Patent AR-046269-A1 (AR)
Title: Piperidinas sustituidas, procedimiento de preparacion y uso como inhibidores potentes de renina
IPC: C07D413/12
Filed: 2004-09-30
Abstract: Reivindicación 1: Compuesto de fórmula (1) ó (2) en las cuales: (A) R1 en la fórmula (1) es oxazolilo, indolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazinilo, 2-oxo-dihidro-benzo-[d][1,3]oxazinilo, 4-oxo-dihidro-imidazolilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinilo, 3-oxo- 4H-benzo[1,4]tiazinilo, tetrahidro-quinoxalinilo, 1,1,3-trioxo-dihidro-2H-1l*6*-benzo[1,4]tiazinilo, 1-oxo-piridilo, dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 2-oxo-tetrahidro-benzo[e][1,4]diazepinilo, 2-oxo-dihidro-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1H-pirrolizinilo, ftalazinilo, 1-oxo-3H-isobenzofuranilo, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]-pirimidinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinilo, [1,5]naftiridilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 1,1-dioxo-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 2-oxo-1H-pirido[2,3-b]- [1,4]oxazinilo, dihidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzooxazolilo, 2-oxo-benzooxazolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidroindolilo, indazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-oxo- piperidinilo o 2-oxo-azepanilo sustituidos o no sustituidos; o (B) R1 en la fórmula (1) es arilo o heterociclilo, que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquil-C3-8-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alquilcarbonilamino C0-6, alquilcarbonilamino C0-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilamino C0-6-alcoxi C1-6, (N-alquil C1-6)-alquilcarbonilamino C0-6-alquilo C1-6, (N-alquil C1-6)-alquilcarbonilamino-C0-6-alcoxi C1-6, cicloalquilcarbonilamino-C3-8-alquilo C1-6, cicloalquilcarbonilamino-C3-8-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxialcoxi-C1-6-alquilo C1-6, hidroxialcoxi-C1-6-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilamino-C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino-C1-6-alcoxi C1-6, alquilaminocarbonilamino-C1-6-alquilo C1-6, alquilaminocarbonilamino-C1-6-alcoxi C1-6, alquilaminocarbonil-C1-6-alquilo C1-6, alquilaminocarbonil-C1-6-alcoxi C1-6, alquilaminocarbonil-C1-6-alcoxi C1-6- alquilo C1-6, di-alquilaminocarbonil-C1-6-alquilo C1-6, di-alquilaminocarbonil-C1-6-alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi-C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarboniloxi-C1-6-alquilo C1-6, alquilcarboniloxi-C1-6-alcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, ciano-alcoxi C1-6, alcoxicarbonil-C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonil-C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonilamino-C1-6-alquilo C1-6, alquilsulfonilamino-C1-6 alcoxi C1-6, (N-alquil-C1-6)alquilsulfonilamino-C1-6-alquilo C1-6, (N-alquil-C1-6)-alquilsulfonilamino-C1-6-alcoxi C1- 6, aminoalquilo C1-6, aminoalcoxi C1-6, alquilamino-C1-6-alquilo C1-6, alquilamino-C1-6-alcoxi C1-6, di-alquilamino-C1-6-alquilo C1-6, di-alquilamino-C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonil-C1-6-alquilo C1-6, alquilsulfonil-C1-6-alcoxi C1-6, carboxialquilo C1-6, carboxialcoxi C1-6, carboxialcoxi-C1-6-alquilo C1-6, alcoxi-C1-6-alquilcarbonilo C1-6, acilalcoxi-C1-6-alquilo C1-6, (N-alquil C1-6)-alcoxi-C1-6-carbonilamino, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonil-C1-6-alquilo