Patent AR-083161-A1 (AR)
Title: Inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de la hepatitis c, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso en medicamentos, intermediarios de su sintesis y metodos de preparacion de los mismos
Inventor: SEREBRYANY VLADIMIR
IPC: A61P31/14
Filed: 2011-09-22
Abstract: Las formas de realización proporcionan compuestos de las fórmulas generales (1), (1a), (2), (2a), (3), (3a), (3b), (4), (4a), (4b), (5), (5a), (5b), (6), (6a), (6b) y (6c), así como composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, que comprenden el compuesto objeto. Las formas de realización también proporcionan su uso en el tratamiento de una infección por virus de hepatitis C. Las formas de realización también proporcionan métodos para la síntesis de compuestos objeto e intermediarios en los métodos de síntesis.Reivindicación 1: Un compuesto que tiene una fórmula (1) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde: (a) R1 es -C(O)NHS(O)2R1a, -C(O)NHS(O)2NR1bR1c, C(O)NHS(O)R1a, C(O)NHS(O)NR1bR1c, -C(O)NHC(O)R1a, -C(O)NHOR1d, -C(O)NR1bR1c, -C(O)R1a, -C(O)OR1d , o -C(O)C(O)NR1bR1c, -C(O)C(O)OH o -P(O)R1iR1j; R1a está seleccionado del grupo que consiste en -H, -C(O)NHO(CH2)mR1e, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -(CH2)m-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, -(CH2)m-arilo opcionalmente sustituido, -(CH2)m-heterociclilo opcionalmente sustituido y -(CH2)m-heteroarilo opcionalmente sustituido; R1b, R1c y R1d están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -(CH2)m-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, -(CH2)m-arilo opcionalmente sustituido, -(CH2)m-heterociclilo opcionalmente sustituido y -(CH2)m-heteroarilo opcionalmente sustituido; o R1b y R1c se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos, cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 3 R1f; R1e está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, -(CH2)m-cicloalquilo C3-7, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R1f está seleccionado cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, amido, fenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-oxi, -NO2, -N(R1g)2, -NHC(O)R1g, -NHC(O)NHR1g y -NHC(O)OR1h; R1g es -H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R1h es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R1i y R1j están cada uno seleccionados, por separado, del grupo que consiste en hidroxi, -(O)t-alquilo C1-6, -(O)t-(CH2)m-cicloalquilo C3-7, -(O)t-arilo y -(O)t-heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, hidroxi, -C(O)OH, alquilo C1-6, -(CH2)m-cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (b) R2 es un resto del grupo de formulas (7); V está seleccionado de O, S o NH; cuando V es O ó S, W es O, -NR2k- o -CR2k-; cuando V es NH, W es -NR2k- o -CR2k; cuando R2k es -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido; Y es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -OCH2-, -CH2O- o un enlace; X es -(CH2)pR2b; Q es -(CH2)pR2b u -O(CH2)pR2b; R2b está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, hidroxi, cianoamino, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido, alquilcicloalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, ariltio, éster, sulfonamida, urea, tiourea, amido, tioamida, carboxilo, carbamilo, carbamato, sulfuro, sulfóxido, sulfonilo, amino, alcoxiamino, aminoalcoxi, aminoalquiltio, aminoalquilo, alquil C1-6-tio, alcoxiheterociclilo, alquilamino, hidroxialquilamino, alquilcarboxi, carbonilo, ciclopropilo espirocíclico, ciclobutilo espirocíclico, ciclopentilo espirocíclico, ciclohexilo espirocíclico y -NR2cR2d; R2c y R2d son cada uno, de modo independiente, -H o están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; o R2c y R2d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo o heteroarilo; (c) R3 es -NR3aR3b o arilo opcionalmente sustituido; R3a está seleccionado del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, alquil C4-10-cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; en donde dicho arilo, dicho heteroarilo, dicho arilalquilo y dicho heteroarilalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -CF3, nitro, ciano, hidroxi, cianoamino, -SH, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, ariloxi, ariltio, alquil C1-6-tio, -N[(CH2)qOH][(CH2)qOH], -S(O)2NR3cR3d, -NHC(O)NR3cR3d, -NHC(S)NR3cR3d, -C(O)NR3cR3d, -NR3cR3d, -C(O)R3e, -C(O)OR3e, -NHC(O)R3e, -NHC(O)OR3e, -S(O)mR3e, -NHS(O)2R3e, -NR3e[(CH2)qOH], -O[(CH2)qNR3cR3d] y -S[(CH2)qNR3cR3d]; R3b está seleccionado del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -C(O)R3e, -C(O)OR3e, -C(O)NR3cR3d, -C(S)NR3cR3d, S(O)mR3e, -S(O)2OR3e, -S(O)2NR3cR3d, -C(O)CHR3f(CH2)nC(O)R3g, -C(O)CHR3fNHC(O)R3g; o R3a y R3b se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3c y R3d están cada uno seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carboxilo, halo, hidroxilo, amino, amido, -OC(O)-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-oxi opcionalmente sustituido, alquil C4-10-cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil C4-10-alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C7-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C6-12 opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; o R3c y R3d se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3e está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y bicicloalquilo opcionalmente sustituido; R3f es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, ariloxi y heteroariloxi; R3g es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, o alquil C4-10-cicloalquilo, que están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro o fenilo; (d) R5a, R5b, R5c, R5d y R5e están cada uno seleccionados, de modo independiente, de -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; siempre que al menos uno de R5c, R5d y R5e no sea -H o al menos uno de R5a y R5b es metilo; o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o cicloalcoxi C3-6 y R5c, R5d y R5e son -H; o R5d y R5e junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-6 o cicloalcoxi C3-6 y R5a, R5b y R5c son -H; (e) R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halo o junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; (f) Z es alquilo C3-6 o heteroalquilo de tres a siete miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados de O ó N, en donde cada uno de dichos alquileno y dicho heteroalquileno está opcionalmente sustituido con 1 - 3 R8; en donde R8 es -OH, -F, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro o -SOmR8a; R8a está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y arilo C6-10, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 y fenilo; (g) cada m es, de modo independiente, 0, 1 ó 2; (h) cada n es, de modo independiente, 1, 2 ó 3; (i) cada p es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; (j) cada q es, de modo independiente, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; (k) cada t es, de modo independiente, 0 ó 1; y (l) la línea punteada representa un enlace doble opcional. Reivindicación 38: Un compuesto que tiene una fórmula (3) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde: (a) R41 está seleccionado de -OR41a, -NHS(O)2R41b, -NHS(O)2NR41cR41d o -NR41cR41d; en donde R41a está seleccionado del grupo que consiste en -H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; R41b está seleccionado del grupo q