Patent AR-115732-A1 (AR)
Title: Inhibidores de pd-1 / pd-l1
Inventor: ZIEBENHAUS CHRISTOPHER ALLEN
IPC: C07D403/14
Filed: 2019-07-10
Abstract: Se describen compuestos y métodos para usar dichos compuestos individualmente o en combinación con agentes y composiciones adicionales de dichos compuestos para el tratamiento del cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, solvato, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada de X¹, X², X³ y X⁴ son independientemente N, CH o CZ³; cada Z¹ es independientemente es halo, -ORᵃ, -NO₂, ciano, -NRᵃRᵇ, -N₃, -S(O)₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, o -alquilo C₁₋₆cicloalquilo C₃₋₈; y en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO₂, -N₃, -ORᵃ, halo, y ciano; cada w es independientemente 0, 1 ó 2; cada Z³ es independientemente halo, -ORᵃ, -N₃, -NO₂, ciano, -NR¹R², -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵃ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -NRᵃC(O)NR¹R², -OC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -O-cianoalquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, alquilo C₁₋₆cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y RN; y en donde el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C₃₋₈, arilo, grupo heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO₂, -N₃, -ORᵃ, halo, ciano, -NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -O-cianoalquilo C₁₋₆, -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵃ, NRᵃC(O)ORᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -SO₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ y -cicloalquilo C₃₋₈; RN es independientemente -alquilo C₁₋₆NR¹R², -O-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆NR¹R², NRᵃ-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆C(O)NR¹R², -O-alquilo C₁₋₆C(O)NR¹R², -O-alquilo C₁₋₆C(O)OR¹, -S-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆ORᵃ, o un resto de fórmula (2); en donde: L¹ es independientemente un enlace, -O-, -NRᵃ-, -S-, -S(O)-, o -S(O)₂-; V se selecciona independientemente de un enlace, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆; en donde cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente independientemente sustituido con -ORᵃ, halo, ciano, -NRᵃRᵇ o -cicloalquilo C₃₋₈; L² es independientemente un enlace, -O-, -NRᵃ-, -S-, -S(O)-, o -S(O)₂-; anillo A es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; en donde cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de oxo, -NO₂, -N₃, -ORᵃ, halo, ciano, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -O-cianoalquilo C₁₋₆, C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -NRᵃC(O)ORᵃ, -C(O)N(Rᵃ)ORᵇ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, cicloalquilo C₃₋₈, y -alquilo C₁₋₆cicloalquilo C₃₋₈; y en donde el grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente independientemente sustituido con -ORᵃ, halo, ciano, -NRᵃRᵇ o -cicloalquilo C₃₋₈; cada t es independientemente 0, 1 ó 2; RE y RW son cada uno independientemente -NR¹R², -alquilo C₁₋₆NR¹R², -O-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆NR¹R², -NRᵃ-alquilo C₁₋₆NR¹R², -alquilo C₁₋₆N⁺R¹R²R³, -S-alquilo C₁₋₆NR¹R², -C(O)NR¹R², -S(O)₂Rᵃ, -(CH₂)ᵘS(O)₂NR¹R², -(CH₂)ᵘNRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -S(O)₂NRᵃ-alquilo C₁₋₆NR¹R², -NRᵃS(O)₂-alquilo C₁₋₆NR¹R², -(CH₂)ᵘC(O)NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -(CH₂)ᵘN⁺R¹R²O⁻, -(CH₂)ᵘP⁺RᵇRᶜRᵈ, -(CH₂)ᵘP⁺RᶜRᵈO⁻, -(CH₂)ᵘP⁺O[NRᵃRᵇ][NRᶜRᵈ], -(CH₂)ᵘNRᶜP(O)(ORᶜ)₂, -(CH₂)ᵘCH₂OP(O)(ORᶜ)(ORᵈ), -(CH₂)ᵘOP(O)(ORᶜ)(ORᵈ), -(CH₂)ᵘOP(O)(NRᵃRᵇ)(ORᵃ), o un resto de fórmula (3); en donde: V² es independientemente un enlace, -O-, -NRᵃ- ,-S-, -SO-, -SO₂-, -C(O)NRᵃ-, -NRᵃC(O)-, - S(O)₂NR¹-, o -NRᵃS(O)₂-; L³ es independientemente un enlace, -O-, -NRᵃ-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(O)NRᵃ-, -NRᵃC(O)-, -S(O)₂NR¹-, o -NRᵃS(O)₂-; anillo B es independientemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; T es independientemente hidrógeno, -ORᵃ, -(CH₂)qNR¹R², -(CH₂)qNRᵃC(O)Rᵉ, o -(CH₂)qC(O)Rᵉ; p es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; u es 0, 1, 2, 3, ó 4; z es0, 1, 2, ó 3; y en donde el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de RE o RW está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -NRᵃRᵇ, halo, ciano, oxo, -ORᵃ, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cianoalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -hidroxialquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, y -alquilo C₁₋₃cicloalquiloC₃₋₈; siempre que al menos uno de V², L³, anillo B y T contenga un átomo de nitrógeno; cada R¹ se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C₁₋₈, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -alquilo C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, -alquenilo C₂₋₆C(O)ORᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂Rᵃ, y -alquilo C₁₋₆cicloalquiloC₃₋₈; en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -ORᵃ, ciano, halo, alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₃cicloalquiloC₃₋₈, -C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -OC(O)NRᵃRᵇ, NRᵃC(O)ORᵇ, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, -C(O)RᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂Rᵇ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, y -alquiloC₁₋₆NRᵃC(O)Rᵇ; cada R² se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -alquilo C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₂₋₆ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, y -alquenilo C₂₋₆C(O)ORᵃ; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -ORᵃ, ciano, halo, alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₃cicloalquiloC₃₋₈, -C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, -C(O)ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆NRᵃRᵇ, C(O)NRᵃRᵇ, alquilo C₁₋₆C(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃS(O)₂Rᵇ y -NRᵃC(O)Rᵇ; o R¹ y R² se combinan para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -ORᵃ, -C(O)ORᵃ, -cianoalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆ORᵃ, -haloalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₃cicloalquiloC₃₋₈, -C(O)Rᵃ, alquilo C₁₋₆C(O)Rᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, -NRᵃRᵇ, -alquiloC₁₋₆NRᵃRᵇ, -C(O)NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂Rᵃ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᵃ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)N=S(O)RᵃNRᵃRᵇ, -C(O)N=S(O)RᵃNRᵃC(O)Rᵇ, y -alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᵃRᵇ; cada R³ es independientemente hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₆, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, -alquilo C₁₋₆heterociclilo, -alquilo C₂₋₆ORᵃ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᵃ, o -alquenilo C₂₋₆C(O)ORᵃ; cada Rᵃ se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquiloC₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquiloC₁₋₆heterociclilo; cada Rᵇ se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquiloC₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; o Rᵃ y Rᵇ pueden combinarse para formar un heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de -ORᶠ, ciano, halo, -alquilo C₁₋₆ORᶠ, -cianoalquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -C(O)Rᶠ, -alquilo C₁₋₆C(O)Rᶠ, -C(O)ORᶠ, -alquilo C₁₋₆C(O)ORᶠ, -NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᶠRᵍ, -S(O)₂Rᶠ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᶠ, S(O)₂NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠS(O)₂Rᵍ y -NRᶠC(O)Rᵍ; cada Rᶜ se selecciona independientemente de hidrógeno, -OH, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; cada Rᵈ se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y - alquilo C₁₋₆heterociclilo; cada Rᵉ se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-cicloalquilo C₃₋₈, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquiloC₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquiloC₁₋₆heteroarilo, -NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆NRᶠRᵍ, -C(O)NRᶠRᵍ, -alquilo C₁₋₆C(O)NRᶠRᵍ, -NHS(O)₂Rᶠ, -alquilo C₁₋₆S(O)₂Rᶠ, y -alquilo C₁₋₆S(O)₂NRᶠRᵍ; cada Rᶠ se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo; y cada Rᵍ se selecciona independientemente de hidrógeno, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquilo C₁₋₃cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆arilo, -alquilo C₁₋₆heteroarilo, y -alquilo C₁₋₆heterociclilo.