Patent AR-063123-A1 (AR)
Title: Derivados biciclicos y triciclicos como antagonistas del receptor de trombina
Filed: 2007-10-03
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los contienen y un método de tratamiento de enfermedades asociadas con la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertension, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, y cáncer mediante la administracion de dichos compuestos. También se reivindica la terapia de combinacion con otros agentes cardiovasculares. Reivindicacion 1: Un compuesto representado mediante la formula estructural (1) o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde -------- representa un enlace doble o un enlace simple, segun lo permita el requerimiento de la valencia; con la condicion de que R3 se encuentre ausente cuando el carbono al cual R3 debería estar unido sea parte de un enlace doble; B es -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-. -NR6C(O)-, U , -CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5- o -(CH2)n4C:::C(CH2)n5-, en donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente 0-2, y R12 y R12a están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y halogeno; A, E, G, M y J están independientemente seleccionados del grupo que consiste en -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-, >C=O, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y >C=NR54; X es >C=?, -CH- o -N-, con la condicion de que la seleccion de A, G, M y X no resulten en átomos de oxígeno o azufre adyacentes; cada n es 0, 1 o 2 con la condicion de que todas las variables n no pueden ser 0; Het es un grupo mono, bi o tricíclico heteroaromático de 5 hasta 14 átomos compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, con la condicion de que no hay átomos de oxígeno o azufre adyacentes presentes en el grupo heteroaromático, en donde un nitrogeno del anillo puede formar un N-oxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo, en donde Het está unido a B a través de un átomo de carbono miembro del anillo de Het, y en donde el grupo Het está sustituido con 1 a 4 porciones, W, en donde cada W está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo; fluoralquilo; difluoralquilo; triufluoralquilo; cicloalquilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo o alquenilo; alquenilo; R21-arilo; R21-heteroarilo; R21- arilalquilo; R21-aril-alquenilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquenilo; hidroxialquilo; dihidroxialquilo; aminoalquilo; alquilaminoalquilo; di-(alquil)-aminoalquilo; tioalquilo; alcoxi; alqueniloxi; halogeno; -NR4R5 -CN; -OH; -C(O)OR17 -COR16 -OS(O2)CF3; -CH2OCH2CF3, alquiltio; -C(O)NR4R5; -OCHR6-fenilo; fenoxialquilo; -NHCOR16, -NHSO2R16, bifenilo; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; alcoxi sustituido con alquilo, amino o -NHC(O)OR17; arilo; o alquilo opcionalmente sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2, hidroxialquilo, alquilo o -S(O)2-alquilo; -C(O)NR4R5 y heteroarilo; en donde los carbonos adyacentes sobre el anillo Het pueden formar opcionalmente un anillo con u grupo metilendioxi; R1 y R2 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo y tioalquilo; o R1 y R2 cuando están unidos a nitrogeno, tomados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico de 4 a 10 átomos, con 1-3 heteroátomos seleccionados de -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y >C=O, con la condicion de que los átomos de S y O del anillo no sean adyacentes entre sí, donde dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi y arilalcoxi; R3 es aralcoxi, ariloxi, heteroarilo, heteroaralcoxi, -CN, -NO2, -O-arilo, -O-heteroarilo, N3, -C(O)NR18R19, -C(=NR1)NR1R2, - N(R1)C=(NR1)NR1R2, -N=C(R1)NR1R2, -NR18C(O)R19, -R18C(O)NR18R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)2R19, -NR18S(O)2NR18R19, -NHNR18R19, -NR18NR18R19 o -alquil-NR18R19; R6 es hidrogeno, alquilo o fenilo; R7 es hidrogeno o alquilo; cada R13 está independientemente seleccionado de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halogeno, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29, donde n6 es 0-4; cada R14 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, -OH, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicliloalquilo, halogeno, haloalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, - (CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n65NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 donde n6 es 0-4; donde R4 y R5 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, fenilo, bencilo y cicloalquilo, o R4 y R5 conjuntamente pueden formar un anillo con el nitrogeno al cual ellos están unidos en donde dicho anillo formado por R4 y R5 está opcionalmente sustituido con =O, OH, OR1 o -C(O)OH; o R13 y R14 tomados conjuntamente forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6 átomos en el anillo, en donde dicho anillo heteroespirocíclico contiene 2 a 5 átomos de carbono en el anillo y 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S y N; R16 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16a está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16b es hidrogeno, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo-, R22-O-C(O)- alquil-, cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquenilo halo sustituido, alquinilo, alquinilo halo sustituido, R21-heteroarilo, (R21-heteroaril)-alquil-, (R21-heterocicloalquil)-alquil-, R28R29N-alquil-, R28R29N-C(O)- alquil-, R28R29N-C(O)O-alquil-, R28OC(O)N(R29)-alquil-, R28S(O)2N(R29)-alquil-, R28R29N-C(O)-N(R29)-alquil-, R28R29N-S(O)2N(R29)-alquil-, R28-C(O)N(R29)-alquil-, R28R29N-S(O)2-alquil-, HOS(O)2-alquil-, (OH)2P(O)2-alquil-, R28-S-alquil-, R28-S(O)2- alquil- o hidroxialquilo; R17 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, fenilo y bencilo; R18 y R19 son hidrogeno, alquilo, arilo, R21-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, cicloalquiloxialquilo, (heterociclil)alquiloxialquilo, alcoxialquiloxialquilo, -S(O)2-alquilo, -C(NH)NR1R2 o alquilo sustituido con uno o dos porciones seleccionadas de cicloalquilo, halogeno, hidroxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; o R18 y R19 conjuntamente con el nitrogeno al cual ellos están unidos, forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico de 4 a 10 átomos, que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 y >C=O, con la condicion de que los átomos de S y O no sean adyacentes entre sí, estando el anillo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 y alquilo sustituido con -NR1R2, - NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 o -CONR1R2; R21 es 1 a 3 porciones y cada R21 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, -CN, -CF3, -OCF3, halogeno, -NO2, alquilo, -OH, alcoxi, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26alquil-, hidroxialquil-, -C(O)OR17, -COR17, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13, -SR13, -SO2NR4R5 y -CONR4R5 o dos porciones R21 adyacentes pueden formar un grupo metilendioxi; R22 es hidrogeno, alquilo, fenilo, bencilo, -COR16, -CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 o -C(O)OR27; R27 es -C(NH2)(R35)(R36), en donde R35 y R36 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, y R37-alquilo sustituido, en donde R37 está seleccionado del grupo que consiste en HO-, HS-, CH2S-, -NH2, fenilo, p-hidroxifenilo e indolilo; o R23 es alquilo; haloalquilo; alquenilo; haloalquenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, - NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -CONR1R2, arilo aralquilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 y -SO3H; R24, R25 y R26 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi y alcoxi; R27 es 1 a 3 porciones y cada R27 está seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde R27 está opcionalmente sustituido con -OH, -C(O)OH, halogeno y alcoxi; R28 y R29 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o R28 y R29 tomados conjuntamente forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico que tiene 3-6 átomos en el anillo; R32 y R33 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, R34-alquilo, R34-alquenilo, R34-alquinilo, R40-heterocicloalquilo, R38-arilo, R38-aralquilo, R42-cicloalquilo, R42-cicloalquenilo, -OH, -OC(O)R43, - C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, -NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-alcoxi, R37-alqueniloxi, R37-alquiniloxi, R40-heterocicloalquiloxi,