Patent RU-2702625-C2 (RU)
Inventor: LIU WENZHENG
IPC: C07D401/04
Filed: 2015-11-12
Granted: 2019-10-09
Abstract: Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида ревапразана. Гидрохлорид ревапразана относится к поколению обратимого ингибитора протонной помпы и может быть использован для лечения язвы двенадцатиперстной кишки и гастрита. Способ включает стадии (1) добавления в реактор карбоната 4-фторфенилгуанидина и 2-метилэтилацетоацетата и растворителя, выбранного из толуола, ксилола, бензола, хлорбензола и циклогексана, и добавления основания или соли сильного основания или без добавления основания, при этом молярное соотношение при подаче карбоната 4-фторфенилгуанидина, 2-метилэтилацетоацетата и основания составляет 1:1-2:0-2. Дегидратацию осуществляют при  нагревании с обратным холодильником до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, затем осуществляют охлаждение, добавление воды, перемешивание, фильтрование и промывание водой с получением 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6); (2) нагревают с обратным холодильником 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (6) с оксихлоридом фосфора в растворителе до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, при этом молярное соотношение при подаче 4-гидрокси-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (6) и оксихлорида фосфора на стадии (2) составляет 1:0,5-2, затем осуществляют охлаждение, добавление воды, немедленное отделение жидкости или отделение жидкости после установления pH с помощью основания до значения 1-10, экстрагирование водного слоя растворителем, объединение органических слоев и промывание органических слоев водой до нейтрального значения pH и концентрирование органических слоев с получением 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7); (3) 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидин (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или его гидрохлоридную соль нагревают при температуре 100-160°С в растворителе, выбранном из этиленгликоля, глицерина, 1,2-пропиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля, DMF (диметилформамида), DMSO (диметилсульфоксида), диметилацетамида, N-метилпирролидона, монометилового эфира этиленгликоля и диоксана, до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, охлаждение, добавление этанола и хлористоводородной кислоты до установления рН 1 и фильтрование с получением гидрохлорида ревапразана, при этом молярное соотношение при подаче 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина составляет 1:1-2. Либо добавляют основание к 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидину (7) и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолину, нагревают при температуре 100-160°С в растворителе, выбранном из этиленгликоля, глицерина, 1,2-пропиленгликоля, 1,3-пропиленгликоля, DMF (диметилформамида), DMSO (диметилсульфоксида), диметилацетамида, N-метилпирролидона, монометилового эфира этиленгликоля и диоксана, до тех пор, пока исходные вещества полностью не прореагируют, затем добавляют воду и дихлорметан, отделяют водные слои и экстрагируют водный слой дихлорметаном, промывают объединенные слои дихлорметана разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, концентрируют слои дихлорметана, растворяют осадки в этаноле, добавляют хлористоводородную кислоту для значения pH равного 1, перемешивают и осуществляют кристаллизацию с получением гидрохлорида ревапразана, при этом молярное соотношение при подаче 4-хлор-2-(4-фторанилин)-5,6-диметилпиримидина (7), 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и основания составляет 1:1-2:0-5. Способ на стадиях (1)-(3) осуществляют в защитной атмосфере газа. Способ позволяет получить продукт в виде порошка белого цвета высокой чистоты (более 99%) за более короткое время, а также упростить процесс за счет отсутствия необходимости добавления по каплям исходных продуктов при высокой температуре и отсутствия катализатора фазового переноса. 9 з.п. ф-лы, 1 ил.