Patent ES-2215795-T3 (ES)
Title: Procedimiento para producir ditartrato de 5-nor-anhidrovinblastina a partir de plantas de tipo catharantus.
Inventor: MOYANO NORA
IPC: C07D519/04
Filed: 2001-01-04
Granted: 2004-10-16
Abstract: Un procedimiento para la producción de ditartrato de 5¿-nor-anhidrovinblastina a partir de especies vegetales del género Catharanthus que comprende los siguientes pasos de proceso: ¿ molienda de plantas de la familia de las Apocináceas, con molino de cuchillas o de martillos; ¿ liberación de los alcaloides mediante extracción sólido-líquido de la especie vegetal molida, mediante un solvente orgánico soluble en agua; ¿ concentración del extracto a temperatura ambiente (de 20ºC a 30ºC) que elimina el solvente orgánico y evita la descomposición de la vindolina y la catarantina; ¿ recuperación de solvente por rectificación; ¿ dilución del extracto en una solución acuosa ácida; ¿ eliminación de impurezas y pigmentos del extracto vegetal mediante extracción líquido-líquido de la dilución acuosa ácida, con un solvente orgánico; ¿ recuperación de solvente por destilación; ¿ neutralización y o alcalinización de la fase acuosa ácida con una base inorgánica u orgánica; ¿ extracción líquido-líquido conun solvente orgánico, que extrae los alcaloides disueltos en agua; ¿ concentración por evaporación, a temperatura inferior a 30ºC, del extracto de los alcaloides totales; ¿ recuperación de solventes por condensación; ¿ separación por cromatografía líquida del extracto de alcaloides totales sobre silicagel con mezclas de solventes orgánicos; ¿ aislamiento de la fracción cromatográfica impura rica en vindolina y catarantina; ¿ concentración hasta sequedad por evaporación a presión reducida; ¿ recuperación de solventes por condensación; ¿ síntesis de la anhidrovinblastina a partir de la vindolina y catarantina mediante la disolución de ambos en una solución acuosa ácida tamponada y agregado de una sal férrica, que cataliza la unión de la vindolina con la catarantina produciendo un compuesto intermediario iminio oxidado; ¿ reducción en del intermediario iminio oxidado a anhidrovinblastina, con borohidruro de sodio en solución de hidróxido de amonio; ¿ extracción de la anhidrovinblastina con unsolvente orgánico; ¿ concentración por evaporación del solvente orgánico a baja temperatura; ¿ recuperación de solventes por condensación; ¿ cristalización de la anhidrovinblastina desde metanol; ¿ filtrado y secado al vacío de la anhidrovinblas5 tina; ¿ reacción de la anhidrovinblastina y un agente halogenado a una temperatura baja entre -40 y y -80ºC con solvente orgánico, ácido orgánico y burbujeo de nitrógeno, obteniéndose un inter10 mediario halogenado de la anhidrovinblastina; ¿ reacción de este intermediario halogenado con tetrafluoroborato de plata en medio alcalinizado con acetato de amonio en agua y tetrahidrofurano para dar 5¿-nor-anhidrovinblastina; ¿ extracción con solvente orgánico no polar y concentración por evaporación; ¿ recuperación de solventes por condensación; ¿ purificación de 5¿-nor-anhidrovinblastina por cromatografía y cristalización hasta alcanzar una concentración mayor a 99%; ¿ recuperación de los solventes de elución cromatográfica por condensación de las fracciones evaporadas; ¿ formación de ditartrato de 5¿-nor-anhidrovinblastina caracterizado porque: dichas plantas de la familia de las Apocináceas frescas y húmedas o secadas a una temperatura inferior a 30ºC., dicha síntesis de la anhidrovinblastina se realiza con una fracción impura de una mezcla rica en vindolina y catarantina con un pH 2 por un periodo de entre 15 a 25 horas y no se produce vinblastina alguna, dicha anhidrovinblastina se almacena después de su síntesis en nitrógeno y a menos de -20ºC hasta su uso, dicha reacción de dicho intermedio halogenado con tetrafluoroborato es una reacción en tandem, dicha formación de 5¿-nor-anhidrovinblastine ditartrato consiste en la disolución de 5¿-nor-anhidro -vinblastina en bruto, con una pureza de más del 99% en etanol puro en una concentración de 0, 10 a 0, 20 mmol/ml y la adición de la cantidad equimolar de ácido tartárico y concentración hasta sequedad a presión reducida y en la oscuridad, o liofilización.