Patent AR-053620-A1 (AR)
Title: Proceso para preparar un 2- desoxi-2,2-difluoro -d-ribofuranosil sulfonato enriquecido en anomero alfa y uso para preparar un nucleosido beta
Inventor: WANG LUNG-HU
Filed: 2006-06-05
Abstract: Un proceso para preparar un 2-desoxi-2,2-difluoro-D-ribofurasonil sulfonato enriquecido en anomero alfa, el cual es util como intermediario en la preparacion de un nucleotido beta, tal como gemcitabina, un agente anti-tumoral. Se calienta un beta-2- desoxi-2,2- difluoro-D-ribofuranosil sulfonato y se convierte en un alfa-2-desoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosil sulfonato en ausencia de una cantidad efectiva de una sal de sulfonato para facilitar la conversion. Además, se puede disolver una mezcla anomérica de un anomero alfa y de un anomero beta de 2-desoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosil sulfonato en una mezcla de agua y un solvente, y calentar para producir un lactol, el que puede además convertirse en un 2-desoxi-2,2-difluoro-D-ribofuranosil sulfonato enriquecido en anomero alfa. Reivindicacion 1: Un proceso para producir un ribofuranosil sulfonato alfa-anomérico de formula (1), a partir de un ribofuranosil sulfonato beta-anomérico de formula (2), caracterizado porque comprende calentar el anomero beta, que está esencialmente libre de solvente, a una temperatura elevada para convertir el anomero beta en el anomero alfa, en ausencia de una cantidad efectiva de una sal de sulfonato para facilitar la conversion del anomero beta en el anomero alfa; donde cada Y se selecciona independientemente a partir de grupos protectores de hidroxilo, y R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. Reivindicacion 8: Un proceso para preparar un nucleosido de formula (3), caracterizado porque comprende: a) calentar un anomero beta de formula (2) que está esencialmente libre de solvente a una temperatura elevada para convertir el anomero beta en un anomero alfa de formula (1), en ausencia de una cantidad efectiva de una sal de sulfonato para facilitar la conversion del anomero beta en el anomero alfa; y b) hacer reaccionar el anomero alfa con un derivado de nucleobase para preparar el nucleosido; donde cada Y se selecciona independientemente a partir de grupos protectores de hidroxilo, R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; y R' es un nucleobase. Reivindicacion 13: Un proceso para hacer un lactol de formula (4) caracterizado porque comprende los pasos de: a) disolver una mezcla anomérica de formula (5) en una mezcla de un solvente orgánico polar y agua donde cada Y se selecciona independientemente a partir de grupos protectores de hidroxilo, y R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; b) calentar la mezcla a una temperatura elevada para producir la reaccion de solvolisis; y c) difluir la mezcla con agua y extraer el lactol con un solvente orgánico miscible con agua. Reivindicacion 22: Un proceso para hacer un nucleosido de formula (3), donde cada Y se selecciona independientemente a partir de grupos protectores de hidroxilo, R' es un nucleobase, caracterizado porque comprende: a) disolver una mezcla anomérica de formula (5) en una mezcla de solvente orgánico polar y agua, donde cada Y se selecciona independientemente a partir de grupos protectores de hidroxilo, y R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; b) calentar la mezcla a una temperatura elevada para producir la reaccion de solvolisis; y c) diluir la mezcla con agua y extraer el lactol con un solvente orgánico miscible con agua; d) hacer reaccionar el lactol con un reactivo sulfonante para producir una anomero alfa de formula (1), donde cada Y se selecciona independientemente a partir de grupos protectores de hidroxilo, y R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; e) hacer reaccionar el anomero alfa de formula (1) con un derivado de nucleosido para preparar el nucleosido.