Patent ES-2734288-T3 (ES)
Title: Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
Inventor: GRAY NATHANAEL S
IPC: C07H19/16
Filed: 2008-11-28
Granted: 2019-12-05
Abstract: Un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en donde cada uno de X1, X2 o X3 es independientemente NR1, CR1, C(O), O o S; cada R1 se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-6, halógeno, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -(CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx; - C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -ORx, -NRxRx, nitro, ciano, o está ausente; cada Rx, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6; NHNHR2, o C(NH)NH2; R2 es H o alquilo C1-6; Y es H, OH, NH2, o CH3; m es 1; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; y en donde la frase opcionalmente sustituido se refiere a una sustitución opcional de un átomo de hidrógeno en un resto con uno o más sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferentes, cada uno reemplazando independientemente el átomo de hidrógeno en el resto con un sustituyente seleccionado de: halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, alquilarilamino, ciano, nitro, mercapto, tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquenilo, 30 alcoxi, mercaptoalcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, en donde alquilo, alquenilo, alquiloxi, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, son heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo (=O), tioxo (=S) e imino (=NR); en donde el compuesto de fórmula I es: a) un compuesto de fórmula II:**Fórmula** o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona de un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, - C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, halógeno, -S(O)Rx, o -S(O)2Rx; Rx, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 50 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-6; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; o b) un compuesto de fórmula III:**Fórmula** o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3- 12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, halógeno, -S(O)Rx, o -S(O)2Rx; Rx, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-6; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; o c) un compuesto de fórmula IV:**Fórmula** o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde cada R1 se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, halógeno, -S(O)Rx, - S(O)2Rx o está ausente; Rx, para cada aparición, es independientemente H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-6; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; o d) un compuesto de fórmula V:**Fórmula** o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona independientemente de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, -C(O)Rx, -ORx, -SRx, -NRxRx, nitro, ciano, haloalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx o (CH2)nC(O)NRxRxS(O)2Rx; Rx, para cada aparición, es independientemente 5 H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, NHNHR2, o C(NH)NH2; R1' se selecciona de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3- 12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Ry, (CH2)nC(O)ORy, (CH2)nC(O)NRyRy, -C(O)Ry, -C(S)Ry, -C(NR)Ry, halógeno, -S(O)Ry o -S(O)2Ry; Ry, para cada aparición, es independientemente, H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido o haloalquilo C1-6; cada n es independientemente 0, 1 o 2; y R2 es H o alquilo C1-4; o e) un compuesto de fórmula VIII:**Fórmula** o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 se selecciona de H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6-12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un aralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un (CH2)nheterocicloalquilo C3- 12 opcionalmente sustituido, un (CH2)narilo C6-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)n heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, un (CH2)ncicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, (CH2)nC(O)Rx, (CH2)nC(O)ORx, (CH2)nC(O)NRxRx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(NR)Rx, halógeno, -S(O)Rx o -S(O)2Rx; Rx, para cada aparición, es independientemente, H, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, un arilo C6- 12 opcionalmente sustituido, un heteroarilo C3-12 opcionalmente sustituido, o haloalquilo C1-6; y cada n es independientemente 0, 1 o 2; y en donde un "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo de sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-12 miembros que tiene al menos un anillo saturado, o un hidrocarburo de sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-12 que tiene al menos un anillo no aromático, en donde el anillo aromático tiene algún grado de insaturación; un "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 o tricíclico de 11- 12 miembros que tiene 1-4 heteroátomos del anillo si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, o S, y siendo el resto de átomos del anillo carbono (con átomos de hidrógeno apropiados a menos que se indique de otra manera), en donde al menos un anillo en el sistema de anillo es aromático; y un "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 7- 12 miembros o tricíclico de 10-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, S, B, P y Si, preferentemente O, N y S, en donde el sistema de anillo no aromático está completamente saturado; o un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 7-12 miembros o tricíclico de 10-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N, S, B, P o Si, en donde el sistema de anillo no aromático tiene algún grado de insaturación.