Patent AR-038886-A1 (AR)
Title: Amidas heterociclicas, inhibidores de actividad de glucogeno fosforilasa
Inventor: SIMPSON IAIN
IPC: C07D495/04
Filed: 2003-03-06
Abstract: Los compuestos poseen actividad inhibidora de la actividad de glucógeno fosforilasa y por lo tanto tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad con un aumento en la actividad de la glucógeno fosforilasa. También se describen procesos para la fabricación de dichos derivados de amidas heterocíclicas y composiciones farmacéuticas que los contienen. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la fórmula (1) donde: Z es CH o nitrógeno; R4 y R5 juntos son o bien -S-C(R6)=C(R7)- o -C(R7)=C(R6)-S-; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbamoilo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo C1-4, N,N-(alquil C1-4)2carbamoilo, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo C1-4, N,N-(alquil C1-4)2sulfamoilo, -S(O)balquilo C1-4 (donde b es 0, 1 ó 2), alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoiloxi C1-4, hidroxi alquilo C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; o, cuando n es 2, los dos grupos R1, junto con los átomos de carbono de A a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S y N, y estando opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos metilo; r es 1 ó 2; y cuando r es 1 el grupo de fórmula (2) es un sustituyente en el carbono (2) y cuando el r es 2 (formando así un anillo de 6 miembros) el mismo grupo es un sustituyente en el carbono (2) o en el carbono (3); Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, carbamoilo, cicloalquilo C3-7 (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano alquilo C1-4, heterociclilo, arilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8), -COR8, -SObR8 (donde b es 0, 1 ó 2) y grupos de las fórmulas (3) y (4) donde y es 0 ó 1; t es 0, 1, 2 ó 3 y a es 1 ó 2; con la salvedad de que el grupo hidroxi no es un sustituyente en el carbono del anillo adyacente al oxígeno del anillo; o donde NR2R3 pueden formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cualquier -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por -C(=O)-, y cualquier átomo de N o S puede oxidarse opcionalmente para formar un grupo N-óxido ó SO o SO2 respectivamente, y donde el anillo es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 y alquil C1-4 S(O)b- (donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, ciano alquilo C1-4, amino alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, dihidroxi alquilo C1-4, -CO2 alquilo C1-4, arilo y aril alquilo C1-4), halo alquilo C1-4, dihalo alquilo C1-4, trihalo alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, dihidroxi alquilo C1-4, alcoxi C1-4 alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4, hidroxi alcoxi C1-4, acetales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metilo de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil) alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo C1-4 o -C(O)O alquilo C1-4), alcanoilo C1-4, alquil C1-4 S(O)b- (donde b es 0, 1 ó 2), cicloalquil C3-6 S(O)b- (donde b es 0, 1 ó 2), S(O)b- donde b es 0, 1 ó 2 heterociclil S(O)b- (donde b es 0, 1 ó 2), bencil S(O)b- (donde b es 0, 1 ó 2), alquil C1-4 S(O)c alquilo C1-4, (donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C(=N-OH)NH alquilo C1-4, -C(=N-OH)N(alquil C1-4)2, -C(=N-OH)NH cicloalquilo C3-6, -C(=N-OH)N(cicloalquil C3-6)2, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9, -C(O)NHSO2(alquilo C1-4), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9)(R10)N- y -COOR9, -CH2OR9, -CH2COOR9,-CH2OCOR9, -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2C(O)NR9R10, -(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9' (donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9'R10')(donde w es 1, 2 ó 3); R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13), alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-7 (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano alquilo C1-4, trihaloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo C1-4), y -C(=O)O alquilo C1-4; o R9 y R10 junto con el nitrógeno; a los cuales están unidos, y/o R9' y R10' junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo es opcionalmente sustituido en un carbono por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo; alcoxi C1-4 y heterociclilo; o el anillo puede ser opcionalmente sustituido en dos carbonos adyacente por -O-CH2-O- para formar un acetal cíclico donde uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH2-O- pueden ser reemplazados por un metilo; R13 se selecciona entre halo, trihalometilo, y alcoxi C1-4; R11 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, e hidroxi alquilo C1-4; o una sal aceptable para uso farmacéutico o prodroga del mismo; con la salvedad de que el compuesto de fórmula (1) no es: i) 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tien[3,2-b]pirrol; ii) 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tien[3,2-b]pirrol; iii) 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tien[3,2-b]pirrol; iv) 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metansulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tien[3,2-b]pirrol; v) 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tien[3,2-b]pirrol; iv) 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tien[3,2-b]pirrol; vii) 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tien[3,2-b]pirrol; viii) 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil-6H-tien[2,3-b]pirrol; ix) 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil-4H-tien[3,2-b]pirrol; x) 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)-carbamoil-4H-tien[3,2-b]pirrol; xi) 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tien[3,2-b]pirrol.