Patent AR-054629-A1 (AR)
Title: Derivados de 4 - amino - 5 - fenilisotiazol - 3(2h) - ona, métodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores nucleares de hormonas liver x receptor (
Filed: 2006-07-05
Abstract: Derivados de 4-amino-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, procesos para la preparacion de tales compuestos, a su utilidad para la modulacion de los receptores hormonales nucleares de hormonas Liver X, Receptor (LXR) ? (NR1H3) y/o ? (NR1H2) y en el tratamiento y/o prevencion de afecciones clínicas que incluyen enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, trastornos lipídicos (dislipidemias) asociados o no con resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del síndrome metabolico, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula general (1) o su sal aceptable para uso farmacéutico, donde R1 representa; X que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterocíclilo cada uno sustituido en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno sustituido en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilY o heterociclilY, donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; fenilY o heteroarilY, donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; R3 representa arilo o Het1 donde arilo o Het1 se sustituyen cada uno en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma Independiente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo C1, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa NRaC(O)NRaRa; Het4 o T, donde Het4 o T se sustituyen cada uno en forma opcional en el anillo aromático con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo C1, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa NRaC(O)NRaRa; y donde Het4 o T se sustituyen cada uno en forma opcional en el anillo aromático con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo C1, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, tioxo, Q, Het2, R, Het3, QZ, Het2Z, RZ, Het3Z, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; y en las definiciones anteriores X representa un grupo alquilo saturado o no saturado de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo puede ser opcionalmente interrumpido con uno de los siguientes O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2; Y se une al nitrogeno en la posicion 2 del isotiazol-3(2H)ona 1,1-dioxido y representa un grupo alquileno saturado o no saturado de cadena recta o ramificada, que tiene 1 a 3 ,átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente interrumpido o terminado con uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRc y/o Y se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: OH, F, CN, NRaRa, alquilo C1-4, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb o SO2Rb; Z se une a arilo, Het1, Het4 o T y a uno de los siguientes: Q, Het2, R o Het3, y representa un grupo alquileno saturado o no saturado de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, donde dicho grupo alquileno puede estar opcionalmente interrumpido o terminado con uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2 o es uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2 y/o Z se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: OH, F, CN, NRcRc, C(O)Rc, ORb, SRc, SiRbRbRb, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo C1-3, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, NRaRa, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb , SO2Rb, ORb; Q representa un anillo monocíclico no aromático, saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo C1, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de : F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa; R representa un grupo fenilo que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: halogeno (CI, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo C1, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo C1-4 que se sustituye en forma opcional con uno o más de los siguientes seleccionados en forma independiente de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, o NRaC(O)NRaRa; arilo representa un grupo fenilo que se une a nitrogeno en la posicion 4 en el isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dioxido; T se une a nitrogeno en la posicion 4 del isotiazoi-3(2H)-ona 1,1-dioxido, y representa un anillo bicarbocíclico aromático o en parte aromático compuesto de 8, 9 o 10 átomos de carbono, y donde se encuentra la parte aromática del anillo bicarbociclico que se une a nitrogeno en la posicion 4 del isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dioxido; Het1 se une a nitrogeno en la posicion 4 del isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dioxido, y representa