Patent RU-2697707-C1 (RU)
Inventor: REN QINGYUN
IPC: C07D413/04
Filed: 2014-11-27
Granted: 2019-08-19
Abstract: Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Изобретение также относится к новому промежуточному продукту формулы (V-2) для получения соединения формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Соединения формулы (I-2) и формулы (Ia-2) могут быть использованы для лечения или облегчения вирусной инфекции, в частности инфекции HBV, или заболеваний, вызванных инфекцией HBV. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2)где каждый Rпредставляет собой F; Rпредставляет собой Cl или Br; Rпредставляет собой Салкил; Z представляет собой -S-;Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O), -(CH)- или -N(R)-; каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2; Rпредставляет собой Н или Салкил; каждый Rнезависимо представляет собой Н, гало, Салкил, Сгалоалкил, амин, Салкиламин, Салкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CRR)-OH, -S(=O)OR, -(CRR)-S(=O)N(R), -(CRR)-N(R), -(CRR)-C(=O)O-R, -(CRR)-C(=O)O-(CRR)-OC(=O)O-R, -(CRR)-C(=O)O-(CRR)-OC(=O)-R, -(CRR)-C(=O)О-(CRR)-C(=O)O-R, -(CRR)-OC(=O)-Rили -(CRR)-C(=O)-N(RR); каждый Rи Rнезависимо представляет собой H, гало, Салкил, Сгалоалкил, -(СН)-ОН или -(CH)-C(=O)O-R; каждый Rи Rнезависимо представляет собой Н, Салкил, амино-С-алкил, Салкокси, Cалкил-S(=O)-, Сарил, Сгетероарил, Сциклоалкил, Сгетероциклил, Сарил-С-алкил, Сгетероарил-С-алкил, Сциклоалкил-С-алкил, Сгетероциклил-С-алкил, Сгетероциклил-S(=O)-, Сгетероарил-S(=O)-, Сциклоалкил-S(=O)-, Сарил-S(=O)-, -(СН)-ОН, -(СН)-С(=O)O-(СН)-Н или -(СН)-OC(=O)-(CH)-H; n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; состоит из следующих шагов:шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II-1),или его соли, и альдегидного соединения с формулой (III-2)и соединения с формулой (IV)для получения соединения формулы (V-2)где Rнезависимо представляет собой F; Rпредставляет собой Cl или Br; Rпредставляет собой изопропокси; Rпредставляет собой Н; Z представляет собой -S-; при этом реакцию на стадии (А) осуществляют при температуре от 25 до 154°С, при этом стадия (А) дополнительно включает охлаждение получаемого на стадии (А) соединения формулы (V-2) с целью получения твердого соединения формулы (V-2) до температуры охлаждения в интервале от -40 до 40°С,шаг (В) включает галогенирование соединения с формулой (V-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения формулы (VI)или его соли, для получения соединения формулы (VII-2)шаг (С) заключается в получении соединения формулы (I-2) или формулы (Ia-2) из соединения с формулой (VII-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания. Либо соединения формулы (I-2) или его таутомер формулы (Ia-2) получают способом, включающим шаг (1), заключающийся во взаимодействии соединения, иидля получения соединениягде Rпредставляет собой изопропокси; и Rпредставляет собой Н, Rпредставляет собой F; Rпредставляет собой Cl или Br; Z представляет собой -S-; при этом реакцию на шаге (1) осуществляют в условиях, как указано выше для шага А, затем осуществляют шаг (2): образование соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (V-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основанияи шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI)или его соли, для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2). Значения радикалов R, R, R, R, Y, Z указаны выше. Заявляемый процесс прост по механизму действия, позволяет снизить общее время процесса, обеспечивает высокий выход целевого продукта (до 78%) и удобное выделение готового продукта, что пригодно для промышленного производства. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 22 табл., 12 пр.