Patent RU-2695219-C2 (RU)
Title: Кристаллические формы производного диазабициклооктана и способ их получения
Inventor: ABE TAKAO
IPC: A61K31/43
Filed: 2014-10-08
Granted: 2019-07-22
Abstract: Изобретение относится к вариантам усовершенствованного способа получения производного диазабициклооктана формулы (VII),  в том числе  соединения (VII-1). Изобретение также относится к способу получения промежуточных продуктов IV и VI. Соединение (VII) является ингибитором β-лактамазы и может быть использовано в качестве противомикробного средства.  
             например, соединения   
       [Химическая формула 80],                                                     [Химическая формула 101], 
     Способ получения соединения формулы (VII) включает    взаимодействие соединения формулы (III)  
     
       
       
     
          [Химическая формула 76]                     [Химическая формула 77], 
     где R 1  представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.0 2.6 ]дек-8-ен-4-ил; и  OBn представляет собой бензилокси; с соединением: R 3 ONH 2 , с получением соединения формулы  (IV) , где R 3  представляет собой C 1-6 алкил или гетероциклил, R 3  может быть модифицирован 0-5 R 4 ; R 4  может быть последовательно замещенным, при этом R 4  представляет собой C 1-6 алкил, гетероциклил, R 5 (R 6 )N- или защитную группу; R 5  и R 6 , каждый независимо, представляет собой водород или C 1-6 алкил или вместе образуют гетероциклил; кроме того, в случае, когда R 3  представляет собой C 1-6 алкил, и R 4 , который модифицирует R 3 , а именно R 5  или R 6 , содержащиеся в R 5 (R 6 )N-, представляют собой C 1-6 алкил, R 3  и R 5  или R 6  могут вместе образовывать 3-7-членное насыщенное кольцо; и OBn представляет собой бензилокси; 
     обработку  соединения IV катализатором палладий на угле в атмосфере водорода, при одновременном или последовательном проведении реакции сульфатирования с использованием комплекса триоксид серы-триметиламин в присутствии каталитического количества основания в водном растворителе на основе спирта и обработку гидросульфатом тетрабутиламмония, с получением соединения формулы (VI),  
     
       
       
     
     [Химическая формула 78]                     [Химическая формула 79] 
     где R 3  представляет собой C 1-6 алкил или гетероциклил, R 3  может быть модифицирован 0-5 R 4 ; R 4  может быть последовательно замещенным, при этом R 4  представляет собой C 1-6 алкил, гетероциклил, R 5 (R 6 )N- или защитную группу; R 5  и R 6 , каждый независимо, представляет собой водород или C 1-6 алкил или вместе образуют гетероциклил; кроме того, в случае, когда R 3  представляет собой C 1-6 алкил, и R 4 , который модифицирует R 3 , а именно R 5  или R 6 , содержащиеся в R 5 (R 6 )N-, представляют собой C 1-6 алкил, R 3  и R 5  или R 6  могут вместе образовывать 3-7-членное насыщенное кольцо; с последующим, в случае, когда боковая цепь R 3 ONHC(=O)- имеет защитную группу, удалением защитной группы кислоты, и осаждение неочищенного продукта добавлением слабого растворителя к реакционному раствору, с получением неочищенного соединения формулы (VII-CR), где 
     R 3  представляет собой C 1-6 алкил или гетероциклил, R 3  может быть модифицирован 0-5 R 4 ; R 4  может быть последовательно замещенным, при этом R 4  представляет собой C 1-6 алкил, гетероциклил или R 5 (R 6 )N-; R 5  и R 6 , каждый независимо, представляет собой водород или C 1-6 алкил или вместе образуют гетероциклил; кроме того, в случае, когда R 3  представляет собой C 1-6 алкил, и R 4 , который модифицирует R 3 , а именно R 5  или R 6 , содержащиеся в R 5 (R 6 )N-, представляют собой C 1-6 алкил, R 3  и R 5  или R 6  могут вместе образовывать 3-7-членное насыщенное кольцо; с последующим поочередным добавлением неочищенного соединения формул (VII-CR), и охлажденного льдом буфера, для получения раствора, имеющего pH от 4 до 5,5, концентрированием после обессоливания синтетическим адсорбентом, при необходимости, регулированием температуры, внесением затравки, при необходимости, и кристаллизацией добавлением слабого растворителя, с получением соединения, представленного следующей формулой (VII),  где R 3  представляет собой C 1-6 алкил или гетероциклил, R 3  может быть модифицирован 0-5 R 4 ; R 4  может быть последовательно замещенным, при этом R 4  представляет собой C 1-6 алкил, гетероциклил или R 5 (R 6 )N-; R 5  и R 6 , каждый независимо, представляет собой водород или C 1-6 алкил или вместе образуют гетероциклил; кроме того, в случае, когда R 3  представляет собой C 1-6 алкил, и R 4 , который модифицирует R 3 , а именно R 5  или R 6 , содержащиеся в R 5 (R 6 )N-, представляют собой C 1-6 алкил, R 3  и R 5  или R 6  могут вместе образовывать 3-7-членное насыщенное кольцо; (в каждой из указанных выше формулах "гетероциклил" означает 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое насыщенное кольцо или неароматическое кольцо, имеющее в сумме 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве составляющих кольца). Предлагаемый способ позволяет повысить стабильность  сохранения высокого качества (по данным HPLC) и выхода промежуточных и целевых продуктов при хранении  и при увеличении времени реакции, что позволяет использовать способ в крупномасштабном производстве. 10 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 12 табл., 13 пр.