Patent AR-101524-A1 (AR)
Title: Ftalazinonas e isoquinolinonas como inhibidores de rock
Inventor: VLADIMIR LADZIATA
IPC: C07D403/14
Filed: 2014-01-17
Abstract: Estos compuestos son inhibidores de ROCK selectivos. También composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso para tratar trastornos cardiovasculares, trastornos relacionados con el músculo liso, trastornos oncológicos, trastornos neuropatológicos, trastornos autoinmunitarios, trastornos fibróticos y/o trastornos inflamatorios mediante su uso. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), o un estereoisómero, un tautómero o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: M se selecciona de N y CR¹⁰; L se selecciona de -CR⁴R⁴C(O)-, -OC(O)-, -NR⁶C(O)- y -NR⁶-; R¹ se selecciona de NR⁵R⁵, carbociclo C₃₋₁₀ y heterociclo de 4 a 15 miembros, que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ; en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1 - 4 R⁷; R², en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₄, alquiltio C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -OH, -CH₂OH, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, CN, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -CO₂H, -CH₂CO₂H, -CO₂(alquilo C₁₋₄), -CO(alquilo C₁₋₄), -CH₂NH₂, -CONH₂, -CONH(alquilo C₁₋₄), -CON(alquilo C₁₋₄)₂, -OCH₂CO₂H, -NHCO(alquilo C₁₋₄), -NHCO₂(alquilo C₁₋₄), -NHSO₂(alquilo C₁₋₄), -SO₂NH₂, -C(=NH)NH₂, carbociclo y heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; R³, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₄, alquiltio C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CH₂OH, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, CN, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, -CO₂H, -CH₂CO₂H, -CO₂(alquilo C₁₋₄), -CO(alquilo C₁₋₄), -CH₂NH₂, -CONH₂, -CONH(alquilo C₁₋₄), -CON(alquilo C₁₋₄)₂, -OCH₂CO₂H, -NHCO(alquilo C₁₋₄), -NHCO₂(alquilo C₁₋₄), -NHSO₂(alquilo C₁₋₄), -SO₂NH₂, -C(=NH)NH₂, carbociclo y heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; R⁴, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH₂, CH₂NH₂, haloalquilo C₁₋₄, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, -NH(alquilo C₁₋₄), -N(alquilo C₁₋₄)₂, alcoxi C₁₋₄, CH₂OH, CH₂O(alquilo C₁₋₄), CH₂CO₂H, CH₂CO₂(alquilo C₁₋₄), alquilo C₁₋₄, carbociclo y heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; R⁵, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₄, -(CR⁶R⁶)ₙ-carbociclo C₃₋₁₀ y -(CR⁶R⁶)ₙ-heterociclo de 4 - 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1 - 4 R⁷; alternativamente, R⁵ y R⁵ se toman en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1 - 4 R⁷; R⁶, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C₁₋₄; R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO₂, halógeno, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, CN, OH, CF₃, -(CH₂)ₙ-CO₂H, -(CH₂)ₙ-CO₂(alquilo C₁₋₄), -(CH₂)ₙ-NR⁸R⁸, -NHCO(alquilo C₁₋₄), -NHCOCF₃, -NHCO₂(alquilo C₁₋₄), -NHCO₂(CH₂)₂O(alquilo C₁₋₄), -NHCO₂(CH₂)₃O(alquilo C₁₋₄), -NHCO₂(CH₂)₂OH, -NHCO₂(CH₂)₂NH₂, -NHCO₂(CH₂)₂N(alquilo C₁₋₄)₂, -NHCO₂CH₂CO₂H, -CH₂NHCO₂(alquilo C₁₋₄), -NHC(O)NR⁸R⁸, -NHSO₂(alquilo C₁₋₄), -SO₂NH₂, -SO₂NH(alquilo C₁₋₄). -SO₂N(alquilo C₁₋₄)₂, -SO₂NH(CH₂)₂OH, -SO₂NH(CH₂)₂O(alquilo C₁₋₄), -(CH₂)ₙ-CONR⁸R⁸, -O(CH₂)ₙ-carbociclo, -O(CH₂)ₙ-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH₂)ₙ-carbociclo, y -(CH₂)ₙ-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; R⁸, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, -(CH₂)ₙ-C(O)alquilo C₁₋₄, -(CH₂)ₙ-C(O)carbociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)heterociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)NRᵃRᵃ, -(CH₂)ₙ-C(O)O-alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)O-carbociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)O-heterociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂-alquilo, -(CH₂)ₙ-SO₂-carbociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂-heterociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂NRᵃRᵃ, -(CH₂)ₙ-carbociclo y -(CH₂)ₙ-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; alternativamente, R⁸ y R⁸ se toman en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 - 4 R⁹; R⁹, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO₂, CHF₂, CF₃, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, CH₂OH, CO(alquilo C₁₋₄), CO₂H, CO₂(alquilo C₁₋₄), -(CH₂)ₙNRᵃRᵃ, -(CH₂)ₙCONRᵃRᵃ, -O(CH₂)ₙ-carbociclo, -O(CH₂)ₙ-heterociclo, -O(CH₂)ₙNRᵃRᵃ, -(CR¹⁰R¹⁰)ₙ-heterociclo de 4 - 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 Rᵇ; R¹⁰ se selecciona de H y alquilo C₁₋₄; Rᵃ, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₄, -(CH₂)ₙOH, CO(alquilo C₁₋₄), COCF₃, CO₂(alquilo C₁₋₄), -CONH₂, -CONH-alquilen C₁₋₄-CO₂(alquilo C₁₋₄), alquilen C₁₋₄-CO₂(alquilo C₁₋₄), Rᶜ, CO₂Rᶜ y CONHRᶜ; alternativamente, Rᵃ y Rᵃ se toman en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 Rᵇ; Rᵇ, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, OCF₃, NH₂, NO₂, N(alquilo C₁₋₄)₂, CO(alquilo C₁₋₄), CO(haloalquilo C₁₋₄), CO₂(alquilo C₁₋₄), CONH₂, -CONH(alquilo C₁₋₄), -CON(alquilo C₁₋₄)₂, -CONH-alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -CONH-alquilen C₁₋₄-N(alquilo C₁₋₄)₂, -CONH-alquilen C₁₋₄-N(alquilo C₁₋₄)₂, -alquilen C₁₋₄-O-P(O)(OH)₂, -NHCO₂(alquilo C₁₋₄), -Rᶜ, CORᶜ, CO₂Rᶜ y CONHRᶜ; Rᶜ, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH₂)ₙ-cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ-fenilo y -(CH₂)ₙ-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C₁₋₄), O y S(O)ₚ; en donde cada porción del anillo se sustituye con 0 - 2 Rᵈ; Rᵈ, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C₁₋₄, NH₂, NH(alquilo C₁₋₄), N(alquilo C₁₋₄)₂, alcoxi C₁₋₄ y -NHCO(alquilo C₁₋₄), y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C₁₋₄), O y S(O)ₚ; n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2; siempre que 1) cuando L es NHC(O), R¹ no es un resto de fórmula (2), (3) y (4), en donde X es N o un átomo de carbono sustituido o no sustituido; 2) cuando L es NR⁶, R¹ es heteroarilo sustituido con 1 - 4 R⁷.