Patent AR-111965-A1 (AR)
Title: Compuestos de piperazina moduladores de kras y sus usos para el tratamiento de cáncer
Inventor: WANG YI
IPC: C07D403/14
Filed: 2018-05-24
Abstract: También se proveen métodos asociados con la preparación y el uso de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y métodos para modular la actividad de la proteína KRAS mutante G12C para el tratamiento de trastornos, tales como cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de fórmula (1), o una sal, forma isotópica, estereoisómero o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: G¹ y G² son, cada uno independientemente, N o CH; L¹ es un enlace o -NR⁵-; L² es un enlace o alquileno; X, Y y Z son independientemente N o CR’; R’ es, en cada aparición, independientemente amino, ciano, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquinilo C₂₋₆; haloalquilo C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, alcoxi, aminilalquilo, aminilalquiloxi, aminilalquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquinilo, alquilcarbonilaminilo, aminilalquilcarbonilaminilo, aminilcarbonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo; -NRᵃRᵇ, alquilfosforilo C₁₋₆, alquilfosforilaminilo C₁₋₆, heteroarilalquiloxi o heteroarilalquilaminilo, en donde Rᵃ es H o alquilo C₁₋₆, y Rᵇ es C₁₋₆ alquilo; siempre que R’ sea H o -CN cuando X y Z sean ambos N; R¹ tiene la estructura de fórmula (2), en la cual: cada “circulo punteado” representa un anillo aromático; A¹, A², A³ y A⁴ son, cada uno independientemente, C o N; B¹ es N, NH, C(=O), CR¹ᵉ o NR¹ᵉ’; B² es N, NH, C(=O), CR¹ᶠ o NR¹ᶠ’; B³ es N, NH, C(=O), CR¹ᵍ o NR¹ᵍ’; uno de R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ y R¹ᵈ es un enlace covalente al carbono marcado con *, y el otro de R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ y R¹ᵈ son, cada uno independientemente, H, amino, ciano, halo, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilaminilo, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆; cicloalquilo, heterociclilo, aminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; R¹ᵉ, R¹ᶠ y R¹ᵍ son, cada uno independientemente, H, amino, ciano, halo, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilaminilo, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilaminilo, cicloalquilaminilo, alquilcarbonilaminilo, heterociclilo, aminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R¹ᵉ’, R¹ᶠ’ y R¹ᵍ’ son, cada uno independientemente, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; siempre que, cuando cada uno de A¹, A², A³ y A⁴ sea C, B¹ sea NH, B² sea N y uno de R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ y R¹ᵈ sea metilo, entonces al menos un otro de R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ, R¹ᵈ, R¹ᵉ, R¹ᶠ y R¹ᵍ no sea H, y siempre que al menos uno de B¹, B² y B³ sea N o NH; R²ᵃ, R²ᵇ y R²ᶜ son, cada uno independientemente, H, amino, ciano, halo, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilaminilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆; cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, aminilcarbonilo, heteroarilo o arilo; R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada aparición, independientemente, H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R³ᵃ y R³ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R³ᵇ se une con R⁴ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada aparición, independientemente, H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R⁴ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R⁴ᵇ se une con R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁵ es, en cada aparición, independientemente H o alquilo C₁₋₆; m¹ y m² son, cada uno independientemente, 1, 2 ó 3; y E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el residuo cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C; en donde cada aparición de alquilo, alquinilo, alquenilo, alquileno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilaminilo, haloalquilo, hidroxilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, heterociclilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilo, aminilcarbonilalquilo, y anillos carbocíclicos y heterocíclicos está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario, y siempre que al menos uno de X, Y y Z sea N, y siempre que, CR¹ᵍ no sea H o halo cuando X y Z sean ambos N y R¹ᵃ o R¹ᵇ sea un enlace covalente al carbono marcado con *.