Patent AR-112831-A1 (AR)
Title: Terapia de combinación usando un antagonista del receptor 2 de quimiocina (ccr2) y un inhibidor de pd-1 / pd-l1
Inventor: MAO ZHENHUA
IPC: A61P35/00
Filed: 2018-09-24
Abstract: Reivindicación 1: Un método para tratar cáncer en un mamífero; en donde dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de quimiocina CCR2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PD-1 / PD-L1. Reivindicación 3: El método de la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor CCR2 tiene la fórmula seleccionada del grupo de fórmulas (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicación 12: El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho inhibidor de PD-1 / PD-L1 es un compuesto de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C₅₋₈, arilo C₆₋₁₀ y tienilo, en donde el arilo C₆₋₁₀ y tienilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes Rˣ; cada Rˣ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -Rᶜ, -CO₂Rᵃ, -CONRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵇC(O)Rᵃ, -NRᵇC(O)₂Rᶜ, -NRᵃ-C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -ORᵃ, -O-X¹-ORᵃ, -O-X¹-CO₂Rᵃ, -O-X¹-CONRᵃRᵇ, -X¹-ORᵃ, -X¹-NRᵃRᵇ, X¹-CO₂Rᵃ, -X¹-CONRᵃRᵇ, -SF₅, y -S(O)₂NRᵃRᵇ, en donde cada X¹ es un alquileno C₁₋₄; cada Rᵃ y Rᵇ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₈, y haloalquilo C₁₋₈, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros en el anillo seleccionados entre N, O ó S, en donde el anillo de cinco o seis miembros está opcionalmente sustituido con oxo; cada Rᶜ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, alquinilo C₁₋₈ y haloalquilo C₁₋₈; y opcionalmente cuando dos sustituyentes Rˣ se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de cinco, seis o siete miembros fusionados, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, oxo, haloalquilo C₁₋₈; y alquilo C₁₋₈; cada R²ᵃ, R²ᵇ y R²ᶜ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -CN, -Rᵈ, -CO₂Rᵉ, -CONRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -NRᶠC(O)Rᵉ, -NRᶠC(O)₂Rᵈ, -NRᵉ-C(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -ORᵉ, -O-X¹-ORᵉ, -O-X²-NRᵉRᶠ, -O-X²-CO₂Rᵉ, -O-X²-CONRᵉRᶠ, -X²-ORᵉ, -X²-NRᵉRᶠ, -X²-CO₂Rᵉ, -X²-CONRᵉRᶠ, -SF₅, -S(O)₂NRᵉRᶠ, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo C₅₋₁₀, en donde cada X² es un alquileno C₁₋₄; cada Rᵉ y Rᶠ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₈, y haloalquilo C₁₋₈, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros en el anillo seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rᵈ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, y haloalquilo C₁₋₈; R³ se selecciona entre el grupo que consiste en -NRᵍRʰ y heterociclilo C₄₋₁₂, en donde el heterociclilo C₄₋₁₂ es opcionalmente sustituido con 1 a 6 Rʸ; cada Rʸ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rⁱ, -CO₂Rʲ, -CONRʲRᵏ, -CONHC₁₋₆ alquil-OH, -C(O)Rʲ, -OC(O)NRʲRᵏ, -NRʲC(O)Rᵏ, -NRʲC(O)₂Rᵏ, CONOH, PO₃H₂, -NRʲ-C₁₋₆ alquil-C(O)₂Rᵏ, -NRʲC(O)NRʲRᵏ, -NRʲRᵏ, -ORʲ, -S(O)₂NRʲRᵏ, -O-C₁₋₆ alquil-ORʲ, -O-alquilo C₁₋₆-NRʲRᵏ, -O-alquilo C₁₋₆-COjRᵏ, -O-alquilo C₁₋₆, -CONRʲRᵏ, -alquilo C₁₋₆-ORʲ, -alquilo C₁₋₆-NRʲRᵏ, -alquilo C₁₋₆-CO₂Rʲ, -alquilo C₁₋₆-CONRʲRᵏ, y SF₅, en donde la porción alquilo C₁₋₆ de Rʸ está opcionalmente sustituido, además, con OH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-alquilo C₁₋₈ o CO₂H, en donde cada Rʲ y Rᵏ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre OH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, C₁₋₈-alquilo C₁₋₈ o CO₂H, y haloalquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre OH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-alquilo C₁₋₈ o CO₂H, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno Rʲ y Rᵏ pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros en el anillo seleccionados entre N, O ó S, y opcionalmente sustituidos con oxo; cada Rⁱ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, y haloalquilo C₁₋₈ cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-C₁₋₈ alquil o CO₂H; Rᵍ se selecciona entre el grupo que consiste en H, C₁₋₈ haloalquilo y C₁₋₈ alquilo; Rʰ se selecciona entre -alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, alquil C₁₋₈-COOH, alquil C₁₋₈-OH, alquil C₁₋₈-CONH₂, alquil C₁₋₈-SO₂NH₂, alquil C₁₋₈-PO₃H₂, alquil C₁₋₈-CONOH, alquil C₁₋₈-NRʰ¹Rʰ², -C(O)-alquilo C₁₋₈, -C(O)-alquil C₁₋₈-OH, -C(O)-alquil C₁₋₈-COOH, cicloalquilo C₃₋₁₀, -cicloalquil C₃₋₁₀-COOH, -cicloalquil C₃₋₁₀-OH, heterociclilo C₄₋₈, -heterociclil C₄₋₈-COOH, -heterociclil C₄₋₈-OH, -alquil C₁₋₈-heterociclilo C₄₋₈, -alquil C₁₋₈-cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo C₅₋₁₀, -alquil C₁₋₈-heteroarilo C₅₋₁₀, carbociclilo C₁₋₈, -alquil C₁₋₈-arilo C₆₋₁₀, -alquil C₁₋₈-(C=O)-arilo C₆₋₁₀, -alquil C₁₋₈-NH(C=O)-alquenilo C₁₋₈, -alquil C₁₋₈-NH(C=O)-alquilo C₁₋₈, -alquil C₁₋₈-NH(C=O)-alquinilo C₁₋₈, -alquil C₁₋₈-(C=O)-NH-alquil C₁₋₈-COOH, y -alquil C₁₋₈-(C=O)-NH-alquil C₁₋₈-OH opcionalmente sustituido con CO₂H; o Rʰ combinado con el N al cual está unido es un mono-, di- o tri-péptido que comprende 1 - 3 aminoácidos naturales y 0 - 2 aminoácidos no naturales, en donde: los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente de carbono a seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxialquilo C₂₋₄, alquil C₁₋₃-guanidinilo, y alquil C₁₋₄-heteroarilo, el carbono alfa de cada uno de los aminoácidos naturales o no naturales están opcionalmente sustituidos, además, con un grupo metilo, y el resto terminal del mono-, di- o tri-péptido se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)OH, C(O)O-alquilo C₁₋₆, y PO₃H₂, en donde: Rʰ¹ y Rʰ² se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, y hidroxialquilo C₁₋₄; las porciones alquilo C₁₋₈ de Rʰ están opcionalmente sustituidos, además, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, COOH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, COO-alquilo C₁₋₈, PO₃H₂ y heteroarilo C₅₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo C₁₋₄, el carbociclilo C₁₀, heteroarilo C₅₋₁₀ y las porciones arilo C₆₋₁₀ de Rʰ están sustituidos opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, B(OH)₂, COOH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂, COO-alquilo C₁₋₈, alquilo C₁₋₄, alquil C₁₋₄-OH, alquil C₁₋₄-SO₂NH₂, alquil C₁₋₄-CONH₂, alquil C₁₋₄-CONOH, alquil C₁₋₄-PO₃H₂, alquil C₁₋₄-COOH, y fenilo, y las porciones heterociclilo C₄₋₈ y cicloalquilo C₃₋₁₀ de Rʰ están sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes Rʷ; cada sustituyente Rʷ se selecciona independientemente entre alquilo C₁₋₄, alquil C₁₋₄-OH, alquil C₁₋₄-COOH, alquil C₁₋₄-SO₂NH₂, alquil C₁₋₄-CONH₂, alquil C₁₋₄-CONOH, alquil C₁₋₄-PO₃H, OH, COO-alquilo C₁₋₄, COOH, SO₂NH₂, CONH₂, CONOH, PO₃H₂ y oxo; R⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo C₁₋₈, O-haloalquilo C₁₋₄, O-alquil C₁₋₈-Rᶻ, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo C₅₋₁₀, -O-alquil C₁₋₄-arilo C₆₋₁₀ y -O-alquil C₁₋₄-heteroarilo C₅₋₁₀, en donde el arilo C₆₋₁₀ y el heteroarilo C₅₋₁₀ están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 Rᶻ; cada Rᶻ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, -Rᵐ, -CO₂Rⁿ, -CONRⁿRᵖ, -C(O)Rⁿ, -OC(O)NRⁿRᵖ, -NRⁿC(O)Rᵖ, -NRⁿC(O)₂Rᵐ, -NRⁿ-C(O)NRⁿRᵖ, -NRⁿRᵖ, -ORⁿ, -O-X³-ORⁿ, -O-X³-NRⁿRᵖ, -O-X³-CO₂Rⁿ, -O-X³-CONRⁿRᵖ, -X³-ORⁿ, -X³-NRⁿRᵖ, -X³-CO₂Rⁿ, -X³-CONRⁿRᵖ, -SF₅, -S(O)₂RⁿRᵖ, -S(O)₂NRⁿRᵖ, y anillo carbociclo de tres a siete miembros o anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros, en donde el anillo carbociclo de tres a siete miembros o anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 5 Rᵗ, en donde cada Rᵗ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₈, -CO₂Rⁿ, -CONRⁿRᵖ, -C(O)Rⁿ, -OC(O)NRⁿRᵖ, -NRⁿC(O)Rᵖ, -NRⁿC(O)₂Rᵐ, -NRⁿ-C(O)NRⁿRᵖ, -NRⁿRᵖ, -ORⁿ, -O-X³-ORⁿ, -O-X³-NRⁿRᵖ, -O-X³-CO₂Rⁿ, -O-X³-CONRⁿRᵖ, -X³-ORⁿ, -X³-NRⁿRᵖ, -X³-CO₂Rⁿ, -X³-CONRⁿRᵖ, -SF₅, y -S(O)₂NRⁿRᵖ; en donde cada X³ es un alquileno C₁₋₄; cada Rⁿ y Rᵖ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₈, y haloalquilo C₁₋₈, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros en el anillo seleccionados entre N, O ó S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rᵐ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, alquenilo C₂₋₈, y haloalquilo C₁₋₈; y opcionalmente cuando dos Rᶻ sustituyentes se encuentran en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de cinco o seis miembros fusionados opcionalmente sustituidos con oxo; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R⁵ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rq, -CO₂Rʳ, -CONRʳRˢ, -C(O)Rʳ, -OC(O)NRʳRˢ, -NRʳC(O)Rˢ, -NRʳC(O)₂Rq, -NRʳ-C(O)NRʳRˢ, -NRʳRˢ, -ORʳ, -O-X⁴-ORʳ, -O-X⁴-NRʳRˢ, -O-X⁴-CO₂Rʳ, -O-X⁴-CONRʳRˢ, -X⁴-ORʳ, -X⁴-NRʳRˢ, -X⁴-CO₂Rʳ, -X⁴-CONRʳRˢ, -SF₅, -S(O)₂NRʳRˢ, en donde cada X⁴ es un alquileno C₁₋₄; cada Rʳ y Rˢ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₈, y haloalquilo C₁₋₈, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros en el anillo seleccionados entre N, O ó S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rq se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, y haloalquilo C₁₋₈; R⁶ᵃ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄ haloalquilo; cada R⁶ᵇ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, alquilo C₁₋₄, O-Rᵘ, haloalquilo C₁₋₄, NRᵘRᵛ, en donde cada Rᵘ y Rᵛ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₈, y haloalquilo C₁₋₈, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros en el anillo seleccionados entre N, O ó S, y opcionalmente sustituido con oxo; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4.