Patent AR-053158-A1 (AR)
Title: Compuestos para inhibir la actividad de quinesina de ksp
Filed: 2006-03-07
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos para tratar enfermedades proliferativas celulares trastornos asociados con la actividad de quinesina de KSP. Reivindicacion 1: Un compuesto representado por la formula estructural (1) o una de sus sales, sus solvatos o ésteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que: el anillo Y es un anillo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionados como se muestra en la formula (1), en el cual en dicho arilo y heteroarilo cada C sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R2 y cada N del anillo sustituible está sustituido en forma independiente con R6; W es N o C(R12); X es N o N-oxido; Z es S, S(=O) o S(=O)2; R1 es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo -CN, S(O)n-alquilo, -C(O)NR9R10, -(CR9R10)1-6OH, o -NR4(CR9R10)1-2OR9; cada R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, - NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, - C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arlo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 restos R9; cada R3 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, - NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, - C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arlo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 restos R9; cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR7, -C(O)R7, y -C(O)OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 restos R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de N, se toman opcionalmente junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S; cada R6 se selecciona de forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(CH2)1-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7; cada R7 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, donde cada miembro de R7 excepto H está sustituido en forma opcional con 1-4 restos R8; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquilo c1-6)-OR10, - CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, y -NR10C(O)OR11, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo está sustituido, en forma opcional en forma independiente, con 1-3 restos seleccionados del grupo formado por halo, alquilo cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquilo C1-6)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR11 y -NR10C(O)R40; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo átomo de C, se toman opcionalmente junto con el átomo de C al cual están unidos para formar un grupo C=O o C=S; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR10R11)0-4NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, y -NR4C(O)NR4R5; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de N, se toman opcionalmente junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S, cada R11 es, en forma independiente, H o alquilo; o R10 y R11, cuando están unidos al mismo átomo de N, se toman opcionalmente junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, o S; cada R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, - C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, - NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1-10OR7, -C(S)NR7(CH2)1-10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1-10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 restos R9; y R40 se selecciona del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son de forma opcional independiente sustituido con 1-3 restos seleccionados en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -NR10R11; con la salvedad de que el compuesto de formula (1) no incluye ninguno de los compuestos del 1 al 15, donde R20 es H, -CH3 o -OCH3 y R21 es -C(O)CH3, - C(O)CH=CH-fenilo o -C(O)CH=CH-(4-metoxifenilo); R22 y R23 son en forma independiente h o metoxi; R24 es metilo, metoxi o -Cl y R25 es -CONH2 o -CO2Et; R26 es -CO2Me, -CO2Et, -CO2H, -C(O)-fenilo, -C(O)-p-metilfenilo, -C(O)-p-bromofenilo, -C()O)CH3, - CN, -C(O)NH-fenilo, -C(O)NH-p-metoxifenilo, -C(O)NHNH2, -C(O)NH-p-clorofenilo; R27 es H, -OH, -OCH3 o -OCH(CH3)2, R28 es -OH, -OCH2CN o -OC(O)NH(CH2)5CN, y R29 es -C(O)OCH(CH3)2 o -C(O)O-ciclohexilo; R30 es como en los restos 1-5, -CO2CH3, -CO2C2H5, -C(O)NH2, -C/(O)NHNH2, o -C(O)NHCH3 y R31 es C6H5, p-OHC6H4 o p-CH3C6H4; R32 es H o NO2; R33 y R34 son en forma independiente H, -OCH3 o -OC2H5; R35 es H o -OCH3, y R36 es H, CH3 o C6H5; R37 es -CO2Me, -CO2Et, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHNH2, -CN, - C(O)NH-p-metoxifenilo, -C(O)NH-(2-piridilo o como en el resto 6; R38 es H, metilo o CF3 y R39 es SMe, SOMe, SO2Me, Cl, NH(CH2)NEt2, o N-(N'-metil)piperazinilo.