Patent ES-2349358-T3 (ES)
Title: Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53.
Inventor: GIETHLEN BRUNO
IPC: A61K31/4439
Filed: 2005-09-16
Granted: 2010-12-30
Abstract: Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; X es C(=O) o CHR8; en donde R8 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C(=O)-NR17R18, hidroxicarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo o C1-6alquiloxi(hidroxi)C1-6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquil(C1-6alquilo) o hidroxiC1-6alquil(arilC1-6alquilo); **(Ver fórmula)** es -CR9=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; en donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo, o C1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C1-6alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquil- piperazinilo, heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquilpiperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilC1-6alquiloxi, heteroarilC1-6alquiloxi, feniltio, hidroxi C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C3-7 cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, ciano C1-6alquilo, hidroxi, amino o C1-6alquiloxi; o R4 y R5 pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1, entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo; Z es un radical seleccionado de **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R10 o R11 se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil- carboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxi- carbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v-C(=O)r)-(CHR19)u-R13R14; en donde v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo; R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-12alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, -(CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1-6alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; en donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero se sobreentiende entonces un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo, y heteroarilC1-6alquilo; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C1-6alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo o C1-6alquiloxi; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; con la salvedad de que cuando m es 1; los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R2 se encuentran en la posición meta; s es 0; y t es 0; entonces Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9).