Patent AR-100927-A1 (AR)
Title: Compuestos, composiciones y métodos para aumentar la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (cftr)
Inventor: BENITO MUNOZ
IPC: A61K31/4245
Filed: 2015-06-19
Abstract: Compuestos que pueden aumentar la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) medida en células del epitelio bronquial humano (hBE). La presente divulgación también describe métodos para tratar una condición asociada con una menor actividad del CFTR o una condición asociada con una disfunción de la proteostasis que comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto divulgado. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1), y sales aceptables farmacéuticamente, estereoisómeros, y prodrogas del mismo, donde: R²² es optativo, y se selecciona en forma independiente, en cada caso si se encuentra presente entre el grupo que consiste en halógeno, y C₁₋₄alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos); pp es 0, 1, 2 ó 3; R³¹ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y C₁₋₄alquilo; L¹ se selecciona entre el grupo que consiste en C₃₋₈cicloalquileno, C₁alquileno-C₃₋₈cicloalquilen- y -C₃₋₈cicloalquilen-C₁alquileno, donde L¹ puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, y C₁₋₃alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rᶠᶠ); R⁴⁴ se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₃alquilo, -C(O)-O, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, un heteroarilo monocíclico de 5 - 6 miembros, y un heteroarilo bicíclico de 9 - 10 miembros, donde el heteroarilo tiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado entre O, N, y S; y donde el heteroarilo o heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rᵍᵍ; Rᶠᶠ se selecciona en cada caso entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, C₁₋₄alquilo, C₁₋₄alquiloxi, C₂₋₄alquenilo, oxo, -NRR, -NR-S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, S(O)ʷ-NRR, y -S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, donde w es 0, 1, o 2, donde C₁₋₄alquilo, C₁₋₄alquiloxi, y C₂₋₄alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -NRR, -NR-S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, S(O)ʷ-NRR, y -S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo; Rᵍᵍ se selecciona en cada caso entre el grupo formado por halógeno, hidroxilo, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, C₂₋₆alquenilo, C₃₋₆cicloalquilo, -O-C(O)-C₁₋₆alquilo, -C(O)-O-C₁₋₆alquilo, -C(O)-O-fenilo, -O-C(O)-fenilo, fenilo, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, -NRR, oxo, -NR-S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, S(O)ʷ-NRR, y -S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, donde w es 0, 1, ó 2, donde C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alquiloxi, C₂₋₆alquenilo, C₃₋₆cicloalquilo, fenilo y heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en halógeno, C₁₋₆alquilo, C₁₋₆alcoxi, hidroxilo, C(O)OH, -C(O)OC₁₋₆alquilo, -O-C(O)C₁₋₆alquilo, O-C(O)-fenilo, -C(O)O-NR-C₁₋₆alquilo, -O-C₃₋₆cicloalquilo, -O-heterociclo, fenilo,-O-heteroarilo, -O-fenilo, -NRR, -NR-S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, S(O)ʷ-NRR, y -S(O)ʷ-C₁₋₃alquilo, donde w es 0, 1, ó 2; y R y R se selecciona en forma independiente entre sí en cada caso entre H y C₁₋₄alquilo o tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico. Reivindicación 26: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (2) o fórmula (3), o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, clatrato o profármaco de cualquiera de estos, donde: R¹⁻ᵇ se selecciona entre el grupo que consiste en C₁₋₁₀alquilo, C₂₋₁₀alquenilo, C₂₋₁₀alquinilo, C₃₋₁₂cicloalquilo, C₃₋₁₂cicloalquenilo, fenilo, halo, ORᵉ, NRᵈRᵈ, C(O)ORᶜ, NO₂, CN, C(O)Rᶜ, C(O)C(O)Rᶜ, C(O)NRᵈRᵈ, NRᵈC(O)Rᶜ, NRᵈS(O)ₙRᶜ, NRᵈ(COORᶜ), NRᵈC(O)C(O)Rᶜ, NRᵈC(O)NRᵈRᵈ, NRᵈS(O)ₙNRᵈRᵈ, NRᵈS(O)ₙRᶜ, S(O)ₙRᶜ, S(O)ₙNRᵈRᵈ, OC(O)ORᶜ, (C=NRᵈ)Rᶜ, heterociclo y heteroarilo, donde C₁₋₁₀alquilo, C₂₋₁₀alquenilo, C₂₋₁₀alquinilo, C₃₋₁₂cicloalquilo, C₃₋₁₂cicloalquenilo, heterocíclico, fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado en forma independiente entre Rᵗᵗ; cada R² se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, CN, y C₁₋₁₀alquilo; R³ es hidrógeno o flúor; cada R⁴ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₁₀alquilo, C₂₋₁₀alquenilo, C₂₋₁₀alquinilo, C₃₋₁₂cicloalquilo, C₃₋₁₂cicloalquenilo, fenilo, halo, ORᶜ, NRᵈRᵈ, C(O)ORᶜ, NO₂, CN, C(O)Rᶜ, C(O)C(O)Rᶜ, C(O)NRᵈRᵈ, NRᵈC(O)Rᶜ, NRᵈS(O)ₙRᶜ, NRᵈ(COORᶜ), NRᵈC(O)C(O)Rᶜ, NRᵈC(O)NRᵈRᵈ, NRᵈS(O)ₙNRᵈRᵈ, NRᵈS(O)ₙRᶜ, S(O)ₙRᶜ, S(O)ₙNRᵈRᵈ, OC(O)ORᶜ, (C=NRᵈ)Rᶜ, heterociclo y heteroarilo; de manera alternativa, dos grupos geminales R#⁴ se toman junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar un espiro C₃₋₁₂cicloalquilo, un espiro C₃₋₁₂cicloalquenilo, un espiro heterocíclico, un espiro arilo o espiro heteroarilo; o como otra alternativa, dos grupos R#⁴ contiguos se toman junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos para formar un grupo cíclico fusionado seleccionado entre el grupo que consiste en C₄₋₈cicloalquilo, C₄₋₈cicloalquenilo, heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo y heteroarilo, o como otra alternativa, dos grupos R#⁴ unidos a átomos de carbono no contiguos se toman junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos para formar un grupo cíclico puente seleccionado entre el grupo que consiste en C₄₋₈cicloalquilo, C₄₋₈cicloalquenilo, y heterocíclico de 4 a 8 miembros; cada Rᵇ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, C₁₋₁₀alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxilo) y C₃₋₆cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxilo), o dos grupos Rᵇ geminales se toman en forma independiente junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos para formar a heterocíclico o a heteroarilo; cada Rᶜ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₁₀alquil (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxilo), C₂₋₁₀alquenil (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxilo), C₂₋₁₀alquinil (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxilo), C₃₋₁₂cicloalquil (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxilo), C₃₋₁₂cicloalquenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxilo), fenil (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxilo) y heteroaril (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y hidroxil); cada Rᵈ se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, C₁₋₁₀alquil (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos), C₂₋₁₀alquenilo, C₂₋₁₀alquinilo, C₁₋₁₀alcoxi, C₃₋₁₂cicloalquilo, C₃₋₁₂cicloalquenilo, heterocíclico, fenilo y heteroarilo; o dos grupos R#ᵈ geminales son tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocíclico o un heteroarilo; m es 0 1 ó 2; cada n es en forma independiente 0, 1 ó 2; y p es 0, 1 ó 2; Rᵗᵗ se selecciona en forma independiente en cada caso entre el grupo que consiste en: C₁₋₆alquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: heterocíclico, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, NHRᵈ, -NRᵈRᵈ, NRᵈC(O)Rᵈ, -NRᵈSOₙRᵈ y -ORᶜ), -C₂₋₆alquenilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: heterocíclico, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, NHRᵈ, -NRᵈRᵈ, NRᵈC(O)Rᵈ, -NRᵈSOₙRᵈ y -ORᶜ), -C₂₋₆alquinilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: heterocíclico, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, NHRᵈ, -NRᵈRᵈ, NRᵈC(O)Rᵈ, -NRᵈSOₙRᵈ y -ORᶜ), -C₃₋₆cicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: heterocíclico C₁₋₆alquilo, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, NHRᵈ, -NRᵈRᵈ, NRᵈC(O)Rᵈ, -NRᵈSOₙRᵈ y -ORᶜ), -heterocíclico (opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, heterocíclico, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, NHRᶠ, -NRᶠRᶠ, NRᶠC(O)Rᶠ, -NRᶠSOₙRᶠ y -ORᶜ), -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, oxo, tioxo, -NHRᵈ, -NRᵈRᵈ, -ORᶜ, -C(O)Rᶜ, -C(O)C(O)Rᶜ, -OCO₂Rᶜ, -OC(O)Rᶜ, OC(O)C(O)Rᶜ, -NHC(O)Rᶜ, -NHCO₂Rᶜ, -NHC(O)C(O)Rᶜ, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NHRᵈ, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NHRᶜ, -NHC(NH)Rᶜ, -C(NH)NHRᶜ, y (C=NRᶜ)Rᶜ; -NRᶜC(O)Rᶜ, -NRˣC(O)N(Rˣ)₂, NRᶜCO₂Rʸ, -NRᶜC(O)C(O)Rʸ, -NRᶜC(S)NH₂, -NRᶜC(S)NHRᶜ, -NRˣC(NH)NH₂, -NRˣC(NH)NHRˣ, -NRˣC(NH)Rˣ, -C(NRˣ)NHRˣ, -S(O)Rʸ, -NHSO₂Rᶜ, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -fenilo, y heteroarilo. Reivindicación 71: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (4) o una sal de este, donde tt es 0, 1 ó 2; rr es 1, 2 ó 3; ss es 0 ó 1; R⁵⁵, R⁵⁶ y R⁵⁷ se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en los halógenos y los grupos hidroxilo o alquilo C₁₋₃ (los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente entre los grupos que abarca Rᶠᶠ); en cada caso, Rᶠᶠ se selecciona del grupo que consiste en los halógenos y los grupos hidroxilo, alquilo C₁₋₄, alquiloxilo C₁₋₄, alquenilo C₂₋₄, -NRR, -NR-S(O)ʷ-alquilo C₁₋₃, S(O)ʷ-NRR y -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₃, donde w es 0, 1 ó 2, donde los grupos alquilo C₁₋₄, alquiloxilo C₁₋₄ y alquenilo C₂₋₄ pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en los halógenos y los grupos hidroxilo, -NR-S(O)ʷ-alquilo C₁₋₃, S(O)ʷ-NRR y -S(O)ʷ-alquilo C₁₋₃; en cada caso, R y R se seleccionan de manera independiente entre H y los grupos alquilo C₁₋₄, o junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico; y R⁴⁵ se selecciona del grupo de fórmulas (5) donde en cada caso, X² se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en O y S; y en cada caso, R⁶⁶, R⁷⁷ y R⁸⁸ se seleccionan de manera independiente entre H, los halógenos y los grupos hidroxilo y alquilo C₁₋₆, donde los grupos alquilo C₁₋₆ pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en los grupos hidroxilo, alcoxilo C₁₋₆ y -NRS(O)₂-alquilo C₁₋₆.