Patent AR-054624-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE PIRROL[2, 3 - B]PIRIDINA, UN INTERMEDIARIO PARA SU PREPARACIoN, UNA COMPOSICIoN FARMACÉUTICA Y UN KIT QUE LOS COMPRENDE Y SU USO EN LA PREPARACIoN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR LA MODULACIoN DE LA ACTIVIDAD DE LAS PROTEíNAS KINASAS.,
Inventor: IBRAHIM PRABHA N
Filed: 2006-06-22
Abstract: Se describen compuestos con actividad sobre las proteínas kinasas, así como métodos para utilizar dichos compuestos en medicamentos para el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas a la actividad aberrante de las proteínas kinasas, incluyendo las kinasas B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, y kit, y cualquier mutacion de las mismas. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) , donde todas las sales, prodrogas, tautomeros, y isomeros de los mismos, en donde: Q tiene una estructura seleccionada del grupo de formulas (2), en el cual la ligadura atravesada por la línea ondulada indica el punto de union a A de la formula (1); Z2 es N o CR12, Z4 es N o CR14; Z5 es N o CR15; Z6 es N o CR16; L2 es seleccionado del grupo que comprende, -(CR10R11)p-NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-O-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O) -(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)NR25- (CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(S)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25S(O)2-(CR10R11)q-; p y q son independientemente 0, 1 o 2 con la condicion, empero, de que al menos uno de entre p y q sea 0; r es 0, 1 o 2; s es 1 o 2; X es O o S; A es seleccionado del grupo que comprende -O-, -S-, -CRaRb-, -NR1-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, y -S(O)2-; Ra y Rb en cada ocasion son independientemente seleccionadas del grupo que comprende hidrogeno; fluor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, en donde la(s) cadena(s) alquilo del alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, mono- alquilamino, o di-alquilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condicion, empero, que cualquier sustitucion del carbono de la cadena alquilo enlazado al O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino sea fluor; o Ra y Rb se combinan para formar un cicloalquilo monociclo de 3-7 miembros o heterocicloalquilo monociclo de 5-7 miembros, en donde el cicloalquilo monociclo o heterocicloalquilo monociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halogeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono- alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R1 es seleccionado del grupo que comprende hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R7, -C(S)R7, -C(O)NHR7, -C(S)NHR7, y -S(O)2NHR7, en donde alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, en donde la(s) cadena(s) alquilo del alcoxi inferior, tioalquilo inferior, mono-alquilamino, o di-alquilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condicion, empero, que cualquier sustitucion del carbono de la cadena alquilo enlazado al O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di- alquilamino sea fluor, siempre y cuando además que cuando R1 es alquilo inferior, cualquier sustitucion del carbono del alquilo inferior enlazado al N de -NR1- sea fluor, y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halogeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R7 es seleccionado del grupo que comprende alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, en donde alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, con la condicion, empero, que cualquier sustitucion del carbono del alquilo enlazado al N de -C(O)NHR7, -C(S)NHR7 o -S(O)2NHR7 sea fluor, en donde la(s) cadena(s) alquilo del alcoxi inferior, tioalquilo interior, mono-alquilamino, o di-alquilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, con la condicion, empero, que cualquier sustitucion del carbono de la cadena alquilo enlazado al O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino sea fluor, y en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del. grupo que comprende halogeno, -OH, -NH2, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con fluor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16, R42, R43, R45, R46 y R47 son independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrogeno, halogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -NO2, y LR26; L en cada ocasion es independientemente seleccionado del grupo que comprende -(alk)a-S-(alk)b-, -(alk)a-O-(alk)b-, -(alk)a-NR25-(alk)b-, -(alk)a-C(O)-(alk)b-, -(alk)a-C(S) -(alk)b-, -(alk)a-S(O)-(alk)b-, - (alk)a-S(O)2-(alk)b-, -(alk)a-OC(O)-(alk)b-, -(alk)a-C(O)O-(alk)b-, -(alk)a-OC(S)-(alk)b-, -(alk)a-C(S)O-(alk)b-, -(alk)a-C(O)NR25-(alk)b-, -(alk)a-C(S)NR25-(alk)b-, -(alk)a-S(O)2NR25-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(O)-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(S)-(alk)b-, - (alk)a-NR25S(O)2-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(O)O-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(S)O-(alk)b-, -(alk)a-OC(O)NR25-(alk)b-, -(alk)a-OC(S)NR25-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(O)NR25-(alk)b-, -(alk)a-NR25C(S)NR25-(alk)b-, y -(alk)a-NR25S(O)2NR25-(alk)b-; a y b son independientemente 0 o 1; alk es alquileno C1-3 o alquileno C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, mono-alquilamino, di-alquilamino, y -NR8R9, en donde alquilo inferior o la(s) cadena(s) alquilo del alcoxi inferior, tioalquilo inferior, mono-alquilamino o di-alquilamino están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, - NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono-alquilamino, di-alquilamino y cicloalquilamino, con la condicion, empero, que cualquier sustitucion del carbono de la cadena alquilo enlazado al O de alcoxi, S de tioalquilo o N de mono- o di-alquilamino sea fluor; R25 en cada ocasion es independientemente seleccionado del grupo que comprende hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 en cada ocasion es independientemente seleccionado del grupo que comprende hidrogeno, con la condicion, empero, que el hidrogeno no esté enlazado a ninguno de S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de L, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condicion, empero, que cuando R26 sea alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningun carbono de alqueno de los mismos esté enlazado al N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de L, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condicion, empero, que cuando R26 sea alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningun carbono de alquino de los mismos esté enlazado al N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de L, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 y R11 en cada ocasion son independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrogeno, fluor, alquilo inferior, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino; o dos cualquiera de R10 y R11 sobre el mismo átomo de carbono o sobre átomos de carbono adyacentes se combinan para formar un cicloalquilo monociclo de 3-7 miembros o heterocicloalquilo monociclo de 5-7 miembros, y cualquier otro R10 y R11 son independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrogeno,: fluor, alquilo inferior, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende fluor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con fluor, tioalquilo inferior, tioalquilo inferior sustituido con fluor, mono-alquilamino, di-alquilamino, y cicloalquilamino, y en donde el cicloalquilo monociclo o heterocicloalquilo monociclo están opcio