Patent CO-4920228-A1 (CO)
Title: Inhibidores macrociclicos de las metaloproteinasas de matriz y de la secrecion del fnt[alfa]
Inventor: DAVIDSEN STEVEN K
IPC: C07D417/12
Filed: 1998-01-06
Abstract: Un compuesto de fórmula o una sal, precursor de droga o éster farmacéuticamente aceptable de éste, en donde W es NHOH ú OH; R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo conformado por hidrógeno o un alquil de uno a cuatro átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo conformado por (a) alquil de uno a diez átomos de carbono, (b) alquenil de dos a diez átomos de carbono, (c) cicloalquil de tres a ocho átomos de carbono, (d) (cicloalquil)alquil en donde la porción cicloalquil es de tres a ocho átomos de carbono, y la porción alquilénica es de uno a seis átomos de carbono, (e) cicloalquenilen de cinco a ocho átomos de carbono, (f) (cicloalquenilen)alquil en donde la porción cicloalquenilenica es de cinco a ocho átomos de carbono, y la porción alquilénica es de uno a seis átomos de carbono, (g) fenil, (h) fenil sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxialquiloxi, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, ciano, cianoalquil, -CO2 R4 en donde R4 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre hidrógeno y alquil de uno a cuatro átomos de carbono, y -CONR4 R5 en donde R4 corresponde a lo previamente definido y R5 se selecciona independientemente en cada ocurrencia entre hidrógeno y alquil de uno a-cuatro átomos de carbono, (i) fenilalquil en donde la porción alquilénica es - 2 -de uno a seis átomos de carbono, (j) fenilalquil en donde la porción alquilénica es de uno a seis átomos de carbono y el anillo fenil va sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxialquiloxi, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, ciano, cianoalquil, -CO2 R4 , -CONR4 R5 , fenil, y fenil sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquil de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, ciano, cianoalquil, -CO2 R4 , -CONR4 R5 , (k) -(CH2 )m -T-(CH2 )n -R6 en donde m y n son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4, T es O ó S, y R6 se selecciona del grupo conformado por alquil de uno a cuatro átomos de carbono, fenil, y fenil sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alcoxialquiloxi, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, ciano, cianoalquil, -CO2 R4 , -CONR4 R5 , fenil, y fenil sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquil de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, ciano, cianoalquil, -CO2 R4 , -CONR4 R5 , y (1) fluorenilalquil en donde la porción alquilénica es de uno a cuatro átomos de carbono; Y está ausente o es -O-; L1 es alquilen de dos a seis átomos de carbono, L2 se selecciona de un grupo conformado por (a) alquilen de uno a seis átomos de carbono, y (b) en donde D es CH ó N,L3 está ausente ó es alquilen de uno a cuatro átomos de carbono, y Ra , Rb y Rc son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, ciano, AND#8209;SO2 R6 , en donde R6 es alquil de uno a cuatro átomos de carbono, AND#8209;SO2 NH2 , AND#8209;CO2 R4 , 2AND#8209;tetrazolil, y AND#8209;CONR7 R8 en donde R7 y R8 son independientemente seleccionados en cada ocurrencia entre hidrógeno y alquil de uno cuatro átomos de carbono, o R7 y R8 junto con el átomo de N al cual van ligados definen un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo conformado por (1) morfolinil, (2) tiomorfolinil, (3) tiomorfolinil sulfona, (4) pirrolidinil, (5) piperazinil, (6) piperidinil, y (7) 3AND#8209;cetopiperazinil; A está ausente ó se selecciona de un grupo conformado por (a) AND#8209;OAND#8209;, (b) AND#8209;NR9 AND#8209; en donde R9 se selecciona del grupo conformado por (1) hidrógeno, (2) alquil de uno a cuatro átomos de carbono, (3) AND#8209;CO2 R10 en donde R10 independientemente se selecciona en cada ocurrencia de un grupo conformado por alquil de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, fenil, fenil sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquil de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, nitro, ciano, cianoalquil, AND#8209;SO2 NH2 , AND#8209;CO2 R4 , y AND#8209;CONR4 R5 , fenilalquil en donde la porción alquilénica es de uno a cuatro átomos de carbono, fenilalquil en donde la porción alquilénica es de uno a cuatro átomos de carbono, y el anillo fenil va sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquil de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de 1 AND#8209; 4 átomos de carbono, ciano, cianoalquil, AND#8209;SO2 NH2 , AND#8209;CO2 R4 y AND#8209;CONR4 R5 , heteroarilalquil en donde la porción alquilénica es de uno a cuatro átomos de carbono, y el grupo heteroaril se selecciona de un grupo conformado por furil, piridil, tienil, bencimidazolil, imidazolil, tiazolil, y benzotiazolil en donde el grupo heteroaril va no sustituido o sustituido con alquil de uno a cuatro átomos de carbono, (4) AND#8209;CONR7 R8 , (5) AND#8209;COR10 , y (6) AND#8209;SO2 R10 (c) AND#8209;S(O)n , en donde n es 0, 1, ó 2, (d) AND#8209;SAND#8209;S, (e) AND#8209;CH=CHAND#8209;,(f) en donde V es O ó NOR4 , (g) en donde J es O ó NR4 , (h) (i) en donde J corresponde a lo previamente definido, y K se selecciona entre 0 y NR4 , a condición de que J y K no sean simultáneamente O, (j) (k) en donde L4 es alquilen de dos a seis átomos de carbono, (l) donde L5 es alquilen de uno a tres átomos de carbono, (m)(n) en donde R4 corresponde a lo previamente definido, y R4 se selecciona de un grupo conformado por hidrógeno, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, AND#8209;COR10 , CO2 R10 , y AND#8209;SO2 R10 ,(o) (p) (q)(r)(s) (t)(u)(v)(w) -J´ -L4 -K´- en donde J´ y K´ se seleccionan independientemente de un grupo conformado por O y AND#8209;NR12 , (x) AND#8209;NR4 SO2 -(y) AND#8209;SO2 NR4 AND#8209;,(z) -NR4 SO2 NR5 ,(aa) en donde T y V son independientemente seleccionados entre O y S, y Ra corresponde a lo previamente definido,(bb) en donde Ra , Rb y Rc corresponden a lo previamente definido. (dd) (ee)en donde Rd y Re son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquil de uno a cuatro átomos de carbono, (ff) a condición de que cuando A se seleccione del grupo conformado por los sustituyentes (aa), (bb), (cc), (dd) y (ff) anteriores, L2 sea alquilen,y con la condición adicional de que cuando Y y A esten ausentes, L1 sea alquilen de tres a seis átomos de carbono;Z es en donde R17 se selecciona de un grupo conformado por (1) alquil de uno a seis átomos de carbono, (2) carboxialquil en donde la porción alquilénica es de dos a seis átomos de carbono, (3) fenil(4) fenil sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre alquil de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, hidroxi,hidroxialquil de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono amino, ciano, -NR4 R5 ,AND#8209;SO2 NR4 R5 ,-SO2 R4 ,AND#8209;CH2 NR7 R8 ,AND#8209;CONR7 R8 , -CO2 R4 ,fenil, en donde el anillo fenil puede ir sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquil de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de 1 - 4 átomos de carbono, y benciloxi, (5) 1,3AND#8209;benzodioxol, (6) indolil, (7) indolil sustituido con alquil de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, AND#8209;SO2 NR4 R5 , AND#8209;CO2 R10 ; y fenil, en donde el anillo fenílico puede ir sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquil de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, haloalquil de 1 AND#8209; 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 AND#8209; 4 átomos de carbono, (8) pirrolil,(9) pirrolil sustituido con alquil de uno a cuatro átomos de carbono, (10) imidazolil,(11) imidazolil, sustituido con alquil de uno a cuatro átomos de carbono, a condición de que en los sustituyentes (6) - (11) anteriores, cuando vaya ligado un heterociclo en un átomo de carbono, entonces el átomo de N puede portar un sustituyente seleccionado de un grupo conformado por alquil de uno a seis átomos de carbono, AND#8209;CONR7 R8 , AND#8209;SO2 NR7 R9 y AND#8209;SO2 R10 ,(12) piridil, (13) piridil sustituido con alquil de uno a cuatro átomos de carbono,(14) tienil, (15) tienil sustituido con halógeno, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, (16) tiazolil,(17) tiazolil sustituido con halógeno, alquil de uno a cuatro átomos de carbono,haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, (18) oxazolil, (19) oxazolil sustituido con halógeno, alquil de uno a cuatro átomos de carbono,haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, (20) furil,(21) furil sustituido con halógeno, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, (22) benzofuril(23) benzofuril sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, (24) benzotiazolil, (25) benzotiazolil sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquil de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquil de uno a cuatro átomos de carbono, (26) bencimidazolil, (27) bencimidazolil sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquil de uno a