Patent AR-046786-A1 (AR)
Title: Procedimiento para la obtencion de derivados de vitamina d a partir de compuestos monohalogenovinilicos
IPC: C07F7/18
Filed: 2004-12-03
Abstract: Los compuestos de fórmula (1) son útiles para el tratamiento terapéutico y/o prevención de enfermedades del metabolismo óseo, enfermedades dermatológicas y oncológicas. Reivindicación 1: Un procedimiento para la obtención de un derivado de vitamina D de fórmula general (1) en donde A se selecciona entre los restos de fórmulas generales (2), (3), y (4); donde Z y Z´, independientemente entre sí, representan H, hidroxilo; o hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo; W representa un dienófilo, y R´1, R´2, y R´3, independientemente entre sí representan, halógeno, hidroxilo, hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano, o amino; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano o amino, dialquil(C1-5)éter; o alquil (C1-5)amino; R1, R2, R3 y R4, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-14; D es H; -CR5R6Y, donde R5 y R6, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-8; cicloalquilo C3-6; arilo C6-14; o un grupo -OR7, donde R7 representa H; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-6; o arilo C6-14; e Y representa H; hidroxilo; hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo; o un grupo -OR7, donde R7 tiene el significado indicado previamente; o -C(O)R5 en donde R5 tiene el significado previamente mencionado; m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; n es un número entero seleccionado entre 0 y 1; p es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; con la condición de que al menos, uno de "m", "n" o "p" es cero, y la suma de "m", "n" y "p" es igual o mayor que 1 ("m" + "n" + "p" l 1); caracterizado porque comprende: (i) hacer reaccionar un alquenilmonohaloderivado de fórmula (5) en donde A tiene el significado indicado previamente; y X representa un átomo de halógeno seleccionado entre Cl, Br y I; con (A) un compuesto de fórmula M(NR8R9) donde M; es un metal alcalina, y R8 y R9, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-6; alquil(C1-6)sililo; o cicloalquilo C3-6; en un disolvente, para obtener el correspondiente alquiniluro metálico, y, a continuación, hacer reaccionar dicho alquiniluro metálico con un compuesto seleccionado entre: -un compuesto de fórmula R5CON(CH3)OCH3 donde R5 tiene el significado previamente mencionado, y -un compuesto de fórmula R5CHO donde R5 tiene el significado previamente mencionado; para obtener un compuesto de fórmula (1) en el que m=0, n=1 y p=0; o bien con (B) un alcóxido metálico de fórmula MOR10 donde M es un metal alcalino, y R10 es alquilo C1-6; en un disolvente, y, posteriormente, con un agente sililante, y, a continuación, con un compuesto alquillitio de fórmula LiR10 donde R10 tiene el significado previamente mencionado; para obtener el correspondiente alquiniluro de litio; y, a continuación, hacer reaccionar dicho alquiniluro de litio con un compuesto seleccionado entre: -un compuesto de fórmula R5CON(CH3)OCH3 donde R5 tiene el significado previamente mencionado, y -un compuesto de fórmula R5CHO donde R5 tiene el significado previamente mencionado; para obtener un compuesto de fórmula (1) en el que m=0, n=1 y p=0; o bien con (C) un compuesto de fórmula M(NR8R9) donde M, R8 y R9 tienen los significados previamente mencionados; en un primer disolvente y, posteriormente, con un epóxido de fórmula (6) donde R5 y R6 tienen los significados previamente mencionados, en un segundo disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m = 0, n = 1 y p = 1; o bien con (D) un complejo de paladio o de níquel, en un disolvente, y con un compuesto organometálico de fórmula (T)oM´(CR3R4)pCHR5R6 donde M´ se selecciona entre Li, Mg, Zn, Al, Zr, B y Sn; T es halógeno o alquilo C1-5, "o" es 0 o 1, siendo 0 cuando M´ es un metal monovalente; y p, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados previamente mencionados; para obtener un compuesto de fórmula (1) en el que m=1, n=0 y p=1-6; o bien con (E) un compuesto de fórmula M"(L)q donde M" se selecciona entre un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, Zn, Cu y Ti; L es halógeno, alquilo C1-5, trifenilfosfina, cianuro, o sulfocianuro; y "q" es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6, en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (E)vM"(L)q donde E es un resto de fórmula (7) en donde A tiene el significado previamente indicado; v es un entero comprendido entre 1 y la valencia del metal M"; y M", L´ y q tienen los significados previamente mencionados, con la condición que de "v" + "q" satisface la valencia de M" y/o el número de coordinación de M"; y posteriormente, hacer reaccionar dicho compuesto con un compuesto de fórmula R5COR6 donde R5 y R6 tienen los significados previamente mencionados; para obtener un compuesto de fórmula (1) en el que m=1, n=0 y p=0; o bien con (F) un compuesto de cromo, en presencia de una sal de níquel y/o de paladio, en un disolvente, y con un compuesto de fórmula R5COR6 donde R5 y R6 tienen los significados de fórmula (1) en el que m=1, n=0 y p=0;o bien con (G) un compuesto de paladio, en presencia de una base, en un disolvente, y con una cetona de fórmula CH3COR5 donde R5 tiene el significado previamente mencionado, excepto H; para obtener un compuesto de fórmula (1) en el que m=1, n=0 y p=1; o bien con (H) un compuesto de paladio, en presencia de una base y de una sal de cobre (i) opcionalmente complejada, en un disolvente, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y con un alcohol propargílico de fórmula CHsC-C(OH)R5R6 donde R5 y R6 tienen el significado previamente mencionado; para obtener un compuesto de fórmula (1) en el que m=1, n=1 y p=0; o bien con (I) un compuesto de paladio, en presencia de una base, en un disolvente, opcionalmente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y con un compuesto de fórmula R1-CH=CH-COR5 donde R1 y R5 tienen los significados antes mencionados, para obtener un compuesto de fórmula (1) en el que m=2, n=0 y p=0; o bien con (J) un compuesto de paladio, en presencia de una base y de una sal de plata, en un disolvente, y con un compuesto de fórmula R1-CH=C(OH)R5R6 donde R1, R5 y R6 tienen los significados previamente mencionados; para obtener un compuesto de fórmula (I) en el que m=2, n=0 y p=0; y, si se desea, (ii) convertir dicho compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1).