Patent AR-114186-A1 (AR)
Title: Aminopirrolotriazinas como inhibidores de quinasa
Inventor: PITTS WILLIAM J
IPC: C07D519/00
Filed: 2019-01-24
Abstract: La divulgación se refiere a compuestos de la fórmula (1) que son útiles como moduladores de quinasa, que incluyen la modulación de RIPK1. La divulgación también proporciona métodos para elaborar y usar los compuestos, por ejemplo, en tratamientos relacionados con necrosis o inflamación, así como otras indicaciones. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal de aquel, en donde: A es N o CR; R es hidrógeno, halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, amino, C₁₋₃ alquilamino o C₁₋₃ dialquilamino; R¹ es hidrógeno, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ alcoxi-C₁₋₃ alquilo, o C₂₋₃ hidroxialquilo, C(O)-C₁₋₃ alquilo, C(O)-C₁₋₃ haloalquilo; R² es hidrógeno, halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, amino, C₁₋₃ alquilamino o C₁₋₃ dialquilamino; R³ es hidrógeno, halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, amino, C₁₋₃ alquilamino o C₁₋₃ dialquilamino; R⁴ es hidrógeno, halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, C₁₋₃ alcoxi, amino, C₁₋₃ alquilamino, o C₁₋₃ dialquilamino, tetrazolilo, C₁₋₃ alquil-tetrazolilo; R⁵ es 1) hidrógeno, halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, C₁₋₃ hidroxialquilo, C₁₋₃ alcoxialquilo, aminoalquilo, C₁₋₃ alquilaminoalquilo, C₁₋₃ dialquilaminoalquilo, amino, C₁₋₃ alquilamino, C₁₋₃ dialquilamino, (C₁₋₃ alquilCONH)-C₁₋₃alquilo, (C₁₋₃ alcoxiCONH)-C₁₋₃alquilo, o (C₁₋₃ alquilSO₂NH)-C₁₋₃alquilo, -(CH₂)ₙ-NH-OCH₃, C₃₋₆ cicloalquilo, metil-fenil-SO₂-O-; o 2) un compuesto de fórmula (2) ó (3); o 3) un compuesto de fórmula (4) en donde L es metileno, -C(R⁵ᵃ)₂-, amino, C₁₋₃ alquilamino, SO₂ u O; o 4) un compuesto de fórmula (5); o 5) un compuesto de fórmula (6) ó (7); o 6) -(CH₂)ʳ-fenilo, -(CH₂)ʳ-heterociclo de 4 a 10 miembros o heteroarilo de 4 a 10 miembros, en donde el heterociclo y el heteroarilo contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en donde cualquiera de fenilo, heterociclo o heteroarilo pueden sustituirse con 0 - 3 de halo, C₁₋₃ alquilo, o amino; o R⁵ᵃ es independientemente hidrógeno, halo, C₁₋₃ haloalquilo; R⁵ᶜ se selecciona independientemente de hidrógeno, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ cianoalquil-, C₁₋₃ hidroxialquilo, C₁₋₃ (imidazolil)alquilo y C₁₋₃ (C₁₋₃ alquilCO)alquilo; R⁶ es hidrógeno, halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, amino, C₁₋₃ alquilamino o C₁₋₃ dialquilamino; R⁷ es 1) un compuesto de fórmula (8); o 2) un compuesto de fórmula (9); o 3) un compuesto del grupo de fórmulas (10); o 4) un compuesto de fórmula (11); o 5) un compuesto del grupo de fórmulas (12); o 6) un compuesto de fórmula (13); o 7) un compuesto de fórmula (14); o 8) un compuesto de fórmula (15); B está ausente, CO, C(O)O, C(O)NR¹²ᵃ, SO₂ o CR¹²ᵃR¹²ᵇ; Z es O, NH, CH₂ o CF₂; R⁸ᵃ y R⁸ᵇ se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, halo, C₁₋₃ alquilo y C₁₋₃ haloalquilo; R⁸ᶜ es hidrógeno, o CH₂-O-CH₃, o CH₂-O-CH₂-fenilo; R⁹ es 1) fenilo, naftalenilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinil quinolinilo, bencisoxazolilo o benztiazolilo, y en donde cada uno se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ fenilalquilo, C₁₋₃(fenil)hidroxialquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi y C₁₋₃ alquilSO₂; o 2) tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, y en donde cada uno se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ fenilalquilo, C₁₋₃ (fenil)hidroxialquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi y C₁₋₃ alquilSO₂-ciclopropilo; o 3) dihidro-1H-indenilo, tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, tetrahidronaftaleno y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina, cualquiera de los cuales se sustituye con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ fenilalquilo, C₁₋₃ (fenil)hidroxialquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi y C₁₋₃ alquilSO₂; o 4) C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alquenilo, C₁₋₆ alquinilo, C₁₋₆ deuteroalquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ alcoxialquilo, C₃₋₆ cicloalquilo o C₁₋₆ halocicloalquilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, NH₂, -NC(O)O-C₁₋₆ alquilo, -C(O)-C₁₋₆ alquilo, hidroxilo, C₁₋₆ alcoxi, y C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, fenilo, tiazolilo, piridinilo, en donde fenilo, piridinilo y tiazolilo se sustituyen opcionalmente con 0 - 2 de halo, nitro o C₁₋₆haloalquilo; o 5) C₀₋₂ (C₃₋₇ cicloalquil)alquilo, ciclohexenilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, piridinonilo o dióxido de tetrahidrotiofenilo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con 1 - 4 grupos seleccionados de halo, hidroxi, C₁₋₃ alquilo, y C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, hidroxil C₁₋₃ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C(O)O-C₁₋₆ alquilo y amino; 6) tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos seleccionados de halo, hidroxi, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo; C₁₋₂ (C₁₋₃ alcoxi)alquilo, C₁₋₄ alcoxi y fenilo; 7) C₁₋₄ alquilamino, C₁₋₄ dialquilamino, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; o B y R⁹, junto con el átomo al que están unidos, se unen para formar un C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 grupos seleccionados de halo, hidroxi, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₂₋₃ hidroxialquilo, C₂₋₄ (hidroxil)haloalquilo, C₃₋₆ hidroxicicloalquilo y C₁₋₃ alcoxicarbonilo; R¹⁰ᵃ y R¹⁰ᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, amino, C₁₋₃ alquilamino, C₁₋₃ dialquilamino, acetilamino, (amino)carbonilo, (C₁₋₃ alquilamino)carbonilo y (C₁₋₃ dialquilamino)carbonilo; R¹¹ᵃ y R¹¹ᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno y C₁₋₆ alquilo; R¹²ᵃ y R¹²ᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, metilo, amino u OH, o R¹²ᵃ y R¹²ᵇ, junto con el átomo al que están unidos, se unen para formar C₃₋₆ cicloalquilo; R¹³ es C₁₋₃ (fenil)alquil- o fenilcarbonil-, y en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi y C₁₋₃ haloalcoxi; R¹⁴ es fenilo, C₁₋₃ (fenil)alquil- o fenilcarbonilo, y en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi y C₁₋₃ haloalcoxi; R¹⁵ es C₁₋₆ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo, hidroxi-C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₃ (C₃₋₆ cicloalquil)alquilo, fenil-C₁₋₃ alquilo, fenil-C₁₋₃ haloalquil-, o fenilcarbonilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi y C₁₋₃ haloalcoxi; R¹⁵ᵃ es hidrógeno, halo o C₁₋₃ alquilo; R¹⁶ es hidrógeno, alquilo o deuteroalquilo; R¹⁷ es 1) C₁₋₆ (fenil)alquilo, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de hidroxi, =O, alcoxi, y haloalquilo, o haloalcoxi, y en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxi, NH₂, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ haloalcoxi, C₁₋₃ hidroxialquilo, C₁₋₃ alcoxialquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ (C₁₋₃ alcoxi)deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi y fenoxi; 2) C₀₋₆ (ciclopropil)alquilo, en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de hidroxi, alcoxi y haloalquilo, y en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxi, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ hidroxialquilo, C₁₋₃ alcoxialquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃(C₁₋₃ alcoxi)deuteroalcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi, =N-O-CH₂-ciclopropilo, (-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-), fenoxi y fenilo que se sustituye con 0 - 3 de F, Cl o Br: 3) C₁₋₃ (fenoxi)alquilo, C₁₋₃(fenilamino)alquilo o C₁₋₃ ((fenil)(alquil)amino)alquilo en donde el fenoxi o fenilo se sustituyen opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ hidroxialquilo, C₁₋₃ alcoxialquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi y C₁₋₃ haloalcoxi; 4) C₁₋₂ (fenilciclopropil)alquilo en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi y C₁₋₃ haloalcoxi; 5) C₁₋₃(piridil)alquilo, C₁₋₃ (pirimidil) alquilo o C₁₋₃ (pirazinil)alquilo en donde el piridilo, pirimidilo y piridazilo se sustituyen opcionalmente con 1 - 2 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ hidroxialquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₃₋₆ cicloalquil C₁₋₃ alcoxi-, C₁₋₃ deuteroalcoxi y C₁₋₃ haloalcoxi; 6) C₃₋₇ cicloalquilo, en donde el cicloalquilo se sustituye con 0 - 3 de halo, OH, =N-O-CH₂-ciclopropilo, (-OCH₂C(CH₃)₂CH₂O-), fenilo que se sustituye con 0 - 3 de F, Cl, Br; 7) C₁₋₃ (C₁₋₄ alcoxi)alquilo; R¹⁹ es -CH₂-fenilo o -C(O)-NR¹⁹ᵃR¹⁹ᵇ; R¹⁹ᵃ es hidrógeno o C₁₋₃ alquilo; R¹⁹ᵇ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₃₋₆ cicloalquil-C₀₋₃ alquil-, fenil-C₀₋₃ alquil-, fenilo, en donde cada uno se sustituye independientemente con 0 - 3 de halo, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ haloalcoxi o fenil-C₁₋₃ haloalquil-; R²⁰ es H, -CH₂-fenilo, -CH(OH)-fenilo, -C(CH₃)(OH)-fenilo, fenilo, en donde cada uno de los fenilos se sustituye independientemente con 0 - 1 F; R²⁰ᵃ es independientemente metilo u OH; R²¹ es fenilo, CO-fenilo, CO-C₃₋₆ cicloalquilo, cualquiera de los cuales se sustituye con 0 - 4 de F, CO-C₁₋₆ alquilo, OH, y con 0 - 6 F; R²² es C₀₋₁ (fenoxi)alquilo, C₀₋₁ (feniltio)alquilo o C₀₋₁ fenilalquilo, y en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 grupos seleccionados de halo, ciano, C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ deuteroalquilo, C₁₋₃ haloalquilo, C₁₋₃ alcoxi, C₁₋₃ deuteroalcoxi y C₁₋₃ haloalcoxi; y R¹ o R¹⁸ son C₁₋₃ hidroxialquilo, C₁₋₃ (C₁₋₃ alcoxi)alquilo, un compuesto de fórmula (16), un compuesto de fórmula (17), o un compuesto de fórmula (18) o en donde R²³ es C₁₋₃ alquilo, C₁₋₃ hidroxialquilo o (C₁₋₃ alcoxi)alquilo; a es un enlace simple o doble; y b es un enlace simple o doble; siempre que cuando a es un enlace simple, b es un enlace doble y R¹⁸ está ausente y cuando a es un enlace doble, b es un enlace simple y R¹ está ausente; n es 0, 1 ó 2; m es 1 ó 2; y r es 1 ó 2.