Patent ES-2803659-T3 (ES)
Title: Inhibidores macrocíclicos del factor xia que contienen restos alquilo o cicloalquilo p2
Inventor: PABBISETTY KUMAR BALASHANMUGA
IPC: C07D491/20
Filed: 2016-07-28
Granted: 2021-01-28
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** ---- es un enlace opcional; Q se selecciona independientemente entre O, NH y CH2; Y se selecciona independientemente entre N y CR7; W se selecciona independientemente entre -C(O)NH, -NHC(O)- y -NHC(O)CH2-; el anillo A se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, ORb y cicloalquilo C3-5 sustituido con 1-4 R6; como alternativa, dos grupos R1 adyacentes forman un enlace; R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 R5, alquenilo C2-4 sustituido con 1-30 R5, alquinilo C2-4 sustituido con 1-5 R5, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-OC(=O)NRaRa, -(CH2)n-NRaRa, -(CH2)n-C(=O)Rb, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa, -(CH2)n- NRaC(NH)NRaRa, -(CH2)n-N=CRbNRaRa, -(CH2)n-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)n-C(=O)NRa-Ra, -(CH2)n-NRaC(=S)NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pRc, -(CRdRd)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 1-5 R5 y -(CRdRd)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-R5; R3a se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; como alternativa, R3a y R3 se toman juntos para formar un anillo carbocíclico C3-6 saturado, en donde el anillo carbocíclico está sustituido con R3c; como alternativa, R3a y R11 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico C3-6 que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, NR3b, O y S, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con R3c; R3b se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 R5, -(CH2)n-C(=O)Rb, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, -(CH2)n-NHC(=O)ORb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CRdRd)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 1-5 R5 y -(CRdRd)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-5 R5; R3c se selecciona independientemente entre H, NO2, =O, halógeno, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 R5, alquenilo C2-4 sustituido con 1-5 R5, alquinilo C2-4 sustituido con 1-5 R5, CN, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-NRaRa, -(CH2)n-C(=O)Rb, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa, -(CH2)n-N=CRbNRaRa, -(CH2)n-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(=S)NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pRc, -(CRdRd)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 1-5 R5 y -(CRdRd)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-5 R5; R4 se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, -(CH2)nNRaRa, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 R10, -(CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa, -(CH2)n-N=CRbNRaRa, -(CH2)n-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(=S)NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pRc, -(CH2)n-arilo sustituido con 1-5 R10, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-5 R10 y -(CH2)n- heterociclilo de 4-6 miembros sustituido con 1-5 R10; R5, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, D, -(CH2)n-ORb, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re y -O-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re; R6 se selecciona independientemente entre H, OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-Oalquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re; R7 se selecciona independientemente entre H, CN, ORb, halógeno, NRaRa y alquilo C1-3 sustituido con 0-5 Re; R8 se selecciona independientemente entre H, OH, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3, CN, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclo de 5 a 6 miembros; R10, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, NO2, =O, C(=O)NRaRa, C(=O)ORb, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-NRaRa, C(=NOH)NH2, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, arilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re; R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 y arilo; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO2, =O, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heterociclilo, CO2H, -(CH2)nORf, SRf y -(CH2)nNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2; y q, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 1 y 2; con la condición de que cuando q es 1, W es -C(O)NH; cuando q es 2, W es -NHC(O)- o NHC(O)CH2.