Patent AR-110425-A1 (AR)
Title: Compuestos inmunomoduladores y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con pd-1
Inventor: QIAN DING
IPC: C07D471/04
Filed: 2017-12-21
Abstract: Se describen composiciones y métodos para inducir la internalización de PD-L1. Los métodos incluyen reducir la cantidad de PD-L1 de la superficie celular al poner en contacto una célula que expresa PD-L1 con un compuesto que se une al PD-L1 de la superficie celular e induce la internalización de PD-L1. Los compuestos que inducen la internalización de PD-L1 se pueden utilizar para potenciar, estimular y/o aumentar una respuesta inmunitaria y tratar una enfermedad o afección relacionada con PD-1. Reivindicación 39: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de este, en donde: el anillo A es heteroarilo de entre 5 y 14 miembros, heterocicloalquilo de entre 4 y 14 miembros, arilo C₆₋₁₀ o cicloalquilo C₃₋₁₀, en donde el heteroarilo de entre 5 y 14 y el heterocicloalquilo de entre 4 y 14 miembros tienen 1 - 4 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de B, P, N, O y S, en donde el átomo de N, P o S como miembros del anillo se oxidan opcionalmente y uno o más átomos de carbono como miembros del anillo se reemplazan opcionalmente por un grupo carbonilo; y en donde el anillo A se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes R²⁰; L es un enlace, -NH-, -O-, -C(O)NH-, -C(=S)NH-, -C(=NH)NH-, -C(=NOH)NH-, -C(=NCN)NH-, -CH₂O- o -OCH₂-, en donde el grupo carbonilo en el enlace -C(O)NH- se une al anillo A; R²¹ y R²² son independientemente halo, alquilo C₁₋₆ o CN; R²³ es H, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; R²⁵ es alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, CN, halo, OH, -COOH, NH₂, alquilo -NHC₁₋₄ o -N(alquilo C₁₋₄)₂; R²⁶ es alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, CN, halo, OH, -COOH, NH₂, alquilo -NHC₁₋₄ o -N(alquilo C₁₋₄)₂; R²⁴ se selecciona de H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄, C₍O₎Rᵃ, C(O)NRᵃRᵃ, C(O)ORᵃ, C(=NRᵃ)Rᵃ, C(=NOH)Rᵃ, C(=NOH)NRᵃ, C(=NCN)NRᵃRᵃ, C(=NRᵃ)NRᵃRᵃ, S(O)Rᵃ, S(O)NRᵃRᵃ, S(O)₂Rᵃ, -P(O)RᵃRᵃ, -P(O)(ORᵃ)(ORᵃ), -B(OH)₂, -B(ORᵃ)₂ y S(O)₂NRᵃRᵃ, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- de R²⁴ se sustituyen opcionalmente con, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᵇ seleccionados independientemente; R²⁰ se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, CN, NO₂, ORᵃ¹, SRᵃ¹, NHORᵃ¹, C(O)Rᵃ¹, C(O)NRᵃ¹Rᵃ¹, C(O)ORᵃ¹, C(O)NRᵃ¹S(O)₂Rᵃ¹, OC(O)Rᵃ¹, OC(O)NRᵃ¹Rᵃ¹, NHRᵃ¹, NRᵃ¹Rᵃ¹, NRᵃ¹C(O)Rᵃ¹, NRᵃ¹C(=NRᵃ¹)Rᵃ¹, NRᵃ¹C(O)ORᵃ¹, NRᵃ¹C(O)NRᵃ¹Rᵃ¹, C(=NRᵃ¹)Rᵃ¹, C(=NOH)Rᵃ¹, C(=NOH)NRᵃ¹, C(=NCN)NRᵃ¹Rᵃ¹, NRᵃ¹C(=NCN)NRᵃ¹Rᵃ¹, C(=NRᵃ¹)NRᵃ¹Rᵃ¹, NRᵃ¹C(=NRᵃ¹)NRᵃ¹Rᵃ¹, NRᵃ¹S(O)Rᵃ¹, NRᵃ¹S(O)₂Rᵃ¹, NRᵃ¹S(O)₂NRᵃ¹Rᵃ¹, S(O)Rᵃ¹, S(O)NRᵃ¹Rᵃ¹, S(O)₂Rᵃ¹, S(O)₂NRᵃ¹C(O)Rᵃ¹, -P(O)Rᵃ¹Rᵃ¹, -P(O)(ORᵃ¹)(ORᵃ¹), -B(OH)₂, -B(ORᵃ¹)₂ y S(O)₂NRᵃ¹Rᵃ¹, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- de R²⁰ se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᵇ seleccionados independientemente; R²⁷ se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, CN, NO₂, ORᵃ², SRᵃ², NHORᵃ², C(O)Rᵃ², C(O)NRᵃ²Rᵃ², C(O)ORᵃ², C(O)NRᵃ²S(O)₂Rᵃ², OC(O)Rᵃ², OC(O)NRᵃ²Rᵃ², NHRᵃ², NRᵃ²Rᵃ², NRᵃ²C(O)Rᵃ², NRᵃ²C(=NRᵃ²)Rᵃ², NRᵃ²C(O)ORᵃ², NRᵃ²C(O)NRᵃ²Rᵃ², C(=NRᵃ²)Rᵃ², C(=NOH)Rᵃ², C(=NOH)NRᵃ², C(=NCN)NRᵃ²Rᵃ², NRᵃ²C(=NCN)NRᵃ²Rᵃ², C(=NRᵃ²)NRᵃ²Rᵃ², NRᵃ²C(=NRᵃ²)NRᵃ²Rᵃ², NRᵃ²S(O)Rᵃ², NRᵃ²S(O)₂Rᵃ², NRᵃ²S(O)₂NRᵃ²Rᵃ², S(O)Rᵃ², S(O)NRᵃ²Rᵃ², S(O)₂Rᵃ², S(O)₂NRᵃ²C(O)Rᵃ², -P(O)Rᵃ²Rᵃ², -P(O)(ORᵃ²)(ORᵃ²), B(OH)₂, -B(ORᵃ²)₂ y S(O)₂NRᵃ²Rᵃ², en donde al alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- de