Patent EP-2049482-A1 (EP)
Title: Promédicaments hydrosolubles chargés positivement d'acides aryl- et heteroarylacetiques avec une vitesse de pénétration de la peau très rapide
Inventor: YU CHONGXI
IPC: C07D209/12
Filed: 2006-08-08
Abstract: L'invention concerne de nouveaux promédicaments chargés positivement d'acides aryl- et hétéroarylacétiques de la formule générale (1) 'Structure 1'. Les composés de la formule générale (1) 'Structure 1' mentionnés ci-dessus peuvent être préparés à partir de dérivés fonctionnels de tolmétine, zomépirac, étodolac, amfénac, bromofénac, alclofénac, fenclofénac, acémétacine, indométhacine, sulindac, fentiazac, lonazolac, bendazac, 6MNA, ibufénac, et de composés apparentés, (par exemple des halogénures d'acides ou des anhydrides mélangés), par réaction avec des alcools, thiols, ou amines appropriés. Les groupes amino chargés positivement de ces promédicaments augmentent non seulement de manière importante la solubilité des médicaments, mais se lient également à la charge négative sur le groupe de tête phosphate des membranes et poussent le promédicament dans le cytosol. Les résultats révèlent que les promédicaments se diffusent à travers la peau humaine ~ 100 fois plus rapidement que ne le fait la tolmétine, le zomépirac, l'étodolac, l'amfénac, le bromofénac, l'alclofénac, le fenclofenac, l'acémétacine, l'indométhacine, le sulindac, le fentiazac, le lonazolac, le bendazac ou des composés apparentés. Il faut 2 à 4 heures pour que la tolmétine, le zomépirac, l'étodolac, l'amfénac, le bromofénac, l'alclofénac, le fenclofenac, l'acémétacine, l'indométhacine, le sulindac, le fentiazac, le lonazolac, le bendazac, le 6MNA, l'ibufénac, et les composés apparentés atteignent le niveau de pic plasmatique quand ils sont administrés par voie orale, mais il ne faut à ces promédicaments qu'environ 40 à 50 minutes pour atteindre le niveau de pic plasmatique quand ils sont administrés par voie transdermique. Dans le plasma, plus de 90 % de ces promédicaments peuvent revenir à la forme de médicament en quelques minutes. Les promédicaments peuvent être utilisés par voie médicinale pour le traitement d'un état quelconque qu'on peut traiter par des AINS chez les humains ou les animaux. Les promédicaments peuvent être administrés non seulement par voie orale, mais également par voie transdermique pour un type quelconque de traitement médical, et permettre d'éviter la plupart des effets secondaires des AINS, plus particulièrement les troubles gastro-intestinaux tels que la dyspepsie, le saignement gastroduodénal, les ulcérations gastriques, et la gastrite. Les systèmes d'administration transdermique contrôlée du promédicament permettent à la tolmétine, au zomépirac, à l'étodolac, à l'amfénac, au bromofénac, à l'alclofénac, au fenclofénac, à l'acémétacine, à l'indométhacine, au sulindac, au fentiazac, au lonazolac, au bendazac, au 6MNA, à l'ibufénac et aux composés apparentés d'atteindre de manière constante des niveaux sanguins thérapeutiques optimaux pour augmenter l'efficacité et réduire les effets secondaires des AINS. Un autre bénéfice important de l'administration transdermique de ces promédicaments est que l'administration du médicament, particulièrement chez les enfants, est beaucoup plus facile.