Patent AR-068351-A1 (AR)
Title: Proceso para la obtencion de derivados de pirido (2,1-a) isoquinolina, formas cristalinas
Filed: 2008-08-28
Abstract: Se refiere a dos formas cristalinas del diclorhidrato de la (2S,3S,11bS)-1-(2-amino-9, 10-dimetoxi-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il)-4(S)-fluormetil-pirrolidin-2-ona, que son la forma A y la forma B y a una forma amorfa de dicho compuesto. utiles para fabricar medicamentos para diabetes y/o trastornos de la tolerancia de glucosa. Reivindicacion 1: Proceso para la obtencion de un derivado de pirido-[2,1-a] isoquinolina de la formula 1 en la que R1, R2 y R3 son con independencia entre sí hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi interior o alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior) carbonilo, arilo o heterociclilo, y las sales farmacéuticamente. aceptables del mismo, que consiste en la desproteccion de un derivado de pirido[2,1-a]isoquinolina protegido sobre N de la formula 2 en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes y R4 es un grupo protector de amina, con ácido clorhídrico, en un disolvente elegido entre el grupo formado por una cetona alifática, un nitrilo alifático, un éter cíclico o mezclas de los mismos, y agua mezclada con una cetona alifática, un nitrilo alifático, un éter cíclico o mezclas de los mismos. Reivindicacion 19: Una forma cristalina del diclorhidrato de la (2S,3S,11bS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahi-dro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4(S)-fluormetil-pirrolidin-2-ona caracterizada por un modelo de difraccion de rayos x del material en polvo obtenido por radiacion CUKalfa, que consta de los picos siguientes; 6,0 +- 0,2, 10,1 +- 0,2, 12,1 +- 0,2, 13,2 +- 0.2, 14,5 +- 0,2, 15,2 +- 0,2, 15,5 +- 0,2, 16,1 +- 0,2, 16,4 +- 0,2, 17,7 +- 0,2, 19,5 +- 0,2, 20,7 +- 0,2, 21,6 +- 0,2, 22,6 +- 0,2, 27,3 +- 0,2, 27,8 +- 0,2 y 30,2 +- 0,2 en (2-theta). Reivindicacion 20: Una forma cristalina del diclorhidrato de la (2S,3S,11bS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahi-dro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4(S)-fluormetil-pirrolidin-2-ona caracteriza por un espectro de absorcion IR que tiene los picos característicos expresados en cm-1 a aproximadamente: 3582 cm-1, 3440 cm-1, 3237 cm-1, 2726 cm-1, 2535 cm-1, 2477 cm-1, 1953 cm-1, 1681 cm-1, 1601 cm-1, 1575 cm-1, 1525 cm-1, 1491 cm-1, 1408 cm-1, 1308 cm-1, 1260 cm-1, 1225 cm-1, 1193 cm-1, 1145 cm-1, 1130 cm-1, 1096 cm-1, 1054 cm-1, 1000 cm-1, 967 cm-1, 946 cm-1, 879 cm-1 844 cm-1, 808 cm-1, 768 cm-1 y 654 cm-1. Reivindicacion 21: Una forma cristalina, solvato de DMF, del diclorhidrato de la (2S,3S,11bS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6, 7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4(S)-fluormetil-pirrolidin-2-ona caracterizada por un modelo de difraccion de rayos x del material en polvo con una radiacion CUKalfa que consta de los picos siguientes: 6,8 +- 0,2, 12,5 +- 0,2, 13,5 +- 0,2, 15,1 +- 0,2, 17,4 +- 0,2, 18,1 +- 0,2, 18,4 +- 0,2, 24,3 +- 0,2, 24,8 +- 0,2, 25,3 +- 0,2, 27,2 +- 0,2, 27,9 +- 0,2, 28,1 +- 0,2, 29,9 +- 0,2 y 30,7 +- 0,2 en (2-theta) Reivindicacion 22: Una forma cristalina, solvato de DMF, del di-clorhidrato de la (2S,3S,11bS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il)-4(S)-fluormetil-pirrolidin-2-ona caracterizada por un espectro de absorcion IR que tiene los siguientes picos característicos, expresados en cm-1 a aproximadamente: 3480 cm-1, 3376 cm-1, 2706 cm-1, 2682 cm-1, 2610 cm-1, 2574 cm-1, 2532 cm-1, 2381 cm-1, 1684 cm-1, 1659 cm-1, 1622 cm-1, 1574 cm-1, 1528 cm-1, 1487 cm-1, 1410 cm-1, 1383 cm-1, 1310 cm-1, 1267 cm-1, 1251 cm-1, 1229 cm-1, 1192 cm-1, 1135 cm-1, 1107 cm-1, 998 cm-1, 988 cm-1, 930 cm-1, 900 cm-1, 841 cm-1, 767 cm-1, 680 cm-1, y 667 cm-1. Reivindicacion 23: Forma amorfa del diclorhidrato de la (2S,3S,11bS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido-[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4(S)-fluormetil-pirrolidin-2-ona caracterizada por un espectro de absorcion IR que tiene los siguientes picos característicos, expresados en cm-1 a aproximadamente: 3429 cm-1, 2507 cm-1, 1680 cm-1, 1612 cm-1, 1515 cm-1, 1310 cm-1, 1261 cm-1, 1246 cm-1, 1219 cm-1, 1127 cm-1, 994 cm-1, 964 cm-1, 945 cm-1, 888 cm-1, 860 cm-1, 842 cm-1, 767 cm-1, 685 cm-1 y 635 cm-1.