Patent ES-2635560-T3 (ES)
Title: Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET
Inventor: COMBS ANDREW P
IPC: C07D498/06
Filed: 2014-07-07
Granted: 2017-10-04
Abstract: Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: ----___ representa un enlace sencillo o un doble enlace; L es CR9R9a, O, S, SO o SO2; X es N o NR5; Y es N, CR6, C(>=O) o C(>=S); siempre que X no sea NR5 cuando Y es N; Cy1 se selecciona de fenilo y un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dichos fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros de Cy1 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R11; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, ORa1, SRa1, C(>=O)Rb1, C(>=O)NRc1Rd1, C(>=O)ORa1, OC(>=O)Rb1, OC(>=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(>=O)Rb1, NRc1C(>=O)NRc1Rd1, NRc1C(>=O)ORa1, S(>=O)Rb1, S(>=O)NRc1Rd1, S(>=O)2Rb1, NRc1S(>=O)2Rb1 y S(>=O)2NRc1Rd1, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R1 y R2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa1, SRa1, C(>=O)Rb1, C(>=O)NRc1Rd1, C(>=O)ORa1, OC(>=O)Rb1, OC(>=O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(>=O)Rb1, NRc1C(>=O)NRc1Rd1, NRc1C(>=O)ORa1, S(>=O)Rb1, S(>=O)NRc1Rd1, S(>=O)2Rb1, NRc1S(>=O)2Rb1 y S(>=O)2NRc1Rd1; siempre que R1 y R2 sean distintos de Cl, Br, I, CN, y OH cuando L es O o S; como alternativa, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-7, en el que dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos seleccionados independientemente de R20; Cy3 se selecciona de fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 or 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Cy3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R13, en los que un átomo de nitrógeno formador de anillo de dicho grupo heteroarilo de 5-10 miembros o un átomo de nitrógeno formador de anillo de dicho grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente oxidado; R4 es H o alquilo C1-6; R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4- 7 miembros de R5 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R15; R6 se selecciona de H, halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(>=O)Rb6, C(>=O)NRc6Rd6, C(>=O)ORa6, OC(>=O)Rb6, OC(>=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(>=O)Rb6, NRc6C(>=O)NRc6Rd6, NRc6C(>=O)ORa6, S(>=O)Rb6, S(>=O)NRc6Rd6, S(>=O)2Rb6, NRc6S(>=O)2Rb6, S(>=O)2NRc6Rd6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R16; como alternativa, R6 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que dicho arilo C6- 10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos seleccionados independientemente de R20; R7 se selecciona de H, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, CONRcRd, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-6 miembros y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente de R17; R8 se selecciona de H, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb, y CONRcRd, en el que dicho alquilo C1-3, alquenilo C2-3 y alquinilo C2-3 de R8 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de R18; R9 y R9a se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd; R11 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd; R13 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa3, SRa3, C(>=O)Rb3, C(>=O)NRc3Rd3, C(>=O)ORa3, OC(>=O)Rb3, OC(>=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(>=O)Rb3, NRc3C(>=O)NRc3Rd3, NRc3C(>=O)ORa3, S(>=O)Rb3, S(>=O)NRc3Rd3, S(>=O)2Rb3, NRc3S(>=O)2Rb3 y S(>=O)2NRc3Rd3, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R13 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa3, SRa3, C(>=O)Rb3, C(>=O)NRc3Rd3, C(>=O)ORa3, OC(>=O)Rb3, OC(>=O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(>=O)Rb3, NRc3C(>=O)NRc3Rd3, NRc3C(>=O)ORa3, S(>=O)Rb3, S(>=O)NRc3Rd3, S(>=O)2Rb3, NRc3S(>=O)2Rb3 y S(>=O)2NRc3Rd3; R15 se selecciona independientemente en cada caso de H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, ORa5, SRa5, C(>=O)Rb5, C(>=O)NRc5Rd5, C(>=O)ORa5, OC(>=O)Rb5, OC(>=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(>=O)Rb5, NRc5C(>=O)NRc5Rd5, NRc5C(>=O)ORa5, S(>=O)Rb5, S(>=O)NRc5Rd5, S(>=O)2Rb5, NRc5S(>=O)2Rb5 y S(>=O)2NRc5Rd5, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R15 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa5, SRa5, C(>=O)Rb5, C(>=O)NRc5Rd5, C(>=O)ORa5, OC(>=O)Rb5, OC(>=O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(>=O)Rb5, NRc5C(>=O)NRc5Rd5, NRc5C(>=O)ORa5, S(>=O)Rb5, S(>=O)NRc5Rd5, S(>=O)2Rb5, NRc5S(>=O)2Rb5 y S(>=O)2NRc5Rd5; R16 se selecciona independientemente en cada caso de halo, CN, OH, ORa6, SRa6, C(>=O)Rb6, C(>=O)NRc6Rd6, C(>=O)ORa6, OC(>=O)Rb6, OC(>=O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(>=O)Rb6, NRc6C(>=O)NRc6Rd6, NRc6C(>=O)ORa6, S(>=O)Rb6, S(>=O)NRc6Rd6, S(>=O)2Rb6, NRc6S(>=O)2Rb6, S(>=O)2NRc6Rd6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros de R16 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, or 4 grupos seleccionados independientemente R20; R17 17 y R 18 son independientemente en cada caso seleccionados de halo, CN, ORa, NRcRd, SRb y CONRcRd; Ra, Rc, y Rd son en cada caso seleccionados independientemente de H y alquilo C1-6; Rb es en cada caso alquilo C1-6; Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forma Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, ORa4, SRa4, C(>=O)Rb4, C(>=O)NRc4Rd4, C(>=O)ORa4, OC(>=O)Rb4, OC(>=O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(>=O)Rb4, NRc4C(>=O)NRc4Rd4, NRc4C(>=O)ORa4, S(>=O)Rb4, S(>=O)NRc4Rd4, S(>=O)2Rb4, NRc4S(>=O)2Rb4 y S(>=O)2NRc4Rd4; Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 son en cada caso seleccionados independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 que forman Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Ra6, Rc6 y Rd6 son independientemente en cada caso seleccionados de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-10 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que forman Ra6, Rc6 y Rd6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; como alternativa, Rc6 y Rd6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden combinarse para formar un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono, nitrógeno, y 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, en el que dicho grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, or 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; Rb6 es independientemente en cada caso seleccionado de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de -6-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros que comprende carbono y 1, 2, or 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, grupo heteroarilo de 5-6 miembros y grupo heterocicloalquilo de 4-7. miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R20; y R20 es en cada caso seleccionado independientemente de H, halo, OH, CN, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo C1-4-C(>=O)-, alquilo C1-4-C(>=O)O-, alquilo C1-4-OC(>=O)-----, HOC(>=O)-, H2NC(>=O) -, alquilo C1-4-NHC(>=O)-, di(alquilo C1-4)NC(>=O)-, alquilo C1-4-C(>=O)NH-, alquilo C1-4-S(>=O)-, H2NS(>=O)-, alquilo C1-4-NHS(>=O)-, di(alquilo C1-4)NS(>=O)-, alquilo C1-4S(>=O)2-, alquilo C1-4-S(>=O)2NH-, H2NS(>=O)2-, alquilo C1-4-NHS(>=O)2- y di(alquilo C1-4)NS(>=O)2-.