Patent ES-2759752-T3 (ES)
Title: Profármacos que comprenden un conjugado de enlazador de agonista dual de GLP-1/Glucagón y ácido hialurónico
Inventor: KADEREIT DIETER
IPC: A61K47/69
Filed: 2016-06-02
Granted: 2020-05-12
Abstract: Un profármaco o su sal farmacéuticamente aceptable que comprende un conjugado de enlazador de fármaco de fórmula (I) Z - L1 -L2 - L - Y - R20 (I) en donde Y es un resto de péptido que tiene la fórmula (II)**Fórmula** X2 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ser, D-Ser y Aib, X3 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Gln y His, X18 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Arg y Lys X20 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Lys, Gln y His, X21 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Asp y Glu, X28 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ser y Ala, X32 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ser y Val, o en donde Y es un resto de péptido que tiene la fórmula (III)**Fórmula** X2 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ser, D-Ser y Aib, X3 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Gln y His, X18 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Leu y His X20 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre His, Arg, Lys y Gln, X21 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Asp y Glu, X28 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Lys, Ser y Ala, X32 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ser y Val, o en donde Y es un resto de péptido que tiene la fórmula (IV)**Fórmula** X2 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ser, D-Ser y Aib, X3 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Gln y His, X18 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Arg y Leu, X32 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ser y Val, o en donde Y es un resto de péptido que tiene la fórmula (IVa)**Fórmula** X15 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Asp y Glu, preferiblemente Asp X29 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Gly, D-Ala y Pro, preferiblemente Gly, D-Ala X31 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Pro, His y Trp, preferiblemente Pro X32 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ser, His, Pro y Arg, preferiblemente Ser, His, Pro, X34 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Gly y D-Ala, X35 representa un residuo de aminoácidos seleccionado entre Ala, Pro y Lys, preferiblemente Ala, Pro X39 representa Ser o Pro-Pro-Pro, o en donde Y es un resto de péptido que tiene la fórmula (IVb)**Fórmula** o su sal o solvato; R20 es OH o NH2; L es un enlazador de fórmula (1a),**Fórmula** en donde la línea discontinua indica la sujeción al término N de Y formando una unión amida; X es C(R4R4a); N(R4); R1, R1a, se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H; y alquilo C1-4; R2, R2a, se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H; y alquilo C1-4; R4, R4a, se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H; y alquilo C1-4; en donde R2, R2a, R4 o R4a está sustituido con un grupo L2-L1-Z; en donde L2 es una unión química sencilla o es una cadena de alquilo C1-20, que está opcionalmente interrumpida por uno o más grupos independientemente seleccionados entre -O- y C(O)N(R3aa) y está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre OH y C(O)N(R3aaR3aaa), en donde R3aa y R3aaa se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; y L2 está unido a L1 mediante un grupo terminal seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula** en donde L2 está unido a la posición indicada con la línea discontinua y L1 está unido a la posición indicada con la otra línea discontinua; y L1 es una cadena de alquilo C1-20, que está opcionalmente interrumpida por uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre -O- y C(O)N(R5aa) y está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre OH y C(O)N(R5aaR5aaa), en donde R5aa y R5aaa se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; y L1 está sujetado a Z mediante un grupo amino terminal que forma una unión amida con el grupo carboxi del ácido beta-1,3-D-glucurónico de Z; Z es un hidrogel de ácido hialurónico reticulado, en donde 0,05 a 20 % de las unidades de disacárido monoméricas están reticuladas por un reticulador; y 0,2 a 8,5 % de las unidades de disacárido monoméricas portan grupos L1-L2-L-Y-R20.