Patent EP-2326625-A1 (EP)
Title: Dérivés de benzazépine et leur utilisation comme antagonistes des récepteurs h3 de l'histamine
Inventor: POONI PARMINDER KAUR
IPC: C07D401/12
Filed: 2009-07-17
Abstract: L'invention porte sur un composé représenté par la formule (1) dans laquelle : R 1  est un groupe choisi parmi cycloalkyle en C 3-8 , alkyle en C 1-6 , alkylène en C 1-6 -cycloalkyle en C 3-8 , chacun de ces groupes pouvant éventuellement être substitué par alkyle en C 1-6 , halogène, halo-alkyle en C 1-6  ou OR 15 , ou R 1  représente hétérocyclyle, éventuellement substitué par alkyle en C 1-6 , halo-alkyle en C 1-6  ou OR 15 ; n vaut 0, 1, 2, 3 ou 4, le groupe alkylène -(CH 2 ) n - formé de cette façon étant éventuellement substitué par un groupe choisi parmi alkyle en C 1-4 , cycloalkyle en C 3-8  et arylsulfonyle; A est un groupe choisi parmi -N(R 2 )CO-, -CON(R 2 )-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -C(R 2 )(OR 3 )-, -C(=N-O-R 3 )-, -C(=CR 2 R 3 )-, -cycloalkylène en C 3-8 -, -C(R 2 )(halo-alkyle en C 1-6 )-, alkylène en C 1-4  et -C(OR 3 )(halo-alkyle en C 1-6 )-; R 2  et R 3  sont chacun choisis indépendamment parmi H, alkyle en C 1-6  et cycloakyle en C 3-8  ou, lorsque A représente -N(R 2 )CO- et X est absent, R 2  peut former, conjointement avec l'atome d'azote adjacent et Z, un groupe hétérocyclyle contenant N, qui peut éventuellement être substitué; X est absent ou représente alkylène en C 1-4  ou alcénylène en C 2-4 , dont chacun peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C 1-4 , OR 16 , halogène ou halo-alkyle en C 1-6 ; Z est choisi parmi aryle, hétéroaryle, cycloalkyle en C 3-8  et hétérocyclyle, dont chacun peut éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi -Y-aryle, -Y-hétéroaryle, -Y-cycloalkyle en C 3-8  et -Y-hétérocyclyle, ou, lorsque X est présent, Z peut être H ou, lorsque X est absent et A représente -C(R 2 )(OR 3 )- ou -N(R 2 )CO-, Z peut être H ou, lorsque A représente -N(R 2 )CO- et X est absent, Z peut former, conjointement avec l'atome d'azote adjacent et R 2 , un groupe hétérocyclyle contenant N qui peut éventuellement être substitué, dans lequel, lorsque A représente -CO-, Z est lié à X ou A par l'intermédiaire d'un atome de carbone, et où, lorsque A représente -N(R 2 )CO- et Z représente H, R 1  représente cycloalkyle en C 3-8 ; et Y représente une liaison, alkylène en C 1-6 , CO, NR 14 , CO-alcénylène en C 2-6 , O, SO 2  ou NHCO-alkylène en C 1-6 ; lesdits groupes cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et hétérocyclyle Z pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants qui peuvent être identiques ou différents, et qui sont choisis parmi halogène, halo-alkyle en C 1-6 , hydroxy, cyano, nitro, =O, -R 4 , -CO 2 R 4 , -COR 4 , -NR 5 R 6 , -alkyl en C 1-6 -NR 5 R 6 , -cycloakyle en C 3-8 –NR 5 R 6 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 5 SO 2 R 6 , -OCONR 5 R 6 , -NR 5 CO 2 R 6 , -NR 4 CONR 5 R 6  ou -SO 2 NR 5 R 6 -SHR 8 , -alkyl-OR 8 , -SOR 8 , -OR 9 , -SO 2 R 9 , -OSO 2 R 9 , -alkyl-SO 2 R 9 , -alkyl-CONHR 9 , -alkyl-SONHR 9 , -alkyl-COR 1O , -CO-alkyl-R 1O , -O-alkyl-R 11  (où R 4 , R 5  et R 6  représentent indépendamment hydrogène, alkyle en C 1-6 , -cycloalkyle en C 3-8 , -alkylène en C 1-6 -cycloalkyle en C 3-8 , aryle, hétérocyclyle ou hétéroaryle, où R 8  représente alkyle en C 1-6 , où R 9  représente alkyle en C 1-6  ou aryle, où R 10  représente aryle, où R 11  représente cycloalkyle en C 3-8  ou aryle, R 12 , R 13 , R 14 , R 15  et R 16  représentent chacun indépendamment H ou alkyle en C 1-6 , et où -NR 5 R 6  et -NR 12 R 13  peuvent représenter un groupe hétérocyclyle contenant de l'azote); où lesdits groupes R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , R 10  et R 11  peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis dans le groupe constitué par halogène, hydroxy, alkyle en C 1-6 , alcoxy en C 1-6 , cyano, amino, =O ou trifluorométhyle; et où les substituants de Z choisis parmi -Y-aryle, -Y-hétéroaryle, -Y-cycloalkyle en C 3-8  et -Y-hétérocyclyle peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi =O, hydroxy, cyano, nitro, halogène, halo-alkyle en C 1-6  et alkyle en C 1-6 ; et où, lorsque A représente alkylène en C 1-4 , ledit groupe cycloalkyle, aryle, hétéroaryle ou hétérocyclyle Z (tel qu'un groupe hétérocyclyle Z) est substitué au moins par hydroxy, CF 3  ou =0; et où, lorsque A représente CON(R 2 ), n vaut 1; ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé, à la condition que : lorsque A représente -CO-, R 1  représente CH 3 , alkylène en C 1-6  substitué par cycloalkyle en C 3-8  ou n-butyle, n vaut 0 et X représente -CH 2 CH 2 -, Z n'est pas 4-pipéridinyle substitué par N-benzyle, 4-pipéridinyle substitué par N-(3-fluorobenzyl) ou 4-pipéridinyle substitué par N-acétyle; lorsque A représente -OC(O)-, R 1  représente cyclobutyle, n vaut 0 et X représente -CH 2 CH 2 -, Z n'est pas H; lorsque A est -OC(O)-, R 1  représente n-propyle, n vaut 0 et X vaut -CH 2 -, Z ne représente pas H; et lorsque A représente -CO-, R 1  représente CH 3 , n vaut 0 et X représente -CH 2- , Z n'est pas H.