Patent AR-041030-A1 (AR)
Title: Derivados de 3-hidroxi-4-(ciclil-alquilaminoalquil)-5-fenil-1h-pirazol como antagonistas de la hormona de liberacion de gonadotropina
Inventor: BIRD THOMAS
IPC: A61K31/4725
Filed: 2003-08-21
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a fórmula (1) donde R1 se selecciona entre: H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril(C1-6)alquilo opcionalmente sustituido; R2 es un anillo aromático mono o bicíclico opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre un grupo de fórmula(2) a fórmula(7), R5 es un grupo de fórmula (8); R6 y R6a se seleccionan en forma independiente entre H, fluoro, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril(C1-6)alquilo opcionalmente sustituido, o R6 y R6a tomados juntos y el átomo de C al cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos , o R6 y R6a tomados juntos y el átomo de C al cual están unidos forman un grupo carbonilo; o cuando A no es un enlace directo el grupo de resto de fórmula (9) forma un anillo carbocíclico de 3-7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos o el grupo de resto de fórmula (10), forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de C y uno o más heteroátomos; R7 se selecciona entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, arilC1-6alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilC1-6alquilo opcionalmente sustituido, R9OC1-6alquil, R9R10NC1-6alquil, R9R10NC(O)C1-6alquilo, C(NR9R10)=NH; o cuando R3 es un grupo de fórmula (4) o (5) R7 es de la fórmula -J-K-R8; R8 se selecciona entre; (i) H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, halo(C1-6)alquilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, hidroxi, hidroxiC1-6alquilo, ciano, N-C1-4alquilamino, N,N-di-C1-4alquilamino, C1-6alquil-S(On)-, -O-Rb, -NRbRc, -C(O)-Rb, -C(O)O-Rb, -CONRbRc, NH-C(O)-Rb o -S(On)NRbRc, donde Rb y Rc se seleccionan en forma independiente entre H y C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-C1-4alquilamino, N,N-di-C1-4alquilamino, HO-C2-4alquil-NH- o HO-C2-4alquil-N(C1-4alquil)-; (ii) nitro cuando B es un grupo de fórmula (11) y X es CH y p es 0; (iii) C3-7cicloalquilo, arilo o arilC1-6alquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituidos por R12, R13 y R14; (iv) -(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por R12, R13 y R14 donde -(Q)- se selecciona entre E, F o un enlace directo; (v) heterociclilo o heterociclilC1-6alquilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R12, R13 y R14; (vi) un grupo seleccionado entre R12, R13 y R14; R9 y R10 se seleccionan en forma independiente entre H, hidroxi, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilC1-6alquilo opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico de 3-7 átomos opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilC1-6alquilo opcionalmente sustituido o R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente sustituido o R9 y R10 tomados juntos con el átomo de C al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R11 se selecciona entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, o N(R9R10); R12 se selecciona entre: H, hidroxi, R17R18N(CH2)cc, R17R18NC(O)(CH2)cc, opcionalmente sustituido C1-6alquil-C(O)N(R9)(CH2)cc, C1-6alquil-SO2N(R9)- opcionalmente sustituido, aril-SO2N(R9)- opcionalmente sustituido, C1-3perfluoroalquil-SO2N(R9)-, C1-6alquil-N(R9)SO2- opcionalmente sustituido, aril-N(R9)SO2- opcionalmente sustituido, C1-3perfluoroalquil-N(R9)sO2-, C1-6alcanoil-N(R9)SO2- opcionalmente sustituido; aril-C(O)N(R9)SO2- opcionalmente sustituido, C1-6alquil-S(On)- opcionalmente sustituido, aril-S(On)- opcionalmente sustituido, C1-3perfluoroalquil-, C1-3perfluoroalcoxi, C1-6alcoxi opcionalmente sustituido, carboxi, halo, nitro o ciano; R13 y R14 se seleccionan en forma independiente entre H, hidroxi, oxo, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcanoilo opcionalmente sustituido, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, C1-3perfluoroalquil-, C1-3perfluoroalcoxi, arilo opcionalmente sustituido, arilC1-6alquilo opcionalmente sustituido, R9O(CH2)s-, R9(O)O(CH2)s, R9OC(O)(CH2)s, R16S(On)(CH2)s, R9R10NC(O)(CH2)s- o halo; R15 se selecciona entre H, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido, R19OC(O)-, R9R10NC(O)-, R9C(O)-, R9S(On)-; R16 se selecciona entre H, C1-6alquilo, C1-3perfluoroalquilo o arilo opcionalmente sustituido; R17 se selecciona en forma independiente entre: H, hidroxi, ciano o C1-6alquilo opcionalmente sustituido; R18 es un grupo de fórmula R18a-C(R9R10)0-1- donde R18a se selecciona entre: R19OC(O), R9R10NC(O)-, R9R10N-, R9C(O)-, R9C(O)N(R10)-, R9R10NC(O)-, R9R10NC(O)N(R10)-, R9SO2N(R10)-, R9R10NSO2N(R10)-, R9C(O)O-, R9OC(O)-, R9R10C(O)O-, R9O-, R9S(On)-, R9R10NS(On)-, H, C1-6alquilo,opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o R17 y R18 cuando tomados