Patent AR-096846-A1 (AR)
Title: Dihidroquinoxalinonas y dihidropiridopirazinonas modificadas como inhibidores de la proteína bet
Inventor: DETLEF DR STCKIGT
IPC: A61K31/498
Filed: 2014-07-08
Abstract: Dihidroquinoxalinonas y dihidropiridopirazinonas inhibidoras de la proteína BET, en especial inhibidoras de BRD4, composiciones farmacéuticas que comprenden a éstos compuestos de la presente y el uso profiláctico y terapéutico de los mismos para casos de trastornos hiperproliferativos, en especial para casos de trastornos neoplásicos. Uso de inhibidores de la proteína BET en infecciones virales, en trastornos neurodegenerativos, en enfermedades inflamatorias, en trastornos ateroescleróticos y en el control de la fertilidad masculina. Reivindicación 1: Compuestos caracterizados porque son de la fórmula general (1) en donde A es -NH-, -N(C₁₋₃-alquilo) o -O-; X es -N- o -CH-; n es 0, 1 ó 2; R¹ es un grupo -C(=O)NR⁷R⁸ o -S(=O)₂NR⁷R⁸, o es heteroarilo monocíclico de 5 miembros que opcionalmente puede estar monosustituido, disustituido o trisustituido en forma idéntica o diferente con halógeno, ciano, C₁₋₄-alquilo, C₂₋₄-alquenilo, C₂₋₄ alquinilo, halo-C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-alcoxi, halo-C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-alquiltio, halo-C₁₋₄-alquiltio, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)OR¹¹, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -C(=O)R¹¹, -S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂NR⁹R¹⁰; R² es hidrógeno, halógeno, ciano, C₁₋₃-alquilo, C₂₋₄-alquenilo, C₂₋₄-alquinilo, halo-C₁₋₄-alquilo, C₁₋₄-alcoxi, halo-C₁₋₄-alcoxi, C₁₋₄-alquiltio o halo-C₁₋₄-alquiltio, y, si n es 2, R² puede ser igual o diferente; o R¹ y R² juntos son un grupo *-S(=O)₂NR⁸-CH₂-**, *-S(=O)₂-NR⁸-CH₂-CH₂-**, *-C(=O)-NR⁸-CH₂-** o *-C(=O)-NR⁸-CH₂-CH₂-** en donde "*" denota el punto de unión de R¹ al anillo fenilo en la fórmula (1), y en donde "**" denota un átomo de carbono de este anillo fenilo adyacente a este punto de unión; R³ es metilo o etilo; R⁴ es hidrógeno o C₁₋₃-alquilo; R⁵ es hidrógeno o C₁₋₃-alquilo; o R⁴ y R⁵ junto con el átomo de carbono al cual están unidos son C₃₋₆-cicloalquileno; R⁶ es C₁₋₆alquilo que opcionalmente puede estar monosustituido con C₁₋₃alcoxi, fenilo, C₃₋₈-cicloalquilo, o heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros, en donde fenilo a su vez puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido en forma idéntica o diferente con: halógeno, ciano, C₁₋₄-alquilo, C₂₋₄-alquenilo, C₂₋₄-alquinilo, C₁₋₄-alcoxi, halo-C₁₋₄-alquilo, halo-C₁₋₄-alcoxi, y en donde C₃₋₈-cicloalquilo y heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros a su vez pueden estar opcionalmente monosustituidos o disustituidos en forma idéntica o diferente con C₁₋₃-alquilo, o es C₃₋₈-cicloalquilo o heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros, que opcionalmente puede estar monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con C₁₋₃-alquilo o C₁₋₄-alcoxicarbonilo, o es fenilo que opcionalmente puede estar monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con halógeno, C₁₋₃-alquilo o heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros, en donde el heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros a su vez puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con C₁₋₃-alquilo o C₁₋₄-alcoxicarbonilo; R⁷ es hidrógeno, o es C₁₋₆-alquilo que opcionalmente puede estar monosustituido, disustituido o trisustituido en forma idéntica o diferente con: hidroxilo, oxo, flúor, ciano, C₁₋₄-alcoxi, halo-C₁₋₄-alcoxi, -NR⁹R¹⁰, C₃₋₈-cicloalquilo, C₄₋₈-cicloalquenilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros, heterocicloalquenilo de entre 4 y 8 miembros, -C₅₋₁₁-espirocicloalquilo, C₅₋₁₁-heteroespirocicloalquilo, C₆₋₁₂-cicloalquilo en puente, C₆₋₁₂-heterocicloalquilo en puente, C₆₋₁₂-bicicloalquilo, C₆₋₁₂-heterobicicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde C₃₋₈-cicloalquilo, C₄₋₈-cicloalquenilo, heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros, heterocicloalquenilo de entre 4 y 8 miembros, C₅₋₁₁-espirocicloalquilo, C₅₋₁₁-heteroespirocicloalquilo, C₆₋₁₂-cicloalquilo en puente, C₆₋₁₂-heterocicloalquilo en puente, C₆₋₁₂-bicicloalquilo, C₆₋₁₂-heterobicicloalquilo a su vez puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, C₁₋₃-alquilo, fluoro-C₁₋₃-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, ciclopropilmetilo, C₁₋₃-alquilcarbonilo, C₁₋₄-alcoxicarbonilo o -NR⁹R¹⁰, y en donde fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente puede estar monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con: halógeno, ciano, trifluorometilo, C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-alcoxi, o es C₃₋₆-alquenilo o C₃₋₆-alquinilo, o es C₃₋₈-cicloalquilo, C₄₋₈-cicloalquenilo, C₅₋₁₁-espirocicloalquilo, C₆₋₁₂-cicloalquilo en puente o C₆₋₁₂-bicicloalquilo, que opcionalmente puede estar monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con: hidroxilo, oxo, ciano, flúor, C₁₋₃-alquilo, C₁₋₃-alcoxi, trifluorometilo, -NR⁹-R¹⁰, o es heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros, heterocicloalquenilo de entre 4 y 8 miembros, C₅₋₁₁-heteroespirocicloalquilo, C₆₋₁₂-heterocicloalquilo en puente o C₆₋₁₂-heterobicicloalquilo, que opcionalmente puede estar monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, C₁₋₃-alquilo, fluoro-C₁₋₃-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, ciclopropilmetilo, C₁₋₃-alquilcarbonilo, C₁₋₄-alcoxicarbonilo o -NR⁹R¹⁰; R⁸ es hidrógeno o C₁₋₃-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, oxo o C₁₋₃-alcoxi una o dos veces, en forma idéntica o diferente, o fluoro-C₁₋₃-alquilo; o R⁷ y R⁸ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros, heterocicloalquenilo de entre 4 y 8 miembros, C₅₋₁₁-heteroespirocicloalquilo, C₆₋₁₂-heterocicloalquilo en puente o C₆₋₁₂-heterobicicloalquilo, que opcionalmente puede estar monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, C₁₋₃-alquilo, fluoro-C₁₋₃-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, ciclopropilmetilo, C₁₋₃-alquilcarbonilo, C₁₋₄-alcoxicarbonilo o -NR⁹R¹⁰; R⁹ y R¹⁰ es cada uno en forma independiente hidrógeno o C₁₋₃-alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, oxo o C₁₋₃-alcoxi una o dos veces, en forma idéntica o diferente, o fluoro-C₁₋₃-alquilo, o heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros, en donde el heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros a su vez puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con C₁₋₃-alquilo; o R⁹ y R¹⁰ junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo de entre 4 y 8 miembros que opcionalmente puede estar monosustituido o disustituido en forma idéntica o diferente con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, C₁₋₃-alquilo, fluoro-C₁₋₃-alquilo, C₃₋₆-cicloalquilo, ciclopropilmetilo, C₁₋₃-alquilcarbonilo o C₁₋₄-alcoxicarbonilo; R¹¹ es C₁₋₆-alquilo o fenil-C₁₋₃-alquilo; y los diasterómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.