Patent AR-124911-A1 (AR)
Title: Sólidos cristalinos del inhibidor mek n-((r)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida y usos de los mismos
Inventor: PATTERSON KRISTIN
IPC: C07C259/10
Filed: 2022-02-17
Abstract: La presente divulgación se refiere a: a) formas cristalinas de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida; b) composiciones farmacéuticas que comprenden una o más formas cristalinas de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida, y, opcionalmente, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables; c) métodos para tratar un tumor, un cáncer, o un trastorno de rasopatía mediante la administración de una o más formas cristalinas de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida a un sujeto que lo necesita; y métodos para la producción de Forma esencialmente pura IV de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida.  Reivindicación 1: Una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida de fórmula (1), seleccionada del grupo que consiste en: una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,4 ± 0,2, 17,5 ± 0,2, y 22,8 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,9 ± 0,2, 7,2 ± 0,2, y 21,2 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,3 ± 0,2, 10,6 ± 0,2, y 16,1 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, y 18,7 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 6,7 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, y 22,2 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 10,6 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, y 24,8 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,5 ± 0,2, 6,9 ± 0,2, y 10,1 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 10,1 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, y 22,6 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 4,6 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, y 14,6 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 4,6 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, y 25,2 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,5 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, y 20,9 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 6,0 ± 0,2, 17,1 ± 0,2, y 20,6 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,9 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, y 15,5 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 4,6 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, y 15,9 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 10,2 ± 0,2, 11,6 ± 0,2, y 20,0 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 7,8 ± 0,2, 14,0 ± 0,2, y 17,1 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,5 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, y 16,7 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 7,2 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, y 29,1 ± 0,2 grados dos teta; una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 5,4 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, y 10,7 ± 0,2 grados dos teta; y una forma cristalina de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida caracterizada por un patrón de XRPD que tiene picos a 7,2 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, y 23,0 ± 0,2 grados dos teta. Reivindicación 179: Una composición farmacéutica que comprende: la Forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 175 o el sólido amorfo de cualquiera de las reivindicaciones 176 - 178; y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 356: Un método de producción de N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida de fórmula (1), el método que comprende hacer reaccionar PD-0315209 (FIPFA) y PD-0337792 (IPGA) con un reactivo de acoplamiento anhídrido 1-propilfosfónico (T₃P) a fin de obtener 901 Acetonida como se muestra en el Esquema 1. Reivindicación 361: Una composición cristalina que es Forma esencialmente pura IV N-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida preparada por el método de cualquiera de las reivindicaciones 356 - 360.