Patent ES-2714314-T3 (ES)
Title: Síntesis asimétrica para compuestos de espiro-oxindol útiles como agentes terapéuticos
Inventor: SUN SHAOYI
IPC: A61P25/00
Filed: 2013-03-11
Granted: 2019-05-28
Abstract: Un método para preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** como un enantiómero (S) aislado, o una mezcla de enantiómeros no racémica que tiene un exceso enantiomérico del enantiómero (S) mayor del 80%, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde: p y r son cada uno independientemente 1, 2, 3 o 4; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R8-C(O)N(R4)R5, -S(O)2-R5, -R9-S(O)m-R5 (donde m es 0, 1 o 2), -R8- OR5, -R8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR5; o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7 donde: R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un N-heterociclilo o un N-heteroarilo; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, - R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde: cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo; cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-OC(O)R5, -R9-C(O)OR5, -R9-C(O)N(R4)R5, -R9-C(O)R5, - R9-N(R4)R5, -R9-OR5, o -R9-CN; y R12 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(O)R5; y donde cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8- CN, -R8-OR5, -R8-C(O)R5, heterociclilo y heteroarilo; o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo cuando el grupo heterociclilalquilo o el grupo heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-OR5, -R8-C(O)OR5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(O)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(O)R4, -R8-S(O)mR4 (donde m es 0, 1 o 2), -R8-CN, o -R8-NO2; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, - N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8- C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, - N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y - N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, donde cada m es independientemente 0, 1 o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; y donde cada uno de los grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R2 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(O)mR4, -R8- S(O)nN(R4)R5, -R8-C(O)R4, -R8-C(O)OR4, -R8-C(O)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, y -N(R5)S(O)nR4, donde cada m es independientemente 0, 1 o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o cualesquiera de dos R2adyacentes, junto con los átomos de carbono en el anillo adyacentes a los cuales se unen directamente, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y los otros R2, si están presentes, son como se han definido anteriormente; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-CN, -R8-NO2, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, - N=C(R4)R5, -S(O)mR4, -OS(O)2CF3, -R8-C(O)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(O)R5, -R8-C(O)OR4, -C(S)OR4, -R8- C(O)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(R5)C(O)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(R5)C(O)OR4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(O)N(R4)R5, - N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R5)S(O)nR4, -N(R5)S(O)nN(R4)R5, -R8-S(O)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y - N(R5)C(N=C(R4)R5)N(R4)R5, donde cada m es independientemente 0, 1 o 2 y cada n es independientemente 1 o 2; o cualesquiera de dos R3adyacentes, junto con los átomos de carbono en el anillo adyacentes a los cuales se unen directamente, pueden formar un anillo fusionado seleccionado entre cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y los otros R3, si están presentes, son como se han definido anteriormente; cada R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; o cuando R4 y R5 se unen cada uno al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un N-heterociclilo o un N-heteroarilo; cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; donde el método comprende introducir quiralidad usando un catalizador de transferencia de fase seleccionado entre una sal de amonio cuaternario de quinidina o cinconina y donde el método comprende tratar un compuesto de fórmula (13):**Fórmula** donde p, r, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I), como un enantiómero (S) aislado o una mezcla de enantiómeros no racémica que tiene un exceso enantiomérico del enantiómero (S) mayor del 80%, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, bajo condiciones de reacción de Mitsunobu adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula (I), tal como se describió anteriormente.