Patent AR-068402-A1 (AR)
Title: Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y agentes quimioterapeuticos y los metodos de uso
Filed: 2008-09-10
Abstract: Las combinaciones de los compuestos inhibidores de PI3K de formulas 1 y 2 y agentes quimioterapéuticos, utiles para la inhibicion de las quinasas lipídicas, incluso la PI3K y para el tratamiento de trastornos, tales como el cáncer mediado por quinasas lipídicas. Se describen los métodos de uso de dichas combinaciones. Reivindicacion 1: Un método de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo que comprende la administracion de una combinacion terapéutica como formulacion combinada o como alternativa a un mamífero, donde la combinacion terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que contiene la formula 1 o 2 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico seleccionado entre erlotinib, docetaxel, 5-FU, gemcitabina, PD-0325901, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, bevacizumab, trastuzumab, pertuzumab, temozolomida, tamoxifeno, doxorubicina, Akti1/2, HPPD, rapamicina y lapatinib, donde las formulas 1 y 2 tienen las estructuras que se muestran , o estereoisomeros, isomeros geométricos, tautomeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1 se selecciona de H; F, CI, Br, I, CN, -(CR14R15)mNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)mOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(OR10)R11R14, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, - NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -SR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, alquilo C1-12, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, arilo C6-20 y heteroarilo C1-20; R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)mNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR10,-NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10, -OP(=Y)(OR10)(OR11), OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, alquilo C1-12, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, arilo C6-20 y heteroarilo C1-20; R3 es un heteroarilo monocíclico enlazado a carbono, un heterociclilo bicíclico C3-20 fusionado enlazado a carbono o un heteroarilo bicíclico C1-20 fusionado enlazado a carbono, donde el heterociclilo bicíclico C3-20 fusionado y el heteroarilo bicíclico C1-20 fusionado son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, alquilo C1-12 y alquilo C1-12-OR10; R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-12, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, arilo C6-20 o heteroarilo C1-20; o R10 y R11 juntos con el nitrogeno al cual se unieron forman un anillo heterocíclico C2-20 que opcionalmente se sustituye con uno o más grupos seleccionados independientemente de oxo, (CH2)mOR12, NR12R12, CF3, F, CI, Br, I, SO2R12, C(=O)R12, NR12C(=Y)R12, NR12S(O)2R12, C(=Y)NR12R12, alquilo C1-12, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, arilo C6-20 y heteroarilo C1-20; R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-12 o -(CH2)n-arilo o R14 y R15 junto con los átomos a los cuales se unieron forman un anillo carbocíclico C3-12 saturado o parcialmente insaturado; donde dichos grupos de alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, oxo, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11,-(CR14R15)mNR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, alquilo C1-12, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, carbociclilo C3-12, heterociclilo C2-20, arilo C6-20 y heteroarilo C1-20; Y es O, S o NR12; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.