Patent AR-041274-A1 (AR)
Title: Compuestos de imidazol como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf)
IPC: C07D401/04
Filed: 2003-09-16
Abstract: Se describen compuestos de imidazol, incluyendo sus derivados, intermedios para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso medicinal. Los compuestos de la presente son inhibidores potentes de la ruta de senalización delfactor del crecimiento transformante ("TGF")-beta. Son de utilidad en el tratamiento de diversos estados de enfermedad relacionados con TGF incluyendo, por ejemplo cáncer y enfermedades fibróticas. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1a) ouna sal, profármaco, tautómero, hidrato y solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R1 es un anillo saturado, insaturado o aromático mono-, bi-, o policíclico C3-20 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomoseleccionado del grupo constituido por N, O, y S, en el que R1 además puede estar opcionalmente sustituido independientemente al menos con un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por: carbonilo, halo, haloalquilo C1-6,perhaloalquilo C1-6, perhaloalcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio C1-6, alcoxi C1-6, arilo C5-10, o heteroarilo C5-10, ariloxi C5-10, o heteroariloxi C5-10, (ar C5-10)alquilo C1-6 o (heteroarC5-10)alquilo C1-6, (ar C5-10)alcoxi C1-6 o (heteroar C5-10)alcoxi C1-6, HO-(C=O)-, éster, amido, éter, amino, aminoalquilo C1-6, (alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, (heterociclil C5-10) alquilo C1-6, (alquil C1-6) ydi(alquil C1-6)amino, ciano, nitro, carbamoilo, (alquil C1-6) carbonilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, (alquil C1-6)aminocarbonilo, di(alquil C1-6)aminocorbonilo, (aril C5-10)carbonilo, (aril C5-10)oxicarbonilo, alquil( C1-6)sulfonilo, y (arilC5-10)sulfonilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, perhaloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo C5-10, heterociclo C5-10, cicloalquilo C3-10,hidroxi, alcoxi C1-6, perhaloalcoxi C1-6, fenoxi, (heteroaril C5-10)-O-, (heterociclo C5-10)-O-, (cicloalquil C3-10)-O-, (alquil C1-6)-S-, (alquil C1-6)-SO2-, (alquil C1-6)-NH-SO2-,-O2N, -NC, amino, -Ph(CH2)1-6HN, -(alquil C1-6)-HN, (alquilC1-6)amino, [(alquil C1-6)]2-amino, (alquil C1-6)-SO2-NH-, amino-(C=O), -amino-O2S-, (alquil C1-6)-(C=O)-NH-, (alquil C1-6)-(C=O)-[(alquil C1-6)-N]-, fenil-(C=O)-NH, fenil-(C=O)-[(alquil C1-6)-N]-, (alquil C1-6)-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (heteroarilC5-10)-(C=O)-, (heterociclo C5-10)-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-(C=O)-, HO-(C=O)-, (alquil C1-6)-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (alquil C1-6)-NH-(C=O)-, [(alquil C1-6)]2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[(alquil C1-6)-N]-(C=O)-, (heteroaril C5-10)-NH-(C=O)-,(heterociclo C5-10)-NH-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-NH-(C=O)- y (alquil C1-6)-(C=O)-O-; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R3 está opcionalmente sustituido al menos con unsustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, H2N-, Ph(CH2)1-6-HN, y (alquil C1-6)-HN; s es un número entero de 1 a 5; R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo,haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, perhaloalquilo C1-6, fenilo, heteroarilo C5-10, heterociclo C5-10, cicloalquilo C3-10, hidroxi, alcoxi C1-6, perhaloalcoxi C1-6, fenoxi, (heteroaril C5-10)-O-, (heterociclo C5-10)-O-,(cicloalquil C3-10)-O-, (alquil C1-6)-S, (alquil C1-6)-S-alquilo C1-6,(alquil C1-6)-SO2-, (alquil C1-6)-NH-SO2-, -O2N, -NC, amino, aminoalquilo, -Ph(CH2)1-6NH, (alquil C1-6)-NH, (alquil C1-6)amino, [(alquil C1-6)]2-amino, (alquil C1-6)-SO2-NH,amino-(C=O), amino-O2S-, (alquil C1-6)-(C=O)-NH, (alquil C1-6)-(C=O)-(alquil C1-6)-N-, fenil-(C=O)-NH, fenil-(C=O)-[(alquil C1-6)-N]-, (alquil C1-6)-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (heteroaril C5-10)-(C=O)-, (heterociclo C5-10)-(C=O)-, cicloalquil-(C=O)-,HO-(C=O)-, (alquil C1-6)-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (alquil C1-6)-NH-(C=O)-, (alquil C1-6)2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil[(alquil C1-6)-N]-(C=O)-, (heteroaril C5-10)-NH-(C=O)-, (heterociclo C5-10)-NH-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-NH-(C=O)-, (alquilC1-6)-(C=O)-O-, (alquil C1-6) -(C=O)-NH-alquilo C1-6, (alquilC1-6)-NH-(C=O)-alquilo C1-6, y (alquilC1-6)-(C=O)-alquilo C1-6, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R4 estáopcionalmente sustituido de forma independiente al menos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo, NH2, NC, HO-, Ph(CH2)1-6-NH, (alquil C1-6)-NH; heteroariloC5-10, y heterociclilo C5-10; R6 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo heteroarilo C5-10, heterociclo C5-10, cicloalquilo C3-10, (alquil C1-6)-(SO2)-, (alquil C1-6)-/SO2)-alquilo C1-6,fenil-(SO2)-, H2N(SO2)-, (alquil C1-6)-NH-(SO2)-,(alquil C1-6)-(SO2)-NH-alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NH-(SO2)-alquilo C1-6, (alquil C1-6)2N-(SO2)-, , fenil-NH-(SO2)-, (fenil)2N-(SO2)-, (alquil C1-6)-(C=O)-, (alquil C1-6)-(C=O)-alquilo C1-6,fenil-(C=O)-,(heteroaril C5-10)-(C=O)-, (heterociclo C5-10)-(C=O)-, (cicloalquil C3-10-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-(C=O)-cicloalquilo C3-10, (alquil C1-6)-O-(C=O)-, (heterociclo C5-10)-O-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-O-(C=O)-,H2N-(C=O)-, (alquilC1-6)-NH-(C=O)-, (alquil C1-6)-NH-(C=O)-alquilo C1-6, (alquilC1-6)-(C=O)-alquilo C1-6, fenil-NH-(C=O)-, (heteroaril C5-10)-NH-(C=O)-, (heterociclo C5-10)-NH-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-NH-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-NH-(C=O)-cicloalquilo C3-10,(cicloalquil C3-10)-(C=O)-NH-cicloalquilo C3-10, (alquil C1-6)2N-(C=O)-, (fenil)2N-(C=O)-, fenil-[(alquil C1-6)-N]-(C=O)-, (heteroaril C5-10)-[(alquil C1-6)-N]-(C=O)-, (heterociclo C5-10)-[(alquil C1-6)-N]-(C=O)-, y (cicloalquil C3-10)-[(alquilC1-6)-N]-(C=O); donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R6 está opcionalmente sustituido al menos con un resto seleccionado independientemente del grupo constituido porhalo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, perhaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, fenilo, bencilo, heterociclo C5-10, heteroarilo C5-10, (alquil C1-6)-SO2-, formilo, NC-, (alquil C1-6)-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-(C=O)-,fenil-(C=O)-,(heterociclo C5-10)-(C=O)-, (heteroaril C5-10)-(C=O)-, HO-(C=O), (alquil C1-6)-O-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-O-(C=O)-, (heterociclo C5-10)-O-(C=O)-, (alquil C1-6)-NH-(C=O)-, (cicloalquil C3-10)-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, (heterocicloC5-10)-NH-(C=O)-, (heteroaril C5-10)-NH-(C=O)-, (alquil C1-6)-N-(C=O)-, fenil-[(alquil C1-6)-N]-(C=O)-, hidroxi, alcoxi C1-6, perhaloalcoxi C1-6, (cicloalquil C3-10)-O-, fenoxi, (heterociclo C5-10)-O-, (heteroaril (C5-10)-O-, (alquil C1-6)-(C=O)-O-,(cicloalquil C3-10)-(C=O)-O-, fenil-(C=O)-O-, (heterociclo C5-10)-(C=O)-O-, (heteroaril C5-10)-(C=O)-O-, O2N-, amino, (alquil C1-6)amino, (alquil C1-6)2-amino, formamidilo, (alquil C1-6)-(C=O)-NH-, (cicloalquil C3-10)-(C=O)-NH, fenil-(C=O)-NH-,(heterociclo C5-10)-(C=O)-NH-, (heteroaril C5-10-(C=O)-NH-, (alquil C1-6)-(C=O)-[(alquil C1-6)-N]-, fenil-(C=O)-[(alquil C1-6)-N]-, (alquil C1-6)-SO2NH-, (cicloalquil C3-10)-SO2NH-,fenil-SO2NH-, (heterociclo C5-10)-SO2NH-, y (heteroarilC5-10)-SO2NH-; en el que el resto fenilo o heteroarilo de un sustituyente R6 está opcionalmente sustituido además al menos con un radical seleccionado independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, perfluoralquilo C1-6y perfluoralcoxi C1-6, con la condición de que R4 es un grupo fenilo sustituido, entonces, (a) R1 no es un naftilo, antracenilo o fenilo y (b) si R1 es un fenilo condensado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en el quedicho anillo cíclico opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, entonces el anillo cíclico condensado de dicho resto R1 está sustituido; y con la condición de que cuando R4 es H, entonces (a) R1 noes un naftilo o fenilo y (b) si R1 es un fenilo condensado con un anillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en el que dicho anillo cíclico opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S,entonces el anillo cíclico condensado de dicho resto R1 está sustituido; y con la condición de que cuando R4 no es H o fenilo sustituido, entonces (a) R1 no es un naftilo, antracenilo o fenilo y (b) si R1 es un fenilo o piridilo condensado con unanillo cíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros en el que dicho anillo cíclico opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y está sustituido opcionalmente con oxo, entonces el anillo cíclicocondensado de dicho resto R1 contiene al menos un heteroátomo sustituido.