Patent ES-2625437-T3 (ES)
Title: Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
Inventor: MACK HELMUT
IPC: C07D207/26
Filed: 2010-05-06
Granted: 2017-07-19
Abstract: Un compuesto de carboxamida de fórmula I**Fórmula** donde indica un enlace sencillo; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los tres últimos radicales mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el radical cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados se pueden remplazar por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el radical cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, arilalquilo C1-C6, arilalquenilo C2-C6, hetarilalquilo C1-C4 o hetarilalquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes; donde R1a se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquil(C3-C7)oxi, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7, R1b se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, donde los radicales alquilo en los 3 últimos sustituyentes mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2- CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno, R1c se seleccionan independientemente entre sí entre OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, alquil(C1-C6)tio, donde los radicales alquilo en los 4 últimos sustituyentes mencionados pueden estar parcialmente o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)oxi, donde el radical cicloalquilo de los tres últimos radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b , y donde 1 o 2 grupos CH2 en el radical cicloalquilo pueden ser remplazados por O, NH o S, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los tres últimos radicales mencionados están insustituidos en el radical arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p >= 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q >= 2, 3, 4, 5 o 6; donde Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3- C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3- C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3- C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros anulares, Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo 5 C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1, Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, COalquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilalquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(arilalquilo C1-C4), CO-(hetarilalquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(arilalquilo C1-C4), CO-O-(hetarilalquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2- (arilalquilo C1-C4) o SO2-(hetarilalquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los 18 últimos radicales están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3- C7)alquilo C1-C4, heterocicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C4, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C4, arilo, arilalquilo C1-C4, hetarilo o hetarilalquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los 4 últimos radicales mencionados están insustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo nitrogenado opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N y S como miembros anulares, o dos radicales R1b o R1c unidos a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están unidos un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6, o 7 miembros o un heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo de O, N y S como miembros anulares; R1d se selecciona entre, halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)tio, haloalquil(C1-C6)tio, CO-alquilo C1- C6, CO-O-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHCHO, NH-C(O)alquilo C1-C6, y SO2-alquilo C1-C6 o dos radicales R1d unidos a átomos de carbono adyacentes pueden formar juntos un radical -O-Alk"-O- donde Alk" es alcanodiilo C1-C2 lineal, que está insustituido o en donde 1 o 2 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por flúor, cloro o metilo; R2 es cicloalquilo C3-C7, donde un grupo CH2 en el radical cicloalquilo puede ser remplazado por O, NH, o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el radical cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R2a, arilo, o hetarilo, donde arilo y hetarilo pueden estar insustituidos o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2b idénticos o diferentes; donde R2a tiene uno de los significados indicados para R1b, y R2b tiene uno de los significados indicados para R1c; R3a y R3b son independientemente entre sí hidroxi o alcoxi C1-C4, o junto con el átomo de carbono al que están unidos son C>=O o C>=NR3; o R3a y R3b forman juntos un radical S-Alk-S, O-Alk-S o O-Alk-O, en donde Alk es alcanodiilo C2-C5 lineal, que puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4 o halógeno; R3 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)alquilo C1-C4, alquenil(C2-C6)oxi, cicloalquil(C3-C6)oxi o cicloalquil(C3-C6)alquil(C1-C4)oxi; R4 indica hidrógeno; A es C>=O, S(>=O) o S(>=O)2; Q es un enlace sencillo o un radical Alk'-Z, en donde Z está unido a R2 y se selecciona entre un enlace sencillo, O, S, S(>=O), S(>=O)2 y NRq, donde Rq se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; Alk' es alcanodiilo C1-C3 lineal, en donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser remplazados por alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o halógeno; X es hidrógeno o un radical de fórmulas C(>=O)-O-Rx1, C(>=O)-NRx2Rx3, C(>=O)-N(Rx4)-(alquileno C1-C6)-NRx2Rx3 o C(>=O)-N(Rx4)NRx2Rx3, donde Rx1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa,