Patent AR-035969-A1 (AR)
Title: Metodo para la preparacion de la (s)-(+)- y (r)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida e intermediarios
IPC: C07D223/28
Filed: 2002-05-10
Abstract: Un método eficiente de alto rendimiento para la preparación de la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida y de la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida, ópticamente puras, por medio de la resolución de la (+/-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida racémica mediante un anhídrido de ácido tartárico. Un método para la preparación de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida ópticamente pura, que comprende los siguientes pasos: (1)hacer reaccionar (+/-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida con anhídrido de ácido tartárico (2R,3R)-di-O,O'-sustituido, con lo cual se obtiene una mezcla separable (1:1) de semiésteres diastereoisoméricos de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituidos de (+/-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida; (2) precipitación del semiéster de tartrato diastereoisomérico 10-O-di-O,O'-sustituido, menos soluble, formado en el paso (1), mediante la adición de agua y la separación de la misma por filtración; y (3) una hidrólisis, catalizada mediante una base, del semiéster de tartrato diastereoisomérico 10-O-di-O,O'-sustituido, menos soluble, obtenido en el paso (2), de manera de obtener la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida ópticamente pura. Un método para la preparación de la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida ópticamente pura, que comprende los siguientes pasos: (1) hacer reaccionar la (+/-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida racémica con anhídrido de ácido tartárico (2S,3S)-di-O,O'-sustituido, de manera de obtener una mezcla separable de semiésteres diastereoisoméricos de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido; (2) precipitación del semiéster diastereoisomérico de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido, menos soluble, formado en el paso (1), mediante la adición de agua y separación de la misma por filtración; y (3) una hidrólisis, catalizada mediante una base, del semiéster de tartrato diastereoisomérico 10-O-di-O,O'-sustituido, menos soluble, obtenido en el paso (2), de manera de obtener la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida ópticamente pura. Además se describen: un método para la preparación de un compuesto de fórmula (1) en la cual R1 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término ''alquilo'' significa una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada C1-18; el término ''halógeno'' significa flúor, cloro, bromo o iodo; el término ''cicloalquilo'' se refiere a un grupo alicíclico saturado C3-6; y el término ''arilo'' se refiere a un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, grupo halógeno o nitro; comprendiendo dicho método la formación de la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida por medio de un método de acuerdo con la reivindicación 1, 3 o 4, y luego tratar la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida de manera de obtener el compuesto de la fórmula (1). Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (2), en la cual R1 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término ''alquilo significa una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada C1-18; el término ''halógeno'' significa flúor, cloro, bromo o iodo; el término ''cicloalquilo'' se refiere a un grupo alicíclico saturado C3-6; y el término ''arilo'' se refiere a un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido por alcoxi, grupo halógeno o nitro; que comprende formar la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida por medio de un método de acuerdo con la reivindicación 2, 3 o 4, y luego tratar la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida de manera de obtener el compuesto de la fórmula (2). Un compuesto intermediario de la fórmula (3) en la cual cada uno de los R es alquilo C1-6, o cada uno de los R es fenilo; y un compuesto intermediario de la fórmula (4), en la cual cada uno de os R es alquilo C1-6, o cada uno de los R es fenilo.