Patent AR-076950-A2 (AR)
Title: Analogos del peptido 1-similar al glucagon uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composiciones farmaceuticas que los contienen
IPC: A61P25/00
Filed: 2010-06-02
Abstract: Análogos del péptido 1-similar al glucagon, que comprende un compuesto de la siguiente formula (1): (R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A12-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1 (1) en la cual A7 es L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-his, des-amino-His, o suprimido; A8 es Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N-Me-Gly; A9 es Glu, N-Me-Glu, N-Me.Asp o Asp; A10 es Gly, Acc, b-Ala o Aib; A11 es Thr o Ser; A12 es Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, b-Nal, Cha, Trp o X1-Phe; A13 es Thr o Ser; A14 es Ser o Aib; A15 es Aspp Glu; A16 es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, TIe, NIe, Abu, Ala o Cha; A17 es Ser o Thr; A18 es Ser o Thr; A19 es Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, b-Nal o X1-Phe; A20 es Leu, Acc, Aib, NIe, Ile, Cha, TIe, Val, Phe o X1-Phe; A21 es Glu o Asp; A22 es Gly, Acc, b-Ala, Glu o Aib; A23 es Gln, Asp, Asn o Glu; A24 es Ala, Aib, Val, Abu, TIe o Acc; A25 es Ala, Aib, Val, Abu, TIe, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A26 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A27 es Glu Asp, Leu, Aib o Lys; A28 es Phe, Pal, b-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha o Trp; A29 es Ile, Acc, Aib, Leu, NIe, Cha, TIe, Val, Abu, Ala o Phe; A30 es Ala, Aib o Acc; A31 es Trp, b-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib o Cha; A32 es Leu, Acc, Aib, NIe, Ile, Cha, Tle, Phe, X1-Phe o Ala; A33 es Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys o X1-Phe; A34 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) o HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A35 es Gly, b-Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN-(CH2)m-C(O), Aib, Acc o a D-amino ácido; A36 es L- o D-Arg, D- o L-Lys, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) o suprimido; A37 es Gly, b-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH2)m-C(O), HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), a D-amino ácido, o suprimido; A38 es D- o L-Lys, D- o L-Arg, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O), Ava, Ado, Aec o suprimido; A39 es D- o L-Lys, D- o L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), Ava, Ado o Aec; X1 para cada ocurrencia es independientemente entre sí, seleccionado de entre el grupo consistente en: alquilo C1-6, OH y halo; R1 es OH, NH2, alcoxi C1-30, o NH-X2-CH2-Z0, en lo cual X2 es una parte hidrocarburo de 1 a 12 átomos de carbono, y Z0 es H, OH, CH2H o CONH2; X3 es un compuesto de formula (2), de formula (3) o -C(O)-NHR12, en lo cual X4 para cada ocurrencia es independientemente entre sí -C-(O)-, -NH-C(O)- o -CH2-, y f para cada ocurrencia es independientemente entre sí, un numero entero de 1 a 29 inclusive; cada uno de los R2 y R3 es independientemente entre sí, seleccionado de entre el grupo consistente en: H, alquilo C1-30, alquenilo C2-30, fenil-alquilo C1-30, naftil-alquilo C1-30, hidroxi-alquilo C1-30, hidroxi-alquenilo C2-30, hidroxifenil-alquilo C1-30, e hidroxinaftil-alquilo C1-30; o uno de R2 y R3 es un resto de formula (4), acilo C1-30, alquil C1-30sulfonilo, C(O)X5, un resto de formula (5) o de formula (6); en lo cual Y es H, O o NH2; r vale de 0 a 4; q vale de 0 a 4; y X5 es alquilo C1-30, alquenilo C2-30, fenil-alquilo C1-30, naftil-alquilo C1-30, hidroxi-alquilo C1-30, hidroxi-alquenilo C2-30, hidroxifenil-alquilo C1-30, o hidroxinaftil-alquilo C1-30; e es, independientemente entre sí, en cada ocurrencia un numero entero de 1 a 4 inclusive; m es, independientemente entre sí, en cada ocurrencia un numero entero de 5 a 24 inclusive; n es, independientemente entre sí, en cada ocurrencia un numero entero de 1 a 5 inclusive; R10 y R11 para cada ocurrencia es, cada uno de ellos e independientemente entre sí, H, alquilo C1-30, acilo C1-30, alquil C1-30sulfonilo, -C((NH)(NH2)) o un resto de formula (7) y, R12 y R13 son, cada uno de ellos e independientemente entre sí, alquilo C1-30, con la condicion que cuando A7 es Ura, Paa o Pta, entonces R2 y R3 están suprimidos; cuando R10 es acilo C1-30, alquil C1-30sulfonilo, -C((NH)(NH2)) o el resto de formula (7) entonces R11 es H o alquilo C1-30; (i) por lo menos un amino ácido de un compuesto de la formula (1) no es el mismo que la secuencia nativa de hGLP-1(7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-1(7-36, -37 o -38)OH; (ii) un compuesto de la formula (1) no es un análogo de hGLP-1(7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-1(7-36, -37 o -38)OH en lo cual una unica posicion ha sido sustituida por Ala; (iii) un compuesto de la formula (1) no es (Arg26,34, Lys38)hGLP-1(7-38)-E, (Lys26(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-36, -37 o -38)-E, (Lys34(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-36, -37 o -38)-E, (Lys26,34-bis(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-36, -37 o -38)-E, Arg26, Lys34(Ne-alcanoil))hGLP-1(8-36, -37 o -38)-E, (Arg26,34,Lys36(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-36, -37 o -38)-E o Arg26,34,Lys38(Ne-alcanoil))hGLP-1(7-38)-E, siendo E, -OH o -NH2; (iv) un compuesto de la formula (1) no es Z1-hGLP-1(7-36, -37 o -38)-OH, Z1-hGLP-1(7-36, -37 o -38)-NH2, estando Z1 seleccionado de entre el grupo consistente en: (e) (Arg26), (Arg34), (Arg26,34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36), (Arg36), (D-Arg36), (Arg26,34, Lys36), o (Arg26,36, Lys34); (f) [Asp21]; (g) por lo menos uno de los siguientes: (Aib8), (D-Ala8) y (Asp9); y (h) (Tyr7), (N-acil-His7), (N-alquil-His7), (N-acil-D-His7) o (N-alquil-D-His7); (v) un compuesto de la formula (1) no es una combinacion de dos cualesquiera de las sustituciones enumeradas en los grupos (a) a (d); y (vi) un compuesto de la formula (1) no es (N-Me-AIa8)hGLP-1(8-36 o -37), (Glu15)hGLP-1(7-36 o -37), (Asp21)hGLP-1(7-36 o -37) o (Phe31)hGLP-1(7-36 o -37) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condicion que el compuesto no es (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2, uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composiciones farmacéuticas que los contienen.