Volume 9 • No. 3 • July - September 2015 Published every 3 month ISSN 1978 - 3744 Trust Board : Board of Direction :
President : Finance : Secretary :
Artistic : Production Manager : Chief Editor : Editor-in-Chief : Editor :
Editorial Coordinator : Peer-Reviewer :
Vice President of “Dharmais” Cancer Hospital
HRD and Education Director
Medical and Treatment Director General and Operational Director
Finance Director
Dr. dr. M. Soemanadi, Sp.OG dr. Sariasih Arumdati, MARS dr. Kardinah, Sp. Rad dr. Edy Soeratman, Sp.P dr. Zakifman Jack, Sp.PD, KHOM dr. Nasdaldy, Sp.OG dr. Chairil Anwar, Sp.An (Anesthesiologist) dr. Bambang Dwipoyono, Sp.OG (Gynecologist) 1. Dr. dr. Fielda Djuita, Sp.Rad (K) Onk Rad (Radiation Oncologist) 2. dr. Kardinah, Sp. Rad (Diagnostic Radiology) 3. Dr. dr. Dody Ranuhardy, Sp.PD, KHOM (Medical Oncologist)
4. dr. Ajoedi, Sp.B, KBD (Digestive Surgery)
5. dr. Edi Setiawan Tehuteru, Sp.A, MHA (Pediatric Oncologist)
dr. Edy Soeratman, Sp.P (Pulmonologist)
1.  Prof. dr. Sjamsu Hidajat,SpB KBD
2.  Prof. dr. Errol Untung Hutagalung, SpB , SpOT 3.  Prof. dr. Siti Boedina Kresno, SpPK (K)
4.  Prof. Dr. dr. Andrijono, SpOG (K)
5.  Prof. Dr. dr. Rianto Setiabudy, SpFK
6.  Prof. dr. Djajadiman Gatot, SpA (K)
7.  Prof. dr. Sofia Mubarika Haryana, M.Med.Sc, Ph.D
8.  Prof. Dr. Maksum Radji, M.Biomed., Apt
9.  Prof. dr. Hasbullah Thabrany, MPH, Dr.PH
10. Prof. dr. Rainy Umbas, SpU (K), PhD 11. Prof. Dr. Endang Hanani, M.Si
12.  Prof. Dr. dr. Moh Hasan Machfoed, SpS (K), M.S
13. Prof. Dr. dr. Nasrin Kodim, MPH
14. Prof. Dr. dr. Agus Purwadianto, SH, MSi, SpF (K)
15. Dr. dr. Aru Sudoyo, SpPD KHOM
16. dr. Elisna Syahruddin, PhD, SpP(K)
17. Dr. dr. Sutoto, M.Kes
18. dr. Nuryati Chairani Siregar, MS, Ph.D, SpPA (K)
19. dr. Triono Soendoro, PhD
20. Dr. dr. Dimyati Achmad, SpB Onk (K) 21. Dr. dr. Noorwati S, SpPD KHOM 22. Dr. dr. Jacub Pandelaki, SpRad (K)
23. Dr. dr. Sri Sukmaniah, M.Sc, SpGK 24. Dr. dr. Slamet Iman Santoso, SpKJ, MARS 25. Dr. dr. Fielda Djuita, SpRad (K) Onk Rad 26. Dr. Monty P. Satiadarma, MS/AT, MCP/MFCC, DCH 27. dr. Ario Djatmiko, SpB Onk (K),
28. dr. Siti Annisa Nuhoni, SpRM (K)
29. dr. Marlinda A. Yudharto, SpTHT-KL (K)
30. dr. Joedo Prihartono, MPH 31. Dr. Bens Pardamean
Secretariat: Rumah Sakit Kanker “Dharmais” (Pusat Kanker Nasional) Ruang Indonesian Journal of Cancer Gedung Litbang Lt. 3 Jl. Letjen S. Parman Kav. 84-86, Slipi, Jakarta 11420 Tel. (021)5681570 (ext. 2372) Fax. (021)56958965 E-mail: journal.cancer@gmail.com Website: www.indonesianjournalofcancer.org
Published by:
Accredited No.: 422/AU/P2MI-LIPI/04/2012

## Pedoman bagi Penulis
Ruang Lingkup Majalah ilmiah Indonesian Journal of Cancer memuat publikasi naskah ilmiah yang dapat memenuhi tujuan penerbitan jurnal ini, yaitu menyebarkan teori, konsep, konsensus, petunjuk praktis untuk praktek sehari-hari, serta kemajuan di bidang onkologi kepada dokter yang berkecimpung di bidang onkologi di seluruh Indonesia. Tulisan hekdaknya memberi informasi baru, menarik minat dan dapat memperluas wawasan praktisi onkologi, serta member alternatif pemecahan masalah, diagnosis, terapi, dan pencegahan.
Bentuk Naskah Naskah disusun menggunakan bahasa Indoensia, diketik spasi ganda dengan garis tepi minimum 2,5 cm. Panjang naskah tidak melebihi 10 halaman yang dicetak pada kertas A4 (21 x 30 cm). Kirimkan 2 (dua) kopi naskah beserta CD-nya atau melalui e-mail.
Naskah dikirim ke:
RS. Kanker Dharmais, Ruang Instalasi Gizi, Lt. 1 Jl. S. Parman Kav. 84-86, Slipi, Jakarta 11420 Telp.: 021 581570-71 Ext. 2115 atau 021 5695 8965 Fax.: 021 5695 8965 E-mail: info@indonesianjournalofcancer.org

## Judul dan Nama Pengarang
Judul ditulis lengkap dan jelas, tanpa singkatan. Nama pengarang (atau pengarang-pengarang) ditulis lengkap disertai gelar akdemiknya, institusi tempat pengarang bekerja, dan alamat pengarang serta nomor telepon, faksimili, atau e-mail untuk memudahkan korespondensi.
Abstrak Naskah tinjauan pustaka dan artikel asli hendaknya disertai abstrak berbahasa Indonesia dan Inggris, ditulis pada halaman pertama di bawah nama dan institusi. Panjang abstrak 100-150 kata untuk naskah panjang atau 50-100 kata untuk naskah pendek.

