Patent CO-5080729-A1 (CO)
Title: Benzimidazoles, su preparacion y medicamentos que los contienen
Inventor: UWE RIES
IPC: C07D235/14
Filed: 1999-07-02
Abstract: Compuestos de la fórmula general (I)<EMI FILE="99041718_1" ID="1" IMF=JPEG >En la que Ar significa un grupo fenileno o naftileno eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 , o alcoxi C1-3 , un grupo tienileno, tiazolileno, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno eventualmente sustituido en el esqueleto de carbonos con un grupo alquilo C1-3,A significa un grupo alquileno C1-3,B significa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo metileno, carbonilo, sulfinilo o sulfonilo, un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, en el que la parte de alquilo puede estar monosustituida o disustituida con un grupo carboxi, Ra significa un grupo R1 -CO-cicloalquilo C3-5 , en el que R1 representa un grupo alcoxi C1-3 , amino, alquil C1-4 -amino o di- (alquil C1-4 )-amino, en los que en cada caso la parte de alquilo puede estar sustituida con un grupo carboxi,un grupo cicloalquilenimino o cicloalquenilenimino de 4 a 7 miembros que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, pudiendo estar sustituido un sustituyente alquilo al mismo tiempo con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, carboxi-alcoxi C1-3, carboxi-alquil C1-3-amino, N(alquil C1-3)-N-(carboxi-alquil C1-3=-amino, carboxi-alquil C1-3-aminocarbonilo, N-(alquil C1-3)-N-(carboxi-alquil C1-3)-aminocarbonilo, carboxi-alquil C1-3-aminocarbonilamino, 1-(alquil C1-3 )-3-(carboxi-alquil C1-3 )-aminocarbonilo, 3-(alquil C1-3)-aminocarbonilamino ó 1,3-di-(alquil C1-3)-3-(carboxi-alquil C1-3)-aminocarbonilamino, un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros sustituido con un grupo hidroxi,Un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 , al que está condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,Un grupo morfolino, piperazino, N-(alquil C1-3 )-piperazino, pirolino, 3,4-dehidropiperidino o pirrol-1-ilo, significa un grupo R2-CX-cicloalquilo C3-5 , en el que R2 representa un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 , conteniendo el grupo de 6 miembros uno, dos o tres átomo de nitrógeno y conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 , y un átomo o azufre, o uno o dos átomos de nitrógeno, y el sustituyente alquilo precedentemente mencionado puede estar sustituido con un grupo carboxi, carboxi-alcoxi C1-3, carboxi C1-3, carboxi-alquil C1-3-amino-N-(alquil C1-3)-carboxi-alquil C1-3 -amino, y- 2 -X representa un átomo de oxígeno, un grupo alquil C1-3- imino, alcoxi C1-3-imino, alquil C1-3-hidrazino, di-(alquil C1-3 )-hidrazino, alcanoil C2-4-hidrazino, N-(alquil C1-3 )-alcanoil C2-4-hidrazino o alquilideno C1-3, que en cada caso pueden estar sustituidos en la parte de alquilo o de alcanoílo o en la parte de alquilo y de alcanoílo con un grupo carboxi,significa un grupo alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5 sustituido con un grupo imidazol o imidazolona, en los queen anillo de imidazol puede estar sustituido con un grupo fenilo o carboxi y con uno o dos grupos alquilo C1-3, o con uno, dos o tres grupos alquilo C1-3, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, y uno de los sustituyentes alquilo precedentemente mencionados puede estar sustituido al mismo tiempo con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C2-4 ,amino alquil C1-3 -amino, N-(alcanoil C2-4 )-alquil C1-3 -amino o di-(alquil C1-3 )-amino, yel anillo de imidazolona puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-3 , pudiendo estar sustituido el sustituyente alquilo con un grupo carboxi o, en posición 2 ó 3, con un grupo amino, alcanoil C2-4-amino, alquil C1-3-amino, N-(alcanoil C2-4) -alquil C1-3 -amino o di-(alquil-C1-3 )amino, y, adicionalmente, a los anillos de imidazol e imidazolona precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo o piridina a través de dos átomos de carbono contiguos,significa un grupo imidazolidin-2,4-dion-5-ilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3 , pudiendo estar sustituido al mismo tiempo un sustituyente alquilo con un grupo carboxi, significa un grupo alquilo C2-4 que,está sustituido con un grupo alquil C1-3 -Y1-alquilo C1-3, HOOC-alquil C1-3 -Y1-alquilo C1-3, tetrazolil-alquil C1-3-Y2, R3NR4 o R3NR4-alquilo C1-3, y con un grupo isoxazolidinilcarbonilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, con un grupo pirrolinocarbonilo, 3,4-dehidro-piperidinocarbonilo, pirrol-1-il-carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar sustituida la parte de cicloalquilenimino en los grupos precedentemente mencionados con uno o dos grupos alquilo C1-3 Y, al mismo tiempo, en cada caso una parte de alquilo o un sustituyente alquilo de los grupos alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo o cicloalquileniminocarbonilo precedentemente mencionados con un grupo carboxi, y los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-4 remanentes pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor, en los queR3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 eventualmente sustituido con un grupo carboxi, yR4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-3-Y1 -alquil C1-3-Y2, carboxi-alquil C1-3 -Y1 -alquil C1-3 -Y2, alquil C1-3 -Y2 o carboxi-alquil C1-3 -Y2 ,oR3 y R4 , junto con el átomo de nitrógeno situado entre ellos, representan un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros eventualmente sustituido con un grupo carboxi, alquilo C1-3 o carboxi-alquilo C1-3 , en los que Y1 representa un enlace carbono-carbono, un átomo de oxígeno, un grupo sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, -NH, -NH-CO O -nh-co-nh, eY2 representa un enlace carbono-nitrógeno o un grupo carbonilo, sulfonilo, imino o -NH-CO, estando el grupo carbonilo del grupo -NH-CO enlazado con el átomo de nitrógeno del grupo R3NR4, y los grupos imino que se presentan en la definición de los radicales Y1 e Y2 pueden estar sustituidos en cada caso adicionalmente con un alquilo C1-3 o carboxi-alquilo C1-3,significa un grupo alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-5 sustituido con un grupo R5 NR6 , en los queR5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, cicloalquilo C5-7, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo o piridinilo, yR6 representa un grupo alquilo C1-3, carboxi-alquilo C1-3 o carboxi-alquil C1-3-carbonilo,significa un grupo alquilo C1-3 que está sustituido con un grupo alcanoílo C2-4 o cicloalcanoílo C5-7 y con un grupo alquilo C1-3 sustituido con un átomo de cloro, bromo o yodo, Rb significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 y Rc significa un grupo ciano o un grupo amidino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos, sus derivados que, en lugar de un grupo carboxi, contienen un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas y sus sales.1Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porquea) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que Rc representa un grupo ciano, se cicla un compuesto, eventualmente formado en la mezcla de reacción de la fórmula general<EMI FILE="99041718_2" ID="2" IMF=JPEG >En la queRa , Rb , Ar, A y B están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 8, Z1 y Z2 , que pueden ser iguales o diferentes, significan grupos amino, hidroxi o mercapto eventualmente sustituidos con los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, oZ1 y Z2 , juntos con un átomo de oxígeno o azufre, significan un grupo imino eventualmente sustituido con un - 3 -grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, un grupo alquilendioxi o alquilenditio, en cada caso con 2 ó 3 átomos de carbono, o b) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que Ra representa un grupo R2-CX' -cicloalquileno C3-5, en que R2 está definido como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 8 y X' representa uno de los radicales imino mencionados en las reivindicaciones 1 a 8 para X, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general<EMI FILE="99041718_3" ID="3" IMF=JPEG >En la queRb , Ar, A y B están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 8 y Ra´ representa un grupo R2 -CO-cicloalquilo C3-5, estando R2 definido como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 8,con una amina de la fórmula general<EMI FILE="99041718_4" ID="4" IMF=JPEG >En la que X' representa uno de los radicales imino mencionados en las reivindicaciones 1 a 8 para X, oc) Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que Ra representa un grupo R2 -CH'' -cicloalquileno C3-5, en la que R2 está definido como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 8 para X'' representa uno de los radicales alquilideno mencionados en las reivindicaciones 1 a 8 para X, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general<EMI FILE="99041718_5" ID="5" IMF=JPEG >En la que Rb , Ar, A y B están definidos como se han mencionado en las reivindicaciones 1 a 8 y Ra representa un grupo R2 -CO-cicloalquileno C3-5, estando R2 definido como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 8,con una fosfona de la fórmula generalZ3-XH" (VI)en que X" representa uno de los radicales alquilideno mencionados en las reivindicaciones 1 a 8 para X y Z3 representa un grupo trifenilfosfono o di-(alcoxi C1-3 ) -fosfono, o d) para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que Rc representa un grupo amidino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3 , se hace reaccionar un compuesto, eventualmente formado en la mezcla de reacción, de la fórmula general<EMI FILE="99041718_6" ID="6" IMF=JPEG >En la que Ra , Rb, Ar, A y B están definidos como se