Patent AR-114906-A1 (AR)
Title: Derivados sustituidos de la carboxamida dihidropirazolo pirazina
Inventor: DR JIMENEZ NUNEZ ELOISA
IPC: C07D487/04
Filed: 2019-05-17
Abstract: La presente se refiere a derivados sustituidos de la carboxamida dihidropirazolo pirazina y a su proceso de preparación, al igual que a su uso para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de trastornos cardiovasculares, preferentemente de trastornos trombóticos o tromboembólicos y diabetes, y también trastornos urogenitales y oftálmicos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) donde R¹ representa alquilo-C₁₋₆, halógenoalquilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆ o el grupo -L-RE, donde alquilo puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidin-1-ilo (que puede estar sustituido por 1 ó 2 átomos de flúor), metoxi, metilsulfonilo, carbamoílo, NRᵃRᵇ (donde Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C₁₋₄, halógenoalquilo-C₂₋₆ o ciclopropilo, o donde Rᵃ y Rᵇ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos puede formar un anillo de morfolina) y halógenoalcoxi-C₁₋₃, donde halógenoalcoxi está sustituido por 1 a 3 átomos de flúor, y donde halógenoalquilo está sustituido por 1 a 6 átomos de flúor y puede estar sustituido adicionalmente por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, metoxicarbonilo, NRᶜRᵈ (donde Rᶜ y Rᵈ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C₁₋₄, halógenoalquilo-C₂₋₆ o ciclopropilo, o donde Rᶜ y Rᵈ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de morfolina), y donde en el anillo cicloalquilo un grupo CH₂ puede estar reemplazado por CRᵉRᶠ, O, SO₂ o NR⁵, y donde el cicloalquilo puede estar sustituido por 1 sustituyente que se seleccionan del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroxilo, trifluorometilo, di-(alquilo-C₁₋₂)amino-metilo, ciano, fenilo y piridinilo o puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes de flúor, donde el fenilo puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metoxi y ciano, y donde el piridinilo puede estar sustituido por 1 sustituyente metoxi, y Rᵉ y Rᶠ junto con el átomo de carbono al que están unidos forman otro cicloalquilo-C₃₋₆, donde nuevamente un grupo CH₂ puede estar reemplazado por SO₂, y R⁵ representa hidrógeno, alquilo-C₁₋₄, halógenoalquilo-C₁₋₂ sustituido por 1 a 3 átomos de flúor, ciclopropilo, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, y L representa un enlace o alcanodiilo-C₁₋₆, donde alcanodiilo puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, hidroxilo, metoxi, metoxicarbonilo, carboxilo, carbamoílo, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, amino, dimetilamino, (etil)(2-hidroxietil)amino, terc-butoxicarbonilamino, N₃, azetidin-1-ilo (que puede estar sustituido por 1 ó 2 átomos de flúor), pirrolidin-1-ilo (que puede estar sustituido por 1 ó 2 átomos de flúor), morfolin-4-ilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilo y N-terc-butoxi-azetidin-3-ilo y además por hasta 3 átomos de flúor, RE representa fenilo, fenoxi, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, quinolinilo, bencimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, indolilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, benzodioxolilo, 2,3-dihidro-benzodioxinilo, 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo, ciclohexilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ilo o 4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilo, donde fenilo puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo-C₁₋₄, hidroxilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, dimetilaminometilo, metilsulfonilo, sulfamoilo y pirrolidin-1-ilmetilo, donde fenoxi puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro y metilo, donde piridinilo puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi, donde pirimidinilo puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes metilo, donde pirazinilo puede estar sustituido por un sustituyente 2,2,2-trifluoroetoxi, donde pirazolilo puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cloro, alquilo-C₁₋₄ y ciclopropilo, donde oxazolilo puede estar sustituido por 1 sustituyente metilo, donde imidazolilo puede estar sustituido por 1 sustituyente metilo, donde 1,2,4-oxadiazol puede estar sustituido por 1 sustituyentes metilo, donde 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo puede estar sustituido por 1 sustituyentes metoxi, donde 1,2,4-triazolilo puede estar sustituido por 1 sustituyente metilo o etilo, donde indolilo puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes metilo, donde 2,3-dihidro-1H-indenilo puede estar sustituido por 1 sustituyente hidroxilo, donde 3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilo puede estar disustituido en la posición 2 por metilo y adicionalmente sustituido por 1 sustituyente que se selecciona de metilo y metoxi, donde azetidin-1-ilo puede estar sustituido por 1 sustituyente flúor o hidroxilo, donde pirrolidin-1-ilo puede estar sustituido por 1 sustituyente flúor o hidroxilo; R² representa un grupo de la fórmula seleccionada del grupo de fórmulas (2) donde # es el punto de unión al anillo de pirazinona; Q¹ representa CR⁸A o N; Q² representa CR⁸ o N; R⁶ representa hidrógeno, halógeno, alquilo-C₁₋₄, halógenoalquilo-C₁₋₄, alcoxi-C₁₋₄, halógenoalcoxi-C₁₋₄ o cicloalquilo-C₃₋₆; R⁷ representa hidrógeno, halógeno, alquilo-C₁₋₄, halógenoalquilo-C₁₋₄, alcoxi-C₁₋₄, halógenoalcoxi-C₁₋₄ o cicloalquilo-C₃₋₆, con la condición de que al menos uno de R⁶ y R⁷ no sea hidrógeno; R⁷A representa hidrógeno o halógeno; R⁸ representa hidrógeno o halógeno; R⁸A representa hidrógeno o halógeno; X representa CH o N; Y representa CH o N; Z representa CR⁹ o N, donde como máximo uno de X, Y y Z es N; R⁹ representa hidrógeno, halógeno o alquilo-C₁₋₄; A¹ representa CH₂, O ó NMe; A² representa CH₂, O ó NMe; A³ representa CH₂ ó O, donde ambos A¹ y A² son diferentes de O, si A³ es O; R¹⁰ representa hidrógeno o halógeno; R¹¹ representa hidrógeno o alquilo-C₁₋₄; R³ representa hidrógeno, halógeno o alquilo-C₁₋₄; R⁴ representa hidrógeno, halógeno, alquilo-C₁₋₄, halógenoalquilo-C₁₋₄, cicloalquilo-C₃₋₆, ciano o alcoximetilo-C₁₋₃, donde en el anillo cicloalquilo un carbono puede estar reemplazado por NR¹² y donde el cicloalquilo puede estar sustituido por 1 ó 2 átomos de flúor; R¹² representa hidrógeno, alquilo-C₁₋₄ o alquilaminocarbonilo-C₁₋₄; y las sales de estos, los N-óxidos, los solvatos de estos y los solvatos de las sales o de los N-óxidos de estos.