Patent AR-099988-A1 (AR)
Title: Derivados de dihidropirrolopirimidina
IPC: C07F9/572
Filed: 2015-04-08
Abstract: La presente solicitud se refiera a compuestos derivados de dihidropirrolopirimidina útiles en el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos. Las modalidades adicionales se refieren a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a métodos de usar los compuestos y composiciones en el tratamiento de crecimiento celular anormal en mamíferos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R¹ es hidrógeno, metilo, CH₂OH, o -CH₂F; Y es 0 ó 1; R² es hidrógeno, ciano, alquilo C₁₋₃, o -CF₃; R³ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; Anillo A es cicloalquilo C₃₋₈ o heterocicloalquilo de 4 - 8 miembros; Q es -C(R⁹)(R¹⁰)-, -N(R¹¹)- o -O-; x es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R⁴ᵃ es independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, oxo, metilo, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OH, hidroxi y metoxi; R⁹ es hidrógeno, flúor, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₃, -S(O)R³², -O-S(O)₂R³³, -[N(R²⁶)]ₕ-C(O)R³⁴, -[N(R²⁷)]ⁱ-C(O)[N(R³⁵)(R³⁶)], -[N(R²⁸)]ʲ-C(O)OR³⁷, -[N(R²⁹)]ₖ-S(O)₂R³⁸, -[N(R³⁰)]ₗ-S(O)₂[N(R³⁹)(R⁴⁰)], o -[N(R³¹)]ₒ-P(O)(CH₃)₂; R¹⁰ es hidrógeno, flúor, o alquilo C₁₋₃; R¹¹ es hidrógeno; -(CH₂)ₚ-C(O)R⁴¹, -(CH₂)q-C(O)[N(R⁴²)(R⁴³)], -(CH₂)ʳ-C(O)OR⁴⁴, -(CH₂)ₛ-S(O)₂R⁴⁵, -(CH₂)ₜ-S(O)₂[N(R⁴⁶)(R⁴⁷)], -(CH₂)ᵘ-R⁴⁸, o -P(O)(CH₃)₂; R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ y R³¹ cada uno son independientemente hidrógeno o metilo; h, i, j, k, l, o, p, q, r, s, t y u son cada uno independientemente 0 ó 1; R³² es alquilo C₁₋₄, en donde el alquilo C₁₋₄ es opcionalmente sustituido por un sustituto seleccionado a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₄, -NH₂, -NHCH₃, y -N(CH₃)₂; R³³ es alquilo C₁₋₄, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, o cicloalquilo C₃₋₅, en donde el alquilo C₁₋₄ es opcionalmente sustituido por un sustituto seleccionado a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₄, -NH₂, -NHCH₃, y -N(CH₃)₂; R³⁴ y R⁴¹ son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros, o heteroarilo de 5 miembros, en donde el alquilo C₁₋₄, el cicloalquilo C₃₋₆, y el heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, oxo, alquilo C₁₋₄, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, hidroxi, alcoxi C₁₋₄, -C(O)NH₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -[N(R⁴⁹)]-C(O)R⁵⁰, cicloalquilo C₃₋₄, y heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros, además en donde el heteroarilo de 5 miembros es opcionalmente sustituido por un sustituto seleccionado a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, hidroxi, metoxi, -NH₂ y -NHCH₃; R³⁵ y R⁴² son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₄ o heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros; R³⁶ y R⁴³ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; o R³⁵ y R³⁶ junto con el nitrógeno al que se fijan, y R⁴² y R⁴³ junto con el nitrógeno al que se fijan, cada uno independientemente forma un anillo de heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros formado se sustituye opcionalmente por uno, dos, o tres sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, oxo, alquilo C₁₋₄, hidroxi y metoxi; R³⁷ y R⁴⁴ son cada uno independientemente alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₄, o heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros, en donde el alquilo C₁₋₄ es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, hidroxi, metoxi, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -NH-S(O)₂NH₂, -NH-S(O)₂NHCH₃, y -NH-S(O)₂N(CH₃)₂, además en donde el cicloalquilo C₃₋₄ y el heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o dos sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, metilo, hidroxi, metoxi y -C(O)CH₃; R³⁸ y R⁴⁵ son cada uno independientemente alquilo C₁₋₄, -CF₃, alcoxi C₁₋₄, -(CH₂)ᵛ-(cicloalquilo C₃₋₄), heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros, o heteroarilo de 5 - 6 miembros, en donde el alquilo C₁₋₄ es opcionalmente sustituido por un sustituto seleccionado a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, hidroxi, y metoxi, además en donde el heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros y el heteroarilo de 5 - 6 miembros son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o dos sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, alquilo C₁₋₄, hidroxi, metoxi, -C(O)(alquilo C₁₋₄) y -C(O)[O-(alquilo C₁₋₄)]; v es 0 ó 1; R³⁹ y R⁴⁶ son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₄, o heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros; R⁴⁰ y R⁴⁷ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; o R³⁹ y R⁴⁰ junto con el nitrógeno al que se fijan, y R⁴⁶ y R⁴⁷ junto con el nitrógeno al que se fijan, cada uno independientemente forma un anillo de heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros, en donde el anillo de heterocicloalquilo de 4 - 5 miembros formado es opcionalmente sustituido por uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, alquilo C₁₋₄, alquilo, hidroxi y metoxi; R⁴⁸ es alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₄, o heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros, en donde el alquilo C₁₋₄ es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, hidroxi, metoxi, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -NH₂, -NHCH₃, y -N(CH₃)₂, además en donde el cicloalquilo C₃₋₄ y el heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos por uno, dos, tres o cuatro sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de flúor, ciano, metilo, hidroxi, metoxi, oxo, -CF₃ y -C(O)OH₃; R⁴⁹ es hidrógeno o metilo; y R⁵⁰ es alquilo C₁₋₄, -CF₃, alcoxi C₁₋₄, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, cicloalquilo C₃₋₅, o heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros.