Patent AR-035721-A1 (AR)
Title: Indolinonas 4-aril sustituidas; sus composiciones farmaceuticas y metodo para modular la actividad catalitica de una proteina quinasa
IPC: A61K31/541
Filed: 2001-12-20
Abstract: 4-Arilindolinonas, capaces de modular la senal de transducción de proteína quinasas a fin de regular, modular y/o inhibir la proliferación celular anormal, de fórmula (1) donde: R1 es un sustituyente arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, -OR6, -COR6, -COOR6, -OCOR6, -CONR6R7, -R6NCOR7, -NR6R7, -CN, -NO2, -CX3, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2OR6, -SO2NR6R7, -R6NSO2R7, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido adicionalmente por uno o más de R2, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido adicionalmente por uno o más de R2, alquinilo inferior, alquinilo inferior sustituido adicionalmente por uno o más de R2, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido adicionalmente por uno o más de R2, anillo heterociclilo, anillo heterociclilo sustituido adicionalmente por uno o más de R2, arilo, arilo heterociclilo sustituido adicionalmente por uno o más de R2; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OR6, -COR6, -COOR6, OCOR6, -CONR6R7, -R6NCOR7, -NR6R7, -CN, -NO2, -CX3, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2OR6, -SO2NR6R7, -R6NSO2R7, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterociclo y arilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OR6, -COR6, -COOR6, -OCOR6, -CONR6R7, -R6NCOR7, -NR6R7, -CN, NO2, -CX3, -SR6, -SOR6, SO2R6, -SO2OR6, -SO2NR6R7, R6NSO2R7, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, anillo heterociclo, un anillo heterociclo adicionalmente sustituido por uno o más de R2, y arilo; donde dicho alquilo inferior es adicionalmente sustituido por -CONR6R7, NR6R7, -SO2R6, R6NSO2R7 o -SO2NR6R7; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -COR6, -COOR6, -OCOR6, -CONR6R7, -R6NCOR7, -NR6R7, -CN, -NO2, -CX3, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2OR6, -SO2NR6R7, -R6NSO2R7, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterociclo y arilo, donde dicho alquilo inferior es adicionalmente sustituido por -CONR6R7, NR6R7, -SO2R6, R6NSO2R7 o -SO2NR6R7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR6, -COR6, -COOR6, OCOR6, -CONR6R7, -R6NCOR7, -NR6R7, -CN, -NO2, -CX3, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2OR6, -SO2NR6R7, -R6NSO2R7, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterociclo y arilo, con la salvedad de que uno o más de uno entre R3, R4 y R5 sea hidrógeno, R3 y R4 ó R4 y R5 pueden estar ligados para formar un anillo de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO y SO2, que puede contener uno o dos enlaces dobles y puede estar adicionalmente sustituido por uno o más entre -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CR6R7, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-NSO2R6R7 ó -(CH2)n-C(O)-R6 donde n es 0-4; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OR2, -CX3, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterociclo y arilo; donde alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, heterociclo y arilo pueden ser adicionalmente sustituidos por uno o más entre (i) NR12R13, (ii) hidroxilo, (iii) halo, (iv) un anillo heterociclo, (v) alquilo inferior, (vi) -C(O)-NR12R13, (vii) -OR12, (viii) -SO2R12R13, o (ix) -COR6, donde dicho anillo heterociclo (iv) puede ser adicionalmente sustituido por uno o más entre alquilo inferior, -COR12, -NR12COR13, halógeno, -OR12, CX3, -C(O)NR12R13, SO2R12R13, ó -SO2NR12R13, o R6 y R7 pueden estar unidos para formar un anillo de 4-, 5- o 6- miembros opcionalmente conteniendo un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O, S y SO2 que pueden ser adicionalmente sustituidos por -CONR12R13, alquilo inferior, hidroxi, -(CH2)n-NR12R13-(CH2)n-heterociclo, -(CH2)n-C(O)-NR12R13, -(CH2)nSO2R12R13, o -(CH2)nNSO2R12R13, donde dicho heterociclo puede ser adicionalmente sustituido por halo, alquilo inferior, -COR12, hidroxi, -C(O)-N-R12R13, -OR12, -SO2R12R13, o -SO2NR12R13, X es flúor, cloro, bromo o yodo; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CX3, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterociclo y arilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CX3, perfluoroalquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterociclo y arilo; R12 y R13 pueden estar unidos para formar un anillo de 4-, 5- o 6- miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, S, SO y SO2 que puede contener uno o dos enlaces dobles; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. Las 4-aril indolinonas exhiben modulación de la actividad catalítica de PKs y tienen un efecto saludable contra desórdenes relacionados con la actividad anormal de PK. Esta familia de compuestos modulan la actividad catalítica de tirosina quinasa de receptor (RTKs), tirosina quinasas celulares (no receptor) (CTKs) y serina -treonina proteína quinasas (STKs). También se describen métodos para modular la actividad catalítica de proteína quinasas y para el tratamiento de afecciones relacionadas con proteína quinasa, como así también las composiciones farmacéuticas que comprende 4-aril indolinonas.