Patent AR-065421-A1 (AR)
Title: Inhibidores heterociclicos de la aspartil proteasa
Filed: 2008-02-21
Abstract: Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de formula (1). Asimismo se revela el método de inhibir la aspartil proteasa, y en particular, los métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, cognitivas y neurodegenerativas, y losmétodos para inhibir el virus de inmunodeficiencia humana, plasmepinas, catepsina D y enzimas protozoarias. Asimismo se revelan métodos para el tratamiento de enfermedades cognitivas o neurodegenerativas usando los compuestos de formula (1) encombinacion con un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 muscarínico o un antagonista m2. La presente se refiere a compuestos que presenta la formula estructural 1 o a un estereoisomero, tautomero o sal aceptable para uso farmacéutico, solvatoo éster del mismo, donde W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; X es -O-, -N(R5)- o -C(R6)(R7)-; con la salvedad que cuando X es -O-, U no es -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, o -C(=NR5)-; U es unenlace, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -O-, -P(O)(OR15)-, -C(=NR5)-, -(C(R6)(R7))b- o -N(R5)-; donde b es 1 o 2; con la salvedad que cuando W es -S(O)-, -S(O)2-, -O-, o -N(R5)-; U no es -S(O)-, -S(O)2-, -O-, o -N(R5)-; con la salvedad que cuando X es -N(R5)- y W es -S(O)-, -S(O)2-, -O-, o -N(R5)-, entonces U no es un enlace; R1, R2 y R5 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo,heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilcicloalquilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2, con la salvedad queR1 y R5 no se seleccionan ambos de -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R8)2; R3, R4, R6 y R7 se seleccionaron de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo,arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; con la salvedad que cuando U es -O- o -N(R5)-, entonces R3, R4, R6 y R7 no son halo, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), o -N(R11)C(O)OR9; con la salvedad que cuando W es -O- o -N(R5)-, entonces R3 y R4 no son halo, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), o -N(R11)C(O)OR9; y con lasalvedad que cuando X es -N(R5)-, W es -C(O)- y U es un enlace, R3 y R4 no son halo, -CN, -SH, -OR9, -SR19, -S(O)N(R11)(R12), o -S(O)2N(R11)(R12); o R3, R4, R6 y R7, junto con el C al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembrosque está opcionalmente sustituido con R14 o un cicloalquiléter e 3-7 miembros que está opcionalmente sustituido con R14; o R3 y R4 o R6 y R7 junto con el C al que están unidos, se combinan para formar grupos multicíclicos tal como los de formulas(2), donde M es -CH2-, S, -N(R19)- o O, A y B son independientemente arilo o heteroarilo y q es 0, 1 o 2 con la salvedad que cuando q es 2, una M debe ser un átomo de C y cuando q es 2, M es de manera opcional un doble enlace; y con la salvedad quecuando R3, R4, R6 y R7 forman dichos grupos multicíclicos de formulas (2) entonces grupos R3 y R4 o R6 y R7 adyacentes no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos; R8 se selecciono de manera independiente del grupo que consiste deH, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16; R9 se selecciono e manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo,heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R10 se selecciono de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo,heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y -N(R15)(R16); R11, R12 y R13 se seleccionaron de manera independiente del grupo que cosiste de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo,heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16) y -CN; R14 es 1-5 sustituyentes seleccionados de manera independiente delgrupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), N(R15)C(O)N(R16)(R17) y -N(R15)C(O)OR16;R15, R16 y R17 se seleccionaron de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,arilcicloalquilo, arilheterocicloalquilo, R18-alquilo, R18-cicloalquilo, R18-cicloalquilalquilo, R18-heterocicloalquilo, R18-heterocicloalquilalquilo, R18-arilo, R18-arilalquilo, R18-heteroarilo y R18-heteroarilalquilo; o R15, R16 y R17 son formulas(3) donde R23 enumera 0 a 5 sustituyentes, M es 0 a 6 y n es 1 a 5; R18 es 1-5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, -NO2, halo,heteroarilo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, -alquil-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(alquilo)2, -C(O)N(alquilo)(arilo), -C(O)N(alquilo)(heteroarilo), -SR19, -S(O)R20, -S(O)NH2, S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquilo)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)NHR19, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquilo)(arilo), -OCF3, -OH, -OR20, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterociloalquilalquilo, -NH2, -NHR20, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquilo)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)C(O)NH(alquilo), -N(alquilo)C(O)N(alquilo)(alquilo), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(alquilo), -NHS(O)2N(alquilo)(alquilo), -N(alquilo)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquilo)S(O)2N(alquilo)(alquilo); o dos restos R18 en C adyacentes pueden enlazarse para formar los restos de formulas (4); R19 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo oheteroarilalquilo; R20 es alquilo, cicloalquilo, arilo, arilo halo sustituido, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo,arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están de manera independiente no sustituidos o están sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados de modoindependiente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16. -S(O)R15, =NOR15, -N3, -NO2 y -S(O)2R15; y donde cada unode los grupos alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R21 están de manera independiente no sustituidos oestán sustituidos con 1 a 5 grupos R22 seleccionados de modo independiente del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -alquil-C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alquil-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, =NOR15, -NO2, -S(O)R15, y -S(O)2R15; o dos restos R21 o dos restos R22 en C adyacentes pueden enlazarse para formar los retos deformulas (4), y cuando R21 o R22 se seleccionaron del grupo que consiste de -C(=NOR15)R16, -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)(R16), -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2(R16), -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, y -CH2-N(R15)C(O)OR16, R15 y R16 juntos pueden ser una cadena C2-C4 donde, de manera opcional, 1, 2 o 3 C anulares pueden estar reemplazados con -C(O)- o -N(H)- y R15 y R16, junto con los átomos a los queestán unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido con R23; R23 es 1 a 5 grupos seleccionados de modo independiente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,cicloalquenilo, heterocicloalqui