Patent AR-111874-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidina
IPC: C07D409/14
Filed: 2018-05-17
Abstract: Su uso en el tratamiento del cáncer mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor. Su uso como productos farmacéuticos, a su preparación, a las sales aceptables para uso farmacéuticos de los mismos, y a su uso como productos farmacéuticos, a composiciones farmacéuticas, y especialmente a su uso como moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina 2. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) para uso en el tratamiento de un cáncer, donde dicho cáncer se trata mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor; donde dicho compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida; donde en los compuestos de la fórmula (1) anillo (A) en el fragmento de fórmula (2) representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros, donde el anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R¹)ₙ; donde (R¹)ₙ representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, donde dichos sustituyentes R¹ se seleccionan independientemente de alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, alquinilo C₂₋₃, alcoxi C₁₋₃, halógeno, -S-alquilo C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, fluoroalcoxi C₁₋₃, ciano, oxo, o amino; R³ representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ representan independientemente hidrógeno, metilo, o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; R⁵ᵃ y R⁵ᵇ representan independientemente hidrógeno, metilo, o R⁵ᵃ y R⁵ᵇ junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; Ar¹ representa o fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros; dicho fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros es independientemente mono-, di-o, tri-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₄; fluoroalquilo C₁₋₃, donde dicho fluoroalquilo C₁₋₃ está opcionalmente sustituido con hidroxi; fluoroalcoxi C₁₋₃; halógeno; ciano; cicloalquilo C₃₋₆, donde dicho cicloalquilo C₃₋₆ está no sustituido o está mono-sustituido con amino; cicloalquilo C₄₋₆ que contiene un átomo de oxígeno del anillo, donde dicho cicloalquilo C₄₋₆ que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está mono-sustituido con hidroxi; cicloalquilo C₃₋₆-oxi; hidroxi; -X¹-CO-RO¹, donde X¹ representa un enlace directo, alquileno C₁₋₃, -O-alquileno C₁₋₃-*, -NH-alquileno C₁₋₃-*, -S-CH₂-*, -CF₂-, -CH=CH-, -CHºCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno C₃₋₅; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO¹; y RO¹ representa -OH; -O-alquilo C₁₋₄; -NH-SO₂-RS³ donde RS³ representa alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆ donde el cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃ donde el cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo C₁₋₃, o -NH₂; -O-CH₂-CO-RO⁴, donde RO⁴ representa hidroxi, o alcoxi C₁₋₄, o -N[alquilo C₁₋₄]₂; -O-CH₂-O-CO-RO⁵, donde RO⁵ representa alquilo C₁₋₄ o alcoxi C₁₋₄; -O-CH₂-CH₂-N[alquilo C₁₋₄]₂; o (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; -CO-CH₂-OH; el resto de fórmula (3); 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; hidroxi-alquilo C₁₋₄; dihidroxi-alcoxi C₂₋₄; hidroxi-alcoxi C₂₋₄; alcoxi C₁₋₄-alcoxi C₂₋₄; -(CH₂)ʳ-CO-NRN³RN⁴ donde r representa el número entero 0 ó 1; y donde RN³ y RN⁴ representan independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₄, hidroxi-alquilo C₂₋₄, alcoxi C₁₋₃-alquilo C₂₋₄, o hidroxi; -X²-NRN¹RN², donde X² representa -(CH₂)ₘ-, donde m representa el número entero 0 ó 1; o X² representa -O-CH₂-CH₂-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN¹RN²; y donde RN¹ y RN² representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₂₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, o fluoroalquilo C₂₋₃; o RN¹ representa independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄, y RN² representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo C₁₋₃, -CO-alquileno C₁₋₃-OH, o -CO-O-alquilo C₁₋₃; o RN¹ y RN² junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo o de azufre del anillo, donde dicho anillo no está sustituido, o está mono-sustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo; -NH-CO-NRN⁵RN⁶ donde RN⁵ y RN⁶ representan independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; -SO₂-RS¹ donde RS¹ representa hidroxi, alquilo C₁₋₄, o -NRN⁷RN⁸ donde RN⁷ y RN⁸ representan independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₃; -S-RS² donde RS² representa alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆ que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; -(CH₂)q-HET¹, donde q representa el número entero 0, 1 ó 2; y donde HET¹ representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; -(CH₂)ₚ-HET, donde p representa el número entero 0 ó 1; y donde HET representa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros no está sustituido, o está mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₅ que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o -NRN⁹RN¹⁰ donde RN⁹ y RN¹⁰ representan independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₃ o hidroxi-alquilo C₂₋₄; o Ar¹ representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C₁₋₄; alcoxi C₁₋₄; fluoroalquilo C₁₋₃; fluoroalcoxi C₁₋₃; halógeno; ciano; hidroxi, o -alquileno C₀₋₃-COORO² donde RO² representa hidrógeno o alquilo C₁₋₄; o Ar¹ representa un grupo de la estructura de fórmula (4), donde el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros fusionado al grupo fenilo, donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno; donde dicho anillo (B) independientemente no está sustituido, o está mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo C₁₋₆ y -alquileno C₀₋₃-COORO³ donde RO³ representa hidrógeno o alquilo C₁₋₃; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Reivindicación 5: Un compuesto de fórmula (5), donde en compuestos de la fórmula (5), anillo (A) en el fragmento de fórmula (2) representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros, donde el anillo (A) está fusionado al grupo fenilo, donde de forma independiente dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R¹)ₙ; donde (R¹)ₙ representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, donde dichos sustituyentes R¹ se seleccionan independientemente de alquilo C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃, alquinilo C₂₋₃, alcoxi C₁₋₃, halógeno, -S-alquilo C₁₋₃, fluoroalquilo C₁₋₃, fluoroalcoxi C₁₋₃, ciano, oxo, o amino; y Ar¹ representa un grupo fenilo de la estructura de fórmula (6), donde Rᵖ representa -X¹-CO-RO¹, en donde X¹ representa un enlace directo, alquileno C₁₋₃, -O-alquileno C₁₋₃-*, -NH-alquileno C₁₋₃-*, CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno C₃₋₅; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO¹; y RO¹ representa -OH; -O-alquilo C₁₋₄; -NH-SO₂-RS³ donde RS³ representa alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆ donde el cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃ donde el cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo C₁₋₃, o -NH₂; HET¹, donde HET¹ representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo; HET, donde HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; Rᵐ¹ representa alquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₄; fluoroalquilo C₁₋₃; fluoroalcoxi C₁₋₃; halógeno; cicloalquilo C₃₋₆; cicloalquilo C₃₋₆-oxi; hidroxi-alcoxi C₂₋₄; o -S-RS² donde RS² representa alquilo C₁₋₄ o cicloalquilo C₃₋₆ que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de un anillo; Rᵐ² representa hidrógeno, metilo, fluoro, o cloro; y Rᵒ¹ representa hidrógeno; o Ar¹ representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura de fórmula (7), donde Y representa CH o N; R⁷ representa -X¹-CO-RO¹, donde X¹ representa un enlace directo, alquileno C₁₋₃, -O-alquileno C₁₋₃-*, -NH-alquileno C₁₋₃-*, -CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno C₃₋₅; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO¹; y RO¹ representa -OH; -O-alquilo C₁₋₄ (especialmente etoxi, metoxi); -NH-SO₂-RS³ donde RS³ representa alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆ donde el cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquilo C₃₋₆-alquileno C₁₋₃ donde el cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo C₁₋₃, o -NH₂; HET¹, donde HET¹ representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-lid, o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo; o HET, donde HET representa un grupo seleccionado de 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-il, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; R⁶ representa alquilo C₁₋₆; alcoxi C₁₋₄; fluoroalquilo C₁₋₃; fluoroalcoxi C₁₋₃; halógeno; cicloalquilo C₃₋₆; cicloalquilo C₃₋₆-oxi; hidroxi-alcoxi C₂₋₄; o -S-RS² donde RS² representa alquilo C₁₋₄ o cicloalquilo C₃₋₆ que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de un anillo; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.