Patent AR-065463-A1 (AR)
Title: Amidas de 4-aril-1,4-dihidro-1,6-naftiridina sustituidas, su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y un metodo para su preparacion.
Filed: 2008-02-25
Abstract: 4-aril-1,4-dihidro-1,6-naftiridina-3-carboxamidas sustituidas, un procedimiento para su preparacion, y su uso para la elaboracion de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente trastornos cardiovasculares. Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1) en la que D es N o C-R4, en los que R4 es hidrogeno, fluor, trifluorometilo o alquilo-(C1-4), Ar, es un grupo de formulas (2) en la que: * es el punto de enlace, R5 es hidrogeno, fluor, cloro,ciano, nitro, trifluorometilo o alquilo-(C1-4), R6 es hidrogeno o fluor, R7 es halogeno, alquilo-(C1-4), trifluorometilo, alcoxi-(C1-4) o trifluorometoxi, R8 es ciano o nitro, R9 es hidrogeno, halogeno, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alquiltio-(C1-4) o di-alquilamino-(C1-4), siendo posible para el grupo alquilo en dichos radicales alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4) y alquiltio-(C1-4) en cada caso estar sustituido hasta tres veces con fluor, o fenilo, que puede estar sustituido con halogeno,alquilo-(C1-4) o trifluorometilo, R10 es hidrogeno, halogeno o alquilo-(C1-4), E es CH, C-R7 o N, y n es el numero 0,1 o 2, siendo posible en el caso donde el sustituyente R7 aparece más de una vez que sus significados sean idénticos o diferentes,R1 es alquilo-(C1-4) que puede estar sustituido hasta tres veces con fluor, R2 es alquilo-(C1-6) que puede estar sustituido con cicloalquilo-(C3-7) o hasta tres veces con fluor, o es un grupo de la formula -SO2- R11 en el que R11es alquilo-(C1-6),trifluorometilo, cicloalquilo-(C3-7), fenilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros que tiene hasta dos heteroátomos de la serie N, O y/o S, siendo posible que fenilo y heteroarilo a su vez estén sustituidos cada uno una vez o dos veces, de formaidéntica o diferente, con halogeno, ciano, nitro, alquilo-(C1-4), trifluorometilo, alcoxi-(C1-4) y/o trifluorometoxi, y R3 es hidrogeno, fluor, trifluorometilo o alquilo-(C1-4), y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo. Reivindicacion 6: Un procedimiento para preparar compuestos de la formula (1) como se definen en las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque un compuesto de la formula (3), en la que Ar tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1a 5, se hace reaccionar en un disolvente inerte, cuando sea apropiado en la presencia de un ácido, una combinacion ácido/base y/o un agente deshidratante, con un compuesto de la formula (4) en la que R1 tiene el significado indicado en lasreivindicaciones 1 a 5, y T es alilo o 2-cianoetilo, para dar un compuesto de la formula (5) en la que Ar, T y R1 tienen cada uno los significados anteriormente indicados, el ultimo se condensa después en un disolvente inerte con un compuesto de laformula (6), en la que D y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, para dar un compuesto de la formula (7), en la que Ar, D, T, R1 y R3 tienen cada uno los significados indicados anteriormente, después los compuestos dela formula (7) se alquilan en un disolvente inerte, cuando sea apropiado en la presencia de una base, con un compuesto de la formula R12-X o una sal trialquiloxonio de la formula (8), en la que: R12 es alquilo-(C1-6) que puede estar sustituido concicloalquilo-(C3-7) o hasta tres veces con fluor, R12A es metilo o etilo, X es un grupo saliente tal como, por ejemplo, halogeno, mesilato, tosilato o triflato, e Y- es un anion no nucleofílico tal como, por ejemplo, tetrafluoroborato, o en lapresencia de un ácido con un ortoformiato de trialquilo de la formula (9), en la que R12A tiene el significado indicado anteriormente, para dar compuestos de la formula (10), en la que Ar, D, T, R1, R3 y R12 tienen cada uno los significadosindicados anteriormente, o los compuestos de la formula (7) se hacen reaccionar en un disolvente inerte en la presencia de una base con un compuesto de la formula (11), en la que R11 tiene el significado indicado en la reivindicacion 1 o 2, para darcompuestos de la formula (12), en la que Ar, D, T, R1, R3 y R11 tienen cada uno los significados indicados anteriormente, después el grupo éster T en los compuestos de la formula (10) o (12) se elimina para dar los ácidos carboxílicos de la formula(13), en la que Ar, D, R1, R2 y R3 tienen cada uno los significados las reivindicaciones 1 a 5, convirtiéndose después con 1,1'-carbonildiimiclazol en las de la formula (14), en la que Ar, D, R1, R2 y R3 tienen cada uno anteriormente, y las ultimasse hacen reaccionar después en un disolvente inerte, cuando sea apropiado en la presencia de una base auxiliar, con amoniaco para dar las amidas de la formula (1), y cuando sea apropiado los compuestos de la formula (1) se separan medianteprocedimientos conocidos por los trabajadores expertos en sus enantiomeros y/o diastereomeros, y/o se convierten con los (i) disolventes apropiados y/o (ii) bases o ácidos apropiados en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos.