Patent AR-099173-A1 (AR)
Title: Agentes citotóxicos bifuncionales
IPC: A61P35/00
Filed: 2015-01-23
Abstract: Dímeros citotóxicos que comprenden sub-unidades basadas en CBI y/o basadas en CPI, conjugados de fármacos de anticuerpos que comprenden tales dímeros, y métodos para el uso de los mismos para el tratamiento del cáncer y otras afecciones. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1): F¹-L¹-T-L²-F² (1) o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que: F¹ y F² se seleccionan cada uno en forma independiente de los sistemas de anillo A, B, C y D; cada R se selecciona en forma independiente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₂₀, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, halo, hidroxilo, alcoxi, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₈), -N(alquilo C₁₋₈)₂, -NO₂, arilo C₆₋₁₄ y heteroarilo C₆₋₁₄, en el que dos o más R se unen en forma opcional para formar un anillo o anillos, y en el que dicho arilo C₆₋₁₄ y heteroarilo C₆₋₁₄ están sustituidos en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo C₁₋₁₀, alcoxi C₁₋₁₀, -halo, alquiltio C₁₋₁₀, -trifluorometilo, -NH₂, -NH(alquilo C₁₋₈), -N(alquilo C₁₋₈)₂, alquilo C₁₋₁₀-N(alquilo C₁₋₈)₂, alquiltio C₁₋₃, -NO₂ o heterociclilo C₁₋₁₀, para cada sistema de anillo en el que aparece R; cada V¹ es en forma independiente un enlace, O, N(R) o S, para cada sistema de anillo en el que aparece V¹; cada V² es en forma independiente O, N(R) o S, para cada sistema de anillo en el que aparece V²; W¹ y W² son cada uno en forma independiente H, alquilo C₁₋₅, -fenilo, -C(O)OR, -C(O)SR, -C(O)NHN(R)₂ o -C(O)N(R)₂ para cada sistema de anillo en el que aparecen W¹ y W²; cada X es en forma independiente -OH, -O-acilo, azido, halo, cianato, tiocianato, isocianato, tioisocianato, o un resto de fórmula (2), para cada sistema de anillo en el que aparece X; cada Y se selecciona en forma independiente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₆-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)₂ORA, -C(O)N(RA)₂, -C(S)N(RA)₂, glicosilo, -NO₂ y -PO(ORA)₂, para cada sistema de anillo en el que aparece Y, en el que cada RA se selecciona en forma independiente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₂₀, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈ y alquilo C₁₋₂₀N(R)₂, en el que dicho alquilo C₁₋₂₀, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈ y alquilo C₁₋₂₀N(R)₂ están sustituidos en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de R; cada Z se selecciona en forma independiente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, -aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -C(O)O-alquilo C₁₋₈, -C(O)N(alquilo C₁₋₈)₂, -C(O)OH, -C(O)NHNH₂ y -C(O)-halo, y en donde dicho alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, -aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -C(O)O-alquilo C₁₋₈, -C(O)N(alquilo C₁₋₈)₂, -C(O)OH, -C(O)NHNH₂ y -C(O)-halo están cada uno sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de R, para cada sistema de anillo en el que aparece Z; L¹ y L² se seleccionan cada uno en forma independiente de un enlace directo, carbonilo, o un grupo acilo carbonilo unido a F¹ o F² en el resto acilo, en el que el grupo acilo carbonilo se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos del grupo de fórmulas (3), en el que U¹ se selecciona de H, -CH₃, -OH, -OCH₃, -NO₂, -NH₂, -NHNHAc, -NHNHC(O)CH₃, -NHC(O)fenilo o -halo; U² es H, -OH o -OCH₃; U³ es H, -CH₃ o -C₂H₅; U⁴ es H o CH₃S-; U⁵ y U⁶ se seleccionan cada uno en forma independiente de H, -halo, alquilo C₁₋₄, alcoxi C₁₋₃, dialquilamino C₁₋₆, -NO₂, -NHC(O)alquilo C₁₋₁₀, -OH, -NH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)CH₃ o -NHC(O)fenilo; Q¹ es -O-, -S-, o -NH-; y Q² y Q³ son cada uno en forma independiente -CH- o -N-; T se selecciona de: -NHC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRB-T¹-NRC- donde RB y RC son cada uno en forma independiente H o alquilo C₁₋₈, o RB y RC se unen para formar un anillo y juntos son (CH₂)₂₋₃, en el que se selecciona de T¹ -C(O)-, -C(O)(CH₂)ₙC(O)- donde n es un número entero de 0 a 50, -C(O)PhC(O)- donde Ph es 1,3- o 1,4-fenileno, -C(O)HetC(O)- donde Het es un heteroarilo mono, bi o tricíclico de 5 a 12 miembros, que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente entre O, N, S, P y B, en el que Het está sustituido en forma opcional con 1 a 8 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente de entre el grupo que consiste en alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -NH₂, -NHRD y -NO₂, y dichos sustituyentes opcionales sobre el Het están sustituidos en forma opcional con RE, en el que por lo menos uno de F¹ y F² se selecciona de entre el grupo que consiste en el Sistema de Anillo C y el Sistema de Anillo D cuando T es -C(O)HetC(O)-, en el que cada RD se selecciona en forma independiente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₈, -C(O)alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, -aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -C(O)O-alquilo C₁₋₈, -C(O)N(alquilo C₁₋₈)₂, y -C(O)-halo, sustituido en forma opcional con RE, en el que cada RE se selecciona en forma independiente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C₁₋₈, heteroalquilo C₁₋₈, arilo C₆₋₁₄, -aralquilo, heterociclilo C₁₋₁₀, carbociclilo C₃₋₈, -C(O)O-alquilo C₁₋₈, -C(O)N(alquilo C₁₋₈)₂, y -C(O)-halo, y en donde cada RE está sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente de R, -C(A¹)X¹-T²-X¹C(B¹)-, en el que T² es el compuesto de fórmula (4) donde cada X¹ es en forma independiente un enlace, -NRE-,-O- o -S-, en el que A¹ y B¹ son cada en forma independiente =O ó =S, en la que R¹, R², R³, y R⁴ son cada uno en forma independiente RE, o R¹ y R² que forman un sistema de anillo, o R³ y R⁴ que forman un sistema de anillo, o ambos R¹ y R², y R³ y R⁴, forman cada uno en forma independiente sistemas de anillo, o R¹ y R² que forman un sistema de anillo, o R² y forma un sistema de anillo R⁴, o ambos R¹ y R³, y R² y R⁴, cada uno en forma independiente forman sistemas de anillo, en el que dichos sistemas de anillo se seleccionan en forma independiente entre heterociclilo C₁₋₁₀ o carbociclilo C₃₋₈, o R¹, R², R³ y R⁴ son cada uno enlaces a diferentes carbonos en D, en el que g y j son cada uno en forma independiente un número entero de 0 a 50 y m es un número entero de 1 a 50, y en el que D es un enlace o se selecciona de entre el grupo que consiste en -S-, alquileno C₁₋₈, arileno C₆₋₁₄, heteroarileno C₆₋₁₄, heteroalquileno C₁₋₈, -aralquileno, heterociclo C₁₋₁₀ y carbociclo C₃₋₈, en el que dicho alquileno C₁₋₈, arileno C₆₋₁₄, heteroarileno C₆₋₁₄, heteroalquileno C₁₋₈, -aralquileno, heterociclo C₁₋₁₀ y carbociclo C₃₋₈ están sustituidos en forma opcional con -RE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -N(RE)₂, -N(R)C(O)RE o -N(R)C(O)ORE, y D está, además, sustituido en forma opcional por 1 a 2 R, con la condición de que si g es 0, j es 0 y T² es alquileno C₁₋₈, entonces uno de F¹ y F² se selecciona del grupo que consiste en el Sistema de Anillo A y el Sistema de Anillo B, y el otro de F¹ y F² se selecciona de entre el grupo que consiste en el Sistema de Anillo C y el Sistema de Anillo D, y -G¹-T²-G²-, en el que G¹ y G² son cada uno en forma independiente -S(O)X¹- o -S(O)₂X¹-.