Patent ES-2731429-T3 (ES)
Title: Compuestos de indanilurea inhibidores de MAP quinasa P38
Inventor: RODE MILIND
IPC: A61K31/4985
Filed: 2015-08-27
Granted: 2019-11-15
Abstract: Un Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** sus sales farmacéuticamente aceptables y sus estereoisómeros, atropisómeros, conformadores, tautómeros, polimorfos, hidratos, y solvatos; en donde, Y es C=O o C(Z'); Q es C o N, cuando Y es C=O entonces Q es N; Cuando Y es C=O, Z se selecciona de hidrógeno, -(C1-C6)alquilo, ramificado-(C3-C6)alquilo,-(C3-C6)cicloalquilo, - (C1-C3)alquil(C3-C6)cicloalquilo, -(C1-C6)alquil-OH, -(C1-C6)alquil-SH, -C(O)CH2R4, -(C1-C6)alquil-NR5R6, -(C1- C6)alquil-arilo, -(C1-C6)alquil-heteroarilo,-(C1-C6)alquil-CO2H, -(C1-C6)alquil-CO2R7, -(C1-C6)alquil-C(O)NR5R6, - C(O)NR5R6,-CO2R7, -COR7, -(C1-C6)alquil-OR7, -(C1-C6)alquil-S(O)nR7, -S(O)m-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -S(O)mNR5R6, arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo pueden además sustituirse opcionalmente por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R8; o cuando Y es C(Z'), Z y Z' juntos forman un sistema de anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)n o N y el dicho anillo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R8; P es un anillo cíclico, que se selecciona de**Fórmula** Donde * indica el punto de unión al nitrógeno; Ra, Rb, y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, -(C1-C6)alquilo, ramificado-(C3-C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, -(C1-C6)alquil-arilo, -(C1-C6)alquil-heteroarilo, hidroxil, -CF3, - OCF3, -NO2, -C(O)-(C1-C6)alquilo, -C(O)-(C3-C6)cicloalquilo, -C(O)CH2R4, -NR5R6, -N(R3)C(O)-R7,-N(R3)S(O)m-R7, -N(R3)C(O)-N(R3)-R7, -N(R3)C(S)N(R3)-R7, -OR7, -CO2H, -CO2R7,-C(O)-NR5R6, -SH, -S(O)n-R7, -S(O)mN(R3)-R7, - S(O)m-NR5R6, -CN, -CHO, -(C1-C6)alquil-R4 y -(C1-C6)alquil-NR5R6, en donde cada arilo, heterocíclico o heteroarilo puede además opcionalmente sustituirse con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, - (C1-C6)alquilo, ramificado-(C3-C6)alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxil, -CF3, -OCF3, -OR7, -O-(C1- C6)alquil-R8, -NO2, -C(O)-(C1-C6)alquilo,-C(O)CH2R4, -NR5R6, -CO2H, -CO2R7, -C(O)NR5R6, -N(R3)C(O)-R7, - N(R3)S(O)m-R7, -SH, -S(O)n-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -CN, -CHO, -(C1-C6)alquil-OR7, -(C1-C6)alquil-halógeno y -(C1- C6)alquil-NR5R6; o cualquiera de dos sustituyentes Ra, Rb, y Rc pueden formar un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o no saturado, que puede contener 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo que se seleccionan de O, S(O)n or N; W es -(CH2)t, -(CH2)mCO o -(CH2)mS(O)m; R se selecciona de hidrógeno, -(C1-C6)alquilo, ramificado-(C3-C6)alquilo, halógeno, -O(C1-C6)alquilo, -CF3, -OCF3 e hidroxilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, -(C1-C3)alquilo, ramificado-(C3-C6)alquilo y - (C3-C6)cicloalquilo o R1y R2 junto con el carbono al cual ellos están unidos, forma un -(C3-C6)anillo de cicloalquilo en forma espiro; R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, -(C1-C3)alquilo, ramificado-(C3-C6)alquilo y -(C1-C3) alquil(C3- C6) cicloalquilo, glucuronato; R4 se selecciona independientemente de hidroxilo, -SH, -OR7, -NR5R6, -S(O)n-R7, -S(O)n-(C1-C6)alquil-CO2(C1- C6)alquilo, -S(O)n-(C1-C6)alquil-OH, -S(O)n-(C1-C6)alquil-CO2H,-N(R3)C(O)-R7, -N(R3)S(O)m-R7, -O-(C1-C6)alquil- CO2(C1-C6)alquilo, -O-(C1-C6)alquil-OH and -O-(C1-C6)alquil-CO2H; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -(C1-C6)alquilo, ramificado-(C3-C6)alquilo, -COR7, - C(O)NR5R6, -S(O)mR7, -(C1-C6)alquilo-(C3-C6)cicloalquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, arilo y heteroarilo o R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclo de 3 a 8 miembros, monocíclico o de 8 a 12 miembros bicíclico, en donde dichos anillos mono y bicíclicos contienen 0, 1, 2 or 3 heteroátomos de anillo que se seleccionan de O, S(O)n o N y el dicho anillo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R8; R7 se selecciona independientemente de -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquil-OH, ramificado-(C3-C6)alquilo, -(C3- C6)cicloalquilo, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, -CN, -CHO, -NO2,-(C1-C6)alquilo, -(C3- C6)cicloalquilo, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, -C(O)CH2R4, -OR7, -SH, -S(O)n- R7, -CF3, -OCF3, -CO2H, -COR7,-CO2R7, -C(O)NR5R6, -S(O)mN(R3)-R7 y -NR5R6, en donde el dicho (C1-C6)alquilo, arilo, heterocíclico and heteroarilo pueden además sustituirse con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R9. R9 se selecciona independientemente de R7, halógeno, hidroxilo, -(C1-C6)alquil-OH, -NO2,-SH, -OR7, -O(C1- C6)alquil-R4, -OC(O)-R7, -O(C1-C6)alquil-CO2R7, -O(C1-C6)alquil-CO2H, -O(C1-C6)alquil-C(O)-NR5R6, -OS(O)m-R7, - CO2R7, -CO2H, -C(O)-R7, -C(O)-NR5R6, -S(O)n-R7, -S(O)n(C1-C6)alquil-R4, -S(O)n(C1-C6)alquil-C(O)NR5R6, - S(O)n(C1-C6)alquil-CO2R7, -S(O)n(C1-C6)alquil-CO2H, -NR5R6, -S(O)m-NR5R6, -N(R3)C(O)-R7,-N(R3)C(O)N(R3)-R7, -N(R3)C(S)N(R3)-R7, -N(R3)C(O)(C1-C6)alquil-arilo,- N(R3)S(O)m-R7, OSO3H y O-glucuronato; m es 1 o 2; n es 0, 1 o 2; t es 2 o 3.