Patent AR-120773-A1 (AR)
Title: Derivados de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona como reductor de la actividad de la proteína wiz
Inventor: BONAZZI SIMONE
IPC: C07D413/14
Filed: 2020-12-16
Abstract: Compuestos derivados de 3-(5-metoxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su empleo en la reducción de los niveles de expresión de la proteína Motivos de Dedos de Zinc Ampliamente Interespaciados (WIZ), composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso para el tratamiento de enfermedades del fluido sanguíneo tales como b-talasemia, b-hemoglobinopatía o la enfermedad de células falciformes.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero, y tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona de O, CH₂, CF₂, y CHF; z es un entero de 0 a 2; RX¹ y RX² se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C₁₋₆; RY¹ y RY² se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C₁₋₆; RZ¹ y RZ² son ambos hidrógeno o 1 de RZ¹ y RZ² y 1 de RY¹ y RY² conjuntamente forman un grupo puente de alquileno C₁₋₂ y el otro de RZ¹ y RZ² y RY¹ y RY² son ambos hidrógeno; R¹ se selecciona de hidrógeno y alquilo C₁₋₆; R² se selecciona de hidrógeno, -C(=O)-R³, cicloalquilo C₃₋₈, haloalquilo C₁₋₆, y alquilo C₁₋₁₀, en donde el alquilo está sustituido con 0 - 1 sustituyente independientemente seleccionado de arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, heterociclilo de 4 a 11 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, cicloalquilo C₃₋₈ y -O-(R²ᵃ), en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 - 5 R⁴; R²ᵃ es alquilo C₁₋₆ en donde el alquilo está sustituido con 0 - 1 sustituyente independientemente seleccionado de arilo C₆₋₁₀; R³ se selecciona de -CH=CR³ᵃR³ᵇ, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, cicloalquilo C₃₋₈, y alquilo C₁₋₆, en donde el alquilo está sustituido con 0 - 3 R³ᶜ, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 - 5 R⁴; R³ᵃ y R³ᵇ conjuntamente con el átomo de carbono al cual ellos están unidos forman un anillo cicloalquilo C₃₋₈; cada R³ᶜ, en cada aparición, se selecciona independientemente de -C(=O)-R³ᵈ, NR³ᵉR³ᶠ, alcoxilo C₁₋₆, -O-R³ᵈ, hidroxilo, -O-arilo C₆₋₁₀, aril C₁₋₆alquil C₆₋₁₀-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S), arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, y cicloalquilo C₃₋₈, en donde el -O-arilo, arilalquil-O-, y -O-heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 - 3 R⁴ᵃ, y en donde el arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 - 5 R⁴; R³ᵈ es un heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S; R³ᵉ y R³ᶠ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C₁₋₆; cada R⁴, en cada aparición, se selecciona independientemente de arilo C₆₋₁₀, -O-arilo C₆₋₁₀, aril C₁₋₆alquil C₆₋₁₀-O-, -O-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, alquilo C₁₋₁₀, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -SO₂R⁴ᶜ, halógeno, hidroxilo, -CN, -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, oxo, haloalcoxilo C₁₋₆, -C(=O)-O-(R⁵), -C(=O)-(R⁵), -C(=O)-NR⁶ᵃR⁶ᵇ, NR⁶ᵃR⁶ᵇ, -NH-C(=O)-O-(alquilo C₁₋₆), y cicloalquilo C₃₋₈, en donde el arilo, -O-arilo, arilalquil-O-, -O-heteroarilo, heteroarilo, y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 - 3 R⁴ᵃ, en donde el alquilo y el alcoxilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 - 1 R⁴ᵇ, y en donde el cicloalquilo está sustituido con 0 - 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -CN, alquilo C₁₋₆, alcoxilo C₁₋₆, hidroxilo y haloalquilo C₁₋₆; R⁴ᵃ, en cada aparición, se selecciona independientemente de -CN, alcoxilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, halógeno, hidroxilo, -C(=O)-O-(R⁵), heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, di(alquil C₁₋₆)aminoalquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S y cicloalquilo C₃₋₆, en donde el alquilo está sustituido con 0 - 1 R⁴ᵇ, y en donde el heteroarilo está sustituido con 0 - 3 R⁴ᵃ⁻¹; R⁴ᵃ⁻¹, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C₁₋₆, di(alquil C₁₋₆)aminoalquilo C₁₋₆, -CN, alcoxilo C₁₋₆, y haloalquilo C₁₋₆; R⁴ᵇ, en cada aparición, se selecciona independientemente de -CN, halógeno, -C(=O)NR⁶ᵃR⁶ᵇ, NR⁶ᵃR⁶ᵇ, heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, -C(=O)-OH, alcoxilo C₁₋₆, heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S, cicloalquilo C₃₋₈, alquinilo C₂₋₄, y arilo C₆₋₁₀, en donde el arilo está sustituido con 0 - 1 sustituyente cada uno independientemente seleccionado de -CN, haloalquilo C₁₋₆, y alquilo C₁₋₆; R⁴ᶜ se selecciona de arilo C₆₋₁₀, hidroxilo, NH₂, y halógeno; R⁵ se selecciona de alquilo C₁₋₆, arilo C₆₋₁₀, y aril C₆₋₁₀alquilo C₁₋₆; R⁶ᵃ y R⁶ᵇ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C₁₋₆; o R⁶ᵃ y R⁶ᵇ conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende 0 - 1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O, y S, en donde el heterociclilo está sustituido con 0 - 2 R⁶ᶜ; R⁶ᶜ, en cada aparición, se selecciona independientemente de aril C₆₋₁₀alquilo C₁₋₆, -C(=O)-O-(alquilo C₁₋₆), -C(=O)-(alquilo C₁₋₆), oxo, y alquilo C₁₋₆, en donde el alquilo está sustituido con 0 - 1 sustituyente independientemente seleccionado de -CN y heterociclilo de 4 a 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S.