Patent AR-117544-A1 (AR)
Title: Heterocíclicos inhibidores de mat2a y métodos de uso para el tratamiento del cáncer
Inventor: SUI ZHIHUA
IPC: C07D487/04
Filed: 2019-12-27
Abstract: La presente divulgación proporciona compuestos según la fórmula (1), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, y isotopólogos tal como se describe en la divulgación. Los compuestos son inhibidores de metionina adenosil-transferasa isoforma 2A (MAT2A). También se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos de uso de compuestos para el tratamiento de cánceres, incluidos algunos cánceres en donde el gen codificado metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) es eliminado. Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula (1), en donde L es O, S, NR, o un enlace; R es H o C₁₋₆-alquilo; R¹ se selecciona del grupo que consiste en C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₃₋₆-carbociclilo, -(C₁₋₆-alquilo)(C₃₋₆-carbociclilo), y -(C₁₋₆-alquilo)(C₃₋₆-cicloalquenilo) en donde cualquier alquilo R¹ es lineal o ramificado, y R¹ es opcionalmente sustituido por 1 - 6 halo o 1 - 6 deuterio; o cuando L es NR, entonces R y R¹ en combinación con L representan un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros (en donde 1 - 4 miembros de anillo se seleccionan independientemente de N, O, y S) opcionalmente sustituido por uno o más RA; R² y R³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en, C₂₋₆-alquinilo, C₆₋₁₀-arilo, C₃₋₆-carbociclilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S), y heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros (en donde 1 - 4 miembros heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S), en donde R² y R³ son independientemente y opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en RA, ORA, halo, -N=N-RA, NRARB, -(C₁₋₆-alquilo)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, -Si(C₁₋₆-alquilo)₃ y -CN; R⁴ se selecciona del grupo que consiste en H, C₁₋₆-alquilo (opcionalmente sustituido por uno o más halo, hidroxi o heterocicloalcoxi de 3 a 14 miembros (en donde 1 - 4 miembros heterocicloalcoxi se seleccionan independientemente de N, O y S)), -O(C₁₋₆-alquilo) (opcionalmente sustituido por uno o más halo), -OH, halo, -CN, -(C₁₋₆-alquilo)NRARB, y -NRARB; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en H, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-alcoxi, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, halo, -CN, y -NRCRD; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -hidroxi, oxo, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-alcoxi, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, -NH₂, -S(O)₀₋₂-(C₁₋₆-alquilo), -S(O)₀₋₂-(C₆₋₁₀-arilo), -C(O)(C₁₋₆-alquilo), -C(O)(C₃₋₁₄-carbociclilo), -C₃₋₁₄-carbociclilo, -(C₁₋₆-alquilo)(C₃₋₁₄-carbociclilo), C₆₋₁₀-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C₁₋₆-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros de heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O, y S); en donde cada fracción de alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo de RA y RB son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, hidroxi, halo, -NR₂ (en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, C₆₋₁₀-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C₁₋₆-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros de anillo se seleccionan independientemente de N, O, y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros de heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O, y S)), -NHC(O)(OC₁₋₆-alquilo), -NO₂, -CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C₁₋₆-alquilo), -C₁₋₆-alquilo(C₁₋₆-alcoxi), -C(O)NH₂, C₁₋₆-alquilo, -C(O)C₁₋₆-alquilo, -OC₁₋₆-alquilo, -Si(C₁₋₆-alquilo)₃, -S(O)₀₋₂(C₁₋₆-alquilo), C₆₋₁₀-arilo, -(C₁₋₆-alquilo)(C₆₋₁₀-arilo), heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, y -(C₁₋₆-alquilo)-(heterociclo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros de heterociclo se seleccionan independientemente de N, O, y S), y -O(C₆₋₁₄-arilo), en donde cada sustituyente de alquilo, alquenilo, arilo, y heterocicloalquilo en RA y RB es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, -OC₁₋₆-alquilo, halo, -NH₂, -(C₁₋₆-alquilo)NH₂, -C(O)OH, CN y oxo; RC y RD cada uno se selecciona independientemente de H y C₁₋₆-alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.