Patent AR-110346-A1 (AR)
Title: Modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
Inventor: SIESEL DAVID A
IPC: C07D401/14
Filed: 2017-12-12
Abstract: También se describen composiciones farmacéuticas que los comprenden, su uso para el tratamiento de la fibrosis quística para confeccionarlos. Se describen además las formas en estado sólido del compuesto de fórmula (7) y sales y solvatos de este. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable de este o un derivado deuterado de cualquiera de los que anteceden, donde: uno de Y¹ e Y² es N el otro es CH; X se selecciona de grupos N(alquilo C₁₋₄), O y NH; R¹ es -(C(R²)₂)ₖ-O-(C(R²)₂)ₘR⁷; cada R² se selecciona independientemente de hidrógeno; halógenos; ciano; hidroxi; grupos alcoxi C₁₋₂; y grupos alquilo C₁₋₂ sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, donde cada uno se selecciona independientemente de halógenos, hidroxi y grupos cicloalquilo C₃₋₅ sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, donde cada uno se selecciona independientemente de grupos alquilo C₁₋₂, grupos alquilo C₁₋₂ halogenados y halógenos; cada R³ se selecciona independientemente de grupos alquilo C₁₋₄ sustituidos opcionalmente con uno o más grupos hidroxi, u opcionalmente, dos R³ germinales, junto con el átomo de carbono al cual se acoplan, forman un cicloalquilo C₃₋₄; cada R⁴ se selecciona independientemente de halógenos; R⁵ se selecciona de grupos alquilo C₁₋₄ e hidrógeno; cada R⁶ se selecciona independientemente de halógenos, ciano, hidroxi, hidroximetilo, grupos alcoxi C₁₋₂, grupos alquilo C₁₋₂ y grupos alquilo C₁₋₂ halogenados; R⁷ se selecciona de hidrógeno; halógenos; ciano; grupos alquilo C₁₋₂ sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, donde cada uno se selecciona independientemente de halógenos e hidroxi; y grupos cicloalquilo C₃₋₁₀ sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, donde cada uno se selecciona independientemente de grupos alquilo C₁₋₂, grupos alquilo C₁₋₂ halogenados y halógenos; k es 0 ó 1; r es 0 ó 1; m es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1 ó 2; y q es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. Reivindicación 64: Un compuesto de fórmula (2) o una sal de este, o un derivado deuterado de cualquiera de los que anteceden, donde Xᵃ es F o Cl. Reivindicación 65: Un compuesto de fórmula (3) ó (4), o una sal de este, o un derivado deuterado de cualquiera de los que anteceden, donde, en cada una de dichas fórmulas: uno de Y¹ e Y² es independientemente N y el otro es independientemente CH; R¹ es -(C(R²)₂)ₖ-O-(C(R²)₂)ₘR⁷; cada R² se selecciona independientemente de hidrógeno; halógenos; ciano; hidroxi; grupos alcoxi C₁₋₂; y grupos alquilo C₁₋₂ sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, donde cada uno se selecciona independientemente de halógenos, hidroxi y grupos cicloalquilo C₃₋₅ sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, donde cada uno se selecciona independientemente de grupos alquilo C₁₋₂, grupos alquilo C₁₋₂ halogenados y halógenos; cada R⁴ se selecciona independientemente de halógenos; R⁷ se selecciona de hidrógeno, halógenos, ciano, grupos alquilo C₁₋₂ sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, donde cada uno se selecciona independientemente de halógenos e hidroxi, y grupos cicloalquilo C₃₋₁₀ sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, donde cada uno se selecciona independientemente de grupos alquilo C₁₋₂, grupos alquilo C₁₋₂ halogenados y halógenos; Rᵃ es alquilo C₁₋₄; Xᵃ es F o Cl; k es 0 ó 1; r es 0 ó 1; y m es 0, 1, 2 ó 3. Reivindicación 68: Un compuesto de fórmula (5) ó (6), o una sal de este, o un derivado deuterado de cualquiera de los que anteceden, donde Rᵃ es alquilo C₁₋₄; y cada Xᵃ es independientemente F o Cl. Reivindicación 72: Una Forma cristalina A del compuesto de fórmula (7). Reivindicación 74: La Forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 72, caracterizada por un difractograma en polvo de rayos X que posee una señal a al menos tres valores 2-q que se seleccionan de 6.6 ± 0.2, 7.6 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 12.4 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 18.2 ± 0.2 y 18.6 ± 0.2. Reivindicación 83: Una Forma cristalina M del compuesto de fórmula (7). Reivindicación 85: La Forma cristalina M de acuerdo con la reivindicación 83, caracterizada por un difractograma en polvo de rayos X que posee una señal a al menos tres valores 2-q que se seleccionan de 7.0 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 13.1 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 16.4 ± 0.2, 17.8 ± 0.2 y 19.3 ± 0.2. Reivindicación 90: Una Forma cristalina E del compuesto de fórmula (7). Reivindicación 92: La Forma cristalina E de acuerdo con la reivindicación 90, caracterizada por un difractograma en polvo de rayos X que posee una señal a al menos tres valores 2-q que se seleccionan de 7.0 ± 0.2, 11.2 ± 0.2, 12.8 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.1 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 16.1 ± 0.2, 17.8 ± 0.2 y 18.9 ± 0.2. Reivindicación 99: Una Forma cristalina X de una sal de potasio del compuesto de fórmula (7). Reivindicación 101: La Forma cristalina X de acuerdo con la reivindicación 99, caracterizada por un difractograma en polvo de rayos X que posee una señal a al menos tres valores 2-q que se seleccionan de 4.9 ± 0.2, 5.9 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.5 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 14.6 ± 0.2 y 17.0 ± 0.2. Reivindicación 106: Una Forma cristalina Y de una sal de sodio del compuesto de fórmula (7). Reivindicación 108: La Forma cristalina Y de acuerdo con la reivindicación 106, caracterizada por un difractograma en polvo de rayos X que posee una señal a al menos tres valores 2-q que se seleccionan de 3.5 ± 0.2, 7.0 ± 0.2, 11.7 ± 0.2, 12.8 ± 0.2, 13.2 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 16.6 ± 0.2 y 18.0 ± 0.2. Reivindicación 119: Una Forma cristalina P2 del compuesto de fórmula (7). Reivindicación 121: La Forma cristalina P2 de acuerdo con la reivindicación 119, caracterizada por un difractograma en polvo de rayos X que posee una señal a al menos tres valores 2-q que se seleccionan de 10.2 ± 0.2, 10.9 ± 0.2, 12.6 ± 0.2, 12.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 16.2 ± 0.2, 16.5 ± 0.2 y 17.6 ± 0.2.