Patent ES-2711936-T3 (ES)
Title: Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton
Inventor: ERLANSON DANIEL
IPC: C07D487/14
Filed: 2010-09-03
Granted: 2019-05-08
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en donde: X1 es -O-, -CR5R6- o -NR7-; X2 es =CR8- o =N-; p es 0-5; y es 0, 1, o 2; z es 0, 1, o 2, en donde z es 0 o 1 cuando y es 2, y z es 1 o 2 cuando y es 0; cada R1 es independientemente halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, - C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)2, - N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, -OC(O)N(R)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-12 alifático, fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: dos grupos R1 en átomos de carbono adyacentes se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: dos grupos R1 en átomos de carbono no adyacentes se toman juntos con sus átomos interventores para formar un puente opcionalmente sustituido de un grupo bicíclico en puente, en donde el puente es una cadena de hidrocarbono C1-3 en donde una unidad de metileno se reemplaza opcionalmente con -NR†, -O-, -C(O)-, - OC(O)-, -C(O)O-, -S-S-, o -S-, o: dos grupos R1 en el mismo átomo de carbono se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo espiro fusionado opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C1-6 alifático, fenilo, un anillo carboxílico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman juntos con sus átomos interventores para formar un anillo heteroarilo, saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada uno de R2, R3, R5, R6, y R8 es independientemente R, halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, - N(R)N(R)2, -N(R)C(=NR)N(R)2, -C(=NR)N(R)2, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)SO2R, o - OC(O)N(R)2; o: R3 y R4 se toman opcionalmente juntos con sus átomos interventores para formar un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada uno de R4 y R7 es independientemente R, -CN, -C(O)R, -CO2R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, - C(O)N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, o -S(O)2N(R)2; Anillo A1 es:**Fórmula** en donde T es una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada, saturada o insaturada bivalente C1-5 , en donde 20 una, dos o tres unidades de metileno de T son opcionalmente y se reemplazan independientemente con - C(R)2-, -NR†, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, - SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N2)-; Anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carboxílico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros, un anillo carboxílico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7-10 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; L es una cadena de hidrocarbono lineal o ramificada, saturada o insaturada opcionalmente sustituida bivalente C1-7 o enlace covalente, en donde una, dos o tres unidades de metileno de L se reemplazan independientemente con -Cy-, -CR2-, -NR†, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, - C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N2)-, en donde al menos una unidad de metileno de L se reemplaza con -N(R)-; y cada Cy es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, un carbociclileno de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado, un heterociclileno monocíclico de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un heteroarileno de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; en donde además sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R†; -(CH2)0-4OR†; -O(CH2)0-4R†, -O- (CH2)0-4C(O)OR†; -(CH2)0-4CH(OR†)2; -(CH2)0-4SR†; -(CH2)0-4Ph, que puede sustituirse con R†; -(CH2)0- 4O(CH2)0-1Ph que puede sustituirse con R†; -CH=CHPh, que puede sustituirse con R†; -(CH2)0-4O(CH2)0-1- piridilo que puede sustituirse con R†; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R†)2; -(CH2)0-4N(R†)C(O)R†; -N(R†)C(S)R†;- (CH2)0-4N(R†)C(O)NR†2; -N(R†)C(S)NR†2; -(CH2)0-4N(R†)C(O)OR†; -N(R†)N(R†)C(O)R†; - N(R†)N(R†)C(O)NR†2;-N(R†)N(R†)C(O)OR†; -(CH2)0-4C(O)R†; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR†; -(CH2)0-4C(O)SR†; - (CH2)0-4C(O)OSiR†3;-(CH2)0-4OC(O)R†; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R†; -(CH2)0-4C(O)NR†2; - C(S)NR†2;-C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR†2; -C(O)N(OR†)R†; -C(O)C(O)R†; -C(O)CH2C(O)R†; - C(NOR†)R†;-(CH2)0-4SSR†; -(CH2)0-4S(O)2R†; -(CH2)0-4S(O)2OR†; -(CH2)0-4OS(O)2R†; -S(O)2NR†2; -(CH2)0- 4S(O)R†;-N(R†)S(O)2NR†2; -N(R†)S(O)2R†; -N(OR†)R†; -C(NH)NR†2; -P(O)2R†; -P(O)R†2; -OP(O)R†2; - OP(O)(OR†)2; SiR†3;-(C1-4;alquileno lineal o ramificado) O-N(R†)2; o -(C1-4 alquileno lineal o ramificado)C(O)ON( R†)2 en donde cada R† es independientemente hidrógeno, C1-6; alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph; en donde además los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, o -N(R†)S(O)2R†; en donde cada R† es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -OPh no sustituido, o un anillo arilo saturado o parcialmente insaturado no sustituido de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.