Patent AR-102094-A1 (AR)
Title: Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
Inventor: YI LIU
IPC: A61P35/00
Filed: 2015-09-25
Abstract: Compuestos con actividad como inhibidores de proteína KRAS con una mutación G12C. Uso de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para modular la actividad de la proteína KRAS con una mutación G12C para el tratamiento de trastornos, tal como el cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente, tautómero, profármaco o estereoisómero del mismo, donde: G¹ y G² son en forma independiente entre sí N o CH; L es una unión, NR o alquileno; X es una unión o CH₂ cuando G¹ es N; o X es una unión, NR ó O cuando G¹ es CH; R es H o C₁₋₆ alquilo; R¹ es arilo o heteroarilo; R² es arileno o heteroarileno, donde el arilo o heteroarileno está sustituido con R⁵ y R⁶; R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o un R³ᵃ y un R³ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, y cada uno de los restantes R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o un R³ᵇ se une con un R⁴ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, y cada R³ᵃ y cada uno de los restantes R³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o un R³ᵇ se une con uno de R⁵ o R⁶ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, y cada R³ᵃ y cada uno de los restantes R³ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o un R⁴ᵃ y un R⁴ᵇ se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, y cada uno de los restantes R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminocarbonilalquilo o aminocarbonilo; o un R⁴ᵇ se une con un R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, y cada R⁴ᵃ y cada uno de los restantes R⁴ᵇ son, en cada caso, en forma independiente H, -OH, -NH₂, CO₂H, halo, ciano, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquinilo, hidroxilalquilo, aminoalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; R⁵ y R⁶ son en forma independiente entre sí H, -OH, -CN, halo, C₁₋₆ alquilo o aminocarbonilo; o uno de R⁵ o R⁶ se une con un R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, y el otro de R⁵ o R⁶ es H, -OH, -CN, halo, C₁₋₆ alquilo o aminocarbonilo; m¹ y m² son en forma independiente entre sí 1, 2 ó 3; y E es una unidad electrofílica capaz de formar una unión covalente con el residuo de cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS con una mutación G12C.