Patent AR-116392-A1 (AR)
Title: Compuestos de fenoxi-piridil-pirimidina y métodos de uso
IPC: C07D401/14
Filed: 2019-09-12
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R⁰ es hidrógeno o fluoro; R¹ es cicloalquilo C₃₋₁₂, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros, -(alquileno C₁₋₆)-(cicloalquilo C₃₋₁₂), o -(alquileno C₁₋₆)-(heterociclilo de 3 a 14 miembros), -(alquileno C₁₋₆)-OR¹ᶜ, o -(alquileno C₁₋₆)-NR¹ᵃR¹ᵇ; en donde el cicloalquilo C₃₋₁₂, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros, y alquileno C₁₋₆ de R¹ están independientemente sustituidos en forma opcional con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R¹ᵃ, R¹ᵇ y R¹ᶜ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R¹ᵃ y R¹ᵇ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; R²A y R²B son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -O(alquilo C₁₋₆), o -O(haloalquilo C₁₋₆); R³ es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -O(alquilo C₁₋₆), o -O(haloalquilo C₁₋₆); R⁴ y R⁵ son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₂, arilo C₆₋₂₀, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heteroarilo de 5 a 14 miembros, -OR⁷A, -NR⁸AR⁸B, -NR⁸C(O)R⁷, -NR⁸C(O)OR⁷A, -NR⁸C(O)NR⁸AR⁸B, -NR⁸SO₂R⁹, -NR⁸SO₂NR⁸AR⁸B, -NR⁸S(O)(=NR⁸C)R⁹, -C(O)N(R⁸)SO₂R⁹, -C(O)NR⁸AR⁸B, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷A, -SO₂R⁹, -NR⁸S(O)(=NR⁸C)R⁹, o -SO₂NR⁸AR⁸B; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₂, arilo C₆₋₂₀, heterociclilo de 3 a 14 miembros, y heteroarilo de 5 a 14 miembros de R⁴ y R⁵ están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; n es 0, 1, 2, ó 3; cada R⁶ es independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, -O(alquilo C₁₋₆), -O(haloalquilo C₁₋₆), -SO₂(alquilo C₁₋₆) o -SO₂(haloalquilo C₁₋₆); cada R⁷ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heteroarilo de 5 a 14 miembros, o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R⁷ y R⁷A están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R⁷A es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros, o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀ heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R⁷ y R⁷A están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R⁸ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada R⁸A es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada R⁸B es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, y heterociclilo de 3 a 12 miembros de R⁸B están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R⁸C es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada R⁹ es independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹⁰; cada R¹⁰ es independientemente oxo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, halógeno, ciano, -C(O)Rᵃ, -C(O)ORᵇ, -C(O)NRᶜRᵈ, -ORᵇ, -OC(O)Rᵃ, -OC(O)NRᶜRᵈ, -SRᵇ, -S(O)Rᵉ, -S(O)₂Rᵉ, -S(O)(=NH)Rᵉ, -S(O)₂NRᶜRᵈ, -NRᶜRᵈ, -N(Rᶠ)C(O)Rᵃ, -N(Rᶠ)C(O)ORᵇ, -N(Rᶠ)C(O)NRᶜRᵈ, -N(Rᶠ)S(O)₂Rᵉ, -N(Rᶠ)S(O)₂NRᶜRᵈ, -P(O)RᵍRʰ, o -SiRⁱRʲRᵏ; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₄, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 14 miembros de R¹⁰ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᵃ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᵃ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᵇ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᵇ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᶜ y Rᵈ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᶜ y Rᵈ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; o Rᶜ y Rᵈ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 12 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᵉ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 12 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᶜ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rᶠ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada Rᵍ y Rʰ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 12 miembros, o -O-alquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₈, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 12 miembros de Rᵍ y Rʰ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; o Rᵍ y Rʰ se toman junto con el átomo de fósforo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹¹; cada Rⁱ, Rʲ y Rᵏ es independientemente alquilo C₁₋₆; cada R¹¹ es independientemente oxo, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, halógeno, ciano, -C(O)Rᵃ¹, -C(O)ORᵇ¹, -C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, -ORᵇ¹, -OC(O)Rᵃ¹, -OC(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, -SRᵇ¹, -S(O)Rᵉ¹, -S(O)₂Rᵉ¹, -S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, -NRᶜ¹Rᵈ¹, -N(Rᶠ¹)C(O)Rᵃ¹, -N(Rᶠ¹)C(O)ORᵇ¹, -N(Rᶠ¹)C(O)NRᶜ¹Rᵈ¹, -N(Rᶠ¹)S(O)₂Rᵉ¹, -N(Rᶠ¹)S(O)₂NRᶜ¹Rᵈ¹, -P(O)Rᵍ¹Rʰ¹, o -SiRⁱ¹Rʲ¹Rᵏ¹; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₄, heteroarilo de 5 a 14 miembros y heterociclilo de 3 a 14 miembros de R¹¹ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᵃ¹ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵃ¹ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᵇ¹ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵇ¹ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᶜ¹ y Rᵈ¹ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᶜ¹ y Rᵈ¹ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; o Rᶜ¹ y Rᵈ¹ se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᵉ¹ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵉ¹ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rᶠ¹ es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada Rᵍ¹ y Rʰ¹ es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 8 miembros, o -O-alquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵍ¹ y Rʰ¹ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; o Rᵍ¹ y Rʰ¹ se toman junto con el átomo de fósforo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹²; cada Rⁱ¹, Rʲ¹ y Rᵏ¹ es independientemente alquilo C₁₋₆; cada R¹² es independientemente oxo, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, halógeno, ciano, -C(O)Rᵃ², -C(O)ORᵇ², -C(O)NRᶜ²Rᵈ², -ORᵇ², -OC(O)Rᵃ², -OC(O)NRᶜ²Rᵈ², -S(O)₂Rᵉ², -S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², -NRᶜ²Rᵈ², -N(Rᶠ²)C(O)Rᵃ², -N(Rᶠ²)C(O)ORᵇ², -N(Rᶠ²)C(O)NRᶜ²Rᵈ², -N(Rᶠ²)S(O)₂Rᵉ², -N(Rᶠ²)S(O)₂NRᶜ²Rᵈ², o -P(O)Rᵍ²Rʰ²; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros de R¹² están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᵃ² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros de Rᵃ² están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᵇ² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o heterociclilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y heterociclilo de 3 a 6 miembros de Rᵇ² están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᶜ² y Rᵈ² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ o heterociclilo de 3 a 8 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆ y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᶜ² y Rᵈ² están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; o de Rᶜ² y Rᵈ² se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᵉ² es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, arilo C₆, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros de Rᵉ² están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; cada Rᶠ² es independientemente hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada Rᵍ² y Rʰ² es independientemente alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, heterociclilo de 3 a 8 miembros, o -O-alquilo C₁₋₆; en donde el alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, y heterociclilo de 3 a 8 miembros de Rᵍ² y Rʰ² están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; o Rᵍ² y Rʰ² se toman junto con el átomo de fósforo al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R¹³; y cada R¹³ es independientemente oxo, halógeno, hidroxilo, -O(alquilo C₁₋₆), ciano, alquilo C₁₋₆ o haloalquilo C₁₋₆; siempre y cuando el compuesto sea distinto de los compuestos Nº 1x - 12x de la Tabla 1X y sales de los mismos.