Patent AR-039557-A1 (AR)
Title: Inhibidores novedosos de la farnesil proteina transferasa como agentes antitumorales
IPC: C07D401/04
Filed: 2003-02-25
Abstract: Los compuestos son útiles para inhibir la proteína farnesil transferasa. Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la fórmula (1). Métodos para el tratamiento del cáncer utilizando los compuestos de la fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en el cual: uno de a, b, c y d representa N ó N+O-, y los restantes grupos a, b, c, y d representan carbono, en donde cada carbono tiene un grupo R1 ó R2 unido a dicho carbono; ó cada uno de a, b, c, y d es carbono, en donde cada carbono tiene un grupo R1 ó R2 unido a dicho carbono; la línea punteada (---) representa enlaces opcionales; X representa N ó CH cuando el enlace opcional (a C11) está ausente, y representa C cuando el enlace opcional (a C11) está presente; cuando el enlace opcional está presente entre el átomo de carbono 5 (es decir, C-5) y el átomo de carbono 6, entonces existe sólo un sustituyente A unido a C-5 y existe sólo un sustituyente B unido a C-6, y A ó B es distinto de H; cuando el enlace opcional no está presente entre el átomo de carbono 5 y el átomo de carbono 6 entonces existen dos sustituyentes A unidos a C-5, en donde cada sustituyente A se selecciona independientemente, y dos sustituyentes B unidos a C-6, en donde cada sustituyente B se selecciona independientemente, y en donde por lo menos uno de los dos sustituyentes A ó uno de los dos sustituyentes B es H, y en donde por lo menos uno de los dos sustituyentes A o uno de los dos sustituyentes B es distinto de H; A y B se seleccionan independientemente del grupo integrado por: (1) -H; (2) -R9; (3) -R9-C(O)-R9; (4) -R9-CO2-R9a; (5) -(CH2)pR26; (6) -C(O)N(R9)2, en donde cada R9 es igual o diferente; (7) -C(O)NHR9; (8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2; (9) -C(O)NHR26; (10) -(CH2)pC(R9)-O-R9a; (11) -(CH2)p-1CH(R9)2, con la condición que p no sea 0, y en donde cada R9 es igual o diferente; (12) -(CH2)pC(O)R9; (13) -(CH2)pC(O)R27a; (14) -(CH2)pC(O)N(R9)2, en donde cada R9 es igual o diferente; (15) -(CH2)pC(O)NH(R9); (16) -(CH2)pC(O)N(R26)2, en donde cada R26 es igual o diferente; (17) -(CH2)pN(R9)-R9a; (18) -(CH2)pN(R26)2, en donde R26 es igual o diferente; (19) -(CH2)pNHC(O)R50; (20) -(CH2)pNHC(O)2R50; (21) -(CH2)pN(C(O)R27a)2 en donde cada R27a es igual o diferente; (22) -(CH2)pNR51C(O)R27; (23) -(CH2)pNR51C(O)R27 en donde R51 no es H, y R51 y R27 tomados junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; (24) -(CH2)pNHSO2N(R51)2, en donde cada R51 es igual o diferente; (28) -(CH2)pNHCO2R50; (29) -(CH2)pNC(O)NHR51; (30) -(CH2)pCO2R51; (31) -NHR9; (32) un grupo -(CH2)p-(CR30R31)p-R9 en donde R30 y R31 son iguales o diferentes, y cada p se selecciona independientemente; con la condición que para cada grupo -(CR30R31)- cuando uno de R30 ó R31 se selecciona del grupo integrado por: -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b, y -N(R9a)R9b, entonces el R30 ó R31 restante se selecciona del grupo integrado por: H, alquilo, arilo, y arilalquilo; (33) un grupo -(CH2)p-(CR30R31)-(CR32R33)-R9 en donde R30, R31, R32 y R33 son iguales o diferentes; con la condición que cuando uno de R30 ó R31 se selecciona del grupo integrado por: -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b, y -N(R9a)R9b, entonces el restante R30 ó R31 se selecciona del grupo integrado por: H, alquilo, arilo, y arilalquilo; y con la condición de que cuando uno de R32 ó R33 se selecciona del grupo integrado por: -OH, =O, -OR9a, -NH2, -NHR9a, -N(R9a)2, -N3, -NHR9b, y -N(R9a)R9b, entonces el restante R32 ó R33 se selecciona del grupo integrado por: H, alquilo, arilo, y arilalquilo; (34) -alquenil-CO2R9a; (35) -alquenil-C(O)R9a; (36) -alquenil-CO2R51; (37) -alquenil-C(O)-R27a; (38) (CH2)p-alquenil-CO2-R51; (37) -(CH2)pC=NOR51; y (39) -(CH2)p-ftalimido; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo integrado por: (1) H; (2) halo; (3) -CF3, (4) -OR10; (5) -COR10, (6) -SR10; (7) -S(O)tR15 en donde t es 0, 1 ó 2; (8) -N(R10)2; (9) -NO2; (10) -OC(O)R10; (11) -CO2R10; (12) -OCO2R15; (13) -CN; (14) -NR10COOR15; (15) -SR15C(O)OR15; (16) -SR15N(R13)2 con la condición de que R15 en -SR15N(R13)2 no sea -CH2 y en donde cada R13 se selecciona independientemente del grupo integrado por: H y -C(O)OR15; (17) benzotriazol-1-iloxi; (18) tetrazol-5-iltio; (19) tetrazol-5-iltio sustituido; (20) alquinilo; (21) alquenilo; y (22) alquilo, donde dicho grupo alquilo ó alquenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, -OR10 ó -CO2R10; R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno independientemente representa H, y cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2; R5, R6, R7 y R7a representan cada uno independientemente: H, -CF3, -COR10, alquilo ó arilo, donde dicho alquilo ó arilo está opcionalmente sustituido con -S(O)tR15, -NR10COOR15, -C(O)R10 