Patent AR-054614-A1 (AR)
Title: Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares
Inventor: DELLAMARY LIUS A
Filed: 2006-06-08
Abstract: Métodos y composiciones para la administracion de drogas lipofílicas utiles para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y patologías oftalmologicas que incluyen el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, cáncer, y glaucoma. Reivindicacion 1: Una composicion caracterizada porque comprende: una droga o su prodroga y un vehículo aceptable para uso farmacéutico para administracion oftálmica, donde la droga tiene: a) un área superficial polar que no excede aproximadamente 150 L2; b) una solubilidad en agua menor de aproximadamente 0,1 mg/mI en un rango de pH 4-8; c) un cLogD de por lo menos aproximadamente 0,5 a pH 7,4; y d) un peso molecular que no excede aproximadamente 1000 Dalton, con la salvedad de que la droga no es una molécula esteroide. Reivindicacion 23: La composicion de la reivindicacion 1, caracterizada porque la droga o su prodroga comprenden un compuesto con la estructura (1); donde cada uno de los A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en CH, N, NH, O, y S, o A es una parte de una fusion de anillos para formar un segundo anillo, donde el segundo anillo es un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo aromático, heteroaromático, bicíclico, y un anillo aromático bicíclico heterocíclico; cada uno de los B es, independientemente, CH, o una parte de una fusion de anillos que forma un segundo anillo, donde el segundo anillo es un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo aromático, bicíclico aromático, y bicíclico, donde solo el primer anillo es aromático; A1 se selecciona entre el grupo que consiste en NRa, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O, S, y CRa, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en H, un alquilo inferior, un alquilo ramificado, un hidroxialquilo, un aminoalquilo, un tioalquilo, un alquilhidroxilo, un alquiltiol, y un alquilamino, y donde si A1 es NRa, entonces a = 1, y si A1 es CRa, entonces a = 2; A2 se selecciona entre el grupo que consiste en NR, C(O), S(O), S(O)2, P(O)2, O, y S, con la salvedad de que la conectividad entre A1 y A2 debe ser químicamente correcta; R0 se selecciona entre el grupo que consiste en H, un alquilo inferior, y un alquilo ramificado; L1 se selecciona entre el grupo que consiste en una union, O, S, C(O), S(O), S(O)2, NRa, y un alquilo C1-6; L2 se selecciona entre el grupo que consiste en una union, O, S, C(O), S(O), S(O)2, un alquilo C1-6, y NRa; o L1 y L2 tomados juntos forman una union; cada uno de Rb, Rd, Re, y Rf o bien está ausente o se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, un alquilo C1-6, un cicloalquilo, un alquilo ramificado, un hidroxi alquilo, un aminoalquilo, un tioalquilo, un alquilhidroxilo, un alquiltiol, y un alquilamino; cada uno de p, q, m, r es independientemente un entero con un valor entre 0 y 6; Rb y Rd tomados juntos forman una unidad que se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; o Rb y Re tomados juntos forman una unidad que se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; o Rd y Rf tomados juntos forman una unidad que se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; o Rb y Rf tomados juntos forman una unidad que se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; o Rd y Re tomados juntos forman una unidad que se selecciona entre el grupo que consiste en (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NRa-(CH2)m, y (CH2)r-O-(CH2)m; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (CRa)m, O, N, S, C(O)(O)R', C(O)N(R')2, SO3R', OSO2R', SO2R', SOR', PO4R', OPO2R', PO3R', PO2R', y un heterociclo de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclicos, donde R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, un alquilo inferior, y un alquil-hidroxilo, o R' es una unidad que se selecciona entre el grupo que consiste en un heterociclo cerrado de 3-6 miembros con uno o mas átomos heterocíclicos, un alquilo ramificado, y un alquil hidroxilo ramificado, donde en el caso de que haya más de un R' todos los R' son independientes entre sí; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, un alquilo, un alquilo ramificado, fenilo, un fenilo sustituido, halogeno, un alquilamino, un alquiloxo, CF3, sulfonamido, un sulfonamido sustituido, un alquiloxi, un tioalquilo, un sulfonato, un éster sulfonato, fosfato, un éster fosfato, fosfonato, un éster fosfonato, carboxo, amido, ureido, un carboxo sustituido, un amido sustituido, un ureido sustituido, y un heterociclo de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclicos, con la condicion adicional de que cualquiera de los uno o dos sustituyentes R2 pueden estar presentes en el anillo, y si hay más de un sustituyente R2 presente, entonces ambos sustituyentes son el mismo o son diferentes; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, un alquilo, un alquilo ramificado, un alcoxi, un halogeno, CF3, ciano, un alquilo sustituido, hidroxilo, un alquilhidroxilo, tiol, un alquiltiol, un tioalquilo, amino, y un aminoalquilo; y n es un entero con un valor entre 1 y 5, con la condicion adicional de que si n ? 2, entonces cada grupo R3 es independiente de los otros grupos R3, y sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, N-oxidos aceptables para uso farmacéutico, y diasteromeros individuales de los mismos. Reivindicacion 24: La composicion de la reivindicacion 23, caracterizada porque la droga o su prodroga se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos de formulas (2), (3), y (4). Reivindicacion 28: La composicion de la reivindicacion 1, caracterizada porque la droga o su prodroga comprenden un compuesto con la estructura (5); donde cada uno de los A se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en (CH)0-1, N, NH, O, S, y una parte de una fusion de anillos para formar un segundo anillo, donde el segundo anillo es un anillo aromático, heteroaromático, bicíclico, un anillo aromático bicíclico heterocíclico, o un anillo bicíclico donde solo el primer anillo es aromático o heteroaromático; cada uno de los B se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (CH)0-1, N, NH, O, S, y una parte de una fusion de anillos para formar un segundo anillo, donde el segundo anillo es un anillo aromático, heteroaromático, bicíclico, un anillo aromático bicíclico heterocíclico, o un anillo bicíclico donde solo el primer anillo es aromático o heteroaromático, con la condicion adicional de que si cada uno de los B es (CH)0, entonces R3 está unido directamente al anillo adyacente. R0 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un alquilo inferior; L se selecciona entre el grupo que consiste en una union y una unidad conectora alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, o alquinilo; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C(R')3, OR', N(R')2, NR'C(O)R', NR'C(O)O(R'), NR'C(O)N(R')2, SR', C(O)(O)R', C(O)R', C(O)N(R')2, SO3R', OSO2R', SO2R', SOR', S(O)N(R')2, OS(O)(O)N(R')2, S(O)(O)N(R')2, S(O)N(R')2, PO4R', OPO2R', PO3R', PO2R', y un heterociclo de 3-6 miembros con uno o más átomos heterocíclicos donde cada heteroátomo es capaz de llevar independientemente cualquier grupo R' sobre el mismo, donde R' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, un alquilo inferior, un alquilo sustituido, un alquil-hidroxilo, un alquil-hidroxilo sustituido, un tiol-alquilo, un tiol-alquilo sustituido, un alquiltiol, un alquiltiol sustituido, un aminoalquilo, un aminoalquilo sustituido, un alquilamino, un alquilamino sustituido, un alquilo ramificado, un alquilo ramificado sustituido, un alquilhidroxilo ramificado, un alquilhidroxilo ramificado sustituido, un tioalquilo ramificado, un tioalqullo ramificado sustituido, un alquiltiol ramificado, un alquiltiol ramificado sustituido, un aminoalquilo ramificado, un aminoalquilo ramificado sustituido, un alquilamino ramificado, un alquilamino ramificado sustituido, y un carbociclo o heterociclo cerrado de 3-6 miembros, donde un sustituyente en cualquiera de dichos alquilos sustituidos incluye dicho carbociclo o heterociclo cerrado de 3-6 miembros, con la condicion adicional de que cada heteroátomo en el heterociclo de 3-6 miembros es capaz de llevar cualquier grupo R' sobre el mismo, con la condicion adicional de que la sustitucion en cualquiera de dichos alquilos sustituidos incluye cualquier grupo R' conectado a dichos alquilos a través de un átomo que no sea de carbono o a través de un carbono, y donde en el caso de que haya más de un R' todos los R' son independientes entre si; R2 es un sustituyente situado en la posicion 5, 6 u 8 del anillo, donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, iso-pentilo, fenilo. fenilo sustituido, halogeno, un alquilamino ramificado o no ramificado, un aminoalquilo ramificado o no ramificado, un alquiloxo ramificado o no ramificado, un oxialquilo ramificado o no ramificado, un tioalquilo ramificado o no ramificado, un alquiltiol ramificado o no ramificado, CF3, sulfonamido, un sulfonamido sustituido, sulfonato, un éster sulfonato, fosfato, un éster fosfato, un fosfonato, un éster fosfonato, carboxo, amido, ureido, un carboxo sustituido, un amido sustituido, un ureido sustituido, o un carbociclo o heterociclo de 3-6 miembros unido a las posiciones 5, 6 u 8 directamente o a través del grupo L, donde cada heteroátomo debe ser capaz de llevar independientemente cualquier grupo R2, con la condicion adicional de que si ya sea uno, dos o tres sustituyentes R2 están presentes en el anillo, entonces todos los sustituyentes R2 serán el mismo o