Patent AR-069462-A1 (AR)
Title: Inhibidores de mapk/ erk quinasa
Inventor: ADAMS MARK E
Filed: 2008-11-12
Abstract: También se proporcionan composiciones farmacéuticas, conjuntos de elementos y artículos manufacturados que comprenden dichos compuestos; métodos e intermediarios utiles para preparar los compuestos; y el uso de dichos compuestos en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de MEK. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1) o un polimorfo, solvato, éster, tautomero, enantiomero, sal aceptable para uso farmacéutico o prodroga de la misma, en donde X1 se selecciona entre el grupo que consiste en CR4 y N; X2, X3 y X4 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en -CR5R6-, -NR7-, -O- y -S-; n se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; Y1 y Y2 se seleccionan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en O, S y NR8; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrogeno o un sustituyente convertible in vivo a hidrogeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, alquilamino C1-10, alcoxiamino, sulfonamido, imino, alquilo C2-10, haloC1-10alquilo, carbonilC1-3alquilo, tiocarbonilC1-3alquilo, sulfonilC1-3alquilo, sulfinilC1-3alquilo, amino, alquilo C1-10, iminoC1-3alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-alquilo C1-5, arilC1-10alquilo, heteroarilC1-5alquilo, bicicloaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilamino C1-10, sulfonamido, imino, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, hidroxiC1-10alquilo, carbonilC1-10alquilo, sulfonilC1-10alquilo, sulfinilC1-10alquilo, azaalquilo C1-10, iminoC1-10alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-aIquilo C1-5, arilC1-10alquilo, heteroC1-10aril-alquilo C1-5, bicicioaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalqulilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido, o dos R4, o R4 y R3 o R5 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido, con la salvedad de que R4 está ausente cuando el átomo al cual está unido forma parte de un doble enlace; R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi C1-10, ariloxi C4-12, heteroC1-10ariloxi, carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino C1-10, sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, hidroxiC1-10alquilo, carbonilC1-10alquilo, tiocarbonilC1-10alquilo, sulfonilC1-10alquilo, sulfinilC1-10alquilo, azaalquilo C1-10, iminoC1-10alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-alquilo C1-10, arilC1-10alquilo, heteroC1-10aril-alquilo C1-5, bicicloaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido, o dos R5, o R5 y R3 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido, con la salvedad de que R6 está ausente cuando el átomo al cual está unido forma parte de un doble enlace; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, hidroxiC1-10alquilo, iminoC1-10alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-alquilo C1-10, arilC1-10alquilo, heteroC1-10aril-alquilo C1-5, bicicloaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido, o dos R7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, hidroxiC1-10alquilo, iminoC1-10alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-alquilo C1-10, arilC1-10alquilo, heteroC1-10aril-alquilo C1-5, bicicloaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido, o R8 y R3, R5 o R4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido. Reivindicacion 13: Un proceso caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (2) con un compuesto de la formula (3) bajo condiciones que producen un primer producto de reaccion de la formula (4) tratar el primer producto de reaccion bajo condiciones que producen un segundo producto de reaccion de la formula (5), tratar el segundo producto de reaccion bajo condiciones que producen un tercer producto de reaccion de la formula (6), hacer reaccionar el tercer producto de reaccion con un compuesto de la formula NHR1R2 bajo condiciones que producen un cuarto producto de reaccion de la formula (7), hacer reaccionar el cuarto producto de reaccion con un compuesto de la formula NHR9R10 bajo condiciones que producen un primer producto de reaccion de la formula (8) en donde X1 se selecciona entre el grupo que consiste en CR4 y N; X2, X3 y X4 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en -CR5R6-, -NR7-, -O- y -S-; n se selecciona entre el grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; Y1 y Y2 se seleccionan en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en O, S y NR8; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido; R2 es hidrogeno o un sustituyente convertible in vivo a hidrogeno; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilamino C1-10, sulfonamido, imino, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, hidroxiC1-10alquilo, carbonilC1-10alquilo, sulfonilC1-10alquilo, sulfinilC1-10alquilo, azaalquilo C1-10, iminoC1-10alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-aIquilo C1-5, arilC1-10alquilo, heteroC1-10aril-alquilo C1-5, bicicioaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalqulilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido, o dos R4, o R4 y R3 o R5 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido, con la salvedad de que R4 está ausente cuando el átomo al cual está unido forma parte de un doble enlace; R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxi, carboniloxi, alcoxi C1-10, ariloxi C4-12, heteroC1-10ariloxi, carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino C1-10, sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, hidroxiC1-10alquilo, carbonilC1-10alquilo, tiocarbonilC1-10alquilo, sulfonilC1-10alquilo, sulfinilC1-10alquilo, azaalquilo C1-10, iminoC1-10alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-alquilo C1-10, arilC1-10alquilo, heteroC1-10aril-alquilo C1-5, bicicloaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido, o dos R5, o R5 y R3 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido, con la salvedad de que R6 está ausente cuando el átomo al cual está unido forma parte de un doble enlace; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, hidroxiC1-10alquilo, iminoC1-10alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-alquilo C1-10, arilC1-10alquilo, heteroC1-10aril-alquilo C1-5, bicicloaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido, o dos R7 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, hidroxiC1-10alquilo, iminoC1-10alquilo, cicloalquil C3-12-alquilo C1-5, heteroC3-12cicloalquil-alquilo C1-10, arilC1-10alquilo, heteroC1-10aril-alquilo C1-5, bicicloaril C9-12-alquilo C1-5, heteroC8-12bicicloaril-alquilo C1-5, cicloalquilo C3-12, heteroC3-12cicloalquilo, bicicloalquilo C9-12, heteroC3-12bicicloalquilo, arilo C4-12, heteroC1-10arilo, bicicloarilo C9-12 y heteroC4-12bicicloarilo, cada uno sustituido o no sustituido, o R8 y R3, R5 o R4 se toman juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido, R9 es hidrogeno, un sustituyente convertible in vivo a hidrogeno, un alquilo C1-10 sustituido o no sustituido, o un haloC1-10alquilo sustituido o no sustituido; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, oxi, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbonilo, amino, alquilamino C1-10, sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo C1-10, haloC1-10alquilo, car