Patent AR-044508-A1 (AR)
Title: Derivados de oxazolidinona y/o isoxazolina sustituidos y su uso como antibioticos
Inventor: CARCANAGUE DANIEL R
Filed: 2004-03-29
Abstract: Métodos para elaborar estos compuestos, composiciones que los contienen y su uso como agentes antibacterianos Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico, o su éster hidrolizable in-vivo, donde en (1) C es un grupo biarilo C'-C" (fórmula (2)) donde C' y C" son en forma independiente anillos arilo o heteroarilo de modo que el grupo C es representado uno cualquiera de los grupos D a O (grupo (3)); en donde los grupos D a O están unidos a los anillos A y B en la orientación [(A-C') y (C"-B)] mostrada; en donde A y B se seleccionan en forma independiente entre fórmula (4) y fórmula (5), en donde A está unido de la forma mostrada en (1) a través de la posición 3 al anillo C' del grupo C y substituido en forma independiente en las posiciones 4 y 5 como se muestra en (1) por uno o más substituyentes -(R1a)m; y en donde B está unido de la forma mostrada en (1) a través de la posición 3 al anillo C" del grupo C y substituido en forma independiente en la posición 5 como se muestra en (1) por substituyente -CH2-R1b; R2b y R6b se seleccionan en forma independiente entre H, F, Cl, OMe, SMe, Me, Et y CF3; R2b' y R6b' se seleccionan en forma independiente entre H, OMe, Me, Et y CF3; R2a yR6a se seleccionan en forma independiente entre H, Br; F, Cl, OMe, SMe; Me, Et y CF3; R2a' y R6a' se seleccionan en forma independiente entre H, OMe, SMe; Me, Et y CF3; R3a y R5a se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo C1-4, Br, F, Cl, OH, alcoxi C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 (en donde n = 0, 1, o 2), amino, alquilcarbonilamino- C1-4, nitro, ciano, -CHO, -COalquilo C1-4, -CONH2 y -CONHalquilo C1-4; R3a', R5a' se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, amino, alquilcarbonilamino- C1-4, nitro, ciano, -CHO, -COalquilo C1-4, -CONH2 y-CONHalquilo C1-4; en donde uno de R3a, R5a, R3a', R5a' tomados junto con un substituyente R1a en la posición 4 del anillo A y los anillos A y C pueden formar un anillo de 5-7 miembros; en donde cualquier grupo alquilo C1-4 optativamente puede estar substituido con F, OH, alcoxi C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 (en donde n = 0, 1, o 2) o ciano; en donde cuando el anillo C' es un anillo piridina (es decir, cuando el grupo C es un grupo H, I, J, K, N ó O) el anillo nitrógeno optativamente puede oxidarse para formar un N-óxido; R1a se seleccionan en forma independiente entre R1a1 a R1a5 siguientes; R1a1: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2; R1a2 : ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, -C(=W)NRvRw [en donde W es O ó S, Rv y Rw son en forma independiente H, o alquilo C1-4 y en donde Rv y Rw tomados junto con el nitrógeno de la amida o tioamida al cual están unidos pueden formar un anillo de 5-7 miembros optativamente con un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O, S(O)n en lugar de un átomo de carbono del anillo así formado; en donde cuando dicho anillo es un anillo de piperazina, el anillo optativamente puede estar substituido en el nitrógeno adicional por un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcanoilo C1-4,-COOalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 (en donde n = 1 ó 2), -COOAR1, -CSalquilo y -C(=S)Oalquilo C1-4; en donde cualquier alquilo C1-4, alcanoilo C1-4 y cicloalquilo C3-6 substituyente puede estar substituido el mismo por ciano, hidroxi o halo, con la condición de que, dicho substituyente no esté sobre un carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo piperazina], etenilo, 2-alquiletenilo C1-4, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil C1-4)etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil C1-4)etenilo, 2-(alquilaminocarbonil C1-4)etenilo, 2-(alcoxicarbonil C1-4)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, 2-(AR2a)etenilo; R1a3 : alquilo C1-10 {optativamente substituido por uno o más grupos (incluyendo la disubstitución geminal) cada uno seleccionado en forma independiente entre hidroxi, alcoxi C1-10, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-4, fosforilo [derivados -O-P(O)(OH)2, y mono- y di-alcoxi C1-4 del mismo], fosfirilo [derivados -O-P(OH)2 y mono- y di-alcoxi C1-4 del mismo], y amino; y/o substituido optativamente por un grupo seleccionado entre carboxi, fosfonato [derivados fosfono, -P(O)(OH)2, y mono- y di-alcoxi del mismo], fosfinato [derivados -P(OH)2 y mono- y di-alcoxi C1-4 del mismo], ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxicarbonilo C1-4, C1-4)alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxicarbonilo C1-4, alcanoiloxi C1-6alcoxi C1-4, carboxialcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, dihaloalcoxi C1-4, trihaloalcoxi C1-4, morfolino-etoxi, (N'-metil)piperazino-etoxi, 2-, 3-, o 4-piridilalcoxi C1-6, N-metil(imidazo-2 o 3-il)alcoxi C1-4, imidazo-1-ilalcoxi C1-6, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alcanoilamino