Patent AR-063367-A1 (AR)
Title: Derivados de metastina y sus usos
Inventor: TAIJI ASAMI
Filed: 2007-10-24
Abstract: Derivados estables de metastina con actividades biologicas (actividad supresora de metástasis de cáncer, actividad supresora de crecimiento de cáncer, actividad estimuladora de secrecion de hormona gonadotrofica, actividad estimuladora de secrecion de hormonas sexuales, etc.). Al sustituir los aminoácidos constituyentes de metastina con aminoácidos específicos, los derivados de metastina logran mayor estabilidad sanguínea, solubilidad, etc., reducida tendencia a gelacion, mejor farmacocinética, además de exhibir actividad supresora de metástasis de cáncer o actividad supresora de crecimiento de cáncer. Los derivados de metastina también tienen actividad supresora de secrecion de hormona gonadotrofica, actividad supresora de secrecion de hormonas sexuales, etc. Reivindicacion 1: Un derivado de metastina caracterizado por la siguiente formula (1), o una de sus sales en donde V' representa un grupo representado por las formulas (2), n representa 0 o 1; W1 representa N, CH u O (siempre que, cuando W1 es N o CH, n representa 1 y cuando W1 es O, n represente 0); W2 representa N o CH, cada uno de Z1, Z5 y Z7 representa H o alquilo C1-3; cada uno de Z2, Z4, Z6 y Z8 representa H, O o S; R1 representa (1) H, (2) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con u sustituyente seleccionado del grupo que consiste en carbamoílo opcionalmente sustituido, hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido, (3) alquilo C1-10 cíclico o lineal, (4) alquilo C1-10 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal o (5) un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R2 representa (1) hidrogeno o (2) alquilo C1-10 cíclico o lineal, (3) alquilo C1-10 que consiste en un grupo alquilo cíclico y un grupo alquilo lineal, o (4) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa (1) alquilo C1-8 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, (2) aralquilo que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional, (3) alquilo C1-4 que tiene un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático de átomos de carbono no mayor que 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional o (4 ) alquilo C1-4 que tiene un grupo heterocíclico no aromático de átomos de carbono no mayor que 7 que tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y que opcionalmente tiene un sustituyente adicional; R4 representa alquilo C1-4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarbonado aromático C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrogeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de C y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de N, O y S, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de C no mayores que 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de C no mayores que 7; Q1 representa alquilo C1-4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarbonado aromático C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrogeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de C y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de N, O y S, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de C no mayores que 7 y (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de C no mayores que 7; A representa (1) N sustituido con H o alquilo C1-3; (2) C sustituido con H o alquilo C1-3, (3) O; o (4) S; A' representa un átomo de C, que puede estar opcionalmente sustituido con H, O, S, halogeno, alquilo C1-3 opcionalmente halogenado, carbamoílo o hidroxilo, (2) N que puede estar opcionalmente sustituido con H o alquilo C1-3 opcionalmente halogenado; (3) O; o (4) S; Q2 representa (1) CH2, CO, CS o CH=CH2, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C0-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en carbamoílo, hidroxilo, alcoxi C1-3, halogeno y un grupo amino, (2) NH, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en carbamoílo y grupo hidroxilo, o (3) O; Y representa (1) un grupo representado por la formula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, - NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO- , -CSO-, -CH2CH2- o -CH=CH-, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo y un átomo de halogeno, (2) un grupo un grupo hidrocarbonado aromático C6-7 opcionalmente sustituido, (3) un grupo heterocíclico aromático de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 5 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrogeno, oxigeno y azufre, (4) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 5, o (5) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono no mayores que 5 y cuando Y es (2), (3), (4) o (5), Q2 puede ser un enlace químico; P y P', que pueden ser iguales o diferentes, pueden formar cada uno un anillo al combinar P y P' o P y Q1 juntos y representa (1) H, (2) un residuo de aminoácido opcional continua o discontinuamente unido desde el extremo terminal C de la secuencia de aminoácidos 1-48 en la secuencia de aminoácidos representada por SEQ ID N°:1, (3) un grupo representado por la formula J1-J2- C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)- (caracterizado porque J1 representa (a) H o (b) (i) acilo C1-20, (ii) alquilo C1-20, (iii) arilo C6-14, (iv) carbamoílo, (v) carboxilo, (vi) sulfino, (vii) amidino, (viii) glioxiloílo o (ix) amino, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que contiene un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa (1) NH opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (2) CH2 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, (3) O o (4) S; cada uno de J3 a J6 representas H o alquilo C1-3; cada uno de Q3 a Q6 representa alquilo C1-4, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: (1) un grupo hidrocarbonado aromático C6-12 opcionalmente sustituido, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 1 a 7 átomos de carbono y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrogeno, oxigeno y azufre, (3) un grupo de anillo fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido, (4) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste en 3 a 11 átomos de C y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de N, O y S, (5) un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de C no mayores que 7, (6) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que tiene átomos de C no mayores que 7; (7) un grupo amino opcionalmente sustituido; (8) un grupo quanidino opcionalmente sustituido; (9) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; (10) un grupo carboxilo opcionalmente sustituido; (11) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido; y (12) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido; o átomo de hidrogeno; J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5 o J6 y Q6 se pueden combinar, o Z1 y R1, J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, o Y3 y Q6 se pueden combinar para formar un anillo; Y1 a Y3 representan cada uno un grupo representado por la formula -CON(J13), -CSN(J13)-, -C(J14)N(J13)- o -N(J13)CO- (caracterizado porque J13 y J14 representan cada uno H o alquilo C1-3); Z10 representa H, O o S; (4) un grupo representado por la formula J1-J2- C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)- (caracterizado porque cada uno de J1 y J2 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad, J7 a J9 tiene el mismo significado que el dado para J3, Q7 a Q9 tiene el mismo significado que el dado para Q3, Y2 e Y3 tienen el mismo significado que el definido con anterioridad, Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad, J7 y Q7, J8 y Q8 o J9 y Q9 se pueden combinar, o J2 y Q7, Y2 y Q8 o Y3 y Q9 se pueden combinar para formar un anillo); (5) un grupo representado por la formula J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11C(=Z10)- (caracterizado porque J1 y J2 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad, J10 y J11 tiene el mismo significado que el dado para J3, Q10 y Q11 tiene el mismo significado que el dado para Q3, Y3 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad, Z10 tiene el mismo significado que el definido con anterioridad, J10 y Q10, o J11 y Q11 se pueden combinar, o J2 y Q10 o Y3 y Q11 se pueden combinar para formar un anillo); (6) un grupo representado por la formula J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)- (en donde J1 y J2 tienen el mismo significado que el definido con anterioridad, J12 tien