Patent AR-051642-A1 (AR)
Title: Derivados de purina; un metodo para su preparacion; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor a2a de adenosina.
Filed: 2005-10-20
Abstract: Estos compuestos son utiles para el tratamiento de condiciones mediadas por la activacion del receptor A2A de adenosina, en especial enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, y un proceso para la preparacion de los compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en forma libre o de sal, en donde: R1 es H, alquilo C1-8-carbonilo, cicloalquilo C3-8-carbonilo, -SO2- alquilo C1-8, aralquilo C7-14-carbonilo, o -C(=O)-C(=O)-NH-, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por R4; R2 es H o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por arilo C6-10; R3 es H, halogeno, alquenilo C2-8, o alquinilo C2-8, o R3 es amino opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por amino, o R3 es alquilo C1-8-amino opcionalmente sustituido por hidroxilo, arilo C6-10, o por R5, o R3 es R6 opcionalmente sustituido por amino o -NH-C(=O)-NH-R7; o R3 es alquilo C1-8-amino-carbonilo, o cicloalquilo C3-8 amino-carbonilo, opcionalmente sustituido por amino, alquilo C1-8-amino, di(alquilo C1-8)-amino, o -NH-C(=O)-NH-R8; R4, R5 y R6 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cundo menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, estando este anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo C1-8-carbonilo, o alcoxilo C1-8 opcionalmente sustituido por amino-carbonilo; y R7 y R8 son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando meno un heteroátomo del anillo seleccionado a partir el grupo que consiste en N, O, y S, estando este anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-8, alquilo C1-8- sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo C1-8-carbonilo, alcoxilo C1-8 opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, estando este anillo también opcionalmente sustituido por halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo C1-8-carbonilo, alcoxilo C1-8 opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. Reivindicacion 14: Un método para la preparacion de un compuesto de la formula (1), como se define en la reivindicacion 1, en forma libre o de sal, el cual comprende: (i) (A) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), hacer reaccionar un compuesto de la formula (2) en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, con un compuesto de la formula (3) R1-Xa o de la formula (4) R1-O-C(O)-K en donde R1 es H, alquilo C1-8-carbonilo, cicloalquilo C3-8-carbonilo, o aralquilo C7-14-carbonilo; Xa es un grupo saliente, y K es H, alquilo C1-8, o alcoxilo C1-8, en la presencia de una base; (B) para la preparacion de los compuestos de la formula (1) en donde R3 es amino sustituido por cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por amino, o R3 es alquilo C1-8-amino opcionalmente sustituido por hidroxilo, arilo C6-10, o por R5, o R3 es R6 opcionalmente sustituido por amino o -NH-C(=O)-NH-R7, hacer reaccionar un compuesto de la formula (5) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, y X es halogeno, con un compuesto de la formula (6) H2N-R3a o de la formula (7) R3b-(NH)-R3c en donde R3a es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por amino, o R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido por hidroxilo, arilo C6-10, o por R5, en donde R5 es como se define en la reivindicacion 1, y R3b y R3c forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos de N, es amino opcionalmente sustituido, o -NH-C(=O)-NH-R7, en donde R7 es como se define en la reivindicacion 1; ( C ) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), hacer reaccionar un compuesto de la formula (8) en donde R1 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, y X es halogeno, con un compuesto de la formula (9) H2N-R2 en donde R2 es como se define en la reivindicacion 1, en presencia de una base; (D) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), desproteger un compuesto de la formula (10) en donde R1, R2, y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, y L es alquilo C1-8; (E) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), en donde R3 es alquilo C1-8-amino-carbonilo, o cicloalquilo C3-8-amino-carbonilo sustituido por -NH-C(=O)-NH-R8, en donde R8 es como se define en la reivindicacion 1, hacer reaccionar un compuesto de la formula (11) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, e Y es alquilo C1-8, o cicloalquilo C3-8, en la presencia de una base, ya sea con un compuesto de la formula (12) T-C(O)-(NH)-R8 o bien con un compuesto de la formula (13) O=C=N-R8 en donde T es ariloxilo C6-10 o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, y R8 es como se define en la reivindicacion 1; (F) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), en done R3 es alquinilo C2-8, hacer reaccionar un compuesto de la formula (5) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, con un compuesto de la formula (14) Rx-C:::C-H en donde Rx es alquilo C1-8, en la presencia e una base y un catalizador; (G) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), en donde R3 es alquilo C1-8-amino-carbonilo opcionalmente sustituido por -NH-C(=O)-NH-R8, hacer reaccionar un compuesto de la formula (15), en done R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, y Ry es alquilo C1-8, opcionalmente en la presencia e una base, con un compuesto de la formula (16) H2N-Rz-(NH)-C(O)-(NH)-R8 en donde Rz es alquilo C1-8 y -NH-C(=O)-NH-R8 es como se define en la reivindicacion 1; (H) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), en donde R3 es alquilo C1-8-amino-carbonilo sustituido por -NH-C(=O)-NH-R8, en un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, estando ese anillo sustituido por alquilo C1-8-sulfonilo, hacer reaccionar un compuesto de la formula (1), en donde R3 es alquilo C1-8-amino-carbonilo sustituido por -NH-C(=O)-NH-R8, en donde R8 en un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, con un agente de sulfonilacion en la presencia de una base; (I) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), en donde R3 es R6 sustituido por -NH-C(=O)-NH- R7, en donde R7 es como se define en la reivindicacion 1, hacer reaccionar un compuesto de la formula (17) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1, y R6 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, sustituido en una posicion por amino, ya sea con un compuesto de la formula (18) T-C(O)-(NH)-R7 o bien un compuesto de la formula (19) O=C=N-R7 en donde T es ariloxilo C6-10, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, y R8 es como se define en la reivindicacion 1; (J) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), en donde R3 es R6 sustituido por -NH-C(=O)-NH-R7, en donde R7 es como se define en la reivindicacion 1, hacer reaccionar un compuesto de la formula (20) o (21) o una forma protegida del mismo, en donde R1, R2, y R6 son como se definen en la reivindicacion 1, y T es ariloxilo C6-10, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, con un compuesto de la formula (22) R3d-(NH)-R3e, en donde R3d y R3e forman juntos un anillo N- heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, estando este en anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por halogeno, ciano, oxo, hidroxilo, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-8, alquilo C1-8-sulfonilo, amino-carbonilo, alquilo C1-8-carbonilo, alcoxilo C1-8 opcionalmente sustituido por amino-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S; o (K) para la preparacion de los compuestos de la formula (1), en donde R3 es R6 sustituido por -NH- C(=O)-NH-R7, en donde R7 es como se define anteriormente en la presente, hacer reaccionar un compuesto de la formula (20) o (21), en donde R1, R2, y R6 son como se definen en la reivindicacion 1, y T es ariloxilo C6-10, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, con un compuesto de la formula (23) H2N-R7 en donde R7 es como se define en la reivindicacion 1; y (II) remover cualesquiera grupos protectores, y recuperar el compuesto resultante de la formula (1S) en forma libre o de sal.