Patent AR-101223-A1 (AR)
Title: Derivados de piridina como moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico m1
IPC: A61P25/16
Filed: 2015-07-16
Abstract: Composiciones que los contienen, y sus usos para tratar trastornos mediados por M1 (o asociados a M1) que incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia (por ejemplo, sus síntomas cognitivos y negativos), dolor, adicción y trastorno del sueño. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un N-óxido de este, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del compuesto o del N-óxido, en donde: R¹ se selecciona del grupo que consiste en C₁₋₈ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (C₃₋₁₀ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, (C₆₋₁₀ aril)-C₁₋₄ alquil-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, en donde cada uno de C₁₋₈ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (C₃₋₁₀ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, (C₆₋₁₀ aril)-C₁₋₄ alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil- se sustituye opcionalmente con uno o más R⁵ independientemente seleccionados, y en donde cada uno C₁₋₆ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, (C₃₋₁₀ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, (C₆₋₁₀ aril)-C₁₋₄ alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄, alquil- también se sustituye opcionalmente con uno o más de oxo; cada uno de R² y R³ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, OH, metilo y metoxi, en donde cada uno de metilo y metoxi se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de OH y halógeno; R⁴ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OR⁶, CN, C₁₋₈ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (C₃₋₁₀ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, (C₃₋₁₀ aril)-C₁₋₄ alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, en donde cada uno de C₁₋₈ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (C₃₋₁₀ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄, alquil-, (C₆₋₁₀ aril)-C₁₋₄, alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)- C₁₋₄ alquil- se sustituye opcionalmente con uno o más R⁷ independientemente seleccionados, y en donde cada uno de C₁₋₈ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, (C₃₋₁₀ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄, alquil-, (C₆₋₁₀ aril)-C₁₋₄, alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil- también se sustituye opcionalmente con uno o más de oxo; T¹ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, N(Rᶜ)₂, -NRᵉRᶠ, -CN, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₄, alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, (C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₂ alquil- y C₁₋₆ alcoxi, en donde cada uno C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆, alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, (C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₂ alquil- y C₂₋₆ alcoxi de T¹ se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(=O)C₁₋₄ alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)NHC₁₋₄ alquilo, -C(=O)N(C₁₋₄ alquilo)₂, oxo, -OH, -OC(=O)-C₁₋₄ alquilo, -OC(=O)O-C₁₋₄ alquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₄ alquilo), -N(C₁₋₄ alquilo)₂, -NHC(=O)C₁₋₄ alquilo, -NHC(=O)OC₁₋₄ alquilo, -NHC(=O)NHC₁₋₄ alquilo y C₁₋₄ alcoxi, y en donde Rᵉ y Rᶠ, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C₁₋₄ alquilo)₂, -CN, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ hidroxilalquilo, C₁₋₄ haloalquilo y C₁₋₄ haloalcoxi; T² se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -N(Rᶜ)₂, -NRᵉRᶠ, -CN, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, (C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₂ alquil- y C₁₋₆ alcoxi, en donde cada uno C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₆ cicloalquilo, (C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₂ alquil- y C₁₋₆ alcoxi de T² se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(=O)C₁₋₄ alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)NHC₁₋₄ alquilo, -C(=O)N(C₁₋₄ alquilo)₂, oxo, -OH, -OC(=O)-C₁₋₄ alquilo, -OC(=O)O-C₁₋₄ alquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₄ alquilo), -N(C₁₋₄ alquilo)₂, -NHC(=O)C₁₋₄ alquilo, -NHC(=O)OC₁₋₄ alquilo, -NHC(=O)NHC₁₋₄ alquilo y C₁₋₄ alcoxi; T³ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, CH₃ y C1 fluoroalquilo; cada uno de X¹, X², X³ y X⁴ se selecciona independientemente del grupo que consiste en CR⁹ y N, siempre que, como máximo, dos de X¹, X², X³ y X⁴ sean N; cada R⁵ se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᶜ), -C(=O)-N(Rᵃ)(Rᵇ), -C(=O)-Rᵈ, -C(=O)-ORᶜ, -OC(=O)-Rᵈ, -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ), -SRᵈ y -ORᵈ, en donde cada uno C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo y heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ haloalcoxi, C₃₋₆ cicloalquilo, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᵈ), -C(=O)-ORᵈ, -C(=O)H, -C(=O)Rᵈ, -C(=O)N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ), -SRᵈ Y -ORᵈ; R⁶ se selecciona del grupo que consiste en H, C₁₋₈ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (C₃₋₁₀ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, (C₁₋₄ aril)-C₁₋₄ alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, en donde cada uno de C₁₋₈ alquilo, C₃₋₁₀ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (C₃₋₁₀ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, (C₁₋₄ aril)-C₁₋₄ alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil- se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(=O)C₁₋₄ alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)NHC₁₋₄ alquilo, -C(=O)N(C₁₋₄ alquilo)₂, oxo, -OH, -OC(=O)-C₁₋₄ alquilo, -OC(=O)O-C₁₋₄ alquilo, -NH₂, -NH(C₁₋₄ alquilo), -N(C₁₋₄ alquilo)₂, -NHC(=O)C₁₋₄ alquilo, -NHC(=O)OC₁₋₄ alquilo, -NHC(=O)NHC₁₋₄ alquilo y C₁₋₄ alcoxi; cada R⁷ se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᵈ), -C(=O)-N(Rᵃ)(Rᵇ), -C(=O)-Rᵈ, -C(=O)-ORᵈ, -OC(=O)-Rᵈ, -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ), -SRᵈ y -ORᵈ, en donde cada uno C₁₋₆ alquilo C₃₋₇ cicloalquilo y heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ haloalcoxi, C₃₋₆ cicloalquilo, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᵈ), -C(=O)-ORᵈ, -C(=O)H, -C(=O)Rᵈ, -C(=O)N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ) -SRᵈ Y -ORᵈ; cada R⁹ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -NO₂, -CN, -SF₅, C₁₋₆ alquilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₁₋₆ haloalcoxi, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₃₋₆ cicloalquil-C₁₋₂ alquil-, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᵈ), -C(=O)-N(Rᵃ)(Rᵇ), -C(=O)-Rᵈ, -C(=O)-ORᵈ, -OC(=O)-Rᵈ, -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ), -SRᵈ y -ORᵈ, en donde cada uno C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₃₋₆ cicloalquil-C₁₋₂ alquil- y heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ haloalcoxi, C₃₋₆ cicloalquilo, -N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(C(=O)Rᵈ), -C(=O)-ORᵈ, -C(=O)H, -C(=O)Rᵈ, -C(=O)N(Rᵃ)(Rᵇ), -N(Rᶜ)(S(=O)₂Rᵈ), -S(=O)₂-N(Rᵃ)(Rᵇ), -SRᵈ y -ORᵈ; cada Rᵃ es independientemente H, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo o (C₃₋₇ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-; cada Rᵇ es independientemente H o se selecciona del grupo que consiste en C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (C₃₋₇ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, (C₆₋₁₀ aril)-C₁₋₄ alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, en donde cada una de las selecciones del grupo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -CN, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₁₋₄ hidroxilalquilo, -S-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)H, -C(=O)-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)-O-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C₁₋₄ alquilo)₂, C₁₋₄ haloalquilo, C₁₋₄ alcoxi y C₁₋₄ haloalcoxi; o Rᵃ y Rᵇ, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C₁₋₄ alquilo)₂, -CN, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, (C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₂ alquil-, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ hidroxilalquilo, C₁₋₄ haloalquilo y C₁₋₄ haloalcoxi; cada Rᶜ se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo y (C₃₋₇ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-; cada Rᵈ se selecciona independientemente del grupo que consiste en C₁₋₆ alquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, un heterocicloalquilo de 4 a 14 miembros, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, (C₃₋₇ cicloalquil)-C₁₋₄ alquil-, (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, (C₆₋₁₀ aril)-C₁₋₄ alquil- y (heteroaril de 5 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, en donde cada una de las selecciones del grupo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CF₃, -CN, -OH, oxo, -S-C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ alquilo, C₁₋₄ haloalquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₁₋₄ alcoxi y C₁₋₄ haloalcoxi; y Rᵉ y Rᶠ, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, oxo, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=O)-C₁₋₄ alquilo, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-N(C₁₋₄ alquilo)₂, -CN, C₁₋₄ alquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, (C₃₋₆ cicloalquil)-C₁₋₂ alquil-, C₁₋₄ alcoxi, C₁₋₄ hidroxilalquilo, C₁₋₄ haloalquilo y C₁₋₄ haloalcoxi; siempre que cuando R¹ se sustituye opcionalmente con (heterocicloalquil de 4 a 10 miembros)-C₁₋₄ alquil-, luego la porción heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros comprenda un átomo de oxígeno formador de anillos.