Patent AR-060061-A1 (AR)
Title: Inhibidores de la actividad de la proteina tirosina quinasa
Filed: 2007-03-22
Abstract: Se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa. En particular, se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento, lo que produce la inhibicion de la senalizacion del receptor, por ejemplo, la inhibicion de la senalizacion del receptor de VEGF y la senalizacion del receptor de HGF. Más particularmente, se refiere a compuestos, composiciones y métodos para la inhibicion de la senalizacion del receptor de VEGF y la senalizacion del receptor de HGF. También proporciona composiciones y métodos para tratar enfermedades y trastornos de proliferacion celular. Reivindicacion 1: Un compuesto de la Formula (1) y N-oxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas y complejos del mismo, donde A es una estructura seleccionada del grupo de formulas de la tabla (2) donde A1 se selecciona del grupo formado por -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-, -N(alquilo C1- 6)-, -N-(Y-arilo)-, -N-OMe, -NCH2OMe y N-Bn; Y es un enlace o -(C(Rx)(H))t-, donde t es un numero entero entre 1 y 6; y Rx en cada caso se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido; A2 se selecciona del grupo formado por N y CR, donde R se selecciona del grupo formado por -H, halogeno, -CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -COOH y -C(O)O-alquilo, donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y - C(O)O-alquilo están opcionalmente sustituidos; A3 se selecciona del grupo formado por C-D y N; cada R80 se selecciona independientemente del grupo formado por H, halogeno, NO2, ciano, OR83, N(R83)2, CO2R83, C(O)N(R83)2, SO2R83, SO2N(R83)2, NR83SO2R83, NR83C(O)R83, NR83CO2R83, -CO(CH2)1R83, -CONH(CH2)1R83, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido; J es CR80 o N; R81 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido; R83 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido; o dos R83 tomados juntos con el átomo de N al cual están ligados forman un anillo heterocíclico; y D se selecciona del grupo formado por R7, R1 y R21, donde R7 se selecciona del grupo formado por - H, halogeno, nitro, azido, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -C(O)NR42R43, -C(O)N(R13)NR42R43, -C(S)NR42R43, -C(S)N(R13)NR42R43, -Y-NR42R43, -NR42C(=O)R43, -SO2R42, -SO2NR42R43, -NR37SO2R42, -NR37SO2NR42R43, -C(=N-OR42)R43, -C(=NR42)R43, - NR37C(=NR42)R43, -C(=NR42)NR37R43, -NR37C(=NR42)NR37R43, -C(O)R42, -C(S)R42, -CO2R42, -C(O)(heterociclilo), -C(O)(arilo C6-10), -C(O)(heteroarilo), -Y(arilo C6-10), -Y-(heteroarilo), -Y-(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -NR6aR6b, -NR6aSO2R6b, - NR6aC(O)R6b, -OC(O)R6b, -NR6aC(O)OR6b, -OC(O)NR6aR6b, -OR6a, -SR6a, -S(O)R6a, -SO2R6a, -SO3R6a, -SO2NR6aR6b, -SO2NR42R43, -C(O)R6a, -C(S)R6a, -CO2R6a, -CONR6aR6b, -fluoroalquilo C1-4, -fluoroalcoxi C1-4, -(CZ3Z4)aCN, donde a es un numero entero que va desde 0 a 6, y los grupos R7 antes mencionados distintos de -H y halogeno están opcionalmente sustituidos, o R7 es una porcion seleccionada del grupo formado por -(CZ3Z4)a-arilo, -(CZ3Z4)a-heterociclo, alquinilo C2-6, -(CZ3Z4)a-cicloalquilo C3-6, -(CZ3Z4)a-cicloalquenilo C5-6, alquenilo C2-6 y alquilo C1-6, donde dicha porcion está opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos Y2 seleccionados independientemente, donde a es 0, 1, 2 o 3, y donde cuando a es 2 o 3, las unidades CZ3Z4 pueden ser iguales o diferentes; donde cada R42 y R43 se selecciona independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-6, -Y4-(cicloalquilo C3-10), -Y4-(arilo C6-10), -Y4-(heteroarilo C6-10), -Y4-(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -Y4-O-Y1-OR37, -Y1-CO2- R37, y -Y4-OR37, donde las porciones alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de los anteriores grupos R42 y R43 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R44; o R42 y R43 tomados juntos con el nitrogeno al cual están ligados forman un anillo C5-9 azabicíclico, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo, donde dicho anillo C5-9 azabicíclico, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo, o dihidroisoquinolinilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R44, con la condicion de que R42 y R43 no estén ambos unidos al nitrogeno directamente a través de un oxígeno; Y es un enlace o -(C(Ry)(H))t-, donde t es un numero entero entre 1 y 6; y Ry en cada caso se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido; Y4 es un enlace o es -(C(R37)(H))n, donde n es un numero entero que va desde 1 a 6; R37 se selecciona entre H, OR36, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; Y1 es -(C(R37)(H))1-6; cada R44 se selecciona independientemente del grupo formado por halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, OC(O)OR40, NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, NR36R39, -OR37, -SO2NR36R39, -SO2R36, -NR36SO2R39, -NR36SO2NR37R41, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -alquilamino C1-6, -(CH2)jO(CH2)iNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nOR37, -S(O)j(alquilo C1-6), -(CH2)n(arilo C6-10), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)n(arilo C6-10), - (CH2)nO(CH2)j(arilo C6-10), -(CH2)nO(CH2)i(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40, -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, - (CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(alquilo C1-6), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(arilo C6-10), y -SO2(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros) donde j es un numero entero entre 0 y 2, n es un numero entero entre 0 y 6 e i es un numero entero que va desde 2 a 6, las porciones -(CH2)i- y -(CH2)n- de los anteriores grupos R44 incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono donde n es un numero entero entre 2 y 6, y las porciones alquilo, arilo y heterociclilo de los anteriores grupos R44 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, - SO2R36, -SO2NR36R39, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)n(arilo C6-10), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37 y -(CH2)nOR37, donde n es un numero entero entre 0 y 6 e i es un numero entero entre 2 y 6; cada R36 y R39 se selecciona independientemente del grupo formado por H, -OH, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, -(CH2)n(arilo C6-10), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, donde n es un numero entero que va desde 0 a 6 e i es un numero entero que va desde 2 a 6, y las porciones alquilo, arilo y heterociclilo de los antedichos grupos R36 y R39 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -CO(O)R40, -OC(O)OR40, -NR37C(O)R41, -C(O)NR37R41, -NR37R41, -alquilo C1-6, -(CH2)n(arilo C6-10), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), - (CH2)nO(CH2)iOR37, y -(CH2)nOR37, donde n es un numero entero que va desde 0 a 6 e i es un numero entero que va desde 2 a 6, con la condicion de que cuando R36 y R39 estén ambos ligados al mismo nitrogeno, entonces R36 y R39 no estén ambos unidos al nitrogeno directamente a través de un oxigeno; cada R40 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-10, -(CH2)n(arilo C6-10), cicloalquilo C3-10, y -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), donde n es un numero entero que va desde 0 a 6; cada R37 y R41 se selecciona independientemente entre H, OR36, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10; cada R6a y R6b se selecciona independientemente del grupo formado por hidrogeno y una porcion seleccionada del grupo formado por -(CZ5Z6)u-cicloalquilo C3-6, -(CZ5Z6)u-cicloalquenilo C5-6, -(CZ5Z6)u-arilo, -(CZ5Z6)u-heterociclo, alquenilo C2-6, y alquilo C1-6, donde dicha porcion está opcionalmente sustituida con 1 a 3 grupos Y3 seleccionados independientemente, donde u es 0, 1, 2 o 3, y donde cuando u es 2 o 3, las unidades CZ5Z6 pueden ser iguales o diferentes, o R6a y R6b tomados juntos con átomos adyacentes forman un heterociclo; cada Z3, Z4, Z5 y Z6 se selecciona independientemente del grupo formado por H, F y alquilo C1-6, o cada Z3 y Z4, o Z5 y Z6 se seleccionan juntos para formar un carbociclo, o dos grupos Z3 en átomos de carbono adyacentes se seleccionan juntos para formar opcionalmente un carbociclo; cada Y2 e Y3 se selecciona independientemente del grupo formado por halogeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, -C(O)Z7, -OC(O)NH2, -OC(O)NHZ7, -OC(O)NZ7Z8, -NHC(O)Z7, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHZ7, -NHC(O)NZ7Z8, -C(O)OH, -C(O)OZ7, -C(O)NH2, -C(O)NHZ7, -C(O)NZ7Z8, -P(O)3H2, -P(O)3(Z7)2, -S(O)3H, -S(O)Z7, -S(O)2Z7, S(O)3Z7, -Z7, -OZ7, -OH, -NH2, -NHZ7, -NZ7Z8, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, -N-morfolino, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, -(CZ9Z10)rNH2, - (CZ9Z10)rNHZ3, -(CZ9Z10)rNZ7Z8, -X6(CZ9Z10)r-cicloalquilo C3-8, -X6(CZ9Z10)r-cicloalquenilo C5-8, -X6(CZ9Z10)r-arilo y -X6(CZ9Z10)r-heterociclo, donde r es 1, 2