Patent ES-2748162-T3 (ES)
Title: Compuestos conjugados
Inventor: ANDERSON REGAN JAMES
IPC: A61K31/7028
Filed: 2013-12-06
Granted: 2020-03-13
Abstract: Un compuesto que es: A. un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en donde: A es un grupo conector auto-inmolativo; D se selecciona del grupo que consiste en: en donde * indica un punto de unión del grupo D al grupo A; R15 es una cadena lateral de uno de los siguientes aminoácidos: L-lisina, L-citrulina, L-arginina, Lglutamina o L-treonina; R16 es una cadena lateral de un aminoácido hidrófobo; R19 es un grupo alquileno; R32 es un grupo alquileno o un grupo O-alquileno en donde el O está unido al grupo carbonilo de D2; E se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** en donde * indica un punto de unión del grupo E al grupo D; R20 es H o alquilo C1-C6; R21 es un grupo alquileno; g es 0 cuando R20 es H o g es 1 cuando R20 es alquilo C1-C6; a condición de que E sea E18 solo cuando D sea D1, D2 o D3 y a condición de que E sea E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E15, E20, E21, E93, E94 o E96 solo cuando D sea D1, D2, D3 o D4; y a condición de que E sea E91, E92 o E95 solo cuando D sea D5 y a condición de que E sea E97 solo cuando D sea D2; G está ausente o G es una secuencia de aminoácidos de hasta 6 aminoácidos, unida mediante su extremo N al grupo E y mediante su extremo C al grupo J; J es un antígeno peptídico, opcionalmente sustituido en sus extremos N y/o C con hasta 6 aminoácidos seleccionados del grupo de restos flanqueantes naturales para el antígeno, y opcionalmente terminado con NH2 en el extremo C de manera que se proporcione una amida de extremo C, y unido al grupo G mediante su extremo N o, en donde G está ausente, unido al grupo E mediante su extremo N; R1 es H o glucosilo, a condición de que si R1 es glucosilo entonces R2 y R3 sean ambos OH y R4 sea CH2OH; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, F y OR10; a condición de que si R2 es H, F u OR10, entonces R1 sea H, R3 sea OH y R4 sea CH2OH; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, F y OR10; a condición de que si R3 es H, F u OR10, entonces R1 sea H, R2 sea OH y R4 sea CH2OH; R4 es CH3, CH2OH, CH2OCOR11, CH2OR10, CH2OR11, CH2OSO3H, CH2SH, CH2SR11, CH2SOR11, CH2SO2R11, CH2PO3H2, CH2OP(O)(OH)2, CH2OP(O)(OH)(OR11), CH2OP(O)(OR11)2, CO2H, CH2NHCOR11, CH2NHCO2R11, CH2NHCONH2, CH2NHCONHR11, CH2NHCON(R11)2, CH2N(R11)2, CH2NHSO2R11; a condición de que si R4 es distinto de CH2OH, entonces R1 es H y R2 y R3 son OH; R6 es OR12, OH o H; R7 es OR12, OH o H; a condición de que al menos uno de R6 y R7 sea OR12; en donde cuando R6 es OR12, R7 es H, R8 es alquilo C1-C15 y X es O, ---------- indica un doble enlace opcional que une el carbono adyacente a R7 con el carbono adyacente a R8; R8 es H o alquilo C1-C15 que tiene una cadena de carbono lineal o ramificada, en donde la cadena de carbono incorpora opcionalmente uno o más dobles enlaces, uno o más triples enlaces, uno o más átomos de oxígeno y/o un grupo arilo opcionalmente sustituido terminal o no terminal; R10 es glucosilo; R11 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o aralquilo; R12 es acilo C6-C30 que tiene una cadena de carbono lineal o ramificada opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi en las posiciones 2 y/o 3 del grupo acilo y/o un grupo arilo de extremo de cadena opcionalmente sustituido y que opcionalmente incorpora uno o más dobles enlaces, uno o más triples enlaces, y/o uno o más grupos arileno opcionalmente sustituidos y en donde la cadena de carbono se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de deuterio; en donde los sustituyentes opcionales en los grupos arilo y arileno se pueden seleccionar de halógeno, ciano, dialquilamino,C1-C6 amida, nitro, alcoxi C1-C6, aciloxi C1-C6 y tioalquilo C1-C6; X es O, CH2 o S; n es 1 cuando X es O o S; o n es 0 o 1 cuando X es CH2; en donde donde X es CH2, entonces lo siguiente debe ser todo cierto: la estereoquímica del anillo de azúcar de 6 miembros en la fórmula (I) es α-D-galacto; R1 es H; R2 y R3 son ambos OH; R4 es CH2OH, CH2OR10 o CH2OR11; y: o bien R6 es OH y R7 es OR12 y la estereoquímica en los átomos de carbono 2, 3 y 4 es (2S, 3S, 4R), (2S, 3S, 4S), (2R, 3S, 4S), (2R, 3S, 4R) o (2S, 3R, 4S); o R6 es OR12 y R7 es H, y R8 es C13H27 y la estereoquímica en los átomos de carbono 2 y 3 es (2S, 3S); en donde donde X es S, entonces lo siguiente debe ser todo cierto: la estereoquímica del anillo de azúcar de 6 miembros en la fórmula (I) es α-D-galacto; R1 es H; R2 y R3 son ambos OH; R4 es CH2OH, CH2OR10, CH2OR11 o CO2H; y: o bien R6 es OH y R7 es OR12 y la estereoquímica en los átomos de carbono 2, 3 y 4 es (2S, 3S, 4R); o R6 es OR12 y R7 es H y la estereoquímica en los átomos de carbono 2 y 3 es (2S, 3S); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o B. un compuesto de la fórmula (II):**Fórmula** en donde A, D, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R15, R16, R32, y n son todos como se define en la reivindicación 1A; Z se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** en donde * indica un punto de unión del grupo Z al grupo D, excepto como se define para Z23; R20 es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I); R23 es arilo, aralquilo o alquilo opcionalmente sustituido; R24 es alquilo C1-C6; R25 es p-C6H4L en donde L es H, metoxi, COOH, C(O)NHCH2COOH o CH2CH2NMe2; R26 es aralquilo; R27 es H o alquilo C1-C6; R28 es alquileno; R31 es (CH2CH2O)k k es un número entero desde 2 hasta 100; W es un anillo de ciclooctinilo opcionalmente sustituido; o W es un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos condensados que comprende un anillo de ciclooctinilo opcionalmente sustituido condensado con uno o más grupos arilo o uno o más grupos cicloalquilo; en donde el anillo de ciclooctinilo contiene opcionalmente un átomo de N dentro del anillo, átomo de N que se sustituye opcionalmente con un grupo acilo; y en donde el anillo de ciclooctinilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi y aralquilo, en donde la parte de arilo de este grupo se sustituye opcionalmente con un ácido carboxílico; y en donde * o uno de los sustituyentes opcionales comprende un punto de unión de Z23 al grupo D; a condición de que Z sea Z1, Z2, Z3, Z4, Z7, Z8, Z9, Z10, Z11, Z13, Z15, Z16, Z17 o Z18 solo cuando D sea D1, D2, D3 o D4 y a condición de que Z sea Z12 solo cuando D sea D1, D2 o D3 y a condición de que Z sea Z5 o Z20 solo cuando D sea D5, y a condición de que Z sea Z21, Z22 o Z23 solo cuando D sea D2; excluyendo el compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.