Patent ES-2381976-T3 (ES)
Title: Derivados de quinazolina macrocíclicos como agentes antiproliferativos
Inventor: FREYNE EDDY JEAN EDGARD
IPC: A61K31/529
Filed: 2004-05-25
Granted: 2012-06-04
Abstract: Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que Z representa O, CH2, NH o S; Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquinilo C3-9-, -alquil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquenil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquinil C3-7-CO-NHopcionalmente sustituido con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquiloxi C1-5- alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR14-CO-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-CO-NR15-alquilo C1-5-, - alquil C1-6-CO-NH-, -alquil C1-6-NH-CO-, -alquil C1-3-NH-CS-Het20-, -alquil C1-3-NH-CO-Het20-, alquil C1-2-COHet21- CO-, -Het22-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquil 15 C1-7-CO-, -alquil C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquil C1-2-NH-CO-CR16R17-NH-, -alquil C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquil C1-2-CO-NR2O-alquilo C1-3-, -alquil C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, o -NR22-CO-alquil C1-3-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -CH2-, -ON= CH-o -alquilo C1-2-; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -O20 N=CH-o -alquilo C1-2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, alquil C1-4-carbonilo-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquil C1-4-carbonilo- en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C1-4-, amino-, mono- o di(alquil C1-4)amino-, alquil C1-4-sulfonilo- o fenilo; R4 representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alqueniloxi C2-4- opcionalmente sustituido con Het12 o R4 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonilo- NR9R10 o Het3-carbonilo-; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 Het8, aminosulfonilo-, mono- o di (alquil C1-4)-aminosulfonilo, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4-, Het10-carbonilo-, polihidroxi-alquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4 - o Ar2-alquilo C1-4-; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxi40 alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-;