Patent AR-032637-A1 (AR)
Title: Compuestos de pirrolotriazina, utiles como inhibidores de la actividad de la cinasa p38 y las composiciones farmaceuticas que los contienen
Inventor: LEFTHERIS KATERINA
IPC: A61P9/10
Filed: 2001-11-16
Abstract: Un método de tratamiento de una o más condiciones asociadas con la actividad de la cinasa p38 que comprende la administracion a un paciente en necesidad del mismo de al menos un compuesto que tiene la formula (1): o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 es hidrogeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halogeno, ciano o NH2; X se selecciona de ûO-, -OC(=O)-, -S-, S(=O)-, SO2-, -C(=O)-, -CO2-, NR10, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, NR10SO2-, NR10SO2NR11-, -SO2NR10-, -C(=O)NR10-, halogeno, nitro y ciano, o X está ausente; Z se selecciona de oxígeno, azufre, nitrogeno y CR20, en donde, cuando Z es CR20, dicho átomo de carbono puede formar un arilo o heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con R4 y R5; R1 es hidrogeno, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25,-NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21 C(=O) NR24R25 halogeno, nitro o ciano; R2 se selecciona de: a) hidrogeno, con la condicion de que R2, no sea hidrogeno cuando X es ûS(=O)-, -SO2- -NR10CO2-, o NR10SO2-; b) alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos con hasta cuatro R26 pentafluoroalquilo; c) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres R27; y d) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=O), hasta tres R27 y/o que tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; o e) R2 está ausente si X es halogeno, nitro o ciano; i) R4 es arilo sustituido, arilo sustituido con NHSO2alquilo, heteroarilo sustituido o un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, de 7 a 11 miembros, bicíclico, opcionalmente sustituido, R5 es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido, excepto cuando Z es oxígeno o azufre, R5 está ausente, o alternativamente, ii) R4 y R5 tomados conjuntamente con Z forman u arilo o heteroarilo de 7 a 11 miembros bicíclico, opcionalmente sustituido; R6 es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, -NR7R8, -OR7, o halogeno; R10 y R11 son independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R7, R8, R21, R24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R20 es hidrogeno, alquilo inferior, o alquilo sustituido o R20 puede estar ausente si el átomo de carbono al cual está unido junto con R4 y R5 es parte de un arilo o heteroarilo bicíclico insaturado; R22 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R26 se selecciona de halogeno, trifluorometilo, haloalcoxi, ceto (=O), nitro, ciano, -SR28, -OR28, -NR28R29, -NR28SO2R29, -SO2R28, -SO2R8, -SO2NR28R29, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)R2, -C(=O)NR28R29, -OC(=O)R8, -OC(=O)NR28R29, -NR28C(=O)R29, -NR28CO2R9, =N-OH, =N-O-, alquilo; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R27; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R27; o que tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R27, o que tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono, en donde R28 y R29 son cada uno independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo de 3 a 7 átomos de carbono, o pueden ser tomados conjuntamente para formar un heterociclo de 3 a 7 átomos de carbono; y en donde cada R28 y R29 a su vez esta opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halogeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro amino, hidroxilo, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; y R27 se selecciona de alquilo, R32, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con uno a tres R32, en donde cada grupo R32 se selecciona independientemente de halogeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, SR30, - OR30, -NR30R31, -NR30SO2, -NR30SO2R31-SO2R30, -SO2NR30R31, -CO2R30, ûC(=O)R30, -C(=O)NR30R31, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR30R31, -NR30C(=O)R31, -NR30CO2R31, y un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, hidroxilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en donde R30 y R31 son cada uno independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y heterociclo, o pueden ser tomados conjuntamente para formar un heterociclo de 3 a 7 átomos de carbono. Los compuestos de pirrolotriazina utiles como inhibidores de cinasa y las composiciones farmacéuticas que los contienen en la formula (2)o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 es metilo, CF3, o CH3; R5 es hidrogeno o alquilo; Y es ûC(=O)NR23-, -NR23C(=O)NR23-, SO2NR23, o NR23SO2; R18 y R23 se seleccionan de hidrogeno, alquilo, alcoxi, arilo, y arilo sustituido con uno a tres R9, excepto cuando Y es ûNR23SO2-, R18 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R19; R13 y R19 en cada aparicion se seleccionan independientemente de alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquitio, ureido, nitro, ciano, carboxilo, carboxilaquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfonico, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxi, en donde cada grupo R13 y/o R19 puede estar además sustituido con hidroxilo, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo; y X, R1, R2 y R6 son como se definen anteriormente para los compuestos de la formula (1). Los compuestos son utiles para tratar enfermedades inflamatorias, autoinmunes, desordenes proliferativos, desordenes angiogénicos y enfermedades infecciosas, neurodegenerativas y virales.