Patent AR-085013-A1 (AR)
Title: Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
IPC: A61K31/415
Filed: 2012-01-24
Abstract: Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos y su uso como sustancias farmacéuticas, que son compuestos farmacéuticos activos valiosos. Son inhibidores de la proteasa catepsina A, y son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedades renales, enfermedades hepáticas o enfermedades inflamatorias. La presente se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (1), a su uso y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, en la que A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N; D se elige entre la serie que consiste en C(R2) y N; E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N; L se elige entre la serie que consiste en C(R4) y N; donde al menos uno, y como máximo dos, de A, D, E o L son N; G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- y tetrazol-5-ilo; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, HO-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S(O)m y NC-; R2 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-CO-HN-, -NR12R13, Het2, cicloalquil C3-7-CsH2s- y Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6S(O)m, Het4-(O)t-, -NR12R13, Het2, R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- y Het2-C(O)-O- y NC-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3 y donde t es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1; R4 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-O-, HO-, NR12R13, Het2; R10 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-O-, alquil C1-6S(O)m, HO-, -NR12R13, Het2, fenil-CsH2s-(O)t-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3 y donde t es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1; o R1 y R2 o R2 y R3 o forman piridilo; o R1 y R2 son -C(alquil C1-3)=N-N(alquil C1-3)-; o R2 y R3 son -NH-CH=N-; con la condición de que uno de R1, R2, R3, R4 o R10 sea un sustituyente cíclico; R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo C3-7, Ar y Het3; R12 y R13 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno y R15; R14 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo C3-7, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil C1-4-NH-C(O)-, di(alquil C1-4)N-C(O)-, Het1-C(O)-, alquil C1-4-C(O)-NH- y alquil C1-4S(O)m; R15 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO- y alquil C1-6-O-; R16 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, alquil C1-4-O- y NC-; R30 se elige entre la serie que consiste en R31, cicloalquilo C3-7, R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R31 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo C3-7, HO-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6S(O)m- y NC-; R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, R33, HO-, alquil C1-6-O-, R33-O-, R33-alquil C1-4-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil C1-6S(O)m, H2N-S(O)2-, alquil C1-4-NH-S(O)2-, di(alquil C1-4)N-S(O)2-, H2N-, alquil C1-6-NH-, di(alquil C1-6)N-, Het1, alquil C1-4-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil C1-4-S(O)2-NH- y NC-; R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, HO-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil C1-4-NH-S(O)2-, di(alquil C1-4)N-S(O)2- y NC-; R40 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; o R30 y R40 juntos son (CH2)x que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4 iguales o diferentes, donde x es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R50 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, HO- y alquil C1-6-O-; R60 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; o R50 y R60 juntos son (CH2) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4 iguales o diferentes, donde y es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil C1-6-O- y alquil C1-6-C(O)-O-; R72 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -CH2-(CH2)b-cicloalquilo C3-6, Het4 y -(CH2)b-Het4, donde el alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, HOOC-, alquil C1-6-O- y alquil C1-6-C(O)-O-, NC-, N(alquilo C1-4)2 y b es 0, 1 ó 2; R73 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-6); o R72 y R73 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-4, HO- y alquil C1-4-O-; Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 5 o de 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos de anillo iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-6, HO-alquilo C1-6, Het4, -(CH2)x-fenilo, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-(CH2)x-O-, -CF3, -CO-alquilo C1-6, -NR12R13, Het2, -CO-NR12R13, CO-Het2, alquil C1-6S(O)m, H2N-S(O)2- y NC-; y donde el fenilo puede estar sustituido con -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- o -N(alquil C1-3)-CH=CH-; Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-4, HO-, alquil C1-4-O-, oxo y NC-; Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-4, HO- y alquil C1-4-O-; Het3, independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo C1-4 y oxo; Het4, independientemente de cualquier otro grupo Het4, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 a 8 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-4, HO-, alquil C1-4-O-, oxo y NC-; m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo C1-4; donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)x