Patent AR-121485-A1 (AR)
Title: Agonistas de gpr40
Inventor: SEBHAT IYASSU
IPC: C07F9/38
Filed: 2021-03-01
Abstract: Esta solicitud está dirigida, al menos en parte, a agonistas de GPR40 útiles para el tratamiento de afecciones o trastornos que involucran el eje intestino-cerebro. En algunas formas de realización, los agonistas de GPR40 son compuestos restringidos al tracto gastrointestinal. En algunas formas de realización, los agonistas de GRP40 son agonistas parciales o agonistas totales. En algunas formas de realización, la afección o trastorno es un trastorno metabólico, tal como diabetes, obesidad, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o un trastorno nutricional como el síndrome del intestino corto.  Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal apta para uso farmacéutico, un solvato, un estereoisómero o un profármaco del mismo, siendo que: Z es -P(=O)(H)OR⁶, -P(=O)(R⁵)OR⁶, -P(=O)(OR⁶)₂, -S(=O)(OR⁶), -SO₂OR⁶, -C(=O)NHSO₂R⁵, -C(=O)NHSO₂N(R⁶)₂, -N(R⁶)SO₂N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(=O)NHSO₂(R⁵), -N(R⁶)C(=O)NHSO₂N(R⁶)₂, -N(R⁶)C(=NH)NH₂, -C(=O)NHNHC(=O)N(R⁶)₂, o -B(OR⁶)₂; R⁵ es C₁-C₆ alquilo, C₃-C₆ cicloalquilo, fenilo, o -(C₁-C₆ alquil)-fenilo; siendo que cada alquilo, cicloalquilo, y fenilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-(C₁-C₆ alquil), C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ fluoroalquilo, C₁-C₆ hidroxialquilo, -O-(C₁-C₆ fluoroalquil), C₃-C₆ cicloalquilo, y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; cada R⁶ considerado en forma independiente es hidrógeno, C₁-C₆ alquilo, C₃-C₆ cicloalquilo, fenilo, o -(C₁-C₆ alquil)-fenilo; siendo que cada alquilo, cicloalquilo, y fenilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-(C₁-C₆ alquil), C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ fluoroalquilo, C₁-C₆ hidroxialquilo, -O-(C₁-C₆ fluoroalquil), C₃-C₆ cicloalquilo, y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; R¹, R², y R³ son, considerando cada uno en forma independiente, hidrógeno, halógeno, -OH, -O-(C₁-C₆ alquil), C₁-C₆ alquilo, C₃-C₆ cicloalquilo, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; siendo que cada alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-(C₁-C₆ alquil), y C₁-C₆ alquilo; R⁴ es C₁-C₆ alquilo, C₃-C₆ cicloalquilo, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; siendo que cada alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-(C₁-C₆ alquil), y C₁-C₆ alquilo; Y¹, Y², Y³, y Y⁴ son, considerando cada uno en forma independiente, N, CH, o C-RY; cada RY considerado en forma independiente es halógeno, -CN, -OH, -O-(C₁-C₆ alquil), -NH₂, -NH-(C₁-C₆ alquil), -N(C₁-C₆ alquil)₂, C₁-C₆ alquilo, C₃-C₆ cicloalquilo, o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; siendo que cada alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-(C₁-C₆ alquil), y C₁-C₆ alquilo; L¹ es -O-, -NR⁷-, *-O-CH₂-, *-CH₂-O-, *-NR⁷-CH₂-, *-CH₂-NR⁷-, *-NR⁷-C(O)-, *-C(O)-NR⁷-, o *-C(O)-CH₂-; siendo que * representa la conexión con el Anillo B; R⁷ es hidrógeno, C₁-C₆ alquilo, o C₃-C₆ cicloalquilo; Anillo B es cicloalquileno o heterocicloalquileno; siendo que el cicloalquileno o heterocicloalquileno no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes RB; Anillo A es carbociclo o heterociclo; siendo que el carbociclo o heterociclo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes RA; L² es un enlace, C₁-C₆ alquileno, o -(C₁-C₆ alquilen)-O-; siendo que el alquileno no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁-C₆ alquilo, y -O-(C₁-C₆ alquil); cada RA considerado en forma independiente es halógeno, C₁-C₁₀ alquilo, C₂-C₁₀ alquenilo, C₂-C₁₀ alquinilo, C₁-C₁₀ fluoroalquilo, -LA-CN, -LA-OH, -LA-OR¹⁰, -LA-NR¹¹R¹¹, -LA-C(=O)R¹⁰, -LA-C(=O)OR¹¹, -LA-OC(=O)R¹¹, -LA-C(=O)NR¹¹R¹¹, -LA-NR¹¹C(=O)R¹¹, -LA-NR¹¹C(=O)NR¹¹R¹¹, -LA-OC(=O)NR¹¹R¹¹, -LA-NR¹¹C(=O)OR¹⁰, -LA-OC(=O)OR¹⁰, -LA-arilo, -LA-heteroarilo, -LA-(C₃-C₁₀ cicloalquil), o -LA-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros); siendo que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ fluoroalquilo, C₁-C₆ hidroxialquilo, -O-(C₁-C₆ alquil), y -O-(C₁-C₆ fluoroalquil); cada RB considerado en forma independiente es halógeno, C₁-C₁₀ alquilo, C₂-C₁₀ alquenilo, C₂-C₁₀ alquinilo, C₁-C₁₀ fluoroalquilo, -LB-CN, -LB-OH, -LB-OR¹⁰, -LB-NR¹¹R¹¹, -LB-C(=O)R¹⁰, -LB-C(=O)OR¹¹, -LB-OC(=O)R¹¹, -LB-C(=O)NR¹¹R¹¹, -LB-NR¹¹C(=O)R¹¹, -LB-NR¹¹C(=O)NR¹¹R¹¹, -LB-OC(=O)NR¹¹R¹¹, -LB-NR¹¹C(=O)OR¹⁰, -LB-OC(=O)OR¹⁰, -LB-arilo, -LB-heteroarilo, -LB-(C₃-C₁₀ cicloalquil), o -LB-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros); siendo que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ fluoroalquilo, C₁-C₆ hidroxialquilo, -O-(C₁-C₆ alquil), y -O-(C₁-C₆ fluoroalquil); cada LA y LB considerado en forma independiente es un enlace o C₁₋₆ alquileno; siendo que el alquileno no está sustituido o está sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, -O-(C₁-C₆ alquil), y C₁-C₆ alquilo; cada R¹⁰ considerado en forma independiente es C₁-C₁₀ alquilo, C₂-C₁₀ alquenilo, C₂-C₁₀ alquinilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, o heteroarilo monocíclico; siendo que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ fluoroalquilo, C₁-C₆ hidroxialquilo, -O-(C₁-C₆ alquil), y -O-(C₁-C₆ fluoroalquil); y cada R¹¹ considerado en forma independiente es hidrógeno, C₁-C₁₀ alquilo, C₂-C₁₀ alquenilo, C₂-C₁₀ alquinilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, o heteroarilo monocíclico; siendo que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo considerado en forma independiente no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ fluoroalquilo, C₁-C₆ hidroxialquilo, -O-(C₁-C₆ alquil), y -O-(C₁-C₆ fluoroalquil); o dos R¹¹ situados en el mismo átomo de nitrógeno tomados en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros; siendo que el heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes a seleccionar a partir del conjunto que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ fluoroalquilo, C₁-C₆ hidroxialquilo, -O-(C₁-C₆ alquil), y -O-(C₁-C₆ fluoroalquil).