Patent AR-040336-A1 (AR)
Title: Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
IPC: C07D498/04
Filed: 2003-06-24
Abstract: Un compuesto de piperidina o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que responde a la fórmula (1) en el cual RA es un sistema anular bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido, con la estructura de fórmula (2) que contiene 0-3 heteroátomos en cada anillo, en el cual: al menos uno de los anillos (x) e (y) es aromático; uno de Z4 y Z5 es C o N, y el otro es C; Z3 es N, NR13, O, S(O)x, CO, CR1 o CR1R1a; Z1 y Z2 son, independientemente, un grupo enlazador de 2 ó 3 átomos, cada uno de los cuales está seleccionado, de manera independiente, de N, NR13, O, (O)x, CO, CR1 o CR1R1a; de manera tal que cada anillo está sustituido, de manera independientemente, con 0-3 grupos R1 y / o R1a; uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH, o bien uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a y el resto son CH; R1 y R1a son, de manera independiente, hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)-sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquil(C1-6)-tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil (C1-6)-sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); hidroxi-alquilo (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquil (C1-6)-tio; triflurometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil (C1-6)-sulfonilo; alquil (C1-6)-sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil (C1-6)-sulfonilo, o bien, cuando Z3 y el átomo adyacente son CR1 y CR1a, R1 y R1a pueden representar juntos alquilen (C1-2)-dioxi; siempre que R1 y R1a, sobre el mismo átomo de carbono no sean ambos hidroxi o amino opcionalmente sustituido; siempre que (i) cuando RA sea quinolin-4-ilo opcionalmente sustituido: esté sin sustituir en la posición 6; o bien esté sustituido con al menos un grupo hidroxi-alquilo (C1-6), ciano o carboxi en la posición 2, 5, 6, 7 u 8; o bien esté sustituido con al menos un grupo trifluorometoxi; o R1 y R1a representan juntos alquilen (C1-2)-dioxi; (ii) cuando RA sea quinazolin-4-ilo, cinolin-4-ilo, 1,5-naftiridin-4-ilo, 1,7-naftiridin-4-ilo o 1,8-naftiridin-4-ilo opcionalmente sustituidos: esté sustituido con al menos un grupo hidroxi-alquilo (C1-6), ciano o carboxi en la posición 2, 5, 6, 7 u 8, según estén disponibles; o bien esté sustituido con al menos un grupo trifluorometoxi; o bien R1 y R1a representen juntos alquilen (C1-2)-dioxi; R2 es hidrógeno, o alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de: amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-4); carboxi; alcoxi (C1-4)-carbonilo; alquil (C1-4)-carbonilo; alquenil (C2-4)-oxicarbonilo; alquenil (C2-4)-carbonilo; aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), aminocarbonil-alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquil (C1-4)-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C2-4)-sulfonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alquenil (C2-4)-oxicarbonilo o alquenil-(C2-4)-carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R10; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-il-aminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R10; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquil (C1-4)-tio, trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alquenil (C2-4)-oxicarbonilo, alquenil (C2-4)-carbonilo; oxo; alquil (C1-4)-sulfonilo; alquenil (C2-4)-sulfonilo; o bien amino (C1-4)-sulfonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); R3 es hidrógeno; o bien R3 está en la posición 2, 3 ó 4, y es: trifluorometilo; carboxi; alcoxi (C1-6)-carbonilo; alquenil (C2-6)-oxicarbonilo; aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonil-alquilo (C-16), alquenilo (C2-6), alquil (C1-6)-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C2-6)-sulfonilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, alquil (C1-6)-carbonilo, alquenil (C2-6)-oxicarbonilo o alquenil (C2-6)-carbonilo y opcionalmente está además sustituido con alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonil-alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R10; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidindion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R10; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o bien alquilo (C1-4) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes antes enumerados para R3 y/o 0 a 2 grupos R12 seleccionados, de manera independientemente, de: halógeno; alquil (C1-6)-tio; trifluorometilo; alcoxi (C1-6)-carbonilo; alquil (C1-6)carbonilo; alquenil (C2-6)-oxicarbonilo; alquenil (C2-6)-carbonilo, hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-6)-carbonilo, alquil (C1-6)-carbonilo, alquenil (C2-6)-oxicarbonilo, alquenil (C2-6)-carbonilo o aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquil (C1-6)-carbonilo o alquenil (C2-6)-carbonilo; amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxi(C1-6)-carbonilo, alquil(C1-6)-carbonilo, alquenil (C2-6)-oxicarbonilo, alquenil (C2-6)-carbonilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquil (C1-6)-sulfonilo, alquenil (C2-6)-sulfonilo o aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonil-alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-6)-carbonilo, alquil (C1-6)-carbonilo, alquenil (C2-6)-oxicarbonilo o alquenil (C2-6)-carbonilo y de manera opcional sustituido adicionalmente con alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), aminocarbonil-alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); oxo; alquil (C1-6)-sulfonilo; alquenil (C2-6)-sulfonilo; o amino (C1-6)-sulfonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6); o bien R3 está en la posición 2 y es oxo; o bien R3 está en la posición 3 y es flúor; amino opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alquil (C1-6)-sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C2-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-carbonilo, alquenil (C2-6)-carbonilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, alquenil (C2-6)-oxicarbonilo, alquilo (C1-6) y alquenilo (C2-6), en donde un resto alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6) puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R12, o hidroxi opcionalmente sustituido tal como se ha descripto antes para R12 hidroxi; y además, cuando R3 está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y carboxi, éstos pueden formar juntos una unión cíclica de éster o amida, respectivamente; R4 es un grupo -U-R5 en el cual U está seleccionado de CO, SO2 y CH2, R5 es un sistema anular bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, opcionalmente sustituido por una fórmula (3) que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, y en el cual al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático, X1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o bien CR14 cuando forma parte de un anillo no aromático; X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o R14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o bien puede ser, CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; X3 y X5 son, de manera independientemente, N o C; Y1 es un grupo enlazador con 0 a 4 átomos, estando cada uno de sus átomos seleccionado, de manera independientemente, de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o bien puede ser, además, CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; Y2 es un grupo enlazador con 2 a 6 átomos, estando cada átomo de Y2 seleccionado, de manera independiente de N, NR13, O, S(O)x, CO, cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático, o bien puede ser, además, CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R14 y R15 está seleccionado, de manera independientemente, de: H; alquil (C1-4)-tio; halo; carboxi-alquilo (C1-4); halo-alcoxi (C1-4); halo-alquilo (C1-4); alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4); alcoxi (C1-4)-carbonilo; formilo; alquil (C1-4)-carbonilo; alquenil (C2-4)-oxicarbonilo; alquenil (C2-4)-carbonilo; alquil (C1-4)-carboniloxi; alcoxi (C1-4)-carbonil-alquilo (C1-4); hidroxi; hidroxi-alquilo (C1-4); mercapto-alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido del mismo modo que sustituyentes correspondientes en R3; alquil (C1-4)-sulfonilo; alquenil (C2-4)-sulfonilo; o aminosulfonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); arilo, aril-alquilo (C1-4); aril-alcoxi (C1-4); o bien R14 y R15 pueden representar juntos oxo; cada R13 es, de manera independientemente, H; trifluorometilo; alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C2-4); arilo; aril-alquilo (C1-4); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C1-4)-carbonilo; alquil (C1-4)-carbonilo; formilo; alquil (C1-6)-sulfonilo; o aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquil(C1-4)-carbonilo, alquenil (C2-4)-oxicarbonilo, alquenil (C2-4)-carbonilo, alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4); cada x es, de manera independientemente 0, 1 ó 2; es 0 y AB es NR11CO, CO-CR8R9, CR6R7-CO, NHR11SO2, CR6R7-S