Patent AR-040138-A1 (AR)
Title: Combinacion de compuestos, conjunto de partes (kit), metodo para preparar un conjunto de partes (kit) y uso de dicha combinacion de compuestos en la fabricacion de un medicamento
Inventor: ROSENDAHL ANN CHARLOTTE ROTH
IPC: A61K31/506
Filed: 2003-05-28
Abstract: Una combinación de compuestos que comprende (a) compuestos inhibidores de trombina de la fórmula (1) donde Ra representa -OH o -CH2OH; R1 representa por lo menos un sustituyente halo optativo; R2 representa uno o dos C1-3 sustituyentes alcoxi, tal que las partes alquilo de dichos sustituyentes están ellos mismos sustituidos con uno o más sustituyentes fluoro (es decir que R2 representa uno o dos grupos fluoroalcoxi (C1-3)); Y representa -CH2- o -(CH2)2-; y R3 representa un fragmento estructural de la fórmula (2) o de la fórmula (3) donde R4 representa H o uno o más sustituyentes fluoro; y uno o dos de X1, X2, X3 y X4 representan -N- y los otros representan -CH-, o un derivado aceptable para uso farmacéutico del mismo y (b) (1) Un compuesto de la fórmula (4) donde R1 representa C1-12 alquilo,(donde dicho grupo alquilo está sustituido y/o terminado optativamente por uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -C(O)R5a, -OR5b-, -N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d, y -S(O)2R9, o R1 representa -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d o -S(O)2R9; R5a a R5d representan independientemente en cada caso H, C1-6alquilo (donde el último grupo está sustituido y/o terminado optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het2), arilo o Het3, o R5d, junto con R8, representa C3-6 alquileno (donde dicho grupo alquileno está interrumpido optativamente por un átomo de O y/o está sustituido optativamente por uno o más C1-3 grupos alquilo); R6 representa H, C1-6 alquilo (sustituido y/o terminado optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, -C(O)R10a, -C(O)OR10b o -C(O)N(H)R10c, R10a, R10b y R10c representan independientemente C1-6 alquilo (sustituido y/o terminado optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R10a representa H; R7 representa C1-12 alquilo (sustituido y/o terminado optativamente por uno más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro, arilo, C1-6 alcoxi y Het4); R8 representa H, C1-12 alquilo, C1-6 alcoxi (donde dichos dos últimos grupos están sustituidos y/o terminados optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d, o R8, junto con R5d, representa C3-6 alquileno ( donde dicho grupo alquileno está interrumpido optativamente por un átomo de O y/o está sustituido optativamente por uno o más C1-3 grupos alquilo); R11a a R11d representan independientemente H, C1-6 alquilo (sustituido y/o terminado optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R11c y R11d juntos representan C3-6 alquileno; R9, R12a y R12b representan independientemente C1-6 alquilo (sustituido y/o terminado optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo), o arilo; D representa un enlace directo o C1-6 alquileno; X representa O o S; R2 representa H, halo, C1-6 alquilo, -OR13, -E-N(R14)R15 o, junto con R3, representa =O; R3 representa H, C1-6 alquilo o, junto con R2, representa =O; R13 representa H, C1-6 alquilo, -E-arilo, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b o -C(O)N(R17a)R17b; R14 representa H, C1-6 alquilo, -E-arilo, -E-Het8, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -[C(O)]pN(R17a)R17b o -C(NH)NH2; R15 representa H, C1-6 alquilo, -E-arilo o -C(O)R13d; R16a a R16d representan independientemente, en cada caso cuando se utilizan en la presenta C1-6 alquilo (sustituido y/o terminado optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo y Het7), arilo, Het8 o R16a y R16d representan independientemente H, R17a y R17b representan independientemente, en cada caso cuando se utilizan en la presente, H o C1-6 alquilo (sustituido y/o terminado optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo y Het9), arilo, Het10, o juntos representan C3-6alquileno, optativamente interrumpido por un átomo de O; E representa, en cada caso cuando se utiliza en la presente, un enlace directo o C1-4 alquileno; p representa 1 o 2; Het1 a Het10 representan independientemente grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N y/o S, donde dichos grupos están sustituidos optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, oxo, halo, ciano, nitro, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, arilo, ariloxi, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, -C(O)N(R18e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h y -N(R18i)S(O)2R18j; R18a a R18j representan independientemente C1-6 alquilo, arilo o R18a a R18j representan independientemente H; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R19)- o -J-O- (donde en dichos dos últimos grupos, N(R19)- u O está unido al átomo de C ligado a R2 y R3); B representa -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O-( donde en dichos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de C ligado a R2 y R3), -N(R20)C(O)O-Z-, (donde en este último grupo, -N(R20) está unido al átomo de C ligado a R2 y R3) o -C(O)N(R20)- (donde en este último gripo, -C(O) está unido al átomo de C ligado a R2 y R3); J representa C1-6 alquileno sustituido optativamente por uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halo, y amino; Z representa un enlace directo o C1-4 alquileno; n representa 0, 1 o 2; R19 y R20 representan independientemente H o C1-6 alquilo; G representa CH o N; R4 representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados entre -OH, ciano, halo, nitro, C1-6 alquilo ( terminado optativamente por -N(H)C(O)OR21a),C1-6 alcoxi, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, N(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22j)R22k, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2R21c, y/o -OS(O)2R21d, R21a a R21d representan independientemente C1-6 alquilo; R22a y R22b representan independientemente H, C1-6 alquilo o juntos representan C3-6 alquileno, dando como resultado un anillo de cuatro a siete miembros que contiene N; R22c a R22m representan independientemente H o C1-6 alquilo; y R41 a R46 representan independientemente H o C1-3 alquilo; donde cada grupo arilo y ariloxi, salvo que se indique lo contrario, está sustituido opcionalmente; con la condición de que (a) el compuesto no sea 3,7-dibenzoil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano; (b) cuando A representa -J-N(R19)- o -J-O-, entonces (i) J no representa C1alquileno; y (ii) B no representa -N(R20)-, -N(R20)-Z- (donde en este último grupo N(R20) está unido al átomo de C ligado a R2 y R3), -S(O)n-, -O- o -N(R20)C(O)O-Z- cuando R2 y R3 juntos no representan =O; y (c) cuando R2 representa -OR13 o -N(R14)(R15), entonces (i) A no representa -J-N(R19)- o -J-O-; y (ii) B no representa -N(R20)-, -N(R20)-Z- (donde en este último grupo N(R20) está unido al átomo de C ligado a R2 y R3), -S(O)n-, -O- o -N(R20)C(O)O-Z-; o un derivado aceptable para uso farmacéutico del mismo, o (2) Un compuesto que es: 4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}benzonitrilo; 7-[4-(-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxamida; 4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo; 4-{3-[7-(4-fluorobenzil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo; 4-(2-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo; 4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)oxi]benzonitrilo; tert-butilo 2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etilcarbamato; tert-butilo 2-{7-[4-(4-cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etilcarbamato; tert-butilo 2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato; 4-(2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-etoxi)benzonitrilo; tert-butilo 2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato; 4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo; 4-{3-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo; 4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}benzonitrilo; 4-({3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo; 4-({3-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo; 4-[4-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo; 4-{1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitrilo; 4-[4-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo; 7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo; 7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxamida; 4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo; 7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo; 7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxamida; 4-{2-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}-benzonitrilo; 4-{2-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo; 7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo; 7-[3-(4-cianoanilino)propil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxamida; 7-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo; 4-{3-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benz