Patent AR-121719-A1 (AR)
Title: Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
Inventor: DAHLGREN MARKUS K
IPC: C07D471/04
Filed: 2021-03-31
Abstract: La descripción se refiere a los compuestos de la fórmula (1) como inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la modulación del PI3K, fórmula (1), o un profármaco, solvato, enantiómero, estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de estos, donde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, W, X, Y, s y el anillo A son como se describe en el presente documento.  Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1) o un profármaco, solvato, enantiómero, estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: X es -NR¹²- o -O-; Y es -C(R¹¹)₂-, -O-, -NR¹¹- o -S-; WR¹R² es un grupo de la fórmula: dl grupo de fórmulas (2); R¹⁰ en cada caso es independientemente oxo, halógeno, -CN, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, -(CH₂)ₙ-OR¹², -(CH₂)ₙ-N(R¹²)₂, -(CH₂)ₙ-C(O)R¹², -(CH₂)ₙ-C(O)OR¹², -(CH₂)ₙ-C(O)N(R¹²)₂, -(CH₂)ₙ-SO₂R¹², -(CH₂)ₙ-O-(CH₂CH₂-O)ʳR¹³, cicloalquilo C₃-C₁₀, heterociclo, arilo -(CH₂)ₙ o heteroarilo, en donde el cicloalquilo, heterociclo, heterociclo, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, haloalcoxi C₁-C₆ o -(CH₂)ₙ-SO₂R¹²; R¹⁰ᵃ en cada caso es, independientemente, halógeno, -CN, alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆ o -(CH₂)ₙ-OR¹²; -L¹- es -(CH₂)- o -(CH₂)₂-; u en cada caso es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R³, R⁴, R⁵ y R⁶ es independientemente H, halógeno, -CN, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, -(CH₂)ₘ-R¹², -(CH₂)ₘ-OR¹², -(CH₂)ₘ-N(R¹²)₂, -(CH₂)ₘ-C(O)R¹², -(CH₂)ₘ-C(O)OR¹², -(CH₂)ₘ-C(O)N(R¹²)₂, cicloalquilo C₃-C₁₀, arilo, heterociclo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; cada R⁷ y R⁸ es independientemente H, halógeno, -CN, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆, o alcoxi C₁-C₆; al menos un R⁹ es -C(O)OR¹² y cada uno de los R⁹ restantes en cada caso es, independientemente oxo, =NR¹¹, halógeno, -CN, -NO₂, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, -(CH₂)ₘ-N(R¹²)₂, -(CH₂)ₘ-OR¹², -(CH₂)ₘ-CR¹³(OH)-R¹², -(CH₂)ₘ-C(O)R¹², -(CH₂)ₘ-C(O)OR¹², -(CH₂)ₘ-C(O)N(R¹²)₂, -(CH₂)ₘ-C(O)N(OH)R¹², -(CH₂)ₘ-SO₂R¹², -(CH₂)ₘ-SO₂-OR¹², -(CH₂)ₘ-SO₂N(R¹²)₂, -(CH₂)ₘ-P(O)(OR¹²)₂, -(CH₂)ₘ-P(O)(R¹²)₂, -(CH₂)ₘ-P(O)(OR¹³)R¹², -(CH₂)ₘ-B(OH)₂, -(CH₂)ₘ-B(R¹²)₂, -(CH₂)ₘ-O-(CH₂CH₂-O)ʳR¹³, -(CH₂)ₘ-NR¹²-(CH₂CH₂-O)ʳR¹³, -(CH₂)ₘ-C(O)-(CH₂CH₂-O)ʳR¹³, -(CH₂)ₘ-C(O)O-(CH₂CH₂-O)ʳR¹³, -(CH₂)ₘ-C(O)NR¹²-(CH₂CH₂-O)ʳR¹³, -(CH₂)ₘ-C(O)-NR¹²-SO₂R¹³, -(CH₂)ₘ-SO₂NR¹²-C(O)R¹³, -(CH₂)ₘ-S(O)(NR¹²)-R¹³, cicloalquilo C₃-C₁₀, arilo, heterociclo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, o heteroarilo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde el alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₁₀, arilo, heterociclo, o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más oxo, halógeno, - CN, -OH, -NH₂, -NO₂, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆ o alcoxi C₁-C₆; o dos R⁹ junto con los átomos a los que se unen forman un cicloalquilo C₃-C₁₀, un arilo o un heterociclo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde el cicloalquilo, arilo o heterociclo se sustituye opcionalmente con uno o más oxo, halógeno, -CN, -OH, -NH₂, -NO₂, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆ o alcoxi C₁-C₆; R¹¹ es H, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆ o alquinilo C₂-C₆; cada R¹² y R¹³ en cada caso es independientemente H, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, -(CH₂)q-O-C(O)-(CH₂)ʳ-R¹⁴, -(CH₂)q-NH-C(O)-(CH₂)ʳ-R¹⁴, -(CH₂)q-O-C(O)-(CH₂)ʳ-OR¹⁴, -(CH₂)q-NH-C(O)-(CH₂)ʳ-OR¹⁴, -(CH₂)q-O-(CH₂)ʳ-R¹⁴, -(CH₂)q-NH-(CH₂)ʳ-R¹⁴, -(CH₂)q-O-(CH₂)ʳ-OR¹⁴, -(CH₂)q-NH-(CH₂)ʳ-OR¹⁴, cicloalquilo C₃-C₁₀, heterociclo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, -(CH₂)q-arilo, o heteroarilo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde el cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno o más halógenos, alquilo C₁-C₆, haloalquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆ o haloalcoxi C₁-C₆; El Anillo A es cicloalquilo C₃-C₁₀, arilo, heterociclo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o heteroarilo que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R¹⁴ es un compuesto de fórmula (3); cada n, m, q, o r, es independientemente en cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y s es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.