Patent AR-110968-A2 (AR)
Title: Derivados de glicósido bencílico y composición farmacéutica
IPC: C07H7/04
Filed: 2018-02-08
Abstract: Se proporcionan compuestos que tienen un efecto inhibitorio sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT. Composiciones farmacéuticas, métodos de preparación de los compuestos, intermediarios sintéticos y métodos de uso de los compuestos, en forma independiente o en combinación con otros agentes terapéuticos, para tratar enfermedades y condiciones patológicas afectadas por la inhibición del SGLT. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1), donde A es un miembro seleccionado del grupo que consiste en oxígeno; azufre; SO; SO₂; metileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y cicloalquiloxi C₃₋₆; 1,1-cicloalquileno C₃₋₅ opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y cicloalquiloxi C₃₋₆; y NRᵃ; V es un miembro seleccionado del grupo que consiste en oxígeno; azufre; SO; SO₂; y un enlace simple; W es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆, alquinileno C₂₋₆, cicloalquileno C₃₋₁₀ y cicloalquenileno C₅₋₁₀; donde cada grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno y cicloalquenileno de W está opcionalmente fluorado en forma parcial o completa y está opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquiloxi C₃₋₆, cicloalquenilo C₅₋₁₀ y cicloalqueniloxi C₅₋₁₀, y en los grupos cicloalquileno y cicloalquenileno de W, uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente entre sí por O, S, CO, SO, SO₂ o NRᵇ, y uno o dos grupos metino de W están opcionalmente reemplazados por N; X es (i) es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno; azufre; SO; y SO₂; o (ii) NRᵃ; cuando X es (i), Y es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₅₋₁₀, (cicloalquenil C₅₋₁₀)alquilo C₁₋₃, (cicloalquil C₃₋₁₀)alquenilo C₂₋₄, cicloalquilidenmetilo C₃₋₆, (cicloalquenil C₅₋₁₀)alquenilo C₂₋₄, (alquiloxi C₁₋₄)alquilo C₁₋₃, (alqueniloxi C₂₋₄)alquilo C₁₋₃, (cicloalquiloxi C₃₋₁₀)alquilo C₁₋₃, (cicloalqueniloxi C₅₋₁₀)alquilo C₁₋₃, (alquilamino C₁₋₄)alquilo C₁₋₃, di-(alquilamino C₁₋₆)alquilo C₁₋₃, (alquil C₁₋₆)carbonilalquilo C₁₋₃, (alquenilo C₂₋₆)carbonilalquilo C₁₋₃, (alquinil C₂₋₆)carbonilalquilo C₁₋₃, (arilcarbonil)alquilo C₁₋₃, (heteroarilcarbonil)alquilo C₁₋₃, (alquilsulfonil C₁₋₆)alquilo C₁₋₃, (alquenilsulfonil C₂₋₆)alquilo C₁₋₃, (alquinilsulfonil C₂₋₆)alquilo C₁₋₃, (arilsulfonil)alquilo C₁₋₃, (heteroarilsulfonil)alquilo C₁₋₃, (alquil C₁₋₆)aminocarbonilalquilo C₁₋₃, (alquenilo C₂₋₆)aminocarbonilalquilo C₁₋₃, (alquinil C₂₋₆)aminocarbonilalquilo C₁₋₃, (arilaminocarbonil)alquilo C₁₋₃, (heteroarilaminocarbonil)alquilo C₁₋₃, (alquil)carbonilo C₁₋₆, (alquenilo)carbonilo C₂₋₆, (alquinil)carbonilo C₂₋₆, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; donde los grupos o las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo de Y están opcionalmente fluorados en forma parcial o completa y opcionalmente están mono- o disustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en cloro, hidroxi, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquiloxi C₃₋₆, cicloalquenilo C₅₋₁₀, cicloalqueniloxi C₅₋₁₀, y NRᵇRᶜ, y en grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo de Y, uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente entre sí con O, S, CO, SO, SO₂ o NRᵇ, y uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados por N, donde el heterociclo formado por dicho reemplazo opcional es diferente de heteroarilo, y donde cuando V es un miembro seleccionado del grupo que consiste en oxígeno, azufre y un enlace simple y W es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquileno C₁₋₆, alquenileno C₂₋₆ y alquinileno C₂₋₆, luego Y es diferente de alquilo C₁₋₆; cuando X es (ii), Y es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilsulfonilo C₁₋₆, alquenilsulfonilo C₂₋₆, alquinilsulfonilo C₂₋₆, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo C₁₋₆, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, (alquil C₁₋₆)carbonilo, (alquenilo)carbonilo C₂₋₆, (alquinil)carbonilo C₂₋₆, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil)aminocarbonilo C₁₋₆, (alquenilo)aminocarbonilo C₂₋₆, (alquinil)aminocarbonilo C₂₋₆, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, (alquilsulfonil C₁₋₆)alquilo C₁₋₃, (alquenilsulfonil C₂₋₆)alquilo C₁₋₃, (alquinilsulfonil C₂₋₆)alquilo C₁₋₃, (arilsulfonil)alquilo C₁₋₃, (heteroarilsulfonil)alquilo C₁₋₃, (alquilsulfinil C₁₋₆)alquilo C₁₋₃, (arilsulfinil)alquilo C₁₋₃, (heteroarilsulfinil)alquilo C₁₋₃, (alquil)aminocarbonil C₁₋₆alquilo C₁₋₃, (alquenilo C₂₋₆)aminocarbonil-alquilo C₁₋₃, (alquinil C₂₋₆)aminocarbonil-alquilo C₁₋₃, (arilaminocarbonil)alquilo C₁₋₃ y (heteroarilaminocarbonil)alquilo C₁₋₃; donde las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo de Y están opcionalmente fluoradas en forma parcial o completa, y cuando Rᵃ es H o (alquil)carbonilo C₁₋₄, entonces Y es diferente de (alquil)carbonilo C₁₋₆ o arilcarbonilo; Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste en oxígeno; azufre; SO; SO₂; 1,1-ciclopropileno; carbonilo; y metileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y cicloalquiloxi C₃₋₆; R¹ es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, (cicloalquil C₃₋₁₀)alquilo C₁₋₃, (alquenilo C₂₋₄)alquiloxi C₁₋₃, (alquinil C₂₋₄)alquiloxi C₁₋₃, (cicloalquil C₃₋₁₀)alquenilo C₂₋₄, cicloalquilidenmetilo C₃₋₆, (cicloalquiloxi C₃₋₁₀)alquilo C₁₋₃, cicloalquenilo C₅₋₁₀, (cicloalquenil C₅₋₁₀)alquilo C₁₋₃, (alquiloxi C₁₋₄)alquilo C₁₋₃, (alquilamino C₁₋₄)alquilo C₁₋₃, di-(alquilamino C₁₋₃)alquilo C₁₋₃, arilo, heteroarilo, (alquil)carbonilo C₁₋₄, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil)aminocarbonilo C₁₋₄, di-(alquil)aminocarbonilo C₁₋₃, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C₁₋₄)piperazin-1-ilcarbonilo, (alquiloxi)carbonilo C₁₋₄, amino, alquilamino C₁₋₄, di-(alquil)amino C₁₋₃, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C₁₋₄)piperazin-1-ilo, (alquil)carbonilamino C₁₋₄, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C₁₋₄, arilsulfonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquiloxi C₁₋₆, cicloalquiloxi C₃₋₁₀, cicloalqueniloxi C₅₋₇, ariloxi, heteroariloxi, (aril)alquiloxi C₁₋₃, (heteroaril)alquiloxi C₁₋₃, alquilsulfanilo C₁₋₄, alquilsulfinilo C₁₋₄, alquilsulfonilo C₁₋₄, cicloalquilsulfanilo C₃₋₁₀, cicloalquilsulfinilo C₃₋₁₀, cicloalquilsulfonilo C₃₋₁₀, cicloalquenilsulfanilo C₅₋₁₀, cicloalquenilsulfinilo C₅₋₁₀, cicloalquenilsulfonilo C₅₋₁₀, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxi, ciano y nitro; donde los grupos o las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo de R¹ están opcionalmente fluorados en forma parcial o completa y están opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en cloro, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ y alquilo C₁₋₃, y en los grupos o las porciones cicloalquilo y cicloalquenilo de R¹, uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente entre sí por O, S, CO, SO o SO₂, y en los grupos o las porciones N-heterocicloalquilo de R¹, un grupo metileno está opcionalmente reemplazado con CO o SO₂; R² es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, cicloalquenilo C₅₋₁₀, alquiloxi C₁₋₄, cicloalquiloxi C₃₋₁₀, ciano y nitro; donde los grupos o las porciones alquilo y cicloalquilo de R² están opcionalmente mono- o polisustituidos con flúor, o en el caso que R¹ y R² están unidos por átomos de C adyacentes del anillo fenilo, R¹ y R² están opcionalmente unidos juntos para formar un puente alquileno C₃₋₅, alquenileno C₃₋₅ o butadienileno, que está opcionalmente fluorados en forma parcial o completa y opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ y alquilo C₁₋₃, y donde uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente entre sí con O, S, CO, SO, SO₂ o NRᵇ, y donde uno o dos grupos metino opcionalmente pueden estar reemplazados con N; R³ es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, (cicloalquil C₃₋₁₀)alquilo C₁₋₃, cicloalquenilo C₅₋₁₀, (cicloalquenil C₅₋₁₀)alquilo C₁₋₃, (alquiloxi C₁₋₄)alquilo C₁₋₃, (cicloalquiloxi C₃₋₁₀)alquilo C₁₋₃, (alquilamino C₁₋₄)alquilo C₁₋₃, di-(alquilamino C₁₋₃)alquilo C₁₋₃, (cicloalquil C₃₋₁₀)alquenilo C₂₋₄, cicloalquilidenmetilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, (alquil)carbonilo C₁₋₄, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C₁₋₄)aminocarbonilo, di-(alquil C₁₋₃)aminocarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C₁₋₄)piperazin-1-ilcarbonilo, hidroxicarbonilo, (alquiloxi C₁₋₄)carbonilo, alquilamino C₁₋₄, di-(alquil C₁₋₃)amino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C₁₋₄)piperazin-1-ilo, (alquil C₁₋₄)carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroaril-carbonilamino, alquilsulfonilamino C₁₋₄, arilsulfonilamino, alquiloxi C₁₋₆, cicloalquiloxi C₃₋₁₀, cicloalqueniloxi C₅₋₇, ariloxi, heteroariloxi, (alquenilo C₂₋₄)alquiloxi C₁₋₃, (alquinil C₂₋₄)alquiloxi C₁₋₃, (aril)alquiloxi C₁₋₃, (heteroaril)alquiloxi C₁₋₃, alquilsulfanilo C₁₋₄, alquilsulfinilo C₁₋₄, alquilsulfonilo C₁₋₄, cicloalquilsulfanilo C₃₋₁₀, cicloalquilsulfinilo C₃₋₁₀, cicloalquilsulfonilo C₃₋₁₀, cicloalquenilsulfanilo C₅₋₁₀, cicloalquenilsulfinilo C₅₋₁₀, cicloalquenilsulfonilo C₅₋₁₀, arilsulfanilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, amino, hidroxi, ciano y nitro; donde los grupos o las porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo de R³ están opcionalmente fluorados en forma parcial o completa y están opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ y alquilo C₁₋₃, y en los grupos o las porciones cicloalquilo y cicloalquenilo de R³, uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente entre sí con O, S, CO, SO o SO₂, y en los grupos o las porciones N-heterocicloalquilo de R³, un grupo metileno esta opcionalmente reemplazado por CO o SO₂; R⁴ es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₁₀, alquiloxi C₁₋₃ o cicloalquiloxi C₃₋₁₀, donde los grupos o las porciones alquilo y cicloalquilo de R⁴ están opcionalmente mono- o polisustituidos con flúor, y cuando R³ y R⁴ están unidos por átomos de C adyacentes del anillo fenilo, R³ y R⁴ opcionalmente se unen para formar un puente alquileno C₃₋₅, alquenileno C₃₋₅ o butadienileno que está opcionalmente fluorado en forma parcial o completa y está opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ y alquilo C₁₋₃, y donde uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente entre sí con O, S, CO, SO, SO₂ o NRᵇ, y donde uno o dos grupos metino están opcionalmente reemplazados por N; R⁵ es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₁₀ y alquiloxi C₁₋₃, donde los grupos o las porciones alquilo y cicloalquilo de R⁵ están opcionalmente mono- o polisustituidos con flúor; cada R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, (alquil C₁₋₁₈)carboniloxi, (alquil C₁₋₁₈)oxicarboniloxi, arilcarboniloxi, aril-(alquil C₁₋₃)carboniloxi, (cicloalquil C₃₋₁₀)carboniloxi, hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, (cicloalquil C₃₋₁₀)alquilo C₁₋₃, (cicloalquenil C₅₋₇)alquilo C₁₋₃, arilalquilo C₁₋₃, heteroaril-alquilo C₁₋₃, alquiloxi C₁₋₆, alqueniloxi C₂₋₆, alquiniloxi C₂₋₆, cicloalquiloxi C₃₋₇, cicloalqueniloxi C₅₋₇, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalquilo C₃₋₇)alquiloxi C₁₋₃, (cicloalquenil C₅₋₇)alquiloxi C₁₋₃, aril-alquiloxi C₁₋₃, heteroarilalquiloxi C₁₋₃, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (alquil C₁₋₄)aminocarbonilo, di-(alquil C₁₋₃)aminocarbonilo, (alquiloxi C₁₋₄)carbonilo, aminocarbonil-alquilo C₁₋₃, (alquil C₁₋₄)aminocarbonil-alquilo C₁₋₃, di-(alquil C₁₋₃)aminocarbonil-alquilo C₁₋₃, hidroxicarbonil-alquilo C₁₋₃, (alquiloxi C₁₋₄)carbonil-alquilo C₁₋₃, (cicloalquiloxi C₃₋₇)alquilo C₁₋₃, (cicloalqueniloxi C₅₋₇)alquilo C₁₋₃, ariloxi-alquilo C₁₋₃, heteroariloxi-alquilo C₁₋₃, alquilsulfoniloxi C₁₋₄, arilsulfoniloxi, aril-alquil C₁₋₃-sulfoniloxi, trimetilsililoxi, t-butildimetilsililoxi, y ciano; donde los grupos o las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo de R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ están opcionalmente fluorados en forma parcial o completa y están opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en cloro, hidroxi, alcoxi C₁₋₃ y alquilo C₁₋₃, y en los grupos o las porciones cicloalquilo y cicloalquenilo de R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹, uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente entre sí con NRᵇ, O, S, CO, SO o SO₂; cada Rᵃ es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y (alquil C₁₋₄)carbonilo, donde los grupos o las porciones alquilo y cicloalquilo de Rᵃ están opcionalmente fluorados en forma parcial o completa; cada Rᵇ es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₄ y (alquil C₁₋₄)carbonilo, donde los grupos o las porciones alquilo de Rᵇ están opcionalmente fluorados en forma parcial o completa; cada Rᶜ es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, CHRᵈRᵉ, SO₂Rᵈ, C(O)ORᵈ y C(O)NRᵈRᵉ, donde los grupos alquilo y cicloalquilo de Rᶜ están opcionalmente fluorados en forma parcial o completa; y cada Rᵈ y Rᵉ representa de modo independiente H o alquilo C₁₋₆, donde los grupos alquilo de Rᵈ y Rᵉ están opcionalmente fluorados en forma parcial o completa; y sus sales aceptables para uso farmacéutico.