Patent AR-091368-A1 (AR)
Title: Compuestos y composiciones para modular la actividad de egfr
Inventor: ROBERT EPPLE
IPC: C07D513/04
Filed: 2013-06-06
Abstract: Se proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles para modular la actividad de EGFR, así como métodos para usar tales compuestos para tratar, mejorar o prevenir una afección asociada con la actividad anormal o desregulada del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Útil para tratar cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o un tautómero del mismo, en donde el Anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 - 10 miembros; un heteroarilo de 5 - 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 - 12 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; el Anillo B es fenilo; un heteroarilo de 5 - 6 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5 - 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido por oxo; E es NH o CH₂; R¹, R¹ y R² son independientemente hidrógeno; halo; ciano; alquilo C₁₋₆; haloalquilo C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5 - 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; - X¹-C(O)OR³; -X¹-OC(O)R³, X¹-C(O)R³-; -X¹-C(O)NR⁴R⁵; -X¹-C(O)NR⁴-X³-C(O)OR³; -X¹-C(O)NR⁴-X³-S(O)₀₋₂R⁶; -X¹-NR⁴R⁵; -X¹NR⁴-X²-C(O)R³; -X¹-NR⁴-X²-C(O)OR³; -X¹-NR⁴-X²-C(O)NR⁴R⁵; -X¹-NR⁴-X³-S(O)₀₋₂R⁶; -X¹-NR⁴S(O)₂R⁶; -X¹-OS(O)₂R⁶; -X¹-OR³; -X¹-O-X⁴-OR³; -X¹-O-X⁴-S(O)₀₋₂R⁶; -X¹-O-X⁴-NR⁴R⁵; -X¹-S(O)₀₋₂R⁶; -X¹-S(O)₀₋₂-X³-NR⁴R⁵; -X¹-C(O)NR⁴-X³-P(O)R⁶ᵃR⁶ᵇ; -X¹-NR⁴-X¹-P(O)R⁶ᵃR⁶ᵇ; -X¹-O-X¹-P(O)R⁶ᵃR⁶ᵇ; -X¹-P(O)R⁶ᵃ-X¹-NR⁴R⁵; -X¹-P(O)R⁶ᵃR⁶ᵇ o -X¹-S(O)₂NR⁴R⁵; en donde cada fenilo, heteroarilo, o heterociclilo en R¹ o R² es sustituido o no sustituido por 1 - 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ y haloalcoxilo C₁₋₆; R³, R⁴ y R⁵ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆, o en el que R⁴ y R⁵ junto con N en NR⁴R⁵ pueden formar un anillo de 4 - 7 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos R⁷; R⁶ es alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; R⁶ᵃ y R⁶ᵇ son independientemente hidroxilo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆, arilo monocíclico o bicíclico de 6 - 10 miembros; un heteroarilo de 5 - 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 - 12 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; Z es un compuesto de fórmula (2) ó (3) en donde Y es O ó NR¹⁹; R⁸ es seleccionado del grupo de fórmulas (4); R⁹ y R¹⁰ son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, OH, ciano, alcoxilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆; R¹¹ᵃ, R¹¹ᵇ, R¹¹ᶜ, R¹¹ᵈ, R¹¹ᵉ, R¹¹ᶠ, R¹¹ᵍ, R¹¹ʰ, R¹¹ⁱ, R¹¹ʲ, R¹¹ᵏ y R¹¹ˡ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; R¹² y R¹³ son independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; R¹⁴ y R¹⁵ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, -L¹-R²³, -(CRᵃRᵇ)₂₋₃-Rᶜ o -L²-Rᵈ; o R¹⁴ y R¹⁵ junto con N en NR⁴R⁵ pueden formar un anillo de 4 - 7 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos R¹⁸; R¹⁶ y R¹⁷ son independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; o R¹⁶ y R¹⁷ junto con el carbono al que se unen pueden formar un cicloalquilo C₃₋₆; X¹ y X² son independientemente un enlace o alquilo C₁₋₆; X³ es alquilo C₁₋₆; X⁴ es alquilo C₂₋₆; R¹⁹ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, COR²⁰, COOR²⁰, CONR²⁰R²¹ o S(O)₂R²⁰; R²⁰ es alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆ o cicloalquilo; R²¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; o R²⁰ y R²¹ junto con el N en NR²⁰R²¹ puede formar una anillo de 4 - 7 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, S, P y opcionalmente sustituido por 1 - 4 grupos R²²; R⁷, R¹⁸ y R²² son independientemente oxo, halo, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆ o haloalcoxilo C₁₋₆; R²³ es independientemente cicloalquilo C₃₋₇, o un heterociclilo de 4 - 10 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con oxo, y R²³ es sustituido o no sustituido por alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -L³-Rᵉ o L⁴-Rᶠ; Rᶜ y Rᵉ son independientemente halo, ciano, hidroxilo, -OR²⁴, -NRR²⁵, -NR-CO₂R²⁴, -NR-SO₂-R²⁶, -NR-COR²⁶, -NR-C(O)-NRR²⁵, -OC(O)-NRR²⁵, o alquilo C₁₋₆ sustituido por halo, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo o ciano; Rᵈ y Rᶠ son independientemente -SO₂NRR²⁵, -CONRR²⁵, -C(O)OR²⁴, -SO₂R²⁶ o C(O)R²⁶; R²⁴ es alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -L²-R²³ᵃ o -(CRᵃRᵇ)₂₋₃-N(RᵃRᵇ)₂; R²⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -L²-R²³ᵇ o -(CR₂)₂₋₃-N(RᵃRᵇ)₂; R²⁶ es alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -L²-R²³ᶜ o -(CRᵃRᵇ)₁₋₃-N(RᵃRᵇ)₂; R²³ᵃ, R²³ᵇ y R²³ᶜ son independientemente seleccionados a partir de R²³; R, Rᵃ y Rᵇ son independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; L¹, L², L³ y L⁴ son independientemente un enlace o -(CRᵃRᵇ)₁₋₃; y m son independientemente 1 - 3; y p y q son 1 - 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.