R²⁷ se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᵇ seleccionados independientemente; o dos sustituyentes R²⁰ unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomado junto con el átomo de carbono del anillo al cual se unen forman cicloalquilo C₃₋₆ espiro o heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros espiro, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; o dos sustituyentes R²⁷ unidos al mismo átomo de carbono del anillo tomado junto con el átomo de carbono del anillo al cual se unen forman cicloalquilo C₃₋₆ espiro o heterocicloalquilo de entre 4 y 7 miembros espiro, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; cada uno de Rᵃ, Rᵃ¹ y Rᵃ² se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, en donde el alquilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₁₋₄, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rᵃ, Rᵃ¹ y Rᵃ² se sustituyen opcionalmente- con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᵈ seleccionados independientemente; cada Rᵈ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₄, halo, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 14 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, CN, NH₂, NHORᵉ, ORᵉ, SRᵉ, C(O)Rᵉ, C(O)NRᵉRᵉ, C(O)ORᵉ, C(O)NRᵉS(O)₂Rᵉ, OC(O)Rᵉ, OC(O)NRᵉRᵉ, NHRᵉ, NRᵉRᵉ, NRᵉC(O)Rᵉ, NRᵉC(=NRᵉ)Rᵉ, NRᵉC(O)NRᵉRᵉ, NRᵉC(O)ORᵉ, C(=NRᵉ)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NRᵉ)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NOH)NRᵉRᵉ, NRᵉC(=NCN)NRᵉRᵉ, S(O)Rᵉ, S(O)NRᵉRᵉ, S(O)₂Rᵉ, S(O)₂NRᵉC(O)Rᵉ, NRᵉS(O)₂Rᵉ, NRᵉS(O)₂NRᵉRᵉ, -P(O)RᵉRᵉ, -P(O)(ORᵉ)(ORᵉ), -B(OH)₂, -B(ORᵉ)₂ y S(O)₂NRᵉRᵉ, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 14 miembros, cicloalquilo C₃₋₁₄, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rᵈ se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; cada Rᵉ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₆, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₆-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄-, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₆, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₆-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rᵉ se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; cada sustituyente Rᵇ se selecciona independientemente de halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆ haloalcoxi C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, CN, OH, NH₂, NO₂, NHORᶜ, ORᶜ, SRᶜ, C(O)Rᶜ, C(O)NRᶜRᶜ, C(O)ORᶜ, C(O)NRᶜS(O)₂Rᶜ, OC(O)Rᶜ, OC(O)NRᶜRᶜ, C(=NOH)Rᶜ, C(=NOH)NRᶜ, C(=NCN)NRᶜRᶜ, NRᶜC(=NCN)NRᶜRᶜ, C(=NRᶜ)NRᶜRᶜ, NRᶜC(=NRᶜ)NRᶜRᶜ, NHRᶜ, NRᶜRᶜ, NRᶜC(O)Rᶜ, NRᶜC(=NRᶜ)Rᶜ, NRᶜC(O)ORᶜ, NRᶜC(O)NRᶜRᶜ, NRᶜS(O)Rᶜ, NRᶜS(O)₂Rᶜ, NRCS(O)₂NRᶜRᶜ, S(O)Rᶜ, S(O)NRᶜRᶜ, S(O)₂Rᶜ, S(O)₂NRᶜC(O)Rᶜ, -P(O)RᶜRᶜ, -P(O)(ORᶜ)(ORᶜ), -B(OH)₂, -B(ORᶜ)₂ y S(O)₂NRᶜRᶜ; en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, alquinilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₁₋₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rᵇ se sustituyen opcionalmente de forma adicional con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rᵈ seleccionados independientemente; cada Rᶜ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄-, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₄, heteroarilo de 5 - 14 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₄-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 14 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rᶜ se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rᶠ seleccionados independientemente; cada Rᶠ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄-, halo, CN, NHORᵍ, ORᵍ, SRᵍ, C(O)Rᵍ, C(O)NRᵍRᵍ, C(O)ORᵍ, C(O)NRᵍS(O)₂Rᵍ, OC(O)Rᵍ, OC(O)NRᵍRᵍ, NHRᵍ, NRᵍRᵍ, NRᵍC(O)Rᵍ, NRᵍC(=NRᵍ)Rᵍ, NRᵍC(O)NRᵍRᵍ, NRᵍC(O)ORᵍ, C(=NRᵍ)NRᵍRᵍ, NRᵍC(=NRᵍ)NRᵍRᵍ, S(O)Rᵍ, S(O)NRᵍRᵍ, S(O)₂Rᵍ, S(O)₂NRᵍC(O)Rᵍ, NRᵍS(O)₂Rᵍ, NRᵍS(O)₂NRᵍRᵍ, -P(O)RᵍRᵍ, -P(O)(ORᵍ)(ORᵍ), -B(OH)₂, -B(ORᵍ)₂ y S(O)₂NRᵍRᵍ; en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rᶠ se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rⁿ seleccionados independientemente; cada Rⁿ son sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀ cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄-, (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, halo, CN, NHORᵒ, ORᵒ, SRᵒ, C(O)Rᵒ, C(O)NRᵒRᵒ, C(O)ORᵒ, C(O)NRᵒS(O)₂Rᵒ, OC(O)Rᵒ, OC(O)NRᵒRᵒ, NHRᵒ, NRᵒRᵒ, NRᵒC(O)Rᵒ, NRᵒC(=NRᵒ)Rᵒ, NRᵒC(O)NRᵒRᵒ, NRᵒC(O)ORᵒ, C(=NRᵒ)NRᵒRᵒ, NRᵒC(=NRᵒ)NRᵒRᵒ, S(O)Rᵒ, S(O)NRᵒRᵒ, S(O)₂Rᵒ, S(O)₂NRᵒC(O)Rᵒ, NRᵒS(O)₂Rᵒ, NRᵒS(O)₂NRᵒRᵒ, -P(O)RᵒRᵒ, - P(O)(ORᵒ)(ORᵒ), -B(OH)₂, -B(ORᵒ)₂ y S(O)₂NRᵒRᵒ, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rⁿ se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Rᵍ se selecciona independientemente de H, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄-, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rᵍ se sustituyen opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rᵖ seleccionados independientemente; cada Rᵖ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄-, halo, CN, NHORʳ, ORʳ, SRʳ, C(O)Rʳ, C(O)NRʳRʳ, C(O)ORʳ, C(O)NRʳS(O)₂Rʳ, OC(O)Rʳ, OC(O)NRʳRʳ, NHRʳ, NRʳRʳ, NRʳC(O)Rʳ, NRʳC(=NRʳ)Rʳ, NRʳC(O)NRʳRʳ, NRʳC(O)ORʳ, C(=NRʳ)NRʳRʳ, NRʳC(=NRʳ)NRʳRʳ, NRʳC(=NOH)NRʳRʳ, NRʳC(=NCN)-NRʳRʳ, S(O)Rʳ, S(O)NRʳRʳ, S(O)₂Rʳ, S(O)₂NRʳC(O)Rʳ, NRʳS(O)₂Rʳ, NRʳS(O)₂NRʳRʳ, -P(O)RʳRʳ, -P(O)(ORʳ)(ORʳ), -B(OH)₂, -B(ORʳ)₂ y S(O)₂NRʳRʳ, en donde el alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, cicloalquilo C₃₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rᵖ se sustituyen, opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rᵃ juntos con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7 8, 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rᵃ¹ juntos con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rᵃ² juntos con el átomo de boro, fósforo o nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʰ seleccionados independientemente; cada Rʰ se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄-, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄, haloalquilo C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆ alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halo, CN, ORⁱ, SRⁱ, NHORⁱ, C(O)Rⁱ, C(O)NRⁱRⁱ, C(O)ORⁱ, C(O)NRⁱS(O)₂Rⁱ, OC(O)Rⁱ, OC(O)NRⁱRⁱ, NHRⁱ, NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)Rⁱ, NRⁱC(O)NRⁱRⁱ, NRⁱC(O)ORⁱ, C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ, S(O)Rⁱ, S(O)NRⁱRⁱ, S(O)₂Rⁱ, S(O)₂NRⁱC(O)Rⁱ, NRⁱS(O)₂Rⁱ, NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ, -P(O)RⁱRⁱ, -P(O)(ORⁱ)(ORⁱ), -B(OH)₂, -B(ORⁱ)₂ y S(O)₂NRⁱRⁱ, en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 - 10 miembros, arilo C₆₋₁₀-alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₁₀-alquilo C₁₋₄, (heteroarilo de 5 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- y (heterocicloalquilo de 4 - 10 miembros)-alquilo C₁₋₄- de Rʰ se sustituyen opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes Rʲ seleccionados independientemente; cada Rʲ se selecciona independientemente de cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 - 7 miembros, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₄, halo, alquilo C₁₋₄, haloalquilo