Patent AR-119019-A1 (AR)
Title: Antibióticos macrocíclicos de amplio espectro
Inventor: KOEHLER MICHAEL FRIEDRICH THOMAS
IPC: C07D403/12
Filed: 2020-05-27
Abstract: Compuestos macrocíclicos como antibióticos de amplio espectro, composición farmacéutica que los comprende y su uso para el tratamiento de una infección bacteriana mediada por LepB que involucra una bacteria Gram-negativa.   Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal, un solvato, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R¹ es H o -C₁₋₆alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R¹ᵃ; cada R¹ᵃ es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -SRᵃ, -NRᶜRᵈ, -NO₂, -C(=O)Rᵇ, -NRᵃC(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=O)NRᶜRᵈ, -S(=O)₂Rᵇ, -S(=O)Rᵇ, -S(=O)₂NRᶜRᵈ, -S(=O)NRᶜRᵈ, -NRᵃS(=O)₂Rᵇ, -NRᵃS(=O)₂NRᶜRᵈ, -NRᵃORᵃ, -NRᵃC(=O)NRᵃORᵃ, -OC₁₋₆alquileno-NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=NRᶜ)Rᵃ, -C(=NRᵃ)NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=NRᵃ)NRᶜRᵈ, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o dos R¹ᵃ en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; R² es H, -NRᶜRᵈ, o -C₁₋₆alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R²ᵃ; cada R²ᵃ es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -SRᵃ, -NRᶜRᵈ, -NO₂, -C(=O)Rᵇ, -NRᵃC(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=O)NRᶜRᵈ, -S(=O)₂Rᵇ, -S(=O)Rᵇ, -S(=O)₂NRᶜRᵈ, -S(=O)NRᶜRᵈ, -NRᵃS(=O)₂Rᵇ, -NRᵃS(=O)₂NRᶜRᵈ, -NRᵃORᵃ, -NRᵃC(=O)NRᵃORᵃ, -OC₁₋₆alquileno-NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=NRᶜ)Rᵃ, -C(=NRᵃ)NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=NRᵃ)NRᶜRᵈ, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o dos R²ᵃ en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; R³ es H, -C₃₋₆cicloalquilo, o -C₁₋₆alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R³ᵃ; cada R³ᵃ es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -SRᵃ, -NRᶜRᵈ, -NO₂, -C(=O)Rᵇ, - NRᵃC(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=O)NRᶜRᵈ, -S(=O)₂Rᵇ, -S(=O)Rᵇ, -S(=O)₂NRᶜRᵈ, -S(=O)NRᶜRᵈ, -NRᵃS(=O)₂Rᵇ, -NRᵃS(=O)₂NRᶜRᵈ, -NRᵃORᵃ, -NRᵃC(=O)NRᵃORᵃ, -OC₁₋₆alquileno-NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=NRᶜ)Rᵃ, -C(=NRᵃ)NRᶜRᵈ, -NRᵃC(=NRᵃ)NRᶜRᵈ, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; o dos R³ᵃ en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; R⁴ es H o -C₁₋₆alquilo; X es C₁₋₆alquileno, C₂₋₆alquenileno, C₂₋₆alquinileno, C₃₋₇cicloalquileno, C₂₋₇heterocicloalquileno, arileno, o heteroarileno; en donde el alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heteroacicloalquileno, arileno, y heteroarileno están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres RX; cada RX es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -NRᶜRᵈ, -NO₂, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₃₋₇cicloalquilo, o -C₂₋₇heterocicloalquilo; o dos RX en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; Y es enlace, -O-, -S-, C₁₋₆alquileno, C₂₋₆alquenileno, C₂₋₆alquinileno, C₃₋₇cicloalquileno, C₂₋₇heterocicloalquileno, arileno, o heteroarileno; en donde el alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heteroacicloalquileno, arileno, y heteroarileno están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres RY; cada RY es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -NRᶜRᵈ, -NO₂, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₃₋₇cicloalquilo, o -C₂₋₇heterocicloalquilo; o dos RY en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; Z es H, halógeno, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -NR¹²R¹³, -C(=O)R¹¹, -C(=O)OR², -C(=O)NR¹²R¹³, -C₁₋₁₂alquilo, -C₁₋₁₂heteroalquilo, -C₁₋₁₂haloalquilo, -C₁₋₁₂hidroxialquilo, -C₁₋₁₂aminoalquilo, -C₂₋₁₂alquenilo, -C₂₋₁₂alquinilo, -C₃₋₉cicloalquilo, -C₂₋₇heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroacicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres RZ; cada RZ es de manera independiente halógeno, -CN, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -NO₂, -C(=O)R¹¹, -C(=O)OR¹⁰, -C(=O)NR¹²R¹³, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₇cicloalquilo, o -C₂₋₇heterocicloalquilo; o dos RZ en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; cada R¹⁰ es de manera independiente H, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₇cicloalquilo, C₂₋₇heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente de manera independiente sustituidos con uno, dos o tres R¹⁰ᵃ; cada R¹⁰ᵃ es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -NRᶜRᵈ, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -C₁₋₆alquilo, o -C₁₋₆haloalquilo; o dos R¹⁰ᵃ en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; cada R¹¹ es de manera independiente -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₇cicloalquilo, C₂₋₇heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente de manera independiente sustituidos con uno, dos o tres R¹¹ᵃ; cada R¹¹ᵃ es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -NRᶜRᵈ, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -C₁₋₆alquilo, o -C₁₋₆haloalquilo; o dos R¹¹ᵃ en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; cada R¹² y R¹³ es de manera independiente H, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₇cicloalquilo, C₂₋₇heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente de manera independiente sustituidos con uno, dos o tres R¹²ᵃ; o R¹² y R¹³ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres R¹²ᵇ; cada R¹²ᵃ es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -NRᶜRᵈ, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -C₁₋₆alquilo, o -C₁₋₆haloalquilo; o dos R¹²ᵃ en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; cada R¹²ᵇ es de manera independiente halógeno, -CN, -ORᵃ, -NRᶜRᵈ, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵃ, - C(=O)NRᶜRᵈ, -C₁₋₆alquilo, o -C₁₋₆haloalquilo; o dos R¹²ᵇ en el mismo carbono se toman juntos para formar un oxo; cada Rᵃ es de manera independiente H, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₇cicloalquilo, C₂₋₇heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente de manera independiente sustituidos con uno, dos o tres halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH₂, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)NH₂, o -C₁₋₆alquilo; cada Rᵇ es de manera independiente -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₇cicloalquilo, C₂₋₇heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente de manera independiente sustituidos con uno, dos o tres halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH₂, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)NH₂, o -C₁₋₆alquilo; y cada Rᶜ y Rᵈ es de manera independiente H, -C₁₋₆alquilo, -C₁₋₆haloalquilo, -C₁₋₆heteroalquilo, -C₁₋₆hidroxialquilo, -C₁₋₆aminoalquilo, -C₂₋₆alquenilo, -C₂₋₆alquinilo, -C₃₋₇cicloalquilo, C₂₋₇heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente de manera independiente sustituidos con uno, dos o tres halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH₂, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)NH₂, o -C₁₋₆alquilo; o Rᶜ y Rᵈ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres oxo, halógeno, -CN, -OH, -OMe, -NH₂, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)NH₂, o -C₁₋₆alquilo.