## Tabel dan Gambar
Tabel harus singkat dan jelas. Judul table hendaknya ditulis di atasnya dan catatan di bawahnya. Jelaskan semua singkatan yang dipergunakan. Gambar hendaknya jelas dan lebih disukai bila telah siap untuk dicetak. Judul gambar ditulis di bawahnya. Asal rujukan table atau gambar dituliskan di bawahnya. Tabel dan gambar hendaknya dibuat dengan program Power Point, Free Hand, atau Photoshop, (menggunakan format jpeg).

## Daftar Pustaka
Rujukan di dalam nas (teks) harus disusun menurut angka sesuai dengan urutan pemanpilannya di dalam nas, dan ditulis menurut sistem Vancouver. Untuk singkatan nama majalah ikutilah List of Journal Indexed in Index Medicus. Tuliskan sebua nama pengarang bila kurang dari tujuh. Bila tujuh atau lebih, tuliskan hanya 3 pengarang pertama dan tambahkan dkk. Tuliskan judul artikel dan halaman awal-akhir. Akurasi data dan kepustakaan menjadi tanggung jawab pengarang.

## Jurnal
1. Naskah dalam majalah/jurnal Gracey M. The contaminated small-bowel syndrome: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Am J Clin Nutr 1979; 32:234-43.
2. Organisasi sebagai pengarang utama Direktorat Jenderal PPm & PLP, Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman pengobatan malaria. Medika 1993; 34-23-8. 3. Tanpa nama pengarang Imaging of sinusitis [editorial]. Ped Infect J
1999; 18:1019-20. 4. Suplemen Solomkim JS, Hemsel DL, Sweet R, dkk. Evaluation of new infective drugs for the treatment of intrabdominal infections. Clin Infect Dis 1992, 15 Suppl 1:S33-42.

## Buku dan Monograf
1. Penulis pribadi Banister BA, Begg NT, Gillespie SH. Infectious Disease. Edisi pertama. Oxford: Blackwell Science; 1996.
2. Penulis sebagai penyunting Galvani DW, Cawley JC, Penyunting. Cytokine therapy. New York: Press Syndicate of University of Cambridge; 1992.
3. Organisasi sebagai penulis dan penerbit World Bank. World development report 1993; investing in health. New York: World Bank; 1993.
4. Bab dalam buku Loveday C. Virogoly of AIDS. Dalam: Mindel A, Miller R, penyunting. AIDS, a pocket book of diagnosis and management. Edisi kedua. London: Arnold Holder Headline Group; 1996. H. 19-41.
5. Attention: konferensi Kimura j, Shibasaki H, penyunting. Recent advanced in clinical neurophysiology. Presiding dari the 10 th International 15-19 Oktober 1995.
6. Naskah konferensi Begston S, Solheim BG, Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. Dalam : Lun KC, Degoultet P, Piemme TE, Reinhoff o, penyunting MEDINFO 92. Presiding the 7 th World Congress on Medical Informatics: Sep 6-10, 1992; Genewa, Swiss. Amsterdam: North Holland; 1993. H. 1561-5.
7. Laporan ilmiah Akutsu T. Total heart replacement device. Bethesda: National Institute of Health, Nation Heart and Lung Institute; 1974 Apr. Report No: NHH-NHL1-69-2185-4.
8. Disertasi Suyitno RH. Pengamatan vaksinasi dalam hubungannya dengan berbagai tingkat gizi [disertasi]. Semarang: Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, 1983.

## Publikasi lain
1. Naskah dalam Koran Bellamy C. Gizi bayi adalah investasi masa depan. Kompas 26 Januari 2000; hal 8 kolom 7-8. 2. Naskah dari audiovisual AIDS epidemic: the physician’s role [rekaman video]. Cleveland: Academy of Medicine of Cleveland, 1987.
3. Naskah belum dipublikasi (sedang dicetak) Connellv KK. Febrile neutrDpenia. J Infect Dis. In press.
4. Naskah Jurnal dalam bentuk elektronik Morse SS. Factors in the emergence of infectious disease. Emerg Infect Dis [serial online] Jan-Mar 1995 [cited 5 Jan 1996] 1910: [24 screen]. Didapat dari URL: http\\www.cdc. gov/ncidod/EID/eid.htm.
5. Monograf dalam format elektronik CDI. LliniGiil dermatology illustrated [monograph pada enROM]. Reeves JRT, Maibach H, CMEAMultimedia Lnnip, produser, edisi ke-2. Versi 2.0. San Diego: CMEA; 1995.
6. Naskah dari file computer Hemodynamics III: the ups and down of hemodynamics [program computer]. Versi 2.2. Orlando (F-L); Computerized Educational System; 1993.

## Daftar Isi
99 � 103  Hubungan antara Ekspresi mRNA Gen Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) dengan Penurunan Kadar β -hCG Serum Pasca-evakuasi Mola Hidatidosa Komplit (LAURENS DAVID PAULUS, YUDI MULYANA HIDAYAT, SUPRIADI GANDAMIHARDJA)
105 � 110  Profil Pasien Kanker Payudara di Rumah Sakit Onkologi Surabaya, 2014 (LOELITA MARCELIA LUMINTANG, ADI SUSANTO, RAISSA GADRI, ARIO DJATMIKO)
111 � 117  Pemahaman Perawat Mengenai Medication Errors di Bangsal Perawatan Kanker Anak RSUP Dr. Sardjito
(SRI MULATSIH, IWAN DWIPRAHASTO, SUTARYO)
119 � 125  Koagulasi Intravaskuler Diseminata pada Kanker (ANDREE KURNIAWAN, NATA PRATAMA HARDJO LUGITO)
127 � 132  Cancer Stem Cell-Targeted Therapy: Harapan Baru Terapi Kanker (I GUSTI AYU ARTINI)
133 � 138  Schwannoma Nervus Ulnaris
(ACHMAD FAUZI KAMAL, HENDRA MASKA)
Volume 9 • No. 3 • July - September 2015
Published every 3 month

## Cancer Stem Cell-Targeted Therapy : Harapan Baru Terapi Kanker

## I GUSTI AYU ARTINI
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
Diterima: 6 Maret 2015; Direview: 8 Maret 2015; Disetujui:11 Agustus 2015

## ABSTRACT
Cancer stem cell (CSC) is subpopulation of tumor cell that posses stem cell properties such as self-renewal capacity and able to produce heterogenous progeny. CSC has been said to be related to cancer development, recurrency, metastasis, and resistance to conventional therapy. Signaling pathway responsible for proliferation and differentiation of CSC are Notch, Hedgehog and Wnt pathway. CSC eradication can be achieved by administering drug or gene-specific molecule targeted to CSC-specific pathway, CSC marker, DNA repair mechanism, apoptosis inhibitor, CSC microenvironment (niche), differentiation therapy, or delivering drug as polymer conjugate (nanocarrier).
Keyword: cancer stem cell, targeting, nanoparticle

## ABSTRAK
Cancer stem cell (CSC) adalah subpopulasi sel tumor yang memiliki properti stem cell, yaitu memiliki kemampuan memperbarui diri dan dapat menghasilkan turunan yang heterogen. Keberadaan CSC dikatakan berkaitan dengan perkembangan kanker, rekurensi, metastasis, dan resistansi terhadap terapi konvensional. Jalur sinyaling yang berperan dalam proliferasi dan diferensiasi CSC adalah jalur Notch, Hedgehog, dan Wnt. Eradikasi CSC dapat dicapai dengan obat atau molekul spesifik yang menarget jalur sinyaling CSC, penanda CSC, mekanisme perbaikan DNA, inhibitor apoptosis, lingkungan mikro CSC (niche), terapi diferensiasi, atau mengirim obat dalam bentuk konjugat polimer ( nanocarrier).
Kata Kunci: Cancer stem cell, targeting, nanopartikel

## PENDAHULUAN
T umor umumnya terdiri dari populasi sel yang heterogen. Pada analisis proliferasi dan diferensiasi populasi sel tumor, diketahui bahwa terdapat suatu subpopulasi sel tumor yang memiliki properti stem cell, yang disebut sebagai cancer stem cell (CSC). Populasi CSC memiliki kemampuan memperbarui diri, dapat menghasilkan turunan yang heterogen (pluripotensi), kehilangan kontrol terhadap proliferasi, dan mempunyai potensi malignansi. Keberadaan CSC dikatakan berkaitan dengan per- kembangan kanker, rekurensi, metastasis, dan resistansi terhadap terapi kon vensional. 1,2,3,4 Walaupun telah terdapat berbagai terapi personal untuk pengobatan kanker, masih banyak kasus resistansi terhadap pengobatan yang menyebabkan prognosis pasien memburuk. Populasi CSC sangat penting dalam kaitannya dengan potensi malignansi dan respons terhadap terapi. Telah diketahui bahwa terapi yang menarget
KORESPONDENSI: dr. I Gusti Ayu Artini, SpFK Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas  Udayana    Bali Email: iga_artini@yahoo.com
tumor bulk dapat menghasilkan regresi parsial yang umumnya diikuti oleh munculnya klon tumor baru yang berkembang dari populasi CSC yang ada. Oleh karena itu, mengidentifikasi dan menarget CSC diduga akan menjadi alternatif yang menjanjikan dan efektif dalam pengobatan kanker. Dikatakan bahwa dengan menarget CSC akan menghasilkan regresi tumor yang lebih nyata dan stabil. 1,5 CSC umumnya membelah secara lambat sehingga bertanggung jawab terhadap terjadinya resistansi tumor terhadap terapi kanker konvensional. Resistansi CSC terhadap terapi diduga disebabkan oleh adaptasi genetik dan seluler, antara lain kinetik siklus sel yang relatif lambat/ dormant, perbaikan DNA yang efisien, ekspresi transporter Multi Drugs Resistance (MDR), dan resistansi terhadap apoptosis. 1,2,6,7,8,9 Mengingat pentingnya peranan CSC dalam perkembangan tumor, rekurensi, dan resistansi terhadap kemoterapi maka potensi CSC sebagai target terapi pun sangat besar. Oleh karena itu, sangat penting untuk didiskusikan mengenai potensi CSC-targeted therapy sebagai alternatif terapi kanker saat ini.

