Patent AR-061379-A1 (AR)
Title: Formas polimorficas de 1-(2-dimetilamino-etil)-3-((2r, 4as, 5r, 10bs)-5-fenil-9-trifluorometil-3, 4, 4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2h-pirano[3, 2 -c]quinolin-2-il-metil)-urea, proceso de preparacion de las mismas y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar diversos tipos de cancer.
Inventor: SCHIEMANN KAI
Filed: 2007-06-15
Abstract: Proceso para la preparacion de compuestos enantioméricamente enriquecidos o puros de la formula 1 en donde R1, R2, R3 son, de modo independiente entre sí, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n- OCF3, R, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, -(CY2)n-NR2, -(CY2)n-OA, -(CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirolidona, (CH2)n-NRCOOR, NRCOOR, NCO, (CH2)nCOOR, NCOOR, (CH2)nOH, NR(CH2)nNR2, C(OH)R2, NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)narilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)nR1, (CH2)nX(CH2)narilo, (CH2)nX(CH2)n-heteroarilo, (CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)narilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXheteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, y en donde, R1 y R3 también pueden ser juntos -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N- o N-N=N- y en donde los grupos no adyacentes CY2 pueden estar reemplazados por X; Y es H, A, Hal, OR, E-R1, E es -NR1SO2-, -NR1CO-, NR1CONR1-, -NR1COO-, -NR1CS-, -NR1CSNR1-, -NR1COS, NR1CSO-, -NR1CSS o -NR1-; A es alquilo o cicloalquilo, en donde uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Hal es F, Cl, Br o I, R es H o A, en el caso de grupos geminales R también son juntos - (CH2)5-, -(CH2)4- o -(CH2)n-X-(CH2)n, o -(CH2)n-Z-(CH2)n; X es O, S o NR1, Q es CH2-E-(CH2)pR1, Z es CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1, NCHO, CHCON(R1)2, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR12, CH(CH2)nNR12, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)narilo, N(CH2)nheteroarilo, CHR1, NR1, CH(CH2)narilo, CH(CH2)nheteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)narilo, CH(CH2)nX(CH2)nheteroarilo, N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CHSO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)narilo, NCO(CH2)nXarilo, NSO2(CH2)narilo, NCO(CH2)narilo, NCO(CH2)nNR1arilo, NCO(CH2)nheteroarilo, NCO(CH2)nXheteroarilo, NSO2(CH2)nheteroarilo, NCO(CH2)nNR1heteroarilo, N(CH2)nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nNR2, R6 es arilo o heteroarilo no sustituido o arilo o heteroarilo que está sustituido en al menos una posicion con Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2 o con arilo o heteroarilo que también pueden estar sustituidos con Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, R7 es (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H o A y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7, p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, con preferencia 1 o 2, s es 0, 1, 2, 3 o 4, en particular 0, así como sus derivados, solvatos, tautomeros, sales y formas polimorficas farmacéuticamente aceptables, que comprende las siguientes etapas: a) un compuesto racémico o no enantioméricamente puro de la formula 2 en donde R1, R2, R3 y R6 son como se definieron con anterioridad y R4, R5 son, de modo independiente entre sí, T-R1, en donde T es -SO2-, -CO-, -CONR1-, -COO-, - CS-, -CSNR1-, -COS-, -CSO-, -CSS o un enlace simple, se hace reaccionar con un derivado enantioméricamente puro de ácido tartraico, de modo que se forma un complejo cristalino, b) el complejo formado en la, etapa a) se aísla y se trata con una base y opcionalmente c) el compuesto también enantioméricamente enriquecido o puro de la formula 2 se transforma en los demás compuestos de la formula 1, así como sus formas cristalinas para el tratamiento de enfermedades proliferativas como el cáncer.