Patent AR-125425-A1 (AR)
Title: Inhibidores de proteina tirosina fosfatasa y sus metodos de uso
Inventor: FARNEY ELLIOT
IPC: C07D285/13
Filed: 2019-06-21
Abstract: Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones y métodos útiles para inhibir proteína tirosina fosfatasa, por ejemplo, proteína tirosina fosfatasa no receptora de tipo 2 (PTPN2) y/o proteína tirosina fosfatasa no receptora de tipo 1 (PTPN1) y para tratar enfermedades, trastornos y condiciones relacionadas que responden favorablemente al tratamiento con inhibidor de PTPN1 o PTPN2, por ejemplo, un cáncer o una enfermedad metabólica.  Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1); o una de sus sales, solvatos, hidratos, tautómeros, ésteres, N-óxidos, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables o su variante isotópicamente enriquecida, en donde: R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆ y -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 5 - 6 miembros; en donde alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆ y -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 5 - 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de Rᵍ; y en donde si el - alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 5 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno del anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido con Rʰ; R² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, -CHF₂, -CH₂OH, -CH₂CN, -CH₂-O-alquilo C₁₋₆, -CH₂-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, alquilo C₂₋₆, alquenilo C₂₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆, -C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆, -O-C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, -O-cicloalquilo C₃₋₆, alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -alquenilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -O-alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterociclilo de 4 - 6 miembros, -O-alquilen C₁₋₆-heteroarilo de 5 - 6 miembros, -O-heterociclilo de 4 - 6 miembros, N(Rᵃ)-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros y -O-alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde -CH₂-O-alquilo C₁₋₆, -CH₂-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, alquilo C₂₋₆, alquenilo C₂₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆, -C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆, -O-C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, -O-cicloalquilo C₃₋₆, -alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -alquenilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -O-alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo de 5 - 6 miembros, -O-alquilen C₁₋₆-heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterociclilo de 4 - 6 miembros, -O-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros y -O-alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de Rᵍ; y en donde si el heteroarilo de 5 - 6 miembros, heterociclilo de 4 - 6 miembros, -N(Rᵃ)-heterociclilo de 4 - 6 miembros, -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros u -O-alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno del anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido con Rʰ; o R¹ y R², tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman a 5 - 6 miembros arilo o heteroarilo; en donde arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆; en donde alquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de Rᵖ; R³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆, -C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆ y -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆, -C(O)-N(Rᵃ)-alquilo C₁₋₆, -N(Rᵃ)-C(O)-alquilo C₁₋₆ y -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de Rᵍ; y en donde si -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno del anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido con Rʰ; R⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de Rᵍ; y en donde si -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno del anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido con Rʰ; en donde al menos uno de R¹, R², R³ y R⁴ no es hidrógeno; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de Rᵍ; y en donde si -alquilen C₁₋₆-heterociclilo de 4 - 6 miembros contiene un átomo de nitrógeno del anillo sustituible, ese átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente sustituido con Rʰ; R⁶ es hidrógeno; R⁷ es hidrógeno; Rᵍ se selecciona, de modo independiente, para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, -C(O)OH, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-C(O)-, RᵃRᵇN-SOʷ-, RᵃRᵇN-C(O)-N(Rᵃ)-, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -O-alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -(CO)-(NRᵃ)-alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenil C₃₋₆-oxi, alquinil C₃₋₆-oxi, cicloalcoxi C₃₋₆, alquil C₁₋₆-C(O)-, alquil C₁₋₆-O-C(O)-, alquil C₁₋₆-C(O)-O-, alquil C₁₋₆-S(O)ʷ-, alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-, alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-, alquil C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ), alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-N(Rᵃ)-, alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-SOʷ-, cicloalquil C₃₋₆-N(Rᵃ)-SOʷ-, alquil C₁₋₆-SOʷ-N(Rᵃ)-, cicloalquil C₃₋₆-SOʷ-N(Rᵃ)-, heterociclil de 4 - 6 miembros-SOʷ-N(Rᵃ)-, alcoxi C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ)-, alquil C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ)-alquil C₁₋₆-, alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-alquil C₁₋₆-, -P(O)(alquilo C₁₋₃)₂ y alcoxi C₁₋₆-alquil C₁₋₆-; en donde alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -O-alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, -(CO)-(NRᵃ)-alquilen C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenil C₃₋₆-oxi, alquinil C₃₋₆-oxi, cicloalcoxi C₃₋₆, alquil C₁₋₆-C(O)-, alquil C₁₋₆-O-C(O)-, alquil C₁₋₆-C(O)-O-, alquil C₁₋₆-S(O)ʷ-, alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-, alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-, alquil C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ), alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-N(Rᵃ)-, alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-SOʷ-, cicloalquil C₃₋₆-N(Rᵃ)-SOʷ-, alquil C₁₋₆-SOʷ-N(Rᵃ)-, cicloalquil C₃₋₆-SOʷ-N(Rᵃ)-, heterociclil de 4 - 6 miembros-SOʷ-N(Rᵃ)-, alcoxi C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ)-, alquil C₁₋₆-C(O)-N(Rᵃ)-alquil C₁₋₆-, alquil C₁₋₆-N(Rᵃ)-C(O)-alquil C₁₋₆-, -P(O)(alquilo C₁₋₃)₂ y alcoxi C₁₋₆-alquil C₁₋₆- puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de Rᵖ; Rʰ se selecciona, de modo independiente, para cada aparición del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₃₋₆, alquinilo C₃₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -alquil C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alquil C₁₋₆-S(O)₂-, cicloalquil C₃₋₆-S(O)₂-, heterociclil de 4 - 6 miembros-S(O)₂-, heterociclil de 4 - 6 miembros-alquil C₁₋₆-S(O)₂-, heteroaril 5 - 6 miembros-S(O)₂-, fenil-S(O)₂-, fenil-alquil C₁₋₆-S(O)₂-, alquil C₁₋₆-C(O)-, cicloalquil C₁₋₆-C(O)-, alcoxi C₁₋₆-C(O)-, RᵃRᵇN-C(O)-, RᵃRᵇN-SO₂- y -P(O)(alquilo C₁₋₃)₂; en donde alquilo C₁₋₆, alquenilo C₃₋₆, alquinilo C₃₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -alquil C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alquil C₁₋₆-S(O)₂-, cicloalquil C₃₋₆-S(O)₂-, heterociclil de 4 - 6 miembros-S(O)₂-, heterociclil de 4 - 6 miembros-alquil C₁₋₆-S(O)₂-, heteroaril 5 - 6 miembros-S(O)₂-, fenil-S(O)₂-, fenil-alquil C₁₋₆-S(O)₂-, alquil C₁₋₆-C(O)-, cicloalquil C₁₋₆-C(O)-, alcoxi C₁₋₆-C(O)-, RᵃRᵇN-C(O)-, RᵃRᵇN-SO₂- y -P(O)(alquilo C₁₋₃)₂ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, de Rᵖ; Rᵖ se selecciona, de modo independiente, para cada aparición del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 4 - 6 miembros, RᵃRᵇN-, RᵃRᵇN-carbonil-, RᵃRᵇN-SO₂- y RᵃRᵇN-carbonil-N(Rᵃ)-; Rᵃ y Rᵇ se seleccionan de modo independiente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₆; en donde alquilo C₁₋₆ puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, hidroxilo y alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor); o Rᵃ y Rᵇ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4 - 6 miembros, en donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo e hidroxilo; y w es 0, 1 o 2.