Patent AR-079663-A1 (AR)
Title: Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas, una forma cristalina de las mismas, composicion farmaceutica que las comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por mdm2 y/o mdm4
Filed: 2010-12-21
Abstract: Estos compuestos son adecuados para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que sea mediada por la actividad de MDM2 y/o MDM4, o variantes de los mismos. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: Z es CH2 o N-R4, X es halogeno; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo C1-7, R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, R'O-, (R')2N-; R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en: R'O , (R')2N-; cada R' se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo C1-7, alquenilo C1-7, halo-alquilo C1-7, halo-alquenilo C1-7, cicloalquilo C3-12, heterociclil, aril, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7, N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7, N,N-di-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, heterociclil-alquilo C1-7, aril-alquilo C1-7, alquilo C1-7-carbonil, halo-alquilo C1-7-carbonil, hidroxi-alquilo C1-7-carbonil, alcoxilo C1-7-alquilo C1-7-carbonil, amino-alquilo C1-7-carbonil, N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7-carbonil, N,N-di-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7-carbonil, cicloalquilo C3-12-carbonil, heterociclil-alquilo C1-7-carbonil, aril-alquilo C1-7-carbonil, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7-carbonil, heterociclil-carbonil, aril-carbonil, alquilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7-alquilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, N,N-di-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-12-carbonil-alquilo C1-7, heterociclil-carbonil-alquilo C1-7, aril-carbonil-alquilo C1-7, carbonil-alquilo C1-7, hidroxi-carbonil-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, amino-carbonil-alquilo C1-7-, N-alquilo C1-7-amino-carbonil-alquilo C1-7, N,N-di-alquilo C1-7-amino-carbonil-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-12-carbonil-alquilo C1-7, heterociclil-carbonil-alquilo C1-7, aril-carbonil-alquilo C1-7, alquilo C1-7-carbonil-amino-alquilo C1-7, alquilo C1-7-carbonil-N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7-, halo-alquilo C1-7-carbonil-amino-alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7-carbonil-N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7, en donde arilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12 están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, halogeno, hidroxilo, alcoxilo C1-7, amino, nitro, o ciano; cada R1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-7, alquenilo C1-7, halo-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxilo C1-7, amino, N-alquilo C1-7-amino, N,N-di-alquilo C1-7-amino, amino-carbonil-amino, N-alquilo C1-7-amino-carbonil-amino, N,N-di-alquilo C1-7-amino-carbonil-amino, alquil C1-7-carbonil-amino, amino-carbonil, N-alquil C1-7-amino-carbonil, N,N-di-alquil C1-7-amino-carbonil, hidroxi-alquilo C1-7, amino-alquilo C1-7, N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7, N,N-di-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7, alquilo C1-7-carbonil-amino-alquilo C1-7, alquilo C1-7-carbonil-N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7; n es de 0 a 2; R2 se selecciona a partir de: (A) fenilo, 2-piridilo y 3-piridilo sustituido en la posicion para en relacion con la isoquinolinona o la quinazolinona, por: (R3)2N-Y- en donde Y está ausente (un enlace) o (R3)2N-Y- se selecciona a partir del grupo de formulas (2) y en donde el fenilo, 2-piridilo o 3-piridilo está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halogeno, ciano, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxilo C1-7, e hidroxi-alquilo C1-7; o (B) fenilo, 2-piridilo o 3-piridilo sustituido en la posicion para en relacion con la isoquinolinona o la quinazolinona por un sustituyente seleccionado a partir de: ciano halogeno nitro, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-carbonil, alcoxilo C1-7-carbonil, alquilo C1-7-carbonil, alcoxilo C1-7, heterociclilo-(enlazado con C) en donde el heterociclilo-(enlazado con C) está insustituido o sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, halogeno, hidroxilo, alcoxilo C1-7, amino, nitro, o ciano; y opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de: halogeno, ciano, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxilo C1-7, heterociclilo-(enlazado con C o enlazado con N)-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-7; o (C) fenilo, sustituido en la posicion orto en relacion con la isoquinolinona o la quinazolinona por: R3O- y sustituido en la posicion para o mata por un sustituyente seleccionado a partir de metilo, cloro, alquilo C1-7-carbonil- o alcoxilo C1-7-carbonil; (D) heterociclo-(enlazado con C) seleccionado a partir del compuesto de formula (3) en donde Z es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, anillado con fenilo en la posicion para y meta, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, o S, que está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de: halogeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7; (E) pirazin-2-ilo, sustituido en la posicion 5 por R3-N-R3( C)<; (F) piridazin-3-ilo, sustituido en la posicion 6 por: R3-N-R3( C)<, o (G) pirimidin-2-ilo, sustituido en la posicion 5 por R3-N-R3( C)< en donde cada R3 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-12, alcoxilo C1-7-alquilo C1-7-carbonil, amino-alquilo C1-7carbonilo, N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7-carbonilo; N,N-di- alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7-carbonilo; (R5)2N-cicloalquilo C3-12, (R5)2N-alquilo C1-7, (R5)2N-cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, (R5)2N-cicloalquilo C3-12-carbonil, R5O-cicloalquilo C3-12, R5O-alquilo C1-7, R5O-cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, R5O-alquilo C1-7-cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, R5O-hidroxi-alquilo C1-7-cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, (R5)2N-CO-cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7-carbonil-cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7-, hidroxi-carbonil-cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, amino-carbonil-cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, R5O-cicloalquilo C3-12-carbonil, (R5)2N-carbonil-alquilo C1-7-, R5O-carbonil-alquilo C1-7, aril-alquilo C1-7, heterociclil-alquilo C1-7, alquilo C1-7-carbonil, halo-alquilo C1-7-carbonil, heterociclil-carbonil, aril-carbonil, cicloalquilo C3-12-carbonil, cicloalquilo C3-12-alquilo C1-7, heterociclil, aril en donde arilo, heterociclilo, y cicloalquilo C3-12 están insustituidos o sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de: halogeno, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, alquilo C1-7-carbonil, cicloalquilo C3-12-carbonil, alquilo C1-7-sulfonil, -amino-sulfonil, N-alquilo C1-7amino-sulfonil, N,N-di-alquilo C1-7-amino-sulfonil, amino-carbonil, N-alquilo C1-7-amino-carbonil, N,N-di-alquilo C1-7-amino-carbonil, oxo=; o dos R3, junto con el nitrogeno (N) con el que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos adicionales a partir de N, O o S, estando este anillo heterocíclico sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halogeno, hidroxi-alquilo C1-7, alquilo C1-7, halo-alquilo C1-7, oxo=, hidroxi, alcoxilo C1-7, amino, N-alquilo C1-7-amino, N,N-di-alquilo C1-7-amino, hidroxi-carbonil, alcoxilo C1-7-carbonil, amino-carbonil, N-alquilo C1-7-amino-carbonil, N,N-di-alquilo C1-7-amino-carbonil, alquilo C1-7-carbonil, alquilo C1-7-sulfonil, heterociclil, alquilo C1-7-carbonil-amino-, alquilo C1-7-carbonil-N-alquilo C1-7-amino, y cada R5 se selecciona independientemente a partir H, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alquilo C1-7-carbonil, alcoxilo C1-7-carbonil-alquilo C1-7, amino-carbonil-alquilo C1-7, N-alquilo C1-7-amino-carbonil-alquilo C1-7-, N,N-di-alquilo C1-7-amino-carbonil-alquilo C1-7, alquilo C1-7-sulfonil, amino-sulfonil, N-alquilo C1-7-amino-sulfonil, N,N-di-alquilo C1-7-amino-sulfonil, heterociclil-carbonil, amino-carbonil, N-alquilo C1-7-amino-carbonil, N,N-di-alquilo C1-7-amino-carbonil, cicloalquil C3-12-carbonil, alcoxilo C1-7-carbonil-amino-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7-carbonil-N-alquilo C1-7-amino-alquilo C1-7, alcoxilo C1-7-carbonil, cicloalquilo C3-12, hidroxi-cicloalquil C3-12 o dos R5, junto con el nitrogeno (N) con el que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros, que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O o S, estando este anillo heterocíclico insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de: alquilo C1-7, oxo=, alquilo C1-7-carbonilo, alquilo C1-7-sulfonilo, hidroxi-alquilo C1-7, con la condicion de que, si Z es CH2, n es 0 o 1, y cuando está presente, R1 es orto-cloro, y R2 se selecciona a partir de: para-alquilo C1-3-fenil, para-halo-alquilo C1-3-fenil, para-alcoxilo C1-3-fenil, para-halo-fenil, para-nitro-fenil, para-alcoxilo C1-3-carbonil-fenil, para-(hidroxi-carbonil)-fenil en donde el fenilo está opcionalmente sustituido por 1 a 2 sustituyentes adicionales, siendo estos sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halogeno y metilo, entonces R6 y R7 no son ambos etoxilo, o metoxilo, arilo significa fenilo o naftilo, y heterociclilo significa un anillo o un sistema de anillo insaturado, saturado, o parcialmente saturado, el cual comprende 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos del anillo, y que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los átomos de N y S también se pueden oxidar opcionalmente, y en donde, a menos que se informe de otra manera, el grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono.