Patent ES-2326276-T3 (ES)
Title: Medicamentos para el tratamiento o prevencion de enfermedades fibroticas.
Inventor: PARK JOHN EDWARD
IPC: A61K31/404
Filed: 2005-12-21
Granted: 2009-10-06
Abstract: Uso de las indolinonas de fórmula general ** ver fórmula** sustituidas en la posición 6, en la que X indica un átomo de oxígeno o azufre, R 1 indica un átomo de hidrógeno o un grupo profármaco, R 2 indica un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C 1-6)-carbonilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalcoxi (C4-7)-carbonilo o un grupo ariloxicarbonilo, R3 indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo o heteroarilo, un grupo fenilo o naftilo, o un grupo fenilo o naftilo mono o disustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo triflurometilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, y en el caso de disustitución los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R4 indica un grupo fenilo, pirrolilo o furanilo sustituido con el grupo R6, que adicionalmente puede estar mono o disustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C 1-5, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C 1-3, carboxi, alcoxi(C 1-3)-carbonilo, amino, acetilamino, alquil(C 1-3)-sulfonilamino, aminocarbonilo, alquil (C1-3)-aminocarbonilo, di-(alquil(C1-3))-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-3)-aminosulfonilo, di-(alquil (C1-3))-aminosulfonilo, nitro o ciano, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y en el que R6 indica un grupo aminocarbonilo, alquil(C1-4)-aminocarbonilo, N-(alquil(C1-5))-alquil(C1-3)-aminocarbonilo, cicloalquil(C3-7)-aminocarbonilo, N-(alquil(C1-5))-cicloalquil(C3-7)-aminocarbonilo, (fenil-alquil(C1-3))-aminocarbonilo, N-(alquil-(C 1-3))-fenil-alquil(C 1-3)-aminocarbonilo, un grupo alquil(C 1-3)-aminocarbonilo o N-(alquil(C 1-3))-alquil-(C 1-3)-aminocarbonilo, en los que uno o dos restos alquilo están sustituidos independientemente entre sí con un grupo nitro, ciano, carbamoilo, N-(alquil(C 1-3))carbamoilo, di-N-(alquil(C1-3))-carbamoilo, carboxi o alcoxi(C1-3)-carbonilo, o están sustituidos en la posición 2 ó 3 con un grupo amino, (alquil(C1-3))-amino, di-(alquil(C1-3))-amino, (alcoxi(C1-4)-carbonil)-amino, N-(alcoxi (C1-4)-carbonil)-N-(alquil(C1-3))-amino, piperazino, N-(alquil(C1-3))-piperazino, un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, un grupo hidroxi o metoxi, un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, en el que el resto cicloalquileno puede estar condensado con un anillo de fenilo mediante dos átomos adyacentes del anillo, o puede formar un puente a un grupo metileno o etileno mediante dos átomos no adyacentes del anillo, o se puede sustituir cada uno de uno o dos átomos de hidrógeno por un grupo alquilo C1-3 y/o en cada caso el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi(C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-(C1-3)-aminocarbonilo, di-(alquil(C1-3))-aminocarbonilo, di-(alquil(C1-3))-amino-alquilo(C1-3), di-(alquil(C1-3))-amino, fenilalquil(C 1-3)amino o N-(alquil(C 1-3))-fenil-alquil(C 1-3)amino, o un grupo hidroxi o metoxi o se puede sustituir por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o -NH, o por un átomo de nitrógeno que está sustituido con un alquilo (C 1-3), fenilo, alquil(C 1-3)-carbonilo, alcoxi(C 1-4)-carbonilo, di-(alquil(C1-3))-amino-alquilo(C1-3), hidroxi-alquilo(C1-3) o benzoilo, y todos los grupos fenilo con enlace sencillo o condensados contenidos en los grupos mencionados en R6 pueden estar mono o disustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con alquilo C1-5, trifluorometilo, y hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi(C1-3)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-4)-aminocarbonilo, di-(alquil (C1-4))-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-3)-aminosulfonilo, di-(alquil(C1-3))-aminosulfonilo, alquil (C1-3)-sulfonilamino, nitro o ciano, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o dos átomos de hidrógeno adyacentes de los grupos fenilo se pueden sustituir por un grupo metilendioxi, R 5 indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-3, y por la expresión grupo arilo se entiende un grupo fenilo o naftilo opcionalmente mono o disustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3 y por la expresión grupo heteroarilo se entiende un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en la cadena principal de carbonos con un grupo C1-3, en el que el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo(C1-3), un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo(C1-3) o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno, o un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo(C1-3) y dos átomos de nitrógeno, y además un anillo de fenilo puede estar condensado a los grupos heterocíclicos monocíclicos mencionados mediante dos átomos de carbono adyacentes y el enlace es por un átomo de nitrógeno o por un átomo de carbono del resto heterocíclico de un anillo de fenilo condensado, los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi mencionados o en los restos alquilo contenidos en los grupos definidos antes de la fórmula I se pueden sustituir total o parcialmente por átomos de flúor, los restos alquilo y alcoxi saturados que contienen más de 2 átomos de carbono presentes en los grupos definidos antes, también incluyen sus isómeros ramificados tales como por ejemplo, el grupo isopropilo, terc-butilo, isobutilo, salvo que se establezca lo contrario, y en el que adicionalmente el átomo de hidrógeno de cualquier grupo carboxi presente o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno, por ejemplo un grupo amino, alquilamino o imino o un N-heterociclo saturado tal como el grupo pirperidinilo, se pueden sustituir en cada caso por un grupo que se pueda escindir in vivo, los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos, para preparar un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad fibrótica seleccionada del grupo que consiste en fibrosis y remodelación del tejido pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis y remodelación del tejido pulmonar en la bronquitis crónica, fibrosis y remodelación del tejido pulmonar en el enfisema, fibrosis pulmonar y enfermedades pulmonares con un componente fibrótico, fibrosis y remodelación en el asma.