Patent AR-070564-A1 (AR)
Title: Derivados de 1h-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo,inhibidores de fosfodiesterasas pde4 y antagonistas de receptores muscarinicos de acetilcolina(machr), utiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades respiratorias y alergicas,y composiciones farmaceuticas que los comprenden
Filed: 2009-02-04
Abstract: Compuesto de 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo de la formula (1) en la que X1 es oxígeno o N(R4a); R4a es hidrogeno o alquilo C1-2; R5a es hidrogeno o alquilo C1-2; Z se selecciona entre el grupo que consiste en C(O), S(O)q, C(O)NH y C(O)O; Z1 se selecciona entre el grupo que consiste en C(O), S(O)q, HNC(O) y OC(O); v es un numero entero que tiene un valor de 1 a 5; n es un numero entero que tiene un valor de 1, 2 o 3; n3 es un numero entero que tiene un valor de 1 a 4; Y4 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, o dos de los restos Y4 junto con los carbonos a los que están unidos forman un anillo C5-6, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, de 5-6 miembros; Re y Rf se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrogeno o alquilo C1-4; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, -CH2-fluoroalquilo C1-2 y -CH2CH2OH; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un átomo de hidrogeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, ciclopropilo, ciclobutilo y (ciclopropil)metil-; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en un cicloalquilo C4-7 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C5-7, mono-saturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-formula (aa), (bb) o (cc) y un grupo bicíclico de la sub-formula (dd) y (ee); n1 es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; n2 es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; Y es O, S, SO2 o NR10a; R10a es un átomo de hidrogeno (H), metilo, C(O)NH2, C(O)-metilo o C(O)-fluoroalquilo C1; Y1, Y2 e Y3 son independientemente CH2 u oxígeno, con la condicion de que no más de uno de Y1, Y2 e Y3 sea oxigeno: y donde cuando R3 es cicloalquilo C4-7, está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo (=O); OH; metoxi; fluoroalcoxi C1; NH2; alquilo C1-2; fluoroalquilo C1; -CH2OH; -CH(Me)OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -C(O)OH; -C(O)NHR24 donde R24 es H o metilo; -C(O)metilo; fluor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi C1-2)imino (=N-OR26 donde R26 es alquilo C1-2); y donde cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi o NH2 no está unido al carbono del anillo R3 unido al grupo -NH- de formula (1); y cualquier sustituyente OH, metoxi, fluoroalcoxi, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, o -C(O)OH en un carbono del anillo del cicloalquilo C4-7 está en la posicion 3 de un anillo ciclobutilo R3; o en la posicion 3 o 4 de un anillo ciclopentilo R3; o en la posicion 3, 4 o 5 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posicion 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo R3; y si el cicloalquilo C4-7 está sustituido con un sustituyente -C(O)NHR24 o -C(O)metilo en un carbono del anillo, está en la posicion 3 del anillo ciclobutilo R3; o en la posicion 3 o 4 del anillo ciclopentilo R3; o en la posicion 4 de un anillo ciclohexilo R3; o en la posicion 3, 4, 5 o 6 de un anillo cicloheptilo R3 (donde, en este sentido, la posicion 1 del anillo cicloalquilo R3 se considera el punto de union con el -NH- en la formula (1), que es el átomo del anillo que lo conecta con el -NH- en la formula (1)); y donde, cuando R3 es el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-formula (aa), (bb) o (cc), entonces R3 es el grupo heterocíclico de la sub-formula (aa), (bb) o (cc) opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con uno o dos sustituyentes oxo (=O); y donde, cuando R3 es cicloalquenilo C5-7 mono-insaturado opcionalmente sustituido, entonces el cicloalquenilo está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo con un sustituyente que es fluor o metilo, y el carbono del anillo R3 unido al grupo -NH- de formula (1) no toma parte en el doble enlace cicloalquenilo; Ar1, y Ar2 se seleccionan, independientemente, entre el grupo que consiste en un fenilo opcionalmente sustituido y un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; R6 es NR7R8, o es un grupo heterocíclico de la subformula (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (II), (mm) o (nn); o R6 es un anillo de C5-7, miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos nitrogenos, o un anillo bicíclico correspondiente que contiene uno o dos nitrogenos; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-2 heterocíclico opcionalmente sustituido y C(O)-alquilo C1-2; R9a, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-2 heterocíclico opcionalmente sustituido y C(O)-alquilo C1-2; Rd se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, amino, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-2 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-2 opcionalmente sustituido, =O, C(O)-alquilo C1-2, OC(O)R17, y C(O)N(R10)2; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente en cada caso entre hidrogeno o alquilo C1-4; R17 se selecciona en cada caso entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Ra se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR15R16-alquilo C1-4, S(O)q-alquilo C1-4, =O; -CH(O), C(O)2-alquilo C1-4, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Ra1 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR15R16, NR15R16-alquilo C1-4, S(O)q-alquilo C1-4, hidroxi, =O, -CH(O), C(O)2-alquilo C1-4, OC(O)R17, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Rb se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR15R16-alquilo C1-4, S(O)q-alquilo C1-4, =O, -CH(O), C(O)2-alquilo C1-4, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Rb1 se selecciona independientemente en cada caso entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, NR15R16, NR15R16-alquilo C1-4, S(O)q-alquilo C1-4, hidroxi, =O, -CH(O), C(O)2-alquilo C1-4, OC(O)R17, C(O)N(R10)2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; Rc se selecciona independientemente en cada caso entre hidrogeno o alquilo C1-4; R10 se selecciona independientemente en cada caso entre hidrogeno o alquilo C1-4; R13a se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-2; R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-2, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2CH2OH, OH y =O; X es (C(R13))p o (CReRe)s1-X2-(CRfRf)s2; X2 es NR13a, O, S(O)m o C(O); m es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; p es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; q es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; s es 0, o es un numero entero que tiene un valor de 1 o 2; s1 es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 a 2; s2 es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 a 2, con la condicion de que cuando R6 es un grupo heterocíclico de las subformulas (ff), (ii), (jj) y (II) y X2 es NR13a, O o S(O)m y m es 0 o 1, entonces s2 es 1 o 2, o X es (CH(R13))p; t es un numero entero que tiene un valor de 1 a 4; t1 es 0 o un numero entero que tiene un valor de 1 a 4; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-4 heterocíclico opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre hidrogeno o un alquilo C1