Patent AR-035798-A1 (AR)
Title: Compuestos inhibidores de aldosa reductasa del grupo de las piridazin-3-onas, composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento de isquemia y enfermedades diabeticas
IPC: C07D307/82
Filed: 2002-03-27
Abstract: Compuestos de piridazin-3-ona, a composiciones farmacéuticas que comprenden esos compuestos y a métodos de utilización de tales compuestos y composiciones para inhibir la aldosa reductasa, disminuir los niveles de sorbitol y, por tanto, hacer descender los niveles de fructosa, y/o tratar o prevenir complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética, en los mamíferos. Se describen también métodos para proporcionar cardioprotección a sujetos no aquejados de diabetes. Se refiere también a composiciones farmacéuticas y a kits que comprenden una combinación de un inhibidor de la aldosa reductasa (ARI), y un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, y a métodos de utilización de tales composiciones o kits para tratar o prevenir las complicaciones diabéticas anteriores en los mamíferos. Se refiere también a otras combinaciones con los ARIs de la presente, incluyendo combinaciones con agonistas de la adenosina, inhibidores de NHE-1, inhibidores de la glicógeno fosforilasa, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, agonistas del GABA, agentes antihipertensivos, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, e inhibidores de la fosfodiesterasa-5, y a agentes de disminución de la glucosa. Un compuesto de Fórmula (1), uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, en la que: A es S, SO ó SO2; R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo; R3 es Het1, -CHR4Het1 ó NR6R7; R4 es hidrógeno o alquilo C1-3; R6 es alquilo C1-6, arilo o Het2; R7 es Het3; Het1 es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazolopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo, isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo, furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo, oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo, isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo, furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo, furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het1 está opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente, cada uno de ellos, entre halo, formilo, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquenil(C1-6)oxicarbonilo, alcoxi(C1-4)-alquilo (C1-4), C(OH)R12R13, alquil(C1-4)carbonilamido, cicloalquil(C3-7)carbonilamido, fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C1-4)sulfenilo, alquil(C1-4)sulfonilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro, o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos bencilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi tiofenoxi, en la definición de sustituyentes para Het1 están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquil(C1-6)sulfenilo, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de sustituyentes para Het1 están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-fenilo opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un Cl, Br, OMe, Me ó SO2-fenilo en el que dicho SO2-fenilo está opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un Cl, Br, OMe, Me, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro; R12 y R13 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; Het2 y Het3 son, cada uno independientemente, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi y tiofenoxi; Het2 y Het3 están, cada uno independientemente, opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre halo, formilo, alcoxi(C1-4)carbonilo, alquilenil(C1-6)oxi-carbonilo, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), C(OH)R18R19, alquil(C1-4)carbonilamido, cicloalquil(C3-7)carbonilamido, fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, alquil(C1-4)sulfenilo, alquil(C1-4)sulfonilo, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de sustituyentes para Het2 y Het3 están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de sustituyentes para Het2 y Het3 están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro; y R18 y R19 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; con tal que cuando R3 es NR6R7, entonces A es SO2.