Patent AR-118244-A1 (AR)
Title: Compuestos de pirazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
Inventor: LO YVONNE
IPC: C07D498/08
Filed: 2020-03-04
Abstract: La presente solicitud provee compuestos de pirazolil pirimidinilamina como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2), como así también composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso para el tratamiento de cáncer incluyendo leucemia y metástasis utilizando los mismos. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: n es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; o es 1, 2, 3, ó 4; p es 1, 2, 3, ó 4; R¹ se selecciona a partir de halo, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y cicloalquilo C₃₋₄; y R² se selecciona a partir de H, D, halo, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y cicloalquilo C₃₋₄; o R¹ se selecciona a partir de H, D, halo, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y cicloalquilo C₃₋₄; y R² se selecciona a partir de halo, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, y cicloalquilo C₃₋₄; R³ se selecciona a partir de H, D, halo, CN, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos; en donde tal alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos son cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes R³A seleccionados independientemente; R⁴ se selecciona a partir de haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₄, heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, heteroarilo de 5 - 14 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₆, aril-alquilo C₁₋₆ de 6 - 14 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₆ de 4 - 14 elementos, heteroarilalquilo C₁₋₆ de 5 - 14 elementos, (R⁴A)ₒ-arilo de 6 - 10 elementos-, y (R⁶)ₚ-alquilo C₁₋₆-; en donde tal alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₄, heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, heteroarilo de 5 - 14 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₆, aril-alquilo C₁₋₆ de 6 - 14 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₆ de 4 - 14 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₆ de 5 - 14 elementos son cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 sustituyentes R⁴A seleccionados independientemente; cada R⁵ se selecciona independientemente a partir de halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, NHORᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)NRᶜ⁵(ORᵃ⁵), C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, OS(O)(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, OS(O)₂Rᵇ⁵, S(O)(=NRᵉ⁵)Rᵇ⁵, SF₅, P(O)Rᶠ⁵Rᵍ⁵, OP(O)(ORʰ⁵)(ORⁱ⁵), P(O)(ORʰ⁵)(ORⁱ⁵), y BRʲ⁵Rᵏ⁵, en donde tal alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes R⁵A seleccionados independientemente; cada R⁶ se selecciona independientemente a partir de CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, NHORᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)NRᶜ⁴(ORᵃ⁴), C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, OS(O)(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, OS(O)₂Rᵇ⁴, S(O)(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, SF₅, P(O)Rᶠ⁴Rᵍ⁴, OP(O)(ORʰ⁴)(ORⁱ⁴), P(O)(ORʰ⁴)(ORⁱ⁴), y BRʲ⁴Rᵏ⁴; la porción del Anillo A es heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, en donde la porción del Anillo A está unida al grupo -NH- de fórmula (1) en un elemento del anillo de un anillo saturado o parcialmente saturado de tal heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos; cada R³A se selecciona independientemente a partir de halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos, ORᵃ³, SRᵃ³, NHORᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)NRᶜ³(ORᵃ³), C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)Rᵇ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)(=NRᵉ³)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, OS(O)(=NRᵉ³)Rᵇ³, OS(O)₂Rᵇ³, S(O)(=NRᵉ³)Rᵇ³, SF₅, P(O)Rᶠ³Rᵍ³, OP(O)(ORʰ³)(ORⁱ³), P(O)(ORʰ³)(ORⁱ³), y