Patent AR-051984-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos como inhibidores del factor viia
Inventor: GLUNZ PETER W
Filed: 2005-12-07
Abstract: Compuestos que inhiben las serina proteasa. En particular se dirigen a compuestos heterocíclicos, que son utiles como inhibidores selectivos de las enzimas serina proteasa de la cascada de coagulacion; por ejemplo trombina, factor VIIa, factor Xa, factor Xia, factor IXa, y/o calicreína de plasma. En particular, compuestos que son inhibidores del factor VIIa. También composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos de uso de los mismos. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1), o un estereoisomero, tautomero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X se selecciona del grupo de formulas (2) y (3), en donde X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, y X9 son independientemente CR6 o N, con la condicion de que X no tenga más de tres átomos de nitrogeno en el anillo; R6 es, independientemente cada vez que se presenta, H, -(CH2)r-ORa, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -(CF2)rCF3, o alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re; R8 es fenilo sustituido con 0-5 R8b, o un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el heteroarilo es sustituido con 0-5 R8b; R8a es H alquilo C1- 4; R8b es, independientemente cada vez que se presente, H, -(CH2)r-ORa, SRa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRdC(O) Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2R1a, -NRcSO2CF3, -S(O)2CF3, -S(O)2Ra1, -S(O)R1a, - (CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-cicloalquiloC3-7 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-cicloalqueniloC3-7 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-feniloC3-7 sustituido con 0-4 Rf, -(CH2)r-heteroarilo de 5 hasta 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, o -(CH2)r-heterociclo de 4 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heteroarilo y heterociclo son sustituidos con 0-4 Rf; alternativamente, dos grupos R8b en dos átomos de carbono adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el carbociclo y heterociclo son sustituidos con 0-3 Rf; la formula (4) es un heteroarilo de 5 hasta 6 miembros que incluye el átomo de nitrogeno que se muestra en el anillo, que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, NR11a, O, y S, y el anillo Z es sustituido con 0-1 R12 y 0-3 R12a; con la condicion de que: las tres valencias del átomo de nitrogeno mostradas en el anillo Z se satisfacen por los enlaces de anillo; opcionalmente, el anillo Z se fusiona a un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, NR11a, O, y S(O)p, en donde el carbociclo y heteroarilo son complemente insaturados o parcialmente saturados y son sustituidos con 0-1 R12 y 0-3 R12a; R11 y R11a son, independientemente cada vez que se presentan, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-4 Re, -alquiloC0-4-ariloC6-10, -alquiloC0-4-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p); en donde el arilo y heteroarilo son sustituidos con 0-4 Rf; R12 y R12a son, independientemente cada vez que se presentan, H, -(CH2)r-ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2R1a, -NRcSO2CF3, -S(O)2CF3, - S(O)2Ra1, -S(O)R1a, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r- cicloalquiloC3-7 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-cicloalqueniloC3-7 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r- fenilo sustituido con 0-4 Rf, -(CH2)r- naftilo sustituido con 0-4 Rf, -(CH2)r-heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, o -(CH2)r-heterociclo de 4 hasta 8 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p; en donde el heteroarilo y heterociclo son sustituidos con 0-4 Rf; R13 es -C(=NRh)NRbRc o -CRaRaNRbRc; R14 es -NRbRc, H, alquilo C1-4; R1a es, independientemente cada vez que se presenta, alquilo C1-6 sustituido con 0-4 Rj, -(CH2)r- cicloalquilo C3-7 sustituido con O-4 Rf, -(CH2)r-ariloC6-10, o -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de NRb, O, y S(O)p; en donde el arilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos con 0-4 Rf; Ra es, independientemente cada vez que se presenta, H o R1a; Rb es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, -(CH2)r-fenilo, alquiloC1-6C(O)-, cicloalquiloC3-6-alquiloC0-4-C(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4-C(O)-, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros- alquiloC0-4-C(O)-, alquiloC1-6-NHC(O)-, alquiloC1-6-NHC(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4-NHC(O)-, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros- alquiloC0-4-NHC(O)-, alquiloC1-6-S(O)2-, ariloC6-10-alquiloC0-4-S(O)2-, o heteroarilo de 5 hasta 10 miembros-alquiloC0-4-S(O)2-, en donde el fenilo, arilo y heteroarilo son sustituidos con 0-2 Rf; el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; Rc es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rj, o -(CH2)n- fenilo sustituido con 0-3 Rj; alternativamente, Rb y Rc, cuando se enlazan al mismo átomo de nitrogeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrogeno para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf, o un -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; alternativamente, Rc y Rd, cuando se unen al mismo átomo de nitrogeno, puede tomarse junto con el átomo de nitrogeno para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que se presenta, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, - NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, - NRcSO2R1a, -NRcSO2CF3, -S(O)2CF3, -S(O)2Ra1, -S(O)R1a, -(CF2)rCF3, -(CH2)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-3 Rf, o un -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que se presenta, H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRcC(O) Rg, -C(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2-alquiloC1-4, - NRcSO2CF3, -NRcSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquiloC1-4, - S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-3 Rj, o un -(CH2)r- heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rj; Rg es, independientemente cada vez que se presenta, H, alquilo C1-6, o -(CH2)n-fenilo; Rh es, independientemente cada vez que se presenta, H, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, ariloC6-10-alcoxiC1-4, -(CH2)r-fenilo, alquiloC1-6C(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4-C(O)-, cicloalquiloC3-6-alquiloC0-4-C(O)-, heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquiloC0-4-C(O)-, alquiloC1-4-OC(O)-, ariloC6-10-alquiloC1-4- OC(O)-, alquiloC1-4-C(O)O-alquiloC1-4-OC(O)-, ariloC6-10-C(O)O-alquiloC1-4-OC(O)-, heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquiloC0-4-OC(O)-, alcoxi C1-4, alquiloC1-4C(O)O-, o ariloC6-10-alquiloC0-4-C(O)O-; en donde el fenilo, arilo y heteroarilo son sustituidos con 0-3 Rf; el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; Ri es, independientemente cada vez que se presenta, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRdC(O)Ra, - C(O) NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2alquiloC1-4, -NRcSO2CF3, -NRcSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquiloC1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, -(CH2)r-carbocicloC3-10 sustituido con 0-3 Rf, o un -(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heterociclo es sustituido con 0-3 Rf; Rj es, independientemente cada vez que presenta, H, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, - C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, - SO2NRgRg, -NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquiloC1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquiloC1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2) rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquiloC1-6C(O)-, cicloalquiloC3-6- alquiloC0-4-C(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4-C(O)-, heteroarilo de 5 a 19 miembros-alquiloC0-4-C(O)-, alquiloC1-6-NHC(O)-, alquiloC1-6-NHC(O)-, ariloC6-10-alquiloC0-4-NHC(O)-, heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquiloC0-4-NHC(O)-, alquiloC1-6-S(O)2-, ariloC6-10-alquiloC0-4-S(O)2-, heteroarilo de 5 a 10 miembros-alquiloC0-4-S(O)2-, -(CH2)r-carbocicloC3-10, o un-(CH2)r-heterociclo de 5 hasta 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde el heteroarilo comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p; n, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4; p, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1 y 2; y r, cada vez que se presenta, se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4.