Patent AR-120329-A1 (AR)
Title: Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
Inventor: BHARATHAN INDU
IPC: A61K31/522
Filed: 2020-10-28
Abstract: La divulgación proporciona compuestos de la fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde W¹, W², Y, Z, M, L, Cʸ, Cᶻ, R¹, R², R³, R⁴, R²ᵃ, Rʸ, Rᶻ y los subíndices m, n, q y r son como se describe en el presente documento. Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden inhibir el mutante G12C de la proteína del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS) y se espera que tengan utilidad como agentes terapéuticos, por ejemplo, para tratar el cáncer. La divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables. La divulgación también se refiere a métodos para el uso de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables en la terapia y profilaxis del cáncer y para preparar productos farmacéuticos para este propósito.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en donde: Y es N o C(H); Z es N o C(R⁵); M es C o N; la línea de puntos en el anillo ilustrado que contiene M indica un enlace doble opcional; L es alquileno C₁₋₇ o heteroalquileno C₁₋₇, en donde dicho alquileno o heteroalquileno no está sustituido o está sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan, de modo independiente, de oxo, flúor, alquilo C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, amino e hidroxi; o, de modo alternativo, dos sustituciones geminales, vecinales u hominales de dicho alquileno o heteroalquileno pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo CL, en donde dicho anillo CL es cicloalquilo C₃₋₆, y en donde dicho anillo CL no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 flúor; R¹ es halo, H, alquilo C₁₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, o hidroxialquilo C₁₋₄; R² es H, CH₃, o halo; cada R³ es, de modo independiente: (a) alquilo C₁₋₄, cianoalquilo C₁₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alquilfenilo C₁₋₄, oxo o carboxi; (b) o, alternativamente, dos sustituyentes R³, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un sistema de anillo biciclo o espirocíclico de 3 a 6 miembros en donde el anillo ilustrado contiene M; W¹ es -C(O)- o -S(O)₂-;W² es un grupo de la fórmula: seleccionada del grupo de fórmulas (2); en donde W²ᵃ es H, CH₃, F, ciano, CH₂OH, CH₂CH₂OH, o CH₂Br; W²ᵇ es CH₃, CH₂NH₂, CH₂N(H)CH₃, CH₂N(CH₃)₂, CH₂-NH-ciclopropilo, o un resto seleccionado del grupo de fórmulas (3); R⁴ es H, alquilo C₁₋₄ o cicloalquilo C₃₋₅; R⁵ es H o halo; anillo Cʸ es: (a) fenilo, (b) un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S; o (c) un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada Rʸ es, de modo independiente halo, hidroxi, alquilo C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, ciano, hidroxi, o hidroxialquilo C₁₋₃; anillo Cᶻ es: (a) fenilo o (b) un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada Rᶻ es, de modo independiente halo, hidroxi, alquilo C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, ciano, o hidroxialquilo C₁₋₃; el subíndice m es 0, 1, 2 ó 3; el subíndice n es 0, 1, 2, 3 ó 4; el subíndice q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y el subíndice r es 0 ó 1; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.