Patent AR-107891-A1 (AR)
Title: Inhibidores sustituidos de menina-mll y métodos de uso
Inventor: BORKIN DMITRY
IPC: C07D495/04
Filed: 2017-03-15
Abstract: La presente provee métodos para inhibir la interacción entre la menina y las oncoproteínas de fusión de MLL y MLL. Los métodos son útiles para el tratamiento de la leucemia, los cánceres sólidos, la diabetes y otras enfermedades dependientes de la actividad de MLL1, MLL2, las proteínas de fusión de MLL, y/o la menina. También se proveen composiciones para usar en los métodos mencionados. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), o una sal aceptable farmacéuticamente, forma isotópica o un profármaco del mismo, donde: H se selecciona entre carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 5 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰; A se selecciona entre un enlace, carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros; B se selecciona entre carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros; C es heterociclo de 3 a 12 miembros; L¹, L² y L³ se seleccionan en forma independiente entre sí entre un enlace, -O-, -S-, -N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)CH₂-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R⁵¹)-, -C(O)N(R⁵¹)C(O)-, C(O)N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)-, -N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(O)O-, -OC(O)N(R⁵¹)-, -C(NR⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)-, -C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)C(NR⁵¹)N(R⁵¹)-, -S(O)₂-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂O-, -N(R⁵¹)S(O)₂-, -S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)-, -S(O)N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)₂N(R⁵¹)-, -N(R⁵¹)S(O)N(R⁵¹)-; alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, y heteroalquinileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰, donde dos grupos R⁵⁰ unidos al mismo átomo o a distintos átomos de cualquiera de L¹, L² o L³ pueden formar juntos opcionalmente un puente o un anillo; RA, RB y RC se seleccionan en forma independiente entre sí en cada caso entre R⁵⁰, o dos grupos RA, dos grupos RB o dos grupos RC unidos al mismo o distintos átomos pueden formar juntos opcionalmente un puente o un anillo; m, n y p son en forma independiente entre sí un entero entre 0 y 6; R⁵⁰ se selecciona en forma independiente en cada caso entre: halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂-, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S =N(R⁵²); C₁₋₁₀ alquilo, C₂₋₁₀ alquenilo, y C₂₋₁₀ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), carbociclo de C₅₋₁₂, y heterociclo de 3 a 12 miembros; y carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros, donde cada carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros en R⁵⁰ está opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo; R⁵¹ se selecciona en forma independiente en cada caso entre: hidrógeno, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴; C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -NO₂, -CN, -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros; y carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros, donde cada carbociclo de C₅₋₁₂ y heterociclo de 3 a 12 miembros en R⁵¹ está opcionalmente sustituido en forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -NO₂, -CN. -OR⁵², -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)N(R⁵²)₂, -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =O, =S, =N(R⁵²), C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, y C₂₋₆ alquinilo; R⁵² se selecciona en forma independiente en cada caso entre hidrógeno; y C₁₋₂₀ alquilo, C₂₋₂₀ alquenilo, C₂₋₂₀ alquinilo, heteroalquilo de 1 a 6 miembros, carbociclo de C₅₋₁₂. y heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, carbociclo de C₅₋₁₂, o heterociclo de 3 a 6 miembros; R⁵³ y R⁵⁴ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o más R⁵⁰; R⁵⁷ se selecciona entre: halógeno, -NO₂, -CN, -SR⁵², -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)OR⁵⁸, -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -C(O)NH(C₁₋₆ alquilo), -C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =S, =N(R⁵²); y C₁₋₁₀ alquilo, C₂₋₁₀ alquenilo, y C₂₋₁₀ alquinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma independiente en cada caso con uno o más sustituyentes seleccionados entre -NO₂, -CN, -SR⁵², -N(R⁵²)₂, -NR⁵³R⁵⁴, -S(=O)R⁵², -S(=O)₂R⁵², -S(=O)₂N(R⁵²)₂, -S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²S(=O)₂R⁵², -NR⁵²S(=O)₂N(R⁵²)₂, -NR⁵²S(=O)₂NR⁵³R⁵⁴, -C(O)R⁵², -C(O)OR⁵², -OC(O)R⁵², -OC(O)OR⁵², -OC(O)N(R⁵²)₂, -OC(O)NR⁵³R⁵⁴, -NR⁵²C(O)R⁵², -NR⁵²C(O)OR⁵², -NR⁵²C(O)N(R⁵²)₂, -NR⁵²C(O)NR⁵³R⁵⁴, -P(O)(OR⁵²)₂, -P(O)(R⁵²)₂, =S, y =N(R⁵²); y R⁵⁸ se selecciona entre hidrógeno; y C₁₋₂₀ alquilo, C₃₋₂₀ alquenilo, C₂₋₂₀ alquinilo, heteroalquilo de 1 a 6 miembros, carbociclo de C₅₋₁₂, y heterociclo de 3 a 12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, -CN, -NO₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, =O, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, carbociclo de C₅₋₁₂, o heterociclo de 3 a 6 miembros, donde para un compuesto o sal de la fórmula (1), cuando C es azetidinileno, piperidinileno o piperazinileno y R⁵⁷ es -S(=O)₂R⁵⁸, -S(=O)₂N(R⁵²)₂, o -NR⁵²S(=O)₂R⁵²: p es un entero entre 1 y 6; y/o L³ está sustituido con uno o más R⁵⁰, donde L³ no es -CH₂CH(OH)-.