Patent BR-112015022832-A2 (BR)
Title: miméticos de neurotrofina bdnf não peptídicos
Inventor: FRANK M LONGO
IPC: A61P25/28
Filed: 2014-03-14
Abstract: miméticos de neurotrofina bdnf não peptídicos referência cruzada a pedido relacionado [0001] este pedido reivindica o benefício de prioridade para pedido provisório nº us 61/799.945, depositado em 15 de março de 2013 e intitulado non-peptide bdnf nuerotrophin mimetics, cujo conteúdo é aqui incorporado a título de referência na sua totalidade para todos os fins. campo da técnica [0002] a matéria presentemente divulgada refere-se genericamente ao tratamento de distúrbios em um sujeito, incluindo, mas sem limitação, distúrbios neurológicos. mais particularmente, os métodos do objeto presentemente divulgado referem-se a administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto que tem especificidade de ligação e/ou de modulação para a molécula receptora de trkb para tratar um distúrbio no sujeito. antecedentes [0003] as neurotrofinas são polipeptídeos que desempenham um papel no desenvolvimento, função e/ou sobrevivência de determinadas células, incluindo neurônios. a morte ou disfunção dos neurônios tem sido diretamente implicada inúmeros distúrbios neurológicos. tem sido sugerido que as alterações na localização da neurotrofina, níveis de expressão de neurotrofinas, e/ou os níveis de expressão dos receptores que se ligam às neurotrofinas estão relacionados à degeneração ou disfunção neuronal. esta degeneração ou disfunção pode ocorrer nos distúrbios neurológicos de doenças de alzheimer, parkinson, huntington, síndrome de rett e esclerose lateral amiotrófica (als), entre outros. as neurotrofinas também mediam mecanismos fundamentais relevantes para distúrbios não neurológicos, incluindo, por exemplo, depressão, obesidade e condições isquêmicas de tecidos periféricos. [0004] uma variedade de neurotrofinas foi identificada, incluindo fator de crescimento do nervo (ngf), neurotrofina-3 (nt-3), neurotrofina-4/5 (nt-4/5), neurotrofina 6 (nt-6) e fator neurotrófico derivado do cérebro (bdnf). as neurotrofinas são encontradas tanto na forma precursora, conhecida como pró-neurotrofinas, quanto na forma madura. as formas maduras são proteínas de cerca de 120 aminoácidos de comprimento que existem em estados fisiológicos como homodímeros estáveis, não covalentes de aproximadamente 25 kda. cada monômero da neurotrofina inclui três alças beta-hairpin expostas aos solventes, denominadas como alças 1, 2 e 4, que apresentam graus relativamente elevados de conservação de aminoácidos entre a família da neurotrofina. [0005] neurotrofinas maduras se ligam preferencialmente aos receptores trk e p75ntr, enquanto pró-neurotrofinas, que contêm um domínio n-terminal removido proteoliticamente nas formas maduras, interagem principalmente com o receptor p75ntr e através dos seus domínios n-terminais, com o receptor de triagem sortilina (fahnestock, m., michalski, b. xu, b., coughlin m.d. (2001) mol cell neurosci 18, 210 a 220;. harrington, a.w. et al. (2004) proc natl acad sci usa 101, 6226 a 6230; nykjaer, a. et al, (2004) nature 427, 843 a 848). o receptor p75ntr interage com trks e modula a sinalização de trk, mas também é acoplado de forma independente à vários sistemas de sinalização, incluindo os sinais pró-sobrevivência, irak/traf6/nf.kappa.b, pi3/akt, e sinais pró-apoptóticos, nrage/jnk (mamidipudi, v., li, x., wooten, m.w. (2002) j biol chem 277, 28010 a 28018; roux, p.p., bhakar a.l., kennedy, t.e., barker, p.a. (2001) j biol chem 276, 23097 a 23104; salehi, a.h., et al (2000) neuron 27, 279 a 288). [0006] dependendo dos ligantes operativos, a coexpressão de trk ou outros receptores, e a expressão de elementos de sinalização a jusante, p75ntr promove a sobrevivência celular ou a morte. prongf induz a morte de neurônios de gânglios cervicais superiores e oligodendrócitos através de p75ntr, e a sua concomitante ligação a p75ntr e sortilina demonstrou ativar as vias de morte celular (nykjaer, a. et al, (2004) nature 427, 843-848; lee, r., kermani, p., teng, k.k., hempstead, b.l. (2001) science 