Patent AR-088256-A1 (AR)
Title: Derivados de carbamato / urea como antagonistas del receptor h3
IPC: A61K31/496
Filed: 2012-10-05
Abstract: Un intermediario para su preparación, su uso como un medicamento, y a medicamentos que lo comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal del mismo, en donde: R¹ es alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, cicloalquenilo C₅₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆-alquilo C₁₋₄; en donde este alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆-alquilo C₁₋₄ puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno, hidroxilo, o alcoxilo C₁₋₄; y en donde el cicloalquilo C₃₋₆ o cicloalquenilo C₅₋₆ puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno, hidroxilo, alquilo C₁₋₄, halo-alquilo C₁₋₄, hidroxi-alquilo C₁₋₄ o alcoxilo C₁₋₄; m es 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R² es independientemente halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₄-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₄-amino-alquilo C₁₋₆, di-(alquilo C₁₋₄)-amino-alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-amino, di-(alquilo C₁₋₆)-amino, alquenilo C₂₋₆, halo-alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ o haloalquinilo C₂₋₆; o cicloalquilo C₃₋₆, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el cicloalquilo C₃₋₆ se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno C₁₋₂, y en donde el cicloalquilo C₃₋₆ puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno; o dos R² en el mismo átomo de carbono forman, junto con ese átomo de carbono, un cicloalquilo C₃₋₆; X¹ es oxígeno o -N(R⁴)-; R⁴ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, o cicloalquilo C₃₋₆-alquilo C₁₋₂; p es 1 y q es 1; p es 0 y q es 1; o p es 0 y q es 0; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R³ es independientemente halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₄-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₄-amino-alquilo C₁₋₆, di-(alquilo C₁₋₄)-amino-alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, haloalcoxilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆-amino, di-(alquilo C₁₋₆)-amino, alquenilo C₂₋₆, halo-alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆ o haloalquinilo C₂₋₆; o cicloalquilo C₃₋₆, en donde un átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, en donde el cicloalquilo C₃₋₆ se puede unir directamente al metileno o por medio de un alquileno C₁₋₂, y en donde el cicloalquilo C₃₋₆ puede estar sustituido una vez o más de una vez por halógeno; o dos R³ en el mismo átomo de carbono forman, junto con ese átomo de carbono, un cicloalquilo C₃₋₆; A es un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco a seis miembros o bicíclico fusionado de ocho a diez miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez por R⁵; cada R⁵ es independientemente halógeno; ciano; nitro; hidroxilo; amino; -C(O)H; -C(O)NH₂; -C(O)OH; -X²-R⁶; o -X³-B¹; X² se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)₂-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo C₁₋₄; -N(Rᵃ)-C(O)-; -C(O)-N(Rᵇ)-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -N(Rᶜ)-S(O)₂-; -S(O)₂-N(Rᵈ)-; y -NHC(O)NH-; Rᵃ, Rᵇ, Rᶜ y Rᵈ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; R⁶ es alquilo C₁₋₆; halo-alquilo C₁₋₆; cianoalquilo C₁₋₆; carboxi-alquilo C₁₋₆; hidroxialquilo C₁₋₆; alcoxilo C₁₋₄-alquilo C₁₋₆; alcoxilo C₁₋₄-alcoxilo C₁₋₄-alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₄-carbonil-alquilo C₁₋₆; alcoxilo C₁₋₄-carbonil-alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₄carboniloxialquilo C₁₋₆; amino-alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₄-amino- alquilo C₁₋₆; di-(alquilo C₁₋₄)-amino-alquilo C₁₋₆; amino-carbonilalquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₄-amino-carbonil-alquilo C₁₋₆; di- (alquilo C₁₋₄)-amino-carbonil-alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₄-carbonilamino-alquilo C₁₋₆; alquilo C₁₋₄-amino-sulfonil-alquilo C₁₋₆; di-(alquilo C₁₋₄)-amino-sulfonil-alquilo C₁₋₆; alquenilo C₂₋₆; halo-alquenilo C₂₋₆; alquinilo C₂₋₆; haloalquinilo C₂₋₆; X³ es un enlace o alquileno C₁₋₃, en donde un átomo de carbono del alquileno C₁₋₃ puede ser reemplazado por un grupo seleccionado a partir de carbonilo; oxígeno; azufre; -S(O)-; -S(O)₂-; amino, el cual puede estar sustituido por alquilo C₁₋₄; N(Rᵉ)-C(O)-; -C(O)-N(Rᶠ)-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -N(Rᵍ)-S(O)₂-; -S(O)₂-N(Rʰ)-; y -NHC(O)NH-; Rᵉ, Rᶠ, Rᵍ y Rʰ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₄; B¹ es un sistema de anillo monocíclico de tres a siete miembros, el cual puede ser aromático, saturado o insaturado no aromático, y el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o más de una vez por R⁷; cada R⁷ es independientemente halógeno, ciano, alquilo C₁₋₄, halo-alquilo C₁₋₄, alcoxilo C₁₋₄, o halo-alcoxilo C₁₋₄; o dos R⁷ en el mismo átomo del anillo son juntos oxo; o dos R⁵ en átomos adyacentes del anillo forman, junto con esos átomos del anillo, un sistema de anillo monocíclico fusionado insaturado no aromático de cinco a siete miembros, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el sistema de anillo a su vez puede estar sustituido una vez o más de una vez por R⁸, y en donde cada R⁸ es independientemente halógeno, alquilo C₁₋₄, o alcoxilo C₁₋₄, o dos R⁸ en el mismo átomo del anillo son juntos oxo; y en el entendido de que se excluyen los siguientes compuestos: N-[(3R)-1-[7-[[(2,4-dicloro-fenil)-metil]-amino]-pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-5-il]-3-pirrolidinil]-4-metil-1-piperazin-carboxamida; 4-ciclopentil-N-[1-[5-(trifluoro-metil)-2-piridinil]-3-azetidinil]-1-piperazin-carboxamida; 4-ciclopentil-N-[1-[5-(trifluoro-metil)-2-piridinil]-3-pirrolidinil]-1-piperazin-carboxamida; 4-(1,1-dimetil-etil)-hexahidro-N-[1-(2-pirimidinil)-4-piperidinil]-1H-1,4-diazepin-1-carboxamida; 4-etil-N-[1-(2-pirimidinil)-4-piperidinil]-1-piperazin-carboxamida; hexahidro-4-metil-N-[1-(2-pirimidinil)-4-piperidinil]-1H-1,4-diazepin-1-carboxamida; 4-(2,2-difluoro-etil)-N-[1-(2-pirimidinil)-4-piperidinil]-1-piperazin-carboxamida; N-(1-(4-acetil-fenil)-piperidin-4-il)-4-ciclopentil-piperazin-1-carboxamida; y N-(1-(4-acetil-fenil)-piperidin-4-il)-4-ciclobutil-piperazin-1-carboxamida. Reivindicación 15: Un compuesto de la fórmula (2) o una sal del mismo; en donde p, q, r y R³ son como se definen bajo la fórmula (1); Rᵃ es un grupo saliente; A es un sistema de anillo aromático monocíclico de cinco a seis miembros, en donde este sistema de anillo puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde este sistema de anillo puede estar sustituido una vez o más de una vez por R⁵; en donde cada R⁵ es independientemente halógeno; ciano; -C(O)NH₂ o -X²-R⁶; X² se selecciona a partir de un enlace; carbonilo; oxígeno; -C(O)-NH-; y -C(O)-O-; y R⁶ es alquilo C₁₋₆; halo-alquilo C₁₋₆; o alcoxilo C₁₋₄-alquilo C₁₋₆.