Patent ES-2615738-T3 (ES)
Title: Compuestos de pirrolidinil urea, pirrolidinil tiourea y pirrolidinil guanidina como inhibidores de trkA quinasa
Inventor: ALLEN SHELLEY
IPC: A61K31/496
Filed: 2012-05-09
Granted: 2017-06-08
Abstract: Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o estereoisómeros, tautómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: el resto Y-B y el resto NH-C(>=X)-NH están en la configuración trans; Ra, Rb, Rc 10 y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo(1-3C); X es O, S o NH; R1 es (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), (trifluorometoxi)alquilo(1-6C), (sulfanil 1-3C)alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1- 6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluoroalquilo(2-6C), pentafluoroalquilo(2-6C), cianoalquilo(1- 6C), aminocarbonilalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), dihidroxialquilo(2-6C), alquilo(1-6C), (alquilamino1- 3C)alquilo(1-3C), (alcoxicarbonil1-4C)alquilo(1-6C), aminoalquilo(1-6C), hidroxi(alcoxi1-3C)alquilo(1-6C), di(alcoxi1-3C)alquilo(1-6C), (alcoxi 1-3C)trifluoroalquilo(1-6C), hidroxitrifluoroalquilo(1-6C), (alcoxicarbonil 1- 4C)(alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), hidroxicarbonil(alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), hetAr5(CH2)0-1 o Ar5(CH2)0-1; R2 es H, F u OH; Y es un enlace, -O- u -OCH2-; B es Ar1, hetAr1, alquilo 1-6C o alcoxi(1-6C); Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), alquilo(1-6C) y CN; hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O, y está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo(1-2C); El Anillo C es fórmula C-1, C-2 o C-3**Fórmula** R3 es H, alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), Ar2, hetCyc1, cicloalquilo(3-7C) o hetAr2; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) e hidroximetilo; hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno; R4 es H, OH, alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluoroalquilo(2-6C), pentafluoroalquilo(2-6C), cianoalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), dihidroxialquilo(2-6C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), aminoalquilo(1-6C), aminocarbonilalquilo(1-6C), alquilsulfonamido(1-3C)alquilo(1-6C), sulfamidoalquilo(1-6C), hidroxicarbonilalquilo(1-6C), hetAr3alquilo(1-6C), Ar3alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), monofluoroalcoxi(1-6C), difluoroalcoxi(1-6C), trifluoroalcoxi(1-6C), tetrafluoroalcoxi(2-6C), pentafluoroalcoxi(2- 6C), cianoalcoxi(1-6C), hidroxialcoxi(1-6C), dihidroxialcoxi(2-6C), aminoalcoxi(2-6C), aminocarbonilalcoxi(1-6C), hidroxicarbonilalcoxi(1-6C), hetCyc2alcoxi(1-6C), hetAr3alcoxi(1-6C), Ar3alcoxi(1-6C), (alcoxi 1-4C)alcoxi(1-6C), (alquilsulfonil 1-3C)alcoxi(1-6C), cicloalquilo(3-6C) [opcionalmente sustituido con F, OH, (alquilo 1-6C), alcoxi(1- 6C) o (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C)], hetAr4, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (alcoxicarbonilo 1-4C)alcoxi(1-6C), hidroxicarbonilalcoxi(1-6C), aminocarbonilalcoxi(1-6C), hetCyc2C(>=O)alcoxi(1-6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alcoxi(1- 6C), hidroxitrifluoroalcoxi(1-6C), alquilsulfonamido(1-3C)alcoxi(1-6C), alquilamido(1-3C)alcoxi(1-6C), di(alquil 1- 3C)aminocarboxi, hetCyc2C(>=O)O-, hidroxidifluoroalquilo(1-6C), (alquilcarboxi 1-4C)alquilo(1-6C), alcoxicarbonilo(1-6C), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi 1-3C)aminocarbonilo, hetCyc3, halógeno, CN, trifluorometilsulfonil, N-(alquil 1-3C)piridinonilo, N-(trifluoroalquil 1-3C)piridinonilo, (alquilsiloxi 1-4C)alcoxi(1-6C), isoindolina-1,3-dionilalcoxi(1-6C) o N-(alquil 1-3C)oxadiazolonilo; hetCyc2 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O, y está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), (alquilcarboxi 1-4C)alquilo(1-6C) y acilo(1-6C); hetCyc3 es un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan de N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, CN, CF3, alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), acilo(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), trifluorometilsulfonilo y (alcoxi 1-4C)carbonilo; hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 átomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con alquilo(1-6C); Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi(1-4C); hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O y está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, hidroxialquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3- 6C), (cicloalquilo 3-6C)CH2- (cicloalquilo 3-6C)C(>=O)-, (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquilsulfonilo(1- 6C), NH2, (alquil 1-6C)amino, di(alquil 1-6C)amino, (trifluoroalcoxi 1-3C), trifluoroalquilo(1-3C) y metoxibencilo; o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tienen 1-3 átomos de nitrógeno del anillo; Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, CF3, CF3O-, alcoxi(1-6C), (alquilo 1-6C)OC(>=O)-, amino-carbonilo, alquiltio(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alquilo 1-6C)SO2-, HOC(>=O)- y (alcoxi 1-3C)(alquilo1-3C)OC(>=O)-; R5 es H, alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluoroalquilo(2- 6C), pentafluoroalquilo(2-6C), halógeno, CN, alcoxi(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-4C), (alquilo 1-4C)OC(>=O)-, alquiltio(1-6C), fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C)], cicloalquilo(3-4C), amino, aminocarbonilo o trifluoro(alquil 1-3C)amido; o R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), o R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que se selecciona de N, O o S, donde dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de (alquilo 1-6C)C(>=O)O-, acilo(1-6), alquilo(1-6C) y oxo, y dicho átomo del anillo de azufre está opcionalmente oxidado con S(>=O) o SO2; hetAr5 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O o S, donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C) y CF3; Ar5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), CF3O-, alcoxicarbonilo(1-4C) y aminocarbonilo; R3a es hidrógeno, halógeno, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno; R3b es hidrógeno, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno; R4a es hidrógeno, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, CF3, CF3O-, alcoxi(1-6C), (alquilo 1- 6C)OC(>=O)-, aminocarbonilo, alquiltio(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alquilo1-6C)SO2-, HOC(>=O)- y (alcoxi 1- 3C)(alquilo1-3C)OC(>=O)-], o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O y está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), (cicloalquilo 3-6C)CH2- (cicloalquilo 3-6C)C(>=O)-, (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), NH2, (alquil 1-6C)amino, di(alquil 1-6C)amino, (trifluoroalcoxi 1-3C)trifluoroalquilo(1-3C) y metoxibencilo; y R5a es hidrógeno, halógeno, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno.