Patent AR-081448-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL E IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LOS CONTIENE Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR DISFUNCION DE PI3Kd
Inventor: CUSHING TIMOTHY DAVID
IPC: A61K31/437
Filed: 2011-04-01
Abstract: Los heteroarilos bicíclicos sustituidos y composiciones que los contienen, para el tratamiento de inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o de inestabilidad de la vejiga, psoriasis, complicaciones de la piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias crónicas, incluyendo pero no restringido a enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia gravis, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idopática, esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren y anemia hemolítica autoinmunitaria, afecciones alérgicas incluyendo todas las formas de hipersensibilidad, la presente también permite métodos para tratar cánceres que están mediados, dependen de o asociados con actividad p110d, incluyendo pero no restringido a leucemias, tales como Leucemia mieloide aguda (AML), Síndrome mielo-displástico (MDS), enfermedades mieloproliferativas (MPD), Leucemia mieloide crónica (CML), Leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL), Leucemia linfoblástica aguda de célula B (B-ALL), Linfoma no de Hodgkins (NHL), Linfoma de célula B y tumores sólidos, tales como cáncer de mama.Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de fórmula (1), (2) ó (3), o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es C(R10) o N; X2 es C(R12) o N; X3 es C o N; X4 es C o N; X5 es C o N; X6 es C o N; en donde al menos dos de X3, X4, X5 y X6 son C; Y es N(R8), O ó S; Z es S, O ó NR11; n es 0, 1, 2 ó 3; R1 es un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros o monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado, ligado a alqC1-4, ligado a OalqC1-2, ligado a alqC1-2O o ligado a O, de enlace directo que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un átomo O ó S, sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alqC1-6, haloalqC1-4, ciano, nitro, C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo; y en donde el anillo está adicionalmente sustituido por 0 ó 1 anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un átomo O ó S, sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alqC1-6, haloalqC1-4 y ciano; o R1 es alqC1-4 sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; R2 se selecciona de H, halo, alqC1-6, haloalqC1-4, ciano, nitro, ORa, NRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa; R3 se selecciona de H, halo, nitro, ciano, alqC1-4, OalqC1-4, OhaloalqC1-4, NHalqC1-4, N(alqC1-4)alqC1-4, haloalqC1-4, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; o R3 es anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros no saturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O ó S, sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alqC1-4, haloalqC1-3, -OalqC1-4, -NH2, -NHalqC1-4, -N(alqC1-4)alqC1-4; R4 es, independientemente, cada que se presenta, halo, nitro, ciano, alqC1-4, OalqC1-4, OhaloalqC1-4, NHalqC1-4, N(alqC1-4)alqC1-4 o haloalqC1-4; R5 es, independientemente, cada que se presenta, H, halo, alqC1-6, haloalqC1-4, o alqC1-6 sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, OalqC1-4, alqC1-4, haloalqC1-3, OalqC1-4, NH2, NHalqC1-4, N(alqC1-4)alqC1-4; o ambos grupos R5 juntos forman un espiroalqC3-6 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, OalqC1-4, alqC1-4, haloalqC1-3, OalqC1-4, NH2, NHalqC1-4, N(alqC1-4)alqC1-4; R6 es H, halo, NHR9 o OH; R7 se selecciona de H, halo, haloalqC1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa, -NRaalqC2-6ORa y alqC1-6, en donde el alqC1-6 está sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalqC1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa, y el alqC1-6 está adicionalmente sustituido por 0 ó 1 anillos monocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros saturados, parcialmente saturados o no saturados que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O ó S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, alqC1-4, OalqC1-4, OhaloalqC1-4, NHalqC1-4, N(alqC1-4)alqC1-4 y haloalqC1-4; o R7 y R8 juntos forman un puente -C=N- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, ciano, o un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros saturado, parcialmente saturado o no saturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O ó S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, alqC1-6, haloalqC1-4, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; R7 y R9 juntos forman un puente -N=C- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, alqC1-6, haloalqC1-4, ciano, nitro, ORa, NRaRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa; R8 es H o alqC1-6; R9 es H, alqC1-6 o haloalqC1-4; R10 es H, halo, alqC1-3, haloalqC1-3 o ciano; R11 es H o alqC1-4; R12 es H o alqC1-4; Ra es independientemente, cada que se presenta, H o Rb; y Rb es independientemente, cada que se presenta, fenilo, bencilo o alqC1-6, el fenilo, bencilo y alqC1-6 que están sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alqC1-4, haloalqC1-3, -OalqC1-4, -NH2, -NHalqC1-4, -N(alqC1-4)alqC1-4.