Patent AR-113886-A1 (AR)
Title: Derivados de indol macrocíclicos
Inventor: LAZARSKI KIEL
IPC: C07D513/14
Filed: 2018-11-15
Abstract: Compuestos de indol macrocíclicos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y la leucemia. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula general (1), caracterizado porque A es un compuesto de fórmula (2) ó (3), en donde R⁶ y R⁷, junto con dos átomos de carbono del anillo pirazol, dos átomos de carbono del resto indol y el átomo de nitrógeno al que está unido R⁶, forman un anillo de 9 miembros a 16 miembros y * es el punto de unión de estos restos con el átomo de carbono del indol que lleva el sustituyente A; o A es un compuesto de fórmula (4) en donde opcionalmente uno o dos de los grupos seleccionados de CR¹¹, CR¹² y CR¹³ están reemplazados por un átomo de nitrógeno, en donde R⁶ y R¹⁰, junto con tres átomos de carbono del anillo fenilo, dos átomos de carbono del resto indol y el átomo de nitrógeno al que está unido R⁶, forman un anillo de 9 a 16 miembros y * es el punto de unión de estos restos con el átomo de carbono del indol que lleva el sustituyente A; R¹ y R² están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo alcoxi C₁₋₃; R³ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo alquil C₁₋₃-tio, un grupo -S(O)-(alquilo C₁₋₃), un grupo -S(O)₂-(alquilo C₁₋₃), un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo haloalquil C₁₋₃-tio y un grupo cicloalquilo C₃₋₅; R⁴ se selecciona de un grupo arilo y un grupo heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes y cada sustituyente se selecciona, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo tioalquilo C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo haloalquil C₁₋₃-S- y un grupo cicloalquilo C₃₋₅; L es un grupo -(CH₂)ₘ-E-, en donde cualquier grupo CH₂ no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes y cada sustituyente se selecciona, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo alcoxi C₁₋₃ o dos sustituyentes se toman opcionalmente junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo cicloalquilo de 3 - 6 miembros saturado o parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico de 3 - 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -S(O)-, un grupo -S(O)₂- y un grupo -NR¹⁴-; E es un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -S(O)-, un grupo -S(O)₂- o un grupo -NR¹⁴- y constituye el elemento de conexión con R⁴; m es 2, 3 ó 4; R⁵ se selecciona de un grupo COOH, un grupo de fórmula (5), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(alquilo C₁₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(cicloalquilo C₃₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(arilo), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(alquilo C₁₋₆), un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(cicloalquilo C₃₋₆) y un grupo -C(O)-NHS(O)₂(CH₂)ₛNHCO(arilo); -R⁶-R⁷- es #-(CH₂)ₙ(B)ₜ-(CH₂)ₚ-##, en donde cualquier grupo -CH₂- no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NR¹⁶R¹⁷, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo heterocicloalquilo y un grupo (heterocicloalquil)-(alquileno C₁₋₃) y donde un enlace doble en cualquier alquenileno puede estar reemplazado por un grupo 1,2-ciclopropilo y dicho grupo 1,2-ciclopropilo no está sustituido o está sustituido una o dos veces con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C₁₋₂, en donde # es el punto de unión con el átomo de nitrógeno del indol y ## es el punto de unión con el átomo de nitrógeno del pirazol que lleva el sustituyente R⁷ o -R⁶-R⁷- es #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-CR²²R²³-## o #-(alquenilen C₂₋₉)-(B)ₜ-CR²²R²³-##, en donde # es el punto de unión con el átomo de nitrógeno del indol y ## es el punto de unión con el átomo de nitrógeno del pirazol que lleva el sustituyente R⁷; y en donde uno o más grupos -CH₂- pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NR¹⁶R¹⁷, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo cicloalquilo C₃₋₆ y un grupo (heterocicloalquil)-(alquileno C₁₋₃); -R⁶-R¹⁰- es #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-(CH₂)ₚ-##, donde uno o más grupos CH₂ no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NR¹⁶R¹⁷, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo heterocicloalquilo y un grupo (heterocicloalquil)-(alquileno C₁₋₃), en donde # es el punto de unión con el átomo de nitrógeno del indol y ## es el punto de unión con el átomo de carbono del resto fenilo que lleva el sustituyente R¹⁰ o -R⁶-R¹⁰- es #-(CH₂)ₙ-(B)ₜ-CR²²R²³-## o #-(alquenilen C₂₋₉)-(B)ₜ-CR²²R²³-##, donde uno o más grupos -CH₂- están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NR¹⁶R¹⁷, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃ y un grupo haloalcoxi C₁₋₃, en donde # es el punto de unión con el átomo de nitrógeno del indol y ## es el punto de unión con el átomo de carbono del resto fenilo que lleva el sustituyente R¹⁰; n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; t es 1; s es 0, 1 ó 2; donde los números enteros seleccionados para las variables n, t y p resultan en la formación de un anillo de 9 miembros a 16 miembros independientemente de la selección de la variable de fórmula (2), (3) ó (4); B se selecciona, de modo independiente, de un grupo -S(O)NR¹⁵-, un grupo -NR¹⁵S(O)-, un grupo -S(O)₂NR¹⁵- y un grupo -NR¹⁵S(O)₂-; R⁸ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo cicloalquilo C₃₋₆, un grupo heterocicloalquilo y un grupo NR²⁰R²¹, y un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo cicloalquilo C₃₋₆ o un grupo alquilo C₁₋₆ en donde uno o dos átomos de carbono no directamente adyacentes están reemplazados, de modo independiente, por un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de -O- y -NH-; R⁹ se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₄, un grupo hidroxialquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₄, un grupo haloalquil C₁₋₄-NH-C(O)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo haloalquenilo C₂₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-O, un grupo haloalcoxi C₁₋₄, un grupo alquil C₁₋₆-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo cicloalquilo C₃₋₇-, un grupo cicloalquil C₃₋₇-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo fenil-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo fenil-(alquilen C₁₋₃)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo R¹⁸-(fenilen)-(alquilen C₁₋₃)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo R¹⁸-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo R¹⁸-(fenilen)-(heteroarilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquilen)-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquilen)-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (heterocicloalquenil)-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heteroarilen)-(alquilen C₁₋₃)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heteroarilen)-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-NH-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-NH-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-N-(alquil C₁₋₆)-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-(heterocicloalquilen)-(fenilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquilen)-(heteroarilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-(heteroarilen)-O-(alquileno C₁₋₃), un grupo (R¹⁸)-(heteroarilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-(heteroarilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-(heterocicloalquilen)-(heteroarilen)-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo NR²⁰R²¹-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (alquil C₁₋₃)-NH-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (haloalquil C₁₋₃)-(alquilen C₁₋₃)-NH-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (haloalquil C₁₋₃)-NH-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (alquil C₁₋₃)-NH-C(O)-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (alquil C₁₋₃)-NR¹⁵-C(O)-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (alquil C₁₋₃)-C(O)-NH-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo (alquil C₁₋₃)-C(O)-NR¹⁵-(alquileno C₁₋₃), un grupo de fórmula (6) y un grupo de fórmula (7), donde el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C₁₋₃ y el grupo heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con un grupo oxo (=O) o no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo alcoxi C₁₋₃, o R⁸ y R⁹ forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros que opcionalmente comprende uno o dos heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de -O- y -NR¹⁴-; R¹¹ y R¹³ están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₃ y un grupo alcoxi C₁₋₃; R¹² se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃ y un grupo NR¹⁶R¹⁷; R¹⁴ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₃; R¹⁵ se selecciona, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo hidroxialquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo no sustituido o sustituido, un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquilen)-(arilen)-O-, un grupo (heterocicloalquil)-(arilen)-O-, un grupo aril-O-, un grupo aril-(alquilen C₁₋₃)-O-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-arilen-O-, un grupo (R¹⁹)S(O)₂-heterocicloalquilen-arilen-O-, un grupo aril-heteroarilen-O-, un grupo aril-heteroarilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo heterocicloalquil-(alquilen C₁₋₃)-C(O)-, un grupo heterocicloalquil-NH-C(O), grupo aril-(alquilen C₁₋₃)-NH-C(O)-, un grupo heterocicloalquilen-(alquilen C₁₋₃)-S(O)₂- y un grupo heterocicloalquilen-heteroarilen-S(O)₂-; un grupo cicloalquilo C₃₋₇- y un grupo fenilo; R¹⁶ y R¹⁷ están seleccionados cada uno, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo haloalquilo C₁₋₆, un grupo cicloalquilo C₃₋₅, un grupo alquil C₁₋₃-C(O)-, un grupo alquil C₁₋₃-S(O)₂- y un grupo alquil C₁₋₃-O-C(=O)-; R¹⁸ se selecciona, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo R²¹OC(O)-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo -C(O)OR²¹, un grupo -C(O)NR²⁰R²¹, un grupo (alquil C₁₋₃)-O-(alquilen C₁₋₃)-C(O)-, un grupo (alquil C₁₋₆)-C(O)- y un grupo cicloalquil C₃₋₆-C(O)-; R¹⁹ se selecciona de un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo cicloalquilo C₃₋₆ y un grupo NR²⁰R²¹; R²⁰ y R²¹ se seleccionan, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C₁₋₆; R²² se selecciona, de modo independiente, de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo NR¹⁶R¹⁷, un grupo alquilo C₁₋₃, un grupo haloalquilo C₁₋₃, un grupo hidroxialquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, hidroxialquilo C₁₋₃, un grupo alcoxi C₁₋₃, un grupo haloalcoxi C₁₋₃, un grupo cicloalquilo C₃₋₆, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo (R¹⁸)-(heterocicloalquilen)-(arilen)-O-, un grupo (heterocicloalquil)-(arilen)-O-, un grupo aril-O-, un grupo aril-(alquilen C₁₋₃)-O-, un grupo (R¹⁹)-S(O)₂-arilen-O-, un grupo (R¹⁹)S(O)₂-heterocicloalquilen-arilen-O-, un grupo aril-heteroarilen-O-, un grupo aril-heteroarilen-O-(alquileno C₁₋₃)-, un grupo heterocicloalquil-(alquilen C₁₋₃)-C(O)-, un grupo heterocicloalquil-NH-C(O)-, un grupo aril-(alquilen C₁₋₃)-NH-C(O)-, un grupo heterocicloalquilen-(alquilen C₁₋₃)-S(O)₂- y un grupo heterocicloalquilen-heteroarilen-S(O)₂- y un grupo alquil C₁₋₃-C(O)-; R²³ se selecciona, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C₁₋₆ y un grupo haloalquilo C₁₋₆, o R²² y R²³ junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 - 6 miembros o un anillo heterocíclico de 3 - 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o uno de sus tautómeros, N-óxidos o sales o una sal de un tautómero o una sal de un N-óxido o una mezcla de ellos.