Patent AR-092538-A1 (AR)
Title: Inhibidores de girasa triciclica
Inventor: LESLIE W TARI
IPC: C07D515/22
Filed: 2013-09-12
Abstract: En la presente se describen compuestos que tienen la estructura de la fórmula (1) y profármacos, ésteres y sales farmacéuticamente apropiados de los mismos, que resultan de utilidad como inhibidores de girasa tricíclica efectivos contra las bacterias. También se contemplan composiciones farmacéuticas relacionadas, usos y métodos para la fabricación de los compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente adecuadas, ésteres y profármacos del mismo, donde L es: a) O ó S; o b) NH, CH₂, CHF, CF₂, SCH₂, OCH₂, NHCH₂ CH=CH, CH₂CH₂, SCH₂CONH, OCH₂CONH, NHCH₂CONH, OCH₂CH=CH, o SCH₂CH=CH; R⁸ es: a) H o un sustituyente interactuante que tiene una extensión de entre aproximadamente 1 Å y alrededor de 5 Å, desde el punto de unión del carbono en el anillo A hasta el átomo terminal que está en R⁸ y un ancho de aproximadamente 3,3 Å o menos; o b) un sustituyente que contiene un profármaco, donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula (2), donde R⁸ᵃ es H o un sustituyente interactuante que tiene una extensión de entre aproximadamente 1 Å y alrededor de 3,3 Å, desde el nitrógeno adyacente hasta el átomo terminal que está en R⁸ᵃ y un ancho de aproximadamente 3,3 Å o menos; donde R⁸ᵇ y R⁸ᶜ son, independientemente, H o alquilo C₁₋₆; donde R⁸ᵈ es un resto de fórmula (3) ó (4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde Q es CH o N; donde R⁸ᵉ es amina (CR⁸ᵍ₂)ₙ-básica, donde cada R⁸ᵍ puede ser, independientemente, H o alquilo C₁₋₃; donde n es 0 – 2; donde R⁸ᶠ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH o NH₂; donde R⁸ᵉ y R⁸ᶠ pueden unirse para formar un anillo de hidrocarbilo C₃₋₁₂ que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, opcionalmente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes no interferentes; donde R⁸ʲ y R⁸ᵏ son, independientemente, H o un residuo de hidrocarbilo C₁₋₈; c) un sustituyente que contiene un profármaco, donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula (5); o d) unido a R⁹ para formar un sustituyente que contiene un profármaco, donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula (6), donde R⁹ᵃ es H o alquilo C₁₋₄; R⁹ es: a) H; o b) unido a un N presente en R⁸ para formar un sustituyente que contiene un profármaco, donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula 6; R² es a) un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros, que contiene de 0 a 3 heteroátomos de O, S, o N, opcionalmente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes no interferentes, donde el anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros de R² tiene un CH en cada posición inmediatamente adyacente a la posición en la cual R² se une a L, si L es O ó S; b) un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros, que contiene de 0 a 3 heteroátomos de O, S, o N, opcionalmente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes no interferentes, donde el anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros de R² tiene un CF en cada una de las posiciones inmediatamente adyacentes a la posición en la cual R² se une a L, si L es O ó S; c) un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros, que contiene de 0 a 3 heteroátomos de O, S, o N, opcionalmente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes no interferentes, donde el anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros de R² tiene un CH o CF, de un modo independiente, en cada posición inmediatamente adyacente a la posición en la cual R² se une a L, si L es NH, CH₂, CHF, o CF₂; d) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de O, S o N, opcionalmente sustituidos con 0 a 2 sustituyentes no interferentes; donde el anillo de heteroarilo de 5 miembros de R² tiene O, S, N, NH, CH, CF, o CCl, de un modo independiente, en cada una de las posiciones inmediatamente adyacentes a la posición en la cual R² se une a L, si L es O, S, NH, CH₂, CHF, o CF₂; e) un anillo que no es de arilo ni de heteroarilo de 6 miembros o 5 miembros, que contiene de 0 a 3 heteroátomos de O, S, o N, opcionalmente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes no interferentes; donde el anillo que no es de arilo ni de heteroarilo de 6 miembros o 5 miembros de R² tiene O, S, N, NH, CH, CF, o CH₂, de un modo independiente, en cada posición inmediatamente adyacente a la posición en la cual R² se une a L, si L es O, S, NR, CH₂, CHF, o CF₂; f) i) un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros, que contiene de 0 a 3 heteroátomos de O, S, o N, opcionalmente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes