Patent AR-049550-A1 (AR)
Title: Heterociclos de seis miembros como inhibidores de la serina proteasa. composicion farmaceutica
Inventor: CORTE JAMES R
Filed: 2005-06-14
Abstract: Los compuestos pertenecen a la categoría de heterociclos de seis miembros (piridina) utilizados como inhibidores de serina proteasa. Composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o un estereoisomero o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque: A es cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-1 R1 y 0-2 R2, cicloalquenilo C3-7 sustituido con 0-1 R1 y 0-2 R2, fenilo sustituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, naftilo sustituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o un heterociclo de 5- hasta 12-miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido 0-1 R1 y 0-3 R2; X1, X2, X3, y X4, son independientemente CR3, CR4, N, NR6, N«O, o C(O); con la condicion de que al menos uno de X1, X2, X3, y X4 es CR3; X5 es N, NR6 o N«O; Z es -CH(R11)- o NR13; L es -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, o -NR10C(O)CH2-; R1 es independientemente cada vez que se presenta, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -C(=NH)=NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, -(CH2)rNR7R8, -CH2NH(alquilo C1-3), -CH2NH(alquilo C1-3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(alquilo C1-3), -CH2CH2N(alquilo C1-3)2, - CH(alquilo C1-4)NH2, -C(alquilo C1-4)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7C(O)ORa, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, 1-NH2-1-ciclopropilo, o alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R1a; R1a es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; R2 es independientemente cada vez que se presenta, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0- 2 R2a, carbociclo-(CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R2b, o un heterociclo-(CH2)r de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 R2b; o R2a es independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc, o -S(O)2Rc; R2b es independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, o haloalquiloxi C1-4; alternativamente, cuando R1 y R2 son sustituidos en los átomos del anillo adyacentes, estos pueden ser tomados junto con los átomos del anillo al cual se enlazan para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el carbociclo o heterociclo es sustituido con 0-2 R2b; R3 es independientemente cada vez que se presenta, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d, o heterociclo-(CH2)r- de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es independientemente cada vez que se presenta, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, - (CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, alquilo-C(O)-C1-4, -(CH2)r-CO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido por R3d, alquenilo C2-6 sustituido por R3d, alquinilo C1-6 sustituido por R3d, cicloalquilo C3-6 sustituido por 0-1 R3d, carbociclo-(CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R3d, o heterociclo-(CH2)r- de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a son sustituidos en átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos al cual están enlazados para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 R3d; R3b es independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, carbociclo-(CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R3d, o un heterociclo-(CH2)r de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 R3d; R3c es independientemente cada vez que se presenta, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, carbociclo-(CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R3d, o heterociclo-(CH2)r- de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 R3d; R3d es independientemente cada vez que se presenta, H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, - S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo-(CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o heterociclo-(CH2)r- de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rd; R4 es independientemente cada vez que se presenta, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)ORa, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R4a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R4a, carbociclo-(CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo-(CH2)r- de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 R4b; R4a es independientemente cada vez que se presenta, H, F, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, o -S(O)2Rc; R4b es independientemente cada vez que se presenta, H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, o haloalquiloxi C1-4; alternativamente, los grupos R3 y R4 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 R3d; R6 es independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, -CH2ORa, -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd; R7 es independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, carbociclo-(CH2)n-C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquilo C1-4)OC(O)-(alquilo C1-4), o -C(O)O-(alquilo C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en donde el alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo son opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R8 es independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, o heterociclo de -(CH2)n- de 5-10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; en donde el alquilo, fenilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo nitrogeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 Rd; R8a es independientemente cada vez que se presenta, R7, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, arilo C6-10-alcoxi C1-4, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros); en donde el fenilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9 es independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; en donde el alquilo y fenilo son opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9a es independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R8 y R9, cuando están unidos al mismo nitrogeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprenden: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-2 Rd; R10 es independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 sustituido con 0- 2 R10a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R10a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R10a, carbociclo-(CH2)r-C3-10 sustituido con 0-3 Rd, o heterociclo-(CH2)r- de 5 hasta 10 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rd; R10a es independientemente cada vez que se presenta, H, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, o - S(O)2Rc; R11 es haloalquilo C1-4, -(CH2)r-C(O)NR8R9, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R11a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, alquinilo C2-6