Patent AR-083491-A1 (AR)
Title: Combinaciones que comprenden inhibidores de dhodh e inhibidores de cox
Inventor: GODESSART MARINA NURIA
IPC: A61K31/505
Filed: 2011-10-20
Abstract: Uso de la combinación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno de la piel.Reivindicación 1: Una combinación que comprende (a) un inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), y (b) un inhibidor de ciclooxigenasa (COX). Reivindicación 2: Una combinación según la reivindicación 1, donde el inhibidor de DHODH se selecciona del grupo que consiste en leflunomida, teriflunomida, vidofludimus, laquinimob, brequinar sódico, derivados de ácido amino(iso)nicotínico de fórmula (1) en donde: uno de los grupos G1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRc y el otro representa un grupo CRc; G2 representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRd; R1 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos cicloalquilo C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; Ra, Rb y Rc independientemente representan grupos seleccionados de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; uno de los grupos G3 y G4 es un átomo de nitrógeno y el otro es un grupo CH; M es un átomo de hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable; con la condición de que, cuando al menos uno de los grupos Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno y G2 es un grupo CRd, entonces Rd representa un grupo seleccionado de grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, grupos cicloalcoxi C3-8 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo; o derivados de ácido azabifenilaminobenzoico de fórmula (2) donde: R1’ se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 y -OCF3; R2’ se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupo alquilo C1-4; R3’ se selecciona del grupo que consiste en los grupos -COOR5’, -CONHR5’, tetrazolilo, -SO2NHR5’ y -CONHSO2R5’, en donde R5’ se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados; R4’ se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, y un grupo alquilo C1-4; R9’se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo fenilo; G1’ representa un grupo seleccionado de N y CR6’ en donde R6’ se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo monocíclico C5-7 que contiene N, grupos heterociclilo C3-7 monocíclicos que contienen N y un grupo arilo C6-10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-4; G2’ representa un grupo seleccionado de: i) un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi C1-4 y -NRa’Rb’, donde Ra’ representa un grupo alquilo C1-4 y Rb’ se selecciona de un grupo que consiste en grupo alquilo C1-4 y grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, o Ra’ y Rb’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 6 a 8 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno como heteroátomo adicional; ii) un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico, que contiene uno o más átomos de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3, y -CONR7’R8’, en donde R7’ y R8’ se seleccionan independientemente a partir de átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-7, o R7’ y R8’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula (3) donde n es un número entero de 0 a 3; y iii) un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7’R8’, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, en donde los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo están opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-4 o un grupo cicloalquilo C3-7 y en donde R7’ y R8’ se seleccionan independientemente a partir de átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-7, o R7’ y R8’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula (3) donde n es un número entero de 0 a 3; o, cuando G1’ representa CR6’, G2’ junto con R6’ forman un grupo carbocíclico C5-10 no aromático o un grupo arilo C6-10; o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo. Reivindicación 12: Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el inhibidor de COX se selecciona del grupo que consiste en oxicames, piroxicam, meloxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam, CP-14,304, salicilatos, disalcid, benorilato, trilisato, safaprina, solprina, diflunisal, fendosal, derivados de ácido acético, aceclofenaco, diclofenaco, fenclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetin, isoxepaco, furofenaco, tiopinaco, zidometacina, acematacina, fentiazaco, zomepiraco, clindanaco, oxepinaco, felbinaco, etodolaco, ketorolaco, fenamatos, ácidos mefenámico, meclofenámico, flufenámico, niflúmico, tolfenámico, derivados de ácido propiónico, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, piketoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indopropfeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, tiaprofeno, pirazols, fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona, trimetazona, apricoxib, celecoxib, cimicoxib, deracoxib, etoricoxib, Iumiracoxib, parecoxib sódico, rofecoxib, selenocoxib-1, valdecoxib, 2-(3,4-difluoro-fenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-butoxi)-5-(4-metanosulfonil-fenil)-2H-piridazin-3-ona (ABT-963), 4-(4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il)-2-fluorobencenosulfonamida (JTE-522), N-[2-cicIohexiloxi-4-nitrofenil]metano-sulfonamida (NS 398), (E)-(5)-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenciliden)-2-etil-1,2-isotiazolidina-1,1-dióxido (S-2474), 5(R)-tiosulfonamida-3(2H)-benzofuranona (SVT2016), N-[7-[(metanosulfonil)amino]-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-3-il]formamida (T-614), BMS-347070 (BristoI Myers Squibb), GSK-644784 (GlaxoSmithKline), RS 57067 (Roche Bioscience), SC-75416 (Pfizer), SC-58125 (Pfizer), SD-8381, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol, 2-(4-etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol, 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-piran-4-ona, 3-(4-clorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-piran-4-ona, 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-piran-4-ona, 3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-4H-piran-4-ona, 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)-4H-piran-4-ona, 3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfinil)-fenil)-4H-piran-4-ona, (S)-3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)-4H-piran-4-ona, (S)-3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)-4H-piran-4-ona, (S)-3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)-4H-piran-4-ona, (R)-3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)-4H-piran-4-ona, (R)-3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil-4H-piran-4-ona, (R)-3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)-4H-piran-4-ona, 4-(3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-il)bencenosulfonamida, 4-(2-oxo-3-m-tolil-2,3-dihidrooxazol-4-il)bencenosulfonamida, 4-(2-oxo-3-p-tolil-2,3-dihidrooxazol-4-il)bencenosulfonamida, (R)-4-(4-(metilsulfinil)fenil)-3-fenilfuran-2(5H)-ona, (S)-4-(4-(metilsulfinil)fenil)-3-fenilfuran-2(5H)-ona, 4-(4-(metilsulfinil)fenil)-3-fenilfuran-2(5H)-ona, 5-cloro-6’-metil-3-(4-(metilsulfinil)fenil)-2,3’-bipiridina, (S)-5-cloro-6’-metil-3-(4-(metilsulfinil)fenil)-2,3’-bipiridina, (R)-5-cloro-6&rsqu