Patent AR-103407-A1 (AR)
Title: Dímeros de benzodiazepina, conjugados de estos, y sus métodos de preparación y uso
Inventor: SANJEEV GANGWAR
IPC: C07K16/18
Filed: 2016-01-13
Abstract: La presente solicitud se refiere a dímeros útiles como agentes antineoplásicos, en especial, cuando se usan en un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). Reivindicación 1: Un dímero de benzodiazepina caracterizado porque tiene una estructura representada por la fórmula (1) en donde R¹ es de acuerdo con la fórmula (2) o fórmula (3); cada G y G es C o N, siempre que no más de dos G o dos G sean N; cada R² es independientemente H o C₁₋₅ alquilo; cada R³ y R⁴ es independientemente H, F, Cl, Br, OH, C₁₋₃ alquilo, O(C₁₋₃ alquilo), ciano, (CH₂)₀₋₅NH₂ o NO₂; cada línea doble ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ en un sistema de anillos de diazepina representa independientemente un enlace simple o un enlace doble; cada R⁵ es H si la línea doble ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ al N al cual está unido -es decir, al cual está asociado- es un enlace simple, y está ausente si la línea doble es un enlace doble; cada R⁶ es H, OH, SO₃Na o SO₃K si la línea doble ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ al C al cual está unido -es decir, al cual está asociado- es un enlace simple, y está ausente si la línea doble es un enlace doble; cada R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ es independientemente H, C₁₋₅ alquilo, CºC(CH₂)₁₋₅X², OH, O(C₁₋₅ alquilo), ciano, NO₂, F, Cl, Br, O(CH₂CH₂O)₁₈(C₁₋₃ alquilo), (CH₂)₀₋₅X², O(CH₂)₂₋₅X², heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², heteroarilo o arilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², o un resto del grupo de fórmulas (4); o en donde un R⁷, R⁸, R⁹ o R¹⁰ está unido -es decir, está asociado- a un G o G que es N, ese R⁷, R⁸, R⁹ o R¹⁰ está ausente; las líneas punteadas en el anillo C de la fórmula (3) indican la presencia opcional de un enlace doble C₁-C₂, C₂-C₃ o C₂-R¹¹; R¹¹ es H, =O, =CH₂, =CH(C₁₋₅ alquilo), CH=CH(CH₂)₁₋₅X², CºC(CH₂)₁₋₅X², C₁₋₅ alquilo, OH, O(C₁₋₅ alquilo), ciano, NO₂, F, Cl, Br, O(CH₂CH₂O)₁₈(C₁₋₃ alquilo), (CH₂)₀₋₅X², arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X², O(CH₂)₂₋₅X², cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X²; R¹¹ está ausente si un enlace doble C₁-C₂, C₂-C₃ o C₂-R¹¹ está presente, de lo contrario, es H; X es un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (5); X¹ es CH₂, O, NH, S(O)₀₋₂, cicloalquileno o heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², arileno de 6 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², o heteroarileno de 5 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X²; cada X² es independientemente H, F, Cl, Br, OH, O(C₁₋₃ alquilo), O(C₁₋₃ alquileno), CO₂H, N₃, CN, NO₂, CO₂(C₁₋₃ alquilo), NH₂, NH(C₁₋₅ alquilo), N(C₁₋₅ alquilo)₂, SH, CHO, N(CH₂CH₂)₂N(C₁₋₃ alquilo), NHNH₂ O C(=O)NHNH₂; x e y son independientemente 1, 2 ó 3; cada Y es independientemente CH₂, C=O o CHR¹²; en donde cada R¹² es independientemente F, Cl, Br o C₁₋₃ alquilo; e Y e Y son independientemente CH₂, C=O o CHR¹²; en donde cada R¹² es independientemente F, Cl, Br o C₁₋₃ alquilo, siempre que al menos uno de Y e Y esté presente (es decir, el subíndice asociado es 1); o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Reivindicación 18: Un conjugado de un dímero de benzodiazepina y un anticuerpo, caracterizado porque tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (6), (7), (8) ó (9), en donde Ab es un anticuerpo; T es un grupo que se autoinmola; t es 0 ó 1; AAᵃ y cada AAᵇ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alanina, b-alanina, ácido g-aminobutírico, arginina, asparagina, ácido aspártico, ácido g-carboxiglutámico, citrulina, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, norleucina, norvalina, ornitina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina; u es 0 ó 1; p es 1, 2, 3 ó 4; q es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; r es 1, 2, 3, 4 ó 5; s es 0 ó 1; XA es un resto del grupo de fórmulas (10); en donde los asteriscos (*) indican las posiciones de enlace de XA a los O adyacentes y la línea ondulada (~~~~) indica la posición de enlace de XA a T si T está presente o a AAᵃ si T está ausente; R⁴⁰ es un compuesto del grupo de formulas (11); en donde la valencia abierta del R⁴⁰ que está unido al Ab se indica con un asterisco (*) y la valencia abierta del R⁴⁰ que está unido a (CH₂)ʳ se indica con una línea ondulada (~~~~); m es 1, 2, 3 ó 4; R¹ es de acuerdo con la fórmula (2) o fórmula (3); cada G y G es C o N, siempre que no más de dos G o dos G sean N; cada R² es independientemente H o C₁₋₅ alquilo; cada R³ y R⁴ es independientemente H, F, Cl, Br, OH, C₁₋₃ alquilo, O(C₁₋₃ alquilo), ciano, (CH₂)₀₋₅NH₂ o NO₂; cada línea doble ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ en un sistema de anillos de diazepina representa independientemente un enlace simple o un enlace doble; cada R⁵ es H si la línea doble ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ al N al cual está unido es un enlace simple, y está ausente si la línea doble es un enlace doble; cada R⁶ es H, OH, SO₃Na o SO₃K si la línea doble ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ al C al cual está unido es un enlace simple, y está ausente si la línea doble es un enlace doble; cada R⁷, R⁸, R⁹ y R¹⁰ es independientemente H, C₁₋₅ alquilo, CºC(CH₂)₁₋₅X², OH, O(C₁₋₅ alquilo), ciano, NO₂, F, Cl, Br, O(CH₂CH₂O)₁₈(C₁₋₃ alquilo), (CH₂)₀₋₅X², O(CH₂)₂₋₅X², heterocicloalquilo o cicloalquilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², heteroarilo o arilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², o un resto del grupo de fórmulas (4); o en donde un R⁷, R⁸, R⁹ o R¹⁰ está unido a un G o G que es N, ese R⁷, R⁸, R⁹ o R¹⁰ está ausente; las líneas punteadas en el anillo C de la fórmula (3) indican la presencia opcional de un enlace doble C₁-C₂, C₂-C₃ o C₂-R¹¹; R¹¹ es H, =O, =CH₂, =CH(C₁₋₅ alquilo), CH=CH(CH₂)₁₋₅X², CºC(CH₂)₁₋₅X², C₁₋₅ alquilo, OH, O(C₁₋₅ alquilo), ciano, NO₂, F, Cl, Br, O(CH₂CH₂O)₁₈(C₁₋₃ alquilo), (CH₂)₀₋₅X², arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X², O(CH₂)₂₋₅X², cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X²; R¹¹ está ausente si un enlace doble C₁-C₂, C₂-C₃ o C₂-R¹¹ está presente, de lo contrario, es H; cada R⁵⁰ es independientemente H, O(C₁₋₃ alquilo), O(C₂₋₃ alquileno), O(C₂₋₃ alquinilo), F, Cl, Br o CN; X es un resto seleccionado del grupo de fórmulas (5); X¹ es CH₂, O, NH, S(O)₀₋₂, cicloalquileno o heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², arileno de 6 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X², ó heteroarileno de 5 miembros no sustituido o sustituido con (CH₂)₀₋₅X² ó O(CH₂)₂₋₅X²; cada X² es independientemente H, F, Cl, Br, OH, O(C₁₋₃ alquilo), O(C₁₋₃ alquileno), CO₂H, N₃, CO₂(C₁₋₃ alquilo), NH₂, NH(C₁₋₅ alquilo), N(C₁₋₅ alquilo)₂, SH, CHO, N(CH₂CH₂)₂N(C₁₋₃ alquilo), NHNH₂ o C(=O)NHNH₂; x e y son independientemente 1, 2 ó 3; cada Y es independientemente CH₂, C=O o CHR¹²; en donde cada R¹² es independientemente F, Cl, Br o C₁₋₃ alquilo; e Y e Y son independientemente CH₂, C=O o CHR¹²; en donde cada R¹² es independientemente F, Cl, Br o C₁₋₃ alquilo, siempre que al menos uno de Y e Y esté presente.