Patent CO-5190701-A1 (CO)
Title: Tratamiento de combinacion con ii-1ra y compuestos que inhiben el procesamiento y la liberacion de ii-1
Inventor: LITTMAN BRUCE HENRY
IPC: A61K31/551
Filed: 2000-09-05
Abstract: Un método para tratar o prevenir estados morbosos mediados por IL-1, que comprende administrar conjuntamente, a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento, cantidades eficaces de un polipéptido IL-1ra o de una variante del mismo, y de un agente no esteroide que inhibe el procesamiento y la liberación de IL-1.Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor del procesamiento y la liberación de IL-1 es una diarilsulfonilurea de fórmula I<EMI FILE="00066883_1" ID="1" IMF=JPEG >o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, fórmula en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente un grupo de fórmula II<EMI FILE="00066883_2" ID="2" IMF=JPEG >En la que las líneas discontinuas ( --- ) representan dobles enlaces opcionales; n es 0, 1, 2 ó 3; y cada uno de A, B, D, E y G es independientemente oxígeno, azufre, nitrógeno o CR5R6 en el que cada uno de R5 y R6 es independientemente seleccionado entre (1) hidrógeno; (2) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquil (C1-C6)amino, alquil (C1-C6)tio,alcoxilo(C1-C6), hidroxilo, ciano, perfluoroalquilo(C1-C6), arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C9), aril(C6-C10)amino, aril-(C6-C10)tio, aril(C6-C10)oxilo en que el grupo arilo está opcionalmente sustituido con alcoxilo(C1-C6), acilo(C1-C6), carboxilo, hidroxilo o halógeno; heteroaril(C5-C9)amino, heteroaril(C5-C9)tio, heteroaril(C5-C9)oxilo, aril(C6-C10)-arilo(C6-C10), cicloalquilo(C3-C6), hidroxilo, piperazinilo, aril(C6-C10)alcoxilo(C1-C6), heteroaril(C5-C9)alcoxilo(C1-C6),acil (C1-C6) amino, acil (C1-C6) tio, acil (C1-C6) oxilo, alquil-(C1-C6)sulfinilo, aril(C6-C10)sulfinilo, alquil (C1-C6)sulfonilo, aril(C6-C10) sulfonilo, amino, alquil(C1-C6)amino y [alquil (C1-C6)]2amino; (3) halógeno; (4) ciano; (5) amino; (6) hidroxilo; (7) perfluoroalquilo (C1-C6); (8) perfluoroalcoxilo(C1-C6); (9) alquenilo(C2-C6); (10) carboxi-alquenilo-(C2-C6); (11) alquinilo(C2-C6); (12) alquil(C1-C6)amino; (13) [alquil(C1-C6)]2amino; (14) alquil(C1-C6) sulfonilamido; (15) alquil(C1-C6)sulfinilo; (16) alquil(C1-C6)sulfonilo; (17) aminosulfonilo; (18) alquil (C1-C6) aminosulfinilo; (19) [alquil(C1-C6)]2aminosulfonilo; (20) alquil (C1-C6)tio; (21) alcoxilo(C1-C6); (22) perfluoroalquilo- 2 -(C1-C6); (23) arilo -(C6-C10); (24) heteroarilo(C5-C9); (25) aril (C6-C10) amino; (26) aril (C6-C10) tio; (27) aril(C6-C10) alcoxilo(C1-C6); (28) heteroaril(C5-C9)amino; (29) heteroaril(C5-C9) tio; (30) heteroaril(C5-C9)oxilo; (31) cicloalquilo(C3-C6); (32) alquil-(C1-C6)hidroximetileno; (33) piperidil=; (34) piridinilo; (35) tienilo; (36) furanilo; (37) alquil(C1-C6)piperidilo; (38) acil(C1-C6)amino; (39)acil(C1-C6)tio; 40) acil(C1-C6)-oxilo; (41) R7 alquilo(C1-C6) en que R7 es acil(C1-C6)piperazino, aril(C6-C10)piperazino, heteroaril(C5-C9)piperazino, alquil (C1-C6) piperazino, aril (C6-C10) alquil (C1-C6) piperazino, heteroaril(C5-C9)alquil(C1-C6)piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo, piperidilo, alquil (C1-C6)-piperidilo, aril(C6-C10)piperidilo, heteroaril(C5-C9)piperidilo, alquil(C1-C6)piperidil-alquilo(C1-C6), aril (C6-C10) piperidil-alquilo(C1-C6), heteroaril(C5-C9)piperidil-alquilo-(C1-C6) o acil(C1-C6)piperidilo;(42) un grupo de fórmula III<EMI FILE="00066883_3" ID="3" IMF=JPEG >en la ques es de 0 a 6;t es 0 ó 1;X es oxígeno o NR8 en que R8 es hidrógeno, alquilo(C1-C6 ) o cicloalquil(C3-C7)alquilo(C1-C6); eY es hidrógeno, hidroxilo, alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o ciano; alcoxilo (C1-C6),ciano, alquinilo(C2-C6), arilo(C6-C10) en el que el grupo arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), perfluoroalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) alquilo (C1-C6) o NR9R10 en el que cada uno de R9 y R10 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alquil(C1-C6)piperidilo, aril(C6-C10)piperidilo, heteroaril(C5-C9)piperidilo, arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C9) o cicloalquilo(C3-C6); piperidilo, alquil(C1-C6)piperidilo, aril(C6-C10)piperidilo, heteroaril(C5-C9)piperidilo, acil(C1-C6)piperidilo, arilo(C6-C10), heteroarilo(C5-C9), cicloalquilo (C3-C6), R11 alquilo (C2-C6), alquil (C1-C5) - (CHR11) -alquilo(C1-C6) en que R11 es hidroxilo, acil(C1-C6), oxilo, alcoxilo(C1-C6), piperazino, acil (C1-C6)amino, aIquiI (C1-C6)-tio, aril(C6-10)tio, alquil(C1-C6)sulfinilo, aril(C6-C10)-sulfinilo, alquil(C1-C6)sulfoxilo, aril(C6-10)sulfoxilo, amino, alquil (C1-C6) amino, [alquil(C1-C6)]2amino, acil (C1-C6)-piperazino, alquil (C1-C6) piperazino, aril(C6-C10)alquil(C1-C6)piperazino, heteroaril(C5-C9)alquil (C1-C6) piperazino, morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirroIidino; R12 alquilo(C1-C6), alquil(C1-C5)-(CHR12)alquilo(C1-C6) en que R12 es piperidilo o alquil(C1-C6)piperidilo; y CH(R13)COR14 en que R14 es como se define más adelante y R13 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), aril(C6-C10) alquilo (C1-C6), heteroaril (C5-C9) alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)tioalquilo(C1-C6), aril(C6-C10)tio-alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)sulfinil-alquilo(C1-C6), aril(C6-C10)sulfinil-alquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)sulfonil-alquilo(C1-C6), aril(C6-C10)sulfonil-alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), aminoalquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)aminoalquilo-(C1-C6), [alquil(C1-C6)amino]2alquilo(C1-C6), R15R16NCOalquilo(C1-C6) o R15 OCOalquilo(C1-C6), en los que cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), aril(C6-C10) alquilo(C1-C6) y heteroaril(C5-C9) alquilo(C1-C6); y R14 es R17O o R17R18N, en los que cada uno de R17 y R18 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), aril(C6-C10)alquilo(C1-C6) y heteroaril(C5-C9)alquilo(C1-C6);(43) un grupo de fórmula IV<EMI FILE="00066883_4" ID="4" IMF=JPEG >en la queu es 0, 1 ó 2;R19 es hidrógeno, alquilo(C1-C6) o perfluoroalquilo(C1-C6); yR20 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), carboxiaquilo(C1-C6) o aril(C6-C10)alquilo(C1-C6); y(44) un grupo de fórmula V<EMI FILE="00066883_5" ID="5" IMF=JPEG >en la quea es 0, 1 ó 2;b es 0 ó 1;c es 1, 2 ó 3;d es 0 ó 1;e es 0, 1 ó 2;cada uno de J y L es independientemente oxigeno azufre;- 3 -R21 es hidrógeno, hidroxilo, flúor, alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), amino, acil(C1-C6) amino o NR26R27 en que cada uno de R26 y R27 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo(C1-C6) y arilo(C6-C10);yR22 es hidrógeno, alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, alquil(C1-C6)tio, alquil(C1-C6) sulfinilo o alquil(C1-C6)sulfonilo;o, en la fórmula II, cuando n es 1 y tanto B como D son CR5, los dos grupos R5 pueden ser considerados junto con los carbonos a los que están unidos, para formar un grupo de fórmula VI<EMI FILE="00066883_6" ID="6" IMF=JPEG >en la quelas lineas discontinuas, representan dobles enlaces opcionales;m es 0 ó 1; ycada uno de T, U, V y W es independientemente oxígeno, azufre, CO, nitrógeno o CR5R6 en el que R5 y R6 son como se definieron anteriormente;o, cuando tanto A como B son CR5, o cuando n es 1 y tanto B como D son CR5, o cuando tanto D como E son CR5, o cuando tanto E como G son CR5, los dos grupos pueden ser considerados junto con los carbonos adyacentes a los que están unidos, para formar un grupo cicloalquilo(C5-C6) opcionalmente sustituido con hidroxilo, o un grupo benzo.