Patent AR-112202-A1 (AR)
Title: Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un tratamiento de atención estándar para cánceres hematológico, usos y composiciones farmacéuticas de esta
Inventor: MARAGNO ANA LETICIA
IPC: A61P35/00
Filed: 2018-06-21
Abstract: Reivindicación 1: Una combinación que comprende: (a) un inhibidor de Mcl-1 de fórmula (1) en la que: D representa un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; E representa un anillo furilo, tienilo o pirrolilo; X¹, X³, X⁴ y X⁵ independientemente uno de otro, representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; X² representa un grupo C-R²⁶ o un átomo de nitrógeno; el anillo en línea punteada significa que el anillo es aromático; Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-R³; Z representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-R⁴; R¹ representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, grupo -S-alquilo C₁₋₆, un grupo ciano, un grupo nitro, -Cy⁸, -alquilo C₀₋₆-NR¹¹R¹¹, -O-alquilo C₁₋₆-NR¹¹R¹¹, -O-alquilo C₁₋₆-R¹², -C(O)-OR¹¹, -O-C(O)-R¹¹, -C(O)-NR¹¹R¹¹, -NR¹¹-C(O)-R¹¹, -NR¹¹-C(O)-OR¹¹, -alquilo C₁₋₆-NR¹¹-C(O)-R¹¹, -SO₂-NR¹¹R¹¹, o -SO₂-alquilo C₁₋₆; R², R³, R⁴ y R⁵ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, un grupo alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo C₁₋₆, un grupo ciano, un grupo nitro, -alquilo C₀₋₆-NR¹¹R¹¹, -O-Cy¹, -alquilo C₀₋₆-Cy¹, -alquenilo C₂₋₆-Cy¹, -alquinilo C₂₋₆-Cy¹, -O-alquilo C₁₋₆-NR¹¹R¹¹, -O-alquilo C₁₋₆-R¹², -C(O)-OR¹¹, -O-C(O)-R¹¹, -C(O)-NR¹¹R¹¹, -NR¹¹-C(O)-R¹¹, -NR¹¹-C(O)-OR¹¹, -alquilo C₁₋₆-NR¹¹-C(O)-R¹¹, -SO₂-NR¹¹R¹¹, o -SO₂-alquilo C₁₋₆, o los sustituyentes de la pareja (R¹, R²), (R², R³), (R³, R⁴), (R⁴, R⁵) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados de halógeno, alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, -alquilo C₀₋₆-NR¹¹R¹¹, -NR¹³R¹³, -alquilo C₀₋₆-Cy¹ u oxo; R⁶ y R⁷ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo -S-alquilo C₁₋₆, un grupo ciano, un grupo nitro, -alquilo C₀₋₆-NR¹¹R¹¹, -O-alquilo C₁₋₆-NR¹¹R¹¹, -O-Cy¹, -alquilo C₀₋₆-Cy¹, -alquenilo C₂₋₆-Cy¹, -alquinilo C₂₋₆-Cy¹, -O-alquilo C₁₋₆-R¹², -C(O)-OR¹¹, -O-C(O)-R¹¹, -C(O)-NR¹¹R¹¹, -NR¹¹-C(O)-R¹¹, -NR¹¹-C(O)-OR¹¹, -alquilo C₁₋₆-NR¹¹-C(O)-R¹¹, -SO₂-NR¹¹R¹¹, o -SO₂-alquilo C₁₋₆, o los sustituyentes de la pareja (R⁶, R⁷), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, -NR¹³R¹³, -alquilo C₀₋₆-Cy¹ o un oxo; W representa un grupo -CH₂-, un grupo -NH- o un átomo de oxígeno; R⁸ representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₈ lineal o ramificado, un grupo -CHRᵃRᵇ, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo C₁₋₆, o un grupo heteroarilalquilo C₁₋₆; R⁹ representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, -Cy², -alquilo C₁₋₆-Cy², -alquenilo C₂₋₆-Cy², -alquinilo C₂₋₆-Cy², -Cy²-Cy³, -alquinilo C₂₋₆-O-Cy², -Cy²-alquilo C₀₋₆-O-alquilo C₀₋₆-Cy³, un átomo de halógeno, un grupo ciano, -C(O)-R¹⁴, o -C(O)-NR¹⁴R¹⁴; R¹⁰ representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado, un grupo arilalquilo C₁₋₆, un grupo cicloalquilalquilo C₁₋₆, un polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, o -alquilo C₁₋₆-O-Cy⁴, o los sustituyentes de la pareja (R⁹, R¹⁰), cuando se injertan en dos átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; R¹¹ y R¹¹ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente, o -alquilo C₀₋₆-Cy¹, o los