Patent AR-045696-A1 (AR)
Title: Derivados de pirrolodihidroisoquinolinas como inhibidores de pde10
Inventor: CONTRERAS JEAN-MARIE
IPC: A61P3/10
Filed: 2004-06-30
Abstract: Composiciones farmacéuticas que las componen. Reivindicación 1: Compuestos de fórmula (1) donde R1 es halógeno, nitro, amino, mono- o di-alquilamino C1-4, alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, o alcoxi C1-4 completamente o predominantemente substituido con flúor, R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-4, y R3 es hidrógeno o alcoxi C1-4, o R2 y R3 ligados al grupo anular benzo en posición orto entre sí, forman conjuntamente un puente alquilendioxi C1-2, o R2 y R3 ligados al grupo anular benzo en posición orto entre sí, forman conjuntamente un puente alquilendioxi C1-2 completamente o predominantemente substituido con flúor, o R1 y R2 ligados al grupo anular benzo en posición orto entre sí, forman conjuntamente un puente alquilendioxi C1-2 y R3 es hidrógeno, o R1 y R2 ligados al grupo anular benzo en posición orto entre sí, forman conjuntamente un puente alquilendioxi C1-2 completamente o predominantemente substituido con flúor y R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C1-4, trifluorometilo, ciclopropilo, ciano, alcoxicarbonilo C1-4 o -CH2-O-R411, donde R411 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o alquilcarbonilo C1-4, R41 es hidrógeno o alquilo C1-4, R5 es hidrógeno, flúor o alquilo C1-4 R51 es hidrógeno o alquilo C1-4 , o R4 es hidrógeno, flúor, cloro o alquilo C1-4, R41 es hidrógeno o alquilo C1-4, R5 es hidrógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, ciclopropilo, ciano, alcoxicarbonilo C1-4 o -CH2-O-R511, donde R511 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o alquilcarbonilo C1-4, R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, ó R4 y R5 conjuntamente forman un puente alquileno C1-4 y R41 y R51 son ambos hidrógeno; R6 es alquilo C1-6, amino, formilo, o alquilo C1-4 substituido con R61, donde R61 es alcoxicarbonilo C1-4, carboxilo, alcoxi C1-4, hidroxilo, halógeno o -N (R611)R612, donde R611 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4; R612 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R611 y R612 conjuntamente y con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un radical Het1, donde Het1 es un radical anular heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, al cual están ligados R611 y R612, y opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente substituido con R613 sobre un átomo anular de nitrógeno, donde R613 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4, amino-alquilo C2-4, mono- o di-alquilamino C1-4-alquilo C2-4, formilo, piridilo o pirimidinilo, R7 es fenilo, Het2, fenilo substituido con R71 y /o R72 y /o R73, Het2 substituido con R74 y /o R75, naftilo, o naftilo substituido con R76 y /o R77, donde Het2 es o un radical heteroarilo de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico fusionado que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales es seleccionado del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, ó un radical anular heterocíclico parcialmente saturado, bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros que contiene un anillo benceno y comprende uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales es seleccionado del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, ó N-oxi-piridilo, R71 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, mono- o di-alquilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, arilsulfonilamino, alcoxicarbonilo C1-4, carboxilo, alquiltio C1-4, ariloxi-alcoxi C2-4, ariloxi-alquilo C1-4, ariloxi, aril-alcoxi C1-4, arilo, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, alcoxi C1-4- alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C2-4, amino-alcoxi C2-4, mono- o di-alquilamino C1-4-alcoxi C2-4, o alcoxi C1-4 completamente o predominantemente substituido con flúor, donde arilo es fenilo o fenilo substituido con R711, donde R711 es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro o ciano, R712 es alquilo C1-4, R713 es alquilo C1-4, o R712 y R713 conjuntamente y con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un radical Het3, donde Het3 es pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo ó morfolin-1-ilo, R72 es halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcoxicarbonilo C1-4, R73 es alquilo C1-4 ó alcoxi C1-4, R74 es halógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, ciano, amino, mono o dialquilamino C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, morfolino, carboxilo, nitro, fenilo, feniloxi, fenilalquilo C1-4, arilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-4 ó -S(O)2-N(R712)R713, R75 es alquilo o halógeno, R76 es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, carboxilo ó alcoxicarbonilo C1-4, R77 es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, R8 es alquilo C1-4, fenilo, alquinilo C2-4, ciano, -CH2-O-R81, fenilcarbonilo, -C(O)-N(R82)R83 ó -C(O)-OR9, donde R81es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C2-4 o 1-4Calquilcarbonilo C1-4, R82 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, fenilo o fenilalquilo C1-4, R83 es hidrógeno o alquilo C1-4, ó R82 y R83 conjuntamente y con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un radical anular heterocíclico seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o N-alquil C1-4-piperazinilo, R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; con la primera condición, que se excluye este subgrupo de los compuestos de fórmula (1), en el cual se aplica la combinación de todas las restricciones a.) a c.) siguientes: a.) el esquema de substitución del anillo benzo izquierdo substituido con R1 y/o R2 y/o R3 del grupo dihidroisoquinolina de la estructura de la pirrolodihidroisoquinolina mostrada en la fórmula (1) esta de acuerdo con la estructura (2), donde R' y R" pueden estar ligados a cualquier posición posible del anillo benzo, y R' es hidroxilo, alcoxi C1-4 ó trifluorometoxi, R" es hidrógeno o alcoxi C1-4, o R' y R" ligados al grupo anular benzo en posición orto entre sí, forman conjuntamente un puente alquilendioxi C1-2, y b.) R4 es hidrógeno, y R41 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno, y R51 es hidrógeno, y c. ) R8 es -C(O)-OR9, donde R9 es alquilo C1-4; y con la segunda condición, que cuando R5 y R51 son ambos hidrógeno, entonces R8 no es fenilo, fenilcarbonilo, -C(O)-N(R82)R83 ó -C(O)-OR9, donde R82 es hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, fenilo, fenilalquilo C1-4, R83 es hidrógeno o alquilo C1-4, ó R82 y R83 conjuntamente y con la inclusión del átomo de nitrógeno al cual están ligados forman un radical anular heterocíclico seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o N-alquil C1-4- piperazinilo, y R9 es alquilo C1-4; y a las sales, estereoisómeros, hidratos e hidratos de las sales estos compuestos.