Patent AR-042261-A1 (AR)
Title: Derivados de imidazol como inhibidores del factor xa ********* no publicar ***************** desistimiento voluntario ********* pasar a alejandra villoldo **********
IPC: C07D417/14
Filed: 2003-12-02
Abstract: La presente se refiere a compuestos que son farmacológicamente activos y muestran un intenso efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y la prevención de trastornos cardiovasculares como las enfermedades tromboembólicas o las reestenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de coagulación de la sangre factor Xa (FXa) y/o factor VIIa (FVIIa), y en general pueden ser aplicados en condiciones en las que está presente una actividad no deseada del factor Xa y/o del factor VIIa o para cuya curación o prevención se pretende una inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa. Se refiere además a procedimientos para preparar compuestos de fórmula (1), a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a preparados farmacéuticos que contienen tales compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) en la que R0 es 1) un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, por R8, 4) un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros, elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinoleílo, isoquinoleílo, benzotiofeno, quinazolinilo y fenilpiridilo, en donde dicho heterociclilo es no sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R8, o 5) un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos elegidos entre N, S u O, en donde dicho heterociclilo es no sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos con R8, y que está adicionalmente sustituido con un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos elegidos entre N, S u O, en donde dicho heterociclilo es no sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R8, R8 es 13) halógeno, 14) -NO2, 15) -CN, 16) -C(O)-NH2, 17) -OH, 18) -NH2, 19) -O-CF3, 20) un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre sí, con halógeno o -O-alquilo (C1-8), 21) alquilo (C1-8), en donde el alquilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre sí, con halógeno, NH2, -OH, o un resto metoxi, 22) -O-alquilo (C1-8), en donde el alquilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre sí, con halógeno, -NH2, -OH o un resto metoxi, 23) -SO2-CH3 o 24) -SO2-CF3, con la condición de que R8 es al menos un resto halógeno, C(O)-NH2 o -O-alquilo (C1-8), si R0 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros, Q es un enlace directo, alquileno (C0-2)-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-SO2-, alquileno (C1-6), -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n, -(CH2)m-CH(OH)(CH2)n, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-, alquileno (C2-3)-O-alquileno (C0-3)-, alquileno (C2-3)-S(O)-, alquileno (C2-3)-S(O)2-, -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n, alquileno (C2-3)-S(O)2-NH-(R10)-, alquileno (C2-3)-NR10- o alquileno (C0-3)-C(O)-O-, en donde R10 es como se definió anteriormente, y en donde n y m son independientemente entre ellos iguales o diferentes, y son los números enteros 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en donde los restos alquileno que están formados por -(CH2)m o -(CH2)n son no sustituidos o mono-, di- o tri-sustituidos independientemente entre sí con halógeno, -NH2 o -OH, o cicloalquileno (C3-6), en donde el cicloalquileno es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido independientemente entre sí con halógeno, -NH2 o -OH; R1 es un átomo de H, un alquilo (C1-4) en donde el alquilo es no sustituido o sustituido de una a tres veces con R13; alquileno (C1-3)-C(O)-NH-R0, alquileno (C1-3)-C(O)-O-R10, un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es mono-, di- o tri-sustituido independientemente entre ellos con R8, en donde R8 es como se definió anteriormente; un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos elegidos entre N, S u O; perfluoroalquileno (C1-3), alquileno (C1-3)-S(O)-alquilo (C1-4), alquileno (C1-3)-S(O)2-alquilo (C1-3), alquileno (C1-3)-S(O)2-N-(R4´)-R5´, alquileno (C1-3)-O-alquilo (C1-4), alquileno (C0-3)-cicloalquilo (C3-8) o alquileno (C0-3)-het, en donde het es un resto cíclico de 3 a 7 miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos elegidos entre N, S u O, en donde dicho resto cíclico es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido independientemente entre sí con R14, R4´ y R5´ son independientemente entre ellos iguales o diferentes y son un átomo de H o alquilo (C1-4), R2 es un enlace directo o alquileno (C1-4), o R1 y R3 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un grupo cíclico de 6 a 8 miembros, que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos elegidos entre N, S, u O, en donde dicho grupo cíclico es no sustituido o mono-, di-, o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14, o R1-N-R2-V puede formar un grupo cíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos elegidos entre N, S u O, en donde dicho grupo cíclico es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido independientemente entre sí con R14, R14 es halógeno, -OH, =O, alquilo (C1-8), alcoxi (C1-4), -NO2, alquilo (C0-4)-C(O)-O-R18, -CN, alquilo (C0-4)-N(R18)-R21, alquilo (C0-4)-O-R18, alquilo (C0-4)-het, alquilo (C0-8)-SO2, -SO2-alquilo (C1-4), -SO2-N(R18)-R21, -C(O)-NH-alquilo (C1-8), -C(O)-N[alquilo(C1-8)]2, NR18-C(O)-NH-alquilo (C1-8), -CO-NH2, -S-R18 o -NR18-C(O)-NH-[alquilo (C1-8)]2, en donde R18 y R21 son independientemente entre ellos un átomo de H, perfluoroalquilo (C1-3) o alquilo (C1-6), V es 1) un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos entre N, S u O, en donde dicho resto cíclico es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14, 4) un arilo de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14, o 5) un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros, en donde dicho heterociclilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14; G es un enlace directo, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-CHOH-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-,-(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n- o -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-; n y m son independientemente entre ellos iguales o diferentes y son los números enteros 0, 1, 2, 3,4 ,5, o 6. M es 1) un átomo de H, 9) alquilo (C1-8), en donde el alquilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14, 10) -C(O)-N(R11)-R12, 11) -(CH2)m-NR10, 12) un arilo de 6 a 14 miembros, en donde el arilo es no sustituido o mono, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14, 13) un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 15 miembros, en donde el heterociclilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14, 14) cicloalquilo (C3-8), en donde dicho cicloalquilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14, o 15) un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos elegidos entre N, S u O, en donde dicho resto cíclico es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R14, en donde R14 se definió anteriormente. R3 y R4 son independientemente entre ellos iguales o diferentes y son: 27) un átomo de H, 28) un halógeno, 29) alquilo (C1-4), en donde el alquilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R13, 30) perfluoroalquilo (C1-3), 31) fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R13, 32) alquileno (C0-4)-O-R19, en donde R19 es f) un átomo de H, g) alquilo (C1-4), en donde el alquilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R13, o h) fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R13, i) -CF3, o j) -CHF2. 33) -NO2, 34) -CN, 35) -SOs-R11, en donde s es 1 o 2, 36) -SOt-N-(R11)-R12, en donde t es 1 o 2, 37) alquileno (C0-4)-C(O)-R11, 38) alquileno (C0-4)-C(O)-O-R11, 39) alquileno (C0-4)-C(O)-N(R11)-R12, 40) alquileno (C0-4)-N(R11)-R12, 41) -N(R10)-SO2-R10, 42) -S-R10, 43) alquileno (C0-2)-C(O)-O-alquileno (C2-4)-O-C(O)-alquilo (C1-4), 44) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-R17, 45) alquileno (C0-2)-C(O)-O-alquileno (C2-4)-O-C(O)-O-alquilo (C1-6), 46) -C(O)-O-C(R15,R16)-O-C(O)-O-R17, 47) alquileno (C0-4)-arilo (C6-14), en donde el arilo es mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R13, 48) alquileno (C0-4)-heterociclilo (C4-15), en donde el heterociclilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R13, 49) alquileno (C0-4)-cicloalquilo (C3-8), en donde el cicloalquilo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R13, o 50) alquileno (C0-4)-het, en donde het es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido, independientemente entre ellos, con R13,o 51) alquileno (C0-4)-O-CH2-perfluoroalquileno (C1-3)-CH2-O-alquilo (C0-4), o 52) un resto del grupo de fórmulas (2), en donde Me es metilo, o si dos restos -OR19 están unidos a átomos adyacentes, pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, que es no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con R13; R11 y R12 son independientemente entre ellos iguales o diferentes y son 9) un átomo de H