Patent AR-123293-A1 (AR)
Title: Fabricación estereoselectiva de fosforamidatos de purina seleccionados
Inventor: MOUSSA ADEL
IPC: C07H19/14
Filed: 2021-08-19
Abstract: La presente invención proporciona procesos de fabricación estereoselectivos para el Compuesto 1 del nucleótido fosforamidato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.  Reivindicación 1: Un proceso para preparar un nucleótido de Sₚ-fosforamidato diastereoméricamente puro de fórmula (16), caracterizado por que el compuesto de (16) es mayor que aproximadamente 95% puro, que comprende los pasos de: (a) contactar el Compuesto 2 del nucleósido con una sal de dihidroquinina de un compuesto de fórmula (17) en la presencia de un activador y una base para obtener a un nucleótido de Sₚ-fosforamidato enriquecido diastereoméricamente de fórmula (16) donde el Sₚ-diastereómero está en exceso sustancial en el Rₚ-diastereómero; (b) purificar, además, el nucleótido de Sₚ-fosforamidato enriquecido diastereoméricamente de fórmula (16) para obtener un nucleótido de Sₚ-fosforamidato diastereoméricamente puro de fórmula (16) de pureza diastereomérica mayor que aproximadamente 95%; donde: R⁴ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ o arilo; R⁵ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R⁶ᵃ y R⁶ᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇; y R⁷ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇. Reivindicación 34: Un proceso para preparar Compuesto 2 que comprende los pasos de: (a) proteger (3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metildihidrofuran-2(3H)-ona en el hidroxilo 5 y 3 de fórmula (10) para obtener un compuesto de fórmula (1); (b) convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto de fórmula (2); (c) reducir el compuesto de fórmula (2) para obtener un compuesto de fórmula (3); (d) convertir el compuesto de fórmula (3) a un compuesto de fórmula (4); (e) convertir el compuesto de fórmula (4) a un compuesto de fórmula (5) a través de la sustitución nucleofílica con 2-amino-6-cloropurina de fórmula (15); y (f) convertir el compuesto de fórmula (5) al Compuesto 2, caracterizado por que: R¹ᵃ y R¹ᵇ son grupos de protección de oxígeno; al menos uno de R¹ᵃ y R¹ᵇ es alquilo-C(O)OC₁₋₆, -C(O)O-bencilo o -CH₂-fenilo donde el grupo de fenilo se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi, hidroxi, nitro, bromo, cloro, fluoro, azida y haloalquilo; al menos uno de R¹ᵃ y R¹ᵇ es alquilo-C(O)OC₁₋₂₀, alquenilo-C(O)OC₂₋₂₀ o -C(O)NR¹⁰ᵃR¹⁰ᵇ; R¹⁰ᵃ y R¹⁰ᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C₁₋₂₀, alquenilo C₂₋₂₀, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo donde el alquilo C₁₋₂₀, alquenilo C₂₋₂₀, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo se pueden sustituir opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi, hidroxi, nitro, bromo, cloro, fluoro, azida y haloalquilo; y X es Cl, Br o OAc. Reivindicación 44: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (8) que comprende los pasos: (a) convertir un compuesto de fórmula (5) a un compuesto de fórmula (6); (b) reaccionar el compuesto de fórmula (6) con la sal de dihidroquinina de (hidroxi(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de isopropilo en la presencia de un activador y una base, de fórmula (18), para obtener un nucleótido protegido de Sₚ-fosforamidato enriquecido diastereoméricamente de fórmula (7) caracterizado por que el Sₚ-diastereómero está en exceso del Rₚ-diastereómero, caracterizado por que: R¹ᵃ y R¹ᵇ son grupos de protección de oxígeno; al menos uno de R¹ᵃ y R¹ᵇ es alquilo-C(O)OC₁₋₆, -C(O)O-bencilo o -CH₂-fenilo donde el grupo de fenilo se sustituye con al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi, hidroxi, nitro, bromo, cloro, fluoro, azida y haloalquilo; al menos uno de R¹ᵃ y R¹ᵇ es alquilo-C(O)OC₁₋₂₀, alquenilo-C(O)OC₂₋₂₀ o -C(O)NR¹⁰ᵃR¹⁰ᵇ; y R¹⁰ᵃ y R¹⁰ᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C₁₋₂₀, alquenilo C₂₋₂₀, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo donde el alquilo C₁₋₂₀, alquenilo C₂₋₂₀, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo se pueden sustituir opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi, hidroxi, nitro, bromo, cloro, fluoro, azida y haloalquilo. Reivindicación 50: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (9) al reaccionar un compuesto de fórmula (6) con la sal de dihidroquinina de (hidroxi(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de isopropilo con un activador y una base, de fórmula (18), para obtener un nucleótido protegido de Sₚ-fosforamidato enriquecido diastereoméricamente de fórmula (9) caracterizado por que el Sₚ-diastereómero está en exceso del Rₚ-diastereómero; donde: R³ᵃ se selecciona de tert-butoxicarbonil-(Boc), benciloxicarbonil-(Cbz), bencilo y p-metoxibencilo. Reivindicación 58: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (12) al reaccionar un compuesto de fórmula (11) con la sal de dihidroquinina de (hidroxi(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de isopropilo con un activador y una base, de fórmula (18), para obtener un nucleótido protegido de Sₚ-fosforamidato enriquecido diastereoméricamente de fórmula (12) caracterizado por que el Sₚ-diastereómero está en exceso del Rₚ-diastereómero; donde: R³ᵃ y R³ᵇ se seleccionan independientemente de tert-butoxicarbonil-(Boc), benciloxicarbonil-(Cbz), bencilo y p-metoxibencilo. Reivindicación 66: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (14) al reaccionar un compuesto de fórmula (13) con la sal de dihidroquinina de (hidroxi(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de isopropilo con un activador y una base, de fórmula (18), para obtener un nucleótido protegido de Sₚ-fosforamidato enriquecido diastereoméricamente de fórmula (14) caracterizado por que el Sₚ-diastereómero está en exceso del Rₚ-diastereómero; donde: R³ᵃ y R³ᵇ se seleccionan independientemente de tert-butoxicarbonil-(Boc), benciloxicarbonil-(Cbz), bencilo y p-metoxibencilo. Reivindicación 74: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (17) que comprende los pasos: (a) acoplar un diclorofosfato adecuadamente sustituido con alcohol bencílico para generar un fosforocloridato de bencilo adecuadamente sustituido sin aislamiento y posteriormente reaccionar el fosforocloridato de bencilo sustituido con el aminoácido adecuadamente sustituido para obtener un bencilfosforamidato, Esquema (19); (b) desbencilar el fosforamidato de bencilo en la presencia de una amina quiral terciaria seleccionada de quinina y dihidroquinina para obtener el compuesto de fórmula (17), Esquema (20), caracterizado por que: R⁴ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₇ o arilo; R⁵ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; R⁶ᵃ y R⁶ᵇ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇; y R⁷ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₇.