Patent AR-055831-A1 (AR)
Title: Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
Filed: 2005-12-29
Abstract: Ciertos compuestos de piperazinilurea y piperidinilurea son utiles inhibidores de FAAH. Dichos compuestos se pueden usar en composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos, y condiciones mediados por la actividad de la hidrolasa de la amida de ácidos grasos (FAAH). En consecuencia, se pueden administrar los compuestos para tratar, p. ej., la ansiedad, el dolor, la inflamacion, los trastornos del sueno, los trastornos alimenticios, o los trastornos del movimiento (tal como esclerosis multiple). Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en donde: Z es -N- o >CH; R1 es -H o -alquilo C1-4; Ar1 es 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, o fenilo, cada uno no sustituido o sustituido en un miembro de anillo de C con 1 o 2 restos Ra; en donde cada resto Ra está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2, y -CN, en donde Rb y Rc son cada uno, de modo independiente entre sí, -H o - alquilo C1-4; y Ar2 es: (a) 1-naftilo no sustituido; o un resto fenantrenilo, pirenilo, fluorenilo, 2-naftilo, o -NRd-9H-carbazolilo, en donde Rd está seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-4, y fenilo, cada uno de dichos restos no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re; en donde cada sustituyente Re está seleccionado, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, - OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2, y -CN, en donde Rb y Rc son como se definieron con anterioridad; (b) fenilo fusionado en dos átomos de C adyacentes del anillo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-5- con 0 o 1 enlace doble, -(CH2)2-3O-, -OCH2CH2O-, y -OCF2O- para formar una estructura de anillo fusionada; o fenilo sustituido en átomos de C adyacentes del anillo con -OCH2O- para formar 4-benzo[1,3]dioxolilo; cada resto fenilo también no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes Re como se definio previamente; (c) Ar6, en donde Ar6 es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene el C como punto de union, con uno o dos heteroátomos de N, no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes Re como se definio previamente; (d) Ar5, en donde Ar5 es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene el C como punto de union, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH, y >NRf, en donde Rf es alquilo C1-8 o fenalquilo C0-3, con 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de N adicionales, no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Re como se definio previamente; (e) un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un átomo de C como punto de union del anillo, y que opcionalmente tiene hasta cuatro átomos de anillo de C adicionales reemplazados con N, dicho heteroarilo bicíclico fusionado no tiene más de cinco heteroátomos, y no están sustituidos o están sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Re como se definio previamente; (f) fenilo sustituido en la posicion 3 o 4 con Rg, y opcionalmente también sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en donde cada Rg está seleccionado, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en -alquilo C2-8, -alquenilo C2-8, -Ocicloalquilo C3- 8, -Oheterocicloalquilo C3-8, y -O-alquilo C2-10 opcionalmente sustituido con -NRiRj, en donde Ri y Rj son cada uno, de modo independiente entre sí, -H o -alquilo C1-8, o Ri y Rj se toman juntos con el átomo de N de union para formar un anillo heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente tiene un átomo de anillo de C adicional reemplazado con O, S, >NH, o >Nalquilo C1-4; y cada sustituyente Rh está seleccionado, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en - alquilo C1-4, -alquenilo C2-4., -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, -N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2, y -CN, en donde Rb y Rc son como se definieron con anterioridad; (g) fenilo sustituido en la posicion 3 o 4 con -L-Ar3, en donde: o L es un ligador seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1-3-, -CH=CH-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-, >Nalquilo C1-4, >S(=O)0-2, -OSO2-, -C:::C- , -C(=O)-, y un enlace covalente; y o Ar3 es un resto seleccionado del grupo que consiste en: (1) fenilo, naftilo, y fenantrenilo; (2) Ar6', en donde Ar6' es un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene el C como punto de union, con 1 o 2 heteroátomos de N; (3) Ar5', en donde Ar5' es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene el C como punto de union, con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, >NH, y >NRf, en donde Rf es -alquilo C1-8 o -fenalquilo C0-3, y con 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de N adicionales, y (4) un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 o 10 miembros, que tiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, con un C como punto de union del anillo, y que opcionalmente tiene hasta 4 átomos de anillo de C adicionales reemplazados con N, dicho heteroarilo bicíclico fusionado no tiene más de 5 heteroátomos; en donde cada uno de los restos (1) a (4) está opcionalmente disustituido en carbonos adyacentes con -Oalquilen C1-4-O-, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(alquilo C1-4)-, o -(CH2)1-2N(alquil C1-4)-(CH2)- ara formar una estructura de anillo fusionada, y también está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rk, en donde cada sustituyente Rk está seleccionado, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -OH, -Oalquilo C1-4, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -S(O)0-2alquilo C1-4, -OSO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, - N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2, y -CN, en donde Rb y Rc son como se definieron con anterioridad; (h) 2-hidroxifenilo o 2-metoxifenilo, no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rl, en donde cada sustituyente Rl está seleccionado de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en -CH3, 6-alquilo C2-4, 6-alquenilo C2-4, -OH, -OCH3, 6-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, - N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2, y -CN, en donde Rb y Rc son como se definieron con anterioridad; (i) 4-halofenilo, no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rm, en donde cada sustituyente Rm está seleccionado, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en -CH3, 2-alquilo C2-4, 2-alquenilo C2-4, 3-hidroxi, 4-hidroxi, -OCH3, 2-Oalquilo C2-6, halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SH, -Salquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -COalquilo C1-4, - N(Rb)Rc, -SO2NRbRc, -NRbSO2Rc, -C(=O)NRbRc, -NO2, y -CN, en donde Rb y Rc son como se definieron con anterioridad; o (j) 2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, o 3,4-dimetoxifenilo; en donde, cuando Ar2 es 4-fluorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 4-clorofenilo o 3-metoxifenilo, Ar1 no es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 4-Cl, -NO2, -CF3, o 4-CO2Et, y en donde, cuando Ar2 es 3,4-diclorofenilo, Ar1 no es fenilo sustituido con 4-Cl, -NO2, -CF3, o 4-CO2Et; una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.