Patent ES-2831084-T3 (ES)
Title: Inhibidores de la interacción menina-MLL
Inventor: CACATIAN SALVACION
IPC: A61P35/00
Filed: 2017-06-08
Granted: 2021-06-07
Abstract: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: A, B, D y E se seleccionan cada uno independientemente de -C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-, -C(RA1)(RA2)- O-, -C(RA1)(RA2)-NRA3-, -C(=O)-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)- y -N=C(NH2)- en donde no más de uno de A, B, D y E es - C(RA1)(RA2)-O-, -C(RA1)(RA2)-NRA3-, -C(RA1)(RA2)-C(=O)-, -C(=O)- o -N=C(NH2)-; U es N o CRU, en donde RU es H, halo, CN, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilo C1-4 amino o dialquilamino C2- 8; W es N o CRW, en donde RW es H, halo, CN, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilo C1-4 amino o dialquilamino C2- 8; X es N o CRX, en donde RX es H, halo, CN, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquilo C1-4 amino o dialquilamino C2- 8, en donde cuando X es N, el átomo de L que está directamente unido con X es distinto de N, O o S; L se selecciona de -alquileno C1-6- y -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b-, en donde el grupo alquileno C1-6 y cualquier grupo alquileno C1-4 del grupo -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b- se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)amino; Q es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NRq1-, -C(=O)O-, - OC(=O)NRq1-, -NRq1-, -NRq1C(=O)O-, -NRq1C(=O)NRq1-, -S(=O)2NRq1-, -C(=NRq2)-, o -C(=NRq2)-NRq1-, en donde cada Rq1 se selecciona independientemente de H o alquilo C1-6, y en donde cada Rq2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y CN; Cy es un grupo arilo C6-14, cicloalquilo C3-18, heteroarilo de 5-16 miembros o heterocicloalquilo de 4-18 miembros enlazador, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy; cada RCy se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros se sustituyen cada uno opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; R1 es H, Cy1, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 se sustituyen cada uno opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2; Y es O, S, CRY1RY2 o NRY3, en donde RY1, RY2 y RY3 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1- 4; Z es Cy2, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, 5 NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3 y P(O)Rc3Rd3 en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 se sustituyen cada uno opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 y S(O)2NRc3Rd3; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 se sustituyen cada uno opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4; cada RA1 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, CN, NO2 y OH; cada RA2 se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, CN, NO2 y OH; cada RA3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, C(O)Rz y C(O)ORz, en donde dicho alquilo C1-4 se sustituye opcionalmente mediante fenilo, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, CN, NO2 u OH; Rz es H, alquilo C1-4 o fenilo; cada Cy1 se selecciona independientemente de arilo C6-14, cicloalquilo C3-18, heteroarilo de 5-16 miembros y heterocicloalquilo de 4-18 miembros, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy1; cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo C6-14, cicloalquilo C3-18, heteroarilo de 5-16 miembros y heterocicloalquilo de 4-18 miembros, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy2; cada RCy1 y RCy2 se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5 NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-7 miembros se sustituyen cada uno opcionalmente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5 C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 y S(O)2NRc5Rd5; cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 y Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10-alquilo C1- 6, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembro, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6 y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6 se sustituyen cada uno opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Rg; cada Re1, Re2, Re3, Re4 y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN; cada Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, NO2, CN, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6)amino, tiol, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6; n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 0, 1, 2 o 3; q es 0, 1 o 2; a es 0 o 1; y b es 0 o 1, en donde cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente, además, por 1 o 2 grupos oxo.