Patent AR-047444-A1 (AR)
Title: Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
Inventor: BAILEY MURRAY DOUGLAS
IPC: C07K5/083
Filed: 2005-01-21
Abstract: La presente se refiere a péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis C. Son utiles como inhibidores de la proteasa NS3 del HCV. Composicion farmacéutica que comprende dichos compuestos, así como métodos de tratamiento de una infeccion viral de hepatitis C. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula (1) caracterizado porque R1 es hidroxi o NHSO2R11 en donde R11 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, arilo, Het, aril-alquilo C1- 4, o Het-alquilo C1-4; a) estando dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, Het, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6-, aril-alquilo C1-4, y Het-alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -O-arilo, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo C1-4, -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -NH2,.-NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2; y b) estando dicho cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de nitro, halogeno, hidroxi, ciano, -O-alquilo C1-6, alquenilo C2-4, -O-haloalquilo C1-6, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, trialquil C1-6-sililo, R41, -C(=O)-R41, -C(=O)OR41, -C(=O)N(R42)R41, -SO2R41, y -OC(=O)-R41; en donde R41 en cada caso se selecciona independientemente de: i) H, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilol C4-7, Het, o aril-alquilo C1-4-O-, ii) arilo o ariloxi, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y iii) alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de -O-alquilo C1-6, hidroxi, halogeno, alquenilo C2- 10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilol C4-7, arilo, Het, ariloxi, y aril-alquilo C1-4-O-, en donde cada uno de dichos arilo y ariloxi está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; y R42 se selecciona de H y alquilo C1-6; o R11 es - N(R11a)(R11b), en donde R11a y R11b se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, Het y Het-alquilo C1-4; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C1-6, Het y Het-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, alquilo C1-6, hidroxi, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, - O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo C1-4, -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -C(=O)-alquilo C1-6, -COOH, y -COOalquilo C1-6, o R11a y R11b están enlazados, junto con el átomo de N al que están unidos, para formar un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente fusionado a al menos otro ciclo para formar un heteropoliciclo y heteropoliciclo opcionalmente de uno a tres heteroátomos más cada uno independientemente seleccionado de N, S y O, y estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halogeno, alquilo C1-6, hidroxi, ciano, nitro, haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -NH2, NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo C1-4, -C(=O)-N(alquilo C1-4)2, -C(=O)-alquilo C1-6, -COOH, y -COOalquilo C1-6; R2 es un grupo de formula (2), en donde R20 es H, OH, halogeno, o Y1-R20a en donde Y1 es un enlace, O, S, o NR20b y en donde: R20a se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-8, alquil C1-6-C:::N, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y cicloalquilo C3-7, estando cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de: halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-alquilo C1-6 o -O-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-6, Het, -O- cicloalquilo C3-6, -NH2, -NHalquilo C1-4 y -N(alquilo C1-4)2; y R20b es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; y W es N; y la línea de puntos ôaö es un enlace doble; o R20 es oxo, y W es NR23 en donde R23 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6; y la línea de puntos ôaö es un enlace sencillo; R21 es halogeno o Y2-R21a, en donde Y2 es un enlace, O, S, SO o SO2, y R21a es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, o R2 es un grupo de formula (3), en donde R2, W y la línea de puntos ôaö son como se han definido antes; R24 es H o R21 como se ha definido antes; R25 es H o alquilo C1-6; X es O o NH; R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-4, a) en donde el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo pueden estar mono- di- o tri- sustituidos con alquilo C1-3; b) en donde el alquilo, el cicloalquilo y el cicloalquil-alquilo pueden estar mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y O-alquilo C1-6; c) en donde cada grupo alquilo puede estar mono- di- o tri-sustituido con halogeno; y d) en donde en cada grupo cicloalquilo que es de 5-, 6- 0 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- que no están directamente unidos uno al otro pueden estar reemplazados por -O- de tal modo que el átomo de O está unido al grupo X por al menos dos átomos de C; D es una cadena de alquileno de 3 a 8 átomos saturada o insaturada; y la línea de puntos ôbö es un enlace sencillo o un enlace doble; en donde Het tal como se usa en la presente memoria se define como un heterociclo de 3 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, que pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, y que está opcionalmente fusionado a al menos otro ciclo para formar un heteropoliciclo de 4 a 14 miembros que tiene siempre que sea posible 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, siendo dicho heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático; o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; con la condicion de que cuando R2 es un grupo de formula (2); y W es N; y la línea de puntos ôaö es un enlace doble; y R20 es h, halogeno, o Y1-R20a, en donde Y1 es O y R20a es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; o Y1 es un enlace y R20a es alquilo C1-6; y R21 es halogeno o Y2-R21a, en donde Y2 es O y R21a es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; y 22 es H; y R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo, o R3 es -(CH2)p-cicloalquilo C3-7, en donde p es 0-4, o R3 es un anillo de tetrahidrofurano enlazado a través de la posicion C3 o C4 del anillo; entonces R1 no es NHSO2R11 en donde R11 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 no sustituido.