Patent AR-040400-A1 (AR)
Title: Tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas
IPC: A61K31/415
Filed: 2003-03-18
Abstract: Reivindicación 1: Un uso de uno o más compuestos de formula (1), o una de sus sales o solvatos aceptables para uso farmacéutico; para la fabricación de uno o más medicamentos para tratar una enfermedad mediada por la quimiocina CXC, en la cual el tratamiento comprende administrar a un paciente: (a) uno o más de dichos medicamentos; en combinación con (b) uno o más fármacos, agentes o productos terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas; donde para dichos compuestos de formula (1), A se selecciona de un resto del grupo de fórmulas (2), donde los anillos de dichos grupos A están substituidos con 1 a 6 substituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo formado por grupos R9; y radicales del grupo de fórmulas (3); en donde uno o ambos de los anillos de dichos grupos A están substituidos con 1 a 6 substituyentes cada uno seleccionados en forma independiente del grupo formado por grupos R9; y las fórmulas (a), y (b) del grupo (2) donde los grupos fenilo de dichos grupos A están substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo formado por grupos R9; y restos del grupo de fórmulas (4); B se selecciona del grupo de fórmulas (5); n es 0 a 6; p es 1 a 5; X es O, NH, o S; Z es 1 a 3; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, OH, -C(O)OH, -SH, -NHSO2NR13R14, -NHC(O)R13, -NHSO2R13R14, -NHSO2R13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no substituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico substituido; donde hay 1 a 6 substituyentes en donde cada substituyente se selecciona del grupo formado por R9; cada R3 y R4 son seleccionados en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, arilo no substituido o substituido, heteroarilo no substituido o substituido, o restos del grupo de fórmulas (6); donde hay 1 a 6 substituyentes en dicho grupo arilo substituido y cada substituyente se selecciona del grupo formado por grupos R9; y donde hay 1 a 6 substituyentes en dicho grupo heteroarilo substituido y cada substituyente se selecciona del grupo formado por grupos R9; cada R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, ciano, arilo no substituido o substituido, y heteroarilo no substituido o substituido; donde hay 1 a 6 substituyentes en dicho grupo arilo substituido y cada substituyente se selecciona en forma independiente del grupo formado por grupos R9; y donde hay 1 a 6 substituyentes en dicho grupo heteroarilo substituido y cada substituyente se selecciona en forma independiente del grupo formado por grupos R9; cada R7 y R8 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, alquilo no substituido o substituido, arilo no substituido o substituido, heteroarilo no substituido o substituido, arilalquilo no substituido o substituido, heteroarilalquilo no substituido o substituido, cicloalquilo no substituido o substituido, cicloalquilalquilo no substituido o substituido, -CO2R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo ; y donde hay uno o más substituyentes en dichos grupos R7 y R8 substituidos, donde cada substituyente se selecciona del grupo formado por: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14 f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, donde cada alquilo se selecciona en forma independiente, j) -Si(aril)3, donde cada alquilo se selecciona en forma independiente, k) -(R13)2R14Si, donde cada R13 se selecciona en forma independiente, I) -CO2R13, m) -C(O)NR13R14, n)-SO2NR13R14, o) -SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14, y s) -NR13CO2R14; R8a se selecciona del grupo formado por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: a) -R13 b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14 g)-NO2, h) -CN, i) -SO2R13, j) -SO2NR13R14, k) -NR13COR14, l) -CONR13R14, m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, o) un compuesto de fórmula (7), p) alquilo substituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo substituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)SO2R14 ; cada R10 y R11 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: R13, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, - SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 y ciano ; R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: hidrógeno, -C(O)OR13, arilo no substituido o substituido, heteroarilo no substituido o substituido, arilalquilo no substituido o substituido, cicloalquilo no substituido o substituido, alquilo no substituido o substituido, cicloalquilalquilo no substituido o substituido, y heteroarilalquilo no substituido o substituido; donde hay 1 a 6 substituyentes en los grupos R12 substituidos y cada substituyente se selecciona en forma independiente del grupo formado por: grupos R9; cada R13 y R14 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: H, alquilo no substituido o substituido, arilo no substituido o substituido, heteroarilo no substituido o substituido, arilalquilo no substituido o substituido, heteroarilalquilo no substituido o substituido, cicloalquilo no substituido o substituido, cicloalquilalquilo no substituido o substituido, heterocíclico no substituido o substituido, fluoroalquilo no substituido o substituido, y heterocicloalquilalquilo no substituido o substituido (donde "heterociloalquilo" significa heterocíclico); donde hay 1 a 6 substituyentes en dichos grupos R13 y R14 substituidos y cada substituyente se selecciona en forma independiente del grupo formado por: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 siempre que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(O)NR15R16; o R13 y R14 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no substituido o substituido (con preferencia un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), dicho anillo contiene en forma opcional un heteroátomo adicional seleccionado del grupo formado por: O, S y NR18; donde hay 1 a 3 substituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados substituidos (es decir, hay 1 a 3 substituyentes en el anillo formado cuando los grupos R13 y R14 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos) y cada substituyente se selecciona en forma independiente del grupo formado por: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halógeno, y un grupo heterocicloalquenilo; cada R15 y R16 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 se selecciona del grupo formado por: -SO2alquilo, -SO2arilo, - SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona del grupo formado por: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 se selecciona del grupo formado por: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 siempre que R15 no sea H; cada R31 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: alquilo no substituido, arilo no substituido o substituido, heteroarilo no substituido o substituido y cicloalquilo no substituido o substituido; donde hay 1 a 6 substituyentes en dichos grupos R31 substituidos y cada substituyente se selecciona en forma independiente del grupo formado por: alquilo, halógeno y -CF3; cada R40 se selecciona en forma independiente del grupo formado por: H, alquilo y cicloalquilo; g es 1 ó 2; y t es 0, 1 ó 2. Reivindicación 2: El uso de la reivindicación 1 en el cual B se selecciona de un compuesto de fórmula (a) del grupo (5) y R3 para este grupo B se selecciona del grupo formado por: -C(O)NR13R14, y las fórmulas del grupo (6) y todos los otros substituyentes son como se los definió en la reivindicación 1. Reivindicación 42: El uso de la reivindicación 1 en el cual dicho fármaco, agente o producto terapéutico usado en combinación con dichos compuestos de fórmula (1) se selecciona del grupo formado por: (a) un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica y (h) otros agentes antiinflamatorios o productos terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas.