Patent AR-039569-A1 (AR)
Title: Piperidinas sustituidas, medicamentos que contienen estos compuestos y procedimientos para su preparacion
Inventor: STENKAMP DIRK
IPC: A61P25/06
Filed: 2003-03-14
Abstract: Piperidinas sustituidas de fórmula general (1), en la que R, R2 a R5, A, X, Z y n se definen como en la reivindicación 1, sus tautómeros, sus diastereómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente aceptables con ácido o bases inorgánicos u orgánicos, los cuales muestran propiedades farmacológicas valiosas, en especial propiedades antagonistas del CGRP, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparación. Reivindicación 1: Compuestos de la fórmula general (1), R representa un aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiodiaza-, o S-S-dióxido-tiodiaza heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado, insaturado simple o, en caso de heterociclos de 6 y 7 miembros, también dos veces insaturado en los que los heterociclos mencionados anteriormente están unidos por un átomo de carbono o de nitrógeno y contienen uno o dos grupos carbonilo, que están unidos con al menos un átomo de nitrógeno, pueden estar sustituidos en uno de los átomos de nitrógeno por un grupo alquilo, pueden estar sustituidos en uno o en dos átomos de carbono respectivamente por grupo alquilo, fenilo, fenilmetilo, naftilo, bifenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, Isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo, 1-metilimidazolilo, en los que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y donde un doble enlace de un heterociclo insaturado anteriormente mencionado con un anillo de benceno, piridina, diazina, 1, 3-oxazol, tiofeno, furano, tiazol, pirrol, N-metilpirrol o quinolina, puede estar condensado con un anillo de 2(1H)-oxoquinolina, dado el caso sustituido en el átomo de nitrógeno por un grupo alquilo, o con un anillo imidazol N-metil-imidazol o pueden estar condensados también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos anteriormente mencionados con un anillo de benceno, donde los grupos fenilo, piridinilo, diazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, 1,3-oxazolilo, 1,3-tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, 1-metilpirazolilo, imidazolilo, o 1-metilimidazolilo contenidos en R así como los heterociclos benceno, tieno, pirido, y diazincondensados en el esqueleto de carbono pueden estar mono, di o trisustituidos adicionalmente con átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo, con grupos alquilo, alcoxi, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, fenilo, trifluormetilo, difluormetilo, difluormetoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilamino, hidroxi-, amino, acetilamino, propionilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, (4-morfolinil)carbonilo, (1-pirrolidinil)carbonilo, (1-piperidinil)carbonilo, (hexahidro-1-azepinil)carbonilo, (4-metil-1-piperazinil)carbonilo, metilendioxi, aminocarbonilamino, alcanoilo, ciano, trifluormetoxi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinilo o trifluormetilsulfonilo, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, X es un átomo de oxígeno o, en tanto Z signifique -NR1-, también uno de los grupos =N-CN o =N-SO2-R6, en el que R6 representa un resto alquilo C1-4 o un resto fenilo, dado el caso sustituido con un átomo de halógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, Z significa uno de los grupos -CH2- , en el que los átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos independientemente uno de otro por un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-3, o un grupo -NR1-, en el que R1 representa hidrógeno, un grupo alquilo, en el que la parte de alquilo con excepción de la posición 1 puede estar sustituida por un grupo amino, alquil C1-3-amino, di(alquil C1-3)-amino, o un grupo fenilalquilo, en el que la parte del fenilo puede estar mono o disustituida por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por grupos alquilo C1-3, trifluormetilo, difluormetilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C1-3, difluormetoxi, trifluormetoxi-, ciano, nitro, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, aminoalquilo, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3- o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, a significa un átomo de carbono sustituido con un átomo de hidrógeno o con un grupo alquilo C1-3, n es 1 ó 2, R2 representa el grupo de fórmula (2) en el que uno de los grupos Ra, Rb, y Rc representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxi, alcoxi, trifluormetilo, difluormetilo, trifluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetiltio, amino, acetilamino, dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalcoxi, nitro, metilsulfoniloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, trifluormetilsulfinilo o trifluormetilsulfonilo, un segundo de los grupos Ra, Rb y Rc, representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxi, alcoxi, trifluormetilo, difluormetilo, trifluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetiltio, amino, acetilamino, alcanoilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, y el tercero de los grupos Ra, Rb, y Rc, representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo hidroxi, alcoxi, trifluormetilo, difluormetilo, trifluormetoxi, difluormetoxi, en que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R3 y R4, pueden ser iguales o diferentes, representando respectivamente hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, aminoalquilo C1-3, alquil C1-3-aminoalquilo C1-3 o di-(alquil C1-3)aminoalquilo C1-3, un grupo fenilo o naftilo en el que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y Rd representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3, trifluormetilo, difluormetilo, ciclopropilo, difluormetoxi, trifluormetoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-3-amino, di- (alquil C1-3)-amino, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, aminoalquilo, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3- o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3 o un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos respectivamente por un grupo alquilo C1-3 y/o el grupo metileno correspondiente en la posición 4 de una parte cicloalquilenimino de 6 a 7 miembros puede estar sustituida por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquil C1-3 carbonilo), un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros monocíclico sustituido en el esqueleto de carbono, dado el caso, por un grupo alquilo C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, aminoalquilo, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3- o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y dado el caso puede estar sustituido adicionalmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3, alcoxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino sustituido dado el caso con grupo alquilo C1-3, acetilo, trifluoroacetilo, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, aminoalquilo, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3- o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3 o un átomo de oxígeno o de azufre y adicionalmente un átomo de nitrógeno o un grupo imino sustituido dado el caso con un grupo alquilo C1-3, acetilo, trifluoroacetilo, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-aminocarbonilo, aminoalquilo, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3- o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3 y dos átomos de nitrógeno, o R3 y R4 juntos representan un grupo 1, 3-butadien-1,4-ileno en el que uno, dos o tres grupos metinos pueden estar sustituidos con un átomo de nitrógeno, un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3, trifluormetilo, difluormetilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminoalquil C2-3-aminocarbonilo, aminoalquilo, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3 o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3 o por un grupo cicloalquenilimino de 4 a 7 miembros, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con un grupo alquilo C1-3 y/o el grupo metileno correspondiente en la posición 4 de una parte cicloalquilenimino de 6 a 7 miembros puede estar sustituida por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH-, -N(alquilo C1-3), -N(alquil C1-3-carbonilo) y dado el caso adicionalmente un segundo átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3, trifluormetilo, difluormetilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C1-3, difluormetoxi, trifluormetoxi y R5 representa el grupo -(CH2)m-Re, en el que m es 0 y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o naftilo, que pueden estar respectivamente mono o disustituidos por Rf, donde los sustituyentes pueden ser iguales o distintos y Rf representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-3, trifluormetilo, difluormetilo, ciclopropilo, hidroxi, alcoxi C1-3 difluormetoxi, trifluormetoxi, ciano, nitro, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, aminoalquilo, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3- o di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, o un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo dado el caso sustituido con un grupo