Patent AR-119450-A1 (AR)
Title: Inhibidores tricíclicos de kars dependientes de akr1c3
Inventor: ADAIR CHRIS
IPC: A61K31/4747
Filed: 2020-07-21
Abstract: La presente se refiere a compuestos tricíclicos que son inhibidores de KARS dependientes de AKR1C3, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas y medicamentos que los contienen, y a su uso en enfermedades y trastornos mediados por un inhibidor de KARS dependiente de AKR1C3.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple o un enlace doble; Z es OH, cuando ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es un enlace simple; u O, cuando ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es un enlace doble; cada R¹ es independientemente seleccionado del grupo integrado por, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ alcoxi, C₀₋₄ alquilo-N(R⁸)₂, y halógeno; R²ᵃ y R²ᵇ son respectiva e independientemente seleccionados del grupo integrado por H, C₁₋₆ alquilo, y halógeno; cada R³ es independientemente seleccionado del grupo integrado por H, y halógeno; R⁴ es seleccionado del grupo integrado por arilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, y S; y un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros que comprende 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, y S; donde cualquiera de los precedentes está opcionalmente sustituido con uno o más R⁶; R⁵ es seleccionado del grupo integrado por H; C₁₋₆ alquilo; C₂₋₆ alquenilo; C₀₋₄ alquilo-OR⁸; C₁₋₄ alquilo-C₃₋₁₀ cicloalquilo; haloC₁₋₆ alquilo; C₂₋₃ alquinilo; C₁₋₄ alquilo-N(R¹⁰)₂; cada R⁶ es independientemente seleccionado del grupo integrado por halógeno; C₁₋₆ alquilo; C₁₋₆ alcoxi; haloC₁₋₆ alquilo; OH; arilo; heterociclo de 3 a 6 miembros; heteroarilo de 5 a 6 miembros; C₀₋₄ alquilo-S(O)ₘC₁₋₆ alquilo; haloC₁₋₆ alcoxi; C₀₋₄ alquilo-S(O)ₘN(R⁸)₂; C₀₋₄ alquilo-N(R⁸)₂; C₀₋₄ alquilo-(CO)OR⁷; N(R⁸)S(O)ₘC₁₋₆ alquilo; N(R⁸)S(O)ₘC₃₋₆ cicloalquilo; OP(O)(OH)₂; C₀₋₃ alquilo-(CO)NHR¹¹; C₀₋₃ alquilo-OR⁷, y C₃₋₁₀ cicloalquilo; en donde cada R⁶, cuando no es halo, OH, u OP(O)(OH)₂, está opcionalmente sustituido con uno a tres R⁹; o dos R⁶ cercanos, junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o C₅₋₈ cicloalquilo; cada R⁷ y R⁸ es independientemente seleccionado del grupo integrado por H o C₁₋₆ alquilo, que está opcionalmente sustituido con uno a tres R⁹; cada R⁹ es independientemente seleccionado del grupo integrado por halógeno; -OH; amino, C₁₋₄ alquilamino, diC₁₋₄ alquilamino, OP(O)(OH)₂; C₁₋₆ alquilo; C₁₋₃ alquinilo; C₁₋₆ alcoxi; haloC₁₋₆ alquilo; C₀₋₄ alquilo-S(O)ₘC₁₋₆ alquilo; haloC₁₋₆ alcoxi; heterociclo de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con oxo (=O); C₀₋₄ alquilo-S(O)ₘN(R¹⁰)₂; C₀₋₄ alquilo-(CO)R¹⁰; C₀₋₄ alquilo-(CO)OR¹⁰; C₀₋₄ alquilo-NR¹⁰S(O)ₘC₁₋₆ alquilo; C₀₋₄ alquilo-OR¹⁰; C₀₋₄ alquilo-N(R¹⁰)₂; C₀₋₄ alquilo-CN; C₀₋₄ alquilo-N(R¹⁰)₂; y C₀₋₄ alquilo-(CO)N(R¹⁰)₂; cada R¹⁰ es independientemente seleccionado del grupo integrado por H, C₁₋₆ alquilo; o heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más de C₁₋₆ alquilo; y oxo (=O); cada R¹¹ es seleccionado del grupo integrado por H; heterociclo de 4 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R¹²; C₃₋₆ cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R¹²; C₀₋₃ alquilo-C₃₋₆ cicloalquilo-C₁₋₃ alquilo que está opcionalmente sustituido con halógeno; CH₂-arilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres R¹²; C₁₋₆ alquilo; C₂₋₆ alquenilo; o C₂₋₆ alquinilo, en donde cada uno entre C₁₋₆ alquilo; C₂₋₆ alquenilo; y C₂₋₆ alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹³; cada R¹² es independientemente seleccionado del grupo integrado por OH, C₁₋₃ alcoxi, NH₂; o C₁₋₃ alquilo opcionalmente sustituido con uno o más OH; cada R¹³ es independientemente seleccionado del grupo integrado por halo, OH, amino, C₁₋₄ alquilamino, diC₁₋₄ alquilamino, C₁₋₃ alcoxi; y C(O)-C₃₋₈ cicloalquilo; m es 0, 1, ó 2; y n es 0, 1, ó 2.