Patent AR-064310-A1 (AR)
Title: Pirazinonas como inhibidoras de la proliferacion celular. composiciones farmaceuticas.
Inventor: BEREZNAK JAMES FRANCIS
Filed: 2007-12-12
Abstract: Reivindicacion 1: Un método de inhibir la proliferacion indeseada de una célula animal, caracterizado porque comprende poner en contacto dicha célula con un compuesto de formula 1 y todas las sales aceptables para uso farmacéutico, N-oxidos, hidratos, solvatos, formas cristalinas o geométricas y estereoisomero del mismo: en donde R1 es NR4R5, -N=CR19R21, OR6, G1 o G2; o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C3-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-8, alquilcicloalquilo C4-8, alquilcicloalquilalquilo C5-10, alquilcicloalquilcicloalquilo C7-14, cicloalquenilalquilo C4-8 o alquilcicloalquenilo C4-8, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarbonilo C2-6, trialquilsililo C3-6, G1 y G2; A es O, S o NR7; R7 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquilcarbonilo C2-6 o alcoxicarbonilo C2-6; R2 es ciano, -NR8N=CR9R10, -ON=CR9R10, -NR8NR11R12, -ONR11R12, -CR13=NOR14, -CR13=NNR11R12, -C(W)NR22R23, -NR8C(O)R26, -NR8C(O)NR27 o -NR8C(O)OR28; o R2 es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros o un sistema de anillos bicíclico heteroaromático de 8, 9 o 10 miembros, donde cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R24; o anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, que incluye opcionalmente 1-3 miembros del anillo seleccionados entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), S(O), o S(O)2, opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R24; o R2 y R7 se toman juntos como -N=C(R16)-; W es O, S o =NR25; R3 es H, halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C3-6, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquiltio C1-4, alcoxicarbonilo C2-5, hidroxicarbonilo, -SCN o -CHO; cada R4 y R5 es en forma independiente H; o alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-8 o cicloalquenilalquilo C4-8, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, ciano, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino C2-6, -SCN y trialquilsililo C3-6; o R4 y R5 se toman juntos como -(CH2)3, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2CH2OCH2CH2- o CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-; R6 es H; o alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-8 o cicloalquenilalquilo C4-8, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, ciano, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino C2-6, -SCN y trialquilsililo C3-6; cada R8 es en forma independiente H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R9 es alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R10 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; o R9 y R10 se toman juntos como -(CH2)3-, -(CH2)4 -(CH2)5- o -(CH2)6-; R11 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R12 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquilcarbonilo C2-3 o alcoxicarbonilo C2-3; o R11 y R12 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5, - CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH(CH3)OH(CH3)CH2-; R13 es H, NH2, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R14 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; R16 es H, halogeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquiltio C1-4 o alcoxicarbonilo C2-5; J es alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C3-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-8, alquilcicloalquilo C4-8, cicloalquenilalquilo C4-8 o alquilcicloalquenilo C4-8, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-6 y trialquilsililo C3-6; o J es un fenilo, bencilo, naftaleno, anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros o sistema de anillos bicíclico heteroaromático de 8, 9 o 10 miembros, do de cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R29 y R30; R29 es halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, ciano, nitro, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-6, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, alquilaminocarbonilo C2-6, dialquilaminocarbonilo C3-6 o trialquilsililo C3-6; R30 es -Y-X-Q; Y es O, S(O)p, NR31 o enlace directo; X es alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C3-6, cicloalquileno C3-6 o cicloalquenileno C3-8, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, hidroxi, (=O), alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; Q es NR32R33, OR35 o S(O)pR35; R31 es H, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, alquiltiocarbonilo C2-6, alcoxitiocarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C4-8, cicloalcoxicarbonilo C4-8, cicloalquiltiocarbonilo C4-8 o cicloalcoxitiocarbonilo C4-8; cada R32 y R33 es en forma independiente H; o alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, alquiltiocarbonilo C2-6, alcoxitiocarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C4-8, cicloalcoxicarbonilo C4-8, cicloalquiltiocarbonilo C4-8 o cicloalcoxitiocarbonilo C4-8; o R32 y R33 cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrogeno al cual se une cada uno forman un anillo heterocíclico de entre 3 y 6 átomos del anillo opcionalmente sustituido con R34; R34 es halogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6; cada R35 es en forma independiente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, alquiltiocarbonilo C2-6, alcoxitiocarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C4-8, cicloalcoxicarbonilo C4-8, cicloalquiltiocarbonilo C4-8 o cicloalcoxitiocarbonilo C4-8; p es 0, 1 o 2; G1 es un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de entre 3 y 7 miembros que incluye opcionalmente 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre el grupo que consiste en C(=O), C(=S), S(O) y S(O)2 y opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R17; G2 es un anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, donde cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R18; cada R17 es e forma independiente alquilo C1-2, haloalquilo C1-2, halogeno, ciano, nitro o alcoxi C1-2; cada R18 es en forma independiente alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalquinilo C2-4, halocicloalquilo C3-6, halogeno, ciano, nitro, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, cicloalquilamino C3-6, alquil C1-4-cicloalquil C3-6-amino, alquilcarbonilo C2-4, alcoxicarbonilo C2-6, alquilaminocarbonilo C2-6, dialquilaminocarbonilo C3-8 o trialquilsililo C3-8; cada R19 y R21 es en forma independiente H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8; o R19 y R21 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5, -CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2; cada R22 y R23 es en forma independiente H; o alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilalquilo C4-8, cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre halogeno, ciano, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino C2- 6, -SCN y trialquilsililo C3-6; o R22 y R23 se toman juntos como -(CH2)4-, -(CH2)5, -CH2CH2OCH2CH2- o -CH2CH(CH3)OCH(CH3)CH2-; cada R24 es en forma independiente halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, alcoxialquilo C2-6, dialcoxialquilo C3-6, haloalquenilo C2-6, ciano, nitro, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-6, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, alquilaminocarbonilo C2-6, dialquilaminocarbonilo C2-6 o trialquilsililo C3-6; R25 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; y R26 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C3-6; o anillo fenilo, anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, donde cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R36; R36 es alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalquinilo C2-4, halocicloalquilo C3-6, halogeno, ciano, nitro, alcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-4; y cada R27 y R28 es en forma independiente alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C3-6; o anillo fenilo, opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, halogeno, ciano, nitro, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-