Patent AR-046328-A1 (AR)
Title: Derivados de pirrolidina como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina y composiciones farmaceuticas que los contienen
Filed: 2004-08-20
Abstract: Composiciones de pirrolidina como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina o formas de sal farmacéuticamente aceptables de la misma, como modulador de la actividad del receptor de quimiosina y composiciones farmacéuticas que las contienen, para ser usadas en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, ateroesclerosis y asma. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo B es un grupo cicloalquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono en donde el grupo cicloalquilo es saturado o insaturado parcialmente; y está substituido con 1-2 R5; o un heterociclo de 3 hasta 7 átomos en donde el heterociclo es saturado o insaturado parcialmente, el heterociclo contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2 y -N(R4)-, el heterociclo opcionalmente contiene un -C(O)- y está substituido con 0-2 R5, X se selecciona de O ó S; Z se selecciona de un enlace, -NR8C(O)-, -NR8C(S)-, -NR8C(O)NH-, -NR8C(S)NH-, -NR8SO2-, -NR8SO2NH-, -C(O)NR8-, -OC(O)NR8-, -NR8C(O)O-, -CR14=CR14-, -CR15R15-, -CR15R15C(O)-, -C(O)CR15R15-, -CR15R15C(=N-OR16)-, -O-CR14R14-, -CR14R14-O-, -O-, -NR9-, -NR9-CR14R14-, -CR14R14- NR9-, -S(O)p-, -S(O)pCR14R14-, -CR14R14-S(O)p-, y -S(O)p-NR9-; en donde ni Z ni R13 se conectan a un átomo de carbono etiquetado (b); un enlace (a) es un enlace sencillo o doble; alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos etiquetados (b) se unen a través de un enlace doble; R1 se selecciona de H, R6, alquilo C1-6 substituido con 0-3 R6, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 R6, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 R6, el grupo arilo C6-10 substituido con 0-5 R6, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, substituidos con 0-3 R6; con la condición de que si R1 es H, luego cada a) R5 es (CRR)rNR5aR5a, o b) el anillo B es un sistema heterocíclico que contiene al menos un N(R4); y además con la condición de que si R5 es H, luego cada a) R1 no es H, o b) el anillo B es un sistema heterocíclico que contiene al menos un N(R4); con la condición de que si R1 no es -CH2S(O)pR1a, -CH2S(O)2-R1a, -NHC(O)-R1a, NHC(O)NH-R1a, -NHCH2-R1a, -NHSO2-R1a, -NHSO2NH-R1a, cuando R1a es igual al grupo arilo C6-10 o un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R2 se selecciona de un grupo arilo C6-10 substituido con 0-5 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, substituido con 0-3 R7; R4 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, (CRR)tOH, (CRR)tSH, (CRR)tOR4d, (CHR)tSR4d, (CRR)tNR4aR4a, (CRR)qC(O)OH, (CRR)rC(O)R4b, (CRR)rC(O)NR4aR4a, (CRR)tOC(O)NR4aR4a, (CRR)tNR4aC(O)OR4d, (CRR)tNR4aC(O)R4b, (CRR)rC(O)OR4d, (CRR)tOC(O)R4b, (CRR)rS(O)pR4b, (CRR)rS(O)2NR4aR4a, (CRR)tNR4aS(O)2R4b, haloalquilo C1-6, un residuo carbocíclico(CRR)r-C3-10 substituido con 0-3 R4e, y un sistema heterocíclico de 4-10 miembros (CRR)r que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, substituido con 0-2 R4e; R4a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo substituido con 0- 1 R4c, alquilo C2-6 substituido con 0-3 R4e, alquenilo C3-8 substituido con 0-3 R4e, alquinilo C3-8 substituido con 0-3 R4e, un residuo carbocíclico (CH2)r-C3-10 substituido con 0-4 R4e, y un sistema heterocíclico de 4-10 miembros (CHR)r- que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, substituido con 0-2 R4e; R4b, cada que se presenta, se selecciona de H, alquilo C1-6 substituido con 0-3 R4e, haloalquilo C1-6, alquenilo C3-8 substituido con 0-3 R4e, alquinilo C3-8 substituido con 0-3 R4e, un residuo carbocíclico (CH2)r-C3-6 substituido con 0-2 R4e, y un sistema heterocíclico de 4-10 miembros (CHR)r- que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, substituido con 0-2 R4e; R4c se selecciona independientemente de - C(O)R4b, -C(O)OR6d, -C(O)NR4fR4f, C(O)OH, (CH2)rC(O)NHSO2-R4h, NHSO2R4h, (CH2)rtetrazolilo, y (CH2)rfenilo; R4d, cada que se presenta, se selecciona de metilo, CF3, alquilo C2-6 substituido con 0-3 R4e, alquenilo C3-8 substituido con 0-3 R4e, alquinilo C3-8 substituido con 0-3 R4e, y un residuo carbocíclico C3-10 substituido con 0-3 R4e; R4e, cada que se presenta, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)rcicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rOalquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rSalquilo C1-5, (CH2)rNR4fR4f, -C(O)R4i, -C(O)OR4j, -C(O)NR4hR4h, -OC(O)NR4hR4h, -NR4hC(O)NR4hR4h, -NR4hC(O)OR4j, C(O)OH, (CH2)rC(O)NHSO2-R4k, NHSO2R4k, (CH2)rtetrazolilo, y (CH2)rfenilo; R4f, cada que se presenta, se selecciona de H, alquilo C1-6,cicloalquilo C3-6, y fenilo; R4h, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, y un residuo carbocíclico (CH2)r-C3-10; R4i, cada que se presenta, se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, y un residuo carbocíclico (CH2)r-C3-6; R4j, cada que se presenta, se selecciona de CF3, alquilo C1-6, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, y un residuo carbocíclico C3-10; R4k, cada que se presenta, se selecciona de alquilo C1-5, haloalquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6, y fenilo; R5, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, F, Cl, Br, I, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR5d, (CRR)rSR5d, (CRR)rNR5aR5a, (CRR)rN(O)R5aR5a, (CRR)rC(O)OH, (CRR)rC(O)R5b, (CRR)rC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)OR5b, (CRR)tNR5aC(O)OR5d, (CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)H, (CRR)rC(O)OR5d, (CRR)rOC(O)R5b, (CRR)rS(O)pR5b, (CRR)rS(O)2NR5aR5a, (CRR)rNR5aS(O)2R5b, (CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a, haloalquilo C1-6, un residuo carbocíclico (CRR)r-C3-10 substituido con 0-3 R5c, y un sistema heterocíclico (CRR)r- de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, substituido con 0-3 R5c; R5a, cada que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo substituido con 0-1 R5g, alquilo C2-6 substituido con 0-3 R5e, alquenilo C3-8 substituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 substituido con 0-2 R5e, un residuo carbocíclico (CH2)r-C3-10 substituido con 0-5 R5e, y un sistema heterocíclico (CH2)r- de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, substituido con 0-3 R5e; en donde cuando R5 es (CRR)rN(O)R5aR5a, tampoco R5a es H; R5b, cada que se presenta, se selecciona de alquilo C1-6 substituido con 0-3 R5e, haloalquilo C1-6, alquenilo C3- 8 substituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 substituido con 0-2 R5e, un residuo carbocíclico (CH2)r-C3-6 substituido con 0-2 R5e, y un sistema heterocíclico (CH2)r- de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, substituido con 0-3 R5e; R5c, cada que se presenta, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)rcicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, (CF2)rCF3, NO2, CN, (CH2)rNR5fR5f, (CH2)rOH, (CH2)rOalquilo C1-4, (CH2)rSalquilo C1-4, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R5b, (CH2)rC(O)NR5fR5f, (CH2)rOC(O)NR5fR5f, (CH2)rNR5fC(O)R5b, (CH2)rC(O)Oalquilo C1-4, (CH2)rNR5fC(O)Oalquilo C1-4, (CH2)rOC(O)R5b, (CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)pR5b, (CH2)rNHC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)2NR5fR5f, (CH2) rNR5fS(O)2R5b, C(O)OH, (CH2)rC(O)NHSO2-R5h, NHSO2R5h, (CH2)rtetrazolilo, y (CH2)rfenilo substituido con 0-3 R5e; R5d, cada que se presenta, se selecciona de metilo, CF3, alquilo C2-6 substituido con 0-2 R5e, alquenilo C3-8 substituido con 0-2 R5e, alquinilo C3-8 substituido con 0-2 R5e, y un residuo carbocíclico C3-10 substituido con 0-3 R5e; R5e, cada que se presenta, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rOalquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rSalquilo C1-5, (CH2)rNR5fR5f (CH2)rC(O)NHR5h, (CH2)rOC(O)NHR5h, (CH2)rOH, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)NHSO2-R5h, un sistema heterocíclico (CH2)r- de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y (CH2)rfenilo; R5f, cada que se presenta, se selecciona de H, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-6; R5g se selecciona de -CN, -C(O)R5b, -C(O)OR5d, - C(O)NR5fR5f, -C(O)OH, (CH2)rC(O)NHSO2-R5h, y (CH2)rfenilo; R5h, cada que se presenta, se selecciona de alquilo C1-5, haloalquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6, y fenilo; R, cada que se presenta, se selecciona de H, alquilo C1-6 substituido con 0-3 R5e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)rcicloalquilo C3-6, y (CH2)rfenilo substituido con 0-3 R5e; R6, cada que se presenta, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2)rcicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')rNR6aR6a, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR6d, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, (CR'R')rS(CR'R')rR6d, (CR'R')rSC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rNR6aR6a, (CR'R')rC(O)NR6aR6a, (CR'R')rNR6fC(O)R6b, (CR'R')rC(O)O(CR'R')rR6d, (CR'R')rOC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rOC(O)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC(O)NR6aR6d, (CR'R')rNR6aC(S)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6fC(O)O(CRR')rR6b, (CR'R')rC(=NR6f)NR6aR6a, (CR'R')rNHC(=NR6f)NR6fR6f, (CR'R')rS(O)p(CR'R')rR6b, (CR'R')rS(O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(O)2(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)NHSO2R6b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 substituido con 0-3 R', alquinilo C2-8 substituido con 0-3 R', (CR'R')rfenilo substituido con 0-3 R6e, y un sistema heterocíclico (CH2)r- de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, substituido con 0-2 R6e; alternativamente, dos R6 en los átomos adyacentes sobre R1 pueden unirse para formar un acetal cíclico; R6a, cada que se presenta, se selecciona de H, metilo substituido con 0-1 R6g, alquilo C2-6 substituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 substituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 substituido con 0-2 R6e, un residuo carbocíclico (CH2)r- C3-10 substituido con 0-5 R6e, y un sistema heterocíclico (CH2)r- de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, substituido con 0-2 R6e; R6b, cada que se presenta, se selecciona de H, alquil