Patent AR-039556-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la microglia para interrumpir reacciones inmunes asociadas con interleucina 12 y ifn gamma
Inventor: DR BLUME THORSTEN
IPC: A61P19/02
Filed: 2003-02-12
Abstract: Uso de inhibidores de la microglía para preparar fármacos que inhiben las reacciones inmunes asociadas con monocitos macrófagos y células T y su uso para el tratamiento de enfermedades inmunológicas asociadas con células T y reacciones inflamatorias no asociadas con células T. Reivindicación 6: Uso de un bencimidazol caracterizado porque es de la fórmula (1), sus formas tautómeras o isómeras o su sal, donde R1 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionado del grupo que comprende N, S y O, donde el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido, independientemente entre sí, con hasta tres radicales seleccionados del grupo que comprende: F, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NR4', C(NR4)NR4R4', X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4', X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 y R4, donde X es una unión, CH2, (CH2)2 ó CH(CH3)2, donde además, los radicales R4 y R4' se seleccionan independientemente según los significados que se indican más abajo y donde dos sustituyentes en R1, cuando están en posición orto, pueden estar unidos entre sí de tal manera que forman juntos un grupo metandiilbisoxi-, etan-1,2-diilbisoxi-, propan-1,3-diilo- ó butan-1,4-diilo, ó un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-6, (alcandiil C0-3-cicloalquilo C3-7) y alquenilo C3-6, donde puede intercambiarse un átomo de H por un radical heterocíclico, seleccionado del grupo que comprende piperazina, morfolina, piperidina y pirrolidina, de manera tal que se forma una unión hacia un primer átomo de N del radical heterocíclico, donde los mencionados radicales alquilo-, cicloalquilo-, alquenilo y el radical heterocíclico peden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo que comprende alcandiil C0-2-OH, alcandiil C0-2-OR7, alcandiil C0-2-NH2, alcandiil C0-2-NHR7, alcandiil C0-2-NR7R7', alcandiil C0-2-NHCOR7, alcandiil C0-2-NR7COR7, alcandiil C0-2-NHSO2R7, alcandiil C0-2-NR7SO2R7', alcandiil C0-2-CO2H, alcandiil C0-2-CO2R7, alcandiil C0-2-CONH2, alcandiil C0-2-CONHR7, alcandiil C0-2-CONR7R7', fenilo y un radical heteroarilo de cinco o seis miembros, donde el radical heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que comprende N, S y O, donde además el radical fenilo- y el radical heteroarilo puede estar sustituido por hasta dos radicales, seleccionados del grupo que comprende F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 y SO2NH2, y/o también puede llevar un grupo metandiilbisoxi o etan-1,2-diilbisoxi formando anillo, donde el radical piperazina de un segundo átomo de N también puede estar sustituido por R7, COR7 ó SO2R7, donde R7 y R7' pueden ser seleccionados independientemente entre sí de acuerdo con los significados que se indican más abajo, R2 es -Z-R2, un grupo arilo ó un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionado del grupo que comprende N, S y O, un grupo benzotieno o un grupo indolilo, donde el mencionado grupo arilo- ó heteroarilo puede estar sustituido independientemente entre sí con hasta tres radicales seleccionados del grupo que comprende F, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4, C(NR4)NR4R4', X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4', X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 y R4, donde X es una unión, CH2, (CH2)2, ó CH(CH3)2, donde además, los radicales R4 y R4' se seleccionan independientemente entre sí, de acuerdo con los significados que se indican más abajo y donde dos radicales en R1, cuando están en posición orto, pueden estar unidos de manera tal que forman juntos un grupo metandiilbisoxi, etan-1,2-diilbisoxi-, propan-1,3-diilo o butan-1,3-diilo; Z es NH, NR2", O, S, SO ó SO2, donde R2" tiene el significado que se indica a continuación, R2' y R2" son en cada caso independientemente entre sí, un radical seleccionado del grupo que comprende: perfluoralquilo C1-4, alquilo C1-6, (alcandiil C0-3-cicloalquilo-C3-7), (alcandiil C03-arilo) y (alcandiil C03-heteroarilo), donde el grupo heteroarilo tiene cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos, seleccionado del grupo que comprende N, S y O, y donde el grupo arilo- y heteroarilo pueden estar sustituidos en cada caso con hasta dos radicales seleccionados del grupo, que comprende F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 y SO2NH2, y/o también puede llevar un grupo metandiilbisoxi- o etan-1,2-diilbisoxi formando un anillo y además, un miembro de anillo en un anillo cicloalquilo de cinco miembros puede ser un anillo-N o un anillo-O y uno o dos miembros de anillo de un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros puede ser átomos de anillo-N y/o átomos de anillo-O, donde los átomos de anillo-N pueden estar sustituidos opcionalmente por alquilo C1-3 ó alcanoilo C1-3, ó R2' y R2" forman junto con Z un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros cuando Z es un átomo de N, donde Z tiene el significado que se menciona más arriba, donde además, el anillo heterocíclico puede contener otro átomo de N-, O- ó S- y en forma óptima puede estar sustituido por un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-4, (alcandiil C0-3-alcoxi C1-3), alcanoilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo y arilo; R3 es independientemente uno o dos radicales seleccionados del grupo que comprende: hidrógeno, F, Cl, Br, OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4', CONHOH, CONHOR4, SR4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4', NO2, NH2, NHR4, NR4R4', NHSO2R4, NR4SO2R4', NHSO2R6, NR4SO2R6, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 y R4, donde los radicales R4, R4' y R6 se seleccionan de acuerdo con los significados que se dan más abajo, independientemente entre sí; A es un grupo seleccionado del grupo, que comprende alcandiilo C1-10, alquendiilo C2-10, alquindiilo C2-10, (alcandiil C0-3-cicloalcandiil C3-7-alcandiilo C0-3), donde en un anillo cicloalquilo de cinco miembros puede ser un miembro de anillo-N o de anillo-O y en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros, uno o dos miembros del anillo pueden ser, en cada caso, átomos de anillo-N y/o O-, donde los átomos de anillo-N pueden ser sustituidos opcionalmente por alquilo C1-3 o alcanoilo C1-3, donde en las cadenas alifáticas mencionadas más arriba puede cambiarse un átomo de carbono por O, NH, N-alquilo C1-3 ó N-alcanoílo C1-3 y donde grupos alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente por un radical seleccionado del grupo que comprende =O, OH, O-alquilo C1-3, NH2, NH-alquilo C1-3, NH-alcanoílo C1-3, N(alquilo C1-3)2 y N(alquilo C1-3-)(alcanoilo C1-3); B es un radical seleccionado del grupo que comprende COOH, COOR5, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 y tetrazolilo, en cada caso unido a un átomo de carbono del grupo A, donde los radicales R5 y R5' se seleccionan independientemente entre sí, de acuerdo con los significados que se indican más abajo, Y es un grupo seleccionado del grupo que comprende O, NH, NR4, NCOR4, NSO2R4 y NSO2R6, donde R4 y R6 tienen los significados indicados más abajo, donde en los radicales que anteceden, los radicales R4, R4', R5, R5' y R6 tienen los siguientes significados a saber: R4 y R4' independientemente entre sí, son en cada caso, un radical seleccionado del grupo que comprende CF3, C2F5, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y (alcandiil C0-3-cicloalquilo C3-7), donde en un anillo cicloalquilo de cinco miembros, un miembro de anillo puede ser un anillo-N ó anillo-O y en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros de anillo pueden ser, en cada caso, átomos de anillo-N y/o átomos de anillo-O, donde los átomos de anillo-N pueden estar sustituidos opcionalmente por alquilo C1-3 ó alcanoílo C1-3, R5 y R5' son en cada caso independientemente entre sí, un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, donde se puede cambiar un átomo de carbono por O, S, SO, SO2, NH, N-alquilo C1-3 ó N-alcanoilo C1-3, también (alcandiil C0-3-cicloalquilo C3-7), donde en un anillo cicloalquilo de cinco miembros un miembro de anillo puede ser anillo-N ó anillo-O y en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros del anillo en cada caso, pueden ser átomos de anillo-N y/o átomos de anillo-O, donde los átomos de anillo-N opcionalmente pueden estar sustituidos por alquilo C1-3 ó alcanoilo C1-3, y además (alcandiil C0-3-arilo) y (alcandiil C0-3-heteroarilo), donde el grupo heteroarilo tiene cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que comprende N, S y O, donde todos los radicales alquilo y cicloalquilo con hasta dos radicales nombrados más arriba, seleccionados del grupo que comprende CF3, C2F5, OH, O-alquilo C1-3, NH2, NH-alquilo C1-3, NH-alcanoilo C1-3, N(alquilo C1-3)2, N(alquilo C1-3)(alcanoílo C1-3), COOH, CONH2 y COO-alquilo C1-3, y todos los grupos arilo y heteroarilo con hasta dos radicales nombrados más arriba, seleccionados del grupo que comprende F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 y SO2NH2, pueden ser sustituidos y/o también pueden llevar un grupo metandiilbisoxi o etan-1,2-diilbisoxi formando un anillo, ó R5 y R5' forman junto con el átomo de N de la amida de B, un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que puede contener otro átomo de N- ó O- ó S- y que puede estar sustituido por alquilo C1-4, (alcandiil C0-2-alcoxi C1-4), alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo ó arilo; R6 es un radical seleccionado del grupo que comprende (alcandiil C0-3-arilo) y (alcandiil C0-3-heteroarilo), donde el grupo heteroarilo tiene