Patent AR-085014-A1 (AR)
Title: Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico amino-sustituidos y su uso como composiciones farmaceuticas
IPC: A61K31/415
Filed: 2012-01-24
Abstract: La presente se refiere a compuestos de fórmula (1) que son valiosos compuestos farmacéuticos activos. Se trata de inhibidores de la proteasa catepsina A y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedades renales, enfermedades hepáticas o enfermedades inflamatorias. La presente se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (1), a su uso y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una de sus sales fisiológicamente aceptables o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos: en la que: A se selecciona de la serie que consiste en C(R1) y N; D se selecciona de la serie que consiste en N(R2), O y S; E se selecciona de la serie que consiste en C(R3) y N; G se selecciona de la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- y tetrazol-5-ilo; R1 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, Ar, HO-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S(O)m- y NC-; R2 se selecciona de la serie que consiste en alquilo C1-7, cicloalquil C3-7-CsH2s- y Ar-CsH2s-, en los que s es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; o R2 y R11 son conjuntamente -C(R18)=C(R19)-; R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S(O)m- y NC-; R10 se selecciona de la serie que consiste en R11, R12-N(R13)-C(O)- y Het2-C(O)-, R14-C(O)- y alquil C1-4-S(O)m; R11 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo C3-7, Ar y Het3 o R10 y R11 forman Het2; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre sí de la serie que consiste en hidrógeno, R15 y Ar; R14 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, R17-O-, oxo, cicloalquilo C3-7, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil C1-4-NH-C(O)-, di(alquil C1-4)N-C(O)-, Het1-C(O)-, alquil C1-4-C(O)-NH- y alquil C1-4-S(O)m-; R15 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, HO- y alquil C1-6-O-; R16 es alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en HO-, alquil C1-4-O- y NC-; R17 es cicloalquil C3-7-CuH2u- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-6, HO- y alquil C1-6-O-, en el que u es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R18 se selecciona de la serie de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, HO- y alquil C1-6 O-; R19 se selecciona de la serie de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, HO- y alquil C1-6-O-; o R18 y R19 conjuntamente se seleccionan de la serie de -(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH)=(CH)- y -(CH)=(CH)-(CH)=(CH)-; R30 se selecciona de la serie que consiste en R31, cicloalquilo C3-7, R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, en los que u es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R31 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo C3-7, HO-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S(O)m- y NC-; R32 se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y se une mediante un átomo de carbono del anillo, estando tanto el fenilo como el heterociclo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, R33, HO-, alquil C1-6-O-, R33-O-, R33-alquil C1-4-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil C1-6-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil C1-4-NH-S(O)2-, di(alquil C1-4)N-S(O)2-, H2N-, alquil C1-6-NH-, di(alquil C1-6)N-, Het1, alquil C1-4-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil C1-4-S(O)2-NH- y NC-; R33 se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y se une mediante un átomo de carbono del anillo, estando tanto el fenilo como el heterociclo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, HO-, alquil C1-6-O-, alquil C1-6-S(O)m, H2N-S(O)2-, alquil C1-4-NH-S(O)2-, di(alquil C1-4)N-S(O)2- y NC-; R40 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; o R30 y R40 son conjuntamente (CH2)x que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4 idénticos o diferentes, en el que x es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R50 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, HO- y alquil C1-6-O-; R60 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; o R50 y R60 son conjuntamente (CH2)y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4 idénticos o diferentes, en el que y es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; o R30 y R50 son conjuntamente (CH2)z que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-4 idénticos o diferentes, en el que z es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R71 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en alquil C1-6-O- y alquil C1-6-C(O)-O-; R72 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -CH2-(CH2)b-cicloalquilo C3-6, Het4 y -(CH2)b-Het4, estando alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, HO-, HOOC-, alquil C1-6-O- y alquil C1-6-C(O)-O-, NC-, N(alquilo C1-4)2 y b es 0, 1 ó 2; R73 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6; o R72 y R73 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman a heterociclo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo más del anillo seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-4, HO- y alquil C1-4-O-; Ar, independientemente del resto de grupos Ar, se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y se une mediante un átomo de carbono del anillo, estando tanto el fenilo como el heterociclo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil C1-6-S(O)m-, H2N-S(O)2- y NC-; Het1, independientemente del resto de grupos Het1, es un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno del anillo mediante el que Het1 se une y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos más del anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-4, HO-, alquil C1-4-O-, oxo y NC-; Het2 es un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno del anillo mediante el que Het2 se une y, opcionalmente, un heteroátomo más del anillo seleccionado de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-4, HO-, oxo y alquil C1-4-O-; Het3, independientemente del resto de grupos Het3, es un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos del anillo idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y se une mediante un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor, alquilo C1-4 y oxo; Het4, independientemente del resto de grupos Het4, es un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 4 a 8 miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos del anillo seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo C1-4, HO-, alquil C1-4-O-, oxo y NC-; m, independientemente del resto de números m, es un número entero seleccionado de la serie que consiste en 0, 1 y 2; en el que todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo C1-4; en la que todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, alquilo (CH2)x y alquilo (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o