Patent AR-117634-A1 (AR)
Title: Derivados de azatriciclo[7.3.0.0²,⁶]dodeca-1,4,6,8,11-pentaen-4-ilo como activadores de la vía inducible del gen “rig-i” del ácido retinoico
IPC: C07D513/04
Filed: 2019-08-09
Abstract: Derivados de diazatriciclo[7.3.0.0²,⁶]dodeca-1,4,6,8,11-pentaen-4-ilo como activadores de la ruta RIG-1, composiciones farmacéuticas que los comprenden y el uso de los mismos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer tales como cáncer endometrial y cáncer urotelial. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: W¹ y W² cada uno se selecciona independientemente de O, S, o NH; X¹ y X² cada uno se selecciona independientemente de N o CRX; RX es H o alquilo C₁₋₆; R¹ es un grupo que tiene la fórmula (2), (3), ó (4); Y¹ es N o CRY¹; Y² es N o CRY²; Y³ es N o CRY³; Y⁴ es N o CRY⁴; en donde no más de tres de Y¹, Y², Y³, y Y⁴ son simultáneamente N; Z¹ es N, CRZ¹, O, S, o NRZ¹; Z² es N, CRZ², O, S, o NRZ²; Z³ es N, CRZ³, O, S, o NRZ³; en donde el anillo de 5 miembros que contiene Z¹, Z² y Z³ es aromático; el anillo A está opcionalmente presente y representa un grupo fenilo fusionado, un grupo heteroarilo fusionado de 5 - 10 miembros, un grupo cicloalquilo C₅₋₇ fusionado, o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 5 - 10 miembros, cada opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy¹, Cy¹-alquiloC₁₋₄, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(S)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ se sustituye opcionalmente por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy¹, Cy¹-alquilo C₁₋₄, halo, haloalquinilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(S)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; en donde si el anillo A está presente, entonces Y² es CRY² y Y³ es CRY³ en donde el RY² y RY³ junto con los átomos a los que están unidos forman el anillo A; el anillo B está opcionalmente presente y representa un grupo fenilo fusionado, un grupo heteroarilo fusionado de 5 - 10 miembros, un grupo cicloalquilo C₅₋₇ fusionado, o un grupo heterocicloalquilo fusionado de 5 - 10 miembros, cada opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy¹, Cy¹-alquilo C₁₋₄, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquil C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(S)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ se sustituye opcionalmente por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy¹, Cy¹-alquilo C₁₋₄, halo, haloalquinilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(S)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; en donde si el anillo B está presente, entonces Z² es CRZ² y Z³ es CRZ³ en donde el RZ² y RZ³ junto con los átomos a los que están unidos forman el anillo B; RY¹, RY², RY³, RY⁴, RZ¹, RZ², y RZ³ cada uno se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(S)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄ de RY¹, RY², RY³, RY⁴, RZ¹, RZ², y RZ³ se sustituyen cada uno opcionalmente por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy¹, Cy¹-alquilo C₁₋₄, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(S)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; R² es H o alquilo C₁₋₄; R³ es H, halo, alquilo C₁₋₄, haloalquinilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(S)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; R⁴ es H, halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ⁴, SRᵃ⁴, C(O)Rᵇ⁴, C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(O)ORᵃ⁴, OC(O)Rᵇ⁴, OC(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(=NRᵉ⁴)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴C(O)ORᵃ⁴, NRᶜ⁴C(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴C(S)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, NRᶜ⁴S(O)Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂Rᵇ⁴, NRᶜ⁴S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)Rᵇ⁴, S(O)NRᶜ⁴Rᵈ⁴, S(O)₂Rᵇ⁴, y S(O)₂NRᶜ⁴Rᵈ⁴; R⁵ es H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroaril de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(S)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄ de R⁵ se sustituyen cada uno opcionalmente por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy⁵, Cy⁵-alquilo C₁₋₄, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(S)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; R⁷ es un grupo que tiene la fórmula: -(alquilo C₁₋₂)ₐ-(L¹)ᵇ-(alquilo C₂₋₆)ᶜ-(L²)ᵈ-Q; L¹ es -O-, -S-, -NR⁸-, -CO-, -C(O)O-, -CONR⁸-, -SO-, -SO₂-, -SONR⁸-, -S(O)₂NR⁸-, o -NR⁸CONR⁹-; L² es -O-, -S-, -NR¹⁰-, -CO-, -C(O)O-, -CONR¹⁰-, -SO-, -SO₂-, -SONR¹⁰-, -S(O)₂NR¹⁰-, o -NR¹⁰CONR¹¹-; R⁸, R⁹, R¹⁰, y R¹¹ cada uno se selecciona independientemente de H y alquilo C₁₋₄; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; c es 0 ó 1; d es 0 ó 1; en donde la suma de a y c es 1 ó 2; Q es H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 5 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, NRᶜC(O)ORᵃ, NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜC(S)NRᶜRᵈ, NRᶜS(O)Rᵇ, NRᶜS(O)₂Rᵇ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, S(O)Rᵇ, S(O)NRᶜRᵈ, S(O)₂Rᵇ, y S(O)₂NRᶜRᵈ; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 5 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄ de Q son cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, C(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜC(=NRᵉ)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, NRᶜC(O)ORᵃ, NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜC(S)NRᶜRᵈ, NRᶜS(O)Rᵇ, NRᶜS(O)₂Rᵇ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, S(O)Rᵇ, S(O)NRᶜRᵈ, S(O)₂Rᵇ, y S(O)₂NRᶜRᵈ; cada Cy¹ se selecciona independientemente de arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; cada Cy⁵ se selecciona independientemente de arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, CN, NO₂, ORᵃ⁵, SRᵃ⁵, C(O)Rᵇ⁵, C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(O)ORᵃ⁵, OC(O)Rᵇ⁵, OC(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(=NRᵉ⁵)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵C(O)ORᵃ⁵, NRᶜ⁵C(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵C(S)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, NRᶜ⁵S(O)Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂Rᵇ⁵, NRᶜ⁵S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)Rᵇ⁵, S(O)NRᶜ⁵Rᵈ⁵, S(O)₂Rᵇ⁵, y S(O)₂NRᶜ⁵Rᵈ⁵; cada Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ, Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, Rᵈ¹, Rᵃ⁵, Rᵇ⁵, Rᶜ⁵, y Rᵈ⁵ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4- 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄ de Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ, Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, Rᵈ¹, Rᵃ⁵, Rᵇ⁵, Rᶜ⁵, y Rᵈ⁵ se sustituye opcionalmente por 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy⁶, Cy⁶-alquilo C₁₋₄, halo, alquilo C₁₋₄, haloalquinilo C₁₋₄, haloalquinilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, CN, ORᵃ⁶, SRᵃ⁶, C(O)Rᵇ⁶, C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(O)ORᵃ⁶, OC(O)Rᵇ⁶, OC(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)ORᵃ⁶, C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)Rᵇ⁶, S(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, y S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶; cada Rᵃ³, Rᵇ³, Rᶜ³, Rᵈ³, Rᵃ⁴, Rᵇ⁴, Rᶜ⁴, y Rᵈ⁴ se selecciona independientemente de H y alquilo C₁₋₆; o Rᶜ y Rᵈ junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquinilo C₁₋₄, CN, ORᵃ⁶, SRᵃ⁶, C(O)Rᵇ⁶, C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(O)ORᵃ⁶, OC(O)Rᵇ⁶, OC(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)ORᵃ⁶, C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)Rᵇ⁶, S(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, y S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶; o Rᶜ¹ y Rᵈ¹ junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquinilo C₁₋₄, CN, ORᵃ⁶, SRᵃ⁶, C(O)Rᵇ⁶, C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(O)ORᵃ⁶, OC(O)Rᵇ⁶, OC(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)ORᵃ⁶, C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)Rᵇ⁶, S(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, y S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶; o Rᶜ⁵ y Rᵈ⁵ junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquinilo C₁₋₄, CN, ORᵃ⁶, SRᵃ⁶, C(O)Rᵇ⁶, C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(O)ORᵃ⁶, OC(O)Rᵇ⁶, OC(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)ORᵃ⁶, C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)Rᵇ⁶, S(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, y S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶; cada Cy⁶ se selecciona independientemente de arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, CN, ORᵃ⁶, SRᵃ⁶, C(O)Rᵇ⁶, C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, C(O)ORᵃ⁶, OC(O)Rᵇ⁶, OC(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)Rᵇ⁶, NRᶜ⁶C(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(O)ORᵃ⁶, C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, NRᶜ⁶C(=NRᵉ⁶)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)Rᵇ⁶, S(O)NRᶜ⁶Rᵈ⁶, S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂Rᵇ⁶, NRᶜ⁶S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶, y S(O)₂NRᶜ⁶Rᵈ⁶; cada Rᵃ⁶, Rᵇ⁶, Rᶜ⁶, y Rᵈ⁶ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, en donde dicho alquilo C₁₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇-alquilo C₁₋₄, heteroarilo de 5 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros-alquilo C₁₋₄ se sustituyen cada uno opcionalmente por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquinilo C₁₋₆, y haloalcoxi C₁₋₆; o Rᶜ⁶ y Rᵈ⁶ junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo C₁₋₆, alcoxi