Patent AR-045752-A1 (AR)
Title: Derivados de quinazolina que poseen actividad antitumoral
Inventor: BRADBURY ROBERT
IPC: C07D403/14
Filed: 2004-09-16
Abstract: La presente se refiere a derivados de quinazolina para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo que es producido total o por la inhibición de la tirosina quinasa del receptor erbB2 en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Reivindicación 1: un derivado de quinazolina caracterizado porque es de la fórmula (1) en donde: R1 se selecciona entre H, hidroxi alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7y cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6 y en donde los átomos de C contiguos en cualquier cadena alquileno C2-6 dentro de un sustituyente R1 están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R), CO, CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3), y N(R3)SO2, en donde R3 es H o alquilo C1-6; y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo C1-6, o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, oxo, tioxo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6. N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6 y N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6, Y se selecciona entre H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-4; a es 0, 1, 2, o 3 o 4; cada R2 que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi c1-4, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4, X2 es un enlace directo o se selecciona entre O, S, OC(R4)2, SC(R4)2, SO, SO2, N(R4), CO y N(R4)C(R4)2 en donde cada R4 que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre H o alquilo C1-6, y Q2 es arilo o heteroarilo; y en donde Q2 tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 o 3) que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcoxicarbonilo C1-6, N-alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2- 6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, alquenoilamino C3-6, N-alquil C1-6-alquenoilamino C3-6, alquinoilamino C3-6, N-alquil C1-6-alquinoilamino C3-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1- 6, N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1-6, y u grupo de la fórmula -X4-R5 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO y N(R6), en donde R6 es H o alquilo C1-6, y R5 es halógeno-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1- 6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, amino-alquilo c1-6, N-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, N,N-di[(C1-6) alquil]amino-alquilo C1-6, alcanoilamino C2-6-alquilo C1-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6- alquilo C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, N-alquilcarbamoil C1-6-alquilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoil-alquilo C1-6, sulfamoil-alquilo C1-6, N-alquilsulfamoil C1-6-alquilo C1-6, N,N-di-alquilsulfamoil C1-6-alquilo C1-6, alcanoil C2-6-alquilo C1- 6, alcanoiloxi C2-6-alquilo C1-6 o alcoxicarbonil C1-6-alquilo C1-6, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de -X2-Q2 tiene opcionalmente en cada uno de dichos CH2 o CH3 uno o más (por ejemplo 1, 2, o 3) sustituyentes halógeno o alquilo C1-6 o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4 y di-[(C1-4)alquil]amino; X1 es un enlace directo o C(R7)2 en donde cada R7, que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre H y alquilo C1-4, el anillo Q1 es un grupo heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6, o 7 miembros que contiene 1 heteroátomo de N y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N, y cuyo anillo está unido al grupo X1 por un C del anillo, X3 es un grupo de la fórmula -(CR8R9)p-(Q3)m(CR10R11)q- en donde m es 0 o 1, p es 0, 1, 2, 3 o 4 y q es 0, 1, 2, 3 o 4, cada uno de R8, R9, R10 y R11, que puede ser igual o diferente en cada caso, se selecciona entre H y alquilo C1- 6, y Q3 se selecciona entre cicloalquileno C3-7 y cicloalquenileno C3-7; Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquilamino C1-6, di[(C1-6)alquil]amino, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcansulfonilamino C1-6, N-alquil C1-6-alcansulfonilamino C1- 6, y un grupo de la fórmula Q4-X5- en donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R12), SO2 y SO2N(R12), en donde R12 es H o alquilo C1-6, y Q4 es cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7- alquilo C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4, con la salvedad de que cuando X5 es un enlace directo, Q4 es heterociclilo, y con la salvedad de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo, y en donde los átomos de C contiguos en cualquier cadena alquileno C2-6 dentro de un sustituyente Z están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO2, N(R13), CO, -C=C- y -C=C- en donde R13 es H o alquilo C1-6, y en donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de cualquier grupo Z, X1 o X3, a excepción de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo C1-6 o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, N- alquilcarbamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]carbamoilo, alcanoilo C2-6, alcanoiloxi C2-6, alcanoilamino C2-6, N-alquil C1-6-alcanoilamino C2-6, N-alquilsulfamoilo C1-6, N,N-di-[(C1-6)alquil]sulfamoilo, alcansulfonilamino C1-6 y N-alquil C1-6- alcansulfonilamino C1-6, y en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q1 o dentro de un sustituyente Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, di-[(C1-6)alquil]amino, alcanoilo C2- 6, alcanoiloxi C2-6 y entre un grupo de la fórmula -X6-R14 en donde R6 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO2 y N(R15), en donde R15 es H o alquilo C1-4, y R14 es halógeno-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4,alcoxi C1-4-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, N-alquilamino C1-4-alquilo c1-4 y N,N-di-[(C1-4)alquil]amino-alquilo c1-4, y en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q1 o dentro de un sustituyente Z opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo, o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico.