Patent AR-069310-A1 (AR)
Title: Inhibidores de beta- lactamasa
Filed: 2008-11-13
Abstract: En la presente se divulgan ácidos alfa-aminoboronicos y sus derivados que actuan corno inhibidores de beta-lactamasas. Asimismo, en la presente se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden ácidos alfa-aminoboronicos y sus métodos de uso en enfermedades de origen bacteriano. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), en el cual R1 es -C(O)R4, -C(O)NR4R5, -C(O)OR4, -S(O)2R4, -C(=NR4R5)R4, -C(=NR4R5)NR4R5, hidrogeno, o está seleccionado entre el grupo integrado por: (a) grupo arilo sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, sulfido, y sulfoxido, (b) grupo heteroarilo sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, sulfido, y sulfoxido, y (c) grupo heterocíclico sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, sulfido, y sulfoxido; R2 es hidrogeno, o está seleccionado entre el grupo integrado por: (a) alquilo C1-6 cualquier carbono del cual puede estar sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, oxiimino en el cual cualquiera de los carbonos C1-6 comprende parte de dicho grupo oxiimino, sulfido, y sulfoxido, (b) Cicloalquilo C3-7 cualquier carbono del cual puede estar sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, oxiimino en el cual cualquiera de los carbonos del grupo cicloalquilo distinto al carbono unido al resto de la molécula comprende parte de dicho grupo oxiimino, sulfido, y sulfoxido, (c) grupo arilo sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, sulfido. y sulfoxido, (d) grupo heteroarilo sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, sulfido, y sulfoxido, y (e) grupo heterocíclico sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, oxiimino en el cual cualquiera de los carbonos del grupo heterocíclico distinto al carbono unido al resto de la molécula comprende parte de dicho grupo oxiimino, sulfido, y sulfoxido; R3 es un grupo arilo o heteroarilo sustituido con desde 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, amino, aminocarbonilo, carbonilo, aminosulfonilo, alquilarilo, arilo, ariloxi, carboxilo, ciano, guanidino, halogeno, heteroarilo. heterociclilo, sulfido, sulfonilo, sulfoxido, ácido sulfonico, sulfato, y tiol, siempre que, cuando uno de los sustituyentes es un grupo de ácido carboxílico ubicado en la posicion 3 con respecto al grupo que contiene Y1 e Y2, uno de los sustituyentes restantes no es un grupo hidroxilo o amino ubicado en la posicion 2 o 6 con respecto al grupo que contiene Y1 e Y2; R4 está seleccionado entre el grupo integrado por: (a) alquilo C1-10 cualquier carbono del cual puede estar sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, oxiimino en el cual cualquiera de los carbonos C1-10 comprende parte de dicho grupo oxiimino, sulfido, y sulfoxido, (b) cicloalquilo C3-10 cualquier carbono del cual puede estar sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, oxiimino en el cual cualquiera de los carbonos del grupo cicloalquilo distinto al carbono unido al resto de la molécula comprende parte de dicho grupo oxiimino, sulfido, y sulfoxido, (c) grupo arilo sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, sulfido, y sulfoxido, (d) grupo heteroarilo sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, sulfido, y sulfoxido, y (e) grupo heterocíclico sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, oxiimino en el cual cualquiera de los carbonos del grupo heterocíclico distinto al carbono unido al resto de la molécula comprende parte de dicho grupo oxiimino, sulfido, y sulfoxido; R5 es hidrogeno o está seleccionado entre el grupo integrado por: (a) alquilo C1-6 cualquier carbono del cual puede estar sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amino, carbonilo, aminocarbonilo, oxicarbonilo, aminosulfonilo, sulfonilo, guanidino, oxiimino en el cual cualquiera de los carbonos C1-10 comprende parte de dicho grupo oxiimino, sulfido, y sulfoxido, (b) cicloalquilo C3-7 cualquier carbono del cual puede estar sustituido con desde 0 hasta 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por hidroxilo, halogeno, carboxilo, ciano, tiol, ácido sulfonico, sulfato, opcionalmente sustituido: al