Patent ES-2823049-T3 (ES)
Title: Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilo y derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-ilo como inhibidores de MAGL
Inventor: BECK ELIZABETH MARY
IPC: C07D401/12
Filed: 2016-07-18
Granted: 2021-05-05
Abstract: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: la fracción de "-N(R1)(R2)" es una fracción de Fórmula a-13 **(Ver fórmula)** en la que t1 es 0, 1, 2, o 3; o la fracción de "-N(R1)(R2)" es una fracción de Fórmula a-26 **(Ver fórmula)** en la que el anillo A2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; t2 es 0, 1, 2, o 3; y t3 es 0, 1, 2, o 3.; cada uno de R5 y R6 es H; R7 es H o -P(=O)(OR81)(OR82); R8 es -L1-R11, -L2-R12, -L3-R13, -L4-R14, -C(R15)(Cy1)(Cy2), -C(R15)(Cy1)[-NR23-S(=O)2-Cy2], o -L5-N(-L6-Cy3)(- L7-Cy4); cada R9 es independientemente OH, oxo, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; cada uno de L1, L2, L3, y L4 está independientemente ausente, -(CR21R22)m-, -NR23-, -O-, -C(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)2-(CR21R22)n-, -C(=O)-(CR21R22)n-, -S(=O)2-NR23-, -C(=O)-NR23-, -(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-, - (CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-, -C(=O)-NR23-(CR21R22)p-, o -S(=O)2-NR23-(CR21R22)p-; L5 está ausente o -(CR21R22)-; L6 está ausente o -(CR21R22)-; L7 está ausente, -(CR21R22)-, o -S(=O)2-; R11 es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R31 seleccionados independientemente; R12 es heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R32 seleccionados independientemente; R13 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más R33 seleccionados independientemente; R14 es alquilo C3-14 opcionalmente sustituido con uno o más R34 seleccionados independientemente; R15 es H, OH, halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, o ciclopropilo; cada uno de R21 y R22 es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-3, o ciclopropilo, en la que el alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, y ciclopropilo; R23 es H, alquilo C1-4, o ciclopropilo; cada uno de R31, R32, R33, y R34 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, - N(Ra)(Rb), -N(Rc)(C(=O)Rd), -N(Rc)(S(=O)2Rd), -C(=O)-N(Ra)(Rb), -C(=O)-Rd, -C(=O)-ORd, -OC(=O)-Rd, - N(Rc)(S(=O)2Rd), -S(=O)2-N(Ra)(Rb), -SRd, -S(=O)2Rd, -ORd, - OR35, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquilo C3-10)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, (arilo C6-10)-alquilo C1-4- , y (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, en la que cada uno de el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquilo C3-10)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, (arilo C6-10)-alquilo C1-4- , y (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4- está opcionalmente sustituido con uno o más R36 seleccionados independientemente; y en la que cada uno de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, (cicloalquilo C3-10)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, (arilo C6-10)-alquilo C1-4-, y (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4- está además opcionalmente con uno o más oxo; cada R35 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquilo C3-10)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, (arilo C6-10)-alquilo C1-4-, y (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, en la que cada uno de el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquilo C3-10)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, (arilo C6-10)-alquilo C1-4-, y (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(=O)alquilo C1-4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-4, -C(=O)NHalquilo C1-4, - C(=O)N(alquilo C1-4)2, oxo, -OH, -OC(=O)-alquilo C1-4, -OC(=O)O-alquilo C1-4, -NH2, - NH(alquilo C1-4), - N(alquilo C1-4)2, -NHC(=O)alquilo C1-4, -NHC(=O)Oalquilo C1-4, -NHC(=O)NHalquilo C1-4, y alcoxi C1-4; cada R36 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, - NO2, -CN, -SF5, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, -N(Ra)(Rb), -N(Rc)(C(=O)Rd), -C(=O)-N(Ra)(Rb), -C(=O)-Rd, -C(=O)- ORd, -OC(=O)-Rd, -N(Rc)(S(=O)2Rd), -S(=O)2-N(Ra)(Rb), - SRd, -S(=O)2Rd, y -ORd, en la que cada uno de el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -N(Ra)(Rb), -N(Rc)(C(=O)Rd), - C(=O)-ORd, - C(=O)H, -C(=O)Rd, -C(=O)N(Ra)(Rb), -N(Rc)(S(=O)2Rd), -S(=O)2-N(Ra)(Rb), - SRd, -S(=O)2Rd, y -ORd; cada uno de R81 y R82 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, y (cicloalquilo C3-7)-alquilo C1-4-, en la que cada uno de el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, y (cicloalquilo C3-7)-alquilo C1-4- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, - OH, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), - N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6; o OR81 y OR82, junto con la P(=O) a la que están unidos, forman heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros que está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, - OH, oxo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, y cicloalquilo C3-6; cada uno de Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en R11, R12, R13, y R14; cada Ra es independientemente H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, o (cicloalquilo C3-7)-alquilo C1-4-; cada Rb es independientemente H o seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquilo C3-7)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, (arilo C6-10)-alquilo C1-4-, y (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, en la que cada una de las selecciones del grupo está opcionalmente sustituidacon uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -C(=O)H, -C(=O)- alquilo C1-4, -C(=O)-O-alquilo C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, y haloalcoxi C1-4; o Ra y Rb, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, each opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)- alquilo C1-4, -C(=O)-NH2, - C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (cicloalquilo C3-6)- alquiloC1-2, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4; cada Rc es independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, y (cicloalquilo C3-7)-alquilo C1-4-; cada Rd es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, un heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, arilo C6-10, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, (cicloalquilo C3-7)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, (arilo C6-10)-alquilo C1-4-, y (heteroarilo de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4-, en la que cada una de las selecciones del grupo está opcionalmente sustituidacon uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, - CF3, -CN, -OH, oxo, -S-alquilo C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3- 7, alcoxi C1-4, y haloalcoxi C1-4; cada uno de f1 y f2 es independientemente 0, 1, o 2, siempre que la suma de f1 y f2 sea 1, 2 o 3; m es 1, 2, o 3; n es 1, 2, o 3; y p es 1, o 2.