Patent ES-2321114-T3 (ES)
Title: Camptotecinas conjugadas en posicion 7 con peptidos ciclicos como agentes citostacios.
Inventor: DAL POZZO ALMA
IPC: A61K38/08
Filed: 2005-05-04
Granted: 2009-06-02
Abstract: Compuestos de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que i es 0 ó 1; R1 es el grupo -CH=N-(O)m-R2-Z-X-Y; en el que m es 0 ó 1; R2 se selecciona del grupo constituido por un alquileno C1-C7 lineal o ramificado, alquenileno C2-C7 lineal o ramificado, cicloalquileno C3-C10, cicloalquenileno C3-C10, arileno C6-C14, arilen (C6-C14)-alquileno (C1-C6), alquilen (C 1-C 6)-arileno (C 6-C 14), heterociclo (C 3-C 14) aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; heterocicloalquilen (C 3-C 10)-alquileno (C 1-C 6) que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; alquilen (C1-C6)-heterocicloalquileno (C3-C10) que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; un grupo poliaminoalquilo de fórmula -(CH2)m1-NR8-(CH2)n1-NR9-(CH2-CH2-CH2-NR9)p1-H, en la que m1 y n1, que pueden ser iguales o diferentes, son números enteros de 2 a 6 y p 1 es un número entero de 0 a 3; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por H, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, Boc, Cbz, monosacáridos tales como 6-D-galactosilo, o 6-D-glucosilo; cada uno de los grupos anteriormente mencionados puede estar posiblemente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por CN, NO 2, NH 2, OH, SH, COOH, COO-(alquilo) (C 1-C 5), CONH-(alquilo)(C 1-C 5), SO 3H, SO 3-(alquilo)(C 1-C 5), en los que el grupo alquilo es lineal o ramificado; un átomo de halógeno; Z está ausente o se selecciona de -NH-, -CO-, -O-; X está ausente o se selecciona del grupo constituido por -COCHR 3NH-, -COCHR 6(CH 2) n2R 4-, -R 4-CH 2(OCH 2 CH2)n3OCH2R4, -R4(Q)R4-, -R5[Arg-NH(CH2)n1CO]n4R5-, -R5-[N-guanidinopropil-Gly]n3R5-, -CON[(CH2)n4NHR7] CH2-, en los que n1 es un número entero de 2 a 6, n2 es un número entero de 0 a 5, n3 es un número entero de 0 a 50, n4 es un número entero de 2 a 7; R 3 es H o alquilo C 1-C 4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con -COOH, -CONH 2, -NH 2 u -OH; arilo C6-C14; R 4 se selecciona del grupo constituido por: -NH-, -CO-, -CONH-, -NHCO-; R5 está ausente o es -R4(Q)R4-; R6 es un átomo de hidrógeno, -NH2; R 7 es un átomo de hidrógeno o alquilo (C 1-C 4) lineal o ramificado; Q se selecciona del grupo constituido por: alquileno C1-C6 lineal o ramificado; cicloalquileno C3-C10 lineal o ramificado; alquenileno C 2-C 6 lineal o ramificado; cicloalquenileno C 3-C 10 lineal o ramificado; arileno C 6-C 14; arilen (C 6-C 14)-alquileno (C 1-C 6), alquilen (C 1-C 6)-arileno (C 6-C 14); heterociclilo (C 3-C 14) aromático o no aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por O, N, S; Y es la fórmula c(Arg-Gly-Asp-AA1-AA2), en la que: c significa cíclico; AA1 se selecciona del grupo constituido por: (D)-Phe, (D)-Trp, (D)-Tyr, (D)-2-naftil-Ala, (D)-4-terc-butil-Phe, (D)-4,4''-bifenil-Ala, (D)-4-CF3-Phe, (D)-4-acetilamino-Phe; AA 2 se selecciona del grupo constituido por NW - CH[(CH 2) n7 - CO] - CO, NW-CH[(CH2)n5-NH]-CO, NW-[4-(CH2)n5-CO]-Phe, NW-[4-(CH2)n5-NH]-Phe, [NW]-Gly, NW-Val, en los que W se selecciona de H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -(CH2)n5-COOH, domde n7 es un número entero de 0 a 5, 4carboxibencilo, 4-aminometilbencilo; los N 1-óxidos, mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereómeros individuales, las formas E y Z, mezclas de las mismas, las sales farmacéuticamente aceptables.