Patent AR-035975-A1 (AR)
Title: Proceso para la sintesis de derivados de 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]quinolina, compuestos intermediarios y procesos para su preparacion
IPC: C07D215/20
Filed: 2002-05-16
Abstract: Un método para preparar los compuestos de la fórmula (1) en la cual R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi C2-6, alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6, amino, mono- o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es C1-6, alcanamido C2-6 o alcansulfonamido C1-6; R2, R3, R4 y R6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi C2-6, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoiloxi C2-6, amino, mono- o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es C1-6, alcanamido C2-6 o alcansulfonamido C1-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; una línea de puntos representa un enlace doble optativo; A y D son seleccionados entre carbono, sustituido con R1 y nitrógeno, siempre que por lo menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G representan carbono, sustituido con R1 y Z es N ó CR6; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende los siguientes pasos: a) halogenar un compuesto de la fórmula (2) en la cual R' es alquilo C1-6; con un reactivo de halogenación para producir un compuesto de la fórmula (3) en la cual X es Br, Cl ó I; b) desalquilar el compuesto de la fórmula (3) en un ácido para dar origen a un compuesto de la fórmula (4); c) alquilar el compuesto de la fórmula (4) con éteres de glicidilo protegidos con R" (oxiranil-CH2OR"), donde R" es bencilo o bencilo sustituido, para dar el compuesto de la fórmula (5); d) ciclar el compuesto de la fórmula (5) con un catalizador de paladio o cobre para dar un compuesto de la fórmula (6); e) desbencilar el compuesto de la fórmula (6) para dar el compuesto de la fórmula (7); f) activar la porción hidroxi del compuesto de la fórmula (7) con un reactivo de sulfonación para producir un compuesto de la fórmula (8) en la cual R''' es aril- o alquilsulfonato y g) acoplar el compuesto de la fórmula (8) con el azaheterociclo apropiado de la fórmula (9) en presencia de una base para producir un compuesto de la fórmula (1). Un método para preparar los compuestos de la fórmula (5) en la cual R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi C2-6, alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6, amino, mono- o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es C1-6, alcanamido C2-6 o alcansulfonamido C1-6; A y D son seleccionados entre carbono, sustituido con R1 y nitrógeno, siempre que por lo menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono, sustituido con R1; R" es bencilo o bencilo sustituido y X es halógeno, que comprende la alquilación del compuesto de la fórmula (4) con éteres de glicidilo protegidos con R" (oxiranil-CH2OR"). Un método para preparar un compuesto de la fórmula (6) en la cual R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi C2-6, alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6, amino, mono- o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es C1-6, alcanamido C2-6 o alcansulfonamido C1-6; A y D son seleccionados entre carbono, sustituido con R1 y nitrógeno, siempre que por lo menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G representan carbono, sustituido con R1; R" es bencilo o bencilo sustituido, que comprende el paso de ciclar un compuesto de la fórmula (5) con un catalizador de cobre o paladio. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (8) en la cual R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi C2-6, alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6, amino, mono- o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es C1-6, alcanamido C2-6 o alcansulfonamido C1-6; A y D son seleccionados entre carbono, sustituido con R1 y nitrógeno, siempre que por lo menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G representan carbono, sustituido con R1; R''' es sulfonato de arilo o alquilo, que comprende la activación de la porción hidroxi del compuesto de la fórmula (7) con cloruro de aril o alquilsulfonilo o con anhídrido aril o alquilsulfónico en presencia de una base. Un método para preparar un compuesto de fórmula (7) en donde R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi C2-6, alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6, amino, mono- o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es C1-6, alcanamido C2-6 o alcansulfonamido C1-6; A y D son seleccionados entre carbono, sustituido con R1 y nitrógeno, siempre que por lo menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G son carbono, sustituido con R1, que comprende desbencilar un compuesto de la fórmula (6) en la cual R" es bencilo o bencilo sustituido. Un compuesto de la fórmula (10) en la cual R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi C2-6, alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6, amino, mono- o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es C1-6, alcanamido C2-6 o alcansulfonamido C1-6; A y D son seleccionados entre carbono, sustituido con R1 y nitrógeno, siempre que por lo menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G representan carbono, sustituido con R1; R7 es hidroxi, alcoxi C1-6 o alcoxi de la fórmula -O-CH2-CHOH-CH2-R9; en la cual R9 es hidroxi, éter bencílico, éteres bencílicos sustituidos tales como éter 4-bromobencílico, éter 4-clorobencílico, éter 3,4-dimetoxibencílico, éter 2- ó 4-nitrobencílico ó 4-metoxifenílico y R8 es halógeno o hidrógeno, así como las sales de los mismos y un compuesto de la fórmula (11) en la cual, R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi C2-6, alquilo C1-6, alcanoiloxi C2-6, amino, mono- o dialquilamino en el cual cada grupo alquilo es C1-6, alcanamido C2-6 o alcansulfonamido C1-6; A y D son seleccionados entre carbono, sustituido con R1 y nitrógeno, siempre que por lo menos uno de A y D sea nitrógeno; E y G representan carbono, sustituido con R1 y R10 es hidroxi, haluro o alquil o arilsulfonatos y las sales de los mismos.