Patent AR-101038-A1 (AR)
Title: Compuestos de heteroarilo útiles como inhibidores de enzima activadora de sumo
Inventor: HE XU
IPC: C07D491/052
Filed: 2015-06-30
Abstract: Las entidades químicas de acuerdo con la revelación pueden ser de utilidad como inhibidores de la enzima activadora de Sumo (SAE). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la revelación y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de enfermedades o trastornos proliferativos, inflamatorios, cardiovasculares y neurodegenerativos. Reivindicación 1: Una entidad química que es un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (1), en donde configuraciones estereoquímicas representadas en posiciones con asterisco indican la estereoquímica absoluta; Y es -O-, -CH₂- o -N(H)-; Rᵃ es hidrógeno, fluoro, -NH₂ o hidroxilo; Rᵃ es hidrógeno o fluoro, siempre que, cuando Rᵃ es -NH₂ o hidroxilo, Rᵃ sea hidrógeno; Rᵇ es hidrógeno o, junto con el oxígeno al que está unido, forma un profármaco; Rᶜ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; Rᵈ es hidrógeno, halógeno, -CF₃ o alquilo C₁₋₄; X¹ es C(H), C(F) o N; X² es S u O; X³ es C(Rˣ³) o N; Rˣ³ es hidrógeno, metilo o halógeno; Z¹ es hidrógeno, halógeno, ciano, Rᶻ³, -S-Rᶻ³, -S(O)-Rᶻ³ o -S(O)₂-Rᶻ³; Rᶻ³ es un fenilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido; en donde Z¹ no es hidrógeno, halógeno, metilo o ciano si Z² es hidrógeno o metilo; y (a) Z² es un sistema de anillos que tiene un heterociclilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 2 heteroátomos o un cicloalifático de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido fusionado con (i) un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido o un arilo o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido para formar un grupo bicíclico; o (ii) un heteroarilo de 9 miembros opcionalmente sustituido o un arilo o heteroarilo de 10 miembros opcionalmente sustituido para formar un grupo tricíclico; o (b) Z² es L-Rᵉ en donde L es -L¹-, -V¹-L²- o -L¹-V¹-L²-; L¹ es una cadena de alquileno C₁₋₃, en donde 1 ó 2 átomos de carbono saturados están opcionalmente sustituidos con (Rᶠ)(Rᶠ) y en donde hay opcionalmente uno o dos grados de insaturación; cada Rᶠ es, de modo independiente, hidrógeno; hidroxilo; -N(Rʰ)(Rʰ); alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hidroxilo, -OCH₃; o ciclopropilo; -O-alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hidroxilo, -OCH₃ o ciclopropilo; o, junto con Rᶠ y el átomo de carbono al que están unidos, forman C=CH₂ o un carbociclo de 3 a 6 miembros o heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de N (que puede estar protonado o C₁₋₄ alquilado), O ó S, el heteroátomo opcionalmente ubicado inmediatamente adyacente al carbono cuaternario del heterociclo; cada Rᶠ es, de modo independiente, hidrógeno; alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hidroxilo, -OCH₃ o ciclopropilo; -O-alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hidroxilo, -OCH₃ o ciclopropilo; o, junto con Rᶠ y el átomo de carbono al que están unidos, forman C=CH₂ o un carbociclo de 3 a 6 miembros o heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado de N (que puede estar protonado o C₁₋₄ alquilado), O ó S, el heteroátomo opcionalmente ubicado inmediatamente adyacente al carbono cuaternario del heterociclo; en donde si Rᶠ es hidroxilo, Rᶠ no sea -O-alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido con hidroxilo, -OCH₃ o ciclopropilo; Rʰ y Rʰ son cada uno, de modo independiente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; V¹ es -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)- o -N(Rᵍ)-; L² es una cadena de alquileno C₀₋₂, en donde un átomo de carbono saturado está opcionalmente sustituido con (Rᶠ)(Rᶠ); Rᵍ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄; y ya sea (i) Rᵉ es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, -CF₃ o un alifático C₁₋₄ opcionalmente sustituido, siempre que Rᵉ no sea hidrógeno si Rᶠ y Rᶠ están presentes y forman un anillo; o (ii) Rᵉ es un anillo seleccionado de arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalifático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que está opcionalmente fusionado con un segundo arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalifático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; o (c) Z² es hidrógeno.