Patent AR-049938-A1 (AR)
Title: Derivados de metastina y utilizacion de los mismos
Inventor: KITADA CHIEKO
IPC: C07K14/47
Filed: 2005-06-23
Abstract: La presente provee derivados de metastina estables que tienen actividades biologicas, tales como: Actividad supresora de metástasis del cáncer, una actividad supresora del crecimiento del cáncer. Por la modificacion de los aminoácidos constitutivos de metastina con grupos modificadores específicos, se ha encontrado que los derivados de metastina han mejorado la estabilidad en sangre, etc. con respecto a la metastina natural y demuestran actividad de supresion de metástasis de cáncer o crecimiento de cáncer. Además, se ha encontrado que estos derivados de metastina exhiben efectos de supresion de la secrecion de hormona gonadotropica, suprimiendo a la vez la secrecion de hormona sexual, etc., lo cual es totalmente diferente de los efectos conocidos hasta ahora. Reivindicacion 1: Un derivado de metastina II caracterizada porque está representado por la formula (1), [en donde: V representa un grupo representado por la formula (2), o un grupo representado por la formula (3), n representa 0 o 1; W1 representa N, CH o O (con la condicion que cuando W1 es N o CH, n representa 1 y cuando W1 es O, n representa 0); W2 representa N o CH; Z1, Z3, Z5 y Z7 cada uno representa un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3; Z4, Z6 y Z8 cada uno representa átomo de hidrogeno, O o S; R2 representa: a) átomo de hidrogeno o b) un grupo alquilo C1-10, cíclico o lineal, o c) un grupo alquilo C1-10 que consiste de un grupo alquilo cíclico y un grupo de alquilo lineal, o d) un grupo alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido y un grupo cíclico aromático opcionalmente sustituido; R3 representa: a) un grupo alquilo C1-8 que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y opcionalmente posee un sustituyente adicional, b) un grupo aralquilo que posee un grupo básico opcionalmente sustituido y opcionalmente posee un sustituyente adicional, c) un grupo alquilo C1-4 que tiene un grupo hidrocarburo cíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional, o d) un grupo alquilo C1-4 que tiene un grupo heterocíclico no aromático de cantidad de átomos de carbono no mayor que 7 el cual tiene un grupo básico opcionalmente sustituido, y opcionalmente posee un sustituyente adicional; R4 representa un grupo alquilo C1-4, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: a) un grupo hidrocarburo aromático C6-12 opcionalmente sustituido, b) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros que consiste de C1-7 y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrogeno, oxígeno y azufre, c) un grupo cíclico fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido, d) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de C3-11 y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrogeno, oxígeno y azufre, e) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y f) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; Q1 representa un grupo alquilo C1-4 que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: a) un grupo hidrocarburo aromático C6-12 opcionalmente sustituido, b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de C1-7 y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrogeno, oxígeno y azufre, c) un grupo cíclico fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido, d) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de C3-11 y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrogeno, oxígeno y azufre, e) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7, y f) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; Q2 representa: a) CH2 que pueden ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, b) NH, el cual puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de grupo carbamoilo y grupo hidroxilo, o c) O; Y representa un grupo representado por la formula: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COO-, -CSO- o -CH2CH2- que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6; y Z9 representa átomo de hidrogeno, O o S; y, P y P', los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada uno puede formar un anillo combinado P y P' o P y Q1 juntos representan: a) átomo de hidrogeno; b) un residuo de aminoácido opcional limitado de manera continua o discontinua del C terminal de la secuencia de aminoácido 1-48 en la secuencia de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1; c) un grupo representado por la formula: J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)- (en donde: J1 representa a) átomo de hidrogeno o b) i) un grupo acilo C1-15, ii) un grupo alquilo C1-15, iii) un grupo arilo C6-14, iv) grupo carbamoilo, v) grupo carboxilo, vi) grupo sulfino, vii) grupo amidino, viii) grupo glioxiloilo o ix) grupo amino, cuyos grupos pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente que contiene de un grupo cíclico opcionalmente sustituido; J2 representa a) NH opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, b) CH2 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, c) O o d) S; J3 a J6 representa átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3; Q3 a Q6 representa un grupo alquilo C1-4 el cual puede tener un sustituyente opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de: a) un grupo hidrocarburo aromático C6-12 opcionalmente sustituido; b) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de C1-7 y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomo de nitrogeno, oxígeno y azufre; c) un grupo cíclico fusionado aromático C8-14 opcionalmente sustituido; d) un grupo heterocíclico fusionado aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido que consiste de C3-11 y heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrogeno, oxígeno y azufre; e) un grupo hidrocarburo cíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; f) un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que posee una cantidad de átomos de carbono no mayor que 7; g) un grupo amino opcionalmente sustituido; h) un grupo guanidino opcionalmente sustituido; i) un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido; j) un grupo carboxilo opcionalmente sustituidos; k) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido; y l) un grupo sulfhidrilo opcionalmente sustituido, o átomo de hidrogeno; Pueden combinarse entre sí J3 y Q3, J4 y Q4, J5 y Q5 o J6 y Q6 juntos, o, pueden combinarse entre sí J2 y Q3, Y1 y Q4, Y2 y Q5, o Y3 y Q6, para formar un anillo; Y1 a Y3 representa un grupo representado por la formula: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(J13)- o -N(J13)CO-, (en donde J13 y J14 cada uno representa átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3; y, Z10 representa átomo de hidrogeno, O o S); d) un grupo representado por la formula: J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)- (en donde: J1 y J2, cada uno posee el mismo significado segun lo descripto anteriormente; J7 a J9 poseen el mismo significado que para J3; Q7 a Q9 posee el mismo significado que para Q3; Y2 y Y3 cada uno posee el mismo significado segun lo descripto anteriormente; Z10 posee el mismo significado segun lo descripto anteriormente; Pueden combinarse entre sí J7 y Q7, J8 y Q8 o J9 y Q9, o, pueden combinarse entre sí J2 y Q7, Y2 y Q8 o Y3 y Q9, para formar un anillo); e) un grupo representado por la formula: J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)- (en donde: J1 y J2 poseen el mismo significado segun lo descripto anteriormente representa; J10 y J11 poseen el mismo significado que para J3; Q10 y Q11 posee el mismo significado que para Q3; Y3 posee el mismo significado segun lo descripto anteriormente; Z10 posee el mismo significado segun lo descripto anteriormente; y pueden combinarse entre sí J10 y Q10 o J11 y Q11, o, pueden combinarse entre sí J2 y Q10 o Y3 y Q11, para formar un anillo); f) un grupo representado por la formula: J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)- (en donde: J1 y J2 poseen el mismo significado segun lo descripto anteriormente; J12 posee el mismo significado de J3; Q12 posee el mismo significado de Q3; Z10 posee el mismo significado segun lo descripto anteriormente; Pueden combinarse entre sí J12 y Q12, o, pueden combinarse entre sí J2 y Q12, para formar un anillo); o, g) un grupo representado por la formula: J1- (en donde: J1 posee el mismo significado segun lo descripto anteriormente)] (con la condicion que un péptido que consiste en la secuencia de aminoácido de 1-54, 2-54, 3-54, 4-54, 5-54, 6-54, 7-54, 8-54, 9-54, 10-54, 11-54, 12-54, 13-54, 14-54, 15-54, 15-54, 16-54, 17-54, 18-54, 19-54, 20-54, 21-54, 22-54, 23-54, 24-54, 25-54, 26-54, 27-54, 28-54, 29-54, 30-54, 31-54, 32-54, 33-54, 34-54, 35-54, 36-54, 37-54, 38-54, 39-54, 40-54, 41-54, 42-54, 43-54, 44-54, 45-54, 46-54, 47-54, 48- 54 o 49-54 en la secuencia de aminoácidos representada por SEQ ID NO.: 1 sea excluida), o una sal del mismo.