BRʲ³Rᵏ³, en donde tal alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes RG seleccionados independientemente; cada R⁴A se selecciona independientemente a partir de halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, NHORᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)NRᶜ⁴(ORᵃ⁴), C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, OS(O)(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, OS(O)₂Rᵇ⁴, S(O)(=NRᵉ⁴)Rᵇ⁴, SF₅, P(O)Rᶠ⁴Rᵍ⁴, OP(O)(ORʰ⁴)(ORⁱ⁴), P(O)(ORʰ⁴)(ORⁱ⁴), y BRʲ⁴Rᵏ⁴, en donde tal alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes R⁴B seleccionados independientemente; cada R⁴B se selecciona independientemente a partir de H, D, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 6 elementos, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquil-alquilo C₁₋₄ de 4 - 7 elementos, heteroaril-alquilo C₁₋₄ de 5 - 6 elementos, ORᵃ⁴¹, SRᵃ⁴¹, NHORᵃ⁴¹, C(O)Rᵇ⁴¹, C(O)NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, C(O)NRᶜ⁴¹(ORᵃ⁴¹), C(O)ORᵃ⁴¹, OC(O)Rᵇ⁴¹, OC(O)NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, NRᶜ⁴¹NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, NRᶜ⁴¹C(O)Rᵇ⁴¹, NRᶜ⁴¹C(O)ORᵃ⁴¹, NRᶜ⁴¹C(O)NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, C(=NRᵉ⁴¹)Rᵇ⁴¹, C(=NRᵉ⁴¹)NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, NRᶜ⁴¹C(=NRᵉ⁴¹)NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, NRᶜ⁴¹C(=NRᵉ⁴¹)Rᵇ⁴¹, NRᶜ⁴¹S(O)NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, NRᶜ⁴¹S(O)Rᵇ⁴¹, NRᶜ⁴¹S(O)₂Rᵇ⁴¹, NRᶜ⁴¹S(O)(=NRᵉ⁴¹)Rᵇ⁴¹, NRᶜ⁴¹S(O)₂NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, S(O)Rᵇ⁴¹, S(O)NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, S(O)₂Rᵇ⁴¹, S(O)₂NRᶜ⁴¹Rᵈ⁴¹, OS(O)(=NRᵉ⁴¹)Rᵇ⁴¹, OS(O)₂Rᵇ⁴¹, S(O)(=NRᵉ⁴¹)Rᵇ⁴¹, SF₅, P(O)Rᶠ⁴¹Rᵍ⁴¹, OP(O)(ORʰ⁴¹)(ORⁱ⁴¹), P(O)(ORʰ⁴¹)(ORⁱ⁴¹), y BRʲ⁴¹Rᵏ⁴¹, en donde tal alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 6 elementos, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquil-alquilo C₁₋₄ de 4 - 7 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 6 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes R⁴C seleccionados independientemente; cada R⁴C se selecciona independientemente a partir de H, D, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 6 elementos, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquil-alquilo C₁₋₄ de 4 - 7 elementos, heteroaril-alquilo C₁₋₄ de 5 - 6 elementos, ORᵃ⁴², SRᵃ⁴², NHORᵃ⁴², C(O)Rᵇ⁴², C(O)NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², C(O)NRᶜ⁴²(ORᵃ⁴²), C(O)ORᵃ⁴², OC(O)Rᵇ⁴², OC(O)NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², NRᶜ⁴²NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², NRᶜ⁴²C(O)Rᵇ⁴², NRᶜ⁴²C(O)ORᵃ⁴², NRᶜ⁴²C(O)NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², C(=NRᵉ⁴²)Rᵇ⁴², C(=NRᵉ⁴²)NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², NRᶜ⁴²C(=NRᵉ⁴²)NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², NRᶜ⁴²C(=NRᵉ⁴²)Rᵇ⁴², NRᶜ⁴²S(O)NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², NRᶜ⁴²S(O)Rᵇ⁴², NRᶜ⁴²S(O)₂Rᵇ⁴², NRᶜ⁴²S(O)(=NRᵉ⁴²)Rᵇ⁴², NRᶜ⁴²S(O)₂NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², S(O)Rᵇ⁴², S(O)NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², S(O)₂Rᵇ⁴², S(O)₂NRᶜ⁴²Rᵈ⁴², OS(O)(=NRᵉ⁴²)Rᵇ⁴², OS(O)₂Rᵇ⁴², S(O)(=NRᵉ⁴²)Rᵇ⁴², SF₅, P(O)Rᶠ⁴²Rᵍ⁴², OP(O)(ORʰ⁴²)(ORⁱ⁴²), P(O)(ORʰ⁴²)(ORⁱ⁴²), y BRʲ⁴²Rᵏ⁴², en donde tal alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 6 elementos, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquil-alquilo C₁₋₄ de 4 - 7 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 6 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes RG seleccionados independientemente; cada R⁵A se selecciona independientemente a partir de H, D, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 6 elementos, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquil-alquilo C₁₋₄ de 4 - 7 elementos, heteroaril-alquilo C₁₋₄ de 5 - 6 