Patent AR-054801-A1 (AR)
Title: Amidas sustituidas con heteroarilo que comprenden un grupo enlazador insaturado o ciclico, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que las comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para estimular la expresion de no sintasa endotelial
Filed: 2006-06-26
Abstract: Amidas sustituidas con heteroarilo que comprenden un grupo enlazador insaturado o cíclico, que modulan la transcripcion de la oxido nítrico (NO) cintaza endotelial y son compuestos farmacologicamente activos valiosos. Específicamente, los compuestos de la formula (1) elevan la expresion de la enzima NO sintasa endotelial y se pueden aplicar en condiciones en las que se desea una mayor expresion de dicha enzima o un mayor nivel de NO o la normalizacion de un nivel disminuido de NO. La presente también se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos de la formula (1), a composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de los compuestos de la formula (1) para la elaboracion de un medicamento para la estimulacion de la expresion de NO sintasa endotelial o para el tratamiento de diversas enfermedades que incluyen trastornos cardiovasculares tales como la aterosclerosis, trombosis, arteriopatía coronaría, hipertension e insuficiencia cardíaca, por ejemplo. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), en la que: A se selecciona entre -CH=CH-CH2-, -C:::C-CH2-, en la que los grupos están unidos al grupo Het vía el átomo terminal del doble o triple enlace, al grupo de la formula (2), que está unido al grupo Het vía un átomo de anillo y al grupo de la formula (3), en las que en las formulas (2) y (3) los enlaces vía los cuales se conectan los grupos a los grupos adyacentes, se representan mediante las líneas que comienzan en los átomos de anillo y en el grupo (CH2)r, y en la que todos los grupos A pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes R4 idénticos o diferentes; Het es un grupo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros que contiene uno o dos miembros de anillo hetero idéntico o diferentes seleccionados entre N, NR13, O y S y que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes R5 idénticos o diferentes; X se selecciona entre un enlace directo, CH2, O y NH; R1 y R2 se seleccionan, independientemente uno del otro, entre alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilC3-7-CnH2n-, fenil-CnH2n- y heteroaril-CnH2n-, y R2 puede además ser hidrogeno, en el que los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C3-6 y alquinilo C3-6 pueden estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes R6 idénticos o diferentes, y los grupos CnH2n pueden estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre fluor y alquilo C1-4, y todos los grupos fenilo y grupos heteroarilo pueden estar, independientemente unos de otros, independientemente sustituidos con uno o más sustituyentes R7 idénticos o diferentes; o R1 y R2, junto con el grupo N-CO que los aporta, forman un anillo de 4 miembros a 10 miembros, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturados que, además del átomo de nitrogeno del anillo que es parte del grupo N-CO, puede contener uno o dos miembros de heteroanillo más seleccionados entre N, NR12, O, S, SO y SO2 que pueden ser idénticos o diferentes, con la salvedad que los dos miembros de anillo de la serie O, S, SO y SO2 no pueden estar presentes en posiciones de anillo adyacentes, en las que el anillo formado por R1 y R2 y el grupo N-CO que los porta pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes R8 idénticos o diferentes; R3 se selecciona entre fenilo, naftalenilo y heteroarilo, que pueden estar todos sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, alquiloxiC1-4-alquiloC1-2-, OH, alquiloxi C1-4 que puede estar sustituido con uno o más átomos de fluor, alquilendioxi C1-2 que puede estar sustituido con uno o más átomos de fluor, alquilmercapto C1-4, NH2, alquilamino C14, di(alquilC1-4)amino, alquilC1-4-CONH-, di(alquilC1-4)aminocarbonilo, (alquilC1-4-)aminocarbonilo, (alquiloxiC1-4-)carbonilo-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- y alquilC1-4-SO2-; R4 se selecciona entre alquilo C1-4 y fluor; R5 se selecciona entre halogeno, alquilo C1-4, alquiloxiC1-4-alquiloC1-2, OH, alquiloxi C1-4 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de fluor, alquilmercapto C1-4, NH2, alquilamino C1-4, di(alquilC1-4)amino, alquilC1-4-CONH-, di(alquilC1-4)aminocarbonilo, (alquilC1-4-)aminocarbonilo, (alquiloxiC1-4)carbonilo-, COOH, CONH2, CN, CF3, y alquil C1-4-SO2-; R6 se selecciona entre fluor, oxo, alquiloxi C1-4, alquilmercapto C1-4, di(alquilC1-4)amino, alquilC1-4-CONH-, di(alquilC1-4)aminocarbonilo, (alquiloxiC1-4)carbonilo, COOH, CONH2, CN y CF3; R7 se selecciona entre halogeno, alquilo C1-4, alquiloxiC1-4-alquiloC1-2, OH, alquiloxi C1-4 que puede estar sustituido con uno o más átomos de fluor, alquilendioxi C1-2 que puede estar sustituido con uno o más átomos de fluor, alquilmercapto C1-4, NH2, alquilamino C1-4, di(alquilC1-4)amino, alquilC1-4-CONH-, di(alquilC1-4)aminocarbonilo-, (alquilC1-4)aminocarbonilo, (alquiloxiC1-4)carbonilo, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- y alquilC1-4-SO2-; R8 se selecciona entre halogeno, alquilo C1-4, cicloalquilC3-7-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, alquiloxiC1-4-alquiloC1-2, OH, oxo, alquiloxi C1-4 que puede estar sustituido con uno o más átomos de fluor, alquilendioxi C1-2 que puede estar sustituido con uno o más átomos de fluor, alquilmercapto C1-4, NH2, alquilamino C1-4, di(alquilC1-4)amino, alquilC1-4-CONH-, di(alquilC1-4)aminocarbonilo, (alquilC1-4)aminocarbonilo, (alquiloxiC1-4)carbonilo, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- y alquilC1-4-SO2-, en los que todos los grupos fenilo y los grupos heteroarilo pueden, independientemente unos de otros, estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, CF3 y alquiloxi C1-4; R12 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-4, cicloalquilC3-7-CnH2n- fenil-Cn-H2n-, heteroaril-CnH2n-, alquilC1-4-CO-, cicloalquilC3-7-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, alquilC1-4-O-CO- y fenil-CnH2n-O-CO-, en los que todos los grupos fenilo y los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, CF3 y alquiloxi C1-4; R13 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-4 y fenil-CnH2n-, en los que el grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, CF3 y alquiloxi C1-4, en los que todos los grupos R13 son independientemente unos de los otros y pueden ser idénticos o diferentes; heteroarilo es un grupo de 5 miembros o 6 miembros, monocíclico, aromático que contiene uno, dos o tres miembros hetero idénticos o diferentes seleccionados entre N, NR13, O y S; n es 0, 1 o 2, en los que todos los numeros n son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes; q es 1, 2, 3, 4, o 5; r es 0 o 1; s es 1, 2, 3 o 4; en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relacion, o su sal fisiologicamente aceptable. Reivindicacion 10: Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o su sal fisiologicamente aceptable, en el que A es -CH=CH-CH2- de (formula (4)), que comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (5) y un compuesto de la formula (6), en la que Het, X, R1, R2 y R3 se definen tal como en las reivindicaciones 1 a 9 y, además, puede estar presente cualquier grupo funcional en forma protegida o en la forma de grupos precursores, y L1 es un grupo saliente nucleofíliticamente sustituible.