Patent AR-107439-A1 (AR)
Title: Derivados de cianoindolina sustituida como inhibidores de nik
Inventor: HYND GEORGE
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-01-20
Abstract: La presente se refiere a agentes farmacéuticos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la cinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocida como MAP3K14) útiles para tratar enfermedades tales como cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos y trastornos autoinmunitarios. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos incluyendo obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunitarios. Reivindicación 1: Compuesto de fórmula (1), tautómero o forma estereoisomérica del mismo, en el que R¹ representa alquilo C₁₋₄; R² representa alquilo C₁₋₆ o alquilo C₁₋₆ sustituido con un R⁵; Y representa CR⁴ o N; R⁴ representa hidrógeno o halo; R⁵ representa halo, Het³ᵃ, -NR⁶ᵃR⁶ᵇ u -OR⁷; R⁶ᵃ representa hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R⁶ᵇ representa hidrógeno; alquilo C₁₋₄; cicloalquilo C₃₋₆; -C(=O)-alquilo C₁₋₄; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-alquilo C₁₋₄; -C(=O)-alquilo C₁₋₄ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR¹⁶ᵃR¹⁶ᵇ; o alquilo C₁₋₄ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)₂-alquilo C₁₋₄; R⁷ representa hidrógeno, alquilo C₁₋₄, -alquil C₁₋₄-NR⁸ᵃR⁸ᵇ, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-alquil C₁₋₄-Ar¹ o -alquil C₁₋₄-Het³ᵇ; R⁸ᵃ representa hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R⁸ᵇ representa hidrógeno, alquilo C₁₋₄ o cicloalquilo C₃₋₆; R⁹ representa alquilo C₁₋₆ o alquilo C₁₋₆ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH₂, -COOH, y Het⁶; R¹⁶ᵃ y R¹⁶ᵇ cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₄ o cicloalquilo C₃₋₆; R³ representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C₁₋₆; -O-alquilo C₁₋₄; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-alquilo C₁₋₄; -S(=O)(=N-R²⁰ᵃ)-alquilo C₁₋₄; -O-alquilo C₁₋₄ sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C₁₋₄-R¹²; cicloalquilo C₃₋₆; -O-cicloalquilo C₃₋₆; Het¹ᵃ; -O-Het¹ᵇ; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(alquil C₁₋₄)₂; -NH-C(=O)-alquilo C₁₋₄; -NH-C(=O)-Het¹ᵍ; -NR¹⁷ᵃR¹⁷ᵇ; alquilo C₁₋₄ sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C₁₋₄ sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C₁₋₄ sustituido con un R¹³; alquilo C₁₋₄ sustituido con un R¹⁸; alquenilo C₂₋₆; alquenilo C₂₋₆ sustituido con un R¹³; alquinilo C₂₋₆; y alquinilo C₂₋₆ sustituido con un R¹³; R¹⁰ representa -OH, -O-alquilo C₁₋₄, -NR¹¹ᵃR¹¹ᵇ o Het²; R¹⁸ representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en el que dicho anillo aromático de 5 miembros puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆; R²¹ representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en el que 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede sustituirse opcionalmente en el átomo de N con alquilo C₁₋₄ o cicloalquilo C₃₋₆; Het¹ᵃ, Het¹ᶜ y Het¹ᵈ cada uno representa independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)ₚ y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluyendo ciclos condensados, espiro y en puente, que contienen uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)ₚ y N; en el que dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede sustituirse opcionalmente, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N de anillo con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, y alquilo C₁₋₄ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C₁₋₄; y en el que dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede sustituirse opcionalmente en uno, dos o tres átomos de C de anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C₁₋₄, ciano, -C(=O)-alquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -NH₂, -NH(alquil C₁₋₄), y -N(alquil C₁₋₄)₂; Het¹ᵇ, Het¹ᵉ, Het¹ᵍ, Het⁴, Het⁷ y Het⁸ cada uno representa independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (1) mediante cualquier átomo de carbono de anillo disponible, conteniendo dicho Het¹ᵇ, Het¹ᵉ, Het¹ᵍ, Het⁴, Het⁷ y Het⁸ uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)ₚ y N; en el que dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede sustituirse opcionalmente, donde sea posible, en uno o dos átomos de N de anillo con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, y alquilo C₁₋₄ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y O-alquilo C₁₋₄; y en el que dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede sustituirse opcionalmente en uno, dos o tres átomos de C de anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C₁₋₄, ciano, -C(=O)-alquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -NH₂, -NH(alquil C₁₋₄), y -N(alquil C₁₋₄)₂; Het² representa un heterociclilo (b-1) de fórmula (2); (b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)ₚ y N o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a N, incluyendo ciclos condensados, espiro y en puente, que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)ₚ y N; en el que en el caso (b-1) contiene uno o dos átomos de N adicionales, dicho uno o dos átomos de N pueden sustituirse opcionalmente con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆ y Het⁷; y en el que (b-1) puede sustituirse opcionalmente en uno, dos o tres átomos de C de anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C₁₋₄, -O-alquilo C₁₋₄, -NH₂, -NH(alquil C₁₋₄), -N(alquil C₁₋₄)₂, y alquil C₁₋₄-OH; R¹¹ᵇ representa hidrógeno; Het¹ᵉ; alquilo C₁₋₄; -alquil C₁₋₄-Het⁵; -alquil C₁₋₄-Het⁸; alquilo C₁₋₄ sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH y -O- alquilo C₁₋₄; cicloalquilo C₃₋₆; o cicloalquilo C₃₋₆ sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo,-OH y -O-alquilo C₁₋₄; R¹³ representa -O-alquilo C₁₋₄, -C(=O)NR¹⁵ᵃR¹⁵ᵇ, -NR¹⁹ᵃR¹⁹ᵇ, cicloalquilo C₃₋₆, Het¹ᵈ, o -C(=O)-Het¹ᶠ; R¹² representa -OH, -O-alquilo C₁₋₄, -NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ, -C(=O)NR¹⁴ᶜR¹⁴ᵈ, -S(=O)₂-alquilo C₁₋₄, -S(=O)(=N-R²⁰ᵇ)-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, Ar² o Het¹ᶜ; Ar¹ representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxilo; Ar² representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C₁₋₄; Het³ᵃ, Het³ᵇ, Het⁵, Het⁶ y Het¹ᶠ cada uno representa independientemente un heterociclilo (c-1) de fórmula (2); (c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)ₚ y N; en el que en caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede sustituirse opcionalmente con alquilo C₁₋₄ o cicloalquilo C₃₋₆; y en el que (c-1) puede sustituirse opcionalmente en uno o dos átomos de C de anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, y cicloalquilo C₃₋₆; R¹¹ᵃ, R¹⁴ᵃ, R¹⁴ᶜ, R¹⁵ᵃ, R¹⁷ᵃ y R¹⁹ᵃ cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R¹⁴ᵇ, R¹⁴ᵈ, R¹⁵ᵇ, R¹⁷ᵇ y R¹⁹ᵇ cada uno representa independientemente hidrógeno; alquilo C₁₋₄; cicloalquilo C₃₋₆; -C(=O)-alquilo C₁₋₄; alquilo C₁₋₄ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C₁₋₄; -C(=O)-alquilo C₁₋₄ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C₁₋₄; o -S(=O)₂-alquilo C₁₋₄; R²⁰ᵃ y R²⁰ᵇ cada uno representa independientemente hidrógeno; alquilo C₁₋₄; cicloalquilo C₃₋₆; o alquilo C₁₋₄ sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C₁₋₄; p representa 1 ó 2; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.