Patent AR-110443-A1 (AR)
Title: Inhibidores de histona metiltransferasas
IPC: C07D471/04
Filed: 2017-12-22
Abstract: Compuestos tricíclicos angulares que son inhibidores de las histona metiltransferasas G9a y/o GLP, y por ello son de utilidad para el tratamiento de enfermedades que son tratables por la inhibición de G9a y/o GLP, tales como cánceres y hemoglobinopatias (por ejemplo, b-talasemia y enfermedad de células falsiformes). También se proveen composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), donde: Z¹ y Z² son de manera independiente C (cuando R² o R³ está unido al mismo), CH o N; alk es alquileno en donde uno o dos átomos de carbono de la cadena alquileno están reemplazados opcionalmente por NR, O, S o SO₂ (donde R es hidrógeno o alquilo), y la cadena alquileno está sustituida opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi y alcoxi, y en donde -alk-R¹ está unido al carbono (a) o (b); R¹ es -NR⁶R⁷ (donde R⁶ y R⁷ son de manera independiente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo o haloalcoxialquilo), heterociclilo no sustituido, heterociclilo sustituido con 1, 2 ó 3 de Rᵃ, Rᵇ, y Rᶜ, en donde Rᵃ, Rᵇ y Rᶜ se seleccionan de manera independiente entre alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, alquilcarbonilo y haloalquilcarbonilo, o espiroheterocicloamina en donde un átomo de nitrógeno de la espiroheterocicloamina está unido a alk; R² es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi o ciano; R³ es hidrógeno, alquilo, halo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino o ciano; R⁴ es hidrógeno, deuterio, alquilo (opcionalmente sustituido con uno a nueve deuterios), cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre alquilo, hidroxi, halo, alcoxi, haloalquilo, y haloalcoxi), cicloalquenilo, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre alquilo, halo, hidroxi y alcoxi), heteroarilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre alquilo, halo, hidroxi y alcoxi), heterociclilo (opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi), -ORᵈ (donde Rᵈ es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo), o NRᵉRᶠ (donde Rᵉ es hidrógeno o alquilo y Rᶠ es hidrogeno, alquilo, alquilo deuterado, alquiltioalquilo, acilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo), en donde el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo, y el heterociclilo ya sea solos o como parte del cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo en Rᵈ y Rᶠ de manera independiente no están sustituidos o están sustituido con 1, 2 ó 3 de Rᵍ, Rʰ y Rⁱ, en donde Rᵍ, Rʰ y Rⁱ se seleccionan de manera independiente entre alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo y haloalcoxi, y en donde el alquileno del aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo y cicloalquilalquilo en Rᵈ y Rᶠ está sustituido opcionalmente con uno a nueve deuterios; X es carbono o nitrógeno; y el anillo B es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de manera independiente entre nitrógeno, oxigeno y azufre, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, espirocicloalquilo, espiroheterocicloamina o heterociclilo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en donde cada de uno de los anillos del anillo B no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de Rʲ, Rᵏ, Rˡ y Rᵐ, en donde Rʲ, Rᵏ, Rˡ y Rᵐ se seleccionan de manera independiente entre alquilo, hidroxi, ciano, alcoxi, halo, haloalquilo y haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en donde el compuesto de la fórmula (1) no es: 5-aminobenzo[f][1,7]naftiridin-8-metanamina o 10-etoxi-8-(morfolinometil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[h][1,6]naftiridin-5-ol; o una sal del mismo.