Patent AR-051403-A1 (AR)
Title: Derivados de purina, purinona y deazapurina como inhibidores de la actividad de la protein quinasa; metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la protein quinasa a y b.
Inventor: BERDINI
Filed: 2005-10-25
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la proteínquinasa A y B. Reivindicacion 1: Un compuesto para usar en la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad o condicion mediada por la proteína quinasa B, caracterizado porque responde a la formula (1), o sus sales, solvatos tautomeros o N-oxidos, donde T es N o un grupo CR5; J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C(R6), (R7)C=N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N=N y (R7)C=C(R6); A es un grupo saturado de union a hidrocarburo que contiene entre 1 y 7 átomos de C, donde el grupo de union tiene una longitud máxima de cadena de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud máxima de cadena de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, en donde uno de los átomos de C en el grupo de union opcionalmente se puede reemplazar por átomos de O o de N; y en donde los átomos de C del grupo de union A opcionalmente pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, F e hidroxi, con la salvedad de que el grupo hidroxi cuando está presente no esté ubicado en un átomo de C alfa con respecto al grupo NR2R3 y con la salvedad de que el grupo oxo cuando está presente esté ubicado en un átomo de C alfa con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico o un grupo acíclico X-G en donde X se selecciona entre CH2,O, S y NH y G es una cadena C1-4 alquileno en donde uno de los átomos de C se reemplaza opcionalmente por O, S o NH; R1 es H o un grupo arilo o heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan en forma independiente entre H, C1-4 hidrocarbilo y C1-4 acilo en donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre F, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico; o R2 y R3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo monocíclico heterocíclico saturado con entre 4 y 7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro del anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3 junto con el átomo de N al cual están unidos y uno o más átomos del grupo de union A forman un grupo monocíclico heterocíclico saturado con entre 4 y 7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro del anillo seleccionado entre O y N, estando el grupo monocíclico heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-4; o NR2R3 y el átomo de C del grupo de union A al cual está unido juntos forman un grupo ciano; o R1, A y NR2R3 forman juntos un grupo ciano; y R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno en forma independiente entre H, halogeno, C1-6 hidrocarbilo opcionalmente sustituido por halogeno, hidroxi o C1-2 alcoxi; ciano, CONH2, CONHR), CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9; R9 es fenilo o bencilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-C1-4hidrocarbilamino, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre H, grupos heterocíclicos que tienen entre 3 y 12 miembros en el anillo, y un grupo C1-8 hidrocarbilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halogeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-C1-4 hidrocarbilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen entre 3 y 12 miembros en el anillo y en donde uno o más átomos e C del grupo hidrocarbilo C1- 8 opcionalmente se puede reemplazar por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona entre H y C1-4 hidrocarbilo; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc. Reivindicacion 60: Un proceso para la preparacion de un compuesto segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque comprende: (a) cuando E es un grupo arilo o heteroarilo la reaccion ed un compuesto e la formula (X) con un compuesto de la formula (X!), donde (X) y (XI) pueden ser apropiadamente protegidos y donde uno de los grupos X e Y es Cl, Br o I o un grupo trifluorometansulfonato (triflato), y el otro de los grupos X e Y es un residuo borato, por ejemplo un residuo de éster de borato o ácido borico, en la presencia de un catalizador de paladio; (b) la aminacion reductiva de un compuesto aldehído e la formula (XVI) donde PG es un grupo protector, con una amina e la formula HNR2R3 en la presencia de un agente reductor; (c) la reaccion del aldehído deshidratante para dar una ter-butil sulfinilimina intermediaria (no mostrada) seguida por la reaccion con un reactivo de Grignard R1-MgBr para dar un derivado de ter-butil sulfinilamino (XVII) y a continuacion eliminar el grupo S(O)But por hidrolisis y eliminar el grupo protector PG; (d) cuando ANR2R3 es CHCH2CN o CHCH2CH2NR2R3, la reaccion del aldehído (XVI) con malononitrilo o etilcianoacetato en la presencia de una base para dar un derivado cianoacrilato intermediario seguido por la reaccion de derivado cianoacrilato con un reactivo de Grignard R1-MgBr y la subsiguiente hidrolisis y descarboxilacion; (e) cuando E es un grupo cíclico no aromático o un grupo acíclico y está unido al grupo bicíclico por un átomo de N, la reaccion de un compuesto de la formula (XXIX) con un compuesto de amina H2N-G o un compuesto de la formula (XXX) o un derivado protegido del mismo, donde G es segun se define en cualquiera de las reivindicaciones presentes y el anillo E representa un grupo cíclico E que contiene un grupo nucleofílico NH como miembro del anillo; y opcionalmente a continuacion, (f) convertir un compuesto de la formula (1) en otro compuesto de la formula (1).