Patent AR-064471-A1 (AR)
Title: Macrociclos inhibidores selectivos del factor de coagulacion viia, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos como agentes anticoagulantes.
Inventor: WURTZ NICHOLAS RONALD
Filed: 2007-12-19
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde: el anillo A es fenilo o un isomero de piridilo definido por reemplazar uno de CR1 CR2, CR3 o CR en el anillo A de la formula (1) con N; el anillo B es fenilo o un isomero de piridilo definido por reemplazar uno de CR8, CR9, CR10 o CR11 en el anillo B de la formula (1) con N; Z1 es C o N; Z2 es C o N; con la condicion de que cuando Z1 es N, luego Z2 es C; o Z2 es N, luego Z1 es C; para la definicion de Z3, como se escriben de izquierda a derecha, la conectividad del átomo es en el orden -NH-Z3-Z2-; Z3 es -CR18R18-, -NR19-, -C(=O)-, -C(=NH)-, -CR18=CR18- , -CR18R18CR18R18-, -CR18=N-, -CR18R18NR19-, -NR19CR18R18-, C(O)CR18R18-, -C(O)NR19-, -CR18R18C(O)-, -C(O)C(O)-, -SO2-, SO2CR18R18-, -CR18R18SO2-, -CR18R18CR18R18CR181R18-, CR18=CR18CR18R18-, -CR18R18CR18=CR18-, -N=CR18CR18R18-, CR18R18CR18=N-, - CR18R18CR18R18O-, -NR19CR18R18CR18R18-, -CR18R18CR18R18NR19-, -C(O)CR18R18CR18R18-, CR18R18C(O)CR18R18-, -CR18R18CR18R18C(O)-, -CR18=CR18C(O)-, C(O)CR18=CR18-, -N=CR18C(O)-, -C(O)CR18=N-, -C(O)CR18R18O-, -NR19C(O)CR18R18-, -CR18R18C(O)NR19-, - NR19CR18R18C(O)-, C(O)CR18R18NR19-, -C(O)NR19CR18R18, -SO2CR18R18CR18R18-, CR18R18SO2CR18R18-, -CR18R18CR18R18SO2-, -CR18=CR18SO2-, SO2CR18=CR18-, -N=CR18SO2-, -SO2CR18=N-, -SO2CR18R18O-, -NR19SO2CR18R18-, -CR18R18SO2NR19-, -NR19CR18R18SO2-, - SO2CR18R18NR19-, o -SO2NR19CR18R18-; con la condicion de que el resto de formula (2) es diferente a los restos de formulas (3); Z4 es C(O), CR20R20 o SO2; el anillo D, incluye los dos átomos Z1 y Z2 los cuales se fusionan al anillo C, es fenilo sustituido con 0-3 R21 o un heteroarilo de 5-6 miembros que consiste en: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S, en donde el heteroarilo es sustituido con 0-3 R21; para las definiciones de L y M, como se escriben de izquierda derecha la conectividad del átomo es en el orden (anillo A)-L-M-(anillo B); M es -CONH-, -SO2NH-, -NHCO-, o -NHSO2-; cuando M es -CONH, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R123R13)-, XC(R12R13)C(R12R13)-, C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R3)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y-, y - C(R12R13)XC(R12R13)Y-; cuando M es -SO2NH-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R123R13)-, XC(R12R13)C(R12R13)-, C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, - XC(R12R13)C(R12R3)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-,-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y-, y - C(R12R13)XC(R12R13)Y-; cuando M es -NHCO-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13) -, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13) -, XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, y -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, cuando M es -NHSO2-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)- C(R12R13)-, XC(R12R13)C(R12R13)-, C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R3)C(R12R13)-, y -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-; W es NRh, O u S; X es O S(O)p, o NR16; Y es O u NR16a; R1 es H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-4 substituido con 0-1 OH, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, o cicloalquilo C3-6; R2 es H, F, Cl, Br, I, -(CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)sOCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)sNRcRd, - (CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sSO2NRcRd, - (CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, -(CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf, -(CH2)s-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros) , -(CH2)s- NRc(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), o -(CH2)s-O-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg; R3 es H, F, Cl, Br, I, - (CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)sOCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)sNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, - (CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, -(CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, -O(CH2)nCO2Ra, -(CH2)sSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)s tetrazolilo, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, -(CH2)s-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), -(CH2)sNRc(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), o -(CH2)s-O-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; alternativamente, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p; en donde el carbociclo y heterociclo son substituidos con 0-3 Rg1, R4 es H, F, Cl, Br, I, o alquilo C1- 4; R5 es H, -(CH2)qORa, -(CH2)qSRb, -(CH2)rCF3, -(CH2)qOCF3, -(CH2)qOCHF2, -(CH2)qOCH2F, -(CH2)qCN, -(CH2)qNO2, -(CH2)qNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)qNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)qNRcC(O)ORb, -(CH2)qOC(O)ORb, -(CH2)qNRcC(O)NRcRd, - (CH2)qOC(O)NRcRd, -(CH2)qSO2NRcRd, -(CH2)qNRcSO2NRcRd, -(CH2)qNRcSO2Rb, -(CH2)qNRcSO2CF3, -(CH2)qSO2CF3, -(CH2)qS(O)2Rb, -(CH2)qSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, -O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)s-tetrazolilo, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, o -(CH2)s-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), en donde el heterociclo comprende átomos de C y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; R6 es H, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)rOCF3, -(CH2)rOCHF2, -(CH2)rOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)rNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)rNRcC(O)Ra, - (CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)rNRcC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)ORb, -(CH2)rNRcC(O)NRcRd, -(CH2)rOC(O)NRcRd, -(CH2)rSO2NRcRd, -(CH2)rNRcSO2NRcRd, -(CH2)rNRcSO2Rb, -(CH2)rNRcSO2CF3, -(CH2)rSO2CF3, -(CH2)rS(O)2Rb, -(CH2)rO2NHCORb, (CH2)sCONHSO2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituido con 0-2 Rf1, o -(CH2)s-heterociclo de 5 hasta 6 miembros; en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, Q, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; alternativamente, R5 y R6 pueden unirse para formar una cadena alquileno de 2 hasta 5-miembros, la cual puede ser substituida con 0-1 Rf1; R7 es H o alquilo C1-6; alternativamente, R6 y R7 pueden unirse para formar un carbociclo o heterociclo de 3-7 miembros; en donde el carbociclo puede ser substituido con 0-2 Rf1; y el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; R8 es H, F, Cl, Br, CN, CH2F, CHF2, -(CH2)sCF3, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)nORi, -(CH2)n-SRj, -(CH2)n-NRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, - (CH2)sCONRcRd, -(CH2)sSO2Rj, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rj , - (CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -O(CH2)nCO2Ra, -(CH2)sSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rj, - O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)s tetrazolilo, alquilo C1-6 substituido con 0-3 Re, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4 substituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-3 Re, -(CH2)s- carbociclo C3-6 substituido con 0-3 Rf1, -(CH2)n- heterociclo de 5 -hasta 10- miembros que comprende, átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el fenilo y heterociclo son substituido con 0-3 Rg1, o -O- heterociclo de 5- hasta 10-miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el fenilo y heterociclo son substituido con 0-3 Rg1; R9, R10, y R11 son, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R12 Y R13 son, independientemente cada que se presenta, F, Cl, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, C(O)Ra, -CO2Ra, NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORb, -NRcC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -OC(O)ORa, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, - SO2CF3, S(O)2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s- carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, -(CH2)s- (heterociclo de 5 hasta 6 miembros) , -NRc- (heterociclo de 5 hasta 6 miembros) , o -O- (heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; alternativamente, cualquiera de los dos R12 o R13 se enlazan ya sea al mismo carbono o a dos carbonos adyacentes pueden combinarse para formar un heterociclo o carbociclo de 3- hasta 7-miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-3 Rg; alternativamente, dos R12 o R13 en el mismo átomo de carbono pueden reemplazarse con oxo; opcionalmente, dos R12 o R13 en átomos de