Patent AR-120153-A1 (AR)
Title: Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones relacionadas con la actividad de sting
Inventor: SEIDEL HANS MARTIN
IPC: C07D498/04
Filed: 2020-10-02
Abstract: Esta divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que inhiben (p. ej., antagonizan) el estimulador de genes de interferón (STING). Dichas entidades químicas son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que la activación de STING aumentada (p. ej., excesiva) (p. ej., señalización de STING) contribuye a la patología y/o los síntomas y/o la progresión de la afección, la enfermedad o el trastorno (p. ej., cáncer) en un sujeto (p. ej., un ser humano). Esta divulgación presenta además composiciones que contienen a estas, así como métodos para utilizarlas y prepararlas.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este o un tautómero de estos, caracterizado porque: X¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S, N, NR² y CR⁵; X² se selecciona del grupo que consiste en O, S, N, NR⁴ y CR⁵; cada ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es independientemente un enlace simple o un enlace doble, siempre que el anillo de cinco miembros que comprende X¹ y X² sea heteroarilo; y el anillo de 6 miembros de fórmula (2) sea aromático; Q-A se define según (A) o (B) a continuación: (A) Q se selecciona del grupo que consiste en: NH y N(C₁₋₆ alquilo) donde el alquilo C₁₋₆ es opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; y A es: (I) -(YA¹)ₙ-YA², donde: n es 0 ó 1; YA¹ es alquileno C₁₋₆, que se sustituye opcionalmente con 1 - 6 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en: oxo; Rᵃ; arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilo C₁₋₄ independientemente seleccionado; y el heteroarilo de 5 - 10 átomos en el anillo, donde 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y donde en el anillo de heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilo C₁₋₄ independientemente seleccionado; o YA¹ es -YA³-YA⁴-YA⁵ que se conecta con Q a través de YA³ donde: YA³ es un alquileno C₁₋₃ opcionalmente sustituido con 1 - 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en oxo y Rᵃ; YA⁴ es -O-, -NH-, -N(alquilo C₁₋₆)- o -S-; y YA⁵ es un enlace o alquileno C₁₋₃ que se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; y YA² es: (a) cicloalquilo C₃₋₂₀ o cicloalquenilo C₃₋₂₀, cada uno del cual se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵇ, (b) arilo C₆₋₂₀ que se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᶜ; (c) heteroarilo de 5 a 20 átomos en el anillo, donde 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y donde el anillo de heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶜ independientemente seleccionado; o (d) heterociclilo o heterocicloalquenilo de 3 - 16 átomos en el anillo, donde 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y donde el anillo de heterociclilo o heterocicloalquenilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵇ independientemente seleccionado, o (II) -Z¹-Z²-Z³, donde: Z¹ es alquileno C₁₋₃, que se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵃ; Z² es -N(H)-, -N(Rᵈ)-, -O- o -S-; y Z³ es alquileno C₂₋₇, que se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵃ; o (III) alquilo C₁₋₁₀, que se sustituye opcionalmente con 1 - 6 Rᵃ independientemente seleccionado, o (B) Q y A, juntos, forman: un compuesto de fórmula (3); y E es un anillo de 3 - 16 átomos en el anillo, donde 0 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos (además del átomo de nitrógeno que ya está presente), cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y donde el anillo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵇ independientemente seleccionado, cada uno de R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ y R¹ᵈ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H; halo; ciano; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ; alquenilo C₂₋₆; alquinilo C₂₋₆; haloalquilo C₁₋₄; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -L³-L⁴-Rⁱ; -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -S(O)(=NH)(alquilo C₁₋₄); SF₅; -NRᵉRᶠ; -OH; oxo; -S(O)₁₋₂(NRR); tioalcoxi -C₁₋₄; NO₂; -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; y -C(=O)N(R)(R); o R¹ᵃ y R¹ᵇ, R¹ᵇ y R¹ᶜ o R¹ᶜ y R¹ᵈ, junto con los átomos que los conectan, forman un anillo de 3 - 10 átomos en el anillo, donde 0 - 2 átomos en el anillo son heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂; y donde el anillo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, halo, haloalquilo C₁₋₆, -OH, NRᵉRᶠ, alcoxi C₁₋₆ y haloalcoxi C₁₋₆, cada aparición de R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (I) alquilo C₁₋₆, que se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; (II) cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquenilo C₃₋₆; (III) heterociclilo o heterocicloalquenilo de 3 - 10 átomos en el anillo, donde 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O, y S(O)₀₋₂; (IV) arilo C₆₋₁₀; (V) heteroarilo de 5 - 10 átomos en el anillo, donde 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O, y S(O)₀₋₂; (VI) -C(O)(alquilo C₁₋₄); (VII) -C(O)O(alquilo C₁₋₄); (VIII) -CON(R)(R); (IX) -S(O)₁₋₂(NRR); (X) -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); (XI) -OH; (XII) alcoxi C₁₋₄; y (XIII) H; R⁴ se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵃ independientemente seleccionado; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en H; halo; -OH; alquilo -C₁₋₄; haloalquilo -C₁₋₄; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -CON(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano y cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquenilo C₃₋₆, cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilo C₁₋₄ independientemente seleccionado; R⁶ se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵃ independientemente seleccionado; -OH; alcoxi C₁₋₄; C(=O)H; C(=O)(alquilo C₁₋₄); arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilo C₁₋₄ independientemente seleccionado; y heteroarilo de 5 - 10 átomos en el anillo, donde 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y donde el anillo de heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilo C₁₋₄ independientemente seleccionado; cada aparición de Rᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -OH; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -CON(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano y cicloalquilo C₃₋₆o cicloalquenilo C₃₋₆, cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilo C₁₋₄ independientemente seleccionado; cada aparición de Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; -OH; oxo; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)(alquilo C₁₋₁₀); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -C(=O)N(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano; y -L¹-L²-Rʰ; cada aparición de Rᶜ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo; ciano; alquilo C₁₋₁₀, que se sustituye opcionalmente con 1 - 6 Rᵃ independientemente seleccionado; alquenilo C₂₋₆; alquinilo C₂₋₆; alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalcoxi C₁₋₄; -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -NRᵉRᶠ; -OH; -S(O)₁₋₂(NRR); tioalcoxi -C₁₋₄ o tiohaloalcoxi -C₁₋₄; -NO₂; -SF₅; -C(=O)(alquilo C₁₋₁₀); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -C(=O)N(R)(R); y -L¹-L²-Rʰ; Rᵈ se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y OH; cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquenilo C₃₋₆, cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y OH; -C(O)(alquilo C₁₋₄); -C(O)O(alquilo C₁₋₄); -CON(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -OH; y alcoxi C₁₋₄; cada aparición de Rᵉ y Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H; alquilo C₁₋₆; haloalquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquenilo C₃₋₆; -C(O)(alquilo C₁₋₄); -C(O)O(alquilo C₁₋₄); -CON(R)(R); -S(O)₁₋₂(NRR); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -OH; y alcoxi C₁₋₄; o Rᵉ y Rᶠ junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido forma un anillo de 3 - 8 átomos en el anillo, donde el anillo tiene: (a) 1 - 7 átomos en el anillo de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₃; y (b) 0 - 3 heteroátomos en el anillo (además del átomo de nitrógeno unido a Rᵉ y Rᶠ), que cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en N(Rᵈ), NH, O y S; -L¹ es un enlace o alquileno C₁₋₃; -L² es -O-, -N(H)-, -N(alquilo C₁₋₃)-, -S(O)₀₋₂- o un enlace; Rʰ se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo C₃₋₈ o cicloalquenilo C₃₋₈, cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; ciano; alcoxi C₁₋₄; y haloalcoxi C₁₋₄; heterociclilo o heterocicloalquenilo, donde el heterociclilo o heterocicloalquenilo tiene 3 - 16 átomos en el anillo, donde 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, donde el heterociclilo o heterocicloalquenilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; ciano; alcoxi C₁₋₄; y haloalcoxi C₁₋₄; heteroarilo de 5 - 10 átomos en el anillo, donde 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y donde el anillo de heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; ciano; alcoxi C₁₋₄; y haloalcoxi C₁₋₄; y arilo C₆₋₁₀, que se sustituye opcionalmente con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; ciano; alcoxi C₁₋₄; y haloalcoxi C₁₋₄; -L³ es un enlace o alquileno C₁₋₃; -L⁴ es -O-, -N(H)-, -N(alquilo C₁₋₃)-, -S(O)₀₋₂- o un enlace; Rⁱ se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo C₃₋₈ o cicloalquenilo C₃₋₈, cada uno opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo; alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; ciano; alcoxi C₁₋₄; y haloalcoxi C₁₋₄; heterociclilo o heterocicloalquenilo, donde el heterociclilo o heterocicloalquenilo tiene 3 - 16 átomos en el anillo, donde 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, donde el heterociclilo o heterocicloalquenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; ciano; alcoxi C₁₋₄; y haloalcoxi C₁₋₄; heteroarilo de 5 - 10 átomos en el anillo, donde 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y donde el anillo de heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; ciano; alcoxi C₁₋₄; y haloalcoxi C₁₋₄; y arilo C₆₋₁₀, que se sustituye opcionalmente con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ independientemente seleccionado; haloalquilo C₁₋₄; ciano; alcoxi C₁₋₄; y haloalcoxi C₁₋₄; y cada aparición de R y R se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C₁₋₄, arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄ y heteroarilo de 5 - 10 átomos en el anillo, donde 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y donde el anillo de heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, NH₂, NH(alquilo C₁₋₄), N(alquilo C₁₋₄)₂, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; o R y R junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido forma un anillo de 3 - 8 átomos en el anillo, donde el anillo tiene: (a) 1 - 7 átomos en el anillo de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₃; y (b) 0 - 3 heteroátomos en el anillo (además del átomo de nitrógeno unido a R y R), que cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en N(H), N(alquilo C₁₋₆), O y S.