Patent AR-106005-A1 (AR)
Title: Compuesto de pirrolidinona e imidazolidinona sustituido, composición farmacéutica que lo comprende, y su uso como inhibidor de perk
Inventor: CHANDREGOWDA VENKATESHAPPA
IPC: C07D487/04
Filed: 2016-09-13
Abstract: La presente se refiere a derivados de pirrolidinona e imidazolidinona sustituidos. Específicamente, se refiere a compuestos según la fórmula (1) en donde en la que: R¹ se selecciona entre: bicicloheteroarilo, bicicloheteroarilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, donde dicho bicicloheteroarilo sustituido y dicho heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre: flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C₁₋₆, alquilo C₁₋₆ sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre: flúor, cloro, bromo, yodo, alquiloxi C₁₋₄, -OH, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo, -COOH, -CF₃, -NO₂, -NH₂ y -CN; -OH, hidroxialquilo C₁₋₆, -COOH, tetrazol, cicloalquilo, oxo, -O-alquilo C₁₋₆, -CF₃, -CF₂H, -CFH₂, -alquil C₁₋₆Oalquilo C₁₋₄, -CONH₂, -CON(H)alquilo C₁₋₃, -CH₂CH₂N(H)C(O)OCH₂arilo, dialquil C₁₋₄aminoalquilo C₁₋₄, aminoalquilo C₁₋₆, -CN, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre: alquilo C₁₋₄, alquiloxi C₁₋₄, -OH, -COOH, -CF₃, -alquil C₁₋₄Oalquilo C₁₋₄, oxo, -NO₂, -NH₂, y -CN, -NO₂, -NH₂, -N(H)-alquilo C₁₋₃, y -N(alquilo C₁₋₃)₂; R² se selecciona entre: hidrógeno, -NH₂, -N(H)alquilo C₁₋₃, -N(alquilo C₁₋₃)₂, -OH, cicloalquilo, bencilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilo C₁₋₆, y alquilo C₁₋₆ sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre: flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C₁₋₄, alquiloxi C₁₋₄, -OH, -COOH, -CF₃, -alquil C₁₋₄Oalquilo C₁₋₄, -NO₂, -NH₂ y -CN; R³ se selecciona entre: arilo, arilo sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre: flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo, alquiloxi C₁₋₄, -OH, -COOH, -CF₃, -alquil C₁₋₄Oalquilo C₁₋₄, -NO₂, -NH₂, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃ y -CN, heteroarilo, heteroarilo sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre: flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo, alquiloxi C₁₋₄, -OH, -COOH, -CF₃, -alquil C₁₋₄Oalquilo C₁₋₄, -NO₂, -NH₂, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃ y -CN, bicicloheteroarilo, bicicloheteroarilo sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre: flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C₁₋₄, alquiloxi C₁₋₄, -OH, -COOH, -CF₃, -alquil C₁₋₄Oalquilo C₁₋₄, -NO₂, -NH₂, cicloalquilo, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, CH₂F, -OCF₃ y -CN, y cicloalquilo; cada uno de R⁴ y R⁵ se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C₁₋₆, o R⁴ y R⁵ tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos representan un cicloalquilo de 3 o 4 miembros; y R⁶ se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C₁₋₄, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, flúor, cloro, bromo y yodo; R⁷ se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C₁₋₄, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, flúor, cloro, bromo y yodo; Y es CR⁹⁰ o N, donde R⁹⁰ se selecciona entre: hidrógeno, alquilo C₁₋₄, cicloalquilo, -OH, -NH₂, -CN y -CF₃; y X es CR¹⁰⁰ o N, donde R¹⁰⁰ se selecciona entre: hidrógeno, -CH₃, -CF₃, flúor, cloro, bromo y yodo; o una sal del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente son inhibidores de PERK y pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, de síndromes precancerosos y de enfermedades / lesiones asociadas con las vías de respuesta a proteínas activadas no plegadas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la lesión de la médula espinal, la lesión cerebral traumática, el accidente cerebrovascular isquémico, el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Parkinson, la diabetes, el síndrome metabólico, los trastornos metabólicos, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el insomnio familiar fatal, el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker y enfermedades priónicas asociadas, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, el infarto de miocardio, la enfermedad cardiovascular, la inflamación, la fibrosis de órganos, enfermedades agudas y crónicas del hígado, la enfermedad del hígado graso, la esteatosis hepática, la fibrosis hepática, enfermedades agudas y crónicas del pulmón, la fibrosis pulmonar, enfermedades agudas y crónicas del riñón, fibrosis renal, la encefalopatía traumática crónica (ETC), la neurodegeneración, las demencias, las demencias frontotemporales, las tauopatías, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Neimann-Pick, la amiloidosis, el deterioro cognitivo, la aterosclerosis, las enfermedades oculares, las arritmias, en el trasplante de órganos y en el transporte de órganos para su trasplante. Por consiguiente, la presente se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente. Además, la presente se refiere a métodos para inhibir la actividad de PERK y al tratamiento de trastornos asociados con el mismo usando un compuesto de la presente o una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la presente.