Patent AR-103297-A1 (AR)
Title: Pirrolo y pirazolopirimidinas como inhibidores de la proteasa 7 específica de ubiquitina
Inventor: DAVID LANCIA JR
IPC: C07D519/00
Filed: 2015-12-28
Abstract: Inhibidores de la inhibidores de USP7 útiles en el tratamiento de cánceres, enfermedades neurodegenerativas, alteraciones inmunológicas, alteraciones inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades isquémicas, enfermedades e infecciones virales y enfermedades e infecciones bacterianas. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o una sal, hidrato, solvato, profármaco, esteroisómero y tautómero, farmacéuticamente aceptables, del mismo, en donde: X¹ es C, S, o S(O); X² es CR⁷ o N; R¹ es H, D, -OH, -SH, -NH₂, -NHC₁₋₄ alquil, -N(C₁₋₄ alquil)₂, o F; R² es C₁₋₈ alquil, aril, heteroaril, C₃₋₈ cicloalquil, heterociclil, -NR¹⁰R¹¹, o -OR¹⁰, en donde alquil, aril, cicloalquil y heterociclil se sustituyen opcionalmente por uno o más R⁸; cada R³ es independiente en cada aparición seleccionada de D, C₁₋₆ alquil, C₂₋₆ alquenil, C₂₋₆ alquinil, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquil, C₁₋₆ haloalcoxi, aril, heteroaril, C₃₋₈ cicloalquil, heterociclil, -CN, -OH, -C(O)R¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -OC(O)OR¹⁷, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -NR¹⁷R¹⁸, -NR¹⁷C(O)R¹⁸, -NR¹⁷C(O)OR¹⁸, C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁸, -S(O)qNR¹⁷R¹⁸, -S(O)qR¹⁷R¹⁸, -NR¹⁷S(O)qR¹⁷R¹⁸, o halógeno, en donde alquil es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente en -OH o -NH₂; o dos R³ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un cicloalquil C₃₋₈ sustituido opcionalmente por uno o más R¹⁹; o dos R³ juntos forman un espirocicloalquil C₃₋₈ que sustituido opcionalmente por uno o más R¹⁹; o dos R³ juntos forman un espiroheterociclil sustituido opcionalmente por uno o más R¹⁹; o dos R³ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de aril sustituido opcionalmente por uno o más R¹⁹; o dos R³ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de heteroaril sustituido opcionalmente por uno o mas R¹⁹; R⁴ es C₁₋₆ alquil, -C₀₋₃ alquileno, aril, heteroaril, C₃₋₈ cicloalquil, CD₃, o heterociclil, en donde aril, heteroaril, heterociclil y cicloalquil son sustituidos opcionalmente por uno o más R¹²; R⁵ y R⁵ son independientemente H, D, C₁₋₆ alquil, C₂₋₆ alquenil, C₂₋₆ alquinil, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquil, C₁₋₆ haloalcoxi, o halógeno; o R⁵ y R⁵ juntos forman un anillo de cicloalquil o heterociclil C₃₋₆ sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente en el halógeno -CN, C₁₋₆ alquil, -OH, -CH₂OH, -C₀₋₂ alquileno-OC₁₋₆ alquil, o -C₀₋₂ alquileno-NR¹⁷R¹⁸; R⁶ es de manera independiente H, D, halógeno, -CN, -NR¹⁷R¹⁸, C₁₋₆ alquil, C₁₋₆ alcoxi, o -OH cuando X² es N; R⁷ es H, D, C₁₋₆ alquil, C₂₋₆ alquenil, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquil, C₁₋₆ haloalcoxi, halógeno, aril, heteroaril, -CN, o -NR¹⁰R¹¹, en donde aril y heteroaril se sustituyen opcionalmente por uno o más R¹⁰; cada R⁸ es independiente en cada aparición seleccionada de D, C₁₋₆ alquil, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquil, C₁₋₆ haloalcoxi, -C₁₋₃ alquileno-OC₁₋₆ alquil, -C₀₋₄ alquileno-aril, -C₀₋₄ alquileno-heteroaril, C₃₋₁₀ cicloalquil, heterociclil, -C₀₋₄ alquileno-O-aril, -C₀₋₄ alquileno-O-heteroaril, -O-C₃₋₈ cicloalquil, -S-heteroaril, halógeno, -CN, -C(O)R¹⁰, -CO(O)R¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)qR¹⁰, -S(O)qNR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰S(O)qR¹¹, -C₀₋₃ alquileno-NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰C(O)R¹¹, -NR¹⁰C(O)C(O)R¹¹, -NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹, -P(O)(C₁₋₆ alquil)₂, -P(O)(aril)₂, -SiMe₃, SF₅, o -OH, en donde alquil, alquileno, aril, heteroaril y heterociclil se sustituyen opcionalmente por uno o más R⁹; o dos R⁸ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de aril sustituido opcionalmente por uno o más R⁹; o dos R⁸ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de heteroaril sustituido opcionalmente por uno o más R⁹; o dos R⁸ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de heterociclil sustituido opcionalmente con uno o más R⁹; cada R⁹ es independiente en cada aparición seleccionada de D, C₁₋₆ alquil, C₁₋₆ alcoxi, C₃₋₈ cicloalquil, halógeno, aril, -OH, -CN, -C(O)R¹⁰, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰C(O)R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -S(O)qR¹⁰, -S(O)qNR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰S(O)qR¹¹, oxo, -P(O)(C₁₋₆ alquil)₂, -P(O)(aril)₂, -SiMe₃, SF₅, -O-aril, CN, o -O-heteroaril, en donde alquil, aril y cicloalquil se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de C₁₋₆ alquil, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquil, halógeno, aril, -NR¹⁴C(O)R¹⁵, -NR¹⁴S(O)qR¹⁵, -OH o -CN; o dos R⁹ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de aril; o dos R⁹ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de heteroaril; o dos R⁹ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de cicloalquil C₃₋₁₀; cada R¹⁰ y R¹¹ es, independientemente en cada aparición seleccionada de H, C₁₋₆ alquil, C₂₋₆ alquenil, C₂₋₆ alquinil, -C₀₋₃ alquileno-aril, -C₀₋₄ alquileno-C₃₋₈ cicloalquil, -C₀₋₄ alquileno-heterociclil, -C₀₋₄ alquileno-heteroaril, o -CN, en donde alquil, alquinil, alquileno, cicloalquil, heterociclil, aril y heteroaril se sustituyen opcionalmente con uno o sustituyentes seleccionados de forma independiente de C₁₋₆ alquil, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquil, C₁₋₆ haloalcoxi, C₃₋₈ cicloalquil, heterociclil, aril, -S(O)qC₁₋₃ alquil, -S(O)qNR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴C(O)R¹⁵, halógeno, -OH, o -CN; o R¹⁰ y R¹¹ forman juntos un anillo de heterociclil sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de oxo, -C(O)C₁₋₃ alquil o -NR¹⁴NR¹⁵; cada R¹² es independiente en cada aparición seleccionada de D, C₁₋₆ alquil, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquil, C₃₋₈ cicloalquil, aril, heteroaril, -O-aril, -O-heteroaril, -O-heterociclil, -O-C₃₋₈ cicloalquil, -S(O)qR¹⁰, -(CH₂)ₚC(O)OR¹⁰, -C(O)NR¹⁴R¹⁵, -S(O)qNR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴C(O)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴C(O)OR¹⁰, -NR¹⁴SOqR¹⁰, -NR¹⁴COR¹⁰, halógeno, -P(O)(C₁₋₆ alquil)₂, -P(O)(aril)₂, -SiMe₃, SF₅ o -OH, en donde alquil, aril, heteroaril y cicloalquil se sustituyen opcionalmente con uno o más R¹³; cada R¹³ es independiente en cada aparición seleccionada de D, C₁₋₆ alquil, C₁₋₆ haloalquil, C₁₋₆ alcoxi, halógeno, C₁₋₆ haloalcoxi, C₁₋₆ hidroxialquil, heterociclil, heteroaril, aril, -OR¹⁴, -C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴R¹⁵, -S(O)qR¹⁴, -NR¹⁴S(O)qR¹⁵, -S(O)qNR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴C(O)NR¹⁴R¹⁵, -NR¹⁴C(O)OR¹⁵, -P(O)(C₁₋₆ alquil)₂, -P(O)(aril)₂, -SiMe₃, SF₅ o -CN, en donde alquil, cicloalquil, aril, heterociclil y heteroaril se sustituyen con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C₁₋₆ alquil, -NR¹⁴C(O)R¹⁵, -OH, -CN, -C(O)R¹⁴, o -NR¹⁴R¹⁵; o dos R¹³ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de heterociclil sustituido opcionalmente con uno o más R¹⁶; o dos R¹³ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de heteroaril sustituido opcionalmente con uno o más R¹⁶; o dos R¹³ juntos con el carbono al que están unidos pueden formar un espiroheterociclil sustituido opcionalmente con uno o más R¹⁶; cada R¹⁴ y R¹⁵ son independientes en cada aparición seleccionada de H, C₁₋₆ alquil, C₂₋₆ alquenil, C₂₋₆ alquinil, -C₁₋₄ alquileno-C₃₋₈ cicloalquil, -C₀₋₄ alquileno-heterociclil, -C₀₋₄ alquileno-aril, -C₀₋₄ alquileno-heteroaril, o -CN, en donde alquil, alquenil, alquinilo, alquileno, cicloalquil, heterociclil, aril y heteroaril se sustituyen opcionalmente con uno o más R¹⁶; o R¹⁴ y R¹⁵ juntos forman un anillo de heterociclil sustituido opcionalmente con uno o más R¹⁶; cada R¹⁶ es independiente en cada aparición seleccionada de D, C₁₋₆ alquil, C₂₋₆ alquenil, C₂₋₆ alquinil, C₁₋₆ haloalquil, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalcoxi, -C(O)C₁₋₃ alquil, -NHC(O)C₁₋₄ alquil, -CN, -CH₂CN, -CR¹⁰R¹¹NR¹⁰R¹¹, oxo, -NR¹⁰R¹¹, -S(O)qC₁₋₆ alquil, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -S(O)qNR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰C(O)R¹⁰R¹¹, -NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹, o -OH; o dos R¹⁶ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de aril; o dos R¹⁶ juntos cuando en carbonos adyacentes forman un anillo de espiroheterociclil; cada R¹⁷ y R¹⁸ es independiente en cada aparición de H o C₁₋₆ alquil; R¹⁹ es, independientemente en cada aparición de H, D, C₁₋₆ alquil, C₂₋₆ alquenil, C₂₋₆ alquinilo, C₁₋₆ alcoxi, C₁₋₆ haloalquil, C₁₋₆ haloalcoxi, halógeno, -CN, o -NR¹⁷R¹⁸; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1 ó 2; y cada q es 0, 1 ó 2.