Patent AR-039572-A1 (AR)
Title: Producto de combinacion, conjunto de elementos (kit), metodo para preparar un conjunto de elementos y el uso de dicho producto de combinacion y de dicho conjunto de elementos en la fabricacion de un medicamento
Inventor: SVERNHAGE ELISABETH
IPC: A61K38/06
Filed: 2003-05-06
Abstract: Un producto de combinación caracterizado porque comprende: (a) melagatran o un derivado aceptable para uso farmacéutico del mismo y (b)(1) Un compuesto de fórmula (1), donde R1 representa C1-12 alquilo (cuyo grupo alquilo está opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -C(O)R, -OR, N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O) N(R8) R5d, y-S(O)2R9), o R1 representa -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d y -S(O)2R9; R5a a R5d representan independientemente, en cada caso, H, C1-6 alquilo (estando este último grupo opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más substituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het2), arilo o Het3, o R5d, junto con R8, representan C3-6 alquileno (donde el grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de O y/o es opcionalmente substituido por uno o más grupos C1-3 alquilo); R6 representa H, C1-6 alquilo (opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más substituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, -C(O)R10a, -C(O)OR10b o -C(O)N(H) R10c; C10a, R10b y R10c independientemente representan C1-6 alquilo (opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más substituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R10a representa H; R7 representa C1-12 alquilo (opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más substituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro, arilo, C1-6 alcoxi y Het4); R8 representa H, C1-12 alquilo, C1-6 alcoxi (donde los dos últimos grupos están opcionalmente substituidos y/o terminados por uno o más substituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi), -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het5, -D-N(H)C(O)R11a, -D-S(O)2R12a, -D-C(O)R11b, -D-C(O)OR12b, -D-C(O)N(R11c)R11d, o R8, junto con R5, representan C3-6 alquileno (donde el grupo alquileno grupo está opcionalmente interrumpido por un átomo de O y/o está opcionalmente substituido por uno o más grupos C1-3 alquilo); R11a a R11d independientemente representan H, C1-6 alquilo (opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más substituyentes seleccionados entre-OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R11c y R11d juntos representan C3-6 alquileno; R9, R12a y R12b independientemente representan C1-6 alquilo (opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más substituyentes seleccionados entre -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo; D representa un enlace directo o C1-6 alquileno; X representa O o S; R2 representa H, halo, C1-6 alquilo, -OR13, -E-N(R14) R15 o, junto con R3, representa =O; R3 representa H, C1-6 alquilo o, junto con R2, representa =O; R13 representa H, C1-6 alquilo, -E-arilo, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b o -C(O)N(R17a)R17b; R14 representa H, C1-6 alquilo, -E-arilo, -E-Het6, -C(O)R16a, -C(O)OR16b, -S(O)2R16c, -[C(O)]pN(R17a)R17b o -C(NH)NH2; R15 representa H, C1-6 alquilo, -E-arilo o -C(O)R16a ; R16a a R16d independientemente representan, en cada caso contemplado en la presente, C1-6 alquilo (opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más substituyentes seleccionados entre halo, arilo y Het7), arilo, Het8, o R16a y R16d independientemente representan H; R17a y R17b independientemente representan, en cada caso contemplado en la presente, H o C1-6 alquilo (opcionalmente substituido y/o terminado por uno o más substituyentes seleccionados entre halo, arilo y Het9), arilo, Het10, o juntos representan C3-6 alquileno, opcionalmente interrumpido por átomo de O; E representa, en cada caso contemplado en la presente, un enlace directo o C1-4 alquileno; p representa 1 o 2; Het1 a het10 independientemente presentan grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y/o azufre, estando dichos grupos opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados entre-OH, oxo, halo, ciano, nitro, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, arilo, ariloxi, -N(R18a)R18b, -C(O)R18c, -C(O)OR18d, -C(O)N(R18e)R18f, -N(R18g)C(O)R18h y -N(R18i)S(O)2R18j; R18a a R18j independientemente representan C1-6 alquilo, arilo o R18a a R18i independientemente representan H; A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R19)- o -J-O- (donde en dichos dos últimos grupos, N(R9)- u O- están unidos al átomo de carbono que lleva R2 y R3) ; B representa -Z-, -Z-N(R20)-, -N(R20)-Z-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (donde en