Patent AR-081117-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina como moduladores de la hsp90 y su preparacion
Inventor: EGGENWEILER HANS-MICHAEL
Filed: 2010-11-19
Abstract: Derivados de quinazolina de la formula (1) en donde R1, R2 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr, R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, también son un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O) (CH2)pNH2 y/u =O (oxígeno de carbonilo), que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOHet o (CH2)nC(=CH2)CONR5R6, R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-10 monocíclico saturado o insaturado no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O) (CH2)pNH2 y/u =O (oxígeno de carbonilo), que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, X es NR5R6, CONR5R6, CH2NR5R6, COOR5, -OR5, CH2OR5, COHet, Het, CONH(CH2)pCN o CONH(CH2)pNR5R6, R5, R6 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr, Ar es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o monodi-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C:::CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNHSO2A, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN y/o (CH2)nCH(NH2)COOH, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, fenilo, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHSO2A y/u =O (oxígeno de carbonilo) A, A' son cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1, 2, 3 o 4, p es 1, 2, 3 o 4, así como sus sales y estereoisomeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Son inhibidores de la HSP90 y pueden ser utilizados para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibicion, la regulacion y/o la modulacion de la HSP90 desempena un papel importante. Un método para la preparacion de los mismos. Reivindicacion 16: Compuestos de la formula (2) en donde R1, R2 son cada uno, de modo independiente entre si, H, A, (CH2)nHet o (CH2)nAr, R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos, también son un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 y/u =O (oxígeno de carbonilo), que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, R3, R4 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOHet o (CH2)nC(=CH2)CONR5R6, R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, también son un carbociclo C3-10 monocíclico saturado o insaturado no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nNH2, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, NHCOA, NA'COA, CONH2, CONHA, CONAA', OC(=O)(CH2)pNH2 y/u =O (oxígeno de carbonilo), que puede contener otros 1 a 3 átomos de N, O y/o S, R es ter.-butiloxicarbonilo, X es COOR5, R5 es A, Ar es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con A, Hal, (CH2)nOA, (CH2)nOH, (CH2)nCN, SA, SOA, SO2A, NO2, C:::CH, (CH2)nCOOH, CHO, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', NHCOA, CH(OH)A, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNAA', (CH2)nNHSO2A, SO2NH(CH2)nNH2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)nCOOA, CONH(CH2)nCOOH, NHCO(CH2)nCOOA, NHCO(CH2)nCOOH, CONH(CH2)nNH2, CONH(CH2)nNHA, CONH(CH2)nNAA', CONH(CH2)nCN y/o (CH2)nCH(NH2)COOH, Het es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, OA, OH, fenilo, SH, S(O)mA, Hal, NO2, CN, COA, COOA, COObencilo, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHSO2A y/u =O (oxígeno de carbonilo), A, A' son cada uno, de modo independiente entre sí, alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados O, S, SO, SO2, NH, NMe o NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o CI, o alquilo cíclico con 3-8 átomos de C, Hal es F, CI, Br o I, n es 0,1, 2, 3 o 4, p es 1, 2, 3 o 4, así como sus sales.