Patent AR-065800-A1 (AR)
Title: Metodo para tratar el dolor mediado por los receptores canabinoides perifericos (cb2)
Filed: 2008-03-19
Abstract: Reivindicacion 1: Un método para tratar, aliviar o evitar el dolor mediado por los receptores CB2 en un sujeto que lo necesita, cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la formula (1), o una forma del mismo,en el cual las líneas de guiones entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-8a en la formula (1) representan ubicaciones para cada uno de los dos enlaces dobles presentes cuando X1R1 está presente; las líneas de guiones entre las posiciones 3-3a ylas posiciones 8a-1 en la formula (1) representan ubicaciones para cada uno de los dos enlaces dobles presentes cuando X2R2 está presente; la línea de guiones entre la posicion 8 y X4R4 en la formula (1) representa la ubicacion para un enlace doble;X1 está ausente o es un alquileno inferior; X2 está ausente o es un alquileno inferior; en el cual solo uno de X1R1 y X2R2 están presentes; X3 está ausente, es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; cuando la línea de guiones entre laposicion 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente, o es alquileno inferior; cuando la línea de guiones entre la posicion 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente; X5 está ausente o es un alquileno inferior; R1 se selecciona entre hidrogeno, alquilo(sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo, en el que cada arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo está sustituido en formaopcional en una o más posiciones por halogeno, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, alquilo (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior (sustituido en formaopcional en una o más posiciones por halogeno o hidroxi); R2 se selecciona entre hidrogeno, alquilo (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-12o heterociclilo, en el que cada arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo está sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, alquilo (sustituido en forma opcional en una o másposiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno o hidroxi); R3 es -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) o -C(O)-NR9-Z3(R10); cuando la línea de guiones entrela posicion 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es un alquileno inferior y R4 es hidroxi, alcoxi inferior, halogeno, arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo, en el que cada arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo está sustituido en formaopcional. en una o más posiciones por hidroxi, oxo, alquilo interior (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno ohidroxi) o halogeno; cuando la línea de guiones entre la posicion 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo o CH-heterociclilo, en el que cada arilo o heterociclilo está sustituido en forma opcional en una o más posiciones porhidroxi, oxo, alquilo interior (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno o hidroxi) o halogeno; R5 es hidrogeno,hidroxi, oxo, halogeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno ohidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoil, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R6 es arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo cada uno sustituido en forma opcional por uno o más hidroxi, oxo, halogeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi interior (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi,carbamoil, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R7 es hidrogeno o alquilo interior; R8 es hidrogeno, arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo, en el que cada arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo está sustituido enforma opcional por uno o más hidroxi, oxo, halogeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (sustituido en forma opcional en una o másposiciones por halogeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoil, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo.; R9 es hidrogeno o alquilo inferior; R10 es hidrogeno, arilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo, en el que cadaarilo, cicloalquilo C3-12 o heterociclilo está sustituido en forma opcional por uno o más hidroxi, oxo, halogeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi o alcoxi inferior),alcoxi inferior (sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoil, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; Z1 y Z2están cada uno ausente o son alquilo; y, Z3 está ausente, -NH-, -SO2- o alquilo (en el cual alquilo está sustituido en forma opcional en una o más posiciones por halogeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi). Reivindicacion 15: El método de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual el compuesto se selecciona entre: [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R*)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R*)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5 ,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S*)-8-(3 cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[(8R*)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etensulfonico,[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-benciliden)-1,4,5 6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E,8E)-2-(8-(4-cloro-benciliden)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etensulfonico, metil éster del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benciliden)-1,4,5,67,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propionico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(3-cloro-benciliden)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, metil éster del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benciliden)-1,4,5,6,7,8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)- propionico, metil éster del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-benciliden)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicIoheptapirazoI-3-carboniI-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propionico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(3-fluoro-benciliden)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,[1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-benciliden)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, metil éster del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benciliden)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propionico, metil éster del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benciliden)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propionico, [(1R)-3-hidroxi-1-fenil-propil]-amida del ácido (8E)-8-(3-fluoro-benciliden)-1-metil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-3-hidroxi-1-fenil-propil]-amida del ácido (8E)-8-(3-cloro-benciliden)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-metoxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R*)(3cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-metoxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S*)(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-metoxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S*)(3cIoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, y [(1R)-2-metoxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R*)-(3cIoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico. Reivindicacion 24:El método de acuerdo con la reivindicacion 1, el cual además comprende administrar al sujeto un producto y/o tratamiento combinado que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y un agente terapéutico. Reivindicacion 25: El uso del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en la elaboracion de un medicamento para tratar, aliviar o evitar el dolor mediado por los receptores CB2 en un sujeto que lo necesita.