Patent ES-2613453-T3 (ES)
Title: Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina
Inventor: HONG HAO
IPC: C07D239/50
Filed: 2012-12-27
Granted: 2017-05-24
Abstract: Método para sintetizar diclorhidrato de sapropterina, caracterizado porque comprende las siguientes etapas específicas: etapa 1: añadir (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol, óxido de trifenilfosfina y un tamiz molecular de 4A en presencia de una disolución en tetrahidrofurano de un catalizador de samario que tiene una concentración del 5% al 10%, después de agitar de manera uniforme, controlar la temperatura del sistema a de 0ºC a 25ºC, añadir un oxidante, y añadir una materia prima principal, el compuesto 1 **Fórmula** al sistema después de añadir el oxidante, en el que X>=NH u O, R>=alcano C1 a C6 o bencilo, hacer reaccionar durante de 20 a 36 horas mientras se mantiene la temperatura, luego añadir ácido cítrico al sistema para detener la reacción, y realizar centrifugación, concentración y rectificación para obtener el compuesto 2 que tiene una fórmula estructural de **Fórmula** cuando X es NH, el compuesto 1 es crotonato de alquilo o benzamida, y el compuesto 2 es (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-alquilamida; cuando X es oxígeno, el compuesto 1 es crotonato de alquilo o crotonato de bencilo y el compuesto 2 es (2S,3R)-butirato de 2,3 epoxi-alquilo o (2S,3R)-butirato de 2,3-epoxi-bencilo, en el que la razón molar de **Fórmula** con respecto al catalizador de samario es de 1:0,05 a 0,5, la razón molar de **Fórmula** con respecto a (R)-(+)-1,1'-bi-2-naftol es de 1:0,05 a 0,5, la razón molar de**Fórmula** con respecto a óxido de trifenilfosfina es de 1:0,05 a 0,5, la razón en masa de**Fórmula** con respecto al tamiz molecular de 4A es de 1:5 a 15, la razón molar de**Fórmula** con respecto al oxidante es de 1:0,5 a 3, y la razón molar de **Fórmula** con respecto a ácido cítrico es de 1:0,05 a 0,5; el oxidante en la etapa 1 es N-bromobutanimida, ácido meta-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno que tiene una concentración del 35% o una disolución en tolueno de hidroperóxido de terc-butilo que tiene una concentración del 50%; etapa 2: añadir un ácido de Lewis en presencia de acetona, controlar la temperatura a de 10ºC a 30ºC, añadir el compuesto 2, hacer reaccionar durante de 5 a 10 horas mientras se mantiene la temperatura, añadir una disolución acuosa de base inorgánica que tiene una concentración del 5% al 10% al sistema, y realizar separación de líquido, extracción y concentración al sistema para obtener el compuesto 3 que tiene una fórmula estructural de **Fórmula** cuando X es NH, el compuesto 3 es (4S,5S)-2,3-acetónidoalquilbutiramida o (4S,5S)-2,3-acetónido-bencilbutiramida; cuando X es oxígeno, el compuesto 3 es (4S,5S)-butirato de 2,3-acetónido-alquilo o (4S,5S)-butirato de 2,3-acetónido-bencilo; en el que la razón molar del compuesto 2 con respecto a acetona es de 1:1 a 4; la razón molar del compuesto 2 con respecto al ácido de Lewis es de 1:0,1 a 1; y la razón molar del compuesto 2 con respecto a la base inorgánica es de 1:0,5 a 3; etapa 3: añadir el compuesto 3 en presencia de un disolvente polar, aumentar la temperatura hasta de 25ºC a 40ºC, añadir agua pura y una disolución alcalina, hacer reaccionar durante de 3 a 8 horas mientras se mantiene la temperatura, realizar centrifugación, disolver una torta de filtración en un disolvente polar que es el mismo que el disolvente de reacción polar, añadir un reactivo de resolución, mantener la temperatura a de 15ºC a 30ºC durante de 3 a 5 horas, realizar centrifugación y secado para obtener el compuesto 4, es decir, (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de 1-fenilalquilamina que tiene una fórmula estructural de **Fórmula** en la que n>=0,1; en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente de reacción polar es de 1 g/de 3 a 10 ml; la razón molar del compuesto 3 con respecto a agua pura es de 1:0,5 a 3; la razón molar del compuesto 3 con respecto a una sustancia alcalina en la disolución alcalina es de 1:0,5 a 2; la razón de la cantidad de uso del compuesto 3 con respecto a la del disolvente polar para disolver la torta de filtración es 1 g/de 2 a 10 ml; la razón molar del compuesto 3 con respecto al reactivo de resolución es de 1:1 a 5; el disolvente polar es tetrahidrofurano, metanol o etanol, el agente de resolución es L-alfafeniletilamina o L-alfa-anfetamina; etapa 4: añadir el compuesto 4 en presencia de un disolvente etérico, luego añadir una disolución acuosa de ácido inorgánico que tiene una concentración del 5% al 10% al sistema para regular el pH a de 1 a 3, controlar la temperatura a de -10ºC a 10ºC, mantener la temperatura durante 1 hora, realizar 5 separación de líquido para obtener una fase orgánica, añadir N,N-diisopropiletilamina a la fase orgánica, y concentrar el sistema para obtener el compuesto 5, es decir, ácido (4S,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-metanoico que **Fórmula** tiene una fórmula estructural de en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 4 con respecto a la del disolvente etérico es de 1 g/de 3 a 10 ml y la razón molar del compuesto 4 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:0,8 a 3; etapa 5: añadir el compuesto 5 y N,N-diisopropiletilamina en presencia de un disolvente etérico, reducir la temperatura hasta de -30ºC a 0ºC, añadir a cloroformiato, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas mientras se mantiene la temperatura, introducir un gas de diazometano durante de 1 a 2 horas, añadir una disolución de clorhidrato-etanol, hacer reaccionar durante de 1 a 2 horas, añadir un reactivo alcalino para regular el valor de pH a de 7 a 9, realizar extracción, separación de líquido y concentración para obtener el compuesto 6, es decir, (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-cloroacetil-1,3-dioxolano que tiene una fórmula estructural de**Fórmula** en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 5 con respecto a la del disolvente etérico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razón molar del compuesto 5 con respecto a N,N-diisopropiletilamina es de 1:1 a 5; la razón molar del compuesto 5 con respecto al cloroformiato es de 1:1 a 3; y la razón molar del compuesto 5 con respecto al cloruro de hidrógeno en la disolución de clorhidrato-etanol es de 1:1 a 5; etapa 6: añadir el compuesto 6, un trinitruro y un catalizador en presencia de un disolvente polar, hacer reaccionar el sistema a de 15ºC a 40ºC durante de 20 a 30 horas mientras se mantiene la temperatura, luego realizar filtración y concentración para obtener una disolución del compuesto 7 que se usa directamente en la siguiente etapa; el compuesto 7 es (4S,5S)-2,2,5-trimetil-5-(2-azidoacetil)-1,3-dioxolano**Fórmula** que tiene una fórmula estructural de en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 6 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razón molar del compuesto 6 con respecto al trinitruro es de 1:1 a 4; y la razón molar del compuesto 6 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,8; el disolvente polar es acetonitrilo, metanol, etanol, acetona o tetrahidrofurano; etapa 7: añadir trifenilfosfina y agua, o paladio sobre carbono e hidrógeno, o níquel Raney e hidrógeno en presencia de un disolvente etérico, regular el pH del sistema a de 1 a 4 con un reactivo de ácido, añadir una disolución del compuesto 7, mantener la temperatura a de 10ºC a 30ºC, hacer reaccionar durante de 5 a 10 horas, realizar filtración por succión y concentración para obtener un filtrado que contiene el compuesto 8, usándose el filtrado directamente en la siguiente etapa o separándose un sólido del compuesto 8 del filtrado para su uso en la siguiente etapa; el compuesto 8 es (3S,4S)-1-amino-3,4-dihidroxi-2-pentanona que tiene**Fórmula** una fórmula estructural de en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la del disolvente etérico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razón molar del compuesto 7 con respecto a trifenilfosfina es de 1:0,1 a 3; la razón de la cantidad de uso del compuesto 7 con respecto a la de agua es de 1:0,1 a 3; la razón en masa del compuesto 7 con respecto a paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono o níquel Raney es de 1:0,05 a 0,6; se introduce el hidrógeno hasta que la presión del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa; etapa 8: añadir un catalizador, el compuesto A, es decir, 2-amino-6-cloro-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona que tiene una fórmula estructural de , el compuesto 8, y un reactivo alcalino en presencia de un disolvente alcohólico y agua pura, hacer reaccionar el sistema a de 30ºC a 80ºC durante de 4 a 8 horas mientras se mantiene la temperatura, añadir una disolución tampón para regular el pH del sistema a de 6 a 8, y filtrar el sistema para obtener el compuesto 9, es decir, 2-acetilamino-5-nitro-6-((3S,4S)-3,3-dihidroxi-2 oxo-pentilamino)-pirimidin-4-ona que tiene una fórmula estructural de**Fórmula** en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la del disolvente alcohólico es de 1 g/de 5 a 15 ml; la razón de la cantidad de uso del compuesto 8 con respecto a la de agua pura es de 1 g/de 1 a 5 ml; la razón molar del compuesto 8 con respecto al compuesto A es de 1:1 a 1,5; la razón molar del compuesto 8 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,5; y la razón molar del compuesto 8 con respecto al reactivo alcalino es de 1:3 a 8; etapa 9: añadir un catalizador en presencia del compuesto 9 y un disolvente polar, introducir hidrógeno hasta que la presión del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa, controlar la temperatura del sistema a de 15ºC a 30ºC y la presión a de 0,4 a 0,9 MPa, hacer reaccionar durante de 18 a 24 horas, filtrar el sistema, y regular el pH del sistema a de 11 a 12 con un reactivo alcalino para obtener una disolución del compuesto 10 que va a usarse directamente en la siguiente etapa, el compuesto 10 es acetilamino-7,8-dihidropteridina que**Fórmula** tiene una fórmula estructural de en el que la razón de la cantidad de uso del compuesto 9 con respecto a la del disolvente polar es de 1 g/de 20 a 50 ml y la razón en masa del compuesto 9 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6; el disolvente polar es agua pura, metanol o etanol; etapa 10: añadir un catalizador en presencia de la disolución del compuesto 10 obtenido en la etapa 9, introducir hidrógeno hasta que la presión del sistema es de 0,4 a 0,9 MPa, controlar la temperatura del sistema a de 10ºC a 30ºC, controlar la presión a de 0,4 a 0,9 MPa, hacer reaccionar durante de 72 a 84 horas, realizar extinción en ácido clorhídrico diluido que tiene una concentración del 10% al 20% después de hacer reaccionar meticulosamente, y realizar filtración por succión y secado al sistema para obtener el compuesto 11, es decir, un producto objetivo, un producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina y, además cristalizar y purificar el producto en bruto de diclorhidrato de sapropterina con un disolvente alcohólico o un disolvente de cetona a de 0ºC a 40ºC para obtener un producto puro de diclorhidrato de sapropterina, en el que la razón en masa del compuesto 10 con respecto al catalizador es de 1:0,05 a 0,6; la razón molar del compuesto 10 con respecto a ácido clorhídrico es de 1:3 a 10; y la razón de la cantidad de uso del compuesto 10 con respecto a la del disolvente alcohólico o el disolvente de cetona es de 1 g/de 5 a 25 ml.