Patent ES-2626488-T3 (ES)
Title: Procedimientos para la síntesis de ácidos nucleicos funcionalizados
Inventor: VERDINE GREGORY
IPC: C07H21/04
Filed: 2012-07-13
Granted: 2017-07-25
Abstract: Un proceso para la preparación de fosforotiotriésteres de estructura IIIc que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un H-fosfonato de estructura lc con un reactivo de sililación para proporcionar un sililoxifosfonato; ii) hacer reaccionar el sililoxifosfonato con un reactivo de bis(tiosulfonato) de estructura IVc para proporcionar un fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc; iii) hacer reaccionar el fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc con un nucleófilo de estructura VIc para proporcionar los fosforotriotriésteres de estructura IIIc; en la que, el H-fosfonato de estructura lc tiene la siguiente estructura:**Fórmula** en la que, W se selecciona independientemente de O, S, NH o CH2; R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; Ra es un grupo bloqueante; Rc es un grupo bloqueante; cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo- Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2- o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1; cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRc, y Rb es un grupo bloqueante; cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada modificada, bloqueada o no bloqueada; Y2 es O, S o NRd en la que Rd es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido o carbamato; R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico; y n es entre 1 y aproximadamente 200; y el reactivo de bis(tiosulfonato) de estructura IVc tiene la siguiente estructura:**Fórmula** en la que, X es alquileno, alquenileno, arileno o heteroarileno; cada R6 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; el nucleófilo de estructura VIc tiene la siguiente estructura: R7-SH, en la que R7 se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, aminoalquilo o (heterociclo)alquilo; y los fosforotiotriésteres de estructura IIIc tienen la siguiente estructura:**Fórmula** en la que, W se selecciona independientemente de O, S, NH o CH2; R es R7-S-S-X-; R7 es alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, aminoalquilo o (heterociclo)alquilo; X es alquileno, alquenileno, arileno o heteroarileno; R3 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -P(O)(Re)2,, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; Ra es un grupo bloqueante; Rc es un grupo bloqueante; cada instancia de Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada instancia de Re es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y2-, alquenilo- Y2-, alquinilo-Y2-, arilo-Y2- o heteroarilo-Y2-, o un catión que es Na+1, Li+1 o K+1; cada instancia de R4 es independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo-Y1-, alquenilo-Y1-, alquinilo-Y1-, arilo-Y1-, heteroarilo-Y1-, -ORb o -SRc, y Rb es un grupo bloqueante; cada instancia de Ba es independientemente una adenina, citosina, guanina, timina, uracilo o base nitrogenada modificada, bloqueada o no bloqueada; Y2 es O, S o NRd en la que Rd es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido o carbamato; R5 es hidrógeno, un grupo bloqueante, un resto de unión conectado a un soporte sólido o un resto de unión conectado a un ácido nucleico; n es entre 1 y aproximadamente 200; y en la que los enlaces de fósforo del H-fosfonato de estructura Ic, el fosforotiotriéster que comprende un grupo tiosulfonato de estructura Vc, y los fosforotiotriésteres de estructura IIIc pueden comprender opcionalmente enlaces de fósforo no estereoaleatorios.