Patent AR-112275-A1 (AR)
Title: Moduladores de nlrp3
Inventor: ROUSH WILLIAM R
IPC: C07D519/00
Filed: 2018-07-13
Abstract: Compuestos moduladores de NLRP3, que se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento contra trastornos proliferativos, tales como cáncer en un sujeto (por ejemplo, un ser humano). Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, W’ es R² o Q’-R²; Q’ es NH, O ó S; W es H, R² o Q-R²; Q es NR¹, CHR¹, O ó S; R¹ es independientemente H o X-R⁵; en donde: X se selecciona de: C₁₋₁₀ alquileno, C₂₋₁₀ alquenileno y C₂₋₁₀ alquinileno, en donde cada uno está opcionalmente interrumpido por un O ó S y/o cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵉ; R⁵ se selecciona de: (i) hidrógeno; (ii) -OH; (iii) C₁₋₄ alcoxi; (iv) C₁₋₄ haloalcoxi; (v) -CO₂Rᵃ; (vi) -CONR’R’’; (vi) ciano; (vii) -NRᵇRᶜ; (viii) Q¹-arilo que se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵈ; (ix) Q¹-heteroarilo que incluye 5 - 6 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵍ; (x) Q¹-C₃₋₁₀ cicloalquilo que se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ, (xi) Q¹-heterociclilo que incluye 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos de carbono se seleccionan, cada uno independientemente, de N, N(Rᶠ) y O, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ, (xii) C₁₋₄ tioalcoxi; (xiii) -SH (xiv) -N₃; (xv) -CO₂H; (xvi) -C(O)Rᵃ; y (xvii) -SO₁₋₂(Rʰ); Q¹ se selecciona independientemente de: un enlace, O, -O(C₁₋₃ alquileno)-, S y -S(C₁₋₃ alquileno)-; R² se selecciona independientemente de: H, R⁶ y -Q²-Y-R⁶; Q² se selecciona de un enlace, C(O), N(Rᶠ), O y S; Y se selecciona de: C₁₋₁₀ alquileno, C₂₋₁₀, alquenileno y C₂₋₁₀ alquinileno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵉ y/o cada uno de los cuales está opcionalmente interrumpido por uno o más de los siguientes: (i) O; (ii) S; (iii) N(Rᶠ); (iv) C₃₋₆ cicloalquenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 Rᵍ; (v) C₆₋₁₀ arileno, también opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵈ, (vi) heteroarileno que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N, N(Rᶠ), O y S, y que se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ, o (vii) heterocicloalquileno que incluye 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N, N(Rᶠ), O y S(O)₁₋₂, y que también se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ, y R⁶ se selecciona independientemente de: (i) hidrógeno; (ii) -OH; (iii) C₁₋₄ alcoxi; (iv) C₁₋₄ haloalcoxi; (V) -CO₂Rᵃ; (vi) -CONR’R’’; (vi) ciano; (vii) -NRᵇRᶜ; (viii) Q¹-arilo que se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵈ; (ix) Q¹-heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵍ; (x) Q¹-C₃₋₁₀ cicloalquilo que se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ, (xi) Q¹-heterociclilo que incluye 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos de carbono se seleccionan, cada uno independientemente, de N, N(Rᶠ) y O, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ, (xii) C₁₋₄ tioalcoxi; (xiii) -SH; (xiv) -N₃; (xv) -CO₂H; (xvi) -C(O)Rᵃ; y (xvii) -SO₁₋₂(Rʰ); R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente de: (i) hidrógeno; (ii) halo; (iii) ciano; (iv) -CO₂Rᵃ; (v) -CONR’R’’; (vi) C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵉ independientemente seleccionados; (vii) C₁₋₄ haloalquilo; (viii) C₁₋₄ alcoxi; (ix) C₁₋₄ haloalcoxi; (x) Y⁴-(C₁₋₃ alquileno)ʸ-C₅₋₈ cicloalquilo, en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ independientemente seleccionados, en donde y es 0 ó 1; e Y⁴ es un enlace, N(Rᶠ), O ó S; (xi) Y⁴-(C₁₋₃ alquileno)ʸ-heterociclilo que incluye de 5 - 8 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N(Rᶠ), O y S, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ independientemente seleccionados, en donde y es 0 ó 1; e Y⁴ es un enlace, N(Rᶠ), O ó S; (xii) Y⁴-(C₁₋₃ alquileno)ʸ-C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵈ, en donde y es 0 ó 1; e Y⁴ es un enlace, N(Rᶠ), O ó S; (xiii) Y⁴-(C₁₋₃ alquileno)ʸ-heteroarilo que incluye de 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N, N(Rᶠ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵈ, en donde y es 0 ó 1; e Y⁴ es un enlace, N(Rᶠ), O ó S; (xiv) -N₃; (xv) -CO₂H; (xvi) -OH; (xvii) -SO₁₋₂(Rʰ); (xviii) -NRᵇRᶜ; (xix) -SO₁₋₂(NR’R’’); y (xx) tioalcoxi; está previsto que al menos uno de R³ y R⁴ es un sustituyente distinto de H; Rᵃ es: (i) C₁₋₈ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵉ independientemente seleccionados; (ii) -(C₀₋₆ alquilen)-C₃₋₁₀ cicloalquilo, en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵈ independientemente seleccionados; (iii) -(C₀₋₆ alquilen)-heterociclilo que incluye 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N(Rᶠ), O y S, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵍ independientemente seleccionados; (iv) -(C₀₋₆ alquilen)-C₆₋₁₀ arilo, en donde el arilo se sustituye opcionalmente con 1 - 5 Rᵈ independientemente seleccionados; o (v) (C₀₋₆ alquilen)heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, N(Rᶠ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵈ independientemente seleccionados; cada caso de Rᵇ y Rᶜ se selecciona independientemente de: H; Rᵃ; -C(O)(Rᵃ), -C(O)O(Rᵃ), -S(O)₁₋₂(Rʰ), -C(O)NR’R’’, -S(O)₁₋₂(NR’R’’), -OH y C₁₋₄ alcoxi; cada caso de Rᵈ se selecciona independientemente de: (i) halo; (ii) ciano; (iii) C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵉ independientemente seleccionados; (iv) C₂₋₆ alquenilo; (v) C₂₋₆ alquinilo; (vi) C₁₋₄ haloalquilo; (vii) C₁₋₄ alcoxi; (viii) C₁₋₄ haloalcoxi; (ix) -(C₀₋₃ alquilen)-C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilos independientemente seleccionados; (x) -(C₀₋₃ alquilen)-heterociclilo que incluye 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N(Rᶠ), O y S, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 C₁₋₄ alquilos independientemente seleccionados; (xi) -(C₀₋₃ alquilen)-fenilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵐ; (xii) (C₀₋₃ alquilen)heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, N(Rᶠ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵐ; (xiii) -S(O)₁₋₂(Rʰ); y (xiv) -NRʲRᵏ; (xv) -OH; (xvi) -S(O)₁₋₂(NR’R’’); (xvii) -C₁₋₄ tioalcoxi; (xviii) -NO₂; (xix) -N(Rⁿ)(C(=O)C₁₋₄ alquilo); (xx) -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); (xxi) -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); (xxii) -C(=O)OH, y (xxiii) -C(=O)N(R’)(R’’); cada caso de Rᵉ se selecciona independientemente de: -OH; -F; -NRʲRᵏ; -N(Rⁿ)(C(=O)C₁₋₄ alquilo); -N(Rⁿ)(C(=O)OC₁₋₄ alquilo); C₁₋₄ alcoxi; C₁₋₄ haloalcoxi; C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH; -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); y ciano; cada caso de Rᶠ se selecciona independientemente de: H; C₁₋₄ alquilo; C₁₋₄ cicloalquilo; fenilo; -C(O)(C₁₋₄ alquilo); -C(O)O(C₁₋₄ alquilo); -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂Rʰ; -OH; y C₁₋₄ alcoxi; en donde cada C₁₋₄ alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵉ independientemente seleccionados; cada C₁₋₄ cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵍ independientemente seleccionados; y cada fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵈ independientemente seleccionados; cada caso de Rᵍ se selecciona independientemente de: C₁₋₄ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵉ independientemente seleccionados; C₁₋₄ haloalquilo; -OH; oxo; -F; Cl; Br; -NRʲRᵏ; -N(Rⁿ)(C(=O)C₁₋₄ alquilo); C₁₋₄ alcoxi; C₁₋₄ haloalcoxi; -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH; -C(=O)N(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); ciano; C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilos independientemente seleccionados; heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N, N(Rᶠ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵐ; y el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᵐ; cada caso de Rʰ se selecciona independientemente de: C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalcoxi, fenilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵐ, y heteroarilo que incluye 5 - 6 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N, N(Rᶠ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵐ; cada caso de Rʲ y Rᵏ se selecciona independientemente de: H y C₁₋₄ alquilo, que se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵘ independientemente seleccionados, en donde cada caso de Rᵘ se selecciona independientemente de: -OH, -N(Rᵖ)(Rq), -N(Rⁿ)(C(=O)C₁₋₄ alquilo), -N(Rⁿ)(C(=O)OC₁₋₄ alquilo), C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalcoxi, -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rᵖ)(Rq), -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); -S(O)₁₋₂(N(Rᵖ)(Rq)), y ciano; cada caso de Rᵐ se selecciona independientemente de: C₁₋₄ alquilo; C₁₋₄ haloalquilo; -OH, -F, -Cl, -Br, -N(Rʲ)(Rᵏ), -N(Rⁿ)(C(=O)C₁₋₄ alquilo), -N(Rⁿ)(C(=O)OC₁₋₄ alquilo), C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalcoxi, -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH, -C(=O)N(Rᵖ)(Rq), -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); -S(O)₁₋₂(N(Rᵖ)(Rq)) y ciano; cada caso de Rⁿ, Rᵖ y Rq se selecciona independientemente de: H y C₁₋₄ alquilo; cada caso de R’ y R’’ se selecciona independientemente de: H y C₁₋₄ alquilo, que se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵘ independientemente seleccionados; o R’ y R’’, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo que incluye 3 - 8 átomos del anillo, en donde el anillo incluye: (a) 1 - 7 átomos de carbono del anillo, en donde cada uno se sustituye con 1 - 2 Rˢ independientemente seleccionados de H y Rˢ; y (b) 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a R’ y R’’), que se seleccionan, cada uno independientemente, de N(Rᵗ), O y S; cada caso de Rˢ se selecciona independientemente de: C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵘ independientemente seleccionados; C₁₋₄ haloalquilo; -OH; oxo; -F; Cl; Br; -NRʲRᵏ; -N(Rⁿ)(C(=O)C₁₋₄ alquilo); C₁₋₄ alcoxi; C₁₋₄ haloalcoxi; -C(=O)(C₁₋₄ alquilo): -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH; -C(=O)N(Rᵖ)(Rq); -S(O)₁₋₂(N(Rᵖ)(Rq)); -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); ciano; heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, de N, N(Rᶠ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵐ; fenilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵐ; y C₁₋₄ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵘ independientemente seleccionados; y cada caso de Rᵗ se selecciona independientemente de: H; C₁₋₄ alquilo; C₃₋₆ cicloalquilo; fenilo; -C(O)(C₁₋₄ alquilo); -C(O)O(C₁₋₄ alquilo); -CON(Rᵖ)(Rq); -S(O)₁₋₂(N(Rᵖ)(Rq)), -S(O)₁₋₂Rʰ; -OH; y C₁₋₄ alcoxi; en donde cada C₁₋₄ alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵘ independientemente seleccionados; cada C₃₋₆ cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rˢ independientemente seleccionados; y cada fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵐ independientemente seleccionados.