Patent AR-076251-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la proteasa serina macrociclica
Filed: 2010-04-08
Abstract: Compuestos inhibidores de la proteasa serina macrocíclica, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y sus procesos de preparacion. También métodos para su uso para el tratamiento de una infeccion de HCV en un huésped que lo necesite. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula 1 o 2 o un unico enantiomero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereomeros, o su variante isotopica; o su sal, solvato, o prodroga farmacéuticamente aceptable; en donde: R5 es -OH, -NR8R9, -NHS(O)2R8, -NHS(O)2NR8R9, -NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, -C(O)R8, o -C(O)NR8R9 en donde cada R8 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6-cicloalquileno C3-7, -CH2NR8aR8b, -CH(R8c)NR8aR8b, -CHR8cCHR8dNR8aR8b, o -CH2CR8cR8dNR8aR8b, en donde cada R8a, Rc, y R8d es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, y cada R8b es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(=NR13)NR11 R12, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)NR11R12, o -S(O)2NR11R12, en donde cada R11, R12, y R13 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o R11 y R12 junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo; o R8a y R8b junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo; y cada R9 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, o R8 y R9 junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo; R6 y L son (i) o (ii; (i) R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, o heterociclilo, y L es un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-7, -X-, o -(CR6aR6b)pX-; en donde p es un entero de 1, 2, o 3; R6 y R6b son cada uno independientemente hidrogeno, halo, ciano, hidroxilo, o alcoxi; y X es -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR14-, -C(=NR14)NR15-, -O-, -OC(O)O-, -OC(O)NR14-, -OC(=NR14)NR15-, -OP(O)(OR14)-, -NR14-, -NR14C(O)NR15-, -NR14C(=NR15)NR16-, -NR14S(O)NR15-, -NR14S(O)2NR15-; -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR14-, -S(O)2NR14- o -P(O)(OR14)-, en donde cada R14, R15, y R16 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, o (ii) -L-R6 es -O-N=CR6cR6d, en donde cada R6c y R6d es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, o R6c y R6d junto con el átomo de C al cual están unidos forman cicloalquilideno C3-15, arilideno C6-14, heteroarilideno, o heterociclilideno; Q1 es -O-, -N(R17)-, -C(R18R19)-, o -CR17(NR18R19)-; en donde cada R17 y R18 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, y cada R19 es independientemente -R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR21R22, -C(=NR20)NR21R22, -S(O)R20, o -S(O)2R20; donde cada R20, R21, y R22 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, o R21 y R22 junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo; o R18 y R19 junto con el átomo de C o N al cual están unidos forman cicloalquilo C3-7o heterociclilo; Q2 es alquileno C3-9, alquenileno C3-9, o alquinileno C3-9, cada uno conteniendo opcionalmente uno a tres heteroátomos en la cadena, seleccionado independientemente de O, N, y S; U y V son cada uno independientemente N o CH; con la condicion que al menos uno de U o V es N; y m es un entero de 0 o 1; y n es un entero de 1 o 2; con la condicion de que la suma de m mas n es 2 o 3; en donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, aralquilo, heterociclilo, y heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos, cada uno seleccionado independientemente de (a) ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más, en una realizacion, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrogeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más, en una realizacion, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido por uno o más, en una realizacion, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q; en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) ciano, halo, y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, y -S(O)2NRfRg; en donde cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrogeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, o heterociclilo, o (iii) Rf y Rg junto con el átomo de N al cual están unidos forman heterociclilo.