Patent AR-089113-A1 (AR)
Title: Inhibidores de quinasa
Inventor: TERRY AARON PANCHAL
IPC: A61K31/437
Filed: 2012-12-07
Abstract: Son inhibidores de la p38 MAPK, útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, entre otras. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: W es un heteroátomo seleccionado entre N ó O, donde N está sustituido con hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₅; Y se selecciona entre el grupo que consiste en: un grupo -S(O)ₚ- donde p es 0, 1 ó 2; un grupo -O(CR³R⁴)ₙ-; un grupo -(CR⁵R⁶)ₙ-; un grupo -NR⁷-; un grupo -OC(O)-; un grupo -OC(O)NH-; y un grupo -OC(O)O-; R³, R⁴, R⁵ y R⁶ son en forma independiente entre sí hidrógeno, flúor o alquilo C₁₋₆; o, respectivamente, R³ y R⁴, o R⁵ y R⁶ pueden formar junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos un anillo carbocíclico monocíclico saturado de 3 - 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C₁₋₆, hidroxilo o halo; n es 0, 1, 2 ó 3; R⁷ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₇, donde dichos alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₇ están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₆, hidroxilo, ciano o halo; R¹ es un grupo seleccionado entre las fórmulas (2) a (4); donde R⁸ es -(alquilen C₁₋₆)-NRARB, -(cicloalquilen C₃₋₇)-NRARB, -NRARB, N(RC)-(alquilen C₂₋₆)-NRARB, N(RC)-(cicloalquilen C₃₋₇)-NRARB, o -RC; RA y RB son en cada caso en forma independiente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, donde dichos alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₇ están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, -ORD, -SRD, -NRERF, -CN o halo; de manera alternativa, RA y RB pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un sistema de anillos monocíclico o bicíclico saturado de 5 - 11 miembros en donde dicho anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5 - 11 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -ORD, -CN, halo, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, donde dichos alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₇ están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, -ORD, -CN o halo; y donde, opcionalmente, dicho anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5 - 11 miembros contiene un heteroátomo adicional que es oxígeno o nitrógeno, donde dicho átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆, donde cualquiera de dichos alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆ puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, -ORD, -CN, o halo; RC es en cada caso en forma independiente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆, donde dichos alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₆ están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C₁₋₃, ORD, CN o halo; RD es en cada caso en forma independiente hidrógeno, -CH₃ o -C₂H₅; RE y RF son en cada caso en forma independiente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, donde dichos alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₇ están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, -ORD, -SRD, -CN o halo; y/o RE y RF pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un sistema de anillos saturado de 5 - 7 miembros en donde dicho anillo saturado de 5 - 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -ORD, -CN, halo, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, donde dichos alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₇ están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, -ORD, -CN o halo; y donde, opcionalmente, dicho anillo saturado de 5 - 7 miembros contiene un heteroátomo adicional que es oxígeno o nitrógeno, donde dicho átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆, donde cualquiera de dichos alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆ puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, -ORD, -CN, o halo; R²⁶ es hidrógeno, -CH₃ o -C₂H₅; X¹ y X² son en forma independiente entre sí un grupo -(CH)- o un átomo de nitrógeno; R⁹ y R¹⁰ son en forma independiente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, el cual está opcionalmente sustituido, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido, o un radical de fórmula (5) ó (6) donde q es 1 ó 2; y R²⁴ y R²⁵ son en forma independiente hidrógeno o alquilo C₁₋₆, o R²⁴ y R²⁵ tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O; R¹¹, R¹² y R¹³ son en forma independiente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o halógeno; A es un radical cicloalquileno divalente con 5, 6 ó 7 átomos del anillo; donde dicho anillo cicloalquileno está unido a W e Y, y está fusionado al anillo fenilo o a un anillo heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos del anillo, donde dichos anillos fenilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R²⁷; R²⁷ se selecciona en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆, halógeno y ciano; R² es un radical de fórmula (7), (8) ó (9),donde R¹⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en: -F, -CH₂OMe, y -CF₂CF₃; R¹⁵ y R¹⁶ son en forma independiente -CH₃ o -C₂H₅; R¹⁷ se selecciona entre el grupo que consiste en: par electrónico libre, hidrógeno, -CF₃, -NRE¹RF¹, -(cicloalquilo C₃₋₇), -(heterocicloalquilo C₃₋₇), arilo o heteroarilo donde cualquiera de dichos -(cicloalquilo C₃₋₇), -(heterocicloalquilo C₃₋₇), arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, o halo; o R¹⁷ es un grupo de fórmula general (10) donde R²⁰ se selecciona entre el grupo que consiste en: -F, -CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, -CH₂OMe, -CF₂CF₃, -CH₂SCH₃, -SCH₃ y -SC₂H₅; R²¹ es -CH₃ o -C₂H₅; o R²⁰ y R²¹ como se define precedentemente pueden formar junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos un anillo monocíclico de 3 - 7 miembros; RE¹ y RF¹ son en forma independiente entre sí alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C₁₋₃, -ORG, -CN o halo; de manera alternativa, RE¹ y RF¹ también pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un sistema de anillos monocíclico o bicíclico saturado de 5 - 11 miembros en donde dicho anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5 - 11 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -ORG, -CN, halo, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇, donde dichos alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₇ están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₇, -ORG, -CN o halo; y donde, opcionalmente, dicho anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5 - 11 miembros contiene un heteroátomo adicional que es oxígeno o nitrógeno, donde dicho átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆; RG es en forma independiente en cada caso hidrógeno, -CH₃ o -C₂H₅; R¹⁸ se selecciona entre el grupo que consiste en: par electrónico libre, hidrógeno, arilo, heteroarilo, -(alquilo C₁₋₆), -(cicloalquilo C₃₋₇), -(heterocicloalquilo C₃₋₇), (heterocicloalquil C₅₋₇)-(alquilo C₁₋₆) y (heterocicloalquil C₅₋₇)-(cicloalquilo C₃₋₆); donde cualquiera de dichos arilo, heteroarilo, -(alquilo C₁₋₆), -(cicloalquilo C₃₋₇), -(heterocicloalquilo C₃₋₇), (heterocicloalquil C₅₋₇)-(alquilo C₁₋₆) o (heterocicloalquil C₅₋₇)-(cicloalquilo C₃₋₆) puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -CN, -OH, halo, -COORM, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -O-(alquilo C₁₋₆), -O-(cicloalquilo C₃₋₆), -S-(alquilo C₁₋₆), -S-(cicloalquilo C₃₋₆), -NRHRJ, -N(RL)(alquilen C₂₋₆)-NRHRJ, -N(RL)(cicloalquilen C₃₋₇)-NRHRJ,