Patent AR-114366-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazina como inhibidores pd-1 / pd-l1
Inventor: MEDLEY JONATHAN WILLIAM
IPC: C07D487/10
Filed: 2019-02-12
Abstract: Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de la interacción de PD-1, PD-L1 y/o PD-1 / PD-L1, composición farmacéutica y kits que los comprenden y su uso en el tratamiento de diversos tipos de cáncer así como también de diferentes tipos de leucemia. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en donde: cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; cada Z¹ es independientemente halo, -ORᵃ, -NO₂, -CN, -NRᵃRᵇ, -N₃, -S(O)₂Rᵃ, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilo O-C₁₋₆, haloalquilo O-C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈ o alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -NO₂, -N₃, -ORᵃ, halo, y ciano; Q es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, -ORᵃ, -SRᵃ, N₃, NO₂, -CN, -NR¹R², -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵃ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -NRᵃC(O)NR¹R², -O-C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆-O, cicloalquilo C₃₋₈, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo y RN; en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -NO₂, N₃, -ORᵃ, halo, ciano, -NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -alquilo O-C₁₋₆CN, -C(O)NRᵃRᵇ, NRᵃC(O)Rᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ y cicloalquilo C₃₋₈; y donde el grupo heteroarilo o heterociclilo puede oxidarse en un átomo de nitrógeno para formar un N-óxido u oxidado en un átomo de azufre para formar un sulfóxido o una sulfona; m es 0, 1 ó 2; cada Z³ es independientemente halo, oxo, -ORᵃ, SRᵃ, N₃, NO₂, -CN, -NR¹R², -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵃ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -NRᵃC(O)NR¹R², -O-C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, -alquilo O-C₁₋₆-, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo y RN; en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -NO₂, N₃, -ORᵃ, halo, ciano, -NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, alquilo -O-C₁₋₆CN, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ y -cicloalquilo C₃₋₈; cada RN es independientemente -alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo O-C₁₋₆NR¹R², -alquilo OC₁₋₆-alquilo NR¹R²C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆NR¹R²NRᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)NR¹R², -alquilo O-C₁₋₆C(O)NR¹R², -alquilo -O-C₁₋₆C(O)OR¹, -alquilo S-C₁₋₆NR¹R², alquilo C₁₋₆ORᵃ, o un resto de fórmula (2); en donde L¹ es independientemente un enlace, O, NRᵃ, S, S(O), o S(O)₂; V es seleccionado independientemente del grupo que consiste en un enlace, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆; en donde el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -ORᵃ, halo, ciano, NRᵃRᵇ y -cicloalquilo C₃₋₈; L² es independientemente un enlace, O, NRᵃ, S, S(O), o S(O)₂; el anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -NO₂, N₃, -ORᵃ, halo, ciano, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -haloalquilo O-C₁₋₆, NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -alquilo O-C₁₋₆CN, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -C(O)N(Rᵃ)ORᵇ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, cicloalquilo C₃₋₈ y alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈; en donde el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido independientemente con -ORᵃ, halo, ciano, NRᵃRᵇ y -cicloalquilo C₃₋₈; RE y RW son cada uno independientemente -NR¹R², -alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo O-C₁₋₆NR¹R², -alquilo O-C₁₋₆-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆NR¹R²NRᵃ, -alquilo C₁₋₆N⁺R¹R²R³, -alquilo S-C₁₋₆NR¹R², -C(O)NR¹R², -S(O)₂Rᵃ, -(CH₂)ᵘS(O)₂NR¹R², -(CH₂)ᵘNRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆NR¹R²S(O)₂NRᵃ, -alquilo NR¹R²NRᵃS(O)₂C₁₋₆, -(CH₂)ᵘC(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -(CH₂)ᵘN⁺R¹R²O⁻, -(CH₂)ᵘP⁺RᵇRᶜRᵈ, -(CH₂)ᵘP⁺RᶜRᵈO⁻, -(CH₂)ᵘP⁺O[NRᵃRᵇ][NRᶜRᵈ], -(CH₂)ᵘNRᶜP(O)(ORᶜ)₂, -(CH₂)ᵘCH₂OP(O)(ORᶜ)(ORᵈ), -(CH₂)ᵘOP(O)(ORᶜ)(ORᵈ), -(CH₂)ᵘOP(O)NRᵃRᵇ)(ORᵃ), o un resto de fórmula (3); en donde: V² es independientemente un enlace, O, NRᵃ, S, S(O), S(O)₂, C(O)NRᵃ, NRᵃC(O), S(O)₂NR¹, o NRᵃS(O)₂; L³ es independientemente un enlace, O, NRᵃ, S, S(O), S(O)₂, C(O)NRᵃ, NRᵃC(O), S(O)₂NR¹, o NRᵃS(O)₂; el anillo B es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; T es independientemente H, -ORᵃ, (CH₂)qNR¹R², (CH₂)qNRᵃC(O)Rᵉ o (CH₂)qC(O)Rᵉ; p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; u es 0, 1, 2, 3 ó 4; z es 0, 1, 2 ó 3; y en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de RE y RW está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en NRᵃRᵇ, halo, ciano, oxo, -ORᵃ, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cianoalquilo C₁₋₆, -alquilo NRᵃRᵇ-C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆OH, -cicloalquilo C₃₋₈ y -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈; siempre que al menos uno de V², L³, anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno; cada R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C₁₋₈, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil C₁₋₆arilo, -alquil C₁₋₆heteroarilo, -alquil C₁₋₆heterociclilo, -alquil C₁₋₆C(O)ORᵃ, -alquenilo C₂₋₆C(O)ORᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂ORᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂Rᵃ, y alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₈; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORᵃ, -CN, -NO₂, halo, alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂ORᵃ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃC(O)NRᵇ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, y -alquilo C₁₋₆NRᵃC(O)Rᵇ; cada R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquil C₁₋₆arilo, -alquil C₁₋₆heteroarilo, -alquil C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₂₋₆ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, y -alquenilo C₂₋₆C(O)ORᵃ; en donde cada grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORᵃ, -CN, halo, alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃRᵇ, alquilo C₁₋₆C(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂Rᵇ y -NRᵃC(O)Rᵇ; o R¹ y R² se combinan para formar un grupo heterociclilo que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -ORᵃ, -CN, halo, -C(O)ORᵃ, -C₁₋₆ cianoalquilo, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -haloalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᵃ, alquilo C₁₋₆C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, y alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᵃRᵇ; cada R³ es independientemente H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -alquilo C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, o -alquenilo C₂₋₆C(O)ORᵃ; cada Rᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; cada Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; o Rᵃ y Rᵇ pueden combinarse para formar un anillo que consta de 3 - 8 átomos en el anillo que son C, N, O ó S; en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORᶠ, -CN, halo, -alquilo C₁₋₆ORᶠ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᶠ, -alquilo C₁₋₆C(O)Rᶠ, -C(O)ORᶠ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᶠ, -NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠRᵍ, alquilo C₁₋₆C(O)NRᶠRᵍ, -S(O)₂Rᶠ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᶠ, -S(O)₂NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠS(O)₂Rᵍ y -NRᶠC(O)Rᵍ; cada Rᶜ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -alquil C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; cada Rᵈ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; cada Rᵉ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆O, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -cicloalquilo C₃₋₈O, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclilo, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᶠRᵍ, -NHS(O)₂Rᶠ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᶠ, y alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᶠRᵍ; cada Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; cada Rᵍ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃-cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.