Patent AR-034849-A1 (AR)
Title: Pirazoles sustituidos y composiciones farmaceuticas que los comprenden
Filed: 2001-08-14
Abstract: Pirazoles sustituidos de la fórmula (1): en donde: la línea de puntos adyacente a C-R4 está ausente o es un enlace sp2., Y es nitrógeno o R20C; Z es nitrógeno o R21C; T es nitrógeno o R2C; S es nitrógeno o R3C; siempre que, entre 0 y 3 de S, T, Y y Z sean nitrógeno y con la salvedad, además, de que uno de S, T, Y y Z pueden ser =N+-O- donde los tres restantes no son nitrógeno; R20 es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, hidroxi, alquilo C1-5, ciano, nitro, haloalquilo C1-5, RoRpN, RoRpNC=O, acilo C2-8, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros)-alquileno C1-5, fenilo, (fenil)alquileno C1-5, R14OC=O, R14S, R14SO y R14SO2; R21 es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, hidroxi, alquilo C1-5, ciano, nitro, haloalquilo C1-5, RcRdN, RcRdNC=O, acilo C2-8, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros)-alquileno C1-5, fenilo, (fenil)alquileno C1-5, R15OC=O, R15S, R15SO y R15SO2; R2 es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, hidroxi, alquilo C1-5, ciano, nitro, haloalquilo C1-5, ReRfN, ReRfNC=O, acilo C2-8, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros)-alquileno C1-5, fenilo, (fenil)alquileno C1-5, R16OC=O, R16S, R16SO y R16SO2; R3 es seleccionado entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-5, hidroxi, alquilo C1-5, ciano, nitro, haloalquilo C1-5, RgRhN, acilo C2-8, heterociclilo de 4-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros)-alquileno C1-5, fenilo, (fenil)alquileno C1-5, R17OC=O, RmRnNC=O, RmRnNSO2, R17S, R17SO y R17SO2; R5 y R6 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C1-5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C1-5, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, halógeno, o un carbociclilo o heterociclilo de 4-7 miembros; por otro lado, R7 y R8 pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser insaturado o aromático, anillo que está optativamente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, R1, R1O-, R1S-, R1O(alquileno C1-5)-, R1O(C=O)-, R1(C=O)-, R1(C=S)-, R1(C=O)O-, R1O(C=O)(C=O)-, R1SO2-, NHRuSO2-, NHRu(C=O)-; R1 es alquilo C1-6, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C2-5, (heterociclilo C1-5)alquileno C1-6, NH2, mono- o di(alquilo C1-6)N- o R49OR50-, donde R49 es H, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C4-7 o (heterociclilo C4-7)alquileno C1-6, y R50 es alquileno C1-5, fenileno o heterociclilo C1-5 divalente y Ru puede ser H además de los valores asignados a R1, Rc es hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, heterociclilo C2-5, acilo C2-8, aroilo, R10OC=O-, RiRjNC=O, R10SO-, R10SO2- y RiRjNSO2; Re es hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, heterociclilo C2-5, acilo C2-8, aroilo, R40OC=O-, R43R44NC=O, R40SO-, R40SO2- y R43R44NSO2; Rm es hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, heterociclilo C2-5, acilo C2-8, aroilo, R41OC=O-, R45R46NC=O, R41SO-, R41SO2- y R45R46NSO2; Ro es hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, heterociclilo C2-5, acilo C2-8, aroilo, R42OC=O-, R47R48NC=O, R42SO-, R42SO2- y R47R48NSO2; cada uno de Rd, Rf, Rn y Rp es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo y heterociclilo C2-5; además, Rc y Rd, Re y Rf y Rm y Rn o Ro y Rp, independientemente pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; cada uno de R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R40, R41 y R42 es independientemente alquilo C1-5, fenilo o heterociclilo C2-5; cada uno de Ri y Rj, Rk y Rl, R43 y R44, R45 y R46, R47 y R48 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, alquenilo C3-5, fenilo o heterociclilo C2-5; además, Ri y Rj, Rk y Rl, R43 y R44, R45 y R46 y R47 y R48, independientemente, pueden ser tomados juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; Rg es hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo o heterociclilo C2-5, acilo C2-8, aroilo, R9OC=O-, R18R19NC=O, R9SO-, R9SO2- y R18R19NSO2; Rh es hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo o heterociclo C2-5, por otro lado, Rg y Rh pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo o heterociclilo C2-5, por otro lado, R18 y R19 pueden ser tomados juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; n es 0, 1 o 2; G es alquendiilo C3-6 o alcandiilo C3-6 optativamente sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, oxo, hidroxiimino, CO2Rk, NRkRl, (L)-alquileno C1-4-, RkRlNCO2, [(L)-alquileno C1-5]amino, N3 o (L)-alcoxi C1-5; L es amino, mono- o di-alquilamino C1-5, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo, donde los nitrógenos libres del anillo pueden estar optativamente sustituidos con alquilo C1-5, bencilo, acilo C2-5, alquilsulfonilo C1-5 o alcoxicarbonilo C1-5; Ar representa un anillo monocíclico o bicíclico de arilo o heteroarilo, optativamente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, ciano, nitro, R22R23N, R22S, R22SO, R22SO2, R22OC=O, R22R23NC=O, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, haloalquiltio C1-5, y alquiltio C1-5; R22 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, heterociclilo C2-5, acilo C2-8, aroilo, R11OC=O-, R24R25NC=O, R11S, R11SO, R11SO2 o R24R25NSO2; R23 es hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, bencilo o heterociclilo C2-5, por otro lado, R22 y R23 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; R24 y R25 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, bencilo o heteroarilo C1-5, por otro lado, R24 y R25 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; R32 es hidrógeno, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, acilo C2-8, -(C=O)NRvRx, CHO o alcoxicarbonilo C1-6, donde cada uno de Rv y Rx es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, heterociclilo C1-5, (heterociclilo C1-5)-alquileno C1-5, aminoalquileno C1-5, aciloxi C3-8, CHO, alcoxicarbonilo C1-6 y ciano; Q es NR33, S u O; R33 representa hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C2-5, (heterociclilo C2-5)alquileno C1-5, acilo C2-8, aroilo, R35OC=O-, R36R37NC=O, R35SO, R35S, R35SO2 o R36R37NSO2; R35 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo, bencilo, fenetilo y heteroarilo C2-5, cada uno de R36 y R37 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo o heteroarilo C2-5, por otro lado, R36 y R37 pueden ser tomados en conjunto para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros optativamente sustituido, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático; donde cada uno de los mencionados grupos hidrocarbilo o heterocarbilo, a menos que se indique lo contrario, y además de los sustituyentes que se hayan especificado, está optativa e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, halometilo, hidroximetilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, -COOH, acilo C2-6, [di(alquilo C1-4)amino]alquileno C2-5, [di(alquilo C1-4)amino]alquilo C2-5-NH-CO- y haloalcoxi C1-5; o sales, amidas o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, o formas estereoisoméricas de los mismos. Dichos compuestos son inhibidores con alta afinidad de la actividad proteolítica de la catepsina S humana, una enzima que interviene en la respuesta inmune. Por tal motivo, dichos compuestos son útiles en la prevención, inhibición o tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como el lupus, la artritis reumatoidea y el asma, así como también para la prevención, inhibición o tratamiento del rechazo de tejidos transplantados. Además, se dan a conocer composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.