Patent AR-074814-A1 (AR)
Title: Pirimidinas sustituidas como antagonistas del receptor ccr2 y usos de las mismas en medicamentos.
Inventor: EBEL HEINER
Filed: 2009-12-18
Abstract: Antagonistas novedosos para el CCR2 (receptor 2 de quimioquina CC) y a su uso para proporcionar medicamentos para tratar afecciones y enfermedades, en especial enfermedades pulmonares tales como asma y EPOC. Reivindicación 1: Compuestos caracterizados por estar de acuerdo con la fórmula (1), en la que R1 es -L1-R7, en la que L1 es un enlazador seleccionado entre un enlace o un grupo seleccionado entre -alquileno C1-2 y -alquenileno C1-2 que comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre -O-, -C(O)- y -NH- en la cadena y que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, -NH2, -alquilo C1-3, O-alquilo C1-6 y -CN, en la que R7 es un anillo seleccionado entre -cicloalquilo C3-8, -heterociclilo C3-8, -arilo C5-10, y -heteroarilo C5-10, en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -CF3, -O-CF3, -CN y -halógeno, o en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -arilo C5-10, -heteroarilo C5-10, -cicloalquilo C3-8, -heterociclilo C3-8, -alquenilo C1-6 y -alquinilo C1-6, estando opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionadas entre -OH, -NH2, -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O, o en la que el anillo R7 está opcionalmente sustituido además bi-valentemente en dos átomos vecinos en el anillo, de tal forma que se forma un anillo anelado con uno o más grupos seleccionados entre -alquileno C1-6, -alquenileno C2-6 y -alquinileno C4-6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando el grupo bivalente opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -NH2, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-6, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno y =O; en la que R2 se selecciona entre -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4, -CH=CH2, -C:::CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H y -OCFH2; en la que R3 se selecciona entre -H, -metilo, -etilo, -propilo, -i-propilo, -ciclopropilo, -OCH3 y -CN; en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre un par de electrones, -H y un grupo seleccionado entre -alquilo C1-6, -NH2, -cicloalquilo C3-8, -heterociclilo C3-8, -arilo C5-10, -heteroarilo C5-10, y -C(O)-N(R8R8'), donde R8 y R8' se seleccionan independientemente entre -H y -alquilo C1-6, y en la que R4 y R5, si son distintos de un par de electrones o son -H, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre -halógeno, -OH, -CF3, -CN, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-8, -O-heterociclilo C3-8, -O-arilo C5-10, -O-heteroarilo C5-10, -alquileno C0-6-CN, -alquileno C0-4-alquilo C1-4, -alquileno C0-4-O-cicloalquilo C3-8, -alquileno C0-4-O-heterociclilo C3-8, -alquileno C0-4-O-arilo C6-10, -alquileno C0-4-O-heteroarilo C5-10, -alquileno C0-4-Q-alquil C0-4-N(R9R9'), -alquileno C0-4-N(R10)-Q-alquilo C1-4, -alquileno C0-4-N(R10)-Q-cicloalquilo C3-8, -alquileno C0-4-N(R10)-Q-heterociclilo C3-8, -alquileno C0-4-N(R10)-Q-arilo C5-10, -alquileno C0-4-N(R10)-Q-heteroarilo C5-10, -alquileno C0-4-Q-N(R11R11'), -alquileno C0-4-N(R12)-Q-N(R13R13'), -alquileno C0-4-R14, -alquileno C0-4-Q-alquilo C1-6, -alquileno C0-4-Q-cicloalquilo C3-8, -alquileno C0-4-Q-heterociclilo C3-8, -alquileno C0-4-Q-arilo C5-10, -alquileno C0-4-Q-heteroarilo C5-1o, -alquileno C0-4-O-Q-N(R15R15') y -alquileno C0-4-N(R16)-Q-O-(R17), en la que Q se selecciona entre -C(O)- y -SO2-, en la que R12 y R16 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-6 y -cicloalquilo C3-6, en la que R9, R9' R10, R11, R11', R13, R13', R15 y R15' se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-6 y -cicloalquilo C3-6, o en la que R9 y R9', R11 y R11', R13 y R13', R15 y R15' juntos forman un grupo -alquileno C2-6, en la que R14 y R17 se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo C1-6, -arilo C5-10, -heteroarilo C5-10, -cicloalquilo C3-8 y -heterociclilo C3-8, donde dicho -heterociclilo C3-8 comprende opcionalmente nitrógeno y/o -SO2- en el anillo, y en la que R14 y R17 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -halógeno, -alquilo C1-4, =O y -SO2-alquilo C1-4, o en la que R4 y/o R5 son independientemente un grupo de la estructura -L2-R18, en la que L2 se seleccione entre -NH- y -N(alquilo C1-4)-, en la que R18 se seleccione entre -arilo C5-10, -heteroarilo C5-10, -cicloalquilo C3-8 y -heterociclilo C3-8, en la que R18 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -O-alquilo C1-4, -alquilo C1-6, -NH-C(O)-alquilo C1-6, -N(alquil C1-4)-C(O)-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -NH-S(O)2-alquilo C1-6, -N(alquil C1-4)-S(O)2-alquilo C1-6 y -C(O)-O-alquilo C1-6, y en la que R4, R5 y R18 están opcionalmente sustituidos además con espirocicloalquilo C3-8 o espiro-heterociclilo C3-8 de tal forma que junto con R4, R5 y/o R18 se forma un espirociclo, donde dicho espiro-heterociclilo C3-8 comprende opcionalmente uno o más grupos seleccionados entre nitrógeno, -C(O)-, -SO2- y -N(SO2-alquilo C1-4)- en el anillo, o en la que R4, R5 y R18 están opcionalmente sustituidos además bivalentemente con uno o más grupos que forman anillos espirocíclicos o anelados seleccionados entre -alquileno C1-6, -alquenileno C2-6 y -alquinileno C4-6, donde uno o dos centros de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos en uno átomo del anillo o en dos átomos vecinos en el anillo seleccionados entre -OH, -NH2, -alquilo C1-3, O-alquilo C1-6, -CN, -CF3, -OCF3 y halógeno; en la que R6 se selecciona entre -H, -alquilo C1-4, -OH, -O-alquilo C1-4, -halógeno, -CN, -CF3 y -OCF3: en la que A se selecciona entre un enlace sencillo, =CH-, -CH2-, -O-, -S- y -NH-; en la que n es 1, 2 o 3; en la que Z es C o N, así como en forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos farmacológicamente aceptables.