no interferentes, ii) un anillo de heteroarilo de 5 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos de O, S, o N, opcionalmente sustituidos con 0 a 2 sustituyentes no interferentes, o iii) un anillo que no es de arilo ni de heteroarilo de 6 miembros o 5 miembros, que contiene de 0 a 3 heteroátomos de O, S, o N, de un modo opcional con 0 a 3 sustituyentes no interferentes, cuando L contiene dos o más miembros en su estructura principal en cualquiera de los puntos f)i) a f)iii); donde 2 sustituyentes no interferentes adyacentes de R² en los puntos a) a f) pueden formar uno o más anillos fusionados con el anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros, el anillo de heteroarilo de 5 miembros, o el anillo que no es de arilo ni de heteroarilo de 6 miembros o 5 miembros; g) un sustituyente que contiene un profármaco, donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula (7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R²ᵃ contiene un residuo de oxígeno, derivado de un R² como el que se describe en los puntos a) a f), donde R² tiene un grupo OH, donde el R²OH se reemplaza con un residuo de oxígeno en R²ᵃ, y donde el residuo de oxígeno está unido a P; h) se une con R⁴ para formar un anillo fusionado, donde R² es un anillo como los que se enumeran en los puntos a) a f), unido a R⁴; donde si un anillo de 6 miembros de R² está unido a L y R⁴, R⁴ está unido mediante la posición meta o para del anillo de 6 miembros con respecto al punto de unión a L; i) un compuesto de fórmula (8) ó (9) donde Rᵇ, R²ᶜ. R²ᵈ, R²ᶠ, y R²ᵍ, cada uno de ellos de un modo independiente, pueden ser N o CR²ᵉ donde R²ᵉ es H o alquilo C₁₋₄, opcionalmente sustituido con un sustituyente no interferente; o j) se selecciona del grupo de fórmulas (10); R⁴ es: a) H; b) un ORᵃ opcionalmente sustituido; donde Rᵃ es un arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos de O, S, o N opcionalmente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes no interferentes; c) una amina secundaria o terciaria opcionalmente sustituida unida al anillo C mediante el N de la amina secundaria o terciaria; d) un residuo cíclico o heterocíclico insaturado de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido que contiene de 0 a 3 heteroátomos de N, O ó S; donde el sustituyente opcional está constituido por 0 a 3 sustituyentes no interferentes; donde el sustituyente de R⁴ de a) - d) no se proyecta más que aproximadamente 3 Å por debajo del plano de los anillos A, B y C hacia el piso del bolsillo de unión de GyrB/ParE en la conformación unida; y donde R⁴ no interfiere estéricamente con R² o Z cuando el compuesto está en la conformación unida; e) un sustituyente que contiene un profármaco, donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula (11) o de la fórmula (12) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R⁴ᵃ contiene un residuo de oxígeno, derivado de un no profármaco, como el que se describe en los puntos b) - d) o g) - i), donde el R⁴ del no profármaco tiene un grupo OH, donde el R⁴OH se reemplaza con un residuo de oxígeno en R⁴ᵃ, y donde el residuo de oxígeno está unido a P; donde R⁴-NH deriva de un R⁴ de un no profármaco, como en b) - d) o g) - i), donde el R⁴ del no profármaco contiene una amina primaria y donde el NH de la amina primaria une el residuo de R⁴ al C=O; donde R⁴ᵇ y R⁴ᶜ son, independientemente, H o alquilo C₁₋₆; donde R⁴ᵈ es un resto de fórmula (13) ó (14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde Q es CH o N; donde R⁴ᵉ es una amina (CR⁴ᵍ₂)ₙ-básica, donde cada R⁴ᵍ puede ser, independientemente, H o alquilo C₁₋₃; donde n es 0 - 2; donde R⁴ᶠ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH o NH₂; donde R⁴ᵉ y R⁴ᶠ pueden unirse para formar un anillo; donde R⁴ʲ y R⁴ᵏ son, independientemente, H o un residuo de hidrocarbilo C₁₋₈; f) un sustituyente que contiene un profármaco, donde el compuesto tiene la estructura de la fórmula (15); g) se une con R² para formar un anillo fusionado, donde R⁴ es un enlazador de hidrocarbilo de 5 a 15 miembros, que contiene de 0 a 6 átomos de O, S o N en la estructura principal del enlazador que se une al grupo R², en el cual los átomos presentes en el enlazador de hidrocarbilo de 5 a 15 miembros están opcionalmente sustituidos con un sustituyente no interferente; h) se une con Z para formar un anillo fusionado; o i) se selecciona del grupo de fórmulas (16); X es N o CRX, donde RX es H o un sustituyente interactuante que tiene una extensión de entre aproximadamente 1 Å y alrededor de 2 Å desde el átomo de carbono que está en CRX hasta el átomo terminal que está en RX; Y es N o CRY, donde RY es H o un su