Patent ES-2915265-T3 (ES)
Title: Análogos de compstatina reactivos con células, de acción prolongada o dirigidos y usos de los mismos
Inventor: FRANCOIS CEDRIC
IPC: C12N5/00
Filed: 2012-05-11
Granted: 2022-06-21
Abstract: Un análogo de compstatina que comprende uno o más restos reductores de la eliminación unidos mediante un resto conector a uno o más restos análogos de compstatina, en donde: (a) cada resto análogo de compstatina comprende: (i) un péptido cíclico que tiene una secuencia de aminoácidos como se expone en cualquiera de los siguientes: X'aa - Gln - Asp - Xaa - Gly (SEQ ID NO: 3), en donde: X'aa y Xaa se seleccionan independientemente de Trp, 2-naftilalanina, 1-naftilalanina, ácido 2-indanilglicina carboxílico, dihidrotriptófano, benzoilfenilalanina, 1-metiltriptófano, 5-fluorotriptófano y otros aminoácidos que comprenden al menos un anillo aromático; X'aa - Gln - Asp - Xaa - Gly - X''aa (SEQ ID NO: 4), en donde: X'aa se selecciona de Trp, 1-metiltriptófano, 2-naftilalanina, 1-naftilalanina, ácido 2-indanilglicina carboxílico, dihidrotriptófano, benzoilfenilalanina y aminoácidos que comprenden al menos una cadena lateral aromática; Xaa se selecciona de Trp, 5-fluorotriptófano y aminoácidos que comprenden al menos una cadena lateral aromática; y X''aa se selecciona de His, Ala, Abu, Phe, Trp y aminoácidos aromáticos; X'aa1- X'aa2 - X'aa3 - X'aa4 - Gln - Asp - Xaa - Gly - X''aa1 - X"aa2 - X"aa3 -X"aa4 - X"aa5 (SEQ ID NO: 5), en donde: X'aa4 y Xaa se seleccionan de Trp y aminoácidos aromáticos; X'aa1, X'aa2, X'aa3, X''aa1, X"aa2, X"aa3, X"aa4 y X"aa5 se seleccionan independientemente de aminoácidos, opcionalmente idénticos al aminoácido en la posición correspondiente en la compstatina; Xaa1 - Cys - Val - Xaa2 - Gln - Asp - Xaa2* - Gly - Xaa3 - His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NO: 6) en donde; Xaa1 es Ile, Val, Leu, B1 - Ile, B1 - Val, B1 - Leu o un dipéptido que comprende Gly - Ile o B1 - Gly -Ile, y B1 representa un primer resto de bloqueo; Xaa2 se selecciona de Trp, 2-naftilalanina, 1-naftilalanina, ácido 2-indanilglicina carboxílico, dihidrotriptófano, 4-benzoil-L-fenilalanina, 1-metiltriptófano, 4-metiltriptófano, 5-metiltriptófano y 6- metiltriptófano; Xaa2* se selecciona de Trp, 5-fluorotriptófano y 6-fluorotriptófano; Xaa3 es His, Ala, Abu, Phe o Trp; Xaa4 es L - Thr, D - Thr, Ile, Val, Gly, un dipéptido seleccionado de Thr - Ala y Thr - Asn, o un tripéptido que comprende Thr - Ala - Asn, en donde un - OH carboxi terminal de cualquiera de los L - Thr, D - Thr, Ile, Val, Gly, Ala o Asn se reemplaza opcionalmente por un segundo resto de bloqueo B2; y los dos residuos de Cys están unidos por un enlace disulfuro; o Xaa4 es Leu, Nle, His o Phe o un dipéptido seleccionado de Xaa5 -Ala y Xaa5 - Asn, o un tripéptido Xaa5 - Ala - Asn, en donde Xaa5 se selecciona de Leu, Nle, His o Phe, y en donde un - OH carboxi terminal de cualquiera de los L -Thr, D - Thr, Ile, Val, Gly, Leu, Nle, His, Phe, Ala o Asn se reemplaza opcionalmente por un segundo resto de bloqueo B2; y los dos residuos de Cys están unidos por un enlace disulfuro; Xaa1 - Cys - Val - Xaa2 - Gln - Asp - Xaa2* - Gly - Xaa3 - His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NO: 7); en donde: Xaa1 es Ile, Val, Leu, Ac - Ile, Ac - Val, Ac - Leu o un dipéptido que comprende Gly - Ile o Ac - Gly - Ile; Xaa2 se selecciona de Trp y 1-metiltriptófano Xaa2* es Trp; Xaa3 es His, Ala, Phe o Trp; Xaa4 es L - Thr, D - Thr, Ile, Val, Gly, un dipéptido seleccionado de Thr - Ala y Thr - Asn, o un tripéptido que comprende Thr - Ala - Asn, en donde un - OH carboxi terminal de cualquiera de L - Thr, D - Thr, Ile, Val, Gly, Ala o Asn se reemplaza opcionalmente por - NH2, Leu, Nle, His o Phe o un dipéptido seleccionado de Xaa5 - Ala y Xaa5 - Asn, o un tripéptido Xaa5 - Ala - Asn, en donde Xaa5 se selecciona de Leu, Nle, His o Phe, y en donde un - OH carboxi terminal de cualquiera de los L - Thr, D - Thr, Ile, Val, Gly, Leu, Nle, His, Phe, Ala o Asn se reemplaza opcionalmente por un segundo resto de bloqueo B2; y los dos residuos de Cys están unidos por un enlace disulfuro; y las SEQ ID NO: 8-36, siendo cada péptido de las SEQ ID NO: 8-36 cíclico por formación de un enlace disulfuro entre los dos residuos de Cys en cada una de las SEQ ID NO: 8-36; y (ii) un residuo de lisina, o una secuencia que comprende un residuo de lisina, añadido en el extremo N y/o el extremo C del péptido cíclico; en donde el residuo de lisina está separado de la porción cíclica del péptido por un espaciador rígido o flexible que comprende una cadena de oligo(etilenglicol) que tiene una longitud de entre 2 y 20 átomos de carbono; (b) cada resto reductor de la eliminación comprende un polímero que es un polietilenglicol (PEG) o seroalbúmina humana; y (c) cada resto conector comprende un resto alquilo insaturado tal como -CH=CH- o -CH2-CH=CH-, un resto que comprende un sistema de anillo cíclico no aromático, un resto aromático, un resto éter, un resto amida, un resto éster, un resto carbonilo, un resto imina, un resto tioéter y/o un residuo de aminoácido.