Patent ES-2559305-T3 (ES)
Title: Derivados de quinazolina macrocíclicos y su uso como MTKI
Inventor: FREYNE EDDY JEAN EDGARD
IPC: C07D498/08
Filed: 2005-12-08
Granted: 2016-02-11
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** las formas de N-óxido, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde Z representa NH; Y representa -alquilC3-9-, -alquenilC2-9-, -alquilC1-5-oxi-alquilC1-5-, -alquilC1-5-NR13-alquilC1-5-, -alquilC1-5-NR14-COalquilC1- 5-, -alquilC1-6-NH-CO-, -NH-CO-alquilC1-6-, -CO-alquilC1-7-, -alquilC1-7-CO-, alquilC1-6-CO-alquiloC1-6, -alquilC1-2-NR23-CO-CR16R17-NH-, -alquilC1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquilC1-2-CO-NR20-alquilC1-3-CO-, -alquilC1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilC1-3-, -NR22-CO-alquilC1-3-NH-, -alquilC1-3-NH-CO-Het20-, alquilC1-2-COHet21- CO- o -Het22-CH2-CO-NH-alquilC1-3-; X1 representa O, -O-alquilC1-2-, -O-N>=CH-, NR11 o -NR11-alquilC1-2-; X2 representa un enlace directo, alquiloC1-2, O, -O-alquilC1-2-, CO, -CO-alquilC1-2-, -O-N>=CH-, NR12 o NR12-alquilC1-2; R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, alquiloxiC1-4-carbonil-, Het16-carbonil-, alquilC1-4-, alquinilC2-6-, Ar5, Het1 o dihidroxiborano; R3 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxiC1-6-, alquilC1-6-, alcoxiC1-6- sustituido con halo, o R3 representa alquiloC1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R4 representa Ar4-alquiloxiC1-4-, alquiloxiC1-4- o R4 representa alquiloxiC1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, halo, alquiloxiC1-4-, alquiloxiC1-4-alquiloxiC1-4-, NR37R38- carboniloxi-, Het5-carboniloxi-, NR7R8, NR9R10-carbonil-, Het3-carbonil-, Het13-oxi- o Het2-; R7 representa hidrógeno, hidroxi-alquilC1-4- o alquiloC1-4; R8 representa cicloalquiloC3-6; Het6-carbonil-; Het7-aminocarbonil-; Het8; Het9-oxicarbonil-; Het10-sulfonil-; alquiloxiC1- 4-carbonil; mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonil-; mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonilo sustituido con alquilC1-4- sulfonil-; o alquilC1-4-carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilC1-4- sulfonilo, hidroxi- y alquiloxiC1-4-; o R8 representa alquiloC1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilC1-4-sulfonil-, NR25R26, aminocarboniloxi-, alquilC1-4-carboniloxi-, aminocarbonil-, hidroxi-alquiloxiC1-4-, alquiloxiC1-4- alquiloxiC1-4-, y Het11; R9 representa hidrógeno o alquilC1-4-; R10 representa Het4 o alquilC1-4- sustituido con alquilC1-4-sulfonil-; R11 representa hidrógeno, alquilC1-4- o alquilC1-4-oxi-carbonil-; R12 representa hidrógeno, alquilC1-4-, alquiloxiC1-6-carbonil- o alquiloxiC1-6-carbonil- sustituido con fenilo; R13 representa hidrógeno, Het14-alquiloC1-4, alquiloxiC1-6-carbonilo opcionalmente sustituido con fenilo o R13 representa Ar6-sulfonil o Het24-alquilC1-4-carbonilo; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, Het15-alquilC1-4- o alquiloxiC1- 4alquilC1-4-; R16 y R17 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-4 o alquiloC1-4 sustituido con hidroxi-, cicloalquiloC3-6 o fenilo; o R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados forman un cicloalquilo C3-6; R18 representa hidrógeno o alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; R19 representa hidrógeno o alquiloC1-4; R20 representa hidrógeno o alquiloC1-4; R21 representa hidrógeno, alquiloC1-4, Het23-alquilC1-4-carbonil- o R21 representa mono- o di(alquilC1-4)amino-alquilC1- 4-carbonil- opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxiC1-4; R22 representa hidrógeno o alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxiC1-4; R23 representa alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi-, alquiloxiC1-4- o Het25; R23 también puede representar hidrógeno cuando R16 y R17 tomados junto con el átomo de carbono al que están ligados forman un cicloalquilo C3-6; R25 y R26 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-4, alquilC1-4-sulfonil-, aminocarbonil-, mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonil-, alquilC1-4-carbonil-, alquiloxiC1-4-carbonil- o alquiloC1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilC1-4-sulfonil-, hidroxi- y alquiloxiC1-4-; R27 y R28 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-4, alquilC1-4-sulfonil-, aminocarbonil-, mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonil-, alquilC1-4-carbonil-, alquiloxiC1-4-carbonil- o alquiloC1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilC1-4-sulfonil-, hidroxi- y alquiloxiC1-4-; o para los compuestos de fórmula (I) en los que Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o tiomorfolinilo sustituido con NR27R28-alquiloC1-4, dichos R27 y R28 representan cada uno independientemente alquilC1-4-sulfonil-, aminocarbonil-, mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonil-, alquilC1-4- carbonil-, alquiloxiC1-4-carbonil- o alquiloC1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilC1-4-sulfonil-, hidroxi- y alquiloxiC1-4-; R29 y R30 representan cada uno independientemente hidrógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonil-, mono- o di(alquilC1-4)aminosulfonil-, o alquilC1-4- opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de NR31R32, alquilC1-4-sulfonilo, aminocarboniloxi-, hidroxi-, alquiloxiC1-4-, aminocarbonil- y mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonil-, o alquiloxiC1-4-carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxiC1-4- y alquilC1-4-sulfonil-, o alquilC1-4-carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, alquiloxiC1-4- y alquilC1-4-sulfonil-; R31 y R32 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-4, alquilC1-4-sulfonil-, aminocarbonil-, mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonil-, alquilC1-4-carbonil-, alquiloxiC1-4-carbonil- o alquiloC1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilC1-4-sulfonil-, hidroxi- y alquiloxiC1-4-; R33 representa hidrógeno o alquiloC1-4; R34 representa alquilC1-4-sulfonil-, aminocarbonil-, mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonil-, alquilC1-4-carbonil-, alquiloxiC1-4-carbonil- o alquiloC1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilC1-4- sulfonil-, hidroxi- y alquiloxiC1-4-; R35 representa hidrógeno o alquiloC1-4.