elementos, ORᵃ⁵¹, SRᵃ⁵¹, NHORᵃ⁵¹, C(O)Rᵇ⁵¹, C(O)NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, C(O)NRᶜ⁵¹(ORᵃ⁵¹), C(O)ORᵃ⁵¹, OC(O)Rᵇ⁵¹, OC(O)NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, NRᶜ⁵¹NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, NRᶜ⁵¹C(O)Rᵇ⁵¹, NRᶜ⁵¹C(O)ORᵃ⁵¹, NRᶜ⁵¹C(O)NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, C(=NRᵉ⁵¹)Rᵇ⁵¹, C(=NRᵉ⁵¹)NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, NRᶜ⁵¹C(=NRᵉ⁵¹)NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, NRᶜ⁵¹C(=NRᵉ⁵¹)Rᵇ⁵¹, NRᶜ⁵¹S(O)NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, NRᶜ⁵¹S(O)Rᵇ⁵¹, NRᶜ⁵¹S(O)₂Rᵇ⁵¹, NRᶜ⁵¹S(O)(=NRᵉ⁵¹)Rᵇ⁵¹, NRᶜ⁵¹S(O)₂NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, S(O)Rᵇ⁵¹, S(O)NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, S(O)₂Rᵇ⁵¹, S(O)₂NRᶜ⁵¹Rᵈ⁵¹, OS(O)(=NRᵉ⁵¹)Rᵇ⁵¹, OS(O)₂Rᵇ⁵¹, S(O)(=NRᵉ⁵¹)Rᵇ⁵¹, SF₅, P(O)Rᶠ⁵¹Rᵍ⁵¹, OP(O)(ORʰ⁵¹)(ORⁱ⁵¹), P(O)(ORʰ⁵¹)(ORⁱ⁵¹), y BRʲ⁵¹Rᵏ⁵¹, en donde tal alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 6 elementos, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquil-alquilo C₁₋₄ de 4 - 7 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 6 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes R⁵B seleccionados independientemente; cada R⁵B se selecciona independientemente a partir de H, D, halo, CN, NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 6 elementos, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquil-alquilo C₁₋₄ de 4 - 7 elementos, heteroaril-alquilo C₁₋₄ de 5 - 6 elementos, ORᵃ⁵², SRᵃ⁵², NHORᵃ⁵², C(O)Rᵇ⁵², C(O)NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², C(O)NRᶜ⁵²(ORᵃ⁵²), C(O)ORᵃ⁵², OC(O)Rᵇ⁵², OC(O)NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², NRᶜ⁵²NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², NRᶜ⁵²C(O)Rᵇ⁵², NRᶜ⁵²C(O)ORᵃ⁵², NRᶜ⁵²C(O)NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², C(=NRᵉ⁵²)Rᵇ⁵², C(=NRᵉ⁵²)NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², NRᶜ⁵²C(=NRᵉ⁵²)NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², NRᶜ⁵²C(=NRᵉ⁵²)Rᵇ⁵², NRᶜ⁵²S(O)NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², NRᶜ⁵²S(O)Rᵇ⁵², NRᶜ⁵²S(O)₂Rᵇ⁵², NRᶜ⁵²S(O)(=NRᵉ⁵²)Rᵇ⁵², NRᶜ⁵²S(O)₂NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², S(O)Rᵇ⁵², S(O)NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², S(O)₂Rᵇ⁵², S(O)₂NRᶜ⁵²Rᵈ⁵², OS(O)(=NRᵉ⁵²)Rᵇ⁵², OS(O)₂Rᵇ⁵², S(O)(=NRᵉ⁵²)Rᵇ⁵², SF₅, P(O)Rᶠ⁵²Rᵍ⁵², OP(O)(ORʰ⁵²)(ORⁱ⁵²), P(O)(ORʰ⁵²)(ORⁱ⁵²), y BRʲ⁵²Rᵏ⁵², en donde tal alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, heteroarilo de 5 - 6 elementos, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, fenil-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquil-alquilo C₁₋₄ de 4 - 7 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 6 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes RG seleccionados independientemente; cada Rᵃ³, Rᶜ³, y Rᵈ³ se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos, en donde tal alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes RG seleccionados independientemente; o, cualquier Rᶜ³ y Rᵈ³ unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heteroarilo de 5- ó 6-elementos o heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, en donde el grupo heteroarilo de 5- ó 6-elementos o heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes RG seleccionados independientemente; cada Rᵇ³ se selecciona independientemente a partir de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos, los cuales son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes RG seleccionados independientemente; cada Rᵉ³ se selecciona independientemente a partir de H, OH, CN, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos; cada Rᶠ³ y Rᵍ³ son seleccionados independientemente a partir de H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, aril-alquilo C₁₋₄ de 6 - 10 elementos, heterocicloalquilalquilo C₁₋₄ de 4 - 10 elementos, y heteroarilalquilo C₁₋₄ de 5 - 10 elementos; cada Rʰ³ y Rⁱ³ se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo de 6 - 10 elementos, hete