Patent AR-067429-A1 (AR)
Title: Combinacion 629
Inventor: ERIKSSON TOMAS
Filed: 2008-02-22
Abstract: Una combinacion de (a) un antagonista del receptor de quimioquinas 1 (CCR1) y (b) un antagonista muscarínico. La presente se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden dicha combinacion y con métodos para tratar enfermedades de las vías respiratorias, como por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y asma en mamíferos por administracion de dicha combinacion. La solicitud se relaciona también con un conjunto de elementos que comprende la combinacion y el uso de dicho conjunto de elementos en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Reivindicacion 1: Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende, en combinacion, (a1) un primer ingrediente activo, que consiste en un compuesto de formula general (1) donde: m es 0, 1 o 2; R1 es halogeno, haloalquilo C1-3 o ciano; X1 es -CH2- o -C(O)-; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; R2 es cicloalquilo C1-6; o R2 junto con el anillo al que está unido forma un anillo bicíclico; R3 es hidrogeno o alquilo C1-4; R4 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, hidroxialquilo C1-6, opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona independientemente entre halogeno, ciano, amino (-NH2), amido (-CONH2), hidroxilo, oxo (=O), haloalquilo C1-6, carboxilo, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6 y un anillo saturado o no saturado de entre 3 y 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos que se seleccionan entre nitrogeno, oxigeno y azufre, y además comprende opcionalmente un grupo puente, donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, hidroxilo, oxo (=O), alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; A es una union o haloalquilo C1-6; R5 es hidrogeno, hidroxilo, -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6, -C(O)NR7R8, -COOR9 o SO3R9; R6 es hidrogeno, alquilo C1-6 o un anillo saturado o no saturado de entre 3 y 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos que se seleccionan entre nitrogeno, oxígeno y azufre, y además comprende opcionalmente un grupo puente, donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, oxo (=O) y -OR9; R7 y R8 cada uno independientemente representa (i) átomo de hidrogeno, (ii) un anillo saturado o no saturado de entre 3 y 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos que se seleccionan entre nitrogeno, oxígeno y azufre y además comprende opcionalmente un grupo puente, donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, hidroxilo, oxo (=O), alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, y haloalquilo C1-6, (iii) un grupo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, amino (-NH2), hidroxilo, oxo (=O), haloalquilo C1-6, carboxilo, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6 y un anillo saturado o no saturado de entre 3 y 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos que se seleccionan entre nitrogeno, oxígeno y azufre, y además comprende opcionalmente un grupo puente, donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, hidroxilo, oxo (=O), alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, o (iv) alquilsulfonilo C1-6, o (v) R7 y R8 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de entre 4 y 7 miembros que además comprende opcionalmente un átomo de nitrogeno, oxígeno o azufre en el anillo y que opcionalmente se fusiona con un anillo benceno para formar un sistema de anillos de entre 8 y 11 miembros, donde el anillo o sistema de anillos heterocíclico opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, hidroxilo, amido (-CONH2), alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, di-alquilaminocarbonilo C1-6, fenilo, halofenilo y fenilcarbonilo; R9 es hidrogeno o alquilo C1-6 q es 0, 1 o 2; R10 es halogeno, hidroxilo, ciano, haloalquilo C1-3 o alcoxi C1-6; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico; o, (a2) un primer ingrediente activo, que consiste en un compuesto de formula general (2) donde: r es 0,1 o 2; R11 es halogeno, ciano o haloalquilo C1-6; X, Y y Z es una union, -O-, -NH-, CH2- o -C(O)-, con la condicion de que solo uno de X, Y y Z es una union, y con la condicion de que X y Y no deben ser de manera simultánea -O- o -C(O)-; s es 0, 1 o 2; R12 es cicloalquilo C1-6; u es 0 o 1; R21 es hidrogeno, hidroxilo o NH2; R13 es hidrogeno o alquilo C1-6; A1 es una union o alquilo C1-3; R15 es hidrogeno, hidroxilo, -NHC(O)R16, -NHS(O)2R16, -C(O)NR17R18, -COOR19 o SO3R19; R14 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, OC(CH3)2COOH, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, ciano, amino (-NH2), amido (-CONH2), hidroxilo, oxo (=O), haloalquilo C1-6, carboxilo, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6 y un anillo saturado o no saturado de entre 3 y 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente entre nitrogeno, oxigeno y azufre, y además comprende opcionalmente un grupo puente, donde el anillo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halogeno, hidroxilo, oxo (=O), alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; t es 0, 1 o 2; R16 es hidrogeno, alquilo C1-3, NR17R18 o OR19; R17 y R18 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de entre 4 y 7 miembros, el cual se sustituye opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo; R19 es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-3; y R20 es halogeno, ciano, alcoxi C1-3 o haloalquilo C1-3, o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico; y (b) un segundo ingrediente activo, que consiste en un antagonista muscarínico, o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico, con la condicion de que los antagonistas muscarínicos no se seleccionan entre una sal de [2-((S)-Ciclohexilhidroxifenilmetil)oxazol-5-ilmetil]dimetil-(3-fenoxipropil)amonio, una sal de [2-((R)-Ciclohexilhidroxifenilmetil)oxazol-5-ilmetil]dimetil-(3-fenoxipropil)amonio, una sal de [2-((R)-Ciclohexilhidroxifenilmetil)oxazol-5-ilmetil]dimetil-(2-fenetiloxietil)amonio, una sal de [2-((R)-Ciclohexilhidroxifenilmetil)oxazol-5-ilmetil]-[3-(3,4-diclorofenoxi)propil]dimetilamonio, una sal de [2-((R)-Ciclohexilhidroxifenilmetil)oxazol-5-ilmetil]-[2-(3,4-diclorobenciloxi)etil]dimetilamonio, o una sal de [2-(4-Clorobenciloxi)etil]-[2-((R)-Ciclohexilhidroxifenilmetil)oxazol-5-ilmetil]dimetilamonio. Reivindicacion 6: El producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el antagonista muscarínico es tiotropio o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.