Patent AR-047793-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la serina proteasa ns-3 del vhc
Inventor: ROSENQUIST ASA
IPC: C07D/
Filed: 2005-01-28
Abstract: Inhibe la NS3 proteasa de flavivirus, tal como del virus de la hepatitis C (VHC). Los compuestos comprenden una union entre una unidad heterocíclica P2 y las porciones del inhibidor más distales del sitio de clivaje nominal del sustrato nativo, y dicha union revierte la orientacion de las uniones peptídicas sobre el lado distal con respecto a los proximales al sitio de clivaje. Composicion farmacéutica que comprende dicho compuesto y uso del mismo. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), donde: A es C(=OO)R1, C(=O)NHSO2R2, C(=O)NHR3, o CR4R4' donde: R1 es hidrogeno, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo; R2 es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo; R3 es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, -OC1-6alquilo, -OC0-3alquilcarbociclilo, -OC0-3alquilheterociclilo; R4 es =O, halo, amino, o OH; O R4 y R4' juntos son =O; R4' es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo; donde R2, R3, y R4' están cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que comprende halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb y Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; Y es en forma independiente un enlace o C1-3 alquileno; Ra es en forma independiente H o C1-3 alquilo; Rb es en forma independiente H, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo o C0-3 alquilheterociclilo; p es en forma independiente 1 o 2; M es CR7R7' o NRu; R7 es C1-6 alquilo, C0-3alquilC3-7cicloalquilo, o C2-6 alquenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de halo, o un grupo amino, -SH, o C0-3 alquilcicloalquilo; o R7 es J; R7' es H o tomado junto con R7 toma un anillo C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con R7'a donde; R7'a es C1-6 alquilo, C3-5 cicloalquilo, C2-6 alquenilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halo; o R7'a puede ser J; q es entre 0 y 3 y k es entre 0 y 3; donde q + k >= 1; W es -CH2-, -O-, -OC(=O)H-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHSO2-, - NHC(=O)NH- o -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- o un enlace; R8 es un sistema de anillos que contiene 1 o 2 anillos saturados, parcialmente saturados o insaturados cada uno de los cuales tiene entre 4 y 7 átomos de anillo y cada uno de los cuales tiene entre 0 y 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre S, O y N, donde el sistema de anillos está separado opcionalmente de W por un grupo C1-3 alquileno; o R8 es C1-6 alquilo; cualquiera de dichos grupos R8 puede estar opcionalmente mono-, di- , o tri-sustituido con R9, donde R9 se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y- C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; en donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R10; en donde R10 es C1-6 C3-7 cicloalquilo, C1-6 alcoxi, amino, amido, sulfonilo, (C1-3 alquil)sulfonilo, NO2, OH, SH, halo, haloalquilo, carboxilo; E es -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, C(=N-Rf)-; Rf es H, -CN, -C(=O)NRaRb; -C(=O)C1-3alquilo; X es -NRx- donde Rx es H, C1-5 alquilo o J; o en el caso donde E es - C(=O), X también puede ser -O- o -NRjNRj-; en donde uno de Rj es H y el otro es H, C1-5 alquilo o J; R11 es H, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; o R11 es J; de estar presente, es una cadena alquileno simple saturada o parcialmente insaturada de entre 3 y 10 miembros que se extiende desde el R7/R7' cicloalquilo o desde el átomo de carbono al cual R7 está unido a uno de Rj, Rx, Ry o R11 para formar un macrociclo, donde la cadena está opcionalmente interrumpida por entre uno y tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre: -O-, -S- o -NR12-, y donde entre 0 y 3 átomos de carbono en la cadena están opcionalmente sustituidos con R14, donde: R12 es H, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, o-C(=O)R13; R13 es C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo; R14 se selecciona en forma independiente entre el grupo que comprende H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, hidroxi, halo, amino, oxo, tio, y C1-6 tioalquilo; Ru es en forma independiente H o C1-3 alquilo; m es 0 o 1; n es 0 o 1; U es =O o está ausente; R15 es H, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilheterociclilo, C0-3 alquilcarbociclilo, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; G es - O-, -NRy-, -NRjNRj-: donde un Rj es H y el otro Rj es H, C1-5 alquilo o J; Ry es H, C1-3 alquilo; o Ry es J; R16 es H; o C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con halo, oxo, nitrilo, azido, nitro, C1-6 alquilo, C0-3 alquilcarbociclilo, C0-3 alquilheterociclilo, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-C(=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; con la salvedad de que cuando m = n = o y G es O entonces R16 no es tert-butilo o fenilo; o su sal o prodroga aceptable para uso farmacéutico.