294, 1945 a 1948; beattie, m.s., et al (2002) neuron 36, 375 a 386). [0007] quando administrados para utilização terapêutica, neurotrofinas exibem propriedades farmacológicas quase ideais, incluindo fraca estabilidade com baixas meias-vidas séricas, provavelmente fraca biodisponibilidade oral, e restrita penetração no sistema nervoso central (podulso, j.f., curran, g.l. (1996) brain res mol brain res 36, 280 a 286; saltzman, w.m., mak, m.w., mahoney, m.j., duenas, e.t., cleland, j.l. (1999) pharm res 16, 232 a 240; partridge, w.m. (2002) adv exp med bio 513, 397 a 430). além disso, os efeitos altamente pleiotrópicos das neurotrofinas conseguidos através da ação da rede de sinalização do receptor triplo aumentam a possibilidade de efeitos adversos. [0008] infelizmente, considerações técnicas e éticas até agora têm dificultado o desenvolvimento de agentes terapêuticos baseados em neurotrofinas. por exemplo, é tecnicamente difícil produzir quantidades suficientes de neurotrofinas puras usando técnicas de dna recombinante. além disso, embora seja possível utilizar células fetais humanas para produzir neurotrofinas, todas as ramificações éticas levantadas pela utilização de tais células (tipicamente obtidas a partir de um feto abortado) têm impedido a utilização desta abordagem. [0009] estudos anteriores divulgaram a criação de peptídeos sintéticos correspondendo a vários domínios da proteína de bdnf que são capazes de alcançar o efeito de bdnf de promoção de crescimento de neurites (oleary and hughes, 2003; williams et al., 2005; hughes and fletcher, 2006). embora não se saiba se estes peptídeos sintéticos bdnf efetivamente ativam o receptor de trkb ou se alcançam os seus efeitos neurotróficos por um mecanismo não-trkb, estes peptídeos são demasiado grandes (cerca de 2000 mw) para constituir compostos medicinais reais. [0010] por conseguinte, existe uma necessidade não satisfeita na técnica para o desenvolvimento de moléculas pequenas (por exemplo, <500 mw, características de drogas bem sucedidas) não peptidil ou agentes peptídicos baseados em neurotrofinas para utilização no tratamento de distúrbios. em particular, existe uma necessidade de identificar pequenas moléculas que imitam regiões principais de proteínas de neurotrofina e que têm a capacidade de ativar o receptor de trkb, opcionalmente em combinação com um receptor de trka ou trkc. existe ainda uma necessidade para moléculas pequenas que têm como alvo receptores trkb, opcionalmente em combinação com os receptores trka ou trkc para evitar ou minimizar interações potencialmente deletérias com a receptores p75ntr e sortilina. sumário [0011] este sumário lista várias modalidades do objeto presentemente divulgado, e em muitos casos apresenta variações e permutações destas modalidades. este sumário é meramente exemplificativo das inúmeras e variadas modalidades. a referência a um ou mais recursos representativos de uma determinada modalidade exemplar do mesmo modo. uma dita modalidade pode tipicamente existir com ou sem as funcionalidades mencionadas; do mesmo modo, essas características podem ser aplicadas a outras modalidades do objeto revelado presentemente, se listados neste sumário ou não. para evitar a repetição excessiva, este sumário não lista ou sugere todas as combinações possíveis de tais características. [0012] são aqui descritos compostos tendo especificidade de ligação e/ou modulação para uma molécula receptora de trkb, opcionalmente em combinação com molécula receptora de trka ou trkc. [0013] também são aqui divulgados métodos de tratamento de um distúrbio em um sujeito, incluindo ambos distúrbios neurológicos e não neurológicos, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de molécula pequena da invenção. [0014] em algumas modalidades, o distúrbio é selecionado a partir do grupo constituído por doença de alzheimer, demência de lewy, demência frontotemporal, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica e outros distúrbios dos neurônios motores, síndrome de rett, epilepsia, doença de parkinson e outros distúrbios parkinsonianos, lesão da medula espinal, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia, lesão cerebral incluindo lesão cerebral traumática, neuropatia diabética, neuropatia periférica, formas genéticas de neuropatia, incluindo de charcot marie tooth e suas variantes, o transplante de nervos e suas complicações, doenças dos neurônios motores, esclerose múltipla, demência por hiv, lesão do nervo periférico, ou perda de audição traumática ou genética ou adquirida, depressão, obesidade, síndrome metabólica, dor, câncer, e condições que envolvem a degeneração ou disfunção de células que expressam o trkb. outra indicação inclui cenário em que há um objetivo para aumentar a plasticidade do sistema nervoso, como durante a reabilitação ou a aquisição de uma nova habilidade física ou intelectual aprendida. [0015] também são aqui divulgados métodos de facilitar a sobrevivência de células neuronais ou não neuronais ou células-tronco ou promover a função neural que compreende tratar uma célula neural ou não neuronal ou célula-tronco com um composto da presente invenção tendo a capacidade de se ligar especificamente e/ou modular a atividade de uma molécula receptora de trkb, opcionalmente em combinação com a molécula do receptor trka ou trkc. breve descrição dos desenhos [0016] a figura 1 é um gráfico que mostra dados de ensaio de sobrevivência de células 3t3-trkb para os compostos da presente invenção (incluindo os compostos 2 e 3). [0017] a figura 2 é um gráfico que mostra dados de ensaio de sobrevivência de células 3t3-trkc para os compostos da presente invenção (incluindo os compostos 2 e 3). descrição detalhada [0018] em sujeitos com distúrbios particulares, incluindo distúrbios neurológicos e outros, alterações na localização da neurotrofina, os níveis de expressão de neurotrofinas, e/ou os níveis de expressão dos receptores que se ligam às neurotrofinas podem ocorrer. por conseguinte, ao prover os indivíduos que sofrem de tais distúrbios, com um fator neurotrófico correspondente ou mimético do mesmo, tal degeneração neuronal pode ser atenuada ou prevenida. em alguns casos, a inibição da função de neurotrofina seria benéfica. tal como revelado aqui, são fornecidos compostos não peptídicos e métodos para tratar um distúrbio e/ou facilitar a sobrevivência da célula neuronal por administração de um composto não peptídico tendo especificidade de ligação e/ou de modulação para a molécula receptor de trkb ou trkc. também são fornecidos aqui compostos em que cada um tem capacidade para estímulo concomitante de trkb, juntamente com trkc e/ou trka, que são mais vantajosos do que tentar estimular múltiplos receptores de trk com múltiplos compostos. definições [0019] deve ser entendido que a terminologia aqui utilizada é para o propósito de divulgar apenas modalidades particulares e não se destina a ser limitativa. [0020] ao longo do relatório descritivo e das reivindicações, uma dada fórmula química ou nome deve englobar todos os isômeros ópticos e estereoisômeros, bem como misturas racêmicas onde existam tais isômeros e misturas. [0021] a menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um especialista na técnica à qual pertence o presente pedido. embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da presente aplicação, métodos representativos e os materiais são aqui descritos. [0022] de acordo com a convenção da lei de patentes de longa data, os termos um, uma, e a(o) referem-se a um ou mais quando utilizados neste pedido, incluindo as reivindicações. assim, por exemplo, a referência a um transportador inclui misturas de um ou mais transportadores, dois ou mais transportadores, e outros semelhantes. [0023] salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante, utilizados na especificação e reivindicações devem ser compreendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo cerca de. por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na presente especificação e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas buscadas para serem obtidas pelo presente pedido. geralmente, o termo cerca de, tal como aqui utilizado, quando se refere a um valor mensurável tal como uma quantidade de peso, tempo, a dosagem, etc. pretende englobar em um exemplo variações de ± 20% ou ± 10%, em outro exemplo ± 5%, em outro exemplo ± 1%, e ainda em outro exemplo ± 0,1% do valor especificado, uma vez que tais variações são apropriadas para executar o processo revelado. [0024] tal como aqui utilizado, o termo distúrbio neurológico inclui qualquer distúrbio caracterizado por dano de células do sistema nervoso e incluem os seguintes, entre outros, doença de alzheimer, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica (als), epilepsia, doença de parkinson, lesão de medula espinal, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia, lesão cerebral, neuropatia diabética, neuropatia periférica, complicações de transplante de nervos, esclerose múltipla, lesão do nervo periférico, e as condições que envolvem a degeneração ou disfunção de células que expressam trkb. [0025] o termo alquil, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquil opcionalmente substituído de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono. o termo também inclui radical alquil opcionalmente substituído de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, bem como os tendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. exemplos de radicais alquil incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, terc-amil, pentil, hexil, heptil, octil e semelhantes. ramificado refere-se a um grupo alquil no qual um grupo alquil inferior, tal como metil, etil ou propil, é ligado a uma cadeia alquil linear. alquil inferior refere-se a um grupo alquil tendo 1 a cerca de 8 átomos de carbono (isto é, um alquil c1-8), por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono. alquil superior refere-se a um grupo alquil tendo cerca de 10 a cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 átomos de carbono. em certas modalidades, alquil refere-se, particularmente, aos c1-8 alquil de cadeia linear. em outras modalidades, alquil refere-se, particularmente, para c1-8 alquil de cadeia ramificada. os grupos alquil podem ser opcionalmente substituídos. note-se que, quando um grupo alquil está ainda ligado a outro átomo, torna-se um grupo alquileno. em outras palavras, o termo alquileno refere-se a um grupo alquil bivalente. por exemplo, -ch2ch3 é um etil, enquanto -ch2ch2- é um etileno. [0026] o termo heteroalquil refere-se a grupos alquil, como descrito acima, em que um ou mais átomos do esqueleto são oxigênio, nitrogênio, enxofre ou combinações dos mesmos. o termo heteroalquil também inclui grupos alquil em que um 1 a cerca de 6 átomos do esqueleto são oxigênio, nitrogênio, enxofre ou combinações dos mesmos, bem como aqueles em que 1 a 4 átomos de esqueleto são oxigênio, nitrogênio, enxofre ou combinações dos mesmos e aqueles em que 1 a 2 átomos do esqueleto são oxigênio, nitrogênio, enxofre ou combinações dos mesmos. os grupos heteroalquil são opcionalmente substituídos. [0027] o termo alquenil, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto opcionalmente substituído de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e tendo de 2 até cerca de 18 átomos de carbono. o termo também inclui radicais de hidrocarbonetos opcionalmente substituídos de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e tendo de 2 a cerca de 6 átomos de carbono, bem como aqueles tendo de 2 a cerca de 4 átomos de carbono. exemplos de radicais alquenil incluem etenil, propenil, butenil, 1,4-butadienil e semelhantes. os grupos alquenil adequados incluem alil. os termos grupo alílico ou alil referem-se ao grupo -ch2hc=ch2 e os seus derivados formados por substituição. deste modo, os termos alquenil e/ou alquenil substituído incluem grupos alil, tais como, entre outros, alil, metilalil, di-metilalil, e semelhantes. o termo posição alílica ou local alílico refere-se ao átomo de carbono saturado de um grupo alílico. assim, um grupo, tal como um grupo hidroxil ou outro grupo substituinte, ligado a um sítio alílico pode ser referido como alílico 1-alquenil refere-se aos grupos alquenil em que a ligação dupla está entre o primeiro e segundo átomo de carbono. [0028] o termo alquinil, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de hidrocarboneto opcionalmente substituído de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e tendo de 2 a cerca de 12 átomos de carbono. o termo também inclui radicais de hidrocarbonetos opcionalmente substituídos de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e tendo de 2 a cerca de 6 átomos de carbono, bem como aqueles tendo de 2 a cerca de 4 átomos de carbono. exemplos de radicais alquinil incluem etinil, propinil, butinil e semelhantes. 1-alquinil refere-se aos grupos alquinil em que a ligação tripla está entre o primeiro e segundo átomo de carbono. [0029] alquil cíclico e cicloalquil referem-se a um mono sistema de anel não aromático mono ou multicíclico de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou átomos de carbono, alternadamente a partir de cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono. o grupo cicloalquil pode ser opcionalmente parcialmente insaturado, como, por exemplo, ciclo-hexadieno, por exemplo, ciclohexa-1,4-dieno. o grupo cicloalquil pode ser opcionalmente substituído tal como aqui definido. anéis cicloalquil monocíclicos representativos incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, e semelhantes. além disso, o grupo cicloalquil pode ser opcionalmente substituído com um grupo de ligação, tal como um grupo alquileno, tal como definido anteriormente, por exemplo, metileno, etileno, propileno, e semelhantes. em tais casos, o grupo cicloalquil pode ser referido como, por exemplo, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil e semelhantes. além disso, os anéis de cicloalquil multicíclicos incluem adamantil, octahidronaftil, decalina, cânfora, canfano, e noradamantil. [0030] o termo alquil heterocíclico e heterocicloalquil referem-se aos grupos cíclicos de 3 a 6 átomos, contendo pelo menos um heteroátomo. num aspecto, estes grupos contêm 1 a 3 heteroátomos. os heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre, e nitrogênio. os grupos heterocíclicos podem ser ligados através de um nitrogênio ou através de um átomo de carbono no anel. grupos heterocíclicos adequados incluem pirrolidinil, morfolino, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidil, piperazil, ditianil, dioxanil, tiomorfolinil, tetraidrofuranil, e piridil. tais grupos podem ser substituídos. [0031] o termo aril refere-se a grupos aromáticos que têm 5-14 átomos de anel e pelo menos um anel tendo um sistema de elétrons pi conjugados e inclui grupos aril carbocíclico, aril e biaril heterocíclicos, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos. o termo aril é aqui utilizado para referir a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos anéis aromáticos que estão fundidos em conjunto, ligados covalentemente ou ligados a um grupo comum, tal como, entre outros, uma radical metileno ou etileno. o grupo de ligação comum pode também ser um carbonil, tal como em benzofenona, ou oxigênio, como em difeniléter, ou nitrogênio, como em difenilamina. o(s) anel(éis) aromático(s) pode(m) incluir fenil, naftil, bifenil, difeniléter, difenilamina e benzofenona, entre outros, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos. em modalidades particulares, o termo aril significa um aromático cíclico que compreende cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, e incluindo hidrocarboneto com 5 e 6 membros e os anéis aromáticos heterocíclicos. exemplos de grupos aril incluem, entre outros, ciclopentadienil, fenil, furano, tiofeno, pirrol, pirano, piridina, imidazol, benzimidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, pirazina, triazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indol, carbazol, e semelhantes, todos opcionalmente substituídos. [0032] grupos aril carbocíclico são grupos em que os átomos do anel no anel aromático são átomos de carbono. os grupos aril