Patent AR-098961-A1 (AR)
Title: CONJUGADOS DE LIGADORES (ADCs) CONJUGADOS DE LIGADOR-PRINCIPIO ACTIVO, CON INHIBIDORES KSP (PROTEÍNA DE HUSO DE QUINESINA)
Inventor: BEATRIX DR STELTE-LUDWIG
IPC: A61P35/00
Filed: 2014-12-29
Abstract: Metabolitos activos de estos ADC, procedimientos para la preparación de estos ADC, el uso de estos ADC para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como el uso de estos ADC para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades hiperproliferativas y/o angiogénicas tales como, por ejemplo, enfermedades cancerosas. Esos tratamientos se pueden producir como monoterapia o también en combinación con otros medicamentos o con otras medidas terapéuticas. Reivindicación 1: Conjugado de un ligador o un derivado del mismo con una o varias moléculas de principio activo, en donde la molécula de principio activo es un inhibidor de la proteína del huso de quinesina, que está unido con el ligador a través de un enlazador L, en donde el inhibidor de la proteína del huso de quinesina presenta la fórmula (1) en donde X¹ representa N, X² representa N y X³ representa C; o X¹ representa N, X² representa C y X³ representa N; o X¹ representa CH o CF, X² representa C y X³ representa N; o X¹ representa NH, X² representa C y X³ representa C; o X¹ representa CH, X² representa N y X³ representa C; (en donde preferentemente X¹ representa CH, X² representa C y X³ representa N); R¹ representa H, -L-#1, -MOD o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, -NHY³, - OY³, -SY³, halógeno, -CO-NY³Y² o -CO-OY³, en donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂, -(CH₂CH₂O)₀₋₃-(CH₂)₀₋₃Z (por ejemplo, -(CH₂)₀₋₃Z) o -CH(CH₂W)Z e Y³ representa H o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa H, NH₂, SO₃H, COOH, -NH-CO-CH₂-CH₂-CH(NH₂)COOH o -(CO-NH-CHY⁴)₁₋₃COOH; en donde W representa H u OH, en donde Y⁴ representa, de modo independiente entre sí, alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado dado el caso sustituido con -NHCONH₂ o arilo dado el caso sustituido con -NH₂ o bencilo; R² representa -L-#1, H, -MOD, -CO-CHY⁴-NHY⁵ o -(CH₂)₀₋₃Z o R² y R⁴ representan juntos (con formación de un anillo pirrolidina) -CH₂-CHR¹⁰- o -CHR¹⁰-CH₂-, en donde R¹⁰ representa L-#1, H, NH₂, SO₃H, COOH, SH u OH; en donde Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, NHY³, -CO-NY¹Y² o -CO-OY³, en donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z e Y³ representa H o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa H, SO₃H, NH₂ o COOH; en donde Y⁴ representa, de modo independiente entre sí, alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado dado el caso sustituido con -NHCONH₂ o arilo dado el caso sustituido con -NH₂ o bencilo e Y⁵ representa H o -CO-CHY⁶-NH₂, en donde Y⁶ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R⁴ representa -L-#1, H, -CO-CHY⁴-NHY⁵ o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, NHY³, -CO-NY¹Y² o -CO-OY³, en donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z e Y³ representa H o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa H, SO₃H, NH₂ o COOH; en donde Y⁴ representa, de modo independiente entre sí, alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado dado el caso sustituido con -NHCONH₂ o arilo dado el caso sustituido con -NH₂ o bencilo e Y⁵ representa o -CO-CHY⁶-NH₂, en donde Y⁶ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; o R² y R⁴ representan juntos (con formación de un anillo pirrolidina) -CH₂-CHR¹⁰- o -CHR¹⁰-CH₂-, en donde R¹⁰ representa L-#1, H, NH₂, SO₃H, COOH, SH u OH; A representa CO, SO, SO₂, SO₂NH o CNNH; R³ representa -L-#1, -MOD o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo dado el caso sustituidos, con preferencia -L-#1 o un grupo alquilo C₁₋₁₀, arilo C₆₋₁₀ o aralquilo C₆₋₁₀, heteroalquilo C₆₋₁₀, alquil C₁₋₁₀-O-arilo C₆₋₁₀ o heterocicloalquilo C₆₋₁₀, que puede estar sustituido con 1 - 3 grupos -OH, 1 - 3 átomos de halógeno, 1 - 3 grupos alquilo halogenados (que presentan, en cada caso, 1 - 3 átomos de halógeno), 1 - 3 grupos O-alquilo, 1 - 3 grupos -SH, 1 - 3 grupos -S-alquilo, 1 - 3 grupos -O-CO-alquilo, 1 - 3 grupos -O- CO-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-CO-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-CO-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -S(O)ₙ-alquilo, 1 - 3 grupos -SO₂-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-alquilo, 1 - 3 grupos -N(alquilo)₂, 1 - 3 grupos -NH₂ o 1 - 3 grupos -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, -NHY³, -CO-NY¹Y² o -CO-OY³, donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, H, NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z e Y³ representa H, -(CH₂)₀₋₃-CH(NHCOCH₃)Z, -(CH₂)₀₋₃-CH(NH₂)Z o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa H, SO₂H, NH₂ o COOH, (en donde alquilo es preferentemente alquilo C₁₋₁₀); R⁵ representa -L-#1, H, NH₂, NO₂, halógeno (en especial F, Cl, Br), -CN, CF₃, -OCF₃, -CH₂F, -CH₂F, SH o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, -OY³, -SY³, halógeno, NHY³, -CO-NY¹-Y² o -CO-OY³, en donde Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre si, H, NH₂ o - (CH₂)₀₋₃Z e Y³ representa H o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa H, SO₂H, NH₂ o COOH; R⁶ y R⁷ representan, de modo independiente entre sí, H, ciano, alquilo C₁₋₁₀ (dado el caso fluorado), alquenilo C₂₋₁₀ (dado el caso fluorado), alquinilo C₂₋₁₀ (dado el caso fluorado), hidroxi, NO₂, NH₂, COOH o halógeno (en especial F, Cl, Br); R⁸ representa alquilo C₁₋₁₀ (dado el caso fluorado), alquenilo C₂₋₁₀ (dado el caso fluorado), alquinilo C₂₋₁₀ (dado el caso fluorado), cicloalquilo C₄₋₁₀ (dado el caso fluorado) o -(CH₂)₀₋₂-(HZ²), en donde HZ² representa un heterociclo de 4 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada uno de estos grupos puede estar sustituido con -OH, CO₂H o NH₂ o -L- #1; en donde uno o ninguno de los sustituyentes R¹, R², R³, R⁴ R⁵, R⁸ y R¹⁰ representa -L-#1 o bien (en el caso de R⁸), L representa el enlazador y #1 representa el enlace con el ligador o bien su derivado, en donde -MOD representa -(NR¹⁰)ₙ-(G¹)ₒ-G²-H, en donde R¹⁰ representa H o alquilo C₁₋₃; G¹ representa -NHCO-, -CONH- o un resto de fórmula (2) (en donde, cuando G¹ representa -NHCO- o el resto de fórmula (2), R¹⁰ no es NH₂); n es 0 ó 1; o es 0 ó 1; y G² es un grupo hidrocarbonado de cadena lineal y/o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, que puede estar mono- o poliinterrumpido con uno o varios de los grupos -O-, -S-, -SO-, SO₂, -NRʸ-, -NRʸCO-, CONRʸ-, -NRʸNRʸ-, -SO₂NRʸNRʸ-, -CONRʸNRʸ-, (en donde Rʸ representa H, fenilo, alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₁₀ o alquinilo C₂₋₁₀, que en cada caso pueden estar interrumpidos con NHCONH₂, -COOH, -OH, -NH₂, NH- CNNH₂, sulfonamida, sulfona, sulfóxido o ácido sulfónico), -CO-, -CRˣ=N-O- (en donde Rˣ representa H, alquilo C₁₋₃ o fenilo), en donde la cadena hidrocarbonada incluyendo las cadenas laterales, siempre que existan, puede estar sustituido con -NHCONH₂, -COOH, -OH, -NH₂, NH-CNNH₂. sulfonamida, sulfona, sulfóxido o ácido sulfónico, en donde el grupo -MOD presenta preferentemente al menos un grupo -COOH; así como sus sales, solvatos y sales de los solvatos.