Patent AR-078131-A1 (AR)
Title: Conjugados su preparacion y su aplicacion terapeutica
Inventor: BOUCHARD HERVE
Filed: 2010-06-28
Abstract: Reivindicacion 1: Un derivado de criptoficina de la formula (2) en la que R1 representa un átomo de halogeno y R2 representa un grupo -OH, un grupo acilo derivado de un aminoácido AA o un grupo alcanoiloxi C1-4; o bien R1 y R2 forman conjuntamente un motivo epoxido; AA indica un aminoácido natural o no natural; R3 representa un grupo alquilo C1-6; R4 y R5 representan los dos H o forman conjuntamente un doble enlace CH=CH entre C13 y C14; R6 y R7 representan independientemente uno de otro H o un grupo alquilo C1-6; R8 y R9 representan independientemente uno de otro H o un grupo alquilo C1-6; R10 representa al menos un sustituyente del nucleo fenilo elegido entre: H, un grupo OH, alcoxi C1-4, un átomo de halogeno o bien un grupo -NH2, -NHalquilo(C1-6) o -N(alquilo(C1-6))2; R11 representa al menos un sustituyente del nucleo fenilo elegido entre H o un grupo alquilo C1-4; L representa un conector en posicion orto (o), meta (rn) o para (p), con preferencia para, del nucleo fenilo portador del motivo GCR1 elegido entre: -G'X(CR13R14)t(OCH2CH2)y(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t(OCH2CH2)y-Y'-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)y Q GCR1; -G'X(CR13R14)t(OCH2CH2)y(CR17=CR18)(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-fenil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-furil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-oxazolil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-tiazolil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X (CR13R14)t-tienil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-imidazolil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-piperazinil-CO(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-piperidinil-metil-NR12-CO(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-piperidinil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X (CR13R14)t-piperidinil-NR12-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-triazoIil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-triazolil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-fenil(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-furil-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X (CR13R14)t-oxazolil-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-tiazolil-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-tienil-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X (CR13R14)t-imidazolil-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-piperazinil-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-piperidinil-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X (CR13R14)t-piperidinil-metil-NR12-(CR15R16)u Q GCR1; -G'X(CR13R14)t-piperidinil-NR12-(CR15R16)u Q GCR1; -G' X(CR13R14)t-triazolil-(CR15R16)u Q GCR1; o -Gö Y (CR13R14)t(OCH2CH2)y(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t(OCH2CH2)y-Y'-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t(CR17=CR18)(CR15R16)u(OCH2CH2)y Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t(OCH2CH2)(CR17=CR18)(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-fenil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-furil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-oxazolil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-tiazolil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-tienil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-imidazolil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperazinil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperidinil-metil-NR12-CO(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperidinil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperidinil-NR12-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR15R14)t-triazolil-(CR15R16)u Y' Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-fenil-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-furil-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-oxazolil-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-tiazolil-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-tienil-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-imidazolil-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperazinil-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperazinil-(CR15R16)u Q CCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperidinil-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperidinil-metil-NR12-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-piperidinil-NR12-(CR15R16)u Q GCR1; -Gö Y (CR13R14)t-triazolil-(CR15R16)u Q GCR1; formulas en las que: G' representa un grupo -CH=CH- o -(CH2)n-; Gö representa un grupo -(CH2)n-; n representa un numero entero que va de 1 a 6; X representa un enlace simple o un grupo -CO-, -COO-, o -CONR12-, estando el grupo CO unido a G'; Y representa un grupo -O-, -OCO, -OCOO, -OCONR12-, -NR12-, -NR12CO-, -NR12CONR'12-, -NR12COO-, o -S(O)q-, estando el átomo O o el grupo NR12 unidos a Gö; q representa un numero entero que puede valer 0, 1 o 2; Y', representa un grupo -O-, -OCO, -OCOO, -OCONR12-, -NR12-, -NR12CO-, -NR12CONR'12-, -NR12COO-; -S(O)q-, -CO-, -COO-, o -CONR12-; R12, R'12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 representan independientemente uno de otro H o un grupo alquilo C1-6; t, u e y representan numeros enteros que pueden ir cada uno de 0 a 20 y tales que t+u+y sea superior o igual a 1; en el caso del conector de la formula -Gö Y (CR13R14)t(OCH2CH2)y-Y'-(CR15R16)u Q GCR1, si y vale 0 y cuando Q representa un enlace simple, entonces u no puede valer 0; Q representa un enlace simple, un grupo alquileno C1-10 o un grupo (OCH2CH2)i, representando i un numero entero que va de 1 a 20, más particularmente de 1 a 10, más particularmente aun de 1 a 8, o de 1 a 6 y aun más particularmente de 2 a 5; GCR1 representa -SZa, -C(=O)-ZbRb, formulas (3) o (4) con R12 representando H o alquilo C1-6, más particularmente el grupo metilo; o bien L se elige entre las formulas (5) formulas en las que el resto (1) representa uno de los 9 grupos de formulas (6) o n representa un numero entero que va de 1 a 6; ALK representa un grupo alquileno C1-12; R12 y R'12 representan independientemente uno de otro H o un grupo alquilo C1-6, más particularmente el grupo metilo; i representa un numero entero que va de 1 a 20, más particularmente de 1 a 10, más particularmente aun de 1 a 8, o de 1 a 6 y aun más particularmente de 2 a 5; 5 o bien L es un conector de la formula (7) en la que (AA)w, representa una cadena de w aminoácidos AA unidos entre sí por enlaces peptídicos; w representa un numero entero que va de 1 a 12, con preferencia de 1 a 6; n representa un numero entero que va de 1 a 6; D representa uno de los D1 a D3 para los que R12 representa H o un grupo alquilo C1-6; R19, R20, R21, R22 representan independientemente uno de otro H, un átomo de halogeno, -OH, -CN o un grupo alquilo C1-4; T unido a (CH2)n representa NR12 u O; V1 representa O, S, NR12; V2 representa CR22 o N; V3, V4, V5 se eligen independientemente uno de otro entre CR22 o N; Za representa H o el grupo -SRa, con Ra representando un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo C3-7; Zb representa un enlace simple, -O- o -NH-, con Rb representando H o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo C3-7. Reivindicacion 17: Un procedimiento de preparacion de un agente de seleccion de la diana al que está unido al menos un derivado de criptoficina, denominado conjugado, que consiste en: (i) poner en contacto y dejar reaccionar una solucion acuosa de un agente de seleccion de la diana eventualmente tamponada y una solucion del derivado de criptoficina tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 16; (ii) después separar opcionalmente el conjugado formado en la etapa (i) del derivado de criptoficina y/o del agente de seleccion de la diana que no haya reaccionado y/o de los agregados que se hayan formado. Reivindicacion 26: La utilizacion de un derivado de criptoficina de la formula (3) en la que G representa un grupo -CH=CH2 o -(CH2)nY, que se situa en posicion orto (o), meta (m) o para (p) del nucleo fenilo portador del motivo CR1, con preferencia en posicion para; Y representa -OH; -CI; N3 -NH2 -SH; -COOH; -NR12-CH2-C:::CH en el que R12 representa H o un grupo alquilo C1-6, más particularmente el grupo metilo; -OGP en el que GP indica un grupo saliente; -OC(=O)-O-(4-nitrofenilo); -maleimido, o de la formula (8) teniendo los grupos R1 a R11, los mismos significados que en las reivindicaciones 1, 11 o 12 y siendo n un numero entero que va de 1 a 6, para la preparacion de un agente de seleccion de la diana al que está unido al menos uno de dichos derivados de criptoficina.