Patent AR-065374-A1 (AR)
Title: 1, 1-DIOXO-1-TIA-5, 10-DIAZADIBENZOCICLOHEPTENOS uTILES COMO INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C, METODOS PARA SU PREPARACION, UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LOS COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA INHIBIR LA REPLICACION DEL VHC.
Filed: 2008-02-15
Abstract: Prosesos para preparar dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los contiene y su uso en terapia de VHC. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula (1):y sus estereoisomeros, profármacos, tautomeros, racémicos, sales, hidratos osolvatos, donde R1a es hidrogeno, hidroxi, amino, alcoxi C1-6, halo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxilo; R1b es hidrogeno, hidroxi, amino, alcoxi C1-6, -O-CH2-tiazolilo, halo, trifluorometilo, o alquilo C1-6 opcionalmentesustituido con ciano; R2 es hidrogeno, -C(=O)-R5, -C(=O)-C(=O)-R5, -C(=O)-OR6, o -C(=O)-NR7aR7b; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo, o Het; cicloalquilo C3-7 arilo; o Het; cada R4a y R4b es, independientemente,hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o ambos R4a y R4b junto con el átomo de carbono del anillo tricíclico al cual estan unidos pueden formar un C3-7 cicloalquilo o un oxetanilo; R5 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dossustituyentes seleccionados de halo, C3-7 cicloalquilo, fenilalquiltio C1-6, ciano, polihalo-alquilo C1-6, oxo, -OR9, -C(O)-Het, -C(=O)-OR6, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR7aR7b, -C(=O)-NH-S(=O)2-R8, -NR7aR7b, -S(=O)2-arilo, arilo, y Het; alquenilo C2-6opcionalmente sustituido con arilo; polihalo-alquilo C1-6 cicloalquilo C3-7; arilo; o Het; R6 es arilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -OR9, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR7aR7b, -C(=O)-NH-S(=O)2-R8, arilo, o Het; cada R7a y R7b es,independientemente, hidrogeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -OR9, mono- o dialquilamino C1-6, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-6 alquilo, -C(=O)-NH-hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-Het, C3-7cicloalquilo, arilo, y Het; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con hídroxi; arilo; o Het; R8 es alquilo C1-6 cicloalquilo C3-7, di(alquilo C1-3)amino, o arilo; R9 es hidrogeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno,dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxilo, cicloalquenilo C3-7, cicloalquilo C3-7, ciano, alcoxí C1-6, fenilo, o Het, donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, alcoxi C1-6,alcoxi C1-6. alcoxi C1-6 alquilo C1-6, nitro, o amino; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo y polihalo-alquilo C1-6; alquinilo C2-6; cicloalquenilo C3-7; o fenilo opcionalmente sustituido con unoo dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxi C1-6, halo, polihalo-alquilo C1-6, amino, nitro, C1-6 alquilo, y fenilo; Arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cualespuede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo integrado por cicloalquilo C3-7, fenilalquilo C1-6, fenilpolihalo-alquilo C1-6, fenilalquiloxi C1-6, halo, polihalo-alquilo C1-6, ciano, alquilo C1-6, polihalo-alcoxi C1-6, -OR9, -C(=O)OH, alquilcarbonilo C1-6, alquiltio C1-6 alquilsulfonilo C1-6, -S(=O)2NH2, y pirrolilo, donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con halo; o dos sustituyentes sobre elanillo arilo pueden formar -O-CH2-O- o a -O-C(CH3)2-CH2-; Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo mono- o biciclico, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 a 12 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos cada unoindependientemente seleccionado de nitrogeno, oxígeno y azufre, estando opcionalmente condensado con un anillo de benceno, y donde el grupo Het en su totalidad puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada unoindependientemente seleccionado del grupo integrado por halo; polihalo-alquilo C1-6 C1-6alquiltio, oxo; -OR9; -NR10aR10b; -CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -OR9, -CN, -NR10aR10b, o fenilo;-C(=O)-NH2;-C(=O)-fenilo; C3-7cicloalquilo;fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6; morfolinilo; pirrolidinilo; pirrolilo; furanoílo; tetrazolilo; y tiofenilo; y cada R10a y R10b es, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, arilalquilo C1-6, o R10a y R10b, junto con el nitrogenoal cual están unidos, pueden formar un monociclo de 5 a 8 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, donde dicho monociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo integrado por oxígeno,azufre y nitrogeno, y donde los miembros monociclo restantes son átomos de carbono; donde dicho monociclo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado dehalo, C1-6alquilo, hidroxi, u oxo. Reivindicacion 22: Un proceso para la preparacion de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 que tiene la formula (I-8), que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto deformula (I-2) con un compuesto de formula (I-4) obteniendo de este modo un compuesto de formula (I-5), y hacer reaccionar un compuesto de formula (I-5) con un aldehído de formula (I-7); opcionalmente en presencia de un ácido, obteniendo de este modoun compuesto de formula (I-8), donde R1a, R1b, R4a , R4b, y R3 tienen el mismo significado que en cualquiera de las reivindicaciones 1-12. Reivindicacion 23: Un proceso para la preparacion de un compuesto de acuerdo con cualquiera de lasreivindicaciones 1-12 que tiene la formula (I-9), que comprende el paso de acilar un compuesto de formula (I-8) con un ácido o un ácido activado obteniendo de este modo un compuesto de formula (1) que tiene la formula (I-9) donde R1a, R1b, R4a R4b,R3 y R5 tienen el mismo significado que en cualquiera de las reivindicaciones 1-12. Reivindicacion 24: Un proceso para la preparacion de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 que tiene la formula (I-10), que comprendelos pasos de hacer reaccionar un compuesto de formula (I-8) con un isocianato de formula (l-8a) obteniendo de este modo un compuesto de formula (I-10) siendo R7b hidrogeno, o hacer reaccionar un compuesto de formula (I-8) con fosgeno o unequivalente de fosgeno de formula (I-8b), donde LG representa un grupo saliente, seguido del tratamiento con una amina de formula (l-8c) obteniendo de este modo un compuesto de formula (I-10), donde R1a, R1b, R4a, R4b, R3, R7a y R7b tienen el mismosignificado que en cualquiera de las reivindicaciones 1-12. Reivindicacion 25: Un proceso para la preparacion de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 que tiene la formula (I-11), que comprende el paso de hacer reaccionar uncompuesto de formula (I-8) con un cloroformiato de formula (l-8d) en presencia de una base, en un solvente inerte obteniendo de este