Patent AR-032631-A1 (AR)
Title: Compuestos antagonistas del receptor p2y12,composiciones y el uso de dichas composiciones para la elaboracion de medicamentos para inhibir la agregacion de plaquetas
IPC: A61K31/7072
Filed: 2001-08-21
Abstract: Se refiere al uso de una composicion farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista del receptor P2Y12, que es para la elaboracion de un medicamento para la prevencion y tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la agregacion de plaquetas, donde dicha cantidad es efectiva para unir los receptores P2Y12 a las plaquetas e inhibir la agregacion plaquetaria inducida por ADP, y para el tratamiento de la trombosis. La composicion farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista del receptor P2Y12, donde dicha cantidad es efectiva para unir los receptores P2Y12 a las plaquetas e inhibir la agregacion plaquetaria inducida por ADP. También los compuestos antagonistas del receptor P2Y12 incluyen los compuestos de la formula general (1), o las sales de los mismos. También se presenta asimismo composiciones que comprenden mononucleosido polifosfatos y dinucleosido polifosfatos de acuerdo con la formula 1a y 1b. En la formula 1b: D1 = O o CH2; n y p =0, 1 o 2 de tal manera que la suma de n + p sea de 0 a 3, preferentemente 1 a 2 .A = M donde M = H+, NH4+, Na+ u otro contraion inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable; X1 y X2 son independientemente O, NH, CH2, CHF, CHCI, CF2, CCI2; siempre que X1 y X2 no sean ambos O cuando n = 1, y X1 no sea O cuando n = 0, siempre que X2 sea independientemente O, CH2, CHF, CHCI, CF2, CCI2 cuando Y' = H; T1, V y W son independientemente O o S; Y' = H, OH o OR1; Z' = H, OH o OR2 donde R1 y R2 caen dentro de las definiciones de las formulas generales (2) y (3), con la condicion de que por lo menos uno de Y' y Z' sea OR1 o OR2, respectivamente; R1 y R2 son residuos que están ligados directamente a los hidroxilos 2' y 3' de la furanosa o el carbociclo por medio de un átomo de carbono de acuerdo con la formula (2), o ligados directamente a dos de los hidroxilos 2' y 3' de la furanosa o el carbociclo por medio de un átomo de carbono comun de acuerdo con la formula 3. En la formula (2) O es el correspondiente oxígeno 2' y/o 3' de la furanosa o el carbociclo; C es el átomo de carbono; R5, R6 y R7 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porcion definida de acuerdo con la formula (2) sea un éter; o bien R5 y R6 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido y R7 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxi sustituido de tal manera que la porcion definida de acuerdo con la formula (2) sea un acetal o cetal acíclico; o R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C, y R7 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porcion definida de acuerdo con la formula (2) sea un éster o tioéster o R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C y R7 es amino o amino mono- o disustituido donde los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porcion de acuerdo con la formula (2) sea un carbamato o tiocarbamato o bien R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno, o azufre con doble enlace a C y R7 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxi sustituido, de tal manera que la porcion de acuerdo con la formula (2) sea un carbonato o tiocarbonato, o R7 no está presente y R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C, y tanto el oxígeno 2' como 3' de la furanosa se unen directamente a C para formar un carbonato o tiocarbonato cíclico; En la formula (3) O representa los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo y los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo están ligados por un átomo de carbono comun (C) para formar un acetal cíclico, un cetal cíclico o un ortoéster cíclico; en el caso de los acetales y cetales cíclicos, R8 y R9 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, arilo sustituido, o pueden unirse para formar un anillo homocíclico o heterocíclico compuesto por 3 a 8 átomos, en el caso de los ortoésteres cíclicos, R8 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, R9 es alquiloxi, cicloalquiloxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxi sustituido. B' es un residuo de purina, como en la formula (4), ligado por la posicion 9, o un residuo de pirimidina, como en la formula (5), ligado por la posicion 1. En las formulas (4) y (5) R10 y R14 representan hidroxi, oxo, amino, mercapto, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, alquilamino, cicloalquilamino, aralquilamino, arilamino, diaralquilamino, diarilamino o dialquilamino, donde los grupos alquilo están optativamente ligados para formar un heterociclo o R10 y R14 representan acilamino, siempre que incorporen un residuo