Patent AR-099831-A1 (AR)
Title: Inhibidores de azaquinazolina de la proteína kinasa c atípica
Inventor: BRUCE DORSEY
IPC: C07D471/04
Filed: 2015-03-25
Abstract: La presente solicitud provee un compuesto de la fórmula (1) y/o una sal del mismo, donde R¹, G, y X son como se define en la presente memoria. Un compuesto de la fórmula (1) y/o sus sales tienen una actividad inhibitoria de aPKC, y pueden utilizarse para tratar trastornos proliferativos. También se proveen las composiciones que comprenden al compuesto de la fórmula (1) y/o una sal del mismo. Reivindicación 1: Un compuesto de la formula (1) y/o una sal del mismo, caracterizado porque: G es un grupo de la fórmulas (2), (3) ó (4); X se elige del grupo formado por halógeno, -CN, -C(=O)R²⁸, -C(=O)OR²⁸, -C(=O)NR²⁴R²⁸, -C(=O)C(=O)R²⁸, -NR²⁴R²⁸, -NR²⁴NR²⁴R²⁸, -N=NR²⁸, -NR²⁴OR²⁸, -NR²⁴C(=O)R²⁸, -NR²⁴C(=O)C(=O)R²⁸, -NR²⁴C(=O)OR²⁸, -NR²⁴(=O)C(=O)OR²⁸, -NR²⁴C(=O)NR²⁴R²⁸, -NR²⁴C(=O)NR²⁴C(=O)R²⁸, -NR²⁴C(=O)NR²⁴C(=O)OR²⁸, -NR²⁴C(=O)C(=O)NR²⁴R²⁸, -NR²⁴S(=O)₂R²⁸, -NR²⁴S(=O)₂NR²⁴R²⁸, -OR²⁸, -OC(=O)R²⁸, -OC(=O)NR²⁴R²⁸, -OC(=O)OR²⁸, -OS(=O)R²⁸, -OS(=O)₂R²⁸, -OS(=O)₂OR²⁸, -OS(=O)₂NR²⁴R²⁸, -S(=O)ₙR²⁸, -S(=O)₂NR²⁴R²⁸, y -S(=O)NR²⁴R²⁸; o X se elige del grupo formado por alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₁, arilalquilo C₇₋₁₆, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquilalquilo C₄₋₁₇, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4 - 21, heteroarilo de 5 - 15 miembros, y un heteroarilalquilo de 6 - 21 donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido por 1 - 10 R¹⁹; R¹ se elige del grupo formado por cicloalquilo C₃₋₁₁ opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹, haloalquilo C₁₋₆, y alquilo-OC₁₋₆; R², R³, R⁴, R⁵, se seleccionan, cada uno, independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, -C(=O)R²⁰, -C(=O)OR²⁰, -C(=O)NR²²R²³, -C(=O)C(=O)R²⁰, -C(=NR²⁵)R²⁰, -C(=NR²⁵)NR²²R²³, -C(=NOH)NR²²R²³, -C(=NOR²⁶)R²⁰, -C(=NNR²²R²³)R²⁰, -C(=NNR²⁴C(=O)R²¹)R²⁰, -C(=NNR²⁴C(=O)OR²¹)R²⁰, -C(=S)NR²²R²³, -NC, -NO₂, -NR²²R²³, -NR²⁴NR²²R²³, -N=NR²⁴, -NR²⁴OR²⁶, -NR²⁴C(=O)R²⁰-, -NR²⁴C(=O)C(=O)R²⁰, -NR²⁴C(=O)OR²¹, -NR²⁴C(=O)C(=O)OR²¹, -NR²⁴C(=O)NR²²R²³, -NR²⁴C(=O)NR²⁴C(=O)R²⁰, -NR²⁴C(=O)NR²⁴C(=O)OR²⁰, -NR²⁴C(=NR²⁵)NR²²R²³, -NR²⁴C(=O)C(=O)NR²²R²³, -NR²⁴C(=S)R²⁰, -NR²⁴C(=S)OR²⁰, -NR²⁴C(=S)NR²²R²³, -NR²⁴S(=O)₂R²¹, -NR²⁴S(=O)₂NR²²R²³-, -NR²⁴P(=O)R³⁸R³⁸, -NR²⁴P(=O)(NR²²R²³)(NR²²R²³), -NR²⁴P(=O)(OR²⁰)(OR²⁰), -NR²⁴P(=O)(SR²⁰)(SR²⁰), -OR²⁰, -OCN, -OC(=O)R²⁰, -OC(=O)NR²²R²³, -OC(=O)OR²⁰, -OC(=NR²⁵)NR²²R²³, -OS(=O)R