Patent AR-120855-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazolilo útiles como agentes anticancerígenos
Inventor: COTESTA SIMONA
IPC: C07D487/04
Filed: 2020-12-21
Abstract: La presente proporciona un compuesto de fórmula (1) o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo; un método para fabricar dicho compuesto y sus usos terapéuticos. La presente proporciona además una combinación de agentes farmacológicamente activos y una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en donde A se selecciona del grupo que consta de: (a) C₅₋₇-cicloalquileno que no está sustituido o está sustituido con uno o más, de modo preferente 1, 2 ó 3, sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor y C₁₋₄-alquilo; (b) un heterociclilo insaturado de 5 - 7 miembros que contiene un doble enlace carbono-carbono y un átomo de oxígeno como miembro del anillo, en donde dicho heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o más, de modo preferente 1, 2 ó 3, sustituyentes, seleccionados independientemente de flúor y C₁₋₄-alquilo, de modo preferente 1, 2 ó 3, C₁₋₄-alquilo; (c) arilo C₆₋₁₀ que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 RA²; (d) un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S como miembros del anillo, en donde dicho anillo heteroarilo no está sustituido o está sustituido en uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) átomos de carbono con RA³, y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente en el anillo heteroarilo, no está sustituido o está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: C₁₋₄-alquilo, -(CH₂)₁₋₂-C₃₋₄-cicloalquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, hidroxi-C₁₋₄-alquilo, flúor-C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-alcoxi-C₁₋₄-alquilo, N(R⁹)(R¹⁰)-C₁₋₄-alquilo, -SO₂-C₁₋₄-alquilo, -SO₂-C₃₋₄-cicloalquilo, -(CH₂)ₚ-Hetᵖʸ, y -(CH₂)ₚ-N(R⁹)(R¹⁰); (e) un anillo heteroarilo de 8 - 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heterobicíclico parcialmente saturado de 8 - 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente de 0 - 3 átomos de nitrógeno, 0 - 2 átomos de oxígeno, 0 - 1 átomo de azufre y 0 - 1 grupo S(=O)₂ en el anillo heterobicíclico, en donde dicho anillo heteroarilo o anillo heterobicíclico no está sustituido o está sustituido en un átomo de carbono con 1, 2, 3, 4 ó 5 RA⁴, y en donde el anillo heteroarilo bicíclico está además opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con oxo y en donde un átomo de nitrógeno, cuando está presente, está sin sustituir o sustituido con un sustituyente que es -(CO)-C₁₋₄-alquilo o C₁₋₄-alquilo, y en donde dicho C₁₋₄-alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, hidroxi, oxo, flúor, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-alcoxi-C₁₋₄-alquil-oxi, Hetᵇ y NR⁹R¹⁰; y en donde Hetᵇ es un anillo heterocíclico de 4 ó 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos o grupos seleccionados independientemente de N, O, S, SO y SO₂, en donde dicho anillo heterocíclico Hetᵇ no está sustituido o está sustituido en un átomo de carbono con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C₁₋₄, hidroxi, ciano, flúor, alcoxi C₁₋₄-hidroxi-alquilo C₁₋₄, hidroxi-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, flúor-alcoxi C₁₋₄ y flúor-alquilo C₁₋₄, y donde dicho anillo heterocíclico Hetᵇ está además opcionalmente sustituido en un átomo de carbono con oxo, y donde el átomo de nitrógeno cuando está presente en Hetᵇ está opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo C₁₋₄ que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxi y alcoxi C₁₋₄; en donde A está unido al resto del compuesto de fórmula (1) por un átomo de carbono en A que tiene hibridación sp²; en donde B se selecciona del grupo que consta de B¹ y B², en donde B¹ es arilo C₆₋₁₀ que no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 RBᵃ; B² es un heteroarilo de 6 - 13 miembros que comprende 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, en donde B² no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 RBᵇ; C se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₅, flúor-alquilo C₁₋₃, ciano, -CH₂-CN, -CH(CN)-CH₃, -CH₂-OH, -CH(OH)-CH₃ y halo; L se selecciona del grupo que consta de: los compuestos del grupo de fórmulas (2); en donde n es 1, 2 ó 3, RL se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, -CH₂-CN y -CH₂-OH, donde G* representa el punto de unión a G; G se selecciona del grupo que consta de los compuestos del grupo de fórmulas (3); en donde R² se selecciona de hidrógeno, alquilo C₁₋₃, -C(O)-alquilo C₁₋₃, y flúor; R³ es hidrógeno; R⁴ se selecciona de hidrógeno, metilo, -CH₂F, -CH₂-OCH₃ y -CH₂-N(CH₃)₂; R⁵ se selecciona de hidrógeno y metilo; R⁶ es hidrógeno; R⁷ se selecciona de hidrógeno y metilo; en donde RA² se selecciona independientemente del grupo que consiste en: NR⁹R¹⁰, ciano, -(CH₂)ₚ-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C₁₋₄, -(COOH), -(CH₂)ₚ-COOH, alquilo C₁₋₄, flúor-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, N(R⁹)(R¹⁰)-alquilo C₁₋₄, N(R⁹)(R¹⁰)-alquilo C₁₋₄-oxi, N(R⁹)(R¹⁰)-C₁₋₄-alcoxi, alquilo C₁₋₄-carbonil-oxi-alquilo C₁₋₄-oxi, hidroxi-alquilo C₁₋₄-oxi, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄-oxi, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄-oxi-alquilo C₁₋₄, -SO₂-alquilo C₁₋₄, -SO₂-cicloalquilo C₃₋₄, -(CH₂)₁₋₂-cicloalquilo C₃₋₄, Hetᵖʸ, -(CH₂)ₚ-Hetᵖʸ, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -(CH₂)ₚ-C(=O)NR⁹R¹⁰; en donde RA³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxo, NR⁹R¹⁰, ciano, -(CH₂)ₚ-CN, halo, OH, hidroxi-alquilo C₁₋₄, -(COOH), -(CH₂)ₚ-COOH, alquilo C₁₋₄, flúor-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, N(R⁹)(R¹⁰)-alquilo C₁₋₄, N(R⁹)(R¹⁰)-alquilo C₁₋₄-oxi, N(R⁹)(R¹⁰)-alcoxi C₁₋₄, alquilo C₁₋₄-carbonil-oxi-alquilo C₁₋₄-oxi, hidroxi-alquilo C₁₋₄-oxi, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄-oxi, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄-oxi-alquilo C₁₋₄, -SO₂-alquilo C₁₋₄, -SO₂-cicloalquilo C₃₋₄, -(CH₂)₁₋₂-cicloalquilo C₃₋₄, Hetᵖʸ, -(CH₂)ₚ-Hetᵖʸ, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, -(CH₂)ₚ-C(=O)NR⁹R¹⁰, (CH₂)ₚ-NR⁹R¹⁰; en donde RA⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, CO₂H, halo, alquilo C₁₋₄, flúor-alquilo C₁₋₄, hidroxi, hidroxi-alquilo C₁₋₄, hidroxi-alquilo C₁₋₄-oxi, alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄-oxi, NR⁹R¹⁰, N(R⁹)(R¹⁰)-alquilo C₁₋₄, N(R⁹)(R¹⁰)-alquilo C₁₋₄-oxi, -(CO)-alquilo C₁₋₄, y R⁹R¹⁰N-alquilo C₁₋₄-oxi-(CO)-alquilo C₁₋₄; en donde p es 1 ó 2 ó 3; R⁹ se selecciona de hidrógeno y alquilo C₁₋₄; R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₄, hidroxi-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄ y di-alquilo C₁₋₄-amino-alquilo C₁₋₄; Hetᵖʸ es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, o que comprende un grupo S-óxido (SO) o S-dióxido (SO₂), y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con oxo en un átomo de carbono, y donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido adicionalmente en uno o más átomos de carbono con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C₁₋₄, halo, alquilo C₁₋₄, hidroxi-alquilo C₁₋₄ y flúor-alquilo C₁₋₄, y donde el átomo de nitrógeno, si está presente en dicho heterociclo, está opcionalmente sustituido adicionalmente con R¹⁰; o Hetᵖʸ es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes seleccionados independientemente de NR⁹R¹⁰, -C(=O)-NR⁹R¹⁰, halo, alquilo C₁₋₄, hidroxi-alquilo C₁₋₄, flúor-alquilo C₁₋₄, ciano, OH, y alcoxi C₁₋₄; cada RBᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxi, NH₂, alquilo C₁₋₄ y halo; cada RBᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, ciclopropilo, flúor-alquilo C₁₋₃, ciano, halo, NH₂ y alcoxi C₁₋₃, o un estereoisómero del mismo, o un atropisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un atropisómero del mismo.