sustituyentes de la pareja (R¹¹, R¹¹) forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos que representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes, pueden estar deuterados; R¹² representa -Cy⁵, -Cy⁵-alquilo C₀₋₆-O-alquilo C₀₋₆-Cy⁶, -Cy⁵-alquilo C₀₋₆-Cy⁶, -Cy⁵-alquilo C₀₋₆-NR¹¹-alquilo C₀₋₆-Cy⁶, -Cy⁵-Cy⁶-O-alquilo C₀₋₆-Cy⁷, -Cy⁵-alquilo C₀₋₆-O-alquilo C₀₋₆-Cy⁹, -Cy⁵-alquilo C₀₋₆-Cy⁹, -NH-C(O)-NH-R¹¹, -Cy⁵-alquilo C₀₋₆-NR¹¹-alquilo C₀₋₆-Cy⁹, -C(O)-NR¹¹R¹¹, -NR¹¹R¹¹, -OR¹¹, -NR¹¹-C(O)-R¹¹, -O-alquilo C₁₋₆-OR¹¹, -SO₂-R¹¹, -C(O)-OR¹¹, o un compuesto del grupo de fórmulas (2), siendo posible para el amonio así definido existir como una forma zwitteriónica o tener un contraión aniónico monovalente; R¹³, R¹³, R¹⁴ y R¹⁴ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente; Rᵃ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; Rᵇ, representa un grupo -O-C(O)-O-Rᶜ, un grupo -O-C(O)-NRᶜRᶜ, o un grupo -O-P(O)(ORᶜ)₂; Rᶜ y Rᶜ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₈ lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₆, o un grupo alcoxicarbonilo C₁₋₆alquilo C₁₋₆, o los sustituyentes de la pareja (Rᶜ, Rᶜ) forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; Cy¹, Cy², Cy³, Cy⁴, Cy⁵, Cy⁶, Cy⁷, Cy⁸ y Cy¹⁰ independientemente uno de otro, representan un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; Cy⁹ representa un compuesto de fórmula (3), o Cy⁹ representa un grupo heteroarilo que está sustituido con un grupo seleccionado de -O-P(O)(OR²⁰)₂; -O-P(O)(O⁻M⁺)₂; -(CH₂)ₚ-O-(CHR¹⁸-CHR¹⁹-O)q-R²⁰; hidroxi; hidroxialquilo C₁₋₆; -(CH₂)ʳ-U-(CH₂)ₛ-heterocicloalquilo; o -U-(CH₂)q-NR²¹R²¹; R¹⁵ representa un átomo de hidrógeno; un grupo -(CH₂)ₚ-O-(CHR¹⁸-CHR¹⁹-O)q-R²⁰; un grupo alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; un grupo -U-(CH₂)q-NR²¹R²¹; o un grupo -(CH₂)ʳ-U-(CH₂)ₛ-heterocicloalquilo; R¹⁶ representa un átomo de hidrógeno; un grupo hidroxi; un grupo hidroxialquilo C₁₋₆; un grupo -(CH₂)ʳ-U-(CH₂)ₛ-heterocicloalquilo; un grupo (CH₂)ʳ-U-V-O-P(O)(OR²⁰)₂; un grupo -O-P(O)(O⁻M⁺)₂; un grupo -(CH₂)ₚ-O-(CHR¹⁸-CHR¹⁹-O)q-R²⁰; un grupo-(CH₂)ₚ-O-C(O)-NR²²R²³; o un grupo -U-(CH₂)q-NR²¹R²¹; R¹⁷ representa un átomo de hidrógeno; un grupo -(CH₂)ₚ-O-(CHR¹⁸-CHR¹⁹-O)q-R²⁰; un grupo -O-P(O)(OR²⁰)₂; un grupo -O-P(O)(O⁻M⁺)₂; un grupo hidroxi; un grupo hidroxialquilo C₁₋₆; un grupo -(CH₂)ʳ-U-(CH₂)ₛ-heterocicloalquilo; un grupo -U-(CH₂)q-NR²¹R²¹; o un ácido aldónico; M⁺ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable; U representa un enlace o un átomo de oxígeno; V representa un grupo -(CH₂)ₛ- o un grupo -C(O)-; R¹⁸ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₆; R¹⁹ representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo C₁₋₆; R²⁰ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R²¹ y R²¹ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, o un grupo hidroxialquilo C₁₋₆, o los sustituyentes de la pareja (R²¹, R²¹) forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R²² representa un grupo alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₆, un grupo -(CH₂)ₚ-NR²⁴R²⁴, o un grupo -(CH₂)ₚ-O-(CHR¹⁸-CHR¹⁹-O)q-R²⁰; R²³ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C₁₋₆alquilo C₁₋₆, o los sustituyentes de la pareja (R²², R²³) forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 18 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado o un grupo heterocicloalquilo; R²⁴ y R²⁴ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, o los sustituyentes de la pareja (R²⁴, R²⁴) forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R²⁵ representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo hidroxialquilo C₁₋₆; R²⁶ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, o un grupo ciano; R²⁷ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R²⁸ representa un grupo -O-P(O)(O⁻)(O⁻), un grupo -O-P(O)(O⁻)(OR³⁰), un grupo -O-P(O)(OR³⁰)(OR³⁰), un grupo -O-SO₂-O⁻, un grupo -O-SO₂-OR³⁰, -Cy¹⁰, un grupo -O-C(O)-R²⁹, un grupo -O-C(O)-OR²⁹ o un grupo -O-C(O)-NR²⁹R²⁹; R²⁹ y R²⁹ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado o un grupo aminoalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado; R³⁰ y R³⁰ independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado o un grupo arilalquilo C₁₋₆; n es un número entero igual a 0 ó 1; p es un número entero igual a 0, 1 ó 2; q es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; r y s son independientemente un número entero igual a 0 ó 1; entendiéndose que: arilo significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo; heteroarilo significa cualquier grupo mono o bicíclico compuesto por de 5 a 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; cicloalquilo significa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo; heterocicloalquilo significa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados, con puente o espiro, siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados de alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquenilo C₂₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquinilo C₂₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alcoxi C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquilo C₁₋₆-S- sustituido opcionalmente, hidroxi, oxo (o N-óxido cuando sea apropiado), nitro, ciano, -C(O)-OR, -O-C(O)-R, -C(O)-NRR, -NRR, -(C=NR)-OR, polihaloalquilo C₁₋₆ lineal o ramificado, trifluorometoxi, o halógeno, entendiéndose que R y R independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente, y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes precedentes, pueden estar deuterados, o sus enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros, o sales de adición de estos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y (b) un segundo agente anticanceroso, en el que el segundo agente anticanceroso se selecciona de antraciclinas, citarabina y agentes hipometilantes, para uso simultáneo, secuencial o separado. Reivindicación 2: Una combinación según la reivindicación 1, en la que el segundo agente anticanceroso es una antraciclina seleccionada de idarrubicina, daunorrubicina y mitoxantrona. Reivindicación 3: Una combinación según la reivindicación 1, en la que el segundo agente anticanceroso es un agente hipometilante seleccionado de decitabina, azacitidina y guadecitabina. Reivindicación 25: Un medicamento que contiene, separadamente o conjuntamente, (a) un inhibidor de Mcl-1 de fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, y (b) un segundo agente anticanceroso, en el que el segundo agente anticanceroso se selecciona de antraciclinas, citarabina y agentes hipometilantes, para administración simultánea, secuencial o separada, y en la que el inhibidor de Mcl-1 y el segundo agente anticanceroso se proporcionan en cantidades efectivas para el tratamiento del cáncer.