Patent AR-065311-A1 (AR)
Title: Agonistas del adrenoreceptor alfa2c funcionalmente selectivos y composicion farmaceutica
Filed: 2008-02-12
Abstract: La presente provee una nueva clase de indolinas como inhibidores de los agonistas del receptor alfa2C adrenérgico, y composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos. Estos compuestos actuan como receptores alfa2C adrenérgicos siendo utiles en el tratamiento del dolor, la migrana, trastornos psicofísicos e isquemia. Reivindicacion 1: Un compuesto representado por la estructura (1) o una sal, éster, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos, y está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5 y/o 1 o 2 grupos (=O); J1, J2, y J3 son independientemente -N-, -N(O) o -C(R2)-; J4 es C o N; J5 es -C(R6)- o -N(R6)-; ------ es un enlace simple o doble; R1 está seleccionado del grupo integrado por -[C(Ra)(Rb)]qYR7', -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7', -[C(Ra)(Rb)]qNR7R7', -[C(Ra)(Rb)]qOYR7', -[C(Ra)(Rb)]qON=CR7R7', -P(=O)(OR7)(OR7'), -P(=O)(NR7R7')2, y -P(=O)R82; Y está seleccionado del grupo integrado por un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR7-; -C(=O)O-, -C(=O)-[C(Ra)(Rb)]n-O-C(=O)-, -C(=O)N(Rc)-O-, -C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(=NR7)NR7-, -C(=NR7)NR7O-, -S(O)p-, SO2NR7-, y -C(=S)NR7-, en donde Ra y Rb están independientemente seleccionados del grupo integrado por H, alquilo, alcoxi, y halo, y Rc es H o alquilo; R2 está independientemente seleccionado del grupo integrado por H, -OH, halo, -CN, -NO2, S(O)pR7, -NR7R7', (CH2)qYR7', (CH2)qN(R7)YR7', (CH2)qOYR7',-(CH2)qON=CR7R7', P(=O)(OR7)(OR7'), P(=O)NR7R7', y P(=O)R82, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R3 está independientemente seleccionado del grupo integrado por H, halo y (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5, siempre que cuando w sea 3, no más de 2 de los grupos R3 puedan ser (=O); R4 está independientemente seleccionado del grupo integrado por H, -CN y halo, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 está independientemente seleccionado del grupo integrado por H, halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', y -S(O)pR7, y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -NR7R7', y -S(O)pR7 y/o 1 o 2 grupos (=O); R6 está independientemente seleccionado del grupo integrado por H y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, NR7R7', y -S(O)pR7 y/o 1 o 2 grupos (=O), y -C(=O)R7, -C(=O)OR7, C(=O)NR7R7', -SO2R7 y -SO2NR7R7'; R7 está independientemente seleccionado del grupo integrado por H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciclociclenilo, ciclociclenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con R12; R7' está independientemente seleccionado del grupo integrado por H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciclociclenilo, ciclociclenilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclenilo, heterociclenilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con R12; R7 y R7' conjuntamente con el átomo de nitrogeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene, además del átomo de N, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo integrado por O, N, -N(R9)- y S, en donde dichos anillos están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 restos R5 independientemente seleccionados y/o 1 o 2 grupos (=O), R8 está independientemente seleccionado del grupo integrado por grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, alcoxi, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O); R9 está independientemente seleccionado del grupo integrado por H, -C(O)-R10, -C(O)-OR10, y -S(O)p-OR10 y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O); y R10 está seleccionado del grupo integrado por grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O); R11 es un resto independientemente seleccionado del grupo integrado por H y alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo integrado por halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11')2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O); R11' está independientemente seleccionado del grupo integrado por H, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; R12 está independientemente seleccionado del grupo integrado por H, halo, -OH, -CN, -NO2, -N(R11)2 , y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O), y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, heterocicleniloxi, heterociclilalquilo, heterociclenilalquilo, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, heterociclilalcoxi, y heterociclenilalcoxi, cada uno de los cuales a su vez está opcionalmente sustituido al menos una vez con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por H, alquilo, haloalquilo, halo, -OH, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heterocicleniloxi opcionalmente sustituido, -CN, -NO2, -N(R11)2, y -S(O)pR11 y/o 1 o 2 grupos (=O), en donde dichos ariloxi, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, heterocicleniloxi y heteroariloxi opcionalmente sustituido, cuando están sustituidos están sustituidos una o más veces con R11, m es 1-5; n es independientemente 1-3; p es independientemente 0-2; q es independientemente 0-6; y w es 1-3; con las siguientes condiciones: (a) si J1-J3 son -C(H)-, R1 es -[C(Ra)(Rb)]qYR7', q es 0, y A es imidazolilo no sustituido, entonces Y es distinto a un enlace; (b) si J1-J3 son -C(H)-, R1 es [C(Ra)(Rb)]qYR7', q es 0, y A es imidazolilo no sustituido, entonces Y es distinto a un enlace; (c) si J4 es N, entonces J5 es -C(R6)-; (d) si J4 es C, entonces J5 es -N(R6)- y (e) si A es imidazolilo no sustituido, R1 es -[C(RA)(Rb)]qYR7', q es 0, Y es -C(=O)- o -C(=O)O-, entonces R7 es distinto a H o alquilo, (f) si R1 es -[C(Ra)(Rb)]qYR7', q =0, e Y = - C(=NR7)-, -C(=NOR7)-, -C(NR7)NR7-, o C(=NR7)N(Rc)O, entonces R7 y R7' pueden no tomarse conjuntamente para formar un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros; y (g) si R1 es -[C(Ra)(Rb)]qN(R7)YR7 o -[C(Ra)(Rb)]qNR7R7' y q = 0, entonces R7 y R7' pueden no tomarse conjuntamente para formar un anillo heterociclilo, heterociclenilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros.