Patent AR-052177-A1 (AR)
Title: Medicamentos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
Inventor: PARK JOHN EDWARD
Filed: 2005-12-22
Abstract: La presente se refiere al uso de indolinonas de formula general (1) sustituidas en la posicion 6, en donde: X significa un átomo de oxígeno o azufre; R1 significa un átomo de hidrogeno o grupo profármaco; R2 significa grupo carboxi, grupo alcoxiC1-6- carbonilo de cadena lineal o ramificado, grupo cicloalcoxiC4-7-carbonilo o grupo ariloxicarbonilo; grupo alcoxiC1-6-carbonilo de cadena lineal o ramificado, que está sustituido en el extremo en el resto alquilo con grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxiC13-carbonilo, aminocarbonilo, alquilC1-3-aminocarbonilo o di-(alquilC1-3)-aminocarbonilo; grupo alcoxiC2-6-carbonilo de cadena lineal o ramificado, que está sustituido en el extremo en el resto alquilo con un átomo de cloro o grupo hidroxi, alcoxi C1-3, amino, alquilC1-3-amino o di-(alquilC1-3)-amino; grupo aminocarbonilo o metilaminocarbonilo, grupo etilaminocarbonilo opcionalmente sustituido en la posicion 2 del grupo con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3 o grupo di-(alquilC1- 2)-aminocarbonilo; R3 significa un átomo de hidrogeno, grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo o heteroarilo; grupo fenilo o naftilo, grupo fenilo o naftilo mono- o di-sustituido con un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, mientras que en el caso de disustitucion los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y en donde los grupos fenilo y naftilo no sustituidos, así como mono- y di-sustituidos antes mencionados pueden estar adicionalmente sustituidos con grupo hidroxi, hidroxi-alquiloC1-3 o alcoxiC1-3-alquilo-C1-3, con grupo ciano, carboxi, carboxi-alquiloC1-3, alcoxiC1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquilC1-3-amino-carbonilo o di-alquilC1-3)- aminocarbonilo; con grupo nitro; con grupo amino, alquilC1-3-amino, di-(alquilC1-3)-amino o amino-alquiloC1-3; con grupo alquilC1-3-carbonilamino, N-(alquilC1-3)-alquil-C1-3-carbonilamino, alquilC1-3-carbonilamino-alquiloC1-3, N-(alquilC1-3)- alquilC1-3-carbonilamino-alquiloC1-3, alquilC1-3-sulfonilamino, alquilC1-3-sulfonilamino-alquiloC1-3, N-(alquilC1-3)-alquilC1-3-sulfonilamino-alquiloC1-3 o aril-alquiloC1-3- sulfonilamino; con grupo cicloalquilamino, cicloalquilenimino, cicloalquileniminocarbonilo, cicloalquilenimino-alquiloC1-3, cicloalquileniminocarbonilo-alquiloC1-3 o cicloalquileniminosulfonil-alquiloC1-3 con 4 a 7 miembros del anillo en cada caso, mientras que en cada caso el grupo metileno en la posicion 4 de grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -NalquiloC1-3; o con un grupo heteroarilo o heteroaril-alquiloC1-3; R4 significa grupo cicloalquilo C3-7; mientras que el grupo metileno en la posicion 4 de un grupo cicloalquilo de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con grupo amino, alquilC1-3-amino o di-(alquilC1-3)-amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -NalquiloC1-3; o grupo fenilo sustituido con el grupo R6, que puede estar adicionalmente mono- o di-sustituido con átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C1-5, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxiC1-3-carbonilo, amino, acetilamino, alquilC1-3- sulfonilamino, aminocarbonilo, alquilC1-3-aminocarbonilo, di-(alquilC1-3)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilC1-3-aminosulfonilo, di-(alquilC1-3)- aminosulfonilo, nitro o ciano, en donde los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes y en donde: R6 significa un átomo de hidrogeno, fluoro, cloro, bromo o yodo; grupo ciano, nitro, amino, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, fenilo, tetrazolilo o heteroarilo; el grupo de formula (2), en donde los átomos de hidrogeno unidos a un átomo de nitrogeno pueden estar reemplazados, en cada caso independientemente uno de otro, con grupo alquilo C1-3; grupo alcoxi C1-3, grupo alcoxiC1-3-alcoxiC1-3, fenil-alcoxi-C1-3, amino-alcoxiC2-3, alquilC1-3-amino-alcoxiC2-3, di-(alquilC1-3)- amino-alcoxiC2-3, fenil-alquilC1-3-amino-alcoxiC2-3, N-(alquilC1-3)-fenil- alquilC1-3-amino-alcoxiC2-3, cicloalquilenC5-7-imino-alcoxiC2-3 o alquilC1-3-mercapto; un grupo carboxi, alcoxiC1-4-carbonilo, aminocarbonilo, alquilC1-3aminocarbonlo, N- (alquilC1-5)-alquilC1-3-aminocarbonilo, fenil-alquilC1-3-aminocarbonilo, N-(alquilC1-3)- fenil-alquilC1-3-aminocarbonilo, piperazinocarbonilo o N-(alquilC1-3)-piperazinocarbonilo; grupo alquilC1-3-aminocarbonilo o N-(alquilC1-5)-alquilC1-3- aminocarbonilo, en donde un resto alquilo está sustituido con grupo carboxi o alcoxiC1-3-carbonilo, o en la posicion 2 o 3 está sustituido con grupo di-(alquilC1-3)-amino, piperazino, N-(alquilC1-3)-piperazino o un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros; grupo cicloalquilC3-7-carbonilo; en donde el grupo metileno en la posicion 4 del resto cicloalquilo de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con grupo amino, alquilC1-3-amino o di-(alquilC1-3)-amino, o puede estar reemplazado por un grupo - NH o - NalquiloC1-3; grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en donde grupo metileno enlazado al grupo imino puede estar reemplazado por grupo carbonilo o sulfonilo; o el resto cicloalquileno puede estar condensado a un anillo fenilo, o uno o los dos átomos de hidrogeno puede estar cada uno reemplazado por un grupo alquilo C1-3; y/o en cada caso el grupo metileno en la posicion 4 de grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con grupo carboxi, alcoxiC1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquilC1-3- aminocarbonilo, di-(alquilC1-3)-aminocarbonilo, fenil-alquilC1-3-amino o N-(alquilC1-3)-fenil-alquilC1-3-amino; o puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -NalquiloC1- 3, -Nfenilo, -NalquilC1-3-carbonilo o - Nbenzoilo; grupo alquilo C1-4 sustituido con el grupo R7, en donde R7 significa grupo cicloalquilo C3-7; mientras que el grupo metileno en la posicion 4 de grupo cicloalquilo de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con grupo amino, alquilC1-3-amino o di-(alquilC1-3)- amino, o puede estar reemplazado por grupo -NH o -NalquiloC1-3; o en grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, grupo -(CH2)2 puede estar reemplazado por grupo -CO-NH, grupo -(CH2)3 puede estar reemplazado por grupo -NH-CO-NH o -CO-NH-CO, o grupo -(CH2)4 puede estar reemplazado por grupo -NH-CO-NH-CO, mientras que en cada caso un átomo de hidrogeno unido a un átomo de nitrogeno puede estar reemplazado por grupo alquilo C1-3; grupo arilo o heteroarilo; grupo hidroxi o alcoxi C1-3; grupo amino, alquilC1-7-amino, di-(alquilC1-7)-amino, fenilamino, N-fenil-alquilC1-3-amino, fenil-alquilC1-3-amino, N-(alquilC1-3)-fenil-alquilC1-3-amino o di-(fenil- alquilC1-3)-amino; grupo omega- hidroxiC2-3-amino, N-(alquilC1-3)-omega-hidroxi-alquilC2-3-amino, di-(omega-hidroxi-alquilC2-3)- amino, di-(omega-(alcoxiC1-3)-alquilC2-3)-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquilC1-3amino; grupo alquilC1-3-carbonilamino-alquilC2-3-amino o alquilC1-3- carbonilamino-alquilC2-3-N-(alquilC1-3)-amino; grupo alquilC1-3-sulfonilamino, N-(alquilC1-3)-alquilC1-3-sulfonilamino, alquilC1-3-sulfonilamino-alquilC2-3-amino o grupo alquilC1-3-sulfonilamino-alquilC2-3-N-(alquilC1-3)-amino; grupo hidroxicarbonil- alquilC1-3-amino o N-(alquilC1-3)-hidroxicarbonil-alquilC1-3-amino; grupo guanidino, en donde uno de o los dos átomos de hidrogeno puede estar cada uno reemplazado por grupo alquilo C1-3; grupo de formula: -N(R8)-CO-(CH2)n-R9, en la que: R8 significa un átomo de hidrogeno o grupo alquilo C1-3; n significa uno de los numero 0, 1, 2 o 3 y R9 significa un grupo amino, alquilC1-4-amino, di-(alquilC1-4)-amino, fenilamino, N-(alquilC1-4)-fenilamino, bencilamino, N-(alquilC1-4)-bencilamino o alcoxi C1-4, grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, mientras que en cada caso el grupo metileno en la posicion 4 de grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -NalquiloC1-3, -Nfenilo, - NalquilC1-3-carbonilo o -Nbenzoilo o, si n significa uno de los numeros 1, 2 o 3, también puede significar un átomo de hidrogeno; grupo de formula: -N(R10)-(CH2)m-C(O)o-R11, en la que: R10 significa un átomo de hidrogeno, grupo alquilo C1-3, grupo alquilC1-3-carbonilo, arilcarbonilo, fenil-alquilC1-3-carbonilo, alquilC1-3-sulfonilo, arilsulfonilo o fenil-alquilC1-3-sulfonilo; m significa uno de los numeros 1, 2, 3 o 4; o significa el numero 1 o, si m significa uno de los numeros 2, 3 o 4, o puede también significar el numero 0; y R11 significa grupo amino, alquilC1-4-amino, di-(alquilC1-4)-amino, fenilamino, N-(alquilC1-4)-fenilamino, bencilamino, N-(alquilC1-4)-bencilamino, alcoxi C1-4 o alcoxiC1-3-alcoxi-C1-3, grupo di-(alquilC1-4)-amino-alquilC1-3-amino, opcionalmente sustituido en la posicion 1 con grupo alquilo C1-3 o grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en donde el resto cicloalquileno puede estar condensado a un anillo de fenilo, o en cada caso el grupo metileno en la posicion 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -NalquiloC1-3, -Nfenilo, -NalquilC1-3- carbonilo o -Nbenzoilo; grupo cicloalquiloC4-7-amino cicloalquilC4-7-alquil-C1-3-amino o cicloalquenilC4-7-amino, en donde la posicion 1 del anillo no está implicada en el doble enlace y en donde los grupos antes mencionados puede estar, cada uno adicionalmente, sustituido en el átomo de nitrogeno del amino con un grupo cicloalquilo C5-7, alquenilo C2-4 o alquilo C1-4; grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en donde: el resto cicloalquileno puede estar condensado a grupo fenilo o a grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, opcionalmente sustituido con un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, con grupo nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o amino; y/o uno o los dos átomos de hidrogeno puede estar cada uno reemplazado por grupo alquilo C1-3, cicloalquilo C5-7- o fenilo; y/o el grupo metileno en la posicion 3 de grupo cicloalquilenimi