Patent AR-069207-A1 (AR)
Title: Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
Inventor: CLAREMON DAVID A
Filed: 2008-11-06
Abstract: Se refiere a composiciones farmacéuticas de los mismos, que son utiles para el tratamiento terapéutico de enfermedades asociadas con la modulacion o inhibicion de 11beta-HSD1 en mamíferos, también se refiere a composiciones farmacéuticas de los nuevos compuestos y métodos para su uso en la reduccion o control de la produccion de cortisol en una célula o la inhibicion de la conversion de cortisona en cortisol en una célula. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) en la que: R1 está (a) ausente o (b) se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3 o alcoxi C1-3-alquilo C1-3 y está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos seleccionados independientemente entre fluor, ciano, oxo, R4, R4O-, (R4)2N-, R4O2C-, R4S, R4S(=O)-, R4S(=O)2-, R4C(=O)NR4-, (R4)2NC(=O)-, (R4)2NC(=O)O-, (R4)2NC(=O)NR4-, R4OC(=O)NR4-, (R4)2NC(=NCN)NR4-, (R4O)2P(=O)O-, (R4O)2P(=O)NR4-; R4OS(=O)2NR4-, (R4)2NS(=O)2O-, (R4)2NS(=O)2NR4-, R4S(=O)2NR4-, R4S(=O)2NHC(=O)-, R4S(=O)2NHC(=O)O-, R4S(=O)2NHC(=O)NR4-, R4OS(=O)2NHC(=O)-, R4OS(=O)2NHC(=O)O-, R4OS(=O)2NHC(=O)NR4, (R4)2NS(=O)2NHC(=O), (R4)2NS(=O)2NHC(=O)O-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4-, R4C(=O)NHS(=O)2-, R4C(=O)NHS(=O)2O-, R4C(=O)NHS(=O)2NR4-, R4OC(=O)NHS(=O)2-, R4OC(=O)NHS(=O)2O-, R4OC(=O)NHS(=O)2NR4-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2O-, (R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4-, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, arilamino y heteroarilamino; A1 es (a) un enlace) o (b) alquileno C1-3, CH2CH2O, donde el oxigeno está unido a Cy1, o CH2C(=O), donde el carbono del carbonilo está unido a Cy1; Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo monociclico o heterociclilo monocíclico y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxicicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-7, alquenilo C2-6, haloalquenilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6-alquinilo C2-4, haloalquilo C1-6, halocicloalquilo C3-6, halocicloalquilalquilo C4-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilalcoxi C4-7, haloalcoxi C1-6, halocicloalcoxi C3-6, halocicloalquilalcoxi C4-7, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquilalquiltio C4-7, haloalquiltio C1-6, halocicloalquiltio C3-6, halocicloalquilalquiltio C4-7, alcanosulfinilo C1-6, cicloalcanosulfinilo C3-6, cicloalquilalcanosulfinilo C4-7, haloalcanosulfinilo C1-6, halocicloalcanosulfinilo C3-6, halocicloalquilalcanosulfinilo C4-7, alcanosulfonilo C1-6, cicloalcanosulfonilo C3-6, cicloalquilalcanosulfonilo C4-7, haloalcanosulfonilo C1-6, halocicloalcanosulfonilo C3-6, halocicloalquilalcanosulfonilo C4-7, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, H2NCO, H2NSO2, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilaminocarbonilo C1-3, heterociclilcarbonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo C1-6, heterociclosulfonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilcarbonilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, heteroarilo, oxo, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilamino C1-6-alcoxi C2-6, alquilamino C1-6-alcoxi C2-6, dialquilamino C1-6-alcoxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilo, dicicloalquilaminocarbonilo C3-6, cicloalquilaminosulfonilo C3-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminosulfonilo, dicicloalquilaminosulfonilo C3-6, cianoalquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, dialquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilaminocarbonil C3-6-alquilo C1-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilalquilo C1-6 y dicicloalquilaminocarbonil C3-6-alquilo C1-6; A2 es (a) un enlace, O, S o NR4; o (b) alquileno C1-3 o alquilenooxi C1-2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre metilo, etilo, trifluorometilo u oxo; Cy2 es (a) hidrogeno o (b) arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo y está opcionalmente sustituido, con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxicicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-7, alquenilo C2-6, haloalquenilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6-alquinilo C2-4, haloalquilo C1-6, halocicloalquilo C3-6, halocicloalquilalquilo C4-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilalcoxi C4-7, haloalcoxi C1-6, halocicloalcoxi C3-6, halocicloalquilalcoxi