Patent CO-4370098-A1 (CO)
Title: Antagonistas fibrinogenos biciclicos y proceso de preparacion
Inventor: BONDINELL WILLIAM EDWARD
IPC: A61K31/03
Filed: 1995-01-05
Abstract: UN COMPUESTO DE LA FORMULA I: FIGURA 1 EN DONDE: R1 ES -X(CH2)nAr o -X(CH2)nR8 o FIGURA 2 R2 ES HIDROGENO, Ar, ALQUILO C1-4 o (C); P1 ES -X(CH2)nR8; P2 ES -X(CH2)nR8; o -X-R9-Y; R3 y R5 SON HIDROGENO INDEPENDIENTEMENTE, R11, OH ALCOXI C1-8, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, R11CO2R7-X-R9-Y, o -X(CH2)nR8 EN DONDE CA- DA GRUPO METILENO DENTRO DE -X(CH2)nR8 PUEDE ESTAR O NO SUSTITUIDO POR UNO O DOS GRUPOS Ar-(CH2)11; R4 ES HIDROGENO, R11, OH ALCOXI C1-5, S(O)qR11, N4(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl o NHCOR6 EN DONDE ALOXI C1-5 PUEDE ESTAR O NO SUSTITUIDO POR OH, METOXI O HALOGENO; R6 ES HIDROGENO INDEPENDIENTEMENTE O ALQUILO C1-4; R7 ES HIDROGENO INDEPENDIENTEMENTE, ALQUILO C1-10, ALQUENILO C2-10 O ALQUINILO C2-8, TODOS LOS CUALES PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS O NO POR UNO O MAS OH, N(R6)2, CO2R12, HALOGENO O ALQUILO XC1-5; o R7 ES (CH2)nAr; R8 ES HIDROGENO, R11, CO2R7, CO2C(R11)2 O(CO)XR7, PO3(R7)2, SO2NR7R11, CONR7SO2R11, SO3R7, SO2R7, P(O)(OR7)R7, CN, C(O)N(R6)2, -CO2(CH2)mC(O)N(R6)2, C(R11)2N(R7)2, TETRAZOL o OR6; R9 ES (CH2)n, ALQUILO DIVALENTE C1-10, ALQUENILO O FENILO DIVALENTE C2-10, TODOS LOS CUALES PUEDEN ESTAR O NO SUSTITUIDOS POR UNO O MAS OH, N(R6)2, COOH HALOGENO, O PUEDEN SER >C=0 O ALQUILO XC1-5; R10 ES R3 o R4; R11 ES HIDROGENO, Ar, ALQUILO C1-8, ALQUENILO C2-8 ALQUINILO C2-8, TODOS LOS CUALES PUEDEN ESTAR SUS- TITUIDOS O NO POR UNO O MAS OH, CH2OH, N(R6)2 o HALOGENO; R2 ES HIDROGENO, ALQUILO C1-6, ALQUENILO C2-6 o ALQUINILO C2-7; X ES (CH2)n, O, NR6 o S(O)q; Y ES CH3 o X(CH2)nAr; Ar ES: FIGURA 3 NAFTILO, INDOLILO, PIRIDILO, TIENILO, OXAZOLIDINI- LO, OXAZOLILO, TIAZOLILO, ISOTIAZOLILO, PIRAZOLI- LO, TRIAZOLILO, TETRAZOLILO, IMIDAZOLILO, IMIDAZO- LIDINILO, TIAZOLIDINILO, ISOXAZOLILO, OXADIAZOLI- LO, TIADIAZOLILO, MORFOLINILO, PIPERIDINILO, PIPE- RAZINILO, PIRROLILO, O PIRIMIDILO; TODOS LOS CUA- LES PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS O NO POR UNO O MAS GRUPOS R3 o R4; A ES C=0, o [C(R6)2]m; B ES -CH2- o -O-; Z1 y Z2 SON HIDROGENO INDEPENDIENTEMENTE, ALQUILO C1-8, ALQUENILO C2-8, ALQUINILO C2-8, OH, ALCOXI C1-8, S(O)qC ALQUILO 1-8, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X-R9-Y, -X(CH2)nR8, FENILO, BENZILO o C3-6 CICLOALQUILO EN DONDE EL ALQUILO C1-8 o ALQUENILO C2-8 o ALQUINILO C2-8 PUEDEN ESTAR OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS POR COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)n-CH2N(R6)2, o HALO- GENO; o Z1 y Z2 JUNTOS PUEDEN SER -O-A-O EN CARBO- NOS CONTIGUOS; Z3 ES Z1 o -X-R9-Y; q ES CERO, UNO O DOS; n ES UN NUMERO ENTERO DE 0 A SEIS; m ES 1, 2 o 3; Y LA LINEA PUNTEADA INDICA LA PRE- SENCIA OPCIONAL DE UN ENLACE DOBLE; O DE UNA SAL DEL MISMO ACEPTABLE DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMA- CEUTICO; SIEMPRE Y CUANDO QUE . R2 NO SEA HIDROGENO CUANDO X ES S(O)q; . CUANDO EL ENLACE DOBLE OPCIONAL ESTE PRESENTE HAYA SOLAMENTE UN R10 Y NO HAYA P1 y P2 NO SEA NR6R9Y; . CUANDO EL ENLACE DOBLE OPCIONAL ESTE PRESENTE EN LA FORMULA (I) y X-R2 ESTE FIJADO AL ENLACE DOBLE, X NO SEA NR6; . CUANDO EL ENLACE DOBLE OPCIONAL ESTE PRESENTE Y R1 ESTE FIJADO DIRECTAMENTE AL ENLACE DOBLE, R1 NO SEA NR6AR; . CUANDO R3, R5, Z1, Z2 o Z3 SEA X(CH2)nrR8 Y n NO SEA O, X SEA OXIGENO o NR6 CUANDO R8 SEA OR6 o CO2H; . CUANDO R8 SEA CO2C(R11)2O(CO)XR7, X NO SEA S(O)q . EL COMPUESTO DE LA FORMULA I NO SEA ACIDO CARBO- XILICO (1RS)-1,3-DIFENILINDENO-2-; ACIDO CARBOXI- LICO (CIS,CIS)-(1RS, 3RS)-1,3-DIFENILINDANO; ACI- DO PROPIONICO (1RS)-3-[3-METIL--1-FENIL-(1H)-ind-2 -en-1-ilo]; O ACIDO ETANOICO (1RS)-2[1,3-DIFENIL- (1H)-ind-2-en-2-ilo]; ACIDO CARBOXILICO 1,3-DIFE- NIL-1-ETOXIINDENO; TRIFENILINDENO 1, 2, 3; DIFE- NILINDENO 1,3; 1-(2,3 DIMETIL-2-BUTEN-ILO)-1,3- DIFENILINDENO; 1,3-DIFENIL-2-METILINDENO; 1,3- DIFENIL-2-METILINDANO; 1,3-DIFENILINDANO; 5,6-DI- METOXI-1,3 DIMETOXIINDENO; 1,3-BIS(4,5-DIMETOXI-2 -HIDROXIFENIL)-5,6-DIMETOXIINDANO; 1,3-BIS (3,4- DIMETOXIFENIL)-5,6-DIMETOXIINDANO; 1,3-DIFENIL-2- METOXIINDENO, 1,3-DIFENIL-2-ETOXIINDENO O ACIDO A- CETICO 5-FLUORO-2-METIL-INDENO; Y SIEMPRE Y CUANDO ADEMAS QUE LOS COMPUESTOS EN DONDE R1 ES -X(CH2)nAr o -X(CH2)nR8 o FIGURA 4 R2 SEA HIDROGENO, Ar o (c); P1 SEA -X(CH2)nR8; P2 SEA -X(CH2)nR8, o -XR9Y; R3 y R5 SEAN HIDROGENO INDEPENDIENTEMENTE, R11, OH, ALCOXI C1-8, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, -XR9-Y o -X(CH2)nR8 EN DONDE LOS GRU- POS DE METILENO DE -X(CH2)nR8 PUEDAN ESTAR O NO SUSTITUIDOS POR UNO O MAS GRUPOS -(CH2)nAr, R4 SEA HIDROGENO, R11, OH, ALCOXI C1-5, S(O)1R11, N(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl o NHCOR6 EN DONDE EL ALCOXI C1-5 PUEDA ESTAR SUSTITUIDO O NO POR OH, METOXI O HALOGENO; R6 SEA HIDROGENO INDEPENDIENTEMENTE O ALQUILO C1-4 R7 SEA HIDROGENO INDEPENDIENTEMENTE O ALQUILO C1-6 o (CH2)nAr; R8 SEA HIDROGENO, R11, CO2H, PO3H2, P(O)(OH)R7 o TETRAZOL; R9 SEA ALQUILO C1-10, ALQUENILO C2-10 O FENILO, TODOS LOS CUALES PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS O NO POR UNO O MAS OH, N(R6)2, COOH, HALOGENO O ALQUILO XC1-5; R10 SEA R3 o R4; R11 SEA ALQUILO C1-8, ALQUENILO C2-8, ALQUINILO C2-8, TODOS LOS CUALES PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS O NO SUSTITUIDOS POR UNO O MAS OH, CH2OH, N(R6)2 o HALOGENO; X SEA (CH2)n, O, NR6 o S(O)q; Y SEA CH3 o -CH2X(CH2)nAr; Ar SEA: FIGURA 5 NAFTILO, INDOLILO, PIRIDILO, O TIENILO, OXAZOLIDI- NILO, OXAZOLILO, TIAZOLILO, ISOTIAZOLILO, PIRAZO- LILO, TRIAZOLILO, TETRAZOLILO, IMIDAZOLILO, IMIDA- ZOLIDINILO, TIAZOLIDINILO, ISOXAZOLILO, OXADIAZO- LILO, TIADIAZOLILO, MORFOLINILO, PIPERIDINILO, PI- PERAZINILO, PIRROLILO, O PIRIMIDILO; TODOS LOS CUALES PUEDEN ESTAR O NO SUSTITUIDOS POR UNO O MAS GRUPOS R3 o R4; A SEA C=0, o (C(R6)2)m; B SEA -CH2- o -O; Z1 y Z2 SEAN INDEPENDIENTES HIDROGENO, ALQUILO C1-8, ALQUENILO C2-8, ALQUINILO C2-8, ALCOXI C1-8, ALQUILO S(O)qC1-8, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, FENILO, BENZILO O CICLOAL- QUILO C3-6 EN DONDE EL ALQUILO C1-8, ALQUENILO C2-8 O EL ALQUINILO C2-8 PUEDEN ESTAR OPCIONALMEN- TE SUSTITUIDOS POR COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)n CH2N(R6)2, O HALOGENO; o Z1 y Z2 JUNTAS PUEDEN SER -O-A-O- EN CARBONOS CONTIGUOS; Z3 SEA Z1 o XR9Y; q SEA 0, UNO O DOS; n SEA UN NUMERO ENTERO ENTRE 0 Y SEIS; m SEA 1, 2, o 3; SE EXCLUYEN. 5. UN COMPUESTO SELECCIONADO DE UN GRUPO QUE CON- SISTE DE: ACIDO CARBOXILICO (+) (1RS, 2SR, 3SR)-3-(2-CARBO- XIMETOXI-4-METOXIFENIL)-1-(3,4-METILENODIOXIFENIL) -5-(PROP-1-ILOXII)INDANO-2; Y ACIDO CARBOXILICO (+) (1RS, 2RS, 3SR)-3[2-(2 HI- DROXIET-1-ILOXI)-4-METOXIFENIL]-1-(3,4-METELINO- DIOXIFENIL)-5-(PROP-1-ILOXI)INDANO-2; ACIDO DISODICO (1RS, 2RS, 3SR)-3-[2-(4-CARBOXIPI- RIDIN-3IL)OXI]-4-METOXIFENIL)-1-(3,4-METILENODIO- XIFENIL)-5-(PROP-1-ILOXI)INDANO-2-CARBOXILICO. 9. UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I) DE LA REIVINDICACION 1 O DE LA REIVINDICACION 5 O UNA SAL DEL MISMO ACEPTABLE DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACEUTICO, CUYO PROCESO COMPRENDE HACER REACCIONAR UN COMPUESTO DE LA FOR- MULA (II) FIGURA 6 EN DONDE Z1, Z2, Z3 y R1 SON COMO SE DESCRIBIO EN LA REIVINDICACION 1 O UN GRUPO QUE SE PUEDE CON- VERTIR EN ELLOS, y X ES ALQUILO, CON UN COMPUESTO DE ORGANOMAGNESIO DE LA FORMULA (III) R2-(CH2)n-MgBr EN DONDE R2 ES COMO SE DESCRIBE EN LA REIVINDICA- CION 1 O UN GRUPO QUE SE PUEDE CONVERTIR A ESO, EN UN DISOLVENTE ADECUADO PARA SUMINISTRAR UN COM- PUESTO DE LA FORMULA (IV) FIGURA 7 QUE SE REDUCE Y POSTERIORMENTE, CUANDO SE DESEE O SEA NECESARIO SE SOMETE A: A) INSERCION DE R10 (CUANDO ES DIFERENTE DE HI- DROGENO) A TRAVES DE LA ADICION CONJUGADA; 1/o B) LA ALQUILACION O ACILACION PARA DAR COMPUESTOS EN DONDE P1 y P2 SON DISTINTOS DE CO2H; Y/O C) LA CONVERSION DE R1, R2, Z1, Z2 y Z3; PARA BRINDAR UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I)