Patent ES-2686549-T3 (ES)
Title: Método para seleccionar una triterapia personalizada para el tratamiento del cáncer
Inventor: LAZAR VLADIMIR
IPC: C12Q1/68
Filed: 2015-06-15
Granted: 2018-10-18
Abstract: Un método para determinar en un paciente que tiene cáncer una clasificación de puntos de intervención de acuerdo con su estado de activación, consistiendo el punto de intervención en dianas de fármacos o grupos de dianas de fármacos y algunos genes aguas arriba de las dianas de fármacos, que reflejan juntos una actividad biológica específica que es accionable a través de intervenciones terapéuticas, en donde - los puntos de intervención comprenden el grupo de rutas que consiste en HER, CDK4,6, PLK/AURK/kinesinas, angiogénesis, angiopoyetinas, inmunomoduladores, PI3K, MET, MEK, ERK, antiapoptosis, FGF, mTOR, Ras/Raf, telomerasa, IGF/glucólisis, Wnt, PARP, HDAC, JAK-STAT, hedgehog, ruta NOTCH, reparación de ADN y RET, ALK, ROS1 y UB1, o cualquier subgrupo de los mismos de al menos puntos de intervención; y los genes de cada punto de intervención se definen de acuerdo con la Tabla 1 o 9; - el método comprende - caracterizar una muestra tumoral en comparación con una muestra normal emparejada desde el punto de vista histológico procedente del mismo paciente, lo que incluye, - para cada ruta del grupo o subgrupo de puntos de intervención, determinar el nivel de expresión de ARNm de los genes del punto de intervención como se indica en la Tabla 1 o 9, determinando así un cambio en la proporción (fold change) de la expresión de ARNm tumoral frente a normal (denominado cambio en la proporción de ARNm TvN (tumoral versus normal)); - secuenciar total o parcialmente genes de la Tabla 1 o 9, identificando así la presencia de mutación activadora en la muestra tumoral; - para cada punto de intervención del grupo o subgrupo de puntos de intervención, determinar el nivel de ARNmi de los genes del punto de intervención como se indica en la Tabla 11, determinando así un cambio en la proporción del nivel de ARNmi tumoral frente a normal (denominado cambio en la proporción de ARNmi TvN); - opcionalmente, para cada punto de intervención del grupo o subgrupo de puntos de intervención, determinar la variación del número de copias de los genes del punto de intervención como se indica en la Tabla 1 o 9, determinando así un cambio en la proporción tumoral frente a normal para los genes amplificados; - calcular un cambio medio en la proporción de ARNmi para cada gen como el promedio de los cambios en la proporción de ARNmi TvN para el gen y calcular un cambio en la proporción de ARNm TvN corregido dividiendo el cambio en la proporción de ARNm tumoral frente a normal del gen (cambio en la proporción de ARNm TvN) por el cambio medio en la proporción para los ARNmi del gen (cambio medio en la proporción de ARNmi TvN), utilizándose el cambio en la proporción de ARNm TvN corregido del gen para calcular la media aritmética de los cambios en la proporción de ARNm TvN de los genes para cada punto de intervención; - calcular una puntuación para cada ruta sobre la base de los datos de caracterización, en donde - si, en la muestra tumoral, se detecta la presencia de una mutación activadora de un gen de un punto de intervención, se da una puntuación máxima al punto de intervención, en particular una puntuación de 10 si la puntuación va de 1 a 10; - se calcula una puntuación, preferiblemente de 1 a 10, sobre la base de la media aritmética de los cambios en la proporción de ARNm TvN de los genes para cada punto de intervención del grupo o subgrupo de puntos de intervención, a condición de que el cambio en la proporción de ARNm TvN de un gen se tenga en cuenta sólo si su valor es de al menos 1,3; y - la puntuación de cada punto de intervención del grupo o subgrupo de puntos de intervención es a) bien la suma de la puntuación debida a la presencia de una mutación activadora y la puntuación calculada mediante el promedio de los cambios en la proporción de ARNm TvN; o b) bien la puntuación debida a la presencia de una mutación activadora si existe una mutación o la puntuación calculada sobre la base de la media aritmética de los cambios en la proporción de ARNm TvN en ausencia de una mutación; y clasificar los puntos de intervención de acuerdo con las puntuaciones calculadas.