Patent EP-2389197-A1 (EP)
Title: Combinaisons comprenant du méthotrexate et des inhibiteurs de dhodh
Inventor: GODESSART MARINA NURIA
IPC: A61P29/00
Filed: 2010-01-19
Abstract: La présente invention concerne une combinaison qui comprend (a) du méthotrexate et (b) un inhibiteur de DHODH non hépatotoxique de formule (I) : dans laquelle : R 1  est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène, alkyle en C 1-4 , cycloalkyle en C 3-4 , -CF 3  et -OCF 3 , R 2  est choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène et les groupes alkyle en C 1-4 , R 3  est choisi dans le groupe constitué par les groupes -COOR 5 , -CONHR 5 , tétrazolyle, -SO 2 NHR 5  et -CONHSO 2 R 5 , R 5  étant choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et les groupes alkyle linéaires ou ramifiés en C 1-4 , R 4  est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C 1-4 , R 9  est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène et un groupe phényle, G 1  représente un groupe choisi parmi N et CR 6 , R 6  étant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène, alkyle en C 1-4 , cycloalkyle en C 3-4 , alcoxy en C 1-4 , -CF 3 , -OCF 3 , les groupes hétéroaryle en C 5-7  monocycliques contenant N, les groupes hétérocyclyle en C 3-7  monocycliques contenant N et les groupes aryle en C 6-10 , lesdits groupes aryle en C 6-10  étant éventuellement substitués avec un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle en C 1-4 , G 1  représente un groupe choisi parmi N et CR 6 , R 6  étant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène, alkyle en C 1-4 , cycloalkyle en C 3-4 , alcoxy en C 1-4 , -CF 3 , -OCF 3 , les groupes hétéroaryle en C 5-7  monocycliques contenant N, les groupes hétérocyclyle en C 3-7  monocycliques contenant N et les groupes aryle en C 6-10 , lesdits groupes aryle en C 6-10  étant éventuellement substitués avec un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle en C 1-4 , G 2  représente un groupe choisi parmi : • un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle en C 3-4 , un groupe alcoxy en C 1-4  et -NR a R b , R a  représentant un groupe alkyle en C 1-4  et R b  étant choisi dans un groupe constitué par un groupe alkyle en C 1-4  et un groupe alcoxy en C 1-4 -alkyle en C 1-4 , ou R a  et R b  formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle hétérocyclique saturé à 6 à 8 éléments contenant éventuellement un atome d'oxygène en tant qu'hétéroatome supplémentaire, • un cycle hétéroaromatique monocyclique ou bicyclique à 5 à 10 éléments contenant un ou plusieurs atomes d'azote, qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, alkyle en C 1-4 , alcoxy en C 1-4 , cycloalkyle en C 3-4 , cycloalcoxy en C 3-4 , -CF 3 , -OCF 3  et -CONR 7 R 8 , R 7  et R 8  étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle en C 1-4  linéaires ou ramifiés, les groupes cycloalkyle en C 3-7 , ou R 7  et R 8  formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe de formule dans laquelle n est un entier de 0 à 3, et • un groupe phényle qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en C 1-4 , hydroxyle, alcoxy en C 1-4 , cycloalkyle en C 3-4 , cycloalcoxy en C 3-4 , cyano, -CF 3 , -OCF 3 , -CONR 7 R 8 , oxadiazolyle, triazolyle, pyrazolyle et imidazolyle, lesdits groupes oxadiazolyle, triazolyle, pyrazolyle et imidazolyle étant éventuellement substitués par des groupes alkyle en C 1-4  ou cycloalkyle en C 3-7  et R 7  et R 8  étant choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle en C 1-4  linéaires ou ramifiés, les groupes cycloalkyle en C 3-7 , ou R 7  et R 8  formant ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe de formule dans laquelle n est un entier de 0 à 3, ou, lorsque G' représente CR 6 , G 2  forme avec R 6  un groupe carbocyclique en C 5-10  non aromatique ou un groupe aryle en C 6-10 , et leurs sels pharmaceutiquement acceptables et N-oxydes.