Patent ES-2904673-T3 (ES)
Title: Profármaco que comprende un conjugado de fármaco-enlazador.
Inventor: CLEEMANN FELIX
IPC: A61K38/18
Filed: 2009-01-30
Granted: 2022-04-05
Abstract: Un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de un fármaco D-H, consistiendo el profármaco o su sal farmacéuticamente aceptable en un conjugado enlazador de fármaco D-L, en donde - D es una unidad estructural biológicamente activa que contiene nitrógeno del fármaco D-H; y - L no muestra los efectos farmacológicos del fármaco D-H y representa una unidad estructural - L1-(L2-Z)1-4, en donde uno a cuatro átomos de hidrógeno de L1 están reemplazados por un grupo L2-Z, en donde - L1 está representado por la fórmula (I), **(Ver fórmula)** en donde la línea discontinua indica la unión al nitrógeno de la unidad estructural biológicamente activa a través de la formación de un enlace amida; X es C(R4R4a); N(R4); O; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O; o O- C(R4R4a); X1 es C; o S(O); X2 es C(R7, R7a); o C(R7, R7a)-C(R8, R8a); X3 es O; S; o N-CN; R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; y alquilo C1-4; alternativamente, una o más de las parejas R1a/R4a , R1a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a forman un enlace químico; alternativamente, una o más de las parejas R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-7; o heterociclilo de 4 a 7 miembros; alternativamente, una o más de las parejas R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R4/R6, R7/R8, R2/R3 se unen con los átomos a los que están unidas para formar un anillo A; alternativamente, R3/R3a se unen junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C3-10; heterociclilo de 4 a 7 miembros; y heterobiciclilo de 9 a 11 miembros; y en donde L1 está alternativamente sustituido adicionalmente, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (I) no se sustituya por un sustituyente; en donde L2 es un enlace químico simple o L2-Z es COOR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)OR9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); OC(O)N(R9R9a); T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; o alquinilo C2-50, en donde T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; o alquinilo C2-50 están alternativamente sustituidos con uno o más R10, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50; alquenilo C2-50; o alquinilo C2-50 alternativamente son interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2- ; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; - N(R11)C(O)N(R11a)-; y -OC(O)N(R11R11a); R9, R9a, R9b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; Z; T; y alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50, en donde T; alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 están alternativamente sustituidos con uno o más R10, que son iguales o diferentes y en donde alquilo C1-50; alquenilo C2-50; y alquinilo C2-50 alternativamente son interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en T, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; - S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; - N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; y -OC(O)N(R11R11a); T se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo C3-10;heterociclilo de 4 a 7 miembros; y heterobiciclilo de 9 a 11 miembros, en donde T está alternativamente sustituido con uno o más R10, que son iguales o diferentes; R10 es Z; halógeno; CN; oxo (=O); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); NO2; OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a); o alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está alternativamente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; R11, R11a, R12, R12a, R12b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H; Z; y alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está alternativamente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; siempre que uno de R9, R9a, R9b, R10, R11, R11a, R12, R12a, R12b sea Z; y Z es un polímero de al menos 500 Da o un grupo alquilo C8-18; en donde D-H es un polipéptido seleccionado del grupo de polipéptidos que consiste en exendinas, glucagón, péptidos similares al glucagón e insulinas.