Patent AR-120248-A1 (AR)
Title: Amidas heteroaril-bifenilas para el tratamiento de las enfermedades por pd-l1
Inventor: FAN PINGCHEN
IPC: A61K31/42
Filed: 2020-10-16
Abstract: Se proporcionan compuestos que son útiles como inmunomoduladores. Los compuestos tienen la fórmula (1) incluidos estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos, donde R²ᵃ, R²ᵇ, R³, R³ᵃ, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, A, Z, X¹ y n son como se definen en el presente documento. Además se describen métodos relacionados con la preparación y el uso de dichos compuestos, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal, un profármaco o un bioisóstero farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: A es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno a cinco miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, OH y CN; X¹ es alquileno C₁₋₃, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₂ y CO₂H; R²ᵃ y R²ᵇ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, -Y, -X²-CO₂Rᵃ, -X²-ORᵃ, -X²-NRᵃRᵇ, -X²-C(O)NRᵃRᵇ, -X²-SO₂Rᵃ, -X²-SO₂NRᵃRᵇ, -X²-SO₃Rᵃ y -X²-Y donde cada X² es alquileno C₁₋₆ y cualquier alquilo C₁₋₈ o alquileno C₁₋₆, no está sustituido o está sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂-alquilo C₁₋₈, y cada CO₂H, y cada Y se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo C₄₋₈ y 5 a 6 miembros de heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, OH, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, hidroxialquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, hidroxialcoxi C₁₋₄, SO₂NH₂, C(O)NH₂, -C(O)NHOH, PO₃H₂, alquilo CO₂C₁₋₈, SO₃H y CO₂H; o R²ᵃ y R²ᵇ se combinan para formar un anillo que tiene de 4 a 9 miembros o anillo espirocíclico, que tiene de cero a dos heteroátomos más en los vértices del anillo, lo que se seleccionan entre O, N y S; donde el anillo formado por combinación de R²ᵃ y R²ᵇ puede o no estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en oxo, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, hidroxialquilo C₁₋₈, -X³-CO₂Rᵃ, -X³-ORᵃ, -X³-NRᵃRᵇ, -X³-C(O)NRᵃRᵇ, -X³-SO₂Rᵃ, -X³-SO₂NRᵃRᵇ, -X³-N(Rᵇ)SO₂Rᵃ y -X³-SO₃Rᵃ, donde X³ es un enlace o un alquileno C₁₋₆; R³ y R⁴ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, CN, CH₃, OCH₃, CH₂CH₃ y CF₃; el subíndice n es 0, 1, 2 ó 3; cada R³ᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, alquilo C₁₋₃, alcoxi C₁₋₃, haloalquilo C₁₋₃, haloalcoxi C₁₋₃, alquenilo C₂₋₃ y CN; R⁶, R⁷ y R⁸ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, CN, CH₃, OCH₃, CH₂CH₃ y CF₃; Z se selecciona del grupo que consiste en: (I) un anillo heterocíclico monocíclico, bicíclico o espirocíclico no aromático, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos oxo y sustituido opcionalmente con hasta cuatro Rᵃ y/o Rᵇ; y (II) un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno a tres Rᶜ; cada Rᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, alquileno C₁₋₆-CO₂H y alquileno C₁₋₆-SO₃H; cada Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, alquileno C₁₋₆-CO₂H, y alquileno C₁₋₆-SO₃H, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o dos miembros seleccionados independientemente de OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂-alquilo C₁₋₈ y CO₂H; y Rᵃ y Rᵇ, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan opcionalmente para formar un anillo de 4 a 8 miembros o un anillo espirocíclico, que no está sustituido o está sustituido con halógeno, OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, alquilo CO₂C₁₋₈ o CO₂H; cada Rᶜ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -Y¹, -X⁴-CO₂Rᵃ, -O-X⁴-CO₂Rᵃ, -X⁴-ORᵃ, -X⁴-NRᵃRᵇ, -X⁴-C(O)NRᵃRᵇ, -OX⁴-C(O)NRᵃRᵇ, -X⁴-SO₂Rᵃ, -X⁴-SO₂NRᵃRᵇ, -X⁴-SO₃Rᵃ y -N(Rᵃ)-X⁴-CO₂Rᵃ, donde cada X⁴ es un enlace o alquileno C₁₋₆, y cada Y¹ se selecciona del grupo que consiste en C₃₋₆ cicloalquilo y heterociclilo C₄₋₈; y opcionalmente se combinan dos Rᶜ en vértices del anillo adyacentes para formar un anillo heterocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros.