Patent AR-099934-A1 (AR)
Title: Combinación terapéutica de un inhibidor de pi3k y un inhibidor de btk
IPC: A61K31/437
Filed: 2015-04-01
Abstract: Una combinación terapéutica de un inhibidor de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), que incluye inhibidores de PI3K selectivos para las isoformas g y d, y selectivos para las isoformas g y d, y un inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (BTK). Métodos terapéuticos para usar un inhibidor de BTK y un inhibidor de PI3K-d para tratar tumores sólidos a través de la modulación del microentorno tumoral, incluidos macrófagos, monocitos, mastocitos, células T ayudantes, células T citotóxicas, células T regulatorias, células asesinas naturales, células supresoras derivadas de mieloide, celulas B regulatorias, neutrófilos, células dendríticas y fibroblastos. Reivindicación 1: Una composición que un inhibidor de fosfoinositida 3-quinasa (Pl3K-d) y un inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (BTK), en donde el inhibidor de Pl3K-d es un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato, hidrato, cocristal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, en donde: X¹ es C(R⁹) o N; X² es C(R¹⁰) o N; Y es N(R¹¹), O ó S; Z es CR⁸ o N; n es 0, 1, 2 ó 3; R¹ es un anillo monocíclico con enlace directo o enlace de oxígeno, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O ó S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo está sustituido por 0 ó 1 sustituyentes R², y el anillo está adicionalmente sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, alquilo C₁₋₄, alquilo OC₁₋₄, O-haloalquilo C₁₋₄, NHC₁₋₄, N(alquil C₁₋₄)alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; R² se selecciona de halo, haloalquilo C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -OC(=O)N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -O-alquil C₂₋₆NRᵃRᵃ, -O-alquil C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, OS(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alquil C₂₋₆NRᵃRᵃ y -NRᵃ-alquil C₂₋₆ORᵃ; o R² se selecciona de alquilo C₁₋₆, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, -(alquil C₁₋₃)heteroarilo, -(alquil C₁₋₃)heterociclo, -O(alquil C₁₋₃)heteroarilo, -O(alquil C₁₋₃)heterociclo, -NRᵃ(alquil C₁₋₃)heteroarilo, -NRᵃ(alquil C₁₋₃)heterociclo, -(alquil C₁₋₃)fenilo, -O(alquil C₁₋₃)fenilo y -NRᵃ(alquil C₁₋₃)fenilo, todos los cuales están sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C₁₋₄, O-alquilo C₁₋₄, Br, Cl, F, I y alquilo C₁₋₄; R³ se selecciona de H, halo, haloalquilo C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -OC(=O)N(Rᵃ)S(=O)₂R², -O-alquil C₂₋₆NRᵃRᵃ, -O-alquil C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, -S(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃNRᵃRᵃ, -NRᵃ-alquil C₂₋₆ORᵃ, alquilo C₁₋₆, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en donde el alquilo C₁₋₆, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C₁₋₆, O-alquilo C₁₋₆, Br, Cl, F, l y alquilo C₁₋₆; R⁴ es, independientemente, en cada instancia, halo, nitro, ciano, alquilo C₁₋₄, O-alquilo C₁₋₄, O-haloalquilo C₁₋₄, NH-alquilo C₁₋₄, N(alquil C₁₋₄)alquilo C₁₋₄ o haloalquilo C₁₋₄; R⁵ es, independientemente, en cada instancia, H, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄ o alquilo C₁₋₆ sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, O-alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₃, O-alquilo C₁₋₄, NH₂, NH-alquilo C₁₋₄, N(alquil C₁₋₄)alquilo C₁₋₄; o ambos grupos R⁵ juntos forman un espiroalquilo C₃₋₆ sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, O-alquilo C₁₋₄, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₃, O-alquilo C₁₋₄, NH₂, NH-alquilo C₁₋₄, N(alquil C₁₋₄)alquilo C₁₋₄; R⁶ se selecciona de H, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -S(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ; R⁷ se selecciona de H, halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -S(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ; R⁸ se selecciona de H, haloalquilo C₁₋₆, Br, Cl, F, l, ORᵃ, NRᵃRᵃ, alquilo C₁₋₆, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en donde el alquilo C₁₋₆, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo C₁₋₆, O-alquilo C₁₋₆, Br, Cl, F, l y alquilo C₁₋₆; R⁹ se selecciona de H, halo, haloalquilo C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃC(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -OC(=O)N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -O-alquil