Patent AR-120167-A1 (AR)
Title: Agonistas de gpr119
Inventor: SEBHAT IYASSU
IPC: C07D401/14
Filed: 2020-10-07
Abstract: Esta solicitud está dirigida, al menos en parte, a agonistas de GPR119 útiles para el tratamiento de afecciones o trastornos que involucran el eje intestino-cerebro. En algunas formas de realización, los agonistas de GPR119 son compuestos restringidos al intestino. En algunas formas de realización, la afección o trastorno es un trastorno metabólico, tal como diabetes, obesidad, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o un trastorno nutricional tal como el síndrome del intestino corto.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco apto para uso farmacéutico del mismo, siendo que: K es un resto de fórmula (2) ó (3); R¹ es hidrógeno, -OH, C₁₋₈ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, siendo que el alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 - 3 sustituyentes a seleccionar considerando cada uno en forma independiente a partir de halógeno, -OH, y -O(C₁₋₆ alquilo); cada R² y R³ considerado en forma independiente es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ fluoroalquilo; o R² y R³ en el mismo átomo de carbono considerados conjuntamente forman =O; R⁴ es hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, C₁₋₈ fluoroalquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo, C₃₋₈ cicloalquilo, C₅₋₈ cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, -[(CH₂)ʳ-Z]ₜ-R⁶, -[(CHRᵈ)ʳ-Z]ₜ-R⁶, o -[(C(Rᵈ)₂)ʳ-Z]ₜ-R⁶; siendo que cada alquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros no está sustituido o está sustituido con 1 - 6 grupos Rᶜ; R⁵ es C₁₋₈ alquilo, C₁₋₈ fluoroalquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo, C₃₋₈ cicloalquilo, C₅₋₈ cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, -[(CH₂)ʳ-Z]ₜ-R⁶, -[(CHRᵈ)ʳ-Z]ₜ-R⁶, o -[(C(Rᵈ)₂)ʳ-Z]ₜ-R⁶; siendo que cada alquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está sustituido con 1 - 6 grupos Rᶜ; cada Z considerado en forma independiente es -CH₂O-, -CH₂NRᵈ-, -CH₂N⁺(Rᵈ)₂-, -NH-C(=O)-NH-, -C(=O)NH-, -CH₂S(=O)₂-, o -CH₂S(=O)-; cada r considerado en forma independiente es 1 - 6; cada t considerado en forma independiente es 1 - 6; R⁶ es hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, C₁₋₈ fluoroalquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo, C₃₋₈ cicloalquilo, C₅₋₈ cicloalquenilo, o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, siendo que el alquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros no está sustituido o está sustituido con 1 - 6 grupos Rᶜ; o R⁴ y R⁵ considerados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, el cual no está sustituido o está sustituido con 1 - 6 grupos Rᶜ; R⁷ es hidrógeno, C₁₋₄ alquilo, o C₁₋₄ fluoroalquilo; R⁸ es C₁₋₈ alquilo, C₁₋₈ fluoroalquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo, C₃₋₈ cicloalquilo, C₅₋₈ cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, -[(CH₂)ʳ-Z]ₜ-R⁶, -[(CHRᵈ)ʳ-Z]ₜ-R⁶, o -[(CRᵈ₂)ʳ-Z]ₜ-R⁶; siendo que cada alquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está sustituido con 1 - 6 grupos Rᵉ; o R⁸ es -(C₁₋₈ alquil)-NH-R⁹, -(C₁₋₈ alquil)-C(=O)NH-R⁹, -(C₁₋₈ alquil)-C(=O)-N(R⁹)₂, o -(C₁₋₈ alquil)-NHC(=O)NH-R⁹; siendo que el alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 - 6 grupos Rᶜ; cada R⁹ considerado en forma independiente es C₁₋₈ alquilo, o C₁₋₈ fluoroalquilo que está sustituido con 1 - 6 grupos Rᶜ; o dos R⁹ considerados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, el cual está sustituido con 1 - 6 grupos Rᶜ; cada Rᶜ considerado en forma independiente es -OH, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -NH₂, -CH₂NH₂, -NH(Rᵈ), -CH₂NH(Rᵈ), -N(Rᵈ)₂, -CH₂N(Rᵈ)₂, -N(Rᵈ)₃⁺, -C(=O)OH, -CH₂C(=O)OH, -CH₂CH₂C(=O)OH, -S(=O)₂OH, -S(=O)OH, -S(=O)₂NH₂, -P(=O)(OH)₂, -P(=O)(OH)(Rᵈ), -P(=O)(OH)(H), P(=O)(OH)(ORᵈ), -B(OH)₂, -B(ORᵈ)(OH), -NHCONHS(=O)₂(Rᵈ), -N(Rᵈ)CONHS(=O)₂(Rᵈ), -NHCON(Rᵈ)S(=O)₂(Rᵈ), -C(=O)NHS(=O)₂(Rᵈ), -S(=O)₂NHC(=O)Rᵈ, -NHC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)NHRᵈ, -NHC(=NH)N(Rᵈ)₂, -N(Rᵈ)C(=NH)NH₂, -N(Rᵈ)C(=NH)NH(Rᵈ), -N(Rᵈ)C(=NH)N(Rᵈ)₂, -NHC(=N(Rᵈ))NH₂, -NHC(=N(Rᵈ))NHRᵈ, -NHC(=N(Rᵈ))N(Rᵈ)₂, -N(Rᵈ)C(=N(Rᵈ))NH₂, -N(Rᵈ)C(=N(Rᵈ))NHRᵈ, -N(Rᵈ)C(=N(Rᵈ))N(Rᵈ)₂, -NHC(=NH)NHC(=NH)NH₂, -N(Rᵈ)C(=NH)NHC(=NH)NH₂, un resto seleccionado del grupo de fórmulas (4), o un heterociclo de 4 a 6 miembros, el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes a seleccionar a partir de C₁₋₆ alquilo, -O-(C₁₋₆ alquil), -OH, =O y =S; cada Rᵈ considerado en forma independiente es C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ fluoroalquilo, o C₃₋₆ cicloalquilo; cada Rᵉ considerado en forma independiente es -OH, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -N(Rᵈ)₃⁺, -C(=O)OH, -CH₂C(=O)OH, -CH₂CH₂C(=O)OH, -S(=O)₂OH, -S(=O)OH, -S(=O)₂NH₂, -P(=O)(OH)₂, -P(=O)(OH)(Rᵈ), -P(=O)(OH)(H), -P(=O)(OH)(ORᵈ), -B(OH)₂, -B(ORᵈ)(OH), -NHCONHS(=O)₂(Rᵈ), -N(Rᵈ)CONHS(=O)₂(Rᵈ), -NHCON(Rᵈ)S(=O)₂(Rᵈ), -C(=O)NHS(=O)₂(Rᵈ), -S(O)₂NHC(O)Rᵈ, -NHC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)NHRᵈ, -NHC(=NH)N(Rᵈ)₂, -N(Rᵈ)C(=NH)NH₂, -N(Rᵈ)C(=NH)NH(Rᵈ), -N(Rᵈ)C(=NH)N(Rᵈ)₂, -NHC(=N(Rᵈ))NH₂, -NHC(=N(Rᵈ))NHRᵈ, -NHC(=N(Rᵈ))N(Rᵈ)₂, -N(Rᵈ)C(=N(Rᵈ))NH₂, -N(Rᵈ)C(=N(Rᵈ))NHRᵈ, -N(Rᵈ)C(=N(Rᵈ))N(Rᵈ)₂, -NHC(=NH)NHC(=NH)NH₂, N(Rᵈ)C(=NH)NHC(=NH)NH₂, un resto seleccionado del grupo de fórmulas (4), un heterociclo de 4 a 6 miembros, el cual no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes a seleccionar a partir de C₁₋₆ alquilo, -O-(C₁₋₆ alquil), -OH, =O y =S; el anillo A es fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros; cada Rᵃ considerado en forma independiente es halógeno, -CN, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ fluoroalquilo, o C₃₋₆ cicloalquilo; X, cuando K es fórmula (2), es -O-, -NRN-, *-CH₂O-, *-CH₂NRN-, *-C(=O)O-, *-C(=O)NRN-, *-CH₂C(=O)O-, *-CH₂C(=O)NRN-, *-OC(=O)-, *-NRNC(=O)-, *-CH₂OC(=O)-, o *-CH₂NRNC(=O)-, donde * representa el punto de unión al Anillo A; RN es hidrógeno o C₁₋₄ alquilo; o X, cuando K es fórmula (3) es -O-, -NRN-, *-CH₂O-, *-CH₂NRN-, *-C(=O)O-, *-C(=O)NRN-, *-CH₂C(=O)O-, *-CH₂C(=O)NRN-, *-OC(=O)-, *-CH₂OC(=O)-, o *-CH₂NRNC(=O)-, donde * representa el punto de unión al Anillo A; RN es hidrógeno o C₁₋₄ alquilo; cada R¹¹ considerado en forma independiente es hidrógeno, flúor, -OH, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ alcoxi; cada R¹² considerado en forma independiente es hidrógeno, flúor, o C₁₋₆ alquilo; o, cuando K es fórmula (2) dos R¹¹ considerados conjuntamente con los átomos intervinientes a los cuales están unidos forman un C₃₋₆ cicloalquilo; o, cuando K es fórmula (3) dos R¹¹ considerados conjuntamente con los átomos intervinientes a los cuales están unidos forman un C₄₋₆ cicloalquilo; R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, y R²⁰ son, considerando cada uno en forma independiente, hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, o C₁₋₆ fluoroalquilo; o R¹³ y R¹⁷ o R¹³ y R¹⁹ o R¹⁵ y R¹⁹ considerados conjuntamente con los átomos intervinientes a los cuales están unidos forman un anillo; R²¹ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ fluoroalquilo; o R²¹ y un R¹¹ considerados conjuntamente con los átomos intervinientes a los cuales están unidos forman un C₃₋₆ cicloalquilo; W es fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, siendo que el fenilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir de Rᵇ; cada Rᵇ considerado en forma independiente es halógeno, -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)O(C₁₋₆ alquil), C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros; siendo que cada alquilo, alcoxi, y cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir de halógeno, -OH, C₁₋₆ alquilo, y C₁₋₆ alcoxi; o W es -C(=O)O-R²²; R²² es C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, siendo que el alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo están sustituidos o no están sustituidos con 1 - 3 sustituyentes a seleccionar, considerando cada uno en forma independiente, a partir de flúor, -OH, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo o C₃₋₆ cicloalquilo; m es 1 - 4; n es 0 - 4; p es 1 ó 2; q es 1 ó 2; y s es 1 ó 2.