Patent AR-070441-A1 (AR)
Title: Clorotiofeno - amidas como inhibidores de los factores de coagulacion xa y trombina
Filed: 2009-02-19
Abstract: Los compuestos de la formula (1) son compuestos farmacologicamente activos valiosos. Presentan un fuerte efecto antitrombotico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades tromboembolicas o restenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de coagulacion sanguínea factor Xa (FXa) y trombina y en general se pueden aplicar en enfermedades en las que está presente una actividad indeseada del factor Xa y/o de la trombina o en las que para la curacion o prevencion de las mismas se intenta una inhibicion del factor Xa y de la trombina. Se refiere además a procedimientos para la preparacion de compuestos de la formula (1), a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), en la que la parte cíclica M es un residuo tiofenilo; X es halogeno, metilo o etinilo; R1, R2 y R3 son independientemente uno de otro idénticos o diferentes y son un átomo de hidrogeno, -alquileno C0-3-C(O)-R10, -alquileno C0-3-C(O)-NH-R6, -alquileno C0-3-C(O)-N(R21)-R22, -alquileno C0-3-C(O)-O-R10, halogeno, -O-alquilo C1-4, -O-fluoroalquilo C1-3, -alquileno C0-4-fluoroalquilo C1-3, -alquileno C1-3-S(O)-R10, -alquileno C1-5-S(O)2-N(R14)-R15, -alquileno C1-3-S(O)2-R10, -alquileno C0-5-cicloalquilo C3-8-R23, -alquilo C1-4, donde el alquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8, -alquileno C0-4-arilo, donde el arilo se selecciona del grupo fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo, donde el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8, o -alquileno C0-4-heterociclilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo acridinilo, azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 4,5-dihidrooxa-zolinilo, dioxazolilo, dioxazinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxolenilo, 6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indanilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2-oxa-tiepanilo, 1,2-oxatiolanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-oxazepinilo, 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotiazolilo, piridotienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1,4,5,6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidro-tiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, 1,2-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, tiofenolilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo, y donde dicho heterociclilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8; R4 y R5 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro: i) un átomo de hidrogeno, ii) -alquilo C1-6, en el que el alquilo está insustituido o está mono, di o trisustituido independientemente uno de otro con R7, iii) -alquileno C0-6-cicloalquilo C3-8, iv) -SOt-R10, en el que t es 1 o 2, v) -alquileno C0-6-arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7, vi) -fluoroalquilo C1-3, vii) -O-alquilo C1-4 o viii) -alquileno C0-6-heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R7 con la condicion de que R4 y R5 no son cada uno un átomo de hidrogeno, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros que en adicion al átomo de nitrogeno puede contener uno, dos o tres heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes elegidos entre oxígeno, azufre y nitrogeno, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R7; R6 es i) heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8 o ii) arilo, que es como se ha definido antes donde el arilo está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8; R7 es halogeno, -NO2, =O, -CF3, -alquileno C0-3-C(O)-O-R10, -C(O)-R10, -CN, -OH, -NH2, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, =F2, -O-fluoroalquilo C1-3, -alquileno C0-4-fluoroalquilo C1-3-, -alquilo C1-8, donde el alquilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con halogeno, NH2, -OH o -O-alquilo C1-6, -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-8, -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con halogeno, NH2, -OH o un residuo metoxi, o -alquileno C0-3-heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R10; R8 es halogeno, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -cicloalquilo C3-8, -alquileno C0-3-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)S(O)u-R10, donde u es 1 o 2, -S-R10, -SOr-R10, donde r es 1 o 2, -S(O)v-N(R10)-R20, donde v es 1 o 2, -C(O)-R10, -alquilo C1-8, -alcoxi C1-8, fenilo, feniloxi-, -fluoroalquilo C1-3, -O-R9, -alquilo C0-4-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R10, -NH-C(O)-NH-R6, -N(R21)-C(O)-R22, -O-CF3, -NH-C(O)-O-R10, o -alquilo C0-4-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-O-R12; R9 y R11 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro hidrogeno, -alquilo C1-6, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, que está insustituido o que está sustituido una, dos o tres veces con R10; R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrogeno, halogeno, -alquilo C1-6, -alquilo C0-4-OH, -fluoroalquilo C1-3, -alquilo C0-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C0-5-cicloalquilo C3-8, -alquileno C0-2-arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el arilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con -alquilo C1-6, halogeno o -cicloalquilo C3-8, o -alquileno C0-2-heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el heterociclilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente uno de otro con -alquilo C1-6, halogeno o -cicloalquilo C3-8; R12 es -alquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-8-cicloalquilo C3-8, -alquilo C1-6-cicloalquilo C3-8, en el que dicho anillo de cicloalquilo está insustituido o está sustituido una, dos o tres veces con -OH, -O-alquilo C1-4 o R10; R13 es un átomo de hidrogeno, -OH o -O-alquilo C1-4; R14 y R15 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro un átomo de hidrogeno o -alquilo C1-4; R16 es un átomo de hidrogeno, -OH o -O-alquilo C1-4; R21 y R22 son iguales o diferentes y son independientemente uno de otro i) un átomo de hidrogeno, ii) -alquilo C1-6, donde el alquilo está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8, iii) -alquileno C0-6-cicloalquilo C3-8, iv) -SOt-R10, en el que t es 1 o 2, v) -alquileno C0-6-arilo, donde el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R8, vi) -fluoroalquilo C1-3, vii) -O-R12 o viii) -alquileno C0-6-heterociclilo, donde el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo independientemente uno de otro están insustituidos o están mono-, di- o trisustituidos con R8; o R21 y R22 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico de 4 a 10 miembros que en adicion al átomo de nitrogeno puede contener uno, dos o tres heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes elegidos entre oxígeno, azufre y nitrogeno, donde dicho anillo heterocíclico está insustituido o está mono-, di- o trisustituido independientemente uno de otro con R8; y R23 es un átomo de hidrogeno, -OH o -O-alquilo C1-4; en todas sus formas estereoisomeras y mezclas de las mismas en cualquier proporcion, y sus sales fisiologicamente tolerables.