Patent AR-072824-A1 (AR)
Title: Derivados de piridina con accion antivirica
Inventor: SJOGREN ERIC BRIAN
Filed: 2009-07-20
Abstract: Son inhibidores de la polimerasa NS5b del virus de la hepatitis C (HCV). Se describen también composiciones y métodos para tratar una infeccion de HCV y para inhibir la replicacion del HCV. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) en la que R1 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, NRaRb, carboxi, (alcoxi C1-3)carbonilo, carboxamido, amino-alquilo C1-3, (acilamino C1-3)-alquilo C1-3, hidroxialcoxi C1-6; R2 se elige entre el grupo formado por: (a) -[C(R8)2]p-Ar1, (b) -[C(R8)2]p-OAr1, (c) -(CH2)mC(=O)X, (d) -NR7C(=O)Ar4, (e) -alquilo C1-6, (f) -haloalquilo C1-6, (g) alcoxi C1-6, (h) haloalcoxi C1-6, (i) hidroxialquilo C1-6, (j) hidroxi, (k) halogeno, (l) hidrogeno, (m) fenoxisulfonilo, (n) -O(CH2)mAr1, (o) -[C(R8)2]p-NReRf, (p) (E)- o (Z)-R10C=CR10Ar1, (q) -CsCAr1, en los que R8 con independencia de su aparicion es hidrogeno, carboxilo, (alcoxi C1-3)carbonilo, carboxamido, hidroxialquilo C1-3, alquilo C1-3, -(CH2)rNRgRh o ciano, R10 con independencia de su aparicion es hidrogeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano, (alcoxi C1-3)carbonilo, carboxamido o (alcoxi C1-3)-alquilo C1-6, p es un numero de cero a cuatro y r es un numero de 1 a 3; Ar1 es fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por (a) hidroxi, (b) alcoxi C1-6, (c) alquilo C1-6, (d) hidroxialquilo C1-10, del que uno o dos átomos de carbono pueden haberse remplazado opcionalmente por oxígeno, con la condicion de que los átomos reemplazantes no formen un enlace oxígeno-oxígeno, (e) (alcoxi C1-3)-alquilo C1-6, (f) halogeno, (g) ciano, (h) (alcoxi C1-6)carbonilo, (i) alquilsulfonilo C1-6, (j) X1(CH2)1-6CO2H, (k) (acilamino C1-3)alquilo C1-6, (l) (CH2)nNRaRb, (m) (CH2)nCONRaRb, (n) -O(CH2)nCO-NRaRb, (o) X2(CH2)2-6nRgRh, (p) X1-hidroxialquilo C1-6, (q) haloalquilo C1-6 o (r) carboxilo; Ra y Rb son (i) con independencia de su aparicion (a) hidrogeno, (b) alquilo C1-6, (c) haloalquilo C1-3, (d) acilo C1-6, (e) alquilsulfonilo C1-6, (f) haloalquilsulfonilo C1-6, (g) cicloalquilsulfonilo C3-7, (h) (cicloalquil C3-7)-alquilsulfonilo C1-3, (i) (alcoxi C1-6)-alquilsulfonilo C1-6, (j) (CH2)1-3NRgRh, (k) SO2(CH2)1-6NRgRh, en los que Rg y Rh tienen los significados definidos antes, (l) sulfamoilo, (m) (alquil C1-3)-sulfamoilo, (n) di(alquil C1-3)-sulfamoilo, (o) carbamoilo, (p) (alquil C1-3)carbamoilo, (q) di(alquil C1-3)-carbamoilo, (r) benzoílo, dicho benzoílo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por amino, halogeno, alquilo C1-6 o (alquil C1-3)sulfonilamido, (s) carboxi(alquil C1-6)sulfonilo, (t) hidroxialquilsulfonilo, o (ii) Ra y Rb junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos forman (a) una amina cíclica opcionalmente sustituida, (b) (CH2)2-3OC(O), o (c) 2-oxo-oxazolidina; Re y Rf si (i) se toman con independencia se eligen entre (a) hidrogeno, (b) alquilo C1-3, (c) cicloalquilo C4-7, (d) (cicloalquil C3-7)carbonilo, (e) fenilo, dichos restos cicloalquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos elegidos entre (alquil C1-3)sulfonilamido, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o halogeno, o si (ii) se toman junto con el nitrogeno al que están unidos forman una amina cíclica sustituida con independencia de una a tres veces por restos elegidos entre (alquil C1-3)sulfonilamido, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o halogeno; X es OH, alcoxi C1-6, NRcRd o Ar3; Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por: (a) halogeno, (b) hidroxi, (c) hidroxialquilo C1-3, (d) amino, (e) amino-alquilo C1-3, (f) alquilamino C1-3, (g) alquilamino C1-3-alquilo C1-3, (h) di(alquil C1-3)-amino, (i) di(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, (j) carboxamido, (k) alquilsulfonilamido C1-6, (l) (alquilsulfonilamido C1-6)-alquilo C1-3, (m) NR7-(alquil C1-3)-alquilsulfonamido C1-6, (n) alquilo C1-6, (o) (alcoxi C1-6)carbonilo y (p) carboxilo; Rc y Rd son (i) con independencia de su aparicion; (a) hidrogeno, (b) Ar2, (c) Ar2-alquilo C1-6, (d) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido por di(alquil C1-3)-amino, alquilsulfonamido C1-6 o hidroxialquilo C1-3, (e) (alquil C1-6)-cicloalquilo C3-7, (f) (alcoxi C1-3)-alquilo C1-3, (q) piridinilo o piridinil-alquilo C1-6, dicho piridinilo está opcionalmente sustituido por amino, alquilamino C1-3, (dialquil C1-3)amino, alquilsulfonilamido C1-6, sulfamoilo, (alquil C1-3)-sulfamoilo, di(alquil C1-3)-sulfamoilo, (h) tienilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3, (i) heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-6, dicho grupo heterociclilo es la pirrolidina o piperidina, dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-3 u oxo, (j) (alquil C1-3)-imidazol-4-ilo o (k) (CH2)2-4NRgRh; o (ii) Rc y Rd junto con el nitrogeno al que están unidos forman un pirrolidinilo o piperidinilo, ambos están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-3, hidroxi o hidroxi-alquilo C1-3; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia entre el grupo formado por (a) alquilo C1-3, (b) amino, (c) amino-alquilo C1-3, (d) alquilamino C1-3, (e) (alquilamino C1-3)-alquilo C1-3, (f) di(alquil C1-3)-amino, (g) OCH2CONRgRh, (h) (alquil C1-3)sulfonilamido, (i) (alquilsulfonamido C1-3)-alquilo C1-3, (j) N-(alquil C1-3)-alquilsulfonamido C1-6, (k) hidroxialquilo C1-3 y (l) hidroxi; Ar4 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos con independencia de su aparicion entre el grupo formado por: (a) amino, (b) alquilamino C1-3, (c) di(alquil C1-3)-amino, (d) haloalquilamino C1-3, (e) alquilsulfonilamido C1-6, (f) sulfamoilo, (g) (alquil C1-3)-sulfamoilo, (h) di(alquil C1-3)-sulfamoilo, (i) (alquil-sulfonilamido C1-6)-alquilo C1-3, (j) NR7-(alquil C1-3)-alquil-sulfonamido C1-6, (k) halogeno, (l) alquilo C1-3, (m) alcoxi C1-3, (n) acilamino C1-6, (o) hidroxi, (p) (CH2)nCONRaRb, (q) -O(CH2)nCONRaRb, (r) -O(CH2)nNRiRj en el que Ri y Rj son con independencia hidrogeno o alquilo C1-3, (s) -NRi(CH2)nORj que Ri y Rj son con independencia hidrogeno o alquilo C1-3, (t) haloalquilo C1-3, (u) (alcoxi C1-3)-alcoxi C1-6, (v) cicloalquilamina C3-6; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, (alcoxi C1-3)-alcoxi C1-6, halogeno, O(CH2)2-6X3 en el que X3 es OH o N(R7)2; o R3 y R4a juntos forman un CH2-O y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano o un indano; R4a, R4b y R4c, (a) si se toman con independencia se eligen con independencia entre (i) alquilo C1-3, (ii) alcoxi C1-2, (iii) fluoroalquilo C1-2, (iv) hidroxialquilo C1-3, (v) hidroxi, (vi) CO2H, (vii) (alcoxi C1-6)-carbonilo, (viii) ciano o (ix) N(R7)2 o (b) si se toman juntos, (i) R4a y R4b juntos son metileno C2-4 y R4c es hidrogeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-2, halogeno, ciano o fluoroalquilo C1-2 o (ii) R4a y R4b junto con el carbono al que están unidos forman un 3-oxetanilo; R4c es hidrogeno, alquilo C1-3, o (c) o bien (i) R5 y R4a o bien (ii) R3 y R4a juntos son CH2-O o (CH2)2 y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidro-benzofurano o un indano y R4b y R4c son alquilo C1-3, o (d) R4a, R4b, R4c junto con el carbono al que están unidos forman un ciclopropilo, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo; R5 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, hidroxi o R5 y R4a juntos forman un CH2-O y junto con los átomos a los que están unidos forman un 2,3-dihidrobenzofurano o un indano; R6 es (a) halogeno, (b) alquilo C1-6 del que uno o dos átomos de carbono no adyacentes pueden haberse reemplazado por oxígeno, (c) haloalquilo C1-3, (d) alcoxi C1-3, (e) X1-hidroxi-alquilo C2-6 del que uno o dos átomos de carbono no adyacentes pueden haberse reemplazado por oxígeno, (f) ciano-alquilo C1-3, (g) X1(CH2)1-6CO2H o (h) X1(CH2)2-6NRgRh; R7 con independencia de su aparicion es hidrogeno o alquilo C1-3; R9 es hidrogeno, CH2OH, CH(Me)OH, CH(Me)OR9a o CH2OR9a, en los que R9a es (a) CO(CH2)sCO2H en el que s es un numero de uno a cuatro, (b) C(O)CHR9bNHR9c en el que R9b es hidrogeno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, fenilo o 4-hidroxi-fenilo y R9c es hidrogeno o (alcoxi C1-6)carbonilo, o R9b y R9c juntos forman un (CH2)3, (c) -P(O)(OH)2 o (d) COR11 en el que R11 es alquilo C1-6, piperidin-4-il-metilo o un arilo opcionalmente sustituido; X1 es O, NR7 o un enlace; X2 es O o NR7; Rg y Rh son con independencia hidrogeno o alquilo C1-6 o Rg y Rh junto con el nitrogeno al que están unidos forman una amina cíclica opcionalmente sustituida; m es un numero de cero a tres; n con independencia de su aparicion es un numero de cero a dos; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.