Patent AR-041189-A1 (AR)
Title: Piridinas y pirimidinas condensadas con actividad anti-angiogenica, que actuan sobre el receptor de tirosina quinasa
Inventor: LUKE RICHARD
IPC: A61K31/55
Filed: 2003-08-06
Abstract: Un compuesto de la Fórmula (1), para su uso en la producción de un efecto anti-angiogénico en un animal de sangre caliente como por ejemplo el hombre. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), donde A, junto con el átomo de carbono al cual está unido forma un anillo heteroarilo fusionado de 5 miembros, donde dicho anillo heteroarilo contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y donde el anillo de 5 miembros que contiene a G está unido al anillo formado por A en la posición meta al carbono cabeza de puente marcado con en la fórmula (1); G se selecciona entre O, S y NR5; Z se selecciona entre N y CR6; Q1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, y donde Q1 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, alcanoílo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), alquenoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6) -alquenoilamino (C3-6), alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-alquinoilamino (C3-6), N-alquil (C1-6)-sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoílo, alcan (C1-6)-sulfonilamino, N-alquil (C1-6)-alcan (C1-6)-sulfonilamino, 3-alquil (C1-6)-ureido, alcoxi (C1-6)-carbonilamino, un grupo de la: -X1-R7 donde X1 es un enlace directo o se selecciona entre O y N(R8), donde R8 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y R7 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) ó di-[(alquil C1-6)]-amino-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula: -X2-Q2 donde X2 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R9), CO, CH(OR9), CON(R9), N(R9)CO, N(R9)CON(R9), SO2N(R9), N(R9)SO2, C(R9)2O, C(R9)2S y N(R9)C(R9)2, donde R9 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y Q2 es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo ó heterociclil-alquilo (C1-6) que lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), (alquenilo C2-8), (alquinilo C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoílo, alcanoílo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoílo, (alcan C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcan (C1-6)-sulfonilamino, ó un grupo de la fórmula: -X3-R10 donde X3 es un enlace directo o se selecciona entre O y N(R11), donde R11 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y R10 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6)-alquilo (C1-6) ó di-[alquil (C1-6)]-amino-alquilo (C1-6), y cualquier grupo heterociclilo dentro de Q2 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo ó tioxo; R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, mercapto, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]-amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoílo, alcanoílo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoílo, alcan (C1-6) sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcan (C1-6)-sulfonilamino, R2 se selecciona entre hidrógeno, amino, hidroxi, halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), formilo, alquil (C1-6)-amino y di-[alquil (C1-6)]-amino; R3 es, en forma independiente como se definió para R4 y R6, con la salvedad de que R3 no sea hidrógeno, y cuando R3 esté unido a un átomo de nitrógeno en A, R3 no sea halógeno; R5 es en forma independiente como se definió para R4 y R6, con la salvedad de que R5 no sea halógeno; R4 y R6 que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]-amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoílo, alcanoílo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoílo, alcan (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcan (C1-6)-sulfonilamino, ó un grupo de la fórmula: Q4-X5- donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, SO2N(R12), N(R12)SO2, OC(R12)2, SC(R12)2 y N(R12)C(R)2, donde R12 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y Q4 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-11), cicloalquil (C3-11)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-11), cicloalquenil (C3-11)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo ó heterociclil-(alquilo C1-6), y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R3, R4, R5 ó R6 están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R13), CO, CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, CH=CH y C:::C donde R13 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y donde cualquier grupo CH2=CH- ó HC...C- dentro de un sustituyente R3, R4, R5 ó R6 tiene opcionalmente en la posición terminal CH2= ó HC... un sustituyente seleccionado entre halógeno, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoílo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]-amino-alquilo (C1-6) ó un grupo de la fórmula: Q5-X6- donde X6 es un enlace directo o se selecciona entre CO y N(R14)CO, donde R14 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y Q5 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-11), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo ó heterociclil-alquilo (C1-6), y donde cualquier grupo CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R3, R4, R5 ó R6 tiene opcionalmente en cada grupo CH2 ó CH3 uno o más sustituyentes halógeno ó alquilo (C1-6) ó un sustituyente seleccionado entre oxo, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoílo, alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]-amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoílo, alcanoílo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoílo, alcan (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcan (C1-6)-sulfonilamino, alcoxi (C1-6)-carbonilamino, aminosulfonilamino, alquil (C1-6)-aminosulfonilamino, di-[alquil (C1-6)]-aminosulfonilamino, ó un grupo de la fórmula: -X7-Q6 donde X7 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R15), CO, CH(OR15), CON(R15), N(R15)CO, SO2N(R15), N(R15)SO2, C(R15)2O, C(R15)2S y N(R15)C(R15)2, donde R15 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y Q6 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-11), cicloalquil (C3-11)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-11), cicloalquenil (C3-11)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo ó heterociclil-alquilo (C1-6), y donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo ó cicloalquenilo dentro de un sustituyente sobre R3, R4, R5 ó R6 tiene opcionalmente 1 ó más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alqueniloxi (C2-6), alquiniloxi (C2-6), alquiltio (C1-6), alquilsulfinilo (C1-6) alquilsulfonilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]-amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoílo, alcanoílo (C2-6), alcanoiloxi (C2-6), alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-alcanoilamino (C2-6), N-alquil (C1-6)-sulfamoílo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoílo, alcan (C1-6)-sulfonilamino, N-alquil (C1-6)-alcan (C1-6)-sulfonilamino, un grupo de la fórmula: -X8-R16 donde X8 es un enlace directo o se selecciona entre O y N(R17), donde R17 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y R16 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]-amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-amino-alquilo (C1-6) ó alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), y un grupo de la fórmula: -X9-Q7 donde X9 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R18), CO, CH(OR18), CON(R18), N(R18)CO, SO2N(R18), N(R18)SO2, C(R18)2O, C(R18)2S y N(R18)C(R18)2, donde R18 es hidrógeno ó alquilo (C1-6), y Q7 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalqu