Patent AR-073529-A1 (AR)
Title: Derivados de 4-(1-alquil-2-oxo-4-piridil)-3-piperidinacarboxamida, forma cristalina i de clorhidrato de (3s, 4r)-n-({3-bromo-4-metil-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-n-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1, 2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida, proceso para preparar dichos derivados y el mencio
Filed: 2009-10-02
Abstract: Compuestos inhibidores de la renina, y a su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares e insuficiencia renal. Reivindicacion 1: Un compuesto con la formula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la formula (1) en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos y/o alcoxi C1-5; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C5-8, alquenilo C2-5, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-5, ciano, alcoxi C1-5, arilo y heteroarilo, donde dicho heteroarilo contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un oxido y cada S está opcionalmente en forma de un oxido seleccionado entre el grupo que consiste en S(=O) y S(=O)2, donde dichos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1-4 halogenos; donde dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, ciano y alcoxi C1-5, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo y alcoxi anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos; W es ciclopropilo, sin sustituir o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por fluor; X se selecciona entre el grupo que consiste en: OR4, R4, -(alquileno C1-5)-(O)0-1-arilo y -(alquileno C1-5)-(O)0-1-heteroarilo, donde R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-5, cicloalquenilo C3-8, alquinilo C2-5, ciano, -(alquileno C1-5)-O-R5, -(alquileno C1-5)-N(-R5)-C(=O)-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-C(=O)-N(-R5)-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-N(-R5)-C(=O)-O-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-O-C(=O)-N(R5)-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-N(-R5)-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-S-(alquilo C1-5), -(alquileno C1-5)-S(=O)-(alquilo C1-5) y -(alquileno C1-5)-S(=O)2-(alquilo C1-5), donde R4, excepto hidrogeno, está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, C(=O)OH, alquilo C1-5, alquenilo C2-5 y alcoxi C1-5, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, alquenilo y alcoxi está opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos; donde el heteroarilo del -(alquileno C1-5)-(O)0-1-heteroarilo contiene 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un oxido y cada S está opcionalmente en forma de un oxido seleccionado entre el grupo que consiste en S(=O) y S(=O)2, donde el arilo y el heteroarilo de -(alquileno C1-5)-(O)0-1-arilo y -(alquileno C1-5)-(O)0-1-heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos por 1-4 halogenos, y donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6 y alquinilo C2-6, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos; Z es alquileno C1-2 opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-2 y cicloalquilo C3-6, donde los sustituyentes alquilo y cicloalquilo anteriores están opcionalmente sustituidos por 1-3 halogenos; n1 es 0 o 1; Y es (i) un anillo monocíclico, heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado de cinco o seis miembros ("anillo monocíclicoö) o (ii) un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros que esté condensado con un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros (ôanillo condensadoö), donde el anillo o arillos heterocíclicos de (i) o (ii) contienen 1-3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un oxido y cada S está opcionalmente en forma de un oxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=O) y S(=O)2, donde el anillo o anillos heterocíclicos o carbocíclicos de (i) o (ii) están opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra-, penta- o hexa-sustituidos, cada sustituyente de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: halogeno, -OH, -NH(R6), oxo, -C(=O)-R6, -OC(=O)-R6, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, alquenilo C2-5 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, alquinilo C2-5 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, alcoxi C1-5 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, ciano, ciano C1-5 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -OCF3, -C(R7)3, -(alquileno C1-5)-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -N(R6)-(alquileno C1-5)-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -O-(alquileno C1-5)-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -S-(alquileno C1-5)-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -S(=O)-(alquileno C1-5)-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -S(=O)2-(alquileno C1-5)-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-N(R6)-C(=O)-(alquileno C1-5}-R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-N(R6)-C(=O)-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-N(R6)(R8) opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -O-(alquileno C1-5)-C(R6)2-C(=O)OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-C(R6)2-C(=O)OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -O-(alquileno C1-5)-morfolina opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -OC(=O)-morfolina, -SR8, -S(=O)-R8, -S(=O)2-R8, -N(R6)(R8), -(alquileno C1-5)-C(R6)2-(R8) opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(R9)0-1R10, alquenil C2-5-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, alquinil C2-5-OR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-C(=O)-(alquileno C1-5)-R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-O-C(=O)-(alquileno C1-5)-R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-C(=O)-N(R6)(R8) opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-O-C(=O)-N(R6)(R8) opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-SR8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, -(alquileno C1-5)-S(=O)-R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, y -(alquileno C1-5)-S(=O)2R8 opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrogeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-8 y alquinilo C2-6, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, donde R7 es halogeno, donde R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-8 y alquinilo C2-6, donde cada uno de los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo anteriores está opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, donde R9 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(H)(OH)-, -(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -OC(=O)O-, alquileno C1-5, alquenileno C2-5, -N(R6)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R6)-C(=O)-, -C(=O)-N(R6)-, -OC(=O)-N(R6)-, N(R6)-C(=O)O-, -N(R6)-S(=O)2, -S(=O)2-N(R6)-, donde cada uno de los sustituyentes alquileno y alquenileno anteriores están opcionalmente sustituido por 1-3 halogenos, y donde R6 se ha definido anteriormente, y donde R10 es un anillo heterocíclico o carbocíclico, saturado o insaturado, de cinco o seis miembros que está opcionalmente mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halogeno, -OH, -SR6, -N(R6)(R8), alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-6, alquinilo C2-5, alcoxi C1-5, ciano y ciano C1-5, donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre N, O y S, donde cada N está opcionalmente en forma de un oxido y cada S está opcionalmente en forma de un oxido seleccionado entre el grupo que consiste en: S(=O) o S(=O)2, y donde R6 y R8 se han definido anteriormente. Reivindicacion 28: Una forma cristalina I de clorhidrato de (3S,4R)-N-({3-bromo-4-metil-5-[3-(metiloxi)propil]fenil}metil)-N-ciclopropil-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)-3-piperidinacarboxamida o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. Reivindicacion 29: La forma cristalina I de la reivindicacion 28 que segun se caracterizo por 13C-SSRMN tiene los siguientes desplazamientos químicos expresados en partes por millon; 120,1; 31,2; 17,1; 43,5; 41,6; 29,4; 58,5; 71,4; 28,7; 42,5;138,3; y 143,6. Reivindicacion 33: La forma cristalina I de la reivindicacion 28 que segun se caracterizo por difraccion de polvos por rayos X tiene los siguientes reflejos correspondientes a desplazamientos interplanares d: 10,59; 7,04; 4,24; 4,22; 3,88; 3,58; 3,51; 3,31 y 3,08.