Patent AR-100327-A1 (AR)
Title: Inhibidores de quinasa relacionados con tropomiosina
Inventor: JOSEPH SCOTT WARMUS
IPC: C07D405/14
Filed: 2015-05-06
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1) o uno de sus profármacos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R¹ es CN, CO₂Rˣ, CO-(NHet), CONRˣ¹-(cicloalquilo C₃₋₈, Ar, Het o Rˣ²), CONRˣ¹(CRˣRʸ)ₘ(NHet, NRˣ¹Rˣ², cicloalquilo C₃₋₈, Ar, Het o Rˣ²), CONRˣ¹(CRYRX)ₘCO(NHet, NRˣ¹Rˣ², cicloalquilo C₃₋₈, Ar, Het o Rˣ²), CONRˣ¹(CRYRX)ₘNRˣ¹CO(NHet, NRˣ¹Rˣ², cicloalquilo C₃₋₈, Ar, Het o Rˣ²), CONRˣ¹CO(NHet, NRˣ¹Rˣ², cicloalquilo C₃₋₈, Ar, Het o Rˣ²), CONRˣ¹CO-(CRˣRʸ)ₘ(NHet, NRˣ¹Rˣ², cicloalquilo C₃₋₈, Ar, Het o Rˣ²), CONRˣ¹(CRˣRʸ)ₘCONRˣ¹-(NHet, NRˣ¹Rˣ², cicloalquilo C₃₋₈, Ar, Het o Rˣ²); Rˣ¹ y Rˣ² son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, OH, NH₂, NH(alquilo C₁₋₆), N(alquilo C₁₋₆)₂, CN, (alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, OH, NH₂, NH(alquilo CN, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, OH, NH₂), N(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, OH, NH₂)₂ y alcoxi C₁₋₆) y alcoxi C₁₋₆) y (alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, NH₂, NH(alquilo C₁₋₆), N(alquilo C₁₋₆)₂ y alcoxi C₁₋₆), o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, Rˣ¹ y Rˣ² forman un anillo NHet; NHet es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 8 miembros con un átomo de N del anillo directamente ligado con el resto ligado, que tiene de 0 a 2 otros heteroátomos del anillo seleccionados, de modo independiente, de N, O y S; Het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que tiene al menos 1 y hasta 3 heteroátomos del anillo seleccionados, de modo independiente, de N, O y S; los grupos cicloalquilo C₃₋₈, NHet y Het pueden ser monocíclicos, bicíclicos, en puente o espirocíclicos si lo permite la cantidad de átomos del anillo; Ar es fenilo, en donde cada uno de cicloalquilo C₃₋₈, Ar, NHet y Het están opcionalmente sustituidos, donde lo permita la valencia, con hasta 5 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, OH, CN, NRˣ¹Rˣ², NHCORˣ¹, NHCO(CRˣRʸ)ₘNRˣ¹Rˣ², CONRˣ¹Rˣ², alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-C(O)-, CONRˣ¹Rˣ², alquil C₁₋₆-tio, hidroxi-alquilo C₁₋₆, alquil C₁₋₆-SO₂-, CO₂Rˣ y alcoxi C₁₋₃-alquil C₁₋₃-O-C(O)-; halógeno, CN, alcoxi C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆-C(O)-, CONRˣ¹Rˣ², alquil C₁₋₆-tio, hidroxi-alquilo C₁₋₆, alquil C₁₋₆-SO₂-, CO₂Rˣ, alcoxi C₁₋₃-alquil C₁₋₃-O-C(O)-, OH, =O, O(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios F), C(O)(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios F), alquilo C₁₋₆, opcionalmente sustituido con uno o varios F, alquilo C₁₋₆ sustituido con CN, alquilo C₁₋₆, sustituido con hasta 3 OH, alquilo C₁₋₆ sustituido con CO₂(alquilo C₁₋₄), alquilo C₁₋₆ sustituido con uno o varios alcoxi C₁₋₃, SO₂(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios F), CO₂(alquilo C₁₋₆), cicloalquilo C₃₋₆, C₍O₎₍ᶜⁱᶜₗₒₐₗqᵘⁱₗₒ C₃₋₆), N(H o alquil C₁₋₃)CO(alquilo C₁₋₃) y N(H o alquil C₁₋₃)(H o alquilo C₁₋₃); m es un número entero de 1 a 4; R²ᵃ, R²ᵇ, R²ᶜ, R²ᵈ y R²ᵉ se seleccionan cada uno, de modo independiente, de H, OH, halógeno, NH₂ o metilo opcionalmente sustituido con hasta 3 F; X¹, X², R¹ᵃ, R⁴, R⁴ᵃ y R⁵ se seleccionan cada uno, de modo independiente, de H, cicloalquilo C₃₋₆, alquilo C₀₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de halógeno, CN, CO₂H, OH, (alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 F), S(O)ₚ(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 F), C(O)(alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 F o con alcoxi C₁₋₃), C(O)NRˣ¹Rˣ², NRˣ¹Rˣ², O(cicloalquilo C₃₋₆), Ar, Het, CO₂(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 F), NRˣ¹C(O)(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 F), NRˣ¹C(O)NRˣ²(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 F), OC(O)(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con hasta 3 F) y OC(O)NRˣ¹Rˣ²; p es 0, 1 ó 2; R³ es H, alquilo C₀₋₃ opcionalmente sustituido con CN, N(H o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F)(alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F), Het, OH, SH, Ar, OAr, uno o varios halógenos, CONRXRY, CO₂CRXRY, CONRXRY, S(alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F), S-(CRXRY)₀₋₂Het, S-(CRXRY)₀₋₂Ar, S-(CRXRY)₀₋₂(cicloalquilo C₃₋₆), SONRXRY, SO₂CRXRY, O(CRXRY)ₘ(CO)NRXRY, NHSO₂(alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F o con Ar o Het o (cicloalquilo C₃₋₆)), NHSO₂NRXRY, CONHSO₂CRXRY, alquino C₂₋₆, alqueno C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios F o con O(alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F), o R³ es NH(alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F), NH(cicloalquilo C₃₋₆), NH-Het, NHCO(alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con uno o varios F), NHCOCRˣRʸHet, NHCOCRˣRʸAr, NHSO₂-(alquilo C₁₋₆), NHCONH-(H o alquilo C₁₋₆), NHCONH-(cicloalquilo C₃₋₆), NHSO₂-(cicloalquilo C₃₋₆), CRˣRʸO(alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F, Het, arilo o cicloalquilo C₃₋₆), CH₂O-Het, CH₂O-(cicloalquilo C₃₋₆), O(alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F), O(cicloalquilo C₃₋₆), O-Het, NHCO(cicloalquilo C₃₋₆, Ar o Het), cicloalquilo C₃₋₆, Het, C(O)N(H o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F)(H o alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F) o NH(alquilo C₂₋₃ opcionalmente sustituido con uno o varios F o alquil C₁₋₃)NHCO(alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o varios F); y Rˣ y Rʸ son cada uno, de modo independiente, H, alquilo C₁₋₃ (opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de F, OH y OCH₃), alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido con hasta 3 F o junto con el C al que están unidos, son cicloalquilo C₃₋₆.