Patent AR-100886-A1 (AR)
Title: 3-amino-1,5,6,7-tetrahidro-4h-indol-4-onas
Inventor: HEINZ DR GRAUBAUM
IPC: C07D471/04
Filed: 2015-06-17
Abstract: Son inhibidores de la quinasa Bub1, procesos para su producción y su uso como compuestos farmacéuticos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1) en donde: R¹ representa hidrógeno, C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-haloalquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, o fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R³, donde dicho C₃₋₆-cicloalquilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno; y R² representa hidrógeno, C₁₋₄-alquilo o C₁₋₄-haloalquilo; o R¹ y R² junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un anillo cicloalquilo de entre 3 y 7 miembros; y el anillo A representa un grupo seleccionado entre el grupo de fórmulas (2), donde * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula y dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R³; y G¹ representa O, S, o NR²¹; G², G³ representan, en forma independiente entre sí, CR²¹ o N; R³ representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, C₁₋₄-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₂₋₄-alquenilo, C₂₋₄-alquinilo, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-alcoxi-C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-haloalquilo, C₁₋₄-haloalcoxi, C₁₋₄-alquil-C(O)-, R¹⁸-O-C(O)-, R⁷R⁸N-C(O)-, C₁₋₄-alquil-C(O)-NH-, R⁷R⁸N-, R⁷R⁸N-SO₂-, o un grupo seleccionado entre el grupo de fórmulas (3), donde * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; donde dichos grupos C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-haloalquilo o C₁₋₄-haloalcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos hidroxi; y G⁴ representa O, S, o NR²¹; G⁵, G⁶ representan, en forma independiente entre sí, CR²¹ o N; R⁶ representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-alcoxi-C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-haloalquilo o C₁₋₄-haloalcoxi; y el anillo B representa un grupo seleccionado entre el grupo de fórmulas (4), donde * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; y X representa CR⁴ o N; e Y representa CR⁴ o N, donde cuando uno de X e Y representa N, el otro representa CR⁴; y R⁴ representa, en forma independiente en cada caso, hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, C₁₋₄-alquilo, C₃₋₄-cicloalquilo, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-alquil-S-, C₁₋₄-alquil-SO-, C₁₋₄-alquil-SO₂-, R⁹R¹⁰N-, R¹¹-C(O)-(NR⁷)-, (R¹¹-C(O)-)(R¹²-C(O)-)N-, R⁹R¹⁰N-C(O)-(NR⁷)-, R⁹R¹⁰N-C(S)-(NR⁷)-, R¹⁸-O-C(O)-(NR⁷)-, R⁹R¹⁰N-SO₂- o C₁₋₄-alquil-SO₂-NH-, donde dicho C₁₋₄-alquilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halógeno; y donde dicho C₁₋₄-alcoxi está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halógeno, C₁₋₄-alcoxi, C₃₋₆-cicloalquilo y fenilo, donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R³; y donde dicho C₃₋₄-cicloalquilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno; R⁵ representa, en forma independiente en cada caso, halógeno, hidroxi, amino, nitro, ciano, C₁₋₄-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-haloalquilo, C₁₋₄-haloalcoxi o fenil-C₁₋₄-alquilo, donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-haloalquilo y C₁₋₃-alcoxi; donde dicho grupo C₃₋₆-cicloalquilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno; y J representa hidrógeno o hidroxi; y E representa hidrógeno, C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-alcoxi-C₂₋₄-alquilo, R¹⁷ᵃR¹⁷ᵇR¹⁷ᶜSi-O-C₂₋₄-alquilo, C₁₋₄-alquil-SO₂-C₁₋₄-alquilo, R¹⁸-O-C(O)-C₁₋₄-alquilo, R⁷R⁸N-C₂₋₄-alquilo, R⁷R⁸N-C(O)-C₁₋₄-alquilo o fenil-C₁₋₄-alquilo, donde dicho C₁₋₄-alquilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi y halógeno; y donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; Q representa O ó N-OR¹⁶; R⁷, R⁸ representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, C₁₋₄-alquilo o tert-butil-O-C(O)-; y R⁹, R¹⁰ representan, en forma independiente entre sí, hidrógeno, C₁₋₄-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, C₁₋₄-haloalquilo, fenilo o heteroarilo, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; y donde dicho C₁₋₄-alquilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-alquil-S-, C₃₋₆-cicloalquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros, fenilo, heteroarilo y R¹⁸-O-C(O)-, donde dicho C₃₋₆-cicloalquilo o heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre halógeno, C₁₋₄-alquilo y tert-butil-O-C(O)-, donde dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; o R⁹ y R¹⁰ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de entre 3 y 7 miembros que contiene nitrógeno, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, NH o S, y que puede estar sustituido opcionalmente, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; y R¹¹, R¹² representan, en forma independiente entre sí, C₁₋₄-alquilo, C₂₋₄-alquenilo, C₂₋₄-alquinilo, C₃₋₆-cicloalquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros, fenilo, heteroarilo, o R¹³-(C₁₋₄-alquil)-O-CH₂-, donde dicho C₁₋₄-alquilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxi, ciano, C₁₋₄-alcoxi, R⁷R⁸N-, R¹⁴, R¹⁵-O-, y fenilo opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵, y donde dicho C₃₋₆-cicloalquilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre halógeno, ciano, C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-haloalquilo y fenilo opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵, y donde dicho heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-alcoxi, R⁷R⁸N- y R¹⁸-O-C(O)-, y donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; R¹³ representa C₃₋₄-alquilo ramificado, C₁₋₄-haloalquilo, C₂₋₄-alquenilo, C₂₋₄-alquinilo, C₃₋₆-cicloalquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros, fenilo o heteroarilo, donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; R¹⁴ representa C₁₋₄-alquil-S-, C₁₋₄-alquil-SO₂-, C₃₋₆-cicloalquilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 6 miembros, fenilo o heteroarilo, donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; R¹⁵ representa fenilo o heteroarilo, donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; y R¹⁶ representa hidrógeno, C₁₋₆-alquilo, fenilo o C₁₋₄-alquil-C(O)-, donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con R⁵; R¹⁷ᵃ, R¹⁷ᵇ, R¹⁷ᶜ, representan, en forma independiente entre sí, C₁₋₄-alquilo; R¹⁸ representa hidrógeno o C₁₋₆-alquilo; R²¹ representa hidrógeno, C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-haloalquilo, o C₁₋₆-cicloalquilo opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno; R²² representa hidrógeno, halógeno, C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-haloalquilo, o C₁₋₆-cicloalquilo opcionalmente sustituido, una o más veces, en forma independiente en cada caso, con halógeno; m representa 0, 1 ó 2; n representa 0, 1, 2 ó 3; o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.