Patent AR-102703-A1 (AR)
Title: Compuestos
Inventor: CARMELIDA CAPALDI
IPC: C07D487/04
Filed: 2013-12-16
Abstract: Compuestos heterocíclicos, que son derivados de pirimidinona con propiedades inhibidoras de la elastasa de neutrófilos humanos, y su uso en terapias de EPOC, asma, rinitis, bronquitis y neumonía. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es CH o N; B es CH o N; D es CH o N; R¹ se selecciona entre la lista que consiste en: hidrógeno; C₁₋₆ alquilo; NR⁷R⁸C₁₋₆ alquilo; C₁₋₄ alquenilo; fenil-C₁₋₆ alquilo donde dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo NR¹⁵R¹⁶C₁₋₆ alquilo o con N⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷C₁₋₆ alquilo; un grupo -CH₂(CH₂)ₙOH; un grupo -(CH₂)ₙCONR⁵R⁶; un grupo -(CH₂)ₙSO₂NR⁵R⁶; un grupo -CH₂-(CH₂)ₙNR⁵SO₂R⁶; un grupo -(CH₂)ₜ-(C₆H₄)-SO₂C₁₋₄ alquilo; un grupo -(CH₂)ʳSO₂C₁₋₄ alquilo donde dicho C₁₋₄ alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo -NR¹⁵R¹⁶ o -N⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷; un grupo -SO₂-fenilo donde dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido con NR⁷R⁸C₁₋₆ alquilo; y un grupo -(CH₂)ₙ-W donde W es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido con un grupo -SO₂C₁₋₄ alquilo; n es 1, 2 ó 3; t es cero, 1, 2 ó 3; r es cero, 1, 2, 3 ó 4; R⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, NR¹⁶R¹⁵C₁₋₆ alquilo y N⁺R¹⁷R¹⁵R¹⁶C₁₋₆ alquilo; R⁶ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R⁷ se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilcarbonilo, -SO₂C₁₋₄ alquilo y NR¹⁶R¹⁵C₁₋₆ alquilo; R⁸ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; de manera alternativa, R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos pueden formar un sistema de anillos C₅₋₇ heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos C₁₋₆ alquilo y oxo; R¹⁶ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R¹⁵ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R¹⁷ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R³ es un grupo ciano o un grupo -C(O)-XR⁴; X es un grupo divalente seleccionado entre: -O-, -(CH₂)- y -NH-; R⁴ es un grupo seleccionado entre la lista que consiste en: hidrógeno; C₁₋₆ alquilo; un grupo de fórmula -[Alk¹]-Z donde Alk¹ representa un radical C₁₋₄ alquileno y Z es: (i) -NR⁹R¹⁰ donde R⁹ y R¹⁰ son en forma independiente hidrógeno, un grupo C₁₋₆ alquilo o C₃₋₆ cicloalquilo, donde dicho grupo C₁₋₆ alquilo o C₃₋₆ cicloalquilo está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro grupos R³⁵ que se seleccionan en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxilo, hidroxilo, hidroxil-C₁₋₆ alquilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi; o, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo C₅₋₇ heterocíclico monocíclico que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y que está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro grupos R³⁵ que se seleccionan en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxilo, hidroxilo, hidroxil-C₁₋₆ alquilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi; o (ii) -N⁺R¹¹R¹²R¹³ donde R¹¹, R¹² y R¹³ son en forma independiente entre sí un grupo C₁₋₆ alquilo o C₃₋₆ cicloalquilo, donde dicho grupo C₁₋₆ alquilo o C₃₋₆ cicloalquilo está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro grupos R³⁶ que se seleccionan en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxilo, hidroxilo, hidroxil-C₁₋₆ alquilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi; o dos cualesquiera de R¹¹, R¹² y R¹³ tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo C₅₋₇ heterocíclico monocíclico que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y el otro de R¹¹, R¹² y R¹³ es un C₁₋₆ alquilo o un grupo C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido, donde dicho anillo C₅₋₇ heterocíclico monocíclico, grupo C₁₋₆ alquilo o C₃₋₆ cicloalquilo está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro grupos R³⁶ que se seleccionan en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxilo, hidroxilo, hidroxil-C₁₋₆ alquilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi; un radical de fórmula -(CH₂)q-[Q]-(CH₂)ₚZ donde Z es como se define precedentemente, q es un entero en el rango entre cero y 3, p es un entero en el rango