Patent AR-033680-A1 (AR)
Title: Compuestos triciclicos utiles como inhibidores de la farnesil proteino transferasa y su uso para la manufactura de medicamentos como agentes antitumorales
IPC: A61K31/5513
Filed: 2001-08-27
Abstract: Compuestos tricíclicos que comprenden un compuesto de fórmula (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: uno entre a, b, c y d representa a N o N+O- y los grupos restantes a, b, c y d representan carbono, en la cual cada carbono tiene un grupo R1 o R2 unido a dicho carbono; o cada uno de a, b, c y d es carbono, en el cual cada carbono tiene un grupo R1 o R2 unido a dicho carbono; las líneas de punto (---) representan enlaces opcionales; X representa a N o CH cuando el enlace opcional está ausente y representa a C cuando el enlace opcional está presente; cuando el enlace opcional está presente entre el átomo de carbono 5 y el átomo de carbono 6, entonces hay un solo un sustituyente A unido al átomo de carbono 5 y hay solo un sustituyente B unido al átomo de carbono 6 y A o B es distinto de H; cuando el enlace opcional no está presente entre el átomo de carbono 5 y el átomo de carbono 6, entonces hay dos sustituyentes A unidos al átomo de carbono 5, y dos sustituyentes B unidos al átomo de carbono 6, en donde cada sustituyente A y cada sustituyente B se selecciona independientemente entre: (1) -H; (2) -R9; (3) -R9-C(O)-R9; (4) -R9-CO2-R9a; (5) -(CH2)pR26; (6) -C(O)N(R9)2, en donde cada R9 es igual o diferente; (7) -C(O)NHR9; (8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2; (9) -C(O)NHR26; (10) -(CH2)pC(R9)-O-R9a; (11) -(CH2)p(R9)2, en donde cada R9 es igual o diferente; (12) -(CH2)pC(O)R9; (13) -(CH2)pC(O)R27a; (14) -(CH2)pC(O)N(R9)2, en donde cada R9 es igual o diferente; (15) -(CH2)pC(O)NH(R9); (16) -(CH2)pC(O)N(R26)2 en donde cada R26 es igual o diferente; (17) -(CH2)pN(R9)-R9a; (18) -(CH2)pN(R26)2, en donde cada R26 es igual o diferente; (19) -(CH2)pNHC(O)R50; (20) -(CH2)pNHC(O)2R50; (21) -(CH2)pN(C(O)NR27a)2 en donde cada R27a es igual o diferente; (22) -(CH2)pNR51C(O)R27, o R51 y R27, tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo, compuesto de 5 o 6 miembros, con la condición de que cuando R51 y R27 forman un anillo, R51 no es H; (23) -(CH2)pNR51C(O)NR27, o R51 y R27, tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo, compuesto de 5 o 6 miembros, con la condición de que cuando R51 y R27 forman un anillo, R51 no es H; (24) -(CH2)pNR51(C(O)N(R27a)2, en donde cada R27a es igual o diferente; (25) -(CH2)pNHSO2N(R51)2, en donde cada R51 es igual o diferente; (26) -(CH2)pNHCO2R50; (27) -(CH2)pNC(O)NHR51; (28) -(NH2)pCO2R51; (29) -NHR9; (30) -(CH2)p-(CR30R31)p-R9 en donde R30 y R31 son iguales o diferentes; (31) -(CH2)p-(CR30R31-CR32R33)-R9, en donde R30, R31, R32 y R33 son iguales o diferentes; (32) -alquenil-CO2R9a; (33) -alquenil -C(O)R9a; (34) -alquenil-CO2R51; (35) -alquenil-C(O)R27a; (36) (CH2)p-alquenil-CO2-R51; (37) -(CH2)pC=NOR51 y (38) -(CH2)pFtalimido; p es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, halógeno, -CF3, -OR10, COR10, -SR10,- S(O)tR15, en donde t es 0, 1 o 2, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R15, -CN, -NR10COOR15, -SR15C(O)OR15, SR15N(R13)2 con la condición de que el R15 de -SR15N(R13)2 no sea -CH2 y en donde cada R13 se selecciona independientemente entre H o -C(O)OR15, benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio, o tetrazol-5-iltio sustituido, alquinilo, alquenilo, o alquilo sustituidos, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con halógeno, -OR10 o -CO2R10; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente a H, o a cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2; R5, R6, R7 y R7a cada uno representa independientemente a H, -CF3, -COR10, alquilo o arilo, estando dicho grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con -OR10, -SR10, -S(O)tR15, -NR10COOR15, -N(R10)2, -NO2, -C(O)R10, -OCOR10, -OCO2R15, -CO2R10, OPO3R10 o R5 se combina con R6 para representar =O o =S; R8 se selecciona entre: H, y fórmulas (2.0), (3.0), (4.0) y (5.0); R9 se selecciona entre: (1) heteroarilo; (2) heteroarilo sustituido; (3) arilalcoxi; (4) arilalcoxi sustituido; (5) heterocicloalquilo; (6) heterocicloalquilo sustituido; (7) heterocicloalquilalquilo; (8) heterocicloalquilalquilo sustituido, (9) heteroarilalquilo; (10) heteroarilalquilo sustituido; (11) heteroarilalquenilo; (12) heteroarilalquenilo sustituido; (13) heteroarilalquinilo y (14) heteroarilalquinilo sustituido; (15) arilalquilo; (16) arilalquilo sustituido; (17) alquenilo, y (18) alquenilo sustituido; en donde dichos grupos R9 sustituidos se sustituyen con uno o más sustituyentes seleccionados entre: (1) -OH; (2) -CO2R14; (3) -CH2OR14; (4) halógeno; (5) alquilo; (6) amino; (7) tritilo; (8) heterocicloalquilo; (9) cicloalquilo; (10) arilalquilo; (11) heteroarilo; (12) heteroarilalquilo y (13) fórmula (3); en donde R14 se selecciona independientemente entre: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R9a se selecciona entre: alquilo o arilalquilo; R10 se selecciona entre: H, alquilo; arilo o arilalquilo; R11 se selecciona entre: (1) alquilo; (2) alquilo sustituido; (3) arilo; (4) arilo sustituido; (5) cicloalquilo; (6) cicloalquilo sustituido; (7) heteroarilo; (8) heteroarilo sustituido; (9) heterocicloalquilo; y (10) heterocicloalquilo sustituido; en donde dichos grupos R11 sustituidos tienen 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre: (1) -OH; (2) halógeno y (3) alquilo; R11a se selecciona entre: (1) H; (2) OH; (3) alquilo; (4) alquilo sustituido; (5) arilo; (6) arilo sustituido; (7) cicloalquilo; (8) cicloalquilo sustituido; (9) heteroarilo; (10) heteroarilo sustituido; (11) heterocicloalquilo; y (12) heterocicloalquilo sustituido; en donde dichos grupos R11a sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados entre: (1) -OH; (2) -CN; (3) -CF3; (4) halógeno; (5) alquilo; (6) cicloalquilo; (7) heterocicloalquilo; (8) arilalquilo; (9) heteroarilalquilo; (10) alquenilo y (11) heteroalquenilo; R12 se selecciona entre: H o alquilo; R15 se selecciona entre: alquilo o arilo; R21, R22 y R46 se seleccionan independientemente entre: (1) -H; (2) alquilo; (3) arilo; (4) arilo sustituido, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo, halógeno, CF3 u OH; (5) cicloalquilo; (6) cicloalquilo sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: alquilo, halógeno, CF3 u OH; (7) heteroarilo de fórmula (4) y (5); (8) heterocicloalquilo de fórmula (6) en donde R44 se selecciona entre: (1) -H; (2) alquilo; (3) alquilcarbonilo; (4) alcoxicarbonilo; (5) haloalquilo y (6) -C(O)NH(R51); cuando R21, R22 o R46 es el heterocicloalquilo de la fórmula mencionada anteriormente, el anillo V es: el grupo de fórmulas (7), R26 se selecciona entre: (1) -H; (2) alquilo; (3) alcoxilo; (4) -CH2-CN; (5) R9; (6) -CH2CO2H; (7) -C(O)alquilo y (8) CH2CO2alquilo; R27 se selecciona entre: (1) -H; (2) -OH; (3) alquilo y (4) alcoxi; R27a se selecciona entre: (1) alquilo, (2) alcoxi; desde R30 hasta R33 se selecciona independientemente entre: (1) -H; (2) -OH; (3) =O; (4) alquilo; (5) arilo y (6) arilalquilo; R50 se selecciona entre: (1) alquilo; (2) heteroarilo; (3) heteroarilo sustituido y (4) amino; en donde dichos sustituyentes sobre dichos grupos R50 sustituidos se seleccionan independientemente entre: alquilo; halógeno u -OH; R50a se selecciona entre: (1) heteroarilo; (2) heteroarilo sustituido y (3) amino; R51 se selecciona entre: -H o alquilo; útiles para inhibir la farnesil proteína transferasa. También se describe su uso para la elaboración de un medicamento para utilizarlos para tratar enfermedades proliferativas tales como el cáncer.