Patent AR-074130-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la diacilglicerol aciltransferasa
Filed: 2009-11-18
Abstract: La presente se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos heterociclos y con el uso de los compuestos para el tratamiento o prevencion de una enfermedad cardiovascular, un trastorno metabolico, obesidad, un trastorno relacionado con la obesidad, dislipidemia, diabetes, una complicacion de la diabetes, tolerancia disminuida a la glucosa o glucosa disminuida en ayunas. Reivindicacion 1: Un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, compuesto que está representado por la formula (1) en la cual cada A es seleccionado de manera independiente entre C(R3) y N; o, por otro lado el resto de formula (2) es uno de los restos del grupo de formulas (3); X es seleccionado de manera independiente entre C(R3), N, N(R4), O y S, siempre que no más de un X sea S o O, y por lo menos un X o un Y sea N, O, o S; Y es seleccionado de manera independiente entre C y N; Z es independientemente un enlace, O o NR4; R1 es seleccionado de heterocicloalquilo con contenido de 1-4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y es seleccionado del grupo constituido por O, S y N, donde dicho heterocicloalquilo no está sustituido o está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos, que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =O, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRc, -S(O)N(Rc(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(O)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(O)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquil-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-Rc, -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(O)Rd, -N(Rc)S(O)2Rd, -CH2-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)ORd, -CH2-N(Rc)C(O)ORd, -S(O)Rc, =NORc, -N3, -NO2 y -S(O)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd está seleccionado, de modo independiente; o alternativamente, dicho heterocicloalquilo puede estar fusionado a arilo, donde dicho arilo puede no estar sustituido, o estar sustituido opcionalmente, de manera independiente, con uno o más restos, que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -CN, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRc, -S(O)N(Rc(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(O)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(O)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquil-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-Rc, -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(O)Rd, -N(Rc)S(O)2Rd, -CH2-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)ORd, -CH2-N(Rc)C(O)ORd, -S(O)Rc, -N3, -NO2 y -S(O)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd está seleccionado, de modo independiente; o alternativamente, dicho heterociclilo puede estar fusionado a arilo, donde cada uno de dichos heterocicloalquilo y arilo puede no estar sustituido, o estar sustituido opcionalmente, de manera independiente, con uno o más restos, que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente es independientemente seleccionado del grupo constituido por alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -ORc, =O, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRc, -S(O)N(Rc(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(O)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(O)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquil-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-Rc, -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(O)Rd, -N(Rc)S(O)2Rd, -CH2-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)ORd, -CH2-N(Rc)C(O)ORd, -S(O)Rc, =NORc, -N3, -NO2 y -S(O)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd está seleccionado, de modo independiente; R3 es seleccionado del grupo que comprende H, alquilo inferior, hidroxi, halo, O-alquilo, O-haloalquilo, O-cicloalquilo, S-alquilo, S-haloalquilo, CN, CF3, -SF5, -OSF5, Si(Rc)3, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo, NH2, y N-cicloalquilo; R4 es seleccionado del grupo que comprende H, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; R5 es seleccionado del grupo que comprende alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es uno de (i) un anillo de heterociclilo de 4-8 miembros que tiene de 1 a 3 átomos de N en el anillo, o (ii) un arillo de heterociclilo bicíclico que tiene de 1 a 3 átomos de N en el anillo, o (iii) un grupo arilo, o (iv) un grupo heteroarilo, donde dicho grupo arilo o heteroarilo correspondiente a R10 no está sustituido o está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos G donde dichos restos G pueden ser iguales o diferentes y donde cada resto G es independientemente seleccionado del grupo expuesto más delante, y donde dicho anillo de heterociclilo correspondiente a R10 está a su vez no sustituido o opcionalmente sustituido, de (i) un átomo de N del anillo o (ii) un átomo de carbono de anillo de dicho anillo de heterociclilo, con uno o más restos G, donde dichos restos G pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto G es independientemente seleccionado del grupo constituido por (a) -(CHR20)n-C(O)-NRaRb, con la condicion de que no sea un anillo de heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrogeno y R10 puede ser un anillo de heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando G está presente en forma de grupo oxo; (b) -(CHR20)n-C(O)-O-R5, con la condicion de que R10 no sea un anillo de heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrogeno; (c) -(CHR20)n-C(O)-OH, con la condicion de que R10 no sea un anillo de heterociclilo de 5 o 6 miembros cuando R20 es hidrogeno; (d) -(CHR20)n-C(O)-Ra; (e) -(CHR20)n-S(O)2-Ra; (f) -(CHR20)n-S(O)2-(CH2)n-Ra; (g) -(CHR20)n-S(O)2-NRaRb; (h) -(CHR20)n-Ra; (i) -(CHR20)n-O-Ra; (j) -NH-C(O)-O-Ra solo de C y no de N; (k) -NH-C(O)-Ra solo de C y no de N; (l) -NH-C(O)-NRaRb solo de C y no de N; (m) -(CHR20)n-C(O)-NH-NH-C(O)-Ra; (n) -O-P(O)-(Ra)2 solo de C y no de N; (o) -O-CH(Ra)2 solo de C y no de N; (p) un grupo oxo solo de C y no de N; (q) -C(O)-(CHR20)n-C(O)-O-Ra; (r) -C(O)-(CHR20)n-Ra; (s) un grupo espirociclilo; (t) -C(O)-(cicloalquil)-C(O)-N(Rb)-Ra con la condicion de que R10 no sea un anillo de heterociclilo de 5 o 6 miembros; (u) -C(O)-(cicloalquil)-C(O)-OR5, con la condicion de que R10 no sea un anillo de heterociclilo de 5 o 6 miembros; (v) -C(O)-(cicloalquil)-C(O)OH, con la condicion de que R10 no sea un anillo de heterociclilo de 5 o 6 miembros; (w) bioisostero de -C(O)-(cicloalquil)-C(O)OH con la condicion de que R10 no sea un anillo de heterociclilo de 5 o 6 miembros; (x) -C(O)-(aril)-C(O)OH; e (y) -C(O)-(heteroaril)-C(O)OH, donde Ra es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, CN, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, (aril)alquil-, heteroarilo, (heteroaril)alquil-, heterociclilo, (heterociclil)alquil-, cicloalquilo, (cicloalquil)alquil-, espirociclilo o un heterociclilo bicíclico, donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo no está sustituido o está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, donde cada resto es seleccionado de manera independiente del grupo constituido por O-haloalquilo, S-haloalquilo, CN, NO2, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, N-alquilo, N-haloalquilo, y N-cicloalquilo; alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloaIquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -SF5, -OSF5, -Si(Rc)3, -SRc, -S(O)N(Rc(Rd), -CH(Rc)(Rd), -S(O)2N(Rc)(Rd), -C(=NORc)Rd, -P(O)(ORc)(ORd), -N(Rc)(Rd), -alquil-N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)Rd, -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-Rc, -CH2N(Rc)(Rd), -N(Rc)S(O)Rd, -N(Rc)S(O)2Rd, -CH2-N(Rc)S(O)2Rd, -N(Rc)S(O)2N(Rd)(Rb), -N(Rc)S(O)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -CH2-N(Rc)C(O)N(Rd)(Rb), -N(Rc)C(O)ORd, -CH2-N(Rc)C(O)ORd, -S(O)Rc, =NORc, -N3, -NO2 y -S(O)2Rc, en donde cada Rb, Rc y Rd está seleccionado, de manera independiente; Rb es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rc es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rd es H, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de Rb, Rc, y Rd puede no estar sustituido, o estar sustituido opcionalmente, de manera independiente. con 1-2 sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo, NH2, CF3, CN, o-alquilo, NH-alquilo, N(alquil)2, y Si(alquil)3; R20 es H, -OH, halo, o -CF3; y m es 1-3; n es 0-3.