Patent AR-052315-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina utiles para el tratamiento de cancer
Inventor: PLE PATRICK
Filed: 2005-10-12
Abstract: Procesos para su preparacion, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de un medicamento para usar en el tratamiento de los trastornos de proliferacion celular o en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular. Reivindicacion 1: Un derivado de quinazolina caracterizado porque responde a la formula (1) en donde p es 0, 1, 2 o 3; cada grupo R1, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre halogeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, (C1-8) alquilo, (C2-8) alquenilo, (C2-8) alquinilo, (C1-6) alcoxi, (C2-6) alqueniloxi, (C2-6) alquiniloxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfinilo, (C1-6) alquilsulfonilo, (C1-6) alquilamino y di-[(C1-6)alquil]amino, o ente un grupo de la formula Q1-X2- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 y N(R8)C(R8)2, en donde cada R8 es H o (C1-8) alquilo, y Q1 es arilo, aril-(C1-6) alquilo, (C3-8) cicloalquilo, (C3-8) cicloalquil-(C1-6) alquilo, (C3-8) cicloalquenilo, (C3-8) cicloalquenil-(C1-6) alquilo, heteroarilo, heteroaril-(C1-6) alquilo, heterociclilo o heterociclil-(C1-6) alquilo, y en done cualquier grupo arilo, (C3-8) cicloalquilo, (C3-8) cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (C1-8) alquilo, (C2-8) alquenilo, (C2-8) alquinilo, (C1-6) alcoxi, (C2-6) alqueniloxi, (C2-6) alquiniloxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfinilo, (C1-6) alquilsulfonilo, (C1-6) alquilamino, di- [(C1-6)alquilamino, N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, (C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6) alquil-(C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquilureido, N'-(C1-6)alquilureido, N',N'-di-[(C1-6)alquil]ureido, N,N'-di[(C1-6)alquil]ureido, N,N',N'- tri-[C1-6)alquil]ureido, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, (C1-6)alcansulfonilamino y N-(C1-6)alquilo-(C1-6) alcansulfonilamino, o entre un grupo de la formula: -X3-R9 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona entre O y N(R10), en donde R10 es H o (C1-8) alquilo, y R9 es halogeno-(C1-6)alquilo, hidroxi-(C1-6)alquilo, mercapto-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilsulfinil-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilsulfonil- (C16)alquilo, ciano-(C1-6)alquilo, amino-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilamino-(C1-6)alquilo, di-[(1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo, (C2-6)alcanoilamino-(C1-6)alquilo, N-(C1-6)alquil-(C2-6) alcanoilamino-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxicarbonilamino-(C1- 6)alquilo, ureido-(C1-6)alquilo, N-(C1-6)alquilureido-(C1-6)alquilo, N'-(C1-6) alquilureido-(C1-6)alquilo, N',N'-di-[(C1-6)alquil]ureido-(C1-6)alquilo, N,N'-di-[(C1-6)alquil]ureido-(C1-6)alquilo o N,N',N'-tri-[(C1-6)alquil] ureido-(C1-6)alquilo, o entre un grupo de la formula -X4-Q2 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO y N(R11), en donde R11 es H o (C1-8)alquilo, y Q2 es arilo, aril-(C1-6)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(C1-6)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(C1- 6) alquilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, hidroxi, (C1-8) alquilo y (C1-6)alcoxi, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente sobre R1 tiene opcionalmente un grupo (C1-3) alquilendioxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH, CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halogeno o (C1-8)alquilo y/o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C1-6)alcoxicarbonilo, N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, (C2-6)alcanoilo, (C2-6) alcanoiloxi, (C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquil-(C2- 6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquilureido, N'-(C1-6)alquilureido, N',N',-di-[(C1-6)alquil] ureido, N,N'-di-[(C1-6)alquil]ureido, N,N'N'-tri-[(C1-6)alquil]ureido, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, (C1-6) alcansulfonilamino y N-(C1- 6)alquil-(C1-6)alcansulfonilamino, y en donde los C adyacentes en cualquier cadena (C2-6)alquileno dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la insercion en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH y C:::C en donde R12 es H o (C1-8) alquilo, o cuando el grupo insertado es N(R12), R12 también puede ser (C2-6) alcanoilo; q es 0, 1 o 2; cada grupo R2, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona entre halogeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (C1-8)alquilo, (C2-8) alquenilo, (C2-8) alquinilo, (C1-6) alcoxi, (C1-6) alquilamino y di[(C1-6) alquil]amino; R3 es H, (C1-8)alquilo, (C2-8) alquenilo, (C2-8) alquinilo, R4 es H, (C1-8) alquilo, (C2-8) alquenilo, (C2-8) alquinilo, halogeno-(C1-6)alquilo, hidroxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, ciano-(C1-6)alquilo, carboxi-(C1-6)alquilo, amino-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilamino-(C1-6)alquilo, di- [(C1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo, carbamoil-(C1-6) alquilo, N-(C1-6)alquilcarbamoil-(C1-6)alquilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoil-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxicarbonil-(C1-6)alquilo, (C2-6) alcanoilamino-(C1-6)alquilo o N-(C1-6)alquil-(C2- 6)alcanoilamino-(C1-6)alquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de C al cual están unidos forman un grupo (C3-8) cicloalquilo; R5 es H, (C1-8)alquilo, (C2-8) alquenilo o (C2-8) alquinilo o un grupo de la formula -X5-R13 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre O y N(R14), en donde R14 es H o (C1-8) alquilo, y R13 es halogeno-(C1-6)alquilo, hidroxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo o ciano-(C1-6)alquilo; el anillo A es un anillo arilo bicíclico de 10m miembros o monocíclico de 6 miembros o un anillo heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros o monocíclico de 5 o 6 miembros con hasta tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N y S; X1 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R15), CO, CH(OR15), CON(R15), N(R15)CO, N(R15)CON(R15), SO2N(R15), N(R15)SO2, C(R15)2O, C(R15)2S, C(R15)2N(R15) y C(R15)2C(R15) 2N(R15), en donde cada R15 es H o (C1-8) alquilo; R6 es halogeno-(C1-6)alquilo, hidroxi-(C1-6)alquilo, mercapto-(C1-6)alquilo, (C1-6) alcoxi- (C1-6)alquilo, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilsulfinil-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilsulfonil-(C16)alquilo, ciano-(C1-6)alquilo, amino-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilamino-(C1-6)alquilo, di-[(1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo, (C2-6)alcanoilamino- (C1-6)alquilo, N-(C1-6) alquil-(C2-6)alcanoilamino-(C1-6)alquilo, carboxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxicarbonil-(C1-6)alquilo, carbamoil-(C1-6)alquilo, N-(C1-6) alquilcarbamoil-(C1-6)alquilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoil-(C1-6)alquilo, sulfamoil-(C1- 6)alquilo, N-(C1-6)alquilsulfamoil-(C1-6)alquilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoil-(C1-6)alquilo, ureido-(C1-6)alquilo, N-(C1-6)alquilureido-(C1-6)alquilo, N'-(C1-6)alquilureido-(C1-6)alquilo, N',N',-di-[(C1-6)alquil]ureido-(C1-6)alquilo, N,N'-di-[(C1- 6)alquil]ureido-(C1-6)alquilo, N,N'N'-tri-[(C1-6)alquil]ureido-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcansulfonilamino-(C1-6)alquilo o N-(C1-6)alquil-(C1-6)alcansulfonilamino-(C1-6)alquilo, o R6 es arilo, aril-(C1-6)alquilo, (C3-8) cicloalquilo (C3-8)cicloalquil- (C1-6)alquilo, (C3-8)cicloalquenilo, (C3-8)cicloalquenil-(C1-6)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(C1-6)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(C1-6)alquilo, o, cuando X1 es un enlace directo, R6 puede ser carboxi, (C1-6)alcoxicarbonilo, sulfamoilo, N- (C1-6)alquilsulfamoilo o N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, o el grupo -X1-R6 y un grupo R7 forman juntos un grupo bivalente que se extiende sobre posiciones adyacentes en el anillo Ha seleccionado entre OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20) 2OC(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2N(R21), OC(R20)2C(R20)2(NR21), N(R21)C(R20) 2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2, N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2N(R21)C (R20)2, CO.N(R21)C(R20)2, N(R21)CO.C(R20)2, N(R21)C(R20)2CO, CO.N(R21)CO, N(R21)N(R21)CO, N(R21)CO.N(R21), O.CO.N(R21), O.CO.C(R20)2 y CO.OC(R20)2 en donde cada R20 es H, (C1-8) alquilo, (C2-8) alquenilo o (C2-8)alquinilo, y en donde R21 es H, (C1-8) alquilo, (C2-8) alquenilo, (C2- 8)alquinilo o (C2-8) alcanoilo, y en donde cualquier grupo arilo, (C3-8)cicloalquilo, (C3-8)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo R6 tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi., amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (C1-8) alquilo, (C2-8) alquenilo, (C2-8) alquinilo, (C1-6) alcoxi, (C2-6) alqueniloxi, (C2-6) alquiniloxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfinilo, (C1-6) alquilsulfonilo, (C1-6) alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C1-6)alcoxicarbonilo, (C2-6)alcanoilo, (C2-6)alcanoiloxi, N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, (C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquil-(C2- 6) alcanoilamino, N'-(C1-6)alquilureido, N',N',-di-[(C1-6)alquil]ureido, N-(C1-6)alquilureido, N,N'-di-[(C1-6)alquil]ureido, N,N'N'-tri-[(C1-6) alquil]ureido, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di[(C1-6)alquil]sulfamoilo, (C1-6)alcansulfonilamino y N-(C1- 6)alquil-(C1-6) alcansulfonilamino, o entre un grupo de la formula: -X6-R16 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona entre O y N(R17), en donde R17 es H o (C1-8) alquilo, y R16 es halogeno-(C1-6)alquilo, hidroxi-(1-6)alquilo, mercapto-(C1- 6)alquilo, (C1-6)alcoxi-(C1-6) alquilo, (C1-6)alquiltio-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilsulfinil-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilsulfo