Patent AR-104969-A1 (AR)
Title: Inhibidores de calicreína bicíclicos puenteados
Inventor: MING YU
IPC: C07D519/00
Filed: 2016-06-10
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), donde: uno de A y B es un enlace, O, CO, S(O)ₚ, NCORᵇ, NCONHRᶜ, NSO₂Rᵈ, o CR⁸R⁹ y el otro de A y B es un enlace, NRᵃ o CR¹⁰R¹¹, donde p es 0, 1 ó 2, Rᵃ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi o cicloalquilo C₃₋₆, Rᵇ, Rᶜ y Rᵈ son independientemente alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heteroarilo mono o bicíclico, heterociclilo monocíclico o arilo mono o bicíclico (donde el arilo mono o bicíclico, heteroarilo mono o bicíclico y heterociclilo monocíclico anteriormente mencionados están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, y ciano) y R⁸, R⁹, R¹⁰ y R¹¹ son independientemente hidrógeno, OH, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆, o cicloalquilo C₃₋₈ y siempre que tanto A como B no sean un enlace o heteroátomos simultáneamente; el anillo C es fenilo, heteroarilo monocíclico, heterociclilo monocíclico, o cicloalquilo C₅₋₆, en donde el anillo C, además de -CR³R⁴-Z-X¹-R¹, está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆ y ciano; R³ y R⁴ son independientemente hidrógeno, flúor o alquilo C₁₋₆ o R³ y R⁴ junto con el carbono al que están unidos forman C=O, C=NR¹² (donde R¹² es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆ o hidroxi) o cicloalquilo C₃₋₆, siempre que cuando R³ y R⁴ forman juntos C=NR¹², entonces Z es NR¹³; Z es un enlace, NR¹³, o CR¹⁴R¹⁵ donde R¹³, R¹⁴ y R¹⁵ son independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; X¹ es un enlace, C=NR⁸, CR¹⁶R¹⁷, O ó S(O)q, donde q es 0, 1 ó 2, R⁸ es tal como se ha definido anteriormente y R¹⁶ y R¹⁷ son independientemente hidrógeno, deuterio o alquilo C₁₋₆ o R¹⁶ y R¹⁷ junto con el carbono al que están unidos forman cicloalquilo C₃₋₆, C=NH o C=O, siempre que cuando R³ y R⁴ forman juntos C=O, entonces X¹ no es O; R¹ es arilo mono o bicíclico, heteroarilo mono o bicíclico, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo monocíclico o heterociclilo condensado, donde cada uno de los anillos anteriormente mencionados está sustituido opcionalmente con Rᵉ, Rᶠ o Rᵍ seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, aminocarbonilo, amidinoalquilo C₁₋₆, -C(=NRʰ)NHRⁱ (donde Rʰ y Rⁱ son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C₁₋₆, benciloxi, acilo, -C(O)O-alquilo C₁₋₆, un resto de aminoácido natural o no natural, un resto dipeptídico, CO(etileno)SO₂Rᵘ (donde Rᵘ es alquilo C₁₋₆, heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido) o -CO(CH₂)₂₋₃ORᵛ (donde Rᵛ es hidrógeno, alcoxi C₁₋₆ alquilo C₁₋₃ o heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido)), ciano, heteroarilo monocíclico (donde el heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆ y ciano), y heterociclilo monocíclico (donde el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆y dialquilamino C₁₋₆); R⁵ y R⁶ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ halo, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C₁₋₆ o alcoxi C₁₋₆; R² y R⁷ son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, ciano, hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆ alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ arilo mono o bicíclico, heteroarilo mono o bicíclico, heterociclilo monocíclico, heterociclilo condensado, arilalquilo C₁₋₆ mono o bicíclico, heteroarilalquilo C₁₋₆ mono o bicíclico, heterociclilalquilo C₁₋₆ monocíclico (donde la cadena de alquileno, en el arilalquilo C₁₋₆ mono o bicíclico, o heteroarilalquilo C₁₋₆ mono o bicíclico o heterociclilalquilo C₁₋₆ monocíclico está opcionalmente sustituida por deuterio), espiroheterocicloamino, heterocicloamino puenteado, -NR¹⁸R¹⁹, -OR²⁰, -CHFR²¹, -CF₂R²², SR²³, SOR²⁴, SO₂R²⁵, -C(=O)R²⁶, -C(=O)NR²⁷NR²⁸ o -NR¹⁸C(=O)R²⁹ donde R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ y R²⁹ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquil C₃₋₆alquilo C₁₋₆, arilo mono o bicíclico, heteroarilo mono o bicíclico o heterociclilo monocíclico; o R¹⁸ y R¹⁹ o R²⁷ y R²⁸ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino o heteroarilo mono o bicíclico y donde cada uno de los anillos anteriormente mencionados en R² y R⁷, por sí mismo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido por Rʲ, Rᵏ o Rˡ seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquiltio C₁₋₆, alquilsulfonilo C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆, aminoalquilo C₁₋₆, ciano, heteroarilo monocíclico (donde el heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆ y ciano), y heterociclilo monocíclico (donde el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆ y dialquilamino C₁₋₆); o R² y R⁷ junto con los átomos a los que están unidos forman el anillo D de fórmula (2) donde el anillo D es fenilo, heteroarilo mono o bicíclico, heterociclilo monocíclico, heterociclilo condensado o cicloalquilo C₅₋₆; y R³⁰ y R³¹ son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, ciano, hidroxialquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆ alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo mono o bicíclico, heteroarilo mono o bicíclico, heterociclilo monocíclico, heterociclilo condensado, arilalquilo C₁₋₆ mono o bicíclico, heteroarilalquilo C₁₋₆ mono o bicíclico, heterociclilalquilo C₁₋₆ monocíclico (donde la cadena de alquileno en arilalquilo C₁₋₆ mono o bicíclico, heteroarilalquilo C₁₋₆ mono o bicíclico o heterociclilalquilo C₁₋₆ monocíclico está opcionalmente sustituida por deuterio), espiro heterocicloamino, heterocicloamino puenteado, -NR³²R³³, -OR³⁴, -CHFR³⁵, -CF₂R³⁶, SR³⁷, SOR³⁸, SO₂R³⁹, -C(=O)R⁴⁰, -C(=O)NR⁴¹R⁴² o -NR⁴³C(=O)R⁴⁴, donde R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ y R⁴⁴ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, arilo mono o bicíclico, heteroarilo mono o bicíclico o heterociclilo monocíclico; o R³² y R³³ o R⁴¹ y R⁴² junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino o heteroarilo mono o bicíclico y donde cada uno de los anillos anteriormente mencionados en R³⁰ y R³¹, ya sea por sí mismos o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido por Rᵐ, Rⁿ o Rᵒ seleccionado independientemente entre alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquil C₁₋₆alcoxi C₁₋₆, cicloalquil C₃₋₆alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquiltio C₁₋₆, alquil-sulfonilo C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆, aminocarbonilo, acilo, aminoalquilo C₁₋₆, ciano, heteroarilo monocíclico (donde el heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆, dialquilamino C₁₋₆ y ciano), y heterociclilo monocíclico (donde el heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₆, hidroxi, halo, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, amino, alquilamino C₁₋₆ y dialquilamino C₁₋₆); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.