Patent AR-049294-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE QUINAZOLINA; INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA DEL RECEPTOR ERBB2; COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN; MÉTODOS PARA SU PREPARACIoN Y SU USO COMO MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO O PREVENCIoN DE TUMORES SoLIDOS.
Inventor: BRADBURY ROBERT HUGH
IPC: A61K31/517
Filed: 2005-06-06
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para su uso como agente antiproliferativo en la prevencion o el tratamiento de tumores sensibles a la inhibicion de tirosina quinasas de receptores erbB. Reivindicacion 1: Un derivado de quinazolina caracterizado porque responde a la formula (1), donde: m es 0, 1 o 2; cada R1, que puede ser en cada caso igual o diferente, se selecciona entre hidroxi, C1-6 alcoxi, C3-7cicloalquil-oxi y C3- 7cicloalquil-C1-6alcoxi, y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, C1-6 alquilo, hidroxi y C1-6 alcoxi; R2 es hidrogeno o C1-4 alquilo; n es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R3, que puede ser en cada caso igual o diferente, se selecciona entre halogeno, ciano, C1-4 alquilo, trifluorometilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo; X1 se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R13), CH(OR13), CON(R13), N(R13)CO, SO2N(R13), N(R13)SO2, OC(R13)2, C(R13)2O, SC(R13)2, C(R13)2S, CO, C(R13)2N(R13) y N(R13)C(R13)2, donde cada R13, que puede ser en cada caso igual o diferente, es hidrogeno o C1-6 alquilo; Q1 es arilo o heteroarilo; y donde Q1 tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser en cada caso iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, C1-6 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilamino, di-(C1-6alquil)amino, C1-6 alcoxicarbonilo, N-C1-6alquilcarbamoilo, N,N-di-(C1- 6alquil)carbamoilo, C2-6 alcanoilo, C3-6 alquenoilo, C3-6 alquinoilo, C2-6 alcanoiloxi, C2-6 alcanoilamino, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino, C3-6alquenoilamino, N-C1-6alquil-C3-6alquenoilamino, C3-6 alquinoilamino, N-C1-6alquil-C3-6alquinoilamino, N- C1-6alquilsulfamoilo, N,N-di-(C1-6alquil)sulfamoilo, C1-6 alquilsulfonilamino, N-C1-6alquil-C1-6alquilsulfonilamino, y un grupo de la formula: -X2-R8, donde X2 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO y N(R9), donde R9 es hidrogeno o C1-6 alquilo, y R8 se selecciona entre halogeno-C1-6alquilo, hidroxi-C1-6alquilo, carboxi-C1-6alquilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, ciano-C1-6alquilo, amino-C1-6alquilo, N-C1-6alquilamino-C1-6alquilo, N,N-di-(C1-6alquil)amino-C1-6alquilo, C2-6alcanoilamino-C1- 6alquilo, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino-C1-6alquilo, C1-6alcoxicarbonilamino-C1-6alquilo, carbamoil-C1-6alquilo, N-C1-6alquilcarbamoil-C1-6alquilo, N,N-di-(C1-6alquil)carbamoil-C1-6alquilo, C1-6alquiltio-C1-6alquilo, C1-6alquilsulfinil-C1- 6alquilo, C1-6alquilsulfonil-C1-6alquilo, sulfamoilC1-6alquilo, N-C1-6alquilsulfamoilC1-6alquilo, N,N-di-C1-6alquilsulfamoilC1-6alquilo, C2-6alcanoil-C1-6alquilo, C2-6alcanoiloxi-C1-6alquilo y C1-6alcaxicarbonil-C1-6alquilo, y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de -X1-Q1 tiene opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, C1-6 alquilo, hidroxi, ciano, amino, C1-4 alcoxi, C1-4 alquilamino y di-(C1-4alquilamino); R4 y R5, que pueden ser en cada caso iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrogeno y C1-6 alquilo, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo C3-7 cicloalquilo, y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de cualquiera entre R4 y R5 tiene opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxi, ciano, C1-6 alcoxi, amino, C2-6 alcanoilo, C1-6 alquilamino y di-C1-6alquilamino; R6 y R7, que pueden ser en cada caso iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrogeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7cicloalquil-C1-6alquilo, C3-7 cicloalquenilo, C3-7cicloalquenil-C1-6alquilo, heterociclilo y heterociclil-C1- 6alquilo; o R6 y R7 junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxígeno, S, SO, SO2 y NR10, donde R10 se selecciona entre hidrogeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilcarbonilo y C1-6 alcoxicarbonilo; y donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R6 o