Patent AR-122991-A1 (AR)
Title: Degradación de egfr mediante la conjugación de inhibidores de egfr con el ligando de la ligasa e3 y métodos de uso
Inventor: LEI BAILIN
IPC: C07F9/53
Filed: 2021-07-15
Abstract: En el presente documento se describen compuestos bifuncionales novedosos formados mediante la conjugación de restos inhibidores de EGFR con restos ligandos de ligasa E3, que funcionan para reclutar proteínas diana en ubiquitina ligasa E3 para la degradación, métodos de preparación y usos de los mismos.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, o un análogo deuterado del mismo, o un profármaco del mismo, en donde: R¹ se selecciona de -P(O)R¹ᵃR¹ᵇ; R¹ᵃ y R¹ᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquiloC₁-C₈ o cicloalquiloC₃-C₈, dicho -alquiloC₁-C₈ o cicloalquiloC₃-C₈ está opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; R² y R³ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, halógeno, -alquiloC₁-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂, heteroarilo de 5 a 12 miembros, -CN, -OR²ᵃ, -SO₂R²ᵃ, -SO₂NR²ᵃR²ᵇ, -COR²ᵃ, -CO₂R²ᵃ, -CONR²ᵃR²ᵇ, -NR²ᵃR²ᵇ, -NR²ᵃ COR²ᵇ, -NR²ᵃCO₂R²ᵇ o -NR²ᵃSO₂R²ᵇ; cada uno de -alquiloC₁-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R²ᵈ, o R² y R³, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde dicho anillo comprende 0 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R²ᵉ; R²ᵉ, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, halógeno, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂, heteroarilo de 5 a 12 miembros, oxo (=O), -OR²ᵃ, tioxo (=S), -SR²ᵃ, -CN, -SO₂R²ᵃ, -SO₂NR²ᵃR²ᵇ, -COR²ᵃ, -CO₂R²ᵃ, -CONR²ᵃR²ᵇ, -NR²ᵃR²ᵇ, -NR²ᵃCOR²ᵇ, -NR²ᵃCO₂R²ᵇ o -NR²ᵃSO₂R²ᵇ; cada uno de -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R²ᵈ; R²ᵃ y R²ᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquiloC₁-C₈, -haloalquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, alcoxiC₁-C₈-alquiloC₁-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R²ᵈ, en cada ocurrencia, es independientemente halógeno, -OH, -CN, oxo (=O), -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R⁴ se selecciona de hidrógeno, halógeno, -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂, heteroarilo de 5 a 12 miembros, -CN, -SO₂R⁴ᵃ, -SO₂NR⁴ᵃR⁴ᵇ, -COR⁴ᵃ, -CO₂R⁴ᵃ, -CONR⁴ᵃR⁴ᵇ, -NR⁴ᵃR⁴ᵇ, -NR⁴ᵃCOR⁴ᵇ, -NR⁴ᵃCO₂R⁴ᵇ o -NR⁴ᵃSO₂R⁴ᵇ; cada uno de -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno, -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂, heteroarilo de 5 a 12 miembros, oxo (=O), -CN, -OR⁴ᶜ, -SO₂R⁴ᶜ, -SO₂NR⁴ᶜR⁴ᵈ, -COR⁴ᶜ, -CO₂R⁴ᶜ, -CONR⁴ᶜR⁴ᵈ, -NR⁴ᶜR⁴ᵈ, -NR⁴ᶜCOR⁴ᵈ, -NR⁴ᶜCO₂R⁴ᵈ o -NR⁴ᶜSO₂R⁴ᵈ; R⁴ᵃ, R⁴ᵇ, R⁴ᶜ y R⁴ᵈ son cada uno independientemente hidrógeno, -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; R⁹, R¹⁰, R¹¹ y R¹² se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, halógeno, -alquiloC₁-C₈, -NR⁹ᵃR⁹ᵇ, -OR⁹ᵃ, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂, heteroarilo de 5 a 12 miembros, oxo (=O) o -CN; cada uno de -alquiloC₁-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R⁹ᶜ; o dos R¹², junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 3 a 12 miembros, donde dicho anillo comprende 0 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R⁹ᶜ; R⁹ᵃ y R⁹ᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; cada uno de dicho -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente R⁹ᵈ; o R⁹ᶜ y R⁹ᵈ son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; Z¹, Z², Z³ y Z⁴ se seleccionan, cada uno independientemente, de -CRZ o N; RZ, en cada ocurrencia, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, -alquiloC₁-C₈, -NRZᵃRZᵇ, -ORZᵃ, -SRZᵃ, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂, heteroarilo