Patent ES-2357013-T3 (ES)
Title: Nuevos inhibidores de quimasa.
Inventor: HAWKINS MICHAEL
IPC: A61K31/165
Filed: 2005-01-18
Granted: 2011-04-15
Abstract: Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; **(Ver fórmula)** se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, ciclopropilo cuando n es 0 y uno de R2 o R3 es fenilo, y cicloalquilo condensado con benzo, y el anillo A está opcionalmente sustituido con R2 y R3; R2 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, metoxi, alcoxi C2-6, alquiltio C1-6, -OCF3, NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquil (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; además, R2 es opcionalmente oxi cuando el anillo A es heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo; y, en el que cualquier sustituyente de R2 que contiene arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, - NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; y, en el que cualquiera de los sustituyentes anteriores de R2 que contienen alquilo C1-6 o alcoxi C2-6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -NR11R12, arilo, heteroarilo, uno a tres halógenos e hidroxi; en el que R11 y R12 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4 o -NR15R16; o arilo; R15 y R16 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, y dichos R15 y R16 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; R3 es de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, -OCF3, -OCH2alquenilo (C2-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), -NHC(=O)Cy, -N(alquil C1-6)C(=O)Cy, -(NC(=O))2NH2, -C(=O)alcoxi C1-4, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NHcicloalquilo, -C(=O)N(alquil C1-6)cicloalquilo, -C(=O)NHCy, -C(=O)N(alquil C1-6)Cy, -C(=O)Cy, -OC(=O)alquilo C1-6, -OC(=O)NR19R20, -C(=O)Oarilo, -C(=O)Oheteroarilo, -CO2H, ureido, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi y ariloxi; donde cualquiera de los sustituyentes de R3 anteriores que contienen alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -NR21R22, -NH(cicloalquilo), -N(alquilo C1-6)(cicloalquilo), -NHCy, -N(alquilo C1-6)Cy, arilo, heteroarilo, hidroxi, halógeno, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)alcoxi C1-4 y -C(=O)Cy; en los que dichos R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); y R17 y R18, R19 y R20, R21 y R22, R23 y R24, y R25 y R26 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; Cy es un heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquil C1-6C(=O)alquilo C1-6, -alquil C1-6C(=O)alcoxi C1-6, alquil C1-6C(=O)arilo, -C(=O)alquilo (C1-6), -C(=O)alcoxi (C1-6), -C(=O)arilo, -SO2arilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; donde la porción de arilo de cualquier sustituyente de Cy que contiene arilo está opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, halógeno, hidroxi, NH2, NH(alquilo C1-6) y -Ndialquilo (C1-6); y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con arilo, uno a tres átomos de halógeno, o uno a tres sustituyentes oxo; y el heterociclilo está opcionalmente espiro-condensado para dar dicho Cy; y donde los sustituyentes de R3, alquenilo C1-6 y alquinilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con arilo o -C(=O) NR27R28; donde dichos R27 y R28 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O) alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); o arilo; y R27 y R28 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; donde los sustituyentes de R3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R14; donde R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi, o nitro; y uno cualquiera de los sustituyentes de R14 anteriores que contienen alquil C1-6- o alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre -NR29R30, arilo, heteroarilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; donde R29 y R30 son independientemente hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C (=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6) o -Ndialquilo (C1-6); o arilo; y R29 y R30 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; n es 0 ó 1; W es O o S; X es hidrógeno o alquilo C1-3; Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en SO3H y P(=O)OR5R6; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), 1,3-dioxolan-2-ilo, alquilcarboniloxi C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alquilcarboniltio C1-6, alquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), uno a tres halógenos o hidroxi; y arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquenilo C2-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -dialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi o nitro; como alternativa, cuando R6 es alcoxi C1-8, R5 y R6 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5-8 miembros; con la condición de que R5 es distinto de alquilo C1-6 sustituido con dialquilamino (C1-6)-carbonilo cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R6 es OH, y Z-R4 es 5-cloro- benzotiofen-3-ilo; y con la condición de que R5 es distinto de alquilo C1-6 sustituido con alquilcarboniltio C1-6 cuando el sistema de anillo A es 3,4-difluoro-fenilo, n es 1, R6 es CH3, y Z-R4 es 5-cloro-benzotiofen-3-ilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquenilo C2-8, heteroarilo, arilo e hidroxi; donde alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y alquenilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi C1-6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), alquilcarboniloxi C1-6, alquilcarboniltio C1-6, alcoxicarboniloxi C1-6, alquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), uno a tres átomos de halógeno e hidroxi; y cuando R6 es alquilo C1-8, dicho alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos adicionales de halógeno, de forma que uno a tres átomos de halógeno son opcionalmente cloro y uno a siete de los átomos de halógeno son opcionalmente flúor; donde los sustituyentes heteroarilo y arilo de R6 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, hidroxi y nitro; Z es un sistema de anillos policíclico de siete a quince miembros seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo condensado con benzo, o cicloalquilo condensado con benzo, opcionalmente sustituido con R4; R4 es uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, arilalquilo (C1-6), arilalquenilo (C2-6), halógeno, -C(=O)Cy, -C(=O)NR31R32, arilo, -CO2H, oxo y ciano; donde alquilo C1-6, alquenilo C1-6 y alcoxi C1-6 están opcionalmente sustituidos con -NR33R34, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, uno a tres átomos de halógeno o hidroxi; y cada arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquiltio C1-6, -NH2, -NHalquilo (C1-6), -Ndialquilo (C1-6), arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, uno a tres átomos de halógeno, hidroxi y nitro; donde dichos R31, R32, R33 y R34 son sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y arilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, arilo, -C(=O)alcoxi C1-4, NH2, NH(alquilo C1-6), o -Ndialquilo (C1-6); y R31 con R32, y R33 con R34 se toman opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de cinco a siete miembros; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.