Patent AR-066910-A1 (AR)
Title: Antagonistas de receptor de urotensina ii
Filed: 2008-06-06
Abstract: Uso como antagonistas del receptor de urotensina II, y composiciones farmacéuticas. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en el cual, A es un enlace o se selecciona entre el grupo integrado por a-1, a-2 opcionalmente insaturado, a-3, a-4, a-5 opcionalmente insaturado y a-6 opcionalmente insaturado, en el cual, la porcion inferior de A está unida, con respecto al átomo de nitrogeno de la formula (1), a la posicion 3 o 4 en la porcion de anillo de benceno de la formula (1) en el cual, cuando A está presente, entonces G es hidrogeno, o un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-14 o una porcion -C[(R1)(R11)]-L-D, resto de formula (3), o dos sustituyentes alquilo C1-4, ambos unidos al átomo de nitrogeno comun del anillo de la formula (1), formando de ese modo una sal de amonio cuaternario; R1 se selecciona entre el grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, y alquinilo C2-8; R11 se selecciona entre el grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-8 y ciclopropilo; L está ausente o es alquilo C1-4; D es arilo, cicloalquilo C3-14, cicloalquenilo C5-14, heterociclilo, o heteroarilo, en el cual arilo y heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo integrado por alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, alqueniloxi C2-3, hidroxi, alquiltio C1-3, fluor, cloro, ciano, alquilcarbonilo C1-3, (alquilcarbonil C1-3)amino, (alquil C1-3)amino, di(alquil C1-3)amino y cicloalquilo C2-14, en el cual cicloalquilo C3-14 es sustituido de manera opcional con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes alquilo C1-3; R4 es hidrogeno o alquilo C1-8; L2 es -C(R2)(R5)-(CR6R7)r-, en el cual r es 0, 1 o 2; y en el cual R5, R6, y R7 son en forma independiente hidrogeno o alquilo C1-3; R2 se selecciona entre el grupo integrado por heteroarilo, fenilo, heterociclilo y alquilo C1-6, en el cual fenilo es sustituido de manera opcional con [(R200-aIquil C1-6)(Ra)]amino, [(R200-sulfonil)(Ra)]amino o [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, en el cual heterociclilo es sustituido de manera opcional con alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, R200-alquilo C1-6 o R200-sulfonilo, y en el cual alquilo C1-6 es sustituido de manera opcional con carboxi, hidroxi, R200, NRaRb, alcoxi C1-6, R200-alcoxi C1-6, R200-oxi, R200-tio, aminocarbonilo, carboxi-alcoxi C1-6, aminocarbonil-alcoxi C1-6, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, [(R200-alquil C1-6)(Ra)]amino, (R200-aIquil C1-6)2-amino, (alquil C1-6-carbonil)amino, (trihalo-alquil C1-4-carbonil)amino, (R200-alquil C1-6-carbonil)amino, (alcoxi C1-6-carbonil)amino, (R200-alcoxi C1-6-carbonil)amino, (alcoxi C1-6-alquil C1-6-carbonil)amino, (R200-carbonil)amino, (amino-alquil C1-6-carbonil)amino, [(alquil C1-6)amino-alquil C1-4-carbonil]amino, [di(alquil C1-6)amino-alquil C1-6)amino-alquil C1-6-carbonil]amino, (alquil C1-6-carbonil-acetonitrilo-carbonil)amino, ureido, tioureido, acetamidino, guanidino, ({[(R200)(Ra)]aminocarbonil}(Ra))amino, [(R200-oxicarbonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminocarboniloxi, aminosulfonilo, alquil C1-6sulfonilo, hidroxisulfonilo, (alquil C1-6sulfonil)amino, (R200-alquil C1-6-sulfonil)amino, (R200-alquenil C2-6-sulfonil)amino, (alquil C1-6-sulfonil-alquil C1-6sulfonil)amino, R200-sulfoniloxi, aminosulfoniloxi, (alquil C1-6)aminosulfoniloxi, di(alquil C1-6)aminosulfoniloxi, [(aminosulfonil)(Ra)]amino, {[(alquil C1-6)aminosulfonil](Ra)}amino, {[di(alquil C1-6)aminosulfonil](Ra)}amino, [(hidroxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-oxisulfonil)(Ra)]amino, [(R200-sulfonil)(Ra)]amino, [(R200)(Ra)]aminosulfoniloxi, o ({[(R200)(Ra)]aminosulfonil}(Rc))amino; Ra se selecciona entre el grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, alquil C1-6carbonil y cicloalquilo C3-8; Rb se selecciona entre el grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6 o R201, R200 es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, cada uno sustituido de manera opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo integrado por alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trihalo-alcoxi C1-4, alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, (alquil C1-6-carbonil)amino, alquil C1-6-sulfonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, fluor, bromo y R202, en el cual cicloalquilo C3-8 o heterociclilo es sustituido de manera opcional con uno, dos o tres sustituyentes oxo sobre elementos disponibles del anillo de átomos de carbono en el cual heteroarilo que tiene un elemento de anillo de átomos de nitrogeno es sustituido de manera opcional en el átomo de nitrogeno del anillo con un sustituyente oxi formando de ese modo un oxido; R201, es arilo C6-10, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, en el cual arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo están cada uno sustituido de manera opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo integrado por alquilo C1-4, trihalo-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trihalo-alcoxi C1-4, amino, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, (alquil C1-6-carbonil)amino, alquil C1-6-sulfonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilo, cloro, fluor, bromo, arilo, heteroarilo, aril-alquil C1-6, aril-sulfonilo y heteroaril-sulfonilo, en el cual cicloalquilo C3-8 o heterociclilo es sustituido de manera opcional con uno, dos o tres sustituyentes oxo sobre elementos disponibles del anillo de átomos de carbono en el cual heteroarilo que tiene un elemento de anillo de átomos de nitrogeno es sustituido de manera opcional en el átomo de nitrogeno del anillo con un sustituyente oxi formando de ese modo un oxido; R202 es arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, [(aril-alquil C1-6)(Ra)]amino, hidroxisulfonilo, aril-sulfonilo, heteroaril-sulfonilo o [(heteroaril-sulfonil)(Ra)]amino, en el cual cada arilo y heteroarilo es sustituido de manera opcional con uno, dos o tres sustituyentes alquilo C1-4; B es arilo C6-10, tetralinilo, indanilo, o un heteroarilo seleccionado entre el grupo integrado por piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, imidazol-1-ilo, tien-2-ilo, isoquinolinilo, indolilo, quinolinilo, y tiazol-5-ilo, en el cual B es sustituido de manera opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo integrado por alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 fluorado, halogeno, ciano, hidroxi, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, dialquil C1-4-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-4-aminosulfonilo, dialquil C1-4-aminosulfonilo, hidroxisulfonilo, aminosulfonilamino, alquil C1-4-aminosulfonilamino, dialquil C1-4-aminosulfonilamino, aminosulfoniloxi, alquil C1-4-aminosulfoniloxi, y dialquil C1-4-aminosulfoniloxi, siempre que cuando B se selecciona entre el grupo integrado por arilo C6-10, tetralinilo, indanilo, tien-2-ilo, e indolilo, entonces B es sustituido en forma independiente con dos a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por alcoxi C1-3 y hidroxi, siempre que, cuando B es fenilo sustituido en las posiciones 3,4-, 3,5- o 4,5- con un sustituyente alcoxi C1-3 no ramificado en cada posicion, entonces fenilo puede ser adicionalmente sustituido en forma opcional en una posicion 3-, 4-, o 5- abierta restante con un alcoxi C1-3 adicional o un sustituyente hidroxi; E es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquenilo C2-5, amino, alquil C1-3-amino o di-alquil C1-3-amino; X es O u S y enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, solvatos, y sales aceptables para uso farmacéutico.