Patent AR-101179-A1 (AR)
Title: Combinaciones anti-pd-l1 para tratar tumores
Inventor: LIXIN LI
IPC: A61K31/52
Filed: 2015-07-10
Abstract: Reivindicación 1: Una combinación que comprende: (i) una cantidad eficaz de un antagonista de eje PD-L / PD-1; y (ii) una cantidad eficaz de un agente inmunoterapéutico que es capaz de activar una célula dendrítica plasmocitoide humana, célula dendrítica mieloide o célula NK, o una combinación de estas. Reivindicación 9: La combinación de la reivindicación 8, donde el antagonista de unión de PD-1 es MDX-1106, Merck 3745, CT011, AMP-224 o AMP-514. Reivindicación 15: La combinación de la reivindicación 14, donde el antagonista de unión de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105, MEDI-4736, y MSB0010718C. Reivindicación 20: La combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde dicho agente inmunoterapéutico tiene una estructura de fórmula (1), donde la línea punteada representa un enlace o la ausencia de un enlace; X es S o -NR¹; R¹ es -W⁰-W¹-W²-W³-W⁴; W⁰ es un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o --alquil-S-alquil--; W¹ es un enlace, --O-- o --NR²--, donde R² es hidrógeno, alquilo o alquenilo; W² es un enlace, --O--, --C(O)--, --C(S)-- o -S(O)₂--; W³ es un enlace, --NR³--, donde R³ es hidrógeno, alquilo o alquenilo; W⁴ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo ariloxi, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH₂, nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R⁴, --O-alquil-R⁴, --alquil-O-R⁴, --C(O)-R⁴, --alquil-C(O)R⁴, --alquil-C(O)-O-R⁴, --C(O)-O-R⁴, --S-R⁴, --S(O)₂-R⁴, --NH-S(O)₂-R⁴, --alquil-S-R⁴, --alquil-S(O)₂-R⁴, --NHR⁴, --NR⁴R⁴,--NH-alquil-R⁴, halógeno, --CN, --NO₂ y, -SH, donde R⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo; Z es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales puede encontrarse opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, ciano, nitro, --N(R⁵)₂, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --O-C(O)-alquilo, --C(O)-N(R⁵)₂, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y --CO-heteroarilo, donde cada R⁵ es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o --alquil-heteroarilo; R es hidrógeno; alquilo, alcoxi, haloalquilo, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, --NH₂, nitro, --alquil-hidroxilo, --alquil-arilo, --alquil-heteroarilo, --alquil-heterociclilo, --O-R⁴, --O-alquil-R⁴, --alquil-O-R⁴, --C(O)-R⁴, --C(O)-NH-R⁴, --C(O)-NR⁴R⁴, --alquil-C(O)-R⁴, --alquil-C(O)-O-R⁴, --C(O)-O-R⁴, --O-C(O)-R⁴, --S-R⁴, --C(O)-S-R⁴, --S-C(O)-R⁴, --S(O)₂-R⁴, --NH-S(O)₂-R⁴, --alquil-S-R⁴, --alquil-S(O)₂-R⁴, --NHR⁴, --NR⁴R⁴, --NH-alquil-R⁴, halógeno, --CN y -SH, donde R⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, --alquil-hidroxilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o haloalquilo; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; Y es -NR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷R⁸ o -alquil-NH₂, cada uno de los cuales puede encontrarse opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, --NH₂, halógeno, --N(R⁵)₂, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R⁵)₂, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo, donde R⁶, R⁷ y R⁸ son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R⁹, --alquil-C(O)-R⁹ o -alquil-O-C(O)-R⁹, donde cada R⁵ es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo, donde R⁹ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo; X y Z en conjunto opcionalmente pueden formar un anillo de 5 - 9 miembros. Reivindicación 22: La combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde dicho agente inmunoterapéutico tiene una estructura de fórmula (2), donde V es -NR⁶R⁷, donde cada uno de R⁶ y R⁷ es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, ariltio, --alquil-hidroxilo, --alquil-C(O)-O-R⁹, --alquil-C(O)-R⁹, o -alquil-O-C(O)-R⁹, donde R⁹ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno o haloalquilo; R¹⁰ y R¹¹ son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, --N(R⁵)₂, --alcoxi-alquilo, --alcoxi-alquenilo, --C(O)-alquilo, --C(O)-O-alquilo, --C(O)-N(R⁵)₂, arilo, heteroarilo, --CO-arilo y -CO-heteroarilo, donde cada R⁵ es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, --alquil-arilo o -alquil-heteroarilo.