Patent AR-114485-A2 (AR)
Title: Derivados de pireridin-4-ilazetidina como inhibidores de jak1
Inventor: LI QUN
IPC: C07D405/14
Filed: 2019-04-12
Abstract: La presente provee derivados de piperidin-4-ilazetidina, así como sus composiciones y métodos de uso, que modulan la actividad de la Janus quinasa 1 (JAK1) y son de utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK1 que incluyen, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, cáncer y otras enfermedades. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado porque: X es N o CR²; Y es N o CR³; Z es H, ciano, halo, alquilo C₁₋₃, o haloalquilo C₁₋₃; L es C(R⁴)₂, C(=O), C(=O)N(R⁴ᵃ), C(=O)C(R⁴ᵇ)₂, S(=O)₂, C(=O)O, C(=O)OC(R⁴ᵇ)₂ o C(=O)N(R⁴ᵃ)C(R⁴ᵇ)₂; A es alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₄, heterocicloalquilo C₂₋₁₃, arilo C₆₋₁₄, o heteroarilo C₁₋₁₄; en donde dicho alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₄, heterocicloalquilo C₂₋₁₃, arilo C₆₋₁₄, y heteroarilo C₁₋₁₄ están, cada uno, opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 grupos R⁵ independientemente seleccionados; cada R¹ es, independientemente, alquilo C₁₋₄, hidroxilo, alcoxi C₁₋₄, fluoro, hidroxil-alquilo C₁₋₄, o alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄; o dos grupos R¹ juntos forman un puente de carbono 2 ó 3 o un puente de fórmula -CH₂-O-CH₂-; R² es H, halo, hidroxilo, ciano, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, o alcoxi C₁₋₄; R³ es H, ciano, nitro, halo, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, di-alquilamino C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, di-alquilcarbamilo C₁₋₆, carboxi, alquilcarbonilo C₁₋₆, o alcoxicarbonilo C₁₋₆; cada R⁴ es, independientemente, H o alquilo C₁₋₄; o dos grupos R⁴, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 miembros; R⁴ᵃ es H o alquilo C₁₋₄; cada R⁴ᵇ es, independientemente, H o alquilo C₁₋₄; o dos grupos R⁴ᵇ, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 miembros; cada R⁵ es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halosulfanilo, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heterocicloalquilo C₂₋₁₀, heterocicloalquil C₂₋₁₀-alquilo C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo C₁₋₁₀, heteroaril C₁₋₁₀-alquilo C₁₋₃, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, NRᶜC(O)ORᵃ, NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)Rᵇ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜS(O)Rᵇ, NRᶜS(O)₂Rᵇ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, S(O)Rᵇ, S(O)NRᶜRᵈ, S(O)₂Rᵇ, o S(O)₂NRᶜRᵈ; en donde alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heterocicloalquilo C₂₋₁₀, heterocicloalquil C₂₋₁₀-alquilo C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo C₁₋₁₀, y heteroaril C₁₋₁₀-alquilo C₁₋₃ están, cada uno, opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R⁶ independientemente seleccionados; cada R⁶ es, independientemente, halo, ciano, nitro, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halosulfanilo, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heterocicloalquilo C₂₋₁₀, heterocicloalquil C₂₋₁₀-alquilo C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo C₁₋₁₀, heteroaril C₁₋₁₀-alquilo C₁₋₃, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵃ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, o S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heterocicloalquilo C₂₋₁₀, heterocicloalquil C₂₋₁₀-alquilo C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo C₁₋₁₀, y heteroaril C₁₋₁₀-alquilo C₁₋₃ están, cada uno, opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos Rʰ independientemente seleccionados; cada Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, y Rᵈ es, independientemente, H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heterocicloalquilo C₂₋₁₀, heterocicloalquil C₂₋₁₀-alquilo C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo C₁₋₁₀, o heteroaril C₁₋₁₀-alquilo C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halosulfanilo, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heterocicloalquilo C₂₋₁₀, heterocicloalquil C₂₋₁₀-alquilo C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo C₁₋₁₀, y heteroaril C₁₋₁₀-alquilo C₁₋₃ está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rᵍ independientemente seleccionados; o cualquier Rᶜ y Rᵈ junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, di-alquilamino C₁₋₆, tio, alquiltio C₁₋₆, alquilsulfinilo C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, di-alquilcarbamilo C₁₋₆, carboxi, alquilcarbonilo C₁₋₆, y alcoxicarbonilo C₁₋₆; cada Rᵉ es, independientemente, H, alquilo C₁₋₆, CN, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, carboxi, alquilcarbonilo C₁₋₆, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C₁₋₆, di-alquilaminosulfonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, o di-alquilcarbamilo C₁₋₆; cada Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, y Rᵈ¹ es, independientemente, H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heterocicloalquilo C₂₋₁₀, heterocicloalquil C₂₋₁₀-alquilo C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo C₁₋₁₀, o heteroaril C₁₋₁₀-alquilo C₁₋₃; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halosulfanilo, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heterocicloalquilo C₂₋₁₀, heterocicloalquil C₂₋₁₀-alquilo C₁₋₃, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₃, heteroarilo C₁₋₁₀, y heteroaril C₁₋₁₀-alquilo C₁₋₃ está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos Rᵍ’ independientemente seleccionados; o cualquier Rᶜ¹ y Rᵈ¹ junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o un grupo heteroarilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, di-alquilamino C₁₋₆, tio, alquiltio C₁₋₆, alquilsulfinilo C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, di-alquilcarbamilo C₁₋₆, carboxi, alquilcarbonilo C₁₋₅, alcoxicarbonilo C₁₋₆, y alquilcarbonilamino C₁₋₆; cada Rᵉ¹ es, independientemente, H, alquilo C₁₋₆, CN, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, carboxi, alquilcarbonilo C₁₋₆, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C₁₋₆, di-alquilaminosulfonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, o di-alquilcarbamilo C₁₋₆; cada Rᵍ, Rᵍ’, y Rʰ es, independientemente, halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, di-alquilamino C₁₋₆, tio, alquiltio C₁₋₆, alquilsulfinilo C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, carbamilo, alquilcarbamilo C₁₋₆, alquilcarbamilo di-C₁₋₆, carboxi, alquilcarbonilo C₁₋₆, alcoxicarbonilo C₁₋₆, o alquilcarbonilamino C₁₋₆; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4.