Patent AR-099466-A1 (AR)
Title: Prolinas / piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
Inventor: WILLIAM NGUYEN
IPC: C07D417/12
Filed: 2015-02-11
Abstract: La presente hace referencia a compuestos que modulan la bioactividad de un receptor de orexina como por ejemplo OX₁ o OX₂, o ambos; a composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden un compuesto de la presente; a métodos de tratamiento de afecciones en pacientes para las cuales se indica médicamente la modulación de un receptor de orexina; y a métodos de preparación de compuestos de la presente. Por ejemplo, los compuestos moduladores del receptor de orexina de la presente pueden usarse en el tratamiento de un trastorno de la alimentación, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado con el alcohol, abuso de sustancias o adicción a las mismas incluyendo adicción a cocaína, opiáceos, anfetaminas o nicotina, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de estrés postraumático, trastorno afectivo estacional, un trastorno de la alimentación, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, dolor de cabeza, migraña, dolor, enfermedades gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, enfermedades relacionadas con el sistema inmune, enfermedades relacionadas con el sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastornos del comportamiento, trastornos anímicos, depresión con manía, demencia, trastornos sexuales, trastornos psicosexuales, o enfermedad renal. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1) donde R¹⁰ es H o metilo; Het² se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo; donde Het² está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halo, C₁₋₄alquilo, C₁₋₄alcoxi, -CN, -CF₃, y C₃₋₆cicloalquilo, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, metilo, o ciano; o dos sustituyentes adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo fusionado o heteroarilo monocíclico; X, Y, y Z se definen como en (a), (b), o (c), donde: (a) X es N, Y es CH, y Z es S; (b) X es N, Y es CHCH, y Z es CH; y (c) X es CH, Y es CHCH, y Z es CH; donde los grupos CH están opcionalmente sustituidos con B y (R¹¹)ₜ como se muestra; cada R¹¹ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, ciano, cloro, fluoro, y metoxi; t es 0, 1, ó 2; y B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rʸ; en donde Rʸ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, -F, -Cl, -Br, -CN, y CF₃; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que el compuesto no sea de fórmula (2); o un compuesto de fórmula (3) donde R¹⁰ es H o metilo; Het² se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo; donde Het² está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halo, C₁₋₄alquilo, C₁₋₄alcoxi, -CN, -CF₃, y C₃₋₆cicloalquilo, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, metilo, o ciano; o dos sustituyentes adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo fusionado o heteroarilo monocíclico; X, Y, y Z se definen como en (a), (b), o (c), donde: (a) X es N, Y es CH, y Z es S; (b) X es N, Y es CHCH, y Z es CH; y (c) X es CH, Y es CHCH, y Z es CH; donde los grupos CH están opcionalmente sustituidos con B y (R¹¹)ₜ como se muestra; cada R¹¹ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, ciano, cloro, fluoro, y metoxi; t es 0, 1, ó 2; y B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rʸ; en donde Rʸ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, -F, -Cl, -Br, -CN, y CF₃; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un compuesto de fórmula (4) donde Het² se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo; donde Het² está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halo, C₁₋₄alquilo, C₁₋₄alcoxi, -CN, -CF₃, y C₃₋₆cicloalquilo, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, metilo, o ciano; o dos sustituyentes adyacentes tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo fusionado o heteroarilo monocíclico; X, Y, y Z se definen como en (a), (b), o (c), donde: (a) X es N, Y es CH, y Z es S; (b) X es N, Y es CHCH, y Z es CH; y (c) X es CH, Y es CHCH, y Z es CH; donde los grupos CH están opcionalmente sustituidos con B y (R¹¹)ₜ como se muestra; cada R¹¹ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, ciano, cloro, fluoro, y metoxi; t es 0, 1, ó 2; y B se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rʸ; en donde Rʸ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, -F, -Cl, -Br, -CN, y CF₃; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.