Patent AR-051669-A1 (AR)
Title: Derivados de bencimidazol como antagonistas de integrina utiles como agentes anti cancer
Filed: 2005-11-11
Abstract: Se relaciona con métodos para tratar crecimiento celular anormal en mamíferos mediante la administracion de los compuestos de formula (1), y con composiciones farmacéuticas para el tratamiento de dichos desordenes las cuales contienen los compuestos de formula (1). Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: la línea de puntos designa que un enlace doble o un enlace doble o un enlace unico conecta al nitrogeno en la posicion tres con el carbono en la posicion 2; cada A y A' es independientemente un enlace directo, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)SO2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)C(O)(CR4R5)pNHC(O)-, -N(R4)C(O)(CR4R5)pN(R4)-, -N(R4)C(S)(CR4R5)pN(R4)-, - N(R4)C(O)(CR4R5)pC(O)-, -N(R4)C(O)O-, -N(R4)C(O)S-, -C(O)-, -N(R3)-, -S- o -O-, en donde p es un entero desde 0 hasta 5 y la línea de puntos de la izquierda de los grupos precedentes está unida al anillo de bencimidazol del compuesto de formula (1); X1 es -(CR4R5)m-C(A'-R1a)(A-R1)-(CR4R5)n-CO2H o -(CR4R5)m-C(A-R1)=C(R4)-(CR4R5)n-CO2H, en donde m y n son cada uno independientemente un entero desde 0 hasta 4 y los residuos (CR4R5)m y (CR4R5)n de los grupos X1 precedentes incluyen opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples carbono-carbono; X2 es H, alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, -(CR4R5)t(cicloalquilo C3-20), -(CR4R5)t(arilo C6-10), o -(CR4R5)t(heterociclo de 4 a 12 miembros), en donde: cada grupo X2, excepto H, está sustituido por X3; cada T es independientemente un entero desde 0 hasta 5; dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen opcionalmente 1 o 2 residuos hetero seleccionados a partir de O, -S(O)j- en donde j es un entero desde 0 hasta 2, y -N(R4)- con la salvedad de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y de S no están directamente unidos entre sí, y con la salvedad de que un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no están unidos directamente a un enlace triple o a un enlace doble no aromático; dichos grupos cicloalquilo, arilo y X2 heterocíclico están opcionalmente fusionados a uno o dos sistemas de anillos independientemente seleccionados a partir de un anillo de benceno, un grupo cicloalquilo C5-8, y un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros; -(CR4R5)t- incluye opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono donde t es un entero desde 2 hasta 5; o donde t es 1 el residuo -(CR4R5)t- de -(CR4R5)t(heterocíclico de 4 a 12 miembros) y - (CR4R5)t(cicloalquilo C3-20) está opcionalmente unido por un enlace doble carbono-carbono a un carbono del grupo cicloalquilo o a un carbono no aromático del grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros; dicho cicloalquilo incluye opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples carbono-carbono; y X2, excepto cuando es H, está opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R2; X3 es H, 2-aminoimidazolilo, 2-aminobencimidazoilo, 2-aminopiridilo, 2-aminopirimidilo, o 2-aminopirazinilo, en donde X3, excepto cuando es H, está opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R2; X4 es H, alquilo C1-10, -NR3R4, -SR3, o -OR3; cada X5 y R2 está independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, oxo (=O), tioxo (=S), halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -O-C=CR3R4, -NR4C(O)NR3R4, -NR4C(S)NR3R4, -NR3R4, -S(O)j(CR4R5)t(arilo C6- 10), -S(O)j(CR4R5)t(heterociclo de 4 a 12 miembros), -S(O)j(alquilo C1-6), -(CR4R5)t(arilo C6-10), -(CR4R5)pC(O)(CR4R5)t(arilo C6-10), -(R4R5)pO(CR4R5)t(arilo C6-10), -NR4(CR4R5)t(arilo C6-10), -(CR4R5)t(heterocíclico de 4 a 12 miembros), y - (CR4R5)pC(O)(CR4R5)t(heterocíclico de 4 a 12 miembros), en donde cada t es independientemente un entero desde 0 hasta 5, cada p es independientemente un entero desde 0 hasta 5, y cada j es un entero desde 0 hasta 2; dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo contienen opcionalmente 1 o 2 residuos hetero seleccionados a partir de O, -S(O)j- en donde j es un entero desde 0 hasta 2, y -N(R3)- con la salvedad de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y de S no están unidos directamente entre sí, y con la salvedad de que un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no están unidos directamente a un enlace triple o a un enlace doble no aromático; dichos grupos cicloalquilo, arilo y R2 heterocíclico están opcionalmente fusionados a un grupo arilo C6-10, a un grupo cicloalquilo C5-8, o a un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros; y dichos residuos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R2 precedentes están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de oxo (=O); tioxo (=S), halo, ciano, nitro, trifluormetilo, difluormetoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3, alquilo C1- 10, -S(O)j(alquilo C1-6), -(CR4R5)t(arilo C6-10), y -(CR4R5)t(heterocíclico de 4 a 12 miembros), en donde cada t es independientemente un entero desde 0 hasta 5 y cada j es independientemente un entero desde 0 hasta 2; cada R1 y R1a está independientemente seleccionado a partir de H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -(CR4R5)t(arilo C6-10) y -(CR4R5)t(heterocíclico de 4 a 12 miembros); en donde t es un entero desde 0 hasta 5; y R1, excepto cuando es H, está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R2; cada R3 está independientemente seleccionado a partir de H, alquilo C1-10, -(CR4R5)t(arilo C6-10), y (CR4R5)t(heterocíclico de 4 a 12 miembros), en donde cada t es independientemente un entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 o 2 residuos hetero seleccionados a partir de O, -S(O)j- en donde j es un entero con un rango desde 0 hasta 2, y -N(R4)- con la salvedad de que dos átomso de O, dos átomos de S, o un átomo de O y S no están unidos directamente entre sí; dichos grupos cicloalquilo, arilo y R3 heterocíclico están opcionalmente fusionados a un grupo arilo C6-10, a un grupo cicloalquilo C5-8, o a un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros; y R3, excepto cuando es H, está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir, de oxo, halo, ciano, nitro, trifluormetilo, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, hidroxi, alquilo C1-6, trifluormetilo, trifluormetoxi, y alcoxi C1-6, y con la salvedad de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 sea H; cada R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-6; o donde R4 y R5 están unidos al mismo átomo de carbono, R4 y R5 pueden ser tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo C3-10; cada R5 está independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-10, -(CR4R5)t(arilo C6-10), y -(CR4R5)t(heterocíclico de 4 a 12 miembros), en donde cada t es independientemente un entero desde 0 hasta 5; dicho grupo alquilo incluye opcionalmente 1 o 2 residuos hetero seleccionados a partir de O, -S(O)j- en donde j es un entero con un rango desde 0 hasta 2, y -N(R4)- con la salvedad de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y de S no está unidos directamente entre sí; dichos grupos cicloalquilo, arilo y R6 heterocíclico están opcionalmente fusionados a un grupo arilo C6-10, a un grupo cicloalquilo C5-8, o a un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros; y R6 está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de oxo, halo, ciano, nitro, trifluormetilo, difluormetoxi, trifluormetoxi, azido, -C(O)R4, -C(O)OR4, - OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -C(O)NR4R5, -NR4R5, hidroxi, alquilo C1-6, trifluormetilo, trifluormetoxi, y alcoxi C1-6.