Patent AR-072539-A1 (AR)
Title: Sintesis de derivados de 3,4-diaril -4,5-dihidro -(1h) - pirazol -1- carboxamida
Inventor: LANGE JOSEPHUS H M
Filed: 2009-07-29
Abstract: Se refiere a una ruta química hacia derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-1-carboxamidina, conocidos como potentes antagonistas de receptores cannabinoides CB1 y a intermediarios de estos compuestos. La ruta de síntesis produce rendimientos considerablemente mayores que los informados, sin el uso de reactivos corrosivos. Reivindicacion 1: Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (1) en donde R1 y R2 independientemente son elegidos de alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano; m y n independientemente son 0, 1 o 2; R3 es alquilo C1-8 ramificado o lineal o cicloalquilo C3-8; R4 es elegido de fenilo, tienilo o piridilo, los cuales grupos están insustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos de alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, hidroxi, halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano, o R4 representa un grupo alquilo C5-10 o alquenilo C5-10 monocíclico o bicíclico o un grupo heteroalquilo C5-10 o heteroalquenilo C5-10 monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos heteroátomos de anillo o grupos moleculares que contienen heteroátomos de anillo elegidos de N O, S o SO2, el cual grupo R4 está insustituido o sustituido con un sustituyente elegido de hidroxi o alquilo C1-3 o R4 representa un grupo 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, que comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1H)-pirazol de la formula (2) en donde R1, R2, m y n tienen los significados dados precedentemente, con un isotiocianato de alquilo o un isotiocianato de cicloalquilo de la formula R3-N=c=S, en donde R3 tiene el significado dado precedentemente, en un alcohol C1-8 preferiblemente etanol absoluto, para brindar una 3,4-diaril-N-alquil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-1-carbotiamida o una 3,4-diaril-N-cicloalquil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-1-carbotiamida de la formula (3); (ii) hacer reaccionar -en un alcohol C1-8, preferiblemente metanol- el compuesto obtenido de la formula (3), con un reactivo alquilante de la formula general Rx-L, en donde Rx representa un grupo alquilo C1-8 y L representa un ôgrupo salienteö, preferiblemente elegido de Br, Cl o l para brindar un compuesto de le formula (4); (iii) hacer reaccionar -en un solvente orgánico inerte, preferiblemente acetonitrilo- el compuesto obtenido de la formula (4), con un derivado de sulfonamida de la formula R4SO2NH2, en donde R4 tiene el significado dado precedentemente, para brindar un compuesto de la formula (1); (iv) aislar el compuesto de la formula (1) de la mezcla de reaccion. Reivindicacion 8: Un compuesto de la formula (3) o (3a) en donde: R1 y R2 independientemente son elegidos de alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, hidroxi, halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano; m y n independientemente son 0, 1 o 2; R3 es alquilo C1-8 ramificado o lineal; así como tautomeros, estereoisomeros, N-oxidos y sales de cualquiera de los anteriores, siendo tales compuestos utiles en la síntesis de los compuestos de la formula (1). Reivindicacion 9: Un compuesto de la formula (4) en donde: R1 y R2 independientemente son elegidos de alquilo alcoxi C1-3, hidroxi, halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano; m y n independientemente son 0, 1 o 2; R3 es alquilo C1-8 ramificado o lineal o cicloalquilo C3-8; Rx es un grupo alquilo C1-8 lineal; así como tautomeros, estereoisomeros, N-oxidos y sales de cualquiera de los anteriores, siendo tales compuestos utiles en la síntesis de los compuestos de la formula (1).