Patent AR-033684-A1 (AR)
Title: Derivados de guanidina y amidina como inhibidores del factor xa, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la produccion de farmacos
IPC: C07D211/34
Filed: 2001-12-04
Abstract: Derivados de guanidina y amidina, que comprende un compuesto de la fórmula (1) en la cual R0 es 1) fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o mono -, di o trisustituido independientemente uno del otro por R2 o 2) un heteroarilo mono- bicíclico de 5 a 10 elementos que contiene uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos del anillo, en donde el arilo es no sustituido o mono- di- o trisustituido independientemente uno del otro por R2, R2 es 1) -NO2, 2) halógeno, 3) -CN, 4) -OH, 5) -NH2, 6) (C1-8)-alquiloxi-, en donde el alquiloxi es no sustituido o mono-, di- o trisustituido independientemente uno del otro por halógeno, grupo amino, grupo hidroxi o grupo metoxi, o 7) (C1-8)-alquilo-, en donde el alquilo es no sustituido o mono -, di o trisustituido independientemente uno del otro por halógeno, grupo amino, grupo hidroxi o grupo metoxi, Q y Q' son independientemente uno del otro idénticos o diferentes y son: un enlace directo, -O-, -S-, -NR10-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -NR10-SO2-, -SO2-NR10- o -C(O)-; R10 es un átomo de hidrógeno o (C1-4)-alquilo-, X es 1) un enlace directo, 2) (C1-6)-alquileno, en donde el alquileno es no sustituido o mono-, di o trisustituido independientemente uno del otro por halógeno, grupo amino o grupo hidroxi, 3) (C3-6)-cicloalquileno, en donde el cicloalquileno es no sustituido o mono, di o trisustituido independientemente uno del otro por halógeno, grupo amino o grupo hidroxi, siempre que al menos uno entre Q, X y Q' no sea un enlace directo, D es un átomo del grupo integrado por carbono, oxígeno, azufre y nitrógeno, la subestructura de la fórmula (3) es 1) un grupo arilo carbocíclico mono- o bicíclico de 5 a 10 elementos, en el cual dicho grupo arilo carbocíclico de 5 a 10 elementos es no sustituido o mono-, o di o trisustituido independientemente uno del otro por R1, 2) fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o mono-, di o trisustituido independientemente uno del otro por R1, 3) un grupo arilo heterocíclico mono- o bicíclico de 5 a 10 elementos (Het), que contenga uno o más heteroátomos como heteroátomos del anillo, tales como nitrógeno, azufre u oxígeno, en donde dicho grupo Het es no sustituido o mono -, di o trisustituido independientemente uno del otro por R1, o 4) piridilo, en donde el piridilo es no sustituido o mono, di o trisustituido independientemente uno del otro por R1, R1 es 1) halógeno, 2) -NO2, 3) -CN, 4) R11R12N-, en donde R11R12 independientemente uno del otro son un átomo de hidrógeno, (C1-4)-alquil- o (C1-6)-acil-, 5) (C1-8)-alquilamino-, en donde alquilo es no sustituido o mono-, di o trisustituido independientemente uno del otro por R13, 6) -OH, 7) -SO2-NH2, 8) (C1-8)-alquiloxi-, en donde alquilo es no sustituido o mono- di o trisustituido independientemente uno del otro por R13, 9) (C6-14), arilo en donde arilo es no sustituido o mono - di o trisustituido independientemente uno del otro por R13, 10) (C1-8)-alquil en donde alquilo es no sustituido o mono -, di- o trisustituido independientemente uno del otro por R13, 11) hidroxicarbonil-(C1-8)-alquilureido-, en donde alquilo es no sustituido o mono - di - o trisustituido independientemente uno del otro R13, 12) (C1-8)-alquiloxicarbonil-(C1-8)-alquilureido-, en donde alquilo es no sustituido o mono -, di - o trisustituido independientemente uno del otro por R13, 13) (C1-8)-alquilsulfonil-, en donde alquilo es no sustituído o momo-, di- o trisustituído independientemente uno del otro por R13, o 14) -C(O)-NR14R15, en donde R14 y R15, independientemente uno del otro, son un átomo de hidrógeno o (C1-4)-alquil-, o dos residuos R1 unidos a átomos de carbono de anillos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado al anillo senalado en la fórmula (1), donde el anillo formado por los dos residuos R1 es no sustituido o mono - di o trisustituido independientemente uno del otro por R13, R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico saturado o no saturado de 5 o 6 elementos, el cual además del átomo de nitrógeno portador de R11 y R12 puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno, y en el cual uno o dos de los átomos de carbono del anillo pueden estar sustituidos por oxo para formar un residuo(s) -C(O)-, R13 es: 1) halógeno, 2) -NO2, 3) -CN, 4) -OH, 5) (C1-8)-alquil-, 6) (C1-8)-alquiloxi-, 7) -CF3 o 8) -NH2, V es un residuo de fórmula 2a, 2b, 2c, 2d,2e o 2f, en las cuales L es un enlace directo o un (C1-8)-alquileno, en donde el alquileno es no sustituido o mono -, di o trisustituido independientemente uno del otro por A, A es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -C(O)-OH, 3) -C(O)-O-(C1-4)-alquilo, en donde el alquilo es no sustituido o mono - di, o trisustituido independientemente uno del otro por -OH, NH2, o (C1-4)-alcoxi, 4) -C(O)-NR4R5, 5) (C1-4)-alquil-, en donde el alquilo es no sustituido o mono-, di o trisustituido independientemente uno del otro por -OH, -NH2, o (C1-4)-alcoxi, 6) -SO2-NH2 o 7) -SO2-CH3, U es -NH2, (C1-4)-alquil-, -NH-C(O)-O-(C1-4)-alquilo o -NH-C-O-(C1-4)-alquil-arilo, M es un átomo de hidrógeno, (C1-3)-alquil- u -OH, R4 y R5 son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son 1) un átomo de hidrógeno, 2) (C1-12)-alquilo, en donde el alquilo es no sustituido o mono-, di o trisustituido independientemente uno del otro por R13 según se definió anteriormente, 3) (C6-14)-aril-(C1-4)-alquil, en donde el alquilo y el arilo son no sustituidos o mono-, di- o trisustituidos independientemente uno del otro por R13 según se definió anteriormente, 4) (C6-14)-aril-, en donde el arilo es no sustituidos o mono- di- o trisustituido independientemente uno del otro por R13 según se definió anteriormente. 5) Het-, en donde Het es no sustituido o mono-, di- o trisustituido independientemente uno del otro por R13 según se definió anteriormente, o 6) Het-(C1-4)-alquil-, en donde alquil y Het son no sustituidos o mono-, di- o trisustituidos independientemente uno del otro por R13 según se definió anteriormente, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3 a 8 elementos, el cual además del átomo de nitrógeno portador del R4 y R5 puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. Los compuestos de fórmula (1) son valiosos compuestos farmacológicamente activos. Exhiben un fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares como las enfermedades tromboembólicas o la restenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de la coagulación sanguínea, el factor Xa (Fxa) y/o el factor VIIa (FVIIa), y en general pueden aplicarse en condiciones en las cuales está presente una actividad no deseada del factor Xa y/o del factor VIIa o para la curación o prevención de las cuales se pretende una inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa. Asimismo se refiere a procesos para la preparación de compuestos de fórmula (1), su uso, en particular como ingredientes activos en fármacos para la preparación de fármacos, y composiciones farmacéuticas que los contengan.