Patent AR-103599-A1 (AR)
Title: Ácidos [4,5,0] hidroxámicos 3-alquil-4-amido-bicíclicos como inhibidores de hdac
Inventor: MATTHEW W MARTIN
IPC: C07D498/08
Filed: 2016-02-02
Abstract: La presente se refiere a inhibidores de histona desacetilasas dependientes de zinc (HDAC) útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con una HDAC, por ejemplo, HDAC6. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal, profármaco, solvato, hidrato, tautómero, o un isómero del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: X¹ es independientemente CR¹R², NR³, O, o C=O; X² y X⁴ son cada uno independientemente CR¹R², C=O, S(O) o SO₂; X³ es CR¹R²; en donde X⁴, X², y X¹ no son todos simultáneamente CR¹R²; Y¹ y Y⁴ no se unen a -C(O)NHOH y son cada uno independientemente N o CR¹; Y² y Y³ son cada uno independientemente N o CR¹ cuando no se unen a -C(O)NHOH y Y² y Y³ son C cuando se unen a -C(O)NHOH; L es -C(O)-, -C(O)(CR¹R²)ₘ-, o -C(O)(CR¹R²)ₘO-, en donde L se une al nitrógeno del anillo mediante el grupo carbonilo; R es independientemente -H, alquilo -C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -espirociclo C₅₋₁₂, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, oxo, -NO₂, -CN, -R¹, -R², -OR³, -NHR³, -NR³R⁴, -S(O)₂NR³R⁴, -S(O)₂R¹, -C(O)R¹, o -CO₂R¹, -NR³S(O)₂R¹, -S(O)R¹, -S(O)NR³R⁴, -NR³S(O)R¹, heterociclo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, con la condición que R no se una a L a través de un átomo de nitrógeno; R¹ y R² son independientemente, en cada aparición, -H, -R³, -R⁴, alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₃₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, -OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂alquilo C₁₋₆, o (CR⁵)ₙNR³R⁴, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR³, -NHR³, NR³R⁴, -S(O)₂N(R³)₂-, -S(O)₂R⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -NR³S(O)₂R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR³R⁴, -NR³S(O)R⁵, heterociclo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O; o R¹ y R² se pueden combinar con el átomo de carbono al cual se unen ambos para formar un espirociclo, espiroheterociclo, o un espirocicloalquenilo; o R¹ y R², cuando están en átomos adyacentes, se pueden combinar para formar un heterociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, o cicloalquenilo; o R¹ y R², cuando no están en átomos adyacentes, se pueden combinar para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo puenteado; R¹ y R² son independientemente, en cada aparición, -H, alquilo -C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₃₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, -OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂alquilo C₁₋₆, o (CR⁵)ₙNR³R⁴, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR³, -NHR³, NR³R⁴, -S(O)₂N(R³)₂-, -S(O)₂R⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -NR³S(O)₂R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR³R⁴, -NR³S(O)R⁵, heterociclo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O; o R¹ y R² se pueden combinar con el átomo de carbono al cual se unen ambos para formar un espirociclo, espiroheterociclo, o un espirocicloalquenilo; o R¹ y R² se pueden combinar con R¹ o R² en átomos adyacentes para formar un heterociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, o cicloalquenilo; o R¹ y R² se pueden combinar con R¹ o R² en átomos no adyacentes para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo puenteado; R³ y R⁴ son independientemente, en cada aparición, -H, alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₃₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, o -(CR⁵)ₙN(alquilo C₁₋₆)₂, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -O(alquilo C₁₋₆), -NH(alquilo C₁₋₆), N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂NH-alquilo C₁₋₆, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂alquilo C₁₋₆, -S(O)R⁵, -S(O)N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)R⁵, heterociclo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O; R⁵ es independientemente, en cada aparición, -H, alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₃₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, -OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₆), -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂alquilo C₁₋₆, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)SO₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)(alquilo C₁₋₆), -S(O)N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)(alquilo C₁₋₆) o -(CH₂)ₙN(alquilo de C₁₋₆)₂; cada n es independientemente y en cada aparición un número entero desde 0 a 6; y cada m es independientemente y en cada aparición un número entero desde 1 a 6; y con la condición que cuando X² y X⁴ son ambos C=O, X¹ no sea NR³.