Patent ES-2594952-T3 (ES)
Title: Conjugados de análogos de CC-1065 y conectores bifuncionales
Inventor: BEUSKER PATRICK
IPC: A61P35/00
Filed: 2011-04-21
Granted: 2016-12-27
Abstract: Un compuesto de fórmula (III):**Fórmula** o una sal, un hidrato o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que V2 está ausente o es un resto funcional; cada L2 independientemente está ausente o es un grupo de unión que une V2 a L; cada L independientemente está ausente o es un grupo de unión que une L2 a uno o más V1 y/o Y; cada V1 independientemente está ausente o es un resto escindible de forma condicional o transformable de forma condicional, que se puede escindir o transformar mediante un proceso químico, fotoquímico, físico, biológico o enzimático; cada Y es un sistema espaciador de autoeliminación que se compone de 1 o más espaciadores de autoeliminación y está unido a V1, opcionalmente L y uno o más Z; cada p y q son números que representan un grado de ramificación y son cada uno independientemente un número entero positivo; z es un número entero positivo igual o inferior al número total de sitios de unión para Z; cada Z es independientemente un compuesto de fórmulas (I) o (II): **Fórmula** o una sal, un hidrato o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en las que DB es un resto que se une a ADN y se selecciona entre el grupo que consiste en **Fórmula** R1 es un grupo saliente; R2, R2', R3, R3', R4, R4', R12 y R19 se seleccionan independientemente entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2 C(O)H, C(O)OH, halogeno, Ra, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)ORa, S(O)2ORa, OS(O)Ra, OS(O)2Ra, OS(O)ORa, OS(O)2ORa, ORa, NHRa, N(Ra)Rb, +N(Ra)(Rb)Rc, P(O)(ORa)(ORb), OP(O)(ORa)(ORb), SiRaRbRc, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)ORa, OC(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)Rb, N(Ra)C(O)ORb y N(Ra)C(O)N(Rb)Rc, en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3 o heteroalquilo C1-3 opcionalmente sustituidos, o R3 + R3 y/o R4 + R4' se seleccionan independientemente entre >=O, >=S, >=NOR18, >=C(R18)R18' y >=NR18, siendo R18 y R18' seleccionados independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, dos o mas de R2, R, R3, R3', R4, R, y estando R unido opcionalmente mediante uno o mas enlaces para formar uno o mas carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X2 se selecciona entre O, C(R14)(R14') y NR14', en donde R14 y R14' tienen el mismo significado que el que se ha definido para R7 y se seleccionan independientemente, o R14' y R7' estan ausentes dando como resultado un doble enlace entre los atomos designados para que porten R7' y R14'; R5, R5', R6, R6', R7 y R7' se seleccionan independientemente entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2 NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halogeno, Re, SRe, S(O)Re, S(O)2Re, S(O)ORe, S(O)2ORe, OS(O)Re, OS(O)2Re, OS(O)ORe, OS(O)2ORe, ORe, NHRe, N(Re)Rf, +N(Re)(Rf)Rg, P(O)(ORe)(ORf), OP(O)(ORe)(ORf), SiReRfRg, C(O)Re, C(O)ORe, C(O)N(Re)Rf, OC(O)Re, OC(O)ORe, OC(O)N(Re)Rf, N(Re)C(O)Rf, N(Re)C(O)ORf, N(Re)C(O)N(Rf)Rg y un grupo soluble en agua, en los que Re, Rf y Rg se seleccionan independientemente entre H y (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C5-15 o heteroarilo C1-15 opcionalmente sustituidos en donde ee se selecciona de 1 a 1000, X13 se selecciona entre O, S y NRf1, y Rf1 y Re1 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-3, siendo opcionalmente uno o mas de los sustituyentes opcionales en Re, Rf y/o Rg un grupo soluble en agua, estando unidos opcionalmente dos o mas de Re, Rf y Rg mediante uno o mas enlaces para formar uno o mas carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R5 + R5' y/o R6 + R6' y/o R7 + R7' se seleccionan independientemente entre >=O, >=S, >=NORe3, >=C(Re3)Re4 y siendo seleccionados >=NRe3, Re3 y Re4 independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, o R5' + R6' y/o R6' + R7' y/o R7' + R14' estan ausentes, dando como resultado un doble enlace entre los atomos designados para que porten R5' y R, y/o R y R7', y/o R7' y R14', respectivamente, estando dos o mas de R5, R5', R6, R6', R7, R7', R14 y R14', unidos opcionalmente mediante uno o mas enlaces para formar uno o mas carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; X1 es O e Y esta conectado a X1 a traves de un espaciador de ciclado de α-amino aminocarbonilo que forma parte de Y; X3 se selecciona entre O, S, C(R15)R15', -C(R15)(R15')-C(R15'')(R15''')-, -N(R15)-N(R15')-, -C(R15)(R15')-N(R15")-, -N(R15'')-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-O-, -O-C(R15)(R15')-, -C(R15)(R15')-S-, -S-C(R15)(R15')-, -C(R15)>=C(R15')-, >=C(R15)-C(R15')>=, -N>=C(R15')-, >=N-C(R15')>=, -C(R15)>=N-, >=C(R15)-N>=, -N>=N-, >=N-N>=, CR15, N y NR15, o en DB1 y DB2 -X3- representa -X3a y X3b-, en donde X3a esta conectado a X34, un doble enlace esta presente entre X34 y X4, y X3b esta conectado a X11, en donde X3a se selecciona independientemente entre H y (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1, alquilo C1-8 o heteroalquilo C1-8 opcionalmente sustituidos y no esta unido a ningun otro sustituyente; X4 se selecciona entre O, S, C(R16)R16', NR16, N y CR16; X5 se selecciona entre O, S, C(R17)R17', NOR17 y NR17, en los que R17 y R17' se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-8 o heteroalquilo C1-8 opcionalmente sustituidos y no estan unido a ningun otro sustituyente; X6 se selecciona entre CR11, CR11(R11'), N, NR11, O y S; X7 se selecciona entre CR8, CR8(R8'), N, NR8, O y S; X8 se selecciona entre CR9, CR9(R9'), N, NR9, O y S; X9 se selecciona entre CR10, CR10(R10'), N, NR10, O y S; X10 se selecciona entre CR20, CR20(R20'), N, NR20, O y S; X11 se selecciona entre C, CR21 y N, o X11-X3b se selecciona entre CR21, CR21(R21'), N, NR21, O y S; X12 se selecciona entre C, CR22 y N; X6*, X7*, X8*, X9*, X10* y X11* tienen el mismo significado que el que se ha definido para X6, X7, X8, X9, X10 y X11, respectivamente, y se seleccionan independientemente; X34 se selecciona entre C, CR23 y N; el atomo del anillo B de X11* en DB6 y DB7 esta conectado a un atomo del anillo del anillo A de modo que el anillo A y el anillo B en DB6 y DB7 se conectan directamente a traves de un enlace sencillo; significa que el enlace indicado puede ser un enlace sencillo o un doble enlace no acumulado, opcionalmente deslocalizado; R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente entre H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, halogeno, Rh, SRh, S(O)Rh, S(O)2Rh, S(O)ORh, S(O)2ORh, OS(O)Rh, OS(O)2Rh, OS(O)ORh, OS(O)2ORh, ORh, NHRh, N(Rh)Ri, +N(Rh)(Ri)Rj, P(O)(ORh)(ORi), OP(O)(ORh)(ORi), SiRhRiRj, C(O)Rh, C(O)ORh, C(O)N(Rh)Ri, OC(O)Rh, OC(O)ORh, OC(O)N(Rh)Ri, N(Rh)C(O)Ri, N(Rh)C(O)ORi, N(Rh)C(O)N(Ri)Rj y un grupo soluble en agua, en donde Rh, Ri, y Rj se seleccionan independientemente entre H y (CH2CH2O)eeCH2CH2X13Rel, alquilo C1-15, heteroalquilo C1-15, cicloalquilo C3-15, heterocicloalquilo C1-15, arilo C5-15 o heteroarilo C1-15 opcionalmente sustituidos, uno o mas de los sustituyentes opcionales en Rh, R1 y/o Rj siendo opcionalmente un grupo soluble en agua, estando dos o mas de Rh, R1 y Rj unidos opcionalmente mediante uno o mas enlaces para formar uno o mas carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos, o R8 + R8' y/o R9 + R9' y/o R10 + R10' y/o R11 + R11' y/o R15 + R15' y/o R15'' + R15''' y/o R16 + R16' y/o R20 + R20' y/o R21 + R21' se seleccionan independientemente entre >=O, >=S, >=NORh1, >= C(Rh1)Rh2, y siendo >=NRh1, Rh1 y Rh2 seleccionados independientemente entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, estando dos o mas de R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11', R15, R15', R15'', R15''', R16, R16', R20, R20', R21, R21', R22 y R23 opcionalmente unidos mediante uno o mas enlaces para formar uno o mas carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; R8b y R9b se seleccionan independientemente y tienen el mismo significado que R8, excepto porque pueden no estar unidos con cualquier otro sustituyente; uno de R4 y R4' y uno de R16 y R16' pueden estar unidos opcionalmente mediante uno o mas enlaces para formar uno o mas carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; uno de R2, R2', R3 y R3', y uno de R5 y R pueden estar unidos opcionalmente mediante uno o mas enlaces para formar uno o mas carbociclos y/o heterociclos opcionalmente sustituidos; a y b se seleccionan independientemente entre 0 y 1; el resto DB no comprende un resto DA1, DA2, DA1' o DA2'**Fórmula**