Patent AR-078187-A1 (AR)
Title: Derivados heterociclicos de benzoxazepina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer.
Inventor: OLIVERO ALAN G
Filed: 2010-09-27
Abstract: Dichos compuestos tienen actividad anticancerosa y, más específicamente, inhiben la actividad de la quinasa PI3. Reivindicacion 1: Compuestos de la formula (1) estereoisomeros, isomeros geométricos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; B es un anillo pirazolilo, imidazolilo o triazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina y elegido entre las estructuras de formulas (2); R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(alquileno C1-12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-12)OR10, -NR12(alquileno C1-12)C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)R10, alquilo C1-12, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, arilo C6-20, heteroarilo C1-20, -(carbociclilo C3-12)-(alquilo C1-12), -(heterociclilo C2-20)-(alquilo C1-12), -(arilo C6-20)-(alquilo C1-12), -(heteroarilo C1-20)-(alquilo C1-12), -(alquileno C1-12)-(carbociclilo C3-12), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-(carbociclilo C3-12), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-C(=O)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)-(heteroarilo C1-20), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-(alquilo C1-12), -(alquileno C1-12)-(arilo C6-20)-(alquilo C1-12), -(alquileno C1-12)-(heteroarilo C1-20)-(alquilo C1-12) , -(alquileno C1-12)-C(=O)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-12)-NR10R11, -(alquileno C1-12)NR12C(=O)R10, -(alquileno C1-12)OR10, -(alquileno C1-12)-NR10-(alquileno C1-12)-(heteroarilo C1-20), -(alquileno C1-12)-NR10-(alquileno C1-12)-(heterociclilo C1-20), -(alquileno C1-12)-NR10-(alquileno C1-12)-NHC(=O)-(heteroarilo C1-20), -(alquileno C1-12)-(hetero- ciclilo C2-20)-NR10R11 y -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-(alquilo C1-12)-NR10R11, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11, oxo y -OR10; A se elige entre -C(=O)NR5R6, -NR5R6, arilo C6-20, heterociclilo C2-20 y heteroarilo C1-20, dichos arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10) NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(alquileno C1-12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-12)OR10, -NR12(alquileno C1-12)C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)R10, alquilo C1-12, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, arilo C6-20, heteroarilo C1-20, -(carbociclilo C3-12)-(alquilo C1-12), -(heterociclilo C2-20)-(alquilo C1-12), -(arilo C6-20)-(alquilo C1-12), -(heteroarilo C1-20)-(alquilo C1-12), -(alquileno C1-12)-(carbociclilo C3-12), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-(carbociclilo C3-12), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-C(=O)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)-(heteroarilo C1-20), -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-(alquilo C1-12), -(alquileno C1-12)-(arilo C6-20)-(alquilo C1-12), -(alquileno C1-12)-(heteroarilo C1-20)-(alquilo C1-12) , -(alquileno C1-12)-C(=O)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-12)-NR10R11, -(alquileno C1-12)NR12C(=O)R10, -(alquileno C1-12)OR10, -(alquileno C1-12)-NR10-(alquileno C1-12)-(heteroarilo C1-20), -(alquileno C1-12)-NR10-(alquileno C1-12)-(heterociclilo C1-20), -(alquileno C1-12)-NR10-(alquileno C1-12)-NHC(=O)-(heteroarilo C1-20), -(alquileno C1-12)-(hetero- ciclilo C2-20)-NR10R11 y -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20)-(alquilo C1-12)-NR10R11, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11, y -OR10; R5 se elige entre H y alquilo C1-12 opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 y -S(O)2CH3; R6 se elige entre alquilo C1-12, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, heteroarilo C1-20 y arilo C6-20, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -C(=O)NR10(alquileno C1-12)NR10R11, fenilo, piridinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-2-ilo, 1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, -C:::CR13, -CH=CHR13 y -C(=O)NR10R11; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un heterociclilo C2-20 o heteroarilo C1-20 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C6H5, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-furano-carbonilo, 2-metoxi-fenilo, benzoílo, ciclopropilmetilo, (tetra-furan-2- il)metilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazina-carbonilo, pirrolidina-1-carbonilo, ciclopropanocarbonilo, 2,4-difluor-fenilo, piridin-2-ilmetilo, morfolin-4-ilo, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -COCH3, -COCH(CH3)2,-NO2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 y -S(O)2CH3; R10, R11 y R12 se eligen con independencia entre H, alquilo C1-12, -(alquileno C1-12)-(heterociclilo C2-20), -(alquileno C1-12)-(arilo C6-20), -(alquileno C1-12)-(carbociclilo C3-12), alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, arilo C6-20 y heteroarilo C3-20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, =O (oxo), -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OP(O)(OH)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, oxetanilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y 4-morfolinilo; o R10 y R11 si están unidos a un átomo de nitrogeno, entonces junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo C2-20 o heteroarilo C1-20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH y -C(CH3)2OH; y R13 se elige entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 y -S(O)2CH3.