Patent AR-109973-A1 (AR)
Title: Derivados de naftiridinona y su uso en el tratamiento de la arritmia
Inventor: YASOSHIMA KAYO
IPC: C07D471/04
Filed: 2017-10-18
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto según la fórmula (1), en donde: X es CR², o N; X³ es CH o N; R¹ es alquilo C₁₋₄, -CH₂CN, -CN, alcoxi C₁₋₄alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CH=N-OH, -CH=N-O-alquilo C₁₋₄, -CH=N-O-(hidroxialquilo C₁₋₄), hidroxi-alquilo C₁₋₄, -CH₂OP(O)(OH)₂ o cicloalquilo C₃₋₅; R³ es -ORᵃ, -NHRᵇ, -C(O)NH₂; -C(O)[hidroxialquilo C₁₋₄], heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH y hidroxi-alquilo C₁₋₄; heteroarilo de anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C₁₋₄; o R³ es alquilo C₁₋₄ sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -C(O)[hidroxi-alquilo C₁₋₄] y -ORᶜ; Rᵃ es alquilo C₁₋₆ sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -ORᶜ, -SO₂-alquilo C₁₋₄, -NHS(O)₂-alquilo C₁₋₄ y heterociclilo el cual además es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo C₁₋₄ o hidroxi-alquilo C₁₋₄; o Rᵃ es H, -[CH₂-CH₂-O]ₙ-H, -[CH₂-CH₂-O]ₘ-CH₃ o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C₁₋₄; en donde n es 2 - 6 y m es 1 - 6; Rᵇ es -alquilo C₁₋₆ sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -ORᶜ, -C(O)NH-alquilo C₁₋₄, -C(O)NH-(hidroxi-alquilo C₁₋₄), hidroxi-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo, -SO₂-alquilo C₁₋₄ y -NHS(O)₂-alquilo C₁₋₄; o Rᵇ es -S(O)₂heteroarilo; o Rᵇ es heterociclilo de 4- a 7-miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo; o Rᵇ es H, -ORᶜ; -[CH₂-CH₂-O]ₙ-H, -[CH₂-CH₂-O]ₘ-CH₃ o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C₁₋₄; en donde n es 2 - 6 y m es 1 - 6; Rᶜ es H o hidroxi-alquilo C₁₋₄; R² es H, alcoxi C₁₋₄, halo-alcoxi C₁₋₄, halo, alquilo C₁₋₄, -S-alquilo C₁₋₄ o -NH-alquilo C₁₋₄; R⁴ es H, halo, halo-alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₅; R⁵ es H, halo, CN, alcoxilo C₁₋₄, hidroxi-alcoxilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄-alcoxilo C₁₋₄, -CH=NH-O-alquilo C₁₋₄, -CH=NH-O(hidroxi-alquilo C₁₋₄); o R⁵ es alquinilo C₂₋₆ opcionalmente sustituido por OH o NRᵍRʰ en donde Rᵍ es y Rʰ son independientemente H o alquilo C₁₋₄; o Rᵍ y Rʰ forman junto con el nitrógeno al que están unidos un heterociclilo de 4- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, S o N, en donde el heteroátomo puede estar en su forma oxidizada; y en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido por alquilo C₁₋₄; R⁶ es halo, alquilo C₁₋₄ o CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicación 14: Una forma cristalina del hidrato de (S)-8-cloro-1-(2,6-diclorofenil)-5-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-4(1H)-ona caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos seleccionados entre 7.0 ± 0.2 º2q, 14.1 ± 0.2 º2q, 18.5 ± 0.2 º2q, 24.7 ± 0.2 º2q, 26.0 ± 0.2 º2q y 26.9 ± 0.2 º2q, cuando se mide utilizando radiación CuKa con una longitud de onda de 1.5418 Å y a una temperatura de 22ºC aproximadamente.