Patent AR-104259-A1 (AR)
Title: Inhibidores de bromodominio
IPC: C07D487/04
Filed: 2016-04-14
Abstract: Compuestos derivados heterocíclicos sustituidos, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos y composiciones para la regulación epigenética por inhibición del reconocimiento mediado por bromodominio de regiones de acetil lisina de las proteínas, tales como histonas. Dichas composiciones y métodos son útiles para el tratamiento del cáncer y las enfermedades neoplásicas. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde el Anillo A es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de S o N, o un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de S o N; X² es N o C-R¹², en el cual R¹² es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; X⁵ es N o C-R¹⁵, en el cual R¹⁵ es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi; X⁶ es N o C-R¹⁶, en el cual R¹⁶ es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH-, y X es alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y G es un compuesto de fórmula (2) en donde, R²² es alquilo; R²³ es hidrógeno, halógeno o alquilo; u opcionalmente, cuando R²³ es alquilo, R²² y R²³ se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido; R²⁵ es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi o alquenilo; R²⁶ es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo o alquenilo; u opcionalmente, cuando R²³ es hidrógeno, R²⁵ no es hidrógeno y R²⁶ no es hidrógeno o halógeno, R²⁵ y R²⁶ se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido; con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea: 4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona; 2-metil-4-(2-oxoindolin-6-il)isoquinolin-1(2H)-ona; 4-metil-6-(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; ni 4-(1-ciclobutil-4H-spiro[benzo[d][1,3]dioxin-2,4-piperidin]-6-il)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona. Reivindicación 4: Un compuesto de fórmula (3), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde cada R¹² es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R¹³ es -Y-Z, en donde Y se selecciona de un enlace, -CH₂- o -CH(alquilo C₁₋₄)-; Z se selecciona de -SO₂Rᵇ, -N(Rᵃ)SO₂Rᵇ, -SO₂N(Rᵃ)₂, -N(Rᵃ)SO₂N(Rᵃ)₂, -CON(Rᵃ)₂, -N(Rᵃ)CO₂Rᵃ, -N(Rᵃ)CON(Rᵃ)₂, -N(Rᵃ)CORᵃ, -OC(O)N(Rᵃ)₂, -OSO₂N(Rᵃ)₂ o -N(Rᵃ)SO₃Rᵇ; cada Rᵃ es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Rᵇ es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; R¹⁶ es alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y G es un resto de fórmula (2) en donde, R²² es alquilo; R²³ es hidrógeno, halógeno o alquilo; u opcionalmente, cuando R²³ es alquilo, entonces R²² y R²³ se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido; R²⁵ es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi o alquenilo; R²⁶ es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, aminoalquilo o alquenilo; u, opcionalmente, cuando R²³ es hidrógeno, R²⁵ no es hidrógeno, y R²⁶ no es hidrógeno o halógeno, entonces R²⁵ y R²⁶ se unen para formar un anillo opcionalmente sustituido. Reivindicación 52: Un compuesto de fórmula (4), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde, el Anillo A es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de S o N, o un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de S o N; X² es N o C-R¹², en el cual R¹² es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; X⁵ es N o C-R¹⁵, en el cual R¹⁵ es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo o alcoxi; y X⁶ es N o C-R¹⁶, en el cual R¹⁶ es hidrógeno, halógeno o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH-, y X es alquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. Reivindicación 57: Un compuesto de fórmula (5), o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en el cual la fórmula (5) es como se muestra, en donde n es 0 a 4; m es 0 ó 1; RA es un halógeno, alquilo C₁₋₃ o alcoxi C₁₋₃; J es N o C-R¹², en donde R¹² es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi; R¹³ es -Y-Z, en el cual Y es un enlace, -CH₂- o -CH(alquilo C₁₋₄)-, y Z es -SO₂R²¹, -N(R²²)SO₂R²¹, -SO₂N(R²²)₂, -N(R²²)SO₂N(R²²)₂, -CON(R²²)₂, -N(R²²)CO₂R²¹, -N(R²²)CON(R²²)₂, -N(R²²)COR²¹, -COR²¹, -OC(O)N(R²²)₂, -OSO₂N(R²²)₂ o -N(R²²)SO₃R²¹, en donde cada R²¹ es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada R²² es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; K es N o C-R¹⁴, en donde R¹⁴ es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, cicloalquilo o alcoxi; Q es N o C-R¹⁵, en donde R¹⁵ es hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, heteroarilalquiloxi o alquiniloxi; y R¹⁶ es hidrógeno, halógeno, -N(H)COX o -W-X, en donde W es un enlace, -O-, -S- o -NH-, y X se selecciona de alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquinilo, cicloalquilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.