Patent AR-054391-A1 (AR)
Title: Procedimiento para la preparacion de 3,7- dihidroxi-1,5-diazaciclooctanos
Filed: 2006-06-12
Abstract: Se proveen procedimientos para la preparacion de varios compuestos, que incluyen los compuestos de las formulas (1), (4) y (7), o sales y/o solvatos de éstos, donde dichos compuestos son intermediarios utiles en la síntesis de ciertas oxabispidinas que tienen actividad antiarrítmica, tal como compuestos de la formula (11). Reivindicacion 1: Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (1), o una sal y/o un solvato de éste, donde R1 representa un grupo protector amino o un fragmento estructural de la formula (2) en la cual R2 representa H, halo, alquilo C1-6, -OR5, -E-N(R6)R7 o, conjuntamente con R3, representa =O; R3 representa H, alquilo C1-6 o, conjuntamente con R2, representa =O; R5 representa H, alquilo C1-6, -E- arilo -E-Het1, -C(O)R8a, -C(O)OR8b o -C(O)N(R9a)R9b; R6 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo -E-Het1, -C(O)R8a, -C(O)OR8b, -S(O)2R8c, -[C(O)]pN(R9a)R9b o -C(NH)NH2; R7 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo o -C(O)R8d; R8a hasta R8d representa independientemente, cada vez que ocurre cuando se usa aquí, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R8a y R8d representan independientemente H; R9a y R9b independientemente representan, cada vez que ocurren cuando se usan aquí, H o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het4), arilo, Het5, o conjuntamente representa alquileno C3-6, opcionalmente interrumpido con átomo O; E representa, cada vez que ocurre cuando se usa aquí, un enlace directo o alquileno C1-4; p representa 1 o 2;A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R10a)-, -J-S(O)2N(R10b)-, -J-N(R10c)S(O)2- o -J-O- (donde en los ultimos cuatro grupos -J está unido al N de la oxabispidina); B representa -Z-{[C(O)]aC(H)(R11ab-, -Z[C(O)]cN(R11b)-, -Z-N(R11c)S(O)2-, -Z-S(O)2N(R11d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (donde en los ultimos seis grupos, Z está unido al átomo de C portador de R2 y R3), -N(R11e)-Z-, -N(R11f)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R11g)-Z- o -N(R11h)C(O)O-Z- (donde en estos ultimos cuatro grupos, Z está unido al grupo R4); J representa alquileno C1-6 opcionalmente interrumpido con -S(O)2N(R10d)- o -N(R10e)S(O)2- y/o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo y amino; Z representa un enlace directo o alquileno C1-4, opcionalmente interrumpido con -N(R11i)S(O)2- o -S(O)2N(R11j)-; a, b y c representan independientemente 0 o 1; n representa 0, 1 o 2; R10a a R10e representan independientemente, ada vez que ocurre cuando se usan aquí, H o alquilo C1-6; R11a representa H o, conjuntamente con un sustituyente en posicion orto unico en el grupo R4 (orto- relativo a la posicion en la cual está unido el grupo B), R11a representa alquileno C2-4 opcionalmente interrumpido o terminado con O, S, N(H) o N(alquilo C1-6); R11b representa H, alquilo C1-6 o, conjuntamente con un sustituyente en posicion orto unico en el grupo R4 (orto- en relativo a la posicion a la cual está unido el grupo B), R11b representa alquileno C2-4; R11c a R11j representan independientemente, cada vez que ocurren cuando se usan aquí, H o alquilo C1-6; R4 representa fenilo o piridilo, donde ambos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6 (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR12a), alcoxi C1-6, -N(R13a)R13b, -C(O)R13c, -C(O)OR13d, -C(O)N(R13e)R13f, - N(R13g)C(O)R13h, -N(R13i)C(O)N(R13j)R13k, -N(R13m)S(O)2R12b, -S(O)2N(R13n)R13o, -S(O)2R12c, -OS(O)2R12d y/o arilo; y un sustituyente en posicion orto (orto en relacion a la union de B) puede (i) conjuntamente con R11a, representar alquileno C2-4 opcionalmente interrumpido o terminado con O, S, N(H) o N(alquilo C1-6), o (ii) conjuntamente con R11b, representar alquileno C2-4; R12a a R12d representan independientemente alquilo C1-6; R13a y R13b representan independientemente H, alquilo C1-6 o conjuntamente representan alquileno C3-6, lo cual da como resultado un anillo que contiene N de 4 a 6 miembros; R13c a R13o representan independientemente H o alquilo C1-6; y Het1 a Het5 representan independientemente, cada vez que ocurren cuando se usan aquí, grupos heterocíclicos de 5 a 12 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y/o S, donde los grupos heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, ariloxi, -N(R14a)R14b, -C(O)R14c, -C(O)OR14d, -C(O)N(R14e)R14f, -N(R14g)C(O)R14h, -S(O)2N(R14i)(R14j) y/o -N(R14k)S(O)2R14l; R14a a R14l representan independientemente alquilo C1-6, arilo o R14a a R14k representan independientemente H; con la condicion de que: (a) cuando R3 representa H o alquilo 1-6 y A representa -J-N(R10a)- o -J-O-, entonces: (i) J no representa alquileno C1 o 1,1-alquileno C2-6; y (ii) B no representa -N(R11b)-, -N(R11c)S(O)2- , -S(O)n-, -O-, -N(R11e)-Z-, -N(R11f)S(O)ö-Z- o -N(R11h)C(O)O-Z-; y (b) cuando R2 representa -OR5 o -E-N(R6)R7 donde E representa un enlace directo, entonces: (i) A no representa un enlace directo, -J-N(R10a)-, -J-S(O)2N(R12b)- o -J-O-; y (ii) B no representa -N(R11b)-, -N(R11c)S(O)2--S(O)n-, -O-, -N(R11e)-Z-, -N(R11f)S(O)2-Z-, o -N(R11h)C(O)O-Z-; y (c) cuando A representa -J-N(R10c)S(O)2, entonces J no representa alquileno C1 o 1,1-alquileno C2-6; y (d) cuando R3 representa H o alquilo C1-6 y A representa -J-S(O)2N(R10b), entonces B no representa-N(R11b)-, -N(R11c)S(O)2--S(O)n-, -O-, -N(R11e)-Z-, -N(R11f)S(O)2-Z-, o -N(R11h)C(O)O-Z-; y donde cada grupo arilo y ariloxi, a menos que se especifique lo contrario, están opcionalmente sustituidos; donde dicho procedimiento comprende la reaccion en presencia de un sistema solvente acuoso de: un equivalente de un compuesto de formula (3) H2N-R1, o una al y/o solvato de éste, donde R1 es al cual se ha definido anteriormente, con por lo menos dos equivalentes de un compuesto de la formula (4) donde L1 representa un grupo saliente, y por lo menos dos equivalentes de base, donde la reaccion se lleva a cabo por adicion de base a una mezcla acuosa de los compuestos de las formulas (3) y (4), donde el período de adicion de base comprende: (a) un período, durante el cual el pH de la mezcla de reaccion se eleva hasta entre pH 10 y pH 13; y luego (b) un segundo período, durante el cual el pH de la mezcla de reaccion se controla de manera de mantenerlo entre pH 10 y pH 13, donde la relacion de tiempo del primer al segundo período es de 1:5 o menos.