Patent ES-2837157-T3 (ES)
Title: Derivados de cianoindolina como inhibidores de NIK
Inventor: STANSFIELD IAN
IPC: C07D405/04
Filed: 2017-06-29
Granted: 2021-06-29
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde R1 representa alquilo C1-4; R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro; Y representa CR4 o N; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7; R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)- alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4; R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b, R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, - COOH y Het6; R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R3 representa a) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1a-1) o (1a-2): **(Ver fórmula)** anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N; anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo; anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde (1a-1) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; -OH; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes - OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R13; en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6 y alquenilo C2-6sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18estén unidos directamente al átomo de N del anillo A2, dichos Het1a o R18estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; y en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1- 6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; alquilo C1-4sustituido con un R18; - (C=O)-alquilo C1-4; - C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR141; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo B1, dichos Het1a o R18 estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; o b) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1): **(Ver fórmula)** anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N; en donde dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4- O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1- 6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; - (C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; o c) un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos 20 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N; en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; - S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O25 alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)- Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y en donde dicho anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; - (C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j ; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l, alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N, dichos Het1a o R18 estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het2; R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, oxo; halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)- alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4),y -N(alquilo C1-4)2; Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1): **(Ver fórmula)**