Patent AR-062793-A1 (AR)
Title: Compuestos de azetidinona espirociclicos y metodos para su uso
Filed: 2007-09-14
Abstract: La presente se relaciona con compuestos de azetidinona espirocíclicos, con composiciones que comprenden un compuesto de azetidinona espirocíclico, y con métodos para el tratamiento o la prevencion de un trastorno del metabolismo de los lípidos, el dolor, la diabetes, una afeccion vascular, la desmielinacion o la enfermedad de hígado graso no alcoholica, que comprende la administracion, a un paciente, de una cantidad eficaz de un compuesto de azetidinona espirocíclico. Reivindicacion 1: Un compuesto que tiene la formula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico, un solvato, éster, profármaco o estereoisomero de dicho compuesto, donde: R1 es fenilo o bencilo, donde un grupo fenilo puede estar fusionado a un anillo heteroarilo o un anillo heterocicloalquilo, y donde el grupo fenilo o anillo fenilo de un grupo bencilo puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de -R9, -OH, -CF3, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, -SH, NH2, -NO2, -C(O)OH, halo, alcoxi, alquilo, alquiltio, -CH2NHC(O)(CH2)10C(O)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH, hidroxialquilo, metilendioxi, etilendioxi, -CN, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), -SO2N(alquilo)2, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -acilo, -alcoxicarbonilo, - C(O)NH2, -S(O)alquilo, -NHC(O)-alquilo, -C(=NH)NH2, -fenilo, -bencilo, -O-fenilo, -C:::C-CH2NR14R24, -C:::C-CH2C(O)OR25, -alquileno-NR14R26, -O-bencilo, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, un azucar, un poliol, una glucuronida o un carbamato de azucar; o R1 es - (CH2)n-fenilo, donde el grupo fenilo puede estar fusionado a un anillo heteroarilo o un anillo heterocicloalquilo, y donde el grupo fenilo puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de -R7, -R8 o -R11; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, R22-W-, alquilo-O-C(O)-, (alquilo)2N-alquileno-C(O)-, (alquilo)2-N-C(O)-alquileno-C(O)-, CN-alquileno-C(O)-, alquilo-O-alquileno-C(O)-, alquilo-C(O)-alquileno-C(O)-, alquilo-C(O)-NH-alquileno-C(O)-, alquilo-NH-C(O)-, alquilo-O-C(O)-alquileno-C(O)-, alquilo-O-C(O)-cicloalquileno-alquileno-, NH2-C(O)-NH-alquileno-C(O)-, NH2-C(O)-alquileno-C(O)-, alquilo-C(O)NH-alquileno-S-alquileno- C(O)-, alquilo-O-C(O)-alquileno-C(O)-, alquilo-S-alquileno-C(O)-, alquilo-C(O)-cicloalquileno-alquileno-C(O)-, alquilo-S-alquileno-, (-NHC(O)alquilo)-C(O)-, alquilo(-C(O)Oalquilo)-NH-C(O)-, o -C(O)-alquileno- N(R14)2-; o alquilo-S-alquileno(- NHC(O)alquilo)-C(O)-, donde un alquilo o arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -(C=N-O-alquilo)CH3, -NC(O)NH2, -NC(O)NH(alquilo), -NC(O)N(alquilo)2, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), - SO2N(alquilo)2, -CF3, -OH, halo, -CN, alcoxi, -C(O)O-alquilo, -S(O)alquilo, -SO2-alquilo, o -P(O)(O-alquilo)2; R3 es arilo o heteroarilo, donde un grupo arilo puede estar fusionado a un anillo heteroarilo o un anillo heterocicloalquilo, y donde el grupo arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de halo, -OH, -OR23, alquilo, alcoxi, -SH, tioalquilo, -N(R14)2, -NO2,-CN, -CF3, -OC(O)R14, -OC(O)-R14, -C(O)OR14, -C(O)O-R14, R6-arilo-, R7, R8, R9 o R10, y donde un grupo heteroarilo puede estar opcional e independientemente sustituido con 1 a 5 grupos R6, de manera que R3 no es 2-piridilo, 3-piridilo, fenilo no sustituido, o 4- clorofenilo; cada aparicion de R4 y R5 es, de manera independiente, -CH2-, -CH(alquilo)- o -C(alquilo)2-, o cada R4 y cada R5 son -CH-, y cualquier grupo R4 está unido a cualquier grupo R5 por medio de un grupo -CH2-CH2-; cada aparicion de R6 es, de manera independiente, halo, -OH, alquilo, alcoxi, -SH, alquiltio, - NH2, -NO2, hidroxialquilo, metilendioxi, etilendioxi, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), -SO2N(alquilo)2, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, acilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)NH2, -S(O)-alquilo, -NHC(O)-alquilo, -C(=NH)NH2, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, un azucar, un poliol, una glucuronida o un carbamato de azucar; R7 es formula (2); R8 es formula (3), R9 es formula (4); R10 es formula (5), cada aparicion de R11 es, de manera independiente, H, halo, -OH, -OC(O)R14, -OC(O)R14 o -C(O)OR14; R12 es H, -OH, - alquileno-OH, -alquileno-OC(O)R14, o -C(O)OR14; R13 está ausente, o R13 es -alquileno-, -alquenileno-, -oxaalquileno-, -CH(OH)-alquileno-, -alquenileno-O-alquileno-; cada aparicion de R14 es H o alquilo; R15 y A, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N de anillo; o R15 y R16, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N de anillo; R16 es alquilo, o R16 y R15, junto con el átomo de N al cual ambos están unidos, se unen para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N de anillo; R17 es alquilo, o R17 y R15, junto con el átomo de N al cual ambos están unidos, se unen para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tiene un átomo de N de anillo; o R17 y R16, junto con el átomo de N al cual ambos están unidos, se unen para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, que tiene un átomo de N de anillo; R18 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo; donde un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -N(R14)2, -NH(C=NH)NH2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, alcoxi, -alquilo-C(O)N(R14)2, -S(O)n-alquilo, cicloalquilo o arilo; y donde un grupo arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, -OH, alquilo o alcoxi; R19 es H, alquilo o arilalquilo, o R19 y el átomo de nitrogeno al cual está unido, y R20 y el átomo de carbono al cual está unido pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo que tiene un átomo de N de anillo y 3-6 átomos de carbono; R20 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo; donde un grupo alquilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -N(R14)2, -NH-C(=NH)NH2, -CN, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, alcoxi, arilalcoxi, -Si(alquilo)3, -S(O)n-alquilo, cicloalquilo, arilo o -S(O)n-alquilarilo; donde un grupo arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, -OH, alquilo o alcoxi; o R20 y R21 junto con el átomo de carbono al que están unidos se unen para formar un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono; R21 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo; donde un grupo alquilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, -N(R14)2, -NH(C=NH)NH2, -CN, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, alcoxi, arilalcoxi, -Si(alquilo)3, -S(O)n-alquilo, cicloalquilo, arilo o -S(O)n-alquilarilo; donde un grupo arilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, -OH, alquilo o alcoxi; R22 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado, o heterocicloalquenilo benzofusionado; R23 es formula (6); R24 es H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R14)2, -S(O)2-alquilo o S(O)2-fenilo; R25 es -OH o -NR14R24; R26 es -C(O)-alquilo, -C(O)-N(R14)2, -S(O)2-alquilo o S(O)2-fenilo; A es -alquileno-, -alquenileno-, -alquinileno-, -arileno-, -arilalquileno- u - oxaalquileno-, y cuando Q está ausente, A adicionalmente puede ser -C(O)- o -OC(O)-; Q está ausente, o Q es -O-, -S-, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NHO(O)NH-, -OC(O)NH- o.-NHC(O)O-; W es -C(O)-, -alquileno- C(O)-, -O-alquileno-C(O)-, -C(O)-alquileno-C(O)-, -C(O)-NHCH2-C(O)-, -C(O)-N(alquilo)-CH2-C(O)-, -alquileno-, -alquenileno-, -alquenileno-C(O)-, formula (7) , -O-C(O)-alquileno-C(O)-, -cicloalquileno-NH-C(O)-, -NHC(O)-, -alquileno-NHC(O)-, - alquileno-C(O)NH-alquileno-C(O)-, -alquileno-C(O)NH-alquileno-C(O)-, -C(O)-NH-alquileno-C(O)-, -alquileno-O-alquileno-C(O)-, -alquileno(alcoxi)-C(O)- o -S-alquileno-C(O)-; X- es cualquier anion; Z es -C(O)- o -CH2-; cada aparicion de n es, de manera independiente, un numero entero que varia de 0 a 2; u es un numero entero que varía de 0 a 3; y v es un numero entero que varía de 0 a 3; de modo que la suma de u y v sea de 3 a 5.