Patent ES-2657863-T3 (ES)
Title: Inhibidores quelados de PSMA
Inventor: BERKMAN CLIFFORD
IPC: C07F9/6558
Filed: 2012-06-13
Granted: 2018-03-07
Abstract: Un compuesto de la fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 1 o mayor; y R es un grupo de enlace divalente unido a un agente quelante, en el que el agente quelante es DOTA, NOTA, PCTA, DO3A o desferrioxamina y está opcionalmente asociado con un radioisótopo activo de PET o un radiometal que puede servir como agente terapéutico para radioterapia dirigida; y en el que el grupo de enlace divalente se selecciona del grupo que consiste en, en el que, en cada caso, el extremo * está unido al agente quelante, (a) *-(OCH2CH2)n-, en donde n es 1-20 (por ejemplo, 4-12, o 4, u 8, o 12); (b) -(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m- *, en donde m es 1-8; cada R1 es independientemente la cadena lateral de un aminoácido natural o no natural; cada R2 es independientemente hidrógeno o se toma junto con R1 dentro del mismo residuo para formar un heterociclilo; (c) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, en donde p es 1-30; (d) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, donde r y q son independientemente 0-30, y G es -O- o -N(H)-; (e) -(CH2CH2O)n-(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, en donde n es 1-20 y p es 1-30; (f) -(CH2CH2O)n-(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-*, donde cada R1 20 es independientemente la cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, cada R2 es independientemente hidrógeno o se toma junto con R1 dentro del mismo residuo para formar un heterociclilo, n es 1-20 y m es 1-8; (g) -(CH2CH2O)n-(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, en donde G es -O- o -N(H)-, n es 1-20, y r y q son independientemente 0-30; (h) -(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, donde cada R1 es independientemente la cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, cada R2 es independientemente hidrógeno o se toma junto con R1 dentro del mismo residuo para formar un heterociclilo, m es 1-8, y p es 1-30 ; (i) -(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, donde G es -O- o -N(H)-, cada R1 es independientemente la cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, cada R2 es independientemente hidrógeno o tomado junto con R1 30 dentro del mismo residuo para formar un heterociclilo, m es 1-8, y r y q son independientemente 0-30; (j) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-*, en donde G es -O- o -N(H)-, p es 1-30, y r y q son independientemente 0-30; (k) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-*, donde cada R1 es independientemente la cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, cada R2 es independientemente hidrógeno o se toma junto con R1 dentro del mismo residuo para formar un heterociclilo, m es 1-8, y p es 1-30; (l) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-*, donde G es -O- o -N(H)-, cada R1 es independientemente la cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, cada R2 es independientemente hidrógeno o tomado junto con R1 dentro del mismo residuo para formar un heterociclilo, m es 1-8, y r y q son independientemente 0-30 (m) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-*, en donde G es -O- o -N(H)-, p es 1- , y r y q son independientemente 0-30; (n) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-1-NH)-(CH2CH2O)n-*, en donde n es 1-20 y p es 1-30; (o) -(C(O)-(CH2)0-1-CH(R1)N(R2))m-(CH2CH2O)n-*, donde cada R1 es independientemente la cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, cada R2 es independientemente hidrógeno o se toma junto con R1 dentro del mismo residuo para formar un heterociclilo, n es 1-20 y m es 1-8; (p) -(C(O)-(CH2)r-fenil-(G)0-1-(CH2)q-(C(O))0-1-NH)-(CH2CH2O)n-*, en donde G es -O- o -N(H)-, n es 1-20, y r y q son independientemente 0-30; (q) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)* en donde cada p es independientemente 1-30;**Fórmula** (r) donde L2 es -(CH2)tN(H)-*, en donde t es 1 a 30; y L3 es -(CH2)u-C(O)-, -(CH2)u-Z-Y-C(O)-, -C(O)-(CH2)u-C(O)- o -C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, donde el extremo de L3 está unido al grupo dibenzociclooctileno o triazolilo anterior, u 1 a 30; Y es **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, en donde n es 1-20 (por ejemplo, 4-12, o 4, u 8, o 12), y en donde el extremo ** está unido a Z; y Z es -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, -S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, - N(R00)C(O)O-, o -N(R00)C(O)N(R00)-, donde cada R00 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; (s) un enlace covalente; y (t) combinaciones de (a) a (d) y (r), donde en cada caso, el extremo * está unido al agente quelante.