Patent AR-092137-A2 (AR)
Title: Derivados macrociclicos de quinazolina utiles como agentes antiproliferativos
IPC: C07D498/08
Filed: 2013-08-15
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1), las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, caracterizado porque Z representa O, CH₂, NH o S; Y representa -alquilo C₃₋₉-, -alquenilo C₃₋₉-, -alquinilo C₃₋₉-, -alquil C₃₋₇-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di(alquil C₁₋₄)amino o alquil C₁₋₄oxicarbonilamino-, -alquenil C₃₋₇-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di(alquil C₁₋₄)amino o alquil C₁₋₄oxicarbonilamino-, -alquinil C₃₋₇-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di(alquil C₁₋₄)amino o alquil C₁₋₄oxicarbonilamino-, -alquil C₁₋₅-oxi-alquil C₁₋₅-, -alquil C₁₋₅-NR¹³-alquil C₁₋₅-, -alquil C₁₋₅-NR¹⁴-CO-alquil C₁₋₅-, -alquil C₁₋₅-CO-NR¹⁵-alquil C₁₋₅-, -alquil C₁₋₆-CO-NH-, -alquil C₁₋₆-NH-CO-, -alquil C₁₋₃-NH-CS-Het²⁰-, -alquil C₁₋₃-NH-CO-Het²⁰-, alquil C₁₋₂-CO-Het²¹-CO-, -Het²²-CH₂-CO-NH-alquil C₁₋₃-, -CO-NH-alquil C₁₋₆-, -NH-CO-alquil C₁₋₆-, -CO-alquil C₁₋₇-, -alquil C₁₋₇-CO-, -alquil C₁₋₆-CO-alquil C₁₋₆-, -alquil C₁₋₂-NH-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-, -alquil C₁₋₂-CO-NH-CR¹⁸R¹⁹-CO-, -alquil C₁₋₂-CO-NR²⁰-alquil C₁₋₃-CO-, -alquil C₁₋₂-NR²¹-CH₂-CO-NH-alquil C₁₋₃-, o -NR²²-CO-alquil C₁₋₃-NH-; X¹ representa un enlace directo, O, -O-alquil C₁₋₂-, CO, -CO-alquil C₁₋₂-, NR¹¹, -NR¹¹-alquil C₁₋₂-, -CH₂-, -O-N=CH- o -alquil C₁₋₂-; X² representa un enlace directo, O, -O-alquil C₁₋₂-, CO, -CO-alquil C₁₋₂-, NR¹², -NR¹²-alquil C₁₋₂-, -CH₂-, -O-N=CH- o -alquil C₁₋₂-; R¹ representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C₁₋₆-, alquil C₁₋₆-, halo-fenil-carbonilamino-, alcoxi C₁₋₆- sustituido con halo, alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R² representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het¹⁶-carbonil-, alquil C₁₋₄oxicarbonil-, alquil C₁₋₄carbonil-, aminocarbonil-, mono- o di(alquil C₁₋₄)aminocarbonil-, Het¹, formilo, alquil C₁₋₄-, alquinil C₂₋₆-, cicloalquil C₃₋₆-, cicloalquil C₃₋₆oxi-, alcoxi C₁₋₆-, Ar⁵, Ar¹-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C₁₋₆- sustituido con halo, alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi o NR⁵R⁶, alquil C₁₋₄carbonil- en donde dicho alquilo C₁₋₄ está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi o alquil C₁₋₄-oxi-; R³ representa hidrógeno, alquilo C₁₋₄, o alquilo C₁₋₄ sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halo, alquil C₁₋₄oxi-, amino-, mono- o di(alquil C₁₋₄)amino-, alquil C₁₋₄-sulfonil- o fenilo; R⁴ representa hidrógeno, hidroxi, Ar³-oxi, Ar⁴-alquil C₁₋₄oxi-, alquil C₁₋₄oxi-, alquenil C₂₋₄oxi- opcionalmente sustituido con Het¹² o R⁴ representa alquil C₁₋₄oxi sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados a partir de alquil C₁₋₄oxi-, hidroxi, halo, Het²-, -NR⁷R⁸, -carbonil-NR⁹R¹⁰ o Het³-carbonil-; R⁵ y R⁶ están cada uno independientemente seleccionados a partir de hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R⁷ y R⁸ están cada uno independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo C₁₋₄, Het⁸, aminosulfonil-, mono- o di(alquil C₁₋₄)-aminosulfonil, hidroxi-alquil C₁₋₄-, alquil C₁₋₄-oxi-alquil C₁₋₄-, hidroxicarbonil-alquil C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₆, Het⁹-carbonil-alquil C₁₋₄-, Het¹⁰-carbonil-, polihidroxi-alquil C₁₋₄-, Het¹¹-alquil C₁₋₄- o Ar²-alquil C₁₋₄-; R⁹ y R¹⁰ están cada uno independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, Het⁴, hidroxi-alquil C₁₋₄-, alquil C₁₋₄oxialquil C₁₋₄- o polihidroxi-alquil C₁₋₄-; R¹¹ representa hidrógeno, alquilo C₁₋₄, Het⁵, Het⁶-alquil C₁₋₄-, alquenil C₂₋₄carbonil- opcionalmente sustituido con Het⁷-alquil C₁₋₄aminocarbonil-, alquenil C₂₋₄sulfonil-, alquil C₁₋₄oxialquil C₁₋₄- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, hidroxi, amino o alquil C₁₋₄oxi-; R¹² representa hidrógeno, alquilo C₁₋₄, alquil C₁₋₄-oxi-carbonil-, Het¹⁸-alquil C₁₋₄-, fenil-alquil C₁₋₄-oxi-carbonil-, Het¹⁷, alquenil C₂₋₄carbonil- opcionalmente sustituido con Het¹⁹-alquil C₁₋₄aminocarbonil-, alquenil C₂₋₄sulfonil-, alquil C₁₋₄oxialquil C₁₋₄- o R¹² representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, hidroxi, amino o alquil C₁₋₄oxi-; R¹³ representa hidrógeno, alquilo C₁₋₄, Het¹³, Het¹⁴-alquil C₁₋₄- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados a partir de hidrógeno, hidroxi, amino o alquil C₁₋₄oxi-; R¹⁴ y R¹⁵ están cada uno independientemente seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo C₁₋₄, Het¹⁵-alquil C₁₋₄- o alquil C₁₋₄oxialquil C₁₋₄-; R¹⁶ y R¹⁷ cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino; R¹⁸ y R¹⁹ cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino; R²⁰ y R²² cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hidroxi o alquil C₁₋₄oxi; R²¹ representa hidrógeno, alquilo C₁₋₄, Het²³-alquil C₁₋₄carbonil- o R²¹ representa mono- o di(alquil C₁₋₄)amino-alquil C₁₋₄-carbonil- opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquil C₁₋₄oxi; Het¹ representa un heterociclo seleccionado a partir de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het¹ está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C₁₋₄, hidroxi-alquil C₁₋₄, fenilo, fenil-alquil C₁₋₄-, alquil C₁₋₄-oxi-alquil C₁₋₄-, mono- o di(alquil C₁₋₄)amino- o amino-carbonil-; Het² representa un heterociclo seleccionado a partir de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en donde dicho Het² está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halo, amino, alquil C₁₋₄-, hidroxi-alquil C₁₋₄-, alquil C₁₋₄-oxi-alquil C₁₋₄-, hidroxi-alquil C₁₋₄-oxi-alquil C₁₋₄-, mono- o di(alquil C₁₋₄)amino-, mono- o di(alquil C₁₋₄)amino-alquil C₁₋₄-, aminoalquil C₁₋₄-, mono- o di(alquil C₁₋₄)amino-sulfonil-, aminosulfonil-; Het³, Het⁴ y Het⁸ cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado a parti