Patent ES-2715294-T3 (ES)
Title: Compuestos de (hetero)aril ciclopropilamina como inhibidores de LSD1
Inventor: ORTEGA MUNOZ ALBERTO
IPC: A61P25/00
Filed: 2012-10-22
Granted: 2019-06-03
Abstract: Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en donde: A es fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico, en donde dicho fenilo, dicho naftilo o dicho heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más R1; B es hidrógeno, R1 o -L-E; E es fenilo o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillos bicíclico de 9 a 10 miembros condensados en donde los anillos son aromáticos y en donde por lo menos un anillo contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N, y además en donde dicho fenilo o dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R2; L es un enlace, -O-, -NH-, -N(alquilo C1-4)-, alquileno C1-4 o hetero-alquileno C1-4; D es un grupo cicloalquilo que tiene entre 4 y 7 átomos C, en donde dicho grupo cicloalquilo tiene uno o dos sustituyentes R3 y está además opcionalmente sustituido con uno o más R4, y en donde el grupo cicloalquilo opcionalmente: (a) está condensado a un fenilo o a un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N, O y S, en donde dicho fenilo condensado o dicho anillo heterocíclico aromático condensado está opcionalmente sustituido con uno o más R5; o (b) está unido a un grupo enlazador -(C(Ra)2)p- que une cualquiera de dos átomos de carbono del anillo no adyacentes del grupo cicloalquilo, en donde p es 1 o 2 y cada Ra es en forma independiente hidrógeno o alquilo C1-4; o (c) está unido a un segundo anillo que es o bien un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N, O y S, en donde dicho segundo anillo se une al grupo cicloalquilo mediante un solo átomo de carbono común a ambos anillos, y en donde dicho segundo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R6; cada R1 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclilo, amino, amido, hidroxilo, nitro, halo, halo-alquilo C1-8, halo-alcoxi C1-8, ciano, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, alcoxi C1-8, acilo, carboxilo, O-carboxi, C-carboxi, carbamato y urea; cada R2 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclilo, amino, amido, hidroxilo, nitro, halo, halo-alquilo C1-8, halo-alcoxi C1-8, ciano, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, alcoxi C1-8, acilo, carboxilo, O-carboxi, C-carboxi, carbamato y urea; cada R3 se selecciona en forma independiente entre -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, oxo, -alquileno C1-4 -NR7R8, -alquileno C1-4 -NHOH, -alquileno C1-4- NR9COR10, -alquileno C1-4-NR9SO2R10, -alquileno C1-4 -NR9COOR10, -alquileno C1-4-NR9CONR7R8, -alquileno C1-4- NR9SO2NR7R8, -alquileno C1-4-OH y -alquileno C1-4-CONR7R8; cada R4 y cada R6 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-8, halo, halo-alquilo C1-8, halo-alcoxi C1-8 y alcoxi C1-8; cada R5 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, ciclilo, amino, amido, hidroxilo, nitro, halo, halo-alquilo C1-8, halo-alcoxi C1-8, ciano, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, alcoxi C1-8, acilo, carboxilo, O-carboxi, C-carboxi, carbamato y urea; cada R7 y cada R8 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-8, R12R13N-alquilo C1-8 e hidroxialquilo C1-8, o R7 y R8 se unen para formar, junto con el átomo N al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo más seleccionado entre N, O y S, en donde uno o más átomos C en dicho anillo heterocíclico opcionalmente se oxidan para formar grupos CO, en donde uno o más átomos S en dicho anillo heterocíclico, si están presentes, opcionalmente se oxidan para formar en forma independiente grupos SO o grupos SO2, y en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más R11; cada R9 se selecciona en forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-4; cada R10 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-8, halo-alquilo C1-8, ciclilo y ciclil-alquilo C1-8, en donde dicho ciclilo o el resto ciclilo comprendido en dicho ciclil-alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno o más R14; cada R11 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-8, halo, alcoxi C1-8, hidroxilo y -NR12R13; cada R12 y cada R13 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno y alquilo C1-8; cada R14 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, amino, amido, hidroxilo, nitro, halo, halo-alquilo C1-8, halo-alcoxi C1-8, ciano, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, alcoxi C1-8, acilo, carboxilo, O10 carboxi, C-carboxi, carbamato y urea; y cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona en forma independiente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-4; o su sal o solvato; con la salvedad que se excluyen los siguientes compuestos: 2-((2-fenilciclopropil)amino)cicloheptanol, y 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol; y en donde: (i) se excluye 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclohexanol, o (ii) los sustituyentes -A-B y -NH-D en el resto ciclopropilo están en la configuración trans, o (iii) el compuesto es un estereoisómero ópticamente activo.