Patent AR-071050-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de alcoxi , composiciones farmaceuticas de ellos , compuestos inhibidores de produccion de 11-cis-retinol y metodos para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos
Filed: 2008-10-05
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o uno de sus tautomeros, estereoisomeros, isomeros geométricos o uno de sus solvatos, hidratos, sales, N-oxidos o profármacos farmacéuticamente aceptables; en donde, Z es -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9) (R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- o -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; R1 y R2 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R1 y R2 forman juntos un oxo; R31 y R32 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R36 y R37 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R36 y R37 forman juntos un oxo; u opcionalmente, R36 y R1 forman juntos, un enlace directo para proveer un enlace doble; u opcionalmente, R36 y R1 forman juntos un enlace directo, y R37 y R2 forman juntos un enlace directo para proveer un enlace triple; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo unido a C; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o R3 y R4 forman juntos un imino; R5 es alquilo C5-15 o carbociclialquilo; R7 y R8 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 o SO2NR24R25; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, forman un N-heterociclilo; X es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35)-; R9 y R10 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, halogeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 forman juntos un enlace directo para proveer un enlace doble; u opcionalmente, R9 y R1 forman juntos un enlace directo, y R10 y R2 forman juntos un enlace directo para proveer un enlace triple; R11 y R12 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 o SO2NR28R29; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno, de modo independiente, hidrogeno o alquilo; R20 y R21 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 o SO2NR26R27; o R20 y R21 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, forman un N-heterociclilo y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 está seleccionado, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; cada R33 está seleccionado, de modo independiente, de halogeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3 o 4; con la condicion de que R5 no sea 2-(ciclopropil)-1-etilo o un alquilo normal no sustituido. Reivindicacion 27: Una composicion farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la formula (1) o uno de sus tautomeros, estereoisomeros, isomeros geométricos solvatos, hidratos, sales, N-oxidos o profármacos farmacéuticamente aceptables: en donde Z es -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- o -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; R1 y R2 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R1 y R2 forman juntos un oxo; R31 y R32 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R36 y R37 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R36 y R37 forman juntos un oxo; u opcionalmente, R36 y R1 forman juntos, un enlace directo para proveer un enlace doble; u opcionalmente, R36 y R1 forman juntos un enlace directo, y R37 y R2 forman juntos un enlace directo para proveer un enlace triple; R3 y R4 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo unido a C; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o R3 y R4 forman juntos un imino; R5 es alquilo C5-15 o carbociclialquilo; R7 y R8 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 o SO2NR24R25; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, forman un N-heterociclilo; X es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o -C(=N-OR35)-; R9 y R10 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, halogeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u opcionalmente, R9 y R1 forman juntos un enlace directo para proveer un enlace doble; u opcionalmente, R9 y R1 forman juntos un enlace directo, y R10 y R2 forman juntos un enlace directo para proveer un enlace triple; R11 y R12 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 o SO2NR28R29; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 está seleccionado, de modo independiente, de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; R6, R19, R30, R34 y R35 son cada uno, de modo independiente, hidrogeno o alquilo; R20 y R21 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 o SO2NR26R27; o R20 y R21 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, forman un N-heterociclilo y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 está seleccionado, de modo independiente, de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; cada R33 está seleccionado, de modo independiente, de halogeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo; y n es 0, 1, 2, 3 o 4; con la condicion de que R5 no sea 2-(ciclopropil)-1-etilo o un alquilo normal no sustituido. Reivindicacion 28: Un compuesto que inhibe la produccion de 11-cis-retinol con una IC50 de aproximadamente 1 ?M o menos cuando se ensaya in vitro, utilizando extracto celular que expresa RPE65 y LRAT, en donde el extracto también comprende CRALBP, en donde el compuesto es estable en solucion durante al menos aproximadamente 1 semana a temperatura ambiente. Reivindicacion 35: UNa composicion farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-32. Reivindicacion 37: Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno oftálmico en un sujeto, que comprende la administracion al sujeto de la composicion farmacéutica de acuerdo con la reivindicacion 35. Reivindicacion 47: Un método de inhibicion de la adaptacion a la oscuridad de una célula fotorreceptora de bastones de la retina que comprende poner en contacto la retina con el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-32. Reivindicacion 48: Un método de inhibicion de la regeneracion de rodopsina en una célula fotorreceptora de bastones de la retina que comprende poner en contacto la retina con el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28-32. Reivindicacion 49: Un método de reduccion de isquemia en un de un sujeto que comprende la administracion al sujeto de la composicion farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la formula (F).