Patent AR-063195-A1 (AR)
Title: Compuestos de 9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina a, 3-o-decladinosil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina a y 3-o-decladinosil-5-o-dedesosaminil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina a 9a-sustituidos, su uso para la preparacion de un medicamento para tratar la malaria, pr
Filed: 2007-05-02
Abstract: Compuestos de 9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina A, 3-O-decladinosil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina A y 3-O-decladinosil-5-O-dedesosaminil-9a-aza-9-desoxo-9-dihidro-9a-homoeritromicina 9a-sustituido de formula (1) en la que R1 representa H o un grupo alfa-L-cladinosilo de formula (2), R2 representa H o un grupo beta-D-desosaminilo de formula (3) con la condicion de que cuando R2 es H, entonces R1 también sea H; X representa NR3, NHC(=O) o C(=O)NH; R3 representa H o alquilo C1-4 lineal o ramificado; R4 representa H o alquilo C1-4 lineal o ramificado; Q representa a) un enlace sencillo, b) alquileno C1-4 lineal o ramificado que está sin sustituir o sustituido, o) alquenileno C2-4; A representa a) arilo, que es un sistema de anillos carbocíclicos, mono-, bicíclicos o tricíclicos, que tiene al menos un anillo aromático que está sin sustituir o sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3-6 sin sustituir o sustituido, halogeno, OH, NO2, alquiloxi C1-4, cicloalquiloxi C3-6, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4 o cicloalquilamino C3-6, b) heterociclo de 3-14 miembros, que es un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede estar saturado, insaturado o ser aromático, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrogeno (sin sustituir o sustituido con H o alquilo C1-4), oxigeno y azufre, sin sustituir o sustituido sobre 1-3 átomos de carbono del anillo con grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3-6 sin sustituir o sustituido, halogeno, OH, NO2, alquiloxi C1-4, cicloalquiloxi C3-6, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4 o cicloalquilamino C3-6; m es un numero entero de 2 a 4; con la condicion de que cuando R2 representa un grupo beta-D-desosaminilo de formula (3), X representa NR3, R3 representa H o alquilo C1-3, m representa 2 o 3, Q representa alquileno C1-4 lineal sin sustituir y A representa fenilo sin sustituir o sustituido o heteroarilo sin sustituir o sustituido con cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados entre nitrogeno, oxígeno y azufre, entonces R4 represente alquilo C4 lineal o ramificado; con la condicion de que A no pueda representar una subunidad no esteroidea obtenida a partir de un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo su uso para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento y/o profilaxis de la malaria. Se provee además un proceso para su preparacion y una composicion farmacéutica que los comprende. Reivindicacion 21: Proceso para la preparacion del compuesto de formula (1) de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado porque el proceso comprende uno de a) hacer reaccionar un compuesto de formula (4) en la que R1, R2 y m tienen los significados que se han definido en la reivindicacion 2 con un aldehído de formula (5) usando un agente reductor adecuado para producir un compuesto de formula (1A) en la que X es NR3, R3 es hidrogeno, Q es alquileno C1-4 y R1, R2, R4 y m tienen los significados definidos en la reivindicacion 2; o b) hacer reaccionar un compuesto de formula (1A) en la que X es NR3 y R3 es hidrogeno por alquilacion reductora con un aldehído de formula (6A) o (6B) usando agentes reductores adecuados para producir un compuesto de formula (1) en la que X es NR3 y R3 es alquilo C1-4 y R1, R2, R4, m y Q tienen los significados definidos en la reivindicacion 2; o c) hacer reaccionar un compuesto de formula (6) con un compuesto de formula A-L(7), en la que L es un grupo saliente adecuado para producir un compuesto de formula (1A), en la que Q es un enlace, X es NR3, R1, R2, R4, y m tienen los significados definidos en la reivindicacion 2; o d) hacer reaccionar un compuesto de formula (4) con un derivado activado adecuado del ácido carboxílico e formula HOC(O)(CH2)1-4 (8) seleccionado entre haluro de acilo, anhídrido mixto y éster activado, o con el ácido carboxílico de formula (8) en presencia de carbodiimidas seleccionadas entre diciclohexilcarbodiimida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida para producir un compuesto de formula (1A), en la que X es NHC(O) y R1, R2, R4, m y Q tienen los significados definidos en la reivindicacion 2; o e) hacer reaccionar un compuesto de formula (9) con una amina de formula A-(CH2)n-NH2 (10) en presencia de EDC, una base orgánica o inorgánica seleccionada entre dimetilaminopiridina, trietilamina o DBU, hidroxido sodico, hidroxido de litio e hidroxido potásico para producir un compuesto de formula (1A), en la que X es C(O)NH y R1, R2, R4, m y q tienen los significados definidos en la reivindicacion 2.