Patent AR-120202-A1 (AR)
Title: Sales del compuesto 4-cloro-3-(2-(2-((4-((3s,5r)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-n-metilbenzamida y formas cristalinas de las mismas
Inventor: LI WENJI
IPC: A61P35/00
Filed: 2020-10-13
Abstract: Sales del compuesto 4-cloro-3-(2-(2-((4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-5-il)etil)-5-metoxi-N-metilbenzamida, formas cristalinas de las mismas y métodos de preparación de dichas formas. Se proveen además, una composición farmacéutica que comprende a una de las formas cristalinas de las sales mencionadas ut supra y el uso de éstas en el tratamiento de una enfermedad mediada por la inhibición de FGFR tal como el cáncer.  Reivindicación 1: Una sal de la fórmula (1) en donde n es 0,5 ó 1; y M es un ácido farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 3: La sal de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde n es 1 y M es ácido clorhídrico; n es 0,5 y M es ácido tartárico; o n es 1 y M es ácido p-toluensulfónico. Reivindicación 4: La sal de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde n es 1 y M es ácido clorhídrico, y la sal es la forma A-III que tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 5,8 ± 0,2º, 6,2 ± 0,2º, 12,3 ± 0,2º, 13,3 ± 0,2º, 23,1 ± 0,2º y 24,1 ± 0,2º; preferiblemente, dicha forma A-III tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 5,8 ± 0,2º, 6,2 ± 0,2º, 10,3 ± 0,2º, 12,3 ± 0,2º, 13,3 ± 0,2º, 15,0 ± 0,2º, 16,2 ± 0,2º, 22,2 ± 0,2º, 23,1 ± 0,2º, 24,1 ± 0,2º y 26,4 ± 0,2º; más preferiblemente, dicha forma A-III tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 5,8 ± 0,2º, 6,2 ± 0,2º, 10,3 ± 0,2º, 12,3 ± 0,2º, 13,3 ± 0,2º, 15,0 ± 0,2º, 15,8 ± 0,2º, 16,2 ± 0,2º, 18,3 ± 0,2º, 18,5 ± 0,2º, 20,2 ± 0,2º, 22,2 ± 0,2º, 23,1 ± 0,2º, 24,1 ± 0,2º, 26,4 ± 0,2º, 27,1 ± 0,2º y 27,8 ± 0,2º; más preferiblemente, dicha forma A-III tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 5,8 ± 0,2º, 6,2 ± 0,2º, 7,9 ± 0,2º, 10,3 ± 0,2º, 12,3 ± 0,2º, 13,3 ± 0,2º, 15,0 ± 0,2º, 15,8 ± 0,2º, 16,2 ± 0,2º, 16,8 ± 0,2º, 17,4 ± 0,2º, 18,3 ± 0,2º, 18,5 ± 0,2º, 19,6 ± 0,2º, 20,2 ± 0,2º, 21,0 ± 0,2º, 22,2 ± 0,2º, 23,1 ± 0,2º, 24,1 ± 0,2º, 24,8 ± 0,2º, 26,4 ± 0,2º, 27,1 ± 0,2º y 27,8 ± 0,2º; de máxima preferencia, dicha forma A-III tiene el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la figura 1. Reivindicación 6: La sal de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde n es 0,5 y M es ácido tartárico, y la sal es la forma B-II que tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 7,5 ± 0,2º, 11,3 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 15,1 ± 0,2º, 18,0 ± 0,2º y 20,6 ± 0,2º; preferiblemente, dicha forma B-II tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 3,8 ± 0,2º, 7,5 ± 0,2º, 11,3 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 15,1 ± 0,2º, 15,7 ± 0,2º, 18,0 ± 0,2º, 19,8 ± 0,2º, 20,6 ± 0,2º, 21,7 ± 0,2º y 23,0 ± 0,2º; más preferiblemente, dicha forma B-II tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 3,8 ± 0,2º, 7,5 ± 0,2º, 10,1 ± 0,2º, 11,3 ± 0,2º, 13,4 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 15,1 ± 0,2º, 15,7 ± 0,2º, 18,0 ± 0,2º, 19,8 ± 0,2º, 20,6 ± 0,2º, 21,7 ± 0,2º, 23,0 ± 0,2º, 25,1 ± 0,2º y 27,8 ± 0,2º; más preferiblemente, dicha forma B-II tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 3,8 ± 0,2º, 7,5 ± 0,2º, 10,1 ± 0,2º, 11,3 ± 0,2º, 11,8 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,4 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 15,1 ± 0,2º, 15,7 ± 0,2º, 18,0 ± 0,2º, 19,8 ± 0,2º, 20,6 ± 0,2º, 21,1 ± 0,2º, 21,7 ± 0,2º, 23,0 ± 0,2º, 25,1 ± 0,2º y 27,8 ± 0,2º; de máxima preferencia, dicha forma B-II tiene el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la figura 4. Reivindicación 9: La sal de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde n es 0,5 y M es ácido tartárico, y la sal es la forma B-III que tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 13,1 ± 0,2º, 14,6 ± 0,2º, 18,3 ± 0,2º, 18,9 ± 0,2º, 19,4 ± 0,2º y 26,3 ± 0,2º; preferiblemente, dicha forma B-III tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 12,4 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,7 ± 0,2º, 14,6 ± 0,2º, 16,5 ± 0,2º, 18,3 ± 0,2º, 18,9 ± 0,2º, 19,4 ± 0,2º, 21,4 ± 0,2º, 22,6 ± 0,2º, 23,7 ± 0,2º y 26,3 ± 0,2º; más preferiblemente, dicha forma B-III tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 7,6 ± 0,2º, 8,9 ± 0,2º, 10,0 ± 0,2º, 11,0 ± 0,2º, 12,4 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,4 ± 0,2º, 13,7 ± 0,2º, 14,6 ± 0,2º, 15,9 ± 0,2º, 16,5 ± 0,2º, 18,3 ± 0,2º, 18,9 ± 0,2º, 19,4 ± 0,2º, 21,4 ± 0,2º, 22,6 ± 0,2º, 23,7 ± 0,2º y 26,3 ± 0,2º; más preferiblemente, dicha Forma B-III tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 7,6 ± 0,2º, 8,9 ± 0,2º, 10,0 ± 0,2º, 11,0 ± 0,2º, 12,4 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,4 ± 0,2º, 13,7 ± 0,2º, 14,6 ± 0,2º, 15,9 ± 0,2º, 16,5 ± 0,2º, 17,2 ± 0,2º, 18,3 ± 0,2º, 18,9 ± 0,2º, 19,4 ± 0,2º, 19,6 ± 0,2º, 21,4 ± 0,2º, 22,6 ± 0,2º, 23,7 ± 0,2º, 24,6 ± 0,2º, 26,3 ± 0,2º, 27,6 ± 0,2º y 29,2 ± 0,2º; de máxima preferencia, dicha forma B-III tiene el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la figura 7. Reivindicación 12: La sal de la fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde n es 1 y M es ácido p-toluensulfónico, y la sal es la Forma C-I que tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 7,8 ± 0,2º, 11,1 ± 0,2º, 11,7 ± 0,2º, 16,6 ± 0,2º, 17,9 ± 0,2º, 18,2 ± 0,2º, 19,2 ± 0,2º y 24,0 ± 0,2º; preferiblemente, dicha forma C-I tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 5,5 ± 0,2º, 7,8 ± 0,2º, 9,7 ± 0,2º, 11,1 ± 0,2º, 11,7 ± 0,2º, 13,8 ± 0,2º, 14,3 ± 0,2º, 16,6 ± 0,2º, 17,9 ± 0,2º, 18,2 ± 0,2º, 19,2 ± 0,2º, 22,2 ± 0,2º, 24,0 ± 0,2º y 26,1 ± 0,2º; más preferiblemente, dicha forma C-I tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 5,5 ± 0,2º, 7,8 ± 0,2º, 9,7 ± 0,2º, 11,1 ± 0,2º, 11,7 ± 0,2º, 13,5 ± 0,2º, 13,8 ± 0,2º, 14,3 ± 0,2º, 14,7 ± 0,2º, 16,6 ± 0,2º, 17,9 ± 0,2º, 18,2 ± 0,2º, 19,2 ± 0,2º, 20,0 ± 0,2º, 20,6 ± 0,2º, 22,2 ± 0,2º, 24,0 ± 0,2º, 26,1 ± 0,2º y 27,4 ± 0,2º; más preferiblemente, dicha forma C-I tiene los ángulos de difracción característicos de difracción de rayos X en polvo (2q) de 5,5 ± 0,2º, 7,8 ± 0,2º, 9,7 ± 0,2º, 11,1 ± 0,2º, 11,7 ± 0,2º, 12,2 ± 0,2º, 12,9 ± 0,2º, 13,5 ± 0,2º, 13,8 ± 0,2º, 14,3 ± 0,2º, 14,7 ± 0,2º, 16,6 ± 0,2º, 17,9 ± 0,2º, 18,2 ± 0,2º, 19,2 ± 0,2º, 20,0 ± 0,2º, 20,6 ± 0,2º, 22,2 ± 0,2º, 23,5 ± 0,2º, 24,0 ± 0,2º, 25,0 ± 0,2º, 26,1 ± 0,2º, 27,4 ± 0,2º y 32,8 ± 0,2º; de máxima preferencia, dicha forma C-I tiene el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la figura 12.