Patent AR-118358-A1 (AR)
Title: Derivados de pirimidona de anillo fusionado para uso en el tratamiento de infección por hbv o enfermedades inducidas por hbv
IPC: C07D471/04
Filed: 2020-03-13
Abstract: La presente solicitud se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (1), composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos, su uso como medicamento y su uso en el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB). La divulgación se refiere además a métodos para preparar compuestos de acuerdo con la fórmula (1). Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) que incluye cualquiera de sus estereoisómeros o formas tautómeras de estos, donde: A es un enlace o NH; R¹ es un sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos de 5 a 10 miembros, más particularmente un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros, caracterizado porque el sistema de anillos monocíclicos o bicíclicos de 5 a 10 miembros, más particularmente el sistema de anillos de 5 a 9 miembros, opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de N, O y S; donde el anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, más particularmente el anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 9 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂, CF₂CH₃, C₁₋₆alquilo, OC₁₋₆alquilo, OCF₃, OCF₂H y C₃₋₄cicloalquilo; o R¹ se selecciona del grupo que consiste en 1-metil-2-oxo-1,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo, 1-oxo-isoindolin-5-ilo y 1,1-dioxo-benzo[b]tiofen-5-ilo; R² se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, CF₃, CHF₂, CH₂F, fenilo y fluorofenilo; R³ es hidrógeno; R⁴ es X-R; donde X es NR, S u O; donde R es hidrógeno, C₁₋₄alquilo, C₁₋₆alquilo sustituido con OH, o C₂₋₃alquenilo, cuando X es NR; donde R es C₁₋₆alquilo, cuando X es S; donde R es C₁₋₆alquilo, cuando X es O; donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, Ciclo¹, Arilo¹, C₂₋₄alquinilo, C₁₋₆alquilo y C₁₋₆alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fluoro, OH, CO₂R¹⁶, OCONHR¹⁷, C₃₋₆cicloalquilo, C₃₋₆cicloalquilo sustituido con uno o más C₁₋₆alquilo, N-acetilpiperidina, cubanilo, benzo[d][1,3]dioxol, y Arilo²; donde R¹⁶ es hidrógeno o C₁₋₆alquilo; donde R¹⁷ es C₁₋₆alquilo; donde Ciclo¹ se selecciona del grupo que consiste en C₃₋₈cicloalquilo, C₃₋₈ cicloalquilo que contiene un heteroátomo que es un átomo de oxígeno, C₃₋₈ cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CH₃ y Arilo², C₃₋₈ cicloalquilo que contiene un heteroátomo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en CH₃, ciclopropilo y Arilo², siendo dicho heteroátomo un átomo de oxígeno, un sistema de anillos anillo insaturado o saturado bicíclico fusionado de 5 a 9 miembros, en particular un heterociclo saturado fusionado con un anillo aromático, que puede estar opcionalmente sustituido con OCH₃, un sistema de anillos bicíclico insaturado o saturado en puente de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes de CH₃, un C₅₋₁₂espiroalquilo y cubanilo; donde Arilo¹ se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo monocíclico y heteroarilo bicíclico que es en particular un anillo aromático fusionado con un anillo saturado o un anillo aromático fusionado con otro anillo aromático, donde dicho Arilo¹ está opcionalmente sustituido con CH₃; donde Arilo² se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo monocíclico y heteroarilo bicíclico, donde dicho Arilo² está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógenos, CF₃, CF₂H, CH₂F, C₁₋₄alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, CN, CONR¹⁸R¹⁹, OH, OCF₃, OCF₂H, OCH₂F, OC₁₋₄alquilo, OC₃₋₆cicloalquilo, SO₂CH₃, imidazolilo opcionalmente sustituido con CH₃, fenilo opcionalmente sustituido con flúor y triazolilo; donde R¹⁸ y R¹⁹ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆ alquilo y C₃₋₆ cicloalquilo; o donde N, R y R juntos forman un ciclo seleccionado del grupo que consiste en un anillo C₃₋₈cicloalquilo, un anillo C₃₋₈cicloalquilo que contiene un heteroátomo que es un átomo de oxígeno, y opcionalmente sustituido con CH₃, un anillo C₃₋₈cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, fenilo, C₂₋₆alquinilo y C₃₋₆cicloalquilo, un anillo C₃₋₈cicloalquilo que contiene un heteroátomo y está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente C₁₋₆alquilo, CN, fenilo, C₂₋₆alquinilo y C₃₋₆cicloalquilo, siendo dicho heteroátomo un átomo de oxígeno, un C₅₋₁₂espiroalquilo opcionalmente sustituido con CH₃, y un C₅₋₆ sistema de anillos bicíclicos saturados en puente; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₂₋₃alquenilo, Ciclo² y Arilo³; donde C₁₋₆alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en fenilo, metoxifenilo, OC₁₋₆alquilo, NHSO₂CH₃, C₃₋₆cicloalquilo y C₃₋₆cicloalquilo que contiene un heteroátomo que es un átomo de oxígeno; donde Ciclo² se selecciona del grupo que consiste en C₃₋₆cicloalquilo, C₃₋₆cicloalquilo que contiene SO₂ o un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, C₃₋₆cicloalquilo sustituido con CO₂R²⁰ᵃ, CONHR²⁰ᵇ o SO₂C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo que contiene SO₂ o un heteroátomo sustituido con CO₂R²⁰ᵃ, CONHR²⁰ᵇ o SO₂C₁₋₆alquilo, donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, un anillo de 5 miembros bicíclico saturado en puente sustituido con CO₂C₁₋₆alquilo o CONHR²⁰ᵇ, cubanilo opcionalmente sustituido con CO₂C₁₋₆alquilo o CONHR²⁰ᵇ, isoindolin-1-ona, y indolin-2-ona; en donde R²⁰ᵃ es hidrógeno o C₁₋₆alquilo; donde R²⁰ᵇ es C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo; donde Arilo³ se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo monocíclico y heteroarilo bicíclico, donde dicho Arilo³ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, C₁₋₆alquilo, CF₃, CF₂H, CH₂F, CN, OC₁₋₆alquilo, OCF₃, OCF₂H, OCH₂F, OC₃₋₆cicloalquilo, SO₂R²¹, SO₂NHR²², CO₂R²³, COR²⁴, CONR²⁵R²⁶, NHR²⁷, NHCOR²⁸, Ciclo³ y Arilo⁴; donde R²¹ es C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo; donde R²² es C₁₋₆alquilo o piridina; donde R²³ es hidrógeno o C₁₋₆alquilo; donde R²⁴ se selecciona del grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, C₅₋₆heterociclo y C₅₋₆heterociclo sustituido con CH₃; donde R²⁵ es hidrógeno o CH₃; donde R²⁶ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, OCH₃, NH₂, CO₂H, C₃₋₆heterocicloalquilo y C₃₋₆heterocicloalquilo sustituido con CH₃, C₃₋₆cicloalquilo, C₃₋₆cicloalquilo que contiene un heteroátomo que es un átomo de oxígeno, un C₃₋₆cicloalquilo sustituido con CO₂H, y C₃₋₆cicloalquilo que contiene un heteroátomo y está sustituido con CO₂H, donde dicho heteroátomo es un átomo de oxígeno, donde R²⁷ se selecciona del grupo que consiste en C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquilo sustituido con C₃₋₆heterocicloalquilo, y C₃₋₆heterocicloalquilo; donde R²⁸ es C₁₋₆alquilo C₃₋₆cicloalquilo; donde Ciclo³ se selecciona del grupo que consiste en C₃₋₆cicloalquilo, C₃₋₆heterocicloalquilo, C₃₋₆heterocicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, CH₂OH, CO₂R²⁹, NHCH₃ o NHCO₂t-Bu; y imidazolidin-4-ona sustituida con CH₃; donde R²⁹ es hidrógeno o C₁₋₆alquilo; donde Arilo⁴ se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo monocíclico y heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógenos, CF₃, CH₂F, C₁₋₆alquilo, C₃₋₆cicloalquilo, OCF₃, OCH₂F, OC₁₋₆alquilo, OC₃₋₆cicloalquilo, CO₂R³⁰, SO₂CH₃ y morfolina; donde R³⁰ es hidrógeno o C₁₋₆alquilo; donde R, R y R⁵ no son todos hidrógeno; y donde R⁶ es hidrógeno, CH₃, CF₃ o CF₂H; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención o el tratamiento de una infección por VHB o de una enfermedad inducida por VHB.