Patent AR-096697-A2 (AR)
Title: Derivados de piperidinona como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cáncer
IPC: A61K31/45
Filed: 2014-06-23
Abstract: Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos, particularmente para el tratamiento de cánceres. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor MDM2. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es un enlace u opcionalmente se puede seleccionar de O, NR⁷ o S(O)ᵛ cuando n* es un entero desde 1 hasta 6; Z es C=O o S(=O)₂; Rᵃ cada que se presentan se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₃, (halo)alquilo C₁₋₃, (hidroxi)alquilo C₁₋₃, (alcoxi)alquilo C₁₋₃, o ciano; Rᵇ es H, halo, alquilo C₁₋₃, (halo)alquilo C₁₋₃, (hidroxi)alquilo C₁₋₃, (alcoxi)alquilo C₁₋₃, o ciano; Rᶜ y Rᵈ se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, (halo)alquilo C₁₋₃, (halo)alcoxi C₁₋₃, (alcoxi)alquilo C₁₋₃, o (hidroxi)alquilo C₁₋₃; o Rᶜ y Rᵈ puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo espiro-cicloalquilo o heterociclo; Rᵉ es (a) H o halo; o (b) alquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, heterociclo C₃₋₈, ciano, halógeno, hidroxilo, -OR⁵, NR⁷R⁸, o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir con 1 o más grupos Rˣ como se permite por la valencia, o Rᵉ y cualquiera de los grupos R o R puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo espiro-cicloalquilo o heterociclo, o Rᵈ y cualquiera de los grupos R o R puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo cicloalquilo o heterociclo fusionado, o Rᵈ y Rᵉ puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo cicloalquilo o heterociclo fusionado; R y R cada que se presentan, respectivamente, son independientemente H, halo, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, (halo)alquilo C₁₋₃, (halo)alcoxi C₁₋₃, (alcoxi)alquilo C₁₋₃, (hidroxi)alquilo C₁₋₃, -S-alquilo C₁₋₃, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₃, -NR⁷R⁸, o hidroxilo, o R y R enlazado al mismo átomo de carbono puede opcionalmente combinar para formar =O, o R y R enlazado al mismo átomo de carbono puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo cicloalquilo fusionado espiro o heterociclo; R¹ es (a) -COOH, -C(O)OR¹⁰, -C(O)NHOH, -C(O)NH-NH₂, -C(O)NHS(O)₂R¹⁰, -S(O)₂NHC(O)R¹⁰, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷C(O)R¹⁰, -NR⁷C(O)OR⁵, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷S(O)₂R¹⁰, -NR⁷C(O)NR⁷R⁸, -S(O)ᵛR¹⁰, hidroxilalquilo, -ciclopropil-COOH, o CN; o (b) heteroarilo o heterociclo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rˣ como se permitió por la valencia; R² es (a) -NR⁷R⁸, NR⁷C(O)OR¹⁰, NR⁷C(O)NR⁷R¹⁰, o -C(Rᵃ)R⁵R⁶; o (b) arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o mas grupos Rˣ como se permitió por la valencia; R³ y R⁴ son independientemente arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rˣ como se permitió por la valencia, o cualquiera R³ y Rᵃ junto con el átomo de carbono de anillo a los cuales ambos se enlazan, o R⁴ y Rᵇ junto con el átomo de carbono de anillo a los cuales ambos se enlazan pueden opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo bicíclico fusionado de espiro seleccionado del grupo de fórmulas (2), en donde K es -O-, -NR⁷-, o -C(=O)NR⁷-; R⁵ y R⁶ cada que se presentan, respectivamente, seleccionan independientemente de (a) H o CN; (b) -(alquileno)ₜ-OH, -(alquileno)ₜ-OR⁹, -(alquileno)ₜ-SR⁹, -(alquileno)ₜ-NR¹⁰R¹¹, -(alquileno)ₜ-C(O)R⁹, -(alquileno)ₜ-C(O)OR⁹, -(alquileno)ₜ-OC(O)R⁹, -(alquileno)ₜ-S(O)ᵛR⁹, (alquileno)ₜ-NHS(O)₂R¹⁰, -(alquileno)ₜ-N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰, (alquileno)ₜ-S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -(alquileno)ₜ-N(R¹¹)S(O)₂NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰C(O)R⁹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰S(O)₂R⁹, S(O)₂NR¹⁰, o NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹; o (c) haloalquilo, haloalcoxi, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, (-cicloalquilo C₃₋₈)(alquilo C₁₋₃), -cicloalquenilo C₄₋₈, arilo, aril(-alquilo C₁₋₃), heteroarilo, heteroaril(-alquilo C₁₋₃), heterociclo o heterociclo(-alquilo C₁₋₃), cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rˣ como se permitió por la valencia; R⁷ y R⁸ cada que se presentan, respectivamente, se seleccionan independientemente de H, ciano, -O-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo(alquilo C₁₋₁₀), o (-cicloalquilo C₃₋₈) (alquilo C₁₋₃), cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir como se permitió por la valencia con uno o más Rˣ, o R⁷ y R⁸ puede combinar para formar un anillo -heterociclo C₄₋₈ opcionalmente sustituido con uno o mas Rˣ; R⁹ es haloalquilo, haloalcoxi, -alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, (-cicloalquilo C₃₋₈)(alquilo C₁₋₃), -cicloalquenilo C₄₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rˣ como se permitió por la valencia; R¹⁰ y R¹¹ cada que se presentan, respectivamente, se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir como se permitió por la valencia con uno o más Rˣ, o R¹⁰ y R¹¹ puede combinar para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Rˣ; Rˣ cada que se presentan es independientemente, deuterio, halo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquileno)ₜ-OR*, -(alquileno)ₜ-S(O)ᵛR*, -(alquileno)ₜ-NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-C(=O)R*, -(alquileno)ₜ-C(=S)R*, -(alquileno)ₜ-C(=O)OR*, -(alquileno)ₜ-OC(=O)R*, -(alquileno)ₜ-C(=S)OR*, -(alquileno)ₜ-C(=O)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-C(=S)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=O)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=S)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=O)R*, -(alquileno)ₜ-N(R*)C(=S)R*, (alquileno)ₜ-SO₂-OC(=O)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-OC(=S)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-SO₂NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)SO₂R*, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)SO₂NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=O)OR*, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=S)OR*, o -(alquileno)ₜ-N(R⁺)SO₂R*, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilo se pueden además sustituir independientemente con uno o más halo, ciano, oxo, -(alquileno)ₜ-OR*, -(alquileno)ₜ-S(O)ᵛR*, -(alquileno)ₜ-NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-C(=O)R*, -(alquileno)ₜ-C(=S)R*, -(alquileno)ₜ-C(=O)OR*, -(alquileno)ₜ-OC(=O)R*, -(alquileno)ₜ-C(=S)OR*, -(alquileno)ₜ-C(=O)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-C(=S)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=O)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=S)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=O)R*, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=S)R⁺, -(alquileno)ₜ-OC(=O)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-OC(=S)NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-SO₂NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)SO₂R*, -(alquileno)ₜ-N(R*)SO₂NR⁺R⁺⁺, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=O)OR*, -(alquileno)ₜ-N(R⁺)C(=S)OR*, o -(alquileno)ₜ-N(R⁺)SO₂R*; R* es H, haloa