Patent AR-110740-A1 (AR)
Title: Compuestos bicíclicos como inhibidores alostéricos de shp2
Inventor: GILL ADRIAN L
IPC: C07D513/04
Filed: 2018-01-09
Abstract: Se describen inhibidores de SHP2 y su uso en el tratamiento de enfermedades. También se describen composiciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal, profármaco, solvato, hidrato, tautómero o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque : R⁴ es H o un compuesto de fórmula (2); A es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico de 5 a 12 miembros, siempre que el heteroarilo no sea un compuesto de fórmula (3) ó (4); R¹ es en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -C₁₋₆ alquilo, -C₂₋₆ alquenilo, -C₄₋₈ cicloalquenilo, -C₂₋₆ alquinilo, -C₃₋₈ cicloalquilo, -OH, halógeno, -NO₂, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵ o -CO₂R⁵, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NRSR⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arilo o heteroarilo; Y¹ es -S-, un enlace directo, -NH-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -C(=CH₂)-, -CH- o -S(O)-; X¹ es N o C; X² es N o CH; B, incluyendo los átomos en los puntos de unión, es un heterociclo monocíclico o policíclico de 5 a 12 miembros o un heteroarilo de 5 a 12 miembros monocíclico o policíclico, en donde cada heterociclo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más -C₁₋₆ alquilo, -OH, -NH₂, oxo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH₂)ₙNH₂, -(CH₂)ₙOH, -CF₃, -CHF₂ o -CH₂F; R² es -H, -OH, -NR⁵R⁶, -C₁₋₆ alquilo, -C₂₋₆ alquenilo, -C₄₋₈ cicloalquenilo, -C₂₋₆ alquinilo, -NH₂, halógeno, -C₃₋₈ cicloalquilo o heterociclilo que contiene 1 - 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O; en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arilo o heteroarilo; y en donde el heterociclilo no está unido por medio de un átomo de nitrógeno; Y² es -NRᵃ-, -(CRᵃ₂)ₘ-, -C(O)-, -C(Rᵃ)₂NH-, -(CRᵃ₂)ₘO-, -C(O)N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)C(O)-, -S(O)₂N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)S(O)₂-, -N(Rᵃ)C(O)N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)C(S)N(Rᵃ)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)C(O)O-, -C(O)N(Rᵃ)O-, -N(Rᵃ)C(S)-, -C(S)N(Rᵃ)- o -OC(O)O-; en donde el enlace sobre el lado izquierdo de Y², como se ilustra, está unido al anillo y el enlace sobre el lado derecho de la unidad Y², como se ilustra, está unido a R³; Rᵃ es en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -OH, -C₃₋₈ cicloalquilo o -C₁₋₆ alquilo, donde cada alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -NH₂, donde 2 Rᵃ, junto con el átomo de carbono al cual ambos están unidos, se pueden combinar para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros; Rᵇ es en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -C₁₋₆ alquilo, -C₃₋₈ cicloalquilo, -C₂₋₆ alquenilo o heterociclilo con 1 - 5 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, S, P, y O; donde cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arilo, heteroarilo, -(CH₂)ₙOH, -C₁₋₆ alquilo, -CF₃, -CHF₂ o -CH₂F; R³ es -H, -C₁₋₆ alquilo, un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros, -C₃₋₈ cicloalquilo o -(CH₂)ₙ-Rᵇ, en donde cada alquilo, heterociclo o cicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más -C₁₋₆ alquilo, -OH, -NH₂, -ORᵇ, -NHRᵇ, -(CH₂)ₙOH, heterociclilo o espiroheterociclilo; o R³ se puede combinar con Rᵃ para formar un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros o un espiroheterociclo de 5 a 12 miembros, en donde cada heterociclo o espiroheterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más -C₁₋₆ alquilo, -OH, -NH₂, oxo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH₂)ₙNH₂, -(CH₂)ₙOH, -CF₃, -CHF₂ o -CH₂F, siempre que el heterociclo formado por la combinación de R³ y Rᵃ no es un piperazinilo sustituido opcionalmente; R⁵ y R⁶ son en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -C₁₋₆ alquilo, -C₂₋₆ alquenilo, -C₄₋₈ cicloalquenilo, -C₂₋₆ alquinilo, -C₃₋₈ cicloalquilo, un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros, -OR⁷, -SR⁷, halógeno, -NR⁷R⁸, -NO₂ o -CN; R⁷ y R⁸ son en forma independiente, en cada caso, -H, -D, -C₁₋₆ alquilo, -C₂₋₆ alquenilo, -C₄₋₈ cicloalquenilo, -C₂₋₆ alquinilo, -C₃₋₈ cicloalquilo o un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo o heterociclo esta opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -SH, -NH₂, -NO₂ o -CN; m es en forma independiente, en cada caso, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y n es en forma independiente, en cada caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10.