Patent ES-2339107-T3 (ES)
Title: Compuestos de espiro hidantoina utiles como agentes anti-inflamatorios.
Inventor: DHAR T G MURALI
IPC: A61P25/28
Filed: 2002-09-30
Granted: 2010-05-17
Abstract: Un compuesto de acuerdo con fórmula (I), **(Ver fórmula)** sus enantiómeros, diastereómeros, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: L y K, tomadas independientemente, son O o S; Z es N o CR4b; Ar es arilo o heteroarilo; G está unido al anillo A en T o M; e (i) cuando está unido a un átomo de carbono del anillo A, G se selecciona entre un enlace, -O-, -N-, -S-, alquileno C1-4, alquileno C1-4 sustituido, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo, sulfonamidilo, acilo o alcoxicarbonilo; o (ii) cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anillo A, G se selecciona entre un enlace, alquileno C1-4, alquileno C1-4 sustituido, y acilo bivalente o alcoxicarbonilo, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo o sulfonamidilo donde en (ii), cada uno de dichos grupos G tienen al menos un átomo de carbono directamente unido al anillo A; J es un alquileno C1-3 sustituido o sin sustituir, un alquenilo C2-3 sustituido o sin sustituir, un heteroalquenileno C1-2 sin sustituir, heteroalquileno sustituido que tiene de uno a dos átomos de carbono en la cadena lineal de heteroalquileno; T es T1 cuando G-Ar está unido a T, y T2 cuando G-Ar está unido a M; M es M1 cuando G-Ar está unido a M, y M2 cuando G-Ar está unido a T; T1 y M1 se seleccionan entre -N- y -C(R5)-; T2 y M2 se seleccionan entre -O-, -S-, -N(R6)-, -N=, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2- y -C(R7R8)-, con la condición de que J, M y T se seleccionen para que el anillo A defina un anillo cicloalquilo o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, en el que los dos heteroátomos no adyacentes de dicho anillo heterocíclico A se seleccionen simultáneamente entre -O- y -S-; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, OR12, NR12R13, C(=O)R12, CO2R12, C(=O)NR12R13, NR12C (=O)R13, NR12C(=O)OR13, S(O)pR13a, NR12SO2R13a, SO2NR12R13, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; R4a, R4b y R4C se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, nitro, ciano, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=O)R15, CO2R14; C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, arilo, heterociclo, cicloalquilo, y heteroarilo; R3 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aminoalquilo, alquiltio, C(=O)H, acilo, amida, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; R5, R7 y R8 (i) se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aminoalquilo, alquiltio, C(=O)H, acilo, CO2H, amida, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; o (ii) R7 con R8 pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocíclico o un doble enlace en un átomo de oxígeno para definir un grupo ceto (=O); o (iii) uno de R5 o R8 puede ser un enlace para que haya un doble enlace entre T y M, o entre M y J, respectivamente, para que el anillo A esté parcialmente insaturado; R12, R13, R14 y R15 (i) se seleccionan independientemente de cada uno de hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R12 se toma junto con R13, y/o R14 se toma junto con R15, para formar un anillo heteroarilo o heterociclo; R13a se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y p es 1 ó 2; en el que el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2RC, -SO2RC, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO2H, CO2(alquilo), cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros, o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno puede unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y Rc se selecciona entre los mismos grupos que Ra y Rb pero no es hidrógeno; cada grupo Ra y Rb cuando es distinto de hidrógeno, y cada grupo Rc opcionalmente tiene hasta tres sustituyentes adicionales unidos a cualquiera átomo de carbono o nitrógeno disponible de Ra, Rb, y/o Rc, seleccionándose dicho sustituyente o sustituyentes entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CF3, O(alquilo C1-6), OCF3, C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), NHCO2(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), -NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, N(CH3)3+, SO2(alquilo C1-6), C(=O)(alquileno C1-4)NH2, C(=O)(alquileno C1-4)NH(alquilo), C(=O)(alquileno C1-4)N(alquilo C1-4)2, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco o seis miembros; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace; el término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace; el término "alquileno" se refiere a grupos bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; las expresiones "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a grupos bivalentes de radicales de alquenilo y alquinilo bivalentes, respectivamente, como se ha definido anteriormente: los grupos alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituidos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; el término "heteroalquileno" se usa en el presente documento para referirse a grupos bivalentes hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturados o insaturados que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de carbono en la cadena lineal se reemplazan por uno o varios heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NH- y -NHSO2-; el término "heteroalquileno sustituido" se refiere a un grupo heteroalquileno como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de nitrógeno o de carbono en la cadena alquileno está unida a (o está sustituida con) un grupo distinto de hidrógeno, donde los átomos de carbono en la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre los que se han indicado anteriormente para grupos alquilo sustituidos, o con un grupo alquilo o alquilo sustituido más; los átomos de nitrógeno de la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, o A1-Q-A2-Rh, en el que A1 es un enlace, alquileno C1-2 o alquenileno C2-3; Q es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NRd-, -C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2- o -NRdCO2-; A2 es un enlace, alquileno C1-3, alquenileno C2-3, -alquileno C1-4-NRd-, -alquileno C1-4-NRdC(=O)-, -alquileno C1-4-S-, -alquileno C1-4-SO2- o -alquileno C1-4-O-, donde dichos grupos alquileno A2 son una cadena ramificada o lineal y están opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento para alquileno sustituido; Rh es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo; y Rd se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido, como se define en el presente documento, con la condición de que, sin embargo para un heteroalquileno Rh sustituido no sea hidrógeno cuando cada uno de A1, Q y A2 sean enlaces; el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de oxígeno (-O-) en la cadena alquilo; el término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de azufre en la cadena alquilo; el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de nitrógeno (-NR-) en la cadena alquilo; donde R es preferiblemente hidrógeno pero puede incluir alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente; el término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=O)Re, así como los grupos bivalentes -C(=O)- o -C(=O)Re-, que se unen a radicales orgánicos o el anillo A en compuestos de fórmula (I), donde Re puede seleccionarse entre alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, como se define en el presente documento, o cuando sea apropiado, el grupo bivalente correspondiente; el término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo completamente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos de carbono que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)+a-NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Rc, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroar