Patent AR-070562-A1 (AR)
Title: Farmacoforos duales - antagonistas muscarinicos de pde4
Filed: 2009-02-04
Abstract: Composiciones farmacéuticas y a su uso como cromoforos duales que tienen actividad inhibitoria contra receptores de PDE4 y receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs), siendo así de utilidad para tratar enfermedades respiratorias. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en donde LINK es ((CReRe)s3-(CRf=CRf)v1-(CRgRg))s4-X3-((CReRe)t2-(CRf=CRf)v2-(CRgRg))t3; X1 es oxígeno o N(R4a); X3 es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; R4a es hidrogeno, metilo o etilo; R5a es hidrogeno, metilo o etilo; Z está seleccionado del grupo que consiste en C(O), S(O)q, C(O)NH y C(O)O; Z1 está seleccionado del grupo que consiste en C(O), S(O)q, HNC(O) y OC(O); n es un numero entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; m es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; q es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; v es un numero entero que tiene un valor de 1 a 5; v1 es 0 o un numero entero de 1 a 5; v2 es 0 o un numero entero de 1 a 5; s3 es 0 o un numero entero de 1 a 5; s4 es 0 o un numero entero de 1 a 5; t2 es 0 o un numero entero de 1 a 5; t3 es 0 o un numero entero de 1 a 5; Re, Rf y Rg están seleccionados cada uno, de modo independiente, en cada aparicion, de hidrogeno o alquilo C1-4; R1 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, -CH2-fluoroalquilo C1-2 y -CH2CH2OH; R2 está seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrogeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, ciclopropilo, ciclobutilo y (ciclopropil)metilo-; R3 está seleccionado del grupo que consiste en un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo monoinsaturado C5-7 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la subformula (aa), (bb) o (cc) y un grupo bicíclico de la subformula (dd) y (ee); n1 es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; n2 es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; Y es O, S, SO2 o NR10a; R10a es un átomo de hidrogeno (H), metilo, C(O)NH2, C(O)metilo o C(O)-fluoroalquilo C1; Y1, Y2 e Y3 son, de modo independiente, CH2 u oxígeno, con la condicion de que no más de uno de Y1, Y2 e Y3 sean oxígeno; y en donde, cuando R3 es cicloalquilo C4-7, está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi C1; NH2; alquilo C1-2; fluoroalquilo C1; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; -C(O)NHR24 en donde R24 es H o metilo; -C(O)metilo; fluoro; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1-2)imino (=N-OR26 donde R26 es alquilo C1-2); y en donde cualquier sustituyente de OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está unido con el carbono del anillo R3 unido con el grupo -NH- de la formula (1); y cualquier sustituyente de OH, metoxi, fluoroalcoxi, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2 o -C(O)OH en un carbon del anillo del cicloalquilo C4-7 está en la posicion 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posicion 3 o 4 de un anillo ciclopentilo R3; o en la posicion 3, 4 o 5 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posicion 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo R3; y si el cicloalquilo C4-7 está sustituido con sustituyente de -C(O)NHR24 o -C(O)metilo en un carbon del anillo, está en la posicion 3 del anillo ciclobutilo R3; o en la posicion 3 o 4 del anillo ciclopentilo R3; o en la posicion 4 del anillo ciclohexilo R3; o en la posicion 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo R3 (en donde, en este sentido, la posicion 1 del anillo cicloalquilo R3 parece ser el punto de conexion con -NH- en la formula (1), es decir, el átomo del anillo que se conecta con el -NH- en la formula (1)); y en donde, cuando R3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la subformula (aa) (bb) o (cc), entonces R3 es el grupo heterocíclico de la subformula (aa), (bb) o (cc) opcionalmente sustituido en un carbon del anillo con uno o dos sustituyentes de oxo (=O); y en donde, cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 monoinsaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo está opcionalmente sustituido en un carbon del anillo siendo un sustituyente fluoro o metilo y donde el carbono del anillo R3 unido con el grupo -NH- de la formula (1) no forma parte del doble enlace de cicloalquenilo; Ar1 y Ar2 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en un fenilo opcionalmente sustituido y un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; R6 es NR7R8 o es un grupo heterocíclico de la subformula (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (ll), (mm) o (nn); R6 es un anillo C5-7 opcionalmente sustituido que contiene uno o dos nitrogenos o un correspondiente anillo bicíclico que contiene uno o dos nitrogenos; R9 está seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico-alquilo C1-2 opcionalmente sustituido y C(O)alquilo C1-2; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico-alquilo C1-2 opcionalmente sustituido y C(O)alquilo C1-2; Rd está seleccionado de modo independiente en cada aparicion del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, amino, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico-alquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, =O, C(O)alquilo C1-2, OC(O)R17 y C(O)N(R10)2; R15 y R16 están seleccionados cada uno, de modo independiente, en cada aparicion, de hidrogeno o alquilo C1-4; R17 está seleccionado de modo independiente en cada aparicion del grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Ra está seleccionado de modo independiente en cada aparicion del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR15R16-alquilo C1-4, S(O)q-alquilo C1-4, =O, -CH(O), C(O)2alquilo C1-4, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Ra1 está seleccionado de modo independiente en cada aparicion del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR15R16, NR15R16-alquilo C1-4, S(O)q-alquilo C1-4, hidroxi, =O, -CH(O), C(O)2alquilo C1-4, OC(O)R17, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Rb, está seleccionado de modo independiente en cada aparicion del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR15R16-alquilo C1-4, S(O)q-alquilo C1-4, =O, -CH(O), C(O)2alquilo C1-4, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Rb1 está seleccionado de modo independiente en cada aparicion del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR15R16, NR15R16-alquilo C1-4, S(O)q-alquilo C1-4, hidroxi, =O, -CH(O), C(O)2alquilo C1-4, OC(O)R17, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Rc está seleccionado en cada aparicion, de modo independiente, de hidrogeno o alquilo C1-4; R10 está seleccionado en cada aparicion, de modo independiente, de hidrogeno o alquilo C1-4; R13a está seleccionado de hidrogeno o alquilo C1-2; R13 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-2, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH, OH y =O; X es (C(R13))p o (CReRe)s1-X2-(CRfRf)s2; X2 es NR13a, O, S(O)m o C(O); s es 0 o es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; s1 es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; s2 es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 o 2, con la condicion de que, cuando R6 es un grupo heterocíclico de las subformulas (ff) , (ii), (jj) y (ll) y X2 es NR13a, O o S(O)m y m es 0 o 1, entonces s2 sea 1 o 2 o X es (CH(R13))p; p es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; t es un numero entero que tiene un valor de 1 a 4; t1 es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 a 4; R11 y R12 están seleccionados, de modo independiente, de hidrogeno o alquilo C1-4; R4 y R5 están seleccionados, cada uno de modo independiente, del grupo que consiste en hidroge