Patent CO-4960631-A1 (CO)
Title: Inhibidores de proteinas de isoprenil transferasas
Inventor: SAID M SEBTI
IPC: A61K31/445
Filed: 1998-08-03
Abstract: Un compuesto de fórmula Io de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 está seleccionado del grupoque consiste en(1) hidrógeno,(2) alquenilo,(3) alquinilo,(4) alcoxi,(5) haloalquilo,(6) halógeno,(7) alquilo inferior,(8) tioalcoxi,(9) arilo-L2 - donde arilo está seleccionado del grupo que consiste en(a) fenilo,(b) naftilo,(c) dihidronaftilo,(d) tetrahidronaftilo,(e) indanilo, y(f) indenilodonde (a)-(f) está no sustituídos o están sustituídos con por lo menos uno de X, Y o Z, donde X, Y y Z están independientemente seleccionados del grupo que consiste enalquenilo,alquinilo,alcoxi,arilo,carboxi,ciano,halógeno,haloalquilo,hidroxi,hidroxialquilo,alquilo inferior,nitro,amino N-protegido, y-NRR´ donde R y R´ están independientemente seleccionados del grupo que consiste enhidrógeno, yalquilo inferior, - 2 -oxo (=O), ytioalcoxi, yL2 está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en-CH2 -,-CH2 CH2 -,CH(CH3 )-,-O--C(O)-,-S(O)q donde q es O, 1 ó 2, y-N(R)-, y(10) heterociclo-L2 - donde L2 es tal como se ha definido más arriba y el heterocíclico está nosustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados delgrupo que consiste en(a) alquilo inferior(b) hidroxi,(c) hidroxialquilo,(d) halógeno,(e) ciano,(f) nitro,(g) oxo (=O),(h) -NRR´,(i) amino N-protegido,(j) alcoxi,(k) tioalcoxi,(l) haloalquilo,(m) carboxi, y(n) arilo;R2 está seleccionado del grupo que consiste en(1)donde L11 , está seleccionado del grupo que consiste en(a) un enlace covalente,(b) -C(W)N(R)- donde R es tal como se ha definido previamente y W está seleccionado del grupo que consiste en O y S, (c) -C(O)-,(d) -N(R)C(W)-,(e) -CH2 O-(f) -C(O)O-, y(g) -CH2 N(R)-,R12a está seleccionado del grupo que consiste en(a) hidrógeno,(b) alquilo inferior, y(c) -C(O)OR13 donde R13 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno yun grupo protector carboxi, yR12b está seleccionado del grupo que consiste de(a) hidrógeno,(b) alquilo inferior,con la condición de que R12a y R12b no son ambos hidrógeno,(2) -L11 -C(R14 )(Rv )-C(O)OR15 donde L11 está tal como se ha definido previamente,Rv está seleccionado del grupo que consiste de(a) hidrógeno, y(b) alquilo inferior,R15 está seleccionado del grupo que consiste en(a) hidrógeno,(b) alcanoiloxialquilo,(c) alquilo inferior, y(d) un grupo protector carboxi, yR14 está seleccionado del grupo que consiste en(a) alcoxialquilo,(b) alcoxiarilalquilo,(c) alcoxicarbonilalquilo,(d) alquilsulfinilalquilo,(e) alquilsulfonilalquilo,(f) alquinilo,(g) aminoalquilo,(h) aminocarbonilalquilo,(i) aminotiocarbonilalquilo,(j) arilo,(k) arilalquilo,(l) carboxialquilo,(m) cianoalquilo,(n) ciclo alquilo,(o) cicloalquiloalcoxialquilo,(p) cicloalquilalquilo,(q) alquilo (heterocíclico)(r) hidroxialquilo,(s) hidroxiarilalquilo,(t) alquilo inferior,(u) sulfidrilalquilo,(v) tioalcoxialquilo donde el tioalcoxialquilo está no sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 - 3 -sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, (w) tioalcoxialquilamino, y(x) tiocicloalquiloxialquilo,(3)(4) AND#8209;C(O)NHAND#8209;CH(R14 )AND#8209;C(O)NHSO2 R16 donde R14 es tal como se ha definido previamente y R16 está seleccionado del grupo que consiste en(a) alquilo inferior,(b) haloalquilo(c) arilo donde el arilo está no sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste enalquilo inferior,hidroxi,hidroxialquilo,halógeno,ciano,nitro,oxo (=O),AND#8209;NRR´,amino NAND#8209;protegido,alcoxi,tioalcoxi,haloalquilo,carboxi, yarilo, y(d) un heterocíclico en el que dicho heterocíclico está no sustituido o está sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados delgrupo que consiste en alquilo inferior,hidroxi,hidroxialquilo,halógeno,ciano,nitro,oxo (=O),AND#8209;NRR´,amino NAND#8209;protegido,alcoxi,tioalcoxi,haloalquilo,carboxi, yarilo;(5) AND#8209;C(O)NHAND#8209;CH(R14 )AND#8209;tetrazolilo, donde el anillo tetrazol está no sustituido o está sustituido conalquilo inferior o haloalquilo,(6) AND#8209;L11 AND#8209;heterocíclico,(7) AND#8209;C(O)NHAND#8209;CH(R14 )AND#8209;C(O)NR17 R18 donde R14 es tal como se ha definido previamente y R17 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en(a) hidrógeno,(b) alquilo inferior,(c) arilalquilo,(d) hidroxi, y(e) dialquilaminoalquilo,(8) AND#8209;C(O)OR15 , y(9) AND#8209;C(O)NHAND#8209;CH(R14 )AND#8209;heterociclo donde R14 es tal como se definido previamente y el heterociclo está no sustituido o sustituido con alquilo inferior o haloalquilo; L1 está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en (1) AND#8209;L4 AND#8209;N(R5 )AND#8209;L5 AND#8209; donde L4 está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en(a) alquileno C1 a C10 , y(b) alquenileno C2 a C16 ,donde los grupos alquileno y alquenileno están sustituidos o no son sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste enalquenilo,alqueniloxi,alqueniloxialquilo,alquenilo[S(O)q ]alquilo,alcoxi,alcoxialquilo donde el alcoxialquilo está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes hidroxilo, con la condición los dos hidroxilo no están unidos al mismo carbono,alcoxicarbonilo donde el alcoxicarbonilo está nosustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste enhalógeno ycicloalquilo,alquilsililoxi,alquilo[S(O)q ],alquilo[S(O)q ]alquilo,arilo donde el arilo está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi donde el alcoxi está no sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo,arilo,arilalquilo,ariloxi donde el ariloxi está no sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno,nitro, yAND#8209;NRR,cicloalquilo,halógeno,alquilo inferior,hidroxilo,nitro,AND#8209;NRR´, yAND#8209;SO2 NRR´,arilalcoxi donde el arilalcoxi está no sustituido o está sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi,arilalquilo,arilalquilo[S(O)q ]alquilo,arilo[S(O)q ],arilo[S(O)q ]alquilo donde el arilo[S(O)q ]alquilo está no sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi y alquilo inferior,arilalcoxialquilo donde el arilalcoxialquilo está no sustituido o está sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste enalcoxi y halógeno,ariloxi,ariloxialquilo donde el ariloxialquilo está no sustituido o está sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste enhalógeno, carboxilo,AND#8209;C(O)NRC RD donde RC y RD están independientemente seleccionados del grupo que consiste enhidrógeno,alquilo inferior, yalcoxi carbonilo oRC y RD conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste enmorfolina,piperidina,pirrolidina,tiomorfolina,tiomorfolina sulfona, ysulfoxido de tiomorfolina,donde el anillo formado por RC y RD conjuntamente están no sustituidos o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi y alcoxialquilo, cicloalquenilo donde el cicloalquenilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste encicloalcoxi,cicloalcoxicarbonilo,cicloalcoxialquilo,cicloalquilo donde el cicloalquilo está no sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste enarilo,alquilo inferior, yalcanoilo,cicloalquilalcoxi,cicloalquialcoxicarbonilo,cicloalquilalcoxialquilo,cicloalquilalquilo,cicloalquilo[S(O)q ]alquilo,cicloalquilalquilo[S(O)q ]alquilo,fluorenilo,heterociclo donde el heterociclo está no sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi donde el alcoxi está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de arilo y cicloalquilo, alcoxialquilo donde el alcoxialquilo está no sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo y cicloalquilo, alcoxicarbonilo donde el alcoxicarbonilo está no sustituído o está sustituído con 1 ó 2, sustituyentes independientemente seleccionados del grupo queconsiste enarilo, ycicloalquilo,arilo donde el arilo está no sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste enalcanoilo,alcoxi,carboxialdehído,haloalquilo,halógeno,alquilo inferior,nitro,NRR´, ytioalcoxi,arilalquilo,ariloxi,cicloalcoxialquilo,cicloalquilo,cicloalquilalquilo,halógeno,heterociclo,hidroxilo,alquilo inferior donde el alquilo inferior está no sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientementeseleccionados del grupo que consiste enheterociclo,hidroxilo,con la condición de que dos hidroxilos no están unidos al mismo átomo de carbono yAND#8209;NRR3R3´ donde RR3 y RR3´ están independientementeseleccionados del grupo que consiste enhidrógeno,arilo,alquilo inferior,arilo,arilalquilo,heterociclo,(heterocíclico) alquilocicloalquilo, ycicloalquilalquilo, ysulfhidrilo,(heterocíclico) alcoxi,alquilo (heterociclo),(heterocíclico) alquilo[S(O)q ]alquilo,(heterocíclico)oxi,alcoxi(heterocíclico)alquilo,oxi(heterocíclico) alquilo,(heterocíclo) alquilo[S(O)q ],hidroxilo,hidroxialquilo,imino,amino NAND#8209;protegido,=NAND#8209;OAND#8209;arilo, y=NAND#8209;OH,=NAND#8209;OAND#8209;heterocíclico donde el heterociclo está no sustituído o está sustituído con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior,hidroxi,hidroxialquilo,halógeno,ciano,nitro,oxo (=O),AND#8209;NRR´,aminoAND#8209;NAND#8209;protegido,alcoxi,tioalcoxi,haloalquilo,carboxi, yarilo,=NAND#8209;OAND#8209;alquilo inferiorNRR3 RR