Patent AR-065377-A1 (AR)
Title: Derivados de 4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo[3, 4-c]piridina, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso para tratar enfermedades mediadas por la actividad de la catepsina s.
Filed: 2008-02-15
Abstract: Se describen compuestos tetrahidro-pirazolo-piridina unidos a carbono, que son utiles como moduladores de catepsina S. Dichos compuestos pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y para el tratamiento de afeccion médicas, trastornos, ypatologías mediadas por la actividad de catepsina S, tales como psoriasis, dolor, esclerosis multiple, aterosclerosis, y artritis reumatoide. Reivindicacion 1: Un compuesto de Formula (1): donde: R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrogeno alque están unidos forman un grupo heterocicloalquilo monociclico saturado, cada grupo contiene opcionalmente un miembro adicional de un anillo heteroátomo que es O, S, o NRa, y cada grupo no está sustituido o se sustituye con uno, dos o tressustituyentes Rb; donde Ra es H, alquilo C1-4, -COalquilo C1-4, -CO(fenilo), o -CO2alquilo C1-4, o un anillo cicloalquilo monocíclico, anillo fenilo, o anillo heteroarilo monocíclico, cada anillo no está sustituido o se sustituye con OH, alquilo C1-4, CF3, halo,-Oalquilo C1-4, ciano, o -COalquilo C1-4; y cada sustituyente Rb es independientemente: i) OH, alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, CF3, NRcRd, halo, -Oalquilo C1-4, -COalquilo C1-4, -CO2aIquilo C1-4, -CO2H, o CONReRf; ii) un grupoheterocicloalquilo monocíclico no sustituido o sustituido con alquilo C1-4, -COalquilo C1-4, -CO2alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, NRcRd, o halo; iii) un grupo heterocicloalquilo monocíclico fusionado con un grupo fenilo o piridilo, el grupobicíclico fusionado resultante no está sustituido o se sustituye con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, NRcRd, o halo; o iv) un grupo fenilo o un grupo heteroarilo monociclico, cada grupo no está sustituido o se sustituye con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, NRcRd, o halo; o v) dos sustituyentes Rb en el mismo carbono tomados junto con el carbono al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo monociclico saturado, no sustituido o sustituido con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4,NRcRd, o halo: vi) dos sustituyentes Rb forman un puente metileno o etileno; o vii) dos sustituyentes Rb en carbonos contiguos tomados junto con los carbonos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo monociclico saturado o grupoheterocicloalquilo monocíclico saturado, cada grupo no está sustituido o se sustituye con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, NRcRd, o halo; donde Rc es H o alquilo C1-4; Rd es H, alquilo C1-4, -COalquilo C1-4, -COalquil C1-4-OH, -CO2alquilo C1-4,-CONRxRy, o -SO2alquilo C1-4; donde Rx y Ry son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; y Re y Rf son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; R3 es H, OH, alquilo C1-4, o -Oalquilo C1-4; R4 es H; alquilo C1-4; -COalquilo C1-4 nosustituido o sustituido con OH, F, -OCOalquilo C1-4, o NRtRu; -COCF3 -CO-(heteroarilo monocíclico); -CO(heterocicloalquilo monocíclico unido a C); -CO-(fenilo): -SO2alquilo C1-4; -SO2CF3; SO2NRtRu; -CONRtRu; -COCO2alquilo C1-4 o -COCONRtRu: donde Rty Ru son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, o -COalquilo C1-4 o Rt y Ru tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo monocíclico; R5 es halo o CF3; cada R6 es independientemente H o F; D es -CEC-R7, -CH=CH-R8, -(CH2)2-3-R8, o -(CH2)3-5-R9; donde R7 es: I) un grupo alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con OH, -Oalquilo C1-4, -NRgRh, fenilo, o fenoxi, cada fenilo o fenoxi no está sustituido o se sustituye con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, halo, o CF3 donde Rg y Rh son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, -COalquilo C1-4, -COfenilo, -CO2alquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, o -SO2-fenilo; o Rg y Rh tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un grupoheterocicloalquilo monociclico; o II) un grupo cicloalquilo monociclico, grupo fenilo o grupo heteroarilo monociclico, cada grupo no está sustituido o se sustituye con uno o dos sustituyentes Rk; donde R8 es un grupo fenilo o un grupo heteroarilomonociclico, cada grupo no está sustituido o se sustituye con uno o dos sustituyentes Rk; donde R9 es OH o -NRnRo; donde Rn es H o alquilo C1-4; y Ro es H, alquilo C1-4, cicloalquilo monociclico, -COalquilo C1-4, -COfenilo, -CO2alquilo C1-4, -SO2aIquilo C1-4, -SO2-fenilo, -SO2-bencilo, o -SO2NRpRq, cada grupo fenilo o bencilo no está sustituido o se sustituye con uno o dos sustituyentes Rk; donde Rp y Rq son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; o Rn y Ro tomados junto con elnitrogeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo monociclico saturado no sustituido o sustituido con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, halo, o CF3; donde cada sustituyente Rk en D es independientemente: a) un grupo alquilo C1-4 nosustituido o sustituido con OH. -Oalquilo C1-4, - OalquilC1-4-OH, halo, -CO2alquilo C1-4, CO2H, CN, NRrRs, -N(Rr)CO-fenilo, N(Rr)SO2alquilo C1-4, N(Rr)SO2fenilo, -SO2alquilo C1-4, fenilo, o fenoxi; b) un sustituyente de formula (2)donde cada Rv esindependientemente H o alquilo C1-4, o ambos sustituyentes Rv forman juntos un carbonilo; Rw es H, alquilo C1-4, -CH2OH, o -CO2alquilo C1-4; A es O o NRaa; donde Raa es H o alquilo C1-4 y Z es un grupo fenilo, grupo bencilo, grupo cicloalquilo,grupo heterocicloalquilo, grupo heteroarilo, o grupo -CH2-(heteroarilo), cada grupo no está sustituido o se sustituye con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, CF3, halo, OH, -Oalquilo C1-4,-OCF3, -OCHF2, NRddRee, -CO2alquilo C1-4, -Salquilo C1-4, y -SO2alquilo C1-4; donde Rdd y Ree son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; c) dos sustituyentes Rk contiguos tomados junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillofenilo, anillo heteroarilo monociclico, anillo heterocicloalquilo monociclico, o anillo cicloalquilo monociclico fusionado, cada anillo fusionado no está sustituido o se sustituye con: alquilo C1-4, -alquil C1-4-CF3 -alquilo C1-4-OH, -alquil C1-4CO2alquilo C1-4, CF3, alquenilo C2-4, halo, OH, -Oalquilo C1-4, -COalquilo C1-4, -COCF3, -CO2alquilo C1-4, -CO2H, -CONRffRgg o -SO2alquilo C1-4 o con un grupo cicloalquilo, grupo -CH2-(cicloalquilo), o grupo bencilo, cada grupo no está sustituido ose sustituye con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, halo, o CF3; donde Rff y Rgg son cada uno independientemente H o alquilo C1-4, o Rff y Rgg tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo monociclico, nosustituido o sustituido con alquilo C1-4 o OH; o d) OH; -Oalquilo C1-4; halo; CF3 -CHO; -CO2alquilo C1-4 CO2H; CN; -NO2 -CONRrRs, NRrRs; -N(Rr)-fenilo; -N(Rr)-bencilo; -N(Rr)-fenetilo; -N(Rr)COalquilo C1-4; -N(Rr)CO-fenilo; -N(Rr)SO2alquilo C1-4 -N(Rr)SO2-fenilo; -SO2alquilo C1-4 fenoxi; o un grupo heteroarilo; donde cada grupo fenilo, bencilo, fenetilo, fenoxi, o heteroarilo no está sustituido o se sustituye con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, halo, o CF3 donde Rr es H, alquilo C1-4,alquil C2-4-OH; y Rs es H, alquilo C1-4, -alquil C1-4-CF3, -alquil C1-4-CN, -alquil C2-4-OH, -alquil C2-4-NRbbRcc, -alquil C1-4CO2alquilo C1-4, -alquil C1-4CO2H, alquenilo C3-4, - COalquilo C1-4, o CO2alquilo C1-4 donde Rbb es H o alquilo C1-4 y;Rcc es H, alquilo C1-4, -COalquilo C1-4, o -CO2alquilo C1-4; o Rbb y Rcc tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo monociclico; o Rr y Rs tomados junto con el nitrogeno al que están unidos forman un grupoheterocicloalquilo no sustituido o sustituido con alquilo C1-4, OH, -Oalquilo C1-4, halo, CF3, o un anillo heterocicloalquilo monociclico no sustituido o sustituido con OH; o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco, o metabolito delmismo.