Patent AR-079648-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la replicacion del virus de la hepatitis c
Inventor: NICHOLAS JOHN B
Filed: 2010-12-17
Abstract: Como también composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de la invencion. Las realizaciones además proveen métodos de tratamiento, que incluyen los métodos para tratar una infeccion del virus de la hepatitis C y métodos para tratar la fibrosis hepática, comprendiendo los métodos en general la administracion a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto o composicion de la invencion. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la estructura de la formula (1): o su sal aceptable para uso farmacéutico; donde: cada R1 se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, R1aS(O2)-, R1aC(=O)- y R1aC(=S)-; cada R1a se selecciona en forma separada del grupo integrado por -C(R2a)2NR3aR3b, alcoxialquilo, C1-6alquilOC(=O)-, -C1-6alquilOC(=O)C1-6alquilo, C1-6alquilC(=O)C1-6alquilo, arilo, aril(CH2)n-, aril(CH2)nO-, aril(CH=CH)m-, arilalquilO-, arilalquilo, arilOalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) (CH=CH)m-, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilOalquilo, heterociclilo, heterociclil(CH=CH)m-, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilOalquilo, hidroxialquilo, RcRdN-, RcRdN(CH2)n-, (RcRdN)(CH=CH)m-, (RcRdN)alquilo, (RcRdN)C(=O)-, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido cada uno de ellos con ciano, halo, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo; cada RcRdN se selecciona en forma separada, donde Rc y Rd se seleccionan cada uno de ellos en forma separada del grupo integrado por, alcoxiC(=O)-, C1-6alquilo, C1-6alquilC(=O)-, C1-6alquilsulfonilo, arilalquilOC(=O)-, arilalquilo, arilalquilC(=O)-, arilC(=O)-, arilsulfonilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilC(=O)-, heterociclilC(=O)-, (ReRfN)alquilo, (ReRfN)alquilC(=O)-, y (ReRfN)C(=O)-, donde la porcion alquilo de arilalquilo, arilalquilC(=O)-, heterociclilalquilo, y heterociclilalquilC(=O)- está cada uno de ellas sustituidas con un grupo ReRfN-; y donde la porcion arilo de arilalquilo, arilalquilC(=O)-, arilC(=O)-, y arilsulfonilo, la porcion heterociclilo de heterociclilalquilo, heterociclilalquilC(=O)-, y heterociclilC(=O)- está cada una de ellas sustituida con hasta tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por ciano, halo, nitro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo; cada ReRfN se selecciona en forma separada, donde Re y Rf se selecciona cada uno de ellos en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, (RxRiN)alquilo, y (RxRiN)C(=O)-; cada RxRyN se selecciona en forma separada, donde Rx y Ry se seleccionan cada uno de ellos en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alquilOC(=O)-, alquilo C1-6, C1-6alquilC(=O)-, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, y heterociclilo; cada C(R2a)2 se selecciona en forma separada, donde cada R2a se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, aril(CH2)n-, y heteroaril(CH2)n-, dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido cada uno de ellos con ciano, halo, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, o C(R2a)2 es (2); cada R3a se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada R3b se selecciona en forma separada del grupo integrado alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo, -(CH2)nC(=O)NR4aR4b, -(CH2)nC(=O)OR5a, y -(CH2)nC(=O)R6a dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con ciano, halo, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo; cada R4aR4bN se selecciona en forma separada, donde R4a y R4b se seleccionan cada uno de ellos en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, y arilo(CH2)n-; cada R5a se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y arilo(CH2)n-; cada R6a se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido y arilo(CH2)n-; X1 es (C(R2)2)q, (3) o X1 es nulo; Y1 se selecciona de O (oxígeno), S (azufre), S(O), SO2, NR2, y C(R2)2 con la condicion de que cuando X1 es nulo Y1, es C(R2)2; X2 es (C(R2)2)q, (3) o X2 es nulo; Y2 se selecciona de O (oxígeno), S (azufre), S(O), SO2, NR2, y C(R2)2 con la condicion de que cuando X2 es nulo Y2 es C(R2)2; cada R2 se selecciona en forma separada, donde R2 se selecciona del grupo integrado por hidrogeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, arilo, halo, hidroxi, RaRbN-, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, u opcionalmente dos R2 vecinos y los carbonos a los cuales están unidos son juntos un anillo carbocíclico de tres a seis miembros fusionado opcionalmente sustituido con hasta dos grupos alquilo C1-6; cada Z se selecciona en forma separada, donde Z se selecciona del grupo integrado por O (oxígeno) y CH2, o Z es nulo; cada A se selecciona en forma separada del grupo integrado por CR3 y N (nitrogeno); cada R3 se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alcoxi C1-6, C1-6alquilOC1-6alquilo, C1-6alquilOC(=O)-, arilalquilOC(=O)-, -COOH, halo, hidroxi, RaRbN-, (RaRbN)alquilo, (RaRbN)C(=O)-, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo y hasta 5 hidroxi; cada L1 se selecciona en forma separada del grupo integrado por (4), (5), -C(=O)(CH2)mOC(=O)-, -C(CF3)2NR2c-, y (6); cada X3 se selecciona en forma separada del grupo integrado por NH, NC1-6alquilo, O (oxígeno), y S (azufre); cada R7 se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, C1-6alquilOC(=O)-, arilalquilOC(=O)-, -COOH, (RaRbN)C(=O)-, trialquilsililalquilOalquilo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo; cada RaRbN se selecciona en forma separada, donde Ra y Rb se seleccionan cada uno de ellos en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alquenilo C2-6 y alquilo C1-6; cada m es en forma separada 1 o 2; cada n es en forma separada 0, 1 o 2; cada p es en forma separada 1, 2, 3 o 4; cada q es en forma separada 1, 2, 3, o 5; cada r es en forma separada 0, 1, 2, 3 o 4; B es un anillo carbocíclico de tres a siete miembros fusionado opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, un anillo heterocíclico de tres a siete miembros fusionado opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, o un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros fusionado opcionalmente sustituido, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más R4; y cada R4 se selecciona en forma separada del grupo integrado por alcoxi C1-6, C1-6alquilOC1-6alquilo, C1-6alquilOC(=O)-, arilalquilOC(=O)-, -COOH, halo, haloalquilo C1-6, hidroxi, RaRbN-, (RaRbN)alquilo, (RaRbN)C(=O)-, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo y hasta 5 hidroxi; u opcionalmente dos R4 geminales son juntos oxo; siempre que el compuesto no tenga la siguiente estructura: (7). Reivindicacion 13: Un compuesto que tiene la estructura de la formula (8): o su sal aceptable para uso farmacéutico; donde: cada R1 se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno y R1aC(=O)- y R1aC(=S)-; cada R1a se selecciona en forma separada del grupo integrado por -C(R2a)2NR3aR3b, alcoxialquilo, C1-6alquilOC(=O)-, C1-6alquilOC(=O)C1-6alquilo, C1-6alquilC(=O)C1-6alquilo, arilo, aril(CH2)n-, aril(CH2)nO-, aril(CH=CH)m-, arilalquilO-, arilalquilo, arilOalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) (CH=CH)m-, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, heterociclil(CH=CH)m-, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, RcRdN-, RcRdN(CH2)n-, (RcRdN) (CH=CH)m, (RcRdN)alquilo, (RcRdN)C(=O)-, C1-6alcoxi opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido cada uno de ellos con ciano, halo, nitro, hidroxilo, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo; cada RcRdN se selecciona en forma separada, donde Rc y Rd se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por, alcoxiC(=O)-, C1-6alquilo, C1-6alquilC(=O)-, C1-6alquilsulfonilo, arilalquilOC(=O)-, arilalquilo, arilalquilC(=O)-, arilC(=O)-, arilsulfonilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilC(=O)-, heterociclilC(=O)-, (ReRfN)alquilo, (ReRfN)alquilC(=O)-, y (ReRfN)C(=O)-, donde la porcion alquilo de arilalquilo, arilalquilC(=O)-, heterociclilalquilo, y heterociclilalquilC(=O)- está cada uno de ellas sustituidas con un grupo ReRfN-; y donde la porcion arilo de arilalquilo, arilalquilC(=O)-, arilC(=O), y arilsulfonilo, la porcion heterociclilo de heterociclilalquilo, heterociclilalquilC(=O)-, y heterociclilC(=O)- está cada una de ellas sustituida con hasta tres sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por ciano, halo, nitro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo, y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 9 halo; cada ReRfN se selecciona en forma separada, donde Re y Rf se selecciona cada uno de ellos en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, (RxRyN)alquilo, y (RxRyN)C(=O)-; cada RxRyN se selecciona en forma separada, donde Rx y Ry se seleccionan cada uno de ellos en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alquilOC(=O)-, alquiloC(=O)-, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, y heterociclilo; cada C(R2a)2 se selecciona en forma separada, donde cada R2a se selecciona en forma separada del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalme