Patent ES-2731216-T3 (ES)
Title: Nuevos compuestos
Inventor: Angibaud Patrick René
IPC: A61K31/444
Filed: 2012-10-26
Granted: 2019-11-14
Abstract: Un compuesto de la fórmula (I-A) o (I-B):**Fórmula** que incluye cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica del mismo, en el que X1 es N y X2 es CR3a, o X2 es N y X1 es CR3a; cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, 15 ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloalcoxi C1-4, alcoxi C1-4alquilo C1-4, haloalcoxi C1-4alquilo C1-4, alcoxi C1-4alquilo C1-4 en la que cada alquilo C1-4 se puede sustituir opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4alquilo C1-4, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con -NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 y- C(=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 se unen a átomos de carbono adyacentes se pueden tomar juntos para formar un radical de fórmula: -O-(C(R17)2)p-O-; -X-CH=CH-; o -X-CH=N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S; Y representa -CR18=N-OR19 o -E-D; D representa un carbocíclico monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo o un heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho carbociclilo y heterociclilo pueden cada uno ser sustituidos opcionalmente por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; E representa un enlace, -(CR22R23)n-, alquenodiilo C2-4 opcionalmente sustituido con R22, alquinodiilo C2-4 opcionalmente sustituido con R22, -CO-(CR22R23)s-, _(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -O- (CR22R23)s-, -(CR22R23)s-O-, -S(O)m-(CR22R23)s, -(CR22R23)s-S(O)m-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)sor-( CR22R23)s- NR22-CO-(CR22R23)s-; R1 representa hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)-O- alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1- 6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en la que cada alquilo C1-6 se puede sustituir opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquilo C1-6-NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)- NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12- S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6,-C(=O)-R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2; R3a representa hidrógeno, cloro, hidroxilo, o alcoxi C1-6; R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con - C(=O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6-O-C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1- 6alquilo C1-6-C(=O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en la que cada alquilo C1- 6 se puede sustituir opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con - NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, -alquilo C1-6-C(R12)=NO- R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)- NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2- NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1- 6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NHS(= O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2; R4 y R5 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en la que cada alquilo C1-6 se puede sustituir opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2- NR14R15, -C(=O)-NR14R15,-C(=O)-O- alquilo C1-6, -C(=O)-R13, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con - NHS(= O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NHS(= O)2- 35 NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13; R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente se sustituye por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente de ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-OC(= O)-, -NR14R15, -C(=O)- NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-alquilo C1-6, - S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con - S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1- 6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15; R7 y R8 cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, 50 hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6alquilo C1-6; R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo bicíclico de 3 a 12 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo, o heterociclilo bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente se sustituye con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente se selecciona independientemente de =O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4-C(=O)-, alcoxi C1-4alquilo C1-4 en la que cada alquilo C1-4 se puede sustituir opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(=O)- NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -C(=O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-haloalquilo C1-4, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NHS(= O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenil se sustituye opcionalmente con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en el que dicho heterociclilo se sustituye opcionalmente con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 se unen a el mismo átomo, se pueden tomar juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; R10 y R11 cada uno independientemente 5 representa hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en la que cada alquilo C1-6 se puede sustituir opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)- hidroxialquilo C1-6, -C(=O)-haloalquilo C1-6,-C(=O)-hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con - Si(CH3)3, - S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con - NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-NR14R15; R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico se sustituye opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, =O, ciano, -C(=O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o -NR14R15; R14 y R15 cada uno independientemente representa hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(=O)NR14R15; R18 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8; R19 representa hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8; alquilo C1-6 sustituido con -OR20; -(CH2)r-CN; -(CH2)r- CONR20R21; -(CH2)r1-NR20R21; -(CH2)r1-NR20COR21; -(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21; -(CH2)r1-NHSO2- NR20R21; - (CH2)r1-NR20CO2R21; -(CH2)r-SO2NR20R21; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4oxi, ciano o amino; un heterociclo monocíclico aromático a 5- o 6- miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, dicho heterociclo se sustituye opcionalmente con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4oxi, ciano o amino; en el que dicho alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, se pueden sustituir opcionalmente por uno o más grupos R20 R20 y R21 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)n-O-alquilo C1-6, o cuando se unen a un átomo de nitrógeno R20 y R21 se pueden tomar juntos para formar con el átomo de nitrógeno al cual se unen un anillo de 4, 5 o 6 miembros saturado monocíclico que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N; R22 y R23 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6, o hidroxialquilo C1-6; m representa independientemente un entero igual a 0, 1 o 2; n representa independientemente un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; s representa independientemente un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; r independientemente representan un entero igual a 1, 2, 3, o 4; r1 independientemente representan un entero igual a 2, 3 o 4; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.