Patent AR-116900-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE QUINOLINA COMO INHIBIDORES DE INTEGRINA a4b7
Inventor: ZHAO ZHONGDONG
IPC: C07D491/052
Filed: 2019-10-30
Abstract: Derivados de quinolina que poseen actividad antagonista de la integrina a4b7, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y colitis ulcerosa entre otras. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L se selecciona de un enlace, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, y -N(H)-C(O)-*; en donde * indica el punto de unión de L a R¹; R¹ se selecciona de A¹, A², A³ y A⁴; A¹ es heteroarilo de 5 - 10 miembros que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente de S, N y O; en donde A¹ opcionalmente comprende de uno a tres C(O); y en donde A¹ está opcionalmente sustituido con uno a seis Rᵃ; A² es arilo C₆₋₁₀, opcionalmente sustituido con uno a seis Rᵃ; A³ es cicloalquilo C₅₋₁₀ o heterociclilo de 5 - 14 miembros; en donde A³ está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de oxo y Rᵃ; y A⁴ es -NRᵃ¹Rᵃ²; en donde cada Rᵃ se selecciona independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆, -S(O)ₘ-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 3 - 6 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, -O-C₃₋₈cicloalquilo, -O-(heterociclilo de 3 - 6 miembros), -O-alquileno C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₈, y -O-fenilo; en donde cada cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 3 - 6 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, -O-C₃₋₈cicloalquilo, -O-(heterociclilo de 3 - 6 miembros), -O-alquileno C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₈, y -O-fenilo de Rᵃ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆ y haloalcoxilo C₁₋₆; y en donde cada alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆ y -S(O)ₘ-alquilo C₁₋₆ de Rᵃ está opcionalmente sustituido con uno a tres Rᵃ³, en donde cada uno Rᵃ³ se selecciona independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alcoxilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈ y heterociclilo de 3 - 6 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₈ y heterociclilo de 3 - 6 miembros de Rᵃ³ está opcionalmente sustituido con uno a tres Rᵃ⁴; y cada Rᵃ⁴ se selecciona independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈ y heterociclilo de 3 - 6 miembros; cada R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ se selecciona independientemente de H, halo, ciano, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₈, haloalcoxilo C₁₋₈, -NRᵇ¹Rᵇ², -Rᵇ³S(O)ₘRᵇ⁴, -S(O)ₘRᵇ⁴, -NRᵇ¹S(O)ₙRᵇ⁴, -COORᵇ¹, -CONRᵇ¹Rᵇ², -NRᵇ¹COORᵇ², -NRᵇ¹CORᵇ⁴, -Rᵇ³NRᵇ¹Rᵇ², -S(O)ₙNRᵇ¹Rᵇ², cicloalquilo C₃₋₁₂, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde cada alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₈ y haloalcoxilo C₁₋₈ de R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ está opcionalmente sustituido con uno a dos Rᶜ; en donde cada Rᶜ se selecciona independientemente de azido, oxo, ciano, halo, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᶜ está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆; en donde cada arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 6 miembros de R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a cinco Rᵇ; y en donde cada cicloalquilo C₃₋₁₂ y heterociclilo de 3 - 12 miembros de R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de =CRᵇ¹Rᵇ² y Rᵇ; en donde cada Rᵇ se selecciona independientemente entre azido, ciano, halo, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₈, alcoxilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᵇ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y alcoxilo C₁₋₄; en donde cada Rᵇ¹ y Rᵇ² se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 3 - 8 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᵇ¹ y Rᵇ² está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, alcoxilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; y en donde cada alquilo C₁₋₈ y haloalquilo C₁₋₈ de Rᵇ¹ y Rᵇ² está opcionalmente sustituido con uno a dos Rᵇ⁵; en donde Rᵇ³ es alquileno C₁₋₄; en donde Rᵇ⁴ se selecciona de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde cada alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y el heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᵇ⁴ está opcionalmente sustituido con uno a tres Rᵇ⁶; en donde cada Rᵇ⁵ se selecciona independientemente de ciano, hidroxilo, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; y cada alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᵇ⁵ está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄ y fenilo; y en donde cada Rᵇ⁶ se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heterociclilo de 4 - 6 miembros y heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 4 - 6 miembros y heteroarilo de 5 - 6 miembros de Rᵇ⁶ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y alcoxilo C₁₋₄; o R² y R³, R³ y R⁴, o R⁵ y R⁶ junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, cicloalquilo C₃₋₆ o heterociclilo de 5 - 6 miembros; en donde cada arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, cicloalquilo C₃₋₆ y heterociclilo de 5 - 6 miembros está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 3 - 6 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, alquileno C₁₋₄-cicloalquilo C₁₋₄, alquileno C₁₋₄-arilo C₆₋₁₀ y alquileno C₁₋₄-(heteroarilo de 5 - 6 miembros); cada R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente de H, halo, hidroxilo, ciano, alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆ y -NRᵃ¹Rᵃ²; R¹³ se selecciona de H, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; y R¹⁴ se selecciona de H, alquilo C₁₋₆, -alquileno C₁₋₄-NRᵃ¹Rᵃ², -alquileno C₁₋₄-C(O)NRᵃ¹Rᵃ², -alquileno C₁₋₄-OC(O)-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-OC(O)-O-alquilo C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-OC(O)-alquileno C₁₋₄-NRᵃ¹Rᵃ², -alquileno C₁₋₄-O-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₈, -alquileno C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 4 a 6 miembros y alquileno C₁₋₄-(heterociclilo de 4 - 6 miembros); en donde cada cicloalquilo C₃₋₈, -alquileno C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 4 - 6 miembros, y -alquileno C₁₋₄-(heterociclilo de 4 - 6 miembros) de R¹⁴ está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; o R¹⁴ junto con el N que se une a R¹³ forma un heterociclilo de 5 miembros; en donde el heterociclilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ y arilo C₆₋₁₀; en donde arilo C₆₋₁₀ está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆; cada Rᵃ¹ y Rᵃ² se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆ y haloalquilo C₁₋₆; m se selecciona de 0, 1 y 2; y n se selecciona de 1 y 2. Reivindicación 54: Un compuesto de fórmula (2); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L se selecciona de un enlace, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, y -N(H)-C(O)-*; en donde * indica el punto de unión de L a R¹; R¹ se selecciona de A¹, A², A³ y A⁴; A¹ es heteroarilo de 5 - 10 miembros que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente de S, N y O; en donde A¹ opcionalmente comprende de uno a tres C(O); y en donde A¹ está opcionalmente sustituido con uno a seis Rᵃ; A² es arilo C₆₋₁₀, opcionalmente sustituido con uno a seis Rᵃ; A³ es cicloalquilo C₅₋₁₀ o heterociclilo de 5 - 14 miembros; en donde A³ está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de oxo y Rᵃ; y A⁴ es -NRᵃ¹Rᵃ²; en donde cada Rᵃ se selecciona independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆, -S(O)ₘ-alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 3 - 6 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, -O-C₃₋₈cicloalquilo, -O-(heterociclilo de 3 - 6 miembros), -O-alquileno C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₈, y -O-fenilo; en donde cada cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 3 - 6 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, -O-C₃₋₈cicloalquilo, -O-(heterociclilo de 3 - 6 miembros), -O-alquileno C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₈, y -O-fenilo de Rᵃ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆ y haloalcoxilo C₁₋₆; y en donde cada alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆ y -S(O)ₘ-alquilo C₁₋₆ de Rᵃ está opcionalmente sustituido con uno a tres Rᵃ³, en donde cada uno Rᵃ³ se selecciona independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alcoxilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈ y heterociclilo de 3 - 6 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₈ y heterociclilo de 3 - 6 miembros de Rᵃ³ está opcionalmente sustituido con uno a tres Rᵃ⁴; y cada Rᵃ⁴ se selecciona independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈ y heterociclilo de 3 - 6 miembros; cada R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ se selecciona independientemente de H, halo, ciano, hidroxilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₈, haloalcoxilo C₁₋₈, -NRᵇ¹Rᵇ², -Rᵇ³S(O)ₘRᵇ⁴, -S(O)ₘRᵇ⁴, -NRᵇ¹S(O)ₙRᵇ⁴, -COORᵇ¹, -CONRᵇ¹Rᵇ², -NRᵇ¹COORᵇ², -NRᵇ¹CORᵇ⁴, -Rᵇ³NRᵇ¹Rᵇ², -S(O)ₙNRᵇ¹Rᵇ², cicloalquilo C₃₋₁₂, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde cada alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₈ y haloalcoxilo C₁₋₈ de R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ está opcionalmente sustituido con uno a dos Rᶜ; en donde cada Rᶜ se selecciona independientemente de azido, oxo, ciano, halo, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᶜ está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆; en donde cada arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 6 miembros de R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a cinco Rᵇ; y en donde cada cicloalquilo C₃₋₁₂ y heterociclilo de 3 - 12 miembros de R², R³, R⁴, R⁵ y R⁶ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a seis grupos seleccionados independientemente de =CRᵇ¹Rᵇ² y Rᵇ; en donde cada Rᵇ se selecciona independientemente entre azido, ciano, halo, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₈, alcoxilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᵇ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y alcoxilo C₁₋₄; en donde cada Rᵇ¹ y Rᵇ² se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 3 - 8 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᵇ¹ y Rᵇ² está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, alcoxilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; y en donde cada alquilo C₁₋₈ y haloalquilo C₁₋₈ de Rᵇ¹ y Rᵇ² está opcionalmente sustituido con uno a dos Rᵇ⁵; en donde Rᵇ³ es alquileno C₁₋₄; en donde Rᵇ³ se selecciona de alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; en donde cada alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, y el heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᵇ⁴ está opcionalmente sustituido con uno a tres Rᵇ⁶; en donde cada Rᵇ⁵ se selecciona independientemente de ciano, hidroxilo, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros; y cada alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros y heterociclilo de 4 - 6 miembros de Rᵇ⁵ está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄ y fenilo; y en donde cada Rᵇ⁶ se selecciona independientemente de halo, ciano, alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo, heterociclilo de 4 - 6 miembros y heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 4 - 6 miembros y heteroarilo de 5 - 6 miembros de Rᵇ⁶ está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄ y alcoxilo C₁₋₄; o R² y R³, R³ y R⁴, o R⁵ y R⁶ junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, cicloalquilo C₃₋₆ o heterociclilo de 5 - 6 miembros; en donde cada arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, cicloalquilo C₃₋₆ y heterociclilo de 5 - 6 miembros está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, -NRᵃ¹Rᵃ², alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heterociclilo de 3 - 6 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 6 miembros, alquileno C₁₋₄-cicloalquilo C₃₋₈, alquileno C₁₋₄-arilo C₆₋₁₀ y alquileno C₁₋₄-(heteroarilo de 5 - 6 miembros); cada R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente de H, halo, hidroxilo, ciano, alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆ y -NRᵃ¹Rᵃ²; R¹³ se selecciona de H, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; y R¹⁵ se selecciona de H, alquilo C₁₋₁₀, haloalquilo C₁₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, -alquileno C₁₋₄-NRᵃ¹Rᵃ², -alquileno C₁₋₄-C(O)NRᵃ¹Rᵃ² y -L¹-R¹⁶; en donde L¹ se selecciona de -alquileno C₁₋₄-, -alquileno C₁₋₄-O-, -alquileno C₁₋₄-C(O)-, -alquileno C₁₋₄-OC(O)-, -alquileno C₁₋₄-OC(O)-alquileno C₁₋₄-, -alquileno C₁₋₄-C(O)-O-, -alquileno C₁₋₄-C(O)-O-alquileno C₁₋₄, -alquileno C₁₋₄-OC(O)-O-, -alquileno C₁₋₄-OC(O)-O-alquileno C₁₋₄-, -alquileno C₁₋₄-NRᵃ¹C(O)-O- y -alquileno C₁₋₄-OC(O)-NRᵃ¹-; y en donde R¹⁶ se selecciona de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros; en donde cada cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo de 3 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀ y heteroarilo de 5 - 10 miembros de R¹⁵ y R¹⁶ está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, -COORᵇ⁷, NRᵃ¹Rᵃ², -S(O)₂Rᵃ⁵, alquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxilo C₁₋₄ y -alquileno C₁₋₄-NRᵃ¹Rᵃ²; cada Rᵃ¹ y Rᵃ² se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆ y haloalquilo C₁₋₆; Rᵃ⁵ es alquilo C₁₋₆; Rᵇ⁷ se selecciona independientemente de H y alquilo C₁₋₆; m se selecciona de 0, 1 y 2; y n se selecciona de 1 y 2.