Patent ES-2832527-T3 (ES)
Title: Conjugados de anticuerpos modificados con cisteína
Inventor: YODER NICHOLAS C
IPC: A61K39/00
Filed: 2016-06-28
Granted: 2021-06-10
Abstract: Un conjugado anticuerpo-agente citotóxico representado por la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ab es un anticuerpo que tiene un residuo de cisteína en la posición 442 de la numeración EU/OU de una cadena pesada del anticuerpo, y está unido covalentemente a un resto de unión JCB' a través del grupo tiol S442 del resto de cisteína; JCB' es **(Ver fórmula)** en donde s1 es el sitio unido covalentemente al residuo de cisteína, y s2 es el sitio unido covalentemente al grupo L; D es un agente citotóxico unido covalentemente a un enlazador L que está unido covalentemente a JCB'; y, w es 1 o 2; opcionalmente, el residuo de cisteína en la posición 442 se introduce de forma recombinante en dicho Ab; en donde: (i) D se representa por la siguiente fórmula estructural: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: la línea doble entre N y C representa un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando es un enlace doble X está ausente e Y es -H, y cuando es un enlace simple, X se selecciona de -H o un grupo protector de amina; e Y se selecciona de OR, -OCOR', -SR, -NR'R", -SO3M, -SO2M o -OSO3M, en donde M es -H o un cation; R es -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un grupo PEG -(CH2CH2O)n-Rc, en donde n es un número entero de 1 a 24, y Rc es un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R' y R" cada uno se seleccionan independientemente de -H, -OR, -NRRg', -COR, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un arilo opcionalmente sustituido 10 que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de O, S, N y P, un grupo PEG -(CH2CH2O)n-Rc, Rg' es -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un grupo PEG -(CH2CH2O)n-Rc; X' se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o NO sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo y un grupo protector de amina; Y' se selecciona del grupo que consiste en -H, un grupo oxo, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o NO sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; A y A' se seleccionan de -O- y -S-; W' está ausente, o se selecciona de -O-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)-, -N(C(=O)Re)-, -S- o -CH2-S-, -CH2NRe-; Rx está ausente o se selecciona de un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; Re es -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o -(CH2-CH2-O)n-Rk, en donde Rk es un -H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que posee opcionalmente un grupo amino secundario (por ejemplo, -NHR101) o amino terciario (-NR101R102) o un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, en donde R101 y R102 son cada uno independientemente un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; G se selecciona de -CH- o -N-; R6 es -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2 o halógeno; o (ii) D se representa por la siguiente fórmula estructural: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno de L', L"y L'' se representa mediante la siguiente fórmula: -Z1-P1-Z2-Rx1-C(=O)- (A'), o -N (Re) -Rx1-C(=O)- (D'); y los otros dos son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3H, -OSO3H, -SO2NR'R'', ciano, un azido, -COR', -OCOR' y -OCONR'R''; uno de Z1 y Z2 es -C(=O)- y el otro es -NR5-; P1 es un residuo aminoácido o un péptido que contiene entre 2 y 20 residuos de aminoácidos, Rx1 es un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido lineal, ramificado o cíclico que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono; Re es -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o -(CH2-CH2-O)n-Rk, en donde Rk es un -H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que posee opcionalmente un grupo amino secundario (por ejemplo, -NHR101) o amino terciario (-NR101R102) o un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, como piperidina o morfolina, en donde R101 y R102 son cada uno independientemente un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; la línea doble entre N y C representa un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que cuando sea un doble enlace X1 está ausente e Y1 es -H, o un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y cuando es un enlace simple, X1 es -H o un resto protector de amina; e Y1 es un grupo saliente seleccionado de -OR, -OCOR', -OCOOR',-OCONR'R", -NR'R", -NR'COR", -NR'NR'R", un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, un guanidinio reepresentado por -NR'(C=NH)nR'R", un aminoácido, o un péptido representado por -NRCOP', -SR, -SOR', halógeno, ciano, azido, -OSO3H (o una sal del mismo), sulfito (-SO3H o -SO2H o una sal del mismo), metabisulfito (H2S2O5 o una sal del mismo), mono-, di-, tri-, and tetra- tiofosfato (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 o una sal del mismo), tiofosfato éster (RiO)2PS(ORi), RS-, RSO, RSO2, RSO3, tiosulfato (HS2O3 o una sal del mismo), ditionita (HS2O4 o una sal del mismo), fosforoditioato (P(=S)(ORk')(S)(OH) o una sal del mismo), ácido hidroxámico (Rk'C(=O)NOH o una sal del mismo), y formaldehído sulfoxilato (HOCH2SO2- o una sal del mismo) o una mezcla de los mismos, en donde Ri es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono y está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, y -PO3H; Ri puede estar adicionalmente sustituido con un alquilo descrito en el presente documento; Rj es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono; Rk' es un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclilo o heteroarilo; P' es un residuo aminoácido o un péptido que contiene entre 2 y 20 residuos de aminoácidos, R, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y P; R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y P; Rc es -H o un alquilo lineal y ramificado opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono; n es un número entero de 1 a 24; X1' se selecciona de -H, un grupo protector amina, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 6 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S, N y P; Y1' se selecciona de -H, un grupo oxo, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un arilo de 6 a 18 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 heteroátomos; R1, R2, R3, R4, R1', R2', R3' y R4' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR'R'', -NO2, -NCO, -NR'COR'', -SR, -SOR', -SO2R', -SO3-H, -OSO3H, -SO2NR'R'', ciano, un azido, -COR', -OCOR' y -OCONR'R''; R6 es -H, -R, -OR, -SR, -NR'R'', -NO2 o halógeno; G es -CH- o -N-; A y A' son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de -O-, oxo (-C(=O)-), -CRR'O-, -CRR'-, -S-, -CRR'S-, -NR5 y -CRR'N(R5)-; y R5 es -H por cada aparición es independientemente -H o un alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene 1 a 10 átomos de carbono.