Patent ES-2731602-T3 (ES)
Title: Métodos para tratar la enfermedad hepática
Inventor: WATKINS WILLIAM
IPC: A61K31/4439
Filed: 2015-09-22
Granted: 2019-11-18
Abstract: Un inhibidor de ASK1 para su uso en combinación con un agonista de FXR en un método para tratar y/o prevenir la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), en el que el inhibidor de ASK1 es un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, oxo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, -NO2, R6, -C(O)-R6, -OC(O)-R6-C(O)-O-R6, C(O)-N(R)6) (R7), -OC(O)-N(R6) (R7), -S-R6, -S(=O) -R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6) (R7), -S(=O)2-O6, -N(R6) (R7), - N(R6) -C(O)-R7, -N(R6) -C(O)-O-R7, -N(R6) -C(O)-N(R)6) (R7), -N(R6) -S(=O)2-R6, -CN, y -O-R6 y en la que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxilo y halo; en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C15, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, -CN, alcoxi inferior, -CF3, arilo y heteroarilo; o R6 y R7 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo; R2 es hidrógeno, halo, ciano, alcoxi o alquilo opcionalmente sustituido con halo; R3 es arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, oxo, -NO2, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, -O-R6, -OC( O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)- R7, -N(R6)-C(O)-O- R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-R6, -C(O)-N(R6)(R7) y -N(R6)-S(=O)2-R7, en el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de halo, oxo, -NO2, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)- N(R)6)(R7), -CN, -O-R6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; con la condición de que el resto heteroarilo o heterociclilo incluya al menos un átomo de nitrógeno del anillo; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son independientemente C(R4) o N, en la que cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NO2, haloalquilo, haloalcoxi, -CN, -O-R6, - S-R6, -N(R6) (R7), -S(=O) -R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6) (R7), -S(=O)2-O6, -N(R6) -C(O)-R7, -N(R6) -C(O)-O-R7, -N(R6) -C(O)-N(R)6) (R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R)6) (R7), o -N(R6) -S(=O)2-R7, en la que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está además opcionalmente sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de halo, oxo, -NO2, -CF3, -O-CF3, -N(R6) (R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7, -C(O)-N(R)6) (R7), -CN, -O-R6; o X5 y X6 o X6 y X7 se unen para proporcionar arilo fusionado opcionalmente sustituido o heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido; y con la condición de que al menos uno de X2, X3 y X4 sea C(R4); al menos dos de X5, X6, X7y X8 sean C(R4); y al menos uno de X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 sea N; o una sal, isómero, o una mezcla farmacéuticamente aceptable de los mismos.