Patent AR-104776-A1 (AR)
Title: Agentes citotóxicos bifuncionales que contienen el farmacóforo de cti
IPC: C07F9/6561
Filed: 2016-03-15
Abstract: Dímelos de CTI-CTI y CBI-CTI bifuncionales. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, en donde los dimeros inventivos pueden funcionar como fármacos independientes, cargas en conjugados de anticuerpo-fármaco (ADCs), y compuestos de enlazador-carga útiles en conexión con la producción o administración de dichos ADCs; y a composiciones que incluyen los dimeros mencionados antes enlazador-cargas y ADCs, y métodos para usar estos dimeros, enlazador-cargas y ADCs, para tratar condiciones patológicas incluyendo cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1): F¹-L¹-T-L²-F² (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: F¹ y F² son cada uno independientemente seleccionados a partir de sistemas de anillo A, B, C, D, E, F, G y H del grupo de fórmulas (2), en donde: por lo menos uno de los sistemas de anillo A, B, C y D está presente; cada R se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₂₀, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halo, deuterio, hidroxilo, alcoxi, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₈), -N(alquilo C₁₋₈)₂, -NO₂, arilo C₆₋₁₄ y heteroarilo C₆₋₁₄, en donde dos o más R opcionalmente se unen para formar un anillo o anillos, y en donde dicho arilo C₆₋₁₄ y heteroarilo C₆₋₁₄ son opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustitutos independientemente seleccionados a partir de alquilo C₁₋₁₀, alcoxi C₁₋₁₀, halo, alquiltio C₁₋₁₀, trifluorometilo, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₈), -N(alquilo C₁₋₈)₂, alquilo C₁₋₁₀-N(alquilo C₁₋₈)₂, alquiltio C₁₋₃, -NO₂ o heterociclilo C₁₋₁₀, para cada sistema de anillo en donde R aparece; cada V¹ es independientemente un enlace, O, N(R) o S, para cada sistema de anillo en donde V¹ aparece; cada V² es independientemente O, N(R) o S, para cada sistema de anillo en donde V² aparece; W¹ y W² son cada uno independientemente H, alquilo C₁₋₅, fenilo, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)₂ o -C(O)N(R)₂ para cada sistema de anillo en donde W¹ y W² aparecen; cada X es independientemente -OH, -O-acilo, azido, halo, cianato, tiocianato, isocianato, tioisocianato, o un resto de fórmula (3), para cada sistema de anillo en donde X aparece; cada Y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₆-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)₂ORA, -C(O)N(RA)₂, -C(S)N(RA)₂, glicosilo, -NO₂, -PO(ORA)₂, un aminoácido, y un péptido, para cada sistema de anillo en donde Y aparece, en donde cada RA se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₂₀, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈ y alquilo C₁₋₂₀-N(R)₂, en donde dicho alquilo C₁₋₂₀, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈ y alquilo C₁₋₂₀-N(R)₂ son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustitutos independientemente seleccionados a partir de R; cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -C(O)OC-alquilo C₁₋₈, -C(O)N(alquilo C₁₋₈)₂, -C(O)OH, -C(O)NHNH₂, y -C(O)-halo, y en donde dicho alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -C(O)O-alquilo C₁₋₈, -C(O)N(alquilo C₁₋₈)₂, -C(O)OH, -C(O)NHNH₂ y -C(O)-halo son cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustitutos independientemente seleccionados a partir de R, para cada sistema de anillo en donde Z aparece; L¹ y L² son cada uno independientemente seleccionados a partir de un enlace directo, carbonilo, o un grupo carbonilo acilo unido a F¹ o F² en la porción de acilo, en donde el grupo carbonilo acilo se selecciona a partir del grupo que consiste de los restos del grupo de fórmulas (4), en donde U¹ se selecciona a partir de H, -CH₃, -OH, -OCH₃, -NO₂, -NH₂, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH₃, -NHC(O)fenilo o -halo, U² es H, -OH u -OCH₃, U³ es H, -CH₃ o -C₂H₅, U⁴ es H o CH₃S-, U⁵ y U⁶ son cada uno independientemente seleccionados a partir de H, -halo, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₃, dialquilamino C₁₋₆, -NO₂, -NHC(O)alquilo C₁₋₁₀, -OH, -NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)CH₃ o -NHC(O)fenilo; Q¹ es -O-, -S- o -NH-; y Q² y Q³ son cada uno independientemente -CH- o -N-; T se selecciona a partir de: -NHC(O)-; -C(O)NH-; -C(O)O-; -OC(O)-; -NRB-T¹-NRC- en donde RB y RC son cada uno independientemente H o alquilo C₁₋₈, o juntos RB y RC se unen para formar un anillo y juntos son (CH₂)₂₋₃, en donde T¹ se selecciona a partir del grupo que consiste de -C(O)-, -C(O)(CH₂)ₙC(O)- en donde n es un entero de 0 a 50 y -C(O)PhC(O)- en donde Ph es 1,3- o 1,4-fenileno, y en donde T¹ es opcionalmente sustituido con 1 - 2 R; -C(O)hetC(O)- en donde het es un heteroarilo mono-, bi- o tricíclico de 5 a 12 miembros, conteniendo uno, dos o tres heteroátomos independientemente seleccionados a partir de O, N, S, P y B, en donde het es opcionalmente sustituido con 1 a 8 sustitutos cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -NH₂, -NHRD y -NO₂, y dichos sustitutos opcionales en het son opcionalmente sustituidos con RE, cada RD se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₈, -C(O)-alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -C(O)O-alquilo C₁₋₈, -C(O)N(alquilo C₁₋₈)₂ y -C(O)-halo, opcionalmente sustituido con RE, cada RE se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de H, alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -C(O)O-alquilo C₁₋₈, -C(O)N(alquilo C₁₋₈)₂ y -C(O)-halo, y en donde RE es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustitutos independientemente seleccionados a partir de R; -C(A¹)X¹-T²-X¹C(B¹)-, en donde T² es la un compuesto de fórmula (5) en donde cada X¹ es independientemente un enlace, -NRE-, -O- o -S-, en donde A¹ y B¹ son cada uno independientemente =O ó =S, en donde R¹, R², R³ y R⁴ son cada uno independientemente RE o R¹ y R² forman un sistema de anillo, o R³ y R⁴ forman un sistema de anillo, o ambos R¹ y R², y R³ y R⁴, cada uno independientemente forman sistemas de anillo, o R¹ y R³ forman un sistema de anillo, o R² y R⁴ forman un sistema de anillo, o ambos R¹ y R³, y R² y R⁴, cada uno independientemente forman sistemas de anillo, en donde dichos sistemas de anillo se seleccionan independientemente a partir de heterociclilo C₁₋₁₀ o carbociclilo C₃₋₈, o R¹, R², R³ y R⁴ son cada uno enlaces a diferentes carbonos en D, en donde g y j son cada uno independientemente un entero de 0 a 50 y m es un entero de 1 a 50, y en donde D es un enlace o se selecciona a partir del grupo que consiste de -S-, alquileno C₁₋₈, arileno C₆₋₁₄, heteroarileno C₆₋₁₄, heteroalquileno C₁₋₈, aralquileno, heterociclo C₁₋₁₀ y carbociclo C₃₋₈, en donde dicho alquileno C₁₋₈, arileno C₆₋₁₄, heteroarileno C₆₋₁₄, heteroalquileno C₁₋₈, aralquileno, heterociclo C₁₋₁₀ y carbociclo C₃₋₈ son opcionalmente sustituidos con -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)₂, -N(R)C(O)RE o -N(R)C(O)ORE, y D además es opcionalmente sustituido por 1 a 2 R; y -G¹-T²-G², en donde G¹ y G² son cada uno independientemente -S(O)X¹- o -S(O)₂X¹-.