C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, S(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -N(Rᵃ)C(O)NRᵃRᵃN(RᵃC(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alquil C₂₋₆NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alquil C₁₋₆, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, en donde el alquilo C₁₋₆, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, OC(=O)NRᵃRᵃ, OC(=O)N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -O-alquil C₂₋₆NRᵃRᵃ, -O-alquil C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, S(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alquil C₂₋₆ORᵃ, -NRᵃ-alquil C₂₋₆ORᵃ; o R⁹ es un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O ó S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo está sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -OC(=O)N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -O-alquil C₂₋₆NRᵃRᵃ, -O-alquil C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, -S(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alquil C₂₋₆NRᵃRᵃ y -NRᵃ-alquil C₂₋₆ORᵃ; R¹⁰ es H, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, ciano, nitro, CO₂Rᵃ, C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -S(=O)Rᵇ, S(=O)₂Rᵇ o S(=O)₂NRᵃRᵃ; R¹¹ es H, alquilo C₁₋₄; Rᵃ es independientemente, en cada instancia, H o Rᵇ; y Rᵇ es independientemente, en cada instancia, fenilo, bencilo o alquilo C₁₋₆, en donde el fenilo, bencilo y alquilo C₁₋₆ están sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₃, -O-alquilo C₁₋₄, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₄, -N(alquil C₁₋₄)alquilo C₁₋₄; y en donde el inhibidor de BTK es un compuesto de fórmula (2) o una sal, solvato, hidrato, cocristal o profármaco farmacéuticamente aceptable de éste, en donde X es CH, N, O ó S; Y es C(R⁶), N, O ó S; Z es CH, N o un enlace; A es CH o N; B¹ es N o C(R⁷); B² es N o C(R⁸); B³ es N o C(R⁹); B⁴ es N o C(R¹⁰); R¹ es R¹¹C(O), R¹²S(O), R¹³SO₂ o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con R¹⁴; R² es H, alquilo C₁₋₃ o cicloalquilo C₃₋₇; R³ es H, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇; o R² y R³ forman, junto con el átomo de N y C a los que están unidos, un heterocicloalquilo C₃₋₇ opcionalmente sustituido con uno o varios flúor, hidroxilo, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃ u oxo; R⁴ es H o alquilo C₁₋₃; R⁵ es H, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₃, cicloalquilo C₃₋₆, cualquier grupo alquilo de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios halógeno; o R⁵ es arilo C₆₋₁₀ o heterocicloalquilo C₂₋₆; R⁶ es H o alquilo C₁₋₃; o R⁵ y R⁶ juntos pueden formar un cicloalquenilo C₃₋₇ o heterocicloalquenilo C₂₋₆; cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₃, o uno o varios halógenos; R⁷ es H, halógeno, CF₃, alquilo C₁₋₃ o alcoxi C₁₋₃; R⁸ es H, halógeno, CF₃, alquilo C₁₋₃ o alcoxi C₁₋₃; o R⁷ y R⁸, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman arilo C₆₋₁₀ o heteroarilo C₁₋₉; R⁹ es H, halógeno, alquilo C₁₋₃ o alcoxi C₁₋₃; R¹⁰ es H, halógeno, alquilo C₁₋₃ o alcoxi C₁₋₃; R¹¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆, en donde cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de hidroxilo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, [alquil C₁₋₄]amino, di[alquil C₁₋₄]amino, alcoxi C₁₋₃, cicloalcoxi C₃₋₇, arilo C₆₋₁₀ o heterocicloalquilo C₃₋₇; o R¹¹ es alquil C₁₋₃-C(O)-S-alquilo C₁₋₃; o R¹¹ es heteroarilo C₁₋₅ opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno o ciano; R¹² y R¹³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquenilo C₂₋₆ o alquinilo C₂₋₆, ambos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de hidroxilo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, [alquil C₁₋₄]amino, di[alquil C₁₋₄]amino, alcoxi C₁₋₃, cicloalcoxi C₃₋₇, arilo C₆₋₁₀ o heterocicloalquilo C₃₋₇; o heteroarilo C₁₋₅ opcionalmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógeno o ciano; y R¹⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano o alquenilo C₂₋₆ o alquinilo C₂₋₆, ambos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de hidroxilo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₇, alquilamino C₁₋₄, di[alquil C₁₋₄]amino, alcoxi C₁₋₃, cicloalcoxi C₃₋₇, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo C₁₋₅ o heterocicloalquilo C₃₋₇.