Patent AR-048834-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de piperidina o tropano; metodos para su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas (ccr5)
Inventor: FAULL ALAN
IPC: C07D401/14
Filed: 2005-04-22
Abstract: Compuestos de formula (1), composiciones que los contienen, procesos para prepararlos y su uso en terapia médica (por ejemplo modulando la actividad del receptor CCR5 en un animal de sangre caliente. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a formula (1). donde: A está ausente o es (CH2)2; L es CH o N; M es NR1, O, S, S(O) o S(O)2; R1 es H, C1-6 alquilo [opcionalmente sustituido con fenilo {que a su vez está opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, OCF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4alquilo)} o heteroarilo {que a su vez está opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)}], fenilo {opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, OCF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)}, heteroarilo {opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)}, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, C(O)R8, C(O)2(C1-6 alquilo) (como por ejemplo tert-butoxicarbonilo), C(O)2(fenil(C1-2 alquilo)) (como por ejemplo benciloxicarbonilo) o C(O)NHR11; R2 es fenilo (opcionalmente sustituido con halo, CN o C1-4 haloalquilo), tienilo o halotienilo; R3 es H o metilo; Rb es H o C1-3 alquilo; R4 es un heterociclo de 5 o 6 miembros con al menos un átomo de C, entre uno y cuatro átomos de C y, opcionalmente, un átomo de O o S, un C del anillo de dicho heterociclo R4 está opcionalmente sustituido con oxo, C1-6 alquilo [que está opcionalmente sustituido con halogeno, CN, OH, C1-4 alcoxi, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo), S(O)2(C1-4 alquilo) o heterociclilo {a su vez opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo [que está opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, OH, C1-4 alcoxi, OCF3, C(O)(C1-4 alcoxi), CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 alquilo), C(O)N(C1-4 alquil)2, NH2, NH(C1-4 alquilo) o N(C1-4 alquil)2], C(O)(C1-4 alquilo) [donde el alquilo está opcionalmente sustituido con C1-4 alcoxi o fluoro], bencilo [que está opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)], C(O)(C1-4 alcoxi), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 alquilo), C(O)N(C1-4 alquil)2 o S(O)2(C1-4 alquilo) [donde el alquilo está opcionalmente sustituido con fluoro]}], C2-6 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, CN, C(O)NH2, C(O)NH(fenil C1-2 alquilo), fenilo [que está opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquil)] o bencilo [que está opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)]; cuando es posible, un N del anillo de dicho heterociclo R4 está opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo [opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, OH, C1-4 alcoxi, OCF3, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquil)2, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo), S(O)2(C1-4 alquilo), C(O)(C1-4 alcoxi), CONH2, CONH(C1-4 alquilo), CON(C1-4 alquil)2, ciano, arilo {opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)}, heteroarilo {opcionalmente sustituido oxo, halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)}, heterociclilo {opcionalmente sustituido con C1-4 alquilo, arilo [opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)], SO2NH(C1-4 alquilo), SO2N(C1-4 alquil)2, CONH(C1-4 alquilo), CON(C1-4 alquil)2, CO(C1-4 alquilo), CO(arilo) [opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)], SO2(arilo) [opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)]}], C3-6 cicloalquilo, CO(C1-4 alquilo) [opcionalmente sustituido con halogeno], CO(arilo) [opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)], SO2(arilo) [opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)], SO2(C1-4 alquilo) [opcionalmente sustituido con fluor], COO(C1-6 alquilo), arilo [opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)], heteroarilo [opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)], CONH(C1-4 alquilo), CONH(arilo) [opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)], SO2NH(C1-4 alquilo) o SO2N(C1-4 alquil)2; con la condicion de que cuando un N del anillo de dicho heterociclo R4 está sustituido con un grupo alquilo, dicho alquilo no tiene un sustituyente oxo, halogeno, OH, C1-4 alcoxi, OCF3, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquil)2, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo) sobre el C unido al N del anillo de dicho heterociclo R4; el heterociclo de 5 o 6 miembros R4 está opcionalmente fusionado a un anillo ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina; los átomos de C del anillo de dicho anillo ciclohexano, piperidina, benceno, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina fusionado están opcionalmente sustituidos con halogeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo); y el N de dicho anillo piperidina fusionado está opcionalmente sustituido con C1-4 alquilo [que está opcionalmente sustituido con oxo, halogeno, OH, C1-4 alcoxi, OCF3, C(O)(C1-4 alcoxi), CN, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 alquilo), C(O)N(C1-4alquil)2, NH2, NH(C1-4 alquilo) o N(C1-4 alquil)2], C(O)(C1-4 alquilo) [donde el alquilo está opcionalmente sustituido con C1-4 alcoxi o halogeno], bencilo [que está opcionalmente sustituido con halogeno, C1-4 alquilo C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, ciano, nitro, S(C1-4 alquilo), S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)],C(O)(C1-4 alcoxi), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 alquilo), C(O)N(C1-4 alquil)2 o S(O)2(C1-4 alquilo) [donde el alquilo está opcionalmente sustituido con fluoro]; R5 es C1-6 alquilo [opcionalmente sustituido con halo (como por ejemplo fluoro), C1-4 alcoxi, fenilo {que a su vez está opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, OCF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)} o heteroarilo {que a su vez está opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)}], C3-7 cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halo o C1-6 alquilo), piranilo, fenilo {opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, OCF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)}, heteroarilo {opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)} o un anillo heterocíclico con N de 5 o 6 miembros {opcionalmente sustituido con S(O)2(C1-4 alquilo) o C(O)(C1-4 alquilo)}; R8 y R11 son, en forma independiente, H, C1- 6 alquilo [opcionalmente sustituido con halo (como por ejemplo fluoro), C1-4 alcoxi, fenilo {que a su vez está opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, OCF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)} o heteroarilo {que a su vez está opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)}], C3- 7 cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halo o C1-6 alquilo), piranilo, fenilo { opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, OCF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1- 4 alquilo)}, heteroarilo {opcionalmente sustituido con halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, ciano, nitro, CF3, (C1-4 alquil)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquilo) o S(O)2(C1-4 alquilo)} o un anillo heterocíclico con N de 5 o 6 miembros {opcionalmente sustituido con S(O)2(C1-4 alquilo) o C(O)(C1-4 alquilo)}; R6 y R7 son, en forma independiente, H o C1-4 alquilo; o R6 y R7 se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con C1-4 alquilo o fenilo (donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, S(O)mC1-4 alquilo, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 alquilo), S(O)2N(C1-4 alquil)2, NHS(O)2(C1-4 alquilo), NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquil)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 alquilo), NHC(O)(C1-4 alquilo), CO2H, CO2(C1-4 alquilo), C(O)(C1-4 alquilo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o OCF3); R9 y R10 son, en forma independiente, H o C1-6 alquilo; o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Reivindicacion 11: Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque comprende la aminacion reductiva de un compuesto de formula (2): con un compuesto de formula (3): en presencia de NaBH(OAc)3 (donde Ac es C(O)CH3) y ácido acético, en un solvente adecuado, a temperatura ambiente.