Patent AR-044568-A1 (AR)
Title: Nitro derivados de captoprilo, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
IPC: A61K38/04
Filed: 2004-05-27
Abstract: Nitroderivados de captoprilo con actividad farmacológica mejorada y mayor tolerabilidad. Pueden utilizarse en la fabricación de drogas para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y renales, y para la preparación de un kit para la administración simultánea, sucesiva o previa de una composición para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque es de fórmula general (1) y/o una sal aceptable para uso farmacéutico o estereoisómero del mismo, donde: Q = -CO-, -OCO-, -CONH-, -COCH(R)NH- donde R es H, (C1-6)-alquilo lineal o ramificado, -(CH2)2SCH3 o bencilo; con la salvedad de que -S- está unido a -CO; n es un entero igual a 0 ó 1; A = H, W (donde W es C1-6-alquilo, fenilo o bencilo) o se selecciona entre los grupos de fórmula (2) a (4), donde z e Y son iguales o diferentes, y son H o (C1-4)-alquilo lineal o ramificado; con la salvedad de que cuando A se selecciona entre los grupos de fórmula (3) y (4), Q = -CO-; o A se selecciona de los grupos de fórmula (5) a (7), donde z e Y tienen los valores que se definen anteriormente; con la salvedad de que cuando A se selecciona entre los grupos de fórmula (5) a (7), Q = -COCH(R)NH- donde R tiene los valores que se definen anteriormente; R3 es un radical bivalente con los siguientes significados: a) C1-20-alquileno lineal, o cuando sea posible, ramificado, sustituido opcionalmente con al menos un átomo de halógeno, con preferentemente C1-5, o un cicloalquileno opcionalmente sustituido con C5-7; b) un compuesto de fórmula (8); c) un compuesto de fórmula (9), donde: n3 es un entero entre 0 y 20, preferentemente entre 0 y 5; n3' es un entero entre 1 y 20, preferentemente entre 1 y 5; donde el grupo -ONO2 está unido a un grupo -CH2; d) es -[C(Rf)H-(CH2)m1-X1]m-[C(Rf)H-(CH2)m1]- ó -[(CH2)m1-(C(Rf')H-X1]m-[(CH2)m1-(C(Rf')H]-, donde X1 es -O- o -S-, m es un entero entre 1 y 6, preferentemente entre 1 y 4, m1 es un entero entre 1 y 10, preferentemente entre 1 y 5, Rf es un átomo de hidrógeno o CH3, Rf' es CH3; donde m es un entero entre 1 y 6, preferentemente entre 1 y 4, Rf es un átomo de hidrógeno o CH3; e) un compuesto de fórmula (10), donde: nIX es un entero entre 0 y 10, preferentemente entre 0 y 3; nIIX es un entero entre 1 y 10, preferentemente entre 1 y 3; RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX', son iguales o diferentes, y son H o (C1-4)-alquilo lineal o ramificado, preferentemente RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' son H; y donde el grupo -ONO2 está unido al resto de fórmula (11); Y3 es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros, con uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, y es seleccionado por ejemplo entre un resto del grupo de fórmulas (12); X = -NH, -O-, -S-; B = H, -R3a-ONO2 donde R3a tiene el mismo significado que R3 como se define anteriormente o se selecciona entre los siguientes grupos; f) un compuesto de fórmula (13); g) un compuesto de fórmula (14), donde n3' tiene los valores que se definen anteriormente; donde el grupos -ONO2 está unido al grupo -(CH2)n3'; o B es el grupo de fórmula (15), donde R2 es H, un (C1-6)-alquilo lineal o ramificado o -R3b-ONO2, R3b tiene el mismo significado que R3 como se define anteriormente en a); con las siguientes salvedades; i) cuando R3a es el grupo como se define en f) y g) entonces A es W; ii) cuando R3a es el grupo como se define en g) entonces X es -S-; iii) cuando B es el grupo de fórmula (15) entonces X es -NH-; iv) al menos uno de los grupos A o B contiene un grupo -ONO2. Reivindicación 7: Un proceso para preparar un compuesto de fórmula general (1) como se define en la reivindicación 1, o una sal aceptable para uso farmacéutico o estereoisómero del mismo, caracterizado porque comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (16), donde: Q y n tienen los valores que se definen en la reivindicación 1; A = H, W donde W tiene los valores que se definen en la reivindicación 1, un grupo protector de amina o se selecciona entre los compuestos del grupo de fórmulas (17), donde R3, z e Y tienen los valores que se definen en la reivindicación 1; X tiene los valores que se definen en la reivindicación 1; B = H, grupo protector de carboxilo, -R3a-Hal donde R3a tiene los valores que se definen en la reivindicación 1 o B es el grupo de fórmula (15) como se define en la reivindicación 1, donde R2 es H, un (C1-6)-alquilo lineal o ramificado o -R3b-Hal donde R3b tiene los valores que se definen en la reivindicación 1; y Hal es un halógeno preferentemente Cl, Br, y I; con AgNO3 en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano (THF) bajo nitrógeno a un rango de temperatura entre 20°-80°C y ii) opcionalmente realizar hidrólisis ácida sobre el grupo protector de amina o carboxílico y iii) si se desea, convertir el compuesto resultante de fórmula (1) a una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.