Patent AR-126269-A1 (AR)
Title: Degradadores smarca y uso de los mismos
Inventor: ZHANG YI
IPC: C07D495/12
Filed: 2022-06-28
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1-a), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: cada uno del Anillo V, Anillo W, y Anillo Y es independientemente un anillo fusionado seleccionado de arilo de 6 miembros, heteroarilo de 5 - 6 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un carbociclilo o heterociclilo de 4 - 9 miembros saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico, o puenteado bicíclico, con 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; Rʷ se selecciona de un compuesto de fórmula (2) o hidrógeno; el Anillo Z es fenilo, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada uno de Rˣ y Rʸ es independientemente hidrógeno, Rᶻ, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -N(R)₂, -Si(R)₃, -S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -S(O)R, -CF(R)₂, -CF₂R, -CF₃, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)NROR, -C(R)₂NRC(O)R, -C(R)₂NRC(O)N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -OP(O)(R)₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)N(R)₂, -OP(O)(N(R)₂)₂, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRS(O)₂R, -NP(O)R², -NRP(O)(OR)₂, -NRP(O)(OR)N(R)₂, -NRP(O)(N(R)₂)₂, o -NRS(O)₂R; o dos grupos Rˣ o dos grupos Rʸ se toman opcionalmente juntos para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido de 5 - 7 miembros parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada R es independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico de 4 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o: dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido de 3 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado o un anillo opcionalmente sustituido de 3 - 7 miembros saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo que tiene 0 - 3 heteroátomos, además del átomo al cual están unidos, independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada Rᶻ es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; Lˣ es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C₁₋₃ bivalente recta o ramificada, saturada o insaturada, en donde 1 - 2 unidades de metileno de la cadena están independiente y opcionalmente reemplazadas con -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)₂-, -CFR-, -CF₂-, -NR-, -S-, -S(O)₂- o -CR=CR-; y x es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, o 16; y es 0, 1, 2, 4, o 5; L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C₁₋₅₀ bivalente, saturada o parcialmente insaturada, recta o ramificada, en donde 0 - 6 unidades de metileno de L están independientemente reemplazadas por -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)₂-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)₂-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(N(R)₂)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -N(R)S(O)₂-, -S(O)₂N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-, o un resto del grupo de fórmulas (3); cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, un arilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros, un carbociclilenilo de 4 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, un espiro carbociclilenilo de 4 - 11 miembros saturado o parcialmente insaturado, un carbociclilenilo de 8 - 10 miembros bicíclico saturado o parcialmente insaturado, un heterociclilenilo de 4 - 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, un espiro heterociclilenilo de 4 - 11 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, un heterociclilenilo de 8 - 10 miembros bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, un heteroarilenilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un heteroarilenilo de 8 - 10 miembros bicíclico que tiene 1 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; X es -C(O)-, -C(O)NR-, -SO₂-, -SO₂NR-, o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 miembros; X¹ es un enlace covalente o grupo bivalente seleccionado de -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)₂-, -NR-, -S(O)-, o -SO₂-; X² es un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de alquileno C₁₋₆ saturado o insaturado, fenilenilo, un heteroarilenilo de 5 - 6 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un carbociclilenilo o heterociclilenilo de 4 - 11 miembros saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico, puenteado bicíclico, o espirocíclico, con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R¹ es Rᶻ, -C(R)₂Rᶻ, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(R)₂OR, -C(R)₂N(R)₂, -C(R)₂NRC(O)R, -C(R)₂NRC(O)N(R)₂, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, o -NRSO₂R; R² es hidrógeno, halógeno, -CN, o un resto del grupo de fórmulas (4); el Anillo A es un anillo seleccionado de fenilo, un heteroarilo de 5 - 6 miembros que contiene 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un carbociclilo o heterociclilo de 4 - 9 miembros saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico, puenteado bicíclico, o espirocíclico, con 1 - 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada uno de R³ es independientemente hidrógeno, Rᶻ, halógeno, -CN, -NO₂, -OR, -SR, -N(R)₂, -Si(R)₃, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)N(R)OR, -C(R)₂NRC(O)R, -C(R)₂NRC(O)N(R)₂, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -OP(O)(R)₂, -OP(O)(OR)₂, -OP(O)(OR)N(R)₂, -OP(O)(N(R)₂)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -N(R)SO₂R, -NP(O)(R)₂, -N(R)P(O)(OR)₂, -N(R)P(O)(OR)N(R)₂, -N(R)P(O)(N(R)₂)₂, o -N(R)SO₂R; o dos grupos R³ se toman opcionalmente juntos para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido de 5 - 7 miembros parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y n es 0, 1, 2, 4, o 5.  Reivindicación 18: Un método para tratar uno o más trastornos, enfermedades o afecciones mediados por SMARCA2, SMARCA4 o PB1 en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, o una composición farmacéutica de este. Reivindicación 19: El método de la reivindicación 18, en donde el uno o más trastorno, enfermedad o afección mediado por SMARCA2, mediado por SMARCA4 o mediado por PB1 se selecciona de un cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad viral, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio, un trastorno hereditario, una enfermedad relacionada con las hormonas, un trastorno metabólico, una afección asociada con el trasplante de órganos, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una afección asociada con la muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, enfermedad hepática, una afección inmunitaria patológica que implica la activación de células T, un trastorno cardiovascular, y un trastorno del SNC.