Patent AR-084280-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos nitrogenados sustituidos fusionados en posicion 6,6 y usos de los mismos
Inventor: GAZZARD LEWIS J
IPC: C07D471/04
Filed: 2011-12-14
Abstract: Composición farmacéutica.Reivindicación 1: Compuestos de la fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la que: Y está ausente o se elige entre el grupo formado por -C(=O)-, -N(H)C(=O)-, -N(Ra)C(=O)-, -O-C(=O)-, -N(H)S(O)1-2-, -N(Ra)S(O)1-2- y -S(O)2-, en los que Ra se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6; R2 es -(Xb)0-1-Rb, dicho Xb se elige entre el grupo formado por alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno C1-6, ciclcloalquileno de 3 - 6 eslabones y heterocicloalquileno de 3 - 6 eslabones; Rb se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 - 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 - 6 eslabones, arilo de 6 - 10 eslabones y heteroarilo de 5 - 10 eslabones, en los que las porciones alifáticas y aromáticas de Xb y Rb están opcionalmente sustituidas con independencia entre sí por 1 - 5 sustituyentes Rb1 elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, heterocicloalquilo de 3 - 6 eslabones, -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)-(alquilo C1-4), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)O-(alquilo C1-4), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)N(H)-(alquilo C1-4), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)N-(alquilo C1-4)2, -(alquenileno C1-4)0-1-S(O)2(alquilo C1-4), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)-(heteroalquilo C1-4) y -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)-(heterocicloalquilo C3-6), y en la que si Rb es un arilo de 6 eslabones o un heteroarilo de 5 - 6 eslabones, entonces cualesquiera dos sustituyentes unidos a átomos adyacentes de dichos arilo o heteroarilo se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico de 3 - 6 eslabones o un anillo heterocíclico de 3 - 6 eslabones que contiene 1 - 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos por 1 - 3 sustituyentes Rb1; X1 es N o N+-O-; X2, X3 y X4 son en cada caso C, o uno de X2, X3 y X4 es N o N+-O- y los demás de X2, X3 y X4 son en cada caso C; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OCF3, -SF5 y -N3; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -N3, -SH, -OH, alcoxi C1-6, -CF3, -OCF3, -SF5, alquilamino C1-6 y di(alquil C1-6)amino, o está ausente si X4 es N+-O-; R5 es (Xc)0-1-Rc, dicho Xc se elige entre el grupo formado por alquileno C1-6, alquenileno C2-6, heteroalquileno C2-6, alquinileno C2-6, -N(H)-, -N(Rxc)-, -O-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)- y -OC(=O)-, en los que Rxc se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y en los que Rc se elige entre el grupo formado por hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -CF3, -OCF3, -SF5, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 - 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 - 6 eslabones, arilo de 6 eslabones y heteroarilo de 5 - 6 eslabones, en los que las porciones alifáticas y aromáticas de Xc y Rc están opcionalmente sustituidas por 1 - 5 sustituyentes Rc1 elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C(=O)OH, -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), -O(alquilo C1-6), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)-(alquilo C1-4), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)O-(alquilo C1-4), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)N(H)-(alquilo C1-4), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)N(alquilo C1-4)2, -(alquenileno C1-4)0-1-S(O)2(alquilo C1-4), -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)-(heteroalquilo C1-4) y -(alquenileno C1-4)0-1-C(=O)-(heterocicloalquilo C3-6), o R5 está ausente si X3 es N o N+-O-; R6 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 y -N3, o R6 está ausente si X2 es N o N+-O-; A está ausente o se elige entre el grupo formado por -O-, -N(H)-, -N(Rd)-, -S(O)2, -S(O)-, -S-, -(Xd)0-1-N(H)C(=O)-, -(Xd)0-1-N(Rd)C(=O)-, -Xd-, -(Xd)0-1-C(=O)-N(H)-, -(Xd)0-1-C(=O)N(Rd)-, -(Xd)0-1-C(=O)-, -C(=O)-(Xd)0-1-, -(Xd)0-1-OC(=O)- y (Xd)0-1-C(=O)O, en los que Xd se elige entre el grupo formado por alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquieno C1-6, arileno de 6 - 10 eslabones, heteroarileno de 5 - 10 eslabones, cicloalquileno de 3 - 10 eslabones, heterocicloalquileno de 3 - 10 eslabones, y Rd en cada aparición se elige con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, heteroalquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, en los que las porciones alifáticas o aromáticas de Xd y Rd están opcionalmente sustituidas con independencia entre sí por 1 - 5 sustituyentes Rd1 elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 y N3; B se elige entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 - 6 eslabones, heterocicloalquilo de 4 - 9 eslabones, arilo de 6 - 10 eslabones y heteroarilo de 5 - 6 eslabones, en los que las porciones alifáticas o aromáticas de B están opcionalmente sustituidas con independencia por 1 - 5 sustituyentes RB1 elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)-amino, heterocicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CF3, -OCF3, -SF5, -(Xe)0-1-CN, -(Xe)0-1-NO2, -(Xe)0-1-N3, -(Xe)0-1-OH, -(Xe)0-1-H, -(Xe)0-1-N(H)Re, -(Xe)0-1-N(Re)2, -(Xe)0-1-SRe, -(Xe)0-1-C(O)Re, (Xe)0-1-S(O)2Re, -(Xe)0-1-S(O)Re, -N(H)S(O)2Re, -N(Re)S(O)2Re, -(Xe)0-1-C(=O)ORe, -(Xe)0-1-C(=O)OH, -(Xe)0-1-C(=O)N(H)Re, -(Xe)0-1-C(=O)-N(Re)Re, -(Xe)0-1-N(H)C(=O)Re, -(Xe)0-1N(Re)C(=O)Re, en los que si B es un arilo de 6 eslabones o un heteroarilo de 5 - 6 eslabones, entonces cualesquiera dos sustituyentes unidos a átomos adyacentes de dichos arilo o heteroarilo se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico de 3 - 6 eslabones o un anillo heterocíclico de 3 - 6 eslabones que contienen opcionalmente 1 - 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y están opcionalmente sustituidos por 1 - 3 sustituyentes RB1; en los que Xe se elige entre el grupo formado por alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno C1-6, cicloalquileno C3-6 y heterocicloalquileno C3-6, y Re en cada aparición se elige con independencia entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo de 3 - 7 eslabones, heterocicloalquilo de 3 - 7 eslabones, fenilo y heteroarilo de 5 - 6 eslabones, en los que las porciones alifáticas o aromáticas de Xe y Re están opcionalmente sustituidas con independencia entre sí por 1 - 5 sustituyentes Re1 elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SF5 y -N3, en los que cada dos grupos Re unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 - 7 eslabones o heteroarilo de 5 - 10 eslabones que contiene 1 - 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S; y en la que si X3 es N, R3 es H, R4 es H o NH2, R6 es -OH e -Y-R2 es diferente de H, entonces -A-B no es tiazol-4-ilo sustituido por 2-tiofenil-S(O)2CH2-, fenil-S(O)2-CH2-, 4-piridilo ni piridil-S(O)2CH2-, si X3 es N, R3 es H o Cl, R4 es H, R6 es -OH, -NH2 o -NHCH3 e -Y-R2 es hidrógeno, 4-tetrahidropiranilo, 4-((CH3CH2)2N(CH2)3-4-O)-fenilo, (CH3CH2)2N-(CH2)4-, 3-(4-metilpiperazinil)-propilo o trifluoroacetilo, entonces -A-B no es 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2,6-di-clorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, fenilo, 2-cloro-6-(2-etoxietoxi)-fenilo, si X3 es N, R3, R4 y R6 son en cada caso H, e -Y-R2 es hidrógeno, ciclohexilo, (CH3CH2)2NCH2CH2-, CH3N(H)-CH2CH2-, (CH3)2NCH2CH2-, (CH3)3CC(=O)- ó 2-(4-morfolinil)-etilo, entonces -A-B no es 3,4-dimetoxifenilo ni piridin-2-on-3-ilo opcionalmente sustituido, si X4 es N, R3 es H, R5 es isopropilo, R6 es metoxi, -A-B es propilo o isopropilo, entonces -Y-R2 es diferente de piridilo opcionalmente sustituido, si X4 es N, R3, R5, R6 son en cada caso H, -A-B es metilos entonces -Y-R2 es diferente de hidrógeno, si R3, R4, R5 y R6 son en cada caso H, e -Y-R2 es hidrógeno, ciclohexilo, (CH3CH2)2NCH2CH2-, CH3N(H)CH2-CH2-, (CH3)2NCH2CH2-, (CH3)3CC(=O)- ó 2-(4-morfolinil)-etilo, entonces -A-B no es 3,4- dimetoxifenilo ni piridin-2-on-3-ilo opcionalmente sustituido, si R3, R4 y R5 son en cada caso hidrógeno, -Y-R2 es distinto de hidrógeno, entonces uno de R6 y -A-B es diferente de etoxi.