Patent AR-093077-A1 (AR)
Title: ANTAGONISTAS DE mGlu2/3 PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS AUTISTAS
Inventor: JUERGEN WICHMANN
IPC: A61K31/44
Filed: 2013-10-21
Abstract: Uso médico para determinados compuestos químicos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Compuestos que son moduladores alostéricos negativos de mGlu2/3 para la utilización en el tratamiento de TEA, en particular el autismo. Composición farmacéutica para la utilización en el tratamiento de TEA que comprende un compuesto según la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 1: Utilización de un modulador alostérico negativo de mGlu2/3 para el tratamiento, prevención y/o retraso de la progresión de condiciones del sistema nervioso central causadas por defectos del desarrollo neurológico que resultan en una activación excesiva del receptor de mGlu2/3 en el sistema nervioso central y/o que pueden corregirse mediante la modulación alostérica negativa de la activación del receptor de mGlu2/3. Reivindicación 5: Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el modulador alostérico negativo de mGlu2/3 se selecciona de entre un compuesto de fórmula (1) y un compuesto de fórmula (2), en las que: E y J son N, G es C y uno de entre L y M es N y el otro es CH; o L y G son N, E es C y J y M son CH; o J, G y L son N, E es C y M es CH; o E y L son N, J y M son CH y G es C; A se selecciona de entre el grupo que consiste de fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-5-ilo y tiofen-2-ilo, que opcionalmente se sustituyen con uno a cuatro Rᵃ; B se selecciona de entre el grupo que consiste de imidazolilo, [1,2,4]oxadiazolilo, pirrolilo, 1H-pirazolilo, piridinilo, [1,2,4]triazolilo, tiazolilo, pirimidinilo y tiofenilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con alquilo C₁₋₆; C es un arilo sustituido opcionalmente o un heteroarilo de 5 ó 6 elementos sustituido opcionalmente, en el que los sustituyentes se seleccionan de entre el grupo que consiste de: i) halo, ii) nitro, iii) alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con hidroxi, iv) NRᵃᵃRᵇᵇ, en el que Rᵃᵃ y Rᵇᵇ son independientemente H, alquilo C₁₋₆ o -(CO)alquilo C₁₋₆, v) -S-alquilo C₁₋₆, vi) -(SO₂)-OH, vii) -(SO₂)-alquilo C₁₋₆, viii) -(SO₂)-NRᶜᶜRᵈᵈ, en el que Rᶜᶜ y Rᵈᵈ son independientemente: a) H, b) alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con hidroxi, c) haloalquilo C₁₋₆, d) alcoxi C₁₋₆, e) -(CO)-alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con alcoxi C₁₋₆, ᶠ) -(CH₂CH₂O)ₙCHRᵉᵉ, en el que Rᵉᵉ es H o CH₂OH y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, g) -(CH₂)ₘ-arilo, en el que m es 1 ó 2 y el arilo se sustituye opcionalmente con halo o alcoxi C₁₋₆, h) -(CH₂)ₚ-cicloalquilo C₃₋₆, en el que p es 0 ó 1, i) heterocicloalquilo de 5 ó 6 elementos, ix) -(SO₂)-NRᶠᶠRᵍᵍ, en el que Rᶠᶠ y Rᵍᵍ conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno, azufre o un grupo SO₂, en el que dicho anillo heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 elementos se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste de hidroxi, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆ que se sustituye opcionalmente con hidroxi y heteroarilo de 5 ó 6 elementos, x) NHSO₂-alquilo C₁₋₆, y xi) NHSO₂-NRʰʰRⁱⁱ en el que y Rʰʰ y Rⁱⁱ son independientemente H, alquilo C₁₋₆, -(CO)O-alquilo C₁₋₆, o Rʰʰ y Rⁱⁱ conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo heterocicloalquilo de 4, 5 ó 6 elementos se sustituye opcionalmente con alquilo C₁₋₆; R¹ es H, halo, CF₃, CHF₂ o alquilo C₁₋₆; R² es H, halo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, CF₃ o CHF₂; R³ es H, -C(CH₃)₂OH, alquilo C₁₋₄ lineal o cicloalquilo C₃₋₄, que se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de 1 a 6 F y 1 a 2 OH; R⁴ es H, halógeno, alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con hidroxi, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆; R⁵ es H, ciano, halógeno, haloalquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆; R⁶ es halógeno, H, alcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, o es NRʲʲRᵏᵏ, en el que Rʲʲ y Rᵏᵏ se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de: H, cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo que presenta 5 a 12 átomos anulares y alquilo C₁₋₆, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, hidroxi, cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heteroarilo con 5 a 12 átomos anulares y -NRˡˡRᵐᵐ, en el que Rˡˡ y Rᵐᵐ se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de H y alquilo C₁₋₆, o Rʲʲ y Rᵏᵏ pueden, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, formar un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente que comprende 5 a 12 átomos anulares que opcionalmente contienen un heteroátomo adicional seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C₁₋₆ y haloalquilo C₁₋₆; o R⁵ y R⁶ conjuntamente pueden formar un puente dioxo; R⁷ es H o halo; Rᵃ es halo, hidroxi, ciano, CF₃, NRᵉRᶠ, alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con amino o con hidroxi, alcoxi C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₄, CO-NRᵇRᶜ, SO₂-NRᵇRᶜ ó SO₂-Rᵈ; Rᵇ y Rᶜ pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consiste de: i) H, ii) alquilo C₁₋₆ lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de: iii) F, ciano, hidroxi, alcoxi C₁₋₆, -NH-C(O)-O-alquilo C₁₋₆, amino, (alquilo C₁₋₆)amino, di(alquil C₁₋₆)amino, cicloalquilo C₃₋₆, heterocicloalquilo con 5 ó 6 átomos anulares, arilo ó heteroarilo de 5 ó 6 elementos, iv) cicloalquilo C₃₋₆, v) arilo, o vi) heteroarilo, o Rᵇ y Rᶜ pueden, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 elementos anulares que pueden sustituirse con hidroxi o con alquilo C₁₋₆; Rᵈ es OH o alquilo C₁₋₆; Rᵉ y Rᶠ son H, alquilo C₁₋₆ sustituido opcionalmente con hidroxi, -C(O)-alquilo C₁₋₆, S(O)₂-alquilo C₁₋₆; así como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.