Patent EP-2054384-A1 (EP)
Title: Promédicaments hydrosolubles chargés positivement contenant des acides aryl- et hétéroarylpropioniques et dotés d'une très grande vitesse de pénétration cutanée
Inventor: YU CHONGXI
IPC: C07D491/04
Filed: 2006-08-15
Abstract: De nouveaux promédicaments chargés positivement contenant des acides aryl- et hétéroarylpropioniques représentés par la formule générale (1) 'Structure 1' et par la formule générale (2) 'Structure 2' ont été mis au point et synthétisés. Les composés représentés par la formule générale (1) 'Structure 1' et par la formule générale (2) 'Structure 2' indiquées ci-dessus peuvent être préparés à partir de dérivés fonctionnels de naproxène, suprofène, acide α-méthyl-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole 3-acétique, flurbiprofène, carprofène, pranoprofène, benoxaprofène, alminoprofène, acide tiaprofénique, pirprofène, zaltoprofène, bermoprofène, loxoprofène, indoprofène, fenclorac, oxaprozine, fenbufène, orpanoxine, kétorolac, clidanac et les composés apparentés, (par exemple les halogénures d'acides ou les anhydrides mixtes), par réaction avec des alcools, thiols, ou amines appropriés. Ces promédicaments renferment des groupes amino à charge positive qui non seulement augmentent de façon importante la solubilité de ces médicaments, mais encore se lient à la charge négative sur le groupe de tête phosphate de membrane et poussent le promédicament dans le cytosol. Les résultats suggèrent que les promédicaments se diffusent à travers la peau humaine de 100-130 fois plus vite que leurs médicaments parents. Pris par la voie orale, les naproxène, suprofène, acide α-méthyl-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindole 3-acétique, flurbiprofène, carprofène, pranoprofène, benoxaprofène, alminoprofène, acide tiaprofénique, pirprofène, zaltoprofène, bermoprofène, loxoprofène, indoprofène, fenclorac, oxaprozine, fenbufène, orpanoxine, kétorolac, clidanac, et composés apparentés atteignent le taux de plasma de pic en 2-4 heures. Pris par la voie transdermique, les promédicaments ne prennent qu'environ 40-50 minutes pour atteindre le taux de plasma de pic. Dans le plasma, plus de 90% desdits promédicaments peuvent reprendre leur forme de médicament en quelques minutes. Les promédicaments peuvent être utilisés médicalement pour traiter n'importe quelles conditions répondant à un traitement par analgésiques anti-inflammatoires non stéroïdiens NSAIA chez l'homme ou chez l'animal. Les promédicaments peuvent être administrés par voie orale autant que par voie transdermique dans toute thérapeutique et permettetn d'éviter la plupart des effets secondaires des NSAIA, plus particulièrement les troubles gastro-intestinaux tels que la dyspepsie, les saignements gastro-duodénaux, les ulcères gastriques et la gastrite. Les systèmes d'administration transdermique contrôlée des promédicaments permettent aux naproxène, suprofène, acide α-méthyl-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-methylindole 3-acétique, flurbiprofène, carprofène, pranoprofène, benoxaprofène, alminoprofène, acide tiaprofénique, pirprofène, zaltoprofène, bermoprofène, loxoprofène, indoprofène, fenclorac, oxaprozine, fenbufène, orpanoxine, kétorolac, clidanac et composés apparentés d'atteindre des taux thérapeutiques sanguins constants permettant d'optimiser l'efficacité et de réduire les effets secondaires des NSAIA. En outre, l'administration transdermique desdits promédicaments permet d'administrer la médication beaucoup plus facilement, notamment aux enfants.