Patent AR-123643-A1 (AR)
Title: Compuestos de 3-[(1h-pirazol-4-il)oxi]pirazin-2-amina como inhibidores de hpk1 y su uso
Inventor: Xu Sanjia
IPC: C07D403/14
Filed: 2021-09-29
Abstract: En el presente documento se divulgan compuestos de 3-[(1H-pirazol-4-il)oxi]pirazin-2-amina de fórmula (1), o uno de sus estereoisómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Además se divulga un método de modulación, por ejemplo, inhibición o tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con HPK1 que incluyen cáncer, mediante el uso del compuesto aquí divulgado.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus estereoisómeros, en donde X es N o CR², en donde R² se selecciona de hidrógeno, -C₁₋₈alquilo, -C₂₋₈alquinilo, halógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NRᶜRᵈ, -ORᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-Rᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜRᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-CONRᶜRᵈ, -CONRᶜ-(CRᵃRᵇ)ₙ-Rᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜCORᵈ, -NRᶜ-CO-(CRᵃRᵇ)ₙ-Rᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-SO₂-NRᶜRᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜ-SO₂-Rᵈ, -SO₂-NRᶜ-(CRᵃRᵇ)ₙ-Rᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜ-CS-NRᵈRᵉ, o -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜ-CO-NRᵈRᵉ; donde cada uno de dichos -C₁₋₈alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un Rᶠ; R¹ y R³ se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, -C₁₋₈alquilo, halógeno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NRᶜRᵈ, -ORᵈ, -SiRᵃRᵇRᶜ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-Rᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜRᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-CONRᶜRᵈ, -CONRᶜ-(CRᵃRᵇ)ₙ-Rᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜCORᵈ, -NRᶜ-CO-(CRᵃRᵇ)ₙ-Rᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-SO₂-NRᶜRᵈ, -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜ-SO₂-Rᵈ, -SO₂-NRᶜ-(CRᵃRᵇ)ₙ-Rᵈ, o -(CRᵃRᵇ)ₙ-NRᶜ-CO-NRᵈRᵉ, en donde cada uno de dichos -C₁₋₈alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un Rᶠ; R⁴ se selecciona de hidrógeno, -C₁₋₈ alquilo, cicloalquilo, heterociclilo (tal como heterociclilo monocíclico) que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre como miembros de anillo, en donde cada uno de dichos -C₁₋₈alquilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con Rᶠ; cada Rᶠ es seleccionado de manera independiente de oxo, halógeno, -C₁₋₈alquilo, hidroxi, -NR¹ᶜR¹ᵈ, -C₁₋₈alcoxi, o heterociclilo, donde dicho heterociclilo o -C₁₋₈alquilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un Rᵍ, en donde R¹ᶜ y R¹ᵈ son cada uno de manera independiente hidrógeno o -C₁₋₈alquilo; R⁵¹, R⁵², R⁶¹, R⁶², R⁷¹, R⁷², R⁸¹, R⁸² y R⁹ se seleccionan cada uno de manera independiente de hidrógeno, halógeno, -C₁₋₈alquilo, o -C₁₋₈alcoxi; o (R⁵¹ y R⁶¹), (R⁵¹ y R⁶²), (R⁵² y R⁶¹) o (R⁵² y R⁶²), junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterociclilo puenteado de 7 a 12 miembros en donde el puente contiene 1 - 6 átomos seleccionados de carbono, oxígeno, nitrógeno o azufre; Rᵃ y Rᵇ son cada uno de manera independiente hidrógeno, -C₁₋₈alquilo o heterociclilo; o Rᵃ y Rᵇ, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre opcionalmente oxidado como miembros de anillo; Rᶜ, Rᵈ y Rᵉ son cada uno de manera independiente hidrógeno, -C₁₋₈alquilo, arilo, CN, hidroxilo; -C₁₋₈alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o -NR¹ᶜR¹ᵈ, en donde cada uno de dichos -C₁₋₈alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un Rᵍ, en donde R¹ᶜ y R¹ᵈ son cada uno de manera independiente hidrógeno o -C₁₋₈alquilo; cada Rᵍ es seleccionado de manera independiente de oxo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, -C₁₋₈alquilo, -C₁₋₈alcoxi, cicloalquilo o heterociclilo; y n es cada uno de manera independiente 0, 1, 2, 3 ó 4.