Patent AR-125266-A1 (AR)
Title: Miméticos de hepcidina conjugados
Inventor: BOURNE GREGORY THOMAS
IPC: C07K14/575
Filed: 2022-03-31
Abstract: La presente invención proporciona análogos de hepcidina con semividas in vivo mejoradas y composiciones farmacéuticas relacionadas y métodos de uso de las mismas.  Reivindicación 1: Un análogo de hepcidina que comprende un péptido de acuerdo con la fórmula (1): R¹-X¹-X²-X³-X⁴-X⁵-X⁶-X⁷-X⁸-X⁹-X¹⁰-X¹¹-X¹²-X¹³-X¹⁴-R² (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde: R¹ es hidrógeno, alquilo C₁-C₆, arilo C₆-C₁₂, arilo C₆-C₁₂-alquilo C₁-C₆, alcanoilo C₁-C₂₀, o cicloalcanoilo C₁-C₂₀; R² es NH₂, amino sustituido, OH, o hidroxi sustituido; X¹ está ausente, o es Asp, isoAsp, Asp(OMe), Glu, bhGlu, bGlu, Gly, Gly N-sustituido, Gla, Glp, Ala, Arg, Dab, Leu, Lys, Dap, Orn, (D)Asp, (D)Arg, Tet¹, o Tet², Lys, Lys sustituido, (D)Lys, o (D)Lys sustituido; X² es Ala, t-BuAla, Thr, Thr sustituido, Gly, Gly N-sustituido, o Ser; X³ es Ala, t-BuAla, Gly, Gly N-sustituido, His, o His sustituido; X⁴ es Ala, t-BuAla, Phe, Dpa, Gly, Gly N-sustituido, bhPhe, a-MePhe, NMe-Phe, D-Phe, o 2Pal; X⁵ es Ala, t-BuAla, Pro, D-Pro, bhPro, D-bhPro, NPC, D-NPC, Gaba, ácido 2-Pirolidinpropanoico (Ppa), ácido 2-Pirolidinbutanoico (Pba), Glu, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, o (D)Lys sustituido; X⁶ está ausente o es cualquier aminoácido diferente a Cys, (D)Cys, aMeCys, hCys, o Pen; X⁷ está ausente, o es Ala, t-BuAla, Gly, Gly N-sustituido, Ile, Val, Leu, NLeu, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, o (D)Lys sustituido; X⁸ está ausente o es Ala, t-BuAla, (D)Ala, a-MeAla, Ile, Gly, Gly N-sustituido, Glu, Val, Leu, NLeu, Phe, bhPhe, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, (D)Lys sustituido, aMeLys, o 123Triazol; X⁹ está ausente, o es Ala, Ile, Gly, Gly N-sustituido, Val, Leu, NLeu, Phe, bhPhe, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, o (D)Lys sustituido; X¹⁰ está ausente, o es Ala, Gly, Gly N-sustituido, Ile, Phe, bhPhe, Lys, Lys sustituido, (D)Lys, o (D)Lys sustituido; X¹¹ está ausente, o es Ala, Pro, bhPhe, Lys, Lys sustituido, o (D)Lys; y cada uno de X¹² - X¹⁴ está ausente, o es independientemente cualquier aminoácido; con la condición que: i) el péptido se puede conjugar adicionalmente en cualquier aminoácido; ii) cualquiera de los aminoácidos del péptido pueden ser el (D)-aminoácido correspondiente del aminoácido o puede ser N-sustituido; y iii) al menos dos de X¹ - X¹⁴ son independientemente Ala o aMeAla, y el metilo C de cadena lateral de cada uno de Ala se cicla a través de un alcanilo C₂-C₁₂, o enlazador de alquenilo C₂-C₁₂ para formar un macrociclo; y en donde el alcanilo es una cadena de alquilo; alquenilo es una cadena de alquilo incorporado con al menos una unión doble; Dapa es un ácido diaminopropanoico; Dpa o DIP es 3,3-difenilalanina o b,b-difenilalanina; bhPhe es b-homofenilalanina; Bip es bifenilalanina; bhPro es b-homoprolina; Tic es Ácido L-1,2,3,4,-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico; NPC es ácido L-nipecótico; bhTrp es b-homoTriptófano; 1-Nal es 1-naftilalanina; 2-Nal es 2-naftilalanina; Orn es ornitina; Nleu es norleucina; 2Pal es 2-piridilalanina; Ppa es ácido 2-(R)-Pirolidinpropanoico, Pba es ácido 2-(R)-Pirolidinbutanoico; Phe sustituido es fenilalanina en donde el fenilo se sustituye con F, Cl, Br, I, OH, metoxi, dimetoxi, dicloro, dimetilo, difluoro, pentafluoro, aliloxi, azido, nitro, 4-carbamoil-2,6-dimetilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, fenoxi, benciloxi, carbamoil, t-Bu, carboxilo, CN, o guanidina; bhPhe sustituido es b-homofenilalanina en donde el fenilo se sustituye con F, Cl, Br, I, OH, metoxi, dimetoxi, dicloro, dimetilo, difluoro, pentafluoro, aliloxi, azido, nitro, 4-carbamoil-2,6-dimetilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, fenoxi, benciloxi, carbamoil, t-Bu, carboxilo, CN, o guanidina; Trp sustituido es N-metil-L-triptófano, a-metiltriptófano, o triptófano sustituido con F, Cl, OH, o t-Bu; bhTrp sustituido es N-metil-L-b-homotriptófano, a-metil-b-homotriptófano, o b-homotriptófano sustituido con F, Cl, OH, o t-Bu; Tet¹ es ácido (S)-(2-amino)-3-(2H-tetrazol-5-il)propanoico; y Tet² es ácido (S)-(2-amino)-4-(1H-tetrazol-5-il)butanoico; 123Triazol es un resto de fórmula (2); y Dab es un resto de fórmula (3). Reivindicación 174: Un método de unión a una internalización y degradación de ferroportina, que comprende poner en contacto la ferroportina con al menos un análogo de hepcidina o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 170, o la composición farmacéutica de la reivindicación 173. Reivindicación 175: Un método para tratar una enfermedad de un metabolismo de hierro en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende proporcionar al sujeto una cantidad eficaz del análogo de hepcidina o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 170 o la composición farmacéutica de la reivindicación 173.