Patent AR-087710-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la quinurenina-3-monooxigenasa, sus composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
IPC: A61K31/506
Filed: 2012-08-29
Abstract: En la presente se proporcionan ciertas entidades químicas. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos una entidad química y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Se describen métodos para tratar pacientes que padecen ciertas enfermedades y trastornos que responden a la inhibición de la actividad KMO, que comprenden administrar a dichos pacientes una cantidad de al menos una entidad química eficaz para reducir las señales o los síntomas de la enfermedad o trastorno. Estas enfermedades incluyen trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Huntington. También se describen métodos de tratamiento que incluyen administrar al menos una entidad química como único agente activo, o administrar al menos una entidad química en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos. También se proporcionan métodos para seleccionar compuestos capaces de inhibir la actividad KMO. Reivindicación 1: Al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de fórmula (1) y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que: X e Y se seleccionan independientemente de -N- y -CH-, con la condición de que al menos uno de X e Y es -N-; R¹ es arilo, o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está sustituido con un primer grupo de fórmula -Z-R⁶-, en la que Z se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CR¹¹R¹²-, -OCR¹¹R¹²-, -NR¹³-, -NR¹³CR¹¹R¹²-, -CR¹¹R¹²NR¹³-, y -C(O)-, en la que R¹¹, R¹², y R¹³ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxilo, y alcoxi inferior; R⁶ se selecciona de hidrógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, con la condición de que si Z es -O-, entonces R⁶ no es bencilo opcionalmente sustituido, ni piridilmetilo opcionalmente sustituido, o R⁶ y R¹³, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, y un segundo grupo seleccionado de halógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, o R¹ se selecciona de 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, croman-6-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzoxazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, 1,3-benzoxazol-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-ilo, benzotiofen-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzofuran-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, isoindolin-5-ilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo, y quinoxalin-6-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o R¹ y R³, tomados conjuntamente con los átomos intermedios, forman un anillo bicíclico de fórmula (2) que está opcionalmente sustituido, en el que m es 0 ó 1, y n es 0 ó 1, con la condición de que al menos uno de m y n es 1, y W es -O-, o -N(R⁸)-, en la que R⁸ es hidrógeno o alquilo inferior; R² se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; R³ se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxilo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, y amino opcionalmente sustituido; L se selecciona de -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁴)-, -C(O)N(OR⁷)-, -N(R⁴)S(O)₂-, -S(O)₂N(R⁴)-, y -C(O)N(R⁴)-S(O)₂-; R⁴ se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; R⁵ se selecciona de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando L es -N(R⁴)S(O)₂-, entonces R⁵ no es hidrógeno, o R⁴ y R⁵, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que está opcionalmente condensado con un cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; o R³ y R⁵, tomados conjuntamente con los átomos intermedios, forman un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y R⁷ se selecciona de hidrógeno y alquilo inferior; con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no se selecciona de: éster metílico del ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)pirimidin-4-carboxílico; ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)pirimidin-4-carboxílico; éster metílico del ácido 6-(3-cloro-4-metoxifenil)pirimidin-4-carboxílico; y ácido 6-(3-cloro-4-metoxifenil)pirimidin-4-carboxílico.