Patent AR-078462-A1 (AR)
Title: Inhibidores macrociclicos de la replicacion de virus de la hepatitis c
Inventor: BUCKMAN BRAD
Filed: 2010-09-28
Abstract: Composiciones, inclusive farmacéuticas, métodos de tratamiento, inclusive métodos para tratar una infeccion del virus de la hepatitis C y métodos para tratar fibrosis hepática. Reivindicacion 1: Un compuesto con la estructura de las formulas (1) o (2), o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: (a) R1 se selecciona del grupo formado por -C(O)OR1e, heteroarilo opcionalmente sustituido, y arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos de manera independiente del grupo formado por halo, amino, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)NR1aR1b, -NHC(O)NR1aR1b, -C(O)OR1c, y heteroarilo; R1e se selecciona del grupo integrado por t-butilo, cicloalquilo, y heterociclilo; R1a y R1b se toman en conjunto con el nitrogeno al cual están unidos para formar piperacinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes escogidos de manera independiente entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)OR1c, -C(O)R1d, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R1c y R1d se escogen individualmente y por separado del grupo formado por -H (hidrogeno), alcoxi C1-4, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, arilaquilo y heteroarilo; (b) R2 se selecciona de los restos del grupo de formulas (3); X, Y, Y1 e Y2 se seleccionan de manera individual e independiente entre -CH- o -N-, donde X e Y no son ambos -CH-, y X, Y1 e Y2 no son todos -CH-; Z es O (oxígeno) o S (azufre); V y W se seleccionan de manera individual e independiente entre -CR2k- o -N-, donde V y W no son ambos -CR2k-; n es 1, 2 o 3; R2j y R2k se seleccionan de manera individual e independiente del grupo conformado por H, halo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; o R2j y R2k juntos forman un anillo arilo opcionalmente sustituido por 1 - 3 R2g; R2a, R2e y R2g se seleccionan de manera individual e independiente del grupo integrado por halo, -C(O)OR1c, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(O)OR1c, -NHS(O)2R1c, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R2c se escoge de manera independiente del grupo integrado por halo, -C(O)OR1c, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(O)OR1c, -NHS(O)2R1c, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, arilalquilo, fraccion policíclica, arilo, y heteroarilo, y cada alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, arilalquilo, fraccion policíclica, arilo, y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más R12; cada R12 se selecciona de manera independiente del grupo integrado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, heteroarilo, arilalquilo, arilo, -F (fluoro), -Cl (cloro), -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)NR'R'' y -NR'R'', y cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, heteroarilo, arilalquilo, y arilo se sustituye opcionalmente con uno o más R12a; cada R12a se selecciona de manera independiente del grupo formado por -F, -Cl, -CF3, -OCF3, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y arilo; cada NR'R'' se selecciona por separado, y R' y R'' se seleccionan de manera independiente del grupo integrado por -H (hidrogeno), halo, -C(O)NR'R'', alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o R' y R'' se toman en conjunto con el nitrogeno al cual están unidos para formar heterociclilo; R2b, R2d y R2f se seleccionan de manera independiente del grupo conformado por alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilalquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R2h se selecciona del grupo integrado por propilo, butilo y fenilo; Ri es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; (c) R3 es -OH, -NHS(O)2R3a, -NHS(O)2OR3a o -NHS(O)2NR3bR3c; donde R3a se selecciona del grupo integrado por alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, -(CH2)q-arilo C6 o 10, y un heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente e individual del grupo integrado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -COOH, -(CH2)t-cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 fluoro; R3b y R3c son, cada uno por separado, un átomo de hidrogeno, o se seleccionan por separado del grupo conformado por alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7, y arilo C6 o 10, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente e individual del grupo integrado por halo, ciano, nitro, hidroxi, -(CH2)t-cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 sustituido con hasta 5 fluoro, y alcoxi C1-6 sustituido con hasta 5 fluoro; o R3b y R3c se toman en conjunto con el nitrogeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de entre tres y seis miembros enlazado a la estructura de partida mediante un nitrogeno, y el anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente e individual del grupo integrado por halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y fenilo; cada t es, de manera independiente, 0, 1 o 2; cada q es, de manera independiente, 0, 1 o 2; (d) todo enlace trazado con una línea discontinua y continua representa un enlace seleccionado del grupo conformado por un enlace sencillo y un enlace doble; (e) si R2 es un resto de formula (4) o (5), entonces R1 no es fenilo; (f) si R2 es un resto de formula (6), entonces R1 no es -C(O)O-t-butilo, fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por fluoro, cloro y -CF3; (g) si R2 es un resto de formula (7) y R2c es -F o metilo, entonces R1 no es -C(O)O-t-butilo o fenilo; (h) si R2 es un resto de formula (8), entonces R1 no es -C(O)O-t-butilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo conformado por fluoro y -CF3; y (i) si R2 es un resto de formula (9), entonces R1 no es -C(O)O-t-butilo, benzoxacilo, t-butiltiacilo, fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por fluoro, cloro, metilo, -CF3 y -OCF3.