Patent AR-121929-A1 (AR)
Title: AMINOTIAZOLES SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE DGKz PARA LA ACTIVACIÓN INMUNE
Inventor: SCHMEES NORBERT
IPC: C07D417/10
Filed: 2021-04-23
Abstract: La presente invención cubre compuestos de aminotiazol de fórmula general (1), en la cual R¹, R², R³ y R⁴ son como se define en la presente, métodos para preparar dichos compuestos, compuestos intermediarios útiles para preparar dichos compuestos, composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos para elaborar composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de trastornos regulados por diacilglicerol quinasa zeta (DGKz), como agentes únicos o en combinación con otros ingredientes activos.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula general (1) en la cual: R¹ representa un grupo fenilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, nitro, alquilo-C₁₋₆, (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-, haloalquilo-C₁₋₆, alcoxi-C₁₋₆, (fenil)-(alcoxi-C₁₋₃)-, haloalcoxi-C₁₋₆, -N(R⁵)(R⁶), en donde los grupos fenilo en dichos grupos (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)- y (fenil)-(alcoxi-C₁₋₃)- están opcionalmente sustituidos una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, dimetilamino y trifluorometoxi, o dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes de dicho grupo fenilo o heteroarilo de 6 miembros juntos forman un grupo bivalente seleccionado de -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-CH₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CF₂-O-, -O-CH₂-CF₂-O- y -O-CF₂-CF₂-O-, o R¹ representa un grupo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, alquilo-C₁₋₃ y alcoxi-C₁₋₃; R² representa un grupo de fórmula (2), en donde * indica el punto de unión al átomo de nitrógeno al cual R² está unido; R³ representa un grupo seleccionado de metilo y -NH₂; R⁴ representa un grupo fenilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, nitro, alquilo-C₁₋₆, (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilo-C₁₋₃)-, (cicloalquilo-C₃₋₇)-(alquilo-C₁₋₃)-, ((R⁹)O)-(alquilo-C₁₋₆)-, haloalquilo-C₁₋₆, cicloalquilo-C₃₋₇, -OR⁹, -N(R¹⁰)(R¹¹), ((R¹⁰)(R¹¹)N)-(alquilo-C₁₋₃)-, -C(=O)-N(R¹²)(R¹³), -S(=O)ₙ-R¹⁴, -C(=O)R¹⁴, -C(=O)-OR¹⁷, y un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que en sí mismo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo metilo, o dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes de dicho grupo fenilo o heteroarilo de 6 miembros juntos forman un grupo bivalente seleccionado de -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-CH₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CF₂-O-, -O-CH₂-CF₂-O- y -O-CF₂-CF₂-O-; R⁵ y R⁶ representan, independientemente en cada ocurrencia, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, (alquil-C₁₋₄)-C(=O)-, cicloalquilo-C₃₋₄ y (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-, o R⁵ y R⁶, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un nitrógeno monocíclico que contiene un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de oxo, hidroxi, alquilo-C₁₋₄, (alquil-C₁₋₄)-C(=O)-, cicloalquilo-C₃₋₄ y alcoxi-C₁₋₄; R⁷ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C₁₋₂; R⁸ representa un grupo seleccionado de -C(=O)-NH₂ y -S(=O)₂-NH₂; R⁹ representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₆, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilo-C₁₋₃)-, (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-, haloalquilo-C₁₋₆, hidroxialquilo-C₂-C₄, (alcoxi-C₁₋₃)-alquilo-C₂₋₃-, ((alquil-C₁₋₃)-C(=O)-O)-alquilo-C₂₋₃-, -C(R¹⁸)(R¹⁹)-C(=O)-OR¹⁷, -C(R¹⁸)(R¹⁹)-C(=O)-N(R²⁰)(R²¹), -C(=O)-N(R²⁰)(R²¹), fenilo y un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo fenilo dentro de dicho grupo (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)- y dicho grupo fenilo mismo, y el grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros dentro de dicho grupo (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilo-C₁₋₃)- y dicho grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros mismo están opcionalmente sustituidos una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, dimetilamino y trifluorometoxi; R¹⁰ y R¹¹ representan, independientemente en cada ocurrencia, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, hidroxialquilo-C₂-C₄-, (alcoxi-C₁₋₃)-alquilo-C₂₋₃-, ((R²²)(R²³)N)-alquilo-C₂₋₃, (cicloalquil-C₃₋₇)-(alquilo-C₁₋₃)-, (alquil-C₁₋₄)-C(=O)-, cicloalquilo-C₃₋₇, (cicloalquil-C₃₋₇)-C(=O)-, (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-, (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-C(=O)-, (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-O-C(=O)-, fenilo y un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde el cicloalquilo-C₃₋₇ y el cicloalquilo-C₃₋₇ dentro de dichos grupos (cicloalquil-C₃₋₇)-(alquilo-C₁₋₃)- y (cicloalquil-C₃₋₇)-C(=O)- están opcionalmente sustituidos una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de flúor o un grupo seleccionado de ciano, alquilo-C₁₋₂ y haloalquilo-C₁₋₂, y en donde dicho fenilo y dicho grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y los grupos fenilo dentro de dichos grupos (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-, (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-C(=O)- y (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-O-C(=O)-, están opcionalmente sustituidos una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, dimetilamino y trifluorometoxi, o R¹⁰ y R¹¹, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un nitrógeno monocíclico que contiene un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, o un nitrógeno bicíclico que contiene un grupo heterocicloalquilo de 5 a 11 miembros, que están opcionalmente sustituidos una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, oxo, hidroxi, alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, (alquil-C₁₋₄)-C(=O)-, cicloalquilo-C₃₋₇, alcoxi-C₁₋₄, -N(R²²)(R²³), y un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros; R¹² y R¹³ representan, independientemente en cada ocurrencia, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, hidroxialquilo-C₁₋₄, (alcoxi-C₁₋₄)-alquilo-C₂₋₃-, (haloalcoxi-C₁₋₄)-alquilo-C₂₋₃-, (fenoxi)-alquilo-C₂₋₃-, cicloalquilo-C₃₋₇, heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros y (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-, en donde el cicloalquilo-C₃₋₇ y heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, oxo, hidroxi, alquilo-C₁₋₄, (alquil-C₁₋₄)-C(=O)-, cicloalquilo-C₃₋₄ y alcoxi-C₁₋₄, y en donde los grupos fenilo dentro de dicho grupo (fenoxi)alquilo-C₂₋₃- y dicho grupo (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)- están opcionalmente sustituidos una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, dimetilamino y trifluorometoxi, o R¹² y R¹³, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un nitrógeno monocíclico que contiene un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, oxo, hidroxi, alquilo-C₁₋₄, (alquil-C₁₋₄)-C(=O)-, cicloalquilo-C₃₋₄ y alcoxi-C₁₋₄; R¹⁴ representa un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄ y fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, dimetilamino y trifluorometoxi; R¹⁷ representa un grupo alquilo-C₁₋₄; R¹⁸ y R¹⁹ representan, independientemente en cada ocurrencia, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C₁₋₄; R²⁰ representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₃₋₄, alquinilo-C₃₋₄, alcoxi-C₁₋₃, cicloalquilo-C₃₋₇, cicloalquilo-C₅₋₁₁ bicíclico, adamantilo, heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros, heterocicloalquilo bicíclico de 5 a 11 miembros, fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho grupo alquilo-C₁₋₆ está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alcoxi-C₁₋₃, -N(R²²)(R²³), cicloalquilo-C₃₋₇, cicloalquilo-C₅₋₁₁ bicíclico, adamantilo, heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros, heterocicloalquilo bicíclico de 5 a 11 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dichos sustituyentes fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros mismos estando opcionalmente sustituidos una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, dimetilamino y trifluorometoxi, y en donde el cicloalquilo-C₃₋₇, cicloalquilo-C₅₋₁₁ bicíclico, adamantilo, heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros y heterocicloalquilo bicíclico de 5 a 11 miembros están opcionalmente sustituidos una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, oxo, hidroxi, alquilo-C₁₋₄, (alquil-C₁₋₄)-C(=O)-, cicloalquilo-C₃₋₄ y alcoxi-C₁₋₄, y en donde dichos grupos fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, alcoxi-C₁₋₄, haloalcoxi-C₁₋₄, -N(R²²)(R²³) y -C(=O)-N(R²⁴)(R²⁵), R²¹ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C₁₋₄, o R²⁰ y R²¹, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan un nitrógeno monocíclico que contiene un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está opcionalmente benzocondensado, y que está opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de ciano, oxo, hidroxi, alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, (fenil)-(alquilo-C₁₋₃)-, (alquil-C₁₋₄)-C(=O)-, cicloalquilo-C₃₋₄, alcoxi-C₁₋₄, haloalcoxi-C₁₋₃, -N(R²²)(R²³) y -C(=O)-N(R²⁴)(R²⁵); R²² y R²³ representan, independientemente en cada ocurrencia, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂ y (alquil-C₁₋₂)-C(=O)-; R²⁴ y R²⁵ representan, independientemente en cada ocurrencia, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C₁₋₄, y n representa un número entero 0, 1 ó 2, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, o una mezcla de ellos.