Patent AR-049712-A1 (AR)
Title: DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE PI3K; MÉTODOS PARA SU PREPARACIoN; COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU EMPLEO EN LA FABRICACIoN DE UN MEDICAMENTO CON EFECTO ANTI-PROLIFERATIVO.
Inventor: PASS MARTIN
IPC: C07D413/12
Filed: 2005-07-08
Abstract: Composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de un medicamento para usar en la produccion de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Reivindicacion 1: Un derivado de pirimidina caracterizado porque responde a la formula (1), en donde p es 1, 2 o 3; cada grupo R1, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halogeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, ureido, C1-8 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilamino, di-[C1-6 alquil]amino, C1-6 alcoxicarbonilo, N-C1-6 alquilcarbamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]carbamoilo, C2-6 alcanoilo, C2-6 alcanoiloxi, C2-6 alcanoilamino, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino, C3-6 alquenoilamino, N-C1-6alquil-C3-6alquenoilamino, C3-6 alquinoilamino, N-C1-6alquil-C3-6alquinoilamino, N'-C1- 6 alquilureido, N',N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilureido, N,N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N,N',N'-tri-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilsulfamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]sulfamoilo, C1-6 alcansulfonilamino y N-C1-6alquil-C1-6alcansulfonilamino, o entre un grupo de la formula Q2-X2-, en donde X2 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 y N(R5)C(R5)2, en donde R5 es hidrogeno o C1-8 alquilo, y Q2 es arilo, aril-C1-6alquilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8cicloalquil-C1-6alquilo, C3-8 cicloalquenilo, C3-8cicloalquenil-C1-6alquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, heterociclilo o heterociclil-C1-6alquilo, o (R1)p es C1-3 alquilendioxi; y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 lleva opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH, CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halogeno o C1-8 alquilo y/o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilamino, di-[C1-6 alquil]amino, C1-6 alcoxicarbonilo, N-C1-6 alquilcarbamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]carbamoilo, C2- 6 alcanoilo, C2-6 alcanoiloxi, C2-6 alcanoilamino, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino, N-C1-6 alquilureido, N'-C1-6 alquilureido, N',N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N,N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N,N',N'-tri-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilsulfamoilo, N,N-di- [C1-6 alquil]sulfamoilo, C1-6 alcansulfonilamino y N-C1-6alquil-C1-6alcansulfonilamino, o entre un grupo de la formula -X3-Q3, en donde X3 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON(R6), SO2N(R6), N(R6)SO2, C(R6)2O, C(R6)2S y C(R6)2N(R6), en donde R6 es hidrogeno o C1-8 alquilo, y Q3 es arilo, aril-C1-6alquilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8cicloalquil-C1-6alquilo, C3-8 cicloalquenilo, C3-8cicloalquenil-C1-6alquilo, heteroarilo, heteroaril- C1-6alquilo, heterociclilo o heterociclil-C1-6alquilo; y en donde cualquier grupo arilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente sobre R1 lleva opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, C1-8 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilamino, di-[C1-6 alquil]amino, C1-6 alcoxicarbonilo, C2-6 alcanoilo, C2-6 alcanoiloxi, N-C1-6 alquilcarbamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]carbamoilo, C2-6 alcanoilamino, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino, N-C1- 6 alquilureido, N'-C1-6 alquilureido, N',N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N,N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N,N',N'-tri-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilsulfamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]sulfamoilo, C1-6 alcansulfonilamino y N-C1-6alquil-C1-6alcansulfonilamino, o entre un grupo de la formula -X4-R7, en donde X4 es un enlace directo o se selecciona entre O, y N(R8), en donde R8 es hidrogeno o C1-8 alquilo, y R7 es halogeno-C1-6alquilo, hidroxi-C1-6alquilo, mercapto-C1-6alquilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, C1- 6alquiltio-C1-6alquilo, ciano-C1-6alquilo, amino-C1-6alquilo, C1-6alquilamino-C1-6alquilo, di-[C1-6alquil]amino-C1-6alquilo, C2-6alcanoilamino-C1-6alquilo, C1-6alcoxicarbonilamino-C1-6alquilo, N-C1-6alquilureido-C1-6alquilo, N'-C1-6alquilureido-C1- 6alquilo, N',N'-di-[C1-6 alquil]ureido-C1-6alquilo, N',N'-di-[C1-6 alquil]ureido-C1-6alquilo o N,N',N'-tri-[C1-6 alquil]ureido-C1-6alquilo, o entre un grupo de la formula: -X5-Q4, en donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO y N(R9), en donde R9 es hidrogeno o C1-8 alquilo, y Q4 es arilo, aril-C1-6alquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, heterociclilo o heterociclil-C1-6alquilo que lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, hidroxi, C1-8 alquilo y C1-6 alcoxi; y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente sobre R1 lleva opcionalmente 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo; y en donde los átomos de carbono contiguos en cualquier cadena C2-6 alquileno dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la insercion en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R10), CO, CH(OR10), CON(R10), N(R10)CO, N(10)CON(R10), SO2N(R10), N(R10)SO2, CH=CH y C:::C, en donde R10 es hidrogeno o C1-8 alquilo; R2 es hidrogeno o C1-8 alquilo; q es 0, 1, 2, 3 o 4; cada grupo R3, que puede ser el mismo o diferente, es C1-8 alquilo o un grupo de formula: -X6-R11, en donde X6 es un enlace directo o se selecciona entre O, y N(R12), en donde R12 es hidrogeno o C1-8 alquilo, y R11 es halogeno-C1-6alquilo, hidroxi-C1-6alquilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, ciano-C1-6alquilo, amino-C1-6alquilo, C1-6alquilamino-C1-6alquilo, di-[C1-6 alquil]amino-C1-6alquilo o C2-6alcanoilamino-C1- 6alquilo; r es 0, 1 o 2; cada grupo R4, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halogeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, C1-8 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilamino, di-[C1-6 alquil]amino, C1-6 alcoxicarbonilo, N-C1-6 alquilcarbamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]carbamoilo, C2-6 alcanoilo, C2-6 alcanoiloxi, C2-6 alcanoilamino, N-C1- 6alquil-C2-6alcanoilamino, N'-C1-6 alquilureido, N',N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilureido, N,N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N,N',N'-tri-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilsulfamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]sulfamoilo, C1-6 alcansulfonilamino y N-C1- 6alquil-C1-6alcansulfonilamino; X1 se selecciona entre CO, N(R13)CO, CON(R13), N(R13)CON(R13), N(R13)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2S, N(R13)COC(R13)2N(R13) y N(R13)COC(R13)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrogeno o C1-8 alquilo; y Q1 es hidrogeno, C1-8 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, halogeno-C1-6alquilo, hidroxi-C1-6alquilo, mercapto-C1-6alquilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, ciano-C1-6alquilo, amino-C1-6alquilo, C1-6alquilamino-C1-6alquilo, di-[C1-6 alquil]amino-C1-6alquilo, C1-6alquiltio-C1- 6alquilo, C1-6alquilsulfinil-C1-6alquilo, C1-6alquilsulfonil-C1-6alquilo, C2-6alcanoilamino-C1-6alquilo, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino-C1-6alquilo, C1-6alcoxicarbonilamino-C1-6alquilo, N-C1-6alquilureido-C1-6alquilo, N'-C1-6alquilureido-C1- 6alquilo, N',N'-di-[C1-6 alquil]ureido-C1-6alquilo, N,N'-di-[C1-6 alquil]ureido-C1-6alquilo, N,N',N'-tri-[C1-6 alquil]ureido-C1-6alquilo, C1-6alcansulfonilamino-C1-6alquilo o N-C1-6alquil-C1-6alcansulfonilamino-C1-6alqugilo; o Q1 es arilo, aril-C1- 6alquilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8cicloalquil-C1-6alquilo, C3-8 cicloalquenilo, C3-8cicloalquenil-C1-6alquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6alquilo, heterociclilo o heterociclil-C1-6alquilo; y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 lleva opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH, CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halogeno o C1-8 alquilo y/o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, C1-6 alcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilamino, di-[C1-6 alquil]amino, C1-6 alcoxicarbonilo, N-C1-6 alquilcarbamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]carbamoilo, C2-6 alcanoilo, C2-6 alcanoiloxi, C2-6 alcanoilamino, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino, N'- C1-6 alquilureido, N',N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilureido, N,N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N,N',N'-tri-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilsulfamoilo, N-C1-6 alquilsulfamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]sulfamoilo, C1-6 alcansulfonilamino y N-C1- 6alquil-C1-6alcansulfonilamino, y en donde cualquier grupo arilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 lleva opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halogeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, C1-8 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, C1-6 alcoxi, C2-6 alqueniloxi, C2-6 alquiniloxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1- 6 alquilamino, di-[C1-6 alquil]amino, C1-6 alcoxicarbonilo, C2-6 alcanoilo, C2-6 alcanoiloxi, N-C1-6 alquilcarbamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]carbamoilo, C2-6 alcanoilamino, N-C1-6alquil-C2-6alcanoilamino, N'-C1-6 alquilureido, N',N'-di-[C1- 6alquil]ureido, N-C1-6 alquilureido, N,N'-di-[C1-6 alquil]ureido, N,N',N'-tri-[C1-6 alquil]ureido, N-C1-6 alquilsulfamoilo, N,N-di-[C1-6 alquil]sulfamoilo, C1-6 alcansulfonilamino y N-C1-6alquil-C1-6alcansulfonilamin, o entre un grupo de formula: - X7-R14, en donde X7 es un enlace directo o se selecciona entre O y N(R15), en donde R15 es hidrogeno o C1-8 alquilo, y R14 es halogeno-C1-6alquilo, hidroxi-C1-6alquilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo, ciano-C1-6alquilo, amino-C1-6alquilo, C1-6alquilamino-C1- 6alquilo o di-[C1-6 alquil]amino-C1-6alquilo, o entre un grupo de la formula -X8-Q5, en donde X8 es