Patent AR-039718-A1 (AR)
Title: Derivados de indol utiles como antagonistas de la histamina h3
IPC: A61P1/00
Filed: 2003-06-20
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto representando por la fórmula estructural (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual a es de 0 a 3; b es de 0 a 3; n es 1, 2, ó 3; p es 1, 2 ó 3; r es 0, 1, 2 ó 3; X es un enlace o alquileno C1-6; M1 es CH o N; M2 es C(R3) o N; con las salvedades de que cuando M2 es N; p no es 1; y que cuando r es o, M2 es C(R3) y que la suma de p y r es de 1 a 4; Y es -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)Q-, -C(=O)NR4-, -C(=O)CH2-, -SO1-2-, -C(=N-CN)-NH- o -NH-C(=N-CN)-; con las salvedades de que, cuando M1 es N, Y no es -NR4C(=O)- ni -NH-C(=N-CN)- y cuando M2 es N, Y no es -C(=O)NR4- ni -C(=N-CN)-NH-; q es 1 a 5, siempre que, cuando tanto M1 como M2 son ambos N, q no sea 1; Z es un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, -C(=O)-, -CH(CN)- o -CH2C(=O)NR4-; R1 es un resto seleccionado del grupo de fórmulas (2); Q es -N(R8)-, -S- o -O-; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; k1 es 0, 1, 2 ó 3; k2 es 0, 1 ó 2; la línea de puntos representa un enlace doble optativo; R y R7 son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, haloalquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6)-, alcoxi(C1-6)-alcoxi(C1-6)-, alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6)-SO0-2, R32-arilalcoxi (C1-6)-, R32-arilalquilo (C1-6)-, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo (C1-6), cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6), cicloalquil(C3-6)-alcoxi(C1-6), cicloalquil(C3-6)-oxi, R37-heterocicloalquilo, N(R30)(R31)-alquilo (C1-6), N(R30)(R31), -NH-alquil(C1-6)-O-alquilo(C1-6), -NHC(O)NH(R29); R22-S(O)0-2-, haloalquil(C1-6)-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-alquilo(C1-6)-S(O)0-2-, benzoilo, alcoxi(C1-6)-carbonilo, R37-heterocicloalquil-N(R29)-C(O)-, alquil(C1-6)-N(R29)-C(O)-, alquil(C1-6)-N(alcoxiC1-6)-C(O)-, -C(=NOR36)R36 y -NHC(O)R29 y, cuando no está presente el enlace doble optativo, R7 puede ser OH; R8 es H, alquilo C1-6, halo-alquilo (C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C2-6)-, R32-aril-alquilo (C1-6)-, R32-arilo, R32-heteroarilo, R32-heteroaril-alquilo (C1-6)-, cicloalquilo (C3-6), cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6), R37-heterocicloalquilo, R37-heterocicloalquil-alquilo (C1-6), N(R30)(R31)-alquilo (C2-6)-, R22-S(O)2-, halo-alquilo (C1-6)-S(O)2-, R22-S(O)0-1-alquilo (C2-6)-, halo-alquil(C1-6)-S(O)0-1-alquilo(C2-6)-, alquil(C1-6)-N(R29)-SO2- o R32-heteroaril-SO2; R2 es un anillo de heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre N o N-O, siendo los restantes átomos del anillo, de carbono; un anillo de heteroarilo de cinco miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O ó S, donde los restantes átomos del anillo de carbono, R32-quinolilo, R32-arilo, un resto de fórmula (3); o heterocicloalquilo; donde dicho anillo de heteroarilo de seis miembros o dicho anillo de heteroarilo de cinco miembros está optativamente sustituidos con R6; R3 es H, halógeno, alquilo C1-6, -OH o alcoxi (C1-6), R4 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6), R33-arilo, R33-aril-alquilo (C1-6) y R32-heteroarilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6; -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, R33-aril-alquilo (C1-6) o alquil(C1-6)-SO2-; R6 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CF3, -NR4R5, -alquil(C1-6)-NR4R5, fenilo, R33-fenilo, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -NHC(O)N(R4)2, R32-heteroaril-SO2-NH-, R32-aril-alquil(C1-6)-NH, R32-heteroaril-alquilo(C1-6)-NH-, R32-heteroaril-NH-C(O)-NH-, R37-heterocicloalquil-N(R29)-C(O)- y R37-heterocicloalquil-N(R29)-C(O)-NH; R12 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6 o flúor, siempre que, cuando R12 es hidroxi o flúor, luego R12 no esté unido a un carbono adyacente a un nitrógeno o R12 forme un puente de alquilo C1-2 desde un carbono del anillo hasta otro carbono del anillo; R13 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6 o flúor, siempre que, cuando R13 es hidroxi o flúor, luego R13 no esté unido a un carbono adyacente a un nitrógeno o forme un puente de alquilo C1-2 desde un carbono del anillo hasta otro carbono del anillo; o R13 es =O; R20 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, o arilo, donde dicho grupo arilo está optativamente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -CF3, -OCF3-, hidroxilo o metoxi o, cuando hay dos grupos R20 presentes, dichos dos grupos R20 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; R22 es alquilo C1-6, R34-arilo o heterocicloalquilo; R24 es H, alquilo C1-6, -SO2R22 o R34-arilo; R25 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, CN, -CF3, -OH, alcoxi C1-6, alquil(C1-6)-C(O)-, aril-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, halo-alquilo (C1-6)- o halo-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6)-; R29 es H, alquilo C1-6, R35-arilo o R35-aril-alquilo (C1-6)-; R30 es H, alquilo C1-6-, R35-arilo o R35-aril-alquilo (C1-6)-; R31 es H, alquilo C1-6, R35-arilo, R35-aril-alquilo (C1-6)-; alquil(C1-6)-C(O)-, R35-aril-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, alquil(C1-6)-S(O)2- o R35-aril-S(O)2-; o R30 y R31, juntos son -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R32 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, -OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, R35-aril-O-, SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, fenilo, R33-fenilo, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, hidroxi-alquilo (C1-6)-, -OCH2CH2OR22 y R35-aril-alquil(C1-6)-O-, donde dicho grupo arilo está optativamente sustituido con 1 a 3 halógenos independientemente seleccionados; R33 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, -CN, -NO2, -OCHF2 y O-alquilo (C1-6)-; R34 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, -CF3, -OCF3, -OH y -OCH3; R35 representa 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, fenoxi, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 y -NO2; R36 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6; y R37 es independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo (C1-6). Reivindicación 13: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 14: El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, híper e hipomotilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueno, perturbaciones del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad y déficit de la atención, hipo e hiperactividad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migrana. Reivindicación 15: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con al reivindicación 1, y una cantidad efectiva de un antagonista del receptor H1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 16: El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación para la preparación de un medicamento para usar en combinación con un antagonista del receptor H1 para el tratamiento de alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergias y congestión.