Patent AR-114417-A1 (AR)
Title: Compuestos y métodos de uso
Inventor: DURAISWAMY ATHISAYAMANI JEYARAJ
IPC: C07D495/04
Filed: 2019-02-28
Abstract: Esta presente divulgación se refiere a compuestos con actividad inductora de ferroptosis, un método para tratar a un sujeto con cáncer con los compuestos, y tratamientos de combinación con un segundo agente terapéutico. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), o un tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, análogo isotópicamente enriquecido, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: anillo A es cicloalquilo C₄₋₁₀, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; X es NR⁵, O ó S; p es 0, 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2 ó 3; R¹ es alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, haloalquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, -CN, -OH, -C(O)OR⁶, -C(O)N(R⁷)₂, -OC(O)R⁶, -S(O)₂R⁸,-S(O)₂N(R⁷)₂, -S(O)N(R⁷)₂, -S(O)R⁸, -NH₂, -NHR⁸, -N(R⁸)₂, -NO₂, -OR⁸, alquilo -C₁₋₆-OH, alquilo -C₁₋₆-OR⁸, o -Si(R¹⁵)₃; R² es -C(O)R⁹; cada R³ es independientemente halo, -CN, -OH, -OR⁸, -NH₂, -NHR⁸, -N(R⁸)₂, -S(O)₂R⁸, -S(O)R⁸, -S(O)₂N(R⁷)₂, -S(O)N(R⁷)₂, -NO₂, -Si(R¹²)₃, -SF₅, -C(O)OR⁶, -C(O)N(R⁷)₂, -NR¹²C(O)R⁸, -NR¹²C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -C(O)R⁶, -OC(O)CHR⁸N(R¹²)₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquenilo C₂₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquilo C₁₋₆-heterociclilo, alquenilo C₂₋₆-heterociclilo, alquilo C₁₋₆-arilo, alquenilo C₂₋₆-arilo, alquilo C₁₋₆-heteroarilo, o alquenilo C₂₋₆-heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, -alquenilo C₂₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquilo C₁₋₆-heterociclilo, alquenilo C₂₋₆-heterociclilo, alquilo C₁₋₆-arilo, alquenilo C₂₋₆-arilo, alquilo C₁₋₆-heteroarilo, o alquenilo C₂₋₆-heteroarilo de R³ está opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres R¹⁰; cada R⁴ es independientemente halo, -CN, -OH, -OR⁸, -NH₂, -NHR⁸, -N(R⁸)₂, -S(O)₂R⁸, -S(O)R⁸, -S(O)₂N(R⁷)₂, -S(O)N(R⁷)₂, -NO₂, -Si(R¹⁵)₃, -C(O)OR⁶, -C(O)N(R⁷)₂, -NR¹²C(O)R⁸, -OC(O)R⁸, -C(O)R⁶, -OC(O)CHR⁸N(R¹²)₂, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquenilo C₂₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquilo C₁₋₆-heterociclilo, alquenilo C₂₋₆-heterociclilo, alquilo C₁₋₆-arilo, alquenilo C₂₋₆-arilo, alquilo C₁₋₆-heteroarilo, o alquenilo C₂₋₆-heteroarilo; en donde cada alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquenilo C₂₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquilo C₁₋₆-heterociclilo, alquenilo C₂₋₆-heterociclilo, alquilo C₁₋₆-arilo, alquenilo C₂₋₆-arilo, alquilo C₁₋₆-heteroarilo, o alquenilo C₂₋₆-heteroarilo de R⁴ está opcionalmente independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres R¹⁰; R⁵ es hidrógeno o alquilo C₁₋₆; cada R⁶ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquenilo C₂₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquilo C₁₋₆-heterociclilo, alquenilo C₂₋₆-heterociclilo, alquilo C₁₋₆-arilo, alquenilo C₂₋₆-arilo, alquilo C₁₋₆-heteroarilo, o -alquenilo C₂₋₆-heteroarilo; en donde cada R⁶ está además