Patent ES-2852123-T3 (ES)
Title: Derivados de ((piridin-2-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidina y ((piridazin-3-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidina como inhibidores de CDK4/6 para tratar p. ej. artritis reumatoide, arteriosclerosis, fibrosis pulmonar, infarto cerebral o cáncer
Inventor: MIZUNO TSUYOSHI
IPC: C07D519/00
Filed: 2017-11-27
Granted: 2021-09-13
Abstract: Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en el que en la fórmula, R1 representa cicloalquilo C3-12, cicloalquenilo C4-12, heterociclilo de 4 a 12 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que cada grupo que contiene heteroátomos representado por R1 contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, = O, -OH, -CN, -COOH, -COOR6, -R7, cicloalquilo C3-6 sustituido con cero a dos grupos -OH, cero a dos átomos de flúor, acilo C1-8 sustituido con cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos alcoxi C1-8, y de cero a seis átomos de flúor, y alcoxi C1-8 sustituido con cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos alcoxi C1-8 y de cero a seis átomos de flúor; R6 y R7 cada uno representa independientemente alquilo C1-6 sustituido con cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos alcoxi C1-8 y de cero a seis átomos de flúor; R2 representa alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo de 4 a 6 miembros, acilo C1-8, -COOR8, o -CONR9R10, donde cada uno de alquilo C1-8 representado por R2 se sustituye independientemente con cero a un grupo -OH, cero a dos grupos alcoxi C1-8 sustituidos con cero a un grupo -OH, cero a un grupo alcoxi C1-4 y de cero a tres átomos de flúor y de cero a cinco átomos de flúor; cada uno de cicloalquilo C3-8 representado por R2 se sustituye independientemente con cero a un grupo -OH, cero a dos grupos alcoxi C1-8 sustituidos con cero a un grupo -OH, cero a un grupo alcoxi C1-4, y de cero a tres átomos de flúor, de cero a un grupo hidroximetilo, y de cero a cinco átomos de flúor; siempre que R2 no es un alquilo C1-8, no sustituido ni un cicloalquilo C3-8 no sustituido ni grupo trifluorometilo; cada uno de R8, R9 y R10 representa independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8; cada heterociclilo de 4 a 6 miembros representado por R2 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, grupo -OH, grupos alquilo C1-4 y grupos alcoxi C1-4; cada uno de grupo acilo C1-8, -COOR8 y -CONR9R10 representado por R2 está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo -OH y grupos alcoxi C1-4; R9 y R10 de -CONR9R10 representado por R2 están opcionalmente unidos mediante un enlace simple o -O- para formar un anillo que incluye el átomo de nitrógeno unido a R9 y R10; cada grupo heterociclilo representado por R2 contiene un átomo de oxígeno como heteroátomo en el caso de un anillo de 4 o 5 miembros, y de uno a dos átomos de oxígeno como heteroátomos en el caso de un anillo de 6 miembros; R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o un átomo de halógeno; X representa CR11 o un átomo de nitrógeno; R11 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-6; R4 está representado por -A1-A2-A3; A1 representa un enlace simple o alquileno C1-8; uno a dos átomos de carbono sp3 en cualquier posición de A1 se reemplazan opcionalmente de forma independiente con una o dos estructuras seleccionadas del grupo que consiste en -O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -O-C(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2- NR21-, -NR22-S(=O)2-, y -NR23-S(=O)2-NR24-, siempre que ninguna estructura seleccionada de -O-O-, -O-NR14-, -NR14-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-NR14-, y -NR14-CH2-O- se forma en el caso de sustitución de dos átomos de carbono sp3; A2 representa un enlace simple, alquileno C1-7, cicloalquileno C3-12, cicloalquilideno C3-12, heterociclileno de 4 a 12 miembros, heterociclilideno de 4 a 12 miembros, arileno C6-10 o heteroarileno de 5 a 10 miembros; A3 representa un halógeno, -CN, -NO2, -R25, -OR26, -NR27R28, -C(=O)R29, -C(=O)-OR30, -O-C(=O)R31, -OC(=O)- NR32R33, -C(=O)-NR34R35, -NR36-C(=O)R37, -NR38-C(=O)-OR39, -S(=O)2-R40, -S(=O)2-NR41R42, o -NR43-S(=O)2R44; siempre que A3 representa -R25 si el terminal de A1 en el lado de A2 es una estructura seleccionada del grupo que consta de -O-, -NR14-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR15-, -OC(=O)-NR16-, -NR17-C(=O)-, -NR18-C(=O)-O-, -NR19-C(=O)-NR20-, -S(=O)p-, -S(=O)2-NR21-, -NR22-S(=O)2-, y -NR23-S(=O)2-NR24- y A2 es un enlace sencillo; cada uno de R14, R32, R34, R36, R38, R41y R43 independientemente representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, acilo C1-8, alquilsulfonilo C1-8, heterociclilo de 4 a 12 miembros, cicloalquilo C3-12, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (heterociclil de 4 a 12 miembros)-alquilo C1-3, (cicloalquilo C3-12)-alquilo C1-3, (arilo C6-10)-alquilo C1-3 o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-3; cada uno de R15 a R31, R33, R35, R37, R39, R40, R42 y R44 independientemente representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, heterociclilo de 4 a 12 miembros, cicloalquilo C3-12, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (heterociclil de 4 a 12 miembros)-alquilo C1-3, (cicloalquilo C3-12)-alquilo C1-3, (arilo C6-10)-alquilo C1-3 o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)- alquilo C1-3; cada uno de A1, A2, A3 y R14 a R44 contenido en A1 y A3 están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, = O, -COOH, -SO3H, -PO3H2, -CN, -NO2, un halógeno, alquilo C1-8 sustituido con cero a dos-grupos OH, cero a dos grupos -OR45, y de cero a seis átomos de flúor, cicloalquilo C3-12 sustituido con cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos -OR46, y de cero a seis átomos de flúor, alcoxi C1-8 sustituido con cero a dos grupos -OH, cero a dos grupos -OR47, y de cero a seis átomos de flúor, y heterociclilo de 4 a 12 miembros sustituido con cero a dos grupos -OH, de cero a dos grupos -OR49 y de cero a seis átomos de flúor; R14 a R44 opcionalmente se unen en A1, en A3, entre A1 y A2, entre A1 y A3, o entre A2 y A3 a través de un enlace simple, -O-, -NR50-, o -S(=O)p- para formar un anillo; R11 opcionalmente está unido con A1, A2, o A3 a través de un enlace simple, -O-, -NR51-, o -S(=O)p-para formar un anillo; R45 a R47 y R49 a R51 cada uno representa un átomo de hidrógeno, o alquilo C1-4 sustituido con cero a un grupo -OH y cero a seis átomos de flúor; p representa un número entero de cero a dos; y cada uno de los heterociclilo, heteroarilo, (heterociclil)-alquilo y (heteroaril)-alquilo representado por A1 y A3 y el heterociclileno, heterociclilideno y heteroarileno representados por A2 contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.