Patent ES-2214169-T1 (ES)
Title: Procedimiento de preparacion de sulfonas quirales dioles e inhibidores del dihidroxiacido hmg coa reductasa.
Inventor: BRODFUEHRER PAUL R
IPC: A61K31/4353
Filed: 2002-05-30
Abstract: JOSEMIGUEL 
     REIVINDICACIONES 
     1. Un compuesto que tiene la estructura 
       
     en la que 
     X1 es CF3SO2O-, CH3SO2O- o
p-CH3-(C6H5)SO2O-; 
     o R3-S- 
     o R3SO2-, en los que 
     R3 es 
     (R4a es alquilo, arilalquilo, arilo o
cicloalquilo), 
     (R5 es H, alquilo, arilalquilo, arilo, CF3, halo
o NO2), 
     (Xa es O o S), 
     o CF3; 
     y R1a es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo,
arilo o CbZ. 
     (B) Un compuesto que tiene la estructura 
       
     en la que  representa un enlace sencillo o un
doble enlace, 
     Y es alquilo, arilo, arilalquilo o CbZ, y 
     R10a es 
     (C) 
     en la que 
     X1a es 
     o 
     TfO- 
     en las que R4a es arilo , alquilo, arilalquilo o
cicloalquilo; e 
     Y es alquilo, arilo, arilalquilo o CbZ, y Tf es
trifluorometanosulfonilo. 
     (D) 
     en la que R10 es el resto de un inhibidor de HMG
CoA reductasa o anclaje hidrófobo. 
     2. El compuesto que se define en la
reivindicación 1, en el que R10 es R10a o 
     en la que 
     X es CH2, O, S o NR7 ; 
     R1 y R2 son iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; 
     R4 es H, halógeno, CF3, hidroxi, alquilo, alcoxi,
alcanoilamino, aroilamino o ciano; 
     R7 es H, alquilo, arilo, alcanoilo, aroilo o
alcoxicarbonilo; o 
     el compuesto definido en la reivindicación 1 que
tiene la estructura 
     o 
     X11a es 
       
     3. Un procedimiento para preparar una sulfona
quiral como la definida en la reivindicación 1 que tiene la
estructura 
     en la que R1a es alquilo, cicloalquilo,
arilalquilo, arilo o CbZ; 
       
       
     en las que 
     R4a es alquilo, arilo, arilalquilo o
cicloalquilo, 
     R5 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o
NO2 
     y 
     Xa es O o S; 
       
     que comprende tratar una solución de sulfonato
2 
     en la que R2a es SO2CF3, SO2CH3  o
SO2(C6H5)-p-CH3, con un tiol
de la estructura 3 
     3 R3SH 
     proporcionando un sulfuro quiral 4 
     y tratar el sulfuro quiral con un agente oxidante
para proporcionar la sulfona quiral 1, en la que R3 es 
     4.  Un procedimiento para preparar una olefina
trans como la definida en la reivindicación 1 que tiene la
estructura 
     en la que Y es alquilo, aril arilalquilo o CbZ y
R10 es un resto de un inhibidor de HMG CoA reductasa o un anclaje
hidrófobo 
     que comprende hacer reaccionar un aldehído de la
estructura 
     con una sulfona quiral de estructura 
     en la que R1a es alquilo, cicloalquilo,
arilalquilo, arilo o CbZ; 
     R3 es 
     o CF3 
     en las que 
     R4a es alquilo, arilo, arilalquilo o
cicloalquilo, 
     R5 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o
NO2 
     y 
     Xa es O o S; 
     en presencia de una base a una temperatura
reducida para formar la olefina trans. 
     5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que R10 es 
     o 
     en las que 
     X es CH2, O, S o NR7 ; 
     R1 y R2 son iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de entre alquilo, arilalquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo; 
     R4 es H, halógeno, CF3, hidroxi, alquilo, alcoxi,
alcanoilamino, aroilamino o ciano; 
     R7 es H, alquilo, arilo, alcanoilo, aroilo o
alcoxicarbonilo; 
     6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que en la olefina trans formada 
     R10 es 
     en la que 
     X es CH2; 
     Y es alquilo; 
     R1 es arilo; 
     R2 es alquilo; 
     R4 es H. 
     7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el
que en la olefina trans formada R1 es
p-F-C6H5 y R2 es
i-C3H7. 
       
     8. Un procedimiento para preparar un éster, sal
de dihidroxiácido o ácido libre de la estructura 
     o una de sus lactonas, en la que R10 es un resto
como un inhibidor de HMG CoA reductasa o anclaje hidrófobo, e Y es
alquilo, arilo, arilalquilo o CbZ, 
     que comprende proporcionar una olefina trans de
la estructura 
     como la definida en la reivindicación 1, y
someter la olefina trans a condiciones ácidas para retirar el
acetónido y formar el éster de dihidroxiácido; 
     opcionalmente tratar el dihidroxiácido con una
base para formar la sal correspondiente; 
     opcionalmente tratar la sal de dihidroxiácido con
un ácido para formar el ácido libre de la estructura 
     9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que 
     R10 es 
     o 
     en las que 
     X es CH2, O, S o NR7; 
     R1 y R2 son iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; 
     R4 es H, halógeno, CF3, hidroxi, alquilo, alcoxi,
alcanoilamino, aroilamino o ciano; 
     R7 es H, alquilo, arilo, alcanoilo, aroilo o
alcoxicarbonilo; 
     10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que en el éster de dihidroxiácido formado 
     R10 es 
     X es CH2, R4 es H, R1 es
p-F-C6H5 y R2 es
i-C3H7. 
     11. Un procedimiento para preparar un
dihidroxiácido saturado de la estructura 
       
