Patent AR-065307-A1 (AR)
Title: Agonistas de adrenoreceptores alfa2c funcionalmente selectivos y composicion farmaceutica
Filed: 2008-02-12
Abstract: En sus muchas realizaciones, la presente provee una clase de compuestos biarilo como inhibidores de agonistas del receptor adrenérgico alfa2C, y composiciones farmacéuticas conteniendo uno o más de dichos compuestos. Estos compuestos son utiles en el tratamiento, prevencion e inhibicion, o mejoramiento de una o más afecciones asociadas con los receptores adrenérgicos alfa2C, tales como alergia, dolor y diabetes. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) o una sal, éster, solvato o prodroga del mismo farmacéuticamente aceptable donde: J1, J2, y J3 son independientemente -N-, -N(O)- o -C(R2)-; J4 es como en formulas (2) donde J es -C-. -N-, o-C(R6)-; Z es -[C(Ra)(Ra)]x-, donde Ra es independientemente H o alquilo; y x es 1, 2, o 3; J5 es -C(R6')-, -N(R6')-, -O- o -S-; A es un anillo heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos, y está opcionalmente sustituido con por lo menos un R5 y/o 1 o 2 grupos (=O)(carbonilo); J1, J2, y J3 son independientemente -N-, -N(O)-o -C(R2)-; J4 es C, N, o J5 es -C(R6)-, J5 es -C(R6')-, N(R6')-, -O- o -S- con la condicion de que un enlace doble no está presente entre J5 y un átomo de anillo adyacente cuando J5 -O- o -S-; ------ es un enlace unico o doble con la condicion de que no puede haber dos enlaces dobles continuos y con la condicion adicional de que cuando los átomos 1 y 2 forman un doble enlace, R4' no está presente; R1 es un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos un R12; R2 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -OH, halo, -CN, - NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7', y -(CH2)qON=CR7R7', y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R5; Y está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(=O)-, - C(=O)NR7-, -C(=O)O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, -SO2NR7-, y - C(=S)NR7-; R3 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halo, y (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R5, con la condicion de que cuando w es 3, no más de 2 de los grupos R3 puede ser (=O); R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CN, y halo, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R5: R4' está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en H y halo, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R5; R5 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', y -S(O)pR7, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, NR7R7', y -S(O)pR7 y/o 1 o 2 grupos (=O), R6 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -CN y halo, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, NR7R7', y -S(O)pR7 y/o 1 o 2 grupos (=O), y -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 y - SO2NR7R7'; R6' está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos uno de halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', y -S(O)pR7 y/o 1 o 2 grupos sustituyentes (=O), y -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 y -SO2NR7R7'; R7 está seleccionado independientemente de? grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloclenilo, ciclociclenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con R12; R7' está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloclenilo, ciclociclenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con R12; o a) cuando una variable es -NR7R7', -C(O)NR7R7' o -SO2NR7R7', R7 y R7' conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual están unidos forman independientemente un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros, que tiene, además del átomo N, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N, -N(R9)- y S, donde dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 fragmentos R5 seleccionados independientemente y/o 1 o 2 grupos (=O), o b) cuando una variable es (CH2)qON=CR7R7', R7 y R7' conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman independientemente un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros donde dichos anillos heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo tienen 1-3 heteroátomos que están seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N, -N(R9)- y S, donde dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 fragmentos R5 seleccionados independientemente y/o 1 o 2 grupos (=O), R8 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, halo, nitrilo, y alcoxi; R9 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10, y -S(O)p-OR10 y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O); y R10 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O); R11 es un resto seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2, y -S(O)pR11' y/o 1 o 2 grupos (=O); R11' está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R12 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, -C(O)-OR14, -N(R14)-C(O)-R14, -N(R14)-C(O)2-R14, -C(O)-N(R11)2, -N(R14)-S(O)2-R11', -S(O)2-N(R11)2 y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, heterocicleniloxi, heterociclilalquilo, heterociclenilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterociclilalcoxi, y heterociclenilalcoxi, cada uno de los cuales a su vez está sustituido opcionalmente con por lo menos una vez un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, halo. -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicleniloxi opcionalmente sustituido, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O), donde dicho alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, y heterocicleniloxi cuando están sustituidos están sustituidos una o más veces con R11; R13 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con por lo menos un R5; R14 es independientemente H, alquilo, o arilo; m es 0 o 1; n es independientemente 1, 2, o 3; p es independientemente 0, 1 o 2; q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; w es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; y z es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; con las siguientes condiciones: (a) si J es N, entonces J5 es -C(R6')-; (b) si J5 es O, S o -N(R6')-, entonces J es -C- o -C(R6)-; (c) si m es O, entonces z no puede ser 0; y (d) si J es -C- o -C(R6)- y J5 es -C(R6)