Patent AR-121977-A1 (AR)
Title: Inhibidores de las peptidilarginina deiminasas
Inventor: CANALES EDA Y
IPC: C07D513/18
Filed: 2021-04-30
Abstract: Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1) o una sal, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X¹ y X² son C o N; X³ es N-R³ o C-R³; siempre que dos de X¹, X², y X³ son C; donde cada línea discontinua representa un enlace opcional para completar los requisitos de valencia de cada X¹, X² y X³; X⁴ es N o C-R²; X⁵ es N o CR⁶; X⁷ es N o CR⁷; R¹ es hidrógeno, halo, -CN, -OR¹², -N(R¹²)₂, -SR¹², -alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹, o heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹; R² es hidrógeno, halo, -CN, -OR¹², -N(R¹²)₂, -SR¹², -alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z², cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z², o heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z²; cuando X³ es N-R³, R³ es hidrógeno, alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³, alquenilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³, alquinilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³, cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³, o heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³; y cuando X³ es C-R³; R³ es hidrógeno, halo, -CN, -OR¹², -N(R¹²)₂, -SR¹², alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³, alquenilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³, alquinilo C₂₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³, cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³, o heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z³; o cuando R² es -alquilo C₁₋₈, -OR¹², o -N(R¹²)₂, y R³ es alquilo C₁₋₈, entonces R² y R³ pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R⁶ es hidrógeno, halo, -CN, -OR¹², -alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁶, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁶, o heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁶; R⁷ es hidrógeno, halo, -CN, -OR¹², -alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁷, cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁷, o heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁷; L¹, L², L³, L⁴, L⁵, y L⁶ son cada uno independientemente: alquileno C₁₋₁₀, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁸; alquenileno C₂₋₁₀, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁸; alquinileno C₂₋₁₀, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁸; heteroalquileno de 2 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁸; cicloalquileno C₃-C₁₀, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁸; heterocicleno de 4 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁸; arileno C₆₋₁₀, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁸; heteroarileno de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z⁸; o -O-, -N(R⁸)-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁸)-, -SO-, -SO₂-, -SO₂N(R⁸)-, -N(R⁸)C(O)O-, -OC(O)O-, -N(R⁸)C(O)N(R⁸)-, -N(R⁸)S(O)₂N(R⁸)-, -N(R⁸)C(N-CN)-, -S(O)(NR⁸)-, o -S(O)(NR⁸)N(R⁸)-; y m1, m2, m3, m4, m5, y m6 son cada uno independientemente 0 ó 1; siempre que L¹ₘ₁, L²ₘ₂, L³ₘ₃, L⁴ₘ₄, L⁵ₘ₅, y L⁶ₘ₆ tomados juntos con los cuatro átomos consecutivos entre los cuales están unidos forman un anillo macrocíclico de 11 a 20 miembros opcionalmente sustituido; cada R⁸ y R⁹ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, alquenilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, alquinilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ; R¹⁰ es hidrógeno, -alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹⁰, o cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹⁰; R¹¹ es hidrógeno, -alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 4 Z¹¹, -cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 4 Z¹¹, o heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 Z¹¹; o R¹⁰ y R¹¹ se toman juntos con nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 Z¹¹; cada R¹² y R¹³ son independientemente hidrógeno, alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, alquenilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, alquinilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, cicloalquilo C₃₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ; cada Z¹, Z², Z³, Z⁶, Z⁷, y Z⁸ es independientemente oxo, halo, -NO₂, -N₃, -CN, alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵃ, alquenilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵃ, alquinilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵃ, cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵃ, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵃ, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵃ, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵃ, -OR⁹, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)N(R⁹)₂, -N(R⁹)₂, -N(R⁹)₃⁺, -N(R⁹)C(O)R⁹, -N(R⁹)C(O)OR⁹, -N(R⁹)C(O)N(R⁹)₂, -N(R⁹)S(O)₂(R⁹), -NR⁹S(O)₂N(R⁹)₂, -NR⁹S(O)₂O(R⁹), -NS(O)(R⁹)₂, -OC(O)R⁹, -OC(O)OR⁹, -OC(O)N(R⁹)₂, -Si(R⁹)₃, -SR⁹, -S(O)R⁹, -SF₅, -S(O)(NR⁹)R⁹, -S(NR⁹)(NR⁹)R⁹, -S(O)(NR⁹)N(R⁹)₂, -S(O)(NCN)R⁹, -S(O)₂R⁹, -S(O)₂N(R⁹)₂, -C(O)N(R⁹)S(O)₂R⁹, o -S(O)₂N(R⁹)C(O)R⁹, en donde cada Z², Z³, Z⁶, Z⁷, y Z⁸ es independientemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵃ; cada Z¹ᵃ es independientemente oxo, halo, -NO₂, -N₃, -CN, alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, alquenilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, alquinilo C₂₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, arilo de 6 a 10 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, -OR¹³, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)N(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -N(R¹³)₃⁺, -N(R¹³)C(O)R¹³, -N(R¹³)C(O)OR¹³, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, -N(R¹³)S(O)₂(R¹³), -NR¹³S(O)₂N(R¹³)₂, -NR¹³S(O)₂O(R¹³), -NS(O)(R¹³)₂, -OC(O)R¹³, -OC(O)OR¹³, -OC(O)N(R¹³)₂, -Si(R¹³)₃, -SR¹³, -S(O)R¹³, -SF₅, -S(O)(NR¹³)R¹³, -S(NR¹³)(NR¹³)R¹³, -S(O)(NR¹³)N(R¹³)₂, -S(O)(NCN)R¹³, -S(O)₂R¹³, -S(O)₂N(R¹³)₂, -C(O)N(R¹³)S(O)₂R¹³, o -S(O)₂N(R¹³)C(O)R¹³; cada Z¹⁰ y Z¹¹ se selecciona independientemente de oxo, halo, -CN, alquilo C₁₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, arilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 Z¹ᵇ, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 Z¹ᵇ, -OR¹³, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -C(O)N(R¹³)₂, -N(R¹³)₂, -N(R¹³)₃⁺, -N(R¹³)C(O)R¹³, -N(R¹³)C(O)OR¹³, -N(R¹³)C(O)N(R¹³)₂, -OC(O)R¹³, -OC(O)OR¹³, -OC(O)-N(R¹³)₂, y -S-R¹³; y cada Z¹ᵇ es independientemente oxo, hidroxi, halo, -NO₂, -N₃, -CN, alquilo C₁₋₉, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, cicloalquilo C₃₋₁₅, haloalquilo C₁₋₈, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(alquilo C₁₋₉), -O(alquenilo C₂₋₆), -O(alquinilo C₂₋₆), -O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -O(haloalquilo C₁₋₈), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -OC(O)(alquilo C₁₋₉), -OC(O)(alquenilo C₂₋₆), -OC(O)(alquenilo C₂₋₆), -OC(O)(alquinilo C₂₋₆), -OC(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -OC(O)(haloalquilo C₁₋₈), -OC(O)(arilo), -OC(O)(heteroarilo), -OC(O)(heterociclilo), -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₉), -NH(alquenilo C₂₋₆), -NH(alquinilo C₂₋₆), -NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NH(haloalquilo C₁₋₈₎, -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C₁₋₉)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -N(alquenilo C₂₋₆)₂, -N(alquinilo C₂₋₆)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -N(haloalquilo C₁₋₈)₂, -N(arilo)₂, -N(heteroarilo)₂, -N(heterociclilo)₂, -N(alquilo C₁₋₉)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -N(alquilo C₁₋₉)(alquenilo C₂₋₆), -N(alquilo C₁₋₉)(alquinilo C₂₋₆), -N(alquilo C₁₋₉)(haloalquilo C₁₋₈), -N(alquilo C₁₋₉)(arilo), -N(alquilo C₁₋₉)(heteroarilo), -N(alquilo C₁₋₉)(heterociclilo), -C(O)(alquilo C₁₋₉), -C(O)(alquenilo C₂₋₆), -C(O)(alquinilo C₂₋₆), -C(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(alquilo C₁₋₉), -C(O)O(alquenilo C₂₋₆), -C(O)O(alquinilo C₂₋₆), -C(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH₂, -C(O)NH(alquilo C₁₋₉), -C(O)NH(alquenilo C₂₋₆), -C(O)NH(alquinilo C₂₋₆), -C(O)NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -C(O)NH(haloalquilo C₁₋₈), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(alquilo C₁₋₉)₂, -C(O)N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -C(O)N(alquenilo C₂₋₆)₂, -C(O)N(alquinilo C₂₋₆)₂, -C(O)N(haloalquilo C₁₋₈)₂, -C(O)N(arilo)₂, -C(O)N(heteroarilo)₂, -C(O)N(heterociclilo)₂, -NHC(O)(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)O(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)O(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)NH(alquenilo C₂₋₆), -NHC(O)NH(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)NH(haloalquilo C₁₋₈₎, -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(alquilo C₁₋₉), -S(alquenilo C₂₋₆), -S(alquinilo C₂₋₆), S(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(haloalquilo C₁₋₈), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(alquilo C₁₋₉), -N(alquilo C₁₋₉)S(O)(alquilo C₁₋₉), -S(O)N(alquilo C₁₋₉)₂, -S(O)(alquilo C₁₋₉), -S(O)(NH)(alquilo C₁₋₉), -S(O)(alquenilo C₂₋₆), -S(O)(alquinilo C₂₋₆), -S(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)(haloalquilo C₁₋₈), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)₂(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂(alquenilo C₂₋₆), -S(O)₂(alquinilo C₂₋₆), -S(O)₂(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)₂(haloalquilo C₁₋₈₎, -S(O)₂(arilo), -S(O)₂(heteroarilo), -S(O)₂(heterociclilo), -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₉), o -S(O)₂N(alquilo C₁₋₉)₂; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de Z¹ᵇ está opcionalmente sustituido con uno o más halo, alquilo C₁₋₉, haloalquilo C₁₋₈, -OH, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₉), -NH(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NH(haloalquilo C₁₋₈), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(alquilo C₁₋₉)₂, -N(cicloalquilo C₃₋₁₅)₂, -NHC(O)(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(alquilo C₁₋₉), -NHC(O)O(alquinilo C₂₋₆), -NHC(O)O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -NHC(O)O(haloalquilo C₁₋₈), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(alquilo C₁₋₉), -S(O)(NH)(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂(cicloalquilo C₃₋₁₅), -S(O)₂(haloalquilo C₁₋₈), -S(O)₂(arilo), -S(O)₂(heteroarilo), -S(O)₂(heterociclilo), -S(O)₂NH(alquilo C₁₋₉), -S(O)₂N(alquilo C₁₋₉)₂, -O(cicloalquilo C₃₋₁₅), -O(haloalquilo C₁₋₈), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), o -O(alquilo C₁₋₉).