Patent AR-049095-A1 (AR)
Title: Antagonistas de urea del receptor p2y1 util en el tratamiento de condiciones tromboticas
Inventor: HERPIN TIMOTHY
Filed: 2005-05-11
Abstract: La presente también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulacion de la actividad del receptor P2Y1. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1) o un estereoisomero o sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la cual: el anillo A es arilo C6-10 substituido con 0-5 R1, o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(O)p, en donde el heterociclo se substituye con 0-5 R1; el anillo B es un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que comprende, átomos de carbono y heteroátomos de 1-4 anillos seleccionados de N, NR11, N«O, S(O)p, y O, en donde el heteroarilo se substituye con 0-4 R7; con la condicion que el anillo B es diferente que tiazolilo; W es O u S; X2 es -(CR16R17)s-, o -(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-; Y es O, S, NH, -OCR18R19-, -CH=CH-, o -CONH-; R1 es, independientemente cada vez que se presenta, =O, F, Cl, Br, I, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, SiMe3, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, -(CRfRf)r-NR12R13, -(CRfRf)r-C(O)Rc, -(CRfRf)r-CO2Rc, -(CRfRf)r-C(O)NR12R13, -C(O)NR14(CRfRf)tNR12R13, - (CRfRf)rOC(O)NR12R13, (CRfRf)rNR14C(O)NR12R13, -(CRfRf)r-NR14C(O)Rd, -(CRfRf)rNR14C(O)ORh, -NR14(CRfRf)nC(O)Rd, -NR14CO(CRfRf)nORc, -(CH2)rCR13(=NORc), -S(O)pNR12R13, -(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13, -NR14SO2CF3, -NR14S(O)pRd,-S(O)2CF3, -S(O)Rd, - S(O)2Rd, -OP(O)(OEt)2, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanilo, C1-8 alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8 alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2-8 alquinilo substituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-C3-13 carbociclo substituido con 0-5 Rb o - (CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(O)p en donde el heterociclo se substituye con 0-5 Rb; alternativamente, dos R1 en los dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los cuales se enlazan, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p y 0-2 grupos carbonilo, en donde el carbociclo o heterociclo se substituye con 0-4 Rb; R6 es -(CRfRf)n-fenilo substituido con 0-3 R6a o -(CRfRf)n-piridilo substituido con 0-3 R6a; R6a es independientemente cada vez que se presenta, F, Cl, Br, I, -(CRfRf)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -CF2CF3, -OCF2CF2H, OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalquiloxi-, C1-4 alquiloxi-, C1-4 alquiltio-, C1-4 alquil-C(O)-, C1-4 alquil-O-C(O)-, C1-4 alquilo-C(O)NH-, C1-8 alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8 alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2-8 alquinilo substituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-C3-10 carbociclo substituido con 0-2 Re, o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p en donde el heterociclo es substituido con 0-2 Re; alternativamente, cuando dos grupos R6a se enlazan a los dos átomos adyacentes junto con los átomos a los cuales se enlazan y forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(O)p carbonilo y 0-3 dobles enlaces de anillo en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico se substituye con 0-2 Rb; R7 es, independientemente cada que se presenta, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, NR12R13, C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1-8 alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8 alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2-8 alquinilo substituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-C3-10 carbociclo substituido con 0-3 Rb, o -(CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR7b, O, y S(O)p, y en donde el heterociclo se substituye con 0-3 Rb; alternativamente, dos R7 en los dos átomos de carbono adyacentes forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y heteroátomos de 0-3 anillos seleccionados de O, N, NR7b, y S(O)p en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico se substituye con 0-2 R7c; R7b es H, C1-4 alquilo, -C(O)(C1-4 alquilo), -C(O)fenilo, -C(O)bencilo, o bencilo; R7c es, independientemente cada que se presenta H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, NO2, NR12R13, C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1-4 alquilo, fenilo substituido con 0-3 Rb, o bencilo substituido con 0-3 Rb; R11 es independientemente cada que se presenta H, C1-8 alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-4 alquenilo substituido con 0-1 Ra, C2-4 alquinilo substituido con 0-1 Ra, -C(O)(C1-6 alquilo), -C(O)-(CH2)n(C3-6 cicloalquilo), -C(O)(CH2)n(C6-10 arilo), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(C1-8 alquilo), -C(O)O(CH2)n-(C3-6 cicloalquilo), -C(O)O(CH2)n(C6-10 arilo), -C(O)O(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(CH2)2-4(C1-4 alquilo), -C(O)NH(C1-8 alquilo), -C(O)O(CH2)n(C3-6 cicloalquilo), -C(O)NH(CH2)n(C6-10 arilo), -C(O)NH(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(C1-8 alquilo), -S(O)2(CH2)n(C3-6 cicloalquilo), -S(O)2(CH3)n(C6-10 arilo), -S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CRfRf)r-C3-7 cicloalquilo, -(CRfRf)r-fenilo, o -(CRfRf)r- heterociclo de 5 a 6 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y arilo están substituidos con 0-2 Rb, y el heteroarilo u heterociclo son substituidos con 0-2 Rb y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p; R12 es, independientemente cada que se presenta, H, C1-6 alquilo-C(O)(C1-6 alquilo), -C(O)(CH2)n(C6-10 arilo), -C(O)(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -C(O)O(C1-4 alquilo), -C(O)O(CH2)n(C6-10 arilo), -(CH2)nC(O)O(CH2)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nOC(O)(C1-4 alquilo), -(CH2)nOC(O)(C6-10 arilo), -(CH2)nOC(O)(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nC(O)O(C1-4 alquilo), -(CH2)nC(O)O(C6-10 arilo), -(CH2)nC(O)O(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nC(O)NH(C1-6 alquilo), - (CH2)nC(O)NH(C6-10 arilo), -(CH2)nC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tOC(O)NH(C1-6 alquilo), -(CH2)tOC(O)NH(C6-10 arilo), -(CH2)tOC(O)NH(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -S(O)2(C1-6 alquilo), -S(O)2(CH2)n(C6-10 arilo), - S(O)2(CH2)n(heteroarilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)n-(C6-10 arilo), o -(CH2)n-heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, y arilo están substituidos con 0-2 Rg, y el heteroarilo se substituye con 0-2 Rg y comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p; R13 es, independientemente cada que se presenta, H, C1-6 alquilo, o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R12 y R13, cuando están unidos al mismo nitrogeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, NR11, O y S(O)p; R14 es, independientemente cada que se presenta, H, C1-6 alquilo substituido con 0-2 R14a, C2-6 alquenilo substituido con 0-2 R14a, C2-6 alquinilo substituido con 0-2 R14a, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S(O)p, en donde el heterociclo se substituye con 0-3 Rg; R14a es independientemente cada que se presenta, H, C1-4 alquilo, ORf, Cl, F, Br, I, =O, CF3, CN, NO2, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NR12R13 o -S(O)pRf; R16 es independientemente cada que se presenta, H, F, C1-6 alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-6 alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2-6 alquinilo substituido con 0-2 Ra, o -(CH2)r-fenilo substituido con 0-2 Rb; R17 es, independientemente cada que se presenta, H, C1-6 alquilo o -(CH2)n-fenilo; alternativamente, R16 y R17, sobre el mismo átomo de carbono, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico se substituye con 0-2 Rb; alternativamente, dos grupos R16 en los átomos adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O, y S(O)p, 0-1 carbonilo, y 0-3 enlaces dobles, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico se substituye con 0-2 Rb; R18 es independientemente cada que se presenta, H, F, o C1-6 alquilo; R19 es independientemente cada que se presenta, H, OH, -C(O)ORf o C1-6 alquilo; Ra es, independientemente cada que se presenta, F, OCF3, CF3, ORc, SRc, CN, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, - S(O)2Rd, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituido con 0-3 Re, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p, en donde el heterociclo se substituye con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada que se presenta, H, =O, F, Cl, Br, I, -(CH2)r-ORc, SRc, CN, NO2, CF3, OCF3, -(CH2)r-NR12R13, -C(O)Rc, -(CH2)rC(O)ORc, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalquiloxi-, C1-4 alquiloxi-, C1-4 alquiltio-, C1-4 alquilo-C(O)-, C1-4 alquilo-O-C(O)-, C1-4 alquilo-C(O)NH-, C1-8 alquilo substituido con 0-2 Ra, C2-8 alquenilo substituido con 0-2 Ra, C2-8 alquinilo substituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituido con 0-3 Re; o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRf, O, y S(O)p, en donde el heterociclo se sustituye con 0-3 Re; Rc es, independientemente cada que se presenta, H, - OP(O)(OEt)2, C1-8 alquilo substituido con 0-2 Re, C2-8 alquenilo substituido con 0-2 Re, C2-8 alquinilo substituido con 0-2 Re, -(CRfRf)r-C3-8 cicloalquilo substituido con 0-2 Re, -(CRfRf)r-C6