Patent AR-107141-A1 (AR)
Title: Compuestos sustituidos de 4-fenilpiridina como agonistas de tgr5 no sistémicos
Inventor: MATTHEW SIEGEL
IPC: C07D471/04
Filed: 2016-12-19
Abstract: La presente solicitud se refiere al agonista de TGR5 no sistémico de utilidad en el tratamiento de diarrea inducida por quimioterapia, diabetes, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, glucosa en ayunas alterada tolerancia a la glucosa alterada, resistencia a la insulina, hiperglicemia, obesidad, síndrome metabólico, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, trastornos asociados con nutrición parenteral en especial durante el síndrome de intestino delgado y síndrome de intestino irritable (IBS) y otras enfermedades y trastornos asociados con TGR5. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) caracterizado porque, o una de sus sales, hidratos, solvatos, isótopos, profármacos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables, en donde: Q es C=(O), -CH₂-, -NR⁵- u -O-; cuando Q es C=(O), entonces Q¹ es -NR⁵’-, cuando Q es -NR⁵- u -O-, entonces Q¹ es -CH₂- o cuando Q es CH₂-, entonces Q¹ es -O(CH₂)₀₋₁- o -NR⁵-; X¹ es CR⁶ o N; X² es CR⁷ o N; X³ es CR⁸ o N; X⁴ es CR⁹ o N; Y es CRᵇ o N; Rᵃ y Rᵇ, son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆ o halógeno; o R¹ y Rᵃ junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo; R¹ es H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, halógeno, -S(O)ₚ-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo C₃₋₈ u -O-heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C₁₋₄, -OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₄ y -N(alquilo C₁₋₄)₂; o R¹ y Rᵃ junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo; o R¹ y R³, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆ y halógeno; R² y R²’ son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, o haloalcoxi C₁₋₆; o R² y R²’ junto con el átomo de carbono a los que están unidos forman cicloalquilo C₃₋₈ o heterocicloalquilo; cada R³ es, de modo independiente, en cada aparición, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, halógeno, -S(O)ₚ-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo C₃₋₈ u -O-heterocicloalquilo, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, alcoxi C₁₋₄, -OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₄ y -N(alquilo C₁₋₄)₂; o R¹ y R³ junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆ y halógeno; R⁴ es H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, halógeno, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo, -OH, -NH₂, CN, -S(O)ₘ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₄ o -N(alquilo C₁₋₄)₂; R⁵ es H, alquilo C₁₋₆, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)alquilo C₁₋₆ o -C(O)O-alquilo C₁₋₆; cada R⁶ y R⁹ es, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, halógeno, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo,-OH, -NH₂, CN, -S(O)ₒ-alquilo C₁₋₆, -NH-alquilo C₁₋₄ o -N(alquilo C₁₋₄)₂; cada R⁷ y R⁸ es, de modo independiente, H, alquenilo C₁₋₈, alquinilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, halógeno, cicloalquilo C₃₋₈, cicloalquenilo C₃₋₈, heterocicloalquilo,-OH, -NH₂, -S(O)qNH₂, -S(O)qOH, CN o alquilo C₁₋₁₈, en donde 0 a 7 metileno del alquilo C₁₋₁₈ se reemplaza opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NR¹³-, -S(O)q-, -C(O)-, -C(CH₂)- o -C(NH)-, siempre que cuando dos metileno cualesquiera en el alquilo estén reemplazados, entonces dos -O-, dos - S(O)q- o dos -NR¹³- y -O- y -NR¹³- no son contiguos, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios R¹² y en donde el cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios R¹³; R¹⁰ y R¹¹ son cada uno, de modo independiente, H o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyente seleccionados, de modo independiente, de -NH₂ y OH; R¹² es D, -OH, halógeno, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -C(O)OH, -OC(O)alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo o R¹⁷, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de -OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, halógeno y R¹⁴; R¹³ es H, -OH, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo o alquilo C₁₋₁₂, en donde 0 a 7 metileno del alquilo C₁₋₁₂ está opcionalmente reemplazado por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NR¹³-, -S(O)ʳ-, -C(O)- o -C(NH)-, siempre que cuando dos metileno cualesquiera en el alquilo estén reemplazados, entonces O y N, no son contiguos y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios R¹⁵ y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de -OH, -C(O)OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆ y -N(alquilo C₁₋₆)₂; R¹⁴ es cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo C₃₋₈, -O-heterocicloalquilo, alquilo C₁₋₁₂ o alquenilo C₂₋₁₂, en donde 0 a 7 metileno del alquilo C₁₋₁₂ y el alquenilo C₂₋₁₂ están opcionalmente reemplazados por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NR¹³-, -S(O)ʳ-, -C(O)- o -C(NH)-, siempre que cuando dos metileno cualesquiera en el alquilo o alquenilo se reemplazan, entonces O y N no sean contiguos y en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios R¹⁵ y el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios R¹⁶; o cuando R¹² es cicloalquilo o heterocicloalquilo, dos R¹⁴ junto con el átomo al que están unidos forman C=(O); o cuando R¹² es cicloalquilo o heterocicloalquilo, dos R¹⁴ junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C₃₋₈ o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios R¹³; o cuando R¹² es cicloalquilo o heterocicloalquilo, dos R¹⁴ junto con el átomo al que están unidos forman un espirocicloalquilo C₃₋₈ o un espiroheterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios R¹³; o cuando R¹² es cicloalquilo o heterocicloalquilo, dos R¹⁴ junto con el átomo al que están unidos forman un arilo C₆₋₁₀ o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios R¹³; R¹⁵ es -OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo, arilo C₆₋₁₀ o heteroarilo, en donde el cicloalquilo C₃₋₈ y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, -C(O)OH, -OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂ y oxo; R¹⁶ es -OH, -C(O)OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, alcoxi C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterocicloalquilo, -O-cicloalquilo C₃₋₈, -O-heterocicloalquilo, arilo C₆₋₁₀ o heteroarilo, en donde el cicloalquilo C₃₋₈ y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, -C(O)OH, -OH, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂ y oxo; R¹⁷ es alquilo C₁₋₁₈ o alquenilo C₂₋₁₈, en donde 0 a 8 metileno del alquilo C₁₋₁₈ y el alquenilo C₂₋₁₈ están opcionalmente reemplazados por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NR¹³-, -S(O)ʳ-, -C(O)- o -C(NH)-, siempre que cuando dos metileno cualesquiera en el alquilo o alquenilo se reemplazan, entonces O y N no sean contiguos y en donde el alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios R¹⁸; R¹⁸ es R¹⁹, arilo C₆₋₁₀ o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios R²¹; R¹⁹ es alquilo C₁₋₁₈ en donde 0 a 8 metileno del alquilo C₁₋₁₈ se reemplaza opcionalmente por un resto seleccionado del grupo que consiste en -O-, -NR¹³-, -S(O)ʳ-, -C(O)- o -C(NH)-, siempre que cuando dos metileno cualesquiera en el alquilo o alquenilo se reemplazan, entonces O y N no sean contiguos y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios R²⁰; R²⁰ es arilo C₆₋₁₀ o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios R²¹; R²¹ es H, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆ o halógeno; o dos R²¹ cuando están juntos en átomos adyacentes forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o varios R²²; R²² es -C(O)NH₂, -C(O)NH-alquilo C₁₋₆, -C(O)N(alquilo C₁₋₆)₂, -C(O)cicloalquilo C₃₋₇ o -C(O)heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de -OH y CN; cada m, o, p, q y r es, de modo independiente, en cada aparición, 0, 1 ó 2; y n es 0, 1 ó 2.