Patent AR-092793-A1 (AR)
Title: Procedimiento para la preparacion de derivados de isoxazolina azetidina quirales como agentes antiparasitarios
Inventor: DENIS BILLEN
IPC: C07D205/04
Filed: 2013-02-01
Abstract: También reivindica compuestos intermediarios, y compuestos obtenidos por el proceso. Reivindicación 1: Un procedimiento para la preparación de un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1) en la que R¹ᵃ, R¹ᵇ y R¹ᶜ son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halo o haloalquilo C₁₋₆; R² es hidroxilo o flúor; R³ alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquilo C₀₋₆ cicloalquilo C₃₋₆, alquil C₀₋₆fenilo, alquil C₀₋₆heteroarilo o alquil C₀₋₆heterociclo; en la que R³ alquilo C₁₋₆ o alquilo C₀₋₆-cicloalquilo C₃₋₆ pueden estar opcionalmente sustituidos e independientemente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -S(O)ₙRᶜ, -SH, -S(O)ₙNRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -SC(O)R, -SCN, o -C(O)NRᵃRᵇ, y el resto alquilo C₀₋₆-cicloalquilo C₃₋₆ puede estar también sustituido con alquilo C₁₋₆ o hidroxil-alquilo C₁₋₆-; y en la que R³ alquil C₀₋₆fenilo, alquil C₀₋₆heteroarilo o alquil C₀₋₆heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, oxo, =S, hidroxilo, alcoxi C₁₋₆, alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -SH, -S(O)ₙR y haloalcoxi C₁₋₆; R es alquilo C₁₋₆ o cicloalquilo C₃₋₆ sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente halo; Rᵃ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆ o alquilo C₀₋₃-cicloalquilo C₃₋₆ en el que el alquilo y el alquilcicloalquilo están sustituídos opcionalmente con ciano o al menos un sustituyente halo; Rᵇ es hidrógeno, alquilo C₁₋₆, cicloalquilo C₃₋₆, alquilfenilo C₀₋₃, alquil C₀₋₃heteroarilo o alquil C₀₋₃heterociclo, cada uno opcionalmente sustituido, cuando es químicamente posible, con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, ciano, halo o -S(O)ₙR; Rᶜ es alquilo C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, haloalquil C₁₋₆-cicloalquilo C₃₋₆, alquil C₀₋₃-cicloalquilo C₃₋₆, alquil C₀₋₃fenilo, alquil C₀₋₃heteroarilo, o alquil C₀₋₃heterociclo cada uno sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de ciano, halo, hidroxilo, oxo, alcoxi C₁₋₆, haloalcoxi C₁₋₆, haloalquilo C₁₋₆, -S(O)ₙR, -SH, -S(O)ₙNRᵃRᵇ, -NRᵃRᵇ, -NRᵃC(O)Rᵇ, -SC(O)R, -SCN, o -C(O)NRᵃRᵇ; n es el número entero 0, 1 ó 2; y * representa un centro quiral; estereoisómeros de las mismas y sales veterinariamente aceptables las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; comprendiendo dicho procedimiento, opcionalmente en un disolvente: a) metalar 1-bromo-4-yodobenceno con un reactivo de Grignard o intercambio de halógeno-metal con un alquil-litio y hacer reaccionar las especies metaladas con una azetidinona protegida en un procedimiento de una etapa o en un procedimiento por etapas para proporcionar un 3-(4-bromofenil)azetidin-3-ol protegido, en el que PG es un grupo protector de amina; b) fluorar opcionalmente la hidroxiazetidina protegida resultante mediante tratamiento con un agente de fluoración para proporcionar una fluoroazetidina protegida; c) condensación catalizada con paladio de la bromofenilazetidina de las etapas a o b anteriores con un éter vinílico para proporcionar un derivado 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)etanona, en el que R² es hidroxilo o fluoro y R⁴ es un alquilo C₁₋₆; d) condensación del derivado de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)etanona con una trifluorofeniletanona sustituida para proporcionar un análogo de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbut-2-en-1-ona; e) adición de hidroxilamina al análogo de 1-(4-(azetidin-3-il)fenil)-4,4,4-trifluoro-3-fenilbut-2-en-1-ona y ciclado en presencia de un catalizador quiral basado en quinina para proporcionar un análogo de 3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-5-fenil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol, en el que * indica un centro quiral; f) retirada del grupo protector de azetidina para proporcionar un análogo de 3-(4-(azeridin-3-il)fenil)-5-fenil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol; y g) acoplamiento del análogo de 3-(4-(azetidin-3-il)fenil)-5-fenil-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol con un ácido o cloruro ácido en condiciones de formación de amida estándar.