Patent AR-079026-A1 (AR)
Title: Antagonistas de espiro -oxindol de mdm2
Filed: 2010-11-12
Abstract: Los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente memoria se refieren a espiro-oxindoles que funcionan como antagonistas de la interaccion entre p53 y MDM2, y a su uso como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la Formula (1): en la que: R1a, R1b, R1c y R1d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, carboxamido y sulfonamido; R2 se setecciona entre el grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo (2): en el que: cada R6 y R6b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada uno de R8a y R8b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; o R8a y R8b tomados junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros; W1 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR9a y -NR9bR9c; R9a es hidrogeno; R9b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -SO2R9d y -CONR9eR9f; R9c se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R9b y R9c tomados junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros; R9d se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada uno de R9e y R9f se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; o R9e y R9f tomados junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros; W2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OR10 y -NR11aR11b; R10 es hidrogeno; o uno de R9a y R10 es hidrogeno y el otro es un grupo metabolicamente escindible; con la condicion de que cuando W1 es -OR9a y W2 es -OR10 entonces al menos uno de R7, R8a y R8b sea distinto de hidrogeno; R11a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -SO2R11c y -CONR11dR11e; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R11a y R11b tomados junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros; R11c se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada uno de R11d y R11e se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; o R11d y R11e junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros; n es 1, 2, 3, 4 o 5; cada R12a, R12b, R12c y R12d se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; Z se selecciona entre el grupo que consiste en -OR15 y -NR16aR16b; o Z y R14 tomados juntos forman un grupo carbonilo; R15 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y un grupo metabolicamente escindible; R16b se selecciona entre el grupo que consiste en -SO2R16c y -CONR16dR16e; R16b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo opcionalmente sustituido; R16c se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada uno de R16d y R16e se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R16d y R16e tomados junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros; o es 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2 o 3; cada R17a, R17b, R17c y R17d se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R18 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada uno de R21a y R21b es hidrogeno; o uno de R21a y R21b es hidrogeno y el otro es un grupo metabolicamente escindible; q es 0, 1, 2 o 3; r es 1, 2 o 3; X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR'; Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NRö; R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituido; Rö se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituido; y --- representa un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos.