Patent AR-057985-A1 (AR)
Title: Moduladores heterociclicos de la beta-secretasa, composiciones farmaceuticas y usos.
Inventor: PATEL VINOD F
Filed: 2006-11-21
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o su estereoisomero, tautomero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, derivado o profármaco, donde A es alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, R1-alquilo C1-10-, R1-alquenilo C2-10- o R1-alquinilo C2-10-, donde 1, 2 o 3 átomos de carbono de (a) dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o (b) dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 de R1-alquilo C1-10-, R1-alquenilo C2-10- o R1-alquinilo C2-10-, se reemplazan opcionalmente con un heteroátomo que se selecciona de O, S, S(O), S(O)2 y N, y están opcionalmente sustituidos, en forma independiente, con uno o más sustituyentes de R9 y R1 es un sistema de anillos totalmente saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 4 a 8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros; dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono y opcionalmente incluye 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico; dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, donde dicho sistema de anillos está sustituido, en forma independiente, con uno o más sustituyentes de oxo, R7, R8, R9, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, OC(O)R7, COOR7, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(S)R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), OC(O)NR7R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, NR7C(O)NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(O)NR7R8, S(O)2NR7R7, NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8 o NR7S(O)2R8; W es -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(O)-, -S(=O)b- o -NHS(=O)b-, donde b es 1 o 2; B es R2-(CR2aR2a)h-, R2-O-(CR2aR2a)h-, R2-S-(CR2aR2a)h- o R2-N(R2a)- (CR2aR2a)h-, donde R2 es alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3 a 8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros; dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico; dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, donde dicho alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con uno o más sustituyentes de R9, y dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con uno o más sustituyentes de oxo, R7, R8, R9, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, OC(O)R7, COOR7, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(S)R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), OC(O)NR7R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, NR7C(O)NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(O)NR7R8, S(O)2NR7R7, NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8 o NR7S(O)2R8; cada R2a, en forma independiente, es H, OH, NO2, CN, NH2, alquilo C1-10, alcoxilo C1-10 o haloalquilo; y h es 0, 1, 2 o 3; i es 1, 2 o 3; j es 0, 1 o 2; cada R3, en forma independiente, es H, haloalquilo, CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes de R8 o R9; R4 es H, haloalquilo, CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes de R8 o R9; R5 es una estructura del grupo de formulas (2), donde X1 es CR12, O, S o NR12; cada X2, en forma independiente, es CR12R12; cada uno de Y1, Y2 e Y3, en forma independiente, es CR12R12, O, S o NR12 m es 0, 1 o 2; y o es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; siempre que (a) no más de dos de Y1, Y2 e Y3 sean O, S o NR12 y (b) cuando o es 0, cada uno de Y1 e Y2 es CR12R12; R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9, R8 o R9; R8 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 6 a 12 miembros o tricíclico de 7 a 14 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico, 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico o 1 a 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, y donde dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9; SR9, C(O)R9, o un anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N o S, y está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R9; R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros o bicíclico de 6 a 12 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico o 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, donde cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, ter-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, tioalcoxilo C1-10, bencilo o fenilo; R10 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2,NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros o bicíclico de 6 a 12 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico o 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, donde cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, ter-butoxilo, isobutilo, secbutilo, ter-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10-, tioalcoxilo C1-10, bencilo o fenilo; R11 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5 a 8 miembros o bicíclico de 6 a 12 miembros, dicho sistema de anillos está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos si es monocíclico o 1 a 6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S, donde cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopropilmetoxilo, butilo, butoxilo, isobutoxilo, ter-butoxilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo, alquilamino C1-10-, dialquilamino C1-10-, tioalcoxilo C1-10, bencilo o fenilo; como alternativa, R10 y R11 tomados en conjunto con los átomos de carbono o de nitrogeno a los cuales están unidos, forman un segundo anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N o S, el segundo anillo está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R15 y está opcionalmente fusionado con un tercer anillo de 4 a 7 miembros, el tercer anillo está formado de átomos de carbono que opcionalmente incluyen 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de O, N o S, y está opcionalmente sustituido, en forma independiente, con 1 a 5 sustituyentes de R12, R13,