Patent ES-2837034-T3 (ES)
Title: Inhibidores de arginina metiltransferasa y usos de los mismos
Inventor: CHESWORTH RICHARD
IPC: C07D493/10
Filed: 2014-03-14
Granted: 2021-06-29
Abstract: Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es N, Z es NR4, e Y es CR5, o X es NR4, Z es N, e Y es CR5, o X es CR5, Z es NR4, e Y es N, o X es CR5, Z es N, e Y es NR4, Rx es metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo o metoxietilo, L1 es un enlace o una cadena hidrocarburo C1-6 no sustituida saturada o insaturada, RW es carbociclilo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición de que, en el caso de que L1 sea un enlace, RW no es arilo sustituido opcionalmente, o heteroarilo sustituido opcionalmente, R3 es hidrógeno o metilo, R4 es hidrógeno o metilo, R5 es hidrógeno o metilo, en el que, a menos que se indique lo contrario, heterociclilo o heterocíclico se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 14 elementos que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, carbocíclilo o carbocíclico se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que presenta 3 a 14 átomos de carbono anular y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático, arilo se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o policíclico que presenta 6 a 14 átomos de carbono anular y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático, y heteroarilo se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n+2 de 5 a 10 elementos monocíclico o bicíclico que presenta átomos de carbono anular y 1 a 4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema anular aromático, en el cada heteroátomo se selecciona independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alquilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que presenta 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y alquinilo se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presenta 2 a 20 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono, son sustituyentes opcionales en un átomo carbono, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, - CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, - NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, - SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, - C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, - SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, - OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, - P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, - OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2,-BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2- 10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, o =NORcc, cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2- 10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Raa se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rbb se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, - SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rbb se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -NO2, -N3, - SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, - OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, - C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,- NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, - P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S, cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos y heteroarilo de 3 a 10 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos grupos Rff se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, y cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -O-alquilo C1- 6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3+X-, -NH(alquilo C1-6)2+X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, - NH3+X-, -N(O-alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -S-alquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), - C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1- 6)C(=O)(alquilo C1-6), - NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)O-alquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, - OC(NH)NH(alquilo C1-6), - OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, - SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2,-SO2-alquilo C1-6, - SO2O-alquilo C1-6, -OSO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 - C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, - C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)S-alquilo C1-6, -SC(=S)S-alquilo C1-6, -P(=O)2(alquilo C1-6), -P(=O)(alquilo C1- 6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, - OP(=O)(O-alquilo C1-6)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3 a 10 elementos, heteroarilo de 5 a 10 elementos, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden unirse para formar =O o =S, en el que X- es un contraión, y son sustituyentes en un átomo de nitrógeno, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, - C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, - P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3 a 14 elementos, arilo C6-14 y heteroarilo de 5 a 14 elementos, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen formando un heterociclilo de 3 a 14 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 14 elementos, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son tal como se ha definido anteriormente.