Patent ES-2907071-T3 (ES)
Title: Compuestos macrocíclicos como inhibidores de proteína quinasas
Inventor: PASTOR FERNANDEZ JOAQUÍN
IPC: C07D401/00
Filed: 2012-05-18
Granted: 2022-04-21
Abstract: Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde: el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** en las que en la fórmula IA: W1a es CH, CF o N; W2a es CH, CF o N; W3a es CR4a o N; W4a es CR5a o N; W5a es CR6a o N; en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N; W2b es CH, CF o N; W3b es CR4b o N; W4b es C o N; W5b es CR6b o N; W6b es C o N; W7b es C o N, y en donde cuando W3b representa N, W4b y W6b representan C y W5b representa C o N, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente); en la fórmula IC: W1c es CH, CRt1, N, NRq1, O o S; W2c es CH, CRt2, N, NRq2, O o S; W3c es C o N; W4c es CR5c o N; W5c es CR6c o N; W6c es C o N; en la fórmula ID: W1d es CH, CRt3, N, NRq3, O o S; W2d es CH, CRt4, N, NRq4, O o S; W3d es C o N; W4d es CR5d o N; W5d es C o N; W6d es C o N; cada Rt1, Rt2, Rt3 y Rt4 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo C1-3(por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1-3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, -ORs1, -CN, -N(Rs2)Rs3, -S(O)w1CH3 o -C(O)CH3; w1 representa 0, 1 o 2; cada Rs1, Rs2 y R3s independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-2; cada Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 (por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1- 3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros o -C(O)CH3; cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c y R5d se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, -C(O)N(Rf1)Rf2, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -C(O)ORf6, -ORf7, -OC(O)-Rf8, -S(O)w2CH3 o alquilo C1-8 (por ejemplo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 acíclicos) y grupos heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, los cuales (es decir, grupos alquilo y heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E1; w2 representa 0, 1 o 2; Rf1, Rf2, Rf4, Rf5 y Rf7 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2; o Rf1 y Rf2 y/o Rf4 y Rf5 pueden unirse para formar un anillo de 4 a 8 (por ejemplo, 5 a 6) miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-3 y halo; Rf3, Rf6 y Rf8 independientemente representan alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2; X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-, -N(Rd)C(O)-, -C(O)N(Re)- o -N(Rf)-C(O)-N(Rg)-; Y representa -arilen-, -heteroarilen- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquilen- o -alquilen C1-12- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E4); RN representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E5; Z representa -(Ax)1-7-, en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-, -S-, - S(O)- o -S(O)2-; Rx1, Rx2 y Rx3 cada uno independientemente representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de Ex; cada Ex representa independientemente halo, -C(O)Ry1, -N(Ry2)-C(O)-N(Ry3)(Ry4), alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halo); Ry1, Ry2, Ry3 y Ry4 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: (i) Q4; (ii) alquilo C1-12 o heterocicloalquilo, ambos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q5; cualquiera de los dos grupos E1, E2, E3, E4 y/o E5 (por ejemplo, en grupos alquilo C1-12, por ejemplo, cuando están unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, o, en grupos aromáticos, cuando están unidos a átomos adyacentes), pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente una o más (por ejemplo, de una a tres) insaturaciones (preferentemente, dobles enlaces), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J1; cada Q4 y Q5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: halo, -CN, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21, -C(=Y1)N(R20)-O-R21a, -OC(=Y1)-R20, - OC(=Y1)-OR20, -OC(=Y1)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y1)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y1)R21, - N(R22)C(=Y1)OR21, -N(R22)C(=Y1)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y1)R20, -SC(=Y1)OR20, -SC(=Y1)N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos conuno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J2); cada Y1 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, =O, =S, =NR23 o =N-CN; cada R21a representa alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O); cada R20, R21, R22 y R23 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O); o cualquier par relevante de R20, R21 y R22 puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo, átomo adyacente (es decir, relación 1,2) o átomos que están separados por dos átomos, es decir, en una relación 1,3) unirse para formar (por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno necesario al que pueden estar unidos) un anillo de 4 a 20 (por ejemplo de 4 a 12) miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de aquellos que ya pueden estar presentes, por ejemplo (a) heteroátomo(s) seleccionado(s) entre oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más instauraciones (preferentemente, dobles enlaces), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y =O; cada J1, J2, J4 y J6 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: (i) Q7; (ii) alquilo C1-6 o heterocicloalquilo, ambos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q8; cada Q7 y Q8 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: halo, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, - S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(=Ya)-N(R50)R51, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR60 y -N(R61)R62); cada Ya independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, =O, =S, =NR53 o =N-CN; cada R50, R51, R52 y R53 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -OR60 y -N(R61)R62; o cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo o a átomos adyacentes) unirse para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que ya pueden estar presentes, heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más instauraciones (preferentemente, dobles enlaces), y dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y alquilo C1-3; R60, R61 y R62 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.