Patent AR-122089-A1 (AR)
Title: Antagonistas del receptor de lpa y usos de los mismos
Inventor: BESTVATER BRIAN P
IPC: C07D493/08
Filed: 2021-05-13
Abstract: Se proveen derivados de (1,2,3-triazol-4-il)carbamato como antagonistas del receptor de ácido lisofosfatídico (LPA) tal como LPAR1, composición farmacéutica que comprende a uno de éstos compuestos en combinación con un agente terapéutico adicional y el uso de los mismos para el tratamiento de una enfermedad mediada por LPAR1 tales como cáncer, enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) entre otras.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R¹ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 R¹A, que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada R¹A se selecciona independientemente de halógeno, ciano, nitro, oxo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, -N(R¹B¹)(R¹B²), -O-R¹B¹, -S-R¹B¹, -C(O)N(R¹B¹)(R¹B²), -NR¹B¹C(O)R¹B², -NR¹B¹C(O)N(R¹B²)(R¹B³), -S(O)₀₋₂R¹B¹, -S(O)₂N(R¹B¹)(R¹B²), y -NR¹B¹S(O)₂R¹B², en donde cada R¹B¹, R¹B², y R¹B³ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆, en donde cada R¹A alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 R¹C, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cada R¹C es independientemente alquilo C₁₋₄, halógeno, ciano, -OR¹D¹, -N(R¹D¹)(R¹D²), en donde cada R¹D¹ y R¹D² es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆, y en donde cada R¹B¹, R¹B², y R¹B³ alquilo y cada R¹B¹, R¹B², y R¹B³ cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos; o R¹ es -O-R¹D¹ o -N(R¹D¹)(R¹D²), en donde cada R¹D¹ y R¹D² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆, en donde cada alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆ está opcionalmente sustituido con 1 a 4 R¹E, que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada R¹E se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, -O-R¹F¹, -N(R¹F¹)(R¹F²), -C(O)N(R¹F¹)(R¹F²), -NR¹F¹C(O)R¹F², -S(O)₀₋₂R¹F¹, -S(O)₂N(R¹F¹)(R¹F²), y -NR¹F¹S(O)₂R¹F², en donde cada R¹F¹ y R¹F² es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆, en donde cada R¹E alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R¹G, que pueden ser iguales o diferentes, y en donde cada R¹G es independientemente alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, hidroxi, halógeno, o ciano; R² es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi C₁₋₄, y cicloalquilo C₃₋₁₀; o R² es cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi C₁₋₄, y alquilo C₁₋₆; cada R³ se selecciona independientemente de deuterio, halógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -O-R²A¹, y -N(R²A¹)(R²A²), en donde el alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de alcoxi C₁₋₄ y halógeno, y en donde cada R²A¹ y R²A² es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos, que pueden ser iguales o diferentes; n es 0, 1, 2, 3, ó 4; R⁴ es alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi C₁₋₄, -C(O)N(R⁴A¹), y -N(R⁴A¹)(R⁴A²), en donde cada R⁴A¹ y R⁴A² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₁₀; o R⁴ es cicloalquilo C₃₋₆ o heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C₁₋₄, y alcoxi C₁₋₄; cada uno de X¹, X², X³, y X⁴ se selecciona independientemente de CH y N; cada Y¹ y Y² es independientemente hidrógeno, deuterio, o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de deuterio, halógeno, ciano, alquinilo C₂₋₃, alcoxi C₁₋₄, y -C(O)NH-(C₁₋₄H₃₋₉); y Z es alquilo C₁₋₈, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₂, heterociclilo de 3 a 12 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, y cicloalquilo C₃₋₆, en donde el alquilo C₁₋₄ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de alcoxi C₁₋₄ y halógeno; o Y¹ y Z junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₂, heterociclilo de 3 a 12 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o heteroarilo de 5 a 12 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de ciano, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, arilo C₆₋₁₀, y halógeno, en donde el alquilo C₁₋₄ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de alcoxi C₁₋₄ y halógeno, y en donde el arilo C₆₋₁₀ está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, y halógeno, y Y² es hidrógeno o deuterio.