Patent AR-106440-A1 (AR)
Title: Agentes inhibidores de puntos de comprobación y/o activadores para el tratamiento de cáncer
Inventor: TAKUMI KAWABE
IPC: C07K16/00
Filed: 2016-10-21
Abstract: Compuestos que incluyen péptidos y peptidomiméticos que se pueden usar para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como los que están asociados con células tumorales benignas y malignas, y combinaciones de agentes activadores de células T y/o inhibidores de un punto de comprobación inmunológico, con y sin péptidos y peptidomiméticos. Los compuestos y las combinaciones se pueden usar para inhibir el crecimiento celular, tal como en el tratamiento de un tumor o cáncer. Reivindicación 1: Un método para aumentar el daño en los ácidos nucleicos de una célula hiperproliferativa o de profilaxis o tratamiento de un trastorno de proliferación celular en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar un agente activador de células T y un inhibidor de un punto de control inmunológico al mamífero, aumentando de esa manera el daño en los ácidos nucleicos de la célula hiperproliferativa o lograr una profilaxis o tratamiento del trastorno de proliferación celular. Reivindicación 3: El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto peptídico comprende cualquiera de las siguientes secuencias: (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg); (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha); (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg) (SEQ ID Nº 59); (d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha); (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg); (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa); (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg); (d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa) (SEQ ID Nº 64); (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa); (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg); (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha); (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg); (d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha) (SEQ ID Nº 69); (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg); (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha); (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg); (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha); (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Trp)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg); (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha); o (d-Cha)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Bpa)(d-Arg)(d-Arg)(d-Arg). Reivindicación 4: El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto peptídico comprende: (d-Bpa)(d-Ser)(d-Trp)(d-Ser)(d-Phe-2,3,4,5,6-F)(d-Cha) (SEQ ID Nº 1). Reivindicación 5: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizado porque el agente activador de células T busca como blancos a CD28, OX40, GITR, CD137, CD27 o HVEM. Reivindicación 6: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque el agente activador de células T comprende un anticuerpo anti-CD28, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD137, anti-CD27 o anti-HVEM. Reivindicación 7: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque el inhibidor de un punto de control inmunológico busca como blanco a CTLA-4, PD1, PD-L1, PDL2, VISTA, TIM3, LAG-3 o BTLA. Reivindicación 8: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque el inhibidor de un punto de control inmunológico comprende un anticuerpo anti-CTLA-4, anti-PD1, anti-PD-L1, anti-PDL2, anti-VISTA, anti-TlM3, anti-LAG-3 o anti-BTLA. Reivindicación 9: El método de las reivindicaciones 6 ú 8, caracterizado porque el anticuerpo comprende una subsecuencia que se une a CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, HVEM, CTLA-4, PD1, PD-L1, PDL2, VISTA, TlM3, LAG-3 o BTLA. Reivindicación 12: El método de las reivindicaciones 6, 8 ó 9, caracterizado porque el anticuerpo o una subsecuencia comprende un anticuerpo humano, humanizado, primatizado o quimérico que se une a CD28, OX40, GITR, CD137, CD27, HVEM, CTLA-4, PD1, PD-L1, PDL2, VISTA, TIM3, LAG-3 o BTLA. Reivindicación 13: El método de las reivindicaciones 6, 8 ó 9, caracterizado porque el anticuerpo o una subsecuencia comprende un fragmento Fab, Fab’, F(ab’)₂, Fv, Fd, Fv de cadena simple (scFv), Fv con puentes disulfuro (sdFv), VL, VH, Ig de camello, V-NAR, VHH, triespecífico (Fab₃), biespecífico (Fab₂) diabody ((VL-VH)₂ o (VH-VL)₂), triabody (trivalente), tetrabody (tetravalente), minibody ((scFv-CH3)₂), Fv biespecífico de cadena simple (Bis-scFv), IgGdCH2, scFv-Fc, (scFv)₂-Fc, affibody, un aptámero, un avímero o un nanobody. Reivindicación 23: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, caracterizado porque el compuesto peptídico, un agente activador de células T y/o un inhibidor de un punto de control inmunológico comprenden una formulación farmacéutica. Reivindicación 26: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, caracterizado porque el compuesto peptídico además comprende una molécula de penetración celular unido o conjugado al mismo. Reivindicación 27: El método de la reivindicación 26, caracterizado porque la molécula de penetración celular está unido al compuesto peptídico mediante un enlace covalente, o un conector peptídico o no peptídico. Reivindicación 28: El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el péptido de penetración celular comprende un patrón alternante de aminoácidos polares / con carga y aminoácidos no polares, hidrofóbicos. Reivindicación 31: El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el péptido de penetración celular comprende una secuencia de poli-Arginina (Arg). Reivindicación 32: El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el péptido de penetración celular comprende o consiste en (d-Arg)(d-Arg)(d-Arg)(d-Gln)(d-Arg)(d-Arg). Reivindicación 44: El método de las reivindicaciones 42 ó 43, caracterizado porque el agente que daña los ácidos nucleicos o el agente antiproliferativo comprende un fármaco. Reivindicación 46: El método de las reivindicaciones 42 ó 43, caracterizado porque el agente que daña los ácidos nucleicos o el agente antiproliferativo comprende cisplatino, carboplatino, nedaplatino, mitaplatino, satraplatino, picoplatino, triplatino, miriplatino u oxaliplatino. Reivindicación 47: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado porque además comprende administrar un fármaco que contiene platino, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, pemetrexed, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5-FU), rebeccamicina, adriamicina (ADR), bleomicina (Bleo), pepleomicina, cisplatino, cisplatino, o cis-diamindicloroplatino(II) (CDDP), oxaliplatino o camptotecina (CPT), ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A, prednisolona, melfalán, clorambucilo, mecloretamina, busulfán, metotrexato, 6-mercaptopurina, tioguanina, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido, AZT, 5-azacitidina (5-AZC) o un compuesto relacionado con 5-azacitidina, actinomicina D, mitramicina, mitomicina C, carmustina, lomustina, semustina, estreptozotocina, hidroxiurea, cisplatino, mitotano, procarbazina, dacarbazina, un taxano, vinblastina, vincristina, doxorubicina, dibromomanitol, radiación o un radioisótopo.