Patent AR-120849-A1 (AR)
Title: Compuestos de isoindolinona e indazol para la degradación de egfr
Inventor: HIRD ALEXANDER W
IPC: C07D519/00
Filed: 2020-12-21
Abstract: La presente proporciona compuestos que degradan le receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que incluye formas mutantes mediante la ubiquitinación de la proteína EGFR subsiguiente degradación proteasómica. Los compuestos son útiles en el tratamiento de varios cánceres.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), caracterizado porque se selecciona A de los sistemas de anillos de fórmula (2) y (3); A¹ se selecciona de i) -NH-, ii) -O-; A² se selecciona de i) -N-, y ii) -CR⁵²-; A³ se selecciona de i) -N-, y ii) -CR⁵³-; A⁴ se selecciona de i) -N-, y ii) -CR⁵⁴-; A⁵ se selecciona de i) -N-, y ii) -CR⁵⁵-; R¹ se selecciona de i) H, ii) halógeno iii) C₁₋₆-alquilo; R⁵² se selecciona de i) H, ii) halógeno, iii) ciano, iv) C₁₋₆-alcoxi, v) halo-C₁₋₆-alcoxi, vi) C₁₋₆-alquilo, vii) halo-C₁₋₆-alquilo, viii) C₃₋₈-cicloalquilo, y ix) halo-C₃₋₈-cicloalquilo; R⁵³, R⁵⁴ y R⁵⁵ se seleccionan de forma independiente de i) H, ii) -halógeno, iii) C₁₋₆-alquilo, iv) halo-C₁₋₆-alquilo, v) C₃₋₈-cicloalquilo, y vi) halo-C₃₋₈-cicloalquilo; R² se selecciona de i) H, ii) halógeno, iii) C₁₋₆-alquilo, iv) halo-C₁₋₆-alquilo, v) C₃₋₈-cicloalquilo, y vi) halo-C₃₋₈-cicloalquilo; R³ se selecciona de i) H, ii) halógeno, iii) C₁₋₆-alquilo, iv) halo-C₁₋₆-alquilo v) C₃₋₈-cicloalquilo, y vi) halo-C₃₋₈-cicloalquilo; R⁴ y R⁵ son H; o R⁴ y R⁵ juntos forman -(CH₂)q-; q es 1 ó 2; R⁶ se selecciona de i) H, ii) halógeno, iii) ciano, iv) C₁₋₆-alcoxi, v) halo-C₁₋₆-alcoxi, vi) C₁₋₆-alquilo, vii) halo-C₁₋₆-alquilo, viii) C₃₋₈-cicloalquilo, y ix) halo-C₃₋₈-cicloalquilo; R⁷ se selecciona de i) H, ii) halógeno, iii) ciano, iv) C₁₋₆-alquilo, v) halo-C₁₋₆-alquilo, vi) C₃₋₈-cicloalquilo, y vii) halo-C₃₋₈-cicloalquilo; R⁷⁰ se selecciona de i) H, ii) halógeno, iii) ciano, iv) C₁₋₆-alquilo, v) halo-C₁₋₆-alquilo, vi) C₃₋₈-cicloalquilo, y vii) halo-C₃₋₈-cicloalquilo; R⁸ es H; R⁹ se selecciona de i) H, y ii) C₁₋₆-alquilo; L¹ es un compuesto de fórmula (4); C está ausente o se selecciona de los sistemas de anillos del grupo de fórmulas (5); Y¹ se selecciona de i) -N-, y ii) -CH-;Y² se selecciona de i) -N-, y ii) -CR¹⁶-; R¹², R¹³, R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan de forma independiente de i) -H-, ii) halógeno, y iii) hidroxi-C₁₋₆-alquilo; R¹⁶ se selecciona de i) -H-, ii) hidroxi, y iii) fluoro; L³ está ausente o se selecciona de i) -(CH₂)ₘ-C(O)-, ii) -C(O)-(CH₂)ₚ-, iii) -C(O)-C(O)-, iv) -NR¹⁰-C(O)-, v) -C(O)-NR¹⁰-, vi) -C(O)O-, vii) -CH₂-CF₂-CH₂-, viii) -CH₂-, ix) un resto de fórmula (6), x) un resto de fórmula (7), y xi) un resto de fórmula (8); m es 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2 ó 3; R¹⁰ se selecciona de i) H, y ii) C₁₋₆-alquilo; D se selecciona del sistema de anillos del grupo de fórmulas (9), todos los sistemas de anillos son sustituidos opcionalmente por uno de los tres sustituyentes seleccionados de R⁸⁰, R⁸¹ y R⁸²; R⁸⁰, R⁸¹ y R⁸² se seleccionan de forma independiente de i) halógeno, ii) ciano, iii) hidroxi, iv) hidroxi-C₁₋₆-alquilo, v) C₁₋₆-alcoxi, vi) halo-C₁₋₆-alcoxi, vii) C₁₋₆-alquilo, viii) halo-C₁₋₆-alquilo, ix) C₃₋₈-cicloalquilo, y x) halo-C₃₋₈-cicloalquilo; L⁴ está ausente o se selecciona de i) -NR¹¹-C(O)-, ii) -CH₂-, y iii) -O-; se selecciona E de los sistemas de anillos del grupo de fórmulas (10); L⁵ está ausente o es un resto de fórmula (11); se selecciona B de los sistemas de anillos de fórmula (12) y (13); o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.