Patent AR-099226-A1 (AR)
Title: Derivados de piperazina con actividad multimodal contra el dolor
IPC: A61K31/496
Filed: 2015-01-29
Abstract: La presente solicitud se refiere a compuestos con actividad farmacológica dual contra tanto el receptor sigma (s) como el receptor opioide m y más particularmente a compuestos piperazínicos que presentan esta actividad farmacológica, a procesos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento del dolor. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula general (1), donde m es 1 ó 2; uno de los grupos V¹, V² y V³ se selecciona entre nitrógeno o carbono, mientras que los otros dos son carbono; R¹ es hidroxilo, -NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶CONR⁷R⁸, -SR⁶, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; R² es hidrógeno, halógeno, -NR⁶R⁷, -SR⁶, -OR⁶, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; o R¹ y R² están unidos a átomos contiguos en el anillo y junto con estos átomos forman un anillo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, fusionado al anillo de fórmula (2) de la estructura principal de fórmula (1), que puede estar fusionado con otro sistema anular sustituido o no sustituido; en donde dicho arilo o heterociclilo en R¹, y/o dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R², o dicho anillo formado por R¹ y R² o el anillo condensado al mismo, en caso de estar sustituido, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO₂, COOH, Rᶻ, O-Rᶻ, S-Rᶻ, -C(O)-Rᶻ, -C(O)-O-Rᶻ, NRˣRʸ; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido; en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo en R², en caso de estar sustituido, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, NH₂, SH o OH, -C(O)OH, o -O-alquilo C₁₋₄ está no sustituido o sustituido por uno o más de OH o halógeno (F, Cl, l, Br); en Rᶻ se selecciona a partir de alquilo C₁₋₆ saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido; donde Rˣ y Rʸ es independientemente ya sea H o un alquilo C₁₋₆ saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; R⁵ es hidrógeno, hidroxi o CH₃; R⁶, R⁷ y R⁸ son independientes unos de otros y se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, o R⁶, R⁷ o R⁸ junto con su respectivo átomo de carbono o nitrógeno conector pueden formar un anillo cicloalquílico o heterocíclico de 4 - 7 miembros; en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R⁶, en R⁷, y/o en R⁸, en caso de estar sustituido, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO₂, COOH, Rᶻ, O-Rᶻ, S-Rᶻ, -C(O)-Rᶻ, -C(O)-O-Rᶻ, NRˣRʸ; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido; en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo en R⁶, en R⁷, y/o en R⁸, en caso de estar sustituido, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, NH₂, SH o OH, -C(O)OH, o -O-alquilo C₁₋₄ está no sustituido o sustituido por uno o más de OH o halógeno (F, Cl, I, Br); en Rᶻ se selecciona a partir de alquilo C₁₋₆ saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido; donde Rˣ y Rʸ es independientemente ya sea H o un alquilo C₁₋₆ saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; y donde W, X, Y y Z se seleccionan entre carbono, nitrógeno u oxígeno, mientras que W-X-Y-Z forman junto con el átomo de C puente, que está conectado a la estructura principal, un anillo heterocíclico de 5 miembros, que esta sustituido en uno de los grupos W, X, Y o Z con un resto de fórmula (3); donde n es 0 ó 1; R³ es alquilo sustituido o no sustituido, CONR⁶R⁷, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; R⁴ es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido; en donde dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R³ y/o en R⁴, en caso de estar sustituido, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, SH, =O, halógeno (F, Cl, Br, I), CN, NO₂, COOH, Rᶻ, O-Rᶻ, S-Rᶻ, -C(O)-Rᶻ, -C(O)-O-Rᶻ, NRˣRʸ; un arilo o alquil-arilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo sustituido o no sustituido; en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo en R³ y/o en R⁴, en caso de estar sustituido, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de F, Cl, Br, I, NH₂, SH o OH, -C(O)OH, o -O-alquilo C₁₋₄ está no sustituido o sustituido por uno o más de OH o halógeno (F, Cl, I, Br); en Rᶻ se selecciona a partir de alquilo C₁₋₆ saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, alquenilo C₂₋₆ no sustituido, alquinilo C₂₋₆ no sustituido; donde Rˣ y Rʸ es independientemente ya sea H o un alquilo C₁₋₆ saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; y donde el resto de fórmula (4) se selecciona entre los compuestos del grupo de fórmulas (5); opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una de sus sales correspondientes; aplicando las siguientes condiciones: con la condición de que si V¹, V² y V³ son carbono y uno de los grupos W, X, Y o Z es el resto de fórmula (3), entonces R² puede ser -OCH₃ en posición meta; con la condición de que si V¹, V² y V³ son carbono, n es 0 y R³ es -CH₃ o -C₂H₅, entonces ni R¹ ni R² pueden ser -NH₂ en posición meta o su solvato correspondiente.