Patent AR-063708-A1 (AR)
Title: Derivados de isoserina, un proceso para su preparacion y su empleo en la produccion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por la inhibicion del factor ixa de la coagulacion sanguinea.
Filed: 2007-09-11
Abstract: Derivados de isoserina que tienen actividad antitrombótica, que en particular inhiben el factor IXa de la coagulación sanguínea. Procesos para su preparación y a la utilización de éstos como medicamentos para tratar enfermedades relacionadas. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula (1) y/o las mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o una sal tolerable fisiológicamente del compuesto de la fórmula (1), en la que R1 es 1) -aril C6-14-Z, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -cicloalquil C3-12-Z, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 3) Het-Z de cuatro a quince miembros, en el que Z es un grupo básico que contiene nitrógeno y en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido adicionalmente con T, R2 es 1) -alquilen C0-4-arilo C6-14, en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -alquilen C0-4-cicloalquilo C3-8, en el que cicloalquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, o 3) -alquilen C0-4-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, R3 es 1) -alquilen C0-4-arilo C6-14, en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 2) -O-alquilen C1-4- arilo C6-14, en el que arilo no sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 3) -alquilen C0-4-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 4) -O-alquilen C1-4-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, 5) -alquilen C0-4-aril C6-14-Q-arilo C6-14, en el que los dos radicales arilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 6) -alquilen C0-4-aril C6-14-Q- cicloalquilo C3-12, en el que arilo y cicloalquilo en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 7) -alquilen C0-4-aril C6-14-Q-Het, en el que arilo y Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 8) -alquilen C0-4-Het-Q-arilo C6-14, en el que arilo y Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, o 9) -alquilen C0-4-Het-Q-Het, en el que los dos radicales Het en cada caso independientemente el uno del otro no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con T, 10) -N(R5)-alquilen C1-4-arilo C6-14, en el que arilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, o 11) -N(R5)-alquilen C1-4-Het, en el que Het no está sustituido o está mono, di o trisustituido con T, Q es un enlace covalente, -alquilen C1-4, -NH-, -Nalquil C1-4, -O-, -S-, o -SO2-; T es 1) halógeno, 2) -alquilo C1-6, en el que alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido con -fluoroalquilo C1-3, -N-C(O)-OH o -N-C(O)-alquilo C1-4, 3) -fluoroalquilo C1-3, 4) -cicloalquilo C3-8, 5) -OH, 6) -O-alquilo C1-4, 7) -O- fluoroalquilo C1-3, 8) -NO2, 9) -CN, 10) -N(R10)(R11), en el que R10 y R11 independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno, -cicloalquilo C3-8, halógeno o -alquilo C1-6, 11) -C(O)-NH-R10, 12) -NH-C(O)-R10, 13) -NH-SO2-R10, 14) -SO2- alquilo C1-4, 15) -SO2-NH-R10, 16) -SO2-fluoroalquiIo C1-3, 17) -S-alquilo C1-4 o 18) -S-fluoroalquilo C1-3, R4 y R5 son idénticos o diferentes e independientemente el uno del otro son un átomo de hidrógeno o -alquilo C1-4, y R6 es un átomo de hidrógeno, -C(O)-R12, -C(O)-O-R12, -C(O)-NH-R12 o -alquilo C1-4, en el que R12 es -alquilo C1-6, -cicIoalquilo C3-8, -arilo C6-14 o Het. Reivindicación 5. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula (1), según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) en la que X es un grupo protector de amino y los radicales R2 y R6 son como se han definido en la fórmula (1) con un compuesto NH(R1)(R4) para proporcionar un compuesto de la fórmula (3), en la que X es un grupo protector de amino y los radicales R1, R2, R4 y R6 son como se han definido en la fórmula (1), y convertir el compuesto de la fórmula (3) mediante la eliminación del grupo protector en un compuesto de la fórmula (4), en la que los radicales R1, R2, R4 y R6 son como se han definido en la fórmula (1), y se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (5) para proporcionar el compuesto de la fórmula (1), o b) aislar el compuesto de la fórmula (1) preparado según el proceso a) en forma libre o liberarlo a partir de sales intolerables fisiológicamente o, en el caso de la presencia de grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales tolerables fisiológicamente, o c) separar un compuesto de la fórmula (1) preparado según el proceso a), o un precursor adecuado de la fórmula (1), que a causa de su estructura química se da en formas enantiómeras o diastereómeras, en los enantiómeros o diastereómeros puros por formación de sal con ácidos o bases enantioméricamente puros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización mediante compuestos quirales enantioméricamente puros tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros así obtenidos, y eliminación de los grupos quirales coadyuvantes.