Patent AR-060945-A1 (AR)
Title: Prolinamidas sustituidas y su uso como medicamentos
Inventor: GERLACH KAI
Filed: 2007-05-16
Abstract: Reivindicacion 1: Compuestos de la formula general (1) en la que D representa un sistema de anillos bicíclicos sustituidos de la formula (2) o (3) donde son K1 un enlace, o un grupo -CH2-, -CHR7a-, -CR7bR7c- o -C(O)-, y en donde R7a/R7b/R7c en cada caso de modo independiente entre sí, un átomo de F, un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, cicloalquenil C3-5-imino, alquil C1-5-carbonilamino, un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de F, un grupo hidroxi-alquilo C1-5, alquil C1-5-oxi-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)-amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquil C1-5-oxicarbonll- alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di-(alquil C1-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, en donde no al mismo tiempo los dos radicales R7b/R7c pueden estar unidos al átomo de carbono del anillo a través de un heteroátomo, excepto que -C(R7bR7c)- corresponda a un grupo -CF2, o R7a es un grupo fenilo sustituido con fluor, cloro, bromo, metilo, metoxi, amino o nitro o heteroarilo monocíclico, o dos radicales R7b/R7c junto con el átomo de carbono del anillo pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un anillo ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, pentametilensulfuro, hexametilenimina, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, hexahidropiridazina, piperazina, tiomorfolina, morfolina, 2-imidazolidinona, 2-oxazolidinona, tetrahidro-2(1H)-pirimidinona o [1,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de N, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un sulfoxido o grupo sulfona, K2 y K3, en cada caso independientemente uno de otro, significan un grupo -CH2, -CHR8a, -CR8bR8c o un grupo -C(O), en donde R8a/R8b/R8c, en cada caso, de modo independiente entre sí, un grupo alquilo C1-5, que puede estar sustituido con 1-3 átomos de fluor, un grupo hidroxialquilo C1-5, alquil C1-5-oxi-alquilo C1-5, amino-alquilo C1-5, alquil C1-5-amino-alquilo C1-5, di-(alquil C1-5)-amino-alquilo C1-5, cicloalquilen C4-7-imino-alquilo C1-5, carboxi-alquilo C0-5, alquil C1-5- oxicarbonil-alquilo C0-5, aminocarbonil-alquilo C0-5, alquil C1-5-aminocarbonil-alquilo C0-5, di(alquil C1-5)-aminocarbonil-alquilo C0-5 o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonil-alquilo C0-5, o dos radicales R8b/R8c, junto con el átomo de carbono del anillo, pueden formar un carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, o un anillo de ciclopenteno, ciclohexeno, oxetano, azetidina, tietano, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina, sulfuro de pentametileno, hexametilenimino, hexahidropiridazina, tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, [1,3]oxazinan-2-ona, en donde sus grupos metileno pueden estar sustituidos con 1-2 grupos alquilo C1-3 o CF3, y/o sus grupos metileno, en la medida en que no estén unidos a un heteroátomo, pueden estar sustituidos con 1-2 átomos de fluor, y/o en el que un grupo -CH2, junto a un átomo de nitrogeno, puede estar reemplazado por un grupo -CO, y/o sus grupos imino pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo, y/o en el que el átomo de azufre puede estar oxidado en un grupo sulfoxido o sulfona, con la condicion de que esté excluido un heteroátomo incorporado por R8b o R8c no pueda ser separado por solo un átomo de carbono de X en la formula (1), y pueden estar presentes en total un máximo de cuatro radicales seleccionados de R7a, R7b, R7c, R8a, R8b y R8c, y X es un átomo de oxigeno o de azufre, un grupo CF2, sulfeno, sulfona grupo NR1, en el que R1 es un átomo de hidrogeno o un grupo hidroxi, alquil C1-3-oxi, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, un grupo alquil C1-5, alquenil C2-5-CH2, alquinil C2-5-CH2-, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-6, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo, alquil C1-5-carbonilo, trifluorometilcarbonilo, cicloalquil C3-6-carbonilo, alquil C1-5-sulfonilo, cicloalquil C3-6-sulfonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquil C1-5-oxicarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde los grupos metileno y metilo que se hallan en los grupos mencionados con anterioridad pueden estar adicionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-3, carboxi, alcoxi C1-5-carbonilo, o con un grupo hidroxi, alquil C1-5-oxi, amino, alquil C1-5-amino, dialquil C1-5-amino o cicloalquilen C4-7-imino, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S, y/o uno a tres átomos de hidrogeno pueden estar reemplazados por átomos de fluor, siempre que los grupos metileno o metilo no estén directamente unidos a un heteroátomo del grupo O, N o S, y en el que A1 significa N o CR10; A2 significa N o CR11; A3 significa N o CR12, en donde R10, R11 y R12, en cada caso independientemente uno de otro, un átomo de hidrogeno, fluor, cloro, bromo o yodo, o un grupo alquilo C1-5, CF3, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, ciano, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, hidroxi, alquil C1-3-oxi, CF3O, CHF2O, CH2FO, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino o cicloalquilen C4-7-imino; y -L-E-G-J- es un grupo -C-C-C-C o -C-C=C-C, que puede estar sustituido con R4 y R5, y R3 significa un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3, y R4 es un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado, en donde los átomos de hidrogeno de los fragmentos metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 de cadena lineal o ramificada pueden estar reemplazados, eventualmente en su totalidad o en parte, con átomos de fluoro, y/o en donde los átomos de hidrogeno de los fragmentos de metileno y/o metilo del grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar sustituidos eventualmente, de modo independiente entre sí, con uno a dos sustituyentes seleccionados de un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo nitrilo, hidroxi o alquil C1-5-oxi, en donde los átomos de hidrogeno del grupo alquil C1-5-oxi pueden estar reemplazados eventualmente total o parcialmente por átomos de fluor, un grupo aliloxi, propargiloxi, benciloxi, alquil C1-5-carboniloxi, alquil C1-5-oxicarboniloxi, carboxi-alquil C1-5-oxi, alquil C1-5-oxicarbonil-alquil C1-5-oxi, mercapto, alquil C1-5-sulfanilo, alquil C1-5-sulfinilo, alquil C1-5-sulfonilo, carboxi, alquil C1-5-oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-5-aminosulfonilo, di-(alquil C1-5)-aminosulfonilo, cicloalquilen C4-7-iminosulfonilo, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, alquil C1-5-carbonilamino, alquil C1-5-sulfonilamino, N-(alquil C1-5-sulfonil)-alquil C1-5-amino, cicloalquil C3-6-carbonilamino, o un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, en donde los carbociclos y heterociclos antes mencionados en el anillo pueden estar sustituidos en cada caso con 1-4 grupos alquilo C1-3 o alquil C1-3-carbonilo o con 1-2 grupos oxo, y/o en donde los átomos de hidrogeno de los átomos de carbono sp2-hibridados del grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado pueden estar eventualmente total o parcialmente reemplazados por átomos de fluor, o un grupo nitrilo, carboxi, aminocarbonilo, alquil C1-5-aminocarbonilo, cicloalquil C3-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, alquil C1-5-oxicarbonilo o un grupo cicloalquilen C4-7-iminocarbonilo, en donde eventualmente un grupo metileno puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno, azufre o nitrogeno sustituido con alquilo C0-3, o un grupo fenilo, heteroarilo mono- o bicíclico, fenil-alquilo C1-5 o heteroarilalquilo C1-5 mono- o bicíclico, que puede estar sustituido en la parte del fenilo o heteroarilo eventualmente una a tres veces con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo compuesto por átomos de fluor, cloro, bromo y yodo, y grupo alquilo C1-5, trifluorometilo, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, hidroxi, alquil C1-5-oxi, mono-, di- o trifluorometoxi, carboxi y alquil C1-5-oxicarbonilo, y cuando -L-E-G-J- es un grupo -C-C-C-C, R4 también puede representar E o G, también un átomo de fluor o un grupo hidroxi, metoxi, alquenilo C3-5-oxi, alquinil C3-5-oxi, alquil C2-5-oxi, cicloalquil C3-6-oxi, alquil C1-5-aminocarboniloxi, di(alquil C1-5)aminocarboniloxi o cicloalquilen C4-7-iminocarboniloxi, fenil-alquil C0-3-oxi, heteroaril-alquil C0-3- oxi, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, cicloalquilen C4-7-imino, acil C1-3-amino, (acil C1-3)alquil C1-3-amino, alquil C1-5-oxicarbonilamino, alquil C1-5-aminocarbonilamino, di(alquil C1-5)aminocarbonilamino o cicloalquilen C4-7- iminocarbonilamino, en donde los grupos metilo o metileno existentes en los radicales alquilo o cicloalquilo previamente mencionados pueden estar sustituidos, de modo independiente entre si, con un sustituyente seleccionado del grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dimetilaminocarbonilo, alquil C1-5-oxicarbonilo, carboxi, metilo, hidroxilo, metoxilo o amino, y los radicales fenilo o heteroarilo previamente mencionados pueden estar eventualmente sustituidos una a tres veces con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo co