Patent AR-069777-A1 (AR)
Title: Moduladores imidazolo-, oxazolo-, tiazolopirimidina del trpv1
Filed: 2008-12-17
Abstract: Se describen ciertos compuestos de imidazolo-, oxazolo- y tiazolopirimidina moduladores del TRPV1 (receptor potencial de canal cationico). Los compuestos se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos y condiciones mediadas por la actividad de TRPV1, tales como dolor, artritis, prurito, tos, asma o enfermedad inflamatoria intestinal. Proceso e intermediario. Reivindicacion 1: Una composicion de materia seleccionada del grupo que consiste en: (a) compuestos de la formula (1): en la cual: R1 es -H; -NRaRb; un grupo -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, o -SO2-alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con un sustituyente -OH, -Oalquilo C1-4, o -NRcRd; donde Ra y Rb son, en cada caso en forma independiente, -H; -alquilo C1-6; un grupo -alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente -OH, -Oalquilo C1-4, o un grupo -NReRf; o un cicloalquilo monocíclico saturado, -alquil C1-(cicloalquilo monocíclico saturado), -alquil C1-(heterocicloalquilo monocíclico saturado ligado por carbonos), bencilo, o -alquil C1-(heteroarilo monociclico), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -OH, -Oalquilo C1-4, -NRpRq, o fluor; o, Ra y Rb en conjunto con el nitrogeno de enlace de -NRaRb forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquil C1-2-OH, -alquil C1-2-Oalquilo C1-2, -OH, -Oalquilo C1-4, -NRpRq, fluor, -CO2H, y sustituyentes cicloalquilo monocíclico; donde Rc y Rd son, en cada caso en forma independiente, -H o alquilo C1-6; o Rc y Rd en conjunto con el nitrogeno de enlace de -NRcRd forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; Re y Rf son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; o Re y Rf en conjunto con su nitrogeno de enlace de -NReRf forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; y Rp y Rq son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; o Rp y Rq en conjunto con el nitrogeno de enlace de -NRpRq forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; R2 es: 1) un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rg donde cada sustituyente Rg es -alquilo C1-6, -OH, -Oalquilo C1-6, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, -C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -C(Rj)2-CN, -C(Rj)2-CO2alquilo C1-4, -C(Rj)2-CO2H, -C(Rj)2-CON(Rh)Ri, -C(Rj)2-CH2N(Rh)Ri, o -C(Rj)2-OH; o dos sustituyentes Rg adyacentes se unen para formar -OalquilC1-2O-, -alquil C2-6O-o -alquil C2-6N(Rh)-; donde Rh y Ri son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; o Rh y Ri en conjunto con su nitrogeno de enlace de -NRhRi forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; donde cada Rj es de modo independiente -H, -alquilo C1-6, o -CF3; o ambos sustituyentes Rj, junto con el carbono al cual están conectados forman un anillo de cicloalquilo monocíclico; o 2) un anillo de tiadiazolilo o de heteroarilo monociclico de seis miembros, cada uno de los cuales está sustituido con -CF3 o terc-butilo; R3 es -H, -CH3, -CF3, halo, -CN, -COalquilo C1-6, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -C(O)N(Rk)Rl, -CH2N(Rk)RI, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -S-Si(alquil C1-6)3, -SO2CF3, o -SO2N(Rk)Rl o un anillo de fenilo o de heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con -OH, -CH2N(Rk)Rl, -C(O)N(Rk)Rl, -SO2N(Rk)RI, o -CO2H; donde Rk y Rl son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; o Rk y Rl en conjunto con su nitrogeno de enlace de -NRkRI forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; R4 es -H, -CF3, halo, -CN, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -C(O)N(Rn)Ro, -alquil C1-4-OH, -alquil C1-4-N(Rn)Ro, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, o -SO2N(Rn)Ro; donde Rn y Ro son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; X es S, O, o NH; R5 es -H, -CH3, halo, o -CF3; y R6 y R7 son, en cada caso en forma independiente, -H o metilo; o R6 y R7 junto con el carbono al cual están conectados forman un anillo de cicloalquilo monocíclico, y (b) las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la formula (1), los profármacos aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la formula (1), y los metabolitos con actividad farmacéutica de los compuestos de la formula (1). Reivindicacion 27: Un compuesto de la formula (16) en la cual R1 es -H; -NRaRb; un grupo -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, o -SO2-alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con un sustituyente -OH, -Oalquilo C1-4, o -NRcRd; donde Ra y Rb son, en cada caso en forma independiente, -H; -alquilo C1-6; un grupo -alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente -OH, -Oalquilo C1-4, o un grupo -NReRf; o un cicloalquilo monocíclico saturado, -alquil C1-(cicloalquilo monocíclico saturado), -alquil C1-(heterocicloalquilo monocíclico saturado ligado por carbonos), bencilo, o un grupo -alquil C1-(heteroarilo monociclico), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con un sustituyente -alquilo C1-6, -OH, -Oalquilo C1-4, -NRpRq, o fluor; o, Ra y Rb en conjunto con el nitrogeno de enlace de -NRaRb forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con uno, dos o tres restos independientemente seleccionados del grupo que consiste en -alquilo C1-6, -alquil C1-2-OH, -alquil C1-2-Oalquilo C1-2, -OH, -Oalquilo C1-4, -NRpRq, fluor, -CO2H, y sustituyentes cicloalquilo monocíclico; donde Rc y Rd son, en cada caso en forma independiente, -H o alquilo C1-6; o Rc y Rd en conjunto con el nitrogeno de enlace de -NRcRd forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; Re y Rf son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; o Re y Rf en conjunto con su nitrogeno de enlace de -NReRf forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; y Rp y Rq son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; o Rp y Rq en conjunto con el nitrogeno de enlace de -NRpRq forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; R2 es: 1) un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Rg donde cada sustituyente Rg es -alquilo C1-6, -OH, -Oalquilo C1-6, -CN, -NO2, -N(Rh)Ri, -C(O)N(Rh)Ri, -C(O)alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, -SO2N(Rh)Ri, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -C(Rj)2-CN, -C(Rj)2-CO2alquilo C1-4, -C(Rj)2-CO2H, -C(Rj)2-CON(Rh)Ri, -C(Rj)2-CH2N(Rh)Ri, o -C(Rj)2-OH; o dos sustituyentes Rg adyacentes se unen para formar -OalquilC1-2O-, -alquil C2-6O-o -alquil C2-6N(Rh)-; donde Rh y Ri son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; o Rh y Ri en conjunto con su nitrogeno de enlace de -NRhRi forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; donde cada Rj es de modo independiente -H, -alquilo C1-6, o -CF3; o ambos sustituyentes Rj, junto con el carbono al cual están conectados forman un anillo de cicloalquilo monocíclico; o 2) un anillo de tiadiazolilo o de heteroarilo monociclico de seis miembros, cada uno de los cuales está sustituido con -CF3 o terc-butilo; R3 es -H, -CH3, -CF3, halo, -CN, -COalquilo C1-6, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -C(O)N(Rk)Rl, -CH2N(Rk)RI, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -S-Si(alquil C1-6)3, -SO2CF3, o -SO2N(Rk)Rl o un anillo de fenilo o de heteroarilo de 6 miembros, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con -OH, -CH2N(Rk)Rl, -C(O)N(Rk)Rl, -SO2N(Rk)RI, o -CO2H; donde Rk y Rl son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; o Rk y Rl en conjunto con su nitrogeno de enlace de -NRkRI forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado no sustituido o sustituido con metilo; R4 es -H, -CF3, halo, -CN, -CO2H, -CO2alquilo C1-6, -C(O)N(Rn)Ro, -alquil C1-4-OH, -alquil C1-4-N(Rn)Ro, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2CF3, o -SO2N(Rn)Ro; donde Rn y Ro son, en cada caso en forma independiente, -H o -alquilo C1-6; R5 es -H, -CH3, halo, o -CF3; y R6 y R7 son, en cada caso en forma independiente, -H o metilo; o R6 y R7 junto con el carbono al cual están conectados forman un anillo de cicloalquilo monocíclico.