Patent AR-035663-A1 (AR)
Title: Clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, procedimiento para su preparacion, y procedimiento de preparacion de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano
Inventor: BIARD MICHEL
IPC: C07C69/92
Filed: 2001-12-10
Abstract: Clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi)benzoil)-5-nitro-benzofurano de fórmula (1). Derivados benzoilos de fórmula general (2) así como su clorhidrato, en la cual R representa cloro o un grupo -OR1 en la cual R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 a excepción del clorhidrato de cloro-1 (di-n-butilamino-3 propoxi)-4 benzoilo. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (1), en donde, en una fase orgánica constituida por uno o varios solventes elegidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar 2-butil-5-nitro-benzofurano con clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y estos, en presencia de un máximo de 3 equivalente molares de un ácido de Lewis como catalizador, luego se hidroliza para formar el compuesto deseado que se recupera en la fase orgánica. Procedimiento de preparación de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, en el cual se trata el clorhidrato de 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano por medio de un agente básico, lo que da el compuesto deseado. Procedimiento de preparación de dronedarona y de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual: a) en una fase orgánica, constituida por uno o varios solventes elegidos entre hidrocarburos halogenados o no, se hace reaccionar el 2-butil-5-nitro-benzofurano con el clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo y esto, en presencia de un máximo de 3 equivalente molares de un ácido de Lewis como catalizador, luego se hidroliza para obtener transitoriamente y sin aislamiento, el clorhidrato 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano que se recupera en la fase orgánica y que se trata por medio de un agente básico para formar el 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano; b) se hidrogena el compuesto así obtenido en presencia de un catalizador apropiado, lo que da 5-amino-2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-benzofurano; c) se hace reaccionar el derivado de 5-aminobenzofurano así obtenido con cloruro de metanosulfonilo o con anhídrido metanosulfónico, la reacción tiene lugar en presencia de un aceptador de ácido, lo que da dronedarona que se puede hacer reaccionar, se se lo desea, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable de ese compuesto. Procedimiento de preparación del clorhidrato del cloruro de 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoilo, en el cual: a) se hace reaccionar el 1-dibutilamino-3-cloro-propano con un p-hidroxibenzoato de alquilo C1-4 y esto, en presencia de un agente básico para obtener un 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoato de alquilo C1-4; b) se saponifica el éster así obtenido en presencia de un hidróxido de metal alcalino, luego se trata la sal así formada, por medio de ácido clorhídrico para formar el clorhidrato del ácido 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoico; y c) se trata el clorhidrato así obtenido por medio de un agente de cloración, para obtener el compuesto deseado. El compuesto de fórmula (1) es particularmente útil como intermediario para preparar 2-butil-3-(4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil)-5-nitro-benzofurano, a su vez, intermediario para la dronedarona. Los compuestos de fórmula (2) son particularmente útiles como intermediarios de síntesis, por ejemplo para la preparación del compuesto de fórmula (1). La dronedarona es particularmente útil en el campo cardiovascular, especialmente como agente antirrítmico.