Patent AR-125608-A1 (AR)
Title: Novedosos compuestos útiles como agonistas de sting y sus usos
Inventor: YE YANG
IPC: C07D333/56
Filed: 2022-03-29
Abstract: Se proporcionan compuestos de la fórmula general (1), (2), (3), (4), (5) y sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles como inductores de la producción de interferón tipo I, específicamente como agentes activos de STING. También se proporcionan síntesis, composiciones y usos de dichos compuestos.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada W está independientemente seleccionado de CR¹ o N; R¹ está independientemente seleccionado de H, deuterio, halógeno, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, o C(O)N(R⁶)₂, CN o C₁-C₆ alquilo; en donde el C₁-C₆ alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más deuterio, halógeno, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, o C(O)N(R⁶)₂; R² y R³ están independientemente seleccionados del grupo que consiste en O-(C₁-C₄ alquileno o haloalquileno), C₁-C₅ alquileno o haloalquileno, N(R⁶)-(C₁-C₄ alquileno o haloalquileno), -Tᵃ-C₁-C₆ alquil-Tᵇ-, -Tᵃ-N(Rˢ)-Tᵇ, -Tᵃ-O-Tᵇ, -Tᵃ-PEGₙ-O-Tᵇ, -Tᵃ-S-S-Tᵇ, -Tᵃ-S-S-S-Tᵇ, -Tᵃ-N(Rˢ)-N(Rˢ)-Tᵇ-, -Tᵃ-C₂-C₆ alquenil-Tᵇ-, -Tᵃ-C₂-C₆ alquinil-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=O)-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=CH₂)-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=O)-C(=O)-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=O)-(C₁-C₆ alquil)-C(=O)-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=O)-(C₃-C₁₂ cicloalquil)-C(=O)-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=O)-(C₁-C₆ alquil)-(C₃-C₁₂ cicloalquil)-(C₁-C₆ alquil)-C(=O)-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros)-C(=O)-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=O)-(C₁-C₆ alquil)-(heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros)-(C₁-C₆ alquil)-C(=O)-Tᵇ-, -Tᵃ-C(=S)-Tᵇ-, -Tᵃ-S(=O)₂-Tᵇ-, -Tᵃ-S(=O)-Tᵇ-, -Tᵃ-P(=O)(-ORˢ)-Tᵇ-, -Tᵃ-(C₃-C₁₂ cicloalquil)-Tᵇ-, -Tᵃ-(C₆-C₁₂ aril)-Tᵇ-, -Tᵃ-(heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros)-Tᵇ-, o -Tᵃ-(heteroarilo de 5 a 12 miembros)-Tᵇ-, en donde el C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₁₂ cicloalquilo, C₆-C₁₂ arilo, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, o heteroarilo de 5 a 12 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más deuterio, halo, -ORˢ, -N(Rˢ)₂, o -C(=O)ORˢ; PEGₙ es (-OCH₂CH₂-)ₙ, n = 1 - 8; Tᵃ y Tᵇ cada uno independientemente están ausentes, o son -N(Rˢ)-, -O-, C₁-C₆ alquilo, -N(Rˢ)-(C₁-C₆ alquil)-, -(C₁-C₆ alquil)-N(Rˢ)-, -N(Rˢ)-(C₁-C₆ alquil)-N(Rˢ)-, -O-(C₁-C₆ alquil)-, -(C₁-C₆ alquil)-O-, o -O-(C₁-C₆ alquil)-O-; en donde el C₁-C₆ alquilo está opcionalmente sustituido con un o más halógenos; y cada Rˢ independientemente es H, deuterio o C₁-C₆ alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R⁴ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, COOR⁶, C(O)N(R⁶)₂, SO₂R⁶, C₁-C₆ alquilo, C₁-C₆ haloalquilo, C₁-C₆ alquilo sustituido con OR⁶, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ haloalquenilo, C₂-C₆ alquenilo sustituido con OR⁶, C₂-C₆ alquinilo, C₂-C₆ haloalquinilo, C₂-C₆ alquinilo sustituido con OR⁶, C₃-C₆ cicloalquilo, y un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que incluye 1 a 2 miembros de anillo seleccionados del grupo que consiste en O, S, y N(R⁶); cada R⁶ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H, deuterio, halógeno, -NH₂, -CN, -OH, -N₃, -NO₂, carboxilo, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, -C₆₋₁₀ arilo, -C₅₋₁₀ heteroarilo, anillo C₃₋₁₀ heterocíclico o anillo C₃₋₁₀ carbocíclico, y cada uno de los cuales está independientemente opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -NH₂, -CN, -OH, -NO₂, carbonilo, =O, oxo, carboxilo, C₁₋₆ alcoxi, o C₁₋₆ alquilo; y cada uno del anillo heteroarilo y heterocíclico contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O ó S; cada X¹ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en C=O, -CH₂-, -CHF-, y -CF₂-; cada X² está independientemente seleccionado de (C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎, -NR⁸(C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎, -NH(C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎, -N(C₁₋₆ alquil)(C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎ o -N(haloC₁₋₆ alquil)(C(R⁸)₂)₍₁₋₃₎; en donde cada R⁸ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, deuterio, halógeno, C₁-C₆ alquilo, CN, OR⁶, N(R⁶)₂, C₁-C₆ haloalquilo, C₃-C₆ cicloalquilo, C₁-C₆ alquilo sustituido con OR⁶, y C₁-C₆ alquilo sustituido con N(R⁶)₂; opcionalmente 2 R⁸ en diferentes átomos de carbono pueden estar tomados en conjunto, junto con los átomos a los cuales están unidos, para formar un anillo fusionado de 3 a 6 miembros; y opcionalmente 2 R⁸ en un único átomo de carbono pueden estar tomados en conjunto, junto con el átomo al cual están unidos, para formar un espirociclo de 3 a 6 miembros; cada X³ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en COOR⁶, C(O)SR⁶, C(S)OR⁶, SO₂R⁶, C(O)N(R⁹)₂, el resto de fórmula (6) y CN; y cada R⁹ está independientemente seleccionado de H, deuterio, COOR⁶, SO₂R⁶, (CH₂)₁₋₃-C(=O)OR⁶, OR⁶, SR⁶, NH₂, NH(C₁-C₆ alquilo), N(C₁-C₆ alquilo)₂, O(C₁-C₆ alquilo), O(C₆-C₁₀ arilo), O(C₁-C₆ alquilo)-OR⁶, S(C₁-C₆ alquilo), S(C₆-C₁₀ arilo), S(=O)₂R⁶, S(=O)₂OR⁶, P(=O)(R⁶)₂, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₈ cicloalquilo, C₆-C₁₀ arilo, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, o heteroarilo de 3 a 10 miembros. Reivindicación 54: El uso de la reivindicación 53, en donde el medicamento es utilizado para inducir una respuesta inmune en un sujeto. Reivindicación 55: El uso de la reivindicación 53, en donde el medicamento es utilizado para inducir producción de interferón de tipo I dependiente de STING en un sujeto. Reivindicación 56: El uso de la reivindicación 53, en donde el medicamento es utilizado para inducir una producción de citoquinas dependiente de STING en un sujeto. Reivindicación 57: El uso de la reivindicación 53, en donde el medicamento es utilizado para tratar un trastorno de proliferación celular en un sujeto.