Patent AR-030026-A1 (AR)
Title: Nuevos derivados de acidos carboxilicos con anillo de pirimidina 5,6-sustituido, su uso para preparar medicamentos y combinaciones y preparados farmaceuticos que los comprenden
IPC: A61P9/10
Filed: 2000-07-17
Abstract: Compuestos derivados de ácido carboxílicos con anillo de pirimidina 5,6 sustituido que responden a la formula 1 en donde R1 representa un tetrazol o un grupo: -C(:O)R en donde R tiene el siguiente significado: a) un radical OR7, en donde R7 significa: hidrogeno, el cation de un metal alcalino, el cation de un metal alcalinotérreo, un ion amonio orgánico fisiologicamente tolerable, como alquilamonio C1-4 terciario o el ion amonio; cicloalquilo-C3-8, alquilo C1-8, CH2-fenilo que puede estar sustituido por uno o varios de los siguientes restos: halogeno, nitro, ciano, alquiloC1-4, halogenoalquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, amino, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, un grupo alquenilo-C3-6, o alquinilo C3-6, pudiendo llevar estos grupos a su vez uno a cinco átomos de halogeno; R7 puede ser además un radical fenilo, que puede llevar uno a cinco átomos de halogeno y/o uno a tres de los siguientes restos nitro, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, amino, NH (alquilo C1-4), N (alquilo C1-4)2; un sistema heteroaromático de 5 miembros, ligado a través de un átomo de nitrogeno, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, que puede llevar a uno a dos átomos de halogeno, o uno a dos grupos alquilo C1-4 o uno a dos grupos alcoxi C1-4, formula 2 en la cual K puede tomar los valores 0, 1 y 2, p los valores 1, 2, 3, 4 y R8 representa: alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o fenilo, que puede ser sustituido por uno o más, por ej. uno a tres de los siguientes restos: halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, mercapto, amino, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2; d) un resto formula 3 en donde R9 significa: alquilo-C1-4, alquenilo-C3-6, alquinilo-C3-8, pudiendo estos restos llevar a un resto alcoxi C1-4, alquiltio C1-4 y/o fenilo, como se indico bajo c); fenilo, que puede ser sustituido por uno a tres de los siguientes restos; halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, mercapto, amino, NH (alquilo C1-4), N (alquilo C1-4)2; R2 significa hidroxi, NH2, NH(alquilo C1-4)2, alquilo-C1-4, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, hidroxialquilo-C1-4, halogenoalquilo-C1-4, alcoxi-C1-, halogenoalcoxi-C1-4, alquiltio-C1-4, o CR2 forma junto con CR3 un anillo alquileno o alquenileno de 5 a 6 miembros, que puede ser sustituido por uno o dos grupos alquilo-C1-4, y en donde uno o más grupos metileno pueden ser reemplazados por oxígeno, azufre, -NH o -N(alquilo-C1-4). R3 significa hidroxi, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, halogeno, alquilo-C1-4, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, alqueniloxi-C3-6, alquilcarbonilo-C1-4, alcoxi-carbonilo-C1-4, hidroxialquilo-C1-4, halogenoalquilo-C1-4, alcoxi-C1-4, halogenoalcoxi-C1-4, -NH-O-alquilo-C1-4, alquiltio-C1-4, o CR3 forma junto con CR2, como se indico bajo R2 un anillo de 5 a 6 miembros R4 y R5 (que pueden ser iguales o diferentes): significan fenilo o naftilo, que pueden ser sustituidos una o más veces por uno de los siguientes restos: halogeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, fenoxi, alquiltio C1-4, amino, NH (alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2; o fenilo o naftilo, que pueden estar unidos entre sí en posicion orto, a través de una union directa, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo SO2, NH o N-alquilo; o cicloalquilo C3-7; R6 significa hidrogeno; alquilo C1-8, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 o cicloalquilo C3-8, pudiendo cada uno de estos restos ser sustituido una o más veces por hidroxi, mercapto, carboxi, halogeno, nitro, ciano, alcoxi C1-4, alqueniloxi C3-6, alquiniloxi C3-6, alquiltio C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, NH carbonilo (alquilo C1-4), Ncarbonilo(alquilo C1-4)2, alquilcarbonilalquilo C3-8, amino, NH (alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, fenoxi o fenilo, pudiendo ser sustituidos una o más veces los restos arilo mencionados; fenilo o naftilo que pueden ser sustituidos por uno o más de los siguientes restos: halogeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, o dioxometileno o dioxoetileno; un sistema heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene uno a tres átomos de nitrogeno y/o un átomo de azufre u oxígeno y que puede llevar uno a cuatro átomos de halogeno y/o uno a dos de los siguientes restos: alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alquiltio, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, siendo posible que los restos fenilo lleven a su vez uno a cinco átomos de halogeno y/o uno a tres de los siguientes restos; alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4 y/o alquiltio C1-4; Z es azufre u oxígeno, así como también las sales fisiologicamente aceptables, las formas tautomeras y las formas enantioméricamente y diastereoméricamente puras. Uso de los compuestos de formula 1 para preparar medicamentos para el tratamiento de enfermedades en las cuales hay niveles aumentados de endotelina, o bien la endotelina contribuye al desarrollo y/o al progreso de las mismas. Combinaciones de los compuestos de formula 1 y uno o más ingredientes activos seleccionados entre: inhibidores del sistema de renina-angiotensina, tales como inhibidores de renina, antagonistas de angiotensina 2, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE); inhibidores de ACE/endopeptidasa neutra (NEP) mixtos, bloqueadores B, diuréticos, antagonistas de calcio y sustancias bloqueadoras de VEGF. Preparados farmacéuticos para la administravion peroral y parenteral, que comprenden por dosis unitaria, además de los auxiliares farmacéuticos convencionales, por lo menos un compuesto de formula 1.