Patent ES-2360957-T3 (ES)
Title: Derivados de 2-amino-3,4-dihidro-pirido(3,4-d)-pirimidina utiles como inhibidores de la beta-secretasa (bace).
Inventor: REITZ ALLEN
IPC: C07D471/04
Filed: 2006-10-24
Granted: 2011-06-10
Abstract: Un compuesto de formula (I) **Fórmula** en la que a es un numero entero de 0 a 1; L1 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2- y NR0-; en el que R0 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; R1 se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en el que cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halogeno, alquilo C1-4 sustituido con ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halogeno, nitro y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-O-aralquilo, cicloalquilo, alquilo C1-4- cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo y -alquilo C1-4- heterocicloalquilo; en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con fluor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con fluor, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4- dihidro-tetrazol-5-ona); L2 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)b-; b es un numero entero de 0 a 4; R3 se selecciona del grupo que consiste en R4 y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-8, - alquenilo C2-8, alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C2-4-O-aralquilo, cicloalquilo, -alquilcicloalquilo C1-4, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo y -CH2CH2-O-CH2CH2-OCH2CH2- O-CH2CH2-OH; en el que RL, RA y RB, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, t-butoxicarbonilo- y aralquilo; en el que el alquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidroxi, carboxi, alcoxi C1-4 -C(O)Oalquilo C1-4, NRARB, -NRL-C(O)O-alquilo C1-4 y NRL-SO2-NRARB; en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en oxo, fluor, cloro, hidroxi, carboxi, - C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-8, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); con la condicion de que el cloro no este unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo; como alternativa, R4 y R5 se toman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterociclilo que contiene a menos un atomo de nitrogeno y, ademas, que contiene, opcionalmente, de 0 a 2 heteroatomos seleccionados de forma independiente de O, S o N; en el que el anillo heterociclilo esta saturado, parcialmente insaturado o aromatico; en el que anillo heterociclilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-6, alquilo C1-4-OH, -alquilo C1-4-CO2H, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), cicloalquilo C4-8, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, 5-(1,2,3,4-tetrazolil) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); en el que el sustituyente fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros esta ademas opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halogenado; R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-8, cicloalquilo, arilo, bifenilo, carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo C1-4, aralquilo C1-4, alquilo C1-4-carbociclilo parcialmente insaturado, heteroarilo-alquilo C1-4, alquilo C1-4-heterocicloalquilo y espiro-heterociclilo; en el que grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o espiro-heterociclilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4 sustituido con fluor, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con carboxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, -C(O)-aralquilo C1-4, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)O-aralquilo C1-4, -alquilo C1-4- C(O)O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4-S-alquilo C1-4, -C(O)-N(RCRD)2, -alquilo C1-4-C(O)-N(RCRD)2, -NRC-C(O)-alquilo C1-4, - SO2-N(RCRD), alquilo C1-4-SO2-N(RCRD)2, fenilo, 5-(1,2,3,4-tetrazolil) y 1-(1,4dihidro-tetrazol-5-ona); con la condicion de que el halogeno no este unido a un alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en el que RC y RD, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; en el que el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, oxo, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, -C(O)-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con fluor, alcoxi C1-4, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-4 y di(alquil C1-4)amino; como alternativa, R6 y R7 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un heterocicloalquilo saturado de 5 a 10 miembros; en el que el heterocicloalquilo saturado de 5 a 10 miembros esta opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos oxo; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo; A1 es -alquilo C1-6-; en el que el alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C2-8, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con alcoxi C1-4, alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi, alquenilo C3-6, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-N RERF, -S-alquilo C1-4, -alquilo C1-3-O-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-S-alquilo C1-3, -alquilo C1-3-O-aralquilo, -alquilo C1-4- guanidino, -alquilo C1-4-CO2RE y -alquilo C1-4-C(O)O-alquilo C1-4; en el que RE y RF, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; en el que grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)-(alcoxi C1-4), alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, alquilo C1-4 sustituido con halogeno, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido con halogeno, 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); con la condicion de que el cloro no este unido a un cicloalquilo o heterocicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-12, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-6 sustituido con amino, alilo, alcoxi C1-8, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo, - alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-8, -alquilo C1-4- O-arilo, -alquilo C1-4-O-aralquilo, alquilo C1-4-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-O-C(O)-O-alquilo C1-6, -alquilo C1-4-OC( O)-O-cicloalquilo C1-8, -alquilo C1-4-O-C(O)-C(NHCO(alquilo C1-6))=CH-alquilo C1-6, 5-metil-2-oxo-[1]dioxol-4- ilmetilo-, -CH2N(alquilo C1-4)-C(O)-arilo, -CH2-C(O)-NRGRH, CH2-O-CH2-O-C(O)-2-(N-alquil-1-dihidropiridil), α- ciclodextrinilo, β-ciclodextrinilo y γ-ciclodextrinilo; en el que RG y RH se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; en el que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di(alquilamino C1-4), 5-(1,2,3,4-tetrazolilo) y 1-(1,4-dihidro-tetrazol-5-ona); R10 y R11 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 sustituido con hidroxi, -alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, -alquilo C1-4 sustituido con aralquiloxi, alquilo C1-4-NRJRK, cicloalquilo, -alquilo C1-4-cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, -alquilo C1-4-heteroarilo, heterocicloalquilo, -alquilo C1-4-heterocicloalquilo, acido C2-6dialcanoico y -alquilo C1-4-C(O)O-RJ; en el que RJ y RK, cada vez que aparecen, se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-4; en el que el grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, solo o como parte de un grupo sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en fluor, hidroxi, carboxi, -C(O)O-alqui