Patent AR-061647-A1 (AR)
Title: Inhibidores de cxcr2 y sus composiciones farmaceuticas
Filed: 2007-06-26
Abstract: Debido a sus propiedades como inhibidores de receptores de quimioquinas, especialmente como inhibidores de CXCR2, los compuestos de la formula 1 y las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos son adecuados para la prevencion y tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en la que X es -CR3=CR4-, -CR5=N-, -N=CR6-, -NR7- o -S-; R3, R4, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrogeno, F, CI, Br, I, alquilo C1- 6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilo C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilalquilo C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, alcoxi C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalcoxi C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilalcoxi C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, -S-alquilo C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, OH, CN, NO2, NR27R28, C(O)R29, C(O)NR30R31, S(O)oR32, S(O)pNR33R34, arilo, heteroarilo, arilalquilo con alquilo C1-4 o heteroarilalquilo C1-4; R27 es hidrogeno o alquilo C1-4; R28 es hidrogeno, alquilo C1-4, arilo, C(O)H, C(O)alquilo C1-4 o C(O)arilo; R29 es hidrogeno, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o arilo; R30, R31, R33 y R34 son, independientemente entre sí, hidrogeno, alquilo C1-4 o arilo; R32 es OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o arilo; o y p son, independientemente entre sí, 1 o 2; R7 es hidrogeno, alquilo C1-4 o C(O)R35; R35 es hidrogeno, alquilo C1-4 o arilo; Y1, Y2, Y3 e Y4 son, independientemente entre sí, -CR8- o nitrogeno, con la condicion de que al menos dos de Y1, Y2, Y3 e Y4 se definan como -CR8-; R8 es hidrogeno, F, CI, Br, I, alquilo C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilo C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilalquilo C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, alcoxi C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalcoxi C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilalcoxi C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, -S-alquilo C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, OH, CN, NO2, NR36R37, C(O)R38, C(O)NR39R40, S(O)qR41, S(O)rNR42R43, arilo, heteroarilo, arilalquilo con alquilo C1-4 o heteroarilalquilo con alquilo C1-4; R36 es hidrogeno o alquilo C1-4; R37 es hidrogeno, alquilo C1-4, arilo, C(O)H, C(O)alquilo C1-4 o C(O)arilo; R38 es hidrogeno, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o arilo; R39, R40, R42 y R43 son, independientemente entre sí, hidrogeno, alquilo C1-4 o arilo; R41 es OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o arilo; q y r son, independientemente entre sí, 1 o 2; Z es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-; A es cicloalquilo C3-8, heterociclilo que tiene 5, 6, 7 u 8 átomos, fenilo o heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos; donde dicho cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo puede estar condensado con un radical cicloalquilo C3-8, un radical heterociclilo que tiene 5, 6, 7 u 8 átomos, un radical fenilo o un radical heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos, y donde dicho cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo y el radical cicloalquilo, radical heterociclilo, radical fenilo o radical heteroarilo opcionalmente condensados está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, CI, Br, I, OH, CN, NO2, SF5, alquilo C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilo C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilalquilo C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, alcoxi C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalcoxi C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilalcoxi C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor o -S-alquilo C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor; B es un enlazador lineal que consiste en 3, 4 o 5 átomos de carbono, donde 1 o 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados por un miembro de un grupo que contiene heteroátomos que consiste en O, NR19 o S(O)y y dicho enlazador puede contener 0, 1 o 2 dobles o triples enlaces entre átomos de carbono dentro del enlazador, con las condiciones de que 2 de dichos grupos que contienen heteroátomos se separen al menos con 2 átomos de carbono, de que los grupos que contienen heteroátomos no sean adyacentes a un doble o triple enlace dentro del enlazador o a un doble enlace no aromático que puede ser parte de A, de que los dobles o triples enlaces no estén acumulados, y de que, si A está conectado al enlazador mediante un átomo de nitrogeno que forma parte de A, el átomo del enlazador que está conectado a A sea un átomo de carbono; y donde los átomos de carbono saturados del enlazador, que no son adyacentes a los grupos que contienen heteroátomos, que no son adyacentes a dobles o triples enlaces dentro del enlazador o que no son adyacentes a un heteroátomo, que puede ser parte de A, pueden estar sustituidos, independientemente entre sí, con hidrogeno, F, OH, alquilo C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilo C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilalquilo C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, alcoxi C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor; cicloalcoxi C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor o cicloalquilalcoxi C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor; y donde los átomos de carbono saturados del enlazador, que son adyacentes a los grupos que contienen heteroátomos, que son adyacentes a los dobles o triples enlaces del enlazador, o que son adyacentes a un heteroátomo, que puede ser parte de A, o átomos de carbono que forman parte de un doble enlace, pueden estar sustituidos, independientemente entre sí, con hidrogeno, F, alquilo C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilo C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor o cicloalquilalquilo C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor; R19 es hidrogeno, alquilo C1-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilo C3-6, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor, cicloalquilalquilo C4-8, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de hidrogeno estar sustituidos con átomos de fluor; C(O)R44 o C(O)NR45R46; R44, R45 y R46 son, independientemente entre sí, hidrogeno, alquilo C1-4, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor o cicloalquilo C3-4, donde 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de hidrogeno pueden estar sustituidos con átomos de fluor; y es 0, 1 o 2; R1 es alquilo C1-6; que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, CI, Br, I y -Om-(CH2)n- R26; m es 0 o 1; n es 0, 1, 2 o 3; R26 es hidrogeno, fenilo, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos, cicloalquilo C3-6 o heterociclilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos, donde el fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 radicales seleccionados entre F, CI, Br o I; y R2 es alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos; donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en F, CI, Br, I y -Om-(CH2)n-R26; m es 0 o 1; n es 0, 1, 2 o 3; R26 es hidrogeno, fenilo, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos, cicloalquilo C3-6 o heterociclilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos, donde el fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 radicales seleccionados entre F, CI, Br o I; y donde el fenilo, heteroarilo que tiene 5 o 6 átomos, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 radicales seleccionad