Patent AR-050970-A1 (AR)
Title: Pirimidinas 5-sustituidas con carbociclos o heterociclos inhibidoras del vih; composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas como medicamentos.
Filed: 2005-09-30
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como componente activo y el uso de estos compuestos para la prevencion o el tratamiento de la infeccion con VIH. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), un n-oxido, una sal de adicion aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica de este, en el cual -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); n es 0, 1, 2, 3 en el caso que -a1=a2-a3=a4- es (a-1), entonces n también puede ser 4; m es 0, 1, 2, 3 en el caso que -b1=b2-b3=b4- es (b-1), entonces m también puede ser 4; cada R1 en forma independiente es H, arilo, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, o con alquilcarboniloxi C1-6, cada R2 en forma independiente es hidroxi, halo, alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6, alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6, alquiloxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)rR6, - NH-S(=O)rR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R6, C(=NH)R6; R2a es ciano, aminocarbonilo, amino, alquilo C1-6, halo, alquiloxi C1-6 donde alquilo C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano, NHR13, NR13R14, -C(=O)-NHR13, -C(=O)- NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, alquilo C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, alquiloxi C1-6alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, alquenilo C2-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, alquinilo C2-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4, R7 o -X3-R7; X1 es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -CH2-, -CHOH-, -S-, -S(=O)r-; R3 es ciano, aminocarbonilo, amino, alquilo C1-6, halo, alquiloxi C1-6 donde alquilo C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano, NHR13, NR13R14, -C(=O)-NHR13, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, alquilo C1-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)- alquilo C1-6 o R7, alquiloxi C1-6alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, alquenilo C2-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, alquinilo C2-6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4, R7 o -X3-R7; X3 es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)r-; R4 es halo, hidroxi, alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6, alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6, alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano o -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, formilo, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o R7, R5 es un radical e formula -Y-Alk-L, -Alk'-Y-L o -Alk'-Y-Alk-L; cada Alk o Alk' en forma independiente es un grupo alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 bivalente; L es arilo o Het; Y es O, S, -S(=O)r-, NR1, -CH=N-O; Het es un sistema completamente insaturado de 5 o 6 miembros en el cual 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo formado por N, O y S, y en el cual el resto de los miembros del anillo son átomos de C; y, donde sea posible, cualquier miembro n el anillo puede estar sustituido en forma opcional con alquilo C1-6, sistema anular que puede estar condensado en forma opcional con un anillo bencénico, y en el cualquier átomo de c del anillo, incluyendo cualquier C de un anillo bencénico condensado en forma opcional, puede, cada uno en forma independiente, de manera opcional estar sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, ciano, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, carboxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4alquilo C1-4,alquiloxicarbonil C1-4alquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, mono- y di(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4, Het1alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, aril-alquenilo C2-4, alquiloxi C1-4, -OCONH2, polihaloalquiloxi C1-4, ariloxi, amino, mono- y di-alquilamino C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4- alquilpiperazinilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-4, formilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxi C1-4carbonilo, aminocarbonilo, mono- y di-alquilamino C1-4carbonilo, arilo, Het1; Het1 es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolil quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; de los cuales cada uno puede estar sustituido en forma opcional con 1 o 2 radicales alquilo C1-4; Q es H, alquilo C1-6, halo, polihaloalquilo C1-6, o -NR9R10; R6 es alquilo C1-4, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o polihaloalquilo C1-4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6. alquiloxi C1-6carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1-4-; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8); R8 es H, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4; R9 y R10 son, cada uno en forma independiente H, alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, alquiloxi C1-6carbonilo, amino, mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 antes mencionados pueden estar sustituidos en forma opcional y cada uno en forma individual con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxi C1-6carbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)rR6, -NH-S(=O)rR6, C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de formula: -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); -CH2-CH2- NR12-CH2-CH2- (d-5); -CH2CH=CH-CH2- (d-6); =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 es ciano, alquilo C1-4 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o aminocarbonilo, alquil C1-4carbonilo, alquiloxi C1- 4carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo,; R12 es H o alquilo C1-4; R13 y R14 son, cada uno en forma independiente alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R16 es alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, o R7; cada r es 1 o 2; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente