Patent AR-077113-A1 (AR)
Title: Moduladores de la gamma secretasa
Filed: 2010-06-16
Abstract: También se describen métodos de modulacion de la actividad de la gamma secretasa y métodos de tratamiento la enfermedad de Alzheimer usando los compuestos de la formula 1. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: G, G1, G2, G3, R1, R9, R10, R21, U, V y W están cada uno seleccionados de modo independiente; (A) y (B) en los anillos en la formula 1 son letras de referencia para identificar el anillo; ya sea el anillo (A) es un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 8 miembros y el anillo (B) es un anillo heterociclilo o heterociclenilo de 7 u 8 miembros que contiene al menos un átomo de N o el anillo (A) es un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, heterociclilalquilo o heterociclilalquenilo de 7 u 8 miembros y el anillo (B) es un anillo heterociclilo o heterociclenilo de 5 a 8 miembros que contiene al menos un átomo de N; cada línea de puntos (---) representa un enlace optico; U está seleccionado del grupo que consiste en: N, C (si está presente el doble enlace opcional unido a U), -CH- o -CR21-; G1 está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, -C(R21)2-, -CHR21-, -CH2-, -CR21- (si está presente el doble enlace opcional con G1), CH (si está presente el doble enlace opcional con G1), -C(R21)2-C(R21)2-, -CHR21-C(R21)2-, -C(R21)2-CHR21-, -CHR21-CHR21-, -C(R21)2-CH2-, -CH2-C(R21)2-, -CH2-CH2-, -NR2-, -N= (si está presente el doble enlace opcional con G1), -C(O)-, -C(=NR2)-, -S(O)2- y -S(O)-, con la condicion de que, cuando el doble enlace opcional entre (3) y (4) está presente, entonces G1 no sea -O-, -C(R21)2-, -C(R21)2-C(R21)2-, -CHR21-C(R21)2-, -C(R21)2-CHR21-, -CHR21-CHR21-, -C(R21)2-CH2-, -CH2-C(R21)2-, -CH2-CH2-, -NR2-, -C(O)-, -C(=NR2)-, -S(O)2- o -S(O)-; G2 está seleccionado del grupo que consiste en: -O-, -C(R21)2-, -CHR21-, -CH2-, -CR21- (si está presente el doble enlace opcional con G2), CH (si está presente el doble enlace opcional con G2), -C(R21)2-C(R21)2-, -CHR21-C(R21)2-, -C(R21)2-CHR21-, -CHR21-CHR21-, -C(R21)2-CH2-, -CH2-C(R21)2-, -CH2-CH2-, -NR2-, -N= (si está presente el doble enlace opcional con G2), -C(O)-, -C(=NR2)-, -S(O)2- y -S(O)-, con la condicion de que, cuando el doble enlace opcional entre (3) y (4) está presente, entonces G2 no sea -O-, -C(R21)2-, -CHR21-, -CH2-, -C(R21)2-C(R21)2-, -CHR21-C(R21)2-, -C(R21)2-CHR21-, -CHR21-CHR21-, -C(R21)2-CH2-, -CH2-C(R21)2-, -CH2-CH2-, -NR2-, -C(O)-, -C(=NR2)-, -S(O)2- o -S(O)-; G3 está seleccionado del grupo que consiste en: -C(R21)2-, -CHR21-, -CH2-, -CR21- (si está presente el doble enlace opcional con G3), CH (si está presente el doble enlace opcional con G3), -NR2- y -N= (si está presente el doble enlace opcional con G3), con la condicion de que, cuando el doble enlace opcional entre (1) y (2) está presente, entonces G3 no sea -C(R21)2-, -CHR21-, -CH2- o -NR2-; W está seleccionado del grupo que consiste en: -O-, -S-,-C(R21)2-, -CHR21-, -CH2-, -C(R21)2-C(R21)2-, -CHR21-C(R21)2-, -C(R21)2-CHR21-, -CHR21-CHR21-, -C(R21)2-CH2-, -CH2-C(R21)2-, -CH2-CH2-, -NR2-, -C(O)-, -C(=NR2)-, -S(O)2- o -S(O)-; V está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, -C(R21)2-, -CHR21-, -CH2-, -C(R21)2-C(R21)2-, -CHR21-C(R21)2-, -C(R21)2-CHR21-, -CHR21-CHR21-, -C(R21)2-CH2-, -CH2-C(R21)2-, -CH2-CH2-, -NR2-, -C(O)-, -C(=NR2)-, -S(O)2- y -S(O)-; G está seleccionado del grupo que consiste en: -C(O)-, -(C=NR2)-, -(C=C(R6)2)-, -C(R4)2-, -CF2-, -N(R2)- (y en un ejemplo, -NH-), -O-, -S-, -S(O)t, -CR4(OH)-, -CR4(OR4)-, -C=C-, alquinilo, -C(O)NR5-, -O-C(O)-NR5-, -NR5C(O)-, -NR5S(O)t-, -S(O)tNR5-, -NR5-C(O)-O-, -NR5-C(O)-NR5-, -NR5-S(O)t-NR5-, -NR5-C(=NR2)-NR5-, -NR5-C(=NR2)-O-, -O-C(=NR2)-NR5-, -C(R4)=N-O-, -O-N=C(R4)-, -O-C(R4)=N-, -N=C(R4)-O-, -(CH2)2-3- (es decir, 2 a 3 grupos -CH2-), cicloalquilo y heterocicloalquilo (que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en: -O-, -NR2-, -S(O)- y -S(O)2); R1 está seleccionado del grupo que consiste en: grupos R1 alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo (por ejemplo, heterocicloalquilo), cicloalquenilo, arilalquilo, alquilarilo, arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo), heterociclenilo (es decir, heterocicloalquenilo), benzocicloalquilo fusionado (es decir, cicloalquilo benzofusionado), benzoheterocicloalquilo fusionado (es decir, heterocicloalquilo benzofusionado), heteroarilcicloalquilo fusionado (es decir, cicloalquilo heteroarilfusionado), heteroarilheterocicloalquilo fusionado (es decir, heterocicloalquilo heteroarilfusionado), cicloalquilarilo fusionado (es decir, arilo cicloalquilfusionado), heterocicloalquilarilo fusionado (es decir, arilo heterocicloalquilfusionado), cicloalquilheteroarilo fusionado (es decir, heteroarilo cicloalquilfusionado), heterocicloalquilheteroarilo fusionado (es decir, heteroheteroarilo cicloalquilfusionado), benzocicloalquilalquilo fusionado (es decir, cicloalquilalquilo benzofusionado), benzoheterocicloalquilalquilo fusionado (es decir, heterocicloalquilalquilo benzofusionado), heteroarilcicloalquilalquilo fusionado (es decir, cicloalquilalquilo heteroarilfusionado), heteroarilheterocicloalquilalquilo fusionado (es decir, heterocicloalquilalquilo heteroarilfusionado), cicloalquilarilalquilo fusionado (es decir, arilalquilo cicloalquilfusionado), heterocicloalquilarilalquilo fusionado (es decir, arilalquilo heterocicloalquilfusionado), cicloalquilheteroarilalquilo fusionado (es decir, heteroarilalquilo cicloalquilfusionado) y heterocicloalquilheteroarilalquilo fusionado (es decir, heteroheteroarilalquilo cicloalquilfusionado) y, en donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, benzocicloalquilo fusionado (es decir, cicloalquilo benzofusionado), benzoheterocicloalquilo fusionado (es decir, heterocicloalquilo benzofusionado), heteroarilcicloalquilo fusionado (es decir, cicloalquilo heteroarilfusionado), heteroarilheterocicloalquilo fusionado (es decir, heterocicloalquilo heteroarilfusionado), cicloalquilarilo fusionado, heterocicloalquilarilo fusionado, cicloalquilheteroarilo fusionado, heterocicloalquilheteroarilo fusionado, benzocicloalquilalquilo fusionado, benzoheterocicloalquilalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilalquilo fusionado, heteroarilheterocicloalquilalquilo fusionado, cicloalquilarilalquilo fusionado, heterocicloalquilarilalquilo fusionado, cicloalquilheteroarilalquilo fusionado y heterocicloalquilheteroarilalquilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R21 seleccionados de modo independiente; R6 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -C(=NOR15)R16, -CN, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado (es decir, benzocicloalquilo fusionado), benzoheterocicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado y heteroarilheterocicloalquilo fusionado; y, en donde cada uno de dichos grupos R6 alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado, benzoheterocicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado y heteroarilheterocicloalquilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; o R1 y R6, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto carbocíclico espirocíclico o un resto heterocíclico espirocíclico, y (a) opcionalmente, dicho resto carbocíclico espirocíclico está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente, (b) opcionalmente, dicho resto heterocíclico espirocíclico está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente, (c) opcionalmente, dicho resto carbocíclico espirocíclico está fusionado con un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo para formar un resto de anillo fusionado y opcionalmente, cada anillo de dicho resto de anillo fusionado está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente, (d) opcionalmente, dicho resto heterocíclico espirocíclico está fusionado con un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo para formar un resto de anillo fusionado y opcionalmente, cada anillo de dicho resto de anillo fusionado está sustituido con 1-4 sustituyentes R21 seleccionados de modo independiente; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: H, -OH, -O-alquilo (es decir, alcoxi), -O-(alquilo halosustituido) (tales como, por ejemplo, -O-fluoroalquilo), -NH(R4), -N(R4)2 (en donde cada R4 está seleccionado de modo independiente), -NH2, -S(R4), -S(O)R4, -S(O)(OR4), -S(O)2R4, -S(O)2(OR4), -S(O)NHR4, -S(O)N(R4)2 (en donde cada R4 está seleccionado de modo independiente), -S(O)NH2, -S(O)2NHR4, -S(O)2N(R4)2 (en donde cada R4 está seleccionado de modo independiente), -S(O)2NH2, -CN, -C(O)OR4, -C(O)NHR4, -C(O)N(R4)2 (en donde cada R4 está seleccionado de modo independiente), -C(O)NH2, -C(O)R4, arilo no sustituido, arilo sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, alquilo no sustituido, alquilo sustituido, arilalquilo no sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo no sustituido, heteroarilalquilo sustituido, alquenilo no sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo no sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo sustituido, en donde dichos grupos arilo sustituido, heteroarilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo sustituido están sustituidos con 1 a 5 grupos R21 seleccionados de modo independiente; R3 está seleccionado del grupo q