Patent AR-045683-A1 (AR)
Title: Derivados de bencimidazol como inhibidores del factor xa
IPC: C07D401/12
Filed: 2004-05-17
Abstract: Los compuestos son farmacológicamente activos, valiosos. Muestran un fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como enfermedades tromboembólicas o reestenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de la coagulación sanguínea factor Xa (FXa) y/o factor VIIa (FVIIa) y, en general pueden aplicarse en situaciones en las que está presente una actividad indeseada del factor Xa y/o del factor VIIa o en situaciones para cuya curación o prevención se desea la inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa. Además, la presente se refiere a procesos para la preparación del compuesto, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), en la que R0 es 1) un arilo de 6 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, donde el arilo está mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, 2) un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico del grupo de bencimidazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, cinnolinilo, cromanilo, indazolilo, indolilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolinilo,fenilpiridilo, ftalazinilo, pteridinilo,, purinilo, piridilo, piridoimidazolilo, piridopiridinilo, piridopirimidinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo o 1,4,5,6-tetrahidro-piridazinilo, donde dicho heterociclilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, o 3) un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde dicho heterociclilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, y que está adicionalmente substituido con un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde el heterociclilo esta sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, R8 es 1) halógeno, 2) -NO2, 3) -CN, 4) -C(O)-NH2, 5) -OH, 6) -NH2, 7) -O-CF3, 8) un arilo de 6 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, donde el arilo está mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con halógeno o -O-alquilo C1-8, 9) -alquilo C1-8, donde el alquilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, 10) -O-alquilo C1-8, donde alquilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con halógeno, NH2, -OH o un resto metoxi, 11) -SO2-CH3 o 12) -SO2-CF3, con la condición de que R8 sea por lo menos un halógeno, (O)-NH2 o un resto -O-alquilo C1-8, si R0 es un arilo de 6 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, la subestructura D en la fórmula (1) es un grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4 a 8 miembros que contiene cero, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno y está sin substituir o substituido 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces con R3, o substituido 1 o 2 veces con =O, Q es un enlace directo, -alquileno C0-2-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-NR10-, -NR10-C(O)-, -SO2-, -alquileno C1-6, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, - (CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-, -alquileno C2-3-O-alquileno C0-3, -alquileno C2-3-S(O)-, -alquileno C2-3-S(O)2-, -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-, -alquileno C2-3-S(O)2-NH-(R10)-, -alquileno C2-3-N(R10)- o -alquileno C0-3-C(O)-O-(CH2)m-, donde R10 es como se define a continuación, y donde n y m son independientemente entre sí iguales o diferentes y son los números enteros cero, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, donde los restos alquileno que se forman por -(CH2)m- o -(CH2)n- están sin substituir o mono-, di-o trisubstituidos independientemente entre sí con halógeno,-NH2 o -OH; R1 es un átomo de hidrógeno, -alquilo C1-4, donde el alquilo está sin substituir o substituido de una a tres veces con R13; -alquileno C1-3-C(O)-NH-R0, -alquileno C1-3-C(O)-O-R10, un arilo de 6 a 14 miembros monocíclico o bicíclico, donde el arilo está mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R8, donde R8 es como se ha definido anteriormente; un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno; -perfluoroalquileno C1-3, - alquileno C1-3-S(O)-alquilo C1-4, -alquileno C1-3-S(O)2-alquilo C1-3, -alquileno C1-3-S(O)2-N(R4')-R5', -alquileno C1-3-O-alquilo C1-4, -alquileno C0-3-cicloalquilo C3-8, o -alquileno C0-3-het, donde het es un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde dicho resto cíclico está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, R4' y R5' son independientemente entre sí iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o -alquilo C1-4, R2 es un enlace directo, R1-N-R2-V puede formar un grupo cíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde dicho grupo cíclico está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, R14 es halógeno, -OH, =O, -alquilo C1-8, -alcoxi C1-4, -NO2, -C(O)-OH, -CN, -NH2, -C(O)-O-alquilo C1-4, -alquil C0-8-SO2-alquilo C1-4, -alquil C0-8-SO2-perfluoroalquilo C1-3, -alquil C0-8-SO2-N(R18)-R21, -C(O)-NH-alquilo C1-8, -C(O)-N([alquilo C1-8]2, -NR18-C(O)-NH-alquilo C1-8, -C(O)-NH2, -S-R18, o -NR18-C(O)-NH-[alquilo C1-8]2, donde R18 y R21 son independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, -perfluoroalquilo C1-3 o -alquilo C1-6, V es 1) un arilo de 6 a 14 miembros, donde el arilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, o 2) un heterociclilo del grupo compuesto por acridinilo, 8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-ilo, azaindol (1H-pirrolopiridina), azabencimidazolilo, azaespirodecanilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 1,4-diazepano, 4,5-dihidrooxa-zolinilo , dioxazolilo, dioxazinilo, 1,3-dioxolanilo,1,3-dioxolenilo, 6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, cetopiperazinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2-oxa-tiepanilo, 1,2-oxatiolanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 1,4,5,6-tetrahidro-piridazinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrazinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, 1,2-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 1,4-tiazinilo, 1,3-tiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tienilo, tietanilo,tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tietanilo, tiomorfolinilo, 1(lambda)6-tiomorfolinilo, tiofenilo, tiopiranilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo, donde dicho heterociclilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido, independientemente entre sí, con R14, G es un enlace directo, -(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR10, -(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n- o -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-, m y n son, independientemente entre sí, iguales o diferentes y son los números enteros cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; M es 1) un átomo de hidrogeno, 2) -alquilo C1-8 donde el alquilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, 3) -C(O)-N(R11)-R12, 4) -(CH2)m-R10, 5) un arilo de 6 a 14 miembros, donde el arilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, 6) un heterociclilo de 4 a 15 miembros monocíclico o bicíclico, donde el heterociclilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, 7) -cicloalquilo C3-8, donde dicho cicloalquilo está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, o 8) un resto cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, donde dicho resto cíclico está sin substituir o mono-, di- o trisubstituido independientemente entre sí con R14, donde R14 es como se ha definido anteriormente, R3 es 1) un átomo de hidrógeno,