Patent AR-037898-A1 (AR)
Title: Compuesto de benzamida, uso de un compuesto de benzamida en la fabricacion de un medicamento, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que lo comprende
Inventor: BOYD S
IPC: C07D277/56
Filed: 2002-08-16
Abstract: Uso de un compuesto de benzamida de fórmula (1) o una sal, solvato o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad o estado patológico mediado por glucoquinasa (GLK): donde m es 0, 1 o 2; n es 0, 1, 2, 3 o 4; y n+m>0; cada R1 se selecciona independientemente entre OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3aFa-OCH3-aFa, halo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, NH2, NH-C1-4alquilo, N-di(C1-4alquil), CN, formilo, fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por C1-6alquilo; cada R2 es el grupo Y-X- donde cada X es un enlace seleccionado independientemente entre: -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C?C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)n(R6)S(O)2-Z-,S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- o un enlace directo; cada Z es independientemente un enlace directo, C2-6alquenileno o un grupo de la fórmula -(CH2)p C(R6a)Z-(CH2)q-; cada Y se selecciona independientemente entre aril-Z1-, heterociclil-Z1-, C3-7cicloalquil-Z1-, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -(CH2)1-4CH3-aFa o -CH(OH)CH3-aFa; donde cada Y es independientemente opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-6alquilo, -OC1-6alquilo, -COOH, -C(O)OC1-6alquilo, OH o fenilo opcionalmente sustituido por C1-6alquilo o -C(O)OC1-6alquilo, o R5-X1-, donde X1 es independientemente según se define en X más arriba y R5 se selecciona entre H, C1-6alquilo, -CH3-aFa, fenilo, naftilo, heterociclilo o C3-7cicloalquilo; y R5 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, C1-6alquilo, -OC1-6alquilo, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH, o -C(O)OC1-6alquilo, cada Z1 es independientemente un enlace directo, C2-6alquenileno o un grupo de la fórmula -(CH2)pC(R6a)2-(CH2)q; R3 se selecciona entre fenilo o heterociclilo, y R3 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R7; R6 se selecciona independientemente entre H, C1-6alquilo o -C2-4alquil-O-C1-4alquilo; R6a se selecciona independientemente entre H, halo, C1-6alquilo o C2-4alquil-OC1-4alquilo; cada R7 es seleccionado independientemente entre: C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, (CH2)0-3arilo, (CH2)0-3heterociclilo, (CH2)0-3C3-7cicloalquilo, OH, C1-6alquil-OH, halo, C1-6alquil-halo, OC1-6alquilo, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3, tioxo, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 y (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8 donde una cadena alquilo, un anillo cicloalquilo o un anillo heterociclilo dentro de R7 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre C1-4alquilo, OH, halo, CN, NH2, NC1-4alquilamino, N,N-diC1-4alquilamino y OC1-4alquilo; R8 se selecciona entre H, C1-6alquilo, arilo, heterociclilo, C3-7cicloalquilo, OH, C1-6alquil-OH, COOH, C(O)OC1-6alquilo, N(R6)C1-6alquilo, OC1-6alquilo, C0-6alquilOC(O)C1-6alquilo, C(OH)(C1-6alquil)C1-6alquilo, donde una cadena alquilo o arilo, anillo heterociclilo o cicloalquilo dentro de R8 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: C1-4alquilo, OH, halo, CN, NH2, NH-C1-4alquilo, N-di-(C1-4alquil) y OC1-4alquilo; cada a es independientemente 1, 2, o 3; p es un entero entre 0 y 3; q es un entero entre 0 y 3; y p+q<4, con la salvedad de que cuando R3 es 2-piridilo y X es distinto de -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- o -O-Z-N(R6)-Z-, entonces R3 no puede ser monosustituido en la posición 5 con un grupo R7 seleccionado entre COOH o C(O)OC1-6alquilo. También se revelan compuestos de fórmula (2) donde m es 0, 1, o 2; n es 1, 2, o 3; y n+m es 2 o 3; cada R1 se selecciona independientemente entre OH, -(CH2)1-4OH, CH3-aFa, (CH2)i-4CH3-aFa, OCH3-aFa, halo, OCH3, C2H5O, CH3C(O)O-, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -NH-C1-4alquilo, -N-di-(C1-4alquil), CN, formilo, fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por C1-6alquilo; cada R2 es el grupo Y-X- con la salvedad de que Y-X- no puede ser CH3O, C2H5O o CH3C(O)O-, donde cada X es un enlace seleccionado independientemente entre: -O-Z-, -O-Z-O-Z-, C(O)O-Z, -OC(O)-Z; -S-Z-, -SO-Z, SO2-Z-, N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -CH=CH-Z, -C?C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-,C(O)N(R6)S(O)Z-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-; -O-C(O)-Z-O-Z- o un enlace directo excepto cuando Z es C1-6alquilo; cada Z es independientemente un enlace directo, C2-6alquenileno o un grupo de la fórmula -(CH2)pC(R8a)2-(CH2)q; cada Y se selecciona independientemente entre