Patent AR-121955-A1 (AR)
Title: Pirimidinas cicloalquiladas como inhibidores de la ferroportina
Inventor: XU QING
IPC: C07D513/04
Filed: 2021-04-28
Abstract: La materia descrita en el presente documento está dirigida a compuestos inhibidores de ferroportina de fórmula (1) o (1) y sales farmacéuticas de los mismos, métodos para preparar los compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para administrar los compuestos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades causadas por falta de hepcidina o trastornos del metabolismo del hierro, en particular estados de sobrecarga de hierro, como talasemia, anemia de células falciformes y hemocromatosis, y también lesiones renales.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde, Z es N o CH; el Anillo B es un compuesto de fórmula (2), en donde ~~~~ indica el punto de unión al resto de la molécula; R⁶, en cada caso, se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C₁-C₃, alquilo C₁-C₃, alcoxi C₁-C₃-alquilo C₁-C₃, hidroxi-alcoxi C₁-C₁₀, hidroxi-alquilo C₁-C₁₀, ciano, -NRGRH, halo-alcoxi C₁-C₃, -O-(alquilo C₁-C₆)Rᵇᵇ, -O-Rᵇᵇ, -(alquilo C₁-C₆)-NRG¹RH¹, -S-alquilo C₁-C₃, -S-alquilo C₁-C₃-NRG¹RH¹, halo-alquilo C₁-C₃, -O-Rᶜᶜ-O-Rᵈᵈ, heteroarilo monocíclico de 5 a 7 miembros y cicloalquilo C₃-C₆; donde, el resto alquilo en hidroxi-alcoxi C₁-C₁₀ u -O-(alquilo C₁-C₆)-Rᵇᵇ está opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, hidroxi-alquilo C₁-C₃, halógeno o alcoxi C₁-C₃; Rᵇᵇ es un monocíclico o heterociclilo con puente de 4 a 7 miembros, cicloalquilo C₃-C₇, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, -SO₂-alquilo C₁-C₃, -S-alquilo C₁-C₃, -C(O)NRG¹RH¹, o NRGRH; Rᶜᶜ es alquilo C₁-C₃; y Rᵈᵈ es alquilo C₁-C₃ o un heteroarilo de 6 miembros; en donde dicho cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de R⁶, Rᵇᵇ o Rᵈᵈ está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, halo-alquilo C₁-C₃, oxo, alcoxi C₁-C₃ y alquilo C₁-C₃; RG¹ y RH¹ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C₁-C₃; y, RG y RH son cada uno independientemente hidrógeno, -C(O)RGᵃ, o alquilo C₁-C₃ opcionalmente deuterado; donde, RGᵃ es alquilo C₁-C₃ o hidrógeno; o, dos grupos R⁶, tomados junto con el átomo al que está unido cada uno, forman un heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros fusionado con el Anillo B, un cicloalquilo C₄-C₇ fusionado con el Anillo B, un fenilo fusionado con el Anillo B, o un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros fusionado con el Anillo B; donde, dicho heterociclilo, fenilo, cicloalquilo o heteroarilo fusionado con el Anillo B está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alcoxi C₁-C₃, hidroxi, hidroxi-alquilo C₁-C₃, alquilo C₁-C₃, cicloalquilo C₃-C₇ y heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros; n es 0, 1, 2 ó 3; Y¹, Y², Y³ e Y⁴ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en CH, N, NH, O, S, SH, S-R⁶, N-R⁶, y C-R⁶, siempre que 1 ó 2 de Y¹, Y², Y³ e Y⁴ puedan ser N, N-R⁶, NH, O, SH o S-R⁶; f es 0 ó 1; p es 1 ó 2; Rˣ, en cada caso, es halógeno, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₃, hidroxi, oxo o ciano; m es 0, 1 ó 2; R³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁-C₃ opcionalmente deuterado, hidroxi-alquilo C₁-C₃, halo-alquilo C₁-C₃, ciclopropilo y fenilo; R⁴ se selecciona del grupo que consta de: i. (heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁-C₃, o (heterociclilo monocíclico de 6 ó 7 miembros)-alquilo C₁-C₃; donde, dicho heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo C₆-C₁₀ monocíclico o bicíclico fusionado, cicloalquilo C₃-C₇, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, -(alquilo C₁-C₃)-T y heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros; T se selecciona del grupo que consiste en arilo C₆-C₁₀ monocíclico o bicíclico fusionado, cicloalquilo C₃-C₇, heteroarilo de 5 ó 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros; y, en donde T o dicho sustituyente arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo de R⁴ está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado individualmente del grupo que consiste en alquilo C₁-C₃, halógeno e hidroxi; y cuando p es 1, el alquilo C₁-C₃ en el (heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁-C₃ es lineal; y, ii. un resto de fórmula (3) ó (4) donde, R⁴ᵃ y R⁴ᵍ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁-C₁₀, hidroxi-alquilo C₁-C₆, halo-alquilo C₁-C₃, alcoxi C₁-C₃-alquilo C₁-C₆, alquilo C₁-C₆-NRJ¹RJ², cicloalquilo C₃-C₇, monocíclico de 4 a 10 miembros, bicíclico fusionado, bicíclico con puente, o espiro-heterociclilo, arilo C₆-C₁₀ monocíclico o bicíclico fusionado, heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5 a 10 miembros, (arilo C₆-C₁₀ monocíclico o bicíclico fusionado)-alquilo C₁-C₃ y (heteroarilo monocíclico o bicíclico fusionado de 5 a 10 miembros)-alquilo C₁-C₃; RJ¹ y RJ² son independientemente hidrógeno o alquilo C₁-C₃; en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo o heteroaril-alquilo de R⁴ᵃ o R⁴ᵍ está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁-C₆, halo-alquilo C₁-C₃, hidroxi, alcoxi C₁-C₃, halo-alcoxi C₁-C₃, oxo, cicloalquilo C₃-C₇ y monocíclico de 5 a 10 miembros, bicíclico fusionado o espiro-heterociclilo; R⁴ᵇ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆; o R⁴ᵃ y R⁴ᵇ tomados junto con el átomo al que cada uno está unido forman un heterociclilo monocíclico, bicíclico fusionado o bicíclico puenteado de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁-C₆, halo-alquilo C₁-C₃, hidroxi y alcoxi C₁-C₃; o R⁴ᵇ y R⁴ᶜ tomados junto con el átomo al que cada uno está unido forman un heterociclilo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, halógeno y C₁-C₃ alquilo; o R⁴ᶜ y R⁴ᵈ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi C₁-C₃, hidroxi, alquilo C₁-C₃-tio-alquilo C₁-C₃, hidroxi-alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆-alquilo C₁-C₃, cicloalquilo C₃-C₇ y alquilo C₁-C₃; o R⁴ᶜ y R⁴ᵈ tomados junto con el átomo al que cada uno está unido forman un cicloalquilo C₃-C₇; o, cuando p es 1, R³ y R⁴ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos cada uno pueden formar un: i. heterociclilo bicíclico fusionado de 7 miembros, heterociclilo bicíclico con puente de 7 miembros o heterociclilo monocíclico de 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos; donde cuando dicho heterociclilo monocíclico de 7 miembros contiene un heteroátomo, dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi C₁-C₃, ciano y alquilo C₁-C₃; y, cuando dicho heterociclilo monocíclico de 7 miembros contiene dos heteroátomos, dichos heteroátomos son cada uno independientemente N u O, y dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁-C₃, ciano, oxo, halógeno, halo-alquilo C₁-C₃ y arilo C₆-C₁₀ monocíclico o bicíclico fusionado; y en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado individualmente del grupo que consiste en alcoxi C₁-C₃, hidroxi, halógeno y alquilo C₁-C₃; ii. heterociclilo monocíclico de 4 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo; en donde dicho heterociclilo monocíclico de 4 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C₁-C₃, oxo y -(CH₂)ₛC(=O)NRᵏRˡ; donde, s es 0, 1, 2 ó 3; Rᵏ es hidrógeno o alquilo C₁-C₃; y Rˡ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo C₁-C₃, cicloalquilo C₃-C₇ y arilo C₆-C₁₀ monocíclico o bicíclico fusionado; en donde dicho heterociclilo monocíclico de 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alcoxi C₁-C₃, oxo, halógeno, ciano y NRqRʷ; donde, Rq es hidrógeno o alquilo C₁-C₃; y Rʷ es arilo C₆-C₁₀ monocíclico o bicíclico fusionado o cicloalquilo C₃-C₇, en donde dicho arilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁-C₃, hidroxi y alcoxi C₁-C₃; o, iii. heterociclilo bicíclico fusionado de 8, 9, 10 u 11 miembros, o heterociclilo bicíclico con puente y fusionado de 12 miembros, en donde dicho heterociclilo de 8, 9 u 11 miembros contiene un heteroátomo y dicho heterociclilo de 10 ó 12 miembros contiene uno o dos heteroátomos; y en donde dicho heterociclilo de 10, 11 ó 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁-C₃, alcoxi C₁-C₃ e hidroxi; o, cuando p es 2, R³ y R⁴ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos cada uno pueden formar un: i. heterociclilo monocíclico de 6 miembros que contiene un heteroátomo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi-(alquilo C₁-C₆), hidroxi, oxo y alcoxi C₁-C₃; o ii. heterociclilo monocíclico de 4 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, o bicíclico con puente de 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, bicíclico fusionado o espiro-heterociclilo que contiene uno, dos o tres heteroátomos, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, oxo, ciano, alquilo C₁-C₃, hidroxi, NRGRH y -(CH₂)ₛC(=O)NRᵏRˡ; siempre que cuando la estructura de la fórmula (1) sea un compuesto de fórmula (5), * es un resto de fórmula (6) y ** es un resto de fórmula (7); o * es un resto de fórmula (8) y ** es un resto de fórmula (7); y, en donde el compuesto de fórmula (1) no es: N-((1,4-dioxan-2-il)metil)-2-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina; 4-(piperidin-1-il)-2-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina; 4-(azepan-1-il)-2-(6-propilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina; 1-propil-4-(2-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-1,4-diazepan-2-ona; o 2-(2-(piridin-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-1,2-oxazepano; o una sal de los mismos.