Patent AR-123103-A1 (AR)
Title: Administración sistémica de oligonucleótidos
Inventor: WANG WEIMIN
IPC: C12N15/113
Filed: 2021-07-30
Abstract: La descripción proporciona una composición, método de síntesis y uso de conjugados de oligonucleótido-ligando para facilitar la administración sistémica de oligonucleótidos diseñados para prevenir, limitar o modular la expresión de moléculas de ARNm.  Reivindicación 1: Un conjugado de ácido nucleico-ligando representado por la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: B es una nucleobase o hidrógeno; R¹ y R² son independientemente hidrógeno, halógeno, RA, -CN, -S(O)R, -S(O)₂R, -Si(OR)₂R, -Si(OR)R₂, o -SiR₃; o R¹ y R² en el mismo carbono se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada RA es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R es independientemente hidrógeno, un grupo protector adecuado o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o: dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con sus átomos intermedios para formar un saturado, parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros o anillo heteroarilo que tiene 0 - 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, silicio y azufre; LA es independientemente PG¹ o ligando-L; PG¹ es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo adecuado; cada ligando es independientemente -(LC)ₙ, y/o un grupo adamantilo; cada LC es independientemente un resto conjugado de lípido que comprende una cadena de hidrocarburo C₁₋₅₀ lineal o ramificada, saturada o insaturada, en donde 0 - 10 unidades de metileno de la cadena de hidrocarburo se reemplazan independientemente por -Cy-, -O-, -C(O)NR-, -NR-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)OR-, o -P(S)OR-; cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, un arilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros, un carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros, un espirocarbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros, carbociclilenilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros, adamantanenilo, un heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un espiroheterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclilenilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heteroarilenilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; n es 1 - 10; L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo C₁₋₅₀ bivalente, saturada o insaturada, lineal o ramificada, en donde 0 - 10 unidades de metileno de la cadena de hidrocarburo se reemplazan independientemente por -Cy-, -O-, -NR-, -N(R)-C(O)-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)OR-, -P(S)OR-, -V¹CR²W¹- o un resto de fórmula (3); m es 1 - 50; X¹, V¹ y W¹ son independientemente -C(R)₂-, -OR, -O-, -S-, -Se-, o -NR-; Z es -O-, -S-, -NR-, o -CR₂-; y PG² es hidrógeno, un análogo de fosforamidita o un grupo protector adecuado. Reivindicación 10: Un conjugado de oligonucleótido-ligando que comprende uno o más conjugados de ácido nucleico-ligando representados por la fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: B es una nucleobase o hidrógeno; R¹ y R² son independientemente hidrógeno, halógeno, RA, -CN, -S(O)R, -S(O)₂R, -Si(OR)₂R, -Si(OR)R₂, o -SiR₃; o R¹ y R² en el mismo carbono se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 miembros que tiene 0 - 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada RA es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁₋₆, fenilo, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R es independientemente hidrógeno, un grupo protector adecuado o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con sus átomos intermedios para formar un saturado, parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros o anillo heteroarilo que tiene 0 - 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, silicio y azufre; el ligando es independientemente -(LC)ₙ, o un grupo adamantilo; cada LC es independientemente un resto conjugado de lípido que comprende una cadena de hidrocarburo C₁₋₅₀ lineal o ramificada, saturada o insaturada, en donde 0 - 10 unidades de metileno de la cadena de hidrocarburo se reemplazan independientemente por -Cy-, -O-, -C(O)NR-, -NR-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)OR-, -P(S)OR-; cada -Cy- es independientemente un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado de fenilenilo, un arilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros, un carbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros, un espirocarbociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros, carbociclilenilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros, un heterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, un espiroheterociclilenilo saturado o parcialmente insaturado de 4 - 11 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heterociclilenilo bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, un heteroarilenilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un heteroarilenilo bicíclico de 8 - 10 miembros que tiene 1 - 5 heteroátomos independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre; n es 1 - 10; L es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburos C₁₋₅₀ bivalente, saturada o insaturada, lineal o ramificada, en donde 0 - 10 unidades de metileno de la cadena de hidrocarburo se reemplazan independientemente por -Cy-, -O-, -C(O)NR-, -NR-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -P(O)OR-, -P(S)OR-, -V¹CR²W¹-, o un resto de fórmula (3); m es 1 - 50; X¹, V¹ y W¹ son independientemente -C(R)₂-, -OR, -O-, -S-, -Se-, o -NR-; Y es hidrógeno, un grupo protector hidroxilo adecuado, un resto de fórmula (4) o un resto de fórmula (5); R³ es hidrógeno, un grupo protector adecuado, un profármaco adecuado, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C₁₋₆, fenilo, un heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 miembros que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heteroarilo de 5 - 6 miembros que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; X² es O, S o NR; X³ es -O-, -S-, -BH₂-, o un enlace covalente; Y¹ es un grupo de enlace que se une al extremo 2 ó 3 de un nucleósido, un nucleótido o un oligonucleótido; Y² es hidrógeno, un grupo protector adecuado, un análogo de fosforamidita, un grupo de enlace entre nucleótidos que se une al extremo 5 de un nucleósido, un nucleótido o un oligonucleótido, o un grupo de enlace que se une a un soporte sólido; y Z es -O-, -S-, -NR-, o -CR₂-.