Patent AR-035074-A1 (AR)
Title: Compuestos agonistas selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporosis, su uso en la fabricacion de medicamentos y composiciones farmaceuticas
IPC: C07D417/06
Filed: 2001-11-26
Abstract: Agonistas de protaglandinas selectivos para el receptor EP4 de fórmula (1), un profármaco del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, o un estereoisómero o una mezcla diastereomérica de dicho compuesto, profármaco o sal, donde: la línea discontinua es o no un enlace; X es -CH2- ó O; Z es -(CH2)3-, tienilo, tiazolilo o fenilo, con la condición de que cuando X es O, entonces Z es fenilo; Q es carboxilo, alcoxi C1-4-carbonilo o tetrazolilo; R2 es -Ar ó -Ar1-V-Ar2; V es un enlace, -O-, -OCH2- ó -CH2O-; Ar es un anillo de 5-8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de 1 a 4 heterátomos seleccionados independientemente entre O, S y N, o un anillo bicíclico que consta de 2 anillos de 5 ó 6 miembros condensados, independientemente parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, teniendo opcionalmente dicho anillo parcialmente saturado o totalmente saturado o anillo bicíclico 1 ó 2 grupos oxo sustituidos sobre carbono o 1 ó 2 grupos oxo sustituidos sobre azufre; y cada uno de Ar1 y Ar2 es independientemente un anillo de 5-8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N, teniendo opcionalmente dicho anillo parcial o totalmente saturado 1 ó 2 grupos oxo sustituidos sobre carbono o 1 o 2 grupos oxo sustituidos sobre azufre; estando dicho resto Ar opcionalmente sustituido sobre carbono o nitrógeno, sobre un anillo si el resto es monocíclico o sobre uno o los dos anillos si es resto es bicíclico, con hasta 3 sustituyentes por anillo, seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi C1-7, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquil C3-7-alcanoílo C1-4, formilo, alcanoílo C1-8, alcanoil C1-6-alquilo C1-6, alcanoil C1-4-amino, alcoxi C1-4-carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonilamino mono-N-, di-N,N-, di-N,N'-, o tri-N,N,N'-alquil C1-4 sustituido, sulfonamido, alquil C1-4-sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil C1-4-amino, carbamoílo, mono-N- o di-N,N-alquil C1-4-carbamoílo, ciano, tiol, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonolo y mono-N- o di-N,N-alquil C1-4-aminosulfinilo, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta 3 átomos de flúor; y estando dichos restos Ar1 y Ar2 independiente y opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta 3 sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente entre hidroxi, halo, carboxi, alcoxi C1-7, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7-alcanoílo C1-4, formilo, alcanoílo C1-8, alcanoil C1-6-alquilo C1-6, alcanoil C1-4-amino, alcoxi C1-4-carbonilamino, hidroxisulfonilo, aminocarbonilamino o aminocarbonil mono-N-, di-N,N'- o tri-N,N,N'-alquil C1-4 sustituido, sulfonamido, alquil C1-4-sulfonamido, amino, mono-N- o di-N,N-alquil C1-4-amino, carbamoílo, mono-N- o di-N,N-alquil C1-4-carbamoílo, ciano, tiol, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-4-sulfonilo y mono-N- o di-N,N-alquil C1-4-aminosulfinilo, estando dichos sustituyentes alquilo y alcoxi en la definición de Ar 1 y Ar2 opcionalmente sustituidos sobre carbono con hasta 3 átomos de flúor; con la condición de que (a) cuando X es (CH2)- y Z es -(CH2)3-, entonces R2 no es tienilo, fenilo o fenilo monosustituido con cloro, flúor, fenilo, metoxi, trifluorometilo o alquilo C1-4; y (b) cuando X es (CH2)-, Z es -(CH2)3- y Q es carboxilo o alcoxi C1-4-carbonilo, entonces R2 no es (i) cicloalquilo C5-7 o (ii) fenilo, tienilo o furilo, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente monosustituido o disustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente, en el último caso, entre átomos de halógeno, grupos alquilo C1-3 que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, y grupos alcoxi C1-4. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Estos compuestos son útiles para procedimientos de tratamiento de afecciones que presentan una baja masa ósea, particularmente osteoporosis, fragilidad, una fractura osteoporótica, un defecto óseo, pérdida de hueso idiopática infantil, pérdida de hueso alveolar, pérdida de hueso mandibular, fractura ósea, osteotomía, pérdida de hueso asociada con periodontitis o encarnamiento protésico en un mamífero. También se describe su uso en la preparación de medicamentos y composiciones que contienen dichos compuestos.