Patent AR-116507-A1 (AR)
Title: Compuestos de pirazolopirimidina y usos de los mismos
Inventor: ZHAO PENG
IPC: C07D487/04
Filed: 2019-09-25
Abstract: Se describen compuestos de fórmula (1), métodos para utilizar los compuestos para inhibir la actividad de ALK2 y/o la actividad de FGFR, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos son útiles para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de ALK2 y/o la actividad de FGFR, como el cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R¹ se selecciona de Cy¹, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halo, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, NRᶜC(O)ORᵃ, NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)Rᵇ, C(=NORᵃ)Rᵇ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜS(O)Rᵇ, NRᶜS(O)₂Rᵇ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, S(O)Rᵇ, S(O)NRᶜRᵈ, S(O)₂Rᵇ y S(O)₂NRᶜRᵈ; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ están sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰; Cy¹ se selecciona de cicloalquilo C₄₋₈, heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros y el heteroarilo de 5 - 10 miembros tienen al menos un átomo de carbono formador de anillo y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos formadores de anillos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador de anillo de heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros están opcionalmente sustituidos por oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el cicloalquilo C₄₋₈, heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰; Cy es heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros; en donde el heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros tiene al menos un átomo de carbono formador de anillo y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos formadores de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde N y S están opcionalmente oxidados; en donde un átomo de carbono formador de anillo de heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; en donde cuando el heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros de Cy tiene un anillo aromático fusionado, el heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros está unido directamente a la estructura nuclear de pirazolopirimidina a través de un átomo formador de anillo del anillo saturado o parcialmente saturado; y en donde el heterocicloalquilo de 4 - 12 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R²⁰; R² se selecciona de H, D, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄ y haloalcoxi C₁₋₄; cada R¹⁰ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, halo, D, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)Rᵇ¹, C(=NORᵃ¹)Rᵇ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹ y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹; o dos sustituyentes R¹⁰ junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros espiro o un anillo cicloalquilo C₃₋₆ espiro; en donde cada anillo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros espiro tiene al menos un átomo de carbono formador de anillo y 1, 2 ó 3 heteroátomos formadores de anillos seleccionados independientemente de N, O y S; en donde un átomo de carbono formador de anillo de cada anillo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros espiro está opcionalmente sustituido por oxo para formar un grupo carbonilo; y en donde el anillo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros espiro y anillo cicloalquilo C₃₋₆ espiro están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹; cada R¹¹ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5- 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, halo, D, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³ y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²; cada R¹² se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, halo, D, CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵ y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rᵍ; cada R²⁰ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, halo, D, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)Rᵇ², C(=NORᵃ²)Rᵇ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ² y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; cada R²¹ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, halo, D, CN, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴ y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²²; cada R²² se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquileno C₁₋₃, fenil-alquileno C₁₋₃, heteroarilo de 5 - 6 miembros-alquileno C₁₋₃, halo, D, CN, ORᵃ⁶, SRᵃ⁶, C(O)Rᵇ⁶, C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(O)ORᵃ⁶, NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶C(O)ORᵃ⁶, NRᶜ⁶S(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)Rᵇ⁶, S(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)₂Rᵇ⁶ y S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquileno C₁₋₃, fenil-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 6 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rᵍ; cada Rᵃ, Rᶜ y Rᵈ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5- 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰; o cualquier Rᶜ y Rᵈ unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰; cada Rᵇ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰; cada Rᵉ se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquiltio C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, alquilcarbonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, di(alquilo C₁₋₆)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C₁₋₆ y di(alquilo C₁₋₆)aminosulfonilo; cada Rᵃ¹, Rᶜ¹ y Rᵈ¹ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹; o cualquier Rᶜ¹ y Rᵈ¹ unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹; cada Rᵇ¹ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5- 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹¹; cada Rᵉ¹ se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquiltio C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, alquilcarbonilo C₁₋₆, alquilaminosulfonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, di(alquilo C₁₋₆)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C₁₋₆ y di(alquilo C₁₋₆)aminosulfonilo; cada Rᵃ², Rᶜ² y Rᵈ² se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; o cualquier Rᶜ² y Rᵈ² unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; cada Rᵇ² se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquileno C₁₋₃ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R²¹; cada Rᵉ² se selecciona independientemente de H, CN, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquiltio C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, alquilcarbonilo C₁₋₆, alquilaminosulfonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, di(alquilo C₁₋₆)carbamilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C₁₋₆ y di(alquilo C₁₋₆)aminosulfonilo; cada Rᵃ³, Rᶜ³ y Rᵈ³ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquileno C₁₋₃, fenilo-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 6 miembros-alquileno C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquileno C₁₋₃, fenilo-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 6 miembros-alquileno C₁₋₃ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²; o cualquier Rᶜ³ y Rᵈ³ unido al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²; cada Rᵇ³ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquileno C₁₋₃, fenilo-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 6 miembros-alquileno C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros-alquileno C₁₋₃, fenilo-alquileno C₁₋₃ y heteroarilo de 5 - 6 miembros-alquileno C₁₋₃ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹²; cada Rᵃ⁴, Rᶜ⁴ y Rᵈ⁴ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo