Patent AR-042651-A1 (AR)
Title: Derivados de 1-piperidin - 4- il- 4- pirrolidin -3- il- piperazina sustituidos y su uso como antagonistas de neuroquininas
IPC: A61K31/454
Filed: 2003-12-22
Abstract: La presente se refiere a derivados de 1-piperidin-4-il-pirrolidin-3-il-piperazina que tienen una actividad antagonista de neuroquinina, en particular actividad antagonista de NK1, una actividad antagonista de NK1/NK3 combinada y una actividad antagonista de NK1/NK2/NK3 combinada, su preparación, las composiciones que los comprenden y su uso en forma de medicamento, en particular para el tratamiento de la esquizofrenia, ansiedad, depresión, emesis y SII. En vista de su capacidad para antagonizar las acciones de las taquininas bloqueando los receptores de neuroquinina, y en particular antagonizando las acciones de la sustancia P y la Neuroquinina B bloqueando los receptores de NK1, NK2 y NK3, los compuestos de acuerdo con la presente son útiles como medicamento, en particular en el tratamiento profiláctico y terapéutico de las enfermedades mediadas por taquininas, tales como, por ejemplo trastornos del SNC, en particular trastornos esquizoafectivos, depresión, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con el estrés, trastornos del sueno, trastornos cognitivos, trastornos de personalidad, trastornos de alimentación, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de adicción, trastornos del humor, disfunción sexual, dolor y otras enfermedades relacionadas con el SNC; inflamación, trastornos alérgicos, emesis, trastornos gastrointestinales, en particular síndrome el intestino irritable (SII); trastornos de piel, enfermedades vasoespásticas, enfermedades fibrosantes y colagenosis; enfermedades relacionadas con la intensificación o supresión inmune y enfermedades reumáticas y control del peso corporal. Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (1) las sales de adición con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus formas estereoquímicamente isoméricas, su forma N-óxido y sus pro-fármacos en donde: n es un número entero, igual a 0, 1, o 2; m es un número entero, igual a 1 o 2, siempre que si m es 2, entonces n es 1; p es un número entero igual a 1 o 2; q es un número entero igual a 0 o 1; Q es O o NR3; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR3-; cada R3 independientemente uno de otro, es H o alquilo; Cada R1 independientemente uno de otro, se selecciona el grupo de Ar1, Ar1-alquilo y di(Ar1)-alquilo; R2 es Ar2, Ar2-alquilo, di(Ar2)-alquilo, Het1 o Het1-alquilo; Y es un enlace covalente o u radical bivalente de fórmula -C(=O)-SO2 >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro; cada Alq representa independientemente uno de otro, un enlace covalente, un radical hidrocarbonado bivalente recto o ramificado, saturado o no saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o no saturado que tiene de 3 a 6 átomos de C; cada radical sustituido opcionalmente sobre uno o más átomos de C con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; L se selecciona del grupo de H, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar3)amino, mono- y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2)amino, mono- y di(Het2alquil)amino, alquilsulfanilo, admantilo, Ar3, Ar3-oxi, Ar3carbonilo, Het2, Het-oxi y Het2carbonilo; Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, cada uno de ellos independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo i alquiloxi; Ar2 es naftileno o fenilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes, independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar3 es naftileno o fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno de ellos independientemente uno de otro, seleccionado del grupo de alquiloxi, Ar1carboniloxialquio, Ar1alquiloxicarbonilo, Ar1alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfonilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo,benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; cada radical heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, oxo y alquilo; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, benzoimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; o un radical tricíclico heterocíclico 8,9-dihidro-4H-1-oxa-3,5,7a-triaza-ciclopenta[f]azulenilo; cada radical puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1alquilo, Ar1alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado saturado recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de C o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de C; opcionalmente sustituido sobre uno o más átomos de C con uno o más radicales del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.