Patent AR-093339-A1 (AR)
Title: Analogos de spliceostatina y metodos para su preparacion
IPC: A61K31/4025
Filed: 2013-11-04
Abstract: La presente se refiere a análogos de spliceostatina citotóxicos y derivados, a sus conjugados farmacológicos de anticuerpos y a métodos para usarlos para tratar enfermedades médicas que incluyen cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en donde: una línea de puntos representa un enlace opcional; cada X¹ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: -O-, -S- y -NR-; cada X² está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: -O-, -S- y -NR-; R¹ está seleccionado del grupo que consiste en: -R, -OR, -OCOR¹³, -OCONR¹⁴R¹⁵, -OCON(R¹⁴)NR(R¹⁵), =O (doble enlace con oxígeno) y -NR¹⁴R¹⁵; R² y R³ están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C₁₋₆; R⁴ y R⁵ están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en: hidrógeno, -OR, -NR¹⁴R¹⁵ y oxo; R⁶ y R⁷ están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de hidroxilo y halógeno, R⁶ y R⁷ forman, junto con el átomo de carbono al que están ligados, un alquilideno C₂₋₅ opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R, R⁶ y R⁷ son juntos oxo o R⁶ y R⁷ forman, junto con el átomo de carbono al que están ligados, un resto de heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde dicho resto de heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de R; R⁸ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ u -OR; R⁹ está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -(C(R)₂)ₘ-C(O)OR, -(C(R)₂)ₘ-C(O)NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)ₘ-NR¹⁴R¹⁵, -(C(R)₂)ₘ-N(R)COR¹³, -(C(R)₂)ₘ-C(O)-SR, -(C(R)₂)ₘ-C(O)NR¹⁴N(R)R¹⁵, -(C(R)₂)ₘ-NR-C(O)-NR¹⁴R¹⁵ y -(C(R)₂)ₘ-NR¹⁴N(R)R¹⁵; R¹³ está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, carbociclilo C₃₋₈, heterociclilo C₃₋₈, alquil C₁₋₆-arilo C₆₋₁₄, alquil C₁₋₆-heteroarilo C₅₋₁₄, en donde R¹³ está opcionalmente sustituido con -NRR o -SO₂NRR; cada R¹⁴ y R¹⁵ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, -NRR, -NRNR₂, -carbociclilo C₃₋₁₀, -alquilen C₁₋₆-carbociclilo C₃₋₁₀, -heterociclilo C₃₋₁₀, -alquilen C₁₋₆-heterociclilo C₃₋₁₀, -(CH₂CH₂O)₁₋₆CH₂CH₂C(O)OR, -(CH₂CH₂O)₁₋₆CH₂CH₂NRR, -alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₄, -alquilen C₁₋₆-arilo C₆₋₁₄ y -heteroarilo C₅₋₁₄; o R¹⁴ y R¹⁵, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo C₃₋₁₀, en donde R¹⁴, R¹⁵ o ambos o un anillo formado con R¹⁴ y R¹⁵, están opcionalmente sustituidos con -(C(R)₂)ₘ-R¹⁸ donde cada R¹⁸ está seleccionado, de modo independiente, de (i) -NRR, (ii) -C(NRR)(C(O)OR), (iii) -S-R, (iv) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios de halógeno, -CF₃, -C(R)₂)ₘ-NRR o -(C(R)₂)ₘ-SO₂NRR, (v) -SO₂R, (vi) -S-S-alquil C₁₋₆-C(O)OR, (vii) -SO₂NRR, (viii) -C(O)NRR, (ix) -C(O)OR, (x) -cicloalquilo C₄₋₆ opcionalmente sustituido con -NRR, -SO₂NRR o -NR-C(O)(CH₂)₀₋₆NRR, (xi) -R, (xii) -OR, (xiii) -N(R)NRR, (xiv) -C(O)N(R)NRR, -(C(R)₂)ₘ-O-NRR y -S-S-alquil C₁₋₆-NRR; cada R está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en: hidrógeno y -alquilo C₁₋₆; y cada m es, de modo independiente, 0, 1, 2 ó 3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.