Patent AR-064866-A1 (AR)
Title: Analogos de piridina
Filed: 2008-01-11
Abstract: Procesos para preparar dichos compuestos, a su utilidad como inhibidores de P2Y12 y como agentes anti-tromboticos etc, a su uso como medicamentos en enfermedades cardiovasculares así como también a composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (1) donde R1 representa R6OC(O), R7C(O), R16SC(O);R17S;R18C(S) o un grupo (2); preferiblemente R1 representa R6OC(O) o R7C(O); R2 representa CN, halogono (P, CI, Br, I), alquilo C4-C8 opcionalmente interrumpido con oxigeno y/u opcionalmente sustituido con OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo; además, R2 representa alquilo C2-C3 interrumpido con oxígeno; además R2 representa alquilo C1- C3 sustituido con uno o más de OH, arilo, aril alquiloxi C1-C3, cicloalquilo y heterociclilo, con la condicion de que dicho grupo OH debe estar por lo menos 2 átomos de carbono alejado de cualquier oxígeno; además R2 representa alcoxi C1-C12 no sustituido, cicioaiquiio C3-C6, hidroxi alquilo C1-C12, alquilo C1-C12(O), alquiltio C1-C12C(O), alquilo C1-C12C(S), alcoxi C1-C12C(O), cicloalcoxi C3-C6, arilo, ariloC(O), aril alquilo C1-C12C(O), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil alquilo C1-C12C(O), alquilsulfinilo C1-C12, alquilsulfonilo C1-C12, alquiltio C1-C12 no sustituido, cicloalquiltio C3-C6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, arilalquiltio C1-C12, arilalquilsulfinilo C1-C12, arilalquilsulfonilo C1-C12, heterociclil alquiltio C1-C12, heterociclil alquilsulfinilo C1-C12, heterociclil alquilsulfonilo C1-C12, cicloalquil C3-C6, alquiltio C1-C12, cicloalquilo C3- C6, alquilsulfinilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquilsulfonilo C1-C12 R4 representa H, CN, un átomo de halogeno (F, CI, Br, I), alquilo C1-C12 interrumpido opcionalmente con oxigeno y/o sustituido opcionalmente con OH, COOH, alcoxicarbonilo C1-C6, o uno o más átomos de halogeno (F, CI, Br, I); además R4 representa hidroxialquilo C1- C12, alcoxi C1-C12, donde el grupo alcoxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halogeno (F, CI, Br, I), OH y/o COOH y/o alcoxi carbonilo C1-C6, además R4 representa aril alquilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C12, alquilsulfonilo C1-C12, alquiltio C1-C12, cicloalquilo C3 C6, alquilsulfinilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquilsulfonilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C12, aril alcoxi C1-C6 o un grupo de formula NRa(4)Rb(4) en el cual Ra(4) y Rb(4) representan independientemente H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12C(O) o Ra(4) y Rb(4) conjuntamente con el átomo de nitrogeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R6 representa alquilo C1-C12 interrumpido opcionalmente con oxigeno, (con la condicion de que cualquiera de dichos oxígenos debe estar por lo menos 2 átomos de carbono alejados del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o sustituidos opcionalmente con OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más atomos de halogeno (F, CI, Br, I); además R6 representa cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C2-C12, arilo o heterociclilo; R7 representa alquilo C1-C12 interrumpido opcionalmente con oxigeno. y/o sustituido opcionalmente con OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halogeno (F, CI, Br, I); además R7 representa cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C12, arilo o heterociclilo; R8 representa H, alquilo C1-C12 interrumpido opcionalmente con oxigeno, y/o sustituido opcionalmente con arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halogeno (F, CI, Br, I); además R8 representa cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C12, alcoxí C1-C12, cicloalcoxi C3-C6, arilo, heterociclilo; R14 representa H, OH con la condicion de que el grupo OH debe estar por lo menos 2 átomos de carbono alejado de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillos B, alquilo C1-C8 interrumpido opcionalmente con oxigeno y/o sustituido opcionalmente con uno o más de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halogeno (F, CI, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R14 representa arilo, aril alquilo C1-C8, aril alcoxi C1-C3, heterociclilo un átomo de halogeno (F, CI, Br, I), cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C8, hidroxi alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, cicloalcoxi C3- C6, alquilsulfinilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, alquiltio C1-C8, cicloalquiltio C3-C6 o un grupo de formula Nra(14)Rb(14) en el cual Ra(14) y Rb(14) representan independientemente H, alquilo C1-C8, alquilo C1-C8C(O), alcoxi C1-C8C(O) o Ra(14)y Rb(14) conjuntamente con el átomo de nitrogeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R15 representa H, OH con la condicion de que el grupo OH debe estar por lo menos 2 átomos de carbono alejado de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillos B, alquilo C1-C12 interrumpido opcionalmente con oxígeno y/o sustituido opcionalmente con uno o mas de OH, COOH y COORe; donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo C1-C12 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halogeno (F, CI, Br, I), OH arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R15 representa arilo, aril alquilo C1-C8, aril alcoxi C1-C3, heterociclilo un átomo de halogeno (F, CI, Br, I), cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C8, hidroxi alquilo C1-C12 , alcoxi C1-C12, cicloalcoxi C3- C6, alquilsulfinilo C1-C12, alquilsulfonilo C1-C12, alquiltio C1-C12, cicloalquiltio C3-C6, o un grupo de formula NRa(15)Rb(15) en el cual Ra(15) y Rb(15) representan independientemente H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12C(O), alcoxi C1-C12C(O) o Ra(15) y Rb(15) conjuntamente con el átomo de nitrogeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R16 representa alquilo C1-C12 interrumpido opcionalmente con oxigeno y/o sustituido opcionalmente con OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno más átomos de halogeno (F, Cl, Br, I); además R16 representa cicloalquilo C3-C6, hidroxi alquilo C2-C12, alcoxi C1-C12, cicloalcoxi C3-C6, arilo o heterociclilo; R17 representa alquilo C1-C12 opcionalmente interrumpido con oxigeno y/o sustituido opcionalmente con OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halogeno (F, Cl, Br, I); además R17 representa cicloalquilo C3-C6, hidroxi alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, C3-C6 cicloalcoxi C3-C6, arilo o heterociclilo; R18 representa alquilo C1-C12 interrumpido opcionalmente con oxigeno y/o sustituido opcionalmente con OH, arilo, cicioalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halogeno (F, CI, Br, I); además R18 representa cicloalquilo C3-C6, hidroxi alquilo C1-C12, alcoxi C1- C12, cicloalcoxi C3-C6, arilo o heterociclilo; Rc es un enlace directo o representa un grupo aIquileno C1-C4 no sustituido, o monosustituido o polisustituido un grupo oxoalquileno C1-C4, alquilenoxi C1-C4 o un grupo oxi-alquileno C1-C4, donde cualquiera de los sustituyentes, cada uno individual e independientemente están seleccionados entre alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, oxi-alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2- C4, cicloalquilo C3-C6, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C4, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halogeno (F, CI, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en el cual Ra(Rc) y Rb(Rc) individual e independientemente uno de otro representan cada uno hidrogeno, alquilo C1-C4 o Ra(Rc) y Rb(Rc) conjuntamente con el átomo de nitrogeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; además Rc representa imino (-NH-), imino N-sustituido (-NR19-), alquilenimino C1-C4 o alquilenimino C1-C4 N-sustituido ( -N(R19)-(alquileno C1-C4) donde los grupos alquileno mencionados no están sustituidos o están monosustituidos o polisustituidos con cualquier sustituyente de acuerdo con lo que antecede; R19 representa H o alquilo C1-C4, Rd representa alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, arilo o heterociclilo, y cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halogeno (F, CI, Br, I) y/o uno o más de los grupos siguientes, OH, CN, NO2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12C(O), alcoxi C1-C12), alquilo C1-C12 sustituido con halogeno, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, alquilsulfinilo C1-C12, alquilsulfonilo C1-C12, alquiltio C1-C12, cicloalquiltio C3-C6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril alquiltio C1-C12, arilalquilsulfinilo C1-C12, arilalquilsulfonilo (C1-C12), heterociclil alquiltio (C1-C12), heterociclil alquilsulfinilo C1-C12, heterociclil alquilsulfonilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquiltio C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquilsulfinilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquilsulfonilo C1-C12 o un grupo de formula NRa(Rd)Rb(Rd) en el cual Ra(Rd) y Rb(Rd) representan independientemente H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12C(O) o Ra(Rd) y Rb(Rd) conjuntamente con el átomo de nitrogeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; X representa un enlace simple, imino (-NH-), metileno (-CH2), iminometileno (-CH2-NH-) donde el carbono está conectado con el anillo/sistema de anillos B, metilenimino (-NH-CH2-) donde el nitrogeno está conectado con el anillo/sistema de anillos B, y cualquier carbono y/o nitrogeno en estos grupos puede estar sustituido opcionalmente con alquilo 01-C6; además X puede representar un grupo (-CH2-)n donde n= 2-6 que está opcionalmente insaturado y/o sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre halogeno, hidroxilo o alquilo C1-C6; y B es un anillo/sistema de anillos B heterocíclico de 4 a 11 miembros, monociclico o bicíclico, que comprende uno o más átomos de nitrogeno y opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre oxígeno o azufre, donde el nitrogeno está conectado con el anillo piridina (de acuerdo con la formula 1) y ademas el anillo/sistema de anillos B esta conectado a X en otra de sus posiciones; donde los sustituyentes R14 y R15 están conectados al anillo/sistema de anillos B de tal manera que no se forman compuestos de amonio cuaternario (mediante estas conexiones).