Patent AR-080253-A1 (AR)
Title: Inhibidores dimericos de las iap (proteinas inhibidoras de la apoptosis)
Inventor: PALERMO MARK G
Filed: 2011-02-23
Abstract: Los siguientes compuestos diméricos son efectivos para promover la apoptosis en células que se estén dividiendo rápidamente. Composicion farmacéutica. Uso del compuesto. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula: M-L-M' en donde M y M' son cada una, de manera independiente, una fraccion monomérica de la formula (1) en donde: R1 es alquilo C1-4 o hidrogeno; R2 es hidrogeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, cicloalquilo C3-6, -CH2-cicloalquilo C3-6, bencilo, HO-alquilo C1-4, o CH3NHC(O)-; R3 es alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, o hidrogeno; o R2 junto con el átomo de nitrogeno al cual R2 se fija es tomado junto con R3 para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene 1 a 2 átomos heterocíclicos adicionales, cada uno independientemente seleccionado entre N, O y S; Q es alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, -OH, -C(O)-alquilo C1-4, -O-C(O)-alquilo C1-4, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NH-C(O)-alquilo C1-4, -NHSO-alquilo C1-4, -NHSO(fenilo), -N(alquil C1-4)-SO-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)-SO(fenilo), -NHSO2-alquilo C1-4, -NHSO2(fenilo), -N(alquil C1-4)-SO2-alquilo C1-4, o -N(alquil C1-4)-SO2(fenilo); o es 0, 1, o 2; A es un anillo de heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo cíclico de N; D es un enlace, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N(alquilo C1-4)-, -N(alquil C1-4-OH)-, -N(cicloalquilo C3-6)-, -NHC(O)-, -N(alquil C1-4)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)-N(alquilo C1-4)-, -N(alquil C1-4-CO2-alquilo C1-4)-, -alquileno C1-4, alquenileno C2-6, -CH(OH)-, -C(O)-alquileno C1-4, -NH-alquileno C1-4, -S-alquileno C1-4, -S(O)-alquileno C1-4, -SO2-alquileno C1-4, -NHSO2-alquileno C1-4, - NHSO-alquileno C1-4, o -CH(R)-, donde R es NH2, -NH((alquileno C1-4)fenilo), -NH-alquilo C1-4,-O((alquileno C1-4)fenilo) u -O-alquilo C1-4, en donde dicho ((alquileno C1-4)fenilo) o alquilo C1-4 es opcionalmente sustituido por halo; A1 es H, CF3, fenilo, naftilo, un cicloalquilo C3-6 parcial o completamente saturado, un heterociclo parcial o completamente saturado de 5 a 12 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, donde dicho fenilo, naftilo y dicho heteroarilo son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, alcoxilo C1-4, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, CN, o NO2, y donde dicho heterociclo y dicho cicloalquilo son opcionalmente fusionados a un fenilo o heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, y donde dicho heterociclo, dicho cicloalquilo, dicho heterociclo fusionado y dicho cicloalquilo fusionado son opcionalmente sustituidos por oxo, halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, o alcoxilo C1-4; W es un enlace, alquileno C1-10, alquenileno C1-10, (alquileno C1-4)m-(Y)n-B, (alquenileno C1-4)m-(Y)n-B, donde m y n son cada uno independientemente 0 o 1, Y es fenileno, naftileno, un cicloalquileno parcial o completamente saturado de 3 a 6 miembros, heterocicleno parcial o completamente saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S, o N, y B es un enlace, -O-, alquileno C1-4, o -(CH2)(fenileno), donde dicha fraccion de alquileno C1-10, alquenileno C1-10, alquileno C1-4, o alquenileno C1-4 opcionalmente contiene un átomo de oxigeno o de nitrogeno intercalado dentro de la cadena de alquileno y es opcionalmente sustituido por oxo, -CF3, fenilo, naftilo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S, o N, un cicloalquilo parcial o completamente saturado de 5 a 6 miembros, un heterociclo parcial o completamente saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, y/o 1 o más halo, donde dicho heterocicleno parcial o completamente saturado es opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de oxo, alquilo C1-4, o halo, donde dicho heteroarilo o dicho heteroarileno es opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo o alquilo C1-4, y donde dicho fenileno, dicho fenilo, dicho naftilo, dicho naftileno. dicho cicloalquileno, o dicho cicloalquilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, -CF3, alquilo C1-4, o alcoxilo C1-4, o cuando W es (alquileno C1-4)m-(Y)n-B o (alquenileno C1-4)m-(Y)n-B y L es NR5-C(O)-X2-C(O)-NR5- o -NR5-S(O)2-X2-S(O)2-NR5-, B es opcionalmente tomado junto con R5 junto con el nitrogeno al cual R5 se fija para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consta de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 1H-pirrolilo, piperidinilo, 1H-indolilo, indolinilo, 1H-dihidroimidazolilo, 1H-imidazolilo, piperazinilo, hexahidropirimídinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazinilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, donde dicho anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre alquilo C1-4, -OH, u oxo; L es un grupo enlazador seleccionado del grupo que consta de -C(O)-NR5-X1-NR5-C(O)-, -S(O)2-NR5-X1-NR5-S(O)2-, -NR5-C(O)-X2-C(O)-NR5-, y -NR5-S(O)2-X2-S(O)2-NR5-, donde R5 es hidrogeno, alquilo C1-4, bencilo, o ciclohexilo; y X1 es (i) un enlace, (ii) alquileno C1-10, alquenileno C2-10, alquinileno C2-10, (alquileno C1-10)-(O-alquileno C1-6)p-, o alquileno C1-10-NH-alquileno C1-6, donde p es 0, 1 o 2, (iii) fenileno, naftileno, fluorenileno, 9H-fluoren-9-onileno, 9,10-dihidroantracenileno, antracen-9,10-dionileno, un cicloalquileno C3-8 parcial o completamente saturado, un heterocicleno de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S, o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, donde dicho fenileno es opcionalmente fusionado a un cicloalquilo C5-6, (iv) (fenileno)-G-(fenileno), donde G es un enlace, O, S, -NH-, -N=N-, -S-S-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-10, cicloalquileno C3-6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, o un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcial o completamente saturado que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, y donde dicho fenileno es opcionalmente fusionado a un fenilo, (v) (alquileno C1-6)rZ1-(alquileno C1-6)s, o (alquenileno C1-6)Z1-(alquenileno C1-6)s, donde r y s son cada uno independientemente 0, 1 o 2; y Z1 es -O-, -N=N-, cicloalquileno C3-6, fenileno, un heterocicleno parcial o completamente saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, donde dicho heteroarileno y dicho heterocicleno son opcionalmente fusionados a un fenilo, fenileno, un heterocicleno parcial o completamente saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, o (vi) alquileno C1-20 o -NH-(alquileno C1-20)-NH-, donde dicho alquileno contiene 1 a 6 átomos de oxígeno intercalados dentro de la cadena de alquileno y opcionalmente de 1 a 2 grupos fenileno intercalados dentro de la cadena de alquileno; o X1 es opcionalmente tomado junto con ambos grupos R5 junto con el nitrogeno al cual ambos grupos R5 están fijados para formar un 2,6-diazaspiro[3.3]heptano; X2 es (i) un enlace u -O-, -NH-, o -N(alquilo C1-4)-, (ii) alquileno C1-10, -(O-alquileno C1-6)p-, -(alquileno C1-6O)q-, -O-(alquileno C1-6O)q-, alquenileno C2-10, (alquileno C1-10)-(O-alquileno C1-6)p-, -O-(alquilo C1-10)-O-, alquileno C1-10-NH-alquileno C1-, o alquinileno C1-10, donde p y q son cada uno independientemente 1, 2, o 3, (iii) fenileno, naftileno, fluorenileno, 9H-fluoren-9-onileno, 9,10-dihidroantracenileno, antracen-9,10-dionileno, un cicloalquileno C3-8 parcial o completamente saturado, un heterocicleno de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, donde dicho fenileno es opcionalmente fusionado a un cicloalquilo C5-6, (iv) (fenileno)-G-(fenileno), o -O-(fenileno)-G-(fenileno)-O-, donde G es un enlace, O, S, -NH-, -N=N-, -S=S-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquileno C3-6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, o un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcial o completamente saturado que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, y donde dicho fenileno es opcionalmente fusionado a un fenilo, (v) (alquileno C1-6)rZ1-(alquileno C1-6)s, (alquenileno C1-6)rZ1-(alquenileno C1-6)s, u -(O-alquileno C1-4)u-Z2-(alquileno C1-4O)v-, donde r, s, u, y v son cada uno independientemente 0, 1 o 2; y Z1 y Z2 son -O-, -N=N-, cicloalquileno C3-6, fenileno, un heterocicleno parcial o completamente saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente