Patent RU-2709496-C1 (RU)
Inventor: Balabanyan Vadim Yurevich
IPC: A61K31/426
Filed: 2019-08-01
Granted: 2019-12-18
Abstract: Изобретение относится к улучшенному способу получения аватромбопага или его малеата. Соединение соответствует нижеуказанной структурной формуле (I), обладает свойствами агониста рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) и может найти применение для лечения тромбоцитопении.  
       (1) 
     Способ заключается в том, что к раствору 2-ацетил-4-хлоротиофена (1) в диэтиловом эфире добавляют по каплям Вr 2 , проводят экстракцию этиловым эфиром уксусной кислоты (EtOAc), остаток растворяют в этиловом спирте, добавляют тиомочевину, подвергают кипячению. Полученный остаток растворяют в смеси EtOAc/гексан, имеющей соотношение по объему 1:1, выпавший после охлаждения до комнатной температуры, отфильтрованный осадок 4-(4-хлоротиофен-2-ил)тиазол-2-амина (2) промывают смесью EtOAc/гексан и сушат в вакууме при комнатной температуре, растворяют в диоксане и добавляют N-бромсукцинимид с получением 4-(4-хлоротиофен-2-ил)тиазол-4-бром-2-амин (3), а также характерную примесь 5-бромо-4-(5-бромо-4-хлоротиофен-2-ил)тиазол-2-амина, который затем вступает в реакции аналогично (3), растворяют продукт в ацетонитриле, добавляют 1-циклогексилпиперазин и триэтиламин, проводя реакцию при кипячении. Выпавший при охлаждении осадок 4-(4-хлоротиофен-2-ил)-5-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)тиазол-2-амина (4) отфильтровывают, промывают водой, гексаном и диэтиловым эфиром и сушат, добавляют полученный продукт к раствору в пиридине 5-хлоро-6-(4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил)никотиновой кислоты (7), который предварительно получен добавлением к раствору этил-пиперидин-4-карбоксилата (5) в диметилсульфоксиде 5,6-дихлорникотиновой кислоты (6) и триэтиламина, с последующим нагреванием до температуры 150°С, кристаллизацией, промыванием водой, гексаном, сушкой при комнатной температуре и растворением (7) в пиридине. Затем к охлажденному раствору смеси (4) и (7) добавляют оксихлорид фосфора (РОСl 3 ) так, чтобы температура смеси не превышала 10°С, нагревают до комнатной температуры, проводят реакцию кристаллизации, полученный кристаллический осадок этилового эфира аватромбопага (8) промывают водой и гексаном, сушат порошок, растворяют в смеси толуола и этилацетата, имеющей соотношение по объему 10 к 1, очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, суспендируют в смеси дистиллированной воды и тетрагидрофурана, добавляют натрия гидрооксид при комнатной температуре, перемешивают, разбавляют водой, добавляют к полученному раствору уксусную кислоту до установления рН=5-5.5, перемешивают при комнатной температуре до окончания кристаллизации и формирования осадка аватромбопага (9). Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой, смесью тетрагидрофурана с водой, затем повторно водой, гексаном и этилацетатом, и сушат с последующей при необходимости обработкой полученного продукта малеиновой кислотой для получения малеата аватромбопага. Способ позволяет исключить нагревание при гидролизе эфира, значительно снизить характерную примесь 5-бромо-4-(5-бромо-4-хлоротиофен-2-ил)тиазол-2-амина до следовых количеств и улучшить очистку получаемых промежуточных соединений. Выход получаемого продукта 94,5%, чистота по данным ЯМР 98%. 3 пр.