Patent AR-050529-A1 (AR)
Title: Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa
Filed: 2005-08-23
Abstract: Procedimientos para su síntesis y uso. Los compuestos preferidos son potentes inhibidores de la proteína quinasa c-Met, y son utiles en el tratamiento de trastornos del crecimiento celular anormal, tales como cánceres. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), en la que: Y es N o CR12; A es arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo de 3-12 miembros y A está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R3; R1 se selecciona entre el grupo de formulas (2), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R13; R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, - S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5 y cada hidrogeno en R2 está opcionalmente sustituido con R8; cada R3 es independientemente halogeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, - NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -O(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5, -O(CR6R7)(CR6R7)nOR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5, cada hidrogeno de R3 está opcionalmente sustituido por R8 y los grupos R3 sobre átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros; cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros; o dos cualquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrogeno, junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, pueden combinarse para formar un grupo heteroalicíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos más seleccionados entre N, O y S; o dos cualquiera de R4, R5, R6 y R7 unidos al mismo átomo de carbono pueden combinarse para formar un grupo cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroalicíclico de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada hidrogeno de R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido por R8, o dos átomos de hidrogeno sobre el mismo átomo de carbono en R4, R5, R6 y R7 son opcionalmente un sustituyente oxo; cada R8 es independientemente halogeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -NH2, -CN, -OH, -O-alquiloC1-12, -O-(CH2)ncicloalquiloC3-12, -O-(CH2)nariloC6-12, -O-(CH2)n(heteroaliciclilo de 3-12 miembros) o -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros); y cada hidrogeno de R8 está opcionalmente sustituido por R11; cada R9 y R10 es independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5; R9 o R10 pueden combinarse con un átomo de anillo de A o un sustituyente de A para formar un anillo cicloalquilo C3-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, arilo C6-12 o heteroarilo de 5-12 miembros condensado con A; y cada hidrogeno en R9 y R10 está opcionalmente sustituido por R3; cada R11 es independientemente halogeno, alquilo C1-12, alcoxi C1-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -O-alquiloC1-12, -O-(CH2)ncicloalquiloC3-12, -O-(CH2)nariloC6-12, -O-(CH2)n(heteroalicíclico de 3-12 miembros), -O-(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros) o -CN y cada hidrogeno en R11 está opcionalmente sustituido por halogeno, -OH, -CN, -alquiloC1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenada, -O-alquiloC1-12 que puede estar parcial o totalmente halogenado, -CO, -SO o -SO2; R12 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, - NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5 o -C(O)NR4R5 y cada hidrogeno de R12 está opcionalmente sustituido por R3; cada R13 es independientemente halogeno, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, cicloalquilo C3-12, arilo C6-12, heteroaliciclilo de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros, -S(O)mR4, -SO2NR4R5, -S(O)2OR4, -NO2, -NR4R5, -(CR6R7)nOR4, -CN, -C(O)R4, -OC(O)R4, -O(CR6R7)nR4, -NR4C(O)R5, -(CR6R7)nC(O)OR4, -(CR6R7)nOR4, -(CR6R7)nC(O)NR4R5, -(CR6R7)nNCR4R5, -C(=NR6)NR4R5, -NR4C(O)NR5R6, -NR4S(O)pR5, -C(O)NR4R5, -(CR6R7)n(heteroalicíclico de 3-12 miembros), -(CR6R7)n(cicloalquilo C3-12), - (CR6R7)n(arilo C6-12), -(CR6R7)n(heteroarilo de 5-12 miembros), -(CR6R7)nC(O)NR4R5, o -(CR6R7)nC(O)R4, los grupos R13 en átomos adyacentes pueden combinarse para formar un grupo arilo C6-12, heteroarilo de 5-12 miembros, cicloalquilo C3-12 o heteroalicíclico de 3-12 miembros y cada hidrogeno en R13 está opcionalmente sustituido por R3; cada m es independientemente 0, 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; t es 1, 2, 3 o 4; y cada p es independientemente 1 o 2; o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condicion de que el compuesto no sea 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-pirrolidin-1-etil)- 1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-diisopropilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-piridin-2-ilamina, 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina o 3-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilamina.