Patent AR-056215-A1 (AR)
Title: Derivados de indol como inhibidores de la proteina activadora de 5-lipoxigenasa (flap), composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios e inflamatorios
Filed: 2006-11-06
Abstract: Se describen en la presente, compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos que modulan la actividad de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP). También se describen en la presente la utilizacion de tales moduladores de FLAP, solos y en combinacion con otros compuestos, para tratar enfermedades respiratorias, cardiovasculares, y otras afecciones o enfermedades leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la estructura de formula (1), en la cual, Z se selecciona de OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2O, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n donde cada R1 es independientemente H, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente substituido y dos R1 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo (=O); y cada R2 es independientemente H, OH, OMe, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente substituido y dos R2 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo (=O); m es 0, 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; Y es H, -L1-(alquilo substituido o no substituido); -L1-(alquenilo substituido o no substituido); -L1-(alquinilo substituido o no substituido); -L1-(cicloalquilo substituido o no substituido); -L1- (heteroarilo substituido o no substituido); -L1-(arilo substituido o no substituido); donde L1 es un enlace, un alquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, alquinilo substituido o no substituido, un heteroarilo substituido o no substituido, un cicloalquilo substituido o no substituido, un heteroalquilo substituido o no substituido, un heteroalquenilo substituido o no substituido, o un heteroalquinilo substituido o no substituido, donde cada substituyente es (LsRs)j, donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, - OC(O)-, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6, heteroarilo, arilo, o grupo heteroalicíclico; y cada Rs se selecciona independientemente de H, halogeno, -N(R4)2, -CN, -NO2, N3, -S(=O)2NH2, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, fluoroalquilo C1-6, heteroarilo o heteroalquilo; donde j s 0, 1, 2 3 o 4; cada R4 se selecciona independientemente H, alquilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo inferior substituido o no substituido, fenilo o bencilo, o dos grupos R4 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; R6 es H, L2-(alquilo substituido o no substituido), L2-(cicloalquilo substituido o no substituido), L2-(alquenilo substituido o no substituido), L2-(cicloalquenilo substituido o no substituido), L2-(heterociclo substituido o no substituido), L2-(heteroarilo substituido o no substituido), o L2-(arilo substituido o no substituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(O), -CH(OH), -(alquilo C1-6 substituido o no substituido), o -(alquenilo C2-6 substituido o no substituido); R7 es L3-X-L4-G2 donde L3 es un enlace, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, alquinilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, heteroalicíclico substituido o no substituido; X es -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NR9-, - NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, heteroarilo, arilo, - NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10), -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, o -C(=NR10)O-; L4 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, alquinilo substituido o no substituido; G2 es H, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, -OR9, -C(=O)CF3, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -L5-(alquilo substituido o no substituido), -L5-(alquenilo substituido o no substituido), -L5-(heteroarilo substituido o no substituido), o -L5-(arilo substituido o no substituido), donde L5 es -OC(O)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -NHC(O), -C(O)NH, -C(O)O, u -OC(O); o G2 es W-G5, donde W es arilo substituido o no substituido, grupo heteroalicíclico substituido o no substituido o heteroarilo substituido o no substituido y G5 es H, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, CN, N(R9)2, - N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, ; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo inferior substituido o no substituido, fenilo o bencilo; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo inferior substituido o no substituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R10 se selecciona independientemente de H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, - CN, -NO2, heteroarilo, o heteroalquilo; o(b) L3-X-L4-G4, donde L3 es un enlace, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, alquinilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, un grupo heteroalicíclico substituido o no substituido; X es un enlace, O, -C(=O), -CR9(OR9), S, S(=O), -S(=O)2, -NR9, -NR9C(O), -C(O)NR9, -OC(O)NR9-, - NR9C(O)O-, -CH=NO-, - ON=CH-, -NR9C(O)NR9-, heteroarilo, arilo, -NR9C(=NR10)NR9-, -NR9C(=NR10), -C(=NR10)NR9-, -OC(=NR10)-, o -C(=NR10)O-; L4 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, alquenilo substituido o no substituido, alquinilo substituido o no substituido; G4 es -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -L5-(alquilo substituido o no substituido), -L5-(alquenilo substituido o no substituido), -L5-(heteroarilo substituido o no substituido), o -L5- (arilo substituido o no substituido), donde L5 es -NHC(O)O, -O(O)CNH-, -C(O)O, u -OC(O); o G4 es W-G5, donde W es un arilo substituido o no substituido, grupo heteroalicíclico substituido o no substituido o un heteroarilo substituido o no substituido y G5 es es H, halogeno, -NHS(=O)2R8, S(=O)2N(R9)2, OH, -OR8, -C(=O)CF3, CN, N(R9)2, -N(R9)C(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CO2R9, -C(O)R9, -CON(R9)2, -SR8, - S(=O)R8, -S(=O)2R8, con la condicion que G4 no sea un tetrazol; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo inferior substituido o no substituido, fenilo substituido o no substituido o bencilo substituido o no substituido; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo inferior substituido o no substituido, fenilo substituido o no substituido o bencilo substituido o no substituido; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R10 se selecciona independientemente de H, -S(=O)2R8, - S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, heteroarilo, o heteroalquilo; R5 es H, halogeno, alquilo C1-6 substituido o no substituido, O-alquilo C1-6 substituido o no substituido; R11 es L7-L10-G6; donde L7 es un enlace, -O, -S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -C(O), - C(O)NH, -NHC(O), alquilo C1-6 substituido o no substituido, o alquenilo C2-6 substituido o no substituido; L10 es un enlace, alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, cicloalquenilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, o grupo heteroalicíclico substituido o no substituido; G6 es H, CN, SCN, N3, NO2, halogeno, OR9, -C(O)NHR9, -NHC(O)R9, -C(=O)CF3, -C(=O)R9, -SR8, -S(=O)R8, - S(=O)2R8, N(R9)2, -NHS(=O)2R8, -S(=O)2N(R9)2, -C(O)NHS(=O)2R8, -S(=O)2NHC(O)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR10)N(R9)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2; R12 es H, (alquilo C1-6 substituido o no substituido), (cicloalquilo C3-6 substituido o no substituido); o su metabolito activo, o solvato, o sal aceptable para uso farmacéutico, o profármaco aceptable para uso farmacéutico.