Patent ES-2898765-T3 (ES)
Title: Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
Inventor: LI LIANSHENG
IPC: C07D239/74
Filed: 2016-04-08
Granted: 2022-03-08
Abstract: Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I'a): **(Ver fórmula)** o una sal, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A es N; G1 y G2 son cada uno independientemente N o CH; L1 es un enlace o NR7; L2 es un enlace o alquileno; R1 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2a, R2b y R2c son cada uno independientemente H, amino, halo, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo o arilo; R3a y R3b son, en cada aparición, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R3a y R3b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R3a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R3b se une con R4b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R4a y R4b son, en cada aparición, independientemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R4a y R4b se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R4a es H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquilo C1-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R4b se une con R3b para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R5a y R5b son, en cada aparición, independientemente H, hidroxilo, halo o alquilo C1-C6, o R5a y R5b se unen para formar oxo; R6 es amino, ciano, alquilo C1-C6 sustituido o sustituido o sin sustituir: cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo cuando R1 es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R7 es, en cada aparición, independientemente H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o heterociclilo; m1 y m2 son cada uno independientemente 1, 2 o 3; n es un número entero de 0 a 6; X es un enlace, -O-, -NR7- o -S-; representa un enlace doble o triple; Q es -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- o -NR8S(=O)2-; R8 es H, alquilo C1-C6, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo; R8' es H, -OH, -CN o alquilo C1-C6; cuando es un doble enlace, entonces R9 y R10 son cada uno independientemente H, halo, ciano, carboxilo, alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o hidroxilalquilo, o R9 y R10 se unen para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico o heteroarilo; y cuando es un triple enlace, entonces R9 está ausente y R10 es H, alquilo C1-C6, aminilalquilo, alquilaminilalquilo o hidroxilalquilo, donde un profármaco se selecciona entre el grupo que consiste en derivados de acetato, formiato y benzoato de un grupo funcional hidroxi, o derivados de acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina o un grupo hidroxilo reemplazado por un grupo fosfato, fosfoalcoxi, éster o éster borónico; y siempre que el compuesto no sea un compuesto seleccionado entre: 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-2-(2-hidroxietilamino)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2-en-1- ona; (continuación) 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-((dimetilamino)metil)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2-en-1- ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1H-pirazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1H-pirazol-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-3-iloxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona; 1-(4-(2-amino-6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2-en- 1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tiazol-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tiazol-5-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4- (dimetilamino)but-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2-en- 1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidrofurano-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop- 2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etilamino)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il) piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2-en- 1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il) piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona; N-(2-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-2-iloxi)etil) acetamida; (continuación) 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)-2-metilpiperazin-1- il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etoxi)-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il) piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il) piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolin-4-il) piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona; 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il) prop-2-en-1- ona; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-iloxi)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona; 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-carbonitrilo; 1-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(metilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona; y 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(metilamino)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona.