Patent AR-038102-A1 (AR)
Title: Analogos extendidos de peptido 1 de tipo glucagon
IPC: A61K38/00
Filed: 2003-01-03
Abstract: La invención incluye péptidos GLP-1 con modificaciones en diversas posiciones unidas a un terminación C extendida que proporcionan una estabilidad aumentada. Reivindicación 1: Un péptido GLP-1 extendido que comprende una secuencia aminoacídica de fórmula: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-GLn-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47-Xaa48-Xaa49-Xaa50 fórmula (1) (SEC N° ID 1) en al que: Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desaminohistidinina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina, o alfa-metilhistidina; Xaa8 es: Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser o Thr; Xaa12 es: Phe, Trp o Tyr; Xaa16 es: Val, Trp Ile, Leu, Phe o Tyr; Xaa18 es: Ser, Trp, Tyr, Phe, Lys, Ile, Leu, Val; Xaa19 es: Tyr, Trp, o Phe; Xaa20 es: Leu, Phe, Tyr o Trp; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, Ile, o Leu; Xaa27 es: Glu; Ile o Ala; Xaa30 es: Ala o Glu; Xaa33 es: Val o Ile; Xaa34 es: Lys, Asp, Arg o Glu; Xaa36 es: Gly, Pro o Arg; Xaa37 es: Gly, Pro o Ser; Xaa38 es: Ser, Pro o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2 o está ausente; Xaa43 es: Pro, Ala, NH2 o está ausente; Xaa44 es: Pro, Ala, Arg, Lys, His, NH2 o está ausente; Xaa45 es: Ser, His, Pro, Lys, Arg, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; con la condición de que si Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47 está ausente, cada aminoácido cadena abajo está ausente, y con la condición además de que si Xaa36 es Agr y Xaa37 es Gly o Ser, el péptido GLP-1 no tiene la siguiente extensión de aminoácidos C-terminales empezando en Xaa38: Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2. Reivindicación 21: Un péptido GLP-1 extendido que comprende la secuencia aminoacídica de fórmula: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Ser-Tyr-Lys-Glu-Xaa22-GLn-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Gly-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47; fórmula (3) (SEC N° ID 3) en al que: Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desaminohistidinina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina, o alfa-metilhistidina; Xaa8 es: Gly, Val, Leu, Ile, Ser o Thr; Xaa16 es: Val, Trp Ile, Leu, Phe o Tyr; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, Ile, o Leu; Xaa33 es: Val o Ile; Xaa34 es: Lys, Asp, Arg o Glu; Xaa36 es: Gly Pro o Arg; Xaa37 es: Gly, Pro o Ser; Xaa38 es: Ser, Pro o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys o Gly; Xaa42 es: Pro o Ala, NH2 o está ausente; Xaa43 es: Pro o Ala, NH2 o está ausente; Xaa44 es: Pro, Ala, Arg, Lys, His, NH2 o está ausente; Xaa45 es: Ser, His, Pro, Lys, Arg, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; con la condición de que si Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47 está ausente, cada aminoácido cadena abajo está ausente, y con la condición además de que si Xaa36 es Agr y Xaa37 es Gly o Ser, el péptido GLP-1 no tiene la siguiente extensión de aminoácidos C-terminales empezando en Xaa38: Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2. Reivindicación 27: Un péptido GLP-1 extendido que comprende la secuencia aminoácido de fórmula Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Lys-Glu-Xaa22-GLn-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47; fórmula (4) (SEC N° ID 4) en al que: Xaa7 es: L-histidina, D-histidina, desaminohistidinina, 2-aminohistidina, beta-hidroxihistidina, homohistidina, alfa-fluorometilhistidina, o alfa-metilhistidina; Xaa8 es: Gly, Val, Leu, Ile, Ser o Thr; Xaa22 es: Gly, Glu, Asp o Lys; Xaa25 es: Ala, Val, Ile, o Leu; Xaa33 es: Val o Ile; Xaa38 es: Ser, Pro o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala; Xaa43 es: Pro o Ala; Xaa44 es: Pro, Ala, Arg, Lys, His, NH2 o está ausente; Xaa45 es: Ser, His, Pro, Lys, Arg, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; con la condición de que si Xaa44, Xaa45, Xaa46, o Xaa47 está ausente. Reivindicación 33: Un péptido GLP-1 extendido que comprende una secuencia aminoacídica de fórmula: His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Pro-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47-Xaa48-Xaa49-Xaa50; fórmula 5 (SEC N° ID 60) en al que: Xaa38 es Ser, Pro o His; Xaa39 es: Ser, Arg, Thr, Trp o Lys; Xaa40 es: Ser o Gly; Xaa41 es: Ala, Asp, Arg, Glu, Lys o Gly; Xaa42 es: Pro, Ala, NH2 o está ausente; Xaa43 es: Pro o Ala o está ausente; Xaa44 es: Pro, Ala, Arg, Lys, His, NH2 o está ausente; Xaa45 es: Ser, His, Pro, Lys, Arg, Gly, NH2 o está ausente; Xaa46 es: His, Ser, Arg, Lys, Pro, Gly, NH2 o está ausente; y Xaa47 es: His, Ser, Arg, Lys, NH2 o está ausente; Xaa48 es: Gly, His, NH2 o está ausente; Xaa49 es: Pro, His , NH2 o está ausente; y Xaa50 es: Ser, His, Ser-NH2, His-NH2 o está ausente; en al que el citado péptido GLP-1 comprende de una a seis sustituciones adicionales, y con la condición de que si Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45, Xaa46, Xaa47, Xaa48 o Xaa49 está ausente, cada aminoácido cadena abajo está ausente. Reivindicación 36: Un procedimiento de estimulación del receptor de GLP-1 en un sujeto necesitado de normalización de la glucosa en sangre, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz del péptido GLP-1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35. Reivindicación 37: El procedimiento de la reivindicación 36, en el que el sujeto se está tratando de diabetes no insulinodependiente. Reivindicación 39: Un procedimiento de reducción o mantenimiento del peso corporal en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto GLP-1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35. Reivindicación 41: Un procedimiento de tratamiento de apoplejía, infarto de miocardio, hiperglucemia inducida por el estrés o síndrome del intestino irritable en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto GLP-1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.