Patent AR-077990-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos como inhibidores de janus quinasa
Filed: 2010-08-27
Abstract: Se provee también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de formula 1, procedimientos para la preparacion de compuestos de formula 1, intermediarios utiles para la preparacion de compuestos de formula 1 y métodos terapéuticos para la supresion de una respuesta inmunitaria o tratamiento de cáncer o una enfermedad hematologica y usando compuestos de formula 1. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula 1 donde: A es CR2R3, NR3, O o S; o cuando R1 es otra cosa que H, A puede también estar ausente; X1 es N o CR4; X2 es N o CR5; Y es CR6R7, C=O o C=S, y Z es CR8R9, NR10, O, S, C=O, C=S; o Y es O, S o NR11, y Z es CR12R13, C=O o C=S; o Y es CR6 y Z es CR8 cuando X1 es N o CR4 y X2 es N; el enlace representado por - - - es un enlace simple; o cuando X1 es N o CR4, X2 es N, Y es CR6 y Z es CR8 el enlace representado por - - - es un enlace doble; n es 0 o 1; R1 es H, halogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilo o un grupo de anillo puenteado; donde cualquier arilo o heteroarilo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ra; y donde cualquier alquilo, cicloalquilo, heterociclo o grupo de anillo puenteado de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados de Ra, oxo y =NORz o R1 es halogeno cuando A es CR2R3 o está ausente; o R1 es -Oalquilo cuando A es CR2R3, NR3 o está ausente; donde -Oalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados de Ra, oxo y =NORz R2 es H, alquilo o cicloalquilo; R3 es H, CN, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)arilo, -C(=O)C(=O)NHalquilo inferior, -CONRbRc, alquilo, alquenilo, heterociclo, heteroarilo, arilo o está ausente; donde cualquier arilo, -C(O)arilo o heteroarilo de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Rd; y donde cualquier alquilo, alquenilo, heterociclo, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo o -C(=O)C(=O)NHalquilo inferior de R3 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados de Rd, oxo y NORz y R4 es H, halogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; heterociclo, NO2, CN, OH, -ORe, -NRfRg, N3, -SH, -SRe, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)heterociclo, -C(O)ORh, -C(O)NRfRg, C(=NRf)NRfRg, NRfCORe, -NRfC(O)ORe, -NRfS(O)2Re, -NRfCONRfRg, -OC(O)NRfRg, -S(O)Re, -S(O)NRfRg, -S(O)2Re, -S(O)2OH, -S(O)2NRfRg o -C(=O)C(=O)NHalquilo inferior; donde cualquier arilo, heteroarilo, -C(O)arilo o -C(O)heteroarilo de R4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos R; y donde cualquier alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclo, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)heterociclo o -C(=O)C(=O)NHalquilo inferior de R4 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados de Ri, oxo y =NORz; o R3 y R4 conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un heterociclo de cinco miembros o un heteroarilo cinco miembros donde el heterociclo de cinco miembros está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 o 2) grupos seleccionados de oxo o alquilo y donde el heteroarilo de cinco miembros está opcionalmente sustituido con -OR16 o -NHR17 R5 es H, halogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, NO2, CN, -OH, ORj, -NRkRm, N3, SH, -SRj, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRkRm, -C(=NRk)NRkRm, -NRkCORj, -NRkC(O)OR, -NRkS(O)2Rj, -NRkCONRkRm, -OC(O)NRkRm, -S(O)Rj, -S(O)NRkRm, -S(O)2Rj, -S(O)2OH, o -S(O)2NRkRm donde cualquier arilo o heteroarilo de R5 está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Rp y donde cualquier alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o heterociclo de R5 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de Rp, oxo y =NORz; R6 es H, OH, -CN, NO2, CO2Rq, -C(O)Rq, -NRqCORq, -NRqRr, halogeno, alquilo inferior, CONRqRr o alquenilo; donde el alquilo inferior o el alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Rs; R7 es H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, halogeno o alquilo inferior; dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Rs; R8 es H, OH, -CN, NO2, CO2Rq, -C(O)Rq, -NRqCORq, -NRqRr, halogeno, alquilo inferior, CONRqRr o alquenilo; donde el alquilo inferior o el alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Rs; R9 es H, OH, NO2, CO2H, -NRqRr, halogeno o alquilo inferior; dicho alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Rs; R10 es H o alquilo; R11 es H o alquilo; R12 es H o alquilo; R13 es H o alquilo; R16 es H o alquilo; R17 es H, -C(O)alquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)alquinilo, -C(O)cicloalquilo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -C(O)heterociclo, o -C(=O)C(=O)NHR18; R18 es alquilo inferior o cicloalquilo; donde el alquilo inferior o el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) -Oalquilo inferior; cada Ra está independientemente seleccionado de halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -cicloalquilo, OH, CN, -ORz, -Oarilo, -Oheterociclo, -Oheteroarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, -SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCO2Rz, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2, -C(O)heterociclo, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo y -C(O)C(O)Rz; donde cualquier arilo, heteroarilo, -Oarilo, -Oheteroarilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHS(O)2arilo, -C(O)arilo o -C(O)heteroarilo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; y donde cualquier heterociclo, -Oheterocilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o -C(O)heterociclo de Ra está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos seleccionados de Ry, oxo, =NORz, =NOH y =CRz3Rz4; Rb y Rc están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; o Rb y Rc conjuntamente con el nitrogeno al cual están unidos forman un pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino, o tiomorfolino; cada Rd está independientemente seleccionado de halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rz, OH, CN, -ORz, -Oarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 y -C(O)C(O)Rz donde cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo, -Oarilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo o -NHS(O)2arilo de Rd está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; cada Re es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o aryl; Rf y Rg están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; o Rf y Rg conjuntamente con el nitrogeno al cual están unidos forman un pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino, o tiomorfolino; cada Rh es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo; cada Ri está independientemente seleccionado de halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rz, OH, CN, -ORz, -Oarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCO2Rz; -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 y -C(O)C(O)Rz donde cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo, -Oarilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -NHCOariIo o -NHCOheteroarilo de Ri está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; cada Rj es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo; Rk y Rm están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; o Rk y Rm conjuntamente con el nitrogeno al cual están unidos forman un pirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, morfolino, o tiomorfolino; cada Rn es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo o arilo; cada Rp está independientemente seleccionado de halogeno, arilo, heteroarilo, heterociclo, Rz, OH, CN, -ORz, -Oarilo, -OC(O)Rz, -OC(O)NRz1Rz2, SH, SRz, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)Rz, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2OH, -S(O)2Rz, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -S(O)2NRz1Rz2, -NRz1Rz2, -NHCORz, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo, -NHCO2Rz; -NHCONRz1Rz2, -NHS(O)2Rz, -NHS(O)2arilo, -NHS(O)2NH2, NO2, -CHO, -C(O)Rz, -C(O)OH, -C(O)ORz, -C(O)NRz1Rz2 y -C(O)C(O)Rz donde cualquier arilo, heteroarilo, heterociclo, -Oarilo, -Sarilo, -Sheteroarilo, -S(O)arilo, -S(O)heteroarilo, -S(O)2arilo, -S(O)2heteroarilo, -NHCOarilo, -NHCOheteroarilo o -NHS(O)2arilo de Rp está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) grupos Ry; Rq y Rr están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo, alquenilo, alqui