Patent ES-2567418-T3 (ES)
Title: Derivados citotóxicos de benzodiazepina
Inventor: LI WEI
IPC: C07D519/00
Filed: 2012-02-15
Granted: 2016-04-22
Abstract: Un compuesto citotóxico que comprende un grupo de enlace con un grupo reactivo unido a éste capaz de unir covalentemente el compuesto citotóxico a un agente de unión celular (CBA), en donde dicho compuesto citotóxico se representa por una cualquiera de las siguientes fórmulas: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde: la doble línea entre N y C representa un enlace simple o un enlace doble, siempre que cuando sea un enlace doble X esté ausente e Y sea -H, o un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y cuando sea un enlace simple, X sea -H, el grupo de enlace con el grupo reactivo unido a éste, o una porción protectora amina; Y es -H o un grupo saliente seleccionado de -OR, -OCOR', -OCOOR', -OCONR'R'', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'NR'R'', un heterociclo que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido (por ejemplo, piperidina, tetrahidropirrol, pirazol, morfolina, etc.), un guanidinio representado por -NR'(C>=NH)NR'R'', un aminoácido, o un péptido representado por -NRCOP', en donde P' es un aminoácido o un polipéptido que contiene entre 2 a 20 unidades de aminoácidos, -SR, -SOR', -SO2M, -SO3M, -OSO3M, halógeno, ciano y un azido; o, Y es un sulfito (HSO3, HSO2 o una sal de HSO3-, SO32- o HSO2- formada con un catión), metabisulfito (H2S2O5 o una sal de S2O52- formada con un catión), mono-, di-, tri-, y tetra- tiofosfato (PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 o una sal de PO3S3-, PO2S23-, POS33- o PS43- formada con un catión), tio fosfato éster (RiO)2PS(ORi), RiS-, RiSO, RiSO2, RiSO3, tiosulfato (HS2O3 o una sal de S2O32- formada con un catión), ditionita (HS2O4 o una sal de S2O42- formada con un catión), fosforoditioato (P(>=S)(ORk')(S)(OH) o una sal de éste formada con un catión), ácido hidroxámico (Rk'C(>=O)NOH o una sal formada con un catión), formaldehído sulfoxilado (HOCH2SO2- o una sal de HOCH2SO2- formada con un catión, tal como HOCH2SO2-Na+) o una mezcla de éstos, en donde Ri es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono y está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de -N(Rj)2, -CO2H, -SO3H, y -PO3H; Ri puede ser además opcionalmente sustituido con un sustituyente para un alquilo descrito en la presente; Rj es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de 30 carbono; Rk' es un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico que tiene; 1 a 10 átomos de carbono, arilo heterociclilo o heteroarilo; M es -H o un catión; R, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido que tiene 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S, N y P; R' y R'' se seleccionan cada uno independientemente de -H, -OH, -OR, -NHR, -NR2, -COR, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S, N y P; Rc es -H o un alquilo lineal o ramificado sustituido o insustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono, o el grupo de enlace con el grupo reactivo unido a éste; n es un número entero de 1 a 24; W se selecciona de C>=O, C>=S, CH2, BH, SO y SO2; W se selecciona de C>=O, C>=S, CH2, BH, SO y SO2; X' se selecciona de -H, un grupo protector amina, el grupo de enlace con el grupo reactivo unido a éste, un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, una unidad de polietilenglicol -(CH2CH2O)n-Rc, un arilo opcionalmente sustituido que tiene 6 a 18 átomos de carbono, un anillo heteroarilo de 5 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y un anillo heterocíclico de 3 a 18 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S, N y P;