Patent AR-041191-A1 (AR)
Title: Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos
Inventor: CHAKRAVARTY PARTHA P
IPC: C07D417/12
Filed: 2003-08-08
Abstract: Compuestos y composiciones que los contienen, para el tratamiento del dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor de dientes, dolor general de cabeza, migrana, dolor de cabeza concentrado, síndromes vasculares mixtos y no vasculares, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, desórdenes inflamatorios intestinales, desórdenes inflamatorios de los ojos, desórdenes inflamatorios o inestables de la vejiga, soriasis, afecciones de la piel con características inflamatorias, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio y alodinia e hiperalgesia asociadas, dolor neuropático alodinia e hiperalgesia asociadas, dolor neuropático diabético, causalgia, dolor mantenido por simpatía, sindromes de diferenciación, asma, disfunción o dano de tejido epitelial, herpes simple, desórdenes de motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones dérmicas alérgicas, prurito, vitiligo, desórdenes gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas provocadas por agentes necrotizantes, crecimiento de pelo, rinitis alérgica o vasomotora, desórdenes bronquiales o desórdenes de la vejiga. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la estructura (1); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde J es O ó S; X es =N- o =C(R2)-; Y es =N- o =C(R3)-, donde al menos uno de X e Y no es =N-; n es, independientemente, en cada instancia, 0, 1 o 2. R1 es de fórmula (2) o R1 es un naftilo substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R5; o R1 es Rb substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R5; R2 es, independientemente, en cada instancia, R10, alquilo C1-8 substituido por 0, 1 ó 2 substituyentes que se seleccionan de R10, -(CH2)nfenilo substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10, o un heterociclo saturado o insaturado de cadena cerrada de 5 o 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S, y O, donde no más de 2 de los miembros de la cadena cerrada son O o S, donde el heterociclo está optativamente fusionado con una cadena cerrada fenilo, y la cadena cerrada fenilo fusionada o el heterociclo es substituido por 0, 1, 2 ó 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10; R3 es, independientemente, en cada instancia, H, halo, -NH2, -Nhalquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, o alquilo C1-3; donde, cuando X es =C(R2)- e Y es =C(R3)-, al menos uno de R2 y R3 es diferente de H; R4 es de fórmula (3), o R4 es un heterocilo saturado o insaturado de cadena cerrada de 5 o 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 átomos que se seleccionan de O, N y S que opcionalmente está fusionado en forma adyacente con un puente saturado o insaturado de 3 o 4 átomos, que contiene 0, 1, 2 o3 átomos que se seleccionan de O, N y S mientras que los átomos restantes son carbono, en la medida en que la combinación de los átomos de O y S no sea mayor que 2, donde los átomos de carbono del heterociclo y el puente son substituidos por 0, 1, 2 o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de Re, haloalquilo C1-4, halo, nitro, ciano, oxo, -ORf, -S(=O)nRe, -Ohaloalquilo C1-4, -Oalquilo C2-6NRaRf, -Oalquilo C2-6ORf, -Oalquilo C1-6C(=O)ORe, -NRaRf, -NRahaloalquilo C1-4, -NRaalquilo C2-6NRaRf, -NRaalquilo C2-6ORf, -C(=O)Re, -C(=O)Re, -OC(=O)Re, -C(=O)NraRf y -NRaC(=O)Re; y los átomos de carbono insaturados pueden estar adicionalmente substituidos por =O; y cualquier átomo de nitrógeno disponible en el heterociclo y en el puente es substituido por H, alquilo C1-6ORf, Re, -alquilo C1-6NraRf, -alquilo C1-3C(=O)Ore, -alquilo C1-6C(=O)NraRf, -alquilo C1-3OC(=O)Re, -alquilo C1-3NraC(=O)Re, -C(=O)Rc o -alquilo C1-3Rc; o bien R4 es naftilo substituido por 1, 2 o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de haloalquilo C1-4, halo, nitro, ciano, -S(=O)nRe, -Ohaloalquilo C1-4, -Oalquilo C2-6NRaRf, -Oalquilo C2-6ORf, -Oalquilo C1-6C(=O)ORe, -NRahaloalquilo C1-4, -NRaalquilo C2-6NRaRf, -NRaalquilo C2-6ORf, -C(=O)Re, -C(=O)Re, -OC(=O)Re, -C(=O)NraRf; pero en ninguna instancia es R4 3,5-ditrifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, -fenilalquilo C1-8, -fenil-o-alquilo C1-6, -fenil-NraRa o -fenil-N(Ra)C(=O)(alquilo C1-8); R5 es, independientemente, en cada instancia, Rf, Rg, halo, nitro, ciano, -ORe, -ORg, -Oalquilo C2-6NRaRf, -Oalquilo C2-6ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRfC2 6alquiloNRaRf, -NRfalquilo C2-6ORf, naftilo,-CO2Re, -C(=O)Re, -C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquilo C1-8ORf, -alquilo C1-6NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re y -OC(=O)NRaRf, una cadena cerrada fenilo substituida con 0, 1, 2 o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10; o bien R5 es un heterociclo saturado o insaturado de cadena cerrada de 5 a 6 miembros, que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan de O, N y S substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10; R6 es independientemente, en cada instancia, H, C1-5alquilo, haloalquilo C1-4, halo, -Oalquilo C1-6, -Ohaloalquilo C1-4, -Oalquilo C2-6NRaRa, -Oalquilo C2-6ORa, -NRaRa, -NRahaloalquilo C1-4, - NRaalquilo C2-6NRaRa o -NRaalquilo C2-6ORa, -alquilo C1-8ORa, -alquilo C1-6NRaRa, -S(alquilo C1-6), una cadena cerrada fenilo substituida con 1, 2, o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10; o R6 es un heterociclo saturado o insaturado de cadena cerrada de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan de O, N y S substituido con 0, 1, 2, o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10; R7 es independientemente, en cada instancia, H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halo, ciano, -Oalquilo C1-6, -Ohaloalquilo C1-4, -Oalquilo C2-6NRaRa, -Oalquilo C2-6ORa, -NRaRa, -NRahaloalquilo C1-4, -NRaalquilo C2-6NRaRa, -NRaalquilo C2-6ORa, -alquilo C1-8ORa, -alquilo C1-6NRaRa o -S(alquilo C1-6); o es un heterociclo saturado o insaturado de cadena cerrada de 4 o 5 miembros, que contiene un único átomo de nitrógeno, donde la cadena cerrada es substituida con 0, 1 o 2 substituyentes que se seleccionan independientemente de halo, C1-2haloalquilo y alquilo C1-3; R8 es independientemente, en cada instancia, H, C1-5alquilo, haloalquilo C1-4, halo, -Oalquilo C1-6, -Ohaloalquilo C1-4, -Oalquilo C2-6NRaRa, -Oalquilo C2-6ORa, -NRaRa, - NRahaloalquilo C1-4, -NRaalquilo C2-6NRaRa, -NRaalquilo C2-6ORa, -alquilo C1-8ORa, -alquilo C1-6NRaRa, -S(alquilo C1-6), una cadena cerrada fenilo substituida con 1, 2, o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10, o bien R8 es un heterociclo saturado o insaturado de cadena cerrada de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan de O, N y S substituido con 0,1, 2, o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10; R9 es independientemente,en cada instancia, Rf, Rg, halo, nitro, ciano, -ORe, -ORg, -Oalquilo C2-6NRaRf, -Oalquilo C2-6ORf, -NRaRf, -NRaRg, -NRfalquilo C2-6NRaRf, - NRfalquilo C2-6ORf, naftilo,-CO2Re, -OC(=O)Re, -C(=O)Re, -C(=O)NRaRf, -C(=O)NRaRg, -NRfC(=O)Re, -NRfC(=O)Rg, -NRfC(=O)NRaRf, -NRfCO2Re, -alquilo C1-8ORf, -alquilo C1-6NRaRf, -S(=O)nRe, -S(=O)2NRaRf, -NRaS(=O)2Re, -OC(=O)NRaRf, una cadena cerrada fenilo substituida con 1, 2, o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10, o bien R9 es un heterociclo saturado o insaturado de cadena cerrada de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan de O, N y S substituido con 0,1, 2, o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de R10; o bien R9 es un heterociclo saturado o insaturado de cadena cerrada de 4 o 5 miembros que contiene un único átomo de nitrógeno, donde la cadena cerrada está substituida con 1, 2 o 3 substituyentes que se seleccionan independientemente de halo, haloalquilo C1-2 y alquilo C1-3; donde al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halo, -Ohaloalquilo C1-4, -Oalquilo C2-6NRaRa, -Oalquilo C2-6ORa, -NRahaloalquilo C1-4, -NRaalquilo C2-6NRaRa, -NRaalquilo C2-6ORa, -alquilo C1-8ORa, -alquilo C1-6NRaRa o -S(alquilo C1-6);R10 independientemente, en cada instancia, se selecciona de H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NraRa, -C(NRa)NraRa, -Ora, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NraRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -Oalquilo C2-6NraRa, -Oalquilo C2-6Ora, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NraRa, -S(=O)2NraC(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2NraC(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2NraC(=O) NraRa, -NraRa, -N(ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(ra)C(=O)NraRa, -N(ra)C(=Nra)NraRa, -N(ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -N(ra)S(=O)2NraRa, -NRaalquilo C2-6NraRa y -NRaalquilo C2-6ORa; o R10 es una cadena cerrada saturada o insaturada monocíclica de 5, 6 o 7 miembros o bicíclica de 6, 7, 8, 9, 10 u 11-miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan de O, N y S, donde hay no más de 2 átomos de N, y donde la cadena cerrada está fusionada con 0 o 1 grupo benzo y 0 o 1 cadena cerrada heterocíclica, saturada o insaturada, de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos que se seleccionan de O, N y S; donde los átomos de carbono de la cadena cerrada son substituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo, donde la cadena cerrada es substituida por 1, 2 o 3 grupos que se seleccionan de alquilo C1-8, haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)(alquilo C1-8), -C(=O)O(alquilo C1-8), -C(=O)NraRa, -C(NRa)NraRa, -Ora, -OC(=O)(alquilo C1-8), -OC(=O)NraRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2(alquilo C1-8), -Oalquilo C2-6NraRa, -Oalquilo C2-6Ora, -SRa, -S(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2(alquilo C1-8), -S(=O)2NraRa, -S(=O)2NraC(=O)(alquilo C1-8), -S(=O)2NraC(=O)O(alquilo C1-8), -S(=O)2NraC(=O)NraRa, -NraRa, -N(ra)C(=O)(alquilo C1-8), -N(ra)C(=O)O(alquilo C1-8), -N(ra)C(=O)NraRa, -N(ra)C(=Nra)NraRa, -N