Patent AR-088061-A1 (AR)
Title: Compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y metodos de uso
IPC: A61K31/427
Filed: 2012-09-26
Abstract: Los compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida de la fórmula (1), incluidos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que X es un tiazolilo, pirazinilo, piridinilo o pirimidinilo, son útiles para inhibir las quinasas Pim y tratar trastornos como el cáncer, mediados las quinasas Pim. Se describen métodos de uso de los compuestos de la fórmula (1) para el diagnóstico, prevención o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de tales trastornos en células de mamíferos o de estados patológicos asociados. Reivindicación 1: Un compuesto elegido de la fórmula (1) y los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R¹ se elige entre H, alquilo C₁₋₁₂, alquenilo C₂₋₁₂, alquinilo C₂₋₁₂, arilo C₆₋₂₀, carbociclilo C₃₋₁₂, heterociclilo C₂₋₂₀, heteroarilo C₁₋₂₀ y -(alquileno C₁₋₁₂)-(heterociclilo C₂₋₂₀); R² se elige entre las estructuras del grupo de formulas (2), en las que la línea ondulada indica el sitio de unión y la línea discontinua indica un doble enlace opcional; R³ se elige entre H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CHCH₂NH₂, -CH₂CH(CH₃)NH₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -C(CH₃)₂OH, -CH(OH)CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -CN, -CF₃, -CO₂H, -COCH₃, -CO₂CH₃, -CO₂C(CH₃)₃, -COCH(OH)CH₃, -COCH₂NH₂, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -C(CH₃)₂-CONH₂, -S(O)₂N(CH₃)₂, -SCH₃, -CH₂OCH₃, -S(O)₂CH₃, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; R⁴ se elige con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH=CH₂, -CH=C(CH₃)₂, =CH₂, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂-CH₂NH₂, -CH₂CHCH₂NH₂, -CH₂CH(CH₃)NH₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -C(CH₃)₂O-H, -CH(OH)CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -CN, -CO₂H, -COCH₃, -COCH₂NH₂, -CO₂CH₃, -CO₂C(CH₃)₃, -COCH(OH)CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -C(CH₃)₂CONH₂, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCH₂CHF₂, -NHCH₂CF₃, -NHCH₂CH₂OH, -NHCOCH₃, -N(CH₃)-COCH₃, -NHC(O)OCH₂CH₃, -NHC(O)OCH₂Cl₃, -NHC(O)OC₆H₅, -NHS(O)₂CH₃, -N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂, -N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -OCH₂CH(CH₃)₂, -OC(CH₃)₃, -S(O)₂N(CH₃)₂, -SCH₃, -CH₂OCH₃, -S(O)₂CH₃, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, azetidinilo, azepanilo, oxetanilo, oxetan-3-ilmetilamino, (3-metiloxetan-3-il)metilamino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, (piperidin-4-il)etilo, piranilo, (piperidin-4-ilmetilo), morfolinometilo y morfolino; o bien en la que dos grupos R⁴ geminales forman un anillo espiro elegido entre los anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, dicho anillo espiro está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre -F, -OH, =O, -CH₃, -NH₂, -CH₂F, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂NH₂ y -CF₃; o en la que dos grupos R⁴ vecinales o un grupo R⁴ y un grupo R³ forman un anillo fusionado sobre un heterociclilo de cinco o seis eslabones, dicho anillo heterociclilo fusionado está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre -F, -OH, =O, -CH₃, -NH₂, -CH₂F, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂NH₂ y -CF₃; n es el número 0, 1, 2 ó 3; X se elige entre las estructuras del grupo de formulas (3), en las que la línea ondulada indica el sitio de unión; R⁵ se elige entre H, Cl, Br, alquilo C₁₋₁₂, -(alquileno C₁₋₁₂)-(carbociclilo C₃₋₁₂), -(alquileno C₁₋₁₂)-(heterociclilo C₂₋₂₀), -(alquenileno C₂₋₈)-(carbociclilo C₃₋₁₂), -(alquenileno C₂₋₈)-(heterociclilo C₂₋₂₀), arilo C₆₋₂₀, -(arileno C₆₋₂₀)-(heterociclilo C₂₋₂₀), -(arileno C₆₋₂₀)- (alquileno C₁₋₁₂)-(heterociclilo C₂₋₂₀), carbociclilo C₃₋₁₂, heterociclilo C₂₋₂₀ y heteroarilo C₁₋₂₀; dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH-CH₂NH₂, -CH₂CH(CH₃)NH₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -C(CH₃)₂OH, -CH(OH)-CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₂CH₂OH, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -CN, -CF₃, -CO₂H, -COCH₃, -CO₂CH₃, -CO₂C(CH₃)₃, -COCH(OH)CH₃, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -C(CH₃)₂CONH₂, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -N(CH₃)-COCH₃, -NHS(O)₂CH₃, -N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂, -N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -S(O)₂N(CH₃)₂, -SCH₃, -CH₂OCH₃, -S(O)₂CH₃, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, azetidinilo, azepanilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, (piperidin-4-il)etilo, piranilo, (piperidin-4-ilmetilo), morfolinometilo y morfolino; y R⁶ es con independencia H o -NH₂.