Patent CO-4890872-A1 (CO)
Title: Procedimiento para la monocilacion de hidroxi taxanos
Inventor: ERIC DIDIER
IPC: C07D305/14
Filed: 1997-07-09
Abstract: Un procedimiento para la monoacilación selectiva de la4-acetoxi-2a -benzoiloxi-5ß, 20-epoxi-1, 7ß, 10ß, 13a-tetrahidroxi-9-oxo-tax-11-eno (desacetil-10 bacatina III) o de sus derivados en C-2 y C-4, que tienen agrupamientos hidroxilo libres en posiciones C-7 y C-10, caracterizado porque se efectúa la acilación de la 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5ß, 20-epoxi-1, 7ß, 10ß, 13a-tetrahidroxi-9-oxo-tax-11-eno (10-desacetil bacatina III) o de sus derivados en C-2 y C-4 por medio de una sal de metileno iminio, caracterizado porque la sal de metileno iminio responde a la fórmula general (II):en la que R2 representa: - un átomo de hidrógeno, - un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, - un radical alquelino lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, - un radical alquinilo lineal o ramificado, que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, - un radical arilo, - un grupo alcoxi, alquilamino, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo o alquiltiocarbonilo, cuya parte alquilo contiene 5 ó 6 eslabones y uno o varios heteroátomos elegidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios substituyentes elegidos entre: - los átomos de halógeno, - los radicales alquilos o halógenoalquilos, los radicales arilos, los grupos alquilamino, piperidilo, piperazinilo, nitro o ciano, - los grupos alcoxi o alcoxicarbonilos, conteniendo las partes alquilos de los diferentes radicalesde 1 a 12 átomos de carbono,- los radicales heterocíclicos saturados insaturados, que contienen 5 ó 6 eslabones, y uno o varios heteroátomos elegidos entre el azufre, el oxígeno o el nitrógeno, o bien R2 y R3 o R2 y R4 pueden formar, con el átomo de nitrógeno, y el carbono metilénico un ciclo que comprende de 4 a 9 eslabones, R3 y R1 , idénticos o diferentes, representan respectivamente: - un átomo de hidrógeno, - un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, - un radical alquenilo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono, - un radical alquinilo lineal ramificado que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, o - un radical arilo, o bien R3 y R4 pueden formar, con el átomo de nitrógeno, un heterocíclico que contiene de 4 a 6 eslabones, saturado o insaturado, eventualmente substituido, X representa un átomo de halógeno o un grupo fosfiniloxi, fosforaniloxi, halógenosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi, alquilcarboniloxi o arilcarboniloxi, Y representa un ión seleccionado entre los halogenuros, los alquilsulfonatos, los arilsulfonatos, los alquilaminosulfonatos, los alquilcarboxilatos, los arilcarboxilatos y los fosforodihalogenidatos, o [M(Z)n ] donde 4 £ n £ 6, Z es un átomo de halógeno y M es un elemento de la tabla periódica que puede tener un grado de oxidación igual o mayor que 3; o X representa: - un átomo de halógeno, - un grupo (Hal)4 P-O, (Hal)2 PO-O, (Hal)SO2 - O-Ra SO2 -O- o Ra CO2 en el que Ra representa un radical arilo eventualmente substituido por un átomo de halógeno o por un radical alquilo o nitro, y Hal representa un átomo de halógeno elegido entre los átomos de flúor, de cloro, de bromo o yodo, Y representa: - un ión halogenuro, - un contraAND#8209;ión tal como Ra CO2 , Ra SO3 o (Hal)2 PO2 , en el que Hal y Ra se definen como anteriormente, o - una entidad tal como [M(Z)n ] en la que 4 £ n £ 6, Z es un átomo de flúor o de cloro, y M es un elemento de la tabla periódica que puede tener un grado de oxidación igual o mayor que 3, seleccionado entre el aluminio, el boro, el antimonio, el estaño y el titanio, o por que las sales de iminio que se utilizan son el triflúormetanosulfonato de N,NAND#8209;dimetiltriAND#8209; flúormetanosulAND#8209;foniloxiAND#8209;1 metilideno amonio(R2 =H, R3 =R4 =CH3 , X=CF3 SO3 , y = CF3 SO3 ), el trifluórmetanosulfonato de NAND#8209;etiltriflúor metanosulfoniloxiAND#8209;1 etilidenoAND#8209;amonio (R2=R3=CH3 R4 =H, X=CF3 SO3 , y =CF3 SO3 ), el cloruro de NAND#8209;metil pAND#8209; toluenoAND#8209;sulfoniloxiAND#8209;1 etilidenoAND#8209;amonio (R2=R3=CH3 , R4 =H, X=pAND#8209;CH3 AND#8209;C6 H4 AND#8209;SO3 , y =cl) o el pAND#8209;toluenosulfonato de NAND#8209;metil cloroAND#8209;1 etilideno AND#8209;amonio (R2 =R3 =CH3 , R4 =H, X=Cl, y = pAND#8209;CH3 AND#8209; C6 H4 SO3 AND#8209;), el cloruro de NAND#8209;metil cloroAND#8209;1 etilidenoAND#8209;amonio (R2 AND#8209;R3 =CH3 , R4 =H, X=cl, y =cl), el cloruro de NAND#8209;etil metanosulfoniloxiAND#8209;1 etilidenoAND#8209;amonio (R2 =CH3 , R3 =C2 H5 , R4 =H, X=CH3 - SO3 , y- =clAND#8209; ) o el metanosulfonato de NAND#8209;etilAND#8209; cloroAND#8209;1 etilidenoAND#8209;amonio (R2 =CH3 , R3 =C2 H5 , R4 H, X=Cl, YAND#8209; =CH3 SO3 AND#8209;), el cloruro de NAND#8209;etil diclorofosfiniloxiAND#8209;1 etiliAND#8209;denoAND#8209;amonio (R2 =CH3 , R3 =C2 H5 , R4 =H, X=OAND#8209;POAND#8209;Cl2 , YAND#8209; =ClAND#8209; ) o el diclorofosforidato de NAND#8209;etil cloroAND#8209;1 etilidenoAND#8209;amonio (R2 =CH3 , R3 =C2 H5 , R4 =H, X=Cl, YAND#8209; =Cl2 PO2 AND#8209;), el pAND#8209;toluenosulfonato de N,NAND#8209;dietil pAND#8209;toluenosulfoniloxiAND#8209;1 etilidenoAND#8209;amonio (R2 =CH3 , R3 =R4 =C2 H5 , X = pAND#8209;CH3 AND#8209;C6 H4 AND#8209;SO3 , Y- =PAND#8209;CH3 AND#8209;C6 H4 AND#8209;SO3 AND#8209;); que se hace reaccionar con un derivado de la 4AND#8209;acetoxiAND#8209;2AND#945;AND#8209;benzoiloxiAND#8209;5AND#946;, 20AND#8209;epoxiAND#8209;1, 7AND#946;, 10AND#946;, 13AND#945;AND#8209;tetrahidroxiAND#8209;9AND#8209;oxoAND#8209;taxAND#8209;11AND#8209;eno (desacetilAND#8209;10 bacatina) que responde a la fórmula general (III):en la que m es igual a 0 ó 1, R y R5, idénticos o diferentes, representan: - un radical alquilo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, - un radical alquenilo lineal, ramificado o cíclico,que contiene de 2 a 8 átomos de carbono, AND#8209; un radical alquinilo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, - un radical arilo, o - un radical heterocíclico, saturado o insaturado, que contiene de 4 a 6 eslabones con uno o varios heteroátomos elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, estando substituidos eventualmente estos radicales por uno o varios substituyentes elegidos entre:- los átomos de halógeno, - los radicales alquilos, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halógenoalquilos, halógenoalcoxi, halógenoalquiltio, cuya partealquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono,- los radicales heterocíclicos que contienen de 4 a 6 eslabones, que comprenden uno o varios heteroátomos elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufres, eventualmente substituidos, - los radicales arilos eventualmente substituidos, los grupos ciano, nitro o azido, o - los grupos carboxi o alcoxicarbonilos, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono o m es igual a 1, R representa un radical fenilo y R5representa un radical metilo, para obtener un producto de fórmula general (IV):en la que R2 , R3 , R4 , X- e Y- como se definieron anteriormente; que se hidroliza para obtener un producto de la fórmula general (V):en la que R2 , m, R y R5 como se definieron anteriormente.9.- Nuevos derivados de la bacatina III de fórmula general (IV): en la que R2 , R3 , R4 , X- e Y- se definen como en la reivindicación 1, y m, R y R5 se definen como en la reivindicación 1.