Patent ES-2578728-T3 (ES)
Title: Proceso para la preparación de compuestos análogos de ciclopamina
Inventor: JANARDANANNAIR SOMARAJANNAIR
IPC: C07D491/04
Filed: 2005-08-26
Granted: 2016-07-29
Abstract: Proceso para la producción de un alcaloide esteroideo de ciclopropilo de la fórmula 2:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde cada R1 y R8 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haluro, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, sulfonamida, carboxilo, nitrilo, sulfato, -OP(L)(OR20)2, -XC(L)-R21 o -XC(L)-X-R21; en donde R1 también puede ser un azúcar; cada X es O o NR en donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo; L es O o S; R2 y R9 son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, haluro, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino , acilamino, aralquilamino, heteroarilo o heteroaralquilo; R5 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, haluro, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, alquilselenio, aralquilselenio, arilselenio, alquiltio, aralquiltio, ariltio, heteroarilo, o heteroaralquilo; cada R3, R4, R6, R7, R13 y R14 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, haluro, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarilo, o heteroaralquilo; o R1 y R2 tomados en conjunto, junto con el carbono al que están unidos, forman (C>=O)-, y R4 y R5 tomados conjuntamente forman un doble enlace, o R1 es hidroxilo y R2 es H, y R10 y R11 tomados juntos forman un grupo representado por 1b**Fórmula** en donde Z es C(R23)(R23); R12 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, alcoxilo, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, -C(O)N(R21)(R21), -[C(R21)2]qR21, -[(W)-N(R21) C(O)]qR21, -[(W)-C(O)]qR21, -[(W)-C(O)O]qR21, -[(W)-OC(O)]qR21, -[(W)-SO2]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)- C(o)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-N(R21)]qR21, o -[(W)-S]qR21, en donde cada W es independientemente un dirradical, y q es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; cada R15, R16, y R17 son independientemente H, alcoxilo, ariloxi, aciloxi, haluro, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino; o R15 y R16 tomados conjuntamente, junto con el carbono al que están unidos, forman -C(O)- o -C(S)-; R18 y R19 son independientemente H, alquilo, aralquilo, haluro, amido, o éster; cada R20 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o cualesquiera dos ocurrencias de R20 en el mismo sustituyente pueden tomarse juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros; cada R21 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o -[C(R20)2]p-R25 en donde p es 0-6; o cualesquiera dos ocurrencias de R21 en el mismo sustituyente pueden tomarse juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de N, O, S, y P; y cada R23 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haluro, alcoxi, ariloxi, aciloxi, sililoxi, nitrilo, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, y -C(O)N(R21)2; cada R25 es independientemente H, hidroxilo, acilamino, -N(R20)COR20, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)SO2(R20), - COR20N(R20)2, -OC(O)R20N(R20)(R20), -SO2N(R20)(R20), -N(R20)(R20), -COOR20, -C(O)N(OH)(R21), -OS(O)2OR20, - S(O)2OR20, -OP(L)(OR20)(OR20), -NP(O)(OR20)(OR20), o -P(O)(OR20)(OR20) en donde: R12 es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, haloalquilo, alcoxilo, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, -C(O)N(R21)(R21), -[C(R21)2]pR21, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-C(O)]qR21, -[(W)- C(O)O]qR21, -[(W)-OC(O)]qR21, -[(W)-SO2]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)- N(R21)]qR21, o -[(W)-S]qR21; q es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R20 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o cualesquiera dos ocurrencias de R20 pueden tomarse juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros; R21 es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o -[C(R20)2]p-R25; o cualesquiera dos ocurrencias de R21 pueden tomarse juntos para formar un anillo opcionalmente sustituido de 4-8 miembros; R25 es hidroxilo, acilamino, -N(R20)COR20, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)SO2(R20), -COR20N(R20)2, -OC(O)R20N(R20)(R20), - SO2N(R20)(R20), -N(R20)(R20), -COOR20, -C(O)N(OH)(R21), -OS(O)2OR19, -S(O)2OR20, -OP(L)(OR20)(OR20), - NP(O)(OR20)(OR20), o -P(O)(OR21)(OR20), siempre que exista al menos un grupo representado por la fórmula 1b en dicho compuesto de fórmula 2. en donde un alcaloide esteroideo aislado como un producto natural o un alcaloide esteroideo sintetizado o una forma de los mismos protegida en N es ciclopropanada usando un complejo 1,1-haloalquilmetal.