Patent ES-2382913-T3 (ES)
Title: Moduladores de la actividad de receptor de glucocorticoides, AP-1 y/o NF-kappaB y uso de los mismos
Inventor: YANG BINGWEI VERA
IPC: A61K31/433
Filed: 2007-10-31
Granted: 2012-06-14
Abstract: Un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia), o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente del mismo, en la que: A es tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada grupo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos, R1, R2, R3 y/o R4; Z se selecciona entre Rm y Rn, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, ciano, haloalquilo, tioalquilo, -CO2R23, -NR23R24, -C (=O) R23, -C (O) N (R23) (R24), OR23, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) Rm y Rn , junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, condensado de 5 a 7 miembros; R1, R2, R3, R4, R1a, R2a, R3a, y R4a se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, CN, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, SR10, SO2R12, OR10, SOpNR10R11 y NR10R11; y/o (ii) alquileno C0-3 sustituido con un grupo opcionalmente sustituido, seleccionado entre fenilo y un heterociclo o heteroarilo de 5 a 7 miembros; R6 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, ciano y cicloalquilo C3-7; R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4 y cicloalquilo 20 C3-7; o R6 y R7 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-7; R10 y R11, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido y -SO2 (alquilo C1-4); y/o (ii) cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno es un grupo opcionalmente sustituido; y/o (iii) R10 se toma junto con R11 y el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un heteroarilo o heterociclo de 4 a 6 miembros, cada grupo está opcionalmente sustituido; R12, en cada aparición, se selecciona independientemente entre un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilo y heteroarilo; y R23 y R24, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, C (=O) alquilo, CO2 (alquilo), SO2alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo; p es 1 ó 2; y en los que, a menos que se especifique otra cosa, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; la expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, -SO3H, -PO (OH) 2, -OC (O) Ra, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO2H, CO2 (alquilo), cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y Rc se selecciona entre los mismos grupos que Ra y Rb, pero no es hidrógeno; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace; el término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace; el término "alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburo totalmente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos e incluye anillos tales que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; el término "arilo", individualmente o como parte de otro grupo, se refiere a fenilo, bifenilo, fluorenilo, 1-naftilo y 2-naftilo e incluye anillos tales que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), SO3H, -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; el término "heterociclo" se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos, sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo O, S o N; en el que cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior, y con la condición adicional de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono; en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; en el que los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados y el grupo heterociclo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible y puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; y cuando un heterociclo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O (alquilo C1-4), OCF3, C (=O) H, C (=O) (alquilo C1-4), CO2H, CO2 (alquilo C1-4), NHCO2 (alquilo C1-4), -S (alquilo C1-4), -NH2, NH (alquilo C1-4), N (alquilo C1-4) 2, N (alquil C1-4) 3+, SO2 (alquilo C1-4), C (=O) (alquileno C1-4) NH2, C (=O) (alquileno C1-4) NH (alquilo), C (=O) (alquileno C1-4) N (alquil C1-4) 2 y/o fenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriores y, cuando lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido adicionalmente con =O; el término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos sustituidos y sin sustituir de 5 ó 6 miembro, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo O, S o N en al menos uno de los anillos; en el que cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono; y en el que los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados, y los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; y en el que los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos; y en el que el grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo; y en el que el sistema de anillo heteroarilo pude contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -O2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, arilo, cicloalquilo, het