Patent AR-070291-A1 (AR)
Title: AZAINDOL-3-CARBOXAMIDAS CíCLICAS, SU PREPARACIoN, SU USO COMO PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y SU EMPLEO EN LA FABRICACIoN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR LA MODULACIoN DE RAS.
Filed: 2009-01-29
Abstract: Específicamente, inhiben la renina enzimática y modulan la actividad del sistema renina-angiotensina, y son utiles para el tratamiento de enfermedades tales como la hipertension, por ejemplo. Procedimientos para preparar los compuestos de la formula 1, á su uso y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula 1, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relacion, o su sal fisiologicamente aceptable, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde A se selecciona entre O, S, N(alquilo (C1-4)) y C(Ra)2; Ra se selecciona entre hidrogeno, fluor y alquilo C1-4, en donde los dos grupos Ra son independientes uno del otro y pueden ser idénticos o diferentes, o los dos grupos Ra juntos son un grupo alquilo C2-8 divalente; R se selecciona entre hidrogeno, fluor, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alquil C1-4-O-alquilo C1-4, fenil-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, alquil C1-4-O-CO-CuH2u-, R1-NH-CO-CuH2u- y alquil C1-4-O-, en donde todos los grupos R son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes; R1 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y H2N-CO-alquilo C1-4; R10 se selecciona entre hidrogeno, alquil C1-6-O-CO- y cicloalquil C3-7-CvH2v-O-CO-; R20 se selecciona entre fenilo y heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, alquil C1-4-S(O)m, hidroxi y ciano; R30 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, tetrahidropiranilo, fenilo y heteroarilo, en donde cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre fluor, alquilo C1-4 e hidroxi, y fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-CvH2v-, hidroxi-alquilo C1-6, alquil C1-4-O-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-CvH2v-O-alquilo C1-6, alquil C1-4-CO-NH-alquilo C1-6, hidroxi, alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-CvH2v-O-, hidroxi-alquil C1-6-O-, alquil C1-4-O-alquil C1-6-O-, cicloalquil C3-7-CvH2v-O-alquil C1-6-O-, alquil C1-4-CO-NH-alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S(O)m- y ciano; R40 se selecciona entre halogeno, alquilo C1-4, cicloalquil C3-7-CvH2v-, fenil-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alquil C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquil C3-7-CvH2v-O-alquilo C1-4, fenil-O-alquilo C1-4, heteroaril-O-alquil C1-4-, di(alquil C1-4)N-alquilo C1-4, HO-CO-alquilo C1-4, alquil C1-4-O-CO-alquil C1-4, H2N-CO-alquilo C1-4, hidroxi, alquil C1-4-O-, cicloalquil C3-7-CvH2v-O-, fenil-C1-4-alquil-O-, heteroaril-alquil C1-4-O-, hidroxi-alquil C1-4-O-, alquil C1-4-O-alquil C1-4-O-, cicloalquil C3-7-CvH2v-O-alquil C1-4-O-, fenil-O-alquil C1-4-O-, heteroaril-O-alquil C1-4-O-, di(alquil C1-4)N-alquil C1-4-O-, HO-CO-alquil C1-4-O-, alquil C1-4-O-CO-alquil C1-4-O-, H2N-CO-alquil C1-4-O-, alquil C1-4-CO-O-, cicloalquil C3-7-CvH2v-CO-O-, alquil C1-4-NH-CO-O-, cicloalquil C3-7-CvH2v-NH-CO-O-, alquil C1-4-S(O)m-, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alquil C1-4-CO-NH-, cicloalquil C3-7-CvH2v-CO-NH-, alquil C1-4-S(O)2-NH-, HO-CO-, alquil C1-4-O-CO-, H2N-CO-, (alquil C1-4)-NH-CO-, di(alquil C1-4)N-CO-, ciano, HO-S(O)2-, H2N-S(O)2-, (alquil C1-4)-NH-S(O)2- y di(alquil C1-4-)N-S(O)2-, en donde todos los sustituyentes R40 son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes; uno de los grupos Y1, Y2, Y3 y Y4 es N y los otros son grupos CH o CR40 idénticos o diferentes; heteroarilo es un grupo aromático, monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre N, O y S, en donde uno de los átomos de nitrogeno del anillo puede portar un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-4 y en donde el grupo heteroarilo está unido vía un átomo de carbono del anillo; m se selecciona entre 0, 1 y 2, en donde todos los numeros m son independientes entre si y pueden ser iguales o diferentes; n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; p y q que son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan entre 2 y 3; u se selecciona entre 0, 1 y 2, en donde todos los numeros u son independientes entre si y pueden ser iguales o diferentes; v se selecciona entre 0, 1 y 2, en donde todos los numeros v son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes; donde todos los grupos alquilo, independientes unos de otros, están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de fluor; en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente unos de otros, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre fluor y alquilo C1-4, a menos que se especifique otra cosa; en donde todos los grupos fenilo y heteroarilo presentes en R y R40, independientemente unos de otros, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halogeno, alquilo C1-4, alquil C1-4-O-, alquil C1-4-S(O)2- y ciano. Reivindicacion 7: Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de la formula 1 o su sal o solvato segun una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula XIV con un compuesto de la formula X para dar un compuesto de la formula XIII, en donde A, R, R20, R30, R40, Y1, Y2, Y3, Y4, n, p y q se definen como en las reivindicaciones 1 a 6, y además pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor, y R50 se define como en las reivindicaciones 1 a 6 con la excepcion de hidrogeno, o es un grupo protector, y eliminar el grupo protector R50 en el caso de la preparacion de un compuesto de la formula 1 en donde R10 es hidrogeno.