Patent CA-2677195-C (CA)
Title: Procede industriel de synthese du compose 17-acetoxy-11?-[4-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione et produits intermediaires essentiels au procede
Inventor: BODI JOZSEF
IPC: C07J41/00
Filed: 2008-06-19
Granted: 2014-08-05
Abstract: L'invention concerne un procédé de synthèse du composé connu 17-acétoxy-11-.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione (appelé ci-après CDB-4124) représenté par la formule (I), à partir du composé 3,3-[1,2-éthandiyl-bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-diène-17-one représenté par la formule (II). Le composé CDB-4124 appartient au groupe des anti-hormones. Le procédé de l'invention comporte les étapes suivantes: 1) former un époxyde sur la liaison double en position 5(10) du composé 3,3-[l,2-éthandiyl- bis(oxy)]-oestr-5(10),9(l l)-diène-17-one représenté par la formule (II) à l'aide de peroxyde d'hydrogène; 2) ajouter de l'acide cyanhydrique formé in situ en position 17 du composé obtenu 5,10.alpha.-époxy-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17-one représenté par la formule (III); 3) silyler le groupe hydroxyle en position 17 du composé obtenu 5,10.alpha.-époxy-3,3-[l,2- éthandiyl-bis(oxy)]-17.alpha.-hydroxy-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17.beta.-carbonitrile représenté par la formule (IV) à l'aide de triméthyl chlorosilane; 4) faire réagir le composé obtenu 5,10.alpha.-époxy-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-17-[triméthyl-silyl-oxy]-5.alpha.-oestr-9(l l)-en-17.beta.-carbonitrile représenté par la formule (V) avec le réactif de Grignard bromure de 4-(diméthylamino)-phényl magnésium en présence de CuCl (réaction de Teutsch); 5) silyler le groupe hydroxyle en position 5 du composé formé l l.beta.-[4-(diméthyl-amino)-phényl] -3,3 - [1,2-éthandiyl-bis(oxy)] -5 -hydroxy- 17.alpha.- [triméthylsilyl-(oxy)] -5 .alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbonitrile représenté par la formule (VI) à l'aide de triméthyl chlorosilane; 6) faire réagir le composé obtenu ll.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl]-3,3-[l,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5,17.alpha.-bis-[triméthyl-silyl-(oxy)]-5.alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbonitrile représenté par la formule (VII) avec de l'hydrure de diisobutyl aluminium, après addition d'acide sur le produit de réaction; 7) méthoxy-méthyler le composé obtenu l l.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl]-3,3-[1,2-éthandiyl-bis(oxy)]-5, 17.alpha.-bis-[triméthyl-silyl-(oxy)]-5.alpha.-oestr-9-en-17.beta.-carbaldéhyde représenté par la formule (VIII) à l'aide du réactif de Grignard méthoxy-méthylé formé in situ, et hydrolyser en même temps les groupes de protection triméthylsilyle; 8) oxyder le groupe hydroxyle en position 20 du composé obtenu 17,20.xi.-dihydroxy-11.beta.-[4-(dimémylamino)-phényl]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3-one représenté par la formule (IX) à l'aide de dicyclohexyl carbodiimide en présence de diméthylsulfoxyde et d'un acide organique fort (oxydation de Swern), et, dans un cas donné, après purification par chromatographie; 9) acétyler le groupe hydroxyle en position 17 du composé obtenu 11.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl] -17-hydroxy-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (X) à l'aide d'anhydride acétique en présence d'acide perchlorique, et, dans un cas donné, le composé obtenu 7-acétoxy-11.beta.-[4-(diméthylamino)-phényl)]-21-méthoxy-19-norprégna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (I) est purifié par chromatographie. L'invention concerne aussi les nouveaux produits intermédiaires représentés par les formules (VII) et (VIII).