Patent AR-085490-A1 (AR)
Title: Una formulacion de vacuna liposomal
Inventor: PETERSON SCOTT
IPC: A61K9/127
Filed: 2012-02-24
Abstract: Formulaciones de vacunas liposomales con glucolipopéptidos, que comprenden un coadyuvante y un inmunógeno, que pueden usarse en la inmunoterapia y/o el tratamiento del cáncer.Reivindicación 1: Una formulación de vacuna liposomal, caracterizada porque comprende: (a) un péptido que comprende al menos dos copias de una repetición en tándem de núcleo: TSAPDTRPAPGSTAPPAHGV, (SEQ ID Nº 1) o una secuencia al menos 85% idéntica a SEQ ID Nº 1, o permutaciones lineales de la misma; donde S y T están opcionalmente sustituidos en forma independiente en cada caso con un epitope Te hidrato de carbono asociado con cáncer; (b) un lipopéptido unido en forma covalente a (a) de la fórmula: H2N-(aa1)*(aa2)*(aa3)-OH donde aa1 se selecciona en forma independiente en cada caso entre S, T, K, R o C; aa2 se selecciona en forma independiente en cada caso entre S, T, K, R o C; aa3 se selecciona en forma independiente en cada caso entre L o G; * en forma independiente, en cada caso, representa un lípido unido en forma covalente a un residuo de aminoácido; (c) un coadyuvante de fórmula (1), donde al menos uno de R1, R2, R3, R5, R6, y R7 es un grupo fuertemente lipofílico seleccionado entre los restos del grupo de fórmulas (3), donde X, X1, X2, y X3 son en forma independiente -CO- o -CH2-; Z es -NH- u -O; k, m, y r son en forma independiente un entero entre 0 y 30 inclusive; n y q son en forma independiente un entero entre 0 y 6 inclusive; donde Y4 es un espaciador seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S-, y -NH- donde, al menos uno de Y1R1, Y2R2, Y3R3, Y5R5, Y6R6 e Y7R7 es un equivalente de fosfato monovalente (MPE), donde cada equivalente de fosfato monovalente es, en forma independiente, [a] -R’-C(O)OH donde R’ es un grupo alquilo sustituido o no sustituido de 1 - 4 carbonos, o [b] se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en -OB(OH)O, -OP(O)(OH)O, -OS(O)(O)(OH)O, y -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)O, donde R es hidrógeno, o un grupo alquilo sustituido o no sustituido de 1 - 4 carbonos, y si R es un grupo alquilo sustituido, los sustituyentes son -OH o -NH2, donde R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, OR9, una porción que en combinación con Y8 forma un equivalente de fosfato monovalente como se ha definido, y un resto de fórmula (i) - (viii) del grupo de fórmulas (3) como se ha definido; donde R9 es un grupo alquilo o acilo de entre 1 y 10 carbonos de longitud; y donde la unión glicosídica es a o b; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un coadyuvante de fórmula (2), donde al menos uno de R1, R2, R3, R11, R12 y R13 es un grupo fuertemente lipofílico seleccionado entre el grupo que consiste en los restos de fórmula (i) - (viii) del grupo de fórmulas (3); donde Y4 es un espaciador seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S-, y -NH- y donde al menos uno de Y1R1, Y2R2, Y3R3, Y11R11, Y12R12 e Y13R13 es en forma independiente un equivalente de fosfato monovalente como se ha definido; donde se aplican las siguientes limitaciones a los compuestos de fórmula (1) y (2): Y1, Y2, Y3, Y5, Y6, Y7, Y11, Y12 e Y13 son espaciadores seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en -O-, -S-, y -NH-; R1, R2, R3, R5, R6, R7, R11, R12 y R13 son en forma independiente hidrógeno, una porción que, con el grupo comúnmente designado como Y forma un equivalente de fosfato monovalente como se ha definido, o un grupo fuertemente lipofílico seleccionado entre los restos de fórmula (i) - (viii) del grupo de fórmulas (3); los grupos fuertemente lipofílicos de dicho compuesto proveen en conjunto al menos dos cadenas carbonadas principales, y las cadenas carbonadas principales de dichos grupos fuertemente lipofílicos proveen en conjunto al menos 30 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (d) uno o más vehículos lípidos. Reivindicación 2: La formulación de vacuna de la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo lípido se selecciona entre dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), fosfatidilcolina (PC; lecitina), ácido fosfatídico (PA), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), otros fosfolípidos adecuados además incluyen diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), ácido dipalmitoilfosfatídico (DPPA); ácido dimiristoilfosfatídico (DMPA), ácido diestearoilfosfatídico (DSPA), dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), dimiristoilfosfatidilserina (DMPS), diestearoilfosfatidilserina (DSPS), dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), diestearoilfosfatidiletanolamina (DSPE), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una combinación de los mismos. Reivindicación 3: La formulación de vacuna de la reivindicación 1, caracterizada porque el lípido unido en forma covalente a un residuo de aminoácido se selecciona en forma independiente en cada caso entre cadenas miristoilo, palmitoilo, laurilo, estearoilo, decanoilo, y octanoilo, o una combinación de las mismas. Reivindicación 4: La formulación de vacuna de la reivindicación 1, caracterizada porque (b) se une al extremo carboxi de (a). Reivindicación 10: La formulación de vacuna de la reivindicación 1, caracterizada porque el coadyuvante tiene una de las estructuras expuestas de fórmula (4) ó (5). Reivindicación 13: Una formulación de vacuna liposomal, caracterizada porque comprende: (a) un glicolipopéptido de estructura: H2N-TSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVTSAPDT(Tn)RPAPGS(Tn)T(Tn)APPAHGVS*S*L-OH SEQ ID Nº 2 donde Tn representa GaINAca1; y * representa, en forma independiente en cada caso, un lípido C14 unido en forma covalente a un residuo serina; (b) un coadyuvante de estructura de fórmula (6), (7), (8) ó (9), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un lípido vehiculo. Reivindicación 16: El coadyuvante de la reivindicación 13, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de trietilamina. Reivindicación 17: La composición de la reivindicación 13, caracterizada porque el vehículo lípido se selecciona entre DMPG, DPPC o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una combinación de los mismos. Reivindicación 18: La formulación de una cualquiera de la reivindicación 13, caracterizada porque además comprende colesterol. Reivindicación 19: Un método para tratar un individuo que sufre o se sospecha que sufre de un cáncer que expresa un antígeno de MUC1 asociado con tumor, caracterizado comprende administrar al individuo que lo necesite, durante un período de tiempo, una formulación de vacuna liposomal de una cualquiera de la reivindicación 1.