Patent AR-088327-A1 (AR)
Title: Agentes inductores de la apoptosis para tratar el cancer y las enfermedades inmunes y autoinmunes
Inventor: XIAOHONG SONG
IPC: A61K31/4418
Filed: 2012-10-12
Abstract: Compuestos que inhiben la actividad de las proteínas antiapoptóticas Bcl-xL, composiciones que contienen dichos compuestos y métodos para tratar enfermedades en las que se expresan las proteínas antiapoptóticas Bcl-xL. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula (1) o una sal aceptable para terapia del mismo, donde X es heteroarilo; donde el heteroarilo representado por X está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R⁴; Y¹ es fenileno o heteroarileno C₅₋₆; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalcano C₃₋₈, cicloalqueno C₃₋₈, benceno, heteroareno C₅₋₆, heterocicloalcano C₃₋₈, y heterocicloalqueno C₃₋₈; donde Y¹ está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R⁵, OR⁵, SR⁵, S(O)R⁵, SO₂R⁵, C(O)R⁵, CO(O)R⁵, OC(O)R⁵, OC(O)OR⁵, NH₂, NHR⁵, N(R⁵)₂, NHC(O)R⁵, NR⁵C(O)R⁵, NHS(O)₂R⁵, NR⁵S(O)₂R⁵, NHC(O)OR⁵, NR⁵C(O)OR⁵, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵, NHC(O)N(R⁵)₂, NR⁵C(O)NHR⁵, NR⁵C(O)N(R⁵)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵, C(O)N(R⁵)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵, C(O)NHSO₂R⁵, C(O)NR⁵SO₂R⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵, SO₂N(R⁵)₂, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N₅, NO₂, F, Cl, Br y I; L¹ se selecciona entre el grupo que consiste en (CR⁶R⁷)q, (CR⁶R⁷)ₛ-O-(CR⁶R⁷)ʳ, (CR⁶R⁷)ₛ-C-(O)-(CR⁶R⁷)ʳ, (CR⁶R⁷)ₛ-S-(CR⁶R⁷)ʳ, (CR⁶R⁷)ₛ-S(O)₂-(CR⁶R⁷)ʳ, (CR⁶R⁷)ₛ-NR⁶AC(O)-(CR⁶R⁷)ʳ, (CR⁶R⁷)ₛ-C(O)NR⁶A-(CR⁶R⁷)ʳ, (CR⁶R⁷)ₛ-NR⁶A-(CR⁶R⁷)ʳ, (CR⁶R⁷)ₛ-S(O)₂NR⁶A-(CR⁶R⁷)ʳ, y (CR⁶R⁷)ₛ-NR⁶AS(O)₂-(CR⁶R⁷)ʳ; Y² es cicloalquilo C₈₋₁₄, cicloalquenilo C₈₋₁₄, heterocicloalquilo C₈₋₁₄, o heterocicloalquenilo C₈₋₁₄; opcionalmente fusionado a uno o dos anillos seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalcano C₃₋₈, cicloalqueno C₃₋₈, benceno, heteroareno C₅₋₆, heterocicloalcano C₃₋₈, y heterocicloalqueno C₃₋₈; donde Y² está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R⁸, OR⁸, SR⁸, S(O)R⁸, SO₂R⁸, C(O)R⁸, CO(O)R⁸, OC(O)R⁸, OC(O)OR⁸, NH₂, NHR⁸, N(R⁸)₂, NHC(O)R⁸, NR⁸C(O)R⁸, NHS(O)₂R⁸, NR⁸S(O)₂R⁸, NHC(O)OR⁸, NR⁸C(O)OR⁸, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁸, NHC(O)N(R⁸)₂, NR⁸C(O)NHR⁸, NR⁸C(O)N(R⁸)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁸, C(O)N(R⁸)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁸, C(O)NHSO₂R⁸, C(O)NR⁸SO₂R⁸, SO₂NH₂, SO₂NHR⁸, SO₂N(R⁸)₂, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N₃, NO₂, F, Cl, Br y I; Z¹ se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, C(O)R¹¹, NR¹⁰C(O)R¹¹, NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹, OC(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰C(O)OR⁹, C(=NOR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰C(=NCN)NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰S(O)₂NR¹⁰R¹¹, S(O)₂R⁹, S(O)₂NR¹⁰R¹¹, N(R¹⁰)S(O)₂R¹¹, NR¹⁰C(=NR¹¹)NR¹⁰R¹¹, C(=S)NR¹⁰R¹¹, C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹, halógeno, NO₂, y