Patent AR-078887-A1 (AR)
Title: Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
Filed: 2010-11-04
Abstract: En particular, los compuestos son inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) 1 y por lo tanto son adecuados para el tratamiento y prevencion de enfermedades que pueden influenciarse por la inhibicion de esta enzima, tal como enfermedades metabolicas, en particular diabetes tipo 2, obesidad y dislipidemia. Reivindicacion 1: Los compuestos de formula (1) en la que R1 se selecciona entre el grupo R1a que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, en el que en el grupo pirrolilo, furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente 1 o 2 grupos CH pueden estar reemplazados con N y en el que en el grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo, de 1 a 3 grupos CH pueden estar reemplazados opcionalmente con N, 2-oxo-1,2-dihidro-piridinilo, 4-oxo-1,4-dihidro-piridinilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazinilo, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-piridazinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-pirimidinilo, 4-oxo-3,4-dihidro-pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxo-pirimidinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-pirazinilo, 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirazinilo, indanilo, 1-oxo-indanilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2-oxo-benzo[1,3]dioxolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolinilo, 4-oxo-1,4-dihidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-oxo-1,4-dihidro-cinnolinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinazolinilo, 4-oxo-1,4-dihidro-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinoxalinilo, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-ftalazinilo, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo, cromanilo, coumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazinilo, tetrazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo, e imidazo[1,2-a]piridinilo, en el que los miembros del grupo R1a están acoplados al grupo carbonitrilo en formula (1) mediante un átomo de carbono aromático y en el que los miembros del grupo R1a pueden estar opcionalmente sustituido con un R5, de uno a 3 R6 iguales y/o diferentes, y/o un R7, con la condicion de que en el caso de que R1 sea un grupo fenilo, los sustituyentes R5, R6 y/o R7 no estén acoplados con los átomos de carbono adyacentes al átomo de carbono que está acoplado con el grupo carbonitrilo en la formula (1); R2 se selecciona entre el grupo R2a que consiste en hidrogeno, halogeno, (het)arilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6, en el que en cada grupo alquil C1-6, cicloalquil C3-6, alquenil C2-6 o alquinil C2-6, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado por CO o SO2, un grupo CH2 opcionalmente por O o NRN y un grupo CH opcionalmente por N y en el que cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente mono- o polifluorado y opcionalmente mono- o independientemente de los otros disustituido con cloro, alquilo C1-3, ciano, (het)arilo, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)-amino, hidroxi, alquiloxi C1-3, (het)ariloxi, alquilsulfanilo C1-3, alquilsulfinilo C1-3 o cicloalquilo C3-6, en los que uno o dos grupos CH2 del grupo cicloalquilo C3-6 puede estar opcionalmente reemplazado independientemente de los otros con carbonilo, O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y que puede estar independientemente mono- o independientemente disustituido con fluor o alquilo C1-3; R3, R4 se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R3/4a que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo C1-3, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi C1-3 y ciano o R3/4a representa R3 y R4 que están enlazados a átomos de carbono adyacentes y se unen para formar un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o alquileno C3-5, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre fluor y metilo o, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, forman un anillo benzo, pirido, pirimido, pirazino, piridazino, pirazolo, imidazo, triazolo, oxazolo, tiazolo, isoxazolo o isotiazolo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, alquilo C1-3, trifluorometilo, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino, hidroxi y alquiloxi C1-3; R5 se selecciona entre el grupo R5a que consiste en halogeno, (het)arilo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, en el que en cada grupo, un grupo CH2 puede estar opcionalmente reemplazado con CO o SO2, un grupo CH2 opcionalmente con O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y en el que cada uno de esos grupos puede estar opcionalmente mono- o polifluorado y opcionalmente mono- o disustituido independientemente de los otros con cloro, alquilo C1-3, ciano, (het)arilo, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)-amino, hidroxi, alquiloxi C1-3, (het)ariloxi, alquilsulfanilo C1-3, alquilsulfinilo C1-3 o cicloalquilo C3-6, en el que uno o dos grupos CH2 del grupo cicloalquilo C3-6 puede estar opcionalmente reemplazado independientemente de los otros con carbonilo, O o NRN y un grupo CH opcionalmente con N, y que puede estar opcionalmente mono- o independientemente disustituido con fluor o alquilo C1-3; R6, R7 se seleccionan, independientemente entre sí, entre el grupo R6/7a que consiste en halogeno, alquilo C1-3, alquinilo C2-3, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi C1-3 y ciano y/o R6/7a representa un R6 combinado con R7, que están unido a átomos de carbono adyacentes, que forman un grupo metilenodioxi, difluorometilenodioxi, etilenodioxi, alquileno C3-5, o forman, junto con los átomos de carbono a los que están acoplados, un anillo pirazolo, imidazo, oxazolo, isoxazolo, tiazolo o isotiazolo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente mono- o disustituido independientemente de los otros con alquilo C1-3, trifluorometilo, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino, hidroxi, alquiloxi C1-3; RN se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo RNa que consiste en hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, (het)arilo, alquilcarbonilo C1-4, (het)arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, (het)arilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 y (het)arilsulfonilo, en el que cada grupo alquilo, alquenilo y alquinilo puede estar opcionalmente mono- o polisustituido con fluor y opcionalmente monosustituido con (het)arilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-3, di-(alquil C1-3)aminocarbonilo, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, di-(alquil C1-3)amino, alquilcarbonilamino C1-4, hidroxi, alquiloxi C1-4, alquilsulfanilo C1-4, alquilsulfinilo C1-4, o alquilsulfonilo C1-4; (het)arilo se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo HAa que consiste en fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, en el que en el grupo pirrolilo, furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente 1 o 2 grupos CH pueden estar reemplazados con N, y en el que en el grupo indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo, de 1 a 3 grupos CH pueden estar reemplazados opcionalmente con N, 2-oxo-1,2-dihidro-piridinilo, 4-oxo-1,4-dihidro-piridinilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazinilo, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-piridazinilo, 2-oxo-1,2-dihidro- pirimidinilo, 4-oxo-3,4-dihidro-pirimidinilo, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-pirazinilo, 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro- pirazinilo, 2-oxo-2,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidrobenzo-furanilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-1,2- dihidro-quinolinilo, 4-oxo-1,4-dihidro-quinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-oxo-1,4-dihidro-cinnolinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinazolinilo, 4-oxo-1,4-dihidro-quinazolinilo, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-quinoxalinilo, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-ftalazinilo, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo, cromanilo, coumarinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4jdioxinilo, 3-oxo-3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazinilo y tetrazolilo, y en el que los grupos (het)arilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres R10 que pueden ser iguales o diferentes; R10 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R10a que consiste en halogeno, alquilo C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-3, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo carboxi, alquiloxicarbonilo C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-3, di-(alquil C1-3)amino, acetilamino, metilsulfonilamino, hidroxi, alquiloxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo y fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de los otros entre fluor, metilo, metoxi, ciano e hidroxi; m representa 0 o 1; y en el que la parte alifática de la estructura de nucleo tricíclico de formula general (1) está sustituida con uno o dos grupos iguales o diferentes R8 se selecciona, independientemente entre sí, entre el grupo R8a que consiste en hidrogeno, metilo y etilo; los tautomeros de los mismos, los estereoisomeros de los mismos, las mezclas de los mismos y las sales de los mismos, aunque los siguientes compuestos de formulas (2) a (4) están excluidos.