Patent AR-050930-A1 (AR)
Title: Metodos para tratar enfermedades proliferativas de la piel mediante el uso de derivados de carbazol
Inventor: DENMEADE SAMUEL R
Filed: 2005-09-09
Abstract: Método para tratar una enfermedad proliferativa de la piel con un inhibidor de trk, que es un compuesto derivado fusionado de pirrolocarbazol de la formula (1), o un estereoisomero o su forma salina farmacéuticamente aceptable, en donde los anillos B y F, independientemente, son fenilo o heteroarilo; R1 es H; alquilo; arilo; arilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; -COR9; -OR10; -CONR7R8; -NR7R8; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pOR10; -O(CH2)pOR10; u -O(CH2)pNR7R8; R2 es H; -SO2R9; -CO2R9; -COR9; alquilo C1-8; alquenilo C2-8; alquinilo C2-8; o un monosacárido con 5 a 7 carbonos; cada grupo hidroxilo del monosacárido, independientemente, se reemplaza opcionalmente por un alquilo C1-4, alquilcarboniloxi C2-5 o alcoxi C1-4; y el grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R27; R3, R4, R5 y R6, independientemente, son H; arilo; heteroarilo; F, Cl; Br; I; -CN;-CF3; NO2, -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -NR7R8; NR10COR9; - NR10CONR7R8; -S(O)yR11; -CO2R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNR12R13; -(CH2)pS(O)yR9; -CH2SR15; -CH2S(O)yR14; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pNHR14; alquilo C1-8; alquenilo C2-8; o alquinilo C2-8; el grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R27; X es: alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con al menos uno de OH; =O; =NOR11; OR11; -OCOR9; -OCONR7R8; -O(CH2)pNR7R8; -O(CH2)pOR10; arilo; arilalquilo; heteroarilo; -SO2R9; -CO2R9; -COR9; alquilo C1-8; alquenilo C2-8; alquinilo C2-8; o un monosacárido de 5 a 7 carbonos; cada grupo hidroxilo del monosacárido, independientemente, se reemplaza opcionalmente por un alquilo C1-4, alquilcarboniloxi C2-5 o alcoxi C1-4; y los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R27; -O-; -S(O)y; N(R16); -CH2Z-; -Z-CH2; o -CH2ZCH2; Z es C(OR11)(R11), O, S, C(=O), C(=NOR11), o NR11; o CHR16; R16 y R2 se pueden opcionalmente combinar juntos para formar un enlace furano a través de sus posiciones 2 y 5, y en donde las posiciones 2 y 5 del enlace furano son opcionalmente sustituida con R28 y R29, respectivamente; y la posicion 3 del enlace furano es disustituida con R17 y R18; A1 y A2, independientemente, son H, -OR11, -SR11, o -N(R11)2; o, combinados juntos, forman un residuo que es =O, =S, o =NR11; y B1 y B2 independientemente, son H, -OR11, -SR11, o -N(R11)2; o, combinados juntos, forman un residuo que es =O, =S, o =NR11; con la condicion de que al menos uno del par de A1 y A2, o B1 y B2 se combinen juntos para formar =O; R7 y R8, independientemente, son H o alquilo C1-4, o, junto con el N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; R9 es alquilo C1-4, arilo, o heteroarilo; R10 es H o alquilo C1-4; R11 es H, alquilo C1-4, arilo C6-10, o heteroarilo; R12 y R13, independientemente, son H, alquilo, arilo C6-10, o heteroarilo; o, junto con el N al que están adosados, forman un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; R14 es el residuo de un aminoácido después de extraer el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; R15 es alquilo C1-4; R16 es alquilo inferior, arilo, o heteroarilo; R17 es OH, O-n-alquilo C1-6, u O-acilo C2-6; R18 es H, alquilo C1-4, CONHC6H5, o CH2Y; Y es OR19; SOR20; NR21R22; o SR23; N3; COz15; S-Glc; CONR24R25; CH=NNHCONH2; CONHOR10; CH=NOR10; CH=NNHC(=NH)NH2; como se muestra en el resto de formula (2) CH=NN(R26)2; o CH2NHCONHR16; o R17 y R18 opcionalmente se pueden combinar juntos para formar -CH2NHCOz-, CH2OC(CH3)2O-, =O, o -CH2N(CH3)CO2-; y R19 es H, alquilo C1-4, o acilo C2-5; R20 es alquilo C1-4; arilo, o un grupo que incluye un átomo de N; R21 y R22, independientemente, son H, alquilo C1-4, Pro, Ser, Gly Lys, o acilo C2-5, con la condicion de que solo uno de R21 y R22 es Pro, Ser, Gly, Lys o acilo; R23 es un arilo, alquilo C1-4, o un grupo heterocicloalquilo que incluye un átomo de N; R24 y R25, independientemente, son H, alquilo C1-6, fenilo; o hidroxialquilo C1-6; o, junto con el N al que están adosados, forman un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; R26 es arilo; R27 es arilo; heteroarilo; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-tetrahidropiranilo; - NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -NHC(=NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(O)yR11; -CO2R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9 o -CH2OR7; -C=NNR12R13; -CH=NOR11 o -CH=NR9; CH=NNHCH(N=NH)NH2; -SO2NR12R13; -PO(OR11)2; u -OR14; R28 y R29, independientemente, es un alquilo C1-4, alcoxi C1-4, arilalquilo C6-10, -(CH2)pOR10; -CH2)pOC(=O)NR7R8, o -(CH2)pNR7R8; p es un entero de 1 a 4; e y es 0, 1 o 2. La enfermedad proliferativa de la piel es queratosis actínica, carcinoma de células basales, carcinoma de células pavimentosas, histiocitoma fibroso, dermatofibrosarcoma protuberans, hemangioma, nevo flamígero, xantoma, sarcoma de Kaposi, mastocitosis, micosis fungoides, léntigo, nevo nevocelular, léntigo maligno, melanoma maligno, carcinoma metastático o psoriasis. Se usa en la preparacion de composiciones farmacéuticas.