Patent AR-113943-A1 (AR)
Title: Compuestos policíclicos como inhibidores alostéricos de shp2
IPC: C07D519/00
Filed: 2018-12-14
Abstract: La presente descripción se refiere a inhibidores de SHP2 y a su uso en el tratamiento de enfermedades. También se describen composiciones farmacéuticas que los comprenden. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula (1), una sal, profármaco, solvato, hidrato, tautómero, o isómero del mismo farmacéuticamente aceptables en donde: A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son monocíclicos de 5 a 12 miembros o son policíclicos de 5 a 12 miembros; R¹ es independientemente, en cada caso -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -OH, -OR⁶, halógeno, -NO₂, -CN, -NR⁵R⁶-, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁶, heterociclilo monocíclico o policíclico, espiroheterociclilo, heteroarilo, u oxo, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, espiroheterociclilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, =O, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arilo, o heteroarilo; Y¹ es -S-, un enlace directo, -NH-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -C(=CH₂)-, -CH₂-, o -S(O)-; X¹ es N o CR²; X² es N o CH; B, incluyendo los átomos en los puntos de anclaje, es un heterociclo de 5 a 12 miembros monocíclico o policíclico o un heteroarilo de 5 a 12 miembros monocíclico o policíclico; Y² es -NRᵃ-, (CRᵃ₂)ₘ-, -O-, -C(O)- -C(Rᵃ)₂NH-, -(CRᵃ₂)ₘO-, -C(O)N(Rᵃ), -N(Rᵃ)C(O)-, -S(O)₂N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)S(O)₂-, -N(Rᵃ)C(O)N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)C(S)N(Rᵃ)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(Rᵃ)-, -N(Rᵃ)C(O)O-, -C(O)N(Rᵃ)O-, -N(Rᵃ)C(S)-, -C(S)N(Rᵃ)-, o -OC(O)O-; en donde el enlace en el lado izquierdo de Y², según se dibuja, está unido al anillo y el enlace en el lado derecho del radical Y², según se dibuja, está unido a R³; Rᵃ es independientemente, en cada caso, -H, -OH, -cicloalquilo C₃₋₈, -alquilo C₁₋₆, heterociclilo de 3 a 12 miembros, o -(CH₂)ₙ-arilo, en donde cada uno de alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -NH₂, o en donde 2 Rᵃ, junto con el átomo de carbono al que están anclados ambos, se pueden combinar para formar un cicloalquilo de 3 a 8 miembros; Rᵇ es independientemente, en cada caso, -H, -OH, -alquilo C₁₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, alquenilo C₂₋₆, -(CH₂)ₙ-arilo, heterociclilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P, y O, o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P, y O; en donde cada uno de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, heterociclo, heteroarilo, o -(CH₂)ₙ-arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁶, heterociclo, arilo, heteroarilo, -(CH₂)ₙOH, -alquilo C₁₋₆, -CF₃, -CHF₂, o -CH₂F; R² es independientemente -H, -NH₂, -ORᵇ, -CN, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, halógeno, -C(O)ORᵇ, -cicloalquilo C₃₋₈, arilo, heterociclilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P, y O, o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P, y O; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, -NO₂, oxo, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶-, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, heterociclo, arilo, o heteroarilo; R³ es independientemente -H, -alquilo C₁₋₆, un heterociclo de 3 a 12 miembros monocíclico o policíclico, un espiroheterociclo de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C₃₋₈, -(CH₂)ₙ-Rᵇ o -(CH₂)ₙC(O)NR⁵R⁶, en donde cada uno de alquilo, espiroheterociclo, heterociclo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo C₁₋₆, -OH, -NH₂, -ORᵇ, -NHRᵇ, -(CH₂)ₙOH, heterociclilo, o espiroheterociclilo; o R³ se puede combinar con Rᵃ para formar un heterociclo monocíclico o policíclico de 3 a 12 miembros o un espiroheterociclo de 5 a 12 miembros en donde cada uno de heterociclo o espiroheterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo C₁₋₆, halógeno, -OH, -ORᵇ, -NH₂, -NHRᵇ, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -(CH₂)ₙNH₂, -(CH₂)ₙOH, -COORᵇ, -CONHRᵇ, -CONH(CH₂)ₙCOORᵇ, -NHCOORᵇ, -O-C(O)-NR⁵R⁶, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, o =O; en donde el heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con -CN; R⁵ y R⁶ son independientemente, en cada caso, -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, un heterociclo de 3 a 12 miembros monocíclico o policíclico, -OR⁷, -SR⁷, halógeno, -NR⁷R⁸, -NO₂, -CF₃, o -CN; R⁷ y R⁸ son independientemente, en cada caso, -H, -alquilo C₁₋₆, -alquenilo C₂₋₆, -cicloalquenilo C₄₋₈, -alquinilo C₂₋₆, -cicloalquilo C₃₋₈, -ORᵇ, o un heterociclo de 3 a 12 miembros monocíclico o policíclico en donde cada uno de alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, o -CN; m es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; siempre que cuando X² es N y el anillo B es un heteroarilo de 5 miembros monocíclico que contiene 3 - 4 átomos de nitrógeno, el resto de fórmula (2) no es un resto de fórmula (3); y siempre que cuando X¹ es N; X² es CH y Y¹ es NH; R¹ no es cicloalquilo C₃₋₈ o heteroarilo.