Patent AR-063690-A1 (AR)
Title: Derivados de 1h-pirrol-2-il-carbonilo sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento util en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Inventor: BASARAB GREGORY
Filed: 2007-08-16
Abstract: Compuestos de fórmula (1) y sus sales aceptables para el uso farmacéutico. También se describen procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, su uso como medicamentos y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1), donde R1 se selecciona entre hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, aIcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanilo C1-4, alquil C1- 4S(O)a donde a es entre 0 y 2 y cicloalquilo C3-6; donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más halo o ciclopropilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, aIcoxi C1-4, alquenilo C2- 4, alquinilo C2-4, alcanilo C1-4, alquil C1-4S(O)a donde a es entre 0 y 2 y cicloalquilo C3-6; donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más halo o cicloalquilo C3-6; R3 se selecciona entre hidrógeno, nitro, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-4, aIcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcanilo C1-4, alquil C1-4S(O)a donde a es entre 0 y 2 y cicloalquilo C3-6; donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más halo o cicloalquilo C3-6; W es -O-, -N(R7)- o -C(R8)(R9)-; El Anillo A es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R10; R4 y R5 se seleccionan entre los siguientes grupos: (i) uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro se selecciona entre azido, amino o heterociclilo; o (ii) R4 y R5 se seleccionan en forma independiente entre un grupo alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o (iii) R4 y R5 juntos forman oxo, R11R12N-N= o R13O-N=; o (iv) R4 y R5 junto con el carbono al cual están unidos forman anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros donde dicho anillo puede estar opcionalmente fusionado a espiro con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 miembros; donde R4 y R5 en cualquiera de los grupos (i)-(iv) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más R14; y donde si dicho heterociclilo en grupo (i) o anillo heterocíclico en grupo (iv) contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R15; R6 es un sustituyente en el carbono y se selecciona entre azido, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamilo, sulfo, formilo, ureido, hidroxiiminometilo, N-hidroxiformamido, hidrazinocarbonilo, N-hidroxietanimidoilo, amino(hidroxiimino)metilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanilo C1-4, alcaniloxi C1-4, N- (C1-4alquil)amino, N,N(C1-4alquil)2arnino, alcanilamino C1-4, N-(C1-4 alquil)carbamoílo, N,N-(C1-4alquil)2carbamoílo, N-(C1-4alcoxi)carbamoílo, N'-(C1-4 alquil)ureido, N',N'-(C1-4 alquil)2ureido, N-(C1-4alquil)-N-(C1-4 alcoxi)carbamoílo, alquil C1- 4S(O)a donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-4, alqueniloxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, N-(C1-4 alquil)sulfamilo, N,N(C1-4alquil)2sulfamiIo, alquilsulfonilamino C1-4, alquilsulfonilaminocarbonilo C1-4, N'-(C1-4 alquil)hidrazinocarbonilo, N',N'-(C1-4alquil)2hidrazinocarhonilo, carbociclil-R16- o heterociclil-R17-; donde R6 puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más R18; y donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R19; m es 0-4; donde los valores de R6 pueden ser iguales o diferentes; R7, R8 y R9 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno o alquilo C1-4; R11, R12 y R13 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, alquilo C1-4, alcanilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, N-(C1-4alquil)carbamoílo, N,N-(C1-4 alquiI)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico; donde R11, R12 y R13 en forma independiente se pueden sustituir opcionalmente en el carbono con uno o más R20; y donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R21; R14 y R15 se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanilo C1-4, alcaniloxi C1-4, N-(C1-4alquil)amino, N,N-(C1-4 alquil)2amino, alcanilamino C1-4, N-(C1-4alquil)carbamoílo, N,N-(C1-4 aIquil)2carbamoilo, alquiI C1-4S(O)a donde a es entre 0 y 2, alcoxicarbonilo C1-4, N-(C1-4alquil)sulfamilo, N,N-(C1-4alquil)2sulfamilo, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, carbociclil-R22- o heterociclil-R23-; o dos R14 o dos R18 juntos pueden formar metileno; donde R14 y R18 en forma independiente se pueden sustituir opcionalmente en el carbono con uno o más R24; y donde si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R25; R10, R15, R19, R21 y R25 se seleccionan en forma independiente entre alquilo C1-4, alcaniIo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, carbamoilo, N-(C1-4 alquil)carbamoílo, N,N-(C1-4 alquil)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R10, R15, R19, R21 y R25 en forma independiente se pueden sustituir opcionalmente en el carbono con uno o más R31; R16, R17, R22 y R23 se seleccionan en forma independiente entre un enlace directo, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, - N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)p-, -SO2N(R29)- o -N(R30)SO2-; donde R26, R27, R28, R29 y R30 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno o alquilo C1-4 y p es 0-2; R20, R24 y R31 se seleccionan en forma independiente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamilo, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamilo, N-etilsulfamilo, N,N-dimetilsulfamilo, N,N-dietilsulfamilo o N-metil-N-etilsulfamilo; o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico; con la condición de que dicho compuesto no sea: 2-(3-azido-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1- iI)-1,3-tiazol-5-carboxilato de cis(ñ)-metilo; o Ácido cis(ñ)-2-(3-azido-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2- il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico). Reivindicación 12: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (1) o una sal de este aceptable para el uso farmacéutico, como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: Proceso a) para compuestos de fórmula (1) donde W es -C(R8)(R9)-; convertir un compuesto de fórmula (2) donde Ra es ciano y Rb es dimetilamino o dietilamino; o Ra y Rb se seleccionan en forma independiente entre alquiltio C1-4, o Ra y Rb juntos forman 1,3-ditianilo o 1,3-ditiolanilo; en un compuesto de fórmula (1); o Proceso b) para compuestos de fórmula (1) donde W es -O-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula (4) o Proceso c) para compuestos de fórmula (1) donde W es -N(R7)-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5) con un compuesto de fórmula (4) o un derivado ácido activado del mismo; o Proceso d) para compuestos de fórmula (1) donde W es -C(R8)(R9)-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de fórmula (7) o Proceso e) para compuestos de fórmula (1) donde W es -C(R8)(R9)-; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8) donde M es un grupo organometálico; con un compuesto de fórmula (9): donde L es un grupo desplazable; o proceso f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) con un compuesto de fórmula (11) donde D es un grupo desplazable; o Proceso g) para compuestos de fórmula (1) donde R4 y R5 juntos forman R11R12N-N= o R13O-N=, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1) donde R4 y R5 juntos forman oxo con una amina de fórmula R11R12N-NH2 o R13O-NH2; o Proceso h) para compuestos de fórmula (1) donde R4 y R5 junto con el C al cual están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre 1,3-dioxolan-2-ilo o 1,3-dioxan-2-ilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1) donde R4 y R5 juntos forman oxo con 1,2-dihidroxietano o 1,3-dihidroxipropano; y luego si es necesario o deseable. I) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (2); ii) eliminar todo grupo protector; iii) formar una sal aceptable para el uso farmacéutico.