Patent ES-2906965-T3 (ES)
Title: Conjugados de pirrolobenzodiazepina
Inventor: DIMASI NAZZARENO
IPC: C07K16/30
Filed: 2018-08-17
Granted: 2022-04-21
Abstract: Un conjugado de fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que Ab es un anticuerpo modificado que tiene al menos un sitio de conjugación libre en cada cadena pesada D representa cualquiera del grupo D1 o D2: **(Ver fórmula)** la línea de puntos indica la presencia opcional de un enlace doble entre C2 y C3; cuando hay un doble enlace presente entre C2 y C3, R2 se selecciona del grupo que consiste en: (ia) grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3; (ib) alquilo C1-5 alifático saturado; (ic) cicloalquilo C3-6 saturado; (id) **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2- 3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R2 no es mayor de 5; (ie) **(Ver fórmula)** en donde uno de R15a y R15b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (if) **(Ver fórmula)** donde R14 se selecciona de: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo presente entre C2 y C3, R2 se selecciona de H, OH, F, diF y **(Ver fórmula)** donde R16a y R16b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C1-4 amido y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R16a y R16b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C1-4; D' representa el grupo D'1 o el D'2: **(Ver fórmula)** en los que la línea de puntos indica la presencia opcional de un doble enlace entre C2' y C3'; cuando hay un doble enlace presente entre C2' y C3', R22 se selecciona del grupo que consiste en: (iia) grupo arilo C5-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende: halo, nitro, ciano, éter, carboxi, éster, alquilo C1-7, heterociclilo C3-7 y bis-oxi-alquileno C1-3; (iib) alquilo C1-5 alifático saturado; (iic) cicloalquilo C3-6 saturado; (iid) **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-3 saturado, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y ciclopropilo, donde el número total de átomos de carbono en el grupo R22 no es mayor de 5; (iie) **(Ver fórmula)** en donde uno de R25a y R25b es H y el otro se selecciona de: fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; y (iif) **(Ver fórmula)** donde R24 se selecciona de: H; alquilo C1-3 saturado; alquenilo C2-3; alquinilo C2-3; ciclopropilo; fenilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi; piridilo; y tiofenilo; cuando hay un enlace sencillo presente entre C2' y C3', R22 se selecciona de H, OH, F, diF y **(Ver fórmula)** donde R26a y R26b se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C1-4 saturado, alquenilo C2-3, grupos alquilo y alquenilo que están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de alquil C1-4 amido y éster de alquilo C1-4; o, cuando uno de R26a y R26b es H, el otro se selecciona de nitrilo y un éster de alquilo C1-4; R6 y R9 se seleccionan independientemente de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; donde R y R' se seleccionan independientemente de alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, grupos heterociclilo C3- 20 y arilo C5-20; R7 se selecciona de H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', nitro, Me3Sn y halo; R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, NRN2, donde RN2 es H o alquilo C1-4, y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina; Y e Y' se seleccionan de O, S o NH; R11a se selecciona de OH, ORA, donde RA es alquilo C1-4; R6', R7', R9' y R11a' se seleccionan de los mismos grupos que R6, R7, R9 y R11a, respectivamente; y RLL1 y RLL2 son engarces conectados al anticuerpo en diferentes sitios que son independientemente de fórmula IIIa': **(Ver fórmula)** en la que, Q es: **(Ver fórmula)** donde QX es tal que Q es un residuo de aminoácido, un residuo dipeptídico o un residuo tripeptídico; X es: **(Ver fórmula)** donde a = de 0 a 5, b = de 0 a 16, c = 0 o 1, d = de 0 a 5; GLL se selecciona de: **(Tabla)** ( donde Ar representa un grupo arileno C5-6, por ejemplo fenileno y X representa alquilo C1-4; donde CBA representa un agente de unión a células que es un anticuerpo modificado que tiene al menos un sitio de conjugación libre en cada cadena pesada; en donde el término alquilo incluye las subclases alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, el término alquileno incluye las subclases alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono.