Patent BR-112015021986-A2 (BR)
Title: compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina
Inventor: BRIAN W METCALF
IPC: A61P3/00
Filed: 2014-03-10
Abstract: relatório descritivo da patente de invenção para compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina" domínio da invenção [0001] esta invenção proporciona compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina, métodos e intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular. estado da técnica [0002] a doença de células falciformes é um distúrbio dos eritrócitos, que se encontra particularmente entre descendentes africanos e mediterrânicos. a base da doença de células falciformes se encontra em hemoglobina falciforme (hbs), que contém uma mutação pontual relativamente à sequência peptídica prevalecente da hemoglobina (hb). [0003] a hemoglobina (hb) transporta moléculas de oxigênio dos pulmões para vários tecidos e órgãos em todo o corpo. a hemoglobina se liga e libera oxigênio através de alterações conformacionais. a hemoglobina falciforme (hbs) contém uma mutação pontual pela qual ácido glutâmico é substituído por valina, permitindo que a hbs se torne suscetível a polimerização, dotando os eritrócitos contendo hbs de sua forma falciforme característica. as células falciformes também são mais rígidas do que eritrócitos normais, e sua falta de flexibilidade pode conduzir a bloqueio de vasos sanguíneos. us 7,160,910 divulga compostos que são moduladores alostéricos de hemoglobina. no entanto, são necessários agentes terapêuticos adicionais que possam tratar distúrbios que são mediados por hb ou por hb anormal, como hbs. sumário da invenção [0004] esta invenção refere-se genericamente a compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina. em alguns aspectos, esta invenção refere-se a métodos para tratar distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular. [0005] em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (i): (i) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel a é um cicloalquila de 4-10 membros ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de o, n, s, e formas oxidadas de n e s; o anel b é um c6-c10 arila ou heteroarila de 5-10 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio, preferencialmente 1-2 átomos de nitrogênio e mais preferencialmente 1 átomo de nitrogênio, ou respectivas versões oxidadas, em que o arila ou heteroarila está opcionalmente substituído; é uma ligação simples ou dupla; cada y e z é independentemente cr10r11, o, s, so, so2, ou nr12; cada r10 e r11 independentemente é hidrogênio ou c1-c3 alquila opcionalmente substituído com halo, oh, ou c1-c6 alcoxi, ou cr10r11 é c=o; r12 é hidrogênio ou c1-c6 alquila; desde que, se um de y e z for o, s, so, so2, então o outro não é co, e desde que y e z não sejam ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel c é c6-c10 arila, opcionalmente substituído; v1 e v2 independentemente são c1-c6 alcoxi; ou v1 e v2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada v3 e v4 é independentemente o, s, ou nh, desde que, quando um de v3 e v4 é s, o outro seja nh, e desde que v3 e v4 não sejam ambos nh; q é 1 ou 2; cada v5 é independentemente c1-c6 alquila ou co2r60, em que cada r60, independentemente, é c1-c6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou cv1v2 é c=v, em que v é o, nor80, ou nnr81r82; r80 é c1-c6 alquila opcionalmente substituído; r81 e r82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, c1-c6 alquila opcionalmente substituído, cor83, ou co2r84; r83 é hidrogênio ou c1-c6 alquila opcionalmente substituído; e r84 é c1-c6 alquila opcionalmente substituído. [0006] em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (ia): (ia) em que r5 é hidrogênio, c1-c6 alquila ou uma fração de pró-fármaco r, em que o c1-c6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; r6 é halo, c1-c6 alquila, c1-c6 alcoxi, c1-c6 alquiltio, c1-c6 s(o)-, c1-c6 s(o)2-, em que o c1-c6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou r6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração rrn- em que cada r é independentemente c1-c6 alquila ou hidrogênio; k é 0 ou 1; p é 0, 1, 2 ou 3; e as variáveis restantes são definidas como acima. [0007] em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. [0008] ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina s em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0009] em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. descrição detalhada da invenção definições [0010] deve ser notado que, como usado aqui e nas reivindicações adjuntas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente imponha o contrário. assim, por exemplo, referência a um solvente inclui uma pluralidade de tais solventes. [0011] como usado aqui, é pretendido que o termo compreendendo ou compreende signifique que as composições e métodos incluem os elementos apresentados, mas não excluindo outros. consistindo essencialmente de, quando usado para definir composições e métodos, significa excluir outros elementos de qualquer importância essencial para a combinação para o propósito apresentado. assim, uma composição ou processo consistindo essencialmente dos elementos como definido aqui não exclui outros materiais ou etapas que não afetem materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivindicada. consistindo de significa excluir mais do que elementos traço de outros ingredientes e etapas de métodos substanciais. modalidades definidas por cada um destes termos de transição pertencem ao escopo desta invenção. [0012] a menos que indicado em contrário, todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições reacionais, e assim por diante usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como estando modificados em todos os casos pelo termo cerca de. em conformidade, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos apresentados na seguinte especificação e reivindicações adjuntas são aproximações. cada parâmetro numérico deve ser pelo menos considerado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas comuns de arredondamento. o termo cerca de, quando usado antes de uma designação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concentração, incluindo intervalo, indica aproximações que podem variar por ( + ) ou ( - ) 10 %, 5 % ou 1 %. [0013] como usado aqui, cm-cn, como c1-c12, c1-c8, ou c1-c6, quando usado antes de um grupo, refere-se a esse grupo contendo m até n átomos de carbono. [0014] o termo alcoxi refere-se a o-alquila. o termo alquiltio é s-alquila. [0015] o termo alquila refere-se a grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo desde 1 até 30 átomos de carbono (isto é, c1-c30 alquila) ou 1 até 22 átomos de carbono (isto é, c1-c22 alquila), 1 até 8 átomos de carbono (isto é, c1-c8 alquila), ou 1 até 4 átomos de carbono. este termo inclui, a título de exemplo, grupos hidrocarbila lineares e ramificados, como metila (ch3-), etila (ch3ch2-), n-propila (ch3ch2ch2-), isopropila ((ch3)2ch-), n-butila (ch3ch2ch2ch2-), isobutila ((ch3)2chch2-), sec-butila ((ch3)(ch3ch2)ch-), t-butila ((ch3)3c-), n-pentila (ch3ch2ch2ch2ch2-), e neopentila ((ch3)3cch2-). [0016] o termo arila refere-se a um anel mono- ou bicíclico monovalente aromático tendo 6-10 átomos de carbono de anel. exemplos de arila incluem fenila e naftila. o anel condensado pode ou não ser aromático, desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono aromático. por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo arila: . [0017] o termo éster -co2h refere-se a um éster formado entre o grupo co2h e um álcool, preferencialmente um álcool alifático. um exemplo preferencial inclui co2re, em que re é um grupo alquila ou arila opcionalmente substituído com um grupo amino. [0018] o termo fração quiral refere-se a uma fração que é quiral. tal fração pode possuir um ou mais centros assimétricos. preferencialmente, a fração quiral é enantiomericamente enriquecida, e mais preferencialmente é um único enantiômero. exemplos não limitativos de frações quirais incluem ácidos carboxílicos quirais, aminas quirais, aminoácidos quirais, como os aminoácidos de ocorrência natural, álcoois quirais incluindo esteroides quirais, e similares. [0019] o termo cicloalquila refere-se a um anel hidrocarbila mono-, bi-, ou tricíclico monovalente, preferencialmente saturado, tendo 3-12 átomos de carbono de anel. não obstante cicloalquila se referir preferencialmente a anéis hidrocarbila saturados, como usado aqui, também inclui anéis contendo 1-2 ligações duplas carbono-carbono. exemplos não limitativos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamentila, e similares. os anéis condensados podem ou não ser anéis hidrocarbila não aromáticos desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono de cicloalquila. por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo cicloalquila: . [0020] o termo halo refere-se a f, cl, br, e/ou i. [0021] o termo heteroarila refere-se a um anel aromático monovalente mono-, bi-, ou tricíclico tendo 2-16 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de n, o, s, e p e formas oxidadas de n, s, e p, desde que o anel contenha pelo menos 5 átomos de anel. exemplos não limitativos de heteroarila incluem furano, imidazol, oxadiazol, oxazol, piridina, quinolina, e similares. os anéis condensados podem ou não ser um anel aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um átomo de heteroarila. por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heteroarila: . [0022] o termo heterociclila ou heterociclo refere-se a um anel não aromático, mono-, bi-, ou tricíclico contendo 2-12 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de n, o, s, e p e formas oxidadas de n, s, e p, desde que o anel contenha pelo menos 3 átomos de anel. não obstante heterociclila se referir preferencialmente a sistemas de anéis saturados, também inclui sistemas de anéis contendo 1-3 ligações duplas, desde que o anel não seja aromático. exemplos não limitativos de heterociclila incluem azalactonas, oxazolina, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, e tetrahidropiranila. os anéis condensados podem ou não conter um anel não aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um grupo heterociclila. por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heterociclila: . [0023] o termo hidrólise refere-se à quebra de uma fração rho-co-, rh-o-cs-, ou rho-so2- em um rhoh, preferencialmente por adição de água através da ligação quebrada. uma hidrólise é realizada usando vários métodos bem conhecidos do técnico experimentado, cujos exemplos não limitativos incluem hidrólise acídica e básica. [0024] o termo oxo refere-se a um grupo c=o, e a uma substituição de 2 átomos de hidrogênio geminais com um grupo c=o. [0025] o termo opcionalmente substituído refere-se a um grupo substituído ou não substituído. o grupo pode estar substituído com um ou mais substituintes, como, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de oxo, halo, -cn, no2, -n2+, -co2r100, -or100, -sr100, -sor100, -so2r100, -nr101r102, -conr101r102, -so2nr101r102, c1-c6 alquila, c1-c6 alcoxi, -cr100=c(r100)2, -ccr100, c3-c10 cicloalquila, c3-c10 heterociclila, c6-c12 arila e c2-c12 heteroarila, em que cada r100 independentemente é hidrogênio ou c1-c8 alquila; c3-c12 cicloalquila; c3-c10 heterociclila; c6-c12 arila; ou c2-c12 heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-3 halo, 1-3 c1-c6 alquila, 1-3 c1-c6 haloalquila ou 1-3 grupos c1-c6 alcoxi. preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de cloro, fluoro, -och3, metila, etila, iso-propila, ciclopropila, vinila, etinila, -co2h, -co2ch3, -ocf3, -cf3 e -ochf2. [0026] r101 e r102, independentemente, são hidrogênio; c1-c8 alquila, opcionalmente substituído com -co2h ou um respectivo éster, c1-c6 alcoxi, oxo, -cr103=c(r103)2, -ccr, c3-c10 cicloalquila, c3-c10 heterociclila, c6-c12 arila, ou c2-c12 heteroarila, em que cada r103 independentemente é hidrogênio ou c1-c8 alquila; c3-c12 cicloalquila; c3-c10 heterociclila; c6-c12 arila; ou c2-c12 heteroarila; em que cada cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-3 grupos alquila ou 1-3 grupos halo, ou r101 e r102, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5-7 membros. [0027] o termo farmaceuticamente aceitável refere-se a seguro e não tóxico para administração in vivo, preferencialmente humana. [0028] o termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal que é farmaceuticamente aceitável. [0029] o termo sal refere-se a um composto iônico formado entre um ácido e uma base. quando o composto proporcionado aqui contém uma funcionalidade acídica, tais sais incluem, sem limitação, sais de metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, e amônio. como usado aqui, sais de amônio incluem sais contendo bases nitrogenadas protonadas e bases nitrogenadas alquiladas. cátions exemplares, e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem cátions na, k, rb, cs, nh4, ca, ba, imidazólio, e amônio baseados em aminoácidos de ocorrência natural. quando os compostos usados aqui contêm uma funcionalidade básica, tais sais incluem, sem limitação, sais de ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, e ácidos minerais, como haletos de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares. ânions exemplares e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartarato, cloreto, sulfato, bisalfato, fosfato mono-, di-, e tribásico, mesilato, tosilato, e similares. [0030] os termos tratar, tratando ou tratamento, como usados aqui, incluem aliviar, mitigar ou melhorar uma doença ou estado clínico ou um ou mais sintomas do mesmo, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou estado clínico, por exemplo, travar ou suprimir o desenvolvimento da doença ou estado clínico, acalmar a doença ou estado clínico, causar regressão da doença ou estado clínico, atenuar um estado clínico causado pela doença ou estado clínico, ou suprimir os sintomas da doença ou estado clínico, e é pretendido que incluam profilaxia. os termos também incluem atenuar a doença ou estados clínicos, por exemplo, causando a regressão de sintomas clínicos. os termos incluem adicionalmente alcançar um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. por benefício terapêutico pretende-se significar erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente sendo tratado. além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de modo que uma melhoria é observada no indivíduo, não obstante o indivíduo ainda estar afetado com o distúrbio subjacente. para benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um indivíduo relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que ainda não tenha sido feito um diagnóstico desta doença. [0031] os termos prevenindo ou prevenção referem-se a uma redução do risco de contrair uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto à doença mas que ainda não sente nem exibe sintomas da doença). os termos incluem adicionalmente fazer com que os sintomas clínicos não se desenvolvam, por exemplo, em um sujeito em risco de sofrer de tal doença ou distúrbio, desse modo afastando substancialmente o surgimento da doença ou distúrbio. [0032] o termo quantidade eficaz refere-se a uma quantidade que é eficaz para o tratamento de um estado clínico ou distúrbio por uma administração intranasal de um composto ou composição descrito aqui. em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui é a quantidade usada para tratar um distúrbio mediado por hemoglobina ou um distúrbio que irá beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui em um sujeito necessitado. [0033] o termo transportador, como usado aqui, refere-se a compostos químicos ou agentes relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células, por exemplo, eritrócitos, ou tecidos. [0034] como usado aqui, um pró-fármaco é um composto que, após a administração, é metabolizado ou convertido de outro modo em uma forma ativa ou mais ativa no que se refere a pelo menos uma propriedade. para produzir um pró-fármaco, um composto farmaceuticamente ativo pode ser quimicamente modificado de modo a torná-lo menos ativo ou inativo, mas a modificação química é tal que uma forma ativa do composto é gerada por processos metabólicos ou outros processos biológicos. um pró-fármaco pode ter, relativamente ao fármaco, estabilidade metabólica ou características de transporte alteradas, menos efeitos secundários ou menor toxicidade. por exemplo, ver a referência nogrady, 1985, medicinal chemistry a biochemical approach, oxford university press, nova iorque, páginas 388-392. pró-fármacos também podem ser preparados usando compostos que não são fármacos. compostos [0035] em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (i): (i) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel a é um cicloalquila de 4-10 membros ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de o, n, s, e formas oxidadas de n e s; o anel b é um c6-c10 arila ou heteroarila de 5-10 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio, preferencialmente 1-2 átomos de nitrogênio e mais preferencialmente 1 átomo de nitrogênio, ou respectivas versões oxidadas, em que o arila ou heteroarila está opcionalmente substituído; é uma ligação simples ou dupla; cada y e z é independentemente cr10r11, o, s, so, so2, ou nr12; cada r10 e r11 independentemente é hidrogênio ou c1-c3 alquila opcionalmente substituído com halo, oh, ou c1-c6 alcoxi, ou cr10r11 é c=o; r12 é hidrogênio ou c1-c6 alquila; desde que, se um de y e z for o, s, so, so2, então o outro não é co, e desde que y e z não sejam ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel c é c6-c10 arila; v1 e v2 independentemente são c1-c6 alcoxi; ou v1 e v2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada v3 e v4 é independentemente o, s, ou nh, desde que, quando um de v3 e v4 é s, o outro seja nh, e desde que v3 e v4 não sejam ambos nh; q é 1 ou 2; cada v5 é independentemente c1-c6 alquila ou co2r60, em que cada r60, independentemente, é c1-c6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou cv1v2 é c=v, em que v é o, nor80, ou nnr81r82; r5 é hidrogênio, c1-c6 alquila ou uma fração de pró-fármaco r, em que o c1-c6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; r6 é halo, c1-c6 alquila, c1-c6 alcoxi, c1-c6 alquiltio, c1-c6 s(o)-, c1-c6 s(o)2-, em que o c1-c6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou r6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração rrn- em que cada r é independentemente c1-c6 alquila ou hidrogênio; r80 é c1-c6 alquila opcionalmente substituído; r81 e r82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, c1-c6 alquila opcionalmente substituído, cor83, ou co2r84; r83 é hidrogênio ou c1-c6 alquila opcionalmente substituído; r84 é c1-c6 alquila opcionalmente substituído; k é 0 ou 1; e p é 0, 1, 2 ou 3. [0036] em certas modalidades, t é 0. em certas modalidades, t é 1. em certas modalidades, t é 2. em certas modalidades, t é 3. [0037] preferencialmente, em certas modalidades, y e z não são ambos um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo. preferencialmente, um de y e z é um metileno ou metileno substituído e o outro é um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo. mais preferencialmente, y é um alquileno, e z é um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo, que, ainda mais preferencialmente, é oxigênio. [0038] preferencialmente, v1 e v2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: . [0039] em algumas modalidades, v1 e v2, independentemente, são c1-c6 alcoxi; ou v1 e v2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada v3 e v4 é independentemente o, s, ou nh, desde que, quando um de v3 e v4 é s, o outro seja nh, e desde que v3 e v4 não sejam ambos nh; q é 1 ou 2; cada v5 é independentemente c1-c6 alquila ou co2r60, em que cada r60, independentemente, é c1-c6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou cv1v2 é c=v, em que v é o, e em que as variáveis restantes são definidas aqui. [0040] em certos aspectos da invenção, o composto da fórmula (i) é da fórmula (ii): (ii) em que as variáveis restantes são definidas aqui. [0041] em certos aspectos da invenção, o composto da fórmula (i) é da fórmula (iia): (ii) em que as variáveis são definidas aqui. [0042] em algumas modalidades, o anel a está opcionalmente substituído com 1-3: halo, c1-c6 alquila, cor15 e/ou coor15; em que r15 é c1-c6 alquila opcionalmente substituído, c6-c10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de o, n, s, e formas oxidadas de n e s. [0043] em algumas modalidades, o anel b está opcionalmente substituído com 1-3: halo, c1-c6 alquila cor15 e/ou coor15; em que r15 é c1-c6 alquila opcionalmente substituído, c6-c10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de o, n, s, e formas oxidadas de n e s. [0044] em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo consistindo de ; ; ; e ou um respectivo n óxido, em que r14 é c1-c6 alquila, c3-c8 cicloalquila, cor15 ou coor15; r15 é c1-c6 alquila opcionalmente substituído, c6-c10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de o, n, s, e formas oxidadas de n e s; x é 0, 1, ou 2; p é 0, 1, e 2; e m é 0, 1 ou 2. [0045] em uma modalidade, o composto é ; ; ; ; ; ; ; e ; ou um respectivo pró-fármaco, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. [0046] outros