Patent AR-054627-A1 (AR)
Title: GLICINAMIDAS SUSTITUíDAS COMO INHIBIDORES DE LA SERINA PROTEASAS Y DEL FACTOR XA Y SU USO EN LA PREPARACIoN DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES TROMBoTICAS.
Inventor: PRIEPKE HENNING
Filed: 2006-06-30
Abstract: Compuestos inhibidores de la serina proteasas y del factor Xa y su utilizacion en medicamentos para tratar enfermedades tromboticas y neurodegenerativas Reivindicacion 1: Compuestos de la formula general (1), en la que D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la formula (2), en el que K1y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR7a, -CR7bR7c- o un grupo -C(O), y en donde R7a/R7b/R7c, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de fluor, un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, cicloalquilen C3-5-imino o alquil C1-5-carbonilamino, un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C1-5-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)-amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquiloxi C1-5- carbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C1-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5, cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, que puede estar sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de un grupo nitro, amino, hidroxi, metoxi, ciano, alquilo C1-5 o un átomo de fluor, cloro o bromo, en donde al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c no pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, a excepcion de que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o dos radicales R7b/R7c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimina, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrahidro-2(1H)pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfoxido o grupo sulfona; K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo - CH2-, CHR8a., .CR8bR8c o un grupo -C(O), y en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluor, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C1-5-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)-amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquiloxi C1-5-carbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C1- 5)-aminocarbonil-alquilo C0-5, cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, [1,3joxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de nitrogeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfoxido o grupo sulfona, con la condicion de que un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por solo un átomo de carbono de X en la formula (1), y en la formula (2) pueden estar presentes en total como máximo cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X significa un átomo de oxigeno o azufre, un grupo sulfeno, sulfona, o un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrogeno o un grupo hidroxi, alquiloxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, un grupo alquilo C1-5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C1-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, alquil C1-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, amino-carbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquiloxi C1-5-carbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos mencionados precedentemente pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C1-5-carbonilo o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, amino, alquil C1-5-amino, dialquil C1-5-amino o cicloalquilen C4-7-imino, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrogeno pueden estar reemplazados por átomos de fluor, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1 significa N o CR10; A2 significa N o CR11; A3 significa N o CR12; en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrogeno, fluor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, un grupo ciano, carboxi, alquiloxi C1-5-carbonilo, hidroxi, alquiloxi C1-3, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino o cicloalquilen C4-7- imino, o D representa uno de los cuatro grupos (3), (4), (5) o (6); en la que los radicales A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 están definidos como arriba; y Anion en la formula (5) significa un fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, hidrogeno- sulfato, fosfato, hidrogeno-fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato; R3 significa un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3; y R4 y R5, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrogeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluor, y/o en donde uno o dos átomos de hidrogeno del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar sustituidos en sus fragmentos metileno y/o metilo, eventualmente en cada caso independientemente uno de otro, con un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo nitrilo, hidroxi o alquiloxi C1-5, en donde los átomos de hidrogeno del grupo alquiloxi C1-5 pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, por átomos de fluor, un grupo aliloxi, propargiloxi, fenilmetiloxi, fenetiloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquiloxi C1-5-carboniloxi, carboxi-alquiloxi C1-5, alquiloxi C1-5-carbonil-alquiloxi , alquiloxi C1-5- alquiloxi C2-5, mercapto, alquil C1-5-sulfanilo, alquil C1-5-sulfinilo, alquil C1-5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C1-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarboniloxi, di-(alquil C1-5)-aminocarboniloxi, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-5-aminosulfonilo, di(alquil C1-5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, di-(alquil C1-5)-fosforilo, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, alquil C1-5-carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquiloxi C1-5-alquil C1-5-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C1-5aminocarbonilamino, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilamino, alquiloxi C1-5-carbonilamino, fenilmetiloxi-carbonilamino, alquiloxi C1-5-alquiloxi C2-5-alquil- C1-2-carbonilamino, alquil C1-5-sulfonilamino, N-(alquil C1-5-sulfonil)-alquil C0-5-amino, cicloalquil C3-6carbonilamlno, 4-morfolinocarbonilamino, o un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, plrrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los carbociclos y heterociclos en el anillo antes mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1 a 4 grupos alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, o en cada caso con 1 o 2 grupos oxo, y/o en donde los radicales fenilo y heteroarilo antes mencionados pueden estar reemplazados por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, amino o trifluorometilo, o dos átomos de carbono vecinos de un anillo de fenilo pueden estar sustituidos con un grupo -CH2-O-CH2, y/o en donde los grupos alquilo antes mencionados pueden estar sustituidos con un grupo ciano-alquiloxi C1-5-carbonilo o carboxi, en donde las amidas de ácido carboxílico o sulfonico antes mencionadas pueden estar eventualmente sustituidas en el nitrogeno, adicionalmente, con un grupo alquilo C1-5, y/o en donde los átomos de hidrogeno de los átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de fluor, un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, cicloalquil 3-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquiloxi C1-5-carbonilo, cicloalquilen C4-7- iminocarbonilo, un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bi-cíclico, fenil-alquilo C1-5 o heteroaril-alquilo C1-5 mono- o bicíclico, que en la p