Patent AR-097700-A1 (AR)
Title: Procedimiento de síntesis para la preparación de análogos c1-ceto macrocíclicos de halicondrina b e intermediarios útiles en el mismo
Inventor: JASON A BEXRUD
IPC: C07D493/22
Filed: 2014-09-18
Abstract: También se describe un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (1) y (2) e intermediarios utilizados. El compuesto de fórmula (1) puede ser utilizado en la preparación de análogos de Halicondrina, tales como Eribulina. Reivindicación 1: El compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R¹ y R² cada uno independientemente es H, un grupo sililo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo o un grupo alcoxicarbonilo; o uno de R¹ y R² está ausente y el otro R¹ o R² junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido forman una azida; R³ es H o un grupo protector de alcohol; o R³ y uno de R¹ y R² juntos forman -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)- o-C(R¹⁴)(R¹⁵)-, en donde R¹⁴ y R¹⁵ cada uno independientemente es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R⁴ es H, C₁₋₃ alquilo o C₁₋₃ haloalquilo o un grupo protector de alcohol; R⁵ es H o -SO₂Ar, en donde Ar es un grupo arilo; R⁶ es OR¹⁶, en donde R¹⁶ es H o un grupo protector de alcohol; R⁷ y R⁷ juntos forman un =O ó un diol geminal protegido, o uno de R⁷ y R⁷ es H y el otro es un grupo saliente o un grupo funcional que puede ser convertido en un grupo saliente; o R⁶ y uno de R⁷ y R⁷ juntos forman -O-, y el otro R⁷ o R⁷ es H; R⁸ es -C(=O)R¹⁷ o -CH₂OR¹⁸; en donde R¹⁷ es H o OR¹⁹, en donde R¹⁹ es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R¹⁸ es H o un grupo protector de alcohol; R⁹ es un haluro o un sulfonato; o R⁸ y R⁹ juntos forman -C(=O)- o -CH(OR²⁰)-; en donde R²⁰ es H o un grupo protector de alcohol; R¹⁰, R¹¹ y R¹² cada uno independientemente es H o un grupo protector de alcohol; ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple o doble; y R¹³ es =O ó -OR²¹, en donde R²¹ es H o un grupo protector de alcohol. Reivindicación 10: El compuesto de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R¹ y R² cada uno independientemente es H, un grupo sililo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo o un grupo alcoxicarbonilo; o uno de R¹ y R² está ausente y el otro R¹ o R² junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido forman una azida; R³ es H o un grupo protector de alcohol; o R³ y uno de R¹ y R² juntos forman -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-o -C(R¹⁴)(R¹⁵)-, en donde R¹⁴ y R¹⁵ cada uno independientemente es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R⁴ es H, C₁₋₃ alquilo o C₁₋₃ haloalquilo o un grupo protector de alcohol; uno de R⁵ y R⁵ es H y el otro es -CH₂OR²⁸ o -CH₂SO₂-Ar, o R⁵ y R⁵ tomados juntos forman =CH-SO₂-Ar, en donde R²⁸ es H o un grupo protector de alcohol; y Ar es un grupo arilo; R⁶ es OR¹⁶, en donde R¹⁶ es H o un grupo protector de alcohol; R⁷ y R⁷ juntos forman un =O ó un diol geminal protegido, o uno de R⁷ y R⁷es H y el otro es un grupo saliente o un grupo funcional que puede ser convertido en un grupo saliente; o R⁶ y uno de R⁷ y R⁷ juntos forman -O-, y el otro R⁷ ó R⁷ es H; R⁸ es -C(=O)R¹⁷ o -CH₂OR¹⁸; en donde R¹⁷ es H o OR¹⁹, en donde R¹⁹ es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R¹⁸ es H o un grupo protector de alcohol. Reivindicación 14: El compuesto de fórmula (5), o una sal del mismo; en donde, R¹ y R² cada uno independientemente es H, un grupo sililo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo o un grupo alcoxicarbonilo; o uno de R¹ y R² está ausente y el otro R¹ o R² junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido forman una azida; R³ es H o un grupo protector de alcohol; o R³ y uno de R¹ y R² juntos forman -C(=O)-, -C(=O)-C(=O)- o -C(R¹⁴)(R¹⁵)-, en donde R¹⁴ y R¹⁵ cada uno independientemente es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R⁴ es H, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo o un grupo protector de alcohol uno de R⁵ y R⁵ es H y el otro es -CH₂OR²⁸ o -CH₂SO₂-Ar, o R⁵ y R⁵ tomados juntos forman =O ó =CH-SO₂-Ar, en donde R²⁸ es H o un grupo protector de alcohol; y Ar es un grupo arilo; y R⁶ es -CH₂-CH=CR²⁹R²⁹, -CH₂C(=O)-R²⁵ o CH₂-CH₂-O-R²⁶, en donde R²⁹ y R²⁹ cada uno independientemente es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R²⁵ es H o OR²⁷, en donde R²⁷ es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R²⁶ es H o un grupo protector de alcohol; o R⁶ y uno de R⁵ y R⁵ juntos forman un diol vecinal protegido. Reivindicación 23: Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el procedimiento comprende llevar a cabo una reacción de ciclización intramolecular en un compuesto de fórmula (4) para formar el compuesto de fórmula (3), en donde R¹ y R² cada uno independientemente es H, un grupo sililo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo o un grupo alcoxicarbonilo; o uno de R¹ y R² está ausente y el otro R¹ o R² junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido forman una azida; R³ es H o un grupo protector de alcohol; o R³ y uno de R¹ y R² juntos forman C(=O)-, -C(=O)-C(=O)- o -C(R¹⁴)(R¹⁵)-, en donde R¹⁴ y R¹⁵ cada uno independientemente es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos; R⁴ es H, C₁₋₃ alquilo o C₁₋₃ haloalquilo o un grupo protector de alcohol; R⁵ es H o -SO₂Ar, en donde Ar es un grupo arilo; R¹⁰, R¹¹ y R¹² cada uno independientemente es H o un grupo protector de alcohol; ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple o doble; y R¹³ es =O ó -OR²¹, en donde R²¹ es H o un grupo protector de alcohol. Reivindicación 33: N-(ter-butoxicarbonil)eribulina de fórmula (6). Reivindicación 34: Un compuesto de fórmula (7) en donde, R¹ es un grupo acilo, un grupo sulfonilo o un grupo alcoxicarbonilo; R² y R³ son ambos H o juntos forman -C(=O)-, -C(=O)-C(=O) o C(R¹⁴)(R¹⁵)-, en donde R¹⁴ y R¹⁵ cada uno independientemente es H o un grupo hidrocarbonado, teniendo el grupo hidrocarbonado opcionalmente uno o más heteroátomos.