Patent AR-053348-A1 (AR)
Title: Piperidinas sustituidas con actividad inhibitoria de la enzima renina, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y la insuficiencia renal.
Filed: 2006-03-30
Abstract: Estos compuestos poseen propiedades inhibidoras de la renina y pueden ser usados como medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia renal y enfermedades cardiovasculares. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula general (1) en el cual (A) R1 es arilo cuando R2 es tetrazolilo o imidazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con alcoxiC1-6-alcoxiC1-6-alquilo C1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, ariloxi-alquiloC1-6, heterocicliloxi-alquiloC1-6; o (B) R1 es arilo cuando X es -O-CH- R5-CONR6-; o ( C ) R1 es arilo cuando Z es -alq-NR6-, donde alq es alquileno C1-6, y n es 1; o (D) R1 es arilo sustituido con 1-4 acetamidinil-alquiloC1-6, acil-alcoxiC1-6-alquiloC1-6, (N-acil)-alcoxiC1-6-alquilaminoC1-6. alcoxiC1-6, alcoxiC1-6- alcoxiC1-6, alcoxiC1-6-alcoxiC1-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, (N-alcoxiC1-6)-alquilaminocarbonilC1-6-alcoxiC1-6, (N-alcoxiC1-6)-alquilaminocarbonilC1-6-alquiloC1-6, alcoxiC1-6-alquilcarbamoíloC1-6, alcoxiC1-6-alquilcarboniloC1-6, alcoxiC1- 6alquilcarbonilaminoC1-6, 1-alcoxiC1-6-alquilimidazolC1-6-2-ilo, 2-alcoxiC1-6-alquilC1-6-4-oxoimidazol-1-ilo, 1-alcoxiC1-6-alquiltetrazolC1-6-5-ilo; 5-alcoxiC1-6-alquiltetrazolC1-6-1-ilo, 6-alcoxiaminocarbonil-alcoxiC1-6, alcoxiaminocarbonilC1-6- alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilC1-6-alcoxiC1-6, alcoxicarbonilC1-6-alquiloC1-6, alcoxicarbonilaminoC1-6-alcoxiC1-6, alcoxicarbonilaminoC1-6-alquiloC1-6, alquilo C1-6 (N-alquilC1-6)-alcoxiC1-6-alquilcarbamoíloC1-6, (N-alquilC1-6)- alcoxiC1-6-alquilcarbonilaminoC1-6, (N-alquilC1-6)-alcoxiC1-6-carbonilamino, (N-alquilC1-6)-alquilcarbonilaminoC0-6-alcoxiC1-6, (N-alquilC1-6)-alquilcarbonilaminoC0-6-alquiloC1-6, (N-alquilC1-6)-alquilsulfonilaminoC1-6-alcoxiC1-6, (N-alquilC1-6)- alquilsulfonilaminoC1-6-alquiloC1-6, alquilamidiniloC1-6, alquilaminocarboniloC1-6-alcoxiC1-6, di-alquilaminocarbonilC1-6-alcoxiC1-6, alquilaminocarbonilC1-6-alcoxiC1-6-alquiloC1-6, alquilaminocarbonilC1-6-alquiloC1-6, alquilaminocarbonilaminoC1-6- alcoxiC1-6, alquilamincarbonilaminoC1-6-alquiloC1-6, di-alquilaminocarbonilC1-6-alquiloC1-6, alquilaminoC1-6-alcoxiC2-6, di-alquilaminoC1-6-alcoxiC2-6, alquilaminoC1-6-alquiloC1-6, di-alquilaminoC1-6-alquiloC1-6, alquilcarbamoíloC1-6, di- alquilcarbamoíloC1-6, alquilcarbonilaminoC0-6-alcoxiC1-6, alquilcarbonilaminoC0-6, alquilcarbonilaminoC0-6-alquiloC1-6, alquilcarboniloxiC1-6-alcoxiC1-6, alquilcarboniloxiC1-6-alquiloC1-6, alquilsulfoniloC1-6, alquilsulfonilC1-6-alcoxiC1-6, alquilsulfonilC1-6-alquiloC1-6, alquilsulfonilaminoC1-6-alcoxiC1-6, alquilsulfonilaminoC1-6-alquiloC1-6, carbamoílo, carbamoil-alcoxiC1-6, carbamoil-alquiloC1-6, carboxi-alcoxiC1-6, carboxi-alcoxiC1-6-alquiloC1-6, carboxi-alquiloC1-6, ciano, ciano- alcoxiC1-6, ciano-alquiloC1-6, cicloalquioC3-6-carbonilamino-alcoxiC1-6, cicloalquilcarbonilaminoC3-6-alquiloC1-6, ciclopropil-alquiloC1-6, O,N-dimetilhidroxilamino-alquiloC1-6, halogeno, hidroxi-alcoxiC2-6-alcoxiC1-6, hidroxialcoxiC2-6-alquiloC1-6, hidroxi-alquiloC1-6, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilC1-6-alcoxiC1-6, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilC1-6-alquiloC1-6, (N-hidroxi)-aminocarbonil-alcoxiC1-6, (N-hidroxi)-aminocarbonil-alquiloC1-6, 2-oxooxazolidinil-alcoxiC1-6, 2-oxooxazolidinil- alquiloC1-6, O-metiloximil-alquiloC1-6 o trifluormetilo; o (E) R1 es arilo sustituido con 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcoxiC1-6-alquilC1-6-pirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimertil-morfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinil, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolilalcoxi, imidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 3-metil-[1,2,4]- oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 4-metilpiperazinilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]-oxadiazol-5- ilalcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2- oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomrfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, [1,2,4]-triazol-1-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-1-ilaqluilo, [1,2,4]-triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2- ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-1-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, tiomorfolinilo; o (F) R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido como se indica en (D) o (E), en particular benzo[1,3]dioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazinilo, dihidro-3H-benzo[1,4]-oxazinilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 2,3-dhidroindolilo, dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 1,1- dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, indazolilo, indolilo, [1,5]naftiridilo, oxazolilo, 2-oxoazepanilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinilo, 2-oxobenzooxazolilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinilo, 2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, 2-oxodihidrobenzo- [d][1,3]oxazinilo, 2-oxodihidro-1HJ-quinazolinilo, 4-oxodihidroimidazolilo, 2-oxo-1,3-dihidroindolilo, 1-oxo-3H-isobenzofuranilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 1-oxopiridilo, 2-oxotetrahidrbenzo[e][1,4]diazepinilo, 4-oxo- 3H-tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, 1H-pirrolidinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidropiranilo, triazinilo o 1,1,3-trioxodihidro-2H-1lambda*6*- benzo[1,4]tiazinilo; R2 es fenilo o un heterociclilo que está unido por medio de un átomo de C, donde dichos radicales pueden estar sustituidos con 1-4 alcanoíloC1-6, alcoxiC1-6, alcoxiC1-6-alcoxiC1-6, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, alcoxicarbonilaminoC1- 6, alquiloC1-6, alquilcarbonilaminoC0-6, alquilendioxiC1-6, alquilsulfaniloC1-6, alquilsulfoniloC1-6, amino opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquiladoC1-6, carbamoílo opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquiladoC1-6, carboxi opcionalmente esterificado, ciano, ciano- alquiloC1-6, cicloalcoxiC3-8, cicloalquiloC3-8, halogeno, hidroxi-alquiloC1-6, nitro, oxido, oxo, trifluormetilo, trifluormetoxi o piperazinil-alquiloC1-6 opcionalmente N-alquiladoC1-6 R3 es H, hidroxi, alcoxiC1-6 o aqueniloxiC2-6; R4 s alcoxiC1- 6,alcoxiC1-6-alcoxiC1-6, amino-alcoxiC1-6 opcionalmente N-mono- o N,N-di-alquiladoC1-6, alcoxicarbonilaminoC1-6-alcoxiC1-6 opcionalmente N-alquiladoC1-6, alquilcarbonilaminoC1-6-alcoxiC1-6 opcionalmente N-alquiladoC1-6, cicloalquiloxiC3- 8, cicloalquiloxiC3-8-alcoxiC1-6, hidroxi, hidroxi-alcoxiC2-6, hidroxi-alcoxiC2-6-alcoxiC1-6, heterociclil-alcoxiC1-6, heterocicliloxi, heterocicliloxi-alcoxiC1-6, u oxo; R5 es acilo, alqueniloC2-8, alquiloC1-6, arilo-alquiloC1-6 o h; R6 es acilo, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, alquiloC1-6 o arilo-alquiloC1-6 o H; R7 es alcoxicarbonilC1-6-alquiloC1-6, alquilC1-6, carboxi-alquiloC1-6 o H; W es O, metileno o difluormetileno; X es un enlace, O o S, donde el enlace que se origina a partir de un átomo de O o S conduce a un átomo de C saturado del grupo Z o a R1, o un grupo >CH-R5, >CHOR6, -O-CO-, >CO, >C=NOR7, -O-CHR5- o -O-CHR5-CO-NR6-; Z es alquilenoC1-6, alquenilenoC2-8, hidroxi-alquilidenoC1-6, -O-, -S-, -O-alq-, -S-alq-, -alq-O-, -alq-S- o -alq- NR6-, donde alq es alquilenoC1-6; y donde (a) si Z es -O-alq- o -S-alq-, entonces X es -CHR5-; y (b) si X es un enlace, entonces Z es alquenileno C2-8, -alq-O- o -alq-S-; n es 1 o, si X es -O-CO-, 0 o 1; y su sal, prodroga o compuesto en el cual uno o más átomos son reemplazados por sus isotopos no radioactivos estables, en especial sales farmacéuticamente aceptables.