Patent AR-042343-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazina que presentan efecto inhibidor selectivo sobre gsk3, proceso de preparacion y formulaciones farmaceuticas que los contienen
IPC: A61P15/18
Filed: 2003-12-09
Abstract: La presente se refiere a derivados de pirazina que presentan efecto inhibidor selectivo sobre GSK3, a un proceso para su preparación y a nuevos intermediarios usados en las mismas, formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos activos desde el punto de vista terapéutico y al uso de dichos compuestos activos en terapia, de modo de proporcionar compuestos que presentan efecto inhibidor selectivo sobre la GSK3. Reivindicación 1: Un compuesto que presenta la fórmula (1) en el cual: Z es N; Y es CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, CH2NR5, NR5CONR5, CH2CO, CO o CH2O; X es CH o N; P es fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S y dicho anillo fenilo o anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene átomos seleccionados independientemente entre C, N, O, o S; Q es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; R es CHO, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, alquilo C0-6(SO2)NR1R2, O-alquilo C0-6(SO2)NR1R2, O-alquilo C1-6(SO)NR1R2, alquilo C1-6(SO)NR1R2, alquilo C0-6NR1(SO)R2, O-alquilo C1-6NR1(SO)R2, alquilo C0-6NR1(SO2)NR1R2, O-alquilo C1-6NR1(SO2)R2, alquilo 0-6(SO2)alquilo C1-6NR1R2, O-alquilo C0-6(SO2)alquilo C1-6NR1R2, alquilo C0-6(SO)alquilo C1-6NR1R2, O-alquilo C1-6(SO)alquilo C1-6NR1R2, alquilo C0-6 S alquilo C1-6 NR1R2, O-alquilo C1-6 S alquilo C1-6 NR1R2, O-alquilo C1-6O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 O alquilo C1-6NR1R2, O-alquilo C1-6 O-alquilo C1-6NR1R2, alquilo C0-6CONR10R11, O-alquilo C0-6CONR1R2, O-alquilo C1-6NR1R2, alquilo C0-6NR10(CO)R11, O-alquilo C1-6NR1(CO)R2, alquilo C0-6NR11(CO)R10, alquilo C0-6COR11, O-alquilo C1-6COR1, alquilo C0-6NR10R11, alquilo C0-6O(CO)R11, O-alquilo C1-6O(CO)R1, alquilo C0-6C(NR10)NR10R11, alquilo C0-6C(NR11)N(R10)2, O-alquilo C0-6C(NR1)NR1R2, alquilo C0-6NR10(CO)OR11, O-alquilo C1-6NR1(CO)OR2, alquilo C0-6NR11(CO)OR10, O-alquilo C1-6CN, NR1OR2, alquilo C0-6(CO)OR8, O-alquilo C1-6(CO)OR1, NR1(CO)NR1R2, NR1(CO)(CO)R2, NR1(CO)(CO)NR1R2, OR12 o SO3R1; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6, alquilo C0-6 cicloalquilo C3-6,alquilheterocicloalquilo C0-6, alquilo C1-6NR6R7, alquilarilo C0-6 y alquilheteroarilo C0-6 en el cual cualquier alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C0-6cicloalquilo C3-6, alquilheterocicloalquilo C0-6, alquilarilo C0-6, alquilheteroarilo C0-6 puede estar sustituido con uno o más A; R1 y R2 pueden en conjunto formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, en el cual dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con A; R3 se selecciona independientemente entre halógeno, nitro, CHO, alquilo C0-6CN, O-alquilo C1-6CN, alquilo C0-6OR6, O-alquilo C1-6OR6, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, alquilo C0-6NR6R7, O-alquilo C1-6NR6R7, O-alquilo C1-6O-alquilo C1-6NR6R7, NR6OR7, alquilo C0-6CO2R6, O-alquilo C1-6CO2R6, alquilo C0-6CONR6R7, O-alquilo C1-6CONR6R7, O-alquilo C1-6NR6(CO)R7, alquilo C0-6NR6(CO)R7, O(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6(CO)NR6R7, O(CO)OR6, O(CO)R6, alquilo C0-6COR6, O-alquilo C1-6COR6, NR6(CO)(CO)R6, NR6(CO)(CO)NR6R7, SR6, alquilo C0-6(SO2)NR6R7, O-alquilo C1-6NR6(SO2)R7, O-alquilo C0-6(SO2)NR6R7, alquilo C0-6(SO)NR6R7, O-alquilo C1-6(SO)NR6R7, SO3R6, alquilo C0-6NR6(SO2)NR6R7, alquilo C0-6NR6(SO)R7, O-alquilo C1-6NR6(SO)R7, O-alquilo C0-6SO2R6, alquilo C0-6SO2R6, alquilo C0-6SOR6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C0-6cicloalquilo C3-6, alquilarilo C0-6 y alquilheteroarilo C0-6, en el cual cualquier alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C0-6cicloalquilo C3-6, alquilarilo C0-6 y alquilheteroarilo C0-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A; R4 se selecciona independientemente entre halógeno, nitro, CHO, CN, O-alquilo C1-6CN, OR6, O-alquilo C1-6OR6, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, NR6R7, O-alquilo C1-6NR6R7, NR6OR7, CO2R6, O-alquilo C1-6CO2R6, CONR6R7, O-alquilo C1-6CONR6R7, O-alquilo C1-6NR6(CO)R7, NR6(CO)R7, O(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6(CO)NR6R7, O(CO)OR6, O(CO)R6, COR6, O-alquilo C1-6 COR6, NR6(CO)(CO)R6, NR6(CO)(CO)NR6R7, SR6, (SO2)NR6R7, O-alquilo C1-6NR6(SO2)R7, O-alquilo C0-6(SO2)NR6R7, (SO)NR6R7, O-alquilo C1-6(SO)NR6R7,SO3R6, NR6(SO2)NR6R7, NR6(SO)R7, O-alquilo C1-6NR6(SO)R7, O-alquilo C0-6SO2R6, SO2R6, SOR6, cicloalquilo C3-6, fenilo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, en el cual dicho grupo heterocíclico puede ser saturado o insaturado, y dicho anillo fenilo o anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene átomos seleccionados independientemente entre C, N, O o S en el cual cualquier cicloalquilo C3-6, fenilo, anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S o a un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S; puede estar opcionalmente sustituido con uno o más A; m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, 2 3.o 4; R5 es H o alquilo C1-6; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquil C0-6cicloalquilo C3-6, alquilarilo C0-6, alquilheteroarilo c0-6 y alquilo C1-6NR8R9; R6 y R7 pueden en conjunto formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, en el cual dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con A y en el cual un grupo CH2 puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo CO; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C0-6 cicloalquilo C3-6, alquilarilo C0-6 y alquilheteroarilo C0-6; R8 y R9 pueden en conjunto formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en el cual dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con A; R10 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C0-6 cicloalquilo C3-6, alquilarilo C0-6 , alquilheteroarilo C0-6 o alquilo C1-6NR8R9; R11 es alquilo C1-6NR8R9; R10 y R11 pueden en conjunto formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, o S en el cual dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con A; R12 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S, en el cual dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con A; en el cual cualquier alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C0-6 cicloalquilo C3-6, alquilheterocicloalquilo C0-6, alquilarilo C0-6 y alquilheteroarilo C0-6 definido en R5 a R12 puede estar sustituido con uno o más A; A es halo, oxo, (=O), nitro, CHO, CN, OR6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C0-6 cicloalquilo C3-6, fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, alquilo C0-6NR6R7, O-alquilo C1-6NR6R7, CO2R8, CONR6R7, NR6(CO)R6, O(CO)R6, COR6, SR6, (SO2)NR6R7, (SO)NR6R7, SO3R6, SO2R6 o SOR6, en forma de base libre o de una sal, solvato o solvato de una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.