Patent AR-115993-A2 (AR)
Title: Composiciones de pirrolopirrol como activadores de piruvato quinasa (pkr)
IPC: C07D519/00
Filed: 2019-08-21
Abstract: La divulgación se refiere a la modulación de piruvato quinasa y proporciona compuestos químicos como activadores ele PKR, así como a los diversos usos de estos compuestos. Compuestos activadores de PKR útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con PKR y/o PKM2. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Y es un enlace, -(CR⁵R⁵)ₜ-, -NR⁵(CR⁵R⁵)ₜ- u -O-; cada R¹, R¹, R² y R² es independientemente -H, alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -cicloalquenilo C₄₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ o -C(O)OR⁵, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ y C(O)OR⁵; o R¹ y R¹, o R² y R², junto con el átomo al que se acoplan, pueden combinarse para formar un anillo -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclo, espirociclo C₅₋₈ o espiroheterociclo de 5 a 8 miembros; o R¹ y R², junto con los átomos a los cuales se acoplan, pueden combinarse para formar un -cicloalquilo C₃₋₈ o un heterociclo de 3 a 8 miembros; R³ es independientemente -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -cicloalquenilo C₄₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵, -C(O)R⁵ o -C(O)OR⁵, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ y -C(O)OR⁵; o R² y R³, junto con los átomos a los que se unen, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros; o R¹ y R³, junto con los átomos a los que se unen, pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros; R⁴ es -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, cicloalquenilo C₄₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ o -C(O)OR⁵, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -R⁵, -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R⁵, -S(O)₂R⁵, -S(O)₂NR⁵R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR⁵R⁵, -NR⁵S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)R⁵, -C(O)R⁵ y -CO(O)R⁵; en cada aparición, cada R⁵ y R⁵ es independientemente -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, cicloalquenilo C₄₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -OR⁶, -SR⁶, -NO₂, -NR⁶R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁶, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁶, -NR⁶S(O)₂R⁶, -NR⁶S(O)R⁶, -C(O)R⁶ o -C(O)OR⁶, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -R⁶, -OR⁶, -SR⁶, -NO₂, -NR⁶R⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁶, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁶, -NR⁶S(O)₂R⁶, -NR⁶S(O)R⁶, -C(O)R⁶ y -C(O)OR⁶; o dos R⁵ en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se acoplan, forman un anillo arilo sustituido opcionalmente con uno o más R⁶; o dos R⁵en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se acoplan, forman un anillo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R⁶; o dos R⁵ en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se acoplan, forman un anillo cicloalquilo C₃₋₈ sustituido opcionalmente con uno o más R⁶; o dos R⁵ en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se acoplan, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más R⁶; o dos R⁵ en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se acoplan, forman un anillo arilo sustituido opcionalmente con uno o más R⁶; o dos R⁵ en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se acoplan, forman un anillo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más R⁶; o dos R⁵ en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se acoplan, forman un anillo cicloalquilo C₃₋₈ sustituido opcionalmente con uno o más R⁶; o dos R⁵ en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que se acoplan, forman un anillo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con una o más R⁶; en cada aparición, cada R⁶ y R⁶ es independientemente -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -cicloalquenilo C₄₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -OR⁷, -SR⁷, -NO₂, -NR⁷R⁷, -S(O)₂R⁷, -S(O)₂NR⁷R⁷, -S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)₂R⁷, -NR⁷S(O)R⁷, -C(O)R⁷ o -C(O)OR⁷, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO₂, -NR⁷R⁷, -S(O)₂R⁷, -S(O)₂NR⁷R⁷, -S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)₂R⁷, -NR⁷S(O)R⁷, -C(O)R⁷ y -C(O)OR⁷; en cada aparición, cada R⁷ y R⁷ es independientemente H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, -cicloalquenilo C₄₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO₂, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H o -C(O)OH, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO₂, -NH₂, -S(O)₂H, -S(O)₂NH₂, -S(O)H, -S(O)NH₂, -NHS(O)₂H, -NHS(O)H, -C(O)H y -C(O)OH; en cada aparición, cada R⁸, R⁸, R⁹, R⁹, R¹⁰, R¹⁰, R¹¹ y R¹¹ es independientemente -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈ o -cicloalquenilo C₄₋₈, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -NO₂, -NR⁷R⁷, -S(O)₂R⁷, -S(O)₂NR⁷R⁷, -S(O)R⁷, -S(O)NR⁷R⁷, -NR⁷S(O)₂R⁷, -NR⁷S(O)R⁷, -C(O)R⁷ y -C(O)OR⁷; y t es 0, 1, 2 ó 3.