Patent AR-092522-A1 (AR)
Title: Inhibidores de glucosilceramida sintasa
IPC: C07D471/08
Filed: 2013-09-11
Abstract: Inhibidores de glucosilceramida sintasa (GCS) útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas, tales como enfermedades de almacenamiento lisosómico, solos o en combinación con terapia de reemplazo enzimático, enfermedad quística y para el tratamiento de cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula estructural (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: n es 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; p es 0 ó 1; t es 0, 1 ó 2; y es 1 ó 2; z es 0, 1 ó 2; E es S, O, NH, NOH, NNO₂, NCN, NR, NOR o NSO₂R; X¹ es CR¹ cuando m es 1 o N cuando m es 0; X² es O, -NH, -CH₂-, SO₂, NH-SO₂; CH-alquilo C₁₋₆ o -NR²; X³ es un enlace directo, O, -NH, -CH₂-, CO, -CH-alquilo C₁₋₆, SO₂NH, -CONH- o -NR³; X⁴ es un enlace directo, CR⁴R⁵, CH₂CR⁴R⁵ o CH₂-alquil C₁₋₆-CR⁴R⁵; X⁵ es un enlace directo, O, S, SO₂, CR⁴R⁵, alquilo C₁₋₆, alquiloxi C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, alquenilo C₃₋₆, alqueniloxi C₁₋₆, -R⁷-cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀-R⁷-, -R⁷-arilo C₆₋₁₂, arilo C₆₋₁₂-R⁷-, -R⁷-heteroarilo C₂₋₉, heteroaril C₂₋₉-R⁷-, -R⁷-heterocicloalquilo C₂₋₉ y heterocicloalquilo C₂₋₉-R⁷-, donde R⁷ es un enlace directo, O, S, SO₂, CR⁴R⁵, alquilo C₁₋₆, alquiloxi C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, alqueniloxi C₁₋₆; y además en donde, cuando X⁵ se define como -R⁷-cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀-R⁷-, -R⁷-arilo C₆₋₁₂, arilo C₆₋₁₂-R⁷-, -R⁷-heteroarilo C₂₋₉, heteroaril C₂₋₉-R⁷-, -R⁷-heterocicloalquilo C₂₋₉ y heterocicloalquil C₂₋₉-R⁷-, en donde los grupos cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₂, heteroarilo C₂₋₉, heterocicloalquilo C₂₋₉ están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆, alquilenilo C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, O-(cicloalquilo C₃₋₆), cicloalcoxi C₃₋₆, nitro, CN, OH, alquiloxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxicarbonilo C₁₋₆, alquilcarbonilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, heterocicloalquilo C₂₋₉, R⁸R⁹N-CO- donde cada uno de R⁸ y R⁹ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁₋₆ o R⁸ y R⁹ pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están acoplados para formar un grupo heterocicloalquilo C₂₋₉ o heterocicloalquilo C₂₋₉ opcionalmente sustituido con uno a tres grupos halo, alquilsulfonilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alcoxi C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₁₀; alquilo C₁₋₆ sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alcoxi C₁₋₆, heterocicloalquilo C₂₋₉, heteroarilo C₂₋₉ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; o cicloalcoxi C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; y alquiloxi C₁₋₆ sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alcoxi C₁₋₆, heterocicloalquilo C₂₋₉, heteroarilo C₂₋₉ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; o cicloalcoxi C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; R es arilo C₆₋₁₂, heteroarilo C₂₋₉, alquilo C₁₋₆, heteroaril C₂₋₉-alquilo C₁₋₆; R¹ es H, CN, alquilcarbonilo C₁₋₆ o alquilo C₁₋₆; R² y R³ son cada uno independientemente -H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₂, heteroarilo C₂₋₉, alquil C₁₋₆-arilo C₆₋₁₂, halo-arilo C₆₋₁₂ y halo-heteroarilo C₂₋₉ u opcionalmente cuando X² es -NR² y X³ es -NR³, R² y R³ pueden tomarse junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₂, heteroarilo C₂₋₉, alquil C₁₋₆-arilo C₆₋₁₂, halo-arilo C₆₋₁₂ y halo-heteroarilo C₂₋₉; R⁴ y R⁵ se seleccionan independientemente entre H, alquilo C₁₋₆, o se toman junto con el carbono al que están acoplados para formar anillo espiro-cicloalquilo C₃₋₁₀ o anillo espiro-cicloalcoxi C₃₋₁₀; R⁶ es -H, halógeno, -CN, arilo C₆₋₁₂, ariloxi C₆₋₁₂, alquiloxi C₁₋₆; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo o alquilo C₁₋₆; A¹ es alquinilo C₂₋₆; cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₂, heteroarilo C₂₋₉, heterocicloalquilo C₂₋₉ o benzo-heterocicloalquilo C₂₋₉, en donde A¹ es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno a tres halo; alquenilo C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, nitro, CN, -OH, alquiloxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno a tres halo; alcoxicarbonilo C₁₋₆ y alquilcarbonilo C₁₋₆; A² es H, cicloalquilo C₃₋₁₀, arilo C₆₋₁₂, heteroarilo C₂₋₉, heterocicloalquilo C₂₋₉ o benzo-heterocicloalquilo C₂₋₉, en donde A² es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆, alquilenilo C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, O-(cicloalquilo C₃₋₆), cicloalcoxi C₃₋₆, nitro, CN, OH, alquiloxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxicarbonilo C₁₋₆, alquilcarbonilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, heterocicloalquilo C₂₋₉, R⁸R⁹N-CO- donde cada uno de R⁸ y R⁹ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁₋₆ o R⁸ y R⁹ pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están acoplados para formar un grupo heterocicloalquilo C₂₋₉ o heterocicloalquilo C₂₋₉ opcionalmente sustituido con uno a tres grupos halo, alquilsulfonilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alcoxi C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₁₀; alquilo C₁₋₆ sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alcoxi C₁₋₆, heterocicloalquilo C₂₋₉, heteroarilo C₂₋₉ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; o cicloalcoxi C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; y alquiloxi C₁₋₆ sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-alcoxi C₁₋₆, heterocicloalquilo C₂₋₉, heteroarilo C₂₋₉ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₆; o cicloalcoxi