Patent AR-107354-A1 (AR)
Title: Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
Inventor: SMITH II LEON M
IPC: C07D513/04
Filed: 2017-01-12
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: el anillo A se selecciona de fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y de 1 - 3 átomos de nitrógeno; R¹ se selecciona de C₁₋₄ alquilo, NR⁵R⁵, OR⁵, -(CR⁴R⁴)ₙ-C₃₋₁₀ carbociclo y -(CR⁴R⁴)ₙ-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ; en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1 - 4 R⁷; R² se selecciona independientemente de H y C₁₋₅ alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, C₁₋₄ alcoxi, -OH, CN, -CO₂H, -CO₂(C₁₋₄ alquilo), -CO(C₁₋₄ alquilo), -CONH₂, -CONH(C₁₋₄ alquilo) y -CON(C₁₋₄ alquilo)₂; R³, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ alquiltio, C₁₋₄ haloalquilo, -CH₂OH, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, CN, -NH₂, -NH(C₁₋₄ alquilo), -N(C₁₋₄alquilo)₂, -CO₂H, -CH₂CO₂H, -CO₂(C₁₋₄ alquilo), -CO(C₁₋₄ alquilo), -CH₂NH₂, -CONH₂, -CONH(C₁₋₄ alquilo), -CON(C₁₋₄ alquilo)₂, -OCH₂CO₂H, -NHCO(C₁₋₄ alquilo), -NHCO₂(C₁₋₄ alquilo), -NHSO₂(C₁₋₄ alquilo), -SO₂NH₂, -C(=NH)NH₂, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; R⁴, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, NH₂, CH₂NH₂, C₁₋₄ haloalquilo, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, -NH(C₁₋₄ alquilo), -N(C₁₋₄ alquilo)₂, C₁₋₄ alcoxi, CH₂OH, CH₂O(C₁₋₄ alquilo), CH₂CO₂H, CH₂CO₂(C₁₋₄ alquilo), C₁₋₄ alquilo, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; R⁵, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C₁₋₄ alquilo, -(CR⁶R⁶)ₙ-C₃₋₁₀ carbociclo y -(CR⁶R⁶)ₙ-heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O y S(O)ₚ, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 1 - 4 R⁷; alternativamente, R⁵ y R⁵ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 15 miembros sustituido con 1 - 4 R⁷; R⁶, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C₁₋₄ alquilo, CH₂NH₂, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ alcoxi, CH₂OH, CH₂O(C₁₋₄ alquilo), CH₂CO₂H, CH₂CO₂(C₁₋₄ alquilo), un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, haloalquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; R⁷, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO₂, halógeno, C₁₋₇ alquilo, C₂₋₄ alquenilo, C₂₋₄ alquinilo, C₁₋₄ alcoxi, CN, OH, CHF₂, CF₃, -(CH₂)ₙ-CO₂H, -(CH₂)ₙ-CO₂(C₁₋₄ alquilo), -(CH₂)ₙ-NR⁸R⁸, -NHCOH, -NHCO(C₁₋₄ alquilo), -NHCOCF₃, -NHCO₂(C₁₋₄ alquilo), -NHCO₂(CH₂)₂O(C₁₋₄ alquilo), -NHCO₂(CH₂)₃O(C₁₋₄ alquilo), -NHCO₂(CH₂)₂OH, -NHCO₂(CH₂)₂NH₂, -NHCO₂(CH₂)₂N(C₁₋₄ alquilo)₂, -NHCO₂CH₂CO₂H, -CH₂NHCO₂(C₁₋₄ alquilo), -NHC(O)NR⁸R⁸, -NHSO₂(C₁₋₄ alquilo), -S(O)ₚ(C₁₋₄ alquilo,), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁₋₄ alquilo), -SO₂N(C₁₋₄ alquilo)₂, -SO₂NH(CH₂)₂OH, -SO₂NH(CH₂)₂O(C₁₋₄ alquilo), -(CH₂)ₙ-CONR⁸R⁸, -O(CH₂)ₙ-carbociclo, -O(CH₂)ₙ-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH₂)ₙ-carbociclo, y -(CH₂)ₙ-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NR⁸, O, y