Patent AR-082665-A1 (AR)
Title: Derivados heteroarilicos inhibidores de quinasas pi3k, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos proliferativos, inflamatorios y/o cardiovasculares
Inventor: SHI ZHAN
IPC: A61K31/381
Filed: 2011-08-11
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de formula (1) ó (2), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: Z es S o Se; R1 es CY, -C(O)N(R3)2, -C(O)OR3, -C(O)(NH)OH, -C(=NH)NHOH, -C(O)NR3N(R3)2, -C(=N-NH2)NH2, -C(=N)N(R3)2, donde CY es un resto de fórmula (3); donde: G2 es -N=, =N-, o -N(R3’)-, donde cada aparición de R3 y R3’ es independientemente hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, donde X1, X2, y X3, son cada uno de ellos independientemente N, NR3’, O, S, o CR4, siempre que sólo uno de X1, X2, o X3 pueda ser O, S, o NR3’; cada aparición de R4 es independientemente hidrógeno, -CN, halógeno, -Z3-R6, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, o cicloalifático de 3 a 10 miembros, donde: Z3 se selecciona de una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituido, -O-, -N(R4a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR4a-, -N(R4a)C(O)-, -N(R4a)CO2-, -S(O)2NR4a-, -N(R4a)S(O)2-, -OC(O)N(R4a)-, -N(R4a)C(O)NR4a-, -N(R4a)S(O)2N(R4a)-, o -OC(O)-; R4a es hidrógeno o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido, y R6 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o donde dos apariciones adyacentes de R3’ o R4, tomados juntos con el átomo al cual están unidos, forman un grupo fusionado opcionalmente sustituido seleccionado de arilo de 5 a 6 miembros, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo A es un grupo seleccionado de cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada aparición de R2 es independientemente -R12a, -T2-R12d, -V2-T2-R12d, y: cada aparición de R12a es independientemente halógeno, -CN, -NO2, -R12c, -N(R12b)2, -OR12b, -SR12c, -S(O)2R12c, -C(O)R12b, -C(O)OR12b, -C(O)N(R12b)2, -S(O)2N(R12b)2, -OC(O)N(R12b)2, -N(R12e)C(O)R12b, -N(R12e)SO2R12c, -N(R12e)C(O)OR12b, -N(R12e)C(O)N(R12b)2, o -N(R12e)SO2N(R12b)2, o dos apariciones de R12b, tomadas juntas con un átomo de nitrógeno al cual están unidas, forman un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0 a 1 heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada aparición de R12b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada aparición de R12c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada aparición de R12d es independientemente hidrógeno o un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada aparición de R12e es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada aparición de V2 es independientemente -N(R12e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R12e)-, -S(O)2N(R12e)-, -OC(O)N(R12e)-, -N(R12e)C(O)-, -N(R12e)SO2-, -N(R12e)C(O)O-, -N(R12e)C(O)N(R12e)-, -N(R12e)SO2N(R12e)-, -OC(O)-, o -C(O)N(R12e)-O-; y T2 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido donde la cadena alquileno opcionalmente está interrumpida por -N(R13)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)-, -C (O)O-, -C(O)N(R13)-, -S(O)2N(R13)-, -OC(O)N(R13)-, -N(R13)C(O)-, -N(R13)SO2-, -N(R13)C(O)O-, -N(R13)C(O)N(R13)-, -N(R13)S(O)2N(R13)-, -OC(O)-, o -C(O)N(R13)-O- o donde T2 o una porción del mismo opcionalmente forma parte de un cicloalifático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterociclilo donde R13 es hidrogeno o un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido; n es 0 a 4; W selecciona de -C(R7)2-, -C(=C(R7)2)-, -C(R7)2O-, -C(R7)2NR7a-, -O-, -N(R7b)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)-, -C(O)NR7a- o -N(R7a)C(O)-, donde: cada aparición de R7 es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, -N(R7b)2, -OR7a, -SR7a, halo, o -CN; cada aparición de R7a es independientemente hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido; cada aparición de R7b es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R7a, o -S(O)2R7a; o donde cualquiera de dos apariciones de R7, R7a, o R7b tomadas juntas con el átomo al cual están unidas, forman un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros, arilo de 6 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o donde cualquiera de dos apariciones de R7a y R2 o R7b y R2 tomadas juntas con el átomo de nitrógeno al cual están unidas, forman un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros, arilo de 6 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; G1 es N o -CR8, donde R8 es H, -CN, halógeno, -Z-R9, alifático C1-6, o cicloalifático de 3 a 10 miembros, donde: Z se selecciona de una cadena de alquileno C1-3 opcionalmente sustituido -O-, N(R8a)-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR8a-, -N(R8a)C(O)-, -N(R8a)CO2-, -S(O)2NR8a-, -N(R8a)S(O)2-, -OC(O)N(R8a)-, -N(R8a)C(O)NR8a-, -N(R8a)S(O)2N(R8a)-, o -OC(O)-; R8a es hidrógeno o un alifático C1-4 opcionalmente sustituido, y R9 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y HY es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de los restos de fórmulas (4) a (9); donde cada aparición de X4, X5, X6, y X7, es independientemente -CR10 o N, siempre que no más de dos apariciones de X4, X5, X6, y X7, sean N; cada aparición de Q1 y Q2 es independientemente S, O ó -NR5; cada aparición de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, e Y9 es independientemente -CR10 o N, siempre que no más de dos apariciones de Y6, Y7, Y8, e Y9 sean N; o donde dos apariciones adyacentes de X4 y X5, X6 y X7, Y1 y Q1, Y3 y Q2, o Y4 y Y5 tomados juntos con el átomo al cual están unidos, forman un grupo fusionado opcionalmente sustituido seleccionado de arilo de 5 a 6 miembros, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R10 es -R10b, -V1-R10c, -T1-R10b, o -V1-T1-R10b donde: V1 es -NR11-, -NR11-C(O)-, -NR11-C(S)-, -NR11-C(NR11)-, -NR11C(O)OR10a-, -NR11C(O)NR11-, -NR11C(O)SR10a-, -NR11C(S)OR10a-, -NR11C(S)NR11-, -NR11C(S)SR10a-, -NR11C(NR11)OR10a-, -NR11C(NR11)NR11-, -NR11S(O)2-, -NR11S(O)2NR11, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR11-, -C(O)NR11O-, -SO2-, o -SO2NR11-; cada aparición de R10a es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno, o azufre; T1 es una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido donde la cadena alquileno opcionalmente está interrumpida por S(O)2N(R11)-, -OC(O)N(R11)-, -N(R11)C(O)-, -N(R11)SO2-, -N(R11a)C(O)O-, -NR10a-C(O)N(R10a)-, -N(R10a)S(O)2N(R10a-, -OC(O)-, o -C(O)N(R11)-O- o donde T1 forma parte de un cicloalifático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterociclilo; cada aparición de R10b es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, -NO2, -N(R11)2, -OR10a, -SR10a, -S(O)2R10a, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R11)2, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R10a, -N(R11)SO2R10a, -N(R11)C(O)OR10a, -N(R11)C(O)N(R11)2, o -N(R11)SO2N(R11)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, cicloalifático de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 4 a 10 miembros que tiene 1 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 5