Patent ES-2762987-T3 (ES)
Title: Macrociclos de diamida como inhibidores del factor XIA
Inventor: SMITH II LEON M
IPC: A61K31/513
Filed: 2016-06-16
Granted: 2020-05-26
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A se selecciona independientemente entre**Fórmula** ---- es un enlace opcional; El anillo B se selecciona independientemente entre arilo y heterociclilo de 5 a 10 miembros; Q se selecciona independientemente entre O, NH y CH2; W se selecciona independientemente entre (CR1R2)1-2, O, NH y N(alquilo C1-4); X se selecciona independientemente entre -CR8NH-, -NHC(=O)- y -C(=O)NH-; con la condición de que cuando W es O, NH y N(alquilo C1-4), X no es -NHC(=O)-; Y se selecciona independientemente entre N y CR7; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, ORb y cicloalquilo C3-5 sustituido con 1-4 R6; R3 se selecciona independientemente entre H, NO2, =O, halógeno, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 R5, alquenilo C2- 4 sustituido con 1-5 R5, alquinilo C2-4 sustituido con 1-5 R5, CN, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-NRaRa, -(CH2)n-C(=O)Rb, - (CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-NRaC(N-CN)NRaRa, -(CH2)n- NRaC(NH)NRaRa, -(CH2)n-N=CRbNRaRa, -(CH2)n-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(=S)NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pNRaRa, -(CH2)n- NRaS(=O)pRc, -(CRdRd)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 1-5 R5 y -(CRdRd)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 1-5 R5; opcionalmente, dos grupos R3 adyacentes en el carbociclilo y el heterociclilo pueden formar un anillo sustituido con 1-5 R5; R4 se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, -(CH2)nNRaRa, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 R10, - (CH2)nORb, -(CH2)nC(=O)Rb, -(CH2)nC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)ORb, -(CH2)n-NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-NRaC(NCN) NRaRa, -(CH2)n-NRaC(NH)NRaRa, -(CH2)n-N=CRbNRaRa, -(CH2)n-NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)n-C(=O)NRaRa, - (CH2)n-NRaC(=S)NRaC(=O)Rb, -(CH2)n-S(=O)pRc, -(CH2)n-S(=O)pNRaRa, -(CH2)n-NRaS(=O)pNRaRa, -(CH2)n- NRaS(=O)pRc, -(CH2)n-arilo sustituido con 1-5 R10, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 1-5 R10 y -(CH2)nheterociclilo de 4-6 miembros sustituido con 1-5 R10; R5, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, D, -(CH2)n-ORb, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-C(=O)ORb, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n- heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re y -O-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re; R6 se selecciona independientemente entre H, OH, =O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n- C(=O)OH, -(CH2)n-C(=O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-Oalquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 Re, - (CH2)5 n-heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re; R7 se selecciona independientemente entre H, CN, ORb, halógeno, NRaRa y alquilo C1-3 sustituido con 0-5 Re; R8 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, CO2H, -(CH2)nCO2(alquilo C1-4), - (CH2)nCO2NH2, -CONH(alcoxi C1-4), -CO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -CO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -CONH(CH2)2O(alquilo 10 C1-4), -CONH(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -CON(alquilo C1-4)(CH2)2O(alquilo C1-4), -CON(alquil C1-4)(CH2)2N(alquilo C1- 4)2, -CONHBn, -CONH(OBn), -(CO)0-1(CH2)0-3-carbociclo C3-6 y -(CH2)0-1-(CO)0-1-(V)0-1-(CH2)0-2-(heterociclo de 4 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p); en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-2 R9; V se selecciona independientemente entre O, NH y N(alquilo C1-4); R9 se selecciona independientemente entre H, halógeno, OH, CHF2, CF3, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2 y alquilo C1-4; R10, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, NO2, =O, C(=O)NRaRa, C(=O)ORb, Si(alquilo C1-4)3, -(CH2)n-ORb, -(CH2)n-NRaRa, C(=NOH)NH2, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, arilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-5 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)nheterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, NO2, =O, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heterociclilo, CO2H, -(CH2)nORf, SRf y -(CH2)nNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2.