Patent AR-069634-A1 (AR)
Title: Nucleosidos 2,4-sustituidos como agentes antivirales, composiciones farmaceuticas que los contienen y procesos de preparacion
Inventor: SOFIA MICHAEL J
Filed: 2008-11-19
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o (2)' en donde para la estructura (1) o (2), (a) R2 es, de modo independiente, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, CN, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con amino, hidroxi o 1 a 3 átomos de fluor; (b) R es H, fosfato, incluyendo 5'-monofosfato, fosfato 5',3'-cíclico, difosfato, trifosfato, o un profármaco de fosfato estabilizado, H-fosfonato, incluyendo H-fosfonatos estabilizados, acilo, incluyendo fenilo opcionalmente sustituido y acilo inferior, alquilo, incluyendo alquilo inferior, carboxialquilamino sustituido con O o sus derivados peptídicos, éster de sulfonato, incluyendo alquil- o arilalquilsulfonilo, incluyendo metansulfonilo y bencilo en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido, un lípido, incluyendo un fosfolípido, un L- o D-aminoácido, un carbohidrato, un péptido, un colesterol u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable que se administra in vivo; (c) R3 es, de modo independiente, OH, H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, vinilo, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)O(alquinilo C2-4), C(O)O(alquenilo C2-4), O(acilo C1-10), O(alquilo C1-4), O(alquenilo C2-4), SH, S(acilo C1-4), S(alquilo C1-4), S(alquinilo C2-4), S(alquenilo C2-4), SO(acilo C1-4), SO(alquilo C1-4), SO(alquinilo C2-4), SO(alquenilo C2-4), SO2(acilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), SO2(alquinilo C2-4), SO2(alquenilo C2-4), OS(O)2(acilo C1-4), OS(O)2(alquilo C1-4), OS(O)2(alquenilo C2-4), NH2, NH(alquilo C1-4), NH(alquenilo C2-4), NH(alquinilo C2-4), NH(acilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, N(acilo C1-4)2, en donde alquilo, alquinilo, alquenilo y vinilo están opcionalmente sustituidos con N3, CN, uno a tres halogenos (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)O(alquinilo C2-4), C(O)O(alquenilo C2-4), O(acilo C1-4), O(alquilo C1-4), O(alquenilo C2-4), SH, S(acilo C1-4), S(alquilo C1-4), S(alquinilo C2-4), S(alquenilo C2-4), SO(acilo C1-4, SO(alquilo C1-4), SO(alquinilo C2-4), SO(alquenilo C2-4), SO2(acilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), SO2(alquinilo C2-4), SO2(alquenilo C2-4), OS(O)2(acilo C1-4), OS(O)2(alquilo C1-4), OS(O)2(alquenilo C2-4), NH2, NH(alquilo C1-4), NH(alquenilo C2-4), NH(alquinilo C2-4), NH(acilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, N(acilo C1-4)2; (d) R4 es, de modo independiente, H, un alquilo inferior, CN, vinilo, O-(alquilo inferior), hidroxilalquilo inferior, es decir, -(CH2)pOH, donde p es 1-6, incluyendo hidroxilmetilo (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, etinilalquino (opcionalmente sustituido) o halogeno, incluyendo F, Cl, Br o I, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, hidroxi, O-alquenilo, NO2, amino, alquilamino inferior o di(alquil inferior)amino; (e) R y R3 pueden formar juntos fosfato 5',3'-cíclico incluyendo sus profármacos estabilizados; (f) la base es una base de purina o pirimidina natural o modificada representada por las estructuras de formula (3) y (4) en donde para (3) y (4), Z es N o CR8; R5, R6 y R7 son, de modo independiente, H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2 (dos R' pueden formar anillos saturados o insaturados o anillos heterocíclicos saturados o insaturados), alquilo inferior de C1-6, alquilo inferior de C1-6 halogenado (F, Cl, Br, I), alquenilo inferior de C2-6, alquenilo inferior de C2-6 halogenado {F, Cl, Br, I), alquinilo inferior de C2-6 tales como CsCH, alquinilo inferior de C2-6 halogenado (F, Cl, Br, I), alcoxi inferior de C1-6, alcoxi inferior de C1-6 halogenado (F, Cl, Br, I), CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H o CH=CHCO2R' en donde R' es un alquilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero sin limitacion, un alquilo C1-20 opcionalmente sustituido, un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido; un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior de C2-6 opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero sin limitacion, C(O)alquilo, C(O)(alquilo C1-20), C(O)(alquilo C1-10) o C(O)(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, alquil C1-4-ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, alquil C1-4-heteroarilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo C1-20 opcionalmente sustituido, un aminoalquilo C1-20 opcionalmente sustituido, un fluoroalquilo C1-20 opcionalmente sustituido; R8 es, de modo independiente, H, halogeno (incluyendo F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2 (dos R' pueden formar anillos saturados o insaturados o anillos heterocíclicos saturados o insaturados), NO2, alquilo inferior de C1-6, alquilo inferior de C1-6 halogenado (F, Cl, Br, I), alquenilo inferior de C2-6, alquenilo inferior de C2-6 halogenado (F, CI, Br,. I), alquinilo inferior de C2-6, alquinilo inferior de C2-6 halogenado (F, Cl, Br, I), alcoxi inferior de C1-6, alcoxi inferior de C1-6 halogenado (F, CI, Br, I), CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H o CH=CHCO2R', en donde R' es un alquilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero sin limitacion, un alquilo C1-20 opcionalmente sustituido, un alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, un alquilo inferior opcionalmente sustituido; un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior de C2-6 opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, que incluye, pero sin limitacion, C(O)alquilo, C(O)(alquilo C1-20), C(O)(alquilo C1-10) o C(O)(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, alquil C1-4-ariloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo, alquil C1-4-heteroarilo opcionalmente sustituido, un alcoxialquilo C1-20 opcionalmente sustituido, un aminoalquilo C1-20 opcionalmente sustituido, un fluoroalquilo C1-20 opcionalmente sustituido; o la base puede estar seleccionada de un grupo de la formula (5), en donde para la estructura (5) si Z es un participante en un enlace p (enlace doble), Z está seleccionado, de modo independiente, de N o C-G; o bien si Z no es un participante en un enlace p (enlace doble), Z está seleccionado, de modo independiente, de O, S, Se, NR, NOR, NNR2, CO, CS, CNR, SO, S(O)2, SeO, Se(O)2 o C(G)2; cada G está seleccionado de modo independiente, del grupo que consiste en H, halogeno, OR, SR, NR2, NROR, N3, COOR, CN, CONR2, C(S)NR2, C(=NR)NR2 y R; y donde dos Z adyacentes cualesquiera no están ambos seleccionados de O, S y Se o ambos no están seleccionados de CO, CS, CNNR, SO, S(O)2, SeO y Se(O)2; en donde, si X es un participante en un enlace p (enlace doble), X es O; o si X no es un participante en un enlace p (enlace doble), X es CR o N; en donde, si R'' es un participante en un enlace p (enlace doble), R'' es O, S, Se, NR, NOR o NNR2 o si R'' no es un participante en un enlace p (enlace doble), R'' es OH, SR, F, Cl, R o SeR; y las líneas de puntos (- - -) indican un posible p o enlace doble; cada R está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, CF3, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y arilalquilo opcionalmente sustituido; o la base puede ser une estructura seleccionada del grupo de formulas (6) en donde Z, X y R'' se definen como en la estructura (5); la base puede ser una estructura seleccionada del grupo que consiste en estructuras del grupo de formulas (7) en donde G y R se definen como en la estructura (5); la base puede ser una estructura de formula (8)en donde cada Z' es, de modo independiente N (si es un participante en un enlace p) o NR (si no es un participante en un enlace p) y R'', R y Z se definen como en la estructura (5); la base puede ser una estructura de formula (9), en donde cada Z' es, de modo independiente, N (si es un participante en un enlace p) o NR (si no es un participante en un enlace p) y cada Z es, de modo independiente, CG (si es un participante en un enlace p) o >C(G)2 (si no es un participante en un enlace p), en donde R'' y G se definen como en la estructura (5); la base puede ser una estructura de formula (10) en donde R y G se definen como en la estructura (5); la base puede ser una estructura de formula (11) en donde R y G se definen como en la estructura (5); o la base puede ser una estructura de formula (12) en donde para la estructura de formula (12), R está seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-3; X está seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno halo y OW2; Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, O y CH2; Q está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en O, S y NH, siempre que cuando Q está ausente, V y NH están ambos unidos a un grupo CH2; V está seleccionado del grupo que consiste en N y C-G; Z está seleccionado del grupo que consiste en N y C-G'; C y G' están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, amino, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, acilamino, alcoxiamino, -SO3H, -SO2NH2, aminocarbonilamino, oxicarbonilamino, HR'NCHR''C(O)NH-, azido, ciano, halo, hidroxiamino y hidrazino, donde R' es hidrogeno y R'' es una cadena lateral de un aminoácido o donde R' y R'' junto con el nitrogeno y el carbono unidos a cada grupo, respectivamente, forman un grupo pirrolidinilo; siempre que V y Z no sean idénticos; siempre que, cuando V es C-H, Z sea N; T1 y T2 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4, amino, amino sustituido y halo; y cada uno de W, W1 y W2 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y un grupo profarmacologico; o la base puede ser una estructura de formula (13) en donde para la estructura (13), R es alquilo C1-3; X está seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, halo y OW2; Q' está seleccionado del grupo que con