Patent AR-082458-A1 (AR)
Title: Combinacion que comprende un farmaco antipsicotico y un agonista de taar1
Inventor: HOENER MARIUS
IPC: A61K31/421
Filed: 2011-08-02
Abstract: Combinación farmacéutica destinada al tratamiento de la esquizofrenia y de episodios maniacos agudos asociados a trastornos bipolares, que comprende un compuesto que es activo sobre un receptor 1 asociado a aminas traza (agonista TAAR1) y un fármaco antipsicótico. Composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAAR1 tal como se describe en reivindicación 2, 3 y 4.Reivindicación 1: Combinación que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAAR1. Reivindicación 2: Combinación según la reivindicación 1, que comprende olanzapina y un agonista de TAAR1 de fórmula (1) en la que: R1 es hidrógeno, deuterio, tritio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior sustituido con halógeno, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o es feniloxi, bencilo, benciloxi, -COO-alquilo inferior, -O-(CH2)o-O-alquilo inferior, NH-cicloalquilo, cicloalquilo o tetrahidropirán-4-iloxi, en los que los sustituyentes para n > 1 pueden ser iguales o diferentes; X es un enlace, -CHR-, -CHRCHR’-, -OCH2-, -NRCHR’, -OCHRCHR’, -CH2OCHR-, -CH2CH2CH2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2N(R)CH2-, -cicloalquil-CH2- o SiRR’-CH2-; R/R’ puede ser, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno; R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo inferior; Y es fenilo, naftilo, tiofenilo, piridinilo, cicloalquilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo o benzo[1,3jdioxol-5-ilo; n es 0, 1, 2 ó 3; o es 2 ó 3; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un agonista de TAAR1 de fórmula (2) en la que R es hidrógeno o alquilo inferior; R1 es -(CH2)n-(O)o-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxi, halógeno, o con -(CH2)p-arilo; n es 0, 1 ó 2; o es 0 ó1; p es 0, 1 ó 2; R2 es cicloalquilo, heterocicloalquilo, o es arilo o heteroarilo, en el que los anillos aromáticos se sustituyen opcionalmente con uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre alquilo inferior, halógeno, heteroarilo, CF3, OCF3, OCH2CF3, alcoxi inferior, CH2-alcoxi inferior, alquinilo inferior o ciano; X es un enlace, -NR’-, -CH2NH-, -CHR’’-, -(CH2)q-O- o -(CH2)2-; R’ es hidrógeno o alquilo inferior; R’’ es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Reivindicación 3: Combinación según la reivindicación 2, que comprende olanzapina y un agonista de TAAR1 de fórmula (3) en la que R1 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior sustituido con halógeno o halógeno, en el que los sustituyentes para n = 2 pueden ser iguales o diferentes; X es un enlace, -NRCHR’, -CHRCHR’ o -OCHRCHR’; R/R’ puede ser, independientemente uno de otro, hidrógeno, alquilo inferior; n es 1 ó 2; o un agonista de TAAR1 de fórmula (2) en la que R es hidrógeno; R1 es pirrolidinilo; R2 es arilo o heteroarilo, en el que los anillos aromáticos se sustituyen opcionalmente con halógeno; X es un enlace o -NR’-; R’ es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Reivindicación 4: Combinación según las reivindicaciones 1 a 3, que comprende olanzapina y un agonista de TAAR1, siendo los agonistas de TAAR1: S1 = (S)-4-((S)-2-fenil-butil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina, S2 = (S)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina, S3 = (S)-4-(4-cloro-2-trifluorometil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina, S4 = (S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina, S5 = 3-[(S)-1-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-propoxi]-fenol, S6 = (4-pirrolidin-3-il-fenil)-amida de ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico, S7 = 4-cloro-N-(4-pirrolidin-3-il-fenil)-benzamida, S8 = 1-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(4-pirrolidin-3-il-fenil)urea, S9 = (S)-4-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etoximetil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina, S10 = {4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida de ácido 5-cloro-pirimidin-2-carboxílico, S11 = N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-4-cloro-benzamida, S12 = (R)-2-cloro-6-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)isonicotinamida, S13 = (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida, S14 = (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida, S15 = (S)-1-(4-fluorobencil)-3-(4-(morfolin-2-il)fenil)urea, S16 = (S)-1-(3-cianofenil)-3-(4-(morfolin-2-il)fenil)urea, y S17 = (S)-6-cloro-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida. Reivindicación 5: Compuesto S2 = (S)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina, comprendido por las fórmulas (1) ó (3) según las reivindicaciones 2 y 3. Reivindicación 6: Combinación según las reivindicaciones 1 a 4, que comprende olanzapina y un agonista de TAAR1 para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con una incidencia reducida de síndrome metabólico. Reivindicación 7: Combinación según la reivindicación 6, que comprende olanzapina y un agonista de TAAR1 para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con eficacia antidiabética. Reivindicación 9: Combinación según la reivindicación 8, que comprende olanzapina y un agonista de TAAR1 para el tratamiento de la esquizofrenia y de los episodios de manía asociados al trastorno bipolar, con eficacia antidiabética, que resulta en la reducción de la masa grasa y el peso corporal. Reivindicación 16: Método para el tratamiento de la esquizofrenia y los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar según la reivindicación 15, en el que la incidencia reducida de síndrome metabólico resulta de la eficacia antidiabética con reducción de las excursiones de la glucosa sanguínea, la masa grasa y el peso corporal, que comprende administrar en un ser humano que necesita del mismo una cantidad efectiva de una combinación que comprende un fármaco antipsicótico atípico y un agonista de TAAR1.