Patent AR-088618-A1 (AR)
Title: Inhibidores de neprilisina
Inventor: MELISSA FLEURY
IPC: A61K31/165
Filed: 2012-11-01
Abstract: Estos compuestos tienen actividad de inhibición de neprilisina. Composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos; métodos para usar dichos compuestos; y procesos e intermediarios para preparar dichos compuestos. Útiles para tratar hipertensión, insuficiencia cardíaca, pulmonar y renal. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), donde R¹ se selecciona entre H, -alquilo C₁₋₈, -alquilen C₁₋₃-arilo C₆₋₁₀, -alquilen C₁₋₃-heteroarilo C₁₋₉, -cicloalquilo C₃₋₇, -[(CH₂)₂O]₁₋₃CH₃, -alquilen C₁₋₆-OC(O)R¹⁰, -alquilen C₁₋₆-NR¹¹R¹², -alquilen C₁₋₆-C(O)R¹³, -alquilen C₀₋₆morfolinilo, -alquilen C₁₋₆-SO₂-alquilo C₁₋₆, o un resto del grupo de fórmulas (2); R¹⁰ se selecciona entre -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₇, -O-cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, -O-fenilo, -NR¹¹R¹², -CH(R¹⁵)-NH₂, -CH(R¹⁵)-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; y R¹¹ y R¹² se seleccionan en forma independiente entre H, -alquilo C₁₋₆, y bencilo; o R¹¹ y R¹² se toman juntos como -(CH₂)₃₋₆-, -C(O)-(CH₂)₃-, o -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R¹³ se selecciona entre -O-alquilo C₁₋₆, -O-bencilo, y -NR¹¹R¹²; y R¹⁴ es -alquilo C₁₋₆ o -alquilen C₀₋₆-arilo C₆₋₁₀; R¹⁵ es H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, fenilo, o bencilo; R² es -OR²¹ o -CH₂OR²¹; y R³ es H o -CH₃; donde R²¹ es H, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-CH(R²²)-NH₂, -C(O)-CH(R²²)-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, o -P(O)(OR²³)₂; R²² es H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, fenilo, o bencilo; R²³ es H, -alquilo C₁₋₆, o fenilo; o R² se toma junto con R¹ para formar -OCR¹⁵R¹⁶- o -CH₂O-CR¹⁵R¹⁶-, y R³ se selecciona entre H y -CH₃, donde R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan en forma independiente entre H, -alquilo C₁₋₆, y -O-cicloalquilo C₃₋₇, o R¹⁵ y R¹⁶ se toman juntos para formar =O; o R² se toma junto con R³ para formar -CH₂-O-CH₂- o -CH₂-CH₂-; o R² y R³ son ambos -CH₃; Z se selecciona entre -CH- y -N-; R⁴ se selecciona entre H, -alquilo C₁₋₈, -alquilen C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₈, -alquilen C₁₋₃-arilo C₆₋₁₀, -alquilen C₁₋₃-O-arilo C₆₋₁₀, -alquilen C₁₋₃-heteroarilo C₁₋₉, -cicloalquilo C₃₋₇, -[(CH₂)₂O]₁₋₃CH₃, -alquilen C₁₋₆-OC(O)R⁴⁰, -alquilen C₁₋₆-NR⁴¹R⁴², -alquilen C₁₋₆-C(O)R⁴³, -alquilen C₀₋₆morfolinilo, -alquilen C₁₋₆-SO₂-alquilo C₁₋₆, o un resto del grupo de fórmulas (3); R⁴⁰ se selecciona entre -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₇, -O-cicloalquilo C₃₋₇, fenilo, -O-fenilo, -NR⁴¹R⁴², -CH(R⁴⁵)-NH₂, -CH(R⁴⁵)-NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, y -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; y R⁴¹ y R⁴² se seleccionan en forma independiente entre H, -alquilo C₁₋₆, y bencilo; o R⁴¹ y R⁴² se toman juntos como -(CH₂)₃₋₆-, -C(O)-(CH₂)₃-, o -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R⁴³ se selecciona entre -O-alquilo C₁₋₆, -O-bencilo, y -NR⁴¹R⁴²; y R⁴⁴ es -alquilo C₁₋₆ o -alquilen C₀₋₆-arilo C₆₋₁₀; R⁴⁵ es H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, fenilo, o bencilo; a es 0 ó 1; R⁵ se selecciona entre halo, -CH₃, -CF₃, y -CN; b es 0 o un entero entre 1 y 3; cada R⁶ se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH₃, -OCH₃, -CN, y -CF₃; donde cada grupo alquilo en R¹ y R⁴ está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor; y donde el ligando metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C₁₋₆ o ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.