Patent ES-2733958-T3 (ES)
Title: Inhibidores de TFPI y métodos de uso
Inventor: DOCKAL MICHAEL
IPC: A61P7/02
Filed: 2013-01-31
Granted: 2019-12-03
Abstract: Un complejo peptídico de unión a TFPI que comprende un primer péptido y un segundo péptido, en el que (a) el primer péptido comprende la estructura de fórmula (XIII): en donde X6001 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en F, L, M, Y, 1Ni, Thi, Bta, Dopa, Bhf, C, D, G, H, I, K, N, Nmf, Q, R, T, V y W; en donde X6002 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Q, G y K; en donde X6003 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en C, D, E, M, Q, R, S, T, Ede (O), Cmc, A, Aib, Bhs, F, G, H, I, K, L, N, P, V, W e Y; en donde X6004 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Aib, E, G, I, K, L, M, P, R, W, Y, A, Bhk, C, D, F, H, k, N, Nmk, Q, S, T y V; en donde X6005 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en a, A, Aib, C, D, d, E, G, H, K, K, M, N, Nmg, p, Q, R, NpropilG, aze, pip, tic, oic, hyp, nma, Ncg, Abg, Apg, thz, dtc, Bal, F, L, S, T, V, W e Y; en donde X6006 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, C(NEM), D, E, G, H, K, M, N, Q, R, S, V, Cit, C (Acm), Nle, I, Ede (O), Cmc, Ecl, Eea, Eec, Eef, Nif, Eew, Aib, Btq, F, L, T, W e Y; en donde X6007 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en I, V, T, Chg, Phg, Tie, A, F, G, K, L, Nmv, P, Q, S, W e Y; en donde X6008 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en F, H, 1Ni, 2Ni, Pmy, Y y W; en donde X6009 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Aib, V, Chg, Phg, Abu, Cpg, Tie, L-2- amino-4,4,4-trifluorobutírico, A, f, I, K, S, T y V; en donde X6010 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, D, d, E, F, H, K, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, Nmd, C(NEM), Aib, G, I, L y Nmf; en donde X6011 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, a, G, p, Sar, c, hcy, Aib, C, K y Nmg; en donde X6012 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Y, Tym, Pty, Dopa y Pmy; en donde X6013 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Aib, C, F, 1Ni, Thi, Bta, A, E, G, H, K, L, M, Q, R, W e Y; en donde X6014 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, Aib, C, C(NEM), D, E, K, L, M, N, Q, R, T, V, Hcy, Bhe, F, G, H, I, P, S, W e Y; en donde X6015 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R, (omega-metil)-R, D, E y K; en donde X6016 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en L, Hcy, Hle y Aml; en donde X6017 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, a, Aib, C, C, Cha, Dab, Eag, Eew, H, Har, Hci, Hle, I, K, L, M, Nle, Nva, Opa, Orn, R, S, Deg, Ebc, Eca, Egz, Aic, Apc, Egt, (omega-metil)-R, Bhr, Cit, D, Dap, E, F, G, N, Q, T, V, W e Y; en donde X6018 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, Aib, Hcy, hcy, C, c, L, Nle, M, N, R, Bal, D, E, F, G, H, I, K, Q, S, T, V, W e Y; en donde X6019 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en K, R, Har, Bhk y V; y en donde X6020 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en K, L, Hcy, Aml, Aib, Bhl, C, F, G, H, I, Nml, Q, R, S, T, V, W e Y y (b) el segundo péptido comprende la estructura de fórmula (XIV):**Fórmula** en donde X7001 está presente o ausente, por lo que en el caso de que X7001 esté presente, es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, P, R, S, T, V y W; en donde X7002 está presente o ausente, por lo que en el caso de que X7002 esté presente, es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, C(NEM), D, E, F, G, H, I, K, L, M, P, Q, R, S, T, V, W e Y; en donde X7003 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, F, I, K, L, R, S, T, V, W e Y; en donde X7004 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V y W; en donde X7005 es R o W; en donde X7006 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en F, H, I, K, L, R, V y W; en donde X7007 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Orn, homoK, C, Hcy, Dap y K, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en C y Hcy; en donde X7008 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, G, R, S y T; en donde X7009 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en a, A, I, K, L, M, m, Moo, Nle, p, R, Sem y V; en donde X7010 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, G, I, K, L, P, R, S, T y V; en donde X7011 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en D, E, G, S y T; en donde X7012 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, a, D, d, E, e, F, f, G, I, K, K, L, M, m, Moo, Nle, nle, P, p, R, r, S, s, Sem, T, t, V, v, W y w; en donde X7013 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, d, E, e, Eag, F, G, I, K, L, N, R, S, s, T, V y W; en donde X7014 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, D, E, F, G, I, K, L, M, R, S, T, V y W; en donde X7015 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, D, E, F, G, I, K, L, M, Nle, R, S, T, V y W; en donde X7016 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, D, E, F, I, K, L, M, Moo, Nle, R, S, Sem, T, V, W e Y; en donde X7017 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, D, E, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W y Y; en donde X7018 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en C y D, preferiblemente C; en donde X7019 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, F, I, L, S, T, V y W; en donde X7020 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en F y W; en donde X7021 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en I, L y V; en donde X7022 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, D, E, F, G, I, K, L, P, R, S, T, V y W; en donde X7023 está presente o ausente, por lo que en el caso de que X7023 esté presente, es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en A, C, C(NEM), Con, Con(Meox), D, E, Eag, F, G, I, K, L, R, S, T, V, W e Y; en donde el péptido comprende como una estructura cíclica generada por un enlace entre X7007 y X7018; en donde el término C del primer péptido está unido al término N del segundo péptido a través de un resto enlazador; en donde el primer péptido comprende una secuencia de aminoácidos al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o 100% idéntico a la SEQ ID NO: 178 o SEQ ID NO: 4261; y en donde el segundo péptido comprende una secuencia de aminoácidos al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, o 100% idéntico a la SEQ ID NO: 1044.