Patent AR-047709-A1 (AR)
Title: Derivados de 3-quinolincarbonitrilo con actividad inhibidora de proteina quinasa, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la cascada de senalizacion ras/raf/mek
IPC: C07D401/04
Filed: 2005-02-18
Abstract: Estos compuestos son utiles en la prevencion o inhibicion de enfermedades asociadas con la cascada de senalizacion Ras/Raf/MEK en un mamífero, tales como neoplasmas, accidentes cerebro-vasculares, osteoporosis, cáncer, artritis reumatoidea, enfermedades inflamatorias, enfermedad poliquística renal y polipos en el colon, y métodos de preparacion de los compuestos de formula (1) e intermediarios. Reivindicacion 1: Un compuesto de Formula (1) en la cual: Ar es un cicloalquilo C3-7, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6, un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo integrado por un halogeno, un alquilo C1-6, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, azido, un hidroxialquilo C1-6, un halometilo, un alcoximetilo C2-7, un alcanoiloximetilo C2-7, un alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, un hidroxi, un trifluorometilo, un ciano, un nitro, un carboxi, un alcoxicarbonilo C2-7, un alcanoílo C2-7, un benzoílo, un amino, un alquilamino C1-6, un dialquilamino C2-12, un alcanoilamino C1-6, un alquenoilamino C3-8, un alquinoilamino C3-8, un alcanoiloxi C1- 6, un alquenoiloxi C3-8, un alquinoiloxi C3-8, un carbamoilo, un N-alquilcarbamoilo C2-7, un N,N-dialquilcarbamoilo C3-13, un carboxialquilo C2-7, un carboalcoxialquilo C3-8, un aminoalquilo C1-5, un N-alquilaminoalquilo C2-9, un N,N- dialquilaminoalquilo C3-10, un N-alquilaminoalcoxi C3-9, un N,N-dialquilaminoalcoxi C4-10, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; un sistema anular arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente mono-, di-, tri, o tetra-sustituido con un sustituyente que comprende un halogeno, un oxo, un tiocarbonilo, un alquilo C1-6, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, azido, un hidroxialquilo C1-6, un halometilo, un alcoximetilo C2-7, un alcanoiloximetilo C2-7, un alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, un hidroxi, un trifluorometilo, un ciano, un nitro, un carboxi, un alcoxicarbonilo C2-7, un alcanoílo C2-7, un fenoxi, un fenilo, un tiofenoxi, un benzoílo, un bencilo, un amino, un alquilamino C1-6, un dialquilamino C2-12, un fenilamino, un bencilamino, un alcanoilamino C1-6, un alquenoilamino C3-8, un alquinoilamino C3-8, un carboxialquilo C2-7, un carboalcoxialquilo C3-8, un aminoalquilo C1-5, un N-alquilaminoalquilo C2-9, un N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, un N-alquilaminoalcoxi C3-9, un N,N-dialquilaminoalcoxi C4-10, un mercapto, un metilmercapto, un alcanoiloxi C1-6, un alquenoiloxi C3-8, un alquinoiloxi C3-8, un carbamoilo, un N-alquilcarbamoilo C2-7, un N,N-dialquilcarbamoilo C3-13, y un benzoilamino; un radical de la forma: -A'-T-L- en la cual A' es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo; donde el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente que comprende un alquilo C1-6, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, azido, un hidroxialquilo C1-6, un halogeno, un halometilo, un alcoximetilo C2-7, un alcanoiloximetilo C2-7, un alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, hidroxi, un trifluorometilo, un ciano, un nitro, un carboxi, un alcoxicarbonilo C2-7, un alcanoílo C2-7, un fenoxi, un fenilo, un tiofenoxi, un benzoílo, un bencilo, un amino, un alquilamino C1-6, un dialquilamino C2-12, un fenilamino, un bencilamino, un alcanoilamino C1-6, un alquenoilamino C3-8, un alquinoilamino C3-8, un carboxialquilo C2-7, un carboalcoxialquilo C3-8, un aminoalquilo C1-5, un N-alquilaminoalquilo C2-9, un N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, un N-alquilaminoalcoxi C3-9, un N,N-dialquilaminoalcoxi C4-10, un mercapto, un metilmercapto, un alcanoiloxi C1-6, un alquenoiloxi C3-8, un alquinoiloxi C3-8, un carbamoilo, un N- alquilcarbamoilo C2-7, un N,N-dialquilcarbamoilo C3-13, y benzoilamino; T está sustituido en un carbono del anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo con -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, - SO(CH2)m-, -SO2(CH2)m-, -CO(CH2)m-, -(CH2)mCO-, -(CH2)mSO-, -(CH2)mSO2- o -(CH2)mNR-; L es un anillo imidazolico o fenilo donde el anillo imidazolico o fenilo está opcionalmente sustituido en un carbono o nitrogeno con uno, dos o tres sustituyentes que comprenden un alquilo C1-6, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, azido, un hidroxialquilo C1-6, un halogeno, un halometilo, un alcoximetilo C2-7, un alcanoiloximetilo C2-7, un alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, un hidroxi, un trifluorometilo, un ciano, un nitro, un carboxi, un alcoxicarbonilo C2-7, un alcanoílo C2-7, un fenoxi, un fenilo, un tiofenoxi, un benzoílo, un bencilo, un amino, un alquilamino C1-6, un dialquilamino C2-12, un fenilamino, un bencilamino, un alcanoilamino C1-6, un alquenoilamino C3-8, un