Patent AR-117837-A1 (AR)
Title: Compuestos y composiciones para tratar condiciones asociadas con la actividad de sting
Inventor: SEIDEL HANS MARTIN
IPC: C07D487/04
Filed: 2020-01-17
Abstract: Compuestos heterocíclicos como inhibidores o antagonistas de STING y su uso para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, incluidos leucemia y cáncer refractario. Se proveen también composiciones farmacéuticas que los comprenden y por otra parte éstos compuestos se utilizan en combinación con una o más terapias contra el cáncer tales como quimioterapia entre otras. Reivindicación 1: Un método para inhibir la actividad de STING, el método caracterizado porque comprende poner en contacto STING con un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o tautómero del mismo, en donde: uno de W¹ y W² es -N(H)-, -N(Rᵈ)- (por ejemplo, -N(H)- o -N(alquilo C₁₋₃)-), N(H)-(W¹²)-, o -N(Rᵈ)-(W¹²)-, el otro de W¹ y W² es un enlace, -O-, -O-(W¹²)- o alquileno C₁₋₆ opcionalmente sustituido con de 1 - 3 Rᵃ (por ejemplo, C₁₋₃, por ejemplo, CH₂, CHRᵃ o CRᵃ₂); en donde W¹² es alquileno C₁₋₆ opcionalmente sustituido con de 1 - 3 Rᵃ, siempre que uno de W¹ y W² esté unido al radical C(=O) de fórmula (1) a través de un átomo de nitrógeno; A se selecciona del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (3), (4), y (5): fórmula (3) en donde Z se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, CH, CR¹, CR³, N, NH, N(R¹) y N(R²); cada uno de Y¹, Y² e Y³ se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, CH, CR¹, CR³, N, NH, N(R¹) y NR²; Y⁴ es C o N; X⁰ es C o N; X¹ se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH, NR¹, NR², CH, CR¹ y CR³; X² se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH, NR¹, NR², CH, CR¹ y CR³; y cada ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es independientemente un enlace simple o un enlace doble, siempre que el anillo de cinco miembros que comprende Y⁴, X⁰, X¹ y X² sea heteroarilo; y el anillo que comprende Z, Y¹, Y², Y³ e Y⁴ es aromático (es decir, aromático carbocíclico o heteroaromático); fórmula (4) en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de: un enlace, CH, CR¹, CR³, N, NH, N(R¹) y N(R²); cada uno de Y¹ e Y³ se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, S, CH, CR¹, CR³, N, NH, N(R¹) y NR²; Y⁴ es C o N; X⁰ se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH, NR¹, NR², CH, CR¹ y CR³; X¹ se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH, NR¹, NR², CH, CR¹ y CR³; X² se selecciona del grupo que consiste de O, S, N, NH, NR¹, NR², CH, CR¹ y CR³; y cada ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es independientemente un enlace simple o un enlace doble, siempre que el anillo de cinco miembros que comprende Y⁴, X¹ y X² sea heteroarilo; y el anillo que comprende Z, Y¹, Y³ e Y⁴ es aromático (es decir, aromático carbocíclico o heteroaromático); fórmula (5) en donde: Y⁷ es N o C; Z² se selecciona de CH, CR² y N; X³ se selecciona de O, S, N, NH, NR¹, NR², CH, CR¹ y CR³; cada uno de Y⁵ e Y⁶ se selecciona independientemente de O, S, CH, CR¹, CR³, NR¹, NR², NH y N; y cada ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es independientemente un enlace simple o un enlace doble, siempre que el anillo de cinco miembros que comprende Y⁵, Y⁶, Y⁷, X³ y Z² sea heteroaromático; y además siempre que: cuando X³ es NR¹ o CR¹, entonces cada uno de Y⁵ e Y⁶ se selecciona independientemente de O, S, CH, CR³, NR², NH y N; y cuando X³ se selecciona de O, S, N, NH, NR², CH y CR³, entonces uno de Y⁵ e Y⁶ es CR¹ o NR¹; B es: (a) alquilo C₁₋₁₅ que está opcionalmente sustituido de 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; (b) cicloalquilo C₃₋₂₀, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᵇ; (c) fenilo sustituido con de 1 - 4 Rᶜ; (d) arilo C₈₋₂₀ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᶜ; (e) heteroarilo que incluye de 5 - 20 átomos en el anillo, en donde de 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᶜ seleccionados independientemente; o (f) heterociclilo que incluye de 3 - 16 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᵇ seleccionados independientemente: R¹ es: (i) -(U¹)q-U², en