## TELAAH KEPUSTAKAAN
Peranan Human Papillomavirus terhadap Bowenoid Papulosis
(The Role of Human Papillomavirus in Bowenoid Papulosis)

## Yuli Wahyu R, Dwi Murtiastutik, Sjahjenny Mustokoweni
Departemen/Staf Medik Fungsional Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya

## ABSTRAK
Latar  Belakang: Infeksi Human  papillomavirus (HPV)  dapat  memberikan  manifestasi  klinis  di  kulit  maupun  mukosa. Beberapa jenis HPV dikorelasikan dengan peningkatan risiko keganasan epitel. Berdasarkan potensi onkogenik, HPV dapat dikelompokkan menjadi tipe berisiko rendah dan tipe berisiko tinggi. Bowenoid papulosis (BP) sangat terkait dengan HPV risiko  tinggi. Tujuan: Memberikan  informasi  kepada  tenaga  kesehatan,  agar  lebih  mengetahui  penyakit  BP . Telaah Kepustakaan: BP  merupakan  lesi  papular  multifokal  dengan  ciri  histologis  yang  serupa  dengan  karsinoma  sel  skuamosa (SCC)  in  situ  atau Bowen's  Disease (BD).  Manifestasi  klinis  ditandai  oleh  beberapa  papula  berwarna  kecoklatan  atau eritematosa yang terletak di daerah anogenital, predileksi usia pada orang dewasa muda yang seksual aktif . Secara klinis, BP harus dibedakan dari keratosis seboroik, dan nevus melanositik. HPV tipe 16 merupakan penyebab tersering BP . Simpulan: Prognosis BP tidak dapat diprediksi, lesi dapat bertambah parah, membaik dan bahkan resolusi secara spontan. Progresivitas ke SCC diperkirakan mencapai 2,6% kasus, HPV tipe 16 merupakan penyebab terbanyak BP.
Kata kunci: Human papillomavirus (HPV), Bowenoid Papulosis (BP).

## ABSTRACT
Background: Human  Papillomavirus  (HPV)  infection  can  be  associated  with  a  variety  of  cutaneous  as  well  as  mucosal manifestations.  Some  types  of  HPV  are  associated  with  increased  risk  of  epithelial  malignancies;  these  have  been  divided into low-risk and high-risk types based on their oncogenic potential. Bowenoid papulosis (BP) strongly associated with high risk type. Purpose: To provide information to health workers, in order to be more concern about BP. Review: The term BP refers to multifocal papular lesions on the genitalia with histological features similar to  squamous cell carcinoma (SCC) in situ  or  Bowen’s  Disease  (BD).  Its  clinical  manifestation  is  characterized  by  multiple  brownish  or  erythematous  papules located in the anogenital region, affecting  mostly  young  adults with an active sex life. Clinically, it  must be differentiated from seborrheic keratosis, and melanocytic nevus. Bowenoid papulosis is strongly associated with HPV 16. Conclusion: The natural course of BP is unpredictable, the lesions may increase, decrease, and even disappear spontaneously. Progression to an invasive SCC has been estimated in 2.6% of cases, HPV type 16 is the most frequent causative agent of BP.
Key words: Human papillomavirus (HPV), Bowenoid Papulosis (BP).
Alamat  korespondensi:  Dwi  Murtiastutik,  Departemen/Staf  Medik  Fungsional  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  Fakultas Kedokteran  Universitas  Airlangga,  Rumah  Sakit  Umum  Daerah  Dr.  Soetomo,  Jl.  Mayjen.  Prof.  Dr.  Moestopo  No.  6-8 Surabaya 60131, Indonesia. Telepon: +62315501609, e-mail: dwimurtiastutik@yahoo.co.id

## PENDAHULUAN
Infeksi Human  papillomavirus (HPV)  pada genital merupakan penyebab tersering infeksi menular seksual  setelah  infeksi Chlamydia  trachomatis dan infeksi Neisseria  gonorrheae .  HPV  adalah  virus double  stranded deoxyriboneucloid  acid (DNA). Strain  HPV  dapat  diklasifikasikan  berdasarkan  sifat onkogenik dan bukan onkogenik  yakni: risiko rendah (bukan onkogenik) dan HPV risiko tinggi (onkogenik). 1 Infeksi  HPV  memiliki  manifestasi klinis  yang  luas  antara  lain  veruka  vulgaris  ( common
warts ), veruka filiformis,  veruka plana ( plane warts ), veruka  plantaris  ( plantar  warts ),  veruka  berpigmen ( pigmented  warts ),  veruka  Butcher’s  ( Butcher’s warts ), epidermodysplasia verruciformis , focal epithelial  hyperplasia ( Heck’s  disease ),  kondilomata akuminata, giant condilomata  akuminata (Buschke lowenstein ), Bowenoid  papulosis ,  papiloma  laring ( recurrent respiratory papillomatosis). 2
Etiologi  dari penyakit  BP adalah HPV-16 (HPV risiko tinggi) yang merupakan penyebab tersering dari BP . Manifestasi  klinis  BP  tampak  sebagai  papula
ukuran  2-3  mm,  seringkali  multipel,  asimtomatik, didapatkan  pada  genitalia  eksterna  pria  dan  wanita. BP dapat  menjadi  prekursor  kanker  penis  dan  kanker vulva. 3 Kelainan  ini  seringkali  asimtomatis,  pasien dan  tenaga  kesehatan  kurang  begitu  memahami  akan risiko yang ditimbulkan dari penyakit ini.
Makalah  ini  bertujuan  untuk  memberikan informasi  pada  tenaga  kesehatan,  agar  lebih mengetahui  dan  memahami  manifestasi  klinis  dan gejala penyakit BP dan dapat memberikan terapi lebih dini, sehingga mengurangi insidensi terjadinya kanker penis dan kanker vulva.

## TELAAH  KEPUSTAKAAN
Bowenoid papulosis (BP) pertama kali ditemukan  oleh  Kopf  and  Bart  pada  tahun  1977, dengan  lokasi  di  penis.  BP  merupakan  penyakit dengan  manifestasi  klinis  papul  atau  plak  yang menyerupai veruka, jumlah bisa soliter atau  multipel, dengan  gambaran  histopatologi  berupa  displasia
epidermal  menyeluruh,  menyerupai Bowen  disease (BD). Sinonim Bowenoid papulosis ialah multicentric pigmented  Bowen  disease,  multifocal  indolent pigmented penile papules. 5,6
Prevalensi BP lebih banyak pada laki-laki, tidak terdapat  laporan  predisposisi  terhadap  ras  tertentu, lebih  sering  diderita  pada  usia  seksual  aktif,  dengan usia  rata-rata  31  tahun.  BP  sering  dikaitkan  dengan penyakit infeksi menular seksual. 6,7

## PEMBAHASAN
Bowenoid papulosis (BP) disebabkan oleh HPV. Berbagai  serotipe  HPV  teridentifikasi  menjadi penyebab BP yakni,  HPV tipe 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39,  42,  53,  54  dan  55.  Etiologi  BP  memiliki  korelasi yang  kuat  terhadap  HPV  tipe  16.  Banyak  kasus  yang diaporkan  menemukan  DNA  HPV  tipe  16  pada  BP . Di  bawah  ini  beberapa  kasus  yang  melakukan pemeriksaan genom HPV pada lesi BP. 7,8,9
Gambar 1. Amplification of papillomavirus oncogenic transcript assay (APOT), sampel no 1, 2, dan 4 menunjukkan genom HPV tipe 16. 8
HPV  merupakan  virus  DNA  berukuran  55-60 nm.    Genom  virus  berupa  rantai  ganda  DNA berbentuk  sirkuler  dengan  panjang  8000  pasangan basa. Genom  virus  mengandung  sembilan open reading  frames (ORFs)  yang  terorganisasi  dalam  3 regio  yaitu the  early  expression  region (E), late expression region (L), the long control region (LCR). ORFs  merupakan  segmen  DNA  yang  cukup  besar untuk  mengkode  protein.  ORF  E1,  E2,  E4,  E5,  E6,
E7,  E8  diklasifikasikan  sebagai early  genes, sedangkan L1 dan L2 sebagai late genes . 9,10
Terdapat  dua  kelompok  HPV  yaitu  HPV  risiko tinggi  dan  HPV  risiko  rendah.  HPV  risiko  rendah terdiri  dari  tipe  6,  11,  40,  42,  43,  44,  54,  61,  70,  72, 81.  Infeksi  HPV  risiko  rendah  contohnya  tipe  6  dan 11  menyebabkan benign  vulvar  disorder dan low- grade squamous intraepithelial lesions . 9,10
HPV risiko tinggi (tipe 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,  52,  56,  58,  59,  68,  73,  82)  dihubungkan  dengan perkembangan  kanker.  Berbeda  dengan  infeksi  HPV risiko  rendah,  infeksi  yang  persisten  dari  HPV  risiko tinggi  seperti  tipe  16,18,  dan  33  dapat  menyebabkan high grade squamous intraepithelial neoplasia. 9,10
Infeksi  HPV  di  genital  ditularkan  terutama melalui  kontak  seksual.  Sel  basal  merupakan  tempat pertama  terjadinya  infeksi  HPV.  Replikasi  virus terbatas  pada  lapisan  sel  basal  dari  permukaan jaringan.  Virus  akan  menembus  kulit  dan  mukosa epitel  sehingga  akan  menginfeksi  keratinosit  basal dari epidermis. 12 Adanya mikroabrasi epitel mempermudah masuknya  HPV  ke  lapisan  sel  basal  dari  epitel  atau selaput lendir. Setelah terjadi inokulasi melalui trauma kecil maka virion HPV akan masuk  sampai ke lapisan sel  basal  epitel.    HPV  dapat  menimbulkan  infeksi apabila  mencapai  epitel  yang  berdiferensiasi.  HPV risiko  rendah  akan    terpisah  dari  DNA  sel  inang  dan akan  terjadi  replikasi  bebas,  sebaliknya  HPV  risiko tinggi  akan  menggabungkan  DNA  mereka  langsung ke host .  Integrasi  DNA  virus  dan  sel  inang  akan menyebabkan disregulasi dan aktivasi tidak terkendali dari gen E6 dan gen E7. 12
Integrasi  HPV  risiko  tinggi  pada  DNA host berhubungan  dengan  keganasan  yang  mengakibatkan peningkatan  ekspresi  dari    gen  yang  diproduksi  oleh HPV  yaitu  E6  dan  E7.  Perubahan  genomik menyebabkan  inaktivasi  dari tumor  suppresor  gene serta aktivasi dari onkogen HPV (E6 dan E7). Hal itu merupakan  mekanisme  utama  dalam  perkembangan dan  progresifitas  terjadinya  kanker.  Penanda  yang dapat  digunakan  untuk  mendeteksi  terjadinya  kanker adalah protein p16, protein p53, Ki67. 13 Marker yang
sering  diteliti  dalam  terjadinya  kanker  adalah  p16. Protein  p16 INK4a adalah  protein  selular  yang  terlibat dalam  regulasi  sel  dan  ekspresinya  dikontrol  secara ketat  pada  sel  yang  normal.    p16 INK4a merupakan cyclin  dependent  kinase (CDK) 4 inhibitor yang berperan dalam mengontrol siklus sel. 12
Pada  lesi  prakanker  dan  kanker  seperti  pada  BP yang  disebabkan  oleh  HPV  risiko  tinggi  berkorelasi dengan  ekspresi  berlebih  p16 INK4a yang  menunjukkan gambaran nuklear dan sitoplasma yang kuat dan difus. Hal  itu  disebabkan  oleh  inaktivasi  fungsional  p- retinoblastoma (p-Rb) oleh protein HPV E7 sehingga menyebabkan akumulasi protein p16 INK4a . HPV risiko rendah  (tipe  6  dan  11)  menunjukkan    gambaran p16 INK4a yang  fokal  dan  lemah,  sedangkan    pada  sel yang  normal  pemeriksaan  p16 INK4a sering  tidak terdeteksi dengan pemeriksaan imunohistokimia. 13,14 Bowenoid  papulosis  biasanya  asimptomatis  dan memiliki  berbagai  macam  manifestasi  klinis,  sebagai lesi  tunggal  atau  multipel,  ukuran  berbagai  macam ukuran  dari  kecil  hingga  besar  (2  mm  -  20  mm), efloresensi  sebagai  papul  dengan  permukaan  lebih halus  dibandingkan  penyakit  verukous  yang  lain ( smooth  papillomatosus ),  bisa  nodul  namun  jarang, dengan  banyak  macam  warna  (merah  muda,  merah muda  –  keunguan,  merah,  coklat,  coklat  kehitaman, atau  berwarna  menyerupai  daging). 7,8 Lesi  bisa terdapat  dimana  saja,  namun  daerah  predileksi tersering  di  daerah  genital  (batang  penis  pada  laki- laki,  dan  genitalia  eksterna  pada  wanita).  BP  juga dapat  ditemukan  di  daerah  nongenitalia,  yang  dapat merupakan  invasi  langsung  pada  daerah  nongenital, atau bersamaan dengan lesi di genitalia. Pada Gambar 2  dan  Gambar  3  dapat  dilihat  manifestasi    klinis  dari BP. 15
Tabel 1. Fungsi dari protein human papilloma virus (HPV) 11
Protein
Fungsi
E1 E2 E4 E5 E6 E7 L1 L2 Mengontrol replikasi virus DNA.
Mengontrol transkripsi virus, replikasi DNA bersama dengan E1.
Mendukung amplifikasi genom HPV, selain mengatur ekspresi akhir dari gen, mengontrol maturasi virus, dan memfasilitasi pelepasan virion.
Meningkatkan aktivitas transformasi dari E6 dan E7. Mengikat dan menurunkan tumor suppressor protein p53, menghambat apoptosis.
Mengikat  dan  menurunkan tumor  supresor    protein pRB,  meningkatkan  aktivitas  CDK, memengaruhi ekspresi gen  fase S dengan berinteraksi langsung dengan faktor E2F dan  deasetilasi histon.
Merupakan kapsid protein mayor. L1 dibutuhkan untuk menempel pada permukaan sel reseptor dan sangat imunogenik.
Merupakan  kapsid  protein  minor.  L2  berfungsi  mengikat  virion  di  dalam  sel  reseptor,  mendukung penyerapan, membawa  ke inti, dan pengiriman virus DNA ke pusat-pusat replikasi.
Keterangan:
DNA = deoxyribose nucleic acid CDK = cyclin dependent kinase
Gambar 2. Gambaran klinis BP. Papul berwarna kemerahan pada batang penis. 15
Gambar 3. Gambaran BP . Papul, nodul ukuran 0,5 cm - 3 cm, multipel, keratotik pada daerah genitalia. 16
Diagnosis  dari  BP  dapat  ditunjang  dari anamnesis,  pemeriksaan  fisik,  dan  pemeriksaan penunjang. 4 Bowenoid  papulosis sering  asimtomatis, pasien  sering  tidak  ada  keluhan,  tidak  ada  nyeri,  dan tidak  ada  gatal.  Penyakit  ini  sering  dihubungkan dengan  penyakit  menular  seksual,  salah  satu  faktor risikonya  adalah  usia  aktif,  yang  memiliki  pasangan seksual  lebih  dari  satu.  Pada  pemeriksaan  fisik  bisa didapatkan papul dengan permukaan yang lebih halus dibandingkan lesi pada veruka, ukuran dari 2 mm - 20 mm,  berwarna    (merah  muda,  merah  muda  – keunguan,  merah,  coklat,  coklat  kehitaman,  atau berwarna  menyerupai  daging)  dan  asimtomatik. 17
