Patent AR-049422-A1 (AR)
Title: Antagonistas de cgrp seleccionados, procedimiento para su preparacion asi como su uso como medicamento
Inventor: DOODS HENRI
IPC: C07D403/14
Filed: 2005-04-22
Abstract: Objeto de la presente son los antagonistas de CGRP de la formula general (1), en la que significan: A es un átomo de oxígeno o azufre; X es un átomo de oxígeno o azufre; Q es un heterociclo unido a través de un átomo de carbono o nitrogeno, consistente en dos o tres anillos condensados, en cada caso de 4 a 8 miembros, saturados, parcialmente insaturados o totalmente insaturados independientemente uno de otro, en donde el heterociclo presenta en total uno a cinco heteroátomos, elegidos, independientemente uno de otro, del grupo O, N y S, puede contener uno o dos grupos carbonilo como miembros del anillo, y cada átomo de nitrogeno saturado, en calidad de miembro del anillo del heterociclo, puede estar sustituido con el grupo Ra y uno o dos átomos de carbono, en calidad de miembros del anillo del heterociclo, pueden estar sustituidos con el grupo Rb; R1 es un heterociclo aza, diaza, triaza, oxaza, tiaza, tiadiaza o S,S-dioxido-tiadiaza de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado una vez o dos veces; estando los heterociclos precedentemente mencionados enlazados con el anillo de piperidina de formula (1) a través de un átomo de carbono o de nitrogeno; o estando enlazados de forma espirocíclica con el anillo de piperidina en la formula (1) a través de dos átomos de carbono, a través de un átomo de carbono y un átomo de oxígeno o a través de un átomo de carbono y un átomo de azufre; conteniendo uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo contiguos a un átomo de nitrogeno; pudiendo estar sustituidos en uno de los átomos de nitrogeno con un grupo alquilo C1-6, alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6; pudiendo estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono con un grupo alquilo C1-6, alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, con un grupo fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenililo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-(alquil C1-3)-pirazolilo, imidazolilo o 1-(alquil C1-3)-imidazolilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes; y pudiendo estar condensado un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados con un anillo de fenilo, naftilo, piridina, diazina, 1,3-oxazol, tienilo, furano, tiazol, pirrol, N-alquil C1-3-pirrol o quinolina, con un anillo de 1H-quinolin-2-ona, eventualmente sustituido en el átomo de nitrogeno con un grupo alquilo C1-6, alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 o con un anillo de imidazol o N-alquil C1-3-imidazol, o pudiendo estar condensados también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados en cada caso con un anillo de fenilo o piridina; pudiendo estar mono-, di- o tri-sustituidos los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-alquil C1-3-pirazolilo, imidazolilo o 1-alquil C1-3-imidazolilo contenidos en R1, así como los heterociclos condensados con benzo, tieno, pirido y diazino en el entramado de carbonos adicionalmente con átomos de halogeno, grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, ciclo-alquilo C3-7, ciclo-alquenilo C3-7, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-alquenilo C3-6, hidroxi- alquinilo C3-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquenilo C3-6, alcoxi C1-6-alquinilo C3-6, alquenoxi C3-6-alquilo C1-6, alquenoxi C3-6-alquenilo C3-6, alquenoxi C3-6-alquinilo C3-6, alquinoxi C3-6-alquilo C1-6, alquinoxi C3-6- alquenilo C3-6, alquinoxi C3-6-alquinilo C3-6, tiohidroxi, alquil C1-6-tio, alquenil C3-6-tio, alquinil C3-6-tio, amino, alquil C1-6-amino, alquenil C3-6-amino, alquinil C3-6-amino, di-(alquil C1-6)-amino, di-(alquenil C3-6)-amino, di-(alquinil C3- 6)-amino, amino-alquilo C1-6, alquil C1-3-amino-alquilo C1-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-6, amino-alquenilo C3-6, alquil C1-3-amino-alquenilo C3-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquenilo C3-6, amino-alquinilo C3-6, alquil C1-3-amino-alquinilo C3-6, di-(alquil C1-3)-amino-alquinilo C3-6, hidroxicarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil C1-6-carbonilo, alquenil C2-6-carbonilo, alquinil C2-6-carbonilo, formilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquenoxi C3-6-carbonilo, alquinoxi C3-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, alquenil C3-6-aminocarbonilo, alquinil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquenil C3-6)-aminocarbonilo, di-(alquinil C3-6)-aminocarbonilo, formilamino, alquil C1-6-carbonilamino, alquenil C2-6-carbonilamino, alquinil C2-6-carbonilamino, formil-alquil C1-6-amino, formil-alquenil C3-6-amino, formil-alquinil C3-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquil C1-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquil C1-6-amino, alquinil C2-6-carbonil- alquil C1-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquinil C2-6-carbonil-alquenil C3-6-amino, alquil C1-6-carbonil-alquinil C3-6-amino, alquenil C2-6-carbonil-alquinil C3-6-amino, alquinil C2-6- carbonil-alquinil C3-6-amino, alquil C1-6-sulfonilo, alquenil C2-6-sulfonilo, alquinil C2-6-sulfonilo, alquil C1-6-sulfinilo, alquenil C2-6-sulfinilo, alquil C2-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilamino, alquenil C2-6-sulfonilamino, alquinil C2-6- sulfonilamino, alquil C1-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquil C1-6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquil C1-6-sulfonil-alquinil C3-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquenil C2-6-sulfonil- alquinil C3-6-amino, alquinil C2-6-sulfonil-alquil C1-6-amino, alquinil C2-6-sulfonil-alquenil C3-6-amino, alquinil C2-6-sulfonil-alquinil C3-6-amino, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo, di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo, alquenil C3-6- aminosulfonilo, di-(alquenil C3-6)-aminosulfonilo, alquinil C3-6-aminosulfonilo, di-(alquinil C3-6)-aminosulfonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes; R2 el átomo de hidrogeno; un grupo fenilmetilo, o un grupo alquilo C2-7, que en posicion w puede estar sustituido con un grupo ciclo-alquilo C3-7, ciclo-alquenilo C3-7, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquil C1-6-amino, di-(alquil C1-6)-amino, alquenil C3-6-amino, di-(alquenil C3-6)amino, alquinil C3-6-amino, di- (alquinil C3-6)amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil C1-6-carbonilamino, alquenil C2-6-carbonilamino, alquinil C2-6-carbonilamino, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino, 4-(alquil C1-6)-1- piperazinilo o 4-(w-hidroxi-alquil C2-7)-1-piperazinilo; un grupo fenilo o piridinilo; pudiendo los grupos fenilo, piridinilo y diazinilo mencionados en los grupos definidos precedentemente para R2 o contenidos como sustituyentes estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halogeno, con grupos alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, amino-alquilo C1-3-, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, alquil C1-3carbonilamino, alquil C1-3carbonilamino-alquilo C1-3, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di-(alquil C1-3)-aminosulfonilo, alquil C1-3-tio, alquil C1-3-sulfinilo o alquil C1-3-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes; R3 el átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3 sustituido con un grupo fenilo o piridinilo; pudiendo estar unido el grupo alquilo C1-3 con un grupo alquilo contenido en R2 o con un anillo de fenilo o piridilo contenido en R2, bajo la inclusion del átomo de nitrogeno al que están unidos R2 y R3, bajo la formacion de un anillo de 4-7 miembros; o R2 y R3 significan, junto con el átomo de nitrogeno incluido, un radical de la formula general (2), en la que significan: Y1 el átomo de carbono o, cuando R5 representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrogeno; q y r, cuando Y1 representa el átomo de carbono, los numeros 0, 1 o 2, o q y r, cuando Y1 representa el átomo de nitrogeno, los numeros 1 o 2; R4 el átomo de hidrogeno, un grupo amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-alquilamino, alquilo C1-6, un grupo ciclo- alquilo C3-7 o ciclo-alquenilo C3-7 eventualmente sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, un grupo amino-alquilo C2-7, alquil C1-4-amino-alquilo C2-7, di- (alquil C1-4-amino)-alquilo C2-7, aminoiminometilo, aminocarbonilamino, alquil C1-4-aminocarbonilamino, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilamino, alquil C1-4-aminocarbonil-alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-aminocarbonil-alquil C1-4-amino, fenilaminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1-4-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1-4)-aminocarbonil-alquilo C1-3, aminocarbonilamino-alquilo C1-3, alcoxi C1-6-carbonilo, alquenoxi C3-6-carbonilo, alquinoxi C3-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, alquenoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, alquinoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3 o hidroxicarbonil-alquilo C1-3; un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halogenos, con grupos alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, hidroxi, amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-amino, amino-alquilo C1-3, alquil C1-4-amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1-4)-amino-alquilo C1-3, alquil C1-4-carbonilamino, alquil C1-4-carbonilamino-alquilo C1-3, aminocarbonilo, alquil C1-4- aminocarbonilo, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilo, ciano, amino-sulfonilo, alquil C1-4-aminosulfonilo, di-(alquil C1-4)-aminosulfonilo, alquil C1-4-tio, alquil C1-4-sulfinilo o alquil C1-4-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes; un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, un grupo oxaza, tiaza, S,S-dioxotiaza