Patent AR-062361-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos de fosfonatos y fosfinatos, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antidiabeticos
Filed: 2007-08-13
Abstract: Reivindicacion 1: Un proceso para preparar una quinolina sustituída con oxazolina de Formula (1), donde t es 1 o 2; R1 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo-(C1-4), -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)alquilo o -C(O)NR18R19; R2 es OR2a o N(R7)(R8), donde R2a es alquilo lineal, ramificado, o cíclico o alquilo sustituido lineal, ramificado, o cíclico, y R7 y R8 se definen en la presente a continuacion; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hldroxialquilo y - C(O)Oalquilo; R5a y R6b se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, - C(O)OH, -C(O)Oalquilo y -C(O)NR43R44; R7 es H, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R17-fenil)alquilo o -CH2-C(O)-O-alquilo; R8 es H, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilo-NR18R19, cianoalquilo, R23-heteroarilo, R23-heleroarilalquilo, (R36- heterocicloalquil)alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, R17-naftilo, (R17-naftil)alquilo, R17-benciloxi, -alquilo-C(O)-NR18R19, -alquilo-C(O)N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquilo-C(O)-N(R30)-(cicloalquilo), -alquilo-C(O)-(R36-heterocicloalquilo); - alquilo-N(R30)-C(O)Oalquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-NR18R19, -alquilo-N(R30)-C(O)alquilo, -alquilo-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -aIquilo-N(R30)-C(O)-(R39-cicloalquilo), alquilo-N(R30)C(O)(R17-fenilo), -alquilo-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -alquilo- N(R30)-C(O)-alquileno-(R23-heteroarilo), -alquilo-NH-SO2-NR18R19, -alquilo-N(R30)-(R17-fenilo), -alquilo-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquilo-O-(R17-fenilo), -alquilo-O-(R23-heteroarilo), -alquilo-N(R30)-SO2-alquilo, R45-hidroxialquilo, dihidroxialquilo sustituido con R17-benciloxi, dihidroxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -CO2alquilo, (R17-feniI)alquilo sustituido con -C(O)NH2, alquilo sustituido con (R23-heteroarilo) y -C(O)NR37R38, R12-cicloalquilo, (R12- cicloalquil)alquilo, grupo de formulas (2) o R7 y R8 y el nitrogeno al cual están unidos juntos forman un sistema anular seleccionado del grupo formado por grupo de formulas (3); p es 0 o 1; q es 0 o 1; la línea de puntos representa un enlace doble opcional; R9 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, -CH2F, -CNF2 o CF3; R10, R11, y R13 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y halo; R12 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, aIquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cic!oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-(R23- heteroarilo), -(CH2)n,-N(R30)C(O)-NR18R19 y - (CH2)n-C(O)-NR18R19; R14 es 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, OH, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, CN, R17-fenilo, (R17- fenil)alquilo, -NR18R19, alquiloNR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-C(O)alquilo, -(CH2)n-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-C(O)NR18R19, -(CH2)n-C(O)N(R30)-(CR2)n-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)- C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroaIquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)cicloalquilo, -(CH2)n- N(R30)(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R18)SO2alquilo, (CH2)n-N(R20)SO2-(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)SO2-CF3, -CH2S(O)0-2(R35-fenilo), -(CH2)n-OC(O)N(R30)alquiIo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino, -CH(OH)-(R17-fenilo), -CH(OH)-(R23-heteroarilo), -C(=NOR30)-(R17-fenilo), -C(=NOR30)-(R23-heteroarilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, grupo de formulas (4), w es 0 o 1; o dos sustituyentes R14 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; cada n es independientemente 0, 1, 2 o 3; R15 es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo, -C(O)O(R30-cicloalquilo), -alquiloC(O)O-alquilo, - C(O)O-alquileno- (R35-feniIo), R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -CH-(R17-fenilo)2, R23-heteroarilo, -(CH2)n-C(O)NR18R19, -SO2-alquilo, -SO2-cicloalquilo, -SO2-CF3, -SO2-(R35-fenilo), -SO2-NR18R19, -C(O)alquilo, -C(O)-(fluoroalquilo), -C(O)-C(CH3)(CF3)2, -C(O)-(R17- fenilo), -C(O)-(R23-heteroarilo), -C(O)-hidroxialquilo, -C(O)-alcoxialquilo, -C(O)-(R39-cicloalquilo), -C(O)-alquileno-(R17-fenilo), -C(O)-alquileno-(R23-heteroarilo), -C(O)-alquileno-S-C(O)alquilo, -C(=S)-(R17-fenilo), hidroxialquilo sustituido con R17-fenilo, hidroxialquilo sustituido con R23-heteroarilo, alcoxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R23-heteroarilo, grupo de formulas (5), donde z es 0, 1 o 2; R16 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, (R23-heteroaril)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y -C(O)Oalquilo, o dos grupos R16 y el carbono al cual arribos están unidos forman -C(O)-; R17 representa 1 a 3 sustituyentes que reemplazan un hidrogeno en una porcion fenilo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, -OH, hidroxialquilo, alcoxi, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, - C(O)O-(R35-fenilo), -C(O)alquilo, -C(O)-(R35-fenilo), -SOalquilo, -SO2alquilo, -SO2-CF3, alquiltio, - NR43R44, -alquilo-NR43R44 y heteroarilo; o dos sustiluyenles R17 en átomos de carbono adyacentes juntos forman -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O- o -O-CH2-O-CH2-; R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, R17-fenilo y (R17-fenil)alquilo; R20 es H, alquilo, o cicloalquilo; R22 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NH2 y R35-fenilo; R23 es 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionadas del grupo formado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(O)Oalquilo, - NHSO2-alquilo y R35-fenilo; R24 es H, OH o alcoxi; o cuando el enlace doble opcional está presente, R24 y el átomo de carbono adyacente forman el enlace doble; R25 es H o R35-fenilo; R27 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, OH, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36-heterocicloalquilo), R17-fenilo, (R17-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23- heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino NR18R19, NR18R19-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(GH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alcoxialquiIo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)- C(O)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-alquilo). -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquileno-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20), -(CH2)n-N(R30)-SO2-alquilo, -(CH2)n- N(R30)-SO2-CF3, -(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2 y formula (6); o dos grupos R27 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; R28 es H, alquilo, R35-bencilo o -alquilo-C(O)OalquiIo; R29 es alquilo, -C(O)Oalquilo, -C(O)alquilo, - C(O)cicloalquilo, -C(O)-(R17-fenilo), -C(O)-(R23-heteroarilo), -SO2-alquilo, -SO2-(R35-fenilo), -C(O)NR18R19, R35-fenilo, (R35-fenil)alquilo o R23-heteroarilo; R30 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo y R35-bencilo; R31es H, alquilo, R35-bencilo o fenoxialquilo; R33 es H, OH o alcoxi; R34 es H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o -C(O)Oalquilo; R35 es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, halo, alquilo, OH, -CF3 y alcoxi; R36 es 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por H, alquilo, R17-fenilo, alcoxialquilo y -C(O)Oalquilo; o dos grupos R36 y al carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo formado por H y alquilo, o R37 y R38 juntos son -(CH2)3- o -(CH2)4-, y juntos con el nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo; R39 es H, OH, alquilo, alcoxi, o CF3; R40 es -OR30 o -NHC(O)alquilo; R41 es H o -SO2aIquilo; R42 es -(CH2)n-(R35-fenllo), -(CH2)n-(R23-hetaroarilo), -C(O)Oalquilo o -C(O)alquilo; R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo formado por H alquilo; y R45 es 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por halo, alcoxialquilo, -CO2alquilo, R17-fenilo, R23-heteroarilo y cicloalquilo, el proceso comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (7) con un reactivo de acilacion seleccionado entre: (a) un compuesto de anhídrido ácido de Formula (8), (b) un compuesto de anhídrido de ácido alquilestercarbonico de Formula (9), (d) un compuesto de N-alcoxiamida de Formula (10), y (e) un éster de Formula (11) donde: R2b es como se definio más arriba; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)O-alquilo y -C(O)NR43aR44a, donde R43a y R44a se seleccionan independientemente en cada caso del grupo de H, alquilo, y un grupo protector de nitrogeno, preferentemente uno de R5 y R6 es hidrogeno y el otro es t-butoximetilo-; uno de R3 y R4 es un grupo protector ácido lábil de nitrogeno y el otro de R3 y R4 se selecciona de H, y alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado; R46a es un alquilo lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con sustituyentes tomadores de electrones, por ejemplo, cloro, preferentemente R46a se selecciona para obtener impedimento esteárico contra el ataque nucleofílico en el carbono adyacente del acilo, más preferentemente R46a es un grupo t-butilo; R46b es un grupo arilo, alquilarilo, o alquilo lineal, rami