Patent AR-123355-A1 (AR)
Title: Inhibidores de apol1 y métodos para usar los mismos
Inventor: AHN JUN MYUN
IPC: C07D519/00
Filed: 2021-08-26
Abstract: La presente invención proporciona al menos una entidad elegida de los Compuestos de la fórmula (1), un tautómero del mismo, un derivado deuterado de ese compuesto o tautómero, y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, composiciones que comprenden los mismos, y métodos para usar los mismos, incluyendo los usos en el tratamiento de enfermedades mediadas por APOL1, incluyendo cáncer pancreático, glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS), y/o enfermedad renal no diabética (NDKD).  Reivindicación 1: Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (1), un tautómero del mismo, un derivado deuterado de ese compuesto o tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, caracterizado porque: X¹ se selecciona de S y -CR²ᵃ y X² se selecciona de S y -CR²ᵇ, en donde: uno de X¹ y X² es S; cuando X¹ es S, entonces X² es -CR²ᵇ; y cuando X² es S, entonces X¹ es -CR²ᵃ; R¹ se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, y fenilo, en donde: el alquilo C₁-C₆ de R¹ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₄), -N(alquilo C₁-C₄)₂, y alcoxi C₁-C₄; el alcoxi C₁-C₆ de R¹ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno; el cicloalquilo C₃-C₆ de R¹ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₄), -N(alquilo C₁-C₄)₂, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁-C₄), y -C(=O)N(alquilo C₁-C₄)₂; y el fenilo de R¹ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₄), -N(alquilo C₁-C₄)₂, alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁-C₄), y -C(=O)N(alquilo C₁-C₄)₂; R²ᵃ se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, =O, y alquilo C₁-C₆, en donde: el alquilo C₁-C₆ de R²ᵃ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -OH, y alcoxi C₁-C₄; R²ᵇ se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, =O, y alquilo C₁-C₆; R³ᵃ se selecciona de halógeno, ciano, -OH, alquilo C₁-C₆, y =O; en donde: el alquilo C₁-C₆ de R³ᵃ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, y -OH; R³ᵇ se selecciona de alquilo C₁-C₂ y =O; en donde: el alquilo C₁-C₂ de R³ᵇ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, y -OH; ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻, para cada aparición, es un enlace sencillo cuando R³ᵃ se selecciona de halógeno, ciano, -OH, alquilo C₁-C₆ o cuando R³ᵇ se selecciona de alquilo C₁-C₂; o alternativamente ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻, para cada aparición, es un enlace doble cuando R³ᵃ es =O ó cuando R³ᵇ es =O; R⁴ se selecciona de alquilo C₁-C₆, -C(=O)O(alquilo C₁-C₄), alquinilo C₂-C₆, y un compuesto de fórmula (2), en donde: el alquilo C₁-C₆ de R⁴ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₄), -N(alquilo C₁-C₄)₂, alcoxi C₁-C₄, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁-C₄), -C(=O)N(alquilo C₁-C₄)₂, cicloalquilo C₃-C₆, heterociclilo de 5 a 10 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; el Anillo A se selecciona de carbociclilo C₃-C₁₂, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo C₆ y C₁₀, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el Anillo A es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos Rᵃ; en donde: Rᵃ, para cada aparición, se selecciona independientemente de halógeno, ciano, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alcoxi C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, haloalquenilo C₁-C₆, haloalcoxi C₁-C₆, -C(=O)NRʰRⁱ, -NRʰRⁱ, -NRʰC(=O)Rᵏ, -NRʰC(=O)ORᵏ, -NRʰC(=O)NRⁱRʲ, -NRʰS(=O)ₚRᵏ, -ORᵏ, -OC(=O)Rᵏ, -OC(=O)ORᵏ, -OC(=O)NRʰRⁱ, -[O(CH₂)q]ʳO(alquilo C₁-C₆), -S(=O)ₚRᵏ, -S(=O)ₚNRʰRⁱ, -C(=O)ORᵏ, carbociclilo C₃-C₁₂, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo C₆ y C₁₀, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde: el alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, y el alquenilo C₂-C₆ de Rᵃ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de arilo C₆ a C₁₀ (opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rᵐ), heterociclilo de 5 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rᵐ), heteroarilo de 5 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rᵐ), ciano, -C(=O)Rᵏ, -C(=O)ORᵏ, -C(=O)NRʰRⁱ, -NRʰRⁱ, -NRʰC(=O)Rᵏ, -NRʰC(=O)ORᵏ, -NRʰC(=O)NRⁱRʲ, -NRʰS(=O)ₚRᵏ, -ORᵏ, -OC(=O)Rᵏ, -OC(=O)ORᵏ, -OC(=O)NRʰRⁱ, -S(=O)ₚRᵏ, -S(=O)ₚNRʰRⁱ, y carbociclilo C₃-C₆ (opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Rᵐ); el carbociclilo C₃-C₁₂, el heterociclilo de 3 a 12 miembros, el arilo C₆ y C₁₀, y el heteroarilo de 5 a 10 miembros de Rᵃ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C₁-C₄, -NRʰRⁱ, y -ORᵏ; en donde: Rʰ, Rⁱ, y Rʲ, para cada aparición, son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C₁-C₄, arilo C₆-C₁, y cicloalquilo C₃-C₆; en donde: el alquilo C₁-C₄ de cualquiera de Rʰ, Rⁱ, y Rʲ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, y -OH; Rᵏ, para cada aparición, son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C₁-C₄, heterociclilo de 5 a 10 miembros, y carbociclilo de C₃-C₆; en donde: el alquilo C₁-C₄ de cualquiera de Rᵏ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, y -OH; Rᵐ, para cada aparición, se selecciona independientemente de halógeno, ciano, oxo, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, -S(=O)ₚRᵏ, y -ORᵏ; en donde: el alquilo C₁-C₆ de Rᵐ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, y -OH; R⁵ se selecciona de alquilo C₁-C₆, -C(=O)O(alquilo C₁-C₄), carbociclilo C₃-C₁₂, heterociclilo de 3 a 12 miembros, arilo C₆ y C₁₀, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde: el alquilo C₁-C₆ de R⁵ es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₄), -N(alquilo C₁-C₄)₂, alcoxi C₁-C₄, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁-C₄), y -C(=O)N(alquilo C₁-C₄)₂; el carbociclilo C₃-C₁₂, el heterociclilo de 3 a 12 miembros, el arilo C₆ y C₁₀, y el heteroarilo de 5 a 10 miembros de R⁵ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₄) (opcionalmente sustituido con -OH), -N(alquilo C₁-C₄)₂, alquilo C₁-C₅ (opcionalmente sustituido con -OH), alcoxi C₁-C₄, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(alquilo C₁-C₄), -NHC(=O)(alquilo C₁-C₄), -C(=O)(alcoxi C₁-C₄), y -C(=O)N(alquilo C₁-C₄)₂; k es un número entero seleccionado de 0, 1, y 2, en donde: cuando R³ᵃ se selecciona de halógeno, ciano, -OH, y alquilo C₁-C₆, k es 1 ó 2; y cuando R³ᵃ es =O, k es 1; m es un número entero seleccionado de 0, 1, y 2, en donde: cuando R³ᵇ se selecciona de alquilo C₁-C₂, m es 1 ó 2; y cuando R³ᵇ es =O, m es 1; p es un número entero seleccionado de 1 y 2; y q y r son cada uno un número entero seleccionado de 1, 2, 3, y 4.