Patent AR-035774-A1 (AR)
Title: Derivados benzimidazol y piridilimidazol, un procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas y paquetes que los comprenden, el uso de dichos compuestos solos o en combinacion para la manufactura de medicamentos como ligandos para gabaa, y metodo de tratamiento
IPC: C07D401/04
Filed: 2001-12-21
Abstract: Derivados de bencimidazol y piridilimidazol, que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, en la cual: Z1 es nitrógeno o CR1; Z2 es nitrógeno o CR2; Z3 es nitrógeno o CR3; Z4 es nitrógeno o CR4; con la condición de que no más de dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son nitrógeno; R1, R2, R3 y R4 están independientemente seleccionados de i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, haloalquilo y haloalcoxi; ii) alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, (cicloalquil)alquilo, -NH(R10), -N(R10)(R11), hidroxialquilo, aminoalquilo, (R10)NHalquilo, (R10)(R11)Nalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, (heterocicloalquil)alquilo, alquilsulfonilo, alquiltio, mono- o dialquilaminocarbonilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R20; donde R10 y R11 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, alcanoílo y mono- y dialquilaminoalquilo; y iii) un grupo de la fórmula -G-RA en la cual G es un enlace, alquilo, -O-, -C(=O), ó -CH2C(=O)-, y RA es un carbociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático, que consiste en un anillo o dos anillos fusionados, pendientes, o espiro, donde cada anillo contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos independientemente elegidos entre N, S y O, y dicho carbociclo saturado, parcialmente insaturado, o aromático está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 de R20; iv) un grupo de la fórmula C(=O)J(RB)(RC) en la cual J es N, CH ó C-alquilo y RB y RC están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, arilo arilaquilo, alcanoílo, heteroarilo, y mono- y dialquilaminoalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alcoxi, y alquilo; RB y RC y el átomo al cual están unidos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, que puede contener a) uno o más dobles enlaces, b) uno o más de oxo, O, S, SO, SO2 ó N-RD donde RD es hidrógeno, Ar1, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o Ar1-alquilo; donde Ar1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, alcoxi y alquilo, c) uno o más sustituyentes R20; v) -OC(=O)RE, -C(=O)ORE, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -S(O)mRE, -S(O)mNH2, -S(O)mNHRE, -S(O)mNRERF, -NHC(=O)RE, -C(=NRE)RF, -HC=N-OH, -HC=N(alcoxi), -HC=N(alquilo), -NREC(=O)RF, -NHS(O)mRE y -NRES(O)mRF, donde m es 0, 1 ó 2; y RE y RF están independientemente seleccionados cada vez que ocurre entre alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, mono- o dialquilamino, arilo, o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de R30; R20 está independientemente seleccionado, cada vez que ocurre, del grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, oxo, haloalcoxi, mono- y dialquilamino, aminoalquilo y mono- y dialquilaminoalquilo; R30 está independientemente seleccionado, cada vez que ocurre, entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo, alcoxi, opcionalmente sustituido con amino o mono- o dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, mono- y dialquilamino, aminoalquilo, y mono- y dialquilaminoalquilo; R5 representa hidrógeno o haloalquilo; o R5 representa alquilo, cicloalquilo o (cicloalquil)alquilo, cada uno de los cuales puede contener uno o más dobles enlaces o triples enlaces, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de R30; o R5 representa arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en haloalquilo, amino, -NH(R10), -N(R10)(R11), carboxamido, (R10)NHcarbonilo, (R10)(R11)Ncarbonilo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido con amino o mono- o dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, heterocicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, y mono- y dialquilaminoalquilo; Q representa -C(R6)(R7) u oxígeno, con la condición de que Q no es oxígeno cuando X28 es nitrógeno; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, flúor o alquilo; el grupo de fórmula (2) representa un anillo heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno y dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros está sustituido en cada átomo de carbono con R, y está sustituido en cada átomo de nitrógeno disponible para sustitución con R', donde R está independientemente elegido, cada vez que ocurre, entre hidrógeno, halógeno, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxamido, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que son saturados, insaturados o aromáticos, que pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, hidroxi, alquilo, y alcoxi; R' está independientemente elegido cada vez que ocurre entre alquilo, hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo) y grupos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 7 miembros que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, oxo, hidroxi, alquilo y alcoxi; X1 y X2 representan independientemente nitrógeno, carbono o CH; Y es nitrógeno, oxígeno, carbono, -CH-, -CH2- o está ausente; y W representa arilo o heteroarilo, donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos independientemente seleccionados entre R30, -CO2H, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)RE y -S(O)mRE, -ORE, donde R30 y RE son tal como se han definido anteriormente y m es 0, 1 ó 2. Los compuestos se adhieren con alta selectividad y alta afinidad al sitio benzodiazepina de los receptores GABAA. Composiciones farmacéuticas y paquetes que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema nerviosos central (CNS). Procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula (1). Se refiere también al uso de bencimidazoles, piridilimidazoles y compuestos heteroarilo bicíclicos relacionados de la fórmula (1) en combinación con uno o más de otros agentes del CNS para potenciar los efectos de los otros agentes CNS. Adicionalmente, uso de dichos compuestos como sondas para la localización de los receptores GABAA en secciones de tejidos.