Patent AR-053170-A1 (AR)
Title: Proceso para la preparacion de moduladores de receptores opioides e intermediarios en su sintesis
Filed: 2006-03-14
Abstract: Los moduladores Opioides son utiles para el tratamiento y prevencion del dolor y trastornos gastrointestinales. Reivindicacion 1: Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (3) en la cual el anillo ôPö es arilo C6-10 o heteroarilo seleccionado del grupo integrado por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,. Imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; cada R41P se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o fluoro; RJ y RK se seleccionan cada uno independientemente de H o alquilo C1-4; en forma alternativa, RJ y RK se toman junto con el átomo de N al cual están unidos para formar un heterociclilo de 5 a 7 miembros; X se selecciona de un grupo integrado por O, S, N(R14), y -(CR15R16)m-, donde: m es un entero de 0 a 2, y R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo C1-4y arilo; siempre que solo uno de R15 o R16 pueda ser alquilo C1-4 o arilo; y el tamano total del anillo central que contiene X no será superior a un anillo de 8 miembros; R1 se selecciona del grupo integrado por bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, indol, fenilo, los grupos (a1) a (a4) donde A-B se selecciona del grupo integrado por N-C, C-N, N-N y C-C; D-E se selecciona del grupo integrado por O-C, S-C, y O-N; R22 es un sustituyente unido a un N de anillo y se selecciona del grupo integrado por H, alquilo C1-4 y arilo; R23 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por H, halogeno, amino, arilo, arilamino, heteroarilamino, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, un residuo de aminoácido tal como -C(O)-NH-CH-(R40)-C(O)-NH2 y alquilo C1-6 {donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionad del grupo integrado por hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, aminocarbonilo, amino, arilo, alquilamino C1-4-carbonilo, dialquilamino C1-4-carbonilo, heteroarilamino, heteroariloxi, arilalcoxi C1-4 y heteroarilo}; R40 se selecciona del grupo integrado por H, alquilo C1-6, alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil-C1-6-carbonilamino, dialquil C1-6-carbonilamino, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, arilo y heteroarilo; donde cuando R1 es bencimidazol, dicho bencimidazol está opcionalmente sustituido con un a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por halogeno, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxicarbonilo y arilo, siempre que cuando R1 es bencimidazol, r, s y p son 0, n es 0 o 1, L es O y R3, R4, R9, R12 y R13 son todos H, el anillo no es (4-OH)fenilo o (4-OH-2,6-diMe)fenilo; R2 es un radical divalente -CH2-CH2- opcionalmente sustituido con un sustituyentes seleccionado del grupo integrado por halogeno y fenilmetilo, o se selecciona del grupo de radicales divalentes de formula (b1) a(b3) donde dichos radicales -CH2-CH2-, b1 y b2 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo integrado por halogeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, amino, ciano, trifluorometilo y arilo; y el radical b3 es no sustituido; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo integrado por H, alquilo C1-6, arilo, y heteroarilo, siempre que solo uno de R3 o R4 pueda ser alquilo, arilo o heteroarilo; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo integrado por H, alquilo C1-6, arilo, y heteroarilo, siempre que solo uno de R5 o R6 pueda ser alquilo C1-6, arilo, o heteroarilo; n y r son enteros de 0 a 2; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo integrado por H, alquilo C1-6, formilo, alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilamino, dialquil C1-6-carbonilamino, arilalquilo C1-6, heteroarilalquilo C1-6, arilo y heteroarilo, donde cuando R12 y R13 se seleccionan del alquilo C1-6, R12 y R13 pueden estar opcionalmente fusionados al anillo ôPö; y sus enantiomeros, diastereomeros, racematos y sales aceptables para uso farmacéutico; que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (10), en la cual XP se selecciona de OH, CN, CO2H, C(O)-CL o -C(O)-Oalquilo C1-4 y en la cual YP se selecciona de Br, Cl o I, para dar el compuesto correspondiente de formula (12); hacer reaccionar el compuesto de formula (12) con un compuesto sustituido en forma adecuada de formula (18) en la cual Pg1 es un grupo protector de N; en presencia de un catalizador de paladio, en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un solvente orgánico; a una temperatura superior a aproximadamente la temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de formula (19), hacer reaccionar el compuesto de formula (19) con o una fuente de H, en presencia de un catalizador, en un solvente, a una temperatura superior a aproximadamente temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de formula (20); hacer reaccionar el compuesto de formula (20) con una base acuosa; en un solvente orgánico; para dar el compuesto correspondiente de formula (1), hacer reaccionar el compuesto de formula (1), para dar el compuesto correspondiente de formula (3).