Patent AR-070876-A1 (AR)
Title: Derivados de piridazina como inhibidores de factor xia
Inventor: QUAN MIMI L
Filed: 2009-03-12
Abstract: Estos compuestos son inhibidores de factor Xla selectivo o inhibidores duales de fXla y calicreína de plasma. También composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y procedimientos de tratar trastornos tromboembolicos y/o inflamatorios usando las mismas. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1) o un estereoisomero, un tautomero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es fenilo sustituido adicionalmente con 0-3 R1, o piridilo sustituido adicionalmente con 0-3 R1; L1 es -CH(R5)CH2-, -CH(NR7R8)CH2-, C(R5)=CH-, -C:::C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH2O-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -SO2CH2-, -CH2NR10-, o -NHNH-; L2 es -CONH- o -NHCO-; con la condicion de que cuando L1 es -NHNH-, -OCH2-, o -SCH2-, entonces L2 es -CONH-; M se selecciona del grupo constituido por las formulas (2); R1 es, independientemente en cada aparicion, F, CI, Br, I, OCF3, CHF2, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -C(=NR8)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, o alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R13; R2 es H, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rORa, -(CH2)rNR7R8, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R2a, carbociclo -(CH2)r- de 3 a 7 miembros sustituido con 0-2 R2b, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en los que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2b; R2a es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, - NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, o -(CF2)rCF3; R2b es, independientemente en cada aparicion, =O, F, Br, CI, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, - (CH2)rNR8C(O)ORc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, alquilo C1-4 o -(CF2)rCF3; R3 es, independientemente en cada aparicion, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3 y 0-1 R3d, o heterociclo -(CH2)r- de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en los que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente en cada aparicion, F, CI, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rNR7R8, -NHC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)ORa, -C(O)alquil C1-4, -(CH2)rNR8C(O)Ra, -(CH2)rNR8CO2Rc, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pRc, -NHSO2CF3, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, -(CH2)rOC(O)Rc, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, haloalquilo C1-4, -haloalcoxi C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, -(CH2)r-carbociclo C6-10 sustituido con 0-3 R3d o heterociclo -(CH2)r- de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente en cada aparicion, H, =O, F, CI, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, - NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenillo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o heterociclo -(CH2)r de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es, independientemente en cada aparicion, H, F, CI, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -(CH2)rS(O)2Rc, -(CH2)rOP(O)(ORa)2, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 R4a, o alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 R4a; R4a es, independientemente en cada aparicion, H, F, =O, alquilo C1-6, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, o -S(O)2Rc; R5 es, independientemente en cada aparicion, H, F, CF3, -(CH2)rORa, =O, -(CH2)rNR7R8, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9, o alquilo C1-4; R6 es, independientemente en cada aparicion, H, F, o alquilo C1-4; R7 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquilo C1-4)OC(O)-(alquilo C1-4), o -C(O)O-(alquilo C1-4 )OC(O)-(arilo C6-10); en los que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo están sustituidos con 0-2 Rf; en los que dicho heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; R8 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenil, o -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; en los que dichos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se unen al mismo nitrogeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(O)p, en los que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rf; R9 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenil; en los que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R8 y R9, cuando se unen al mismo nitrogeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(O)p, en los que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente en cada aparicion, H o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R10a; R10a es, independientemente en cada aparicion, H, =O, alquilo C1-6, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, o -S(O)pRc; R11 es haloalquilo C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R11a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, -(CH2)s-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R11b, o -(CH2)s-heterociclo de 4- a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en los que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R11b; R11a es, independientemente en cada aparicion H, =O, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, y sustituidos con 0-3 Rd; R11b es, independientemente en cada aparicion, H, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, CI, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -NR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)Rc, -S(O)Rc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, -haloalquiloxi C1-4, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, y sustituidos con 0-3 Rd; R12 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, o -(CH2)n-fenil; R13 es F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)RC, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, o -(CF2)rCF3; Ra es, independientemente en cada aparicion, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquil C3-7, -(CH2)r-aril C6-10, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; en los que dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo están sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente en cada aparicion, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, carbociclo-(CH2)r-C3-10 sustituido con 0-2 Rd; o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p y sustituidos con 0-3 Rd; Rc es, independientemente en cada aparicion, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, aril C6-10-alquilo C1-4, o heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquilo C1-4, en el que dicho arilo está sustituido con 0-3 Rf y dicho heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p y sustituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente en cada aparicion, H, =O, =NR8, ORa, F, CI, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquil C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenil, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquil C14, -S(O)p-fenil, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente en cada aparicion, =O, ORa, F, CI, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquil C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenil, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquil C14, -S(O)p-fenil, o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente en cada aparicion, H, =O, -(CH2)rORg, F, CI, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquil C1-4, -NRgSOCF3, -NRgSO2-fenil, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquil C1-4, -S(O)p-fenil, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-fenil, o heterociclo-(CH2)n- de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; Rg es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenil; n, en cada aparicion, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, en cada aparicion, se selecciona de 0, 1, y 2; y r, en cada aparicion, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4, s, en cada aparicion, se selecciona de 1, 2, 3, y 4.