Patent ES-2773138-T3 (ES)
Title: Derivados de 3-(2-aminopirimidin-4-il)-5-(3-hidroxipropinil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de NIK para el tratamiento del cáncer
Inventor: HYND GEORGE
IPC: C07D471/04
Filed: 2014-04-24
Granted: 2020-07-09
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, donde R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR1aR1b, -OH y -OC1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquilo, C3- 6cicloalquilo, Het1, Het2 y fenilo; -C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquilo; Het1; Het2; y fenilo; donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor; R1a, R1b, R2a, R2b, R2c y R2d se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo; Het1 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1- 4alquilo; Het2 es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un C3-6cicloalquilo o un grupo Het3; donde Het3 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1- 4alquilo; o Het3 es 2-oxo-3-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo; R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halo; C3-6cicloalquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halógeno; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y ciano; R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; ciano; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR5aR5b, -OH, -OC1- 4alquilo, C3-6cicloalquilo, y Het4; C3-6cicloalquilo; y -C(=O)-NR5cR5d; donde R5a y R5b se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno y C1-4alquilo; y R5c y R5d se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo opcionalmente sustituido con Het5; y C2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR5xR5y, -OH y -OC1-4alquilo; Het4 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo; Het5 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo; R5x y R5y se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno y C1-4alquilo; o R5c y R5d junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo Het6; donde Het6 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo y morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-4alquilo; -OC1-4alquilo; y C1- 4alquilo sustituido con un -OH; R6 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halógeno; ciano; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; C1-6alquilo sustituido con un -OH; C1-6alquilo sustituido con un NH2; -C1-6alquiloxiC1-4alquilo; -C1- 6alquil-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6alquilo; -OC1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; -OC1-6alquilo sustituido con un sustituyente Het7; -OC2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por - NR6cR6d, -OH, y -OC1-4alquilo; y -C(=O)-NR6aR6b; donde R6a, R6c y R6d se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo; y R6b se selecciona entre hidrógeno, C1-4alquilo, C2-4alquiloxiC1-4alquilo y C2-4alquilNR6xR6y; o R6a y R6b, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo; R6x es hidrógeno o C1-4alquilo y R6y es C1-4alquilo; y Het7 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo; R7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C1-4alquilo, ciano, -OC1-4alquilo, -NHC1-4alquilo, -NH-C(=O)-C1- 4alquilo y -C(=O)-NR7aR7b; donde R7a y R7b se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo; R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquilo opcionalmente sustituido con Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con un -OC1-4alquilo; C1-6alquilo sustituido con un ciano; -CH2-C(=O)NR8aR8b; y C2-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por (i) flúor, (ii) -NR8aR8b, (iii) -NR8cC(=O)R8d, (iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b, (v) -NR8cC(=O)OR8e, (vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b, (vii) -NR8cS(=O)2R8d, (viii) -OR8f, (ix) -OC(=O)NR8aR8b, (x) -C(=O)NR8aR8b, 40 (xi) -SR8e, (xii) -S(O)2R8d, y (xiii) -S(O)2NR8aR8b; donde R8a, R8b, R8c y R8f se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre Het10 y Het11; C3-6cicloalquilo; y C2- 6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH, y -OC1-4alquilo; R8d se selecciona del grupo formado por C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH, -OC1-4alquilo, Het10 y Het11; y C3-6cicloalquilo; R8e se selecciona del grupo formado por C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre Het10 y Het11; C3-6cicloalquilo; y C2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre - NR8xR8y, -OH, y -OC1-4alquilo; donde R8x y R8y se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo; R8g y R8h se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno, C1-4alquilo y C2-4alquilo sustituido con un -OC1-4alquilo; y Het8 es un heterociclilo, unido a través de cualquier átomo de carbono disponible, seleccionado del grupo formado por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, -C(=O)-C1-4alquilo, C1-4alquilo, C3- 6cicloalquilo, C1-4alquilo sustituido con un C3-6cicloalquilo, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquilo sustituido con un -OC1-4alquilo; Het9 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y - OC1-4alquilo; o Het9 es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo; o Het9 se selecciona del grupo formado por **(Ver fórmula)** Het10 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo; Het11 se selecciona del grupo formado por **(Ver fórmula)** Het12 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo y 1-azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-4alquilo y - OC1-4alquilo; R9 es hidrógeno; o una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del mismo.