Patent AR-038476-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina
Inventor: HENNEQUIN LAURENT FRANCOIS ANDRE
IPC: A61K31/519
Filed: 2003-01-31
Abstract: Derivados de quinazolina, su uso en la fabricación de un medicamento que se usa para producir un efecto antiangiogénico y/o reducir la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente; procesos para la preparación de dichos compuestos; intermediarios utilizados en dichos procesos; procesos para preparar dichos intermediarios; composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismos y métodos para tratar estados de enfermedad que involucran angiogénesis mediante la administración de un compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Los compuestos de la fórmula (1) inhiben los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de una cantidad de estados de enfermedad entre los que se incluyen el cáncer y la artritis reumatoide. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1) donde: el anillo C es una porción bicíclica o tricíclica de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros; dicha porción puede ser saturada o insaturada, que puede ser aromática o no aromática, y que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S; Z es -O-, -NH- ó -S-; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m es 0, 1, 2 ó 3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquilsulfanilo C1-3, -NR3R4 (donde R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-3), ó R5X1- (donde X1 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- ó -NR10- (donde R6, R7, R8, R9 y R10 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3), y R5 se selecciona entre uno de los siguientes veintidós grupos: 1) hidrógeno, oxiranil-alquilo C1-4 ó alquilo C1-5 que puede ser insustituido o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, flúor, cloro, bromo y amino; 2) alquil C1-5-X2C(O)R11 (donde X2 representa -O- ó -NR12- (en donde R12 representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3) y R11 representa alquilo C1-3, -NR13R14 ó -OR15 (donde R13, R14 y R15 que pueden ser iguales o diferentes cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-5 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3)); 3) alquilo C1-5-X3R16 (donde X3 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- ó -NR21- (donde R17, R18, R19, R20 y R21 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3) y R16 representa hidrógeno, alquilo C1-3, ciclopentilo, ciclohexilo ó un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre O, S y N, donde dicho grupo alquilo C1-3 puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C1-4 y donde el grupo cíclico puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquilsulfonil C1-4-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, aminoalquilo C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alquilamino C1-4-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, alquilamino C1-4-alcoxi C1-4, di(alquil C1-4)amino alcoxi C1-4 y un grupo -(-O-)f(alquil C1-4)g-anillo D (donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre O, S y N, donde el grupo cíclico puede tener uno o más sustituyentes seleccionado entre alquilo C1-4)); 4) alquil C1-5-X4-alquil C1-5-X5-R22 (donde X4 y X5 que pueden ser iguales o diferentes son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- ó - NR27- (donde R23, R24, R25, R26 y R27 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3) y R22 representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3); 5) R28 (donde R28 es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (unidos a través de carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre O, S y N, donde dicho grupo heterocíclico puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquilsulfonil C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, aminoalquilo C1-4, alquil C1-4-amino, di(alquil C1-4)amino, alquilamino C1-4-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4, alquilamino C1-4-alcoxi C1-4, di(alquil C1-4)amino-alcoxi C1-4, y un grupo -(-O-)f(alquil C1-4)g-anillo D (donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre O, S y N, donde el grupo cíclico puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4)); 6) alquil C1-5-R28 (donde R28 tiene los valores definidos en la presente); 7) alquenil C2-5-R28 (donde R28 tiene los valores definidos en la presente); 8) alquinil C2-5-R28 (donde R28 tiene los valores definidos en la presente); 9) R29 (donde R29 representa un grupo piridona, un grupo fenilo ó un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (unidos a través de carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde dicho grupo piridona, fenilo ó grupo heterocíclico aromático puede contener hasta 5 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, halógeno, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, alquilamino C1-4, hidroxialcoxi C1-4, carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR30R31, -NR32C(O)R33 (donde R30, R31, R32 y R33, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4 ó alcoxi C1-3 alquilo C2-3) y un grupo -(-O-)f(alquil C1-4)g-anillo D (donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre O, N y S, donde el grupo cíclico puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4)); 10) alquil C1-5-R29 (donde R29 tiene los valores definidos en la presente); 11) alquenil C2-5-R29 (donde R29 tiene los valores definidos en la presente); 12) alquinil C2-5-R29 (donde R29 tiene los valores definidos en la presente); 13) alquil C1-5-X6R29 (donde X6 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR34C(O)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2- ó -NR38- (donde R34, R35, R36, R37 y R38 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3) y R29 tiene los valores definidos en la presente); 14) alquenil C2-5-X7R29 (donde X7 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2- ó -NR43- (donde R39, R40, R41, R42 y R43 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3) y R29 tiene los valores definidos en la presente); 15) alquinil C2-5-X8R29 (donde X8 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR44C(O)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2- ó -NR48- (donde R44, R45, R46, R47 y R48 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3) y R29 tiene los valores definidos en la presente); 16) alquil C1-4-X9-alquil C1-4-R29 (donde X9 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, -SO2NR51-, -NR52SO2- ó -NR53- (donde R49, R50, R51, R52 y R53 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3-alquilo C2-3) y R29 tiene los valores definidos en la presente); 17) alquil C1-4-X9-alquil C1-4-R28 (donde X9 y R28 tienen los valores que se han definido); 18) alquenilo C2-5 que puede ser insustituido o que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, flúor, amino, alquilamino C1-4, N,N-di(alquil C1-4)amino, aminosulfonilo, N-alquil C1-4-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C1-4)aminosulfonilo; 19) alquinilo C2-5 que puede ser insustituido o que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados entre hidroxi, flúor, amino, alquilamino C1-4, N,N-di(alquil C1-4)amino, aminosulfonilo, N-alquil C1-4-aminosulfonilo y N,N-di(alquil C1-4)aminosulfonilo; 20) alquenil C2-5-X9-alquil C1-4-R28 (donde X9 y R28 tienen los valores que se han definido); 21) alquinilo C2-5-X9-alquil C1-4-R28 (donde X9 y R28 tienen los valores que se han definido); y 22) alquil C1-4-R54-(alquil C1-4)q(X9)rR55 (donde X9 tiene los valores definidos en la presente, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R54 y R55 son cada uno seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-3, ciclopentilo, ciclohexilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre O, S y N, donde dicho grupo alquilo C1-3 puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionado entre oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi C1-4 y donde el grupo cíclico puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquilsulfonil C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, aminoalquilo C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alquilamino C1-4-alquilo C1-4, di(alquil C1-4)aminoalquilo C1-4, alquilamino C1-4-alcoxi C1-4, di(alquil C1-4)aminoalcoxi C1-4 y un grupo -(-O-)f(alquil C1-4)g-anillo D (donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente entre O, S y N, donde el grupo cíclico puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4), con la condición de que R54 no puede ser hidrógeno); y además donde cualquier grupo alquilo C1-5, alquenilo C2-5 ó alquinilo C2-5 en R5X1- que está unido a X1 puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno y amino); R1 representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-metilo, alcanoílo C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, amino, alquenilo C