Patent AR-119319-A1 (AR)
Title: Procesos e intermediario para la preparación a gran escala de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida y preparación de acetato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
Inventor: FRANK SCOTT ALAN
IPC: A61P25/06
Filed: 2020-06-30
Abstract: Reivindicación 1: Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) que comprende las siguientes etapas: i.) tratamiento de ácido piperidina-4-carboxílico en condiciones de aminación reductora que comprende formaldehído y ácido fórmico en agua con tratamiento posterior con HCl acuoso seguido de destilación de agua y adición de acetonitrilo, con dilución / destilación repetida hasta que el contenido de agua no sea superior a 0,2% mediante análisis de Karl-Fischer, para obtener clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico sólido; ii.) tratamiento de clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo en clorobenceno para obtener cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico; iii.) tratamiento de cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con N,N-dietilamina en clorobenceno que contiene trietilamina con el posterior lavado de base y el posterior tratamiento con HCl acuoso en isopropanol para obtener clorhidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida hidrato sólido; iv.) tratamiento del clorhidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida hidrato con una base mineral, tal como NaOH acuoso en un solvente no polar, tal como metil-ter-butil éter con el posterior lavado con agua, separación de fases y destilación del solvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea superior a 0,1% en peso mediante análisis de Karl Fischer para obtener N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida; v.) tratamiento posterior de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con (6-bromo-2-piridil)litio en un solvente orgánico no polar, tal como metilter-butil éter con la posterior extracción de la mezcla resultante con agua y un solvente orgánico adecuado, tal como n-butanol, separación de fases y destilación repetida del solvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea más de 0,2% en peso mediante análisis de Karl-Fischer, para obtener (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona; vi.) tratamiento de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona con HBr acuoso y la posterior extracción con n-butanol seguido de destilación repetida del solvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea superior a 0,3% mediante análisis de Karl-Fischer, para obtener bromhidrato de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona sólido; vii.) tratamiento de bromhidrato de (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona con una solución de NH₃ en etilenglicol en presencia de catalizador Cu₂O a alrededor de 80ºC durante alrededor de 2 h, con posteriores lavados con agua, NaCl acuoso saturado y 20% de NaOH acuoso y la posterior extracción con un solvente aprótico no polar, tal como metil-ter-butil éter, separación de fases y tratamiento de la fase orgánica con 5% en peso de carbón; viii.) filtración de la mezcla anterior, dilución con un solvente alcohólico polar adecuado, tal como isopropanol, y destilación repetida del solvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea superior a 0,2% mediante análisis de Karl-Fischer, con el posterior tratamiento del residuo resultante con isopropanol, agua y 20% en peso de HCl, en donde la concentración de agua de la suspensión resultante es de al menos 2%, filtración de la suspensión resultante y secado al vacío a 40ºC durante 16 - 24 h para obtener diclorhidrato de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona dihidrato sólido; ix.) tratamiento del diclorhidrato de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona dihidrato en clorobenceno con 6% en peso/peso de NaOH en agua a alrededor de 54ºC durante alrededor de 30 min., con la posterior separación de fases y destilación al vacío de la solución acuosa para obtener (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona; x.) tratamiento posterior de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona con cloruro de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico en clorobenceno a alrededor de 100ºC durante alrededor de 4 h, con el posterior enfriamiento, carga con acetonitrilo y calentamiento de la suspensión resultante hasta 80ºC durante alrededor de 1 hora, y la posterior recolección del sólido resultante mediante filtración, para obtener clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida; xi.) tratamiento de clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)-2-piridil]benzamida con solución acuosa saturada de Na₂CO₃ en metil-ter-butilo éter; xii.) tratamiento de la mezcla de la etapa xi anterior con SiO₂ con la posterior filtración, tratamiento con carbón, filtración y evaporación, dilución con etanol y destilación hasta que el contenido de agua no sea superior a 1% mediante análisis de Karl-Fischer, para obtener 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida; xiii.) tratamiento de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida en etanol con una solución de 0,5 equivalentes de ácido succínico en etanol a alrededor de 55ºC durante no menos de 3 h a RT, y la posterior recolección del sólido mediante filtración, para obtener hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida sólido.  Reivindicación 13: Un compuesto de la fórmula (2). Reivindicación 14: Una forma cristalina del compuesto de acuerdo con la reivindicación 13.