Patent AR-043679-A1 (AR)
Title: Derivados de acetil 2-hidroxi-1,3-diaminoalcanos, metodos de preparacion de los mismos y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento o prevencion del mal de alzheimer
IPC: A61K31/18
Filed: 2003-09-10
Abstract: Estos compuestos son inhibidores de la enzima beta-secretasa, y por lo tanto pueden ser usados en la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por la deposición del péptido Abeta en un mamífero. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z es hidrógeno, o Z es (cicloalquil C3-7)0-1(alquilo C1-6)-, (cicloalquil C3-7)0-1(alquenilo C2-6)-, (cicloalquil C3-7)0-1(alquinilo C2-6)- o (cicloalquilo C3-7)-, en donde cada uno de dichos grupos se encuentra opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos Rz, en donde 1 o 2 grupos metileno en dichos grupos (cicloalquil C3-7)0-1(alquilo C1-6)-, (cicloalquil C3-7)0-1(alquenilo C2-6)-, (cicloalquil C3-7)0-1(alquinilo C2-6)- o (cicloalquilo C3-7)- opcionalmente reemplazados con -(C-O)-; en donde en cada ocurrencia Rz es independientemente halógeno, -OH, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7 o -NR100R101; R100 y R101 son independientemente H, alquilo C1-6, fenilo, CO(alquilo C1-6) o SO2alquilo C1-6; X es -(C=O)-, -(C=S)- o -(SO2)-; R1 es alquilo C1-10 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -O, -SH, -CN, -CF3, -OCF3, -C3-7 cicloalquilo C3-7, -alcoxi C1-4, amino, mono- o dialquilamino, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, en donde cada grupo arilo es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos R50; R50 es seleccionado de halógeno, OH, SH, CN, -CO-(alquilo C1-4), -NR7R8, -S(O)0-2-(alquilo C1-4), alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, -O-bencilo, -alqueniloxi, alcoxialcoxialcoxi, y cicloalquilo C3-8; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo son opcionalmente substituidos con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, OH, -NR5R6, CN, haloalcoxi C1-4, NR7R8, y alcoxi C1-4; R5 y R6 son independientemente H o alquilo C1-6; o R5 y R6 y el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; R7 y R8 son independientemente seleccionados de H; -alquilo C1-4 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, y halógeno; -cicloalquilo C3-6; -(alquilo C1-4)-O-(alquilo C1-4); -alquenilo C2-4; y -alquinilo C2-4; en donde cada heteroarilo es opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos que son independientemente R50 o =O; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H; F; -alquilo C1-6 opcionalmente substituido con -F, -OH, -C:::N, -CF3, alcoxi C1-3, o -NR5R6; -(CH2)0-2-R17; -(CH2)0-2-R18; -alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde cada uno es opcionalmente substituido con un substituyente independiente seleccionado de F, -OH, -C:::N, -CF3 y alcoxi C1-3; -(CH2)0-2-cicloalquilo C3-7, opcionalmente substituido con un substituyente independiente seleccionado de -F, -OH, -C:::N, -CF3, alcoxi C1-3 y -NR5R6; o en donde R2 y R3 y el carbono al cual están unidos forman un carbociclo de tres a siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono es opcionalmente reemplazado por un grupo seleccionado de-O-, -S-, -SO2-, o -NR7-; donde en cada ocurrencia R17 es un grupo arilo seleccionado de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo y tetralinilo,en donde en dichos grupos arilo son opcionalmente substituidos con uno o dos grupos que son independientemente -alquilo C1-3; -alcoxi C1-4; CF3; -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de F, OH, alcoxi C1-3; halógeno; OH; -C:::N; -cicloalquilo C3-7; -CO-(alquilo C1-4); o -SO2-(alquilo C1-4); donde R18 es un grupo heteroarilo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolilo, piridazinilo, pirazinilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, en donde cada uno de dichos grupos heteroarilo están opcionalmente substituidos con uno o dos grupos que son independientemente -alquilo C1-6 opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de OH, C:::N, CF3, alcoxi C1-3, y -NR5R6; en donde R15 es seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, hidroxi alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, bencilo, -C(O)2-bencilo, y alcoxicarbonilo, en donde la porción alquilo y fenilo de cada uno no está substituida o está substituida con 1, 2, 3, o 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, NH2, y -R26-R27; en donde R26 es seleccionado de -C(O)-, -SO2-, -CO2-, -C(O)NR5-, y -NR5C(O)-, R27 es seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilalquilo C1-6, heterocicloalquilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los precedentes es no substituido o substituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos que son independientemente alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, -NR5R6, o -C(O)NR5R6; Rc es seleccionado de -(CH2)0-3-(C3-C8) cicloalquilo en donde el cicloalquilo está opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de -R205; y -CO2-(alquilo); -(CR245R250)0-4-arilo; -(CR245R250)0-4-heteroarilo; -(CR245R250)0-4-heterocicloalquilo; -(CR245R250)0-4-aril-heteroarilo; -(CR245R250)0-4-aril-heterocicloalquilo; -(CR245R250)0-4-aril-arilo; -(CR240R250)0-4-heteroaril-arilo; -(CR245R250)0-4-heteroaril-heterocicloalquilo; -(CR245R250)0-4-heteroaril-heteroarilo; -CHR245-CHR250-arilo; -(CR245R250)0-4-heterocicloalquil-heteroarilo; -(CR245R250)0-4-heterocicloalquil-heterocicloalquilo; -(CR245R250)0-4-heterocicloalquil-arilo; un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7 8, 9, o 10 carbonos unidos a 1 o 2 grupos arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; en donde 1, 2 o 3 carbonos del anillo monocíclico o bicíclico son opcionalmente reemplazados con -NH-, -N(CO)0-1R215-, -N(CO)0-1R220-, -O-, o -S(=O)0-2-, y en donde el anillo monocíclico o bicíclico es opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 grupos que son independientemente -R205, -R245, -R250 o =O; -alquenilo C2-6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205; -alquinilo C2-6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205; en donde cada grupo arilo unido directamente o indirectamente al grupo -(CR245R250)0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R200; en donde cada grupo heteroarilo unido directamente o indirectamente al grupo -(CR245R250)0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R200; en donde cada grupo heterocicloalquilo unido directamente o indirectamente al grupo -(CR245R250)0-4 es opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R210; en donde en cada ocurrencia R200 es independientemente seleccionado de -alquilo C1-6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205; -OH; -NO2; -halógeno; -C:::N; -CHO; -(CH2)0-4-CO-NR220R225; -(CH2)0-4-CO-(alquilo C1-8); -(CH2)0-4-CO-(alquenilo C2-8); -(CH2)0-4-CO-(alquinilo C2-8); -(CH2)0-4-CO-(cicloalquilo C3-7); -(CH2)0-4-(CO)0-1-arilo; -(CH2)0-4-(CO)0-1-heteroarilo; -(CH2)0-4-(CO)0-1-heterocicloalquilo; -(CH2)0-4-CO2R215; -(CH2)0-4-SO2-NR220R225; -(CH2)0-4-S(O)0-2-(alquilo C1-8); -(CH2)0-4-S(O)0-2-(cicloalquilo C3-7); -(CH2)0-4-N(H o R215)-CO2R215; -(CH2)0-4-N(H o R215)-SO2-R220; -(CH2)0-4-N(H o R215)-CO-N(R215)2; -(CH2)0-4-N(-H o R215)-CO-R220; -(CH2)0-4-NR220R225; -(CH2)0-4-O-CO-(alquilo C1-6); -(CH2)0-4-O-(R215); -(CH2)0-4-S-(R215); -(CH2)0-4-O-(alquilo C1-6 opcionalmente substituido con 1, 2, 3, o 5 -F); -alquenilo C2-6 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R205; -alquinilo C2-6 opcionalmente substituido con 1 o 2 grupos R205; y -(CH2)0-4-cicloalquilo C3-7; en donde cada grupo arilo incluido en R200 es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -R205, -R210 o -alquilo C1-6 substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R205 o R210; en donde cada grupo heterocicloalquilo incluido en R200 es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R210; ; en donde cada grupo heteroarilo incluido en R200 es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente R205, R210 o -alquilo C1-6 substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -R205 o -R210; en donde a cada ocurrencia de R205 es independientemente seleccionado de -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -haloalcoxi C1-6, -(CH2)0-3(cicloalquilo C3-7), -halógeno, -(CH2)0-6-OH, -O-fenilo, -alquilfenilo, SH, -(CH2)0-6-C:::N, -(CH2)0-6-C(=O)NR235R240, -CF3, -C(O)2-bencilo, -alcoxi C1-6, y -NR235R240; en donde en cada ocurrencia R210 es independientemente seleccionado de -alquilo C1-6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205; -alquenilo C2-6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205; alquinilo C2-6 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205; -halógeno; -alcoxi C1-6; -haloalcoxi C1-6; -NR220R225; -OH; -C:::N; -cicloalquilo C3-7 opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos R205; -CO-(alquilo C1-4); -SO2-NR235R240; -CO-NR235R240; -SO2-(alquilo C1-4); y =O; en donde en cada ocurrencia R215 es independientemente seleccionado de -alquilo C1-6, -(CH2)0-2-(arilo), -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -cicloalquilo C3-7, -(CH2)0-2-(heteroarilo), y -(CH2)0-2-(heterocicloalquilo); en donde el grupo arilo incluido en R215 es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 grupos que son independientemente -R205 o -R210; en donde el grupo heterocicloalquilo incluido en R215 es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 R210; en donde cada grupo heteroarilo incluido en R215 es opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 R210; en donde en cada ocurrencia R220 y R225 son independientemente seleccionados de H, -alquilo C1-6, hidroxi alquilo C1-6, -amino alquilo C1-6, -halo alquilo C1-6, -(CH2)0-2-(cicloalquilo C3-7), -(alquilo C1-6)-O-(alquilo C1-3), -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -arilo, -heteroarilo, o -heterocicloalquilo; en donde los grupos ar