Patent ES-2559273-T3 (ES)
Title: Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH
Inventor: KUKLA MICHAEL JOSEPH
IPC: C07D401/12
Filed: 2001-05-03
Granted: 2016-02-11
Abstract: Un compuesto de fórmula (A1)(A2)N-R1 (I) una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 es -S(>=O)-R8; -S(>=O)2-R8; alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; hidroxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; aril1- alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; Het1-alquil C1-6-oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; R9R10N-alquil C1-6- oxicarbonil-alquil C1-6-carbonilo; (A1)(A2)N- es la forma enlazada covalentemente del intermedio correspondiente de fórmula (A1)(A2)N-H, en la que dicho intermedio de fórmula (A1)(A2)N-H es una pirimidina de fórmula**Fórmula** un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria y una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, en la que -a1>=a2-a3>=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH>=CH-CH>=CH- (a-1); -N>=CH-CH>=CH- (a-2); -N>=CH-N>=CH- (a-3); -N>=CH-CH>=N- (a-4); -N>=N-CH>=CH- (a-5); n es 0, 1, 2, 3 o 4; y en el caso de que -a1>=a2-a3>=a4- sea (a-1), entonces n puede ser también 5; cada R2 es independientemente hidroxi, halo, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o -C(>=O)R6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(>=O)pR6, -NH-S(>=O)pR6, -C(>=O)R6, -NHC(>=O)H, -C(>=O)NHNH2, -NHC(>=O)R6, -C(>=NH)R6 o un radical de fórmula en la que cada A1 es independientemente N, CH o CR6; y A2 es NH, O, S o NR6; L es alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, en el que cada uno de dichos grupos puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de * cicloalquilo de C3-7, * indolilo o isoindolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo de C1-6, hidroxi, alquil C1-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquil C1-6-carbonilo, * fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos para R2; o L es -X1-R3 o -X2-Alk-R11 en el que Alk es alcano C1-4-diílo; R3 y R11 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, en los que cada uno de dichos anillos aromáticos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de los sustituyentes definidos en R2; y X1 y X2 son, cada uno independientemente, -NR7-, -NH-NH-, -N>=N-, -O-, -C(>=O)-, -CHOH-, -S-, -S(>=O)- o -S(>=O)2-; Q representa hidrógeno, alquilo de C1-6, halo, polihalo-alquilo de C1-6 o -NR4R5; y R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-12, alquil C1-12-oxi, alquil C1-12-carbonilo, alquil C1-12-oxicarbonilo, alquil C1-12-tiocarbonilo, arilo, amino, mono- o di(alquil C1-12)amino, mono- o di(alquil C1-12)aminocarbonilo, en los que cada uno de los grupos alquilo de C1-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente y cada uno individualmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, alquil C1-6-oxi, hidroxi-alquil C1-6-oxi, carboxilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, ciano, amino, imino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(>=O)pR12, -NH-S(>=O)pR12, - C(>=O)R12, -NHC(>=O)H, -C(>=O)NHNH2, -NHC(>=O)R12,-C(>=NH)R12, arilo y Het; o R4 y R5, tomados juntos, pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono- o di(alquil C1-12)aminoalcano C1-4-diílo; R6 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo; R7 es hidrógeno; arilo; formilo; alquil C1-6-carbonilo; alquilo de C1-6; alquil C1-6-oxicarbonilo; alquilo de C1-6 sustituido con formilo, alquil C1-6-carbonilo, alquil C1-6-oxicarbonilo, alquil C1-6-carboniloxi; alquil C1-6-oxi-alquil C1-6-carbonilo sustituido con alquil C1-6-oxicarbonilo; R8 es alquilo de C1-6, arilo1 o Het1; R9 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1-4; o R9 y R10 se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-Z-CH2-CH2-, siendo Z O, NR13, CH2, o un enlace directo; R12 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo; R13 es hidrógeno, alquilo de C1-4, amino-alquilo de C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo de C1-4; R14 es metilo, amino, mono- o dimetilamino o polihalometilo; Y representa hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo de C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de C1-6 sustituido con ciano o -C(>=O)R14, alquil C1-6-oxi, alquil C1-6-oxicarbonilo, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C1-6)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(>=O)pR14, -NH-S(>=O)pR14, -C(>=O)R14, -NHC(>=O)H, -C(>=O)NHNH2, -NHC(>=O)R14, -C(>=NH)R14 o arilo; p es 1 o 2.