Patent AR-116008-A1 (AR)
Title: Derivados de quinolina como inhibidores de quinasas de la familia tam, composición farmacéutica que lo contiene y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por una expresión aberrante del receptor de la familia tam
IPC: C07D471/10
Filed: 2019-08-23
Abstract: Compuesto derivado de quinolina como inhibidor selectivo de la familia TAM de la tirosina quinasa y de la quinasa CSF1R que puede emplearse para la terapia o prevención de la enfermedad mediada por la expresión aberrante del receptor de las mencionadas quinasas y/o ligandos del mismo. Dicho compuesto puede utilizarse también para el tratamiento de una enfermedad relacionada causada por NTRK y/o la enfermedad relacionada resistente a fármacos causada por la mutación NTRK. Se proveen además una composición farmacéutica que lo contiene, un método para su preparación y un intermediario de síntesis del mismo. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, un estereoisómero o un tautómero de dicho compuesto, donde W se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno y C₁₋₆alquilo; R representa un grupo representado por la fórmula general (2), (3) ó (4), en la fórmula (2), el Anillo A se selecciona de un grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 5 - 6 miembros; Q es cada uno seleccionado de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxi, halógeno, carboxilo, nitro, -NRᵇRᶜ, -C(O)Rᵈ, -C(O)NRᵇRᶜ, -OC(O)NRᵇRᶜ, -NRᵇC(O)ORᵈ, -NRᵇC(O)Rᵈ, -SO₂-NRᵇRᶜ, -SO₂Rᵈ, -NRᵇSO₂Rᵈ, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, haloC₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alcoxi, C₂₋₈alquenilo, C₂₋₈alquinilo, -C₁₋₆alquilo-R’, -C₁₋₆alcoxi-R’, -O-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’, -NRᵇC(O)-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; q es un número entero de 0 - 4; en la formulas (2) y (3), el resto de fórmula (5) está unido por medio de un grupo conector al resto que comprende M¹ y M²; en la fórmula (4), el resto de fórmula (6) está unido por medio de un grupo conector al resto que comprende M¹ y M²; X¹, X² y X³ están cada uno seleccionados de manera independiente de un grupo que consiste en CRᵃ, C=O, NRᵇ y O, y por lo menos uno de ellos es C=O; X⁴ y X⁵ están cada uno seleccionados de manera independiente de un grupo que consiste en C y N; M¹ y M² están cada uno seleccionados de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxi, halógeno, carboxilo, nitro, -NRᵇRᶜ, -C(O)Rᵈ, -C(O)NRᵇRᶜ, -OC(O)NRᵇRᶜ, -NRᵇC(O)ORᵈ, -NRᵇC(O)Rᵈ, -SO₂-NRᵇRᶜ, -SO₂Rᵈ, -NRᵇSO₂Rᵈ, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, haloC₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alcoxi, C₂₋₈alquenilo, C₂₋₈alquinilo, -C₁₋₆alquilo-R’, -C₁₋₆alcoxi-R’, -O-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’ y -NRᵇC(O)-R’, o M¹ y M² tomados junto con los átomos unidos a ellos pueden formar un cicloalquilo de 3 - 8 miembros; o el resto de fórmula (7) puede formar un átomo de hidrógeno; Cy² se selecciona de un grupo que consiste en cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más R², R² es cada uno seleccionado de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxi, halógeno, carboxilo, nitro, -NRᵇRᶜ, -C(O)Rᵈ, -C(O)NRᵇRᶜ, -OC(O)NRᵇRᶜ, -NRᵇC(O)ORᵈ, -NRᵇC(O)Rᵈ, -SO₂-NRᵇRᶜ, -SO₂Rᵈ, -NRᵇSO₂Rᵈ, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, haloC₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alcoxi, C₂₋₈alquenilo, C₂₋₈alquinilo, -C₁₋₆alquilo-R’, -C₁₋₆alcoxi-R’, -O-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’, -NRᵇC(O)-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; Cy³ se selecciona de un grupo que consiste en cicloalquilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más R³, R³ es cada uno seleccionado de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxi, halógeno, carboxilo, nitro, -NRᵇRᶜ, -C(O)Rᵈ, -C(O)NRᵇRᶜ, -OC(O)NRᵇRᶜ, -NRᵇC(O)ORᵈ, -NRᵇC(O)Rᵈ, -SO₂-NRᵇRᶜ, -SO₂Rᵈ, -NRᵇSO₂Rᵈ, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, haloC₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alcoxi, C₂₋₈alquenilo, C₂₋₈alquinilo, -C₁₋₆alquilo-R’, -C₁₋₆alcoxi-R’, -O-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’, -NRᵇC(O)-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; cuando