Patent AR-035318-A1 (AR)
Title: Compuestos de acido alfa-amino-beta-sulfonil hidroxamico y su uso en la fabricacion de medicamentos
Inventor: BARTA THOMAS E
IPC: A61P29/00
Filed: 2000-05-19
Abstract: Se describe una familia de moléculas que inhibe la actividad de metaloproteasas de la matriz (MMP) y, en particular, inhiben la actividad de una o varias entre MMP-2, MMP-9 o MMP-13, en tanto en generalmente exhiben poca actividad contra MMP-1. El compuesto contemplado también exhibe poca inhibición de la producción de TNF. EL compuesto contemplado es un ácido a-amino-b-sulfonil carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilhidroxámico que corresponde a la estructura de la Fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo; donde R2 se selecciona del grupo formado por un grupo hidruro, C1-4-hidrocarbilo, hidroxi-C1-4-hidrocarbilo, C1-4-hidrocarbiloxi, halo-C1-4-hidrocarbilo, C1-4-hidrocarbiloximetilo, arilo, arilo-C1-4-hidrocarbilo, aminometilo, (N-C1-3-hidrocarbil)aminometilo, (N,N-di-C1-3-hidrocarbil)aminometilo, (N-morfolin)metilo, (N-pirrolidin)metilo y (N-tiomorfolin)metilo; R1 es un sustituyente que contiene un radical carbociclo, heterociclo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros optativamente sustituido, unido directamente al grupo SO2 representado que posee una longitud mayor que la de un grupo pentilo extendido y menor que aproximadamente la de un grupo eicosilo extendido, donde R1 define un volumen tridimensional después de rotación alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 unido a SO2 y la posición 4 de un radical de un anillo de 6 miembros o trazado a través de la posición 1 unido a SO2 y el centro de un enlace en la posición 3 o 4 de un radical en anillo de 5 miembros, donde la dimensión más amplia de dicho volumen en dirección transversal al eje de rotación es aproximadamente la de un anillo furanilo a aproximadamente la de dos anillos fenilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo formado por un grupo hidruro, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilaminoalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, ariloxicarbonilaminoalquilcarbonilo, aralquiloxicarbonilaminoalquilcarbonilo, perfluoroalquilcarbonilo, trifluorometilalquilcarbonilo, alquiltioalquilcarbonilo, ariltioalquilcarbonilo, aralquiltioalquilcarbonilo, heteroaralquiltioalquilcarbonilo o un sulfóxido o una sulfona de cualquiera de dichos sustituyentes tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y un grupo aminocarbonilalquilo o aminocarbonilalquilcarbonilo donde el nitrógeno del aminocarbonilalquilo o aminocarbonilalquilcarbonilo (i) no está sustituido, o (ii) es la amina reactiva de un aminoácido o (iii) está sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo formado por un grupo alquilo hidroxialquilo, hidroxiheteroaralquilo, cicloalquilo, aralquilo, trifluorometilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado y un N,N-alquilaminoalquilo sustituido con un grupo dialquilo o (iv) dicho nitrógeno de carboxamida y dos sustituyentes unidos al mismo forman juntos un anillo heterociclo, heteroarilo o heterocicloalquilo benzofusionado de 5 a 8 miembros, que a su vez está sustituido o no sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo y amina, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno representado forman un sustituyente imida cíclico, saturado o no saturado en el cual el anillo contiene de cinco a ocho átomos; y R20 es (a) -O-R21, donde R21 se selecciona del grupo formado por un grupo hidruro, C1-6-alquilo, arilo, ar-C1-6-alquilo y un catión aceptable para uso farmacéutico, (b) -NR13-O-R22, donde R22 es un grupo protector selectivamente removible y R13 es un grupo hidruro, C1-6-alquilo o bencilo o (c) -NR13-O-R14, donde R14 es un hidruro, un catión aceptable para uso farmacéutico o un grupo C(W)R15, donde W es O ó S y R15 se selecciona del grupo formado por un grupo C1-6-alquilo, arilo, C1-6-alcoxi, heteroarilo-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, ariloxi, ar-C1-6-alcoxi, ar-C1-6-alquilo, heteroarilo y amino-C1-6-alquilo, donde el nitrógeno del aminoalquilo (i) no está sustituido o (ii) está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por un radical C1-6-alquilo, arilo, ar-C1-6-alquilo, C3-8-ciclaoalquil-C1-6-alquilo, ar-C1-6-alcoxicarbonilo, C1-6-alcoxicarbonilo y C1-6-alcanoílo o (iii) donde el nitrógeno del amino-C1-6-alquilo y dos sustituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros. También se describen el uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de un mamífero que presenta una afección asociada con una actividad patológica de las metaloproteasas de la matriz.