Patent AR-030701-A1 (AR)
Title: Derivados cicloalquilos, composiciones que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos para inhibir o antagonizar de manera selectiva alfav beta 3 y/o alfav beta5 integrinas
IPC: C07D413/12
Filed: 2001-06-19
Abstract: Derivados cicloalquilo, que comprenden un compuesto de la formula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A, es un anillo monocíclico de 4-8 miembros o un anillo bicíclico de 7-12 miembros; dicho anillo se encuentra opcionalmente saturado o insaturado, dicho anillo está opcionalmente sustituido con una o más sustituyentes elegidos del grupo que consta de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halogeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxilo, nitro, alcoxi, hidroxialquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, acilo, acilamino, alquilsulfona, sulfonaminda, alilo, alquenilo, metilenendioxi, etilendioxi, alquinilo, carboxamida, ciano y -(CH2)nCO en donde n es 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; A1 es un heterociclo monocíclico de 5-9 miembros o heterociclo policíclico de 7-14 miembros de la formula (2) que contiene por lo menos un átomo de nitrogeno y opcionalmente 1 a 4 heteroátomos o grupos elegidos entre O, N, S. SO2 o CO; de manera opcional se encuentra saturado o insaturado; de manera opcional está sustituido por uno o más Rk elegidos del grupo que consta de hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, tioalquilo, haloalquilo, ciano, amino, alquilamino, halogeno, acilamino, sulfonamida y -COR en donde R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; además (2) incluye los siguientes sistemas de anillo heterocíclico que contienen por lo menos un átomo de nitrogeno. (B2), (B3), (B4), en donde Za es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, amina, alquilamina, dialquilamina, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, halogeno o haloalquilo y R1 es H, alquilo, alcoxialquilo, acilo, haloalquilo o alcoxicarbonilo. De manera más específica, algunos ejemplos de realizaciones incluyen piridilamino, imidazolilamino, morfolinopiridina, tetrahidronaftiridina, oxazolilamino, tiazolilamino, pirimidinilamino, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, imidazolpiridina, benzimidazol, piridona o quinolona. Los siguientes heteroarilos incluyen los sistemas de anillo descriptos más atrás (Grupo 3). Para el heterociclo derivado de piridilo, los sutituyentes X4 y X5 se eligen del grupo que consta de H, alquilo, alquilo ramificado, alquilamino, alcoxialquilamino, haloalquilo, tioalquilo, halogeno, amino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, hidroxi, ciano o acilamino. En otra realizacion de la presente, los sustituyentes X4 y X5 pueden ser metilo, metoxi, amina, metilamina, trifluorometilo, dimetilamina, hidroxi, cloro, bromo, fluoro y ciano. X6 puede ser de manera preferencial H, alquilo, halogeno, alcoxi, hidroxilo y haloalquilo. De manera alterna, el anillo de piridilo puede fusionarse con un anillo de 4-8 miembros opcionalmente saturado o insaturado. Algunos ejemplos de estos sistemas de anillo incluyen tetrahidronaftiridina, quinolina, tetrahidroquinolina, azaquinolina, morfolinopiridina, imidazopiridna y otros similares. Los sistemas de anillo monocíclico como imidazol, tiazol, oxazol, pirazol y otros similares, pueden contener un sustituyente amino o alquilamino en cualquier posicion dentro del anillo. En otra realizacion de la presente, cuando Z1 de la formula (1) es CO o SO2, el enlace A1-Z2 de la formula (1) incluye los sistemas de anillo derivados de los heterociclos: piridina, imidazol, tiazol, oxazol, benzimidazol, imidazopiridina y otros similares. Otros heterociclos para A1-Z2 de la presente incluyen los siguientes del grupo (4), en donde X4 es como se definio más atrás, o A1 es de formula (5), en donde Y1 se elige del grupo que consta de N-R2, O y S. R2 se elige del grupo que consta de H; alquilo; arilo; hidroxilo; alcoxi; ciano; alquenilo; alquinilo; amido; alquilcarbonilo; aricarbonilo; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; haloalquilocarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo; aciloximetoxicarbonilo; R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo dinitrogenado de 4-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo que consta de alquilo inferior, tioalquilo, alquilamino, hidroxilo, ceto, alcoxi, halo, fenilo, amino, carboxilo o éster carboxílico y fenilo fusionados; o R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S y opcionalmente es insaturado; o R2 tomado junto con R7 forma un anillo heteroaromático de cinco miembros fusionado con un anillo arilo o heteroarilo; R7 (cuando no se toma junto con R2) y R8 se eligen de manera independiente del grupo que consta de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; aralquilo; amino; alquilamino; hidroxilo; alcoxi; arilamino; amido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo; ariloxi; ariloxicarbonilo; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo; aciloximetoxicarbonilo; cicloalquilo; bicicloalquilo, arilo, acilo, benzoilo; o NR7 y R8 tomados en conjunto forman un anillo monocíclico o bicíclico mononitrogenado de 4-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de alquilo inferior, derivados de carboxilo, arilo o hidroxilo y en donde dicho anillo opcionalmente contiene un heteroátomo elegido del grupo que consta de O, N y S; R5 se elige del grupo que consta de H y alquilo; o A1 es de formula (6), en donde Y2 se elige del grupo que consta de alquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; monocíclico heterocíclico; Z1 se elige del grupo que consta de CH2, O, N, CO, S, SO, CHOH y NRk, en donde Rk se elige de H o alquilo inferior; Z2 es un enlazante de 2-5 carbonos que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos elegidos del grupo que consta de O, S y N; de manera alternativa, Z1-Z2 puede además contener un grupo carboxamida, sulfona, sulfonamida, alquenileno, alquinileno, o acilo; en donde los átomos de carbono y nitrogeno de Z1 y Z2 opcionalmente está sustituido por grupos alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfona, arilo, alcoxialquilo, hidroxilo, alquilamino, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, carboxialquilo, halogeno, haloalquilo o acilamino; en donde Z2-Z1 está enlazado con el anillo A de la formula (1) en la posicion para o meta en relacion con el sustituyente X1; n es un entero, 1 o 2; Rc se elige del grupo que consta de hidrogeno; alquilo; halogeno, hidroxilo, nitro, alcoxi, amino, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, tioalquilo, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilamino, arilo, acilamino, sulfonilo, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi, etilendioxi, alquinilo, alquinilalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, ciano, y -(CH2)nCOR en donde n es 0-2 y R se elige de hidroxilo, alcoxi, alquilo y amino; X1 se elige del grupo que consta de -O-, CO, SO2, NRm y (CHRp)q; en donde Rm es H o alquilo; Rp es H, alquilo; alcoxi o hidroxilo; q es 0 o 1; X2 se elige del grupo que consta de -CHRe-, CO, SO2, O, NRf y S; en donde Rf es H o alquilo; Re se elige del grupo que consta de H, alquilo, hidroxilo y alcoxi; X o Y se eligen independientemente del grupo que consta de -CRg- o -N- en donde Rg se elige del grupo que consta de H, alquilo, haloalquilo, fluoro, alcoxialquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilsulfona, hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi y carboxialquilo; opcionalmente el grupo X-X2-Y contiene una parte elegida del grupo que consta de acilo, alquilo, amino, éter, tioéter, sulfona y olefina; el ciclo B de la formula (1) es un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros; un sistema bicíclico de 8-11 miembros; está opcionalmente saturado- o insaturado; el sistema de anillo monocíclico opcionalmente contiene 1-2 heteroátomos elegidos de N, O y S; el sistema de anillo bicíclico opcionalmente contiene 1-4 heteroátomos elegidos de N, O y S, u opcionalmente contiene el grupo como SO2 o CO; y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes elegidos del grupo que consta de alquilo, halogeno, ciano, carboalcoxi, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilsulfona, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o alcoxi. Rb es X3-Rh, en donde X3 se elige del grupo que consta de O, S y NRj en donde Rh y Rj se eligen independientemente del grupo que consta de H, alquilo, acilo, arilo, aralquilo y alcoxialquilo, y n es O o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la formula (1) y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento para inhibir o antagonizar de manera selectiva, avb3 y/o avb5 integrinas.