Patent AR-110368-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la rip1 cinasa y métodos y uso de éstos
Inventor: HAMILTON GREGORY
IPC: C07D519/00
Filed: 2017-12-14
Abstract: Compuestos que tienen actividad inhibidora de la RIP1 cinasa, composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos y métodos para utilizar los compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto seleccionado entre el grupo que comprende: (5R)-5-(1,1-difluoropropil)-N-[(3S)-7,9-difluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (4R)-4-fenil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida; rac-(5R,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; rac-(5R,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[(3S)-7,9-difluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5R,7R)-7-fluoro-5-fenil-N-[(3S)-7,9-difluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 1-(2,2-difluoropropil)-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida; 1-ciclopropil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]pirazolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxamida; (5R)-5-fenil-N-[(3S)-7-metoxi-1-metil-2-oxo-4,5-dihidro-3H-pirido[3,4-b]azepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5R)-5-fenil-N-[(7S)-6-oxo-5,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]azepin-7-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 5-(1,1-difluoropropil)-N-[(3S)-7,9-difluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; rac-(5S,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-1 2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; rac-(5S,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[(6S)-4-metil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5S)-5-(2-fluorofenil)-N-[(3S)-7-metoxi-1-metil-2-oxo-4,5-dihidro-3H-pirido[3,4-b]azepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5S)-5-(2-fluorofenil)-N-[(7S)-6-oxo-5,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b]azepin-7-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5R)-5-(2-fluorofenil)-N-[(7S)-5-metil-6-oxo-8,9-dihidro-7H-pirido[3,2-b]azepin-7-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 4-fenil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida; (4S)-4-fenil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida; 4-fenil-N-[(3S)-7,9-difluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-3-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida; 1-(2,2-difluoropropil)-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida; 1-ciclopropil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida; (7S)-7-(2-fluorofenil)-N-[(7S)-5-metil-6-oxo-8,9-dihidro-7H-pirido[3,2-b]azepin-7-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (7S)-7-fenil-N-[(7S)-5-metil-6-oxo-8,9-dihidro-7H-pirido[3,2-b]azepin-7-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5S)-5-fenil-N-[(7S)-5-metil-6-oxo-8,9-dihidro-7H-pirido[3,2-b]azepin-7-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5S,7R)-7-fluoro-5-fenil-N-[(3S)-7,9-difluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5S,7R)-7-fluoro-5-fenil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5R,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[(6S)-2,4-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (5R,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[(6S)-4-metil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 4-fenil-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida; 7,7-difluoro-5-fenil-N-[(3S)-7,9-difluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-3-il]-5,6-dihidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 7,7-difluoro-5-fenil-N-[rac-(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-5,6-dihidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 7-fluoro-5-fenil-N-[rac-(3S)-7,9-difluoro-2-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 7-fluoro-5-fenil-N-[rac-(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 7-fluoro-5-fenil-N-[(6S)-4-metil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (7S)-7-(2-fluorofenil)-N-[(6S)-4-metil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; (7S)-7-(2-fluorofenil)-N-[(6S)-2,4-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; 1-[(2-fluorofenil)metil]-N-[(6S)-2,4-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[4,3-b]azepin-6-il]-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 1-bencil-N-[(6S)-2,4-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[4,3-b]azepin-6-il]-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 1-[(2-fluorofenil)metil]-N-[(6S)-1,4-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[4,3-b]azepin-6-il]-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 1-bencil-N-[(6S)-1,4-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[4,3-b][azepin-6-il]-1,2,4-triazol-3-carboxamida; 1-bencil-N-[rac-(6S)-4-metil-5-oxo-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-1,2,4-triazol-3-carboxamida; rac-(5S,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[rac-(6S)-4-metil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; rac-(5S,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[rac-(6S)-2,4-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; rac-(5S,7S)-7-fluoro-5-fenil-N-[rac-(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; rac-(5R)-7,7-difluoro-5-fenil-N-[rac-(6S)-2,4-dimetil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-5,6-dihidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; rac-(5R)-7,7-difluoro-5-fenil-N-[rac-(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-5,6-dihidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; rac-(5R)-7,7-difluoro-5-fenil-N-[rac-(6S)-4-metil-5-oxo-7,8-dihidro-6H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-6-il]-5,6-dihidropirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; y 5-(1,1-difluoropropil)-N-[(3S)-5-metil-4-oxo-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-carboxamida; o un enantiómero de ellos o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.