Patent ES-2763344-T3 (ES)
Title: Inhibidores macrocíclicos de la cinasa RIP2
Inventor: HOFLACK JAN
IPC: A61P29/00
Filed: 2015-09-17
Granted: 2020-05-28
Abstract: Un compuesto de fórmula Ia o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma de N-óxido, o solvato de este, en donde R1 se selecciona de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-20 C1-6 alquilo, -NR9R10, -(C=O)-R4, -(C=S)- R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -C3-6 cicloalquilo, -O-C3-6 cicloalquilo, -Ar1 y -Het1; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OR35, -NR11R12, -O-C1-6 alquilo y -S-C1-6 alquilo; R5 se une a Z1 o Z5 y se selecciona de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, -NR6R7, - (C=O)-R8, -(C=S)-R8, -SO2-R8, -CN, -NR6-SO2-R8, -C3-6 cicloalquilo, -OC3-6 cicloalquilo, -Ar5 y -Het5; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OR36, -NR23R24, -O-C1-6 alquilo y -S-C1-6 alquilo; R2 se selecciona de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo y -C3-6 cicloalquilo; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de - halo, -OR27 y -NR13R14; R3 se selecciona de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo y -C3-6 cicloalquilo; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OR28, y -NR15R16; R4 y R8 se seleccionan independientemente de -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, - NR17R18, -C3-6 cicloalquilo, -O-C3-6 cicloalquilo, -Ar4 y -Het4; R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 y R38 se seleccionan independientemente de -H, -halo, =O, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, - C3-6 cicloalquilo, -Ar6 y -Het6; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OH, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo, -Het6, -Ar6 y -NR35R36; R27 y R28, se seleccionan independientemente de -H, -C1-6 alquilo, -C3-6 cicloalquilo y -Het2: R37 y R38, se seleccionan independientemente de -H, -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, - C3-6 cicloalquilo, -Ar7 y -Het7; X1 se selecciona de -C1-6 alquilo-, -O-C1-6 alquilo-, -S-C1-6 alquilo-, -C1-6 alquilo-NR3-C1-6 alquilo-, -NR3-C1-6 alquilo-, -NR3- y -O-; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos- se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, -fenilo y -NR33R34 X2 se selecciona de -C1-6 alquilo-, -O-C1-6 alquilo-, -S-C1-6 alquilo-, -C1-6 alquil-NR3-C1-6 alquilo-, -NR2-C1-6 alquilo-, -NR2- y -O-; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos- se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, -fenilo y -NR31R32; Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 y Ar7 son independientemente ciclos aromáticos de 5 a 10 miembros que comprenden opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N y S; cada uno de dichos Ar1, Ar4, Ar5, Ar6 y Ar7 se sustituye opcionalmente e independientemente con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, - OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo y -NR19R20; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 -halo; Het1, Het2, Het4, Het5, Het6, y Het7 son independientemente heterociclos de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N y S; en donde cada uno de dichos Het1, Het2, Het4, Het5, Het6, y Het7 se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de - halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, =O, -(C=O)-C1-6 alquilo y -NR21R22; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 -halo; Het8 es un heterociclo de 3 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N y S; en donde dicho Het8 se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de -halo, -OH, -C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, -S-C1-6 alquilo, =O, -(C=O)-C1-6 alquilo, y -NR21R22; en donde cada uno de dichos -C1-6 alquilos se sustituye opcionalmente e independientemente con de 1 a 3 -halo; en donde cuando R1 es -H, entonces al menos un heteroátomo de Het8 se une a X1 Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de C y N.