Patent ES-2781523-T3 (ES)
Title: Conjugados de moléculas de unión celular con agentes citotóxicos
Inventor: ZHAO R YONGXIN
IPC: C07D207/40
Filed: 2012-07-12
Granted: 2020-09-02
Abstract: Un conjugado que es: A. un conjugado que tiene la Formula (II): **(Ver fórmula)** y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de la misma, en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10; la porcion dentro del corchete redondo es un potente agente antimitotico en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, carbociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo; Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono; R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo; R7 se selecciona independientemente de H, -R14 o -R14C(=O)X1R15; -R14X1R15; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14; R9 es independientemente H, -O-, -OR14, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14-, -OC(=O)R14SSR15, -OP(=O)(OR14), o - OR14OP(=O)(OR15), en donde R14 y R15 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14), -OR14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, -OH, -R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos; R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14-, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono; Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es: **(Ver fórmula)** en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4-C12 o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XC(O)R18, XC(O)NHR18, C1- C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH; Y1 e Y2 son N o CH respectivamente; o R12 puede ser H cuando R11 es: **(Ver fórmula)** en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo; o B. un conjugado que tiene la estructura de Formula (III): **(Ver fórmula)** y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10; la porcion dentro del corchete es un potente agente o farmaco antimitotico en donde R1, R2, R3, y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo; Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H; y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono; R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo; R7 se selecciona independientemente de R14- o -R14C(=O)X1R15-, o -R14X1R15-; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14; R9 es independientemente H, -O-, -OR14, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14, -OC(=O)R14SSR15, OP(=O)(OR14), u OR14OP(=O)(OR15), en donde R14 y R15 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14)-, - O-R14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos; R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono; Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es: **(Ver fórmula)** en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4-C12 o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, alquilo C1-C8 de carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XC(O) R18, XC(O)NHR18, C1- C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH; Y1 e Y2 son N o CH respectivamente; o R12 puede ser H cuando R11 es: **(Ver fórmula)** en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo; o C. un conjugado que tiene la estructura de Formula (IV): **(Ver fórmula)** y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10; la porcion dentro del corchete es un potente agente o farmaco antimitotico en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo; Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H; y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono; R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo; R7 se selecciona independientemente de H, R14, o -R14C(=O)X1R15, o -R14X1R15; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14-, R9 es independientemente -O-, -OR14-, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14-, -OC(=O)R14SSR15-, -OP(=O)(OR14)O-, en donde R14, R15 son independientemente alquilo C1-C8, heteroalquilo; arilo C3-C8, heteroarilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo o sales farmaceuticas; Ademas, R9 puede estar ausente; R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14)-, - O-R14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos; R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono; Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es: **(Ver fórmula)** en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4- C12, o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, alquilo C1-C8 de carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)R18, XC(O)NHR18, C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH; Y1 e Y2 son N o CH respectivamente; o R12 puede ser H cuando R11 es: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo.