Patent AR-080167-A1 (AR)
Title: Macrociclos como inhibidores del factor xia
Inventor: CORTE JAMES R
Filed: 2011-02-11
Abstract: Estos compuestos son inhibidores selectivos del Factor XIa o inhibidores duales de fXIa y calicreína de plasma. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1) o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que: el anillo A es independientemente un carbociclo C3-10 o un carbociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; el anillo B es independientemente un anillo de benceno o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S(O)p; el anillo C es independientemente un anillo de benceno o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; L1 se selecciona independientemente del grupo constituido por: un enlace, -CHR5-, -CHR5CHR5-, -CR5=CR5-, -CsC-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- y -CR5R5-; L se selecciona independientemente del grupo constituido por: alquileno C3-8, alquenileno C3-8 y alquinileno C4-8, en el que dichos alquileno, alquenileno y alquinileno están sustituidos con 0 - 2 R7 y opcionalmente uno o varios de los átomos de carbono de dichos alquileno y alquenileno pueden estar reemplazados por O, S, NH, N(alquilo C1-4), CO, CONH, NHCO, OCONH, NHCO2, -NHCONH-, SO2NH, NHSO2, CON(alquilo C1-4) o N(alquilo C1-4)CO; Y se selecciona independientemente del grupo constituido por: CH2, CH(alquilo C1-4), C(alquilo C1-4)2, CO, O, S, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2(alquilo C1-4)), -N(alquil C1-4)CH2-, -N(CO2(alquil C1-4))CH2-, -N(CH2CO2(alquil C1-4))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil C1-4)CH2-, -OCONH-, -OCON(alquilo C1-4)-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2- y -NHSO2-; alternativamente, L-Y es alquileno C3-6-CH=N-; R1, en cada aparicion, se selecciona independientemente del grupo constituido por: halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, OH, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -OCH2CO2H, NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2 y fenilo sustituido con 0 - 2 Ra; R2 es independientemente un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados del N, NH, N(alquilo C1-4), O, y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0 - 2 R2a; R2a, en cada aparicion, se selecciona independientemente del grupo constituido por: halogeno, alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CO-alquilo C1-4, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo C1-4)2; R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por: H, =O, halogeno, OH, NH2, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -CH2CO2H y cicloalquilo C3-6; R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por: H y alquilo C1-4; R5, en cada aparicion, se selecciona independientemente del grupo constituido por: H, halogeno, OH y alquilo C1-4; R6, en cada aparicion, se selecciona independientemente del grupo constituido por: halogeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, (CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), -(CH2)2CO2(alquilo C1-4), NH2, -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil C1-4)O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), NHC(O)N(alquilo C1-4)2 -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CH2CONH2 y -NHCO2(CH2)0-2R9; R7, en cada aparicion, se selecciona independientemente del grupo constituido por: halogeno, OH, NH2, CH2NH2, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2O(CH2)1-4O(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CO2(CH2)2O(alquilo C1-4), CO2(haloalquilo C1-4), CO2(CH2)2SO2(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), CH2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(alcoxi C1-4), -CO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -CO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -CONH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -CON(alquilo C1-4)(CH2)2O(alquilo C1-4), -CON(alquil C1-4)(CH2)2N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)0-1(CH2)0-3-carbociclo C3-6 y -(CH2)0-1-(CO)0-1-(W)0-1-(CH2)0-2-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende átomos de carbonos y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p); en el que dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0 - 2 R8; R8, en cada aparicion, se selecciona independientemente del grupo constituido por: halogeno, OH, CHF2, CF3, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2 y alquilo C1-4; R9 es un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2(alquilo C1-4)), O y S(O)p; Ra, en cada aparicion, se selecciona independientemente del grupo constituido por: halogeno, OH, CF3, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4; W se selecciona independientemente del grupo constituido por: O, NH y N(alquilo C1-4); y p, en cada aparicion, se selecciona independientemente del grupo constituido por: 0, 1 y 2.