Patent AR-054619-A1 (AR)
Title: Inhibidores de aspartil proteasas
Filed: 2006-06-12
Abstract: También se revela el método para inhibir aspartil proteasas y, en particular, los métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas. También se revelan métodos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas utiliando los compuestos de la formula (1) en combinacion con un inhibidor de colinesterasa o un agonista m1 o antagonista m2 muscarínico. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula estructural (1) o su sal o solvato aceptable para uso farmacéutico, donde W es un enlace, -C(=S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -O-, -C(R6)(R7)-, -N(R5)- o -C(=N(R5))-; U es un enlace, -N(R5)-, -(C(R6)(R7))- o -(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-; A es un enlace o -(C(R3)(R4))-; R es 1-5 sustituyentes independientem ente seleccionados del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -NO2, halo, HO-alcoxialquilo, -CF3, -CN, alquil-CN, -C(O)R30, -C(O)OH, -C(O)OR30, -C(O)NHR31, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(alquilo)2, - C(O)N(alquil)(arilo), -C(O)N(alquil)-(heteroarilo), -SR30, -S(O)R31, -S(O)2R31, -S(O)NH2, -S(O)NH(alquilo), -S(O)N(alquil)(alquilo), -S(O)NH(arilo), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR30, -S(O)2NH(heterocicloalquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2N(alquil)(arilo), - OCF3, -OH, -OR31, -O-heterocicloalquilo, -O-cicloalquilalquilo, -O-heterocicloalquilalquilo, -NH2, -NHR31, -N(alquilo)2, -N(arilalquilo)2, -N(arilalquil)-(heteroarilalquilo), -NHC(O)R31, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(alquilo), -NHC(O)N(alquil)(alquilo), N(alquil)C(O)NH(alquilo), -N(alquil)C(O)N(alquil)(alquilo), -NHS(O)2R31, -NHS(O)2NH(alquilo), NHS(O)2N(alquil)(alquilo), -N(alquil)S(O)2NH(alquilo) y -N(alquil)S(O)2N(alquil)(alquilo); R1, R2 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR9, -S(O)R10, -S(O)2R10, -C(O)N(R11)(R12), -S(O)N(R11)(R12), -S(O)2N(R11)(R12), -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12), siempre que R1 y R5 no se seleccionen ambos de -NO2, -N=C(R8)2 y -N(R11)(R12), R3, R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CH2-O-Si(R9)(R10)(R19), -SH, -CN, -OR9, -C(O)R8, -C(O)OR9, -C(O)N(R11)(R12), -SR19, -S(O)N(R11)(R12), - S(O)2N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -N(R11)C(O)R8, -N(R11)S(O)R10, -N(R11)S(O)2R10-, -N(R11)C(O)N(R12)(R13), -N(R11)C(O)OR9 y -C(=NOH)R8; R6a y R7a se seleccionan independientemente del grupo que consiste alquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno, cicloalquilalquileno, heterocicloalquilalquileno, arilcicloalquilalquileno, heteroarilcicloalquilalquileno, arilheterocicloalquilalquileno, heteroarilheterocicloalquilalquileno, cicloalquileno, arilcicloalquileno, heteroarilcicloalquileno, heterocicloalquileno, arilheterocicloalquileno, heteroarilheterocicloalquileno, alquenileno, arilalquenileno, cicloalquenileno, arilcicloalquenileno, heteroarilcicloalquenileno, heterocicloalquenileno, arilheterocicloalquenileno, heteroarilheterocicloalquenileno, alquinileno, arilalquinileno, arileno, cicloalquilarileno, heterocicloalquilarileno, cicloalquienilarileno, cicloalquenilarileno, heterocicloalquenilarileno, heteroarileno, cicloalquilheteroarileno, heterocicloalquilheteroarileno, cicloalquenilheteroarileno y heterocicloalquenilheteroarileno, o R6a y R7a juntos son opcionalmente una cadena de carbonos C2 a C7, donde ,uno, dos o tres carbonos del anillo están opcionalmente reemplazados por -O-, - C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O), -S(O)2- o -N(R5)-, y R6a y R7a juntos con los átomos de C a los cuales están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con R; siempre que cuando solo un C en el anillo esté reemplazado con -O-, - C(O)-, -C(S)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; R4 y R7a no pueden formar un cicloalquiléter; o R6a y R7a juntos son como en formula (2) donde s es 0 a 3 y t es 0 a 3, con la condicion de que s o t no pueden ser ambos 0; o R6a, R7a, D y E juntos son como formula (3) donde D o E es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, M es -O-, -C(O)-, -S-, -CH2-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; q es 0, 1 o 2; donde uno a cinco C del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-; o R6a, R7a y D juntos son como formula (4) donde D es cicloalquenileno, heterocicloalquenileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno o heteroarileno, donde uno a cinco C del anillo están reemplazados por -O-, -C(O)-, -S-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R5)-;R14 es 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, halo, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, - S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16; con las siguientes condiciones: que R6a y R7a no pueden combinarse para formar dichos grupos multicíclicos de formulas (5) donde M es -CH2-, -S-, -N(R19)- u -O-; D y E son independientemente arileno o heteroarileno; y q es 0, 1 o 2 siempre que cuando q es 2, un M no debe ser un átomo de C y cuando q es 2, M es opcionalmente un doble enlace; y siempre que cuando haya al menos dos heteroátomos presentes, no puede haber ningun átomo de O y/o S adyacente presente en los sistemas anulares descriptos anteriormente, R8 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenilheteroarilo, heterocicloalquenilheteroarilo, -OR15, -N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), - N(R15)C(O)N(R16)(R17), y -N(R15)C(O)OR16; R9 se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilcicloalquilalquilo, heteroarilcicloalquilalquilo, arilheterocicloalquilalquilo, heteroarilheterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquilo, alquenilo, arilalquenilo, cicloalquenilo, arilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilheterocicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquenilo, alquinilo, arilalquinilo, arilo, cicloalquilarilo, heterocicloalquilarilo, cicloalquenilarilo, heterocicloalquenilarilo, heteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heterocicloalquilheteroarilo, cicloalquenil