Patent CO-4950621-A1 (CO)
Title: Peptidos mimeticos (pirazolon-piperidinas) liberadores de la hormona del crecimiento y sus usos en el tratamiento de la resistencia a la insulina
Inventor: CARPINO PHILIP ALBERT
IPC: A61K38/05
Filed: 1998-06-25
Abstract: Un procedimiento para el tratamiento de la resistencia a lainsulina en un mamífero, e] cual comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. O las mezclas estereoisoméricas, los isómeros diastereiméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos o enantioméricamente puros a las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, en la que e es 0 ó 1; n y w son cada uno de ellos independientemente 0, 1 ó 2; con la condición de que w y n no sean al mismo tiempo 0; Y es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, -CN, (CH2 )q N(X6 )C(O)X6 , -(CH2 )q N(X6 )C(O)(CH2 )t -A1 , -(CH2 )q N(X6 )SO2 (CH2 )t -A1 , -(CH2 )q N(X6 )SO2 (X6 ), -(CH2 )q N(X6 )C(O)N(X6 )(CH2 )t -A1 , -(CH2 )q N(X6 )C(O)N(X6 )(X6 ), -(CH2)q C(O)N(X6 )(X6 ), -(CH2 )q C(O)N(X6 )(CH2 )-A1 , -(CH2 )q C(O)OX6 , -(CH2 )q C(O)O(CH2 )t -A1 , -(CH2 )q OX6 , -(CH2 )q OC(O)X6 , -(CH2 )q OC(O)(CH2 )t -A1 , -(CH2 )q OC(O)- N(X6 )(CH2 )t -A1 , -(CH2 )q OC(O)N(X6 ) (X6 ), -(CH2 )q C(O)X6 , (CH2 )q C(O)(CH2 )t -A1 , -(CH2 )q N(X6 )C(O)X6 , -(CH2 )q N(X6 )SO2 N(X6 )(X6 ), -(CH2 )q S(O)m X6 , -(CH2 )q S(O)m (CH2 )t -A1 , -alquilo(C1 -C10 ), -(CH2 )t -A1 , -(CH2 )q -cicloalquilo (C3 -C7 ), (CH2 )q -Y1 -alquilo(C1 -C6 ), -(CH2 )q -Y1 -(CH2 )t -A1 o (CH2 )q -Y1 -(CH2 )t -cicloalquilo (C3 -C7 );donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R1 están opcionalmente sustituidos con alquilo (C1 -C4 ), hidroxilo, alcoxi (C1 -C4 ), - 2 -carboxilo, -CONH2 , S(O)m alquilo (C1 -C6 ), -CO2 éster de alquilo (C1 -C4 ), 1H-tetrazol-5-ilo o 1, 2 ó 3 fluoro; Y1 es O, S(O)m , -C(O)NX6 -, -CH=CH-, -CºC-, -N(X6 )C(O)-, -C(O)NX6 -, -C(O)O-, -OC(O)N(X6 )- o -OC(O)-; q es 0, 1, 2, 3 ó 4;t es 0, 1, 2 ó 3;dicho grupo (CH2 )q y el grupo (CH2 )t pueden estar cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con hidroxilo, alcoxi (C1 -C4 ), carboxilo, -CONH2 , -S(O)m alquilo (C1 -C6 ), -CO2 éster de alquilo (C1 -C4 ), 1H-tetrazol-5-ilo, 1, 2 ó 3 fluoro o 1 ó 2 alquilo (C1 -C4 ); R2 es hidrógeno, alquilo (C1 AND#8209;C8 ), AND#8209;alquilo (C0 AND#8209; C3 )AND#8209;cicloalquilo (C3 AND#8209;C8 ), AND#8209;alquilo (C1 AND#8209;C4 )AND#8209;A1 o A1 ; donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R2 están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, C(O)OX6 , AND#8209;C(O)N(X6 )(X6 ), AND#8209;N(X6 )(X6 ), AND#8209;S(O)m alquilo (C1 AND#8209;C6 ), AND#8209;C(O)A1 , AND#8209;C(O)(X6 ), CF3 , CN o 1, 2 ó 3 halógenos; R3 es A1 , alquilo (C1 -C10 ), AND#8209;alquilo (C1 AND#8209;C6 )AND#8209; A1 , AND#8209;alquilo (C1 AND#8209;C6 )AND#8209;cicloalquilo (C3 AND#8209;C7 ), AND#8209;alquilo (C1 AND#8209;C5 )AND#8209;X1 AND#8209;alquilo (C1 AND#8209;C5 ), alquilo (C1 AND#8209;C5 )AND#8209;X1 AND#8209;alquilo (C0 -C5 )-A1 o AND#8209;alquilo (C1 AND#8209; C5 )AND#8209;X1 AND#8209;alquilo (C1 AND#8209;C5 )AND#8209;cicloalquilo (C3 AND#8209;C7 ); donde los grupos alquilo en la definición de R3 están opcionalmente sustituidos con AND#8209;S(O)m alquilo (C1 AND#8209;C6 ), -C(O)OX3 , 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos, o 1, 2, o 3 OX3 ; X1 es O, S(O)m , AND#8209;N(X2 )C(O)AND#8209;, AND#8209;C(O)N(X2 )AND#8209;, AND#8209;OC(O)AND#8209;, AND#8209;C(O)OAND#8209;, CX2 =CX2 AND#8209;, AND#8209;N(X2 )C(O)OAND#8209;, AND#8209;OC(O)N(X2 )AND#8209; o AND#8209;CºCAND#8209;; R4 es hidrógeno, alquilo (C1 AND#8209;C6 ) o cicloalquilo (C3 AND#8209;C7 ) o R4 junto con R3 y el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo (C5 AND#8209;C7 ), cicloalquenilo (C5 AND#8209;C7 ), un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno; X4 es hidrógeno o alquilo (C1 AND#8209;C6 ) o X4 junto con R4 y el átomo de nitrógeno al que X4 está unido y el átomo de carbono al que R4 está unido forman un anillo de cinco a siete elementos: R6 es un enlace o es donde a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3; X5 y X5a se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, trifluorometilo, A1 y alquilo (C1 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituido; el alquilo (C1 