Patent AR-125263-A1 (AR)
Title: Nuevo conjugado de análogo de il-2 inmunoestimulante y su método de preparación
Inventor: HEO YONG HO
IPC: C07K14/55
Filed: 2022-03-31
Abstract: La presente invención se refiere a un conjugado de acción prolongada de un análogo de interleuquina-2 con afinidad de unión alterado por los receptores de interleuquina-2.  Reivindicación 1: Un conjugado de acción prolongada que comprende un análogo de interleuquina-2, representado por la siguiente fórmula química (1): X - Lₐ - F en el que, X es un análogo de interleuquina-2 que tiene una afinidad de unión aumentada por los receptores b de interleuquina-2 en comparación con aldesleuquina; L es un ligador de polietilenglicol; a es 0 o un número natural, con la condición de que cuando a es 2 o más, cada L es independiente entre sí; F es una región Fc de inmunoglobulina en la forma de un dímero; e - indica una unión covalente entre X y L y entre L y F; en el que el análogo de interleuquina-2 comprende una secuencia en la que están modificadas uno o más aminoácidos correspondientes a las de las posiciones1, 12, 18, 19, 20, 22, 32, 35, 38, 42, 43, 45, 48, 49, 61, 68, 69, 74, 76, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 94, 95, 96, 125, 126, y 133 en la interleuquina-2 nativa. Reivindicación 17: Un conjugado de acción prolongada de un análogo de interleuquina-2, representado por la siguiente fórmula química (2): X - Z - Fc en el que X es un análogo de interleuquina-2 que comprende cualquiera de las secuencias polipeptídicas seleccionadas de la secuencia de aminoácidos de las SEQ ID Nº 3 a 106; Z es un ligador de polietilenglicol que tiene un peso molecular de 2 kDa a 30 kDa; Fc es una región Fc de inmunoglobulina en la forma de un dímero; y - indica una unión covalente entre X y Z y entre Z y Fc; en el que el conjugado de acción prolongada es un conjugado de acción prolongada en el que un extremo de Z se une covalentemente solo a una cadena polipeptídica en la región Fc dimérica, y una molécula de X se une de forma covalente al extremo opuesto de Z. Reivindicación 22: Un conjugado de acción prolongada de un análogo de interleuquina-2, representado por la siguiente fórmula química (3): X - Z - Fc en el que X es un análogo de interleuquina-2 que comprende una secuencia de aminoácidos representada por la siguiente fórmula general [1]: X¹-P-T-S-S-S-T-K-K-T-Q-L-Q-L-E-H-L-X¹⁸-X¹⁹-D-L-X²²-M-I-L-N-G-I-N-N-Y-K-N-P-K-L-T-X³⁸-M-L-T-X⁴²-X⁴³-F-X⁴⁵-M-P-K-K-A-T-E-L-K-H-L-Q-C-L-E-X⁶¹-E-L-K-P-L-E-X⁶⁸-V-L-N-L-A-X⁷⁴-S-K-N-F-H-X⁸⁰-X⁸¹-P-R-X⁸⁴-X⁸⁵-X⁸⁶-S-N-I-N-X⁹¹-X⁹²-V-X⁹⁴-E-X⁹⁶-K-G-S-E-T-T-F-M-C-E-Y-A-D-E-T-A-T-I-V-E-F-L-N-R-W-I-T-F-S-Q-S-I-I-S-T-L-T (fórmula general [1], SEQ ID Nº 212) En la fórmula general [1] anterior X¹ es una supresión; X¹⁸ es leucina (L) o arginina (R); X¹⁹ es leucina (L) o tirosina (Y); X²² es ácido glutámico (E) o glutamina (Q); X³⁸ es alanina (A), ácido aspártico (D), o arginina (R); X⁴² es alanina (A), fenilalanina (F), lisina (K), o triptofano (W); X⁴³ es ácido glutámico (E), lisina (K), o glutamina (Q); X⁴⁵ es alanina (A) o tirosina (Y); X⁶¹ es ácido aspártico (D), ácido glutámico (E), glutamina (Q), o arginina (R); X⁶⁸ es ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E); X⁷⁴ es histidina (H) o glutamina (Q); X⁸⁰ es fenilalanina (F), leucina (L), valina (V), o tirosina (Y); X⁸¹ es ácido aspártico (D), ácido glutámico (E), o arginina (R); X⁸⁴ es ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E); X⁸⁵ es alanina (A), ácido glutámico (E), glicina (G), leucina (L), valina (V), triptofano (W), o tirosina (Y); X⁸⁶ es alanina (A), glicina (G), isoleucina (I), o valina (V); X⁹¹ es treonina (T) o valina (V); X⁹² es fenilalanina (F), isoleucina (I), o tirosina (Y); X⁹⁴ es fenilalanina (F) o leucina (L); X⁹⁶ es fenilalanina (F) o leucina (L); Z es un ligador de polietilenglicol que tiene un peso molecular de 2 kDa a 30 kDa; Fc es una región Fc de inmunoglobulina en la forma de un dímero; y - indica una unión covalente entre X y Z y entre Z y Fc; en el que el conjugado de acción prolongada es un conjugado de acción prolongada en el que un extremo de Z se une de forma covalente solo a una cadena polipeptídica en la región Fc dimérica, y una molécula de X se une de forma covalente al extremo opuesto de Z. Reivindicación 25: Un conjugado de acción prolongada de un análogo de interleuquina-2, representado por la siguiente fórmula química (4): X - Z - Fc en el que X es un análogo de interleuquina-2 que comprenden una secuencia de aminoácidos representado por la siguiente fórmula general [2]: X¹-P-T-S-S-S-T-K-K-T-Q-L-Q-L-E-L-X¹⁸-L-D-L-X²²-M-I-L-N-G-I-N-N-Y-K-N-P-K-L-T-X³⁸-M-L-T-X⁴²-K-F-Y-M-P-K-K-A-T-E-L-K-H-L-Q-C-L-E-X⁶¹-E-L-K-P-L-E-X⁶⁸-V-L-N-L-A-Q-S-K-N-F-H-F-X⁸¹-P-R-D-X⁸⁵-X⁸⁶-S-N-I-N-V-F-V-L-E-L-K-G-S-E-T-T-F-M-C-E-Y-A-D-E-T-A-T-I-V-E-F-L-N-R-I-T-F-S-Q-S-I-I-S-T-L-T (fórmula general [2], SEQ ID Nº 213) X¹ es una supresión; X¹⁸ es leucina (L) o arginina (R); X²² es ácido glutámico (E) o glutamina (Q); X³⁸ es alanina (A) o arginina (R); X⁴² es fenilalanina (F) o lisina (K); X⁶¹ es ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E); X⁶⁸ es ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E); X⁸¹ es ácido aspártico (D) o ácido glutámico (E); X⁸⁵ es leucina (L) o valina (V); X⁸⁶ es isoleucina (I) o valina (V); Z es un ligador de polietilenglicol que tiene un peso molecular de 2 kDa a 30 kDa; Fc es una región Fc de inmunoglobulina en la forma de un dímero; y - indica una unión covalente entre X y Z y entre Z y Fc; en el que el conjugado de acción prolongada es un conjugado de acción prolongada en el que un extremo de Z se une de forma covalente solo a una cadena polipeptídica en la región Fc dimérica, y una molécula de X se une de forma covalente al extremo opuesto de Z.