Patent AR-083855-A1 (AR)
Title: Inhibidores de nampt y rock
Inventor: CURTIN MICHAEL L
IPC: A61K31/407
Filed: 2011-11-11
Abstract: Compuestos que inhiben la actividad de la NAMPT, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades en las cuales se expresa la NAMPT. Compuestos que inhiben la actividad de la ROCK, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades en las cuales se expresa la ROCK.Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde X1, X2, y X3 son CH; o X1 y X3 son CH; y X2 es N; o X1 y X3 son CH; y X2 es CR1; o X2 y X3 son CH; y X1 es CR1; o X1 es CH; y X2 y X3 son CR1; o X2 es CH; y X1 y X3 son N; o X2 y X3 son CH; y X1 es N; o X1 es CH; X2 es N; y X3 es CR1; o X1 es CR1; X2 es N; y X3 es CH; o X1 es N; X2 es CR1; y X3 es CH; o X1 es N; X2 es CR1; y X3 es N; R1 es R3, OR3, SR3, S(O)R3, SO2R3, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, NHR3, N(R3)2, C(O)NH2, C(O)NHR3, C(O)N(R3)2, NHC(O)R3, NR3C(O)R3, NHC(O)OR3, NR3C(O)OR3, SO2NH2, SO2NHR3, SO2N(R3)2, NHSO2R3, NR3SO2R3, NHSO2NHR3, NHSO2N(R3)2, NR3SO2NHR3, NR3SO2N(R3)2, C(O)NHSO2R3, NHSO2NHR3, F, Cl, Br, I, CN, NH2, NO2, N3, OH, C(O)H, CF3, C(O)OH, o C(O)NH2; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; donde cada R2 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R4, OR4, SR4, S(O)R4, SO2R4, C(O)R4, CO(O)R4, OC(O)R4, OC(O)OR4, NHC(O)R4, NR4C(O)R4, NHS(O)2R4, NR4S(O)2R4, NHC(O)OR4, NR4C(O)OR4, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR4, NHC(O)N(R4)2, NR4C(O)NHR4, NR4C(O)N(R4)2, C(O)NH2, C(O)NHR4, C(O)N(R4)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR4, C(O)NHSO2R4, C(O)NR4SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2N(R4)2, C(O)H, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; donde cada R2 fenilo se sustituye opcionalmente en la posición para con un sustituyente seleccionado en forma independiente entre R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, CHNOR5, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, Br o I; donde cada R2 fenilo está además opcionalmente sustituido con un F; donde cada R2 heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, C(O)R5, CO(O)R5, OC(O)R5, OC(O)OR5, NH2, NHR5, N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHS(O)2R5, NR5S(O)2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)NHR5, NR5C(O)N(R5)2, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR5, C(O)NHSO2R5, C(O)NR5SO2R5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, N3, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R3, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heterociclilo; donde cada R3 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R6, OR6, SR6, S(O)R6, SO2R6, C(O)R6, CO(O)R6, OC(O)R6, OC(O)OR6, NH2, NHR6, N(R6)2, NHC(O)R6, NR6C(O)R6, NHS(O)2R6, NR6S(O)2R6, NHC(O)OR6, NR6C(O)OR6, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR6, NHC(O)N(R6)2, NR6C(O)NHR6, NR6C(O)N(R6)2, C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)N(R6)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR6, C(O)NHSO2R6, C(O)NR6SO2R6, SO2NH2, SO2NHR6, SO2N(R6)2, C(O)H, C(O)OH, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R4, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo; donde cada R4 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, C(O)R7, OC(O)R7, OC(O)OR7, NH2, NHR7, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHS(O)2R7, NR7S(O)2R7, NHC(O)OR7, NR7C(O)OR7, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)N(R7)2, NR7C(O)NHR7, NR7C(O)N(R7)2, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR7, C(O)NHSO2R7, C(O)NR7SO2R7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, C(O)H, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; donde cada R4 arilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R8 , OR8 , SR8, S(O)R8, SO2R8 , C(O)R8, CO(O)R8, OC(O)R8, OC(O)OR8, NH2, NHR8, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHS(O)2R8, NR8S(O)2R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR8, C(O)NHSO2R8, C(O)NR8SO2R8, SO2NH2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R5, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; donde cada R5 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R9, OR9, SR9, S(O)R9, SO2R9, C(O)R9, CO(O)R9, OC(O)R9, OC(O)OR9, NH2, NHR9, N(R9)2, NHC(O)R9, NR9C(O)R9, NHS(O)2R9, NR9S(O)2R9, NHC(O)OR9, NR9C(O)OR9, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR9, NHC(O)N(R9)2, NR9C(O)NHR9, NR9C(O)N(R9)2, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR9, C(O)NHSO2R9, C(O)NR9SO2R9, SO2NH2, SO2NHR9, SO2N(R9)2, C(O)H, C(O)OH, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R6, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; donde cada R6 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R10, OR10, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHR10, N(R10)2, C(O)R10, C(O)NH2, C(O)NHR10, C(O)N(R10)2, NHC(O)R10, NR10C(O)R10, NHSO2R10, NHC(O)OR10, SO2NH2, SO2NHR10, SO2N(R10)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR10, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R7, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; donde cada R7 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R11, OR11, SR11, S(O)R11, SO2R11, NHR11, N(R11)2, C(O)R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NR11C(O)R11, NHSO2R11, NHC(O)OR11, SO2NH2, SO2NHR11, SO2N(R11)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR11, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R8 en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; donde cada R8 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, NHR12, N(R12)2, C(O)R12, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12 NHSO2R12, NHC(O)OR12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R9, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; donde cada R9 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre alcoxi, OH, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo; R10, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; R11, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; R12, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; donde cada R12 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o más alcoxi; donde las unidades cíclicas representadas por R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, y R12 se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R13, OR13, SR13, S(O)R13, SO2R13, C(O)R13, CO(O)R13, OC(O)R13, OC(O)OR13, NH2, NHR13, N(R13)2, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHS(O)2R13, NR13S(O)2R13, NHC(O)OR13, NR13C(O)OR13, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR13, NHC(O)N(R13)2, NR13C(O)NHR13, NR13C(O)N(R13)2, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR13, C(O)NHSO2R13, C(O)NR13SO2R13, SO2NH2, SO2NHR13, SO2N(R13)2, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, SCF3, F, Cl, Br o I; R13, en cada caso, es un sustituyente seleccionado en forma independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, tetrahidrofuranilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, pirrolidin-2-onilo, 1,1-dioxidotetrahidrotien-3-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-ilo, dioxanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirimidinilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, morfolinilo, isooxazolilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo; donde cada R13 alquilo, alquenilo, y alquinilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre R14, OR14, SR14, S(O)R14, SO2R14, C(O)R14, OC(O)R14, OC(O)OR14, NH2, NHR14, N(R14)2, NHC(O)R14, NR14C(O)R14, NHS(O)2R14, NR14S(O)2R14, NHC(O)OR14, NR14C(O)OR14, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR14, NHC(O)N(R14)2, NR14C(O)NHR14, NR14C(O)N(R14)2, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR14, C(O)NHSO2R14, C(O)NR14SO2R14, SO2NH2, SO2NHR14, SO2N(R14)2, C(O)H, C(O)OH, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; donde cada R13 a