Patent AR-054271-A1 (AR)
Title: Moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa y metodos de usar los mismos
Inventor: YUE EDDY W
Filed: 2006-05-10
Abstract: Moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), y composiciones y métodos farmacéuticos de los mismos. Utiles para tratar cáncer, infeccion viral, trastorno neurodegenerativo, enfermedad autoinmune. Reivindicacion1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1), o una forma salina aceptable para uso farmacéutico o prodroga del mismo, donde: el Anillo A es carbociclilo o heterociclilo opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 R6; W, X1, X2, Y1, e Y2 se seleccionan en forma independiente entre (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uC(O)O(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS(O)2NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v, y (CRaRb)uC(=NRd)NRc(CRaRb)v; R1 es H, C(O)R7, C(O)NR8aR8b, C(O)OR8, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7; R3a, R4a, y R5a se seleccionan en forma independiente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy1, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, y S(O)2NRg1Rh1; R3b, R4b, y R5b se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, Cy2, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, y S(O)2NRg1Rh1; o R2 y -(R3a)a(w)bR3b junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de entre 4 y 20 miembros opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy3, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, o S(O)2NRg1Rh1; o -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b y -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de entre 4 y 20 miembros opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy4, CN, NO2, ORe1, SRe1, C(O)Rf1, C(O)NRg1Rh1, C(O)ORe1, OC(O)Rf1, OC(O)NRg1Rh1, NRg1C(O)NRg1Rh1, NRg1Rh1, NRg1C(O)Rf1, NRg1C(O)ORe1, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rf1, S(O)NRg1Rh1, S(O)2Rf1, y S(O)2NRg1Rh1; R6 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORe2, SRe2, C(O)Rf2, C(O)NRg2Rh2, C(O)ORe2, OC(O)Rf2, OC(O)NRg2Rh2, NRg2Rh2, NRg2C(O)Rf2, NRg2C(O)ORe2, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rf2, S(O)NRg2Rh2, S(O)2Rf2, o S(O)2NRg2Rh2; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo C1-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, CN, NO2, OH, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6; R8a y R8b se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 se seleccionan en forma independiente entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(O)Rf3, C(O)NRg3Rh3, C(O)ORe3, OC(O)Rf3, OC(O)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(O)Rh3, NRg3C(O)ORe3, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(O)Re3Rf3, P(O)ORe3ORf3, S(O)Rf3, S(O)NRg3Rh3, S(O)2Rf3, y S(O)2NRg3Rh3; Ra y Rb se seleccionan en forma independiente entre H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, NO2, ORe4, SRe4, C(O)Rf4, C(O)NRg4Rh4, C(O)ORe4, OC(O)Rf4, OC(O)NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(O)Rf4, NRg4C(O)ORe4, C(=NRi)NRg1Rh1, NRg1C(=NRi)NRg1Rh1, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rf4, S(O)NRg4Rh4, S(O)2Rf4, y S(O)2NRg4Rh4; Rc es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rd es H, ORd1, CN o NO2; Rd1 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Re1, Re2, Re3, y Re4 se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo; Rf1, Rf2, Rf3, y Rf4 se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rg1, Rg2, Rg3 y Rg4 se seleccionan en forma independiente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Rh1, Rh2, Rh3, y Rh4 se seleccionan en forma Independiente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; o Rg1 y Rh1 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; o Rg2 y Rh2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; o Rg3 y Rh3 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; o Rg4 y Rh4 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; Ri es H, CN, o NO2; a es 0 o 1; b es 0 o 1; m es 0 o 1; n es 0 o 1; p es 0 o 1; q es 0 o 1; r es 0 o 1; s es 0 o 1; t es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; con las siguientes condiciones: a) cuando el Anillo A es un resto de formula (2); R2 es H; -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b es H; y -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b es H; entonces -(R3a)a-(W)-R3b es distinto de: i) fenilo, 4-iodofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4- metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, o 2-dimetilamino-5-nitrofenilo; ii) -CH2CH2NRxRy, donde cada Rx y Ry es, en forma independiente, H, etilo, -C(O)- oxadiazol opcionalmente substituido con amino, o fenilo que tiene opcionalmente al menos un sustituyente que es nitro; o iii) alquilo C1-3, -C(O)-(haloalquil C1-4), naftilo, o bencilo; b) cuando el Anillo A es fenilo con al menos dos sustituyentes que son metilo; -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b es H; y -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b es H; entonces -(R3a)a-(W)-R3b es distinto de fenilo no substituido; y c) cuando el Anillo A es fenilo con al menos un sustituyente que es nitro; -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b es H; y -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b es H; entonces -(R3a)a-(W)-R3b es distinto de pirazolilo substituido con alquilo C1-4.