Patent AR-087755-A1 (AR)
Title: Derivados de heterociclos biciclicos para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar
Inventor: IAN BRUCE
IPC: A61K31/4353
Filed: 2012-08-31
Abstract: Útiles en la inhibición de la actividad biológica mediada por el receptor PDGF. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, A es un compuesto de formula (2) ó (3); R¹ es alquilo C₁₋₄; alcoxilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; CN; ó halógeno; R¹ᵃ es H, halógeno, alquilo C₁₋₄ ó haloalquilo C₁₋₄; X es N ó CH; R² es H; alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más OH, -NR⁹R¹¹ ó alcoxilo C₁₋₄; haloalquilo C₁₋₈; alquinilo C₂₋₈ sustituido por uno o más halógeno, OH, -NR⁹R¹¹ ó alcoxilo C₁₋₄; cicloalquilo C₃₋₁₀; -(alquilo C₁₋₄)-cicloalquilo C₃₋₈; alcoxilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, -NR⁹R¹¹ u OH; OH; CN; halógeno; -(alquilo C₀₋₄)-NR⁹R¹¹; -(alquilo C₀₋₄)-CO₂R¹⁵; -(alquilo C₀₋₄)-C(O)NR⁹R¹¹; -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄; ó -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3 a 14 miembros; en donde el cicloalquilo, -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄ y -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3 a 14 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de Zᵃ; R³ es H; alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más OH, -NR⁹R¹¹ ó alcoxilo C₁₋₄; haloalquilo C₁₋₈; alquinilo C₂₋₈ sustituido por uno o más halógeno, OH, -NR⁹R¹¹, ó alcoxilo C₁₋₄; cicloalquilo C₃₋₁₀; -(alquilo C₁₋₄)-cicloalquilo C₃₋₈; alcoxilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, -NR⁹R¹¹ u OH; OH; CN; halógeno; -(alquilo C₀₋₄)-NR⁹R¹¹; -(alquilo C₀₋₄)-CO₂R¹⁵; -(alquilo C₀₋₄)-C(O)NR⁹R¹¹; -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄; ó -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3 a 14 miembros; en donde el cicloalquilo, -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄ y -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3 a 14 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de Zᵃ; cada Zᵃ es independientemente OH; (alquilo C₀₋₄)-arilo C₆; O-arilo C₆; alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido por uno o más OH, CN ó -NR¹⁹ᵃR²¹ᵃ; haloalquilo C₁₋₄; alcoxilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido por uno o más OH, -CO₂R¹⁹ᵃ, -NR¹⁹ᵃR²¹ᵃ ó alcoxilo C₁₋₄; -NR¹⁸ᵃC(O)R²¹ᵃ; -C(O)NR¹⁹ᵃR²¹ᵃ; -NR¹⁸ᵃC(O)NR¹⁹ᵃR²¹ᵃ; -NR¹⁹ᵃR²¹ᵃ; -(alquilo C₀₋₄)-C(O)OR¹⁸ᵃ; -(alquilo C₀₋₄)-C(O)R¹⁹ᵃ; oxo; CN; NO₂; halógeno; -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 4 a 6 miembros; ó -O-(heterociclilo de 4 a 6 miembros); en donde el (alquilo C₀₋₄)-arilo C₆, O-arilo C₆, -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 4 a 6 miembros y -O-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) son cada uno opcionalmente sustituidos por OH, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ ó alcoxilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R⁴ es H; R⁵ es H, alquilo C₁₋₄ o haloalquilo C₁₋₄; R⁶ se selecciona a partir de alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno o más alcoxilo C₁₋₄ ó -NR¹⁹R²¹; haloalquilo C₁₋₈; -(alquilo C₀₋₄)-cicloalquilo C₃₋₈; alcoxilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por uno ó más átomos de halógeno; -NR¹⁹R²¹; -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄; y -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3 a 14 miembros; en donde el -(C₀₋₄alquilo)-cicloalquilo C₃₋₈, -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄ y -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3 a 14 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de Z; cada Z se selecciona independientemente a partir de (alquilo C₀₋₄)-arilo C₆; O-arilo C₆; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más alcoxilo C₁₋₆, CN ó -NR¹⁹R²¹; haloalquilo C₁₋₆; alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más -NR¹⁹R²¹ ó alcoxilo C₁₋₄; -NR¹⁹R²¹; (alquilo C₀₋₄)-C(O)R¹⁹; CN; halógeno y (alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 4 a 6 miembros; y en donde el arilo y heterociclilo son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ y alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R⁹ y R¹¹ son cada uno independientemente seleccionados a partir de H; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más alcoxilo C₁₋₄ u OH; haloalquilo C₁₋₆; -(alquilo C₀₋₄)-cicloalquilo C₃₋₆; (alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄ opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de: alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆ y halógeno; y (alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3- a 14- miembros opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de: halógeno, oxo, alquilo C₁₋₆ y C(O)alquilo C₁₋₆; ó R⁹ y R¹¹ junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, dicho heterociclilo incluye 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, el heterociclilo siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de: OH; halógeno; fenilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros; alquilo C₁₋₆; haloalquilo C₁₋₆; alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más OH ó alcoxilo C₁₋₄; y C(O)O-alquilo C₁₋₆; en donde los grupos sustituyentes fenilo y heterociclilo son por sí mismos opcionalmente sustituidos por alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ ó alcoxilo C₁₋₆; R¹⁵ se selecciona a partir de H; alquilo C₁₋₈; haloalquilo C₁₋₈; cicloalquilo C₃₋₁₀; -(alquilo C₁₋₄)-cicloalquilo C₃₋₈; -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄ y -(alquilo C₀₋₄)-grupo heterociclilo de 3 a 14 miembros; en donde el cicloalquilo C₃₋₁₀, -(alquilo C₁₋₄)-cicloalquilo C₃₋₈, -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄ y -(alquilo C₀₋₄)-grupo heterociclilo de 3 a 14 miembros son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes de Z; R¹⁸ᵃ es independientemente H ó alquilo C₁₋₆; R¹⁹ᵃ y R²¹ᵃ son cada uno independientemente H; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más alcoxilo C₁₋₄, -NR²²R²³, u OH; haloalquilo C₁₋₆; -(alquilo C₀₋₁)-cicloalquilo C₃₋₆; -(alquilo C₀₋₄)-arilo C₆₋₁₄ opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de: alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆ y halógeno; ó -(alquilo C₀₋₄)-heterociclilo de 3- a 14- miembros opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados a partir de: halógeno, oxo, alquilo C₁₋₆ y C(O)alquilo C₁₋₆; ó R¹⁹ᵃ y R²¹ᵃ junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, dicho heterociclilo incluye 0 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O y S, el heterociclilo siendo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de: OH; halógeno; fenilo; heterociclilo de 5 a 10 miembros; alquilo C₁₋₆; haloalquilo C₁₋₆; alcoxilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido por uno o más OH ó alcoxilo C₁₋₄; y C(O)O-alquilo C₁₋₆; en donde los grupos sustituyentes fenilo y heterociclilo son por sí mismos opcionalmente sustituidos por alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ ó alcoxilo C₁₋₆; R¹⁸ es independientemente H ó alquilo C₁₋₆; R¹⁹ y R²¹ son cada uno independie