X¹ o X² representa NRᵇ, Cy³ también puede ser un grupo aromático de 6 - 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R³; Cy⁴ se selecciona de un grupo que consiste en heterociclilo de 3 - 14 miembros y heteroarilo de 5 - 14 miembros, ambos, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R⁴, R⁴ es cada uno seleccionado de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxi, halógeno, carboxilo, nitro, -NRᵇRᶜ, -C(O)Rᵈ, -C(O)NRᵇRᶜ, -OC(O)NRᵇRᶜ, -NRᵇC(O)ORᵈ, -NRᵇC(O)Rᵈ, -SO₂-NRᵇRᶜ, -SO₂Rᵈ, -NRᵇSO₂Rᵈ, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, haloC₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alcoxi, C₂₋₈alquenilo, C₂₋₈alquinilo, -C₁₋₆alquilo-R’, -C₁₋₆alcoxi-R’, -O-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’, -NRᵇC(O)-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, heteroarilo de 5 - 10 miembros, o dos grupos R⁴ tomados junto con los átomos unidos a ellos pueden formar un grupo cíclico de 5 - 6 miembros; L se selecciona de un grupo que consiste en -NRᵇ-, -O-, -S- y -(CRᵃRᵃ)ₘ-, m es un número entero de 1 - 3; Rᵃ está ausente, o en cada aparición, es cada uno seleccionado de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, ciano, hidroxi, halógeno, carboxilo, nitro, -NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵍ, -C(O)NRᵉRᶠ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)ORᵍ, -NRᵉC(O)Rᵍ, -SO₂-NRᵉRᶠ, -SO₂Rᵍ, -NRᵉSO₂Rᵍ, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, haloC₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alcoxi, C₂₋₈alquenilo, C₂₋₈alquinilo, -C₁₋₆alquilo-R’, -C₁₋₆alcoxi-R’, -O-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’, -NRᵉC(O)-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; Rᵇ y Rᶜ están ausentes, o en cada aparición, están cada uno seleccionados de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, -C(O)Rᵍ, -C(O)NRᵉRᶠ, -SO₂-NRᵉRᶠ, -SO₂Rᵍ, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alquilo-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; Rᵈ está ausente, o en cada aparición, es cada uno seleccionado de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)ORᵍ, -NRᵉC(O)Rᵍ, -NRᵉSO₂Rᶠ, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, haloC₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alcoxi, -C₁₋₆alquilo-R’, -C₁₋₆alcoxi-R’, -O-R’, -NRᵉC(O)-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; Rᵉ y Rᶠ están ausentes, o en cada aparición, están cada uno seleccionados de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, halógeno, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, -C₁₋₆alquilo-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; Rᵍ está ausente, o en cada aparición, es cada uno seleccionado de manera independiente de un grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, hidroxiC₁₋₆alquilo, cianoC₁₋₆alquilo, aminoC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloaminoC₁₋₆alquilo, haloC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, haloC₁₋₆alcoxi, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxiC₁₋₆alcoxi, -C₁₋₆alquilo-R’, -C(O)-R’, -SO₂-R’, cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; R’ se selecciona de un grupo que consiste en cicloalquilo de 3 - 12 miembros, cicloalquenilo de 3 - 12 miembros, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo de 6 - 14 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; n es un número entero de 0 - 4; el “Anillo punteado” en los grupos representados por la fórmula (3) y fórmula (4) representa el uno o más dobles enlaces que están opcionalmente presentes en la estructura cíclica; siempre que en los grupos representados por la fórmula (2) y fórmula (4), el resto de fórmula (7) no formará el átomo de hidrógeno; siempre que en el grupo representado por la fórmula (3), si X¹ y X³ son C=O, y X⁴ es N, R² como el sustituyente de Cy² no representa un átomo de halógeno. Reivindicación 19: Un intermediario para la preparación del compuesto de fórmula general (1), donde dicho intermediario tiene la estructura representada por la fórmula (8) ó (9), donde, R¹ es C₁₋₆alquilo, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, M¹, M², R, Cy², n y el “Anillo punteado” son como se definen en las reivindicaciones 1 - 10.