Patent AR-045381-A1 (AR)
Title: Inhibidores de proteasomas y metodos de uso de los mismos
Filed: 2004-08-17
Abstract: La presente se refiere a inhibidores de proteasomas. Los compuestos y composiciones se pueden usar en los métodos que inducen la apoptosis y en el tratamiento de enfermedades como el cáncer y otros trastornos asociados en forma directa o indirecta con la actividad de los proteasomas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula (1) o formas de sal, estereoisoméricas o tautoméricas del mismo farmacéuticamente aceptables: R1 es C1-8 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, o C3-7 cicloalquilo; R2 es H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10, o -(CH2)eCH(R7)ZR8; a, b y c son cada uno, en forma independiente, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; d y e son cada uno, en forma independiente, 0, 1, 2, 3 o 4; R4 es H o C1-10 alquilo; R5 y 6 son cada uno, en forma independiente, H, C1-10 alquilo, carbociclilo, heterocarbociclilo, o un grupo protector de amino; como alternativa, R5 y R6 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocarbociclilo; R7 es H o C1-10 alquilo; R8 es H, C1-10 alquilo, alquil-S(=O)1-, aril-S(=O)2-, H2NS(=O)2-, -SO3H, o un grupo protector; R9 es H, C1-10 alquilo, carbociclilo, o heterocarbociclilo; R10 es H, C1-10 alquilo, carbociclilo, heterocarbociclilo, C1-10alquil-C(=O)-, C2-10alquenil-C(=O)-, C2-10 alquinil-C(=O)-, carbociclil-C(=O)-, heterocarbociclil-C(=O)-, carbociclilalquil-C(=O)-, heterocarbociclilalquil-C(=O)-, C1-10 alquil-S(=O)2-, carbociclil-S(=O)2-, heterocarbociclil-S(=O)2-, carbociclilalquil-S(=O)2-, heterocarbociclilalquil-S(=O)2-, C1-10alquil-NHC(=O)-, carbociclil-NHC(=O)-, heterocarbociclil-NHC(=O)-, carbociclilalquil-NHC(=O)-, heterocarbociclilalquil-NHC(=O)-, C1-10 alquil-OC(=O)-, carbociclil-OC(=O)-, heterocarbociclil-OC(=O)-, carbociclilalquil-OC(=O)-, heterocarbociclilalquil-OC(=O)-, C1-10 alquil-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, carbociclil-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, heterocarbociclil-NH-C(=O)-NHS(=O)2-,C1-10 alquil-S(=O)2-NH-C(=O)-, carbociclil-S(=O)2-NH-C(=O)-, heterocarbociclil-S(=O)2-NH-C(=O)-, o un grupo protector de amino; en donde R10 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3, R23; como alternativa, R9 y R10 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocarbociclilo sustituido con 1, 2, o 3 R23; Y es H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11, o un grupo protector de guanidino; R11 es C1-6 alquilo, arilo o NR12R13; R12 y R13 son, en forma independiente, H, C1-10 alquilo, carbociclilo, heterocarbociclilo, o un grupo protector de amino; como alternativa, R12 y R13 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocarbociclilo; Z es O, S, Se, o Te; Q es -B(OH)2, -B(OR14)2, o un éster borónico cíclico en donde dicho éster borónico cíclico contiene entre 2 y 20 átomos de C, y opcionalmente, un heteroátomo que puede ser N, S o O; R14 es H, C1-4 alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o aralquilo; X es RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-, o RA; RA es C1-20 alquilo opcionalmente sustituido con R20; C2-20 alquenilo opcionalmente sustituido con R20; C2-20 alquinilo opcionalmente sustituido con R20; carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5R21;m o heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R21; R20 se selecciona del grupo formado por: -CN, halo, haloalquil-, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, ftalimido,-(O-alquil)r-OH, -(O-alquil)r-(O-alquil), -OR20c, -SR20c, -O-alquil-R20c, -S-alquil-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c; carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R21; y heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R21; R20a es C1-10 alquilo, C2-20 alquenilo, o C2-20 alquinilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, OH, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-8 alcoxialcoxi, arilo, heteroarilo o -NHR20b; R20b es un grupo protector de amino; R20c es carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R22, o heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R22; R21 se selecciona del grupo formado por: C1-20 alquilo, C2-20 alquenilo, C2-20 alquinilo, -OR21a, -SR21a, -CN, halo, haloalquilo, -NH2, -NH(alquil), -N(alquil)2, -NHC(=O)O-alquilo, -NHC(=O)alquilo, COOH, -C(=O)O-alquilo, -C(=O)alquilo, -C(O)H, -S(=O)-alquilo, -S(=O)2-alquilo, -S(=O)-arilo, -S(=O)2-arilo, carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R22, y heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R22; R21a es H, C1-20 alquilo, C2-20 alquenilo, C2-20 alquinilo, carbociclilo o heterocarbociclilo; R22 se selecciona del grupo formado por: C1-10 alquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, fenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alquil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alquil-C(=O)NH-, alquil-C(=O)O-, (alquil-O)r-alquilo, HO-(alquil-O)r-alquil, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, y H2NS(=O)2-; R23 se selecciona del grupo formado por: C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, F, Cl, Br, I, haloalquilo, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)OR23a, -C(=O)N(R23a)2, ureido, -OR23a, -SR23a, -S(=O)-(C1-6 alquil), -S(=O)2-(C1-6 alquil), -S(=O)-arilo, -S(=O)2-arilo, -S(=O)2-N(R23a)2; carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R24, y heterocarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-5 R24; R23a es H o C1-6 alquilo; como alternativa, dos R23a pueden combinarse, junto con el átomo de N al cual están unidos, para formar un grupo heterocíclico de entre 5 y 7 miembros; y R24 se selecciona del grupo formado por: C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, fenilo, halo, haloalquilo, alcoxi, tialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alquil-OC(=O)-, alquil-C(=O)-, aril-OC(=O)-, alquil-OC(=O)NH-, aril-OC(=O)NH-, alquil-C(=O)NH-, alquil-C(=O)O-, (alquil-O)r-alquilo, HO-(alquil-O)r-alquil, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, H2NS(=O)-, y H2NS(=O)2-; y r es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; con la salvedad de que cuando Q es un éster 1,1,2,2-tetrametiletandiolborónico, entonces X no sea aralquiloxicarbonilo; con la salvedad de que cuando Q es un éster 1,1,2,2- tetrametiletandiolborónico, y R1 es cicloalquilo, entonces R2 no sea -CH2CONH2; y con la salvedad de que cuando X es RAC(=O)-, RA es un C4-15 alquilo de cadena lineal sustituido con R20 y R20 es -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20a, o ftalamido; entonces R2 no sea -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, en donde Y es H, -CN, -NO2, o un grupo protector de guanidino.