Patent ES-2895155-T3 (ES)
Title: Saxitoxinas modificadas en 11,13 para el tratamiento del dolor
Inventor: MULCAHY JOHN
IPC: C07D487/14
Filed: 2016-09-30
Granted: 2022-02-17
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde R1 es H, OH, -OS(O)3-, -OS(O)2R5, -OC(O)R6, -NR7C(O)R7a, -OC(O)NR10R10a, -NR11R11a, -NH3+, -NR13S(O)2R13a, o - NR14C(O)NR14aR14b; X1 es R3 y X2 es R9; o X1 y X2 junto con el -NC(O)- al que están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros donde X1, X2 y uno o dos átomos adicionales del anillo se seleccionan independientemente de -C(O)-, -O-, -S-, -NR8- y -C(R4)(R4a)- siempre que solo se seleccione uno de -O-, -S- y -NR8-; y donde el anillo de 5 o 6 miembros está opcionalmente fusionado en dos átomos de carbono adyacentes, o está opcionalmente fusionado en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno que son adyacentes entre sí, para formar un anillo bicíclico saturado o insaturado de 6-12 miembros; donde los 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos bicíclicos adicionales del anillo son independientemente -CR12= o -C(R12)2-; o X1 y X2 junto con el -NC(O)- al que están unidos forman 1,3-dioxo-hexahidro-1H-4,7-metanoisoindolilo; cada R4 y R4a es independientemente H; alquilo C1-6; o cuando el anillo de 6-12 miembros se fusiona en un -C(R4)(R4a)- , uno o ambos de R4 y R4a en el -C(R4)(R4a)- forman un enlace sencillo o doble con un átomo de anillo adyacente; R8 es hidrógeno; alquilo C1-6; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro y ciano; o cuando el anillo de 6-12 miembros se fusiona en un -NR8-, el R8 forma un enlace sencillo con un átomo de anillo adyacente; cada R12 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 o arilo; R3 es -C(O)alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1-6 o -C(O)fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y arilo; R5 es H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R5a; cada R5a, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo- alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, halo-alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, halo-alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halo- alquilsulfonilo C1-6, nitro, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, fenilo o ciano; R9 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o fenilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y arilo; R6 es alquilo C1-6; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R6a; aralquilo donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R6a; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R6a; heterocíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R6a; bifenilo opcionalmente sustituido en cualquier anillo con 1, 2 o 3 R6a; o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y halo-alquilo C1- 6; cada R6a, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo- alcoxi C1-6, nitro, alquiltio C1-6, halo-alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, halo-alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halo- alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, fenilo o ciano; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R7a es alquilo C1-6; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R7b; aralquilo donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R7b; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R7b; heterocíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R7b; bifenilo opcionalmente sustituido en cualquier anillo con 1, 2 o 3 R7b; o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y halo-alquilo C1- 6; cada R7b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo- alcoxi C1-6, nitro, alquiltio C1-6, halo-alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, halo-alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halo- alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, fenilo o ciano; R10 es hidrógeno o alquilo C1-6; R10a es alquilo C1-6; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R10b; aralquilo donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R10b; fenilcarbonilo donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R10b; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R10b; heterocíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R10b; bifenilo opcionalmente sustituido en cualquier anillo con 1, 2, 3 o 4 R10b; o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y halo-alquilo C1-6; cada R10b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo- alcoxi C1-6, nitro, alquiltio C1-6, halo-alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, halo-alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halo- alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, fenilo o ciano; R11 es hidrógeno o alquilo C1-6; R11a es alquilo C1-6; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R11b; aralquilo donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R11b; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R11b; heterocíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R11b; bifenilo opcionalmente sustituido en cualquier anillo con 1, 2, 3 o 4 R11b; o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y halo-alquilo C1-6; y cada R11b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo- alcoxi C1-6, nitro, alquiltio C1-6, halo-alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, halo-alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halo- alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, fenilo o ciano; R13 es hidrógeno o alquilo C1-6; R13a es alquilo C1-6; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R13b; aralquilo donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R13b; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R13b; heterocíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R13b; bifenilo opcionalmente sustituido en cualquier anillo con 1, 2, 3 o 4 R13b; o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y halo-alquilo C1- 6; cada R13b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo- alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, halo-alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, halo-alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halo- alquilsulfonilo C1-6, nitro, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, fenilo o ciano; R14 es hidrógeno o alquilo C1-6; R14a es hidrógeno o alquilo C1-6; R14b es alquilo C1-6; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R14c; aralquilo donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R14c; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R14c; heterocíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 R14c; bifenilo opcionalmente sustituido en cualquier anillo con 1, 2, 3 o 4 R14c; o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y halo-alquilo C1- 6; y cada R14c, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo- alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, halo-alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, halo-alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halo- alquilsulfonilo C1-6, nitro, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, fenilo o ciano; o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero o mezcla farmacéuticamente aceptable de los mismos.