Patent AR-074701-A1 (AR)
Title: Moduladores de gamma secretasa
Filed: 2009-12-18
Abstract: Composiciones farmacéuticas, métodos de modular la actividad de g secretasa y los métodos de tratar la enfermedad de Alzheimer usando los compuestos de la fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptables donde G, U, R6, R7, R9, y R10, se seleccionan de modo independiente; las letras (A) y (B) de la fórmula (1) son letras de referencia para identificar los anillos presentes en la fórmula (1); G se selecciona del grupo que consiste en: C(O), O y S, U es CR5 o N; la línea discontinua del anillo (B) representa un enlace opcional; Anillo (B) es un anillo de 5 a 8 miembros (que incluyen los átomos comunes al Anillo (A)), y (i) cuando U es CR5 dicho Anillo (B) que opcionalmente comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en O, NR2 y S, y (ii) cuando U es N dicho anillo (B) opcionalmente comprende 1 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en O, NR2 y S; y dicho anillo (B) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R21 seleccionados de modo independiente; R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo-, alquenil- y alquinil-, aril-, arilalquilo-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil- y heterociclilalquil- y donde cada uno de dichos grupos R5 alquilo-, alquenil-, alquinil-, aril-, arilalquilo-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil- y heterociclilalquil- están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; R6 y R7 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en: H, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, alquilo-, alquenil- y alquinil-, aril-, arilalquilo-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heleroarilalquilo-, heterociclil- y heterociclilalquil-, cicloalquilo benzofusionado, benzoheterocicIoalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, heteroarilheterocicloalquilo fusionado; y donde cada uno de dichos grupos R6 y R7 alquilo-, alquenil-, alquinil-, aril-, arilalquilo-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil-, heterociclilalquil-, cicloalquilo benzofusionado, benzoheterocicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, y heteroarilheterocicloalquilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; o R6 y R7, tomados juntos con el átomo al que están unidos, forman un resto carbocíclico espirocíclico o un resto heterocíclico espirocíclico, y (a) opcionalmente, dicho resto carbocíclico espirocíclico está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente, (b) opcionalmente, dicho resto heterocíclico espirocíclico está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente, (c) opcionalmente, dicho resto carbocíclico espirocíclico está fusionado con un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo para formar un resto anular fusionado, y opcionalmente, cada anillo de dicho resto anular fusionado está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; (d) opcionalmente dicho resto heterocíclico espirocíclico está fusionado con un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo para formar un resto anular fusionado, y opcionalmente, cada anillo de dicho resto anular fusionado está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; R9 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo-, alquenil-, alquinil-, aril-, arilalquilo-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil- y heterociclilalquil-, y opcionalmente, cada grupo R9 está sustituido con 1-3 grupos R21 seleccionados de modo independiente; R10 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquilo-, alquenil-, alquinil- aril-, arilalquilo-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil-, heterociclilalquil-, y las estructuras del grupo de fórmulas (2), donde X se selecciona del grupo que consiste en O, N(R14) o S; y opcionalmente, cada uno de dicho grupos R10 están sustituidos con 1-3 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo-, alquenil- y alquinil-, aril-, arilalquilo-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilaIquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil- y heterociclilalquil-, donde cada uno de dicho alquilo-, alqueniI- y alquinil-, aril-, arilalquilo-, alquilaril-, cicloalquil-, cicloalquilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquilo-, heterociclil- y heterociclilalquil- puede estar sustituido u opcionalmente sustituido de modo independiente con 1-3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en los restos que se muestran a continuación; R14 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -CN, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, y -P(O)(OR15)(OR16); y donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo están sustituidos o no sustituidos de modo independiente con 1 a 5 grupos R21; cada R15A se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterociclilo, (R18)1-5-alquilo, (R18)1-5-cicloalquilo, (R18)1-5-cicloalquilalquilo, (R18)1-5-heterociclilo, (R18)1-5-heterociclilalquilo, (R18)1-5-arilo, (R18)1-5-arilalquilo, (R18)1-5-heteroarilo y (R18)1-5-heteroarilalquilo y donde cada R18 de cada grupo puede estar en cualquier átomo sustituible; cada R16A se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterociclilo, (R18)1-5-alquilo, (R18)1-5-cicloalquilo, (R18)1-5-cicloalquilalquilo, (R18)1-5-heterociclilo, (R18)1-5-heterociclilalquilo, (R18)1-5-arilo, (R18)1-5-arilalquilo, (R18)1-5-heteroarilo y (R18)1-5-heteroarilalquilo; y donde cada R18 de cada grupo puede estar en cualquier átomo sustituible; R15, R16 y R17 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, arilheterociclilo, (R18)1-5-alquilo, (R18)1-5-cicloalquilo, (R18)1-5-cicloalquilalquilo, (R18)1-5-heterociclilo, (R18)1-5-heterociclilalquilo, (R18)1-5-arilo, (R18)1-5-arilalquilo, (R18)1-5-heteroarilo y (R18)1-5-heteroarilalquilo; y donde cada R18 de cada grupo puede estar en cualquier átomo sustituible; cada R18 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo, heteroarilo, HO-alquiloxialquilo, -CF3, -CN, alquilo-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquilo)(arilo), -C(O)N(alquilo)(heteroarilo), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquilo)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(heterociclilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquilo)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterociclilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterociclilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquilo)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)C(O)NH(alquilo), -N(alquilo)C(O)N(alquilo)(alquilo), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquilo)S(O)2N(alquilo)(alquilo); o, dos restos R18 de los carbonos adyacentes se pueden tomar juntos con los átomos a los que están unidos formando las estructuras del grupo de fórmulas (3); R19 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; R20 se seleccionan del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada R21 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R16, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SF5, -OSF5, -Si(R15A)3 donde cada R15A se selecciona de modo independiente de -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquilo-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15, -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16A, -N(R15)S(O)2R16A, -CH2-N(R15)S(O)2R16a, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15A, -N3, -NO2 y -S(O)2R15A; y, opcionalmente, cada uno de dicho alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, grupos R21 alquenilo y alquinilo están sustituidos con 1 a 5 grupos R23 seleccionados de modo independiente; y cada R22 se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, cicl