Patent AR-049429-A1 (AR)
Title: Analogos restringidos de himbacina como antagonistas del receptor de trombina
IPC: C07D405/06
Filed: 2005-05-26
Abstract: Se describe un compuesto, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Además se revelan composiciones farmacéuticas y combinaciones que contienen dichos compuestos, y sus usos como antagonistas del receptor de trombina y compuestos de union a receptores canabinoides. Reivindicacion 1: Un compuesto representado por la formula estructural (1), o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, en donde: la línea punteada simple entre los carbonos de anillo a los cuales R10 y R34 están unidos representa o bien un enlace simple o un enlace doble; la línea punteada doble entre X y el carbono al cual Y está unido representa o bien un enlace simple o un enlace ausente; X es -O- o -NR6- cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; X es H, -OH o -NHR20 cuando la línea punteada doble representa un enlace ausente; R15 es H, alquilo C1-6, -NR18R19 o -OR17 cuando la línea punteada doble representa un enlace ausente; o R15 es H o alquilo C1-6 cuando Y es un resto seleccionado del grupo de formulas (2); R15 está ausente cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; Y es (O), (S), (H, H), (H, OH) o (H, alcoxi C1-6) cuando la línea punteada doble representa un enlace simple; Y es (O), (NOR17), (H, H), (H, OH), (H, SH), (H, alcoxi C1-6) o (H, -NHR45) cuando la línea punteada doble representa un enlace ausente; Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S(O)n4-, -NR30-, -NC(O)R30-, -NCO2R30-, - NC(O)NR30R31-, -NSO2R30-, -NSO2NHR30-, -C(O)-, -C(=NOR30)- y -CR30R31-; n1, n2, n3 y n4 son, de manera independiente, 0-2; R es 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, halogeno, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alcoxi C1-6, -COR16, -COOR17, -SOR16, -SO2R16, -NR16COR16a, -NR16COOR16a, -NR16CONR4R5, fluor-alquilo C1-6, difluor-alquilo C1-6, trifluor-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, aril-alquilo C1- 6, aril-alquenilo C2-6, heteroaril-alquilo C1-6, heteroaril-alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, arilo y tio-alquilo C1-6; R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, fluor-alquilo C1-6, difluor-alquilo C1-6, trifluor-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, aril-alquilo C1-6, aril-alquenilo C2-6, heteroaril-alquilo C1-6, heteroaril-alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, arilo y tio-alquilo C1-6; o R1 y R2 juntos forman un grupo =O; R3 es H, hidroxi, alcoxi C1-6, -NR18R19, -SOR16, -SO2R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R19, alquilo C1-6, halogeno, fluor-alquilo C1-6, difluor-alquilo C1-6, trifluor-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, aril-alquilo C1-6, aril-alquenilo C2-6, heteroaril-alquilo C1-6, heteroaril-alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, arilo, tio-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o alquilamino C1-6-alquilo C1-6, -O-arilo, N3, NO2, C(=NR1)NR1R2, N=C(R1)NR1R2, NR18COR19, NR18CONR18R19, NR18C(O)OR19, NR18S(O)2R19, NR18S(O)2NR18R19, NHNR18R19, NR18NR18R19 o NR18R19; Het es un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico de 5 a 14 átomos, compuestos de C1-13 y 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en N, O y S, donde un nitrogeno de anillo puede formar un N-oxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo C1-4; en donde el grupo Het está opcionalmente sustituido con 1 a 4 porciones; W se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; fluor-alquilo C1-6, difluor-alquilo C1-6, trifluor-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo; heterocicloalquilo sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, OH-alquilo C1-6, o =O; alquenilo C2-6; R21-aril-alquilo C1-6; R21-aril-alquenilo C2-6; R21-ariloxi; R21-aril-NH-; heteroaril-alquilo C1-6; heteroaril-alquenilo C2-6; heteroariloxi; heteroaril-NH-; -hidroxi-alquilo C1-6; dihidroxi- alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; alquilamino C1-6-alquilo-C1-6; di-(alquilo C1-6)-amino-alquilo C1-6; tio-alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alqueniloxi C2-6; halogeno; -NR4R5; -CN; -OH, -COOR17; -COR16; -OSO2CF3; -CH2OCH2CF3; alquiltio C1-6; -C(O)NR4R5; - OCHR6-fenilo; fenoxi-alquilo C1-6; -NHCOR16; -NHSO2R16; bifenilo; -OC(R6)2COOR7; -OC(R6)2C(O)NR4R5; alcoxi C1-6; -C(=NOR17)R18; alcoxi C1-6 sustituido con alquilo C1-6, amino, -OH, COOR17, -NHCOOR17, -CONR4R5, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halogeno, -CF3, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -COOR17, arilo donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi, -C(O)NR4R5 o heteroarilo; R21-arilo; arilo donde carbonos adyacentes forman un anillo con un grupo metilendioxi; R41-heteroarilo; y heteroarilo donde átomos de carbono adyacentes forman un anillo con un grupo alquileno C3-5 o un grupo metilendioxi; R4 y R5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, fenilo, bencilo y cicloalquilo C3-7; o R4 y R5 juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo heterociclilo con el nitrogeno al cual están unidos; R6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6 y amino-alquilo C1-6; R7 es H o alquilo C1-6; R8, R10 y R11 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en R1 y -OR1, siempre que cuando la línea punteada simple es un enlace doble, R10 esté ausente; R9 es H, OH, alcoxi C1-6, halogeno o halo-alquilo C1-6; R16 y R16a se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en alquilo inferior C1-6, fenilo o bencilo; R17, R18 y R19 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, fenilo, bencilo; R20 es H, alquilo C1-6, fenilo, bencilo, -C(O)R6 o -SO2R6; R21 es 1 a 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, -CN, -CF3, -OCF3, halogeno, -NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di-(alquil C1-6)amino, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-(alquilo C1-6)-amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, -COOR17, -COR17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, heteroarilo, -C(=NOR17)R18, NR25R26alquilo-, hidroxi-alquilo-, -C(O)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS(O)2R16, -NHS(O)2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)- NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y -SR13; R22 se selecciona del grupo que consiste en H, R24-alquilo C1-10, R24-alquenilo C2-10, R24-alquinilo C2-10, R27-heterocicloalquilo, R25-arilo, R25-aril-alquilo C1-6, R29-cicloalquilo C3-7, R29-cicloalquenilo C3- 7, -OH, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-alcoxi C1-10, R24-alqueniloxi C2-10, R24-alquiniloxi C2-10, R27-heterocicloalquiloxi, R29-cicloalquiloxi C3-7, R29- cicloalqueniloxi C3-7, R29-cicloalquil C3-7-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); o R22 y R10 junto con el carbono al cual están unidos forman, independientemente, un anillo carbocíclico sustituido con R42 de 3 a 10 átomos; o un anillo heterocíclico sustituido con R42 de 4 a 10 átomos, en donde 1 a 3 miembros de anillo se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -O-, -NH- y -SOn2-, siempre que cuando R22 y R10 forman un anillo, la línea punteada simple represente un enlace ausente; R24 es 1, 2 o 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, halogeno, -OH, alcoxi C1-6, R25-arilo, alquilo C1-10-C(O)-, alquenilo C2-10-C(O)-, alquinilo C2-10-C(O), heterocicloalquilo, R26-cicloalquilo C3-7, R26-cicloalquenilo C3-7, -OC(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)R30, -C(O)NR30R31, -NR30R31, -NR30C(O)R31, -NR30C(O)NR31R32, -NHSO2R30, -OC(O)NR30R31, R24-alqueniloxi C2-10, R24-alquiniloxi C2-10, R27-heterocicloalquiloxi, R29-cicloalquiloxi C3-7, R29- cicloalqueniloxi C3-7, R29-cicloalquil C3-7-NH-, -NHSO2NHR16 y -CH(=NOR17); R25 es 1, 2 o 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, heterocicloalquilo, halogeno, -COOR36, -CN, -C(O)NR37R38, -NR39C(O)R40, -OR36, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, alquilo C1-6-cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6-cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y R41-heteroarilo; o dos grupos R25 en carbonos de anillo adyacentes forman un grupo metilendioxi fusionado; R26 es 1, 2 o 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, halogeno y alcoxi C1-6; R27 es 1, 2 o 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, R28-alquilo C1-10, R28-alquenilo C2-10 y R28-alquinilo C2-10; R28 es H, -OH o alcoxi C1-6; R29 es 1, 2 o 3 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, -OH, alcoxi C1-6 y halogeno; R30, R31 y R32 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-10, R25-aril-alquilo C1-6, R33-cicloalquilo C3-7, R34-cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, R25-arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo-alquilo C1-6 y heteroarilo-alquilo C1-6; R33 es H, alquilo C1-6, OH-alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R34 es (H, R3), (H, R43), (O) o (NOR17) cuando la línea punteada simple es un enlace simple; R34 es R44 cuando la línea punteada simple es un enlace doble; R35 es 1 a 4 porciones seleccionadas de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, -OH, halogeno, -CN, alcoxi C1-6, trihalo-alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, -OCF3, OH- alquilo C1-6, -CHO, -C(O)alquilamino C1-6, -C(O)di(alquilo C1-6)amino, -NH2, -NHC(O)alquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)C(O)alquilo C1-6; R36 es H, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, dihalo-alquilo C1-6 o trifuor-alquilo C1-6; R37 y R38 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6, fenilo y cicloalquilo C3-15; o R37 y R38 juntos