Patent AR-035157-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano utiles en terapia, composiciones farmaceuticas o veterinarias, su uso en la produccion de medicamentos, metodo de tratamiento, proceso para su preparacion y compuestos utiles en ella
Filed: 1999-12-23
Abstract: Un compuesto de fórmula 1, sus sales y los profármacos de los mismos, en la que el anillo "Ar" representa un fenilo opcionalmente benzo-condensado o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R1, cuando se toma sólo, es H, halógeno, NO2, NH2, NY2WY1, Het1, Ad, CO2R7, C(O)R8, C(=NOH)R8 u OE, Y2, es H, alquilo C1-6, alquenilo C3-6 (estando cada uno de dichos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alcoxi C1-4, alcanoiloxi C1-6, CONH2, alcoxicarbonilo C1-6, NH2, arilo, mono- o di (alquil C1-4) amino, cicloalquilo C3-8, ftalimidilo, Het1), Het1, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y halógeno), NH2, N(alquilo C1-6)2 o NH (alquilo C1-6), Het1 es un grupo heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que puede comprender hasta 3 anillos (preferiblemente un grupo heteroarilo, opcionalmente benzo- o pirido-condensado), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halocicloalquilo C3-6, =O, OH, halógeno; NO2, SiR19aR19bR19c, CONR20aR20b, NR20aR20b, SR21a, NR21bSO2R22a, NR21cC(O)OR22b, NR21dCOR22d y alcoxicarbonilo C1-6, y si está presente un átomo de S en el anillo, puede estar presente como parte de un grupo -S- , S(O)- o -S(O2)-, y los átomos de carbono del anillo pueden estar presentes como parte de un resto carbonilo; cada uno de R19a, R19b y R19c representa independientemente alquilo C1-6 o arilo, cada uno de R20a y R20b representa independientemente H, alquilo C1-6, arilo, (alquilo C1-4) fenilo, estando cada uno de dichos alquilo, arilo y alquilfenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OH, NO2, NH2 y/o halógeno, o R20a y R20b pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre uno o más alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OH, =O, NO2, y/o halógeno, cada uno de R21a, b, c y d representa independientemente H, alquilo C1-6, arilo o alquilfenilo C1-4, estando cada uno de dichos alquilo, arilo y alquilfenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OH, NO2, halógeno o NH2, cada uno de R22a, b y c representa independientemente alquilo C1-6, arilo o (alquil C1-4) fenilo, estando cada uno de dichos alquilo, arilo y alquilfenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OH, NO2, halógeno, NH2, A es alquileno C1-4, alquenileno C2-4 o alquinileno C2-4, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno y/o OH, D es H, OH, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29, C=(NOH)R29, o AD es CN, NR25R26, CONR25R26, en los que cada uno de R25 y R26 es independientemente H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, arilo, (alquil C1-4) fenilo (estando cada uno de dichos alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, arilo y (alquil C1-4) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más NO2, halógeno, alquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4, (estando cada uno de dichos alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), o R25 y R26 se toman junto con el átomo de N al que están unidos y pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, que opcionalmente incorpora uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, OH, =O, NO2, NH2 y/o halógeno. R27 es COR30, CO2R31a o SO2R31b, cada uno de R28 y R29 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo y (alquil C1-4) fenilo, estando cada uno de dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo y (alquil C1-4) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más NO2, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 (estando cada uno de dichos alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos). R30 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-4, cicloalquiloxi C3-8, arilo, ariloxi, (alquil C1-4) fenilo, (fenil) alcoxi (C1-4), (estando cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-4, cicloalquiloxi C3-8, arilo, ariloxi, (alquil C1-4) fenilo y (fenil) alcoxi (C1-4) opcionalmente sustituido con uno o más NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 (estando los últimos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos)), cada uno de R31a y R31b es independientemente alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, arilo o (alquil C1-4) fenilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más NO2, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, estando cada uno de dichos alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, E es H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH(R34a)NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35bCO2R35a, CH2OCO2R35c, CHR35dOCO2R35c, COCR36 =CR37NH2, COCHR36CHR37NH2 o PO(OR38)2, cada uno de R32 y R33 es independientemente H, alquilalquenilo C3-10, cicloalquilo C3-7 (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4), fenilo (opcionalmente sustituido con (X)n), alquilo C1-10 (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C4-7 (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) o fenilo opcionalmente sustituido con (X)n), o R32 y R33 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos y pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros que comprende opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, heterociclo que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, R34 es H, cicloalquilo C4-7 (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4), fenilo (opcionalmente sustituido con (X)n, alcanoiloxi C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/o OH), o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, cicloalquilo C4-7 (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4), o fenilo (opcionalmente sustituido con (X)n, alcanoiloxi C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/o OH), R34a es H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, cicloalquilo C4-7 (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4), o fenilo (opcionalmente sustituido con (X)n, alcanoiloxi C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/o OH)), cicloalquilo C4-7 (opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4), fenilo (opcionalmente sustituido con (X)n, alcanoiloxi C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/o OH) o un sustituyente aminoácido que se produce de forma natural, R35 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más (X)n, alcanoílo C1-4, NHR32, CON(R32)2, y/o OH), alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más (X)n, alcanoílo C1-4, NHR32, CON(R32)2, y/o OH)), alcoxi C1-4 (alquilo C1-4), (fenil) alquiloxi (C1-4) alquilo (C1-4), tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, cinamilo o trimetilsililo, cada uno de R35a,b,c y d es independientemente H, cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más (X)n o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más (X)n), cada uno de R36 y R37 representa independientemente H, alquilalquenilo C3-6, cicloalquilo C4-7, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más (X)n, o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más (X)n), R38 es cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más (X)n, o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más (X)n), R2, cuando se toma solo, es H o halógeno; o R1 y R2, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y pueden representar Het1a; Het1a es un grupo heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que puede comprender hasta 3 anillos, (y preferiblemente es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente benzocondensado), estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, =O, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4, estando dichos grupos alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos cicloalquilo C3-6 o (aril) alquilo (C1-6), estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4, pudiendo estar los últimos grupos alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o más NR23R24, NR23S(O)nR24, NR23C(O) mR24, y si está presente un átomo de S en un anillo, puede estar presente como parte de un grupo -S-, S(O) - o - S(O2) -, representando R23 y R24 independientemente, cuando se toman solos, H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, o R23 y R24 pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, o S, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y/o haloalcoxi C1-4, R3 es H, CN, halógeno, alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C2-6, alcanoiloxi C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloalcanoílo C4-9, arilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclo saturado, NR12R13, CONR12R13, NY2WY1, alquilo C1-6, alquenilo C2-10, alquinilo C2-