Patent ES-2334569-T3 (ES)
Title: Derivados ciclicos como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.
Inventor: CHERNEY ROBERT J
IPC: A61K31/4439
Filed: 2004-02-11
Granted: 2010-03-12
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo B es un grupo ciclohexilo; estando el anillo B sustituido con 0-1 R5; X se selecciona de O o S; Z se selecciona de un enlace, -NR8C(O)-, -NR8C(S)-, -NR8C(O)NH-, -NR8C(S)NH-, -NR8SO2-, -NR8SO2NH-, -C(O)NR8-, -OC(O)NR8-, -NR8C(O)O-, -(CR15R15)1-, -CR14=CR14-, -CR15R15C(O)-, -C(O)CR15R15-, CR15R15C(=N-OR16)-, -O-CR14R14-, -CR14R14-O-, -O-, -NR9-, -NR9-CR14R14-, -CR14R14-NR9-, -S(O)p-, -S(O)p- CR14R14-, -CR14R14-S(O)p- y -S(O)p-NR9-; en la que ni Z ni R13 están conectados a un átomo de carbono marcado (b); el enlace (a) es un enlace sencillo o doble; alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace; E se selecciona de -S(O)pCHRe-, -CHReNRe-, -C(O)-NRe-, -NReC(O)NRe-, -SO2-NRe- y -NReSO2NRe-; Re se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3; R1 se selecciona de un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R6; R2 se selecciona de un grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7; R5, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR5d, (CRR)rSR5d, (CRR)rNR5aR5a, (CRR)rN(O)R5aR5a, N3, (CRR)rC(O)OH, (CRR)rC(O)R5b, (CRR)rC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)R5b, (CRR)rOC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)OR5d, (CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)H, (CRR)rC(O)OR5d, (CRR)rOC(O)R5b, (CRR)rS(O)pR5b, (CRR)rS(O)2NR5aR5a, (CRR)rNR5aS(O)2R5b, (CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a, haloalquilo C1-6, un residuo (CRR)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R5c y un sistema (CRR)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R5c; R5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R5g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un residuo (CH2)r- carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R5e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R5e; R5b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-2 R5e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R5e; R5c, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, (CF2)rCF3, NO2, CN, (CH2)rNR5fR5f, (CH2)rOH, (CH2)rO-alquilo C1-4, (CH2)rS-alquilo C1-4, (CH2)r C(O)OH, (CH2)rC(O)R5b, (CH2)rC(O)NR5fR5f, (CH2)rOC(O)NR5fR5f, (CH2)rNR5fC(O)R5b, (CH2)rC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rNR5fC(O)O-alquilo C1-4, (CH2)rOC(O)R5b, (CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)pR5b, (CH2)r NHC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)2NR5fR5f, (CH2)rNR5fS(O)2R5b y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 R5e; R5d, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R5e y un residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R5e; R5e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR5fR5f y (CH2)r-fenilo; R5f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; R5g se selecciona independientemente de -C(O)R5b, -C(O)OR5d, -C(O)NR5fR5f, -CN y (CH2)r-fenilo; R, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R5e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r- cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con R5e; R6, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR''R'')rNR6aR6a, (CR''R'')rOH, (CR''R'')rO(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rSH, (CR''R'')rC(O)H, (CR''R'')rS(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rSC(O)(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rC(O)OH, (CR''R'')rC(O)(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rNR6aR6a, (CR''R'')rC(O)NR6aR6a, (CR''R'')rNR6fC(O)(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rC(O)O(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rOC(O)(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rOC(O)NR6a(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rNR6aC(O)NR6a(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rNR6aC(S)NR6a(CR''R'')rR6d, (CR''R'')rNR6fC(O)O(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rC(=NR6f)NR6aR6a, (CR''R'')rNHC(=NR6f)NR6fR6f, (CR''R'')rS(O)p(CR''R'')rR6b, (CR''R'')rS(O)2NR6aR6a, (CR''R'')rNR6fS(O)2NR6aR6a, (CR''R'')rNR6fS(O)2(CR''R'')rR6b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R'', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R'', (CR''R'')r-fenilo sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e; alternativamente, dos R6 en átomos adyacentes en R1 pueden unirse para formar un acetal cíclico; R6a, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R6g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e; R6b, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, un residuo (CH2)-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e; R6d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e; alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R6e, haloalquilo C2-4, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R6e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R6e, R6e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR6fR6f y (CH2)r- fenilo; R6f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo; R6g se selecciona independientemente de -C(O)R6b, -C(O)OR6d, -C(O)NR6fR6f y (CH2)r-fenilo; R7, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR''R'')rNR7aR7a, (CR''R'')rOH, (CR''R'')rO(CR''R'')rR7d, (CR''R'')rSH, (CR''R'')rC(O)H, (CR''R'')rS(CR''R'')rR7d, (CR''R'')rC(O)OH, (CR''R'')rC(O)(CR''R'')rR7b, (CR''R'')rC(O)NR7aR7a, (CR''R'')rNR7fC(O)(CR''R'')rR7b, (CR''R'')rC(O)O(CR''R'')rR7d, (CR''R'')rOC(O)(CR''R'')rR7b, (CR''R'')rOC(O)NR7a(CR''R'')rR7a, (CR''R'')rNR7aC(O)NR7a(CR''R'')rR7a. (CR''R'')rNR7fC(O)O(CR''R'')rR7d, (CR''R'')rC(=NR7f)NR7aR7a, (CR''R'')rNHC(=NR7f)NR7fR7f, (CR''R'')rS(O)p(CR''R'')rR7b, (CR''R'')rS(O)2NR7aR7a, (CR''R'')rNR7aS(O)2NR7aR7a, (CR''R'')rNR7fS(O)2(CR''R'')rR7b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R'', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R'', (CR''R'')r residuo carbocíclico C3-10 y (CR''R'')r-fenilo sustituido con 0-3 R7e; alternativamente, dos R7 en átomos adyacentes en R2 pueden unirse para formar un acetal cíclico; R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R7g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un residuo (CH2)r- carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R7e; R7b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un residuo (CH2)-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R7e; R7d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, metilo, CF3, haloalquilo C2-4, alquilo C2-5 sustituido con 0-3 R7e, un residuo (CH2)r-carbocíclico C3-10 sustituido con 0-3 R7e y un sistema (CH2)r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7e; R7e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, C(O)O-alquilo C1-5, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR7fR7f y (CH2)r-fenilo; R7f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo; R7g se selecciona independientemente de -C(O)R7b, -C(O)OR7d, -C(O)NR7fR7f y (CH2)r-fenilo; R'', en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R6e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)r- cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con R6e; R8 se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-4; R9 se selecciona de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -C(O)H y -C(O)-alquilo C1-4; R10 es H; R11 se selecciona de H, alquilo C1-4, (CHR)qOH, (CHR)qSH, (CHR)qOR11d, (CHR)qS(O)pR11d, (CHR)rC(O)R11b, (CHR)rNR11aR11a, (CHR)rC(O)NR11aR11a, (CHR)rC(O)NR11aOR11d, (CHR)qNR11aC(O)R11b, (CHR)q NR11aC(O)OR11d, (CHR)qOC(O)NR11aR11a, (CHR)rC(O)OR11d, un residuo (CHR)r-carbocíclico C3-6 sustituido con 0-5 R11e y un sistema (CHR)r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R11e; R11a, en cada aparición, se selecciona in