Patent AR-046080-A1 (AR)
Title: Piridinonas sustituidas
Inventor: DEVADAS
IPC: A61K31/4439
Filed: 2004-08-13
Abstract: Estos compuestos son útiles para tratar enfermedades y condiciones causadas o exacerbadas por la actividad no regulada de p38 MAP Quinasa y/o TNF. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de preparar los compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en donde R1 es H, halógeno, NO2, alquilo, carboxaldehido, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, arilalcoxi, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquinilo, -CN, arilo, alcanoilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxilo, o arilalcanoilo; en donde la porción arilo de arilalcoxi, arilalquilo, y arilalcanoilo no está sustituida o está sustituida con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son en forma independiente halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, nitro, CN, haloalquilo, haloalcoxi o CO2R; en donde la porción alquilo del alquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, arilalcoxi, arilalquilo, alcanoilo, alcoxi, alcoxialquilo y arilalcanoilo grupos no está sustituida o está sustituida con 1, 2, o 3 grupos que son en forma independiente halógeno, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxicarbonilo, o C3-7 cicloalquilo; R2 es H, OH, halógeno, -OSO2-(C1- 6)alquilo, -OSO2-arilo, arilalcoxi, ariloxi, ariltio, ariltioalcoxi, arilalquinilo, alcoxi, ariloxi(C1-6)alquilo, alquilo, alquinilo, -OC(O)NH(CH2)narilo, -OC(O)N(alquil)(CH2)narilo, alcoxialcoxi, dialquilamino, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialcoxi, NR8R9, dialquilamino, o CO2R, en donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 5 ó 6; cada uno de cuyos grupos no está sustituida o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son en forma independiente halógeno, -(C1-6)alquil-N(R)-CO2R30, -(C1-4 alquil)-NR6C(O)NR7-(C1-6 alcoxi), -(C1-4 alquil)-NR16C(O)NR17-(C3-6 cicloalquilo), -(C1-4 alquil)-NR16C(O)NR17-(C3-6 cicloalquilalquilo), -(C1-4 alquil)- NR16C(O)NR17-(heteroaril) en donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, halógeno o OH, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NR6R7, R6R7N-(C1-6 alquil)-, -(C1-4 alquil)-NR6C(O)NR7-(C1-6 alcoxi), - C(O)NR6R7, -(C1-4)alquil-C(O)NR6NR7, -(C1-4 alquil)-NRC(O)NR16R17, haloalcoxi, alquilo, CN, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, fenilo, -SO2-fenilo en donde los grupos fenilo y -SO2-fenilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son en forma independiente halógeno o NO2, o -OC(O)NR6R7, en donde R16 y R17 son en forma independiente H, C1-6 alquilo, o C1-6 alcoxi; o R16, R17 y el nitrógeno están unidos forman un anillo morfolino; R6 y R7 son en forma independiente en cada caso H, alquilo opcionalmente sustituido con NR16R17 o un grupo heteroarilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con NR16R17, alcanoilo, arilalquilo, arilalcoxi, -NR16SO2-alquil, -NR16SO2-fenilo, alcoxicarbonilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, OH, alcoxi, alcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, -(C1-4)alquil-CO2-alquilo, fenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquiloxi, alquenilo opcionalmente sustituido con -OC(O)NR6R7, arilo, heterocicloalquilalcanoilo, o arilalcanoilo, en donde cada uno de ellos no está sustituido o está sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son en forma independiente, halógeno, C3-6 cicloalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -C(O)NH2, - C(O)NH(C1-6 alquilo), -C(O)N(C1-6 alquil)(C1-6 alquilo), C1-4 alcoxi, C1-4 alquilo, OH, SH, carboxaldehido, alcoxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OC(O)C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, o C1-4 haloalcoxi, o R6, R7 y el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo morfolinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo S,S-dióxido, piperidinilo, pirrolidinilo, isoindol 1,3-dionilo, o piperazinilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son en forma independiente C1-4 alquilo, alcoxicarbonilo, C1-4 alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, o halógeno; R en cada caso es en forma independiente hidrógeno o C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son en forma independiente OH, SH, halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino o C3-6 cicloalquilo; R30 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son en forma independiente OH, SH, halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino o C3-6 cicloalquilo; cada R8 es en forma independiente hidrógeno, alquilo, alcanoilo, arilalquilo y arilalcanoilo, en donde cada uno de los mencionados está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son en forma independiente alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halógeno, o haloalquilo; cada R9 es hidrógeno, alquilo, alcanoilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, heteroarilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalcanoilo, -SO2- fenilo, y arilo en donde cada uno de los mencionados está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son en forma independiente alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, halógeno, o haloalquilo; R3 es H, halógeno, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquilo, -OC(O)NH(CH2)narilo, arilalcoxi, -OC(O)N(alquil)(CH2)narilo, ariloxi, ariltio, tioalcoxi, ariltioalcoxi, alquenilo, -NR6R7, NR6R7-(C1-6)alquilo, o alquilo, en donde la porción arilo de arilalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquilo, -OC(O)NH(CH2)narilo, arilalcoxi, -OC(O)N(alquil)(CH2)narilo, y ariltioalcoxi, no está sustituida o está sustituida con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son en forma independiente, halógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, o haloalcoxi, en donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; o R4 es hidrógeno o R4 es alquilo insustituido o sustituido con uno o dos grupos que son en forma independiente CO2R, OH, -CO2-(C1-6)alquilo, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, - N(R30)C(O)NR6R7, -N(R30)C(O)-(C1-4 alquil)-NR6R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)-(C1-6 alquilo), -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R30)C(O)-(C1-6)alcoxi, -N(R30)C(O)-(C1-4 alquil)-NR6R7, o -NR6R7, -OC(O)NR17-alquil-heteroarilo, arilalcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, haloalquilo, R6R7N-(C1-6 alquil)-, -NR6R7, alcoxi, carboxaldehido, -C(O)NR6R7, CO2R, alcoxialquilo, o alcoxialcoxi, en donde las porciones heteroarilo o arilo mencionadas no están sustituidas o están sustituidas con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son en forma independiente halógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, -CO2-(C1-6)alquilo, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-6)alquil-, nitro, haloalquilo, o haloalcoxi; y R5 es H, o R5 es arilo, arilalquilo, ariltioalquilo, alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos que son en forma independiente arilalcoxicarbonilo, -NR8R9, halógeno, -C(O)NR8R9, alcoxicarbonilo, C3-7 cicloalquilo, o alcanoilo, alcoxi, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con un grupo trimetilsililo, amino, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquinilo, -SO2-alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo trimetilsililo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquil o, cicloalquilalquilo, -alquil-S- arilo, -alquil-SO2-arilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -heteroaril-heterocicloalquilo, heteroarilo, o alquenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alcoxicarbonilo, carboxilo, y -OC(O)NR6R7, en donde cada uno de los mencionados no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son en forma independiente alquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son en forma independiente NR16R17, -NR16SO2-alquilo, -NR16SO2- fenilo, -OC(O)NH2, o -OC(O)NR16R17, OH, -OC(O)NR16R17, halógeno, alcoxi en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NR16R17, -C(O)NR16R17, OH o C1-4 alcoxi, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, arilalcoxi, tioalcoxi, alcoxi carbonilo, arilalcoxicarbonilo, CO2R, CN, OH, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, -SO2NR16R17, amidinooxima, -OC(O)NR6R7, -NR6R7, -NR8R9, R6R7N-(C1-6 alquil)-, carboxaldehido, -S-alquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NR16R17, - C(O)NR6R17, OH o C1-4 alcoxi, SO2alquilo en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con NR16R17, -C(O)NR16R17, OH o C1-4 alcoxi, -OC(O)-(C1-6 alquilo), -SO2H, -SO2NR6R7, alcanoilo en donde la porción alquilo está opcionalmente sustituida con OH, halógeno, -OC(O)-(C1-6 alquilo), o alcoxi, -C(O)NR6R7, -(C1-4 alquil)-C(O)NR6R7, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, en donde el grupo heterocicloalquilo es seleccionado del grupo formado por morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y imidazolidinilo, heteroarilo que se selecciona del grupo formado por piridilo, furanilo, pirazolilo, y tienilo, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con NR16R17, amidino, haloalquilo, -(C1-4 alquil)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-4 alquil)-NR15C(O)R18, -O-CH2-O, C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con -OC(O)NR6R7, C1-4 alcoxi, o OH, -O-CH2CH2-O-, o haloalcoxi; en donde R15 es H o C1-6 alquilo; y R18 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con -O-(C2-6 alcanoilo), C1-6 hidroxialquilo, C1-6 dihidroxialquilo, C1-6 alcoxi, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilo; amino(C1-8)alquilo, mono o dialquilamino(C1-6)alquilo.