Patent AR-119528-A1 (AR)
Title: Amidas heterobicíclicas como inhibidoras del cúmulo de diferenciación 38 (cd38)
Inventor: SCHENKEL LAURIE B
IPC: C07D471/04
Filed: 2020-07-30
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: V es N o CRV, donde RV es H, halo, o C₁₋₄ alquilo; W es N o CRW, donde RW es H, halo, o C₁₋₄ alquilo; la unidad representada por: el resto de fórmula (2) se selecciona entre: los compuestos del grupo de fórmulas (3); el anillo A es un grupo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que forman el anillo seleccionados entre N, O, y S, donde el grupo heteroarilo de 5 miembros del anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo y C₁₋₄ alquilo; cada RN se selecciona en forma independiente entre H, C₁₋₄ alquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, o heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, donde dichos C₁₋₄ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros de RN están opcionalmente sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy, Cy-C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, NRᶜC(O)ORᵃ, NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜS(O)Rᵇ, NRᶜS(O)₂Rᵇ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, S(O)Rᵇ, S(O)NRᶜRᵈ, S(O)₂Rᵇ, y S(O)₂NRᶜRᵈ; cada RA, RB, y RC se selecciona en forma independiente entre H, halo, C₁₋₄ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, o heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, donde dichos C₁₋₄ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros de RA, RB, y RC están opcionalmente sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy, Cy-C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, NRᶜC(O)ORᵃ, NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜS(O)Rᵇ, NRᶜS(O)₂Rᵇ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, S(O)Rᵇ, S(O)NRᶜRᵈ, S(O)₂Rᵇ, y S(O)₂NRᶜRᵈ; L es un conector C₁₋₄ alquileno; n es 0 ó 1; Q es H, C₁₋₁₀ alquilo, C₂₋₁₀ alquenilo, C₂₋₁₀ alquinilo, C₁₋₁₀ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₁₄ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 14 miembros, o heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, donde dichos C₁₋₁₀ alquilo, C₂₋₁₀ alquenilo, C₂₋₁₀ alquinilo, C₁₋₁₀ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₁₄ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 14 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros de Q están opcionalmente sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy¹, Cy¹-C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, donde dichos C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy¹, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; donde Q no es H cuando n es 0; cada Cy se selecciona en forma independiente entre C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, NRᶜC(O)ORᵃ, NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜS(O)Rᵇ, NRᶜS(O)₂Rᵇ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, S(O)Rᵇ, S(O)NRᶜRᵈ, S(O)₂Rᵇ, y S(O)₂NRᶜRᵈ; cada Cy¹ se selecciona en forma independiente entre C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; cada uno de Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ, Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, Rᵈ¹, Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ², y Rᵈ² se selecciona en forma independiente entre H, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, donde dichos C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4- 10 miembros de Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ, Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, Rᵈ¹, Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ², y Rᵈ² están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy², Cy²-C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; o Rᶜ y Rᵈ junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; o Rᶜ¹ y Rᵈ¹ junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; o Rᶜ² y Rᵈ² junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; cada Cy² es C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, o heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; cada uno de Rᵃ³, Rᵇ³, Rᶜ³, y Rᵈ³ se selecciona en forma independiente entre H, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, donde dichos C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos en cada caso con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre OH, CN, amino, halo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquilamino, di(C₁₋₆ alquil)amino, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo, y C₁₋₆ haloalcoxi; cada uno de Rᵉ, Rᵉ¹, Rᵉ², y Rᵉ³ se selecciona en forma independiente entre H, C₁₋₄ alquilo, y CN; donde uno o más átomos de C o N que forman parte del anillo de cualquier grupo heterocicloalquilo mencionado precedentemente están opcionalmente sustituidos con un grupo oxo (=O); donde uno o más átomos de S que forman parte del anillo de cualquier grupo heterocicloalquilo mencionado precedentemente están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo (=O); con la condición de que cuando: V es CH; W es CH; la unidad representada por: el resto de fórmula (2) es el compuesto de fórmula (4); n es 0; y Q es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy¹, Cy¹-C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; entonces el anillo A no es: el compuesto de fórmula (5).