Patent AR-089447-A1 (AR)
Title: Heteroarilos nitrogenados y sus usos
Inventor: RYAN W CHAU
IPC: A61K31/4375
Filed: 2012-12-26
Abstract: Los compuestos son inhibidores de VPS34 y/o PI3K y en consecuencia son útiles para tratar trastornos proliferativos, inflamatorios, o cardiovasculares. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: ambos de G⁵ y G⁸ son CR³, o uno de G⁵ y G⁸ es N y el otro es CR³ cuando uno de G⁵ o G⁸ es N, R³ es hidrógeno, -CN, halógeno, -Z-R⁵, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆ y cicloalifático de 3 a 10 miembros, donde: Z se selecciona de una cadena alquileno C₁₋₃ opcionalmente sustituida, -O-, -N(R³ᵃ)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -CO₂-, -C(O)NR³ᵃ-, -N(R³ᵃ)C(O)-, -N(R³ᵃ)CO₂-, -S(O)₂NR³ᵃ-, -N(R³ᵃ)S(O)₂-, -OC(O)N(R³ᵃ)-, -N(R³ᵃ)C(O)NR³ᵃ-, -N(R³ᵃ)S(O)₂N(R³ᵃ)-, o -OC(O)-; R³ᵃ es hidrógeno o un alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido, y R⁵ es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cuando G⁵ y G⁸ son ambos CR³, cada aparición de R³ es de modo independiente hidrógeno, CN, o un alifático C₁₋₃ opcionalmente sustituido; R¹ es -CN, -C(O)N(R⁴)₂, -C(O)OR⁴, -C(NR⁴)N(R⁴)₂, -NHCOR⁴, -NHSO₂R⁴, -NHCON(R⁴)₂, -NHCOOR⁴, -NHSO₂N(R⁴)₂, -CH₂OR⁴, -CH₂N(R⁴)₂, -CH₂NHC(O)R⁴, -SO₂NR⁴₂, -CONHC(=NH)N(R⁴)₂, -NHSO₂OR⁴, o CY, donde CY es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un cicloalifático de 3 a 7 miembros; un heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; a arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; donde, cada R⁴ se selecciona de modo independiente de hidrógeno, -OH, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, cicloalifático de 3 a 10 miembros, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o R⁴ es -Z²-R⁶ donde, Z² se selecciona de una cadena alquileno C₁₋₃ opcionalmente sustituida, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -CO₂-, -C(O)NR⁴ᵃ-, -C(NH)-, o -S(O)₂NR⁴ᵃ-, R⁴ᵃ es hidrógeno o un alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido, y R⁶ es hidrógeno, -NH₂, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o dos apariciones de R⁴, tomados entre sí con un átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 - 1 heteroátomos adicionales seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; R² es hidrógeno, halo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde R² está opcionalmente sustituido con 1 - 4 apariciones de R²ᵃ, donde cada aparición de R²ᵃ es de modo independiente -R¹²ᵃ, -T²-R¹²ᵈ, -T²-R¹²ᵃ, o -V²-T²-R¹²ᵈ, y: cada aparición de R¹²ᵃ es de modo independiente halógeno, -CN, -NO₂, -R¹²ᶜ, -N(R¹²ᵇ)₂, -OR¹²ᵇ, -SR¹²ᶜ, -S(O)₂R¹²ᶜ, -C(O)R¹²ᵇ, -C(O)OR¹²ᵇ, -C(O)N(R¹²ᵇ)₂, -S(O)₂N(R¹²ᵇ)₂, -OC(O)N(R¹²ᵇ)₂, -N(R¹²ᵉ)C(O)R¹²ᵇ, -N(R¹²ᵉ)SO₂R¹²ᶜ, -N(R¹²ᵉ)C(O)OR¹²ᵇ, -N(R¹²ᵉ)C(O)N(R¹²ᵇ)₂, o -N(R¹²ᵉ)SO₂N(R¹²ᵇ)₂, o un alifático C₁₋₆ o haloalifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido; cada aparición de R¹²ᵇ es de modo independiente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o dos apariciones de R¹²ᵇ, tomados entre sí con un átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 - 1 heteroátomos adicionales seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada aparición de R¹²ᶜ es de modo independiente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, haloalifático C₁₋₆, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada aparición de R¹²ᵈ es de modo independiente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada aparición de R¹²ᵉ es de modo independiente hidrógeno o un grupo alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido; cada aparición de V² es de modo independiente -N(R¹²ᵉ)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R¹²ᵉ)-, -S(O)₂N(R¹²ᵉ)-, -OC(O)N(R¹²ᵉ)-, -N(R¹²ᵉ)C(O)-, -N(R¹²ᵉ)SO₂-, -N(R¹²ᵉ)C(O)O-, -N(R¹²ᵉ)C(O)N(R¹²ᵉ)-, -N(R¹²ᵉ)SO₂N(R¹²ᵉ)-, -OC(O)-, o -C(O)N(R¹²ᵉ)-O-; y T² es una cadena alquileno C₁₋₆ opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno opcionalmente está interrumpida por -N(R¹³)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R¹³)-, -S(O)₂N(R¹³)-, -OC(O)N(R¹³), -N(R¹³)C(O)-, -N(R¹³)SO₂-, -N(R¹³)C(O)O-, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)-, -N(R¹³)S(O)₂N(R¹³)-, -OC(O)-, o -C(O)N(R¹³)-O- o donde T² o una porción de esta opcionalmente forma parte de un anillo cicloalifático o heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, donde R¹³ es hidrógeno o un grupo alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido; y HY es un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (2); donde cada aparición de X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, y X⁸ es de modo independiente -CR¹⁰, -CR¹⁰, o N, con la condición de que no más de dos apariciones de X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, y X⁸ sean N; cada aparición de Y¹, Y², Y³, Y⁴, e Y⁵ es -CR¹⁰; cada aparición de Q¹ y Q² es de modo independiente S, O ó -NR⁹; dos apariciones adyacentes de X⁴ y X⁵, X⁶ y X⁷, X⁷ y X⁸, Y¹ y -NR⁹, Y³ y -NR⁹, o Y⁴ e Y⁵, se pueden tomar entre sí con los átomos a los que están unidos, para formar un grupo heteroarilo o heterociclilo fusionado no sustituido que tiene 8 a 10 átomos anulares y que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada aparición de R¹⁰ o R¹⁰ es de modo independiente -R¹⁰ᵇ, -V¹-R¹⁰ᶜ, -T¹-R¹⁰ᵇ o -V¹-T¹-R¹⁰ᵇ, donde: V¹ es -NR¹¹-, -NR¹¹-C(O)-, -NR¹¹-C(S)-, -NR¹¹-C(NR¹¹)-, -NR¹¹C(O)O-, -NR¹¹C(O)NR¹¹-, -NR¹¹C(O)S-, -NR¹¹C(S)O-, -NR¹¹C(S)NR¹¹-, -NR¹¹C(S)S-,-NR¹¹C(NR¹¹)O-, -NR¹¹C(NR¹¹)NR¹¹-, -NR¹¹S(O)₂-, -NR¹¹S(O)₂NR¹¹-, -C(O)-, -CO₂-, -C(O)NR¹¹-, -C(O)NR¹¹O-, -SO₂-, o -SO₂NR¹¹-; cada aparición de R¹⁰ᵃ es de modo independiente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C₁₋₆, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados de modo independiente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; T¹ es una cadena alquileno C₁₋₆ opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno opcionalmente está interrumpida por -N(R¹¹)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -C(O)