Patent AR-056192-A1 (AR)
Title: Composicion antagonista de 5-ht1b para tratar afecciones del snc
Filed: 2006-08-29
Abstract: La presente se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de 5-HT1B en combinacion con inhibidor de recaptacion de noradrenalina (NRI) o inhibidor de recaptacion de serotonina noradrenalina (SNRI) y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, y a su uso medicinal en tratar o prevenir afecciones del SNC tales como la depresion, ansiedad, trastornos cognitivos, ADHD, e indicaciones comorbidas. Reivindicacion 2: La composicion de la reivindicacion 1, en la que dichos antagonistas de 5-HT1B son compuestos de formula (1) en la que R1 es un grupo de la formula G1, G2, G3, G4, G5, G6 o G7 representadas abajo, a es de cero a ocho; cada R13 es, independientemente, alquilo C1-4 o un puente alquileno C1-4 de uno de los carbonos de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo o un nitrogeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tiene un sitio de union disponible, o a un átomo de carbono de R6, cuando R6 tiene una estructura de anillo, que tiene un sitio de union disponible; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrogeno, cloro, fluoro, bromo, iodo, ciano, alquilo C1-6, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi C1-6, -SOt-alquilo C1-6 en el que t es cero uno o dos, -CO2R10 o -CONR11R12; Y es un puente heteroalquilo C1-4 opcionalmente substituido que conjuntamente con los átomos a los cuales está unido, forma un heterociclo de cinco a siete miembros que contiene de dos a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo constituido por 1,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-oxazolidin-2,4-dion-ilo, 4,5-dihidro-1,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3- pirazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1,2-tiazolidin-1,1,3-trion-4-ilo, 1,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2,4-dion-5- ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3- dihidro-1,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5- on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1-2,4-oxadiazin- 5-on-6-ilo, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1,2,4-triazin-6-on-5-ilo, hexahidro-1,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-6- ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1-4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3- diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1-3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo, y 2,3,5,6-tetrahidro-1,2,4- triazepin-3,5-dion-7-ilo; en la que los substituyentes de cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un enlace adicional, de dicho puente heteroalquilo C1-4, son cloro, fluoro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo o ciano; en los que los substituyentes de cualquiera de los átomos de nitrogeno capaces de soportar un enlace adicional, de dicho puente heteroalquilo C1-4, son alquilo C1-6 o trifluorometilo; R2 es hidrogeno, alquilo C1-4, fenilo o naftilo, en la que dicho fenilo o naftilo pueden estar substituidos, se puede substituir opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, bromo, iodo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, ciano y -SOk-alquilo C1-6 en el que k es cero, uno o dos; R3 es -(CH2)mB, en el que m es cero, uno, dos o tres y B es hidrogeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos precedentes fenilo, naftilo y heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, bromo, iodo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn-alquilo C1-6 en la que n es cero, uno o dos; R6 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, alquilo opcionalmente substituido con alcoxi C1-6 o de uno a tres átomos de fluor, o (alquil C1-4)arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH2)q-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y benzisotiazolilo; y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden opcionalmente estar substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, iodo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, ciano y -SOg-alquilo C1-6, en el que g es cero, uno o dos; R7 se selecciona del grupo constituido por hidrogeno, alquilo C1-6, (alquil C1-4)arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH2)r-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo y bencisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, iodo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, -C(=O)-alquilo C1-6, ciano y -SOj-alquilo C1-6, en la que j es cero, uno o dos; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrogeno o (C1-C3)alquilo; R9 es hidrogeno o alquilo C1-6; o R6 y R9, conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heteroalquilo de cinco a siete miembros que puede contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxígeno; p es uno, dos, o tres; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona independientemente, de los radicales expuestos en la definicion de R2; o R11 y R12, conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual están unidos, forman un anillo heteroalquilo de cinco a siete miembros que puede contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxígeno; y las líneas discontinuas indican dobles enlaces opcionales, a condicion de que cuando la línea discontinua en G2 sea un doble enlace ese R8 está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Reivindicacion 8: La composicion de la reivindicacion 1, en la que dicha composicion farmacéutica que comprende un antagonista de 5-HT1B en combinacion con un inhibidor de recaptacion de serotonina noradrenalina (SNRI). Reivindicacion 11: La composicion de la reivindicacion 10, en la que dicho NRI se selecciona del grupo que consta de: reboxetina, desipramina, maprolitina, lofepramina, mirtazepina, oxaprolitina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, metabolito hidroxibuproprion de buproprion, nomifensina, viloxazina y análogos, derivados, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados.