Patent AR-074965-A1 (AR)
Title: Compuestos antidiabeticos heterociclicos puenteados y fusionados
IPC: A61K31/427
Filed: 2010-01-22
Abstract: Los compuestos son agonistas del receptor 40 acoplado a la proteína G (GPR40, también conocido como receptor de ácido graso libre FFAR). Composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y al uso de estos compuestos para regular los niveles de insulina en un mamífero. Los compuestos pueden ser utilizados, por ejemplo en la prevención y tratamiento de la diabetes mellitus Tipo 2 y en la prevención y tratamiento de afecciones relacionadas con la diabetes mellitus Tipo 2, tal como la resistencia a la insulina, obesidad y trastornos lipídicos. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo donde L es de la estructura de fórmula (2) ó (3); A es S(O)q, -[C(Ra)(Rb)]m-, o -C(O); D es un enlace, -S(O)q-[C(R12)(R13)]n-, -C(O)-[C(R12)(R13)]n-, -C(=NR9)-[C(R12)(R13)]n- o -[C(R12)(R13)]n-; E es un enlace, S(O)q, -C(O)-, o -[C(R12)(R13)]n-; F es -O-, -C(O)-, -S(O)q-, o -N(R9)-; W es -C- o -N-; X es un enlace, -O-, -O(O)-, -S(O)q, -C(Ra)(Rb)- o -N(R8)-; Y es un enlace, -[C(Ra)(Rb)]n-O-[C(Ra)(Rb)]n, -[C(Ra)(Rb)]n-C(O)-[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-S(O)q-[C(Ra)(Rb)]n, -[C(Ra)(Rb)]m- o -N(R8)-; z está ausente, es un enlace, -[C(Ra)(Rb)]n-O-[C(Ra)(Rb)]n, -[C(Ra)(Rb)]n-C(O)-[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-S(O)q-[C(Ra)(Rb)]n, -[C(Ra)(Rb)]m- o -N(R8)-; R es un grupo seleccionado del grupo formado por (i) un resto de fórmula (4); (ii) un resto de fórmula (5); (iii) un resto de fórmula (6); (iv) un resto de fórmula (7); y (v) tetrazolilo, donde Q es -CH-o -N-, y J es -S-, -CH2-, -O- o -N(R8)-; Ra se selecciona independientemente del grupo formado por H, -OH, halo, alcoxi, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; Rb se selecciona independientemente del grupo formado por H, -OH, halo, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo; R1 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)-R5, -C(O)O-R5, -S(O)q-R5, -C(O)N(R6)(R7), -C(O)-alquileno-OR4, -S(O)q-alquileno-OR4, -S(O)q-alquileno-N(R6)(R7), y -S(O)2N(R6)(R7); R2 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, y cicloalquilalcoxi, son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de grupo formado por -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y cicloalquilo; R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halógeno, -SF5, -S(O)q-alquilo, -CN, -NO2, -N(R6)(R7), -OH, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, y cicloalquilalcoxi donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, y cicloalquilalcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1 a 5 o 1 a 3) grupos seleccionados del grupo formado por -OH, halo, -S(O)q-alquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi , y cicloalquilo; R4 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R5 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R7 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; o R6 y R7 en forma conjunta forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene opcionalmente, además del átomo de N, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, N(R8), N o S, donde dichos anillos son opcionalmente sustituidos con uno o más restos R16; R8 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)-R5, -C(O)O-R5, -C(O)N(R6)(R7), -C(O)-alquileno-OR4, -C(O)-alquileno-N(R6)(R7), -C(O)-alquileno-S(O)q-R5, -S(O)q-R5, -S(O)q-alquileno-OR4, -S(O)q-alquileno-N(R6)(R7), -alquileno-OR4, -alquileno-S(O)q-R5, -alquileno-N(R6)(R7), y -S(O)2N(R6)(R7) donde dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y alquileno son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo formado por -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y cicloalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, haloalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -OH, alquilo, cicloalquilo o alcoxi donde dichos grupos alquilo, cicloalquilo o alcoxi son opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo formado por halo y -OR5; R11 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo, y haloalquilo; R12 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, -NO2, -N(R6)(R7), -OR4, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; R13 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, -NO2, -N(R6)(R7), -OR4, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R14 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, -NO2, -N(R6)(R7), -OR4, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R15 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halógeno, -CN, -NO2, -N(R6)(R7), -OR4, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o R12 y R14 estén ausentes y R13 y R15 en forma conjunta forman un anillo arilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, (“anillo B”) el cual tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, S o N, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R16; donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo en R1, R4, R5, R6, y R7 está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más grupos R16, donde R16 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo -OR4, -C(O)-R5, -C(O)O-R5, -S(O)qR5, -C(O)N(R6)(R7), y -S(O)2N(R6)(R7), -NO2, -SF5, -CN, -N(R6)(R7) y halo y donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo en R16 está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más grupos R17, donde R17 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR4, -C(O)-R5, -C(O)O-R5, -S(O)qR5, -C(O)N(R6)(R7), y -S(O)2N(R6)(R7), -NO2, -SF5, -CN, y halo; m es independientemente 1, 2 ó 3; n es independientemente 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2 ó 3; y q es independientemente 0, 1 ó 2, siempre que Y y Z no pueden ser un enlace al mismo tiempo.