Patent AR-114150-A1 (AR)
Title: INHIBIDORES DE DOPAMINA-b-HIDROXILASA
Inventor: CARDONA FRANCISCO
IPC: C07D487/14
Filed: 2018-12-03
Abstract: La presente solicitud se refiere a: (a) compuestos de la fórmula (1) (con R¹, R⁴ a R⁶, n y A como se definieron con anterioridad) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables que son de utilidad como inhibidores de dopamina-b-hidroxilasa; (b) composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, sales o solvatos; (c) el uso de tales compuestos, sales o solvatos en terapia; (d) métodos terapéuticos de tratamiento que usan tales compuestos, sales o solvatos ; y (e) procesos e intermediarios de utilidad para la síntesis de tales compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: R¹ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ parcial o totalmente deuterado o cicloalquilo C₃₋₆; R⁴ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; R⁵ es hidrógeno; o R⁴ y R⁵ se combinan, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un anillo ciclopropilo; R⁶ es -COOH, -CHO o -(CH₂)ₘ-X, en donde: m es 1, 2 ó 3 y un resto -CH₂- dentro de -(CH₂)ₘ- puede y estar opcionalmente reemplazado por un resto de fórmula (2); X es hidroxi, alcoxi C₁₋₃, ciano, -N=CH(NHCN)(NH₂), -NH-C(pirrolidin-1-il)=NCN, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo metilo, fenilo, -SO₂-R⁷, -NR⁸R⁹, -CO₂R¹⁰, -CH(CO₂R¹⁰)₂, -CONR¹¹R¹² o -NR¹³COR¹⁴; en donde: R⁷ es alquilo C₁₋₃; R⁸ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; R⁹ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes de fluoro o con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metilsulfonilo, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente de metilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de oxo; o R⁸ y R⁹ se combinan junto con el átomo de N al que están unidos para formar un grupo N-heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoximetilo, metilsulfonilo, amido, (N,N-dimetil)acetamida y piridilo o con uno o dos sustituyentes seleccionados de fluoro y oxo o un grupo heteroespirociclilo de 9 ó 10 miembros; R¹⁰ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; R¹¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; R¹² es hidrógeno, alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes de fluoro o con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, hidroxi, metilsulfonilo, alcoxi C₁₋₂, dimetilamino, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente de metilo y heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo t-Boc o con uno o dos sustituyentes de fluoro, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, hidroxi, hidroximetilo y oxo, ciano, metilsulfonilo, CH₂COO(alquilo C₁₋₃), heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente de metilo, heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo y metilo, CH₂CH(NH₂)(COOH) o CH(CH₃)CONH₂; o R¹¹ y R¹² se combinan junto con el átomo de N al que están unidos para formar un grupo N-heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de monoflurometilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoximetilo, metilsulfonilo, ciano, amido, (N,N-dimetil)acetamida y piridilo o con uno o dos sustituyentes seleccionados de fluoro, metilo y oxo u opcionalmente fusionado con un anillo ciclopropilo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes de metilo o un grupo heteroespirociclilo de 9 ó 10 miembros; R¹³ es hidrógeno o alquilo C₁₋₃; R¹⁴ es alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes de fluoro o con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, metilsulfonilo, cicloalquilo C₃₋₆ y fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de oxo; A es cicloalquilo C₅₋₇, furanilo, tiofenilo, metiltiofenilo o un compuesto de fórmula (3), en donde: X¹ es hidrógeno, halo o metilo; X¹’ es hidrógeno o halo; X² es hidrógeno, halo o metilo; X²’ es hidrógeno o halo; X³ es hidrógeno o fluoro; n es 0 ó 1 y cuando n es 0 un enlace simple se une con los átomos de carbono a los que el resto de CH₂ se uniría si n fuera 1; para usar en terapia.