Patent ES-2564250-T3 (ES)
Title: Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
Inventor: SATYANARAYANA REDDY MANNE
IPC: C07D405/06
Filed: 2007-04-30
Granted: 2016-03-21
Abstract: Síntesis en un recipiente para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables representadas por la fórmula general-1,**Fórmula** en la que R es un anclaje o resto hidrófobo de un inhibidor de la HMG CoA reductasa, que se selecciona entre las siguientes fórmulas A/B/C,**Fórmula** en la que M es H, Na+, K+, Mg2+, o Ca+2, en la que, a partir de ahora en este documento, los compuestos anteriores de fórmula A, B y C se mencionan como 'R', que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar el compuesto de sulfona de fórmula general-3**Fórmula** en la que R se define como anteriormente que está unido al átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-) y R2 es en las que R3 es alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, R4 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o NO2, R5 es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, monohaloalquiloxi, o dihaloalquiloxi, y X es O, N-H, N-alquilo o S; con un compuesto de aldehído de fórmula-4**Fórmula** en presencia de una base de metal alcalino y alcalino-térreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, y carbonato de cesio, preferiblemente carbonato potásico, en un disolvente aprótico polar seleccionado entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y/o tolueno y/o mezclas de los mismos, preferiblemente dimetilsulfóxido, para dar un producto condensado, que se hace reaccionar in-situ con ácido trifluoroacético en acetonitrilo acuoso seguido de hidrólisis básica del producto obtenido en acetonitrilo acuoso, que se hace reaccionar adicionalmente con una base de amina orgánica en un disolvente adecuado para dar el compuesto de amina orgánica de fórmula general-5, seguido de la purificación en un disolvente de alcohol adecuados seleccionado entre metanol, etanol y alcohol isopropílico y/o acetonitrilo y/o mezclas 5 de los mismos, para dar el compuesto de amina orgánica puro de fórmula general-5, opcionalmente secar el compuesto de amina orgánica de fórmula general-5,**Fórmula** en la que la amina orgánica se selecciona entre metilamina, etilamina, terc-butilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, isobutilamina, n-butilamina, (+/-) 2-butilamina, feniletilamina, morfolina y pirrolidina, preferiblemente terc-butilamina o n-butilamina, b) convertir el correspondiente compuesto de amina orgánica de fórmula general-5 en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula general-1 tratando el correspondiente compuesto de sal de amina orgánica de fórmula general-5 con una base alcalina seleccionada entre hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio, preferiblemente hidróxido sódico, y ajustar el pH de la mezcla de reacción a 9,1 extrayendo el compuesto de sal de amina orgánica de fórmula general-5 con acetato de terc-butilo por destilación directa de la mezcla de reacción, c) opcionalmente aislar el correspondiente compuesto de sal alcalina de fórmula general-6,**Fórmula** en la que M es Na+, o K+, d) añadir la fase acuosa de la mezcla de reacción o una solución acuosa del compuesto aislado de sal alcalina de fórmula general-6 a una solución de sal de metal alcalino o alcalino-térreo, cloruro de calcio o acetato de calcio en agua.