Patent AR-109755-A1 (AR)
Title: Compuestos derivados de cianopirrolidinas como inhibidores de usp-30
Inventor: MADIN ANDREW
IPC: C07D471/04
Filed: 2017-09-29
Abstract: Se describe una clase de cianopirrolidinas sustituidas con actividad como inhibidores de enzimas de desubiquitinación, en particular, la ubiquitina C-terminal de hidrolasa 30 o peptidasa 30 específica de ubiquitina (USP30), sus usos, los procedimientos para su preparación y la composición que contiene dichos inhibidores. Estos inhibidores tienen utilidad en una variedad de áreas terapéuticas incluyendo cáncer y afecciones que implican disfunción mitocondrial. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en donde: X se selecciona de O, N(Rʰ), y C(Rⁱ)(Rʲ); Rᵃ se selecciona entre hidrógeno, fluoro, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido y alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido; o Rᵃ está unido a Rᵇ o Rʲ para formar un anillo de cicloalquilo C₃₋₄ opcionalmente sustituido; Rᵇ, Rᶜ, Rᵈ y Rᵉ, se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido y uno o más grupos espirocíclicos en donde Rᵇ está unido a Rᶜ o Rᵈ está unido a Rᵉ para formar un cicloalquilo C₃₋₄ opcionalmente sustituido o Rᵇ está unido a Rᵃ o Rᵉ está unido a Rᶠ para formar un cicloalquilo C₃₋₄ opcionalmente sustituido; Rᶠ y Rᵍ se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, ciano, un alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, un alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, y uno o más grupos espirocíclicos en donde Rᶠ está unido a Rᵍ para formar un anillo cicloalquilo C₃₋₄ opcionalmente sustituido, o Rᶠ está unido a Rᵉ o Rᵍ está unido a Rʲ para formar un cicloalquilo C₃₋₄ opcionalmente sustituido; cuando X es O ó N(Rʰ), ninguno de Rᵃ, Rᶠ o Rᵍ, es fluoro o alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido; Rʰ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, C(O)R’, S(O)₂R’, y un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo de 3 a 6 miembros mediante un enlazador de alquileno C₀₋₃; R’ se selecciona de alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, y un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo de 3 a 6 miembros; Rⁱ y Rʲ se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, fluoro, ciano, alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₃ opcionalmente sustituido, un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo de 3 a 6 miembros, y un grupo espirocíclico donde Rⁱ está unido a Rʲ o Rʲ está unido a Rᵍ o Rᵃ para formar un cicloalquilo C₃₋₄ opcionalmente sustituido; R¹ se selecciona de hidrógeno y alquilo C₁₋₃ opcionalmente sustituido; R² se selecciona de un anillo heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, y un anillo heterociclilo o cicloalquilo sustituido, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros; o R¹ y R² juntos forman un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, o un anillo heterociclilo sustituido, monocíclico o bicíclico, de 4 a 10 miembros; en donde R², o el anillo formado por R¹ junto con R², cuando está sustituido, está sustituido con uno o más -Q¹(R³)ₙ, que pueden ser iguales o diferentes, en los que: n es 0 ó 1; Q¹ representa Q¹ᵃ o Q¹ᵇ; en donde Q¹ᵃ se selecciona de halo, ciano, nitro, hidroxilo, -SR⁴, -NR⁴R⁵, -CONR⁴R⁵, alquileno -C₀₋₃-NR⁴COR⁵, -NR⁴CONR⁵R⁶, -COR⁴, -C(O)OR⁴, -SO₂R⁴, -SO₂NR⁴R⁵, -NR⁴SO₂R⁵, -NR⁴SO₂NR⁵R⁶, -NR⁴C(O)OR⁵, alquilo -C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido, y alquenilo -C₂₋₆ opcionalmente sustituido; Q¹ᵇ se selecciona de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -OR⁷-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -C(O)O-, alquileno -C₀₋₃-C(O)NR⁴-alquileno -C₀₋₃, alquileno -C₀₋₃-NR⁴-alquileno -C₀₋₃, alquileno -C₀₋₃-NR⁴C(O)alquileno -C₀₋₃, -NR⁴CONR⁵-, -SO₂NR⁴-, NR⁴SO₂-, -NR⁴SO₂NR⁵-, -NR⁴C(O)O-, -NR⁴C(O)OR⁷-, alquileno C₁₋₆ opcionalmente sustituido, y alquenileno -C₂₋₆ opcionalmente sustituido; R³ es un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo o arilo, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros; R⁴, R⁵ y R⁶ cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; R⁷ es alquileno C₁₋₆ opcionalmente sustituido; en donde R³ se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR⁸, alquilo -C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alcoxi -C₁₋₆ opcionalmente sustituido, alquenilo -C₂₋₆ opcionalmente sustituido, alquinilo -C₂₋₆ opcionalmente sustituido, -Q²ᵃ-R¹¹, -Q²ᵃ-O-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-S-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-SO-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-NR⁸CONR⁹R¹⁰, -Q²ᵃ-NR⁸CONR⁹-Q²ᵃ-R¹¹, -Q²ᵃ-NR⁸R⁹, -Q²ᵃ-NR⁸-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-COR⁸, -Q²ᵃ-CO-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-NR⁸COR⁹, -Q²ᵃ-NR⁸CO-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-NR⁸C(O)OR⁹, -Q²ᵃ-NR⁸C(O)O-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-SO₂R⁸, -Q²ᵃ-SO₂-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-CONR⁸R⁹, -Q²ᵃ-CONR⁸-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-CO₂R⁸, -Q²ᵃ-CO₂-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-SO₂NR⁸R⁹, -Q²ᵃ-SO₂NR⁸-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-NR⁸SO₂R⁹, -Q²ᵃ-NR⁸SO₂-Q²ᵇ-R¹¹, -Q²ᵃ-NR⁸SO₂NR⁹R¹⁰ y -Q²ᵃ-NR⁸SO₂NR⁹-Q²ᵇ-R¹¹; en donde Q²ᵃ y Q²ᵇ cada uno representa independientemente un enlace covalente, alquileno C₁₋₆ opcionalmente sustituido o alquenileno C₂₋₆ opcionalmente sustituido; R⁸, R⁹ y R¹⁰ cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido; y R¹¹ es un heterociclilo, heteroarilo, arilo o cicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido.