Patent AR-088801-A1 (AR)
Title: Compuestos inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 10a
Inventor: BERTHOLD BEHL
IPC: A61K31/34
Filed: 2012-11-08
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (1) donde Q es O ó S; X¹ es N o CH; X² es N o C-R⁷; X³ es O, S, -X⁴=C(R⁸)-, donde C(R⁸) está unido al átomo de carbono que se une a R² o -X⁵=C(R⁹)-, donde X⁵ está unido al átomo de carbono que se une a R²; X⁴ es N o C-R⁹; X⁵ es N; Het se selecciona entre i) hetarilo monocíclico con 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, que no está sustituido o puede tener 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes idénticos o diferentes Rˣ, ii) hetarilo bicíclico fusionado con 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, benzotienilo o benzofurilo, donde hetarilo bicíclico, benzotienilo y benzofurilo, en forma independiente entre sí, no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes idénticos o diferentes Rˣ, y iii) fenilo, que se une a un radical hetarilo monocíclico con 1 ó 2 átomos de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N como miembros del anillo, que además de hetarilo monocíclico, puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes Rˣ, donde Rˣ se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, fluoroalcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, alcoxi C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, OH, hidroxi-alquilo C₁₋₄, O-cicloalquilo C₃₋₆, benciloxi, C(O)O-(alquilo C₁₋₄), O-(alquil C₁₋₄)-CO₂H, N(Rˣ¹)(Rˣ²), C(O)N(Rˣ¹)(Rˣ²), alquil C₁₋₄-N(Rˣ¹)(Rˣ²), -NRˣ³-C(O)-N(Rˣ¹)(Rˣ²), NRˣ³-C(O)O-(alquilo C₁₋₄), -N(Rˣ³)-SO₂-Rˣ⁴, fenilo, CN, -SF₅, -OSF₅, -SO₂Rˣ⁴, -SRˣ⁴ y trimetilsililo, donde Rˣ¹, Rˣ², Rˣ³ y Rˣ⁴, en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄ y cicloalquilo C₃₋₆ o Rˣ¹ y Rˣ² forman junto con el átomo de N al cual están unidos un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos adicionales diferentes o idénticos seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y SO₂ como miembros del anillo y que puede tener 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes seleccionados entre alquilo C₁₋₄; o dos radicales Rˣ que se unen a átomos de carbono adyacentes pueden formar un radical carbocíclico fusionado saturado de 5 ó 6 miembros o un radical heterocíclico fusionado de 5 ó 6 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N; R¹ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C₁₋₄, trimetilsililo, alquilsulfanilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alquilsulfanil C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alqueniloxi C₂₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, fluoroalcoxi C₁₋₄, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN, NRˣ¹Rˣ², NRˣ¹Rˣ²-alcoxi C₁₋₄ y la porción Y¹-Cyc¹; R² se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C₁₋₄, trimetilsililo, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alqueniloxi C₂₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, fluoroalcoxi C₁₋₄, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN y NRˣ¹Rˣ²; A representa uno de los restos de fórmula (A¹), (A²), (A³), (A⁴) ó (A⁵) donde * indica el punto de unión a Het y al átomo de nitrógeno, respectivamente; R³, R⁴, R⁵, R⁶ en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄, trimetilsililo, fluoroalquilo C₁₋₄, fluoroalcoxi C₁₋₄, cicloalquilo C₃₋₆, o los radicales junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de entre 3 y 6 miembros o un heterociclo saturado de entre 3 y 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos no adyacentes como miembros del anillo, donde el carbociclo y el heterociclo no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre flúor y metilo o los radicales R³, R⁴ o los radicales R⁵, R⁶ junto con el átomo de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de entre 3 y 6 miembros o un heterociclo saturado de entre 3 y 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos no adyacentes como miembros del anillo, donde el carbociclo y el heterociclo no están sustituidos o pueden tener 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre flúor y metilo; A es un O, NR³ᵃ, CR³ᵇR³ᶜ o alcandiilo C₂₋₃ lineal, donde una de las porciones CH₂ de alcandiilo C₂₋₃ puede reemplazarse por oxígeno o NR³ᵃ, y donde 1, 2, 3, ó 4 de los átomos de hidrógeno de alcandiilo C₂₋₃ puede reemplazarse por un radical R³ᵈ, donde R³ᵃ es hidrógeno o alquilo C₁₋₄, R³ᵇ, R³ᶜ en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C₁₋₄ o R³ᵇ y R³ᶜ juntos forman alcandiilo C₂₋₃; R³ᵈ se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno y alquilo C₁₋₄; R³ᵉ, R³ᶠ en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C₁₋₄; R⁷ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C₁₋₄, trimetilsililo, alquilsulfanilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alquilsulfanil C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alqueniloxi C₂₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, fluoroalcoxi C₁₋₄, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN, NRˣ¹Rˣ², NRˣ¹Rˣ²-alcoxi C₁₋₄ y la porción Y²-Cyc²; R⁸ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C₁₋₄, trimetilsililo, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alqueniloxi C₂₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, fluoroalcoxi C₁₋₄, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN y NRˣ¹Rˣ²; R⁹ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C₁₋₄, trimetilsililo, alquilsulfanilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄, alcoxi C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alquilsulfanil C₁₋₄-alcoxi C₁₋₄, alqueniloxi C₂₋₄, fluoroalquilo C₁₋₄, fluoroalcoxi C₁₋₄, ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo, ciclopropilo fluorado, CN, NRˣ¹Rˣ², NRˣ¹Rˣ²-alcoxi C₁₋₄ y la porción Y³-Cyc³; Y¹, Y², Y³ en forma independiente entre sí se seleccionan entre un enlace químico, CH₂, O, O-CH₂, NRʸ, NRʸ-CH₂, NRʸ-S(O)₂, S, S(O), S(O)₂, 1,2-etandiilo, 1,2-etendiilo o 1,2-etindiilo, donde Rʸ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₄, alquil C₁₋₄carbonilo, alquil C₁₋₄sulfonilo, fluoroalquil C₁₋₄sulfonilo; Cyc¹, Cyc², Cyc³ en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, radicales heteromonocíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 4 y 8 miembros, radicales heterobicíclicos saturados o parcialmente insaturados de entre 7 y 10 miembros, hetarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, y hetarilo bicíclico de entre 8 y 10 miembros, donde los radicales heteromonocíclicos y heterobicíclicos saturados o parcialmente insaturados tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S, SO, SO₂ y N, y donde el hetarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros y el hetarilo bicíclico de entre 8 y 10 miembros tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo, naftilo, los radicales heteromonocíclicos y heterobicíclicos satu