Patent ES-2627703-T3 (ES)
Title: Inhibidores de PI3·quinasa
Inventor: PASTOR FERNANDEZ JOAQUIN
IPC: A61K31/4985
Filed: 2011-01-24
Granted: 2017-07-31
Abstract: Un compuesto de fórmula I,**Fórmula** en donde: A1 representa N o C(R1); A4 representa N o C(R1a); A4a representa N o C(R1b); en donde al menos uno de A4 y A4a no representa N; A5 representa N o C(R2); en donde cuando A4, A4a y A5 representan respectivamente C(R1a), C(R1b) y C(R2), entonces A1 no representa N; cada B1, B1a, B2, B2a, B3, B3a, B4 y B4a representan independientemente hidrógeno o un sustituyente seleccionado de entre halógeno, -C(>=Y)-R10a, -C(>=Y)-OR10a, -C(>=Y)N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre >=O y E1), arilo y/o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E2); o cualquier par de sustituyentes B1, B1a, B2, B2a, B3, B3a, B4 y B4a que están unidos al mismo átomo de carbono (es decir, B1 y B1a; B2 y B2a; B3 y B3a y/o B4 y B4a) pueden formar entre ellos un grupo >=O; o, cualquier par de sustituyentes B1, B1a, B2, B2a, B3, B3a, B4 y B4a pueden unirse entre sí para formar otro anillo de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente (además del átomo(s) del anillo de morfolina) uno o más heteroátomos, cuyo anillo opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces, y cuyo anillo está el mismo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, >=O y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de entre halógeno, -CN, -OR10b, -N(R10b)R11b, -C(O)N(R10b)R11b, alquilo C1-12 (p. ej., C1-6) y heterocicloalquilo, cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre E3 y >=O; R1b (cuando está presente) representa: (i) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Q1a; (ii) heterocicloalquilo (unido a través de un átomo de carbono) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre >=O y Q1b; o (iii) un fragmento de fórmula IA; R1a (cuando está presente) representa: (i) hidrógeno; (ii) Q1; (iii) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O, >=S, >=N(R10a) y Q2; o (iv) un fragmento de fórmula IA;**Fórmula** el fragmento de fórmula IA representa:**Fórmula** en donde: m representa 1, 2, 3, 4, 5 o 6; cada R15 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de E4; o los dos grupos R15 pueden estar unidos entre sí para formar (junto con el átomo de carbono necesario al que estos grupos R15 están necesariamente unidos) un anillo (espiro-cíclico) de 3 a 6 miembros, cuyo anillo opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de E5; Ra y Rb están unidos entre sí, junto con el átomo de nitrógeno necesario al que están necesariamente unidos, para formar un primer grupo cíclico de 3 a 7 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y cuyo anillo: (a) está condensado con un segundo anillo que es un grupo heterocicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatros heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 miembros o un anillo heterocíclico o carbocíclico insaturado de 5 a 12 miembros (en donde los heteroátomos se seleccionan preferiblemente de entre azufre y, sobre todo, nitrógeno y oxígeno); (b) comprende un grupo conector -(C(Rx)2)p- y/o -(C(Rx)2)r-O-(C(Rx)2)s- (donde p es 1 o 2; r es 0 o 1; s es 0 o 1; y cada Rx representa de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6), que une entre sí cualquier par de átomos no adyacentes del primer anillo de 3 a 7 miembros (es decir, formando una estructura puente); o (c) comprende un segundo anillo que es o un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 miembros o un grupo heterocicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre oxígeno y nitrógeno y cuyo segundo anillo está unido con el primer anillo a través de un solo átomo de carbono común a ambos anillos (es decir, formando un espiro-ciclo), todos dichos grupos cíclicos, definidos por la unión de Ra y Rb, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre >=O, >=NOR10a y E6; R3 representa arilo o heteroarilo (los cuales están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E7); cada Q1a, Q1b, Q1 y Q2 independiente representa, en cada ocasión cuando se usa en este documento: halógeno, -CN, -NO2, -N(R10a)R11a, -OR10a, -C(>=Y)-R10a, -C(>=Y)-OR10a, -C(>=Y)N(R10a)R11a, -C(>=Y)N(R10a)-OR11c, -OC(>=Y)-R10a, -OC(>=Y)-OR10a, -OC(>=Y)N(R10a)R11a, -OS(O)2OR10a, -OP(>=Y)(OR10a)(OR11a), -OP(OR10a)(OR11a), -N(R12a)C(>=Y)R11a, -N(R12a)C(>=Y)OR11a, -N(R12a)C(>=Y)N(R10a)R11a, -NR12aS(O)2R10a, -NR12aS(O)2N(R10a)R11a, -S(O)2N(R10a)R11a, -SC(>=Y)R10a, -S(O)2R10a, -SR10a, -S(O)R10a, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O, >=S, >=N(R10a) y E8), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E9); cada R11c representa independientemente alquilo C1-12, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O, >=S, >=N(R20) y E10), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E11); cada R10a, R11a, R10b, R11b y R12a representan independientemente, en cada ocasión en que se usan en este documento, hidrógeno, alquilo C1-12, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O, >=S, >=N(R20) y E10), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E11); o cualquier par relevante de sustituyentes R10a y R11a o R10b y R11b 45 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 4 a 20 miembros, que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más instauraciones, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O, >=S, >=N(R20) y E12; cada E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 y E12 de forma independiente representa, en cada ocasión cuando se usa en este documento: (i) Q4; (ii) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O y Q5; o cualquier par de grupos E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11 o E12 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 12 miembros, que opcionalmente contiene uno o más insaturaciones, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O y J1; cada Q4 y Q5 representan independientemente, en cada ocasión cuando se usa en este documento: halógeno, -CN, -NO2, -N(R20)R21, -OR20, -C(>=Y)-R20, -C(>=Y)-OR20, -C(>=Y)N(R20)R21, -C(>=Y)N(R20)-O-R21a, -OC(>=Y)-R20, -OC(>=Y)- OR20, -OC(>=Y)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(>=Y)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(>=Y)R21, -N(R22)C(>=Y)OR21, -N(R22)C(>=Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(>=Y)R20, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, alquilo C1-6, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de >= O y J2), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J3); cada Y de forma independiente representa, en cada ocasión en que se usa en este documento, >=O, >=S, >=NR23 o >=N-CN; cada R21 representa alquilo C1-6, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y >=O), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J5); cada R20, R21, R22 y R23 representan independientemente, en cada ocasión en que se usa en este documento, hidrógeno, alquilo C1-6, heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y >=O), arilo o heteroarilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de J5); o cualquier par adecuado de R20, R21 y R22 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 4 a 20 miembros, que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y >=O; cada J1, J2, J3, J4, J5 y J6 independiente representa, en cada ocasión en que se esa en este documento: (i) Q7; (ii) alquilo C1-6 o heterocicloalquilo, los cuales están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O y Q8; cada Q7 y Q8 independiente representa, en cada ocasión en que se usa en este documento: halógeno, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(>=Ya)-R50, -C(>=Ya)-OR50, -C(>=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(>=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(>=Ya)-N(R50)R51, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R5, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor), heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR60 y -N(R61)R62); cada Ya de forma independiente representa, en cada ocasión en que se usa en este documento, >=O, >=S, >=NR53 o >=N-CN; cada R50, R51, R52 y R53 representa de forma independiente, en cada ocasión en que se usa en este documento, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, -OR60 y - N(R61)R62; o cualquier par adecuado de R50, R51 y R52 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, que contiene opcionalmente una o más insaturaciones, y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de >=O y alquilo C1-3; cada R60, R61 y R62 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un éster, amida, solvato o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.