Patent AR-035362-A1 (AR)
Title: Compuestos inhibidores de metaloproteinasa del tipo pirimidin-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas, y metodos de tratamiento con dichos compuestos
IPC: C07D239/62
Filed: 2001-10-24
Abstract: Compuestos inhibidores de metaloproteinasa del tipo pirimidin-2,4,6-triona de fórmula (1) en la que A es arilo C6-10 o heteroarilo C2-10 opcionalmente sustituidos; B es arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10, heterociclilo C1-10, aril C6-10-alquilo C1-4, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4, heteroaril C1-10-alquilo C1-4 o heterociclil C1-10-alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos, donde cada uno de los grupos cicloalquilo C3-8 o heterociclilo C1-10 mencionados anteriormente puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces; A y B pueden estar opcionalmente sustituidos independientemente en cualquiera de los átomos de carbono de los anillos que sean capaces de formar un enlace adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, perfluoroalquilo C1-4, perfluoroalcoxi C1-4, alcoxi C1-4 y cicloalquil C3-8-oxi; X se selecciona del grupo formado por oxígeno, >C=O, azufre, >SO2, >S=O, >NR10, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2-, -[N(R10)]CH2-, -CH2[N(R10)], [N(R10)]SO2- y -SO2[N(R10)]-; Y se selecciona del grupo formado por un enlace, oxígeno, azufre, >C=O, >SO2, >S=O, >NR12, -CH2-, CH2O-, -OCH2-, -CH2S-, -CH2(S=O)-, -CH2SO2-, -SCH2-, -(S=O)CH2-, -SO2CH2-, [N(R12)]CH2, -CH2[N(R12)]-, CH2CH2-, -CH=CH-,-[N(R12)]-SO2 y -SO2[N(R12)]-; R1 es hidrógeno, (R2)2n+1-(C)N- o cicloalquilo C3-8 donde dicho cicloalquilo C3-8 también puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-4, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, R3-, R3-O-, perfluoro-alcoxi C1-4, R3-alquil C1-4-O-, R3-(C=O)-O-, (R3)2N-(C=O)-O-, -NO2, -(R3)2N-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2-N-(C=O)-(NR4)-, R3-S-, R3-(S=O)-, R3-(SO2), (R3)2N-(SO2)-, -CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- y (R3)2N-(C=O); n es un número entero de 1 a 10; cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, R3-, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, R3-O-, perfluoro-alcoxi C1-4, R3-(C=O)-O, (R3)2-N-(C=O)-O-, -NO2-, (R3)2N-, R3-(SO2)-(NR4)-, R3-(C=O)-(NR4)-, R3O-(C=O)-(NR4)-, (R3)2N-(C=O)-(NR4), R3-S-, R3-(S=O)-, (R3)2-N-(SO2)-, CN, R3-(C=O)-, R3-O-(C=O)- y (R3)2N-(C=O)-, donde no más de tres de dichos sustituyentes R2 pueden ser distintos de hidrógeno y un átomo de carbono cualquiera de dicho grupo -(C )n- puede contener sólo un enlace a un heteroátomo; donde un átomo de carbono de dos grupos R2 cualesquiera pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos los grupos R2 para formar un anillo de 4 a 10 miembros; cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10, donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes por resto alquilo o con uno a tres sustituyentes por anillo, seleccionado independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, amino, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquil C1-4-NH-, [alquil C1-4]2-N-, arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10, donde dicho cicloalquilo C3-10 y heterociclilo C1-10 también puede estar opcionalmente sustituido con oxo; donde dicho heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C1-4, alquil C1-1-(C=O)-, arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10; donde dicho grupo R3 puede tomarse opcionalmente junto con un grupo R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros, donde 2 de dichos grupos R4 pueden tomarse juntos para formar un anillo de 3 a 8 miembros; R4 cada vez que parece se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; G es R5 o R6-(CHR13)p-; donde G es un sustituyente en cualquier átomo de carbono del anillo de B capaz de formar un enlace adicional y está orientado en una posición distinta de la alfa en el punto de unión del anillo B a Y; p es un número entero de 1 a 6; donde R5 se selecciona del grupo formado por R7-, R11-O-, R7-alquil C1-4-O-, R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, R8-NH(C=O)-O-, (R8)2N(C=O)-O-, R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, H2N-(SO2)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2-N-(SO2)-, formilo, R8-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2N-(C=O)-, -NO2-, NH2-, R8-NH-, (R8)2-N-, H(C=O)-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, (R8)2n-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH- y R8-(SO2)-(NR9)-; R6 se selecciona del grupo formado por perfluoro-alquilo C1-4, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, R7, OH, R8-O-, R8-alquil C1-4-O-, perfluoro-alcoxi C1-4, R8-(C=O)-O-, H2N(C=O)-O-, R8-NH(C=O)-O-, (R8)2N(C=O)-O-, R8-S-, R8-(S=O)-, R8-(SO2)-, H2N-(SO2)-, R8-NH-(SO2)-, (R8)2-N-(SO2)-, formilo, -CN, R8-(C=O)-, HO-(C=O)-, R8-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, R8NH-(C=O)-, (R8)2-N-(C=O)-, -NO2, NH2, R8-NH-, (R8)2N-, H-(NR9)-, R8-(C=O)-(NR9)-, H2N-(C=O)-(NR9)-, R8NH-(C=O)-(NR9)-, (R8)2N-(C=O)-(NR9)-, R8O-(C=O)-(NR9)-, R8-(SO2)-NH y R8-(SO2)-(NR9); R7 se selecciona del grupo formado por arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10, donde dichos restos arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier de los átomos de carbono del anillo capaces de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, perfluoro-alquilo C1-4, perfluoro-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-NH-, [alquil C1-4]2-N- y cicloalquil C3-8-oxi, donde dichos restos cicloalquilo C3-8 y heterociclilo C1-10 también pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo; donde dichos restos heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C1-4 y alquil C1-4-(C=O); R8 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-8, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10, donde cada R8 puede estar opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono capaz de soportar un sustituyente adicional, con uno a tres sustituyentes por resto alquilo o por 1 a 3 sustituyentes por anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, perfluoro-alquilo C1-4, perfluoro-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 y cicloalquil C3-8-oxi; donde dichos restos cicloalquilo C3-8 y heterociclilo C1-10 también pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo; donde dichos heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 también pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C14- y alquil C1-4-(C=O); donde dos de dichos R8 pueden tomarse opcionalmente junto con el heteroátomo al que están unidos por formar un anillo de 3 a 8 miembros; R9 cada vez que aparece se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, donde dichos R8 y R9 pueden tomarse opcionalmente junto con los heteroátomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros; R10 cada vez que aparece se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R11 se selecciona del grupo formado por arilo C6-10, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10; donde dichos restos arilo C6-10, heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con 1 a 3 sustituyentes por anillo seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, perfluoro-alquilo C1-4, perfluoro-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 y cicloalquil C3-8-oxi; donde dicho heterociclilo C1-10 también puede estar opcionalmente sustituido con oxo; donde dicho heteroarilo C1-10 y heterociclilo C1-10 pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno del anillo capaz de soportar un sustituyente adicional con uno o dos sustituyentes por anillo seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C1-4 y alquil C1-4-(C=O); R12 cada vez que aparece se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; donde R13 puede tomarse opcionalmente junto con R6 para formar un anillo de 4 a 10 miembros; o sus sales farmacéuticamente aceptables. También se refieren composiciones y métodos de tratamiento que emplean dichos compuestos en el tratamiento de la inflamación, el cáncer y otras enfermedades.