Patent AR-035801-A1 (AR)
Title: Compuestos de acilurea, composiciones farmaceuticas que los comprenden, uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos, y procesos para la preparacion de dichos compuestos
IPC: A61K31/4192
Filed: 2002-03-27
Abstract: Compuestos de acilurea de fórmula (1), (2) o (3) y sus sales farmacéuticamente aceptables, como estereoisómeros únicos o mezclas de estereoisómeros: donde: en la fórmula (1), cada uno de W, X e Y es independientemente CR6R7, N-R7, O o S, con la condición de que al menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo distinto de carbono, y al menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo que sea carbono; en la fórmula (2), W y X son independientemente C-R6 y N e Y es CR6R7, N-R7, O o S, con la condición de que al menos uno de W, X e Y es un átomo de anillo distinto de carbono, y cuando W es C-R6 y X es N, entonces Y es CR6R7; en la fórmula (3), W es CR6R7, N-R7, O o S, y X e Y son independientemente C-R6 y N, con la condición que al menos uno de W, X e Y sea un átomo de anillo distinto de carbono, y cuando X es N e Y es C-R6, entonces W es CR6R7; Z es N o C-R8; cada uno de R1, R2, R6 y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, halo (alquilo inferior), -CF3, halógeno, nitro, -CN, OR9, -SR9, NR9R10, -NR9(carboxi(alquilo inferior)), -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)R9, -SO2R9, -OSO2R9; -SO2NR9R10, -NR9SO2R10 o -NR9C(=O)R10, donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior-N(C1-2 alquilo)2, alquilo inferior (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (alquilo inferior), heterocicloalquilo(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, arilo (alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo(alquilo inferior), o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S, NH, N-(arilo), N-(arilo(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo C1-2 opcionalmente sustituido), R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o arilo(alquilo inferior) opcionalmente sustituido o juntos son -(CH2)2-4-; R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo(alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -SO2R11 o -SO2NR11R12, donde R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo inferior), arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo(alquilo inferior), o R11 y R12 juntos son -(CH2)4-6-; y cada R7 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo (alquilo inferior), heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -SO2R9 o -SO2NR9R10, donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior-N(C1-2 alquilo)2, alquilo inferior (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo (alquilo inferior), heterocicloalquilo (alquilo inferior) opcionalmente sustituido, arilo(alquilo inferior), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilo(alquilo inferior) o R9 y R10 juntos son -(CH2)4-6- opcionalmente interrumpido por un grupo O, S NH, N-(arilo), N-(arilo(alquilo inferior)), N-(carboxi(alquilo inferior)) o N-(alquilo C1-2 opcionalmente sustituido). Los compuestos son antagonistas de la función de proteína-1 quimioatractiva de monocitos (MCP-1) y son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias crónicas o agudas, especialmente aquellas asociadas con la acumulación aberrante de linfocitos o monocitos tales como artritis, asma, arteriosclerosis, nefropatía diabética, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, nefritis, pancreatitis, fibrosis pulmonar, psoriasis, restenosis y rechazo de transplante. También se dan a conocer: composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, el uso de tales compuestos en la preparación de medicamentos, y procesos para la preparación de dichos compuestos. Un proceso para preparar un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación (1), estando dicho proceso caracterizado porque comprende a) poner en contacto un compuesto de la fórmula (4), (5) y (6) donde W, X, Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula R5-N=C=O en condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula (1), (2) o (3) donde R3 y R4 son ambos H; o b) poner en contacto un compuesto de la fórmula (7), (8) y (9), define W, X, Y, Z, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y Q es halógeno, nitro, -CN o OR9 y R9 es como se define en la reivindicación (1) con un compuesto del la fórmula: R1-H en condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula (1), (2) o (3): c) poner en contacto un compuesto de fórmula (4), (5) y (6), donde W, X, Y, Z, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1, con un reactivo de haloformilación y un compuesto de fórmula (10) en condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula (1), (2) o (3), donde R4 es H; o d) elaborar sustituyentes de un compuesto de fórmula (1), (2) o (3) en una manera conocida de por sí; o e) hacer reaccionar la base libre de un compuesto de fórmula (1), (2) o (3) con un ácido para obtener una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o f) hacer reaccionar una sal de adición ácida de un compuesto de fórmula (1), (2) o (3) con una base para formar la correspondiente base libre; o g) convertir una sal de un compuesto de fórmulas (1), (2) y (3) en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmulas (1), (2) o (3); o h) resolver una mezcla racémica de cualquier proporción de un compuesto de fórmula (1), (2) o (3) para producir un esteroisómero del mismo.