Patent AR-114947-A2 (AR)
Title: Compuestos tricíclicos
Inventor: LI BIQIN C
IPC: C07D498/14
Filed: 2019-01-08
Abstract: Compuestos de la fórmula (1) y de la fórmula (2), sales, profármacos, metabolitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, con las variables que se definen. Los compuestos de la presente son de utilidad para el tratamiento de condiciones inmunológicas y oncológicas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos biológicamente activos, estereoisómeros e isómeros del mismo, donde T es N, U es N, X es CR³ e Y es N; o T es CR⁶, U es N, X es CR³ e Y es N; o T es N, U es CR⁴, X es CR³ e Y es N; o T es CR⁶, U es CR⁴, X es CR³ e Y es N; o T es CR⁶, U es N ,X es NR³ e Y es C; o T es O, U es N, X es CR³ e Y es C; o T es NR⁶, U es N, X es CR³ e Y es C; o T es CR⁶, U es CR⁴, X es NR³ e Y es C; o T es S, U es N, X es CR³ e Y es C; o T es N, U es CR⁴, X es NR³ e Y es C; o T es N, U es N, X es NR³ e Y es C; R¹, R² y R⁵ son en forma independiente entre sí hidrógeno, deuterio, -N(Rᵃ)(Rᵇ), halógeno, -ORᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -NO₂, -C(O)ORᵃ, -CN, -C(O)N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᵃ)C(O)(Rᵇ), -C(O)Rᵃ, -C(OH)RᵃRᵇ, -N(Rᵃ)S(O)₂-Rᵇ, -S(O)₂N(Rᵃ)(Rᵇ), -CF₃, -OCF₃, C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquenilo opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquinilo opcionalmente sustituido, C₃₋₁₀ cicloalquilo opcionalmente sustituido, C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido, C₁₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido, o C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido; donde en una unidad que contiene -N(Rᵃ)(Rᵇ), el nitrógeno, Rᵃ y Rᵇ pueden formar un anillo tal que -N(Rᵃ)(Rᵇ) representa un C₂₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido o C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido unidos por medio de un nitrógeno; R³ es hidrógeno, un C₅₋₁₂ cicloalquilo con puente opcionalmente sustituido, C₂₋₁₀ heterociclilo con puente opcionalmente sustituido, C₁₋₈ alquilo opcionalmente sustituido, C₃₋₁₀ cicloalquilo opcionalmente sustituido, C₃₋₈ cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido, C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido, C₂₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido; o R³ es -A-D-E-G, donde: A es una unión, -C(O)-, C₁₋₆ alquileno opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquenileno opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquinileno opcionalmente sustituido, C₃₋₁₂ cicloalquileno opcionalmente sustituido, C₂₋₆ heterociclileno opcionalmente sustituido, -C(O)N(Rᵃ)-Rᵉ-, -N(Rᵃ)C(O)-Rᵉ-, -O-Rᵉ-, -N(Rᵃ)-Rᵉ-, -S-Rᵉ-, -S(O)₂-Rᵉ-, -S(O)Rᵉ-, -C(O-Rᵃ)(Rᵇ)-Rᵉ-, -S(O)₂N(Rᵃ)-Rᵉ-, -N(Rᵃ)S(O)₂-Rᵉ- o -N(Rᵃ)C(O)N(Rᵇ)-Rᵉ-; D es un C₁₋₈ alquileno opcionalmente sustituido, C₅₋₁₂ cicloalquileno con puente opcionalmente sustituido, C₃₋₁₀ cicloalquileno opcionalmente sustituido, C₅₋₁₀ cicloalquenileno con puente opcionalmente sustituido, C₃₋₁₀ cicloalquenileno opcionalmente sustituido, C₆₋₁₀ arileno opcionalmente sustituido, C₁₋₁₀ heteroarileno opcionalmente sustituido, C₂₋₁₀ heterociclileno con puente opcionalmente sustituido o un C₂₋₁₀ heterociclileno opcionalmente sustituido; E es una unión, -Rᵉ-, -Rᵉ-C(=NCN)-Rᵉ-, -Rᵉ-C(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-C(O)C(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-C(O)O-Rᵉ-, -Rᵉ-C(O)C(O)N(Rᵃ)-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)-C(O)C(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-O-Rᵉ-, -Rᵉ-S(O)₂-Rᵉ, -Rᵉ-S(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-S-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)-Rᵉ-, =N-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)C(O)-Rᵉ-, -RᵉC(O)N(Rᵃ)Rᵉ-, -Rᵉ-OC(O)N(Rᵃ)-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)C(O)ORᵉ-, -Rᵉ-OC(O)-Rᵉ, -Rᵉ-OC(O)-O-Rᵉ, -Rᵉ-N(Rᵃ)C(O)N(Rᵇ)-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)S(O)₂-Rᵉ-, -Rᵉ-S(O)₂N(Rᵃ)-Rᵉ-, o -Rᵉ-N(Rᵃ)S(O)₂N(R)-Rᵉ-; o E es un compuesto de fórmula (3); donde en todos los casos, E se une a un carbono o bien a un átomo de nitrógeno en D; G es hidrógeno, deuterio, -N(Rᵃ)(Rᵇ), halógeno, -ORᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -NO₂, -C(O)ORᵃ, -CN, -C(O)N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᵃ)C(O)Rᵇ, -N(Rᵃ)C(O)ORᵇ, -OC(O)N(Rᵃ), -N(Rᵃ)C(O)N(Rᵇ)₂, -C(O-Rᵃ)(Rᵇ)₂, -C(O)Rᵃ, -CF₃, -OCF₃, -N(Rᵃ)S(O)₂Rᵇ, -S(O)₂N(Rᵃ)(Rᵇ), -S(O)₂N(Rᵃ)C(O)Rᵇ, un -C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, un -C₂₋₆ alquenilo opcionalmente sustituido, un -C₂₋₆ alquinilo opcionalmente sustituido, un -C₃₋₁₀ cicloalquilo opcionalmente sustituido, un -C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido, un -C₁₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido, un -C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido; donde en una unidad que contiene -N(Rᵃ)(Rᵇ), el nitrógeno, Rᵃ y Rᵇ pueden formar un anillo tal que -N(Rᵃ)(Rᵇ) representa un C₂₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido o un C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido unidos por medio de un nitrógeno; R⁴ y R⁶ son en forma independiente entre sí un hidrógeno, halógeno, deuterio, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, C(O)OH, C(O)OCH₃, CN, un grupo C₅₋₁₂ cicloalquilo con puente opcionalmente sustituido, grupo C₂₋₁₀ heterociclilo con puente opcionalmente sustituido, C₁₋₈ alquilo opcionalmente sustituido, C₃₋₁₀ cicloalquilo opcionalmente sustituido, C₃₋₈ cicloalquenilo opcionalmente sustituido, C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido, C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido, C₂₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido o -J-L-M-Q; donde: J es una unión, -C(O)-, C₁₋₆ alquileno opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquenileno opcionalmente sustituido, C₂₋₆ alquinileno opcionalmente sustituido, C₃₋₁₂ cicloalquileno opcionalmente sustituido, C₂₋₆ heterociclileno opcionalmente sustituido, -C(O)N(Rᵃ)-Rᵉ-, -N(Rᵃ)C(O)-Rᵉ-, -O-Rᵉ-, -N(Rᵃ)-Rᵉ-, -S-Rᵉ-, -S(O)₂-Rᵉ-, -S(O)Rᵉ-, -C(O-Rᵃ)(Rᵇ)-Rᵉ-, -S(O)₂N(Rᵃ)-Rᵉ-, -N(Rᵃ)S(O)₂-Rᵉ- o -N(Rᵃ)C(O)N(Rᵇ)-Rᵉ-; L es una unión, un C₁₋₈ alquileno opcionalmente sustituido, C₅₋₁₂ cicloalquileno con puente opcionalmente sustituido, C₃₋₁₀ cicloalquileno opcionalmente sustituido, C₅₋₁₀ cicloalquenileno con puente opcionalmente sustituido, C₃₋₁₀ cicloalquenileno opcionalmente sustituido, C₆₋₁₀ arileno opcionalmente sustituido, C₁₋₁₀ heteroarileno opcionalmente sustituido, C₂₋₁₀ heterociclileno con puente opcionalmente sustituido o un C₂₋₁₀ heterociclileno opcionalmente sustituido; M es una