Patent ES-2797252-T3 (ES)
Title: Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
Inventor: FLYNN DANIEL L
IPC: A61P35/00
Filed: 2012-06-07
Granted: 2020-12-01
Abstract: Un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad causada por la actividad cinasa de c-KIT, sus formas oncogénicas o sus polimorfos, en un paciente que lo necesita, en donde la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en tumores estromales gastrointestinales, cáncer de ovarios, melanoma, leucemia mieloide aguda, tumores de las células germinales del seminoma o disgerminoma, teratomas, mastocitosis y leucemia de mastocitos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 1-(4-cloro-3-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(3-cianofenil)- 3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2-fluoro- 4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(2,4- difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro- 1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(3-clorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)urea, 1-(3-cianofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)- 2,4-difluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4- difluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-(3- fluorofenil)urea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4- cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino- 2-oxo-1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(3-fluoro-fenil)-urea, 1-[4-cloro-5-(1-etil-7-metilamino-2-oxo- 1,2-dihidro-[1,6]naftiridin-3-il)-2-fluoro-fenil]-3-(2-fluoro-fenil)-urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(4- cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluorofenil)urea, 1-(4- cloro-5-(1-etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(5-(1- etil-7-(2-metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(2- metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(2-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(3- metoxipropilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(2,4-difluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(2- fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4- cloro-5-(1-etil-2-oxo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, (S)-1- (4-cloro-5-(1-etil-7-(1-metoxipropan-2-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5- (1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(5-(7- (ciclopropilamino)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro- 5-(1-etil-7-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1- etil-2-oxo-7-(THF-3-ilamino)-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(2- (metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(1- metilpirrolidin-3-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluorofenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2- metoxietilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(2- (metilsulfonil)etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro- 1,6-naftiridin-3-il)-4-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3,5-difluorofenil)urea, 1-(4-bromo-2-fluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-bromo-2- fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3- fluorofenil)urea, 1-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)urea, 1-(2,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4- difluorofenil)urea, 1-(3,5-difluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4- difluorofenil)urea, N-(3-(2-bromo-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2- cianoacetamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2- cianoacetamida, 1-(5-(7-acetamido-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-fenilurea, N-(3-(2- cloro-5-(3-(3,5-difluorofenil)ureido)-4-fluorofenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5- (1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,5-difluorofenil)urea, 1-(3-cloro-5- fluorofenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)urea, 3-(3-(2-cloro- 4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)urea, (3-(2-cloro-4-fluoro-5- (3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)carbamato de metilo, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3- fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-2-metoxiacetamida, 2-ciano-N-(3-(2,4-difluoro-5-(3- fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-ciano-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(4-cloro-2-fluoro-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-fluorofenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, N-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro- 1,6-naftiridin-7-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, (R)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3- fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, (S)-N-(3-(2- cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida, N-(3-(2- cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil- 7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-fluoro- 5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4- metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)-2,4-difluorofenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-cianofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-((3- morfolinopropil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-fenilurea, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea, 1-(4-cloro-5- (1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-((dimetilamino)metil)-4- fluorofenil)urea, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3- (morfolinometil)fenil)urea, (S)-N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7- il)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carboxamida, 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)-3-(4-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)-1- isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(3-fluorofenil)ureido)fenil)- 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)acetamida, N-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(4-fluoro-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-2-metil-5-(3- fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-fenilureido)fenil)- 1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-3-(dimetilamino)azetidina-1-carboxamida, 3-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3- fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(5-(3-(benzo[b]tiofen-3- il)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(3-(2-bromo-4-fluoro-5- (3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(1-etil-3-(4-fluoro-5-(3-(3- fluorofenil)ureido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(2-cloro-4-fluoro-5-(3-(4- fluoro-3-(morfolinometil)fenil)ureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)formamida, 3-(3-(5-(3-(3,5- difluorofenil)ureido)-4-fluoro-2-metilfenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, N-(3-(4-fluoro- 2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, N-(1-etil-3- (4-fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7- ((6-metilpiridin-3-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea, 3-(3-(2,4-difluoro- 5-(3-fenilureido)fenil)-1-etil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)-1,1-dimetilurea, 3-(dimetilamino)-N-(1-etil-3-(4- fluoro-2-metil-5-(3-fenilureido)fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-7-il)azetidina-1-carboxamida, 1-(5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-yodofenil)-3-fenilurea y 1-(5-(1-etil-7-((1-metil-1Hpirazol- 4-il)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-3-fenilurea.