Patent AR-096415-A1 (AR)
Title: Derivados heterocíclicos inhibidores de calicreína plasmática
Inventor: SIMON TEANBY HODGSON
IPC: C07D401/14
Filed: 2014-05-23
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), donde B es un anillo bicíclico fusionado 6,5- ó 6,6-heteroaromático, que contiene N y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre N, O y S, que está opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR⁸, CONR⁸R⁹, CF₃ y NR⁸R⁹; W, X, Y y Z se seleccionan en forma independiente entre C, N, O y S, de manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de 5 miembros; donde, R⁵, R⁶ y R⁷ en forma independiente están ausentes o se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo, halo, OH, arilo, heteroarilo, -NR⁸R⁹, CN, COOR⁸, CONR⁸R⁹, -NR⁸COR⁹, CF₃, y R¹⁶; A se selecciona entre arilo y heteroarilo; R⁸ y R⁹ se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo; R¹⁶ es un sistema de anillos monocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros que contiene carbono que puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático y que opcionalmente puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el sistema de anillos R¹⁶ a su vez está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre alquilo y oxo; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal con hasta 10 átomos de carbono (C₁₋₁₀) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃₋₁₀); alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alcoxi C₁₋₆, OH, CN, CF₃, COOR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, fluoro y NR¹⁰R¹¹; alcoxi es un hidrocarburo lineal unido por O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C₁₋₆) o un hidrocarburo ramificado unido por O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre OH, CN, CF₃, COOR¹⁰, CONR¹⁰R¹¹, fluoro y NR¹⁰R¹¹; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, heteroarilo, -(CH₂)₀₋₃-O-heteroarilo, ariloᵇ, -O-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-heteroarilo, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, -(CH₂)₁₋₃-NR¹⁴R¹⁵, CF₃ y -NR¹⁰R¹¹; ariloᵇ es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, CF₃ y NR¹⁰R¹¹; heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados en forma independiente entre N, NR⁸, S y O; heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN, arilo, morfolinilo, piperidinilo, -(CH₂)₁₋₃-arilo, heteroariloᵇ, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, CF₃ y -NR¹⁰R¹¹; heteroariloᵇ es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados en forma independiente entre N, NR⁸, S y O; donde heteroariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, arilo, -(CH₂)₁₋₃-arilo, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, CF₃ y NR¹⁰R¹¹; R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo o R¹⁰ y R¹¹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que puede ser saturado o insaturado con 1 ó 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados entre oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF₃; R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan en forma independiente entre alquilo, ariloᵇ y heteroariloᵇ; o R¹⁴ y R¹⁵ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono que puede ser saturado o insaturado con 1 ó 2 enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con oxo; donde, cuando R⁵ se encuentra ausente o es H y R⁶ se encuentra ausente o es H y R⁷ se encuentra ausente o es H, entonces: A es arilo y arilo es fenilo, bifenilo o naftilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre OH, metilendioxi, etilendioxi, heteroarilo, -(CH₂)₀₋₃-O-heteroarilariloᵇ, -O-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-heteroarilo, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹ y -(CH₂)₃-NR¹⁴R¹⁵; donde, ariloᵇ es fenilo, bifenilo o naftilo, donde ariloᵇ está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, CF₃ y NR¹⁰R¹¹; y heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados en forma independiente entre N, NR⁸, S y O, donde heteroarilo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, halo, CN, arilo, morfolinilo, piperidinilo, -(CH₂)₁₋₃-arilo, heteroariloᵇ, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, CF₃ y -NR¹⁰R¹¹; o A es heteroarilo y heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados en forma independiente entre N, NR⁸, S y O, donde heteroarilo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre arilo, -(CH₂)₁₋₃-arilo, heteroariloᵇ, -COOR¹⁰, y -CONR¹⁰R¹¹; donde, arilo es fenilo, bifenilo o naftilo, donde arilo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, heteroarilo, ariloᵇ, -O-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-heteroarilo, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, -(CH₂)₁₋₃-NR¹⁴R¹⁵, CF₃ y -NR¹⁰R¹¹; y heteroariloᵇ es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados en forma independiente entre N, NR⁸, S y O, donde heteroariloᵇ está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alquilo, alcoxi, halo, CN, morfolinilo, piperidinilo, arilo, -(CH₂)₁₋₃-arilo, -COOR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹, CF₃ y NR¹⁰R¹¹; y cuando B es un anillo bicíclico fusionado 6,5-heteroaromático, está unido a -CONH-CH₂- a través de su componente anillo de 6 miembros; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros, diasteroisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.