Patent AR-122636-A1 (AR)
Title: Proceso para preparar compuestos de ciclopentilpirimidina hidroxilados
Inventor: KALDRE DAINIS
IPC: C07D239/70
Filed: 2021-06-16
Abstract: En la presente se proporciona un proceso para la síntesis de productos intermedios de ipatasertib relacionados con la fabricación a gran escala de (R)-5-metil-4-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-7H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ona.  Reivindicación 1: Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el proceso comprende a reacción de flujo continuo, cuya reacción de flujo continuo comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (2) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: R¹ es un grupo protector de amino; y M es MgX en donde X es Br. Reivindicación 16: Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el proceso comprende las etapas de: (a) solubilizar un compuesto de fórmula (3) en una mezcla de tolueno y MeTHF; (b) añadir iPrMgBr en MeTHF al compuesto solubilizado de la etapa (a) para de esta manera formar un complejo Mg-imina como un sólido en suspensión; (c) añadir una sal ácida acuosa; (d) añadir una base en agua; y (e) aislar el compuesto de fórmula (1). Reivindicación 56: Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el proceso comprende las etapas de: (a) solubilizar un compuesto de fórmula (3) en una mezcla de tolueno y MeTHF en un primer reactor continuo de tanque agitado (CSTR); (b) añadir iPrMgBr en MeTHF al compuesto solubilizado de la etapa (a) en el primer CSTR, para de esta manera formar un complejo Mg-imina como un sólido; (c) transferir los contenidos del primer CSTR a un segundo CSTR al que se añade iPrMgBr en MeTHF, para de esta manera formar un complejo Mg-imina como un sólido; (d) transferir los contenidos del segundo CSTR a un tercer CSTR al que se añade tolueno, para de esta manera formar un complejo Mg-imina como un sólido; (e) transferir los contenidos del tercer CSTR a un cuarto CSTR al que se añade NaHSO₄ acuoso para establecer un pH de aproximadamente 2, para de esta manera formar el compuesto de fórmula (1) y permitir que la reacción avance; (f) transferir los contenidos del cuarto CSTR a un quinto CSTR al que se añade NaOH en agua para establecer un pH de aproximadamente 5 y permitir que la reacción avance; y (g) transferir los contenidos del quinto CSTR a un primer recipiente de separación para separar el compuesto de fórmula (1) en la fase orgánica. Reivindicación 57: Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el proceso comprende las etapas de: (a) solubilizar un compuesto de fórmula (3) en una mezcla de tolueno y MeTHF en un primer reactor continuo de tanque agitado (CSTR); (b) añadir iPrMgBr en MeTHF al compuesto solubilizado de la etapa (a) en el primer CSTR y en donde el primer CSTR tiene un tiempo de permanencia de aproximadamente 15 min, para de esta manera formar un complejo Mg-imina como un sólido; (c) transferir los contenidos del primer CSTR a un segundo CSTR al que se añade iPrMgBr en MeTHF en donde el segundo CSTR tiene un tiempo de permanencia de aproximadamente 15 min, para de esta manera formar un complejo Mg-imina como un sólido; (d) transferir los contenidos del segundo CSTR a un tercer CSTR al que se añade tolueno en donde el tercer CSTR tiene un tiempo de permanencia de aproximadamente 15 min, para de esta manera formar un complejo Mg-imina como un sólido; (e) transferir los contenidos del tercer CSTR a un cuarto CSTR al que se añade NaHSO₄ acuoso para establecer un pH de aproximadamente 2, para de esta manera formar el compuesto de fórmula (I) y permitir que la reacción avance durante aproximadamente 4,45 min; (f) transferir los contenidos del cuarto CSTR a un quinto CSTR al que se añade NaOH en agua para establecer un pH de aproximadamente 5 y permitir que la reacción avance durante aproximadamente 4,45 min; y (g) transferir los contenidos del quinto CSTR a un primer recipiente de separación para separar el compuesto de fórmula (1) en la fase orgánica.