juntos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R19 se selecciona entre: H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilC1-6alquilo opcionalmente sustituido, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilC1-6alquilo opcionalmente sustituido; R21 y R22 se seleccionan en forma independiente entre H, C1-6alquilo opcionalmente sustituido, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilC1-6alquilo opcionalmente sustituido, C3-6alquenilo opcionalmente sustituido, C3-6alquinilo opcionalmente sustituido, -(C1-5 alquil)aa-S(On)-(C1-5 alquil)bb-; R9R10NC2-6alquilo, R9OC2-6alquilo o R9R10NC(O)C2-6alquilo, con la salvedad de que R9 y R10 en forma independiente o tomados juntos no sean arilo opcionalmente sustituido o arilC1-6alquilo opcionalmente sustituido; o R21 y R22 tomados juntos forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; A se selecciona entre: (i) un enlace directo; (ii) C1-5alquileno opcionalmente sustituido donde los sustituyentes optativos se seleccionan en forma independiente entre C1-6alquilo opcionalmente sustituido arilo opcionalmente sustituido, o arilC1-6alquilo opcionalmente sustituido; (iii) un anillo carbocíclico de 3-7 átomos; (iv) un grupo carbonilo o -C(O)-C(RdRd)-, donde Rd se selecciona en forma independiente entre H y C1-2alquilo; o cuando R3 es un grupo de fórmula (2) o (3), el grupo de resto de fórmula (12) forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de C y uno o más heteroátomos o cuando R3 es un grupo de fórmula (2), (3), (4) o (5), el grupo de resto de fórmula (13) forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7átomos de C y uno o más heteroátomos; B se selecciona entre (i) un enlace directo, (ii) a un grupo de fórmula (11) donde: X se selecciona entre N, CH, donde en la posición (a) la fórmula (11) está unida al átomo de N y el grupo (CH2)p está unido a R8; y (iii) un grupo seleccionado en forma independiente entre C1-6alquileno opcionalmente sustituido, C3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido, C3-6 alquenileno opcionalmente sustituido, C3-6alquinilo opcionalmente sustituido, C1-6 alcoxi, (C1-5alquil)aaS(On)-(C1-5alquil)bb-, (C1-5alquil)aa-O-(C1-5alquil)bb-,(C1-5alquil)aaC(O)-(C1-5alquil)bb o (C1-5 alquil)aa-N(R15)-(C1-5alquil)bb, donde R15 y la cadena (C1-5alquil)aa o (C1-5alquil)bb puede estar unida de modo de formar un anillo; donde la longitud combinada de (C1-5 alquil)aa y (C1-5 alquil)bb es menor o igual a C5alquilo;o el grupo -B-R8 representa un grupo de fórmula (14), o el grupo de resto de fórmula (15) forman juntos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de C; o el grupo de resto de fórmula (16) forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos; E es -O-, -S(On), -C(O)-, -NR15-, o -C(R9R10)q; F es -E(CH2)r, G se selecciona entre H, halo, N O, S(On), C(O), C(R9R10)t, C2-6alquenileno opcionalmente sustituido, C2-6alquinileno opcionalmente sustituido, o un enlace directo con R18; J es un grupo de la fórmula -(CH2)s-L-(CH2)s-donde cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno es opcionalmente sustituido, o el grupo de resto de fórmula (17) forman juntos un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de C; K se selecciona entre: un enlace directo, -(CH2)s1-,(CH2)s1-O-(CH2)s2, (CH2)s1C(O)-(CH2)s2-, -(CH2)s1-S(On)-(CH2)s2-, -(CH2)s1-N-(R18)-(CH2)s2-, (CH2)s1-C(O)N(R9)-(CH2)s2-, -(CH2)s1-N(R9)C(O)-(CH2)s2-, -(CH2)s-N(R9)C(O)N(R9)-(CH2)s2-, -(CH2)s1-OC(O)-(CH2)s2-, -(CH2)s1-C(O)O-(CH2)s2-, -(CH2)s1-N(R9)C(O)O-(CH2)s2-, (CH2)WOC(O)N(R9)-(CH2)s2, (CH2)s1-OS(On)-(CH2)s2, o (CH2)s1-S(On)-O-(CH2)s2--(CH2)s1-S(O)2N(R9)-(CH2)s2, (CH2)WN(R9)s(O)2-(CH2)s2; donde los grupos -(CH2)s1- y -(CH2)s2- están sustituidos opcionalmente en forma independiente por hidroxi o C1-4 alquilo; L se selecciona entre arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; M se selecciona entre (CH2)0-2-O- o -C(O)NH; n es un entero entre 0 y 2 -;p es un entero entre 0 y 4; q es un entero entre 0 y 4; r es un entero entre 0 y 4; s es un entero entre 0 y 4; s1 y s2 se seleccionan en forma independiente entre un entero entre 0 y 4, y s1 + s2 es menor o igual a 4; y t es un entero entre 0 y 4; aa y bb son en forma independiente entre 0 o 1, cc es un entero entre 0 y 2; con la salvedad de que (1) cuando G es H, o halo, entonces R17 y R18 están ambos ausentes; (ii) cuando G es O, S(On), C(O) o C(R11R12)t entonces G está sustituido por un grupo único seleccionado en forma independiente entre la definición de R17 o R18 y cuando G es un enlace directo con R18 entonces G está sustituido por un grupo único seleccionado entre R18; y (iii) cuando R3 es un grupo de fórmula (3), B es un grupo de fórmula (11), R8 se selecciona entre los grupos anteriores (i) o (ii), R11 es un grupo de la fórmula N(R10R11) y R1, R2 y R5 tienen los valores que se han definido entonces R4 no puede ser H; (iv) R3 no puede ser piridilo no sustituido o