Patent AR-052304-A1 (AR)
Title: Compuestos 1,5- dihidro - pirido (3,2-b ) indol-2-onas4- sustituidos, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
IPC: A61P31/18
Filed: 2005-05-17
Abstract: Un compuesto de la formula (1) un N-oxido, sal, sal de amonio cuaternario, forma estereoisomérica, profármaco, éster o metabolito del mismo, en donde: R1 es H, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxiC1-4carbonilo, alquilC1- 4carbonbilo , mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquilC1-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroximetanimidamidilo, mono- o di(alquilC1-4)metanimidamidilo, Het1 o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R2 es i) H, alquilo C1-0, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, en donde dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y cicloalquilo C3-7, cada uno individualmente e independientemente, puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC1-4)-piperazinil, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1- oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilC1-4carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxiC1-4carbonilo, pirrolidin-1ilarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1ilcarbonilo, piperazin-1- ilcarbonilo, 4-(alquilC1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1- dioxo-tiomorfolin-1ilcarbonilo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo c1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, estando cada uno de dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, individualmente e independientemente sustituido con arilo en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno individualmente e independientemente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O- NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical de formulas (a-1) a (a-5) en donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2-, o -CH2-CH2-; cada Q2 independientemente es O, S, SO, o SO2;cada R4 independientemente es H, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es H, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-4; cada R5e, R5f independientemente es H, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-4, o R5e y R5f, tomados de manera conjunta pueden formar un radical bivalente alcanodiilo de formula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C1-4, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilC1-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-il-, tiomorfolin-4-il-, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es H, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxiC1-4alquilo C1-4 o alquilC1-4carboniloxialquilo C1-4; R8 es hidroxialquilo C1-4, alcoxiC1-4alquilo C1-4, alquilC1-4carboniloxialquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4; R9 e H o alquilo c1-4; R10 es Het12, Het2 o un radical de formula (a-6); R11 es arilo, arilalquilo C1-4, formilo, alquilC1-4carbonilo, arilcarbonilo, arilalquilC1-4carbonilo, alquiloxiC1-4carbonilo, arilalquiloxiC1-4carbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo C1-4, alquiloxiC1-4alquilo C1-4, arilalquiloxiC1-4- alquilo C1-4, ariloxialquiloC1-4, Het2; cada R12 independientemente es hidroxi, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, alquiloxiC1-4, arilalquiloxi C1-4, oxo, espiro(alcanodioxiC2-4), espiro(dialquiloxi C1-4), -NR5aR5b; R13 es H, hidroxi, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4 o arilalquiloxi C1-4; o R13a es alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, alquiloxiC1-4carbonilo o arilalquiloxiC1-4carbonilo; cada R13b es H o alquilo C1-4; o R2 es iv) un radical de formula (b-1), (b-2) o (b-3) -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15, (b-4) -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14; (b-5) -CH2-CH2-(O-CH2- CH2)m-NR17aR17b; en donde el radical (b-3) uno de los átomos de H en -CpH2p-y uno de los átomos de H en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede reemplazarse por un enlace directo o un grupo alcanodiilo C1-4; p es 1, 2 o 3; q es 0, 1, 2 o 3; cada m independientemente es 1 a 10; cada R14 independientemente es H, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, arilo, alquilC1-4carbonilo, -SO3H, - PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC1-4)-piperazinilo, 4-(alquilC1-4carbonil)-piperazinilo, 4-(alquiloxiC1-4carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquilC1-4carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxiC1-4carbonilo, pirrolidin-1ilarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilC1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1- oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1ilcarbonilo; o R15 puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical - COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a- C(= NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1), (a2), (a-3), (a-4), o (a-5), en donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10 y los radicales (a-1), (a2), (a-3), (a-4), (a-5) independientemente son segun se definio anteriormente; R16a y R16b independientemente uno del otro son H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquilC1-4amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4- (alquilC1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b independientemente uno del otro son H, alquilo C1-4 o arilalquilo C1-4; o R17a y R17b junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquilC1-4-piperazinilo, 4(alquilC1-4carbonil)- piperazinilo, 4-(alquiloxiC1-4carbonil)- piperazinilo; cada R18 independientemente es H, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, alquilC1-4carbonio o alquiloxiC1-4carbonilo; R19 es H, hidroxi, alquilo C1-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH- (c-1); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); en donde 1, 2 3 o 4 de los, átomos de H en (c-1) puede reemplazarse por un radical alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiiloC1-4)-O-, (R7)(R8)N-(alcanodiiloC1-4)-O-, (R8)(R9)N-(alcanodiiloC1-4)-O-, trifluormetilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a) (R5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C1- 6carbonilo, nitro, hidroxialquilo C1-6, alcoxiC1-4alquiloC1-6, (R4OOC)-alquiloC1-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical (a-1), (a-7), morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N- (alcanodiiloC1-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiilo)-N(R5c)-, (R9) (R10)N-(alcanodiiloC1-4)-N((R5c)-, alquilC1-6carbonilamino, alquiloxiC1-6carbonilamino, trifluoracetilamino, alquilC1-6sulfonilamino, (R5a)(R5b)N-alquiloC1-4; arilo; Het1 o Het2; o en donde uno o más de los átomos de H en (c-2), (c-39, (c-4) o (c-5) puede reemplazarse por un radical seleccionado de halo y alquilo C1-6; R20 es H, hidroxi, alquilo C1-4, arilalquiloC1-4, alquiloxiC1-4, arilalquiloxiC1-4, oxo, espiro(alquilendioxiC2- 4), espiro(dialquiloxiC1-4), -NR5gR5h; cada R5g o R5h independientemente es H, alquilo C1-4 o arilalquiloC1-4, o R5g y R5h junto con el N al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilC1-4piperazinilo; donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilC1-4piperazinilo puede opcionalmente estar sustituido con hidroxi u oxo; R3 es i) un radical e formula (2) en donde n es 1, 2 o 3; R3a es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxiC1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC1-4carbonilo, mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonilo, alquilC1-4carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquilC1- 4) metanimidamidilo, N-hidroxi- metanimidamidilo o Het1, o R3 es ii) un sistema de anillos heterocíclicos, aromáticos, bicíclicos o monocíclicos, en donde 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo son heteroátomos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de C; y en donde cada uno de dichos sistemas de anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxiC1-4alquiloC1-6, (R5a)(R5b)N-alquiloC1-4, polihaloalquiloC1-6, cicloalquiloC3-7, arilalquiloC1-6, formilo, alquilC1-6carbonilo, -COOR4, (R5a)(R5b)N- carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, hidroxi, alquiloxiC1-6, arilalquiloxiC1-6, polihaloalquiloxiC1-6, formiloxi, alquilC1-6carboniloxi, ariloxi, (R5a)(R5b)N-formilamino, alquilC1-6carbonilamino, alquiloxiC1-6carbonilamino, alquilC1-6sulfonilamino, mercapto, alquiltioC1-6, ariltio, arilalquiltioC1-6, alquilC1-6sulfinilo, alquilC1-6sulfonilo, arilo, -CH(=N-O-R5a), -C(=NH)-NH-R5a; R21 es halo, hidroxi, amino, carboxilo, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-7, arilalquiloC1-6, formilo, alquilC1- 6carbonilo, alquiloxiC1-6carbonilo, alquilC1-6caboniloxi, -C(=O)-NR13R14, alquiloxiC1-6, arilalquiloxiC1-6, polihaloalquiloxiC1-6, amino, mono o di(alquilC1-69amino,