Patent ES-2886587-T3 (ES)
Title: Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET
Inventor: JORDAN ALLAN
IPC: A61P35/00
Filed: 2017-04-18
Granted: 2021-12-20
Abstract: Un compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula estructural le que se muestra a continuación: **(Ver fórmula)** en donde: HET se selecciona de uno de los siguientes: **(Ver fórmula)** en donde **(Ver fórmula)** denota el punto de unión; R1 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) y un grupo de la fórmula: -L-Y-Q en donde: L está ausente o es alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo; Y está ausente o es O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra) o N(Ra)SO2, en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1- 4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc donde y es 0, 1 o 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re y (CH2)zNRcRd donde z es 1, 2 o 3; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1- 4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxilo; o Q está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula: -L1-LQ1-Z1 en donde: L1 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo; LQ1 está ausente o se selecciona de S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) y N(Rf)SO2, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-2C); y Z1 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z1 está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yaRh donde ya es 0, 1 o 2, SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh y (CH2)zaNRiRh donde za es 1, 2 o 3; en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-6C); R1a y R1b se seleccionan cada uno de hidrógeno, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo y mercapto; W se selecciona de O, S y NRj, en donde Rj se selecciona de H y alquilo (1-2C); X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CRk; en donde Rk se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Rk1, C(O)ORk1, OC(O)Rk1, C(O)N(Rk2)Rc, N(Rk2)C(O)Rk1, S(O)ybRk1 donde yb es 0, 1 o 2, SO2N(Rk2)Rk1, N(Rk2)SO2Rk1 y (CH2)zbNRk1Rk2 donde zb es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) y halo; y Rk1 y Rk2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); X3 se selecciona de N y CRm; en donde Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Rm1, C(O)ORm1, OC(O)Rm1, C(O)N(Rm2)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)ycRm1 donde yc es 0, 1 o 2, SO2N(Rm2)Rm1, N(Rm2)SO2Rm1 y (CH2)zcNRm1Rm2 donde zc es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) y halo; y Rm1 y Rm2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); Ro se selecciona de halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Ro1, C(O)ORo1, OC(O)Ro1, C(O)N(Ro2)Ro1, N(Ro2)C(O)Ro1, S(O)ydRo1 donde yd es 0, 1 o 2, SO2N(Ro2)Ro1, N(Ro2)SO2Ro1 y (CH2)zdNRo1Ro2 donde zd es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) y halo; y Ro1 y Ro2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) y un grupo de la fórmula: -L2-Y2-Q2 en donde: L2 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo; Y2 está ausente o es C(O), C(O)O o C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-4C); y Q2 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1- 4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRqRr y ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-6C); R3 se selecciona de un grupo de fórmula: -Y3-Q3 en donde: Y3 es C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo o tetrazolilo, en donde Ry y Ry1 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (1-2C); y Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3- 8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1- 4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa y ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula: -L4-LQ4-Z4 en donde: L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo; LQ4 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N(Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab) y N(Rab)SO2, en donde Rab y Rac se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-2C); y Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad donde ye es 0, 1 o 2, SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad y (CH2)zeNRadRae donde ze es 1, 2 o 3; en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1- 4C) y cicloalquilo (3-6C); o Q3 y Ry están unidos de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxilo; con la condición de que solo uno o dos de X1, X2 o X3 pueden ser N.