## AKTA KIMIA

## INDONESIA
Investigasi Teoretis Interaksi Nonkovalen antara β-Siklodekstrin dan Hidroksiklorokuin
Ivansyah, A.L. 1,2,*
1 Program Studi Magister Sains Komputasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,
Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha No. 10, Bandung, Jawa Barat, 40132
2 Kelompok Keahlian Kimia Analitik, Departemen Kimia, Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha No. 10, Bandung, Jawa Barat, 40132
*alamat email korespondensi : atthar@compscience.itb.ac.id

## Abstract
There was an outbreak with symptoms similar to SARS caused by the SARS-CoV-2 virus in the People's Republic of China at the end of 2019. The rapid spread of the virus, even in Indonesia,  led  to  a  pandemic  status  being  given  by  the  WHO.  The  use  of  current medications before a vaccine is identified and ready for help is one alternative to reducing COVID-19  patients.  As  a  candidate  for  anti-COVID-19  drugs,  Hydroxychloroquine  has been  extensively  studied  and  has  now  reached  the  clinical  trial  stage. Hydroxychloroquine's  solubility  in  water,  however,  is  so  limited  that  it  affects  its  low human  body  bioavailability.  The  development  of  a  stable  inclusion  complex  with  β- cyclodextrin is one way to increase Hydroxychloroquine's solubility in water. This research investigated  the  interaction  between  β-cyclodextrin  and  Hydroxychloroquine  through molecular  docking  analysis  and  a  semiempirical  quantum  process.  The  results  of  the semiempirical  quantum  method  and  the  study  of  molecular  docking  suggest  that  β- cyclodextrin and Hydroxychloroquine are a stable inclusion complex. Hydroxychloroquine's solubility in aqueous solution can also be increased by forming an inclusion complex with β-cyclodextrin.
Keywords : β-Cyclodextrin; Hydroxychloroquine; SARS-CoV-2; COVID-19; Inclusion Complex

## Abstrak
Terjadi wabah dengan gejala mirip SARS yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 di Republik Rakyat China  pada  akhir  tahun  2019.  Cepatnya  penyebaran  virus,  bahkan  di  Indonesia,  menyebabkan  status pandemi  diberikan  oleh  WHO.  Penggunaan  obat-obatan  terkini  sebelum  vaksin  siap  digunakan merupakan  salah  satu  alternatif  untuk  mengurangi  jumlah  pasien  COVID-19.  Sebagai  kandidat  obat anti  COVID-19,  hidroksiklorokuin  telah  dipelajari  secara  ekstensif  dan  kini  telah  mencapai  tahap  uji klinis.  Kelarutan  hidroksiklorokuin  dalam  air  relatif  sangat  kecil  sehingga  bioavailabilitasnya  pada tubuh  manusia  juga  rendah.  Pengembangan  kompleks  inklusi  yang  stabil  dengan  β-siklodekstrin merupakan  salah  satu  cara  untuk  meningkatkan  kelarutan  hidroksiklorokuin  dalam  air.  Penelitian  ini menginvestigasi  interaksi  antara  β-siklodekstrin  dan  hidroksiklorokuin  secara  teoretis  dengan  metode penambatan  molekul  dan  kuantum  semiempirik.  Hasil  dari  metode  penambatan  molekul  dan  kuantum semiempirik memperlihatkan bahwa β-siklodekstrin dan hidroksiklorokuin membentuk kompleks inklusi

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
yang  stabil.  Kelarutan  hidroksiklorokuin  dalam  air  juga  dapat  ditingkatkan  dengan  membentuk kompleks inklusi dengan β-siklodekstrin.
Kata Kunci : β-Siklodekstrin; Hidroksiklorokuin; SARS-CoV-2; COVID-19; Kompleks Inklusi

## 1. Pendahuluan
Di  RRC  telah  terjadi  wabah  dengan  gejala yang  mirip  dengan  SARS  yang  dipicu  oleh virus  SARS-CoV-2  pada  akhir  tahun  2019. Maraknya penyebaran virus tersebut, bahkan  di  Indonesia,  mendorong  status pandemi  ditetapkan  oleh  WHO.  Namun hingga saat ini vaksin yang telah teridentifikasi  tersebut  baru  dalam  proses penelitian  sehingga  belum  dapat  digunakan oleh  manusia  secara  aman.  Dikhawatirkan jumlah penderita COVID-19 akan bertambah jika  kita  menunggu  vaksin  tersebut  sampai dapat digunakan dengan aman. Oleh karena itu,  alternatif  pengganti  vaksin  ini  harus ditemukan.
Sebagai  kandidat  obat  anti  COVID-19, hidroksiklorokuin  telah  dipelajari  secara ekstensif  dan  kini  telah  mencapai  tahap  uji klinis. Namun, penggunaan hidroksiklorokuin sebagai  anti  COVID-19  kurang  efektif  dan memiliki  efek  samping.  Salah  satu  faktor penyebabnya adalah kelarutan hidroksiklorokuin  di  dalam  air  yang  rendah sehingga  bioavailabilitasnya  di  dalam  tubuh manusia juga rendah. Pembentukan
kompleks inklusi yang stabil dengan senyawa supramolekul  merupakan  salah  satu  cara untuk meningkatkan kelarutan hidroksiklorokuin  dalam  air.  Salah  satu supramolekul  yang  dapat  digunakan  adalah β -siklodekstrin.
β -siklodekstrin adalah senyawa organik siklik (oligosakarida  siklik)  yang  diikat  oleh  ikatan alfa-1,4-glikosidik dengan tujuh unit glukosa. Karena  kemampuannya  untuk  membentuk kompleks inklusi dengan molekul besar [1-3], β -siklodekstrin  biasanya  digunakan  untuk banyak aplikasi, salah satunya adalah aplikasi medis.  Banyak  peneliti  telah  menggunakan β -siklodekstrin  dalam  aplikasi  biomedis, seperti, meningkatkan kelarutan dan stabilitas obat [5], meningkatkan penyerapan obat, [6] menutupi bau dan rasa [7], regulasi pelepasan obat [8], menurunkan toksisitas  lokal  dan  sistemik  [9  ],  dan peningkatan  permeabilitas  obat  melalui hambatan sistem biologis [10].
Selain  itu,  penggunaan  β -siklodekstrin  pada kompleks  inklusi  dengan  obat  antivirus, dapat  meningkatkan  kinerja  obat  antivirus tersebut. Grancher dkk. berhasil
meningkatkan  aktivitas  antivirus  ribavirin dengan  membuat  kompleks  inklusi  antara ribavirin  dan  β -siklodekstrin  [11].  Untuk meningkatkan  aktivitas  antivirus  gansiklovir [12],  Finance  dkk.  telah  mensintesis kompleks  inklusi  gansiklovir  dengan  β - siklodekstrin.  Carrouel  dkk.,  dalam  sebuah jurnal baru-baru ini, telah berhasil mengkombinasikan  obat kumur (yang mengandung  citrox)  dengan  β -siklodekstrin untuk  meminimalkan  pengiriman  saliva SARS-CoV-2  [13].  Namun,  sejauh  ini  belum ada  peneliti  yang  menyelidiki  potensi  β - cyclodextrin sebagai bahan untuk mengantarkan  obat  antivirus  COVID-19, khususnya hidroksiklorokuin. Interaksi antara  β -siklodekstrin  dan  hidroksiklorokuin akan  dianalisis  dalam  penelitian  ini  dengan menggunakan  metode penambatan  molekul dan kuantum semiempirik.

## 2. Metode Penelitian
Penelitian ini adalah kajian teoretis menggunakan  metode penambatan  molekul dan semiempirik kuantum untuk mempelajari  interaksi  antar  molekul  pada
kompleks inklusi β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin  di  kondisi  vakum  dan dalam  pelarut  air,  yang  mana  berimplikasi
pada  kelarutan  kompleks  inklusi  tersebut  di dalam air.
Dalam  penelitian  ini,  perangkat  lunak  yang digunakan  antara  lain  :  Avogadro  versi  1.2.0 [14],  YASARA  Structure  versi  20.8.23  [15], dan  Gaussian  09  Rev.  D.01  [16];  sedangkan Perangkat  keras  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  server  komputer dengan  spesifikasi  prosessor  Intel  Xeon  E5- 2620  v2  @  2.10GHz  dengan  total  inti sebanyak 24 buah, RAM 64 GB, dan HDD 500 GB.
Kami  menggunakan  pendekatan  komputasi yang  dibagi  menjadi  tiga  bagian  dalam penelitian  ini.  Pendekatan  komputasi  yang digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah metode  komputasi  yang  telah  digunakan pada penelitian sebelumnya [17-21]. Pertama,  membuat  molekul host dan molekul guest ; kedua, pemodelan penambatan molekul; dan ketiga, perhitungan  kuantum  semiempirik  PM3. Molekul host dan guest yang  digunakan dalam  penelitian  ini  adalah  β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin. β -siklodekstrin diperoleh dari database kristalografi ccdc.cam.ac.uk  dengan  kode  BUVSEQ02 [22,23].  Model  dengan  kode  ini  telah digunakan pada beberapa penelitian sebelumnya  [24],  [25],  [26],  [27],  [28],  [29].

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
File  mol  hidroksiklorokuin  diambil  dari database obat di drugbank.ca [30].
Penambatan  molekul  dilakukan  dengan menggunakan Autodock VINA yang disatukan  di  dalam  paket  perangkat  lunak YASARA  Structure  versi  20.8.23,  yang diotomatisasi  dengan  bantuan  file  makro yang  diotomatiskan  dengan  file  makro dock_run [15]. Selanjutnya, kompleks inklusi dengan  energi  ikat  antarmolekul  tertinggi, hasil  dari  penambatan  molekul  dioptimasi lebih  lanjut  dengan  menggunakan  metode kuantum  semiempirik  untuk  memperbaiki nilai  energi  ikat  antarmolekul  agar  lebih akurat.  Nilai  energi  ikat  antarmolekul  hasil perhitungan kuantum semiempirik ini dihitung dengan mengikuti persamaan (1).
∆𝐸 = 𝐸 𝑜𝑝𝑡𝑖𝑚𝑖𝑧𝑒𝑑 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 − (𝐸 𝑜𝑝𝑡𝑖𝑚𝑖𝑧𝑒𝑑 ℎ𝑜𝑠𝑡 +   𝐸 𝑜𝑝𝑡𝑖𝑚𝑖𝑧𝑒𝑑 𝑔𝑢𝑒𝑠𝑡 ) (1)
dimana 𝐸 𝑜𝑝𝑡𝑖𝑚𝑖𝑧𝑒𝑑 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 adalah nilai  energi  kompleks  inklusi  hasil  optimasi geometri dengan metode kuantum semiempirik PM3, 𝐸 𝑜𝑝𝑡𝑖𝑚𝑖𝑧𝑒𝑑 ℎ𝑜𝑠𝑡 adalah nilai energi  molekul host hasil  optimasi  geometri dengan  metode  kuantum  semiempirik  PM3, dan 𝐸 𝑜𝑝𝑡𝑖𝑚𝑖𝑧𝑒𝑑 𝑔𝑢𝑒𝑠𝑡 adalah  nilai  energi molekul guest hasil  optimasi  geometri
dengan  metode  kuantum  semiempirik  PM3. Dalam  penelitian  ini,  perhitungan  dengan melibatkan  pelarut  air  secara  implisit  juga dilakukan  untuk  memprediksi  kelarutan hidroksiklorokuin  sebelum  dan  setelah membentuk  kompleks  inklusi  dengan  β - siklodekstrin.

## 3. Hasil dan Pembahasan
Kompleks  inklusi  antara  β -siklodekstrin  dan hidroksiklorokuin  memiliki  nilai  energi  ikat antarmolekul  sebesar  4,792  kkal/mol  dan nilai disosiasi konstan sebesar 0,307 mM dari hasil  pemodelan  penambatan  molekul.  Nilai positif energi ikat antarmolekul ini menunjukkan bahwa energi yang dibutuhkan untuk  memutus  ikatan  antamolekul  antara β -siklodekstrin  dan  hidroksiklorokuin  adalah 4,792  kkal/mol  dan  kompleks  inklusi  yang terbentuk bersifat stabil. Gambar 1
memperlihatkan kompl eks inklusi β - siklodekstrin dan hidroksiklorokuin hasil dari pemodelan  penambatan  molekul,  dimana bagian  organik  yang  mengandung  atom  Cl pada hidroksiklorokuin  terletak  pada  rongga β -siklodekstrin  dengan  diameter  yang  lebih besar.  Struktur  molekul  kompleks  inklusi dengan  energi  ikat  antarmolekul  paling positif  dari  hasil  penambatan  molekul, selanjutnya  dihitung  menggunakan  metode

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
(a)
(b)
Gambar  1 Struktur  molekul  kompleks  inklusi  terbaik  antara  β - siklodekstrin  dan  hidroksikloroquin  dari  pemodelan  penambatan molekul  dengan  nilai  energi  ikat  antarmolekul  paling  positif:  (a) tampak atas, (b) tampak samping
kuantum  semiempiris  untuk  memperbaiki nilai  energi  ikat  antarmolekul  agar  lebih akurat.
Struktur β -siklodekstrin yang kaku digunakan  pada  pemodelan  penambatan molekul  ini  sehingga  hasil  pemodelan  ini memiliki  tingkat  akurasi  yang  relatif  rendah, terutama untuk nilai energi ikat antarmolekul.  Oleh  karena  itu,  untuk
mencapai  tingkat  akurasi  yang  lebih  baik, sangat penting untuk mengoptimasi kembali struktur  hasil  penambatan  molekul  dengan metode/teori  yang  lebih  tinggi.  Dalam penelitian  ini,  telah  digunakan  metode kuantum semiempiris PM3 untuk
mengoptimasi kompleks inklusi hasil pemodelan  penambatan  molekul,  dimana

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
relaksasi  dilakukan  pada  β -siklodekstrin  dan hidroksiklorokuin.
Sejak  tahun  1995,  sebagian besar penelitian berfokus  pada  studi  kompleks  inklusi menggunakan β -siklodekstrin sebagai molekul host dengan  metode  kuantum semiempiris AM1 dan PM3 untuk mendapatkan  sifat  elektronik  dan  beberapa informasi  mengenai  geometri  kompleks inklusi.  Hasil  yang  diperoleh  peneliti sebelumnya  menunjukkan  bahwa  metode PM3 memiliki akurasi perhitungan yang lebih baik jika dibandingkan dengan metode AM1. Pada  tahun  2000,  telah  dilakukan  beberapa studi  perbandingan  metode  PM3  dan  AM1 pada  beberapa  model  senyawa,  salah satunya  adalah  hidroksietil  eter  dan  α -(1,4)- glukobiosa.  Berdasarkan  hasil  tersebut, dapat  disimpulkan  bahwa  PM3  memiliki akurasi perhitungan yang lebih baik daripada metode  AM1,  terutama  pada  perhitungan yang  melibatkan  molekul  siklodekstrin karena  metode  kuantum  semiempiris  PM3 dapat memprediksi ikatan hidrogen OH --- O lebih baik jika dibandingkan dengan metode AM1.  Dalam  penelitian  ini,  struktur  molekul kompleks  inklusi  yang  ditunjukkan  pada Gambar  1  dioptimasi  ulang  menggunakan metode  kuantum  semiempirik  PM3  dalam kondisi  vakum  dan  dengan  adanya  pelarut
air.  Nilai  energi  ikat    antarmolekul (∆E) kompleks  inklusi  antara  β -siklodekstrin  dan hidroksiklorokuin  adalah  -13,214  kkal/mol dan  -7,894  kkal/mol  yang  diperoleh  dari perhitungan  kuantum  semiempirik  PM3 dalam  kondisi  vakum  dan  dengan  adanya pelarut  air,  secara  berturut-turut.  Nilai energi  ikat  antarmolekul  yang  negatif  ini mengindikasikan  bahwa  kompleks  inklusi anta ra  β -siklodekstrin  dan  hidroksiklorokuin bersifat  stabil.  Semakin  negatif  nilainya, semakin  stabil  pembentukan  kompleks inklusi  tersebut.  Pada  penelitian  ini  juga dihitung  nilai  energi  ikat  antarmolekul menggunakan metode kuantum semiempirik PM3  dan  metode  PCM  pada  kondisi  yang melibatkan adanya pelarut air . β - siklodekstrin dan hidroksiklorokuin membentuk  kompleks  inklusi  yang  stabil  di dalam  air  dengan  nilai  ∆E pelarutan kompleks  inklusi  sebesar  -49,75  kkal/mol yang dihitung dengan menggunakan persamaan yang dinyatakan oleh persamaan (1).  Gambar  2  memperlihatkan  diagram skema  dari  pembentukan  kompleks  inklusi antara β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin.
∆𝐸 = 𝐸 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑐𝑢𝑙𝑒 𝑖𝑛 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑝ℎ𝑎𝑠𝑒 − 𝐸 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑐𝑢𝑙𝑒 𝑖𝑛 𝑔𝑎𝑠 𝑝ℎ𝑎𝑠𝑒
(2)
∆E 2
∆E 3 ∆E 5 ∆E 4
Gambar  2  memperlihatkan  diagram  skema pelarutan  kompleks  inklusi  β -siklodekstrin dan  hidroksiklorokuin,  dimana  E 1 ,  E 2 ,  E 3 ,  E 4 , E 5 ,  E 6 ,  secara  berturut-turut  adalah  energi hidroksiklorokuin  dalam  vakum  atau  gas, energi β -siklodekstrin dalam vakum atau gas, energi kompleks inklusi antara β - siklodekstrin  dan  hidroksiklorokuin  dalam vakum  atau  gas,  energi  hidroksiklorokuin dalam  kondisi  pelarutan  implisit  dengan pelarut  air,  energi  β -siklodekstrin  dalam kondisi pelarutan implisit dengan pelarut air, energi kompleks inklusi antara β - siklodekstrin  dan  hidroksiklorokuin  dalam kondisi pelarutan implisit dengan pelarut air.
Sedangkan,  ∆E 1 ,  ∆E 2 ,  ∆E 3 ,  ∆E 4 ,  ∆E 5 secara berturut-turut  adalah  energi  pembentukan
kompleks  inklusi  dalam  kondisi  vakum  atau fasa  gas,  atau  dapat  disebut  sebagai  energi ikat  antarmolekul  antara  β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin  dalam  vakum  atau  dalam fasa gas yang mana ∆E 1 = E 3 - (E 1 + E 2 ), energi pelarutan  hidroksiklorokuin  dalam  pelarut air yang mana ∆E 2 = E 4 – E 1 , energi pelarutan β - siklodekstrin dalam pelarut air dimana ∆E 3 =  E 5 -  E 2 ,  energi  pembentukan  kompleks inklusi  dalam  kondisi  vakum  atau  fasa  gas atau  dapat  kita  sebut  sebagai  energi  ikat antarmolekul  antara  β -siklodekstrin  dan hidroksiklorokuin  dalam  pelarut  air  yang mana ∆E 4 = E6 - (E4 + E5), energi pelarutan kompleks inklusi β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin  dalam  pelarut  air  yang mana ∆E5 = E6 - E3.
E 1
E 2 ∆E 1 E 3 hidroksiklorokuin (dalam vakum) β -siklodekstrin (dalam vakum) kompleks inklusi (dalam vakum) hidroksiklorokuin (dalam pelarut air) β -siklodekstrin (dalam pelarut air) kompleks  inklusi  di dalam pelarut air E 4 E 5 E 6
Gambar 2 Diagram skema pelarutan kompleks inklusi

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
Berdasarkan  persamaan  (2)  dan  Gambar  2, nilai  ∆H solvasi dan  ∆G solvasi kompleks  inklusi antara β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin, secara berturut-turut adalah sebesar -31,816 kkal/mol  dan  -34.447  kkal/mol.  Nilai  negatif ini  mengindikasikan  bahwa  pembentukan kompleks  inklusi  antara  β -siklodekstrin  dan hidroksiklorokuin  dalam  pelarut  air  bersifat eksotermik dan spontan. Gambar 3 memperlihatkan  grafik ∆ E solvasi ,  ∆H solvasi ,  dan ∆G solvasi hidroksikloroquin,  β -siklodekstrin, dan  ko mpleks  inklusi  antara  β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin.
Gambar 3 memperlihatkan bahwa kompleks inklusi antara β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin  memiliki  nilai  ∆E solvasi , ∆H solvasi ,  dan  ∆G solvasi yang  lebih  negatif  jika dibandingkan  dengan  nilai  ∆E solvasi ,  ∆H solvasi ,
dan ∆G solvasi dari masing-masing
hidroksiklorokuin dan β -siklodekstrin sebelum  membentuk  kompleks  inklusi. Artinya,  kelarutan  hidroksiklorokuin  dan kelarutan  β -siklodekstrin  dalam  air  dapat ditingkatkan  dengan  membentuk  kompleks inklusi di antara keduanya.
Gambar 4 memperlihatkan struktur kompleks  inklusi  antara  β -siklodekstrin  dan hidroksiklorokuin yang teroptimasi dari hasil perhitungan  dengan  metode  kuantum semiempirik  PM3  dalam  kondisi  vakum  dan dengan adanya pelarut air. Hidroksiklorokuin dan  β -siklodekstrin  membentuk  kompleks inklusi  yang  stabil  dengan  gugus  fungsi organik  yang  mengandung  atom  Cl  terletak di  dalam  rongga  β -siklodekstrin  yang berukuran lebih besar.
Gambar 3 ∆ E solvasi , ∆H solvasi , dan ∆G solvasi hidroksikloroquin, β - siklodekstrin, dan kompleks inklusi antara β - siklodekstrin dan hidroksikloroquin

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
Kelarutan  kompleks  inklusi  juga  dapat dinyatakan  sebagai  partisi  dari  kompleks inklusi  antara  pelarut  organik  (1-oktanol) dan  pelarut  air.  Partisi  ini  dapat  dinyatakan dengan persamaan (2).
𝑃 𝑜/𝑤 = [𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥] 1−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 [𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥] 𝑤𝑎𝑡𝑒𝑟
(2)
Semakin  kecil  nilai  P o/w ,  kompleks  inklusi akan semakin mudah larut dalam air, begitu pula  sebaliknya.  Perhitungan  P o/w dapat diturunkan dari persamaan reaksi kesetimbangan  (3)  berikut,  kemudian  akan diperoleh  P o/w seperti  yang  dinyatakan  oleh persamaan (8).
𝑘𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑘𝑠 𝑖𝑛𝑘𝑙𝑢𝑠𝑖 (𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑝𝑒𝑙𝑎𝑟𝑢𝑡 𝑎𝑖𝑟) ⇌ 𝑘𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑘𝑠 𝑖𝑛𝑘𝑙𝑢𝑠𝑖 (𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑝𝑒𝑙𝑎𝑟𝑢𝑡 1−𝑜𝑘𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙)
(3)
∆𝐺 1−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙/𝑤𝑎𝑡𝑒𝑟 =
𝐺 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 1−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 −
𝐺 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 𝑤𝑎𝑡𝑒𝑟 (4)
−𝑅𝑇 ln [𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥] 1−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 [𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥] 𝑤𝑎𝑡𝑒𝑟 =
𝐺 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 1−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 −
𝐺 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 𝑤𝑎𝑡𝑒𝑟
(5)
−𝑅𝑇 ln 𝑃 𝑜/𝑤 =
𝐺 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 1−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 −
𝐺 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 𝑤𝑎𝑡𝑒𝑟 (6)
ln 𝑃 𝑜/𝑤 = − 𝐺 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 1−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 −𝐺 𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 𝑤𝑎𝑡𝑒𝑟 𝑅𝑇
(7)
𝑃 𝑜/𝑤 = 𝑒 −( 𝐺𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 1−𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙−𝐺𝑖𝑛𝑐𝑙𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑙𝑒𝑥 𝑖𝑛 𝑤𝑎𝑡𝑒𝑟 𝑅𝑇 ) (8)
Dari  nilai  P o/w yang  diperoleh  dari perhitungan  dengan  metode  kuantum semiempirik PM3, ditemukan bahwa kelarutan hidroksiklorokuin dan β - siklodekstrin  dapat  ditingkatkan  dengan membentuk  kompleks  inklusi  di  antara keduanya  dengan  nilai  P o/w secara  berturut- turut untuk hi droksiklorokuin, β -
siklodekstrin,  kompleks  inklusi  antara  β - siklodekstrin  dan  hidroksiklorokuin  adalah 0.108, 0.66, 4.628 × 10 −6 .

