Patent AR-069373-A2 (AR)
Title: Peptidos inhibidores de proteasa serina-ns3 del virus de la hepatitis c, y uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
IPC: A61K38/08
Filed: 2008-11-19
Abstract: Péptidos inhibidores de proteasa serina-NS3 del virus de la hepatitis C, caracterizados porque comprenden un compuesto que incluye enantiomeros, estereoisomeros, rotámeros, tautomeros, racematos y una prodroga de dicho compuesto, y sus sales aceptables para uso farmacéutico o los solvatos de dicho compuesto, o de dicha prodroga, dicho compuesto posee la estructura que se muestra en la Formula 1 en la cual: Y se selecciona del grupo que consiste de los siguientes grupos funcionales: alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condicion de que Y puede ser sustituido en forma opcional con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, o heteroarilalquilo, con la condicion de que X11 puede sustituirse en forma opcional con X12; X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureído, halogeno, ciano, o nitro, con la condicion de que dicho alquilo, alcoxi, y arilo pueden sustituirse en forma opcional con grupos funcionales seleccionados en forma independiente de X12; R1 es COR5 o B(OR)2, en los cuales R5 es H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CF2R6, R6, o COR7 en el cual R7 es H, OH, OR8, CHR9R10, o NR9R10, en el cual R6, R8, R9 y R10 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, [CH(R1')]pCOOR11, [CH(R1')]pCONR12R13, [CH(R1')]pSO2R11, [CH(R1')]pCOR11, [CH(R1')]pCH(OH)R11, CH(R1')CONHCH(R2')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')R', CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')C0NR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')COOR11 y CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')CONR12R13 en las cuales R1', R2', R3', R4', R5', R11, R12, R13, y R', se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo, aril-alquilo y heteroaralquilo; Z se selecciona de O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente, y si W está presente, W se selecciona de C=O, C=S, C(=N-CN), o SO2; Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)p, (CHR)p, (CRR')p, O, NR, S, o SO2; y cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A se enlaza directamente a L; A es O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')p, (CRR')p, NR, S, o SO2; E es CH, N, CR, o un enlace doble hacia A, L o G; G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)p, (CHR)p, o (CRR')p; y cuando G está ausente, J está presente y E está conectado directamente al átomo de carbono en la Formula 1 como G está enlazado a; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)p, (CHR)p, o (CRR')p, SO2, NH, NR u O; y cuando J está ausente, G está presente y E está enlazado directamente a N que se muestra en la Formula 1 enlazado a J; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH, CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, entonces M puede estar presente o ausente; y si M está presente cuando L está ausente, entonces M se enlaza en forma directa e independiente a E, y J se enlaza directa e independientemente a E; M puede estar presente o ausente, y cuando M está presente, M es O. NR, S, SO2, (CH2)p, (CHR)p(CHR-CHR')p, o (CRR')p; p es un numero de 0 a 6; y R, R', R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de H; alquilo C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-4, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehído, ciano, nitro, halogeno; (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil)alquilo, donde dicho cicloalquilo está formado por tres a ocho átomos de carbono, y de cero a seis átomos de oxígeno, nitrogeno, azufre o fosforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; arilo; heteroarilo; alquil-arilo; y alquil-heteroarilo; donde dichos grupos funcionales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil y heterocicloalquilo pueden sustituirse en forma apropiada para la química, donde dicho término ôsubstituidoö se refiere a una sustitucion opcional y apropiada para la química de uno o más grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halogeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehído, ciano, nitro, sulfonamido, sulfoxido, sulfona, sulfonil urea, hidrazida, e hidroxamato; además donde dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco o seis elementos con la condicion de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco elementos, o cuando la estructura de anillo bicíclico de la Formula 1 comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q, y M representa una estructura de anillo cíclico de cinco elementos, entonces la estructura de anillo cíclico de cinco elementos carece de un grupo carbonilo como parte del anillo cíclico, con la condicion (1) que en la Formula 1 cuando W es C=O y la porcion de formula (2) representa la estructura de formula (3) en la cual R30 y R31 son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, donde R30 y R31 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes R33 seleccionados de alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclialquilo, ceto, hidroxi, amino, alquilamino, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halo, ciano, nitro, formilo, acetilo, sulfonilo, o sulfonamido, donde dicho sustituyente R33 pueden estar opcionalmente sustituido con alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, ceto, hidroxi, amino, alcanoilamino, aroilamino, carboxi, carboxialquilo, carboxamidoalquilo, halo, ciano, nitro, formilo, sulfonilo o sulfonamido; alfa es un enlace, -C(H)(R34)-, -O-, -S-, o -N(R35)-, donde R34 es H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo y está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R33, y R33 es H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralcanoilo, -C(O)R36, -SO2R36, o carboxamido y está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R33, o R35 y gamma ambos con el átomo al cual están unidos, forman un nitrogeno que contiene un sistema de anillo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R33, y R36 es alquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Beta es un enlace, -CH2-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)R34; Gamma es alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR37 o -N(R37)2, donde un átomo de carbono está opcionalmente sustituido con R33, en el cual R37 es independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, cicloalquenilo, cicloalqueniloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, donde un carbono de R37 está opcionalmente sustituido con R33; entonces Y no es una porcion de formula (4) donde R32 es H o alquilo C1-3; delta es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo. heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R33; y Epsilon es -R38, -alquilo-R38, -alquenilo-R38, alquinilo-R38, -OR38, -N(R38)2, -C(O)R38-, -C(=NOalquilo)R38, o la porcion de formula (5), donde R38 es H, arilo, cicloalquilo, cicloalquilidenilo, heterociclilo, heterocicloalquilidenilo o heteroarilo, y está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R33, o un primer R38 y un segundo R38, ambos con el nitrogeno al cual están unidos, forman un nitrogeno que contiene un sistema de anillo mono- o bicíclico opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R33; R39 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes R33; R40 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; y R41 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxialquilo, o carboxamidoalquilo, y está opcionalmente sustituido con 1-3 R33 sustituyentes; y con la condicion (2) de que la prolina en la posicion P2 es modificada, donde la posicion P2 es la posicion correspondiente al segundo aminoácido del grupo cetoamida.