Patent ES-2324945-T3 (ES)
Title: Proceso para la preparacion de formas enantiomericas de derivados del acido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxilico mediante la utilizacion de hidrolasas.
Inventor: HOLLA WOLFGANG
IPC: C12P7/24
Filed: 2005-07-23
Granted: 2009-08-20
Abstract: Procedimiento para preparar compuestos quirales no racémicos de fórmulas (Ia) y (Ib) ** ver fórmula** con R1 ** ver fórmula** en donde significan: R 3 H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C3)-(cicloalquilo C3-C8), fenilo, (alquil C1-C3)-fenilo, heteroarilo C5-C6, (alquil C1-C3)-(heteroarilo C5-C6), o alquilo C1-C3 que está total o parcialmente sustituido con F; R 4 , R 5 , de manera independiente entre sí, H, F, Cl, Br, CF 3, OCF 3, alquilo C1-C6,O-(alquilo C1-C6), SCF 3, SF 5, OCF 2- CHF 2, arilo C6-C10, ariloxi C6-C10, OH, NO 2; o R 4 y R 5 , junto con los átomos de C que los portan, forman un anillo de arilo C6-C10 o de heteroarilo C5-C11, bicíclico, parcialmente saturado o insaturado, fusionado; W CH, N, si n = 1; W O, S, NR 6 , si n = 0; m 1-6; R 6 H, (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; o R 1 un grupo protector (GP) de OH tal como, por ejemplo, benciloximetilo, bencilo, para-metoxibencilo, t-butildimetilsililo (TBDMS), terc.-butildifenilsililo (TBDPS), tetrahidropiranilo (THP), 1-etoxietilo (EE), 1-metil-1metoxietilo ó 1-metil-1-benciloxietilo; y R 2 ** ver fórmula** en donde significan: p 0-2; R 7 H, alquilo C1-C6; R 8 H, alquilo C1-C6; R 9 H, F, alquilo C1-C6; ES 2 324 945 T3 R 10 H, F, alquilo C1-C6, O-(alquilo C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, fenilo, heteroarilo C5-C11, O-(alquilo C1-C6) y NR 13 R 14 , y fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales del grupo consistente en hidroxilo, O-(alquilo C1-C6), F y CF3, con la condición de que R 10 no sea NR 13 R 14 ni O-(alquilo C1-C6), si R 9 = F; R 9 y R 10 , junto con el átomo de C que los porta, cicloalquilo C3-C8; R 10 y R 12 , conjuntamente, pirrolidina y piperidina, si p = 0; R 11 H, alquilo C1-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1- C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con O-(alquilo C1-C6), OCH2CH2-OMe, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr)3, OSi(iPr)3, OCH2CH2-SiMe3, OCH2-Si (iPr) 3, O-CH 2-C 6H 5, SO 2C 6H 4-p-Me, SMe, CN, NO 2, CH 2COC 6H 5; R 12 H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, bencilo, CO-(alquilo C1-C6), CO-fenilo, C(0)-O- (alquilo C1-C6), aliloxicarbonilo (ALOC), benciloxicarbonilo (Cbz, Z), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), (alquil C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil- (alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4); SO2-(alquilo C1-C6), SO2-(alquil C1-C6)-SO2-(alquilo C1-C6), SO 2-fenilo, en donde fenilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, O-(alquilo C1- C6), F, Cl; R 13 alquilo C1-C6; R 14 (alquil C1-C6)-fenilo, alquilo C1-C6; caracterizado porque A) a) apertura de lactona (LO) se hace reaccionar 6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona racémica de fórmula (II)** ver fórmula** con un compuesto de fórmula (III) ** verr fórmula** en la cual HO-R 15 (III) R 15 es H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo, (alquil C1-C4)-(arilo C6- C10), (alquil C1-C4)-(heteroarilo C5-C11), (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), fenil-(alquilo C1-C4), (heteroaril C5-C6)-(alquilo C1-C4), en donde alquilo, bencilo, fenilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente mono- o polisustituidos con fenilo, O-(alquilo C1-C6), OCH2CH2-OMe, OTs, F, Cl, Br, I, Si(CH3)3, OSi(CH3)3, Si(iPr) 3, OSi(iPr) 3, OCH 2CH 2-SiMe 3, OCH 2-Si(iPr) 3, OTHP, O-CH 2-C 6H 5, SO 2C 6H 4-p-Me, SMe, CN, NO 2, COOH, CONH 2, CH 2COC 6H 5, CO-benciloxi, CO-O(alquilo C1-C6), NHTs, NHAc, NHBoc, NHAloc, NHbencilo; en presencia de bases o ácidos adecuados, y en un disolvente adecuado o con haluros de ácido en alcoholes, en donde, en el caso de reacciones acuosas, las condiciones de elaboración determinan si se obtiene la sal de Cs o bien el ácido libre, para proporcionar, por ejemplo, un compuesto con configuración cis, racémico, de fórmula (IV), en la cual R 15 es tal como ha sido definido antes, o bien, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) que, dependiendo de la elaboración, puede presentarse en forma iónica, por ejemplo como sal de Cs + , Li + , K + , NH4 + , Ca 2+ , Ba 2+ , Mg 2+ , y en la cual R 15 es también Cs, Li, K, NH4, Ca, Ba, Mg, y eventualmente, se convierte ulteriormente el producto así obtenido, en otro producto de fórmula (IV); ** ver fórmula** b) formación enzimática de éster (EF) + separación (S) se someten los compuestos resultantes de fórmula (IV) a una formación de éster (FE) enzimática estereoselectiva, en la cual los compuestos hidroxi en un disolvente orgánico se mezclan con un donante de acilo y la enzima del grupo de las hidrolasas, y se agita la mezcla resultante a una temperatura de -20 a 80ºC y, una vez terminada la reacción, un estereoisómero está presente como éster de fórmula (Vb) ** ver fórmula** en la cual R 16 significa C(=O)-(alquilo C1-C16), C(=O)-(alquenilo C2-C16), C(=O)-(alquinilo C3-C16), C(=O)-(cicloalquilo C3- C16), en donde uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, y puede estar sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF 3, CN, NO 2, hidroxi, metoxi, etoxi, fenilo, CO-O(alquilo C 1-C 4) y CO-O(alquenilo C 2-C 4), en donde fenilo, CO-O(alquilo C 1-C 4) y CO-O(alquenilo C 2- C4) pueden estar sustituidos a su vez con 1-3 sustituyentes del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, y R 15 es tal como ha sido definido antes, y el otro estereoisómero está presente inalterado como el alcohol de fórmula (IVa) ** ver fórmula** pudiéndose separar tales compuestos uno de otro (separación, S), por tanto, utilizando sus diferentes propiedades químicas o fisicoquímicas (por ejemplo distintos valores R f o diferentes solubilidades en agua u otros disolventes), por ejemplo mediante una simple cromatografía sobre gel de sílice, mediante extracción (por ejemplo heptano/metano) o disolvente orgánico/agua), o bien pueden ser elaborados ulteriormente mediante una posterior reacción química sucesiva, por ejemplo del compuesto de hidroxilo, en la cual no participe el éster, siendo elaborados ulteriormente los enantiómeros de fórmula (IVa) obtenidos como alcoholes, tal como se describe en d), o c) escisión de éster (EC) los enantiómeros de fórmula (Vb) obtenidos como compuestos acilados son saponificados mediante procedimientos conocidos, para proporcionar alcoholes químicamente enantiómeros (IVb) o bien, por ejemplo mediante reacción con K2CO3 en metanol, son transesterificados intramolecularmente para proporcionar la (1S,5R)-6-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-7-ona ópticamente activa, que puede ser convertida en una forma isómera del producto o bien se convierte el compuesto de fórmula (Vb), por ejemplo mediante escisión catalizada por lipasa de las dos funciones éster, para dar el compuesto ópticamente activo de fórmula (IVb, en donde R 15 = H) que puede ser convertido en una forma isómera del producto; d) alquilación (Alk-R 1 /Alk-PG) conversión ulterior con compuestos de fórmula (VI)** ver fórmula** en la cual.......