Patent AR-062159-A1 (AR)
Title: Compuestos que inhiben el enlace de la proteina smac al inhibidor de proteinas de apoptosis (iap)
Filed: 2007-07-31
Abstract: La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (1) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y al uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como cáncer, en mamíferos. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1): o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cuyo R1 puede estar insustituido o sustituido; R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cuyo R2 puede estar insustituido o sustituido; R3 es H, CF3, C2F5, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, CH2-Z, o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrogeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, o anillo heterociclico puede estar insustituido o sustituido; Z es H, OH, F, CI, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH; R4 es alquilo de 0 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 0 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 0 e 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo de 0 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo está insustituido o sustituido; A es hel, el cual puede estar sustituido o insustituido; D es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 9 átomos de carbono, C(O), O. NR7, S(O)r, C(O)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, S(O)r-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, C(O)-arilalquilo de 0 a 10 átomos de carbono, O-arialquiIo de 0 a 10 átomos de carbono, o S(O)r-arilalquilo de 0 a 10 átomos de carbono, cuyos grupos alquilo y arilo pueden estar insustituidos o sustituidos; r es 0, 1, o 2; A1 es un arilo sustituido o insustituido o het insustituido o sustituido, cuyos sustituyentes sobre arilo y het son halogeno, alquilo, alcoxilo interior, NR5R6, CN, NO2 o SR5; cada Q es independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, aril-alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, OH, O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (CH2)0-6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, O-(CH2)0-6 arilo, (CH2)1-6 het, het, O-(CH2)1-6, het, OR11, C(O)R11, - C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11,S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12), o NR11-S(O)2-(R12), en donde alquilo, cicloalquilo y arilo están insustituidos o sustituidos; n es 0, 1, 2 o 3, 4, 5, 6 o 7; het es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de N, O y S, o un sistema de anillo fusionado de 8 a 12 miembros que incluye un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos del arillo seleccionados a partir de N, O y S, cuyo het está insustituido o sustituido; R11 y R12, son independientemente H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (CH2)0-6-cicIoalquiIo de 3 a 7 átomos de carbono, (CH2)0-6-(CH)0-1(arilo)1-2,C(O)-aIquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -C(O)-(CH2)1-6-cicIoaIquiIo de 3 a 7 átomos de carbono, -C(O)-O(CH2)0-6-arilo, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(O)-NH-(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)0-6-arilo, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -C(S)- (CH2)1-6-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C(S)-O-(CH2)0-6-arilo, -C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenilo, C(S)-NH-(CH2)0-6-arilo, -C(S)-(CH2)0-6-arilo, o C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12, m = 1 o 2, C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11, en donde alquilo, cicloalquilo y arilo están insustituidos o sustituidos; o R11 y R12 son un sustituyente que facilita el transporte de la molécula a través de una rnembrana celular, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrogeno, forman het, en donde: los sustituyentes de alquilo de R11 y R12 pueden estar insustituidos o sustituidos por uno o mis sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halogeno, OH, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3 o NR11R12; los sustituyentes de cicloalquilo sustituido de R11 y R12 están sustituídos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de un alqueno de 2 a 10 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; halogeno; OH; O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3; o NR11R12 y het sustituido o arilo sustituido de R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halogeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, CNO-C(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y C(O)-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5, R6 y R7 son independientemente hidrogeno, alquilo inferior, arilo. aril-alquilo inferior, cicloalquilo, o cicloalquilo alquilo inferior C(O)R5, S(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6; y los sustituyentes sobre R1, R2, R3, R4, Q, y A y los grupos A1 son independientemente halogeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, amino, amino-alquilo interior, di-alquilo inferior-amino, alcanoílo inferior, amino-alcoxilo inferior, nitro, ciano, ciano-alquilo inferior, carboxilo, carbalcoxilo inferior, alcanoílo inferior, ariloílo, arilo inferior-alcanoílo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo, éster del ácido alquilo inferior-carbámico, amidino, guanidina, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, sulfoamino, sulfonamida, benzo-sulfonamida, sulfonato, sulfanil-alquilo inferior, aril-sulfonamida. aril-sulfonato sustituido por halogeno, alquilo inferior-sulfinilo, aril-sulfinilo; aril-alquilo inferior-sulfinilo, alquilo interior- arilsulfinilo, alquilo inferior-sulfonilo, aril-sulfonilo, aril-alquilo inferior-sulfonilo, aril-alquilo inferior-alquilo inferior-aril-sulfonilo, halogeno-alquilo inferior-mercapto. halogeno-alquilo inferior-sulfonilo, fosfono (-P(=O){OH)2), hidroxi-alcoxilo inferior-fosforilo, o di-alcoxilo inferior-fosforilo, (R9)NC(O)-NR10R13, éster del ácido alquilo inferior-carbámico o carbamatos o -NR8R14, en donde: R8 y R14 pueden ser iguales o diferentes, y son independientemente H o alquilo inferior, o R8 y R14, junto con el átomo de nitrogeno, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene un heteroátorno de nitrogeno del anillo, y que opcionalmente puede contener uno o dos heteroátomos adicionales del anillo seleccionados a partir de nitrogeno, oxigeno, y azufre, cuyo anillo heterocíclico puede estar insustituido o sustituido con alquilo inferior, halogeno, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxilo, alcoxilo inferior, nitro, amino, alquilo inferior, amino, di-alquilo inferior-amino, ciano, carboxilo, carbalcoxilo inferior, formilo, alcanoílo inferior, oxo, carbarmoílo, N- o N,N-di-alquilo inferior-carbamoílo, mercapto, o tioalquilo inferior; y R9, R10 y R13 son independientemente hidrogeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halogeno, arilo, aril-alquilo inferior, arilo sustituido por halogeno, aril-alquilo inferior sustituido por halogeno.