C1-6-, alcoxicarbonilamino C1-4-, N-alquil C1-4-N-alcanoilamino C1-6-, -C(=W)NRvRw [en donde W es O ó S, Rv y Rw son en forma independiente H, o alquilo C1-4 y en donde Rv y Rw tomados junto con el nitrógeno de la amida o tioamida al cual están unidos pueden formar un anillo de 5-7 miembros optativamente con un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O, S(O)n en lugar de 1 átomo de carbono del anillo así formado; en donde cuando dicho anillo es un anillo de piperazina, el anillo optativamente puede estar substituido en el nitrógeno adicional por un grupo seleccionado entre (1- 4C)alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcanoilo C1-4, -COOalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 (en donde n = 1 ó 2), -COOAR1, -CSalquilo C1-4 y -C(=S)Oalquilo C1-4], (=NORv) en donde Rv tiene los valores que se han definido, alquil C1-4S(O)pNH-, alquil C1-4S(O)p-(alquil C1-4)N-, fluoroalquil C1-4S(O)pNH-, fluoroalquil C1-4S(O)p(alquil C1-4)N-, alquil C1-4S(Oq-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH- (p es 1 o 2 y q es 0, 1 o 2), y también las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR31; en donde cualquier alquilo C1-4, alcanoilo C1-4 y cicloalquilo C3-6 presente en cualquier substituyente en R1a3 puede estar substituido el mismo por uno o dos grupos seleccionados entre ciano, hidroxi, halo, amino, alquilamino C1-4 y dialquilamino C1-4, con la condición de que dicho substituyente no esté sobre un carbono adyacente a un heteroátomo si lo hubiere; R1a4 : R14C(O)Oalquilo C1-6 [en donde R14 es AR1, AR2, AR2a, AR2b,alquilamino C1-4, benciloxi-alquilo C1-4, naftilmetilo, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 o alquilo C1-10 {optativamente substituido segun se ha definido para (R1a3)], imidazo-1-ilalquiloxi C1-6 alquilo C1-4, morfolino-etoxialquilo C1-4, (N'-metil)piperazino-etoxialquilo C1-4, 2-, 3-, o 4- piridilalquiloxi C1-6 alquilo C1-4, 2-, 3-, o 4-piridilalquilamino C1-6 alquilo C1-4, 2-, 3-, o 4-piridilalquilsulfonil C1-6 alquilo C1-4, N-metil(imidazo-2 o 3-il)alquiloxi C1-4 alquilo C1-4; R1a5 : F, Cl, hidroxi, mercapto, alquilS(O)p- C1-4 (p = 0, 1 o 2), -NR12R13, -OSO2alquilo C1-4,-Oalcanoilo C1-4, o -OR1a3; m es 0, 1 o 2; en donde dos substituyentes R1a ambos en la posición 4 o 5 del anillo A tomados juntos pueden formar un anillo espiro de 5 a 7 miembros; en donde dos substituyentes R1a en las posiciones 4 y 5 del anillo A tomados juntos pueden formar un anillo fusionado de 5 a 7 miembros; con la condición de que si (R1a)m es un único substituyente R1a en la posición 5 del anillo A entonces R1a no es -CH2X en donde X se selecciona entre R1b; R1b se selecciona en forma independiente entre hidroxi,-OSi (tri-alquilo C1-6) (en donde los grupos alquilo C1-6 se seleccionan en forma independiente entre todos los grupos alquilo C1-6 posibles), -NR5C(=W)R4, -OC(=O)R4, y las fórmulas (6), (7) y (8) en donde W es O ó S; con la condición de que si grupo C es un grupo H o grupo I, y si uno de substituyentes R2b y R6b es H y el otro es F, y si todos los substituyentes R2a, R6a,R2a', R6a', R3a, R5a, R3a',R5a' son H en cada caso, entonces R1b no es -NHC(=O)Me; R4 se selecciona entre hidrógeno, amino, alquilo C1-8, alquilo C2-6 (substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados en forma independiente entre metilo, cloro, bromo, flúor, metoxi, metiltio, azido y ciano), metilo (substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados en forma independiente entre metilo, cloro, bromo, flúor, metoxi, metiltio, hidroxi, benciloxi, etinilo, alcoxicarbonilo C1-4, azido y ciano), -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12 o -SR12, alquenilo C2-4, -alquilarilo C1-8, mono-, di-, tri- y per-haloalquilo C1-8, -(CH2)pcicloalquilo C3-6 y -(CH2)pcicloalquenilo C3-6 en donde p es 0, 1 o 2; R5 se selecciona entre hidrógeno, cicloalquilo C3-6, feniloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilo C1-6 (optativamente substituido por ciano o alcoxicarbonilo C1-4),-CO2R8, -C(=O)R8, -C(=O)SR8, -C(=S)R8, P(O)(OR9)(OR10) y -SO2R11, en donde R8, R9, R10 y R11 tienen los valores que se definen a continuación; HET-1 se selecciona entre HET-1A y HET-1B en donde: HET-1A es un anillo heteroarilo de 5 miembros unido a C que contiene entre 2 y 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N,O y S; y dicho anillo es substituido optativamente en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o dicho anillo está substituido optativamente en cualquier átomo de C disponible por uno o dos substituyentes seleccionados entre RT según se define más adelante y/o en un átomo de nitrógeno disponible, (con la condición de que esto no produzca la cuaternización del anillo) por alquilo C1-4; HET-1B es un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 o 3 nitrógeno heteroátomos, y dicho anillo es substituido optativamente en un átomo de C por un grupo oxo o tioxo; y/o dicho anillo está substituido optativamente en cualquier átomo de C disponible por uno,