Patent AR-115296-A1 (AR)
Title: Heterocíclicos inhibidores de mat2a y métodos de uso para el tratamiento del cáncer
Inventor: TRAVINS JEREMY M
IPC: C07D487/04
Filed: 2019-12-27
Abstract: La presente divulgación proporciona compuestos según la fórmula (1), fórmula (2), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y/o isotopólogos tal como se describe en la divulgación. Los compuestos son inhibidores de la metionina adenosil-transferasa isoforma 2A (MAT2A). También se proporcionan composiciones farmacéuticas y métodos de uso de compuestos para el tratamiento de cánceres, incluidos algunos cánceres en donde el gen codificado metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) es eliminado. Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula (1), en donde X¹ es N o CR⁵; X² es N o CR⁶, en donde X¹ y X² no son simultáneamente N; L es O, S, NR, o un enlace; R es H o C₁₋₆-alquilo; R¹ se selecciona del grupo que consiste en C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₃₋₆-carbociclilo, -(C₁₋₆-alquilo)(C₃₋₆-carbociclilo) y -(C₁₋₆-alquilo)(C₃₋₆-cicloalquenilo), en donde cualquier alquilo en R¹ es lineal o ramificado, R¹ se sustituye opcionalmente por 1 - 6 halo; y cuando X¹ es N, X² es CR⁶, L es NR o S, R es H, y R¹ es C₁₋₆-alquilo, después R¹ se sustituye por 1 - 6 halo; o cuando L es NR, entonces R y R¹ pueden tomarse juntos en combinación con L para formar un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros (en donde 1 - 4 miembros del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S) sustituido opcionalmente por uno o más RA; R² y R³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C₆₋₁₀-arilo, C₃₋₆-carbociclilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S), y heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros (en donde 1 - 4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S), en donde R² y R³ se sustituyen opcionalmente e independientemente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en RA, ORA, halo, -N=N-RA, -NRARB, -(C₁₋₆-alquilo)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, y -CN; R⁴ se selecciona del grupo que consiste en H, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-alcoxi, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, halo, oxo, -CN y -NRCRD; R⁵ se selecciona del grupo que consiste en H, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-alcoxi, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, halo, -CN y NRCRD; R⁶ se selecciona del grupo que consiste en H, C₁₋₆-alquilo (sustituido opcionalmente por uno o más halo), -O(C₁₋₆-alquilo) (sustituido opcionalmente por uno o más halo), -OH, halo, -CN, -(C₁₋₆-alquilo)NRARB y -NRARB; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -hidroxi, oxo, C₁₋₆-alquilo, C₁₋₆-alcoxi, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, -NH₂, -S(O)₀₋₂-(C₁₋₆-alquilo), -S(O)₀₋₂-(C₆₋₁₀-arilo), -C(O)(C₁₋₆-alquilo), -C(O)(C₃₋₁₄-carbociclilo), -C₃₋₁₄-carbociclilo, -(C₁₋₆-alquilo)(C₃₋₁₄-carbociclilo), C₆₋₁₀-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C₁₋₆-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S); en donde cada alquilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo, y la porción heteroarilo de RA y RB se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en deuterio, hidroxi, halo, -NR₂ (en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en C₁₋₆-alquilo, C₂₋₆-alquenilo, C₂₋₆-alquinilo, C₆₋₁₀-arilo, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(C₁₋₆-alquilo)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros del anillo se seleccionan independientemente de N, O, y S), y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O, y S)), -NHC(O)(OC₁₋₆-alquilo), -NO₂, -CN, oxo, -C(O)OH, -C(O)O(C₁₋₆-alquilo), -C₁₋₆-alquilo-(C₁₋₆-alcoxi), -C(O)NH₂, C₁₋₆-alquilo-C(O)C₁₋₆-alquilo, -OC₁₋₆-alquilo, -Si(C₁₋₆-alquilo)₃, -S(O)₀₋₂-(C₁₋₆-alquilo), C₆₋₁₀-arilo, -(C₁₋₆-alquilo)(C₆₋₁₀-arilo), heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros, y -(C₁₋₆-alquilo)-(heterociclo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros del heterociclo se seleccionan independientemente de N, O, y S), y -O(C₆₋₁₄-arilo), en donde cada alquilo, alquenilo, arilo, y heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, -OC₁₋₆-alquilo, halo, -NH₂, -(C₁₋₆-alquilo)NH₂, -C(O)OH, CN, y oxo; RC y RD cada uno se selecciona independientemente de H y C₁₋₆-alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.