Patent AR-044509-A1 (AR)
Title: Derivados de oxazolidinona sustituidos y su uso como antibioticos
Inventor: GRAVESTOCK MICHAEL
Filed: 2004-03-29
Abstract: Un compuesto de oxazolidinona o una sal aceptable para uso farmacéutico o éster hidrolizable in vivo del mismo. Métodos de elaboración de los compuestos, composiciones que los contienen y su uso como agentes antibacterianos Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1), o una sal aceptable para uso farmacéutico, o su éster hidrolizable in-vivo del mismo, en donde C se selecciona entre las fórmulas (2) y (3), en donde en las fórmulas (2) y (3) el anillo fenilo está unido a la oxazolidinona en (1); R1b es HET1 o HET2, en donde, i) HET1 es un anillo heterocíclico total o parcialmente insaturado de 5 miembros unido a través de N, que contiene ya sea (i) 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno adicionales o (ii) un heteroátomo adicional seleccionado entre O y S junto con otro heteroátomo adicional de nitrógeno optativo; y dicho anillo substituido optativamente en un átomo de C, siempre que no sea un átomo de C adyacente al átomo de N de unión, por un grupo oxo o tioxo; y/o dicho anillo está substituido optativamente en cualquier átomo de C disponible, siempre que no sea un átomo de C adyacente al átomo de N de unión, por un substituyente seleccionado entre RT según se define más adelante y/o en un átomo de nitrógeno disponible, siempre que no sea un átomo de N adyacente al átomo de N de unión, (con la condición de que esto no produzca la cuaternización del anillo) por alquilo C1-4; HET2 es un anillo heteroarilo di-hidro de 6 miembros unido a través de N que contiene hasta tres heteroátomos de nitrógeno en total (incluido el heteroátomo de unión), y dicho anillo está substituido en un átomo de C adecuado, siempre que no sea un átomo de C adyacente al átomo de N de unión, por oxo o tioxo y/o dicho anillo está substituido optativamente en cualquier átomo de C disponible, siempre que no sea un átomo de C adyacente al átomo de N de unión, por uno o dos substituyentes seleccionados en forma independiente entre RT según se define más adelante y/o en un átomo de nitrógeno disponible, siempre que no sea un átomo de N adyacente al átomo de N de unión, (con la condición de que esto no produzca la cuaternización del anillo) por alquilo C1-4; RT se selecciona entre un substituyente del grupo: (RTa1) hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-4, alqueniloxi C2-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, alquiltio C1-4, amino, azido, ciano y nitro; o (RTa2) alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, y alquenilamino C2-4; o RT se selecciona entre el grupo (RTb1) un grupo alquilo C1-4 que está substituido optativamente por un substituyente seleccionado entre hidroxi, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, ciano y azido; o (RTb2) un grupo alquilo C1-4 que está substituido optativamente por un substituyente seleccionado entre alqueniloxi C2-4, cicloalquilo C3-6, y cicloalquenilo C3-6; o RT se selecciona entre el grupo (RTc) un anillo monocíclico de 4 miembros totalmente saturado que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre O, N y S (optativamente oxidado), y unido a través de un átomo de nitrógeno o de carbono del anillo; y en donde en cada caso de un substituyente RT que contiene una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo en (RTa1) o (RTa2), (RTb1) o (RTb2), o (RTc) cada una de dichas porciones está substituida optativamente en un átomo de carbono disponible con uno, dos tres o más substituyentes seleccionados en forma independiente entre F, Cl, Br, OH y CN; R2a y R6a se seleccionan en forma independiente entre H, CF3, OMe, SMe; Me y Et; R2b y R6b se seleccionan en forma independiente entre H, F, Cl, CF3, OMe, SMe, Me y Et; R3a se selecciona en forma independiente entre H, alquilo C1-4, ciano, Br, F, Cl, OH, alcoxi C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 (en donde n = 0, 1 ó 2), amino, alquilcarbonilamino C1-4, nitro, -CHO, -COalquilo C1-4, -CONH2 y -CONHalquilo C1-4; R4 se selecciona entre R4a y R4b, en donde R4a se selecciona entre azido, -NR7R8, OR10, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, -(CH2)k-R9, AR1, AR2, alcanoilo C1-4, -CSalquilo C1-4, -C(=W)NRvRw [en donde W es O ó S, Rv y Rw son en forma independiente H, o alquilo C1-4], -(C=O)l-R6, - COOalquilo C1-4, -C=OAR1, -C=OAR2, -COOAR1, -S(O)nalquilo C1-4 (en donde n = 1 o 2), -S(O)pAR1, -S(O)pAR2 y -C(=S)Oalquilo C1-4; en donde cualquier cadena alquilo C1-4 puede ser substituida optativamente por alquilo C1-4, ciano, hidroxi o halo; p = 0, 1 ó 2; R4b se selecciona entre HET-3; R6 se selecciona entre hidrógeno, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4 e hidroxi-alquilamino C1-4; k es 1 o 2; l es 1 o 2; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente entre H y alquilo C1-4, o en donde R7 y R8 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de 5-7 miembros optativamente con un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O, S(O)n (en donde n = 1 o 2) en lugar de 1 átomo de carbono del anillo así formado; en donde el anillo puede ser substituido optativamente por uno o dos grupos seleccionados en forma independiente entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcanoilo C1-4, -COOalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 (en donde n = 1 o 2), AR1, AR2, - C=OAR1, -C=OAR2,-COOAR1, -CSalquilo C1-4, -C(=S)Oalquilo C1-4, -C(=W)NRvRw [en donde W es O ó S, Rv y Rw son en forma independiente H, o alquilo C1-4], -S(O)pAR1 y-S(O)pAR2; en donde cualquier grupo alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o alcanoilo C1-4 puede estar optativamente substituido (excepto en un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo) por uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, ciano, hidroxi, halo, amino, alquilamino C1-4 y dialquilamino C1-4; p = 0, 1 ó 2; Ra se selecciona en forma independiente entre los siguientes R9a a R9d: R9a: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2; R9b: ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, -C(=W)NRvRw [en donde W es O ó S, Rv y Rw son en forma independiente H, o alquilo C1-4 y en donde Rv y Rw tomados junto con el átomo de nitrógeno de la amida o tioamida al cual están unidos pueden formar un anillo de 5-7 miembros optativamente con un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O, S(O)n en lugar de 1 átomo de carbono del anillo así formado; en donde cuando dicho anillo es un anillo piperazina, el anillo optativamente puede estar substituido en el nitrógeno adicional por un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcanoilo C1-4, - COOalquilo C1-4, -S(O)nalquilo C1-4 (en donde n = 1 ó 2), -COOAR1, -CSalquilo C1-4 y -C(=S)Oalquilo C1-4; en donde cualquier grupo alquilo, acilo o cicloalquilo puede estar el mismo substituido optativamente por ciano, hidroxi o halo)], etenilo, 2- (alquil C1-4)etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquil C1-4)etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2-(alquil C1-4)etenilo, 2-(alquilaminocarbonil C1-4)etenilo, 2-(alcoxicarbonil C1-4)etenilo, 2-(AR1)etenilo, 2-(AR2)etenilo, 2-(AR2a)etenilo; R9c: alquilo C1-6 {optativamente substituido por uno o más grupos (incluyendo la disubstitución geminal) cada uno seleccionado en forma independiente entre hidroxi, alcoxi C1-10, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4alcoxi C1-4, alquilcarbonilo C1-4, fosforilo [derivados -O-P(O)(OH)2, y mono- y di-alcoxi C1-4 del mismo], fosfirilo [derivados -O-P(OH)2 y mono- y di-alcoxi C1-4 del mismo], y amino; y/o substituido optativamente por un grupo seleccionado entre carboxi, fosfonato [derivados fosfono, -P(O)(OH)2, y mono- y di-alcoxi C1-4 del mismo], fosfinato [derivados -P(OH)2 y mono- y di-alcoxi C1-4 del mismo], ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxicarbonilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-alcoxicarbonilo C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, alcanoilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-4, N-alquil C1-4-N-alcanoilamino C1-6-, -C(=W)NRvRw [en donde W es O ó S, Rv y Rw tienen los valores que se han definido], (=NORv) en donde Rv tiene los valores que se han definido, alquil C1-4S(O)pNH, alquil C1-4S(O)p-(alquil C1-4)N-, fluoro-alquil C1-4S(O)pNH-, fluoro-alquil C1-4S(O)p(alquil C1-4)N-, alquil C1-4S(O)q-, CY1, CY2, AR1, AR2, AR3, AR1-O-, AR2-O-, AR3-O-, AR1-S(O)q-, AR2-S(O)q-, AR3-S(O)q-, AR1-NH- , AR2-NH-, AR3-NH- (p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2), y también las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3}; en donde cualquier alquilo C1-4 presente en cualquier substituyente en R9c puede estar substituido él mismo por uno o dos grupos seleccionados en forma independiente entre ciano, hidroxi, halo, amino, alquilamino C1-4 y di-alquilamino C1-4, con la condición de que dicho substituyente no esté sobre un carbono adyacente a un heteroátomo si lo hubiere; R9d: R14C(O)Oalquil C1-6 en donde R14 es AR1, AR2, alquilamino C1-4, benciloxi-alquilo C1-4 o alquilo C1-10 {optativamente substituido según se ha definido para (R9c)}; R10 se selecciona entre hidrógeno, R9c (según se ha definido), alcanoilo C1-4 y alquilsulfonilo C1-4; HET-3 se selecciona entre: a) un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene al menos un nitrógeno y/o oxígeno en el cual cualquier átomo de carbono es un grupo C=O, C=N, o C=S, en donde dicho anillo es de fórmula HET3-A a HET3-E; b) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros unido a través de carbono que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N, O y S seleccionados entre los siguientes HET3-F a HET3-Y; c) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros unido a través de nitrógeno que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre N, O y S seleccionados entre los siguientes HET3-Z a HET3-AH; en donde en HET-3, R1a es un substituyente en un carbono; R1a se selecciona en forma independiente entre R1a1 a R1a5 siguientes; R1a1: AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CY1, CY2; R1a2 : ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, -C(=W)NRvRw [en donde W es O ó S, Rv y Rw son en forma independiente H, o alquilo C1-4 y en donde Rv y Rw tomados junto con el nitrógeno de la amida o tioamida al cual están u