compostos proporcionados aqui estão incluídos na seção exemplos. fração de pró-fármaco [0047] em um aspecto, r é hidrogênio, uma fração contendo fosfato ou um difosfato, ou outra fração transportadora ou fração de pró-fármaco. preferencialmente, a fração de pró-fármaco confere uma solubilidade e/ou biodisponibilidade pelo menos 2 vezes, mais preferencialmente 4 vezes, aumentada à fração ativa (quando r é hidrogênio), e mais preferencialmente é hidrolisada in vivo. as frações transportadoras são estrutural e funcionalmente definidas aqui. [0048] em uma modalidade, r é cor90, co2r91, ou conr92r93 em que r90 e r91 independentemente são c1-c6 alquila, c3-c8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e r92 e r93 independentemente são c1-c6 alquila; c3-c8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou r92 e r93, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, c1-c6 alquil amino, ou di c1-c6 alquilamino. [0049] em certas modalidades, r é c(o)r31, c(o)or31, ou con(r13)2, cada r31 é independentemente um c1-c6 alquila; c3-c8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e cada r13 independentemente é c1-c6 alquila; c3-c8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou 2 r13, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, c1-c6 alquil amino, ou di c1-c6 alquilamino. [0050] em um aspecto, r é c(o)or31, c(s)or31, c(o)sr31 ou cor31, em que r31 é como definido aqui. [0051] em uma modalidade, r31 é um grupo da fórmula (cr32r33)enr34r35, em que cada r32 e r33 é independentemente h, um c1-c8 alquila, c3-c9 heterociclila, c3-c8 cicloalquila, c6-c10 arila, c3-c9 heteroarila ou r32 e r33, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um sistema em anel c3-c8 cicloalquila, c6-c10 arila, c3-c9 heterociclila ou c3-c9 heteroarila, ou 2 frações r32 adjacentes ou 2 frações r33 adjacentes, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligadas, formam um sistema em anel c3-c8 cicloalquila, c6-c10 arila, c3-c9 heterociclila ou c3-c9 heteroarila; cada r34 e r35 é um c1-c8 alquila, c3-c9 heterociclila, c3-c8 cicloalquila, ou r34 e r35, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um sistema em anel c3-c8 cicloalquila ou c3-c9 heterociclila; cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos c1-c3 alquila, -oh, amino e carboxila; e e é um número inteiro desde 1 até 4. [0052] em algumas modalidades menos preferenciais, r34 e r35 podem ser hidrogênio. [0053] em uma modalidade, o subscrito e é preferencialmente 2 e cada r32 e r33 é preferencial e independentemente selecionado do grupo consistindo de h, ch3, e um membro no qual r32 e r33 são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ou 1,1-dioxo-hexahidro-l?6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila. [0054] relativamente ao grupo de pró-fármaco, modalidades preferenciais são compostos em que nr34r35 é morfolino. [0055] em uma modalidade, r é: em que cada r32 e r33 é independentemente h, c1-c8 alquila, ou opcionalmente, se ambos estiverem presentes no mesmo substituinte, podem ser unidos para formar um sistema em anel c3-c8 cicloalquila, c6-c10 arila, c3-c9 heterociclila ou c3-c9 heteroarila. [0056] nesta modalidade, cada r32 e r33 é independentemente, h, ch3, ou são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 1,1-dioxo- hexahidro-l?6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila. [0057] em uma modalidade preferencial, a ligação da fração de pró-fármaco ao restante da molécula ativa é suficientemente estável para que a semivida no soro do pró-fármaco vá desde cerca de 8 até cerca de 24 horas. [0058] em uma modalidade da invenção, a fração de pró-fármaco compreende uma amina terciária tendo um pka perto do ph fisiológico de 7,5. quaisquer aminas tendo um pka dentro de 1 unidade de 7,5 são aminas alternativas adequadas para este propósito. a amina pode ser proporcionada pela amina de um grupo morfolino. este intervalo de pka de 6,5 até 8,5 permite que concentrações significativas da amina neutra básica estejam presentes no intestino delgado brandamente alcalino. a forma básica neutra do pró-fármaco de amina é lipofílica e é absorvida, através da parede do intestino delgado, para o sangue. após absorção na corrente sanguínea, a fração de pró-fármaco é c