Patent ES-2618637-T3 (ES)
Title: Compuestos, sus composiciones farmacéuticas y sus usos como inhibidores mutantes de IDH1 para el tratamiento de cánceres.
Inventor: CAO SHELDON
IPC: C07D519/00
Filed: 2012-06-18
Granted: 2017-06-21
Abstract: Un compuesto que tiene la Formula Estructural (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es CR4; Y es -N(R5)- o -CH(R5)-; Z es -O-, -S-, -C(R)2- o N(R7); W es C(R1)(R1) o N(R7); con la condición de que Z y W no sean ambos N(R7) al mismo tiempo; V es N o C(R); cada R se selecciona independientemente entre hidrógenos, metilo o CF3; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alcoxi, o alquilo opcionalmente sustituido con OH o SH; o dos R1 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo de 3-7 miembros, o un anillo heterociclilo saturado de 4-7 miembros en el que dicho cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con metilo, halo o CF3; R2 se selecciona entre fenilo, cicloalquilo de 3-7 miembros, alquilo C2-C4 o CF3, en donde el fenilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con un solo sustituyente seleccionado entre metilo, CF3 o flúor; cada R3 se selecciona independientemente entre -(alquileno C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -fluoroalquilo C1-C4, -C(O)-O- (alquilo C1-C4), -fenilo, -heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, -CH2-N(alquilo C1-C4)2, C(O)-N-(alquilo C1-C4)2, -C(O)-NH- (alquilo C1-C4), -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halo u -OH, o dos R3 se toman juntos para formar un anillo saturado de 3-8 miembros o un fenilo condensado en donde dicho anillo saturado o fenilo condensado está opcionalmente sustituido con 1 a 2 metilos; R4 se selecciona entre hidrógeno, -CN, halo, alcoxi C1-C4, -CH2NH(alquilo C1-C4), alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, - (alquilo C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fluoroalquilo C1-C4, C(O)-N-(alquilo C1-C4)2, -C(O)-NH-(alquilo C1-C4), -S(O)2- (alquilo C1-C4), y un heteroarilo de 5 miembros; R5 se selecciona entre: alquilo C1-C4, -C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C0-C2)-Q, -C(O)-(alquileno C0-C2)-N(R6)- (alquileno C0-C2)-Q, -C(O)-O-(alquileno C0-C2)-Q, -C(O)-(alquileno C1-C2)-O-(alquileno C0-C2)-Q, -C(O)-C(O)-Q, - S(O)2-Q, -C(O)-(alquileno C1-C4)-O-C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C1-C4)-C(O)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)- N(R6)-(alquileno C1-C4)-O-C(O)-(alquilo C1-C4), -C(O)-N(R6)-(alquileno C1-C4)-C(O)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)- (alquileno C0-C2)-N(R6)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)-C(O)N(R6)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)- C(O)-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)-N(R6)C(O)O-(alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)N(R6)-(alquinilo C2- C6), -C(O)-(alquileno C0-C2)-N(R6)-(alquinilo C2-C6), C(O)-(alquileno C0-C2)-N(R6)-(alquileno C0-C2)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C1-C2)-C(O)C(O)N(R)(alquilo C1-C4), -C(O)-O-(alquileno C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -(alquileno C0-C4)-O-C(O)-(alquilo C1-C4), -(alquileno C0-C4)-C(O)-O-(alquilo C1-C4), - (alquileno C0-C4)-O-(alquilo C1-C4), -C(O)-(alquileno C1-C2)-S(O)0-2-(alquilo C1-C4), -S(O)2-(alquilo C1-C4), -C(O)- (alquileno C1-C4)-C(O)C(O)N(R6) (alquilo C1-C6), -C(O)-(alquileno C1-C4)-N(R6)S(O)2-(alquilo C1-C6), o -C(O)- (alquileno C1-C4)-N(R6)S(O)2Q, en donde: cualquier porción alquileno presente en R5 está opcionalmente sustituida con OH o F; cualquier porción metilo terminal presente en R5 se sustituye opcionalmente con -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, -OH o CO2H; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; Q se selecciona entre arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo; y Q está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por -OH, alcoxi C1-C4, -(alquileno C1-C4)-OC(O)O-(alquilo C1-C4), -C(O)O-(alquilo C1-C4), -CN, flúor, cloro y bromo; cada R7 es independientemente -G-L-M; G es un enlace o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada C1-C6 bivalente, saturada o insaturada, en donde opcionalmente una, dos o tres unidades metileno de la cadena hidrocarbonada están sustituidas independientemente por -NR8-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(>=S)-, -C(>=NR8)-, -N>=N-, o - C(>=N2)-; L es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada bivalente C1-8, saturada o insaturada, en donde una, dos o tres unidades metileno de L están opcional e independientemente reemplazadas por ciclopropileno, -NR8-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)SO2-, SO2N(R8)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, - SO2-, -C(>=S)-, -C(>=NR8)-, -N>=N-, o -C(>=N2)-; M es E, o un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y en donde dicho anillo está sustituido con 1-4 grupos independientemente seleccionados entre -D-E, oxo, NO2, halógeno, CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; D es un enlace covalente o una cadena hidrocarbonada C1-C6 saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente, en donde una o dos unidades metileno de D están opcional e independientemente sustituidas por -NR8-, -S-, -O-, - C(O)-, -SO-, o -SO2-; E es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con oxo, halógeno o CN; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 alquenilo C2-C6, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, un heterociclilo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y m es 0 1 2 o 3: siempre que: cuando X es -C(CN)-, Y es -N(R5)-, m es 0, R2 es fenilo o alquilo C2-C4 y Z es -O- o -S-, entonces cada R1 no es simultáneamente metilo; y cuando X es -C(CN)-, Y es -N(R5)-, m es 0, R2 es fenilo o alquilo C2-C4 y Z es -CH2- y W es C(R1)(R1), entonces cada R1 no es simultáneamente hidrógeno.