Patent ES-2871140-T3 (ES)
Title: Derivados bicíclicos de piridina, pirazina y pirimidina como inhibidores de PI3K beta
Inventor: BERTHELOT DIDIER
IPC: C07D487/04
Filed: 2017-06-15
Granted: 2021-10-28
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I) un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde X1 representa CH o N; X2 representa CR1 o N; siempre que como máximo uno de X1 y X2 represente N; R1 representa hidrógeno, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -NH2, -CH2OH, **(Ver fórmula)** ; Y representa -CH2- o -NH-; R2 representa **(Ver fórmula)** R3 representa alquilo C1-4; -C(=O)-O-alquilo C1-4; -C(=O)-Het1; -CH(OH)-CH2-Rq; alquilo C1-4 sustituido en el mismo átomo de carbono con un -OH y con un Het1; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, -NH2, -O-(C=O)-alquilo C1-4, -(C=O)-O-alquilo C1-4, -NH-(C=O)-alquilo C1-4, -NH-(SO2)-alquilo C1-4, - N(CH3)-alquil C1-4-SO2-CH3, -NH-alquil C1-4-SO2-CH3, -N(CH3)-alquil C1-4-OH, -N(C=O-alquil C1-4)-alquil C1-4-OH, -(C=O)-NH-alquil C1-4-OH, -O-(C=O)-CH(NH2)-alquilo C1-4, -O-(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar, , -NH-alquil C1-4-OH, Het1, -O-C(=O)-alquil C1-4-Het1, -C(=O)-Het1, y -NH-C(=O)-Het1; Rq representa Het1, halo, -OH, -NH2, -O-(C=O)-alquilo C1-4, -NH-(C=O)-alquilo C1-4, -NH-(SO2)-alquilo C1-4, -N(CH3)-alquil C1-4-SO2-CH3, -NH-alquil C1-4-SO2-CH3, -N(CH3)-alquil C1-4-OH, -O-(C=O)-CH(NH2)-alquilo C1-4, -O-(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar, **(Ver fórmula)** o -NH-alquil C1-4-OH; Ar representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi; R4a representa hidrógeno, alquilo C1-4, Heta o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -NR5R6 y Heta; R4b representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o R4a y R4b se toman juntos para formar, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, una estructura de Fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5): (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) ; **(Ver fórmula)** X representa -NH-, -O-, -N(alquil C1-3)-, o -N(hidroxialquil C1-3)-; ambos sustituyentes R7 son los mismos y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, flúor y metilo; o ambos sustituyentes R7 se toman juntos para formar, junto con el átomo de carbono común al que están unidos, un ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; ambos sustituyentes R8 son los mismos y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; o ambos sustituyentes R8 se toman juntos para formar, junto con el átomo de carbono común al que están unidos, un ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un -OH; R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un -OH; Het1 representa un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; dicho heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -NH2, alquilo C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C1-4-S(=O)2-alquilo C1-6, hidroxilo, alquiloxi C1-4, flúor, ciano y alquilo C1-4 sustituido con un hidroxi; o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros se toman juntos para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos el Anillo A; Anillo A representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; dicho ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, con un sustituyente alquilo C1-4 y un sustituyente hidroxi, o con un sustituyente hidroxi; cada Heta representa independientemente un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N; dicho heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-6, hidroxi, -alquil C1-4-S(=O)2-alquilo C1-6, y alquilo C1-4 sustituido con un hidroxi; o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros se toman juntos para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos el Anillo B; el Anillo B representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N; dicho ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, con un alquilo C1-4 y un sustituyente hidroxi, o con un sustituyente hidroxi; p representa 1 o 2; o un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.