Patent AR-064502-A1 (AR)
Title: Procesos para la preparacion de antagonistas del receptor ccr-5 utilizando compuestos de 1-ciclopropan-sulfonil-piperidinilo 4-sustituido como intermediarios y los mencionados compuestos.
Filed: 2007-12-21
Abstract: Un proceso para preparar compuestos de 1-ciclopropan-sulfonil-piperidinilo 4-sustituido, que son intermediarios utiles para la preparacion de antagonistas del receptor CCR5 y por lo tanto utiles para el tratamiento de mamíferos infectados por el virus VIH. Específicamente revela un proceso para sintetizar compuestos de 4-[4-[(R)-[1-[ciclopropilsulfonil)-4-piperidinil](3-fluorofenil)metil]-3(S)-metil-1-piperazinil]-1-[(4,6-dimetil-5-pirimidinil)carbonil]-4-metilpiperidina]. Reivindicacion 1: Un proceso para preparar el compuesto de formula 1, el proceso comprende: (a) sintetizar el compuesto A4 haciendo reaccionar el compuesto A3 sucesivamente con: (i) 2 metilpiperidina protegida con 4 N-CBZ; (ii) bromuro de 3-fluorofenil magnesio; y (iii) HBr de acuerdo con el Esquema 1c; (b) acoplar la forma de base libre del compuesto intermediario A4 formada en el paso ôaö con el compuesto de formula D1 en presencia de un reactivo que tiene la forma ôE-Gö, de ese modo formando el compuesto de formula 9, donde, para el reactivo ôE-Gö, ôGö se selecciona entre: (i) CN; (ii) un éster de sulfonato de la formula [-OS(O)2-R1], donde R1 se selecciona entre un grupo alquilo o arilo; (iii) halogeno; (iv) -C(O)-O-CX3, donde ôXö es un halogeno; y (iv) benzotriazolilo, y donde ôE es un electrofilo capaz de depurar el oxígeno del grupo carbonilo de la cetona del compuesto de formula D1 tras el ataque nucleofílico en el correspondiente carbono del carbonilo; y (c) hacer reaccionar el compuesto de formula 9 en un solvente adecuado con un reactivo organometálico que aporta una porcion R10, donde R10 se selecciona entre una porcion alifática y una aromática, seguido de procesamiento para obtener el compuesto de formula 1. Reivindicacion 9: Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula A3 el proceso comprende: (a) convertir la sulfonamida de formula A1 donde el sustituyente ôAö se selecciona entre: (i) un sustituyente de la formula -C(O)-X, donde ôX' se selecciona entre: halogeno; trialquilsilano; NR2R3, donde R2 se selecciona independientemente entre hidrogeno, una porcion alifática, una porcion aromática, y una porcion heterocíclica, y R3 se selecciona independientemente entre hidrogeno, O-R2, NR22, una porcion alifática, una porcion aromática, y una porcion heterocíclica, o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo; y -S-R1 y -O-R1, donde R1 se selecciona entre hidrogeno, una porcion alifática, incluyendo un alquilo, alquilarilo, una porcion aromática, y una porcion heterocíclica; (ii) un sustituyente alquil-alquenil- de la formula -CHC(R20)2 donde R20 se selecciona independientemente entre H, alquilo y arilo; (iii) -CN; y (iv) -CH2OH, a un compuesto de aldehído de la formula A2b, (b) hacer reaccionar el aldehído de formula A2b con benzotriazol para formar el benzotriazol-aducto de formula A3. Reivindicacion 14: Un proceso para la preparacion del compuesto de formula A1 el proceso comprende: (a) hacer reaccionar isonipecotamida (compuesto 2Ba) con cloruro de 3-cloropropan-sulfonilo para formar el compuesto aducto 2Bb de acuerdo con el paso 1; (c) hacer reaccionar el compuesto de formula 2Bb de acuerdo con un Esquema del paso 2 seleccionado entre la Ruta A, tratamiento con tricloruro de fosforo para proporcionar el correspondiente compuesto de nitrilo de formula 2Bc y la Ruta B, tratamiento con t-butoxido de potasio para ciclar la porcion de cloropropilo para proporcionar el correspondiente compuesto de cloropropil sulfonamida 2Bd; Paso 2, (c) seleccionar de acuerdo con el paso 3 una reaccion entre: (i) ciclar, cuando se sigue la ruta A en el paso 2, el sustituyente de 3-cloropropilo en el sustituyente de sulfonamida del compuesto 2Bc para formar el compuesto A2a; y (ii) convertir, cuando se sigue la ruta B en el paso 2, el sustituyente de amida del compuesto 2Bd a un sustituyente de nitrilo, proporcionando el compuesto de A2a; y Paso 3, (d) hacer reaccionar el compuesto A2a con benzotriazol para formar el compuesto aducto de benzotriazol A3 de acuerdo con el paso 4. Reivindicacion 15: Un proceso para proporcionar el compuesto de formula A3, el proceso comprende (a) hacer reaccionar isonipecotamida de formula 2Ba, con cloruro de 3-cloro-n-propan- sulfonilo para formar el compuesto de formula 2Bb, (b) hacer reaccionar el compuesto de formula 2Bb formado en el paso (a) con oxicloruro de fosforo para formar el compuesto de formula 2Bc; (c) ciclar el sustituyente de 3-cloro-propano en el compuesto de formula 2Bc formado en el paso (b) tratándolo con una base de alcoxido de metal para formar el compuesto de formula A2a; (d) formar un aldehído de la formula A2b reduciendo el compuesto de formula A2a preparado en el paso (c), seguido de un procesamiento ácido para proporcionar el compuesto de aldehído de formula A2b, Ç hacer reaccionar el compuesto e formula A2b formado en el paso (d) con benzotriazol para formar el compuesto de formula A3. Reivindicacion 19: Un proceso para la preparacion del compuesto de formula 1d, el proceso comprende (i) hacer reaccionar isonipecotamida con cloruro de 3-cloropropan-sulfonilo para formar el compuesto aducto 2Bb, (a) convertir el sustituyente de amida del compuesto 2Bb a un sustituyente de nitrilo, de ese modo formando el compuesto 2Bc, (b) ciclar el sustituyente de 3-cloropropilo en el sustituyente de sulfonamida del compuesto 2Bc para formar el compuesto A2a, (iii) convertir el compuesto A2a al correspondiente aldehído por reduccion de la sustitucion de ciano con DibAIH seguido de un procesamiento ácido y posteriormente haciendo reaccionar el aldehído in situ con benzotriazol para formar el compuesto aducto de benzotriazol de formula A3, (iv)sintetizar el compuesto de formula A4, haciendo reaccionar el compuesto de formula A3 formado en el paso (iii) sucesivamente con: (a) 2 metilpiperidina protegida con 4 N-CBZ; (b) bromuro de 3-fluorofenil magnesio; y (c) HBr; (v) liberar la base libre del compuesto A4 de la sal de bromhidrato preparada en el paso ôivö; (vi) hacer reaccionar la base libre liberada en el paso ôvö con el compuesto de formula D1 en presencia de una porcion de la formula ôE-Gö, donde ôEö es un electrofilo capaz de depurar el oxigeno del grupo carbonilo de la cetona del compuesto de formula D1 tras el ataque nucleofílico en el correspondiente carbono del carbonilo y ôGö es un grupo saliente seleccionado del grupo formado por CN, halogeno, -OSO2-R1 (donde R1 se selecciona entre un grupo alquilo o arilo), -C(O)OCX3 (donde ôXö es un halogeno), y benzotriazolilo, para formar el compuesto de formula 9, donde ôGö se selecciona entre CN, Z, éster de sulfonato [R1S(O)3] donde R1 se selecciona entre un grupo alquilo o arilo, halogeno, y -(O)C-O-CX3, donde ôXö es un halogeno; y (vii) hacer reaccionar el compuesto de formula 9 formado en el paso (vi) con un reactivo Grignard de metilo en un solvente adecuado, seguido de procesamiento, para obtener el compuesto de formula 1d. Reivindicacion 20: Un proceso para proporcionar el compuesto de formula A3, el proceso comprende: (a) hacer reaccionar isonipecotamida de formula 2Ba, con cloruro de 3-cloro-n-propan-sulfonilo para formar el compuesto de formula 2Bb, (b) hacer reaccionar el compuesto de formula 2Bb formado en el paso (a) con un agente deshidratador seleccionado entre cloruro de tionilo, fosgeno, pentoxido de fosforo, y cloruro de oxalilo para formar el compuesto de formula 2Bc; (c) ciclar el sustituyente de 3-cloro-propano en el compuesto de formula 2Bc formado en el paso (b) tratándolo con una base para formar el compuesto de formula A2a, (d) formar un aldehído de la formula A2b reduciendo el compuesto de formula A2a preparado en el paso (c), seguido de un procesamiento ácido para proporcionar el compuesto de aldehído de formula A2b, y (e) hacer reaccionar el compuesto de formula A2b formado en el paso (d) con benzotriazol para formar el compuesto de formula A3. Reivindicacion 22: Los compuestos: donde de la figura 1, ôAö es como se definio anteriormente, T se selecciona entre: (i) CN; (ii) un éster de sulfonato de la formula [-OS(O)2-R11], donde R11 se selecciona entre un grupo alquilo o arilo; (iii) halogeno; (iv) -C(O)-O-CX3, donde ôXö es un halogeno; (v) triazol; y (vi) benzotriazol, y Rz se selecciona entre: un halogeno y/o O-R13 donde R13 se selecciona entre -C(O)R14, -C(O)OR14 o S(O)2R14, donde R14 es H, una porcion alifática y una porcion aromática.