Patent AR-058400-A1 (AR)
Title: Derivados de oxazoloisoquinolina como antagonistas del receptor de trombina
Filed: 2006-12-20
Abstract: Se describen derivados de oxazoloisoquinolina, así como también composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos y un método para tratar enfermedades asociadas con trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertension, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, y cáncer administrando dichos compuestos. También se reivindica una terapia de combinacion con otros agentes cardiovasculares. Reivindicacion 1: Un compuesto representado por la formula (1), o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde la línea punteada representa un enlace doble o simple, segun lo permitido por el requerimiento de valencia; con la condicion de que R10 o R11 están ausentes cuando el carbono al cual R10 o R11 están unidos es parte de un enlace doble; B es -(CH2)n3-, -(CH2)-O-, -(CH2)S-, -(CH2)-NR6-, -C(O)NR6-. -NR6C(O)-, ciclopropileno, -(CH2)n4CR12=CR12a(CH2)n5 o -(CH2)n4CsC(CH2)n5- donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente 0-2, y R12 y R12a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 y halogeno; A, G, J, M y U se seleccionan independientemente del grupo formado por -N(R54)-, -(CR1R2)-, -O-, >C=O, -S-, -S(O)-, -S(O)2- Y >N=R1; con la condicion de que la seleccion de A, G, U, J, y M no de como resultado átomos de oxígeno o de azufre adyacentes y que al menos un átomo de carbono aparezca entre cualquier átomo de oxígeno, nitrogeno o azufre; cada n es independientemente 0, 1 o 2 con la condicion de que todas las variables n no pueden ser simultáneamente 0 y que el total de variables n no puede ser mayor que 7; K se selecciona del grupo formado por , >C=, -CR1-, y -N-; Het es un grupo mono-, bi- o tricíclico heteroaromático de 5 a 14 átomos compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo formado por N, O y S, con la condicion de que no haya átomos de oxigeno o de azufre adyacentes presentes en el grupo heteroaromático, donde un nitrogeno en el anillo puede formar un N-oxido o grupo cuaternario con un grupo alquilo, donde Het está unido a B mediante un miembro del anillo del átomo de carbono, y donde el grupo Het es sustituido por 1 a 4 porciones, W, donde cada W se selecciona independientemente del grupo formado por hidrogeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, alquenilo, o alquinilo, R21-arilalquilo, R21-aril-alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, di-(alquil)-aminoalquilo, tioalquilo, alcoxi, alqueniloxi, halogeno, -NR4R5, -SH, -CN, -OH, -C(O)OR17, -COR16, -OS(O2)CF3, -CH2OCH2CF3, alquiltio, -C(O)NR4R5, -OCHR6-fenilo, fenoxialquilo, -NHCOR16, -NHSO2R16, bifenilo, - OC(R6)2COOR7, -OC(R6)2C(O)NR4R5, alcoxi sustituido con alquilo, amino o -NHC(O)OR17, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, halogeno, alcoxi, metilendioxi, ácido carboxílico, carboxamida, amina, urea, amida, sulfonamida, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26-alquil-, hidroxialquil-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y - SR13, o alquilo opcionalmente sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2-heteroarilo, hidroxialquilo, alquilo, -S(O)2-alquilo, -C(O)NR4R5 o heteroarilo; donde carbonos adyacentes en el anillo Het pueden formar opcionalmente un anillo con un grupo metilendioxi; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrogeno, halogeno, alquilo, fluoralquilo, difluoralquilo, trifluoralquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amina, aminoalquilo, arilo, tiohidroxi, CN, y tioalquilo; o R1 y R2 cuando se unen a nitrogeno, tomados en forma conjunta, forman un anillo mono o bicíclico heterocíclico de 4 a 10 átomos, con 1-3 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y >C=O, con la condicion de que átomos del anillo S y O no están adyacentes entre sí, donde dicho anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi y arilalcoxi; R6 es hidrogeno, alquilo o fenilo; R7 es hidrogeno o alquilo; R16 y R16a se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrogeno, alquilo, fenilo y bencilo; R16b es hidrogeno, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo-, R22-O-C(O)-alquil-, cicloalquilo, R21-arilo, R21-arilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquenilo halo sustituido, alquinilo, alquinilo halo sustituido, R21-heteroarilo, (R21-heteroaril)-alquil-, (R21-heterocicloalquil)-alquil-, R28R29N-alquil-, R28R29N-C(O)-alquil-, R28R29N-C(O)O-alquil-, R28OC(O)N(R29)-alquil-, R28S(O)2N(R29)-alquil-, R28R29N-C(O)- N(R29)-alquil-, R28R29N-S(O)2N(R29)-alquil-, R28-C(O)N(R29)-alquil-, R28R29N-S(O)2-alquil-, HOS(O)2-alquil-, (OH)2P(O)2-alquil-, R28-S-alquil-, R28-S(O)2-alquil-, o hidroxialquilo; R17 se selecciona del grupo formado por hidrogeno, alquilo, fenilo y bencilo; R18 y R19 son hidrogeno, alquilo, arilo, R21-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcoxialquilo, heteroariloxialquilo, (heterociclil)alquiloxialquilo, alcoxialquiloxialquilo, -S(O)2-alquilo, -C(NH)NR1R2 o alquilo sustituido con una o dos porciones seleccionadas independientemente del grupo formado por cicloalquilo, halogeno, hidroxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, - C(O)OR1 y -C(O)NR1R2; o R18 y R19 junto con el nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico mono o bicíclico de 4 a 10 átomos, con 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo formado por -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-. y >C=O, con la condicion de que los átomos de S y O no sean adyacentes entre sí, estando el anillo no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, - NR1COR2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OR1, -CONR1R2 y alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OR1 o -CONR1R2; R21 es 1 a 3 porciones y cada R21 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrogeno, -CN, -CF3, -OCF3, halogeno, -NO2, alquilo, -OH, alcoxi, alquilamino-, di-(alquil)amino-, -NR25R26-alquil-, hidroxialquil-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -C(NH)-NH2, - NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R16, -S(O)2R16, -SR16, -SO2NR4R5 y -CONR4R5; o dos porciones R21 adyacentes pueden formar un grupo metilendioxi; R22 es hidrogeno, alquilo, fenilo, bencilo, -COR16, CONR18R19, -COR23, -S(O)R31, - S(O)2R31, -S(O2)NR24R25 o -C(O)OR27; R23 es -C(NH2)R35R36, donde R35 y R36 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrogeno, alquilo, y R37-alquilo sustituido, donde R37 se selecciona del grupo formado por HO-, HS-, CH2S-,-NH2, fenilo, p-hidroxifenilo e indolilo; o R23 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxialquilo, alquilo, halogeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -NR1R2, -NR1C(O)R2, -NR1C(O)NR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O)2R2, -NR1S(O)2NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1 y -CONR1R2, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o alquilo sustituido con -NR1R2, -NR1COR2, -NR1CONR1R2, -NR1C(O)OR2, -NR1S(O2)R2, -NR1S(O2)NR1R2, -C(O)OH, -C(O)OR1, -CONR1R2 o -SO3H; R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi y alcoxi; R27 es 1 a 3 porciones y cada R27 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrogeno, alquilo, y cicloalquilo, donde cuando R27 es alquilo o cicloalquilo, R27 es opcionalmente sustituido con -OH, -C(O)OH, halogeno o alcoxi; R28 y R29 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrogeno, alquilo, alcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o R28 y R29 tomados en conjunto forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico que tiene de 3-6 átomos en el anillo; R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrogeno, R34-alquilo, R34-alquenilo, R34-alquinilo, R40-heterocicloalquilo, R38-arilo, R38-aralquilo, R42-cicloalquilo, R42-cicloalquenilo, -OH, -OC(O)R43, -C(O)OR43, -C(O)R43, -C(O)NR43R44, -NR43R44, -NR43C(O)R44, - NR43C(O)NR44R45, -NHS(O)2R43, -OC(O)NR43R44, R37-alcoxi, R37-alqueniloxi, R37-alquiniloxi, R40-heterocicloalquiloxi, R42-cicloalquiloxi, R42-ciclo-alqueniloxi, R42-cicloalquil-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); o R32 y R10 junto con el carbono al cual están unidos, o R33 y R11 junto con el carbono al cual están unidos, forman independientemente un anillo carbocíclico R42-sustituido de 3-10 átomos; o un anillo heterocíclico R42-sustituido de 4-10 átomos donde 1-3 miembros del anillo se seleccionan independientemente del grupo formado por -O-, -NH- y -SO0-2-, siempre y cuando R32 y R10 formen un anillo, o R33 y R11 formen un anillo el enlace doble opcional está ausente; R42 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrogeno, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, NH2, y halogeno; o R32 y R33 se combinan para formar una estructura de anillo Q representada por la formula (2), donde R9 es hidrogen