Patent AR-095207-A1 (AR)
Title: COMPUESTOS DE 1,3-OXAZIN-2-AMINA FUSIONADOS CON CICLOPROPILO PERFLUORADO COMO INHIBIDORES DE b-SECRETASA Y MÉTODOS DE USO
Inventor: JONATHAN D LOW
IPC: C07D409/12
Filed: 2014-03-10
Abstract: Se proporciona una clase de compuestos útiles para modular la actividad de la enzima b-secretasa (BACE). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y usos de los compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos y/o afecciones relacionados con la formación y depósito de placa A-b que resulta de la actividad biológica de BACE. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde A⁴ es CR⁴ o N; A⁵ es CR⁵ o N; A⁶ es CR⁶ o N; A⁸ es CR⁸ o N, siempre que no más de dos de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁸ sea N; cada uno de Rᵃ y Rᵇ, independientemente, es H, F, Cl, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆ o -C(O)alquilo C₁₋₆, donde cada uno de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y la parte alquilo C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆ y -C(O)alquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes de F, oxo u OH; cada uno de R¹ y R², independientemente, es H, F, Cl, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆ o -C(O)alquilo C₁₋₆, donde cada uno de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y la parte alquilo C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆ y -C(O)alquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 sustituyentes de F, oxo u OH; R³ es alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄, CH₂OH, haloalquilo C₁₋₄ o ciclopropilo, donde cada uno de alquilo C₁₋₄, CH₂O-alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y ciclopropilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 átomos F; cada uno de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁸, independientemente, es H, halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo C₁₋₄, CN, OH, O-alquilo C₁₋₄, S(O)ₒ-alquilo C₁₋₄, NH-alquilo C₁₋₄ o C(O)alquilo C₁₋₄; R⁷ es -NH-R⁹, -NH-C(=O)-R⁹, -C(=O)NH-R⁹, -O-R⁹, o -S-R⁹; R⁹ es acetilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄ o un anillo total o parcialmente insaturado, monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros formado de átomos de carbono, dicho anillo incluye opcionalmente 1 - 4 heteroátomos si es monocíclico o 1 - 5 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄ y el anillo están opcionalmente sustituidos, independientemente, con 1 - 5 sustituyentes de R¹⁰; y cada R¹⁰, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, SF₅, acetilo, -C(O)NHCH₃, oxo, ciclopropilmetoxi, 2-butiniloxi, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquilamino C₁₋₆-, dialquilamino C₁₋₆-, alcoxilo C₁₋₆, tioalcoxilo C₁₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropirrolilo, piperazinilo, oxetan-3-ilo, imidazo-piridinilo o dioxolilo, donde cada uno de ciclopropilmetoxi, 2-butiniloxi, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquilamino C₁₋₆-, dialquilamino C₁₋₆-, alcoxilo C₁₋₆, tioalcoxilo C₁₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetan-3-ilo o dioxolilo, está opcionalmente sustituido independientemente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, CF₃, CHF₂, CH₂F, metilo, metoxi, etilo, etoxi, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, propilo, propoxi, isopropilo, isopropoxi, ciclopropilo, butilo, butoxilo, ciclobutilo, isobutoxi, terc-butoxi, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilamino C₁₋₃-, dialquilamino C₁₋₃, tioalcoxilo C₁₋₃, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo o oxetan-3ilo; siempre que el compuesto no sea N-(3-((1R,5R,6R)-3-amino-5-metil-2-oxa-4-azabiciclo-[4.1.0]hept-3-en-5-il)-4-fluorofenil)-3-metoxi-1,7-naftridin-8-amina; o N-(3-((1R,5R,6R)-3-amino-5-metil-2-oxa-4-azabiciclo[4.1.0]hept-3-en-5-il)-4-fluorofenil)-5-metoxi-2-pirazinacarboxamida.