Patent AR-122069-A2 (AR)
Title: Inhibidores heterocíclicos de tirosina quinasa de bruton
Inventor: HOPKINS BRIAN T
IPC: C07D471/22
Filed: 2021-05-11
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1) en donde: X¹ es -O-, -CR⁵R⁶- o -NR⁷-; X² es =CR⁸- o =N-; p es 0 - 5; y es 0, 1, ó 2; z es 0, 1, ó 2, en donde z es 0 ó 1 cuando y es 2, y z es 1 ó 2 cuando y es 0; cada R¹ es independientemente halógeno, -NO₂, -CN, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -SO₂N(R)₂, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)₂, -N(R)C(=NR)N(R)₂, -C(=NR)N(R)₂, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)SO₂R, -OC(O)N(R)₂, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático de C₁₋₁₂, fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico insaturado parcialmente o saturado de 3 - 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7 - 10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico insaturado parcialmente o saturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7 - 10 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 - 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R¹ en átomos de carbono adyacentes juntos con sus átomos intermedios para formar un anillo sustituido opcionalmente de fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o insaturado parcialmente de 7 - 10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7 - 10 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 - 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R¹ en átomos de carbono no adyacentes se toman juntos con sus átomos intermedios para formar un puente opcionalmente sustituido de un grupo bicíclico con puente, en donde el puente es una cadena de hidrocarburo de C₁₋₃ en donde una unidad de metileno se reemplaza opcionalmente por -NR-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-S-, o -S-, o: dos grupos R¹ en el mismo átomo de carbono se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo espiro fusionado sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo carbocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático de C₁₋₆, fenilo, un anillo carbocíclico insaturado parcialmente o saturado de 3 - 7 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico insaturado parcialmente o saturado de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada uno de R², R³, R⁵, R⁶, y R⁸ es independientemente R, halógeno, -NO₂, -CN, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -SO₂N(R)₂, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)₂, -N(R)C(=NR)N(R)₂, -C(=NR)N(R)₂, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)SO₂R, o -OC(O)N(R)₂; o: R³ y R⁴ se toman opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo sustituido opcionalmente de un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7 - 10 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada uno de R⁴ y R⁷ es independientemente R, -CN, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(O)N(R)₂, -S(O)R, -S(O)₂R, o -S(O)₂N(R)₂; El anillo A¹ es un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, un carbociclileno saturado o insaturado parcialmente de 3 - 8 miembros, un carbociclileno bicíclico saturado o insaturado parcialmente de 7 - 10 miembros, un heterociclileno monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 8 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un heterociclileno bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7 - 10 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un arileno bicíclico de 8 - 10 miembros, un heteroarileno de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarileno bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Anillo A² es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o insaturado parcialmente de 7 - 10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico insaturado parcialmente o saturado de 7 - 10 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 - 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo, recta o ramificada, saturada o insaturada, bivalente de C₁₋₇, opcionalmente sustituida, en donde uno, dos, o tres unidades metileno de L se reemplazan independientemente por -Cy-, -CR₂-, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, o -C(=N₂)-, en donde al menos una unidad metileno de L se reemplaza por -N(R)-, y cada Cy es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, un carbociclileno saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros, un heterociclileno monocíclico saturado o insaturado parcialmente de 3 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un heteroarileno de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno.