Patent AR-068893-A1 (AR)
Title: Proceso para sintetizar compuestos derivados de acido fosfonico y acido fosfinico
Filed: 2008-10-16
Abstract: La presente se refiere a un proceso mejorado para sintetizar compuestos inhibidores de quimasa del ácido fosfonico y fosfínico. Reivindicacion 1: Un proceso para preparar un compuesto de formula (1) una sal del mismo, donde el anillo A se selecciona independientemente del grupo integrado por arilo, heteroarilo, y, heterociclilo fusionado con benzo, opcionalmente sustituido con R2 y R3; R2 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo C1-4, metoxi, alcoxi C2-6, -OCH2-alquenilo C2-6, NH2, -NH(alquilo C1-6), -N-dialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, halogeno, hidroxi, y nitro, donde dichos sustituyentes alquilo C1-4, alquenilo C2-6 y alcoxi C2-6 de R2 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo integrado por -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halogenos e hidroxi; R11 y R12 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, y arilo; donde dicho sustituyente alquilo C1-6 de R11 o es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, y NR15R16; R15 y R16 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, y arilo, y dicho R15 y R16 se toman opcionalmente juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R3 es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, -OCH2-alquenilo C2-6, NH2, -NH(alquilo C1-6), -N-dialquilo C1-6, -NHC(=O)Cy, -N(alquilo C1-6)C(=O)Cy, -C(=O)alcoxi C1-4, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH-cicloalquilo, -C(=O)N-alquilo C1-6-cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquilo C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)NR19R20, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo y ariloxi, donde dicho -alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por -NR21R22, -NH-cicloalquilo, -N(alquil C1-6)cicloalquilo, -NHCy, -N(alquilo C1-6)Cy, -NHC(O)-alquilo C1-6-alcoxi C1-6, arilo, heteroarilo, halogeno, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)alcoxi C1-4, y -C(=O)Cy, donde cada instancia de dicho alquenilo C2-6 está opcionalmente sustituido sobre un carbono terminal con arilo o -C(=O)NR27R28, y donde dicho arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R14; R14 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N-dialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halogeno, hidroxi, o nitro, y cualquiera de los anteriores sustituyentes que contienen alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 de R14 está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado de -NR29R30, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halogeno, o hidroxi; R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 y R26 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6 y arilo, donde alquilo C1-6 y arilo están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxi, arilo, ariloxi, -C(=O)-arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, -NH(alquilo C1-6), o -N-dialquilo C1-6; y dicho R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R23 y R24 o R25 y R26 se toman opcionalmente juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R27 y R28 son independientemente hidrogeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, -NH(alquilo C1-6) o -N-dialquilo C1-6; o arilo; y dicho R27 y R28 se toman opcionalmente juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R29 y R30 son independientemente hidrogeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O) alcoxi C1-4, NH2, -NH-alquilo C1-6, o -N-dialquilo C1-6; o arilo; y R29 y R30 se toman opcionalmente juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por oxo, alquilo C1-6, -alquilo C1-6C(=O)-alquilo C1-6, -alquilo C1-6C(=O)-alcoxi C1-6, -alquil C1-6-arilo, -alquilo C1-6C(=O)arilo, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)alcoxi C1-6, -C(=O)arilo, -SO2-arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, donde arilo y la porcion arilo de -alquilo C1-6C(=O)arilo, -C(=O)arilo y -SO2-arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, hidroxi, NH2, -NH(alquilo C1-6), y -N-dialquilo C1-6; y donde heterociclilo es opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halogeno, o uno a tres oxo sustituyentes; y, donde heterociclilo está opcionalmente espirofusionado a dicho Cy; R5 se selecciona del grupo integrado por hidrogeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con NH2, -NH-alquilo C1-6, -N-dialquilo C1-6, alquil C1-6carboniloxi-, alcoxi C1-6carboniloxi-, alquil C1-6carboniltio-, alquilamino C1-6carbonilo-, dialquilamino C1-6carbonilo-, uno a tres halogenos, o hidroxi; y dicho arilo es opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6-, alquenilo C2-6, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N-dialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halogeno, hidroxi, o nitro; en forma alternativa, cuando R6 es alcoxi C1-8, dicho R5 y R6 se toman juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo monocíclico de 5 a 8 miembros, siempre que R5 es diferente de alquilo C1-3 sustituido con dialquilamino C1-6carbonilo- cuando el sistema anular A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; y siempre que R5 es diferente de alquilo C1-3 sustituido con alquil C1-6carboniltio- cuando el sistema anular A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; R6 se selecciona del grupo integrado por alquilo C1-6, alcoxi C1-8, heteroarilo, arilo, e hidroxi; donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado de alcoxi C1-3, arilo, o hidroxi; y alcoxi C1-8 está opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo integrado por alquil C1-6carboniloxi- y dialquilamino C1-6carbonilo-; y donde heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por arilo, hidroxi, alcoxi C1-6, y halogeno; Z es un arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico; donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con el grupo R4; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, arilalquenilo C2-6, halogeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo y ciano, donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo integrado por -NR33R34, arilo, uno a tres átomos de halogeno e hidroxi, y donde dicho arilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo, halogeno, hidroxi, y nitro; y R31, R32, R33 y R34 son sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por hidrogeno, alquilo C1-6, y arilo, donde alquilo es opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6), o -N-dialquilo C1-6; y dicho R31 y R32 o R33 y R34 se toman opcionalmente juntos con os átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; que comprende los pasos de: Paso 1) hacer reaccionar un compuesto A1 (donde R5 es alquilo C1-3) con un compuesto A2, donde el compuesto A1 y el compuesto A2 están presentes en una primera relacion en tolueno para dar un compuesto A3 (donde R5 es alquilo C1-3), representativo de un compuesto de formula (1), Reaccion (2); Paso 2) hacer reaccionar el compuesto A3 (donde R5 es alquilo C1-3) en presencia de TMSBr en acetonitrilo y opcionalmente presente piridina, donde TMSBr y el compuesto A3 están en una segunda relacion, y donde TMSBr y piridina, cuando piridina está presente, están en una tercera relacion para dar un compuesto A4 (donde R5 es hidrogeno), representativo de un compuesto de la reivindicacion 1, Reaccion (3); donde en la segunda relacion, TMSBr y el compuesto A3 están en un rango de aproximadamente 2,5:1 TMSBr:compuesto A3 hasta aproximadamente 2:1 TMSBr:compuesto A3 y donde en la tercera relacion, TMSBr y piridina, cuando piridina está presente, están en un rango desde aproximadamente 1:1 TMSBr:piridina hasta aproximadamente 1:2 TMSBr:piridina. Reivindicacion 10: El proceso de la reivindicacion 9, donde el compuesto se selecciona del grupo integrado por: 2) ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(34-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfonico, 17) ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico; 164) ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-metil-fosfínico; 181) (ter-butilcarboniloximetil) éster del ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfonico; 185) [(isopropoxicarboniIoxi)-metil] éster del ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-iI)[2(3,4-difluoro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfonico; 201) ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfonico; 255) (ter-butilcarboniloximetil) éster del ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b]tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfonico y 291) (isopropiloxicarboniloximetil) éster del ácido (E)-{(5-cloro-benzo[b)tiofen-3-il)-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinilcarbamoil]-metil}-fosfonico. Un proceso p