Patent AR-040228-A2 (AR)
Title: Analogos del peptido 1-similar al glucagon uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composiciones farmaceuticas que los contienen
IPC: A61P25/00
Filed: 2003-04-30
Abstract: Análogos del péptido 1-similar al glucagón, que comprende un compuesto de la siguiente fórmula (1): (R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1 en la cual: A7 es L-His, Ura, Paa, Pta. Amp, Tma-His, des-amino-His, o suprimido; A8 es Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N-Me-Gly; A9 es Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp o Asp; A10 es Gly, Acc, b-Ala o Aib; A11 es Thr o Ser; A12 es Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, b-Nal, Cha, Trp o X1-Phe; A13 es Thr o Ser; A14 es Ser o Aib; A15 es Asp o Glu; A16 es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala o Cha; A17 es Ser o Thr; A18 es Ser o Thr; A19 es Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, b-Nal o X1-Phe; A20 es Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe o X1-Phe; A21 es Glu o Asp; A22 es Gly, Acc, b-Ala, Glu o Aib; A23 es Gln, Asp, Asn o Glu; A24 es Ala, Aib, Val, Abu, Tle o Acc; A25 es Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A26 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A27 es Glu Asp, Leu, Aib o Lys; A28 es Phe, Pal, b-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha o Trp; A29 es Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala o Phe; A30 es Ala, Aib, o Acc; A31 es Trp b-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, o Cha; A32 es Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X1-Phe o Ala; A33 es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tie, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys o X1-Phe; A34 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A35 es Gly, b-Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN-(CH2)m-C(O), Aib, Acc o a D-amino ácido; A36 es L- o D-Arg, D- o L-Lys, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) o suprimido; A37 es Gly, b-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, NH-(CH2)m-C(O), HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), a D-amino ácido, o suprimido, A38 es D-o L-Lys, D-o L-Arg, D-o L-hArg, D-o L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O)Ava, Ado, Aec o suprimido; A39 es D- o L-Lys, D-o L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), Ava, Ado o Aec; X1 para cada ocurrencia es independientemente entre sí, seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C1-6, -OH, y halo; R1 es -OH, -NH2, alcoxi C1-30, o NH-X2-CH2-Z0, en lo cual X2 es una parte hidrocarburo de 1 a 12 átomos de carbono , y Z0 es H, -OH, CO2H o CONH2; X3 es un resto seleccionado del grupo de fórmulas (2) o -C(O)-NHR12, en lo cual X4 para cada ocurrencia es independientemente entre si -C(O)-, -NH-C(O)- o -CH2-, y f para cada ocurrencia es independientemente entre sí, un número entero de 1 a 29 inclusive; cada uno de los R2 y R3 es, independientemente entre sí, seleccionado de entre el grupo consistente en H, alquilo C1-30, alquenilo C2-30, fenil (C1-30) alquilo, naftil(C1-30) alquilo, hidroxi (C1-30) alquilo, hidroxi(C2-30) alquenilo, hidroxifenil (C1-10) alquilo, e hidroxinaftil (C1-30) alquilo; o , uno de R2 y R3 es (CH3)2-N-C=N+(CH3)2, (C1-30)acilo, (C1-30) alquil sulfonilo, C(O)X5, o un resto seleccionado del grupo (3), en lo cual Y es H, OH, o NH2; r vale de 0 a 4; q vale de 0 a 4; y X5 es alquilo C1-30, alquenilo C2-30, fenil(C1-30)alquilo, naftil(C1-30)alquilo, hidroxi(C1-30)alquilo, hidroxi(C2-30) alquenilo, hidroxifenil (C1-30)alquilo o hidroxinaftil(C1-30) alquilo, e es independientemente entre sí, en cada ocurrencia un número entero de 1 a 4 inclusive; m es independientemente entre sí, en cada ocurrencia un número entero de 5 a 24 inclusive; n es, independientemente entre sí, en cada ocurrencia un número entero de 1 a 5 inclusive; R10 y R11 para cada ocurrencia es, cada uno de ellos e independientemente entre sí, H, alquilo C1-30, acilo C1-30, (C1-30) alquil sulfonilo, -C((NH)(NH2)) o un resto de fórmula (4), y R12 y R13 son cada uno de ellos e independientemente entre sí, alquilo C1-30 con la condición que cuando A7 es Ura, Paa o Pta, entonces R2 y R3 están suprimidos; cuando R10 es acilo C1-30, alquil sulfonilo C1-30, -C((NH)(NH2)) o un resto de fórmula (4), entonces R11 es H o alquilo C1-30; (i) Por lo menos un amino ácido de un compuesto de la fórmula (1) no es el mismo que la secuencia nativa de hGLP-1 (7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-1 (7-36, -37 o -38)OH; (ii) Un compuesto de la fórmula (1) no es un análogo de hGLP-1 (7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-1 (7-36, -37 o -38)OH en lo cual una única posición ha sido sustituida por Ala; (iii) Un compuesto de la fórmula (1) no es (Arg26,34,Lys38)hGLP-1(7,38)-E, (Lys26(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-36, -37 o -38)-E, (Lys34(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-36, -37 o -38)-E, (Lys26,34-bis(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-36, -37 o -38)-E, (Arg26, Lys34(Nepsilon-alkanoil))hGLP-1(8-36, -37 o -38)-E, (Arg265,34, Lys36 (Ne-alcanoil))hGLP-1(7-36, -37 o -38)-E o (Arg26,34, Lys38(Ne-alkanoil))hGLP-1(7-38)-E; siendo E, -OH o -NH2, (iv) Un compuesto de la fórmula (1) no es Z1-hGLP-1(7-36, -37 o -38)-OH, Z1-hGLP-1(7-36, -37 o -38)-NH2, estando Z1 seleccionado de entre el grupo consistente en (e) (Arg26), (Arg34), (Arg26.34), (Lys36), (Arg26,Lys36), (Arg34,Lys36), (D-Lys36) (Arg36), (D-Arg35), (Arg26,.34,Lys36) o (Arg26.36,Lys34); (f) [Asp21]; (g) por lo menos uno de los siguientes: (Aib8), (D-Ala8), y (Asp9); y (h) (Tyr7), (N-acil-His7), (N-alquil-His7), (N-acil-D-His7) o (N-alquil-D-His7); (v) Un compuesto de la fórmula (1) no es una combinación de dos cualesquiera de las sustituciones enumeradas en los grupos (a) a (d); y (vi) Un compuesto de la fórmula (1) no es (N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36 o -37), (Glu15)hGLP-1(7-36 o -37), (Asp21)hGLP-1(7-36 o -37) o (Phe31)hGLP-1(7-36 o -37) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición que el compuesto no es (Aib8,35)LGLP-1(7-36)NH2; uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composiciones farmacéuticas que los contienen.