Patent ES-2338545-T3 (ES)
Title: Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
Inventor: KATH JOHN CHARLES
IPC: A61K31/505
Filed: 2003-12-08
Granted: 2010-05-10
Abstract: Un compuesto de la fórmula 1 **(Ver fórmula)** o una de sus sales, solvatos, hidratos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que n es un número entero de 1 a 3; cada R1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R1, grupos -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-heterociclilo (C2-C9), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7 están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -CN, -alquilo (C1-C6), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6 y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R1 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; cada R2 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6; con la condición de que un heteroátomo de cualquiera de los mencionados sustituyentes R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 que está unido a otro heteroátomo; y dichos sustituyentes R2, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R6, están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, -CONR5R6, -CONR5R8, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7, donde dichos restos R2 -alquenilo (C2-C6) y -alquinilo (C2-C6), pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R5; y con la condición de que un heteroátomo de los mencionados restos opcionales R2 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; R1 y R2 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-C9); R3 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: (a) hidrógeno; (b) -arilo (C6-C10) o -heteroarilo (C1-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), -arilo (C6-C10), -heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)-alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -arilo (C6-C10) o -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); (c) -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9), y -alquil (C1-C6)-heterociclilo (C2-C9), opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)-heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dichos -cicloalquilo (C3-C10), -heterociclilo (C2-C9) y -alquil (C1-C6)-heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente interrumpidos con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); (d) -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C6), -alquil (C1-C6)-P(O)(O-alquil (C1-C6))2, -cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10), heterociclilo (C2-C9), -heteroarilo (C1-C9), -NR5R6, -NHSO2-alquilo (C1-C6), -NHSO2-cicloalquilo (C3-C6), -N(alquil (C1-C6))(SO2-alquilo (C1-C6)), -N(alquil (C1-C6))(SO2-cicloalquilo (C3-C6)), -O-alquilo (C1-C6), -O-SO2-alquilo (C1-C6), -(CO)alquilo (C1-C6), -(CO)CF3, -(CO)cicloalquilo (C3-C10), -(CO)arilo (C6-C10), -(CO)heterociclilo (C2-C9), -(CO)heteroarilo (C1-C9), -(CO)O-alquilo (C1-C6), -(CO)O-cicloalquilo (C3-C10), -(CO)O-arilo (C6-C10), -(CO)O-heterociclilo (C2-C9), -(CO)O-heteroarilo (C1-C9), -(CO)alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), -SO2-cicloalquilo (C3-C6), SO2CF3, SO2NH2, -SO2NH-alquilo (C1-C6), -SO2NH-cicloalquilo (C3-C6), -SO2N(alquil (C1-C6))2, -SO2N(cicloalquil (C3-C6))2, SO2NR5R6, y -SO2N-alquil (C1-C6)-arilo (C6-C10); donde dicho -alquilo (C1-C6), está opcionalmente interrumpido con uno a tres elementos seleccionados del grupo constituido por -(C=O), -SO2, -S-, -O-, -N-, -NH- y -NR5; y R5 y R6 de dicho grupo NR5R6 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); y donde cada sustituyente, resto o elemento R3 (b)-(d) está opcionalmente sustituido con uno a tres radicales independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CF3, -NO2, -CN, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), -heteroarilo (C1-C9), -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -C=N-OH, -C=N-O(alquilo (C1-C6)), -NR5R6, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -CO2R5, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6, y -NR5SO2R7; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes, restos, elementos o radicales R3 (b)-(d), no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R6 de dichos grupos -NR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6, y -NR5CONR5R6, pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heterociclilo (C2-C9); R4 es un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9); donde dichos sustituyentes R4 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7) y -heterociclilo (C2-C9), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -alquilo (C1-C6), -CN, NR52, -OR5, -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R5, y -CONR5R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes R4 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otro heteroátomo; y donde R5 y R8 de dicho grupo-CONR5R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o un -heterociclilo (C2-C9); R5 y R6 son cada uno sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9); donde dichos sustituyentes R5 o R6 -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -arilo (C6-C10), y -heteroarilo (C1-C9), están opcionalmente sustituidos con uno a tres restos independientemente seleccionados del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -alquilo (C1-C6), -NH-alquilo (C1-C6), -NH-cicloalquilo (C3-C7), -NH-heterociclilo (C2-C9), -NH-arilo (C6-C10), -NH-heteroarilo (C1-C9), -N(alquil (C1-C6))2, -N(cicloalquil (C3-C7))2, -N(heterociclil (C2-C9))2, -N(aril (C6-C10))2, -N(heteroaril (C1-C9))2, -O-alquilo (C1-C6), -O-cicloalquilo (C3-C7), O-heterociclilo (C2-C9), -O-arilo (C6-C10), -O-heteroarilo (C1-C9), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclilo (C2-C9), -CO2R7, -CONH2, -CONHR7 y -CONR7R8; con la condición de que un heteroátomo de los mencionados sustituyentes o restos R5 o R6 no puede estar unido a un átomo de carbono sp3 unido a otros heteroátomos; y donde R7 y R8 de dicho grupo -CONR7R8 pueden ser tomados junto con los átomos a los que están unidos para formar un -heteroarilo (C1-C9); R5 y R6 pueden ser tomados junto con el átomo(s) al que están unidos para formar un -cicloalquilo (C3-C10) o -heterociclilo (C2-C9); R7 es un s