Patent AR-050100-A1 (AR)
Title: Procedimiento para preparar las formas enantiomeras de derivados de acido 3 hidroxiciclohexanocarboxilico con configuracion cis
Filed: 2005-08-04
Abstract: Procedimiento para preparar las formas enantiomeros de derivados de ácido 3-hidroxiciclohexanocarboxílico con configuracion cis. Se describe un procedimiento para preparar ciclohexanoles o derivados de ciclohexanol de formulas (1) y (2) con configuracion cis, quirales, no racémicos, en donde los radicales son tales como se ha indicado, mediante resolucion enzimática de racematos. Reivindicacion 1: Un procedimiento para preparar compuestos quirales no racémicos de formulas (1) y (2), en las cuales: R1 es una formula (3), en donde: R3 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquilC1-3-cicloalquiloC3-8, fenilo, alquilC1-3-fenilo, heteroarilo C5-6, alquilC1-3-heteroariloC5-6, o alquilo C1-3 que está total o parcialmente sustituido con F; R4, R5 de manera independiente entre sí, son H, F, Cl, Br, CF3, OCF3, alquilo C1-6, O-alquiloC1-6, -SCF3, SF5, OCF2-CHF2, arilo C6-10, ariloxi C6-10, OH, NO2; o bien R4 y R5, junto con los átomos de carbono que los soportan, forman un anillo de arilo C6-10 o de heteroarilo C5-11, bicíclico, parcialmente saturado o insaturado, fusionado; W es CH, N, si n = 1; W es O, S NR6, si n = 0; m es 1-6; R6 es H, alquilC1-6-fenilo, alquilo C1-6; o bien R1 es un grupo protector (siglas inglesas PG) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1-metoxietilo o 1-metil-1-benciloxietilo; y R2 es una formula (4), en donde: p es 0-2; R7 es H, alquilo C1-6; R8 es H, alquilo C1-6; R9 es H, F, alquilo C1-6; R10 es H, F, alquilo C1-6, O-alquiloC1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-11, O-alquiloC1-6 y NR13R14, y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-alquiloC1-6, F y CF3, con la condicion de que R10 no sea NR13R14 ni O-alquiloC1-6, si R9 = F; R9 y R10, junto con el átomo de carbono que los soporta, son cicloalquilo C3-8; R10 y R12, conjuntamente, son pirrolidina y piperidina, si n = 0; R11 es H, alquilo C1-8, bencilo, alquilC1-4-ariloC6-10, alquilC1-4-O-alquiloC1-4, fenil-alquiloC1-4, en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-alquiloC1-6, OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, CH2COC6H5; R12 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, bencilo, CO-alquiloC1-6, CO-fenilo, C(O)O-alquiloC1-6, aliloxicarbonilo(ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), alquilC1-4-ariloC6-10, alquilC1-4-heteroariloC5-11, alquilC1-4-O-alquiloC1-4, fenil-alquiloC1-4, heteroarilC5-6-alquiloC1-4; SO2-alquiloC1-6, SO2-alquilC1-6- SO2-alquiloC1-6, SO2-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, O-alquiloC1-6, F, Cl; R13 es alquilo C1-6; R14 es alquilC1-6-fenilo, alquilo C1-6; en el cual: A) a) Apertura de lactona (LO) se hace reaccionar 6- oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona racémica de formula (5), con un compuesto de formula: HO-R15, en el cual R15 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, bencilo, alquilC1-4-ariloC6-10, alquilC1-4-heteroariloC5-11, alquilC1-4- O-alquiloC1-4, fenil-alquiloC1-4, heteroarilC5-6-alquiloC1-4, en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-alquiloC1-6, OCH2CH2-OMe, Ots, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si(iPr)3, OTHP, O-CH2-C6H5, SO2C6H4-p-Me, SMe, CN, NO2, COOH, CONH2, CH2COC6H5, CO-benciloxi, CO-OalquiloC1-6, NHTs, NHAc, NHBox, NHAloc, Nhbencilo; en presencia de bases o ácidos adecuados en un disolvente adecuado, o con haluros de ácido en alcoholes, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las condiciones de elaboracion determinan si, por ejemplo, se obtiene la sal o el ácido libre, para proporcionar, por ejemplo, un compuesto con configuracion cis, racémico, de formula (6), en la cual R15 es tal como se sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto de formula (6) que, dependiendo de la elaboracion, puede estar presente en forma ionica, por ejemplo como sal de Cs+, Li+, K+, NH4+, Ca2+, Ba2+, Mg2+, y en donde R15 es también Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba, Mg, y, en caso de que sea apropiado, se convierte ulteriormente el producto resultante en otro producto de formula (6); b) Formacion enzimática de éster (EF) + separacion (S), se someten los compuestos resultantes de formula (6) a formacion de éster (EF) enzimática estereoselectiva, en donde se anaden un donante de acilo y la enzima a los compuestos de hidroxilo en un disolvente orgánico, y se agita la mezcla resultante a una temperatura de -20 a 80sC y, una vez terminada la reaccion, un estereoisomero está presente como éster de formula (7), en la cual: R16 es C(=O)-alquiloC1-6, C(=O)-alqueniloC2-16, C(=O)-alquiniloC3-16, C(=O)-cicloalquiloC3-16, en