Patent AR-123701-A1 (AR)
Title: Preparación de derivados de oxindol como nuevos inhibidores de la diacilglicerol o-aciltransferasa 2
Inventor: LIM YEON
IPC: C07D487/04
Filed: 2021-10-06
Abstract: Se inventan compuestos de fórmula [1] y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, que son inhibidores de DGAT2. También se proporcionan métodos de preparación de compuestos de fórmula [1], composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula [1] y métodos de uso de estos compuestos para tratar la esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), fibrosis, diabetes mellitus de tipo 2, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, declive cognitivo, demencia, enfermedades cardiorrenales tales como enfermedades renales crónicas e insuficiencia cardíaca y enfermedades y afecciones relacionadas, que comprenden administrar un compuesto de fórmula [1] a un paciente que lo necesita.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: X, Y y Z se seleccionan independientemente entre N o C(R⁵); R¹ es (1) fenilo sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 R⁶, (2) heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 R⁶, o (3) heteroarilo condensado de 8 a 10 miembros que contiene 1, 2, 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 R⁶; R²ᵃ y R²ᵇ se seleccionan independientemente entre (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxi, (4) alquilo (C₁₋₆), (5) haloalquilo (C₁₋₆), (6) R²ᵃ y R²ᵇ se unen para formar espirocicloalquilo (C₃₋₈) sin sustituir u opcionalmente monosustituido, disustituido con alquilo C₁₋₃, halógeno, OH, o (7) R²ᵃ y R²ᵇ se unen para formar espiro heterociclilo de 4 a 8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S en donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 R⁷; R³ es (1) heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, (2) heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, (3) -alquil (C₁₋₆)-heteroarilo, en donde el heteroarilo es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, (4) -alquil (C₁₋₆)-arilo, (5) -alquil (C₁₋₆)-heterociclilo, en donde el heterociclilo es un anillo de 3 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, (6) -alquilo (C₁₋₆), (7) -cicloalquilo (C₃₋₆), (8) -hidroxialquilo (C₁₋₆), (9) -alquil (C₁₋₆)-S(O)₂-NR⁸ᵃR⁸ᵇ, o (10) -alquil (C₁₋₆)-S(O)₂-alquilo (C₁₋₃), en donde cada cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 R⁹, y en donde cada alquilo, arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 R¹⁰; R⁴ es (1) hidrógeno, (2) alquilo (C₁₋₃), o R³ y R⁴ se combinan junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo mono- o bicíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el anillo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 R¹¹; cuando está presente, cada R⁵ se selecciona entre (1) hidrógeno, (2) alquilo (C₁₋₃), (3) haloalquilo (C₁₋₃), (4) ciano, o (5) halógeno; cuando está presente, cada R⁶ se selecciona independientemente entre (1) ciano, (2) halógeno, (3) -O-alquilo C₁₋₆, (4) cicloalquilo (C₃₋₆), opcionalmente sustituido con halógeno u OH, (5) -(C=O)NH₂, (6) cicloalquiloxi (C₃₋₆) en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halógeno u OH, (7) hidroxi, (8) -NR¹¹R¹¹, (9) -NH(C=O)alquilo (C₁₋₆), (10) amina cíclica (C₂₋₆), opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes halógeno, (11) haloalquil (C₁₋₆)-, (12) O-haloalquil (C₁₋₆)- opcionalmente sustituido con OH, (13) -O-alquil (C₀₋₃)-cicloalquilo (C₃₋₆) opcionalmente sustituido con uno o dos halógeno, (14) -SO₂alquilo (C₁₋₆), (15) -SO₂NHalquilo (C₁₋₆), (16) -S-alquilo C₁₋₆, (17) -S-haloalquilo C₁₋₆, o (18) alquilo (C₁₋₆); cuando está presente, cada R⁷ se selecciona independientemente entre (1) alquilo (C₁₋₃), (2) halógeno, (3) alcoxi (C₁₋₃)-, (4) haloalquil (C₁₋₃)-, o (5) hidroxi; cuando están presentes, R⁸ᵃ y R⁸ᵇ se seleccionan independientemente entre (1) hidrógeno, (2) alquilo (C₁₋₃), o (3) cicloalquilo (C₃₋₇); cuando está presente, cada R⁹ se selecciona independientemente entre (1) alquilo (C₁₋₃), (2) haloalquil (C₁₋₃)-, (3) oxo, (4) cicloalquilo (C₃₋₆), (5) -N(R¹¹)₂, (6) hidroxi, (7) alcoxil (C₁₋₃)-, (8) ciano, (9) halógeno, (10) -SO₂alquilo (C₁₋₆), (11) -alquil (C₁₋₆)-SO₂alquilo (C₁₋₆), (12) -C(O)alquilo (C₁₋₃), o (13) O-alquilo (C₁₋₃); cuando está presente, R¹⁰ se selecciona independientemente entre (1) hidrógeno, (2) alquilo (C₁₋₃), (3) alcoxi (C₁₋₃)-, (4) hidroxi, (5) halógeno, (6) alquil (C₁₋₃)-S-, (7) haloalquil (C₁₋₃)-, o (8) N(R¹¹)₂; R¹¹, cuando está presente, es independientemente (1) hidrógeno, o (2) alquilo (C₁₋₃).