Patent AR-099247-A1 (AR)
Title: Compuestos de anillo en puente como inhibidores del virus de la hepatitis c (hcv) y sus aplicaciones farmacéuticas
IPC: C07D409/14
Filed: 2013-08-02
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o uno de sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, en donde cada uno de A y A es, de modo independiente, un enlace, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-O-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-S(=O)ʳ-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-C(=O)-O-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-N(R⁵)-S(=O)ʳ-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ- o -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ- o cada uno de A y A es, de modo independiente, un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (2), en donde cada X¹ es, de modo independiente, O, S, NR⁶ o CR⁷R⁷ᵃ; cada X² es, de modo independiente, NR⁶, O ó S; cada X³ es, de modo independiente, O, S, NR⁶, C(=O) o CR⁷R⁷ᵃ; X⁴ es (CR⁷R⁷ᵃ)ₙ, un resto de fórmula (3), O, S o NR⁶; el resto de fórmula (4) es carbociclilo o heterociclilo; cada Y¹ e Y² es, de modo independiente, N o CR⁷; Z es -(CH₂)ₐ-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH₂)ₐ-N(R⁵)-(CH₂)ᵇ- o -(CH₂)ₐ-O-(CH₂)ᵇ-, en donde cada a y b es, de modo independiente, 0, 1, 2 ó 3; cada c es, de modo independiente, 1 ó 2; cada d es, de modo independiente, 1 ó 2; cada n es, de modo independiente, 0, 1, 2 ó 3; cada p es, de modo independiente, 0, 1, 2 ó 3; cada r es, de modo independiente, 0, 1 ó 2; e es 0, 1, 2, 3 ó 4 siempre que, cuando X³ es O, S o NR⁶, e sea 1; f es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada uno de X y X es, de modo independiente, N o CR⁷; cada uno de Y e Y es, de modo independiente, H, deuterio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, un grupo derivado de a-aminoácido o uno de sus isómeros ópticos o cada uno de Y e Y es, de modo independiente, -[U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-N(R¹⁰)-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ]ₖ-U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-N(R¹¹)-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-R¹², -U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-R¹² o -[U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-N(R¹⁰)-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ]ₖ-U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-O-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-R¹²; cada U es, de modo independiente, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- o -S(=O)₂-; cada t es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4; cada k es, de modo independiente, 0, 1 ó 2; cada uno de R¹, R², R³ y R⁴ es, de modo independiente, H, deuterio, alquilo, heteroalquilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo; o R¹ y R², junto con X-CH al estar unidos forman opcionalmente heterociclo o carbociclo de 3 - 8 miembros, biciclo fusionado C₅₋₁₂, heterobiciclo C₅₋₁₂, biciclo espiro C₅₋₁₂ o heterobiciclo espiro C₅₋₁₂; o R³ y R⁴, junto con X-CH al que están unidos, forman opcionalmente heterociclo o carbociclo de 3 - 8 miembros, biciclo fusionado C₅₋₁₂, heterobiciclo C₅₋₁₂, biciclo espiro C₅₋₁₂ o heterobiciclo espiro C₅₋₁₂; cada R⁵ es, de modo independiente, H, deuterio, hidroxi, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, carbamoilo, alquil-OS(=O)ʳ-, alquil-S(=O)ʳO-, alquil-S(=O)ʳ- o aminosulfonilo; cada R⁵ᵃ es, de modo independiente, H, deuterio, oxo (=O), hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, R⁷ᵃR⁷N-, -C(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -OC(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -N(R⁷)C(=O)OR⁷ᵃ, -N(R⁷)C(=O)-R⁷ᵃ, R⁷R⁷ᵃN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R⁷ᵃ)-, R⁷ᵃR⁷N-alquilo, R⁷S(=O)-alquilo, R⁷R⁷ᵃN-C(=O)-alquilo, R⁷ᵃR⁷N-alcoxi, R⁷S(=O)-alcoxi, R⁷R⁷ᵃN-C(=O)-alcoxi, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino ,alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, cicloalquilo, mercapto, nitro, aralquilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, heteroariloxi, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino o ariloxi; cada R⁶ es, de modo independiente, H, deuterio, R⁷R⁷ᵃNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R⁷ᵃNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R⁷ᵃNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, alifático, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, arilalifático, heteroarilalifático, heterociclilalifático, cicloalquilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo; cada R⁶ᵃ es, de modo independiente, H, deuterio, hidroxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, oxo (=O), R⁷ᵃR⁷N-, -C(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -OC(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -N(R⁷)C(=O)OR⁷ᵃ, -N(R⁷)C(=O)-R⁷ᵃ, R⁷R⁷ᵃN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R⁷ᵃ)-, R⁷ᵃR⁷N-alquilo, R⁷S(=O)-alquilo, R⁷R⁷ᵃN-C(=O)-alquilo, R⁷ᵃR⁷N-alcoxi, R⁷S(=O)-alcoxi, R⁷R⁷ᵃN-C(=O)-alcoxi, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, cicloalquilo, mercapto, nitro, aralquilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, heteroariloxi, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino o ariloxi; cada R⁷ y R⁷ᵃ es, de modo independiente, H, deuterio, F, Cl, alifático, heteroalquilo, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, arilalifático, heterociclilalifático, cicloalquilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbociclilo, siempre que, cuando R⁷ y R⁷ᵃ están unidos al mismo átomo de nitrógeno, R⁷ y R⁷ᵃ, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 - 8 miembros sustituido o no sustituido o un anillo espiro o bicíclico fusionado sustituido o no sustituido; cada R⁸ y R⁸ᵃ es, de modo independiente, H, deuterio, hidroxi, ciano, nitro, F, Cl, Br, I, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, carbamoilo, alquil-OS(=O)ᶜ-, alquil-S(=O)ᶜO-, alquil-S(=O)ᶜ- o aminosulfonilo; cada R⁹, R⁹ᵃ, R¹⁰ y R¹¹ es, de modo independiente, H, deuterio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo o cicloalquilalquilo; cada R¹² es, de modo independiente, R¹³ᵃR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R¹³ᵃ, -OC(=O)NR¹³R¹³ᵃ, OC(=O)OR¹³, N(R¹³)C(=O)NR¹³R¹³ᵃ, -N(R¹³)C(=O)OR¹³ᵃ, -N(R¹³)C(=O)-R¹³ᵃ, R¹³R¹³ᵃN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R¹³ᵃ)-, R¹³OS(=O)₂-, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; o R¹¹ y R¹² se unen opcionalmente para formar un anillo de 4 - 7miembros; y cada R¹³ y R¹³ᵃ es, de modo independiente, H, deuterio, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; en donde cada uno de -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-O-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-S(=O)ʳ-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-C(=O)-O-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-N(R⁵)-S(=O)ʳ-N(R⁵)-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -(CR⁸R⁸ᵃ)ₙ-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R⁸ᵃ)ₚ-, -[U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-N(R¹⁰)-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ]ₖ-U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-N(R¹¹)-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-R¹², -U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-R¹², -[U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-N(R¹⁰)-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ]ₖ-U-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-O-(CR⁹R⁹ᵃ)ₜ-R¹², NR⁶, CR⁷R⁷ᵃ, CR⁷, -(CH₂)ₐ-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH₂)ₐ-N(R⁵)-(CH₂)ᵇ-, -(CH₂)ₐ-O-(CH₂)ᵇ-, R¹³ᵃR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R¹³ᵃ, -OC(=O)NR¹³R¹³ᵃ, -OC(=O)OR¹³, -N(R¹³)C(=O)NR¹³R¹³ᵃ, -N(R¹³)C(=O)OR¹³ᵃ, -N(R¹³)C(=O)-R¹³ᵃ, R¹³R¹³ᵃN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R¹³ᵃ)-, R¹³OS(=O)₂-, R⁷ᵃR⁷N-, -C(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -OC(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R⁷ᵃ, -N(R⁷)C(=O)OR⁷ᵃ, -N(R⁷)C(=O)-R⁷ᵃ, R⁷R⁷ᵃN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R⁷ᵃ)-, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, alquil-OS(=O)ᶜ-, alquil-S(=O)ᶜO-, alquil-S(=O)ᶜ-, R⁷R⁷ᵃNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R⁷ᵃNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R⁷ᵃNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷ᵃR⁷N-alquilo, R⁷S(=O)-alquilo, R⁷R⁷ᵃN-C(=O)-alquilo, R⁷ᵃR⁷N-alcoxi, R⁷S(=O)-alcoxi, R⁷R⁷ᵃN-C(=O)-alquilamino, alquilo, heteroalquilo, carbociclilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, un grupo derivado de a-aminoácido, biciclo fusionado C₅₋₁₂, heterobiciclo C₅₋₁₂, biciclo espiro C₅₋₁₂, heterobiciclo espiro C₅₋₁₂, alcoxi, alifático, haloalifático, hidroxialifático, aminoalifático, alcoxialifático, alquilaminoalifático, alquiltioalifático, arilalifático, heteroarilalifático, heterociclilalifático, cicloalquilalifático, ariloxialifático, heterocicliloxialifático, cicloalquiloxialifático, arilaminoalifático, heterociclilaminoalifático, cicloalquilaminoalifático, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, heteroarilalquilamino, heteroariloxi, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino y ariloxi está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes, en donde el sustituyente es deuterio, hidroxi, amino, halo, ciano, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, mercapto, nitro, ariloxi, heteroariloxi, oxo (=O), carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)₂-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)₂- sustituido con hidroxi o alcoxi sustituido con carboxi.