Patent AR-051410-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidina biciclicos inhibidores de vih, composiciones farmaceuticas que los commprenden, su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del sida y un metodo para su preparacion.
Filed: 2005-10-31
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los comprenden; métodos para la preparacion de estos compuestos y estas composiciones; el uso de estos compuestos para la prevencion o el tratamiento de la infeccion por VIH. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) un N-oxido; una sal de adicion con ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico; una amina cuaternaria; o una forma estereoquímicamente isomérica de los anteriores, en el cual -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de formula - CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b2-b3=b4- representa un radical bivalente de formula -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH-CH=CH- (b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b- 5); n es 0, 1, 2, 3 y en caso que -a1=a2-a3=a4- sea (a-1), entonces n también puede ser 4; m es 0, 1, 2, 3 y en caso que -b1=b2-b3=b4- sea (b-1), entonces m también puede ser 4; -A-B- representa un radical bivalente de formula -CR5=N- (c-1); -N=N- (c-2); -CH2-CH2- (c-3); -CS-NH- (c-4); -CO-NH- (c-5); -CH=CH- (c-6); R1 es H, arilo, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con formilo, alquilcarbonilo C1-6, o con alquiloxicarbonilo C1-6; cada R2 en forma independiente es hidroxi, halo, alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6; cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, y -C(=O)R6; alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6; alquiloxicarbonilo C1-6, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- y di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R6, C(=NH)R6; R2a es ciano, aminocarbonilo, amino, alquilo C1-6, halo, alquiloxi C1-6 en el cual alquilo C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano, NHR13; NR13R14, -C(=O)-NHR13, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, - C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquiloxi C1-6alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7, alquenilo C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7; alquinilo C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7, -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4; R7 o -X-R7; R3 es ciano, aminocarbonilo, amino, alquilo C1-6, halo, alquiloxi C1-6 en el cual alquilo C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con ciano, NHR13, NR13R14, -C(=O)-NHR13, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-R15, -CH=N-NH-C(=O)-R16, alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, - C(=O)-alquilo C1-6 y R7, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7, alquenilo C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7, alquinilo C2-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-alquilo C1-6 y R7, -C(=N-O-R8)-alquilo C1-4, R7 o -X-R7; X es -NR1-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; cada R4 en forma independiente es halo, hidroxi, alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y - C(=O)R6; alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6; alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, ciano y -C(=O)R6; cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, formilo, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o R7; Q es H, alquilo C1-6, halo, polihaloalquilo C1-6 o -NR9R10; R5 es h, alquilo C1-6, arilo, piridilo, tienilo, furanilo, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino; R6 es alquilo C1-4, amino, mono- o di-(alquil c1-4)amino o polihaloalquilo C1-4; R7 es un carbociclo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxi alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono y di(alquil C1-6)amino alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8), R7a, -X-R7 y R7a-alquilo C1-4; R7a es un carbociclo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)amino alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo c3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, -CH(=N-O-R8); R8 es H, alquilo C1-4, arilo o arilalquilo C1-4; R9 y R10 cada uno en forma independiente son H, hidroxi, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, mono- o di(alquil C1-6)aminocarbonilo, -CH(=NR11) o R7, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente pueden opcionalmente y cada uno en forma individual estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de hidroxi, alquiloxi C1-6, hidroxialquiloxi C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-6, ciano, amino, imino, mono- y di(alquil C1-4)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7; o R9 y R10 pueden tomarse juntos para formar un radical bivalente o trivalente de formula: -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1); -CH2-CH2- CH2-CH2-CH2- (d-2); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3); -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4); -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5); -CH2-CH=CH-CH2- (d-6); =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7); R11 es ciano, alquilo C1-4 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4, ciano, amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; R12 es H o alquilo C1-4; R13 y r14 son cada uno en forma independiente alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquenilo C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, alquinilo C2-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo; R15 es alquilo C1-6 sustituido con ciano o aminocarbonilo; R16 es alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con ciano o aminocarbonilo, o R7; cada p es 1 o 2; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6 alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquiloxi C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiltio C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, aminocarbonilo, un radical Het y -X-Het; Het es piridilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo quinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo; los cuales pueden estar, cada uno, sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C1-4. Reivindicacion 21: Un proceso para preparar un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, comprendiendo dicho proceso: (a) hacer reaccionar un intermediario de formula (2-a) o (2-b) con un intermediario de formula (3-a) o (3-b), en un solvente apropiado: donde cada W en forma independiente representa un grupo saliente apropiado; (b) hacer reaccionar el derivado bicíclico (4) con un intermediario (5), en un solvente apropiado: donde W representa un grupo saliente apropiado; (c) preparar compuestos de formula (1-a), que son compuestos de formula (1) en los cuales -A-B es -CH2-Ch2-, haciendo reaccionar un derivado de pirimidina (6) en el que cada W es un grupo saliente, con una amina aromática de formula (7); (d) convertir los compuestos de formula (1-a) a los co