Patent AR-106314-A1 (AR)
Title: COMPUESTOS DE ESPIRO[3H-INDOL-3,2-PIRROLIDIN]-2(1H)-ONA Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE MDM2 - p53
Inventor: GNTHER HUCHLER
IPC: C07D487/22
Filed: 2016-10-07
Abstract: La presente solicitud divulga compuestos como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso como medicamentos, especialmente, como agentes para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades oncológicas e intermediarios sintéticos. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), en donde R¹ es un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵇ¹ y/o Rᶜ¹, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵇ¹ se selecciona independientemente de -ORᶜ¹, -NRᶜ¹Rᶜ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ¹, -C(O)ORᶜ¹, -C(O)NRᶜ¹Rᶜ¹, -S(O)₂Rᶜ¹, -S(O)₂NRᶜ¹Rᶜ¹, -NHC(O)Rᶜ¹, -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᶜ¹ y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rᶜ¹, independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵈ¹ y/o Rᵉ¹, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵈ¹ se selecciona independientemente de -ORᵉ¹, -NRᵉ¹Rᵉ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ¹, -C(O)ORᵉ¹, -C(O)NRᵉ¹Rᵉ¹, -S(O)₂Rᵉ¹, -S(O)₂NRᵉ¹Rᵉ¹, -NHC(O)Rᵉ¹, -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵉ¹ y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rᵉ¹, independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᶠ¹ y/o Rᵍ¹, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᶠ¹ se selecciona independientemente de -ORᵍ¹, -NRᵍ¹Rᵍ¹, halógeno, -CN, -C(O)Rᵍ¹, -C(O)ORᵍ¹, -C(O)NRᵍ¹Rᵍ¹, -S(O)₂Rᵍ¹, -S(O)₂NRᵍ¹Rᵍ¹, -NHC(O)Rᵍ¹, -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵍ¹ y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rᵍ¹ se selecciona independientemente de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; R² y R³, cada uno independientemente, se selecciona de hidrógeno, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más, Rᵇ² y/o Rᶜ² idénticos o diferentes; cada Rᵇ² se selecciona independientemente de -ORᶜ², -NRᶜ²Rᶜ², halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ², -C(O)ORᶜ², -C(O)NRᶜ²Rᶜ², -S(O)₂Rᶜ², -S(O)₂NRᶜ²Rᶜ², -NHC(O)Rᶜ², -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᶜ² y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas anulares no aromáticos; cada Rᶜ², independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵈ² y/o Rᵉ² idénticos o diferentes seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₄₋₆ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵈ² se selecciona independientemente de -ORᵉ², -NRᵉ²Rᵉ², halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ², -C(O)ORᵉ², -C(O)NRᵉ²Rᵉ², -S(O)₂Rᵉ², -S(O)₂NRᵉ²Rᵉ², -NHC(O)Rᵉ², -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵉ² y el sustituyente bivalente =O, mientras que =O puede ser únicamente un sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos; cada Rᵉ², independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo seleccionado de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₆ cicloalquilo, C₄₋₆ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; A se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros si F es carbono o A es heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene nitrógeno si F es nitrógeno; cada R⁴ se selecciona independientemente de Rᵃ⁴ y Rᵇ⁴; cada Rᵃ⁴, independientemente entre sí, es un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵇ⁴ y/o Rᶜ⁴, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵇ⁴ se selecciona independientemente de -ORᶜ⁴, -NRᶜ⁴Rᶜ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᶜ⁴, -C(O)ORᶜ⁴, -C(O)NRᶜ⁴Rᶜ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᶜ⁴, -S(O)₂Rᶜ⁴, -S(O)₂NRᶜ⁴Rᶜ⁴, -NHSO₂Rᶜ⁴, -N(C₁₋₄ alquil)SO₂Rᶜ⁴, -NHC(O)Rᶜ⁴ y -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᶜ⁴; cada Rᶜ⁴, independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᵈ⁴ y/o Rᵉ⁴, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᵈ⁴ se selecciona independientemente de -ORᵉ⁴, -NRᵉ⁴Rᵉ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᵉ⁴, -C(O)ORᵉ⁴, -C(O)NRᵉ⁴Rᵉ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᵉ⁴, -S(O)₂Rᵉ⁴, -S(O)₂NRᵉ⁴Rᵉ⁴, -NHC(O)Rᵉ⁴ y -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵉ⁴; cada Rᵉ⁴, independientemente entre sí, indica hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rᶠ⁴ y/o Rᵍ⁴, idénticos o diferentes, seleccionados de C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; cada Rᶠ⁴ se selecciona independientemente de -ORᵍ⁴, -NRᵍ⁴Rᵍ⁴, halógeno, -CN, -C(O)Rᵍ⁴, -C(O)ORᵍ⁴, -C(O)NRᵍ⁴Rᵍ⁴, -C(O)NRᵍ⁴ORᵍ⁴, -S(O)₂Rᵍ⁴, -S(O)₂NRᵍ⁴Rᵍ⁴, -NHC(O)Rᵍ⁴ y -N(C₁₋₄ alquil)C(O)Rᵍ⁴; cada Rᵍ⁴ se selecciona independientemente de hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, C₂₋₆ alquenilo, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ haloalquilo, C₃₋₇ cicloalquilo, C₄₋₇ cicloalquenilo, C₆₋₁₀ arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterociclilo de 3 a 10 miembros; r indica el número 0, 1, 2 ó 3; n indica el número 1, 2 ó 3; cada R⁷ se selecciona independientemente de halógeno, C₁₋₄ alquilo, -CN, C₁₋₄ haloalquilo, -OC₁₋₄ alquilo y -OC₁₋₄ haloalquilo; q indica el número 0, 1, 2 ó 3; W, X e Y se seleccionan, cada uno independientemente, de -N= y -CH= siempre que el hidrógeno en cada -CH= se pueda reemplazar por un sustituyente R⁷ si está presente y que un máximo de dos W, X e Y puedan ser -N=; V es oxígeno o azufre; D es nitrógeno, E es carbono y F es carbono; o D es carbono, E es nitrógeno y F es carbono; o D es carbono, E es carbono y F es nitrógeno; o una sal de aquel. Reivindicación 16: Intermediarios sintéticos caracterizados por la fórmula (2), en donde R², R³, R⁴, R⁷, A, V, W, X, Y, r y q son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.