Patent AR-065404-A1 (AR)
Title: Conjugados farmaco-ligando, los que se unen a citotoxinas potentes, composicion farmaceutica que los contienen y su uso para retardar o detener el crecimiento de un tumor en un mamifero
Inventor: GUERLAVAIS VINCENT
Filed: 2008-02-20
Abstract: La presente divulgacion provee conjugados fármaco-ligando que son potentes citotoxinas e incluyen un enlazante entre el fármaco y el ligando, en los cuales el enlazante es un unico aminoácido. La divulgacion también está dirigida a composiciones quecontienen los conjugados fármaco-ligando, y a métodos de tratamiento que los emplean. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en el cual L1 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilosustituido o no sustituido o heteroalquilo sustituido o no sustituido; m es un entero 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; AA1 es un aminoácido seleccionado desde el grupo que consiste en aminoácidos naturales y alfa-aminoácidos no naturales; L2 es alquilosustituido, alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; L3 es alquilosustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; o es 0 o 1; L4 es un miembro enlazante; p es 0 o 1; X4es un miembro seleccionado desde el grupo que consiste en grupos funcionales reactivos protegidos, grupos funcionales reactivos no protegidos, marcadores detectables, y agentes de direccion; y D comprende une estructura (2) en la cual es sistemaanular A es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; E y G son miembros seleccionados de manera independiente de entre H, alquilo sustituido o no sustituido,heteroalquilo sustituido o no sustituido, un heteroátomo, y un enlace simple, o E y G están unidos entre si para formar un sistema anular seleccionado de entre arilo sustituido y no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido yheterocicloalquilo sustituido y no sustituido; X es un miembro seleccionado de entre O, S y NR23; R23 es H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido o acilo; R3 es OR11, en donde R11 es H, alquilo sustituido,alquilo no sustituido, heteroalquilo sustituido, heteroalquilo no sustituido, difosfato, trifosfato, acilo, C(O)R12R13, , C(O)OR12. C(O)NR12R13, P(O)(OR12)2, C(O)CHR12R13, SR12, o SiR12R13R14, en donde R12, R13 y R14 son miembros seleccionados demanera independiente de entre H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido y no sustituido y arilo sustituido y no sustituido, en donde R12 y R13 en conjunto con el átomo de nitrogeno o de carbono al cual están unidos estánopcionalmente unidos entre sí para formar un sistema anular heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene de 4 a 6 miembros, que opcionalmente contiene dos o más heteroátomos; R4, R4', R5 y R5' son miembros seleccionados de manera independientedesde el grupo que consiste en H, alquilo sustituido, alquilo no sustituido, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, halogeno NO2,SO3, SO2R15, NR15R16, NR16C(O)R15, OC(O)NR15R16, OC(O)OR15, C(O)R15, SR15, OR15, CR15=NR16 y O(CH2)nN(CH3)2, o cualquier par adyacente de R4, R4'm R5 y R5'm, en conjunto con los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos, están unidos entresí para formar un sistema anular cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterocicloalquilo que tiene de 4 a 6 miembros; en el cual n es un entero desde 1 hasta 20; R15 y R16 son seleccionados de manera independiente de entre H, alquilo sustituidoo no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo, sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido y no sustituido, heterocicloalquilo sustituido y no sustituido, y peptidilo sustituido y no sustituido, ene. cual R15 y R16 enconjunto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos están opcionalmente unidos entre si para formar un sistema anular heterocicloalquilo sustituido o no sustituido que tiene de 4 a 6 miembros, que opcionalmente contiene dos o más heteroátomos;R6 es un enlace simple que ya sea está presente o ausente y cuando está presente R6 y R7 están unidos entre sí para formar un anillo ciclopropilo; y R7 es CH2-X1 o -CH2- unido en dicho anillo ciclopropilo con R6, en el cual X1 es un grupo saliente,en el cual al menos uno de entre R4, R4', R5 y R5', R11, R12, R13, R15 o R16 enlaza D con el resto del compuesto; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.