Patent AR-074358-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10
Filed: 2009-11-16
Abstract: Compuestos de pirazina y composiciones que los contienen. También se proveen en la presente su uso en el tratamiento de trastornos o enfermedades tratables por inhibición de PDE10, tales como obesidad, diabetes no insulinodependiente, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, y similares. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada uno de X1, X2, X3, X4 y X5 es, de modo independiente, N o C; en donde no más de dos de X1, X2, X3 y X4 son N; cada uno de X6, X7, X9 y X10 es, de modo independiente. N o C; cada uno de X8 y X11 es C; en donde no más de tres de X6, X7, X9 y X10 son N; Y es NH, NR5, CH(OH), C(=O), -CRaRb o CF2; o de modo alternativo, Y y R3 forman un anillo de 5 a 6 miembros fusionado con el anillo que contiene ambos de dichos Y y R3; Z es NH, NR6, S, SO, SO2, O o C; en donde Z es sólo C cuando X5 es N; m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; R1 está seleccionado del grupo que consiste en H, F, CI, Br, I, alk C1-8, haloalk C1-4, -ORa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rd, -C(=O)-O-Ra, -ORc, -NRaRc, -N(Rc)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)Rc, -C(=O)NRaRb o -C(=O)NRaRc; un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde cada uno de dichos anillos contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N y 0, 1 o 2 átomos seleccionados de O y S y en donde cada uno de dichos anillos está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, I, alk C1-6, haloalk C1-4, -ORa, -Ohaloalk C1-4, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OalkC2-6NRaRa, -OalkC2-6ORa, -SRa, S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -NRaRc, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaaIkC2-6NRaRa, NRaalkC2-6ORa, alkC1-6NRaRa, alkC1-6ORa, -alkC1-6N(Ra)C(=O)Rb, -alkC1-6OC(=O)Rb, -alkC1-6C(=O)NRaRa, -alkC1-6C(=O)ORa, R7, R8 y oxo; grupo -L-R7, en donde L es CH2, NH, N(alk C1-4), -C(=O)NRaRa(alk C1-4), O, S, S=O o S(=O)2; alkC1-6 sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alkC1-6, haloalkC1-4, -ORa, -OhaloalkC1-4, CN, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OalkC2-6NRaRa, -OalkC2-6ORa, -SRa, S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaaIkC2-6NRaRa, NRaalkC2-6ORa, alkC1-6NRaRa, alkC1-6ORa, R8 y oxo; R2 es de modo independiente en cada instancia, F, CI, Br, CN, OH, Oalk C1-4, alk C1-4, o haloalk C1-4; R3 es, de de modo independiente en cada instancia, F, CI, Br, CN, OH, Oalk C1-4, alk C1-4, haloalk C1-4 o -NRaalk C1-4; R4 es, de modo independiente, en cada instancia, F, CI, CH3, CN, CF3, CHF2, CH2F, ORa o NRaRa; R5 es alk C1-8, haloalk C1-4, -C(=O)Rb o Rc; R6 es alk C1-8, haloalk C1-4, -C(=O)Rb o Rc; R7 es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11, o 12 miembros que contiene 0, 1, 2, o 3 átomos de N y 0 o 1 átomos seleccionados de O y S, que está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alkC1-6, haloalkC1-4, -ORa, -OhaloalkC1-4, CN, C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OalkC2-6NRaRa, -OalkC2-6ORa, -SRa, S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaaIkC2-6NRaRa, NRaalkC2-6ORa, alkC1-6NRaRa, alkC1-6ORa, -alkC1-6N(Ra)C(=O)Rb, -alkC1-6OC(=O)Rb, -alkC1-6C(=O)NRaRa, -alkC1-6C(=O)ORa, R8 y oxo; R8 es un alkC1-6 sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alkC1-6, haloalkC1-4, -ORa, -OhaloalkC1-4, CN, C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OalkC2-6NRaRa, -OalkC2-6ORa, -SRa, S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaaIkC2-6NRaRa, NRaalkC2-6ORa, alkC1-6NRaRa, alkC1-6ORa, -alkC1-6N(Ra)C(=O)Rb, -alkC1-6OC(=O)Rb, -alkC1-6C(=O)NRaRa, -alkC1-6C(=O)ORa, y oxo; Ra es de modo independiente, en cada instancia, H o Rb; Rb es, de modo independiente, en cada instancia, fenilo, bencilo o alkC1-6, donde el fenilo, bencilo y alkC1-6 están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alkC1-4, haloalkC1-3, -OH, -OalkC1-4, -NH2, -NHalkC1-4, -OC(=O)alkC1-4, o -N(alkC1-4)alkC1-4; Rc es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 8, 9, 10, 11 o 12 miembros ligado a alk C0-4 que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de N y 0 o 1 átomo seleccionado de O y S, en donde dicho alkC0-4, y dicho resto de anillo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de F, CI, Br, alkC1-6, haloalkC1-4, R7, -ORa, -OhaloalkC1-4, CN, C(=O)Rb, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OalkC2-6NRaRa, -OalkC2-6ORa, -SRa, S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaaIkC2-6NRaRa, NRaalkC2-6ORa, alkC1-6NRaRa, alkC1-6ORa, -alkC1-6N(Ra)C(=O)Rb, -alkC1-6OC(=O)Rb, -alkC1-6C(=O)NRaRa, -alkC1-6C(=O)ORa, y oxo, y Rd es un heterociclo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros ligado a nitrógeno que contiene el nitrógeno ligante y 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales y que contiene 0 o 1 átomo de azufre o de oxígeno, estando sustituido el heterociclo con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halo, alk C1-4, haloalk C1-3, -Oalk C1-4, -NH2, -NHalk C1-4 y -N(alk C1-4)alk C1-4.