Patent AR-110782-A1 (AR)
Title: Derivados de tirosinamida como inhibidores de rho-quinasa
Inventor: CHEGUILLAUME ARNAUD JEAN FRANCOIS AUGUSTE
IPC: C07D519/00
Filed: 2018-01-26
Abstract: Compuestos de fórmula (1) inhibidores de la rho-quinasa, que son derivados de tirosinamida, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y el uso terapéutico de los mismos. Dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de numerosos trastornos asociados con mecanismos relacionados con las enzimas ROCK, como por ejemplo enfermedades pulmonares que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (IPF) e hipertensión arterial pulmonar (PAH). Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), donde X¹, y X² son en cada caso independientemente un grupo CH o un átomo de nitrógeno; p es cero o un entero entre 1 y 3; cada R, cuando está presente, es un halógeno; R⁰ y R¹ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -NR⁷R⁸, -CN, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₁₋₆ aminoalquilo, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₅₋₇ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₂₋₆ hidroxialquinilo, arilo, heteroarilo y C₃₋₆ heterocicloalquilo donde cada uno de dichos arilo, heteroarilo y C₃₋₆ heterocicloalquilo está a su vez opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, -CN, -NR⁷R⁸, -CH₂NR⁷R⁸, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₂₋₆ hidroxialquinilo; R² y R³, que son iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo que consiste en -H, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₁₋₆ aminoalquilo, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₃₋₈ heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-C₁₋₆ alquilo, heteroaril-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ cicloalquil-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₈ heterocicloalquil-C₁₋₆ alquilo, cada uno de dichos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido a su vez con uno o más grupos seleccionados en forma independiente entre halógeno, -CN, -OH, C₁₋₈ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₁₀ alcoxi, arilo, aril-C₁₋₆ alquilo, carbamoílo, C₁₋₆ aminoalquilo, C₁₋₆ hidroxialquilo; o R² y R³, en la alternativa, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un radical mono o bicíclico saturado o heterocíclico parcialmente saturado, preferentemente un radical monocíclico de 4 a 6 miembros, donde al menos un átomo de carbono adicional del anillo en dicho radical heterocíclico está opcionalmente reemplazado con al menos un heteroátomo adicional seleccionado de forma independiente entre N, S ó O y/o o puede tener un grupo sustituyente -oxo (=O), donde dicho radical heterocíclico incluye además opcionalmente disustitución espiro así como también sustitución en dos átomos adyacentes o vecinos formando un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático, cíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros adicional; estando dicho radical heterocíclico a su vez opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NR⁷R⁸, -CH₂NR⁷R⁸, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₂₋₆ hidroxialquinilo, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcanoilo, carbamoílo, C₃₋₆ cicloalquil-carbonilo, C₃₋₆ heterocicloalquil-carbonilo, aril-C₁₋₆ alquilo, arilalcanoilo, arilsulfonilo, heteroaril-C₁₋₆ alquilo, heteroaril-carbonilo, heteroariloxilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₃₋₈ cicloalquil-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ heterocicloalquil-C₁₋₆ alquilo, arilo y heteroarilo donde cada uno de dichos cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, C₁₋₈ alquilo, C₁₋₁₀ alcoxi, C₁₋₆ alquiltio, C₁₋₆ aminoalquilo, C₁₋₆ aminoalcoxilo, carbamoílo, C₁₋₆ alquil-sulfonilo; R⁴ y R⁵ se seleccionan en forma independiente en cada caso del grupo que consiste en H, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₁₋₆ aminoalquilo, C₁₋₆ alcoxilo, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquil-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ heterocicloalquil-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquil-carbonilo, C₃₋₆ heterocicloalquil-carbonilo, arilo, heteroarilo y C₃₋₆ heterocicloalquilo; donde cualquiera de dichos C₃₋₆ cicloalquilo, arilo, heteroarilo y C₃₋₆ heterocicloalquilo a su vez está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, C₁₋₆ alquilo; R⁶ se selecciona entre el grupo que consiste en -H, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo; R⁷ y R⁸ se seleccionan en forma independiente en cada caso del grupo H, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₁₋₆ aminoalquilo, C₁₋₆ alcoxilo, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ heterocicloalquil-C₁₋₆ alquilo, arilo, heteroarilo y C₃₋₆ heterocicloalquilo; donde cualquiera de dichos arilo, heteroarilo y C₃₋₆ heterocicloalquilo a su vez está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -OH, C₁₋₆ alquilo; o R⁷ y R⁸ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un radical heterocíclico de 4 a 6 miembros, donde al menos un átomo de carbono adicional del anillo en dicho radical heterocíclico puede estar reemplazado por al menos un grupo seleccionado entre N, S ó O; donde dicho radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre H, -CN, halógeno, -oxo, -NR⁷R⁸, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ hidroxialquilo, C₁₋₆ aminoalquilo, C₁₋₆ alcoxilo, C₁₋₆ alcoxi-C₁₋₆ alquilo, alcanoilo; o sus sales aceptables farmacéuticamente y solvatos.