Patent ES-2324846-T3 (ES)
Title: Inhibidores de la proteina tirosina quinasa de imidazopirazina heterociclo-sustituida.
Inventor: CHEN PING
IPC: A61P35/00
Filed: 1999-03-01
Granted: 2009-08-17
Abstract: Un compuesto de la siguiente fórmula I o una sal del mismo: ** ver fórmula** en la que Q, conjuntamente con los átomos a los que está unido, forma un anillo heterocíclico de 5-, 6- ó 7 miembros; p es 0 o un número entero entre 1 y t, donde t = 3 cuando Q forma un anillo de 5 miembros, t = 4 cuando Q forma un anillo de 6 miembros, y t = 5 cuando Q forma un anillo de 7 miembros; cada R 1, y R 2 y R 3, se seleccionan independientemente entre: (1) hidrógeno o R6, donde R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y uno o más grupos Z 3; (2) -OH u -OR6; (3) -SH o -SR 6; (4) -C(O)qH, -C(O)qR6, u -O-C(O)qR6, en las que q es 1 ó 2; (5) -SO 3H o -S(O) qR 6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-N R7Ra; (10) -Z 4-N(R 9)-Z 5-NR 10R 11; (11) -Z4-N(R12)-Z5-R6; (12) -SiR 13R 14R 15; (13) -P(O)(OR6)2; (14) cualquiera de los dos grupos R 1 puede conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de 3- a 8- miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (15) cualquiera de los dos grupos R1 puede, junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo heterociclo, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; R4 y R5: (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, R 6, o -C (O) R 6; o (2) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos completan un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 3 a 8 miembros que está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3, dicho anillo heterocíclico puede opcionalmente tener condensado a él un anillo de benceno no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; R7, R8, R9, R10, R11 y R12: (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o R6; (2) R7 y R8 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completan un anillo no saturado o saturado de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno al que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (3) cualquiera de los dos R 9, R 10 y R 11 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros conjuntamente con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; R13, R14 y R15 son cada uno de ellos independientemente: (1) alquilo; o (2) fenilo; Z 1, Z 2 y Z 3 son cada uno de ellos independientemente: (1) hidrógeno o Z6, donde Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que él mismo está sustituido por uno o más de los mismos o grupos diferentes de los mismos o grupos diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido por uno o más de los siguientes grupos (2) a (16) la definición de Z1, Z2 y Z3; (2) -OH u-OZ 6; (3) -SH o-SZ6; (4) -C(O)qH,-C (O)qZ6, o -O-C (O)qZ6; (5) -SO 3H o -S(O) qZ 6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z 4-NZ 7Z 8; (10) -Z4-N (Z9)-Z5-NZ7Z8; (11) -Z 4-N(Z 10)-Z 5-Z 6; (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H; (13) oxo; (14) -O-C(O)-Z6; (15) cualquiera de los dos Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, que completan un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z 1, Z 2 y Z 3; o (16) cualquiera de los dos Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente -O-(CH2)q-O-; Z4 y Z5 son cada uno de ellos independientemente: (1) un enlace sencillo; (2) -Z 11-S(O) q-Z 12-; (3) -Z11-C(O)-Z12-; (4) -Z11-C(S)-Z12-; (5) -Z11-O-Z-; (6) -Z11-S-Z12-; (7) -Z 11-O-C(O)-Z 12-; u (8) -Z11-C(O)-O-Z12-; Z7, Z8, Z9 y Z10 (1) son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o Z6; (2) Z 7 y Z 8, o Z 6 y Z 10 pueden conjuntamente ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; o (3) Z 7 o Z 8, junto con Z 9, pueden ser alquileno o alquenileno, que completa un anillo saturado o no saturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos, dicho anillo está no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3; y Z 11 y Z 12 son cada uno de ellos independientemente: (1) un enlace sencillo; (2) alquileno; (3) alquenileno; o (4) alquinileno; Por lo que "alq" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces sencillos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C4. El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C 1-C 4. El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C4. Los términos "ar" o "arilo" se refieren a fenilo, naftilo y bifenilo. Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "anillo no saturado" incluye anillos parcialmente no saturados y aromáticos. Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados o no saturados, incluyendo grupos cíclicos aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos por lo cual los grupos heterocíclicos monocíclicos se seleccionan entre pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, pi- 67 null ES 2 324 846 T3 perazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, diazepinilo, 4-piperidinoílo, piridilo, pirazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo. Los grupos heteriocíclicos bicíclicos se seleccionan entre benzotaizolilo, benzooxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y tetrahidroquinolinilo y los grupos heterocíclcicos tricíclicos se seleccionan entre carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xanetnilo.