Patent AR-052841-A1 (AR)
Title: Medicamentos para tratar o prevenir enfermedades fibroticas
Inventor: PARK JOHN EDWARD
Filed: 2005-12-22
Abstract: Se refiere al uso de indolinas de formula general 1 sustituidas en la posicion 6, en la que X indica un átomo de oxígeno o azufre, R1 indica un átomo de hidrogeno o un grupo profármaco, R2 indica un grupo carboxi, un grupo alcoxi(C1-6)-carbonilo de cadena lineal o ramificada, un grupo cicloalcoxi (C4-7)-carbonilo o un grupo ariloxicarbonilo, R3 significa un átomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, cilcoalquilo C3-7, trifluorometilo o heteroarilo, un grupo fenilo o naftilo, o un grupo fenilo o naftilo mono o disustituido con un átomo de fluor, cloro, bromo o yodo, con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, y en el caso de disustitucion los sustituyentes pueden ser iguales o difernetes, R4 indica un grupo fenilo, pirrolilo o furanilo sustituido con el grupo R6, que adicionalmente puede estar mono o disustituido con átomos de fluor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C1-5, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi (C1-3)-carbonilo, amino, acetilamino, alquil (C1-3)-sulfonilamino, aminocarbonilo, alquil (C1-3)-aminocarbonilo, di-(alquil (C1-3))-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (c1-3)-aminosulfonilo, nitro o ciano, y los sustituyentes pueden ser iguales o difernetes, y en el que R6 indica un grupo aminocarbonilo, alquil 8C1-4)-aminocarbonilo, N-(alquil(C1-5))-alquil(C1-3)-aminocarbonilo, cicloalquil (C3-7)-aminocarbonilo, N-)alquil (C1-5))-cicloalquil (C3-7)-aminocarbonilo, (fenil-alquil (C1-3))-aminocarbonilo, N- (cicloalquil (C1-3))-fenil-alquil(C1-3)-aminocarbonilo, un grupo alquil (C1-3)-aminocarbonilo o N-(alquil(C1-3))-alquil(C1-3)-aminocarbonilo, en los que uno o dos restos alquilo están sustituidos independientemente entre sí con un grupo nitro, ciano, carbamoilo, N-(alquil(C1-3))-carbamoilo, di-N-(alquil(C1-3))-carbamoilo, carboxi o alcoxi (C1-3)-carbonilo, o están sustituidos en la posicion 2 o 3 con un grupo amino, (alquil(C1-3))-amino, di-(alquil(C1-3))-amino, (alcoxi(C1-4)- carbonil)amino, N-(alcoxi(C1-4)-carbonil)-N-(alquil(C1-3))-amino, piperazino, N-(alquil(C1-3))-piperazino, un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, un grupo hidroxi o metoxi, un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 4 a 7 miembros, en le que el resto cicloalquileno puede estar condensado con un anillo de fenilo mediante dos átomos adyacentes del anillo, o puede formar un puente a un grupo metileno o etileno mediante dos átomos no adyacentes del anillo, o puede formar un puente a un grupo metilo o etilo mediante dos átomos no adyacentes del anillo o se puede sustituir cada uno o dos a'tomos de hidrogeno por un grupo alquilo C1-3 y/o en cada caso el grupo metileno en la posicion 4 de un grupo cicloalquileniminocarbonilo de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi(C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-3)-aminocarbonilo, di-(alquil(C1-3))-aminocarbonilo, di-(alquil (C1-3))-amino-alquilo(C1-3), di-(alquil(C1-3))-amino, fenil-alqui(C1-3)amino o N-(alquil(C1-3))-fenil-alquil(C1-3)amino o un grupo hidroxi o metoxi o se puede sustituir por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo o -NH, o por un átomo de nitrogeno que está sustituído con un alquilo (C1-3), fenilo, alquil (C1-3)-carbonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, di-(alquil(C1-3))-amino-alquilo(C1-3), omega-hidroxi-alquilo(C1-3) o benzoilo, y todos los grupos fenilo con enlace sencillo o condensados contenidos en los grupos mencionados en R6 pueden estar mono o disustituidos con átomos de fluor, cloro, bromo o yodo, con alquilo C1-5, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi (C1-3)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil (C1-4)aminocarbonilo, di-(alquil(C1-4))- aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-3)-aminosulfonilo, di-(alquil(C1-3))_aminosulfonilo, alquil(C1-3)-sulfonilamino, nitro o ciano, y los sustituyentes pueden ser iguales o difernetes, o dos átomos de hidrogeno adyacentes de los grupos fenilo se pueden sustituir por un grupo metilendioxi, y R5 indica un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-3, y por la expresion grupo arilo se entiende un grupo fenilo o naftilo opcionalmente mono o disustituído con un átomo de fluor, cloro, bromo o yodo, con un grupo ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, aminocarbonilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3 y por la expresion grupo heteroarilo se entiende un grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en la cadena principal de carbonos con un grupo 1-3, en el que el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrogeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino opcionalmente suistituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil- alquilo(C1-3), un átomo de oxígeno oa zufre, o un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquil(C1-3) o un átomo de oxígeno o azufre y adicionalmente un átomo de nitrogeno, o un grupo imino opcionalmetne sustituido con un grupo alquilo C1-3 o fenil-alquilo(C1-3) y dos átomos de nitrogeno, y además un anillo de fenilo puede estar condensado a los grupos heterocíclicos monocíclicos mencionados mediante dos átomos de carbono adyacentes y el enlace es por un átomo de nitrogeno o por un átomo de carbono del resto heterocíclico de un anillo de fenilo condensado, los átomos de hidrogeno en los grupos alquilo y alcoxi mencionados o en los restos alquilo contenidos en los grupos definidos antes de la formula 1 se pueden sustituir total o parcialmetne por átomos de fluor, los restos alquilo y alcoxi saturados que contienen más de 2 átomos de carbono presentes en los grupos definidos antes, también incluyen sus isomeros ramificados tales como por ejemplo, el grupo isopropilo, terbutilo, isobutilo, salvo que se establezca lo contrario, y en el que adicionalmente el átomo de hidrogeno de caulquier grupo carboxi presente o un átomo de hidrogeno unido a un átomo de nitrogeno, y en el que adicionalmente el átomo de hidrogeno de cualquier grupo presente o un átomo de hidrogeno unido a un átomo de nitrogeno, por ejemplo un grupo amino, alquilamino o imino o un N-heterociclo saturado tal como un grupo pirperidinilo, se pueden sustituir en cada caso por un grupo que se pueda escindir in vivo, los tautomeros, los diastereoisomeros, los enantiomeros, las mezlcas de los mismos y las sales de los mismos. para preparar un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad fibrotica seleccionada del grupo que consiste en fibrosis y remodelacion del tejido pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis y remodelacion del tejido pulmonar en la bronquitis cronica, fibrosis y remodelacion del tejido pulmonar en el enfisema, fibrosis pulmonar y enfermedades pulmonares con un componente fibrotico, fibrosis y remodelacion en el asma, fibrosis en la artritis reumatoide, cirrosis hepática inducida por virus, fibrosis inducida por radiacion, reestenosis post-angiolplástica, glomerulonefritis cronica, fibrosis renal en pacientes que reciben ciclosporina y fibrosis renal debido a presion sanguinea alta, enfermedades de la piel con un componente fibrotico, y cicatrizacion excesiva. Los isomeros y las sales de los mismos, particularmente las sales fisiologicamente aceptables de los mismos, como un medicamento para prevenir o tratar enfermedades fibroticas específicas.