Patent AR-095326-A1 (AR)
Title: Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet
Inventor: JAMES D RODGERS
IPC: A61K31/437
Filed: 2014-03-14
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ representa un enlace sencillo o un enlace doble; L es CR⁹R⁹ᵃ, O, S, SO, o SO₂; Cy¹ es seleccionado de fenilo o un grupo heteroarilo de 5 - 6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros Cy¹ es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de R¹¹; R¹ y R² son seleccionados independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(=O)Rᵇ¹, C(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=O)ORᵃ¹, OC(=O)Rᵇ¹, OC(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=O)ORᵃ¹, S(=O)Rᵇ¹, S(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(=O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(=O)₂Rᵇ¹ y S(=O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ de R¹ y R² son opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(=O)Rᵇ¹, C(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=O)ORᵃ¹, OC(=O)Rᵇ¹, OC(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=O)ORᵃ¹, S(=O)Rᵇ¹, S(=O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(=O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(=O)₂Rᵇ¹ y S(=O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; siempre que ni R¹ ni R² sean Cl, Br, I, CN, u OH cuando L es O ó S; alternativamente, R¹ y R² junto con el átomo de carbono al cual se unen se combinan para formar un grupo cicloalquilo C₃₋₇, en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de R²⁰; Cy³ es seleccionado de fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, un grupo heteroarilo de 5 - 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros de Cy³ es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de R¹³, en donde un átomo de nitrógeno formador del anillo del grupo heteroarilo de 5 - 10 miembros o un átomo de nitrógeno formador del anillo del grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros es opcionalmente oxidado; R⁴ es H, C(=O)NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ, C(=O)R¹⁴ᵃ, C(=O)OR¹⁴ᵃ, o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ, OR¹⁴ᵃ, SR¹⁴ᵃ, CN, C(=O)R¹⁴ᵃ, C(=O)NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ, C(=O)OR¹⁴ᵃ, OC(=O)R¹⁴ᵇ, OC(=O)NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ, NR¹⁴ᵃC(=O)R¹⁴ᵇ, NR¹⁴ᵃC(=O)NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ, NR¹⁴ᵃC(=O)OR¹⁴ᵇ, S(=O)R¹⁴ᵃ, S(=O)NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ, S(=O)R¹⁴ᵃ, NR¹⁴ᵃS(=O)₂R¹⁴ᵇ, y S(=O)₂NR¹⁴ᵃR¹⁴ᵇ; R⁵ es seleccionado de =O y =S cuando C⁻ ⁻ ⁻ ⁻N es un enlace sencillo, alternativamente, cuando C⁻ ⁻ ⁻ ⁻N es un enlace doble entonces R⁵ es seleccionado de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, NR¹⁵ᵃR¹⁵ᵇ, -C(=O)NR¹⁵ᵃR¹⁵ᵇ, -C(=O)OR¹⁵ᵃ, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, grupo heteroarilo de 5 - 6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el alquilo, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros de R⁵ es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de R¹⁵; R⁶ es seleccionado de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₆, y haloalquilo C₁₋₆, en donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo de R⁶ son cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de R¹⁶; alternativamente, R⁶ es seleccionado de arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, grupo heteroarilo de 5 - 10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que comprende carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de R⁶ son cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de R²⁰; R⁷ es seleccionado de H, halo, CN, ORᵃ, NRᶜRᵈ, SRᵇ, C(=O)NRᶜRᵈ, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, grupo heteroarilo de 5 - 6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros que comprende carbono y 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, cicloalquilo, grupo heteroarilo de 5 - 6 miembros, y un grupo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros de R⁷ son opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de R¹⁷; R⁸ es seleccionado de H, alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, alquinilo C₂₋₃, haloalquilo C₁₋₃, halo, CN, ORᵃ, NRᶜRᵈ, SRᵇ, y C(=O)NRᶜRᵈ, en donde el alquilo C₁₋₃ de R⁸ es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de R¹⁸; R⁹ y R⁹ᵃ son seleccionados independientemente de H, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, halo, CN, ORᵃ, NRᶜRᵈ, SRᵇ, y C(=O)NRᶜRᵈ; R¹¹ independientemente en cada caso es seleccionado de H, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, halo, CN, ORᵃ, NRᶜRᵈ, SRᵇ, y C(=O)NRᶜRᵈ, en donde el alquilo de C₁₋₃ es opcionalmente sustituido por OH; R¹³ independientemente en cada caso es seleccionado de H, halo, CN, OH, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, ORᵃ³, SRᵃ³, C(=O)Rᵇ³, C(=O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=O)ORᵃ³, OC(=O)Rᵇ³, OC(=O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=O)Rᵇ³, NRᶜ³C(=O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=O)ORᵃ³, S(=O)Rᵇ³, S(=O)NRᶜ³Rᵈ³, S(=O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(=O)₂Rᵇ³ y S(=O)₂NRᶜ³Rᵈ³, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ de R¹³ es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CH, OH, ORᵃ³, SRᵃ³, C(=O)Rᵇ³, C(=O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=O)ORᵃ³, OC(=O)Rᵇ³, OC(=O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=O)Rᵇ³, NRᶜ³C(=O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=O)ORᵃ³, S(=O)Rᵇ³, S(=O)NRᶜ³Rᵈ³, S(=O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(=O)₂Rᵇ³ y S(=O)₂NRᶜ³Rᵈ³; R¹⁵ independientemente en cada caso es seleccionado de H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 miembros, halo, CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(=O)Rᵇ⁵, C(=O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=O)ORᵃ⁵, OC(=O)Rᵇ⁵, OC(=O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(=O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=O)ORᵃ⁵, S(=O)Rᵇ⁵, S(=O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(=O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(=O)₂Rᵇ⁵, y S(=O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo de C₃₋₇, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5 - 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(=O)Rᵇ⁵,