Patent AR-124483-A2 (AR)
Title: Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de pdk1
Inventor: ARNDT JOSEPH
IPC: C07D471/14
Filed: 2021-12-22
Abstract: La presente invención proporciona compuestos útiles como inhibidores de PDK1. La presente invención también proporciona composiciones de los mismos, y métodos para tratar enfermedades mediadas por PDK1.  Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R¹ es hidrógeno o alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido, o: R¹ y un sustituyente en el Anillo A⁴ se toman en conjunto con sus átomos de intervención para formar un anillo aromático o parcialmente insaturado de 5 - 7 elementos opcionalmente sustituido que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; X es -C(O)- o -S(O)₂-, L¹ es un enlace covalente o un grupo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alquileno C₁₋₄, alquenileno C₂₋₄ o alquinileno C₂₋₄ en donde una o más unidades metileno de L¹ son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -Cy¹-, -O-, -S-, -N(R²)-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)C(O)N(R²)-, -N(R²)C(O)-, -N(R²)C(O)O-, -OC(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R²)-, -N(R²)S(O)₂-, -OC(O)-, o -C(O)O; Cy¹ es un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado a partir de fenileno, carbociclileno saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 elementos, heterociclileno saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 elementos que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarileno de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R² es hidrógeno o alifático C₁₋₆ opcionalmente sustituido; A¹ es un enlace covalente o un anillo bivalente opcionalmente sustituido seleccionado a partir de carbociclileno monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 elementos, carbociclileno bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 10 elementos, heterociclileno monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 elementos que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, heterociclileno bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 10 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenileno, arileno bicíclico de 8 - 10 elementos, heteroarileno monocíclico de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, o heteroarileno bicíclico de 8 - 10 elementos que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; L² es un enlace covalente, alquilidenileno, o una cadena alquileno opcionalmente sustituida en donde una o más unidades metileno de L² son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -N(R²)-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)C(O)N(R²)-, -N(R²)C(O)-, -N(R²)C(O)O-, -OC(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R²)-, -N(R²)S(O)₂-, -OC(O)-, o -C(O)O-; El Anillo A² es un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 elementos, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 10 elementos, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 elementos que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 10 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 - 10 elementos, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 elementos que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo tricíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 10 - 16 elementos que tiene 0 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el Anillo A² es opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rˣ grupos; cada Rˣ es independientemente -R, alquilidenilo opcionalmente sustituido, oxo, -halo, -NO₂, -CN, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)₂, -N(R)OR, -N(R)C(=NR)N(R)₂, -C(=NR)N(R)₂, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, o -OC(O)N(R)₂; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de alifático C₁₋₆, un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 elementos, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 10 elementos, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 elementos que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 10 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 - 10 elementos, un anillo heteroarilo de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 elementos que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R es independientemente -R, o dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman en conjunto con sus átomos de intervención para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 - 8 elementos opcionalmente sustituido, que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; L³ es un enlace covalente o una cadena alquileno C₁₋₄ opcionalmente sustituida en donde una o más unidades metileno de L³ son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -N(R²)-, -C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)C(O)N(R²)-, -N(R²)C(O)-, -N(R²)C(O)O-, -OC(O)N(R²)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R²)-, -N(R²)S(O)₂-, -OC(O)-, o -C(O)O-; El Anillo A³ es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 - 7 elementos, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 10 elementos, un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 7 elementos que tiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 - 10 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 - 10 elementos, un anillo heteroarilo monocíclico de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 elementos que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; El Anillo A⁴ es un anillo heteroarilo de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 - 10 elementos que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde cualquier carbono sustituible en el Anillo A⁴ es opcionalmente sustituido con R³, R⁴, o R⁵, y cualquier nitrógeno sustituible en el Anillo A⁴ es opcionalmente sustituido con R⁶; cada uno de R³, R⁴, y R⁵ es independientemente -R, -halo, -NO₂, -CN, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)₂, -N(R)OR, -N(R)C(=NR)N(R)₂, -C(=NR)N(R)₂, -C=NOR, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, o -OC(O)N(R)₂; o: R³ y R⁴ o R⁴ y R⁵ se toman en conjunto con sus átomos de intervención para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 4 - 7 elementos, fenilo, un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R⁶ es independientemente -R, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, o -S(O)₂N(R)₂; o: R³ y R⁶ se toman en conjunto con sus átomos de intervención para formar un anillo fusionado opcionalmente sustituido seleccionado a partir de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5 - 6 elementos que tiene 1 - 3 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre; siempre que: cuando A¹ es un anillo monocíclico bivalente y L¹ es un enlace covalente, L² no es -O-; cuando A¹ es un anillo monocíclico o bicíclico bivalente, L¹ y L² no son simultáneamente un enlace covalente; y L¹, A¹, y L² no son simultáneamente un enlace covalente.