Patent AR-105179-A1 (AR)
Title: Derivados de piridina o pirimidina como inhibidores de cdk9
Inventor: MICHELLE LAMB
IPC: C07D498/04
Filed: 2016-06-28
Abstract: Se provee una serie de derivados de piridina o pirimidina que inhiben CDK9 y pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas como por ejemplo cáncer, incluyendo trastornos hematológicos malignos, como por ejemplo leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitt, linfoma folicular y tumores sólidos como por ejemplo cáncer de mama, cáncer de pulmón, neuroblastoma y cáncer de colon. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1) donde: A es C(R⁵) o N; R⁵ es H, C₁₋₃ alquilo, CN o halógeno; R² es heterocicloalquilo de 3 - 7 miembros o cicloalquilo de 3 - 7 miembros; opcionalmente sustituido con entre uno y tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R¹⁰, OR¹⁰, SR¹⁰, S(O)R¹⁰, S(O)₂R¹⁰, C(O)R¹⁰, C(O)OR¹⁰, OC(O)R¹⁰, OC(O)OR¹⁰, NH₂, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, NHC(O)H, NHC(O)R¹⁰, NR¹⁰C(O)H, NR¹⁰C(O)R¹⁰, NHS(O)₂R¹⁰, NR¹⁰S(O)₂R¹⁰, NHC(O)OR¹⁰, NR¹⁰C(O)OR¹⁰, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁰, NHC(O)N(R¹⁰)₂, NR¹⁰C(O)NH₂, NR¹⁰C(O)NHR¹⁰, NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁰, C(O)N(R¹⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹⁰, C(O)NHS(O)₂R¹⁰, C(O)NR¹⁰S(O)₂R¹⁰, S(O)₂NH₂, S(O)₂NHR¹⁰, S(O)₂N(R¹⁰)₂, S(O)₂NHC(O)OR¹⁰, S(O)₂NR¹⁰C(O)OR¹⁰, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; donde uno o más grupos CH₂ del anillo pueden reemplazarse opcionalmente por la cantidad correspondiente de grupos -C(O), uno o más átomos de azufre o nitrógeno del anillo opcionalmente pueden estar oxidados formando S-óxidos o N-óxidos; R¹⁰, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de entre 3 y 6 miembros, C₁₋₆ alquilo, -O-C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquil-O-C₁₋₆ alquilo, NH₂, C(O)NH₂, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO₂, F, Cl, Br y I; donde dos grupos R¹⁰ junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de entre 3 y 6 miembros; y cada grupo R¹⁰ alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo mencionado precedentemente puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre CN, OH, halógeno, C₁₋₃ alquilo, -O-C₁₋₃ alquilo, NH₂, NH-C₁₋₃ alquilo, y NHC(O)-C₁₋₃ alquilo; R⁴ es un resto de fórmula (2) ó (3) donde X e Y junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de entre 5 y 7 miembros que, además del nitrógeno puente, puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, donde el anillo puede ser saturado o parcialmente saturado; donde uno o dos grupos CH₂ del anillo pueden reemplazarse opcionalmente por la cantidad correspondiente de grupos -C(O), uno o más átomos de azufre o nitrógeno del anillo opcionalmente pueden estar oxidados formando S-óxidos o N-óxidos y donde el anillo puede estar sustituido sobre un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes R¹⁰ o sobre un nitrógeno del anillo con un sustituyente R¹²; J es N o CR¹¹; y R¹¹ es H, C₁₋₃ alquilo; R¹² se selecciona en cada caso en forma independiente entre el grupo que consiste en un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo de entre 3 y 6 miembros, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquil-O-C₁₋₆ alquilo, C(O)NH₂, C(O)H; donde el grupo R¹² alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre CN, OH, y halógeno, C₁₋₃ alquilo, NH₂, y NH-C₁₋₃ alquilo, NHC(O)-C₁₋₃ alquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.