Patent AR-088423-A1 (AR)
Title: Ligadores p1 ciclicos como inhibidores del factor xia
Inventor: Patrick y s lam
IPC: A61K31/4985
Filed: 2012-08-07
Abstract: Estos compuestos son inhibidores selectivos del factor Xla o inhibidores duales de FXIa y calicreína plasmática. También, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar trastornos tromboembólicos y/o inflamatorios mediante su uso. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un solvato de este, en donde: G¹ se selecciona del grupo que consiste en un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el arilo y el heteroarilo se sustituyen con 1 - 5 R⁸; el anillo A se selecciona del grupo que consiste en un arilo de 6 miembros y un heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde el arilo y el heterociclo se sustituyen con 1 - 3 R¹³; X se selecciona del grupo que consiste en alquileno C₄₋₈ y alquenileno C₄₋₈, en donde el alquileno y el alquenileno se sustituyen con R¹, R² y R⁶; de manera alternativa, uno o más de los átomos de carbono del alquileno y alquenileno se pueden reemplazar por O, C=O, S(O)ₚ, NH y N(alquilo C₁₋₄); X² se selecciona del grupo que consiste en CHR¹¹, C=O, O, NH y N(alquilo C₁₋₄); X³ es CR¹² o N; siempre que X³ sea CR¹² cuando X² es O, NH o N(alquilo C₁₋₄); R¹ y R² se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C₁₋₆, OH, NH₂, -CH₂NH₂, haloalquilo C₁₋₄, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, NH(alquilo C₁₋₄), N(alquilo C₁₋₄)₂, alcoxi C₁₋₄, -CH₂OH y -CH₂O(alquilo C₁₋₄); de manera alternativa, R¹ y R² se toman en forma conjunta con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un carbociclo; R³ se selecciona del grupo que consiste en H, haloalquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C₁₋₄ y -C(=O)NR⁹R¹⁰; R⁴ se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆; de manera alternativa, R³ y R⁴ son, en forma conjunta, =O; R⁵ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C₁₋₄, OH, CN, NR⁹R¹⁰, NO₂, alcoxi C₁₋₄, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo C₁₋₄), -C(=O)NH₂, C(=O)NR⁹(alquilo C₁₋₄), -C(=O)NR⁹-alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -NR⁹C(=O)alquilo C₁₋₄, -NR⁹C(=O)O-alquilo C₁₋₄, -NR⁹C(=O)alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -NR⁹C(=O)O-alquilen C₁₋₄-O(alquilo C₁₋₄), -NR⁹C(=O)NH(alquilo C₁₋₄), R¹⁵, -C(=O)OR¹⁵, -C(=O)NR⁹R¹⁵, -NR⁹R¹⁵, -NR⁹C(=O)R¹⁵ y -NR⁹C(=O)OR¹⁵; R⁵ᵃ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y metilo; R⁶ se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆ y OH; R⁷ se selecciona del grupo que consiste en H, ²H, F, =O, OH y alquilo C₁₋₄; R⁸ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, CN, alquilo C₁₋₆, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y -C(=O)alquilo C₁₋₃; R⁹ se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆; R¹⁰ se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆; de manera alternativa, R⁹ y R¹⁰ se toman en forma conjunta con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4- a 7- miembros sustituido con R¹⁴; R¹¹ se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C₁₋₆; R¹² se selecciona del grupo que consiste en H, ²H y alquilo C₁₋₆; R¹³ se selecciona del grupo que consiste en H, OH, halógeno, CN, alquilo C₁₋₆, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y cicloalquilo C₃₋₆; R¹⁴ se selecciona del grupo que consiste en H, OH, halógeno y alquilo C₁₋₆; R¹⁵ se selecciona del grupo que consiste en: -(CH₂)ₙ-carbociclo C₃₋₁₀ y -(CH₂)ₙ-heterociclo de 4 - 10 miembros, en donde el carbociclo y heterocíclico se sustituyen opcionalmente con alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -(CH₂)ₙ-C(=O)O-alquilo C₁₋₄, -(CH₂)ₙ-O-alquilo C₁₋₄ y =O; n, en cada caso, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4; y; p, en cada caso, se selecciona de 0, 1 y 2.