Patent AR-112692-A1 (AR)
Title: Inhibidores de mcl-1 macrocíclicos y métodos de uso
Inventor: MICHAELIDES Michael
IPC: C07D495/14
Filed: 2018-08-15
Abstract: Compuestos que son útiles como agentes en el tratamiento de enfermedades y afecciones, incluido el cáncer. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden a estos compuestos. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A² es CR², A³ es N, A⁴ es CR⁴ᵃ, y A⁶ es C; o A² es CR², A³ es N, A⁴ es O ó S, y A⁶ es C; o A² es N, A³ es C, A⁴ es O ó S y A⁶ es C; o A² es N, A³ es C, A⁴ es CR⁴ᵃ, y A⁶ es N; RA es hidrógeno, CH₃, halógeno, CN, CH₂F, CHF₂, o CF₃; X es O, o N(Rˣ²); en la que Rˣ² es hidrógeno, alquilo C₁₋₃, o ciclopropilo sin sustituir; Y es (CH₂)ₘ, -CH=CH-(CH₂)ₙ-, (CH₂)ₚ-CH=CH-, o -(CH₂)q-CH=CH-(CH₂)ʳ-; en donde 0, 1, 2, ó 3 grupos CH₂ se reemplazan cada uno independientemente por O, N(Rʸᵃ), C(Rʸᵃ)(Rʸᵇ), C(O), NC(O)Rʸᵃ, o S(O)₂; m es 2, 3, 4 ó 5; n es 1, 2, ó 3; p es 1, 2, ó 3; q es 1 ó 2; y r es 1 ó 2; en donde la suma de q y r es 2 ó 3; Rʸᵃ, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, G¹, alquilo C₁₋₆, o haloalquilo C₁₋₆; en donde el alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆, y haloalquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -N(Rʸᵈ)(Rʸᵉ), G¹, -ORʸᶠ, -SRʸᵍ, -S(O)₂N(Rʸᵈ)(Rʸᵉ), y -S(O)₂-G¹; y Rʸᵇ es alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, G¹, alquilo C₁₋₆, o haloalquilo C₁₋₆; en donde el alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alquilo C₁₋₆, y haloalquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, -N(Rʸᵈ)(Rʸᵉ), G¹, -ORʸᶠ, -SRʸᵍ, -S(O)₂N(Rʸᵈ)(Rʸᵉ), y -S(O)₂-G¹; o Rʸᵃ y Rʸᵇ, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C₃₋₇ monocíclico, cicloalquenilo C₄₋₇ monocíclico, o un heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros; en donde el cicloalquilo C₃₋₇ monocíclico, cicloalquenilo C₄₋₇ monocíclico, y el heterociclo monocíclico de 4 - 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos Rˢ seleccionados independientemente; Rʸᵈ, Rʸᵉ, Rʸᶠ y Rʸᵍ, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, G¹, alquilo C₁₋₆, o haloalquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆ y el haloalquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en G¹, -ORʸʰ, -SRʸʰ, -SO₂Rʸʰ, y -N(Rʸⁱ)(Rʸᵏ); G¹, en cada caso, es un heterociclo de 4 - 11 miembros; en donde cada G¹ está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en G², -(alquilenilo C₁₋₆)-G², -L¹A-(alquilenilo C₁₋₆)ₛ-Rˣ¹, y Rˢ; G², en cada caso, es un cicloalquilo C₃₋₇ monocíclico, cicloalquenilo C₄₋₇ monocíclico o un heterociclo de 4 - 11 miembros; en donde cada G² está opcionalmente sustituido con 1 grupo Rᵗ seleccionados independientemente; L¹A es un enlace, O, N(H), N(alquilo C₁₋₆), N[(alquil C₁₋₆)-Rˣ¹], S, S(O) o S(O)₂, C(O)NH, C(O)N(alquilo C₁₋₆) o C(O)N[(alquil C₁₋₆)-Rˣ¹]; R² es independientemente hidrógeno, halógeno, CH₃, o CN; R⁴ᵃ, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, GA, alquil C₁₋₄-GA, o alquil C₁₋₄-O-GA; en donde cada GA es independientemente arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₇ monocíclico, cicloalquenilo C₄₋₇ monocíclico, o heterociclo de 4 - 7 miembros; en donde cada GA está sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos Rᵘ; R⁵ es independientemente hidrógeno, halógeno, G³, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, o alquinilo C₂₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ están cada uno opcionalmente sustituidos con un G³; G³, en cada caso, es independientemente arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 11 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ o heterociclo de 4 - 7 miembros; en donde cada G³ está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos Rᵛ; A⁷ es N o CR⁷; A⁸ es N o CR⁸; A¹⁵ es N o CR¹⁵; R⁷, R¹² y R¹⁶ son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CN, -OR⁷ᵃ, -SR⁷ᵃ, o -N(R⁷ᵇ)(R⁷ᶜ); R⁸, R¹³, R¹⁴ y R¹⁵, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CN, -OR⁸ᵃ,-SR⁸ᵃ, -N(R⁸ᵃ)(R⁸ᶜ), o cicloalquilo C₃₋₄ monocíclico; en donde el cicloalquilo C₃₋₄ monocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₃, y haloalquilo C₁₋₃; o R⁸ y R¹³ son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CN, -OR⁸ᵃ, -SR⁸ᵃ, -N(R⁸ᵇ)(R⁸ᶜ), o cicloalquilo C₃₋₄ monocíclico; en donde el cicloalquilo C₃₋₄ monocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₃, y haloalquilo C₁₋₃; y R¹⁴ y R¹⁵, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo monocíclico seleccionado del grupo que consiste en benceno, ciclobutano, ciclopentano, y piridina; en donde el anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, -CN, -OR⁸ᵃ, -SR⁸ᵃ, y -N(R⁸ᵇ)(R⁸ᶜ); R⁹ es -OH, -O-alquilo C₁₋₄, -O-CH₂-OC(O)(alquilo C₁₋₆), -NHOH, un resto de la fórmula (2); o -N(H)S(O)₂-(alquilo C₁₋₆); R¹⁰A y R¹⁰B, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₃, o haloalquilo C₁₋₃ o R¹⁰A y R¹⁰B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopropilo; en donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₃ y haloalquilo C₁₋₃; W es -CH=CH-, alquilo C₁₋₄, -L¹-CHF-, -L¹-CH₂- o -CH₂-L¹-; en donde L¹ en cada caso, es independientemente O, S, S(O), S(O)₂, S(O)₂N(H), N(H) o N(alquilo C₁₋₃); R¹¹ es un arilo C₆₋₁₀ o un heteroarilo de 5 - 11 miembros; en donde cada R¹¹ está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rʷ seleccionados independientemente; Rʷ, en cada caso, es independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halógeno, haloalquilo C₁₋₆, -CN, NO₂, -OR¹¹ᵃ, -SR¹¹ᵇ, -S(O)₂R¹¹ᵇ, -S(O)₂N(R¹¹ᶜ)₂, -C(O)R¹¹ᵃ, -C(O)N(R¹¹ᶜ)₂, -N(R¹¹ᶜ)₂, -N(R¹¹ᶜ)C(O)R¹¹ᵇ)₂, -N(R¹¹ᶜ)S(O)₂R¹¹ᵇ, -N(R¹¹ᶜ)C(O)O(R¹¹ᵇ), -N(R¹¹ᶜ)C(O)N(R¹¹ᶜ)₂, G⁴, -(alquilenil C₁₋₆)-OR¹¹ᵃ, -(alquilenil C₁₋₆)-OC(O)N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-SR¹¹ᵃ, -(alquilenil C₁₋₆)-S(O)₂R¹¹ᵇ, -(alquilenil C₁₋₆)-S(O)₂N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)R¹¹ᵃ, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)C(O)R¹¹ᵇ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)S(O)₂R¹¹ᵇ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)C(O)O(R¹¹ᵇ), -(alquilenil C₁₋₆)-N(R¹¹ᶜ)C(O)N(R¹¹ᶜ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-CN, -N(alquilenil C₁₋₆)₂-G⁴ o -(alquilenil C₁₋₆)-G⁴; R¹¹ᵃ y R¹¹ᶜ, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, G⁴, -(alquilenil C₂₋₆)-OR¹¹ᵈ, -(alquilenil C₂₋₆)-N(R¹¹ᵉ)₂, o -(alquilenil C₂₋₆)-G⁴; R¹¹ᵇ, en cada caso, es independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, G⁴, -(alquilenil C₂₋₆)-OR¹¹ᵈ, -(alquilenil C₂₋₆)-N(R¹¹ᵉ)₂, o -(alquilenil C₂₋₆)-G⁴; G⁴, en cada caso, es independientemente Rˣ¹, fenilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ o heterociclo de 4 - 11 miembros; en donde cada fenilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ y heterociclo de 4 - 11 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en G⁵, Rʸ, -(alquilenil C₁₋₆)-G⁵, -L³-(alquilenil C₁₋₆)ₛ-Rˣ¹, -(alquilenil C₁₋₆)ₛ-L³-(alquilenil C₁₋₆)ₛ-Rˣ¹, -L³-(cicloalquil C₃₋₇)-Rˣ¹, -L³-(cicloalquenil C₄₋₇)-Rˣ¹, -L³-(heterociclo de 4 - 7 miembros)-Rˣ¹ y -L²-(alquilenil C₁₋₆)ₛ-G⁵; L² es O, C(O), N(H), N(alquilo C₁₋₆), NHC(O), C(O)O, S, S(O), OS(O)₂; L³ es un enlace, O, C(O), N(H), N(alquilo C₁₋₆), NHC(O), N(alquil C₁₋₆)C(O), N[(alquil C₁₋₆)ₛ-Rˣ¹], N[(alquil C₁₋₆)ₛ-Rˣ¹]C(O), S, S(O) o S(O)₂, C(O)NH, C(O)N(alquil C₁₋₆) o C(O)N[(alquil C₁₋₆)ₛ-Rˣ¹]; s, en cada caso, es independientemente 0 ó 1; G⁵, en cada caso, es independientemente fenilo, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo C₃₋₇ monocíclico, cicloalquenilo C₄₋₇ monocíclico o heterociclo de 4 - 12 miembros; en donde cada G⁵ está opcionalmente sustituido con 1 grupo Rᶻ seleccionado independientemente; Rˢ, Rᵗ, Rᵘ, Rᵛ, Rʸ, y Rᶻ, en cada caso, son cada uno independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halógeno, haloalquilo C₁₋₆, -CN, oxo, NO₂, P(O)(Rᵏ)₂, -ORᵐ, -OC(O)Rᵏ, -OC(O)N(Rʲ)₂, -SRʲ, -S(O)₂Rᵏ, -S(O)₂N(Rʲ)₂, -C(O)Rʲ, -C(O)N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)₂, -N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), -N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-ORʲ, -(alquilenil C₁₋₆)-OC(O)N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-SRʲ, -(alquilenil C₁₋₆)-S(O)₂Rᵏ, -(alquilenil C₁₋₆)-S(O)₂N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)Rʲ, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)N(Rʲ)₂, -(alquilenil C₁₋₆)-C(O)N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)₂, (alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)C(O)Rᵏ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)S(O)₂Rᵏ, -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)C(O)O(Rᵏ), -(alquilenil C₁₋₆)-N(Rʲ)C(O)N(Rʲ)₂ o -(alquilenil C₁₋₆)-CN; Rᵐ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -(alquilenil C₂₋₆)-ORʲ, o -(alquilenil C₂₋₆)-N(Rʲ)₂; Rʸʰ, Rʸⁱ, Rʸᵏ, R⁷ᵃ, R⁷ᵇ, R⁷ᶜ, R⁸ᵃ, R⁸ᵇ, R⁸ᶜ, R¹¹ᵈ, R¹¹ᵉ, Rʲ, en cada caso, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; Rˣ¹, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un polietilenglicol, un poliol, un poliéter, CH₂P(O)(Rᵏ)₂, C(O)OH, S(O)(=NH)(alquilo C₁₋₃), un isóstero de ácido carboxílico, cicloalquilo C₃₋₁₁, cicloalquenilo C₄₋₁₁ o heterociclo de 4 - 11 miembros, en donde el cicloalquilo C₃₋₁₁, el cicloalquenilo C₄₋₁₁ y el heterociclo de 4 - 11 miembros están sustituidos con dos o más grupos ORⁿ y opcionalmente sustituidos con 1 grupo Rᶻ seleccionado independientemente, o un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (3); Rᵏ, en cada caso, es independientemente alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; Rⁿ, en cada caso, es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; Rᵖ es alquilo C₁₋₃ o ciclopropilo; Rq, en cada caso, es independientemente C(O)OH, halógeno, -O-alquilo C₁₋₆ o alquilo C₁₋₆; t es 0, 1 ó 2; y z, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3 ó 4; en donde está presente al menos un Rˣ¹.