Patent ES-2317079-T3 (ES)
Title: Pirimidinas con actividad tie2 (tek).
Inventor: JONES CLIFFORD DAVID
IPC: C07D405/12
Filed: 2004-12-20
Granted: 2009-04-16
Abstract: Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH2)u- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)(CH2)x- donde X es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R 1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo (C1-6), alcanoílo (C1-6) y cicloalquilo (C3-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di[alquil (C1-6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, -N(R d )C(O)alquilo (C1-6), donde R d es hidrógeno o alquilo (C1-6), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; donde los grupos alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) y los grupos alquilo (C1-6) de los grupos monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, monoalquilcarbamoílo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]carbamoílo y/o -N(R d )C(O)alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi; donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino; y donde cualquier anillo heterocíclico y heteroarilo en R 1 y/o R 2 está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o -C(O)(CH2)zY donde z es 0, 1, 2 ó 3 e Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y con la condición de que cuando R 1 y/o R 2 es un grupo alcanoílo (C1), entonces el alcanoílo (C1) no esté sustituido con flúor o hidroxi; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di[alquil (C1- 6)]amino, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]carbamoílo, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde dichos anillos heterocíclico y heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; o uno de R 3 y R 4 es como se ha definido anteriormente y el otro representa un grupo -NR 1 R 2 como se ha definido anteriormente; A representa un grupo arilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo; null ES 2 317 079 T3 R 5 se selecciona entre: ciclopropilo, ciano, halo, alcoxi (C1-6) o alquilo (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con ciano o por uno o más átomos de flúor; n es 0, 1, 2 ó 3; L está unido en meta o para en el anillo A con respecto al punto de unión del grupo etinilo y representa -C (R a R b )C(O)N(R 9 )-, -N(R 8 )C(O)C(R a R b )-, -N(R 8 )C(O)N(R 9 )-, -N(R 8 )C(O)O- u -OC(O)-N(R 9 )-, donde R 8 y R 9 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) y donde R a y R b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-6) o R a y R b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquilo (C3-6); B representa un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, un grupo arilo, un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o 1,3,5-triazinilo o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está saturado o parcialmente saturado o es aromático; R 6 se selecciona entre halo, ciano, oxo, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, y -N(R c )C(O)alquilo (C1-6), donde R c es hidrógeno o alquilo (C1-6); o R 6 se selecciona entre alquilo (C1-6), -S(O)p-alquilo (C1-6) donde p es 0, 1 ó 2, o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6), -S(O)p-alquilo (C1-6) y los grupos alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1- 6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y donde el anillo cicloalquilo (C3-7) y el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-6); y m es 0,1,2 ó 3; y cuando B es un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, los anillos y el grupo bicíclico soportan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo y sales del mismo. 2. Un compuesto de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 6 se selecciona entre halo, ciano, un anillo cicloalquilo (C3-7), un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un grupo alcanoilamino -N(R c )C(O)alquilo (C1-6), donde R c es hidrógeno o alquilo (C1-6) o R 6 se selecciona entre alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6), donde los grupos alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: ciano, flúor, hidroxi, alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo cicloalquilo (C3-7) o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado; y sales del mismo. 3. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilsulfonilo (C1-6), fenil(CH2)u- donde u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, alcanoílo (C1-6), alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo (C1-6) o cicloalquil (C3-6)(CH2)x- donde x es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o R 1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre N u O; donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: flúor, hidroxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado, o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que dichos anillos heterocíclico y heteroarilo, están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más de los siguientes: alquilo (C1-4), hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente saturado 101 null ES 2 317 079 T3 y donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino, en los que el alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) está opcionalmente sustituido con: hidroxi, amino, monoalquilamino (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino; R 3 y R 4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6) donde los grupos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más