Patent AR-043684-A1 (AR)
Title: Inhibidores de ccr8, compuesto, composicion farmaceutica y usos
Inventor: DAI MINGSHI
IPC: A61P29/00
Filed: 2003-12-23
Abstract: Un inhibidor de CCR8 que está representado por la fórmula estructural (1). Composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de CCR8 representado por la fórmula estructural (1). Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula estructural (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X1 es un enlace covalente, C=O o CRaRb; X es un enlace covalente, O, o NR5; C=Z es C=O, CH2, C=NH, C=S o está ausente, en el bien entendido que cuando X1 es un enlace covalente entonces C=Z no es CH2, en el bien entendido que cuando C=Z está ausente entonces X es un enlace covalente, y en el bien entendido que cuando X es NR5 y C=Z es C=O entonces R4 no es un grupo alifático o alifático substituido; Ra y Rb son independientemente H o un C1-C3 alquilo; R1 es: i) un grupo aromático substituido o no substituido; ii) un anillo no aromático substituido o no substituido; o iii) cuando X es NR5, entonces NR5-(CH2)mR1, tomado conjuntamente, es opcionalmente un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido; R2 es -H o un grupo C1-C3 alquilo; R3 es-H; y R4 es: i) un grupo alifático substituido o no substituido; ii) un grupo aromático substituido o no substituido; iii) un anillo no aromático substituido o no substituido o un grupo bicíclico puenteado no aromático substituido o no substituido; o iv) R3 y R4 tomados conjuntamente, con el átomo de nitrógeno al que están unidos son un grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno substituido o no substituido; R5 es -H, o un grupo C1-C3 alquilo; el anillo B es un grupo fenilo o un anillo no aromático carbocíclico de cinco o seis miembros fusionado con el anillo A; los anillos A y B están opcionalmente substituidos con alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, halógeno, ciano o nitro; m es 0, 1, 2 o 3; n es 1 o 2; cada átomo de carbono substituible del grupo aromático representado por R1 está opcionalmente substituido con un grupo representado por R10, donde R10 es halógeno, -Rs,-OH,-ORs, -O(haloalquilo), -SH, -SRs, 1,2-metilen-dioxi, 1,2-etilendioxi, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH2(Ph), -CH2(Ph) substituido, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) substituido, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2Rs, -NR'C(O)Rs, -NR'NR'C(O)Rs, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2Rs, -C(O)C(O)Rs, -C(O)CH2C(O)Rs, -CO2Rs, -C(O)Rs, -C(O)N(R)-C(O)Rs, -C(O)N(Rs)2, -OC(O)Rs, -OC(O)N(Rs)2, -S(O)2Rs, -SO2N(R')2, -S(O)Rs, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2Rs, -C(=S)N(R')2, -(CH2)yN(R')2, -C(=NH)-N(R')2, haloalquilo, -V-Rs, -V-OH, -V-ORs, -V-SH,-V-SRs, -V-NO2, -V-CN, -V-N(R')2, -V-NR'CO2Rs, -V-NR'C(O)Rs,-V-NR'NR'C(O)Rs, -V-N(R')C(O)N(R')2, -V-NR'NR'C(O)N(R')2, -V-NR'NR'CO2Rs, -V-C(O)C(O)Rs,-V-C(O)CH2C(O)Rs, -V-C(O)2Rs, -V-C(O)Rs, -V-C(O)N(Rs)2, -V-OC(O)Rs, -V-OC(O)N(Rs)2, -V-S(O)2Rs, -V-SO2N(R')2, -V-S(O)Rs, -V-NR'SO2N(R')2, -V-NR'SO2Rs, -V-C(=S)N(R')2, -V-(CH2)yN(R')2, o -VC(=NH)-N(R')2, y cada grupo representado por R10 es seleccionado independientemente; cada átomo de carbono substituible del grupo aromático representado por R4 está opcionalmente substituido con un grupo representado por R11, donde R11 es halógeno, -Rs,-OH,-ORs, -O(haloalquilo), -SH, -SRs, 1,2-metilen-dioxi, 1,2-etilendioxi, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH2(Ph), -CH2(Ph) substituido, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) substituido, -NO2, -CN, -N(R')2, -NR'CO2Rs, -NR'C(O)Rs, -NR'NR'C(O)Rs, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2Rs, -C(O)C(O)Rs, -C(O)CH2C(O)Rs, -C(O)Rs, -C(O)N(Rs)2, -OC(O)Rs, -OC(O)N(Rs)2, -S(O)2Rs, -SO2N(R')2, -S(O)Rs, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2Rs, -C(=S)N(R')2, -(CH2)yN(R')2, -C(=NH)-N(R')2, haloalquilo, -V-Rs, -V-OH, -V-ORs, -V-SH, -V-SRs, -V-NO2, -V-CN, -V-N(R')2, -V-NR'CO2Rs, -V-NR'C(O)Rs,-V-NR'NR'C(O)Rs, -V-N(R')C(O)N(R')2, -V-NR'NR'C(O)N(R')2, -V-NR'NR'CO2Rs, -V-C(O)C(O)Rs,-V-C(O)CH2C(O)Rs, -V-C(O)2Rs, -V-C(O)Rs, -V-C(O)N(Rs)2, -V-OC(O)Rs, -V-OC(O)N(Rs)2, -V-S(O)2Rs, -V-SO2N(R')2, -V-S(O)Rs, -V-NR'SO2N(R')2, -V-NR'SO2Rs, -V-C(=S)N(R')2, -V-(CH2)yN(R')2, -VC(=NH)-N(R')2, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo), o =NR*, y cada grupo representado por R11 es seleccionado independientemente; cada átomo de carbono substituible del grupo aromático representado por R4 está opcionalmente substituido con un grupo representado por R12, donde R12 es halógeno, -Rs,-OH,-ORs, -O(haloalquilo), -SH, -SRs, 1,2-metilen-dioxi, 1,2-etilendioxi, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH2(Ph), -CH2(Ph) substituido, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) substituido, -CN, -NR'CO2Rs, -NR'NR'C(O)Rs, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2Rs, -C(O)C(O)Rs, -C(O)CH2C(O)Rs, -CO2Rs, -C(O)Rs, -OC(O)Rs, -OC(O)N(Rs)2, -S(O)2Rs, -SO2N(R')2, -S(O)Rs, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2Rs, -C(=S)N(R')2, -(CH2)yN(R')2, -C(=NH)-N(R')2, haloalquilo, -V-Rs, -V-OH, -V-ORs, -V-SH, -V-SRs, -V-CN, -V-NR'CO2Rs, -V-NR'C(O)Rs, -V-NR'NR'C(O)Rs, -V-N(R')C(O)N(R')2, -V-NR'NR'C(O)N(R')2, -V-NR'NR'CO2Rs, -V-C(O)C(O)Rs,-V-C(O)CH2C(O)Rs, -V-C(O)2Rs, -V-C(O)Rs, -V-OC(O)Rs, -V-OC(O)N(Rs)2, -V-S(O)2Rs, -V-SO2N(R')2, -V-NR'SO2Rs, -V-C(=S)N(R')2, -V-(CH2)yN(R')2, o -VC(=NH)-N(R')2, y cada grupo representado por R12 es seleccionado independientemente; cada átomo de carbono substituible: i) del anillo no aromático representado por R1 o R4, ii) del grupo heterocíclico no aromático formado a partir de NR5(CH2)mR1; iii) del grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno formado a partir de NR3R4; iv) del grupo bicíclico puenteado no aromático representado por R4 está substituido opcionalmente e independientemente con -Rs,-OH, -ORs, -O(haloalquilo), -SH, -SRs, 1,2-metilen-dioxi, 1,2-etilendioxi, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH2(Ph), -CH2(Ph) substituido, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) substituido, -NO2, -CN, -N(R')2, -C(O)N(Rs)2, -NR'C(O)Rs, -NR'CO2Rs,-NR'NR'C(O)Rs, -N(R')C(O)N(R')2, -NR'NR'C(O)N(R')2, -NR'NR'CO2Rs, -C(O)C(O)Rs, -C(O)CH2C(O)Rs, -CO2Rs, -C(O)Rs, -OC(O)Rs, -OC(O)N(Rs)2, -S(O)2Rs, -SO2N(R')2, -S(O)Rs, -NR'SO2N(R')2, -NR'SO2Rs, -C(=S)N(R')2, -(CH2)yN(R')2, -C(=NH)-N(R')2, haloalquilo, -V-Rs, -V-OH, -V-OR', -V-SH, -V-SRs, -V-NO2, -V-CN, -V-N(R')2, -V-NR'CO2Rs, -V-NR'C(O)Rs, -V-NR'NR'C(O)Rs, -V-N(R')C(O)N(R')2, -V-NR'NR'C(O)N(R')2, -V-NR'NR'CO2Rs, -V-C(O)C(O)Rs,-V-C(O)CH2C(O)Rs, -V-C(O)2Rs, -V-C(O)Rs, -V-C(O)N(Rs)2, -V-OC(O)Rs, -V-OC(O)N(Rs)2, -V-S(O)2Rs, -V-SO2N(R')2, -V-S(O)Rs, -V-NR'SO2N(R')2, -V-NR'SO2Rs, -V-C(=S)N(R')2, -V-(CH2)yN(R')2, -VC(=NH)-N(R')2, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo), y =NR*; cada Rs es independientemente hidrógeno o un grupo alifático substituido o no substituido, un grupo cicloalifático substituido o no substituido, un grupo heterocíclico no aromático substituido o no substituido, o un grupoaromático substituido o no substituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-triazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisazolilo; cada R1 es independientemente Rs, -CO2Rs, -SO2Rs o -C(O)Rs: cada R* es independientemente hidrógeno, un grupo alifático no substituido o un grupo alifático substituido; V es un grupo alquiileno; cada átomo de carbono substituible: i) del grupo heterocíclico no aromático, cicloalifático, alifático y del grupo aromático representado por Rs; y ii) del grupo alifático representado por R* está substituido opcionalmente e independientemente con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo; cada átomo de nitrógeno substituible: i) del anillo no aromático representado por R1 o R4; ii) del grupo heterocíclico no aromático formado a partir de NR5(CH2)mR1; iii) del grupo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno formado a partir de NR3R4; iv) del grupo heterocíclico no aromático representado por R' y v) del grupo bicíclico puenteado no aromático representado por R4 está substituido opcionalmente e independientemente con R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, -NR+ SO2R+, -C(O)-NHR+, -C(O)-N(R+)2, -C(O)-CH[N(R+)2]R+ o -C(O)-CH[OR+]R+; cada R+ es independientemente hidrógeno, un heteroarilo substituido o un grupo heterocíclico no aromático, alifático, cicloalifático, un grupo fenilo o bencilo, donde cada átomo de carbono substituible del anillo heterocíclico no aromático, alifático, cicloalifático, grupo fenilo o bencilo, representado por R+ está opcionalmente substituido con amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo o N(R+)2 es un grupo heterocíclico no aromático; y cada átomo de nitrógeno substituible del grupo heterocíclico no aromático representado por R+ está opcionalmente substituido por alquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, en el bien entendido que el compuesto es distinto de N-[4-[[(4-metoxifenil)amino]sulfonil]-1-naftalenil]-benzamida, N-[4-[(2-propenilamino)sulfonil]-1-naftalenil]-benzamida, N-[4-(4-morfolinilsulfonil)-1-naftalenil]-benzamida o N-[4-(1-pi