Patent AR-091424-A1 (AR)
Title: Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento del fibroplasto (fgfr)
IPC: C07D498/14
Filed: 2013-06-12
Abstract: Son inhibidores de una o más enzimas del FGFR y son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con el FGFR tales como cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: W es NR⁹, O, o CR¹⁷R¹⁸; el anillo A es un resto de fórmula (2), (3), (4) ó (5); X es CR¹⁵ o N; Y es NR¹⁶, O, o S; Z es N o CH; Q está ausente, O, NR¹⁶ᵃ, o CR¹²ᵃR¹³ᵃ; n es 0 ó 1, en donde cuando n es 0 entonces Q no está ausente; R¹ es H, NRARB, halo, y alquilo C₁₋₃; R² y R³ son cada uno seleccionados independientemente de H, CN, C(O)NRᶜRᵈ, y alquilo C₁₋₇, en donde dicho alquilo C₁₋₇ es opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORᵃ, CN, NRᶜRᵈ, y C(O)NRᶜRᵈ; o R² y R³ junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3 - 7 elementos o un anillo heterocicloalquilo de 4 - 7 elementos, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, ORᵃ, SRᵃ, C(O)Rᵇ, C(O)NRᶜRᵈ, C(O)ORᵃ, OC(O)Rᵇ, OC(O)NRᶜRᵈ, NRᶜRᵈ, NRᶜC(O)Rᵇ, y NRᶜC(O)ORᵃ; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, y R⁸ son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, CN, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)Rᵇ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, y S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, y heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, C(O)Rᵇ¹, C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(O)ORᵃ¹, OC(O)Rᵇ¹, OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(=NRᵉ¹)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹C(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹C(O)ORᵃ¹, NRᶜ¹C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, NRᶜ¹S(O)Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂Rᵇ¹, NRᶜ¹S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)Rᵇ¹, S(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, S(O)₂Rᵇ¹, S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹; R⁹ es H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquilo C₁₋₄, o (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquilo C₁₋₄, en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, aril C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquil C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo de 5 - 10 elementos)-alquilo C₁₋₄, y (heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos)-alquilo C₁₋₄ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R⁹ᵃ; cada R⁹ᵃ es seleccionado independientemente de Cy¹, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy¹, halo, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², C(O)Rᵇ², C(O)NRᶜ²Rᵈ², C(O)ORᵃ², OC(O)Rᵇ², OC(O)NRᶜ²Rᵈ², C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(=NRᵉ²)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²C(O)Rᵇ², NRᶜ²C(O)ORᵃ², NRᶜ²C(O)NRᶜ²Rᵈ², NRᶜ²S(O)Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂Rᵇ², NRᶜ²S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², S(O)Rᵇ², S(O)NRᶜ²Rᵈ², S(O)₂Rᵇ², y S(O)₂NRᶜ²Rᵈ²; R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹²ᵃ, R¹³ᵃ, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷, y R¹⁸ son cada uno seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos, CN, NO₂, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)Rᵇ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 elementos, y heterocicloalquilo de 4 - 10 elementos son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R¹⁰ᵃ; cada R¹⁰ᵃ es seleccionado independientemente de Cy², halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, CN, NO₂, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, en donde dicho alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, y alquinilo C₂₋₆ son cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy², halo, CN, NO₂, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)Rᵇ³, OC(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(=NRᵉ³)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³C(O)Rᵇ³, NRᶜ³C(O)ORᵃ³, NRᶜ³C(O)NRᶜ³Rᵈ³, NRᶜ³S(O)Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂Rᵇ³, NRᶜ³S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³, S(O)Rᵇ³, S(O)NRᶜ³Rᵈ³, S(O)₂Rᵇ³, y S(O)₂NRᶜ³Rᵈ³; o R¹² y R¹³ junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7- elementos o un grupo heterocicloalquilo de 4-, 5-, 6-, ó 7- elementos, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy², alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halo, CN, ORᵃ³, SRᵃ³, C(O)Rᵇ³, C(O)NRᶜ³Rᵈ³, C(O)ORᵃ³, OC(O)