Patent CO-4950622-A1 (CO)
Title: Nuevos compuestos de benzimidazol y composiciones para tratar enfermedades asociadas con la actividad de proteasa
Inventor: CHURCH TIMOTHY J
IPC: A61K31/33
Filed: 1998-04-03
Abstract: Un compuesto de la fórmula I:CARACTERIZADO porque: n1 es 0 ó 1;n2 es 0, 1, 2, 3 ó 4;n3 es 0, 1, 2, 3 ó 4;A junto con B constituyen un radical heterobicíclico fusionado que contiene 8 a 12 átomos anulares, conteniendo cada anillo 5 a 7 miembros anulares, cada átomo anular es optativamente un heteroátomo, X1 y X2 son miembros anulares adyacentes de un anillo aromático y X1 es una fracción de heteroátomo seleccionada de -N=, -NR5 -, -O- y -S-, donde R5 es hidrógeno, alquilo (C1-6 ) o heteroalquilo (C2-6 );C comprende un radical heteropolicíclico fusionado que contiene 8 a 18 átomos anulares, conteniendo cada anillo 5 a 7 miembros anulares, cada átomo anular es optativamente un heteroátomo, X4 y X5 son miembros anulares adyacentes de un anillo aromático, X5 es una fracción de heteroátomo seleccionada de -N=, -NR6 -, -O- y -S-, donde R6 es hidrógeno, un grupo seleccionado de alquilo (C1-8 ) o heteroalquilo (C2-12 ), grupo que es substituido optativamente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcanoiloxi (C1-6 ), alquilamino (C1-6 ), dialquilamino (C1-6 ), trialquilamonio (C1-6 ), alquilcarbamilo (C1-6 ), dialquilcarbamilo (C1-6 ), alquiloxi (C1-6 ), alquiloxicarbonilo (C1-6 ), alquiloxisulfonilo (C1-6 ), amino, carboxi, carbamilo, arilo (C6-14 ), - 2 -halo, heteroarilo (C5-14 ), hidroxi y sulfo, o como se define más adelante; y cualquier derivado carbocíclico de cetona, tiocetona e iminocetona de este; X3 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, -C(O)-, -NR7 - o -CR7 R8 - donde R7 es hidrógeno, alquilo (C1-6 ), heteroalquilo (C2-12 ) o junto con R6 forma alquileno (C2-4 ) o heteroalquileno (C2-4 ) y R8 es hidrógeno, alquilo (C1-6 ) o hidroxi o junto con R7 forma alquileno (C2-6 ) o alquilideno (C1-6 ), donde cualquier fracción alifática o alicíclica que comprenda R7 y/o R8 es substituida optativamente con uno a tres substituyentes seleccionados de alquilamino (C1-6 ), dialquilamino (C1-6 ), trialquilamonio (C1-6 ), alquiloxi (C1-6 ), alquiloxicarbonilo (C1-6 ), alcanoiloxi (C1-6 ), amino, carboxi, carbamilo, alquilcarbamilo (C1-6 ), dialquilcarbamilo (C1-6 ), halo e hidroxi;R1 es aminoazolidinilo (N1-4 ), aminoazolilo (N1-4 ), azolidinilo (N1-4 ), azolilo (N1-4 ), carbamilo, ciano, AND#8209;(CH2 )x NHC(NR9 )R9 , -(CH2 )x NHC(NH)NR9 R9 , AND#8209;C(NR9 )R9 , AND#8209;C(NH)NHR10 , AND#8209;C(NH)NR10 R10 , o AND#8209;(CR11 R11 ) y NH2 y se enlaza a cualquier átomo anular que tenga disponible una valencia que contenga B, donde x es 0 ó 1, y es 0, 1, 2, ó 3, cada R9 es independientemente hidrógeno o alquilo(C1-6 ), cada R10 es independientemente alquilo(C1-6 ), y cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 o junto con otro R11 y un átomo de carbono al que ambos están unidos forma ciclopropilo, donde cada fracción alifática o alicíclica que contenga R1 es substituida optativamente con uno a dos substituyentes seleccionados independientemente de alquiloxicarbonilo(C1-6 ), alcanoiloxi(C1-6 ), carboxi, carbamilo, alquilcarbamilo(C1-6 ), dialquilcarbamilo(C1-6 ), alquilsulfonilo(C1-6 ) e hidroxi; cada R2 es independientemente alquilo (C1-6 ), alquiloxicarbonilo (C1-6 ), alcanoiloxi (C1-6 ), alquiloxi (C1-6 ), carboxi, carbamilo, alquilcarbamilo (C1-6 ), dialquilcarbamilo (C1-6 ), alquilsulfinilo (C1-6 ), alquilsulfonilo (C1-6 ), alquiltio (C1-6 ), halo o hidroxi y se enlaza a cualquier átomo anular que tenga una valencia disponible que contenga B, donde cada fracción alifática que contiene R2 es substituida optativamente con uno a dos substituyentes seleccionados independientemente de alquiloxicarbonilo (C1-6 ), alcanoiloxi (C1-6 ), carboxi, carbamilo, alquilcarbamilo (C1-6 ), dialquilcarbamilo (C1-6 ), alquilsulfonilo (C1-6 ) e hidroxi; cada R3 es independientemente alquilo (C1-6 ), alquiloxi (C1-6 ), alquiltio (C1-6 ), ciano, halo, perhaloalquilo (C1-6 ) o hidroxi y se enlaza a cualquier átomo anular que tenga disponible una valencia que contenga C; y R4 es -R12 , OR12 , -N(R13 )R12 , SR12 , -S(O)R12 , -S(O)2 R12 , -S(O)2 OR12 , -S(O)2 N(R13 )R12 , -N(R13 )S(O)2 R12 , -C(O)R12 , -C(O)R12 , -C(O)N(R13 )R12 , -N(R13 )C(O)R12 , OC(O)N(R13 )R12 , N(R13 )C(O)OR12 , -(CH2 )2 N(R13 )C(O)N(R13 )R12 , -OP(O)OR13 OR12 o -C(O)N(R14 )CH(COOH)R12 y se enlaza a cualquier átomos de carbono anular que tenga disponible una valencia que contiene C, donde: z es 0, 1 ó 2 R12 es AND#8209;R15 o AND#8209;X6 AND#8209; (R15 )n15 , donde n15 es 1 ó 2, X6 es alquileno (C1AND#8209;10 ), cicloalquileno (C3-10 ), heteroalquileno (C2AND#8209;10 ) o heterocicloalquileno (C3-10 ), y cada R15 es independientemente hidrógeno, arilo (C6AND#8209;14 ), cicloalquilo (C3-14 ), policicloarilo (C6-14 ), heteropolicicloarilo (C6-14 ), heterocicloalquilo (C3-14 ), heteroarilo (C5-14 ), o como se define más adelante, R13 es hidrógeno, alquilo (C1-6 ), o heteroalquilo (C2-6 ); R14 es hidrógeno, alquilo (C1-6 ) o junto con X6 y R15 forma alquileno (C3-4 ); cualquier fracción alifática y alicíclica que contiene R4 es substituida optativamente con uno a cinco substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-6 ), alquilamino (C1-6 ), dialquilamino (C1-6 ), alquilcarbamilo (C1-6 ), dialquilcarbamilo (C1-6 ), alquiloxi (C1-6 ), alquiloxicarbonilo (C1-6 ), alquilsulfinilo (C1-6 ), alquilsulfonilo (C1-6 ), alquiltio (C1-6 ), amino, arilsulfonilo (C6-10 ), carbamilo, carboxi, ciano, guanidino, halo, hidroxi, mercapto y ureido; ycualquier fracción aromática que contiene R15 es substituida optativamente con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente deciano, guanidino, halo, alquilo (C1-8 ) haloAND#8209; substituido, AND#8209;R16 , AND#8209;OR16 , AND#8209;SR16 , AND#8209;S(O)R16 , S(O)2 R16 , -S(O)2 N(R13 )R16 , -C(O)R16 y AND#8209;C(O)N(R13 )R16 , donde R13 es como s definió antes y R16 es hidrógeno, alquilo(C1-8 ) opcionalmente monosubstituido (donde el substituyente optativo es alquilamino (C1-6 ), dialquilamino (C1-6 ), trialquilamonio (C1-6 ), alquilcarbamilo (C1-6 ), dialquilcarbamilo (C1-6 ), alquiloxicarbonilo (C1-6 ), alquiloxisulfonilo (C1-6 ), amino, carboxi, carbamilo, hidroxi o sulfo), cicloalquilo (C3-6 ), heteroalquilo (C1-8 ), heteroarilo (C5-6 ), heterocicloalquilo (C3-6 ) o fenilo; con la condición que n1 no sea o, cuando n2 es O o R2 es alquilo (C1-6 ) o alquiloxi (C1-6 ), n3 es o R3 es alquilo (C1-6 ) o alquiloxi (C1-6 ) y R4 es hidrógeno, alquilo (C1-10 ) o alquiloxi (C1-10 ); y los derivados de NAND#8209;óxidos, derivados que son profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales, mezclas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éste.