Patent AR-113888-A1 (AR)
Title: Derivados de indol macrocíclicos sustituidos
Inventor: HARVEY REBECCA ANN
IPC: C07D498/14
Filed: 2018-11-15
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los comprenden, un método e intermediarios para su preparación y su utilización en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y la leucemia. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula general (1), caracterizada porque A es un compuesto de fórmula (2) ó (3), caracterizada porque R⁶ y R⁷, junto con dos átomos de carbono del anillo de pirazol, dos átomos de carbono del resto indol y el átomo de nitrógeno al que R⁶ está unido, forman un anillo de 9 miembros a 16 miembros y * es el punto de unión de estos restos al átomo de carbono indol que lleva el sustituyente A; o A es un compuesto de fórmula (4) caracterizada porque opcionalmente uno o dos de los grupos seleccionados de CR¹¹, CR¹² y CR¹³ se reemplazan por un átomo de nitrógeno, caracterizada porque R⁶ y R¹⁰, junto con tres átomos de carbono del anillo de fenilo, dos átomos de carbono del resto indol y el átomo de nitrógeno al que R⁶ está unido, forman un anillo de 9 miembros a 16 miembros y * es el punto de unión de estos restos al átomo de carbono indol que lleva el sustituyente A; R¹ y R² cada uno se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo-C₁₋₃ y un grupo alcoxi-C₁₋₃; R³ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo haloalquilo-C₁₋₃, un grupo alcoxi-C₁₋₃, un grupo alquiltio-C₁₋₃, un grupo (alquilo-C₁₋₃)-S(O)-, un grupo (alquilo-C₁₋₃)-S(O)₂-, un grupo haloalcoxi-C₁₋₃, un grupo haloalquiltio-C₁₋₃ y un grupo cicloalquilo-C₃₋₅; R⁴ se selecciona de un grupo arilo y un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes y cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo haloalquilo-C₁₋₃, un grupo alcoxi-C₁₋₃, un grupo tioalquilo-C₁₋₃, un grupo haloalcoxi-C₁₋₃, un grupo (C₁₋₃)-haloalquilo-S y un grupo cicloalquilo-C₃₋₅; L es un grupo -(CH₂)ₘ-E- caracterizado porque cualquier grupo CH₂ está sin sustituir o está sustituido con uno o dos sustituyentes y cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo-C₁₋₃ y un grupo alcoxi-C₁₋₃, o dos sustituyentes se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de cicloalquilo de 3 miembros a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico de 3 miembros a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -S(O)-, un grupo -S(O)₂- y un grupo -NR¹⁴-; E es un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -S(O)-, un grupo -S(O)₂- o un grupo -NR¹⁴- y constituye el elemento de conexión a R⁴; m es 2, 3 ó 4; R⁵ se selecciona de un grupo COOH, un grupo de fórmula (5), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(alquilo-C₁₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(cicloalquilo-C₃₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(arilo), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(alquilo-C₁₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(cicloalquilo-C₃₋₆) y un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(arilo); s es 0, 1 ó 2; -R⁶-R⁷- es #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-CR²²R²³-## o #-(alquenileno-C₂₋₉)-(B)ₜ-CR²²R²³-##, caracterizado porque # es el punto de unión con el átomo de nitrógeno indol y ## es el punto de unión con el átomo de carbono pirazol que lleva el sustituyente R⁷; y caracterizado porque uno o más grupos -CH₂- pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo NR¹⁶R¹⁷, un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo haloalquilo-C₁₋₃, un grupo alcoxi-C₁₋₃, un grupo haloalcoxi-C₁₋₃, un grupo cicloalquilo-C₃₋₆ y un grupo (heterocicloalquilo)-(alquileno-C₁₋₃); -R⁶-R¹⁰- es #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-CR²²R²³-## o #-(alquenileno-C₂₋₉)-(B)ₜ-CR²²R²³-##, donde uno o más grupos -CH₂- están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo NR¹⁶R¹⁷, un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo haloalquilo-C₁₋₃, un grupo alcoxi-C₁₋₃ y un grupo haloalcoxi-C₁₋₃, caracterizado porque # es el punto de unión con el átomo de nitrógeno indol y ## es el punto de unión con el átomo de carbono del resto de fenilo que lleva el sustituyente R¹⁰; n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, si B se selecciona de -O-, -S-, -S(O)-, S(O)₂ y -N(R¹⁵)- y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 si B se selecciona de un grupo -C(O)NR¹⁵-, y un grupo -NR¹⁵C(O)- y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 si B se selecciona de un grupo -N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-, un grupo -O-C(=O)-N(R¹⁵)- y un grupo -N(R¹⁵)-C(=O)-O-; t es 1; donde los números enteros seleccionados para las variables n y t, junto con el grupo metileno CR²²R²³ y los otros átomos no variables del pirazol y el resto de indol dan como resultado la formación de un anillo de 9 miembros a 16 miembros independientemente de la selección de la variable de fórmula (2), (3) ó (4); B se selecciona independientemente de un grupo -C(O)NR¹⁵-, un grupo -NR¹⁵C(O)-, un grupo -N(R¹⁵)-, un grupo -N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-, un grupo -O-C(=O)-N(R¹⁵)-, un grupo -N(R¹⁵)-C(=O)-O-, -O-, -S-, -S(O)- y -S(O)₂; R⁸ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C₁₋₆ que está sin sustituir o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi-C₁₋₃, un grupo haloalcoxi-C₁₋₃, un grupo cicloalquilo-C₃₋₆, un grupo heterocicloalquilo y un grupo NR²¹R²²; un grupo haloalquilo-C₁₋₃, un grupo cicloalquilo-C₃₋₆ y un grupo alquilo-C₁₋₆ en el cual uno o dos átomos de carbono no directamente adyacentes se reemplazan de manera independiente por un heteroátomo seleccionado de -O- y -NH-; R⁹ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C₁₋₄, un grupo hidroxialquilo-C₁₋₃, un grupo haloalquilo-C₁₋₄, un grupo haloalquilo-C₁₋₄-NH-C(O)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo haloalquenilo-C₂₋₆, un grupo C₁₋₆-alquilo-O-, un grupo haloalcoxi-C₁₋₄, un grupo C₁₋₆-alquilo-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo cicloalquilo-C₃₋₇, un grupo C₃₋₇-cicloalquilo-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo fenilo-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo fenilo-(alquileno-C₁₋₃)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo R¹⁸-(fenileno)-(alquileno-C₁₋₃)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo R¹⁸-(fenileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo R¹⁸-(fenileno)-(heteroarileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo R¹⁸-(heterocicloalquileno)-(alquileno-C₁₋₃), un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquileno)-(fenileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (heterocicloalquenilo)-(fenilo)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heteroarileno)-(alquileno-C₁₋₃)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heteroarileno)-(fenileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-(fenileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-NH-(fenileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-NH-(fenileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-N(alquilo-C₁₋₆)-(fenileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-(heterocicloalquileno)-(fenileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquileno)-(heteroarileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-(heteroarileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heteroarileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-(heteroarileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-(heterocicloalquileno)-(heteroarileno)-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo NR²⁰R²¹-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (alquilo-C₁₋₃)-NH-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (haloalquilo-C₁₋₃)-(alquileno-C₁₋₃)-NH-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (haloalquilo-C₁₋₃)-NH-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (alquilo-C₁₋₃)-NH-C(O)-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (alquilo-C₁₋₃)-NR¹⁵-C(O)-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (alquilo-C₁₋₃)-C(O)-NH-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo (alquilo-C₁₋₃)-C(O)-NR¹⁵-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo de fórmula (6) y un grupo de fórmula (7), donde el anillo de fenilo está sin sustituir o está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi-C₁₋₃ y el grupo heterocicloalquilo está sin sustituir o está sustituido con un grupo oxo (=O) o está sin sustituir o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo-C₁₋₃ y un grupo alcoxi-C₁₋₃, o R⁸ y R⁹ juntos forman un anillo de 5 miembros o 6 miembros que opcionalmente comprenden uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de -O- y -NR¹⁴-; R¹¹ y R¹³ cada uno se seleccionan independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C₁₋₃ y un grupo alcoxi-C₁₋₃; R¹² se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-C₁₋₃, un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo haloalquilo-C₁₋₃, un grupo haloalcoxi-C₁₋₃ y un grupo NR¹⁶R¹⁷; R¹⁴ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C₁₋₃; R¹⁵ se selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C₁₋₆, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo haloalquilo-C₁₋₃, grupo hidroxialquilo-C₁₋₃, un grupo alcoxi-C₁₋₃, un grupo haloalcoxi-C₁₋₃, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquileno)-(arileno)-O-, un grupo (heterocicloalquilo)-(arileno)-O-, un grupo arilo-O-, un grupo arilo-(alquileno-C₁₋₃)-O-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-arileno-O-, un grupo (R¹⁹)S(O)₂-heterocicloalquileno-arileno-O-, un grupo arilo-heteroarileno-O-, un grupo arilo-heteroarileno-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo heterocicloalquilo-(alquileno-C₁₋₃)-C(O)-, un grupo heterocicloalquilo-NH-C(O)-, un grupo arilo-(alquileno-C₁₋₃)-NH-C(O)-, un grupo heterocicloalquileno-(alquileno-C₁₋₃)-S(O)₂- y un grupo heterocicloalquileno-heteroarileno-S(O)₂-; un grupo C₁₋₃-alquileno-C(O)-, un grupo heterocicloalquilo-(alquileno-C₁₋₃)-C(O)-, un grupo heterocicloalquilo-(alquileno-C₁₋₃)-S(O)₂-, un grupo heterociclilo-NH-C(O)-, un grupo heterocicloalquilo-(alquileno-C₁₋₃)-NH-C(O)-, un grupo arilo-(alquileno-C₁₋₃)-NH-C(O)-, que está sin sustituir o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C₁₋₃ y un grupo alcoxi-C₁₋₃; un grupo heterocicloalquilo-heteroarileno-S(O)₂-, un grupo fenilo, un grupo de fórmula (8), un grupo de fórmula (9) y un grupo de fórmula (10), donde $ es el punto de unión al átomo de nitrógeno, al cual R¹⁵ está unido; o R¹⁵ y R²² juntos, incluidos los átomos a cuales que están unidos, pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros que comprenden opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de -O y -NR¹⁴-; R¹⁶ y R¹⁷ cada uno se selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C₁₋₆, un grupo haloalquilo-C₁₋₆, un grupo alcoxi-C₁₋₆, un grupo cicloalquilo-C₃₋₅, un grupo C₁₋₃-alquilo-C(O)-, un grupo-C₁₋₃-alquilo-S(O)₂- y un grupo C₁₋₃-alquilo-O-C(=O)-; R¹⁸ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo hidroxialquilo-C₁₋₆, un grupo alcoxi-C₁₋₃, un grupo R²¹OC(O)-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo -C(O)OR²¹, un grupo C(O)NR²⁰R²¹, un grupo (alquilo-C₁₋₃)-O-(alquileno-C₁₋₃)-C(O)-, un grupo (alquilo-C₁₋₆)-C(O)- y grupo C₃₋₆-cicloalquilo-C(O)-; R¹⁹ se selecciona de un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo cicloalquilo-C₃₋₆ y un grupo NR²⁰R²¹; R²⁰ y R²¹ cada uno se selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo-C₁₋₆; R²² se selecciona independientemente de un átomo de halógeno, un grupo alquilo-C₁₋₆ que está sin sustituir o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo NR¹⁶R¹⁷, un grupo alquilo-C₁₋₃, un grupo haloalquilo-C₁₋₃, un grupo hidroxialquilo-C₁₋₃, un grupo alcoxi-C₁₋₃, un grupo haloalcoxi-C₁₋₃, un grupo cicloalquilo-C₃₋₆, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquileno)-(arileno)-O-, un grupo (heterocicloalquilo)-(arileno)-O-, un grupo arilo-O, un grupo arilo-(alquileno-C₁₋₃)-O-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-arileno-O-, un grupo (R¹⁹)S(O)₂-heterocicloalquileno-arileno-O-, un grupo arilo-heteroarileno-O, un grupo arilo-heteroarileno-O-(alquileno-C₁₋₃)-, un grupo heterocicloalquilo-(alquileno-C₁₋₃)-C(O)-, un grupo heterocicloalquilo-NH-C(O)-, un grupo arilo-(alquileno-C₁₋₃)-NH-C(O)-, un grupo heterocicloalquileno-(alquileno-C₁₋₃)-S(O)₂- y un grupo heterocicloalquileno-heteroarileno-S(O)₂-; un grupo C₁₋₃-alquilo-C(O)-, un grupo cicloalquilo-C₃₋₆, un grupo arilo, un grupo heterocicloalquilo y un grupo heteroarilo; mediante el cual cualquier grupo heterocicloalquilo de R²² puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con un grupo alquilo-C₁₋₃ o uno o dos átomos de halógeno; R²³ se selecciona independientemente de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo-C₁₋₆ y un grupo haloalquilo-C₁₋₆, o R²² y R²³ junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 miembros a 6 miembros o un anillo heterocíclico de 3 miembros a 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o un tautómero, un N-óxido, o una sal de los mismos, o una sal de un tautómero, o una sal de un N-óxido, o una mezcla de los mismos.