Patent ES-2895769-T3 (ES)
Title: Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
Inventor: LU LIANG
IPC: A61K31/541
Filed: 2016-02-19
Granted: 2022-02-22
Abstract: Una combinación de un compuesto de Fórmula (I'): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente farmacéutico adicional para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde: el anillo A es un C6-10 arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene carbono y de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre O, N y S, en donde N y S están opcionalmente oxidados; cada R12 se selecciona independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1- 4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4- 10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra y S(O)2NRaRa, en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 aril-1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquil-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes Rb independientemente seleccionados; o dos sustituyentes R12 adyacentes en el anillo A tomados juntos con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros fusionado, anillo de heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, fenilo o anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterocicloalquilo o heteroarilo tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre O, N y S; cada Ra se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde el C1-6 alquilo, el C6-10 arilo, el C3-10 cicloalquilo, el heteroarilo de 5-10 miembros, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, el C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo de Ra están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; o cualquiera de los dos sustituyentes Ra unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; cada Rb se selecciona independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 aril-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- de Rb están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6- 10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquil 1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (4-10 heterocicloalquilo miembros)-C1-4 alquilo-, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidoa con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf independientemente seleccionados; o dos sustituyentes cualquiera Rc unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; cada Rd se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe; cada Rf se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; cada Rh se selecciona independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, en donde dichos C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros de Rh están opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes Rj independientemente seleccionados; cada Rj se selecciona independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk y S(O)2NRkRk; cada Re, Rg, Ri o Rk se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C6-10 arilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde el C1-4 alquilo, el C6-10 arilo, el C2-4 alquenilo o el C2-4 alquinilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; o dos sustituyentes cualquiera Re unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes cualquiera Rg unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; o dos sustituyentes cualquiera Ri unidos al mismo átomo de N, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados; X1 es -CR10R11 - o -NR7- X2 es N o CR6; R13 es H, CN, NRc4Rd4, OR1 o -C(O)NHRe, en donde R1 es C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo; R2 y R5 son halógeno; R3 es H, halo, C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, CN, o C1-3 alcoxi; R14 es H, CN, NRc4Rd4, OR4 o -C(O)NHRg, en donde R4 es C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo; R6 se selecciona de H, halo, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y un heterocicloalquilo de 4-7 miembros que tiene carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; en donde dichos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, de heteroarilo de 5-6 miembros, y grupos heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R10A; R7 se selecciona de H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que tiene carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-; en donde dichos grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- C1-4 alquilo- de R7 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R10A; o dos sustituyentes R10A unidos a los átomos del anillo adyacente del anillo arilo o heteroarilo de R7, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C5-6 fusionado o un anillo de heterocicloalquilo fusionado de 5 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo independientemente seleccionados de O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están cada uno opcionalmente oxidados y el anillo de cicloalquilo C5-6 fusionado o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros fusionado está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R19 independientemente seleccionados; R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, un resto heteroarilo de 5-10 miembros que tiene carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4-10 miembros que tiene carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; en donde dichos grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R10 y R11 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3, R10A; alternativamente, R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros y un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros; en donde dicho grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros y el grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R10A; cada R10A se selecciona independientemente de halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4 C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, un resto heteroarilo de 5-6 miembros que tiene carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4-7 miembros que tiene carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; en donde dicho grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R10A están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R19; cada Ra4, Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, un resto heteroarilo de 5-6 miembros que tiene carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y un resto heterocicloalquilo de 4-7 miembros que tiene carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; en donde dicho grupo C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R19; alternativamente, Rc4 y Rd4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de R19; cada Re4 es independientemente H o C1-4 alquilo; cada R19 se selecciona independientemente de halo, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y C1-4 haloalquilo, en donde el C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y C1-4 haloalquilo de R19 están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1 o 2 sustituyentes R20 independientemente seleccionados de H, halo, CN, NO2, ORq, SRq, C(O)Rq, C(O)NRqRq, C(O)ORq, OC(O)Rq, OC(O)NRqRq, NRqRq, NRqC(O)Rq, NRqC(O)ORq, NRqC(O)NRqRq, NRqS(O)Rq, NRqS(O)2Rq, NRqS(O)2NRqRq, S(O)Rq, S(O)NRqRq, S(O)2Rq, S(O)2NRqRq, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo y C1-4 haloalquilo, en donde cada Rq es independientemente H o C1-4 alquilo; cada Ra9, Rc9 y Rd9 se selecciona independientemente de H y C1-4 alquilo; cada Rb9 es independientemente C1-4 alquilo; y el subíndice n es 0, 1, 2 o 3.