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituido en la definición de X5 y X5a está opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por A1 , OX2 , AND#8209;S(O)m alquilo (C1 AND#8209;C6 ), AND#8209;C(O)OX2 , cicloalquilo (C3 AND#8209;C7 ),AND#8209;N(X2 )(X2 ) y AND#8209;C(O)N(X2 )(X2 );o el carbono que lleva X5 o X5a forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que lleva R7 y R8 , conteniendo cada puente alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno, entonces X5 o X5a , pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de carbono y R7 o R8 , pero no ambos, pueden estar sobre el átomo de nitrógeno y con la condición de que además cuando se forman dos puentes alquileno, entonces X5 y X5a no pueden estar sobre el átomo de carbono y R7 y R8 no pueden estar sobre el átomo de nitrógeno; o X5 junto con X5a y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 elementos parcial o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 elementos parcial o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno; o X5 junto con X5a y el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcial o totalmente saturado, que tiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno; Z1 es un enlace, O o NAND#8209;X2 , con la condición de que cuando a y b son ambos O, entonces Z1 no es NAND#8209;X2 u O; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituido; donde el alquilo (C1 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituido en la definicion de R7 y R8 está opcionalmente independientemente sustituido con A1 , AND#8209;C(O)(OAND#8209;alquilo (C1 AND#8209;C6 ), AND#8209;S(O)m alquilo (C1 AND#8209;C6 ), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 AND#8209;OAND#8209;C(O) alquilo (C1 AND#8209;C10 ) o 1 a 3 alcoxi (C1 AND#8209;C6 ); o R7 y R8 se pueden unir para formar AND#8209;(CH2 )r AND#8209;LAND#8209; (CH2 )r -; donde L es C(X2 )(X2 ), S(O)m o N(X2 );A1 cada vez que aparece es independientemente cicloalquenilo (C5 AND#8209;C7 ), fenilo o un anillo de 4 a 8 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, condensado con un anillo de 5 ó 6 elementos parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que opcionalmente tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 cada vez que aparece está opcionalmente independientemente sustituido, en uno u opcionalmente en ambos anillos si A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, OCF3 , OCF2 H, CF3 , CH3 , OCH3 , AND#8209;OX6 , AND#8209;C(O)N(X6 )(X6 ), AND#8209;C(O)OX6 , oxo, alquilo (C1 AND#8209;C6 ), nitro, ciano, bencilo, AND#8209;S(O)m alquilo (C1 AND#8209;C6 ), 1HAND#8209;tetrazolAND#8209;5AND#8209;ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilendioxi, AND#8209;N(X6 )(X6 ), AND#8209;N(X6 )C(O)(X6 ), AND#8209;SO2 N(X6 )(X6 ), AND#8209;N(X6 )SO2 AND#8209;fenilo, AND#8209;N(X6 )SO2 (X6 ), AND#8209;CONX11 X12 , AND#8209;SO2 NX11 X12 , AND#8209;NX6 SO2 X12 , AND#8209;NX6 CONX11 X12 , AND#8209;NX6 SO2 NX11 X12 , AND#8209;NX6 CAND#8209;(O)X12 , imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que si A1 está opcionalmente sustituido con metilendioxi, entonces sólo puede estar sustituido con un metilendioxi; donde X11 es hidrógeno o alquilo (C1 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituido; el alquilo (C1 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituido definido para X11 está opcionalmente independientemente sustituido con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo (C1 AND#8209;C6 ), AND#8209;S(O)m alquilo C1 -C6 ), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi (C1 AND#8209;C10 ) o 1 a 3 alcoxi (C1 AND#8209;C6 );X12 es hidrógeno, alquilo (C1 AND#8209;C6 ), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X12 no es hidrógeno, X12 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre grupo constituido por Cl, F, CH3 , OCH3 OCF3 y CF3 ; o X11 y X12 se unen para formar (CH2 )r AND#8209;L1 AND#8209; (CH2 )r ,AND#8209;; donde L1 es C(X2 )(X2 ), O, S (O)m o N(X2 ); r cada vez que aparece es independientemente 1, 2 ó 3; X2 cada vez que aparece es independientemente hidrógeno alquilo (C1 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituido o cicloalquilo (C3 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituido, donde el alquilo (C1 AND#8209;C6 ) opcionalmente sustituid