Patent AR-075368-A1 (AR)
Title: Inhibidores de glicosilceramida sintasa
Filed: 2010-02-05
Abstract: Moduladores de glucosilceramida sintasa (GCS) y métodos para hacer los compuesto. Comprende además composiciones que comprenden los compuestos, N-oxidos, y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También comprende el uso de los compuestos y composiciones para la fabricacion de medicamentos, particularmente para tratar enfermedades en las cuales GCS es un mediador o está implicado. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o un estereoisomero sencillo o mezcla de estereoisomeros de los mismos, N-oxidos de los mismos, y de manera adicional opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizado porque A es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres grupos RA, en donde cada RA es independientemente RA2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, arilo, arilalquilo C1-4, o alquilo C1-4-RA2, en donde el arilo del grupo arilalquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos RA2, en donde, cada RA2 es independientemente halogeno, ciano, nitro, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -C(O)RA1, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -S(O)N(RA1)2, -S(O)2N(RA1)2, -C(O)ORA1, -C(O)N(RA1)2, -N(RA1)C(O)RA1, -N(RA1)C(O)ORA1, -N(RA1)C(O)N(RA1)2, -N(RA1)S(O)2RA1, -N(RA1)C(=NRA1)N(RA1)2, -P(O)(ORA1)2, o -OP(O)(ORA1)2, en donde cada RA1 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-4, o haloalquilo C1-4, o dos RA enlazados a átomos de carbono adyacentes, tomados juntos, forman -O-(G)y-O-, en donde cada G es independientemente -CH2-, -C(H)(F)-, o -CF2-, e y es 1, 2, o 3; L es -[C(RL)2]p-L1-[C(RL)2]q-, en donde p es 1, 2, o 3; q es un entero seleccionado de 0 hasta (3-p); L1 es una union u -O-; y cada RL es independientemente hidrogeno, metilo, o halometilo; R1 es -N(R10)(R11) o una porcion de la formula (2), en donde R10 es hidrogeno o alquilo C1-4; R11 es -R13,-cicloalquilo C3-6-N(R12)2, -cicloalquilo C3-6-R13, alquilo C1-4-N(R12)2, o alquilo C1-6-R13, en donde cada R12 es independientemente hidrogeno o alquilo C1-4; y R13 es (a) un anillo heterociclilo monocíclico de 4-10 miembros, bicíclico fusionado de 4-10 miembros, bicíclico puenteado de 5-10 miembros, o bicíclico espiro de 5-10 miembros, donde el anillo heterociclilo comprende uno, dos o tres átomos de nitrogeno anular, y opcionalmente comprende un átomo de oxígeno o azufre anular, o (b) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo bicíclico fusionado de 8-10 miembros, donde el anillo heteroarilo comprende uno, dos, o tres átomos de N anulares, y opcionalmente comprende un átomo de O o S anular, en donde el heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres, grupos R13A, en donde cada grupo R13A es independientemente halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, arilalquilo C1-4, -ORB1, -SRB1, -N(RB1)2, -C(O)RB1, -S(O)RB1, -S(O)2RB1, -S(O)N(RB1)2, -S(O)2N(RB1)2, -C(O)ORB1, -C(O)N(RB1)2, -N(RB1)C(O)RB1, -N(RB1)C(O)ORB1, -N(RB1)C(O)N(RB1)2, o -N(RB1)S(O)2RB1, en donde cada RB1 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4,arilo, o arilalquilo C1-4, w es 0, 1, 2, o 3; el anillo B en la definicion de R1 es (a) un anillo heterocíclico monocíclico de 4-10 miembros, bicíclico fusionado de 4-10 miembros, bicíclico puenteado de 5-10 miembros, o bicíclico espiro de 5-10 miembros, donde el anillo heterociclilo opcionalmente comprende un átomo de oxígeno o azufre anular, y opcionalmente uno, dos, o tres átomos de nitrogeno anulares adicionales, o (b) un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo bicíclico fusionado de 8-10 miembros, donde el anillo heteroarilo opcionalmente comprende un átomo de oxígeno o azufre anular, y opcionalmente uno, dos, o tres átomos de nitrogeno anulares adicionales; R20 es -RB2, hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, arilalquilo C1-4, o alquilo C1-4-RB2, donde cada RB2 es independientemente ciano, nitro, -ORB3, -SRB3, -N(RB3)2, -C(O)RB3, -S(O)RB3, -S(O)2RB3, -S(O)N(RB3)2, -S(O)2N(RB3)2, -C(O)ORB3, -C(O)N(RB3)2, -N(RB3)C(O)RB3, -N(RB3)C(O)ORB3, -N(RB3)C(O)N(RB3)2 o -N(RB3)S(O)2RB3, en donde cada RB3 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, arilo, o arilalquilo C1-4; o dos RB3 tomados junto con el átomo de nitrogeno al cual ambos se enlazan forman un heterociclilo o heteroarilo monocíclico saturado o no saturado, en donde el heterociclilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos los cuales son cada uno independientemente alquilo C1-3, halogeno, o haloalquilo C1-4; y cada R21 es independientemente halogeno o -R20; R2 es metilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halo, o ambos R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un grupo ciclopropilo; m es 1, 2, 3, 4 o 5; y cada R3 es independientemente halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -ORC1, -N(RC1)2, -C(O)RC1, -S(O)RC1, -S(O)2RC1, -S(O)N(RC1)2, -S(O)2N(RC1)2, -C(O)ORC1, -C(O)N(RC1)2, -N(RC1)C(O)RC1, -N(RC1)C(O)ORC1, -N(RC1)C(O)N(RC1)2 o -N(RC1)S(O)2RC1, en donde cada RC1 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, arilo, o arilalquilo C1-4, o dos R3 tomados junto con los átomos en el anillo a los cuales se enlazan forman un arilo, heteroarilo, un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres grupos los cuales son cada uno independientemente alquilo C1-3, halogeno, o haloalquilo C1-4.