Patent ES-2345385-T3 (ES)
Title: Compuestos de pirazolo(3,4-b)piridina, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa.
Inventor: ALLEN DAVID GEORGE
IPC: A61P37/00
Filed: 2003-12-19
Granted: 2010-09-22
Abstract: Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: R1 es alquilo de C1-3, fluoroalquilo de C1-2 o -(CH2)2OH; R2 es un átomo de hidrógeno (H), metilo o fluoroalquilo de C1; R3 es cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido de la sub-fórmula (aa), (bb) o (cc): **(Ver fórmula)** en donde n1 y n2 son independientemente 1 ó 2; e Y es O, S, SO2 o NR4; donde R4 es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1-2, CH2C(O)NH2, C(O)NH2, C(O)-alquilo de C1-2 o C(O)-fluoroalquilo de C1; en donde en R3 el cicloalquilo de C3-8 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son independientemente oxo (=O), OH, alcoxi de C1; fluoroalcoxi de C1; NHR21 en donde R21 es un átomo de hidrógeno (H); alquilo de C1-2; fluoroalquilo de C1; -CH2OH; -CH2NHR22 en donde R22 es H; -C(O)OR23 en donde R23 es H; -C(O)NHR24 en donde R24 es H; -C(O)R25 en donde R25 es metilo; flúor; hidroxiimino (=N-OH); o (alcoxi de C1-2)imino (=N-OR26 en donde R26 es alquilo de C1-2); y en donde cualquier sustituyente OH, alcoxi, fluoroalcoxi o NHR21 no está sustituido en el átomo de carbono R3 unido (enlazado) al grupo -NH- de fórmula (I); y en donde en R3 el grupo heterocíclico de sub-fórmula (aa), (bb) o (cc) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que son oxo (=O); y R3a es un átomo de hidrógeno (H); y en donde Het es de sub-fórmula (i), (ii), (iii), (iv) o (v): **(Ver fórmula)** en donde: W1, W2, W4 y W5 son N; y W3 es NRW; X1, X3 y X4 son N o CRX; X2 es O, S o NRX; y X5 es CRX1RX2 o CRX3RX4; Y1, Y2 e Y3 son CRY o N; Y4 es O, S o NRY; e Y5 es CRY1RY2; Z1 y Z5 son O, S o NRZ; y Z2, Z3 y Z4 son N o CRZ; en donde: RW es un átomo de hidrógeno (H) o alquilo de C1-2; RX, RX2, RY y RY2 independientemente son: un átomo de hidrógeno (H); alquilo de C1-8; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1-2 y/o por un grupo oxo (=O); -(CH2)n2a-cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido, en el resto -(CH2)n2a o en el resto cicloalquilo de C3-6, por un grupo alquilo de C1-2, u opcionalmente sustituido en el resto cicloalquilo de C3-6 por un grupo -CH2C(O)NH-alquilo de C1-2, en donde n2a es 1, 2 ó 3; -(CH2)n3-S(O)2-R5, -CH(alquilo de C1-2)-S(O)2-R5, -CMe2-S(O)2-R5, o cicloalquilo de C3-5 sustituido en el átomo de carbono de unión por -S(O)2-R5, en donde n3 es 1 ó 2; y R5 es alquilo de C1-4, -NR15R16, fenilo, piridinilo o bencilo enlazado con carbono (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2, fluoroalcoxi de C1 u OH, y en donde el piridinilo está opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo)); en donde R15 es H, alquilo de C1-4, fenilo, bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1), CH(Me)Ph, o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); y R16 es H o alquilo de C1-2; o en donde R15 y R16 juntos son -(CH2)n3a-X3a-(CH2)n3b- en donde n3a y n3b son independientemente 2 ó 3 y X3a es un enlace, -CH2-, O o NR8a en donde R8a es H o alquilo de C1-2, acetilo, -S(O)2Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR15R16 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O); -(CH2)n4-NR6R7, -CH(alquilo de C1-2)-NR6R7, -CMe2-NR6R7, o cicloalquilo de C3-5 sustituido en el carbono de unión por -NR6R7, en donde n4 es 0, 1, 2 ó 3; y R6 y R7 son independientemente H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -CH2-cicloalquilo de C3-6, -C(O)R17, -S(O)2R18, fenilo, bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1), o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); y en donde R17 y R18 son independientemente alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que es furilo (furanilo, por ejemplo 2-furilo) o 1,3-oxazolilo o isoxazolilo u oxadiazolilo o tienilo o 1,3-tiazolilo o isotiazolilo o pirrolilo o imidazolilo o pirazolilo (todos de manera independiente opcionalmente sustituidos por uno de oxo y/o uno o dos de metilo), o fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2, fluoroalcoxi de C1 u OH), o piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); o R6 y R7 juntos son -(CH2)n5-X5-(CH2)n6- en donde n5 y n6 son independientemente 2 ó 3 y X5 es un enlace, -CH2-, O o NR8 en donde R8 es H, alquilo de C1-2, acetilo, -S(O)2Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR6R7 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O); -(CH2)n7-O-R9; en donde n7 es 0, 1, 2 ó 3 y R9 es H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -CH2-cicloalquilo de C3-6, -C(O)R17, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1); en donde n7 es 0 sólo cuando el -(CH2)n7-O-R9 está enlazado a un átomo de carbono en el anillo Het; y en donde n7 no es 0 cuando Het es de sub-fórmula (v) (es decir, n7 no es 0 para RX2 y para RY2); -(CH2)n11-C(O)-NR10R11, -CH(alquilo de C1-2)-C(O)-NR10R11, -CMe2-C(O)-NR10R11, o cicloalquilo de C3-5 sustituido en el átomo de carbono de unión por -C(O)-NR10R11, en donde n11 es 0, 1 ó 2; y en donde R10 y R11 independientemente son: H; alquilo de C1-6; fluoroalquilo de C1-4; alquilo de C2-4 sustituido por uno de OH o -Oalquilo de C1-2 distinto del punto de unión; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo; -CH2-cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por uno del grupo metilo, NH2 o MHMe; -(CH2)n17-Het2; piridinilo enlazado con carbono opcionalmente sustituido por uno de metilo, metoxi u OH (incluyendo cualquier tautómero del mismo); fenilo; bencilo; o -CH(alquilo de C1-2)Ph [en donde el fenilo, bencilo, y -CH(alquilo de C1-2)Ph están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos sustituyentes que son independientemente: flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2, fluoroalcoxi de C1, OH, -NR10aR10b (en donde R10a es H o alquilo de C1-2 y R10b es H, alquilo de C1-2, -C(O)-alquilo de C1-2 o -S(O)2-alquilo de C1-2), -C(O)-NR10cR10d (en donde R10c y R10d son independientemente H o alquilo de C1-2) o -S(O)2R10e (en donde R10e es alquilo de C1-2, NH2, NHMe o NMe2)], en donde n17 es 0, 1 ó 2 y en donde Het2 es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 ó 6 miembros que contiene un átomo del anillo O o S o un grupo del anillo NR27 en donde R27 es H, alquilo de C1-2, -C(O)Me o -S(O)2Me, en donde el anillo Het2 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O); y en donde cuando n17 es 2 entonces el anillo Het2 puede opcionalmente contener un átomo de N del anillo adicional en la posición del anillo Het2 enlazado con el resto -(CH2)n17-; con la condición de que, cuando Het2 contenga un átomo/grupo del anillo O o S o NR27 y un átomo de N del anillo adicional, entonces el átomo/grupo del anillo O/S/NR27 y el átomo de N del anillo adicional no están directamente enlazados entre sí, y están separados por más de un átomo de carbono; o R10 y R11 juntos son -(CH2)n8-X6-(CH2)n9- en donde n8 y n9 son independientemente 2 ó 3 y X6 es un enlace, -CH2-, O o NR12 en donde R12 es H, alquilo de C1-2, acetilo, -S(O)2Me o fenilo, y en donde el anillo formado por NR10R11 está opcionalmente sustituido en un carbono del anillo por uno o dos sustituyentes que son independientemente metilo u oxo (=O); -(CH2)n12-C(O)-OR13 en donde n12 es 0, 1 ó 2; y en donde R13 es H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, -CH2-cicloalquilo de C3-6, fenilo o bencilo (en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente) flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1); -(CH2)n13-C(O)-OR13a en donde n13 es 0, 1 ó 2; y en donde R13a es un átomo de hidrógeno (H), alquilo de C1-6, fluoroalquilo de C1-2, cicloalquilo de C3-6, -CH2-cicloalquilo de C3-6, bencilo, o fenilo; en donde el fenilo y bencilo están de manera independiente opcionalmente sustituidos en el anillo aromático por uno o dos de (independientemente) flúor, cloro, alquilo de C1-2, fluoroalquilo de C1, alcoxi de C1-2 o fluoroalcoxi de C1; -(CH2)n14-Het1, -CH(alquilo de C1-2)-Het1, -CMe2-Het1, o cicloalquilo de C3-5 sustituido en el átomo de carbono de unión por Het1, en donde n14 es 0, 1 ó 2 y en donde Het1 es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros; en donde el anillo heterocíclico Het1 contiene un átomo de O o S y/o un grupo del anillo NR14 en donde R14 es H, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, bencilo, fenilo, -C(O)R19 o -S(O)2R19; en donde R19, independiente de cualquier otro R19, es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, tienilo, furilo (furani