Patent AR-111964-A1 (AR)
Title: Inhibidores covalentes de kras
Inventor: WANG YI
IPC: C07D417/14
Filed: 2018-05-24
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (1), o sal, forma isotópica, estereoisómero o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: G¹ y G² son, cada uno independientemente, N o CH; L¹ es un enlace o -NR⁶-; L² es un enlace o alquileno; L³ es un enlace, -O-, -NR⁶-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)₂-; R¹ es naftilo no sustituido o quinolinilo opcionalmente sustituido cuando al menos uno de R³ᵃ, R³ᵇ, R⁴ᵃ y R⁴ᵇ no es H; o R¹ tiene la estructura de fórmula (2), en la cual: cada “circulo punteado” representa un anillo aromático; A¹, A², A³ y A⁴ son, cada uno independientemente, C o N; X es O, S, N, NH, C(=O), CR¹ᵉ o NR¹ᵉ’; Y es O, S, N, NH, C(=O), CR¹ᶠ o NR¹ᶠ’; Z es O, S, N, NH, C(=O), CR¹ᵍ o NR¹ᵍ’; uno de R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ y R¹ᵈ es un enlace covalente al carbono marcado con *, y el otro de R¹ᵃ, R¹ᵇ, R¹ᶜ y R¹ᵈ son, cada uno independientemente, H, amino, ciano, halo, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilaminilo, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆; cicloalquilo, heterociclilo, aminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; R¹ᵉ, R¹ᶠ y R¹ᵍ son, cada uno independientemente, H, amino, ciano, halo, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilaminilo, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilaminilo, cicloalquilaminilo, alquilcarbonilaminilo, heterociclilo, aminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R¹ᵉ’, R¹ᶠ’ y R¹ᵍ’ son, cada uno independientemente, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, siempre que, cuando cada uno de A¹, A², A³ y A⁴ sean C, R¹ᵃ sea un enlace covalente al carbono marcado con *, uno de R¹ᵇ, R¹ᶜ y R¹ᵈ sea metilo y: i) X sea NH, Y sea N, y Z sea CR¹ᵍ; ii) Y sea N, y Z sea NH; iii) X sea NH, Y sea CR¹ᶠ, y Z sea CR¹ᵍ; o iv) X sea NH, Y sea CR¹ᶠ, y Z sea N, entonces al menos uno de R¹ᵇ, R¹ᶜ, R¹ᵈ, R¹ᵉ, R¹ᶠ y R¹ᵍ no sea H, o al menos uno de R³ᵃ, R³ᵇ, R⁴ᵃ y R⁴ᵇ sea cianoalquilo C₁₋₆, y siempre que al menos uno de X, Y y Z sea O, N o NH; R²ᵃ, R²ᵇ y R²ᶜ son, cada uno independientemente, H, amino, ciano, halo, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilaminilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆; cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilalquilo, aminilcarbonilo, heteroarilo o arilo; R³ᵃ y R³ᵇ son, en cada aparición, independientemente, H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R³ᵃ y R³ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R³ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R³ᵇ se une con R⁴ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁴ᵃ y R⁴ᵇ son, en cada aparición, independientemente, H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo; o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ se unen para formar oxo, un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R⁴ᵃ es H, -OH, -NH₂, -CO₂H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, alcoxialquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo C₁₋₆, carboxialquilo C₁₋₆, aminilcarbonilalquilo o aminilcarbonilo, y R⁴ᵇ se une con R³ᵇ para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; R⁵ es amino, ciano, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxilalquilo C₁₋₆, cianoalquilo C₁₋₆, alcoxi, aminilalquilo, aminilalquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquinilo, alquilcarbonilaminilo, aminilalquilcarbonilaminilo, aminilcarbonilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NRᵃRᵇ, alquilfosforilo C₁₋₆, alquilfosforilaminilo C₁₋₆, heteroarilalquiloxi o heteroarilalquilaminilo, en donde Rᵃ es H o alquilo C₁₋₆, y Rᵇ es alquilo C₁₋₆; R⁶ es, en cada aparición, independientemente, H o alquilo C₁₋₆; m¹ y m² son, cada uno independientemente, 1, 2 ó 3; y E es un resto electrófilo capaz de formar un enlace covalente con el residuo cisteína en la posición 12 de una proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C; en donde cada aparición de alquilo, alquinilo, alquenilo, alquileno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilaminilo, haloalquilo, hidroxilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, heterociclilalquilo, aminilalquilo, alquilaminilalquilo, cianoalquilo, carboxialquilo, aminilcarbonilo, aminilcarbonilalquilo, y anillos carbocíclicos y heterocíclicos está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes, a menos que se especifique lo contrario; y siempre que el compuesto no sea un compuesto de la Tabla 2.