Patent AR-075036-A1 (AR)
Title: Combinaciones que comprenden metotrexato e inhibidores de dhodh
Inventor: PIZCUETA LALANZA MARIA PILAR
Filed: 2010-01-20
Abstract: La presente proporciona una combinacion que comprende (a) metotrexato y (b) un inhibidor de DHODH no hepatotoxico de formula (1) donde R1 se selecciona del grupo que consiste en átomos de H, halogeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -CF3 y -OCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en átomos de H, halogeno y grupos alquilo C1-4, R3 se selecciona del grupo que consiste en grupos -COOR5, -CONHR5, tetrazolilo, -SO2NHR5 y -CONHSO2R5, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H y grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados; R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H y un grupo alquilo C1-4; R9 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de H y un grupo fenilo; G1 representa un grupo seleccionado de N y CR6 donde R6 se selecciona del grupo que consiste en átomos de H, halogeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4, -CF3, -OCF3, heteroarilo C5-7 monocíclico que contiene N, grupos heterociclilo C3-7 monocíclicos que contienen N y grupos arilo C6-10 estando estos grupos arilo C6-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halogeno y grupos alquilo C1-4; G2 representa un grupo seleccionado de un átomo de H, un grupo hidroxi, halogeno, cicloalquilo C3-4, alcoxi C1-4 y -NRaRb, donde Ra representa un grupo alquilo C1-4 y Rb se selecciona de un grupo que consiste en grupo alquilo C1-4 y grupo alcoxi C1-4-alquilo C1-4, o Ra y Rb junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 6 a 8 miembros que contiene opcionalmente un átomo de O como heteroátomo adicional; un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, monocíclico o bicíclico, que contiene uno o más átomos de N que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, -CF3, -OCF3, y -CONR7R8, donde R7 y R8 se seleccionan, independientemente, de átomo de H, grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el N al que están unidos forman un grupo de formula (2) donde n es un numero entero de 0 a 3; y un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halogeno, grupos alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalcoxi C3-4, ciano, -CF3, -OCF3, -CONR7R8, oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo, estando los grupos oxadiazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos con grupos alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-7 y donde R7 y R8 se seleccionan, independientemente, de átomo de H, grupos alquilo C1-4 lineales o ramificados, cicloalquilo C3-7, o R7 y R8 junto con el N al que están unidos forman un grupo de formula (2) donde n es un numero entero de 0 a 3; o, cuando G1 representa CR6, G2 junto con R6 forma un grupo carbocíclico C5-10 no aromático o un grupo arilo C6-10, y sus sales y N-oxidos farmacéuticamente aceptables. Reivindicacion 20: Una combinacion segun la reivindicacion 1 donde el inhibidor de DHODH es acido 5-metil-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3-ilamino)benzoico o una sal o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 21: Una combinacion segun la reivindicacion 1 donde el inhibidor de DHODH es ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5-ilamino)benzoico a una sal o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 22: Una combinacion segun la reivindicacion 1 donde el inhibidor de DHODH es ácido 2-(6-(2,6-difluorofenil)piridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico o una sal o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 23: Una combinacion segun la reivindicacion 1 donde el inhibidor de DHODH es ácido 2-(6-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-metilpiridin-3-ilamino)-5-metilbenzoico o una sal o N-oxido farmacéuticamente aceptable del mismo. Reivindicacion 25: Una combinacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además (c) otro compuesto seleccionado de: (i) anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa tales corno lnfliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution; (ii) antagonistas de TNF-alfa tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept; (iii) inhibidores de calcineurina (PP-2B) / inhibidores de la expresion de INS tales como ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de lsotechnika; (iv) antagonistas del receptor IL-1 tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen; (v) anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales corno Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals; (vi) inhibidores de p38 tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-261832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R. W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex); (vii) Inhibidores de la activacion de NF-kappaB (NFKB) tales corno Sulfasalazina e Iguratimod; (viii) otro inhibidor de dihidrofolato reductasa (DHFR) tal como Aminopterina y CH-1504 de Chelsea; (ix) Inhibidores de Janus quinasa (JAK), tales como CP-690, 550 de Pfizer y INCB-18424, de Incyte; (x) Inhibidor de MEK, tal corno ARRY-162 de Array; (xi) agonistas de los receptores de 1-fosfato de esfingosina, tales como fingolimod (Novartis); (xii) interferones que comprenden Interferon beta 1a tal como Avonex de Biogen Idec, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono, e interferon beta 1b tal como Betaferon de Schering y Betaseron de Berlex; (xiii) inmunomoduladores tales como BG-12 (derivado de ácido fumárico) de Biogen Idec/Fumapharm AG, laquinimod (Teva y Active Biotech) o acetato de Glatiramer (Teva); y (xiv) Inhibidores de la adenosina aminohidrolasa tales como Cladribina de Merck Serono. Reivindicacion 27: Uso segun la reivindicacion 26, donde el estado patologico o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis. Reivindicacion 28: Un producto que comprende (a) metotrexato y (b) un inhibidor de DHODH como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, como preparacion combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o es susceptible de padecer un estado patologico o enfermedad de las definidas en la reivindicacion 26 o 27.