Patent AR-056032-A1 (AR)
Title: Compuestos de bis-arilamida y metodos de uso
Inventor: DIMAURO ERIN F
Filed: 2006-08-15
Abstract: La presente comprende una clase de compuesto que son utiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades mediadas por proteínas quinasas, incluso las enfermedades autoinmunes y la inflamacion. También comprende composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos de la presente; métodos de uso, como por ejemplo a modo de tratamiento de enfermedades mediadas por quinasas Lck y/o c-Kit, mediante la administracion de los compuestos de la presente o de composiciones que incluyen uno o más compuestos de la presente; sustancias intermedias y procedimientos que resultan de utilidad para la elaboracion de los compuestos de la presente. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o su estereoisomero, tautomero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco, donde: A1 es CR4 o N; A2 es CR5 o N; A3 es CR6 o N; A4 es CR7 o N; siempre que: a) no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; y b) cuando L es -NHC(O)-, A1 es CR4, A2 es CR5, A3 es CR6 y A4 es CR7, R6 sea H; L es -C(O)NR7-, -C(S)NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(S)-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(S)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -S(O)2NR7-, -NR7S(O)2NR7- o -NR7S(O)2-; R1 es pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, aza-quinazolinilo, ftalazinilo y aza-ftalazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo u oxo-dihidropirrolopiridinilo, cada anillo del cual está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con uno o más sustituyentes de R8, R9, NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR9, C(O)R8, C(O)R9, OC(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8R9, NR8C(O)R8, NR8C(O)R9, NR8C(O)NR8R8, NR8C(O)NR8R9, NR8C(O)OR8, NR8C(O)OR9, S(O)2R8, S(O)2R9, S(O)2NR8R8, S(O)2NR8R9, NR8S(O)2NR8R8, NR8S(O)2NR8R9, NR8S(O)2R8 o NR8S(O)2R9; R2 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2- 10 o alquinilo C2-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 opcionalmente comprende 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R9 o R10; R3 es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, sistema de anillos heterocíclicos no aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclicos de 9 a 10 miembros, o un sistema de anillos aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 9 a 10 miembros, dicho sistema de anillos aromático está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico o 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, donde dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, sistema de anillos heterocíclicos no aromático y sistema de anillos aromáticos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con uno o más sustituyentes de R11, R12, R13, NR11R11, NR11R12, OR11, SR11, OR12, SR12, C(O)R11, C(S)R11, CN(CN)R11, C(O)R12, C(S)R12, CN(CN)R12, C(O)C(O)R11, OC(O)R11, COOR11, C(O)SR11, C(O)C(O)R12, OC(O)R12, COOR12, C(O)SR12, C(O)NR11R11, C(S)NR11R11, C(O)NR11R12, C(S)NR11R12, OC(O)NR11R12, NR11C(O)R11, NR11C(O)R12, NR11C(S)R11, NR11C(S)R12, NR11C(O)NR11R11, NR11C(O)NR11R12, NR11C(S)NR11R11, NR11C(S)NR11R12, NR11C(O)OR11, NR11C(O)OR12, NR11C(O)C(O)R11, NR11C(O)C(O)R12, NR11C(O)C(O)R11R12, S(O)2R11, S(O)2R12, S(O)2NR11R11, S(O)2NR11R12, NR11S(O)2NR11R12, NR11S(O)2R11 o NR11S(O)2R12; cada uno de R4, R5, R6 y R7, en forma independiente, es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR9, C(O)R8, C(O)R9, OC(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, C(O)NR8R9, NR8C(O)R8, NR8C(O)R9, NR8C(O)NR8R8, NR8C(O)NR8R9, NR8C(O)OR8, NR8C(O)OR9, S(O)2R8, S(O)2R9, S(O)2NR8R8, S(O)2NR8R9, NR8S(O)2NR8R8, NR8S(O)2NR8R9, NR8S(O)2R8, NR8S(O)2R9, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R9 o R10; como alternativa, R5 y R6 tomados en conjunto forman un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5 a 6 miembros y opcionalmente incluye 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N, o S, y el anillo está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 3 sustituyentes de R8, R9 o R10; R8 es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2- 10, alquinilo C2-10 y cicloalquilo C3-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9 o R9; R9 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclicos de 7 a 14 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, y donde cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido en forma independiente con 1 a 3 sustituyentes de R10, oxo, NR10R10, OR10, SR10, C(O)R10, COOR10, C(O)NR10R10, NR10C(O)R10, NR10C(O)NR10R10, OC(O)NR10R10, S(O)2R10, S(O)2NR10R10 o NR10S(O)2R10; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilC1-10amino-, dialquilC1-10amino-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5 a8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros, dicho sistema de anillos está formado por átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, donde cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilC1-10amino-, dialquilaminoC1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; R11 es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2- 10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 y cicloalquilo C3-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR12R13, NR13R13, OR12, SR12, OR13, SR13, C(O)R12, OC(O)R12, COOR12, C(O)R13, OC(O)R13, COOR13, C(O)NR12R13, C(O)NR13R13, NR13C(O)R12, NR13C(O)R13, NR13C(O)NR12R13, NR13C(O)NR13R13, NR13C(O)OR12, NR13C(O)OR13, OC(O)NR12R13, OC(O)NR13R13, S(O)2R12, S(O)2NR12R13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13, NR13S(O)2NR12R13, NR13S(O)2NR13R13, NR13S(O)2R12, NR13S(O)2R13 o R13; R12 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3 a 8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, o S; y donde cada anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 3 sustituyentes de R13, oxo, NR13R13, OR13, SR13, C(O)R13, COOR13, C(O)NR13R13, NR13C(O)R13, NR13C(O)NR13R13; OC(O)NR13R13, S(O)2R13, S(O)2NR13R13 o NR13S(O)2R13; como alternativa, R11 y R12 tomados en conjunto forman un anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente incluye 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N, o S, y el anillo está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R13; y R13 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3 a8 miembros o bicíclico de 6 a 12 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico o 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, o S, y está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.