Patent AR-074944-A1 (AR)
Title: Proceso para la produccion de bivalirudina
Inventor: SOMMEN GEOFFROY
IPC: C07K7/04
Filed: 2009-12-29
Abstract: Reivindicación 1: Se reivindica un proceso para la producción de una bivalirudina de la fórmula (1) H-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OH (SEC ID Ns:1) en fase en solución, proceso este que incluye los siguientes pasos: (a) la reacción de un péptido de cadena lateral opcionalmente protegida de la fórmula (5) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-OH (SEC ID Ns:4), donde P1 es un grupo protector que es estable a la hidrogenación catalítica, con un péptido de cadena lateral opcionalmente protegida de la fórmula (6) H-Giy5-Gly-GIy-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Ns:5), donde P2 es un grupo protector que puede ser removido por hidrogenación catalítica y que es ortogonal al o a los grupos protectores opcionales de la cadena lateral, a los efectos de obtener un péptido de cadena lateral opcionalmente protegida de la fórmula (7) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Ns:2) donde P1 y P2 se rigen por las definiciones que anteceden, (b) la remoción de P2 del péptido producido en el paso (a) a los fines de obtener el péptido de cadena lateral opcionalmente protegida de la fórmula (2) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Ns:2) donde P1 se rige por la definición que antecede, (c) la reacción de un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (10) H-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:8) donde P3 es un grupo protector que puede ser removido por hidrogenación catalítica, con una fenilalanina de la fórmula P4-Phe12-OH donde P4 es un grupo protector que es ortogonal al o a los grupos protectores de la cadena lateral del péptido de la fórmula 10 y a P3, con el objeto de obtener un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (12) P4-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:9), donde P3 y P4 se rigen por las definiciones que anteceden, (d) la remoción de P4 del péptido producido en el paso (c) con el propósito de obtener el correspondiente péptido de cadena lateral protegida N-terminalmente desprotegido de la fórmula (12), (e) la reacción del péptido de la fórmula (12) producido en el paso (d) con un ácido aspártico de cadena lateral protegida de la fórmula (13) P5-Asp11-OH, donde P5 es un grupo protector que es ortogonal al o a los grupos protectores de la cadena lateral del péptido/aminoácido de las fórmulas 12 y 13 y a P3, con la finalidad de obtener un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (14) P5-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Gly-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:3), donde P3 y P5 se rigen por las definiciones que anteceden, (f) la remoción de P5 del péptido producido en el paso (e) a los efectos de obtener el péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (3) H-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:3), donde P3 se rige por la definición que antecede, (g) la reacción del péptido de cadena lateral opcionalmente protegida de la fórmula (2) producido en el paso (b) con el péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (3) producido en el paso (f), a los fines de obtener un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (4) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe-Glu-Glu-lle15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:1), donde P1 y P3 se rigen por las definiciones que anteceden, (h) la remoción de P1, P3 y los grupos protectores de la cadena lateral del péptido producido en el paso (g) con el objeto de obtener una bivalirudina de la fórmula 1. Reivindicación 19: Un péptido que es seleccionado a partir del grupo constituido por (i) un péptido de cadena lateral opcionalmente protegida de la fórmula (5) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-OH (SEC ID Ns:4), donde P1 es un grupo protector que es estable a la hidrogenación catalítica; (ii) un péptido de cadena lateral opcionalmente protegida de la fórmula (6) H-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Ns:5), donde P2 es un grupo protector que puede ser removido por hidrogenación catalítica y que es ortogonal al o a los grupos protectores opcionales de la cadena lateral; (iii) un péptido de cadena lateral opcionalmente protegida de la fórmula (7) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-GIy-Asn-Gly10-OP2 (SEC ID Ns:2), donde P1 y P2 se rigen por las definiciones que anteceden; (iv) un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (2a) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Ns:2), donde P1 se rige por la definición que antecede, a excepción de Boc-D-Phe1-Pro-Arg(Pbt)-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly10-OH; (v) un péptido de cadena lateral no protegida de la fórmula (2b) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly10-OH (SEC ID Ns:2), donde P1 se rige por la definición que antecede; (vi) un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (10) H-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:8), donde P3 es un grupo protector que puede ser removido por hidrogenación catalítica; (vii) un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (12) P4-Phe-Glu-Glu-lle15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:9) donde P3 se rige por la definición que antecede; y P4 es un grupo protector que es ortogonal al o a los grupos protectores de la cadena lateral del péptido de la fórmula 10 y a P3 o P4 es hidrógeno; (viii) un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (14) P5-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:3), donde P5 es un grupo protector que es ortogonal al o a los grupos protectores de la cadena lateral del péptido/aminoácido de las fórmulas 12 y 13 y a P3 y P3 se rige por la definición que antecede; a excepción de Fmoc-Asp(OtBu)-Phe-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile15-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu20-OtBu; (ix) un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (3) H-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile15-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:3), donde P3 se rige por la definición que antecede; a excepción de H-Asp(OtBu)-Phe-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile15-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu20-OtBu; y (x) un péptido de cadena lateral protegida de la fórmula (4) P1-D-Phe1-Pro-Arg-Pro-Gly5-Gly-GLy-Gly-Asn-Gly10-Asp-Phe-GIu-Glu-Ile15-Pro-GIu-GIu-Tyr-Leu20-OP3 (SEC ID Ns:1), donde P1 y P3 se rigen por las definiciones que anteceden: a excepción de Boc-D-Phe1-Pro-Arg(Pbf)-Pro-Gly5-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly10-Asp(OtBu)-Phe-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile15-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu20-OtBu. Reivindicación 29: La utilización de cualquiera de los péptidos de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28 como compuesto intermedio en la síntesis de bivalirudina.