Patent AR-109920-A1 (AR)
Title: Compuestos pirazolo[1,5-a]piridina sustituida como inhibidores de ret quinasa
Inventor: WALLS SHANE M
IPC: C07D519/00
Filed: 2017-10-10
Abstract: En la presente se proveen compuestos o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos que son inhibidores de la RET quinasa y son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades que se pueden tratar con un inhibidor de la RET quinasa, que incluyen las enfermedades y trastornos asociados con RET. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de este, en donde: X¹, X², X³ y X⁴ son independientemente CH, CCH₃, CF, o N, en donde cero, uno o dos de X¹, X², X³ y X⁴ es N; A es H, CN, Cl, metilo, etilo o ciclopropilo; B es: (a) hidrógeno, (b) alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros, (c) hidroxialquilo C₂₋₆-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con un anillo cicloalquilideno C₃₋₆, (d) dihidroxialquilo C₃₋₆-, en donde la porción alquilo se sustituye opcionalmente con un anillo cicloalquilideno C₃₋₆, (e) (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros, (f) (R¹R²N)alquilo C₁₋₆- en donde R¹ y R² se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- y (alcoxi C₁₋₆)C(=O)-; (g) hetAr¹alquilo C₁₋₃-, en donde hetAr¹ es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S y se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo C₁₋₆ seleccionados independientemente; (h) (cicloalquilo C₃₋₆)alquilo C₁₋₃-, (i) (hetCycᵃ)alquilo C₁₋₃-, (j) hetCycᵃ, (k) (R¹R²N)C(=O)alquilo C₁₋₆- en donde R¹ y R² se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo C₁₋₆, (I) (R¹R²N)C(=O)-, en donde R¹ y R² se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo C₁₋₆, o (m) hetCycᵃC(=O)alquilo C₁₋₆-; hetCycᵃ es un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N y O y sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), hidroxialquilo C₁₋₆-, halógeno, (alquilo C₁₋₆)C(=O)-, alcoxi C₁₋₆, oxo, y (alcoxi C₁₋₆)C(=O)-; el anillo D es (i) un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 - 7 miembros que tiene un heteroátomo del anillo el cual es nitrógeno, (ii) un anillo heterocíclico con puente saturado de 7 - 8 miembros que tiene un heteroátomo del anillo el cual es nitrógeno, o (iii) un sistema de anillo heteroespirocíclico saturado de 7 - 11 miembros que tiene un heteroátomo del anillo el cual es nitrógeno; cada Rᵃ es independientemente alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), hidroxialquilo C₁₋₆ o (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆-; Rᵇ es (a) hidroxi, (b) ciclopropilo, (c) hetCycᵇCH₂-, (d) RⁱRʲNC(=O)CH₂OCH₂- en donde Rⁱ y Rʲ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, (e) RᶜRᵈN-, (f) RᶜRᵈNCH₂-, (g) alcoxi C₁₋₆-, (h) (alquilo C₁₋₄)-C(=O)NH- en donde dicha porción alquilo se sustituye opcionalmente con hetCycᵇ, hetArᵃ, alcoxi C₁₋₆- o RRN-, o dicha porción alquilo se sustituye opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de RRN- y OH, en donde cada R y R es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆, (i) (RRN)alcoxi C₁₋₆(CH₂)ₙ- en donde n es 0 ó 1 y R y R son independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆, (j) hetCycᵇ(alquilo C₁₋₃)OCH₂-, (k) hetCycᵇC(=O)NH- o (I) hetArᵃC(=O)NH-; hetCycᵇ es un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros, un anillo heterocíclico con puente de 7 - 8 miembros, o un anillo heteroespirocíclico de 7 - 10 miembros, en el que cada anillo tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N y O, en donde hetCycᵇ se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de OH, fluoro, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), hidroxialquilo C₁₋₆- (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆-, (alcoxi C₁₋₆)C(=O)-, alcoxi C₁₋₆, y RRN- en donde R y R son independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; hetArᵃ es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S en donde hetArᵃ se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), y alcoxi C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros); Rᶜ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; Rᵈ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), (alcoxi C₁₋₆)C(=O)-, hidroxialquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), (hidroxialquilo C₁₋₆)C(=O)-, (alquilo C₁₋₆)C(=O)-, (RᵏRˡN)alquilo C₁₋₆- en donde Rᵏ y Rˡ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, RᵐRⁿNC(=O)alquilo C₁₋₆- en donde Rᵐ y Rⁿ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, PhCH₂- en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), alcoxi C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), cicloalquilo C₃₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, (alquilo C₁₋₆)SO₂-, RᵉRᶠN- y (RᵉRᶠN)alquilo C₁₋₆- donde cada Rᵉ y Rᶠ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆-, o hetCycᶜ donde hetCycᶜ es un anillo heterocíclico de 4 - 6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de N y O y sustituido opcionalmente con alquilo C₁₋₆; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; m es 0 ó 1; E es: (a) hidrógeno, (b), hidroxi, (c) alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros, (d) Ar¹alquilo C₁₋₆-, en donde dicha porción alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 fluoros, (e) hetAr²alquilo C₁₋₆-, (f) (alcoxi C₁₋₆)alcoxi C₁₋₆-, (g) Ar¹O-, (h) hetAr²-O-, (i) Ar¹NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (j) hetAr²NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (k) R³C(=O)NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆; (l) Ar¹C(=O)NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (m) hetAr²C(=O)NRᵍ(CH₂)ₚ- donde p es 0 ó 1 y Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (n) R⁴R⁵NC(=O)-, (o) Ar¹NRᵍC(=O)-, donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (p) hetAr²NRᵍC(=O)-, donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (q) Ar¹(alquilo C₁₋₆)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo se sustituye opcionalmente con OH, hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆ o NH₂, (r) hetCyc⁵C(=O)-, (s) R⁴R⁵NC(=O)NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (t) (alquilo C₁₋₆)SO₂-, (u) Ar¹(alquilo C₁₋₆)C(=O)NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (v) hetAr⁴C(=O)NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (w) hetAr²-S(=O)-, (x) (cicloalquilo C₃₋₆)CH₂SO₂-, (y) Ar¹(alquilo C₁₋₆)SO₂-, (z) hetAr²SO₂-, (aa) Ar¹, (bb) hetAr², (cc) hetCyc⁵, (dd) alcoxi C₁₋₆, (ee) Ar¹(alquilo C₁₋₆)-O-, (ff) hetAr²(alquilo C₁₋₆)-O-, (gg) hetAr²-O-alquilo C₁₋₆-, (hh) Ar¹(alquilo C₁₋₆)NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (ii) hetAr²-S-, (jj) Ar²SO₂NRᵍ(CH₂)ₚ- donde p es 0 ó 1 y Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (kk) (alcoxi C₁₋₆)C(=O)-, (ll) (alquilo C₁₋₆)NRᵍC(=O)O-, donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (mm) (alquilo C₁₋₆)NRᵍSO₂- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (nn) hetCyc⁵C(=O)NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, (oo) Q-NRʰ(alquilo C₁₋₃)C(=O)NRᵍ- donde Rᵍ y Rʰ son independientemente H o alquilo C₁₋₆ y Q es H, alquilo C₁₋₆ o (alquilo C₁₋₆)OC(=O)-, (pp) un compuesto de fórmula (2) donde Rᵍ y Rʰ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, Q es H, alquilo C₁₋₆ o (alquilo C₁₋₆)OC(=O)- y r es 1, 2, 3 ó 4, (qq) un compuesto de fórmula (3) donde Rᵍ y Rʰ son independientemente H o alquilo C₁₋₆ y Q es H, alquilo C₁₋₆ o (alquilo C₁₋₆)OC(=O)-, (rr) un compuesto de fórmula (4) donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆ y Q es H, alquilo C₁₋₆ o (alquilo C₁₋₆)OC(=O)-, (ss) RᵍRʰN- donde Rᵍ y Rʰ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, (tt) (cicloalquilo C₃₋₆)C(=O)NRᵍ- donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente e independientemente con uno o más halógenos, (uu) (alquilo C₁₋₆)C(=O)NRᵍCH₂- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆, o (vv) (alquilo C₁₋₆)SO₂NRᵍ- donde Rᵍ es H o alquilo C₁₋₆; Ar¹ es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), alcoxi C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), cicloalquilo C₃₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, (alquilo C₁₋₆)SO₂-, RᵉRᶠN- y (RᵉRᶠN)alquilo C₁₋₆- donde cada Rᵉ y Rᶠ es independientemente H o alquilo C₁₋₆; hetAr² es un anillo de heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S, o un heteroarilo bicíclico de 9 - 10 miembros que tiene 1 - 2 átomos de nitrógeno en el anillo, en donde hetAr² se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), alcoxi C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), e hidroxialcoxi C₁₋₆-; hetCyc⁵ es un anillo heterocíclico saturado de 4 - 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S, en donde dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alcoxi C₁₋₆ y oxo; R³ es alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), hidroxialquilo C₁₋₆-, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, (cicloalquilo C₃₋₆)CH₂-, (cicloalquilo C₃₋₆)O-, (cicloalquilo C₃₋₆)CH₂O-, hetCyc⁷O-, Ph-O-, o (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆-; en donde cada una de dichas fracciones cicloalquilo C₃₋₆ se sustituye opcionalmente con alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), alcoxi C₁₋₆, OH, o RRN- donde R y R son independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R⁴ es H o alquilo C₁₋₆; R⁵ es Ar², hetAr³, Ar²CH₂-, hetCyc⁶-CH₂-, hidroxialquilo C₁₋₆-, (cicloalquilo C₃₋₆)CH₂-, o alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros; Ar² es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), alcoxi C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), cicloalquilo C₃₋₆, y RᵍRʰN- donde Rᵍ y Rʰ son independientemente H o alquilo C₁₋₆, o Ar² es fenilo fusionado a un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo y sustituido opcionalmente con alquilo C₁₋₆; hetAr³ es un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S y se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), alcoxi C₁₋₆ (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros), y (alcoxi C₁₋₆)alquilo C₁₋₆- (sustituido opcionalmente con 1 - 3 fluoros); hetAr⁴ es piridin-4(1H)-onilo o piridin-2(1H)-onilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C₁₋₆ y halógeno; hetCyc⁶ es un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S; y hetCyc⁷ es un anillo heterocíclico de 5 - 7 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente a partir de N, O y S.