Patent AR-049344-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa de tipo 1
IPC: A61K31/426
Filed: 2005-05-24
Abstract: La presente se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, como también a métodos de uso de los compuestos para el tratamiento de trastornos asociados con la enzima deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide tipo 1 y para la preparacion de un medicamento que actua sobre la enzima deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide tipo 1 humana. Reivindicacion 1: Un compuesto de formula general (1), en el cual ya sea: a) Z es azufre, R1 es hidrogeno, R2 se selecciona de hidrogeno, cicloalquilo C3-10 sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo C1-8 y arilo, cicloalquilC3-10-alquiloC1-8, arilo, aril-alquiloC1-8, heterociclilo, heterociclil-alquiloC1-8, en el cual cualquier residuo arilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C1-8 y halogeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrogeno unido a éstos un heterociclilo monocíclico sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de aril- alquiloC1-8, alquilo C1-8 y halogeno, R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrogeno, alquilo C1-8, cicloalquilC3-10-alquiloC1-8, ciano-alquiloC1-8, arilo, aril-alquiloC1-8, heterociclil-alquiloC1-8, heteroaril-alquiloC1-8, o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos cicloalquilo C3-10, en el cual cualquier residuo arilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de hidroxi, o; b) Z es oxígeno, R1 es hidrogeno, R2 se selecciona de hidrogeno, cicloalquilo C5-10 sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo C1-8 y arilo, cicloalquilC3-10-alquiloC1-8, arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido, aril-alquiloC1-8, heterociclilo, heterociclil-alquiloC3-8, en el cual cualquier residuo arilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C1-8 y halogeno, R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrogeno, alquilo C1-8, cicloalquilC3-10- alquiloC1-8, ciano-alquiloC1-8, arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido, aril-alquiloC1-8, heterociclil-alquiloC1-8, heteroaril-alquiloC1-8, o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos cicloalquilo C3-10, en el cual cualquier residuo arilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de hidroxi, y; sus sales, solvatos, hidratos, isomeros geométricos, tautomeros, isomeros opticos, N-oxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que: cuando R1 es hidrogeno y Z es azufre y R3 = R4 metilo, entonces R2 no es fenilo; Z es azufre y R3 = R4 metilo, entonces R2 no es 4-yodofenilo; Z es azufre y R3 = R4 fenilo, entonces R2 no es fenilo; Z es azufre, y R3 = etilo y R4 = H, entonces R2 no es 3-metilfenilo; Z es oxígeno y R3 = H, entonces R4 no es metilo. Reivindicacion 2: Un compuesto de formula general (2), en el cual: X es S u O; R5 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10, cicloalquilC3-10-alquiloC1-8, arilo, aril-alquiloC1-8, heterociclilo, heterociclil-alquiloC1-8 y haloalquilo; en el cual cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C1- 8, arilo, halogeno, halo-alquiloC1-8, HO-alquiloC1-8, R8R9N-alquiloC1-8, -OR10-alquiloC1-8, -OR10, cicloalquilo C3-10 o alquilsulfonilo C1-8; R6 se selecciona de alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, cicloalquilC3-10- alquiloC1-8, CN-alquiloC1-8, arilo, aril-alquiloC1-8, heterociclil-alquiloC1-8 y haloalquilo; R7 se selecciona de -NR8R9, halo, alquilo C1-8, -(CR8R9)n-OR8, -S-alquiloC1-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, cicloalquilC3-10-alquiloC1-8, ciano- alquiloC1-8, arilo, aril-alquiloC1-8, heterociclil-alquiloC1-8, heterociclil-C(O)-alquiloC1-8, heterociclil-SO2-alquiloC1-8, haloalquilo C1-8, R8R9N-alquiloC1-8, HO-alquiloC1-8, -C(O)-cicloalquiloC3-10, -C(O)-haloalquiloC1-8, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n- heterociclilo y -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 (en el cual n es 0-5, Y es NR10, O o S); en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está sustituido en forma opcional por uno o más de: -alquiloC1-8; -halo; -OH; -OR10; alquil-C1-8-SO2-; -SO2-arilo; -C(O)-(CR8R9)n-carbamato; C(O)-O-alquiloC1-8; -C(O)-alquiloC1-8; -C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9; -C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)-alquiloC1-8; -C(O)-(CR8R9)n-NR8R9; -C(O)-cicloalquiloC3-10; -C(O)-arilo; -C(O)-(CR8R9)n-heterociclilo; - alquilC1-8-OR8; -C(O)-halo-alquiloC1-8; o -C(O)-(CR8R9)n-arilo; en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C1-8, arilo, halogeno, -NR10R10, haloalquiloC1-8, HO-alquiloC1-8, R8R9N-alquiloC1-8, -OR10-alquiloC1-8, -OR10, cicloalquilo C3-10 o alquilsulfonilo C1-8, -O-(CR8R9)n-heterociclilo, -O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9, -O-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-alquiloC1-8, -Y-(CR8R9)n- heterociclilo, -O-(CR8R9)n-NR8R9, alquilC1-8-SO2, o -O-(CR8R9)n-N-C(O)-heterociclilo; en el cual R8 y R9 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, -NR10R10, -S-alquiloC1-8, arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo C1-8 no sustituido, alcoxi C1-8 no sustituido, tioalcoxi C1-8 no sustituido y arilalquilo C1-4 no sustituido; en el cual R10 se selecciona en forma independiente de hidrogeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, alcoxi C1-8, -S-alquiloC1-8, heterociclilo y arilo; cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo C1-8 no sustituido, alcoxi C1-8 no sustituido, tialcoxi C1-8 no sustituido y arilalquilo C1-4 no sustituido; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-10 saturado, parcialmente insaturado o insaturado o un heterociclilo C4-14 saturado, parcialmente insaturado o insaturado; en el cual el cicloalquilo o el heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional por uno o más de alquilo C1-8, arilo, haloalquilo C1-8, aril- alquiloC1-8, cicloalquilo C3-10, -OR8, =O, =NR8, =N-OR8, -NR8R9, -SR8, -halo, -OC(O)R8, -C(O)R8, -CO2R8, -CONR8R9, -OC(O)NR8R9, -NR9C(O)R8, -NR8C(O)NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8CO2R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(O)R8, -SO2R8, - SO2NR8R9, -NR8SO2R9, -CN y -NO2; y sus sales, solvatos, hidratos, isomeros geométricos, tautomeros, isomeros opticos, N-oxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que: cuando X es S, R6 = R7, entonces R5 no es fenilo o 4-yodofenilo; X es S, R6 = R7 = fenilo, entonces R5 no es fenilo; y X es S, R6 y R7 se combinan para formar un anillo ciclopropilo, entonces R5 no es n-butilo, ciclohexilo, bencilo, fenilo o naftilo. Reivindicacion 3: Un compuesto de formula general (3), en el cual: R5 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-10, cicloalquilC3-10-alquiloC1-8, arilo, aril-alquiloC1-8, heterociclilo, heterociclil-alquiloC1-8 y haloalquilo; en el cual cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C1-8, arilo, halogeno, halo-alquiloC1-8, HO-alquiloC1-8, R8R9N-alquiloC1-8, -OR10-alquiloC1-8, -OR10, cicloalquilo C3-10 o alquilsulfonilo C1- 8; R6 se selecciona de alquilo C1-8, alcoxi C1-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, cicloalquilC3-10-alquiloC1-8, CN-alquiloC1-8, arilo, aril-alquiloC1-8, heterociclil-alquiloC1-8 y haloalquilo; R7 se selecciona de -NR8R9, halo, alquilo C1-8, - (CR8R9)n-OR8, -S-alquiloC1-8, cicloalquilo C3-10, heterociclilo, cicloalquilC3-10-alquiloC1-8, ciano-alquiloC1-8, arilo, aril-alquiloC1-8, heterociclil-alquiloC1-8, heterociclil-C(O)-alquiloC1-8, heterociclil-SO2-alquiloC1-8, haloalquilo C1-8, R8R9N- alquiloC1-8, HO-alquiloC1-8, -C(O)-cicloalquiloC3-10, -C(O)-haloalquiloC1-8, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-heterociclilo y -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(O)-R8 (en el cual n es 0-5, Y es NR10, O o S); en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está sustituido en forma opcional por uno o más de: -alquiloC1-8; -halo; -OH; -OR10; alquilC1-8-SO2-; -SO2-arilo; -C(O)-(CR8R9)n-carbamato; C(O)-O-alquiloC1-8; -C(O)-alquiloC1-8; -C(O)-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9; -C(O)-(CR8R9)n-NR8-C(O)- alquiloC1-8; -C(O)-(CR8R9)n-NR8R9; -C(O)-cicloalquiloC3-10; -C(O)-arilo; -C(O)-(CR8R9)n-heterociclilo; -alquiloC1-8-OR8; -C(O)-halo-alquiloC1-8; o -C(O)-(CR8R9)n-arilo; en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C1-8, arilo, halogeno, -NR10R10, haloalquilo C1-8, HO-alquiloC1-8, R8R9N-alquiloC1-8, -OR10-alquiloC1-8, -OR10, cicloalquilo C3-10 o alquilsulfonilo C1-8, -O-(CR8R9)n-heterociclilo, - O-(CR8R9)n-C(O)-NR8R9, -O-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(O)-alquiloC1-8, -Y-(CR8R9)n-heterociclilo, -O-(CR8R9)n-NR8R9, alquilC1-8-SO2, o -O-(CR8R9)n-N-C(O)-heterociclilo; en el cual R8 y R9 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrogeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, -NR10R10, -S-alquiloC1-8, arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo C1-8 no sustituido, alcoxi C1- 8 no sustituido, tioalcoxi C1-8 no sustituido y arilalquilo C1-4 no sustituido; en el cual R10 se selecciona en forma independiente de hidrogeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, alcoxi C1-8, -S-alquiloC1-8, heterociclilo y arilo; cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo C1-8 no sustituido, alcoxi C1-8 no sustituido, tialcoxi C1-8 no sustituido y arilalquilo C1-4 no sustituido; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-10 saturado, parcialmente insaturado o insaturado o un heterociclil