Patent ES-2339670-T3 (ES)
Title: Inhibidores heterociclicos biciclicos de la quinasa p-38.
Inventor: DONG QING
IPC: A61K31/437
Filed: 2004-12-23
Granted: 2010-05-24
Abstract: Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en donde R1 es alquilo inferior, R2 es hidrógeno, R3 es ciclopropilo, Y es -C(=O)NH-, X1 es un enlace sencillo o alquileno, A es un grupo imidazolpirimidina, y X2 es un enlace sencillo, alquileno o -NH-, y D es un sistema de anillo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico que contiene opcionalmente hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, y en donde un CH2 adyacente a cualquiera de dichos heteroátomos N, O o S está opcionalmente sustituido con oxo (=O), o D es alquilo C1-6, y en donde D está opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos (CR9R10)wE; o A, X2 y D son un grupo pirazolpirimidina de fórmula III **(Ver fórmula)** en donde k es un entero de 0 a 4, o de fórmula IV **(Ver fórmula)** en donde k es un entero de 0 a 4, o de fórmula V **(Ver fórmula)** en donde k es un entero de 0 a 4, o de fórmula VI **(Ver fórmula)** en donde k es un entero de 0 a 4, o de fórmula VII **(Ver fórmula)** en donde f es un entero de 0 a 3, o de fórmula VIII **(Ver fórmula)** en donde f es un entero de 0 a 3, w es un entero de 0 a 4, R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4, R10 se selecciona entre H, alquilhidroxi C1-C4, alquilarilo C1-C4 y alquilheteroarilo C1-C4, en donde dicho grupo arilo o heteroarilo está sustituido o no sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados entre halo, NO2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH, alcoxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, CN, NH2, NR6R7, SR6, S(O)R6, SO2R6, SO3R6, SO2NR6, CO2H, CO2R6, y CONR6R7; E se selecciona entre H, halógeno, NO2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH, OR6, CN, CHO, CO2R6, CONR6R7, OCOR6, OC(=O)OR6, OC(=O)NR6R7, OCH2CO2R6,C(=O)R6, NH2,NHR6, NR6R7, NR7C (=O)R6, NR7C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)OR6, NR7C(=O)C(=O)NR6R7, NR7C(=O)C(=O) (alquilo C1-C6), NR7C(=NCN)OR6, NR7C(=O)NR6R7, NR7C(=NCN)NR6R7, NR7C(=NR6) NR7R8, NR6SO2NR6R7, NR7SO2R6, SR6, S(=O)R6, SO2R6, SO3R7, SO2NR6R7, NHOH, NHOR6, NR6NR7NR8, N(COR6)OH, N(CO2R6)OH, CONR7(CR9R10)rR6, CO(CR9 R10)pO (CHR9)qCO2R6, CO(CR9CR10)rR6, CO(CR9R10)p O(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6, CO (CR9CR10)rOR6, CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6, CO(CR6CR10)rNR6R7, OC(O)O(CR9R10)mN R6R7, O(CO)n(CR9R10)R6, O(CR9 R10)mNR6R7, NR7C(O)(CR9R10)rOR6, NR7C(=NC) (CR9R10)rR6, NR7CO(CR9R10)rNR6R7, NR7(CR9R10)mOR6, NR7(CR9R10)rCO2R6, NR7 (CR9R10)mNR6R7, NR7, NR3(CR9R10)n SO2(CR9R10)rCO2R6, NR7(CR9R10)mNR6R7, NR7 (CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6, CONR7(CR9R10)n SO2(CR9R10)qR6, SO2NR7(CR9R10)qR6, SO2NR6 (CR9R10)mOR6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C10, arilo, grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y alquilarilo, en donde dichos grupos arilo están sustituidos o no sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre R12, o dos grupos E, que sustituyen átomos adyacentes sobre D, juntos forman alquilenodioxi, tioalquilenoxi o alquilenoditioxi; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilcarbonilo C1-C6, cicloalquil C3-C7 (alquil C0-C5)carbonilo, alcoxicarbonilo C1-C6, aril(alquil C0-C5)carbonilo, aril(alcoxi C1-C5)carbonilo, (alquil C0-C5)carbonilo heterocíclico, (alcoxi C1-C5)carbonilo heterocíclico, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilarilo C0-C4, alquilo C0-C4 heterocíclico, en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo, o heterocíclicos están sustituidos o no sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre los grupos que consisten de alquilo C1-C4, hidroxilo, alcoxi C1-C4, F, Cl, Br, haloalquilo, NO2 y CN; o, R6 y R7, o R6 y R8, o R7 y R8, cuando ambos sustituyentes están sobre el mismo átomo de nitrógeno (como en (-NR6R7) o (-NR7R8)), pueden ser tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, 1-piperazinilo, 1-imidazolilo, 3-azabiciclo(3,2,2)nonan-3-ilo, y 1-tetrazolilo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre oxo, alquil C0-C4 OH, alquil C0-C4 O alquilo C1-C4, alquil C0-C4 CONH2, alquil C0-C4 CO2 alquilo C0-C4, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilcarbonilo C0-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C7, alcoxicarbonilo C1-C6, cicloalcoxicarbonilo C3-C7, -NHCO alquilo, arilo, heteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalcoxicarbonilo, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo; R12 en cada caso se selecciona independientemente entre halo, NO2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo, haloalcoxi, OH, oxo, alcoxi C1-C4, OR6, O(CR9R10)CO2R6, O(CR9R10)mNR6R7, O(CR9R10)q CN, O(CR9R10)rC (=O)NR6R7, alquilcarbonilo C1-C4, CN, NH2, NHR6, NR6R7, NH7(CR9R10)CO2R6, NR7OR6, NR7(CR9R10)mOR6, NR7CH((CR9R10)pOR6)2, NR7C((CR9R10)pOR6)3, NR7C(=O)R6, NR7 (CR9R10)mNR6R7, NR7(CR9R10)qR6, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO2NR6, SO3R7, CO2H, CO2R6, y CONR6R7; m es un entero que tiene un valor de 2-6, p es un entero que tiene un valor de 1-3, q es un entero que tiene un valor de 0-3, r es un entero que tiene un valor de 0-6, n es 0, 1 ó 2, y R3 es hidrógeno, alquilo, OH o NH2, en donde alquilo es alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquileno es alquileno inferior que tiene de 1 a 6 carbonos, alcoxi es RO-, alquiltio es RS-, R es alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono haloalquilo, es un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno haloalcoxi es RO- en el cual R es un grupo haloalquilo, pseudohalo es cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, o azida, arilo es un grupo aromático monocíclico o multicíclico que contiene de 6 a 19 átomos de carbono, heteroarilo es un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico de 5 a 15 miembros donde 1 a 3 de los átomos en el sistema de anillo son un heteroátomo, que es, un elemento diferente al carbono, y heterociclilo es un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico de 3 a 10 miembros donde 1 a 3 de los átomos en el sistema de anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre.