Patent ES-2616051-T3 (ES)
Title: Método para la síntesis de ácidos nucleicos modificados en el átomo de fósforo
Inventor: WADA TAKESHI
IPC: C07H1/00
Filed: 2009-12-02
Granted: 2017-06-09
Abstract: Un metodo para una sintesis de un acido nucleico que comprende un resto de fosfonato quiral, comprendiendo el metodo: hacer reaccionar un nucleosido que comprende un resto de H-fosfonato aquiral, un reactivo quiral y un nucleosido que comprende un resto 5'-OH, para formar un producto intermedio de oligonucleotido; y convertir el producto intermedio de oligonucleotido en el acido nucleico que comprende un resto de fosfonato quiral; en el que: el acido nucleico que comprende un resto de fosfonato quiral es un compuesto de formula 1:**Fórmula** en la que: R1 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halogeno, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil- Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -P(O)(Re)2, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; Ra es un resto de bloqueo; Rc es un grupo de bloqueo; cada caso de Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada caso de Re es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2-, o un cation que es Na+1, Li+1 o K+1; Y2 es O, S o NRd; en donde cada caso de Rd en Y2 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato; cada caso de R2 es independientemente hidrogeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRc, en donde Rb es un resto de bloqueo; cada caso de Ba es independientemente una adenina bloqueada o no bloqueada, citosina, guanina, timina, uracilo o nucleobase modificada; cada caso de X es independientemente alquilo, alcoxi, arilo, alquiltio, acilo, -NRfRf, alqueniloxi, alquiniloxi, alqueniltio, alquiniltio, -S-Z+, -Se-Z+ o -BH3 -Z+; cada caso de Rf es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; Z+ es ion amonio, ion alquilamonio, ion imino heteroaromatico o ion imino heterociclico, cualquiera de los cuales es primario, secundario, terciario o cuaternario, o Z+ es un ion metalico monovalente; R3 es hidrogeno, un grupo de bloqueo, un resto de enlace conectado a un soporte solido o un resto de enlace conectado a un acido nucleico; y n es un numero entero de 1 a 200; y en donde cada resto estereogenico del compuesto de formula 1 tiene opcionalmente mas del 98 % de pureza diaestereomerica como se ha determinado por espectroscopia de RMN 31P o HPLC de fase inversa; el nucleosido que comprende un resto de H-fosfonato aquiral es un compuesto de formula 2:**Fórmula** en la que: R1 es -NRdRd, -N3, halogeno, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -P(O)(Re)2, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; R3 es un resto de bloqueo; Rc es un grupo de bloqueo; cada caso de Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada caso de Re es independientemente alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2-; Y2 es O, S o NRd; en donde cada caso de Rd en Y2 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato; R2 es hidrogeno, -NRdRd, -N3, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRc, en donde Rb es un resto de bloqueo; y Ba es una adenina bloqueada o no bloqueada, citosina, guanina, timina, uracilo o nucleobase modificada; y Z+ es ion amonio, ion alquilamonio, ion imino heteroaromatico o ion imino heterociclico, cualquiera de los cuales es primario, secundario, terciario o cuaternario, o un ion metalico monovalente; el reactivo quiral es un compuesto de formula 3:**Fórmula** en la que: W1 y W2 son independientemente -NG5-, -O- o -S-; G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo, o dos de G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente G6, en donde dos G6 se toman conjuntamente para formar un anillo carbociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o que contiene un heteroatomo de hasta 20 atomos de anillo que es monociclico o policiclico, condensado o no condensado, y en donde no mas de cuatro de G1, G2, G3, G4 y G5 son G6; el nucleosido que comprende un resto 5'-OH es un compuesto de formula 4:**Fórmula** en la que: cada caso de R2 es independientemente hidrogeno, -NRdRd, -N3, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil- Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRc, en donde Rb es un resto de bloqueo; Y1 es O, NRd, S o Se; Rc es un grupo de bloqueo; cada caso de Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada caso de Re es independientemente alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2-; Y2 es O, S o NRd; en donde cada caso de Rd en Y2 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato; cada caso de Ba es independientemente una adenina bloqueada o no bloqueada, citosina, guanina, timina, uracilo o nucleobase modificada; m es un numero entero de 0 a n-1; n es un numero entero de 1 a 200; OA esta conectado a un resto de tritilo, un resto de sililo, un resto de acetilo, un resto de acilo, un resto de arilacilo, un resto de enlace conectado a un soporte solido o un resto de enlace conectado a un acido nucleico; J es O y D es H, o J es S, Se o BH3 y D es un ligando quiral o un resto de formula A:**Fórmula** en la que: W1 y W2 son independientemente NHG5, OH o SH; A es hidrogeno, resto de acilo, arilo, alquilo, aralquilo o sililo; y en la que G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo, o dos de G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente G6, en donde dos G6 se toman conjuntamente para formar un anillo carbociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o que contiene un heteroatomo de hasta 20 atomos de anillo que es monociclico o policiclico, condensado o no condensado, y en donde no mas de cuatro de G1, G2, G3, G4 y G5 son G6; y el producto intermedio de oligonucleotido tiene la estructura de:**Fórmula** en la que: W1 y W2 son independientemente NHG5, OH o SH;**Fórmula** G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente hidrogeno, alquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo, o dos de G1, G2, G3, G4 y G5 son independientemente G6, en donde dos G6 se 30 toman conjuntamente para formar un anillo carbociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado, o que contiene un heteroatomo de hasta 20 atomos de anillo que es monociclico o policiclico, condensado o no condensado, y en donde no mas de cuatro de G1, G2, G3, G4 y G5 son G6; R1 es -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halogeno, hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil- Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -P(O)(Re)2, -HP(O)(Re), -ORa o -SRc; Y1 es O, NRd, S o Se; R3 es un resto de bloqueo; Rc es un grupo de bloqueo; cada caso de Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato, -P(O)(Re)2 o -HP(O)(Re); cada caso de Re es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y2-, alquenil-Y2-, alquinil-Y2-, aril-Y2- o heteroaril-Y2-; Y2 es O, S o NRd; en donde cada caso de Rd en Y2 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, sililo sustituido, carbamato; cada caso de R2 es independientemente hidrogeno, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil-Y1-, alquenil-Y1-, alquinil-Y1-, aril-Y1-, heteroaril-Y1-, -ORb o -SRc, en donde Rb es un resto de bloqueo; cada caso de Ba es independientemente una adenina bloqueada o no bloqueada, citosina, guanina, timina, uracilo o nucleobase modificada; y R3 es hidrogeno, un grupo de bloqueo, un resto de enlace conectado a un soporte solido o un resto de enlace conectado a un acido nucleico.