Patent AR-080189-A2 (AR)
Title: Acidos carboxilicos macrociclicos y acilsulfonamidas como inhibidores de la replicacion del vhc
IPC: A61K/
Filed: 2011-02-16
Abstract: Se incluyen composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto y además provee métodos de tratamiento, que incluyen métodos para el tratamiento de la infeccion por el virus de la hepatitis C y métodos para el tratamiento de fibrosis hepática, los métodos, en general, involucran la administracion a un individuo que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto o composicion. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1), (2) o (3), en las cuales: (a) R1 y R2 son cada uno independientemente H, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, arilo C6 o 10, piridilo, pirimidilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, CHnNR6R7, OCHnR6R7, o OCHnR9 donde R9 es imidazolilo o pirazolilo; dichos tienilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo y oxazolilo en la definicion de R1 y R2 están opcionalmente sustituidos con hasta dos halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dichos arilo C6 o 10, piridilo, fenoxi y tiofenoxi en la definicion de R1 y R2 están opcionalmente sustituidos con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (b) m = 0, 1 o 2; (c) R4 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10 fenilo o bencilo, dicho fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (d) R5 es alquilo C1-6, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8, o (CO)CHR21NH(CO)R22; (e) R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10 o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R6 y R7 se toman junto con el nitrogeno al cual están unidos para formar indolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo; (f) R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6 o fenilo; o R8 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R8 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos fluoro; o R8 es un anillo de tetrahidrofurano enlazado a través de la posicion C3 o C4 del anillo de tetrahidrofurano; o R8 es un anillo de tetrahidropiranilo enlazado a través de la posicion C4 del anillo de tetrahidropiranilo; (g) Y es una sulfonimida de formula -C(O)NHS(O)2R9, donde R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, o fenilo, o R9 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R9 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos fluoro, NR6R7, o (CO)OH, o R9 es un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido hasta dos veces con halo, ciano, nitro, hidroxilo, o alcoxi C1-6; o Y es un ácido carboxílico o su sal aceptable para uso farmacéutico; (h) R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, arilo C6 o 10, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, o fenilo; o R14 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10 alquenilo, C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o 10, en la definicion de R10 y R11 está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R10 y R11 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o R10 y R11 se combinan como O; (i) p = 0 o 1; (j) R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, arilo C6 o 10, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6 o fenilo; o R14 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o 10, en la definicion de R12 y R13 está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R12 y R13 se toman junto con el carbono al cual están unidos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o R12 y R13 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente sustituido con (CH2)nOR8; (k) R20 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, arilo C6 o 10, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14 donde R14 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6 o fenilo; o R14 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; dicho arilo C6 o 10, en la definicion de R12 y R13 está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (l) n = 1 - 4; (m) V se selecciona de O, S o NH; (n) cuando V es O o S, W se selecciona de O, NR15 o CR15; cuando V es NH, W se selecciona de NR15 o CR15, donde R15 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (o) la línea punteada representa un doble enlace opcional; (p) R21 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o fenilo; o R21 es arilo C6 o 10 el cual está opcionalmente sustituido con hasta tres halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; o R21 es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furanilo tiazolilo, oxazolilo, fenoxi, tiofenoxi; (q) R22 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcicloalquilo C4-10, los cuales están todos opcionalmente sustituidos de una a tres veces con halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, o fenilo; y (r) Z es un sistema de anillos de arilo o heteroarilo fusionado o anexado; con la condicion de que el compuesto no sea el éster 14-ter-butoxicarbonilamino-4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-18-ilo del ácido (1S,4R,6S,14S,18R)-4-fluor-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (Compuesto AR 00334191).