Patent AR-125042-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazolopiridina y sus usos
Inventor: BONAZZI SIMONE
IPC: C07D498/04
Filed: 2022-03-07
Abstract: La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (1) y composiciones farmacéuticas y su uso en la reducción de los niveles de expresión de los Motivos de Dedos de Zinc Ampliamente Interespaciados (WIZ), o en la inducción de la expresión de la hemoglobina fetal (HbF), y en el tratamiento de trastornos de la sangre hereditarios (por ejemplo, hemoglobinopaties, por ejemplo, b-hemoglobinopaties), tales como enfermedad de células falciformes y b-talasemia.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, donde: ⁻ ⁻ ⁻ es un enlace único o un enlace doble; X se selecciona de CH, CF, y N; Rˣ se selecciona de hidrógeno, C₁-C₆alquilo, halo (por ejemplo, F, Cl), C₁-C₆alcoxilo, y C₃-C₈cicloalquilo; R se selecciona de hidrógeno y C₁-C₆alquilo; R¹ se selecciona de hidrógeno y C₁-C₆alquilo; cada R² se selecciona de manera independiente de C₁-C₆alquilo, C₁-C₆haloalquilo, halo, y oxo, donde el C₁-C₆alquilo está sustituido con 0 - 1 ocurrencias de R²ᵃ; o 2 R² en átomos de carbono no adyacentes junto con los átomos de carbono no adyacentes a los cuales están unidos forman un anillo de puente; R²ᵃ se selecciona de C₁-C₆alcoxilo e hidroxilo; R³ se selecciona de hidrógeno, C₁-C₈alquilo, C₂-C₆alquenilo, -SO₂R⁴, C₁-C₆haloalquilo, -C(=O)-O-(R⁵), -C(=O)-(R⁶), C₃-C₁₀cicloalquilo, y un heterociclilo de 4 a 10 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente de N, O y S, donde el C₁-C₈alquilo y C₁-C₆haloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 - 3 ocurrencias de R³ᵃ, y donde el C₃-C₁₀cicloalquilo y heterociclilo de 4 a 10 miembros están cada uno independientemente sustituidos con 0 - 3 ocurrencias de R³ᵇ; o R³ junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido y R² junto con el átomo de carbono al cual está unido forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende 0 - 1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, donde dicho heterociclilo de 5 ó 6 miembros está sustituido con 0 - 2 ocurrencias de un grupo oxo; cada R³ᵃ se selecciona de manera independiente de C₃-C₁₀cicloalquilo, un heterociclilo de 4 a 10 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente de N, O y S, un heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de N, O, y S, C₆-C₁₀arilo, C₁-C₆alcoxilo, hidroxilo, y -C(=O)-NR⁷R⁸, donde el C₃-C₁₀cicloalquilo, heterociclilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y C₆-C₁₀arilo están sustituidos con 0 - 4 ocurrencias de R³ᵇ; cada R³ᵇ se selecciona de manera independiente de C₁-C₆alcoxilo, halo, C₁-C₆haloalquilo, C₁-C₆haloalcoxilo, C₁-C₆alquilo, -CN, -SO₂NR⁷R⁸, -SO₂R⁴, e hidroxilo; R⁴ se selecciona de C₃-C₈cicloalquilo, C₁-C₆alquilo, un heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente de N, O y S, C₆-C₁₀arilo, y -NR⁴ᵇR⁴ᶜ, donde el C₁-C₆alquilo está sustituido con 0 - 1 ocurrencias de R⁴ᵃ; R⁴ᵃ se selecciona de C₃-C₈cicloalquilo, C₆-C₁₀arilo, y C₁-C₆alcoxilo; R⁴ᵇ se selecciona de hidrógeno, y C₁-C₆alquilo; R⁴ᶜ se selecciona de hidrógeno, C₁-C₆alquilo, y C₃-C₈cicloalquilo; R⁵ se selecciona de C₁-C₆alquilo, C₃-C₈cicloalquilo, y C₆-C₁₀arilo; R⁶ se selecciona de C₁-C₆alquilo, C₃-C₈cicloalquilo, C₆-C₁₀arilo, un heterociclilo de 4 a 10 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente de N, O y S, y -NR⁴ᵇR⁴ᶜ, donde el C₁-C₆alquilo está sustituido con 0 - 1 ocurrencias de R⁶ᵃ, el C₃-C₈cicloalquilo está sustituido con 0 - 1 ocurrencias de R⁶ᵇ, y el heterociclilo de 4 a 10 miembros está sustituido con 0 - 1 ocurrencias de C₁-C₆alquilo; R⁶ᵃ se selecciona de C₆-C₁₀arilo y C₃-C₈cicloalquilo; R⁶ᵇ se selecciona de halo, C₁-C₆haloalquilo, C₁-C₆haloalcoxilo, y C₁-C₆alquilo; R⁷ se selecciona de hidrógeno y C₁-C₆alquilo; R⁸ se selecciona de hidrógeno y C₁-C₆alquilo; o R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende 0 - 1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; m es 0, 1 ó 2; y p es 0 ó 1. Reivindicación 2: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, donde Rˣ se selecciona de hidrógeno, C₁-C₆alquilo, y halo (por ejemplo, F, Cl). Reivindicación 35: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 36: Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables, para el uso como un medicamento. Reivindicación 40: Un método para inhibir la expresión de proteína WIZ en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 41: Un método para degradar la proteína WIZ en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 42: Un método para inhibir, reducir, o eliminar la actividad de la proteína WIZ o la expresión de proteína WIZ, donde el método comprende administrar al sujeto un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 43: Un método para la inducción o promoción de la hemoglobina fetal en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 44: Un método para reactivar la producción o expresión de la hemoglobina fetal en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 45: Un método para aumentar la expresión de la hemoglobina fetal en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables. Reivindicación 46: Un método para tratar una hemoglobinopatía, por ejemplo, una beta-hemoglobinopatía, en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros de dicho compuesto farmacéuticamente aceptables.