Patent AR-047448-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de acidos fosfinicos y fosfonicos que poseen actividad inhibitoria de serina proteasa y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la quimasa.
IPC: A61K31/165
Filed: 2005-01-21
Abstract: Uso de estos compuestos en la preparacion de medicamentos para tratar trastornos mediados por al serina protreasa. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), en la cual: R1 se selecciona del grupo integrado por hidrogeno y alquilo C1-4; El circulo A se selecciona en forma independiente del grupo integrado por arilo, heteroarilo, heterociclilo fusionado con benzo, y cicloalquilo fusionado con benzo, opcionalmente sustituido con R2 y R3; R2 es uno a tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, metoxi, alcoxi C2-6, alquiltio C1-6, -OCF3, -NH2, -NHalquilo(C1-6), -Ndialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halogeno, hidroxi y nitro; además, R2 es opcionalmente oxo cuando A es heteroarilo o heterociclilo; donde el arilo y ariloxi están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2- 6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo(C1-6), -Ndialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halogeno, hidroxi y nitro; donde los sustituyentes alquilo C1-6, alcoxi C2-6 y alquiltio C1-6 de R2 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo integrado por -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halogenos e hidroxi; donde R11 y R12 son sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por hidrogeno; alquilo C1-6 y arilo; donde el sustituyente alquilo C1-6 de R11 o R12 están sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, arilo, C(=O)alcoxi(C1-4) y -NR15R16; donde R15 y R16 son sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, y arilo, y dichos R15 y R16 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R3 es uno a tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, -OCF3, -OCH2alquenilo(C2-6), -NH2, -NHalquilo(C1-6), -Ndialquilo(C1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C1-6)C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi(C1-4), - C(=O)NR17R18, -C(=O)Nhcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C1-6)cicloalquil-C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)Oarilo, -C(=O)Oheteroarilo, -CO2H, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi y ariloxi; donde los sustituyentes alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquiltio C1-6 de R3 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo integrado por -NR21R22, -NH(cicloalquilo), -Nalquil(C1-6)cicloalquilo, -NHCy, -N(alquil C1- 6)Cy, arilo, heteroarilo, hidroxi, halogeno, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)alcoxi(C1-4) y -C(=O)Cy; donde dichos R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 son sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo, donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituidos con hidroxi, arilo, -C(=O)C1-4alcoxi, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo(C1-6); y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R23 y R24 y R25 y R26 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C1-6, alquil(C1-6)C(=O)alquilo(C1-6), alquil(C1-6)C(=O)alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)C(=O)arilo, -C(=O)alquilo(C1-6), -C(=O)alcoxi(C1-6), -C(=O)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; donde arilo y la porcion arilo del alquil(C1-6)C(=O)arilo, C(=O)arilo y -SO2arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, halogeno, hidroxi, NH2, NH(alquilo C1-6) y -Ndialquilo(C1-6); y donde heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halogeno, o uno a tres sustituyentes oxo; y donde heterociclilo está opcionalmente espiro-fusionado a dicho Cy; y donde los sustituyentes alquenilo C1-6 y alquinilo C1-6 de R3 están opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O)NR27R28; donde dichos R27 y R28 son sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo, donde alquilo está sustituido opcionalmente con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo(C1-6); y R27 y R28 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y donde los sustituyentes arilo, heteroarilo y cicloalquilo de R3 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados en forma independiente de R14; donde R14 es uno a tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1-6), -Ndialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halogeno, hidroxi y nitro; donde los sustituyentes alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquiltio C1-6 de R14 están opcionalmente sustituidos sobre un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado de -NR29R30, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halogeno o hidroxi; donde dichos R29 y R30 son sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por hidrogeno; alquilo C1-6 y arilo; donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo(C1-6); y R29 y R30 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; n es 0 o 1; W es O o S; X es hidrogeno o alquilo C1-3; Y se selecciona en forma independiente del grupo integrado por alquilo C1-6; SO3H, CO2H, heteroarilo, -OC(=O)NH2 y P(=O)OR5R6; donde alquilo está sustituido con un sustituyente seleccionado del -OSO2NH2 o hidroxi; y siempre que cuando Y es CO2H, A y Z deben ser ambos sistemas anulares bicíclicos; R5 se selecciona en forma independiente de hidrogeno; alquilo C1-6 o arilo; donde alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por NH2, -NHalquilo(C1-6), -Ndialquilo(C1-6), uno a tres átomos de halogenos e hidroxi; y donde el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado en forma independiente de hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquenilo, -NH2, -NHalquilo(C1-6), -Ndialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halogeno, hidroxi, o nitro; R6 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por alquilo C1-8, alquenilo C2-8, heteroarilo, arilo e hidroxi; donde alquilo C1-8 y alquenilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con un sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alcoxi C1-6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH2, -NHalquilo(C1-6), -Ndialquilo(C1-6), uno a tres átomos de halogeno e hidroxi; con la condicion de que cuando R6 es alquilo C1-8, el alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de halogeno adicionales, donde uno a tres de los átomos de halogeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halogeno son opcionalmente fluor; donde los sustituyentes heteroarilo y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo(C1-6), -Ndialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halogeno, hidroxi y nitro; Z es un sistema anular monocíclico o policíclico de siete a quince miembros seleccionado del grupo integrado por arilo, heteroarilo, heterociclilo fusionado con benzo o cicloalquilo fusionado con benzo, opcionalmente sustituido con R4; es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, halogeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo y ciano; donde el alquilo C1-6, alquenilo C1-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado en forma independiente de -NR33R34, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, uno a tres átomos de halogeno o hidroxi; donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo(C1-6), -Ndialquilo(C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halogeno, hidroxi y nitro; donde dichos R31, R32, R33 y R34 son sustituyentes seleccionado en forma independiente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo, donde alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, - C(=O)C1-4alcoxi, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo(C1-6); y R31 con R32, y R33 con R34 se toman opcionalmente junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sus sales aceptables para uso farmacéutico.