Patent AR-043847-A1 (AR)
Title: Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1.] octano
IPC: C07D221/24
Filed: 2004-04-12
Abstract: La presente se refiere a derivados de 3-azabiciclo[3.2.1]octano, composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de este tipo y procedimientos para usar derivados e ese tipo para tratar estados de enfermedad, trastornos y afecciones mediadas por receptores de opioides. La presente se refiere también en particular al uso de derivados de este tipo para tratar ciertos trastornos y afecciones, por ejemplo síndrome de intestino irritable, drogadicción, depresión, ansiedad, esquizofrenia y trastornos alimentarios entre otros. Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en el que Ra es H o un grupo -(CH2)n-CR1R2R4-; el ciclo AR es un grupo arilo o heteroarilo; X es H, halógeno, -OH, -CN, C:::C-R3a, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, o un grupo -O(alquilo C1-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; Q es H, halógeno, un alquilo C1-6, -OH, -CN, -OCH3, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-4),-C(=O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -NHC(=O)R15, -NHS(=O)2R15, un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, o forma un grupo carbocíclico o heterocíclico condensado con fenilo o condensado con heteroarilo de 5 a 7 miembros con un átomo adyacente en el grupo fenilo o heteroarilo al que está unido, conteniendo dicho grupo carbocíclico o heterocíclico condensado con fenilo o condensado con heteroarilo opcionalmente al menos un enlace insaturado, conteniendo dicho grupo heterociclo o grupo heterocíclico condensado con fenilo o condensado con heteroarilo opcionalmente al menos un heteroátomo que se selecciona de N, O, y S, estando dicho grupo carbocíclico o heterocíclico o dicho grupo carbocíclico o heterocíclico condensado con fenilo o condensado con heteroarilo opcionalmente sustituido al menos con un sustituyente que se selecciona de H, halógeno, -OH, =O, -C:::C-R3a, alquilo C1-6, -O(alquilo C1-6), cicloalquilo C3-6 o -(CH2)n-arilo, en el que dichos grupos alquilo C1-6, -O(alquilo C1-6) o cicloalquilo C3-6 opcionalmente pueden estar sustituidos por uno o más átomos de halógeno y dicha porción arilo de dicho -(CH2)n-arilo está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan de H, halógeno, alquilo C1-4, y -O(alquilo C1-4), estando dichos grupos alquilo C1-4 y -O(alquilo C1-4) opcionalmente sustituidos por uno o más Átomos de halógeno, grupos -N(R4a)(R5a), -N(R4b)S(O)mR6a, -N(R4c)C(O)R7a o -N(R4d)C(O)OR7b; R3a, R4a, R4b, R4c, R4d y R5a son independientemente H o alquilo C1-6 que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno, o R4a y R5a, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un grupo heterociclo de 4 a 7 miembros que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4), -OH, =O, -NR16aR16b, halógeno o -C:::C-R3a; R6a es un alquilo C1-6, un grupo arilo o un heteroarilo en el que dicho grupo alquilo, arilo o heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, alquilo C1-4, -OH, -O(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)-O-(alquilo C1-4) o -(CH2)n-NR21R22; R7a y R7b se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y arilo (en los que cada uno de dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, y arilo puede independientemente no estar sustituido o estar sustituido con sustituyentes halógeno o alquilo C1-4), o R7a es H; R1 y R2 son independientemente H, un alquilo C1-6, -(CH2)j-arilo, -(CH2)j-heteroarilo, en los que dicho grupo alquilo, -(CH2)j-arilo o -(CH2)j-heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R16, o con el C al que están unidos R1 y R2, R1 y R2 forman un grupo carbocíclico C3-7 o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en los que dicho grupo heterocíclico comprende de uno a tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en O, S y N y dicho grupo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente contiene un grupo -C(=O) u opcionalmente contiene uno o más enlaces dobles y está opcionalmente condensado o sustituido con un grupo arilo C6-14 o un heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que dicho grupo carbocíclico C3-7 heterocíclico de 4 a 7 miembros formado por R1 y R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R16, y dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente condensado o sustituido puede cada uno independientemente estar opcionalmente sustituido con uno a seis grupos R16; cada R16 se selecciona independientemente de R17, H, halógeno, -OR17, -NO2, -CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -C(R4)R16aR16b, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4, -(CH2)vNR17R18, -NR17C(=O)R18, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)R17, -C(=O)OR17, -C(=O)R17, -NR17C(=O)OR18, -NR17C(=O)NR18R19, -NR17S(=O)2R18, -NR17S(=O)2NR18R19 y -S(=O)2R17; R3 es H, F, Cl, -OH, alquilo C1-4, -C:::N, -NR17C(=O)R18, -C(=O)NR17R18, -O(alquilo C1-4), -(CH2)nOH, -(CH2)n-C:::N, -(CH2)n-NR17C(=O)R18, -(CH2)n-C(=O)NR17R18, -(CH2)n-O(alquilo C1-4) o -(CH2)n-NR16aR16b; R4 está ausente o es H, alquilo C1-4, que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, -OH, -O(alquilo C1-4), -(alquil C1-4)OH, -(CH2)n-NR16aR16b, -(CH2)n-NHC(=O)(alquilo C1-4), -(CH2)n-NO2, -(CH2)n-C:::N, -(CH2)n-C(=O)NH2, -(CH2)n-C(=O)NR16aR16b; R5 y R8 se seleccionan independientemente e H, Cl, F, -OH, alquilo C1-4, -O(alquilo C1-4, -C(=O)R20, -(alquil C1-4)-OR20, -C(=O)OR20, -OC(=O)R20, -S(O)mR20 y -NHSO2(alquilo C1-4); R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, y R14 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, -OH, -alquilo C1-4 y -O(alquilo C1-4); R15, R17, R18 y R19 son independientemente H, -alquilo C1-4, -(alquil C2-4)-O-(alquilo C1-4), -(CH2)v-NR21R22 o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4; cada R16a y R16b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; o independientemente en cada caso de -C(R4)R16aR16b, R16a y R16b se conectan para formar un anillo carbocíclico C3-7; R20 es un grupo alquilo C1-4, un grupo carbocíclico C3-7 o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que comprende de uno a tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en O, S y N, en el que dichos grupos carbocíclico y heterocíclico están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres grupos R16, que opcionalmente contienen independientemente uno o más enlaces dobles, y están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6-14 o un grupo heteroarilo C5-14 que comprende de uno a tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en O, S y N y en los que dichos grupos arilo o heteroarilo opcionalmente condensados pueden estar cada uno opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis grupos R16; R21 y R22 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; o de forma independiente en cada caso de -NR21R22, R21 y R22 se conectan para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que comprende de uno a tres heteroátomos que se seleccionan de O, S y N; j es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5; m es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 2; n es cada caso independientemente un número entero de 0 a 5; v es en cada caso independientemente un número entero de 0 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con las condiciones de que a) cuando Ra es un -(CH2)nCR1R2R4 y n es 0, y cuando el C al que están unidos R1, R2 y R4 tiene hibridación es sp3 (es decir, "saturado"), entonces ninguno de R1, R2 y R4 puede ser un heteroátomo o contener un heteroátomo que esté unido directamente al C de dicho grupo -(CH2)nCR1R2R4; b) R15 no puede ser H cuando es parte de un grupo -NHS(=O)2R15, R17 no puede ser H cuando es parte de un grupo -S(=O)2R17 y R18 no puede ser H cuando es parte de un grupo -NR17S(=O)2R18; c) cuando R3 es OCH3 u OH, el anillo AR y sus sustituyentes no puede ser 3-hidroxifenilo o 3-metoxifenilo; d) cuando el anillo AR es un grupo fenilo, entonces Q y X no son ambos H; e) cuando -(CH2)v está conectado a N, O o S, entonces v no puede ser 1; y f) el anillo AR y sus sustituyentes no puede ser 4-(6-aminopiridin-2-il)fenilo.