Patent AR-037100-A1 (AR)
Title: Compuesto de pirimidina de anillo fusionado alquinilado, proceso de preparacion, compuestos intermedios, composicion farmaceutica y usi para preparacion de un producto medicinal
Inventor: GAUDILLIERE BERNARD
IPC: A61P35/00
Filed: 2002-10-11
Abstract: Compuesto de pirimidina de anillo fusionado alquinilado de la fórmula (1), donde: W1 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un grupo -NR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo o ciano, W2 representa un grupo seleccionado de: átomo de hidrógeno, trifluorometilo, amino, monoalquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, arilalquilo C1-6, cicloalquilalquilo C1-6, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, y heterocicloalquilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, cada uno de estos grupos es optativamente sustituido por uno a cuatro grupos, seleccionados de halógeno, amino, monoalquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, ciano, trihalógenoalquilo C1-6 , acilo C1-7, -C(=O)OR4, -OR4 y -SR4, en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o W1 y W2 forman juntos un grupo de la fórmula N-X4=W3 (en donde el átomo de nitrógeno se une en lugar del grupo W1 y el grupo W3 se une en lugar del grupo W2), en donde: W3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR5 en donde R5 se selecciona de un átomo de hidrógeno, -OR6, -SR6 en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y arilalquilo C1-6; alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo C1-6, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno de estos grupos son optativamente sustituidos por un grupo seleccionado de -(CH2)p-OH y -(CH2)p-NH2, en donde p es un número entero de 0 a 4 inclusive, X4 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR7 en donde R7 se selecciona de hidrógeno, -NR8R9,-OR8 -SR8, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo C1-10, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno de dichos grupos son optativamente sustituidos por un grupo seleccionado de -(CH2)p-OH y -(CH2)p-NH2, en donde p es lo definido anteriormente y en donde R8 y R9, idénticos o diferentes independientemente uno de otro, se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6 y arilalquilo C1-6; X1, X2 y X3, idénticos o diferentes independientemente uno de otro, representan un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, el átomo de carbono mencionado es optativamente sustituido por un grupo seleccionado de: alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, -S(O)n1R4 en donde n1 representa un número entero de 0 a 2 inclusive y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, y -NR10R11 en donde R10 y R11, que pueden ser idénticos o diferentes independientemente uno de otro, representan un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, y arilalquilo C1-6, o R10 y R11 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, o 5 ó 6 miembros del anillo que optativamente pueden contener un segundo heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno, y que pueden ser optativamente sustituidos por un grupo alquilo C1-6, con la condición de que no más de dos de los grupos X1, X2 y X3 representen simultáneamente un átomo de nitrógeno, n es un número entero de 0 a 8 inclusive, Z representa -CR12R13, en donde R12 y R13, idénticos o diferentes independientemente uno de otro, representan un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, trihalógenoalquilo C1-6, halógeno, amino, monoalquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, -OR4, -SR4, -C(=O)OR4, R4 es lo definido anteriormente, o -CR12R13 forman juntos un grupo carbonilo, y en donde cuando n es mayor o igual a 2, la cadena de hidrocarburo z optativamente contiene uno o dos enlaces múltiples aislados o conjugados, y/o en donde n es mayor o igual a 2 uno de dichos -CR12R13 puede ser reemplazado por un grupo seleccionado de oxígeno, S(O)n2 en donde n2 representa un número entero de 0 a 2 inclusive, -NH y -N alquilo C1-6; A representa un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, estos grupos son un monociclo de 5 o 6 miembros, o el propio biciclo está compuesto por dos monociclos de 5 o 6 miembros, los grupos R2, que pueden ser idénticos o diferentes, independientemente uno de otro, se seleccionen de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, trihalogenoalquilo C1-6, -NR10R11, -OR14, -SR14, -SOR14, -SO2R14, acilo C1-7 -(CH2)kNR10R11, -X5(CH2)kNR10R11, -(CH2)kSO2NR14R15, -X5(CH2)kC(=O)OR14, -(CH2)kC(=O)OR14, -X5(CH2)kC(=O)NR14R15, -(CH2)kC(=O)NR14R15, -X6-R16 y trialquilo C1-6-Si-O- en donde cada alquilo es idéntico o diferente independientemente uno de otro, y en donde: X5 representa a un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NH, o un grupo -N alquilo C1-6, k es un número entero de 0 a 3 inclusive, R10 y R11 son lo definido anteriormente, R14 y R15, idénticos o diferentes independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C1-6, X6 representa un solo enlace, -CH2-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre que es optativamente sustituido con uno o dos átomos de oxígeno, R16 representa un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, y cicloalquilo, cada uno de estos grupos es optativamente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser idénticos o diferentes independientemente uno de otro, seleccionados de alquilo C1-6, halógeno, trihalogenoalquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, mercapto, alquilotio C1-6, amino, monoalquilamino C1-6, y dialquilamino C1-6, q es un número entero de 0 a 7 inclusive, R1 representa un grupo seleccionado de: hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son optativamente sustituidos por uno a tres grupos, que pueden ser idénticos o diferentes independientemente uno de otro, seleccionados de amino, monoalquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, ciano, trihalogenoalquilo C1-6, -C(=O)OR4, -OR4, -SR4, en donde R4 es lo definido anteriormente, y el grupo de la fórmula (2), en donde: m es un número entero de 0 a 8 inclusive, Y´ representa -CR18R19, en donde R18 y R19, idénticos o diferentes independientemente uno de otro, representan un grupo seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo, trihalogenoalquilo C1-6, halógeno, amino, monoalquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, -OR4, -SR4 y -C(=O)OR4 en donde R4 es lo definido anteriormente, y en donde cuando m es mayor o igual a 2, la cadena de hidrocarburo y optativamente contiene uno o dos enlaces múltiples aislados o conjugados, y/o en donde cuando m es mayor o igual a 2, uno de dichos -CR18R19 puede ser reemplazado con un grupo seleccionado de oxígeno, -S(O)n3 en donde n3 es un número entero de 0 a 2 inclusive, -NH- y -N alquilo de (C1-6), B representa un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, estos grupos son un monociclo de 5 o 6 miembros, o el propio biciclo está compuesto por dos monociclos de 5 o 6 miembros, r es un número entero de 0 a 7 inclusive, el grupo(s) R17, que pueden ser idénticos o diferentes independientemente uno de otro, se seleccionan de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, trihalogenoalquilo C1-6, -NR10R11, -OR14, -SR14, -SOR14, -SO2R14, acilo C1-7, -(CH2)kNR10R11, -(CH2)k-OR14, -(CH2)k-SR14, (CH2)k-SOR14, -(CH2)k-SO2R14, -X5(CH2)kNR10R11, -(CH2)kSO2NR14R15, -X5(CH2)kC(=O)OR14, (CH2)kC(=O)OR14, -X5(CH2)kC(=O)NR10R11, -(CH2)kC(=O)NR10R11, -X6-R16, y -(CH2)k-C(O)-OR20, en donde: X5, k, R10, R11, R14, R15, X6 y R16 son lo definido anteriormente, y R20 representa un grupo seleccionado de -T-OR14, -T-NR10R11, -T-C(O)OR14, -T-C(O)NR10R11 en donde T representa una cadena alquileno C1-6 recta o ramificada R14, R10 y R11 son lo definido anteriormente, con la condición de que cuando W1 representa -NR3, W2 representa un átomo de hidrógeno, X1 y X2 representa cada uno un grupo -CH, X3 representa un átomo de nitrógeno, n es igual a cero, A representa un grupo fenilo, q es igual a uno, R1 representa un átomo de hidrógeno, y R2 representa un grupo -(CH2)k-CO2R14 unido en la posición para el anillo de fenilo, entonces k es un número entero de 1 a 6, y también con la condición de que los compuestos de la fórmula (1) no sean 2-amino-6-feniletinil-3H-pteridin-4-ona, y optativamente, sus isómeros ópticos, N-óxidos, y las sales de adición de ellos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que un grupo arilo indica un sistema monociclico o bicíclico aromático que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, y en el caso de un sistema bicíclico, uno de cuyos anillos es de carácter aromático, y el otro de cuyos anillos puede ser aromático o parcialmente hidrogenado; un grupo heteroarilo indica un grupo arilo descrito anteriormente en donde de 1 a 4 átomos de carbono son reemplazados por 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno; un grupo cicloalquilo indica un sistema monocíclico o biciclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono, este sistema es saturado o parcialmente insaturado pero sin carácter aromático; un grupo heterocicloalquilo indica un grupo cicloalquilo definido anteriormente en donde de 1 a 4 átomos de carbono son reemplazados por 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Proceso de preparación. Compuestos intermedios. Composiciones farmacéuticas y uso para a preparación de un producto medicinal. Los productos medicinales que los contienen son útiles como inhibidores específicos d la metaloproteasa de la matriz de tipo 13, en el tratamiento de artritis, enfermedades inflamatorias aterosclerosis, cáncer y otras.