Patent ES-2674745-T3 (ES)
Title: Macrociclos como inhibidores del factor XIa
Inventor: QUAN MIMI
IPC: C07D498/08
Filed: 2011-02-10
Granted: 2018-07-03
Abstract: Un compuesto de Formula (I):**Fórmula** o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato del mismo, en donde: en anillo A es independientemente un carbociclo C3-10 o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; el anillo B es independientemente un anillo de benceno o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p; el anillo C es independientemente un anillo de benceno o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; L1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -CHR5-, -CHR5CHR5-, - CR5>=CR5-, -C≡C-, -OCH2-, -CHR5NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NH- y -CR5R5-; L se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -alquilen C1-6-(carbociclo C3-8)-alquilen C0-4- y -alquilen C1-6-(heterociclo de 5 a 6 miembros)-alquilen C0-4-; en donde dicho heterociclo comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde dicho alquileno esta sustituido con 0-2 R7 y opcionalmente uno o mas de los atomos de carbono de dicho alquileno pueden reemplazarse por O, S, NH, N(alquilo C1-4), CO, CONH, NHCO, OCONH, NHCO2, SO2NH, NHSO2, CON(alquilo C1-4) o N(alquil C1-4)CO; en donde dichos carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-2 R7a; Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: CH2, CH(alquilo C1-4), C(alquilo C1-4)2, O, S, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2(alquilo C1-4)), -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON(alquil C1-4)CH2-, -OCONH-, - OCON(alquil C1-4)-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHCO2- y -NHSO2-; R1 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, OH, haloalquilo C1-4, OCH2F, OCHF2, OCF3, CN, NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo C1-4), - OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(>=NH)NH2 y fenilo sustituido con 0-2 Ra; R2 es independientemente un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde dicho heterociclo esta sustituido con 0-2 R2a; R2a se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-4, -CH2OH, alcoxi C1-4, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), COalquilo C1-4, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo C1-4)2; R3 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: H, halogeno, OH, NH2, CN, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -CH2CO2H y cicloalquilo C3-6; R4 se selecciona, independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1-4; R5 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: H, halogeno, OH y alquilo C1-4; R6 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-4, CN, OH, CF3, CO2H, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), - (CH2)2CO2(alquilo C1-4), NH2, NH(alquilo C1-4), -CH2NH2, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), - NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2CH2CH(alquil C1-4)O(alquilo C1-4), - NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NH(alquilo C1-4), - NHC(O)N(alquilo C1-4)2, -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2NH(CH2)2OH, - SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -C(O)NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, - CH2CONH2, y**Fórmula** R7 y R7a se seleccionan, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, NH2, CH2NH2, CH2F, CHF2, CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4, CH2OH, CH2O(alquilo C1-4), CH2O(CH2)1-4O(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), CH2CO2H, CH2CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -CON(alquil C1-4)(CH2)2N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, -(CO)0-1(CH2)0-1-carbociclo C3-6 y -(CO)0-1(CH2)0-1-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde dichos carbociclo y heterociclo se sustituyen con 0-2 R8; R8 se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, CHF2, CF3, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, y alquilo C1-4; R9 es un heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende: atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), N(CO2(alquilo C1-4)), O y S(O)p; Ra se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: halogeno, OH, CF3, alcoxi C1-4 y alquilo C1-4; p se selecciona independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: 0, 1 y 2.