Patent AR-049645-A1 (AR)
Title: HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS COMO INHIBIDORES DE SERINA PROTEASA. COMPOSICIoN FARMACÉUTICA.
Inventor: HANGELAND JON J
Filed: 2005-06-14
Abstract: Los compuestos pertenecen a la categoría de heterociclos de 5 miembros (imidazoles) utilizados como inhibidores de serina proteica. Composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque la formula (1) o sus estereoisomeros, tautomeros, sales solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: A es carbociclo C3-10 substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2, o con un heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; con la condicion de que cuando A es un heterociclo que contiene uno o más átomos de N, A no está unido a L por medio de cualesquiera de los átomos de N en el anillo A; L es -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -CH2C(O)NR10-, -CH2NR10C(O)-, -C(O)NR10CH2-, -NR10C(O)CH2-, -S(O)2NR10, -NR10S(O)2-, -CH2S(O)2NR10-, -CH2NR10S(O)2-, S(O)2NR10CH2-, -NR10S(O)2CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2NR7-, - NR7CH2-, -CH2CH2NR7-, -NR7CH2CH2-, -CH2NR7CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S(O)p-, -S(O)pCH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, CH2OCH2-, -CH2CH2S(O)p, -S(O)pCH2CH2-, -CH2S(O)pCH2-, -CH2C(O), -CH2C(O)CH2-, -CH2CH2C(O)-, C(O)CH2CH2-, o -C(O)CH2-; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2, -C(=NH)NH2, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rNR7CO2Ra, -CH2NH2, -CH2NH(alquilo C1-3), -CH2N(alquilo C1-3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(alquilo C1-3), - CH2CH2N(alquilo C1-3)2, -CH(alquilo C1-4)NH2, -C(alquilo C1-4)2NH2, -C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, =NR8, -NR8CR8(=NR8a), F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-ciclopropilo, o alquilo C1-6 substituido con 0-1 R1a; R1a es H, - C(=NR8a)NR7R8, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CH(=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente cada vez que se presenta, H, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R2a, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R2b, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc, o -S(O)2Rc; R2b es, independientemente cada vez que se presenta, H, F, Cl, Br, I, =O, =NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, o haloalcoxi C1-4-; alternativamente, cuando los grupos R1 y R2 están substituidos en átomos de anillo adyacente, estos se pueden tomar junto con los átomos de anillo al cual están enlazados para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de C y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el carbociclo o heterociclo está substituido con 0-2 R2b; R3 es -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3a y 0- 1 R3a y 0-1 R3d, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10- miembros que comprende: átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente cada vez que se presenta, =O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, NO2, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8a)NR8R9, -NHC(=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, =NR8, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, - S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -C(O)-alquilo C1-4, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, alquilo C1-6 substituido por R3d, alquenilo C2-6 substituido por R3d, alquinilo C2-6 substituido por R3d, cicloalquilo C3-6 substituido por 0-1 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de C y 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; alternativamente, cuando dos grupos R3a se localizan en átomos adyacentes, estos pueden tomarse junto con los átomos al cual están enlazados para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R3d, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente cada vez que se presenta, H, =O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 substituido con 0-2 R4a, alquenilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, alquinilo C2-6 substituido con 0-2 R4a, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 R4b, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente cada vez que se presenta H, F, =O, alquilo C1-6, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, - NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, o -S(O)2Rc; R4b es, independientemente cada vez que se presenta, H, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, - S(O)pNR8R9, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, o haloalcoxi C1-4; alternativamente, los grupos R3 y R4 cuando se localizan en átomos adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un carbociclo C3-10 substituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 R3d; R6 es H; R7 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquilo C1-4)OC(O)-(alquilo C1-4), o -C(O)O-(alquilo C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en donde los alquilo, carbociclo, heteroarilo, y arilo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; R8 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, o -(CH2)r-fenilo, o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p; en donde los alquilo, fenilo y heterociclo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; alternativamente, R7 y R8, cuando se enlazan al mismo N, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de C y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente cada vez que se presenta, H, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (arilo C6-10)-alcoxi C1-4, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -C(O)O-(alquilo C1-4)OC(O)-(alquilo C1-4), o -C(O)O-(alquilo C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en donde el fenilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente substituidos con 0-2 Rf; R9 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, o -(CH2)r-fenilo; en donde el alquilo y fenilo están substituidos opcionalmente con 0-2 Rf; R9a es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R8 y R9, cuando se enlazan al mismo N, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de C y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-2 Rd; R10 es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 substituido con 0-3 R10a, alquenilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, alquinilo C2-6 substituido con 0-3 R10a, -(CH2)r-carbociclo C3-10 substituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende átomos de C y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo está substituido con 0-3 Rd; R10a es, independientemente cada vez que se presenta, H, =O, alquilo C1-4, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S