Patent AR-114083-A2 (AR)
Title: AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS CON SELECTIVIDAD POR Bcl-2 PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Y ENFERMEDADES INMUNES
Inventor: PARK CHEOL
IPC: C07D405/12
Filed: 2019-01-17
Abstract: Compuestos que inhiben la actividad de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 o Bcl-XL, composición que lo comprende y el uso de los mismos para tratar diversos tipos de cáncer incluyendo leucemia. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), o una sal, profármaco o sal de profármaco terapéuticamente aceptable del mismo, A¹ es N o C(A²); uno o dos o tres o cada uno de A², B¹, D¹ y E¹ se seleccionan en forma independiente entre R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ o N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, y los restantes se seleccionan en forma independiente entre H, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ o C(O)OR¹A; y Y¹ es H, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ o NHSO₂R¹⁷; o B¹ y Y¹, junto con los átomos a los cuales están unidos, son imidazol o triazol; y uno o dos o cada uno de A², D¹ y E¹ se seleccionan en forma independiente entre R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NHC(O)NHR¹, N(CH₃)C(O)N(CH₃)R¹, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ o N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, y los restantes se seleccionan en forma independiente entre H, F, Cl, Br, I, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ o C(O)OR¹A; R¹ es R², R³, R⁴ o R⁵; R¹A es C₁₋₆-alquilo, C₃₋₆-alquenilo o C₃₋₆-alquinilo; R² es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R²A; R²A es cicloalcano o heterocicloalcano; R³ es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R³A; R³A es cicloalcano o heterocicloalcano; R⁴ es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁴A; R⁴A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁵ es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R⁶, NC(R⁶A)(R⁶B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br o I; R⁶ es C₂₋₅-espiroalquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) o N(CH₃)₂; R⁶A y R⁶B se seleccionan en forma independiente entre alquilo o, junto con el N al cual están unidos, R⁶C; R⁶C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno una unidad CH₂ no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH; R⁷ es R⁸, R⁹, R¹⁰ o R¹¹; R⁸ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁸A; R⁸A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁹ es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁹A; R⁹A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R¹⁰ es C₃₋₁₀-cicloalquilo o C₄₋₁₀-cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R¹⁰A; R¹⁰A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R¹¹ es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br o I; R¹² es R¹³, R¹⁴, R¹⁵ o R¹⁶; R¹³ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R¹³A; R¹³A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R¹⁴ es heteroarilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R¹⁴A; R¹⁴A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R¹⁵ es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R¹⁵A; R¹⁵A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R¹⁶ es alquilo, alquenilo o alquinilo; R¹⁷ es R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ o R²¹; R¹⁸ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R¹⁸A; R¹⁸A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R¹⁹ es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R¹⁹A; R¹⁹A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R²⁰ es C₃₋₁₀-cicloalquilo o C₄₋₁₀-cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R²⁰A; R²⁰A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R²¹ es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br o I; R²² es R²³, R²⁴ o R²⁵; R²³ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R²³A; R²³A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R²⁴ es heteroareno que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R²⁴A; R²⁴A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R²⁵ es C₃₋₆-cicloalquilo o C₄₋₆-cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R²⁵A; R²⁵A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z¹ es R²⁶ o R²⁷, cada uno de los cuales está sustituido con R²⁸, R²⁹ o R³⁰, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R³¹A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ o N(R³²)R³⁷; R²⁶ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno o heteroareno; R²⁷ es heteroareno que no está fusionado o está fusionado con areno o heteroareno; R²⁸ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R²⁸A; R²⁸A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R²⁹ es heteroarilo o R²⁹A; R²⁹A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R³⁰ es cicloalquilo o cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R³⁰A; R³⁰A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R³¹ y R³¹A son en forma independiente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son C₂₋₅-espiroalquilo; R³² es R³³, C(O)R³³ o C(O)OR³³; R³³ es R³⁴ o R³⁵; R³⁴ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con arilo, heteroarilo o R³⁴A; R³⁴A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R³⁵ es alquilo que no está sustituido o está sustituido con R³⁶; R³⁶ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R³⁶A; R³⁶A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqeno; R³⁷ es R³⁸, R³⁹ o R⁴⁰, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ o SO₂R⁴¹; R³⁸ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R³⁸A; R³⁸A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R³⁹ es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R³⁹A; R³⁹A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁴⁰ es C₃₋₈-cicloalquilo o C₄₋₈-cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁴⁰A; R⁴⁰A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁴¹ es R⁴², R⁴³, R⁴⁴ o R⁴⁵; R⁴² es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁴²A; R⁴²A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁴³ es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁴³A; R⁴³A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁴⁴ es C₃₋₉-cicloalquilo o C₄₋₇-cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁴⁴A; R⁴⁴A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁴⁵ es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre: R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br o I; R⁴⁶ es R⁴⁷, R⁴⁸ o R⁴⁹; R⁴⁷ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁴⁷A; R⁴⁷A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁴⁸ es heteroarilo o R⁴⁸A; R⁴⁸A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁴⁹ es C₃₋₆-cicloalquilo o C₄₋₆-cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁴⁹A; R⁴⁹A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocidoalqueno; en donde las unidades representadas por R²⁶ y R²⁷ se sustituyen adicionalmente con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre: R⁵⁰A, OR⁵⁰A, SR⁵⁰A, S(O)R⁵⁰A, SO₂R⁵⁰A o NHR⁵⁰A; R⁵⁰A es R⁵¹A, R⁵²A, R⁵³A o R⁵⁴A; R⁵¹A es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R⁵¹AA, en donde R⁵¹AA es cidoalcano, cicloalqueno o heterocicloalcano heterocicloalqueno; R⁵²A es heteroarilo; R⁵³A es C₃₋₆-cicloalquilo o C₄₋₆-cicloalquenilo; donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁵³AA; en donde R⁵³AA es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁵⁴A es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre: R⁵⁵AA, OR⁵⁵AA, SR⁵⁵AA, S(O)R⁵⁵AA, SO₂R⁵⁵AA, NHR⁵⁵AA, N(R⁵⁵AA)₂, C(O)R⁵⁵AA, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁵AA, NHC(O)R⁵⁵AA, NHSO₂R⁵⁵AA, NHC(O)OR⁵⁵AA, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵AA, SO₂N(R⁵⁵AA)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵AA, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br o I; R⁵⁵AA es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo o heteroarilo, o R⁵⁶A; R⁵⁶A es C₃₋₆-cicloalquilo o C₄₋₆-cicloalquilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N; en donde las unidades representadas por R², R³, R⁴, R⁶, R⁶C, R⁸, R⁸A, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³⁴, R³⁶, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁷, R⁴⁸, y R⁴⁹ son en forma independiente no sustituidas, adicionalmente no sustituidas, sustituidas o adicionalmente sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R⁵⁰AA, R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁰SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br o I; R⁵⁰AA es espirociclilo; R⁵⁰ es R⁵¹, R⁵², R⁵³ o R⁵⁴; R⁵¹ es fenilo que no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁵¹B; R⁵¹B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁵² es heteroarilo; R⁵³ es C₃₋₆-cicloalquilo o C₄₋₆-cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con areno, heteroareno o R⁵³B; en donde R⁵³B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R⁵⁴ es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres de los siguientes sustituyentes, seleccionados en forma independiente: R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, C(O)R⁵⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁵, NHC(O)R⁵⁵, NHSO₂R⁵⁵, NHC(O)OR⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br o I; R⁵⁵ es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R⁵⁶; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo no están sustituidos o están sustituidos con OCH₃; y R⁵⁶ es C₃₋₈-cicloalquilo o C₄₋₆-cicloalquenilo, donde cada uno tiene una o dos unidades CH₂ no reemplazadas o reemplazadas en forma independiente con O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ o NH y una o dos unidades CH no reemplazadas o reemplazadas con N.