Patent AR-085242-A1 (AR)
Title: Derivados citotoxicos de benzodiazepina
IPC: A61P35/00
Filed: 2012-02-15
Abstract: La presente se refiere a derivados de benzodiazepina con actividad antiproliferativa. También proporciona conjugados de los compuestos de benzodiazepina ligados con un agente de unión a células. También proporciona composiciones y métodos de utilidad para inhibir el crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero usando los compuestos o conjugados de la presente.Reivindicación 1: Un compuesto citotóxico que comprende un grupo ligador con un grupo reactivo ligado capaz de ligar covalentemente el compuesto citotóxico con un agente de unión a células (CBA), en donde dicho compuesto citotóxico está representado por cualquiera de las fórmulas (1), (2), (3) ó (4), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: la línea doble - - - - entre N y C representa un enlace simple o un enlace doble, siempre que, cuando un enlace doble X está ausente e Y es -H o un alquilo lineal o ramificado C1-4 y cuando es un enlace simple, X es -H, el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él o un resto protector de amina; Y es -H o un grupo saliente seleccionado de -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, un heterociclo con contenido de nitrógeno de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidina, tetrahidropirrol, pirazol, morfolina, etc.), un guanidinio representado por -NR’(C=NH)NR’R’’, un aminoácido o un péptido representado por -NRCOP’, en donde P’ es un aminoácido o un polipéptido que contiene entre 2 a 20 unidades de aminoácidos, -SR, -SOR’, -SO2M, -SO3M, -OSO3M, halógeno, ciano y un azido; o Y es un sulfito (HSO3, HSO2 o una sal de HSO3-, SO32- o HSO2- formada con un catión), metabisulfito (H2S2O5 o una sal de S2O52- formada con un catión), mono-, di-, tri- y tetratiofosfato (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 o una sal de PO3S3-, PO2S23-, POS33- o PS43- formada con un catión), éster de tiofosfato (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, tiosulfato (HS2O3 o una sal de S2O32- formada con un catión), ditionito (HS2O4 o una sal de S2O42- formada con un catión), fosforoditioato (P(=S)(ORk’)(S)(OH) o una de sus sales formada con un catión), ácido hidroxámico (Rk’C(=O)NOH o una sal formada con un catión), formaldehído sulfoxilato (HOCH2SO2- o una sal de HOCH2SO2- formada con un catión, tales como HOCH2SO2-Na+) o una de sus mezclas, en donde Ri es un alquilo lineal o ramificado C1-10 y está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, y -PO3H; Ri también puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente para un alquilo descrito en la presente; Rj es un alquilo lineal o ramificado C1-6; Rk’ es un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico C1-10, arilo, heterociclilo o heteroarilo; M es H o un catión; R, para cada aparición, está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido C1-10, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido C6-18, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituidos que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre o un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 6 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N y P; R’ y R’’ están cada uno seleccionados, de modo independiente, de -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido C1-10, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N y P; Rc es -H o un alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido C1-4 o el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él; n es un número entero de 1 a 24, W está seleccionado de C=O, C=S, CH2, BH, SO y SO2; X’ está seleccionado de H, un grupo protector de amina, el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido C1-10, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido C6-18, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 6 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N y P; Y’ está seleccionado de -H, un grupo oxo, el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él, un grupo ligador, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido C1-10, un arilo de 6 a 18 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituidos que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 heteroátomos; R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3’ y R4’ están cada uno seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido C1-10, una unidad de polietilenglicol -(OCH2CH2)n-Rc, halógeno, guanidinio [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, un sulfóxido representado por -SOR’, una sulfona representada por -SO2R’, un sulfonato -SO3-M+, un sulfato -OSO3-M+, una sulfonamida representada por -SO2NR’R’’, ciano, un azido, -COR’, -OCOR’, -OCONR’R’’ y el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él; R6 es H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, NO2, halógeno o el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él; Z y Z’ están seleccionados, de modo independiente, de -(CH2)n’-, -(CH2)n’-CR7R8-(CH2)na’-, -(CH2)n’-NR9-(CH2)na’-, (CH2)n’-O-(CH2)na’ y (CH2)n’-S-(CH2)na’, n’ y na’ son iguales o diferentes y están seleccionados de 0, 1, 2 y 3; R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno está seleccionado, de modo independiente, de -H, -OH, -SH, -COOH, -NHR’, una unidad de polietilenglicol -(OCH2CH2)n-, un aminoácido, una unidad peptídica que lleva 2 a 6 aminoácidos, un alquilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido C1-10; R9 está seleccionado, de modo independiente, de -H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido C1-10, una unidad de polietilenglicol -(OCH2CH2)n-; A y A’ son iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, de -O-, oxo (-C(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, -S-, -CRR’S-, -NR5 y - CRR’N(R5)-; R5 para cada aparición es, de modo independiente, -H o un alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido C1-10; D y D’ son iguales o diferentes y están, de modo independiente, ausentes o seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido C1-10, un aminoácido, un péptido que lleva 2 a 6 aminoácidos y una unidad de polietilenglicol (-OCH2CH2)n-; L está ausente, es el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él, una unidad de polietilenglicol (-OCH2CH2)n-, un alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico C1-10, un grupo fenilo, un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros que tiene 1 a 6 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, N y P, en donde el alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él; fenilo o anillo heterocíclico o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido, en donde el sustituyente puede ser el grupo ligador con el grupo reactivo ligado a él; siempre que el compuesto no sea ninguno de los compuestos del grupo de formulas (5).