Patent AR-068046-A1 (AR)
Title: Derivados policiclicos de indazol y su uso como inhibidores de erk para el tratamiento del cancer
Filed: 2008-06-04
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1.0) o sus sales, ésteres, y solvatos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los cuales: Y1 Y2 y Y3 se seleccionan, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en -CH=, -N= y -CR9=; z es de 1 hasta 3; Q es un sustituyente seleccionado del grupo de formulas (2.0); cada Q1 representa un anillo seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en halo y los restos R10; siempre que cuando Q1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido entonces los átomos de carbono en la union del anillo no están sustituidos; Q2 representa un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en los restos R10; Z1 representa -(C(R24)2)w- donde cada R24 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo y F, y donde w es 1, 2 o 3; Z2 se selecciona del grupo que consiste en -N(R44)-, -O-, y -C(R46)-; m es 1 hasta 6; n es 1 hasta 6; p es 0 hasta 6; t es 0, 1 o 2; R1se selecciona del grupo que consiste en (1) -CN, (2) -NO2, (3) -OR10, (4) -SR10, (5) -N(R10)2, (6) R10, (7) -C(O)R10, (8) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-R10, (9) -(C(R30)2)nNRS(O)t-R10, (10) -(C(R30)2)n-NR32-C(O)-N(R32)-R10, (11) el resto de formula (3.0), (12) -CF3, (13) -C(O)OR10, (14) -(C(R30)2)nR13 (por ej., -(CH2)R13), (15) alquenilo, (16) NR32-C(O)-R14, (17) -N(R10)-C(=O)-(R10)2,donde cada R10 se selecciona en forma independiente, (18) -N(R10)-S(O)t-R10, donde cada R10 se selecciona en forma independiente, (19) -C(=NH)-NR32R15, (20) -C(O)-NR-(C(R30)2)p-OR10, (21) -C(O)N(R10)2 donde cada R10 se selecciona en forma independiente, (22) -C(O)-NR32-C(R18)3, (23) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-C(O)-N(R10)2, (24) heterocicloalquenilo, (25) el resto de formula (4.0) y (26) arilalquenilo-; R2 se selecciona del grupo que consiste en (1) H, (2) -CN, (3) halo, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido en el cual dicho alquilo sustituido está sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (a) -OH, (b) -O-alquilo (por ej., -O-(alquilo C1-3), (c) -O-alquilo sustituido con 1 hasta 3 átomos F, y (d) -N(R40)2 donde cada R40 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: (i) H, (ii) alquilo C1-3, (iii) -CF3, y (e) halo, (6) alquinilo, (7) alquenilo, (8) -(CH2)mR11, (9) -N(R26)2, (10) -OR23, (11) -N(R26)C(O)R42 (12) cicloalquilo, (13) cicloalquilalquilo, (14) el compuesto de formula (5.0), (15) -O-(alquilo sustituido) en el cual dicho alquilo sustituido está sustituido con 1 hasta 3 átomos F, (16) -S(O)t-alquilo, (17) -C(O)-alquilo, (18) -C(=N-O-H)-alquilo, (19) -C(=N-O-alquilo)-alquilo, donde cada alquilo se selecciona en forma independiente, (20) -C(=N-NH-(C(=O))-alquilo)-alquilo, donde cada alquilo seleccionado en forma independiente, (21) -C(=N-N(alquilo)(C(=O))-alquilo)-alquilo, donde cada alquilo seleccionado en forma independiente, (22) -N(R48)-C(O)-R48 donde cada R48 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo, y (23) -C(O)-alquilo, tales como, por ejemplo, -C(O)-alquilo C1-6, tales como, por ejemplo, -C(O)CH3; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en (1) H, (2) alquenilo, (3) alquenilo sustituido, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilo sustituido, (8) cicloalquilalquilo-, (9) cicloalquilalquilo sustituido-, (10) heterocicloalquilo, (11 ) heterocicloalquilo sustituido, (12) heterocicloalquilalquilo-, (13) heterocicloalquilalquilo sustituido-, (14) -C(O)R10, (15) arilheteroarilo-, (16) sustituido arilheteroarilo-, (17) heteroarilarilo-, (18) heteroarilarilo- sustituido, (19) arilo, (20) arilo sustituido, (21) heteroarilo, (22) heteroarilo sustituido, (23) heteroarilheteroarilo-, (24) heteroarilheteroarilo- sustituido, (25) arilaminoheteroarilo-, (26) arilaminoheteroarilo- sustituido, (27) arilalquinilo-, (28) arilalquinilo- sustituido, (29) heteroarilalquinilo-, (30) heteroarilalquinilo- sustituido, y (31) benzoheteroarilo, donde dichos grupos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28) y (30), R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos, están sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en -NH2, -NHR20, -N(R20)2 donde cada R20 se selecciona en forma independiente, alquilo, alquenilo, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, -C(O)R28, y -OR20, y donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (3) y (5) están sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en -NH2, halo (por ej., F, CI y Br; y en otro ejemplo F), -C(O)NH-R28 (por ej.; -C(O)-NH-CH3), -C(O)OR28 (por ej., -C(O)OC2H5), y C(O)R28 (por ej., -C(O)CH3); R5A se selecciona del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo, y -O-alquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, -N(R10)2, -NR10C(O)R12 y alquilo; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en halogeno, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N(R10)2 y R10; cada R10 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, sustituido heteroarilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido, alquilarilo- sustituido, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquenilo sustituido; y donde: dicho alquilo sustituido con R10 está sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en -NH2, -NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R26, -C(O)OR26, y -C(O)R26, y dicho arilo sustituido con R10, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilsustituido y alquilaril- sustituido están sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en (1) -NH2, (2) -NO2, (3) CN, (4) OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquilo sustituido con 1 hasta 3 átomos halo, (8) -C(O)R38, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halo, (12) -C(O)-NH-R26, (13) -C(O)OR38, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R38)2, (15) -S(O)tR38, (16) -C(O)-NR32-R38, (17) -NR32-C(O)-R38, (18) -C(=N)-NR32R38, (19) -NHR20, (20) cicloalquilo, (21) -O-alquil-O-R20, (22) hidroxialquilo, (23) -N(R20)2 donde cada R20 se selecciona en forma independiente, (24) -alquil-OR20, (25) -O-alquil-OH, (26) -NH(hidroxialquilo). y (27) oxazolidinona seleccionados en forma independiente; R11 se selecciona del grupo que consiste en F, -OH, CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 y heteroarilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; R14 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo-, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo-, alquilheteroaril- y alquilarilo-; R15 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo-, alquilheteroaril- y alquilarilo-; R20 representa alquilo; R23 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo-; cada R26 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, y alquilo; R28 es alquilo; cada R30 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, y F; cada R32 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo, y donde cada R32 es en general H; cada R35 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo C1 hasta C6; R36 se selecciona del grupo que consiste en H. alquilo, y -O-alquilo; cada R38 se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilaquilo sustituido, heteroarilo sustituido, sustituido heteroarilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilarilo- sustituido, y donde dicho alquilo sustituido R38 está sustituido con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: -NH2, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, y -C(O)R28, y dicho arilo sustituido R38, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, sustituido heteroarilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido. heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilsustituido y alquilaril- sustituido están sustituidos con 1 hasta 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halo, (12) -C(O)-NH-R26, (13) -C(O)OR26, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n-N(R26)2, (15) -S(O)tR26, (16)-c(o)N(R32)(R26), (17) -NR32C(O)R26, (18) -C(=N)-NR32R26, y (19) -NHR20; R4