carbocíclicos incluem grupos aril carbocíclico monocíclico e compostos policíclicos ou fundidos como grupos de naftil opcionalmente substituídos. [0033] aril heterocíclico ou grupos heteroaril são grupos que contêm pelo menos um anel aromático e tendo de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anel, com o restante dos átomos do anel sendo átomos de carbono. heteroaril e aril heterocíclico monocíclico incluem ambos os sistemas de anel bicíclicos. tais grupos podem ser substituídos. os heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre, nitrogênio e selênio. os grupos heteroaril monocíclicos adequados incluem furanil, tienil, piridil, pirrolil, n-alquil inferior pirrolil, piridil-n-óxido, pirimidil, pirazinil, imidazolil, e semelhantes, todos opcionalmente substituídos. os grupos heteroaril bicíclicos adequados incluem quinolinil, tetrahidroquinolinil, isoquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, indolil, isoindolil, indolinil, benzimidazolil, benzopirrolil, benzoxazolil, benzotiazolil, oxazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazolopiridinil, benzofuranil, benzotiofenil, indazolil, quinazolinil, quinoxalinil e ftalazinil. [0034] a expressão anel carbocíclico refere-se a um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado ou um anel bicíclico em que todos os átomos de todos os anéis são carbono. assim, o termo inclui anéis cicloalquil e aril carbocíclicos. [0035] a expressão anel heterocíclico refere-se a um heterociclo monocíclico saturado ou insaturado ou um anel bicíclico tendo de 1 a 4 heteroátomos como átomos de anel no anel aromático e os restantes átomos do anel são átomos de carbono. assim, o termo inclui anéis heterocicloalquil aril e heterocíclico. [0036] o termo opcionalmente substituído ou substituído inclui grupos substituídos por um a quatro substituintes, independentemente selecionados de entre alquil inferior, aril inferior, aralquil inferior, alicíclico inferior, alquil heterocíclico, hidroxil, alcoxi inferior, ariloxi inferior, per-haloalcóxi, aralcóxi, heteroaril, heteroariloxi, heteroarilalquil, heteroaralcoxi, azido, amino, guanidino, amidino, halo, alquiltio inferior, oxo, acilalquil, ésteres de carbóxi, carboxil, -carboxamido, nitro, acilóxi, aminoalquil, alquilaminoaril, alquilaril, alquilaminoalquil, alcoxiaril, arilamino, aralquilamino, fosfono, sulfonil, -carboxamidoalquilaril, -carboxamidoaril, hidroxialquil, haloalquil, alquilaminoalquilcarboxi-, aminocarboxamidoalquil-, ciano, alcoxialquil inferior, perhaloalquil, e arilalquiloxialquil. [0037] quando um átomo nomeado de um anel ou cadeia é definido como sendo ausente, o átomo nomeado é substituído por uma ligação direta ou é incorporado na ligação dupla, juntamente com o átomo ao qual está ligado. quando o grupo de ligação ou espaçador é definido como sendo ausente, o grupo de ligação ou grupo espaçador é substituído por uma ligação direta. [0038] tal como aqui utilizado, o termo acil refere-se a um grupo ácido orgânico em que o -oh do grupo carboxil foi substituído por um outro substituinte (por exemplo, tal como representado por rco-, em que r é um grupo alquil ou um grupo aril como aqui definido). como tal, o termo acil inclui especificamente grupos arilacil, tais como um acetilfurano e um grupo fenacil. os exemplos específicos de grupos acil incluem acetil e benzoil. [0039] alcoxil ou alcoxialquil referem-se a um grupo alquil-o- em que alquil é como anteriormente descrito. o termo alcoxil tal como aqui utilizado pode referir-se a c1-20 inclusive, linear, ramificado, ou cíclico, saturado ou insaturado de cadeias oxo-hidrocarbonetos, incluindo, por exemplo, metoxil, etoxil, propoxil, isopropoxil, butoxil, t-butoxil, e pentoxil. [0040] ariloxil refere- se a um grupo aril-o- em que o grupo aril é como descrito anteriormente, incluindo um grupo aril substituído. o termo ariloxil tal como aqui utilizado pode referir-se a feniloxil ou hexiloxil, e alquil, alquil substituído, halo, feniloxil ou hexiloxil ou alcoxil substituído. [0041] aralquil refere-se a um grupo