Patent AR-066898-A1 (AR)
Title: Derivados de fosforamidato de nucleosidos. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
Inventor: SOFIA MICHAEL J
Filed: 2008-03-28
Abstract: También se describen métodos de tratamiento, usos, y procesos para preparar cada uno de los cuales utilizando el compuesto representado por la formula 1. Dichos compuestos son utilizados en la preparacion de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones virosicas, en particular, del virus de la hepatitis C. Reivindicacion 1: Un compuesto, su estereoisomero, sal, hidrato, solvate, o forma cristalina del mismo, representado por la formula (1) en donde (a) R1 es hidrogeno, n-alquilo; alquilo ramificado; cicloalquilo; o arilo, que incluye, pero no se limita a, fenilo o naftilo, donde fenilo o naftilo están opcionalmente substituidos con al menos uno de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, haloalquilo C1-6, -N(R1')2, acilamino C1-6, -NHSO2alquilo C1-6, -SO2N(R1')2, COR1ö, y -SO2alquilo C1-6; (R1' es independientemente hidrogeno o alquilo, que incluye, pero no se limita a, alquilo C1-20, alquilo C1-10, o alquilo C1-6, R1'' es -OR' o -N(R1')2); (b) R2 es hidrogeno, alquilo C1-10, R3a o R3b y R2 juntos son (CH2) de manera que forman un anillo cíclico que incluye los átomos N y C adyacentes, C(O)CR3aR3bNHR1, donde n es 2 hasta 4 y R1, R3a, y R3b; (c) R3a y R3b son (i) independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo, -(CH2)c(NR3')2, hidroxialquilo C1-6, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo, -(CH2)eCOR3ö, arilo y aril alquilo C1-3, los grupos arilo opcionalmente substituidos con un grupo seleccionado de hidroxilo, alquilo C1-10, alcoxi C1-6, .halogeno, nitro y ciano; (ii) R3a y R3b ambos son alquilo C1-6; (iii) R3a y R3b juntos son (CH2)f de manera que forman un anillo espiro; (iv) R3a es hidrogeno y R3b y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman un anillo cíclico que incluye los átomos N y C adyacentes (v) R3b es hidrogeno y R3a y R2 juntos son (CH2)n de manera que forman un anillo cíclico que incluye los átomos N y C adyacentes, donde c es 1 hasta 6, d es 0 hasta 2, e es 0 hasta 3, f es 2 hasta 5, n es 2 hasta 4, y donde R3 es independientemente hidrogeno o alquilo C1-6 y es R3'' es -OR' o -N(R3')2); (vi) R3a es H y R3b es H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ilo, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NR2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ilo, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, o cicloalquilo inferior; o (viii) R3a es CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ilo, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ilo, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, o cicloalquilo inferior y R3b es H, donde R3' es independientemente hidrogeno o alquilo, que incluye, pero se limita a, alquilo C1-20, alquilo C1-10, o alquilo C1-6, R3 es -OR' o -N(R3')2); (d) R4 es hidrogeno, alquilo C1-10, alquilo C1-10 opcionalmente substituidos con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-amino, o halogeno, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil alquilo, cicloheteroalquilo, aminoacilo, arilo, tal como fenilo, heteroarilo, tal como, piridinilo, arilo substituido, o heteroarilo substituido; (e) R5 es H, un alquilo inferior, CN, vinilo, O-(alquilo inferior), hidroxil alquilo inferior, esto es, -(CH2)pOH, donde p es 1-6, incluyendo hidroxil metilo (CH2OH), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, alquino (opcionalmente substituido), o halogeno, incluyendo F, Cl, Br, o I, con las condiciones de que cuando X es OH, la base es citosina R6 es H, R5 no es N3 y cuando X es OH, R6 es CH3 o CH2F y B es una base purina, R5 no puede ser H; (f) R6 es H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, o CN; (g) X es H, OH, F, OMe, halogeno, NH2, o N3; (h) Y es OH, H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, vinilo, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(alquilo C1-4), OC(O)O(alquilo C1-4), OC(O)O(alquinilo C2-4), OC(O)O(alquenilo C2-4), Ohaloalquilo C1-10, O(aminoacilo), O(acilo C1-10), O(alquilo C1-4), O(alquenilo C2-4), S(acilo C1-4), S(alquilo C1-4), S(alquinilo C2-4), S(alquenilo C2-4), SO(acilo C1-4), SO(alquilo C1-4), SO(alquinilo C2-4), SO(alquenilo C2-4), SO2(acilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), SO2(alquinilo C2-4), SO2(alquenilo C2-4), OS(O)2(acilo C1-4), OS(O)2(alquilo C1-4), OS(O)2(alquenilo C2-4), NH2, NH(alquilo C1-4), NH(alquenilo C2-4), NH(alquinilo C2-4), NH(acilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, N(acilo C1-18)2, en donde alquilo, alquinilo, alquenilo y vinilo son opcionalmente substituidos por N3, CN, uno hasta tres halogenos (CL, BR, F, I), NO2, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)O(alquilo C1-4), C(O)O(alquinilo C2-4), C(O)O(alquenilo C2-4), O(acilo C1-4), O(alquilo C1-4), O(alquenilo C2-4), S(acilo C1-4), S(alquilo C1-4), S(alquinilo C2-4), S(alquenilo C2-4), SO(acilo C1-4), SO(alquilo C1-4), SO(alquinilo C2-4), SO(alquenilo C2-4), SO2(acilo C1-4), SO2(alquilo C1-4), SO2(alquinilo C2-4), SO2(alquenilo C2-4), OS(O)2(acilo C1-4), OS(O)2(alquilo C1-4), OS(O)2(alquenilo C2-4), NH2, NH(alquilo C1-4), NH(alquenilo C2-4), NH(alquinilo C2-4), NH(acilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, N(acilo C1-4)2; la base es una base de purina o pirimidina que se presenta naturalmente o modificada representada por las siguientes estructuras: (1), (2), (3), (4) en donde Z es N o CR12; R7, R8, R9, R10, y R11 son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, alquilo inferior de C1-6, alquilo inferior -(F, Cl, Br, I) halogenado de C1-6, alquenilo inferior, de C2-6, alquenilo inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de C2-5, alquinilo inferior de C2-6 tal como C:::CH, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-6, alcoxi inferior de C1-6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, o CH=CHCO2R', en donde R' es un alquilo opcionalmente substituido, que incluye, pero no se limita a, un alquilo C1-20 opcionalmente substituido, un alquilo C1-10 opcionalmente substituido, un alquilo inferior opcionalmente substituido; un cicloalquilo opcionalmente substituido; un alquinilo opcionalmente substituido de C2-6, un alquenilo inferior opcionalmente substituido de C2-6, o acilo opcionalmente substituido, que incluye pero no se limita a C(O) alquilo, C(O) (alquilo C1-20), C(O)(alquilo C1-10), o C(O)(alquilo inferior) o alternativamente, en el caso de NR'2, cada R' comprende al menos un átomo C que se unen para formar un heterociclo que comprende al menos dos átomos de carbono; y R12 es un H, halogeno (incluyendo F, Cl, Br, I), OH, OR', SH, SR', NR2, NHR', NR'2, NO2 alquilo inferior de C1-6, alquilo inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de C1-6, alquenilo inferior de C2-6, alquenilo inferior (F, Cl, Br, I) halogenado de C2-6, alquinilo inferior de C2-6, alquinilo inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C2-6, alcoxi inferior de C1-6, alcoxi inferior halogenado (F, Cl, Br, I) de C1-6, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, o CH=CHCO2R'; con la condicion de que cuando la base se representa por la estructura c con R11 siendo hidrogeno, R12 no es un: (i) -C:::C-H, (ii) -C=CH2, o (iii) -NO2.