Patent AR-068627-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la interaccion entre mdm2 y p53
Filed: 2008-09-19
Abstract: La presente proporciona compuestos de formula (1), su uso como inhibidores de una interaccion p53-MDM2 así como las composiciones farmacéuticas que comprenden a dichos compuestos. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) que incluye todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde m es 0, 1 o 2 y cuando m es 0 entonces se pretende un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se pretende un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se pretende un enlace directo; s es 0 o 1 y cuando s es 0 entonces se pretende un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se pretende un enlace directo; X es C(=O) o CHR8, en donde R8 se selecciona entre hidrogeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; -C(=O)NR17R18; carboxilo; aril-alquiloxicarbonilo C1-6; heteroarilo; heteroarilcarbonilo; heteroaril-alquiloxicarbonilo C1-6; piperazinilcarbonilo; pirrolidinilo; piperidinilcarbonilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6 e hidroxi-alquiloxi C1-6alquilo C1-6; pirrolidinilo sustituido con hidroxi-alquilo C1-6 y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6(dihidroxi)alquilo C1-6 y alquiloxi C1-6(hidroxi)alquilo C1-6; R17 y R18 son seleccionados cada uno de manera independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, di(alquilo C1-6)aminoalquilo C1-6, aril-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6(alquilo C1-6), o hidroxi-alquilo C1-6(arilalquilo C1-6); -Q- - -Y< es -CR9=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -C(=O)-CH<, C(=O)-N<, -CHR9-CH<, o -CHR9-N<, en donde cada R9 es de manera independiente hidrogeno o alquilo C1-6, o en donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrogeno; arilo; heteroarilo; alquiloxicarbonilo C1-6; alquilo C1-12 o alquilo C1-12 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, alquiloxi C1-6, mono- o di(alquilo C1-6)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquil C1-6piperazinilo, aril-alquil C1-6piperazinilo, heteroaril-alquil C1-6piperazinilo, cicloalquilo C3-7-piperazinilo y cicloalquilo C3-7alquil C1-6piperazinilo; R2 y R20 son seleccionados cada uno de manera independiente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo; polihalo-alquilo C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo-C1-6, cicloalquilo C3-7alquilo C1-6, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, alquiloxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio C1-6, ariltio, heteroariltio, alquilcarbonilo C1-6, cicloalquilcarbonilo C3-7, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-6, cicloalquiloxicarbonilo C3-7, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi C1-6, cicloalquilcarboniloxi C3-7, arilcarboniloxi o heteroarilcarboniloxi, estando cualquiera de dichos grupos sustituido de manera independiente y opcional con uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- o di(alquilo C1-6)amino, alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, alquiloxi C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6 y alquilcarboniloxi C1-6; y -(CH2)w(C(=O))yNR21R22 en donde w es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando w es 0 entonces se pretende un enlace directo; y es 0 o 1 y cuando y es 0 entonces se pretende un enlace directo; R21 y R22 son seleccionados cada uno de manera independiente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilcarbonilo C1-6 y aril-alquilcarbonilo C1-6, estando cualquiera de dichos grupos sustituido de manera independiente y opcional con uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(alquilo C1-6)amino, alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilo y heteroarilo; o R21 y R22 junto con el nitrogeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, estando cualquiera de dichos grupos sustituido de manera independiente y opcional con uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6 y heteroaril-alquilo C1-6; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, sustituido en forma opcional con uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(alquilo C1-6)amino, alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilo y heteroarilo; o R2 y R20 juntos forman un radical bivalente de la formula -(CH2)b- en donde b es 3, 4 o 5, sustituido en forma opcional con uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(alquilo C1-6)amino, alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, arilo y heteroarilo; o uno de R2 o R20 es como ya se definio y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; R3 es hidrogeno; alquilo C1-6; heteroarilo; cicloalquilo C3-7; alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno de manera independiente hidrogeno, halo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, hidroxi, amino, alquenilo C2-6 o alquiloxi C1-6; o R4 y R5 juntos forman un radical bivalente seleccionado entre metilendioxi o etilendioxi; R6 es hidrogeno, alquiloxicarbonilo C1-6, o alquilo C1-6; cuando p es 1 entonces R7 es hidrogeno, aril-alquilo C1-6, hidroxi, o heteroaril-alquilo C1-6; Z es un radical seleccionado del grupo de formulas (2) en donde R10 o R11 son seleccionados cada uno de manera independiente entre hidrogeno, halo, hidroxi, amino, alquilo C1-6, nitro, polihalo-alquilo C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, tetrazolo-alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, aril(hidroxi)alquilo C1-6, heteroaril(hidroxi)alquilo C1-6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilcarbonilo C1-6, aril-alquilcarbonilo C1-6, heteroaril-alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-6, cicloalquil-carbonilo C3-7, cicloalquilo C3-7(hidroxi)alquilo C1-6, aril-alquiloxi C1-6aIquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6alquiloxi C1-6alquilo C1-6, hidroxi-alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6alquenilo C2-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6, aminocarbonilo, hidroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil-alquilo C1-6 y -(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14 en donde v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando v es 0 entonces se pretende un enlace directo; r es 0 o 1 y cuando r es 0 entonces se pretende un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando u es 0 entonces se pretende un enlace directo; R19 es hidrogeno o alquilo C1-6; R13 y R14 son seleccionados cada uno de manera independiente entre hidrogeno; alquilo C1-12; alquilcarbonilo C1-6; alquilsulfonilo C1-6; aril-alquilcarbonilo C1-6; cicloalquilo C3-7; cicloalquil-carbonilo C3-7; -(CH2)kNR15R16; alquilo C1-12 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, alquiloxicarbonilo C1-6, alquiloxi c1-6, arilo o heteroarilo; o cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, arilo, amino, aril-alquilo C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-6; o R13 y R14 junto con el nitrogeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6, aril-alquiloxicarbonilo C1-6, heteroaril-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y cicloalquilo C3-7alquilo C1-6; en donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando k es 0 entonces se pretende un enlace directo; R15 y R16 son seleccionados cada uno de manera independiente entre hidrogeno; alquilo C1-12; aril-alquiloxicarbonilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquilo C1-12 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, arilo, y heteroarilo; y cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquiloxi C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, heteroarilo, y heteroaril-alquilo C1-6; o R15 y R16 junto con el nitrogeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con alquiloxicarbonilo C1-6; R12 es hidrogeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquilo C1-6 sustituido sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alquiloxi C1-6 y cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente seleccionado entre amino, arilo y alquiloxi C1-6; arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente entre halo, hidroxi, alquilo C1-6, amino, polihalo-alquilo C1-6 y alquiloxi C1-6; y cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido en forma opcional con un radical bivalente seleccionado entre metilendioxi y etilendioxi; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido en forma opcional