Patent AR-060986-A1 (AR)
Title: Metodos y composiciones para el tratamiento de arritmia cardiaca en animales no humanos
Inventor: MARKS ANDREW R
Filed: 2007-04-25
Abstract: Métodos para detectar un estado patologico arritmogénico en un animal no humano objeto, tales como un canino Boxer de raza, que comprende la medicion de un nivel de calstabin2 (FKBP 12.6) en tejido cardíaco del animal no humano objeto, en donde el método mide y compara ARNm de calstabin2 y/o niveles de proteína de calstabin2 (FKBP 12.6) en el complejo proteico de RyR2-calstabin2 en tejido cardíaco, en donde un nivel reducido de calstabin2 (FKBP 12.6) es indicativo de un estado patologico arritmogénico. Métodos para el tratamiento o prevencion de un estado patologico arritmogénico en animales no humanos, que comprende la administracion de un agente conocido por afectar la interaccion entre calstabin2 y RyR2, en donde el agente está seleccionado del grupo de compuestos de la formula (1) y de la formula (2). La presente también provee composiciones nutrientes animales que comprenden compuestos de la formula (1) y formula (2). Reivindicacion 9: El método de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado porque el agente está seleccionado del grupo de compuestos de la formula general (1) donde n es 0, 1 o 2; q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, halogeno, - OH, -NH2, NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N3, -SO3H, -S(=O)2-alquilo, -S(=O)alquilo, -OS(=O)2CF3, acilo, -O-acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquilarilamino, alquiltio, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, (hetero-)arilo, (hetero-)ariltio y (hetero-)arilamino; en donde cada acilo, -O-acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquilarilamino, alquiltio, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, (hetero-)arilo, (hetero-)ariltio y (hetero-)arilamino pueden estar opcionalmente sustituidos; R1 está seleccionado del grupo que consiste en H, oxo, alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde cada alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R2 está seleccionado del grupo que consiste en H, -C(=O)R5, -C(=S)R6, -SO2R7, P(=O)R8R9, -(CH2)m-R10, alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclilo; en donde cada alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, -CO2Y, -C(=O)NHY, acilo, -O-acilo, alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde cada acilo, alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; y en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo y en donde cada alquilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R4 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde cada alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R5 está seleccionado del grupo que consiste en -NR15R16, -(CH2)qNR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -OR15, -C(=O)NHNR15R16, -CO2R15, - C(=O)NR15R16, -CH2X, acilo, alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en donde cada acilo, alquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos y en donde q es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R6 está seleccionado del grupo que consiste en -OR15, -NHNR15R16, -NHOH, -NR15R16, -CH2X, acilo, alquenilo, alquilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en donde cada acilo, alquenilo, alquilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R7 está seleccionado del grupo que consiste en -OR15, -NR15R16, -NHNR15R16, -NHOH, -CH2X, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R8 y R9 están seleccionados de modo independiente, del grupo que consiste en OH, acilo, alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en donde cada acilo, alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R10 está seleccionado del grupo que consiste en -NR15R16, OH, -SO2R11, -NHSO2R11, C(=O)(R12), NHC=O(R12), -OC=O(R12) y -P(=O)R13R14; R11, R12, R13 y R14 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, OH, NH2, -NHNH2, -NHOH, acilo, alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en donde cada acilo, alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; X está seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -CN, -CO2R15, -C(=O)NR15R16, -NR15R16, -OR15, -SO2R7 y -P(=O)R8R9; y R15 y R16 están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en H, acilo, alquenilo, alcoxilo, OH, NH2, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; en donde cada acilo, alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; y opcionalmente R15 y R16 pueden formar, junto con el N al que están unidos, un heterociclo que puede estar sustituido; el nitrogeno en el anillo benzotiazepina puede ser opcionalmente un nitrogeno cuaternario; y sus enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, complejos y profármacos; con la condicion de que, cuando q es 0 y n es 0, entonces R2 no sea H, Et, -C(=O)NH2, (=O)NHPh, -C(=S)NH-nbutilo, -C(=O)NHC(=O)CH2CI, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)CH=CH2, -S(=O)2Me o -S(O)2Et; también con la condicion de que, cuando q es 0 y n es 1 o 2, entonces R2 no sea - C(=O)Me, -C(=O)Et, -S(=O)2Me o -S(=O)2Et; también con la condicion de que, cuando q es 1 y R es Me, Cl o F en la posicion 6 del anillo benzotiazepeno, entonces R2 no sea H, Me, -C(=O)H, -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)Ph, -S(=O)2Me o -S(=O)2Et; y también con la condicion de que, cuando q es 1, n es 0 y R es OCT3, OH, alcoxilo C1-3 en la posicion 7 del anillo benzotiazepeno, entonces R2 no sea H, -C(=O)CH=CH2 o un resto de formula (3).