Patent AR-113824-A1 (AR)
Title: Moduladores de la vía de estrés integrada
Inventor: RANDOLPH JOHN T
IPC: C07D493/04
Filed: 2018-11-02
Abstract: En la presente se proporcionan compuestos, composiciones y métodos útiles para modular la respuesta integrada al estrés (ISR) y para tratar enfermedades, trastornos y afecciones relacionados. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos, hidratos, tautómeros, N-óxidos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde: D es un cicloalquilo bicíclico en puente, heterociclilo bicíclico en puente o cubanilo, en donde cada cicloalquilo bicíclico en puente, heterociclilo bicíclico en puente o cubanilo está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 - 4 RX; y en donde si el heterociclilo bicíclico en puente contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido con RN¹; L¹ es un enlace, alquileno C₁₋₆, heteroalquileno de 2 - 7 miembros, -NRN²- u -O-, en donde alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 5 RL¹; L² es un enlace, alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros, en donde alquileno C₁₋₆ o heteroalquileno de 2 - 7 miembros esta opcionalmente sustituido con 1 - 5 RL²; R¹ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R² es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; W es un resto de anillo bicíclico fusionado, parcialmente insaturado, de 8 - 10 miembros que comprende un heterociclilo de 5 - 6 miembros fusionado con un fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros; en donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más carbonos saturados disponibles con 1 - 4 RW¹; y en donde el fenilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más carbonos insaturados disponibles con 1 - 4 RW²; y en donde si el heterociclilo contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido con RN³; y en donde W esta unidos con L² a través de un átomo de carbono o nitrógeno saturado disponible dentro del heterociclilo; A es fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros, en donde fenilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido en uno o más carbonos disponibles con 1 - 5 RY; y en donde si el heteroarilo de 5 - 6 miembros contiene un resto de nitrógeno sustituible, el nitrógeno sustituible puede estar opcionalmente sustituido con RN⁴; cada RL¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RL² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; RN¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RN³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, -C(O)-alquilo C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquil C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-alquil C₁₋₃-O-alquil C₁₋₃-O-alquilo C₁₋₃, -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo, -S-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-alquilo C₁₋₆, -S(O)₂-fenilo, -S(O)₂-heteroarilo, -C(O)NRBRC y -C(O)ORD; en donde alquilo C₁₋₆, alquenilo C₁₋₆, C₍O₎₋ₐₗqᵘⁱₗₒ C₁₋₆, -C(O)-cicloalquilo C₁₋₆, alquil C₁₋₆-CO₂H, alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -S-alquilo C₁₋₆ y -S(O)₂-alquilo C₁₋₆ pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en fluoro, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor) y S(O)ʷ-alquilo C₁₋₆ (en donde w es 0, 1 ó 2); y en donde -C(O)-fenilo, -C(O)-heteroarilo, -S(O)₂-fenilo y -S(O)₂-heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor), alcoxi C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor), S(O₂)NRBRC y SO₂F; RN⁴ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₂₋₆, halo-alquilo C₂₋₆, amino-alquilo C₂₋₆, ciano-alquilo C₂₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; cada RW¹ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆ (opcionalmente sustituido con -CO₂H), hidroxi-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquil C₂₋₆-O-, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RW² se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquil C₂₋₆-O-, halo-alquilo C₁₋₆, halo-alcoxi C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD y -S(O)₂RD; o 2 grupos RW² en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo fusionado de 3 - 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 - 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 - 5 RX; cada RX se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD y -S(O)₂RD; cada RY se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, halo-alcoxi C₁₋₆, amino-alquilo C₁₋₆, ciano-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)ₘ, -S(O)RD, -S(O)₂RD y G¹; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo fusionado de 3 - 7 miembros, heterociclilo fusionado de 3 - 7 miembros, arilo fusionado o heteroarilo fusionado de 5 - 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 - 5 RX; cada G¹ es, de modo independiente, cicloalquilo de 3 - 7 miembros, heterociclilo de 3 - 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros, en donde cada cicloalquilo de 3 - 7 miembros, heterociclilo de 3 - 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 - 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 - 3 RZ; cada RZ se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, hidroxi-alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD y -S(O)₂RD; RA es, de cada aparición, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆, halo-alquilo C₁₋₆, -C(O)NRBRC, -C(O)RD o -C(O)ORD; cada uno de RB y RC es, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C₁₋₆; o RB y RC junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 3 RZ; cada RCC se selecciona, de modo independiente, del grupo que consiste en alquil C₁₋₆-OH, alquil C₁₋₆-CO₂H y alquil C₁₋₆-CO₂-alquilo C₁₋₆; cada RD es, de modo independiente, alquilo C₁₋₆ o halo-alquilo C₁₋₆; cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; cada RF es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o halo; y m es 1 cuando RF es hidrógeno o alquilo C₁₋₆, 3 cuando RF es alquilo C₁₋₆ o 5 cuando RF es halo.