Patent AR-047748-A1 (AR)
Title: Derivados de 3,5 - dioxo - (2h, 4h) - 1,2,4 - triazina activadores de los receptores ppar alfa y/o gamma, su preparacion, su uso en composiciones farmaceuticas y su empleo en el tratamiento de trastornos metabolicos.
IPC: C07D253/075
Filed: 2005-02-18
Abstract: Compuestos activadores de los receptores PPAR alfa y/o gamma y se utilizan para fabricar composiciones farmacéuticas y medicamentos para el tratamiento de trastornos metabolicos tales como diabetes, obesidad, dislipidemia y síndrome metabolico. Reivindicacion 1: Derivados de 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazina de las formulas generales (1) y (2) en las cuales R1 representa H, un radical alquilo C1-6, alcoxi o alquenilo lineal o ramificado, un radical cicloalquilo C3 o C5-6, un radical fenil alquilo C1-2 o un radical fenilo (el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos tales como alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitrilo, nitro, halogeno o trifluorometilo), un heterociclo tiofen-2-ilo, una alquilamina C1- 7 secundaria, o una cicloalquilamina C5-6, o un halogeno; R2 representa H, un alquilo C1-7 lineal o ramificado o un radical alquenilo, o uno de los siguientes radicales: alquilo C1-5 sustituido con grupos tales como trifluorometilo, monofluoroetilo o polifluoroetilo, cicloalquilo C5-6 nitrilo, benzodioxan-2-ilo, ftalimida, piridinilo, 2,2,2-trifluoroacetilamino, alcoxi C1-4-carbonilvinilo, hidroxicarbonilvinilo, alcoxicarbonilo C1-4, carboxilato, tiofen-2-carbonilo, indolilo, fenilcarbamoilo (para lo cual el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos tales como alquilo C1-2 o nitro), alcoxi C1-4 o alcoxialquilo (C1-4 para el alcoxi, C2-4 para el alquilo), feniloxi o benciloxi o fenilo o benzhidrilo (para lo cual el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos tales como alquilo C1-4, alcoxi C1-4, nitro, halogeno o trifluorometilo); conector representa una cadena de alquilo C2-6,. -(CH2)n-C:::C-, -(CH2)n-C:::C- o -(CH2)n-O-, donde n = 1 a 5; R3 representa un grupo de la formula general (3) para lo cual X = O o S, el conector puede estar conectado a las posiciones orto, meta o para del aromático del grupo R3, R4 y R8 representan H, fluoro, o un grupo alquenilo C5-10 lineal o ramificado, R5, R6 y R7 representan H o fluoro, R9, R10 y R11 representan H un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado, y además las sales de adicion con bases aceptables para uso farmacéutico, y los diversos enantiomeros de los compuestos que tienen carbonos asimétricos, y además sus mezclas en cualquier proporcion, incluyendo en particular mezclas racémicas. Reivindicacion 6: El producto se trata con un derivado halogenado de formula R2Y (para los compuestos correspondientes a la formula (1)) y R3-conector-(Y o Ots) (para los compuestos correspondientes a la formula (2)) donde R2, R3, conector e Y y las condiciones de reaccion son segun se describieron en el párrafo a) anterior. Reivindicacion 7: Proceso para preparar los compuestos químicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; caracterizado porque a) un compuesto de formula general (4) en la cual R1 representa los grupos segun se describieron anteriormente en las formulas (19) y (2), se trata con un derivado halogenado R2Y (para los compuestos correspondientes a la formula (1)) y R3-conector o OTS) (para los compuestos correspondientes a la formula (2)) donde R2, R3 y conector son segun se describieron para las formulas (1) y (2) e Y representa un halogeno tal como Cl, Br o yodo. Esta reaccion puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o ter-butoxido de potasio en dimetilformamida. B) después de la hidrolisis de ácido en un medio alcoholico (tal como HCl en etanol), el producto se trata con un derivado halogenado de formula R2Y (para los compuestos correspondientes a la formula (2)) y R3-conector-(Y o Ots) (para los compuestos correspondientes a la formula (1)) donde R2, R3, conector e Y y las condiciones de reaccion son segun se describieron en el párrafo anterior. Reivindicacion 8: Proceso para preparar los compuestos químicos solo de formula general (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque: a) un soporte solido del tipo resina, tal como, por ejemplo resina Wang o resina SASRIN, se trata con un compuesto (5) en la cual R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X y el conector son segun se describieron anteriormente en las formulas generales (1) y (2), y Gp representa un grupo protector, entre los cuales está el tetrahidrofurano. La reaccion de acoplamiento con la resina se lleva a cabo en condiciones conocidas para los expertos en la técnica entre las cuales está el uso de diisopropilcarbodiimida en THF en presencia de DMAP. B) después de la hidrolisis en medio ácido tal como ácido paratoluensulfonico en una mezcla de metano/diclorometano, el grupo hidroxilo liberado de esta forma se activa en la forma descripta en la formula (6). En la cual R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, X y el conector son segun se describieron anteriormente en las formulas generales (1) y (2), Y representa un halogeno tal como Cl, Br o yodo, y Z representa un grupo sulfonilo SO2R12 donde R12 representa grupos tales como metilo o 4-metilfenilo. Para esto, la resinase trata con un haluro de sulfonilo tal como cloruro de paratoluensulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina en diclorometano; c) la resina se trata con un compuesto de formula (7) en la cual R1 es segun se definio para las formulas (1) y (2). La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio o ter-butoxido de potasio en dimetilformamida. d) La resina así obtenida de esta forma se fracciona y se hace reaccionar con varios agentes alquilantes R2Y donde R2 es segun se definio anteriormente para las formulas (1) y (2), e Y representa un halogeno tal como Cl, Br o yodo. Las condiciones de reaccion son las mismas que las definidas en el párrafo a) del método 1. Después de la escision de la resina en un medio ácido tal como ácido trifluoroacético en diclorometano, los compuestos obtenidos con este método de síntesis corresponden solo a la formula (1).