Patent NO-152873-B (NO)
Title: Analogifremgangsmaate til fremstilling av en terapeutisk aktiv oktahydro-1h-pyrrolo(2,3-g)isokinoliner
Inventor: BERGER LEO
IPC: C07D217/04
Filed: 1979-10-12
Abstract: ANALOGIFREMGANGSMATE TIL FREMSTILLING AV EN. TERAPEUTISK AKTIV OKTAHYDRO-1H-PYRROLO[2,3-G] ISOKINOLINER. Foreliggende oppfinnelse vedrrer en analogifremgangsmåte ved fremstillingen av terapeutisk aktive oktahydro-lH-pyrrolo /_ 2, 3-g7-isokinoliner med den generelle formel. hvori R^ betyr hydrogen, (C_)-alkyl, (C_g)-alkanoyl, benzoyl eller fenyl-(C_)-alkyl, R2 hydrogen, (C_>-alkyl, (C_)-alkenyl, (C_)-alkanoyl eller fenyl-(C_)-alkyl, R-. hydrogen, (C_)-alkyl, (C_g)-cykloalkyl eller fenyl, Rhydrogen, (C_)-alkyl, (C_y'-hydroksyalkyl, 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-metyl, (C_)-alkoksy-(C)-alkyl, (C_)-alkoksykarbonyl-(C_)-alkyl, (C_)-alkenyl, (C_g)-cykloalkyl-(C_)-alkyl, tienyl-(C_)-alkyl, furyl-(C_)-alkyl, (C_)-alkanoyl-(C_)-alkyl, (C_)-alkenyloksy-(C_)-alkyl, N-(C_)-alkyl-pyrrolidinyl-(C_)-alkyl,. aryl-(C_)-hydroksyalkyl, aryloksy-(C_)-hydroksyalkyl, arylkarbonyloksy-()-alkyl, arylkarbonyl-(C_)-alkyl, aryl-(C-L_4 )-alkyl, diaryl-(C1_4 ) alkyl,aryl-karboksamido-(C_)-alkyl, aryl-(C_)-alkenyl, benzimidazolyl-(C_)-alkyl eller aryloksy-(C_)-alkyl, hvorunder aryl betyr fenyl eller fenyl monosubstituert med halogen, (C_)-alkyl eller (C)-alkoksy, og Rg og R? uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller (C^ 4)-alkyl eller sammen med nitrogenatomet morfolino og X er oksygen eller svovel,. de optiske og geometriske isomere av disse forbindelser og deres farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter.Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan opptre som 4a,8a-trans- eller 4a-8a-cis-isomere eller blandinger av disse, men 4a,8a-trans-isomerene er foretrukne.Forbindelsene med ovennevnte formel A, deres optiske og geometriske isoraere og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man. Spesielt kan forbindelsene med ovennevnte formel A, deres optiske og geometriske isomere og deres farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter, samt forskjellige mellomtrinn fremstilles som anskueliggjort i detalj i det folgende.Således karakteriseres f.eks. forbindelsene med formel A, hvori X er 0 ved formelen. hvori R1, R, Rog Rer som forut beskrevet og kan fremstilles som angitt og videre beskrevet i skjema I til IV.hvori R, Rog R" er som forut beskrevet.Ifolge formelskjema I fremstilles forbindelsene med formel IV, hvori R^" er metyl gjennom omsetning av det-primære amin med formel XIV med klormaursyreetylester til uretanet med formel III, hvilket reduseres med litiumaluminiumhydrid til N-metylaminet med formel IV. Ifolge et bredt aspekt kan forbindelsene med formel IV fremstilles gjennom reduktiv alkylering av forbindelsene med formel XIV under anvendelse av det tilsvarende aldehyd, f.eks. acetaldehyd o.l., og natrium-cyanborhydr.id under kjente betingelser (sml. f.eks. R.F. Borch, J. Am. Chem. Soc, 93, 2897 (1971). Birch-reduksjonen av aminet med formel IV med litium i t-butanol-holdig ammoniakk gir dihydroaminet med formel V. Andre varianter av Birch-reduksjonen kan også anvendes. Således kan aminet med formel IV omsettes med et alkalimetall såsom natrium, litium, kalium eller cesium i ammoniakk eller et amin såsom metyl-amin eller etylamin i nærvær av en lavere alkanol såsom etanol, butanol eller t-butanol. Omsetningen skjer i alminnelighet ved losningsmidlets kokepunkt eller lavere, f.eks. fra -78 til 15°C. Anvendes ammoniakk forloper reaksjonen ved tilbakelop. Eventuelt kan kolosningsmidler som dietyleter eller tetrahydrofuran tilsettes.Hydrolysen av dihydroaminet med formel V forloper lett ifolge vanlige metoder for hydrolyse av enoletere, f.eks. med vandig syre. Eksempler på anvendbare syrer er saltsyre, bromhydrogensyre, maursyre, eddiksyre, p-toluensulfonsyre og perklorsyre. De kan anvendes i vandige losninger eller blandede losningsmidler. Minst to ekvivalenter vann pr. mol dihydroamin og mer enn 1 ekvivalent syre er nodvendig. Tetrahydrofuran, benzen, dietyleter, aceton, toluen, dioksan eller acetonitril er eksempler på anvendbare losningsmidler. Eksempelvis forer hydrolysen av dihydroaminet med formel V, hvori R" er metyl i 2 n saltsyre ved romtemperatur eller hoyere i vandig eddiksyre mellom 40°C og tilbakelop til diketonet med formel VI, hvori R" er metyl.Diketonet med formel VI kondenseres i en Knorr-kondensasjon til dihydroindolon-etylaminet med formel IX. Knorr-kondensasjonen er en velkjent fremgangsmåte ved fremstilling av pyrroler, og fremgangsmåten kan anvendes i alle kjente varianter (se f.eks. betingelser sml. J. M. Patterson, Synthesis, 281, 1976 og de deri nevnte litteratursitater). Således antas at f.eks. reaksjonen av et isonitrosoketon med formel VII i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. med sink i vandig eddiksyre eller saltsyre, forloper over aminokarbonylforbindelsen med formel VIII, som så kondenseres med diketonet med formel VI til dihydroindolon-etylamin med formel IX. På den annen side kan kondensasjonen skje med en amino-karbonylforbindelse med formel IX eller et fortrinn, såsom et aminoketon-hydroklorid eller et acetalderivat av et aminoketon eller aminoaldehyd. Anvendelsen av. et fortrinn av aminoketonet eller aminoaldehydet foretrekkes, da slike forbindelser lett har tendens til selvkondensasjon. De kan helst anvendes in situ, hvorunder aminokarbonyl-komponentene frigjores i nærvær av diketonet med formel VI. Aminokarbonyl-komponenten reagerer straks til dihydroindolon-etylaminet med formel IX. Diketonet med formel VI må ikke nødvendigvis isoleres for gjennomføringen av Knorr-kondensasjonen, da de anvendte reaksjonsbetingelser er tilstrekkelig for hydrolyse av dihydroaminet med formel V til diketonet med formel VI. Knorr-kondensasjonen utfores helst ved en pH fra ca. 2 til 6. Ved en pH vesentlig hoyere enn 6 inntrer betydelig tap av utbytte p.g.a. dannelse av selvkondensa-sjonsprodukter av a mi nokarbony1forbindelsen med formel VIII.Fortrinnsvis kondenseres et isonitrosoketon med formel VII og sinkstov i vandig eddiksyre med et diketon med formel VI, hvori R" er metyl, for å gi produktet, dihydroindolon-etylaminet med formel IX, hvori R" er metyl.Knorr-kondensasjonen forloper fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. romtemperatur til tilbakelop. Isonitrosoketonene med formel VII er kjente forbindelser (se f.eks. Ferris, J. Org. Chem., 24, 1726 (1959) eller kan lett fremstilles gjennom nitrosering av tilsvarende ketoner, f.eks. med et alkylnitrit eller i tilfellet av sterkt sure (3-diketoner eller (3-ketoestere med natriumnitrit.Eksempler på isonitrosoketoner som kan anvendes, ved Knorr-kondensasjonen er folgende:. Eksempler på aminokarbonyl-fortrinn som kan anvendes ved Knorr-kondensasjonen er folgende:. Aminet med formel IX overfores i forbindelsen med formel Ia gjennom en intramolekylær Mannich-reaksjon. Mannich-reaksjonen utfores normalt fra et keton og et dialkylamin-salt, f.eks. dimetylamin-hydroklorid og formaldehyd (f.eks. som vandig losning, som paraformaldehyd eller som trioksan) i et alkoholisk losningsmiddel, såsom etanol, ved tilbakelop. Ved den her beskrevne utforelsesform omsettes et syreaddisjonssalt" av dihydroindolon-etylaminet med formel IX med formaldehyd, tilsatt i form av paraformaldehyd, trioksan eller som vandig formaldehyd i et losningsmiddel. Eksempelvis kan man anvende et hoytkokende hydroksylisk losningsmiddel, såsom amylalkohol, oktanol, etylenglykol eller dietylenglykolmonoetyleter, et hoytkokende polart aprotisk losningsmiddel, såsom dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidinon eller dietylenglykoldimetyletér, et lavt kokende polart losningsmiddel, såsom etanol, butanol eller 2-propanol under trykk, eller et lavtkokende aprotisk losningsmiddel under trykk, såsom dioksan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. 135°C til 200°C for å fremstille pyrrolo[2,3-g]isokinoliner med formel Ia. Reaksjonen forer spesielt ved temperaturer under 150°C til en blanding av cis- og trans-isomere, d.v.s. f.eks. når R" er metyl, til forbindelser med formlene. Lengre oppvarming av reaksjonsblandingen eller adskilt oppvarming av isomerblandingen av hydrokloridene med formlene I'a og I"a, f.eks. i etylenglykol 2 timer under tilbakelop kan anvendes for likevektsinnstilling av cis-og trans-isomerene til et sluttforhold, hvilket overveiende inneholder trans-isomersom lett kan isoleres gjennom krystallisasjon eller gjennom kromatografisk adskillelse.Man foretrekker omsetningen av hydrokloridet av dihydroindolon-etylaminet med formel IX, hvori R^" er metyl, med paraformaldehyd i oktanol ved 180°C i 2 timer, hvorunder produktet nesten utelukkende isoleres som trans-isomer I'a.hvori R 2 og Rer som forut beskrevet og 1 er alkyl, alkanoyl, aroyl eller aralkyl.Ifolge formelskjema II fremstilles forbindelser med formel Ic' ved alkylering eller acylering av pyrrol-nitrogenatornet i en forbindelse med formel Ia' og andre N-6-alkylderivater ved dannelse av pyrrol-anionet med sterk base, f.eks. natriumamid, kaliumhydrid, natriummetylsulfinylkarbanion eller butyllitium, eller med et alkalimetall og etterfølgende omsetning med et alkyl- eller acylhalogenid i et losningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, etyleter, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Eksempelvis gir behandlingen en forbindelse med formel Ia', hvor Rer metyl og Retyl, med natrium i flytende ammoniakk og etterfølgende omsetning med metyljodid 1-metylderivatet, d.v.s. en forbindelse med formel IC, hvor Rer metyl og R3 etyl og Rmetyl. På lignende måte gir omsetningen av en forbindelse med formel la, hvor Rer metyl og R3 etyl, med butyllitium i tetrahydrofuran ved -30°C og etterfolgende omsetning med benzoylklorid 1-benzoylderivatet, d.v.s. en forbindelse med formel Ic, hvor Rer benzoyl, Rmetyl og Retyl.N-demetyleringen av en forbindelse med formel Ia" kan foregå ved vanlige standardmetoder for N-dealkyleringen såsom Braun-metoden (H. A. Hageman, Org. Reactions, 7, 198 (1953)) eller gjennom syre- eller basehydrolyse av et uretan-derivat som angitt av K. C. Rice (J. Org. Chem. 40, 1850 (1975)). En arbeidsmetode for dealkyleringen av forbindelsen med formel Iagår over uretanet med formel XIII og syrehydrolyse til det sekundære amin med formel Ib. F.eks. tilbakelopskokes en forbindelse med formel Ia', hvor Rer metyl og Retyl, i dietylketon med overskudd klormaursyreetylester og kaliumbikarbonat i 3 timer, hvilket gir en forbindelse med formel XIII, hvor Rer metyl og Retyl. Hydrolyse av den forannevnte forbindelse med konsentrert saltsyre i eddiksyre under 24 timers tilbakelop gir en forbindelse med formel Ib, hvor Rer metyl og Retyl. Den samme forbindelse oppnås gjennom hydrolyse av uretanet med formel XIII med natriumhydroksyd i tilbakelopskokende etanol.worl V ■ R2' R3 °3 R R<, er som £orut beskrevet,. Ifolge formelskjema III fremstilles forbindelsene med formlene Ic, Id og le ut fra det sekundære amin med formel Ib, utgangsmaterialet for fremstilling av tallrike derivater som er omfattet av formel I, gjennom substitusjon på det basiske amin-nitrogen (N-6) og/eller på pyrrol-nitrogenet (N-l). Eksempelvis gir behandlingen av en forbindelse med formel Ib med et alkylhalogenid, såsom etylbromid, et alke-nylhalogenid, såsom allylbromid, et cykloalkylalkylhalogenid, såsom klormetylcyklopropan, eller et aralkylhalogenid, såsom benzylbromid, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, i aceton, 2-propanon eller dimetylformamid, den tilsvarende substituerte forbindelse med formel Id, d.v.s. hvor R^' er alkyl, alkenyl, cykloalkylalkyl hhv. aralkyl. Med reaktive halogenider kan reaksjonen forlope ved romtemperatur, men med mindre reaktive halogenider anvendes tilbakelops-temperaturer, og i mange tilfeller kan reaksjonshastigheten okes gjennom tilsetning av et jodid, såsom litiumjodid, til reaksjonsblandingen.Omsetningen av en forbindelse med formel Ib med epoksyalkaner gir den hydroksyalkylsubstituerte forbindelse med formel Id. Behandlingen med et substituert epoksyalkan gir de 2-substituerte 2-hydroksyalkyl-analoge av en forbindelse med formel Idf.eks. gir omsetningen av en forbindelse med formel Ib med styrenoksyd en forbindelse med formel Id, hvor R' er 2-fenyl-2-hydroksyetyl. Reaksjonen skjer normalt i nærvær av et alkoholisk losningsmiddel, såsom metanol, rundt romtemperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Epoksyalkanene er enten tilgjengelige i handelen eller fremstilles ved epoksydering av tilsvarende olefiner eller ved metylenering av et keton med et sulfonium-metylid eller sulfoksoniummetylid, f.eks. dimetylsulfoniummetylid. således gir f.eks. behandlingen av benzaldehyd med dimetylsulfoniummetylid styrenoksyd.Forbindelsen med formel Ib kan overfores i forbindelsen med formel le etter en fremgangsmåte ved hvilken i rekkefolge det basiske amin-nitrogen (N-6) i forbindelse med formel Ib beskyttes med en hydrolyserbar eller hydrogenolyserbar beskyttelsesgruppe, substitueres på pyrrolnitrogenet (N-l) og beskyttelsesgruppen avspaltes. Typiske beskytteIsesgrup-per er acetyl, t-butoksykarbonyl, benzensulfonyl eller benzyl. Omsetningen av det beskyttede mellomtrinn skjer praktisk slik som beskrevet for overforingen av forbindelsen med formel Ia i forbindelsen med formel Ic'. De substituerte mellomtrinn befris gjennom base- eller syrehydrolyse eller hydrogenolyse, avhengig av beskytteIsesgruppen, for beskyt-telse sgruppen. F.eks. behandles forbindelsen med formel Ib, hvor Rer metyl og R-. etyl, med maursyre/eddiksyreanhydrid for å gi 6-formyl-derivatet. Behandlingen av derivatet med natriumhydrid i dimetylsulfoksyd og etterfolgende behandling med metyljodid og syrehydrolyse gir forbindelsen med formel le, hvor R-^' er metyl, Rmetyl og Retyl. . Behandlingen av en forbindelse med formel Ib med et halogen-alkylamin i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, eller et aziridih gir aminsubstituerte analoge av en forbindelse med formel Id. Reaksjonsbetingelsene er som beskrevet for fremstillingen av alkylderivatene.I mange tilfeller hvor nemlig R' i forbindelsen med formel Id ikke inneholder funksjonelle grupper, hvilke kan under-kastes en alkylering eller acylering, kan de i formelskjema III angitte, metoder anvendes direkte for fremstilling av N-l-substituerte analoge med formel Ic. Alkyle-ringer kan inntre i forbindelser hvor Rbetyr hydroksyalkyl, fenylhydroksyalkyl, halogenfenyl-hydroksyalkyl, alkylfenyl-hydroksyalkyl, alkoksyfenyl-hydroksyalkyl, aryloksy-hydroksyalkyl, alkoksy-hydroksyalkyl, cykloalkyl-hydroksyalkyleller6N-alkyl, hvori Rfi og R- uavhengig. av hverandre er hydrogen eller alkyl eller sammen med nitrogenatomet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring. De funksjonelle grupper deri, f.eks. hydroksyl eller sek.-amino, må beskyttes med en basestabil beskyttelsesgruppe, såsom tetrahydropyranyl. Etter N-l-alkyleringen avspaltes beskyttelsesgruppen ved sur hydrolyse.Forbindelsen med formel le overfores i forbindelsen med formel Ic under anvendelse av praktisk talt de samme metoder som anvendes for overforing av forbindelsen med formel Ib i forbindelsen med formel Id.Ved de reaksjoner som er beskrevet i forme lskjerna ene I, II og III kan både de trans-isomere med formel. hvor R,,og Rer som forut beskrevet, og cis-isomere med formelhvor R^,,og Rer som forut beskrevet, forbindelser med formel I dannes, hvorunder trans-isomerene dominerer. Den rene trans-isomere kan adskilles ved kromatografi eller krystallisasjon. Dessuten kan blandingen isomeriseres, som beskrevet for isomeriseringen av trans- og cis-isomere av oksoforbindelsen med formel I'a' og I"a'.hvori R. j, og R^" er som forut beskrevet.En annen syntese for forbindelsene med formel Ia er beskrevet i formelskjema IV, hvorunder isokinolinringen dannes for dannelsen av pyrrolringen. Ifolge formelskjema IV tilbakelopskokes (3,5-dimetoksyfenyl)-etylaminet med formel IV med vandig formaldehyd, hvilket gir tetrahydroisokinolinet med formel X. Birch-reduksjonen av tetrahydroisokinolinet med formel X med litium i t-butanol-holdig flytende ammoniakk under praktisk talt de samme betingelser som er beskrevet for Birch-reduksjonen av forbindelsen med formel IV, gir heksahydroisokinolinet med formel XI. Hydrolyse av det rå heksahydroisokinolin med formel XI under praktisk talt samme betingelser som beskrevet for hydrolysen av dihydroaminet med formel V gir diketonet med formel XII. Forbindelsen med formel XII omsettes i en Knorr-kondensasjon, som beskrevet ved fremstillingen av dihydroindolon-etylaminet med formel IX, med isonitrosoketonet med formel VII eller med aminokarbonylforbindelsen med formel VIII til pyrroloisokinolinet med formel Ia. Foretrukket er reaksjonssekven-sen ifolge formelskjema IV ut fra aminet med formel IV, hvor R" er metyl, hvilket forer til tilsvarende N-metyl-pyrroloisokinolin med formel Iasom blanding av trans-isomere I'a' og cis-isomere med formel I"a'.For hovedsakelig å få trans-isomeren med formel I'a', kan de samme metoder for isomeriseringen av blandingen av pyrroloisokinolinet med formlene Ia' og I"a', som forut beskrevet anvendes.Forbindelsene med formel A, hvor X er S, erved formelenhvor R, R^, R3 og R4 er som forut beskrevet, og kan fremstilles som i det folgende angitt. Tioner med formel II fremstilles i allminnelighet ved omsetning av fosforpentasulfid med ketoforbindelser med formel I. Når forbindelsen med formel I ikke har funksjonelle grupper som kan reagere med fosforpentasulfid, foruten 4-okso-gruppen, kan forbindelsen med formel I direkte overfores i forbindelsen med formel II gjennom oppvarming med fosforpentasulfid i et inert organisk losningsmiddel. Når på den annen side forbindelsen med formel I inneholder funksjonelle grupper som kan reagere med fosforpentasulfid, f.eks., når R^ har en annen betydning enn hydrogen, alkyl, alkoksyalkyl, aralkyl, alkenyl, alkylcykloalkyl, alkinyl, tienylalKyl, furylalkyl, alkenyl-oksyalyl, aralkenyl, aryloksyalkyl eller trifluoralkyl med 2 til 6 karbonatomer, eller når Reller Rer acyl, må disse grupper beskyttes for omsetning og deretter igjen befris for beskyttelsesgruppen. Ketogrupper kan f.eks. beskyttes som ketal, såsom etylenketal og alkoholgrupper som eterderivater, såsom benzyleter. På den annen side kan tioner med formel II fremstilles etter egnede metoder som er beskrevet i formelskjema V og VI.hvori R', R, Rog R" er som forut beskrevet.I formelskjema V overfores forbindelsen med formel Ia i forbindelsen med formel Ila ved oppvarming i et inert organisk losningsmiddel med fosforpentasulfid. Foretrukne losningsmidler er tetrahydrofuran, benzen og dioksan, og omsetningen skjer i alminnelighet ved tilbakelopstemperatur. Forbindelsen med formel Ila kan alkyleres eller acyleres til forbindelsen med formel Ilepå samme måte som i formelskjema II for omvandlingen av forbindelsen med formel Iatil forbindelsen med formel Ic'.De videre forbindelser med formel II kan fremstilles som beskrevet i formelskjema VIi. hvori R, R, Rog R' er som forut beskrevet. I formelskjema VI omset.tes forbindelsen med formel Ib med fosforpentasulfid som forut beskrevet til tionet med formel Ilb. Deretter skjer omvandlinger av forbindelsen med formel Ilb til forbindelsene med formlene Ile, Ild og Ile i likhet med formelskjema III for den analoge oksoforbindelse Ib ved overforingen i forbindelsene med formlene Ic, Id og le. Ved disse reaksjonene kan både trans-isomerene med formelhvor R, R, Rog Rer som forut beskrevet, og cis-isomerene med formel. hvor R, R^, R^ og Rer som forut beskrevet, av forbindelsene med formel II dannes, hvorunder trans-isomeren dominerer. Den rene trans-isomere kan isoleres ved kromatografi eller krystallisasjon. Dessuten kan blandingen isomeriseres som beskrevet for isomeriseringen av trans-og cis-isomere av oksoforbindelsen med formel Ia1 og. Forbindelsene med formel A danner syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Således danner de farma-søytisk fordragelige syreaddisjonssalter både med farma-søytisk fordragelige organiske og uorganiske syrer, f.eks. med hydrogenhalogensyrer, som saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, andre mineralsyresalter, såsom .med svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre eller lignende, med alkyl-og monoarylsulfonsyrer, såsom etansulfonsyre, toluensulfonsyre, bsnzensulfonsyre e.l., andre organiske syrer som eddiksyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, ascorbinsyre o.l.. Farmasøytiske ikke fordragelige syreaddisjonssalter av forbindelser med formel A kan overfores i farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter gjennom vanlige utskiftningsreaksjoner, hvorunder det farmasoytisk ikke fordragelige anion erstattes med et farmasoytisk fordragelig anion, eller på den annen side gjennom nøytralisering av det farmasoytisk ikke fordragelige syreaddisjonssalt og etterfølgende omsetning av den således erholdte fri base med et reagens som gir et farmasoytisk fordragelig syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene kan også danne hydrater.Forbindelsene med formel A og deres .farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter har neuroleptisk aktivitet. De mangler likevel forbausende nok hypotensiv aktivitet, og de viser bare svak kataleptisk aktivitet. Følgelig er forbindelsene med formel A brukbare som antipsykotiske midler, f.eks. ved behandling av Schizophrenie. Aktiviteten av forbindelsene med formel A, som gjor dem brukbare som antipsykotiske midler, kan demonstreres gjennom kjente metoder på varmblodige dyr.Ifolge en metode bringes f.eks. ovede rotter i forsokskammere som er utstyrt med en reaksjonsarm, en ståltrådbunn for utdeling av et elektrisk sjokk og en hoyttaler for akustisk stimulering. Hvert forsok består i en varseltone på 15 sek. (betinget stimulus), hvilken fortsetter i ytterligere 15 sek. og derunder folges av et elektrisk sjokk (ubetinget Stimulus, 1,0 mA, 350 V vekselspenning). Rottene kan avslutte et forsok på ethvert sted ved å trykke ned reaksjonsarmen. En reaksjon i de forste 15 sek. varseltone avslutter forsoket for et sjokk utdeles, og betraktes som forhindringsreaksjon, mens en reaksjon som skjer under sjokkutdelingen er en fluktreaksjon. Forsokene foretas hvert 2 min. i en forsoksperiode på 1 time (30 forsok pr. periode!.Ovede rotter viser en tilforlatelig basislinje for forhind-ringsreaksjonen (0 til 3 uteblivende forhindringsreaksjoner pr. periode). Minst 3 til 4 rotter får ved egnede forbehand-lingstidspunkter forbindelser i hver doseringsmengde over et doseringsområde. Under forsøksperiodene for kontroll får rottene bare bæremiddel. Hver uke skifter en kontroll-og en forsoksperiode, d.v.s. hvert dyr tjener som egen kontroll.Hver forsoksperiode er oppdelt i 3 på hverandre folgende 20 min. avsnitt (10 forsok). Antallet reaksjoner summeres over alle individer ved bestemt dose i lopet av hvert avsnitt.Antall forsok, ved hvilke rottene ikke viste noen forhind-ring sreaksj on (forhindrings-blokkering, VB) eller fluktreaksjon (fluktblokkering, FB) bestemmes for avsnittet som ved hver .dosering hadde den. maksimale virkning. Dette tallet uttrykkes som prosentdel av det antall forsok som var foretatt innenfor dette intervallet. Den dosering hvilken beregnes som 50% forhindringsblokkering (VB 50) erholdes ut fra doserings/virknings - sammenligningslinjen oppstilt ifolge minste kvadraters metode. Den minste dosering som fremkaller 20% blokkering av fluktreaksjonen (FB 20) av-leses fra et doserings/virksnings-diagram. For å oppnå disse verdier, opptegnes virkningen i % mot log av dosering.Antipsykotiske midler kan adskilles fra andre virkestofftyper som påvirker rotters adferd ved denne arbeidsmåte gjennom den storre forskjell på doseringer, som blokkerer forhind-ringsreaksjonen, og doser som blokkerer fluktreaksjonen.Den kliniske virkningsgrad av antipsykotiske virkestoffer med kjente terapeutiske anvendelser og egenskaper henger vesentlig og sterkt sammen med deres virkningsgrad ved denne metoden. Folgelig kan forbindelsene med formel A anvendes terapeutisk i doseringer som står i overensstemmelse med deres virkningsgrad ved forsoksmetoden.Når 3-etyl-2,6-dimetyl-4,4a,5,6,7,8,8a-9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo-[2,3-g]isokinolin-4-on-hydroklorid som viste en LDpå f.eks. 350 mg/kg p.o. hos mus anvendes som forsokssubstans, observeres neuroleptisk aktivitet ved en VB^Q på 0,7 mg/kg p.o. og 0,095 mg/kg s.c, ved (-)-enantiomere av forutnevnte forbindelse neuroleptisk aktivitet ved en VB^q på 0,48 mg/kg p.o..På lignende måte observeres neuroleptisk aktivitet ved en VB,-0 på 0,48 mg/kg p.o. når man anvender 2,3,6-tri-metyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo-[2,3-g]isokinolin-4-on-hydroklorid som forsokssubstans.Når man anvender N-[2(3-etyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2-metyl-4-okso-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]isokinolin-6-yl)etyl]-4-fluorbenzamid som forsokssubstans observeres en neuroleptisk aktivitet ved en VBpå 3,5 mg/kg p.o..Når 3-etyl-2-metyl-6-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]-isokinolin-4-on anvendes som forsokssubstans, observeres neuroleptisk aktivitet ved en VBpå 0,19 mg/kg p.o..Likeledes observeres når 3-etyl-2,6-dimetyl-4, 4a,5,6, 7, 8, 8a, 9-oktahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]i sokinolin-4-tion anvendes som forsokssubstans neuroleptisk aktivitet ved en VBpå 0,94 mg/kg p.o..Forbindelsene med formel A og deres farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter har antipsykotiske virkninger som kvali-tativt har likhet med sådanne for haloperidol, trifluorperazin og molindon som er kjent for sin terapeutiske anvendelse og egenskaper. Således viser forbindelsene med formel A et aktivitetsmonster som forbinder virkning av kjente antipsykotiske virkestoffer og sikkerhet.Forbindelsene med formel A og deres farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter kan anvendes i form av vanlige farma-søytiske formuleringer. Eksempelvis inneholder egnede orale doseringsenheter eller ligger i området fra 0,05 - 50 mg, og egnede orale doseringer hos varmblodige dyr ligger i området fra ca. 0,001 mg/kg pr. dag og ca. 10 mg/kg pr. dag. For hvert bestemt varmblodige dyr kan dog den spesifikke dosering variere, og den bor innstilles avhengig av de individu-elle krav og den faglige vurdering av administreringen av en forbindelse med formel A eller et farmasoytisk fordragelig syreaddisjonssalt herav til den forestående eller overvåkende person. Videre varierer hyppigheten som en slik doserings-form gis med avhengig av mengden av tilstedeværende aktivt medikament og den farmakologiske situasjons behov.For den beskrevne anvendelse sammensettes forbindelsene med formel A og deres farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter under anvendelse av vanlige inerte farmasøytiske hjelpematerialer til doseringsformer som egner seg for oral eller parenteral administrering. Slike doseringsformer omfatter tabletter, suspensjoner, losninger o.l.. Videre kan forbindelsene med formel A innarbeides i form av egnede harde eller myke kapsler og gis som sådanne. Arten av de inerte hjelpematerialer som anvendes for sammenstilling av forbindelsene med formel A og deres farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter til orale og parenterale doseringsformer, er åpenbare for en fagmann. Disse hjelpematerialer, enten de er organiske eller uorganiske, er f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, harpikser, polyalkylenglykoler o.s.v.. Videre kan, om onsket, konserveringsstof f er, stabilisatorer, fukte-midler, emulgatorer, salter for endring av det osmotiske trykk, puffere o.l. innarbeides i slike resepter.Da forbindelsene med formel A og deres farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter har et asymmetrisk karbonatom, foreligger de normalt som racemater. Oppspaltningen av slike racemater i de optisk aktive isomere kan skje ved kjente metoder. Mange racemater kan utfelles som eutektika og deretter adskilles. Den kjemiske oppspalting er dog foretrukket. Deretter dannes det fra den racemiske blanding diastereomere med et optisk aktivt spaltningsmiddel, f.eks. optisk aktiv syre, såsom (+)-vinsyre, for å danne et diastereomert salt. De dannede diastereomere adskilles gjennom fraksjonert krystallisasjon og kan overfores i den tilsvarende optiske isomere base. Således omfatter oppfinnelsen både de optisk aktive isomere av forbindelsene med formel A og deres racemater.Videre blir det p.g.a. de mulige forskjellige rommelige anordninger av atomene forståelig at forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan erholdes i mer enn en mulig geometrisk isomer form. Forbindelsene med formel A som er beskrevet og kreves skal omfatte alle slike isomere former. Således er de her gitte eksempler å forstå illustrerende som spesielle blandinger av geometriske isomere eller enkelte geometriske isomere og ikke som begrensning av oppfinnelsens omfang.De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen nærmere. Alle temperaturer er angitt i °C så sant annet ikke er sagt.Eksempel 1 (mellomprodukt). Fremstilling av N-2-(3,5-dimetoksyfenyl)-etylkarbaminsyre-etylester. I en 5 1-trehalsrundkolbe med en mekanisk rorer og en dråpe-trakt tilforte man 32,63 g (3,5-dimetoksyfenyl)etylamin-hydroklorid, 600 ml vann, 600 ml metylenklorid og 150 ml 1 n natriumhydroksydlosning