Patent AR-111781-A1 (AR)
Title: Ligadores peptídicos y conjugados de criptoficina, su preparación y su uso terapéutico
IPC: C12P13/00
Filed: 2018-05-09
Abstract: La revelación también se refiere a cargas útiles de criptoficina, así como a conjugados de criptoficina, a composiciones que los contienen y a su uso terapéutico, en especial como agentes anticáncer. La presente también se refiere al proceso para preparar estos conjugados. Reivindicación 1: Compuestos de la fórmula (1): RCG¹-L-P (1), en donde RCG¹ representa un grupo químico reactivo que es reactivo respecto de un grupo químico presente en un polipéptido como un anticuerpo; P representa un átomo de hidrógeno, -OH o un O activado; L representa un ligador de la fórmula (2), en donde: L¹ es de la fórmula (3), en donde cuando P representa un átomo de hidrógeno, entonces x = 0 ó 1 e y = 1 y z = 0; cuando P representa -OH, entonces x = y = z = 0; cuando P representa un O activado, entonces x = 1 e y = z = 0 o x = y = z = 1; J¹, J², J³ y J⁴ se seleccionan, de modo independiente entre sí, de CA¹ y N; ALK representa un grupo alquileno C₁₋₁₂, por ejemplo, alquileno C₁₋₆, como de la forma -(CH₂)ₙ-, siendo n un número entero que va de 1 a 12 y, por ejemplo, que va de 1 a 6; A¹, A², A³, A⁴, A⁵ y A⁶ representan, de modo independiente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆, como un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; (AA)ʷ representa una secuencia de AAₛ sustituido con w o aminoácidos no sustituidos AAₙₛ, conectados juntos por medio de enlaces peptídicos; w representa un número entero que va de 1 a 12, por ejemplo, de 1 a 6, como 2 ó 3; si (AA)ʷ contiene al menos un aminoácido sustituido AAₛ, entonces L² representa un enlace simple, un grupo alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-O-alquilo C₁₋₆, un grupo (CH₂CH₂O)ⁱ-alquilo C₁₋₆, un grupo CH(SO₃H)-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-CH(SO₃H), un grupo alquil C₁₋₆-ciclohexilo, un grupo C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-O-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-(CH₂CH₂O)ⁱ-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-CH(SO₃H)-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-CH(SO₃H), un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-ciclohexilo, un grupo NA⁸-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-O-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-(CH₂CH₂O)ⁱ-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-CH(SO₃H), un grupo C(=O)-NA⁸-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-O-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-(CH₂CH₂O)ⁱ-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-CH(SO₃H), un grupo NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷, un grupo NA⁷-(CH₂CH₂O)ⁱ-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁷-arilo, un grupo NA⁷-heteroarilo, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷, un grupo C(=O)-NA⁷-(CH₂CH₂O)ⁱ-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁷-arilo, un grupo C(=O)-NA⁷-heteroarilo, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ o un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-NA⁷-alquilo C₁₋₆; si (AA)ʷ representa una secuencia de aminoácidos no sustituidos con w AAₙₛ, entonces L² representa un grupo NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷, un grupo NA⁷-(CH₂CH₂O)ⁱ-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁷-arilo, un grupo NA⁷-heteroarilo, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo alquil C₁₋₆-NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷, un grupo C(=O)-NA⁷-(CH₂CH₂O)ⁱ-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁷-arilo, un grupo C(=O)-NA⁷-heteroarilo, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo NA⁸-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷C(=O)-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-C(=O)NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquilo C₁₋₆, un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-NA⁷-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ o un grupo C(=O)-NA⁸-alquil C₁₋₆-(OCH₂CH₂)ⁱ-NA⁷-alquilo C₁₋₆; donde A⁷ representa una cadena hidrocarbonada C₁₋₁₆₀ opcionalmente sustituida, lineal o ramificada, saturada o insaturada, en donde opcionalmente al menos una unidad de metileno está independientemente reemplazada por -NHC(=O)-, -N(alquil)C(=O)-, -C(=O)NH-C(=O)N(alquilo)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -CH(OH)-, -CH(SO₃H)-, -O-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NHS(=O)₂-, -N(alquil)S(=O)₂-, -S(=O)₂NH-, -S(=O)₂N(alquilo)-, -P(=O)(OH)-, -P(=O)(OH)O-, -O-P(=O)(OH)-, -O-P(=O)(OH)-O- o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, igual o diferente, seleccionado de -OH, -O-alquilo, -alquilo, un átomo de halógeno, -NH₂, -NH-alquilo y -N(alquilo)₂, entendiendo que cada A⁷ que comprende una función SO₃H puede estar bajo formas salinas tales como sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio (SO₃⁻ ⁺Na); A⁸ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆, por ejemplo, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; i representa un número entero que va de 1 a 50, por ejemplo, que va de 1 a 35.