Patent AR-043676-A1 (AR)
Title: Compuestos de acido sulfona-hidroxamico con actividad inhibitoria selectiva de metaloproteinasas de natriz y procesos para su preparacion
Inventor: BARTA THOMAS E
IPC: A61K31/382
Filed: 2000-02-24
Abstract: Se describe un compuesto de ácido sulfona hidroxámico o una sal del compuesto, que corresponde en estructura a la fórmula (1), donde los substituyentes son los que se detallan en la memoria descriptiva y los procesos para la fabricación de tales compuestos. Dichos compuestos presentan una excelente actividad inhibidora de una o más enzimas metaloproteasa de matriz (MMP) en huéspedes que presentan una afección relacionada con la actividad patológica de las metaloproteasas de matriz y son precursores o intermediarios en la síntesis de otros compuestos de ácidos sulfona hidroxámicos aromáticos. Reivindicación 1: Un compuesto de ácido sulfona hidroxámico o una sal del compuesto, caracterizado porque el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1), donde g se selecciona del grupo formado por cero, 1, y 2; R3 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclo saturado, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, arilalcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalcanoilalquilo, arilcarbonilalquilo, arilalquilarilo, ariloxialquilarilo, arilalcoxiarilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, alquiltioarilo, ariltioalquilo, alquiltioarilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilalquiltioarilo, el sulfóxido de cualquiera de los substituyentes tio, la sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, y una estructura de anillo fusionada que comprende dos o más anillos de 5 o 6 miembros seleccionados del grupo formado por arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo saturado, donde cualquier miembro substituible de dicho grupo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por ciano, perfluoroalquilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, haloalquilo, trifluorometilalquilo, arilalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, hidroxi, halo, alquilo, alcoxi, nitro, tiol, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilo, arilcarbonilamino, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterciclooxi, heterociclotio, heterocicloamino, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, heteroarilalcoxi, heteroarilalquiltio, arilalcoxi, arilalquiltio arilalquilamino, heterociclo, heteroarilo, arilazo, hidroxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilacoxi, alcanoilo, arilcarbonilo, arilalcanoilo, alcanoiloxi, arilalcanoiloxi, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alquiltio, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilo, ariloxialcoxiarilo, ariltioalquiltioarilo, ariloxialquiltioarilo, ariltioalcoxiarilo, hidroxicarbonilalcoxi, hidroxicarbonilalquiltio, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquiltio, amino, carbonilamino, y aminoalquilo, donde: en cuanto al amino, el nitrógeno del amino es opcionalmente substituido con hasta dos substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalcanoilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilalcanoilo, y alcanoilo, o el nitrógeno del amino es opcionalmente substituido con dos substituyentes de modo que el nitrógeno del amino y dos substituyentes forman juntos un heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, donde el heterociclo o heteroarilo contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos (además del nitrógeno del amino) seleccionados de forma independiente del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y está opcionalmente substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por arilo, alquilo, heteroarilo, arilalquilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, cicloalquilo, heterociclo saturado, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, heterociclo benzofusionado, hidroxialcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicloalcoxi benzofusionado, cicloalquilcarbonilo benzofusioando, heterociclocarbonilo (donde el heterociclo está saturado), y cicloalquilcarbonilo, en cuanto al carbonilamino, el nitrógeno del carbonilamino es la amina reaccionada de un aminoácido, o el nitrógeno del carbonilamino está opcionalmente substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por alquilo, hidroxialquilo, hidroxiheteroarilalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, trifluorometilalquilo, heterociclo saturado, heterociclo benzofusionado, cicloalquilo benzofusionado, y alquilaminoalquilo N,N-dialquilsubstituido, o el nitrógeno del carbonilamino es opcionalmente substituido con dos substituyentes de modo que el nitrógeno del carbonilamino y dos substituyentes forman juntos heterociclo, heteroarilo o heterociclo benzofusionado de 5 a 8 miembros, donde el heterociclo, heteroarilo, o heterociclo benzofusionado es opcionalmente substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por alquilo, alcoxicarbonilo, nitro, heterociclo saturado, hidroxi, hidroxicarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y amino, donde el nitrógeno del amino es opcionalmente substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por alquilo, arilo, y heteroarilo, o el nitrógeno del amino es opcionalmente substituido con dos substituyentes de modo que el nitrógeno del amino y dos substituyentes forman juntos un heterociclo de 5 a 8 miembros, en cuanto al aminoalquilo el nitrógeno del aminoalquilo es opcionalmente substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, y alcanoilo, o el nitrógeno del aminoalquilo es opcionalmente substituido con dos substituyentes de modo que el nitrógeno del aminoalquilo y dos substituyentes forman juntos un heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros; o el arilo o heteroarilo es substituido con un grupo saliente desplazable en forma nucleofílica; m es cero, 1 ó 2; n es cero, 1 ó 2; p es cero, 1 ó 2; la suma de m + n + p se selecciona del grupo formado por 1, 2, 3 y 4; en cuanto a X, Y y Z, uno de X, Y, y Z se selecciona del grupo formado por C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 y NS(O)2R7, y los dos restantes entre X, Y y Z son CR8R9, y CR10R11, o X y Z o Z e Y juntos constituyen una porción que se selecciona del grupo formado por NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 y OC(O), donde el restante entre X e Y es CR8R9, o n es cero y X, Y y Z juntos constituyen una porción seleccionada del grupo formado por el grupo (2) donde las líneas ondeadas son uniones; R6 y R6' son seleccionados de forma independiente del grupo formado por hidruro, alcanoilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, aroilo, bis(alcoxi C1-6-alquil C1-6)-alquilo C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-6, trifluorometilalquilo C1-6, perfluoroalcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclo (donde el heterociclo está saturado y tiene entre 3 y 8 miembros en el anillo), heterociclocarbonilo (donde el heterociclo está saturado y tiene entre 3 y 8 miembros en el anillo), fenilo, heterociclo (donde el heterociclo tiene entre 5 y 6 miembros en el anillo), heteroarilo (donde el heteroarilo tiene entre 5 y 6 miembros en el anillo), cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, feniloxi-alquilo C1-6, heteroariloxi-alquilo C1-6, heteroaril-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, heteroariltio-alquilo C1-6, fenilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, heteroarilsulfonilo (donde el heteroarilo tiene entre 5 y 6 miembros en el anillo), carboxi-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-4-alquilo C1-6, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo C1-6, feniliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo (donde el heterociclo tiene entre 5 y 6 miembros en el anillo), feniltio-alquilo C1-6, alquiltio C1-6-alquilo C3-6, feniltio-alquenilo C3-6, alquiltio C1-4-alquenilo C3-6, heteroaril-alquilo C1-6 (donde el heteroarilo tiene entre 5 y 6 miembros en el anillo), halo-alcanoilo C1-6, hidroxi-alcanoilo C1-6, tiol-alcanoilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-5, ariloxicarbonilo, NR8R9-alquilcarbonilo C1-5, hidroxi-alquilo C1-5, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino-alquilsulfonilo C1-6, y amino-alquilo C1-6 donde el nitrógeno del aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo o aminoalquilo es opcionalmente substituido con hasta dos substituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alcanoilo C1-6; R7 se selecciona del grupo formado por arilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo C1-6, alquinilo C3-6, alquenilo C3-6, carboxialquilo C1-6 y a hidroxialquilo C1-6; en cuanto a R8; R8 se selecciona de forma independiente del grupo formado por hidruro, hidroxi, alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6, tiol-alquilo C1-6, alquiltio C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-6, heterocicloalquilo C1-C6 (donde el heterociclo está saturado), alcoxi C1-6-alquilo C1-6, arilalcoxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxicarbonil-alquilo C1-6, hidroxicarbonilaril-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, ariloxi-alquilo C1-6, heteroariloxi-alquilo C1-6, ariltio-alquilo C1-6, heteroariltio-alquilo C1-6, el sulfóxido de cualquiera de los substituyentes tio, la sulfona de cualquiera de los substituyentes tio, perfluoro-alquilo C1-6, trifluorometil-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino-alquilo C1-6 y amino-alquilo C1-6 donde el nitrógeno del aminoalquilo opcionalmente es substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de forma independiente del grupo formado por alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6, cicloalquilo y alcanoilo C1-6, o R8 y R9 o R8 y R10, junto con el/los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que con