Patent AR-082140-A1 (AR)
Title: Derivados homopiperazinicos de pirrolo[2,3-d]pirimidina inhibidores de tirosinquinasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en enfermedades autoinmunes y dermatologicas, entre otras
IPC: A61K31/407
Filed: 2011-07-08
Abstract: Sus sales, hidratos, o solvatos farmacéuticamente aceptables, para usar, solos o en combinación con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos, en terapia, tales como JAK quinasa e inhibidores de la proteína tirosina quinasa para prevenir, tratar o aliviar enfermedades y sus complicaciones, que incluyen, por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, rosácea, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes Tipo I, asma, cáncer, trastornos autoinmunes de la tiroides, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia, enfermedades oculares tales como retinopatía diabética y degeneración macular, además de otras enfermedades y afecciones autoinmunes donde la inmunosupresión sería conveniente, por ejemplo en el trasplante de órganos.Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula general (1) donde m 0, 1 ó 2; n es 2 ó 4; R1 se selecciona del grupo integrado por hidrógeno, halógeno, ciano, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, y -CONH2; o R1 se selecciona del grupo integrado por alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, heterociclil-, R1aO-, R1aS-, (R1a)2N-, R1b-C(=O)N(R1c)-, R1bO-C(=O)N(R1c), (R1b)2N-C(=O)N(R1c)-, R1b-S(=O)2N(R1c)- y (R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más R1d; R1a es hidrógeno; o R1a se selecciona de manera independiente en cada caso del grupo integrado por alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, heterociclil-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más R1e; o en el caso en que dos R1a están unidos al mismo N, pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más R1e; R1b y R1c se seleccionan de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por hidrógeno, alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, heterociclil-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más R1e; o en el caso en que dos R1b están unidos al mismo N, pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más R1e; R1d y R1e se seleccionan de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, -NH2, -SO2NH2, -CONH2, alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, heterociclil-, R1fO-, R1fS-, (R1f)2N-, R1fO-C(=O)-, (R1f)2N-C(=O)-, R1f-C(=O)N(R1f)-, R1fO-C(=O)N(R1f)-, (R1f)2N-C(=O)N(R1f)-, R1f-C(=O)O-, (R1f)2N-C(=O)O-, (R1f)2N-S(=O)2-, R1f-S(=O)2N(R1f)-; R1f se selecciona de manera independiente en cada caso del grupo integrado por hidrógeno, alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, heterociclil-; o en el caso en que dos R1f están unidos al mismo N, pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo; R2 es de manera independiente en cada caso un enlace covalente o grupo alquil- o heteroalquil-, donde dos R2 cualesquiera están unidos al mismo átomo anular de C, y junto con este átomo anular de C, dichos dos R2 forman un carbociclo o heterociclo, razón por la cual siempre forman una homopiperazina espirocíclica; R3 se selecciona de manera independiente en cada caso del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, heterociclil-, R3aO-, R3aS, (R3a)2N, R3a-C(=O)-, R3aO-C(=O)-, (R3a)2N-C(=O)-, R3a-C(=O)N(R3b)-, R3aO-C(=O)N(R3b)-, R3a-C(=O)O-, (R3a)2N-C(=O)O-, R3a-S(=O)2-, (R3a)2N-S(=O)2-, R3a-S(=O)2N(R3b)-; R3a y R3b se seleccionan de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por hidrógeno, alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, heterociclil-; o en el caso en que dos R3a están unidos al mismo N, pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo; R4 se selecciona del grupo integrado por hidrógeno o un resto del grupo de fórmulas (2), donde X es O ó S; G1 se selecciona del grupo integrado por alquil-, heteroalquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, cicloalquinil-, heterociclil-, cicloalquilalquil-, heterociclilalquil-, RG1aO-L-, RG1aS-L-, (RG1a)2N-L-, RG1a-C(=O)-L, RG1aO-C(=O)-L-, (RG1a)2N-C(=O)-L-, RG1a-C(=O)N(RG1b)-L-, RG1aO-C(=O)N(RG1b)-L-, (RG1a)2N-C(=O)N(RG1b)-L-, RG1a-C(=O)O-L-, (RG1a)2N-C(=O)O-L-, RG1a-S(=O)2-L-, (RG1a)2N-S(=O)2-L RG1a-S(=O)2N(RG1b)-L-, (RG1a)2N-S(=O)2N(RG1b)-, aril-, ariloxi-, arilalquil-, arilalquiloxi-, ariloxialquil-, ariloxialquiloxi-, heteroaril-, heteroariloxi-, heteroarilalquil-, heteroarilalquiloxi-, heteroariloxialquil-, heteroariloxialquiloxi-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más RG1c; RG1a y RG1b se seleccionan de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por hidrógeno, alquil-, heteroalquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más RG1c; o en el caso en que dos RG1a están unidos al mismo N, pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más RG1c; RG1c se selecciona del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2; o RG1c se selecciona del grupo integrado por alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, alquenil-, alquinil-, alquenilalquil-, alquinilalquil-, cicloalquenil-, cicloalquilalquil-, cicloalquilalquenil-, cicloalquilalquinil-, cicloalquenilalquil-, cicloalquenilalquenil-, cicloalquenilalquinil-, heterociclil-, heterociclilalquil-, heterociclilalquenil-, heterociclilalquinil-, RG1d-O-L-, RG1dS-L-, (RG1d)2N-L-, RG1d-C(=O)-L-, RG1dO-C(=O)-L-, (RG1d)2N-C(=O)-L-, RG1d-C(=O)N(RG1e)-L-, RG1dOC-(=O)N(RG1e)-L-, (RG1d)2N-C(=O)N(RG1e)-L-, RG1d-C(=O)O-L-, (RG1d)2N-C(=O)O-L-, RG1d-S(=O)2-L-, (RG1d)2N-S(=O)2-L-; RG1d-S(=O)2N(RG1e)-L-, (RG1d)2N-S(=O)2N(RG1e)-L-, aril-, arilalquil-, arilcicloalquil-, ariloxi-, ariloxialquil-, ariloxicicloalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heteroarilcicloalquilo, heteroariloxi-, heteroariloxialquil-, y heteroariloxicicloalquil-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2; RG1d y RG1e se seleccionan de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por hidrógeno o por alquil-, heteroalquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, cicloalquilalquil-, heterociclilalquil-, aril-, arilalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil- y alcoxialquil-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2; o en el caso en que dos RG1d están unidos al mismo N, pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2; G2 se selecciona del grupo integrado por alquil-, heteroalquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, cicloalquinil-, heterociclil-, cicloalquilalquil-, heterociclilalquil-, RG2aO-L-, RG2aS-L-, (RG2a)2N-L-, RG2a-C(=O)-L-, RG2aO-C(=O)-L-, (RG2a)2N-C(=O)-L-, RG2a-C(=O)N(RG2b)-L-, RG2aO-C(=O)N(RG2b)-L-, (RG2a)2N-C(=O)N(RG2b)-L-, RG2a-C(=O)O-L-, (RG2a)2N-C(=O)O-L-, RG2aS(=O)2-L-, (RG2a)2N-S(=O)2-L-, RG2a-S(=O)2N(RG2b)-L-, (RG2a)2N-S(=O)2N(RG2b)-L-, aril-, ariloxi-, arilalquil-, arilalquiloxi-, ariloxialquil-, ariloxialquiloxi-, heteroaril-, heteroariloxi-, heteroarilalquil-, heteroarilalquiloxi-, heteroariloxialquil-, heteroariloxialquiloxi-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más RG2c; RG2a y RG2b se seleccionan de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por hidrógeno, alquil-, heteroalquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, aril- y heteroaril-, cualquiera de los, cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más RG2c; o en el caso en que dos RG2a están unidos al mismo N, pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más RG2c; RG2c se selecciona del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2; o RG2c se selecciona del grupo integrado por alquil-, heteroalquil-, cicloalquil-, alquenil-, alquinil-, alquenilalquil-, alquinilalquil-, cicloalquenil-, cicloalquilalquil-, cicloalquilalquenil-, cicloalquilalquinil-, cicloalquenilalquil-, cicloalquenilalquenil-, cicloalquenilalquinil-, heterociclil-, heterociclilalquil-, heterociclilalquenil-, heterociclilalquinil-, RG2dO-L-, RG2dS-L-, (RG2d)2N-L-, RG2d-C(=O)-L-, RG2dO-C(=O)-L-, (RG2d)2N-C(=O)-L-, RG2d-C(=O)N(RG2e)-L-, RG2dO-C(=O)N(RG2e)-L-, (RG2d)2N-C(=O)N(RG2e)-L-, RG2d-C(=O)O-L-, (RG2d)2N-C(=O)O-L-, RG2d-S(=O)2-L-, (RG2d)2N-S(=O)2-L-, RG2d-S(=O)2N(RG2e)-L-, (RG2d)2N-S(=O)2N(RG2e)-L-, aril-, arilalquil-, arilcicloalquil-, ariloxi-, ariloxialquil-, ariloxicicloalquil-, heteroaril-, heteroarilalquil-, heteroarilcicloalquilo, heteroariloxi-, heteroariloxialquil-, y heteroariloxicicloalquil-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2; RG2d y RG2e son seleccionados de manera independiente en cada caso, del grupo integrado por alquil-, heteroalquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heterociclil-, cicloalquilalquil-, heterociclilalquil-, aril-, arilalquil-, heteroaril-, y heteroarilalquil-, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halógeno, ciano, hidroxi, trifluorometilo, oxo, -NH2, -SO2NH2, -SONH2, -CONH2; G3 se selecciona del grupo integrado por alquil-, heteroalquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, cicloalquenil-, cicloalquinil