Patent AR-048316-A1 (AR)
Title: Aril piperidinas o piperazinas sustituidas con heterociclos de cinco miembros inhibidoras de la mtp, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo.
IPC: C07D417/10
Filed: 2005-03-09
Abstract: Compuestos derivados de aril piperidinas o piperazinas sustituidas con ciertos heterociclos de 5 miembros que tienen una actividad inhibidora de la secrecion de apoB/MTP y una actividad anti-lipidémica concomitante. Métodos para la preparacion de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos, como así también al uso de dichos compuestos como medicamentos para el tratamiento de la hiperlipidemia, obesidad y diabetes tipo II. Se refiere además a métodos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, así como al uso de dichos compuestos como medicamentos para el tratamiento de la aterosclerosis, pancreatitis, hipertrigliceridemia, hiper-colesterolemia, diabetes y diabetes tipo II. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1), los N-oxidos, las sales de adicion con ácidos aceptables para uso farmacéutico y las formas isoméricas estereoquímicamente del mismo, donde la línea de punto es una union opcional que está ausente cuando X2 representa nitrogeno; el radical -Y1-Y2- es un radical de la formulas (2) a (5), -N=CH-; -CH=N-; -CH2-CH2-; -CH=CH-; donde el átomo de hidrogeno en los radicales bivalentes de formula (2) o (3) puede ser reemplazado en forma opcional por alquilo C1-6 o fenilo; o uno o dos de los átomos de hidrogeno en los radicales bivalentes de formula (4) o (5) pueden ser reemplazados en forma opcional por alquilo C1-6 o fenilo; X1 es carbono o nitrogeno; al menos uno de X2 o X3 representa nitrogeno y el otro de X2 o X3 representa CH o carbono cuando la línea de puntos representa una union, o tanto X2 como X3 representan nitrogeno; R1 es alquilo C1-6; arilo1; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, arilo1 o naftalenilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; alquenilo C3-6; alquenilo C3-6 sustituido con arilo1; alquinilo C3-6; alquinilo C3-6 sustituido con arilo1; alquiloxiC1-4alcanodiiloC1-4 sustituido en forma opcional con arilo1; o cuando -Y1-Y2- es un radical de formula (a-1), entonces R1 puede tomarse junto con Y2 para formar un radical de formula -CH=CH-CH=CH- donde cada nitrogeno puede ser reemplazado en forma opcional por un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, polihaloalquilo C14, halo, ciano, trifluorometilo o arilo1; donde arilo1 es fenilo o fenilo sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, polihaloalquilo C1-4, halo, ciano, trifluorometilo; R2 es hidrogeno, alquilo C1-4 o halo; A es alcanodiilo C1-6; alcanodiilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos seleccionados de arilo2, heteroarilo y cicloalquilo C3-8; o siempre que X3 representa CH, el radical mencionado A también puede representar NH sustituido en forma opcional con arilo2, heteroarilo1 y cicloalquilo C3-8; donde arilo2 es fenilo o fenilo sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, ciano o trifluorometilo; heteroarilo1 es furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo y el heteroarilo1 mencionado es sustituido en forma opcional con desde uno hasta dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, ciano o trifluorometilo; B es NR3R4; u OR9; donde cada R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno; alquilo C1-8; alquilo C1-8 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre sí de hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C1-4, alquiloxiC1-4carbonilo, cicloalquilo C3-8, polihaloalquilo C1-4, NR5R6; CONR7R8, arilo3, arilo policíclico o heteroarilo2; cicloalquilo C3-8; cicloalquenilo C3-8; alquenilo C3-8; alquinilo C3-8; arilo3; arilo policíclico; heteroarilo2; o R3 y R4 combinados con el átomo de nitrogeno portador de R3 y R4 pueden formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o azocanilo, donde cada uno de estos anillo puede estar sustituido en forma opcional por alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxiC1-4carbonilalquiloC1-4, carbonilamino, carbonilamino C1-4, alquilcarbonilamino C1-4, CONR7R8 o alquilC1-4-CONR7R8; donde R5 es hidrogeno, alquilo C1-4, arilo3, arilo policíclico o heteroarilo2; R6 es hidrogeno o alquilo C1-4; R7 es hidrogeno, alquilo C1-4 o fenilo; R8 es hidrogeno, alquilo C1-4 o fenilo; o R9 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre sí de hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C1-4, alquiloxiC1-4carbonilo, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, trifluorometilo, NR5R6; CONR7R8, arilo3 policíclico o heteroarilo2; donde arilo3 es fenilo; fenilo sustituido con desde uno hasta cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxiC1- 4carbonilo, alquiloxiC1-4carbonilalquiloC1-4, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR5R6; alquiloC1-4NR5R6; CONR7R8 o alquilC1-4-CONR7R8; arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo y dicho arilo policíclico está sustituido en forma opcional con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, fenilo, halo, ciano, alquiloC1-4carbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxiC1-4carbonilalquiloC1-4, NR5R6; alquiloC1-4NR5R6; CONR7R8; alquiloC1-4CONR7R8 o alquiloxiC1-4-carbonilamino; y heteroarilo2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo, benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroarilo2 está sustituido en forma opcional con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxiC1-4carbonilalquiloC1-4, NR5R6; alquiloC1-4NR5R6; CONR7R8 o alquilC1-4-CONR7R8. Reivindicacion 10: Un proceso para preparar un compuesto de formula (1), en el cual: a) un intermediario de formula (2), en el cual Y1, Y2 y R1 se definen como en la reivindicacion 1, se hace reaccionar con un intermediario de formula (3), donde X1, X2, X3, R2, A y B son como se define en la reivindicacion 1 y Q se selecciona de bromo, yodo, y trifluorometisulfonato, en un solvente de reaccion inerte y, en forma opcional, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento con metal de transicion y/o al menos un catalizador adecuado, tal como el paladio asociado con trifenilfosfina o trifenilarsina; o b) o compuestos de formula (1), se convierten entre sí siguiendo reacciones de transformacion conocidas en el arte; o si se desea, un compuesto de formula (1) se convierte en una sal de adicion con ácidos o, inversamente, una sal de adicion con ácidos de un compuesto de formula (1) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparando formas esteroquímicamente isoméricas de los mismos. Reivindicacion 11: Un compuesto de formula (4), los N-oxidos, las sales de adicion con ácidos aceptables para uso farmacéutico y las formas esteroquímicamente isoméricas del mismo, donde R1, R2, X1, X2, X3, Y1, Y2, y A son como se define en la reivindicacion 1.