Patent AR-104918-A1 (AR)
Title: Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
IPC: C07F5/02
Filed: 2016-06-06
Abstract: La presente se refiere a procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo de fórmula [1]. Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo de fórmula [1], caracterizado porque comprende las etapas de: i) acoplar clorhidrato de azetidin-3-ol (2) con cloruro de etansulfonilo para dar 1-etilsulfonilazetidin-3-ol (3); ii) oxidación aeróbica de 1-etilsulfonilazetidin-3-ol (3) a 1-(etilsulfonil)azetidin-3-ona (4) en la presencia de un reactivo de nitroxilo, un agente oxidante, y un ácido bajo una atmósfera de oxígeno; u oxidación de 1-etilsulfonilazetidin-3-ol (3) a 1-(etilsulfonil)azetidin-3-ona (4) con TCCA y un reactivo catalítico de oxamonio; iii) reacción de 1-(etilsulfonil)azetidin-3-ona (4) con un reactivo de fosfonato en la presencia de una base para preparar el compuesto (1); iv) opcionalmente cristalizar [1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden]acetonitrilo (1); v) opcionalmente proteger 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5) con un grupo protector de nitrógeno; vi) acoplar [1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden]acetonitrilo (1) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5) en la presencia de una base no nucleofílica para dar {1-(etilsulfonil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo de fórmula [2]; vii) opcionalmente cristalizar {1-(etilsulfonil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo de fórmula [2]; viii) opcionalmente proteger 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7a) con un grupo protector de nitrógeno; ix) acoplar {1-(etilsulfonil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo de fórmula [2] con 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7a) o 4-cloropirrolo[2,3d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butilo (7b) usando un catalizador de Pd(III) en la presencia de una base para proporcionar {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo de fórmula [1] o 4-{1-[3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butilo de fórmula [3]; x) opcionalmente desproteger 4-{1-[3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butilo de fórmula [3] a {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo de fórmula [1]; y xi) opcionalmente cristalizar {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo de fórmula [1]. Reivindicación 18: El compuesto, caracterizado porque es 2-[1-etilsulfonil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]azetidin-3-il]acetonitrilo de fórmula [2]. Reivindicación 19: El uso del compuesto, 2-[1-etilsulfonil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]azetidin-3-il]acetonitrilo de fórmula [2] para preparar {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrilo de fórmula [1].