Patent AR-111397-A1 (AR)
Title: Isoquinoleínas como inhibidores de hpk1
IPC: C07D498/04
Filed: 2018-04-03
Abstract: Se describen compuestos de isoquinolina y su uso como inhibidores de HPK1 (quinasa hematopoyética 1). Los compuestos son de utilidad para el tratamiento de trastornos dependientes de HPK1 y mejora de una respuesta inmune. También se describen usos en la inhibición de HPK1, usos en el tratamiento de trastornos dependientes de la HPK1, y usos para mejorar una respuesta inmune. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde, R¹ es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, hidroxilo, alcoxilo C₁₋₆, amino opcionalmente sustituido o acilamino opcionalmente sustituido; R² es (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) o (h): (a) un heteroarilo de 5 - 10 miembros o heterociclilo de 5 - 10 miembros, que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; y opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes; o (b) un arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes; o (c) hidrógeno, -NHSO₂Rᵃ, -SO₂NRᵃRᵇ; o -SO₂NH₂; en donde cada Rᵃ es, de modo independiente, alquilo C₁₋₆ y Rᵇ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; o (d) -ORᵃ¹ o -(alquilen C₁₋₆)-ORᵃ¹; en donde cada Rᵃ¹ es, de modo independiente, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con arilo C₆₋₁₀; heteroarilo de 5 - 10 miembros; o heterociclilo de 5 - 10 miembros; en donde el heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos; o (e) un alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes; o (f) un cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes; (g) -C(O)NRᵃ²Rᵇ², en donde cada Rᵃ² es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C₁₋₆ y Rᵇ² es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, heteroarilo de 5 - 10 miembros o heterociclilo de 5 - 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 - 10 miembros y heterociclilo de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos; o (h) heteroarilo de 5 - 10 miembros fusionado con un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 - 10 miembros, arilo C₆ y cicloalquilo C₃₋₇, en donde el heteroarilo de 5 - 10 miembros de R² y el anillo fusionado están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes; R³ es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, heterociclilo C₂₋₉ opcionalmente sustituido o alcoxi C₁₋₆, opcionalmente sustituido; y R⁴ es A-C(O)- o D; A es alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo C₂₋₉, heterociclilo C₂₋₉, -NHRᵍ u -ORʰ; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, heteroarilo C₂₋₉ y heterociclilo C₂₋₉ de A están opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes; Rᵍ y Rʰ son, de modo independiente, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo C₂₋₉ o heterociclilo C₂₋₉; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo C₂₋₉ y heterociclilo C₂₋₉ de Rᵍ y Rʰ están opcionalmente sustituidos, de modo independiente, con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes; y D es hidrógeno o un heteroarilo de 5 - 10 miembros, que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; o un heteroarilo de 5 - 10 miembros fusionado con un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 - 10 miembros, arilo C₆ y cicloalquilo C₃₋₈; en donde el heteroarilo de 5 - 10 miembros de D y el anillo fusionado están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes; siempre que el compuesto sea distinto de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en N-(8-amino-3-isoquinolinil)-N’-etil-urea, 5-[(8-amino-3-isoquinolinil)amino]-2-pirazincarbonitrilo y 5-[(8-amino-3-isoquinolinil)amino]-3-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metiletoxi]-2-pirazincarbonitrilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables.