Patent ES-2902124-T3 (ES)
Title: Derivados de 1,4-dihidrodioxina fusionados como inhibidores del factor de transcripción de choque térmico 1
Inventor: JONES KEITH
IPC: C07D417/12
Filed: 2014-10-03
Granted: 2022-03-25
Abstract: Un compuesto de fórmula I que se muestra a continuación, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: A1 se selecciona de N o CR1, A2 se selecciona de N o CR2, con la condición de que sólo uno de A1 o A2 pueda ser N; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, (1-2C)haloalquilo o (1-2C)haloalcoxi; R4 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi o un grupo de fórmula: W-X-Y-Z en donde W está ausente o es (1-3C)alquileno; X es -O- o -N(Ra)-, en donde Ra se selecciona de hidrógeno o (1-2C)alquilo; Y está ausente o es un (1-3C)alquileno; Z es hidrógeno, (1-6C)alquilo o (3-6C)cicloalquilo; y en donde cualquier grupo alquileno, alquilo o cicloalquilo presente en un grupo sustituyente R4 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, NRbRc, (1-2C)alcoxi, (1-2C)haloalquilo o (1-2C)haloalcoxi, y en donde Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo; Q se selecciona de un grupo de fórmula II: **(Ver fórmula)** en donde A4a y A4b se seleccionan cada uno independientemente de N o CR9, en donde cada R9 presente se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRdRe, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo; y en donde cualquier grupo (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, NRfRg o (1-3C)alcoxi, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo; A4c es N o CR10; R10 se selecciona de hidrógeno, halo, amino, ciano, nitro, hidroxi o un grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 en donde W1 está ausente o es un grupo enlazador de fórmula -[CRhRi]p- en donde p es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X1 está ausente o -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rj)-, o -N(Rj)SO2- en donde Rj se selecciona de hidrógeno o metilo; Y1 está ausente o es un grupo enlazador de fórmula -[CRkRl]q- en donde q es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rk y Rl se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X4 está ausente o -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rj)-, o -N(Rj)SO2- en donde Rj se selecciona de hidrógeno o metilo; y Z1 es (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde Z1 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRmRn, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-3C)alquilo, (1-4C)alcanoílo, (1-4C)alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-2C)alquilo, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn y S(O)2NRmRn; en donde Rm y Rn se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, (1-4C)alquilo o (3-6C)cicloalquilo o (3- 6C)cicloalquil(1-2C)alquilo; o Rm y Rn pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; y en donde cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z1 está opcionalmente sustituido adicionalmente con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRoRp, (1-2C)alcoxi o (1-2C)alquilo; en donde Ro y Rp se seleccionan de hidrógeno o (1-2C)alquilo; con la condición de que R10 sea solo hidrógeno, halo o t-butilo cuando al menos uno de A4a y A4b sea N o CR9 en donde R9 sea un sustituyente como se definió anteriormente distinto de hidrógeno; o Q es un grupo de fórmula III: **(Ver fórmula)** en donde A5 se selecciona de N o CR5, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRqRu, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde Rq y Ru se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo, y en donde cualquier grupo (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, NRvRw o (1- 3C)alcoxi, en donde Rv y Rw se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo ; El anillo A es: un anillo de fenilo fusionado; un anillo carbocíclico fusionado de 5 o 6 miembros; un anillo heteroarilo fusionado de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S u O; o un anillo heterocíclico fusionado de 5, 6 o 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S u O; A6 se selecciona de N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, y NR60, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, fluoro, cloro, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, (1-2C) haloalcoxi o (1-2C)haloalquilo y R60 es hidrógeno, O-, (1-6C)alquilo, -C(O)- R61, -C(O)O-R61, o -C(O)N(R62)R61, en donde R61 se selecciona de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y R62 se selecciona de hidrógeno o (1-3C) alquilo; A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, y NR70, en donde R70 es hidrógeno, O-, (1-6C)alquilo, -C(O)- R71, -C(O)O-R71, o -C(O)N(R72)R71-, en donde R71 se selecciona de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y R72 se selecciona de hidrógeno o (1-3C)alquilo; m es 0, 1 o 2; R7 y R11 son cada uno independientemente halo, ciano, oxo o un grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 en donde W2 está ausente o es un grupo enlazador de fórmula -[CRxRy]r- en donde r es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rx y Ry se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X2 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en donde Rz se selecciona de hidrógeno o metilo; Y2 está ausente o es un grupo enlazador de fórmula -[CRaaRbb]s- en donde s es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Raa y Rbb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X3 está ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, o -N(Rcc)SO2, en donde Rcc se selecciona de hidrógeno o metilo; y Z2 es hidrógeno, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, y en donde Z2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRddRee, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-3C)alquilo, (1-4C)alcanoílo, (1-4C)alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-2C)alquilo, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en donde Rdd y Ree se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, (1-4C)alquilo, (3- 6C)cicloalquilo o (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquilo; o Rdd y Ree pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; y en donde cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z2 está opcionalmente sustituido adicionalmente con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRffRgg, (1-2C)alcoxi o (1-2C)alquilo; en donde Rff y Rgg se seleccionan de hidrógeno o (1-2C)alquilo; con la condición de que cuando R7 es hidrógeno (es decir, cuando W2, X2, Y2 y X3 están ausentes y Z2 es hidrógeno) entonces el anillo A no es un anillo de dioxano fusionado; y cuando A1 y A2 son ambos CH y R4 es H, Q no es pirid-4- ilo; para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.