## IDENTIFIKASI CSC
CSC terdapat pada semua tipe keganasan, baik keganasan hematologi maupun tumor solid. Penanda permukaan CSC telah teridentifikasi pada banyak tipe kanker, antara lain pada leukemia (CD34+/ CD38-), kanker payudara (CD44+/ESA+/CD24-), kanker otak (CD133+), multiple myeloma (CD138-), kanker pankreas (CD44+/CD24+//ESA+), kanker kolon (CD133+), kanker hati (CD133+), kanker prostat (CD44+/ CD133+), kanker paru (CD133+), dan kanker ovarium (CD133+/CD44+/CD117+). Identifikasi ekspresi CSC sangat beragam sehingga marker identifikasinya pun berbeda-beda, tergantung subtipe tumor dan derajat histologinya. Hingga saat ini belum terdapat marker yang spesifik untuk CSC. 1,5,10,11,12
ALDH ( aldehyde dehydrogenase) dan CXCR6 ( chemokine (C-X-C motif) receptor 6) juga umum digunakan sebagai marker untuk identifikasi CSC. ALDH digunakan untuk isolasi CSC pada kanker payudara, otak, melanoma maligna, dan leukemia akut. Adanya ALDH menentukan kelangsungan hidup sel, karena bila memiliki ALDH berarti bahwa sel dapat melakukan detoksifikasi banyak molekul sitotoksik, termasuk obat, sehingga terjadi resistansi obat. ALDH merupakan enzim detoksifikasi yang mengoksidasi aldehid intraseluler, serta berperan dalam diferensiasi stem cell melalui metabolisme
retinal menjadi asam retinoat. ALDH sering disebut sebagai marker universal. CXCR6 merupakan reseptor kemokin yang diekspresikan selektif pada permukaan sel T CD4+, CD8+, NKT, sel NK, dan sel plasma. Ekspresi CXCR6 berlebihan pada banyak sel kanker. 5,10,11,12

## JALUR SINYALING CSC
Beberapa jalur sinyaling berperan dalam mengontrol proliferasi dan diferensiasi stem cell, termasuk CSC. Beberapa jalur sinyaling yang berperan antara lain yang dimediasi Phosphatase and Tensin homolog (PTEN),  Serine/threonine kinase (Akt),  Wingless Drosophila melanogaster segment-polarity gene and integrase-1 vertebrate homologue ( Wnt),  Bone Morphogenic Protein ( BMP), Fibroblast Growth Factor ( FGF), Hedgehog, dan  Notch. Di antara jalur-jalur tersebut, The Holy Trinity (jalur Notch,  Hedgehog dan Wnt) adalah jalur yang paling banyak dipelajari. 1,4,13
Jalur Notch berperan penting pada CSC dan stem cell normal. Terdapat 4 reseptor Notch pada manusia. Notch  1 dan 2 terdistribusi lebih luas, sedangkan Notch 3 dan 4 diekspresi lebih spesifik pada otot polos pembuluh darah serta sel endotel. Notch berperan dalam pemeliharaan stem cell pada glioblastoma, kanker payudara, dan tumor lain. Pada stem cell normal, reseptor Notch penting untuk proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis. Deregulasi jalur Notch menghasilkan proliferasi abnormal, menurunnya diferensiasi, dan terhentinya apoptosis pada kasus Acute Lymphocytic Leukimia (ALL), melanoma, kanker payudara, meningioma, dan kanker paru. 1,3
Hedgehog (Hh) adalah molekul yang bertanggung jawab terhadap perkembangan awal bagian-bagian tubuh yang berbeda. Terdapat 3 homolog Hedgehog yang berbeda, yaitu Sonic Hedgehog (SHH), Desert Hedgehog (DHH), dan Indian Hedgehog (IHH). SHH terdapat pada stem cell embrio dan dewasa, bertanggung jawab terhadap perkembangan CNS, tungkai dan axial skeleton. IHH terlibat dalam diferensiasi kartilago, sedangkan DHH sangat berkaitan dengan perkembangan sel germ line  dan sel Schwann. Hiperaktivasi jalur Hedgehog berkaitan dengan beberapa tipe kanker seperti karsinoma sel basal, kanker prostat lanjut, adenokarsinoma gaster lanjut, dan meduloblastoma. 1 Jalur sinyaling Hedgehog mengatur proliferasi, migrasi, dan diferensiasi sel target. Beberapa studi menyatakan bahwa sinyaling Hedgehog mengontrol CSC pada kasus glioblastoma,
adenokarsinoma pankreas, kanker payudara, multiple myeloma, dan Chronic Myeloid Leukimia (CML). 3 Jalur lain yang terlibat dalam pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan kemampuan memperbarui diri stem cell adalah jalur wingless Drosophila melanogaster segment-polarity gene and integrase-1 vertebrate homologue (Wnt). Jalur Wnt dikatakan berkaitan dengan kanker kolorektal, meduloblastoma, dan leukemia limfoblastik. 1,3

## CSC-TARGETED THERAPY
Terapi kanker konvensional menunjukkan survival yang terbatas pada kanker stadium lanjut karena umumnya terapi ditargetkan pada tumor bulk, bukan pada CSC. Terapi konvensional menarget sel kanker yang tumbuh dengan cepat sehingga CSC akan mampu bertahan dan menimbulkan resistansi obat. CSC dan stem cell normal memiliki kesamaan karakteristik sehingga perlu diperhatikan pengembangan obat yang dapat membunuh CSC, namun mempertahankan fungsi stem cell normal atau kombinasi dengan terapi lain untuk meningkatkan spesifisitasnya. 1,3,4 Eradikasi CSC dapat dicapai dengan obat atau molekul spesifik yang menarget jalur sinyaling; penanda CSC (dengan mengikat reseptor atau sebagai antibodi terhadap marker); mekanisme perbaikan DNA, inhibitor apoptosis ( myc,  bcl-2, NF- κ B dan survivin); lingkungan mikro CSC ( niche), transporter efluks obat, diferensiasi CSC, microRNA; atau mengirim obat dalam bentuk konjugat polimer atau nanopartikel. Penggunaan CSC-targeted therapy sebagai terapi kanker diarahkan untuk pemberian secara kombinasi dengan kemoterapi konvensional. Studi yang telah dilakukan saat ini mengenai CSC-targeted therapy kebanyakan masih dalam tahap uji in vivo dan in vitro, namun beberapa sudah masuk uji klinik fase I dan II. 2,7,13,14,15,16,17

