Patent AR-053011-A1 (AR)
Title: Compuestos de heteroarilo como inhibidores del receptor p2y1, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembolico
Inventor: SUTTON JAMES C
Filed: 2006-01-18
Abstract: Compuestos de heteroarilo y análogos de los mismos, los cuales son inhibidores selectivos del receptor humano P2Y1. También diversas composiciones farmacéuticas de los mismos y uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en respuesta a la modulacion de la actividad del receptor P2Y1, tales como trastornos tromboembolicos. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o un estereoisomero, tautomero, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o fármaco del mismo, caracterizado porque: el anillo A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, NR11, S(O)p, y O, en donde el heteroarilo es sustituido con 0-4 R1; el anillo B es fenilo sustituido con 0-4 R7, piridilo sustituido con 0-3 R7, o tienilo sustituido con 0-2 R7; X es NH o NMe; Y es O u S; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, - (CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)r-C(O)NR12R13, -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13, -(CRfRf)r-OC(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -(CRfRf)r-NR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, - NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)r-CR13(=NORc), -(CH2)r-C(NH2)(=NORc), -S(O)pNR12R13, -(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd -OP(O)(OEt)2, -O(CH2)2OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1- 8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, carbocicloC3-13-(CRfRf)r- substituido con 0-5 Rb, o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, 0-2 carbonilos, y 0-2 enlaces dobles, en donde el carbociclo o heterociclo es sustituido con 0-4 Rb; R5 es un -(CRfRf)n-carbocicloC3-10 substituido con 1-4 R5a, o un -(CRfRf)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-4 R5a; R5a es, independientemente cada vez que se presenta F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(alquilo C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4, alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, alquiloC1-4-C(O), alquiloC1-4-O-C(O), alquiloC1-4-C(O)NH, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbocicloC3-10 substituido con 0-3 Re, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; alternativamente, dos grupos R5a, junto con los átomos a los cuales se enlazan, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-3 Re; R7 es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo C2.8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo C2_8 substituido con 0-2 Ra, (CRfRf)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-3 Rb, o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de O, N, NR7b, y S(O)p, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico es sustituido con 0-3 R7c; R7b es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-4, alquiloC1-4C(O)-, fenilo-C(O)-, bencilo-C(O)-, bencilo-S(O)2-, alquiloC1-4NHC(O)-, (alquiloC1-4)2NC(O)-, fenilo-NHC(O)-, bencilo-NHC(O)-, alquiloC1-4-S(O)2-, fenilo-S(O)2-, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R7c es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-4, fenilo sustituido con 0-3 Rb, o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 substituido con 1-5 fluor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-8 substituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 substituido con 0-2 Ra, alquiloC1-6C(O)-, cicloalquiloC3-6-alquiloC1-3-C(O)-, cicloalquiloC3-6C(O)-, fenilo- C(O)-, bencilo-C(O)-, alquiloC1-6NHC(O)-, (alquiloC1-6)2NC(O)-, fenilo-NHC(O)-, bencilo-NHC(O)-, fenilo-alquiloC1-6NC(O)-, bencilo-alquiloC1-6NC(O)-, alquiloC1-4-S(O)2-, fenilo-S(O)2-, bencilo-S(O)2-, -(CRfRf)r-carbocicloC3-10, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p; en donde el fenilo, bencilo, carbociclo, y heterociclo son sustituidos con 0-3 Rb; R12 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 substituido con 1-5 fluor, -(CRfRf)r-C(O)NRfRf, alquilo C1-6, alquiloC1-6C(O)-, alquiloC1-4OC(O)-, ariloC6-10-CH2-OC(O)-, ariloC6-10-CH2-C(O)-, alquiloC1-4-C(O)O-alquiloC1-4-OC(O)-, ariloC6-10-C(O)O-alquiloC1-4-OC(O)-, alquiloC1-6-NHC(O)-, ariloC6-10-NHC(O)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-NHC(O)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-CH2-OC(O)-, (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-C(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4-C(O)-, alquiloC 1-6-S(O)2-, ariloC6-10-S(O)2-, (heterorilo de 5 a 10 miembros)-S(O)2-, o ariloC6-10-alquiloC1-4-S(O)2-, -(CRfRf)n-ariloC6-10, -(CRfRf)n-heterociclo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, fenilo y arilo son sustituidos con 0-2 Rg; el heteroarilo de 5 a 10 miembros es sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p; el heterociclo de 5 a 10 miembros es sustituido con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p; R13 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando se enlazan al mismo nitrogeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, sustituido con 0-2 R14a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R14a, (CH2)r- carbocicloC3-10 substituido con 0-3 Rg, o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-4, ORf, Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13, -C(O)Rf, -C(O)ORf-, -C(O)NR12R13, o -S(O)pRf; Ra es, independiente cada vez que se presenta, H, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, -(CRfRf)rNR12R13, - (CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)r-C(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd -(CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 substituido con 1-5 fluor, (CH2)r-carbocicloC3-10 substituido con 0-3 Re, o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CRfRf)rNR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)r-C(O)ORc, -(CH2)r C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)PNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4, alquilo C1-4 substituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Ra, (CH2)r-carbocicloC3-10 substituido con 0-3 Re, o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Re; Rc es, independientemente cada vez que se presenta, H, -OP(O)(OEt)2, alquilo C1-8 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-8 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-8 substituido con 0-2 Re, (CRfRf)r-cicloalquiloC3-8 substituido con 0-2 Re, (CRfRf)r-ariloC6-10 substituido con 0-2 Re, o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, (CH2)r-carbocicloC3-10 substituido con 0-2 Re, o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que se presenta, H, =O, -(CH2)r-ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, - NR14SO2NR12R13, -NR14SO2-alquiloC1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquiloC1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si(alquiloC1-4)3, alquilo C1-8 substituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 substituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 substituido con 0-2 Rg, (CH2)r-cicloalquiloC3-8 substituido con 0-2 Rg, (CH2)r-ariloC6-10 substituido con 0-2 Rg, o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembr