Patent ES-2860937-T3 (ES)
Title: Derivados de pirimidina-2,4-diamina para el tratamiento del cáncer
Inventor: SCOBIE MARTIN
IPC: A61K31/505
Filed: 2013-11-26
Granted: 2021-10-05
Abstract: Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 representa heteroarilo seleccionado de benzofuran-3-ilo, benzotiofen-3-ilo, dihidrobenzofuran-7-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, isoquinolin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-2-ilo y quinolin-5-ilo, cuyo heteroarilo está conectado a la pirimidina de fórmula I a través de un átomo de carbono del anillo heteroarilo, y cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Y1 o -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más Y2; o arilo representado por **(Ver fórmula)** E3 y E4 representan hidrógeno; y E1 representa -F y E2 representa -F, -CI, -CH3 o -CF3; o E1 representa -Cl y E2 representa -F, -CI, -CH3 o -CF3; o E1 representa -CH3 y E2 representa -F, -CI, -CH3, -CF3 o -CN; R2 representa hidrógeno; R3 representa -alquilo C2-6 sustituido con Z1; cada Y1 representa independientemente halógeno, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, Rl, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, Rt y Ru representa independientemente hidrógeno, - alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; o cualquiera de dos Rb y Rc, Re y Rf, Rl y Rm y/o Rt y Ru están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W2, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W1 y =O; cada Rf, Rj, Ro y Rr representan independientemente -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más 0 sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W3 o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W3; cada Y2 representa independientemente halógeno, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, - 5 N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, - S(O)2N(Ru1)Rv1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2; cada Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, Rt1, Ru1 y Rv1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; o cualquiera de dos Rc1 y Rd1, Rf1 y Rg1, Rm1 y Rn1 y/o Ru1 y Rv1 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 8 miembros, cuyo anillo opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W2, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre W1 y =O; cada Rg1, Rk1, Rp1 y Rs1 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W1, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W2, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W3; Z1 representa -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2,-N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, - S(O)2N(Ru2)Rv2, o arilo representado por **(Ver fórmula)** Rc2, Rf2, Rh2, Rl2, Rm2, Ro2, y Ru2 representan hidrógeno; y Rd2, Rg2, Ri2, Rn2 Rp2, Rq2, Rt2 y Rv2 representan arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de W6, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de W6; cada W1 representa independientemente halógeno, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3,-N(Rj3)C(O)ORk3, - N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3,-OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o =O; cada W2, W3, y W6 representa independientemente halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3 -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, - N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, - S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o =O; W7 y W11 representan hidrógeno; cada W8 y W10 representan independientemente halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, - N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, - S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de G2; W9 representa halógeno, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3,-N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, - N(Rj3)C(O)ORk3, -N(R13)C(O)N(Rm3)Rn3,-N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G1, arilo de 6 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de G2; cada Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Re3, Rf3, Rh3, Ri3, Rj3, Rl3, Rm3, Rn3, Ro3, Rq3, Rr3, Rt3, Ru3 y Rv3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más G3; o cualquiera de dos Rc3 y Rd3, Rf3 y Rg3, Rm3 y Rn3 y/o Ru3 y Rv3 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente uno más heteroátomos y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más G2; cada Rg3, Rk3, Rp3, y Rs3 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más G3; Rq3x representa alquilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más G3; cada G1 y G2 representan independientemente halógeno, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, - N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, - S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, o =O; G3 representa halógeno, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, - N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, o =O; cada Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 y Rv4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más -F; o cualquiera de dos Rc4 y Rd4, Rf4 y Rg4, Rm4 y Rn4 y/o Ru4 y Rv4 están unidos entre sí para formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 o =O; cada Rg4, Rk4, Rp4 y Rs4 representa independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más -F; y cada m representa independientemente 0, 1 o 2.