Patent AR-033845-A1 (AR)
Title: Compuestos de aza y poliaza-naftalenil carboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa del vih, composiciones y su uso en la preparacion de medicamentos
IPC: C07D471/04
Filed: 2001-10-11
Abstract: Se describen derivados de aza y poliaza-naftalenil carboxamida incluyendo ciertos derivados de naftiridín carboxamida. Más particularmente, la presente incluye un compuesto de fórmula (1), donde: A es fórmula (2); L es: (i) una sola unión; (ii)-(CH2)1-3-, que es sustituido optativamente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, -OH, -C1-4 alquilo, -O-C1-4 alquilo, -CO2CH3, -CO2CH2-fenilo, fenilo, bencilo, -(CH2)1-2OH, -CH(OH)-fenilo y CH(NH2)-fenilo; (iii) -(CH2)0-1-CH=CH-(CH2)-, que es sustituido optativamente con 1 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, -OH, -C1-4 alquilo y -O-C1-4 alquilo; (iv) fórmula (3), donde u y v son, en cada caso, números enteros con un valor de 0 a 4, siempre que la suma de u + v sea 1, 2, 3 o 4; o (v) una cadena que contiene un heteroátomo que es -N(Ra)-(CH2)1-2, -CH2-OC(=O)-CH2-, o -CH2-C(=O)O-CH2-; Z1 es N o C-Q3; Q2 y Q3 son como se define en (i) o (ii), como sigue: (i) Q2 es -H, -C1-4 alquilo, -C1-4 fluoralquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, halo, -CN, -C1-4 alquilo-ORa, -(CH2)0-2C(=O)Ra, -(CH2)0-2CO2Ra, -(CH2)0-2SRa, -N(Ra)2, -C1-4 alquilo-N(Ra)2, -(CH2)0-2C(=O)N(Ra)2, -G-C1-6 alquilo-C(=O)N(Ra)2, donde G es O, S, N(Ra), o N(SO2Ra), -N(Ra)-C(Ra)=O, -(CH2)1-3N(Ra)-C(Ra)=O, -C(=O)-N(Ra)-(CH2)1-3[C(=O)]0-1-N(Ra)2, -C(=O)-N(Ra)-C1-4 alquilo sustituido con 1 a 2 -ORa, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Ra, -C2-4 alquenilo, -C2-4 alquenilo-C(=O)-N(Ra)2, -C2-3 alquinilo, -CsC-CH2N(Ra)2, -CsC-CH2ORa, -CsC-CH2SRa, -CsC-CH2SO2Ra, fórmula (4), fórmula (5), -N(Ra)-C1-4 alquilo-SRa, -N(Ra)-C1-4 alquilo-ORa, -N(Ra)-C1-4 alquilo-N(Ra)2, -N(Ra)-C1-4 alquilo-N(Ra)-C(Ra)=O, -N(Ra)-C0-4 alquilo-[C(=O)]1-2N(Ra)2, -N(Ra)-C1-4 alquilo -CO2Ra, -N(Ra)C(=O)N(Ra)-C1-4 alquilo-C(=O)N(Ra)2, -N(Ra)C(=O)-C1-4 alquilo-N(Ra)2, -N(Ra)-SO2-N(Ra)2, -Rk, -C1-4 alquilo sustituido con Rk, -C1-4 fluoralquilo sustituido con Rk, -C2-5 alquenilo-Rk, -C2-5 alquinilo-Rk, -O-Rk, -O-C1-4 alquilo-Rk, -S(O)n-Rk, -S(O)n-C1-4 alquilo-Rk, -O-C1-4 alquilo-ORk, -O-C1-4 alquilo-O-C1-4 alquilo-Rk, -O-C1-4 alquilo-S(O)nRk, -N(Rc)-Rk, -N(Rc)-C1-4 alquilo sustituido con uno o dos grupos Rk, -N(Rc)-C1-4 alquilo-ORk, -C(=O)-Rk, -C(=O)N(Ra)-Rk, -N(Ra)-C(=O)-Rk, -C(=O)N(Ra)-C1-4 alquilo-Rk, o -N(Rc)-C0-4 alquilo-S(O)nRk; Q3 es -H, -C1-4 alquilo, -C1-4 fluoralquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, halo seleccionado a partir de -F, -Cl y Br, -CN, -C1-4 alquilo-ORa, o -C1-4 alquilo sustituido con Rk; o (ii) como alternativa, Q2 y Q3 junto con los átomos de carbono a los cuales se vinculan y el átomo de carbono de anillo fundido conectado entre medio, forman un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, donde el heterociclo contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre y donde el heterociclo es optativamente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: -C1-4 alquilo, -C1-4 fluoralquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, halo, -CN, -C1-4 alquilo-ORa, -C1-4 alquilo-S(O)nRa, -C1-4 alquilo-N(Ra)2, -C1-4 alquilo-C(=O)-N(Ra)2, -C1-4 alquilo-CO2Ra, oxo, Rk y -C1-4 alquilo sustituido con Rk, Q4 es: -H, -C1-4 alquilo, -C1-4 fluoralquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, halo seleccionado a partir de -F, -Cl y -Br, -CN, -C1-6 alquilo-ORa, -N(Ra)2, o -C1-6 alquilo-N(Ra)2; cada uno de R1 y R2 es independientemente: -H, -C1-4 alquilo, -C1-4 fluoralquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, -OH, halo, -CN, -C1-4 alquilo-ORa, -(CH2)0-2C(=O)Ra, -(CH2)0-2CO2Ra, -(CH2)0-2SRa, -N(Ra)2, -C1-4 alquilo-N(Ra)2, -(CH2)0-2C(=O)N(Ra)2, -C1-4 alquilo-N(Ra)-C(Ra)=O, -SO2Ra, -N(Ra)SO2Ra, -O-C1-4 alquilo-ORa, -O-C1-4 alquilo-SRa, -O-C1-4 alquilo-NH-CO2Ra, -O-C2-4 alquilo-N(Ra)2, -N(Ra)-C1-4 alquilo-SRa, -N(Ra)-C1-4 alquilo-ORa, -N(Ra)-C1-4 alquilo-N(Ra)2, -N(Ra)-C1-4 alquilo-N(Ra)-C(Ra)=O, -Rk, -C1-4 alquilo sustituido con 1 o 2 grupos Rk, -C1-4 fluoralquilo sustituido con 1 o 2 grupos Rk, -O-Rk, -O-C1-4 alquilo-Rk, -S(O)n-Rk, -S(O)n-C1-4 alquilo-Rk, -O-C1-4 alquilo-ORk, -O-C1-4 alquilo-O-C1-4 alquilo Rk, -O-C1-4 alquilo-S(O)nRk, o -C0-4 alquilo-N(Rb)(Rk); cada uno de R3 y R4 es independientemente: -H, halo, -CN, -OH, -C1-4 alquilo, -C1-4 fluoralquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, -C1-4 alquilo-ORa, -O-C1-4 alquilo-ORa, -O-C1-4 alquilo-SRa, -O-C1-4 alquilo-NH-CO2Ra, o -O-C2-4 alquilo-N(Ra)2; R5 es: -H, -C1-4 alquilo, optativamente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, -N(Ra)2 y -CO2Ra, fenilo optativamente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoralquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, -S-C1-4 alquilo, -CN y -OH, o -C1-4 alquilo sustituido con fenilo; cada Ra es independientemente -H o -C1-4 alquilo; cada Rb es independientemente: -H, -C1-4 alquilo, -C1-4 fluoralquilo, -Rk, -C1-4 alquilo-Rk, -S(O)n-Rk, o -C(=O)-Rk; cada Rc es independientemente: -H, -C1-4 alquilo, -C1-4 alquilo sustituido con -N(Ra)2, o -C1-4 alquilo-fenilo, donde fenilo es optativamente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 fluoralquilo, -O-C1-4 alquilo, -O-C1-4 fluoralquilo, -S-C1-4 alquilo, -CN y -OH; cada Rk es independientemente: (1) arilo seleccionado a partir de fenilo y naftilo, donde arilo no es sustituido o es sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 fluoralquilo, -O-C1-6 alquilo, -O-C1-6 fluoralquilo, fenilo, -S-C1-6 alquilo, -CN, -OH, feniloxi, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: (i) halógeno, (ii) C1-6 alquilo, (iii) C1-6 fluoralquilo y (iv)-OH; -N(Ra)2, -C1-6 alquilo -N(Ra)2, -Rt, -(CH2)0-3C(=O)N(Ra)2 y -(CH2)0-3C(=O)N(Ra); (2) -C3-7 cicloalquilo, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: halógeno, C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, C1-6 fluoralquilo, -O-C1-6 fluoralquilo, -CN, fenilo y -OH; (3) -C3-7 cicloalquilo fundido con un anillo fenilo, no sustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: halógeno, C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, C1-6 fluoralquilo, -O-C1-6 fluoralquilo, -CN y -OH; (4) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heteroaromático no es sustituido o es sustituido con nitrógeno o carbono con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 fluoralquilo, -O-C1-6 alquilo, -O- C1-6 fluoralquilo, fenilo, -S-C1-6 alquilo, -CN, -OH, feniloxi, no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: (i) halógeno, (ii)C1-6 alquilo, (iii) C1-6 fluoralquilo y (iv)-OH, -N(Ra)2, -C1-6 alquilo-N(Ra)2, -Rt, oxo, -(CH2)0-3C(=O)NRa y -(CH2)0-3C(=O)Ra; (5) un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 o 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heterocíclico no es sustituido o es sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: halógeno, C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, C1-6 fluoralquilo, -O-C1-6 fluoralquilo, -CN, oxo, fenilo, bencilo, feniletilo, -OH, -(CH2)0-3C(=O)N(Ra)2, -(CH2)0-3C(=O)Ra, -N(Ra)-C(=O)Ra, -N(Ra)-CO2Ra, -(CH2)1-3N(Ra)-C(=O)Ra, -N(Ra)2, -(CH2)1-3N(Ra)2, -(CH2)1-3-ORa, -(CH2)0-3CO2Ra, -(CH2)0-3-O-(CH2)1-3-ORa, -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -(CH2)0-3C(=O)O(CH2)1-2CH=CH2, -Rt, -(CH2)0-3C(=O)-Rt, -N(Ra)-R1, y -(CH2)1-3-Rt o (6) un anillo heterocíclico de 8 a 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heterobicíclico es saturado o insaturado y no es sustituido o es sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: halógeno, C1-6 alquilo, -O-C1-6 alquilo, C1-6 fluoralquilo, -O-C1-6 fluoralquilo, -CN, =O y -OH; Rt es naftilo o un anillo heteromonocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, donde el anillo heteromonocíclico es saturado o insaturado y donde el naftilo o el anillo heteromonocíclico no es sustituido o es sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, oxo, C1-4 alquilo y -O-C1-4 alquilo; y n es un número entero igual a 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos son inhibidores de la integrasa del VIH e inhibidores de la replicación del VIH y son útiles en la prevención o el tratamiento de la infección por el VIH y en el tratamiento del SIDA, como compuestos o sales farmacéuticamente aceptables o como ingredientes en composiciones farmacéuticas, optativamente en combinación con otros agentes antivirales inmunomodulantes, antibióticos o vacunas. También se describe su uso en la preparación de medicamentos.