unión, -Rᵉ-, -Rᵉ-C(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-C(O)C(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-C(O)O-Rᵉ-, -Rᵉ-OC(O)-Rᵉ, -Rᵉ-C(O)C(O)N(Rᵃ)-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)-C(O)C(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-O-Rᵉ-, -Rᵉ-S(O)₂-Rᵉ-, -Rᵉ-S(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-S-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)C(O)-Rᵉ-, -Rᵉ-C(O)N(Rᵃ)Rᵉ-, -Rᵉ-OC(O)N(Rᵃ)-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)C(O)Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)C(O)N(Rᵇ)-Rᵉ-, -Rᵉ-N(Rᵃ)S(O)₂-Rᵉ-, o -Rᵉ-S(O)₂N(Rᵃ)-Rᵉ-; o M es un compuesto de fórmula (3); donde en todos los casos, M se une a un carbono o bien a un átomo de nitrógeno en L; Q es hidrógeno, deuterio, -N(Rᵃ)(Rᵇ), halógeno, -ORᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -NO₂, -C(O)ORᵃ, -CN, -C(O)N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᵃ)C(O)Rᵇ, -N(Rᵃ)C(O)ORᵇ, -N(Rᵃ)C(O)N(Rᵇ)₂, -C(O-Rᵃ)(Rᵇ)₂, -C(O)Rᵃ, -CF₃, -OCF₃, -N(Rᵃ)S(O)₂Rᵇ, -S(O)₂N(Rᵃ)(Rᵇ), -S(O)₂N(Rᵃ)C(O)Rᵇ, un C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido, un C₂₋₆ alquenilo opcionalmente sustituido, un C₂₋₆ alquinilo opcionalmente sustituido, un C₃₋₁₀ cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido, un C₁₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido, un C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido, donde en una unidad que contiene -N(Rᵃ)(Rᵇ), el nitrógeno, Rᵃ y Rᵇ pueden formar un anillo tal que -N(Rᵃ)(Rᵇ) representa un C₂₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido o un C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido unidos por medio de un nitrógeno; Rᵃ y Rᵇ son en forma independiente entre sí hidrógeno, deuterio, CN, un C₁₋₁₀ alquilo opcionalmente sustituido, un C₂₋₁₀ alquenilo opcionalmente sustituido, un C₂₋₁₀ alquinilo opcionalmente sustituido, un C₁₋₁₀ alquil-O-C₁₋₁₀ alquilo opcionalmente sustituido, un C₃₋₁₀ cicloalquilo opcionalmente sustituido, un C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido, un C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido, un C₁₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido, un -C₁₋₆ alquilen-C₃₋₁₀ cicloalquilo opcionalmente sustituido, un -C₁₋₆ alquilen-C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido, un -C₁₋₆ alquilen-C₁₋₁₀ heteroarilo opcionalmente sustituido, o un -C₁₋₆ alquilen-C₁₋₁₀ heterociclilo opcionalmente sustituido; y Rᵉ en cada oportunidad es en forma independiente una unión, un C₁₋₁₀ alquileno opcionalmente sustituido, un C₂₋₁₀ alquenileno opcionalmente sustituido, un C₂₋₁₀ alquinileno opcionalmente sustituido, un grupo -C₁₋₁₀ alquilen-O-C₁₋₁₀ alquileno opcionalmente sustituido, un C₃₋₁₀ cicloalquileno opcionalmente sustituido, un C₆₋₁₀ arileno opcionalmente sustituido, un C₁₋₁₀ heteroarileno opcionalmente sustituido, o un C₁₋₁₀ heterociclileno opcionalmente sustituido; siempre que cuando T es N, U es CR⁴, X es NR³ e Y es C, R⁴ no es OH; siempre que cuando T es N, U es CR⁴, X es NR³ e Y es C, R¹ es H; siempre que cuando el compuesto es de fórmula (4), R³ tiene los valores que se definen precedentemente y R⁶ no se une al anillo pirazol mediante un átomo de nitrógeno u oxígeno; y siempre que cuando el compuesto es de fórmula (5), cuando R³ es H, CH₃ o -C(O)OH luego R⁴ no es H, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)-fenilo opcionalmente sustituido o -S(O)₂-fenilo.