Patent ES-2348453-T3 (ES)
Title: Compuestos de triciclicos y su uso como antagonistas de mglur1.
Inventor: WU WEN-LIAN
IPC: A61K31/519
Filed: 2005-06-14
Granted: 2010-12-07
Abstract: Un compuesto I, en el que el compuesto es de la fórmula Ia: 5 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: J 1 , J 2 , J 3 yJ 4 son independientemente N, N→O o C(R), con la condición de que uno o dos de J 1 , J 2 , J 3 yJ 4 sean N o N&rarr:O; R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -NR 6 R 7 , -OR 6 , -SR 6 , -CF3, -OCF3, - OCHF2, -OCH2F, -CN, -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , -C(O)NR 6 R 7 , - 10 N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , -N(R 6 )S(O2)R 6 , - N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OCOR 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; X es O, S o N(R 8 ); R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -NR 6 R 7 , alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, R 11 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de , arilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , cicloalquilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N(R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o un etilenodioxi; R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OR 6 , (=S), -SR 6 , - NR 6 R 7 , halo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 6 , -SR 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -C(O2)R 6 , -OC(O)R 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -N (R 6 )C(O)R 6 , -OS(O2)R 6 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 6 R 7 , - N(R 6 )S(O2)R 6 o -N(R 6 )C(O)NR 6 R 7 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 3 y R 4 tomados opcionalmente junto con los átomos de cualquiera de las reivindicaciones anteriores forman un anillo heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del nitrógeno implicado; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 6 y R 7 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCF3, -OCHF2, - OCH2F, -CN, -NO2, -OR 10 , -SR 10 , -NR 9 R 10 , -C(O) R 10 , -C(O2)R 10 , - OC(O)R 10 , -C(O)NR 9 R 10 , -N(R 9 )C(O)R 10 , -OS(O2)R 10 , -S(O2)R 10 , - S(O2)NR 9 R 10 , -N(R 9 )S(O2)R 10 o -N(R 9 )C(O)NR 9 R 10 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 6 y R 7 , cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además de dicho átomo de nitrógeno; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y N(R 12 )2; R b se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R 8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S) y heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 8 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, - OCF3, -OCH F2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR 10 , -SR 10 , -NR 10 R 10 , -C(O)R 10 , - C(O2)R 10 , -OC(O)R 10 , -C(O)NR 9 R 10 , -N(R 9 )C(O)R 10 , -OS(O2)R 10 , - S(O2)R 10 , -S(O2)NR 9 R 10 , -N(R 9 )S(O2)R 10 o -N(R 9 )C(O)NR 9 R 10 , o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; R 9 es H o alquilo; R 10 se selecciona entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S), heterociclilalquilo opcionalmente sustituido con uno o más (=O) o (=S); en el que cada miembro de R 11 excepto H está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , heteroarilo R 11 opcionalmente sustituido con uno o más de , heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de R 11 , -CF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF3, -CN, -NO2, -OR 12 , -SR 12 , -N(R 12 )(R 12 ), -C(O)R 12 , -C(O2)R 12 , - OC(O)R 12 , -C(O)N(R 12 )(R 12 ), -N(R 12 )C(O)R 12 , -OS(O2)R 12 , -S (O2)R 12 , - S(O2)N(R 12 )(R 12 ), -N(R 12 )S(O2)R 12 o -N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 ), o dos sustituyentes adyacentes se enlazan para formar un metilenodioxi o etilenodioxi; o R 9 y R 10 , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; y dos de R 12 unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S además del átomo de nitrógeno unido; R 11 es halo, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CN, -NO2, -OR 12 , -SR 12 , - N(R 12 )(R 12 ), -C(O)R 12 , -C(O2)R 12 , -OC(O)R 12 , -C(O)N(R 12 )(R 12 ), - N(R 12 )C(O)R 12 , -OS(O2)R 12 , -S(O2)R 12 , -S(O2)N(R 12 )(R 12 ), - N(R 12 )S(O2)R 12 o -N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 ); y R 12 es H o alquilo; con al menos una de las siguientes condiciones: condición 1: cuando X sea O, S o NR 12 ; entonces R 3 no es H; condición 2: cuando (a)(i) J 1 sea N, cada J 2 yJ 3 es C(H) y J 4 es C(N(CH3)2); X es S; R 4 es H; y R 3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo ni pmetoxifenilo; (a)(ii) J 1 es N, J 2 es C(CH3) o C(NH2), J3 es C(H), C(NO2) o C(C(O)CH3) y J 4 es C(CH3) o C (fenilo opcionalmente sustituido); X es S; R 4 es H o CH3; y R 3 no es bencilo, fenilo, p-clorofenilo, p-metilfenilo, pmetoxifenilo, o 2-metil-4-nitrofenilo; (b) J 1 es N y cada J 2 , J 3