Patent AR-107124-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina como moduladores de irak4
Inventor: NAOMI RAJAPAKSA
IPC: C07D487/04
Filed: 2016-12-22
Abstract: En la presente se describen compuestos de la fórmula (1), fórmula (2) y fórmula (3) y métodos para utilizar inhibidores de la cinasa asociada con el receptor de interleucina-1 (IRAK4). Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, en el que: R¹ es hidrógeno o halógeno; R³ es hidrógeno, halógeno, CN, OH, alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, grupo cicloalquilo C₃₋₇, alcanoilo C₁₋₃, -(alquilo C₀₋₃)C(O)NR⁶R⁷, -(alquenilo C₂₋₃)C(O)NR⁶R⁷, -S(O)₁₋₂NR⁶R⁷, -NR⁸R⁹, -O-alquilo C₁₋₃, un grupo heterocíclico parcialmente saturado o monocíclico saturado de 3 - 7 miembros, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros o un anillo arilo monocíclico de 5 - 6 miembros, en el que cualquier alquilo, alcanoilo o alquenilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃ y en el que cualquier grupo cicloalquilo, grupo heterocíclico, anillo heteroarilo o anillo arilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃ o haloalquilo C₁₋₃; R⁴ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, -(alquilo C₀₋₃)C(O)R¹³, -(alquenilo C₂₋₃)C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)₁₋₂NR¹⁰R¹¹, un grupo heterocíclico parcialmente saturado o saturado monocíclico de 3 - 7 miembros, -C(O)NR⁸R⁹ o -NR⁸R⁹, en el que cualquier grupo alquilo, alquenilo o heterocíclico se sustituye independientemente de forma opcional con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃ o un grupo heterocíclico parcialmente saturado o saturado monocíclico de 3 - 7 miembros que se puede sustituir opcionalmente con oxo; R⁵ es hidrógeno, -CN, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, grupo cicloalquilo C₃₋₁₀, -NR⁸R⁹, -C(O)NR⁸R⁹, -O(grupo cicloalquilo C₃₋₇), -O(alquilo C₁₋₃)-grupo cicloalquilo de 3 - 8 miembros, -O(alquilo C₁₋₃)-grupo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 3 - 8 miembros, -O(alquilo C₁₋₃)-fenilo, un -O(alquilo C₁₋₃)-miembro heteroarilo de 5 - 6 miembros, un grupo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 - 11 miembros o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, en el que cualquier alquilo o alcoxi se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃ o un grupo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 3 - 11 miembros que se puede sustituir opcionalmente con (i) -C(O)(alquilo C₁₋₃) opcionalmente sustituido con halógeno o (ii) con alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con halógeno y en el que cualquier grupo cicloalquilo, grupo heterocíclico, fenilo o anillo heteroarilo se sustituye opcionalmente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₆, -NR⁸R⁹, -C(O)(alquilo C₁₋₃); -(alquilo C₀₋₃)C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)₁₋₂NR⁸R⁹, -OP(O)(O-alquilo C₁₋₃)₂, grupo cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con OH o halógeno, un grupo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 3 - 11 miembros opcionalmente saturado con oxo o alquilo C₁₋₃, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃ o haloalquilo C₁₋₃ o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, -O-alquilo C₁₋₃, -S-alquilo C₁₋₃, -SO₂-alquilo C₁₋₃, -NR⁸R⁹, -C(O)NR⁸R⁹, fenilo, cicloalquilo C₃₋₁₀, un grupo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C₁₋₃ o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo, halógeno o alquilo C₁₋₃; A es un grupo heterocíclico de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₆, -(alquilo C₀₋₃)-grupo cicloalquilo C₃₋₆, un -(alquilo C₀₋₃)-grupo heterocíclico de 3 - 11 miembros, -NR⁸R⁹, -NR¹²C(O)R¹³, -NR¹²S(O)₁₋₂R¹³, -C(O)(alquilo C₁₋₃), -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -S(O)₁₋₂NR¹⁰R¹¹ o -(alquilo C₁₋₃)-OP(O)(O-alquilo C₁₋₃)₂, en el que cualquier alquilo, grupo cicloalquilo o grupo heterocíclico se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OR¹³; haloalcoxi C₁₋₃, -C(O)(alquilo C₁₋₃), -S-alquilo C₁₋₃ o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con OH, halógeno, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃ o un grupo heterocíclico de 3 - 8 miembros y en el que cuando A es un nitrógeno de 5 miembros con un grupo heterocíclico, el átomo de nitrógeno se encuentra sustituido; R⁶ y R⁷ son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo C₁₋₃ o grupo cicloalquilo C₃₋₆, en el que cualquier grupo alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃; R⁸, R⁹, R¹⁰ y R¹¹ son, de forma independiente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ grupo cicloalquilo C₃₋₆, -(alquilo C₀₋₃)-fenilo, un grupo heterocíclico saturado de 3 - 11 miembros, un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)NR⁶R⁷ o -S(O)₁₋₂R¹³, o R¹⁰ y R¹¹ se toman juntos para formar un grupo heterocíclico de 5 - 8 miembros, en el que cualquier alquilo, grupo cicloalquilo, fenilo, grupo heterocíclico o anillo heteroarilo se sustituye de forma opcional independientemente con halógeno, oxo CN, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -OR¹³, -NR⁶R⁷ o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros; R¹² es, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o grupo cicloalquilo C₃₋₆, en el que cualquier grupo alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃; R¹³ es, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o grupo cicloalquilo C₃₋₁₀ o un grupo heterocíclico saturado de 3 - 11 miembros, en el que cualquier alquilo, grupo cicloalquilo o grupo heterocíclico se sustituye de forma opcional independientemente con halógeno, oxo CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -OR¹² o -NR⁶R⁷; y R¹⁶ es hidrógeno, halógeno, CN o alquilo C₁₋₃ con -NH₂, halógeno o CN. Reivindicación 2: El compuesto de la reivindicación 1, que se define adicionalmente como un compuesto de la fórmula (2), o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, en el que: R¹ es hidrógeno o halógeno; R³ es hidrógeno, halógeno, CN, OH, alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, grupo cicloalquilo C₃₋₇, alcanoilo C₁₋₃, -(alquilo C₀₋₃)C(O)NR⁶R⁷, -(alquenilo C₂₋₃)C(O)NR⁶R⁷, -S(O)₁₋₂NR⁶R⁷, -NR⁸R⁹, un grupo heterocíclico parcialmente saturado o monocíclico saturado de 3 - 7 miembros, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros o un anillo arilo monocíclico de 5 - 6 miembros, en el que cualquier alquilo, alcanoilo o alquenilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃ y cualquier grupo cicloalquilo u otro anillo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃ o haloalquilo C₁₋₃; R⁴ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, -(alquilo C₀₋₃)C(O)R¹³, -(alquenilo C₂₋₃)C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)₁₋₂NR¹⁰R¹¹ o -NR⁸R⁹, en el que cualquier alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, grupo cicloalquilo C₃₋₁₀, -NR⁸R⁹, -O(grupo cicloalquilo C₃₋₇), -O(alquilo C₁₋₃)-grupo cicloalquilo de 3 - 8 miembros, -O(alquilo C₁₋₃)-grupo heterocíclico parcialmente saturado o saturado de 3 - 8 miembros, -O(alquilo C₁₋₃)-fenilo, un -O(alquilo C₁₋₃)-miembro heteroarilo de 5 - 6 miembros, un grupo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 - 11 miembros o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, en el que cualquier alquilo o alcoxi se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃ y cualquier grupo cicloalquilo u otro anillo se sustituye opcionalmente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₆, -C(O)(alquilo C₁₋₃), -(alquilo C₀₋₃)C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)₁₋₂NR⁸R⁹, -OP(O)(O-alquilo C₁₋₃)₂, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃ o haloalquilo C₁₋₃ o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, fenilo, un grupo heterocíclico saturado de 3 - 8 miembros, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros o -NR⁸R⁹; A es un grupo heterocíclico de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₆, -(alquilo C₀₋₃)-grupo cicloalquilo C₃₋₆, un -(alquilo C₀₋₃)-grupo heterocíclico de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃ o haloalquilo C₁₋₃, -NR⁸R⁹, -NR¹²C(O)R¹³, -NR¹²S(O)₁₋₂R¹³, -C(O)(alquilo C₁₋₃), -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³, -S(O)₁₋₂NR¹⁰R¹¹ u -OP(O)(O-alquilo C₁₋₃)₂, en el que cualquier alquilo, grupo cicloalquilo o grupo heterocíclico se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃ o un grupo heterocíclico de 3 - 8 miembros, en el que cuando A es un nitrógeno de 5 miembros con un grupo heterocíclico, el átomo de nitrógeno se encuentra sustituido; R⁶ y R⁷ son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo C₁₋₃ o grupo cicloalquilo C₃₋₆, en el que cualquier grupo alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃; R⁸, R⁹, R¹⁰ y R¹¹ son, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆, grupo cicloalquilo C₃₋₆, -(alquilo C₀₋₃)-fenilo, un grupo heterocíclico de 3 - 11 miembros, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)NR⁶R⁷ o -S(O)₁₋₂R¹³, o R¹⁰ y R¹¹ se toman en conjunto para formar un grupo heterocíclico de 5 - 8 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃, en el que cualquier alquilo, grupo cicloalquilo u otro anillo se sustituye de forma opcional independientemente con halógeno, oxo CN, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -OR¹³ o -NR⁶R⁷; R¹² es, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o grupo cicloalquilo C₃₋₆, en el que cualquier grupo alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃; R¹³ es, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o grupo cicloalquilo C₃₋₁₀ o un grupo heterocíclico saturado de 3 - 11 miembros, en el que cualquier alquilo, grupo cicloalquilo u otro anillo se sustituye de forma opcional independientemente con halógeno, oxo CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -OR¹² o -NR⁶R⁷; y R¹⁶ es H, -Cl, -CN o -CH₃. Reivindicación 3: El compuesto de la reivindicación 1, que se define adicionalmente como un compuesto de la fórmula (3), o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este, en el que: R¹ es hidrógeno o halógeno; R³ es hidrógeno, halógeno, CN, OH, alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, grupo cicloalquilo C₃₋₇, alcanoilo C₁₋₃, -(alquilo C₀₋₃)C(O)NR⁶R⁷, -(alquenilo C₂₋₃)C(O)NR⁶R⁷, -S(O)₁₋₂NR⁶R⁷, -NR⁸R⁹, un grupo heterocíclico parcialmente saturado o monocíclico saturado de 3 - 7 miembros, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros o un anillo arilo monocíclico de 5 - 6 miembros, en el que cualquier alquilo, alcanoilo o alquenilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃ y cualquier grupo cicloalquilo u otro anillo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃ o haloalquilo C₁₋₃; R⁴ es hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, -(alquilo C₀₋₃)C(O)R¹³, -(alquenilo C₂₋₃)C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)₁₋₂NR¹⁰R¹¹ o -NR⁸R⁹, en el que cualquier alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, grupo cicloalquilo C₃₋₁₀, -NR⁸R⁹, -O(grupo cicloalquilo C₃₋₇), un grupo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 3 - 11 miembros o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, en el que cualquier alquilo o alcoxi se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃ y cualquier grupo cicloalquilo u otro anillo se sustituye opcionalmente con halógeno, oxo, CN, OH, -(alquilo C₀₋₃)C(O)NR¹⁰R¹¹, -OP(O)(O-alquilo C₁₋₃)₂ o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH o -NR⁸R⁹; A es un grupo heterocíclico de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₆, grupo cicloalquilo C₃₋₆, -NR⁸R⁹, -NR¹²C(O)R¹³, -NR¹²S(O)₁₋₂R¹³, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹³ o -S(O)₁₋₂NR¹⁰R¹¹, en el que cualquier alquilo o grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃, en el que cuando A es un nitrógeno de 5 miembros con un grupo heterocíclico, el átomo de nitrógeno se encuentra sustituido; R⁶ y R⁷ son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo C₁₋₃ o grupo cicloalquilo C₃₋₆, en el que cualquier grupo alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃; R⁸, R⁹, R¹⁰ y R¹¹ son, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ grupo cicloalquilo C₃₋₆, un grupo heterocíclico saturado de 3 - 11 miembros, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)NR⁶R⁷ o -S(O)₁₋₂R¹³, en el que cualquier alquilo, grupo cicloalquilo u otro anillo se sustituye de forma opcional independientemente con halógeno, oxo CN, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -OR¹³ o -NR⁶R⁷; R¹² es, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o grupo cicloalquilo C₃₋₆, en el que cualquier grupo alquilo o cicloalquilo se sustituye opcionalmente de forma independiente con halógeno, oxo, CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ o haloalcoxi C₁₋₃; R¹³ es, independientemente en cada aparición, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o grupo cicloalquilo C₃₋₁₀ o un grupo heterocíclico saturado de 3 - 11 miembros, en el que cualquier alquilo, grupo cicloalquilo u otro anillo se sustituye de forma opcional independientemente con halógeno, oxo CN, OH, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, -OR¹² o -NR⁶R⁷; y R¹⁶ es H, -Cl, -CN o -CH₃.