Patent AR-064889-A1 (AR)
Title: Derivados de piridopirimidinas, un metodo para su preparacion, una composicion y un producto farmaceutico que los comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por pde-4
Inventor: DICKINSON MARK
Filed: 2008-01-11
Abstract: Un compuesto derivado de 2,4-dioxo-1,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-3(2H)sustituido, un proceso para preparar ducho compuesto; y el uso de dicho compuesto en el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por PDE4. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1): en el cual: A es N o CA1; E es N o CE1; W es (CH2)n; Y es (CH2)p; n y p son independientemente 0 o 1; R1 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales se sustituye con uno o más de CO2H, arilo, heteroarilo, (C1-6 alquil)NR39R40, C(O)NHarilo, C(O)N(C1-6 alquil)(aril(C1-6 alquilo)), C(O)NHheteroarilo, C(O)NHheterociclilo, C(O)NH(CH2)vNH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 alquilo), C(O)NH((C1-4 alquil)arilo), C(O)N(C1-4 alquil)((C1-4 alquil)arilo), (C1-6 alquil)NHC(O)(C1-6 alcoxi), heterociclil(C1-4 alcoxi), CH=CH(arilo), C.C(arilo), aril(C1-4 alquilo), heteroaril(C1-4 alquilo), ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, CH=CH(heteroarilo) o C.C(heteroarilo); y cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con halogeno, ciano, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo), S(O)2(C1-4 alquilo) o CO2(C1-4 alquilo); o R1 es aril(C1-4 alquilo) o heteroaril(C1-4 alquilo) cada uno de los cuales está sustituido optativamente con halogeno, ciano, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo), S(O)2(C1-4 alquilo), CO2H, CO2(C1-4 alquilo), C(O)NHarilo, C(O)NH(CH2)NH2, C(O)NH(CH2)vNHCO2(C1-6 alquilo), arilo, heteroarilo, CH=CH(arilo), C.C(arilo), CH=CH(heteroarilo) o C.C(heteroarilo); o R1 es C5-7 cicloalquilo sustituido optativamente con hidroxi, C1-4 alquilo, CO2H, CO2(C1-4 alquilo), arilo o heteroarilo; o R1 es C1-10 alquilo; o R1 es C1-6 alquilo sustituido con NR47R48; o R1 es heterociclilo sustituida optativamente con C1-6 alquilo, arilo o heteroarilo; con la condicion de que R1 no es: (2) en el cual: X es S, S(O)o S(O)2 y m es 0 o 1; donde los sustituyentes arilo o heteroarilo de R1 están opcionalmente sustituidos con halogeno, ciano, hidroxi, SH, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, C(O)H, C1-6 alquiltio, S(O)(C1-6 alquilo), S(O)2(C1-6 alquilo), CO2H, CO2(C1-6 alquilo), NR41R42, C1-6 alquilo (sustituido optativamente con halogeno, OH, CO2H, NR29R30, NHC(O)O(C1-6 alquilo), OS(O)2(C1-6 alquilo) o heterociclilo), C1-6 alcoxi (sustituido optativamente con halogeno, OH, CO2H, NR35R36 o heterociclilo), C3-6 cicloalquilo (halogeno, OH, CO2H, NR37R38 o heterociclilo opcionalmente sustituido) o heterociclilo; v es 1, 2, 3 o 4; R2 es NR50C(O)R3 o NR4R5; R3 es alquilo {sustituido optativamente con hidroxilo, alcoxi, NR7R8, heterociclilo {sustituido optativamente con oxo, hidroxi, C1-6 alquilo, CO2(C1-6 alquilo), arilo, heteroarilo, aril(C1-4 alquilo), heterociclilo o C(O)(C1-4 alquil)fenilo}, arilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquil(C1-4 alquilo), CO2H, CO2(C1-6 alquilo), aril(C1-4 alcoxi), aril(C1-4 alquiltio), S(O)2(C1-6 alquilo), NHC(O)heteroarilo o NHC(O)R6}, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo {sustituido optativamente con hidroxilo, NR43R44 o C1-6 alquilo), heterociclilo {sustituido optativamente con oxo, hidroxi, C1-6 alquilo, amino, arilo, heteroarilo, aril(C1-4 alquilo), heteroaril(C1-4 alquilo), heterociclilo o C(O)(C1-4 alquil)fenilo}, aril(C1-4 alquilo) {sustituido con amino(C1-4 alquilo)}, arilo o heteroarilo; R4 es hidrogeno, C1-6 alquilo (sustituido optativamente con arilo o heteroarilo), arilo o heteroarilo; R5 es hidrogeno, C1-6 alquilo (sustituido optativamente con hidroxilo, C1-6 alcoxi, arilo, ariloxi, fenil(C1-6 alcoxi), heteroarilo, C3-10 cicloalquilo, CO2H, CO2(C1-6 alquilo), NHC(O)O(C1-6 alquilo) o NHC(O)R6), C1-6 alcoxi, C3- 6 cicloalquilo (sustituido optativamente con hidroxi, C1-6 alquilo, fenilo, fenil(C1-6 alquilo), heteroarilo o heteroaril(C1-6 alquilo)), heterociclilo (sustituido optativamente con alquilo, C(O)NH2 o fenil(C1-6 alquilo)), arilo o heteroarilo; R6 es alquilo o fenilo; R7 y R8 son, independientemente, hidrogeno, C1-6 alquilo o fenil(C1-4 alquilo); las siguientes porciones fenilo, arilo y heteroarilo de R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se sustituyen opcionalmente, independientemente, con: halogeno, ciano, nitro, hidroxi, S(O)qR9, OC(O)NR10R11, NR12R13, NR14C(O)R15, NR16C(O)NR17R18, S(O)2NR19R20, NR21S(O)2R22, C(O)NR23R24, C(O)R25, CO2R26, NR27CO2R28, OC(O)(C1-6 alquilo), C1-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi(C1-6)alquilo, amino(C1-6 alquilo), di(C1-6)alquilamino(C1-6)alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, hidroxil(C1-6 alcoxi), heterociclil(C1-6 alcoxi), C1-6 alcoxi(C1-6)alcoxi, amino(C1-4 alcoxi), C1-4 alquilamino(C1-4 alcoxi) (el mismo sustituido opcionalmente con fenilo), di(C1-4 alquil)amino(C1-4 alcoxi), C1-6 alquiltio, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 cicloalquilo (el mismo sustituido opcionalmente con C1-4 alquilo o oxo), metilendioxi, difluorometilendioxi, heterociclilo, heterocicIil(C1-4 alquilo), fenilo, fenil(C1-4)alquilo, fenoxi, feniltio, fenil(C1-4)alcoxi, heteroarilo, heteroaril(C1-4)alquilo, heteroariloxi o heteroaril(C1-4)alcoxi; donde cualquiera de las porciones fenilo y heteroarilo inmediatamente a continuacion se sustituyen opcionalmente con halogeno, hidroxi, nitro, S(O)r(C1-4 alquilo), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 alquilo), S(O)2N(C1-4 alquilo)2, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 alquilo), C(O)N(C1-4 alquilo)2, CO2H, CO2(C1-4 alquilo), NHC(O)(C1-4 alquilo), NHS(O)2(C1-4 alquilo), C(O)(C1-4 alquilo), CF3 o OCF3; A1, E1 y G1 son, independientemente, hidrogeno, halogeno, ciano, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3 o OCF3; q y r son, independientemente, 0, 1 o 2; excepto que se especifique lo contrario, el heterociclilo está sustituido optativamente con OH, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, NR31R32, (C1-6 alquil)OH o (C1-6 alquil)NR33R34, NR49CO2(C1-6 alquilo), CO2(C1-6 alquilo), C(O)2(C1-6 alquilo), C(O)heterociclilo, heteroarilo, (C1-6 alquil)C(O)NR53R54, (C1-6 alquil)C(O)NR55R56, (C1-6 alquil)C(O)heterociclilo o heterociclilo; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, P21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 y R28 son, independientemente, C1-6 alquilo {sustituido optativamente con halogeno, hidroxi o C1-6 alcoxi}, CH2(C2-6 alquenilo), fenilo {el mismo sustituido opcionalmente con halogeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquil)2, S(O)2(C1-4 alquilo), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 alquilo), S(O)2N(C1- 4 alquil)2, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 alquilo), C(O)N(C1-4 alquil)2, CO2H, CO2(C1-4 alquilo), NHC(O)(C1-4 alquilo), NHS(O)2(C1-4 alquilo), C(O)(C1-4 alquilo), CF3 o OCF3} o heteroarilo {el mismo sustituido opcionalmente con halogeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquil)2, S(O)2(C1-4 alquilo), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 alquilo), S(O)2N(C1-4 alquil)2, ciano, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 alquilo), C(O)N(C1-4 alquil)2, CO2H, CO2(C1-4 alquilo), NHC(O)(C1-4 alquilo), NHS(O)2(C1-4 alquilo), C(O)(C1-4 alquilo), CF3 o OCF3}; R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 y R28 también pueden ser hidrogeno; R50 es hidrogeno o C1-6 alquilo (sustituido optativamente con NR51R52); R30, R32, R34, R36, R38, R40, R42, R44 o R48 son, independientemente, hidrogeno, C1-6 alquilo (sustituido optativamente con hidroxi, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C3-7 cicloalquilo (sustituido optativamente con hidroxi) o NR45R46), C3-7 cicloalquilo (sustituido optativamente con hidroxi(C1-6 alquil)) o heterociclilo (sustituido optativamente con C1-6 alquilo); R29, R31, R33, R35, R37, R39, R41, R43, R45, R46, R47, R49, R51, R52, R53, R54, R55 y R56 son, independientemente, hidrogeno o C1-6 alquilo; o un N-oxido del mismo; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Reivindicacion 9: Un proceso para preparar un compuesto de la formula (1) de acuerdo con la cláusula 1, caracterizado porque dicho proceso comprende: a) cuando R2 es NHC(O)R3, eliminar el grupo protector Boc de un compuesto de la formula (2): donde R1, G1, E, A, Y y W tienen los valores definidos en la cláusula 1, y hacer reaccionar el producto así formado con un ácido o un derivado ácido de la formula LG-R3 donde R3 tiene los valores definidos en la formula (1) y LG es un grupo saliente. b) cuando R' más abajo es un sustituyente en un grupo fenilo de R1, realizar el siguiente acoplamiento con un ácido R3C(O)OH o un derivado apropiado del mismo (3) o c) realizar la siguiente reaccion de cierre del anillo (4); usando un método conocido en el arte.