Patent AR-111776-A1 (AR)
Title: Heteroarilos inhibidores de las proteínas ras mutantes de g12c
Inventor: RAUBO PIOTR ANTONI
IPC: C07D498/22
Filed: 2018-05-08
Abstract: Procesos e intermedios usados para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en donde: el Anillo A se selecciona de arilo, heteroarilo monocíclico y heteroarilo bicíclico; R¹ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₄, halo hidroxi, alcoxi C₁₋₄, fluoroalquilo C₁₋₃, fluoroalcoxi C₁₋₃, ciano, acetilenilo, NR⁷R⁸, C(O)NR⁹R¹⁰, CH₂R¹¹, N=S(O)Me₂, S(O)Me y SO₂R¹²; b es 0, 1, 2 ó 3; W es N o CR¹³; X es O ó NR¹⁴; Y es CR¹⁵R¹⁶, CR¹⁷R¹⁸CR¹⁹R²⁰, C=O, o C(O)CR²¹R²²; R² es H, ciano, halo, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, fluoroalquilo C₁₋₃, NR²³R²⁴, acetilenilo o CH₂OR²⁵; R³ es H, fluoroalquilo C₁₋₃, OR²⁶, NR²⁷R²⁸, CH₂R²⁹, SR³⁰ o C(O)R³¹; R⁴ es H o Me; R⁵ es H o Me; R⁶ es H o CH₂NMe₂; R⁷ es H, alquilo C₁₋₄, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₃ o CO₂-alquilo C₁₋₃; R¹¹ es hidroxi, ciano, heterociclilo, NR³²R³³, C(O)NR³⁴R³⁵ o SO₂-alquilo C₁₋₃; R¹² es alquilo C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃ o NR³⁶R³⁷; R¹³ es H, alquilo C₁₋₄, halo, fluoroalquilo C₁₋₃ o alcoxi C₁₋₄; R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ y R¹⁸ se seleccionan independientemente de H y alquilo C₁₋₃; R¹⁹, R²⁰, R²¹ y R²² se seleccionan independientemente de H, alquilo C₁₋₃, y flúor; R²⁶ se selecciona del grupo que consiste en: H; alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi C₁₋₃, halo, NR³⁸R³⁹, C(O)NR⁴⁰R⁴¹, SO₂Me, heteroarilo, cicloalquilo C₃₋₇ o heterociclilo, en el que dicho heteroarilo o cicloalquilo C₃₋₇ está opcionalmente sustituido además con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, ciano, o alcoxi C₁₋₄, y dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido además con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, heterociclilo o heteroarilo; cicloalquilo C₃₋₇ opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi o halo; heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, heterociclilo o heteroarilo; y heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, ciano o alcoxi C₁₋₄; R²⁷ se selecciona del grupo que consiste en: H; C(O)R⁴²; alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi C₁₋₃ halo, NR⁴³R⁴⁴, C(O)NR⁴⁵R⁴⁶, SO₂Me, heteroarilo, cicloalquilo C₃₋₇, o heterociclilo, en el que dicho heteroarilo o cicloalquilo C₃₋₇ está sustituido opcionalmente además con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, ciano, o alcoxi C₁₋₄ y dicho heterociclilo está sustituido opcionalmente además con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, heterociclilo o heteroarilo; cicloalquilo C₃₋₇ opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi o halo; heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, CH₂-ciclopropilo, heterociclilo o heteroarilo; y heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, ciano o alcoxi C₁₋₄; R²⁸ es H o Me; o R²⁷ y R²⁸ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, NR⁴⁷R⁴⁸, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, CH₂-ciclopropilo, heterociclilo o heteroarilo; R²⁹ se selecciona del grupo que consiste en: H; NR⁴⁹R⁵⁰; alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi C₁₋₃, halo, NR⁵¹R⁵², C(O)NR⁵³R⁵⁴, SO₂Me, heteroarilo, cicloalquilo C₃₋₇ o heterociclilo, en el que dicho heteroarilo o cicloalquilo C₃₋₇ está sustituido opcionalmente además con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, ciano, o alcoxi C₁₋₄ y dicho heterociclilo está sustituido opcionalmente además con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, heterociclilo o heteroarilo; cicloalquilo C₃₋₇ opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi o halo; heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, CH₂-ciclopropilo, heterociclilo o heteroarilo; y heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, ciano o alcoxi C₁₋₄; R³⁰ se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi C₁₋₃, halo, NR⁵⁵R⁵⁶, C(O)NR⁵⁷R⁵⁸, SO₂Me, heteroarilo, cicloalquilo C₃₋₇ o heterociclilo, en el que dicho heteroarilo o cicloalquilo C₃₋₇ está sustituido opcionalmente además con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, ciano, o alcoxi C₁₋₄, y dicho heterociclilo está sustituido opcionalmente además con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, heterociclilo o heteroarilo; cicloalquilo C₃₋₇ opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi o halo; heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, C(O)Me, alcoxi C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, heterociclilo o heteroarilo; y heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo, ciano o alcoxi C₁₋₄; R³¹ es NR⁵⁹R⁶⁰; R⁴² es heteroarilo opcionalmente sustituido o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido; R⁴⁹ y R⁵¹ se seleccionan independientemente de H, alquilo C₁₋₄, heterociclilo y heteroarilo; R⁵⁹ y R⁶⁰ se seleccionan independientemente de H y alquilo C₁₋₄; o R⁵⁹ y R⁶⁰ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₄, hidroxi, halo o C(O)Me; R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁴, R²³, R²⁴, R²⁵, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁵⁰, R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷ y R⁵⁸ se seleccionan independientemente de H y alquilo C₁₋₄; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.