Patent AR-121913-A1 (AR)
Title: Compuestos terapéuticos
Inventor: LUCAS CATHY LOUISE
IPC: C07D471/04
Filed: 2021-04-22
Abstract: La presente invención se refiere a compuestos que son activadores de Nrf2. Los compuestos tienen la fórmula estructural (1) que se define en la presente. La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones que los comprenden y a su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la activación de Nrf2.  Reivindicación 1: Un compuesto según la fórmula (1) o la fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R¹ se selecciona entre alquileno-R¹¹ C₁₋₄, heterociclilo y heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, -C(O)-R¹², alquileno-OR¹⁴ C₁₋₃, SO₂-R¹³ y heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, halo, OH, alcoxi C₁₋₃ y ciano; y donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, halo, OH y alcoxi C₁₋₃; R² se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro y alquilo C₁₋₃; R³ se selecciona entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alcoxi C₁₋₃, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃ y ciano; R⁴ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R⁵ es alquilo -C(O)-C₁₋₄, cicloalquilo -C(O)-C₃₋₇, heteroarilo-C(O)- o arilo-C(O)-, donde dicho heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C₁₋₄, halo, hidroxi, alcoxi C₁₋₃, CO₂R¹⁵ y ciano; o R⁴ y R⁵, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se acoplan, de un anillo heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros, donde dicho anillo heterociclilo comprende una o más mitades -C(O)- acopladas al átomo de nitrógeno; opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del oxígeno, del nitrógeno y del azufre; opcionalmente está fusionado a un anillo arilo o heteroarilo; opcionalmente está acoplado en espiral a un grupo cicloalquilo C₃₋₇ o a un anillo heterociclilo de 3 a 6 miembros; y opcionalmente está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C₁₋₄, halo, OH, alcoxi C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, ciano, NR¹⁶R¹⁷, C(O)R¹⁸, S(O)R¹⁹ y SO₂R²⁰; R⁶ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₇; R⁸ es C(=O)NR⁸ᵃR⁸ᵇ o -C(=O)R⁸ᶜ; R⁸ᵃ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R⁸ᵇ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, donde los grupos alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, halo, OH, alcoxi C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, ciano, NR¹⁶R¹⁷, C(O)R¹⁸, S(O)R¹⁹ y SO₂R²⁰; o R⁸ᵃ y R⁸ᵇ, en conjunto con el átomo de nitrógeno al que están adheridos, forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros: opcionalmente contienen uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del oxígeno, nitrógeno y azufre; y se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de C₁₋₄alquil, C₃₋₇cicloalquil, halo, OH, C₁₋₃alcoxi, C₁₋₃haloalquil, ciano, NR¹⁶R¹⁷, C(O)R¹⁸, S(O)R¹⁹ y SO₂R²⁰; R⁸ᶜ es alquilo C₁₋₃, o haloalquilo C₁₋₃; R⁹ es metilo; R¹¹ se selecciona entre -C(O)-R²⁴, -SO₂-R²⁵, -NR²⁶C(O)-R²⁷, -NR²⁸SO₂-R²⁹, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, alquileno-R³⁰ C₁₋₄, halo, OH, alcoxi C₁₋₃, heterociclilo y ciano; y dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, alquileno-R³⁰ C₁₋₄, halo, OH, alcoxi C₁₋₃, oxo y ciano; R¹² se selecciona entre alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, OR³¹, NR³²R³³, arilo y heteroarilo, donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, halo, OH, alcoxi C₁₋₃ y ciano; R¹³ se selecciona entre alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo, heterociclilo y NR³⁴R³⁵, donde dichos heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, halo, OH, alcoxi C₁₋₃ y ciano; R¹⁷ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₄, alquilo C(O)C₁₋₃ y C(O)NR³⁶R³⁷; R¹⁸, R¹⁹ y R²⁰ se seleccionan independientemente de alquilo C₁₋₄, OH, alcoxi C₁₋₃ y NR³⁸R³⁹; R²⁴ se selecciona entre alquilo C₁₋₄, NR⁴⁰R⁴¹ y OR⁴²; R²⁵ se selecciona entre alquilo C₁₋₄ y NR⁴³R⁴⁴; R²⁷ se selecciona entre alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, haloalquilo C₁₋₃, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, alquileno-R⁴⁵ C₁₋₄, halo, OH, alcoxi C₁₋₃ y ciano; R²⁹ se selecciona entre alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, haloalquilo C₁₋₃, arilo y heteroarilo, donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, alquileno-R⁴⁶ C₁₋₄, halo, OH, alcoxi C₁₋₃ y ciano; R³⁰ se selecciona entre hidroxi, alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, ciano y NR⁴⁷R⁴⁸; R⁴⁰ se selecciona entre manera de hidrógeno y alquilo C₁₋₄; R⁴¹ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, alcoxi C₁₋₃, arilo y heteroarilo; o R⁴⁰ y R⁴¹, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se acoplan, de un anillo heteroarilo o heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros, donde dichos anillos heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C₁₋₄, halo, OH, alcoxi C₁₋₃, C₃₋₇cicloalquilo y ciano; R⁴⁵ y R⁴⁶ se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi C₁₋₃ y cicloalquilo C₃₋₇; y R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R²⁶, R²⁸, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁷ y R⁴⁸ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₇; siempre que el compuesto no sea (1S,2R)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-1-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1-metilciclohexano-1-carboxamida.