Patent AR-037694-A1 (AR)
Title: Derivados de pirazol de anillos fusionados, composicion farmaceutica y procedimiento para preparar el compuesto
Inventor: LOUGHHEAD DAVID GARRETT
IPC: A61P31/00
Filed: 2002-12-03
Abstract: Compuestos que son antagonistas del factor liberador de corticotropina (receptor de CRF-1) o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Procedimientos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y su uso para la preparación de medicamentos. Reivindicación 1: compuestos que tienen la fórmula general (1) ó (2), caracterizados porque: R1 es -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra, -C(O)NRaRb; hidrógeno, halógeno, cicloalquenilo, arilo, o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -C(O)NRa'Rb', y -NRa'Rb', en donde Ra' y Rb' son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-9, y alquilcarbonilo C1-9; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilo o arilalquilo, en donde dicho arilo o arilalquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo, alcoxi C1-6 y halógeno; R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6, o R3 y R4 son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-6; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo, di-alquilaminosulfonilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro y -NRa''Rb'', en donde Ra'' y Rb'' son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-9 y alquilcarbonilo C1-9; Ra y Rb son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquiltio C1-6-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilcarbonilo C1-3, acilo, cicloalquilo, C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6, di-cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heteroalquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, aminocarbonilo-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, heterociclilo C5-8, heterociclilo-alquilo C1-6, arilo, arilo-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C1-6, fenilo, fenilo-alquilo C1-6, difenilo-alquilo C1-6, fenilsulfonilo y alquilo C1-3 sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, arilo, o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, y halógeno, y cada uno de dichos grupos amino es no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo C1-6; o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol e imidazol, en donde cada uno de dichos anillos es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, oxo, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo-alquilo C1-6, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilamino, y fenilo, en donde cada uno de dichos grupos fenilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, y halógeno y cada uno de dichos grupos amino es no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo C1-6, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, o -NRa'''Rb'''; Rd y Re son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquiltio C1-6-alquilo C1-6, hetero-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, di-cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, arilo, arilo-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C1-6, fenilo, fenilo-alquilo C1-6, difenilo-alquilo C1-3, y alquilo C1-3 sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, y halógeno; o Rc y Rd son tomados juntos para formar un grupo divalente seleccionado entre alquilidenilo C1-6, heteroalquilidenilo C1-6, cicloalquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo C1-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-alquilidenilo C1-6, heterociclilidenilo C3-6, heterociclilo C3-6-aquilidenilo C1-3, heterociclilo C3-6-alquilo C1-6-alquilidenilo C1-3, arilo-alquilidenilo C1-3, arilo-alquilo C1-3-alquilidenilo C1-6, heteroarilo-alquilidenilo C1-3 y hetroarilo-alquilo C1-6-alquilidenilo C1-3, en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, arilo, o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, y halógeno; o Rd y Re tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo; Ra''' y Rb''' son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloC1-6, alquiltio C1-6-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquiloC1-6, di-cicloalquiloC3-6-alquiloC1-3, hetero-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, aminocarbonilo-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, heterociclilo C5-8, hetrociclilo-alquilo C1-6, arilo, arilo-alquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C1-6, fenilo, fenilo-alquilo C1-6, difenilo-alquilo C1-3, y alquilo C1-3 sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo C3-6 y un grupo fenilo, en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, y halógeno, y cada uno de dichos grupos amino es no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo; o Ra''' y Rb''' tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de dichos anillos es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, oxo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo-alquilo C1-6, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6, aminosulfonilamino, y fenilo, en donde cada uno de dichos grupos fenilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, y halógeno y cada uno de dichos grupos amino es no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo C1-6, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; n es un entero seleccionado entre 0,1, y 2; a es un enlace simple o doble; con la condición de que: (i) cuando n es 0, R1 no es hidrógeno, (ii) cuando n es 0 y a es un enlace doble , R4 está ausente; y (iii) cuando n es 1 ó 2, a es un enlace simple; o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Reivindicación 25: Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, procedimiento que comprende (a) tratar un compuesto de fórmula (3) en donde R3, R4 y Ar son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (4) en donde R es alquilo, para formar un primer intermediario de fórmula (5); y (b) tratar el primer intermediario con un compuesto de fórmula: R2-NHNH2, en donde R2 es como se define en la reivindicación 1, para formar un segundo intermediario de fórmula (6); y (c) tratar el segundo intermediario con un compuesto de fórmula: Ra-OH en donde Ra es como se define en la reivindicación 1, para formar un compuesto de fórmula (1), en donde R1 es -ORa; o alternativamente, (d) tratar el segundo intermediario con un reactivo de bromación para formar un tercer intermediario de fórmula (7); y (e) convertir el tercer intermediario en un anión de fórmula (8); y (f) tratar el anión de fórmula (8) con un compuesto de fórmula (9), en donde Rd y Re son como se definieron en la reivindicación 1, para formar un compuesto de