Patent AR-083656-A1 (AR)
Title: Dispersiones solidas extruidas por fusion que contienen un agente inductor de apoptosis, proceso para preparar, metodo de tratamiento
Inventor: LINDLEY DAVID J
IPC: A61K31/437
Filed: 2011-10-28
Abstract: Reivindicación 1: Una dispersión sólida caracterizada porque comprende, en forma esencialmente no cristalina, un compuesto de fórmula (1) donde: R0 es halo; R1 y R2 son H o son en forma independiente metilo o metoxi; R3 y R4 son en forma independiente metilo o metoxi si R1 y R2 son H, o son H si R1 y R2 son en forma independiente metilo o metoxi; A1 y A2 son en forma independiente entre sí CH o N; R5 es alquilo C1-4 o haloalquilo, alquilsulfonilo C1-4 o haloalquilsulfonilo, halo, nitro o ciano; X es -O- o -NH-; Y es -(CH2)n- donde n es 0, 1, 2 ó 3; y R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de entre 3 y 7 miembros no sustituido o sustituido como se define en la presente, o es NR7R8 donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son en forma independiente entre sí H o grupos R9-(CH2)m-, donde no más que uno de R7 y R8 es H, donde cada R9 es en forma independiente un anillo carbocíclico o heterocíclico de entre 3 y 7 miembros, opcionalmente sustituido con no más que dos grupos Z1 como se define más adelante, y cada m es en forma independiente 0 ó 1; y donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido, los sustituyentes sobre el mismo son no más que dos grupos Z1 y/o no más que un grupo Z2, donde los grupos Z1 se seleccionan en forma independiente entre (a) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-4 y alquilcarboxi C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di-(alquil C1-4)amino y ciano, grupos (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) oxo, y Z2 es (i) otro anillo carbocíclico o heterocíclico de entre 3 y 6 miembros, opcionalmente sustituido con no más que dos grupos Z1 como se define precedentemente, o (ii) NR7R8 donde R7 y R8 son como se definen precedentemente; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; dispersado en una matriz sólida que comprende (a) al menos un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (b) al menos un surfactante farmacéuticamente aceptable.Reivindicación 10: La dispersión sólida de la reivindicación 9, caracterizada porque el compuesto es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida. Reivindicación 15: La dispersión sólida de la reivindicación 14, caracterizada porque, en el compuesto de fórmula (1), dicho anillo saturado se selecciona entre el grupo que consiste en los anillos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, imazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiophanilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrotiopiranilo. Reivindicación 32: Un proceso para preparar una dispersión sólida, caracterizado porque comprende: (a) someter a temperatura elevada (i) un ingrediente farmacéuticamente activo (API) que comprende un compuesto de fórmula (1) donde: R0 es halo; R1 y R2 son H o son en forma independiente metilo o metoxi; R3 y R4 son en forma independiente metilo o metoxi si R1 y R2 son H, o son H si R1 y R2 son en forma independiente metilo o metoxi; A1 y A2 son en forma independiente entre sí CH o N; R5 es alquilo C1-4 o haloalquilo, alquilsulfonilo C1-4 o haloalquilsulfonilo, halo, nitro o ciano; X es -O- o -NH-; Y es -(CH2)n- donde n es 0, 1, 2 ó 3; y R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico de entre 3 y 7 miembros no sustituido o sustituido como se define en la presente, o es NR7R8 donde, si R6 es NR7R8, R7 y R8 son en forma independiente entre sí H o grupos R9-(CH2)m-, donde no más que uno de R7 y R8 es H, donde cada R9 es en forma independiente un anillo carbocíclico o heterocíclico de entre 3 y 7 miembros, opcionalmente sustituido con no más que dos grupos Z1 como se define más adelante, y cada m es en forma independiente 0 ó 1; y donde, si R6 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido, los sustituyentes sobre el mismo son no más que dos grupos Z1 y/o no más que un grupo Z2, donde los grupos Z1 se seleccionan en forma independiente entre (a) alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-4 y alquilcarboxi C1-4, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halo, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, di-(alquil C1-4)amino y ciano, grupos (b) halo, (e) hidroxi, (f) amino y (g) oxo, y Z2 es (i) otro anillo carbocíclico o heterocíclico de entre 3 y 6 miembros, opcionalmente sustituido con no más que dos grupos Z1 como se define precedentemente, o (ii) NR7R8 donde R7 y R8 son como se definen precedentemente; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, (ii) un vehículo polimérico soluble en agua farmacéuticamente aceptable y (iii) un surfactante farmacéuticamente aceptable para dar una mezcla semisólida extruíble; (b) extruir la mezcla semi-sólida; y (c) enfriar el extrudato resultante para dar una matriz sólida que comprende el vehículo polimérico y el surfactante y que tiene el compuesto o sal del mismo dispersado en forma esencialmente no cristalina sobre el mismo. Reivindicación 42: El proceso de la reivindicación 41, caracterizado porque el API es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida.