Patent AR-101655-A1 (AR)
Title: Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina útiles como inhibidores jak
Inventor: MARK ZAK
IPC: A61K31/5377
Filed: 2015-05-22
Abstract: Se describen en el presente documento compuestos y métodos de uso como inhibidores de Janus quinasa útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular, del asma. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), y estereoisómeros y sales de los mismos, en los que: R⁰⁰ es H o CH₃; R⁰¹ es H o NH₂; R⁰ es H o NH₂; y el anillo Q es un resto de fórmula (2) ó (3), en los que: t¹ y t² son cada uno independientemente 0 ó 1; XA y XB se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, -NRᵃRᵇ, alquinilo C₂₋₅, cicloalquilo de 3 - 6 miembros, arilo de 6 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros, heterocicloalquenilo de 5 - 6 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros; en el que cuando uno de XA y XB son independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₄, alquinilo C₂₋₅, cicloalquilo de 3 - 6 miembros, arilo de 6 - 10 miembros, heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros, heterocicloalquenilo de 5 - 6 miembros, y heteroarilo de 5 - 10 miembros, cada uno de XA y XB está opcionalmente sustituido independientemente con Y¹, en el que Y¹ se selecciona de: (a) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con T¹, en el que T¹ se selecciona del grupo que consiste en OH, halo, CN, imino, cicloalquilo de 3 - 6 miembros, heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros, heterocicloalquenilo de 3 - 11 miembros, heteroarilo de 5 - 10 miembros, -O-(alquilo C₁₋₆), C(O)OH, oxetan-3-ilmetilo, -C(O)O-(alquilo C₁₋₆), -S-(alquilo C₁₋₆), -SO₂-(alquilo C₁₋₆), -NRᵃRᵇ, -N(+)RᵃRᵇRᶜ en el que Rᶜ es metilo, -C(O)NRᵃRᵇ, -(2-oxoindolin-1-ilo), -OC(O)-cicloalquilo de 3 - 6 miembros, y fenilo, en el que cada alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo, y fenilo de T¹ está opcionalmente sustituido con OH, -C(O)O-(alquilo C₁₋₆), alquilo C₁₋₆, halo, CN, oxo, -(alquilo C₁₋₆)CONRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, fenilo, u -O-(alquilo C₁₋₆) opcionalmente sustituido con OH; (b) heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros, -(alquileno C₁₋₆)-heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros, -C(O)-heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros, -(alquileno C₁₋₆)C(O)-heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros, u -OC(O)-heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros; en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, halo, CN, alquilo C₁₋₆, -(alquileno C₁₋₆)-CF₃, oxo, -C(O)-(alquilo C₁₋₆), -C(O)O-(alquilo C₁₋₆), -C(O)O-(alquileno C₁₋₆)-fenilo, -SO₂-(alquilo C₁₋₆), -C(O)NRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -(alquilen C₁₋₆)-fenilo, o -C(O)-heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido con -NRᵃRᵇ; (c) N(+)(AA)₃, en el que cada AA es independientemente alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con fenilo; (d) cicloalquilo de 3 - 6 miembros opcionalmente sustituido con OH, halo, NRᵃRᵇ, o CN; (e) CN, halo, u oxo; (f) -C(O)-(alquilo C₁₋₆), -C(O)OH, -C(O)O-(alquileno C₁₋₆)-fenilo, -SO₂-(alquilo C₁₋₆), -C(O)NRᵃRᵇ, o -C(O)-heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido con -(alquilo C₁₋₆) o -NRᵃRᵇ, o -C(O)O-(alquilo C₁₋₆) opcionalmente sustituido con OH, NRᵃRᵇ, o heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆; (g) OH, -O-fenilo, u -O-(alquilo C₁₋₆), en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con OH o -NRᵃRᵇ; (h) fenilo opcionalmente sustituido con OH, halo, alquilo C₁₋₆, CF₃, o CN; (i) heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido con OH, halo, alquilo C₁₋₆, CF₃, CN, o heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆ heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros; (j) isoindolin-2-ilo opcionalmente sustituido con halo; (k) -NRᵃRᵇ, y (l) -O-CH₂C(O)-heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros; en el que Rᵃ y Rᵇ se seleccionan independientemente de: (a) H, (b) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH, halo, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C₁₋₆), -C(O)O-(heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros), -C(O)O-(alquilo C₁₋₆)-S-(alquilo C₁₋₆), -S-(alquilo C₁₋₆), naftilenilo, -NRᵃᶻRᵇᶻ, -C(O)NRᵃᶻRᵇᶻ, oxo, -O-(alquilo C₁₋₆), heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆ o halo, o benzo[1,3]dioxol-2-ilo, o heterocicloalquenilo de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con oxo; (c) -(alquileno C₁₋₆)-cicloalquilo de 3 - 6 miembros en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con OH, halo, o CN; (d) -(alquilen C₁₋₆)-fenilo en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con halo y el fenilo está opcionalmente sustituido con OH, halo, CF₃, alquilo C₁₋₆, -O-(alquilo C₁₋₆), -S-(alquilo C₁₋₆), u -O-fenilo; (e) -(alquileno C₁₋₆)-heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, oxo, o alquilo C₁₋₆; (f) -(alquileno C₁₋₆)-O-fenilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C₁₋₆, u -O-fenilo; (g) -(alquilo C₁₋₆)cicloalquilo de 3 - 6 miembros opcionalmente sustituido con OH, halo, CN, o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH o CN; (h) alquenilo C₂₋₅; (i) o heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, (j) -(alquileno C₁₋₆)-cicloalquilo de 3 - 6 miembros sustituido con hidroximetilo, (k) fenilo, (l) -C(O)(alquilo C₁₋₆), (m) -C(O)O(alquilo C₁₋₆), (n) -C(O)O(cicloalquilo de 3 - 6 miembros), y (o) -C(O)-fenilo, en el que Rᵃᶻ y Rᵇᶻ se seleccionan independientemente entre (a) H, (b) alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH, halo, CN, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C₁₋₆), -C(O)O-(heterocicloalquilo de 3 - 11 miembros), -C(O)O-(alquilo C₁₋₆)-S-(alquilo C₁₋₆), -S-(alquilo C₁₋₆), naftilenilo, -oxo, -O-(alquilo C₁₋₆), heteroarilo de 5 - 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C₁₋₆ o halo, o benzo[1,3]dioxol-2-ilo, o heterocicloalquenilo de 3 - 11 miembros opcionalmente sustituido con oxo; (c) -(alquileno C₁₋₆)-cicloalquilo do 3 - 6 miembros en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con OH, halo, o CN; (d) -(alquilen C₁₋₆)-fenilo en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con halo y el fenilo está opcionalmente sustituido con OH, halo, CF₃, alquilo C₁₋₆, -O-(alquilo C₁₋₆), -S-(alquilo C₁₋₆), u -O-fenilo; (e) -(alquileno C₁₋₆)-heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, oxo, o alquilo C₁₋₆; (f) -(alquileno C₁₋₆)-O-fenilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C₁₋₆, u -O-fenilo; (g) -(alquilo C₁₋₆)cicloalquilo de 3 - 6 miembros opcionalmente sustituido con OH, halo, CN, o alquilo C₁₋₆ opcionalmente sustituido con OH o CN; (h) alquenilo C₂₋₅; (i) o heterocicloalquilo de 4 - 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, (j) -(alquileno C₁₋₆)-cicloalquilo do 3 - 6 miembros sustituido con hidroximetilo, (k) fenilo, (l) -C(O)(alquilo C₁₋₆), (m) -C(O)O(alquilo C₁₋₆), (n) -C(O)O(cicloalquilo de 3 - 6 miembros), y (o) -C(O)-fenilo, con las siguientes salvedades: cuando R⁰, R⁰⁰, y R⁰¹ son cada uno H y anillo Q es el resto de fórmula (2) donde t¹ es 0, entonces XA no es metilo, 2-metilpropan-2-ol, o tetrahidropiranilo.