Patent AR-069053-A1 (AR)
Title: Sintesis de compuestos de sales cuaternarias
IPC: C07D413/12
Filed: 2008-10-27
Abstract: La presente se dirige a un proceso que tiene menor efecto ambiental, para la preparación de compuestos de sales cuaternarias sustituidas con fenilamino, que son antagonistas de CCR2. Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de un compuesto de sal de cloruro cuaternaria de la fórmula (1), donde: A es carbonilo, tiocarbonilo o sulfonilo; X es un enlace o -CH=CH-; R¹ se selecciona de arilo, cicloalquilo C₅₋₁₅ o heterociclilo, donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, -(CH₂)ₙ-CF₃, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, -(CH₂)ₙ-CF₃, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; donde cicloalquilo C₅₋₁₅ está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, -(CH₂)ₙ-CF₃, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido con halógeno, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; o donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, -(CH₂)ₙ-CF₃, alcoxi inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, arilo sustituido con halógeno, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; y donde n es 0; 1; 2; 3 ó 4; Y es un enlace o -CH₂-; X² es -(CH₂)ₘ-, donde m es 1 ó 2; R² es -N⁺(R⁴R⁵)-ZR³; Z es -(CH₂)ₚ-, donde p es 0; 1 ó 2; R³ se selecciona de arilo, cicloalquilo C₅₋₁₅ o heterociclilo, donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, -(CH₂)ₙ-CF₃, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido con halógeno, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; donde cicloalquilo C₅₋₁₅ está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, -(CH₂)ₙ-CF₃, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido con halógeno, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; o donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, -(CH₂)ₙ-CF₃, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido con halógeno, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; y donde, cuando heterociclilo está unido por medio de un miembro de anillo de átomo de carbono, y un miembro de anillo de heteroátomo está adyacente a dicho átomo de carbono, entonces p es 1 ó 2; y R⁴ y R⁵ son, individualmente, alquilo inferior o alquenilo inferior; o en forma alternativa, R⁴ y R⁵ se combinan con el átomo de nitrógeno de la fórmula (1) a fin de formar un anillo heterociclilo de 5 a 9 átomos de anillo totales, que contiene, de manera opcional, uno de un átomo de anillo de oxígeno o azufre, donde el átomo de nitrógeno de anillo heterociclilo está sustituido con uno de alquilo inferior o alquenilo inferior, a fin de formar una sal cuaternaria, y donde -ZR³ está ausente, y el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, -(CH₂)ₙ-CF₃, alcoxi inferior, arilo, arilo sustituido con halógeno, alcoxicarbonilo, ciano o halógeno; que comprende las etapas de: Etapa A: reacción de un compuesto de fórmula (2) de sal de clorhidrato, con un aldehído o una cetona, compuesto (O)C-ZR³, a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (3); Etapa B: reacción de compuesto de fórmula (3) en presencia de un reactivo de metalación, a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (4); Etapa C: reacción de compuesto de fórmula (4) con un compuesto R¹-X-A-Q (donde Q representa un grupo de salida, tal como cloruro o hidroxi), a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (5); Etapa D: reacción del compuesto de fórmula (5) con un compuesto R⁵-I, a fin de proporcionar una sal yodada, compuesto de fórmula (6); Etapa E: reacción del compuesto de fórmula (6) con una resina de intercambio iónico, a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (7), representativo del compuesto de la fórmula (1). Reivindicación 9: Un proceso para la preparación de un compuesto de sal de cloruro cuaternaria de la fórmula (8) que comprende las etapas de: Etapa A: la reacción de un compuesto de fórmula (9), sal de clorhidrato, con un compuesto de fórmula (10), a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (11); Etapa B: la reacción del compuesto de fórmula (11) a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (12); Etapa C: la reacción del compuesto de fórmula (12) con un compuesto de fórmula (13), a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (14); Etapa D: la reacción del compuesto de fórmula (14) con un alquilo yodado a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (15); Etapa E: la reacción del compuesto de fórmula (15) con una resina de intercambio iónico a fin de proporcionar el compuesto de la fórmula (8).