aril-Z1, heterociclil-Z1, C3-7cicloalquil-Z1-, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, (CH2)1-4CH3-aFa o CH(OH)CH3-aFa; donde cada Y es independientemente opcionalmente sustituido por hasta 3 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-4alquilo, OC1-6alquilo, COOH, C(O)OC1-6alquilo, OH o fenilo opcionalmente sustituido por C1-6alquilo o -C(O)OC1-6alquilo, o R5-X1-, donde X1 es independientemente según se define en X más arriba y R5 se selecciona entre H, C1-6alquilo, CH3-aFa, fenilo, naftilo, heterociclilo o C3-7cicloalquilo; y R5 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, C1-6alquilo, -OC1-6alquilo, CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH, o C(O)OC1-6alquilo, cada Z1 es independientemente un enlace directo, C2-6alquenileno o un grupo de la fórmula -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q, R3 es heterociclilo, donde el átomo en la posición 2 del anillo heterociclilo en relación con el grupo amida, al cual R3 está unido, es un heteroátomo y cuando el átomo en la posición 2 del anillo heterociclilo relativo al grupo amida es N, es un N hibridizado en sp2, y R3 es opcionalmente sustituido por hasta 2 grupos R7; R6 se selecciona independientemente entre H, C1-6alquilo o C2-4alquil-OC1-4alquilo; R6a se selecciona independientemente entre H, halo, C1-6alquilo o -C2-4alquil-O-C1-4alquilo; cada R7 es seleccionado independientemente entre: C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, (CH2)0-3arilo, (CH2)0-3heterociclilo, (CH2)0-3C3-7cicloalquilo, OH, C1-6alquil-OH, halo, C1-6alquil-halo, OC1-6alquilo, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3, tioxo, NH2, CN, (CH2)0-3NHSOZR8, (CH2)0-3COOH,(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 y (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8 donde una cadena alquilo, un anillo cicloalquilo o un anillo heterociclilo dentro de R7 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre. C1-4alquilo, OH, halo, CN, NH2, N-C1-4alquilamino, N,N-di-C1-4alquilamino y OC1-4alquilo; R8 se selecciona entre H, C1-6alquilo, arilo, heterociclilo, C3-7cicloalquilo, OH, C1-6alquil-OH, COOH, C(O)OC1-6alquilo, N(R6)C1-6alquilo, OC1-6alquilo, C0-6alquilOC(O)C1-6alquilo, C(OH)(C1-6alquil)C1-6alquilo; donde una cadena alquilo o arilo, anillo heterociclilo o cicloalquilo dentro de R8 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: C1-4alquilo, OH, halo, CN, NH2, -NH-C1-4alquilo, -N-di-(C1-4alquil) y OC1-4alquilo; cada a es independientemente 1, 2, o 3; p es un entero entre 0 y 3; q es un entero entre 0 y 3; y p+q<4 con las siguientes salvedades (i) cuando R3 es 2-piridilo y X es distinto de -Z-,C(O)-Z-O-Z-, N((R6)-C(O)-Z-O-Z-or-O-Z-N(R6)-Z-, entonces R3 no puede ser monosustituido en la posición 5 con un grupo R7 seleccionado entre COOH o C(O)OC1-6alquilo; (ii) las posiciones 3,5 en el anillo fenilo (al cual R1 y R2 están unidos) en relación con el enlace amida están sustituidas y al menos uno de los grupos en la posición 3 y 5 es un grupo R2; (iii) una cadena C1-6alquilo insustituida no ramificada no puede exceder un C6alquilo en longitud; (iv) cuando n es 2 o 3 entonces sólo un grupo X puede ser --NHC(O)-, (v) cuando R3 es piridilo y R7 es halo o metilo entonces el anillo fenilo al cual R2 está unido no puede ser sustituido por un R2 grupo en la posición 2 en relación con el enlace amida donde X es -C(O)NH- e Y es fenilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido;(vi) cuando n+m es 2, m es 0 o m es 1 y R1 es OH, n es 1 y X es -NHC(O)- o n es 2 y X se selecciona independientemente entre -C(O)NH-, NHC(O)-, -O-S(O2)NH- o un enlace directo donde un grupo X es -NHC(O)-, Y se selecciona entre fenilo, ciclohexilo, 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo, tienilo, 1,3-dihidro-1,3dioxo-isoindolinilo, 2-oxo-1-benzopirano o piridilo e Y es opcionalmente sustituido por R4 entonces R3 no puede ser tiazol insustituido, 4,5-dihidro-5-oxo-pirazolilo sustituido por triclorofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno sustituido por etoxicarbonilo o piridilo opcionalmente independientemente mono o disustituido por metilo, etoxi o propilcarbonilamino; y (vii) cuando n+m es 3, m es 0 o 2, R1 se selecciona independientemente entre metilo, metoxi o hidroxi, n es 1, 2 o 3, X se selecciona independientemente entre -O-, -S(O2)NH-, -C(O)-, -S(O2)-, -CH2- o un enlace directo, Y se selecciona entre pirrolidinilo, morfolino, fenilo, tetrazolilo o propilo donde Y es opcionalmente sustituido por R4, y R4 se selecciona entre di-hidroxi, metoxi, C1-4alquilo entonces R3 no puede ser tetrazolilo insustituido, tiazolilo insustituido o tiazolilo sustituido por etoxicarbonilmetilo. También se describen métodos para preparar compuestos de fórmula (1) y la composición farmacéutica que los comprende.