Patent AR-088761-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la actividad de proteina tirosina quinasa
IPC: A61K31/444
Filed: 2012-09-28
Abstract: La presente proporciona compuestos y métodos para tratar una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de quinasa, por ejemplo, una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de proteína tirosina quinasa, por ejemplo, una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de proteína tirosina quinasa de receptores de factor de crecimiento, por ejemplo, una enfermedad que responde a la inhibición de la señalización del receptor de tipo tirosina quinasa o por ejemplo, una enfermedad que responde a la inhibición de la señalización del receptor VEGF. Reivindicación 1: Un compuesto que tiene la fórmula (1), incluyendo N-óxidos, hidratos, solvatos, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y sus complejos y mezclas racémicas y escalémicas, sus diastereómeros y enantiómeros, en donde, D está seleccionado del grupo que consiste en un sistema de anillos aromáticos, heteroaromáticos, cicloalquilo o heterocíclicos, alquil C₁₋₆-heterociclil-C(O)-, alquil C₁₋₆-heterociclil-alquil C₁₋₆-N(R⁶)-C(O)-, (R⁶)(R⁶)N-C(O)-O-heterociclil-C(O)-heterociclil-C(O)-, PivO-heterociclil-C(O)-, alquil C₁₋₆-O-C(O)-heterociclil-C(O)-, alquil C₁₋₆-C(O)-N(R⁶)-heterociclil-C(O)-, (alquil C₁₋₆)(Box)N-heterociclil-C(O)-, HO-heterociclil-C(O)-, HO-C(O)-heterociclil-C(O)-, alquil C₁₋₆-C(O)-O-heterociclil-C(O)-, (R⁶)(R⁶)N-alquil C₁₋₆-N(R⁶)-C(O)-heterociclil-C(O)-, alquil C₁₋₆-heterociclil-C(O)-heterociclil-C(O)- y (R⁶)(R⁶)N-heterociclil-C(O)-, en donde cada uno de los grupos aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 o varios, seleccionados de modo independiente, R³⁸; M es un resto heterocíclico fusionado opcionalmente sustituido; Z está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S(O)₀₋₂- y -NR⁵-, en donde R⁵ está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₅ opcionalmente sustituido, acilo C₁₋₅ opcionalmente sustituido y alquil C₁₋₆-O-C(O), en donde el alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido; Ar es un grupo de la fórmula (2), en donde, A⁴, A⁵, A⁶ y A⁷ están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en N y -CH-, siempre que no más de dos de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁷ pueden ser N, en donde Ar está opcionalmente sustituido con R²; G es un grupo B-L-T, en donde B está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -N(R¹³)-, -N(SO₂R¹³)-, -O-, -S(O)₀₋₂ y -C(=O)-; L está seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(=S)N(R¹³)-, -C(=NR¹⁴)N(R¹³)-, -SO₂N(R¹³)-, -SO₂-, -C(=O)N(R¹³)-, -N(R¹³)-, -C(=O)alquil C₁₋₂-N(R¹³)-, -N(R¹³)alquil C₁₋₂-C(=O)-, -C(=O)alquil C₀₋₁-C(=O)N(R¹³)-, -alquileno C₀₋₄, -C(=O)alquil C₀₋₁-C(=O)OR³-, -C(=NR¹⁴)-alquil C₀₋₁-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)alquil C₀₋₁-C(=O)- y un heterociclilo de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene entre uno y tres heteroátomos anulares incluyendo al menos un nitrógeno, en donde el alquilo y alquileno están opcionalmente sustituidos; y T está seleccionado del grupo que consiste en -H, -R¹³, -alquilo C₀₋₄, -alquil C₀₋₄-Q, -O-alquil C₀₋₄-Q, -alquil C₀₋₄-O-Q, -N(R¹³)alquil C₀₋₄-Q, -SO₂-alquil C₀₋₄-Q, -C(=O)alquil C₀₋₄-Q, -alquil C₀₋₄-N(R¹³)Q y -C(=O)N(R¹³)-alquil C₀₋₄-Q, en donde cada alquilo C₀₋₄ está opcionalmente sustituido; en donde R³⁸ está seleccionado del grupo que consiste en R³⁷ᵇO-alquil C₁₋₆-C(O)-heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-heterociclil-CH₂-, heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ʲ-C(O)O-(CH₂)ⁱ₁-C(O)-heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-N(R²⁰¹)-heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-O-aril-NHCH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ʲ-C(O)O-(CH₂)ⁱ₁-C(O)-heterociclil-N(R²⁰¹)CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-C(O)-heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-OC(O)-heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-NHC(O)-heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-N(R²⁰⁰)C(O)-heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-O-heterociclil-CH₂-, R³⁷O-(CH₂)ʲ-[(CH₂)ⁱO]ˣ-(CH₂)ⁱ₁-C(O)O-(CH₂)ⁱ₁-heterociclil-N(R²⁰¹)CH₂-; cada R⁶ es, de modo independiente, H o alquilo C₁₋₆; R³⁷ está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₁₀; R³⁷ᵇ está seleccionado del grupo que consiste en (HO)₂P(=O)-, R²⁰¹HNCH(R²⁰⁰)C(O)NHCH(R²⁰⁰)C(O)-, R²⁰¹NHCH(R²⁰⁰)C(O)-, R²⁰¹CH(R²⁰⁰)CH(R²⁰⁰)C(O)-, R²⁰¹HNCH(R²⁰⁰)C(O)NHCH(R²⁰⁰)C(O)- y es HO-SO₂-; j es un número entero que va de 0 a 4; y es 2 ó 3; x es un número entero que va de 0 a 6; i1 es 2 ó 3; R²⁰⁰ está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, aril-(alquil C₁₋₆)-, OR²⁰¹, NHR²⁰¹ y SR²⁰¹, en donde los restos alquilo, arilo y ciclilalquilo de los grupos anteriores R²⁰⁰ están opcionalmente sustituidos; R²⁰¹ está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆; arilo, aril-(alquil C₁₋₆)-; (alquil C₁₋₆)C(O); aril-(alquil C₁₋₆)C(O); (alquil C₁₋₆)OC(O); aril-(alquil C₁₋₆)C(O); (alquil C₁₋₆)NHC(O); (alquil C₁₋₆)NHC(O)O-; (alquil C₁₋₆)NHC(O)NH-; (C₁₋₆)SO₂-, en donde los restos de alquilo y arilo de los grupos anteriores R²⁰¹ están opcionalmente sustituidos; R² en cada aparición está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)₀₋₂R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, alcoxi C₁₋₄, alquil C₁₋₄-tio, -O(CH₂)ₙ-arilo, -O(CH₂)ₙ-heteroarilo, -(CH₂)₀₋₅(arilo), -(CH₂)₀₋₅(heteroarilo), alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, -CH₂(CH₂)₀₋₄-T², en donde T² está seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt y -NEt₂ y en donde el arilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆ y alquinilo C₂₋₆ están opcionalmente sustituidos; y q es un número entero de 0 a 4; n es un número entero que va de 0 a 4; cada R³ está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en -H y R⁴; R⁴ está seleccionado del grupo que consiste en un alquilo C₁₋₆, un arilo, un arilalquilo inferior, un heterociclilo y un heterociclil-alquilo inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o R³ y R⁴, tomados junto con un nitrógeno común al que están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, el heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O, S y P; R¹³ está seleccionado del grupo que consiste en -H, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)₀₋₂R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, -C(O)SR³, alcoxi C₁₋₄, alquil C₁₋₄-tio, -O(CH₂)ₙ₅arilo, -O(CH₂)ₙ₅heteroarilo, -(CH₂)ₙ₅(arilo), -(CH₂)ₙ₅(heteroarilo), alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, -CH₂(CH₂)₀₋₄-T², un alquil C₁₋₄-carbonilo opcionalmente sustituido y un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete miembros, en donde T² está seleccionado del grupo que consiste en -OH, -OM