Patent AR-124193-A1 (AR)
Title: Compuestos moduladores de rxfp1
Inventor: GRANBERG KENNETH LARS
IPC: C07D493/08
Filed: 2021-12-07
Abstract: La memoria descriptiva se refiere, en general, a compuestos de fórmula (1), y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, U, V, W, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴ y R⁵ tienen los significados definidos en el presente documento. Tales compuestos son moduladores de RXFP1 y pueden ser útiles como agentes terapéuticos. La memoria descriptiva también se refiere al uso de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades y afecciones seleccionadas del grupo que incluye insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección intermedia, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, enfermedad renal crónica y lesión renal aguda. La memoria descriptiva se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden tales compuestos, a productos intermedios útiles en procesos para preparar tales compuestos y a procesos para preparar tales compuestos usando tales productos intermedios.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un compuesto del grupo de fórmulas (2); el Anillo B es un cicloalquilo de 4 a 10 miembros; un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno y oxígeno; un heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno y oxígeno; o un cicloalquenilo de 4 a 10 miembros; R⁷ se selecciona entre -H, -F, -CH₃ y -OCH₃; cada R⁸ se selecciona independientemente entre alquilo C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes -F; alcoxi C₁₋₄; -OH; -F; y -COO(alquilo C₁₋₄); p es 0, 1 ó 2; el Anillo C es un arilo de 6 a 10 miembros; un heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un cicloalquenilo de 4 a 10 miembros; o un heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno y oxígeno; cada R⁹ se selecciona independientemente entre alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, -halo y -OH; q es 0, 1 ó 2; R¹ se selecciona entre -COOH, -CONH₂, -CONHMe, -CONMe₂, -C(CH₂OH)₂NH₂, -C(NH)NH₂, -SO₂NH₂, -NHSO₂Me, y un compuesto del grupo de fórmulas (3); X se selecciona entre un enlace, -CH₂-, -O-, -S-, -CH₂O- y -OCH₂-; Y se selecciona entre alquileno C₂₋₆ sustituido con 0 - 2 sustituyentes R¹⁴; cicloalquileno C₃₋₈ sustituido con 0 - 2 sustituyentes R¹⁴; cicloalquenileno C₅₋₈ sustituido con 0 - 2 sustituyentes R¹⁴; heterocicloalquileno de 5 a 8 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y azufre y sustituido con 0 - 2 sustituyentes R¹⁴; fenileno sustituido con 0 - 2 sustituyentes R¹⁴; heteroarileno de 5 ó 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y sustituido con 0 - 2 sustituyentes R¹⁴; y un compuesto de fórmula (4); R¹⁴ se selecciona entre alquilo C₁₋₃ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -OH, -OMe, -F y -CN; alcoxi C₁₋₃ sustituido con 0 - 3 sustituyentes -F; ciclopropilo sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -OH, -OMe, -F y -CN; -F; -OH; =O; -CN; -NH₂; -NHMe; y -NMe₂; Z se selecciona entre un enlace; alquileno C₁₋₃ sustituido con 0 - 2 sustituyentes seleccionados entre -Me, -NH₂, -NHMe y -NMe₂; heteroalquileno C₂₋₄ que tiene un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno y sustituido con 0 - 2 sustituyentes seleccionados entre - Me, -NH₂, -NHMe y -NMe₂; cicloalquileno C₃₋₄; y -CH=CH-; R⁵ se selecciona entre -H, -Me y -F; R⁶ es -(CR¹⁰R¹¹)ₙR¹²; n es 0, 1 ó 2; cada uno de R¹⁰ y R¹¹ se selecciona independientemente entre -H, -Me y -F, o R¹⁰ y R¹¹ junto con el carbono al que están unidos forman ciclopropilo; R¹² se selecciona entre alquilo C₃₋₈ sustituido con 0 - 5 sustituyentes seleccionados entre -OH, -F, -CN, y alcoxi C₁₋₄; cicloalquilo C₃₋₁₀ sustituido con 0 - 4 sustituyentes R¹³; heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y azufre y sustituido con 0 - 4 sustituyentes R¹³; fenilo sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, alquilo C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes -F, cicloalquilo C₃₋₅, -CN, -SF₅, -OMe, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃ y -SO₂CF₃; heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos de nitrógeno y sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -SF₅, -CF₃, -OCF₃ y -SO₂CF₃; un compuesto de fórmula (5); y un compuesto de fórmula (6); cada R¹³ se selecciona independientemente entre -OH; -F; -CN; alcoxi C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F, -OH, -OMe y -OEt; y alquilo C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F, -OH, -OMe y -OEt; cada uno de U, V y W se selecciona independientemente entre C y N; con la condición de que, cuando U es N, R² esté ausente; cuando V es N, R³ esté ausente; y cuando W es N, R⁴ esté ausente; y en donde (i) cada uno de R², R³ y R⁴ se selecciona independientemente entre -H, -halo, -CN, alquilo C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, alcoxi C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, cicloalquilo C₃₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, y cicloalcoxi C₃₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -Me; o (ii) cada uno de U y V es C; R² y R³, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y sustituido con 0 - 3 sustituyentes -Me; y R⁴ se selecciona entre -H, -halo, -CN, alquilo C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, alcoxi C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, cicloalquilo C₃₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, y cicloalcoxi C₃₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -Me; o (iii) cada uno de V y W es C; R³ y R⁴, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y sustituido con 0 - 3 sustituyentes -Me; y R² se selecciona entre -H, -halo, -CN, alquilo C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, alcoxi C₁₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, cicloalquilo C₃₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -OMe, y cicloalcoxi C₃₋₄ sustituido con 0 - 3 sustituyentes seleccionados entre -F y -Me; en donde cicloalquilo es un grupo hidrocarburo alifático saturado monocíclico, bicíclico, policíclico, condensado, con puente o espirocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono; cicloalcoxi es un grupo cicloalquilo unido a través de un átomo de unión a oxígeno; cicloalquenilo es un grupo hidrocarburo alifático insaturado monocíclico, bicíclico, policíclico, condensado, con puente o espirocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono; heterocicloalquilo es un grupo saturado monocíclico, bicíclico, policíclico, condensado, con puente o espirocíclico que contiene átomos de carbono y el número especificado de heteroátomos en la estructura de anillo, y que tiene el número de átomos total especificado en la estructura de anillo; heterocicloalquenilo es un grupo insaturado monocíclico, bicíclico, policíclico, condensado, con puente o espirocíclico que contiene átomos de carbono y el número especificado de heteroátomos en la estructura de anillo, y que tiene el número total especificado de átomos de carbono y heteroátomos en la estructura de anillo; heteroalquilo es un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono constituyentes ha sido sustituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, y el número especificado de miembros en el grupo heteroalquilo se refiere al número total de átomos de carbono y heteroátomos en la cadena.