Patent AR-079935-A1 (AR)
Title: Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
Inventor: VAN LOEVEZIJN ARNOLD
Filed: 2011-01-19
Abstract: Antagonistas de 5-Ht6 Reivindicacion 1: Un proceso caracterizado porque es para la preparacion de un compuesto de formula (1)o un tautomero, estereoisomero, o una sal farmacologicamente aceptable de cualquiera de los mismos, en donde R1 se selecciona entre hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluor o un grupo hidroxilo, R2 representa hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluor, un grupo hidroxilo, benciloximetilo, amino, monometil amino, dimetilamino o un grupo protegido por Boc, Fmoc o Cbz, cuyo grupo alquilo C1-4 puede incorporar un grupo ceto, un grupo sulfonilo o un átomo de N, O o S, R3 representa hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluor, un grupo hidroxilo, benciloximetilo, amino, monometil amino, dimetilamino o un grupo protegido por Boc, Fmoc o Cbz, cuyo grupo alquilo C1-4 puede incorporar un grupo ceto, sulfonilo o un átomo de N, O o S, o R1 y R2, junto con los átomos de carbono marcados como ôaö y ôbö forman un anillo de cicloalquilo C5-8, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluor, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-4, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado como ôbö forman un anillo de cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de fluor, uno o dos grupos metilo o un grupo hidroxilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono marcado como ôbö forman un anillo de heterocicloalquilo C5-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de fluor, uno o dos grupos metilo, un grupo bencilo o un grupo hidroxilo, R4 representa hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluor o un grupo hidroxilo, o R4 representa a un grupo heteroarilo o arilo monocíclico opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes Q que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxi, amino, acetilo, acetamido, trifluoroacetamido, -CONH2, -SO2NH2 o -CO2H, o R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados como ôbö y ôcö forman un anillo de cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de fluor, uno o dos grupos metilo o un grupo hidroxilo, o R3 y R4, junto con los átomos de carbono marcados como ôbö y ôcö forman un anillo de heterocicloalquilo C5-8 opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de fluor, uno o dos grupos metilo, un grupo bencilo o un grupo hidroxilo, R5 representa hidrogeno o metilo, R6 se selecciona entre un átomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de fluor o un grupo hidroxilo, R7 representa un grupo aromático, o hetero-aromático bicíclico fusionado o monocíclico, cuyos grupos no están sustituidos o están sustituidos con uno a cinco sustituyentes Q, tal como se definio con anterioridad o R7 representa un grupo 2-aril-etenilo o un grupo 2-aril-etinilo, o R7 representa un grupo piperidinilo no sustituido o sustituido con uno a cuatro átomos de fluor o un grupo CF3, o R7 representa un grupo 2,3-dihidroindolilo o un grupo bencimidazol-2-ona que comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un 4,5-dihidro-(1H)-pirazol sustituido de formula (2a) o el 4,5-dihidro-3H-pirazol sustituido isomérico de formula (2b) en donde R1, R2, R3, R4 ,. R5 tienen los significados dados con anterioridad, con un isotiocianato de formula R6-N=C=S, en donde R6 tiene el significado dado con anterioridad, para formar una amida del ácido 4,5-dihidro-(1H)-pirazol-1-carbotioico sustituido de formula (3a) o el ácido 4, 5-dihidro-(1H)-pirazol-1-carboximidotioico sustituido tautomérico de formula (3b); (ii) hacer reaccionar el compuesto obtenido de formula (3a) o (3b), con un reactivo de alquilacion de formula general Rx-L, en donde Rx representa un lineal grupo alquilo C1-8 y L representa un ôgrupo salienteö, para formar un compuesto de formula (4; (iii) hacer reaccionar el compuesto obtenido de formula (4) con un derivado de sulfonamida de formula R7SO2NH2, en donde R7 tiene el significado dado con anterioridad, para formar un compuesto de formula (1); (iv) aislar el compuesto de la formula (1) de la mezcla de reaccion.