Patent AR-039112-A1 (AR)
Title: Inhibidores de quinasas
Inventor: HIRST G
IPC: A61P11/06
Filed: 2003-03-21
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1) las mezclas racémicas-diastereoméricas, isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, prodrogas o metabolitos biológicamente activos de los mismos, donde la línea punteada en la estructura de fórmula (1) representa un doble enlace optativo; X es CR1 o NR1; Y es O, CRq o N; Q es N, NR2 o O; R3 en cada caso es independientemente H, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; cuando X es CR1, Y es CRq, Q es O y existe una unión doble entre X e Y; o cuando X es CR1, Y es N, Q es O y existe una unión doble entre X e Y; o cuando X es CR1, Y es O, Q es N y existe una unión doble entre Q y el anillo pirimidilo, entonces R1 es un compuesto de fórmula (2) donde Z100 es nitro, amino opcionalmente sustituido, un resto de fórmula (3) o un grupo opcionalmente sustituido con Rb seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, un resto de fórmula (4) ó (5), tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; cuando a es 1 y D1, G1, J1, L1 y M1 son cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D1, G1, J1, L1 y M1 son CRa; o cuando a es 0, y uno de D1,G1, L1, y M1 es NRa, uno de D1, G1, L1, y M1 es CRa y los restantes se seleccionan independientemente del grupo formado por CRa y N; cuando b es 1 y D2, G2, J2, L2, y M2 son cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por CRa y N con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o cuando b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2, y M2 es CRa y los restantes se seleccionan independientemente del grupo formado por CRa y N; Ra y Rb cada uno representa uno o más sustituyentes y son en cada caso seleccionados independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, -NO2, -C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-alquilo, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C-(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc, CH2ORc, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por carboxamido, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, grupos amido, heteroariltio y ariltio; Z105 en cada caso es independientemente una unión covalente o (C1-6); Z200 en cada caso es independientemente un (C1-6), opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o -(C1-6)-fenilo opcionalmente sustituido; Rc en cada caso es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-Oalquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo o -W-(CH2)t-OH; Rd y Re en cada caso son en forma independiente H, alquilo, alcanoilo o SO2-alquilo; o Rd y Re y el átomo de N al cual están unidos forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; t en cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W en cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O), S(O)2; o NRf; Rf en cada caso es independientemente H o alquilo; Z110 es una unión covalente, o un (C1-6), opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, -CN, -OH, halógeno, NO2, COOH, amino opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; Z111 es una unión covalente, un (C1-6) opcionalmente sustituido o un opcionalmente sustituido -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n-; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, NO2, COOH, amino opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; o R1 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o insustituido fusionado con el anillo 2; A es una unión covalente, -O-, -S-, -S(O)p; -N(R)-, -N(C(O)OR)-; N(C(O)R)-, -N(SO2R)-; CH2O-, CH2S, CH2N(R), CH(NR), CH2N(C(O)R)-; -CH2N(C(O)OR)-; CH2N(SO2R)-; -CH(NHR), -CH(NHC(O)R)-, CH(NHSO2R)-; -CH(NHC(O)OR)-, -CH(OC(O)R)-, -CH(OC(O)NHR), -CH=CH-, -C(=NOR)-, -C(O)-; -CH(OR)-;-C(O)N(R)-, N(R)C(O)-, N(R)S(O)p-; -OC(O)N(R)-; N(R)-C(O)-(CH2)n-N(R)-; N(R)C(O)O-; -N(R)-(CH2)n+1-C(O), -S(O)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(O)-, -O-(CR2)n+1-O-, -N(C(O)R)S(O)p-, -N(R)S(O)pN(R)-; N(R)-C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N(R)C(O)-; -S(O)pN(R)C(O)-, -OS(O)pN(R), -N(R)S(O)pO-, N(R)S(O)pC(O)-; SOpN(C(O)R)-; -N(R)SOpN(R)-, -C(O)O-; -N(R)P(ORg)O-; -N(R)P(ORg)-; -N(R)P(O)(ORg)O-; N(R)P(O)(ORg)-; N(C(O)R)P(ORg)O-, N(C(O)R)P(ORg)-, N(C(O)R)P(O)(ORg)O-, o N(C(O)R)P(ORg)-; p es 1 o 2; R en cada caso es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; Rg en cada caso es independientemente H o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por alquilo, arilalquilo, cicloalquilo y arilo; o R, Rg, el átomo de N y el átomo de fósforo, forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros cuando R y Rg están en un grupo con contenido de fósforo; o A es NRSO2 y R, Ra y el átomo de N forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido fusionado al anillo 1; n en cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6; Rq se selecciona del grupo formado por H, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, (heterocicloalquil)alquilo opcionalmente sustituido, y halo, donde el arilalquilo, el cicloalquilo, el cicloalquilalquilo, el heteroaralquilo, y el (heterocicloalquil)alquilo son cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitro; o cuando X es NR1 y R3 son cada uno H, entonces Y es N, Q es CR2, existe una unión doble entre Y y Q, y R1 es un compuesto de fórmula (6) donde Ra es H o -OMe; A es -NH-CO-, -NH-SO2-, -NH-C(O)O- o -NH-C(O)-NH-; B es N-metil-indol-2-ilo, (fluoro)(trifluorometil)fenilo, fenilo o bencilo; R2 es H, 4-piperidinilo, un resto de fórmula (7), N-etilpiperidin-4-ilo o un resto de fórmula (8); o cuando X es CR1 y uno de R3 no es H, entonces Y es N, Q es NR2, existe una unión doble entre X e Y, y R1 es un compuesto de fórmula (2) donde Z100 es nitro, amino opcionalmente sustituido, un resto de fórmula (3) o un grupo opcionalmente sustituido con Rb seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, un resto de fórmula (4) ó (5), tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; cuando a es 1 y D1, G1, J1, L1 y M1 son cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D1, G1, J1, L1 y M1 son CRa; o cuando a es 0, y uno de D1, G1, L1 y M1 es NRa uno de D1, G1, L1 y M1 es CRa y los restantes se seleccionan independientemente del grupo formado por CRa y N; cuando b es 1 y D2, G2, J2, L2 y M2 son cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o cuando b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2 y M2 es CRa y los restantes se seleccionan independientemente del grupo formado por CRa y N; Ra y Rb cada uno representa uno o más sustituyentes y son en cada caso seleccionados independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, NO2,-C(O)OH, -C(O)H, -OH, -C(O)O-alquilo, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, Rc, CH2ORc, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por carboxamido, alquilo, alcoxi, arilo, alquenilo, ariloxi, heteroariloxi, arilalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, grupos amido, heteroariltio y ariltio; Z105 en cada caso es independientemente una unión covalente o (C1-6); Z200 en cada caso es independientemente un (C1-6), opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o -(C1-6)-fenilo opcionalmente sustituido; Rc en cada caso es independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-Oalquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo o -W-(CH2)t-OH; Rd y Re en cada caso son en forma independiente H, alquilo, alcanoilo o SO2-alquilo; o Rd, Re y el átomo de N al cual están unidos forman juntos un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; t en cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W en cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O), S(O)2, o NRf; Rf en cada caso es independientemente H o alquilo; Z110 es una unión covalente, o un (C1-6), opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, NO2, COOH, amino opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; Z111 es una unión covalente, un (C1-6), opcionalmente sustituido o un -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n- opcionalmente sustituido; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo