Patent AR-084251-A1 (AR)
Title: Inhibidores dimericos de las iap
Inventor: STRAUB CHRISTOPHER SEAN
IPC: A61P35/00
Filed: 2011-12-13
Abstract: Se ha encontrado que los compuestos diméricos son efectivos para promover la apoptosis en células que se estén dividiendo rápidamente. Composiciones farmacéuticas y usos.Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula: M-L-M’ en donde M y M’ son cada uno independientemente una fracción monomérica de la fórmula (1) en donde, R1 es alquilo C1-4, metilo deuterado, o hidrógeno; R2 es alquilo C1-4 o hidrógeno; R3 es alquilo C1-4 o hidrógeno, o R1 o R2 junto con el nitrógeno al cual R1 o R2 es tomado junto con para formar un aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo; R4 es (i) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-6, fenilo, un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, N o S, o un heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, N o S, o (ii) R4a-alquileno C1-6, donde R4a es cicloalquilo C3-6, fenilo, un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, N o S, o un heteroarilo de 5 a 9 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, N o S, donde dicho R4 y dicho R4a son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxilo, -SH, -CO2H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, alcoxilo C1-4, alquilo C1-4-S-, -SO2, -NH2 o -NO2, y donde uno de los miembros cíclicos de dicho cicloalquilo y dichas fracciones heterocíclicas son opcionalmente reemplazadas por oxo o tiona; A, B, y D son CR5, y E es N; A, B y E son CR5 y D es N; A, D y E son CR5, y B es N; B, D y E son CR5, y A es N; A y B son ambos N, y D y E son ambos CR5; A y E son ambos N, y B y D son ambos CR5; o B y E son ambos N, y A y D son ambos CR5; donde R5 son cada uno independientemente seleccionado a partir de H, F, -CH3 o -CF3; V se selecciona a partir de fracciones de fórmulas (1a) a (1k), donde * indica el punto de fijación a L; R6a y R6b son cada uno independientemente H, alquilo C1-3, Cl, o CN, donde al menos uno de R6a y R6b es H o alquilo C1-3; W es un enlace o alquileno C1-4; R7 son cada uno independientemente halo, -CH3, -CF3, -CN o -OCH3; p es 0, 1, 2, 3 ó 4 para las fórmulas (1a) ó (1e), p es 0, 1, 2 ó 3 para las fórmulas (1b), (1c), (1d), (1f), (1i) ó (1j), p es 0, 1 ó 2 para las fórmulas (1g) ó (1h); L es -NR8-X1-NR8- , donde cada R8 es independientemente seleccionado a partir de H, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 halo-sustituido y X1 es (i) un enlace, (ii) alquileno C1-10, alquenileno C2-10, alquinileno C2-10, (alquileno C1-10)-(O-alquileno C1-6)q- , o alquileno C1-10-NH-alquileno C1-6, donde q es 0, 1 ó 2, (iii) fenileno, naftileno, fluorenileno, 9H-fluoren-9-onileno, 9,10-dihidroantracenileno, antracen-9,10-dionileno, un cicloalquileno C3-8 parcial o completamente saturado, un heterocicleno de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S, o N, o un heteroarileno de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, donde dicho fenileno es opcionalmente fusionado a un cicloalquilo C5-6, (iv) (fenileno)-G-(fenileno), donde G es un enlace, O, S, -NH, -N=N, -S=S-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-10, cicloalquileno C3-6, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcial o completamente saturado que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, y donde dicho fenileno es opcionalmente fusionado a un fenilo, (v) (alquileno C1-6)r-Z1-(alquileno C1-6)s, o (alquenileno C1-6)r-Z1-(alquenileno C1-6)s, donde r y s son cada uno independientemente 0, 1 ó 2; y Z1 es -O-, -N=N-, cicloalquileno C3-6, fenileno, bisfenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcial o completamente saturado que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, donde dicho heteroarileno y dicho heterocicleno son opcionalmente fusionados a un fenilo, fenileno, un heterocicleno de 5 a 6 miembros parcial o completamente saturado que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o un heteroarileno de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, S o N, o (vi) alquileno C1-20 o -NH-(alquileno C1-20)-NH-, donde dicho alquileno contiene 1 a 6 átomos de oxígeno intercalados dentro de la cadena de alquileno y opcionalmente 1 a 2 grupos fenileno intercalados dentro de la cadena de alquileno; o X1 es opcionalmente tomado junto con uno o ambos grupos R8 junto con el nitrógeno al cual el grupo R8 es fijado para formar un heterocicleno de 4 a 14 miembros, (heterociclilo de 4 a 6 miembros)-alquileno C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), o bis-(heterocicleno de 4 a 6 miembros), donde dicho heterocicleno y dichas fracciones de heterociclilo opcionalmente contienen 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S y N, y X1 y R8 son opcionalmente sustituidos por oxo o 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de hidroxilo o alquilo C1-4; donde dichas fracciones del grupo (ii) de X1 son cada uno independientemente sustituidas por uno o más átomos de flúor, o 1 a 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de halo, oxo, amino, fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-6, o heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado a partir de O, N o S, donde dicho fenilo, dicho cicloalquilo, y dicho heterociclo son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de halo, alquilo C1-4, o trifluorometilo, donde dichas fracciones de grupos (iii) y (iv) de X1 son opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, halo, amino, -OH, bencilo, o un cicloalquilo fusionado de 5 a 6 miembros, donde dicho alquilo C1-4, dicho alcoxilo C1-4, y dicho cicloalquilo fusionado son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halo, o alquilo C1-4, donde dichas fracciones del grupo (v) de X1 son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado a partir de halo, hidroxilo, oxo, amino, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.