Patent AR-076486-A1 (AR)
Title: Inhibidores de fosfoinositida 3 kinasa y composiciones farmaceuticas que los contienen.
Inventor: BOOKER SHON
Filed: 2010-04-28
Abstract: La presente se refiere a compuestos de formula (1) y a usos para la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades o afecciones, tal como cáncer, usando los compuestos; y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ar1 es un anillo monocíclico o bicíclico de 5 hasta 10 miembros que puede contener desde cero hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, y cuyo anillo puede estar no substituido o substituido con grupos independientemente seleccionados de haloalquilo C1-4, halo, oxo, -OCHF2, -CN, nitro, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-alquilo C1-6N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -O-alquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa, -NRa-alquilo C2-6ORa, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6, en donde -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6 se substituyen por 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -O-alquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa, -NRa-alquilo C2-6ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY, o -(CRaRa)nORa; Y es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros o anillo bicíclico de 6, 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, el cual está substituido con 0, 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -O-alquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa o -NRa-alquilo C2-6ORa; cada Ra es independientemente hidrogeno o Rb; cada Rb es independientemente fenilo, bencilo, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C4-8, o cicloalquilo C3-8, en donde el fenilo, bencilo, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C4-8 o cicloalquilo C3-8 está substituido por 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, -OH, -S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6ORa, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, -O-alquilo C1-4, -NH2, -CN, o NRaRa; cada Rc es independientemente hidrogeno, -ORa, -NRaRa, -CF3, alquilo C1-6, o el grupo CRcRc puede formar un anillo de cicloalquilo C3-8; cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; cada Z1, Z2, Z3 o Z4 está independientemente seleccionado de N, NR o CR; o Z1 y Z2, Z2 y Z3, o Z3 y Z4, cuando NR o CR, puede formar un anillo de 5 o 6 miembros cuando los dos R se toman junto con los átomos de carbono o nitrogeno a los cuales se enlazan, y el anillo puede contener desde cero hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, y el anillo puede estar no substituido o substituido con grupos independientemente seleccionados de haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-alquilo C1-6N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -O-alquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa, -NRa-alquilo C2-6ORa, -(CRcRc)n-heterocicloalquilo C4-8, -(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, -(CRcRc)nO(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CH2)nN(Ra)(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, -(CRcRc)nO(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heterocicloalquilo C4-8, arilo C6-8 o heteroarilo C5-8 se substituyen por 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -O-alquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa, -NRa-alquilo C2-6ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY, o -(CRaRa)nORa; cada R está independientemente seleccionado de hidrogeno, oxo, haloalquilo C1-4, halo, -OCHF2, -CN, nitro, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -(CRaRa)nORa, -OC(=O)NRaRa, -O-alquilo C1-6N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -O-alquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa, -NRa-alquilo C2-6ORa, -(CRcRc)n-heterocicloalquilo C4-8, -(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, -(CRcRc)n-O(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CRcRc)n-cicloalquilo C3-8, -(CRcRc)n-heterocicloalquilo C4-8, -(CRcCRc)nO(CRcCRc)nCF3, -(CRcCRc)nN(CRcRc)ORa, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, -(CRcRc)nO(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-8, heterocicloalquilo C4-8, cicloalquilo C3-8 o heteroarilo C5-8 se substituyen por 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo C1-4, halo, oxo, alquilo C1-6, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -Oalquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa o -NRa-alquilo C2-6ORa; -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY, -(CRaRa)n-cicloalquilo C3-8, o -(CRaRa)nORa; Q es un resto de formula (2); R2 es metilo o etilo; Z5 es N o CRc; Z9 es N, NR o CR; Z10 es N, NR, o CR, o Z9 y Z10 puede formar un anillo de 5 o 6 miembros cuando los dos R se toman junto con los átomos de carbono o nitrogeno a los cuales se enlazan, y el anillo puede contener desde cero hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S, y el anillo puede estar no substituido o substituido con grupos independientemente seleccionados de haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-alquilo C1-6N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -O-alquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa, -NRa-alquilo C2-6ORa, -(CRcRc)n-cicloalquilo C3-8, -(CRcRc)n-heterocicloalquilo C4-8, -(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, -(CRcRc)nO(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n-arilo C6-8, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, (CRcRc)nO(CRcRc)n-heteroarilo C5-8, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C4-8, arilo C6-8 o heteroarilo C5-8 se substituyen por 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquilo C2-6NRaRa, -O-alquilo C2-6ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-6NRaRa o -NRa-alquilo C2-6ORa; -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY, o -(CRaRa)nORa; y el grupo NRaRa, ya sea solo o una parte de un grupo más grande, puede ser un anillo heterocíclico de 4 hasta 6 miembros en donde los dos Ra tomados junto con el átomo de nitrogeno a los cuales se enlazan forman un anillo que puede tener desde cero hasta un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S, y el anillo puede estar substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente seleccionados de oxo, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -ORc, -OC(=O)Rc, -SRc, -S(=O)Rc, -S(=O)2Rc, -S(=O)2NRcRc, -NRcRc, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6.