Patent AR-121282-A1 (AR)
Title: Moduladores de nampt
Inventor: ROMERO ANTONIO
IPC: C07D331/04
Filed: 2021-02-05
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: R¹ es halo o metoxi; R⁶ es hidrógeno o halo; y p es 0 ó 1, donde cuando p es 1, R² es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ o se toma junto con Z⁴ y los átomos intermedios para formar un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4 - 6 miembros; R³ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R⁴ es a) Z¹NRᵃC(O)-, b) Z²C(O)NRᵇ-, c) Z³(CRᶜRᵈ)ₘNRᵉ-, d) Z⁴S(O)₂(CH₂)ₙ-, e) Z⁵OC(O)-, f) NRᶠRᵍC(O)-, g) heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆ seleccionados independientemente, h) heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, -OH, -CN, -alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rʸ seleccionados independientemente, -alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, -C(O)O-alquilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₂ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más independientemente seleccionados oxo, heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo o -alquilo C₁₋₆ independientemente seleccionados, y cicloalquilo C₃₋₆, i) Z⁶S(O)₂N(Rˢ)-, j) Z⁷N(Rᵗ)S(O)₂-, o k) Z⁸-O-(CH₂)q-; donde cada Rᵃ y Rᵉ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; Rᵇ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆ o se toma junto con R⁵ y los átomos intermedios para formar un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros; cada Rᶜ y Rᵈ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆, o Rᶜ y Rᵈ, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C₃₋₆; Rᶠ y Rᵍ junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, oxo, -alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rˣ seleccionados independientemente -cicloalquilo C₃₋₆, -alcoxi C₁₋₆, -C(O)Rʰ, -NHC(O)O-alquilo C₁₋₆, -NRʲRᵏ, -C(O)NRᵐRⁿ, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; cada Rʰ es independientemente -alquilo C₁₋₆, -alquilo O-C₁₋₆, o arilo C₆₋₁₂ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; cada Rˣ se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -cicloalquilo C₃₋₆, -alcoxi C₁₋₆, -NRᵒRᵖ, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros; cada Rʸ se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -alcoxi C₁₋₆, -C(O)NRqRʳ, arilo C₆₋₁₂, y heteroarilo de 5 a 6 miembros; cada Rʲ, Rᵏ, Rᵐ, Rⁿ, Rᵒ, Rᵖ, Rq y Rʳ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; Rˢ es hidrógeno o -alquilo C₁₋₆; Rᵗ es hidrógeno o -alquilo C₁₋₆; m es 0 ó 1; y n es 0, 1 ó 2; y q es 0 ó 1; Z¹ y Z⁵ son cada uno independientemente Rᶻ; Z² y Z³ son cada uno independientemente hidrógeno o Rᶻ; Z⁴ es hidrógeno o Rᶻ o se toma junto con R² y los átomos intermedios para formar un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 4 a 6 miembros; Z⁶ se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros, heteroarilo de 5 a 6 miembros y alquilo C₁₋₆; Z⁷ es arilo C₆₋₁₂; Z⁸ se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 a 6 miembros y cicloalquilo C₃₋₆, y Rᶻ se selecciona del grupo que consiste en: a) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH, -CN, cicloalquilo C₃₋₆, -NH-alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₂, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el arilo C₆₋₁₂, el heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros y el heteroarilo de 5 a 10 miembros están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆; b) cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en arilo C₆₋₁₂, alquilo C₁₋₆ y alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con heteroarilo de 5 ó 10 miembros, en donde el heteroarilo de 5 ó 10 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más independientemente seleccionados alquilo C₁₋₆; c) alcoxi C₁₋₆; d) heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, -OH, -CN, -alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rʷ seleccionados independientemente, -alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, -C(O)O-alquilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₂ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C₁₋₆ seleccionados independientemente; en donde cada Rʷ se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, -CN, -alcoxi C₁₋₆, -C(O)NRᵘRᵛ, arilo C₆₋₁₂, y heteroarilo de 5 a 6 miembros, y en donde Rᵘ y Rᵛ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; e) arilo C₆₋₁₂; y f) heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de alquilo C₁₋₆ seleccionados independientemente; y R⁵ es hidrógeno, halo o se toma junto con Rᵇ y los átomos que intervienen para formar un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros, siempre que [1] cuando R⁴ es Z¹NRᵃC(O)-, Z¹ no es metilo, ciclopropilo no sustituido, -C(CH₃)₂CH₂OH, ni -CH₂-tiofurano; [2] R⁴ no es 4-metilpiperazinil, 4-fenilpiperazinil, 4-piridilpiperazinil, 4-(furanilmetil)piperazinil, el resto de fórmula (2), el resto de fórmula (3), y el resto de fórmula (4); y [3] el compuesto de la fórmula (1) no es un compuesto de la tabla 1X; y cuando p es 0, R⁴ es l) heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros que comprende exactamente dos heteroátomos anulares, que son ambos átomos de nitrógeno, donde el heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros se sustituyó con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados -alquilo C₁₋₆ y es opcionalmente sustituido de forma adicional con uno o más sustituyentes oxo, m) heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros que comprenden exactamente un heteroátomo anular, que es un átomo de oxígeno, donde el heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados oxo o -alquilo C₁₋₆, n) heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 6 miembros sustituidos con uno o más sustituyentes -S(O)₂-alquiloC₁₋₆ y opcionalmente sustituidos de forma adicional con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de oxo o -alquilo C₁₋₆, o) heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 5 miembros que comprende exactamente dos heteroátomos anulares, uno de los cuales es un átomo de nitrógeno y el otro de los cuales es un átomo de oxígeno, donde el heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 5 miembros es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados oxo, alquilo C₁₋₆ o -S(O)₂-(alquilo C₁₋₆), p) heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 6 miembros que comprende exactamente dos heteroátomos anulares, uno de los cuales es un átomo de azufre y el otro de los cuales es un átomo de nitrógeno, donde el heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 6 miembros es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados oxo, alquilo C₁₋₆ o -S(O)₂-(alquilo C₁₋₆), q) heteroarilo de 5 miembros que comprende exactamente dos heteroátomos anulares, uno de los cuales es un átomo de nitrógeno y el otro del cual es un átomo de oxígeno, donde el heteroarilo de 5 miembros es sustituido con exactamente con un sustituyente metilo, r) heteroarilo de 5 miembros que comprende exactamente dos heteroátomos anulares, ambos son átomos de nitrógeno, donde el heteroarilo de 5 miembros se sustituyen con uno o más sustituyentes metilo, s) heteroarilo 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos anulares y se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes metilo, donde el heteroarilo de 6 miembros es diferente de los restos de fórmula (5) ó (6), t) Z⁹-S(O)₂-, u) Z¹⁰-S(O)₂-NH-, v) Z¹¹-C(O)-NH-, w) Z¹²-CH₂-O-, x) Z¹³-O-, y) Z¹⁴-C(H)(alquilo C₁₋₆)-NH-C(O)-, z) el resto de fórmula (7), o aa) el resto de fórmula (8), donde Z⁹ se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, arilo C₆₋₁₂, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RA independientemente seleccionados, -NH(alquilo C₁₋₆), -NH₂ sustituidos con uno o más sustituyentes RB independientemente seleccionados, y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RC independientemente seleccionados, siempre que Z⁹ sea diferente a un resto de fórmula (9), metilo no sustituido, o etilo no sustituido, donde: RA es -alquilo C₁₋₆ o -CN; y RB es (i) -alquilo C₁₋₆-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), o (ii) heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más independientemente seleccionados arilo C₆₋₁₂; y RC es heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 8 miembros; Z¹⁰ es alquilo C₁₋₆ sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados arilo C₆₋₁₂; Z¹¹ se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C₃₋₁₀ y alquilo C₁ ₋ ₆ ₛᵘₛₜⁱtuido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo 3 a 10, siempre que, cuando Z¹¹ sea ciclopropilo, entonces R¹ es diferente a metoxi; Z¹² se selecciona del grupo que consiste en arilo C₆₋₁₂, heteroarilo 5 a 10 miembros, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros, alquilo C₁₋₆ sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros o sustituyentes heteroarilo de 5 a 10 miembros, y -C(O)-(heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo de 3 a 10 miembros); Z¹³ es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados -C(O)-NH(alquilo C₁₋₆); y Z¹⁴ es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados alquilo C₁₋₆; y R⁵ es hidrógeno.