Patent AR-069077-A1 (AR)
Title: Preparacion de dihidrotienopirimidinas e intermedios usados en la misma
Inventor: FRUTOS ROGELIO
Filed: 2008-10-17
Abstract: Los métodos son más apropiados para la síntesis a gran escala de dichos compuestos que los métodos anteriores, porque el procedimiento de síntesis evita la destilacion y la purificacion cromatográfica entre etapas, y da como resultado un rendimiento global más alto del producto deseado. Reivindicacion 1: Un método para preparar compuestos de dihidrotienopirimidina de la formula (1), caracterizado porque comprende las etapas de: a) halogenar, sulfonar o unir un grupo saliente a un intermedio de la formula (4), para obtener un intermedio de la formula (3); b) oxidar de forma estereoselectiva el intermedio de la formula (3) para obtener un intermedio de la formula (2); y c) hacer reaccionar el intermedio de la formula (2) con un reactivo de la formula HNR1R2 para obtener el compuesto de la formula (1); en donde las etapas de reaccion se llevan a cabo sin necesidad de purificacion cromatográfica de los intermedios; y en donde RA indica un residuo seleccionado del grupo consistente en Het, Hetarilo y, que está opcionalmente sustituido con un residuo seleccionado del grupo consistente en halogeno, fluoro-alquilo C1-3, CN, OH, oxo, -alquilo C1-6, -OR2.1, -COOR2.1, -SO-R2.1, SO2-R2.1, arilo C6-10, alquilen C1-3-arilo C6-10, -alquilen C1-3-NR2.2R2.3, -cicloalquilo C3-10, alquilen C1-3-cicloalquilo C3-10, Het, Hetarilo, alquilen C1-3-hetarilo, y alquilen C1-3-Het, que opcionalmente puede estar sustituido con un residuo seleccionado de OH, halogeno, -fluoroalquilo C1-3, alquilo C1-6, arilo C6-10, -COO(-alquilo C1-3) y O-(alquilo C1-3), en donde Het es un heterociclo de tres a once miembros, mono- o bicíclico, saturado o parcialmente saturado, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados independientemente de N, S u O, Hetarilo es un heteroarilo de cinco a once miembros, mono-o bicíclico, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S u O, en donde cicloalquilo está saturado o parcialmente saturado, o donde RA indica el resto de la formula (5) y donde Z representa un halogeno, un grupo saliente sulfonilo o sulfonato, seleccionado de tosilato, mesilato, besilato, brosilato, trifilato y nosilato, o un grupo saliente seleccionado de F, NO2 o N2; X representa SO o SO2; R1 representa H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, aril C6-10-alquileno C1-6 o heteroaril C6-10-alquileno C1-6; R2 es H o un grupo seleccionado de alquilo C1-10, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o multiples grupos seleccionados de OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, arilo C6-10, un heterociclo C3-10 mono- o bicíclico, un heteroarilo C5-10 mono- o bicíclico, un cicloalquilo C3-10 mono- o bicíclico, CH2NR2.2R2.3 y NR2.2R2.3, los cuales, a su vez, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o multiples grupos seleccionados de OH, halogeno, OR2.1, oxo, alquilo C1-6, arilo C6-10, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 y NR2.2R2.3, en tanto que R2.1 es H o un grupo seleccionado de alquilo C1-6, alcanol C1-6, halo-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-10 mono- o bicíclico, aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6 mono- o bicíclico, heterociclo C3-10-alquileno C1-6, cicloalquil C3-10-alquileno C1-6, un arilo C6-10 mono- o bicíclico, un heteroarilo C5-10 mono- o bicíclico, y un heterociclo mono- o bicíclico, saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o multiples grupos seleccionados de OH, halogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-10, en tanto que R2.2 y R2.3, de forma independiente entre sí, son H o un grupo seleccionado de halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 mono o bicíclico, aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, arilo C6-10 mono- o bicíclico, heterociclo C3-10 mono- o bicíclico, heteroarilo C5-10 mono- o bicíclico, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, SO2-(alquilo C1-2), CO-R2.1 y COOR2.1, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o multiples grupos seleccionados de OH, halogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10 y COOR2.1, o R2 representa un cicloalquilo C3-10 mono- o policíclico, que puede presentar opcionalmente un puente de uno o multiples grupos alquilo C1-3 y que, opcionalmente, puede estar sustituido con un grupo seleccionado de alcanol C1-6 ramificado o no ramificado, OR2.1, COOR2.1, SO2NR2.2R2.3, heterociclo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6, aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, cicloalquilo C3-10 mono- o bicíclico, y NR2.2R2.3, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o multiples grupos seleccionados de OH, OR2.1, oxo, halogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10 y NR2.2R2.3; o R2 representa un arilo C6-10 mono- o policíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con OH, SH o halogeno, o con uno o multiples grupos seleccionados de OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, heterociclo C3-10, alquilo C1-6, aril C6-10-alquileno C1-6, heterociclo C3-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, arilo C6-10, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 y SO2-NR2.2R2.3 que, a su vez, puede estar opcionalmente sustituido con uno o multiples grupos seleccionados de OH, OR2.1, oxo, halogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, y NR2.2R2.3; o R2 representa un grupo seleccionado de heterociclo C3-10 mono- o bicíclico, saturado o insaturado, y un heteroarilo C5-10 mono- o bicíclico, que incluye 1 a 4 heteroátomos seleccionados de S, O y N y, opcionalmente, con uno o multiples grupos seleccionados de halogeno, OH, oxo y SH, o con uno o multiples grupos seleccionados de OR2.1, SR2.1, COOR2.1, COR2.1, alcanol C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, alquilo C1-6, aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, heterociclo C5-10, heteroarilo C5-10, alcanol C1-6 y NR2.2R2.3, que, a su vez, puede estar sustituido opcionalmente con uno o multiples grupos seleccionados de OH, OR2.1, oxo, halogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, CH2-NR2.2R2.3 y NR2.2R2.3; o en donde NR1R2 juntos, representan un anillo C4-7 heterocíclico, que puede presentar opcionalmente enlaces de puente, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y que opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o multiples grupos seleccionados de OH, OR2.1, alcanol C1-6, oxo, halogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, COOR2.1, CH2-NR2.2-COO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-SO2-alquilo C1-3, CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3, CONR2.2R2.3 y NR2.2R2.3; R3 se selecciona de fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, SO2-CH3, COOR2.1, un grupo nitrilo y heterociclo C3-10-alquileno C1-6, en donde el heterociclo C3-10 puede ser mono- o bicíclico y, opcionalmente, puede estar sustituido con un grupo seleccionado de OH, halogeno, oxo, alquilo C1-6 y arilo C6-10, o es un grupo seleccionado de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10; aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, heterociclo C3-10 y cicloalquilo C3-10, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de OH, halogeno, oxo, alquilo C1-6 y arilo C6-10, o R3 representa el grupo -CO-NR3.1R3.2, donde R3.1 y R3.2 son, independientemente entre sí, H o grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10; aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquinileno C1-6, heteroaril C5-10-alquenileno C1-6 mono- o bicíclico, heterociclo C3-10, heterociclo C3-10-alquileno C1-6 y heteroarilo C5-10 mono- o bicíclico, en donde el grupo, en cada caso, puede estar opcionalmente sustituido con uno o multiples grupos seleccionados de OH, oxo, halogeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6, o R3 representa el grupo -NR3.3-CO-R3.4, en donde R3.3 es H o un grupo seleccionado de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10; aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, heterociclo C3-10 y un heteroarilo C5-10, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o multiples grupos seleccionados entre OH, OR2.1, oxo, NH2, NR2.2R2.3, halogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-10, y en donde R3.4 es H o un grupo seleccionado de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, oR2.1, CH2-O-CO-alquilo C1-6, CH2-NR2.2R2.3, NR2.2R2.3, arilo C6-10; aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, heterociclo C3-10 mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, con 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N, y un heteroarilo C5-10 mono- o bicíclico, con 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o multiples grupos seleccionados de OH, OR2.1, oxo, NH2, NR2.2R2.3, halogeno, alquilo C1-6 y arilo C6-10, o R3 representa, un grupo sulfonamida opcionalmente mono- o di-N-sustituido SO2-NR3.5R3.6, donde R3.5 y R3.6 pueden ser, de manera independiente entre sí, alquilo C1-6 o arilo C6-10; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, aril C6-10-alquileno C1-6, heteroaril C5-10-alquileno C1-6, heterociclo C3-10 y un heteroarilo C5-10, -O-alquilo C1-6, -O-arilo C6-10, -O-heterociclo C3-10 y -O-heteroarilo C5-10, -NR'R'', fluoro, fluoroalquilo C1-6, y fluoroalcoxi C1-6, en donde R' y R'' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6, y en donde el grupo, en cada caso, puede estar opcionalmente sustituido con uno o multiples grupos seleccionados de OH, oxo, halogeno, alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6. Reivindicacion 21: Un intermedio caracterizado porque tiene la formula (4) en donde R3 es como se ha definido en este documento, y con la condicion de que R4 y R5 no pueden ser ambos H. Reivindicacion 23: Un método para preparar intermedios de la formula (4), caracterizado porque comprende las etapas de hacer reaccionar un intermedio de la formula (6) con un intermedio de la formula (7) en presencia de una base, para obtener el intermedio de la formula (4), en donde Ra es alquilo, y en donde RA, R4, y R5 son como se definen en la reivindicacion 1. Reivindicacion 30: Un método para prepara