Patent AR-037438-A1 (AR)
Title: 3-cianoquinolinas como inhibidores de egf-r y her2 quinasas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
IPC: A61P1/02
Filed: 2002-11-26
Abstract: 3-ciano quinolinas que comprenden un compuesto de fórmula (1), en la cual: Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-; R es alquilo C1-6, o carboalquilo C2-7; X es cicloalquilo C3-7, los cuales pueden ser optativamente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, o X es piridinilo, pirimidinilo, o arilo y puede ser optativamente mono-, di- o trisustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, (alquil C1-6)S-, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, benzoílo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, alcanoilamino C1-6 alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; o X es un sistema de anillo de arilo de arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8 a 12 átomos, donde el anillo de heteroarilo bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el anillo de arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede ser optativamente mono-, di- o tri- o tetra-sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, (alquil C1-6)S-, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi (C6H5S-), benzoílo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C2-7, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; o X es el radical -E-T-L; E es piridinilo, pirimidinilo o arilo optativamente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, (alquil C1-6)S-, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, benzoílo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; T es sustituido en E en el carbono y es -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS- o -(CH2)mNR-; L es un anillo de arilo optativamente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, (alquil C1-6)S-, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, benzoílo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; o L es un anillo de heteroarilo 5 ó 6 miembros donde el anillo de heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el anillo de heteroarilo puede ser optativamente mono- o di- sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, (alquil C1-6)S-, hidroxi trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi (C6H5S)-, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N, N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; piridinilo, pirimidinilo o arilo son radicales de piridinilo, pirimidinilo o arilo, respectivamente, optativamente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, azido, hidroxialquilo C1-6, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, (alquil C1-6)S-, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, benzoílo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, alcanoilamino C1-6, alquenoilamino C3-8, alquinoilamino C3-8, carboxialquilo C2-7, carboalcoxialquilo C3-8, aminoalquilo C1-5, N-alquilaminoalquilo C2-9, N,N-dialquilaminoalquilo C3-10, N-alquilaminoalcoxi C2-9, N,N-dialquilaminoalcoxi C3-10, mercapto, y benzoilamino; G1, G2, G3 y G4 son individualmente, en forma independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi C2-6, alquenoiloxi C3-8, alquiniloxi C3-8, alcanoiloximetilo C2-7, alquenoiloximetilo C4-9, alquinoiloximetilo C4-9, alcoximetilo C2-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, (alquil C1-6)S-, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonamido C1-6, alquenilsulfonamido C2-6, alquinilsulfonamido C2-6, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi C2-7, carboalquilo C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi (C6H5S-), bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino C1-4, alquilamino C1-6, dialquilamino C2-12, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de C4-12, N,N-dialquenilamino C6-12, fenilamino, bencilamino, R2NH, R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- ó un resto de la fórmula (2); siempre que G2 o G3 o ambos G2 y G3 sean R2NH; Y es un radical divalente seleccionado entre el grupo que consiste en -S-, -(CH2)a-, -O-, -NR6-; R7 es -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3+Q-, o -NR6(OR6); M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 o >N-(C(R6)2)p-OR6; W es >NR6, -O- ó es un enlace; Het es un radical heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropiano y un resto de fórmula (3); que puede ser optativamente mono- o di-sustituido en carbono con R6, hidroxi, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2)sOR6 ó -(C(R6)2)sN(R6)2; optativamente mono-sustituido en nitrógeno con R6; y optativamente mono- o di-sustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O- ú O(C(R6)2)sO-; cada R6 es igual o diferente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, carboalquilo C2-7, carboxialquilo C2-7, fenilo o fenilo optativamente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi C1-6, trifluorometilo, amino, alquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo C2-7, alcanoiloximetilo C2-7, alquiltio C1-6, (alquil C1-6)S-, hidroxi, carboxilo, carbalcoxi C2-7, fenoxi, fenilo, tiofenoxi (C6H5S-), benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino C1-6, o alquilo C1-6; siempre que la porción alquenilo o alquinilo esté unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de la fórmula (4); cada R3 es igual o diferente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-6, carboxi, carboalcoxi C1-6, fenilo, carboalquilo C2-7, un resto de fórmula (5), R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-; R4 es -NR6R6, -OR6, -SR6, R7-(C(R6)2)p-S-, R7-(C(R6)2)p-N(R6)-, R7-(C(R6)2)p-O-, R8R9-CH-N(R6)-, R8R9-CH-S-, R8R9-CH-O-, Het-(C(R6)2)q-N(R6)-, Het-(C(R6)2)q-S-, Het-(C(R6)2)q-O-, un compuesto de fórmula (6), (7), u (8), cisteína, o un péptido compuesto por 2 a 10 residuos aminoácidos nativos que contienen al menos un residuo de cisteína no oxidado en donde R4 está unido al resto de la molécula a través del átomo de azufre de uno o más de los residuos de cisteína; R8 y R9 son individualmente, en forma independiente -(C(R6)2)rNR6R6 ó -(C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; a es número entero de 0-1; g es un número entero de 1-6; k es un número de 0-4; n es un número entero de 0-1; m es un número entero de 0-3; p es un número entero de 2-4; q es un número entero de 0-4; r es un número entero de 1-4; s es un número entero de 1-6; u es un número entero de 2-6; Q- es un contraión seleccionado entre sales formadas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos; siempre que: a) cuando R6 es alquenilo C2-7 o alquinilo C2-7, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; b) cuando Y es -NR6- y R7 es -NR6R6, -N(R6)3+Q-, ó NR6(OR6), entonces g es un número entero de 2 a 6; c) cuando M es -O- y R7 es -OR6 entonces p es un número entero de 1 a 4; d) cuando Y es -NR6- entonces k es un número entero de 2 a 4; e) cuando Y es -O- y M ó W es -O- entonces k es un número entero de 1 a 4; f) cuando W no e