Patent AR-110238-A1 (AR)
Title: Derivado de pirido[3,4-d]pirimidina y su sal farmacéuticamente aceptable
IPC: C07D519/00
Filed: 2017-11-27
Abstract: Un objeto de la presente solicitud es proporcionar un compuesto que exhibe una actividad inhibidora de CDK4/6 superior. Reivindicación 1: Un compuesto representado por fórmula (1), donde en la fórmula, R¹ representa C₃₋₁₂ cicloalquilo, C₄₋₁₂ cicloalquenilo, heterociclilo de 4 a 12 miembros, C₆₋₁₀ arilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde cada grupo que contiene heteroátomo representado por R¹ contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de manera independiente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, R¹ está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR⁶, -R⁷, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor], heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor], C₁₋₈ acilo sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor], y C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor]; R⁶ y R⁷ representan cada uno de manera independiente C₁₋₆ alquilo sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor]; R² representa C₁₋₈ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, C₁₋₈ acilo, -COOR⁸, o -CONR⁹R¹⁰, donde cada uno de C₁₋₈ alquilo representado por R² está sustituido independientemente con cero a un grupo -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a un grupo -OH, cero a un grupo C₁₋₄ alcoxi y cero a tres átomos de flúor], y cero a cinco átomos de flúor; cada uno de C₃₋₈ cicloalquilo representado por R² está independientemente sustituido con cero a un grupo -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a un grupo -OH, cero a un grupo C₁₋₄ alcoxi y cero a tres átomos de flúor], cero a un grupo hidroximetilo, y cero a cinco átomos de flúor; siempre que R² no sea un C₁₋₈ alquilo no sustituido, ni un C₃₋₈ cicloalquilo no sustituido, ni grupo trifluorometilo; cada uno de R⁸, R⁹, y R¹⁰ de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o C₁₋₈ alquilo; cada heterociclilo de 4 a 6 miembros representado por R² está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, grupo -OH, grupos C₁₋₄ alquilo y grupos C₁₋₄ alcoxi; cada uno de grupo C₁₋₈ acilo, -COOR⁸, y -CONR⁹R¹⁰ representado por R² está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, grupo -OH, y grupos C₁₋₄ alcoxi; R⁹ y R¹⁰ de -CONR⁹R¹⁰ representado por R² están opcionalmente enlazados por medio de un solo enlace u -O- para formar un anillo que incluye el átomo de nitrógeno enlazado a R⁹ y R¹⁰; cada grupo heterociclilo representado por R² contiene un átomo de oxígeno como un heteroátomo en el caso de un anillo de 4 ó 5 miembros, y uno a dos átomos de oxígeno como heteroátomos en el caso de un anillo de 6 miembros; R³ representa un átomo de hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, o un átomo de halógeno; X representa CR¹¹ o un átomo de nitrógeno; R¹¹ representa un átomo de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, o C₃₋₆ cicloalquilo; R⁴ es representado por -A¹-A²-A³; A¹ representa un enlace único o C₁₋₈ alquileno; uno a dos átomos de carbono sp³ en cualquiera de las posiciones de A¹ están opcionalmente reemplazados de manera independiente con una a dos estructuras seleccionadas del grupo que consiste en [-O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -O-C(=O)-NR¹⁶-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁸-C(=O)-O-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)ₚ-, -S(=O)₂-NR²¹-, -NR²²-S(=O)₂-, y -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-], siempre que ninguna estructura seleccionada de -O-O-, -O-NR¹⁴-, -NR¹⁴-O-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-NR¹⁴-, y -NR¹⁴-CH₂-O- sea formada en el caso de reemplazo de dos átomos de carbono sp³; A² representa un enlace único, C₁₋₇ alquileno, C₃₋₁₂ cicloalquileno, C₃₋₁₂ cicloalquilideno, heterociclileno de 4 a 12 miembros, heterociclilideno de 4 a 12 miembros, C₆₋₁₀ arileno, o heteroarileno de 5 a 10 miembros; A³ representa un halógeno, -CN, -NO₂, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸, -C(=O)R²⁹, -C(=O)-OR³⁰, -O-C(=O)R³¹, -O-C(=O)-NR³²R³³, -C(=O)-NR³⁴R³⁵, -NR³⁶-C(=O)R³⁷, -NR³⁸-C(=O)-OR³⁹, -S(=O)₂-R⁴⁰, -S(=O)₂-NR⁴¹R⁴², o -NR⁴³-S(=O)₂R⁴⁴; siempre que A³ represente -R²⁵ si el terminal de A¹ en el lado de A² es una estructura seleccionada del grupo que consiste en [-O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -O-C(=O)-NR¹⁶-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁸-C(=O)-O-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)ₚ-, -S(=O)₂-NR²¹-, -NR²²-S(=O)₂-, y -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-] y A² es un enlace único; cada uno de R¹⁴, R³², R³⁴, R³⁶, R³⁸, R⁴¹, y R⁴³ de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, C₁₋₈ acilo, C₁₋₈ alquilosulfonilo, heterociclilo de 4 a 12 miembros, C₃₋₁₂ cicloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (heterociclilo de 4 a 12 miembros)C₁₋₃ alquilo, (C₃₋₁₂ cicloalquilo)C₁₋₃ alquilo, (C₆₋₁₀ arilo)C₁₋₃ alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C₁₋₃ alquilo; cada uno de R¹⁵ a R³¹, R³³, R³⁵, R³⁷, R³⁹, R⁴⁰, R⁴², y R⁴⁴ de manera independiente representa un átomo de hidrógeno, C₁₋₈ alquilo, heterociclilo de 4 a 12 miembros, C₃₋₁₂ cicloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (heterociclilo de 4 a 12 miembros)C₁₋₃ alquilo, (C₃₋₁₂ cicloalquilo)C₁₋₃ alquilo, (C₆₋₁₀ arilo)C₁₋₃ alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C₁₋₃ alquilo; cada uno de A¹, A², A³, y R¹⁴ a R⁴⁴ contenido en A¹, A², y A³ están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, =O, -COOH, -SO₃H, -PO₃H₂, -CN, -NO₂, un halógeno, C₁₋₈ alquilo sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos -OR⁴⁵, y cero a seis átomos de flúor], C₃₋₁₂ cicloalquilo sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos -OR⁴⁶, y cero a seis átomos de flúor], C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos -OR⁴⁷ y cero a seis átomos de flúor], y heterociclilo de 4 a 12 miembros sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos -OR⁴⁹, y cero a seis átomos de flúor]; R¹⁴ a R⁴⁴ están opcionalmente enlazados en A¹, en A², en A³, [entre A¹ y A²], [entre A¹ y A³], o [entre A² y A³] mediante [un enlace único, -O-, -NR⁵⁰-, o -S(=O)ₚ-] para formar un anillo; R¹¹ está opcionalmente enlazado con [A¹, A², o A³] mediante [un enlace único, -O-, -NR⁵¹-, o -S(=O)ₚ-] para formar un anillo; R⁴⁵ a R⁵¹ cada uno representa un átomo de hidrógeno, o C₁₋₄ alquilo sustituido con [cero a un grupo -OH y cero a seis átomos de flúor]; p representa un número entero de cero a dos; y cada uno de los heterociclilo, heteroarilo, (heterociclilo)alquilo y (heteroarilo)alquilo representados por A¹ y A³ y los heterociclileno, heterociclilideno y heteroarileno representados por A² contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de manera independiente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 25: Un derivado de pirido[3,4-d]pirimidina representado por fórmula (2), donde en la fórmula (2), R² representa C₁₋₈ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, C₁₋₈ acilo, -COOR⁸, o -CONR⁹R¹⁰; cada C₁₋₈ alquilo representado por R² está sustituido independientemente con cero a un -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a un grupo -OH, cero a un grupo C₁₋₄ alcoxi y cero a tres átomos de flúor], y cero a cinco átomos de flúor; cada uno de C₃₋₈ cicloalquilo representado por R² está sustituido independientemente con cero a un -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a un grupo -OH, cero a un grupo C₁₋₄ alcoxi y cero a tres átomos de flúor], cero a un hidroximetilo, y cero a cinco átomos de flúor; siempre que R² no sea un C₁₋₈ alquilo no sustituido, ni un C₃₋₈ cicloalquilo no sustituido, ni trifluorometilo; cada uno de R⁸, R⁹, y R¹⁰ de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o C₁₋₈ alquilo; cada heterociclilo de 4 a 6 miembros representado por R² está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, -OH, C₁₋₄ alquilo, y C₁₋₄ alcoxi; cada uno de grupo C₁₋₈ acilo, -COOR⁸, y -CONR⁹R¹⁰ representado por R² está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, -OH, y C₁₋₄ alcoxi; R⁹ y R¹⁰ de -CONR⁹R¹⁰ representado por R² están opcionalmente enlazados por medio de un solo enlace u -O- para formar un anillo que incluye el átomo de nitrógeno al cual R⁹ y R¹⁰ están enlazados; cada grupo heterociclilo representado por R² contiene un átomo de oxígeno como un heteroátomo en el caso de un anillo de 4 ó 5 miembros, y uno a dos átomos de oxígeno como heteroátomos en el caso de un anillo de 6 miembros, y R² está opcionalmente protegido con un grupo protector adecuado; o una de sus sales. Reivindicación 26: Un derivado de pirido[3,4-d]pirimidina representado por fórmula (3), donde en la fórmula (3), R² representa C₁₋₈ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, C₁₋₈ acilo, -COOR⁸, o -CONR⁹R¹⁰; cada C₁₋₈ alquilo representado por R² está independientemente sustituido con cero a un -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a un -OH, cero a un grupo C₁₋₄ alcoxi, y cero a tres átomos de flúor], y cero a cinco átomos de flúor; cada C₃₋₈ cicloalquilo representado por R² está independientemente sustituido con cero a un -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a un -OH, cero a un grupo C₁₋₄ alcoxi, y cero a tres átomos de flúor], cero a un hidroximetilo, y cero a cinco átomos de flúor; siempre que R² no sea un C₁₋₈ alquilo no sustituido, ni un C₃₋₈ cicloalquilo no sustituido, ni trifluorometilo; cada uno de R⁸, R⁹, y R¹⁰ de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o C₁₋₈ alquilo; cada heterociclilo de 4 a 6 miembros representado por R² está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, -OH, C₁₋₄ alquilo, y C₁₋₄ alcoxi; cada uno de grupo C₁₋₈ acilo, -COOR⁸, y -CONR⁹R¹⁰ representado por R² está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, -OH, y C₁₋₄ alcoxi; R⁹ y R¹⁰ de -CONR⁹R¹⁰ representado por R² están opcionalmente enlazados por medio de un solo enlace u -O- para formar un anillo que incluye el átomo de nitrógeno al cual R⁹ y R¹⁰ están enlazados; cada grupo heterociclilo representado por R² contiene un átomo de oxígeno como un heteroátomo en el caso de un anillo de 4 ó 5 miembros, y uno a dos átomos de oxígeno como heteroátomos en el caso de un anillo de 6 miembros; Z representa un átomo de halógeno; y R² está opcionalmente protegido con un grupo protector adecuado; o una de sus sales. Reivindicación 27: Un derivado de pirido[3,4-d]pirimidina representado por fórmula (4), donde en la fórmula (4), R¹ representa C₃₋₁₂ cicloalquilo, C₄₋₁₂ cicloalquenilo, heterociclilo de 4 a 12 miembros, C₆₋₁₀ arilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada uno de los grupos que contienen heteroátomo representados por R¹ contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de manera independiente de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno; R¹ está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR⁶, -R⁷, C₃₋₆ cicloalquilo sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor], heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor], C₁₋₈ acilo sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor], y C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor]; cada uno de R⁶ y R⁷ de manera independiente representa C₁₋₆ alquilo sustituido con [cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi y cero a seis átomos de flúor]; R² representa C₁₋₈ alquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, C₁₋₈ acilo, -COOR⁸, o -CONR⁹R¹⁰; cada C₁₋₈ alquilo representado por R² está independientemente sustituido con cero a un -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a un-OH, cero a un grupo C₁₋₄ alcoxi y cero a tres átomos de flúor], y cero a cinco átomos de flúor; cada C₃₋₈ cicloalquilo representado por R² está independientemente sustituido con cero a un -OH, cero a dos grupos C₁₋₈ alcoxi sustituido con [cero a un -OH, cero a un grupo C₁₋₄ alcoxi, y cero a tres átomos de flúor], cero a un hidroximetilo, y cero a cinco átomos de flúor; siempre que R² no sea un C₁₋₈ alquilo no sustituido, ni un C₃₋₈ cicloalquilo no sustituido, ni trifluorometilo; cada uno de R⁸, R⁹, y R¹⁰ de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o C₁₋₈ alquilo; cada heterociclilo de 4 a 6 miembros representado por R² está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, -OH, C₁₋₄ alquilo, y C₁₋₄ alcoxi; cada uno de grupo C₁₋₈ acilo, -COOR⁸, y -CONR⁹R¹⁰ representado por R² está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, -OH, y C₁₋₄ alcoxi; R⁹ y R¹⁰ de -CONR⁹R¹⁰ representado por R² están opcionalmente enlazados por medio de un solo enlace u -O- para formar un anillo que incluye el átomo de nitrógeno al cual R⁹ y R¹⁰ están enlazados; cada grupo heterociclilo representado por R² contiene un átomo de oxígeno como un heteroátomo en el caso de un anillo de 4 ó 5 miembros, y uno a dos átomos de oxígeno como heteroátomos en el caso de un anillo de 6 miembros; n representa 0, 1, ó 2, y cada uno de R¹ y R² está opcionalmente protegido con un grupo protector adecuado; o una de sus sales.