Patent AR-125338-A1 (AR)
Title: Conjugados de pirrolobenzodiazepina
Inventor: HOWARD PHILIP WILSON
IPC: C07D487/04
Filed: 2022-04-12
Abstract: Reivindicación 1: Un conjugado de fórmula (1) donde Ab es un anticuerpo modificado que tiene al menos un sitio de conjugación libre en cada cadena pesada D representa ya sea el grupo de fórmula (D1) o grupo de fórmula (D2), la línea de puntos indica la presencia opcional de un enlace doble entre C2 y C3; cuando existe un enlace doble presente entre C2 y C3, R² se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C₅₋₁₀, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C₁₋₇, heterociclilo C₃₋₇ y bis-oxi-alquileno C₁₋₃; (ib) alquilo C₁₋₅ alifático saturado; (ic) cicloalquilo C₃₋₆ saturado; (id) compuesto de fórmula (a), donde cada uno de R¹¹, R¹² y R¹³ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₃ saturado, alquenilo C₂₋₃, alquinilo C₂₋₃ y ciclopropilo, donde la cantidad total de átomos de carbono en el grupo R² es no más de 5; (ie) compuesto de fórmula (b), donde uno de R¹⁵ᵃ y R¹⁵ᵇ es H y el otro se selecciona de: fenilo, el fenilo es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if) compuesto de fórmula (c), donde R¹⁴ se selecciona de: H; alquilo C₁₋₃ saturado; alquenilo C₂₋₃; alquinilo C₂₋₃; ciclopropilo; fenilo, el fenilo es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando existe un enlace sencillo presente entre C2 y C3, R² se selecciona de H, OH, F, diF y compuesto de fórmula (d), donde R¹⁶ᵃ y R¹⁶ᵇ se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C₁₋₄ saturado, alquenilo C₂₋₃, los grupos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de C₁₋₄ alquil amido y C₁₋₄ alquil éster; o, cuando uno de R¹⁶ᵃ y R¹⁶ᵇ es H, el otro se selecciona de nitrilo y un C₁₋₄ alquil éster; D representa ya sea el grupo de fórmula (D1) o grupo de fórmula (D2), donde la línea de puntos indica la presencia opcional de un enlace doble entre C2 y C3; cuando existe un enlace doble presente entre C2 y C3, R²² se selecciona del grupo que consiste en: (iia) grupo arilo C₅₋₁₀, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C₁₋₇, heterociclilo C₃₋₇ y bis-oxi-alquileno C₁₋₃; (iib) alquilo C₁₋₅ alifático saturado; (iic) cicloalquilo C₃₋₆ saturado; (iid) compuesto de fórmula (e), donde cada uno de R³¹, R³² y R³³ se seleccionan independientemente de H, alquilo C₁₋₃ saturado, alquenilo C₂₋₃, alquinilo C₂₋₃ y ciclopropilo, donde la cantidad total de átomos de carbono en el grupo R²² es no más de 5; (iie) compuesto de fórmula (f), donde uno de R²⁵ᵃ y R²⁵ᵇ es H y el otro se selecciona de fenilo, el fenilo es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (iif) compuesto de fórmula (g), donde R²⁴ se selecciona de: H; alquilo C₁₋₃ saturado; alquenilo C₂₋₃; alquinilo C₂₋₃; ciclopropilo; fenilo, el fenilo es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando existe un enlace sencillo presente entre C2 y C3, R²² se selecciona de H, OH, F, diF y compuesto de fórmula (h), donde R²⁶ᵃ y R²⁶ᵇ se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C₁₋₄ saturado, alquenilo C₂₋₃, los grupos alquilo y alquenilo son opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado de C₁₋₄ alquil amido y C₁₋₄ alquil éster; o, cuando uno de R²⁶ᵃ y R²⁶ᵇ es H, el otro se selecciona de nitrilo y un C₁₋₄ alquil éster; R⁶ y R⁹ se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR, nitro, Me₃Sn y halo; donde R y R se seleccionan independientemente de grupos alquilo C₁₋₁₂, heterociclilo C₃₋₂₀ y arilo C₅₋₂₀ opcionalmente sustituidos; R⁷ se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR, nitro, Me₃Sn y halo; R es un grupo alquileno C₃₋₁₂, la cadena se puede interrumpir por uno o más heteroátomos, por ejemplo O, S, NRN² (donde RN² es H o alquilo C₁₋₄₎, y/o anillos aromáticos, por ejemplo benceno o piridina; Y y Y se seleccionan de O, S, y NH; R¹¹ᵃ es: (i) H; o (ii) OH u ORA, donde RA es alquilo C₁₋₄; R⁶, R⁷ y R⁹ se seleccionan de los mismos grupos que R⁶, R⁷ y R⁹ respectivamente; y RLL¹ y RLL² son enlazadores conectados al anticuerpo en diferentes sitios que son independientemente compuesto de fórmula (3a) donde Q es el compuesto de fórmula (i), donde QX es tal que Q es un residuo aminoácido, un residuo de dipéptido, un residuo de tripéptido o un residuo de tetrapéptido; X es compuesto de fórmula (j), donde a = 0 a 5, b = 0 a 16, c = 0 o 1, d = 0 a 5; GLL es un enlazador conectado al anticuerpo.  Reivindicación 18: Un compuesto de fórmula (2) y sales y solvatos del mismo, donde D, R², R⁶, R⁷, R⁹, R¹¹ᵃ, Y, R, Y, D, R⁶, R⁷, R⁹, y R²² (incluida la presencia o ausencia de enlaces dobles entre C2 y C3 y C2 y C3 respectivamente) son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; RL¹ y RL² son enlazadores para conectar a un agente de unión celular, que son independientemente compuesto de fórmula (3a) donde Q y X son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 y 13 y GL es un enlazador para conectar a un anticuerpo. Reivindicación 23: Un método para hacer un compuesto de fórmula (4) de un compuesto de fórmula (5) usando la reacción de Mitsunobu; donde R⁸ se selecciona de: (a) OMe, OCH₂Ph, OH y -Y-R-Hal; (b) un compuesto de fórmula (5b); (c) compuesto de fórmula (5c); R⁶, R⁷, R⁹, R¹¹ᵃ, R⁶, R⁷, R⁹, Y, R, Y, D y D son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; Hal es un halógeno; RL²ᵖʳᵉ es un precursor para RL²; RL¹ᵖʳᵉ es un precursor para RL¹; y ProtO es un grupo protector hidroxilo.