Patent ES-2657169-T3 (ES)
Title: Oxazepinas como moduladores de canales de iones
Inventor: CORKEY BRITTON KENNETH
IPC: A61K31/553
Filed: 2012-06-29
Granted: 2018-03-01
Abstract: Una composición que comprende un compuesto de Fórmula I en combinación con al menos un agente terapéutico:**Fórmula** en la que: -Y-Z- es -C(>=NR4)-NR10 2 - o -C(NR5R6)>=N-; R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, - NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)- C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(>=O)2-R26, -S(>=O)2-R20, -O-S(-O)2-R20, -S(>=O)2-N(R20)(R22), alquilo C1- 6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en el que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(>=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquinilo C2-4, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, - C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, - S(O)2-R20 y -O-R20; n es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R3 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20, o dos R3 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R3 unidos a átomos de carbono comunes o adyacentes forman un cicloalquilo o un heterociclilo; en donde dichos cicloalquilo o heterociclilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), - CN y -O-R20; R4 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(10 R20)(R22), -CN y -OR 20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR2020 , -C(O)- N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o R2 y R4 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroarilo, - CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R2030 , alquilo C1-6, arilo y heteroarilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -OR 20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20; R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)- N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20; o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y - O-R20; R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- 6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, ariloxi, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está además opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 se pueden unir para formar un heterociclilo o un heteroarilo que están entonces opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo C1-4, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, arilo y cicloalquilo; en donde el alquilo C1-4, arilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, -CF3 y -OCF3; o una sal, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que cuando R2 y R4 30 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un imidazolilo opcionalmente sustituido, el imidazolilo no está sustituido directamente con un triazolilo opcionalmente sustituido, o R1 no es pirazolilo, 2-piridinonilo o 2-fluoropiridinilo opcionalmente sustituidos.