Patent ES-2915550-T3 (ES)
Title: Compuestos heterocíclicos como inhibidores de PI3K-gamma
Inventor: Shvartsbart Artem
IPC: C07D519/00
Filed: 2016-11-04
Granted: 2022-06-23
Abstract: Un compuesto de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: X1 y X2 son cada uno independientemente C o N, siempre que X1 y X2 no sean simultáneamente N; X3 es N, NR3a o CR3; X4 es N, NR4a o CR4; X5 es N, NR5a o CR5; W es CH o N; es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A siendo aromático; R1 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1 seleccionados independientemente; R2 es OR13, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros de R2 están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2, 3, 4 O5Sustituyentes R1 seleccionados independientemente; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5- 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R3, R4, R5 y R6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 O4Sustituyentes Rb seleccionados independientemente; R3a, R4a y R5a se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, arilo cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R3a, R4a y R5a están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2, 3 O4Sustituyentes Rb seleccionados independientemente; R7 se selecciona de H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1- 4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(C1-4 4 alquilo), -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1- 4)SO2NH-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en el que -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)SO2NH-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 independientemente sustituyentes Rq seleccionados R8 y R9 son cada uno independientemente H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH(alquilo C1-4), - SO2N(alquilo C1-4)2, y (alquilo C1-4)SO2NH-, en el que -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH Los grupos (alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2 y (alquilo C1-4)SO2NH de R8 y R9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada R12 es un grupo alquilo C1-6 seleccionado independientemente; R13 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1- 4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 O5Sustituyentes Rd seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 Rh sustituyentes; cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Ra, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Ra, OC(O)NRaRaC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRaC(O)Ra, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1- 4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb cada uno está adicionalmente sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1- 4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 O5Sustituyentes Rf seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; cada Rd se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Ra, C(O)NReRe, C(O)ORc, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa,NHRe, NReRe, NRaC(O)Ra, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Ra, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en el que el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C (=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS (O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4- miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 O5Sustituyentes Rn seleccionados independientemente; cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1- 4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente; cada Rh se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORc, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHR1, NRiRi, NRaC(O)Ra, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC (=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2R1, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)- alquilo C1-4-de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que se unen forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; cada sustituyente Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo; y cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Ri cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Rk junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes R o cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; y cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1- 4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR12, NR12R12, y haloalcoxi C1-4, en el que el alquilo C1- 4, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; donde "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclados que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo mono o policíclicos y espirociclos.