sustituido independientemente con uno a tres R¹¹; cada R⁷ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alquenilo C₂₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alquilo C₁₋₆-heterociclilo, alquenilo C₂₋₆-heterociclilo, alquilo C₁₋₆-arilo, alquenilo C₂₋₆-arilo, alquilo C₁₋₆-heteroarilo, -alquenilo C₂₋₆-heteroarilo, o dos R⁷ junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros; en donde cada R⁷ o anillo formado con los mismos está además sustituido independientemente con uno a tres R¹¹; cada R⁸ es independientemente alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquenilo C₂₋₆-cicloalquilo C₃₋₁₀, alquilo C₁₋₆-heterociclilo, alquenilo C₂₋₆-heterociclilo, alquilo C₁₋₆-arilo, alquenilo C₂₋₆-arilo, alquilo C₁₋₆-heteroarilo, o alquenilo C₂₋₆-heteroarilo; en donde cada R⁸ está además sustituido independientemente con uno a tres R¹¹; R⁹ es haloalquilo C₁₋₂, -alquenilo C₂₋₃, -haloalquenilo C₂₋₃, alquinilo C₂, o -CH₂OS(O)₂-fenilo, en donde el haloalquilo C₁₋₂ y -haloalquenilo C₂₋₃ están opcionalmente sustituidos con uno o dos -CH₃, y el alquinilo C₂ y fenilo están opcionalmente sustituido con un -CH₃; cada R¹⁰ es independientemente halo, -CN, -OR¹², -NO₂, -N(R¹²)₂, -S(O)R¹³, -S(O)₂R¹³, -S(O)N(R¹²)₂, -S(O)₂N(R¹²)₂, -Si(R¹²)₃, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -C(O)N(R¹²)₂, -NR¹²C(O)R¹², -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)N(R¹²)₂, -NR¹²C(O)OR¹², -OC(O)CHR¹²N(R¹²)₂, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en donde cada alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de R¹⁰ está opcionalmente independientemente sustituido con uno a tres R¹¹; cada R¹¹ es independientemente halo, -CN, -OR¹², -NO₂, -N(R¹²)₂, -S(O)R¹³, -S(O)₂R¹³, -S(O)N(R¹²)₂, -S(O)₂N(R¹²)₂, -Si(R¹²)₃, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -C(O)N(R¹²)₂, -NR¹²C(O)R¹², -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)N(R¹²)₂, -NR¹²C(O)OR¹², -OC(O)CHR¹²N(R¹²)₂, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₀, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; cada R¹² es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₁₀; y cada R¹³ es independientemente alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₁₀; con la condición de que: (a) cuando X es NH, R¹ es -C(O)OR⁶, R² es -C(O)CH₂Cl o C(O)CH₂F, q es 1, p es 0, y anillo A con el R³ es de fórmula (2); entonces (i) R³ y R⁶ no son simultáneamente -NO₂ y -CH₃, respectivamente, y (ii) cuando R⁶ es -CH₃, entonces R³ es otro que H, halo, y -NO₂; y (b) cuando X es NH, R¹ es -C(O)OR⁶, R² es -C(O)CH₂Cl o C(O)CH₂F, q es 1, p es 0, anillo A con el R³ es de fórmula (2), y R³ es -C(O)OR⁶; entonces ambos R⁶ no son simultáneamente (i) -CH₃; (ii) -CH₃ y alquinilo C₂₋₆, respectivamente; o (iii) -CH₂CH₃ y -CH₃, respectivamente; y (c) cuando X es NH, R¹ es -C(O)OCH₃, R² es -C(O)CH₂Cl o -C(O)CH₂F, q es 1, p es 0, y R³ es H; entonces anillo A es otro que fenilo; y (d) cuando X es NH, R¹ es -C(O)N(R⁷)₂, en donde R⁷ son H, R² es -C(O)CH₂Cl o -C(O)CH₂F, q es 1, p es 0, y anillo A es fenilo; entonces R³ es otro que H o halo; y (e) el compuesto no es seleccionado del grupo de fórmulas (3).