Patent AR-111054-A1 (AR)
Title: Moduladores de nlrp3
Inventor: OMALLEY DANIEL
IPC: C07D471/04
Filed: 2018-02-16
Abstract: Entidades químicas (por ejemplo, un compuesto o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y/o un hidrato, y/o un cocristal, y/o una combinación farmacológica del compuesto) que modulan (por ejemplo, agonizan o parcialmente agonizan) NLRP3 que son útiles para tratar una afección, una enfermedad o un trastorno en donde un aumento en la transducción de señal de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmunitaria innata (una afección, una enfermedad o un trastorno asociado a una respuesta inmunitaria insuficiente) que contribuye a la patología y/o los síntomas y/o la progresión de la afección, la enfermedad o el trastorno (cáncer) en un sujeto (un ser humano). También composiciones así como otros métodos de uso y fabricación de estas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1), o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R¹ y R² se definen de acuerdo con (I) o (II) a continuación: (I): R¹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, C₁₋₆ alquilo no sustituido, CHO, C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -S(O)₁₋₂(Rᵇ), -S(O)₁₋₂NRᶜRᵈ y -C(=O)NRᶜRᵈ; R² se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y C₁₋₆ alquilo no sustituido; o (II): R¹ y R², junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo saturado o insaturado que incluye 3 - 10 átomos del anillo, en donde el anillo incluye: (a) 1 - 9 átomos de carbono del anillo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᶠ independientemente seleccionados, y (b) 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a R¹ y R²), en donde cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S; y siempre que al menos uno de los 3 - 10 átomos del anillo sea -C(O)-; R³ es: (i) H; (ii) C₁₋₂ alquilo no sustituido; (iii) X-R⁸, en donde X es un C₁₋₆ alquileno no ramificado, y R⁸ es -OH, C₁₋₄ alcoxi, -C₁₋₄ haloalcoxi, CO₂Rᵃ, -CONRᶜRᵈ, ciano o -NRᶜ’Rᵈ’; (iv) (C₁₋₃ alquilen)-(C₆₋₁₀ arilo), en donde el arilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ alcoxi y C₁₋₄ haloalcoxi; o (v) (C₁₋₃ alquilen)heteroarilo que incluye de 5 - 6 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S, y en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ alcoxi y C₁₋₄ haloalcoxi; R⁴ y R⁵ se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en: (i) hidrógeno; (ii) halo; (iii) ciano; (iv) -C(=O)OH; (iv) -C(=O)ORᵃ; (v) -C(=O)NRᶜRᵈ; (vi) -(C₀₋₃ alquilen)-C₃₋₁₀ cicloalquilo, en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᶠ independientemente seleccionados; (vii) -(C₀₋₃ alquilen)-heterociclilo que incluye 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N(Rᵉ), O y S, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᶠ independientemente seleccionados; (viii) -(C₀₋₃ alquilen)-(C₆₋₁₀ arilo) opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵍ; (ix) -(C₀₋₃, alquilen)-heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵍ; (x) -Y-C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵍ, en donde Y es O, N(Rᵉ) o S; (xi) -Y-heteroarilo que incluye de 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵍ, en donde Y es O, N(Rᵉ) o S; (xii) -NRᶜ’Rᵈ’; (xiii) C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rʰ independientemente seleccionados; (xiv) C₁₋₄ haloalquilo; (xv) C₁₋₆ alcoxi; (xvi) C₁₋₄ haloalcoxi; (xvii) -S(O)₁₋₂(Rᵇ); (xviii) -S(O)₁₋₂NRᶜRᵈ; (xviv) -(C₀₋₃ alquilen)-heterocicloalquenilo que incluye de 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N(Rᵉ), O y S, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᶠ independientemente seleccionados; cada uno de R⁶ y R⁷ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y C₁₋₂ alquilo no sustituido; o R⁶ y R⁷, junto con el átomo de carbono que cada uno está unido, forman un C₃₋₅ cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶠ independientemente seleccionados; siempre que cuando R¹ y R² se definen de acuerdo con (I), entonces cada uno de R⁶ y R⁷ sea H; siempre que cuando R¹ y R² se definen de acuerdo con (II), entonces cada uno de R⁶ y R⁷ se seleccionen independientemente del grupo que consiste en: H y C₁₋₂ alquilo no sustituido; o R⁶ y R⁷, junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido, forma un C₃₋₅ cicloalquilo, opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶠ independientemente seleccionados; Rᵃ es: (i) C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rʰ independientemente seleccionados; (ii) -(C₀₋₃ alquilen)-C₃₋₁₀ cicloalquilo, en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᶠ independientemente seleccionados; (iii) -(C₁₋₃ alquilen)-heterociclilo que incluye 3 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N(Rᵉ), O y S, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 Rᶠ independientemente seleccionados; (iv) -(C₀₋₃ alquilen)-fenilo opcionalmente sustituido con 1 - 5 Rᵍ independientemente seleccionados; o (v) -(C₀₋₃ alquilen)-heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵍ independientemente seleccionados; Rᵇ es: C₁₋₆ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalcoxi, fenilo opcionalmente sustituido con 1 - 3 Rᵍ o heteroarilo que incluye 5 - 6 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵍ; cada caso de Rᶜ y Rᵈ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y C₁₋₄ alquilo; o Rᶜ y Rᵈ, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo que incluye 3 - 8 átomos del anillo, en donde el anillo incluye: (a) 1 - 7 átomos de carbono del anillo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᶠ independientemente seleccionados; y (b) 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a Rᶜ y Rᵈ), que se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N(Rᵉ), O y S; cada caso de Rᶜ’ y Rᵈ’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, Rᵃ, -C(=O)Rᵃ, -C(=O)ORᵃ, -S(O)₁₋₂(Rᵇ) y -C(=O)NRᶜRᵈ; o Rᶜ’ y Rᵈ’, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo que incluye 3 - 8 átomos del anillo, en donde el anillo incluye: (a) 1 - 7 átomos de carbono del anillo, en donde cada uno se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᶠ independientemente seleccionados; y (b) 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a Rᶜ’ y Rᵈ’), que se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N(Rᵉ), O y S; cada caso de Rᵉ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H; C₁₋₄ alquilo; C₃₋₆ cicloalquilo; fenilo; -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); y -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); en donde cada C₁₋₄ alquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rʰ independientemente seleccionados; cada C₃₋₆ cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᶠ independientemente seleccionados; y cada fenilo se sustituye opcionalmente con 1 - 2 Rᵍ independientemente seleccionados; cada caso de Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rʰ seleccionados independientemente; C₁₋₄ haloalquilo; -OH; oxo; -F; -Cl; -N(R’)(R’’); -N(R’)(C(=O)C₁₋₄ alquilo); C₁₋₄ alcoxi; C₁₋₄ haloalcoxi; -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH; -C(=O)N(R’)(R’’), -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo); ciano; heteroarilo que incluye 5 - 10 átomos del anillo, en donde 1 - 4 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en N, N(Rᵉ), O y S, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 - 3 Rᵍ; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵍ; y en donde cada caso de R’ y R’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y C₁₋₄ alquilo; cada caso de Rᵍ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (i) halo; (ii) ciano; (iii) C₁₋₆ alquilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 Rʰ independientemente seleccionados; (iv) C₂₋₆ alquenilo; (v) C₂₋₆ alquinilo; (vi) C₁₋₄ haloalquilo; (vii) C₁₋₄ alcoxi; (viii) C₁₋₄ haloalcoxi; (ix) -(C₀₋₃ alquilen)-C₃₋₆ cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 - 4 C₁₋₄ alquilos independientemente seleccionados; (x) -(C₀₋₃ alquilen)-heterociclilo que incluye 3 - 6 átomos del anillo, en donde 1 - 3 átomos del anillo se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1 - 4 C₁₋₄ alquilos independientemente seleccionados; (xi) S(O)₁₋₂(C₁₋₆ alquilo); (xii) -NO₂; (xiii) -OH; (xiv) -N(R’)(R’’); (xv) -N(R’)(C(=O)C₁₋₃ alquilo); (xvi) -C(=O)(C₁₋₄ alquilo); (xvii) -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); (xviii) -C(=O)OH, y (xix) -C(=O)N(R’)(R’’); en donde cada caso de R’ y R’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y C₁₋₄ alquilo; y cada caso de Rʰ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -OH, -OBn, -F, -N(R’)(R’’), -N(R’)(C(=O)C₁₋₄ alquilo), -N(R’)(C(=O)OC₁₋₄ alquilo), C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalcoxi, -C(=O)O(C₁₋₄ alquilo); -C(=O)OH, -C(=O)N(R’)(R’’), -S(O)₁₋₂(C₁₋₄ alquilo) y ciano; en donde cada caso de R’ y R’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y C₁₋₄ alquilo; y siempre que cuando R⁸ es NRᶜ’Rᵈ’, entonces R¹ no sea -S(O)₁₋₂(Rᵇ); siempre que cuando R⁸ es NRᶜ’Rᵈ’ y R¹ y R², junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un heterociclilo que incluye 3 - 10 átomos del anillo, entonces ninguno de los átomos del anillo del heterociclilo formado a partir de R¹ y R² sea S; siempre que cuando R⁸ es NRᶜ’Rᵈ’ y R¹ y R², junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un heterociclilo, entonces el heterociclilo formado a partir de R¹ y R² no incluya 5 átomos del anillo; siempre que cuando R⁸ es NRᶜ’Rᵈ’, entonces R¹ y R², junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, no formen un resto de fórmula (2); siempre que cuando R⁸ es NRᶜ’Rᵈ’, entonces R¹ no sea -C(=O)NRᶜRᵈ; siempre que cuando R⁸ es NRᶜ’Rᵈ’, R¹ es -C(=O)NRᶜRᵈ, y uno de Rᶜ y Rᵈ es H; entonces el otro de Rᶜ y Rᵈ no se seleccione de H o C₁₋₄ alquilo; siempre que cuando R⁸ es NRᶜ’Rᵈ’, R¹ es -C(=O)NRᶜRᵈ y uno de Rᶜ y Rᵈ es H; entonces el otro de Rᶜ y Rᵈ no se seleccione de H, Me o Et; siempre que el compuesto de la fórmula (1) no se seleccione de los compuestos del grupo de fórmulas (3).