Patent AR-075457-A1 (AR)
Title: Compuestos enlazados con nitrogeno para el tratamiento de enfermedades y desordenes oftalmologicos, composiciones farmaceuticas, inhibidores de 11-cis.retinol , y metodos de tratamiento
Inventor: KUKSA VLADIMIR A
Filed: 2009-10-21
Abstract: Se proporcionan compuestos enlazados con nitrogeno, sus composiciones farmacéuticas y los métodos para el tratamiento de las enfermedades y desordenes oftálmicos tales como la degeneracion macular asociada con la edad y la enfermedad de Stargardt, haciendo uso de estos compuestos y composiciones. Reivindicacion 1: Se reivindica un compuesto de la formula (1) o un tautomero, un estereoisomero, un isomero geométrico o un solvato, hidrato, sal, N-oxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo donde, Z es un enlace, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- o -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; X es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o - C(=N-OR35)-; G es seleccionado a partir de -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) o -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43); R40 es seleccionado a partir de -C(R16)(R17)(R18), arilo o heteroarilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo o arilo; cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrogeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R38 y R39 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R36 y R37 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo y R37 y R2 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 o SO2NR24R25; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, halogeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo con el objeto de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo con el proposito de disponer de un enlace triple; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 o SO2NR28R29; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrogeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 o SO2NR26R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; R18 es seleccionado a partir de hidrogeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halogeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo; y n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4. Reivindicacion 42: Una composicion farmacéutica que está constituida por un vehículo farmacéuticamente aceptable y por un compuesto de la formula (1) o por un tautomero, un estereoisomero, un isomero geométrico o un solvato, hidrato, sal, N-oxido o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo: donde Z es un enlace, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)-, -C(R38)(R39)-X-C(R31)(R32)- o -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; X es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- o - C(=N-OR35)-; G es seleccionado a partir de -N(R42)-SO2-R40, -N(R42)C(=O)-R40, -N(R42)C(=O)-OR40, -N(R42)-C(R42)(R42)-R40, -N(R42)-C(=O)-N(R43)(R43) o -N(R42)-C(=S)-N(R43)(R43); R40 es seleccionado a partir de -C(R16)(R17)(R18), arilo o heteroarilo; cada R42 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo o arilo; cada R43 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo enlazado con C, arilo o heteroarilo; o dos grupos R43, conjuntamente con el nitrogeno al cual se encuentran unidos, pueden formar un heterociclilo; R1 y R2 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R1 y R2 juntos forman un oxo; R31 y R32 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R38 y R39 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo C1-5 o fluoroalquilo; R36 y R37 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, fluoroalquilo, -OR6 o -NR7R8; o R36 y R37 juntos forman un oxo; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo a los efectos de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R36 y R1 juntos forman un enlace directo y R37 y R2 juntos forman un enlace directo a los fines de disponer de un enlace triple; R3 y R4 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo enlazado con C; o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o R3 y R4 juntos forman un imino; R7 y R8 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 o SO2NR24R25; o R7 y R8, conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; R9 y R10 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, halogeno, alquilo, fluoroalquilo, -OR19, -NR20R21 o carbociclilo; o R9 y R10 forman un oxo; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo con el objeto de disponer de un enlace doble; u, opcionalmente, R9 y R1 juntos forman un enlace directo y R10 y R2 juntos forman un enlace directo con el proposito de disponer de un enlace triple; R11 y R12 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 o SO2NR28R29; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; cada R13, R22 y R23 es seleccionado de manera independiente a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, carbociclilo, heteroarilo o heterociclilo; cada uno de R6, R19, R30, R34 y R35 independientemente representa hidrogeno o alquilo; R20 y R21 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 o SO2NR26R27; o R20 y R21, conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual se encuentran unidos, forman un N-heterociclilo; y cada R24, R25, R26, R27, R28 y R29 es seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, alquenilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; R16 y R17 son cada uno seleccionado de manera independiente a partir de hidrogeno, alquilo, halo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroarilalquilo o fluoroalquilo; o R16 y R17, conjuntamente con el carbono al cual se encuentran unidos, forman un carbociclilo o un heterociclo; R18 es seleccionado a partir de hidrogeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o fluoroalquilo; cada R33 es seleccionado de manera independiente a partir de halogeno, OR34, alquilo o fluoroalquilo; y n es igual a 0, 1, 2, 3 o 4. Reivindicacion 43: Un compuesto que inhibe la produccion de 11-cis-retinol con un valor de IC50 de alrededor de 1 mM o inferior al ser evaluado in vitro, utilizando un extracto de las células que expresan a RPE65 y LRAT, donde el extracto adicionalmente incluye CRALBP y donde el compuesto es estable en solucion durante al menos alrededor de 1 semana a temperatura ambiente. Reivindicacion 50: Una composicion farmacéutica que está constituida por un vehículo farmacéuticamente aceptable y por un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 43-47.