Patent AR-089698-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos antagonistas del receptor ip
Inventor: CLAIRE ADCOCK
IPC: A61K31/4985
Filed: 2013-01-11
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y usos de los mismos. Activar la vía de señalización del receptor IP es útil para tratar formas de HAP, fibrosis pulmonar y ejercer efectos benéficos en condiciones fibróticas de varios órganos en modelos animales y en pacientes. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1) ó (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es N o CR; R es H, alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R¹ se selecciona a partir de H; alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇ o cicloalquiloxilo C₃₋₇; -(alquilo C₂₋₄)-NR¹⁹R²¹ y cicloalquilo C₃₋₇; o R¹ es - X-Y; o R¹ es -W-R⁷-X-Y; o R¹ es -S(O)₂-X-Y; o R¹ es -S(O)₂-W-R⁷-X-Y; R² se selecciona a partir de H; alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇ o cicloalquiloxilo C₃₋₇; alcoxilo C₁₋₄; -(alquilo C₀₋₄)-NR¹⁹R²¹ y cicloalquilo C₃₋₇; o R² es -X-Y; o R² es -W-R⁷-X-Y; o R² es -S(O)₂-X-Y; o R² es -S(O)₂-W-R⁷-X-Y; R²ᵃ se selecciona a partir de H; alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇ o cicloalquiloxilo C₃₋₇; y cicloalquilo C₃₋₇; o R² y R²ᵃ tomados juntos son oxo; en donde uno entre R¹ y R² es -X-Y, -W-R⁷-X-Y, -S(O)₂-X-Y; o -S(O)₂-W-R⁷-X-Y; R³ es independientemente seleccionados a partir de H; alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇ o cicloalquiloxilo C₃₋₇; -OH; OR; -(alquilo C₀₋₄)-NR¹⁹R²¹; CN; halógeno; -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄; -(alquilo C₀₋₄)-heteroarilo de 4 a 14 miembros; -C(=O)H; -C(=O)OH; -C(=O)NR¹⁹R²¹ y cicloalquilo C₃₋₇, en donde el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, alquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄, halógenos y C₁₋₄ haloalquilo; R³ᵃ se selecciona a partir de H; alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇ o cicloalquiloxilo C₃₋₇; y cicloalquilo C₃₋₇; o R³ y R³ᵃ tomados juntos son oxo; R⁵ y R⁶ son independientemente seleccionados a partir de -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄ y -(alquilo C₀₋₄)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, en donde el arilo y heteroarilo son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; W es alquileno C₁₋₈ opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógenos o alquilo C₁₋₄; X es alquileno C₁₋₈ opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógenos o alquilo C₁₋₄; Y es carboxilo, alcoxi C₁₋₄-carbonilo, tetrazolilo, -C(=O)NR¹⁹R²¹ o -CONH-S(O)q-Rˣ, en donde Rˣ es fenilo, bencilo o -NR¹⁹R²¹; q es 0, 1 ó 2; R⁷ es una fracción divalente representada por -O-, -S-, -NHC(O)-, -CH₂=CH₂-, -arilo C₆₋₁₄-D-; heterociclilo-D- de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S, en donde D es O, S, NH o no está presente; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH₂, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por alcoxilo C₁₋₄, NR¹⁸(SO₂)R²¹, (SO₂)NR¹⁹R²¹, (SO₂)R²¹, NR¹⁸C(O)R²¹, C(O)NR¹⁹R²¹, NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹, NR¹⁸C(O)OR¹⁹, NR¹⁹R²¹, C(O)OR¹⁹, C(O)R¹⁹, SR¹⁹, OR¹⁹, oxo, CN, NO₂, halógeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R¹⁸ es independientemente H o alquilo C₁₋₆; R¹⁹ y R²¹ son cada uno independientemente H; alquilo C₁₋₈; cicloalquilo C₃₋₈; alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄; -(alquilo C₁₋₄)-carboxilo; (alquilo C₀₋₄)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆ y halógeno; (alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluyendo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo C₁₋₆ y C(O)alquilo C₁₋₆; (alquilo C₀₋₄)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆ y halógeno; y (alquilo C₀₋₄)-O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, el heterociclilo incluyendo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo C₁₋₆ o C(O)alquilo C₁₋₆; en donde los grupos alquilo son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, OH, alcoxilo C₁₋₄, C₍O₎NH₂, C(O)NH-alquilo C₁₋₆ o C(O)N(alquilo C₁₋₆)₂; o R¹⁹ y R²¹ junto con el átomo de nitrógeno al cual se fijan forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, el heterociclilo incluyendo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, el heterociclilo que es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; heterociclilo de 5 a 10 miembros incluyendo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(O)₂-arilo; S(O)₂-alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo C₁₋₄; y C(O)O-alquilo C₁₋₆, en donde el arilo y grupos sustituyentes de heterociclilo son por sí mismos opcionalmente sustituidos por alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ o alcoxilo C₁₋₆.