Patent AR-040967-A1 (AR)
Title: Derivados de isoxazolina triciclicos c- sustituidos y su uso como anti- depresivos
IPC: A61P3/04
Filed: 2003-08-11
Abstract: Derivados de isoxazolina tricíclicos sustituidos de acuerdo con la fórmula (1), sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas y su forma de N-óxido, más en particular derivados de dihidrobenzopiranoisoxazolina, dihidroquinolinoisoxazolina, dihidronaftalenisoxazolina y dihidrobenzotiopiranoisoxazolina tricíclicos sustituidos en la parte fenilo de la porción tricíclica con al menos un radical que está unido al radical fenilo mediante un enlace carbono-carbono como así también procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como un medicamento, en particular para tratar la depresión, ansiedad, trastornos del movimiento, psicosis, enfermedad de Parkinson y trastornos del peso corporal que incluyen anorexia nerviosa y la bulimia. Los compuestos han demostrado tener, sorprendentemente, actividad inhibitoria de la recaptación de serotonina (5-HT) selectiva en combinación con actividad antagonista del alfa2-adrenoceptory adicional y muestran una fuerte actividad antidepresiva y / o ansiolítica y / o actividad antipsicótica y / o de control del peso corporal sin ser sedantes. Asimismo, en vista de su actividad inhibitoria de la recaptación de serotonina (5-HT) selectiva como así también de la actividad antagonista del alfa2-adrenoceptor, los compuestos de acuerdo con la presente son también adecuados para el tratamiento y / o profilaxis en enfermedades donde cualquiera de las actividades por sí sola o la combinación de dichas actividades puede ser de uso terapéutico. Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (1), sus sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables, sus formas estereoquímicamente isoméricas y la forma de N-óxido, en donde : X es CH2, N-R7, S u O; R7 es seleccionado entre el grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; R1 y R2 cada uno se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, hidroxi, -OSO2H, -OSO2CH3, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetrahidrofuraniloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alqueniloxi, alquenilcarboniloxi, mono- o di(alquil)aminoalquiloxi, -N-R10R11, alquiltio, Alk, Ar y Het, con la condición de que al menos uno de R1 y R2 se seleccione del grupo de Alk, Ar u Het, en dondeAlk es ciano, CN-OH, CN-oxialquilo, alquilo, alquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquilo, alquiloxialquiloxialquiloxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquiloxicarbonilalquilo, Ar-alquilo, Ar-carbonilalquilo, Ar-oxialquilo, mono- o si(alquil)aminoalquilo, mono- o di(alquilcarbonil)aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilalquilo, Het-alquilo, Het-alquilo, formilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, Ar-carbonilo y Ar-oxicarbonilo; Ar es fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, alquilo, formilo, alquiloxi o amino. Het es un radical heterocíclico seleccionado del grupo de Het1, Het2 y Het3; Het1 es un radical monocíclico heterocíclico alifático seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperinilo, dioxilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y tetrahidrofurilo;Het2 es un radical monocíclico heterocíclico semi-aromático seleccionado del grupo de 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo y pirrazolinilo; Het3 es un radical monocíclico heterocíclico aromático seleccionado del grupo de pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridimidinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical bicíclico heterocíclico aromático seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; en donde cada radical Het1, Het2 y Het3 puede estar opcionalmente sustituido ya sea en un carbono o heteroátomo con halo, hidroxi, alquiloxi, alquilo, Ar, Ar-alquilo, formilo, alquilcarbonilo o piridinilo; R10 y R11 cada uno es, independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de hidrógeno, alquilo Ar, Ar-alquilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, homopiperidinilalquilo, piperazinilalquilo, morfolinilalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, Ar-carbonilo, piridinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, mono- o di(Ar)aminocarbonilo, mono- o di(alquiloxicarbonilalquil)-aminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminoiminometilo, alquilaminoiminometilo, N-bencilpiperaziniliminometilo, alquilsulfonilo y Ar-sulfonilo; o R10 y R11 pueden tomarse en forma conjunta y con el N pueden formar un radical monovalente seleccionado del grupo de resto de fórmula (2), en donde: R12 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquilcarbonilo y mono- o di(alquil)aminocarbonilo; cada anillo es opcionalmente sustituido con radicales q R13, cada radical independientemente uno del otro es seleccionado del grupo de alquilo, oxo, Ar, Ar-alquilo, Ar-alquenilo y alquiloxicarbonilo y q es un número entero que oscila entre 0 y 6; o r1 y R2 pueden tomarse en forma conjunta para formar un radical bivalente -R1-R2- seleccionado del grupo de -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- y -CH=CH-CH=CH.; a y b son centros asimétricos; (CH2)m es un cadena de hidrocarburos recta de m átomos de carbono, donde m es un entero que vale de 1 a 4; Pir es un radical de acuerdo con cualquiera del grupo de fórmula (3), opcionalmente sustituido con n radicales R8, en donde: cada R8 es independientemente uno del otro, seleccionado del grupo de hidroxi, amino, nitro, ciano, halo y alquilo; n es un entero que oscila entre de 0 a 5; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo y formilo; R3 representa un sistema de anillos homocíclicos o heterocíclicos aromáticos optativamente sustituido junto con una cadena de hidrocarburos opcionalmente sustituida y parcial o completamente hidrogenada de 1 a 6 átomos de largo con la cual dicho sistema de anillo es unido al radical Pir y del cual puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de O, N y S; alquilo representa un radical de hidrocarburos saturados rectos o ramificados C11-6 o un radical de hidrocarburos saturados cíclicos con C3-6, opcionlamente sustituido con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino; alquenilo representa un radical de hidrocarburos insaturados rectos o ramificados que tiene uno o más enlaces dobles, opcionalmente sustituido con uno o más radicales halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo o amino; y halo es flúor, cloro, bromo y yodo.