Patent AR-124817-A1 (AR)
Title: Compuestos tricíclicos y usos de los mismos
Inventor: DAI GUANGXIU
IPC: C07D487/04
Filed: 2022-02-04
Abstract: La presente invención se relaciona con compuestos tricíclicos de la fórmula (1), composiciones farmacéuticas que los comprenden, métodos para preparar los mismos, y usos de los mismos, en donde cada variable es como se define en la descripción.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato, una mezcla racémica, un enantiómero, un diastereómero o un tautómero del mismo, en donde el anillo A es un anillo benceno o un anillo piridina; Z es CH₂, O, S o NH; R¹ está elegido de C₂₋₆ alquinilo, -NR³R⁴, -SR⁵ y -SR⁶, en donde el C₂₋₆ alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente elegidos de: halógeno, -CN, -OH, -NH₂, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilo de 4 - 8 miembros, -O(C₁₋₆ alquilo), -O(C₁₋₆ haloalquilo), -O(C₃₋₈ cicloalquilo), -O(heterociclilo de 4 - 8 miembros), -S(C₁₋₆ alquilo), -S(C₃₋₈ cicloalquilo), -S(heterociclilo de 4 - 8 miembros), -NH(C₁₋₆ alquilo), -N(C₁₋₆ alquilo)₂, -NH-CN, -NHCONH₂, -NHCO(C₁₋₆ alquilo), -CONRᵃRᵇ, -COORᶜ y -CORᵈ, en donde Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ y Rᵈ están cada uno independientemente elegidos de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-OH, -(C₁₋₆ alquil)-CN, C₃₋₈ cicloalquilo y heterociclilo de 4 - 8 miembros; R³ está independientemente elegido de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, -(C₁₋₆ alquil)-OH, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo) y -(C₁₋₆ alquil)-CN; R⁴ y R⁵ están cada uno independientemente elegidos de C₃₋₈ cicloalquilo, fenilo, heterociclilo de 4 - 8 miembros y heteroarilo de 5 - 12 miembros; R⁶ está elegido de -CO(C₁₋₆ alquilo), -CO(C₃₋₈ cicloalquilo), -CO(heterociclilo de 4 - 8 miembros), -CONH₂, -CONH(C₁₋₆ alquilo), -CONH(C₃₋₈ cicloalquilo), -CONH(heterociclilo de 4 - 8 miembros), -CON(C₁₋₆ alquilo)₂, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-OH, -(C₁₋₆ alquil)-NH(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-N(C₁₋₆ alquilo)₂ y -(C₁₋₆ alquil)-NHCO(C₁₋₆ alquilo), en donde el C₁₋₆ alquilo de R⁶ está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente elegidos de: halógeno, -CN, -OH y -O(C₁₋₆ alquilo); y los anteriormente mencionados C₃₋₈ cicloalquilo, fenilo, heterociclilo de 4 - 8 miembros y heteroarilo de 5 - 12 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente elegidos de: halógeno, -CN, -CONH₂, -OH, oxo, -NH₂, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, -(C₁₋₆ alquil)-OH, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-CN, -O(C₁₋₆ alquilo), -O(C₁₋₆ haloalquilo), -S(C₁₋₆ alquilo), -NH(C₁₋₆ alquilo) y -N(C₁₋₆ alquilo)₂; R¹ está independientemente elegido de halógeno, -CN, -CONH₂, -OH, -NH₂, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilo de 4 - 8 miembros, -(C₁₋₆ alquil)-OH, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-CN, -O(C₁₋₆ alquilo), -O(C₁₋₆ haloalquilo), -O(C₃₋₈ cicloalquilo), -O(heterociclilo de 4 - 8 miembros), -S(C₁₋₆ alquilo), -NH(C₁₋₆ alquilo) y -N(C₁₋₆ alquilo)₂, en donde el C₃₋₈ cicloalquilo y heterociclilo de 4 - 8 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; n es 0, 1, 2 ó 3; R² está elegido de -NH₂, -NH(C₁₋₆ alquilo), -N(C₁₋₆ alquilo)₂, oxo y -OH; Cy¹ es heterociclilo de 5 - 12 miembros o heteroarilo de 5 - 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente elegidos de: halógeno, -CN, -CONH₂, -OH, oxo, -NH₂, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₈ cicloalquilo, heterociclilo de 4 - 8 miembros, -(C₁₋₆ alquil)-OH, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-CN, -O(C₁₋₆ alquilo), -O(C₁₋₆ haloalquilo), -O(C₃₋₈ cicloalquilo), -O(heterociclilo de 4 - 8 miembros), -S(C₁₋₆ alquilo), -NH(C₁₋₆ alquilo), -N(C₁₋₆ alquilo)₂, -NHCO(C₁₋₆ alquilo), -CONH(C₁₋₆ alquilo) y -CON(C₁₋₆ alquilo)₂, en donde el C₃₋₈ cicloalquilo y heterociclilo de 4 - 8 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; Cy² es fenilo o heteroarilo de 5 - 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente elegidos de: halógeno, -CN, -CONH₂, -OH, oxo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, -(C₁₋₆ alquil)-OH, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-CN, -O(C₁₋₆ alquilo), -O(C₁₋₆ haloalquilo), -O(C₃₋₈ cicloalquilo), -O(heterociclilo de 4 - 8 miembros), -S(C₁₋₆ alquilo), -NR⁷R⁸, -NHCO(C₁₋₆ alquilo), -CONH(C₁₋₆ alquilo) y -CON(C₁₋₆ alquilo)₂, en donde R⁷ y R⁸ están cada uno independientemente elegidos de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, -(C₁₋₆ alquil)-OH, -(C₁₋₆ alquil)-O-(C₁₋₆ alquilo), -(C₁₋₆ alquil)-CN, C₃₋₈ cicloalquilo, fenilo, heterociclilo de 3 - 8 miembros y heteroarilo de 5 - 6 miembros; y L está ausente, o L es S, O, NH, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo o C₂₋₆ alquinilo. Reivindicación 21: Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 20, y que comprende opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 22: Un método para inhibir in vivo o in vitro la actividad de SHP2, que comprende poner en contacto SHP2 con una cantidad eficaz del compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 20. Reivindicación 24: Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto y/o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 20, en donde la enfermedad es una enfermedad mediada por SHP2 o al menos en parte por SHP2, y la enfermedad es preferiblemente cáncer, síndrome de Noonan y síndrome de Leopard, en donde el cáncer es preferiblemente un tumor sólido o displasia hematológica, incluyendo leucemia, linfoma y mieloma; y el cáncer está más preferiblemente elegido de cáncer de mama, melanoma, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello (tal como carcinoma de células escamosas de la cabeza y cuello), cáncer de hígado, cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer de endometrio, carcinoma de tiroides, sarcoma, carcinoma suprarrenal, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena aguda juvenil, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica aguda de células B (B-ALL), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células B grandes (LBCL), Linfoma de células B, Linfoma de células T, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma no Hodgkin, Linfoma de Hodgkin, síndrome mielodisplásico, y mieloma (tal como mieloma múltiple).