Patent AR-097701-A1 (AR)
Title: Análogos de amilina
Inventor: LISE GIEHM
IPC: C07K14/575
Filed: 2014-09-18
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1): R¹-Z-R² (1) en la que R¹ es hidrógeno, acilo C₁₋₄, benzoílo o alquilo C₁₋₄, o un resto M que extiende la semivida, en el que M está opcionalmente ligada a Z por medio de un resto ligador L; R² es OH ó NHR³, en el que R³ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; y Z es una secuencia de aminoácidos de la fórmula (Id): X¹-Cys()-X³-Thr-Ala-Thr-Cys()-Ala-Thr-X¹⁰-Arg-Leu-Ala-X¹⁴-Phe-X¹⁶-X¹⁷-X¹⁸-X¹⁹-X²⁰-X²¹-X²²-X²³-X²⁴-X²⁵-X²⁶-X²⁷-X²⁸-X²⁹-X³⁰-X³¹-Val-Gly-Ser-X³⁵-Thr-X³⁷ (Id); en la que X¹ se selecciona del grupo que consiste en Trp, Lys y Arg; X³ se selecciona del grupo que consiste en Gly, Asn, Glu y Pro; X¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en Gln, Asp y Glu; X¹⁴ se selecciona del grupo que consiste en Asp y Glu; X¹⁶ es Leu o está ausente; X¹⁷ es His o está ausente; X¹⁸ se selecciona del grupo que consiste en His y Arg, o está ausente; X¹⁹ se selecciona del grupo que consiste en Ser y D-Ser, o está ausente; X²⁰ es Ser o está ausente; X²¹ se selecciona del grupo que consiste en Asn y Ser, o está ausente; X²² se selecciona del grupo que consiste en Asn y Ser, o está ausente; X²³ se selecciona del grupo que consiste en Phe y D-Phe, o está ausente; X²⁴ es Gly(Me) o está ausente; X²⁵ es Ala o está ausente; X²⁶ es Ile(Me) o está ausente; X²⁷ es Leu o está ausente; X²⁸ se selecciona del grupo que consiste en Ser, Ser(Me), D-Ser y D-Ser(Me), o está ausente; X²⁹ se selecciona del grupo que consiste en Ser y Ser(Me), o está ausente; X³⁰ es Thr o está ausente; X³¹ se selecciona del grupo que consiste en Asp, Glu y Asn; X³⁵ se selecciona del grupo que consiste en Asp, Glu y Asn; y X³⁷ se selecciona del grupo que consiste en Tyr, Tyr(Me), Pro, Hyp, Apr, Aze, Pip, Php y Bep; y en la que los paréntesis () asociados con los dos residuos cisteína (C, Cys) en las posiciones de la secuencia 2 y 7 indican la presencia de un puente disulfuro intramolecular entre los dos residuos de Cys en cuestión; y en el que no más de tres posiciones pueden estar ausente, con la condición de que: (i) si dos posiciones están ausente, ellos están adyacentes entre sí o una de las posiciones ausentes es X²⁵; y (ii) si tres posiciones están ausentes, dos son adyacentes entre sí y el otro es X²⁵; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 17: Un compuesto que tiene la fórmula (1): R¹-Z-R² (1) en la que R¹ es hidrógeno, acilo C₁₋₄, benzoílo o alquilo C₁₋₄, o un resto M que extiende la semivida, en el que M está opcionalmente ligada a Z por medio de un resto ligador; R² es OH ó NHR³, en el que R³ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; y Z es una secuencia de aminoácidos de la fórmula (la): X⁰-X¹-Cys()-X³-Thr-Ala-Thr-Cys()-Ala-Thr-X¹⁰-Arg-X¹²-Ala-X¹⁴-Phe-X¹⁶-X¹⁷-X¹⁸-X¹⁹-X²⁰-X²¹-X²²-X²³-X²⁴-X²⁵-X²⁶-X²⁷-X²⁸-X²⁹-X³⁰-X³¹-Val-Gly-Ser-X³⁵-Thr-X³⁷ (la); en la que la numeración de la secuencia de dicha secuencia de aminoácidos corresponde a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID Nº 1; en la que X⁰ es un aminoácido básico o está ausente; X¹ es un aminoácido básico o se selecciona del grupo que consiste en Ala y Trp; X³ se selecciona del grupo que consiste en Asn, Gly, Ser, Pro, Asp y Glu; X¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en Gln, Gly, Ala, Ser, Leu, Thr, Pro, Asp y Glu; X¹² se selecciona del grupo que consiste en Leu y DLeu; X¹⁴ se selecciona del grupo que consiste en Glu, DGlu, Asp y DAsp; X¹⁶ se selecciona del grupo que consiste en Leu y DLeu, o está ausente; X¹⁷ se selecciona del grupo que consiste en His, DHis, Val, DVal, Arg, DArg, Lys, DLys, Orn, DOrn, Dap y Dab, o está ausente; X¹⁸ se selecciona del grupo que consiste en His, DHis, Arg, DArg, Dap y Dab, o está ausente; X¹⁹ se selecciona del grupo que consiste en Ser y DSer, o está ausente; X²⁰ se selecciona del grupo que consiste en Ser y DSer, o está ausente; X²¹ se selecciona del grupo que consiste en Asn, DAsn, Glu, DGlu, Asp, DAsp, Ser y DSer, o está ausente; X²² se selecciona del grupo que consiste en Asn, DAsn, Glu, DGlu, Asp, DAsp, Ser y DSer, o está ausente; X²³ se selecciona del grupo que consiste en Phe y DPhe, o está ausente; X²⁴ se selecciona del grupo que consiste en Gly(Me), Ala(Me), DAla(Me), lle(Me), DIle(Me), Ala, DAla, Pro y DPro, o está ausente; X²⁵ se selecciona del grupo que consiste en Ala, DAla, Pro y DPro, o está ausente; X²⁶ se selecciona del grupo que consiste en Gly(Me), Ile(Me), DIle(Me), Ile y DIle, o está ausente; X²⁷ se selecciona del grupo que consiste en Leu y DLeu, o está ausente; X²⁸ se selecciona del grupo que consiste en Ser, DSer, Pro, DPro, Ser(Me) y DSer(Me), o está ausente; X²⁹ se selecciona del grupo que consiste en Ser, DSer, Pro, DPro, Ser(Me) y DSer(Me), o está ausente; X³⁰ se selecciona del grupo que consiste en Thr y DThr, o está ausente; X³¹ se selecciona del grupo que consiste en Asn, DAsn, Glu, DGIu, Asp y DAsp, o está ausente; X³⁵ se selecciona del grupo que consiste en His, DHis, Asn, DAsn, Glu, DGlu, Asp y DAsp, o está ausente; X³⁷ se selecciona del grupo que consiste en Tyr, DTyr, Pro, DPro, Hyp, Phe, Ser, Gly, Ala, Val, lle, Leu, Thr, Tyr(Me), Gly(Me), Ala(Me), lle(Me), Aze, Pip, Apr, Php y Bep, o está ausente; y en la que los paréntesis () asociados con los dos residuos de cisteína (C, Cys) en las posiciones de la secuencia 2 y 7 indican la presencia de un puente disulfuro intramolecular entre los dos residuos de Cys en cuestión; con la condición de que al menos un enlace peptídico del esqueleto peptídico de la secuencia de aminoácidos de Z esta N-metilado; y que la cadena lateral de al menos un residuo de aminoácido que es diferente del residuo de aminoácido que porta el grupo N-metilo de dicho enlace peptídico N-metilado en su átomo N-a y que se ubica en una posición de secuencia de X¹⁹ a X³⁷ de Z es diferente de la cadena lateral del residuo de aminoácido en la correspondiente posición en la SEQ ID Nº 1; o a su sal o solvato farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 31: Un método para la síntesis de un compuesto o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes. Reivindicación 34: Un compuesto o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para usar como medicamento para el tratamiento, en un sujeto que lo necesita, de una enfermedad, afección o trastorno seleccionado de la enfermedad de Alzheimer, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, pre-diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), enfermedad cardíaca diabética (que incluyen cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca diabética), síndrome metabólico, esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis hepática, obesidad, obesidad mórbida, obesidad mórbida antes de la cirugía, inflamación relacionada con la obesidad, enfermedad de la vesícula biliar relacionada con la obesidad, apnea del sueño y problemas respiratorios inducidos por la obesidad, degeneración del cartílago y osteoartrosis, y complicaciones de salud reproductiva, tales como la infertilidad. Reivindicación 38: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, y un portador, excipiente o vehiculo farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 45: Un kit que comprende al menos un compuesto o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 1 a 30 y además que comprende el envase y las instrucciones de uso.