Patent AR-100087-A1 (AR)
Title: Macrociclos de diarilo como moduladores de la proteína quinasa
Inventor: JINGRONG JEAN CUI
IPC: C07D498/14
Filed: 2015-04-15
Abstract: Compuestos macrocíclicos de diarilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de cáncer, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunes e inflamación. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en donde: el anillo A y el anillo B son cada uno de manera independiente un arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico; en donde uno del anillo A y el anillo B es un arilo o heteroarilo monocíclico y el otro es un heteroarilo bicíclico; y al menos uno del anillo A y el anillo B comprende al menos uno miembro de anillo de nitrógeno; cada L¹ y L² es, de manera independiente, -C(R¹)(R²)-, -O-, -N(Rᵏ)-, -S-, -S(O)- o -S(O)₂-; cada R¹ y R² son, de manera independiente, H, deuterio, halógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, -ORᵃ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)Rᵃ, -OS(O)₂Rᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -OS(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)Rᵇ,-NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -PRᵃRᵇ, -P(O)RᵃRᵇ, -P(O)₂RᵃRᵇ, -P(O)NRᵃRᵇ, -P(O)₂NRᵃRᵇ, -P(O)ORᵃ, -P(O)₂ORᵃ, -CN, o -NO₂, o R¹ y R² tomados junto con el carbono o los carbonos a los que se hallan unidos forman un cicloalquilo C₃₋₆ o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo monocíclico o bicíclico, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, de manera independiente, es opcionalmente sustituido por deuterio, halógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ,-P(O)₂ORᵉ, -CN, o -NO₂; cada Rᵏ es, de manera independiente, H, deuterio, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, de manera independiente, es opcionalmente sustituido por deuterio, halógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ-, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN, o -NO₂; cada R³ y R⁴ es, de manera independiente, deuterio, halógeno, -ORᶜ, -OC(O)Rᶜ, OC(O)NRᶜRᵈ, -OC(=N)NRᶜRᵈ, -OS(O)Rᶜ, -OS(O)₂Rᶜ, -OS(O)NRᶜRᵈ, -OS(O)₂NRᶜRᵈ, -SRᶜ, -S(O)Rᶜ, -S(O)₂Rᶜ, -S(O)NRᶜRᵈ, -S(O)₂NRᶜRᵈ, -NRᶜRᵈ, -NRᶜC(O)Rᵈ, -NRᶜC(O)ORᵈ, -NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, -NRᶜC(=N)NRᶜRᵈ, -NRᶜS(O)Rᵈ, -NRᶜS(O)₂Rᵈ, -NRᶜS(O)NRᶜRᵈ, -NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, -C(O)Rᶜ, -C(O)ORᶜ, -C(O)NRᶜRᵈ, -C(=N)NRᶜRᵈ, -PRᶜRᵈ, -P(O)RᶜRᵈ, -P(O)₂RᶜRᵈ, -P(O)NRᶜRᵈ, -P(O)₂NRᶜRᵈ, -P(O)ORᶜ, -P(O)₂ORᶜ, -CN, -NO₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, o dos grupos cualesquiera R³ o dos grupos R⁴ cualesquiera tomados junto con el anillo al que se encuentran unidos forman un cicloalquilo C₅₋₈ o un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo monocíclico o bicíclico cicloalquilo C₅₋₈ forman un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros, de manera independiente, se sustituye opcionalmente por deuterio, halógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN, o -NO₂; R⁷ es H, deuterio, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde cada átomo de hidrógeno en el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a. 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, o heteroarilo monocíclico o bicíclico, de manera independiente, es opcionalmente sustituido por deuterio, halógeno, -ORⁱ, -OC(O)Rⁱ, -OC(O)NRⁱRʲ, -OS(O)Rⁱ, -OS(O)₂Rⁱ, -OS(O)NRⁱRʲ, -OS(O)₂NRⁱRʲ, -SRⁱ, -S(O)Rⁱ, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)NRⁱRʲ, -S(O)₂NRⁱR ʲ, -NRⁱRʲ, -NRⁱC(O)Rʲ, -NRⁱC(O)ORʲ, -NRⁱC(O)NRⁱRʲ, NRⁱS(O)Rʲ, -NRⁱS(O)₂Rʲ, -NRⁱS(O)NRⁱRʲ, -NRⁱS(O)₂NRⁱRʲ, -C(O)Rⁱ, -C(O)ORⁱ, -C(O)NRⁱRʲ, -PRⁱRʲ, -P(O)RⁱRʲ, -P(O)₂RⁱRʲ, -P(O)NRⁱRʲ, -P(O)₂NRⁱRʲ, -P(O)ORⁱ, -P(O)₂ORⁱ, -CN, o -NO₂; cada Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ, Rᵉ, Rᶠ, Rⁱ y Rʲ, de manera independiente, se selecciona del grupo que consta de H, deuterio, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆₋₁₀, y heteroarilo; m es 2, 3, 4, ó 5; n es 2, 3, ó 4; p es 0, 1, 2, 3, ó 4; y q es 0, 1, 2, 3, ó 4; o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.