Patent AR-121745-A1 (AR)
Title: MODULADORES DE a-1 ANTITRIPSINA
Inventor: GIROUX SIMON
IPC: C07D493/08
Filed: 2021-04-05
Abstract: Compuestos novedosos, composiciones novedosas, y métodos novedosos para usar y preparar dichos compuestos y composiciones, que pueden ser útiles para tratar deficiencia de a-1 antitripsina (AATD).  Reivindicación 1: Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (1), un tautómero del mismo, un derivado deuterado de ese compuesto o tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores, en donde: ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻, por cada una de las dos apariciones, es un enlace simple o un enlace doble, siempre que uno sea un enlace simple y el otro sea un enlace doble; V¹ y V² son, cada uno independientemente, N o -CR²; W¹ y W² son, cada uno independientemente, N o C, siempre que uno de W¹ y W² sea N y el otro sea C; U es hidrógeno, -OH, -CH₃, -NH₂, o halógeno; X está ausente o es un enlace, -(CRᵃRᵇ)ₚ-, o -SO₂-; Y está ausente o es un enlace, -(CRᶜRᵈ)q-, -C(=O)-, o -SO₂-; Rᵃ y Rᵇ, por cada aparición, son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, -OH, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, o C₁₋₆ haloalcoxi; Rᶜ y Rᵈ, por cada aparición, son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, -OH, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxi, o C₁₋₆ haloalcoxi; el Anillo A es C₃₋₁₂ carbociclilo, heterociclilo de 3 a 12 miembros, C₆ o C₁₀ arilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; siempre que, cuando W¹ sea N y W² sea C, el Anillo A no sea 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-onilo o un tautómero del mismo; el Anillo B es C₄₋₁₂ cicloalquilo, C₆ o C₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o bencilo; Z es un resto de fórmula (2) ó (3); en donde: el Anillo C es C₃-C₁₂ cicloalquilo, heterociclilo de 3 a 12 miembros, C₆ o C₁₀ arilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; siempre que, cuando el Anillo C sea fenilo, el fenilo esté sustituido con R⁴; siempre que, cuando el Anillo C sea fenilo, Y no pueda ser -SO₂-; y siempre que, cuando el Anillo B sea bencilo, el Anillo C no pueda ser piridinilo ni indolilo; RE, RF, y RG son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -C(=O)Rˢ, -C(=O)ORˢ, -C(=O)NRᵖRq, -CRᵖ(=N)ORˢ, -NRᵖC(=O)Rˢ, -NRᵖC(=O)ORˢ, -NRᵖC(=O)NRqRʳ, -ORˢ, -OC(=O)Rˢ, o -OC(=O)NRᵖRq; en donde: el C₁₋₆ alquilo o el C₂₋₆ alquenilo de uno cualquiera de RE, RF, y RG está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre ciano, -C(=O)Rˢ, -C(=O)ORˢ, -C(=O)NRᵖRq, -NRᵖC(=O)Rˢ, -NRᵖC(=O)ORˢ, -NRᵖC(=O)NRqRʳ, -NRᵖS(=O)ʳRˢ, -ORˢ, -OC(=O)Rˢ, -OC(=O)ORˢ, -OC(=O)NRᵖRq, -S(=O)ʳRˢ, y -S(=O)ʳNRᵖRq; en donde: Rᵖ, Rq, y Rʳ, por cada aparición, son, cada uno independientemente, hidrógeno, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, o heterociclilo de 3 a 6 miembros; en donde: el C₁₋₄ alquilo de uno cualquiera de Rᵖ, Rq, y Rʳ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, C₁₋₃ alcoxi, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; y el C₃₋₆ cicloalquilo o el heterociclilo de 3 a 6 miembros de uno cualquiera de Rᵖ, Rq, y Rʳ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; Rˢ, por cada aparición, es independientemente hidrógeno, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde: el C₁₋₄ alquilo de Rˢ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; y el C₃₋₆ cicloalquilo, el fenilo, o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros de Rˢ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -OCH₃, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; R¹ es halógeno, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, o -O-(C₃₋₆ cicloalquilo); R², por cada aparición, es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₆ cicloalquilo, -NRʰRⁱ, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde: el C₁₋₆ alquilo, el C₂₋₆ alquenilo o el C₃₋₆ cicloalquilo de R² está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre ciano, -C(=O)Rᵏ, -C(=O)ORᵏ, -C(=O)NRʰRⁱ, -NRʰRⁱ, -NRʰC(=O)Rᵏ, -NRʰC(=O)ORᵏ, -NRʰC(=O)NRⁱRʲ, -NRʰS(=O)ₛRᵏ, -ORᵏ, -OC(=O)Rᵏ, -OC(=O)ORᵏ, -OC(=O)NRʰRⁱ, -S(=O)ₛRᵏ, y S(=O)ₛNRʰRⁱ; en donde: Rʰ, Rⁱ, y Rʲ, por cada aparición, son, cada uno independientemente, hidrógeno, C₁₋₄ alquilo, o C₃₋₆ cicloalquilo; en donde: el C₁₋₄ alquilo de uno cualquiera de Rʰ, Rⁱ, y Rʲ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; y el C₃₋₆ cicloalquilo de uno cualquiera de Rʰ, Rⁱ, y Rʲ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; Rᵏ, por cada aparición, es independientemente hidrógeno, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde: -ORᵏ no puede ser -OH; el C₁₋₄ alquilo de Rᵏ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; y el C₃₋₆ cicloalquilo de Rᵏ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; R³ y R⁴, por cada aparición son, cada uno independientemente, ciano, =O, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₆ cicloalquilo, -C(=O)Rʸ, -C(=O)ORʸ, -C(=O)NRᵛRʷ, -C(=O)NRᵛORʸ, -C(=O)NRᵛS(=O)ₜRʸ, -NRᵛRʷ, -NRᵛC(=O)Rʸ, -NRᵛC(=O)ORʸ, -NRᵛC(=O)NRʷRˣ, -NRᵛS(=O)ₜRʸ, -ORʸ, -OC(=O)Rʸ, -OC(=O)ORʸ, -OC(=O)NRᵛRʷ, -S(=O)ₜRʸ, -S(=O)ₜNRᵛRʷ, -S(=O)ₜNRᵛC(=O)Rʸ, -P(=O)RᶻRᶻ, fenilo, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde: el C₁₋₆ alquilo, el C₂₋₆ alquenilo, o el C₃₋₆ cicloalquilo de uno cualquiera de R³ y R⁴ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre ciano, -C(=O)Rʸ, -C(=O)ORʸ, -C(=O)NRᵛRʷ, -NRᵛRʷ, -NRᵛC(=O)Rʸ, -NRᵛC(=O)ORʸ, -NRᵛC(=O)NRʷRˣ, -NRᵛS(=O)ʳRʸ, -ORʸ, -C(=O)Rʸ, -OC(=O)ORʸ, -OC(=O)NRᵛRʷ, -S(=O)ₜRʸ, y -S(=O)ₜNRᵛRʷ; en donde: Rᵛ, Rʷ, y Rˣ, por cada aparición son, cada uno independientemente, hidrógeno, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde: el C₁₋₄ alquilo de uno cualquiera de Rᵛ, Rʷ, y Rˣ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; y el C₃₋₆ cicloalquilo, el heterociclilo de 5 ó 6 miembros, o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros de uno cualquiera de Rᵛ, Rʷ, y Rˣ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; Rʸ, por cada aparición, es independientemente hidrógeno, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; en donde el C₁₋₄ alquilo de Rʸ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; y el C₃₋₆ cicloalquilo, el fenilo, el heterociclilo de 5 ó 6 miembros, o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros de Rʸ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, -OH, -NH₂, NH(C₁₋₂ alquilo), -N(C₁₋₂ alquilo)₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, -C(=O)OH, -C(=O)O(C₁₋₂ alquilo), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C₁₋₂ alquilo), y -C(=O)N(C₁₋₂ alquilo)₂; Rᶻ, por cada aparición, es independientemente C₁₋₂ alquilo, -OH, o -O(C₁₋₂ alquilo); k es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3; m y n son, cada uno independientemente, un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, y 3; p, r, s, y t son, cada uno independientemente, un número entero seleccionado entre 1 y 2; y q es un número entero seleccionado entre 1, 2, y 3.