Patent AR-043298-A1 (AR)
Title: Prodrogas 2' y 3' de nucleosidos para tratar infecciones de flaviviridae, composiciones farmaceuticas, sus usos en la manufactura de medicamentos y metodos de tratamiento
IPC: A61K31/7068
Filed: 2003-06-30
Abstract: En una realización los compuestos poseen la fórmula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde: R1, R2 y R3 son en forma independiente H, fosfato o un fosfato estabilizado; alquilo de cadena lineal, ramifica o cíclica; acilo; CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, CO-ariloxialquilo, CO-arilo sustituido, éster de sulfonato, bencilo, donde el grupo bencilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, un lípido; un aminoácido; y residuo de aminoácido, un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente aceptable para uso farmacéutico que al administrarse in vivo sea capaz de proveer un compuesto donde R1, R2 y/o R3 es en forma independiente H o fosfato; donde al menos uno de R2 y R3 no es hidrógeno; Y es hidrógeno, bromo, cloro, fluoro, yodo, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R5, SH o SR4; X1 y X2 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica, CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R5, SH y SR4; y R4 y R5 son en forma independiente hidrógeno, acilo, o alquilo. En otra realización los compuestos poseen un resto de grupo de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. R1, R2 y R3 son en forma independiente H, fosfato o un fosfato estabilizado; alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica; acilo; CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, CO-ariloxialquilo, CO-arilo sustituido, éster de sulfonato, bencilo, donde el grupo bencilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, un lípido; un aminoácido; y residuo de aminoácido, un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente aceptable para uso farmacéutico que al menos al administrarse in vivo sea capaz de proveer un compuesto donde R1, R2 y/o R3 es en forma independiente H o fosfato; donde la menos uno de R2 y R3 no es hidrógeno; R6 es alquilo, CH3, CF3, azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, 2-Br-etilo, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), CF3, cloro, bromo, fluoro, yodo, NO2, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)2, o -N(acil)2; y R7 y R9 son en forma independiente hidrógeno, OR2, hidroxi, alquilo incluyendo alquilo inferior, azido, ciano, alquenilo, alquinilo, Br-vinilo, -C(O)O(alquilo), -C(O)O(alquilo inferior), -O(acilo), -O(acilo inferior), -O(alquilo), -O(alquilo inferior), -O(alquenilo), cloro, bromo, yodo, NO2, NH2, -NH(alquilo inferior), -NH(acilo), -N(alquilo inferior)2, o -N(acil)2; donde al menos uno de R7 y R9 es OR2, donde cada R2 es en forma independiente fosfato incluyendo mono, di o tri-fosfato y un fosfato estabilizado; alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica; acilo (incluyendo acilo inferior); CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, CO-ariloxialquilo, CO-arilo sustituido, éster de sulfonato, incluyendo alquilo o arialquilo sulfonato incluyendo metanosulfonilo y bencilo donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se define en la definición de arilo; alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, un lípido; un aminoácido, un residuo de aminoácido, un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente aceptable para uso farmacéutico que al administrarse in vivo sea capaz de proveer un compuesto donde R2 es H o fosfato; R8 y R10 son en forma independiente H, alquilo incluyendo alquilo inferior, cloro, bromo, o yodo; como alternativa, R7 y R10, R8 y R9, o R8 y R10 pueden unirse para formar un enlace pi; y X es O, S, SO2 o CH2; X1 y X2 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclica, CO-alquilo, CO-arilo, CO-alcoxialquilo, cloro, bromo, fluoro, yodo, OH, OR4, NH, NHR5, NR4R5, SH y SR4; y R4 y R5 son en forma independiente hidrógeno, acilo, o alquilo. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) a resto de grupo de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para tratamiento y profilaxis una infección por Flaviviridae en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Un método para tratar un huésped infectado con un flavivirus o pestivirus, que comprende administrar al huésped que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) a resto de grupo de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable o prodroga de los mismos, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El uso de un compuesto de fórmula (1) a resto de grupo de fórmula (2), o una sal farmacéuticamente aceptable o prodroga de los mismos, opcionalmente en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un huésped infectado con un virus Flaviviridae. Preferiblemente el huésped infectado es un humano. En una realización los compuestos de fórmula (1) a resto de grupo de fórmula (2), son manufacturados o usados con un segundo agente anti-viral. El segundo agente antiviral se selecciona del grupo formado por interferón, ribavirina, interleukina, un inhibidor de NS3 proteasa, inhibidor de cisteína proteasa, derivado de la tiazolidina, benzanilida, fenantrenequinona, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo nucleótido, gliotoxina, cerulenina, oligodesoxinucléotidos de fosforotiato antisentido, inhibidor de la traducción IRES-dependiente, y una ribozima.