Patent AR-038178-A1 (AR)
Title: Combinacion de inhibidores de ptm o inhibidores de la secrecion de apob con fibratos para la utilizacion como medicamentos
Inventor: THOMAS LEO
IPC: A61K31/445
Filed: 2003-01-10
Abstract: Utilización de fibratos para reducir la toxicidad hepática de inhibidores PTM, proteína de transferencia de triglicéridos microsomal, así como composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de PTM y un fibrato. Reivindicación 3: Utilización según la reivindicación 1 ó 2, siendo el inhibidor de PTM un compuesto de la fórmula general (1), en la que: X1 significa el grupo CR1, X2 significa el grupo CR2, X3 significa el grupo CR3 y X4 significa el grupo CR4, o uno o dos de los grupos X1 a X4 significan en cada caso un átomo de N y los restantes grupos X1 a X4 significan tres o dos de los grupos CR1 a CR4, significando R1, R2, R3 y R4 en cada caso un átomo de H o significando uno o dos de los grupos R1 a R4, independientemente uno de otro, en cada caso un átomo de F, Cl, o Br, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino y significando los restantes grupos R1 a R4 en cada caso un átomo de H, pudiendo adoptar R4, adicionalmente, junto con R5 el significado de un puente -(CH2)n, en el que n representa el número 1, 2 ó 3 y Aa significa un enlace, un átomo de O ó S, un grupo -NH-, -N(alquilo C1-3)-, sulfinilo, sulfonilo o carbonilo, uno de los grupos -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -CsC-, -OCH2-, -CH2O, -NH-CH2-, -CH2-NH-,-NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- o -SO2-NH-, en los que un átomo de H unido a un átomo de C y/o un átomo de H unido a un átomo de N puede estar en cada caso reemplazado por un grupo alquilo C1-3, y en donde un heteroátomo del grupo Aa no está enlazado con un átomo de N de un grupo heteroarilo de 5 miembros del grupo Ra, Ra significa un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a través de un átomo de C o N que contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4, o alquil C1-4-carbonilo, un átomo de O ó S, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un átomo de O ó S y , adicionalmente, un átomo de N, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 y dos átomos de N, o un átomo de O ó S y dos átomos de N, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de N, pudiendo estar condensado un anillo de fenilo a los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros precedentemente mencionados a través de dos átomos de C contiguos y pudiendo estar unidos los grupos heteroarilo bicíclicos, así formados, a través de la parte heteroatómica o carbocíclica y pudiendo estar monosustituido los grupos fenilo y naftilo, así como los radicales heteroarilo monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, en el esqueleto de carbonos, con un átomo de F, Cl, o Br, con un grupo alquilo C1-4 ,con un grupo cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, alquilo C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, acetilamino, N-(alquil C1-3)-acetil-amino, propionilamino, N-(alquil C1-3)-propionilamino, acetilo, propionilo, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo o ciano o con excepción de radicales heteroarilo de 5 miembros que contienen más de dos heteroátomos, pudiendo estar también di-sustituidos con los sustituyentes precedentemente mencionados, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo cicloalquilo C3-7, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un radical cicloalquilo de 6 o 7 miembros con un átomo de O ó S, con un grupo sulfinilo o sulfonilo o con un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-5, fenilo, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo o di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o uno o dos átomos de H pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo alquilo C1-3 y/o en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C1-3-carbonilo, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo o fenil-alquil C1-3-amino, o con un átomo de O ó S, con un grupo sulfinilo o sulfonilo o con un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-5, fenilo, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo o di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5, 6 o 7 miembros, un grupo -CH2 enlazado con el átomo de N de imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o un grupo -(CH2)2- enlazado con el átomo de N de imino puede estar reemplazado por un grupo -CO-NR8, o un grupo -(CH2)3 enlazado con el átomo de N de imino puede estar reemplazado por un grupo -CO-NR8-CO, representando R8 un átomo de H o un grupo alquilo C1-3, R5 significa un átomo de H o un grupo alquilo C1-5, Het significa un grupo heteroarileno de 5 miembros unido a través de dos átomos de C o, si Het significa un grupo pirrol de doble enlace, unido también a través de un átomo de C y el átomo de N de imino, estando enlazado este último con el grupo carbonilo contiguo en la fórmula (1), el cual contiene un grupo imino sustituido con el grupo R9, un átomo de O ó S o un grupo imino sustituido con el grupo R9 o un átomo de O ó S y, adicionalmente, un átomo de N, significando R9 un átomo de H, un grupo alquilo C1-5, un grupo alquilo C2-3 sustituido en posición terminal con un grupo amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino o alcoxi C1-5-carbonil-amino, un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-carbonil-alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, alquil C1-5-carbonilo o fenilcarbonilo, o R9, junto con R6, representa un puente -(CH2)p, en el que p significa el número 2 ó 3, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos átomos de N, o un átomo de O ó S y dos átomos de N, o significa un grupo heteroarileno de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de N, estando los radicales heteroarileno precedentemente mencionados monosustituidos en el esqueleto de carbonos con un átomo de F, Cl, o Br, con un grupo alquilo C1-5, con un grupo cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, acetilamino, N-(alquil C1-3)-acetilamino, propionilamino, N-(alquil C1-3)-propionilamino, acetilo, propionilo, benzoilo, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo o ciano o, con excepción de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 miembros que contienen más de un heteroátomo, pudiendo estar también disustituido con los sustituyentes precedentemente mencionados, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R6 significa un átomo de H o un grupo alquilo C1-6, R7 significa un grupo alquilo C1-9, un grupo alquenilo C3-9 o alquinilo C3-9 de cadena lineal o ramificada e insaturado una vez, dos veces o tres veces, estando aislados los enlaces múltiples del enlace N-C, un grupo alquilo C2-6 de cadena lineal que está sustituido en posición terminal con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino, un grupo alquilo C1-6 sustituido con un radical cicloalquilo C3-7, pudiendo estar reemplazado un átomo de H en posición 3 del radical ciclopentilo y en posición 4 de un radical cicloalquilo de 6 o 7 miembros, en cada caso con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-5, alcoxi C1-5-alquilo C1-3, fenil-alcoxi C1-3-alquilo C1-3, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, fenil-alquil C1-3-amino, alquil C1-5-carbonilamino, benzoil-amino, amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, fenil-alquil C1-3-amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-carbonilamino-alquilo C1-3, benzoilamino C1-3, fenilamino-carbonilo, fenil-alquil C1-3-amino-carbonilo, carboxi o alcoxi C1-3-carbonilo o pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un radical cicloalquilo de 6 o 7 miembros con un átomo de, O ó S o con un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, fenilo, alquil C1-6-carbonilo, benzoílo, fenil-(alquil C1-3)-carbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, fenilamino-carbonilo, N-(alquil C1-3)-fenilcarbonilo, fenil-alquil C1-3-aminocarbonilo o N-(alquil C1-3)-fenil-alquilo C1-3-amino-carbonilo o pudiendo estar condensados en un radical cicloalquilo de 5 o 6 miembros uno o dos enlaces simples separados por al menos un enlace entre sí y separados de la posición 1, en cada caso con un radical fenilo, en donde en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico así formado, el átomo de H unido al átomo de C saturado en la posición 1 puede estar reemplazado por un grupo alquil C1-5-amino-carbonilo, di-(alquil C1-5)-amino-carbonilo, fenil-alquil C1-3-amino-carbonilo o alcoxi C1-5-carbonilo, en los que grupos metilo terminales pueden estar fluorados en cada caso total o parcialmente, significa un grupo alquilo C1-6 eventualmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-7, que está sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C1-3-carbonilo, con un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, con un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a través de un átomo de C o N, que contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, trifluorometilo, fenilo, fenil-alquilo C1-3, alquil C1-3-carbonilo, fenilcarbonilo o fenil-alquil C1-3-carbonilo, un átomo de O ó S, un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de O ó S y, adicionalmente, un átomo de N, o grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos átomos de N o un átomo de O ó S y dos átomos de N, con un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno dos átomos de N, pudiendo estar condensado un anillo de fenilo a los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros precedentemente mencionados a través