Patent AR-067631-A1 (AR)
Title: Combinaciones sinergicas de antagonistas de vr-1 e inhibidores de cox-2 , composicion farmaceutica y uso
Filed: 2008-07-16
Abstract: Una combinacion sinérgica de un antagonista del receptor vanilloide VR-1 y un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo inhibidor de COX-2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera o ambos compuestos. Reivindicacion 3: Una combinacion sinérgica de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el inhibidor de COX-2 se selecciona a partir de lumiracoxib, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib parecoxib, 4-(4-ciclohexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluoro-bencen-sulfonamida (JTE-522), y 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metan-sulfonil-fenil)-pirazolo-{1,5-b]-piridazina, y sus sales o solvatos fisiologicamente aceptables. Reivindicacion 4: Una combinacion sinérgica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista del receptor vanilloide VR-1 se selecciona a partir de un compuesto de acuerdo con la formula (1) en donde: R1 y R2 son juntos NH-C(SR6)=N-C(O), -NR7-C(R8)=N-C(O)-, -N=C(SR9)-NR10-C(O)-,-NR11-X-NR12C(O)-, -NH-X-NH-, -NH-X-N=C(R13)-, -NH-X-NH-CH2, -N=Z-NH-, -N-Z-NH-CH2-, -N=Z-NH-C(O)-, y -N=Z-N=C(R14)-, en donde X es C(O), C(S), o C(O)-C(O); Z es N o CR15; R6 es alquilo C1-4; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, o forman, junto con los átomos adyacentes, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; R9 y R10 son juntos alquileno C1-4; R11 es hidrogeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido por C(O)O-alquilo C1-4; o fenilo sustituido por alquilo C1-4; R12 es hidrogeno; NH2, alquilo C1-4; o fenilo sustituido por alquilo C1-4; R13 es hidrogeno, halogeno, NH2, o alcoxilo C1-4; R14 es hidrogeno, hidroxilo, halogeno, NH2, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4; y R15 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4 o SCH2C(O)OC(CH3)3; R3 es hidrogeno; OH; CN; alquilo C1-6, fenilo; o C(O)O-alquilo C1-4; R4 es hidrogeno; halogeno; NH2, CN; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por OH; fenilo; fenilo sustituido por OH, halogeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, o alcoxilo C1-6; bencilo; benzoilo sustituido por OH; o C(O)O-alquilo C1-6; o un anillo heterocíclico aromático o alifático de 5 o 6 miembros; R5 es hidrogeno; OH; NH2, halogeno; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por halo-bencilo; cicloalquilo C3-6; fenilo; piridinilo; NH-alquilo C1-4; o N=CHN-(alquilo C1-4)2; con la condicion de que los compuestos de la formula 1 no son pirido-[3,2-d]-pirimidina-2,4-(1H,3H)-diona ni 6-cloro-2-metil-4-o-pirido-[3,2-d]-pirimidina; en forma de base o de sal de adicion de ácido; y un compuesto de acuerdo con la formula (2), en donde R1 es alquilo C1-6-alquilo C1-6, di-alquilo C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6-amino, o di-alquilo C1-6-amino; cada R2 es independientemente halogeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por halogeno, hidroxi-alquilo C1-6, ciano, o un grupo -C(=O)-R2a, en donde R2a es alquilo C1-6, R3 es H, halogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido por hidroxilo, alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-6, ciano, -C(=O)H, fenilo, cicloalquilo C3-6-alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6-carbonil-amino-alcoxilo C1-6- o alquilo C1-6-carbonil-amino-alcoxilo C1-6;R4 es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, alquilo C1-6-amino, un grupo de formula (3) o un grupo de formula (3) en donde R4a es alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido por halogeno, o un grupo: de formula (4) en donde R4b es bencilo o fenil-etilo; R5 es hidrogeno o hidroxilo; y m es 1 o 2; en forma libre o en forma de sal.