,6-naftiridina y 1,8-naftiridina, composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados, y métodos para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados. Reivindicacion 1: Un método para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion seleccionada del grupo integrado por diabetes (tipo 1 o tipo 2), diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY); diabetes autoinmune del adulto (LADA); intolerancia a la glucosa (IGT); glucemia basal alterada (IFG), diabetes gestacional, y síndrome metabolico X, que comprende la administracion a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de formula (1), en la cual: R1 se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, y A-R9, o R1 se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, donde dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo además puede estar fusionado con fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros de C2-5 y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y/o donde uno o más de los átomos de carbono en dicho heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo pueden estar oxidados a C(=O), todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10; R10 se selecciona de nitro, nitrilo, hidroxi, halogeno, acilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, NR11R12, C(=O)OR11, C(=O)NHR11, NHC(=O)R13, NHS(=O)2R13, S(=O)0-2R13, S(=O)2NHR11, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N S(=O)0-2 y O, y heterocicloalquenilo de 5-7 miembros C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, donde dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo además puede estar fusionado con fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros de C2-5 y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y/o donde uno o más de los átomos de carbono en dicho heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo pueden estar oxidados a C(=O); R13 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y cicloalquenilo C4-6; R11 y R12 se seleccionan en forma independiente de hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y cicloalquenilo C4-6; A se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, y haloalquilo C1-8; R9 se selecciona de hidroxi, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, O-A-R14, NR11R12; o R9 se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10, o R9 se selecciona de heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, donde dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo además puede estar fusionado con fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros de C2-5 y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y/o donde uno o más de los átomos de carbono en dicho heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo pueden estar oxidados a C(=O), donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo puede estar sustituido con 1-3 de R10; R14 se selecciona de cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo C5-8, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10; R2 se selecciona de NR15R16, S(O)0-2R17, y OR17; R15 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6, y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados, de N, S(=O)0-2 y O, A-R9, C(=O)R18, C(=O)NHR18, S(=O)2NHR18; R18 se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10, o R18 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de halogeno o alcoxi C1-6, o R18 es A-R9; R16 se selecciona C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, y A-R9, o R16 se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10; o R15 y R16 se combinan, junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, para formar un heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, o un heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, donde dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo además pueden estar fusionados con fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros de C2-5 y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y/o donde uno o más de los átomos de carbono en dicho heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo pueden estar oxidados a C(=O), todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10; R17 se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, A-R9, o R17 se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10; R3 se selecciona de arilo C6-10, heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, cicloalquenilo C4-8, y heterocicloalquenilo C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10, o R3 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidrogeno, nitro, halogeno, NR19R20, A-OR19, A-NR19R20, y A-R20; R19 y R20 se seleccionan en forma independiente de hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, y A-R9, o R19 y R20 se seleccionan en forma independiente de arilo C6-10, heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, donde dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo además puede estar fusionado con fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros de C2-5 y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y/o donde uno o más de los átomos de carbono en dicho heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo pueden estar oxidados a C(=O), todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10; R4 se selecciona de =O, =S, y OR21; R21 es hidrogeno, o R21 se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6, y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados, de N, S(=O)0-2 y O, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10, R5 y R6 se seleccionan en forma independiente de cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, arilo C6-10, y heteroarilo C2-9 y 1-4 heteroátomos, todos los cuales pueden estar sustituidos con 1-3 de R10, o R5 y R6 se seleccionan en forma independiente de heterocicloalquilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y heterocicloalquenilo de 5-7 miembros de C3-6 y 1-2 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, donde dicho heterocicloalquilo y dicho heterocicloalquenilo además pueden estar fusionados con fenilo o un heteroarilo de 5-6 miembros de C2-5 y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S(=O)0-2 y O, y/o donde uno o más de los átomos de carbono en dicho heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo pueden estar oxidados a C(=O), donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos con 1-3 de R10, A-R23, A-NR24R25, C(=O)R24, C(=O)OR24, C(=O)NR24R25, S(=O)2R26, A- C(=O)R24, A-C(=O)OR24, o A-C(=O)NR24R25, o R5 y R6 se seleccionan en forma independiente de hidrogeno, halogeno, nitrilo, nitro, hidroxi, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, haloalquilo C1-8, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, cicloalcoxi C3-8, A-R23, A(OR22)-R23, NR27R28, A-NR27R28, A-Q-R29, Q-R29, Q-A-NR24R25, C(=O)R24, C(=O)OR24, C(=O)NR24R25, A-C(=O)R24, A-C(=O)OR24, y A-C(=O)NR24R25; Q se selecciona de O y S(=O)0-2; R22 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, y cicloalquilo C3-8; R23 se selecciona de hidroxi, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8, y cicloalcoxi C3-8, o R23 se selecciona de cicloalquilo C3-8, cicloalqu