Patent ES-2605727-T3 (ES)
Title: Inhibidores de MAP cinasa p38
Inventor: MOFFAT David
IPC: C07D213/73
Filed: 2007-05-01
Granted: 2017-03-16
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** 5 en la que: G es-CH>= D es un anillo fenilo opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno; P representa hidrógeno y U representa un radical de fórmula (IA); o U representa hidrógeno y P representa un radical de fórmula (IA); -A-(CH2)2-X1-L1-Y-NH-CHR1R2 (IA) en la que A representa un anillo fenilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido; z es o 1; Y es un enlace, -C(>=O)-, -S(>=O)2-, -C(>=O)NR3-, -C(>=S)-NR3, -C(>=NH)NR3 o -S(>=O)2NR3- donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; L1 es un radical divalente de fórmula -(Alq1)m(Q)n(Alq2)p- en la que m, n y p son independientemente 0 o 1, Q es (i) un radical divalente, carbocíclico o heterocíclico, mono o bicíclico, opcionalmente sustituido que tiene 5 - 13 miembros de anillo, o (ii), en el caso donde m y p son ambos 0, un radical divalente de fórmula -X2-Q1- o -Q1-X2- en la que X2 es -O-, S- o NRA- en la que RA es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, y Q1 es un radical divalente, carbocíclico o heterocíclico, mono o bicíclico, opcionalmente sustituido que tiene 5 - 13 miembros de anillo, Alq1 y Alq2 representan independientemente radicales C3-C7 cicloalquilo divalentes opcionalmente sustituidos, o radicales alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 opcionalmente sustituidos, lineales o ramificados, que pueden terminar en, o contener opcionalmente, una unión éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NRA-) donde RA es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; y X1 representa un enlace; -C(>=O); o -S(>=O)2-; -NR4C(>=O)-, -C(>=O)NR4-,-NR4C(>=O)NR5-, -NR4S(>=O)2- o -S(>=O)2NR4- donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R1 es un grupo éster que es hidrolizable por una o más enzimas de carboxilesterasa intracelulares para dar un grupo de ácido carboxílico; R2 es la cadena lateral de un alfa aminoácido natural o no natural seleccionado entre: (i) grupos alquilo C1-C6, fenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 2,-3- o 4-piridilmetilo, bencilo, feniletilo, 2-, 3- o 4-hidroxibencilo, 2-, 3- o 4-benciloxibencilo, 2-, 3- o 4-alcoxibencilo C1-C6, y benciloxi(alquil C1-C6); (ii) el grupo característico de un α aminoácido natural, en el que cualquier grupo funcional puede estar protegido; (iii) grupos -[Alq]nR6 donde Alq es un grupo alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6) opcionalmente interrumpido por uno o más átomos de -O- o -S- o grupos -N(R7)- [donde R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6)], n es 0 o 1, y R6 es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; (iv) un grupo bencilo sustituido en el anillo de fenilo con un grupo de fórmula -OCH2CORdonde R15 es hidroxilo, amino, alcoxi (C1-C6), fenilalcoxi (C1-C6), alquilamino (C1-C6), di(alquil (C1-C6))amino, fenilalquilamino (C1-C6), el resto de un haluro de ácido o aminoácido, derivado de éster o amida del mismo, estando dicho resto unido mediante un enlace de amida, seleccionándose dicho aminoácido entre glicina, α o β alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico; (v) un grupo heterociclicalquilo (C1-C6), estando sin sustituir o mono o disustituido en el anillo heterocíclico con halo, nitro, carboxi, alcoxi (C1-C6), ciano, alcanoílo (C1-C6), trifluorometilalquilo (C1-C6), hidroxi, formilo, amino, alquilamino (C1-C6), di-alquilamino (C1-C6), mercapto, alquiltio (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), 5 mercaptoalquilo (C1-C6) o alquilfenilmetilo (C1-C6); y (vi) un grupo -CRaRbRc en el que: cada uno de Ra, Rb y Rc es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilalquilo(C1-C6), cicloalquilo (C3-C8); o Rc es hidrógeno y Ra y Rb son independientemente fenilo o heteroarilo, tal como piridilo; o Rc es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilalquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), y Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o Ra, Rb y Rc junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo); o Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilalquilo (C1-C6), o un grupo como se define para Rc más adelante distinto de hidrógeno, o Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico, y Rc es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN,-CO2H, perfluoroalquilo (C1-C4), -CH2OH -CO2alquilo (C1-C6), -Oalquilo 20 (C1-C6),-Oalquenilo (C2-C6), -Salquilo (C1-C6), -SOalquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -Salquenilo (C2-C6), -SOalquenilo (C2-C6), -SO2alquenilo (C2-C6) o un grupo -Q2-W en el que Q2 representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -SO2- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), cicloalquenilalquilo (C4-C8), heteroarilo o heteroarilalquilo, grupo W que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre, hidroxilo, halógeno, -CN, -CO2H, -CO2alquilo (C1-C2), -CONH2, -CONHalquilo (C1-C6), -CONH(alquilo C1-C6)2, -CHO, -CH2OH perfluoroalquilo (C1-C4), -Oalquilo (C1-C6), -Salquilo (C1-C6), -SOalquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -NO2, -NH2,-NHalquilo (C1-C6), -N(alquilo (C1-C6))2, -NHCOalquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), fenilo o bencilo; y a menos que se indique otra cosa en el contexto en el que aparezca, el término "sustituido" según se aplica a cualquier resto en el presente documento significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), hidroxi, hidroxialquilo (C1-C6), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), fenilo, halo incluyendo flúor, bromo y cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, 35 -SO2NH2,-CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB o -NRACONRARB en los que RA y RB son independientemente un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.