Patent AR-109950-A1 (AR)
Title: INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
Inventor: PELLICCIARI ROBERTO
IPC: C07D417/12
Filed: 2017-10-13
Abstract: Compuestos capaces de modular la actividad de la ácido a-amino-b-carboximucónico semialdehido descarboxilasa (ACMSD), que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y desórdenes asociados con defectos en la biosíntesis de NAD⁺, por ejemplo, desórdenes metabólicos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades renales, y enfermedades asociadas con el envejecimiento. También, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y el uso de dichos compuestos como medicamentos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero del mismo, donde: X¹ es O, S, OR², SH, NH, NH₂, o halógeno; X² es O, S, OR², SR², NH, NHR², o halógeno; L es -(CH₂)ₘCH=CH(CH₂)ₚ-, -(CH₂)ₒ-, -(CH₂)ₘY¹(CH₂)ₚ-, un resto de fórmula (2), -(CH₂)ₘY¹CH=CH-, -(CH₂)ₘC=(O)(CH₂)ₚ-, -(CH₂)ₘC=(O)O(CH₂)ₚ-, -(CH₂)ₘC=(O)NR³(CH₂)ₚ-, -(CH₂)ₘNR³C=(O)(CH₂)ₚ-, fenilo, piridinilo, o tiofenilo; Y¹ es O, NR⁴, o S(O)q; Y² es O, NH o S; R¹ es C₆₋₁₀ arilo o heteroarilo, donde el heteroarilo comprende uno o dos anillos de 5 a 7 miembros y 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos con Rᵃ y Rᵇ, y opcionalmente sustituidos con uno o dos Rᵉ; R² es H o C₁₋₄ alquilo; R³ es H o C₁₋₄ alquilo; R⁴ es H o C₁₋₄ alquilo; Rᵃ es H, C₁₋₄ alquilo, -(C(Rᶠ)₂)ʳCO₂Rˣ, -Y²(C(Rᶠ)₂)ʳCO₂Rˣ, -O(C(Rᶠ)₂)ʳC(O)NHRᵍ, halógeno, -(C(Rᶠ)₂)ʳC₆₋₁₀ arilo, -(C(Rᶠ)₂)ʳS-C₆₋₁₀ arilo, -(C(Rᶠ)₂)ʳheteroarilo, -O(C(Rᶠ)₂)ʳheteroarilo, -O(C(Rᶠ)₂)ʳheterocicloalquilo, -O(C(Rᶠ)₂)ʳC₃₋₇ cicloalquilo, -(C(Rᶠ)₂)ʳP(O)(OH)ORˣ, -O(C(Rᶠ)₂)ʳP(O)(OH)ORˣ, -(C(Rᶠ)₂)ʳS(O)₂OH, -O(C(Rᶠ)₂)ʳS(O)₂OH, -(C(Rᶠ)₂)ʳP(O)₂OH, -O(C(Rᶠ)₂)ʳP(O)₂OH, -O(C(Rᶠ)₂)ʳOH, -ORʸ, -(C(Rᶠ)₂)ʳC(O)NHCN, -CH=CHCO₂Rˣ, o -(C(Rᶠ)₂)ʳC(O)NHS(O)₂alquilo, donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados en forma independiente en cada caso entre halógeno y OH, y donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno o dos =O ó =S; Rᵇ es C₁₋₄ alquilo, -(C(Rᶠ)₂)ʳCO₂Rˣ, -Y²(C(Rᶠ)₂)ʳCO₂Rˣ, -O(C(Rᶠ)₂)ʳC(O)NHRᵍ, halógeno, -(C(Rᶠ)₂)ʳC₆₋₁₀ arilo, -(C(Rᶠ)₂)ʳS-C₆₋₁₀ arilo, -(C(Rᶠ)₂)ʳheteroarilo, -O(C(Rᶠ)₂)ʳheteroarilo, -O(C(Rᶠ)₂)ʳheterocicloalquilo, -(C(Rᶠ)₂)ʳP(O)(OH)ORˣ, -O(C(Rᶠ)₂)ʳP(O)(OH)ORˣ, -(C(Rᶠ)₂)ʳS(O)₂OH, -O(C(Rᶠ)₂)ʳS(O)₂OH, -(C(Rᶠ)₂)ʳP(O)₂OH, -O(C(Rᶠ)₂)ʳP(O)₂OH, -O(C(Rᶠ)₂)ʳOH, -ORʸ, -(C(Rᶠ)₂)ʳC(O)NHCN, -CH=CHCO₂Rˣ, o -(C(Rᶠ)₂)ʳC(O)NHS(O)₂alquilo, donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos con entre uno y tres sustituyentes seleccionados entre halógeno y OH, y donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno o dos =O ó =S; o Rᵃ y Rᵇ cuando se encuentran sobre átomos adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo C₆₋₁₀ arilo opcionalmente sustituido con uno o más -CO₂H; Rᵃ y Rᵇ cuando se encuentran sobre átomos adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más -CO₂H; Rᶜ es C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, halógeno, -CN, -ORˣ, o -CO₂Rˣ; cada Rᵈ en forma independiente en cada caso está ausente o es H o metilo; cada Rᵉ es en forma independiente en cada caso C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, halógeno, C₁₋₆ haloalquilo, -NHRᶻ, -OH, o -CN; cada Rᶠ es en forma independiente H o C₁₋₆ alquilo; Rᵍ es H, C₁₋₆ alquilo, OH, -S(O)₂(C₁₋₆ alquilo), o -S(O)₂N(C₁₋₆ alquilo)₂; Rˣ es H o C₁₋₆ alquilo; cada Rʸ y Rᶻ es en forma independiente H, C₁₋₆ alquilo, o C₁₋₆ haloalquilo; cada m, p, q, y r es en forma independiente 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1; o es 0, 1, 2, 3, o 4; y la línea punteada es un enlace doble opcional.