Patent AR-124191-A1 (AR)
Title: Inhibidores de enzimas
Inventor: CHILDS MITCHELL LEWIS
IPC: C07D519/00
Filed: 2021-12-01
Abstract: La presente invención proporciona compuestos de fórmula (1), composiciones que comprenden tales compuestos; el uso de tales compuestos en medicina; y métodos para tratar a los pacientes con tales compuestos; donde A, W, R5, n, Z, X, Y y B son como se definen en el presente documento. Además, la presente invención se refiere a compuestos útiles como intermedios sintéticos de compuestos de fórmula (1).  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), caracterizado porque: Z es un anillo heteroaromático de 6 ó 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, S y O; o fenilo; o, Z es 2-piridona o 4-piridona, X se selecciona de entre SO₂ y CR¹R²; R¹ se selecciona entre H, alquilo, alcoxi, OH, halo y NR¹³R¹⁴; y R² se selecciona entre H y alquilo pequeño; o R¹ y R², junto con el átomo de carbono al que están unidos, están unidos por alquileno para formar un anillo saturado de 3, 4 ó 5 miembros; Y se selecciona entre NR¹², O y CR³R⁴; R³ y R⁴ se seleccionan independientemente entre H y alquilo; o X es CR¹R² e Y es CR³R⁴, y R¹ y R³, junto con el átomo de carbono al que está unido R¹ y el átomo de carbono al que está unido R³, están unidos por alquileno para formar un anillo saturado de 3, 4 ó 5 miembros; o X es CR¹R² e Y es NR¹², y R¹ y R¹², junto con el átomo de carbono al que está unido R¹ y el átomo de nitrógeno al que está unido R¹², están unidos por alquileno para formar un heterociclo saturado de 3, 4 ó 5 miembros; B se selecciona entre: (i) heteroariloᵃ; (ii) arilo; (iii) un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que contiene un miembro del anillo N, que, cuando es posible, puede ser saturado o insaturado con 1 ó 2 dobles enlaces, donde el anillo heterocíclico no aromático está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, ariloᵇ, OH, OCF₃, halo, oxo, CN y CF₃; y (iv) un anillo bicíclico fusionado de 5,5, 6,5 ó 6,6 que contiene un anillo aromático fusionado a un anillo no aromático, donde el anillo bicíclico contiene opcionalmente uno o dos miembros del anillo N, donde el anillo bicíclico fusionado de 5,5, 6,5 ó 6,6 anillo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo, CN y CF₃, donde el anillo bicíclico de 6,5 puede estar unido a través del anillo de 6 ó 5 miembros; n es 0, 1 ó 2; cuando está presente, cada R⁵ se selecciona independientemente entre alquilo, ciclopropilo, alcoxi, halo, OH, CN, (CH₂)₀₋₆COOH y CF₃; AW- se selecciona entre: -(CHR¹²)-A, -O-(CHR¹²)-A, -(CH₂)₀₋₆-A, -(CH₂)₀₋₆-O-(CH₂)₀₋₆-A, -(CH₂)₀₋₆-NH-(CH₂)₀₋₆-A, -(CH₂)₀₋₆-NR¹²-(CH₂)₁₋₆-C(=O)-A, -(CH₂)₀₋₆-NH-C(=O)-(CH₂)₀₋₆-A, -C(=O)NR¹²-(CH₂)₀₋₆-A, -(CH₂)₀₋₆-C(=O)-(CH₂)₀₋₆-A, -(CH₂)₀₋₆-(fenilo)-(CH₂)₀₋₆-A, -NH-SO₂-A y -SO₂-NHA; A es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico de 4 a 15 miembros, que contiene un miembro del anillo N y opcionalmente uno, dos o tres más miembros de anillo independientemente seleccionados de N, O y S, opcionalmente donde el sistema de anillo se substituye, cuando sea posible, con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, OH, oxo, cicloalquilo, alcoxi, -(CH₂)₀₋₂-heteroarilo, heterocicloalquiloᵃ, C(=O)R¹², C(=O)OR¹³, C(=O)NR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, CF₃, CN; donde A es un sistema de anillos bicíclicos, el sistema de anillos bicíclicos está fusionado, puenteado o espiro; donde A es un sistema de anillos tricíclicos, cada uno de los tres anillos del sistema de anillos tricíclicos está fusionado, puenteado o espiro con al menos uno de los otros anillos del sistema de anillos tricíclicos; el alquilo es un hidrocarburo lineal saturado que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁-C₁₀) o un hidrocarburo ramificado saturado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃-C₁₀); el alquilo se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (C₁-C₆)alcoxi, OH, -NR¹³R¹⁴, -C(=O)OR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, CN, CF₃, halo; el alquiloᵇ es un hidrocarburo lineal saturado que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁-C₁₀) o un hidrocarburo ramificado saturado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃-C₁₀); el alquiloᵇ se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (C₁-C₆)alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; el alquilo pequeño es un hidrocarburo lineal saturado que tiene hasta 4 átomos de carbono (C₁-C₄) o un hidrocarburo ramificado saturado de entre 3 y 4 átomos de carbono (C₃-C₄); el alquilo pequeño se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de (C₁-C₆)alcoxi, OH, NR¹³R¹⁴, C(=O)OR¹³, C(=O)NR¹³R¹⁴, CN, CF₃, halo; el alquiloᵇ pequeño es un hidrocarburo lineal saturado que tiene hasta 4 átomos de carbono (C₁-C₄) o un hidrocarburo ramificado saturado de entre 3 y 4 átomos de carbono (C₃-C₄); el alquiloᵇ pequeño se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de (C₁-C₆)alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; el alquileno es un hidrocarburo lineal saturado bivalente que tiene 1 a 5 átomos de carbono (C₁-C₅); el alquileno se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquiloᵇ, (C₁-C₆)alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, -(CH₂)₀₋₃-O-heteroariloᵃ, ariloᵇ, -O-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-heteroariloᵃ, -C(=O)OR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -(CH₂)₀₋₃-NR¹³R¹⁴, OCF₃ y CF₃; el ariloᵇ es fenilo, bifenilo o naftilo; el ariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, CN y CF₃ el cicloalquilo es un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 a 6 átomos de carbono (C₃-C₆); el cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo(C₁-C₆)alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; el alcoxi es un hidrocarburo lineal unido a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C₁-C₆) o un hidrocarburo ramificado unido a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃-C₆); el alcoxi se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, CF₃ y flúor; halo es F, Cl, Br, o I; heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros del anillo seleccionados entre N, NR⁸, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN y CF₃; el heteroariloᵃ es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, NR¹², S y O; el heteroariloᵃ puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN, ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-NR¹³R¹⁴, heteroariloᵇ, -C(=O)OR¹², -C(=O)NR¹³R¹⁴ y CF₃; el heteroariloᵇ es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 ó 3 miembros de anillo seleccionados independientemente de N, NR¹², S y O; donde el heteroariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, CN, ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, y CF₃; heterocicloalquilo es un anillo monocíclico no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros del anillo, donde uno o dos miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, NR⁸, S, SO, SO₂ y O; donde el heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo y CN; R⁸ se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquiloᵃ; el heterocicloalquiloᵃ es un anillo monocíclico no aromático que contiene 3, 4, 5 ó 6 miembros del anillo, donde al menos un miembro del anillo se selecciona independientemente entre N, NR¹², S y O; el heterocicloalquiloᵃ puede estar opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, (C₁-C₆)alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; R¹² se selecciona independientemente entre H, alquilo o cicloalquilo; R¹³ y R¹⁴ se seleccionan independientemente entre H, alquiloᵇ, ariloᵇ y heteroariloᵇ o R¹³ y R¹⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, NR¹², S, SO, SO₂ y O, que puede ser saturado o insaturado con 1 ó 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo y CF₃; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de estos), isótopos deuterados y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos. Reivindicación 24: Un compuesto de fórmula (2), caracterizado porque: E se selecciona de CH y N; G¹ es: un compuesto de fórmula (3) ó (4); G² es F, Cl, o Br; m es 0, 1 ó 2; G³, cuando está presente, se selecciona independientemente de alquilo, OH, OCF₃, ariloᵇ, heteroariloᵇ, alcoxi, CF₃, CN, -(CH₂)₀₋₃-N(G⁴)(G⁵), -C(=O)OR¹², -C(=O)NR¹³R¹⁴ y halo; siempre que cuando m sea 1, G³ no sea metilo; G⁴ y G⁵ se seleccionan independientemente de alquiloᵇ, ariloᵇ y heteroariloᵇ o G⁴ y G⁵ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, NR¹², S, SO, SO₂, y O, que puede estar saturado o no saturado con 1 ó 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo y CF₃; G⁶ y G⁷ se seleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo e i-propilo; G⁸ se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo e i-butilo; el alquilo es un hidrocarburo lineal saturado que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁-C₁₀) o un hidrocarburo ramificado saturado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃-C₁₀); el alquilo se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (C₁-C₆)alcoxi, OH, -NR¹³R¹⁴, -C(=O)OR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, CN, CF₃, halo; el alquiloᵇ es un hidrocarburo lineal saturado que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁-C₁₀) o un hidrocarburo ramificado saturado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃-C₁₀); el alquiloᵇ se puede sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de (C₁-C₆)alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; el ariloᵇ es fenilo, bifenilo o naftilo; el ariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, CN y CF₃ el cicloalquilo es un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 a 6 átomos de carbono (C₃-C₆); el cicloalquilo se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo(C₁-C₆)alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; el alcoxi es un hidrocarburo lineal unido a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C₁-C₆) o un hidrocarburo ramificado unido a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃-C₆); el alcoxi se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, CF₃ y flúor; halo es F, Cl, Br, o I; heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros del anillo seleccionados entre N, NR⁸, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN y CF₃ el heteroariloᵃ es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, NR¹², S y O; el heteroariloᵃ puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN, ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-NR¹³R¹⁴, heteroariloᵇ, -C(=O)OR¹², -C(=O)NR¹³R¹⁴ y CF₃; el heteroariloᵇ es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 ó 3 miembros de anillo seleccionados independientemente de N, NR¹², S y O; donde el heteroariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, CN, ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, y CF₃; heterocicloalquilo es un anillo monocíclico no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros del anillo, donde uno o dos miembros del anillo se seleccionan independientemente entre N, NR⁸, S, SO, SO₂ y O; donde el heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo y CN; R⁸ se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquiloᵃ; el heterocicloalquiloᵃ es un anillo monocíclico no aromático que contiene 3, 4, 5 ó 6 miembros del anillo, donde al menos un miembro del anillo se selecciona independientemente entre N, NR¹², S y O; el heterocicloalquiloᵃ puede estar opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, (C₁-C₆)alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; R¹² se selecciona independientemente entre H, alquilo o cicloalquilo; R¹³ y R¹⁴ se seleccionan independientemente entre H, alquiloᵇ, ariloᵇ y heteroariloᵇ o R¹³ y R¹⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, NR¹², S, SO, SO₂ y O, que puede ser saturado o insaturado con 1 ó 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o di-sustituido con sustituyentes seleccionados entre oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo y CF₃; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de estos), isótopos deuterados, y sales y/o solvatos de estos.