Patent AR-086218-A1 (AR)
Title: Sistemas triciclicos y tetraciclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular
Inventor: CARRILLO DOMINGUEZ CARMEN
IPC: A61K31/5513
Filed: 2012-04-27
Abstract: Estas entidades moleculares presentan acción GABAérgica y moduladora de los canales de calcio, utilizables en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, neurodegenerativas, neuropsiquiátricas y neurológicas.Reivindicación 1: Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular derivados de diazepinas con un anillo de 1,4-dihidropiridina fusionado a su estructura, para su uso como fármacos en medicina, de fórmula general (1) a (12) en su modificación racémica y como cada enantiómero levógiro y dextrógiro por separado, donde para los compuestos de fórmula general (1) a (12), R representa H, grupo alquilo (preferiblemente grupos alquilo de hasta 8 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo, y los isómeros de cadena de todos los anteriores; así como alquilo cíclicos, y alquil sustituido, preferiblemente sustituido con halógenos; vinil y vinil sustituido; y cadenas alquílicas cíclicas, preferiblemente el grupo ciclohexilo; R representa un grupo aril (bencil, naftil y naftil sustituido o antracil), el grupo aril y aril sustituido, representan preferiblemente fenilo sin sustituir o sustituido por uno y hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre -NO2, -NH2, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, -OCH3, -N(CH3)2, -CH3 -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, -NH(C=O)-CH3, -CHO, -C=NH, - C=NH-NH2, -C=NH-OH; R representa heteroaril, heteroaril sustituido, donde heteroaril y heteroaril sustituido se refiere preferentemente a furfuril, furfuril sustituido, pirrolidil, pirrolidil sustituido, tiofenil, tiofenil sustituido, piridil (2-piridil, 3-piridil y 4-piridil), piridil sustituido, quinolinil (2-quinolinil, 3-quinolinil, 4-quinolinil), pirazolil; R representa un grupo heteroaril, preferentemente pirrol, tiofeno y furano fenil sustituidos, donde el grupo fenilo puede estar sustituido a su vez con uno o más sustituyentes escogidos entre -CN, -C(C=O)-CH3, F, Cl, Br, NH2, NO2; para los compuestos de fórmula general (1), (2) y (3), R1 representa H, grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada y alicíclicos, preferiblemente con un número de átomos de carbono entre 1 y 16; para los compuestos de fórmula general (1), (2) y (3), R1 también representa OR’ donde R’ representa independientemente H, o sus sales de Sodio (Na) y Potasio (K); grupos alquilo de 1 y hasta 24 átomos de carbono, de cadenas lineales o ramificadas como metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, isopentil, sec-pentil, tert-pentil, neopentil, hexil, isohexil, sec-hexil, tert-hexil, heptil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil, y todos los isómeros de posición, de cadena lineal o ramificada de todos los anteriores; -(CH2)n-O-(CH2)n-CH3; -(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3 donde n es igual a 1 y menor que 8, -(CH2)n-CN, donde n es un número entre 1 y 8; R’ también representa cadenas lipídicas derivadas de ácidos grasos mono y poliinsaturados de hasta 24 átomos de carbono; R1 también representa -NHR’’, donde R’’ representa independientemente H, grupos alquilo lineales o ramificados de cadenas carbonadas de entre 1 y hasta 24 átomos de carbono; -(CH2)n-O-(CH2)n-CH3; -(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)n-CH3 donde n es un número entre 1 y 8, -(CH2)n-CN, donde n = 1 - 8; R’’ también representa cadenas lipídicas derivadas de ácidos grasos mono y poliinsaturados de hasta 24 átomos de carbono; R1 también representa -NHR’’’, donde R’’’ representa independientemente -(CH2)n-NH2 donde n es un número entre 1 y 10, ejemplo y preferiblemente -NH-(CH2)6-NH2, -NH-(CH2)8-NH2; R1 también representa cadenas del tipo -NH-(CH2)n-NH(C=O)-R3, donde n es un número entre 1 y 10 y R3 representa grupos alquilo lineales o ramificados, restos alquílicos insaturados, del tipo -(CH2)n-C=C-(CH2)n-CH3, preferiblemente de largos de cadena de hasta 