## Targeting Jalur Sinyaling CSC
Jalur sinyaling Notch berperan penting dalam memutuskan nasib sel. Notch berperan dalam peme- liharaan stem cell pada glioblastoma, kanker payudara, dan tumor lain. Penghambatan Notch pada glioblastoma mengurangi CD133+ dan merangsang peningkatan responsivitas terhadap radiasi. Pengham batan Notch dapat melalui penghambatan γ -secretase, inaktivasi reseptor Notch atau ligand Notch seperti Delta-like ligand 4 (DLL4), dan memodulasi sinyaling Notch melalui jalur lain seperti jalur PI3K/Akt pada melanoma. Penghambatan jalur Notch diyakini merupakan
strategi efektif untuk mengatasi resistansi obat dan metastasis kanker. 3,6 Sinyaling Hedgehog aktif dijumpai pada beberapa jenis kanker. Antibodi monoklonal ( Anti-Hh 5E1) dilaporkan merangsang apoptosis sel Acute Myelogenous Leukimia (AML) yang resistan terhadap cytarabine. Modulator SHH juga dilaporkan efektif untuk terapi meduloblastoma, karsinoma sel basal, kanker pankreas, dan kanker prostat. 1,7 Jalur sinyaling Wnt penting untuk memperbarui diri dan diferensiasi CSC. Aktivasi sinyaling Wnt meningkatkan resistansi CSC terhadap obat pada kanker paru dan kolon. Penghentian aktivitas Wnt dengan siRNA terhadap β -catenin dapat secara efektif menghambat proliferasi dan resistansi obat pada kanker paru. Penghambatan jalur Wnt pada sel kanker kolon CD133+ dilaporkan mengembalikan responsivitas terhadap 5FU. 6
Banyak bahan yang juga dilaporkan bermanfaat memodulasi sinyal Wnt/ β -catenin, seperti non steroid anti inflammatory drugs NSAID (melalui hambatan secara langsung target Wnt COX2) dan celecoxib (melalui degradasi TCF). Parthenolide pada karsinoma nasofaring juga dilaporkan menurunkan ekspresi COX-2 sehingga merangsang kematian sel CSC karsinoma nasofaring. Persentase CSC pada sel karsinoma nasofaring CNE1 dilaporkan menurun dari 1,44% menjadi 0,91%; 0,19%; dan 0,00% setelah diberikan parthenolide 10; 20; dan 30 µM. Hal serupa juga dijumpai pada sel karsinoma nasofaring CNE2. Populasi CSC mengalami penurunan dari 3,12% menjadi 1,34%; 0,41%; dan 0,30% setelah diberikan parthenolide 10; 20; dan 30 µM. Secara umum, parthenolide menimbulkan efek inhibisi sebesar 80% pada sel karsinoma nasofaring, sedangkan 5-FU hanya sebesar 40%. Parthenolide menyebabkan penghambatan kadar COX-2 pada sel karsinoma nasofaring menjadi 50,1%; 38,7%; dan 23,1% setelah 24 jam pemberian parthenolide 10; 20; dan 30 µM. Setelah 72 jam pemberian parthenolide 10 µM, kadar COX-2 pada sel karsinoma nasofaring menjadi 21,6%. 3,18
Curcumin dapat merangsang pemecahan β -catenin yang dimediasi caspase 3, menyebabkan inaktivasi jalur sinyaling Wnt/ β -catenin  pada sel kanker intestinal. Curcumin menurunkan aktivitas transkripsi β -catenin/TCF semua cell line kanker yang diuji. Kombinasi curcumin dan epigallocatechin gallate (EGCG) dilaporkan menurunkan populasi CSC kanker payudara CD44+ pada cell line kanker MDA-MB-231 dan MCF7-HER2 (dari 99,05% menjadi 97,91%).
Kombinasi tersebut secara spesifik menghambat fosforilasi STAT3 dan sinyaling STAT3-NF κ B. 3,19 Sulforaphane dapat mengeliminasi CSC pankreas melalui penurunan aktivitas NF κ B tanpa merangsang efek toksik. Beberapa studi juga menyatakan sulforaphane menyebabkan penurunan jalur Akt pada kanker ovarium, prostat, dan kolorektal.
Trifluoperazine yang dikenal sebagai antipsikotik, dilaporkan memiliki efek menghambat sinyaling Wnt/ β -catenin pada gefitinib-resistant lung cancer dan menurunkan ekspresi CD44/CD133. Populasi CSC menurun secara signifikan dari 2,13% menjadi 0,11% dengan pemberian trifluoperazine 5 µM pada sel kanker paru CL141 dan dari 1,89% menjadi 0,06% pada sel kanker paru CL152. 15 Metformin dilaporkan menurunkan persentase CSC pada tumor pada hari ke-25 secara bermakna dibandingkan dengan doxorubicin (5% vs. 20%) dan dibandingkan dengan tanpa terapi (5% vs. 15%). 20
Vitamin A dan D berkompetisi dengan cara berinteraksi dengan β -catenin/TCF dan memungkinkan E-cadherin untuk merelokasi β -catenin ke membran. Vitamin D3 telah diketahui mengurangi insiden kanker payudara, prostat dan kolon, serta merangsang apoptosis dan terhentinya siklus sel dari berbagai sel kanker. Vitamin D merangsang diferensiasi sel karsinoma kolon melalui induksi ekspresi E-cadherin dan hambatan sinyaling β -catenin. Reseptor vitamin D berkompetisi dengan TCF-4 untuk berikatan dengan β -catenin, dan selanjutnya menurunkan level c-Myc, PPAR, TCF-1, dan CD44. 3
Targeting  Marker CSC CSC dapat diidentifikasi melalui beberapa antigen permukaan sel seperti CD133, CD90, CD44, OV6, dan CD326 (EpCAM). Pendekatan targeting therapy berbasis antibodi terhadap CD133, CD90, CD44, OV6, dan CD326 telah banyak dikembangkan. Analog vitamin D terbaru, yaitu BXL0124, dilaporkan mampu menurunkan secara bermakna ekspresi CD44 melalui receptor vitamin D dan mekanisme p53-dependent. 3 Walaupun antibodi spesifik dikatakan efektif untuk eradikasi CSC, umumnya tidak cukup untuk eradikasi seluruh tumor. Diduga bahwa sel tumor dapat lolos dari efek sitotoksik antibodi spesifik dengan cara menurunkan ekspresi antigen permukaan, mengembang- kan resistansi terhadap kemoterapi atau dengan mengalami beberapa mutasi. Oleh karena itu, di- kembangkan studi menggunakan kombinasi targeting therapy CSC dengan terapi kanker konvensional. Beberapa contoh antara lain kombinasi asam retinoat dengan kemoterapi pada Acute Myelogenous
Leukimia (AML). Telah dikembangkan pula triple kombinasi yang terdiri dari penghambat jalur Hedgehog, rapamycin, dan gemcitabine pada kanker pankreas. 1,7,21
ALDH adalah enzim detoksifikasi yang dapat digunakan sebagai marker identifikasi pasien yang berisiko tinggi kanker paru dan kanker payudara. Kadar ALDH yang tinggi sering berhubungan dengan CSC sehingga digunakan untuk identifikasi CSC. Sel CSC ALDH hi CD44 + lebih resistan terhadap kemoterapi konvensional. Inhibitor ALDH diethylamino-benzaldehyde (DEAB) ataupun all-trans retinoic acid (ATRA) dapat menghambat aktivitas ALDH. Terapi dengan peng- hambat multikinase sorafenib dan sulforaphane dapat pula menurunkan aktivitas ALDH1 pada sel kanker pankreas dan menyebabkan hambatan pertumbuhan tumor. 6,16
Populasi CSC dengan ALDH+ mengalami penurunan dengan pemberian trifluoperazine 5µM dari 4,31% menjadi 0,84% pada sel kanker paru CL141 dan dari 3,73% menjadi 1,08% pada sel kanker paru CL152. 15 Antagonis telomerase, imetelstat, juga menurunkan ekspresi marker CSC pada cell line kanker payudara HER2(+) selain menghambat aktivitas telomerase secara in vitro dan in vivo, baik secara tunggal maupun kombinasi dengan trastuzumab. 22

