Patent AR-060003-A1 (AR)
Title: Combinaciones del(de los) inhibidor(es) de la proteasa del virus de la hepatitis c e inhibidor(es) de cyp3a4, y metodos para el tratamiento relacionados a este (estos)
Filed: 2007-03-23
Abstract: estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o eMedicamentos, composiciones farmacéuticas, equiposl grupo R15 y R19 están conectados el uno con el o farmacéuticos y métodos fundamentados en combinactro para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros; y asimismo (ii) en forma independiiones que incluyen, en forma separada o en conjuntente los grupos R17 y R18 están conectados el uno o: (a) un inhibidor CYP344; (b) un inhibidor de lacon el otro para formar un cicloalquilo o heteroci proteasa del VHC, para la administracion simultánclilo de tres a ocho miembros; en donde cada grupoea o sucesiva en el tratamiento de un sujeto human de alquilo, arílico, heteroarílico, cicloalquilo o infectado con VHC. Reivindicacion 1: Un medicamento incluyendo, en forma separada o conjuntamente o heterociclilo pueden ser no-sustituido o ser sustituido opcionalmente en forma independiente con ude: (a) por lo menos un inhibidor de citocromo P450 isoenzima 3A4 (CYP3A4); y (b) por lo menos un inno o más grupos funcionales seleccionados del gruphibidor de proteasa del virus de hepatitis C (VHC)o formado por: sulfonamida (no será hidroxi), alco compuesto de la formula mostrada en los puntos (ixi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amida, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsul) a (xxvi): (i) formula (1), o una sal, solvato o éster aceptable farmacéuticamente de la misma; en fonilo, sulfonamida, alquilosulfonamida, arilsulfonamida, alquilo, arílico, ceto, carboxi, carbalcoxdonde en la formula (1), se selecciono Y del grupo que incluye los siguientes grupos funcionales; ali, carboxamida, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniquilo, alquilo-arílico, heteroalquilo, heteroaríliloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitco, arílico-heteroarílico, alquilo-heteroarílico, ro; (xiii) formula (26), o una sal, solvato o éstecicloalquilo, alquiloxi, alquilo-ariloxi, ariloxi,r aceptable farmacéuticamente de la misma; en donde en la formula (26), R1 es del grupo de NHR9, en  heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilo-arilamino, aridonde R9 está formado del grupo H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arílico-, heteroalquilo-, heterlamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterooarílico-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalqucicloalquilamino, con la condicion que Y pueda ser sustituido opcionalmente con el grupo X11 o X12; ilo-, o heteroarilalquilo; A y M pueden ser del mismo o diferente grupo, siendo cada uno seleccionadX11 es un grupo de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, heterociclilo,o en forma independiente del grupo de R, OR, NHR,  heterociclilalquilo, arílico, alquilarílico, arilNRR', SR, SO2R, y halo; o A y M están conectados el uno con el otro (es decir, A-E-L-M tomados juntoalquilo, heteroarílico, alquilheteroarílico, o hets) de tal manera que el grupo funcional M-L-E-A queroarilalquilo, con la condicion que adicionalmente se muestra en la formula (1) forma ya sea un cice X11 pueda ser sustituido opcionalmente con el grloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miemupo X12; X12 es un grupo de hidroxi, alcoxi, arilobros un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, uxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, an arílico de seis a diez miembros o un heteroarílirilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, carboxi, carbalcoxi, cco de cinco a diez miembros; E es del grupo C(H) oarboxamida, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi C=; L es del grupo C(H), C=, CH2C=, o C=CH2; en donde R, R', R2 y R3 pueden ser del mismo o diferen, alquilureido, arilureido, halogeno, ciano, o nitro, con la condicion que adicionalmente dicho grupte grupo, siendo cada uno seleccionado en forma ino alquilo, alcoxi y arílico se puedan sustituir opdependiente del grupo de H, alquilo-, alquenilo-, cionalmente con grupos funcionales seleccionados ealquinilo-, cicloalquilo-, heteroalquilo, heterocin forma independiente del grupo X12; R1 es un grupclilo-, arílico-, heteroarílico-, (cicloalquilo) ao de COR5, en donde R5 es del grupo COR7 en donde lquilo-, (heterociclilo) alquilo-, arílico-alquiloR7 es del grupo NHR9, en donde R9 se selecciono de-, y heteroarílico-alquilo-; o en otro caso los grupos R y R' en NRR' están conectados el uno con el un grupo formado por un grupo de H, alquilo, arílico, heteroalquilo, heteroarílico, cicloalquilo, c otro de tal manera que NRR' forma un heterociclilicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, [CH(Ro de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciono del grupo funcional (27), en donde G es del grupo NH 1')]pCOOR'' ,[CH(R1')]pCONR12R13, [CH(R1')]pSO2R11, [CH(R1')]pCOR11, [CH(R1')]pCH(OH)R11,CH(R1')CONHu O, y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser deCH(R2')COOR11,CH(R1')CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1')l mismo o diferente grupo, siendo cada uno selecciCONHCH(R2')R',CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11,onado en forma independiente del grupo formado de  CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONR12R13, CH(R1')COH, alquilo C1-10, heteroalquilo C1-10, alquenilo C2-10, heteroalquenilo, alquinilo C2-10, heteroalquNHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13, CH(R1')CONinilo C2-10, cicloalquilo C3-5, heterociclilo C3-8HCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11 y , arílico, heteroarílico; o en otro caso: (i) cualCH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5'quier grupo R15 y R16 se puede conectar el uno al )CONR12R13, en donde los grupos R1', R2', R3', R4'otro para formar una estructura cicloalquilo o het, R5', R11, R12, R13, y R' son seleccionados en foerociclilo de cuatro a ocho miembros, o los gruposrma independiente del grupo formado de H, alquilo, R15 y R19 están conectados el uno al otro para formar una estructura cicloalquilo o heterociclilo d arílico, heteroalquilo, heteroarílico, cicloalquilo, alquilo-arílico, alquilo-heteroarílico, arílice cinco a ocho miembros, o los grupos R15 y R20 están conectados el uno al otro para formar una estro-alquilo y heteroaralqullo; Z se selecciona del grupo de O, N, CH o CR; W puede estar presente o auuctura cicloalquilo o heterociclilo de cinco a ocho miembros, y asimismo (ii) en forma independientesente, y en caso que esté presente, W se seleccion, los grupos R17 y R18 están conectados el uno al a del grupo C=O, C=S, C(=N-CN), o SO2; Q puede estar presente o ausente, y cuando está presente, Q eotro para formar una estructura cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en donde cada s del grupo de CH, N, P, (CH2)p, (CHR)p, (CRR')p, grupo de alquilo, arílico, heteroarílico, cicloalqO, NR, S, o SO2; cuando está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes,uilo o heterociclilo pueden ser no-sustituidos o ser sustituidos opcionalmente en forma independient A está vinculada directamente a L; A es del grupoe con uno o más grupos funcionales seleccionados d de O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')p, (CRR')p, NR, S, Sel grupo formado por: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tiO2 o una union; E es del grupo de CH, N, CR, o una union doble hacia A, L o G; G puede estar presento, alquiltio, ariltio, amino, amida, alquilamino, e o ausente, y cuando está presente, G es del gruparilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonao (CH2)p, (CHR)p, o (CRR')p y cuando G está ausentmida, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamida, alcoxicarbonilamine, J está presente y E está conectado directamenteo, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, ha al átomo de carbono en la formula (1) como al que está vinculado G; J puede estar presente o ausentlo, ciano, y nitro; (xiv) formula (28), o una sal,e, y cuando está presente, J es del grupo (CH2)p,  solvato o éster aceptable farmacéuticamente de la misma; en donde en la formula (28), R1 es del gru(CHR)p, o (CRR')p, SO2, NH, NR u O; y cuando J está ausente, G está presente y E está vinculado direpo de NHR9, en donde R9 está formado del grupo H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo-, arílico-, heteroctamente al N mostrado en la formula (1) tal como está vinculado a J; L puede estar presente o ausenalquilo-, heteroarílico-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, o heteroarilalquilo; A y M pute, y cuando está presente, L es del grupo CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, entonces M pueden ser del mismo o diferente grupo, siendo cada uno seleccionado en forma independiente del grupo ede estar presente o ausente; y en caso que M esté presente mientras L está ausente, entonces M estáde R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R, y halo; o A y M est vinculado directa e independientemente a E, y J eán conectados el uno con el otro de tal manera questá vinculado directa e independientemente a E; M  el grupo funcional M-L-E-A que se muestra en la fpuede estar presente o ausente, y cuando está presormula (1) forma ya sea un cicloalquilo de tres, cente, M es del grupo del O, NR, S, SO2, (CH2)p, (Cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arílico de seis aHR)p, (CHR-CHR')p, o (CRR')p; p es un numero de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 son seleccionados en for diez miembros o un heteroarílico de cinco a diez ma independiente del grupo formado de H; alquilo Cmiembros; E es del grupo C(H) o C=; L es del grupo1-10; alquenilo C2-10; cicloalquilo C3-8; heteroci C(H), C=, CH2C=, o C=CH2; en donde R, R', R2, y R3 pueden ser del mismo o diferente grupo, siendo ccloalquilo C3-8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltada uno seleccionado en forma independiente del grio, amino, amida, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehído, ciano, nitro y halogeupo formado de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cino; alquilo (cicloalquilo) y alquilo (heterocicloacloalquilo, heterociclilo, arílico, arilalquilo, hlquilo), en donde dicho grupo de cicloalquilo estáeteroarílico y heteroarilalquilo; o en otro caso l formado de tres a ocho átomos de carbono, y de cero a seis átomos de oxígeno, nitrogeno, azufre, o