Patent AR-043677-A1 (AR)
Title: Aril y heteroaril uracilos policiclicos sustituidos utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion
Inventor: SOUTH MICHAEL S
IPC: A61K31/513
Filed: 2000-05-19
Abstract: Compuestos de aril y heteroaril uracilos policíclicos substituidos útiles como inhibidores de serina proteasas de la cascada de coagulación y compuestos, composiciones y métodos de terapia anticoagulante para el tratamiento y prevención de diversas afecciones trombóticas que incluyen enfermedades de la arteria coronaria y enfermedades cerebrovasculares. Reivindicación1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde B es la fórmula (2): donde D1, D2, J1, J2 y K1 se seleccionan independientemente del grupo formado por C, N, O, S y un enlace covalente con las siguientes condiciones: que no más de uno sea un enlace covalente, no más de uno entre D1, D2, J1, J2 y K1 sea O, no más de uno entre D1, D2, J1, J2 y K1 sea S, uno entre D1, D2, J1, J2 y K1 debe ser un enlace covalente cuando dos entre D1, D2, J1, J2 y K1 son O y S, y no más de cuatro entre D1, D2, J1, J2 y K1 sean N; R9, R10, R11, R12, R13, R32, R33, R34, R35, y R36 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidruro, acetamido, haloacetamido, amidino, guanidino, alquilendioxi, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, hidroxi, amino, alcoxiamino, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilo amidosulfonilo, dialquilo amidosulfonilo, alcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalcoxialquilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, y ciano; R16, R19, R32, R33, R34, R35, y R36 son independientemente optativamente Qb siempre que no más de uno entre R16 y R19 sea Qb al mismo tiempo y que Qb sea Qbe; B optativamente se selecciona del grupo formado por hidruro, trialquilsililo, alquilo C2-8, alquilenilo C3-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, y haloalquilo C2-8, donde cada miembro del grupo B puede estar substituido optativamente en cualquier carbono distante hasta 6 átomos inclusive desde el punto de unión entre B y A con uno o más del grupo formado por R32, R33, R34, R35, y R36; B se selecciona optativamente del grupo formado por cicloalquilo C3-12 y heterociclilo C4-9 saturado, donde cada átomo de carbono está optativamente substituido con R33, un carbono del anillo distinto del carbono del anillo del punto de unión de B con A está optativamente substituido con oxo siempre que no más de un carbono del anillo esté substituido por oxo al mismo tiempo, carbonos del anillo y un nitrógeno adyacentes al átomo de carbono del punto de unión están optativamente substituidos con R9 o R13, un átomo de carbono o nitrógeno del anillo adyacente a la posición R9 y distante dos átomos desde el punto de unión está optativamente substituido con R10, un carbono o nitrógeno del anillo adyacente a la posición R13 y distante dos átomos desde el punto de unión está optativamente substituido con R12, un carbono o nitrógeno del anillo distante tres átomos desde el punto de unión y adyacente a la posición R10 está optativamente substituido con R11, un carbono o nitrógeno del anillo distante tres átomos desde el punto de unión y adyacente a la posición R12 está optativamente substituido con R33, y un carbono o nitrógeno del anillo distante cuatro átomos desde el punto de unión y adyacente a las posiciones R11 y R33 está optativamente substituido con R34; A se selecciona del grupo formado por un enlace simple covalente, (W7)rr-(CH(R15))pa y (CH(R15))pa-(W7)rr donde rr es un entero seleccionado entre 0 y 1, pa es un entero seleccionado entre 0 y 6, y W7 se selecciona del grupo formado por O, S, C(O), (R7)NC(O), (R7)NC(S), y N(R7) siempre que no más de uno del grupo formado por rr y pa sea 0 al mismo tiempo; R7 se selecciona del grupo formado por hidruro, hidroxi, y alquilo; R15 se selecciona formado por hidruro, hidroxi, halo, alquilo, y haloalquilo; [Psi] se selecciona del grupo formado por NH y NOH; M se selecciona del grupo formado por N y R1-C; R1 se selecciona del grupo formado por hidruro, alquilo, alquenilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, amino, aminoalquilo, alquilamino, amidino, hidroxi, hidroxiamino, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxiamino, tiol, y alquiltio; R2 is Z0-Q; Z0 se selecciona del grupo formado por un enlace simple covalente, (CR41R42)q donde q es un entero seleccionado entre 1 y 3, (CH(R41))g-W0-(CH(R42))p donde g y p son enteros seleccionados independientemente entre 0 y 3 y W0 se selecciona del grupo formado por O, S, C(O), S(O), N(R41), y ON(R41), y (CH(R41))e-W22-(CH(R42)h donde e y h son enteros seleccionados entre 0 y 1 y W22 se selecciona del grupo formado por CR41-CR42, 1,2-ciclopropilo, 1,2-ciclobutilo, 1,2-ciclohexilo, 1,3-ciclohexilo, 1,2-ciclopentilo, 1,3-ciclopentilo, 2,3-morfolinilo, 2,4-morfolinilo, 2,6-morfolinilo, 3,4-morfolinilo, 3,5 morfolinilo, 1,2-piperazinilo, 1,3-piperazinilo, 2,3-piperazinilo, 2,6-piperazinilo, 1,2-piperidinilo, 1,3-piperidinilo, 2,3-piperidinilo, 2,4-piperidinilo, 2,6-piperidinilo, 3,4-piperidinilo, 1,2-pirrolidinilo, 1,3-pirrolidinilo, 2,3-pirrolidinilo, 2,4-pirrolidinilo, 2,5-pirrolidinilo, 3,4-pirrolidinilo, 2,3-tetrahidrofuranilo, 2,4-tetrahidrofuranilo, 2,5-tetrahidrofuranilo, y 3,4-tetrahidrofuranilo, siempre que Z0 esté unido directamente al anillo de pirazinona; R41 y R42 se seleccionan independientemente del grupo formado por amidino, hidroxiamino, hidruro, hidroxi, amino, y alquilo; Q se selecciona del grupo formado por hidruro, siempre que Z0 es distinto de un enlace simple covalente, y la fórmula (3) donde D1, D2, J1, J2 y K1 se seleccionan independientemente del grupo formado por C, N, O, S y un enlace covalente con las siguientes condiciones: que no más de uno sea un enlace covalente, no más de uno entre D1, D2, J1, J2 y K1 sea O, no más de uno de D1, D2, J1, J2 y K1 sea S, uno entre D1, D2, J1, J2 y K1 debe ser un enlace covalente cuando dos entre D1, D2, J1, J2 y K1 son O y S, y no más de cuatro entre D1, D2, J1, J2 y K1 sean N, siempre que R9, R10, R11, R12, y R13 se seleccionan independientemente de modo de mantener la naturaleza tetravalente del carbono, la naturaleza trivalente del nitrógeno, la naturaleza divalente del azufre, y la naturaleza divalente del oxígeno; K es (CR4aR4b)n donde n es un entero seleccionado entre 1 y 2; R4a y R4b se seleccionan independientemente del grupo formado por halo, hidruro, hidroxialquilo, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, y haloalquilo; E0 es E1, cuando K es (CR4aR4b)n donde E1 se selecciona del grupo formado por un enlace simple covalente, C(O), C(S), C(O)N(R7), (R7)NC(O), S(O)2, (R7)NS(O)2, y S(O)2N(R7); Y0 es la fórmula (4) donde D5, D6, J5 y J6 se seleccionan independientemente del grupo formado por C, N, O, S y un enlace covalente con las siguientes condiciones: que no más de uno sea un enlace covalente, K2 es C, no más de uno entre D5, D6, J5 y J6 es O, no más de uno entre D5, D6, J5 y J6 es S, uno entre D5, D6, J5 y J6 debe ser un enlace covalente cuando dos entre D5, D6, J5 y J6 son O y S, y que no más de cuatro entre D5, D6, J5 y J6 sean N; R16, R17, R18, y R19 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidruro, amidino, guanidino, carboxi, haloalquiltio, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, alcoxiamino, alquilamino inferior, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoilo, haloalcanoilo, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alquilamino, haloalcoxialquilo, carboalcoxi, y ciano; Qb se selecciona del grupo formado por NR20R21, aminoalquilenilo, Qbe donde Qbe es hidruro, N(R26)C(NR25)N(R23)(R24), y C(NR25)NR23R24, con las siguientes condiciones: que no más de uno entre R20 y R21 sea hidroxi, amino, alquilamino, o dialquilamino al mismo tiempo y que no más de uno entre R23 y R24 sea hidroxi, amino, alquilamino, o dialquilamino al mismo tiempo; R20, R21, R23, R24, R25, y R26 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidruro, alquilo, hidroxi, aminoalquilenilo, amino, dialquilamino, alquilamino, e hidroxialquilo; Qs se selecciona del grupo formado por un enlace simple covalente, (CR37R38)b donde b es un entero seleccionado entre 1 y 4, y (CH(R14))c-W1-(CH(R15))d donde c y d son enteros independientemente seleccionados entre 1 y 3 y W1 se selecciona del grupo formado por C(O)N(R14), (R14)NC(O), S(O), S(O)2, S(O)2N(R14), N(R14)S(O)2, y N(R14), con las siguientes condiciones: que R14 se selecciona entre los grupos distintos de halo cuando están unidos directamente a N y que (CR37R38)b, y (CH(R14))c están unidos a E0; R14 se selecciona del grupo formado por hidruro, halo, alquilo, y haloalquilo; R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidruro, alquilo, y haloalquilo; R38 optativamente se selecciona del grupo formado por aroilo y heteroaroilo; Y0 es optativamente Qb-Qss donde Qss es (CH(R14))e-W2-(CH(R15))h, donde e y h son enteros seleccionados independientemente entre 1 y 2 y W2 es CR4a=CR4b siempre que (CH(R14))e esté unido a E0; Y0 optativamente se selecciona del grupo formado por Qb-Qssss y Qb-Qssssr donde Qssss es (CH(R38))r-W5 y Qssssr es (CH(R38))r-W6, r es un entero seleccionado entre 1 y 2, y W5 y W6 se seleccionan independientemente del grupo formado por 1,4-indenilo, 1,5-indenilo, 1,6-indenilo, 1,7-indenilo, 2,7-indenilo, 2,6-indenilo, 2,5-indenilo, 2,4-indenilo, 3,4-indenilo, 3,5-indenilo, 3,6-indenilo, 3,7-indenilo, 2,4benzofuranilo, 2,5-benzofuranilo, 2,6-benzofuranilo, 2,7-benzofuranilo, 3,4-benzofuranilo, 3,5-benzofuranilo, 3,6-benzofuranilo, 3,7-benzofuranilo, 2,4benzotiofenilo, 2,5-benzotiofenilo, 2,6-benzotiofenilo, 2,7-benzotiofenilo, 3,4-benzotiofenilo, 3,5-benzotiofenilo, 3,6-benzotiofenilo, 3,7-benzotiofenilo, 2,7-imidazo(1,2-a)piridinilo, 3,4-imidazo(1,2-a)piridinilo, 3,5-imidazo(1,2-a)piridini