Patent ES-2357029-T3 (ES)
Title: Glicinamidas sustituidas con efecto antitrombótico e inhibidor del factor xa.
Inventor: WIENEN WOLFGANG
IPC: A61K31/55
Filed: 2006-06-28
Granted: 2011-04-15
Abstract: Compuestos de la fórmula general (I) **Fórmula** en la que D representa un sistema de anillo bicíclico sustituido de la fórmula (II), **Fórmula** en el que K1 y K4, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o un grupo -C(O), y en donde R7a/R7b/R7c , en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de fluoro, un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, cicloalquilen C3-5-imino o alquil C1-5-carbonilamino, un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C1-5-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)­ alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxialquilo C0-5, alquiloxi C1-5-carbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C1-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5, cicloalquilen C4-725 iminocarbonil-alquilo C0-5, un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados de un grupo nitro, amino, hidroxi, metoxi, ciano, alquilo C1-5 o un átomo de fluoro, cloro o bromo, en donde al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c no pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, a excepción de que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o dos radicales R7b/R7c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimina, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona, K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2-, -CHR8a-, -CR8bR8c- o un grupo -C(O), y en donde R8a/R8b/R8c , en cada caso independientemente uno de otro, significa un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluoro, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquiloxi C1-5-alquilo C1-5, aminoalquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)-aminoalquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquiloxi C1-5-carbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C1-5)aminocarbonil- alquilo C0-5, cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2(1H)pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluoro, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de nitrógeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfóxido o grupo sulfona, con la condición de que un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por sólo un átomo de carbono de X en la fórmula (I), y en la fórmula (II) pueden estar presentes en total como máximo cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y significa un átomo de oxígeno o azufre, un grupo sulfeno, sulfona, o un grupo NR1, en el que R1 significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, alquiloxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, un grupo alquilo C1-5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2, cicloalquilo C3-6, ciocloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C1-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, alquil C1-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di( alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquiloxi C1-5-carbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se encuentran en los grupos mencionados precedentemente pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C1-5-carbonilo o con un grupo hidroxi, alquiloxi C1-5, amino, alquil C1-5-amino, dialquil C1-5-amino o cicloalquilen C4-7-imino, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de fluoro, en la medida en que los grupos metileno o metilo no estén unidos directamente a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1 significa N o CR10, A2 significa N o CR11, A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, un grupo ciano, carboxi, alquiloxi C1-5-carbonilo, hidroxi, alquiloxi C1-3, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)amino o cicloalquilen C4-7-imino, o D representa uno de los cuatro grupos (II-1), (II-2), (II-3) o (II-4) **Fórmula** en la que los radicales A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 están definidos como arriba, y Anión en (II-4) significa un fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, benzoato, salicilato, succinato, citrato o tartrato, R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, y R4 y R5 , en cada caso independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada, en donde los átomos de hidrógeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, y/o en donde uno o dos átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar sustituidos en sus fragmentos metileno y/o metilo, eventualmente en cada caso independientementen uno de otro, con un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo nitrilo, hidroxi o alquiloxi C1-5, en donde los átomos de hidrógeno del grupo alquiloxi C1-5 pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, un grupo aliloxi, propargiloxi, fenilmetiloxi, fenetiloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquiloxi C1-5-carboniloxi, carboxi-alquiloxi C1-5, alquiloxi C1-5-carbonil-alquiloxi C1-5, alquiloxi C1-5-alquiloxi C2-5, mercapto, alquil C1-5-sulfanilo, alquil C1-5-sulfinilo, alquil C1-5-sulfonilo, carboxi, alquiloxi C1-5-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarboniloxi, di-(alquil C1-5)-aminocarboniloxi, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-5-aminosulfonilo, di-(alquil C1-5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, di-( alquil C1-5)-fosforilo, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, alquil C1-5-carbonilamino, trifluoroacetilamino, alquiloxi C1-5-alquil C1-5-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C1-5-aminocarbonilamino, di-(alquil C1-5)aminocarbonilamino, alquiloxi C1-5-carbonilamino, fenilmetiloxicarbonilamino, alquiloxi C1-5-alquiloxi-C2-5-alquil-C1-2carbonilamino, alquil C1-5-sulfonilamino, N-(alquil C1-5-sulfonil)alquil C1-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, 4morfolinocarbonilamino, o un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los carbociclos y heterociclos en el anillo antes mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1 a 4 grupos alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, o en cada caso con 1 ó 2 grupos oxo, y/o en donde los radicales fenilo y heteroarilo antes mencionados pueden estar reemplazados por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, amino o trifluorometilo, o dos átomos de carbono vecinos de un anillo de fenilo pueden estar sustituidos con un grupo -CH2-O-CH2, y/o en donde los grupos alquilo antes mencionados pueden estar sustituidos con un grupo ciano-alquiloxi C1-5-carbonilo o carboxi, en donde las amidas de ácido carboxílico o sulfónico antes mencionadas pueden estar eventualmente sustituidas en el nitrógeno, adicionalmente, con un grupo alquilo C1-5, y/o en donde los átomos de hidrógeno de los átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de fluoro, un grupo carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquiloxi C1-5-carbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bi-cíclico, fenil-alquilo C1-5 o heteroaril-alquilo C1-5 mono- o bi-cíclico, que en la parte de fenilo o heteroarilo puede estar sustituido, eventualmente una a tres veces, con sustituyentes, iguales o diferentes,