Patent AR-036035-A1 (AR)
Title: Pirimidinas inhibidoras de cdk, su uso para preparar un medicamento y en forma de preparado farmaceutico, los medicamentos y las composiciones farmaceuticas que las contienen, el uso de estas composiciones en forma de preparado, y el uso de compuestos en calidad de productos intermedios para la sint
Inventor: BRUMBY THOMAS
IPC: A61P31/22
Filed: 2002-05-29
Abstract: Pirimidinas inhibidoras de CDK (quinasa dependiente de ciclina) de fórmula general (1) donde R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, nitro o es el grupo -COR5, -OCF3, -(CH2)nR5, -S-CF3 ó -SO2CF3; R2 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 ó cicloalquilo C3-10, o es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10 mono- o polisustituido de manera igual o diferente por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, ciano, alquilo C1-6, cicloalquil C3-10-NH-(CH2)n-, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -SO(alquilo C1-6), -SO2(alquilo C1-6), alcanoílo C1-6, -CONR3R4, -COR5, alquilo C1-6-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, fenil-(CH2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 ó por el grupo -R6 ó -NR3R4 y el propio fenilo, cicloalquilo C3-10, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o polisustituido de manera igual o diferente por halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroarilo, benzoxi o por el grupo -CF3 ó -OCF3, y el anillo de cicloalquilo C3-10 y el alquilo C1-10 puede estar interrumpido opcionalmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o de azufre y/o por uno o varios grupos =C=O y/o opcionalmente el anillo puede contener una o varias uniones dobles; o R2 es elegido del grupo de fórmulas (2); X es oxígeno o es el grupo -NH-, -N(alquilo C1-3) o es -O-cicloalquilo C3-10, el que puede estar mono- o polisustituido, de manera igual o diferente por un heteroaromático, ó X y R2 forman juntos un anillo cicloalquilo C3-10, que opcionalmente puede contener uno o varios heteroátomos y opcionalmente puede estar mono- o polisustituido por hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halógeno; A y B son, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-6 o son el grupo -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)R7, alquil C1-6-P(O)OR3OR4, -COR7 o son elegidos del grupo de fórmulas (3), ó A y B forman juntos un anillo cicloalquilo C3-10 que puede estar interrumpido en el anillo opcionalmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o de azufre y/o por uno o varios grupos =C=O ó =SO2 y/o puede contener una o varias uniones dobles en el anillo y el anillo cicloalquilo C3-10 puede estar opcionalmente mono- o polisustituido, de manera igual o diferente por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -SO(alquilo C1-6), -SO2R7, alcanoílo C1-6, -CONR3R4, -COR5, alquilo C1-6-OAc, fenilo, o por el grupo R6, donde el propio fenilo puede estar mono- o polisustituido de manera igual o diferente por halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o por el grupo -CF3 ó -OCF3; R3 y R4 son, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno, fenilo, benciloxi, alquilo C1-12, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, dihidroxialquilo C1-6, heteroarilo, heterociclo-alquilo C3-10, heteroaril-alquilo C1-3, opcionalmente por cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3 sustituido por ciano, o son alquilo C1-6 opcionalmente mono- o polisustituido de manera igual o diferente por fenilo, piridilo, feniloxi, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, donde el propio fenilo puede estar mono- o polisustituido de manera igual o diferente por halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o por el grupo -SO2NR3R4, o son el grupo (CH2)nNR3R4, -CNHNH2 ó -NR3R4; o R3 y R4 forman juntos un anillo cicloalquilo C3-10 que puede estar interrumpido en el anillo opcionalmente por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o por uno o varios grupos =C=O y/o puede contener en el anillo opcionalmente una o varias uniones dobles; R5 es hidroxi, fenilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, benzoxi, alquiltio C1-6 ó alcoxi C1-6; R6 es un anillo heteroarilo o cicloalquilo C3-10, donde el anillo tiene el significado indicado anteriormente; R7 es halógeno, hidroxi, fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10 con el significado indicado más arriba, o es el grupo -NR3R4, o es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10 mono- o polisustituido de manera igual o diferente por hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, fenilo, -NR3R4 o fenilo, que a su vez puede estar mono- o polisustituido de manera igual o diferente por halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o es fenilo, el que a su vez puede estar mono- o polisustituido de manera igual o diferente por halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6; R8, R9 y R10 son, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, arilo, heteroarilo o son alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10 mono- o polisustituido de manera igual o diferente por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10-NH-(CH2)n-, cicloalquilo C3-10, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -SO(alquilo C1-6), -SO2(alquilo C1-6), alcanoílo C1-6, -CONR3R4, -COR5, alquilo C1-6-OAc, carboxi, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, fenil-(CH2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 ó por el grupo -R6 ó -NR3R4 y el propio fenilo, cicloalquilo C3-10, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o polisustituido de manera igual o diferente por halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ó por el grupo -CF3 ó -OCF3, y el anillo del cicloalquilo C3-10 y el alquilo C1-10 puede estar interrumpido ocasionalmente en el anillo por uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y/o por uno o varios grupos =C=O y/o el anillo puede contener una o varias uniones dobles, y n es 0-6, y sus isómeros, diasterómeros, enantiómeros y sales. Uso de estas pirimidinas inhibidoras de CDK para preparar un medicamento y en forma de preparado farmacéutico, los medicamentos y composiciones farmacéuticas que las contienen, uso de estas composiciones en forma de preparado, y uso de compuestos en calidad de productos intermedios para la síntesis de estas pirimidinas. Estas pirimidinas de fórmula (1) inhiben sustancialmente las quinasas dependientes de ciclina, por lo que su efecto está dirigido básicamente, por ejemplo, contra cánceres, enfermedades autoinmunes, alopecia inducida por quimioterapéuticos y mucositis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas como las provocadas por parásitos unicelulares o por hongos, enfermedades nefrológicas, enfermedades neurodegenerativas crónicas como la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, demencia por SIDA y mal de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas como isquemias cerebrales y traumas neurológicos, infecciones virales y enfermedades provocadas por HIV.