Patent AR-099714-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de polimixina y su uso como antibióticos de amplio espectro
Inventor: STEPHEN FREDERICK MOSS
IPC: A61P31/04
Filed: 2015-03-11
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) y sales aceptables para uso farmacéutico, formas protegidas, solvatos e hidratos de estos, tal como sales aceptables para uso farmacéutico, e hidratos de los mismos, en el que: donde: -X- representa -C(O)-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -CH₂- o -SO₂-; y -R¹ junto con el grupo carbonilo y nitrógeno a del carbono al que está unido, es un resto fenilalanina, leucina o valina; -R² junto con el grupo carbonilo y nitrógeno a del carbono al que está unido, es un resto leucina, iso-leucina, fenilalanina, treonina, valina o nor-valina; -R³ junto con el grupo carbonilo y nitrógeno a del carbono al que está unido, es un resto treonina o leucina; -R⁴ es alquilo C₁₋₆ sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo amino; -R¹⁵ es un grupo que contiene amino de fórmula (2) donde: -RA es -LA-RAA o hidrógeno; -Q- es una unión covalente o -CH(RB)-; -RB es hidrógeno o -LB-RBB; o donde -Q- es -CH(RB)-, -RA y -RB forman juntos un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o -RA y -RB forman juntos un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros; y donde -Q- es una unión covalente, -RA es -LA-RAA, y donde -Q- es -CH(RB)- uno o ambos de -RA y -RB no es hidrógeno; -R¹⁶ es de forma independiente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; -R¹⁷ es de forma independiente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; o -NR¹⁶R¹⁷ es un grupo guanidina-; o -R¹⁷ y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros; o donde -Q- es -CH(RB)-, -R¹⁷ y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros; y donde -R¹⁷ y -RA juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono anular en -R¹⁷ y -RA está opcionalmente mono- o disustituido con -RC, y el heterociclo monocíclico está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC, -RN, -RNA y -LB-RBB, donde esté presente, y donde -R¹⁷ y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono anular en -R¹⁷ y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RC, y el heterociclo monocíclico está sustituido con al menos un grupo seleccionado de -RC, y -RN, donde esté presente, o el heterociclo monocíclico está sustituido opcionalmente cuando -RA es -LA-RAA, y un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente contiene otro átomo anular de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde existe otro átomo anular de nitrógeno que está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción que otro átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA; donde -R¹⁷ y -RA o -R¹⁷ y -RB juntos forman un heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno, cada átomo de carbono anular en -R¹⁷ y -RA o -R¹⁷ y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RD; y el heterociclo bicíclico que contiene un átomo anular de nitrógeno opcionalmente contiene uno, dos o tres otros heteroátomos, donde cada heteroátomo es seleccionado de forma independiente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde están presentes otros átomos anulares de nitrógeno, cada otro átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción de un átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA; donde -RA y -RB juntos forman un heterociclo o carbociclo monocíclico de 5 a 10 miembros, cada átomo de carbono anular en -RA y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RC, y un átomo anular de nitrógeno, donde esté presente en el heterociclo monocíclico, está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción de un átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA; donde -RA y -RB juntos forman un heterociclo o carbociclo bicíclico de 5 a 10 miembros, cada átomo de carbono anular en -RA y -RB está opcionalmente mono- o disustituido con -RD, y un átomo anular de nitrógeno, donde está presente en el heterociclo bicíclico, está sustituido opcionalmente con -RN, con la excepción de un átomo anular de nitrógeno que está conectado al carbono que es a respecto del grupo -X-, cuyo átomo anular de nitrógeno está sustituido opcionalmente con -RNA; y donde R¹⁷ y -RA o -R¹⁷ y -RB juntos forman un heterociclo monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros, o donde -RA y -RB forman juntos un carbociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o forman juntos un heterociclo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un átomo anular de carbono en -R¹⁷ y -RA, -R¹⁷ y -RB, o -RA y -RB está opcionalmente sustituido en forma alternativa con oxo (=O); cada -RC es de forma independiente -LC-RCC; cada -RD es seleccionado de forma independiente de -RC, -NO₂, halo, -OH, y NH₂; cada -RN es de forma independiente -LN-RNN; cada -RNA es de forma independiente -RL-RNN o -RNN; -RAA, -RBB, y cada -RCC y -RNN donde estén presentes, son de forma independiente seleccionados de alquilo C₁₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo C₄₋₁₀, y arilo C₅₋₁₂; cada -LA- es de forma independiente una unión covalente o un grupo conector seleccionado de -RL-*, -O-LAA-*, -N(R¹¹)-LAA-*, y -C(O)-LAA-*, donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LA- a -RAA; cada -LB- y -LC- es de forma independiente una unión covalente o un grupo conector seleccionado de -RL-*, -O-LAA-*, -OC(O)-LAA-*, -N(R¹¹)-LAA-*, -N(R¹¹)C(O)-LAA-*, -C(O)-LAA-*, -C(O)O-LAA-*, y -C(O)N(R¹¹)-LAA-*, y opcionalmente seleccionado además de -N(R¹¹)S(O)-LAA-*, -N(R¹¹)S(O)₂-LAA-*, -S(O)N(R¹¹)-LAA-*, y -S(O)₂N(R¹¹)-LAA-* donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LB- a -RBB o el grupo -LC- a -RCC; cada -LN- es de forma independiente una unión covalente o un grupo seleccionado de -S(O)-LAA-*, -S(O)₂-LAA-*, -C(O)-LAA-* y -C(O)N(R¹¹)-LAA-*, donde el asterisco indica el punto de unión del grupo -LN- a -RNN; y cada -LAA- es de forma independiente una unión covalente o -RL-; y cada -RL- es seleccionado de forma independiente de alquileno C₁₋₁₂, heteroalquileno C₂₋₁₂, cicloalquileno C₃₋₁₀, y heterociclileno C₅₋₁₀, y donde -LAA- está conectado a un grupo alquilo C₁₋₁₂, -RL- no es alquileno C₁₋₁₂; y cada grupo alquilo C₁₋₁₂, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo C₄₋₁₀, arilo C₅₋₁₂, alquileno C₁₋₁₂, heteroalquileno C₂₋₁₂, cicloalquileno C₃₋₁₀, y heterociclileno C₅₋₁₀, está opcionalmente sustituido, donde -RS es un sustituyente opcional de carbono y -R¹² es un sustituyente opcional de nitrógeno; cada -RS es seleccionado de forma independiente de -OH, -OR¹², -OC(O)R¹², halo, -R¹², -NHR¹², -NR¹²R¹³, -NHC(O)R¹², -N(R¹²)C(O)R¹², -SH-, -SR¹², -C(O)R¹², -C(O)OH, -C(O)OR¹², -C(O)NH₂, -C(O)NHR¹², C(O)NR¹²R¹³; salvo que -R¹² no sea un sustituyente de un grupo alquilo C₁₋₁₂; o donde un átomo de carbono esté disustituido con -RS, estos grupos junto con el carbono al que están unidos pueden formar un carbociclo C₃₋₆ o a heterociclo C₅₋₆, donde el carbociclo y el heterociclo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos -R¹²; cada -R¹² es de forma independiente alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, fenilo o bencilo; cada -R¹³ es de forma independiente alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, fenilo o bencilo; o -R¹² y -R¹³, donde estén unidos a N, pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que está sustituido opcionalmente con alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, fenilo o bencilo; cada -R¹¹ es de forma independiente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; y -R⁸ es hidrógeno o metilo. Reivindicación 75: El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que -RS, donde esté presente, es seleccionado de forma independiente de -OR¹², halo, y -R¹². Reivindicación 76: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 75 y un excipiente aceptable para uso biológico, opcionalmente junto con un segundo agente activo.