Patent AR-070539-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la actividad de proteina tirosina quinasa
Filed: 2009-02-27
Abstract: La presente se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa. En particular se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa de receptores del factor de crecimiento, dando por resultado la inhibicion de la senalizacion de receptores, por ejemplo, la inhibicion de la senalizacion del receptor VEGF. También proporciona compuestos, composiciones y métodos para tratar enfermedades y condiciones patologicas proliferativas celulares y enfermedades, trastornos y condiciones patologicas oftalmologicas. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) y N-oxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y complejos de ellos, y mezclas racémicas y escalémicas, sus diastereomeros y enantiomeros, en donde D está seleccionado del grupo que consiste en un sistema de anillos aromáticos, heteroaromáticos, cicloalquilos o heterocíclicos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 seleccionados de modo independiente R38; M es un resto heterocíclico fusionado opcionalmente sustituido; Z es -O-; Ar es un sistema de anillos aromáticos de 5 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2: y G es un grupo B-L-T, en donde B es -N(R13)- o -C(=S)-; L está seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)N(R13)-, -C(=O)alquil C0-1-C(=O)N(R13)-, y -C(=O)-, en donde un grupo alquilo del grupo L antes mencionado está opcionalmente sustituido; y T está seleccionado del grupo que consiste en -alquilo C0-5, -alquil C0-5-Q, -O-alquil C0-5-Q, -O-alquilo C0-5, -C(=S)-N(R13)-alquil C0-5-Q, -alquil C0-5-S(O)2-Q y -C(=S)-N(R13)-alquilo C0-5, en donde cada alquilo C0-5 está opcionalmente sustituido; en donde cada R38 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquil C0-6-(heterociclo opcionalmente sustituido), -alquenil C2-6=N-heterociclo-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, -CH=N-heterociclo opcionalmente sustituido, -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)jNR39(CH2)i[O(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39C(O)(CH2)jO(CH2)jOR3, -(CH2)jNR39(CH)(CH3)(CH2)jR99 y -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH; en donde cada j es un numero entero que va, de modo independiente, de 0 a 4, n es un numero entero que va de 0 a 6, x es un numero entero que va de 0-6, cada i es, de modo independiente, 2 o 3, y los restos -(CH2)n- de los grupos anteriores R38 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6; R36 es H o -(CH2)n3OR37; en donde n3 es un numero entero que va de 0 a 6; con la condicion de que, cuando R36 y R39 están unidos ambos al mismo nitrogeno, entonces R36 y R39 no estén ambos unidos al nitrogeno directamente a través de un oxígeno; cada R37 está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo C1-6, -(CH2)nO(CH2)aO-alquilo C1-6, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-alquilo C1-6, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nalquilo C1-6, -(CH2)nO(CH2)aO-cicloalquiIo C3-10, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-cicloalquilo C3-10 y -(CH2)nCH(NH)(CH2)ncicloalquilo C3-10, en donde cada n es un numero entero que va, de modo independiente, de 0 a 6 y a es un numero entero que va de 2 a 6, en donde los restos de alquilo y cicloalquilo de los grupos anteriores R37 están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de modo independiente; R39 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquil C1-6-NR3R3, -alquil C1-C6-O-alquilo C1-6, -C(O)(CH2)0-4O(CH2)1-4Oalquilo C1-6, -C(O)-alquil C1-6-OH, -C(O)-CF3 y -C(O)CH[CH(alquil C1-6)2]NR3R3 y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios, con la condicion de que, cuando R36 y R39 están unidos ambos al mismo nitrogeno, entonces R36 y R39 no estén ambos unidos al nitrogeno directamente a través de un oxígeno; R99 en cada aparicion es, de modo independiente, -H, -NH2 u -OR3; R2 en cada aparicion está seleccionado, de modo independiente, de -H y halogeno; cada R3 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en -H y R4; R4 es alquilo C1-6; cada R13 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en -H, -C(O)NR3R3 y alquilo C1-6; Q es un sistema de anillos de tres a diez miembros, opcionalmente sustituido con cero a cuatro de R20; cada R20 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en -H, halogeno, trihalometilo, -OR3, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo C1-6, -(CH2)nP(=O)(alquilo C1-6)2, en donde n es un numero entero que va de 0 a 6, y el heteroarilo y el alquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos.