Patent CL-2016002513-A1 (CL)
Title: Método para preparar amg 416
Inventor: CHEN YING
IPC: A61K38/08
Filed: 2016-10-03
Abstract: <p>A la vista de los problemas descritos anteriormente, es un objetivo de la divulgación proporcionar un método para preparar AMG 416, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre otras cosas. En un primer aspecto, se proporciona un método para preparar AMG 416, comprendiendo el método: proporcionar un péptido unido a resina que tenga una estructura seleccionada del grupo que consiste en Fmoc-D-Cys (Trt) -D-Ala-D - Arg (Pbf) -D-Arg (Pbf) -D-Arg (Pbf) -D-AlaD-Arg (Pbf) - [Resina] (SEQ ID NO:2) y Ac-D-Cys (Trt) -D-Ala-D-Arg (Pbf) -D-Arg (Pbf) -D-Arg (Pbf) -D-Ala-D-Arg (Pbf) - [Resina] (SEQ ID NO:3); escindir el péptido del soporte sólido; y activar la cadena lateral del residuo de D-Cys del péptido escindido. 3 En una o más realizaciones relacionadas con el primer aspecto, las etapas de escisión y activación se producen en el mismo reactor. En una o más realizaciones adicionales, el péptido unido a resina se pone en contacto con una solución compuesta de agua, ácido trifluoroacético, triisopropilsilano y dipiridildisulfuro. En un segundo aspecto, se proporciona un método para preparar AMG 416, comprendiendo el método: proporcionar un péptido que tiene una es 4 solución acuosa de TFA al 0,1% (solución de ácido trifluoroacético), y purificando el derivado de AMG 416 SPy por HPLC. En algunas realizaciones relacionadas con el tercer aspecto, el método comprende además la destilación azeotrópica del intermediario AMG 416 SPy, para efectuar de ese modo un intercambio de disolvente para producir una solución del AMG 416 SPy en el nuevo disolvente, por ejemplo, agua y alcohol isopropílico. En algunas realizaciones adicionales relacionadas con el tercer aspecto, el método comprende adicionalmente poner en contacto la solución de alcohol isopropílico-agua del AMG 416 SPy, en algunas realizaciones en forma de su sal de trifluoroacetato, con una solución acuosa que está compuesta de L-Cys . En un cuarto aspecto, se entrega un método para preparar H-D-Arg (Pbf) -OH, es decir, un material de partida adecuado para algunos de los métodos de síntesis proporcionados en este documento. En algunas realizaciones relacionadas con el cuarto aspecto, el método comprende convertir Boc-D-Arg-OH en Boc-D-Arg (Pbf) -OH en presencia de NaI (yoduro de sodio). En algunas realizaciones adicionales, el yoduro de sodio está presente en una concentración de aproximadamente 5% molar. En algunas realizaciones adicionales relacionadas con el cuarto aspecto, el método comprende además convertir Boc-D-Arg (Pbf) -OH en D-Arg (Pbf) -OH, y cristalizar el D-Arg (Pbf) -OH en un sistema solvente IPA/agua. Las realizaciones adicionales de los métodos descritos en este documento serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones. Como puede apreciarse a partir de la descripción precedente y siguiente, cada una de las características descritas aquí, y cada combinación de dos o más de tales características, está incluida dentro del alcance de la presente divulgación, siempre que las características incluidas en tal combinación no sean mutuamente inconsistentes. Además, cualquier característica o combinación de 5 características se puede específicamente excluir de cualquier realización de la presente invención.</p>