Patent AR-050522-A1 (AR)
Title: Derivados de bencimidazol como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquina; composiciones farmaceuticas que los contienen; metodos para su preparacion y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento contra infecciones por hiv
Filed: 2005-08-12
Abstract: Compuestos novedosos que demuestran efectos protectores sobre células de blanco contra infeccion por VIH, de una manera que se unen específicamente al receptor de quimioquina, y que afecta la union del ligando natural o de la quimioquina a un receptor, tal como CXCR4 y/o CCR5, de una célula de blanco. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), en la que: t es 0, 1 o 2; cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RaAy, -RaOR5, o - RaS(O)qR5; cada R1 es independientemente halogeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, - C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 o 2; R2 está selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, - RaS(O)qR5, donde R2 no es amina ni alquilamina, ni está sustituido con amina ni con alquilamina; R3 es H, alquilo, opcionalmente sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5 o -RaS(O)qR5; donde, cuando p es 0, R3 no es amina ni alquilamina ni está sustituido con amina ni con alquilamina; cada R4 es independientemente halogeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, - RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -RaAy o -Ay; p es 0 o 1; Y es -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, - RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -HetRaAy, o HetRaHet; cuando p es 0, entonces X no es -N(R10)2; cada Ra es independientemente un alquileno opcionalmente sustituido, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet; cada uno de R6 y R7 está seleccionado independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada uno de R8 y R9 está seleccionado independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1 o 2; cada Ay representa, independientemente, un grupo arilo opcionalmente sustituido; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5, o 6, opcionalmente sustituido; o una sal o un éster de él, aceptable para uso farmacéutico. Reivindicacion 60: Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (2), en la que: cada R1 es independientemente halogeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, - NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 o 2, y como se muestra, R1 puede estar sustituido en toda al tetrahidroquinona ilustrada; R2 está seleccionado de un grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5; donde R2 no es amina ni alquilamina, ni está sustituido con amina ni con alquilamina; R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halogeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, - NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1; Y es -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, - RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o HetRaHet, donde, cuando p es 0, entonces no es -N(R10)2 ni -RaN(R10)2; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno o alquileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet; cada R6 y R7 está independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, - Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada R8 y R9 está seleccionado independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1 o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5, o 6 miembros, opcionalmente sustituido; caracterizado porque comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la formula (3), con un compuesto de la formula (4), para formar un compuesto de la formula (2). Reivindicacion 61: Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (2), en la que: cada R1 es independientemente halogeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 o 2, y como muestra R1 puede estar sustituido en toda la tetrahidroquinona ilustrada; R2 está seleccionado de un grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5; donde R2 no es amina ni alquilamina, ni está sustituido con amina ni con alquilamina; R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o -RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halogeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1; Y es -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, - AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o HetRaHet, donde p es 0, entonces X no es -N(R10)2 ni -RaN(R10)2; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet; cada de R6 y R7 está seleccionado independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, o -S(O)qR5; cada R8 y R9 está independientemente de H o alquilo; cada q es independientemente 0, 1 o 2; cada Ay representa independientemente un grupo arilo opcionalmente sustituido; y cada Het representa independientemente un grupo heterociclilo o heteroarilo de 4, 5, o 6 miembros, opcionalmente sustituido; caracterizado porque comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de la formula (5), con un compuesto de la formula (6), bajo condiciones de aminacion reductora, para formar un compuesto de la formula (2). Reivindicacion 62: Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (2), en la que: cada R1 es independientemente halogeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, - RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; n es 0, 1 o 2, y como se muestra sustituido en toda la tetrahidroquinona ilustrada; R2 está seleccionado de un grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5; donde R2 no es amina ni alquilamina, ni está sustituido con amina ni con alquilamina; R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, -RaAy, -RaOR5, o - RaS(O)qR5; cada R4 es independientemente halogeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, - C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, ciano, nitro, o azido; m es 0, 1 o 2; cada R5 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o -Ay; p es 0 o 1; Y es -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, - C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, o -NR10S(O)q-; X es -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, o HetRaHet, donde, cuando p es 0, entonces X no es -N(R10)2 ni -RaN(R10)2; cada Ra es independientemente alquileno, cicloalquileno, alquenileno, cicloalquenileno o alquinileno; cada R10 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, Racicloalquilo, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, o -RaHet; cada R6 y R7 está seleccionado independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,