Patent AR-037089-A1 (AR)
Title: Derivado de 1,2 benzotiazepina o 1,2,5-benzotiadiazepina,proceso para su preparacion, composicion farmaceutica que lo comprende, y su uso en la fabricacion de un medicamento para la produccion de un efecto inhibidor de transporte ileal de acidos biliares
Inventor: STARKE INGEMAR
IPC: A61K31/785
Filed: 2002-09-06
Abstract: Derivado de 1,2-benzotiazepina o 1,2,5-benzotiadiazepina que responde a la fórmula (1), donde Rv se selecciona entre hidrógeno o C1-6alquilo; uno de R1 y R2 se seleccionan entre hidrógeno, C1-6alquilo o C2-6alquenilo y el otro se selecciona entre C1-6alquilo o C2-6alquenilo; Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alquilS(O)a, donde a es entre 0 y 2; M se selecciona entre -N- o -CH-; Rz se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcanoilo, C1-6alcanoiloxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C1-6alquil)2carbamoilo, C1-6alquilS(O)a, donde a es entre 0 y 2, C1-6alcoxicarbonilo, N-(C1-6alquil)sulfamoilo y N,N-(C1-6alquil)2sulfamoilo, v es 0-5; uno de R4 y R5 es un grupo de fórmula (2); R3 y R6 y el otro de R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcanoilo, C1-4alcanoiloxi, N-(C1-4alquil)amino, N,N-(C1-4alquil)2amino, C1-4alcanoilamino, N-(C1-4alquil)carbamoilo, N,N-(C1-4alquil)2carbamoilo, C1-4alquilS(O)a, donde a es entre 0 y 2, C1-4alcoxicarbonilo, N-(C1-4alquil)sulfamoilo y N,N-(C1-4alquil)2sulfamoilo, donde R3 y R6 y el otro de R4 y R5 pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono por uno o más R16; X es -O-, -N(Ra)-,-S(O)b- ó -CH(Ra)-; donde Ra es hidrógeno o C1-6alquilo y b es 0-2; el anillo A es arilo o heteroarilo; donde el anillo A está sustituido en un carbono por uno o más sustituyentes seleccionados entre R17; R7 es hidrógeno, C1-4alquilo, carbociclilo o heterociclilo; donde R7 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R18; R8 es hidrógeno o C1-4alquilo; R9 es hidrógeno o C1-4alquilo; R10 es hidrógeno, C1-4alquilo, carbociclilo o heterociclilo; donde R10 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre R19; R11 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rd) o -P(O)(ORc)(Rd) donde Rc y Rd se seleccionan independientemente entre C1-6alquilo; o R11 es un grupo de fórmula (3) o (4) donde: Y es -N(Rn)-, -N(Rn)C(O)-, -N(Rn)C(O)(CRsRt)v, N(Rn)C(O)-, -O-, y -S(O)a-; donde a es 0-2, v es 1-2, Rs y Rt se seleccionan independientemente entre hidrógeno o C1-4alquilo opcionalmente sustituido por R26 y Rn es hidrógeno o C1-4alquilo; R12 es hidrógeno o C1-4alquilo; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, carbociclilo o heterociclilo; y cuando q es 0, R14 puede adicionalmente ser seleccionado entre hidroxi; donde R13 y R14 pueden ser opcionalmente sustituidos en forma independiente por uno o más sustituyentes seleccionados entre R20; R15 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf)-, -P(O)(OH)(Re), -P(O)(OH)(Re) o -P(O)(ORe)(Rf) donde Re y Rf se seleccionan independientemente entre C1-6alquilo; p es 1-3; donde los valores de R13 pueden ser iguales o diferentes; q es 0-1; r es 0-3; donde los valores de R14 pueden ser iguales o diferentes; m es 0-2; donde los valores de R10 pueden ser iguales o diferentes; n es 1-3; donde los valores de R' pueden ser iguales o diferentes; el anillo B es un heterociclilo unido a nitrógeno sustituido en un carbono por un grupo seleccionado entre R23, y opcionalmente adicionalmente sustituido en un carbono por uno o más R24; y donde si dicho heterociclilo unido a nitrógeno contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado entre R25; R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcanoilo, C1-4alcanoiloxi, N-(C1-4alquil)amino, N,N-(C1-4alquil)2amino, C1-4alcanoilamino, N-(C1-4alquil)carbamoilo, N,N-(C1-4alquil)2carbamoilo, C1-4alquilS(O)a, donde a es entre 0 y 2, C1-4alcoxicarbonilo, N-(C1-4alquil)sulfamoilo y N,N-(C1-4alquil)2sulfamoilo; donde R16, R17, y R18 pueden ser opcionalmente sustituidos en forma independiente en un carbono por uno o más R21; R19, R20, R24 y R26 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1-4alcoxi, C1-4alcanoilo, C1-4alcanoiloxi, N-(C1-4alquil)amino, N,N-(C1-4alquil)2amino, C1-4alcanoilamino, N-(C1-4alquil)carbamoilo, N,N-(C1-4alquil)2carbamoilo, C1-4alquilS(O)a, donde a es entre 0 y 2, C1-4alcoxicarbonilo, N-(C1-4alquil)sulfamoilo, N,N-(C1-4alquil)2sulfamoilo, carbociclilo, heterociclilo, benciloxicarbonilamino, (C1-4alquil)3sililo, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(ORa)-, -P(O)(OH)(Ra) o -P(O)(ORa)(Rb), donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre C1-6alquilo; donde R19, R20, R24, y R26 pueden ser opcionalmente sustituidos en forma independiente en un carbono por uno o más R22; R21 y R22 se seleccionan independientemente entre halo, hidroxi, ciano, carbamoilo, ureido, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, metoxicarbonilo, formilo, acetilo, formamido, acetilamino, acetoxi, metilamino, dimetilamino, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, metiltio, metilsulfinilo, mesilo, N-metilsulfamoilo y N,N-dimetilsulfamoilo; R23 es carboxi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(O)(ORg)(ORh), -P(O)(OH)(ORg), -P(O)(OH)(Rg) o -P(O)(ORg)(Rh) donde Rg y Rh se seleccionan independientemente entre C1-6alquilo; R25 se selecciona entre C1-6alquilo, C1-6alcanoilo, C1-6alquilsulfonilo, C1-6alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-(C1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C1-6alquil)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, solvato de dicha sal o un profármaco del mismo. También se describe el uso de estos derivados en la fabricación de medicamentos útiles como inhibidores del transporte ileal de ácidos biliares (IBAT) para el tratamiento de la hiperlipidemia, los procesos para su fabricación y combinaciones y composiciones farmacéuticas que los contienen.