Patent AR-082981-A2 (AR)
Title: Proceso para la preparacion de sales de 5-[(r)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1h)-quinolin-2-ona
IPC: C07D215/00
Filed: 2011-09-14
Abstract: Un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (a) se hace reaccionar (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente acilante y un ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente acilante para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (iii) 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; (b) se hace reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en el Paso (a) con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en presencia de una base y un solvente para formar oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8 sustituida, en donde R es un grupo protector y Q es un grupo saliente; (c) se hace reaccionar la oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8 sustituida con un agente de halogenación en presencia de un solvente para formar una oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5(a-haloacetil)-8-sustituida; (d) se hace reaccionar la oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5(a-haloacetil)-8-sustituida con un agente reductor en presencia de un agente quiral y una base para formar oxi-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, teniendo este agente quiral la fórmula (1) ó (2); en donde M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co o Ni; L es arilo C6-24, o un residuo arilo C6-24-alifático C1-10, estando en cualquier caso opcionalmente enlazado con un polímero; X es hidrógeno o halógeno; R1 es un residuo alifático C1-10, cicloalifático C3-10, cicloalifático C3-10-alifático C1-10, arilo C6-24-alifático C1-10, o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros que, en cada caso, está opcionalmente enlazado con un polímero; y R2 y R3 son fenilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un anillo de ciclohexano o ciclopentano; (e) se trata la oxi-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etilo)-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida con una base en presencia de un solvente para formar una oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la fórmula (3) en donde R es un agente protector; (f) se hace reaccionar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la fórmula (3), en donde R es como se define anteriormente en la presente, con 2-amino-(5,6-dietil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las fórmulas (4), (5), y (6) en donde R es un grupo protector; (g) se trata la mezcla de reacción preparada en el paso (f) con un ácido en presencia de un solvente para formar la sal correspondiente; (h) se aísla y cristaliza una sal que tiene la fórmula (7) en donde R es un grupo protector y A es un anión; (i) se elimina el grupo protector de la sal que tiene la fórmula (7) en presencia de un solvente para formar una sal que tiene la fórmula (8) en donde A es un anión; y (j) se trata la sal que tiene la fórmula (8) con un ácido en la presencia de un solvente, para formar la sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etiI]-8hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula (9), en donde X es un anión. Las sales son útiles para tratar asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.