Patent ES-2554660-T3 (ES)
Title: Fármacos de ácido nucleico ENA que modifican el corte y empalme en precursores de ARNm
Inventor: MATSUO MASAFUMI
IPC: C07H21/04
Filed: 2003-11-21
Granted: 2015-12-22
Abstract: Un compuesto capaz de inducir el salto del exón 44 del gen de la distrofina, que es (a) un oligonucleótido que consiste en la secuencia de nucleótidos mostrada en una cualquiera de las SEC ID Nº 30, 36, 37, 31, 32, 33, 38, 35, 34 y 39, donde al menos uno de los azúcares que constituyen el oligonucleótido está modificado, y donde dicho azúcar es D-ribofuranosa y al menos una modificación de dicho azúcar es 2'-O, 4'-C alquilenación de la Dribofuranosa, o (b) un compuesto representado por una cualquiera de las fórmulas generales (I''), (II'') y (III'') o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; donde dichas fórmulas generales se definen del siguiente modo: BT''1-BM''1-BB''1 (I'') donde BT''1 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (1a'') a (1m''): (1a'') HO-, (1b'') HO-Bt-, (1c'') HO-Bt-Bt-, (1d'') HO-Bt-Bt-Bt-, (1e'') HO-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1f'') HO-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1g'') HO-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1h'') HO-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1i'') HO-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1j'') HO-Bt-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1k'') HO-Ba-Bt-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1l'') HO-Bc-Ba-Bt-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, (1m'') HO-Bc-Bc-Ba-Bt-Bt-Bt-Bg-Bt-Ba-Bt-Bt-Bt-, BM''1 es un grupo representado por la siguiente fórmula (1''): -Ba-Bg-Bc-Ba-Bt-Bg- (1'')~ BB''1 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (101a'') a (101m''): (101a'') -CH2CH2OH, (101b'') -Bt-CH2CH2OH, (101c'') -Bt-Bt-CH2CH2OH, (101d'') -Bt-Bt-Bc-CH2CH2OH, (101e'') -Bt-Bt-Bc-Bc-CH2CH2OH, (101f'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-CH2CH2OH, (101g'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-CH2CH2OH, (101h'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-CH2CH2OH, (101i'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-CH2CH2OH, (101j'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-CH2CH2OH, (101k'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-Bc-CH2CH2OH, (101l'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-Bc-Bt-CH2CH2OH, o (101m'') -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-CH2CH2OH donde Bg es un grupo representado por la siguiente fórmula (G1) o (G2); Ba es un grupo representado por la siguiente fórmula (A1) o (A2); Bc es un grupo representado por la siguiente fórmula (C1) o (C2); y Bt es un grupo representado por la siguiente fórmula (U1) o (T2):**Fórmula** donde X es individual e independientemente un grupo representado por la siguiente fórmula (XI) o (X2): Y es individual e independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-6 átomos de carbono; y Z es individual e independientemente un enlace sencillo o un grupo alquileno con 1-5 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de los nucleósidos que constituyen el compuesto representado por la fórmula (I'') tenga un grupo 2'-O,4'-C-alquileno; BT"3-BM"2-BB"2 (II") donde BT"2 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (2a") a (2g"): (2a") HO-, (2b") HO-Bg-, (2c") HO-Bt-Bg-, (2d") HO-Ba-Bt-Bg-, (2e") HO-Bc-Ba-Bt-Bg-, (2f') HO-Bg-Bc-Ba-Bt-Bg-, o (2g") HO-Ba-Bg-Bc-Ba-Bt-Bg-, BM"2 es un grupo representado por la siguiente fórmula (2"): -Bt-Bt-Bc-Bc-Bc-Ba-Ba-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc- (2") BB"2 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (102a") a (102g"): (102a") -CH2CH2OH, (102b") -Ba-CH2CH2OH, (102c") -Ba-Bg-CH2CH2OH, (102d") -Ba-Bg-Bg-CH2CH2OH, (102e") -Ba-Bg-Bg-Ba-CH2CH2OH, (102f")-Ba-Bg-Bg-Ba-Ba-CH2CH2OH, o (102g") -Ba-Bg-Bg-Ba-Ba-Bt-CH2CH2OH, donde Bg, Ba, Bt y Bc son como se han definido anteriormente; con la condición de que al menos uno de los nucleósidos que constituyen el compuesto representado por la fórmula (II") tenga un grupo 2'-O,4'-C-alquileno; BT"3-BM"3-BB"3 (III") donde BT"3 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (3a") a (3m"): (3a") HO-, (3b") HO-Bc-, (3c") HO-Ba-Bc-, (3d") HO-Ba-Ba-Bc-, (3e") HO-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3f') HO-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3g") HO-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3h") HO-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3i") HO-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3j") HO-Ba-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3k") HO-Bt-Ba-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, (3l") HO-Ba-Bt-Ba-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc-, o 35 (3m") HO-Bc-Ba-Bt-Ba-Ba-Bt-Bg-Ba-Ba-Ba-Ba-Bc- BM"3 es un grupo representado por la siguiente fórmula (3"): -Bg-Bc-Bc-Bg-Bc-Bc- (3") BB"3 es un grupo representado por uno cualquiera de los siguientes (103a") a (103m"): (103a") -CH2CH2OH, (103b") -Ba-CH2CH2OH, (103c") -Ba-Bt-CH2CH2OH, (103d") -Ba-Bt-Bt-CH2CH2OH, (103e") -Ba-Bt-Bt-Bt-CH2CH2OH, (103f") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-CH2CH2OH, (103g") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-CH2CH2OH, (103h") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-CH2CH2OH,~ (103i") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-CH2CH2OH, (103j") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-Ba-CH2CH2OH, (103k") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-Ba-Bc-CH2CH2OH, (103l") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-Ba-Bc-Ba-CH2CH2OH, o (103m") -Ba-Bt-Bt-Bt-Bc-Bt-Bc-Ba-Ba-Bc-Ba-Bg-CH2CH2OH donde Bg, Ba, Bt y Bc son como se han definido anteriormente; con la condición de que al menos uno de los nucleósidos que constituyen el compuesto representado por la fórmula (III") tenga un grupo 2'-O,4'-C-alquileno.