Patent AR-108155-A1 (AR)
Title: Conjugados de anticuerpo-principio activo (adcs) de inhibidores de ksp con anticuerpos anti-b7h3
Inventor: DR MRSCH STEPHAN
IPC: C12N9/96
Filed: 2016-06-22
Abstract: Procedimientos para preparar estos ADCs, el uso de estos ADCs para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como el uso de estos ADCs para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades hiperproliferativas y/o angiogénicas tales como, por ejemplo, enfermedades cancerosas. Estos tratamientos se pueden realizar como monoterapia o también en combinación con otros medicamentos u otras medidas terapéuticas. Reivindicación 1: Conjugado de un anticuerpo con una o varias moléculas de principio activo de la fórmula (1), en donde LIGADOR representa un anticuerpo anti-B7H3 glicosilado o aglicosilado o representa uno de sus fragmentos de unión a antígeno; L representa un enlazador; n representa un número de 1 a 50, preferentemente 1,2 a 20 y con preferencia especial, 2 a 8; y KSP representa un compuesto de la fórmula (2), en donde R¹ representa -H, -L-#1, -MOD o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, -NHY³, -OY³, -SY³, halógeno, -C(=O)-NY¹Y² o -C(=O)-OY³; Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, -H, -NH₂, -(CH₂CH₂O)₀₋₃-(CH₂)₀₋₃Z’ (por ejemplo, -(CH₂)₀₋₃Z’) o -CH(CH₂W)Z’; Y³ representa -H o -(CH₂)₀₋₃Z’; Z’ representa -H, -NH₂, -SO₃H, -COOH, -NH-C(=O)-CH₂-CH₂-CH(NH₂)COOH o -(C=O-NH-CHY⁴)₁₋₃COOH; W representa H u OH; Y⁴ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con -NH-C(=O)-NH₂, o arilo o bencilo opcionalmente sustituido con -NH₂; R² representa H, -MOD, -C(=O)-CHY⁴-NHY⁵ o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, -NHY³, -C(=O)-NY¹Y² o -C(=O)-OY³; Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, -H, -NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z’; Y³ representa -H o -(CH₂)₀₋₃Z’; Z’ representa -H, -SO₃H, -NH₂ o -COOH; Y⁴ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con -NH-C(=O)-NH₂ o arilo o bencilo opcionalmente sustituido con -NH₂; y Y⁵ representa -H o -C(=O)-CHY⁶-NH₂; Y⁶ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R⁴ representa -H, -L-#1, -SGₗʸₛ-(C=O)₀₋₁-R⁴’, -C(=O)-CHY⁴-NHY⁵ o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde SGₗʸₛ representa un grupo escindible por enzimas lisosomales, en especial un grupo compuesto por un di- o tripéptido; R⁴’ representa un alquilo C₁₋₁₀, arilo C₅₋₁₀ o aralquilo C₆₋₁₀, heteroalquilo C₅₋₁₀, alquil C₁₋₁₀-O-arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo C₅₋₁₀, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heteroaril-alcoxi-, alcoxi C₁₋₁₀, ariloxi C₆₋₁₀ o aralcoxi C₆₋₁₀, heteroaralcoxi C₅₋₁₀, alquil C₁₋₁₀-O-ariloxi C₆₋₁₀, heterocicloalcoxi C₅₋₁₀, que puede estar mono- o polisustituido con -NH₂, -NH-alquilo, -N(alquilo)₂, -NH-C(=O)-alquilo, N(alquil)-C(=O)-alquilo, -SO₃H, -SO₂NH₂, -SO₂-N(alquilo)₂, -COOH, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(alquilo)₂ u -OH, -H o un grupo -Oˣ-(CH₂CH₂O)ᵛ-R⁴’’, en donde x representa 0 ó 1, en donde v representa un número de 1 a 20, en donde R⁴’’ representa -H, -alquilo (preferentemente alquilo C₁₋₁₂), -CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-COOH o -CH₂-CH₂-NH₂; Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, NHY³, -C(=O)-NY¹Y² o -C(=O)-OY³; Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, -H, -NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z’; Y³ representa -H o -(CH₂)₀₋₃Z’; Z’ representa -H, -SO₃H, -NH₂ o -COOH; Y⁴ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, opcionalmente con sustituido con -NH-C(=O)-NH₂ o arilo o bencilo opcionalmente sustituido con -NH₂; Y⁵ representa -H o -C(=O)-CHY⁶-NH₂; y Y⁶ representa alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; o R² y R⁴ representan juntos (con formación de un anillo pirrolidina) -CH₂-CHR¹¹- o -CHR¹¹-CH₂-, en donde R¹¹ representa -H, -NH₂, -SO₃H, -COOH, -SH, halógeno (en especial F o Cl), alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alquilo C₁₋₄ sustituido con hidroxilo, C(=O)-O(alquilo C₁₋₄) u -OH; A representa -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NH- o -CNNH₂-; R³ representa -L-#1, -MOD o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, con preferencia, -L-#1 o un grupo alquilo C₁₋₁₀, arilo C₆₋₁₀ o aralquilo C₆₋₁₀, heteroalquilo C₅₋₁₀, alquil C₁₋₁₀-O-arilo C₆₋₁₀ o heterocicloalquilo C₅₋₁₀, que en cada caso pueden estar sustituidos con 1 - 3 grupos -OH, 1 - 3 átomos de halógeno, 1 - 3 grupos alquilo halogenados (que presentan en cada caso 1 - 3 átomos de halógeno), 1 - 3 grupos O-alquilo, 1 - 3 grupos -SH, 1 - 3 grupos -S-alquilo, 1 - 3 grupos -O-C(=O)-alquilo, 1 - 3 grupos -O-C(=O)-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-C(=O)-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-C(=O)-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -S(=O)ₙ-alquilo, 1 - 3 grupos -S(=O)₂-NH-alquilo, 1 - 3 grupos -NH-alquilo, 1 - 3 grupos -N(alquilo)₂, 1 - 3 grupos -NH₂ o 1 - 3 grupos -(CH₂)₀₋₃Z, en donde n representa 0, 1 ó 2; Z representa -H, halógeno, -OY³, -SY³, -NHY³, -C(=O)-NY¹Y² o -C(=O)-OY³; Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, -H, -NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z’; Y³ representa -H, -(CH₂)₀₋₃-CH(NH-C(=O)-CH₃)Z’, -(CH₂)₀₋₃-CH(NH₂)Z’ o -(CH₂)₀₋₃Z’; Z’ representa -H, -SO₃H, -NH₂ o -COOH; R⁵ representa -H, -NH₂, -NO₂, halógeno (en especial F, Cl, Br), -CN, CF₃, -OCF₃, -CH₂F, -CH₂F, SH o -(CH₂)₀₋₃Z, en donde Z representa -H, -OY³, -SY³, halógeno, -NHY³, -C(=O)-NY¹Y² o -C(=O)-OY³; Y¹ e Y² representan, de modo independiente entre sí, -H, -NH₂ o -(CH₂)₀₋₃Z’; Y³ representa -H o -(CH₂)₀₋₃Z’; Z’ representa -H, -SO₃H, -NH₂ o -COOH; R⁶ y R⁷ representan, de modo independiente entre sí, -H, ciano, alquilo C₁₋₁₀, fluoro-alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₁₀, fluoro-alquenilo C₂₋₁₀, alquinilo C₂₋₁₀, fluoro-alquinilo C₂₋₁₀, hidroxi, -NO₂, -NH₂, -COOH o halógeno; R⁸ representa alquilo C₁₋₁₀, fluoro-alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₁₀, fluoro-alquenilo C₂₋₁₀, alquinilo C₂₋₁₀, fluoro-alquinilo C₂₋₁₀, cicloalquilo C₄₋₁₀, fluoro-cicloalquilo C₄₋₁₀ o -(CH₂)₀₋₂-(HZ²), que pueden estar mono- o disustituidos, iguales o diferentes, con -OH, -COOH o -NH₂ y en donde HZ² representa un heterociclo de 4 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; R⁹ representa -H, -F, -CH₃, -CF₃, -CH₂F o -CHF₂; en donde uno de los sustituyentes R¹, R³ y R⁴ representa -L-#1, L representa el enlazador y #1 representa el enlace con el anticuerpo; -MOD representa -(NR¹⁰)ₙ-(G¹)ₒ-G²-G³, en donde R¹⁰ representa H o alquilo C₁₋₃; G¹ representa -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH- (en donde si G¹ es -NHC(=O)-, R¹⁰ no sea NH₂); n es 0 ó 1; o es 0 ó 1; G² es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, que puede estar interrumpida una o varias veces por uno o varios de los grupos -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NRʸ-, -NRʸC(=O)-, -C(=O)-NRʸ-, -NRʸNRʸ-, -S(=O)₂-NRʸNRʸ-, -C(=O)-NRʸNRʸ-, en donde Rʸ -representa H, fenilo, alquilo C₁₋₁₀, alquenilo C₂₋₁₀ o alquinilo C₂₋₁₀, que pueden estar mono- o polisustituidos, iguales o diferentes, con -NH-C(=O)-NH₂, -COOH, -OH, -NH₂, -NH-CN-NH₂, sulfonamida, sulfona, sulfóxido o ácido sulfónico, y/o que pueden estar una o varias veces interrumpidas, iguales o diferentes, por -C(=O)-, -CRˣ=N-O-, en donde Rˣ representa -H, alquilo C₁₋₃ o fenilo y en donde la cadena hidrocarbonada incluyendo un grupo alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido en el grupo hidrocarbonado como cadena lateral, con -NH-C(=O)-NH₂, -COOH, -OH, -NH₂, -NH-CN-NH₂, sulfonamida, sulfona, sulfóxido o ácido sulfónico; G³ representa -H o -COOH, y en donde el grupo -MOD presenta preferentemente por lo menos un grupo -COOH; así como sus sales, solvatos, sales de los solvatos y epímeros.