donde: q es 0 ó 1; U¹ es alquileno C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 6 Rᵃ; y U² es: (a) cicloalquilo C₃₋₁₂, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᵇ, (b) arilo C₆₋₁₀, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᶜ; (c) heteroarilo que incluye de 5 - 20 átomos en el anillo, en donde de 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᶜ seleccionados independientemente, o (d) heterociclilo que incluye de 3 - 12 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O, y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᵇ seleccionados independientemente, o (ii) alquilo C₁₋₁₀, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; cada ocurrencia de R² se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (i) alquilo C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵃ seleccionados independientemente; (ii) cicloalquilo C₃₋₆; (iii) heterociclilo que incluye de 3 - 10 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂; (iv) -C(O)(alquilo C₁₋₄); (v) -C(O)O(alquilo C₁₋₄); (vi) -CON(R’)(R’’); (vii) -S(O)₁₋₂(NR’R’’); (viii) -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); (ix) -OH; y (x) alcoxi C₁₋₄; cada ocurrencia de R³ se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₆, haloalcoxi C₁₋₄, -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄), -NRᵉRᶠ, -OH, oxo, -S(O)₁₋₂(NR’R’’), -tioalcoxi C₁₋₄, -NO₂, -C(=O)(alquilo C₁₋₄), -C(=O)O(alquilo C₁₋₄), -C(=O)OH y -C(=O)N(R’)(R’’); cada ocurrencia de Rᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -OH; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’)(R’’); S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano y cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; cada ocurrencia de Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con de 1 - 6 Rᵃ seleccionado independientemente; haloalquilo C₁₋₄; -OH; oxo; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -C(=O)N(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano y -L¹-L²-Rʰ; cada ocurrencia de Rᶜ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) halo; (b) ciano; (c) alquilo C₁₋₁₅ que está opcionalmente sustituido con de 1 - 6 Rᵃ seleccionado independientemente; (d) alquenilo C₂₋₆; (e) alquinilo C₂₋₆; (g) alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₄; (h) haloalcoxi C₁₋₄; (i) -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); (j) -NRᵉRᶠ; (k) -OH; (l) -S(O)₁₋₂(NR’R’’); (m) -tioalcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 halos; (n) -NO₂; (o) -C(=O)(alquilo C₁₋₄); (p) -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); (q) -C(=O)OH; (r) -C(=O)N(R’)(R’’); y (s) -L¹-L²-Rʰ; Rᵈ se selecciona del grupo que consiste de: alquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; -C(O)(alquilo C₁₋₄); -C(O)O(alquilo C₁₋₄); -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -OH; y alcoxi C₁₋₄; cada ocurrencia de Rᵉ y Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H; alquilo C₁₋₆; haloalquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; -C(O)(alquilo C₁₋₄); -C(O)O(alquilo C₁₋₄); -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -OH; y alcoxi C₁₋₄; o Rᵉ y Rᶠ junto con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno forma un anillo que incluye de 3 - 8 átomos en el anillo, en donde el anillo incluye: (a) de 1 - 7 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales está sustituido con de 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H y alquilo C₁₋₃; y (b) de 0 - 3 heteroátomos en el anillo (además del átomo de nitrógeno unido a Rᵉ y Rᶠ), que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de N(Rᵈ), NH, O y S; -L¹ es un enlace o alquileno C₁₋₃; -L² es -O-, -N(H)-, -S- o un enlace; Rʰ se selecciona de: cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄ (en ciertas modalidades, se proporciona que cuando Rʰ es cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionado independientemente, -L¹ es un enlace, o -L² es -O-, -N(H)- o -S-); heterociclilo, en donde el heterociclilo incluye de 3 - 16 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; heteroarilo que incluye de 5 - 10 átomos en el anillo, en donde de 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; y arilo C₆₋₁₀, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₄ o haloalquilo C₁₋₄; y cada ocurrencia de R’ y R’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo C₁₋₄ y arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con de 1 - 2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno forma un anillo que incluye de 3 - 8 átomos en el anillo, en donde el anillo incluye (a) de 1 - 7 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C₁₋₃; y (b) de 0 - 3 heteroátomos en el anillo (además del átomo de nitrógeno unido a R’ y R’’), que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de N(H), N(Rᵈ), O y S. Reivindicación 117: Un compuesto de fórmula (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero del mismo, en donde: Z se selecciona del grupo que consiste de: CH, CR¹, CR³, N, NH, N(R¹) y N(R²); cada uno de Y¹, Y² e Y³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH, CR¹, CR³, N, NH, N(R¹) y N(R²); cada ⁻ ⁻ ⁻ ⁻ es independientemente un enlace simple o un enlace doble, siempre que: el anillo de 6 miembros que comprende Z, Y¹, Y² e Y³ es aromático; siempre que Y³ no pueda ser N cuando cada uno de cada uno de Y¹, Y² e Y³ se selecciona independientemente del grupo que consiste de CH, CR¹, CR³; y cuando cada uno de Z, Y¹, Y² e Y³ se selecciona independientemente del grupo que consiste de CH, CR¹ y CR³, de 1 - 4 de Z, Y¹, Y² e Y³ se selecciona del grupo que consiste de CR¹ y CR³; R²N es H o R²; R⁶ se selecciona del grupo que consiste de H y Rᵈ; B es un heteroarilo monocíclico que incluye de 5 - 6 átomos en el anillo, en donde de 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 2 Rᶜ seleccionados independientemente; -L³ es un enlace o alquileno C₁₋₃; R⁴ se selecciona del grupo que consiste de: (a) cicloalquilo C₃₋₁₂, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 R⁴’ seleccionados independientemente, (b) heterociclilo que incluye de 3 - 12 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde uno o más átomos de carbono del anillo del heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 R⁴’ seleccionados independientemente; (c) heteroarilo que incluye de 5 - 12 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde uno o más átomos de carbono en el anillo del anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 R⁴’ seleccionados independientemente; y (d) arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 R⁴’ seleccionados independientemente; en donde cada R⁴’ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halo; -CN; -NO₂; -OH; -alquilo C₁₋₄ opcionalmente sustituido con de 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; -alquenilo C₂₋₄; -alquinilo C₂₋₄; -haloalquilo C₁₋₄; -alcoxi C₁₋₆ opcionalmente sustituido con de 1 - 2 Rᵃ seleccionados independientemente; -haloalcoxi C₁₋₆; S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -NR’R’’; oxo; -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -tioalcoxi C₁₋₄; -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; y -C(=O)N(R’)(R’’); R¹ es: (i) -(U¹)q-U², en donde: q es 0 ó 1; U¹ es alquileno C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con 1 - 6 Rᵃ; y U² es: (a) cicloalquilo C₃₋₁₂, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᵇ, (b) arilo C₆₋₁₀, que está opcionalmente sustituido con 1 - 4 Rᶜ; (c) heteroarilo que incluye de 5 - 20 átomos en el anillo, en donde de 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᶜ seleccionados independientemente, o (d) heterociclilo que incluye de 3 - 12 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, y en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᵇ seleccionados independientemente, o (ii) alquilo C₁₋₁₀, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; cada ocurrencia de R² se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (i) alquilo C₁₋₆, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 Rᵃ seleccionados independientemente; (ii) cicloalquilo C₃₋₆; (iii) heterociclilo que incluye de 3 - 10 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂; (iv) -C(O)(alquilo C₁₋₄); (v) -C(O)O(alquilo C₁₋₄); (vi) -CON(R’)(R’’); (vii) -S(O)₁₋₂(NR’R’’); (viii) -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); (ix) -OH; y (x) alcoxi C₁₋₄; cada ocurrencia de R³ se selecciona independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido con cicloalquilo C₃₋₆, haloalcoxi C₁₋₄, -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄), -NRᵉRᶠ, -OH, oxo, -S(O)₁₋₂(NR’R’’), -tioalcoxi C₁₋₄, -NO₂, -C(=O)(alquilo C₁₋₄), -C(=O)O(alquilo C₁₋₄), -C(=O)OH y -C(=O)N(R’)(R’’); cada ocurrencia de Rᵃ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -OH; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano y cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente; cada ocurrencia de Rᵇ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo C₁₋₁₀ opcionalmente sustituido con de 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; haloalquilo C₁₋₄; -OH; oxo; -F; -Cl; -Br; -NRᵉRᶠ; alcoxi C₁₋₄; haloalcoxi C₁₋₄; -C(=O)(alquilo C₁₋₄); -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); -C(=O)OH; -C(=O)N(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); ciano y -L¹-L²-Rʰ; cada ocurrencia de Rᶜ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (a) halo; (b) ciano; (c) alquilo C₁₋₁₅ que está opcionalmente sustituido con de 1 - 6 Rᵃ seleccionados independientemente; (d) alquenilo C₂₋₆; (e) alquinilo C₂₋₆; (g) alcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido con alcoxi C₁₋₄; (h) haloalcoxi C₁₋₄; (i) -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); (j) -NRᵉRᶠ; (k) -OH; (l) -S(O)₁₋₂(NR’R’’); (m) -tioalcoxi C₁₋₄ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 halos; (n) -NO₂; (o) -C(=O)(alquilo C₁₋₄); (p) -C(=O)O(alquilo C₁₋₄); (q) -C(=O)OH; (r) -C(=O)N(R’)(R’’); y (s) -L¹-L²-Rʰ; Rᵈ se selecciona del grupo que consiste de: alquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; -C(O)(alquilo C₁₋₄); -C(O)O(alquilo C₁₋₄); -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -OH; y alcoxi C₁₋₄; cada ocurrencia de Rᵉ y Rᶠ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H; alquilo C₁₋₆; haloalquilo C₁₋₆; cicloalquilo C₃₋₆; -C(O)(alquilo C₁₋₄); -C(O)O(alquilo C₁₋₄); -CON(R’)(R’’); -S(O)₁₋₂(NR’R’’); -S(O)₁₋₂(alquilo C₁₋₄); -OH; y alcoxi C₁₋₄; o Rᵉ y Rᶠ junto con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno forma un anillo que incluye de 3 - 8 átomos en el anillo, en donde el anillo incluye: (a) de 1 - 7 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente de H y alquilo C₁₋₃; y (b) de 0 - 3 heteroátomos del anillo (además del átomo de nitrógeno unido a Rᵉ y Rᶠ), que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de N(Rᵈ), NH, O y S; -L¹ es un enlace o alquileno C₁₋₃; -L² es -O-, -N(H)-, -S- o un enlace; Rʰ se selecciona de: cicloalquilo C₃₋₈ opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄ (en ciertas modalidades, se proporciona que cuando Rʰ es cicloalquilo C₃₋₆ opcionalmente sustituido con de 1 - 4 alquilos C₁₋₄ seleccionados independientemente, -L¹ es un enlace, o -L² es -O-, -N(H)- o -S-); heterociclilo, en donde el heterociclilo incluye de 3 - 16 átomos en el anillo, en donde de 1 - 3 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; heteroarilo que incluye de 5 - 10 átomos en el anillo, en donde de 1 - 4 átomos en el anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de N, N(H), N(Rᵈ), O y S(O)₀₋₂ y en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; y arilo C₆₋₁₀, que está opcionalmente sustituido con de 1 - 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo C₁₋₄ o haloalquilo C₁₋₄; y cada ocurrencia de R’ y R’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo C₁₋₄ y arilo C₆₋₁₀ opcionalmente sustituido con de 1 - 2 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C₁₋₄ y haloalquilo C₁₋₄; o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno al que está unido cada uno forma un anillo que incluye de 3 - 8 átomos en el anillo, en donde el anillo incluye: (a) de 1 - 7 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales está sustituido con de 1 - 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C₁₋₃; y (b) de 0 - 3 heteroátomos en el anillo (además del átomo de nitrógeno unido a R’ y R’’), que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de N(H), N(Rᵈ), O y S.