Patent AR-118374-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa y métodos para usarlos
Inventor: FOSU STACY
IPC: C07D417/14
Filed: 2020-03-16
Abstract: Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones y métodos útiles para la inhibición de la proteína tirosina fosfatasa, por ejemplo, proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 2 (PTPN2) y/o proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 1 (PTPN1), y para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones relacionadas que responden favorablemente al tratamiento con un inhibidor de PTPN1 o PTPN2, por ejemplo, un cáncer o una enfermedad metabólica. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1); o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Z se selecciona del grupo que consiste en C(H)(R³), un enlace y N(R⁸); R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -O-alquilo C₁₋₆; donde alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -O-alquilo C₁₋₆ pueden sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos disponibles por uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de Rᵍ; R² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquilo O-C₁₋₆, -NH₂, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₈, -N(Rᵃ)-cicloalquilo C₃₋₆, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-Si(Rᶜ)₃, -alquileno C₁₋₆-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -alquileno C₁₋₆-N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -alquileno C₁₋₆-N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᵃ)-(C=N(Rᵇ))-alquilo C₁₋₆, -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆, -C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆, -O-C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -O-C(O)-N(Rᵃ)-fenilo, -N(Rᵃ)-C(O)-O-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -O-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -O-alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-heteroarilo de 5 - 6 miembros y -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-fenilo; donde -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₈, -N(Rᵃ)-cicloalquilo C₃₋₆, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-Si(Rᶜ)₃, -alquileno C₁₋₆-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -alquileno C₁₋₆-N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -N(Rᵃ)-(C=N(Rᵇ))-alquilo C₁₋₆, -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆, -C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆, -O-C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -O-C(O)-N(Rᵃ)-fenilo, -N(Rᵃ)-C(O)-O-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -alquileno C₁₋₆;-cicloalquilo C₃₋₆, -O-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -alquileno C₁₋₆;-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -O-alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆;-heteroarilo de 5 - 6 miembros y -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-fenilo pueden sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos disponibles por uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionados de Rᵍ; donde si el heteroarilo de 5 - 6 miembros, el heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -O-alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-heterociclilo 4 - 6 miembros o -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-heteroarilo de 5 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno de anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno de anillo puede ser opcionalmente sustituido con Rʰ; y donde si Z es C(H)(R³), entonces R² no es -CH₂-CH₃; R² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -NRᵃRᵇ y -N(Rᵃ)-N(Rᵇ)-C(O)-fenilo; R³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -O-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆, -C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆; y -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros; donde -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -O-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆, -C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆ y -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros pueden sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos disponibles por uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de Rᵍ; y donde si -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno de anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno de anillo puede sustituirse opcionalmente por Rʰ; R⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros; donde alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆; y -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros pueden sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos disponibles por uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de Rᵍ; y donde si -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno de anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno de anillo puede sustituirse opcionalmente por Rʰ; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros; donde alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros pueden sustituirse opcionalmente en uno o más carbonos disponibles por uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de Rᵍ; y donde si -alquileno C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno de anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno de anillo puede sustituirse opcionalmente por Rʰ; R⁶ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; R⁷ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; R⁸ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁₋₆; Rᵍ se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-C(O)-, RᵃRᵇN-SOʷ-, RᵃRᵇN-C(O)-N(Rᵃ)-, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₆-, alcoxi C₁₋₆, alqueniloxi C₃₋₆, alquiniloxi C₃₋₆, cicloalcoxi C₃₋₆, alquilo C₁₋₆-C(O)-, alquilo C₁₋₆-O-C(O)-, alquilo C₁₋₆-C(O)-O-, alquilo C₁₋₆-S(O)ʷ-, alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-, alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-, alquilo C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ), alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-N(Rᵃ)-, alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-SOʷ-, cicloalquilo C₃₋₆-N(Rᵃ)-SOʷ-, alquilo C₁₋₆-SOʷ-N(Rᵃ)-, cicloalquilo C₃₋₆-SOʷ-N(Rᵃ)-, alcoxi C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ)-, alquilo C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆-, alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆- y alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆-; donde alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, alqueniloxi C₃₋₆, alquiniloxi C₃₋₆, cicloalcoxi C₃₋₆, alquilo C₁₋₆-C(O)-, alquilo C₁₋₆-O-C(O)-, alquilo C₁₋₆-C(O)-O-, alquilo C₁₋₆-S(O)ʷ-, alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-, alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-, alquilo C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ), alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-N(Rᵃ)-, alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-SOʷ-, cicloalquilo C₃₋₆-N(Rᵃ)-SOʷ-, alquilo C₁₋₆-SOʷ-N(Rᵃ)-, cicloalquilo C₃₋₆-SOʷ-N(Rᵃ)-, alcoxi C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ)-, alquilo C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆-, alquilo C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆- y alcoxi C₁₋₆-alquilo C₁₋₆- pueden sustituirse opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de RP; Rʰ se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₃₋₆, alquinilo C₃₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -alquileno C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alquilo C₁₋₆-S(O)₂-, cicloalquilo C₃₋₆-S(O)₂-, alquilo C₁₋₆-C(O)-, alcoxi C₁₋₆-C(O)-, RᵃRᵇN-C(O)- y RᵃRᵇN-SO₂-; donde alquilo C₁₋₆, alquenilo C₃₋₆, alquinilo C₃₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquilo C₁₋₆-S(O)₂-, cicloalquilo C₃₋₆-S(O)₂-, alquilo C₁₋₆-C(O)-, alcoxi C₁₋₆-C(O)-, RᵃRᵇN-C(O)- y RᵃRᵇN-SO₂- pueden sustituirse opcionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de RP; RP se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-carbonilo-, RᵃRᵇN-SO₂-, y RᵃRᵇN-carbonilo-N(Rᵃ)-; Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C₁₋₆; donde alquilo C₁₋₆ puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo e hidroxilo; o Rᵃ y Rᵇ, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4 - 6 miembros, donde el heterociclilo de 4 - 6 miembros puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo e hidroxilo; Rᶜ se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo C₁₋₄ y fenilo; y w es 0, 1 ó 2.