Patent AR-118837-A1 (AR)
Title: Moduladores de la vía integrada del estrés
Inventor: STARBUCK KATHRYN
IPC: C07D417/12
Filed: 2020-04-30
Abstract: Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones y métodos útiles para modular la respuesta integrada al estrés (ISR) y para tratar enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas.   Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, N-óxido o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, donde: D es un cicloalquilo bicíclico puenteado, un heterociclilo bicíclico puenteado, un cicloalquilo monocíclico de 4 - 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros o cubanilo, donde cada cicloalquilo bicíclico puenteado, heterociclilo bicíclico puenteado, cicloalquilo monocíclico de 4 - 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros o cubanilo se sustituye opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 4 RX; y donde si el heterociclilo monocíclico de 4 - 6 miembros o heterociclilo bicíclico puenteado contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse mediante RN¹; U es -NR¹C(O)-, -C(O)NR¹- o heteroarilo de 5 - 6 miembros; E es un enlace, -NR²C(O)-, -C(O)NR²-, heteroarilo de 5 - 6 miembros o heterociclilo de 5 - 6 miembros; donde el heteroarilo de 5 - 6 miembros o heterociclilo de 5 - 6 miembros se sustituye opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 5 RG; y donde si el heteroarilo de 5 - 6 miembros o heterociclilo de 5 - 6 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse mediante RN²; o E es un compuesto de fórmula (2); Y es un heterociclilo espirocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico puenteado o monocíclico que contiene nitrógeno de 4 - 9 miembros, donde el heterociclilo espirocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico puenteado o monocíclico que contiene nitrógeno de 4 - 9 miembros se sustituye opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 5 RG; y donde si el heterociclilo espirocíclico, bicíclico fusionado, bicíclico puenteado o monocíclico que contiene nitrógeno de 4 - 9 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse mediante RN²; L¹ es un enlace, alquileno C₁₋₆, heteroalquileno de 2 - 7 miembros, -NRN³- u -O-, donde el alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1 - 5 RL¹; L² es un enlace, alquileno C₁₋₆, heteroalquileno de 2 - 7 miembros u -O-, donde el alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1 - 5 RL²; R¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R² es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; W es un resto bicíclico fusionado parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros que comprende un heterociclilo de 5 - 6 miembros fusionado a un fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros; donde el heterociclilo puede sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 4 RW¹; donde el fenilo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos insaturados disponibles con 1 - 4 RW²; donde si el heterociclilo contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse con RN⁴; y donde W se acopla a L² a través de un átomo de nitrógeno o carbono saturado disponible dentro del heterociclilo; A es cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heterociclilo de 4 - 6 miembros, heteroarilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros, donde el cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heterociclilo de 4 - 6 miembros, heteroarilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros se sustituye opcionalmente en uno o más carbonos disponibles con 1 - 5 RY; y donde si el heteroarilo de 5 - 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede sustituirse mediante RN⁵; cada RL¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RL² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; RN¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, haloalquilo C₂₋₆, aminoalquilo C₂₋₆, cianoalquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, haloalquilo C₂₋₆, aminoalquilo C₂₋₆, cianoalquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, haloalquilo C₂₋₆, aminoalquilo C₂₋₆, cianoalquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquilo C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₃, -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-fenilo, -S(O)₂-heteroarilo, -C(O)NRBRC y -C(O)ORD; donde el alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquilo C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo y -S(O)₂-alquilo C₁₋₆ pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de flúor) y S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆ (donde w es 0, 1 ó 2); y donde el -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -S(O)₂-fenilo y -S(O)₂-heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de flúor), alcoxi C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos de flúor) y S(O)₂-NRBRC; RN⁵ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆, haloalquilo C₂₋₆, aminoalquilo C₂₋₆, cianoalquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; cada RW¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente mediante -CO₂H), hidroxialquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆-O-, haloalquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, oxo, C=N-OH, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RW² se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₂₋₆-O-, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD y -S(O)₂RD; o 2 grupos RW² en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo fusionado de 3 - 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 - 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros sustituido opcionalmente con 1 - 5 RX; cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, haloalcoxi-C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD, -S(O)₂RD y G¹; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se unen, forman un cicloalquilo fusionado de 3 - 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 - 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros sustituido opcionalmente con 1 - 5 RX; cada G¹ es independientemente cicloalquilo de 3 - 7 miembros, heterociclilo de 3 - 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros, donde cada cicloalquilo de 3 - 7 miembros, heterociclilo de 3 - 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros se sustituye opcionalmente con 1 - 3 RZ; cada RZ se selecciona independientemente del grupo que consiste en, alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RA, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD o -C(O)ORD; cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; RB y RC junto con el átomo al que se unen forman un anillo heterociclilo de 3 - 7 miembros sustituido opcionalmente con alquilo 1 - 3 RZ; cada RCC se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-CO₂H, alquilo C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, C(O)-alquilo C₁₋₆, S(O)₂-alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo de 3 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; donde el cicloalquilo de 3 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxilo, halo y -C(O)OH; cada RD es independientemente alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; cada RE es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; cada RF es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o halo; cada RG es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, halo u oxo; y m es 1 cuando RF es hidrógeno o alquilo C₁₋₆, 3 cuando RF es alquilo C₁₋₆, o 5 cuando RF es halo.