Patent AR-030936-A1 (AR)
Title: Derivados de (tio)urea inhibitorios de factor viia, un proceso para su preparacion y su uso
IPC: C07D319/18
Filed: 2001-06-04
Abstract: Derivados de (tio)urea inhibitorios de factor VIIa, que comprende compuestos de la formula (1) en la cual: m es 0, 1, 2, 3, o 4; n es 0, 1, 2, o 3; A es halogeno; X es azufre u oxígeno; R1 se selecciona entre hidrogeno, hidroxi, alcoxicarbonilo C1-12, aril C6-14-alcoxicarbonilo C1-4 y ariloxicarbonilo C6-14, donde cada uno de los grupos arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo C1-12, halogeno y alcoxi C1-12; R2 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-12, arilo C6-14, arilo C6-14-alquilo C1-4, R20-alquilo C1-12, R20-arilo C6-14 y R20-arilo C6-14-alquilo C1-4, donde R20 se selecciona entre hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-12 y arilo C6-14-alcoxicarbonilo C1-4; R3 se selecciona entre hidrogeno, ciano, hidroxi y alquilo C1-12; R4 se selecciona entre alquilo C1-12, arilo C6-14, arilo C6-14-alquilo C1-4, Het y Het-alquilo C1-4, donde los grupos alquilo, arilo y Het son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes R10; R5 se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-12, arilo C6-14, arilo C6-14-alquilo C1-4, Het, Het-alquilo C1-4, arilo C6-14-alquilo C1-4-aminocarbonilo y Het-alquilo C1-4-aminocarbonilo, donde los grupos alquilo, arilo y Het son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes R10; o R4 y R5 junto con el átomo de C al cual están enlazados forman un anillo de 3-8 miembros, saturado o insaturado, que es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferente, seleccionados entre nitrogeno, oxígeno y azufre, y que puede ser condensado a uno o dos sistemas de anillo heterocíclico o sistemas de anillo carbocíclico saturado o insaturado que contienen 5 a 10 átomos de anillo, de los cuales 1, 2 o 3 pueden ser heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre nitrogeno, oxígeno y azufre, donde el grupo R4(R5)C resultante es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes R10; R6 se selecciona entre hidrogeno, hidroxi, alcoxi C1-8 y arilo C6-14-alcoxi C1-4; R10 se selecciona entre alquilo C1-12, arilo C6-14-alquilo C1-4, alcoxi C1-8, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, arilo C6-14-alcoxi C1-4, ariloxi C6-14, Het-oxi, Het-alcoxi C1-4, arilo C6-14, Het, Het-alquilo C1-4, trifluorometoxi, trifluorometilo, halogeno, oxo, hidroxi, amino, alquilcarbonilamino C1-12, aminocarbonilamino, arilcarbonilamino C6-14, Het-carbonilamino, arilo C6-14-alquilcarbonilamino C1-4, Het-alquilcarbonilamino C1-4, alquilcarbonilo C1-8, arilcarbonilo C6-14, alquilaminocarbonilo C1-8, arilaminocarbonilo C6-14, arilo C6-14-alquilaminocarbonilo C1-4, Het-aminocarbonilo, Het-alquilaminocarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-8, hidroxicarbonilo, ciano, nitro, amidino, acetimino, tri-(alquilo C1-4)amonio, alquilamino C1-8, di-(alquilo C1-8)amino, hidroxicarbonilmetoxi, alquilsulfonilo C1-8, arilsulfonilo C6-14, alquilaminosulfonilo C1-8, arilaminosulfonilo C6-14, arilo C6-14-alquilaminosulfonilo C1-4, Het-aminosulfonilo, Het-alquilaminosulfonilo C1-4, alquilsulfonilamino C1-8, arilsulfonilamino C6-14, arilo C6-14-alquilsulfonilamino C1-4, Het-sulfonilamino y Het-alquilsulfonilamino C1-4, donde alquilcarbonilamino representando R10 es insustituido o sustituido en el grupo alquilo con un sustituyente seleccionado entre amino, hidroxi y alcoxi C1-4, y donde alquilo C1-12 y alcoxi C1-8 representando R10 son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alcoxicarbonilo C1-8, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo, donde cada uno de los grupos arilo y grupo Het en un grupo R10 es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halogeno, nitro, oxo, hidroxi, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-4-alcoxi C2-4, ariloxi C6-14, arilo C6-14-alcoxi C1-4, Het-oxi, Het-alcoxi C1-4, arilo C6-14, arilo C6-14-alquilo C1-4, Het, Het-alquilo C1-4, trifluorometilo, ciano, trifluorometoxi, alquilsulfonilo C1-8, alcoxicarbonilo C1-8, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino C1-8, di-(alquilo C1-8)amino, alquilcarbonilamino C1-8, arilo C6-14-alquilcarbonilamino C1-4, arilcarbonilamino C6-14, Het-carbonilamino, Het-alquilcarbonilamino C1-4 y alquilcarbonilo C1-8, donde alquilo C1-8 y alcoxi C1-8 representando un sustituyente en un grupo arilo o grupo Het en un grupo R10, son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alcoxicarbonilo C1-8, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; con la condicion que, cuando un sustituyente R10 está enlazado a un grupo alquilo, no puede ser alcoxicarbonilo C1-8, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-8, o alquilaminosulfonilo C1-8, y que, cuando un sustituyente R10 está enlazado a un grupo alquilo, no puede ser alquilo C1-8 que es sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alcoxicarbonilo C1-8, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; Het es un residuo de un sistema de anillo heterocíclico de 3-10 miembros, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre nitrogeno, oxígeno y azufre; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier relacion, y sus sales fisiologicamente tolerables. Los compuestos de la formula (1) son compuestos farmacologicamente activos de valor. Exhiben un fuerte efecto antitrombotico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembolicas y restenosis. Son inhibidores reversibles de la enzima coagulante sanguínea factor VIIa, y en general pueden aplicarse en condiciones en las cuales está presente una actividad indeseada de factor VIIa, o para la curacion o prevencion de las cuales se propone una inhibicion de factor VIIa. Además se relaciona con procesos para la preparacion de compuestos de formula (1), con su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y con preparaciones farmacéuticas que comprenden los mismos.