Patent AR-054192-A1 (AR)
Title: Metodos para sintetizar derivados de 6-alquilaminoquinolina y un procedimiento para la preparacion de un intermediario para su sintesis
Filed: 2006-05-18
Abstract: Reivindicacion 1: Un método para preparar un compuesto de formula (1), que comprende el paso de desproteger un compuesto de formula (2), donde X es cicloalquilo C3-7, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo está opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N- dialquilaminoalquiloC3-10, N-alquilaminoalcoxiC2-9, N,N-dialquilaminoalcoxiC3-10, mercapto, y benzoilamino; o X es un sistema de anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos donde el anillo heteroarilo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado de N, O, y S siempre que el anillo heteroarilo bicíclico no contenga enlaces O-O, S-S, o S-O y donde el anillo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente mono-, di, tri, o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, oxo, tio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquiloC3-10, N-alquilaminoalcoxiC2-9, N,N-dialquilaminoalcoxiC3-10, mercapto, y benzoilamino; X es un radical que tiene la formula (3), donde A es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquiloC3-10, N-alquilaminoalcoxiC2-9, N,N-dialquilaminoalcoxiC3-10, mercapto, y benzoilamino; T está unido a un carbono de A y es: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, o - (CH2)mNR-; L es un anillo fenilo no sustituido o un anillo fenilo mono-, di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquiloC3-10, N-alquilaminoalcoxiC2-9, N,N- dialquilaminoalcoxiC3-10, mercapto, y benzoilamino; L es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros donde el anillo heteroarilo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, siempre que el anillo heteroarilo no contenga enlaces O-O, S-S, o S-O, y donde el anillo heteroarilo está opcionalmente mono- o di-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, oxo, tio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2- 7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquiloC3-10, N-alquilaminoalcoxiC2-9, N,N-dialquilaminoalcoxiC3- 10, mercapto, y benzoilamino; V es etileno o acetileno; PG es un grupo protector de aminos; R4 es alquilo C1-6; Z es NRz', O o S, donde Rz' es H o alquilo C1-6; R1, G2y R3 son cada uno, independientemente, hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi C1-6, alquenoiloxi C3-8, alquinoiloxi C3-8, alcanoiloximetilo C2-7, alquenoiloximetilo C4-9, alquinoiloximetilo C4-9, alcoximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonamido C1-6, alquenilsulfonamido C2-6, alquilnilsulfonamido C2-6, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2- 7, fenoxi, ftalimida, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino C1-4, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquilo-N-alquenilaminoC4-12, N,N-dialquenilaminoC6-12, fenilamino, bencilamino, una formula (4), R9R8-C(H)-M-(C(R6)2k-Y-, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2k)-Y-, o Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-;o R1 y R3 son segun se definieron anteriormente y G2 es R2-NH-; o si cualquiera de los sustituyentes R1, G1, o R3 están localizados sobre átomos de carbono contiguos entonces pueden ser tomados juntos como el radical divalente -O-C(R6)2-O-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo integrado por: -(CH2)a-, -O-, y -N(R6)-; R7 es -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+, o - NR6(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6, o >N-(C(R6)2)p-OR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het se selecciona del grupo integrado por morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-oxido, tiomorfolina S,S-dioxido, piperidina, pirrolidina, azidirina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano, y una formula (5), donde Het está opcionalmente mono- o di- sustituido sobre carbono o nitrogeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido sobre carbono con hidroxi, -N(R6)2, o -OR6, opcionalmente mono o di-sustituido sobre carbono con los radicales mono-valentes -(C(R6)2)sOR6 o -(C(R6)2)sN(R6)2, y opcionalmente mono o di-sustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- u -O(C(R6)2sO-; R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C1-6, carboalquilo C2-7, carboxialquilo C2-7, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halogeno, alcoxi C1-6, trifluorometilo, amino, alquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alquiltio C1-6, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, o alquilo C1-6; siempre que el resto alquenilo o alquinilo esté unido a un átomo de nitrogeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2, se selecciona del grupo integrado por las formulas (6); R3 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilo, carboalquilo C2-7, o una formula (7), R7-(C(R6)2)s-; R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-; M-(C(R6)2)r-; o Het- (C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; R5 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilo, carboalquilo C2-7, o una formula (7); R7-(C(R6)2)s-; R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-; M-(C(R6)2)r-; o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; R8, y R9 son cada uno, independientemente, -(C(R6)2)rNR6R6, o -(C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrogeno, cloro, fluor o bromo; Q es alquilo C1-6 o hidrogeno; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; m es 0-3; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0- 4; y v = 0-4, donde la suma de u + v es 2-4; x = 0-3; y = 0-1; y z = 0-3; o su sal aceptable para uso farmacéutico. Reivindicacion 6: Un método para preparar un ácido de formula (8), donde R es H; R4, es H o alquilo C1-6; V es etileno o acetileno; x es 1, 2 o 3; y es 0 o 1; z es 1, 2 o 3; y PG es un grupo protector de aminos; que comprende el paso de hidrolizar un éster correspondiente de formula (9); donde R' es alquilo C1-6 o arilo para formar el ácido de formula (8). Reivindicacion 14: Un método para preparar un compuesto de formula (1), que comprende el paso de acoplar una anilinoquinolina de formula (10), con un ácido de formula: R4-NH.(CH2)x(V)y(CH2)zCOOR'', donde: R'' es H, X es cicloalquilo C3-7, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo; donde el anillo piridinilo, pirimidinilo, o fenilo está opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencila