Patent AR-103065-A1 (AR)
Title: Compuestos moduladores de fxr (nr1h4) que contiene grupos hidroxi
Inventor: AARON C SCHMITT
IPC: C07D471/04
Filed: 2015-12-17
Abstract: Compuestos que se unen al NR1H4 (FXR) y actúan como agonistas de FXR. Además, el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y/o condiciones por unión de dichos compuestos a dicho receptor nuclear y un proceso para la síntesis de dichos compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de acuerdo con la fórmula (1), un enantiómero, diasterómero, tautómero, solvato, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, halo-C₁₋₆-alquilo, C₀₋₆-alquilen-R⁷, C₀₋₆-alquilen-O-R⁷, C₀₋₆-alquilan-CN, C₀₋₆-alquilen-NR⁷R⁸, O-C₃₋₁₀-cicloalquilo, O-C₁₋₆-alquilen-O-R⁷, O-C₃₋₁₀-heterocicloalquilo, C₀₋₆-alquilen-CO₂R⁷, C₀₋₆-alquilen-C(O)R⁷, C₀₋₆-alquilen-C(O)NR⁷R⁸, C₀₋₆-alquilen-C(O)NR⁷SO₂R⁷, C₀₋₆-alquilen-N(R⁷)C(O)R⁷, C₀₋₆-alquilen-SOˣ-R⁷, C₀₋₆-alquilen-SO₃H, C₀₋₆-alquilen-SO₂-NR⁷R⁸, C₀₋₆-alquilen-SO₂-NR⁸COR⁷, C₀₋₆-alquilen-N(R⁷)SO₂-R⁸, y C₀₋₆-alquilen-SO₂-C₃₋₁₀-heterocicloalquilo, donde alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, C₁₋₃-alquilo, halo-C₁₋₃-alquilo, OH, oxo, CO₂H, SO₃H, O-C₁₋₃-alquilo y O-halo-C₁₋₃-alquilo; R⁷ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆-alquilo, halo-C₁₋₆-alquilo, C₀₋₆-alquilen-C₃₋₈-cicloalquilo, C₀₋₆-alquilen-C₃₋₈-heterocicloalquilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros y fenilo, donde alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, oxo, CO₂H, C₁₋₃-alquilo, halo-C₁₋₃-alquilo, O-C₁₋₃-alquilo, O-halo-C₁₋₃-alquilo, SO₃H y SO₂-C₁₋₃-alquilo; R⁸ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆-alquilo, halo-C₁₋₆-alquilo y C₃₋₆-cicloalquilo; o R⁷ y R⁸ cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N, donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en fluoro, OH, oxo, C₁₋₄-alquilo y halo-C₁₋₄-alquilo; A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 - 10 miembros o un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en N, O y S, donde arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos grupos seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en OH, halógeno, CN, O-C₁₋₆-alquilo, O-halo-C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-alquilo, halo-C₁₋₆-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₅₋₆-heterocicloalquilo y halo-C₃₋₆-cicloalquilo; Q es un anillo C₃₋₁₀-cicloalquilo, o anillo C₅₋₁₀-cicloalquilo en puente donde el sustituyente -O-CH₂-Z no es directamente adyacente al sustituyente A, donde si Q es un sistema de anillos bicíclico o multicíclico, un átomo de carbono puede reemplazarse opcionalmente por un oxígeno, SOˣ o NR⁷; Z se selecciona entre el grupo de fórmulas (2), donde L se selecciona entre el grupo que consiste en una unión, C₁₋₃-alquileno y C₁₋₃-alquilen-O-; Y se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridinonilo, pirimidinonilo, C₄₋₈-cicloalquilo y C₄₋₈-heterocicloalquilo, donde fenilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridinonilo, pirimidinonilo, C₄₋₈-cicloalquilo y C₄₋₈-heterocicloalquilo están sustituidos con R² y R³ y opcionalmente sustituidos una o dos veces con un grupo seleccionado entre fluoro, cloro, CN, NH₂, NH(C₁₋₃-alquilo), N(C₁₋₃-alquil)₂, C₁₋₃-alquilo, fluoro-C₁₋₃-alquilo, OH, C₁₋₃-alcoxi, fluoro-C₁₋₃-alcoxi, C₃₋₆-cicloalquilo y fluoro-C₃₋₆-cicloalquilo; R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₄-alquilo y C₃₋₆-cicloalquilo, donde C₁₋₄-alquilo no está sustituido o está sustituido con 1 á 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en fluoro, hidroxi, C₁₋₃-alcoxi y fluoro-C₁₋₃-alcoxi, y C₃₋₆-cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en fluoro, hidroxi, C₁₋₃-alquilo, fluoro-C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-alcoxi y fluoro-C₁₋₃-alcoxi; R² y R³ se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C₁₋₃-alquilo, halo-C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-alcoxi, halo-C₁₋₃-alcoxi, ciclopropilo y fluoro-ciclopropilo; R⁴ se selecciona. en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, C₁₋₃-alquilo, halo-C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-alcoxi, halo-C₁₋₃-alcoxi, C₁₋₃-cicloalquilo, C₁₋₃-alquilen-O-C₁₋₃-alquilo y fluoro-C₁₋₃-cicloalquilo; R⁵ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, CH₃, CHF₂ y CF₃; n se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; x se selecciona en forma independiente entre 0, 1 y 2.