     en la que R10 es el resto de un inhibidor de HMG
CoA reductasa o un anclaje hidrófobo, 
     (a) que comprende proporcionar una olefina trans
de la estructura 
     en la que Y es alquilo, arilo, arilalquilo o CbZ,
como se define  en la reivindicación 1, 
     someter la olefina trans a hidrogenación para
formar el acetónido saturado 
     someter el acetónido a condiciones ácidas para
formar la lactona saturada 
     y, opcionalmente, tratar la lactona saturada con
base acuosa para formar la sal éster de dihidroxiácido saturado 
     o  (b) que comprende tratar un éster de
dihidroxiácido de la estructura 
     con una base para formar la sal del ácido
correspondiente, tratar la sal del dihidroxiácido con ácido para
formar el ácido libre de la estructura 
     y someter el ácido libre a hidrogenación para
formar el ácido libre saturado correspondiente de la estructura 
     12.  Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que R10 es 
     o 
     X es CH2, O, S o NR7; 
     R1 y R2 son iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de entre alquilo, arilalquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo; 
     R4 es H, halógeno, CF3, hidroxi, alquilo, alcoxi,
alcanoilamino, aroilamino o ciano; 
     R7 es H, alquilo, arilo, alcanoilo, aroilo o
alcoxicarbonilo. 
     13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que el compuesto formado tiene la estructura 
     14.  Un procedimiento para preparar una sulfona
quiral como se define en la reivindicación 1 de la estructura 
     en la que Y es alquilo, arilo, arilalquilo o CbZ,
que comprende tratar un triflato de la estructura 
     con un tiol de la estructura 
     en la que R3 es y R4a es fenilo, 
     R3SH 
       
     para formar el sulfuro quiral 
     y tratar el sulfuro quiral con un agente oxidante
para formar la sulfona quiral. 
     15. Un procedimiento para preparar una sulfona
como se define en la reivindicación 1 de la estructura 
     en la que X1 es CF3SO2O-, CH3SO2O- o
p-CH3-C6H5-SO2O-, 
     que comprende tratar un alcohol quiral de la
estructura 
     con un anhídrido de la estructura
R2a-O-R2a (en la que R2a es igual
que X1, definido antes) en presencia de una base orgánica para
formar el sulfonato. 
     16. Un procedimiento para preparar una olefina
trans como la definida en la reivindicación 1 que tiene la
estructura 
     en la que 
     X es CH2, O, S o NR7; 
     Y es alquilo, arilo, arilalquilo o CbZ; 
     R1 y R2 son iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de entre alquilo, arilalquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo; 
     R4 es H, halógeno, CF3, hidroxi, alquilo, alcoxi,
alcanoilamino, aroilamino o ciano; 
     R7 es H, alquilo, arilo, alcanoilo, aroilo o
alcoxicarbonilo; 
     que comprende hacer reaccionar un
piridincarboxaldehído de la estructura 
     con una sulfona quiral de la estructura 
     en la que X11a es 
     siendo R4a es arilo, alquilo, arilalquilo o
cicloalquilo, como se define en la reivindicación 1, en presencia de
una base para formar la olefina trans. 
     17. Un procedimiento para preparar un compuesto
de dioléster de la estructura 
     en la que 
     X es CH2, O, S o NR7; 
     Y es alquilo, arilo, arilalquilo o CbZ, 
     R1 y R2 son iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de entre alquilo, arilalquilo, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo; 
     R4 es H, halógeno, CF3, hidroxi, alquilo, alcoxi,
alcanoilamino, aroilamino o ciano; 
     R7 es H, alquilo, arilo, alcanoilo, aroilo o
alcoxicarbonilo; 
     que comprende tratar un piridincarboxaldehído de
la estructura 
     con una sulfona quiral de la estructura 
     en la que X11a es 
       
     en la que R4a es arilo, alquilo, arilalquilo o
cicloalquilo, como se define en la reivindicación 1, en presencia de
una base para formar una olefina trans de la estructura 
     y tratar la olefina trans con un ácido para
formar el diol de la estructura 
     18. Un procedimiento para preparar un
dihidroxiácido o un éster, o una sal, que tiene la estructura 
     en la que Y1 es H, alquilo o un metal alcalino, o
una de sus lactonas 
     que comprende 
     proporcionar una olefina trans de la
estructura 
     y tratar la olefina trans con un ácido para
formar un éster de dihidroxiácido de la estructura 
     tratar, de forma opcional, el éster con una base
para formar la sal de dihidroxiácido correspondiente y tratar, de
forma opcional, la sal con ácido para formar el ácido libre
correspondiente  y tratar, de forma opcional, la olefina trans con
un ácido para formar la lactona correspondiente. 
     19. Un procedimiento para preparar una sal de
L-arginina de un dihidroxiácido que tiene la
estructura 
     que comprende 
     proporcionar una olefina trans de la
estructura 
     y tratar la olefina trans con un ácido para
formar un éster de dihidroxiácido de la estructura 
     tratar el éster con una base para formar la sal
de dihidroxiácido correspondiente, tratar la sal con ácido para
formar el ácido libre correspondiente y tratar el ácido libre con
L-arginina para formar la sal de
L-arginina correspondiente. 
     20. Procedimiento según la reivindicación 19, que
incluye además la etapa de tratar el ácido libre con
L-arginina y sembrar la sal de
L-arginina del dihidroxiácido final.