Patent AR-118081-A1 (AR)
Title: Inhibidores de enzimas
Inventor: YANG XUEZHENG
IPC: C07D413/14
Filed: 2020-02-13
Abstract: La presente proporciona compuestos de fórmula (1), composiciones que comprenden dichos compuestos; el uso terapéutico de dichos compuestos (por ejemplo, en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática); y métodos para tratar pacientes con dichos compuestos; en donde R⁵, R⁶, R⁷, A, B, W, X, Y y Z tienen la definición proporcionada en el presente documento. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), donde W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, C(R¹⁶)-C, C(R¹⁶)=C, C=N, O y N, de modo que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R⁵, R⁶ y R⁷ están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, OH, CN, CF₃, arilo, heteroariloᵃ, pirrolidinilo vinculado a N, piperidinilo vinculado a N, morfolino vinculado a N, piperazinilo vinculado a N, -NR¹³R¹⁴, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴ y -NR¹³COR¹⁴; R¹⁶ se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, OH, CN, CF₃, arilo, heteroariloᵃ pirrolidinilo vinculado a N, piperidinilo vinculado a N, morfolinilo vinculado a N, piperazinilo vinculado a N, -NR¹³R¹⁴, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴ y -NR¹³COR¹⁴; o W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, C(R¹⁶)-C, C(R¹⁶)=C, C=N y N y uno de R⁵, R⁶, R⁷ o R¹⁶ es oxo de modo que el anillo que contiene W, X, Y y Z es 2-piridona o 4-piridona en donde los otros de R⁵, R⁶, R⁷ y R¹⁶ están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, OH, CN, CF₃, arilo, heteroariloᵃ, pirrolidinilo vinculado a N, piperidinilo vinculado a N, morfolinilo vinculado a N, piperazinilo vinculado a N, -NR¹³R¹⁴, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴ y -NR¹³COR¹⁴; B es de fórmula (2) que comprende anillos aromáticos B y B que están unidos por un enlace; B es fenilo o piridilo; B es pirrol, pirazol, triazol o tetrazol; n es 0, 1 ó 2; R⁹ y R¹⁰ se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, OH, CN y CF₃; cada R¹¹ se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, OH, -COOR¹³, -CONR¹³NR¹⁴, CN y CF₃; A es un anillo heterocíclico de la fórmula (3) que comprende un anillo aromático (A) fusionado a un anillo no aromático (A); A¹ y A² son independientemente C o N; A es heteroarilo o fenilo, en donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN y CF₃ y en donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido según se indica más adelante; A es heterocicloalquilo; en donde opcionalmente un átomo de anillo de carbono en A está sustituido con un alquileno o un heteroalquileno de tal manera que el átomo de anillo de carbono en A junto con el alquileno o el heteroalquileno forma un cicloalquilo o heterocicloalquiloᵃ que es espiro con respecto al anillo A; y/o en donde opcionalmente dos átomos del anillo en A están unidos por un alquileno o heteroalquileno para formar un anillo no aromático que contiene 5, 6 ó 7 miembros del anillo; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁₋₁₀) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃₋₁₀); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre C₁₋₆alcoxi, OH, -NR¹³R¹⁴, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, CN, CF₃, halo; un alquiloᵇ es un hidrocarburo lineal saturado que tiene hasta 10 átomos de carbono (C₁₋₁₀) o un hidrocarburo ramificado saturado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C₃₋₁₀); el alquiloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; alquileno es un hidrocarburo saturado lineal bivalente que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (C₁₋₅); el alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, heteroariloᵃ, -(CH₂)₀₋₃-O-heteroariloᵃ, ariloᵇ, -O-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-heteroariloᵃ, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴, -(CH₂)₀₋₃-NR¹³R¹⁴, OCF₃ y CF₃; ariloᵇ es fenilo, bifenilo o naftilo; el ariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, CN y CF₃; heteroalquileno es un hidrocarburo lineal bivalente saturado que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (C₂₋₅), en el que al menos uno de los 2 a 5 átomos de carbono se reemplaza con NR⁸, S u O; el heteroalquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; cicloalquilo es un anillo hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; alcoxi es un hidrocarburo lineal con enlaces O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C₁₋₆) o un hidrocarburo ramificado con enlaces O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C₃₋₆); alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF₃ y fluoro; halo es F, Cl, Br o I; heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene carbono que contiene uno, dos o tres miembros de anillo que se seleccionan de N, NR⁸, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN y CF₃; heteroariloᵃ es un anillo aromático mono o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros que contiene, cuando es posible, 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR¹², S y O; el heteroariloᵃ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, CN, ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ, -(CH₂)₀₋₃-NR¹³R¹⁴, heteroariloᵇ, -COOR¹³, -CONR¹³R¹⁴ y CF₃; heteroariloᵇ es un anillo aromático mono o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR¹², S y O; en donde el heteroariloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo, CN, ariloᵇ, -(CH₂)₁₋₃-ariloᵇ y CF₃; heterocicloalquilo es un anillo monocíclico que contiene 5, 6, ó 7 miembros de anillo, en el que uno o dos miembros del anillo se seleccionan independientemente de N, NR⁸, S, que contiene carbono no aromático SO, SO₂ y O; en donde heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, OCF₃, halo, oxo y CN; heterocicloalquiloᵃ es un anillo monocíclico que contiene 3, 4, 5, ó 6, miembros de anillo, donde al menos un miembro del anillo se selecciona independientemente de NR⁸, que contiene carbono no aromático S, SO, SO₂ y O; heterocicloalquiloᵃ puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; R⁸ se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquiloᵇ; heterocicloalquiloᵇ es un anillo monocíclico no aromático que contiene carbono que contiene 3, 4, 5 ó 6 miembros del anillo, en el que al menos un miembro del anillo se selecciona independientemente de N, NR¹², S y O; heterocicloalquiloᵇ puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, C₁₋₆alcoxi, OH, CN, CF₃, halo; R¹² se selecciona independientemente de H, alquiloᵇ o cicloalquilo; R¹³ y R¹⁴ se seleccionan independientemente de H, alquiloᵇ, ariloᵇ y heteroariloᵇ o R¹³ y R¹⁴ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, NR¹², S, SO, SO₂ y O, que puede ser saturado o insaturado con 1 ó 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquiloᵇ, alcoxi, OH, halo y CF₃; y tautómeros, isómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), isótopos deuterados y sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.