Patent ES-2902360-T3 (ES)
Title: Inhibidores de PD-1/PD-L1
Inventor: AKTOUDIANAKIS EVANGELOS
IPC: C07D498/04
Filed: 2018-04-19
Granted: 2022-03-28
Abstract: un compuesto de fórmula (VIII): **(Ver fórmula)** en donde: cada uno de X4 y X5 son independientemente N, CH o CZ3; cada Z1 es independientemente es halo, -ORa, -NO2, -CN, -NRaRb, -N3, -SO2Ra, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo,- C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 alquilo, -O-C1-6 haloalquilo, -C3-8 cicloalquilo, o -C1-6 alquilC3-8 cicloalquilo; y en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo y ciano; cada w es independientemente 0, 1 o 2; cada Z3 es independientemente halo, -ORa, -N3, -NO2, -CN, -NR1R2, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Ra, - NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaSO2NRaRb, - C(O)NRaSO2NRaRb, -C1-6 alquilo, -C2-6 alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilC3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN; y en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6cyanoalkyl, -C(O)NRaRb, NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -SO2Ra, -NRaSO2Rb, -SO2NRaRb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb y -C3-8 cicloalquilo; y en donde además el grupo heteroarilo o heterocíclico puede oxidarse en un átomo de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidarse en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o sulfona; RN es independientemente -C1-6alquilNR1R2, -OC1-6alquilNR1R2, -C1-6-alquilOC1-6alquilNR1R2, -NRaC1- 6alquilNR1R2, -C1-6alquilC(O)NR1R2, -OC1-6alquilC(O)NR1R2, -OC1-6alquilC(O)OR1, -SC1-6alquilNR1R2, -C1- 6alquilORa, o **(Ver fórmula)** en donde: L1 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2; V se selecciona independientemente de un enlace, C1-6alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo; en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con ORa, halo, ciano, -NRaRb o -C3-8 cicloalquilo; L2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2; el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO2, -N3, -ORa, halo, ciano, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo, -C2- 6alquenilo, -C2-6 alquinilo, -O-C1-6 haloalquilo, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC1-6alquilCN, -C(O)NRaRb, - NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -C(O)NRaSO2NRaRb, C3-8cicloalquilo, y C1-6alquilC3-8 cicloalquilo; y en donde el alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -ORa, halo, ciano, -NRa Rb o -C3-8 cicloalquilo; cada t es independientemente 0, 1 o 2; RE y RW son cada uno independientemente -NR1R2, -C1-6 alquilNR1R2, -OC1-6 alquilNR1R2, -C1-6 alquilOC1-6 alquilNR1R2, -NRaC1-6 alquilNR1R2, o **(Ver fórmula)** en donde V2 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2; L3 es independientemente un enlace, O, NRa, S, SO o SO2; el anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; T es independientemente H, ORa, (CH2)qNR1R2, (CH2)qNRaC(O)Re o (CH2)qC(O)Re; p es independientemente 0, 1, 2 o 3; q es independientemente 0, 1, 2 o 3; y z es 0, 1, 2 o 3; y en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de RE o RW está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de NRaRb, halo, ciano, ORa, -C1-6 alquilo, -C1-6 haloalquilo, -C1-6 cianoalquilo, -C1-6 alquilNRaRb, -C1-6 alquilOH, -C3-8 cicloalquilo, y - C1-3alquilC3-8cicloalquilo; siempre que por lo menos uno de V2, L3, anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno; R 1 se selecciona de H, -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, -C2-6 alquilo-ORa, o -C1-6 alquilC(O)ORa; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente de -ORa, -CN, halo, -C1-6 alquilORa, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3 haloalquilo, - C(O)Ra, -C1-6 alquil C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 alquilC(O)ORa, -C(O)NRaRb, y -C1-6 alquilC(O)NRaRb; R2 se selecciona de -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, -C2-6 alquil-ORa, y -C1-6 alquilC(O)Oa; en donde cada alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados de -ORa, -CN, -C1-6 alquilORa, -C1-6 cianoalquilo, -C1-3 haloalquilo, -C3- 8cicloalquilo, -C1-3alquilC3-8cicloalquilo, -C(O)Ra, -C1-6alquilC(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 alquilC(O)ORa, -C(O)NRaRb, y C1-6 alquilC(O)NRaRb; o R1 y R2 se combinan para formar un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, -C1-6alquilo, -ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, C1-6alquilC(O)Ra, -C1-6alquilC(O)ORa, - NRaRb, -C1-6alquilNRaRb, y -C(O)NRaRb; Ra es independientemente H o -C1-6 alquilo; Rb es independientemente H o -C1-6 alquilo; Rc se selecciona independientemente de H, OH, -C1-6 alquilo, y -C3-8 cicloalquilo; Rd se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y -C3-C8 cicloalquilo; Re se selecciona de H, -C1-6 alquilo, -OC1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OC3-8 cicloalquilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclilo, -C1-3alquilC3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquilarilo, -C1-6 alquilheteroarilo, -NRfRg, -C1-6 alquilNRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 alquilC(O)NRfRg, -NHSO2Rf, -C1-6 alquilSO2Rf, y - C1-6alquilSO2NRfRg; Rf se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y -C3-8 cicloalquilo; y Rg se selecciona independientemente de H, -C1-6 alquilo, y -C3-8 cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.