Patent ES-2889757-T3 (ES)
Title: Compuestos y procedimientos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos
Inventor: LIN JACK
IPC: A61P37/00
Filed: 2013-09-05
Granted: 2022-01-13
Abstract: Un compuesto de la Fórmula (IIa-1): **(Ver fórmula)** o una sal, un solvato, un tautómero, un estereoisómero o un análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L se selecciona de un enlace, -N(Ra)SO2-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, - C(O)N(Ra)SO2, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)- o -C(=NRa)N(Ra)-, en donde Ra es independientemente H o alquilo C1-4; Z se selecciona de arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4, en donde la porción alifática o aromática de Z está opcionalmente sustituida independientemente con 1-3 grupos Rd, en donde cada Rd se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1- 6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo, heteroarilo o R2; o dos sustituyentes Rd adyacentes en un anillo aromático se toman juntos para formar un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S; en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Re seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, NO2, CN, -OH, -NH2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2,-S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORf, -SRf, -OC(O)Rf, -OC(S)Rf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(S)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -C(O)NHRf, -C(S)NHRf, -C(O)NRfRf, -S(O)2NHRf, -S(O)2NRfRf, -C(NH)NHRf, - C(NH)NRfRf, -NHC(O)Rf, -NHC(S)Rf, -NRfC(O)Rf, -NHS(O)2Rf, -NRfS(O)2Rf o -NHC(O)NHRf, en donde Rf es alquilo o arilo C1-6; o en donde cada grupo Rd está opcionalmente sustituido además con 1-2 miembros Rh seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6; y R1 es arilo opcionalmente sustituido con: (i) 1-3 sustituyentes R3 seleccionados independientemente de halógeno, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR1, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, - C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, - S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, - NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, - NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, - NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, -NHRi, R1 o - NRiRi, en donde Ri es cada uno independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Ri está opcionalmente sustituido además con 1-3 grupos Rj seleccionados independientemente de CN, -OH, - N(Rk)(Rk), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -OC(O)Rk, - OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6, en donde Rk es alquilo C1-6; o dos sustituyentes R3 adyacentes en R1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes Rj; o (ii) 1-3 sustituyentes Ri; o (iii) 1-3 sustituyentes Rj; o (iv) 1-3 sustituyentes R7 seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, heterocicloalquil-alquilo C1-4, -C(O)-Ri, -C(O)NHRi, -C(O)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NRiRi, -NHRi, - C(O)ORi, -OC(O)Ri, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi o -SO2NRiRi; o (v) 1-3 sustituyentes R8 seleccionados independientemente de alquilo C1-6, -OH, -CN, -NO2, - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, - OCHF2, -OCH2F; o (vi) 1-3 sustituyentes R9 seleccionados de F, Cl, I, -CH3, -OCH3, OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, NHSO2CH3, -NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, bencilo, bencil-C(O), (alquilo C1-4)OC(O)-, ciclopropil-C(O)-, ciclopropiletil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinilo, 4- morfolinilmetilo, 4-morfoliniletilo, 4-morfolinilo-C(O)-, 1-piperidinilo, 1-piperidinil-C(O)-, p-CH3- Ph-SO2NH-, ciclopropil-SO2NH-, ciclobutil-SO2NH- o butil-SO2NH-, en donde cada uno de sustituyente R1, Ri, Rj, R7, R8 o R9 está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes R10 seleccionados independientemente de -CN, F, Cl, I, -OCH3, alquilo C1-6, ciclopropilo,-OH, - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- o CH3SO2; y en donde R2 es halógeno, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, - C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORg, -SRg, - OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, - C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, - NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, - NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, - NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, - NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg o -NRgRg, en donde cada Rg es independientemente alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-2, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alquilo C1-4, en donde cada Rg está opcionalmente sustituido además con 1-3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6; Y1 y Y2 son cada uno independientemente N o CH; cada R4 se selecciona independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 se toman juntos para formar un enlace puente -(CH2)n-, que junto con los átomos a los que están unidos forma un anillo bicíclico de 7 a 9 miembros, en donde n es 1, 2 o 3 y en donde el anillo bicíclico está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 o halógeno; o dos sustituyentes R4 cuando están unidos al mismo átomo de carbono se toman opcionalmente juntos para formar un grupo oxo; y el subíndice p es 0, 1, 2, 3 o 4.