Patent ES-2572908-T3 (ES)
Title: Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
Inventor: ORWAT MICHAEL J
IPC: C07D487/04
Filed: 2012-10-12
Granted: 2016-06-03
Abstract: Un compuesto según la Fórmula (I): **Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo A es carbociclo C3-10; L se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace, -CHR10CHR10-, -CR10>=CR10- y -C≡C-; Q se selecciona entre el grupo que consiste en: C, CH y N; --- es un enlace opcional; siempre que cuando Q sea N, el enlace opcional esté ausente; el anillo B es un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R5; opcionalmente, el anillo B está condensado adicionalmente con un anillo de fenilo sustituido con 0-2 R5 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O y S(O)p; en donde dicho heteroarilo está sustituido con 0-2 R5; R1, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-2, -O(alquilo C1-4), CN, -CH2NH2 y -C(>=NH)NH2; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CO(alquilo C1-4), CONH2, CO2H y un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-2 R2a; R2a, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CH2OH, -CH2O alquilo C1-4 y -CH2NH2; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a y heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-3 R3a; R3a, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, >=O, halo, alquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO2-alquileno C1-4- O(alquilo C1-4), -CO2-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2-alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2- alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-6), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH- alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), -CONHCO2alquilo C1-4, -CONH-alquileno C1-4-NHCO(alquilo C1-4), -CONH- alquileno C1-4-CONH2, -NHCO alquilo C1-4, -NHCO2(alquilo C1-4), -CH2NHCO2(alquilo C1-4), Rc, -CONHRc y -CO2Rc; R4, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Rb, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Rb, -OH, -CN, NO2, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -O(alquilo C1-4), - OCO(alquilo C1-4), -O-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -O-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), - CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), - CONR9-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1-4, - NR9CO2alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), -NR9CONR9-alquileno C1-4-CO2alquilo C1-4, -NR9-alquileno C1-4- N(alquilo C1-4)2, -NR9SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, R8, -OR8, -COR8, -CO2R8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9CO2R8 y -NR9CONR9R8; R6 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2alquilo C1-4, CO2Bn, -CONH-alquileno C1-4-CO2alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R7, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, CO alquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), CO2Bn, -CONH-alquileno C1-4-CO2 alquilo C1-4, fenilo, bencilo y -CO2-alquileno C1-4-arilo; R8 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NRa, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo o heterociclo están sustituidos con 0-3 Rb; R9 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;