Patent AR-103508-A2 (AR)
Title: PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE OXI-(1H)-QUINOLIN-2-ONAS 5-(a-HALOACETILO)-8-SUSTITUIDAS
IPC: C07D215/26
Filed: 2016-01-25
Abstract: La presente solicitud se refiere un procedimiento para preparar oxi-(1H)-quinolin-2-onas 5-(a-haloacetil)-8-substituidas. El procedimiento involucra, (i) hacer reaccionar, (a) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (b) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (c) 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; (ii) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en el paso (i) con un compuesto que tiene la fórmula RL en presencia de una base y un solvente para formar oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-substituida, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; y (iii) hacer reaccionar la oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-substituida con un agente de halogenación en presencia de un solvente para formar oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-substituida. Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de oxi-(1H)-quinolin-2-onas 5-(a-haloacetilo)-8-sustituidas y caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)quinolin-2-ona; o (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in-situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; (b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (a) con un compuesto que tiene la fórmula RL en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-sustituido oxi-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; y (c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-sustituida oxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en presencia de un disolvente para formar una 5-(a-haloacetilo)-8-sustituido oxi-(1H)-quinolin-2-ona. Reivindicación 14: Un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-(5,6-2-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona que comprende: (a) hacer reaccionar (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in-situ, la 8-acetoxi-(1H)quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (i) con un compuesto que tiene la fórmula RL en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-sustituido oxi-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; (c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-sustituida oxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en presencia de un disolvente para formar un anillo de 5-(a-haloacetilo)-8-sustituido oxi-(1H)-quinolin-2-ona; (d) hacer reaccionar un 5-(a-haloacetilo)-8-sustituido oxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente reductor en presencia de un catalizador quiral para formar 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona; e) tratar la 8-(oxi sustituido)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en presencia de un disolvente para formar 8-(oxi sustituida)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona; (f) hacer reaccionar la 8-oxi sustituido-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula (1) con 2-amino-(5,6-dietil)-indano para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen las fórmulas (2), (3) y (4) en la que R es un grupo protector; (g) tratar la mezcla de reacción preparada en el paso (f) con un ácido en presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente; (h) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula (5) en la que R es un grupo protector y A⁻ es un anión; (i) eliminar el grupo protector de la sal que tiene la fórmula (5) en presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula (6) en la que A⁻ es un anión; (j) tratar la sal que tiene la fórmula (6) con un ácido en presencia de un disolvente para formar 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula (7) en la que X⁻ es un anión.