Patent AR-076052-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidinas sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en trastornos asociados con receptores de histamina h4, tales como trastornos inflamatorios, prurito y dolor.
Inventor: MADUSKUIE THOMAS P
Filed: 2010-03-19
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o (2) o su sal farmacéuticamente aceptable o N-oxido o su sal de amonio cuaternario, caracterizado porque: el anillo A es un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros en donde el anillo A está ligado con el anillo pirimidina a través de un átomo de carbono del anillo A, en donde cada uno de los átomos formadores del anillo del grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros está seleccionado, de modo independiente, de C, N, O y S y en donde el anillo A está sustituido con 0, 1, 2 o 3 -W1a-X1a-W1-X1-Y1-Z1; en donde -W1a-X1a-W1-X1-Y1-Z1 es distinto de H; el anillo B es un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 - 20 miembros que está fusionado con el anillo A, en donde cada uno de los átomos formadores del anillo del grupo heterocicloalquilo de 4 - 20 miembros está seleccionado, de modo independiente, de C, N, O y S, en donde el anillo B está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 -W2a-X2a-W2-X2-Y2-Z2; en donde -W2a-X2a-W2-X2-Y2-Z2 es distinto de H; el anillo C es grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado con el anillo pirimidina, en donde cada uno de los átomos formadores del anillo del grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros está seleccionado, de modo independiente, de C, N, O y S y en donde el anillo C está sustituido con -C(O)NR9R10 y con 0, 1, 2 o 3 R8; R1 es NR2R3, en donde R2 y R3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros en donde cada uno de los átomos formadores del anillo del grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros está seleccionado, de modo independiente, de C, N, O y S y en donde el grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 R4; cada R4 está seleccionado, de modo independiente, de halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OH, oxo, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(cicloalquilo C3-7) y N(alquilo C1-4)2, en donde cada uno del alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7 está sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de halo, OH, CN, NH2, NH(alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, SF5, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRg4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRg4)NRc4Rd4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno del alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de R8a, halo, CN, NO2, oxo, ORa4, SRa4, SF5, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rd4, NRc4C(O)ORa4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4; R9 y R10 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno del alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R10a, halo, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRg5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRg5)NRc5Rd5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; o R9 y R10 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros que está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R10a, halo, CN, NO2, oxo, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRg5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRg5)NRc5Rd5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; W1a, W2a, W1 y W2 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de ausente, alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, (CR11aR11b)p1O(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(O)(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(S)(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(O)O(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(O)NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(S)NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(O)(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(O)2(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(O)NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1S(O)2NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NReC(O)NRf(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NReC(S)NRf(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NReS(O)2NRf(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1C(=NRg)NRe(CR11aR11b)p2, (CR11aR11b)p1NReC(=NRg)NRf(CR11aR11b)p2, O(CR11aR11b)q1C(O), S(CR11aR11b)q1C(O), NRe(CR11aR11b)q1C(O), C(O)(CR11aR11b)q1C(O), NRe(CR11aR11b)q1NRf, O(CR11aR11b)q1NRf, y O(CR11aR11b)q1O, en donde cada uno del alquilenilo C2-6, alquenilenilo C2-6 y alquinilenilo C2-6 está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb y S(O)2NRcRd; X1a, X2a, X1 y X2 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de ausente, alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de RXX, halo, CN, NO2, oxo, ORa, SRa, SF5, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb y S(O)2NRcRd; Y1 e Y2 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de ausente, alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6, alquinilenilo C2-6, (CR12aR12b)p3O(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(O)(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(S)(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(O)O(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(O)NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(S)NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(O)(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(O)2(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(O)NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3S(O)2NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NReC(O)NRf(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NReC(S)NRf(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NReS(O)2NRf(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3C(=NRg)NRe(CR12aR12b)p4, (CR12aR12b)p3NReC(=NRg)NRf(CR12aR12b)p4, O(CR12aR12b)q2C(O), S(CR12aR12b)q2C(O), NRe(CR12aR12b)q2C(O), NRe(CR12aR12b)q2NRf, O(CR12aR12b)q2NRf, y O(CR12aR12b)q2O, en donde cada uno del alquilenilo C1-6, alquenilenilo C2-6 y alquinilenilo C2-6 está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, NO2, oxo, ORa, SRa, SF5, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)2NRcRd; z1 y z2 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, halo, CN, NO2, ORa, SRa, SF5, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb y S(O)2NRcRd; alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno del alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de RZZ, halo, CN, NO2, ORa, SRa, SF5, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; R11a, R11b, R12a y R12b están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg1)NRc1Rd1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; en donde cada uno de dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados cada uno, de modo independiente, de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cic