Patent AR-125788-A1 (AR)
Title: Proceso para preparar inhibidores de btk
Inventor: BACHMANN STEPHAN
IPC: C07D405/14
Filed: 2022-05-05
Abstract: Se proporcionan métodos para preparar el compuesto inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) 2-{3-hidroximetil-1-metil-5-[5-((S)-2-metil-4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4]bipiridinil-2-il}-7,7-dimetil-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ciclopenta[4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona.  Reivindicación 1: Un método para preparar el compuesto 190, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o sal de este, en donde el método comprende: (a) formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 170, el compuesto 181, un catalizador de paladio y un sistema de solvente que comprende una base, y en donde la relación equivalente del catalizador de paladio con respecto al compuesto 170 es de alrededor de 0,001:1 a menos de 0,005:1; y (b) hacer reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 190 de acuerdo con el siguiente esquema: (A), en donde el catalizador de Pd comprende una especie de paladio(II) que contiene un ligando de fosfina y al menos un enlace paladio-carbono, en donde: (i) el fragmento que da lugar al enlace paladio-carbono es un derivado de alilo de fórmula (1) en donde cada uno de R⁶ a R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, arilo C₆ opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R⁶ y R¹⁰ pueden unirse opcionalmente para formar un biciclo fusionado que comprende un anillo aromático; en donde el rendimiento del compuesto 190, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o sal de este, es de al menos 50 % en función del compuesto 170. Reivindicación 4: Un método para reducir la formación de subproductos en una reacción de acoplamiento de Suzuki, en donde el método comprende: (a) formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 170, el compuesto 181, un catalizador de paladio, un sistema de solvente y una base, en donde la relación equivalente del catalizador de paladio con respecto al compuesto 170 es de alrededor de 0,001:1 a menos de 0,005:1; y (b) hacer reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 190, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o sal de este, de acuerdo con el siguiente esquema: (A), en donde el catalizador de Pd comprende una especie de paladio(II) que contiene un ligando de fosfina y al menos un enlace paladio-carbono, en donde: (i) el fragmento que da lugar al enlace paladio-carbono es un derivado de alilo de fórmula (1) en donde cada uno de R⁶ a R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, arilo C₆ opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R⁶ y R¹⁰ pueden unirse opcionalmente para formar un biciclo fusionado que comprende un anillo aromático; en donde: (a) el contenido de una impureza de dímero es menor de 0,1% de área en función del compuesto 190, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o sal de este, en donde la impureza de dímero es de la estructura de fórmula (2); y (b) el contenido combinado de una impureza de alcohol y cetona es menor de 0,25% de área en función del compuesto 190, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o sal de este, en donde las impurezas de alcohol y cetona son de la estructura de fórmula (3) y (4). Reivindicación 5: Un método para mejorar el rendimiento en una reacción de acoplamiento de Suzuki, en donde el método comprende: (a) formar una mezcla de reacción que comprende el compuesto 170, el compuesto 181, un catalizador de paladio, un sistema de solvente y una base, en donde la relación equivalente del catalizador de paladio con respecto al compuesto 170 es de alrededor de 0,001:1 a menos de 0,005:1; y (b) hacer reaccionar la mezcla de reacción para formar una mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 190, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o sal de este, de acuerdo con el siguiente esquema: (A), en donde el catalizador de Pd comprende una especie de paladio(II) que contiene un ligando de fosfina y al menos un enlace paladio-carbono, en donde: (i) el fragmento que da lugar al enlace paladio-carbono es un derivado de alilo de fórmula (1) en donde cada uno de R⁶ a R¹⁰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido, arilo C₆ opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R⁶ y R¹⁰ pueden unirse opcionalmente para formar un biciclo fusionado que comprende un anillo aromático en donde el rendimiento del compuesto 190, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero o sal de este, en función del compuesto 170 es de al menos 80% o al menos 85%. Reivindicación 18: Un método para preparar el compuesto 180, estereoisómeros de este, isómeros geométricos de este, tautómeros de este y sales de este, en donde el método comprende: (a) formar una primera mezcla de reacción que comprende el compuesto 140, un catalizador de platino / vanadio sobre carbono, un solvente e hidrógeno; (b) hacer reaccionar la primera mezcla de reacción para formar una primera mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 141 de acuerdo con el siguiente esquema (B); (c) formar una segunda mezcla de reacción que comprende el compuesto 141, el compuesto 90, un catalizador de paladio, un ligando de catalizador, una base y un solvente; y (d) hacer reaccionar la segunda mezcla de reacción para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 180 de acuerdo con el siguiente esquema (C), en donde el catalizador de la primera mezcla de reacción se selecciona del grupo que consiste en Ra-Ni, Ra-Co, Pt/V@C, Co@Chitin, Ni-phen@SiO₂ y Ni-phen@TiO₂, en donde el rendimiento del compuesto 141 en función del compuesto 140 es de al menos 90% o al menos 95%, y en donde el rendimiento del compuesto 180 en función del compuesto 141 es de al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, y la pureza del compuesto 180 es de al menos 95%, al menos 98% o al menos 99%. Reivindicación 19: Un método para preparar el compuesto 180, estereoisómeros de este, isómeros geométricos de este, tautómeros de este y sales de este, en donde el método comprende: (a) realizar un proceso para formar una primera mezcla de reacción que comprende el compuesto 140 y un solvente que comprende solvente orgánico; y poner en contacto dicha mezcla de reacción con un catalizador de metal de transición en presencia de hidrógeno para formar una primera mezcla de productos que comprende el compuesto 141, en donde el proceso es un proceso de flujo continuo (esquema (D)); (b) formar una segunda mezcla de reacción que comprende el compuesto 141, el compuesto 90, un catalizador de paladio, un ligando de catalizador, una base y un solvente; y (c) hacer reaccionar la segunda mezcla de reacción para formar una segunda mezcla de productos de reacción que comprende el compuesto 180 de acuerdo con el siguiente esquema (E), donde LG es un grupo saliente; y (d) hacer reaccionar el compuesto 180 con un agente de borilación en presencia de un solvente para formar el compuesto 181 de acuerdo con el siguiente esquema (F), en donde el rendimiento del compuesto 141 en función del compuesto 140 es de al menos 90% o al menos 95%, y en donde el rendimiento del compuesto 180 en función del compuesto 141 es de al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, y la pureza del compuesto 180 es de al menos 95%, al menos 98% o al menos 99%.