Patent AR-098763-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidinona
Inventor: LILIAN ALCARAZ
IPC: A61K31/519
Filed: 2014-12-15
Abstract: Compuestos heterocíclicos, que son derivados de pirimidinona con propiedades inhibidoras de la elastasa de neutrófilos humanos, y su uso en terapias, por ejemplo en el tratamiento del asma. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, donde A, B y D son en forma independiente CH o N; R¹ se selecciona de la lista que consiste en: hidrógeno; alquilo C₁₋₆; NR⁷R⁸-alquilo C₁₋₆; alquenilo C₂₋₄; fenil-alquilo C₁₋₆ donde dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo NR¹⁵R¹⁶-alquilo C₁₋₆ o con N⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷-alquilo C₁₋₆; -CH₂(CH₂)ₙOH; -(CH₂)ₙCONR⁵R⁶; -(CH₂)ₙSO₂NR⁵R⁶; un grupo -CH₂-(CH₂)ₙNR⁵SO₂R⁶; -(CH₂)ₜ-(C₆H₄)-SO₂-alquilo C₁₋₄; -(CH₂)ʳSO₂-alquilo C₁₋₄ donde dicho alquilo C₁₋₄ está opcionalmente sustituido con un grupo -NR¹⁵R¹⁶ o -N⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷; -SO₂-fenilo donde dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido con NR⁷R⁸-alquilo C₁₋₆; y un grupo -(CH₂)ₙ-W donde W es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido con un grupo -SO₂-alquilo C₁₋₄; n es 1, 2 ó 3; t es 0, 1, 2 ó 3; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, NR¹⁶R¹⁵-alquilo C₁₋₆ y N⁺R¹⁷R¹⁵R¹⁶-alquilo C₁₋₆; R⁶ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquil C₁₋₆carbonilo, -SO₂-alquilo C₁₋₄ y NR¹⁶R¹⁵-alquilo C₁₋₆; R⁸ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; de manera alternativa, R⁷ y R⁸ con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillos heterocicloalquilo C₅₋₇ opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C₁₋₆ o oxo; R¹⁶ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R¹⁵ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R¹⁷ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R³ es un grupo ciano o un grupo -C(O)-XR⁴; X es un grupo divalente seleccionado entre -O-, -(CH₂)- y -NH-; R⁴ es un grupo seleccionado de la lista que consiste en hidrógeno; alquilo C₁₋₆; un grupo de fórmula -[Alk¹]-Z donde Alk¹ es un radical alquileno C₁₋₄ y Z es: (iii) -NR⁹R¹⁰ donde R⁹ y R¹⁰ son en forma independiente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆, donde los grupos alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆ están opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro grupos R³⁵ seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo, hidroxil-alquilo C₁₋₆, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi; o R⁹ y R¹⁰ tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C₅₋₇ monocíclico que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y que está opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro grupos R³⁵ seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo, hidroxil-alquilo C₁₋₆, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi; o (iv) -N⁺R¹¹R¹²R¹³ donde R¹¹, R¹² y R¹³ son en forma independiente entre sí alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆, donde dichos grupos alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆ están opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro grupos R³⁶ seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo, hidroxil-alquilo C₁₋₆, halo, trifluorometilo y trifluorometoxi; o dos cualesquiera de R¹¹, R¹² y R¹³, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico C₅₋₇ monocíclico que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S y el otro de R¹¹, R¹² y R¹³ es un alquilo C₁₋₆ o un cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido, donde dichos grupos heterocíclico C₅₋₇ monocíclico, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆ están opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro grupos R³⁶ seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo, hidroxil-alquilo C₁₋₆, halo, trifluorometilo y trifluorometoxi; un radical de fórmula -(CH₂)q-[Q]-(CH₂)ₚZ donde Z es como se ha definido, q es 0 o un entero entre 1 y 3, p es 0 o un entero entre 1 y 3 y Q es un grupo divalente seleccionado entre -O-, fenileno, heterocicloalquileno C₅₋₇, cicloalquilo C₃₋₆ y piridinileno, donde dichos fenileno, heterocicloalquileno C₅₋₇, cicloalquilo C₃₋₆ y piridinileno están opcionalmente sustituidos con entre uno y cuatro grupos R³⁷ seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo, hidroxil-alquilo C₁₋₆, halo, trifluorometilo y trifluorometoxi; R² se selecciona entre un grupo que consiste en los restos del grupo de fórmulas (2); j es 0 o un entero entre 1 y 4; y es 0 o un entero entre 1 y 4; G es un ligando divalente seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -(SO₂)-, NR²⁵, una unión, alquenileno C₂₋₆, alquinileno C₂₋₆, cicloalquileno C₃₋₆, heterocicloalquileno monocíclico o bicíclico, -[CONR²⁵]- y -[NR²⁵CO]-; R²⁴ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OR³¹, -SO₂R³¹, -CO₂R³¹, -CONR³¹R³² y -SO₂NR³¹R³²; R²⁵ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R²² se selecciona del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆ el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, bencilo, CN, -OR²⁶, -SO₂R²⁶, -CO₂R²⁶, -CONR²⁶R²⁷ o -SO₂NR²⁶R²⁷; cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno o más grupos -OR²⁶, -SO₂R²⁶, -CO₂R²⁶, -CONR²⁶R²⁷ o -SO₂NR²⁶R²⁷; heterocicloalquilo C₄₋₇ el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -OR²⁶, -SO₂R²⁶, -CO₂R²⁶, -CONR²⁶R²⁷ o -SO₂NR²⁶R²⁷; arilo opcionalmente sustituido con -OH; y heteroarilo opcionalmente sustituido con -OH; R²⁶ y R²⁷ son en forma independiente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; de manera alternativa, R²² y R³⁸ con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillos heterocíclico o heteroaromático monocíclico o bicíclico saturado de entre 5 y 11 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo, hidroxil-alquilo C₁₋₆, -OR²⁸, halo, -SO₂R³³, -CO₂R³³, -CONR³³R³⁴, -SO₂NR³³R³⁴, nitro, amino, acetamido, trifluorometilo y trifluorometoxi; R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³ y R³⁴ son en forma independiente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R³⁸ es -H o uno o dos sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo, hidroxil-alquilo C₁₋₆, halo, trifluorometilo y trifluorometoxi; de manera alternativa R³⁸ y R⁴⁰, cuando son -alquilo C₁₋₆, se unen para formar un anillo arilo de 6 miembros; R³⁹ es -alquil C₁₋₆-heteroarilo, donde la porción heteroarilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados entre -CN, -C(=O), alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo, hidroxil-alquilo C₁₋₆, -OR²⁸, halo, -SO₂R³³, -CO₂R³³, -CONR³³R³⁴, -SO₂NR³³R³⁴, nitro, amino, acetamido, trifluorometilo y trifluorometoxi; R⁴⁰ se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -alquilo C₁₋₆, -SO₂-alquilo C₁₋₆ y -SO₂NR²⁴R²⁵; donde sólo dos de A, B y D pueden ser al mismo tiempo un átomo de nitrógeno; donde si uno o más grupos N⁺R¹¹R¹²R¹³- o N⁺R¹⁵R¹⁶R¹⁷- están presentes, forman sales cuaternarias con un contraión farmacéuticamente aceptable; donde los grupos R⁵ a R³⁸, y n pueden tener significados iguales o diferentes, si se encuentran presentes en más de un grupo y con la condición de que cuando R⁴⁰ es -alquilo C₁₋₆, luego los dos sustituyentes R³⁸ son ambos -alquilo C₁₋₆.