Patent AR-090259-A1 (AR)
Title: Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno para terapia de combinacion
Inventor: LARS ANDERS BYLOCK
IPC: C07D491/056
Filed: 2013-03-05
Abstract: Reivindicación 1: Una combinación caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (1) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: X es N o CH; n es un entero de 0 a 3; R¹ se selecciona de halo, -OH, -CN, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆ y -cicloalquilo C₃₋₆; R² y R³ se seleccionan, cada uno, independientemente de -H y -alquilo C₁₋₆; en donde R²y R³ pueden unirse para formar un anillo de 3 a 6 miembros que comprende, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos, opcionalmente también sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -C(O)OH, -C(O)alquilo C₁₋₆ y -C(O)NH₂; A es un grupo de la fórmula -NR⁴R⁵, en donde R⁴ y R⁵ se seleccionan, cada uno, independientemente de -H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, -heterocicloalquilo (de 4 a 14 miembros), -arilo C₆₋₁₀ y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de los anteriores -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, -heterocicloalquilo (de 4 a 14 miembros), -arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo -(de 5 a 11 miembros) de dichos grupos R⁴ y R⁵ se sustituye de manera opcional e independiente con 1 a 3 grupos R⁶; en donde dos grupos R⁶, cuando se ligan al mismo átomo de carbono de dicho -alquilo C₁₋₆, pueden unirse para formar un anillo de 3 a 6 miembros que comprende, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos, opcionalmente también sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -C(O)OH, -C(O)alquilo C₁₋₆ y -C(O)NH₂; A es un anillo N-heterocíclico (de 4 a 14 miembros) de la fórmula (2) en donde el anillo B es: (c) un radical monocíclico no aromático de 4 - 8 miembros; o (d) un radical bicíclico en puente, un radical spirocíclico o un radical bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros, en donde cada radical bicíclico en puente, radical spirocíclico y radical bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros comprende al menos un anillo N-heterocíclico no aromático que se une al átomo de carbono 1 del compuesto de la fórmula (1); en donde cada radical bicíclico en puente, radical spirocíclico y radical bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros puede comprender opcionalmente un anillo aromático; en donde dicho anillo B también puede comprender de 1 a 3 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde dicho anillo B también se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C₁₋₆ y -alquilo C₁₋₆; y en donde L está ausente o es un ligador seleccionado de -alquileno C₁₋₆; cada R⁶ se selecciona independientemente de halo, -OR⁷, -CF₃, -CN, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -C(O)R⁷, -C(O)₂R⁷, -C(O)N(R⁷)₂, -N(R⁷)₂, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)N(R⁷)₂, -S(O)₂R⁷, -NH-S(O)₂-R⁷, -cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo (de 4 a 14 miembros), -arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo (de 4 a 14 miembros), -arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo (de 5 a 11 miembros) del grupo R⁶ se sustituye opcionalmente, cuando fuese posible, con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, -CF₃, -CN, (=O), -alquilo C₁₋₆, -C(O)O-H, -C(O)O-alquilo C₁₋₆, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo (de 4 a 14 miembros), -arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo (de 5 a 11 miembros); y cada R⁷ se selecciona independientemente de -H, -alquilo C₁₋₆, -alquil C₁₋₆-OH, -alquil C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, -cicloalquil C₃₋₆-OH, heterocicloalquilo (de 4 a 14 miembros), -arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de los grupos R⁷ se sustituye opcionalmente, cuando fuese posible, con un grupo seleccionado de -OH, -NH-alquilo C₁₋₆, -NHC(O)alquilo C₁₋₆, -C(O)NH₂, -S(O)₂alquilo C₁₋₆ y heterocicloalquilo (de 4 a 14 miembros); en donde el grupo heterocicloalquilo (de 4 a 14 miembros) se sustituye opcionalmente, cuando fuese posible, con un grupo (=O); y uno o más agentes activos adicionales. Reivindicación 2: La combinación de la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste en: 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]pirrolidina, 4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]morfolina, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4,4-dimetilpiperidina, 8-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4-fluoropiperidina, (1s,4s)-7-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 1,1-dióxido de 4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]tiomorfolina, 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida, (3S)-1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]pirrolidin-3-ol, 1-({1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-3-il}metil)pirrolidin-2-ona, 1-{4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperazin-1-il}etanona, 2-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]amino}-1-(pirrolidin-1-il)etanona, N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina, 1-{4-[{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}(metil)amino]piperidin-1-il}etanona, 3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 7-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 3-{4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]fenil}-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina, ácido (3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-3-carboxílico, ácido (3S)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-3-carboxílico, 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetanol, 2-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol, N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-2-metilpropan-2-amina, (2R)-N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]butan-2-amina, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-N-metilpiperidin-4-carboxamida, ácido 4-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}butanoico, {1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}metanol, 2-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}propan-2-oI, 3-{1-[4(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}propan-1-oI, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4-metil-1,4-diazepan, 1-{4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-1,4-diazepan-1-il}etanona, 4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-1,4-oxazepan, N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-2-metoxi-N-metiletanamina, (3R)-1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]pirrolidin-3-oI, 8-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-diona, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-3-metoxiazetidina, {1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}(morfolin-4-il)metanona 2-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}-N,N-dimetilacetamida, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4-(metilsulfonil)piperidina, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]azepan, N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]ciclopentanamina, N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-N-metil-2(piridin-2-il)etanamina, 1-ciclopropil-N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]metanamina, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-4-fenilpiperidin-4-ol, N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-N-etiletanamina, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]azetidin-3-carbonitrilo, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-3-metoxipirrolidina N-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}metansulfonamida, N-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-amina, 1-({1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]-N-(2-hidroxietiI)piperidin-4-carboxamida, 1-{1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)bencil]piperidin-4-il}urea, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)metanamina, 1-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)fenil]-N-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]metanamina, ácido 2-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico, ácido (1R,3S)-3-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}amino)ciclopentancarboxilico, ácido 3-({4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}amino)-4,4,dimetilpentanoico, ácido 1-({4-[(2S)-2,3-dihidro