Patent ES-2641332-T3 (ES)
Title: Derivados de 2-aminopirazina como inhibidores de CSF-1R cinasa
Inventor: DAVIES STEPHEN JOHN
IPC: A61P35/00
Filed: 2013-06-26
Granted: 2017-11-08
Abstract: Un compuesto que es un aminoácido o éster de aminoácido de fórmula (I) o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo: **Fórmula** en la que: el anillo A es un fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando dicho grupo de anillo A sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de halógeno y grupos de alquilo C1-4 sin sustituir, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4 no sustituido; n es 1; X es NH; V es -N>= y W es -C(Z)>=; Z representa hidrógeno, flúor, cloro o alquilo C1-3 no sustituido; el anillo B es un 1,4-fenileno, 1,3-fenileno o grupo piridinilo; [Enlazador] representa un grupo de fórmula -(CH2)m-X1-L1-Y1- en la que: - m es 0, 1, 2 o 3; - X1 representa un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(>=O)-, -C(>=O)O-, -OC(>=O)-, -S(>=O)2-; -NR5C(>=O)-, -C(>=O)NR5-, -NR5C(>=O)NR6-, -NR5S(>=O)2- o -S(>=O)2NR5- en los que R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 y R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(>=O)CH3; - L1 representa un radical divalente de fórmula -(Alq1)x-(Q)y-(Het)w-(Alq2)z- o -(Alq1)x-(Het)w-(Q)y-(Alq2)z- en la que - x, y, w y z son independientemente 0 o 1; - Q representa un arilo C6-12 divalente, heterociclilo de 5 a 12 miembros o anillo carbociclilo C3-7; - Het representa -O-, -S- o -NR7- en el que R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(>=O)CH3; - Alq1 y Alq2 representan independientemente radicales cicloalquilo C3-7 divalentes, o radicales alquileno C1-6, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 lineales o ramificados; - Y1 representa un enlace, -O-, -S-, -NR7-, -C(>=O)-, -C(>=O)O-, -OC(>=O)-, -S(>=O)2-, -NR5C(>=O)-, -C(>=O)NR5-, -NR5C(>=O)NR6-, -NR5S(>=O)2- o -S(>=O)2NR5-, en los que R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 y R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido o -C(>=O)CH3; - R representa un grupo de fórmula (X) o (Y): **Fórmula** en la que: - R8 es un grupo -COOH o un grupo éster que es hidrolizable por una o más enzimas de carboxilesterasa intracelular para dar un grupo -COOH; - R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno representa la cadena lateral de un aminoácido natural o: (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un grupo alquilo C1-6; (iii) R9 y R10, tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo espiro cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros; (iv) un grupo -L2-B1, en el que L2 representa un enlace o un grupo alquileno C1-6 y B1 representa un arilo C6-10 o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros; o (v) un grupo seleccionado entre indol-3-ilmetilo, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y 1-benciltio-1-metiletilo; - dicho grupo alquilo C1-6 en (ii) está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes que son iguales o 20 diferentes y representan halógeno, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-2, hidroxilo, -COOR3, -COONR3R4, -SR3 y -NR3R4 en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; - dicho grupo alquileno C1-6 en (iv) está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de halógeno y alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-2 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; y - dicho arilo C6-10 o grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros en (iv) está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de halógeno y alquilo C1-4 no sustituido, alcoxi C1-4, hidroxilo, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano, nitro, -SR3 y grupos -NR3R4 donde R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; - R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; - el anillo D es un grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que R8 y R11 están unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno del anillo, y en los que el enlace mostrado intersecado por una línea ondulada puede ser de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en el anillo D; en la que cuando R es (X), el [Enlazador] no está conectado a (X) mediante un átomo de O, N o S; y en el que, a menos que se indique otra cosa: - cualquiera de los grupos y restos alquilo, alquenilo y alquinilo en R5, R6, R8, R9, R10, R11, Alq1 y Alq2 son iguales o diferentes y están cada uno sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes no sustituidos que son iguales o diferentes y se seleccionan entre átomos de halógeno y alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, -SR3, ciano, nitro y grupos -NR3R4, en los que R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido; - cualquiera los grupos y restos arilo, heterociclilo, cicloalquilo y carbociclilo en los anillos B, Q, D, Alq1 y Alq2 y el anillo formado por R9 y R10 son iguales o diferentes y están cada uno sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes no sustituidos seleccionados entre átomos de halógeno, y ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alqueniloxi C2-4, haloalquilo C1-4, haloalquenilo C2-4, haloalcoxi C1-4, haloalqueniloxi C2-4, hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, -SR3 y grupos -NR3R4, en los que cada R3 y R4 es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-2 no sustituido, o de sustituyentes de fórmula -COOR12, -COR12, -SO2R12, -CONR12R13, -SO2NR12R13, -OCONR12R13, -NR12COR13, -NR12COOR13, -NR12SO2R13, -NR12SO2OR13 o -NR12CONR12R13 en los que R12 y R13 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-4 no sustituido, o R12 y R13 cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno forman un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros no condensado.