Patent ES-2628279-T3 (ES)
Title: Heterociclos de cinco miembros útiles como inhibidores de serina proteasa
Inventor: HANGELAND JON J
IPC: A61K31/4439
Filed: 2005-06-14
Granted: 2017-08-02
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la que: A es carbociclo C3-10 sustituido con 0-1 R1 y 0-3 R2 o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-1 R1 y 0-3 R2; siempre y cuando A sea un heterociclo que contenga uno o más átomos de nitrógeno, A no esté unido a L a través de ninguno de los átomos de nitrógeno en el anillo A; L es -C(O)NH- o -NHC(O)-; R1 es, independientemente en cada caso, -NH2, -NH(alquilo C1-C3), -NH(alquilo C1-C3)2, -C(>=NH)NH2, - C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rNR7CO2Ra, -CH2NH2, -CH2NH(alquilo C1-3), -CH2N(alquilo C1-3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH(alquilo C1-C3), -CH2CH2N(alquilo C1-3)2, -CH(alquil C1-4)NH2, -C(alquil C1-4)2NH2, - C(>=NR8a)NR7R8, -NHC(>=NR8a)NR7R8, >=NR8, -NR8CR8(>=NR8a), F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN, 1-NH2-1-ciclopropilo o alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R1a; R1a es H, -C(>=NR8a)NR7R8, -NHC(>=NR8a)NR7R8, -NR8CH(>=NR8a), -NR7R8, -C(O)NR8R9, F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR9SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; R2 es, independientemente en cada caso, H, >=O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R2a, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R2b o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R2b; R2a es, independientemente en cada caso, H, F, Cl, Br, I, >=O, >=NR8, CN, OCF3, CF3, ORa, SRa, -NR7R8, - C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R2b es, independientemente en cada caso, H, F, Cl, Br, I, >=O, >=NR8, CN, NO2, ORa, SRa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)2NR8R9, -S(O)2Rc, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4-; como alternativa, cuando los grupos R1 y R2 están sustituidos en átomos adyacentes en el anillo, pueden tomarse junto con los átomos en el anillo a los que están unidos para formar un carbociclo o un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dichos carbociclo o heterociclo están sustituidos con 0-2 R2b; R3 es un carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3a y 0-1 R3d; R3a es, independientemente en cada caso, >=O, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, NO2, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, - (CH2)rNR7R8, C(>=NR8a)NR8R9, -NHC(>=NR8a)NR7R8, -NR8CR8(>=NR8a), -(CH2)rNR8C(O)R3b, >=NR8, - (CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C(O)2R3b, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -S(O)pR3c, -C(O)- alquilo C1-C4, -(CH2)rCO2R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2CF3, -SO2NHR3b, - SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4-, alquilo C1-6 sustituido con R3d, alquenilo C2-6 sustituido por R3d, alquinilo C2-6 sustituido por R3d, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; como alternativa, cuando dos grupo R3a están situados en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R3d o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R3d; R3b es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3c es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R3d, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R3d, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3d o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en done dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3d; R3d es, independientemente en cada caso, H, >=O, -(CH2)rORa, F, Cl, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7C(O)Rb, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende 5 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; R4 es H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, - NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R4a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 R4a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 R4a, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R4b o - (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R4b; R4a es, independientemente en cada caso, H, F, >=O, alquilo C1-6, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)Rc o -S(O)2Rc; R4b es, independientemente en cada caso, H, >=O, >=NR8, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, CN, NO2, CF3, -SO2Rc, -NR7R8, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4-; R6 es H; R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(alquilo C1-4) o -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en donde dichos alquilo, carbociclo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R8 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6 o -(CH2)r-fenilo o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en donde dichos alquilo, fenilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; como alternativa, R7 y R8, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R8a es, independientemente en cada caso, H, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, (aril C6-10)-alcoxi C1-4, -(CH2)n-fenilo, - (CH2)n-(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)Rc, -C(O)2Rc, -C(O)O-(alquil C1-4)OC(O)-(alquilo C1-4) o -C(O)O- (alquil C1-4)OC(O)-(arilo C6-10); en donde dichos fenilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6 o -(CH2)r-fenilo; en donde dichos alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; R9a es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R8 y R9, cuando están unidos al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rd; R11 es haloalquilo C1-4, -(CH2)rC(O)NR8R9, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R11a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R11a, -(CR14R15)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R11b o -(CR14R15)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R11b; R11a es, independientemente en cada caso, H, >=O, alquilo C1-4, ORa, CF3, SRa, F, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -S(O)pRc, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4-, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituido con 0-3 Rd; R11b es, independientemente en cada caso, H, >=O, >=NR8, ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -SORc, -SO2Rc, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4-, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; como alternativa, cuando dos grupos R11b son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p y sustituido con 0-2 Rg; R14 y R15 son, independientemente en cada caso, H, F o alquilo C1-4; como alternativa, R14 se combina con R15 para formar >=O; Ra es, independientemente en cada caso, H, CF3, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-7, -(CH2)r-arilo C6-10 o - (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; en donde dichos grupos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente en cada caso, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rd; Rc es, independientemente en cada caso, CF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0- 2 Rf, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (arilo C6-10)-alquilo C1-4 o (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquilo C1-4, en donde dichos grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 0-3 Rf; Rd es, independientemente en cada caso, H, >=O, >=NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2- fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente en cada caso, >=O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR8R9, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Ra, -C(O)NR7R8, -SO2NR8R9, NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-alquilo C1-4, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenilo, - S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo o -(CF2)rCF3; Rf es, independientemente en cada caso, H, >=O, -(CH2)r-ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9aR9a, -C(O)Rg, - C(O)ORg, -NR9aC(O)Rg, -C(O)NR9aR9a, -SO2NR9aR9a, -NR9aSO2NR9aR9a, -NR9aSO2-alquilo C1-4, -NR9aSO2CF3, - NR9aSO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; con la condición de que: (a) cuando L es -C(O)NH-, R3 no sea 2,4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo o pentafluorofenilo; (b) cuando L es -C(O)NH-, R11 no sea -CH2-(3-indolilo), -(CH2)4NHCO2(t-Bu) o -(CH2)4NH2.