Patent AR-101618-A1 (AR)
Title: Análogos de buprenorfina
IPC: A61P25/04
Filed: 2014-03-14
Abstract: Compuestos de buprenorfina son útiles para tratar el dolor, la constipación y otras condiciones moduladas por la actividad de los receptores opioides y ORL-1. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) donde G es seleccionado de carbonilo C(=O), sulfonilo S(=O)₂, o sulfinilo S(=O); Q es seleccionado de OH, -alcoxi C₁₋₁₀, -alquilo C₁₋₁₀, -cicloalquilo C₃₋₁₂, -arilo (5 a 12 miembros), (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆, (aril (5 a 12miembros))-alquilo C₁₋₆, -(OCH₂CH₂)ₛ-O-alquilo C₁₋₆, -(CH₂CH₂O)ₛ-alquilo C₁₋₆, -(OCH₂CH₂)ₛ-OH, -O(C=O)R⁹, -O-alquil C₁₋₆-COOR⁷, -NH-alquil C₁₋₆-COOR⁷, -O-C(O)-alquil C₁₋₆-C(O)OR⁷, -NH-C(O)-alquil C₁₋₆-C(O)OR⁷, -O-alquil C₁₋₆-C(O)NR⁹R¹⁰, -NH-alquil C₁₋₆-C(O)NR⁹R¹⁰, -O-C(O)-alquil C₁₋₆-C(O)NR⁹R¹⁰, -NH-C(O)-alquil C₁₋₆-C(O)NR⁹R¹⁰ o R¹⁴; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo C₁₋₆, OH, halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -COOR⁷, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -NR⁹R¹⁰, -CN, -OR⁴, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -anillo carbocíclico (3 a 12 miembros), -heterociclo (5 a 12 miembros), fenilo, y bencilo; X es seleccionado de OH, hidroxialquilo C₁₋₆-, dihidroxialquilo C₁₋₆-, halógeno, -NH₂, -NR²⁰(C=O)R¹², -CONR¹²R¹³, -alquil C₁₋₆-CONH₂, -alquil C₁₋₆-COOH, -COOH, -O-alquil C₁₋₆-COOH, -O-alquil C₁₋₆-CONH₂, -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₀, -alquinilo C₂₋₁₀, -alcoxi C₁₋₁₀, -(OCH₂CH₂)ₛ-O-alquilo C₁₋₆, -(OCH₂CH₂)ₛ-OH, -(CH₂)ₚCHOHCH₂OH, CN, -NH-SO₂R⁹, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆-, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, (aril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆, (heteroaril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, -heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros)-alquilo C₁₋₆-, (heterociclo (3 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, -bicicloheterociclo (7 a 12-miembros), (bicicloheterociclo (7 a 12-miembros))-alquilo C₁₋₆-, o (bicicloheterociclo (7 a 12-miembros))-alcoxi C₁₋₆-; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo C₁₋₆, OH, halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, CH₂(halo), -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -COOR⁷, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -NR⁹R¹⁰, -CN, -OR⁴, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -anillo carbocíclico (3 a 12 miembros), -heterociclo (5 a 12 miembros), fenilo, y bencilo; Z es -(CH₂)ₘ-, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 -alquilo C₁₋₆; m es un entero 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; p es un entero 0, 1 ó 2; s es un entero 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ó 13; R¹ es seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₂, -alquinilo C₂₋₁₂, -alcoxi C₁₋₁₀, -cicloalquilo C₃₋₁₂, -cicloalquenilo C₄₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, fenilo, y bencilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de -alquilo C₁₋₆, OH, halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -COOR⁷, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -NR⁹R¹⁰, -CN, -OR⁴, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, SR¹¹, -anillo carbocíclico (3 a 12 miembros), -heterociclo (5 a 12 miembros), fenilo, y bencilo; R³ᵃ y R³ᵇ son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₀, -alquinilo C₂₋₁₀, -alcoxi C₁₋₁₀, OH, hidroxialquilo C₁₋₆-, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), alquil C₁₋₆-C(=O)-alcoxi C₁₋₆, -alcoxi C₁₋₆-C(=O)-alquilo C₁₋₆, -alquil C₁₋₆-CN, -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -alcoxi C₁₋₆-COOR⁷, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆-, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₁₂, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, (aril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, (aril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, (heteroaril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, (heteroaril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆-, -heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆, (heterociclo (3 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, (heterociclo (3 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆-, o juntos forman (=O); R⁴ es seleccionado de -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), hidroxialquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆, -bicicloalquilo C₆₋₁₄, (bicicloalquil C₆₋₁₄)-alquilo C₁₋₆-, -tricicloalquilo C₈₋₂₀, (tricicloalquil C₈₋₂₀)-alquilo C₁₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₁₂, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -bicicloalquenilo