Patent AR-103734-A1 (AR)
Title: Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr4
IPC: C07D471/04
Filed: 2016-02-19
Abstract: La presente solicitud se refiere a heterociclos bicíclicos y composiciones farmacéuticas de estos, que son inhibidores de la enzima FGFR4 y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el FGFR4, como el cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: X¹ es CR¹⁰R¹¹ o NR⁷; X es N o CR⁶; R¹ es alquilo C₁₋₃ o haloalquilo C₁₋₃; R² es H, halo, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, CN, o alcoxi C₁₋₃; R³ es H, halo, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, CN, o alcoxi C₁₋₃; R⁴ es alquilo C₁₋₃ o haloalquilo C₁₋₃; R⁵ es H, halo, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, CN, o alcoxi C₁₋₃; R⁶ se selecciona de H, halo, CN, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, un resto heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que tiene carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de R⁶ se sustituye opcionalmente por 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R¹⁰A; R⁷ se selecciona de H, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene carbono y 1, 2 ó 3 heteroâtomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que tiene carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de R⁷ está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R¹⁰A; L es -(CR¹³R¹⁴)ₙ-, donde cada R¹³ y R¹⁴ es independientemente H, alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, donde el alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R¹⁷; el subíndice n es 1 ó 2; R⁸ es H o alquilo C₁₋₄ que está opcionalmente sustituido por halo, CN, ORᵃ⁹, C(O)NRᶜ⁹Rᵈ⁹, NRᶜ⁹Rᵈ⁹, NRᶜ⁹C(O)Rᵇ⁹, NRᶜ⁹C(O)ORᵃ⁹, NRᶜ⁹C(O)NRᶜ⁹Rᵈ⁹, NRᶜ⁹S(O)Rᵇ⁹, NRᶜ⁹S(O)₂Rᵇ⁹, NRᶜ⁹S(O)₂NRᶜ⁹Rᵈ⁹, S(O)Rᵇ⁹, S(O)NRᶜ⁹Rᵈ⁹, S(O)₂Rᵇ⁹, S(O)₂NRᶜ⁹Rᵈ⁹, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, un resto heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, o un resto heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que tiene carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; donde cada uno de dichos grupos fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de R⁸ se sustituye opcionalmente por 1 ó 2 R¹⁹; cada uno de R¹⁰ y R¹¹ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, un resto heteroarilo de 5 - 10 miembros que tiene carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros que tiene carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros de R¹⁰ y R¹¹ está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 R¹⁰A; R¹⁰A, en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, un resto heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que tiene carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de R¹⁰A se sustituye opcionalmente por 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R¹⁹; Rᵃ⁴, Rᵇ⁴, Rᶜ⁴, y Rᵈ⁴, en cada aparición, se seleccionan independientemente de H, alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, haloalquilo C₁₋₄, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, un resto heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que tiene carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de Rᵃ⁴, Rᵇ⁴, Rᶜ⁴, y Rᵈ⁴ está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R¹⁹; de manera alternativa, Rᶜ⁴ y Rᵈ⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, ó 7 miembros que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R¹⁹; Rᵉ⁴ en cada aparición, es H o alquilo C₁₋₄; de manera alternativa, R¹⁰ y R¹¹ junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 miembros; donde dicho grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros y dicho grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 miembros están opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 R¹⁰A; R¹² es H o alquilo C₁₋₄ que está opcionalmente sustituido por R¹⁷; R¹⁷, en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, CN, NO₂, ORᵃ⁷, SRᵃ⁷, C(O)Rᵇ⁷, C(O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, C(O)ORᵃ⁷, OC(O)Rᵇ⁷, OC(O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, C(=NRᵉ⁷)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷C(=NRᵉ⁷)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷C(O)Rᵇ⁷, NRᶜ⁷C(O)Rᵇ⁷, NRᶜ⁷C(O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, NRᶜ⁷S(O)Rᵇ⁷, NRᶜ⁷S(O)₂Rᵇ⁷, NRᶜ⁷S(O)₂NRᶜ⁷Rᵈ⁷, S(O)Rᵇ⁷, S(O)NRᶜ⁷Rᵈ⁷, S(O)₂Rᵇ⁷, S(O)₂NRᶜ⁷Rᵈ⁷, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halohalquilo C₁₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, un resto heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que tiene carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de R¹⁷ se sustituye opcionalmente por 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R¹⁹; Rᵃ⁷, Rᵇ⁷, Rᶜ⁷, y Rᵈ⁷, en cada aparición, se seleccionan independientemente de H, alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, haloalquilo C₁₋₄, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, un resto heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que tiene carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de Rᵃ⁷, Rᵇ⁷, Rᶜ⁷, y Rᵈ⁷ está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R¹⁹; de manera alternativa, Rᶜ⁷ y Rᵈ⁷ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, ó 7 miembros que está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R¹⁹; Rᵉ⁷, en cada aparición, es independientemente H o alquilo C₁₋₄; R¹⁹, en cada aparición, se selecciona independientemente de halo, CN, NO₂, ORᵃ⁹, SRᵃ⁹, C(O)Rᵇ⁹, C(O)NRᶜ⁹Rᵈ⁹, C(O)ORᵃ⁹, OC(O)Rᵇ⁹, OC(O)NRᶜ⁹Rᵈ⁹, NRᶜ⁹Rᵈ⁹, NRᶜ⁹C(O)Rᵇ⁹, NRᶜ⁹C(O)ORᵃ⁹, NRᶜ⁹C(O)NRᶜ⁹Rᵈ⁹, NRᶜ⁹S(O)Rᵇ⁹, NRᶜ⁹S(O)₂Rᵇ⁹, NRᶜ⁹S(O)₂NRᶜ⁹Rᵈ⁹, S(O)Rᵇ⁹, S(O)NRᶜ⁹Rᵈ⁹, S(O)₂Rᵇ⁹, S(O)₂NRᶜ⁹Rᵈ⁹, alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y haloalquilo C₁₋₄; Rᵃ⁹, Rᶜ⁹, y Rᵈ⁹, en cada aparición, se seleccionan independientemente de H y alquilo C₁₋₄; y Rᵇ⁹, en cada aparición, es independientemente alquilo C₁₋₄.