Patent AR-118082-A1 (AR)
Title: Inhibidores de enzimas
Inventor: YANG XUEZHENG
IPC: C07D495/04
Filed: 2020-02-13
Abstract: La presente proporciona compuestos de la fórmula (1), composiciones que comprenden dichos compuestos; el uso terapéutico de cada uno de dichos compuestos y métodos de tratamiento en pacientes con cada uno de dichos compuestos; en donde A, Y, n, R¹, R²A, R²B, R³ y *1 son definidos anteriormente en el presente documento. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en donde *1 denota un centro quiral; n = 0, 1 ó 2; A se selecciona de H, -(C=O)R⁴, -SO₂R⁶, y -(CH₂)-R¹³; Y es un enlace o -[CHR⁵]-; R¹ es H o alquiloᵇ; R²A se selecciona de H, alquilo, -(CH₂)₀₋₃arilo, -(CH₂)₀₋₃heteroarilo, -(CH₂)₀₋₃cicloalquilo, -(CH₂)₀₋₃-[benzotiofeno], -(CH₂)₀₋₃-[indol], y un resto de fórmula (3); o, cuando Y es un enlace, R¹ y R²A, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R¹ y el átomo de carbono al que está unido R²A, pueden estar unidos mediante alquileno para formar un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros, en donde opcionalmente el heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros puede ser sustituido con arilo o en donde dos átomos de carbono adyacentes en el heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros pueden estar unidos para formar un anillo aromático de 6 miembros, o en donde dos átomos de carbono adyacentes en el heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros pueden estar unidos para formar un anillo de hidrocarburo saturado de 3, 4 ó 5 miembros el cual puede ser opcionalmente mono o disustituido por alquiloᵇ; cuando Y es -[CHR⁵]-, R⁵ es H; o, cuando Y es -[CHR⁵]-, junto con los átomos de carbono a los que cada uno de R⁵ y R²A están unidos, R⁵ y R²A pueden estar unidos mediante alquileno para formar un anillo saturado de 4, 5 y 6 miembros; o, cuando Y es -[CHR⁵]-, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido R¹, el átomo de carbono al que está unido R⁵, y el átomo de carbono al que tanto R²A como R²B están unidos, R⁵ y R¹ pueden estar unidos mediante alquileno para formar un heterociclo saturado de 4, 5 y 6 miembros, en donde opcionalmente un átomo en el heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros puede estar unido mediante alquileno para unirse a R²A; R²B es H o alquiloᵇ; o, R²A y R²B, junto con el carbono al que tanto R²A como R²B están unidos, pueden estar unidos mediante alquileno o heteroalquileno para formar un anillo saturado de 3, 4, 5 y 6 miembros, en donde opcionalmente el anillo saturado de 3, 4, 5 ó 6 miembros contiene uno o dos miembros de anillo seleccionados entre N y O; R³ es: (i) un anillo bicíclico fusionado de 6,5 ó 6,6, que contiene un heteroátomo seleccionado de S y N, en donde al menos uno de los anillos es aromático y, opcionalmente, el anillo bicíclico contiene un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de N, O y S; en donde opcionalmente el anillo bicíclico 6,5 ó 6,6 fusionado puede ser sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquiloᵇ, alcoxi, OH, NH₂, halo, CN, y CF₃; en donde el anillo bicíclico 6,5 fusionado se puede unir a través del anillo de 6 ó 5 miembros; o (ii) fenilo, piridilo o tiofenilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloᵇ, alcoxi, OH, NH₂, halo, CN, CF₃, -C(=NH)NH₂, y heteroariloᵇ; en donde cuando n = 1, y R³ es sustituido con fenilo con como mínimo -(CH₂NH₂), R²A es alquilo y R²B es H; o (iii) un compuesto de fórmula (4); R⁴ es uno de: (i) un grupo de fórmula (2), en donde -[L]- es un enlace, -[(CH₂)₁₋₄]-, -[(CH₂)-O-(CH₂)]-, o -[O-(CH₂)]-; y P es alcoxi, OH o NR¹¹R¹²; en donde *2 denota un centro quiral, y en donde cuando -[L]- es un enlace, B es un hidrocarburo C₁₋₄ de cadena lineal o ramificada, y en donde cuando -[L]- es -[(CH₂)₁₋₄]-, -[(CH₂)-O-(CH₂)]-, o -[O-(CH₂)]-, B es OH, arilo heteroarilo heterociclilo, cicloalquilo o un resto de fórmula (5); o, (ii) -(CH₂)ₘ-[anillo bicíclico heteroaromático 6,5 ó 6,6 fusionado], en donde como mínimo un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y opcionalmente, 1, 2 ó 3 átomos de anillo adicionales pueden ser seleccionados de N o NH; en donde el anillo bicíclico heteroaromático 6,5 ó 6,6 fusionado puede ser sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloᵇ; en donde el anillo bicíclico heteroaromático 6,5 puede estar unido a -(CH₂)ₘ- a través del anillo de 6 ó 5 miembros; o, (iii) metilo, -C(CH₃)₂(OH), -C(CH₃)₂(NHMe), -(CH₂)ₘ-(arilo), -(CH₂)ₘ-(cicloalquilo), -(CH₂)ₘ-(heteroarilo), -(CH₂)ₘ-(heterociclilo), -(CH₂)-(alquilo), -(CH(halo)₂), -(CH₂)ₘ-(NR⁸R⁹), -(CH₂)ₘ-(NR¹⁰R⁷), -(CH₂)ₘ-O-(CH₂)ₖ-(arilo), -(CH₂)ₘ-(SO₂)-(CH₂)ₖ-(arilo), -(CH₂)ₘ-(alcoxi), -(CH₂)ₘ-O-(CH₂)ₖ-(heteroarilo), o -(CH₂)ₘ-[piridona, el cual puede ser opcionalmente sustituido por alquiloᵇ, o CF₃]; en donde k = 0, 1, 2 ó 3; en donde m = 0, 1, 2 ó 3; en donde: cuando Y es -[CHR⁵]- y R⁵ es H, R²A es CH₂arilo o H; y cuando Y es -[CHR⁵]-, R³ es un resto de fórmula (6); cuando A es H, R³ es el resto de fórmula (6); y cuando R³ es un compuesto de fórmula (7), R²A no es H; en donde: R⁶ es alquilo o -(CH₂)₀₋₃-(arilo); R⁷ se selecciona independientemente de H, -SO₂CH₃, metilo, etilo, propilo, isopropilo y cicloalquilo; R⁸ y R⁹ se selecciona independientemente de H, -SO₂CH₃, alquiloᵇ, heteroariloᵇ, y cicloalquilo; o R⁸ y R⁹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, NR¹⁰, S, y O, el cual puede ser saturado o insaturado con 1 ó 2 enlaces dobles y el cual puede ser opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, -SO₂CH₃, y CF₃; o R⁸ y R⁹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene carbono, el cual se fusiona a un ariloᵇ o un heteroariloᵇ; R¹⁰ se selecciona independientemente de H, -SO₂R⁶, alquiloᵇ, -(CH₂)₀₋₃ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃heteroariloᵇ, cicloalquilo-(C=O)-(arilo), y -(CH₂)₀₋₃heterocicliloᵇ; o R¹⁰ es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, NR⁷, S, SO, SO₂, y O, el cual puede ser saturado o insaturado con 1 ó 2 enlaces dobles y el cual puede ser opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, -SO₂CH₃, y CF₃; R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente de H, alquiloᵇ, -SO₂R⁶, cicloalquilo -(C=O)O-(alquiloᵇ), -(C=O)-fenilo, -CH₂-fenilo, y CH₂-COOH; o R¹¹ y R¹² junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O, y NR¹⁰, en donde el anillo heterocíclico puede ser opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre alquiloᵇ, OH, halo y CF₃; R¹³ se selecciona de heteroarilo cicloalquilo heterociclilo y ariloᵇ; en donde: alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C₁₋₆) o un hidrocarburo ramificado vinculado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); alcoxi puede sustituirse opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, CF₃, -N(R⁷)₂ y fluoro; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C₁₋₆) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); el alquilo puede sustituirse opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre C₁₋₆alcoxi, OH, -NR⁸R⁹, -NHCOCH₃, -CO(heterocicliloᵇ), -COOR⁸, -CONR⁸R⁹, CN, CF₃, halo, oxo y heterocicliloᵇ; alquiloᵇ es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C₁₋₆) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); el alquilo puede sustituirse opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre C₁₋₆alcoxi, OH, -N(R⁷)₂, -NHCOCH₃, CF₃, halo, oxo y ciclopropano; alquileno es un hidrocarburo saturado lineal bivalente que tiene 1 a 5 átomos de carbono (C₁₋₅); el alquileno puede sustituirse opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF; y halo; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede ser sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, -SO₂CH₃, halo, -SO₂NR⁸R⁹, CN, -(CH₂)₀₋₃-O-heteroariloᵇ, ariloᵇ, -O-ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-heterocicliloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-heteroariloᵇ, -COOR⁸, -CONR⁸R⁹, -(CH₂)₀₋₃-NR⁸R⁹, OCF₃ y CF₃; o dos átomos de anillo de carbono adyacentes en él pueden estar unidos opcionalmente por un heteroalquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros de anillo el cual puede ser sustituido opcionalmente con OH; o en donde opcionalmente dos átomos de anillo adyacentes en el arilo están unidos para formar un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan entre N, NR¹⁰, S, y O; ariloᵇ es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, OH, -SO₂CH₃, N(R⁷)₂, halo, CN, y CF₃; o dos átomos de carbono adyacentes en el anillo en el arilo pueden estar opcionalmente unidos por un heteroalquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros del anillo; cicloalquilo es un anillo de hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); el cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, OH, CN, CF₃ y halo; en donde opcionalmente dos átomos de anillo adyacentes en el cicloalquilo están unidos para formar un anillo de hidrocarburo saturado de 5 ó 6 miembros; halo es F, Cl, Br, o I; heteroalquileno es un hidrocarburo saturado lineal bivalente que tiene 2 a 5 átomos de carbono (C₂₋₅), en donde 1 ó 2 de los 2 a 5 átomos de carbono son reemplazados con NR¹⁰, S u O; el heteroalquileno puede sustituirse opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃ y halo; heteroarilo es un anillo aromático que contiene carbono de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros de anillo que se seleccionan entre N, NR¹⁰, S, y O; el heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, heteroariloᵇ, fenilo, cicloalquilo, OH, OCF₃, halo, heterocicliloᵇ, CN, y CF₃; heteroariloᵇ es un anillo aromático que contiene carbono de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres miembros de anillo que se seleccionan entre N, NR¹⁰, S, y O; heteroariloᵇ puede ser sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, OH, OCF₃, COOCH₃, COOCH₂CH₃, COO-(CH₂)₂-CH₃, COO-(iPr), halo, CN, y CF₃; heterociclilo es un anillo no aromático que contiene carbono de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro miembros de anillo que se seleccionan entre N, NR¹⁰, S, SO, SO₂ y O; el heterociclilo puede ser sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, ariloᵇ, OH, OCF₃, halo, oxo, CN, NR⁸R⁹, -O(ariloᵇ), -O(heteroariloᵇ) y CF₃; o en donde opcionalmente dos átomos de anillo en el heterociclilo están enlazados con un alquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros de anillo; o en donde opcionalmente dos átomos de anillo en el heterociclilo están enlazados con un heteroalquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros de anillo; o en donde opcionalmente dos átomos de anillo adyacentes en el heterociclilo están unidos para formar un anillo aromático de 5 ó 6 miembros los cuales pueden contener opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan entre N, NR¹⁰, S, y O; heterocicliloᵇ es un anillo no aromático que contiene carbono de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres miembros de anillo que se seleccionan entre N, NR⁷, S, SO, SO₂ y O; heterocicliloᵇ puede ser sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo, CN, y CF₃; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (que incluye enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), isótopos deuterados y ventas y/o solvatos de los mismos aceptables farmacéuticamente.