Patent ES-2330461-T3 (ES)
Title: Diamidas antitromboticas.
Inventor: FRANCISKOVICH JEFFRY BERNARD
IPC: A61K31/4436
Filed: 2005-11-15
Granted: 2009-12-10
Abstract: Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** (o su sal farmacéuticamente aceptable), en la que: cada uno de A4 y A5 es CH, o uno de A4 y A5 es CH y el otro es C-CN, o uno de A4 y A5 es CH y el otro es N; Q1 es fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes en las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi; y, además, el fenilo puede llevar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6) o Q1 es un heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al carbonilo en un átomo de carbono y que además puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo), o Q1 es un heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que además puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo); R1 es -(CH2)i-Q-(CH2)j-NRRa en el que: a) Q es un enlace sencillo y la suma de i y j es 2, 3 ó 4; b) Q es -C(CH3)2-, i es 1, y j es 1; c) Q es -CHRb, i es 0, j es 2, y Ra y Rb juntos son -(CH2)2-; d) Q es -CHRb, i es 2, j es 0, y Ra y Rb juntos son -(CH2)4-; o e) Q es -NRb; i es 2; j es 2; y Ra y Rb juntos son -(CH2)2-; en el que, a menos que se haya definido en lo que antecede, Ra es hidrógeno; R es hidrógeno, alquilo (1-6C), CH2-Rc, fenetilo, -CORd, -COCORe, CO(CH2)f-Rf (en el que f es 1, 2 ó 3), -CONHRg, -CSNH-Rh, -CO-ORi,-SO2Rj o -SO2NHRk; Rc es cicloalquilo(3-6C), fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo anillo de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al metileno en un átomo de carbono y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo en el carbono),heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo) o aminocarbonilo; Rd es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C) (en el que el cicloalquilo puede llevar uno o dos grupos alquilo(1-4C) o un grupo fenilo), 2-adamantilo, fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en el carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente metilsulfonilo en el carbono), heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo), benzo[b]tien-2-ilo, 1-metil- 5-oxopirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilo o 4-morfolinilo; o -CORd es el residuo acilo de un -aminoácido natural o un derivado protegido del mismo en el que el grupo protector está constituido por un grupo de t-butoxicarbonilo (BOC) de un residuo amino, un grupo de t-butiléter (Ot- Bu) para un residuo hidroxi, un benciltioéter (S-bencilo) para un residuo sulfhidrilo, un im-bencilo para un residuo de histidina imidazol y un éster bencílico para un residuo carboxi, y en el que un grupo azufre de metionina puede, en su lugar, ser el derivado oxo o dioxo y un nitrógeno de la prolina puede llevar un metilo, o el residuo acilo es (S)-5- oxopirrolidin-2-ilcarbonilo [L-piroglutamilo], (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo o (R)-tiazolidin-4-ilcarbonilo; Re es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo), furanilo o tienilo; Rf es cicloalquilo(3-6C), fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo) furanilo, tienilo, -1,2- metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, piridilo, carboxi, [alcoxi(1-2C)]carbonilo, dimetilamino, 4-morfolinilo, 1-tetrazolilo, o 2- (2-metoxietoxi)etoxi); Rg es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), 2-adamantilo, fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), -(CH2)2Rw (en el que Rw es [alcoxi(1-2C)]-carbonilo o tienilo), -(CH2)3Rx (en el que Rx es dimetilamino) o (S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo; Rh es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo); Ri es alquilo(1-6C), alilo, bencilo, 2-metoxietilo o (1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexil [(-)-mentilo]; Rj es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente piridilo o [alcoxi(1-2C)]carbonilo en el carbono); Rk es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo); y R2 es alquilo(1-4C) o -O-Rq en el que Rq es alquilo(1-4C), 4-piridinilmetilo o -(CH2)2-Rr, en el que Rr es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 4-morfolinilo.