entre cero y 3 y Q representa un grupo divalente seleccionado entre: -O-, fenileno, C₅₋₇ heterocicloalquileno, C₃₋₆ cicloalquilo y piridinileno, donde dicho fenileno, C₅₋₇ heterocicloalquileno, C₃₋₆ cicloalquilo y piridinileno están opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro grupos R³⁷ que se seleccionan en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxilo, hidroxilo, hidroxil-C₁₋₆ alquilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R² se selecciona entre un grupo que consiste en: R¹⁴OC₁₋₆ alquilo; NR¹⁸R¹⁹C₁₋₆ alquilo; -CONR²¹R²⁰; C₂₋₆ alquenilo, donde el C₂₋₆ alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -OH o -NR¹⁸R¹⁹; C₂₋₆ alquinilo, donde el C₂₋₆ alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -OH o -NR¹⁸R¹⁹; y un grupo -[CH₂]ʸ-G-[CH₂]ʲ-CH₂-N⁺R²²R²³R²⁴ o R² es un compuesto del grupo de fórmulas (2), o R² es un compuesto de fórmula (3); R¹⁴ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo C₁₋₄ alcoxilo; R¹⁸ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R¹⁹ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R²⁰ se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquil-NR¹⁸R¹⁹; R²¹ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; j es un entero en el rango entre cero y 4; y es un entero en el rango entre cero y 4; G es un ligando divalente seleccionado entre el grupo que consiste en: -O-, -(SO₂)-, NR²⁵, una unión, C₂₋₆ alquenileno, C₂₋₆ alquinileno, C₃₋₆ cicloalquileno, heterocicloalquileno monocíclico o bicíclico, -[CONR²⁵]- y -[NR²⁵CO]-; R²⁵ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R²² se selecciona entre el grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, donde el C₁₋₆ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos C₃₋₆ cicloalquilo, fenilo, bencilo, CN, -OR²⁶, -SO₂R²⁶, -CO₂R²⁶, -CONR²⁶R²⁷ o -SO₂NR²⁶R²⁷; C₃₋₁₀ cicloalquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -OR²⁶, -SO₂R²⁶, -CO₂R²⁶, -CONR²⁶R²⁷ o -SO₂NR²⁶R²⁷; y C₄₋₇ heterocicloalquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -OR²⁶, -SO₂R²⁶, -CO₂R²⁶, -CONR²⁶R²⁷ o -SO₂NR²⁶R²⁷; R²⁶ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R²⁷ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R²³ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo, donde el C₁₋₆ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -OR²⁹, -SO₂R²⁹, -CO₂R²⁹, -CONR²⁹R³⁰ o -SO₂NR²⁹R³⁰; R²⁴ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo, donde el C₁₋₆ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -OR³¹, -SO₂R³¹, -CO₂R³¹, -CONR³¹R³² o -SO₂NR³¹R³²; de manera alternativa, R²³ y R²⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que está unidos pueden formar un sistema de anillos heterocíclico saturado monocíclico o bicíclico de 5 - 11 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -OR²⁸, halo, C₁₋₆ alquilo, -SO₂R³³, -CO₂R³³, -CONR³³R³⁴ o -SO₂NR³³R³⁴; y donde el anillo saturado monocíclico o bicíclico de 5 - 11 miembros opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que es oxígeno o nitrógeno o un grupo -SO₂-; o R²² junto con R²³, R²⁴ y el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un sistema de anillos heterocíclico bicíclico en puente; R²⁸ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R²⁹ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R³⁰ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R³¹ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R³² es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R³³ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R³⁴ es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R³⁸ representa uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados en cada caso entre la lista que consiste en: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxilo, hidroxilo, hidroxil-C₁₋₆ alquilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi; donde solamente dos de A, B y D pueden ser al mismo tiempo un átomo de nitrógeno; donde si uno o más grupos N⁺R¹¹R¹²R¹³- o N⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷- están presentes, forman sales cuaternarias con un contraión farmacéuticamente aceptable; y donde los grupos R⁵ a R³⁸, y n pueden tener significados iguales o diferentes en cada caso, si se encuentran presentes en más que un grupo.