aril-alquil- em que o aril e alquil são como previamente descritos, e inclui aril e alquil substituído. exemplos de grupos aralquil incluem benzil, feniletil, e naftilmetil. [0042] aralquiloxil refere-se a um grupo aralquil-o- em que o grupo aralquil é como anteriormente descrito. um grupo aralquiloxil exemplar é benziloxil. [0043] dialquilamino refere-se a um grupo --nrr' em que cada um de r e r é, independentemente, um grupo alquil e/ou um grupo alquil substituído como descrito anteriormente. exemplos de grupos alquilamino incluem etilmetilamino, dimetilamino, e dietilamino. [0044] alcoxicarbonil refere-se a um grupo alquil-o-co-. os grupos alcoxicarbonil exemplificativos incluem metoxicarbonil, etoxicarbonil, butoxicarbonil, e t-butilxicarbonil. [0045] ariloxicarbonil refere-se a um grupo aril-o-co-. grupos ariloxicarbonil exemplificativos incluem fenoxi- e naftoxi-carbonil. [0046] aralcoxicarbonil refere-se a um grupo aralquil-o-co-. um grupo aralcoxicarbonil exemplar é benziloxicarbonil. [0047] carbamoil refere-se a um grupo h2-n-co-. [0048] alquilcarbamoil refere-se a um grupo rrn-co- em que um de r e r' é hidrogênio e o outro de r e r' é alquil e/ou alquil substituído tal como descrito anteriormente. [0049] dialquilcarbamoo refere-se a um grupo r'rn-co- em que cada um de r e r é, independentemente, alquil e/ou alquil substituído tal como descrito anteriormente. [0050] aciloxil refere-se a um grupo acil-o- em que acil é como descrito anteriormente. [0051] acilamino refere-se a um grupo acil-nh- em que acil é como descrito anteriormente. [0052] aroilamino refere-se a um grupo aroil-nh- em que aroil é como previamente descrito. [0053] o termo amino refere-se ao grupo -nh2. [0054] o termo carbonil refere-se ao grupo -(c=o)-. [0055] o termo carboxil refere-se ao grupo -cooh. [0056] o termo ciano refere-se ao grupo -cn. [0057] os termos halo, haleto, ou halogênio, tal como aqui utilizados, referem-se aos grupos flúor, cloro, bromo, e iodo. [0058] o termo hidroxil refere-se ao grupo -oh. [0059] o termo hidroxialquileno refere-se a um grupo alquileno substituído com um grupo -oh; hidroxialquenil refere-se a um grupo alquenil substituído com um grupo -oh; hidroxialquinil refere-se a um grupo alquinil substituído com um grupo -oh. [0060] o termo aminoalquileno refere-se a um grupo alquileno substituído com um grupo-nh2; aminoalquenil refere-se a um grupo alquenil substituído com um grupo -nh2; aminoalquinil refere-se a um grupo alquinil substituído com um grupo -nh2. [0061] o termo mercapto refere-se ao grupo -sh. [0062] o termo oxo refere-se a =o. [0063] o termo nitro refere-se ao grupo no2. [0064] o termo tio refere-se a um composto aqui descrito anteriormente em que um átomo de carbono ou de oxigênio é substituído por um átomo de enxofre. [0065] o termo sulfato refere-se ao grupo so4. [0066] o termo cicloalquenil refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado contendo um ou mais anéis, por exemplo, um anel, dois anéis, três anéis, ou quatro anéis, com três ou mais átomos de carbono por anel, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono por anel. exemplos de grupos cicloalquenil incluem, entre outros, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, e semelhantes. os grupos cicloalquenil podem ser opcionalmente substituídos, tal como com um ou mais substituintes, por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível. exemplos de substituintes incluem, entre outros, alquil, alquil substituído, halo, arilamino, acil, hidroxil, ariloxil, alcoxil, alquiltio, ariltio, aralquiloxil, aralquiltio, carboxil, alcoxicarbonil, oxo e cicloalquil. [0067] quando o termo selecionado independentemente é utilizado, os substituintes sendo referidos (por exemplo, os grupos r, tais como os grupos r1 e r2, ou os grupos x e y), podem ser idênticos ou diferentes. por exemplo, ambos os r1 e r2 podem ser alquil substituídos, ou r1 pode ser hidrogênio e r2 pode ser um grupo alquil substituído, e semelhantes. [0068] o termo tratamento como aqui utilizado cobre qualquer tratamento de uma