Patent ES-2907574-T3 (ES)
Title: Proceso para la preparación de compuestos inhibidores de pi3k triciclicos y métodos para su utilización para el tratamiento del cáncer.
Inventor: STUMPF ANDREAS
IPC: A61K31/5383
Filed: 2016-12-16
Granted: 2022-04-25
Abstract: Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula III a partir de un compuesto de Fórmula II en una mezcla de reacción de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: **(Ver fórmula)** comprendiendo el proceso: (i) formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto de Fórmula II, el organoboro-R4, el sistema de disolvente que comprende al menos 5% v/v de agua, la base y el catalizador; (ii) hacer reaccionar la mezcla de reacción a una temperatura inferior a 100°C para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto de Fórmula III; y (iii) aislar el compuesto de Fórmula III, un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de la mezcla de productos de reacción, comprendiendo el proceso además etapas de purificación, comprendiendo dichas etapas: (I) mezclar el compuesto de fórmula III con un secuestrante de metales en un sistema de disolvente que comprende al menos un disolvente prótico polar; (II) calentar la mezcla para disolver el compuesto de Fórmula III; (III) filtrar la mezcla calentada; (IV) reducir la temperatura del filtrado y mezclar cristales semilla del compuesto de Fórmula III con el filtrado enfriado; (V) reducir la temperatura de la mezcla de filtrado y cristales semilla para inducir la cristalización del compuesto purificado de Fórmula III; y (VI) recoger compuestos purificados de cristales de fórmula III, donde: (a) el sistema de disolvente comprende agua y ácido acético o consiste esencialmente en agua y ácido acético, donde la relación en volumen de ácido acético a agua es de 1:1 a 10:1; (b) el secuestrante de metales es sílice-tiol; y (c) la temperatura de disolución es de 80°C a 100°C, los cristales semilla se combinan con el filtrado a una temperatura de 70°C a 80°C, y la temperatura de cristalización es de 0°C a 10°C. y donde el catalizador comprende paladio y la mezcla de reacción comprende menos de 0,05 equivalentes de catalizador por equivalente del compuesto de Fórmula II; X1 es S, O, N, NR6, CR1, C(R1)2 o -C(R1)2O-; X2 es C, CR2 o N; X3 es C, CR3 o N; X4 es halógeno; A es un anillo carbociclilo o heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros condensado con X2 y X3, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R5, R10 o R15; R6 es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)(- heterociclilo C2-C20), - (alquileno C1-C12)-C(=O)-(heterociclilo C2-C20), (alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20) y -(alquileno C1- C12)-(heteroarilo C1-C20), donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están 0 opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, - C(CH3)3, - CH2OH, -CH2CH2OH, - (CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, - CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, - N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3 , =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1,1-dioxo-tiopirano-4-ilo; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, - CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, - COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2, -CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, - N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3 , -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo; R4 se selecciona de arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 y heteroarilo C1-C20, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, - CH2CN, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, CONH(CH3), -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, - NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHS(O)2CH3, - N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, bencilo, benciloxi, morfolinilo, morfolinometilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; cada R5, R10 y R15 se selecciona independientemente de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquileno C1- C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), -(C1-C12 alquileno)-C(O)-(C2-C20 heterociclilo), -(C1- C12 alquileno)-(C6-C20 arilo) y -(C1-C12 alquileno)-( heteroarilo C1-C20); o dos grupos geminales R5, R10 y/o R15 forman un anillo carbociclilo o heterociclilo de 3, 4, 5 o 6 miembros, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, - CH2OCH3, -CN, - CH2F, - CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, - CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, -NH-COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, - N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, - OCH3, - S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo; y mor se selecciona de: **(Ver fórmula)** donde mor está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2OCH3, -CHF2 , -CN, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, - CH2C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(CH2CH3)OH, -CH2CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH , -C(CH3)2OCH3, -CH(CH3)F, -C(CH3)F2, -CH(CH2CH3)F, -C(CH2CH3)2F, -CO2H, - CONH2, -CON(CH2CH3)2, - COCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, - NHCH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCOCH2OH, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHCH2CH3, -S(O)CH3, -S(O)CH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2N(CH3)2, y -CH2S(O)2CH3.