Patent AR-045680-A2 (AR)
Title: Procedimiento para resolver enantiomeros, composicion farmaceutica, su uso y enantiomeros precursores
IPC: C07D487/04
Filed: 2004-05-07
Abstract: Un procedimiento para resolver enantiómeros de un compuesto que contiene la estructura de fórmula (1), sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del mismo, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables del mismo y la base libre del mismo; siendo y 0, 1 o 2; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 estando opcionalmente substituido los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi C1-4, aciloxi C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, ciano, nitro, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o acilamino C1-6; o R4 es cicloalquilo C3-10 estando opcionalmente substituido el grupo cicloalquilo con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi C1-6, acilamino C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, ciano, cianoalquilo C1-6, trifluorometilalquilo C1-6, nitro, nitroalquilo C1-6 o acilamino C1-6; R5 es heterocicloalquilo C2-9 debiendo estar substituidos los grupos heterocicloalquilo con uno a cinco carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, acilo C1-6, alquilamino C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-CO-NH, alquilamino C1-6-CO-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6, aminoalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, aciloxi C1-6 alquilo C1-6, nitro, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, nitroalquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C1-6, acilamino C1-6, acilamino C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 acilamino C1-6, aminoacilo C1-6, aminoacil C1-6 alquilo C1-6, alquilamino C1-6 acilo C1-6, (alquil C1-6)2aminoacilo C1-6, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alquilo C1-6, alquil C1-6-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)malquilo C1-6, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16Nalquilo C1-6 siendo m 0, 1 o 2 y estando seleccionados independientemente cada R15 y R16 de hidrógeno o alquilo C1-6; o un grupo de fórmula (2) en la que a es 0, 1, 2, 3 o 4; b, c, e, f y g son cada uno independientemente 0 o 1; d es 0, 1, 2, o 3; X es S(O)n, siendo n 0, 1 o 2; oxígeno, carbonilo o -C(=N-ciano)-; Y es S(O)n siendo n 0, 1 o 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR- o S(O)n, siendo n 0, 1 o 2; R6 , R7 , R8 , R9 , R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente substituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, aciloxi C1-6, acilamino C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, ciano, cianoalquilo C1-6, trifluorometilalquilo C1-6, nitro, nitroalquilo C1-6 o acilamino C1-6; R12 es carboxilo, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo C1-6, trifluorometilalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, acilo C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-CO-NH, alquilamino C1-6-CO-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, aciloxi C1-6 alquilo C1-6, nitro, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, nitroalquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C1-6, acilamino C1-6, acilamino C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 acilamino C1-6, aminoacilo C1-6, aminoacil C1-6 alquilo C1-6, alquilamino C1-6acilo C1-6, (alquil C1-6)2aminoacilo C1-6, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alquilo C1-6, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, alquil C1-6-S(O)m, alquil C1-6-S(O)m-alquilo C1-6, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)malquilo C1-6, R15S(O)mR16N, R15S(O)nR16Nalquilo C1-6 siendo m 0, 1 o 2 y estando seleccionados R15 y R16 cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6; caracterizado porque el citado procedimiento las etapas de: a) una mezcla racémica de enantiómeros de un compuesto, que contiene la estructura de la citada fórmula; en un disolvente, con un compuesto de resolución con una estereoespecificidad definida, formando una solución, siendo capaz el citado agente de resolución de unirse con al menos uno, pero no todos de los citados enantiómeros formando un precipitado, conteniendo al menos uno de los citados enantiómeros; b) dejar reposar la mezcla el tiempo suficiente para permitir una precipitación substancial de un enantiómero estereoespecífico de la mezcla racémica de la solución permaneciendo el otro de los citados enantiómeros en la citada solución; y c) dependiendo del enantiómero estereoespecífico del compuesto que se desee, recoger el precipitado y purificarlo o recoger la solución que contiene el otro de los citados enantiómeros y recristalizar el enantiómero contenido en la citada solución. Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (3) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siendo R1 un grupo de fórmula (4), en la que y es 0, 1 o 2; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 estando opcionalmente substituido los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxi C1-4, aciloxi C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, ciano, nitro, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o acilamino C2-6; o R4 es cicloalquilo C3-10 estando opcionalmente substituido el grupo cicloalquilo con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, aciloxi C1-6, acilamino C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, ciano, cianoalquilo C1-6, trifluorometilalquilo C1-6, nitro, nitroalquilo C1-6 o acilamino C1-6; R5 es heterocicloalquilo C1-9 debiendo estar substituido los grupos heterocicloalquilo con uno a cinco carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, acilo C1-6, alquilamino C1-6, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-CO-NH, alquilamino C1-6-CO-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, aciloxi C1-6 alquilo C1-6, nitro, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, nitroalquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C1-6, acilamino C1-6, acilamino C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 acilamino C1-6, aminoacilo C1-6, aminoacil C1-6 alquilo C1-6, alquilamino C1-6 acilo C1-6, (alquil C1-6)2aminoacilo C1-6, R15R16 N-CO-O-, R15R16N-CO-alquilo C1-6, alquil C1-6-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)malquilo C1-6, R15S(O)mR16N, R15S(O)mR16Nalquilo C1-6 siendo m 0, 1 o 2 y estando seleccionados independientemente cada R15 y R16 de hidrógeno o alquilo C1-6; o un grupo de fórmula (2) en la que a es 0, 1, 2, 3 o 4; b, c, e, f y g son cada uno independientemente 0 o 1; d es 0, 1, 2, o 3; X es S(O)n siendo n 0, 1 o 2; oxígeno, carbonilo o -C(=N-ciano)-; Y es S(O)n siendo n 0, 1 o 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR- o S(O)n siendo n 0, 1 o 2; R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente substituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, aciloxi C1-6, acilamino C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, ciano, cianoalquilo C1-6, trifluorometilalquilo C1-6, nitro, nitroalquilo C1-6 o acilamino C1-6; R12 es carboxilo, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo C1-6, trifluorometilalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, acilo C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, aminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-CO-NH, alquilamino C1-6-CO-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, aciloxi C1-6 alquilo C1-6, nitro, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, nitroalquilo C1-6, trifluorometilo, trifluorometilalquilo C1-6, acilamino C1-6, acilamino C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 acilamino C1-6, aminoacilo C1-6, aminoacil C1-6 alquilo C1-6, alquilamino C1-6 acilo C1-6, (alquil C1-6)2aminoacilo C1-6, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alquilo C1-6, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, alquil C1-6-S(O)m, alquil C1-6-S(O)m-alquilo C1-6, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)malquilo C1-6, R15S(O)mR16N, R15S(O)nR16Nalquilo C1-6 siendo m 0, 1 o 2 y estando seleccionados R15 y R16 cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxilo, nitro, carboxilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10 estando opcionalmente substituidos los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo con uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxilo, carboxilo, amino alquiltio C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, heteroarilo C5-9, heterocicloalquilo C2-9, cicloalquilo C3-9 o arilo C6-10; o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo C3-10, cicloalcoxi C3-10, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, arilamino C6-10, alquiltio C1-6, ariltio C6-10, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo C6-10, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo C6-10, acilo C1-6, alcoxi C1-6-CO-NH-, alquilamino C1-6-CO-, heteroarilo C5-9, heterocicloalquilo C2-9 o arilo C6-10 estando opcionalmente substituidos los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo con uno a tres halo, alquilo C1-6, alquil C1-6-CO-NH-, alcoxi C1-6-CO-NH-, alquil C1-6-CO-NH-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-CO-NH-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-CO-NH-alcoxi C1-6, carboxilo, carboxialquilo C1-6, carboxialcoxi C1-6, benciloxicarbonilalcoxi C1-6, alcoxicarbonil C1-6 alcoxi C1-6, arilo C6-10, amino, aminoalquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, aril C6-10 alcoxicarbonilamino C1-6, alquilamino C1-6, (alquil C1-6)2amino, alquilamino C1-6 alquilo C1-6, (alquil C1-6)2aminoalquilo, hidroxilo, alcoxi C1-6, carboxilo, carboxialquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6-CO-NH-, alquil C1-6-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo C5-9, amino-CO-NH-, alquilamino C1-6-CO-NH-, (alquil C1-6)2amino-CO-NH-, arilamino C6-10-CO-NH-, heteroarilamino C5-9-CO-NH-, alquilamino C1-6-CO-NH-alquilo C1-6, (alquil C1-6)2amino-CO-NH-alquilo C1-6, arilamino C6-10-CO-NH-alquilo C1-6, heteroarilamino C5-9-CO-NH-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6 alquilo C1-6, arilsulfonilo C6-10, arilsulfonilamino C6-10, arilsulfonilamino C6-10 alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, a