C1-6, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonil- C1-6-alcoxi C1-6, (N-hidroxi)-aminocarbonilalquilo C1-6, (N-hidroxi)-aminocarbonilalcoxi C1-6, alcoxi-C1-6-aminocarbonilalquilo C1-6, alcoxi-C1-6-aminocarbonilalcoxi C1-6, (N-alcoxi C1-6)-alquilaminocarbonil-C1-6-alquilo C1-6, (N-alcoxi C1-6)- alquilaminocarbonil-C1-6-alcoxi C1-6, (N-acil)-alcoxi C1-6-alquilamino C1-6, alcoxi-C1-6-alquil-C1-6-carbamoilo, (N-alquil C1-6)-alcoxi C1-6-alquil C1-6-carbamoilo, alcoxi-C1-6- alquil-C1-6-carbonilo, alcoxi-C1-6-alquil-C1-6-carbonilamino, (N-alquil C1-6)-alcoxi-C1-6-alquil-C1-6-carbonilamino, carbamoil-alquilo C1-6, carbamoil-alcoxi C1-6, alquil-C1-6-carbamoilo, di-alquil-C1-6-carbamoilo, alquil-C1-6-sulfonilo, alquil C1-6- amidinilo, acetamidinil-alquilo C1-6, O-metiloximil-alquilo C1-6 y O,N- dimetilhidroxilamino-alquilo C1-6, o (C) R1 en la fórmula (1) es arilo o heterociclilo que está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de [1,2,4]-triazol-1-il-alquilo, [1,2,4]-triazol-1-il-alcoxi, [1,2,4]-triazol-4-il-alquilo, [1,2,4]- triazol-4-il-alcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-alcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alquilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-alcoxi, tetrazol-1-il-alquilo, tetrazol-1-il-alcoxi, tetrazol-2-il-alquilo, tetrazol-2-il-alcoxi, tetrazol-5-il-alquilo, tetrazol-5-il-alcoxi, 5-metil-tetrazol-1-il-alquilo, 5-metil-tetrazol-1-il-alcoxi, tiazol-4-il-alquilo, tiazol-4-il-alcoxi, oxazol-4-il- alquilo, oxazol-4-il-alcoxi, 2-oxo-pirrolidinil-alquilo, 2-oxo-pirrolidinil-alcoxi, imidazolil-alquilo, imidazolil-alcoxi, 2-metil-imidazolil-alquilo, 2-metil-imidazolil-alcoxi, dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 3-acetamidaometilpirrolidinilo, 3-alcoxi-C1-6-alquil-C1-6-pirrolidinilo, 4- hidroxipiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxo-tetrahidro- pirimidinilo, 2-oxo-oxazolidinil-alquilo C1-6, 2-oxo-oxazolidinil-alcoxi C1-6, 1-alcoxi-alquil -C1-6-imidazol-C1-6-2-ilo, 1-alcoxi-alquil-C1-6-tetrazol-C1-6-5-ilo, 5-alcoxi-C1-6-alquil-C1-6-tetrazol-1ilo y 2-alcoxi-C1-6-alquil C1-6-4-oxoimidazol-1- ilo; o (D) R1 en la fórmula (1) es arilo o heterociclilo, cuando n es 0 y X es -O-CH-R11-CO-NR9-, o n y m son 0 y X es -O-CH-R11- y R2 es fenilo sustituido con C1-6- alcoxibenciloxi-C1-6-alcoxi; o (E) R1 en la fórmula (1) es arilo o heterociclilo, cuando n es 1 y Z es -alq-NR9- en la cual alq significa alquilen C1-6; o (F) R1 en la fórmula (1) es arilo o heterociclilo, cuando R2 significa tetrazolilo o imidazolilo, que pueden estar sustituidos con 1-3 grupos halógenos, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcanoiloxi-C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarboniloxi-C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, o alcoxi C1-6, o un grupo alquilendioxi C1-6, y/o con un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U, o (G) R1 en la fórmula (2) es arilo o heterociclilo; R2 significa fenilo, naftilo, acenaftilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopiridinilo, diazinilo, triazolilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirrolilo, furilo, tetrazolilo o imidazolilo, radicales que pueden estar sustituidos con 1-3 grupos halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6,cianoalquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarboniloxi-C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1- 