Patent AR-062791-A1 (AR)
Title: Derivados de azetidina y azetidona utiles en el tratamiento del dolor y de trastornos del metabolismo lipidico
Filed: 2007-09-14
Abstract: También se revela una composicion farmacéutica. Estos compuestos son utiles en el tratamiento del dolor. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula: (1) o una sal, solvato, hidrato, éster, profármaco o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1 está seleccionado del grupo que consiste en: -CH2- o -C(O)-; R1 es -fenilo o -bencilo, en donde un grupo fenilo puede estar fusionado a un anillo heteroarilo o a un anillo heterocicloalquilo, y en donde el grupo fenilo o el anillo fenilo de un grupo bencilo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con 1-5 grupos seleccionados de -R9, -OH, -CF3, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, -SH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -halo, -alcoxi, -alquilo, -alquiltio, - CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH, hidroxialquilo, metilendioxi, etilendioxi, -CN, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), -SO2N(alquilo)2, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -acilo, -alcoxicarbonilo, -C(O)NH2, -S(O)-alquilo, -NHC(O)- alquilo, -C(=NH)NH2, -fenilo, -bencilo, -O-fenilo, -C:::C-CH2NR14R24, -C:::C-CH2C(O)OR25, -alquilen-NR14R26, -O-bencilo, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, un azucar, un poliol, un glucuronido o un carbamato de azucar; o R1 es -(CH2)n-fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar fusionado a un anillo heteroarilo o a un anillo heterocicloalquilo y en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con 1-5 grupos seleccionados de -R7, -R8 o -R11; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: (1) heteroarilo, (2) heterocicloalquenilo; (3) ciclobutendiona sustituida de la formula (2) en donde cada RB está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, siempre que al menos un RB sea distinto a H, y en donde las porciones alquilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) - S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, y (p) -P(O)(O-alquilo)2; en donde las porciones arilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O- alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O- alquilo)2, y (q) alquilo; y en donde las porciones heteroarilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, y (p) -P(O)(O-alquilo)2; (4) tiadiazoles de la formula (3) en donde cada RB está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, siempre que al menos un RB sea distinto a H, y m sea 0, 1 o 2, y en donde las porciones alquilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, y (p) -P(O)(O-alquilo)2; en donde las porciones arilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) - SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2, y (q) alquilo; y en donde las porciones heteroarilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) - SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2, y (q) alquilo; y (5) heteroarilo sustituido en donde las porciones heteroarilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) - SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, (p) -P(O)(O-alquilo)2, y (q) alquilo; R3 es -arilo o -heteroarilo, en donde un grupo arilo puede estar fusionado a un anillo heteroarilo o a un anillo heterocicloalquilo y en donde el grupo arilo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con 1-5 grupos seleccionados de -halo, -OH, -OR23, -alquilo, -alcoxi, -SH, -tioalquilo, -N(R14)2, -NO2,-CN, -CF3, - OC(O)R14, -OC(O)-R14, -C(O)OR14, -C(O)O-R14, R6-aril-, R7, R8, R9 o R10, y en donde un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cinco grupo R6, tal que R3 no sea -2-piridilo, -3-piridilo, fenilo no sustituido, o 4-cloro-fenilo; cada suceso de R4 está: independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)-, -C(alquil)2-, -C(O)-, -CH(alquilo sustituido)-, -C(alquilo sustituido)2-, y cada alquilo está independientemente seleccionado, y cada alquilo sustituido está independientemente seleccionado, y en donde las porciones alquilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) -S(O)alquilo, (o) - SO2-alquilo, y (p) -P(O)(O-alquilo)2; cada suceso de R5 está: independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(alquil)-, -C(alquil)2-, -C(O)-, -CH(alquilo sustituido)-, -C(alquilo sustituido)2-, y cada alquilo está independientemente seleccionado, y cada alquilo sustituido está independientemente seleccionado, y en donde las porciones alquilo sustituido están cada una independientemente sustituidas con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: (a) -(C=N-O-alquil)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(alquilo), (d) -NC(O)N(alquilo)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(alquilo), (g) -SO2N(alquilo)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -halo, (k) -CN, (l) -alcoxi, (m) -C(O)O-alquilo, (n) - S(O)alquilo, (o) -SO2-alquilo, y (p) -P(O)(O-alquilo)2; o R4 y R5 son segun se definieron precedentemente, y un carbono del anillo de R4 y un carbono del anillo de R5 se unen conjuntamente a través de un grupo -CH2CH2-; cada suceso de R6 es independientemente -halo, -OH, -alquilo, -alcoxi, -SH, -alquiltio, -NH2, -NO2, hidroxialquilo, metilendioxi, etilendioxi, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), -SO2N(alquilo)2, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, acilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)NH2, -S(O)-alquilo, - NHC(O)-alquilo, -C(=NH)NH2, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, un azucar, un poliol, un glucuronido o un carbamato de azucar; R7 es formula (4), R8 es formula (5), R9 es formula (6), R10 es formula (7); cada suceso de R11 es independientemente -H, -halo, -OH, - OC(O)R14, -OC(O)R14 o -C(O)OR14, R12 es -H, -OH, -alquilen-OH, -alquilen-OC(O)R14, o -C(O)OR14; R13 se encuentra ausente, o R13 es -alquilen-, -alquenilen-, -oxaalquilen-, -CH(OH)-alquilen-, -alquenilen-O-alquilen-; cada suceso de R14 es -H o alquilo; R15 y A, conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N en el anillo; o R15 y R16, conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N en el anillo; R16 es -alquilo, o R16 y R15, conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están ambos unidos, se unen para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N en el anillo; R17 es -alquilo, o R17 y R15, conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están ambos unidos, se unen para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N en el anillo; o R17 y R16, conjuntamente con el átomo de N al cual ellos están ambos unidos, se unen para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N en el anillo; R18 es -H, -alquilo, -cicloalquilo o -arilo; en donde un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -N(R14)2, -NH(C=NH)NH2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -alcoxi, -alquil-C(O)N(R14)2, -S(O)n-alquilo, -cicloalquilo o -arilo; y en donde un grupo arilo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -alquilo o -alcoxi; R19 es -H, -alquilo, o -arilalquilo, o R19 y el átomo de nitrogeno al cual éste está unido y R20 y el átomo de carbono al cual éste está unido se pueden unir para formar un grupo heterocicloalquilo que tiene un átomo de N en el anillo y 3-6 átomos de carbono; R20 es -H, -alquilo, -cicloalquilo o -arilo; en donde un grupo alquilo p