Patent AR-057955-A1 (AR)
Title: Proceso para la fabricacion de 5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinil) oxi}etil}-6h-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona
Inventor: BOSWELL ROBERT FREDERICK
Filed: 2006-12-01
Abstract: Reivindicacion 1: Un proceso para la fabricacion de 5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinil)oxi}etil}-6H-di pirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona, proceso que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar 2,3- dihidrofurano con un trialquilortoformato de formula (1) en la que cada uno de los grupos R se selecciona de forma independiente, y es un alquilo C1-6, un grupo fenilo o cicloalquilo C3-6, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, para dar lugar a un intermedio de formula (2), en la que R es tal como se ha definido anteriormente; (b) hacer reaccionar el intermedio de formula (2), formado en la etapa precedente, con un anhídrido de ácido de formula (3) en la que cada grupo R1 es un grupo alquilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis, y con un alquilcianoacetato de formula (4) en la que R2 es un grupo alquilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo, para dar lugar a un intermedio de penta-2,4-dienonitrilo sustituido de formula (5) en la que los grupos R, R1 y R2 son como se ha definido anteriormente; (c) disolver el intermedio de penta-2,4-dienonitrilo sustituido de formula (5), obtenido a partir de la etapa anterior, en un ácido carboxílico adecuado, y tratarlo con un ácido anhidro de formula HX, en la que X es un átomo de halogeno, para dar lugar a una piridina sustituida de formula (6) en la que R1, R2 y X son tal como se ha definido anteriormente; (d) tratar la piridina sustituida de formula (6), obtenida a partir de la etapa anterior, con un alcohol de formula R3OH, en la que R3 es un grupo alquilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo, para dar lugar a un intermedio saponificado de formula (7) en la que R2, R3 y X son tal como se ha definido anteriormente, (e) hacer reaccionar la piridina sustituida de formula (7), obtenida en la etapa precedente, con etilamina, en presencia de un catalizador, para dar lugar a un intermedio aminado de formula (8), en la que R2 y R3 son tal como se ha definido anteriormente; (f) hacer reaccionar el intermedio de formula (8), obtenido en la etapa anterior, con 4-hidroxiquinolina, en presencia de un reactivo que genera un grupo saliente adecuado del resto alcoholico del compuesto de formula (8), para dar lugar a un intermedio de formula (9) en la que R2 y R3 son tal como se ha definido anteriormente; (g) hidrolizar el intermedio de éster de formula (9), obtenido en la etapa anterior, para dar lugar al intermedio carboxílico de formula (10); (h) hacer reaccionar el intermedio de ácido carboxílico de formula (10), obtenido en la etapa previa, con un agente activante, para dar lugar a un ácido activado de formula (11) en la que Y es OR4 (en el que R4 es un grupo saliente) o un halogeno; (i) hacer reaccionar el ácido activado de formula (11), obtenido a partir de la etapa anterior, con 2-cloro-3-metilamino-piridina, para dar lugar a un intermedio adicional de formula (12); (j) tratar el intermedio de formula (12), obtenido en la etapa previa, con una base, para inducir el cierre del anillo y dar lugar al intermedio de formula (13), y (k) tratar el intermedio de formula (13) con un agente oxidante para dar lugar al producto final, 5,11-dihidro-11-etil-5-metil-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinil)oxi}etil}-6H-di pirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diacepin-6-ona.