Patent AR-064182-A1 (AR)
Title: Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis c y sus usos
Inventor: HEPPERLE MICHAEL E
Filed: 2007-12-06
Abstract: Se proveen inhibidores macrocíclicos de proteasa de hepatitis C, que incluyen un ácido boronico o grupo éster, un anillo macrocíclico de aproximadamente 13 a 25 átomos que incluyen al menos dos uniones de amida, un grupo análogo de prolina y un segmento de conexion que une restos en cada lado del grupo análogo de prolina. Se proveen métodos de preparacion de los compuestos de inhibicion de proteasa de HCV, métodos de uso de los compuestos, formulaciones de los compuestos y combinaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), y estereoisomeros, solvatos, hidratos, tautomeros, profármacos, sales, sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas, caracterizado porque: Ra y Rb son, de modo independiente, un hidroxilo o un grupo que se puede hidrolizar en hidroxilo o Ra y Rb junto con el átomo de boro al que están unidos forman un grupo cíclico que se puede hidrolizar a un grupo B(OH)2; R1, R1a, R2 y R2a son, de modo independiente, H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cualquier átomo de carbono puede estar sustituido con J; D es CH2, CH o N; cuando D es CH2, W, V, K y T están ausentes; cuando D es CH, W es C(R6)2, O, S o NR7 y V, K y T son como se definen más abajo; cuando D es N, entonces W, V y K son enlaces, los enlaces se toman juntos para formar un enlace simple, T es como se define más abajo, de modo que T está unido directamente con D; en donde R6 es, de modo independiente, en cada aparicion hidrogeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo está sustituido con 0-3 grupos J; R7 es, de modo independiente, en cada aparicion hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, C(O)R8, SO2R8 o carboxamido, en donde cualquier alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aralcanoílo o heteroaralcanoílo está sustituido con 0-3 grupos J; R8 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; Ves un enlace, C(R10)2, C(O), S(O) o S(O)2; K es un enlace, O, S, C(O), S(O), S(O)2, S(O)(NR10) o N(R10); excepto cuando V y K son ambos enlaces, los enlaces tomados juntos forman un enlace simple; R10 es, de modo independiente, en cada aparicion hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; en donde cualquier grupo R10 excepto hidrogeno está sustituido con 0-3 grupos J; T es R11, alquil-R11, alquenil-R11, alquinil-R11, OR11, N(R11)2, C(O)R11 o C(=NOalquiI)-R11; R11 es, de modo independiente, hidrogeno, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, alquilamino, arilamino, cicloalquilo, cicloalquilidenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilidenilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cualquier grupo R11 excepto hidrogeno está sustituido con 0-3 grupos J o un primer R11 y un segundo R11 junto con un átomo de nitrogeno al que están unidos forman un sistema de anillos mono- o bicíclicos sustituido con 0-3 grupos J; J es halogeno, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), metilendioxi, etilendioxi, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(CoR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' o C(=NOR')R' en donde; cada R' es, de modo independiente, en cada aparicion hidrogeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C3-10, [cicloalquilo C3-10 o cicloalquenil C3-10]-alquilo C1-12, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-12, heterociclilo C3-10, heterociclil C3-10-alquilo C1-12, heteroarilo C5-10 o heteroaril C5-10-alquilo C1-12, en donde R' está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de J; o dos grupos R' junto con un átomo de nitrogeno al que ambos grupos R' están unidos o con dos átomos de nitrogeno adyacentes a los que cada grupo R' está unido, respectivamente, forman un sistema de anillos mono- o bicíclicos; A es un segmento de conexion que comprende una cadena de aproximadamente 6 a aproximadamente 17 átomos de carbono que comprende 0 o 1 enlaces dobles, en donde cualquier átomo de carbono de la cadena puede llevar un grupo alquilo C1-6, donde la cadena también comprende 0-2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de O, S, S(O), S(O)2 y NR7, donde la cadena también comprende 0-3 grupos J; cuando W es C(R6)2, un enlace o está ausente: X es un enlace, O, S, C(R6)2 o N(R7); Y es un enlace, C(R6)2, C(O), C(O)C(O), S(O), S(O)2 o S(O)(NR7); excepto cuando X e Y son ambos enlaces, los enlaces tomados juntos forman un enlace simple; Z es a) hidrogeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, OR9 o N(R9)2, en donde cualquier átomo de carbono no está sustituido o está sustituido con J y en donde R9 es, de modo independiente, en cada aparicion hidrogeno, alquilo, alqueniIo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo o heteroarilalquilo o dos grupos R9 que están unidos a un átomo de nitrogeno pueden formar junto con el átomo de nitrogeno un sistema de anillos heterocíclicos mono- o bicíclicos de 5-11 miembros sustituido con 0-3 grupos J; b) un grupo arilo o heteroarilo sustituido; en donde cualquier arilo o heteroarilo está sustituido con 1-3 grupos J; c) un grupo de la formula (2) en donde R12, R13, R14, R15, R18 y R19 son, de modo independiente, H, F o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo; o R12 y R13 o R14 y R15 o R18 y R19, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo C3-6; R16 y R17 son, de modo independiente, H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo; o R16 y R17 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido fusionado; p es 0 o 1; y q es 0 o 1; d) un grupo de la formula (3) en donde R12, R13, R14 y R15 son, de modo independiente, H, F o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo; o R12 y R13 o R14 y R15, junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo C3-6; en donde R20, R21, R22, R23 son, de modo independiente, H, F, CI. Br, I, CN, CF3, OR24, O-(CH2)r-NR25R26, O-(CH2)r- OC(O)NR25R26, O-(CH2)r-NR25C(O)OR26, (CH2)r-OR24, OCF3, NR25R26, (CH2)r-NR25R26, SR24, (CH2)r-SR24, C(O)R24, C(O)OR24, NR27C(O)R24, C(O)NR25R26, NR27C(O)NR25R26, OC(O)NR25R26, NR27C(O)OR24, NR27SO2R24, SO2NR25R26 o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo, en donde r es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y cada R24, R25, R26 y R27 es, de modo independiente, H o un grupo alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilalquenilo, arilo, aralquilo, arilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroarilalquenilo; o cuando R25 y R26 están ambos unidos a un átomo de nitrogeno, R25 y R26 junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; e) un grupo de la formula (4) en donde R12, R13, R14, R15, R21, R22 y R23 son como se definieron con anterioridad; o f) un grupo de la formula (5) en donde R12, R13, R14, R15, R20, R22 y R23 son como se definieron con anterioridad; en donde una línea ondulada significa un punto de union; o cuando W es NR7 O o S: X es O, CH2 o NH; Y es C(R6)2 o está ausente; Z es un alquilo sustituido, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, heteroarilo o heteroarilalquilo; en donde cualquier alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilamino, arilamino, heteroarilo o heteroarilalquilo está sustituido con 1-3 grupos J, con la condicion de que K y V sean ambos enlaces, que tornados juntos forman un enlace simple de modo que T está unido directamente con W, T no e