Patent AR-102165-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE IMIDAZOL PENTACÍCLICOS FUSIONADOS COMO MODULADORES DE LA FUNCIÓN DE TNFa
Inventor: DANIEL CHRISTOPHER BROOKINGS
IPC: A61P35/00
Filed: 2015-10-02
Abstract: Una serie de derivados de imidazol pentacíclicos fusionados, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa humano son en consecuencia beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de diferentes enfermedades humanas, que incluyen trastornos autoinmunológicos e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos de dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos. En particular, derivados de 6,7-dihidro-7,14-metanobencimidazo[1,2-b][2,5]benzodiazocin-5(14H)-ona y análogos de los mismos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1) o un N-óxido del mismo, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, donde -X-Q- representa -O-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(CH-CN)-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(Rᵍ)-, -N(Rᶠ)-CO-, -CO-N(Rᶠ)-, -N(Rᶠ)-SO₂-, -SO₂-N(Rᶠ)-, -S(O)(NRᶠ)-, -CH₂-CH₂-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -S-CH₂-, -SO-CH₂-, -SO₂-CH₂-, CH₂-S-, -CH₂-SO-, -CH₂-SO₂-, -N(Rᵍ)-CH₂-, -CH₂-N(Rᵍ)-, -S(O)(NRᶠ)-CH₂-, -CH₂-S(O)(NRᶠ)-, -N(Rᶠ)-C(S)-, -N=S(O)(CH₃)-, -O-C(=CH₂)- o -S(=N-CN)-, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; Z representa metileno; E representa un sistema de anillo heteroaromático fusionado que se puede seleccionar entre los grupos de fórmula (2), (3) y (4), donde el asterisco (*) representa el sitio de unión de E al resto de la molécula; R¹ representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORᵃ, -SRᵃ, -SORᵃ, -SO₂Rᵃ, -NRᵇRᶜ, -NRᶜCORᵈ, -NRᶜCO₂Rᵈ, -NHCONRᵇRᶜ, -NRᶜSO₂Rᵉ, -CORᵈ, -CO₂Rᵈ, -CONRᵇRᶜ, -SO₂NRᵇRᶜ, o -S(O)(N-Rᵇ)Rᵉ; o C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, arilo, aril-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ heterocicloalquilo, C₃₋₇ heterocicloalquenilo, heteroarilo, heteroaril-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ heterocicloalquil-C₁₋₆ alquil-arilo, C₃₋₇ cicloalquil-heteroarilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₆ alquil-heteroarilo, C₄₋₇ cicloalquenil-heteroarilo, C₄₋₉ bicicloalquil-heteroarilo, C₃₋₇ heterocicloalquil-heteroarilo, C₃₋₇ heterocicloalquil-C₁₋₆ alquil-heteroarilo, C₃₋₇ heterocicloalquenil-heteroarilo, C₄₋₉ heterobicicloalquil-heteroaril- o C₄₋₉ espiroheterocicloalquil-heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; o R¹ representa C₃₋₇ heterocicloalquenil-arilo, donde dicho grupo opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; R² representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o -ORᵃ o C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R³ y R⁴ representan, en forma independiente, hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; o C₁₋₆ alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R⁵ y R⁸ representan, en forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -ORᵃ, o C₁₋₆ alquilsulfonilo; o C₁₋₆ alquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R⁶ y R⁷ representan, en forma independiente, hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, C₁₋₆ alquilo o C₁₋₆ alcoxi; R¹² representa hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; Rᵃ representa C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₃₋₇ heterocicloalquilo, arilo, aril-C₁₋₆ alquilo, heteroarilo o heteroaril-C₁₋₆ alquilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; Rᵇ y Rᶜ representan, en forma independiente, hidrógeno o trifluorometilo; o C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₆ alquilo, arilo, aril-C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ heterocicloalquilo, C₃₋₇ heterocicloalquil-C₁₋₆ alquilo, heteroarilo o heteroaril-C₁₋₆ alquilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; o Rᵇ y Rᶜ, cuando se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, representan una unidad heterocíclica que se puede seleccionar entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo y (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; Rᵈ representa hidrógeno; o C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, arilo, C₃₋₇ heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; Rᵉ representa C₁₋₆ alquilo, arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; Rᶠ representa hidrógeno; o C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, o C₃₋₇ heterocicloalquilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; y Rᵍ representa hidrógeno; o C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₃₋₇ heterocicloalquilo, -CO-C₁₋₆ alquilo, o -SO₂-C₁₋₆ alquilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; o Rᵍ representa -CO-C₃₋₇ heterocicloalquilo, -SO₂-C₃₋₇ cicloalquilo, -SO₂-C₃₋₇ heterocicloalquilo, -SO₂-arilo o -SO₂-heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes; o Rᵍ representa heteroarilo o C₂₋₆ alcoxicarbonilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes.