Patent AR-033399-A1 (AR)
Title: Malonamida y derivados del ester malonamico con actividad antitrombotica, un proceso para su preparacion y composicion farmaceutica
IPC: A61K31/225
Filed: 2001-09-27
Abstract: Malonamida y derivados del éster malonámico, que comprenden un compuesto de la formula (1) A es un residuo de formula (2) en la cual R3 es un átomo de hidrogeno, -OH o û(C1-6)-alquilo, en el cual R4 y R5, independientemente uno del otro son: hidrogeno, û(C1-6)-alquilo, ûOH, ûO-(C1-6)-alquilo, halogeno, ûNH2 o ûNO2, en el cual X1 y X2 independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo integrado por un átomo de carbono sustituido por R4, en donde R4 es lo definido anteriormente, y un átomo de nitrogeno, en el cual D1 y D2, independientemente uno del otro, son un átomo de hidrogeno, ûC(O)-(C1-6)-alquilo, ûC(O)-arilo, ûC(O)-(C1-6)-alquil-arilo, ûC(O)-O-(C1-6)-alquilo, ûC(O)-O-(C1-6)-alquil-arilo o C(O)-O-arilo, o D1 es un átomo de hidrogeno cuando D2 es ûOH, O-C(O)-(C1-6)-alquilo, ûO-C(O)-arilo o ûO-C(O)-(C1-6)-alquil-arilo, o D1 y D2 conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual están unidos forman un ciclo de formula (8), R1 es un átomo de nitrogeno, û(C1-6)-alquilo, ûOH, O-(C1-6)-alquilo, ûN-(R6)2, en el cual los grupos R6 son independientemente uno del otro, un átomo de hidrogeno, -C(O)-arilo, -C(O)-(C1-6)-alquil-arilo, -C(O)-(C1-6)-alquilo, -(C1-6)-alquilo, -C(O)-N(H)-arilo, -C(O)-N(H)-(C1-6)-alquil-arilo, (C1-6)-N(H)-alquilo, -C(O)-O-arilo, -C(O)-O(C1-6)-alquil-arilo, -C(O)-O-(C1-6)-alquilo, S(O2)-arilo, -S(O2)-(C1-6)-alquilo, R2 es: arilo, en el cual arilo es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno del otro por ûCF3, halogeno, ûOH, ûCN, sulfo, ûNO2, ûNH2, ûO-(C1-6)-alquilo, amino sustituido, ûCOOH, û(C1-6)-alquilo, carbamilo, carbonilo, alcoxicarbonilo, metilendioxilo, ariloxi en donde ariloxi no es sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno del otro segun lo definido para el arilo en R2; -O-(C1-6)-alquilarilo en donde el arilo es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno el otro, segun lo definido para el arilo en R2; grupo Het (heterocíclico), en donde el grupo heterocíclico es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno del otro, segun lo definido para el arilo en R2, o û(C0-4)-alquil-arilo, en donde arilo es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno del otro, segun lo ya definido; un átomo de hidrogeno, grupo Het1, en donde el grupo Het1 es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno del otro, segun lo definido para el arilo en R2, además de ûO-(C1-6)-alquilarilo , û(C0-4)-alquil-arilo y heterociclo no sustituido pudiendo tener estos tres ultimos sustituyentes los mismos sustituyeentes que el arilo en R2, û(CH2)mûYn-(CH2)o-arilo, en donde m, n y o son, independientemente uno del otro, el numero entero cero, 1 o 2, con la salvedad de que al menos uno entre m, n y o no sea cero, arilo es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente segun lo ya definido para Het1, Y es ûO-, -S- o ûN-(R6), en donde R6 es un átomo de hidrogeno o û(C1-6)-alquilo, con la salvedad de que n es el numero entero 1, o Y es ûN-(R6)-N-(R6), en donde los R6 son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrogeno o û(C1-6)-alquilo, o ûN=N-, con la salvedad de que n sea el numero entero 2, o û(CH2)m-Yn-(CH2)o-grupo Het1, en donde m, n y o son, independientemente uno del otro, el numero entero cero, 1 o 2, con la salvedad de que al menos uno ente m, n y o no sea cero, el grupo Het1 ya se definio, e Y es lo definido anteriormente, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos forman: 1) un cicloalquilo de (C3-7) en el cual el cicloalquilo es no sustituido o mono o trisustituido, independientemente uno del otro, segun lo ya definido para Het1, 2) un cicloalquilo de (C3-7) en el cual el cicloalquilo es no sustituido mono a trisustituido, independientemente uno del otro, y fusionado a un anillo de grupo arilo o Het1 ya definido o 3) un grupo Het1, 4) un grupo cetonico, el que puede existir en parte o aun totalmente en estado hidratado, con la salvedad de que, si R1 es lo definido anteriormente segun los ítems 3), 4) o 5), entonces R2 no esté directamente unido a la formula 1 por medio de un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrogeno, B es: 1) ûN-(R7)-(CH-(R8))p-arilo, en el cual el arilo es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno del otro segun lo definido para Het1, p es cero, el numero entero 1 o 2; R7 es un átomo de hidrogeno, û(C1-6)-alquilo, ûOH, ûN-(R6)2, en el cual los R6 son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrogeno o û(C1-6)-alquilo; R8 es un átomo de hidrogeno, û(C1-6)-alquilo, -(C2-6)-alquenilo, û(C2-6)-alquinilo, û(C0-3)-alquil-(C3-7)-cicloalquilo, -CN, arilo, siendo el arilo no sustituido o mono o disustituido segun lo definido para Het1, un grupo Het1, û(CH-(R8))- forma un residuo cicloalquilo de û(C3-7) o û(C0-4)-alquil-O-(C1-6)-alquilo, 2) ûO-(CH-(R8))p-arilo, en el cual arilo R8 y p son lo definido anteriormente, 3) un grupo ûN(R7)-(CH-(R8))p-Het1, R7 y R8 y p son lo definido anteriormente, 4) ûN(R9)-N(R9')-(CH-(R8))q-arilo, en el cual arilo es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno del otro, segun lo definido para Het1, q es un numero entero 0, 1 o 2, R9 y R9' son, independientemente uno del otro, un átomo de hidrogeno, -(C1-6)-alquilo o û(C1-3)-alquil-arilo y R8 es lo definido anteriormente, 5) ûO-N(R9)-(CH(R8))q-arilo, en el cual arilo es no sustituido o mono a trisustituido, independientemente uno del otro, segun lo ya definido, q es el numero entero 0, 1 o 2, R8 y R9 son lo definido anteriormente, 6) ûN(R9)-N(R9')-(CH-(R8))q-grupo Het1, q es el numero entero 0, 1 o 2, y R8, R9' y R9 son lo definido anteriormente, 7) ûO-N(R9)-(CH-(R8))q-grupo Het1, q es el numero entero 0, 1 o 2 y R8 y R9 son lo definido anteriormente; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier relacion, y sus sales fisiologicamente tolerables. Los compuestos de formula (1) son valiosos compuestos farmacologicamente activos. Exhiben en fuerte efecto antibiotico y son apropiados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembolicas y restenosis. Son inhibidores reversibles del facto enzimático VIIa de la coagulacion sanguínea y en general pueden aplicarse en condiciones en las cuales está presente una actividad no deseada del factor VIIa o para la curacion o prevencion de las cuales se pretende una inhibicion del factor VIIa. Además se refiere a procesos para la preparacion de compuestos de formula (1), su uso, en particular como ingredientes activos en fármacos y composiciones farmacéuticas que los comprendan.