alquinoilamino C3-8, un carboxialquilo C2-7, un carboalcoxialquilo C3-8, un aminoalquilo C1-5, un N-alquilaminoalquilo C2-9, un N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, un N-alquilaminoalcoxi C3-9, un N,N-dialquilaminoalcoxi C4-10, un mercapto, un metilmercapto, un alcanoiloxi C1-6, un alquenoiloxi C3-8, un alquinoiloxi C3-8, un carbamoilo, un N-alquilcarbamoilo C2-7, un N,N-dialquilcarbamoilo C3-13, un benzoilamino, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros donde le anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y donde el anillo heteroarilo puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente que comprende un halogeno, un oxo, un tiocarbonilo, un alquilo C1-6, un alquenilo C2- 6, un alquinilo C2-6, azido, un hidroxialquilo C1-6, un halometilo, un alcoximetilo C2-7, un alcanoiloximetilo C2-7, un alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, un hidroxi, un trifluorometilo, un ciano, un nitro, un carboxi, un alcoxicarbonilo C2-7, un alcanoílo C2-7, un fenoxi, un fenilo, un tiofenoxi, un benzoílo, un bencilo, un amino, un alquilamino C1-6, un dialquilamino C2-12, un fenilamino, un bencilamino, un alcanoilamino C1-6, un alquenoilamino C3-8, un alquinoilamino C3-8, un carboxialquilo C2-7, un carboalcoxialquilo C3-8, un aminoalquilo C1-5, un N-alquilaminoalquilo C2-9, un N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, un N-alquilaminoalcoxi C3-9, un N,N-dialquilaminoalcoxi C4-10, un mercapto, un metilmercapto, un alcanoiloxi C1- 6, un alquenoiloxi C3-8, un alquinoiloxi C3-8, un carbamoilo, un N-alquilcarbamoilo C2-7, un N,N-dialquilcarbamoilo C3-13, y un benzoilamino ; m es 0-3; n es 0-1; X es NH, O, S o NR; R es alquilo C1-6; R1, R2, R3 y R4 son un hidrogeno, un halogeno, un hidroxi, un amino, un hidroxiamino, un trifluorometilo, un trifluorometoxi, un mercapto, un alquilo C1-6, un cicloalquilo C3-8, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un alqueniloxi C2-6, un alquiniloxi C2-6, un hidroxialquilo C1-6, un mercaptoalquilo C1-6, un halometilo, un alcoximetilo C2-7, un alcoxi C1-6, un 2-metoxietoxi, un 2-(2-metoxietoxi)etoxi, un cicloalcoxi C3-8, un alquiltio C1-6, un cicloalquiltio C3-8, un alquilsulfinilo C1-6, un alquenilsulfonamido C2-6, un alquinilsulfonamido C2-6, un alquilcarboxamido C2-7, un (N-alquil)alquilcarboxamido C3-13, un alquenilcarboxamido C3-7, un (N-alquil)alquenilcarboxamido C4-13, un alquinilcarboxamido C3-7, un (N-alquil)alquinilcarboxamido C4-13, ciano, nitro, carboxi, un alcoxicarbonilo C2-7, un alcanoílo C2-7, un alquenoílo C3-7, un N-alquil-N-alquenilamino C4-12, un N,N-dialquenilamino C6-12, fenilamino, bencilamino, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, un alquilamino C1-6, un alcanoiloxi C2-7, un alquenoiloxi C3-8, un alquinoiloxi C3-8, un carbamoilo, un N-alquilcarbamoilo C2-7, un N,N-dialquilcarbamoilo C3-13, un dialquilamino C2-12, un grupo alcanoiloximetilo C2-7, un grupo alquenoiloximetil C2-7, un grupo alquinoiloximetil C2-7, azido, benzoilo, un carboxialquilo C2-7, y un carboalcoxialquilo C3-8, -NR6C(O)H; -N(C(O)R6)C(O)R6; -Y-(C(R6)2)p-Het1; -Y-(C(R6)2)p-Het1-(C(R6)2)q-Z-(C(R6)2)r-Het2; Het1 es un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrogeno, oxígeno o azufre, tales como, pero sin limitaciones, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-oxido, tiomorfolina S,S-dioxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piperazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3- dioxolanpirrol, tetrahidropirano y diazepán; donde Het1 es opcionalmente mono- o di-sustituido en un carbono o un nitrogeno con R6; opcionalmente mono- o di-sustituido en un carbono con hidroxi, -N(R6)2 o -OR6; opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono con los radicales monovalentes -(C(R6)2)s-OR6 o -[(C(R6)2)s-N(R6)2]; u opcionalmente mono o di-sustituido en un carbono saturado con los radicales divalentes =O u -O(C(R6)2)s-O-; Het2 es un heteroarilo seleccionado del grupo que comprende morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-oxido, tiomorfolina S,S-dioxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolanpirrol y tetrahidropirano; donde Het2 es opcionalmente mono- o di-sustituido en un carbono o un nitrogeno con R6; opcionalmente mono- o di-sustituido en un carbono con hidroxi, -N(R6)2 o -OR6; opcionalmente mono- o di-sustituido en un carbono con los radicales monovalentes -(C(R6)2)s-OR6 o -[(C(R6)2)s-N(R6)2]; u opcionalmente mono- o di-sustituido en un carbono saturado con los radicales divalentes =O u - -O(C(R6)2)s-O-; R6 es hidrogeno, un alquilo C1- 6, un alquenilo C2-6, un alquinilo C2-6, un cicloalquilo C1-6, un alcanoílo C2-7, un carbamoilalquilo C2-7, un hidroxialquilo C1-6, un hidroxicicloalquilo C3-6, un carboxialquilo C2-7, pirrolidina, piperidina o imidazol opcionalmente sustituidos con metilo; un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halogeno, un alcoxi C1-6, trifluorometilo, amino, un alquilamino C1-3, un dialquilamino C2-6, nitro, ciano, azido, halometilo, u