Patent ES-2353437-T3 (ES)
Title: Derivados de pirrolidina como inhibidores de erk.
Inventor: SHIPPS GERALD
IPC: A61K31/4025
Filed: 2007-02-13
Granted: 2011-03-02
Abstract: Un compuesto de formula 1.0: **Fórmula** o sus sales farmaceuticamente aceptables, donde: Y1, Y2, y Y3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -CH= y -CR9=; z es 1; Q es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula** Cada Q1 representa un anillo seleccionado independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los radicales R10; siempre que cuando Q1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido los atomos de carbono en la union del anillo no estan sustituidos; Q2 representa un anillo seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los radicales R10; Z1 representa -(C(R24)2)w- donde cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo y F, y donde w es 1, 2 o 3, y generalmente w es 1 o 2, y usualmente w es 1, y donde en un ejemplo cada R24 es H, y en otro ejemplo w es 1, y en otro ejemplo cada R24 es H y w es 1, preferiblemente w es 1 y cada R24 es H; Z2 se selecciona del grupo que consiste en: -N(R44)-, -O- y -C(R46)2-; m es de 1 a 6; n es de 1 a 6; p es de 0 a 6; t es 0, 1, o 2; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1) -CN, (2) -NO2, (3) -OR10, (4) -SR10, (5) -N(R10)2, (6) R10, (7) halo, (8) -CF3; (9) alquenilo; (10) -C(O)N(R10)2 donde cada R10 se selecciona independientemente, y preferiblemente cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo, (c) heteroarilo, (d) arilo, y (e) cicloalquilo, donde por ejemplo, cada R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, butilo, i-propilo, piridilo, fenilo y ciclopropilo, donde, por ejemplo, dicho -C(O)N(R10)2 radical se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH)(CH3)2, -C(O)NH(C4H9), -C(O)NH(C6H5), -C(O)NH(C3H5), y -C(O)NH(C5H4N); (11) arilalquenilo-; R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1) H, (2) -CN, (3) halo, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido donde dicho alquilo sustituido esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: (a) -OH, (b) -O-alquilo (p. ej., -O-(alquilo C1-C3), (c) -Oalquilo (p. ej., -O-(alquilo C1-C3)) sustituido con 1 a 3 atomos de F, y (d) -N(R40)2 donde cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (i) H, (ii) alquilo C1-C3 y (iii) -CF3, (6) alquinilo, (7) alquenilo, (8) -(CH2)mR11, (9) -N(R26)2, (10) -OR23, (11) -N(R26)C(O)R42, (12) cicloalquilo, (13) cicloalquilalquilo, y (14) **Fórmula** cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1) H, (2) alquenilo, (3) alquenilo sustituido, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilo sustituido, (8) cicloalquilalquilo-, (9) cicloalquilalquilo- sustituido, (10) heterocicloalquilo, (11) heterocicloalquilo sustituido, (12) heterocicloalquilalquilo-, (13) heterocicloalquilalquilo- sustituido, (14) -C(O)R10 donde en un ejemplo R10 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, (15) arilheteroarilo-, (16) arilheteroarilo- sustituido, (17) heteroarilarilo-, tal como, por ejemplo, pirimidinilfenilo-, pirazinilfenilo-, piridinilfenilo-, furanilfenilo-, tienilfenilo-, y tiazolilfenilo-, (18) heteroarilarilo- sustituido, tal como, por ejemplo, pirimidinilfenilo- sustituido, sustituido pirazinilfenilo-, sustituido piridinilfenilo-, sustituido furanilfenilo-, sustituido tienilfenilo-, sustituido tiazolilfenilo-, y sustituido pirimidinilfenilo, (19) arilo, (20) arilo sustituido, (21) heteroarilo, (22) heteroarilo sustituido, (23) heteroarilheteroarilo-, (24) sustituido heteroarilheteroarilo-, (25) arilaminoheteroarilo-, (26) sustituido arilaminoheteroarilo-, (27) arilalquinilo-, (28) sustituido arilalquinilo-, (29) heteroarilalquinilo-, (30) sustituido heteroarilalquinilo-, (31) -C(O)NHR28, (32) cicloalquilheteroarilarilo-, (33) sustituido arilarilo-, (34) arilalquenilarilo-, (35) arilarilo-, (36) arilalquilo- sustituido, (37) arilalquilo-, (38) -SO2arilo, (39) benzoheteroaril-C(O)-(heterocicloalquilo sustituido)-, (40) heterocicloalquilo sustituido, (41) heterocicloalquil-C(O)-alquilo-, y (42) benzo[1,3]dioxolilo, donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28), (30), (33), (36), (39) y (40) estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -CH2OH, CN, -OH, -NH2, alquilo, alquenilo, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)NH2, -C(O)OR28, -C(O)R28, -C(alquil)=NOH, -C(alquil)=NO(alquilo), alcoxi, hidroxilo alquilo sustituido, dialquilamina donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, -CF3, -SO2alquilo, y -NHC(O)H, donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (3) y (5) estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, y -C(O)R28; R8 se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, alquilo, arilo, -N(R10)2 y -NR10C(O)R12; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halogeno, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N(R10)2, y R10; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido y alquilarilo- sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R10 esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R26, -C(O)OR26, y -C(O)R26, y dichos arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido y alquilarilo- sustituido R10 estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R38, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halo, (12)-C(O)- NH-R26, (13) -C(O)OR38, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n- N(R38)2, (15) -S(O)tR38, (16) -C(O)-NR32-R38, (17) - NR32-C(O)-R38, **Fórmula** y (19) -NHR20; R11 se selecciona del grupo que consiste en: F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 y heteroarilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; R20 representa alquilo; R23 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquil-; cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo; R28 es alquilo; cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, y F; cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo; cada R35 es H ; R36 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo; cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido y alquilarilo- sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R38 esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, y -C(O)R28, y dichos arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido y alquilarilo- sustituido R38 estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halo, (12) -C(O)- NH-R26, (13) -C(O)OR26, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n- 30 N(R26)2, (15) -S(O)tR26, (16)-C(O)N(R32)(R26), (17) -NR32C(O)R26, (18) **Fórmula** y (19) -NHR20; R42 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo; R44 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo; y Cada R46 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo; donde: cada alquilo incluyendo las porciones alquilicas de alquiloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquil-C(O)-alquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, -C(alquil)=NOH, -C(alquil)=NO(alquilo), dialquilamina y -SO2alquilo significa un grupo hidrocarbonado alifatico que puede ser lineal o ramificado donde dicho grupo comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono en la cadena; cada alcoxi o alquiloxi significa un grupo alquil-O-, es decir el enlace hacia el radical parental es a traves del ox