Patent ES-2844374-T3 (ES)
Title: Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
Inventor: LAJKIEWICZ NEIL
IPC: A61P35/04
Filed: 2016-12-21
Granted: 2021-07-22
Abstract: Un compuesto que tiene la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: X1 es N o CR1; X2 es N o CR2; X3 es N o CR3; X4 es N o CR4; X5 es N o CR5; X6 es N o CR6 en donde X1, X2 y X3 no son todos simultáneamente N; en donde X4, X5 y X6 no son todos simultáneamente N; R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 haloalcoxi, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- 14 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)R, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-14 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-14 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes Rb; R7 es C1-4 alquilo, halo, CN, OH, ciclopropilo, C2-4 alquinilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, NH2, -NHC1-4 alquilo, -N(C1-4 alquilo)2, OR11, NHOR11, C(O)R11, C(O)NR11R11, C(O)OR11, OC(O)R11, OC(O)NR11R11, NR11C(O)R11, NR11C(O)OR11, NR11C(O)NR11R11, C(=NR11)R11, C(=NR11)NR11R11, NR11C(=NR11)NR11R11, NR11S(O)R11, NR11S(O)2R11, NR11S(O)2NR11R11, S(O)R11, S(O)NR11R11, S(O)2R11 y S(O)2NR11R11, donde cada R11 se selecciona independientemente entre H y C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 halo, OH, CN o OCH3; cada R8 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo, CN, OH, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, NH2, -NH-C1-4 alquilo, -N(C1-4 alquilo)2, OR10, NHOR10, C(O)R10, C(O)NR10R10, C(O)OR10, OC(O)R10, OC(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)OR10, NR10C(O)NR10R10, C(=NR10)R10, C(=NR10)NR10R10, NR10C(=NR10)NR10R10, NR10S(O)R10, NR10S(O)2R10, NR10S(O)2NR10R10, S(O)R10, S(O)NR10R10, S(O)2R10 y S(O)2NR10R10, en donde cada R10 es independientemente H o C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre halo, OH, CN y C1-4 alcoxi y en donde el C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo de R8 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi; o dos sustituyentes R9 adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo condensado, un anillo heterocicloalquilo condensado de 5 a 7 miembros, un anillo heteroarilo condensado de 5 o 6 miembros o un anillo condensado de C3-10 cicloalquilo, en donde el anillo heterocicloalquilo condensado de 5 a 7 miembros y el anillo heteroarilo condensado de 5 o 6 miembros tienen cada uno de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S y en donde el anillo fenilo condensado, el anillo heterocicloalquilo condensado de 5-7 miembros, el anillo heteroarilo condensado de 5 o 6 miembros y el anillo C3-10 cicloalquilo condensado están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Ra se selecciona independientemente de H, CN, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6- 10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4- 10 miembros)-C1-4 alquilo de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5 o 5 sustituyentes Rd; cada Rd se selecciona independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, donde el C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y de heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están cada uno además opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rq independientemente seleccionados; cada sustituyente Rb se selecciona independientemente de halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc o S(O)2NRcRc; en donde el C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5- 10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo- de Rb están cada uno opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 sustituyentes Rd independientemente seleccionados; cada Rc se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 heteroarilo, cicloalquilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rf seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes Rn independientemente seleccionados de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo; cada Rg se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo-, en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 heteroarilo, cicloalquilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rp independientemente seleccionados; o cualesquiera dos sustituyentes Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh independientemente seleccionados de C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6- 10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-6 miembros)-C1-4 alquilo- , (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-C1-4 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, donde el C1-6 alquilo, C3-10 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6- 10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-C1-4 alquilo- , y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-C1-4 alquilo de Rh están cada uno además opcionalmente sustituidos por 1, 2, o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente de C3-6 cicloalquilo, C6-10 arilo, heteroarilo 8de 5 o 6 miembros, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un C3-6 cicloalquilo o de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos de heterocicloalquilo como miembros del anillo seleccionados entre O, N o S; o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rg cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o cualesquiera dos sustituyentes Ro junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; y cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde el C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C6-10 arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, C2-4 alquenilo, y C2-4 alquinilo de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq; cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, C3-6 cicloalquilo, NHR12, NR12R12, y C1-4 haloalcoxi, en donde el C1-4 alquilo, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros de Rq están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C3-10 cicloalquilo y heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros y cada R12 es independientemente C1-6 alquilo; el subíndice n es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5; y el subíndice m es un número entero de 1, 2 o 3.