Patent AR-069545-A1 (AR)
Title: Derivados de aril y heteroarilcarbonilo de benzomorfanos y estructuras relacionadas, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, obtencion de las mismas, su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (hsd) 1 y
Inventor: HIMMELSBACH FRANK
Filed: 2008-11-14
Abstract: Compuestos de formula (1) que poseen actividad farmacologica, particularmente los compuestos son inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD 1) y por lo tanto son adecuados para el tratamiento y prevencion de enfermedades que pueden estar influenciadas por la inhibicion de esta enzima, tales como enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, obesidad y dislipidemia. Composiciones farmacéuticas que las contienen y obtencion de las mismas. Reivindicacion 1: Los compuestos caracterizados porque tienen la formula (1) en la que R1 representa arilo o heteroarilo, mientras que por arilo se entiende fenilo o naftilo y por heteroarilo se entiende pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo donde 1 o 2 CH se reemplazan por N, o indolilo, benzofuranilo, benzotiotenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, donde 1 a 3 CH se reemplazan por N, o 1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-piridinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo, indanilo, 1-oxo-indanilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-indolilo, 2,3-dihidro-1-oxo-isoindolilo, 2,3-dihidrobenzo-furanilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2-oxo-benzo[1,3]dioxolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-quinolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-cinnolinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-quinazolinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-quinazolinilo, 1,2-dihidro-2-oxoquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-3-oxo-quinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-quinoxalinilo, 1,2-dihidro-1-oxo-ftalazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-dioxo-ftalazinilo, cromanilo, coumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-ilo o 3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinilo, donde los anillos arilo o heteroarilo mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos con un R4, uno a cuatro R5 iguales o diferentes, y un R6, y todos los anillos heteroarilo están unidos al grupo carbonilo mediante un átomo de carbono; R2 y R3 junto con el doble enlace al que están unidos representan un anillo benzo opcionalmente sustituido con R7, R8 y R9, un anillo pirido opcionalmente sustituido con R7, R8 y R9, un anillo pirrolo, furo, tieno, piridazino, pirimido o pirazino opcionalmente sustituido con dos sustituyentes seleccionados entre R7, R8 y R9, un anillo pirazolo, imidazo, oxazolo, tiazolo, isoxazolo o isotiazolo opcionalmente sustituido con R7, o un anillo 1,2,3-triazolo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o con fenilo que está adicionalmente opcionalmente sustituido con uno a tres R10; R4 representa fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo C, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, hidroxi, alquiloxi C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 3-oxo-piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilcarbonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 4-(cicloalquilcarbonil C3-6)-piperazin-1-ilo, 4-(alquiloxicarbonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 4-(alquilsulfonil C1-4)-piperazin-1-ilo, 2-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, 3-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, alquil C1-3carbonilamino, (het)aril-carbonilamino, (het)aril-alquil C1-3-carbonilamino, alquiloxi C1-3-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-3-aminocarbonilamino, di-(alquil C1-3)aminocarbonilamino, pirrolidin-1-il-carbonilamino, piperidin-1-il-carbonilamino, morfolin-4-il-carbonilamino, piperazin-1-il-carbonilamino, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilamino, alquil C1-3 sulfonilamino, aminosulfonilamino, alquilamino C1-3-sulfonilamino, di-(alquil C1-3)amino-sulfonilamino, pirrolidin-1-il-sulfonilamino, piperidin-1-il-sulfonilamino, morfolin-4-il-sulfonilamino, piperazin-1-il-sulfonilamino, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-sulfonilamino, (alquiloxi C1-3-carbonilamino)carbonilamino, (het)arilsulfonilamino, (het)aril-alquil C1-3-sulfonilamino, N-(alquil C1-3)-alquil C1-3-carbonilamino, N-(alquil C1-3)-(het)arilcarbonilamino, N(alquil C1-3)-(het)aril-alquil C1-3-carbonilamino, N-(alquil C1-3)-alquiloxi C1-3 carbonilamino, N-(aminocarbonil)-alquilamino C1-3, N-(alquil C1-3-aminocarbonil-alquilamino C1-3, N-[di-(alquil C1-3)aminocarbonil]-alquilamino C1-3, N-(alquil C1-3)-alquil C1-3-sulfonilamino, N-(alquil C1-3)-(het)arilsulfonilamino, N-(alquil C1-3)-(het)aril-alquil C1-3-sulfonilamino, oxo-imidazolidin-1-ilo, 2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo, 2-oxo-hexahidropirimidin-1-ilo, donde el átomo de nitrogeno de la posicion 3 de los grupos mencionados anteriormente está opcionalmente sustituido con metilo o etilo, ciano, carboxi, alquiloxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin1-il-carbonilo, morfolin-4-il-carbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonilo, (het)arilaminocarbonilo, N-(alquil C1-3)-(het)arilaminocarbonilo, (het)aril-alquilaminocarbonilo C1-3, N-(alquil C1-3)-(het)aril-alquilaminocarbonilo C1-3, alquil C1-3-carbonilo, (het)aril-carbonilo, carboxi-alquilo C1-3, alquiloxi C1-3-carbonil-alquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, aminocarbonil-alquilo C1-3, alquil C1-3-aminocarbonil-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonil-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, piperidin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, morfolin-4-il-carbonil-alquilo C1-3, piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonil-alquilo C1-3, carboxi-alquiloxi C1-3, alquiloxi C1-3-carbonil-alquiloxi C1-3, ciano-alquiloxi C1-3, aminocarbonil-alquiloxi C1-3, alquil C1-3-aminocarbonil-alquiloxi C1-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonil-alquiloxi C1-3, pirrolidin-1-il-carbonil-alquiloxi C1-3, piperidin-1-il-carbonil-alquiloxi C1-3, morfolin-4-iI-carbonil-alquiloxi C1-3, piperazin-1-il-carbonil-alquiloxi C1-3, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-carbonil-alquiloxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, alquiloxi C1-3-alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, alquilamino C1-3-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, pirrolidin-1-il-alquilo C1-3, 2-oxo-pirrolidin-1-il-alquilo C1-3, piperidin-1-il-alquilo C1-3, 2-oxo-piperidin-1-il-alquilo C1-3, morfolin-4-il-alquilo C1-3, 3-oxo-morfolin-4-il-alquilo C1-3, piperazin-1-il-alquilo C1-3, 2-oxo-piperazin-1-il-alquilo C1-3, 3-oxo-piperazin-1-il-alquilo C1-3, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquilo C1-3, 2-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquilo C1-3, 3-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-iI-alquilo C1-3, alquilcarbonilamino C1-3-alquilo C1-3, arilcarbonilarnino-alquilo C1-3, hidroxi-alquiloxi C1-3, alquiloxi C1-3-alquiloxi C1-3, alquilsulfanil C1-3-alquiloxi C1-3, alquilsulfinil C1-3-alquiloxi C1-3, alquilsulfonil C1-3-alquiloxi C1-3, amino-alquiloxi C1-3, alquilamino C1-3-alquiloxi C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquiloxi C1-3, pirrolidin-1-il-alquiloxi C1-3, 2-oxo-pirrolidin-1-il-alquiloxi C1-3, piperidin-1-il-alquiloxi C1-3, 2-oxo-piperidin-1-il-alquiloxi C1-3, morfolin-4-il-alquiloxi C1-3, 3-oxo-morfolin-4-il-alquiloxi C1-3, piperazin-1-il-alquiloxi C1-3, 2-oxo-piperazin-1-iI-alquiloxi C1-3, 3-oxo-piperazin-1-il-alquiloxi C1-3, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquiloxi C1-3, 2-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquiloxi C1-3, 3-oxo-4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-alquiloxi C1-3, alquilsulfanilo C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alquilsulfoniloxi C1-3, (het)arilsulfonilo, (het)arilsulfoniloxi, trifluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, aminosulfonilo, alquil C1-3-aminosuIfoniIo, di-(alquil C1-3)-aminosulfonilo, pirrolidin1-il-sulfonilo, piperidin-1-il-sulfonilo, morfolin-4-il-sulfonilo, piperazin-1-il-sulfonilo, 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-il-sulfonilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, cicloalquil C3-6-alquiloxi C1-3, (het)arilo, (het)ariloxi, (het)aril-alquilo C1-3, (het)aril-alquiloxi C1-3, (het)ariloxialquilo C1-3, o tetrahidrofurano-3-il-oxi, tetrahidropiran-3-iI-oxi, tetrahidropiran-4-il-oxi, tetrahidrofuranil-alquiloxi C1-3, tetrahidropiranil-alquiloxi C1-3, donde los restos azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre metilo, etilo, metoximetilo, hidroxi o metoxi, y donde los restos piperazin-1-ilo y morfolin-4-ilo mencionados anteriormente están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre metilo, etilo o metoximetilo, y donde el resto (het)arilo mencionado anteriormente es fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tetrazolilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo donde 1 o 2 CH se reemplazan por N, o indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo donde 1 a 3 CH se reemplazan por N, o 1,2-dihidro-2-oxo-piridinilo, 1,4-dihidro-4-oxo-piridinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-piridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxo-piridazinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirimidinilo, 3,4-dihidro-4-oxo-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 1,2-dihidro-2-oxo-pirazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-pirazinilo, 2,3-dihidro-2-oxo-indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazolilo, 2,