18 átomos de carbono, por ejemplo y preferiblemente -NH-(CH2)6-NH(C=O)-C11H23, -NH-(CH2)6-NH(C=O)-C7H14-CH=CH-C8H17; para los compuestos de fórmula general (1), (2) y (3), R1 también representa restos de aminoácidos del tipo -NH-CH(R4)-COOH, donde R4 son los residuos de aminoácidos, preferentemente de valina, fenilalanina, alanina, histidina, usina, triptófano, cisteína, leucina, tirosina, isoleucina, prolina y metionina; R1 también representa cadenas peptídicas pequeñas de entre 2 y hasta 12 aminoácidos, obtenidos por combinaciones de algunos de ellos escogidos de manera independiente; R1 representa también -NH-OH; -NH-NH2 -NH-NH-(C=O)-NH2; -NH-NH-(CS)-NH2; R1 representa también -NHR5, donde R5 es un anillo de tiazol y tiazol sustituido, 4-feniltiazol o 4-feniltiazol sustituido; R5 representa también un sustituyente fenil y fenil sustituido; para los compuestos de la fórmula general (1), (2) y (3), R2 representa un grupo alquilo o cicloalquilo; los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada entre 1 y hasta 16 átomos de carbono; grupos -(CH2)n-NH2 y grupos -(CH2)n-OH, donde n es 1 y hasta 8; para los compuestos de fórmula general (1) a (12), el ciclo A es un anillo aromático de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de benceno o benceno sustituido, conformando una benzodiacepina, fusionado de tal manera que implica una estructura y todos sus isómeros de posición y todos los posibles tautómeros; el benceno fusionado a la diazepina, representado como el anillo A, está a su vez sustituido por uno y hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, COOH, CH3, NO2, NH2, CHO (grupo formilo), halógenos y sus combinaciones; el grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido con derivados de ácido carboxílico -C(C=O)-R6, donde R6 representa O-alquil, -O-aril, NH2, -NH-alquil, -NH-aril; el grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido por un grupo -NH-C(C=O,S)-N(R7)2, donde R7 es un H, o grupo alquilo lineal o ramificado pequeño de 1 y hasta 6 átomos de carbono; el grupo benceno fusionado a la diazepina, representado por A, puede estar también sustituido por un grupo -NH-(C=O,S)-OR7, donde R7 es un H, o grupo alquilo lineal o ramificado pequeño de 1 y hasta 8 átomos de carbono; para los compuestos de fórmula general (1) a (12), el ciclo A es también un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de piridina y piridina sustituida, preferiblemente con halógenos, el anillo de piridina puede estar fusionado al de diazepina de tal manera que implica una estructura y todos sus posibles isómeros de posición y todos los posibles tautómeros; para los compuestos de fórmula general (1) a (12), el ciclo A es también un anillo heterocíclico de 6 miembros fusionado al anillo de diazepina y representa un anillo de pirimidina sin sustituir y pirimidina sustituida, donde uno o ambos átomos de nitrógeno de la pirimidina pueden estar sustituidos por H, CH3, OH, SH y NH2 y sus combinaciones seleccionados independientemente; los átomos de carbono de la pirimidina pueden estar sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes seleccionados entre H o CH3; también OH, SH, NH2,-C=O, -C=S, -C=NH de manera que implica una estructura y todas las formas tautoméricas e isómeros de posición y todas las formas tautoméricas que de ellas se derivan; para los compuestos de fórmula general (1) a (12), cuando el ciclo A es un anillo de pirimidina sustituido, dicho anillo de pirimidina puede estar también sustituido en las posiciones correspondientes a los carbonos del ciclo, por un sustituyente R8, donde R8 representa un grupo alquilo de 1 y 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, y preferentemente por un grupo fenilo sin sustituir o sustituido por uno y hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre -NO2, -NH2, -OH, F, Cl, Br, I, -CN - OCH3, -N(CH3)2, -CH3, -OCOCH3, -COOCH3, -OCF3, -SH, -NH(C=O)-CH3, -CHO, -C=NH, -C=NH-NH2, -C=NH-OH de tal manera que implica una estructura y todos sus posibles isómeros de posición y todas las formas tautoméricas que de ellas se derivan.