Patent AR-114003-A1 (AR)
Title: Quinazolinonas como inhibidores de la parp14
Inventor: SWINGER KERREN KALAI
IPC: C07D405/12
Filed: 2018-12-20
Abstract: Quinazolinonas y compuestos relacionados que son inhibidores de la PARP14 y son útiles, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer y de enfermedades inflamatorias. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: W es CRW o N; X es CRX o N; Y es CRY o N; Z es CRZ o N; donde no más que dos de W, X, Y y Z son simultáneamente N; el Anillo A es C₃₋₁₄ cicloalquilo monocíclico o policíclico o el Anillo A es heterocicloalquilo monocíclico o policíclico de 4 - 18 miembros, donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 RA, y el Anillo A se une a la unidad -(L)ₘ- de la fórmula (1) a través de un anillo no aromático cuando el Anillo A es policíclico; L es -(CR⁵R⁶)ₜ-, -(CR⁵R⁶)ₚ-O-(CR⁵R⁶)q-, -(CR⁵R⁶)ₚ-S-(CR⁵R⁶)q-, -(CR⁵R⁶)ₚ-NR³-(CR⁵R⁶)q-, -(CR⁵R⁶)ₚ-CO-(CR⁵R⁶)q-, -(CR⁵R⁶)ʳ-C(O)O-(CR⁵R⁶)ₛ-, -(CR⁵R⁶)ʳ-CONR³-(CR⁵R⁶)ₛ-, -(CR⁵R⁶)ₚ-SO-(CR⁵R⁶)q-, -(CR⁵R⁶)ₚ-SO₂-(CR⁵R⁶)q-, -(CR⁵R⁶)ʳ-SONR³-(CR⁵R⁶)ₛ-, o -NR³CONR⁴-; R¹ y R² se seleccionan en forma independiente entre H y metilo; R³ y R⁴ se seleccionan en forma independiente entre H y C₁₋₄ alquilo; R⁵ y R⁶ se seleccionan en forma independiente entre H, halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalquilo, amino, C₁₋₄ alquilamino, y C₂₋₈ dialquilamino; cada RA se selecciona en forma independiente entre halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)Rᵇ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; donde dichos C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros de RA están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy¹, Cy¹-C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; RW, RX, RY, y RZ se seleccionan en forma independiente entre H, halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)Rᵇ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; donde dichos C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros de RW, RX, RY, o RZ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy², Cy²-C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; donde si W es CRW, X es CRX, Y es CRY, y Z es CRZ, luego al menos uno de RW, RX, RY, y RZ no es H; cada Cy¹ se selecciona en forma independiente entre C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; cada Cy² se selecciona en forma independiente entre C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; cada Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, Rᵈ¹, Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ², y Rᵈ² se selecciona en forma independiente entre H, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, donde dichos C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros de Rᵃ¹, Rᵇ¹, Rᶜ¹, Rᵈ¹, Rᵃ², Rᵇ², Rᶜ², o Rᵈ² están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre Cy³, Cy³-C₁₋₄ alquilo, halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜRᵈ³; cada Cy³ es C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, o heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; Rᵃ³, Rᵇ³, Rᶜ³ y Rᵈ³ se seleccionan en forma independiente entre H, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros, donde dichos C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₆₋₁₀ arilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, C₆₋₁₀ aril-C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquil-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo, heteroaril-C₁₋₄ alquilo de 5 - 10 miembros, y heterocicloalquil-C₁₋₄ alquilo de 4 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre OH, CN, amino, halo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquilo y C₁₋₆ haloalcoxi; o Rᶜ¹ y Rᵈ¹ junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; o Rᶜ² y Rᵈ² junto con el átomo de N al cual están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; cada Rᵉ¹, Rᵉ² y Rᵉ³ se selecciona en forma independiente entre H, C₁₋₄ alquilo y CN; m es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; q es 0, 1 ó 2, donde p + q es 0, 1 ó 2; r es 0 ó 1; s es 0 ó 1, donde r + s es 0 ó 1; y t es 1, 2 ó 3; donde cualquier grupo heteroarilo o heterocicloalquilo mencionado precedentemente comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que forman parte del anillo seleccionados en forma independiente entre O, N y S; donde uno o más átomos de C o N que forman parte del anillo de cualquier grupo heterocicloalquilo mencionado precedentemente están opcionalmente sustituidos con un grupo oxo (=O); donde uno o más átomo de S que forman parte del anillo de cualquier grupo heterocicloalquilo mencionado precedentemente están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo (=O); donde si W es CRW, X es CRX, Y es CRY y Z es CRZ y si m es 1 ó 2, luego RX y RY no son ambos metoxi; donde el compuesto no es un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (2).