ó -CO2R10, ó R5 se combina con R6 para representar =O ó =S; R8 se selecciona del grupo integrado por: H, -CO2R11, -SO2R11, -CONR11aR12 y -CO-CR21R22R46; R9 se selecciona del grupo integrado por: (1) heteroarilo no sustituido; (2) heteroarilo sustituido; (3) arilalcoxi; (4) arilalcoxi sustituido; (5) heterocicloalquilo; (6) heterocicloalquilo sustituido; (7) heterocicloalquilalquilo; (8) heterocicloalquilalquilo sustituido; (9) heteroarilalquilo no sustituido; (10) heteroarilalquilo sustituido; (11) heteroarilalquenilo no sustituido; (12) heteroarilalquenilo sustituido; (13) heteroarilalquinilo no sustituido; y (14) heteroarilalquinilo sustituido; en donde dichos grupos sustituidos R9 están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: (1) -OH, con la condición que cuando haya más de un grupo -OH, entonces cada grupo -OH esté unido a un átomo de carbono diferente; (2) -CO2R14; (3) -CH2OR14, (4) halógeno, (5) alquilo; (6) amino; (7) tritilo; (8) heterocicloalquilo; (9) cicloalquilo; (10) arilalquilo; (11) heteroarilo; (12) heteroarilalquilo y (13) -S-fenilo, en donde R14 se selecciona independientemente de: H; alquilo; arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R9a se selecciona del grupo integrado por: alquilo y arilalquilo; R9b se selecciona del grupo integrado por: (1) -C(O)R9a; (2) -SO2R9a; (3) -C(O)NHR9a; (4) -C(O)OR9a; y (5) -C(O)N(R9c)2; cada R9c se selecciona independientemente del grupo integrado por: H, alquilo y arilalquilo; R10 se selecciona del grupo integrado por: H; alquilo; arilo y arilalquilo; R11 se selecciona del grupo integrado por: (1) alquilo; (2) alquilo sustituido; (3) arilo no sustituido; (4) arilo sustituido; (5) cicloalquilo no sustituido; (6) cicloalquilo sustituido; (7) heteroarilo no sustituido; (8) heteroarilo sustituido; (9) heterocicloalquilo; (10) heterocicloalquilo sustituido; (11) alquenilo no sustituido; (12) -N(alquilo)2 en donde cada alquilo se selecciona independientemente; (13) arilalquilo no sustituido; y (14) arilalquilo sustituido; en donde dichos grupos alquilo sustituidos R11 están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: (1) -OH, con la condición de que cuando exista más de un grupo -OH, entonces cada grupo -OH esté unido a un átomo de carbono diferente; (2) halógeno; y (3) -CN; y en donde dichos grupos cicloalquilo sustituidos, y heterocicloalquilo sustituidos R11 están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por: (1) -OH, con la condición de que cuando exista más de un grupo -OH, entonces cada grupo -OH esté unido a un átomo de carbono diferente; (2) halógeno; y (3) alquilo; y en donde dicho arilo sustituido, heteroarilo sustituido y el resto arilo de dichos grupos arilalquilo sustituidos R11 están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: (1) -OH, con la condición de que cuando exista más de un grupo -OH, entonces cada grupo -OH esté unido a un átomo de carbono diferente; (2) halógeno; (3) alquilo; (4) -CF3; (5) -CN; y (6) alcoxi; R11a se selecciona del grupo integrado por: (1) H; (2) OH; (3) alquilo; (4) alquilo sustituido; (5) arilo; (6) arilo sustituido; (7) cicloalquilo no sustituido; (8) cicloalquilo sustituido; (9) heteroarilo no sustituido; (10) heteroarilo sustituido; (11) heterocicloalquilo; (12) heterocicloalquilo sustituido; (13) -OR9a; (14) arilalquilo no sustituido; (15) arilalquilo sustituido; (16) alquenilo no sustituido; (17) arilacilo no sustituido; y (18) heteroarilalquilo no sustituido; en donde dichos grupos alquilo sustituidos R11a están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: (1) -OH, con la condición de que cuando exista más de un grupo -OH, entonces cada grupo -OH esté unido a un átomo de carbono diferente; (2) -CN; (3) -CF3; (4) halógeno; (5) cicloalquilo; (6) heterocicloalquilo; (7) arilalquilo; (8) heteroarilalquilo; y (9) heteroalquenilo; y en donde dichos grupos cicloalquilo sustituidos, y heterocicloalquilo sustituidos R11a están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: (1) -OH, con la condición de que cuando exista más de un grupo -OH, entonces cada grupo -OH esté unido a un átomo de carbono diferente; (2) -CN; (3) -CF3; (4) halógeno; (5) alquilo; (6) cicloalquilo; (7) heterocicloalquilo; (8) arilalquilo; (9) heteroarilalquilo; (10) alquenilo; y (11) heteroalquenilo; y en donde dicho arilo sustituido, heteroarilo sustituido y el resto arilo de dichos grupos arilalquilo sustituidos R11a tienen uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por: (1) -OH, con la condición de que cuando exista más de un grupo -OH, entonces cada grupo -OH esté unido a un átomo de carbono diferente; (2) -CN; (3) -CF3; (4) halógeno; (5) alquilo; (6) cicloalquilo; (7) heterocicloalquilo; (8) arilalquilo; (9) heteroarilalquilo; (10) alquenilo; (11) heteroalquenilo; (12) ariloxi; y (13) alcoxi; R12 se selecciona del grupo integrado por: H, alquilo, piperidina N-sustituida por R44, cicloalquilo