Patent ES-2730705-T3 (ES)
Title: Derivados de 1,4-dihidrodioxina fusionados como inhibidores del factor de transcripción de choque térmico 1
Inventor: JONES KEITH
IPC: A61K31/428
Filed: 2014-10-03
Granted: 2019-11-12
Abstract: Un compuesto de Fórmula I que se muestra a continuación:**Fórmula** en donde: A1 se selecciona de N o CR1, A2 se selecciona de N o CR2, con la condición de que sólo uno de A1 o A2 puede ser N; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, (1-2C)alquilo, (1- 2C)alcoxi, (1-2C)haloalquilo o (1-2C)haloalcoxi; R4 se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, o un grupo de la Fórmula: W-X-Y-Z en donde W está ausente o es (1-3C)alquileno; X es -O- o -N(Ra)-, en donde Ra se selecciona de hidrógeno o (1-2C)alquilo; Y está ausente o es un (1-3C)alquileno; Z es hidrógeno, (1-6C)alquilo o (3-6C)cicloalquilo; y en donde cualquier grupo alquileno, alquilo o cicloalquilo presente en un grupo sustituyente R4 es opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, NRbRc, (1-2C)alcoxi, (1-2C)haloalquilo o (1-2C)haloalcoxi, y en donde Rb y Rc son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o metilo; Q se selecciona de un grupo de Fórmula II:**Fórmula** en donde A4a y A4b son cada uno independientemente seleccionados de N o CR9, en donde cada R9 presente se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRdRe, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde Rd y Re son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-3C)alquilo; y en donde cualquier (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros presente en un grupo sustituyente R 9 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, NRfR9 o (1-3C)alcoxi, en donde Rf y Rgson cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo; A4c es N o CR10; R10 se selecciona de hidrógeno, halo, amino, ciano, nitro, hidroxi o un grupo**Fórmula** en donde W1 está ausente o es un grupo enlazador de la Fórmula -[CRhRi]p- en el que p es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rh y Ri son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X1 está ausente o es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Ri)-, o -N(Rj)SO2- en donde Rj se selecciona de hidrógeno o metilo; Y1 está ausente o es un grupo enlazador de la Fórmula -[CRkRl]q- en la que q es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rk y Rl son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X4 está ausente o es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rj)-, o -N(Rj)SO2- en donde Rj se selecciona de hidrógeno o metilo; y Z1 es (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde Z1 es opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRmRn, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3- 8C)cicloalquilo-(1-3C)alquilo, (1-4C)alcanoilo, (1-4C)alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-2C)alquilo, C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn y S(O)2NRmRn; en donde Rm y Rn son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, (1- 4C)alquilo o (3-6C)cicloalquilo o (3-6C)cicloalquilo(1-2C)alquilo; o Rm y Rnpueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; y en donde cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z1 es opcionalmente sustituido además por halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRoRp, (1-2C)alcoxi, o (1-2C)alquilo; en donde Ro y Rp se seleccionan de hidrógeno o (1-2C)alquilo; con la condición de que R10 es solamente hidrógeno, halo o t-butilo cuando al menos uno de A4a y A4b es N o CR9 en el que R9 es un sustituyente como se definió anteriormente distinto de hidrógeno; o Q es un grupo de Fórmula III:**Fórmula** en donde A5 se selecciona de N o CR5, en donde R5 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, NRqRu, (1- 3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 5 o 6 miembros; en donde Rq y Ru son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-3C)alquilo, y en donde cualquier (1-3C)alquilo, (1- 3C)alcoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros presentes en un grupo sustituyente R5 es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, hidroxi, NRvRw, o (1-3C)alcoxi, en donde Rv y Rwson cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o (1-3C)alquilo; el anillo A es: un anillo fenilo fusionado; un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros fusionado; un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros fusionado que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O; o un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado que comprende uno o dos heteroátomos independientemente de N, S u O; A6 se selecciona de N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, oxo, fluoro, cloro, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, (1-2C)haloalcoxi o (1-2C)haloalquil y R60 es hidrógeno, O-, (1-6C)alquilo, - C(O)- R61, -C(O)O-R61, or-C(O)N(R62)R61, en donde R61 se selecciona de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y R62se selecciona de hidrógeno o (1-3C)alquilo; A7 se selecciona de N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR70, en donde R70 es hidrógeno, O-, (1-6C)alquilo, -C(O)- R71, -C(O)O-R71, o -C(O)N(R72)R71-, en donde R71 se selecciona de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo y R72se selecciona de hidrógeno o (1-3C)alquilo; m es 0, 1 o 2; R7 y R11 son cada uno independientemente halo, ciano, oxo, o un grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 en donde W2 está ausente o es un grupo enlazador de la Fórmula -[CRxRy]r- en el que r es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Rx y Ry son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X2 está ausente, es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, -N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, o -N(Rz)SO2, en donde Rz se selecciona de hidrógeno o metilo; Y2 está ausente o es un grupo enlazador de la Fórmula -[CRaaRbb]s- en el que s es un número entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y Raa y Rbb son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o (1-2C)alquilo; X3 está ausente, es -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, -N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)- N(Rcc)-, -N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, o -N(Rcc)SO2, en donde Rcc se selecciona de hidrógeno o metilo; y Z2 es hidrógeno, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo, y en donde Z2 es opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRddRee, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquilo-(1-3C)alquilo, (1-4C)alcanoilo, (1-4C)alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-2C)alquilo, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree y SO2NRddRee; en donde Rdd y Ree son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, (1-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo o (3-6C)cicloalquilo(1-2C)alquilo; o Rdd y Reepueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; y en donde cualquier grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo presente en un grupo sustituyente en Z2 es opcionalmente sustituido además por halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, NRffRgg, (1-2C)alcoxi, o (1-2C)alquilo; en donde Rff y Rgg se seleccionan de hidrógeno o (1-2C)alquilo; con la condición de que cuando R7 es hidrógeno (es decir, cuando W2, X2, Y2, y X3 están ausentes y Z2 es hidrógeno) entonces el anillo A no es un anillo de dioxano fundido. o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.