Patent AR-115822-A1 (AR)
Title: Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleuquina-1
IPC: C07D498/04
Filed: 2019-07-22
Abstract: La presente se refiere a compuestos de sulfonimidamida y compuestos relacionados y a su uso en el tratamiento de un trastorno que responde a la modulación de citoquinas como IL-1b e IL-18, a la modulación de NLRP3 o a la inhibición de la activación de NLRP3 o componentes relacionados del proceso inflamatorio. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (1), o una sal, solvato, isómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R¹ es (i) o (ii): (i) R¹ es un pirazol monocíclico de la formula seleccionada del grupo de fórmulas (2), en donde R¹ʷ se selecciona del grupo integrado por H, D, -CN, -C(O)R⁵ᵇ, -S(O)₂R⁵ᵇ, -S(O)R⁵ᵇ, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por D, -CN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, -OR⁵ᵃ, C(O)R⁵ᵇ, -P(O)R⁵ᵇR⁶ᵇ, -S(O)₂R⁵ᵇ, -S(O)R⁵ᵇ, -NR⁵ᵃR⁶ᵃ, NR⁵ᵃC(O)R⁶ᵃ, -NR⁵ᵃC(O)OR⁶ᵃ, -NR⁵ᵃC(O)NR⁶ᵃ, -NR⁵ᵃS(O)₂R⁶ᵃ, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; y cada R¹ˣ y R¹ʸ es independientemente, H, D, halógeno, -CN, -NO₂, -SR⁷ᵃ, -OR⁷ᵃ, -C(O)R⁷ᵇ, -P(O)R⁷ᵇR⁸ᵇ, -S(O)₂R⁷ᵇ, -S(O)R⁷ᵇ, NR⁷ᵃR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)R⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)OR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)NR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃS(O)₂R⁸ᵃ, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por D, -CN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, -OR⁷ᵃ, -C(O)R⁷ᵇ, -P(O)R⁷ᵇR⁸ᵇ, -S(O)₂R⁷ᵇ, -S(O)R⁷ᵇ, -NR⁷ᵃR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)R⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)OR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)NR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃS(O)₂R⁸ᵃ, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; o (ii) R¹ es un pirazol fusionado de la fórmula seleccionada del grupo de fórmulas (2), en donde (ii-a) R¹ʷ y R¹ʸ, junto con los átomos a los cuales se unen pueden formar un heterociclilo de 3 - 7 miembros o heteroarilo de 5 - 6 miembros, en donde el heterociclilo de 3 - 7 miembros y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, y opcionalmente dos de los sustituyentes cuando están presentes, junto con los átomos a los cuales se unen pueden formar un anillo; y R¹ˣ es H, D, halógeno, -CN, -NO₂, -SR⁷ᵃ, -OR⁷ᵃ, -C(O)R⁷ᵇ, -P(O)R⁷ᵇR⁸ᵇ, -S(O)₂R⁷ᵇ, -S(O)R⁷ᵇ, -NR⁷ᵃR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)R⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)OR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)NR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃS(O)₂R⁸ᵃ, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por D, -CN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, -OR⁷ᵃ, -C(O)R⁷ᵇ, -P(O)R⁷ᵇR⁸ᵇ, -S(O)₂R⁷ᵇ, -S(O)R⁷ᵇ, -NR⁷ᵃR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)R⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)OR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃC(O)NR⁸ᵃ, -NR⁷ᵃS(O)₂R⁸ᵃ, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; o (ii-b): R¹ˣ y R¹ʸ, junto con los átomos a los cuales se unen pueden formar un C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, o un arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros y arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, u opcionalmente dos de los sustituyentes cuando están presentes, junto con los átomos a los cuales se unen pueden formar un anillo; y R¹ʷ se selecciona del grupo integrado por H, D, -CN, -C(O)R⁵ᵇ, -S(O)₂R⁵ᵇ, -S(O)R⁵ᵇ, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por D, -CN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, -OR⁵ᵃ, -C(O)R⁵ᵇ, -P(O)R⁵ᵇR⁶ᵇ, -S(O)₂R⁵ᵇ, -S(O)R⁵ᵇ, -NR⁵ᵃR⁶ᵃ, NR⁵ᵃC(O)R⁶ᵃ, -NR⁵ᵃC(O)OR⁶ᵃ, -NR⁵ᵃC(O)NR⁶ᵃ, NR⁵ᵃS(O)₂R⁶ᵃ, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; R¹⁰⁰ se selecciona del grupo integrado por H, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR³ᵃ, -C(O)R³ᵇ, -S(O)₂R³ᵇ, -S(O)R³ᵇ, -C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por D, -CN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, -OR³ᵃ, -C(O)R³ᵇ, -P(O)R³ᵇR⁴ᵇ, -S(O)₂R³ᵇ, -S(O)R³ᵇ, -NR³ᵃR⁴ᵃ, -NR³ᵃC(O)R⁴ᵃ, -NR³ᵃC(O)OR⁴ᵃ, -NR³ᵃC(O)NR⁴ᵃ, -NR³ᵃS(O)₂R⁴ᵃ, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; R² se selecciona del grupo integrado por C₁₋₆ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, C₆ arilo, y -NR²ᵍR²ʰ, en donde el C₁₋₆ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, y C₆ arilo son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, u opcionalmente dos de los sustituyentes cuando están presentes, junto con los átomos a los cuales se unen pueden formar un anillo; cada R²ᵍ y R²ʰ es independientemente H, D, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros, en donde el C₁₋₆ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo D, -CN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, oxo, -OR²¹ᵃ, -C(O)R²¹ᵇ, -P(O)R²¹ᵇR²²ᵇ, -S(O)₂R²¹ᵇ, -S(O)R²¹ᵇ, -NR²¹ᵃR²²ᵃ, -NR²¹ᵃC(O)R²²ᵃ, -NR²¹ᵃC(O)OR²²ᵃ, -NR²¹ᵃC(O)NR²²ᵃ, -NR²¹ᵃS(O)₂R²²ᵃ, -(CH₂)₁₋₄C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; R³ᵃ, R⁴ᵃ, R⁵ᵃ, R⁶ᵃ, R⁷ᵃ, R⁸ᵃ, R⁹ᵃ, R¹⁰ᵃ, R²¹ᵃ, y R²²ᵃ son independientemente, en cada ocurrencia, H, D, C₁₋₈ alquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el C₁₋₈ alquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por D, -CN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, -OH, -O-C₁₋₆ alquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₆ alquilo), -N(C₁₋₆ alquilo)₂, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; y R³ᵇ, R⁴ᵇ, R⁵ᵇ, R⁶ᵇ, R⁷ᵇ, R⁸ᵇ, R⁹ᵇ, R¹⁰ᵇ, R²¹ᵇ, y R²²ᵇ son independientemente, en cada ocurrencia, H, D, -OH, -O(C₁₋₆ alquilo), -NH₂, -NH(C₁₋₆ alquilo), -N(C₁₋₆ alquilo)₂, -NHS(O)₂CH₃, C₁₋₈ alquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros, en donde el C₁₋₈ alquilo, C₂₋₈ alquenilo, C₂₋₈ alquinilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₄₋₈ cicloalquenilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por D, -CN, halógeno, C₁₋₆ alquilo, -OH, -O-C₁₋₆ alquilo, -NH(C₁₋₆ alquilo), -N(C₁₋₆ alquilo)₂, C₃₋₁₀ cicloalquilo, C₆ arilo, heterociclilo de 3 - 7 miembros, y heteroarilo de 5 - 6 miembros; con la condición de que el compuesto es distinto de un compuesto en la Tabla 1X, y sus sales, solvatos, isómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables.