Patent AR-115693-A1 (AR)
Title: Compuestos y composiciones para tratar condiciones asociadas con la actividad de sting
Inventor: SEIDEL HANS MARTIN
IPC: C07D513/04
Filed: 2019-07-03
Abstract: Esta descripción presenta entidades químicas (por ejemplo, un compuesto o una sal y/o hidrato, y/o cocristal, y/o combinación de fármacos farmacéuticamente aceptable del compuesto) que inhiben (por ejemplo, antagonizan) el estimulador de genes de interferón (STING). Dichas entidades químicas son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de una condición, enfermedad o trastorno en el que la activación aumentada (por ejemplo, excesiva) de STING (por ejemplo, señalización de STING) contribuye a la patología y/o los síntomas y/o la progresión de la condición, enfermedad o trastorno (por ejemplo, cáncer) en un sujeto (por ejemplo, un ser humano). Esta descripción también presenta composiciones que contienen las mismas, así como métodos para usar y hacer las mismas. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéutica aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace, CR¹, C(R³)₂, N y NR²; cada uno de Y¹, Y² e Y³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, CR¹, C(R³)₂, N y NR²; Y⁴ es C o N; X¹ se selecciona del grupo que consiste en O, S, N, NR² y CR¹; X² se selecciona del grupo que consiste en O, S, N, NR⁴ y CR⁵; cada ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es independientemente un enlace sencillo o un enlace doble, siempre que el anillo de cinco miembros que comprende Y⁴, X¹ y X² sea heteroarilo; W se selecciona del grupo que consiste en: (i) C(=O); (ii) C(=S); (iii) S(O)₁₋₂; (iv) C(=NRᵈ); (v) C(N=NH); (vi) C(=C-NO₂); (vii) S(O)N(Rᵈ); y (viii) S(O)NH; Q-A se define de acuerdo con (A) o (B) a continuación: (A) Q es NH o N(alquilo C₁₋₆) en donde el alquilo C₁₋₆ está opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente, y A es: (i) -(YA¹)ₙ-YA², en donde: n es 0 ó 1; YA¹ es alquileno C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ; y YA² es: (a) cicloalquilo C₃₋₂₀, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵇ, (b) arilo C₆₋₂₀, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶜ; (c) heteroarilo que incluye de 5 - 20 átomos del anillo, en donde de 1 - 4 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S, y en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 Rᶜ seleccionados independientemente, o (d) heterociclilo que incluye de 3 - 16 átomos del anillo, en donde de 1 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵇ), N(Rᵈ) y O, y en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 Rᵇ seleccionados independientemente, o (ii) -Z¹-Z²-Z³, en donde: Z¹ es alquileno C₁₋₃, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵃ; Z² es -N(H)-, -N(Rᵈ)-, -O- o -S-; y Z³ es alquilo C₂₋₇, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵃ; o (iii) alquilo C₁₋₁₀, que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente, o (B) Q y A, tomados juntos, forman: un resto de fórmula (2), donde “la línea ondulada” denota punto de unión a W; y E es un anillo, que incluye de 3 - 16 átomos del anillo, en donde, aparte del átomo de nitrógeno presente, de 0 - 3 átomos del anillo adicionales son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ) y O, y en donde uno o más de los átomos de carbono del anillo heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 - 4 Rᵇ seleccionados independientemente; cada ocurrencia de R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halo, ciano, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, haloalcoxi C₁₋₄, -(alquileno C₀₋₃)-cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵍ seleccionados independientemente; -(alquileno C₀₋₃)-arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵍ seleccionados independientemente; -(alquileno C₀₋₃)-heteroarilo de 5 - 10 miembros, en donde de 1 - 3 átomos del anillo del heteroarilo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, NH, NRᵈ, O y S, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵍ seleccionado independientemente; -(alquileno C₀₋₃)-heterociclilo de 5 - 10 miembros, en donde de 1 - 3 átomos del anillo del heterociclilo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, NH, NRᵈ, O y S, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵍ seleccionados independientemente; -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄), -NRᵉRᶠ, -OH, oxo, -S(O)₁₋₂(NR’R’’), -tioalcoxi C₁₋₄, -NO₂, -C(=O)(alquilo C₁₋₄), -C(=O)O(alquilo C₁₋₄), -C(=O)OH, y -C(=O)N(R’)(R’’); cada ocurrencia de R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (i) alquilo C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; (ii) cicloalquilo C₃₋₆; (iii) heterociclilo que incluye de 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ) y O; (iv) -C(O)(alquilo C₁₋₄); (v) -C(O)O(alquilo C₁₋₄); (vi) -CON(R’)(R’’); (vii) -S(O)₁₋₂(NR’R’’); (viii) -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); (ix) -OH, (x) alcoxi C₁₋₄; y (xi) H; cada ocurrencia de R³ se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; haloalquilo C₁₋₄; -OH; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -C(=O)N(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano y cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; o dos R³ en el mismo carbono se combinan para formar un oxo; R⁴ se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C₁₋₆; R⁵ se selecciona del grupo que consiste de H, halo, alcoxi C₁₋₄, OH, oxo y alquilo C₁₋₆; cada ocurrencia de Rᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -OH; -F; -Cl; - Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano y cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; cada ocurrencia de Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; haloalquilo C₁₋₄; -OH; oxo; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -C(=O)N(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano; (alquileno C₀₋₃)-arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; y (alquileno C₀₋₃)-cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; cada ocurrencia de Rᶜ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (i) halo; (ii) ciano; (iii) alquilo C₁₋₁₀ que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; (iv) alquenilo C₂₋₆; (v) alquinilo C₂₋₆; (vi) haloalquilo C₁₋₄; (vii) alcoxi C₁₋₄; (viii) haloalcoxi C₁₋₄; (ix) -(alquileno C₀₋₃)-cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; (x) -(alquileno C₀₋₃)-heterociclilo, en donde el heterociclilo incluye de 3 - 16 átomos del anillo, en donde de 1 - 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ) y O; (xi) -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); (xii) -NRᵉRᶠ; (xiii) -OH; (xiv) -S(O)₁₋₂(NR’R’’); (xv) -tioalcoxi C₁₋₄; (xvi) -NO₂; (xvii) -C(=O)(alquilo C₁₋₄); (xviii) -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); (xix) -C(=O)OH, y (xx) -C(=O)N(R’)(R’’); y (xxi) -(alquileno C₀₋₃)-arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; y (xxii) -(alquileno C₀₋₃)-heteroarilo de 5 - 10 miembros, en donde de 1 - 3 átomos del anillo del heteroarilo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en N, NH, NRᵈ, O y S, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; Rᵈ se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; -C(O)(alquilo C₁₋₄); -C(O)O(alquilo C₁₋₄); -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -CN; -OH; y alcoxi C₁₋₄; cada ocurrencia de Rᵉ y Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H; alquilo C₁₋₆; haloalquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; -C(O)(alquilo C₁₋₄); -C(O)O(alquilo C₁₋₄); -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -OH; y alcoxi C₁₋₄; o Rᵉ y Rᶠ junto con el átomo de nitrógeno al que está unido forman un anillo que incluye de 3 - 8 átomos del anillo, en donde el anillo incluye: (a) de 1 - 7 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C₁₋₃; y (b) de 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a Rᶜ y Rᶠ), cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en N(Rᵈ), O y S; cada ocurrencia de Rᵍ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo; ciano; alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; haloalquilo C₁₋₄; alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; haloalcoxi C₁₋₄; S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -NRᵉRᶠ; -OH; oxo; -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -tioalcoxi C₁₋₄; -NO₂; -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; y -C(=O)N(R’)(R’’); y cada ocurrencia de R’ y R’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C₁₋₄; o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno al que está unido forman un anillo que incluye de 3 - 8 átomos del anillo, en donde el anillo incluye: (a) de 1 - 7 átomos de carbono del anillo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo C₁₋₃; y (b) de 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a R’ y R’’), cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en N(Rᵈ), O y S, siempre que se apliquen uno o más de a), b) y c): a) uno o más de Z, Y¹, Y², Y³ e Y⁴ en el anillo de representado por la fórmula (3) es un heteroátomo seleccionado independientemente; b) el anillo que incluye Z, Y¹, Y², Y³ e Y⁴ está parcialmente insaturado; o c) Z es un enlace; además, siempre que cuando Q-A se define de acuerdo con (A); A es arilo C₆ mono-sustituido con alquilo C₁₋₁₀ (por ejemplo, alquilo C₂₋₆ (por ejemplo, alquilo C₃₋₆ (por ejemplo, alquilo C₄ (por ejemplo, n-butilo)))) en la posición para; y el anillo que incluye Z, Y¹, Y², Y³ e Y⁴ es aromático, entonces el anillo que incluye Z, Y¹, Y², Y³ e Y⁴ debe estar sustituido con uno o más R¹ que no sea hidrógeno; y además con la condición de que el compuesto no se seleccione del grupo que consiste en: los compuestos del grupo de fórmulas (4).