Patent ES-2810857-T3 (ES)
Title: Derivados de z)-2-(1h-indol-3-il)-3-(isoquinolin-5-il)acrilonitrilo y compuestos relacionados con actividad inhibitoria de lisosoma y antimitótica para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas
Inventor: LEE SANG HYUN
IPC: A61K31/4709
Filed: 2016-06-10
Granted: 2021-03-09
Abstract: Compuesto según la fórmula I, **(Ver fórmula)** donde, Z representa N o CR4; L representa -C(R6a)=C(R6b)-; X1 a X5 son independientemente N o CR8, siempre que al menos uno de X1 y X2 sea N; X6 y X7 son independientemente N o CR9; Y representa N o CR10; R1 representa H, -C(O)R11a o -C(S)R11b; R2 a R4, R8 y R10, en cada caso, independientemente representa: (a) H; (b) halo; (c) CN; (d) C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), Cy1 (siendo el grupo Cy1 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi)), OR12a, S(O)qR12b, S(O)2NR12cR12d, NR12eS(O)2R12f, NR12gR12h, arilo y Het1); (e) Cy2 (siendo el grupo Cy2 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR13a, S(O)qR13b, S(O)2NR13cR13d, NR13eS(O)2R13f, NR13gR13h, arilo y Het2), (f) Heta (siendo el grupo Heta no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR14a, S(O)qR14b, S(O)2NR14cR14d, NR14eS(O)2R14f, NR14gR14h, arilo y Het3); (g) OR15a; (h) S(O)qR15b; (i) S(O)2NR15cR15d; (j) NR15eS(O)2R15f; (k) NR15gR15h, donde R3, R4 y cada R8, cuando están presentes, también pueden, además, representar independientemente nitro; R5 y R9, en cada caso, representan independientemente H, halo, CN, nitro, C1-4 alquilo (siendo este último grupo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, OR16a y NR 40 169 R16h), OR17a, S(O)qR17b, S(O)2NR17cR17d, NR17eS(O)2R17f o NR17gR17h; R6a representa H, CN o -C(O)NR18aR18b; R6b, independientemente en cada caso, representa H, CN o C1-4 alquilo, siendo este último grupo no sustituido o sustituido por halo u OR19; R7a y R7b representan H o C1-4 alquilo, siendo este último grupo no sustituido o sustituido por halo u OR20; R11a y R11b, cuando están presentes, representan, (a) H; (b) C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, =O, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR21a, S(O)qR21b, S(O)2NR21cR21d, NR21eS(O)2R21f, NR21gR21h, arilo, Cy3 (siendo el grupo Cy3 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR22a, S(O)qR22b, S(O)2NR22cR22d, NR22eS(O)2R22f, NR22gR22h, arilo y Het4) y Het5); (c) C3-10 cicloalquilo, C4-10 cicloalquenilo (siendo estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, =O, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi); (d) Hetb (siendo el grupo Hetb no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C(O)OC1-4 alquilo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre Het8, OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR23a, S(O)qR23b, S(O)2NR23cR23d, NR23eS(O)2R23f, NR23gR23h, arilo y Het6); (e) OR24a; (f) NR24bS(O) 2R24c; (g) NR24dR24e; R12a a R12h, R13a a R13h, R14a a R14h, R15a a R15h, R16a a R16h, R17a a R17h, R18a, R18b, R19, R20, R21a a R21h, R22a a R22h, R23a a R23h y R24a a R24e independientemente representan, en cada caso, H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, =O, C(O)OC1-4 alquilo, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-6 cicloalquilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), OR25a, S(O)qR25b, S(O)2NR25cR25d, NR25eS(O)2R25f, NR25gR25h, arilo y Het7), C3-10 cicloalquilo, o C4-10 cicloalquenilo (siendo estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, =O, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi) o Hetc, o R12-17c y R12-17d, R12-17g y R12-17h, R21-23c y R21-23d, R21-23g y R21-23h, R24b y R24c, y R24d y R24e pueden representar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros que puede ser aromático, totalmente saturado o parcialmente insaturado y que puede, adicionalmente, contener uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, siendo este anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi); Het1 a Het8 (p. ej., Het1 a Het7) y Heta a Hetc independientemente representan grupos heterocíclicos de 4 a 14 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, pudiendo comprender dichos grupos heterocíclicos uno, dos o tres anillos y pueden sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados entre =O, halo, C1-6 alquilo, siendo este último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR26a, -NR26bR26c,-C(O)OR26d y -C(O)NR26eR26f; Cy1 a Cy3, en cada caso, independientemente representa un anillo carbocíclico aromático totalmente saturado o parcialmente insaturado de 3 a 10 miembros; R25a a R25h y R26a a R26f independientemente representan en cada caso, H, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, CN, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo (siendo estos tres últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, halo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), C3-6 cicloalquilo, o C4-6 cicloalquenilo (siendo estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, =O, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), q representa 0, 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.