Patent AR-093308-A1 (AR)
Title: Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de jak
IPC: A61P37/00
Filed: 2013-10-31
Abstract: Estos compuestos modulan la actividad de la cinasa Janus (JAK) y son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, cáncer y otras enfermedades. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: el sistema de anillo de la fórmula (2) es aromático; cada ⁻ ⁻ ⁻ se selecciona independientemente de un enlace simple y un enlace doble; Y es N o CR⁴; X¹ se selecciona de CR¹, CR¹R¹ᵃ, C(=O), N, NR¹, O y S; X² se selecciona de CR², C(=O), N, NR² y C(=NR²ᵃ); X³ se selecciona de CR³ y NR³; X⁴ se selecciona de C y N; y X⁵ es C; o X⁴ es C; y X⁵ se selecciona de C y N; siempre que: (i) las selecciones para cada uno de X¹, X², X³, X⁴, X⁵ y ⁻ ⁻ ⁻ mantienen la valencia adecuada; (ii) cuando X¹ es O ó S, X² no es NR² y X²⁻ ⁻ ⁻X³ no es -C(=O)-CR³-; (iii) cuando X¹ es NR¹, X²⁻ ⁻ ⁻X³ no es -NR²-NR³-; (iv) cuando X⁴ es N, X¹⁻ ⁻ ⁻X²⁻ ⁻ ⁻X³ no es =N-NR²-NR³-; y (v) cuando X⁵ es N, X¹⁻ ⁻ ⁻X² no es -NR¹-NR²- y X¹⁻ ⁻ ⁻X²⁻ ⁻ ⁻X³ no es -CR¹R¹ᵃ-NR²-CR³=; R¹ se selecciona de H, halo, CN, NH₂, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ y haloalquilo C₁₋₃; R¹ᵃ se selecciona de H, halo, CN, NH₂, alquilo C₁₋₃ y haloalquilo C₁₋₃; R²ᵃ se selecciona de CN, OH, OCH₃ y NO₂; R² se selecciona de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-S-, CN, C(=O)Rᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, C(=O)ORᵃ, OC(=O)Rᵇ, OC(=O)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(=O)Rᵇ, NRᶜC(=O)ORᵃ, NRᶜC(=O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)Rᵇ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜS(=O)Rᵇ, NRᶜS(=O)₂Rᵇ, NRᶜS(=O)₂NRᶜRᵈ, S(=O)Rᵇ, S(=O)NRᶜRᵈ, S(=O)₂Rᵇ y S(=O)₂NRᶜRᵈ; donde cada uno de dichos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆ y alquilo C₁₋₆-S- está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy², halo, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(=O)Rᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, C(=O)ORᵃ, OC(=O)Rᵇ, OC(=O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(=O)Rᵇ, NRᶜC(=O)ORᵃ, NRᶜC(=O)NRᶜRᵈ, NRᶜS(=O)Rᵇ, NRᶜS(=O)₂Rᵇ, NRᶜS(=O)₂NRᶜRᵈ, S(=O)Rᵇ, S(=O)NRᶜRᵈ, S(=O)₂Rᵇ y S(=O)₂NRᶜRᵈ; de manera alternativa, R² se selecciona de arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 - 10 miembros, donde cada uno de dichos arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R²¹, Cy², CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(=O)Rᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, C(=O)ORᵃ, OC(=O)Rᵇ, OC(=O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(=O)Rᵇ, NRᶜC(=O)ORᵃ, NRᶜC(=O)NRᶜRᵈ, NRᶜS(=O)Rᵇ, NRᶜS(=O)₂Rᵇ, NRᶜS(=O)₂NRᶜRᵈ, S(=O)Rᵇ, S(=O)NRᶜRᵈ, S(=O)₂Rᵇ y S(=O)₂NRᶜRᵈ; con la condición de que cuando X¹⁻ ⁻ ⁻X²⁻ ⁻ ⁻X³ es -N=CR²-NR³-, X⁴ es C y X⁵ es C; y Cy⁴ es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido con 3 - 10 miembros que tienen uno o más átomos de nitrógeno o Cy⁴A es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido de 3 - 10 miembros que tiene uno o más átomos de nitrógeno, R² se selecciona de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-S-, CN, C(=O)Rᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, C(=O)ORᵃ, OC(=O)Rᵇ, OC(=O)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(=O)Rᵇ, NRᶜC(=O)ORᵃ, NRᶜC(=O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)Rᵇ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜS(=O)Rᵇ, NRᶜS(=O)₂Rᵇ, NRᶜS(=O)₂NRᶜRᵈ, S(=O)Rᵇ, S(=O)NRᶜRᵈ, S(=O)₂Rᵇ y S(=O)₂NRᶜRᵈ; donde cada uno de dichos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆ y alquilo C₁₋₆-S- está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy², halo, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(=O)Rᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, C(=O)ORᵃ, OC(=O)Rᵇ, OC(=O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(=O)Rᵇ, NRᶜC(=O)ORᵃ, NRᶜC(=O)NRᶜRᵈ, NRᶜS(=O)Rᵇ, NRᶜS(=O)₂Rᵇ, NRᶜS(=O)₂NRᶜRᵈ, S(=O)Rᵇ, S(=O)NRᶜRᵈ, S(=O)₂Rᵇ y S(=O)₂NRᶜRᵈ; cada R²¹ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y haloalquilo C₁₋₆, donde cada uno de dichos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy², halo, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(=O)Rᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, C(=O)ORᵃ, OC(=O)Rᵇ, OC(=O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(=O)Rᵇ, NRᶜC(=O)ORᵃ, NRCC(=O)NRᶜRᵈ, NRᶜS(=O)Rᵇ, NRᶜS(=O)₂Rᵇ, NRᶜS(=O)₂NRᶜRᵈ, S(=O)Rᵇ, S(=O)NRᶜRᵈ, S(=O)₂Rᵇ y S(=O)₂NRᶜRᵈ; de manera alternativa, cuando dos grupos R²¹ están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R²¹, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3 - 7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3 - 7 miembros, donde 1 ó 2 miembros del anillo de dicho anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S; y donde cada uno de dicho anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ y haloalquilo C₁₋₃; cada Cy² se selecciona independientemente de arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 - 10 miembros, donde cada uno de dichos arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R²², CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(=O)Rᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, C(=O)ORᵃ, OC(=O)Rᵇ, OC(=O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(=O)Rᵇ, NRᶜC(=O)ORᵃ, NRᶜC(=O)NRᶜRᵈ, NRᶜS(=O)Rᵇ, NRᶜS(=O)₂Rᵇ, NRᶜS(=O)₂NRᶜRᵈ, S(=O)Rᵇ, S(=O)NRᶜRᵈ, S(=O)₂Rᵇ y S(=O)₂NRᶜRᵈ; cada Rᵃ, Rᶜ y Rᵈ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 - 10 miembros, donde cada uno de dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo