Patent AR-112064-A1 (AR)
Title: Composiciones oligonucleotídicas y sus métodos de uso
IPC: C12N15/113
Filed: 2018-06-01
Abstract: Entre otras cosas, la presente divulgación proporciona oligonucleótidos de PNPLA3 diseñados, sus composiciones y métodos. En algunas formas de realización, las composiciones oligonucleotídicas proporcionadas proporcionan mayor interferencia de ARN monocatenario y/o desintegración mediada por RNasa H. Entre otras cosas, la presente divulgación comprende el reconocimiento de que los elementos estructurales de los oligonucleótidos, tales como secuencia de bases, modificaciones químicas (por ejemplo, modificaciones de azúcar, base, y/o ligaciones internucleotídicas) o sus patrones, conjugación con restos químicos adicionales, y/o estereoquímica [por ejemplo, estereoquímica de centros quirales estructurales (ligaciones internucleotídicas quirales)], y/o sus patrones, pueden tener un significativo impacto sobre las propiedades y las actividades de los oligonucleótidos, por ejemplo, actividad de interferencia de ARN (ARNi), estabilidad, suministro, etc. En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades mediante el uso de composiciones oligonucleotidicas proporcionadas, por ejemplo, en interferencia de ARN y/o desintegración mediada por RNasa H. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1): Y¹-L¹-(Z¹⁰)ᶻₐ (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde Y¹ es un oligonucleótido que se dirige a PNPLA3; za es 1, 2 ó 3; y L¹ es un compuesto de la fórmula seleccionada del grupo de fórmulas (2), en donde se indican los sitios de conexión con Y¹ y Z¹⁰, en donde cada T¹ está ausente de modo independiente o es alquileno, alquenileno o alquinileno, en donde uno o varios grupos -CH₂- del alquileno, alquenileno o alquinileno se pueden reemplazar cada uno, de modo independiente, con un grupo heteroatómico seleccionado de modo independiente de -O-, -S- y -N(R⁴⁹)-, en donde los grupos heteroatómicos se separan por al menos 2 átomos de carbono; cada Q¹ está ausente de modo independiente o es -C(O)-, -C(O)-NR⁴⁹-, -NR⁴⁹-C(O)-, -O-C(O)-NR⁴⁹-, -NR⁴⁹-C(O)-O-, -CH₂-, -NR⁴⁹C(O)NR⁴⁹-, un grupo heteroarilo bivalente o un grupo heteroatómico seleccionado de -O-, -S-, -S-S-, -S(O)-, -S(O)₂- y -NR⁴⁹-, en donde al menos dos átomos de carbono separan los grupos heteroatómicos -O-, -S-, -S-S-, -S(O)-, -S(O)₂- y -NR⁴⁹- de cualquier otro grupo heteroatómico o una estructura de la fórmula (3), en donde R⁵³ es -O o -NH- y R⁵⁴ es -O o -S; cada R⁴⁹ es, de modo independiente, -H, -alquilo C₁₋₂₀ o -cicloalquilo C₃₋₆, en donde uno a seis grupos -CH₂- del alquilo o cicloalquilo separados por al menos dos átomos de carbono se pueden reemplazar con -O-, -S- o -N(R⁴⁹ᵃ)- y -CH₃ del alquilo se puede reemplazar con un grupo heteroatómico seleccionado de -N(R⁴⁹ᵃ)₂, -OR⁴⁹ᵃ y -S(R⁴⁹ᵃ), en donde los grupos heteroatómicos se separan por al menos 2 átomos de carbono; y en donde el alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de halógeno y en donde cada R⁴⁹ᵃ es, de modo independiente, -H, -alquilo C₁₋₆ o -cicloalquilo C₃₋₆; R⁵³ es -O o -NH; R⁵⁴ es -O o -S; cada n es, de modo independiente, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ó 40; en donde si n es mayor que 0, cada T¹ y cada Q¹ de cada (T¹-Q¹-T¹-Q¹) se selecciona de modo independiente; y cada Z¹⁰ es, de modo independiente, un compuesto de la fórmula seleccionada del grupo de fórmulas (4) o uno de sus isómeros geométricos o de posición, en donde se indica el sitio de conexión con L¹, en donde cada R⁴⁶ es, de modo independiente, -CN, -CH₂-CN, -CºCH, -CH₂-N₃, -CH₂-NH₂, -CH₂-N(R⁵²)-S(O)₂-R⁵¹, -CH₂-CO₂H, -CO₂H, -CH₂-OH, -CH₂-SH, -CH=CH-R⁵¹, -CH₂-R⁵¹, CH₂-S-R⁵¹, CH₂-N(R⁵²)-R⁵¹, -CH₂-N(R⁵²)-C(O)-R⁵¹, -CH₂-N(R⁵²)-C(O)-O-R⁵¹, -CH₂-N(R⁵²)-C(O)-N(R⁵²)-R⁵¹, -CH₂-O-R⁵¹, -CH₂-O-C(O)-R⁵¹, -CH₂-O-C(O)-N(R⁵²)-R⁵¹, CH₂-O-C(O)-O-R⁵¹, -CH₂-S(O)-R⁵¹, -CH₂-S(O)₂-R⁵¹, -CH₂-S(O)₂-N(R⁵²)-R⁵¹, -C(O)-NH₂, -C(O)-O-R⁵¹, -C(O)-N(R⁵²)-R⁵¹ o arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con R⁵¹; cada R⁴⁷ es, de modo independiente, -OH, -N₃, -N(R⁴⁸)₂, -N(R⁴⁸)-C(O)-R⁴⁸, -N(R⁴⁸)-C(O)-N(R⁴⁸)₂-, -N(R⁴⁸)-C(O)-OR⁴⁸, -N(R⁴⁸)-S(O)₂-R⁴⁸, tetrazol o triazol, en donde el tetrazol y triazol están opcionalmente sustituidos con R⁴⁸; cada R⁴⁸ es, de modo independiente, -H, -alquilo C₁₋₅, alquilo C₁₋₅ halosustituido, -cicloalquilo C₃₋₆ halosustituido, -alquenilo C₁₋₅, -alquinilo C₁₋₅, -alquenilo C₁₋₅ halosustituido, -alquinilo C₁₋₅ halosustituido o -cicloalquilo C₃₋₆, en donde un grupo -CH₂- del alquilo o cicloalquilo pueden estar reemplazados cada uno, de modo independiente, con un grupo heteroatómico seleccionado de -O-, -S- y -N(R⁵²)- y -CH₃ del alquilo puede estar reemplazado cada uno, de modo independiente, con un grupo heteroatómico seleccionado de -N(R⁵²)₂, -OR⁵² y -S(R⁵²), en donde los grupos heteroatómicos se separan por al menos 2 átomos de carbono; cada R⁵¹ es, de modo independiente, -H, -cicloalquilo C₃₋₂₀, -alquenilo C₁₋₆₀, -alquinilo C₁₋₆₀ o -alquilo C₁₋₆₀, en donde uno a seis grupos -CH₂- del cicloalquilo o 1 a 20 grupos -CH₂- del alquilo pueden estar reemplazados cada uno, de modo independiente, con heteroátomos seleccionados de modo independiente de -O-, -S- y -N(R⁴⁹)-, en donde los heteroátomos se separan por al menos dos átomos de carbono y -CH₃ del alquilo pueden estar reemplazados cada uno, de modo independiente, con un grupo heteroatómico seleccionado de -N(R⁴⁹)₂, -OR⁴⁹ y -S(R⁴⁹), en donde los grupos heteroatómicos se separan por al menos 2 átomos de carbono y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de halógeno; y cada R⁵² es, de modo independiente, -H, -alquilo C₁₋₂₀, -alquenilo C₁₋₂₀, -alquinilo C₁₋₂₀ o -cicloalquilo C₃₋₆, en donde uno a seis grupos -CH₂- del alquilo o cicloalquilo separados por al menos dos átomos de carbono pueden estar reemplazados cada uno, de modo independiente, con un heteroátomo seleccionado de modo independiente de -O-, -S- o -N(R⁴⁹)- y -CH₃ del alquilo pueden estar reemplazados cada uno, de modo independiente, con un grupo heteroatómico seleccionado de -N(R⁴⁹)₂, -OR⁴⁹ y -S(R⁴⁹), en donde los grupos heteroatómicos se separan por al menos 2 átomos de carbono; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con átomos de halógeno.