Patent ES-2647959-T3 (ES)
Title: Derivados heterocíclicos bicíclicos como moduladores de MNK1 y MNK2 y usos de los mismos
Inventor: NACRO KASSOUM
IPC: A61P35/00
Filed: 2013-04-01
Granted: 2017-12-27
Abstract: Un compuesto de la fórmula (Ib):**Fórmula** en la que X1, X2, y X3 son independientemente N o C; X4, X5 y X6 son independientemente N o CR4; en la que por lo menos uno de X1, X2, X3, X4, X5 y X6 es N; X7 es N o CH; X8 es N o CH; es un enlace sencillo o doble, como la valencia lo permita; R1 es -C(O)R, en la que R es un sistema de anillos no aromático heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre; en el que el sistema de anillos no aromático heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, - SRaa, -SSRcc, -C(>=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa,-OC(>=O)Raa, -OCO2Raa, -C(>=O)N(Rbb)2, -OC(>=O)N(Rbb)2, - NRbbC(>=O)Raa, -NRbbCO2Raa,-NRbbC(>=O)N(Rbb)2, -C(>=NRbb)Raa, -C(>=NRbb)ORaa, -OC(>=NRbb)Raa, -OC(>=NRbb)ORaa,- C(>=NRbb)N(Rbb)2, -OC(>=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(>=NRbb)N(Rbb)2, -C(>=O)NRbbSO2Raa,-NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, - SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(>=O)Raa, -OS(>=O)Raa,-Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(>=S)N(Rbb)2, -C(>=O)SRaa, -C(>=S)SRaa, -SC(>=S)SRaa, -SC(>=O)SRaa, -OC(>=O)SRaa, -SC(>=O)ORaa, -SC(>=O)Raa, -P(>=O)2Raa, -OP(>=O)2Raa, -P(>=O)(Raa)2,-OP(>=O)(Raa)2, - OP(>=O)(ORcc)2, -P(>=O)2N(Rbb)2, -OP(>=O)2N(Rbb)2, -P(>=O)(NRbb)2,-OP(>=O)(NRbb)2, -NRbbP(>=O)(ORcc)2, - NRbbP(>=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2,-OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14, y heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd; o dos hidrógenos geminales sobre un átomo de carbono se reemplazan con el grupo >=O, >=S, >=NN(Rbb)2, >=NNRbbC(>=O)Raa, >=NNRbbC(>=O)ORaa, >=NNRbbS(>=O)2Raa, >=NRbb, o >=NORcc; cada caso de Raa se selecciona independientemente de alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14, y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd; cada caso de Rbb se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -ORaa,-N(Rcc)2, -CN, -C(>=O)Raa, -C(>=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(>=NRcc)ORaa,-C(>=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(>=S)N(Rcc)2, - C(>=O)SRcc,-C(>=S)SRcc, -P(>=O)2Raa, -P(>=O)(Raa)2, -P(>=O)2N(Rcc)2, -P(>=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14, y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd; cada caso de Rcc se selecciona independientemente de hidrógeno, 5 alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14, y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd; cada caso de Rdd se selecciona independientemente de halógeno, -CN, -NO2, -N3,-SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee,-SSRee, -C(>=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(>=O)Ree, -OCO2Ree, - C(>=O)N(Rff)2,-OC(>=O)N(Rff)2, -NRffC(>=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(>=O)N(Rff)2, -C(>=NRff)ORee,-OC(>=NRff)Ree, - OC(>=NRff)Ree, -C(>=NRff)N(Rff)2, -OC(>=NRff)N(Rff)2, - NRffC(>=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, - OSO2Ree, -S(>=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(>=S)N(Rff)2, -C(>=O)SRee, -C(>=S)SRee, -SC(>=S)SRee, -P(>=O)2Ree, - P(>=O)(Ree)2, -OP(>=O)(Ree)2, -OP(>=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes Rdd gaminales se pueden unir para formar >=O o >=S; cada caso de Ree se selecciona independientemente de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, y heteroarilo de 3-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rgg; cada caso de Rff se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo se sustituye independientemente con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rgg; y cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)3 +X-, -NH(alquilo C1-6)2 +X-, -NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(Oalquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(>=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(>=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(alquilo C1-6)2, - OC(>=O)NH(alquilo C1-6), - NHC(>=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(>=O)(alquilo C1-6), - NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(>=O)N(alquilo C1-6)2, - NHC(>=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(>=O)NH2, -C(>=NH)O(alquilo C1-6),-OC(>=NH)(alquilo C1-6), -OC(>=NH)Oalquilo C1-6, - C(>=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(>=NH)NH(alquilo C1-6), -C(>=NH)NH2, -OC(>=NH)N(alquilo C1-6)2, - OC(NH)NH(alquilo C1-6), - 35 OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(>=NH)NH2, - NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1- 6), -SO2NH2,-SO2alquilo C1-6, - SO2Oalquilo C1-6, -OSO2alquilo C1-6, -SOalquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3 - C(>=S)N(alquilo C1-6)2, C(>=S)NH(alquilo C1-6), C(>=S)NH2, -C(>=O)S(alquilo C1-6), -C(>=S)Salquilo C1-6, -SC(>=S)Salquilo C1-6, -P(>=O)2(alquilo C1-6), -P(>=O)(alquilo C1-6)2, -OP(>=O)(alquilo C1-6)2, - OP(>=O)(Oalquilo C1-6)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes Rgg geminales se pueden unir para formar >=O o >=S; en los que X- es un contraión; R2, R3, R6 y R7 son independientemente -H, F, Cl, CN, -CH3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, - Oalquilo C1-4, o -OCF3; o R6 y R7 se toman juntos para formar un heterociclilo fusionado de 5-6 meimbros o unidad estructural de heteroarilo; cada R4 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-6.