Patent AR-039570-A1 (AR)
Title: Antagonistas de los receptores de trombina
IPC: A61P13/12
Filed: 2003-04-14
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los contienen y un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina pectoris, arritmia, insuficiencia cardiaca, y cáncer administrando dichos compuestos. La terapia de combinación con otros agentes cardiovasculares es también reivindicada. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula estructural (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: la línea punteada simple representa un enlace simple opcional; y la línea punteada junto con la llena representa una doble ligadura opcional; n es 0-2; Q es una estructura del grupo de fórmulas (2), R1 es independientemente seleccionado del grupo consistente en H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6)-, difluoroalquilo (C1-6)-, trifluoro-alquilo (C1-6)-, cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), hidroxi-alquilo (C1-6)-, y aminoalquilo (C1-6)-; R2 es independientemente seleccionado del grupo consistente en H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6)-, difluoroalquilo (C1-6)-, trifluoro-alquilo (C1-6)-, cicloalquilo (C3-6), alquenilo (C2-6), hidroxi-alquilo (C1-6)-, y aminoalquilo (C1-6)-; R3 es H, hidroxi, alcoxi (C1-6), -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, -alquilo (C1-6)-C(O)NR18R19, alquilo (C1-6), halógeno, fluoroalquilo (C1-6)-, difluoroalquilo (C1-6)-, trifluoroalquilo (C1-6)-, cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6)-, alquenilo (C2-6), ariloalquilo (C1-6)-, ariloalquenilo (C2-6)-, heteroariloalquilo (C1-6)-, heteroariloalquenilo (C2-6)-, hidroxialquilo (C1-6)-, -NR22R23R23, NR22R23-alquilo (C1-6)-, arilo, tioalquilo (C1-6)-, alquilo (C1-6)-tioalquilo (C1-6)-, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6)-, NR18R19-C(O)-alquilo (C1-6)- o cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C3-6)-; Het es heteroarilo un grupo mono- o bi-cíclico de 5 a 10 átomos comprendiendo de 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente en N, O y S, donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-oxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo (C1-4), donde Het está unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y donde el grupo Het está substituido por W; W es 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6)-, difluoroalquilo (C1-6)-, trifluoroalquilo (C1-6)-, cicloalquilo (C3-6), hidroxialquilo (C1-6)-, dihidroxialquilo (C1-6)-, NR25R26alquilo (C1-6)-, tioalquilo (C1-6)-, -OH, alcoxi (C1-6), halógeno, -NR4R5, -C(O)OR17, -COR16, alquiltio (C1-6)-, R21-arilo, R21-ariloalquilo (C1-6)-, arilo donde los carbonos adyacentes forman un anillo que comprende un grupo metilendioxi, y R21-heteroarilo; R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo (C1-6), fenilo, bencilo y cicloalquilo (C3-6), o R4 y R5 tomados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual ellos están unidos; R6 es H, alquilo (C1-6) o fenilo; R7 es H, alquilo (C1-6), -C(O)-R16, -C(O)OR17 o -SO2R17; R8, R10 y R11 son independientemente seleccionados del grupo consistente en R1 y -OR1, siempre que cuando el doble enlace opcional está presente, R10 está ausente; R9 es H, OH o alcoxi (C1-6); B es -(CH2)n3-, cis o trans -(CH2)n4CR12-CR12a(CH2)n5- o -(CH2)n4Cs(CH2)n5-, donde n3 es 0-5, n4 y n5 son independientemente 0-2, y R12 y R12a son independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo (C1-6) y halógeno; X es -O- o -NR6- cuando la línea punteada representa un enlace simple, o X es -OH o -NHR20 cuando el enlace está ausente; Y es =O, =S, (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi (C1-6)) cuando la línea punteada representa un enlace simple, o cuando el enlace está ausente, Y es =O, (H, H), (H, OH), (H, SH) o (H, alcoxi(C1-6)); cada R13 es independientemente seleccionado de H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-8), -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 donde n6 es 0-4, haloalquilo, y halógeno; cada R14 es independientemente seleccionado entre H, alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), R27-ariloalquilo (C1-6), heteroarilo, heteroariloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 donde n6 es 0-4, halógeno y haloalquilo; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo espirocíclico o heterospirociclico de 3-6 átomos; donde al menos uno de R13 o R14 es seleccionado del grupo consistente en -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 donde n6 es 0-4; R15 está ausente cuando la línea punteada representa un enlace simple y es H, alquilo (C1-6), -NR18R19, o -OR17 cuando el enlace está ausente; R16 es independientemente seleccionado del grupo consistente en alquilo (C1-6), fenilo y bencilo; R16b es H, alcoxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6)-, R22-O-C(O)-alquilo (C1-6)-, cicloalquilo (C3-6), R21-arilo, R21-arilalquilo (C1-6), haloalquilo, alquenilo, halosubstituido alquenilo, alquinilo, alquinilo halosubstituido, R21-heteroarilo, R21-alquilo (C1-6) heteroarilo, R21-alquilo (C1-6) heterocicloalquilo, R28R29N-alquilo (C1-6), R28R29N-(CO)-alquilo (C1-6), R28R29N-(CO)O-alquilo (C1-6), R28O(CO)N(R29)-alquilo (C1-6), R28S(O)2N(R29)-alquilo (C1-6), R28R29N-(CO)-N(R29)-alquilo (C1-6), R28R2N-S(O)2N(R29)-alquilo (C1-6), R28-(CO)N(R29)-alquilo (C1-6), R28R29N-S(O)2-alquilo (C1-6), HOS(O)2-alquilo (C1-6), (OH)2P(O)2-alquilo (C1-6), R28-S-alquilo (C1-6), R28-S(O)2-alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6); R17, R18 y R19 son independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo (C1-6), fenilo, y bencilo; R20 es H, alquilo(C1-6), fenilo, bencilo, -C(O)R6 o -SO2R6; R21 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente en H, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo (C1-6), -OH, alcoxi (C1-6), alquilo (C1-6)amino-, di-(alquilo (C1-6))amino-, NR25R26-alquilo (C1-6)-, hidroxi-alquilo (C1-6)-, -C(O)OR17, -C(O)R17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, -C(O)NR25R2, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y -SR13; R22 es H o alquilo (C1-6); R23 es H, alquilo (C1-6), -SO2R24, -C(O)NHR24 o -SO2NHR24; R24 es alquilo (C1-6), hidroxi alquilo (C1-6) o NR25R26-(alquilo (C1-6))-; R25 y R26 son independientemente seleccionados del grupo consistente en H y alquilo (C1-6); R27 es 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo consistente en H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-6), halógeno y -OH; y R28 y R29 son independientemente seleccionados del grupo consistente en H, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), R27-ariloalquilo (C1-6), heteroarilo, heteroariloalquilo, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o R28 y R29 tomados juntos forman un anillo espirociclico o heterospirociclico de 3-6 átomos.