Patent AR-035858-A1 (AR)
Title: Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
IPC: C07D405/12
Filed: 2002-04-17
Abstract: Derivados de cromano 2,6-sustituidos, que comprenden un compuesto de fórmula (1) en la cual: R es independientemente, hidroxi, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, CF3, NR1R1, SR1, OR1, SO2R2, OCOR2, NR1COR2, COR2, NR1SO2R2, fenilo, o un heterociclo de 5 o 6 miembros con desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados O, S y N; estando cada porción cíclica opcionalmente sustituida con: hidroxi, R1, halo, ciano, NR1R1, SR1, CF3, OR1, cicloalquilo C3-8, NR1COR2, COR2, SO2R2, OCOR2, NR1SO2R2, alquilo C1-10, o alcoxi C1-10; R1 es hidrógeno, (CH2)d-O-(CH2)dR5 donde cada d está seleccionada independientemente, o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, halo, CO2alquilo C1-4, alcoxi C1-10, S(O)b alquilo C1-10, S(O)b-fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, SO2-alquilo C1-4, o CO2-alquilo C1-4, o fenilo opcionalmente sustituido con CO2 alquilo C1-4, CO2H o alquilo C1-10, o cicloalquilo C3-8, fenilo, o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, nitro, oxo, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquiltio C1-10, y CO2 alquilo C1-4 y CO2H; y cuando dos R1 están unidos a N como NR1R1, estos grupos R1 pueden formar conjuntamente al nitro al cual están unidos, un anillo heterocíclico que contiene C4 a 7, 1 o 2 átomos de N y 0 a 1 átomos de O o S; R2 es R1, OR2, NR1R1, NHS(O)b fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo o nitro, NHS(O)b naftilo, NHS(O)b alquilo C1-10, opcionalmente sustituido con flúor hasta el nivel de perflúor, o un heterociclo de 5 o 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N, estando dicha porción heterocíclica opcionalmente sustituida con R1; R3 es hidrógeno, alquilo C1-10, o COR2; R4 es hidrógeno, alquilo C1-10, alquil-fenilo C1-10, o alquil-piridilo C1-10; R5 es hidrógeno o COOH; R6 es hidrógeno, alquilo C1-10, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre halo, fenilo, o fenil-COR2, o alquilo C1-10-S(O)b alquilo C1-10, opcionalmente sustituido con COR2 o cicloalquilo C3-8; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado entre O, S y N, estando dicha porción bicíclica opcionalmente fusionada con un fenilo, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre N, S y O, opcionalmente fusionado a fenilo; Y es halo, NO2, R6, SR1, S(O)b-fenilo-CO2R1, formula (2), donde, cuando los dos grupos R4 adheridos al mismo C son ambos alquilo, pueden estar opcionalmente unidos de manera que cuando son tomados conjuntamente con el C al cual están adheridos, forman un anillo espiro de 3, 5 o 6 átomos de C, o donde el R4 adherido a N y un R4 adherido al C adyacente, son ambos alquilo, pueden estar opcionalmente unidos de modo que tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están adheridos formen un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; con la condición de que cuando e es 1, por lo menos un grupo R4 debe ser alquilo C1-10-piridilo, o los dos grupos R4 deben formar una de dichas porciones de anillos espiro o heterocíclicas, fenilo opcionalmente fusionado a uno o dos anillo fenilo, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado entre N, S y O, o un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre N, S y O, opcionalmente fusionado con un anillo fenilo, donde cada porción cíclica está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de COR2, CONR1S(O)2R9, COCH2-tiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo o amino, halo, NO2, OR1, R1, SR1, O-alquilo C1-6 sustituido con cicloalquilo C3-6, O-fenilo opcionalmente sustituido con SO2CH3; SO2NH2, SO2NR1R7, NR1R1, NR1COalquilo C1-6, fórmula (3), (4), C1-10COR2, fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; tetrazolo; R7 es fenilo o heteroarilo que contiene C3-6 y 1-3 átomos de O, N o S, cada uno opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, CN, NO2, CO-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o haloalquilo C1-4; CO-R8, fórmula (5), fórmula (6); R8 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, N(CH3)2 o uno o dos CF3, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, halo o alquilo C1-4, NH-fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, halo, alcoxi C1-4, o haloalcoxi C1-4, NH-ciclohexilo; R9 es cicloalquilo C3-6, tienilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o isoxazolilo, piridilo opcionalmente sustituido con -SO2-alquilo C1-4, pirazolilo opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-4, isoxazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, o fórmula (7); a es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; b es 0, 1 o 2; d es 1, 2 o 3; e es 1 o 2; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad, diabetes, desórdenes gastrointestinales, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares, o desórdenes urinarios que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal y éster del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable; el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos que son útiles en el tratamiento de condiciones intermediadas por el adrenorreceptor beta-3.