Patent ES-2818529-T3 (ES)
Title: Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple
Inventor: KOMIYA MASAFUMI
IPC: C07D401/04
Filed: 2016-09-09
Granted: 2021-04-13
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (donde cada resto alquilo del alquilo, el alcoxi y el alquilamino puede estar sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B), cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilamino C3-7, (donde cada resto cicloalquilo del cicloalquilo, el cicloalcoxi y el cicloalquilamino puede estar sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B), arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo de 5 a 12 miembros, o heteroariloxi de 5 a 12 miembros, (donde cada resto arilo del arilo y el ariloxi, y cada resto heteroarilo del heteroarilo y el heteroariloxi pueden estar sustituidos independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, y alquilsulfonilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A), con la condición de que al menos uno de R1a, R1b, R1c y R1d sea el arilo C6-10 anterior, ariloxi C6-10, heteroarilo de 5 a 12 miembros o heteroariloxi de 5 a 12 miembros, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, o cicloalquilo C3-10, R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, o cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, m es 1, 2 o 3, L es CR7R8 con la condición de que cuando m sea 2 o 3, cada CR7R8 sea independientemente igual o diferente, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (donde cada resto alquilo del alquilo y el alcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3- 7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B), cicloalquilo C3-7, o cicloalcoxi C3-7, (donde cada resto cicloalquilo del cicloalquilo y el cicloalcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B), o en R2, R3 y -OR4, R2 y R3 pueden combinarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el siguiente grupo de fórmula (II) con -OR4 **(Ver fórmula)** en la fórmula (II), e y f son independientemente 1, 2 o 3, R4 es como se ha definido anteriormente, V es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno, R5a, R5b, R5c, y R5d son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, donde cada resto alquilo del alquilo y el alcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, o en R2, R3, - OR4 y CR7R8 en L, R2 y R7 pueden combinarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el siguiente grupo de fórmula (IV) con R3, -OR4 y R8 **(Ver fórmula)** en la fórmula (IV), m1 es 0 o 1, m2 es 0 o 1 y j es 1, 2, 3 o 4 cuando m1 es 1, o m2 es 0, 1 o 2 y j es 1, 2, 3 o 4 cuando m1 es 0, R3, R4, R8 y L son como se han definido anteriormente, R9a, R9b, R9c, y R9d son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, donde cada resto alquilo del alquilo y el alcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, o R3 y -OR4 pueden combinarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el siguiente grupo de fórmula (III) con R2 **(Ver fórmula)** en la fórmula (III), h es 1, 2, 3 o 4, R2 es como se ha definido anteriormente, R6a, R6b, y R6c son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, donde cada resto alquilo del alquilo y el alcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, con la condición de que cada uno de R2, R3 y -OR4 no se combinen entre sí para formar un anillo, el grupo de sustituyentes A es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, o cicloalcoxi C3-7, y el grupo de sustituyentes B es independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, o cicloalcoxi C3-7, con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: 6-[6-cloro-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-1-(2-metoxietil)-1-benzoimidazol, 2-[5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1H-benzoimidazol-1-il]etanol, 2-{5-[5-(tetrahidrofurano-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-benzoimidazol-1-il}etanol, 2-{5-[3-(2-metoxietil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1H-benzoimidazol-1-il}etanol, 2-{5-[3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1H-benzoimidazol-1-il}etanol, 2-butil-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-6-il]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona, 6-[1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-6-il]-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona, 2-{5-[1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-5-il]-1H-1,2,4-triazol-1-il}etanol, 6-(2-clorofenil)-1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-7-carbonitrilo, 2-cloro-6-{7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclohexil]-1H-benzoimidazol-5-il}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina, y 2-{5-[2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol-1-il]-1H-benzoimidazol-1-il}etanol.