Patent AR-068888-A1 (AR)
Title: Derivados de 1, 3, 4 - tiadiazol, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la quinesina ksp.
Filed: 2008-10-16
Abstract: Composiciones farmacéuticas (que incluyen composiciones para uso farmacéutico) que comprenden estos compuestos, solos y en combinacion con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y su uso en medicamentos para la inhibicion de la actividad de la quinesina KSP, y para tratar enfermedades proliferativas celulares o trastornos asociados con la actividad de quinesina KSP. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la formula (1), o un sal, solvato, éster, prodroga, o isomero aceptable para uso farmacéutico del mismo donde X, R1, R2, R3, p, E, el anillo A, y el anillo B se seleccionan independientemente uno de otro y donde p es 0, 1, 2, 3 o 4; X se selecciona del grupo integrado por S, S(O), y S(O)2; el anillo A (incluyendo E y la insaturacion que se muestra) es un anillo cicloalquenilo o heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros; E se selecciona del grupo integrado por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -N(C(Y)R7)-, -N(C(Y)OR8)-, -N(C(Y)N(R9)(R10))-, -C(O)-N(R11)-, -N(R11)-C(O)-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-N(R6)-, -N(R6)-O-, -N(R6)-N(R12)-, -N=N-, -C(R7)=N-, -C(O)-C(R7)=N-, -C(O)-N=N-, -O-C(Y)-N(R11)-, -N(R11)-C(Y)-O-, -N(R11)-C(Y)-N(R12)-, -C(Y)-N(R11)-O-, -C(Y)-N(R11)-N(R12)-, -O-N(R11)-C(Y)-, y -N(R12)-N(R11)-C(Y)-, donde cada Y se selecciona independientemente del grupo integrado por (=O), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14), (=N(R15)(R16)), y (=C(R17)(R18)); el anillo B es un anillo aromático o heteroaromático, o un anillo alicíclico parcialmente insaturado, o un anillo heterocíclico parcialmente insaturado, donde dicho anillo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R1 se selecciona del grupo integrado por arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquenilo, donde cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquil-, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R2 se selecciona del grupo integrado por -C(Z)R7, -C(Z)NR9R10, -C(Z)OR8, -SO2NR9R10, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquenilo, donde cada Z se selecciona independientemente del grupo integrado por (=O), (=S), (=N(R13)), (=N(CN)), (=N(OR14), (=N(R15)(R16)), y (=C(R17)(R18)), y donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por oxo (con la condicion que dicho arilo y dicho heteroarilo no están sustituidos con oxo), halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; cada R3 (cuando está presente) se selecciona independientemente del grupo integrado por alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(S)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26, -NR23C(O)NR25R26, y -NR23-C(NH)-N(R26)2, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, o, en forma alternativa, cuando p es 2, 3 o 4, cualquiera de los dos grupos R3 unidos al mismo átomo de carbono del anillo se toman juntos con el átomo de carbono al cual estos están unidos para formar un anillo espirocicloalquilo, espirocicloalquenilo, o espiroheterocicloalquilo que contiene de uno a tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo integrado por -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -O-, o un anillo espiroheterocicloalquenilo que contiene de uno a tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo integrado por -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, y-O-, o, en forma alternativa, R2 y R3, junto con el átomo al cual estos están unidos, se toman juntos con el átomo de carbono al cual estos están unidos para formar un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo que contiene de uno a tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo integrado por -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y -O-, o un anillo heterocicloalquenilo que contiene de uno a tres heteroátomos del anillo seleccionados independientemente del grupo integrado por-NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y-O-; cada R4 (cuando no se une con R5) se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 cada R5 (cuando no se une con R4) se selecciona independientemente del grupo integrado por H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, , -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, donde cada dicho alquilo, cada dicho heteroalquilo, cada dicho alquenilo, cada dicho heteroalquenilo, cada dicho alquinilo, cada dicho heteroalquinilo, cada dicho arilo, cada dicho heteroarilo, cada dicho cicloalquilo, cada dicho cicloalquenilo, cada dicho heterocicloalquilo, y cada dicho heterocicloalquenilo es no sustituido u opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; o, en forma alternativa, R4 y R5, junto co