Patent ES-2906460-T3 (ES)
Title: Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
Inventor: LI ZHENWU
IPC: C07D513/04
Filed: 2017-05-05
Granted: 2022-04-18
Abstract: Un compuesto de fórmula (V): **(Ver fórmula)** X1 es O, S, N, NR1 o CR1; X2 es N o C; X3 es O, S, N, NR3 o CR3; Y es C o N; por lo menos uno de X1, X2, X3 e Y es un heteroátomo seleccionado de N, O y S; en donde N está opcionalmente sustituido por R1 o R3; Cy es arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R7 independientemente seleccionados; R1 y R3, se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, CN, OH, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10, y S(O)2NR10R10, en donde cada R10 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C1-4; y en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo y alcoxi C1-4 de R1 y R3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, OH, CN y alcoxi C1-4; R9 es CH3, CN o halo; R7 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R7, R13 y R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb; o dos sustituyentes R7 adyacentes, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo fenilo fusionado, un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado o un anillo cicloalquilo C3-6 fusionado, en donde el anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado y el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de N, O y S y en donde el anillo de fenilo fusionado, anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado, anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado y anillo cicloalquilo C3-6 fusionado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados; o dos sustituyentes R13 unidos al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo C3-6 y el anillo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rb independientemente seleccionados; R14 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10- alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4- miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R14 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes Rb; cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rd; cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4 -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, N, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquio C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquil C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, N, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo; cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-4-, en conde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Ra cualquiera, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6- 10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde el alquilo C1- 6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4- de Rh están cada uno además opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; o dos sustituyentes Rc cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Re cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Rg cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes Ro cualquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; y cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, en donde el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR12, NR12R12 y haloalcoxi C1-4, en donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con halo, OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros y cada R12 es independientemente alquilo C1-6; es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A como aromático; el subíndice m es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y el subíndice n es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.