Patent AR-041194-A1 (AR)
Title: Derivados de indolinona sustituidos con heterociclos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos
Inventor: DR KLEY JOERG
IPC: A61K31/404
Filed: 2003-09-12
Abstract: Derivados de indolinona substituidos con heterociclos de la fórmula general (1) en la que X significa un átomo de oxígeno o azufre, R1 significa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco tal como un grupo alcoxi C1-4carbonilo o alcanoilo C2-4, R2 significa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, o bromo, un grupo ciano o nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-6carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi C3-6carbonilo- o un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo eventualmente substituido con uno o dos grupos metilo, un grupo alcoxi C1-4-carbonilo lineal o ramificado, que en la parte de alquilo está substituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo o di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, un grupo alcoxi C2-6-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está substituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino, dialquil C1-3-amino, o un grupo aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo o un grupo dialquil C1-3-aminocarbonilo; pudiendo estar substituidos los grupos alquilo, en la medida en que posean más de un átomo de carbono, en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3 o dialquil C1-3-amino; R3 significa un grupo heteroarilo de cinco a seis miembros, conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros, uno, dos o tres átomos de nitrógeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros, un grupo imino eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3, carboxialquilo C1-3 o fenilalquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3, carboxialquilo C1-3 o fenilalquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre, y adicionalmente, un átomo de nitrógeno, o un grupo imino eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3, carboxialquilo C1-3 o fenilalquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre, y dos un átomos de nitrógeno, y además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos, el un átomo de hidrógeno de un grupo metino puede estar reemplazado por un grupo alquilo C1-3, carboxialquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, dialquil C1-3-amino, fenilalquil C1-3-amino, di(fenialquil C1-3)-amino, y el enlace se efectúa a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica, un éter de oxima cíclico de 5 a 6 miembros que está enlazado con el grupo metilideno a través del átomo de carbono contiguo al átomo de nitrógeno, un grupo imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo o imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo, o un grupo bicíclico consistente en un anillo fenilo que está enlazado con el grupo metilideno un puente de -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH=CH-O-, -S-CH=N-, -NH-CH=N-, -N=C(alquilo C1-3)-NH-, -N=C(carboxi-alquilo C1-3)-NH-, -N(alquilo C1-3)-CH=N-, -N(carboxi-alquilo C1-3)-CH=N-, -N(alquilo C1-3)-C(C1-3- alquilo C1-3)=N-, -N=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-N=C(alquilo C1-3)-, -N=CH-N=C(carboxi-alquilo C1-3)-, -N=CH-CH=CH-, -N=CH-CH-C(alquilo C1-3)-, - N=CH-CH=C(carboxi-alquilo C1-3)-, -N=N-NH-, -N=N-N (alquilo C1-3)-, -N=N-N(carboxi-alquilo C1-3)-, -CH=CH-NH-, -CH=CH-N(alquilo C1-3)-, -CH=CH-N(carboxi-alquilo C1-3), -N=CH-C(O)-N(alquilo C1-3), -O-CH2-C(O)-N(alquilo C1-3), -CH=N-N=CH-, -O-C(O)-CH2-N(alquilo C1-3), -O-CH2-C(O)-NH, -O-CH2-CH2-N(alquilo C1-3), -O-C(O)-N(alquilo C1-3), -O-C(O)-NH, -CO-NH-CO o -CO-N(alquilo C1-3)-CO, que en cada caso está enlazado con dos átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, pudiendo estar reemplazado el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi eventualmente contenido en R3 por un radical profármaco; R4 significa un grupo cicloalquilo C3-7, pudiendo estar substituido el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 a 7 miembros con un grupo amino, alquil C1-3-amino, dialquil C1-3-amino, o pudiendo estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C1-3), o significa un grupo fenilo substituido con el grupo R6 en posición 3 o 4que puede estar adicionalmente mono- o di-substituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos C1-5-alquilo-, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C1-3carbonilo, amino, acetilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosulfonilo, di-(alquil C1-3)aminosulfonilo, nitro o ciano, pudiendo los substituyentes ser iguales o diferentes y significando R6 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, nitro, amino, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, fenilo o heteroarilo, un grupo tetrazolilo, eventualmente substituido con un grupo alquilo C1-3, un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o -N(alquilo C1-3), el grupo de la fórmula (2) en el que los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, independientemente uno del otro, pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3; un grupo de la fórmula -(CH2)n-CO-R8 en la que R8 significa un grupo hidroxi o alcoxi C1-4, un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, pudiendo estar substituido el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo clicloalquilenimino de 5, 6 o 7 miembros, con un grupo amino, alquil C1-3-amino, dialquil C1-3-amino, o el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o sulfonilo, un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C1-3), y en donde en los grupos cíclicos mencionados uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un grupo alquilo C1-3, un grupo 2,5-dihidropirrol-1-ilo o un grupo cicloalquilo C3-7, pudiendo estar substituido el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de la parte de cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, con un grupo amino, alquil C1-3-amino, dialquil C1-3-amino, o el grupo metileno situado en posición 4 de la parte cicloalquilo de 6 o 7 miembros puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alilo) o -N(alquilo C1-3) y n significa uno de los números 0, 1 o 2; un grupo de la fórmula -(CH2)o-CO-NR9R10, en la que R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alilo, un grupo alquilo C1-4 eventualmente substituido con un grupo ciano, carboxi, fenilo o piridilo o un grupo alquilo C2-4 substituido en posición terminal con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, R10 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un grupo alquilo C2-3 substituido en posición terminal con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, alquilamino C1-3 o di-(alquil C1-3)-amino o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o un grupo -NH o -N(alquilo C1-3) e independientemente de ello, un grupo metileno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, y o significa uno de los números 0, 1 o 2, un grupo alquilo C1-3 substituido con el grupo R7, significando R7 un grupo cicloalquilo C3-7, pudiendo estar substituido uno de los grupos metileno con un grupo amino, alquil C1-3-amino, dialquil C1-3-amino o pudiendo estar reemplazado el grupo metileno situado en posición 3 o 4 de un grupo cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros por un grupo -NH, -N(alilo), -N(alquilo C1-3), o en un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros, un grupo -(CH2)2- puede estar reemplazado por un grupo-CO-NH, un grupo -(CH2)3- puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH- o -CO-NH-CO-, o un grupo -(CH2)4- puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH-CO-, pudiendo estar reemplazado en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno por un grupo alquilo C1-3, un grupo arilo o heteroarilo, un grupo triazolilo, un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, un grupo amino, alquil C1-7-amino, dialquil C1-7-amino, N-(alquil C1-7)-alilamino, fenilamino, N-fenil-alquil C1-3.amino, fenilalquil C1-3-amino, n(alquil C1-3)-fenil-alquil C1-3-amino o di-(fenil-alquil C1-3)-amino, un grupo alilamino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno vinílicos pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo metilo, un grupo omega-hidroxi-alquil C2-3-amino-,N-(alquilo C1-3)-omega-hidroxi-alquil C2-3-amino-, di-(omega-hidroxi-alquil C2-3)-amino-, omega-(alcoxi C1-3)-alquil C2-3-amino, N-(alquil C1-3)-[omega-(alcoxi C1-3-alquil C2-3]-amino-, di[omega-(alcoxi C1-3)-alquil C2-3]-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquil C1-3-amino, un grupo alquil C1-3carbonilamino-alquil C2-3-amino o alquil C1-3carbonilamino- alquil C2-3-N-(alquil C1-3)-amino, un grupo piridilamino, un grupo alquil C1-3sulfonilamino, N-(alquil C1-3)-alquil C1-3sulfonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino-alquil C2-3-amino o alquil C1-3-sulfonil-amino-alquil C2-3-N-(alquil C1-3)-amino, un grupo hidroxicarbonil-alquil C1-3-amino o N-(alquil C1-3)-hidroxicarbonil-alquil C1-3-amino, un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C1-3, un grupo 2-pirrolidon-1-ilo, en el que el grupo metileno contiguo al grupo carbonilo puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo -NH o -N(alquilo C1-3), un grupo de la fórmula -N(R11)-CO-(CH2)p-R12, en la que R11 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alilo, un grupo alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C2-3, dialquil C1-3-amino-alquilo C2-3, p significa uno de los números 0, 1, 2 o 3 y R12 significa un grupo amino, alquilamino C1-4, alilamino, di-alil-amino, di(alquil C1-4)-amino, fenilamino, N-(alquil C1-4)-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C1-4)-bencilamino, alcoxi C1-4, o 2,5-dihidropirrol-1-ilo o un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C1-3), -N(alilo), -N(f