Patent AR-037459-A1 (AR)
Title: Antagonistas vi del receptor ccr-3
Inventor: DU BOIS DAISY JOE
IPC: C07D241/04
Filed: 2002-11-28
Abstract: Derivados de piperazina de fórmula (1); los compuestos son útiles como antagonistas de los receptores CCR-3 y por lo tanto pueden ser usados para el tratamiento de las enfermedades mediadas por CCR-3. También son objeto de la presente: método para preparar los compuestos de fórmula (1), una composición y el uso de los compuestos para preparar un medicamento. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) caracterizado porque: R1 es alquileno C1-2; R2 es fenilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, acilo, arilo o arilo-alquilo C1-6; el anillo A es un cicloalquilo C3-7, heterociclilo, o fenilo opcionalmente sustituido; L es -C(=O)-, -C(=S), -SO2-, -C(=O)N(Ra)-, -C(=S)N(Ra)-,-SO2N(Ra)-, -C(=O)O-, -C(=S)O-, S(=O)2O-; en donde Ra es hidrógeno, alquilo C1-6, acilo, arilo, arilo-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 o benciloxicarbonilo; X está ausente, o es -(CR'R'')O-, -(CR'R")S-, -(CR'R'')NRb- o alquileno C1-6, en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 y Rb es hidrógeno o alquilo C1-6; R4 es arilo o heteroarilo; con la condición de que el compuesto de fórmula (1) no sea 1-(2-[4-(3,4-diclorobencil)piperazin-1-il]ciclohexil)-3-(3-metoxifenil)urea; y con la condición de que cuando el anillo A es fenilo o ciclohexilo, entonces R2 es fenilo sustituido; y prodrogas, isómeros individuales, mezclas racémicas y no racémicas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde el término "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, -SO2NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6), alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi, y etilenodioxi; el término "acilo" se refiere a un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, fenilo o fenilo-alquilo C1-6; el término "acilo-alquilo C1-6" se refiere a un radical -alquileno C1-6-C(O)R en donde R es hidrógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7alquiloC1-6, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, hidroxi, alcoxi C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6 o di-alquilamino C1-6; el término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos del anillo que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, -SO2NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6), alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano,mercapto, metilenodioxi, etilenodioxi; el término "acilo" se refiere a un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, fenilo o fenilalquilo C1-6; el término "heterociclilo" se refiere a un radical cíclico no-aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos del anillo en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre NRx { en donde cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, acilo, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo, (alquilamino C1-6)-sulfonilo, (di-alquilamino C1-6)sulfonilo, carbamoilo,(alquilamino C1-6)carbonilo, (di-alquilamino C1-6)carbonilo, (carbamoil) alquilo C1-6, (alquilaminoC1-6)-carbonil-alquilo C1-6, o di-alquilaminocarbonilo C2-6-alquilo C1-6}, O, o S(O)n ( en donde n es un entero de 0 a 2), siendo los átomos restantes del anillo C y pudiendo el anillo heterocíclico ser opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroalquilo, halo, nitro, ciano-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, arilo-alquilo C1-6, -(X)n-C(O)R (en donde X es O ó NR', n es 0 o 1, R es hidrógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es hidrógeno o alquilo C1-6), -alquileno C1-6-C(O)R (en donde R es hidrógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido) o -S(O)nRd (en donde n es un entero de 0 a 2, y Rd es hidrógeno (con la condición de que n sea 0), alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, o hidroxi-alquilo C1-6); el término "heteroarilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados entre N, O ó S, siendo los átomos restantes del anillo C, entendiéndose que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático, y el anillo heteroarilo es opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, seleccionados entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, -SO2NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6), alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, mercapto, metilenodioxi, etilenodioxi y fenilo opcionalmente sustituido; y el termino "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo C1-6 en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -ORa, -NRbRc, y -S(O)nRd (en donde n es un entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6; Rb y Rc son independientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6; cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, o cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6 y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6, amino, acilamino, mono-alquilamino C1-6 y di-alquilamino C1-6.