Patent AR-108535-A1 (AR)
Title: Derivados de tetrahidropirano y tiopirano que tienen actividad multimodal contra el dolor
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-05-19
Abstract: La presente solicitud se refiere a derivados de tetrahidropirano y tiopirano que presentan actividad farmacológica dual contra tanto el receptor sigma (s), como el receptor de opioides m, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento del dolor. Reivindicación 1: Compuesto de fórmula general (1), donde R¹ es un compuesto de fórmula (2) ó (3); m es 1, 2 ó 3; n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; q es 0 ó 1; W es nitrógeno o carbono; X es un enlace, -C(RˣRˣ)-, C=O u -O-; donde Rˣ se selecciona entre halógeno, -OR⁷, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido; Rˣ se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido; R⁷ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido; Y es -S- u -O-; R¹ se selecciona entre alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R¹ si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹¹, -OR¹¹, -NO₂, -NR¹¹R¹¹, NR¹¹C(O)R¹¹, -NR¹¹S(O)₂R¹¹, -S(O)₂NR¹¹R¹¹, -NR¹¹C(O)NR¹¹R¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, S(O)₂R¹¹, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹¹, -OCH₂CH₂OH, -NR¹¹S(O)₂NR¹¹R¹¹ y C(CH₃)₂OR¹¹; adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R¹, si está sustituido, también puede estar sustituido con un resto de fórmula (4) u =O; donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R¹, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹¹, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, y -S(O)₂R¹¹; donde R¹¹, R¹¹ y R¹¹ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido; y donde R¹¹ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido y -Boc; R² se selecciona entre alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido y heterociclilo no sustituido o sustituido; donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo aromático en R², si está sustituido, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹², -OR¹², -NO₂, -NR¹²R¹², NR¹²C(O)R¹², -NR¹²S(O)₂R¹², -S(O)₂NR¹²R¹², -NR¹²C(O)NR¹²R¹², -SR¹², -S(O)R¹², -S(O)₂R¹², -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR¹², -C(O)NR¹²R¹², -OCH₂CH₂OH, -NR¹²S(O)₂NR¹²R¹² y C(CH₃)₂OR¹²; adicionalmente, el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R², si está sustituido, también puede estar sustituido con un resto de fórmula (4) u =O; donde el alquilo, alquenilo o alquinilo en R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹², halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR¹², -S(O)R¹² y -S(O)₂R¹²; donde R¹², R¹² y R¹² se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido; y donde R¹² se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido y -Boc; R³ y R³ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido; R⁴ y R⁴ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido, alternativamente, R⁴ y R⁴, pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo sustituido o no sustituido; R⁴ y R⁴ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido, alternativamente, R⁴ y R⁴, pueden formar junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo no sustituido o sustituido; R⁵ y R⁵ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido, -CHOR⁸ y -C(O)OR⁸; donde R⁸ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido; R⁶ y R⁶ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -OR⁹, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido; donde R⁹ y R⁹ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido o sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido o sustituido; y donde el resto de fórmula (5) se selecciona entre los compuestos del grupo de fórmulas (6), donde Rⁿ se selecciona entre alquilo C₁₋₆ no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido; el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en R¹ o R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR¹³, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -SR¹³, -S(O)R¹³ y -S(O)₂R¹³; donde R¹³ y R¹³ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido y alquinilo C₂₋₆ no sustituido; el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distintos de los definidos en R¹ o R², si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -R¹⁴, -OR¹⁴, -NO₂, -NR¹⁴R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹⁴, -NR¹⁴S(O)₂R¹⁴, -S(O)₂NR¹⁴R¹⁴, -NR¹⁴C(O)NR¹⁴R¹⁴, -SR¹⁴, -S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴, -CN, haloalquilo, haloalcoxilo, -C(O)OR¹⁴, -C(O)NR¹⁴R¹⁴, -OCH₂CH₂OH, -NR¹⁴S(O)₂NR¹⁴R¹⁴ y C(CH₃)₂OR¹⁴; adicionalmente, donde el cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en R¹ o R², si está sustituido, también puede estar sustituido con un resto de fórmula (4) u =O; donde R¹⁴, R¹⁴ y R¹⁴ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; y donde R¹⁴ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₆ no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido y -Boc; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una de sus sales correspondientes, o uno de sus solvatos correspondientes; se excluye el compuesto de fórmula (7); y se excluye el compuesto de fórmula (8).