dichos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que lleva R2 y R3), -N(R20)C(O)O-Z-, (donde en dicho último grupo,-N(R20) está unido al átomo de carbono que lleva R2 y R3) o -C(O)N(R20)- (donde en dicho último grupo, -C(O) está unido al átomo de carbono que lleva R2 y R3); J representa C1-6 alquileno opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados entre- OH, halo y amino; Z representa un enlace directo o C1-4 alquileno; n representa 0,1 o 2; R19 y R20 independientemente representan H o C1-6 alquilo ; G representa CH o N; R4 representa uno o más substituyentes optativos seleccionados entre -OH, ciano, halo, nitro, C1-6 alquilo (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR21a), C1-6 alcoxi, -N(R22a)R22b, -C(O)R22c, -C(O)OR22d, -C(O)N(R22e)R22f, -N(R22g)C(O)R22h, -N(R22i)C(O)N(R22j)R22k, -N(R22m)S(O)2R21b, -S(O)2R21c, y/o- OS(O)2R21d; R21a a R21d independientemente representan C1-6 alquilo ; R22a y R22b independientemente representan H, C1-6 alquilo o juntos representan C3-6 alquileno, dando como resultado un anillo de cuatro a siete miembros conteniendo nitrógeno; R22c a R22m independientemente representan H o C1-6 alquilo; y R41 a R46 independientemente representan H o C1-3 alquilo; donde cada grupo arilo y ariloxi, a menos que se indique lo contrario, está opcionalmente substituido; con las siguientes salvedades (a) que el compuesto no sea: 3,7-dibenzoil-9-oxa-3,7-diazabiciclo [3.3.1]nonano; (b) cuando A representa -J-N (R19)- o -J-O-, entonces: (i) J no represente C1 alquileno; y (ii) B no represente -N(R20)-,-N(R20)-Z- (donde en dicho último grupo N(R20) está unido al átomo de carbono que lleva R2 y R3), -S(O)n-, -O- ni -N(R20)C(O)O-Z-, cuando R2 y R3 juntos no representan =O; y (c) cuando R2 representa -ORI3 o -N(R14)(R15), entonces: (i) A no represente -J-N(R19)- o -J-O-; y (ii) B no represente -N(R20)-, -N(R20)-Z- (donde en dicho último grupo N(R20) está unido al átomo de carbono que lleva R2 y R3), -S(O)n-, -O- ni -N(R20)C(O)O-Z-; o un derivado aceptable para uso farmacéutico del mismo; ó (2) Un compuesto que es:4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}benzonitrilo; 7-[4-(4-cianofenilo)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-N-etilo-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxamida; 4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino) benzonitrilo; 4-{3-[7-(4-fluorobenzil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi} benzonitrilo; 4-(2-{7-[2-(4-methoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etoxi)benzonitrilo; 4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}propil)oxi]benzonitrilo; tert-butilo 2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etilcarbamato de ter-butilo; 2-{7-[4-(4-cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}etilcarbamato de ter-butilo; 2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de ter-butilo; 4-(2-{7-[4-(4-piridinil) butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-etoxi)benzonitrilo; 2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato; 4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo; 4-{3-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi} benzonitrilo; 4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilo]-etoxi}benzonitrilo; 4-({3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo; 4-({3-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo; 4-[4-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo; 4-{1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitrilo; 4-[4-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-(3, 4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo; 2-(4-acetil-1-piperazinil)etil-7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato; 7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-etilo-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano-3-carboxamida; 4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxi-propoxi}benzonitrile; 7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo; 7-[3-(4-cianofenoxi)etil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxamida; 4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitrilo; 7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo; 7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxamida; 4-{2-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo; 4-{2-[7-(3, 4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo; 7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo; 7-[3-(4-cianoanilino)propil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano-3-carboxamida; 7-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo; 4-{3-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo; 4-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo; 4-(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3