Patent AR-111496-A1 (AR)
Title: Derivados de quinoleína para incrementar la actividad del cftr
Inventor: PARKS DANIEL
IPC: C07D417/14
Filed: 2018-04-27
Abstract: Compuestos que modulan, por ejemplo, que están dirigidos a los defectos subyacentes en el procesamiento celular de la actividad del CFTR. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque se representa por la fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente, profármaco o estereoisómero del mismo, donde: A es un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros con 1, 2, ó 3 heteroátomos, cada uno seleccionado entre el grupo formado por O, N, y S; donde el heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre RA¹; X¹ se selecciona entre el grupo que consiste en N y C(RX¹); X² se selecciona entre el grupo que consiste en N y C(RX²); X³ se selecciona entre el grupo que consiste en N y C(RX³); donde solamente uno de X¹, X² o X³ puede ser N; R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en -NRᵃRᵇ, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, C₃₋₆cicloalquilo, fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros con uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S, y un heterociclilo monocíclico, bicíclico con puente, espirocíclico de 4 - 10 miembros con uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S; donde el heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rᵉᵉ; y donde el heterociclilo monocíclico, bicíclico con puente, espirocíclico de 4 - 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rᶠᶠ; y donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, -C(O)-C₁₋₆alquilo, -C(O)-O-C₁₋₆alquilo, y -S(O)ʷ-C₁₋₆alquilo (donde w es 0, 1, ó 2); y donde C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, y C₃₋₆cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rᵍᵍ; y donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rᵖ; R² se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, y C₃₋₆cicloalquilo; donde C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, y C₃₋₆cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, y fenilo; y donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rᵖ; R³ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, -S(O)ʷ-C₁₋₆alquilo (donde w es 0, 1, ó 2), -NRᵃ-C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalcoxilo, -S(O)ʷ-C₃₋₆cicloalquilo (donde w es 0, 1, ó 2), -NRᵃ-C₃₋₆cicloalquilo, -O-fenilo, -S(O)ʷ-fenilo (donde w es 0, 1, ó 2), -NRᵃ-fenilo, C₈₋₁₂benzocicloalcoxilo, -NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃ-fenilo, -NRᵃ-C(O)-O-fenilo, -NRᵃ-C(O)-C₁₋₆alquil-fenilo, -C₁₋₆alquil-NRᵃ-fenilo, -NRᵃ-C₁₋₆alquil-fenilo, y una porción de heterociclilo monocíclico, bicíclico con puente, espirocíclico de 4 - 10 miembros, heterociclil-NRᵃ-, o heterociclil-S(O)ʷ- (donde w es 0, 1, ó 2) con uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S; donde si dicho anillo heterocicliloxilo, heterociclil-NRᵃ-, o heterociclil-S(O)ʷ- contiene una porción -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, -C(O)-C₁₋₆alquilo, -C(O)-O-C₁₋₆alquilo, y -S(O)ʷ-C₁₋₆alquilo (donde w es 0, 1, ó 2); y donde dicho heterocicliloxilo, heterociclil-NRᵃ-, y heterociclil-S(O)ʷ pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rᶠᶠ; y donde dicha porción fenilo de -O-fenilo, -S(O)ʷ-fenilo, -NRᵃ-fenilo, -OC(O)NRᵃ-fenilo, -NRᵃ-C(O)-O-fenilo, -NRᵃ-C(O)-C₁₋₆alquil-fenilo, -C₁₋₆alquil-NRᵃ-fenilo y -NRᵃ-C₁₋₆alquil-fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rᵖ; y donde C₁₋₆alcoxilo, -S(O)ʷ-C₁₋₆alquilo (donde w es 0, 1, ó 2), -NRᵃ-C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalcoxilo, -S(O)ʷ-C₃₋₆cicloalquilo (donde w es 0, 1, ó 2), y -NRᵃ-C₃₋₆cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rᵍᵍ; R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C₁₋₆alquilo, donde C₁₋₆alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, y C₁₋₆alcoxilo; o R¹ y R⁴, tomados juntos con el azufre y nitrógeno al cual están respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido de 5 - 8 miembros que opcionalmente puede tener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, N, y S; Rᵉᵉ se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en Rᵖ, hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxilo, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, (donde w es 0, 1 ó 2), C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)- y C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)-; donde C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxilo, C₁₋₆alquil-S(O)ʷ-, C₁₋₆alquilcarbonil-N(Rᵃ)-, C₁₋₆alcoxicarbonil-N(Rᵃ)- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵖ; Rᶠᶠ se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NRᵃRᵇ, oxo, C₁₋₆alquilo y C₁₋₆alcoxilo; Rᵍᵍ se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NRᵃRᵇ, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, C₃₋₆cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, C₁₋₃alquilo y C₁₋₃alcoxilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor)), fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros o bicíclico de 8 - 10 miembros con uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S, y un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, espirocíclico de 4 - 10 miembros con uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S; donde si dicho anillo heterocíclico contiene una porción -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, -C(O)-C₁₋₆alquilo, -C(O)-O-C₁₋₆alquilo, y -S(O)ʷ-C₁₋₆alquilo (donde w es 0, 1, ó 2); y donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rʰʰ; y donde dicho anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico con puente, espirocíclico de 4 - 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre Rⁱⁱ; Rʰʰ se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, -S(O)ʷ-NRᵃRᵇ, -NRᵃ-S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo (donde w es 0, 1, ó 2), un heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S, y un anillo heterocíclico de 4 - 7 miembros con uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N, y S; donde C₁₋₆alcoxilo y S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halógenos; Rⁱⁱ se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NRᵃRᵇ, oxo, C₁₋₆alquilo y C₁₋₆alcoxilo; RA¹ se selecciona independientemente para cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxilo, C₃₋₆cicloalquilo, fenilo, -NRᵃRᵇ, -O-C(O)-NRᵃ-fenilo, -NRᵃ-C(O)-fenilo, y -NRᵃ-C₁₋₄alquil-fenilo; donde C₁₋₆alquilo, C₂₋₆alquenilo, C₂₋₆alquinilo, C₁₋₆alcoxilo, C₃₋₆cicloalquilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, fenilo, y -NRᵃRᵇ; RX¹ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, -C₁₋₆alcoxi-fenilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₃₋₆cicloalcoxilo, y fenilo; donde C₁₋₆alquilo y C₁₋₆alcoxilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo y halógeno; y donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵖ; RX² se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, y -C₁₋₆alcoxi-fenilo; donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵖ; RX³ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxilo, -C₁₋₆alcoxi-fenilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₃₋₆cicloalcoxilo, y fenilo; donde C₁₋₆alquilo y C₁₋₆alcoxilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxilo y halógeno; y donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Rᵖ; Rᵖ se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, C₁₋₆alcoxilo, fenilo, C₃₋₆cicloalcoxilo, -S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo (donde w es 0, 1, ó 2), -S(O)ʷ-NRᵃRᵇ, y -NRᵃRᵇ; y Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, fenilo, -C(O)-fenilo, y -C(O)-C₁₋₆alquilo; donde C₁₋₆alquilo, fenilo, -C(O)-fenilo, y -C(O)-C₁₋₆alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo y hidroxilo; o Rᵃ y Rᵇ tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico.