Patent AR-103093-A1 (AR)
Title: Péptidos macrocíclicos que inhiben interacciones proteína / proteína de proteína de la muerte (pd-1 / pd-l1) e inhiben interacción cd80 / pd-l1
Inventor: PAUL MICHAEL SCOLA
IPC: C07K7/54
Filed: 2015-12-17
Abstract: Péptidos macrocíclicos que inhiben las interacciones proteína / proteína PPD-1 / PD-L1 y PD-L1 / CD80, y por ende, son útiles para la mejora de varias enfermedades, que incluyen el cáncer y las enfermedades infecciosas. Reivindicación 1: Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula (1) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: A se selecciona de un enlace del grupo de fórmulas (2), en donde: la línea ondulada * indica el punto de unión al grupo carbonilo y la línea ondulada indica el punto de unión al átomo de nitrógeno; z es 0, 1 ó 2; w es 1 ó 2; n es 0 ó 1; m es 1 ó 2; m es 0 ó 1; p es 0, 1 ó 2; Rˣ se selecciona de hidrógeno, amino, hidroxi y metilo; R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; y Rᶻ se selecciona de hidrógeno y -C(O)NHR¹⁶; en donde R¹⁶ se selecciona de hidrógeno, -CHR¹⁷C(O)NH₂, -CHR¹⁷C(O)NHCHR¹⁸C(O)NH₂ y -CHR¹⁷C(O)NHCHR¹⁸C(O)NHCH₂C(O)NH₂; en donde R¹⁷ se seleccione de hidrogeno y -CH₂OH, y en donde R¹⁸ se selecciona de hidrógeno y metilo; Rᵛ es hidrógeno o una cadena lateral de aminoácido natural; Rᶜ, Rᶠ, Rʰ, Rⁱ y Rᵐ son hidrogeno; Rⁿ es hidrógeno o metilo, o Rᵛ y Rⁿ forman un anillo de pirrolidina; Rᵃ es hidrógeno o metilo; Rʲ se selecciona de hidrógeno, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilo, carboxi-C₁₋₆ alquilo, halo-C₁₋₆ alquilo, hidroxi-C₁₋₆ alquilo, (NRᵃRᵇ)C₁₋₆ alquilo, en donde Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆ alquilo; y fenil-C₁₋₆ alquilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ alquilo, ciano, halo y nitro; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² y R¹³ se seleccionan independientemente de una cadena lateral de aminoácido natural y una cadena lateral de aminoácido no natural; o R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² y R¹³ pueden formar, cada uno independientemente, un anillo con el grupo R próximo correspondiente como se describe más adelante; Rᵇ se selecciona de C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilo, carboxi-C₁₋₆ alquilo, halo-C₁₋₆ alquilo, hidroxi-C₁₋₆ alquilo, (NRᵃRᵇ)C₁₋₆ alquilo, en donde Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆ alquilo; y fenil-C₁₋₆ alquilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ alquilo, ciano, halo y nitro; o Rᵇ y R², junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; Rᵈ se selecciona de hidrógeno, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilo, carboxi-C₁₋₆ alquilo, halo-C₁₋₆ alquilo, hidroxi-C₁₋₆ alquilo, (NRᵃRᵇ)C₁₋₆ alquilo, en donde Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆ alquilo; y fenil-C₁₋₆ alquilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ alquilo, ciano, halo y nitro; o Rᵈ y R⁴, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo, hidroxi y fenilo; Rᵉ se selecciona de hidrógeno, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilo, carboxi-C₁₋₆ alquilo, halo-C₁₋₆ alquilo, hidroxi-C₁₋₆ alquilo, (NRᵃRᵇ)C₁₋₆ alquilo, en donde Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆ alquilo; y fenil C₁₋₆ alquilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ alquilo, ciano, halo y nitro; o Rᵉ y R⁵, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, ciano, metilo, halo e hidroxi; Rᵍ se selecciona de hidrógeno, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilo, carboxi-C₁₋₆ alquilo, halo-C₁₋₆ alquilo, hidroxi-C₁₋₆ alquilo, (NRᵃRᵇ)C₁₋₆ alquilo, en donde Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆ alquilo; y fenil-C₁₋₆ alquilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ alquilo, ciano, halo y nitro; o Rᵍ y R⁷, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina y tetrahidrotiazol; en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de amino, bencilo opcionalmente sustituido con un grupo halo, benciloxi, ciano, ciclohexilo, metilo, halo, hidroxi, isoquinoliniloxi opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, quinolíniloxi sustituido opcionalmente con un grupo halo, y tetrazolilo; y en donde el anillo de pirrolidina y el anillo de piperidina se fusionan opcionalmente a un grupo ciclohexilo, fenilo o indol; siempre que al menos uno de Rᵃ, Rᵇ, Rᵈ, Rᵉ, Rᵍ, Rʲ, Rᵏ y Rˡ se seleccione de C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquilo, carboxi-C₁₋₆ alquilo, halo-C₁₋₆ alquilo, hidroxi-C₁₋₆ alquilo, (NRᵃRᵇ)C₁₋₆ alquilo, en donde Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆ alquilo; y fenil-C₁₋₆ alquilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados independientemente de C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ alquilo, ciano, halo y nitro.