R7 o cualquier anillo heterocíclico formado por R6, R7 y el átomo de nitrogeno al cual están unidos tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser en cada caso iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, C1-6 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, hidroxi-C1-6alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilamino, di-(C1-6alquil)amino, C2-6 alcanoilo, C2-6 alcanoiloxi y entre un grupo de la formula: -X3-R11, donde X3 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO2 y N(R12), donde R12 es hidrogeno o C1-4 alquilo, y R11 se selecciona entre halogeno-C1-4alquilo, hidroxi-C1-4alquilo, C1-4alcoxi-C1- 4alquilo, ciano-C1- 4alquilo, amino-C1-4alquilo, N-C1-4alquilamino-C1-4alquilo y N,N-di-(C1-6alquil)amino-C1-4alquilo; y donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R6 o R7 o cualquier anillo heterocíclico formado por R6, R7 y el átomo de nitrogeno al cual están unidos tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R6 o R7, que no sea un grupo CH2 dentro de un grupo heterociclilo o un anillo heterocíclico, tiene opcionalmente en cada grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, C1-6 alquilo, hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilamino, di-(C1-6alquil)amino; N-C1-6alquilcarbamoilo, N,N-di-C1-6alquil)carbamoilo, C2-6 alcanoilo, C2-6 alcanoiloxi, C2-6 alcanoilamino, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino, N-C1- 6alquilsulfamoilo, N,N-di- (C1-6alquil)sulfamoilo, C1-6 alquilsulfonilamino y N-C1-6alquil-C1-6alquilsulfonilamino; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Reivindicacion 26: Un proceso para la preparacion de un derivado de quinazolina de la formula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como se define en la reivindicacion 1 caracterizado porque comprende: Proceso a) La reaccion de una quinazolina de la formula (2), donde R1, R2, R3, X1, Q1, m y n tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con una amida de la formula (3), donde R4, R5, R6 y R7 tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario y L1 es un grupo saliente adecuado; o Proceso b) El acoplamiento de una quinazolina de la formula (4), donde R1, R2, R3, R4, R5, X1, Q1, m y n tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, y L2 es un grupo saliente adecuado, o L2 es hidroxi que se combina de manera adecuada con un agente de acoplamiento adecuado para producir un grupo saliente, con un amina de la formula (5), donde R6 y R7 tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario; o Proceso c) Para derivados de quinazolina de la formula (1) donde al menos uno de R4 y R5 es 2-hidroxietilo, la reaccion de una quinazolina de la formula (6), donde R1, R2, R3, X1, Q1, m y n tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con una amina de la formula (5) como se ha definido; o Proceso d) La reaccion de una quinazolina de la formula (7), donde R1, R2, R3,R4, R5, X1, Q1, m y n tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con una amida de la formula (5) como se ha definido; o Proceso e) La reaccion de una quinazolona de la formula (8), donde R1, R4, R5, R6, R7 y m tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con un grupo activante adecuado y una amina de la formula (9), donde R2, R3, X1, Q1 y n tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario; o Proceso f) Cuando X1 es O, S, OC(R13)2 o SC(R13)2, la reaccion de una quinazolina de la formula (10), donde R1, R2, R3, R4, R5,R6, R7, n y m, tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario y X1b es O o S, con un compuesto de la formula Q1-[C(R13)2]r-L3 donde r es 0 o 1, L3 es un grupo saliente adecuado y R13 y Q1 tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario; o Proceso g) La reaccion de una quinazolina de la formula (11), donde L4 es un grupo saliente adecuado y R1, R2, R3, X1, Q1, n y m tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario, con un compuesto de la formula (12), donde R4, R5, R6 y R7 tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicacion 1 con la excepcion de que cualquier grupo funcional se protege de ser necesario; y a continuacion, de ser necesario: i) convertir un derivado de quinazolina de la formula (1) a otro derivado de quinazolina de la formula (1), ii) eliminar cualquier grupo protector