Patent ES-2886884-T3 (ES)
Title: Suministro dirigido de sustancias farmacéuticas que contienen amina terciaria
Inventor: BURKE PATRICK J
IPC: C07K7/02
Filed: 2015-09-10
Granted: 2021-12-21
Abstract: Una composición de conjugado de fármaco y ligando (LDC), en donde la composición de LDC está representada por la estructura de la Fórmula 1: **(Ver fórmula)** en donde "Ligando" es una unidad de ligando (L), en donde L es capaz de unirse selectivamente a un resto diana, y L es un anticuerpo o fragmento del mismo para definir un conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC), en donde el resto diana es un antígeno capaz de unirse selectivamente al ADC, y en donde el antígeno es una proteína, glicoproteína o carbohidrato de la superficie celular accesible extracelularmente que se presenta preferentemente en las células anómalas en comparación con las células normales, en donde las células anómalas y normales son células de un mamífero, en donde las células anómalas son células hiperproliferativas; Lb es un enlazador primario; Q1 es Aa-Ww, en donde A es una unidad de extensión opcional de manera que el subíndice a es 0 cuando A está ausente o 1 cuando A está presente y está opcionalmente compuesto por dos, tres o cuatro subunidades; Q2 es W'w'-E-, en donde Q2, cuando está presente, está unido a V, Z1, Z2 o Z3; Ww y Ww' son unidades escindibles, en donde Ww de Q1 es capaz de escisión selectiva por una proteasa reguladora o intracelular en comparación con las proteasas séricas, o por glutatión a través del intercambio de disulfuro, o es más reactivo a la hidrólisis en condiciones más ácidas presentes en los lisosomas en comparación con el pH fisiológico del suero, W'-E de Q2 proporciona un enlace glicosídico escindible por una glicosidasa localizada intracelularmente, y el subíndice w es 0 o 1 de manera que W está ausente cuando w es 0 o W está presente cuando w es 1, y el subíndice w' es 0 o 1, en donde W'-E está ausente cuando w' es 0 o W'-E está presente cuando w' es 1, y en donde w + w' es 1 de manera que uno y solo uno de W, W' está presente; V, Z1, Z2 y Z3 son =N- o =C(R24)-, en donde R24 es hidrógeno o alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituido, o halógeno, -NO2, -CN u otro grupo aceptor de electrones, un grupo donante de electrones, o el sustituyente -Q2 o -C(R8)(R9)-D+ de la Fórmula 1, en donde al menos uno de V, Z1, Z2 y Z3 es =C(R24)- cuando w es 1, y al menos dos de V, Z1, Z2 y Z3 son =C(R24)- cuando w' es 1, siempre que cuando w es 1, Q2 está ausente y uno y solo un R24 es -C(R8)(R9)-D+ de manera que - C(R8)(R9)-D+ está unido a uno de V, Z1, Z2, Z3 cuando ese grupo variable es =C(R24)- y los sustituyentes Q1-J- y -C(R8)(R9)-D+ son orto o para entre sí, siempre que cuando w' es 1, uno y solo un R24 es -C(R8)(R9)-D+ de manera que -C(R8)(R9)-D+ está unido a uno de V, Z1, Z2, Z3 cuando ese grupo variable es =C(R24)- y uno y solo otro R24 es Q2 de manera que Q2 está unido a otro de V, Z1, Z2, Z3 cuando ese grupo variable es =C(R24)-, y los sustituyentes Q2 y -C(R8)(R9)-D+ son orto o para entre sí; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituido, o arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; R' es hidrógeno o es halógeno, -NO2, -CN u otro grupo aceptor de electrones, o es un grupo donante de electrones; E y J son independientemente -O-, -S- o -N(R33)-, en donde R33 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; D+ representa una estructura de un fármaco que contiene una amina terciaria cuaternizada; y el subíndice p es una carga de fármaco promedio que tiene un número que varía de 1 a 24; y en donde dicha escisión por proteasa, intercambio de disulfuro, hidrólisis ácida o escisión por glicosidasa da como resultado la liberación del fármaco (D) que contiene amina terciaria a partir de un compuesto conjugado de fármaco y ligando de la composición.