Patent AR-065309-A1 (AR)
Title: Agonistas de los receptores alfa2c adrenergicos funcionalmente selectivos y composicion farmaceutica
Filed: 2008-02-12
Abstract: La presente proporciona una nueva clase de compuesto y composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales compuestos. Estos compuestos son utiles en la prevencion, inhibicion o mejoramiento de una o más afecciones relacionadas con los receptores alfa2C adrenérgicos como insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia, depresion, migrana, estrés. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o una sal, éster, solvato o prodroga aceptable para uso farmacéutico del mismo donde: J4 es como en formulas (2); donde Z es -[C(Rc)(Rc)]x-, y x es 1, 2, o 3; donde A es un anillo heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos, preferentemente seleccionados del grupo formado por -O-, -S- y -N-, y está opcionalmente sustituido con al menos un R5 y/o 1 o 2 (=O)(carbonilo); J1, J2, y J3 son independientemente -N-, -N(O)-o -C(R2)-; ------ es un enlace simple o doble con la condicion de que no puede haber dos enlaces dobles continuos y con la condicion además de que cuando los átomos 1 y 2 forman un enlace doble en la formula (1), R4' y R6 no están presentes; R1 se selecciona del grupo formado por -[C(Ra)(Rb)]qYR7', -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7', -[C(Ra)(Rb)]qNR7R7', -[C(Ra)(Rb)]qOYR7', - [C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, y -P(=O)R82; Y se selecciona independientemente del grupo formado por un -C(=O)-, -C(=O)NR7-; -C(=O)O-, -C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n-O-C(=O)-, -C(=O)N(Rc)-O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, - C(=NR7)N(Rc)O-, -S(O)p-, SO2NR7-, y -C(=S)NR7-; donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, y halo, y Rc es H o alquilo; R2 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -OH, halo, -CN, -NO2, -S(O)pR7, -NR7R7', -(CH2)qYR7', -(CH2)qN(R7)YR7', -(CH2)qOYR7', y -(CH2)qON=CR7R7 y los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, y (=O), y los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5, con la condicion de que cuando w es 3, no más de 2 de los grupos R3 pueden ser (=O); R4 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -CN, y halo, y los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R4' está ausente o se selecciona independientemente del grupo formado por H y halo, y los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, y -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', y -S(O)pR7, y los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, NR7R7', y -S(O)pR7 y/o 1 o 2 (=O); R6 está ausente o se selecciona independientemente del grupo formado por H, -CN y halo, y los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, NR7R7', y -S(O)pR7 y/o 1 o 2 (=O), y -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NR7R7', -SO2R7 y -SO2NR7R7'; R7 se selecciona independientemente del grupo formado por H y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloclenilo, ciclociclenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con R12; R7' se selecciona independientemente del grupo formado por H y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloclenilo, ciclociclenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con R12; o a) cuando una variable es -NR7R7', -[C(Ra)(Rb)]qYR7', -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7', -[C(Ra)(Rb)]qNR7R7', -[C(Ra)(Rb)]qOYR7', -(CH2)qNR7R7', - C(O)NR7R7' o - SO2NR7R7', R7 y R7' junto con el átomo de nitrogeno al cual están unidos forman independientemente un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros, que tiene, además del átomo de N, 1 o 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo formado por O, N, -N(R9)- y S, donde dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 restos R5 independientemente seleccionados y/o 1 o 2 (=O), o b) cuando una variable es (CH2)qON=CR7R7', o - [C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7, R7 y R7' junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman independientemente un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros donde dichos anillos heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo tienen de 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente del grupo formado por O, N, -N(R9)- y S, donde dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 restos R5 independientemente seleccionados y/o 1 o 2 (=O), R8 se selecciona independientemente del grupo formado por grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, alcoxi, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 (=O); R9 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10, y -S(O)p-OR10 y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 (=O); R10 se selecciona del grupo formado por grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, - N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 (=O); R11 es un resto independientemente seleccionado del grupo formado por H y alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo formado por los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2, y - S(O)pR11' y/o 1 o 2 (=O); R11' se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R12 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 (=O), y los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, heterocicleniloxi, heterociclilalquilo, heterociclenilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterociclilalcoxi, y heterociclenilalcoxi, cada uno de los cuales está a su vez opcionalmente sustituido al menos una vez con un sustituyente seleccionado del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo, halo. -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicleniloxi opcionalmente sustituido, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 (=O), donde dichos alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, y heterocicleniloxi cuando están sustituidos, están sustituidos una o más veces con R11; R13 se selecciona independientemente del grupo formado por H y los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R14 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, halo, -CN, y alcoxi; m es 0 o 1; n es independientemente 1, 2, o 3; p es independientemente 0, 1 o 2; q es independientemente un numero entero de 0-10, w es 0, 1, 2, o 3, y z es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; con las siguientes condiciones: (a) cuando m es 0, z no puede ser 0; b) si J1-J3 son -C(H)-, R1 es [C(Ra)(Rb)]qOYR7', q es 0, y A es imidazolilo no sustituido, entonces Y no puede ser un enlace ni -C(=O)-; c) si J1-J3 son -C(H)-, R1 es [C(Ra)(Rb)]qYR7', q es 0, y A es imidazolilo no sustituido, entonces Y no puede ser un enlace, -C(=O)- ni -C(=O)O-; d) si J1-J3 son -C(H)-, R1 es [C(Ra)(Rb)]qYR7', q es 0, y A es imidazolilo no sustituido, e Y es S(O)p-, entonces p no es 0; e) si J1-J3 son -C(H)-, R1 es [C(Ra)(Rb)]qYR7', q es >= 1, A es imidazolilo no sustituido, e Y es un enlace, entonces R7' no puede ser H; f) si J1-J3 son -C(H)-, R1 es [C(Ra)(Rb)]qNR7R7', A es imidazolilo no sustituido, entonc