Patent ES-2712648-T3 (ES)
Title: Conjugados de fármaco de anticuerpo anti-CD70
Inventor: BARNETT RICHARD
IPC: C07K16/28
Filed: 2013-06-19
Granted: 2019-05-14
Abstract: Un compuesto que comprende la Fórmula (VIII) o (IX), en donde el compuesto es un anticuerpo αCD70 conjugado con una dolastatina, en donde la conjugación ocurre a través de un aminoácido no codificado naturalmente en el anticuerpo, en donde la Fórmula (VIII) y (IX) corresponden a: **Fórmula** en donde: A es opcional, y cuando está presente es alquileno inferior, alquileno inferior sustituido, cicloalquileno inferior, cicloalquileno inferior sustituido, alquenileno inferior, alquenileno inferior sustituido, alquinileno, heteroalquileno inferior, heteroalquileno sustituido, heteroalquileno, heterocicloalquileno inferior, heterocicloalquileno inferior sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno o aralquileno sustituido; B es opcional, y cuando está presente es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en alquileno inferior, alquileno inferior sustituido, alquenileno inferior, alquenileno inferior sustituido, heteroalquileno inferior, heterocalquileno inferior sustituido, -O-, -O-(alquileno o sustituidos)alquileno)-, -S-, -S-(alquileno o alquileno sustituido)-, -S(O)K- donde k es 1, 2 o 3, -S(O)K (alquileno o alquileno sustituido)-, -C(O)-, -C(O)-(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(S)-, -C(S)-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')-, -NR'-(alquileno o alquileno sustituido)-, -C(O)N(R')-, -CON(R')-(alquileno o alquileno sustituido)-, -CSN(R')-, -CSN(R')-(alquileno o alquileno 50 sustituido)-, -N(R')CO-(alquileno o alquileno sustituido)-, -N(R')C(O)O-, -S(O)KN(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, - N(R')C(S)N(R')-, -N(R')S(O)KN (R)")-, -N(R')-N=, -C(R')=N-, -C(R')=N-N(R')-, -C(R')=N-N=, -C(R')2-N=N-, y - C(R')2-N(R')-N(R')-, donde cada R' es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido; R es H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; R1 y/o R2 es un anticuerpo anti-CD70 (αCD70), en donde el anticuerpo αCD70 comprende una cadena pesada variable de SEQ ID NO. 1, en donde el aminoácido 119 de la SEQ ID NO. 1 está sustituido con el aminoácido no codificado de forma natural, o en donde el anticuerpo αCD70 comprende una cadena pesada variable de SEQ ID NO. 10, en donde el aminoácido 122 de la SEQ ID NO. 10 está sustituido con el aminoácido no codificado de forma natural; o 60 en donde el anticuerpo αCD70 comprende una cadena pesada variable de SEQ ID NO. 17, en donde el aminoácido 119 de la SEQ ID NO. 17 está sustituido con el aminoácido no codificado de forma natural; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, o R3 y R4 o dos grupos R3 forman opcionalmente un cicloalquilo o un heterocicloalquilo; Z tiene la estructura de: **Fórmula** R5 es H, COR8, alquilo C1-C6 o tiazol; R8 es OH; R6 es OH o H; Ar es fenilo o piridina; R7 es alquilo C1-C6 o hidrógeno; L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste en -alquileno-, -alquileno-C(O)-, -(alquileno-O)n-alquileno- , -(alquileno-O)n-alquileno-C(O)-, -(alquileno-O)n-(CH2)n'-NHC(O)-(CH2)n'-C(Me)2-S- S-(CH2)n'"-NHC(O)-(alquileno- O)n"'-alquileno-, -(alquileno-O)n-alquileno-W-, -alquileno-C(O)-W-, -(alquileno-O)n-alquileno-U-alquileno-C(O)-, y- (alquileno-O)n-alquileno-U-alquileno-; W tiene la estructura de: **Fórmula** U tiene la estructura de: **Fórmula** y cada n, n', n", n'" y n"" son independientemente enteros mayores o iguales a uno; en donde alquilo inferior significa un grupo alquilo con ocho o menos átomos de carbono; en donde alquileno inferior significa un grupo 50 alquileno que tiene ocho o menos átomos de carbono; o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo