Patent AR-114919-A1 (AR)
Title: Conjugados de camptotecina
IPC: C07D491/22
Filed: 2019-06-06
Abstract: Reivindicación 1: Un conjugado de camptotecina que tiene la fórmula de L-(Q-D)ₚ (1) o una sal del mismo, en donde L es una unidad de ligando; el subíndice p es un número entero de 1 a 16; Q es una unidad ligadora que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: -Z-A-, -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-S*-RL-Y-, -Z-A-S*-W-, -Z-A-S*-W-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-B(S*)-W-, -Z-A-B(S*)-W-RL- y -Z-A-B(S*)-RL-Y-, en donde Z es una unidad de estiramiento; A es un enlace o una unidad de conexión; B es una unidad conectora paralela; S* es un agente de particionamiento; RL es un ligador liberable; W es una unidad de aminoácidos; Y es una unidad espaciadora; y D es una unidad de fármaco seleccionada del grupo que consta de CPT1, CPT2, CPT3, CPT4, CPT5, CPT6 y CPT7 del grupo de fórmulas (2), en donde RB es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₈, haloalquilo C₁₋₈, cicloalquilo C₃₋₈, (cicloalquil C₃₋₈)-alquilo C₁₋₄, fenilo y fenil-alquilo C₁₋₄-; RC es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆ y cicloalquilo C₃₋₆; cada RF y RF’ es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo C₁₋₈, hidroxialquilo C₁₋₈, aminoalquilo C₁₋₈, (alquilamino C₁₋₄)-alquilo C₁₋₈-, N,N-(hidroxialquil C₁₋₄)(alquil C₁₋₄)-amino-alquilo C₁₋₈-, N,N-di(alquil C₁₋₄)amino-alquilo C₁₋₈-, N-hidroxialquilo C₁₋₄-aminoalquilo C₁₋₈, alquil C₁₋₈C(O)-, hidroxialquil C₁₋₈C(O)-, aminoalquil C₁₋₈C(O)-, cicloalquilo C₃₋₁₀, (cicloalquilo C₃₋₁₀)-alquilo C₁₋₄-, heterocicloalquilo C₃₋₁₀, (heterocicloalquilo C₃₋₁₀)-alquilo C₁₋₄-, fenilo, fenil-alquilo C₁₋₄-, difenil-alquilo C₁₋₄-, heteroarilo y heteroaril-alquilo C₁₋₄-, o RF y RF’ se combinan con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 0 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C₁₋₄, -OH, O-alquilo C₁₋₄, -NH₂, -NH-alquilo C₁₋₄ y -N(alquilo C₁₋₄)₂; y en donde los restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo de RB, RC, RF y RF’ están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C₁₋₄, -OH, -O-alquilo C₁₋₄, NH₂, -NH-alquilo C₁₋₄ y -N(alquilo C₁₋₄)₂; y en donde el punto de unión covalente de D es al heteroátomo de cualquiera de los sustituyentes hidroxilo o amino en CPT1, CPT2, CPT3, CPT4, CPT5, o CPT6 cuando Q es -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-RL-Y- o -Z-A-B(S*)-RL-Y-, o en donde el punto de unión covalente de D es al átomo de oxígeno del sustituyente hidroxilo en el anillo de lactona de CPT1, CPT2, CPT3, CPT4, CPT5, o CPT6 cuando Q es -Z-A-, -Z-A-S*-W- o -Z-A-B(S*)-W-, o cuando Q es -Z-A-S*-RL-, -Z-A-B(S*)-RL-, -Z-A-S*-W-RL-, o -Z-A-B(S*)-W-RL- en donde RL es una unidad liberable distinta de una unidad de glucurónido; y siempre que al menos uno de RF y RF’ sea -H, cuando el punto de unión covalente sea el átomo de nitrógeno del sustituyente amino en CPT6; y siempre que -Z-A- de -Z-A-RL-, -Z-A-RL-Y-, -Z-A-S*-RL-, -Z-A- B(S*)-RL-, -Z-A-S*-RL-Y- y -Z-A-B(S*)-RL-Y- es diferente del resto succinimido-caproil-b-alanilo, teniendo opcionalmente el anillo de succinimida en forma hidrolizada, cuando D es CPT1 que tiene un enlace covalente a través del átomo de nitrógeno de su sustituyente amino.