Patent AR-103254-A1 (AR)
Title: Profármacos de creatina, composiciones y métodos de uso de estos
Inventor: WILLIAM F BRUBAKER
IPC: C07D273/04
Filed: 2015-12-22
Abstract: Profármacos de creatina que permean la membrana, composiciones farmacéuticas que comprenden profármacos de creatina que permean la membrana, y métodos para tratar enfermedades tales como isquemia, insuficiencia cardiaca, trastornos neurodegenerativos y trastornos genéticos que afectan al sistema de creatina quinasa que comprende administrar profármacos de creatina o composiciones farmacéuticas de este. También describe el tratamiento de una enfermedad genética que afecta el sistema de creatina quinasa, tal como, por ejemplo, un trastorno del transportador de creatina o un trastorno de síntesis de creatina que comprende administrar profármacos de creatina o composiciones farmacéuticas de estos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4), o una sal, solvato, tautómero o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable de este, compuesto de la fórmula (1), donde: R es -CH₃ o -CD₃; R¹ es hidrógeno, -OR², -C(O)OR², -C(O)R², o un compuesto de fórmula (5), (6), (7) u (8); n es un entero de 1 a 2; cada R² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; cada R³ y R⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂ o alquilo C₁₋₁₂ sustituido; R²³ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₅₋₁₂, cicloalquilo C₅₋₁₂ sustituido, arilo C₅₋₁₂, y arilo C₅₋₁₂ sustituido, -C(O)-OR²² o -C(O)-R²²; R²² es alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ u sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; y R⁴⁸ es alquilo C₁₋₁₂ o alquilo C₁₋₁₂ sustituido; compuesto de la fórmula (2), donde: W es -CH₂OH o -C(O)OR⁷; R es -CH₃ o -CD₃; R⁷ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₃₋₁₂, heteroalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilo C₄₋₂₀ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -C(O)(NR³R⁴), -C(R³R⁴)-C(O)OR²², -C(R³R⁴)-(O)C(O)R²², -C(R³R⁴)-(O)C(O)-OR²², o un compuesto de fórmula (9), (10) u (11); n es un entero de 1 a 2; cada R³ y R⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂ o alquilo C₁₋₁₂ sustituido; y R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; R²³ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₅₋₁₂, cicloalquilo C₅₋₁₂ sustituido, arilo C₅₋₁₂, y arilo C₅₋₁₂ sustituido, -C(O)-OR²² o -C(O)-R²²; R²² es alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; compuesto de la fórmula (3), donde: R es -CH₃ o -CD₃; R¹⁰ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂ alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -C(O)(NR³R⁴), -C(R³R⁴)-C(O)OR²², -C(R³R⁴)-(O)C(O)R²², -C(R³R⁴)-(O)C(O)-OR²², o un compuesto de fórmula (11), (12) o (13); cada uno de R¹¹ y R¹² es independientemente hidrógeno, -OR¹³; o cada uno de R¹¹ y R¹² es -C(O)R⁵, con la condición de que ambos R¹¹ y R¹² no puedan ser hidrógeno; R¹³ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₄₋₁₂, cicloalquilo C₄₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, -CH(OR⁵), -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵ o -C(O)(NR³R⁴); cada R³ y R⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂ o alquilo C₁₋₁₂ sustituido; R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; R²³ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₅₋₁₂, cicloalquilo C₅₋₁₂ sustituido, arilo C₅₋₁₂, y arilo C₅₋₁₂ sustituido, -C(O)-OR²² o -C(O)-R²²; R²² es alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido; y n es un entero de 1 a 2; compuesto de la fórmula (4), donde: R es -CH₃ o -CD₃; cada R¹⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, -CH(OR⁵), -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵ o -C(O)(NR³R⁴); cada R³ y R⁴ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂ o alquilo C₁₋₁₂ sustituido; y R⁵ es hidrógeno, alquilo C₁₋₁₂, alquilo C₁₋₁₂ sustituido, heteroalquilo C₁₋₁₂, heteroalquilo C₁₋₁₂ sustituido, cicloalquilo C₃₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₂ sustituido, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀, cicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀, heterocicloalquilalquilo C₄₋₂₀ sustituido, arilo C₅₋₁₂, arilo C₅₋₁₂ sustituido, heteroarilo C₅₋₁₂, heteroarilo C₅₋₁₂ sustituido, arilalquilo C₆₋₂₀, arilalquilo C₆₋₂₀ sustituido, heteroarilalquilo C₆₋₂₀ o heteroarilalquilo C₆₋₂₀ sustituido.