Patent AR-037656-A1 (AR)
Title: Derivados de indol como inhibidores del factor xa, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica, y el uso de dichos compuestos para la produccion de preparados farmaceuticos
IPC: C07D401/12
Filed: 2002-11-20
Abstract: Derivados del indol que comprenden un compuesto de la fórmula (1), en la que: R0 es 1) un arilo 6 a 14 miembros, monocíclico o bicíclico, en el que el arilo está mono-, di- o trisustituido, independientemente unos de otros con R8, 2) un heteroarilo de 4 a 14 miembros, monocíclico o bicíclico, del grupo constituido por piridilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiofeno, quinazolinilo y fenilpiridilo, en el que dicho heteroarilo, está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido, independientemente unos de otros con R8, o 3) un heteroarilo de 4 a 14 miembros, monocíclico o bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos escogidos entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho heteroarilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con R8, y que adicionalmente está sustituido con un heteroarilo de 4 a 14 miembros, monocíclico o bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos escogidos entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que el heteroarilo está sin sustituir o está mono, di o trisustituido; independientemente unos de otros, con R8; R8 es 1) halógeno, 2) -NO2, 3) -CN, 4) -C(O)-NH2, 5) -OH, 6) -NH2, 7) -OCF3, 8) un arilo de 4 a 14 miembros, monocíclicos o bicíclicos, en el que el arilo está mono, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con halógeno u -O-alquilo C1-8, 9) alquilo C1-8, en el que el alquilo está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, o 10) -O-alquilo C1-8, en el que el alquilo está sin sustituir o está mono, di-, o trisustituido, independientemente unos de otros, con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, con tal que R8 sea al menos un resto halógeno, -C(O)-NH2 u -O-alquilo C1-8, si R0 es un grupo arilo de 6 a 14 miembros, monocíclico o bicíclico; Q es un enlace directo, -C(O)-, -alquileno C0-2-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)NR10, -NR10-C(O)-, -SO2, -alquileno C1-6, en el que el alquileno está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con halógeno, -NH2 u -OH, o -cicloalquileno C3-6, en el que el grupo cicloalquileno está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con halógeno, -NH2 ú -OH; R1 es un átomo de hidrógeno, -alquilo C1-4 en el que el grupo alquilo está sin sustituir o está sustituido una a tres veces con R13 o un grupo heteroarilo de 4 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, en el que dicho grupo heteroarilo está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con R14; R2 es un enlace directo o alquileno de C1-4, o R1 y R7 junto con los átomos que están unidos pueden formar un grupo cíclico de 4 a 7 miembros que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos escogidos entre nitrógeno, azufre u oxígeno en el que dicho grupo cíclico está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido independientemente unos de otros con R14; R1-N-R2-V pueden formar un grupo cíclico de 4 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos escogidos entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con R14; R14 es halógeno, -OH, =O, -alquilo C1-8, -alcoxi C1-4, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -NH2, -C(O)-O-alquilo C1-4, -alquil(C1-8)sulfonilo, -SO2, -C(O)-NH-alquilo C1-8, -C(O)-N-[alquilo C1-8]2, -NR10-C(O)-NH- alquilo de C1-8, -C(O)-NH2, -SR10, o -NR10-C(O)-NH-[alquilo C1-8]2, en los que R10 es un átomo de hidrógeno, -perfluoroalquilo de C1-3 o -alquilo C1-6; V es 1) un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos escogidos entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho resto cíclico está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido independientemente unos de otros, con R14, 2) un grupo arilo de 6 a 14 miembros, monocíclico o bicíclico, en el que dicho heteroarilo está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido independientemente unos de otros con R14, o 3) un heteroarilo de 4 a 14 miembros, monocíclico o bicíclico, en el que dicho heteroarilo está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido independientemente unos de otros con R14, G es un enlace directo, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, (CH2)m, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, (CH2)m-O-(CH2)n-,-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)-SO2-(CH2)n, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, (CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n- o -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-; n y m son independientemente uno de otro, idénticos o diferentes y son los números enteros 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R10 es átomo de hidrógeno, -perfluoroalquilo C1-3 o -alquilo C1-6 ; M es 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo C1-8, en el que el alquilo está sin sustituir o está mono-, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con R14, 3) -C(O)-NR11R12, 4) -(CH2)mNR10, 5) -arilo C6-14, en el que el grupo arilo está sin sustituir o está mono-, di o trisustituido independientemente uno de otros con R14; 6) -heteroarilo C4-14, en el que el grupo heteroarilo está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido, independientemente uno de otros con R14; 7) cicloalquilo C3-7, en el que el grupo cicloalquilo está sin sustituir, o está mono, di- o trisustituido, independientemente uno de otros, con R14, u 8) un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos escogidos entre, nitrógeno, azufre, u oxígeno, en el que dicho resto cíclico está sin sustituir o está mono, di- o trisustituido, independientemente unos de otros, con R14, en el que R14 se ha definido anteriormente; R11 y R12, independientemente uno de otro, son idénticos o diferentes y son: 1) átomo de hidrógeno, 2) -alquilo C1-6-, en el que el alquilo está sin sustituir o está mono, di o trisustituido, independientemente uno de otros, con R13, 3) -arilo (C6-14)-alquilo C1-4, en el que el grupo alquilo y el grupo arilo independientemente uno de otro están sin sustituir o están mono, di-, o trisustituido con R13, 4) -arilo C6-14, en el que el grupo arilo está sin sustituir o está mono, di o trisustituido independientemente unos de otros con R13, 5) heteroarilo C4-14, en el que el heteroarilo está sin sustituir o está mono, di o trisustituido, independientemente unos de otros con R13, o, 6) -heteroarilo C4-14-alquilo C1-4-, en el que el grupo arilo y el grupo heteroarilo, independientemente uno de otro, están sin sustituir o están mono, di- o trisustituidos con R13; R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico, monocíclico, de 5 a 7 miembros, saturados, que además del átomo de nitrógeno puede contener uno o dos heteroátomos del anillo, idénticos o diferentes, escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en el que dicho anillo heterocíclico está sin sustituir o está mono di, o trisustituido, independientemente unos de otros con R13; R13 es halógeno, -NO2, -CN, =O, -OH, alquilo C1-8-, -alcoxi C1-8, -CF3, fenilo, feniloxi, -C(O)-O-R11, fenil-alcoxi C1-4, -C(O)-N-R11R12, -NR11R12, -NR10-SO2-R10, -S-R10, -SOn-R10, en cuya fórmula n es 1 ó 2, -SO2-NR11R12, o -C(O)R10, -alquil(C0-4)-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, -alquil(C0-4)-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)OR17, o un resto de fórmula (2); en cuyas fórmulas R10, R11, y R12 son como se ha definido anteriormente, y R15, R16 o R17 son como se define seguidamente R15 y R16 son independientemente uno de otro, hidrógeno, -alquilo C1-6, o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros que está sin sustituir o está sustituido una a tres veces con R10; R17 es -alquilo C1-6, -cicloalquilo C1-8, -alquil C1-6-cicloalquilo C1-8 en el que dicho anillo de cicloalquilo está sin sustituir o está sustituido una a tres veces con R10, y R3, R4, R5 ,R6 y R7, independientemente unos de otros, son idénticos o diferentes y son: a) átomo de hidrógeno, b) halógeno, c) -alquilo C1-4, en el que el grupo alquilo está sin sustituir o está sustituido una a tres con R13, d) -perfluoroalquilo C1-3, e) fenilo, en el que el fenilo está sin sustituir o está sustituido una a tres veces con R13, f) O-alquilo C1-4, en el que el grupo alquilo está sin sustituir o está sustituido una a tres veces con R13, g) -NO2, h) -CN, i) OH, j) feniloxi, en el que el grupo feniloxi está sin sustituir o está sustituido una a tres veces con R13, jj) benciloxi en el que el grupo benciloxi está sin sustituir o está sustituido una a tres veces con R13, k) -C(O)-O-R11, en cuya fórmula R11 es como se ha definido anteriormente, l) -C(O)-N-R11R12, en el que R11 y R12 son como se han definido anteriormente, m) -NR11R12, en el que R11 y R12 son como se ha definido anteriormente, n) -NR10-SO2-R10, en la que R10 es como se ha definido anteriormente, o) S-R10 en la que R10 es como se ha definido anteriormente, p) -SOn-R10, en cuya fórmula n es uno o dos y R10 es como se ha definido anteriormente, q) -SO2-NR11R12, en la que R11 y R12 son como se han definido anteriormente, r) -C(O)-R10 en cuya fórmula R10 es como se ha definido anteriormente, s) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17, en la que R15, R16 y R17 son como se ha definido anteriormente, t) -C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17, en cuya fórmula R15, R16 y R17 son como se ha definido anteriormente, u) un resto de fórmula (2) en la que R10 es como se ha definido anteriormente, v) un resto de fórmulas (3) o (4), w) -NR10-alquilo C1-4, en cuya fórmula el grupo alquilo está sin sustituir o está sustituido una a tres veces con R13, x) -OCF3, o y) un resto tomado del grupo de fórmulas (5); siendo R10, R11, R12 y R13 como se ha definido anteriormente, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier proporción, sus sales fisiológicamente tolerables. Estos compuestos ponen de manifiesto un fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por e