Patent AR-050393-A1 (AR)
Title: Compuestos maintansinoides, sus conjugados con agentes de union celular, metodos para su preparacion y esterificacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen con actividad inductora de muerte celular
Inventor: WIDDISON WAYNE C
Filed: 2004-10-13
Abstract: Se revelan maitansinoides que contienen tiol y disulfuro que portan una sustitucion mono o di-alquilo en el átomo de carbono-alfa portador del átomo de azufre. Se revelan asimismo métodos para la síntesis de dichos maitansinoides y métodos para el enlace de dichos maitansinoides con agentes de union celular. Los conjugados de maitansinoide-agente de union celular son utiles como agentes terapéuticos, los cuales son específicamente administrados a células blanco y son citotoxicos. Estos conjugados demuestran una eficacia terapéutica ampliamente mejorada en modelos de tumores animales en comparacion con los agentes descritos previamente. Reivindicacion 1: Un maitansinoide que, en C-3, hidroximetilo C-14, hidroxi C-15, o desmetilo C- 20, posee una cadena lateral de aminoácidos acilados con un grupo acilo portador de un grupo sulfhidrilo impedido, en donde el átomo de carbono del grupo acilo que porta la funcionalidad tiol tiene uno o dos sustituyentes, siendo dichos sustituyentes CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, y asimismo, uno de los sustituyentes puede ser H, y en donde el grupo acilo tiene una longitud lineal de cadena de al menos tres átomos de carbono entre la funcionalidad carbonilo y el átomo de azufre. Reivindicacion 2: Un compuesto representado por la formula (1), en donde, Y' representa: (CR7R8)l(CR9=CR10)p(C:::C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C:::C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, y asimismo, R2 puede ser H; A, B, D son cicloalquilo o cicloalquenilo con C3-10, arilo simple o arilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, y R12 son cada uno independientemente H, CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; l, m, n, o, p, q, r, s, y t son cada uno independientemente 0 o un entero de 1 a 5, siempre que al menos dos de l, m, n, o, p, q, r, s, y t no sean cero en ningun momento dado; Z es H, SR o -COR, en donde R es alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, o arilo simple o sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo. Reivindicacion 18: Un conjunto de maitansinoide-agente de union celular que comprende al menos un maitansinoide enlazado al agente de union celular, donde el agente de union celular está enlazado al maitansinoide utilizando la funcionalidad tiol o disulfuro que se encuentra presente en el grupo acilo de la cadena lateral de aminoácidos acilados presente en C-3, hidroximetilo C-14, hidroxi C-15, o desmetilo C-20 del maitansinoide, y en donde el grupo acilo de la cadena lateral de aminoácidos acilados tiene su funcionalidad tiol o disulfuro ubicada en un átomo de carbono que tiene uno o más sustituyentes, siendo dichos sustituyentes CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, y asimismo, uno de los sustituyentes puede ser H, y en donde el grupo acilo tiene una longitud lineal de cadena de menos tres átomos de carbono entre la funcionalidad carbonilo y el átomo de azufre. Reivindicacion 22: Un conjugado de maitansinoide- agente de union celular en donde el maitansinoide está representado por la formula (2), en donde: Y1' representa: (CR7R8)l(CR9=CR10)p(C:::C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C:::C)sBt(CR3CR4)nCR1R2S-, en donde: A, B, y D cada uno independientemente es cicloalquilo o cicloalquenilo con C3-10, arilo simple o sustituido, o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, y R12 son cada uno independientemente H, CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; y l, m, n, o, p, q, r, s, y t son cada uno independientemente 0 o un entero de 1 a 5, siempre que al menos dos de l, m, n, o, p, q, r, s, y t no sean cero en ningun momento dado. Reivindicacion 28: Un conjunto de maitansinoide-agente de union celular que comprende al menos un maitansinoide enlazado al agente de union celular, en donde el maitansinoide está representado por la formula (3), (4) o (5) en donde, Y1 representa: (CR7R8)l(CR5R6)m(CR3CR4)nCR1R2S-, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3- 10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, y asimismo, R2 puede ser H; R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente H, CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; l, m y n son cada uno independientemente un entero de 1 a 5, y asimismo n puede ser 0; May representa un maitansinoide que porta la cadena lateral en C-3, hidroximetilo C-14, hidroxiC-15, o desmetilo C-20. Reivindicacion 37: Un conjugado de maitansinoide-agente de union celular, en donde el maitansinoide está representado por la formula (6), en donde: Y1 representa: (CR7R8)l(CR5R6)m(CR3CR4)nCR1R2S-, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, y asimismo, R2 puede ser H; R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente H, CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; y l, m y n son cada uno independientemente un entero de 1 a 5, y además n puede ser 0. Reivindicacion 53: Un método de esterificacion de un maitansinoide en C-3, hidroximetilo C-14, hidroxi C-15, o desmetilo C-20, con un aminoácido acilado donde el grupo acilo porta un grupo sulfhidrilo protegido, en donde el átomo de carbono del grupo acilo portador de un grupo sulfhidrilo protegido tiene uno o dos sustituyentes, siendo dichos sustituyentes CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, y asimismo, uno de los sustituyentes puede ser H, y en donde el grupo acilo tiene una longitud lineal de cadena de al menos tres átomos de carbono entre la funcionalidad carbonilo y el átomo de azufre; dicho método comprende hacer reaccionar un maitansinoide en C-3, hidroximetilo C-14, hidroxi C-15, o desmetilo C-20, con una cadena lateral de aminoácidos acilados en donde el grupo acilo porta un grupo sulfhidrilo protegido. Reivindicacion 54: Un método de esterificacion del maitansinol para proporcionar un maitansinoide de la formula (7), en donde: Y2' representa: (CR7R8)l(CR9=CR10)p(C:::C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C:::C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ2, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, y asimismo, R2 puede ser H; A, B, y D son cada uno independientemente cicloalquilo o cicloalquenilo con C3-10, arilo simple o sustituido, o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, y R12 son cada uno independientemente H, CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; l, m, n, o, p, q, r, s, y t son cada uno independientemente 0 o un entero de 1 a 5, siempre que al menos dos de l, m, n, o, p, q, r, s, y t no sean cero en ningun momento dado; y Z2 es SR o -COR, en donde R es alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, o arilo simple o sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, comprendiendo dicho método hacer reaccionar el maitansinol de la estructura de formula (8) en C-3: con un compuesto de las formulas (9), (10), o (11), en donde, Y2' representa: (CR7R8)l(CR9=CR10)p(C:::C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C:::C)sBt(CR3CR4)nCR1R2SZ2, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo, y asimismo R2 puede ser H; A, B, y D cada uno, independientemente es cicloalquilo o cicloalquenilo con C3-10, arilo simple o sustituido, o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, y R12 son cada uno independientemente H, CH3, C2H5, alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, fenilo, fenilo sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo; l, m, n, o, p, q, r, s, y t son cada uno independientemente 0 o un entero de 1 a 5, siempre que al menos dos de l, m, n, o, p, q, r, s, y t no sean cero en ningun momento dado; y Z2 es SR o -COR, en donde R alquilo o alquenilo lineal con C1-10, alquilo o alquenilo ramificado o cíclico con C3-10, o arilo simple o sustituido o un radical heterocíclico aromático o heterocicloalquilo. Reivindicacion 57: Un método de esterificacion de un maitansinoide para producir un éster de maitansinoide repres