Patent ES-2857081-T3 (ES)
Title: Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la quinasa ret
Inventor: ANDREWS STEVEN W
IPC: A61P1/00
Filed: 2016-07-15
Granted: 2021-09-28
Abstract: Un compuesto de Fórmula General I: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es CH, CCH3, CF, CCl o N; X2 es CH, CF o N; X3 es CH, CF o N; X4 es CH, CF o N; en donde cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N; A es H, Cl, CN, Br, CH3, CH2CH3 o ciclopropilo; B es het Ar1; het Ar1 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, S y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C4)CH2C(=O)-, (alcoxi C1-C4)C(=O)alquilo C1-C3, cicloalquilo C3- C6, (RaRbN)alquilo C1-C6, (RaRbN)C(=O)alquilo C1-C6, (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6, het Cica y 4- metoxibencilo; Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6; het Cica es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, di(alquilo C1- C3)NCH2C(=O), (alcoxi C1-C6)C(=O) o (alcoxi C1-C6)CH2C(=O); D es hetCic1, hetCic2, hetCic3 o hetCic9; hetCic1 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 átomos en el anillo seleccionados de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3 y OH, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, o dicho anillo heterocíclico está sustituido con un grupo oxo; hetCic2 es un anillo heterocíclico con puente de 7- 8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; hetCic3 es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; hetCic9 es un anillo heterocíclico condensado de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente sustituido con oxo; E es (a) hidrógeno, (b) OH, (c) RaRbN-, en donde Ra es H o alquilo C1-C6 y Rb es H, alquilo C1-C6 o fenilo; (d) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (e) hidroxialquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (f) alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (g) hidroxi(alcoxi C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (h) (alcoxi C1-C6)hidroxialquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (i) (alquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (j) (hidroxialquilo C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (k) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (1) (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6)C(=O)-, (m) HC(=O)-, (n) Cic1, (o) Cic1C(=O)-, (p) Cic1(alquilo C1-C6)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, fluoro, alcoxi C1-C3 y RcRdN-, donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1-C6, (q) hetCic4, (r) hetCic4C(=O)-, (s) hetCic4(alquilo C1-C3)C(=O)-, (t) (hetCic4)C(=O)alquilo C1-C2-, (u) hetCic4C(=O)NH-, (v) Ar2, (w) Ar2C(=O)-, (x) Ar2-alquilo C1-C6-, (y) (Ar2)hidroxialquilo C2-C6-, (z) Ar2(alquilo C1-C3)C(=O)- en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, (aa) hetAr2C(=O)-, (bb) (hetAr2)hidroxialquilo C2-C6-, (cc) hetAr2(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y ReRfN-, en donde Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6 o Re y Rf junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo azacíclico de 5-6 miembros que tiene opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado de N y O, (dd) R1R2NC(=O)-, (ee) R1R2N(alquilo C1-C3)C(=O)-, en donde dicha porción alquilo está opcionalmente sustituida con fenilo, (ff) R1R2NC(=O)alquilo C1-C2-, (gg) R1R2NC(=O)NH-, (hh) CH3SO2(alquilo C1-C6)C(=O)-, (ii) (alquilo C1-C6)SO2-, (jj) (cicloalquilo C3-C6)CH2SO2-, (kk) hetCic5-SO2-, (11) R4R5NSO2-, (mm) R6C(=O)NH-, (nn) hetCic6, (oo) hetAr2-alquilo C1-C6-, (pp) (hetCic4)alquilo C1-C6-, (qq) (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (rr) (cicloalcoxi C3-C6)alquilo C1-C6-, (ss) (cicloalquilo C3-C6)alquilo C1-C6-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-2 fluoros, (tt) (RgRhN)alquilo C1-C6-, en donde Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6, (uu) Ar2-O-, (vv) (C1-C6 alquilSO2)alquilo C1-C6-, (ww) (alcoxi C1-C6)C(=O)NH-alquilo C1-C6-, (xx) (cicloalcoxi C3-C6)C(=O)-, (aa) (cicloalquilo C3-C6)SO2-, en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1- C6, (zz) Ar4CH2OC(=O)-, (aaa) (N-(alquilo C1-C3)piridinonil)alquilo C1-C3-, y (bbb) (Ar4SO2)alquilo C1-C6-; Cic1 es un cicloalquilo C3-C6, en donde (a) dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, halógeno, alcoxi C1-C6, CN, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o (b) dicho cicloalquilo está sustituido con fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF, o (c) dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, CN, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y RiRjN- en donde Ri y Rj son independientemente H o alquilo C1-C6; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1- C6, cicloalquilo (C3-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, CN, OH y R'R"N-, en donde R' y R" son independientemente H o alquilo C1-C3; hetCic4 es (a) un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N, O y S en donde dicho S está opcionalmente oxidado a SO2, (b) un anillo heterocíclico con puente de 7-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, (c) un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 6-12 miembros que tiene 1- 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O y opcionalmente sustituidos independientemente con 1-2 sustituyentes alquilo C1-C6, o (d) un anillo heterocíclico espirocíclico de 7-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde cada uno de dichos anillos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C1-C6)C(=O)-, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, y fenilo en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; hetCic5 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N; hetCic6 es un anillo heterocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de N y O, en donde dicho anillo está sustituido con oxo y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH y alquilo C1-C6; R1 es H, alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6; R2 es H, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), Cic3, hidroxialquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)C(=O), hetCic7, Ar3, Ar3- alquilo C1-C3, hidroxialcoxi C1-C6 o (cicloalquilo 3-6C)CH2O-; Cic3 es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi C1-C6, OH y halógeno; hetCic7 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3 y trifluoroalquilo C1-C3; R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C6; R6 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6, fenilo o hetCic8; hetCic8 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de O y N, en donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6; y Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.