## Targeting  Lingkungan Mikro (Niche) CSC
Niche adalah lingkungan mikro di mana CSC berada dan di mana CSC berinteraksi dengan tipe sel lain. Niche adalah properti intrinsik CSC yang memungkinkan CSC bersembunyi pada jaringan dan menghindari kemoterapi. Oleh karena itu, terapi yang menarget niche CSC akan memaksa CSC dormant untuk masuk ke dalam siklus sel. Hal ini akan mengembalikan sensitivitas CSC terhadap kemoterapi konvensional. Inflamasi dapat mempertahankan lingkungan yang suportif untuk CSC dengan merekrut sel imun yang mengekspresikan sitokin. Oleh karena itu, antiinflamasi dapat menjadi pilihan terapi target CSC yang berfokus pada pembuluh darah niches. Salah satu contoh adalah IFN- β yang dapat merusak pembuluh darah niche  CSC glioma. Bevacizumab yang mentarget VEGF juga dapat merusak niche CSC dan menurunkan jumlah CSC pada glioblastoma. 6,16,17
Targeting Transporter  Efluks Obat Beberapa agent mampu mengeradikasi CSC melalui penghambatan pada transporter efluks obat yang bertanggung jawab pada resistansi CSC terhadap kemoterapi konvensional. Salinomycin menghambat CSC dengan cara menghambat P-gp170
yang memompa obat keluar sel. Pada uji in vitro dilaporkan bahwa curcumin memiliki efek terhadap sel kanker dan CSC cell line glioma tikus C6. 3,16

## Targeting  Diferensiasi CSC
Terapi diferensiasi bertujuan menginduksi diferensiasi sehingga kehilangan potensi memperbarui diri. Salah satu terapi diferensiasi adalah vitamin A dan analognya (retinoid). Terapi diferensiasi akan merangsang CSC untuk mengalami mitosis asimetris seperti halnya stem cell normal. 3 Kombinasi all- trans-retinoic acid (ATRA) dan doxorubicin dalam nanopartikel dapat mengirimkan obat secara efisien ke CSC dan non-CSC. ATRA merangsang diferensiasi CSC glioma secara in vitro dan in vivo. Hal yang sama juga dilaporkan pada CSC kanker payudara. Bone morphogenic protein 4 (BMP4) merangsang diferensiasi sel CSC kolorektal yang resistan kemoterapi dan dapat meningkatkan sensitivitas CSC kolorektal terhadap kemoterapi 5FU dan oxaliplatin. 16,23

## Targeting MicroRNA
MicroRNA (non coding RNA dengan 21 nukleotida) mengontrol perkembangan kanker melalui kontrol kemampuan memperbarui diri, diferensiasi, dan tumorigenesis CSC. MicroRNA dapat berperan sebagai supressor ataupun onkogen. Sebagai supressor, miRNA menekan onkogen (c-Met, Notch 1, Notch 2, CDK-6) dan merangsang diferensiasi CSC pada beberapa tumor seperti tumor otak, glioma, dan prostat. miR-34a mentarget CD44 pada CSC prostat CD44 + . Sebagai onkogen, miR-21 dan miR-205 menghambat tumor suppressor gene pada cell line kanker kepala dan leher. Terapi dengan antimicroRNA oligonucleotide (AMO) dapat menekan miRNA-21 pada kasus ini. 16,24

## TARGETING CSC BERBASIS NANOMEDICINE
Nanopartikel (NP) mampu membawa obat dengan payload tinggi tanpa memengaruhi molekul carrier, mampu mengatur kecepatan pelepasan obat, dan meningkatkan permeabilitas serta retensi obat. Melalui nanopartikel, memungkinkan sistem delivery obat yang menarget CSC secara langsung dan lebih efisien. 2,25,26,27,28
Drug delivery system (DDS) berukuran nano dapat mengatasi keterbatasan banyak obat antikanker seperti kelarutan dalam air dan stabilitas yang rendah, toksisitas nonspesifik yang tinggi, serta di lain pihak meningkatkan waktu sirkulasi dan bioavailabilitas obat yang dienkapsulasi. Pelepasan
obat yang terkontrol, targeting spesifik, dan modalitas diagnostik tambahan yang terdapat pada DDS dapat memberi keuntungan untuk terapi kanker. Nanopartikel yang dapat didegradasi memberi keuntungan dalam hal toksisitas yang rendah dan pelepasan obat yang dipertahankan. 6,25,26,27,28
Targeting gen yang aktif pada CSC dapat dicapai dengan siRNA nanodelivery. Salah satu contohnya adalah dengan memberikan anti-MDR1 siRNA pada PEG-PLGA NP sebagai bagian dari terapi kombinasi paclitaxel-siRNA untuk tumor yang resistan kemoterapi. Bentuk ini akan merangsang penurunan ekspresi P-gp pada sel kanker payudara murine yang resistan obat. 6 Destruksi CSC di lingkungan mikronya dapat pula dilakukan melalui pengiriman local vectorized nanoparticle yang dilanjutkan dengan iradiasi tubuh untuk thermoablasi atau photodynamic therapy (PDT). 6

## KESIMPULAN
CSC-targeted therapy dapat menjadi alternatif dalam pengobatan kanker, terutama pada kasus kemoresistan atau radioresistan. Pemberiannya dapat dikombinasikan dengan kemoterapi konvensional dan nanopartikel. Namun demikian, masih perlu studi lebih lanjut mengingat studi masih terbatas pada uji in vitro dan in vivo. Studi lebih lanjut juga diperlukan untuk mengetahui efek CSC-targeted therapy pada stem cell normal dalam upaya mengantisipasi efek samping terapi.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Ciurea ME, Georgescu AM, Purcaru SO, Artene SA, Emami GH, Boldeanu MV, Tache DE, Dricu A. Cancer stem cells, biological functions and therapeutically targeting. International Journal of Molecullar Sciences 2014;15:8169-8185.
2. Ablett MP, Singh JK, Clarke RB. Stem cells in breast tumours: are they ready for the clinic? European Journal of Cancer 2012;48:2104-2116.
3. Hu Y dan Fu L. Targeting cancer stem cells: a new therapy to cure cancer patients. American Journal of Cancer Research 2012;2(3):340-356.
4. Tu LC, Foltz G, Lin E, Hood L, Tian Q. Targeting stem cells: clinical implication for cancer therapy. Current Stem Cell Research Therapy 2009;4(2):147-153.
5. La Porta CAM. Thoughts about cancer stem cells in solid tumors. World Journal of Stem Cells 2012;4(3):17-20.
6. Vinogradov S dan Wei X. Cancer stem cells and drug resistance: the potential of nanomedicine. Nanomedicine 2012;7(4):597-615.

## I GUSTI AYU ARTINI 127-132
7. Gottschling S, Schnabel PA, Herth FJF, Herpel E. Are we missing the target? Cancer stem cells and drug resistance in non small cell lung cancer. Cancer Genomics and Proteomics 2012;9:275-286.
8. Mimeault M dan Batra SK. Targeting of cancer stem/progenitor cells plus stem cell-based therapies: the ultimate hope for treating and curing aggressive and recurrent cancers. Panminerva Medicine 2008;50(1):3-18.
9. Niero ELO, Rocha-Sales B, Lauand C, Cortez BA, de Souza MM, Rezende-Teixeira P, Urabayashi MS, Martens AA, Neves JH, Machado-Santelli GM. The multiple facets of drug resistance: one history, different approaches. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 2014;33:37.
10.  Tomao F, Papa A, Strudel M, Rossi L, Lo Russo G, Panici PB, Ciabatta FR, Tomao S. Investigating molecular profiles of ovarian cancer: an update on cancer stem cells. Journal of Cancer 2014;5:301-310.
11.  Skidan I dan Steiniger SCJ. In vivo models for cancer stem cell research: a practical guide for frequently used animal models and available biomarkers. Journal of Physiology and Pharmacology 2014;65(2):157-169.
12.  Wakamatsu Y, Sakamoto N, Oo HZ, Naito Y, Uraoka N, Anami K, Sentani K, Oue N, Yasui W. Expression of cancer stem cell markers ALDH1, CD44 and CD133 in primary tumor and lymph node metastasis of gastric cancer. Pathology International 2012;62:112-119.
13.  Mimeault M, Hauke R, Mehta PP, Batra SK. Recent advances in cancer stem/progenitor cell research: therapeutic implications for overcoming resistance to the most aggressive cancers. Journal of Cellular and Molecular Medicine 2007;11(5):981- 1011.
14.  Shtivelman E, Hensing T, Simon GR, Dennis PA, Otterson GA, Bueno R, Salgia R. Molecular pathways and therapeutic targets in lung cancer. Impact Journal 2014:1-34.
15.  Yeh CT, Wu ATH, Chang PMH, Chen KY, Yang CN, Yang SC, Ho CC, Chen CC, Kuo YL, Lee PY, Liu YW, Yen CC, Hsiao M, Lu PJ, Lai JM, Wang LS, Wu CH, Chiou JF, Yang PC, Huang CYF. Trifluoperazine, an antipsychotic agent, inhibits cancer stem cell growth and overcomes drug resistance of lung cancer. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012;186(11):1180-1188.
16.  Han L, Shi S, Gong T, Zhang Z, SunX. Cancer stem cell: therapeutic implications and perspectives in cancer therapy. Acta Pharmaceutic Sinica B. 2013; 3(2): 65-75.
17.  Chen K, Huang YH, Chen JI. Understanding and targeting cancer stem cells: therapeutic implications and challenges. Acta Pharmacologica Sinica. 2013; 34: 732-740.
18.  Liao K, Xia B, Zhuang QY, Hou MJ, Zhang YJ, Luo B, Qiu Y, Gao YF, Li XJ, Chen HF, Ling WH, He CY, Huang YJ, Lin YC, Lin ZN. Parthenolide inhibits cancer stem-like side population of nasopharyngeal carcinoma cells via suppression of the NF κ B/COX-2 pathway. Theranostics. 2015; 5(3): 302-322.
19.  Chung SS dan Vadgama JV. Curcumin and epigallocatechin gallate inhibit the cancer stem cell phenotype via down regulation of STAT3-NF κ B signaling. Anticancer Research. 2015; 35(1): 39-46.
20.  Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth. PNAS 2013;110(3):972-979.
21.  Kim BYS, Rutka JT, Chan WCW. Nanomedicine. New England Journal of Medicine 2010;363:2434-43.
22.  Koziel JE dan Herbert BS. The telomerase inhibitor imetelstat alone, and in combination with trastuzumab, decreases the cancer stem cell population and self-renewal of HER2(+) breast cancer cells. Breast Cancer Research and Treatment 2015; 149(3): 607-618.
23.  23. Sun R, Liu Y, Li SY, Shen S, Du XJ, Xu CF, Cao ZT, Bao Y, Zhu YH, Li YP, Yang XZ, Wang J. Codelivery of all-trans- retinoic acid and doxorubicin for cancer therapy with synergistic inhibition of cancer stem cells. Biomaterials 2015; 37: 405-414.
24.  24. Prokopi M, Kousparou CA, Epenetos AA. The secret role of microRNAs in cancer stem cell development and potential therapy : a notch pathway approach. Cancer Molecular Target and Therapeutics 2015; 4(389): 1-6.
25.  Jain S dan Das M. Conference scene: nanomedicine kindles the development of the ‘elixir of life’. Nanomedicine 2011;6(4):599-603.
26.  Nie S. Understanding and overcoming major barriers in cancer nanomedicine. Nanomedicine 2010;5(4):523–528.
27.  Podila R dan Brown JM. Toxicity of engineered nanomaterials: a physicochemical perspective. Journal of Biochemical Molecular Toxicology 2013;27(1):50-55.
28.  Tomao F, Papa A, Rossi L, Strudel M, Vici P, Lo Russo G, Tomao S. Emerging role of cancer stem cells in the biology and treatment of ovarian cancer: basic knowledge and therapeutic possibilities for an innovative approach. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 2013;32:48.
A
ACHMAD FAUZI KAMAL IJOC 9 ; 3 ; 133 � 138 ADI SUSANTO IJOC 9 ; 3 ; 105 � 110 ANDREE KURNIAWAN IJOC 9 ; 3 ; 119 � 125 ARIO DJATMIKO IJOC 9 ; 3 ; 105 � 110 H HENDRA MASKA IJOC 9 ; 3 ; 133 � 138 I I GUSTI AYU ARTINI IJOC 9 ; 3 ; 127 � 132 IWAN DWIPRAHASTO IJOC 9 ; 3 ; 111 � 117 L LAURENS DAVID PAULUS IJOC 9 ; 3 ; 99 � 103 LOELITA MARCELIA LUMINTANG IJOC 9 ; 3 ; 105 � 110 N NATA PRATAMA HARDJO LUGITO IJOC 9 ; 3 ; 119 � 125 R RAISSA GADRI IJOC 9 ; 3 ; 105 � 110 S SRI MULATSIH IJOC 9 ; 3 ; 111 � 117 SUPRIADI GANDAMIHARDJA IJOC 9 ; 3 ; 99 � 103 SUTARYO IJOC 9 ; 3 ; 111 � 117 Y YUDI MULYANA HIDAYAT IJOC 9 ; 3 ; 99 � 103

## Ucapan Terimakasih Mitra Bestari
Redaksi Indonesian Journal of Cancer menyampaikan ucapan terimakasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada para Mitra Bestari atas Konstribusinya pada penerbitan Indonesian Journal of Cancer Volume 9, edisi no. 3 tahun 2015.
Prof. dr. Errol Untung Hutagalung, SpB, SpOT Departemen Traumatology & Orthopaedy Fakultas kedokteran Universita Indonesia/RSUP. Dr. Cipto Mangunkusomo Jakarta
Prof. Dr. dr. Andrijono, SpOG (K)
Divisi Ginekologi-Onkologi Fakultas kedokteran Universita Indonesia/RSUP. Dr. Cipto Mangunkusomo Jakarta
Dr. dr. Dimyati Achmad, SpB Onk (K) Divisi Bedah Onkologi Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/RS. Hasan Sadikin Bandung
Dr. Noorwati Sutandyo, SpPD KHOM Hematologi-Onkologi Medik RS. Kanker “Dharmais” Jakarta