Patent AR-068935-A1 (AR)
Title: Derivados heterociclicos de piridina, pirimidina y piridazina oxo-sustituidas, inhibidores de quinasas
Inventor: LOU YAN
Filed: 2008-10-20
Abstract: Los compuestos son utiles además para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes asociadas con la proliferacion aberrante de células B, como es la artritis reumatoide. Se describen también composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la formula 1 y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente. Reivindicacion 1: Un compuesto dé la formula 1, en la que: en la que X1 es CH o N; R1 es C(=O)NHR6, fenilo o heteroarilo, dicho heteroarilo se elige entre el grupo formado por piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo; pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 2-(alquilo C1-6)-piridazin-3-on-6-ilo, 2-bencil-piridazin-3-on-6-ilo, 1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidin-2-ilo y 4,5-dihidro-1H-imidazol-ilo, con la condicion de que cuando X1 es CH, R1 sea C(=O)NHR6 o R3 sea CH2OH; dichos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por restos elegidos entre el grupo formado por halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalquilo C1-6, heteroalcoxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, heteroalquilsulfonilo C1-6 y heterociclil-alcoxi C1-6, dicho heterociclilo es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, CONRaRb, CO2Rg, SO2NRaRb, NRaRb, NHSO2R7 o NHCOR7 en el que R6 es hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, piridinil-alquilo C1-3, fenilo o fenil-alquilo C1-3, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroalcoxi C1-6, halogeno, CONRaRb o CO2Rg; Ra y Rb (i) se eligen con independencia entre hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, (alcoxi C1-3) -alquilo C1-3, carboxi-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o heterociclilo; (ii) juntos son (CH2)mX2(CH2)2, en el que m es el numero 2 o 3 y es O, S(O)n o NR8 y n es un numero de cero a dos y R8 es hidrogeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o acilo C1-3; o (iii) junto con el átomo de nitrogeno al que están unidos son piperidinilo o pirrolidinilo, dichos piperidinilo o pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos por hidroxi, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3; Rg es hidrogeno o alquilo C1-6; R7 es alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6; R2 es hidrogeno o alquilo C1-6; R3 y R4 son con independencia hidrogeno, halogeno, amino, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 o ciclopropilo; R5 es (i) fenilo, (ii) heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, benzo[b)tiofen-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ilo, tiofenilo,1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridin-5-ilo y (alquil C1-3)-indolilo opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo C1-6 o halogeno; (iii) azetidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2,3-dihidro-1H-isoindolin-2-ilo, o 6,7- dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina; (iv) NRcRd, en el que Rc y Rd juntos son (CH2)oX2(CR2)p, en el que o y p son con independencia el numero 1 o 2, y X2 tiene el significado definido anteriormente, o Rc y Rd con independencia son hidrogeno, alquilo C1-10 o hidroxialquilo C1-10; formulas (2) (3) y (4) en los que R9 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6; dichos anillos fenilo, heteroarilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, azepan-1-ilo o 2,3-dihidro-1H-isoindolin-2-ilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos elegidos con independencia entre el grupo formado por (a) halogeno, (b) alquilo C1-6, (b) alquenilo C2-6, (c) alquinilo C2-6, (d) haloalquilo C1-6, (e) heteroalquilo C1-6, (f) cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y halogeno, (g) (alcoxi C1-6)-alquilo, (h) hidroxi, (i) NReRf, en el que Re y Rf son (i) con independencia hidrogeno, alquilo C1-6 o (ii) juntos son (CH2)mX3(CH2)2, en el que m es el numero 2 o 3 y X3 es CH2, O, S(O)n o NR8 y n es un numero de cero a dos y R8 tiene el significado definido anteriormente; (j) alcoxi C1-6, (k) trialquilsililo, (1) cianoalquilo C1-6 y (m) SF5; A es -NHC(=O)-, C(=O)NH-, NHC(=O)NH, CH2C(=O), CH2SO2, o si R5 es (2) o (3), A está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.