Patent AR-040975-A1 (AR)
Title: Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular ikb quinasa, un procedimiento para su preparacion y su uso para preparar un producto farmaceutico
IPC: A61K31/4439
Filed: 2003-08-14
Abstract: Estos compuestos son adecuados para preparar productos farmacéuticos para la profilaxia y terapia de enfermedades cuyo curso implica una actividad incrementada de IkB quinasa. Estas enfermedades incluyen, por ejemplo, enfermedades crónicas del aparato locomotor tales como artritis inflamatorias, inmunológicamente agudas o agudas mediadas por el metabolismo y crónicas, artropatías, artritis reumatoide, enferemedades degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis, espondilosis, diabetes tipo II, enfermedad del intestino inflamatoria, pérdida de cartílago tras un trauma de la articulación o un período relativamente largo de inmovilización de la articulación después de lesiones de menisco o rótula o roturas de ligamento, o enfermedades del tejido conjuntivo tales como colagenosis y enfermedades periodontales, mialgias y perturbaciones del metabolismo de los huesos, o enfermedades que son debidas a una sobreexpresión del factor de necrosis de tumores alfa (TNFalfa) o a una concentración incrementada del TNFalfa tales como caquexia, esclerosis múltiple, trauma craneocerebral, enfermedad de Crohn y úlceras intestinales, o enfermedades tales como aterosclerosis, estenosis, ulceración, enfermedades de Alzheimer, abatimiento muscular, enfermedades cancerígenas (potenciación del tratamiento con agentes citotóxicos), infarto cardíaco, gota, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, infecciones víricas tales como gripe, hepatitis, infecciones por VIH, SIDA o enfermedades provocadas por adenovirus o virus herpes, infecciones parasitarias tales como malaria o lepra, infecciones por hongos o levaduras, meningitis, enfermedades crónicas de los pulmones inflamatorios tales como bronquitis crónica o asma, síndrome del dolor respiratorio agudo, sinovitis aguda, tuberculosis, psoriasis, diabetes, tratamiento de reacciones de rechazo aguadas o crónicas de parte del receptor de órganos contra el órgano transplantado, enfermedades crónicas de injerto frente a huésped y enfermedades vasculares inflamatorias. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), y / o una forma estereoisómera del compuesto de la fórmula (1) y / o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula (1), en que X y M son idénticos diferentes y son, independientemente uno del otro, un átomo de N o CH, R1 y R11 son idénticos o diferentes, y son, independientemente uno del otro: un átomo de hidrógeno; F, Cl, I o Br; -alquilo (C1-4); -CN; -CF3; -OR5, en que R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-4); -N(R5)-R6, en que R5 y R6 son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-4); -C(O)-R5, en que R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-4); o -S(O)x-R5, en que x es el número entero cero, 1 ó 2, y R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-4); R2 es: a) un radical heteroarilo del grupo 3-hidroxipirro-2,4-diona, imidazol, imidazolidina, imidazolina, indazol, isotiazol, isotiazolidina, isoxazol, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazol, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolidinadiona, oxadiazolona, 1,2,3,5-oxatiadiazo-l,2-óxido, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol, 5-oxo-1,2,4-tiadiazol, piperazina, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolina, triazol, o triazolona, y el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con: a) -C(O)-R5, en que R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (1-4); -alquilo (C1-4); -O-R5, en que R5 es un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-4); -N(R5)-R6, en que R5 y R6 son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo (C1-4); halógeno; o un radical ceto; b) -C(O)-OR5, en que R5 es un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-4); c) -C(O)-OR5, en que R5 es un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-4); o d) -C(O)-N(R7)-R8, en que R7 y R8 son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, -alquil (C1-4)-OH, -O-alquilo (C1-4) o -(alquilo C1-4); R3 es un átomo de hidrógeno o -(alquilo C1-4); R4 es: a) un radical heteroarilo del grupo pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxidos, triazolones, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidinadiona, triazol, 3-hidroxipirro-2,4-dionas, 5-oxo-1,2,4-tiadiazoles, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, beta-carbolina y derivados de ciclopenta o derivados de ciclohexa, condensados con benzo, de estos radicales heteroarilo, en que el radical heteroarilo está no sustituido o está sustituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una de otra, con -alquilo (C1-5), -alcoxi (C1-5), halógeno, nitro, amino, trifluormetilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi(C1-4)-carbonilo, o b) un radical arilo del grupo fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-nifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo, y el radical arilo está no sustituido o está ssutituido una vez, dos veces o tres veces, independientemente una del otra, con -alquilo (C1-4),-alcoxi (C1-5), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-4), metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o -alcoxi(C1-4)-carbonilo. Reivindicación 4: Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (1) según una o más de las reivindicaciones de 1 a 3, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) en que R1, R2 y R4 son como se definen en la fórmula (1), con un cloruro de ácido o un éter activado del compuesto de la fórmula (3), en que D1 es -COOH y R11, X, M y R3 son como se definen en la fórmula (1), en presencia de una base o, en el caso que sea apropiado, de un agente deshidratante en solución, y convertir el producto en un compuesto de la fórmula (1); b) separar un compuesto de la fórmula (1), que ha sido preparado por el método a) y que, teniendo en cuenta su estructura química, aparece en formas enantiómeras, en los enantiómeros puros por medio de la formación de sales con ácidos o bases puros en cuanto a los enantiómeros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización utilizando compuestos quirales puros en cuanto a los enantiómeros tales como aminoácidos, separando los diastereoisómeros resultantes y eliminando los grupos auxiliares quirales; o c) aislando el compuesto de la fórmula (1) que ha sido preparado por los métodos a) o b) en forma libre o, cuando están presentes grupos de carácter ácido o básico, convirtiéndolo en sales fisiológicamente toleradas.