Patent AR-045692-A1 (AR)
Title: Uso de secretagogos de la hormona del crecimiento para el tratamiento de la fibromialgia
IPC: A61K31/455
Filed: 2004-06-10
Abstract: Método para tratar la fibromialgia en un paciente, que comprende administrar un secretagogo de la hormona del crecimiento, sus profármacos, o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos secretagogos o dichos profármacos a un paciente que lo necesite. Reivindicación 2: Un método de la reivindicación 1, en el que dicho secretagogo de la hormona del crecimiento es un compuesto de fórmula (1) o una mezcla estereoisomérica del éste, un isómero diastereoméricamente enriquecido, diastereoméricamente puro, enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de éste, o un profármaco de dicho compuesto, una mezcla o isómero de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, mezcla, isómero o profármaco, o un tautómero de éste, en la que: HET es un resto heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas (2) a (6); d es 0, 1 ó 2; e es 1 ó 2; f es 0 ó 1; n y w son 0, 1 ó 2, con la condición de que n y w no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo; Y2 es oxígeno o azufre; A es un radical divalente, en el que el lado izquierdo del radical, (fórmula (3)) está conectado a C" y el lado derecho del radical está conectado a C', seleccionado del grupo que consiste en -NR2-C(O)-NR2-, -NR2- S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)- C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C (R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2- C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, - O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -N=C(R11)-NR2-C(O)-, - C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10), -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- y -C(R9R10)- NR2-S(O)2-NR2-; Q es un enlace covalente o CH2; W es CH o N; X es CR9R10, C=CH2 o C=O; Y es CR9R10, O ó NR2; Z es C=O, C=S o S(O)2; G1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, amino, ciano, fenilo, carboxilo, -CONH2, -alquilo C1-4 opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más grupos halógeno o uno o más grupos hidroxi, -alcoxi C1-4 opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más grupos halógeno o uno o más grupos hidroxi, -alquiltio C1-4, fenoxi, -COOalquilo C1-4, N,N-di-alquilamino C1-4, -alquenilo C2-6 opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más grupos halógeno o uno o más grupos hidroxi, -alquinilo C2-6 opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más grupos halógeno o uno o más grupos hidroxi, -cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituido independientemente con uno o más grupos fenilo, uno o más grupos halógeno o uno o más grupos hidroxi, -alquilaminocarbonilo C1-4 o di-alquilaminocarbonilo C1-4; G2 y G3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -alquilo C1-4 opcionalmente substituido independientemente con uno a tres grupos halógeno y -alcoxi C1-4 opcionalmente substituido independientemente con uno a tres grupos halógeno; R1 es hidrógeno, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, - (CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, - (CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, alquilo C1-10, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, -(CH2)q-Y1-alquilo C1-6, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 o - (CH2)q-Y1-(CH2)t-cicloalquilo C3-7; en los que los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R1 están opcionalmente substituidos con alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, carboxilo, -CONH2, -S(O)m(alquilo C1-6), éster de -CO2(alquilo C1-4), 1H- tetrazol-5-ilo, o 1, 2 o 3 grupos fluoro; Y1 es O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C:::C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- o -OC(O)-; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; t es 0, 1, 2 ó 3; dicho grupo (CH2)q y grupo (CH2)t en la definición de R1 están opcionalmente substituidos independientemente con hidroxi, alcoxi C1-4, carboxilo, -CONH2, .S(O)m(alquilo C1-6), éster de -CO2(alquilo C1-4), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 o 3 grupos fluoro, o 1 o 2 grupos alquilo C1-4; R1A se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, fenilalquilo C1-3, piridilalquilo C1-3, tiazolalquilo C1-3 y tienilalquilo C1-3, con la condición de que R1A no es F, Cl, Br o I, cuando un heteroátomo está junto a C"; R2 es hidrógeno, alquilo C1- 8, alquil C0-3cicloalquilo C3-8, -alquil C1-4-A1, o A1;en los que los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R2 están opcionalmente substituidos con hidroxi, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)malquiloC1-6, -C(O)A1, - C(O)X6, CF3, CN, o 1, 2 o 3 grupos halógeno seleccionados independientemente; R3 se selecciona del grupo que consiste en A1, alquilo C1-10, -alquil C1-6-A1, -alquil C1-6cicloalquilo C3-7, -alquil C1-5-X1-alquilo C1-5, -alquil C1-5-X1-alquil C0-5-A1, y -alquil C1-5-X1-alquil C1-5-cicloalquilo C3-7-; en los que los grupos alquilo en la definición de R3 están opcionalmente substituidos con -S(O)malquilo, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos halógeno seleccionados independientemente, o 1, 2 o 3 grupos - OX3 seleccionados independientemente; X1 es O, S(O)m, -X(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)- o -C:::C-;R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o R4 se toma junto con R3 y el átomo de carbono al cual están unidos y forman cicloalquilo C5-7, cicloalquenilo C5-7, un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado condensado con un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionado independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; X4 es hidrógeno o alquilo C1-6 o X4 se toma junto con R4 y el átomo de nitrógeno al cual está unido X4 y el átomo de carbono al cual está unido R4 y forman un anillo de cinco a siete miembros; R6 es un enlace o es de fórmula en la que a y b son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3; X5 y X5a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, CF3, A1 y alquilo C1-6 opcionalmente substituido; el alquilo C1-6 opcionalmente substituido en la definición de X5 y X5a está opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste en A1, OX2, -S(O)malquilo C1- 6, -C(O)OX2, cicloalquilo C3-7, -N(X2)(X2) y -C(O)N(X2)(X2); o el átomo de carbono que porta X5 o X5a forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que porta R7 y R8, en el que cada puente alquileno contiene de 1 a 5 átomo de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno entonces solo uno de X5 o X5a está sobre el átomo de carbono y solamente uno de R7 o R8 está sobre el átomo de nitrógeno y además con la condición de que cuando se forman dos puentes alquileno entonces X5 y X5a no pueden estar sobre el átomo de carbono y R7 y R8 no pueden estar sobre el átomo de nitrógeno; o X5 se toma junto con X5a y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un anillo de 3 o 7 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; o X5 se toma junto con X5a y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; Z1 es un enlace , O ó N-X2, con la condición de que cuando a y b son ambos 0 entonces Z1 no es N-X2 ni O; o R6 es -(CRaRb)a-E-(CRaRb)b-, en el que el grupo -(CRaRb)a- está unido al carbono carbonílico del grupo amida del compuesto de fórmula (1) y el grupo -(CRaRb)b está unido al átomo de nitrógeno terminal del compuesto de fórmula (1); E es -O-, -S-, -CH=CH- o un resto aromático seleccionado del grupo (8), y dicho resto aromático en la definición de E, está opcionalmente substituido con hasta tres halógenos, hidroxi, -N(RC)(Rc), alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; Ra y Rb cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, fenilo o alquilo C1-6 monosubstituido en el que los substituyentes son imidazolilo, naftilo, fenilo, indolilo, p-hidroxifenilo, - ORc, S(O)maRc, C(O)ORc, ciclo