Patent ES-2365015-T3 (ES)
Title: Pirimidinas sustituidas con indano que inhiben la replicación del vih.
Inventor: GUILLEMONT JEROME
IPC: A61K31/505
Filed: 2004-02-20
Granted: 2011-09-20
Abstract: Un compuesto de formula (I)**Fórmula** un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma 10 estereoquímicamente isomérica de este, donde -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1-b2-b3- representa un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2- (b-1); n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y en el caso de que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n también podrá ser 5; m es 0, 1, 2, 3; q es 0, 1 ó 2; p es 1 ó 2; R1 es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C1-6)carbonilo; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-6)carbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, (alquil C1-6)carbonilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo, (alquil C1-6)carboniloxi; (alquiloxi C1-6)(alquil C1- 6)carbonilo sustituido con (alquiloxi C1-6)carbonilo; cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o con -C(=O)R6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, (alquiloxi C1-6)carbonilo, carboxilo, ciano, nitro, NR13R14, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, - C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 o un radical de fórmula donde cada A1 es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6; X1 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, alcanodiilo C1-4, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -NR13-C(=O)-, -C(=O)- NR13-, -X2-(alcanodiilo C1-4)- o -(alcanodiilo C1-4)-X2-; X2 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, NR13R14, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, -C(=N-O-R8)- (alquilo C1-4), R7 o -X3-R7; o alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(alquilo C1-6) o R7, y además de la lista mencionada de sustituyentes, dos átomos de hidrógeno geminales de dicho alquilo C1-6 también se pueden reemplazar por un alcanodiilo C2-5 formando de esta manera un anillo espiránico; (alquiloxi C1-6)alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(alquilo C1-6) o R7; alquenilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, - C(=O)-(alquilo C1-6) o R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-(alquilo C1-6) o R7; X3 es -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-(alcanodiilo C1-4)-, -(alcanodiilo C1-4)-X2a-, - (alcanodiilo C1-4)-X2b-(alcanodiilo C1-4), -C(=N-OR8)-(alcanodiilo C1-4)-; donde X2a es -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; y donde X2b es -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; R4 es halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, -C(=O)-NR13R14, (alquiloxi C1-6)carbonilo, (alquil C1-6)carbonilo, formilo, -NR13R14 o R7; R5 es hidrógeno; arilo; formilo; (alquil C1-6)carbonilo; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-6)carbonilo; alquilo C1-6 sustituido con formilo, (alquil C1-6)carbonilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo o (alquil C1-6)carboniloxi; (alquiloxi C1-6)(alquil C1- 6)carbonilo sustituido con (alquiloxi C1-6)carbonilo; R6 es alquilo C1-4, NR13R14 o polihaloalquilo C1-4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino(alquilo C1-6), formilo, (alquil C1- 6)carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1- 6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a o R7a-alquilo C1-4; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino(alquilo C1-6), formilo, (alquil C1- 6)carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1- 6, polihaloalquiloxi C1-6, -C(=O)-NR13R14, -CH(=N-O-R8); R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o aril(alquilo C1-4); R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (alquiloxi C1-6)carbonilo; NR13R14; -C(=O)-NR13R14; -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno de forma individual sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, (alquiloxi C1-6)carbonilo, ciano, imino, NR13R14, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, - S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; o R9 y R10 se pueden considerar conjuntamente para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH=CH-CH2- (d-6) =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7) R11 es ciano, (alquil C1-4)carbonilo; (alquiloxi C1-4)carbonilo; -C(=O)-NR13R14; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4, ciano, NR13R14 o -C(=O)-NR13R14; R12 es hidrógeno o alquilo C1-4; R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, Het, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR13R14; R16 es R7 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(=O)-NR13R14; R17 , si está presente, es cada uno independientemente ciano, halo, hidroxi, -C(=O)-NR13R14, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)- NR13R14 o halo; alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)-NR13R14 o halo; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, -C(=O)-NR13R14 o halo; y, donde sea posible, R17 también podrá estar unido al resto -b1-b2-b3- mediante un doble enlace donde R17 será entonces =O, =S, =NH, =N-R15, =N-R7, -N-O-R15, =N-O-R7, =CH2, =CH-C(=O)-NR13R14, =CH-R7 o =CH-R15; donde =CH2 podrá estar opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, nitro; Q representa hidrógeno, alquilo C1-6, halo, polihaloalquilo C1-6, -C(=O)-NR13R14 o -NR9R10; Z es C-Y, donde Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)carbonilo, carbonilo, ciano, nitro, NR13R14, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR8, -NH-S(=O)R8, -NHSO2- R8, -NH-SO2-(alcanodiilo C1-4)-CO-N(R8)2, -C(=O)R8, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R8, -C(=O)- NH-R8, -C(=NH)R8, arilo; o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alquilo C1-6 sustituido con ciano o con -C(=O)R8; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alquil C1-6)NR13R14, (alquil C1-6)carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, -C(=O)-NR13R14, R7 o -X3-R7; Het es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino(alquilo C1-6), formilo, (alquil C1-6)carbonilo, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, (alquiloxi C1-6)carbonilo, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, -C(=O)-NR13R14, -CH(=N-O-R8).