Patent ES-2338278-T3 (ES)
Title: Derivados de benzo(d)isoxazol como inhibidores de c-kit tirosina quinasa para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreproduccion de histamina.
Inventor: CHEN NING
IPC: A61K31/42
Filed: 2007-07-18
Granted: 2010-05-05
Abstract: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo X es CR6R6, C(O), NR6, O o S(O)p donde p es 0, 1 ó 2; Y es N o CR3; Z es -C(O)NR6-, -C(S)NR6-, -NR6C(O)-, -NR6C(S)-, -NR6C(O)NR8-, -NR6C(S)NR8-, -NR6(COO)-, -OC(O)NR6-, -S(O)2NR6-, -NR6S(O)2NR6- o -NR6S(O)2-; R1 es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; R2 es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, donde el alquilo C1-2, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R9; R3, en cada caso, es H, halo, haloalquilo, NO2, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, OH, -O-alquilo C1-8, -O-haloalquilo, SH, -S-alquilo C1-8, NH2, -NH-alquilo C1-8, -N-(alquilo C1-8)2 o -C(O)-alquilo C1-8, donde el alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 comprenden opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8; R4 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN; R5 es C(O)R7, COOR7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, S(O)2NR7R8, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, donde cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 comprende opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9; o R5 es un sistema anular monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; R6, en cada caso, es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 o CN; R7 es H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C4-8, comprendiendo cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8 y cicloalquenilo C4-8 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR9, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R8, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR9R8, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9 o R9; R8 es un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o completamente saturado o insaturado, incluyendo dicho sistema anular formado por átomos de carbono opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, y donde cada anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono parcial o completamente saturado o insaturado de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R6; como alternativa, R7 y R8 se toman juntos para formar un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o completamente insaturado de 5-6 miembros que incluye opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S, y el anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8-, dialquilamino C1-8-, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 o un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o completamente insaturado, estando dicho sistema anular formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos entre O, N o S, donde cada uno del alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, alquilamino C1-8-, dialquilamino C1-8-, alcoxilo C1-8, tioalcoxilo C1-8 y el anillo de dicho sistema anular está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo, con la condición de que cuando X sea NR6, entonces R6 en este caso no sea H.