Patent AR-035713-A1 (AR)
Title: Pirazoles sustituidos y composiciones farmaceuticas que los comprenden
IPC: C07D/
Filed: 2001-08-14
Abstract: Pirazoles sustituidos de fórmula (1) o sales, amidas o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, o formas estereoisoméricas de los mismos en donde: Ar2 es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, insaturado, saturado o aromático, opcionalmente fusionado, que incluye opcionalmente entre 1 y 5 porciones de anillo heteroaromáticos independientemente seleccionadas entre O, S, N, SO2 y C=O; dicho sistema de anillo Ar2 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes; R5 y R6 están independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C1-5; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, halógeno, o un carbociclilo o heterociclilo de 4 a 7 miembros; alternativamente R7 y R8 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros cuyo anillo puede ser insaturado o aromático, y puede estar opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, amino, hidroxi, nitro, R4, R4O-, R4S-, R4O(alquileno C1-5), R4O(C=O)-, R4(C=O)-, R4(C=S)-, R4(C=O)O, R4O(C=O)(C=O)-, R4SO2, NHR44SO2- y NHR44(C=O)-; R4 es H, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, heterociclilo C1-5, (heterociclilo C1-5) alquileno C1-6, fenilo, bencilo, fenetilo, NH2, mono- o di(alquil C1-6)N-, ó R42OR43-, donde R42 es H, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, fenilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C1-5, o (heterociclilo C1-5) alquileno C1-6 y R43 es alquileno C1-5, fenileno o heterociclilo C1-5 divalente; R44 puede ser H además de los valores para R4; n es 0, 1 ó 2; G es alquenodiilo C3-6 o alcanodiilo C3-6, opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, oxo, hidroximino, CO2Rk, RkRlN, RkRlNCO2, (L)-alquileno C1-4, (L)-alcoxi C1-5, N3 o [(L)-alquileno C1-5]amino; cada uno de Rk y Rl es independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, fenetilo o heterociclilo C1-5; alternativamente Rk y Rl, pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; L es amino, mono- o di-alquilamino C1-5, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, o piperazinilo donde los nitrógenos de anillos disponibles pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-5, bencilo, acilo C1-5, alquilsulfonilo C2-5, o alcoxicarbonilo C1-5; Ar representa un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-5, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, ciano, nitro, R22R23N, R24SO2, R24S, R24OC=O, R22R23NC=O, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, haloalquiltio C1-5 y alquiltio C1-5; R22 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, fenetilo, bencilo, o heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R38OC=O, R25R26NC=O, R38SO, R38SO2, R38S, ó R25R26NSO2; R23 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo o heterociclilo C1-5; alternativamente, R22 y R23 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; cada uno de R24 R24 es alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, o heterociclilo C1-5; R25 y R26 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, o heterociclilo C1-5; o alternativamente, R25 y R26 pueden ser tomados conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; W representa O, S, NR27, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR28, o un enlace covalente; Rz es H ó OH y la línea de trazos está ausente; o Rz está ausente donde la línea de trazos es un enlace sp2; R27 es hidrógeno, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, naftilo, bencilo, fenetilo, heterociclilo C1-5, acilo C2-8, aroilo, R29OC=C, R30R31NC=O, R29SO, R29S, R29SO2, ó R30R31NSO2; o alternativamente, R27 y parte de Ar2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con opcionalmente 1 a 3 porciones heteroaromáticas adicionales en el anillo seleccionados de O, NR9, NR10, N, SO2, C=O, y S; cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; R9 y R10 están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-3 y -CH2CO2(alquilo C1-4); R28 es H, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, hidroxi, fenilo, bencilo, heterociclilo C1-5, R29O, R30R31NC=O, R29S, R29SO, R29SO2 ó R30R31NSO2; R29 es alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, o heterociclilo C1-5; R30 y R31 están independientemente seleccionados de H, alquilo C1-5, alquenilo C3-5, fenilo, bencilo, fenetilo, naftilo y heteroarilo C1-5, alternativamente, R30 y R31 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cuyo anillo puede ser saturado, insaturado o aromático; donde cada uno de los precedentes grupos hidrocarbilo o heterocarbilo, a menos que se indique lo contrario y además de cualquier sustituyente especificado está opcional e independientemente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de metilo, halometilo hidroximetilo, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, -COOH, acilo C2-6, [di(alquil C1-4)amino], alquileno C2-5, [di(alquil C1-4)amino]alquilo C2-5-NH-CON- y haloalcoxi C1-5. Dichos compuestos son inhibidores de alta afinidad de la actividad proteolítica de la catepsina S humana y por lo tanto son útiles en la prevención, inhibición y tratamiento de trastornos mediados por dicha enzima. Además, se dan a conocer composiciones farmacéuticas que los contienen.