Patent AR-073118-A1 (AR)
Title: Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2 y formas cristalinas del mismo.
Filed: 2009-08-21
Abstract: Se proporcionan procesos para la preparacion de complejos que son utiles para la purificacion de compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente del sodio SGLT. Formas cristalinas diferentes de los compuestos obtenidos. Reivindicacion 1: Un método para la preparacion de un complejo de formula (1) donde el subíndice n es 1 o 2; los anillos designados mediante A y B son cada uno independientemente un anillo aromático o heteroaromático o sistema de anillos fusionados, seleccionado del grupo formado por benceno, naftaleno, pirazol, oxazol, oxadiazol, imidazol, tiazol, tiadiazol, triazol, tiofeno, furano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, benzotriazol, benzimidazol, indol, indazol, trizoIopiridina, triazolopirimidina, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,5-naftiridina, 1,6-naftiridina, benzotiofeno, benzofurano y benzotiazol; R1, R2 y R3 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo formado por hidrogeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C5-10, alquiloxi C1-6, cicloalquiloxi C3-10, ciano y nitro, donde los grupos alquilo y cicloalquilo o las porciones son opcionalmente mono- o polisustituidos con fluor, u opcionalmente uno o más de R1, R2 y R3 están ausentes, y cuando R1 y R2 están unidos a dos átomos de C adyacentes, R1 y R2 están opcionalmente unidos entre sí para formar un puente alquileno C3-5, alquenileno C3-5 o butadienileno, el cual es opcionalmente en parte o completamente fluorado y es opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, y donde uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados en forma independiente uno del otro por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y donde uno o dos grupos metino están reemplazados opcionalmente por N; R4, R5 y R6 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo formado por hidrogeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alquiloxi C1-3 y cicloalquiloxi C3-10, donde los grupos alquilo y cicloalquilo o las porciones están opcionalmente sustituidos una o varias veces con fluor, u opcionalmente uno o más de R4, R5 y R6 están ausentes, y cuando R4 y R5 están unidos a dos átomos de C adyacentes, R4 y R5 están opcionalmente unidos entre sí para formar un puente alquileno C3-5, alquenileno C3-5 o butadienileno, el cual está opcionalmente fluorado en parte o completamente y es opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-3 y alquilo C1-3, y donde uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente uno del otro por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y donde uno o dos grupos metino están opcionalmente reemplazados por N; y opcionalmente, uno de R3 y R6 es -V-W-X-Y, donde V es un miembro seleccionado del grupo formado por oxigeno; azufre; SO; SO2 y un enlace simple; W es un miembro seleccionado del grupo formado por alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-10, cicloalquenileno C5-10 y (cicloalquileno C3-10)(alquileno C1-6) donde la porcion cicloalquileno C3-10 se une a V y la porcion alquileno C1-6 se une a X, y donde los grupos o porciones alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno y cicloalquenileno están opcionalmente fluorados en parte o completamente y son opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por cloro, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, cicloalquenilo C5-10 y cicloalqueniloxi C5-10, y en los grupos o porciones cicloalquileno y cicloalquenileno uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente uno del otro por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y uno o dos grupos metino están opcionalmente reemplazados por N; X es un miembro seleccionado del grupo formado por un enlace simple; oxígeno; azufre; NRa, SO; y SO2; Y es un miembro seleccionado del grupo formado por hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C5-10, (cicloalquil C3-10)alquilo C1-4, (cicloalquenil C5-10)alquilo C1-3, (cicloalquil C3-10)alquenilo C2-4, cicloalquilidenmetilo C3-6, (cicloalquenil C5-10)alquenilo C2-4, (alquiloxi C1-4)alquilo C1-3, (alqueniloxi C2-4)alquilo C1-3, (cicloalquiloxi C3-10)alquilo C1-3, (cicloalqueniloxi C5-10)alquilo C1-3, (amino)alquilo C1-3, (alquilamino C1-4)alquilo C1-3, di-(alquilamino C1-3)alquilo C1-3, (alquil C1-6)carbonil-alquilo C1-3, (alquenil C2-6)carbonil-alquilo C1-3, (alquinil C2-6)carbonil-alquilo C1-3, (arilcarbonil)alquilo C1-3, (heteroarilcarbonil)alquilo C1-3, alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-3, (alquenilsulfonil C2-6)alquilo C1-3, (alquinilsulfonil C2-6)alquilo C1-3, (arilsulfonil)alquilo C1-3, (heteroarilsulfonil)alquilo C1-3, (alquil C1-6)aminocarbonilalquilo C1-3, (alquenil C2-6)aminocarbonilalquilo C1-3, (alquinil C2-6)aminocarbonilalquilo C1-3, (arilaminocarbonil)alquilo C1-3, (heteroarilaminocarbonil)alquilo C1-3, alquil C1-6-carbonilo, alquenil C2-6-carbonilo, alquinil C2-6-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6sulfonilo, alquenil C2-6sulfonilo, alquinil C2-6sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquil C1-6aminocarbonilo, alquenil C2-6aminocarbonilo, alquinil C2-6aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, alquilsulfinil C1-6-alquilo C1-3, (arilsulfinil)alquilo C1-3, (heteroarilsulfinil)alquilo C1-3, donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son opcionalmente fluorados parcial o completamente y son opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados con independencia del grupo formado por cloro, hidroxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, cicloalquenilo C5-10, cicloalqueniloxi C5-10 y NRbRc; y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo uno o dos grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente uno del otro por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y uno o dos grupos metino están opcionalmente reemplazados por N, donde el heterociclo formado por dicho reemplazo opcional es diferente de heteroarilo; y Z es un miembro seleccionado del grupo formado por oxígeno; azufre; SO; SO2; 1-1-ciclopropileno; carbonilo; y metileno opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados con independencia entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquiloxi C3-6; Ra es un miembro seleccionados con independencia del grupo tomado por H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y (alquil C1-4)carbonilo, donde los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo son opcionalmente fluorados parcial o completamente; cada Rb es un miembro seleccionado con independencia del grupo formado por H, alquilo C1-4 y (alquil C1-4)carbonilo, donde los grupos o porciones alquilo son opcionalmente fluorados parcial o completamente; cada Rc es un miembro seleccionado con independencia del grupo formado por H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, CHRdRe, SO2Rd, C(O)ORd y c(o)NRdRe, donde los grupos alquilo y cicloalquilo son opcionalmente fluorados parcial o completamente; y Rd y Re cada uno representa independientemente H o alquilo C1-6, donde los grupos alquilo son opcionalmente fluorados parcial o completamente; y sus sales aceptables para uso farmacéutico; que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (2) con un agente reductor en presencia de un grupo activador para formar un compuesto de formula (3) y (b) poner en contacto dicho compuesto de formula (3) con un aminoácido para formar dicho complejo de formula (1); donde los pasos (a) y (b) se llevan a cabo sin purificacion de dicho compuesto de formula (3) y donde los pasos (a) y (b) se llevan a cabo consecutivamente sin un paso de proteccion o desproteccion interviniente. Reivindicacion 29: Una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, complejo de bis(L-prolina) caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos a 4,08, 17,19 y 21,12 grados 2q (+- 0,05 grados 2q), donde dicho patron de difraccion de polvo de rayos X se realiza utilizando radiacion de CuKa1. Reivindicacion 33: Una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, complejo de bis(L-prolina) caracterizada por un punto de fusion de aproximadamente 151sC +- 1sC, segun lo determinado por calorimetría de barrido diferencial con calentamiento desde 50sC hasta 200sC a una velocidad de 10sC/min.