Patent AR-124392-A1 (AR)
Title: Macrociclos y su uso
Inventor: CUI JINGRONG J
IPC: C07D515/22
Filed: 2021-12-16
Abstract: La presente descripción se refiere a compuestos macrocíclicos, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos macrocíclicos y métodos para usar compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades, tales como el cáncer.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) en donde A es un anillo seleccionado de heteroarileno de 5 a 10 miembros o arileno C₆-C₁₀; X es C(R²) o N; X¹ es C(R³) o N; X² es C(R⁴) o N; Y es O, N(R⁵)C(O), C(O)N(R⁵), N(R⁶), N(R⁵)S(O), S(O)N(R⁵), N(R⁵)S(O)₂, S(O)₂N(R⁵), S, S(O), S(O)₂, o Y es ausente; cada Y¹ es independientemente O, C(O)N(R⁷), N(R⁷)C(O), N(R⁸), N(R⁷)S(O), S(O)N(R⁷), N(R⁷)S(O)₂, S(O)₂N(R⁷), S, S(O), S(O)₂, o ausente; Y² es O, C(O)N(R⁹), N(R⁹)C(O), N(R¹⁰), N(R⁹)S(O), S(O)N(R⁹), N(R⁹⁾S(O)₂, S(O)₂N(R⁹), S, S(O), S(O)₂, o Y² es ausente; cada L es independientemente un alquileno C₁-C₆, en donde cada átomo de hidrógeno en alquileno C₁-C₆ se sustituye opcionalmente de manera independiente por deuterio, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORᵃ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)Rᵃ, -OS(O)₂Rᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -OS(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)Rᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -PRᵃRᵇ, -P(O)RᵃRᵇ, -P(O)₂RᵃRᵇ, -P(O)NRᵃRᵇ, -P(O)₂NRᵃRᵇ, -P(O)ORᵃ, -P(O)₂ORᵃ, -CN, o -NO₂; u opcionalmente dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono en el alquileno C₁-C₆ se sustituyen opcionalmente con un alquileno C₂-C₅ para proporcionar un cicloalquileno C₃-C₆; u opcionalmente dos átomos de hidrógeno en dos átomos de carbono en el alquileno C₁-C₆ se sustituyen opcionalmente con un alquileno C₁-C₄ para proporcionar un cicloalquileno C₃-C₆; u opcionalmente un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono en el alquileno C₁-C₆ y uno de R⁵, R⁶, R⁷, o R⁸ tomados juntos con los átomos a los que están unidos se combinan para formar un heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros; cada L¹, cuando está presente, es independientemente alquileno C₁-C₆ o un anillo B seleccionado del grupo que consiste en heteroarileno de 5 a 10 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 10 miembros, cicloalquileno de 3 a 6 miembros y arileno C₆- C₁₀, en donde cada átomo de hidrógeno en heteroarileno de 5 a 10 miembros, heterocicloalquileno de 3 a 10 miembros, arileno C₆-C₁₀, y alquileno C₁-C₆ se sustituyen opcionalmente de manera independiente por deuterio, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORᶜ, -OC(O)Rᶜ, -OC(O)NRᶜRᵈ, -OC(=N)NRᶜRᵈ, -OS(O)Rᶜ, -OS(O)₂Rᶜ, -OS(O)NRᶜRᵈ, -OS(O)₂NRᶜRᵈ, -SRᶜ, -S(O)Rᶜ, -S(O)₂Rᶜ, -S(O)NRᶜRᵈ, -S(O)₂NRᶜRᵈ, -NRᶜRᵈ, -NRᶜC(O)Rᵈ, -N(C(O)Rᶜ)(C(O)Rᵈ), -NRᶜC(O)ORᵈ, -NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, -NRᶜC(=N)NRᶜRᵈ, -NRᶜS(O)Rᵈ, -NRᶜS(O)₂Rᵈ, -NRᶜS(O)NRᶜRᵈ, -NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, -C(O)Rᶜ, -C(O)ORᶜ, -C(O)NRᶜRᵈ, -C(=N)NRᶜRᵈ, -PRᶜRᵈ, -P(O)RᶜRᵈ, -P(O)₂RᶜRᵈ, -P(O)NRᶜRᵈ, -P(O)₂NRᶜRᵈ, -P(O)ORᶜ, -P(O)₂ORᶜ, -CN, o -NO₂; cada R¹ es independientemente deuterio, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORᵃ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)Rᵃ, -OS(O)₂Rᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -OS(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)Rᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -PRᵃRᵇ, -P(O)RᵃRᵇ, -P(O)₂RᵃRᵇ, -P(O)NRᵃRᵇ, -P(O)₂NRᵃRᵇ, -P(O)ORᵃ, -P(O)₂ORᵃ, -CN, o -NO₂, en donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, se sustituye opcionalmente de manera independiente por deuterio, halógeno, alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN, o -NO₂; cada uno de R², R³, y R⁴, cuando está presente, es independientemente H, deuterio, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, -ORᵃ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)Rᵃ, -OS(O)₂Rᵃ, -SRᵃ, -S(O)Rᵃ, -S(O)₂Rᵃ, -S(O)NRᵃRᵇ, -S(O)₂NRᵃRᵇ, -OS(O)NRᵃRᵇ, -OS(O)₂NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -NRᵃC(O)ORᵇ, -NRᵃC(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)Rᵇ, -NRᵃS(O)₂Rᵇ, -NRᵃS(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃS(O)₂NRᵃRᵇ, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵃ, -C(O)NRᵃRᵇ, -PRᵃRᵇ, -P(O)RᵃRᵇ, -P(O)₂RᵃRᵇ, -P(O)NRᵃRᵇ, -P(O)₂NRᵃRᵇ, -P(O)ORᵃ, -P(O)₂ORᵃ, -CN, o -NO₂, en donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, se sustituye opcionalmente de manera independiente por deuterio, halógeno, alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, -ORᵉ, -OC(O)Rᵉ, -OC(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)Rᵉ, -OS(O)₂Rᵉ, -OS(O)NRᵉRᶠ, -OS(O)₂NRᵉRᶠ, -SRᵉ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)NRᵉRᶠ, -S(O)₂NRᵉRᶠ, -NRᵉRᶠ, -NRᵉC(O)Rᶠ, -NRᵉC(O)ORᶠ, -NRᵉC(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)Rᶠ, -NRᵉS(O)₂Rᶠ, -NRᵉS(O)NRᵉRᶠ, -NRᵉS(O)₂NRᵉRᶠ, -C(O)Rᵉ, -C(O)ORᵉ, -C(O)NRᵉRᶠ, -PRᵉRᶠ, -P(O)RᵉRᶠ, -P(O)₂RᵉRᶠ, -P(O)NRᵉRᶠ, -P(O)₂NRᵉRᶠ, -P(O)ORᵉ, -P(O)₂ORᵉ, -CN, o -NO₂; cada uno de R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, y R¹¹, cuando está presente, es independientemente H, deuterio, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, o heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituye opcionalmente de manera independiente por -ORᶜ, -OC(O)Rᶜ, -OC(O)NRᶜRᵈ, -OC(=N)NRᶜRᵈ, -OS(O)Rᶜ, -OS(O)₂Rᶜ, -OS(O)NRᶜRᵈ, -OS(O)₂NRᶜRᵈ, -SRᶜ, -S(O)Rᶜ, -S(O)₂Rᶜ, -S(O)NRᶜRᵈ, -S(O)₂NRᶜRᵈ, -NRᶜRᵈ, -NRᶜC(O)Rᵈ, -N(C(O)Rᶜ)(C(O)Rᵈ), -NRᶜC(O)ORᵈ, -NRᶜC(O)NRᶜRᵈ, -NRᶜC(=N)NRᶜRᵈ, -NRᶜS(O)Rᵈ, -NRᶜS(O)₂Rᵈ, -NRᶜS(O)NRᶜRᵈ, -NRᶜS(O)₂NRᶜRᵈ, -C(O)Rᶜ, -C(O)ORᶜ, -C(O)NRᶜRᵈ, -C(=N)NRᶜRᵈ, -PRᶜRᵈ, -P(O)RᶜRᵈ, -P(O)₂RᶜRᵈ, -P(O)NRᶜRᵈ, -P(O)₂NRᶜRᵈ, -P(O)ORᶜ, - P(O)₂ORᶜ, -CN, o -NO₂; cada Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ, Rᵉ, y Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, deuterio, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, alquileno C₁-C₆-arilo C₆-C₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y alquileno C₁-C₆-heteroarilo de 5 a 10 miembros, o Rᵃ y Rᵇ o Rᶜ y Rᵈ o Rᵉ y Rᶠ, tomados juntos con los átomos a los que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C₆-C₁₀, alquileno C₁-C₆-arilo C₆-C₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o alquileno C₁-C₆-heteroarilo de 5 a 10 miembros se sustituye opcionalmente de manera independiente por deuterio, halógeno, alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, -OH, -O-alquilo C₁-C₆, -OC(O)-(H o alquilo C₁-C₆), -OC(O)N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -OC(O)N(alquileno C₂-C₆), -OS(O)-(H o alquilo C₁-C₆), -OS(O)₂-(H o alquilo C₁-C₆), -OS(O)N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -OS(O)N(alquileno C₂-C₆), -OS(O)₂N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -OS(O)₂N(alquileno C₂-C₆), -S(H o alquilo C₁-C₆), -S(O)(H o alquilo C₁-C₆), -S(O)₂(H o alquilo C₁-C₆), -S(O)N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -S(O)N(alquileno C₂-C₆), -S(O)₂N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -S(O)₂N(alquileno C₂-C₆), -N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -N(alquileno C₂-C₆), -N(H o alquilo C₁-C₆)C(O)-(H o alquilo C₁-C₆), -N(H o alquilo C₁-C₆)C(O)O(H o alquilo C₁-C₆), -N(H o alquilo C₁-C₆)C(O)N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -N(H o alquilo C₁-C₆)C(O)N(alquileno C₂-C₆), -N(H o alquilo C₁-C₆)S(O)-(H o alquilo C₁-C₆), -N(H o alquilo C₁-C₆)S(O)₂(H o alquilo C₁-C₆), -N(H o alquilo C₁-C₆)S(O)N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -N(H o alquilo C₁-C₆)S(O)N(alquileno C₂-C₆), -N(H o alquilo C₁-C₆)S(O)₂N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -N(H o alquilo C₁-C₆)S(O)₂N(alquileno C₂-C₆), -C(O)-(H o alquilo C₁-C₆), -C(O)O(H o alquilo C₁-C₆), -C(O)N(alquileno C₂-C₆), -P(H o alquilo C₁-C₆)₂, -P(alquileno C₂-C₆), -P(O)(H o alquilo C₁-C₆)₂, -P(O)(alquileno C₂-C₆), -P(O)₂(H o alquilo C₁-C₆)₂, -P(O)₂(alquileno C₂-C₆), -P(O)N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -P(O)N(alquileno C₂-C₆), -P(O)₂N(H o alquilo C₁-C₆)₂, -P(O)₂N(alquileno C₂-C₆), -P(O)O(H o alquilo C₁-C₆), -P(O)₂O(H o alquilo C₁-C₆), -CN, o -NO₂; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; n es 0, 1, 2, 3, ó 4; y o es 0, 1, 2, ó 3; o una sal aceptable farmacéuticamente de este.