Patent AR-069715-A1 (AR)
Title: Proceso para preparar derivados tetrahidroquinolina y obtencion de intermediarios de dicho proceso enriquecidos enantiomericamente.
Inventor: SCHIEMANN KAI
Filed: 2008-12-17
Abstract: Proceso para preparar derivados tetrahidroquinolina enriquecidos enantioméricamente a enantioméricamente puros haciendo reaccionar una dihidropirano metilamina quiral C con un aldehído B y una anilina A en una síntesis multicomponentes en un solo recipiente en presencia de un ácido protonico o ácido de Lewis con un solvente apropiado. Reivindicacion 1: Proceso para la fabricacion de un compuesto enantioméricamente enriquecido o puro, caracterizado porque responde a la formula (1), donde Ra denota Hal, ciano, COOH, COOA, A, CF3; R1 denota H, A, arilo, Het, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, R, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-Pirolidon, (CH2)nNRCOOR, NRCOOR, NCO, (CH2)nCOOR, NCOOR, (CH2)nOH, NR(CH2)nNR2, C(OH)R2, NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nR1, (CH2)nX(CH2)nAr, (CH2)nX(CH2)nHet, (CH2)2CONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)nAr, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nAr, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXArilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nAr, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nAr, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nAr, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRAr, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nAr, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nHet, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXHet, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nHet, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nHet, N[(CHö9nNR2]CO(CH2)nHet, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRHet; R2, R3 denota H, A, Hal, OA, O; Y denota H, A, Hal, O; A denota alquilo o cicloalquilo, donde uno o más átomos de H se pueden reemplazar con Hal; Hal denota F, Cl, Br o I; R denota H o A, en el caso de grupos geminales R juntos también -(CH2)5-, -(CH2)4- o -(CH2)n-X-(CH2)n, o -(CH2)n-Z- (CH2)n; X denota O, S o NR1; Q denota CH2-NH-A, CH2-NH-C(O)R1, CH2-NH-SO2R1; Z denota CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1, NCHO, CHCON(R1)2, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR12, CH(CH2)nNR12, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)nAR, N(CH2)nHet, CHR1, NR1, CH(CH2)nAr, CH(CH2)nHet, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)nAr, CH(CH2)nX(CH2)nHet, N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CHSO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nAr, NCO(CH2)nXAr, NSO2(CH2)nAr, NCO(CH2)nAr, NCO(CH2)nNR1arilo, NCO(CH2)nHet, NCO(CH2)nXHet, NSO2(CH2)nHet, NCO(CH2)nNR1Het, N(CH2)nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nNR2; R6 denota Ar o Het no sustituido o que se sustituye en al menos una posicion con Hal, NO2, CN, O, A, -(CY2)n-O, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2 o con arilo o Het que también se puede sustituir con Hal, NO2, CN, A, O, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, R7 denota (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-O, H o A; Ar denota un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico, saturado, insaturado o aromático con entre 6 y 14 átomos de carbono que puede no estar sustituido estar sustituido en al menos una posicion con Hal, NO2, CN, O, A, -(CY2)n-O, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2 o por Hal, NO2, CN, A, O, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2; Het denota un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado, insaturado o aromático con entre 1 y 4 átomos de N, O y/o S que puede no estar sustituido o estar sustituido en al menos una posicion con Hal, NO2, CN, O, A, -(CY2)n-O, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2 o por Hal, NO2, CN, A, O, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2; n denota 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; y también sus derivados, solvatos, tautomeros, sales y formas polimorficas aceptables para uso farmacéutico que comprende; hacer reaccionar un derivado de anilina A y un aldehído B con un derivado dihidropirano metilamina quiral C en presencia de un solvente adecuado y un ácido protonico o ácido de Lewis donde R1 a R6 y Q son como se describe precedentemente. Reivindicacion 12: Proceso para la fabricacion de compuestos de formula C enriquecidos enantioméricamente o enantioméricamente puros: donde Q es segun se define en la reivindicacion 1, así como sus derivados, solvatos, tautomeros, sales y formas polimorficas aceptables para uso farmacéutico caracterizado porque comprende los siguientes pasos: tratar el compuesto racémico C, donde Q es CH2NH2 o CH2NHA, preferiblemente CH2NHCH3 con un compuesto ácido quiral en un solvente polar para dar sales dihidropirano metilamina enriquecidas enantioméricamente o enantioméricamente puras y opcionalmente usar una base para obtener la base libre a partir de las sales dihidropirano metilamina