Patent AR-103596-A1 (AR)
Title: Ácidos 3-alquil bicíclicos[4,5,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
Inventor: MATTHEW W MARTIN
IPC: C07D413/06
Filed: 2016-02-02
Abstract: La presente descripción se refiere a inhibidores de la histona desacetilasas dependiente de zinc (HDACs) útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con una HDAC, por ejemplo, HDAC6. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o su sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato, tautómero e isómero, en donde: X¹ es independientemente CR¹R², NR³, O, o C=O; X² y X⁴ son cada uno independientemente CR¹R², C=O, S(O) o SO₂; X³ es CR¹R²; en donde X⁴, X² y X¹ no son simultáneamente CR¹R²; Y¹ y Y⁴ no están unidos a -C(O)NHOH y son cada uno independientemente N o CR¹; Y² y Y³ son cada uno independientemente N o CR¹ cuando no se une -C(O)NHOH y Y² y Y³ son C cuando están unidos a -C(O)NHOH; L es un enlace, -(CR¹R²)ₙ-, -C(O)O-, -C(O)NR³-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR³-, -S(O)-, o -S(O)NR³-, en donde L está unido al nitrógeno del anillo a través del grupo carbonilo o sulfonilo; R es independiente -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -spirociclo C₅₋₁₂, heterociclilo, espiroheterociclilo, aril o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consistente de N, S, P y O, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más de -OH, halógeno, oxo, -NO₂, -CN, -R¹, -R², -OR³, -NHR³, -NR³R⁴, -S(O)₂NR³R⁴, -S(O)₂R¹, -C(O)R¹, o -CO₂R¹, -NR³S(O)₂R¹, -S(O)R¹, -S(O)NR³R⁴, -NR³S(O)R¹, heterociclo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O; cada R¹ y R² son independientemente, y en cada ocurrencia, -H, -R³, -R⁴, alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O, -OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂alquilo C₁₋₆, o -(CHR⁵)ₙNR³R⁴, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR³, -NHR³, NR³R⁴, -S(O)₂N(R³)₂-, -S(O)₂R⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -NR³S(O)₂R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR³R⁴, -NR³S(O)R⁵, heterociclo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O; o R¹ y R² se pueden combinar con el átomo de carbono al que ambos se unen para formar un espirociclo, espiroheterociclo o un espirocicloalquenilo; o R¹ y R², cuando están en átomos adyacentes, pueden combinar para formar un heterociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O ó cicloalquenilo; o R¹ y R², cuando no están en átomos no adyacentes, pueden combinar para formar un puente de cicloalquilo o heterocicloalquilo; R¹ y R² son independientemente, y en cada ocurrencia, -H, alquilo -C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -C(O)alquilo C₁₋₆, CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂alquilo C₁₋₆, o -(CHR⁵)ₙNR³R⁴, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR³, -NHR³, NR³R⁴, -S(O)₂N(R³)₂-, -S(O)₂R⁵, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -NR³S(O)₂R⁵, -S(O)R⁵, -S(O)NR³R⁴, -NR³S(O)R⁵, heterociclo, arilo, o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P, y O; o R¹ y R² pueden combinar con el átomo de carbono al que ambos se unen para formar un espirociclo, espiroheterociclo o un espirocicloalquenilo; o R¹ y R² pueden combinar con R¹ o R² en átomos adyacentes para formar un heterociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O ó cicloalquenilo; o R¹ y R² puede combinar con R¹ o R² en átomos no adyacentes, para formar un puente de cicloalquilo o heterocicloalquilo; R³ y R⁴ son independientemente, en cada ocurrencia, -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂(alquilo C₁₋₆), -(alquilo C₁₋₆)S(O)₂R⁵, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆ o -(CHR⁵)ₙN(alquilo C₁₋₆)₂, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -O(alquilo C₁₋₆), -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₆), -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, N(alquilo C₁₋₆)S(O)₂alquilo C₁₋₆, -S(O)R⁵, -S(O)N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)R⁵, heterociclo, arilo o heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O; o R³ y R pueden combinar con el átomo de nitrógeno al que se unen para formar un heterociclo, en donde cada heterociclo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por -R¹, -R², R⁴, -OR⁴, o -NR⁴R⁵; R⁵ es independiente, y en cada ocurrencia, -H, alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, -OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NH-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₆), -S(O)₂N(alquilo C₁₋₆)₂, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)alquilo C₁₋₆, -CO₂-alquilo C₁₋₆, -N(alquilo C₁₋₆)SO₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)(alquilo C₁₋₆), -S(O)N(alquilo C₁₋₆)₂, -N(alquilo C₁₋₆)S(O)(alquilo C₁₋₆) o -(CH₂)ₙN(alquilo C₁₋₆)₂; y n es independiente, y en cada ocurrencia, un número entero de 0 a 6; y siempre que cuando X² y X⁴ son ambos C=O, X¹ no sea NR³.