Patent AR-045663-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina
Inventor: HANNEQUIN LAURENT
IPC: C07D405/14
Filed: 2004-09-16
Abstract: Procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la fabricación de un medicamento para proveer un efecto antiproliferativo. Los derivados de quinazolina de fórmula (1) están destinados al tratamiento de enfermedades tales como determinados cánceres mediados por las tirosina quinasas del receptor erbB, particularmente tirosina quinasa EGFR. Reivindicación 1: Un derivado de quinazolina caracterizado porque responde a la fórmula (1); en donde: R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, (C1-6)alcoxi, (C2-6)alqueniloxi, (C2-6)alquiniloxi, o entre un grupo de la fórmula: Q2-X3, en donde X3 es un enlace directo o es O, y Q es (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquilo, (C3- 7)cicloalquenilo, (C3-7)cicloalquenil-(C1-6)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(C1-6)alquilo, y en donde los átomos de carbono contiguos en cualquier cadena (C2-6)alquileno dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CH(OR3), CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3), N(R3)SO2, CH=CH y C:::C en donde R3 es hidrógeno o (C1-6)alquilo, y en donde cualquier grupo CH2=CH- o HC:::C- dentro de un sustituyente R1 opcionalmente tiene en la posición terminal CH2= o HC:::C un sustituyente seleccionado entre halógeno, carboxi, carbamoilo, (C1-6)alcoxicarbonilo, N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, amino-(C1-6)alquilo, (C1- 6)alquilamino-(C1-6)alquilo y di-[(C1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo, o entre un grupo de fórmula Q3-X4-, en donde X4 es un enlace directo o se selecciona entre CO y N(R4)CO, en donde R4 es hidrógeno o (C1-6)alquilo, y Q3 es heterociclilo o heterociclil-(C1-6)alquilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1, a excepción de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o (C1-6)alquilo o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, tioxo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C1- 6)alcoxicarbonilo, -N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, (C2-6)alcanoilo, (C2-6)alcanoiloxi, (C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquil-(C2-6)alcanoilamino, N(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, (C1- 6)alcansulfonilamino y N-(C1-6)alquil-(C1-6)alcansulfonilamino, o entre un grupo de la fórmula :-X5-Q4, en donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, C(R5)2S y C(R5)2N(R5), en donde R5 es hidrógeno o (C1-6)alquilo, y Q4 es (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquilo,(C3-7)cicloalquenilo, (C3-7)cicloalquenil-(C1-6)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(C1-6)alquilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, sulfamoilo, (C1-6)alquilo, (C2-8)alquenilo, (C2-8)alquinilo, (C1-6)alcoxi, (C2-6)alqueniloxi, (C2-6)alquiniloxi, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C1-6)alcoxicarbonilo, N-(C1- 6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[C1-6)alquil]carbamoilo, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, (C2-6)alcanoilo, (C2-6)alcanoiloxi, (C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquil-(C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1- 6)alquil]sulfamoilo, (C1-6)alcansulfonilamino, y N-(C1-6)alquil-(C1-6)alcansulfonilamino, o entre un grupo de fórmula: -X6-R6, en donde X6 es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R7) y C(O), en donde R7 es hidrógeno o (C1-6)alquilo, y R6 es halógeno-(C1-6)alquilo, hidroxi-(C1-6)alquilo, carboxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, ciano-(C1-6)alquilo, amino-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilamino-(C1-6)alquilo, di-[(C1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo, (C2-6)alcanoilamino-(C1-6)alquilo, (C1- 6)alcoxicarbonilamino-(C1-6)alquilo, carbamoil-(C1-6)alquilo, N-(C1-6)alquilcarbamoil-(C1-6)alquilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoil-(C1-6)alquilo, (C2-6)alcanoil-(C1-6)alquilo o (C1-6)alcoxicarbonil-(C1-6)alquilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; b es 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R2, que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, (C1-6)alquilo, (C2-8)alquenilo, (C2-8)alquinilo, (C1-6)alcoxi, (C2-6)alqueniloxi, (C2-6)alquiniloxi, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C1-6)alcoxicarbonilo, N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[C1-6)alquil]carbamoilo, (C2-6)alcanoilo, (C2-6)alcanoiloxi, (C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquil-(C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, (C1- 6)alcansulfonilamino, y N-(C1-6)alquil-(C1-6)alcansulfonilamino y un grupo de la fórmula: -X7-R8, en donde X7 es un enlace directo o se selecciona entre O, y N(R), en donde R9 es hidrógeno o (C1-6)alquilo, y R8 es halógeno-(C1-6)alquilo, hidroxi-(C1- 6)alquilo, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, ciano-(C1-6)alquilo, amino-(C1-6)alquilo, (C1-6)alquilamino-(C1-6)alquilo, di-[(C1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo, (C2-6)alcanoilamino-(C1-6)alquilo o (C1-6)alcoxicarbonilamino-(C1-6)alquilo; Q1 es piperidinilo; a es 0, 1, 2, 3, ó 4; cada W, que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, amino, formilo, mercapto, (C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1- 6)alquilsulfonilo, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C2-6)alcanoilo, (C2-6)alcanoiloxi y entre un grupo de la fórmula: -X8-R10, en donde X8 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO2 y N(R11), en donde R11 es hidrógeno o (C1- 6)alquilo, y R10 es halógeno-(C1-6)alquilo, hidroxi-(C1-6)alquilo, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquilo, ciano-(C1-6)alquilo, amino-(C1-6)alquilo, N-(C1-6)alquilamino-(C1-6)alquilo o N,N-di-[(C1-6)alquil]amino-(C1-6)alquilo; X1 se selecciona entre CO y SO2; X2 es un grupo de la fórmula -(CR12R13)p-(Q5)m(CR14R15)q, en donde m es 0 ó 1, p es 0, 1, 2, 3 ó 4 y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, cada uno de R12, R13, R14 y R15, que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre hidrógeno, (C1-6)alquilo, amino, (C1-6)alquilamino y di-[(C1-6)alquil]amino, y Q5 se selecciona entre (C3-7)cicloalquileno y (C3-7)cicloalquenileno, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo X2, tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o (C1-6)alquilo o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alquilamino y di-[(C1-6)alquil]amino; Z se selecciona entre hidroxi, amino, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C1- 6)alcoxi, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1-6)alcansulfonilamino, N-(C1-6)alquil-(C1-6)alcansulfonilamino y un grupo de la fórmula: Q6-X9-, en donde X9 es un directo o se selecciona entre O, N(R16), SO2 y SO2(NR16), en donde R16 es hidrógeno o (C1- 6)alquilo, y Q6 es (C3-7)cicloalquilo, (C3-7)cicloalquil-(C1-4)alquilo, (C3-7)cicloalquenilo, (C3-7)cicloalquenil-(C1-4)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(C1-4)alquilo; con la salvedad de que cuando X9 es un enlace directo, Q6 es heterociclilo, y con la salvedad de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde los átomos de carbono contiguos en cualquier cadena (C2-6)alquileno dentro de un sustituyente Z están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R''), CO, -C=C- y -C=C- en donde R17 es hidrógeno o (C1-6)alquilo, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro cualquier grupo Z, a excepción de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o (C1-6)alquilo o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (C2-6)alquenilo, (C2-6)alquinilo, (C1-6)alcoxi, (C1- 6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, N-(C1-6)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, (C2-6)alcanoilo, (C2-6)alcanoiloxi, (C2-6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquil-(C2- 6)alcanoilamino, N-(C1-6)alquilsulfamoilo, N,N-di[(C1-6)alquil]sulfamoilo, (C1-6)alcansulfonilamino y N-(C1-6)alquil-(C1-6)alcansulfonilamino, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z tiene opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo, (C2-6)alquinilo, (C1-6)alcoxi, (C1-6)alquiltio, (C1-6)alquilsulfinilo, (C1-6)alquilsulfonilo, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C2-6)alcanoilo, (C2-6)alcanoiloxi, y entre un grupo de la fórmula: X10-R18, en donde X10 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO2 y N(R19), en donde R19 es hidrógeno o (C1-6)alquilo, y R18 es halógeno-(C1-4)alquilo, hidroxi-(C1-4)alquilo, (C1-4)alcoxi-(C1-4)alquilo, ciano-(C1-4)alquilo, amino-(C1-4)alquilo, N-(C1-4)alquilamino-(C1-6)alquilo y N,N-di-[(C1-4)alquil]amino-(C1-4)alquilo; con las siguientes salvedades: cuando el grupo 4-anilino en la fórmula (1) es 4-bromo-2-fluoroanilino o 4-cloro-2-fluoroanilino y R1 es hidrógeno o (C1-3)alcoxi, entonces a es 0 y Z se selecciona entre hidroxi, amino, (C1-6)alquilamino, di-[(C1-6)alquil]amino, (C1-6)alcoxi, (C1- 6)alquilsulfonilo, (C1-6)alcansulfonilamino, N-(C1-6)alquil-(C1-6)alcansulfonilamino, y un grupo de la fórmula: Q6-X9-; o una sal aceptable para uso farmacéutico, o un éste