amino de la posicion C-6 de la purina o la posicion C-4 de la pirimidina o cuando R10 de una purina o R14 de una pirimidina tiene a nitrogeno como su primer átomo, R10 y R11 o R14 y R15 se unen para formar un anillo de imidazol fusionado de 5 miembros (compuestos eteno), optativamente sustituido en el anillo de eteno con porciones alquilo, cicloalquilo, aralquilo o arilo de acuerdo con lo descripto anteriormente para R5-R9; J es carbono o nitrogeno, con la condicion de cuando es nitrogeno, R12 no esté presente; R11 es hidrogeno, O (derivados 1-oxido de adenina), o está ausente (derivados adenina); R15 es hidrogeno o acilo (por ejemplo, acetilo, benzoilo, fenilacilo, con o sin sustituyentes); o R12 es hidrogeno, alquilo, bromo, azido, alquilamino, arilamino o aralquilamino, alcoxi, ariloxi o aralquiloxi, alquiltio, ariltio o aralquiltio, u omega-A(alquilo C1-6)B-, donde A y B son independientemente amino, mercapto, hidroxi o carboxilo; R13 es hidrogeno, cloro, amino, amino monosustituido, amino disustituido, alquiltio, ariltio o aralquiltio, donde el sustituyente en el azufre contiene hasta un máximo de 20 átomos de carbono, con o sin insaturacion; R16 es hidrogeno, metilo, alquilo, halo, alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquilo o alquinilo sustituido; siempre que, cuando R10 = NH2 u O, y cuando R5 y R6 juntos son oxígeno con enlace doble a C, luego R7 no sea igual a orto-metilaminobenzoilo; con la condicion, además, de que cuando n=p=1, X2=CH2 y B'=adenosina, luego R1 y R2 no sean iguales a naftilenilmetilo, naftilenilmetileno o fenilmetileno. En la formula 1a: D1 y D2 son independientemente O o CH2; m y p = 0,1 o 2; n =0 o 1 de tal manera que la suma de m+n+p sea de 1 a 5; X1, X2 y X3 son independientemente O, NH, CH2, CHF, CHCI, CF2, CCI2; T1, T2 V y W son independientemente O o S; M = H+, NH4+, Na+ u otro contraion inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable; Y' = H, OH o OR1, Z' = OH o OR2, Z = OH o OR3; Y=H OH, o OR4, donde R1, R2, R3 y R4 caen bajo la definicion de la formula general (2) o (3), siempre que por lo menos uno de Y', Z', Z e Y sea OR1, OR2, OR3 o OR4. R1 y R2 son residuos que están ligados directamente a los hidroxilos 2' y/o 3' de la furanosa o el carbociclo por medio de un átomo de carbono de acuerdo con la formula (2), o ligados directamente a dos de los hidroxilos 2' y 3' de la furanosa o el carbociclo por medio de un átomo de carbono comun de acuerdo con la formula (3). En la formula (2): O es el correspondiente oxígeno 2' y/o 3' de la furanosa o el carbociclo; C es el átomo de carbono; R5, R6 y R7 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porcion definida de acuerdo con la formula (2) sea un éter; o bien R5 y R6 son H, un alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido y R7 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxi sustituido de tal manera que la porcion definida de acuerdo con la formula (2) sea un acetal o cetal acíclico; o R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C, y R7 es alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porcion definida de acuerdo con la formula (2) sea un éster o tioéster o R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace C, y R7 es amino o amino mono- o disustituido, donde los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido o arilo sustituido, de tal manera que la porcion de acuerdo con la formula (2) sea un carbamato o tiocarbamato, o bien R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C y R7 es alcoxi, cicloalcoxi, aralquiloxi, ariloxi, aralquiloxi sustituido o ariloxi sustituido, de tal manera que la porcion de acuerdo con la formula (2) sea un carbonato o tiocarbonato, o R7 no está presente y R5 y R6 son considerados juntos como oxígeno o azufre con doble enlace a C, y tanto el oxígeno 2' como 3' de la furanosa se unen directamente a C para formar un carbonato o tiocarbonato cíclico; siempre que, cuando m+n+p = 1, R16 = CH3 y R5 y R6 juntos son oxígeno con enlace doble a C, luego R7 no sea igual a CH3; siempre que, cuando m+n+p m= 3, B y B' = uridina y R5 y R6 juntos son oxígeno con enlace doble a C, luego R7 no sea igual a fenilo para Y' = OR1 y/o Y = OR4; En la formula (3): O representa los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo y los oxígenos 2' y 3' de la furanosa o carbociclo están ligados por un átomo de carbono comun (C) para formar un acetal cíclico, un cetal cíclico o un ortoéster cíclico; en el caso de los acetales y cetales cíclicos, R8 y R9 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, aralquilo sustituido, arilo sustituido, o pueden unirse para formar un anillo homocíclico o heterocíclico compuesto por 3 a 8 átomos, en el caso de los ortoésteres cíclicos, R8 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ara