Patent AR-057997-A1 (AR)
Title: Compuestos de heteroarilo biciclicos que contienen nitrogeno y metodos de uso
Inventor: QI HUANG
Filed: 2006-12-21
Abstract: La presente también comprende composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por la Raf quinasa, y sustancias intermedias y procedimientos que son utiles para la elaboracion de los compuestos de la presente. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o su esteroisomero, tautomero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco, donde Z es un elemento del grupo de formulas (2); Z' es un anillo aromático de átomos de carbono de 5 o 6 miembros que opcionalmente comprenden 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, de manera tal que Z' y Z tomados en conjunto forman un anillo heterocíclico o heteroarilo fusionado de 8, 9 o 10 miembros; R1 es un radical del grupo de formulas (3), donde cada uno de A1, A1a, A2, A3 y A4 es, en forma independiente, CR6 o N; X es CR6R6, C(O)NR6, O o S(O)p, donde p es 0, 1 o 2; R4 es halo, haloalquilo, NO2, CN, R7, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, OC(O)R7, COOR7, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(S)R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), OC(O)NR7R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, NR7C(O)NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8 o NR7S(O)2R8; como alternativa, R4 tomado en conjunto con el R6 de A1 cuando A1a es CR6, forman un anillo de átomos de carbono de 5 o 6 miembros que opcionalmente comprenden 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S, y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes de NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, C(O)R8, C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)NR7R7, NR7(COOR7), C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(O)NR7R8, NR7(COOR8), S(O)2R7, S(O)2NR7R7, NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R8 o R9; R5 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OR7, SR7, NR7R7, NR7R8, C(O)R7, COOR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)NR7R8, OC(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, NR7S(O)2R8, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9; cada R6 es, en forma independiente, H, halo, haloalquilo, NO2, CN, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, COOR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, NR7C(O)R7, NR7C(O)R8, NR8C(O)NR7R8, NR7(COOR7), OC(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, NR7S(O)2R7, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R2 es halo, haloalquilo, NO2, CN, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, COOR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, NR7C(O)R7, NR7C(O)R8, NR8C(O)NR7R8, NR7(COOR7), OC(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7, NR7S(O)2R7, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9; R3 es NR10R10, NR10R11, OR10, SR10, OR11, SR11, C(O)R10, C(S)R10, C(NCN)R10, C(O)R11, C(S)R11, C(NCN)R11, C(O)C(O)R10, OC(O)R10, COOR10, C(O)SR10, C(O)C(O)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)SR11, C(O)NR10R10, C(S)NR10R10, C(O)NR10R11, C(S)NR10R11, OC(O)NR10R11, NR10C(O)R10, NR10C(O)R11, NR10C(S)R10, NR10C(S)R11, NR10C(O)NR10R10, NR10C(O)NR10R11, NR10C(S)NR10R10, NR10C(S)NR10R11, NR10(COOR10), NR10(COOR11), NR10C(O)C(O)R10, NR10C(O)C(O)R11, NR10C(O)C(O)NR10R11, S(O)2R10, S(O)2R11, S(O)2NR10R10, S(O)2NR10R11, NR10S(O)2NR10R11, NR10S(O)2R10 o NR10S(O)2R11; R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10, opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9 o R9; R8 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N o S, y está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R9; como alternativa, R7 y R8 tomados en conjunto forman un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o totalmente insaturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico, o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, donde cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R10 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3- 10 o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12 o R16, NR11R12, NR12R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(O)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)R12, OC(O)R12, COOR12, C(O)NR11R12, NR12C(O)R11, C(O)NR12R12, NR12C(O)R12, NR12C(O)NR11R12, NR12C(O)NR12R12, NR12(COOR11), NR12(COOR12), OC(O)NR11R12, OC(O)NR12R12, S(O)2R11, S(O)2R12, S(O)2NR11R12, S(O)2NR12R12, NR12S(O)2NR11R12, NR12S(O)2NR12R12, NR12S(O)2R11, NR12S(O)2R12, o NR12S(O)2R11; R11 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; como alternativa, R10 y R11 tomados en conjunto forman un anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado o insaturado que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16; R12 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10 o tioalquilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16; R13 es NR14R15, NR15R15, OR14 SR14, OR15, SR15, C(O)R14, OC(O)R14, COOR14, C(O)R15, OC(O)R15, COOR15, C(O)NR14R15, C(O)NR15R15, NR14C(O)R14, NR15C(O)R14, NR14C(O)R15, NR15C(O)R15, NR15C(O)NR14R15, NR15C(O)NR15R15, NR15(COOR14), NR15(COOR15), OC(O)NR14R15, OC(O)NR15R15, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR14R15, S(O)2NR15R15, NR14S(O)2NR14R15, NR15S(O)2NR15R15, NR14S(O)2R14 o NR15S(O)2R15; R14 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado de 5 a 8 miembros o saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R15 o R16; R15 es H o alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10,