Patent AR-029450-A1 (AR)
Title: Procedimiento para preparar 8-ciclopentil-6-etil-3-(sustituidos)-5,8-dihidro-4h-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenos y compuestos intermedios utiles en este
IPC: A61K31/435
Filed: 2000-04-27
Abstract: Un método de preparar un compuesto de 8-ciclopentil-6-etil-3-[sustituido]-5.8-dihidro-4H-1, 2, 3a, 7.8-pentaaza-as-indaceno de formula (1) y sus formas de sales farmacéuticamente aceptables, en la que: -R1 es alquilo (C1-6) o un grupo heterocíclico (C4-7) - (CH2)n saturado o insaturado en el que n es 0, que comprende un heteroátomo S; en que cada uno de los grupos alquilo y heterocíclicos antes citados está sustituido con 0 a 3 sustituyentes que comprenden un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consta de alquilo (C1-2), trifluorometilo y halogeno; caracterizado porque comprende: (a) someter una mezcla de reaccion exenta de disolventes y g-caprolactona y p-metoxi-bencilamina a calentamiento a una temperatura en el margen de 80sC a 85sC durante 16 horas, con lo que se produce un compuesto de amida protegido en N por p-metoxi-bencilo, de formula (2); (b) reducir dicho compuesto de amida de Formula (2) usando como agente reductor borohidruro de sodio, NaBH4; en conjuncion con una fuente de protones que comprende ácido o una solucion de tetrahidrofurano (THF) de dicho ácido acético; ambos conjuntamente en un disolvente que consta de tetrahidrofurano, THF; en que después de que se haya anadido dicho borohidruro de sodio a dicho THF, dicha amida de Formula (2) se anade como un solido a dicha mezcla de reaccion que después de ello se enfría; dicho ácido acético en THF se anade a dicha mezcla de reaccion que luego se calienta a una temperatura de suave reflujo en el margen de 60sC a 70sC durante un período de tiempo de 16 horas; el hidrogeno gaseoso se elimina como un producto secundario y la amida sin reaccionar se retira por extraccion con acetato de etilo, después de la adicion de HCl 1N con el fin de descomponer el reactivo en exceso; y después de ello el pH de dicha mezcla de reaccion se aumenta a 11 con el fin de permitir que el producto de formula (3) sea extraído en acetato de etilo y retenido para su uso en la siguiente operacion; con lo que se produce un compuesto de amino-alcohol protegido en N por p-metoxi-bencilo, de Formula (3); (c) acilar dicho compuesto de amino-alcohol de Formula (3) con cloruro de etil-oxalilo como una solucion en acetato de etilo, de acuerdo con las condiciones de reaccion de Shotten-Baumann para tratar una solucion acuosa de bicarbonato de sodio; en que la reaccion que tiene lugar es exotérmica, después de lo cual dicho cloruro de etil-oxalilo se anade durante un período de tiempo de 20 a 30 minutos, y dicha temperatura de reaccion se mantiene en 0s a 5sC hasta que dicha reaccion esté completa en un período de tiempo de 1 a 2 horas; después de ello dicha mezcla de reaccion se agita a 20sC hasta 25sC durante 16 horas, para permitir que el cloruro de etil-oxalilo sin reaccionar sea eliminado por descomposicion con lo que se produce un compuesto de éster etílico de ácido oxalámico protegido en N por p-metoxi-bencilo de Formula (4); (d) oxidar dicho compuesto de éster etílico de ácido oxalámico de formula (4) usando dicho agente oxidante hipoclorito de sodio en la presencia del catalizador radical libre de 2, 2, 6, 6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO), en que dicha solucion de hipoclorito de sodio se prepara recientemente cuando se lleva a cabo dicha oxidacion, que comprende: disolver hipoclorito de calcio y carbonato de sodio en agua y ajustar el pH de la solucion resultante a 9.5 con bicarbonato de sodio, seguido por filtracion de dicha solucion para eliminar el producto secundario carbonato de calcio remanente en dicha solucion; y además en que se establece una mezcla de reaccion como una solucion de dicho compuesto de formula (4) en cloruro de metileno, CH2Cl2; además de bromuro de potasio, KBr, disuelto en agua; al que se anade dicho catalizador TEMPO y dicha mezcla de reaccion se enfría a una temperatura de 0s a 5sC; después de lo cual dicho agente oxidante hipoclorito de sodio se anade lentamente mientras que dicha mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura de 10sC a 15sC; con lo que se produce un compuesto de oxalamida-cetona protegido en N por p-metoxi-bencilo de formula (5); (e) cerrar un anillo de dicho compuesto de oxalamida-cetona de formula (5) en condiciones de reaccion de la condensacion de Dieckmann, en el que se lleva a cabo una reaccion en la presencia de una base relativamente fuerte que consta de terc-butoxido de potasio, en tetrahidrofurano, di-iso-propil-éter, metil-terc-butil-éter, o tolueno; en el que dicha base se anade gradualmente durante un período de tiempo de 30 minutos, mientras que dicha temperatura de la mezcla de reaccion se mantiene por debajo de 35sC, y dicha reaccion se desarrolla hasta quedar completa en 1,0 hora, estando dicha mezcla de reaccion a una temperatura de 20sC a 25sC, con lo que se produce un compuesto de piridinona protegido en N por p-metoxi-bencilo, de formula (6): (f) metilar en O dicho compuesto de piridinona de Formula (6) por metilacion con sulfato de dimetilo; en que se establece una mezcla de reaccion con el disolvente dimetil-formamida (DMF) en la presencia de carbonato de cesio, Cs2CO3 con adicion gradual de dicho sulfato de dimetilo durante un período de 30 minutos, mientras que dicha temperatura de la mezcla de reaccion se mantiene a un valor entre 20sC y 25sC; y después de ello dicha mezcla de reaccion se mantiene a dicha temperatura y se agita durante 16 horas; con lo que se produce un compuesto de 3-metoxi-piridinona protegido en N por p-metoxi-bencilo de Formula (7): (g) tratar dicho compuesto de 3-metoxi-piridinona de Formula (7) con dihidrocloruro de ciclopentil-hidrazina; en que se establece una mezcla de reaccion con el disolvente tetrahidrofurano (THF) y calentar dicha mezcla de reaccion a 88sC, durante 12 horas mientras que dicha mezcla de reaccion está siendo purgada con nitrogeno con el fin de eliminar metanol. THF y HCl; con lo que se produce un compuesto de pirazolo-piridinona protegido en N por p-metoxi-bencilo de Formula (8) en el que dicho compuesto de Formula (8) se puede usar en la siguiente operacion del procedimiento sin ningun tratamiento adicional o alternativamente, se puede purificar en como una sal de ácido p-toluenosulfonico o ácido bencenosulfonico disolviendo dicho compuesto de Formula (8) en acetato de etilo y después de ello tratándolo con ácido p-toluenosulfonico anhidro disuelto en acetato de etilo o ácido bencenosulfonico anhidro en acetato de etilo, después de lo cual la respectiva sal cristaliza desde la mezcla de reaccion así formada, que luego se enfría y se filtra para proporcionar la sal tosilato o bencenosulfonato pura; (h) desproteger dicho compuesto de pirazolo-piridinona de Formula (8) eliminando dicho grupo metoxi-bencilo desde él; en que se establece una mezcla de reaccion a una temperatura entre 55sC; después de lo cual se anade lentamente ácido trifluoroacético (TFA), causando la adicion inicial de TFA unas condiciones de reaccion exotérmicas que requieren enfriamiento externo; después de ello se anade ácido metanosulfonico, CH3SO3H, a dicha mezcla de reaccion de la que se aumenta la temperatura a 70 degree C, a cuya temperatura se mantiene dicha mezcla de reccion durante 2 horas; y después de ello dicha mezcla de reaccion se enfría a una temperatura de 20sC a 25sC; con lo que se produce un compuesto de lactama de Formula (9); (i) esterificar dicho compuesto de lactama de Formula (9) usando tetrafluoroborato de trietil-oxonio (CH3CH2)3-OBF4 en que se establece una mezcla de reaccion anadiendo lentamente una solucion de tetrafluoroborato de trietil-oxonio, (CH3CH2)3-OBF4, en cloruro de metileno a una suspension de dicho compuesto de lactama de Formula (9) en cloruro de metileno durante un período de tiempo de 40 minutos; y después de ello, mantener dicha mezcla de reaccion a una temperatura de 18 degree C a 22sC, durante un período de tiempo de 21 horas; con lo que se produce un correspondiente compuesto de imino-éster (imidato) de formula (10) y (j) tratar dicho compuesto de imino-éster (imidato) de formula (10) con un compuesto de hidrazida carboxílica de formula (11) en la que R1 tiene el significado anterior; en que se establece una mezcla de reaccion con una solucion de dicho compuesto de Formula (10) en 1-butanol, y dicha hidrazida carboxílica de Formula (11); y dicha mezcla de reaccion se calienta a una temperatura 90sC durante un período de tiempo de 48 horas; con lo que se produce un compuesto de Formula (1). Se describe también compuestos intermediarios y sus sales.