Patent AR-069920-A1 (AR)
Title: Inhibidores de acetil coenzima a carboxilasa y usos en tratamientos de obesidad y diabetes mellitus
Filed: 2008-12-19
Abstract: La presente se refiere a inhibidores de acetil coenzima A carboxilasa (ACC). Procedimientos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, al uso de tales inhibidores, y a métodos para su uso terapéutico, particularmente en los tratamientos de obesidad y diabetes mellitus. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o una sal farrnacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 representa -OR6 o -NR7aR7b; R2 y R3 representan independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 (grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, OH, ciano, -C(O)NR8aR8b, -C(O)OR9, arilo, heteroarilo, heterociclilo); R4 representa hidrogeno o alquilo C1-6, grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, -C(O)NR10aR10b, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R5 representa hidrogeno o alquilo C1-6, grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH; -C(O)NR11aR11b, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo; E representa alquileno C1; n es un numero entero de 0 o 1; L representa C(O) o SO2; Z representa arilo, heteroarilo, heterociclilo, grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de cualquiera de A), B) y C) segun se definen; A) halo, -NR12C(O)R13, -NR14C(O)N(R15aR15b), -N(R15a)(R15b); B) alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (grupos alquilo y alcoxi que están opcionalmente sustituidos con halo, OH, -N(R16a)(R16b), heterociclilo, heteroarilo (grupos heterociclilo, heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con OH, oxo, alquilo C1-6, C(O)R17); C) cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, -(O)0 o 1arilo, -(O)0 o 1-heteroarilo, grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo que (grupo C) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de cualquiera de a), b) y c) segun se definen: a) halo, -OH, oxo, ciano, -C(O)N(R18a)(R18b), -N(R19a)(R19b), -SR20, OR20a, -N(R21)C(O)R22, -SO2(R23), -N(R24)(CHR25)mN(R26a)(R26b) o C(O)R38; b) alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 (grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, -OH, ciano, N(R27a)(R27b), -N(R28)SO(1-2)(R29), -N(R30)C(O)R31, N(R32)C(O)N(R33a)(R33b), -N(R34)C(O)OR35, SO(1-2)(R36), -C(O)OR37, -C(O)R38, C(O)N(R39a)(R39b), heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, alcoxi C1-4, oxo, hidroxi, carboxi, amino, alquil C1-6-amino, di(alquil C1-6)amino en los que los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes); c) arilo, heteroarilo, heterociclilo (grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo que están opcionalmente sustituidos con -OH, -C(O)R40, C(O)N(R41a)(R41b), oxo, -N(R42a)(R42b), -O(R43), alquilo C1-6, alcoxi C1-6 (grupos alquilo y alcoxi que están opcionalmente sustituidos con halo, -OH); R6 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo, heteroarilo, heterociclilo (grupos que están opcionalmente sustituidos con uno o más -OH, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, -NR44C(O)N(R45a)(R45h), -NR44C(O)(R40), heterociclilo o heteroarilo (grupos heterociclilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, oxo); R7a, R7b, R8a, R8b, R10a, R10b, R11a, R11b, R15a, R15b, R16a, R16b, R18a, R18b, R19a, R19b, R26a, R26b R27a, R27b, R33a, R33b, R39a R39b, R41a, R41b, R42a, R42b, R45a, R45b, R46a, R46b representan independientemente hidrogeno, heterociclilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH, halo, alcoxi C1-4, ciano, amino, alquil C1-6-amino, di(alquil C1-6)amino, en los que los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes, heterociclilo o heteroarilo (grupos heterociclilo y heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con OH, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4). R9, R13, R17, R20, R21, R22, R24, R25, R31, R34, R35, R37, R38, R40 representan independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6 (alquilo y alquiloxi que están opcionalmente sustituidos con halo, OH, ciano, C(O)NH2); R12, R14, R28, R30, R32, R34, R44 representan hidrogeno, alquilo C1-6, (alquilo que está opcionalmente sustituido con halo, OH, ciano, C(O)NH2); R20a representa fenil(CH2)0-4-O- en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 (alquilo y alcoxi que están opcionalmente sustituidos con halo); R23, R29, R36 representa -N(R46a)(R46b), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquilo y alcoxi que están opcionalmente sustituidos con halo, OH, ciano, C(O)NH2); R43 representa heteroarilo, heterociclilo; m es un numero entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; con la condicion de que el compuesto no sea: a) 1. [(4-{[(1-naftilsulfonil)amino]metil}ciclohexil)metil]-carbamato de terc-butilo; 2. [(trans-4-{[(2-naftilsulfonil)amino]metil}ciclohexil)metil]carbamato de terc-butilo; 3. ({trans-4-[({[2-trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)metil]ciclohexil)-metil)carbamato de terc-butilo; o b) 1. [(trans-4-{[(1-naftilsulfonil)amino]metil}ciclohexil)metil]carbamato de terc- butilo; 2. N-{{4-({[(Ciclopropilmetil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-4-fluorobenzamida; 3. 2-Fluoro-N-{[4-({[(3-metoxipropil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]-metil}benzamida; 4. 2-Fluoro-N- {[4-({[(2-rnetoxipropil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]-metil}benzamida; 5. 3,4-Dimetoxi-N-{[4-({[(4-metilbencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-bencenosulfonamida; 6. 3-Metil-N-({4-[({[2-(trifluorometiI)bencil]carbamoiI}amino)metil]cicIohexil}-metil)benzamida; 7. 6-Cloro-N-{[4-({[(4-fluorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-nicotinamida; 8. 6-Cloro-N-{[4-({[(2-metoxietil)carbamoil]amino)metil)ciclohexil]metil-nicotinamida; 9. 2,3-Dicloro-N-{[4-({[(2-feniletil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-benzamida; 10. 4-Metil-N-[(4- {[(metilcarbamoil)amino]metil}ciclohexil)metil]benzamida; 11. 3-Cloro-4-fluoro-N-{[4-({[(2-feniletil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-bencenosulfonamida; 12. N-[(4-{[(Bencilcarbamoil)amino]metil}ciclohexil)metil]-4-metilbencenosulfonamida; 13. N-{[4-({[(2-Clorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexiI]metil}-4-metilbencenosulfonamida; 14. 4-MetiI-N-{[4-({[(2-feniletil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metiI}-bencenosulfonamida; 15. 4-Metil-N-{[4-({[(4-metilbenciI)carbamoiI]amino}metil)cicIohexiI]metil}-bencenosulfonamida; 16. N-{[4-({[(2-Clorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metiI}-3,4-dimetoxibencenosulfonamida; 17. 3,4-Dimetoxi-N-{[4-({[(2-feniletil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-bencenosulfonamida; 18. 4-Metil-N-{[4-({[(4-rnetilbencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-benzamida; 19. N-{[4-({[(2-Clorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-4-fluorobenzamida; 20. 4-Cloro-N-{[4-({[(4-fluorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}- benzamida; 21. 2-Fluoro-N-({4-[({[2-(trifluorometil)bencil]carbamoil}amino)metil]ciclohexil}-metil)benzamida; 22. 4-Nitro-N-({4-[({[2-(trifluorometil)bencil]carbamoil}amino)metil]ciclohexil}-metil)benzamida; 23. N-{[4-({[(4-Fluorobencil)carbamoil]amino}meti])ciclohexil]metil}-3-metilbenzamida; 24. N-[(4-{[(Bencilcarbamoil)amino]metil}ciclohexil)metiI]-4-metilbenzamida; 25. 2,3-Dicloro-N-({4-[({[2-(trifluorometil)bencil]carbamoil}amino)metil]-ciclohexil}metil)benzamida; 26. 4-Cloro-N-{[4-({[(3-clorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}benzamida; 27. 6-Cloro-N-{[4-({[(2-clorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}nicotinamida; 28. 2,3-Dicloro-N-{[4({[(ciclopropilmetil)carbamoil]amino}metil)cicIohexil]-metil}benzamida; 29. 6-Cloro-N-[(4-{[(propilcarbamoil)amino]metil}cicIohexil)metil]nicotinamida; 30. 6-Cloro-N-{(4-{[(isobutilcarbamoil)amino]metil}cicIohexil)metil]nicotinamida; 31. 2-Fluoro-N-{[4-({[(4-fluorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]-metil}benzamida; 32. 3-Ciano-N-({4-[({[2-(trifluorometil)bencil]carbamoil}amino)metil]cicIohexiI}-metil)benzamida; 33. 4-Fluoro-N-{[4-({[(4-fluorobencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-benzamida; 34. N-{[4-({[(Ciclopropilmetil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-2-fluorobenzamida; 35. N-[(4-{[(lsobutilcarbamoil)amino]metil}ciclohexil)metil]-4-metilbenzamida; 36. 2,3-Dicloro-N-{[4-({[(4-metilbencil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil-benzamida; 37. N-({4-[({[2-(Trifluorometil)bencil]carbamoil}amino)metil]ciclohexil}metil)-nicotinamida; 38. N-{[4-({[(2-Metoxietil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-3-metilbenzamida; 39. 3-Metil-N-{[4-({[(2-feniletil)carbamoil]amino}metiI)ciclohexiI]metil}benzamida; 40. 2,3-Dicloro-N-{[4-({[(2-metoxietil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-benzamida; 41. 4-Fluoro-N-[(4-{[(propilcarbamoil)amino]metil}ciclohexil)metil]benzamida; 42. N- {[4-({[(3-MetoxipropiI)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-4-metilbenzamida; 43. 6-Cloro-N-({4-[({[2-(trifluorometil)bencil]carbamoil}amino)metil]ciclohexil}-metil)nicotinamida; 44. 3-Ciano-N-{[4-({[(ciclopropilmetil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]-metil}benzamida; 45. 3-Metil-N[(4- {[(propilcarbamoil)amino]metil}cicIohexiI)metil]benzamida; 46. 4-Metil-N-{[4-({[(2-feniletil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}benzamida; 47. 3-Ciano-JV- {[4-({[(2-metoxietil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-benzamida; 48. N- {[4-({[(Ciclopropilmetil)carbamoil]amino}metiI)ciclohexil]metil}-4-fluorobenzamida; 49. 4-Fluoro-N-{[4-({[(2-metoxietil)carbamoiI]amino}metiI)cicIohexiI]metiI)-benzamida; 50. 4-Metoxi-N-[(4- {[(propilcarbamoil)amino]metil}ciclohexil)metil]benzamida; 51. N-[(4-{[(Isobutilcarbamoil)amino]metil}ciclohexil)metil]-4-metoxibenzamida; 52. 2,3-Dicloro-N-[(4-{[(isobutilcarbamoil)amino]metil}cicIohexiI)metil]benzamida; 53. 2-Fluoro-N-[(4- {[(isobutilcarbamoil)amino]metil}cicIohexiI)metiI]benzamida; 54. 6-Cloro-N-{[4-({[(2-feniletil)carbamoil]amino}metil)ciclohexil]metil}-nicotinamida; 55. N-[(4-{[(Bencilcarbamoil)amino]metil}ciclohexiI)metil]-4-clorobenzami