Patent AR-111481-A1 (AR)
Title: Sistemas de entrega de liberación sostenida que comprenden enlazadores no rastreables
Inventor: LEE CAMERON CHUCK
IPC: A61K47/68
Filed: 2018-04-19
Abstract: Sistemas de entregas del fármaco para administrar agentes biológicamente activos que comprenden aminas primarias o secundarias, o un átomo de nitrógeno del anillo de un anillo de azaheteroarilo, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, reactivos de administración de fármacos relacionados con los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden los sistemas de entrega del fármaco y el uso de los sistemas de entrega del fármaco como agentes terapéuticos de liberación sostenida. Reivindicación 1: Un sistema de entrega del fármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende D-R, que está representado por la fórmula (1), donde D es una fracción biológicamente activa que comprende al menos una amina primaria o secundaria o un átomo de nitrógeno del anillo de un anillo de azaheteroarilo; y R es un enlazador adecuado para la liberación de la fracción biológicamente activa D; donde la línea discontinua indica la unión a la amina primaria, la amina secundaria o el átomo de nitrógeno del anillo de un anillo de azaheteroarilo; R¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R¹ᵃ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄, o CR¹R¹ᵃ, tomados en combinación forman un cicloalquilo C₃₋₆-1,1-diilo; R² se selecciona independientemente en cada ocurrencia a partir de alquilo C₁₋₄ o oxo, o dos grupos R² tomados en combinación con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo C₃₋₆ condensado o grupo espiro cicloalquil C₃₋₆-1,1-diilo; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; R³ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R³ᵃ es hidrógeno, alquilo C₁₋₄, o CR³R³ᵃ, tomados en combinación forman un cicloalquilo-C₃₋₆-1,1-diilo; Y es C(O)R⁴, C(O)OR⁴, C(O)NHR⁴, C(O)NR⁵R⁶, SiR⁵R⁶R⁷, o CR¹²R¹²ᵃOR¹³; R¹² es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R¹²ᵃ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄, o CR¹²R¹²ᵃ tomados en combinación forman un cicloalquilo C₃₋₆-1,1-diilo; R¹³ es alquilo C₁₋₄; o R¹² y R¹³, tomados en combinación con C(R¹²ᵃ) y O forman un éter cíclico de 5, 6, ó 7 miembros; R⁴ es alquilo C₁₋₈ o cicloalquilo C₃₋₇, en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por 0, 1, ó 2 grupos alquilo C₁₋₄ independientemente seleccionados y en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxi C₁₋₄; R⁵ y R⁶ se seleccionan cada uno independientemente a partir de alquilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆; R⁷ es alquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₇, alcoxilo C₁₋₈, cicloalquiloxi C₃₋₇, heterocicloalquiloxi, o -(OCHR³CH₂)ᵇO-alquilo C₁₋₄, en donde el heterocicloalquiloxi es un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que tiene un heteroátomo de anillo seleccionado a partir de N, O, y S y opcionalmente sustituido por 0, 1, ó 2 grupos alquilo C₁₋₄ independientemente seleccionados; b es un entero de 1 a 10; Z es CH-L-A, CH-A, N-L-A, o N-A; L es un enlazador bivalente opcionalmente sustituido; A es hidrógeno, alquilo C₁₋₈, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₈, C₍O₎N₍H₎ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₈, C₍O₎O₋ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₈, R¹⁰, o R¹¹, en donde el grupo alquilo opcionalmente se sustituye por 0 ó 1 R¹⁰; R¹⁰ es un grupo funcional reactivo adecuado para acoplar la fórmula (1) a un vehículo; y R¹¹ es un vehículo. Reivindicación 2: El sistema de entrega del fármaco o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que D comprende una proteína, péptido, polipéptido, ácido nucleico, oligo o polinucleótido, carbohidrato, oligo o polisacárido, o molécula pequeña, cada uno de los cuales comprende al menos una amina primaria, amina secundaria o un átomo de nitrógeno del anillo de un anillo de azaheteroarilo y la molécula pequeña tiene un peso molecular de entre 100 g/mol y aproximadamente 2000 g/mol. Reivindicación 3: El sistema de entrega del fármaco o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 ó 2, en donde D comprende una proteína, péptido, ácido nucleico, Fab, scFv, anticuerpo monoclonal o molécula pequeña. Reivindicación 6: El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde D es una molécula pequeña que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 100 g/mol y aproximadamente 2000 g/mol o menos, que está conectado a R a través de una amina primaria, amina secundaria o un átomo de nitrógeno del anillo de un anillo de azaheteroarilo. Reivindicación 29: Un proceso para preparar una formulación de vehículo reticulado, el proceso que comprende: (a) funcionalizar una molécula transportadora, R¹¹; (b) preparar un enlazador reticulante reactivo; y (c) hacer reaccionar la molécula transportadora funcionalizada con el enlazador reticulante reactivo para formar un vehículo reticulado por incubación durante 0.5 horas a 48 horas aproximadamente a una temperatura de 4ºC a 60ºC aproximadamente. Reivindicación 34: Un hidrogel reticulado preparado usando los métodos de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33. Reivindicación 36: Un proceso para preparar un aducto de fármaco, que comprende un enlazador no rastreable, R, acoplado a un agente biológicamente activo, D, el proceso que comprende: (a) proporcionar un agente biológicamente activo, D, que comprende una amina primaria, amina secundaria, o un átomo de nitrógeno del anillo de un anillo de azaheteroarilo; (b) hacer reaccionar el agente biológicamente activo con un enlazador no rastreable, R, que tiene un grupo funcional carbonilo activado; y (c) purificar el aducto de fármaco desde los reactivos. Reivindicación 38: Un proceso para hacer un sistema de liberación de fármaco, el proceso comprende: (a) preparar una molécula transportadora, R¹¹, en donde R¹¹ es un hidrogel reticulado; opcionalmente, la etapa (a) puede comprender además la purificación de la molécula transportadora de hidrogel reticulada R¹¹; (b) conjugar por separado el enlazador no rastreable, R, con un agente biológicamente activo, D, que comprende una amina primaria, amina secundaria o un átomo de nitrógeno del anillo de un anillo de azaheteroarilo, formando así el aducto del enlazador-D sin trazas; la etapa (b) opcionalmente puede comprender adicionalmente la purificación del aducto del enlazador-D sin trazas; (c) conjugar la molécula transportadora, R¹¹, con el aducto enlazador D no rastreable; y (d) purificar el sistema de administración de fármaco desde los reactivos. Reivindicación 45: Un sistemas de entrega del fármaco que comprende la fórmula (2), en donde brolucizumab comprende D1, SEQ ID Nº 4; R⁴ es CH₃-, CH₃-O-CH₂-, -CH₃CH₂-, o (CH₃)₂CH-; y el vehículo comprende ácido hialurónico, polietilenglicol, un hidrogel del mismo, un hidrogel reticulado del mismo, o combinaciones de los mismos. Reivindicación 67: Una composición de vehículo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo representada por la fórmula (3), donde, L es un enlazador bivalente opcionalmente sustituido Q-[Sp-Q]ₕ-Q; Q se selecciona independientemente en cada ocurrencia a partir de un enlace O, C(O), N(H), N(alquilo C₁₋₄), C(O)NH, C(O)N(alquilo C₁₋₄), N(H)C(O), N(alquilo C₁₋₄)C(O), N(H)C(O)O, N(alquilo C₁₋₄)C(O)O, OC(O)N(H), OC(O)N(alquilo C₁₋₄), N(H)C(O)N(H), N(alquilo C₁₋₄)C(O)N(H), N(H)C(O)N(alquilo C₁₋₄), N(alquilo C₁₋₄)C(O)N(alquilo C₁₋₄), C(O)O, OC(O), OC(O)O, S, S(O)₂, N(H)S(O)₂, N(alquilo C₁₋₄)S(O)₂, S(O)₂N(H), S(O)₂N(alquilo C₁₋₄), alquilo C₁₋₂-C(O)N(H), N(H)C(O)alquilo C₁₋₂, alquilo C₁₋₂-C(O)O, OC(O)alquilo C₁₋₂, 1,2,3-triazol, OP(O)₂, P(O)₂O, alquilo C₁₋₄-P(O)₂-O, o O-P(O)₂-alquilo C₁₋₄; Sp se selecciona independientemente en cada ocurrencia a partir de un alquilo C₁₋₂₀ opcionalmente sustituido, alquenilo C₂₋₂₀, alquinilo C₁₋₂₀, [W-O]ᵍ, alquilo C₁₋₈-[O-W]ᵍ, [O-W]ᵍ-O-alquilo C₁₋₈, alquilo C₁₋₈[O-W]ᵍ-O-alquilo C₁₋₈, oligopéptido; h es un entero entre 1 y 20; g es un número medio ponderado de entre 2 y 50 aproximadamente; W es alquilo C₂₋₄-1,2-diilo en la que el hidrógeno, metilo, o cadena lateral de etilo puede estar presente en cualquier átomo de cadena principal de carbono; R⁴ es alquilo C₁₋₈ o cicloalquilo C₃₋₇, donde cicloalquilo es opcionalmente sustituido por 0, 1, ó 2 seleccionado independientemente de grupos alquilo C₁₋₄ y donde alquilo se sustituye opcionalmente por alcoxi C₁₋₄.