Patent AR-038466-A1 (AR)
Title: Inhibidores de cicloalquilo de la funcion del canal de potasio
IPC: C07D235/10
Filed: 2003-01-30
Abstract: Métodos de uso de tales compuestos en la prevención y tratamiento de la arritmia y condiciones asociadas con IKur, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Reivindicación 1: El compuesto de la fórmula (1), incluyendo enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos en donde la línea punteada representa un doble enlace opcional con tal de que R1a esté ausente cuando un doble enlace está presente; m y p son independientemente 0, 1, 2 ó 3; R1 es H, un resto seleccionado del grupo de fórmulas (2), -N(R8)R14, -N(R8)C(O)R14, -C(=NR8b)R8c, -SO2R8c, -CO2H, -OC(O)CCl3, -C(O)R8c, -CO2R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -N3, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, halo, perfluoroalquilo, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido; R1a es H o un grupo enlistado en la definición de Rx; o R1 y R1a juntos forman oxo; o R1 y R1a junto con el átomo de carbono al cual se enlazan se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro opcionalmente sustituido; o R1 y R1a juntos se combinan para formar un grupo de fórmula (3); R2 es heteroarilo, (heteroarilo)alquilo, arilo, (arilo)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, alquilo, alquenilo o cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1, T2 ó T3; J es un enlace, alquileno C1-4 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1a, T2a ó T3a, o alquenileno C1-4 opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1a, T2a ó T3a; R3 es un resto seleccionado del grupo de fórmulas (4); R4 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1b, T2b, ó T3b; R4a es R4 ó OR4; R5 es -NR6aR7a, o heteroarilo, (heteroarilo)alquilo, arilo, (arilo)alquilo, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, alquilo, alquenilo, o alquinilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1c, T2c ó T3c; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3, R8a4, R8a5, y R9 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, (ciano)alquilo, (alquenilo)alquilo, (alquinilo)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo)alquilo, arilo, (aril)alquilo, heteroarilo, (heteroarilo)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, -C(O)R12, -CO2R12, -C(O)-NR12R13, ó -NR12R13 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d ó T3d; o R6 y R7, ó R6a y R7a junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo de 4 hasta 8 miembros saturado o no saturado opcionalmente sustituido independientemente con un o más grupos T1d, T2d ó T3d; o uno de R6 ó R7, puede combinarse con uno de R8, R8a ó R9 para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o no saturado opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d ó T3d; o uno de R6a ó R7a, puede combinarse con R8a1 para formar un anillo de 5 hasta 8 miembros saturado o no saturado (ya sea cicloalquilo o heterociclo) opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1d, T2d ó T3d; R8b es independientemente H, alquilo, arilo, ciano, nitro, acilo o -SO2(alquilo); R8c es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, amino o alcoxi; R8d es R4, COR4, CO2R4, SO2R4, CONR6R7, o SO2-NR6R7; R10, R10a, R11 y R11a son independientemente H, alquilo, arilo, (arilo)alquilo, alcoxi, (alcoxi)alquilo, halo, hidroxi, (hidroxi)alquilo, amino, amido, heteroarilo, (heteroarilo)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, sulfonamido, cicloalquilo, (cicloalquilo)alquilo, o ciano cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente en átomos disponibles con uno o más grupos T1e, T2e ó T3e; o R10 y R10a, ó R11 y R11a pueden combinarse para formar oxo; o R10a puede combinarse con R11a para formar un enlace; o R10 puede combinarse con R9 para formar un anillo saturado o no saturado; R12 y R13 son independientemente H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterociclooxi, heteroariloxi, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, (ariloxi)alquilo, (heterociclooxi)alquilo, (heteroariloxi)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquilo)alquilo, arilo, (arilo)alquilo, heteroarilo, (heteroarilo)alquilo, heterociclo, o (heterociclo)alquilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f ó T3f; o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un anillo suturado o no saturado que puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos T1f, T2f ó T3f; W es =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N-COR8a2, =N-CN, ó =N-SO2R8a2; X es un resto que se selecciona del grupo de fórmula (5); Z, Z1 y Z2 son independientemente =O, =S, =NR8a4 ó =N-CN; R14 es independientemente seleccionado del grupo de fórmulas (6) donde q es 1, 2 ó 3; RY es un sustituyente oxo opcional enlazado a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible; X1 es O, S, NR8a5 o CH2; y X2 es NR8a5 o CH2; RX es uno o más sustituyentes opcionales, enlazados a cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, seleccionado independientemente de T1g, T2g ó T3g; T1-1g, T2-2g, y T3-3g son cada uno independientemente (1) hidrógeno o T6, donde T6 es (i) alquilo, (hidroxi)alquilo, (alcoxi)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquilo)alquilo, cicloalquenilo, (cicloalquenilo)alquilo, arilo, (arilo)alquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heteroarilo, o (heteroarilo)alquilo; (ii) un grupo (i) que por sí mismo está sustituido por uno o más de los mismos o diferentes grupos (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido por uno o más (preferiblemente 1 hasta 3) de los siguientes grupos (2) hasta (13) de la definición de T1-1g, T2-2g y T3-3g, (2) -OH ó -OT6, (3) -SH ó -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6, ó -O-C-(O)T6, en donde t es 1 ó 2; (5) -SO3H, -S(O)tT6, ó S(O)tN(T9)T6, (6) halo, (7) ciano, (8) nitro, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) oxo; T4 y T5 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo; (2) -T11-S(O)t-T12-; (3) -T11-C(O)-T12-; (4) -T11-C(S)-T12-; (5) -T11-O-T12-;(6) -T11-S-T12-, (7) -T11-O-C(O)-T12-; (8) -T11-C(O)-O-T12-; (9) -T11-C(=NT9a)-T12-; (10) ó; -T11-C(O)-C(O)-T12-; T7, T8, T9, T9a y T10 (1) son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo proporcionado en la definición de T6; o (2) T7 y T8 pueden juntos ser alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o no saturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o no sustituido con uno o más grupos enlistados en la descripción de T1-1g, T2-2g y T3-3g; o (3) T7 ó T8, junto con T9, pueden ser alquileno o alquenileno completando un anillo saturado o no saturado de 3 hasta 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se enlazan, cuyo anillo está sustituido o no sustituido con uno o más grupos enlistados en la descripción de T1-1g, T2-2g y T3-3g; o (4) T7 y T8 ó T9 y T10 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan, pueden combinarse para formar un grupo -N=CT13T14 donde T13 y T14 son cada uno independientemente H o un grupo proporcionado en la definición de T6; y T11 y T12 son cada uno independientemente (1) un enlace sencillo; (2) alquileno; (3) alquenileno, o (4) alquinileno; con la condición de que (i) R2 es diferente al resto de fórmula (7) cuando se satisfacen ambas condiciones (a) y (b); (a) -J-R3 es un resto de la fórmula (8); y (b) R1 es H, halo, hidroxi, ciano, nitro, arilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, -OC(=O)CCl3, -SO2(alquilo), -SO2(arilo), -SO2(arilalquilo), -CO2H, -C(=O)(alquilo), -CO2(alquilo), -C(=O)NR6*R7*, -NR6*R7*, -OC(=O)NR6*R7*, -N3, -N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)OR4, -OC(=O)R4, o -N(H)S(O2)R4, o R1 y R1a se combinan para formar oxo; o R1 y R1a junto con el átomo de carbono al cual se colocan, se combinan para formar un grupo heterociclo fusionado a espiro, o R1 y R1a juntos se combinan para formar un grupo =R8R9 en donde R6* y R7* son cada uno independientemente H, arilo, -C(O)arilo, -CO2arilo, alquilo, -C(O)alquilo, -CO2alquilo, -S(O)ualquilo, -C(O)S(O)ualquilo, -S(O)uarilo, -C(O)S(O)uarilo, o heterociclo; R5a es de fórmula (9); R8a H, o alquilo; y u es 0, 1, 2 ó 3; (ii) R2 es diferente a tienilo cuando se satisfacen ambas condiciones (c) y (d); (c) -J-R3 es -NR6bR7b donde R6b y R7b son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, o R6b y R7b se combinan para formar un grupo cíclico que contiene N, que contiene al menos un enlace doble; y (d) R1 es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino o ciano; (iii) el compuesto es diferente a un compuesto de la fórmula (10) en donde R1c es -OC(O)NHR7c o -OC(O)R4b; R2a es aquilo o fenilo; R3a es seleccionado del grupo de fórmula (11); R4b es alquilo; R5b es -NHR7d o bencilo sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo o alcoxi; R7c es H, alquilo, fenilo o bencilo; R7d es fenilo sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo o alcoxi; RXa es hidroxi, -OC(O)NHR7c o -OC(O)R4b; RXb y RXc son independientemente H o alquilo; n* es 1 hasta 4; n** es 0 hasta 3; (iv) R2 es diferente a fenilo cuando se reúnen ambas condiciones