Patent ES-2330865-T3 (ES)
Title: Antagonistas de cgrp seleccionados, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.
Inventor: MUELLER STEPHAN GEORG
IPC: A61K31/501
Filed: 2005-03-23
Granted: 2009-12-16
Abstract: Antagonistas de CGRP de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que significan A un átomo de oxígeno o azufre, X un átomo de oxígeno o azufre, (a) D, E, independientemente uno de otro, en cada caso un grupo metino o el átomo de nitrógeno y G un grupo metino sustituido con el grupo Ra, M un grupo metino sustituido con el grupo Rb, Q un grupo metino sustituido con el grupo Rc, en donde uno o dos de los grupos G, M y Q pueden significar en cada caso también un átomo de nitrógeno, o (b) D y E, en cada caso, un grupo metino, pudiendo significar uno de los grupos D y E también un átomo de nitrógeno, y G, M y Q en cada caso un átomo de nitrógeno, en donde Ra, Rb y Rc, independientemente uno de otro, significan en cada caso un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, ciclo-alquilo-C3-7, ciclo-alquenilo-C3-7, ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo-C1-6, hidroxi-alquenilo-C3-6, hidroxi-alquinilo-C3-6, alcoxi-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6, alcoxi- C1-6-alquenilo-C3-6, alcoxi-C1-6-alquinilo-C3-6, alquenoxi-C3-6-alquilo-C1-6, alquenoxi-C3-6-alquenilo-C3-6, alquenoxi- C3-6-alquinilo-C3-6, alquinoxi-C3-6-alquilo-C1-6, alquinoxi-C3-6-alquenilo-C3-6, alquinoxi-C3-6-alquinilo-C3-6, tiohidroxi, alquiltio-C1-6, alqueniltio-C3-6, alquiniltio-C3-6, amino, alquil-C1-6-amino, alquenil-C3-6-amino, alquinil-C3-6- amino, di-(alquil-C1-6)-amino, di-(alquenil-C3-6)-amino, di-(alquinil-C3-6)-amino, amino-alquilo-C1-6, alquil-C1-3- amino-alquilo-C1-6, di-(alquil-C1-3)-amino-alquilo-C1-6, amino-alquenilo-C3-6, alquil-C1-3-amino-alquenilo-C3-6, di- (alquil-C1-3)-amino-alquenilo-C3-6, amino-alquinilo-C3-6, alquil-C1-3-amino-alquinilo-C3-6, di-(alquil-C1-3)-aminoalquinilo- C3-6, hidroxicarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquil-C1-6-carbonilo, alquenil-C2-6-carbonilo, alquinil- C2-6-carbonilo, formilo, alcoxi-C1-6-carbonilo, alquenoxi-C3-6-carbonilo, alquinoxi-C3-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil-C1-6-aminocarbonilo, alquenil-C3-6-aminocarbonilo, alquinil-C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil-C1-6)-aminocarbonilo, di-(alquenil-C3-6)-aminocarbonilo, di-(alquinil-C3-6)-aminocarbonilo, formilamino, alquil-C1-6-carbonilamino, alquenil-C2-6-carbonilamino, alquinil-C2-6-carbonilamino, formil-alquil-C1-6-amino, formil-alquenil-C3-6- amino, formil-alquinil-C3-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquil-C1-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquenil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil-alquenil- C3-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquenil-C3-6-amino, alquil-C1-6-carbonil-alquinil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-carbonil- alquinil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-carbonil-alquinil-C3-6-amino, alquil-C1-6-sulfonilo, alquenil-C2-6-sulfonilo, alquinil-C2-6-sulfonilo, alquil-C1-6-sulfinilo, alquenil-C2-6-sulfinilo, alquinil-C2-6-sulfinilo, alquil-C1-6-sulfonilamino, alquenil-C2-6-sulfonilamino, alquinil-C2-6-sulfonilamino, alquil-C1-6-sulfonil-alquil-C1-6-amino, alquil-C1-6-sul- fonil-alquenil-C3-6-amino, alquil-C1-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-sulfonil-alquil-C1-6-amino, alquenil- C2-6-sulfonil-alquenil-C3-6-amino, alquenil-C2-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquil-C1-6- amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquenil-C3-6-amino, alquinil-C2-6-sulfonil-alquinil-C3-6-amino, aminosulfonilo, alquil- C1-6-aminosulfonilo, di-(alquil-C1-6)-aminosulfonilo, alquenil-C3-6-aminosulfonilo, di-(alquenil-C3-6)-aminosulfonilo, alquinil-C3-6-aminosulfonilo o di-(alquinil-C3-6)-aminosulfonilo con las condiciones de que, en la medida en que ninguno de los grupos D, E, G, M y Q represente un átomo de nitrógeno, (i) Ra no signifique un átomo de hidrógeno, cuando Rb, así como Rc representan en cada caso un grupo alquilo- C1-6, (ii) Rc no signifique un átomo de hidrógeno, cuando Ra, así como Rb representan en cada caso un grupo alquilo- C1-6, (iii) Ra no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando Rc representa un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6 o alquinilo-C2-6 y Rb representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi, (iv) Rc no adopte los significados de un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo o de un grupo difluoro o trifluorometilo, cuando Ra representa un grupo alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6 o alquinilo-C2-6 y Rb representa un átomo de cloro o bromo, un grupo amino, metilamino o hidroxi, R1 un grupo 1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-on-3-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-on-3-ilo, 5-fenil-2,4- dihidro-1,2,4-triazol-3-on-2-ilo, 1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-on-3-ilo, 1,3-dihidro-naft[1,2-d]imidazol-2-on- 3-ilo, 1,3-dihidro-bencimidazol-2-on-3-ilo, 4-fenil-1,3-dihidro-imidazol-2-on-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin- 2-on-3-ilo ó 3,4-dihidro-1H-tieno[3,4-d]pirimidin-2-on-3-ilo, estando los heterociclos precedentemente mencionados en R1 monosustituidos en el esqueleto de carbonos adicionalmente con un grupo metoxi, estando todos los radicales aromáticos y heteroaromáticos mencionados o contenidos en los radicales definidos precedentemente bajo R1 adicionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con átomos de halógeno, con grupos ciano o hidroxi y pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y estando los dobles y triples enlaces de los grupos alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6 contenidos en los grupos definidos precedentemente para Ra, Rb, Rc y R1 aislados de heteroátomos eventualmente asimismo contenidos en estos grupos, R2 el átomo de hidrógeno, un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo-C2-7, que en posición puede estar sustituido con un grupo ciclo-alquilo- C3-7, ciclo-alquenilo-C3-7, fenilo, piridinilo, diazinilo, hidroxi, amino, alquil-C1-6-amino, di-(alquil-C1-6)-amino, alquenil-C3-6-amino, di-(alquenil-C3-6)amino, alquinil-C3-6-amino, di-(alquinil-C3-6)amino, hidroxicarbonilo, alcoxi- C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alquil-C1-6-carbonilamino, alquenil-C2-6-carbonilamino, alquinil- C2-6-carbonilamino, 4-morfolinilo, [bis-(2-hidroxietil)]amino, 4-(alquil-C1-6)-1-piperazinilo ó 4-(!-hidroxi-alquil- C2-7)-1-piperazinilo, un grupo fenilo o piridinilo, pudiendo los grupos fenilo, piridinilo y diazinilo mencionados en los grupos definidos precedentemente para R2 o contenidos como sustituyentes estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C1-3, alquenilo-C2-3, alquinilo-C2-3, alcoxi-C1-3, hidroxi, amino, alquil-C1-3-amino, di- (alquil-C1-3)-amino, amino-alquilo-C1-3-, alquil-C1-3-amino-alquilo-C1-3, di-(alquil-C1-3)-amino-alquilo-C1-3, alquil- C1-3carbonilamino, alquil-C1-3-carbonilamino-alquilo-C1-3, aminocarbonilo, alquil-C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil- C1-3)-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C1-3-aminosulfonilo, di-(alquil-C1-3)-aminosulfonilo, alquil-C1-3- tio, alquil-C1-3-sulfinilo o alquil-C1-3-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, R3 el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-3 sustituido con un grupo fenilo o piridinilo, pudiendo estar unido el grupo alquilo-C1-3 con un grupo alquilo contenido en R2 o con un anillo de fenilo o piridilo contenido en R2, bajo la inclusión del átomo de nitrógeno al que están unidos R2 y R3, bajo la formación de un anillo de 4-7 miembros, R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno incluido, un radical de la fórmula general **(Ver fórmula)** en la que significan Y1 el átomo de carbono o, cuando R5 representa un par de electrones libres, significa también el átomo de nitrógeno, q y r, cuando Y1 representa el átomo de carbono, los números 0, 1 ó 2, o q y r, cuando Y1 representa el átomo de nitrógeno, los números 1 ó 2, R4 el átomo de hidrógeno, un grupo amino, alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)-alquilamino, alquilo C1-6, un grupo ciclo-alquilo C3-7 o ciclo-alquenilo C3-7 eventualmente sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6- carbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, un grupo amino-alquilo C2-7, alquil C1-4- amino-alquilo C2-7, di-(alquil C1-4-amino)-alquilo C2-7, aminoiminometilo, aminocarbonilamino, alquil C1-4-aminocarbonilamino, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilamino, alquil C1-4-aminocarbonil-alquil C1-4-amino, di-(alquil C1-4)- aminocarbonil-alquil C1-4-amino, fenilaminocar-bonilamino, aminocarbonilo, alquil C1-4-aminocarbonilo, di-(alquil C1-4)-aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1-4-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1-4)-aminocarbonil- alquilo C1-3, aminocarbonilamino-alquilo C1-3, alcoxi C1-6-carbonilo, alquenoxi C3-6-carbonilo, alquinoxi C3-6- carbonilo, alcoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, alquenoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3, alquinoxi C1-6-carbonil-alquilo C1-3 o hidroxicarbonil-alquilo C1-3, un grupo fenilo, piridinilo, diazinilo, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilcarbonilo o fenilcarbonilo, que en cada caso pueden estar mono-, di- o tri-sustituidos adicionalmente en el entramado de carbonos con halógeno, con grupos alquilo-C1-3, alquenilo-C2-3, alquinilo-C2-3, alcoxi-C1-3, hidroxi, amino, alquil-C1-4-amino, di-(alquil-C1-4)-amino, amino-alquilo- C1-3, alquil-C1-4-amino-alquilo-C1-3, di-(alquil-C1-4)-amino-alquilo-C1-3, alquil-C1-4carbonilamino, alquil-C1-4-carbonilamino- alquilo-C1-3, aminocarbonilo, alquil-C1-4-amino-carbonilo, di-(alquil-C1-4)-aminocarbonilo, ciano, aminosulfonilo, alquil-C1-4-amino-sulfonilo, di-(alquil-C1-4)-aminosulfonilo, alquil-C1-4-tio, alquil-C1-4-sulfinilo o alquil- C1-4-sulfonilo, y pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, un heterociclo elegido de un grupo azacicloalquilo de 4 a 10 miembros, un grupo oxaza, tiaza, S,S-dioxotiaza y diazacicloalquilo de 6 a 10 miembros, así como un grupo azabiocicloalquilo de 6 a 10 miembros, un grupo 1-alquil-4-piperidinicarbonilo ó 4-alquil-1-piperazinilcarbonilo, estando unidos los heterociclos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, a través de un átomo de nitrógeno o de carbono, a Y1 en la