Patent ES-2362116-T3 (ES)
Title: Antagonistas heterocíclicos con enlace n del receptor  p2y1, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
Inventor: QIAO JENNIFER X
IPC: A61K31/40
Filed: 2006-06-26
Granted: 2011-06-28
Abstract: Un compuesto de Formula (1): o un estereoisomero, tautomero, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A es arilo C6-10 sustituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en la que dicho heterociclo esta sustituido con 0-5 R1; el anillo B es arilo C6-10 sustituido con 0-4 R7 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, NR11, N→O, S(O)p y O, en la que dicho heteroarilo esta sustituido con 0-4 R7; el anillo D esta sustituido con 0-5 R6a y se selecciona entre: 107 en las que D1 es un carbociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 5-6 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-3 heteroatomos en el anillo seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, y 0-2 grupos carbonilo y 0-3 dobles enlaces; NR18 W es , O, S, -NHCOCH=CH-, -NHCO2CH2-, -NHCON(Me)-, -NHCOCH2NH-, -NHCOCH(Me)-, - NHCOCH2CONH-, -NHCH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHSO2CH2-, -NHSO2CH=CH-, - NHCONHNHCO-, -CH2CONH-, R1 es, independientemente en cada aparicion, =O F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)rORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rCO2Rc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -C(O)NR14(CRfRf)tN12R13 , -(CRfRf)rOC(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd - (CRfRf)rNR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)rCR13(=NORc), -(CH2)rC(NH2) (=NORc), -S(O)pNR12R13 , -(CRfRf)rNR14S(O)pNR12R13 , -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd, -S(O)2CF3, -S(O)Rd, - S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, -(CH2)2OP(O)(OEt)2, -N(alquilo C1-4)3 +Cl -, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 R8, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, - (CRfRf)r-carbociclo C3-13 sustituido con 0-5 Rb o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-5 Rb; como alternativa, dos R1 en dos atomos de carbono adyacentes se combinan con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-3 heteroatomos mas seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p y 0-2 grupos carbonilo, en las que dicho carbociclo o heterociclo esta sustituido con 0-4 Rb; R6a es, independientemente en cada aparicion, =O, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, - CF2CF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -(CRfRf)r-NR12R13 , -C(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , - (CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, -S(O)2Rd, Si(Me)3, Si(alquilo C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-C4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-1 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-1 Ra, - (CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 Re o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 Re; como alternativa, cuando dos grupos R6a estan unidos al mismo atomo de carbono o atomo de silicio, junto con el atomo de carbono o atomo de silicio al que estan unidos, forman un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-3 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, cuando dos grupos R6a estan unidos a atomos adyacentes, junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O, Si y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces del anillo, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-3 Rb; R7 es, independientemente en cada aparicion, H, =O F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13 , - C(O) Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR7b, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, dos R7 en dos atomos de carbono adyacentes forman un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-3 heteroatomos en el anillo seleccionados entre O, N, NR7b y S(O)p, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-2 R7c; R7b es H, alquilo C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo o bencilo; R7c es, independientemente en cada aparicion, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, -NR12R13 , - C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13; -NR14C(O)Rd. -S(O)pNR12R13 , -S(O)Rd, -S(O)2Rd, alquilo C1-4, fenilo sustituido con 0-3 Rb o bencilo sustituido con 0-3 Rb; R11 es, independientemente en cada aparicion, H, alcoxi C1-4, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 fluor, - (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, alquinilo C2-4 sustituido con 0-1 Ra, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), - C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(alquilo C1-8), -C(O)O(CH2)n(cicloalquilo C3-6), - C(O)O(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH2)2-4(alquilo C1-4), - C(O)NH(alquilo C1-8), -C(O)NH(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -C(O)NH(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)NH(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(alquilo C1-8), -S(O)2(CH2)n(cicloalquilo C3-6), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), - S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros; en las que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y carbociclo estan sustituidos con 0-2 Rb, y dicho heteroarilo y heterociclo estan sustituidos con 0-2 Rb y comprenden: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p; R12 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 fluor, -(CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -C(O)(alquilo C1-6), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)OCH2(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)OCH2(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)nOC(O)(alquilo C1-4), -(CH2)nOC(O)(arilo C6-10), -(CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)nC(O)O(alquilo C1-4), -(CH2)nC(O)O(arilo C6-10), -(CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)nC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)nC(O)NH (arilo C6-10), -(CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)tOC(O)NH(alquilo C1-6), -(CH2)tOC(O)NH (arilo C6-10), -(CH2)tOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(c1-6 alquilo), -S(O)2(CH2)n(arilo C6-10), -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)n-(arilo C6-10), o -(CRfRf)n- heteroarilo de 5 a 10 miembros; en las que dicho alquilo y arilo estan sustituidos con 0-2 Rg; y dicho heteroarilo esta sustituido con 0-2 Rg y comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R13 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6; o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando estan unidos al mismo nitrogeno, se combinan para formar un anillo heterociclico de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-2 heteroatomos mas seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p; R14 es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R14a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R14a , - (CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en las que dicho heterociclo esta sustituido con 0-3 Rg; R14a es, independientemente en cada aparicion, H, alquilo C1-4, ORf Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, NR12R13 , - C(O) Rf -C(O)ORf, -C(O)NR12R13 o -S(O)pRf; R16 es, independientemente en cada aparicion, H, F, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rb; R17 es, independientemente en cada aparicion, H, OH, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R16 y R17 en el mismo atomo de carbono se combinan para formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-2 Rb; como alternativa, dos grupos R16 en los atomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 7 miembros que comprende: atomos de carbono y 0-2 heteroatomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en las que dicho anillo carbociclico o heterociclico esta sustituido con 0-2 Rb; R18 es H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0- 2 Ra, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13 , -S(O)2Rh, -S(O)2NR12R13 , -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituidos con 0-3 Rb; Ra es, independientemente en cada aparicion, H, =O, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, - (CRfRf)rNR12R13 , -(CRfRt)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13 , -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, - (CRfRf)rS(O)pNR12R13 , -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1