Patent AR-067452-A1 (AR)
Title: Composiciones farmaceuticas y metodos de prevencion tratamiento o inhibicion de enfermedades trastornos o afecciones inflamatorios de la piel y enfermedades trastornos o afecciones asociados con la disminucion de colageno
Filed: 2008-07-04
Abstract: Composiciones y métodos para prevenir, tratar, o inhibir enfermedades, trastornos, o afecciones inflamatorios de la piel, y enfermedades, trastornos, o afecciones asociados con la disminucion de colágeno utilizando uno o más agentes estrogénicos. Reivindicacion 1: Un método de prevencion, tratamiento, o inhibicion de una enfermedad, trastorno, o afeccion inflamatorio de la piel, o de una enfermedad, trastorno, o afeccion asociado con la disminucion de colágeno, que comprende, proporcionar a un mamífero que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la formula (1), en donde Q1 y Q2 son independientemente H, un resto de azucar seleccionado de un residuo de hexosa no modificado o modificado, o S(O)t-OH, siempre que Q1 y Q2 no sean ambos H; t es 0, 1 o 2; R1 es alquenilo C2-7; en donde el resto alquenilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, -CN, halogeno, trifluoroalquilo C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, -COR5, -CO2R5, - NO2, -CONR5R6, -NR5R5 o -N(R5)COR6; R2 y R2a son cada uno, independientemente, hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, trifluoroalquilo C1-6, o trifluoroalcoxi C1-6; en donde los restos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halogeno, trifluoroalquilo C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, -COR5, -CO2R5, -NO2, -CONR5R6, -NR5R6, o -N(R5)COR6; R3 y R3a son cada uno, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, halogeno, alcoxi C1-4, trifluoroalquilo C1-6, o trifluoroalcoxi C1-6; en donde los restos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halogeno, trifluoroalquilo C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, -COR5, -CO2R5, -NO2, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R5 y R6 son cada uno, independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, o arilo C6-10; X es O, S, o NR7; R7 es hidrogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, -COR5, -CO2R5 o -SO2R5; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de glucuronido, sulfato, o glucuronido-sulfato del mismo. Reivindicacion 3: Un método de prevencion, tratamiento, o inhibicion de una enfermedad, trastorno, o afeccion inflamatorio de la piel, o de una enfermedad, trastorno, o afeccion asociado con la disminucion de colágeno, que comprende: proporcionar a un mamífero que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes estrogénicos, en donde al menos uno de dichos uno o más agentes estrogénicos está seleccionado de un derivado de glucuronido, un derivado de sulfato, o un derivado de glucuronido-sulfato de: 2-(5-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)bencen-1,4-diol; 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol; 3-(5-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)bencen-1,2-diol; 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(2-cloro-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-6-ol; 2-(3-terc-butil-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-6-ol; 2-(6-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)bencen-1,4-diol; 3-(6-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)bencen-1,2-diol; 4-(6-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)bencen-1,2-diol; 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-6-ol; 4-(5-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)bencen-1,3-diol; 4-(6-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)bencen-1,3-diol; 6-cloro-2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 6-bromo-2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 6-cloro-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 5-cloro-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-6-ol; 7-bromo-2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-bromo-2-(2-fluor-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-bromo-2-(2,3-difluoro-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(4-hidroxifenil)-7-vinil-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-(1,2-dibromoetiI)-2-(4-hidroxifeniI)-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-(1-bromovinil)-2-(4-hidroxifenil)-1 3-benzoxazol-5-ol; 7-etinil-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(4-hidroxifenil)-7-propil-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-butil-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-ciclopentil-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 5-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-7-carboxilato de etilo; 2-(4-hidroxifenil)-7-fenil-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(4-hidroxifenil)-7-metoxi-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-etil-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-etil-2-(2-etil-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 5-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-7-carbaldehido; 7-(hidroximetil)-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-(bromometil)-2-(4-hidroxifenil)-1 3-benzoxazol-5-ol; [5-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-7-iI] acetonitrilo; 7-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(4-hidroxifenil)-7-isopropenil-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(4-hidroxifenil)-7-isopropil-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-bromo-2-(4-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-(2-furil)-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol--5-ol; 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-7-(2-furil)-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(4-hidroxifenil)-7-tien-2-iI-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(4-hidroxifenil)-7-(1,3-tiazol-2-il)-1,3-benzoxazol-5-ol; 2-(3-fluor-4-hidroxifenil)-5-hidroxi-1,3-benzoxazol-7-carbonitrilo; 4-bromo-2-(4-hidroxifenil)-7-metoxi-1,3-benzoxazol-5-ol; 4,6-bibromo-2-(4-hidroxifenil)-7-metoxi-1,3-benzoxazol-5-ol; 7-bromo-2-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-ol; y una sal farmacéuticamente aceptable de-los mismos. Reivindicacion 5: El método de la reivindicacion 4, en donde al menos uno de dichos uno o más agentes estrogénicos es: a) un compuesto de la formula (2), en donde R8 es alquenilo C2-7; en donde el resto alquenilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, -CN, halogeno, trifluoroalquilo C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, -COR12, -CO2R12, -NO2, CONR12R13, NR12R13 o N(R12)COR13; R9 y R9a son cada uno, independientemente, hidrogeno, hidroxilo, halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, trifluoroalquilo C1-6, o trifluoroalcoxi C1-6; en donde los restos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halogeno, trifluoroalquilo C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, -COR12, -CO2R12, -NO2, -CONR12R13, -NR12R13 o -N(R12)COR13; R10, R10a y R11 son cada uno, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, halogeno, alcoxi C1-4, trifluoroalquilo C1-6, o trifluoroalcoxi C1-6; en donde los restos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halogeno, trifluoroalquilo C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, -COR12, -CO2R12, -NO2, -CONR12R13, -NR12R13 o -N(R12)COR13; R12 y R13 son cada uno, independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10; Y es O, s, o NR14; R14 es hidrogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, -COR12, -CO2R12 o -SO2R12; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) un compuesto de la formula (3), en donde R15, R16, R17, y R18 están cada uno, independientemente, seleccionados de hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o halogeno; R19, R20, R21, R22, R23, y R24, son cada uno, independientemente, hidrogeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, halogeno, alcoxi C1-6, -CN, -CHO, fenilo, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S; en donde los restos alquilo o alquenilo de R19, R20, R21, R22, R23, o R24 pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -CN, halogeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -NO2, o fenilo; en donde el resto fenilo de R19, R20, R21, R22, R23, o R24 puede estar opcionalmente mono, di, o trisustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-7, halogeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, -CN, -NO2, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 por grupo alquilo, tio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, alquilcarbonilo C2-7, o benzoilo; con la condicion de que al menos uno de R15, R16, R17, R18, R21, R22, R23, o R24 sea hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) un compuesto de la formula (4), en donde P y P' son cada uno, independientemente, hidrogeno, alquilo C1-6, o acilo C2-7; Z es hidrogeno o halogeno; R25 es hidrogeno, alquilo C1-6, halogeno, -CN, o -CHO; R26 es alcoxi C1-6, o cianoalquilo que tiene 1-6 átomos de carbono en el resto alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; d) un compuesto de la formula (5), en donde A y A' son cada uno independientemente OH, H u OU; cada U está independientemente seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo, bencilo, acilo C2-7, aroilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo y fosforilo; R27 y R28 están independientemente seleccionados del grupo integrado por H, halogeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, -CF3, alquenilo C2-7 y alcoxi C1-6; R29, R30, R31 y R32 están cada uno independientemente seleccionados del grupo integrado por H, halogeno, -CF3, perhaloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, -CN, -CHO, acilo C2-7, fenilo, arilo y heteroarilo; en donde cada resto alquilo o alquenilo de R29, R30, R31 y R32 puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, OH, -CN, trifluoroalquilo C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, -NO2 y fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R33 independientemente seleccionados; en donde cada resto alquinilo de R29, R30, R31 y R32 puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halogeno, -CN, -CHO, acilo, trifluoroalquilo C1-6, trialquilsililo y fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R33 independientemente seleccionados; cada R33 está independientemente seleccionado del grupo integrado por halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-7, -OH, alcoxi C1-6, -CN, -CHO, -NO2, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, tiol, y alquiltio C1-6; y n es 0, 1, 2 o 3; siempre que al menos uno de A y A' no sea H; si n es 0, entonces R29 no sea halogeno; y al menos uno de R29, R30 y R31 sea halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7,