Patent AR-037634-A1 (AR)
Title: Combinacion farmaceutica, una composicion farmaceutica, uso de un agonista del receptor de adenosina a2a y dispositivo de inhalacion
IPC: C07H19/16
Filed: 2002-12-04
Abstract: Reivindicación 1: Una combinación inhalada de (a) un agonista del receptor de adenosina A2a de fórmula (1) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque R1 es H, alquilo C1-6 o fluorenilo, estando dicho alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fenilo y naftilo, estando dichos fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo o ciano; (A) R2 es H o alquilo C1-6, R15 es H o alquilo C1-6 y x es (i) alquileno C2-3 no ramificado, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, o (ii) un grupo de fórmula -(CH2)n-W-(CH2)p en la que W es cicloalquileno C5-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, n es 0 ó 1 y p es 0 ó 1, o (B) R15 es H o alquilo C1-6; y R2 y X, tomados junto al átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, representan azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, o (C) R2 es H o alquilo C1-6, y R15 y X, tomados junto al átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, representan azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cualquiera de R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en un átomo de nitrógeno o de carbono de anillo con alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno de anillo con -NR6R7, O, R3 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o bencilo y R4 es (a) azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, bencilo, o het, (b) -(alquileno C2-6)-R8, (c) -(alquileno C1-6)-R13, o (d) alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8; R5 es CH2OH o CONR14R14; cada uno de R6 y R7 representa independientemente H o alquilo C1-6 o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R8 es (i) azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo o tetrahidroisoquinolin-1-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono de anillo con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, (alcoxi C1-6)(alquilo C1-6), R9R9N-(alquilo C1-6), fluoro(alquilo C1-6), -CONR9R9, -COOR9 o alcanoilo C2-5, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono de anillo no adyacente a un átomo de nitrógeno de anillo con fluoro(alcoxi C1-6), halo, -OR9, ciano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 o -NR9SO2R10, y estando dichos piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno de anillo no unido al grupo alquileno C2-6 con alquilo C1-6, fenilo, (alcoxi C1-6)(alquilo C2-6), R9R9N-(alquilo C1-6), fluoro(alquilo C1-6), alcanoilo C2-5, -COOR10, cicloalquilo C3-8, -SO2R10, -SO2NR9R9 o -CONR9R9, o (ii) NR11R12; R9 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o fenilo; R10 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o fenilo; R11 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o bencilo; R12 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, bencilo, fluoro(alquilo C1-6), -CONR9R9, -COOR10, alcanoilo C2-5 o -SO2NR9R9; R13 es (a) fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-3)-(alcoxi C1-6), halo, ciano, -(alquileno C1-3)-CN, -CO2H, -(alquileno C1-3)-CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -(alquileno C1-3)-CO2-(alquilo C1-6), -(alquileno C1-3)-NR14R14, -CONR14R14 o -(alquileno C1-3)-CONR14R14, o (b) azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-2-ilo, homopiperidin-3-ilo u homopiperidin-4-ilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, bencilo o het; R14 es H o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con ciclopropilo; m es 0, 1 o 2; Y es CO, CS, SO2, o C=N(CN), y "het", usado en la definición de R4 y R13, es un anillo de 4 a 6 miembros unido por C, heterociclo que tiene de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno de anillo o 1 o 2 heteroátomos de anillo, nitrogeno y 1 heteroátomo de anillo oxigeno o 1 azufre, opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-8, hidroxi, oxo, o halo; y (b) un agonista del receptor b2-adrenérgico. Reivindicación 6: Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque es para la administración simultánea, secuencial o por separado en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias u otra enfermedad inflamatoria. Reivindicación 7: Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un agonista del receptor de adenosina A2a de fórmula (1), según se define en la reivindicación 1, un agonista del receptor b2-adrenérgico y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para administración por vía inhalada en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias u otra enfermedad inflamatoria. Reivindicación 13: Un dispositivo de inhalación para la administración simultánea, secuencial o por separado de un agonista del receptor de adenosina A2a de fórmula (1), como se define en la reivindicación 1 y un agonista del receptor b2-adrenérgico, caracterizado porque es útil en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias u otra enfermedad inflamatoria.