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
(a)                                       (b)
(c)                                     (d)
Gambar 4 Struktur teroptimasi dari kompleks inklusi β -siklodekstrin dan hidroksiklorokuin  yang  dihitung  dengan  metode  kuantum  semiempirik PM3  dalam  kondisi  vakum  (a)  tampak  atas,  (b)  tampak  samping,  dan kondisi pelarutan implisit dengan pelarut air (c) tampak atas, (d) tampak samping

## 4. Kesimpulan
Dari  penelitian  ini  didapatkan  bahwa hidroksiklorokuin membentuk kompleks inklusi  yang  stabil  dengan  β -siklodekstrin dengan  nilai  energi  ikat  antarmolekul sebesar  4,792  kkal/mol  yang  diperoleh  dari pemodelan  penambatan  molekul,  -13,214 kkal/mol  yang  diperoleh  dari  perhitungan
kuantum  semiempirik  PM3  dalam  kondisi vakum,  dan  -7,894  kkal/mol  diperoleh  dari perhitungan  kuantum  semiempirik  PM3 dalam  kondisi  dengan  adanya  pelarut  air. Kelarutan  hidroksiklorokuin  dalam  pelarut air  dapat  ditingkatkan  dengan  membentuk kompleks  inklusi  dengan  β -siklodekstrin, seperti  yang  diperlihatkan  oleh  Gambar  3.

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
Namun,  hasil  ini  masih  harus  dikonfirmasi dengan  teori  yang  lebih  tinggi,  seperti metode  DFT,  untuk  mendapatkan  hasil kalkulasi yang lebih akurat.

## Ucapan Terimakasih
Penelitian  ini  telah  didanai  oleh  Program Hibah  Penelitian  DIKTI  pada  tahun  2020 dengan  nomor  kontrak  2  /  AMD  /  E1  / KP.PTNBH  /  2020,  yang  diberikan  oleh Pemerintah  Indonesia  melalui  Kementerian Pendidikan dan Kebudayaan Republik Indonesia. Penulis juga mengucapkan terima kasih  kepada  Dr.  Enung  Siti  Nurhidayah  dan Suci  Zulaikha  Hildayani,  M.Si.  bantuannya dalam  mengumpulkan  dan  menganalisis data hasil penelitian.
Daftar Pustaka
[1] V.  R.  Sinha,  R.  Anitha,  S.  Ghosh,  A. Nanda, and R. Kumria, “Complexation
of  cele coxib  with  β -cyclodextrin:
Characterization of the interaction in solution and in solid state,” J. Pharm.
Sci. , vol. 94, no. 3, pp. 676 – 687, Mar.
2005.
[2] C. Anselmi et  al. , “Analytical
characterization  of  a  ferulic  acid/γ -
cyclodextrin  inclusion  complex,” J.
Pharm. Biomed. Anal. ,  vol.  40,  no.  4, pp. 875 – 881, Mar. 2006.
[3] K.  L.  Yap,  X.  Liu,  J.  C.  Thenmozhiyal, and P. C. Ho, “Characterization of the
13-cis-retinoic acid/cyclodextrin
inclusion complexes by phase solubility, photostability, physicochemical  and  computational analysis,” Eur.  J.  Pharm.  Sci. ,  vol.  25, no. 1, pp. 49 – 56, May 2005.
[4] T. Irie and K.
Uekama,
“Pharmaceutical applications of cyclodextrins.  III.  Toxicological  issues and  safety  evaluation,” Journal  of Pharmaceutical  Sciences ,  vol.  86,  no.
2. John Wiley and Sons Inc., pp. 147 – 162, Feb. 01, 1997.
[5] M.  E.  Brewster  and  T.  Loftsson, “Cyclodextrins  as  pharmaceutical solubilizers,” Advanced Drug Delivery Reviews ,  vol.  59,  no.  7.  Elsevier,  pp.
645 – 666, Jul. 30, 2007.
[6] R.  L.  Carrier,  L.  A.  Miller,  and  I. Ahme d,  “The  utility  of  cyclodextrins for  enhancing  oral  bioavailability,”
Journal  of  Controlled  Release ,  vol.
123,  no.  2.  Elsevier,  pp.  78 – 99,  Nov.
06, 2007.
[7] K.  Uekama,  F.  Hirayama,  and  T.  Irie, “Cyclodextrin  drug  carrier  systems,”

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
Chem. Rev. , vol. 98, no. 5,  pp. 2045 –
2076, 1998.
[8] F.  Hirayama  and  K.  Uekama, “Cyclodextrin -based  controlled  drug release  system,” Advanced  Drug
Delivery  Reviews ,  vol.  36,  no.  1.
Elsevier  Science  Publishers  B.V.,  pp. 125 – 141, Mar. 01, 1999.
[9] M.  E.  Davis  and  M.  E.  Brewster, “Cyclodextrin -based  pharmaceutics:
Past,  present  and  future,” Nature Reviews  Drug  Discovery ,  vol.  3,  no.
12. pp. 1023 – 1035, Dec. 2004.
[10] T.  Loftsson  and  M.  E.
Brewster, “Pharmaceutical
applications  of  cyclodextrins:  Effects on drug permeation through biological  membranes ,”  J.  Pharm. Pharmacol.,  vol.  63, no.  9,  pp.  1119 – 1135, Sep. 2011.
[11] N.  Grancher et  al. ,  “Improved
antiviral  activity  in  vitro  of  ribavirin against measles virus after complexation  with  cyclodextrins,”
Antiviral Res. , vol. 62, no. 3, pp. 135 –
137, Jun. 2004
[12] C.  Nicolazzi,  V.  Venard,  A.  Le
Faou,  and  C.  Finance,  “In  vitro antiviral  efficacy  of  the  ganciclovir complexed  with  β -cyclodextrin  on
human cytomegalovirus clinical strains,” Antiviral Res. , vol. 54, no. 2, pp. 121 – 127, May 2002
[13] F.  Carrouel et  al. ,  “COVID -19:
A  Recommendation  to  Examine  the Effect  of  Mouthrinses  with  β - Cyclodextrin Combined with Citrox in
Preventing
Infection and
Progression,” J. Clin. Med. , vol. 9, no.
4, p. 1126, Apr. 2020
[14] M. D. Hanwell, D. E. Curtis, D.
C.  Lonie,  T.  Vandermeerschd,  E. Zurek, and G. R. Hutchison,
“Avogadro:  An  advanced  semantic chemical  editor,  visualization,  and analysis  platform,” J.  Cheminform. , vol. 4, no. 8, p. 17, Aug. 2012.
[15] E.  Krieger  and  G.  Vriend,
“New  ways  to  boost  molecular dynamics  simulations,” J.  Comput. Chem ., vol. 36, no. 13, pp. 996 – 1007, May 2015.
[16] Gaussian  09,  Revision D.01,
M.  J.  Frisch,  G.  W.  Trucks,  H.  B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R.  Cheeseman,  G.  Scalmani,  V. Barone, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, X.  Li,  M.  Caricato,  A.  Marenich,  J. Bloino, B. G. Janesko, R. Gomperts, B. Mennucci, H. P. Hratchian, J. V. Ortiz,

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
A.  F.  Izmaylov,  J.  L.  Sonnenberg,  D.
Williams-Young,  F.  Ding,  F.  Lipparini,
F.  Egidi,  J.  Goings,  B.  Peng,  A. Petrone, T. Henderson, D. Ranasinghe,  V.  G.  Zakrzewski,  J.  Gao, N. Rega, G. Zheng, W. Liang, M. Hada, M.  Ehara,  K.  Toyota,  R.  Fukuda,  J. Hasegawa,  M.  Ishida,  T.  Nakajima,  Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, K.  Throssell,  J.  A.  Montgomery,  Jr.,  J.
E.  Peralta, F.  Ogliaro,  M. Bearpark,  J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov,  T.  Keith,  R.  Kobayashi,  J.
Normand, K. Raghavachari, A. Rendell,  J.  C.  Burant,  S.  S.  Iyengar,  J.
Tomasi,  M.  Cossi,  J.  M.  Millam,  M. Klene,  C.  Adamo,  R.  Cammi,  J.  W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, O.  Farkas,  J.  B.  Foresman,  and  D.  J. Fox,  Gaussian,  Inc.,  Wallingford  CT,
2016.
[17]
S. Setiadji, C. D. D. Sundari, M. A.  Ramdhani,  A.  B.  K.  Umam,  and  A. L. Ivansyah,
“Theoretical
Investigation  of  Inclusion  Complex between  Omeprazole  Enantiomers and  Carboxymethyl- β - Cyclodextrin,”
in IOP  Conference  Series:  Materials
Science  and  Engineering ,  Jan.  2018,
vol. 288, no. 1, p. 012138.
[18]
A. L. Ivansyah, E. S.
Nurhidayah,  C.  D.  D.  Sundari,  M.  A. Martoprawiro, and B. Buchari, “Computational  study  of  inclusion complex between Omeprazole enantiomer  and  β -Cyclodextrin:  NBO and  RDG  analysis,”  in Journal  of Physics: Conference Series , Dec. 2019, vol. 1402, no. 5.
[19] S. Setiadji, C. D. D. Sundari, B. W.  Nuryadin,  H.  Zayyinunnisya,  R. Cahyandari,  and  A.  L.  Ivansyah, “Computational  Study  of  Inclusion Complexes  between  Omeprazole Enantiomer  with  Hydroxypropyl- β - Cyclodextrin,”  in Journal  of  Physics: Conference  Series ,  Sep.  2018,  vol.
1090, no. 1.
[20] S. Setiadji, C. D. D. Sundari, M.
A.  Ramdhani,  A.  B.  K.  Umam,  and  A. L. I vansyah, “Theoretical Investigation  of  Inclusion  Complex between  Omeprazole  Enantiomers and  Carboxymethyl- β - Cyclodextrin,” in IOP  Conference  Series:  Materials Science  and  Engineering ,  Jan.  2018,
vol. 288, no. 1.
[21] A. L. Ivansyah, M. A. Martoprawiro, and Buchari, “Computational modeling of

## Ivansyah, dkk. Akta Kimia Indonesia 5(2), 2020, 127-140
inclusion  complex  of  r/s-omeprazole with  β -cyclodextrin  using  oniom2 method,”  in  Journal  of  Physics: Conference  Series,  Mar.  2017,  vol.
812, no. 1.
[22] C.  Betzel,  W.  Saenger,  B.  E.
Hingerty,  and  G.  M.  Brown,  “Circular and Flip-F lop Hydrogen Bonding in β -
Cyclodextrin Undecahydrate: A Neutron  Diffraction  Study,” J.  Am.
Chem.  Soc .,  vol.  106,  no.  24,  pp.
7545 – 7557, Nov. 1984.
[23] https://www.ccdc.cam.ac.uk/
structures/Search?Ccdcid=BUVSEQ02
&DatabaseToSearch=Published.
Accessed November 10, 2020.
[24] I. Andreadelis et al. , “Charting the  structural  and  thermodynamic determinants in phenolic acid natural
product – cyclodextrin
encapsulations,” J.  Biomol.  Struct.
Dyn. , pp. 1 – 17, Apr. 2020.
[25] T.  F.  Kellici et  al. ,  “Mapping
the  interactions  and  bioactivity  of quercetin — (2-hydroxypropyl)- β -
cyclodextrin complex,” Int. J. Pharm. ,
vol.  511,  no.  1,  pp.  303 – 311,  Sep.
2016.
[26] D. Ntountaniotis et al. , “Host -
Guest Interactions
between
Candesartan and Its Prodrug Candesartan Cilexetil in Complex with
2-Hydroxypropyl- β -cyclodextrin:  On the Biological Potency for
Angiotensin  II  Antagonism,” Mol.
Pharm. ,  vol.  16,  no.  3,  pp.  1255 –
1271, Mar. 2019.
[27] T. F. Kellici et al. , “Investigation  of  the  i nteractions  of silibinin with 2-hydroxypropyl- β -
cyclodextrin through biophysical techniques and computational methods,” Mol.  Pharm. ,  vol.  12,  no.
3, pp. 954 – 965, Mar. 2015.
[28] G.  G.  Kordopati et  al. ,  “A novel  synthetic  luteinizing  hormone- releasing  hormone  (LHRH)  analogue coupled with modified β -
cyclodextrin: Insight into its intramolecular interactions,”
Biochim.  Biophys.  Acta  -  Gen.  Subj. , vol.  1850,  no.  1,  pp.  159 – 168,  Jan.
2015. [29] G. Leonis et al. ,
“Antihypertensive activity and molecular  interactions  of  irbesartan in  complex  with  2‐hydroxypropyl‐β‐ cyclodextrin,” Chem.  Biol.  Drug  Des. , vol. 96, no. 1, pp. 668 – 683, Jul. 2020.