Patent RU-2285007-C2 (RU)
Inventor: KJUSTERS EHRNST
IPC: C07D493/04
Filed: 2001-12-05
Granted: 2006-10-10
Abstract: Изобретение относится к выделению эпотилонов, используемых в медицине при лечении раковых заболеваний. Способ десорбции эпотилонов А, В, D и/или Е из синтетической смолы основан на использовании слабополярного или аполярного растворителя, выбранного из группы, включающей (низш.)алкилгалогениды и ароматические растворители или смесь двух или большего количества таких растворителей, где приставка «(низш.)» обозначает, что радикал содержит до 7 атомов углерода. Применяемый ароматический растворитель выбран из группы, включающей нафталин, бензол или нафталин и бензол, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы: (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппа, галоген, нитрогруппа и (низш.)алкокси-(низш.)алкил, где приставка (низш.)» обозначает, что радикал содержит до 7 атомов углерода. Растворитель удаляют до необходимого уровня, предпочтительно до получения сухого остатка. При необходимости остаток растворяют в смеси спирт/углеводород в соответствующем объемном соотношении. Спиртовую фазу упаривают, предпочтительно досуха, и затем спиртовой экстракт кристаллизуют из смеси спирта и углеводорода, затем образовавшийся твердый кристаллизованный продукт растворяют в смеси нитрил/вода, предпочтительно в смеси ацетонитрил/вода в соотношении 2:3 (об./об.). Образовавшийся раствор вносят (при необходимости после разделения на несколько погонов) на колонку для препаративной хроматографии с обращенной фазой. Затем осуществляют элюирование нитрилом /водой; после этого удаляют нитрил и образовавшуюся водную фазу экстрагируют сложным эфиром. Сложноэфирный экстракт упаривают и после этого образовавшийся продукт подвергают перекристаллизации. Способ получения эпотилонов А, В, D и/или Е из смолы или реакционной смеси, включает: десорбцию эпотилонов слабополярным или аполярным растворителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкилгалогениды и ароматические растворители или смесь двух или большего количества таких растворителей, причем стадию десорбции можно повторять для достижения более полной десорбции; удаление применяемого для десорбции растворителя из образовавшихся растворов путем упаривания; необязательно кристаллизацию эпотилона(ов) после десорбции; прежде всего для кристаллизация эпотилона В, путем добавления смеси спирта и углеводорода, и упаривание спиртовой фазы досуха и кристаллизацию эпотилона В из соответствующей смеси растворителей; (обязательная стадия) отделение эпотилонов с помощью хроматографии с обращенной фазой с последующим растворением остатка, полученного на предыдущей стадии, в пригодном растворителе, и элюирования смесью нитрила и воды, и удаление нитрила из собранных содержащих эпотилон фракций упариванием; при необходимости оставшуюся с эпотилоном воду затем экстрагируют сложным эфиром с последующим упариванием досуха содержащей эпотилон сложноэфирной фазы; необязательно очистку адсорбционной хроматографией; и конечную перекристаллизацию очищенного эпотилона из соответствующих растворителей или смесей растворителей. В этом процессе при необходимости между каждой применяемой стадией образовавшиеся растворы или суспензии концентрируют и/или жидкие или твердые компоненты отделяют друг от друга. Разделение эпотилонов А и В осуществляют с помощью хроматографии на основе моделирования движущегося слоя (SMB). Технический результат - упрощение способов наработки больших количеств эпотилонов для удовлетворения потребностей в этих агентах. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, табл.