S(O)ₚ, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; R⁸, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₄ alquenilo, C₂₋₄ alquinilo, -(CH₂)ₙ-C(O)C₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)carbociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)heterociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)NRᵃRᵃ, -(CH₂)ₙ-NRᵃC(O)C₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)OC₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)C₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙ-C(O)O-carbociclo, -(CH₂)ₙ-C(O)O-heterociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂-alquilo, -(CH₂)ₙ-SO₂-carbociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂-heterociclo, -(CH₂)ₙ-SO₂NRᵃRᵃ, -(CH₂)ₙ-carbociclo y -(CH₂)ₙ-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 R⁹; alternativamente, R⁸ y R⁸ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0 - 4 R⁹; R⁹, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, =O, CN, NO₂, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, CO(C₁₋₄ alquilo), CO₂H, CO₂(C₁₋₄ alquilo), -(CHR¹⁰)ₙNRᵃRᵃ, S(O)ₚ(C₁₋₄ alquilo), -(CHR¹⁰)ₙCONRᵃRᵃ, -(CHR¹⁰)ₙNRᵃCO(C₁₋₄ alquilo), -(CHR¹⁰)ₙOCONRᵃ, -(CH₂)ₙCO₂Rᵃ, S(O)ₚ-C₁₋₄ alquilo, S(O)ₚNRᵃRᵃ, -O(CHR¹⁰)ₙ-carbociclo, -O(CHR¹⁰)ₙ-heterociclo, O(CHR¹⁰)ₙNRᵃRᵃ y -(CR¹⁰R¹⁰)ₙ-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 Rᵇ; R¹⁰, en cada caso, se selecciona independientemente de H y C₁₋₄ alquilo; R¹¹ se selecciona independientemente de H y C₁₋₃, alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, C₁₋₄ alcoxi, -OH, CN, -CO₂H, -CO₂(C₁₋₄ alquilo), -CO(C₁₋₄ alquilo), -CONH₂, -CONH(C₁₋₄ alquilo) y -CON(C₁₋₄ alquilo)₂; R¹² y R¹³ se seleccionan independientemente de H, OH, -OC₁₋₃ alquilo sustituido con 0 - 4 Rᵈ, C₁₋₃ alquilo sustituido con 0 - 4 Rᵈ; Rᵃ, en cada caso, se selecciona independientemente de H, C₁₋₄ alquilo, -(CH₂)ₙOH, CO(C₁₋₄ alquilo), COCF₃, CO₂(C₁₋₄ alquilo), -CONH₂, -CONH-C₁₋₄ alquilen-CO₂(C₁₋₄ alquilo), C₁₋₄ alquilen-CO₂(C₁₋₄ alquilo), Rᶜ, -CO₂Rᶜ y CONHRᶜ; alternativamente, Rᵃ y Rᵃ se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo se sustituyen con 0 - 4 Rᵇ; Rᵇ, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, OCF₃, OC(O)C₁₋₄ alquilo, NH₂, NO₂, N(C₁₋₄ alquilo)₂, CO(C₁₋₄ alquilo), CO(C₁₋₄ haloalquilo), CO₂H, CO₂(C₁₋₄ alquilo), CONH₂, -CONH(C₁₋₄ alquilo), -CON(C₁₋₄ alquilo)₂, -CONH-C₁₋₄ alquilen-O(C₁₋₄ alquilo), -CONH-C₁₋₄ alquilen-NH(C₁₋₄ alquilo), -CONH-C₁₋₄ alquilen-N(C₁₋₄ alquilo)₂, -C₁₋₄ alquilen-O-P(O)(OH)₂, -NHCO₂(C₁₋₄ alquilo), -Rᶜ, CORᶜ, CO₂Rᶜ, y CONHRᶜ, en donde el alquilo y alcoxi se sustituyen con Rᵈ; Rᶜ, en cada caso, se, selecciona independientemente de -(CH₂)ₙ-C₃₋₆ cicloalquilo, -(CH₂)ₙ-fenilo y -(CH₂)ₙ-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(C₁₋₄ alquilo), O y S(O)ₚ; en, donde cada porción del anillo se sustituye con 0 - 2 Rᵈ; Rᵈ, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, C₁₋₄ alquilo, NH₂, NH(C₁₋₄ alquilo), N(C₁₋₄ alquilo)₂, C₁₋₄ alcoxi y -NHCO(C₁₋₄ alquilo); n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.