Patent ES-2370053-T3 (ES)
Title: Heterociclos de seis miembros útiles como inhibidores de serina proteasa.
Inventor: CORTE JAMES
IPC: A61K31/44
Filed: 2005-06-14
Granted: 2011-12-12
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I): o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: A está sustituido con 0-1 R1 y 0-2 R2 y se selecciona entre; cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, piridilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, 1H-quinazolin-4-onilo, . 2H-isoquinolin-1-onilo, 3H-quinazolin-4- onilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-onilo, 2,3-dihidroisoindolinonilo y ftalazinilo; el grupo se selecciona entre: Z es -CH(R11)-; L es -C(O)NH-; R1 es, independientemente cada vez que aparece, F, Cl, Me, Et, -NH2, C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2, - CH2CH2NH2, -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO2(t-Bu), -CH(Me)NH2, -CMe2NH2, -NHEt, -NHCO2(f-Bu), -NHCO2Bn, - SO2NH2ORa o -CH2R1a; R1a es H, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, - (CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R2b o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O) NR8R9, -NR7C(O)Rb,-S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R2b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -SO2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, - (CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, cuando R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes en el anillo, pueden tomarse junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-2 R2b; R3 es -CO2H, -CO2Me, -C(O)NHCH2CO2H, -C(O)NHCH2CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)NHBn, -(CH2)rfenilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, naftilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d, indanilo sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3a y 0-1 R3d; R38 es, independientemente cada vez que aparece, =O F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOR3b, - (CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, - (CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -C(O)- alquilo C1-4, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, - SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquilo C1-6 sustituido con R3d, alquenilo C2-6 sustituido con R3d, alquinilo C1-6 sustituido con R3d , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O; y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; como alternativa, cuando dos grupos R3a están sustituidos en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d 20 o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada vez que aparece, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)rcarbociclo C3-10, sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CONR8R9, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4a, fenilo sustituido con 0-2 R4b o un heterociclo de 5-10 miembros seleccionados entre: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada vez que aparece, H, F, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra40 , - C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R4b es, independientemente cada vez que aparece, H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, -NR7R8; - C(O)Ra, -C (O)ORa,-NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9,-SO2NR8R9, -S(O)2Rc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalquiloxi C1-4-; como alternativa, los grupos R3 y R4 45 cuando se localizan en átomos adyacentes, pueden tomarse juntos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0- 2 R3d; R6 es H, R7 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, =(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)- (alquilo C1-4) o -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en el que dicho alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dicho alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; como alternativa, R7y R8, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente cada vez que aparece, R7, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4, - (CH2)n-fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros); en el que dicho fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf R9 es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; en el que dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada vez que aparece, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R8 y R9, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R11 es fenilmetilo, 4-imidazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-benzotiazolilmetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridil-metilo, 4- piridilmetilo, 3-indolilmetilo, 2-benzoimidazolilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, ciclohexilmetilo, - CH2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo o -(CH2)2C(O)NHCH2-piridin-2-ilo, en el que cada grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridinilo o ciclohexilo está sustituido con 0-2 R11b; R11b es, independientemente cada vez que aparece, H, F, Cl, Br, CF3, OMe, OCF3; OCHF2, OPh, OBn, NO2, - NH2, -C(O)Ph, -NHC(O)Bn, -NHC(O)CH2CH2Ph, -NHS(O)2Ph, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S (O)pRc, Ph o Bn; como alternativa, cuando dos grupos R11b son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rg; Ra es, independientemente cada vez que aparece, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7, -(CH2)rarilo C6-10 o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en el que dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente cada vez que aparece, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende : átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-2 Rd; Rc es, independientemente cada vez que aparece, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf30 ,