Patent AR-046326-A1 (AR)
Title: Compuestos de heteroarilo de 6-miembros para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
Inventor: CHEN YUHPYNG L
IPC: A61K31/52
Filed: 2004-08-02
Abstract: Los compuestos de fórmula (1) poseen actividad para inhibir la producción del péptido Ab. La presente también se refiere a composiciones farmacéuticas y a métodos para tratar, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero, que comprenden los compuestos de fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) en donde Z se selecciona de -C(=O)CHR1R2, -C(=S)CHR1R2, -(C=NR8)CHR1R2, -C(=O)C(=O)R1, -SO2-R1 y R1; m es un número entero seleccionado independientemente de cero, 1, 2, y 3; R1 se selecciona de -alquilo C1-20, -alquenilo C2-20, -alquinilo C2-20, -alcoxi C1-20, -alquenoxi C2-20, -alquinoxi C2-20, -cicloalquilo C3-20, -cicloalquenilo C4-20, bi- o tricicloalquilo C10-20, heterocicloalquilo (de 4 a 20 miembros), -arilo C6-20 y -heteroarilo (de 5 a 20 miembros); en donde R1 se substituye opcional e independientemente por uno a seis átomos de flúor o por uno a tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo R1a; R1a se selecciona en cada instancia independientemente de -OH, -alquilo C1-12, -alquenilo C2-12, -alquinilo C2-12, -alcoxi C1-8, -alquenoxi C2-6, -alquinoxi C2-6, -CI, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -SO2-NR9R10, -C(=O)R11, - SO2-R11, -C(=O)OR12, -cicloalquilo C3-15, -cicloalquenilo C4-15, bi- o tricicloalquilo C5-11, bi- o tricicloalquenilo C7-11, -heterocicloalquilo (de 4 a 20 miembros), -arilo C6-15, heteroarilo (de 5 a 15 miembros), -ariloxi C6-15 y heteroariloxi (de 5 a 15 miembros), en donde dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi se substituyen opcional e independientemente por uno a tres substituyentes seleccionado independientemente del grupo R1b; R1b se selecciona en cada instancia independientemente de -OH, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, alcoxi C1-8, -alquenoxi C2-6, -alquinoxi C2-6, -hidroxialquilo C1-6, -F, - CI, -Br, -I, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -SO2-R11, -ariloxi C6-15 y heteroariloxi (de 5 a 15 miembros), en donde dichos alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcional e independientemente por uno a seis átomos de flúor o por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-4, o por un grupo hidroxi; R9 y R10 se seleccionan independientemente en cada instancia de -H, -alquilo C1-12, -alquenilo C2-12, -alquinilo C2-12, CF3, -C(=O)R11, -SO2-R11, - C(=O)OR12, -C(=O)NR11R12, -SO2-NR11R12, -(alquileno C0-4)-(cicloalquilo C3-20), -(alquileno C0-4)-(cicloalquenilo C4-8), -(alquileno C0-4)-(bi- o tricicloalquilo C5-11), -(alquileno C0-4)-(bi- o tricicloalquenilo C7-11), -(alquileno C0-4)- (heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), -(alquileno C0-4)-(arilo C6-10) y -(alquileno C0-4)-(heteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcional e independientemente por uno a seis átomos de flúor o por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi C1-4, o por un grupo hidroxi y en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se substituyen opcional e independientemente por uno a tres substituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo C1-12, -alquenilo C2-12, -alquinilo C2-12, -alcoxi C1-6, -alquenoxi C2-6, -alquinoxi C2-6, -hidroxialquilo C1-6, -F, -Cl, -Br, - I, -CN, -NO2, -CF3, -NH2, -C(=O)NH2, -SO2-NH2, -C(=O)H y -C(=O)OH, en donde dichos substituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen además, opcional e independientemente por uno a seis átomos de flúor o por uno a dos substituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi C1-4, o por un grupo hidroxi; o NR9R10 puede en cada instancia formar opcional e independientemente por un resto heterocicloalquilo de cuatro a diez miembros, conteniendo dicho resto heterocicloalquilo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, y conteniendo opcionalmente de uno a tres enlaces dobles, en donde los átomos de carbono del resto heterocicloalquilo de NR9R10 se substituyen opcional e independientemente por uno a tres substituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo C1-12, -alquenilo C1-12, -alquinilo C1-12, -alcoxi C1-6, -alquenoxi C2-6, -alquinoxi C2-6, -F, -CI, -Br, -I, -CF3, -NH2, -C(=O)NH2, -SO2-NH2, -C(-O)R11, SO2-R11, - (alquileno C0-4)-(arilo C6-10), -(alquileno C0-4)-(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), -(alquileno C0-4)-(cicloalquilo C6-10) y -(alquileno C0-4)-(heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), y en donde el substituyente -(alquileno C0-4)- (heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)) y los átomos de nitrógeno de dicho resto heterocicloalquilo de NR9R10 se substituyen independiente y opcionalmente por un substituyente independientemente seleccionado de -alquilo C1-12, -alquenilo C2-12, - alquinilo C2-12, -C(=O)NH2, -SO2-NH2, C(=O)R11, SO2-R11, -(alquileno C0-4)-(arilo C6-10), -(alquileno C0-4)-(heteroarilo (de 5 a 10 miembros)), -(alquileno C0-4)-(cicloalquilo C6-10) y -(alquileno C0-4)-(heterocicloalquilo (de 5 a 10 miembros)), y en donde dichos substituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo se substituyen opcional e independientemente además por uno a seis átomos de flúor, o por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi C1-4, o por un grupo hidroxi; R11 y R12 se seleccionan en cada instancia independientemente de hidrógeno, -alquilo C1-15, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -(alquileno C0-4)-(cicloalquilo C3-15), -(alquileno C0-4)-(cicloalquenilo C4-8), -(alquileno C0-4)-(bi- o tricicloalquilo C5-11), -(alquileno C0-4)-(bi- o tricicloalquenilo C7-11), -(alquileno C0-4)-(heterocicloalquilo (de 5 a 15 miembros)), -(alquileno C0-4)-(arilo C6-10) y -(alquileno C0-4)-(heteroarilo (de 5 a 15 miembros)); en donde R11 y R12 se substituyen opcional e independientemente por uno a tres substituyentes seleccionados independientemente del grupo R1b; R2 se selecciona de -H, -OH, -NH2, -CH2OH, -OC(=O)CH3, -C(CH3)2OH, -C(CH3)(CH2CH3)(OH), -C(OH)(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), - OC(=O)R4 y -OC(=O)OR4, en donde dichos -OC(=O)R4 y -OC(=O)OR4 pueden opcionalmente ser un profármaco del correspondiente OH de R2; R4 se selecciona de -alquilo C1-4, -CH(OH)(alquilo C1-4),-CH(OH)(arilo C5-6), -CH(OH)(heteroarilo (de 5 a 6 miembros)), -CH(OH)(cicloalquilo C5-6) y -CH(OH)(heterocicloalquilo (de 5 a 6 miembros)); R3 se selecciona de -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 y -(alquileno C0-4)-(cicloalquilo C3-6), en donde cuando R3 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R3 se substituye opcional e independientemente por un substituyente independientemente seleccionado de -alcoxi C1-4, -F, -OH y -S(alquilo C1-8); R5 se selecciona de -H, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -C(=O)(alquilo C1- 4), -arilo C6-10, -(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)), -SO2-(arilo C6-10), -SO2-(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)), -SO2-CH2-(arilo C6-20) y -SO2-CH2-(heteroarilo (de 5 a 20 miembros)); X, Y, W y U se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, en donde el anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula (1) que contiene X, Y, W y U puede ser, a modo no taxativo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ciclopenta-pirimidina y dihidropirrolo-pirimidina con la condición de que el anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula (1) que contiene X, Y, W y U no pueda contener más de tres átomos de nitrógeno en el anillo, y con la condición de que no más de dos átomos de nitrógeno en el anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula (1) que contiene X, Y, W y U puedan ser adyacentes directamente el uno del otro en el anillo, y con la condición de que cuando R7 es -OH y R7 está unido al átomo de carbono del anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula (1) que contiene X, Y, W y U, m es 1, 2 ó 3, en donde el grupo -OH de R7 que está unido al átomo de carbono del anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula (1) puede tautomerizarse a un grupo C=O; R7 se selecciona de -H, - alquilo C1-20, -alquenilo C2-20, -alquinilo C2-20, -alcoxi C1-20, -alquenoxi C2-20, -alquinoxi C2-20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -OH, -CF3, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -CHO, -SO2-R11, -C(=O)OR12, -(alquileno C0-4)-(cicloalquilo C3-20), - (alquileno C0-4)-(cicloalquenilo C4-20), -(alquileno C0-4)-(bi- o tricicloalquilo C10-20), -(alquileno C0-4)-(bi- o tricicloalquenilo C10-20), -(alquileno C0-4)-(heterocicloalquilo (de 3 a 20 miembros)), -(alquileno C0-4)-(arilo C6-15) y -(alquileno C0-4)-(heteroarilo (de 5 a 15 miembros)), en donde dicho heterocicloalquilo contiene opcionalmente de uno a cuatro enlaces triples o dobles; en donde R7 se substituye opcionalmente por uno a seis átomos de flúor o por uno a tres substituyentes independientemente seleccionados de el grupo R1a; o dos grupos R7 independientemente seleccionados pueden, junto con los átomos de carbono a los cuales están respectivamente unidos, formar opcionalmente un anillo cicloalquilo de 5 a 14 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 5 a 14 miembros, un anillo bicicloalquilo de 10 a 14 miembros o un anillo bicicloheteroalquilo de 10 a 14 miembros fusionado al anillo heteroarilo de 6 miembros de fórmula (1) que contiene X, Y, W y U, en donde de uno a tres miembros de dicho anillo heterocicloalquilo o dicho anillo bicicloheteroalquilo se seleccionan de N, O y S, y en donde dicho anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, bicicloalquilo o bicicloheteroalquilo contiene opcionalmente de uno a tres enlaces dobles; R8 se selecciona de -H y -alquilo C1-6; o, cuando Z es -C(=NR8)CHR1R2, R8 y R1 pueden junto con los átomos de nitrógeno y carbono átomos a los cuales están unidos respectivamente, formar un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros, o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en donde dicho anillo heteroarilo o heterocicloalquilo contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adiciona