Patent AR-091381-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la neprilisina
Inventor: Adam d hughes
IPC: C07D405/12
Filed: 2013-06-07
Abstract: Los compuestos que se describen en la presente son prodrogas de compuestos que presentan actividad de inhibición sobre la neprilisina. Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como los que se han descripto. Métodos para usar estos compuestos. Procesos e intermediarios para elaborarlos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1) donde: (i) Rᵃ es H; Rᵇ es Cl: X es un resto de formula (2); y R² es H, R⁴ es -OH, y R⁷ se selecciona entre -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂₋₃OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, CHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -CHRᶜOC(O)O-alquilo C₂₋₄, -CHRᶜOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C₂₋₄-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, bencilo, y un resto de la formula (3); o R² es H, R⁴ se selecciona entre -O-bencilo, -OCHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -OCH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, y -OCH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₄, y R⁷ se selecciona entre H y -CH₂OC(O)CH₃; o R² se selecciona entre -C(O)-alquilo C₁₋₆, C₍O₎CHRᵈ-NH₂, C(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y P(O)(ORᵉ)₂, R⁴ es -OH, y R⁷ es H; o (ii) Rᵃ es H; Rᵇ es Cl; X es el resto de formula (4); y R² es H, R³ es -OH y R⁷ se selecciona entre -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂₋₃OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, CHRᶜOC(O)-alquilo C₁₋₄, -CHRᶜOC(O)O-alquilo C₂₋₄, -CHRᶜOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C₂₋₄-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, CH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, bencilo, y el compuesto de fórmula (3); o R³ se selecciona entre -OC(O)CH₂CH₃, -OC(O)CH₂CH(CH₃)₂, -OC(O)-fenilo, OCH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, y OCH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y R⁷ es H; o R² se selecciona entre -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)CHRᵈ-NH₂, -C(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -P(O)(ORᵉ)₂, R³ es -OH, y R⁷ es H; o (iii) Rᵃ es H; Rᵇ es Cl; X es el resto de formula (5); o R² es H, R³ es -OH y R⁷ se selecciona entre -CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂₋₃OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -CHRᶜOC(O)O-alquilo C₂₋₄, -CHRᶜOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C₂₋₄-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₄, bencilo, y un resto de formula (3); o R² es H, R³ se selecciona entre -OC(O)CH₂CH₃, -OC(O)CH₂CH(CH₃)₂, -OC(O)-fenilo, OCH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, y OCH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y R⁷ es H; o R² se selecciona entre -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)CHRᵈ-NH₂, -C(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -P(O)(ORᵉ)₂, R³ es -OH, y R⁷ es H; o (iv) Rᵃ es F; Rᵇ es Cl; X es un resto de formula (6); y R² es H y R⁷ se selecciona entre H, -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂₋₃OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, CHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -CHRᶜOC(O)O-alquilo C₂₋₄, -CHRCOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C₂₋₄-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, bencilo, y el resto de formula (3); o R² se selecciona entre -C(O)-alquilo C₁₋₆, C₍O₎CHRᵈ-NH₂, C(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -P(O)(ORᵉ)₂, y R⁷ es H; o (v) Rᵃ es H; Rᵇ es Cl; X es el resto de formula (7); y es H y R⁷ se selecciona entre H, -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂₋₃OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, CHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -CHRᶜOC(O)O-alquilo C₂₋₄, CHRᶜOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C₂₋₄-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, CH₂OC(O)CHRCINHC(O)O-alquilo C₁₋₆, bencilo, y el resto de fórmula (3); o R² se selecciona entre -C(O)-alquilo C₁₋₆, C₍O₎CHRᵈ-NH₂, C(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -P(O)(ORᵉ)₂, y R⁷ es H; o (vi) Rᵃ es H; Rᵇ es Cl; X es el compuesto de formula (8); y R² es H y R⁷ se selecciona entre H, -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂₋₃OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, CHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -CHRᶜOC(O)O-alquilo C₂₋₄, -CHRCOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C₂₋₄-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, CH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, bencilo, y el resto de fórmula (3); o R² se selecciona entre -C(O)-alquilo C₁₋₆, C₍O₎CHRᵈ-NH₂, C(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -P(O)(ORᵉ)₂, y R⁷ es H; o (vii) Rᵃ es H; Rᵇ es Cl; X es el resto de fórmula (9); R es H o -CH₃ y R² es H y R⁷ se selecciona entre -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂₋₃OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, CHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -CHROOC(O)O-alquilo C₂₋₄, CHRCOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C₂₋₄-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, bencilo, y el resto de fórmula (3); o R² se selecciona entre -C(O)-alquilo C₁₋₆, C₍O₎CHRᵈ-NH₂, C(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -P(O)(ORᵉ)₂, y R⁷ es H; o viii) Rᵃ es F; Rᵇ es Cl; X es el resto de fórmula (10) u (11); y R² es H, R⁴ es -OH, y R⁷ se selecciona entre -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)₂CF₃, -CH₂CF₂CH₃, -CH₂CF₂CF₃, -C(CH₃)(CF₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CF₃, -CH(CH₃)CF₂CF₃, -(CH₂)₂₋₃OH, -CH₂CH(NH₂)COOCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, CHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -CHRᶜOC(O)O-alquilo C₂₋₄, CHRᶜOC(O)O-ciclohexilo, -alquilen C₂₋₄-N(CH₃)₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NH₂, -CH₂OC(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, bencilo, y el resto de fórmula (3); o R² es H, R⁴ se selecciona entre -O-bencilo, OCHRᶜOC(O)alquilo C₁₋₄, -OCH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]NH₂, -OCH₂OC(O)CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)OCH₃ y el compuesto de fórmula (12), y R⁷ es H; o R² se selecciona entre -C(O)-alquilo C₁₋₆, C₍O₎CHRᵈ-NH₂, -C(O)CHRᵈ-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -P(O)(ORᵉ)₂, R⁴ es -OH, y R⁷ es H; o (ix) Rᵃ es H; Rᵇ es Cl; X es el resto de fórmula (13); y R² es H y R⁷ se selecciona entre -CH₂CH₃, -CH₂CF₃, -(CH₂)