Patent AR-117160-A1 (AR)
Title: Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 (pcsk9) para el tratamiento de trastornos metabólicos
IPC: C07D498/08
Filed: 2019-11-25
Abstract: La presente se refiere a inhibidores de PCSK9 de utilidad en el tratamiento del metabolismo de los lípidos del colesterol y otras enfermedades en las que PCSK9 interviene, que tienen la fórmula (1), o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero, N-óxido o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X¹, X², y X³ están descriptos en la presente. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en donde: X¹ y X² son respectiva e independientemente H o C₁₋₆ alquilo, o X¹ y X² junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman =(O); X³ es -CH₂- cuando X¹ y X² son respectiva e independientemente H o C₁₋₆ alquilo, o X¹ y X² junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman =(O), o X³ es -O-, -NH- o -NC₁₋₆ alquilo, cuando X¹ y X² junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman =(O); R¹ es C₆₋₁₀ arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde el arilo y heteroarilo están sustituidos con -OR¹⁰- o -NR²¹R¹⁰ y opcionalmente sustituidos con uno o más R¹¹; R² es H, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₁₋₆ haloalquilo, -NR¹²R¹³, C₃₋₇ carbociclilo, C₃₋₇ cicloalquenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, C₆₋₁₀ arilo, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁸, y el carbociclilo, C₃₋₇ cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R¹⁹; R³ es H, D, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, o C₁₋₆ hidroxialquilo, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁴; R⁴ es H o C₁₋₆ alquilo; o R³ y R⁴ junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo heterociclilo de 5 a7 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S; R⁵ y R⁷ son respectiva e independientemente H, D, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, o C₁₋₆ hidroxialquilo, en donde el C₁₋₆ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más D; R⁶ es C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, o C₁₋₆ hidroxialquilo, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno a más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, -C(O)C₁₋₆ alquilo, -C(O)OH, y -C(O)OC₁₋₆ alquilo; R⁸ es H, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre C₃₋₇ carbociclilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, -NR¹⁶R¹⁷, y -C(O)NR¹⁶R¹⁷; R⁹ es halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -OH, o CN; R¹⁰ es C₆₋₁₀ arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R²²; cada R¹¹ es independientemente en cada ocurrencia halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -OH, o CN; R¹² y R¹³ son respectiva e independientemente H o C₁₋₆ alquilo; cada R¹⁴ es independientemente en cada ocurrencia D, NR¹⁵R¹⁵’, C₃₋₇ carbociclilo, o heterociclilo de 3 a 7 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde el carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, y C₁₋₆ haloalcoxi; R¹⁵ y R¹⁵’ son respectiva e independientemente H o C₁₋₆ alquilo; R¹⁶ y R¹⁷ son respectiva e independientemente H o C₁₋₆ alquilo, o R¹⁶ y R¹⁷ junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros que opcionalmente comprende 1 - 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S; cada R¹⁸ es independientemente en cada ocurrencia C₃₋₇ carbociclilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, C₆₋₁₀ arilo, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde el carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R²⁰; cada R¹⁹ es independientemente en cada ocurrencia halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -OH, o CN; o dos R¹⁹ juntos, cuando están en átomos adyacentes, forman un C₆₋₁₀ arilo o un anillo heteroarilo de 5- ó 6- miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -OH, y CN; cada R²⁰ es independientemente en cada ocurrencia halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, oxo, -OH, o CN; o cuando R¹⁸ es un carbociclilo o un heterociclilo, dos R²⁰, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, juntos forman =(O); R²¹ es H o C₁₋₆ alquilo; cada R²² es independientemente en cada ocurrencia halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -OH, CN, C₆₋₁₀ arilo, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R²³; cada R²³ es independientemente en cada ocurrencia halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -CH₂(OCH₂CH₂)₁₋₃OCH₃, -OH, CN, o heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -OH, -C(O)R²⁴R²⁵, -NR²⁴C(O)R²⁵, -NH₂, -NHC₁₋₆ alquilo, y -N(C₁₋₆ alquilo)₂, y el alquilo está opcionalmente sustituido con -NR²⁴R²⁵ o un heterociclilo de 4 a 7 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes respectiva e independientemente seleccionados entre halógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, -OH, -NH₂, -NHC₁₋₆ alquilo, y -N(C₁₋₆ alquilo)₂; y R²⁴ y R²⁵ son respectiva e independientemente H, C₁₋₆ alquilo, o C₃₋₇ carbociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos C₁₋₆ alquilo; o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero, N-óxido o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.