6, o alcoxi C1-6, o un grupo alquilendioxi C1-6, y/o con un radical L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4- T4-L5-U; L1, L2, L3, L4 y L5 significan independientemente entre sí una unión, alquileno C1-8, alquenileno C2-8 o alquinileno C2-8 o están ausentes; T1, T2, T3 y T4 significan independientemente entre sí (a) una unión o están ausentes, o un o de los grupos (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR6)-, (d) -CH(NR5R6)-, (e)-CO-, (f) -CR7R8-, (g) -O- o -NR6-, (h) -S(O)0-2, (i) -SO2NR6-, (j) -NR6SO2-, (k) -CONR6-, (l) -NR6CO-, (m) -O-CO-, (n) - CO-O-, (o) -O-CO-O-, (p) -O-CO-NR6-, (q) -N(R6)-CO-N(R6)-, (r) -N(R6)- CO-O-, (s) pirrolidinileno, piperidinileno o piperazinileno, (t) -C(R11)(R12)-, donde las uniones que parten de (b)-(t) llevan a un átomo de carbono aromático o saturado del grupo adyacente, cuando la unión parte de un heteroátomo, y donde no existen más de dos grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(t); R3 es H, hidroxi, alcoxi C1-6 o alqueniloxi C1-6; R4 es H, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi- alquilo C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo C1-6, bencilo, oxo, o un grupo R4a-Z1-X1-, donde R4a representa (a) H-, (b) alquilo C1-6, (c) alquenilo C2-6, (d) hidroxialquilo C1-6, (e) polihidroxialquilo C1-6, (f) alquil-C1-6-O-alquilo C1-6, (g) aril-, (h) heterociclil-, (i) arilalquil-, (j) heterociclilalquil-, (k) ariloxialquil-, (l) heterocicliloxialquil-, (m) (R5,R6)N-(CH2)1-3-, (n) (R5,R6)N-, (o) alquil-C1-6-S(O)0-2-, (p) aril-S(O)0-2-, (q) heterociclil-S(O)0-2-, (r) HO-SO3- o bien sus sales, (s) H2N-C(NH)-NH-, (t) NC-, y las uniones que parten de (n)-(t) y llevan hacia un átomo de C del grupo adyacente, estando éste átomo de C saturado, en caso que la unión parta de un heteroátomo; Z1 (a) representa una unión, está ausente o representa uno de los grupos, (b) alquileno C1-6, (c) alquenileno C2-6, (d) -O-, -N(R11)-, -S(O)0-2-, (e) -CO-, (f) -O-CO-, (g) -O-CO-O-, (h) -O-CO-N(R11)-, (i) -N(R11)-CO-O-, (j) -CO-N(R11)-, (k) -N(R11)-CO-, (l) -N(R11)-CO-N(R11)-, (m) -CH(OR9)-, y las uniones que parten de (d) y (f)-(m) y llevan hacia un átomo de C del grupo adyacente, estando este átomo de C saturado, en caso que la unión parta de un heteroátomo; X1 (a) representa una unión, está ausente, o uno de los grupos, (b) -O-, (c) -N(R11)-, (d) - S(O)0-2-, (e) -(CH2)1-3-, o R3 y R4 conjuntamente representan una unión; R5 y R6 significan H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilalquilo C1-6 o acilo, o conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, significan un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, que pueden contener un átomo de N, O ó S adicional o un grupo -SO- o -SO2-, donde el átomo de N adicional puede, eventualmente, estar sustituido con radicales alquilo C1-6; R7 y R8 conjuntamente con el átomo de C al que están unidos, representan un anillo de 3-7 miembros, que pueden contener uno o dos átomos de -O- o -S- o grupos -SO- o -SO2-; R9 es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, acilo o arilalquilo; R10 es carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo o H; R11 es H o alquilo C1-6; R12 es H o alquilo C1-6, U significa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ciano, eventualmente cicloalquilo C3-8 sustituido, arilo o heterociclilo; Q significa etileno o no existe (fó