Patent AR-125265-A1 (AR)
Title: Miméticos de hepcidina conjugados
Inventor: BOURNE GREGORY THOMAS
IPC: C07K7/02
Filed: 2022-03-31
Abstract: La presente invención proporciona análogos de hepcidina con semividas in vivo mejoradas y composiciones farmacéuticas relacionadas y métodos de uso de las mismas.  Reivindicación 1: Un análogo de hepcidina que comprende un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de la fórmula (1): R¹-X¹-X²-X³-X⁴-X⁵-X⁶-X⁷-X⁸-X⁹-X¹⁰-X¹¹-X¹²-X¹³-X¹⁴-R² (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R¹ es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, arilo C₆-C₁₂, arilo C₆-C₁₂-alquilo C₁-C₆, alcanoílo C₁-C₂₀, cicloalcanoílo C₁-C₂₀, arilo C₆-C₁₀-alquileno C₁-C₆-C(O)-, heteroarilo-C(O)- de 5 ó 6 miembros o heterocicloalquilo-C(O)- de 5 ó 6 miembros, en donde el alcanoílo C₁-C₂₀, arilo C₆-C₁₀-alquileno C₁-C₆-C(O)-, heteroarilo-C(O)- de 5 ó 6 miembros y heterocicloalquilo-C(O)- de 5 ó 6 miembros de R¹ están respectivamente opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, CN, alcoxi C₁-C₆, alquilo C₁-C₆, -COOH, -COO(C₁-C₆), haloalquilo C₁-C₆ y haloalcoxi C₁-C₆; R² es NH₂, amino sustituido, OH, hidroxi sustituido, alquilamino C₁-C₂₀, fenil-alquileno C₁-C₈-NH-, en donde el alquilamino C₁-C₂₀ y fenil-alquileno C₁-C₈-NH- son respectiva y opcionalmente sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado entre NH₂, -COOH y fenilo; X¹ está ausente, o es Asp, isoAsp, Asp(OMe), Glu, bhGlu, bGlu, Gly, Gly N-sustituido, Gla, Glp, Ala, Arg, Dab, Leu, Lys, Dap, Orn, (D)Asp, (D)Arg, Tet¹, Tet², Lys, Lys sustituido, (D)Lys, (D)Lys sustituido, o Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, (D)Pen, NMe-Glu, Aad, Dap o isoGlu; X² es Ala, Thr, Gly, Gly N-sustituido, Ser, Cys, 4S_Mcp, 4R_Mcp, NMe-Thr, aMePro, Hyp_3R, HyP_3S, hSer o Thr_Me; X³ es Ala, Gly, Gly N-sustituido, His, His sustituido, Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, 3Pal, 4Pal, BIP, Ala_3Quin, Trp_5OH o His_1Me; X⁴ es Ala, Phe, Dpa, Gly, Gly N-sustituido, bhPhe, a-MePhe, NMe-Phe, D-Phe, 2Pal, o Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen o DIP; X⁵ es Ala, Pro, D-Pro, bhPro, D-bhPro, NPC, D-NPC, Gaba, ácido 2-pirrolidinapropanoico (Ppa), ácido 2-pirrolidinabutanoico (Pba), Glu, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, (D)Lys sustituido, o Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, NMe-Cys, 4S_Mcp, 4R_Mcp, Morf o Tic; X⁶ es Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, dPen, NMe-Cys, Ala, Lys, (D)Lys, Lys sustituido o (D)Lys sustituido; X⁷ está ausente, o es Ala, Gly, Gly N-sustituido, Ile, Val, Leu, NLeu, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, (D)Lys sustituido, Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, NMe-Cys, Phe o DIP; X⁸ está ausente o es Ala, (D)Ala, Ile, Gly, Gly N-sustituido, Glu, Val, Leu, NLeu, Phe, bhPhe, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, (D)Lys sustituido, aMeLys, 123Triazol, Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, Lys_Me3; X⁹ está ausente, o es Ala, Ile, Gly, Gly N-sustituido, Val, Leu, NLeu, Phe, bhPhe, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, (D)Lys sustituido, Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, NMe-Phe, aMePhe, Dip, dDIP, BIP, aMePhe o Phe sustituido; X¹⁰ está ausente, o Ala, Gly, Gly N-sustituido, Ile, Phe, bhPhe, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, (D)Lys sustituido, Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, Tle, (D)Lys sustituido, NMe-Lys, NMe-dLys, NMe-Lys sustituido, NMe-dLys sustituido o ácido Mor_propanoico; X¹¹ está ausente, o es Ala, Pro, bhPhe, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, NMe-Phe, NMe-dSer, NMe-dGln, NMe-dLeu, NMe-dTyr, 1Nal o NMe-Ile; cada uno de X¹² - X¹⁴ está ausente, o es independientemente un aminoácido; el péptido de la fórmula (1) opcionalmente además está conjugado con cualquier aminoácido; cualquiera de los aminoácidos del péptido de la fórmula (1) opcionalmente se reemplaza con el correspondiente aminoácido (D) u opcionalmente N-sustituido; (i) por lo menos uno de X¹, X³ - X⁵, X⁷ - X¹⁰ es Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, Pen, (D)Pen, NMe-Cys, 4S_Mcp o 4R_Mcp, en donde el péptido se cicla tomando el grupo mercapto en la cadena lateral de uno de X¹, X³ - X⁵ y X⁷ - X¹⁰, el grupo mercapto en la cadena lateral de X⁶ y Lˣ para formar un enlace -S-Lˣ-S-; o el grupo mercapto en la cadena lateral de X¹, el grupo mercapto en la cadena lateral de X⁸ y Lˣ tomados juntos forman un enlace -S-Lˣ-S-; o el grupo mercapto en la cadena lateral de X², el grupo mercapto en la cadena lateral de X⁵ y Lˣ tomados juntos forman un enlace -S-Lˣ-S-, en donde cada Lˣ es independientemente un enlace o un grupo de enlace; y (ii) los grupos funcionales en las cadenas laterales de X¹ y X¹⁰ se toman juntos opcionalmente para formar un enlace amida; o el grupo funcional en la cadena lateral de X¹ y el grupo funcional de R² se toman juntos opcionalmente para formar un enlace amida; y en donde Dapa es ácido diaminopropanoico; Dpa o DIP es 3,3-difenilalanina o b,b-difenilalanina; bhPhe es b-homofenilalanina; Bip es bifenilalanina; bhPro es b-homoprolina; Tic es ácido L-1,2,3,4,-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico; NPC es ácido L-nipecótico; bhTrp es b-homotriptófano; 1-Nal es 1-naftilalanina; 2-Nal es 2-naftilalanina; Orn es orinitina; Nleu es norleucina; 2Pal es 2-piridilalanina; Ppa es ácido 2-(R)-pirrolidinapropanoico, Pba es ácido 2-(R)-pirrolidinabutanoico; Phe sustituido es fenilalanina en donde el fenilo está sustituido con F, Cl, Br, I, OH, metoxi, dimetoxi, dicloro, dimetilo, difluoro, pentafluoro, aliloxi, azido, nitro,4-carbamoil-2,6-dimetilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, fenoxi, benciloxi, carbamoilo, t-Bu, carboxilo, CN o guanidina; bhPhe sustituido es b-homofenilalanina en donde el fenilo se sustituye con F, Cl, Br, I, OH, metoxi, dimetoxi, dicloro, dimetilo, difluoro, pentafluoro, aliloxi, azido, nitro,4-carbamoil-2,6-dimetilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, fenoxi, benciloxi, carbamoilo, t-Bu, carboxilo, CN o guanidina; Trp sustituido es N-metil-L-triptófano, a-metiltriptófano o triptófano sustituido con F, Cl, OH o t-Bu; bhTrp sustituido es N-metil-L-b-homotriptófano, a-metil-b-homotriptófano o b-homotriptófano sustituido con F, Cl, OH, o t-Bu; Lys sustituido, dLys sustituido o NMe-Lys sustituido o NMe-dLys sustituido es Lys, dLys, NMe-Lys o NMe-dLys, en donde el grupo e-amino en la cadena lateral de Lys, dLys, NMe-Lys o NMe-dLys está unido covalentemente a alcanoílo C₁-C₆, un resto de prolongación de la vida media o un resto de enlace unido covalentemente a un resto de prolongación de la vida media, en donde el resto enlazador comprende uno o más restos enlazadores unidos covalentemente entre sí; Tet¹ es ácido (S)-(2-amino)-3-(2H-tetrazol-5-il)propanoico; y Tet² es ácido (S)-(2-amino)-4-(1H-tetrazol-5-il)butanoico; 123Triazol es un resto de fórmula (2); y Dab es un resto de fórmula (3). Reivindicación 140: Un método para unir una ferroportina o inducir la internalización y degradación de la ferroportina, que comprende poner en contacto la ferroportina con al menos un análogo de hepcidina o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 136, o la composición farmacéutica de la reivindicación 139. Reivindicación 141: Un método para tratar una enfermedad del metabolismo del hierro en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende proporcionar al sujeto una cantidad eficaz del análogo de hepcidina o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 128 o la composición farmacéutica de la reivindicación 131.