Patent AR-123486-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidona de anillo condensado para su uso en el tratamiento de infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb
Inventor: LIU LIANZHU
IPC: C07D471/04
Filed: 2021-09-10
Abstract: La presente solicitud se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I-1) a (I-7), a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos, a su uso como un medicamento y a su uso en el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis B (VHB) crónica. La divulgación también se refiere a métodos para preparar compuestos de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (I-1) a (I-7). Un compuesto de fórmula (I-1) o una forma estereoisomérica o una forma tautomérica del mismo, en donde i) R¹ᵃ es hidrógeno; R¹ᵇ es halo; R¹ᶜ es halo, CF₃ o CHF₂; y R¹ᵈ es halo o alquilo C₁₋₄; o ii) R¹ᵃ es halo; R¹ᵇ es halo; R¹ᶜ es halo, CF₃ o CHF₂; y R¹ᵈ es hidrógeno; R² se selecciona entre el grupo que consiste en un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales está sustituido en una posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno al que está unido con un sustituyente -C(=O)NH-alquilo C₁₋₄ o -C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆ y que está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, CH₂F, CHF₂, CF₃ y OH; un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales está sustituido en una posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno al que está unido con un sustituyente -C(=O)NH-alquilo C₁₋₄ o -C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆ y que está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, CH₂F, CHF₂, CF₃ y OH; y fenilo sustituido en una posición meta o para con un sustituyente -C(=O)NH-alquilo C₁₋₄ o -C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆ con respecto al átomo de nitrógeno al que está unido, y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, CH₂F, CHF₂, CF₃ y OH; y R³ representa hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH; y R⁴ representa alquilo C₁₋₆, fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en OH, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; y en donde cada uno del fenilo o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en cada caso, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, CF₃, CHF₂, CH₂F, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, CN, OH, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, O-alquilo C₁₋₄ y O-cicloalquilo C₃₋₆; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Un compuesto de fórmula (I-2) o una forma estereoisomérica o una forma tautomérica del mismo, en donde i) R¹ᵃ es Cl y R¹ᵇ es CF₃ o CHF₂; o ii) R¹ᵃ es Br y R¹ᵇ se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, CF₃ y CHF₂; R² se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo sustituido en una posición meta o para con un sustituyente -C(=O)NH-alquilo C₁₋₄ o -C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆ con respecto al átomo de nitrógeno al que está unido, y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, CH₂F, CHF₂, CF₃ y OH; un heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, cada uno de los cuales está sustituido en una posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno al que está unido con un sustituyente -C(=O)NH-alquilo C₁₋₄ o -C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆ y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, CH₂F, CHF₂, CF₃ y OH; y un heteroarilo de 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales está sustituido en una posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno al que está unido con un sustituyente -C(=O)NH-alquilo C₁₋₄ o -C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆ y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, CH₂F, CHF₂, CF₃ y OH; R³ representa hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH; y R⁴ representa alquilo C₁₋₆, fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en OH, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; y en donde cada uno del fenilo o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en cada caso, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, CF₃, CHF₂, CH₂F, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, CN, OH, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, O-alquilo C₁₋₄ y O-cicloalquilo C₃₋₆; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Un compuesto de fórmula (I-3) o una forma estereoisomérica o una forma tautomérica del mismo, en donde cada uno de R¹ᵃ, R¹ᵇ y R¹ᶜ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CH₃ y -CN; R¹ᵈ es hidrógeno, halo o alquilo C₁₋₄; R² se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆ sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -C(=O)NH-alquilo C₁₋₄, -C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆, -NHC(=O)alquilo C₁₋₄ y -NHC(=O)cicloalquilo C₃₋₆, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo y OH; cicloalquilo C₃₋₆ sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(CH₂)-C(=O)NH-alquilo C₁₋₄, -(CH₂)-C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ₂-NHC(=O)alquilo C₁₋₄ y -(CH₂)ₙ₂-NHC(=O)cicloalquilo C₃₋₆, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ y OH; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(CH₂)ₙ₃-C(=O)NH-alquilo C₁₋₄, -(CH₂)ₙ₃-C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ₃-NHC(=O)alquilo C₁₋₄ y -(CH₂)ₙ₃-NHC(=O)cicloalquilo C₃₋₆, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ y OH; alquilo C₁₋₆ sustituido con un cicloalquilo C₃₋₆ o un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde cada uno del cicloalquilo C₃₋₆ o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(CH₂)ₙ₄-C(=O)NH-alquilo C₁₋₄, -(CH₂)ₙ₄-C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ₄-NHC(=O)alquilo C₁₋₄ y -(CH₂)ₙ₄-NHC(=O)cicloalquilo C₃₋₆, y está opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄ y OH; fenilo sustituido en una posición meta o para, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(CH₂)-C(=O)NH-alquilo C₁₋₄, -(CH₂)-C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ₅-NHC(=O)alquiloC₁₋₄ y -(CH₂)ₙ₅-NHC(=O)cicloalquilo C₃₋₆, con respecto al átomo de nitrógeno al que está unido, y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, CH₂F, CHF₂, CF₃ y OH; un heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido en una posición 3 ó 4 con respecto al átomo de nitrógeno al que está unido, con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(CH₂)-C(=O)NH-alquilo C₁₋₄, -(CH₂)-C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ₆-NHC(=O)alquilo C₁₋₄ y -(CH₂)ₙ₆-NHC(=O)cicloalquilo C₃₋₆, y opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₄, CH₂F, CHF₂, CF₃ y OH; un espirocicloalquilo C₅₋₁₂ o un espiroheterocicloalquilo C₅₋₁₂, cada uno de los cuales está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -(CH₂)ₙ₇-C(=O)NH-alquilo C₁₋₄, -(CH₂)ₙ₇-C(=O)NH-cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ₇-NHC(=O)alquilo C₁₋₄ y -(CH₂)ₙ₇-NHC(=O)cicloalquilo C₃₋₆; en donde cada uno de n₂, n₃, n₄, n₅, n₆ y n₇, representa independientemente 0 ó 1; y un sistema de anillo saturado o insaturado, bicíclico, condensado, de 9 a 10 miembros de fórmula (a), en donde el anillo A representa un anillo fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde Q es un carbono o un heteroátomo, y x representa 1, 2 ó 3; y R³ representa hidrógeno o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH; y R⁴ representa alquilo C₁₋₆, fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en OH, cicloalquilo C₃₋₆, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; y en donde cada uno del fenilo o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en cada caso, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en halo, CF₃, CHF₂, CH₂F, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, CN, OH, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, O-alquilo C₁₋₄ y O-cicloalquilo C₃₋₆; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de fórmula (I-4) o una forma estereoisomérica o una forma tautomérica del mismo, en donde cada uno de R¹ᵃ, R¹ᵇ y R¹ᶜ se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, CH₂F, CHF₂, CF₃, CF₂CH₃, CN, y -C&