Patent AR-040972-A1 (AR)
Title: Compuestos inhibidores de la cisteina proteasa catepsina, composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento y prevencion de la osteoporosis
Filed: 2003-08-12
Abstract: Compuestos inhibidores de la cisteína proteasa, que incluyen pero no está limitado a, inhibidores de la catepsinas K., L., S y B. Estos compuestos son utilizados para el tratamiento e enfermedades las cuales está indicada la inhibición de la resorción del hueso, tal como osteoporosis. Compuestos de la siguiente fórmula química (1) caracterizado porque R1 es H, C1-6 alquil o C2-6 alquenil donde dichos grupos alquil y alquenil están opcionalmente sustituidos con de 1 a 6 halo, C3-6 cicloalquil, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, --SO2R12, -SO2CH(R12)(R11),-OR12, -OR9, -N(R12)2, aril, heteroaril o heterociclil donde dichos grupos aril, heteroaril y heterociclil están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C1-6 alquil, halo, hidroxialquil, hidroxi, alcoxi o ceto; R2 es H, C1-6 alquil o C2-6 alquenil donde dichos grupos alquil y alquenil son opcionalmente sustituidos con de 1 a 6 halo, C3-6 cicloalquil, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9, -SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -OR9, -N(R12)2, aril, heteroaril o heterociclil donde los grupos aril, heteroaril, y heterociclil están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C1-6 alquil, halo, hidroxialquil, hidroxi, alcoxi o ceto; o R1 y R2 pueden ser tomados juntos con el átomo de C al cual ellos están unidos para formar un C3-8 cicloalquil o anillo heterociclil donde dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionado de C1-6 alquil, hidroxialquil, haloalquil, o halo; R3 es H, C1-6 alquil, o C2-6 alquenil donde dichos grupo alquil y alquenil están opcionalmente sustituidos con C3-6 cicloalquil o de 1 a 6 halo; R4 es H, C1-6 alquil o C2-6 alquenil donde dichos grupos alquil y alquenil están opcionalmente sustituidos con C3-6 cicloalquil o de 1 a 6 halo; o R3 y R4 pueden ser tomados juntos con el átomo de C al cual ellos están unidos para formar un anillo C3-8 cicloalquil, anillo C5-8 cicloalquenil, o un heterocíclico de 5 a 7 miembros donde dicho cicloalquil, cicloalquenil y grupos heterociclil son opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados desde C1-6 alquil, halo, hidroxialquil, hidroxi, alcoxi o ceto; R5 es seleccionado desde H o C1-6 alquil sustituido con 1 a 6 halo; R6 es aril, heteroaril, C1-6 haloalquil, arilalquil o heteroarilalquil, donde dichos grupos aril, heteroaril, arilalquil y heteroarilalquil son opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C3-6 cicloalquil, haloalcoxi, -SR9, -SR12, -SOR9, -SOR12, -SO2R9,-SO2R12, -SO2CH(R12)(R11), -OR12, -N(R10)(R11), ciano, o aril el cual está opcionalmente sustituido con -SO2R12; cada D es independientemente C1-3 alquil, C2-3 alquenil, C2-3 alquinil, aril, heteroaril, C3-8 cicloalquil o heterociclil donde cada dicho grupos aril, heteroaril, cicloalquil y heterociclil, los cuales pueden ser monocíclico o bicíclico, es opcionalmente sustituido en cualquiera del C o el heteroátomo con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de C1-6 alquil, haloalquil, halo, ceto, alcoxi, -SR9, -SR12, -OR9, -OR12, -N(R12)2, -SO2R9, o -SO2R10; R7 es H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-6 alquiloxi, halo, nitro, ciano, aril, heteroaril, C3-8 cicloalquil, heterociclil, -C(O)OR10, -C(O)OSi[CH(CH3)2]3, -OR9, -OR10, -C(O)R10, R10C(O)R9, -C(O)R9, C(O)N(Ra)(Rb), -C(O)N(R12)(R12), -C(O)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)OH, -SR12, -SR9, -R10SR9, -R9, -C(R9)3, -C(R10)(R11)N(R9)2, -NR10C(O)NR10S(O)2R9, -SO2R12, -SO(R12), -SO2R9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmCH(R10)(R11), -SO2N(R10)C(O)(R12), SO2(R10)C(O)N(R12)2, -OSO2R10, -N(R10)(R11), -N(R10)C(O)N(R10)(R9), -N(R10)CO(R9), -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)OR10, -N(R10)SO2(R10), -C(R10)(R11)NR10C(R10)(R11)R9, -C(R10)(R11)N(R10)R9, -C(R10)(R11)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)SC(R10)(R11)(R9), R10S, -C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)(R9), -C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb), -C(Ra)(Rb)N(Ra)C(O)R9, -C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra), -C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -B(OH)2, -OCH2O- o 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il; donde dichos grupos son opcionalmente sustituidos en cualquier C o heteroátomo con de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionado desde C1-6 alquil, halo, ceto, ciano, haloalquil, hidroxialquil, -OR9, -NO2, -NH2, -NHS(O)2R8, -R9SO2R12, -SO2R12, -SO(R12), -SR12, -SR9, -SOmN(Rc)(Rd), -SOmN(R10)C(O)(R12), -C(R10)(R11)N(R10)(R11), -C(R10)(R11)OH, -COOH, -C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb), -C(O)(Ra)(Rb), -N(R10)C(R10)(R11)(R9), -N(R10)CO(R9), -NH(CH2)2OH, -NHC(O)OR10, -Si(CH3)3, heterociclil, aril o heteroaril; R8 es H o C1-6 alquil; o R4 y R8 o pueden ser tomados juntos con alguno de los átomos al cual pueden estar unidos o están entre ellos para formar un sistema de anillo heterocíclico de 4-10 miembros donde dicho sistema anular, el cual puede ser monocíclico o bicíclico, es opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C1-6 alquil, halo, hidroxialquil, hidroxi, ceto, -OR10, -SR10, o -N(R10)2; R9 es seleccionado del grupo consistente en H, aril, aril(C1-4)alquil, heteroaril, heteroaril(C1-4)alquil, C3-8 cicloalquil, C3-8cicloalquil(C1-4)alquil y heterociclil(C1-4)alquil donde dichos grupos pueden ser opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi o -SO2R12; R10 es H o C1-6 alquil; R11 es H o C1-6 alquil; R12 es H o C1-6 alquil el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alcoxi, ciano, -NR10 o -SR10; Ra es H, C1-6 alquil, (C1-6 alquil)aril, (C1-6alquil) hidroxil, -O(C1-6 alquil), hidroxil, halo, aril, heteroaril, C3-8 cicloalquil, heterociclil, donde dicho alquil, aril, heteroaril, C3-8 cicloalquil y heterociclil pueden ser opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus C o el heteroátomo con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de C1-6 alquil o halo; Rb es H, C1-6 alquil, (C1-6 alquil)aril, (C1-6 alquil)hidroxil, alcoxil, hidroxil, halo, aril, heteroaril, C3-8 cicloalquil, heterociclil, donde dicho alquil, aril, heteroaril, C3-8 cicloalquil y heterociclil pueden ser opcionalmente sustituido en cualquiera de sus C o heteroátomos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de C1-6 alquil o halo; o Ra y Rb pueden ser tomadas juntas con el átomo de C al cual ellos están unidos o están junto a ellos para formar un anillo C3-8 cicloalquil o anillo C3-8 heterociclil donde dicho sistema anular de 3-8 miembros puede ser opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C1-6 alquil y halo; Rc es H o C1-6 alquil el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo o -OR9; Rd es H o C1-6 alquil el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo o -OR9; o Rc y Rd puede ser tomado junto con un átomo de N al cual ellos están unidos o están entre ellos para formar un anillo C3-8 heterociclil el cual está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de C1-6 alquil, halo, hidroxialquil, hidroxi, alcoxi o ceto; n es seleccionado independientemente de un número entero desde 1 hasta 3; cada m está independientemente seleccionado de un número entero desde 0 hasta 2; y las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y N-óxido derivados de ellos. Composiciones que contienen dichos compuestos y métodos para el tratamiento o prevención de la osteoporosis.