Patent AR-083577-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos agonistas del receptor ip
IPC: A61K31/444
Filed: 2011-10-27
Abstract: La presente proporciona derivados heterocíclicos que activan el receptor IP. La activación de la senda de señalización del receptor IP es útil para tratar muchas formas de hipertensión arterial pulmonar (PAH), fibrosis pulmonar, y para ejercer efectos benéficos sobre las condiciones fibróticas de diferentes órganos en modelos animales y en los pacientes. También se abarcan las composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados.Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es N o CR’; R’ es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R1 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-4, OH, OR’, -NR19R21, CN o cicloalquilo C3-7; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(O)2-W-X-Y; o R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-4, OH, OR’, -NR19R21, CN o cicloalquilo C3-7; o R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(O)2-W-X-Y; R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y; en donde cualquiera de R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y; R2a es hidrógeno; R2 y R2a son juntos oxo; R3 es H, alcoxilo C1-4, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxilo C1-4, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-4, OH, OR’, -NR19R21, CN o cicloalquilo C3-7; alcoxilo C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; arilo C6-14; -(alquilo C0-4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, o -(alquilo C0-4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es arilo C6-14; -(alquilo C0-4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquilo C0-4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; W es alquileno C1-8 opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo C1-4; X es alquileno C1-8 opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno o alquilo C1-4; Y es carboxilo, alcoxi-carbonilo, tetrazolilo, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo, di-alquil-carbamoilo, o CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es -alquilo C1-4 o -NR19R21; q es 0, 1 ó 2; R7 es una fracción divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, -arilo C6-14-D-; -heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde D es O, S, NH, o no está presente; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido por alcoxilo C1-4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halógeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R18 es independientemente H o alquilo C1-6; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-8; cicloalquilo C3-8; alcoxilo C1-4-alquilo C1-4; (alquilo C0-4)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, y halógeno; (alquilo C0-4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo C1-6, y C(O)-alquilo C1-6; (alquilo C0-4)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, y halógeno; y (alquilo C0-4)-O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo C1-6 o C(O)-alquilo C1-6; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo C1-4, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-6 o C(O)N(alquilo C1-6)2; o R19 y R21, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 10 miembros, uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-6; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo C1-4; y C(O)O-alquilo C1-6, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterociclilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6 o alcoxilo C1-6.