Patent AR-110732-A1 (AR)
Title: Un método para tratar un cáncer con una población de linfocitos infiltrantes del tumor (til)
IPC: C12N5/0783
Filed: 2018-01-05
Abstract: En la presente se divulgan métodos para expandir linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) usando un agonista de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFRSF), tal como un agonista de 4-1BB, un agonista de CD27, un agonista relacionado con el receptor de TNF inducido por glucocorticoides, un agonista de OX40, un agonista de HVEM o un agonista de CD95, y usos de dichos TIL expandidos en el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer. Además, en algunas formas de realización, se divulgan combinaciones terapéuticas de TIL y agonistas de TNFRSF para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, incluyendo composiciones, usos y regímenes posológicos de ellos. Reivindicación 1: Un método para tratar un cáncer con una población de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) que comprende los pasos de: (a) resecar un tumor de un paciente; (b) obtener una primera población de TIL del tumor; (c) realizar una expansión inicial de la primera población de TIL en un primer medio de cultivo celular para obtener una segunda población de TIL, en donde la segunda población de TIL es al menos 5 veces mayor en número que la primera población de TIL, en donde el primer medio de cultivo celular comprende IL-2 y un agonista de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFRSF), y en donde la expansión inicial se realiza durante un período de 21 días o menos; (d) realizar una expansión rápida de la segunda población de TIL en un segundo medio de cultivo celular para obtener una tercera población de TIL, en donde la tercera población de TIL es al menos 50 veces mayor en número que la segunda población de TIL después de 7 días desde el inicio de la expansión rápida; en donde el segundo medio de cultivo celular comprende IL-2, OKT-3 (anticuerpo anti-CD3), células mononucleares de sangre periférica (PBMC), y opcionalmente el agonista de TNFRSF y un segundo agonista de TNFRSF, y en donde la expansión rápida se realiza durante un período de 14 días o menos; (e) cosechar la tercera población de TIL; y (f) administrar una porción terapéuticamente efectiva de la tercera población de TIL al paciente. Reivindicación 2: El método de la reivindicación 1, en donde el agonista de TNFRSF se selecciona del grupo que consiste en un agonista de 4-1BB, un agonista de OX40, un agonista de CD27, un agonista de GITR, un agonista de HVEM, un agonista de CD95, y combinaciones de ellos. Reivindicación 3: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el agonista de TNFRSF es un agonista de 4-1BB, y el agonista de 4-1BB se selecciona del grupo que consiste en urelumab, utomilumab, EU-101, una proteína de fusión, y fragmentos, derivados, variantes, biosimilares, y combinaciones de ellos. Reivindicación 4: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el agonista de TNFRSF es un agonista de OX40, o fragmentos, derivados, variantes, biosimilares, y combinaciones de él. Reivindicación 5: El método de la reivindicación 4, en donde el agonista de proteína de fusión de 4-1BB comprende (i) un primer dominio de unión a 4-1BB soluble, (ii) un primer ligador peptídico, (iii) un segundo dominio de unión a 4-1BB soluble, (iv) un segundo ligador peptídico, y (v) un tercer dominio de unión a 4-1BB soluble, que además comprende un dominio adicional en el extremo N-terminal y/o C-terminal, y en donde el dominio adicional comprende un dominio de fragmento Fc y un dominio de bisagra, y en donde la proteína de fusión es una estructura dimérica de acuerdo con la estructura l-A o la estructura l-B. Reivindicación 6: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el agonista de TNFRSF es un agonista de OX40, y el agonista de OX40 se selecciona del grupo que consiste en tavolixizumab, GSK3174998, MEDl6469, MEDl6383, MOXR0916, PF-04518600, Creative Biolabs MOM-18455, y fragmentos, derivados, variantes, biosimilares, y combinaciones de ellos. Reivindicación 7: El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el agonista de TNFRSF es un agonista de OX40, y el agonista de OX40 es un agonista de proteína de fusión de OX40. Reivindicación 68: Un proceso para la preparación de una población de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) que comprende los pasos de: (b) obtener una primera población de TIL; (c) realizar una expansión inicial de la primera población de TIL en un primer medio de cultivo celular para obtener una segunda población de TIL, en donde la segunda población de TIL es al menos 5 veces mayor en número que la primera población de TIL, en donde el primer medio de cultivo celular comprende IL-2 y un agonista de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFRSF), y en donde la expansión inicial se realiza durante un período de 21 días o menos; (d) realizar una expansión rápida de la segunda población de TIL en un segundo medio de cultivo celular para obtener una tercera población de TIL, en donde la tercera población de TIL es al menos 50 veces mayor en número que la segunda población de TIL después de 7 días desde el inicio de la expansión rápida; en donde el segundo medio de cultivo celular comprende IL-2, OKT-3 (anticuerpo anti-CD3), células mononucleares de sangre periférica (PBMC), y opcionalmente el agonista de TNFRSF, y en donde la expansión rápida se realiza durante un período de 14 días o menos; y (e) cosechar la tercera población de TIL. Reivindicación 117: Una composición farmacéutica que comprende una población de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) para usar en el tratamiento del cáncer, en donde la población de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) se puede obtener mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 115, en donde opcionalmente la composición farmacéutica comprende la tercera población de TIL. Reivindicación 121: La composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un cáncer de acuerdo con la reivindicación 117 para usar en combinación con un régimen de linfodepleción no mieloablativo. Reivindicación 141: Un método para tratar un cáncer con una población de linfocitos infiltrantes del tumor (TIL) que comprende los pasos de: (a) resecar un tumor de un paciente; (b) obtener una primera población de TIL del tumor; (c) realizar una expansión inicial de la primera población de TIL en un primer medio de cultivo celular para obtener una segunda población de TIL, en donde la segunda población de TIL es al menos 5 veces mayor en número que la primera población de TIL, en donde el primer medio de cultivo celular comprende IL-2, y en donde la expansión inicial se realiza durante un período de 11 días o menos; (d) realizar una expansión rápida de la segunda población de TIL en un segundo medio de cultivo celular para obtener una tercera población de TIL, en donde la tercera población de TIL es al menos 50 veces mayor en número que la segunda población de TIL después de 7 días desde el inicio de la expansión rápida; en donde el segundo medio de cultivo celular comprende IL-2, OKT-3 (anticuerpo anti-CD3), células mononucleares de sangre periférica (PBMC), y un agonista de TNFRSF, y en donde la expansión rápida se realiza durante un período de 11 días o menos; (e) cosechar la tercera población de TIL; y (f) administrar una porción terapéuticamente efectiva de la tercera población de TIL al paciente.