Patent AR-068932-A1 (AR)
Title: Metodos para preparar (e) .n-(4-( 3- cloro-4-(2- piridinilmetoxi ) anilino )-3- ciano-7-etoxi-6 quinolinil) -4 - (dimetilamino) -2- butenamida como una sal de maleato, composiciones farmaceuticas para la inhibicion de la actividad cinasa her-2 y formas cristalinas aisladas de dichas sales de maleato
Inventor: MIRMEHRABI MAHMOUD
Filed: 2008-10-17
Abstract: Las formas de sal de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, métodos para preparar formas de sal de maleato cristalina, los compuestos asociados, y composiciones farmacéuticas que contienen las sales de maleato. Las sales de maleato son utiles en el tratamiento de cáncer, particularmente aquellos afectados por las cinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Reivindicacion 1: Un método para preparar (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida como una sal de maleato, caracterizado por comprender la etapa de: mezclar (E)-N-{4-[3-cloro- 4-(2-piridinilmetoxi )anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino )-2-butenamida y ácido maléico en una solucion agua-alcohol a una temperatura elevada. Reivindicacion 14: Un compuesto caracterizado por pertenecer al conjunto que consiste de: del grupo de formulas (1). Reivindicacion 17: Un método para preparar monohidrato maleato de (E)-N-(4-[3-cloro-4-(2- piridinilmetoxi)aniIino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil)-4-(dimetilamino)-2-butenamida caracterizado por comprender las etapas seleccionadas del grupo que consiste de: a. se disuelve maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro con un disolvente orgánico, agregar agua, y se filtra; b. se disuelve maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3- ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-{dimetilamino)-2-butenamida anhidro con un disolvente orgánico, agregar una solucion de un segundo disolvente orgánico yagua, y se filtra; c se disuelve maleato de (E)-N-{4-(3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3- ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro con un disolvente orgánico que contienen agua, y se filtra; y d redisolver maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3- ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro con un disolvente orgánico que contiene agua durante un periodo de días, y filtrar. Reivindicacion 29: Una forma cristalina aislada de monohidrato maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida caracterizado por la difraccion de los picos de rayos X en los siguientes ángulos (+-0.20°) de 2 theta en su patron de difraccion de rayos X: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47, 13.01, 15.17, 16.76, 17.95, 19.86, 21.11, 21.88, 23.22, 23.78, 25.69, 26.17, 27.06, 27.58, 28.26, 28.73, y 29.77. Reivindicacion 31: Una forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro, caracterizado por la difraccion de picos de rayos X en los siguientes ángulos (+-0.20°) de 2 theta en su patron de difraccion de rayos X: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20, 12.24, 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32, 22.30, 23.18, 24.10, 24.69, 25.49, 26.09, 26.54, 27.52, 28.62, y 29.43. Reivindicacion 33: Una forma cristalina aislada de maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida anhidro, caracterizado por una temperatura de inicio de 196°C y la temperatura final de 204°C, como se mide por la calorimetría de exploracion diferencial. Reivindicacion 34: Una forma cristalina aislada de monohidrato maleato de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, que tiene un contenido de agua de 2.5 a 2.7%, en peso. Reivindicacion 35: Una forma cristalina aislada de maleato parcialmente hidratado de (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, que tiene un contenido de agua de 1.5% a 2.3%, en peso.