Patent AR-105716-A1 (AR)
Title: Métodos para tratar pacientes con cáncer con inhibidores de farnesiltransferasa, kit
IPC: C12Q1/68
Filed: 2016-08-16
Abstract: Se refiere al campo de la biología molecular y la biología del cáncer. Específicamente, a métodos para tratar a un sujeto con un inhibidor de farnesiltransferasa (FTI) que incluye determinar si el sujeto tiene probabilidad de responder al tratamiento con FTI en función del genotipado y la identificación de la expresión de determinados genes inmunitarios y el estado de mutación de RAS en el sujeto. Reivindicación 1: Un método para tratar un tumor sólido en un sujeto, que comprende (a) determinar la presencia o ausencia de una mutación de H-Ras en una muestra del sujeto y, posteriormente, (b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de farnesiltransferasa (FTI) al sujeto si se determina que la muestra tiene una mutación de H-Ras. Reivindicación 2: El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mutación de H-Ras comprende una sustitución de aminoácidos en un codón seleccionado de un grupo que consiste en G12, G13, Q61 y cualquier combinación de estos. Reivindicación 3: El método de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, que también comprende determinar la presencia o ausencia de una mutación de K-Ras o una mutación de N-Ras, en donde la muestra no tiene mutación de K-Ras o mutación de N-Ras. Reivindicación 4: El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la muestra tiene K-Ras de tipo silvestre y N-Ras de tipo silvestre. Reivindicación 7: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde determinar la presencia o ausencia de una mutación de Ras comprende analizar ácidos nucleicos obtenidos de dicha muestra. Reivindicación 8: El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la mutación de Ras se determina mediante secuenciación, reacción en cadena de polimerasa (PCR), micromatriz de ADN, espectrometría de masa (MS), ensayo de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), cromatografía de líquidos de alta resolución desnaturalizante (DHPLC) o ensayo de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP). Reivindicación 12: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el cáncer es un cáncer hematológico o un tumor sólido. Reivindicación 13: El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es HPV negativo. Reivindicación 17: El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el cáncer de cabeza y cuello es carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). Reivindicación 19: El método de acuerdo con las reivindicaciones 17 ó 18, en donde el HNSCC es HNSCC recidivante / resistente. Reivindicación 20: El método de acuerdo con la reivindicación 13 en donde el cáncer es un tumor de glándulas salivales. Reivindicación 24: El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es un cáncer hematológico seleccionado del grupo que consiste en neoplasia mieloproliferativa (MPN), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma de células natural killer (NK lymphoma), leucemia de células natural killer (leucemia NK), linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL), linfoma periférico de linfocitos T (PTCL) y leucemia mieloide crónica (CML). Reivindicación 28: Un método para tratar cáncer en un sujeto, que comprende (a) determinar la presencia o ausencia de una mutación de Ras en una muestra del sujeto, en donde la mutación de Ras comprende una mutación de K-Ras o una mutación de N-Ras, y posteriormente (b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de farnesiltransferasa (FTI) al sujeto si se determina que la muestra carece de la mutación de K-Ras o de la mutación de N-Ras. Reivindicación 43: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 40, en donde la muestra es una muestra de sangre, una muestra de suero o una muestra de médula ósea. Reivindicación 44: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 43, en donde determinar la presencia o ausencia de una mutación de Ras comprende analizar ácidos nucleicos obtenidos de dicha muestra. Reivindicación 50: El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el cáncer es MDS. Reivindicación 51: El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el MDS es MDS de bajo riesgo. Reivindicación 54: El método de acuerdo con la reivindicación 52, en donde el CMML es CMML mielodisplásico o CMML mieloproliferativo. Reivindicación 62: Un método para tratar cáncer en un sujeto, que comprende (a) tipificar KIR del sujeto, en donde el sujeto es un portador de KIR2DS2 o KIR2DS5, y (b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un FTI al sujeto. Reivindicación 68: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 62 a 67, en donde la tipificación de KIR comprende determinar la presencia de un gen KIR en una muestra del sujeto, en donde el gen KIR se selecciona de los grupos que consisten en KIR2DS2, KIR2DL2, KIR2DS5 y KIR2DL5. Reivindicación 69: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 62 a 67, en donde la tipificación de KIR y la tipificación de HLA se realizan mediante secuenciación, reacción en cadena de polimerasa (PCR), micromatriz de ADN, espectrometría de masa (MS), ensayo de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), ensayo de inmunotransferencia o ensayo de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA). Reivindicación 73: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, en donde la muestra es de células NK enriquecidas. Reivindicación 84: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 82, en donde la muestra es de PBMC. Reivindicación 85: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 82, en donde la muestra es de células NK enriquecidas. Reivindicación 86: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74 a 85, en donde el nivel de expresión de un biomarcador se mide determinando el nivel de proteína del biomarcador. Reivindicación 112: El método de acuerdo con la reivindicación 111 que también comprende tipificar HLA del sujeto, en donde el sujeto es un portador de HLA-C2. Reivindicación 113: El método de acuerdo con la reivindicación 112, en donde el sujeto es un portador de KIR2DS2 y HLA-C2. Reivindicación 114: El método de acuerdo con las reivindicaciones 112 ó 113, en donde el portador de HLA-C2 es HLA-C2 homocigótico. Reivindicación 115: Un método para seleccionar un paciente con cáncer para un tratamiento con FTI, que comprende (a) determinar el nivel de expresión de un biomarcador seleccionado del grupo que consiste en KIR2DS2, KIR2DL2, KIR2DS5, KIR2DL5 y GZMM en una muestra del sujeto, en donde (i) el nivel de expresión de KIR2DS2 en la muestra es mayor que un nivel de expresión de KIR2DS2 de referencia; (ii) el nivel de expresión de KIR2DL2 en la muestra es menor que un nivel de expresión de KIR2DL2 de referencia; (iii) el nivel de expresión de KIR2DS5 en la muestra es mayor que un nivel de expresión de KIR2DS5 de referencia; (iv) el nivel de expresión de KIR2DL5 en la muestra es menor que un nivel de expresión de KIR2DL5 de referencia; o (v) el nivel de expresión de GZMM en la muestra es mayor que un nivel de expresión de GZMM de referencia; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un FTI al sujeto. Reivindicación 120: Un método para inhibir la actividad de las células NK en un sujeto, que comprende (a) determinar niveles de expresión de KIR2DS2 y KIR2DL2, o KIR2DS5 y KIR2DL5 en una muestra del sujeto, en donde (i) la relación del nivel de expresión de KIR2DS2 con respecto al nivel de expresión de KIR2DL2 en la muestra del sujeto es mayor que la relación de referencia; o (ii) la relación del nivel de expresión de KIR2DS5 con respecto al nivel de expresión de KIR2DL5 en la muestra del sujeto es mayor que la relación de referencia; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un FTI al sujeto. Reivindicación 121: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 120, en donde el FTI se selecciona del grupo que consiste en tipifarnib, arglabin, alcohol perílico, lonafarnib (SCH-66336), L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409 y BMS-214662. Reivindicación 137: El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 135, que también comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente activo o un tratamiento de cuidados paliativos. Reivindicación 139: El método de acuerdo con la reivindicación 137, en donde el segundo agente activo es un anticuerpo anti-PD1 o un anticuerpo anti-PDL1.