de 5 a 12 miembros, o CN; cada uno de -alquiloC₁-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un RZᶜ; RZᵃ y RZᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cada uno de dicho -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente RZᵈ; RZᶜ y RZᵈ son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; L¹ se selecciona de un enlace simple, -O-, -SO₂-, -C(O)-, -NRL¹ᵃ-, -cicloalquileno C₃-C₈-, *L¹-O-alquilenoC₁-C₈-**L¹, *L¹-alquilenoC₁-C₈-O-**L¹, *L¹-SO₂-alquilenoC₁-C₈-**L¹, *L¹-alquilenoC₁-C₈-SO₂-**L¹, *L¹-CO-alquilenoC₁-C₈-**L¹, *L¹-alquilenoC₁-C₈-CO-**L¹, *L¹-NRL¹ᵃ-alquilenoC₁-C₈-**L¹, *L¹-alquilenoC₁-C₈-NRL¹ᵃ-**L¹, *L¹-NRL¹ᵃC(O)-**L¹, *L¹-C(O)NRL¹ᵃ-**L¹, -alquilenoC₁-C₈-, -alquenilenoC₂-C₈-, -alquinilenoC₂-C₈-, -[O(CRL¹ᵃRL¹ᵇ)ₘ₄]ₘ₅-, o un resto del grupo de fórmulas (2); en donde cada uno de dicho -cicloalquilenoC₃-C₈-, *L¹-O-alquilenoC₁-C₈-**L¹, *L¹-alquilenoC₁-C₈-O-**L¹, *L¹-SO₂-alquilenoC₁-C₈-**L¹, *L¹-alquilenoC₁-C₈-SO₂-**L¹, *L¹-CO-alquilenoC₁-C₈-**L¹, *L¹-alquilenoC₁-C₈-CO-**L¹, *L¹-NRL¹ᵃ-alquilenoC₁-C₈-**L¹, *L¹-alquilenoC₁-C₈-NRL¹ᵃ-**L¹, alquilenoC₁-C₈-, -alquenilenoC₂-C₈-, -alquinilenoC₂-C₈-, o resto del grupo de fórmulas (3) está opcionalmente sustituido con al menos un RL¹ᶜ; en donde *L¹ se refiere a la posición unida al resto de fórmula (4), y **L¹ se refiere a la posición unida al resto de fórmula (5); RL¹ᵃ y RL¹ᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂, heteroarilo de 5 a 12 miembros, cada uno de dicho -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente RL¹ᵈ; cada uno de dicho RL¹ᶜ y RL¹ᵈ son independientemente oxo (=O), halógeno, hidroxi, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; o dos RL¹ᶜ, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 3 a 12 miembros, donde dicho anillo comprende 0 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halógeno, hidroxi, -alquiloC₁-C₈; L² se selecciona de un enlace simple, -O-, -SO₂-, -CO-, -NRL²ᵃ-, -cicloalquilenoC₃-C₈-, *L²-O-alquilenoC₁-C₈-**L², *L²-alquilenoC₁-C₈-O-**L², *L²-SO₂-alquilenoC₁-C₈-**L², *L²-alquilenoC₁-C₈-SO₂-**L², *L²-CO-alquilenoC₁-C₈-**L², *L²-alquilenoC₁-C₈-CO-**L², *L²-NRL²ᵃ-alquilenoC₁-C₈-**L², *L²-alquilenoC₁-C₈-NRL²ᵃ-**L², *L²-NRL²ᵃC(O)-**L², *L²-C(O)NRL²ᵃ-**L², -alquilenoC₁-C₈-, -alquenileno C₂-C₈-, -alquinilenoC₂-C₈-, -[O(CRL²ᵃRL²ᵇ)ₘ₄]ₘ₅-, o un resto del grupo de fórmulas (6); en donde cada uno de dicho -cicloalquilenoC₃-C₈-, *L²-O-alquilenoC₁-C₈-**L², *L²-alquilenoC₁-C₈-O-**L², *L²-SO₂-alquilenoC₁-C₈-**L², *L²-alquilenoC₁-C₈-SO₂-**L², *L²-CO-alquilenoC₁-C₈-**L², *L²-alquilenoC₁-C₈-CO-**L², *L²-NRL²ᵃ-alquilenoC₁-C₈-**L², *L²-alquilenoC₁-C₈-NRL²ᵃ-**L², -alquilenoC₁-C₈-, -alquenilenoC₂-C₈-, -alquinilenoC₂-C₈-, o resto del grupo de fórmulas (7) está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente RL²ᶜ; en donde *L² se refiere a la posición unida al resto de fórmula (8), y **L² se refiere a la posición unida al resto de fórmula (9); RL²ᵃ y RL²ᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cada uno de dicho -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente RL²ᵈ; cada uno de dichos RL²ᶜ y RL²ᵈ son independientemente oxo (=O), halógeno, hidroxi, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; o dos RL²ᶜ, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 3 a 12 miembros, donde dicho anillo comprende 0 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halógeno, hidroxi, -alquiloC₁-C₈; L³ se selecciona de un enlace simple, -O-, -SO₂-, -CO-, -NRL³ᵃ-, -cicloalquilenoC₃-C₈-, *L³-O-alquilenoC₁-C₈-**L³, *L³-alquilenoC₁-C₈-O-**L³, *L³-SO₂-alquilenoC₁-C₈-**L³, *L³-alquilenoC₁-C₈-SO₂-**L³, *L³-CO-alquilenoC₁-C₈-**L³, *L³-alquilenoC₁-C₈-CO-**L³, *L³-NRL³ᵃ-alquilenoC₁-C₈-**L³, *L³-alquilenoC₁-C₈-NRL³ᵃ-**L³, *L³-NRL³ᵃC(O)-**L³, *L³-C(O)NRL³ᵃ-**L³, -alquilenoC₁-C₈-, alquenilenoC₂-C₈-, -alquinilenoC₂-C₈-, -[O(CRL³ᵃRL³ᵇ)ₘ₄]ₘ₅-, o un resto del grupo de fórmulas (10); en donde cada uno de dicho -cicloalquilenoC₃-C₈-, *L³-O-alquilenoC₁-C₈-**L³, *L³-alquilenoC₁-C₈-O-**L³, *L³-SO₂-alquilenoC₁-C₈-**L³, *L³-alquilenoC₁-C₈-SO₂-**L³, *L³-CO-alquilenoC₁-C₈-**L³, *L³-alquilenoC₁-C₈-CO-**L³, *L³-NRL³ᵃ-alquilenoC₁-C₈-**L³, *L³-alquilenoC₁-C₈-NRL³ᵃ-**L³, -alquilenoC₁-C₈-, -alquenilenoC₂-C₈-, -alquinilenoC₂-C₈-, o resto del grupo de fórmulas (11) está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente RL³ᶜ; en donde *L³ se refiere a la posición unida al resto de fórmula (12), y **L³ se refiere a la posición unida al resto de fórmula (13); RL³ᵃ y RL³ᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, -alquiloC₁-C₈, - alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cada uno de dicho -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente RL³ᵈ; cada uno de dichos RL³ᶜ y RL³ᵈ son independientemente oxo (=O), halógeno, hidroxi, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; o dos RL³ᶜ, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 3 a 12 miembros, donde dicho anillo comprende 0 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halógeno, hidroxi o -alquiloC₁-C₈; Degron se selecciona de los compuestos del grupo de fórmulas (14); R¹³ y R¹⁴ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, halógeno, CN, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; dicho cada -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halógeno, -alquiloC₁-C₈, alcoxiC₁-C₈-alquiloC₁-C₈-, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; X¹, X², X³, X⁴ y X⁸ se seleccionan, cada uno independientemente, de -CRᵃ o N; X⁵, X⁶, X⁷ y X⁹ se seleccionan, cada uno independientemente, de -NRᵃ-, -O-, -S- y -CRᵃRᵇ-; X¹² y X¹³ se seleccionan, cada uno independientemente, de -C(O)-, -NRᵃ- y -O-; L⁴, L⁵ y L⁶ se seleccionan, cada uno independientemente, de un enlace simple, -O-, -NRᵃ-, -(CRᵃRᵇ)ₙ₈-, -O(CRᵃRᵇ)ₙ₈-, -NRᵃ(CRᵃRᵇ)ₙ₈- o -C(O)-; Q¹, Q², Q³, Q⁴, Y¹, Y², Y³ se seleccionan, cada uno independientemente, de CRᵃ o N; Q⁵ se selecciona, cada uno independientemente, de -O-, -NRᵃ-, -CRᵃRᵇ-, -S- o -C(O)-; P¹ es un enlace simple, -O-, -NRᵃ-, -CRᵃRᵇ-, -S-, -SO- o -SO₂-; en cada ocurrencia, Rᵃ y Rᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, hidroxi, halógeno, CN, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros, cada uno de dicho -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquinilo C₂-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halógeno, hidroxi, halógeno, -alquiloC₁-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, -ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; o Rᵃ y Rᵇ, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de 3 a 12 miembros, donde dicho anillo comprende 0 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; dicho anillo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente halógeno, hidroxi, -alquiloC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, -alcoxiC₁-C₈, -alqueniloC₂-C₈, -alquiniloC₂-C₈, cicloalquiloC₃-C₈, heterociclilo de 3 a 8 miembros, ariloC₆-C₁₂ o heteroarilo de 5 a 12 miembros; m¹ es 0, 1 ó 2; m² y m³ son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; m⁴ y m⁵ son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3; n, n¹, n², n³, n⁴ y n⁵ son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3; y n⁶, n⁷, n⁸ y n⁹ son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.