Patent AR-069635-A1 (AR)
Title: Compuestos heterociclicos inhibidores de gamma secretasa, utiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como mal de alzheimer, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
Filed: 2008-12-05
Abstract: Reivindicacion 1: Un compuesto de la formula (1), o su sal, solvato, éster o prodroga aceptable para uso farmacéutico, donde R1, R2, R3, R4 y L se seleccionan cada uno de ellos independientemente; R1 se selecciona del grupo integrado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, cicloalquilarilo fusionado, heterocicloalquilarilo fusionado, cicloalquilheteroarilo fusionado, heterocicloalquilheteroarilo fusionado, benzocicloalquilalquilo fusionado, benzoheterocicloalquilalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilalquilo fusionado, heteroarilheterocicloalquilalquilo fusionado, cicloalquilarilalquilo fusionado, heterocicloalquilarilalquilo fusionado, cicloalquilheteroarilalquilo fusionado, heterocicloalquilheteroarilalquilo fusionado, y donde cada uno de dichos: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, cicloalquilarilo fusionado, heterocicloalquilarilo fusionado, cicloalquilheteroarilo fusionado, heterocicloalquilheteroarilo fusionado, benzocicloalquilalquilo fusionado, benzoheterocicloalquilalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilalquilo fusionado, heteroarilheterocicloalquilalquilo fusionado, cicloalquilarilalquilo fusionado, heterocicloalquilarilalquilo fusionado, cicloalquilheteroarilalquilo fusionado, y heterocicloalquilheteroarilalquilo fusionado grupos está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R21 independientemente seleccionados; L se selecciona del grupo integrado por, L es un enlace directo, -O-, -N(R5)-, -C(R6)(R7)-, -(C=O)-, -(C=NR21A)-, -S-, -S(O)-, y -S(O)2-; R2 es el anillo bicíclico fusionado de formula (2) donde: (I) el anillo (A) es un anillo heteroarilo de cinco miembros que comprenden átomos A1 hasta A5, o el anillo (A) es un anillo heterocicloalquenilo de cinco miembros que comprenden átomos A1 hasta A5, donde el círculo partido en el anillo A representa un numero suficiente de enlaces para que el anillo (A) sea un anillo heteroarilo, o para que el anillo (A) sea un anillo heterocicloalquenilo, y (i) cuando el anillo (A) es un anillo heteroarilo, (a) A1, A4, y A5 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por C y N, (b) A2 y A3 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por, N, S, O o C, y donde cada C sustituible está opcionalmente sustituido con un grupo R21B y cada R21B para cada C se selecciona independientemente, y donde cada N sustituible está opcionalmente sustituido con un grupo R21A y cada R21A para cada N se selecciona independientemente, (c) siempre que al menos uno de A1 hasta A5 es un heteroátomo, y siempre que el numero total de heteroátomos en el anillo (A) sea 1 hasta 3, y (d) siempre que el anillo (A) no contenga dos átomos O del anillo adyacentes, y no contenga átomos O y S adyacentes, y (ii) cuando el anillo (A) es un anillo heterocicloalquenilo, (a) A1, A4, y A5 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por O y N, y donde cada C sustituible está opcionalmente sustituido con un grupo R21B y cada R21B para cada C se selecciona independientemente, y donde cada N sustituible está opcionalmente sustituido con un grupo R21A y cada R21A para cada N se selecciona independientemente, (b) A2 y A3 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por: N, S, O, C, SO, SO2, -(C=O)-, o -(C=NR21)-, y donde cada C sustituible está opcionalmente sustituido con un grupo R21B y cada R21B para cada C se selecciona independientemente, y donde cada N sustituible está opcionalmente sustituido con un grupo R21A y cada R21A para cada N se selecciona independientemente, (c) siempre que al menos uno de A1 hasta A5 es un heteroátomo, y siempre que el numero total de heteroátomos en el anillo (A) sea 1 hasta 3, y (d) siempre que el anillo (A) no contenga dos átomos O del anillo adyacentes, y no contenga dos grupos S adyacentes, y no contiene un átomo O adyacente y grupos S, (II) el anillo (B) (el cual comprende átomos A4, A5, y B1 hasta B4) es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heteroarilo o fenilo, y (a) A4 y A5 son como se definen para el anillo (A) anterior, (b) en dicho anillo fenilo (B), (i) A4, A5, y B1 hasta B4 son C, y (ii) B2, B3, y B4 están cada uno de ellos opcionalmente sustituidos con un grupo R21B (y la sustitucion en cada carbono es independiente de las sustituciones en los carbonos restantes), (c) en dicho anillo cicloalquilo (B), (i) A4, A5, y B1 son C, (ii) B2, B3, y B4 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por, C, -(C=O)- y -(C=NR21)-, siempre que haya solo 0 hasta 2 restos seleccionados del grupo integrado por -(C=O)-.- y -(C=NR21A)-, y (iii) cada C sustituible A4, A5, y B1 hasta B4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R21B independientemente seleccionados, (d) en dicho anillo cicloalquenilo (B), (i) A4, A5, y B1 son C, (ii) B2, B3, y B4 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por, C, -(C=O)- y -(C=NR21A)-, siempre que haya solo 0 hasta 2 restos seleccionados del grupo integrado por C=O y -(C=NR21A)-, (iii) cada C sustituible A4, A5, y B1 hasta B4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R21B independientemente seleccionados, y (iv) dicho anillo cicloalquenilo (B) comprende uno o dos enlaces dobles, (e) en dicho anillo heterocicloalquilo (B), (i) B1 se selecciona del grupo integrado por N y C, (ii) B2, B3 y B4 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por: N, O, -(C=O)- y -(C=NR21A)-, O, S, S(O), y S(O)2, y siempre que no haya enlaces -O-O-, no haya enlaces -O-S-, no haya enlaces O-S(O), no haya enlaces -O-S(O)2, y no haya enlaces -N-S- en el anillo, y siempre que el anillo no comprenda tres átomos de nitrogeno adyacentes, (iii) al menos uno de A4, A5, y B1 hasta B4 es un heteroátomo, siempre que cuando A4 es un heteroátomo dicho heteroátomo es N, y cuando A5 es un heteroátomo dicho heteroátomo es N, y cuando B1 es un heteroátomo dicho heteroátomo es N, y los heteroátomos para B2 hasta B4 (cuando uno o más de B2 hasta B4 son heteroátomos) se seleccionan del grupo integrado por: N, O, S, S(O), y S(O)2, (iv) el numero total de heteroátomos en dicho anillo heterocicloalquilo (B) sea 1 hasta 4, y (v) cada C sustituible A4, A5, y B1 hasta B4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R21B independientemente seleccionados, y (vi) cada N sustituible B2 hasta B4 está opcionalmente sustituido con un grupo R21A y cada R21A para cada N se selecciona independientemente, (f) en dicho anillo heterocicloalquenilo (B), (i) B1 se. selecciona del grupo integrado por N y C, (ii) B2, B3 y B4 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por, N, C, -(C=O)- y (C=NR21A)-, O, S, S(O), y S(O)2, y siempre que no haya -O-O- enlaces, no -O-S- enlaces, no O-S(O) enlaces, no -O-S(O)2 enlaces, y no -N-S- enlaces en el anillo, y siempre que el anillo no comprenda tres átomos de nitrogeno adyacentes, (iii) al menos uno de A4, A5, y B1 hasta B4 es un heteroátomo, siempre que cuando A4 es un heteroátomo dicho heteroátomo es N, y cuando A5 es un heteroátomo dicho heteroátomo es N, y cuando B1 es un heteroátomo dicho heteroátomo es N, y los heteroátomos para B2 hasta B4 (cuando uno o más de B2 hasta B4 son heteroátomos) se seleccionan del grupo integrado por: N, O, S, S(O), y S(O)2, (iv) el numero total de heteroátomos en dicho anillo heterocicloalquenilo (B) sea 1 hasta 4, y (v) cada C sustituible A4, A5, y B1 hasta B4 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R21B independientemente seleccionados, (vi) cada N sustituible B2 hasta B4 está opcionalmente sustituido con un grupo R21A y cada R21A para cada N se selecciona independientemente, y (vii) dicho anillo heterocicloalquenilo (B) comprende uno o dos enlaces dobles; y (g) en dicho anillo heteroarilo (B), (i) B1 es C, (ii) B2 hasta B4 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo integrado por C y N, (iii) al menos uno de A4, A5, y B2 hasta B4 es un heteroátomo (por ej., al menos uno de A4 o A5 es N, o al menos uno de B2 hasta B4 es N), y (iv) el numero total de heteroátomos en dicho anillo heteroarilo (B) sea 1 hasta 3 y donde cada C sustituible B2 hasta B4 está opcionalmente sustituido con un grupo R21B (y la sustitucion en cada carbono es independiente de las sustituciones en los carbonos restantes); R3 se selecciona del grupo integrado por, aril-, heteroaril-, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo-, heterociclenilo-, heterociclilalquilo, heterociclialquenilo-, benzocicloalquilo fusionado, benzoheterocicloalquilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, heteroarilheterocicloalquilo fusionado, cicloalquilarilo fusionado (es decir, arilo fusionado con cicloalquilo-), heterocicloalquilarilo fusionado, cicloalquilheteroarilo fusionado, heterocicloalquilheteroarilo fusionado, o un resto del grupo de formulas (3), donde X se selecciona del grupo integrado por: O, -N(R14)- y -S-; y donde cada uno de dichos restos R3 está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R21 independientemente seleccionados; R4 se selecciona del grupo integrado por, arilalcoxi-, heteroarilalcoxi-, arilalquilamino-, heteroarilalquilamino-, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, y heterociclilalquilo, donde cada uno de dichos R4 arilalcoxi-, heteroarilalcoxi-, arilalquilamino-, heteroarilalquilamino-, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, y heterociclilalquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos R21 independientemente seleccionados; o R3 y R4 se enlazan para formar un sistema anular tricíclico fusionado donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente y el anillo que enlaza R3 y R4 es un anillo alquilo, o un anillo heteroalquilo, o un anillo arilo, o un anillo heteroarilo, o un anillo alquenilo, o un anillo heteroalquenilo (por ejemplo, el sistema a