Patent AR-032522-A1 (AR)
Title: Derivados de eteres utiles como agentes inhibidores de las isozimas pde4
IPC: A61P17/06
Filed: 2002-01-29
Abstract: Compuestos utiles como inhibidores de las PDE4 en el tratamiento de enfermedades reguladas por la activacion y desgranulacion de eosinofilos, especialmente asma, bronquitis cronica y enfermedad pulmonar obstructiva cronica de la formula (1) en la que j es 0 o 1, con la condicion de que cuando j es 0, n debe ser 2; k es 0 o 1; m es 1, 2 o 3; n es 1 o 2; W1 y W2 son ûO-; -S(=O)t-, en que t es 0, 1 o 2, o ûN(R3)-; Y es =C(R1a)- o û[N=>(O)k- en que k es 0 o 1; R1a es ûH, -F, -Cl, -CN, -NO2, alquilo (C1-4), alquinilo (C2-4), alquilo (C1-3) fluorado, alcoxi (C1-3) fluorado, -OR16, o ûC(=O)NR22aR22b; RA y RB son ûH, -F, -CF3, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-7), fenilo bencilo sustituido con 0-3, R10; o RA y RB se toman juntos para formar un resto espiro de formula (2) en que r y s son 0-4 con la condicion de que r + s ha de ser l 1 pero no > que 5; y XA es ûCH2-, -CHF, CF2, -NR15-, -O-, o ûS(=O)t, en que t es 0, 1; RC y RD son los mismos que RA y RB excepto que uno de ellos debe ser ûH; R1 y R2 son ûH, -F, -Cl, -CN, -NO2, alquilo (C1-4), alquinilo (C2-4), alquilo (C1-3)fluorado, -OR16 o ûC(=O)NR22aR22b; R3 es ûH, alquilo (C1-4), fenilo, bencilo o ûOR16; R4, R5 y R6 son (a) ûH, -F, -Cl, alquinilo (C2-4), -R16, -OR16, -S(=O)pR16, -S(=O)R16, -C(=O)OR16 , -OC(=O)R16, -CN, -NO2, -C(=O)NR16R17, --OC(=O)NR16R17, -NR22aC(=O)NR16R17, -NR22aC(=NR12)NR16R17, -NR22aC(=NCN)NR16R17, -NR22aC(=N-NO2)NR16R17, -C(=NR22a)NR16R17, -CH2C(=NR22a)NR16R17, -OC(=NR22a)NR16R17, -OC(=N-NO2)NR16R17, -NR16R17, -CH2NR16R17, -NR22aC(=O)R16, -NR22aC(=O)OR16, =NOR16, -NR22aS(=O)R17, -S(=O)pNR16R17; o ûCH2C(=NR22a)NR16R17, en que p es 0, 1 o 2; (b)alquilo(C1-4) o alcoxi (C1-4) sustituido con 0-3 de ûF o ûCl; o 0 o 1 de alcoxi (C1-2)-carbonilo, alquil (C1-2)-carbonilo o alquil (C1-2)-carboniloxi; o (c) fenilo, bencilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, tienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, piranilo, azetidinilo, morfolinilo, paratiazinilo, indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2-H-cromenilo, cromanilo, benzotienilo, 1-H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o purinilo, todos ellos sustituidos con 0-2 de R14, o (d) R5 y R6 se toman conjuntamente para formar un resto de Formulas parciales (1.3.1) hasta (1.3.15); D es un grupo de Formulas parciales (1.1.1) hasta (1.1.9): en que q es 1-3, con la condicion de cuando q es 2 o 3; R9 ha de ser ûH; v es 0-1; W3 es ûO-, -N(R9)- o OC(=O)-; R7 es (a) ûH; (b) alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6) todos ellos sustituidos con 0-3 de R10; (c) û(CH2)u-cicloalquilo (C3-7) en que u es 0-2, sustituido con 0-3 de R10; o (d) fenilo o bencilo sustituido con 0-3 de R10; R8 es (a) tetrazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-3-on-5-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazolidin-2-on-4-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadizol-3-on-5-ilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazol-2-on-5-ilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, succinimidilo, glutarimidilo, pirrolidonilo, 2-piperidonilo, 2-piridonilo, 4-piridonilo, piridazin-3-onilo, tiadiazolilo, paratiazinilo; (b) indolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2-H-cromenilo, cromanilo, benzotienilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotriazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, pirimido[4,5-d] pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirido-piridinilo, pteridinilo o purinilo, todos ellos opcionalmente sustituidos en un átomo de carbono con R14, en un átomo de nitrogeno con R15 y todas sus formas tautomeras, o en un átomo de azufre con 0-2 átomos de oxígeno; R9 es ûH, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-7), fenilo, bencilo, -(C=O)OR16, -C(=O)R16, -OR16, alquil (C1-2)-OR16 o alquil (C1-2)-C(=O)OR16; o (c) ûO-P(=O)(OH)2(fosforico), -PH(=O)OH(fosfínico), -P(=O)(OH)2(fosfonico), [P(=O)(OH)-O-alquilo (C1-4)](alquil-fosfono), -P(=O)(OH)-O-alquilo(C1-4)(alquil-fosfinilo), -P(=O)(OH)NH2(fosforamido), -P(=O)(OH)NH-alquilo(C1-4) y P-(=O)(OH)NHR25 (fosforamido sustituido), -O-S(=O)2OH (sulfurico), -S(=O)2OH (sulfonico), -S(=O)2NHR26 o NHS(=O)2R26 (sulfonamido) en que R26 es ûCH3, -CF3, u o-toluilo, y acil-sulfonamido seleccionado el grupo que consta de ûC(=O)NHS(=O)2R25, -C(=O)NHS(=O)2NH2, -C(=O)NHS(=O)2 ûalquilo (C1-4), -C(=O)NHS(=O)2NH-alquilo (C1-4), -C(=O)NHS(=O)2N[alquilo (C1-4]2, -S(=O)2NHC(=O)alquilo (C1-4), -S(=O)2NHC(=O)NH2, -S(=O)2NHC(=O)NH-alquilo (C1-4), -S(=O)2NHC(=O)N[alquilo (C1-4)], ûS(=O)2NHC(=O)R25 -S(=O)2NHCN, -S(=O)2NHC(=S)NH2, S(=O)NHC(=S)NH-alquilo(C1-4), -S(=O)2NHC(=S)N[alquilo (C1-4)]2, o ûS(=O)2NHS(=O)2R25, en que R25 es ûH, alquilo (C1-4), fenilo o ûOR16; J1 y J2 son un resto que comprende un sistema anular de carbonos saturado o insaturado que es monocíclico de 3 a 7 miembros, o que es policíclico condensado discontinuo de 7 a 12 miembros; en que opcionalmente un átomo de carbono de dicho sistema anular de carbonos puede ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; y cuando se selecciona N, opcionalmente un segundo átomo de carbono de éste puede ser reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.