Patent AR-111262-A1 (AR)
Title: Compuestos que inhiben la proteína mcl-1
Inventor: ASHTON KATE
IPC: C07D498/08
Filed: 2018-03-27
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1); un estereoisómero de esta, una sal farmacéuticamente aceptable de esta, o una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero de esta, donde: Z es C o N; Q es O, S, CRWARWB, o NRᵃRᵇ; W es CRWARWB, -C=O, o está ausente; RWA y RWB se seleccionan independientemente de H, -alquilo C₁₋₃, -alquenilo C₁₋₃, -alquinilo C₁₋₃, halo, -OH, u -O-alquilo C₁₋₃; b, representado por el símbolo ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻, es un enlace químico simple o doble que puede ser cis o trans; R¹ se selecciona independientemente de H, halo, alquilhalo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, -(CH₂CH₂O)ₙRᵃ, -SO₂Rᵃ, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, o -C(=O)NRᵃRᵇ; R² se selecciona de H, halo, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆, O-alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, -(CH₂CH₂O)ₙRᵃ, -SO₂Rᵃ, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -C(=O)NRᵃRᵇ, un grupo arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, o un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde el grupo heteroarilo, espiroheterocicloalquilo o heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; R³ se selecciona de H, -alquilhalo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -(CH₂CH₂O)ₙRᵃ, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, o -C(=O)NRᵃRᵇ; cada uno de R²B, R²C, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, y R⁸ se selecciona independientemente de H, halo, -haloalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, -(CH₂CH₂O)ₙRᵃ, -SO₂Rᵃ, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -C(=O)NRᵃRᵇ, un grupo arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; de manera alternativa R³ y R⁴ junto con los átomos a los que están enlazados pueden formar un anillo de 5 a 12 miembros, que contienen opcionalmente un heteroátomo que se selecciona de un átomo N, O ó S, además de los átomos S y N presentes en el anillo, donde el anillo puede contener opcionalmente al menos un enlace doble; y el anillo puede estar sustituido por 0, 1, 2, ó 3 sustituyentes R³A; donde R³A se selecciona de H, halo, -OH, haloalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆, O-alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, -(CH₂CH₂O)ₙRᵃ, -SO₂Rᵃ, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -OC(=O)Rᵃ, o -C(=O)NRᵃRᵇ; cada uno de R⁴A, R⁵A, R⁶A, R⁷A, y R⁸A se selecciona independientemente de H, OH, halo, o -alquilo C₁₋₆; R⁷A y R⁸A están ausentes cuando b es un enlace químico doble; de manera alternativa R⁷ y R⁸ junto con los átomos a los que están enlazados pueden formar un anillo de 3 a 12 miembros, donde el anillo puede contener opcionalmente al menos un enlace doble; R⁹ se selecciona independientemente de H, OH, -(=O), -haloalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆, -alquenileno C₁₋₆, -(CH₂CH₂O)ₙRᵃ, -C(=O)Ra, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, ciano, un grupo arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo o heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, y los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; R⁹A se selecciona independientemente de H, -OH, halo, ciano, -haloalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -(CH₂CH₂O)ₙRᵃ, -P(=O)ORᵃORᵇ, -CSRᵃ, -CS(=O)Rᵃ, -SRᵃ, -SORᵃ, -OSO₂Rᵃ, -SO₂Rᵃ, -(CH₂CH₂O)ₙCH₃, -(=O), -C(=O), -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵇ, -CH₂-NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, fenilo, un grupo arilo de 6 a 12 miembros, un heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden contener un enlace doble y pueden contener un grupo C=O, y además donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; donde R⁹A no es H cuando W esté ausente; donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo del sustituyente R⁹A pueden estar insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R¹⁰ que se seleccionan independientemente de OH, halo, -NRᶜRᵈ, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-OH, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -SO₂Rᶜ, -CN, -C(=O)NRᶜRᵈ, -C(=O)Rᶜ, -OC(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᶜ, un grupo arilo de 6 a 12 miembros, un heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; de manera alternativa R⁷ y R⁹A junto con los átomos a los que están enlazados pueden formar un anillo de 3 a 12 miembros, donde el anillo puede contener opcionalmente al menos un enlace doble; de manera alternativa R⁹ y R⁹A junto con Q, W y C a los que W y Q están enlazados, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo además de Q que se selecciona de N, O ó S, donde el anillo puede contener un enlace doble, donde el anillo puede opcionalmente incluir un grupo C=O, y además donde el anillo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes R¹¹; R¹¹ se selecciona independientemente de H, -OH, halo, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-OH, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -SO₂Rᶜ, -CN, -NRᶜRᵈ, -C(=O)NRᶜRᵈ, -C(=O)Rᶜ, -OC(=O)Rᶜ, -C(=O)ORᶜ, un grupo arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un enlace doble, y donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ y -O-alquilo C₁₋₆ de cualquiera de los sustituyentes R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R⁴A, R⁵A, R⁶A, R⁷A, R⁸A, R⁹A, RWA y RWB está insustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes R¹² que se seleccionan independientemente de OH, -O-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, halo, -O-haloalquilo C₁₋₆, -CN, -NRᵃRᵇ, -(NRᵃRᵇRᶜ)ₙ, -OSO₂Rᵃ, -SO₂Rᵃ, -(CH₂CH₂O)ₙCH₃, -(=O), -C(=O), -C(=O)Rᵃ, -OC(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -C(=O)NRᵃRᵇ, -O-SiRᵃRᵇRᶜ, -SiRᵃRᵇRᶜ, -O-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), un grupo arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un grupo C=O, y además donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; donde el grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de cualquiera de los sustituyentes R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R⁹A, R¹⁰, R¹¹, R¹², RWA y RWB puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R¹³ que se seleccionan independientemente de OH, halo, -NRᶜRᵈ, -alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-OH, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -SO₂Rᶜ, -CN, -C(=O)NRᶜRᵈ, -C(=O)Rᶜ, -OC(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᶜ, un grupo arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo de R¹³ tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, donde los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo y espiroheterocicloalquilo de R¹³ o el grupo heterocicloalquilo de R¹³ pueden incluir un grupo C=O, y además donde los grupos espiroheterocicloalquilo y heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; donde cada Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, y Rᵈ es independientemente hidrógeno, OH, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -alquinilo C₂₋₆, -alquilo C₁₋₆-NR¹⁴R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁴, -SO₂R¹⁴, -(CH₂CH₂O)ₙCH₃, -(=O), -C(=O)R¹⁴, -OC(=O)R¹⁴, -C(=O)OR¹⁴, -C(=O)NR¹⁴R¹⁴, -haloalquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, bencilo, fenilo, -alquilo C₁₋₆-C(=O)OH, -alquilo C₁₋₆-C(=O)-O-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-cicloalquilo, -alquilo C₁₋₆-heterocicloalquilo, grupo -alquilo C₁₋₆-arilo de 6 a 12 miembros, -alquilo C₁₋₆-heteroarilo de 6 a 12 miembros, un arilo o heteroarilo de 6 a 12 miembros, un espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo de 5 a 12 miembros, o un cicloalquenilo de 3 a 12 miembros, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, o un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, donde los grupos heteroarilo, espiroheterocicloalquilo, heterocicloalquilo o los grupos -alquilo C₁₋₆-heterocicloalquilo tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N o S, y los grupos cicloalquilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, heterocicloalquilo de Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, y Rᵈ o el grupo heterocicloalquilo o el grupo -alquilo C₁₋₆-heterocicloalquilo pueden incluir un enlace doble y pueden contener un grupo C=O, y el espiroheterocicloalquilo o heterocicloalquilo pueden incluir un S=O o SO₂; el grupo alquilo, arilo, heteroarilo, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo de Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, y Rᵈ y el grupo heterocicloalquilo del grupo -alquilo C₁₋₆-heterocicloalquilo de Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ, y Rᵈ pueden estar insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes R¹⁴, donde cada R¹⁴ se selecciona independientemente de H, -OH, -N=N=N, halo, -alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -alquilo C₁₋₆-O-alquilo C₁₋₆, -haloalquilo C₁₋₆, -O-haloalquilo C₁₋₆, fenilo, tolilo, -C(=O)alquilo C₁₋₆, -C(=O)O-alquilo C₁₋₆, N(CH₃)₂ o -SO₂-N(CH₃)₂; y donde n es independientemente en cada instancia un entero de 1, 2, 3 ó 4.