Patent WO-2019126084-A1 (WO)
Title: Acides carbamoyle cyclohexyliques à liaison o isoxazole utilisés en tant qu'antagonistes de lpa
Inventor: CHENG PETER TAI WAH
IPC: C07D413/04
Filed: 2018-12-18
Abstract: La présente invention concerne des composés de formule (Ia) ou (Ib) ou un stéréoisomère, un tautomère, ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle X1, X2, X3 et X4 sont chacun indépendamment CR6 ou N ; à condition que pas plus de deux parmi X1, X2, X3 ou X4 sont N ; L représente un alkylène en C1-4 substitué par 0 à 4 R7 ; R1 représente (-CH2)aR9 ; a est un nombre entier de 0 ou 1 ; R2 est chacun indépendamment halo, cyano, hydroxyle, amino, alkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, hétérocyclyle en C4-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, haloalcoxyallcyle, ou haloalcoxy ; n est un nombre entier de 0, 1 ou 2 ; R3 représente hydrogène, alkyle en C1-6, alkyle en C1-6 deutéré, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy, ou haloalcoxy, et l'alkyle, seul ou en tant que partie d'une autre fraction, est éventuellement substitué partiellement ou complètement par du deutérium ; R4 représente un alkyle en C1-10, alkyle en C1-10 deutéré, haloalkyle en C1-10, alcényle en C1-10, cycloalkyle en C3-8, aryle de 6 à 10 éléments, hétérocyclyle de 3 à 8 éléments, -(C1-6 alkylène)-(C3-8 cycloalkyle), -(C1-6 alkylène)-(aryle de 6 à 10 éléments), -(C1-6 alkylène)-(hétérocyclyle de 3 à 8 éléments), ou -(C1-6 alkylène)-(hétéroaryle de 5 à 6 éléments) ; chacun de l'alkyle, alkylène, alcényle, cycloalkyle, aryle, hétérocyclyle, et hétéroaryle, seul ou en tant que partie d'une autre fraction, est indépendamment substitué par 0 à 3 R8 ; or en variante, R3 et R4, pris ensemble avec l'atome de N auquel ils sont liés, forment une fraction cyclique hétérocyclique de 4 à 9 éléments qui est substituée par 0 à 3 R ; R5 et R6 sont chacun indépendamment hydrogène, halo, cyano, hydroxyle, amino, alkyle en C1-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy, ou haloalcoxy ; R7 est halo, oxo, cyano, hydroxyle, amino, alkyle en C1-6, cycloalkyle en C3-6, hétérocyclyle en C4-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy, ou haloalcoxy ; R8 sont chacun indépendamment deutérium, halo, hydroxyle, amino, cyano, alkyle en C1-6, alkyle en C1-6 deutéré, alcényle en C2-6, alcynyle en C2-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy, haloalcoxy, phényle, ou hétéroaryle de 5 à 6 éléments ; ou en variante, deux R8, pris ensemble avec les atomes auxquels ils sont liés, forment un cycle carbocyclique de 3 à 6 éléments ou un cycle hétérocyclique de 3 à 6 éléments chacun est indépendamment substitué par 0 à 3 R12 ; R9 est choisi parmi -CN, -C(O)OR10, -C(O)NR11aR11b, -CO-NH-CO-Re, -CO-NH-SO2-Re, -CO-NH-SO-Re, -SO2-OH, -SO2-NH-CO-Re, -P(O)(OH)2, tétrazol-5-yl, -CH2-CO-NH-CO-Re, -CH2-CO-NH-SO2-Re, CH2-CO-NH-SO-Re, -CH2-SO2-OH, -CH2-SO2-NH-CO-Re, -CH2-P(O)(OH) 2, tétrazol-5-ylméthylène ; Re est un alkyle en C1-6, cycloalkyle en C3 -6, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, ou haloalcoxyalkyle ; R10 représente l'hydrogène ou un alkyle en C1-10 ; et R11 a et R11b sont indépendamment l'hydrogène, alkyle en C1-6 , cycloalkyle en C3-6, hétérocyclyle en C4-6, alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyle, alcoxy, ou haloalcoxy ; et R12 est halo, cyano, hydroxyle, amino, alkyle en C1-6 , alkylamino, haloalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alcoxyalkyle, haloalcoxyalkyl, alcoxy, haloalcoxy, phényle, ou hétéroaryle de 5 à 6 éléments. Ces composés sont des inhibiteurs sélectifs du récepteur de LPA.