Patent ES-2351702-T3 (ES)
Title: 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas útiles como agentes farmacéuticos antiinfecciosos.
Inventor: VENDEVILLE SANDRINE
IPC: A61K31/4741
Filed: 2005-05-17
Granted: 2011-02-09
Abstract: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** los N-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario, y formas estereoisoméricas de las mismas,en la que n es 1, 2 ó 3; R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C1-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)-metanimidamidilo, Het1 o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R2 es: i) hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, en el que dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C1-4-carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, estando cada uno de dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, sustituido con arilo, en el que dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las quecada Q1 es independientemente un enlace directo, -CH2-, o -CH2-CH2-; cada Q2 es independientemente O, S, SO o SO2; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4; cada R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4; cada R5e, R5f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4, o R5e y R5f, tomados juntos, pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquil C1-4-oxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o alquil C1-4-carboniloxi-alquilo C1-4; R8 es hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4-carboniloxi-alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4; R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; R10 es Het1, Het2 o un radical **(Ver fórmula)** R11 es arilo, aril-alquilo C1-4, formilo, alquil C1-4-carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquil C1-4-carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, aril-alquil C1-4-oxicarbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxi-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi-alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-oxi-alquilo C1-4, ariloxi-alquilo C1-4, Het2; cada R12 es independientemente hidroxi, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, aril-alquil C1-4-oxi, oxo, espiro(alcano C2-4-dioxi), espiro(di-alquil C1-4-oxi), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, o aril-alquilo C1-4-oxi; o R13a es alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxicarbonilo o aril-alquil C1-4-oxicarbonilo; cada R13b es hidrógeno o alquilo C1-4; o R2 es iv) un radical de fórmula: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que, en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, se pueden sustituir por un enlace directo o un grupo alcano C1-4-diilo;p es 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2 ó 3; cada m es independientemente 1 a 10; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, arilo, alquil C1-4-carbonilo, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R15 puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); en los que R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) son independientemente como se definen anteriormente; R16a y R16b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C1-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4; o R17a y R17b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotio-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-4-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-oxicarbonil)-piperazinilo; cada R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo o alquil C1-4-oxicarbonilo; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula **(Ver fórmula)** en el que uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1) están sustituido por un radical alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcano C1-4-diil)-O-, (R7)(R8)N-(alcano C1-4-diil)-O-, (R8)(R9)N-(alcano C1-4-diil)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C1-6-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-6, (R4OOC)-alquilo C1-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical **(Ver fórmula)** morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C1-4; arilo; Het1 o Het2; R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, aril-alquil C1-4-oxi, oxo, espiro(alquilen C2-4-dioxi), espiro(di-alquil C1-4-oxi), -NR5gR5h; cada R5g o R5h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4, o R5g y R5h, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C1-4-piperazinilo; en los que cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C1-4-piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o en los que uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C1-6; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquil C1-4-oxi, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het1; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionados individualmente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-4)-amino, amino-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; Het1 es un sistema anular de 5 miembros, en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, cada uno de forma individual e independiente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier miembro anular de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; cualquier átomo de carbono anular puede estar, cada uno de forma individual e independiente, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino, amino-alquilo C1-4, mono- o di(alqu