Patent AR-040790-A1 (AR)
Title: Cicloalquenilaminas condensadas a heteroarilo, aciladas y su utilizacion como productos farmaceuticos
IPC: C07D333/78
Filed: 2003-08-05
Abstract: Los compuestos son útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad que incluyen trastornos cardiovasculares tales como aterosclerosis, trombosis, enfermedad arterial coronaria, hipertensión e insuficiencia cardiaca. Los mismos aumentan la expresión de la enzima sintasa de óxido nítrico (NO) endotelial y pueden ser aplicados en condiciones en donde se desea una mayor expresión de dicha enzima o un mayor nivel de NO o la normalización de un nivel de NO disminuido. Adicionalmente, la presente además se refiere a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula (1), su utilización, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y preparaciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas y sus mezcla en cualquier relación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula (1) es: el anillo A, el cual comprende los dos átomos de carbono comunes al anillo A y al anillo de cicloalquenilo en la fórmula (1)m es un anillo de 5 miembros o de 6 miembros aromático que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos de anillo, o un anillo de 5 miembros aromático que contiene 1 heteroátomos de anillo el cual es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o 2 heteroátomos de anillo uno de los cuales es un átomo de nitrógeno y el otro de ellos es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R1 y R4 son independientemente uno del otro seleccionados entre el grupo que consiste en: H; alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 no sustituido y al menos monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en F, OH, alcoxi C1-8, alquilmercapto C1-8, -CN, COOR6, CONR7R8 y fenilo y heteroarilo no sustituido y al menos monosustituido donde los sustituyentes de los grupos fenilo y heteroarilo se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y CF3; fenilo y heteroarilo no sustituido y al menos monosustituido cuyos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y CF3; COR9; CONR10R11; COOR12; CF3; halógeno; -CN; NR13R14; OR15; S(O)mR16; S(O)2NR17R18; y NO2; aunque no puede ser halógeno, -CN ó NO2 si R1 ó R4 está unido a un átomo de nitrógeno en el anillo; R2 y R3 son independientemente uno del otro seleccionados entre el grupo que consiste en: H; halógeno; -CN; alquilo C1-10 no sustituido y al menos monosustituido cuyos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en OH, fenilo heteroarilo; OH; alcoxi C1-10; fenoxi; S(O)mR19; CF3; -CN; NO2; alquilamino C1-10; di(alquil C1-10)amino; (alquil C1-6)-CONH-; fenil-CONH- no sustituido y al menos monosustituido y fenil-SO2-O cuyos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, metilo y metoxi; alquil (C1-6)-SO2-O-; (alquil C1-6)-CO- no sustituido y al menos monosustituido cuyos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en F, di(alquil C1-3)amino, pirrolidinilo y piperidinilo; fenil-CO- cuya parte fenilo es no sustituida o al menos monosustituida por sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, halógeno y metoxi; aunque no pueden ser halógeno, -CN o NO2 si R2 ó R3 está unido a un átomo de nitrógeno en el anillo; donde, si A es un anillo aromático de 6 miembros, 2ó 3 de los grupos R1, R2, R3 y R4 están presentes y están unidos a los átomos de carbono en el anillo A que no se comparten con el anillo de cicloalquilo, si A es un anillo aromático de 5 miembros, 1, 2 ó 3 de los grupo R1, R2, R3 y R4 están presentes y están unidos a los átomos en el anillo A que no se comparten con el anillo de cicloalquenilo y, en el caso de un anillo de pirrol o imidazol, a 1 átomo de nitrógeno en el anillo; R5 es un grupo Ar o un grupo Hetar ambos son no sustituidos o portan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halógenos; -CN; NH2; alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alcoxi C1-10, alquilamino (C1-10) y di(alquil (C1-10)-amino no sustituido y al menos monosustituido, cuyos sustituyentes están seleccionados entre el grupo que consiste en F, OH, alcoxi C1-8, ariloxi, alquilmercapto (C1-8), NH2, alquilamino (C1-8) y di(alquil C1-8)amino; alcanodiílo C3-5; fenilo; heteroarilo; alquilo C1-4 sustituido con arilo o sustituido por heteroarilo; CF3; NO2; OH; fenoxi; benciloxi; (alquil C1-10)-COO-; S(O)mR20; SH; fenilamino; bencilamino; (alquil (C1-10)-CONH-; (alquil C1-10)-CO-N(alquilo C1-4)-; fenil-CONH-; fenil-CO-N(alquil C1-4)-; heteroaril-CONH-; heteroaril-CO-N(alquil C1-4); (alquil C1-10)-CO-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; C(NH)-NH2; SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27S(O)2N(alquil C1-6)-; y un residuo de un heterociclo de 5 miembros a 7 miembros monocíclico, alifático saturado o al menos monoinsaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, dicho heterociclo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, OH, oxo y CF3, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente condensado a dicho grupo Ar o al dicho heterociclo puede estar opcionalmente condensado al dicho grupo Ar o al dicho grupo Hetar; en donde todos los grupos arilo, heteroarilo, fenilo, que contienen arilo, que contienen heteroarilo y que contiene fenilo, los cuales está presentes opcionalmente en dichos grupo Ar o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo C1-3, OH, alcoxi C1-3, y CF3; R6 se seleccionan entre el grupo que consiste en: H; alquilo C1-10 el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, alcoxi C1-8 y di(alquil C1-8)amino; aril-(alquil C1-4)- y heteroaril-(alquil C1-4)- ambos pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y di(alquil C1-6)amino; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-10 el cual pude estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, alcoxi C1-8, di(alquil C1-8)amino y fenilo; fenilo; indanilo; y heteroarilo; en donde cada uno de los grupos aromáticos puede estar no sustituido o portar uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y CF3; R8 es H o alquilo C1-10; R9 se selecciona entre el que consiste en: alquilo C1-10 el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, alcoxi C1-4 y di(alquil C1-3)amino y fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos cuyos sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halógeno, -CN y CF3; R10, independientemente de R7, se define como R7; R11, independientemente de R8, se define como R8; R12, independientemente de R6, se define como R6; R13, se selecciona entre el grupo que consiste en: H; alquilo C1-6; fenilo, bencilo, heteroarilo, (alquil C1-6)-CO-; fenil-CO, y heteroaril-CO- no sustituidos y sustituidos, cuyos sustituyentes son seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y CF3, en donde uno o más de estos sustituyentes pueden estar presentes; R14 independientemente de R13, se define como R13; R15 se selecciona entre el grupo que consiste en: H; alquilo C1-10; (alcoxi C1-3)-alquil(C1-3)- y bencilo, fenilo y heteroarilo sustituidos y no sustituidos, cuyos sustituyentes son seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y CF3, en donde uno o más de estos sustituyentes pueden estar presentes; R16 se seleccionan entre el grupo que consiste en: alquilo C1-10 el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, OH, alcoxi C1-8, ariloxi, alquilmercapto C1-8, alquilamino C1-8 y di(alquil C1-8)amino; CF3 y fenilo y heteroarilo sustituido y no sustituido, cuyos sustituyentes son seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y CF3, en donde uno o más de estos sustituyentes pueden estar presentes; R17, independientemente de R7, se define como R7; R18, independientemente de R8, se define como R8; R19, independientemente de R16, se define como R16; R20, independientemente de R16, se define como R16; R21, independientemente de R6, se define como R6; R22, independientemente de R7, se define como R7; R23, independientemente de R8, se define como R8; R24, independientemente de R7, se define como R7; R25, independientemente de R8, se define como R8; R26, independientemente de R16, se define como R16; R27, independientemente de R16, se define como R16; heteroarilo es un residuo de un heterociclo aromático, monocíclico o bicíclico, de 5 miembros a10 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; el grupo Hetar es un residuo de un heterociclo aromático, monocíclico o bicíclico, de 5 miembros a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S; arilo es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo; el grupo Ar es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo; m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2 ó 3; con la condición de que los compuestos del grupo de fórmula (2); son excluidos en donde R50 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6 no sustituido, halógeno, -CN, CF3, OH, amino, alquilamino C1-6 y di(alquil C1-6)amino; y los compuestos del grupo de fórmula (3) son excluidos en donde R51, R52, R53 y R54 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con hidroxi, halógeno, amino, alquilamino C1-6 y di(alquil C1-6)amino y R55 es fenilo, ti