Patent AR-035069-A1 (AR)
Title: Compuestos inhibidores de espiropirimidin-2,4,6-triona metaloproteinasas, composicion farmaceutica, procedimiento de tratamiento
IPC: A61P15/04
Filed: 2001-10-24
Abstract: Inhibidores de 5-espiropirimidin-2,4,6-triona metaloproteinasas de fórmula (1) en la que el citado "A" es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo constituido por las fórmulas (a) hasta (o) en las que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-8 y heterociclilo C1-10; pudiendo estar de los citados alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-8 y heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CN, -OH y -NH2; X es arilo C6-10 ó heteroarilo C1-10; Y se selecciona del grupo constituido por un enlace, oxígeno, azufre, >C=O, >SO2, >S=O, -CH2-, -CH2O-, -O(CH2)n-, -CH2S-, -S(CH2)n-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -SO(CH2)n-, -SO2(CH2)n-, -NR14, -NR14(CH2)n-, -CH2[N(R14)]-, CH2(CH2)n-, -CH=CH-, -C:::C-, -[N(R14)]-SO2- y -SO2[N(R14)]-;n es un entero de 1 a 4; R14 es hidrógeno o alquilo C1-4; Z se selecciona del grupo constituido por arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C1-10 y heteroarilo C1-10, pudiendo estar uno o dos enlaces sencillos carbono-carbono reemplazados por dobles enlaces carbono-carbono; pudiendo estar cada uno de los citados X ó Z sustituido opcional e independientemente en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con 1 ó 2 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, perfluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 y cicloalquil C3-8oxi; G es R15-(CR16R17)p-; siendo G un sustituyente en cualquier átomo de carbono del anillo de Z capaz de formar un enlace adicional y estando orientado en una posición distinta de alfa respecto del punto de unión del anillo Z a Y; p es un entero de 0 a 4; R15 se selecciona independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -NO2, OH, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, perfluoroalcoxi C1-4, R18-, R18-O-, R18-alquil C1-4-O-, R18-(C=O)-, R18-(C=O)-O-, R18-O-(C=O)-, R18-S-, R22-(S=O)-, R18-(SO2)-, R22-(SO2)-(NR21)-, R19-(C=O)-(NR21)-, R22-O-(C=O)-(NR21), (R19R20)N-, (R10R20)N-(SO2)-, (R19R20)N-(C=O)-, (R19R20)N-(C=O)-(NR21)- y (R19R20)N-(C=O)-O-; cada uno de R16 y R17 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4; ó R16 y R17 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 5 a 10 miembros; R18, R19, R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10; pudiendo estar los citados restos arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, perfluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-NH-, [alquil C1-4]2-N- y cicloalquil C3-8oxi; pudiendo estar los citados restos heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con 1 ó 2 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4 y alquil C1-4-(C=O)-; ó R19 y R20 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para format un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; ó R19 y R21 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno, de carbono, o de oxígeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; R22 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10; pudiendo estar los citados restos arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, perfluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-NH-, [alquil C1-4]2-N- y cicloalquil C3-8oxi; pudiendo estar los citados restos cicloalquilo C3-8 y heterociclilo C1-10 opcionalmente sustituidos con oxo; pudiendo estar los citados restos heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 en cualquier átomo de nitrógeno capaz de soportar un sustituyente adicional con 1 ó 2 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4 y alquil C1-4-(C=O)-; ó R21 y R22 pueden tomarse opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, y composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de la inflamación, el cáncer y otras dolencias. Estos compuestos son ihbibidores de metaloendopeptidasas de zinc, especialmente aquellas que pertenecen al tipo de metaloproteinasas de matriz también llamadas MMP o matrixinas. Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto son útiles en el tratamiento de dolencias del tejido conectivo, inflamatorias, inmunológicas/alérgicas, enfermedades infecciosas, respiratorias, cardiovasculares, oculares, metabólicas, trastornos del SNC, enfermedades hepáticas, renales, dolencias de la salud reproductiva, gástricas, de la piel y cánceres y otras enfermedades caracterizadas por la actividad metaloproteinasa en un mamífero incluyendo un humano.