Patent ES-2365070-T3 (ES)
Title: Azetidinas com inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Inventor: AAY NAING
IPC: C07D205/04
Filed: 2006-10-05
Granted: 2011-09-21
Abstract: Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** o un estereoisómero individual o mezcla de estereoisómeros del mismo y opcionalmente como una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, del mismo, donde A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o Grupo D:Grupo A: A es arileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R10, R12, R14, y R16 donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8'; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8, -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 0, 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -S(O)nR31 (donde n es 0, 1 ó 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR34SO2R34a (donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -SO2NR35R35a (donde R35 es hidrógeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR32C(O)R32a (donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR30R30 (donde R30 y R30 son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NR33R33a (donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); y R9 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; R25 y R25b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; y R25a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; Grupo B: A es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados entre R10, R12, R14, R16 y R19 donde R10, R12, R14 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; donde R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y donde cada alquilo y alquenilo, solo o como parte de otro grupo dentro de R10, R12, R14, R16, y R19, está independientemente sustituido opcionalmente con halo, hidroxi, o alcoxi; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(O)nR31 (donde n es 0, 1 ó 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2R36a (donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (donde R30 y R30' son independientemente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo), y -C(O)NHR33 (donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo); Grupo C: A es **(Ver fórmula)** dondeR10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8, -CN, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8'; R10a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; Y1 es =CH- o =N-; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8, -NHS(O)2R8, -CN, -S(O)mR8, -S(O)2NR8R8', -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8, -NR8R8', -NR8S(O)2R9, -CN, -S(O)mR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que están unidos forman C(O) o C(=NOH); m es 1 ó 2; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están independientemente sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi éster, nitro, ciano, -S(