C₇₋₁₄, (bicicloalquenil C₇₋₁₄)-alquilo C₁₋₆, -tricicloalquenilo C₈₋₂₀, (tricicloalquenil C₈₋₂₀)-alquilo C₁₋₆-, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -bicicloheterociclo (7 a 12-miembros), o (bicicloheterociclo (7 a 12-miembros))-alquilo C₁₋₆-; R⁵ y R⁶ son cada uno independientemente hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, (cicloalquil C₃₋₈)-alquilo C₁₋₆, -COOR⁷, -alquil C₁₋₆-CO-OR⁷, -CONH₂, o alquil C₁₋₆-CONH-, o R⁵ y R⁶ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo (4 a 8 miembros); cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo C₁₋₆, OH, halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -COOR⁷, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -NR⁹R¹⁰, -CN, -OR⁴, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, -SR¹¹, -anillo carbocíclico (3 a 12 miembros), -heterociclo (5 a 12 miembros), fenilo, y bencilo; R⁷ es seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₁₂, -cicloalquenilo C₄₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆, o (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-; R⁹ y R¹⁰ son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -alcoxi C₁₋₁₀, -cicloalquilo C₃₋₁₂, -cicloalquenilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆, (cicloalquenil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-; cada R¹¹ es independientemente seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₀, -alquinilo C₂₋₁₀, -alcoxi C₁₋₁₀, (alquil C₁₋₆)-sulfonilalquilo C₁₋₆-, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -cicloalquenilo C₄₋₁₂, o (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-; R¹² y R¹³ son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₂, -alquinilo C₂₋₁₂, -alcoxi C₁₋₁₀, -(OCH₂CH₂)ₛ-O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₁₂, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -bicicloalquilo C₆₋₁₄, (bicicloalquil C₆₋₁₄)-alquilo C₁₋₆, -tricicloalquilo C₈₋₂₀, (tricicloalquil C₈₋₂₀)-alquilo C₁₋₆, -bicicloalquenilo C₇₋₁₄, (bicicloalquenil C₇₋₁₄)-alquilo C₁₋₆, -tricicloalquenilo C₈₋₂₀, (tricicloalquenil C₈₋₂₀)-alquilo C₁₋₆-, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -sistema de anillo bicíclico (7 a 12 miembros), -(sistema de anillo bicíclico (7 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -arilo bicíclico (7 a 12 miembros), (aril bicíclico (7 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆, -heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -bicicloheterociclo (7 a 12-miembros), (bicicloheterociclo (7 a 12-miembros))-alquilo C₁₋₆-, fenilo, bencilo o naftilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de OH, (=O), halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆-, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆-, fenilo, bencilo, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, CN, SH, OR⁴, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-,-heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -bicicloheterociclo (7 a 12-miembros), y (bicicloheterociclo (7 a 12-miembros))-alquilo C₁₋₆-; R¹⁴ es seleccionado de -COOR⁷, -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -C(=O)-alquil C₁₋₆-COOR⁷, -alquil C₁₋₆-C(=O)-alquil C₁₋₆-COOR⁷, -CONH₂, o alquil C₁₋₆-CONH-; R¹⁵ es seleccionado de R²⁰ o R²¹; R¹⁶ es seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -alcoxi C₁₋₁₀, C₍₌O₎₋ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₁₂, -cicloalquenilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, (cicloalquenil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heterociclo (3 a 12 miembros), o (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de -alquilo C₁₋₆, OH, halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -COOR⁷, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -NR⁹R¹⁰, -CN, -OR⁴, CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰-, -SR¹¹, -anillo carbocíclico (3 a 12 miembros), -heterociclo (5 a 12 miembros), fenilo, y bencilo; R²⁰ es seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₂, -alquinilo C₂₋₁₂, -alcoxi C₁₋₁₀, -(OCH₂CH₂)ₛ-O-alquilo C₁₋₆, -(CH₂CH₂O)ₛ-alquilo C₁₋₆, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, CN, -CONR⁵R⁶, -alquil C₁₋₆-CO-NR⁵R⁶, -COOR⁷, -alquil C₁₋₆-CO-OR⁷, -alcoxi C₁₋₆-COOR⁷, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -cicloalquenilo C₄₋₁₂, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -bicicloalquilo C₆₋₁₄, (bicicloalquil C₆₋₁₄)-alquilo C₁₋₆, -tricicloalquilo C₈₋₂₀, (tricicloalquil C₈₋₂₀)-alquilo C₁₋₆-, bicicloalquenilo C₇₋₁₄, (bicicloalquenil C₇₋₁₄)-alquilo C₁₋₆, -tricicloalquenilo C₈₋₂₀, (tricicloalquenil C₈₋₂₀)-alquilo C₁₋₆, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, sistema de anillo bicíclico (7 a 12 miembros), (-sistema de anillo bicíclico (7 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -arilo bicíclico (7 a 12 miembros), (aril bicíclico (7 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -bicicloheterociclo (7 a 12 miembros), (bicicloheterociclo (7 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, fenilo, bencilo o naftilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente de -OH, (=O), halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, dihidroxialquilo C₁₋₆, -alcoxi C₁₋₆, (alcoxi C₁₋₆)CO-alcoxi C₁₋₆-, fenilo, bencilo, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -alquil C₁₋₆-NH-alquil C₁₋₆-R¹⁴, -CN, -SH, -OR⁴, -CONR⁵R⁶, -(alquil C₁₋₆)-CO-NR⁵R⁶, -COOR⁷, -alquil C₁₋₆-CO-OR⁷, -alcoxi C₁₋₆-COOR⁷, -(OCH₂CH₂)ₛ-O-alquilo C₁₋₆, -(CH₂CH₂O)ₛ-alquilo C₁₋₆, (alquil C₁₋₆)-sulfonilalquilo C₁₋₆, -NH-SO₂-alquilo C₁₋₆, -N(SO₂-alquil C₁₋₆)₂, -C(=NH)NH₂, -NH-CO-alquilo C₁₋₆, -NH-CO-NH₂, -NH-C(=O)-NH-alquilo C₁₋₆, -NH-C(=O)-arilo (5 a 12 miembros), -NH-C(=O)-alquil C₁₋₆-arilo (5 a 12 miembros), -NH-alquil C₁₋₆-CO-OR⁷, -NH-C(=O)-alquil C₁₋₆-CO-OR⁷, -NH-C(=O)-CH(NH₂)-alquil C₁₋₆-CO-OR⁷, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, -arilo (5 a 12 miembros), -ariloxi (5 a 12 miembros), -alcoxi C₁₋₆-C(O)NR⁵R⁶, -NH-alquil C₁₋₆-C(O)-NR⁵R⁶, -C(O)NH-alquil C₁₋₆-COOR⁷, (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, -bicicloheterociclo (7 a 12-miembros), y (bicicloheterociclo (7 a 12-miembros))-alquilo C₁₋₆-; R²¹ es seleccionado de R²⁰ o un compuesto a-amino de estructura de fórmula (2), donde cada R¹⁷ es independientemente seleccionado de hidrógeno, -alquilo C₁₋₁₀, -alquenilo C₂₋₁₀, -alquinilo C₂₋₁₀, -alcoxi C₁₋₁₀, OH, hidroxialquilo C₁₋₆-, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquil C₁₋₆-C(=O)-alcoxi C₁₋₆, -alcoxi C₁₋₆-C(=O)-alquilo C₁₋₆, -alquil C₁₋₆-CN, -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -alquil C₁₋₆-CN, alquil C₁₋₆-CONR⁹R¹⁰, -alcoxi C₁₋₆-COOR⁷, -cicloalquilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆-, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆-, -cicloalquenilo C₄₋₁₂, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆-, (cicloalquenil C₄₋₁₂)-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆-, -arilo (5 a 12 miembros), (aril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, (aril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, (aril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆-, -heteroarilo (5 a 12 miembros), (heteroaril (5 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, (heteroaril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, (heteroaril (5 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆, -heterociclo (3 a 12 miembros), (heterociclo (3 a 12 miembros))-alquilo C₁₋₆-, (heterociclo (3 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-, (heterociclo (3 a 12 miembros))-alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆-; o R¹⁷ junto con R¹⁸ o R¹⁹ y el N al cual están unidos pueden formar un heterociclo de 3 a 12 miembros; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo C₁₋₆, OH, halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -COOR⁷, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -NR⁹R¹⁰, -CN, -OR⁴, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -anillo carbocíclico (3 a 12 miembros), -heterociclo (5 a 12 miembros), fenilo, y bencilo; y R¹⁸ y R¹⁹ son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -alcoxi C₁₋₁₀, -cicloalquilo C₃₋₁₂, -cicloalquenilo C₃₋₁₂, (cicloalquil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆-, (cicloalquenil C₃₋₁₂)-alquilo C₁₋₆, -C(=O)-alquilo C₁₋₆; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo C₁₋₆, OH, halo, -C(halo)₃, -CH(halo)₂, -CH₂(halo), -alquil C₁₋₆-COOR⁷, -COOR⁷, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -NR⁹R¹⁰, -CN, -OR⁴, -CONR⁹R¹⁰ -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -anillo carbocíclico (3 a 12 miembros), -heterociclo (5 a 12 miembros), fenilo, y bencilo; o R¹⁹ puede opcionalmente ser un residuo formador de péptido teniendo la estructura de fórmula (3), donde t es un entero 1, 2 ó 3; con la condición que cuando R¹ es ciclopropilmetilo, G es C=O, Q y X son ambos -OCH₃, Z es -CH₂-, R¹⁵ es -CH(NH₂)CH₃, y R¹⁶ es hidrógeno, entonces: a) al menos uno de R³ᵃ y R³ᵇ es un sustituyente distinto de hidrógeno; o b) al menos uno de R¹⁸ y R¹⁹ es un sustituyente distinto de hidrógeno; y con la condición que adicionalmente cuando R¹ es ciclopropilmetilo, G es S(=O)₂, X y Q son ambos -OCH₃, Z es -CH₂-, R¹⁵ es -CH₃, y R¹⁶ es bencilo, entonces al menos uno de R³ᵃ y R³ᵇ es un sustituyente distinto de hidrógeno; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.