Patent ES-2675805-T3 (ES)
Title: Procedimiento industrial para la síntesis de la sal de hidrobromuro de la ivabradina
Inventor: UJVARI VIKTOR
IPC: C07D223/16
Filed: 2011-05-06
Granted: 2018-07-12
Abstract: Procedimiento para la síntesis del hidrobromuro de ivabradina de fórmula (I) con HQ >= HBr,**Fórmula** cuyo nombre químico es: hidrobromuro de la 3-{3-[((S)-5 3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-ilmetil)-metilamino]- propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepina-2-ona, caracterizado porque a) el 3-(2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-propionitrilo de fórmula (II)**Fórmula** se cicla con alquilamiduro alcalino de fórmula M-NR4R5 (R4 y R5 son hidrógeno, grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, grupo alquilo sustituido, respectivamente, o R4 y R5 son grupo alquilideno C4-C6 que puede ser anillo de heterociclo insaturado. R4 y R5 juntos también pueden ser un grupo alquilideno C4-C6 que puede formar un anillo de heterociclo con nitrógeno y M es un metal alcalino), y b) el compuesto 3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo de fórmula (III) obtenido se hidroliza,**Fórmula** c) el compuesto ácido 3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico de fórmula (IV) obtenido se resuelve con la base quiral R1R2R3N* en donde R1, R2 y R3 son hidrógeno, alquilo C1-C4 quiral o aquiral, alquilo quiral o aquiral sustituido, arialquilo quiral o aquiral, respectivamente, o en donde la base quiral R1R2R3N también puede ser un alcaloide natural o la mezcla, sus derivados o la mezcla de sus derivados, 20 d) en el caso de que la sal diastereoisómera (Vb) cristalice, entonces el ácido carboxílico de fórmula (VIb) se libera de la sal diastereoisómera cristalina de fórmula (Vb):**Fórmula** e) o en el caso de que la sal diastereoisómera de fórmula (Va) cristalice, entonces se obtiene el ácido carboxílico enantiómero de fórmula (VIb) del filtrado,**Fórmula** f) el correspondiente cloruro de ácido del compuesto ácido (S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7- carboxílico de fórmula (VIb) se forma in situ y sin aislar se hace reaccionar con metilamina,**Fórmula** g) la metilamida del ácido (S)-3,4-5 dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico de fórmula (VII) obtenida se reduce**Fórmula** h) y se aísla el hidrocloruro de la ((S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-il-metil)-metil-amina de fórmula (VIII),**Fórmula** y se hace reaccionar con el 1-(7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepina-2-on-3-il)-3-cloro-propano de fórmula (IX)**Fórmula** i) y la 3-{3-[((S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-ilmetil)-metil-amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H- 3 -benzazepina-2-ona de fórmula (X) obtenida**Fórmula** se aísla en forma de la sal de nitrato u oxalato de fórmula general HQ con HQ>=HNO3 o (COOH)2 y se purifica por recristalización, y a partir de la sal de la 3-{3-[((S)-3,4-dimetoxi-biciclo[4.2.0] octa-1,3,5-trieno-7-ilmetil)-metil-amino]- propil}-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepina-2-ona de fórmula (X) la base se libera con K2CO3 con o sin aislamiento, j) la base se somete a hidrogenación catalítica con catalizador de Pd-C en un disolvente etanol o metanol a la presión de 1-15 bar a temperatura de 25-100°C, después se aísla la sal de hidrobromuro de ivabradina de fórmula (I), en donde se lleva a cabo la cristalización del hidrobromuro de ivabradina enfriando la disolución de metanol o etanol.