Patent AR-122159-A1 (AR)
Title: Inhibidores de mll1 y agentes antineoplásicos
Inventor: GAO ZHENTING
IPC: C07D487/04
Filed: 2021-05-26
Abstract: La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) o un enantiómero, una mezcla enantiomérica, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; en donde las variables son tal como se definen en la presente. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos; y métodos de uso de dichos compuestos para tratar una enfermedad o afección mediada por leucemia de linaje mixto 1 (MLL1).  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o un enantiómero, una mezcla enantiomérica, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; en donde: W se selecciona de: compuestos del grupo de fórmulas (2); A es N o CR⁹ en donde R⁹ es hidrógeno o halo; R, R¹ y R² son independientemente H o alquilo C₁₋₄; R³ es hidrógeno o se selecciona del grupo que consiste en: (i) -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -hidroxialquilo C₁₋₆, -alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, -cicloalcoxi C₃₋₈(alquilo C₁₋₆), ciano, -cianoalquilo C₁₋₆, -alquiltio C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -haloalquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -alquil C₁₋₄-S-alquilo C₁₋₄, -alquil C₁₋₄SO₂-alquilo C₁₋₄, -SO₂(alquilo C₁₋₄) o -C(alquil C₁₋₄)=N-O(alquilo C₁₋₄); (ii) -alquilcarbonilo C₁₋₄, -(CRᵃRᵇ)ₚ-C(=O)-OR¹⁰ᵃ o -C(=O)-(CRᵃRᵇ)qR¹¹; en donde R¹¹ es -cicloalquilo C₃₋₇, heterociclilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo de 5 - 6 miembros, cada uno de los cuales está independientemente sin sustituir o sustituido con -alquilo C₁₋₆ o -alcoxi C₁₋₆; y dicho heterociclilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo de 5 - 6 miembros comprende independientemente 1 - 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; (iii) -(CRᵃRᵇ)ʳ-C(=O)-NR¹²R¹³, -(CRᵃRᵇ)ₛ-NR¹²R¹³, -(CRᵃRᵇ)₁₋₄-O-(CRᵃRᵇ)₁₋₄-OR¹⁰ᵃ o -(CRᵃRᵇ)₁₋₄-O-(CRᵃRᵇ)₁₋₄-C(=O)-NR¹²R¹³; en donde R¹² es hidrógeno o -alquilo C₁₋₆; R¹³ es hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, -cianoalquilo C₁₋₆; -alquil C₀₋₄SO₂R¹⁰ᵇ en donde R¹⁰ᵇ es -alquilo C₁₋₆ o fenilo; cicloalquilalquilo C₀₋₆ monocíclico o bicíclico C₃₋₁₀, fenilo, anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros o heteroarilalquilo C₀₋₆ de 5 - 9 miembros; dicho anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros o radical heteroarilo de 5 - 9 miembros comprende independientemente 1 - 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y dicho cicloalquilo monocíclico o bicíclico C₃₋₁₀, fenilo, anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros o radical heteroarilo de 5 - 9 miembros están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 - 2 -alquilo C₁₋₄, -hidroxialquilo C₁₋₆, -alcoxi C₁₋₄, halo, hidroxilo, fenilo o -S(alquilo C₁₋₄); o R¹² y R¹³ forman juntos un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y está sin sustituir o sustituido con -alquilo C₁₋₄, hidroxilo, ciano, -cianoalquilo C₁₋₆, -SO₂ o -alquilcarbonilo C₂₋₄; (v) heterociclilalquilo C₀₋₆ de 5 - 6 miembros o heterociclil(haloalquilo C₁₋₄) de 5 - 6 miembros, en donde cada uno de dichos radicales heterociclilo está sin sustituir o sustituido con oxo; y en donde cada uno de dichos radicales heterociclilo comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y (vi) fenilo, heteroarilalquilo C₀₋₆ de 5 - 9 miembros o heteroaril(haloalquilo C₁₋₄) de 5 - 9 miembros, en donde cada uno de dichos radicales fenilo o heteroarilo está independientemente sin sustituir o sustituido con -alquilo C₁₋₄, -haloalquilo C₁₋₄, -hidroxialquilo C₁₋₄, -alcoxi C₁₋₄, -haloalcoxi C₁₋₄, halo, hidroxi, ciano, óxido, amino, -alquilamino C₁₋₄, -dialquilamino C₁₋₄, -aminocarbonilalquilo C₀₋₆, -alquilaminocarbonil C₁₋₄-alquilo C₀₋₆, -dialquilaminocarbonil C₁₋₄-alquilo C₀₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇; en donde cada uno de dichos radicales heteroarilo comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R⁴, R⁵, R⁶ y R⁷ son independientemente hidrógeno, halo, -alquilo C₁₋₄, -haloalquilo C₁₋₆, -hidroxialquilo C₁₋₆, ciano, -cianoalquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -alquiltio C₁₋₆, - (CRᵃRᵇ)₁₋₄-NR¹⁴R¹⁵, -(CRᵃRᵇ)₁₋₄NR¹⁴-C(O)-OR¹⁵, -(CRᵃRᵇ)₁₋₄-OR¹⁶, cicloalquilo C₃₋₈, fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho cicloalquilo C₃₋₈, fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros está independientemente sustituido con 1 - 2 R¹⁷; como alternativa, R⁴ y R⁵, R⁵ y R⁶, y R⁶ y R⁷ junto con el anillo de fenilo al que están unidos forman un carbociclo benzocondensado o heterociclo benzocondensado de 9 - 10 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho carbociclo benzocondensado o heterociclo benzocondensado está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 - 2 halo o alquilo C₁₋₄; R⁸ es hidrógeno, -alquilo C₁₋₄ o -alcoxi C₁₋₄; Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, R¹⁰ᵃ y R¹⁴ son independientemente hidrógeno o -alquilo C₁₋₄; R¹⁵ es hidrógeno, -alquilo C₁₋₄, -haloalquilo C₁₋₆ o -cicloalquilo C₃₋₆; como alternativa, R¹⁴ y R¹⁵ junto con N en el resto -NR¹⁴R¹⁵ forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 - 10 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde dicho anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 - 10 miembros está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 halo o -alquilo C₁₋₄; R¹⁶ es hidrógeno, -alquilo C₁₋₄, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heterociclilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde dicho heterociclilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo de 5 - 6 miembros comprende independientemente 1 - 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R¹⁷ es -alquilo C₁₋₄, halo o -cicloalquilo C₃₋₆; o dos R²⁰ juntos forman un anillo de 5 - 6 miembros; m es 1, 2, 3 ó 4; y p, q, r y s son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.