Patent AR-082763-A1 (AR)
Title: Derivados de piperidinona como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cancer
Inventor: MIHALIC JEFFREY T
IPC: C07D211/40
Filed: 2011-06-03
Abstract: Cuyos compuestos son útiles como agentes terapéuticos, particularmente para el tratamiento de cánceres. La presente también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor MDM2.Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es un enlace u opcionalmente se puede seleccionar de O, NR7 o S(O)v, cuando n* es un entero desde 1 hasta 6; Z es C=O o S(=O)2; Ra cada que se presentan se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3, (halo)alquilo C1-3, (hidroxi)alquilo C1-3, (alcoxi)alquilo C1-3, o ciano; Rb es H, halo, alquilo C1-3, (halo)alquilo C1-3, (hidroxi)alquilo C1-3, (alcoxi)alquilo C1-3, o ciano; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, (halo)alquilo C1-3, (halo)alcoxi C1-3, (alcoxi)alquilo C1-3, o (hidroxi)alquilo C1-3, o Rc y Rd puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo espiro-cicloalquilo o heterociclo; Re es (a) H o halo; o (b) alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, heterociclo C3-8, ciano, halógeno, hidroxilo, -OR5, NR7R8, o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir con 1 o más grupos Rx como se permite por la valencia, o Re y cualquiera de los grupos R’ o R’’ puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo espiro-cicloalquilo o heterociclo, o Rd y cualquiera de los grupos R’ o R’’ puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo cicloalquilo o heterociclo fusionado, o Rd y Re puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo cicloalquilo o heterociclo fusionado; R’ y R’’ cada que se presentan, respectivamente, son independientemente H, halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, (halo)alquilo C1-3, (halo)alcoxi C1-3, (alcoxi)alquilo C1-3, (hidroxi)alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, C(O)alquilo C1-3, -NR7R8, o hidroxilo, o R’ y R’’ enlazado al mismo átomo de carbono puede opcionalmente combinar para formar =O, o R’ y R’’ enlazado al mismo átomo de carbono puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo cicloalquilo fusionado espiro o heterociclo; R1 es (a) -COOH, -C(O)OR10, -C(O)NHOH, -C(O)NH-NH2, -C(O)NHS(O)2R10, -S(O)2NHC(O)R10, -S(O)2NR7R8, -NR7C(O)R10, -NR7C(O)OR5, -C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R10, -NR7C(O)NR7R8, -S(O)vR10, hidroxilalquilo, -ciclopropil-COOH, o CN; o (b) heteroarilo o heterociclo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rx corno se permitió por la valencia; R2 es (a) -NR7R8, NR7C(O)OR10, NR7C(O)NR7R10, o -C(Ra)R5R6; o (b) arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rx como se permitió por la valencia; R3 y R4 son independientemente arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rx como se permitió por la valencia, o cualquiera R3 y Ra junto con el átomo de carbono de anillo a los cuales ambos se enlazan, o R4 y Rb junto con el átomo de carbono de anillo a los cuales ambos se enlazan pueden opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo bicíclico fusionado de espiro seleccionado del grupo de fórmulas (2), en donde K es -O-, -NR7-, o -C(=O)NR7-; R5 y R6 cada que se presentan, respectivamente, se seleccionan independientemente de (a) H o CN; (b) -(alquileno)t-OH, -(alquileno)t-OR9, -(alquileno)t-SR9, -(alquileno)t-NR10R11, -(alquileno)t-C(O)R9, -(alquileno)t-C(O)OR9, -(alquileno)t-OC(O)R9, -(alquileno)t-S(O)vR9, -(alquileno)t-NHS(O)2R10, -(alquileno)t-N(R11)S(O)2R10, -(alquileno)t-S(O)2NR10R11, -(alquileno)t-N(R11)S(O)2NR10R11, -NR10C(O)R9, -C(O)NR10R11, -NR10S(O)2R9, S(O)2NR10, o NR10C(O)NR10R11; o (c) haloalquilo, haloalcoxi, -alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-8, (-cicloalquilo C3-8)(alquilo C1-3), -cicloalquenilo C4-8, arilo, aril(-alquilo C1-3), heteroarilo, heteroaril(-alquilo C1-3), heterociclo o heterociclo(-alquilo C1-3), cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rx como se permitió por la valencia; R7 y R8 cada que se presentan, respectivamente, se seleccionan independientemente de H, ciano, -O-alquilo C1-6, -alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo(alquilo C1-10), o (-cicloalquilo C3-8)(alquilo C1-3), cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir como se permitió por la valencia con uno o más Rx, o R7 y R8 puede combinar para formar un anillo -heterociclo C4-8 opcionalmente sustituido con uno o más Rx; R9 es haloalquilo, haloalcoxi, -alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-8, (-cicloalquilo C3-8)(alquilo C1-3), -cicloalquenilo C4-8, arilo, heteroarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir independientemente con uno o más grupos Rx como se permitió por la valencia; R10 y R11 cada que se presentan, respectivamente, se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales se puede opcionalmente sustituir como se permitió por la valencia con uno o más Rx, o R10 y R11 puede combinar para formar un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Rx; Rx cada que se presentan es independientemente, deuterio, halo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -(alquileno)t-OR*, -(alquileno)t-S(O)vR*, -(alquileno)t-NR+R++, -(alquileno)t-C(=O)R*, -(alquileno)t-C(=S)R*, -(alquileno)t-C(=O)OR*, -(alquileno)t-OC(=O)R*, -(alquileno)t-C(=S)OR*, -(alquileno)t-C(=O)NR+R++, -(alquileno)t-C(=S)NR+R++, -(alquileno)t-N(R+)C(=O)NR+R++, -(alquileno)t-N(R+)C(=S)NR+R++, -(alquileno)t-N(R+)C(=O)R*, -(alquileno)t-N(R+)C(=S)R*, -(alquileno)t-OC(=O)NR+R++, -(alquileno)t-OC(=S)NR+R++, -(alquileno)t-SO2NR+R++, -(alquileno)t-N(R+)SO2R*, -(alquileno)t-N(R+)SO2R+R++, -(alquileno)t-N(R+)C(=O)OR*, -(alquileno)t-N(R+)C(=S)OR*, o -(alquileno)t-N(R+)SO2R*, en donde los grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilo se pueden además sustituir independientemente con uno o más halo, ciano, oxo, -(alquileno)t-OR*, -(alquileno)t-S(O)vR*, -(alquileno)t-NR+R++, -(alquileno)t-C(=O)R*, -(alquileno)t-C(=S)R*, -(alquileno)t-C(=O)OR*, -(alquileno)t-OC(=O)R*, -(alquileno)t-C(=S)OR*, -(alquileno)t-C(=O)NR+R++, -(alquileno)t-C(=S)NR+R++, -(alquileno)t-N(R+)C(=O)NR+R++, -(alquileno)t-N(R+)C(=S)NR+R++, -(alquileno)t-N(R+)C(=O)R*, -(alquileno)t-N(R+)C(=S)R*, -(alquileno)t-OC(=O)NR+R++, -(alquileno)t-OC(=S)NR+R++, -(alquileno)t-SO2NR+R++, -(alquileno)t-N(R+)SO2R*, -(alquileno)t-N(R+)SO2R+R++, -(alquileno)t-N(R+)C(=O)OR*, -(alquileno)t-N(R+)C(=S)OR*, o -(alquileno)t-N(R+)SO2R*; R* es H, haloalquilo, haloalcoxi, -alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-8, -cicloalquenilo C4-8, arilo, heteroarilo, o heterociclo; R+ y R++ son independientemente H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilalquilo, o R+ y R++ enlazado al mismo átomo de nitrógeno puede opcionalmente combinar para formar un sistema de anillo heterociclo; m es 1, 2 ó 3; n y n* son cada uno independientemente seleccionados de 0 o un entero desde 1 hasta 6; p es 0, 1, 2 ó 3; t cada que se presenta es independientemente 0 o un entero desde 1 hasta 6; y v cada que se presenta es independientemente 0, 1 ó 2.