²⁰, -OS(=O)₂R²⁰, -OS(=O)₂OR²⁰, -OS(=O)₂NR²²R²³, -OP(=O)R³⁸R³⁸, -OP(=O)(NR²²R²³)(NR²²R²³), -OP(=O)(OR²⁰)(OR²⁰), -OP(=O)(SR²⁰)(SR²⁰), -Si(R²⁴)₃, -SCN, -S(=O)ₙR²⁰, -S(=O)₂OR²⁰, -SO₃R²⁷, -S(=O)₂NR²²R²³, -S(=O)NR²²R²³, -SP(=O)R²²R²³, -SP(=O)₂NR²²R²³, -S(=O)NR²²R²³, -SP(=O)R³⁸R³⁸, -SP(=O)(NR²²)(NR²²R²³), -SP(=O)(SR²⁰)(SR²⁰), -P(=O)R³⁸R³⁸, -P(=O)R³⁸R³⁸, -P(=O)(NR²²)(NR²²R²³), -P(=O)(OR²⁰)(OR²⁰), y -P(=O)(SR²⁰)(SR²⁰); o R², R³, R⁴, R⁵, se seleccionan, cada uno, independientemente del grupo formado por alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₁, arilalquilo C₇₋₁₆, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquilalquilo C₄₋₁₇, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4 - 21, heteroarilo de 5 - 15 miembros, y un heteroarilalquilo de 6 - 21 miembros donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹, o cualquiera de R² y R³ o R⁴ y R⁵ pueden, junto con los átomos al que están ligados, formar un arilo C₆₋₁₁, cicloalquilo C₃₋₁₁, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros o un heteroarilo de 5 - 15 miembros donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹; R¹⁹ en cada aparición, se elige independientemente del grupo formado por alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 13 R³⁹, alquenilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 11 R³⁹, alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 9 R³⁹, arilo C₆₋₁₁ opcionalmente sustituido con 1 - 11 R³⁹, arilalquilo C₇₋₁₆ opcionalmente sustituido con 1 - 19 R³⁹, cicloalquilo C₃₋₁₁ opcionalmente sustituido con 1 - 21 R³⁹, cicloalquilalquilo C₄₋₁₇ opcionalmente sustituido con 1 - 32 R³⁹, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 28 R³⁹, heterocicloalquilalquilo de 4 - 21 opcionalmente sustituido con 1 - 40 R³⁹, heteroarilo de 5 - 15 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 15 R³⁹, heteroarilalquilo de 6 - 21 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 27 R³⁹, halógeno, -CN, -C(=O)R³⁰, -C(=O)OR³⁰, -C(=O)NR³²R³³, -C(=O)C(=O)R³⁰, -C(=NR³⁵)R³⁰, -C(=NR³⁵)NR³²R³³, -C(=NOH)NR³²R³³, -C(=NOR³⁶)R³⁰, -C(=NNR³²R³³)R³⁰, -C(=NNR³⁴C(=O)R³¹)R³⁰, -C(=NNR³⁴C(=O)OR³¹)R³⁰, -C(=S)NR³²R³³, -NC, -NO₂, -NR³²R³³, -NR³⁴NR³²R³³, -N=NR³⁴, =NR³⁰, =NOR³⁰, -NR³⁴OR³⁶, -NR³⁴C(=O)R³⁰, -NR³⁴C(=O)C(=O)R³⁰, -NR³⁴C(=O)OR³¹, -NR³⁴C(=O)C(=O)OR³¹, -NR³⁴C(=O)NR³²R³³, -NR³⁴C(=O)NR³⁴C(=O)R³⁰, -NR³⁴C(=O)NR³⁴C(=O)OR³⁰, -NR³⁴C(=NR³⁵)NR³²R³³, -NR³⁴C(=O)C(=O)NR³²R³³, -NR³⁴C(=S)R³⁰, -NR³⁴C(=S)OR³⁰, -NR³⁴C(=S)NR³²R³³, -NR³⁴S(=O)₂R³¹, -NR³⁴S(=O)₂NR³²R³³, -NR³⁴P(=O)R³⁸R³⁸, -NR³⁴P(=O)(NR³²R³³)(NR³²R³³), -NR³⁴P(=O)(OR³⁰)(OR³⁰), -NR³⁴P(=O)(SR³⁰)(SR³⁰), -OR³⁰, =O, -OCN, -OC(=O)R³⁰, -OC(=O)NR³²R³³, -OC(=O)OR³⁰, -OC(=NR³⁵)NR³²R³³, -OS(=O)R³⁰, -OS(=O)₂R³⁰, -OS(=O)₂OR³⁰, -OS(=O)₂NR³²R³³, -OP(=O)R³⁸R³⁸, -OP(=O)(NR³²R³³)(NR³²R³³), -OP(=O)(OR³⁰)(OR³⁰), -OP(=O)(SR³⁰)(SR³⁰), -Si(R³⁴)₃, -SCN, =S, -S(=O)ₙR³⁰, -S(=O)₂OR³⁰, -SO₃R³⁷, -S(=O)₂NR³²R³³, -S(=O)NR³²R³³, -SP(=O)R³⁸R³⁸, -SP(=O)(NR³²R³³)(NR³²R³³), -SP(=O)(OR³⁰)(OR³⁰), -SP(=O)(SR³⁰)(SR³⁰), -P(=O)R³⁸R³⁸, -P(=O)(NR³²R³³)(NR³²R³³), -P(=O)(OR³⁰)(OR³⁰), y -P(=O)(SR³⁰)(SR³⁰); R²⁰, R²¹, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R³⁰, R³¹, R³⁴, R³⁵, R³⁶ y R³⁷ en cada aparición, se elige independientemente del grupo formado por H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₁, arilalquilo C₇₋₁₆, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquilalquilo C₄₋₁₇, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4 - 21, heteroarilo de 5 - 15 miembros, y un heteroarilalquilo de 6 - 21 miembros donde cada uno de los grupos anteriores (excepto hidrógeno) puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹; R²⁸ en cada aparición, se elige independientemente del grupo formado por alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₁₀, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₁, arilalquilo C₇₋₁₆, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquilalquilo C₄₋₁₇, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4 - 21, heteroarilo de 5 - 15 miembros, y un heteroarilalquilo de 6 - 21 miembros donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹; R²², R²³, R³² y R³³ en cada aparición, se elige independientemente del grupo formado por H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₁, arilalquilo C₇₋₁₆, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquilalquilo C₄₋₁₇, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4 - 21, heteroarilo de 5 - 15 miembros, y un heteroarilalquilo de 6 - 21 miembros donde cada uno de los grupos anteriores (excepto hidrógeno) puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹; o cualquiera de R²² y R²³ y/o R³² y R³³ pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, un heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹ o un heteroarilo de 5 - 15 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹; R³⁸ en cada aparición, se elige independientemente del grupo formado por alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₁, arilalquilo C₇₋₁₆, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquilalquilo C₄₋₁₇, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4 - 21, heteroarilo de 5 - 15 miembros, y un heteroarilalquilo de 6 - 21 miembros donde cada uno de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 10 R¹⁹; o cualquiera de los dos R³⁸ ligados al mismo átomo de fósforo puede, junto con el átomo de fósforo que los enlaza, formar un heterocicloalquilo de 3 - 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 6 R¹⁹; R³⁹ en cada aparición, se elige independientemente del grupo formado por alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 13 halógeno, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₁, arilalquilo C₇₋₁₆, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquilalquilo C₄₋₁₇, heterocicloalquilo de 3 - 15 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4 - 21, heteroarilo de 5 - 15 miembros, heteroarilalquilo de 6 - 21 miembros, halógeno, -CN, -C(=O)R⁴⁰, -C(=O)OR⁴⁰, C(=O)NR⁴⁰R⁴⁰, C(=O)C(=O)R⁴⁰, -C(=NR⁴⁰)R⁴⁰, -C(=NR⁴⁰)NR⁴⁰R⁴⁰, -C(=NOH)NR⁴⁰R⁴⁰, -C(=NOR⁴⁰)R⁴⁰, -C(=NNR⁴⁰R⁴⁰)R⁴⁰, -C(=NNR⁴⁰C(=O)R⁴⁰)R⁴⁰, -C(=NNR⁴⁰C(=O)OR⁴⁰)R⁴⁰, -C(=S)NR⁴⁰R⁴⁰, -NC, -NO₂, -NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴⁰NR⁴⁰R⁴⁰, -N=NR⁴⁰, =NR⁴⁰, =NOR⁴⁰, -NR⁴⁰OR⁴⁰, -NR⁴⁰C(=O)R⁴⁰, -NR⁴⁰C(=O)C(=O)R⁴⁰, -NR⁴⁰C(=O)OR⁴⁰, -NR⁴⁰C(=O)C(=O)OR⁴⁰, -NR⁴⁰C(=O)NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴⁰C(=O)NR⁴⁰C(=O)R⁴⁰, -NR⁴⁰C(=O)NR⁴⁰C(=O)OR⁴⁰, -NR⁴⁰C(=NR⁴⁰)NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴⁰C(=O)C(=O)NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴C(=S)R⁴⁰, -NR⁴⁰C(=S)OR⁴⁰, -NR⁴⁰C(=S)NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴⁰S(=O)₂R⁴⁰, -NR⁴⁰S(=O)₂NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴⁰P(=O)R⁴¹R⁴¹, -NR⁴⁰P(=O)(NR⁴⁰R⁴⁰)(NR⁴⁰R⁴⁰), -NR⁴⁰P(=O)(OR⁴⁰)(OR⁴⁰), -NR⁴⁰P(=O)(SR⁴⁰)(SR⁴⁰), -OR⁴⁰, =O, -OCN, -OC(=O)R⁴⁰, -OC(=O)NR⁴⁰R⁴⁰, -OC(=O)OR⁴⁰, -OC(=NR⁴⁰)NR⁴⁰R⁴⁰, -OS(=O)R⁴⁰, -OS(=O)₂R⁴⁰, -OS(=O)₂OR⁴⁰, -OS(=O)₂NR⁴⁰R⁴⁰, -OP(=O)R⁴¹R⁴¹, -OP(=O)(NR⁴⁰R⁴⁰)(NR⁴⁰R⁴⁰), -OP(=O)(OR⁴⁰)(OR⁴⁰), -OP(=O)(SR⁴⁰)(SR⁴⁰), -Si(R⁴⁰)₃, -SCN, =S, -S(=O)ₙR⁴⁰, -S(=O)₂OR⁴⁰, -SO₃R⁴⁰, -S(=O)₂NR⁴⁰R⁴⁰, -S(=O)NR⁴⁰R⁴⁰, -SP(=O)R⁴¹R⁴¹, -SP(=O)(NR⁴⁰R⁴⁰)(NR⁴⁰R⁴⁰), -SP(=O)(OR⁴⁰)(OR⁴⁰), -SP(=O)(SR⁴⁰)(SR⁴⁰), -P(=O)R⁴¹R⁴¹, -P(=O)(NNRR⁴⁰R⁴⁰)(NR⁴⁰R⁴⁰), -P(=O)(OR⁴⁰)(OR⁴⁰), y -P(=O)(SR⁴⁰)(SR⁴⁰); R⁴⁰ en cada aparición, se elige independientemente del grupo formado por H, alquilo C₁₋₆, y haloalquilo C₁₋₆-; R⁴¹ en cada aparición se elige independientemente del grupo formado por alquilo C₁₋₆ y haloalquilo C₁₋₆-; y n cada vez que aparece se selecciona independ1entemente del grupo formado por 0, 1, y 2.