Patent AR-064708-A1 (AR)
Title: Amidas del acido 3-amino-tetrahidrofuran-3-carboxilico sustituidas y proceso de preparacion estereoselectivo de las mismas.
Inventor: HAN ZHENGXU
Filed: 2007-12-28
Abstract: Reivindicacion 1: Amidas del ácido 3-amino-tetrahidrofurano-3-carboxílico sustituidas caracterizadas porque tiene la formula general (1) con alta pureza optica en el átomo de carbono de la posicion 3 del anillo de tetrahidrofurano, en las que D indica un sistema de anillos bicíclicos sustituidos D1 de formula (2), en la que cada uno de K1 y K4 independientemente entre sí indica -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c o un grupo -C(O), y cada uno de R7a/R7b/R7c independientemente entre sí indica un átomo de fluor, un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, di-(alquil C1-5)-amino, cicloalquilenoimino C3-5 o alquilcarbonilamino C1-5, un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluor, o dos grupos R7b/R7c junto con el átomo de carbono cíclico pueden formar un grupo carbocíclico, saturado, de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros donde los grupos metileno del mismo pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3-, y/o los grupos metileno del mismo, si no están unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluor, y cada uno de K2 y K3 independientemente entre sí indica -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C(O)-, y cada uno de R8a/R8b/R8c independientemente entre sí indica un grupo alquilo C1-5 que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluor, o dos grupos R8b/R8c junto con el átomo de carbono cíclico pueden formar un grupo carbocíclico, saturado, de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, y en ninguno de ellos debe haber más de cuatro grupos seleccionados entre R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c en la formula (2), y X indica un grupo NR1, en el que R1 indica un átomo de hidrogeno o un grupo hidroxi, alquiloxi C1-3, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)-amino, alquilo C1-5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2 o cicloalquilo C3-6, donde los grupos metileno y metilo presentes en los grupos mencionados anteriormente pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxicarbonilo C1-5 o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, amino, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5 o cicloalquilenoimino C4-7, con la condicion de que se excluyan los enlaces O-C-O o O-C-N o N-C-N- y/o de uno a tres átomos de hidrogeno puedan reemplazarse por átomos de fluor, con la condicion de que los grupos metileno o metilo no se unan directamente a un átomo de nitrogeno, y donde A1 se refiere a N o CR10, A2 se refiere a N o CR11, A3 se refiere a N o CR12, donde cada uno de R10, R11 y R12 independientemente entre sí representa un átomo de hidrogeno, fluor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, ciano, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-5, hidroxi, alquiloxi C1-3 , CF3O, CHF2O, CH2FO, o D se refiere a un grupo D2 de formula general (3) en la que A se refiere a A4, un grupo de formula (5) o cuando A se refiere a A5, un grupo de formula general del grupo de formulas (6) en las que m es el numero entero 1 o 2, X1 se refiere a un grupo carbonilo, tiocarbonilo, C=NR9'c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N-CN o sulfonilo, X2 se refiere a un átomo de oxígeno o un grupo -NR9b, X3 se refiere a un grupo carbonilo, tiocarbonilo, C=NR9c, C=N-OR9c, C=N-NO2, C=N-CN o sulfonilo, X4 se refiere a un átomo de oxigeno o un átomo de azufre o un grupo -NR9c, R9a en cada caso, independientemente entre sí, se refiere a un átomo de hidrogeno o halogeno o a un grupo alquilo C1-5, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-5, alcoxi C1-5, alcoxi C1-5-alquilo C1-5, amino, alquilamino C1-5, di- (alquil C1-5)-amino, amino-alquilo C1-5, alquilamino C1-5-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)-amino-alquilo C1-5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-5, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo o alquilcarbonilamino C1-5, donde en los grupos A5 sustituidos de 5 a 7 miembros mencionados anteriormente, los heteroátomos E, CI, Br, I, O o N opcionalmente introducidos con R9a como sustituyente no se separan precisamente con un átomo de carbono de un heteroátomo seleccionado entre N, O, S, cada uno de R9b independientemente entre sí indica un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-5, cada uno de R9c independientemente entre sí indica un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-5, alquilcarbonilo C1-5, alquiloxicarbonilo C1-5 o alquilsulfonilo C1-5, R4 se refiere a un átomo de hidrogeno o halogeno, un grupo alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, donde los átomos de hidrogeno del grupo alquilo C1-3 o alcoxi C1-3 pueden reemplazarse opcionalmente total o parcialmente por átomos de fluor, un grupo alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, nitrilo, nitro o amino, R5 indica un átomo de hidrogeno o halogeno o un grupo alquilo C1-3, R3 indica un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3, y M indica un anillo tiofeno de acuerdo con la formula (7), que está unido al grupo carbonilo en la formula (1) en la posicion 2 y que está sustituido en la posicion 5 con R2 y opcionalmente también con R6, donde R2 indica R2a un átomo de hidrogeno, fluor o yodo, o R2b un grupo metoxi, alquilo C1-2, formilo, NH2CO, o R2c un grupo cloro, bromo o etinilo, R6 indica un átomo de hidrogeno, fluor, cloro, bromo o yodo o un grupo alquilo C1-2 o amino, donde, a menos que se indique otra cosa, por la expresion ôátomo de halogenoö mencionado anteriormente en este documento en las definiciones se pretende indicar un átomo seleccionado entre fluor, cloro, bromo y yodo, y donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquiloxi contenidos en las definiciones mencionadas anteriormente que tienen más de dos átomos de carbono pueden ser, a menos que se indique otra cosa, de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquil en los grupos dialquilados mencionados anteriormente, por ejemplo los grupos dialquilamino, pueden ser iguales o diferentes, y los átomos de hidrogeno de los grupos metilo o etilo contenidos en las definiciones anteriores, a menos que se indique otra cosa, pueden reemplazarse total o parcialmente por átomos de fluor, los tautomeros, enantiomeros, diastereomeros, mezclas y sales de las mismas. Reivindicacion 9: Un método para la preparacion de amidas del ácido 3-amino-tetrahidrofurano-3-carboxílico sustituidas de formula general (1) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con alta pureza optica en el carbono de la posicion 3 del anillo de tetrahidrofurano, caracterizado porque los enantiomeros se separan por cromatografía en columna quiral.