donde uno o más átomos de carbono pueden haber sido reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, hidroxilo, metoxi, etoxi, fenilo, CO-OalquiloC1-4 y CO-OalqueniloC2-4, en donde fenilo, CO-OalquiloC1-4 y CO-OalqueniloC2-4 pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br,, CF3; y R15 es tal como ha sido definido antes, y el otro estereoisomero está presente inalterado como el alcohol de formula (8), pudiéndose separar uno de oro, por tanto, estos compuestos, aprovechando sus diferentes propiedades químicas o fisicoquímicas, o bien pudiéndose elaborar ulteriormente mediante una posterior reaccion química sucesiva en la cual no participe el éster, en donde los enantiomeros de formula (8) obtenidos como alcoholes son elaborados ulteriormente tal como se describe en d); o bien c) Escision de éster (EC), los enantiomeros de formula (7) obtenidos como compuestos acilados son hidrolizados mediante procedimientos conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiomeros (9), o bien, por ejemplo mediante reaccion con K2CO3 en metanol, son transesterificados intramolecularmente para proporcionar la (1S, 5R)-6- oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona opticamente activa, que puede ser convertida en una forma isomera del producto, o bien se convierte el compuesto de formula (7), por ejemplo mediante escision catalizada por lipasa de las dos funciones éster, para dar el compuesto opticamente activo de formula (9), en donde R15 = H) que puede ser convertido en una forma isomera del producto; d) Alquilacion (Alk-R1/Alk-PG), conversion ulterior con compuestos de formula: R1-X, en la cual: R1 es una formula (3), y R3, R4, R5, W, n y m son tales como han sido definido antes, o bien R1 es un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes, salvo para THP, EE, 1-metil-1-metoxietilo o 1-metil-1-bencilotiexilo; y X es Cl, Br, I, OTs, OTf; en presencia de bases, y en un disolvente adecuado, para proporcionar compuestos de formula (10) o (11), o bien, en caso de saer R1 = PG, para proporcionar compuestos de formula (12) o (13), o bien R1 es un grupo protector (PG) de OH tal como tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo o 1-metil-1-benciloxietilo; y para introducir los grupos protectores de OH, se hacen reaccionar los compuestos de formula (8) o (9) con catálisis ácida, con los enol-éteres conocidos adecuados, también para proporcionar compuestos de formula (12) o (13); y e) Reaccion directa o escision de éter y copulacion (DR o C + Cou), e1) se transforma los compuestos resultantes de formula (10) o (11), o bien los compuestos de formula (12) o (13), en una reaccion directa (DR), por ejemplo haciendo reaccionar una amina de formula: R2-H, en la cual: R2 es una formula (4), en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12, y p son tales como han sido definidos antes, o el correspondiente derivado de litio o de dimetilaluminio, o bien haciendo reaccionar los compuestos de formulas (1) o (11), o bien los compuestos de formula (12) o (13) y la amina o el derivado de aminoácido de formula: R2-H, en presencia de reactivos activantes o catalizadores, para proporcionar compuestos de formula (1) o (2), o formas isomeras de los mismos, o bien, en caso de ser R1 = PG, para proporcionar compuestos de formula (14) o (15), o bien; e2) se someten a una escision de éster los compuestos resultantes de formula (10) o (11) o bien (12) o (13), y se someten los compuestos resultantes de formula (16) o (17) o bien (18) o (19), o las sales correspondientes a una copulacion posterior con un compuesto de formula: R2-H, en la cual: R2 es una formula (4), en donde R7, R8, R9, R10, R11, R12 y p son tales como han sido definidos antes, en presencia de reactivos deshidratantes, o activantes, para proporcionar un compuesto de formula (1) o (2), o una forma isomera del mismo; y, su fuera apropiado; f) Eliminacion del grupo protector PG (RPG), si R1 es un grupo protector (PG) de OH tal como ha sido definido antes en el caso de R1, se convierten los compuestos de formula (14) o (15), en la cuales R2 y PG son tales como han sido definidos antes, por eliminacion del grupo protector mediante procedimientos conocidos, en compuestos de formula (20) o (21), en las cuales R2 es tal como ha sido definido antes, que seguidamente son convertidos, de acuerdo con variantes del procedimiento indicado, en los compuestos de formula (1) o (2), o formas isomeras de los mimos; sien do posible también alterar la secuencia de los pasos de reaccion individuales tal como se describe antes en el apartado A): A) LO -> EF + S -> [EC] -> Alk-R1 -> DR o EC + C -> producto/forma isomera a: B) LO -> EF + S -> [EC] -> DR o EC + C -> Alk-R1 -> producto/forma isomera, o bien, C) LO