C4-7, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquilalquiltio C4-7, haloalquiltio C1-6, halocicloalquiltio C3-6, halocicloalquilalquiltio C4-7, alcanosulfinilo C1-6, cicloalcanosulfinilo C3-6, cicloalquilalcanosulfinilo C4-7, haloalcanosulfinilo C1-6, halocicloalcanosulfinilo C3-6, halocicloalquilalcanosulfinilo C4-7, alcanosulfonilo C1-6, cicloalcanosulfonilo C3-6, cicloalquilalcanosulfonilo C4-7, haloalcanosulfonilo C3-6, halocicloalcanosulfonilo C3-6, halocicloalquilalcanosulfonilo C4-7, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, H2NCO, H2NSO2, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, alcoxi C1-3-alquilaminocarbonilo C1-3, heterociclilcarbonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo C1-6, heterociclosulfonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilcarbonil C1-6-aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, heteroarilo, oxo, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilamino C1-6-alcoxi C2-6, alquilamino C1-6-alcoxi C2-6, dialquilamino C1-6-alcoxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilo, dicicloalquilaminocarbonilo C3-6, cicloalquilaminosulfonilo C3-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminosulfonilo, dicicloalquilaminosulfonilo C3-6, cianoalquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, dialquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilaminocarbonil C3-6-alquilo C1-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilalquilo C1-6 y dicicloalquilaminocarbonil C3-6-alquilo C1-6; n es 0, 1 o 2; E es (a) un enlace o (b) alquileno C1-3 o alquileniloxi C1-2, donde el O está unido a R2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre metilo, etilo, trifluorometilo u oxo; R2 es alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos seleccionados independientemente entre fluor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxicicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-7, alquenilo C2-6, haloalquenilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6-alquinilo C2-4, haloalquilo C1-6, halocicloalquilo C3-6, halocicloalquilalquilo C4-7, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilalcoxi C4-7, haloalcoxi C1-6, halocicloalcoxi C3-6, halocicloalquilalcoxi C4-7, alquiltio C1-6, cicloalquiltio C3-6, cicloalquilalquiltio C4-7, haloalquiltio C1-6, halocicloalquiltio C3-6, halocicloalquilalquiltio C4-7, alcanosulfinilo C1-6, cicloalcanosulfinilo C3-6, cicloalquilalcanosulfinilo C4-7, haloalcanosulfinilo C1-6, halocicloalcanosulfinilo C3-6, halocicloalquilalcanosulfinilo C4-7, alcanosulfonilo C1-6, cicloalcanosulfonilo C3-6, cicloalquilalcanosulfonilo C4-7, haloalcanosulfonilo C1-6, halocicloalcanosulfonilo C3-6, halocicloalquilalcanosulfonilo C4-7, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, H2NCO, H2NSO2, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, alcoxi C1-3-alquila C1-3-aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo C1-6, heterociclosulfonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilcarbonil C1-6-aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, heteroarilo, oxo, aminoalquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, dialquilamino C1-6-alquilamino C1-6-alcoxi C2-6, alquilamino C1-6-alcoxi C2-6, dialquilamino C1-6-alcoxi C2-6, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilo, dicicloalquilaminocarbonilo C3-6, cicloalquilaminosulfonilo C3-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminosulfonilo, dicicloalquilaminosulfonilo C3-6, cianoalquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6, alquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, dialquilaminocarbonil C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilaminocarbonil C3-6-alquilo C1-6, {cicloalquil C3-6}{alquil C1-6}aminocarbonilalquilo C1-6 y dicicloalquilaminocarbonil C3-6-alquilo C1-6; R3 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-5-alquilo C1-4, alcoxi C1-3-alcoxi C1-3 o alcoxi C1-3-alquilo C1-3 y está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos seleccionados independientemente entre fluor, ciano, oxo, R4, R4O-, (R4)2N-, R4O2C-, R4S, R4S(=O)-, R4S(=O)2-, R4C(=O)NR4-, (R4)2NC(=O)-, (R4)2NC(=O)O-, (R4)2NC(=O)NR4-, R4OC(=O)NR4-, (R4)2NC(=NCN)NR4-, (R4O)2P(=O)O-, (R4O)2P(=O)NR4-; R4OS(=O)2NR4-, (R4)2NS(=O)2O-, (R4)2NS(=O)2NR4-, R4S(=O)2NR4-, R4S(=O)2NHC(=O)-, R4S(=O)2NHC(=O)O-, R4S(=O)2NHC(=O)NR4-, R4OS(=O)2NHC(=O)-, R4OS(=O)2NHC(=O)O-, R4OS(=O)2NHC(=O)NR4, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)-, (R4)2NS(=O)2NHC(=O)O-,