Patent AR-042052-A1 (AR)
Title: Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
Inventor: PIERCE ALBERT C
IPC: A61K31/55
Filed: 2003-11-14
Abstract: La presente se refiere a diaminotriazoles útiles como inhibidores de proteinazas. También provee composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos y métodos para usar dichas composiciones en el tratamiento de varios desórdenes. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o un sal farmacéutica aceptable de la misma, en la cual R1 es H o Y-R1, donde Y es una cadena de alquilideno opcionalmente sustituida C1-6 en la cual hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazada por -O-, -S-, -NR-, -OCO-, -COO-, o -CO-; cada ocurrencia de R es independientemente H o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R´ es independientemente H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C1-6, un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado parcialmente insaturado o plenamente insaturado que tiene 0.3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, o S, o un anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado plenamente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, o S; o R y R¨, son tomadas conjuntamente con el (los) átomo (s) a los cuales están ligada para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, o S; R2 es -(T)nAr1, o -(T)uCy1, donde T es opcionalmente una cadena de alquilideno C14 opcionalmente sustituida donde una unidad metileno de T está opcionalmente reemplazada por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO, -NRCO2-, SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR-; n es 0 o 1; Ar1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, seleccionado entre un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-12 miembros que tienen 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente seleccionados entre N, O o S; y Cy1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un anillo monocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, o S, o un anillo bicíclico de 8-12 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, o S; o R1 y R2 tomados conjuntamente con el N forman un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, y S; donde Ar1, Cy1, o cualquier anillo formado por R1 y R2 tomados conjuntamente, están cada uno independientemente y opcionalmente sustituidos con X ocurrencias independientes de Q-Rx, donde x es de 0-5. Q es un enlace o es una cadena alquilideno C1-6 donde hasta dos unidades metileno de Q están opcionalmente reemplazadas por: -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR-; y cada ocurrencia de Rx es independientemente R´, halógeno, -NO2-, -CN-, -OR-´-SR´-, -N(R´)2, -NR´COR´, -NR´CONR´2-, NR´CO2R´, COR´, -CO2R´, -OCOR´, CON(R´)2, -OCON(R´)2-, SOR´, -SO2R´, -SO2N(R´)2, NR´SO2R´, NR´SO2N(R´)2, COCOR´, o COCH2COR´, R3 está ligado al átomo de N en la posición 1- o 2- del anillo y es (L)mAr2, o (L)mCy2 donde L está opcionalmente reemplazado por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO, -NRCO2-, SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR-; m es 0+ o 1; Ar2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido seleccionado entre un anillo monocíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, o S; y Cy2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, o S, donde Ar2 y Cy2 son, cada R´ uno, independientemente y opcionalmente sustituidos con y ocurrencias de Z-Ry, donde Y es 0-5, Z es un enlace o es una cadena alquilideno C1-6 donde hasta dos unidades metileno de Z están opcionalmente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR-; y cada ocurrencia de Ry es independiente R´, halógeno, -NO2, -CN, -OR-´, -SR´-, -N(R´)2, -NR´COR´, -NR´CONR´2-, NR´CO2R´, COR´, -CO2R´, -OCOR´, CON(R´)2, -OCON(R´)2-, SOR´, -SO2R´, -SO2N(R´)2, NR´SO2R´, NR´SO2N(R´)2, COCOR´, o COCH2COR´; R4 es H o alquilo C1-6 siempre que cuando R5 es H, R4 es también H; R5 es H, o R3 y R5, tomados conjuntamente forman un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un anillo monocíclico de 5-7 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, o S, o un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, o S; y donde cualquier anillo formado por R3 y R5 tomados conjuntamente, está opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados entre W-Rw donde W es un enlace o es una cadena alquilideno C1-6 donde hasta dos grupos metileno de W son opcionalmente e independientemente reemplazados por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO, -NRCO2-, SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, o -POR-; y cada ocurrencia de Rw es independientemente R´, halógeno, -NO2, -CN, -OR-´, -SR´-, -N(R´)2, -NR´COR´, -NR´CONR´2-, NR´CO2R´, COR´, -CO2R´, -OCOR´, CON(R´)2, -OCON(R´)2-, SOR´, -SO2R´, -SO2N(R´)2, NR´SO2R´, NR´SO2N(R´)2, COCOR´, o COCH2COR´; siempre que: (a) cuando R3 es fenilo no sustituido y R´ es H, entonces R2 no es i) fenilo no sustituido, ii) piridilo no sustituido, iii) bencilo sustituido con O- OMe; iv) -(C=S)NH (C=O) fenilo; o v) como se muestra en el resto de fórmula (2), vi) -(C=S)NH-naftilo o -(C=O)NH-naftilo; o b) cuando R3 es fenilo sustituido o no sustituido, entonces R3 no es fenilo sustituido en la posición para con oxazol, trazol, tiadiazol, oxadiazol, tetrazol, triazol, diazol, orpirrol; c) cuando R3 es fenilo, piridilo, pirimidineodiona, o ciclohexilo, y R1 es H, entonces R2 no es fenilo simultáneamente sustituido con una ocurrencia de OMe en la posición meta, y una ocurrencia de oxazol en la posición para; d) cuando R3 es p-Cl fenilo, entonces R2 no es p-Cl-fenilo; e) cuando R3 es pirimidinil no sustituido, entonces R2 no es fenilo no sustituido, fenil sustituido con p-OMe, fenil sustituido con p-OEt o fenil sustituido con o-OMe, o cuando R3 es 4-Me pirimidinil o 4,6-dimetil pirimidinil, entonces o 4,6-dimetilpirimidinil, entonces R2 no es fenil no sustituido; f) cuando R2 es 3-piridimil y R1 es H, entonces R3 no es trimetoxibenzoil; g) cuando R3 es opcionalmente fenil sustituido y R1 es H, entonces R2 no es -(C=S)NH(C=O)fenil, -(C=O)NHfenil, -(C=S)NHfenil, o -(C=O)CH2(C=O)fenil; h) cuando R1 es H, R2 es bencilo no sustituido entonces R3 no es triadiazol sustituido con fenilo opcionalmente sustituido; i) cuando R1 es H, R2 es piridil, y R3 es piridil, entonces R2 no está sustituido con uno o más de CD3, Me, OMe, Br, o Cl; j) cuando R1 es H, R2 es piridilo, entonces R3 no es piridil no sustituido, quinolina no sustituida, fenilo no sustituido, o isoquinolina no sustituida; k) cuando R1 es H y R2 es quinolina no sustituida, entonces R3 no es piridilo no sustituido o quinolina no sustituida; e) cuando R1 es H y R2 es quinolina no sustituida o naftilo no sustituido, entonces R1 no es piridilo no sustituido; m) los compuestos de fórmula (1) excluyen aquellos componentes que tienen la fórmula general (3), donde R1, R2, y R3 son como se definió arriba, M y K son 0 o H2 siempre que K y M serán diferentes, A y B son cada uno -CH2, -N-alquilo-, -N-aralquilo-, -NCORa, -NCONHRb, o -NCSNHRb, donde Ra es alquilo o aralquilo inferior y Rb es alquilo, aralquilo o arilo de cadena recta o ramificada que pueden ser o uno sustituidos o con uno o más sustituyentes alquilos o haloalquilo; n) los compuestos de fórmula (1) excluyen aquellos que tienen la estructura general (4), donde R1 y R2 son según se definió arriba y r y s son, cada uno, independientemente 0, 1, 2, 3, o 4 siempre que la suma de s y r sea al menos 1; o) los compuestos de fórmula (1) excluyen uno o más de los siguientes compuestos de fórmulas (5) a (9), donde R2 es NH(CH)(Ph)C=O(Ph); o como se muestra en la fórmula (10) donde R2 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con OMe, Cl, o Me., como se muestra en la fórmula (11) donde R2 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con OMe, Cl, o Me; o R2 es bencilo no sustituido. Como se muestra en la fórmula (12) donde R2 es opcionalmente aralquilo y Rc y Rd son cada uno independiente Me, H, CH2Cl o Cl, como se muestra en el grupo de fórmulas (13) a (16) donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido con Me, OMe, Br o Cl, o como se muestra en la fórmula (17) p) los compuestos de fórmula (1) excluyen uno o más, o todos los siguientes compuestos: i) cuando R1 es H y R2 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido y m es 1, entonces L no es (C=O), (C=S), (CO)NR, (CS)NR, SO2, (SO2)NR, (CO)SO2 o (CS)SO2 o q) los compuestos de fórmula (1) excluyen uno o más o todos los siguientes compuestos pertenecientes al grupo de fórmulas (18) a (23).