Patent AR-092064-A1 (AR)
Title: Derivados de cromano como inhibidores del receptor transitorio potencial de la melastatina 8 (trpm8)
Inventor: WENGE ZHONG
IPC: C07D491/04
Filed: 2013-08-06
Abstract: Los compuestos se pueden usar para preparar medicamentos y composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de trastornos y condiciones, que incluyen, no taxativamente, la migraña y el dolor neuropático. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, un estereoisómero del mismo, o una mezcla de los mismos, donde: V se selecciona entre -C(=O)- o -S(=O)₂-; W se encuentra ausente o se selecciona entre -NH-, -NR¹ᵃ-, ó O; X¹ se selecciona entre -CR⁵- o -N-; X² se selecciona entre -CR⁵- o -N-; X³ se selecciona entre -CR⁵- o -N-; X⁴ se selecciona entre -CR⁵- o -N-; Y se selecciona entre -O-, -CH₂-, -NH-, -NR¹ᵇ-, -CF₂-, -C(=O)-, -C(H)(F)-, o -C(H)(OH)-; Z¹ se selecciona entre -CR⁶- o -N-; Z² se selecciona entre -CR⁶- o -N-; Z³ se selecciona entre -CR⁶- o -N-; donde 0, 1 ó 2 de X¹, X², X³, y X⁴ son N; donde 0, 1 ó 2 de Z¹, Z², y Z³ son N; m es 0, 1 ó 2; R¹ es alq C₁₋₆ o un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10 u 11 miembros unido directamente, unido por alq C₁₋₂, unido por alq C₁₋₂O que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, pero que no contiene más que un átomo de O ó S, donde el alq C₁₋₆ y el anillo están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, oxo, alq C₁₋₆, alq C₁₋₆OH, alq C₁₋₆C₍₌O₎Rᵃ, alq C₁₋₆C₍₌O₎ORᵃ, haloalq C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -OC(=O)N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -O-alq C₂₋₆NRᵃRᵃ, O-alq C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, =S, -S(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -S(=O)₂N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alq C₂₋₆NRᵃRᵃ y -NRᵃ-alq C₂₋₆ORᵃ, donde el anillo está adicionalmente sustituido con 0 ó 1 anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros unido directamente, unido por SO₂, unido por C(=O) o unido por CH₂ que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, pero que no contiene más que un átomo de O ó S, y sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre halo, oxo, alq C₁₋₆, haloalq C₁₋₄, ciano, nitro, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -SRᵃ, -S(=O)Rᵃ, -S(=O)₂Rᵃ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, y -N(Rᵃ)C(=O)Rᵃ; R¹ᵃ es alq C₁₋₆; R¹ᵇ es alq C₁₋₆ o -C(=O)Rᵇ; R² es H o alq C₁₋₆; R³ es H, alq C₁₋₈, alq C₁₋₈OH, haloalq C₁₋₄, halo, ciano, Rᵇ, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵇ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵇ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -O-alq C₂₋₆NRᵃRᵃ, -O-alq C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, -S(=O)Rᵇ, -S(=O)₂Rᵇ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵇ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵇ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵇ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alq C₂₋₆NRᵃRᵃ o -NRᵃ-alq C₂₋₆ORᵃ; R⁴ es H, alq C₁₋₆, -haloalq C₁₋₃, -O-alq C₁₋₆, -O-haloalq C₁₋₃, -N(alq C₁₋₆)alq C₁₋₆, -NH-alq C₁₋₆, -NC(=O)alq C₁₋₆, -N(alq C₁₋₆)alq C₁₋₆, F, Cₗ, Bʳ, CN, OH ₒ NH₂; o R³ y R⁴ juntos forman un puente insaturado de cuatro átomos que contiene 0 ó 1 átomos de N, donde el puente está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R⁵; R⁵ se selecciona, en cada instancia, en forma independiente entre H, alq C₁₋₈, alq C₁₋₈OH, haloalq C₁₋₄, halo, ciano, -C(=O)Rᵇ, -C(=O)ORᵇ, -C(=O)NRᵃRᵃ, -C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -ORᵃ, -OC(=O)Rᵇ, -OC(=O)NRᵃRᵃ, -O-alq C₂₋₆NRᵃRᵃ, -O-alq C₂₋₆ORᵃ, -SRᵃ, -S(=O)Rᵇ, -S(=O)₂Rᵇ, -S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=O)Rᵇ, -N(Rᵃ)C(=O)ORᵇ, -N(Rᵃ)C(=O)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, -N(Rᵃ)S(=O)₂Rᵇ, -N(Rᵃ)S(=O)₂NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alq C₂₋₆NRᵃRᵃ, -NRᵃ-alq C₂₋₆ORᵃ; R⁶ se selecciona, en cada instancia, en forma independiente entre H, halo, ORᵃ, alq C₁₋₆, o CF₃; R⁷ y R⁸ se seleccionan en forma independiente entre H o alq C₁₋₆, o R⁷ y R⁸, junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos, se unen para formar anillo cicloalquilo de entre 3 y 7 miembros o un anillo heterociclilo de entre 3 y 7 miembros que incluye 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, N, o S; R⁹ y R¹⁰ se seleccionan, en cada instancia, en forma independiente entre H o alq C₁₋₆; Rᵃ es en forma independiente, en cada instancia, H o Rᵇ; y Rᵇ es en forma independiente, en cada instancia, fenilo, bencilo o alq C₁₋₆, donde el fenilo, bencilo y alq C₁₋₆ está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, alq C₁₋₄, haloalq C₁₋₃, -O-alq C₁₋₄, -OH, -NH₂, -O-alq C₁₋₄, -O-haloalq C₁₋₄, -NH-alq C₁₋₄, y -N(alq C₁₋₄)alq C₁₋₄; donde el compuesto no es uno de los compuestos del grupo de formulas (2) y no es una sal de los mismos.