Patent AR-049662-A1 (AR)
Title: Derivados de 1,3-fenilendiamina con efecto inhibitorio de b-raf; un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer
Inventor: AQUILA BRIAN
IPC: C07D413/04
Filed: 2005-07-01
Abstract: Derivados de 1,3-fenilendiamina que poseen actividad inhibidora de B-Raf y por lo tanto son utiles por su actividad anticancerosa, también se proveen procesos para la elaboracion de dichos compuestos químicos, con composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la produccion de un medicamento con efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1), en donde: El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R3; R1 es un sustituyente sobre carbono y se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R4- o heterociclil-R5-; en donde R1 puede estar optativamente sustituido sobre carbono por uno o más R6; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R7; R2 se selecciona entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R8- o heterociclil-R9-; en donde R2 puede estar optativamente sustituido sobre carbono por uno o más R10; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R11; X1 es N y X2, X3, X4 y X5 son en forma independiente CR12; o dos X1, X2, X3, X4 y X5 son N; los otros X1, X2, X3, X4 y X5 son en forma independiente CR12; n se selecciona entre 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R6 y R10 se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1- 6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R13- o heterociclil-R14-; en donde R6 y R10 en forma independiente entre sí pueden estar optativamente sustituidos sobre carbono por uno o más R15; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R16; R12 se selecciona en forma independiente entre hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R17- o heterociclil-R18-; en donde R12 en forma independiente entre sí pueden estar optativamente sustituidos sobre carbono por uno o más R19; y donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R20; R19 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1- 6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6S(O)a en donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoilo, C1-6 alquilsulfonilamino, carbociclil-R21- o heterociclil-R22-; en donde R19 puede estar optativamente sustituido sobre carbono por uno o más R23; y en donde si dicho heterociclilo contiene una porcion -NH- dicho nitrogeno puede estar sustituido optativamente por un grupo seleccionado entre R24; R4, R5, R8, R9, R13, R14, R17, R18, R21 y R22 se seleccionan en forma independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R25)-, -C(O)-, -N(R26)C(O)-, -C(O)N(R27)-, -S(O)s-, -SO2N(R28)- o -N(R29)SO2-; en donde R25, R26, R27, R28 y R29 se seleccionan en forma independiente entre hidrogeno o alquilo C1-6 y s es 0-2; R3, R7, R11, R16, R20 y R24 se seleccionan en forma independiente entre alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, N-(alquil C1- 6)carbamoilo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; R15 y R23 se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N- etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; o su sal aceptable para uso farmacéutico; con la salvedad de que dicho compuesto no sea 4-amino-2-(metiltio)-N-(2-metil-5-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}fenil)pirimidin-5-carboxamida. Reivindicacion 9: Un proceso para preparar un compuesto de formula (1), de acuerdo con la cláusula 1 o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, donde las variables, salvo que se indique de otro modo, tienen los valores indicados en la cláusula caracterizado porque comprende los pasos de: Proceso a) hacer reaccionar una amina de la formula (2), con un ácido de formula (3), o un derivado ácido activado del mismo; Proceso b) hacer reaccionar una amina de formula (4), con un ácido de formula (5), o un derivado ácido activado del mismo; y a continuacion, si es necesario: i) convertir un compuesto de la formula (1) en otro compuesto de la formula (1), ii) eliminar los grupos protectores, si los hubiere, iii) formar una sal aceptable para uso farmacéutico.