Patent AR-120088-A1 (AR)
Title: Derivados de naftiridina y quinolina como inhibidores de la proteína cinasa
Inventor: BANNEN LYNNE
IPC: C07D498/04
Filed: 2020-09-25
Abstract: Compuestos derivados de naftiridina y quinolina como inhibidores de las proteínas cinasas AXL, KDR, Mer y c-Met, una composición farmacéutica que comprende a uno de éstos compuestos y el uso de los mismos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo, en donde: X¹ es N o CR¹¹; X² es N, CR³, o CH; X³ es N o CH; X⁴ es N o CR²; X⁵ es N, CR³, o CH; X⁶ es N o CR¹⁰; Z¹ es N, CH o C; Z² es N, NR⁴⁰, -C(=O)-, o CR⁴⁵; Z³ es N, NR⁴¹, CR⁴², -C(=O)-, -C(=S)-; Z⁴ es N, NR⁴³, CR⁴⁴, -C(=O)- o un enlace; Z⁵ es N, COR⁴⁶, -C(=O)- o CR¹⁸; ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es un enlace único o un enlace doble; uno o dos de Z¹, Z², Z³, Z⁴, y Z⁵ son seleccionados independientemente a partir de N, NR⁴⁰, NR⁴¹, y NR⁴³; no más de dos de Z², Z³, Z⁴ y Z⁵ son -C(=O)-; cuando el anillo A es un compuesto de fórmula (2) entonces X¹ es N, en donde la línea ondulada única indica el punto de unión al anillo fenilo y la línea ondulada doble indica el punto de unión al carbonilo del enlace amida; R¹ y R² y R¹⁰ son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₄-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄-, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, NHORᵃ, C(O)Rᵃ, C(O)NRᵃRᵃ, C(O)ORᵃ, C(O)NRᵃS(O)₂Rᵃ, OC(O)Rᵃ, OC(O)NRᵃRᵃ, NHRᵃ, NRᵃRᵃ, NRᵃC(O)Rᵃ, NRᵃC(=NRᵃ)Rᵃ, NRᵃC(O)ORᵃ, NRᵃC(O)NRᵃRᵃ, C(=NRᵃ)Rᵃ, C(=NOH)Rᵃ, C(=NOH)NRᵃ, C(=NCN)NRᵃRᵃ, NRᵃC(=NCN)NRᵃRᵃ, C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, NRᵃC(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, NRᵃS(O)Rᵃ, NRᵃS(O)₂Rᵃ, NRᵃS(O)₂NRᵃRᵃ, S(O)Rᵃ, S(O)NRᵃRᵃ, S(O)₂Rᵃ, S(O)₂NRᵃC(O)Rᵃ, P(O)RᵃRᵃ, P(O)(ORᵃ)(ORᵃ), B(OH)₂, B(ORᵃ)₂, y S(O)₂NRᵃRᵃ, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₄-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₆- de R¹, R² y R¹⁰ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᵇ seleccionados independientemente; cada R³ se selecciona independientemente a partir de halo, OH, CN, -COOH, -CONH(alquilo C₁₋₆), -SO₂(alquilo C₁₋₆), -SO₂NH(alquilo C₁₋₆), alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, NH₂, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, y cicloalquilo C₃₋₆, en donde el alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, y cicloalquilo C₃₋₆ de R³ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente; R⁴⁰, R⁴¹ y R⁴³ son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₄-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄-, CN, NO₂, ORᵃ, SRᵃ, NHORᵃ, C(O)Rᵃ, C(O)NRᵃRᵃ, C(O)ORᵃ, C(O)NRᵃS(O)₂Rᵃ, OC(O)Rᵃ, OC(O)NRᵃRᵃ, NHRᵃ, NRᵃRᵃ, NRᵃC(O)Rᵃ, N=C(NRᵃRᵃ)₂, NRᵃC(=NRᵃ)Rᵃ, NRᵃC(O)ORᵃ, NRᵃC(O)NRᵃRᵃ, C(=NRᵃ)Rᵃ, C(=NOH)Rᵃ, C(=NOH)NRᵃ, C(=NCN)NRᵃRᵃ, NRᵃC(=NCN)NRᵃRᵃ, C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, NRᵃC(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, NRᵃS(O)Rᵃ, NRᵃS(O)₂Rᵃ, NRᵃS(O)₂NRᵃRᵃ, S(O)Rᵃ, S(O)NRᵃRᵃ, S(O)₂Rᵃ, S(O)₂NRᵃC(O)Rᵃ, P(O)RᵃRᵃ, P(O)(ORᵃ)(ORᵃ), B(OH)₂, B(ORᵃ)₂, y S(O)₂NRᵃRᵃ, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₄-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 elementos)- alquileno C₁₋₆- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₆- de R⁴⁰, R⁴¹ y R⁴³ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᵇ seleccionados independientemente; R⁴⁵, R⁴² y R⁴⁴ son cada uno independientemente H, halo, alquilo C₁₋₆, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₄, alcoxi C₁₋₆, CN, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, OH, -S-alquilo C₁₋₆, -COOH, -CO-alquilo C₁₋₄, -COO-alquilo C₁₋₄, -CONH₂, -CONH-alquilo C₁₋₄, -NHC(O)O-alquilo C₁₋₄, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₄, o -N(alquilo C₁₋₄)₂; cada R⁷ se selecciona independientemente a partir de halo, OH, COORᵃ, CONRᵃRᵃ, CN, NH₂, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, CONRᵃRᵃ, NRᵃCORᵃ, NRᵃCONRᵃRᵃ, SO₂Rᵃ, NRᵃS(O)₂Rᵃ, NRᵃS(O)₂NRᵃRᵃ, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 4- a 6-elementos, fenilo, heteroarilo de 5- ó 6-elementos, cicloalquil C₃₋₆-alquileno C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4- a 6-elementos)-alquileno C₁₋₄-, fenil-alquileno C₁₋₂, y (heteroarilo de 5- ó 6-elementos)-alquileno C₁₋₄-; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 4- a 6-elementos, fenilo, heteroarilo de 5- ó 6-elementos, cicloalquil C₃₋₆-alquileno C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4- a 6-elementos)-alquileno C₁₋₄-, fenil-alquileno C₁₋₂, y (heteroarilo de 5- ó 6-elementos)-alquileno C₁₋₄- de R⁷ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; R⁴⁶ es H, alquilo C₁₋₆ o un grupo protector hidroxi; R⁹ es H o alquilo C₁₋₆, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente; R¹¹ se selecciona a partir de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halo, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, CN, NH₂, NHORᵉ, ORᵉ, SRᵉ, C(O)Rᵉ, C(O)NRᵉRᵉ, C(O)ORᵉ, OC(O)Rᵉ, OC(O)NRᵉRᵉ, NHRᵉ, NRᵉRᵉ, NRᵉC(O)Rᵉ, NRᵉC(O)NRᵉRᵉ, NRᵉ(O)ORᵉ, C(=NRᵉ)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NRᵉ)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NOH)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NCN)NRᵉRᵉ, S(O)Rᵉ, S(O)NRᵉRᵉ, S(O)₂Rᵉ, NRᵉS(O)₂Rᵉ, NRᵉS(O)₂NRᵉRᵉ, y S(O)₂NRᵉRᵉ; en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄- de R¹¹ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; R¹⁸ es H, halo, CN, alquilo C₁₋₆, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₄, -N(alquilo C₁₋₄)₂, o -S-alquilo C₁₋₆; o R⁴⁰ y R⁴⁴ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados o heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados, en donde el heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados y heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente; o R⁴³ y R⁴⁵ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados o heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados, en donde el heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados y heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente; o R⁴⁴ y R⁴⁵ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman cicloalquilo C₃₋₇ fusionado o fenilo fusionado, en donde el cicloalquilo C₃₋₇ fusionado y fenilo fusionado son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente y en donde uno o dos átomos de carbono del anillo del cicloalquilo C₃₋₇ fusionado son opcionalmente reemplazados por un carbonilo; o cuando Z⁴ es un enlace, R⁴⁰ y R⁴² tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados o heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados, en donde el heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados y heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente; o cuando Z⁴ es un enlace, R⁴¹ y R⁴⁵ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados o heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados, en donde el heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados y heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente; o cuando Z⁴ es un enlace, R⁴² y R⁴⁵ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman cicloalquilo C₃₋₇ fusionado o fenilo fusionado, en donde el cicloalquilo C₃₋₇ fusionado y fenilo fusionado son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente y en donde uno o dos átomos de carbono del anillo del cicloalquilo C₃₋₇ fusionado son opcionalmente reemplazados por un carbonilo; o R⁴¹ y R⁴⁴ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados o heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados, en donde el heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados y heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente; o R⁴² y R⁴³ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados o heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados, en donde el heterocicloalquilo de 4- a 7-elementos fusionados y heteroarilo de 5- a 6-elementos fusionados son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente; o R⁴² y R⁴⁴ tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman cicloalquilo C₃₋₇ fusionado, fenilo fusionado, o heteroarilo fusionado, en donde el cicloalquilo C₃₋₇ fusionado, fenilo fusionado, y heteroarilo fusionado son cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Rᵍ seleccionados independientemente y en donde uno o dos átomos de carbono del anillo del cicloalquilo C₃₋₇ fusionado son opcionalmente reemplazados por un carbonilo; cada Rᵃ se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, CN, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 14 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄-; en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 14 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 14 elementos)-alquileno C₁₋₄- de Rᵃ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes Rᵈ seleccionados independientemente; o cualquiera dos sustituyentes Rᵃ junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10- elementos, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; cada Rᵇ se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-,(heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, CN, OH, NH₂, NO₂, NHORᶜ, ORᶜ, SRᶜ, C(O)Rᶜ, C(O)NRᶜRᶜ, C(O)ORᶜ, C(O)NRᶜS(O)₂Rᶜ, OC(O)Rᶜ, OC(O)NRᶜRᶜ, C(=NOH)Rᶜ, C(=NOH)NRᶜ, C(=NCN)NRᶜRᶜ, NRᶜC(=NCN)NRᶜRᶜ, C(=NRᶜ)NRᶜRᶜ, NRᶜC(=NRᶜ)NRᶜRᶜ, NHRᶜ, NRᶜRᶜ, NRᶜC(O)Rᶜ, NRᶜC(=NRᶜ)Rᶜ, NRᶜC(O)ORᶜ, NRᶜC(O)NRᶜRᶜ, NRᶜS(O)Rᶜ, NRᶜS(O)₂Rᶜ, NRᶜS(O)₂NRᶜRᶜ, S(O)Rᶜ, S(O)NRᶜRᶜ, S(O)₂Rᶜ, S(O)₂NRᶜC(O)Rᶜ, Si(Rᶜ)₃, P(O)RᶜRᶜ, P(O)(ORᶜ)(ORᶜ), B(OH)₂, B(ORᶜ)₂, y S(O)₂NRᶜRᶜ; en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄- de Rᵇ son cada uno además opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᵈ seleccionados independientemente; cada Rᶜ se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄- de Rᶜ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; o cualquiera dos sustituyentes Rᶜ junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10- elementos, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; cada Rᵈ se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halo, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4- 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, CN, NH₂, NHORᵉ, ORᵉ, SRᵉ, C(O)Rᵉ, C(O)NRᵉRᵉ, C(O)ORᵉ, OC(O)Rᵉ, OC(O)NRᵉRᵉ, NHRᵉ, NRᵉRᵉ, NRᵉC(O)Rᵉ, NRᵉC(O)NRᵉRᵉ, NRᵉC(O)ORᵉ, C(=NRᵉ)NRᵉ, NRᵉC(=NRᵉ)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NOH)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NCN)NRᵉRᵉ, S(O)Rᵉ, S(O)NRᵉRᵉ, S(O)₂Rᵉ, NRᵉS(O)₂Rᵉ, NRᵉS(O)₂NRᵉRᵉ, y S(O)₂NRᵉRᵉ; en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, cicloalquil C₃₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄-, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquileno C₁₋₄- de Rᵈ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; cada Rᵉ se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquil C₃₋₆-alquileno C₁₋₄-, arilo C₆₋₁₀, aril C₆₋₁₀-alquileno C₁₋₄-, heteroarilo de 5- ó 6-elementos, (heteroarilo de 5- ó 6-elementos)-alquileno C₁₋₄-, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, (heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos)-alquileno C₁₋₄-, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, y alquinilo C₂₋₄, en donde el alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 ó 6 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, aril C₆₋₁₀-alquileno, C₁₋₄-, (heteroarilo de 5- ó 6-elementos)-alquileno C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos)-alquileno C₁₋₄-, alquenilo C₂₋₄, y alquinilo C₂₋₄ de Rᵉ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᶠ; o cualquiera dos sustituyentes Rᵉ junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10- elementos, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; cada Rᶠ se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halo, OH, CN, COOH, NH₂, -NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquiltio C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 6 elementos, y cicloalquilo C₃₋₆, en donde el alquilo C₁₋₆, fenilo, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo de 4 - 6 elementos, y heteroarilo de 5 - 6 elementos de Rᶠ son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de halo, OH, CN, -COOH, -NH₂, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, fenilo, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 elementos, y heterocicloalquilo de 4 - 6 elementos; cada Rᵍ se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halo, OH, CN, COOH, -COO-alquilo C₁₋₄, -OC(O)alquilo C₁₋₄, NH₂, NH(alquilo C₁₋₆), -N(alquilo C₁₋₆)₂, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquiltio C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 - 6 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 6 elementos, y cicloalquilo C₃₋₆; el átomo de nitrógeno en el anillo en la fórmula (1) es opcionalmente oxidado; el subíndice m es 0, 1, 2, ó 3; y el subíndice n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que el compuesto no sea de fórmula (3), donde Rᵃ es H, metilo, bencilo, piperidin-4-ilo, (piperidin-4-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, o (1-t-butoxipiperidin-4-il)metilo; con la condición de que cuando X¹ es CH, X² es CF, X³ es CH, X⁴ es CR², X⁵ es CH, m es 0, R⁹ es H, R¹⁰ es H, n es 1, R¹ es OCH₃ o CN, R² es OCH₃, R⁷ es flúor y es para al anillo A, y Z³ es CR⁴², entonces R⁴² no puede ser CN, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₃OCH₃, u OH; y con la condición de que cuando X¹ es CH, X³ es CH, X⁴ es CR², R¹ es OCH₃, R² es OCH₃, R⁹ es H, n es 1, R⁷ es flúor y es para al anillo A, uno de X² y X⁵ es N, o X² y X⁵ son cada uno N, entonces R⁴³ no es ciclopropilo o isopropilo.