Patent AR-039084-A1 (AR)
Title: Antagonistas nk1
IPC: A61P11/14
Filed: 2003-03-12
Abstract: Un antagonista de NK1 que tiene la fórmula (1), con las variables aquí definidas, que es útil para el tratamiento de una variedad de desordenes que incluyen émesis, depresión, ansiedad y tos. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1), o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la cual: Ar1 y Ar2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: a) heteroarilo; b) heteroarilo sustituido con (R21)r; y c) un compuesto de fórmula (2); X1 está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR20-, -N(COR20)- y -N(SO2R17)-; y cuando X1 está seleccionado del grupo que consiste en -SO-, -SO2-, -N(COR20)- y -N(SOR2R17), entonces, R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidroxi(alquilo C1-3)-, cicloalquilo C3-8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo cicloalquilo C3-6; y cuando X1 está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, y -NR20-, entonces R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidroxi(alquilo C1-3)-, cicloalquilo C3-8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-8, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=O); R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidroxi(alquilo C1-3)-, cicloalquilo C3-8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, halógeno, -OR20, -O-C(O)NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16 y -SR20; o R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=O)- o -C(=NR13); R6 es -(CH2)n1-G donde n1, es 0 a 5, donde G está seleccionado del grupo que consiste en: H, -OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(cicloalquilo C3-8), -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20, cicloalquilo C3-8; y un resto seleccionado del grupo de fórmulas (3); X4 está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, y un resto de fórmula (4); R7 es -(CR40R41)n6-J donde R40 y R41 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo C1-2, y n6 es 0 a 5, y J está seleccionado del grupo que consiste en H, -CF3, , -CHF2, -CH2F, -OH, -O-(alquilo C1-6), -SO2R15, -O-(cicloalquilo C3-8), -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, -SO2NR15R16, -NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20, cicloalquilo C3-8 y un resto seleccionado del grupo de fórmulas (3) o un compuesto de fórmula (5), con la condición de que: a) cuando R6 es -(CH2)n1-G, donde n1 es 0, entonces G está seleccionado del grupo que consiste en -OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(cicloalquilo C3-8), -O-C(O)NR15R16, -NR15R16, - NR15SO2R17, -NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16 y un resto del grupo de fórmulas (3); b) R7 es -(CR40R41)n6-J, donde n6 es 0, entonces J está seleccionado del grupo que consiste en H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C(O)NR15R16, -C(O)NR15R16, -C(O)OR20 y un compuesto de fórmula (5); c) cuando n1 para R6 es 0, y n6 para R7 es 0, y uno de R6 y R7 están unidos a través de un heteroátomo al carbono del anillo ciclobutano entonces el otro de R6 y R7 está unido a través de un átomo de carbono al carbono del anillo ciclobutano; ó R6 y R7, conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo; ó R6 y R7 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman: a) un anillo de carbono de 4 a 7 miembros; b) un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; ó c) un anillo de heterocicloalquenilos de 4 a 7 miembros; donde dicho heterocicloalquilo o dicho heterocicloalquenilo comprende de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N=, y -NR20- (donde R20 es tal como se ha definido en lo que sigue), con la condición de que un anillo -S- en dichos anillos heterocicloalquilo y dichos anillos heterocicloalquenilos no están unidos a otro anillo -S- o anillo -S(O)- o anillo -O-, y con la condición de que un anillo -O-; en dichos anillos heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo no está ligado a otro anillo -O-; dichos anillos de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes R45 en los cuales cada sustituyente R45 está independientemente seleccionado; R8 y R9 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, halógeno, -OR20, -O-C(O)NR15R16, -NR15R16,-NR15C(O)R14, -NR20C(O)NR15R16 y -SR20; o R8 y R9, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos, forman un grupo -C(=O)-; R10, R11 y R12 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -OR20, halógeno, -CN, -NO2,-CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -C(O)OR20, -C(O)NR23R24, -NR23C(O)R20, -NR23CO2R17, -NR23C(O)NR23R24, -NR23SO2R17, -NR23R24, -SO2NR23R24, -S(O)n5R17, arilo, arilo sustituido con (R21)r donde cada sustituyente R21 está independientemente seleccionado, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con (R21)r donde cada sustituyente R21 está independientemente seleccionado; cada R13 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-(alquilo C1-6); cada R14 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquilo (C1-6)NH2 y alquilo (C1-6)NHC(O)O-alquilo (C1-6); R15 y R16 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, bencilo, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8; o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con -OR20, y donde uno de los átomos de carbono en dicho anillo de 4 a 7 miembros es opcionalmente reemplazado con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y -NR20-; cada R17 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-8)-CF3; cada R20 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquilo (C1-6)NH2, alcoxi(C1-6)-alquilo(C2-6), e hidroxi-alquilo C2-6; cada R21 es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al cual está unido y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -OH, -halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, OCH2F,-O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-8; -C(O)OR20, -C(O)NR23R24, -NR23R24, NR23C(O)R20, -NR23CO2R20, -NR23C(O)NR23R24, -NR23SO2R17 Y -S(O)n5R17; R22 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y -(CH2)n4-heterociclolaquilo; R23 y R24 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y bencilo; o R23 y R24 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con -OR20, donde uno de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en-O-, -S- y -NR20-; R25 y R26 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R25 y R26 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo; R27 y R28 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R27 y R28 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo -C(=O)- o ciclopropilo; cada R29 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8; R30 y R31 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 (por ejemplo alquilo C1-2) -CH2F,-CHF2, CF3, -OH, y -O(alquilo C1-3); o R30 y R31 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo -C(=O)-; R38 y R39 están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R38 y R39 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos, forman un grupo ciclopropilo; cada R45 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-6 (por ejemplo alquilo C1-2), -CH2F, -CHF2, -CF3,-OH, y -O(alquilo C1-3); o dos sustituyentes R45 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están ambos unidos, forman un grupo -C(=O)-; X2 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -NR22-, -N(C(O)NR15R16)-, -N(CO2R17)-, -N(C(O)R20)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -CF2- y -CR20F-; r es de 1 a 3; n2 es de 1 a 4; n3 es de 0 a 2; n4 es de 0 a 3; n5 es de 0 a 2; n8 es de 0 a 4; y n9 es de 0 a 3; con la condición de que cuando n3 es O, y R27 y R28 son cada uno H, entonces X2 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, S(O)-, -SO2-, -CF2- y -CR20F-.