Patent AR-044499-A1 (AR)
Title: Pirimidinas sustituidas con indano inhibidoras de la replicacion del hiv
IPC: A61P/
Filed: 2004-02-20
Abstract: Compuesto, proceso para su preparación, composición farmacéutica y uso como medicamento en el tratamiento de las infecciones por HIV. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el cual a1=a2=a3=a4 representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1-b2-b3- representa un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2- (b-1); n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso en que -a1=a2-a3=a4- es (a-1), luego n también puede ser 5; m es 0, 1, 2, 3; q es 0, 1 ó 2; p es 1 ó 2; R1 es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo C1-6; alquilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-6 substituido con formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6; alquiloxi C1-6alquilcarbonilo C1-6 substituido con alquiloxicarbonilo C1-6; cada R2 representa independientemente hidroxi, halo, alquilo C1-6 optativamente substituido con ciano o con -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 optativamente substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 optativamente substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquiloxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, nitro, NR13R14, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2,-NHC(=O)R6,-C(=NH)R6 o un radical de fórmula (2) en la cual cada A1, es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6; X1 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiilo C1-4, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)-NR13-, -X2-alcanodiilo C1-4- o -alcanodiilo C1-4-X2-; X2 es - NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p; R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, -C(N=O-R8)-alquilo C1-4, R7 o -X3-R7; o bien alquilo C1-6 substituido con uno o más substituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7, y además de la mencionada lista de substituyentes, dos átomos de hidrógeno geminales de dicho alquilo C1-6 también pueden ser reemplazados por un alcanodiilo C2-5 formando así un anillo de espiro; alquiloxi C1-6alquilo C1-6 optativamente substituido con uno o más substituyentes cada uno de los cuales es seleccionado entre hidroxi, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquenilo C2-6 substituido con uno o más substituyentes cada uno de los cuales es seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; alquinilo C2-6 substituido con uno o más substituyentes cada uno de los cuales es seleccionado entre halo, hidroxi, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 o R7; X3 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-alcanodiilo C1-4-, -alcanodiilo C1-4-X2a-,- alcanodiilo C1-4-X2b-alcanodiilo C1-4, -C(=N-OR8)-alcanodiilo C1-4-;donde X2a es -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; donde X2b es -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; R4 es halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, -C(=O)-NR13R14, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, formilo, -NR13R14 o R7; R5 es hidrógeno; arilo; formilo; alquilcarbonilo C1-6; alquilo C1- 6; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-6 substituido con formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6 o alquilcarboniloxi C1-6; alquiloxi C1-6alquilcarbonilo C1-6 substituido con alquiloxicarbonilo C1-6; R6 es alquilo C1-4, NR13R14 o polihaloalquilo C1-4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar optativamente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1-4; R7a es carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar optativamente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di (alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, -C(=O)-NR13R14, -CH(=N-O-R8); R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4; R9 y R10 cada uno independientemente es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; NR13R14; -C(=O)-NR13R14; -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 antes mencionados puede estar individual y optativamente substituido con uno o dos substituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, imino, NR13R14, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, - C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C (=NH)R6,R7; o bien R9 yR10 pueden ser tomados en conjunto para formar un radical bivalente o trivalente de las fórmulas -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1); -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d- 4); -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6), =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 es ciano; alquilcarbonilo C1-4; alquiloxicarbonilo C1-4; -C(=O)-NR13R14; o alquilo C1-4 optativamente substituido con alquiloxi C1-4, ciano, NR13R14 o -C(=O)- NR13R14; R12 es hidrógeno o alquilo C1-4; cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, Het, alquilo C1-6 optativamente substituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 optativamente substituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C2-6 optativamente substituido con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo C1-6 optativamente substituido con ciano o -C(=O)-NR13R14; R16 es R7 o alquilo C1-6 optativamente substituido con ciano o -C(=O)-NR13R14; R17, en caso de estar presente, es independientemente en cada caso ciano, halo, hidroxi,-C(=O)-NR13R14, alquilo C1-6 optativamente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre ciano, -C(=O)-NR13R14 o halo; alquenilo C2-6 optativamente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre ciano,-C(=O)-NR13R14 o halo; alquinilo C2-6 optativamente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre ciano, -C (=O)-NR13R14 o halo; y, en lo posible, R17 también puede estar unido a la porción -b1-b2-b3- por un doble enlace, por lo cual R17 es entonces =O, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, =N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7, o =CH-R15; donde =CH2 puede estar optativamente substituido con ciano, hidroxi, halo, nitro; Q representa hidrógeno, alquilo C1-6, halo, polihaloalquilo C1-6, -C(=O)-NR13R14, o -NR9R10; Z es C-Y, donde, Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1- 6,alquiloxicarbonilo C1-6, carbonilo, ciano, nitro, NR13R14, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR8, -NH-S(=O)R8, -NH-SO2-R8, -NH-SO2-(alcanodiilo C1-4)-CO-N(R8)2-, -C(=O)R8, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R8, -C(=O)-NH-R8, - C(=NH)R8, arilo o alquenilo C2-6 optativamente substituido con uno o más átomos de halo; alquinilo C2-6 optativamente substituido con uno o más átomos de halo; alquilo C1-6 substituido con ciano o con -C(=O)R8; arilo es fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6NR13R14, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1- 6, alquiloxi C1-6-carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, -C(=O)-NR13R14, R7 o -X3-R7; Het es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede estar optativamente substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes cada uno de los cuales es independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, -C(=O)-NR13R14, -CH(=N-O-R8).