Patent AR-066519-A1 (AR)
Title: Proceso para la preparacion de derivados de tetrahidroquinolinilo
Filed: 2008-05-09
Abstract: Estos compuestos son utiles en el tratamiento de trastornos y afecciones moduladas por la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), poseyendo accion antihipercolesterolémica, antihiperlipidémica y antihipertrigliceridémica. Reivindicacion 1: Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (1) donde: L1 es un enlace covalente u O; Q1 es arilo C6-10 o heteroarilo de 5 o 6 miembros; n es de 0 a 3; m es de 0 a 3; R1 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquiniloC2-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido; alternativamente, R1 es feniloopcionalmente sustituido con 1 o 2 miembros seleccionados de Ra y Rb; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido,alquinilo C2-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 halogenado, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido, halo, ciano e hidroxi, o Ra y Rb junto con los átomos de carbono del anillo fenilo a los cuales estánunidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido fusionado al anillo fenilo; cada R2 se selecciona independientemente de halo, hidroxi, ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halogenado, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado,alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y -C(O)H; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, halo, ciano e hidroxi; R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con 1-3miembros seleccionados independientemente de halo, oxo, hidroxi, alquilo C1-4 halogenado, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8, CN, ter-butildimetilsililoxi, heterociclilo y -NRcRd, donde Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3opcionalmente sustituido, -C(O)alquilo C1-3, -C(O)O-alquilo C1-3 y -SO2alquilo C1-3; alternativamente, R4 es alquilo C1-4 sustituido con heteroarilo o fenilo sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquilo C1-3, alquilo C1-3 halogenado, alcoxi C1-4 o alcoxi C1-4 halogenado; o un enantiomero, diastereomero, tautomero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; que comprenden hacer reaccionar un compuesto de formula (10), como sucorrespondiente base libre o su correspondiente sal de adicion de ácido, con una fuente de hidruro adecuadamente seleccionada; en presencia de un catalizador de ácido quiral adecuadamente seleccionado de formula (C-R) donde Z1 se selecciona delgrupo que consiste en hidrogeno y bromo; o con un catalizador quiral adecuadamente seleccionado de formula (C-S) donde Z2 se selecciona del grupo que consiste en 9-fenantrilo, 3,5-di(trifluorometil)fenilo, fenilo, 1-naftilo y trifenilsililo; en unsolvente orgánico; para proporcionar el correspondiente compuesto de formula (12); donde el compuesto de formula (12) está presente en exceso enantiomérico respecto de uno de sus correspondientes enantiomeros de más de aproximadamente 0% ee; o hacerreaccionar un compuesto de formula (10), como su correspondiente base libre o su correspondiente sal de adicion de ácido, con una fuente de hidruro adecuadamente seleccionada; en presencia de un ácido quiral; en un solvente orgánico: paraproporcionar el correspondiente compuesto de formula (12): donde el compuesto de formula (12) está presente en exceso enantiomérico respecto de uno de sus correspondientes enantiomeros de más de aproximadamente 0% ee; hacer reaccionar el compuestode formula (12) con un compuesto de formula (13); en un solvente orgánico que actua como solvente y como catalizador; para proporcionar el correspondiente compuesto enantioméricamente enriquecido de formula (1).