Patent ES-2890226-T3 (ES)
Title: Compuestos de benzodiazolio como inhibidores del ENaC
Inventor: MCCARTHY CLIVE
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-11-22
Granted: 2022-01-18
Abstract: Un compuesto de fórmula general (I) que incluye todas las formas tautoméricas, todos los enantiómeros y variantes isotópicas y sales de los mismos: **(Ver fórmula)** en donde X- es un anión; R1 es: i. H o halo; o ii. -L1R10, en donde L1 es: -Z1-, -Q1-, -Z1Q1-, -Q1Z1-, -Z1Q1Z2-, -Q1Q2-, -Q1Q2Z1-, -Q1Q2Z1Q3Z2-, -Z1Q1OQ2OQ3-; -OZ1-, -OQ1-, -OZ1Q1-, -OQ1Z1-, -OZ1Q1Z2-, -OQ1Q2-, -OQ1Q2Z1-, -OQ1Q2Z1Q3Z2-, -OZ1Q1OQ2OQ3-; -Z1N(R7)Z2-, -Q1Z1N(R7)Z2-, -Z1N(R7)Z2Q1-, - Q1Z1N(R7)Z2Q2Z3-; -Z1O(CH2CH2O)nZ2-, -Z1O(CH2CH2O)nQ1-, -Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1, -Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-, - Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-, -Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-, -Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1, -Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-; -C(O)Z1Q1Z2-, - C(O)Q1Z1-, -C(O)Q1Q2-, -C(O)Q1Q2Z1-, -C(O)Z1-, -C(O)Q1-, -C(O)Z1Q1-, -C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-, - C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-, -C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-, -C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-, -C(O)Z1Q1OQ2OQ3-; -C(O)N(R7)Z1-, -C(O)N(R7)Q1-, -C(O)N(R7)Z1Q1-, -C(O)N(R7)Z1Q1Z2-, -C(O)N(R7)Q1Z1-,-C(O)N(R7)Q1Q2-, -C(O)N(R7)Q1Q2Z1-, - C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-, -C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-, -C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-, -C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-, - C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-, -C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-, -C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-, -C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-; - Z1C(O)N(R7)Z2-, -Z1C(O)N(R7)Q1-, -Z1C(O)N(R7)Z2Q1-, -Z1C(O)N(R7)Q1Z2-, -Z1C(O)N(R7)Q1Q2-, -Z1C(O)Q1-, - Z1C(O)Q1Z2-, -Z1C(O)Q1Q2-, -Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-; -C(O)OZ1-, -C(O)OQ1-, -C(O)OZ1Q1-, -C(O)OZ1Q1Z2-, - C(O)OQ1Z1-, -C(O)OQ1Q2-, -C(O)OQ1Q2Z1-; -Q1C(O)Q2-, Q1C(O)Z1-, -Q1C(O)Q2Z1-, Q1C(O)Q2Q3-, Q1C(O)Z1Q2-, Q1C(O)Q2Q3Z1-; -C(=NR9)N(R7)Z1-, -C(=NR9)N(R7)Q1-, -C(=NR9)N(R7)Z1Q1-, -C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-, - C(=NR9)N(R7)Q1Z1-, -C(=NR9)N(R7)Q1Q2- o C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-; en donde cada uno de Z1, Z2 y Z3 es independientemente alquileno C1-12, alquenileno C2-12, alquinileno C2-12 cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, C(O)NR15R16, C(O)OR15 y NR15R16; cada R15 y R16 es independientemente H o alquilo C1-6 o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que está unido puede formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; cada uno de Q1, Q2 y Q3 es independientemente carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1- 4, C(O)NR15R16, C(O)OR15 y NR15R16, y, para los grupos cicloalquilo y heterociclilo, oxo, en donde R15 y R16 son como se definieron anteriormente en esta reivindicación; n es 1 a 6; cada R7 y R8 es independientemente seleccionado entre H y alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo u OH, o cuando un R7 y un R8 o dos grupos R8 se unen a un átomo de nitrógeno pueden, junto con el átomo de nitrógeno combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; 0 R9 es H o alquilo C1-6; R10 es H, -N(R7)R8, -N(R7)C(=NR9)N(R8)2, -N(R7)-C(O)OR8, OR7 o -C(O)OR7; o un grupo catiónico seleccionado entre -N(R7)-C(O)-(C1-3 alquileno)-N+(R8)3 y -N+(R8)3, en cuyo caso, se requerirá un anión X- adicional; y R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente en esta reivindicación; o iii. -R12, -OR12 -SO2R12, -C(O)OR12, -C(O)NR12R13, -C(=NR9)NR12R13, -Q1R12-, -Q10R12 -Q1SO2R12, -Q1C(O)OR12, - Q1C(O)NR12R13, -Q1C(=NR7)NR12R13, -Q1Q2OR12, -Q1SO2R12, -Q1Q2C(O)OR12, -Q1Q2C(O)NR12R13 o - Q1Q2C(=NR9)NR12R13; en donde Q1 y Q2 se definen como en lo anterior; y cada R12 y R13 es independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo de C3-8, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OR7, C(O)OR7, -N(R7)R8 y C(O)N(R7)R8 y, en el caso de los grupos cicloalquilo o heterociclilo, oxo; en donde R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente en esta reivindicación; cada uno de R2 y R3 es independientemente alquilo C1-10, en donde uno o más grupos -CH2- es reemplazado opcionalmente por -O-, -S- o -NR7- a afección de que los grupos -CH2- adyacentes no sean reemplazados y que estén sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, OH, SH, N(R7)R8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)R8, OR7 y -N(R7)R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente; R4 es H, halo, ciano, alquilo C1-6, C(O)OR16 o C(O)N(R16)R17; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, - OR7 y -N(R7)R8, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente en esta reivindicación; cada R16 y R17 es independientemente H o alquilo C1-6 o R16 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al que está unido puede formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; y R5 es H o metilo.