Patent AR-043045-A1 (AR)
Title: Uso de inhibidores de la ikb-quinasa para producir farmacos para el tratamiento del dolor y composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores
IPC: A61K31/444
Filed: 2003-08-14
Abstract: Uso de inhibidores de la Ik-B-quinasa para producir fármacos para tratar dolores; uso del compuesto de la fórmula (1), y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula (1) y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la formula (1), para producir fármacos para tratar dolores, donde: E es un átomo de N, o el radical -C(R19)-, donde, R19 es un átomo de hidrógeno o el radical R9; uno de los substituyentes R1, R2, R3 y R4 es un radical de la fórmula -D-N(R8)-CHZ(R9),en la que D es -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-; R8 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-; R9 es 1) un radical característico de aminoácido, 2) arilo, en el cual el arilo está substituido o insubstituido, 3) heteroarilo con de 5, a 14 miembros, en el cual el heteroarilo es substituido o insubstituido, 4) un heterociclo con de 5, a 12 miembros, en el cual el heterociclo es substituido o insubstituido, 5) alquilo-(C1-6)-, en el que el alquilo es lineal o ramificado y está substituido o insubstituido, una, dos o tres veces, independientemente uno de otro, por (5.1) arilo, en el que el arilo está insubstituido o substituido, (5.2) heteroarilo con 5-14 miembros, en el que el heteroarilo está insubstituido o substituido, (5.3) un heterociclo con 5-12 miembros, en el que el heterociclo está insubstituido o substituido, (5.4) -O-R11, (5.5) =O, (5.6) halógeno, (5.7) -CN, (5.8) -CF3, (5.9) -S(O)x-R11, en el que x es el número entero cero, 1 ó 2, (5.10) -C(O)-O-R11, (5.11) -C(O)-N(R11)2, (5.12) -C(O)-R11, (5.13) -N(R11)2, (5.14) cicloalquilo-(C3-6)-, (5.15) un radical de la fórmula (2) o (5.16) un radical de la fórmula (3) en la que R11 es a) hidrógeno, b) alquilo-(C1-6)-, en el que el alquilo está insubstituido o substituido una, dos o tres veces 1) arilo, en el que el arilo está insubstituido o substituido, 2) heteroarilo de 5-14 miembros, 3) heterociclo de 5 a 12 miembros, 4) halógeno, 5) alquilo-(C1-6)n-N, en el que n es el número entero cero, 1 o 2 y el alquilo está insubstituido o substituido una, dos o tres veces, independientemente uno de otro, por halógeno o por -C(O)-OH, 6) alquilo-(C1-6)-O- o 7) -C(O)-OH, c) arilo, en el que el arilo está insubstituido o substituido, d) heteroarilo de 5 a 14 miembros, e) heterociclo con 5 a 12 miembros, e en el caso de (R11)2, R11 tiene, independientemente de cada uno los significados de a) a d), Z es 1) arilo en el que el arilo está insubstituido o substituido, 2) heteroarilo con 5 a 14 miembros, en le que el heteroarilo está insubstituido o substituido, 3) heterociclo con 5 a 12 miembros, en el que el heterociclo está insubstituido o substituido, 4) alquilo-(C1-6)- en el que el alquilo está insubstituido o substituido, 5) -C(O)-R11, 6) -C(O)-O-R11, 7) -C(O)-N(R11)2; o R8 y R9 forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono a los que cada uno está unido, un anillo heterocíclico de la fórmula (4), en la que D y Z son, como ya se definieron; A es un átomo de nitrógeno o el radical -CH2-; B es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-; X es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, nitrógeno o el radical -CH2-; Y está ausente o es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-, o X e Y juntos forman un fenilo, 1,2-diazina, 1,3-diazina, o 1,4-diazina radical, donde, el sistema de miembros formado por N, A, X, Y, B y el átomo de carbono no contiene más de un átomo de oxígeno, X no es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno cuando A es un átomo de nitrógeno, no contiene más de un átomo de azufre, y contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, y, donde un átomo de oxígeno y un átomo de azufre no se encuentran presentes en forma simultánea, donde el anillo sistema de miembros formado por N, A, X, Y, B y el átomo de carbono está insubstituido o substituido, una, dos o tres veces, independientemente uno de otro, por alquilo-(C1-8)-, en el que el alquilo está insubstituido o substituido, una o dos veces por 1.1) -OH, 1.2) alcoxi-(C1-8)-, 1.3) halógeno, 1.4) -NO2, 1.5) -NH2, 1.6) -CF3, 1.7) metilendioxilo, 1.8) -C(O), 1.9) -C(O)-CH3, 1.10) alcoxicarbonilo-(C1-4)-, 1.11) -CN, 1.12) -C(O)-OH, 1.13) -C(O)-NH2, 1.14) tetrazolilo, 1.15) fenilo, 1.16) fenoxi, 1.17) bencilo o 1.18) benciloxi; o R9 y Z forman, junto con los átomos de carbono a los que cada uno está unido, un anillo heterocíclico de la fórmula (5), donde, D; R8; y R11 ya se definieron anteriormente; T es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-; W es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-; V está ausente o es un átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno o el radical -CH2-; o T y V o V y W juntos forman un fenilo, o un radical 1,2-diazina, 1,3-diazina o 1,4-diazina, donde, el sistema de miembros formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono no contiene más de un átomo de oxígeno, no contiene más de un átomo de azufre y contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, donde un átomo de oxígeno y un átomo de azufre no se encuentran presentes de forma simultánea, y donde, el sistema de miembros formado por N, T, V, W y dos átomos de carbono es insubstituido o substituido, de una a tres veces, independientemente uno de otro, por los substituyentes definidos en los puntos (1.1) a (1.18), y los otros substituyentes R1, R2, R3 y R4 en cada caso son, independientemente uno de otro 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) alquilo-(C1-6)-, 4) heteroarilo con 5 a 14 miembros, en el que el heteroarilo está insubstituido o substituido, 5) heterociclo con 5 a 12 miembros, en el que el heterociclo es insubstituido o substituido, 6) -NO2, 7) -CN, 8) alquilarilo-(C0-4)-O-, 9) alquilo-(C1-4)-O-, 10) -OR11, 11) -N(R11)2, 12) -S(O)r-R11, donde r es el número cero, 1 o 2, o 13) -CF3; R5 es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -OH o 3) =O; y R6 es 1) arilo, en el que el arilo está insubstituido o substituido, 2) fenilo, substituido una o dos veces por (2.1) -CN, (2.2) -NO2, (2.3) -Oalquilo-(C1-4)-, (2.4) -N(R11)2, (2.5) -NH-C(O)-R11, (2.6) -S(O)s-R11, en la que s es el número entero cero, 1 o 2, (2.7) -C(O)-R11 o (2.8) alquilo-(C1-4)-NH2, 3) heteroarilo con 5 a 14 miembros, que está insubstituido o substituido una dos o tres veces, o 4) heterociclo con 5 a 12 miembros, que está insubstituido o substituido una dos o tres veces. Uso del compuesto de la fórmula (6) según la reivindicación 2 y/o una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula (6), y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula (6), donde, E y M son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, un átomo de N o CH; R21 y R31 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, 1) hidrógeno, 2) halógeno, 3) alquilo-(C1-4)-, 4) -CN, 5) -CF3, 6) -OR15, en el que, R15 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-, 7) -N(R15)-R16 donde, R15 y R16 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo-(C1-4)-, 8) -C(O)-R15, donde, R15 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-, o 9) -S(O)x-R15, en el que, x es el numero entero cero, 1 o 2, y R15 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-; R22 es 1) un radical heteroarilo del grupo 3-hidroxipirro-2,4-diona, imidazol, imidazolidina, imidazolina, indazol, isotiazol, isotiazolidina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazol, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxide, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol, piperazina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolina, triazol y triazolona, y el radical heteroarilo está insubstituido o substituido una, dos o tres veces, independientemente uno de otro, por (1.1)-C(O)-R15, en el que R15 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-, (1.2) alquilo-(C1-4)-, (1.3) -O-R15, en el que R15 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-, (1.4) -N(R15)-R16, en el que R15 y R16 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-, (1.5) halógeno, o (1.6) un radical ceto radical, 2) -C(O)-R15 en el que R15 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-, 3) -C(O)-OR15, en el que R15 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-, o 4) -C(O)-N(R17)-R18, en el que R17 y R18 son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, alquilo-(C1-4)-OH, -Oalquilo-(C1-4)- o alquilo-(C1-4)-; R23 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C1-4)-; y R24 es 1) un radical heteroarilo del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxide, triazolona, oxadiazolonas, isoxazolonas, oxadiazolidindiona, triazol, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, [beta]-carbolina y derivados ciclopenta fusionados con benceno o derivados ciclohexa de estos radicales heteroarilo, donde el heteroarilo radical es insubstituido o substituido, una, dos o tres veces, independientemente uno de otro, por alquilo-(C1-5)-, alcoxi-(C1-5)-, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxialquilo-(C1-4)-, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo-(C1-4)-, o 2) un radical arilo del grupo fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo y fluorenilo, y el radical arilo está insubstituido o substituido, una, dos o tres veces, independientemente uno de otro, por alquilo-(C1-5)-, alcoxi-(C1-5)-, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxialquilo-(C1-4)-, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo-(C1-4)-; composición farmacéutica que comprende inhibidores de la lkB-quinasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.