CN; o Z¹ se selecciona entre el grupo que consiste en el grupo de formulas (2); R¹, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, y haloalquilo C₁₋₆; R², en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en deuterio, halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, y haloalquilo C₁₋₆; dos R² que se unen al mismo átomo de carbono, junto con dicho átomo de carbono, forman opcionalmente un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R³, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, y haloalquilo C₁₋₆; R⁴, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en NR¹²R¹³, OR¹², CN, NO₂, halógeno, C(O)OR¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²S(O)₂R¹⁴, NR¹²S(O)R¹⁴, S(O)₂R¹⁴, S(O)R¹⁴ y R¹⁴; R⁵, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, hidroxialquilo C₁₋₆, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R⁶A se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, y haloalquilo C₁₋₆; R⁶ y R⁷, en cada caso, se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, R¹⁵, OR¹⁵, SR¹⁵, S(O)R¹⁵, SO₂R¹⁵, C(O)R¹⁵, CO(O)R¹⁵, OC(O)R¹⁵, OC(O)OR¹⁵, NH₂, NHR¹⁵, N(R¹⁵)₂, NHC(O)R¹⁵, NR¹⁵C(O)R¹⁵, NHS(O)₂R¹⁵, NR¹⁵S(O)₂R¹⁵, NHC(O)OR¹⁵, NR¹⁵C(O)OR¹⁵, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁵, NHC(O)N(R¹⁵)₂, NR¹⁵C(O)NHR¹⁵, NR¹⁵C(O)N(R¹⁵)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁵, C(O)N(R¹⁵)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹⁵, C(O)NHSO₂R¹⁵, C(O)NR¹⁵SO₂R¹⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR¹⁵, SO₂N(R¹⁵)₂, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N₃, NO₂, F, Cl, Br y I; R⁸, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; donde R⁸ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, y haloalquilo C₁₋₆ están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O)R¹⁶, SO₂R¹⁶, C(O)R¹⁶, CO(O)R¹⁶, OC(O)R¹⁶, OC(O)OR¹⁶, NH₂, NHR¹⁶, N(R¹⁶)₂, NHC(O)R¹⁶, NR¹⁶C(O)R¹⁶, NHS(O)₂R¹⁶, NR¹⁶S(O)₂R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, NR¹⁶C(O)OR¹⁶, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁶, NHC(O)N(R¹⁶)₂, NR¹⁶C(O)NHR¹⁶, NR¹⁶C(O)N(R¹⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁶, C(O)N(R¹⁶)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR¹⁶, C(O)NHSO₂R¹⁶, C(O)NR¹⁶SO₂R¹⁶, SO₂NH₂, SO₂NHR¹⁶, SO₂N(R¹⁶)₂, CO(O)H, C(O)H, OH, CN, N₃, NO₂, F, Cl, Br y I; donde R⁸ arilo, heterociclilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, NH₂, C(O)NH₂, SO₂NH₂, C(O)H, (O), OH, CN, NO₂, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br y I; R⁹ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo, fenilo y (CH₂)₁₋₄-fenilo; y R¹⁰ y R¹¹, en cada caso, se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, haloalquilo C₁₋₆, fenilo y (CH₂)₁₋₄-fenilo; o R¹⁰ y R¹¹, o R¹⁰ y R⁹, junto con el átomo al cual están unidos se combinan para formar un heterociclilo; Rᵏ, en cada caso, se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋Ȉ