Patent AR-053730-A1 (AR)
Title: Derivados de (sulfamoil-alquil)-amida de acido heteroaril-carboxilico como inhibidores del factor xa
Filed: 2006-05-18
Abstract: Los compuestos de la formula (1) son valiosos compuestos farmacologicamente activos. Presentan un fuero efecto antitrombotico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares como enfermedades tromboembolicas o reestenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de coagulacion de la sangre, el factor Xa, y en general se pueden aplicar a afecciones en las que se encuentra una actividad indeseada del factor Xa o para la cura o prevencion en las que se desea la inhibicion del factor Xa. La presente se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de la formula (1), a su uso, en particular como principios activos en productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), R1 es halogeno, metilo o etinilo; X es azufre, nitrogeno, oxígeno o los restos -CH=CH- o -CH=N-; V es un átomo de hidrogeno o una o dos veces halogeno o alquilo C1-4, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8; R2 y R3 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí, un átomo de halogeno, alquilenC0-3- C(O)-NH-R6, alquilenC0-3-C(O)-N(R21)-R22, alquilenC0-3-C(O)-R10, alquilenC0-3-C(O)- O-R10, alquilenC0-3-S(O)-R10, alquilenC0-3- S(O)2-R10, alquilenC1-5-S(O)2-N(R4)-R5, alquilenC1-3-O-alquiloC1-4, alquilenC0-5-perfluoroalquiloC1-3, alquilenC0-5-cicloalquiloC3-8- R23, alquilo C1-4, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R8, alquilenC0-4-arilo, en el que arilo se selecciona del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, en el que el arilo está mono, di o trisustituido de independientemente entre sí con R7, o alquilenC0-4-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se define a continuacion y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8, R4 y R5 son iguales o diferentes, y son independientemente entre sí un átomo de hidrogeno o alquilo C1-4; R6 es: a) un heterociclilo seleccionado del grupo de acridinilo, azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 4,5-dihidrooxazolinilo, dioxazolilo, dioxazinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxolenilo, 6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indanilo, 1H- indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2- isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2-oxa-tiepanilo, 1,2-oxatiolanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4- oxazepinilo, 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenilpiridilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridopirimidinilo, piridotiazolilo, piridotienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1,4,5,6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, 1,2-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 1,4- tiazinilo, 1,3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, tiofenolilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5- triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo, en el que dicho heterociclilo no está sustituido o está mono, o di o trisustituido independientemente entre sí con R7; o b) un arilo de 6 a 14 miembros seleccionados del grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, en el que el arilo está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7; R7 es halogeno, carbamimidoilo, - NO2, =O, -CF3, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)- NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, cicloalquilo C3-8, -O-alquiloC1-8, en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre si con halogeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o alquilo C1-8, en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o tri sustituido independientemente entre sí con halogeno, NH2, -OH, o un resto metoxi, o -SO2-CH3 o -SO2-CF3; R8 es halogeno, -NO2, -CN, =O; -OH, -CF3, -C(O)-O-R10, -C(O)-N(R21)-R22, - N(R21)- R22, cicloalquilo C3-8, alquilenC0-3-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10, en el que u es 1 o 2, -S-R10, -SOr-R10, en el que r es 1 o 2, -S(O)v-N(R10)-R20, en el que v es 1 o 2, -C(O)-R10, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, fenilo, feniloxi, perfluoroalquilo C1-3, alquil- C0-4-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-R12, -O-R9, -NH-C(O)-NH-R10, -NH-C(O)-NH-R6, -N(R21)-C(O)-R22, -O-CF3, alquil-C0-4-C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-R12, -NH-C(O)-O-R10, heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y no está sustituido o esta mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R7, o un resto de la formulas (2), en el que Me es metilo; R10 y R20 son iguales o diferentes y son independientemente entre sí hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, alquilC0-4-OH, alquilC0-4-O-alquilC1-4, perfluoroalquilo C1-3, alquilC0-5-cicloalquiloC3-8, alquilenC0-2-arilo, en el que el arilo es como se ha definido antes y el arilo no está sustituido o está sustituida una, dos o tres veces independientemente entre sí con alquilo C1-6, halogeno o cicloalquilo C3-8, o alquilenC0-2-heterociclilo, en el que heterociclilo es como se ha definido antes y el heterociclilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con alquilo C1-6, halogeno o cicloalquilo C3-8; R9 y R11, son iguales o diferentes y son independientemente entre sí, hidrogeno, alquilo C1-6, o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, el cual no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con R10; R12 es alquilo C1-6, alquilC1-6-OH, alquilC1-6-O-alquiloC1-6, cicloalquilo C3-8, alquilC1-6-O-alquilC1-8-cicloalquiloC3-8, alquilC1-6- cicloalquiloC3-8, en el que dicho anillo de cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con -OH, -O-alquiloC1-4 o R10; G1 es alquileno C1-5 o cicloalquilo C3-8, en el que el metileno no está sustituido o está mono o disustituido independientemente entre sí con R13, o el alquileno C2-5 o cicloalquilo C3-8 no están sustituidos o están mono, di, tri o tetrasustituidos independientemente entre sí con R13; R13 es: un átomo de hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8; perfluoroalquilo C1-3; fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8; alquilenC0-4-O-R19, en el que R19 es: a) un átomo de hidrogeno; b) alquilo C1-4 en el que el alquilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8; o c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8; d) -CF3; o e) -CH2F2; f) heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8; - NO2; -CN; -SOs-R21, en el que s es 1 o 2; -SOt-N(R21)-R22, en el que t es 1 o 2; alquilenC0-4-C(O)-O-R21; alquilenC0-4-C(O)-N(R21)-R22; alquilenC0-4-N(R21)-R22; -NR21-SO2-R22; -S-R10; alquilenC0-2-C(O)-O-alquilenC2-4-O-C(O)-alquiloC1-4; -C(O)-O- C(R9, R11)-O-C(O)- R12; alquilenC0-2-C(O)-O-alquilenC2-4-O-C(O)-O-alquiloC1-6; -C(O)-O-C(R9, R11)-O-C(O)-O-R12; alquilenC0-4-ariloC6-14, en el que el arilo es como se ha definido antes y el alquileno y el arilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R8; alquilenC0-4-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y el alquileno y el heterociclilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R8; alquilenC0-4-cicloalquiloC3-8, en el que el alquileno y el cicloalquilo no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos independientemente entre sí con R8; alquilenC1-4-heterociclilo, en el que el heterociclilo es como se ha definido antes y no está sustituido o está mono, di o trisustituido independientemente entre sí con R8; alquilenC0-4-O-CH2-perfluoroalquilenC1-3-CH2-O-alquiloC0-4; -SOw-N(R21)-R8, en el que w es 1 o 2; alquilenC0-4-N(R21)-C(O)-R22; alquilenC0-4- N(R21)-C(O)-O-R22; o un resto de formulas (3), en los que Me es metilo, o si dos restos -OR19 están unidos a átomos adyacentes pueden formar junto con los átomos a los que están unidos un anillo de 5 o 6 miembros, que no está sustituido o está sustituido una, dos, tres o cuatro veces con R8; o si dos R13 están unidos al mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembr