Patent CO-2020002745-A2 (CO)
Title: Compuestos de bisamida que activan el sarcómero y sus usos
Inventor: ASHCRAFT LUKE
IPC: C07D417/14
Filed: 2020-03-10
Abstract: La presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, un método para fabricar compuestos de la invención y usos terapéuticos de estos. (I) 1.	Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este de acuerdo con la fórmula (I): (I) en donde Q es o o un heteroarilo de 5 miembros con 1 o 2 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de N, O y S opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados de alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; 	A se encuentra ausente, es oxígeno, N(H), N(alquilo C1-C6) o CR11R11a; 	X1 es N o CR2; 	cada uno de X2, X3, X4 y X5 se selecciona independientemente de N y CR3 siempre que 0, 1 o 2 de X1, X2, X3, X4 y X5 sean N y el resto sean CR2 o CR3; 	R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y halógeno; 	R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C4, hidroxicicloalquilo C3-C7, ciloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, hidroxicicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4 y un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros con 1 o 2 heteroátomos anulares seleccionados independientemente de N, O y S, y dicho heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alquilo C1-C4; 	R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y SF5; o R1 y R2, en combinación, forman un grupo divalente seleccionado de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2, -CH2N(H)CH2- y -CH2N(alquilo C1-C4)CH2-, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4 y en donde el oxígeno de –OCH2CH2- o –OCH2- se une al carbono de CR2; 	R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y SF5; 	Z1 es N o CR5; 	Z2 es N o CR6; 	Z3 es N o CR7, en donde 0, 1 o 2 de Z1, Z2 y Z3 pueden ser N; 	R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, ciano, benzoílo, SO2-R8 o un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O y S, y dicho heterocicloalquilo se sustituye con 0, 1 o 2 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, alquilo C1-C6, C(O)alquilo C1-C6 y SO2-R8, y en donde, cuando R4 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, se sustituyente opcionalmente con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hidroxi, ciano, CO2H, CO2-alquilo C1-C6 y C(O)NH2; 	R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, mono o dialquilamino C1-C6, cicloalquilamino C3-C7 o -N(H)C(O)alquilo C1-C4, donde cada alquilo o cicloalquilo se encuentra opcionalmente sustituido con hidroxi; 	R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o halógeno; o R5 y R6, en combinación con los átomos interpuestos, forman un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos anulares seleccionados de N, O y S; 	R7 y R8 en combinación forman un grupo divalente seleccionado de –CH2CH2- y –CH2CH2CH2-; o R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o SO2-alquilo C1-C6; 	R8 es alquilo C1-C6, NR8dR8e, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 o bencilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo o haloalquilo se sustituye opcionalmente con hidroxi, CO2H, CO2-alquilo C1-C6 o C(O)NH2; o R8 es un grupo de fórmula: en donde p es 1 o 2; 	R8a es hidrógeno, alquilo C1-C6, bencilo o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o halógeno; 	R8b es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, ciano, amino, N(H)C(O)alquilo C1-C6, N(H)C(O)cicloalquilo C3-C7, N(H)C(O)haloalquilo C1-C6, CO2H, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C6), C(O)N(alquilo C1-C6)2, C(O)alquilo C1-C6, C(O)haloalquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, bencilo opcionalmente sustituido con halógeno, fenoxi opcionalmente sustituido con halógeno, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros con 1 o 2 heteroátomos anulares seleccionados de N, O y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 heteroátomo anular seleccionado de N, O o S y 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno anulares adicionales, dicho heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 o 2 alquilo C1-C6, y donde el alcoxi se sustituye opcionalmente con halógeno, fenilo o fenilo sustituido con halógeno; 	R8c es hidrógeno, halógeno, hidroxi o alquilo C1-C6; o CR8bR8c, en combinación, forma un carbociclo espirocíclico de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros con un heteroátomo anular seleccionado de N, O y S, en cuyo caso el espirociclo se sustituye opcionalmente con hidroxi, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; 	R8d es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros con 1 heteroátomo anular seleccionado de N, O y S y 0 o 1 átomo de nitrógeno anular adicional, en cuyo caso el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; 	R8e es hidrógeno o alquilo C1-C6; o NR8dR8e, en combinación, forma un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo anular adicional seleccionado de N, O y S, en cuyo caso el heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y heteroarilo, y dicho heteroarilo tiene 5 o 6 átomos anulares y un heteroátomo anular seleccionado de N, O y S y 0 o 1 átomo de nitrógeno anular adicional, o NR8dR8e, en combinación, forma un heteroarilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente comprende 1 heteroátomo anular adicional seleccionado de N, O y S; 	R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6; 	cada uno de R10 y R10a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; o R9 y R10 en combinación forman un puente divalente seleccionado de O, CH2 y CH2CH2, y R10a es hidrógeno; 	R11a es hidrógeno o halógeno; 	R12 es hidrógeno o halógeno, 	R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, N(H)alquilo C1-C6 y N(H)cicloalquilo C3-C7; o R11 y R12, en combinación, forman un doble enlace; 	R13a es hidrógeno o alquilo C1-C6; 	R13 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6; 	R14 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C6; o R13 y R14, en combinación con los átomos de C y N interpuestos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que también comprende 0 o 1 heteroátomos anulares adicionales seleccionados de N, O y S, y dicho heterociclo se fusiona opcionalmente a un anillo benzo o a un carbociclo saturado con 3 a 7 átomos anulares, o el heterociclo se toma opcionalmente en conjunto con un carbociclo saturado de 3 a 7 átomos anulares para formar un anillo espirocíclico, y en donde el heterociclo se sustituye opcionalmente con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, O-C(O)piridina sustituida con alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; y R15 es hidrógeno o halógeno, con la condición de que 	(1) cuando R4 es SO2CH3, al menos una aparición de R1, R2 o R3 no es hidrógeno, 	(2) cuando R4 es halógeno, trifluorometilo o ciano y R6 es hidrógeno o halógeno, al menos una aparición de R1 o R2 no es hidrógeno o R1 no es metilo, 	(3) cuando R5 es alcoxi C1-C6, R4 no es hidrógeno o halógeno, y 	(4) cuando R4 es alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6, R2 no es hidrógeno.