Patent AR-110412-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la cyp11a1
Inventor: WOHLFAHRT GERD
IPC: C07D451/02
Filed: 2017-12-20
Abstract: Los compuestos de fórmula (1) poseen actividad como inhibidores de la citocromo P450 monooxigenasa 11A1 (CYP11A1). Los compuestos son útiles como medicamentos en el tratamiento de enfermedades y condiciones dependientes de un receptor esteroide, particularmente el receptor de andrógeno, tal como el cáncer de próstata. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), donde el anillo B es un anillo monocíclico o bicíclico de 4 - 10 miembros que contiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N, O ó S; el anillo A es cualquiera de los grupos de fórmulas (2), (3), (4) y (5); L se encuentra ausente, es -CH₂-, -CH₂-CH₂- o -CH₂-CH₂-CH₂-, o en caso de que el anillo A sea el resto de fórmula (2), L también puede ser -C(O)-CH₂-; R¹ es hidrógeno, C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alcoxi, halógeno, ciano, nitro, halo-C₁₋₇ alquilo, halo-C₁₋₇ alcoxi o C₁₋₇ alquiltio; R² es hidrógeno, C₁₋₇ alquilo, halógeno, hidroxi, halo-C₁₋₇ alquilo, nitro, halo-C₁₋₇ alcoxi o tiol; o R¹ y R² junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos forman un anillo 1,3 fioxol fusionado; R³ es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, oxo, C₁₋₇ alquilo, C₂₋₇ alquenilo, C₃₋₇ cicloalquilo, hidroxi-C₃₋₇ cicloalquilo, C₁₋₇ alcoxi, hidroxi-C₁₋₇ alquilo, halo-C₁₋₇ alquilo, ciano-C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alcoxi-C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alquiltio, aminocarbonilo-C₂₋₇ alquenilo, halo-C₁₋₇ alquiltio, C₁₋₇ alcoxicarbonilo-C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alcoxicarbonilo-C₂₋₇ alquenilo, =NSO₂R²⁰, -S(O)-C₁₋₇ alquilo, -S(O)(NR¹⁴)(R²²), -S(NR¹⁵)(C₁₋₇ alquilo), -C(S)NR¹⁸R¹⁹, -D-C(O)-NR⁶R⁷, -C(O)R⁸, -D-NR⁹R¹⁰, -SO₂R¹¹, carbociclilo de 3 - 10 miembros opcionalmente sustituido, C₁₋₇ alquilo-carbociclilo de 3 - 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 - 10 miembros opcionalmente sustituido o C₁₋₇ alquilo-heterociclilo de 4 - 10 miembros opcionalmente sustituido; R⁴ es hidrógeno, halógeno, hidroxi, C₁₋₇ alquilo, halo-C₁₋₇ alquilo u oxo; R⁵ es hidrógeno, halógeno o C₁₋₇ alquilo; R⁶ es hidrógeno, C₁₋₇ alquilo, C₂₋₇ alquenilo, C₃₋₇ cicloalquilo, hidroxi-C₁₋₇ alquilo, ciano-C₁₋₇ alquilo, -C₁₋₇ alquil-O-C(O)-C₁₋₇ alquilo o heterociclilo de 4 - 10 miembros opcionalmente sustituido; R⁸ es hidrógeno, C₁₋₇ alquilo, C₂₋₇ alquenilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₁₋₇ alcoxi, halo-C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alcoxi-C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alquilcarbonilo, C₁₋₇ alcoxicarbonilo, -C₁₋₇ alquil-O-C(O)-C₁₋₇ alquilo, -C₁₋₇ alquil-SO₂(C₁₋₇ alquilo), -N=S(O)(C₁₋₇ alquil)(C₁₋₇ alquilo) o heterociclilo de 4 - 10 miembros opcionalmente sustituido; R⁹ es hidrógeno, C₁₋₇ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₁₋₇ alquilcarbonilo, -SO₂(C₁₋₇ alquilo) o -SO₂(C₃₋₇ cicloalquilo); R¹¹ es C₁₋₇ alquilo, C₂₋₇ alquenilo, C₃₋₇ cicloalquilo, halo-C₁₋₇ alquilo, ciano-C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alcoxi-C₁₋₇ alquilo, -NR¹²R¹³, carbociclilo de 3 - 10 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 4 - 10 miembros opcionalmente sustituido; R¹² es hidrógeno, C₁₋₇ alquilo, hidroxi-C₁₋₇ alquilo, ciano-C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alcoxi, C₁₋₇ alcoxi-C₁₋₇ alquilo o C₁₋₇ alquilcarbonilo; R⁷, R¹⁰, R¹³, R¹⁸, y R¹⁹ son, en forma independiente, hidrógeno, C₁₋₇ alquilo o C₃₋₇ cicloalquilo; R¹⁴ es hidrógeno, C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alquilcarbonilo o -SO₂R²¹; R¹⁵ es hidrógeno, C₁₋₇ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₁₋₇ alquilcarbonilo, -SO₂R¹⁷; R¹⁷ es C₁₋₇ alquilo o un carbociclilo de 3 - 10 miembros opcionalmente sustituido; R²⁰ y R²¹ son, en forma independiente, C₁₋₇ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo o carbociclilo de 3 - 10 miembros opcionalmente sustituido; R²² es C₁₋₇ alquilo o C₃₋₇ cicloalquilo; R²³ es hidrógeno u oxo; R²⁴ es hidrógeno o C₁₋₇ alquilo; D se encuentra ausente, es C₁₋₇ alquilo o C₂₋₇ alquenilo; donde el sustituyente opcional en cada caso se selecciona entre 1 - 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre C₁₋₇ alquilo, halógeno, hidroxi, C₁₋₇ alcoxi, C₁₋₇ alcoxi-C₁₋₇ alquilo, C₁₋₇ alcoxicarbonilo u oxo; y donde el grupo heterociclilo en cada caso tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N, O y S; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; con la condición de que el compuesto no sea 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(2,5-dimetilfenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; 5-[(2,4-diclorofenil)metoxi]-2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-4H-piran-4-ona; 5-[(3-clorofenil)metoxi]-2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(4-metilfenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; 5-[(3,4-diclorofenil)metoxi]-2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(3-fluorofenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-(1-naftalenilmetoxi)-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[[3-(trifluorometil)fenil]metoxi]-4H-piran-4-ona; 5-[(2-clorofenil)metoxi]-2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-4H-piran-4-ona; 5-[(2-cloro-6-fluorofenil)metoxi]-2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-4H-piran-4-ona; 5-[(4-clorofenil)metoxi]-2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-4H-piran-4-ona; 5-[(4-bromofenil)metoxi]-2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(2-fluorofenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(2-metilfenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-(fenilmetoxi)-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[[4-(trifluorometil)fenil]metoxi]-4H-piran-4-ona; 4-(((6-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-4-oxo-4H-piran-3-il)oxi)metil)benzoato de metilo; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(4-fluorofenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(3,5-dimetoxifenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(3-nitrofenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; 5-(((6-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-4-oxo-4H-piran-3-il)oxi)metil)furan-2-carboxilato de metilo; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-(2-feniletoxi)-4H-piran-4-ona; 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(3-metilfenil)metoxi]-4H-piran-4-ona; o 2-[(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)metil]-5-[(4-nitrofenil)metoxi]-4H-piran-4-ona.