Pemeriksaan  histopatologis  bisa  didapatkan  sel-sel atipik  pada  sebagian  atau  hingga  keseluruhan  lapisan epidermal,  banyak  ditemukan  sel  mitosis  terutama pada  metafase,  dapat  juga  ditemukan  sel  diskeratotik pada  lapisan  granulosum  berupa  sel  dengan sitoplasma  mengandung small  inclusion  -  like  bodies basofilik,  bulat,  dengan  dikelilingi  halo,  serta  dapat ditemukan sel koilosit. 16,18
Gambar 4. (A) Epidermis: penuh dengan sel atipik, sel mitosis, inclusion bodies dan sel koilosit pada lapisan granulosum (HE 100x), (B) Pembesaran HE (400x). 7
Gambar 5. A&B (garis hitam: permukaan papilomatous berpigmen, dengan bagian tepi terdapat titik abu- kecoklatan, garis putih: titik pembuluh darah tersebar luas). 4
Diagnosis  banding  dari  BP antara  lain  liken planus,  seboroik  keratosis,  moluskum  kontagiosum, dan nevus, serta harus disingkirkan adanya kondiloma
lata.  Kondiloma  lata  merupakan  manifestasi  sifilis sekunder,  memberikan  efloresensi  berupa  papul,  atau plak  berwarna  kemerahan,  halus  dan  basah.  Lesi
B A A
B
sering  bersifat  asimpomatis,  dan  jarang  terdapat keluhan  nyeri.    Tempat  predileksi  di  daerah anogenital.  Diagnosis  didasarkan  pada  anamnesis, pemeriksaan  fisik,  serta  serologi  sifilis { venereal disease  research  laboratory (VDRL)  dan treponema pallidum  particle  agglutination  assay (TPHA)}  dan histopatologi. 20
Modalitas  terapi  pada  BP  lebih  sering  bersifat destruktif  atau  ablatif  lokal.  Pembedahan  eksisi, elektrokoagulasi,  dan  krioterapi  merupakan  terapi yang  efektif  untuk  kelainan  ini.  Beberapa  terapi  lain
telah dilaporkan penggunaannya yakni podofilin resin, laser carbondioxide (CO 2 ),  topikal  5-fluorourasil, fotodinamik,  dan  imunomodulator.  Imunomodulator dapat  memperpanjang  periode  remisi  lesi.  Agen imunomodulator  termasuk  imiquimod  5%  dan interferon.  Pemberian  interferon  dapat  menurunkan tingkat  kekambuhan  dengan  mengurangi  transkripsi onkogen RNA virus E6 dan E7. 16
Tabel  2  di  bawah  ini  merangkum  berbagai modalitas  terapi  yang  dapat  digunakan  untuk  infeksi HPV. 21
Tabel 2. Modalitas terapi pada infeksi human papillomavirus (HPV). 23,24,25
Modalitas Terapi Mekanisme Aksi Cara Pemberian Level of Evidence Keterangan Podofilotoksin (0,5%)  Menghentikan mitosis virus pada fase metafase -Sendiri oleh pasien -2x sehari selama 3 hari, kemudian berhenti selama 4 hari (1 siklus), dapat diulang hingga 4 siklus A - Clearance 56-72%, -Untuk area anogenital - ES: eritema, bengkak, nyeri ringan, erosi, pruritus Podofilin (15-20%) Menghentikan mitosis virus pada fase metafase -Sendiri oleh pasien -2x sehari selama 3 hari, kemudian berhenti selama 4 hari (1 siklus), dapat diulang hingga 4 siklus C - Clearance 42-50%, -Untuk area anogenital - ES: eritema, bengkak, nyeri ringan, erosi, pruritus Imiquimod 5% Mengeluarkan sitokin yang mengurangi viral load DNA HPV -pasien sendiri -Tiap malam, satu minggu 3x -maksimal 16 minggu A - Clearance 30-70% -Untuk area anogenital -ES: eritema, erosi, rasa terbakar, ulserasi, hiperpigmentasi, erupsi psoriaform Flourourasil (5% topikal), intralesi 3mg/ml Mengeluarkan enzim yang menghambat replikasi DNA HPV - Pasien: 1-2x / hari selama 6 minggu -Klinisi: intralesi / minggu selama 6 mg C - Clearance 10-70% -Anogenital, periungual - ES: Nyeri, iritasi,
reaksi eritema lokal,
ulserasi Interferon alfa 10 6 IU Mempengaruhi replikasi DNA HPV (antivirus) -Klinisi: injeksi intralesi 3x/minggu, maksimal 8 minggu C - Clearance 17-67% -Anogenital -ES: Nyeri, sakit kepala, flu–like symptom TCA Agen kimia kaustik protein HPV -Klinis seminggu 3x , maksimal 16 minggu B - Clearance 70% -Anogenital -ES: Sensasi terbakar, dan toksisitas sitemik Cryotherapy Merusak lapisan dermis, akibat suhu dingin, dan menginduksi respons imun -Klinisi:  seminggu sekali B - Clearance 79-88 % -Anogenital
-ES: Sensasi terakar,
ulserasi
Modalitas Terapi Mekanisme Aksi Cara Pemberian Level of Evidence Keterangan Electrosurgery Destruksi dermis, dengan panas yang ditimbulkan Klinisi B - Clearance : 94% -Anogenital -ES: eritema, ulserasi, Eksisi Pembedahan Klinisi B - Clearance 72% -Anogenital -ES: ulserasi, pain Laser CO 2 Menggunakan panas dari sinar yang dikeluarkan Klinisi B - Clearance 23-52% -Anogenital -ES: eritema, burning , pain
Keterangan:
ES = efek samping DNA = deoxyribose nucleic acid HPV = human papillomavirus TCA = trikchloroacetic acid
Prognosis  BP  bervariasi.  Pasien  dengan  usia muda cenderung regresi spontan namun membutuhkan  waktu  selama  berbulan-bulan.  Pasien dengan  usia  lebih  tua  atau immunocompromised dapat memiliki lesi ini bertahun-tahun, dan bisa tidak mengalami regresi spontan. Pasien BP harus diberikan edukasi  mengenai  perjalanan  penyakitnya  yang memiliki  angka  rekurensi  tinggi,  dapat  berkembang menjadi  keganasan,  dan  dapat  ditularkan  melalui hubungan  seksual.  Lesi  BP  pada  serviks  sering dihubungkan  dengan  peningkatan  kejadian  hapusan servikal  yang  abnormal.  Sehingga  pemeriksaan  serial tahunan direkomendasikan untuk mengetahui kemungkinan kekambuhan dan tanda tanda keganasan di serviks.
BP  adalah  penyakit  yang  disebabkan  infeksi HPV, HPV-16 (HPV risiko tinggi) telah teridentifikasi menjadi  penyebab  tersering.  Manifestasi  klinis tampak  sebagai  papula  berukuran  2-3  mm,  seringkali multipel,  tidak  nyeri,  dan  predileksi  di  area  genitalia. Pemeriksaan  histopatologi  bisa  didapatkan  sel-sel atipik  pada  sebagian  atau  hingga  keseluruhan  lapisan epidermal  yang  sulit  dibedakan  dengan Bowen Disease .  Pembedahan  eksisi,  elektrokoagulasi,  dan krioterapi  merupakan  terapi  yang  efektif  untuk kelainan ini.

## KEPUSTAKAAN
1. Calonje  C.  Cutaneous  manifestations  of  human papillomaviruses:  A  review.  Acta  Dermatoven APA 2011;3(20):145-54.
2. Androphy JE, Kirnbaurer R. Human papillomavirus  infections.  In:  Goldsmith  Al, Katz  S,  Gilchrest  A,  Paller  A,  Leffell  D,  Wolff K, editors. Fitzpatrick’s Dermatology in General
Medicine.  8th  ed.  New  York:  Mc  Grawhill;
2012. p. 2421-32.
3. Letto  P,  Porro  M,  Junior  G,  Tomimori.  Human papillomavirus infection: etiopathogenesis, molecular  biology  and  clinical  manifestations. An Bras Dermatol 2011;86(2):306-17.
4. Marcucci C, Sabban EC, Friedman P, Peralta R, Calb  I,  Cabo  H.  Dermoscopic  findings  in bowenoid  papulosis:  report  of  two  cases. Dermatol Pract Concept 2014;4(4):11-24.
5. Kao  GF,  Cerro  R,  Salon  R,  Pala  S.  Bowenoid Papulosis.  In:  LeBruit  G,  Weedon  D,  Burg  G, Sarasin  A,  editors.  Pathologic  and  Genetic  Skin Tumors Lyon: IARC Press; 2006. p. 27-45.
6. Weedon D. Tumors. In: Weedon D, editors. Skin Pathology.  3 th ed.  Sydney;  Elseiver:  2010.  p. 645-78.
7. Allan  S.  Bowen  disesase  In:  Kempf  W, Hanschke T, Kutzner, Burdgorf editors. Dermathopathology.1 st ed.  Wurtzburg:  Elseiver;
2008. p. 645-78.
8. Kaneko T, Nakashi G, Nakajima K,  Aizu T, Jin K,  Rokunhe  D,  et  al.  Amplification  of papillomavirus  oncogenic  transcripts  assay  for bowenoid papulosis. IJCM 2013; 4: 428-31.
9. Zaravinos  A,  Mammas  IN,  Sourvinos  S, Sapdidos  DA.  Molecular  detection  methods  of human papillomavirus. Inter J Biol Marker 2009; 24 (4): 215-22.
10. Gutierrez-Xicotencati L, Plett-Torres T, Madrid- Gonzales  CL,  Madrid-Marina  V.  Molecular diagnosis  of  human  papillomavirus  in  the development  of  cervical  cancer.  Salud  Publica Mex 2009; 51 (Supp 3): 1-10.
Berkala Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin – Periodical of Dermatology and Venereology
11. Dalianis T. Human papillomavirus and oropharyngeal  cancer,  the  epidermis,  and significance  of  additional  clinical  biomarker  for prediction of respons therapy. Int  J Oncol 2014: 1-7.
12. Longworth  MS,  Laimins  LA.  Pathogenesis  of human papillomaviruses in differentiating epithelia. MMBR 2004; 68(2):362.
13. Izadi-Mood N,  Asadi K,  Shojaei H,  Sarmadi S, Ahmadi  SA,    Sani  S,  et  al.  Potential  diagnostic value  of  p16  expression  in  premalignant  and malignant cervical lesions. J Res Med Sci 2012; 17(5): 428–33.
14. Auepemkiate, Thongsuksai, Boonyaphiphat. P16INK4A  Expression  in  Bowen’s  disease  and Bowenoid papulosis. J Med Assoc Thai 2006; 89 (9): 1460-5
15. Bunker  C.  Diseases  and  disorders  of  the  male genitalia. In: Goldsmith Al, Katz S, Gilchrest A, Paller  A,  Leffell  D,  Wolff  K,  editors. Fitzpatrick’s Dermatology in  General  Medicine. 8th  ed.  New  York:  Mc  Grawhill;  2012.  p.  852- 78.
16. Kaneko T, Nakashi G, Nakajima K,  Aizu T, Jin K,  Rokunhe  D,  et  al.  Amplification  of
papillomavirus  oncogenic  transcripts  assay  for bowenoid papulosis. IJCM 2013; 4: 428-31.
17. Champione  E,  Centonez  C,  Diluvio  L,  Orlandi A,  Cipriani  C,  Stefani  A,  et  Al.  Bowenoid Papulosis  and  invasive  bowen’s  disease:  A multidisciplinary approach. Acta Derm Venereol 2013; 93: 216-56.
18. Peng WS, Tan C. Bowenoid papulosis in a linear distribution. Adv Dermatol Allergol 2016; 33(2): 146–8.
19. Du J, Lu X, Liang J, Yang Y, Lin J, Zhu X, et al. Detection  and  typing  of  human  papillomavirus (HPV) in condyloma acuminatum and bowenoid papulosis  HybriBio  HPV  GenoArray  test  kit, real-time  polymerase  chain  reaction  (PCR)  and sequencing. AAJP 2013; 7(3); 73-7
20. Bakardzhiev  I,  Pehlivanov  G,  Stransky  D, Gonevski M. Treatment of condylomata acuminata  and  bowenoid  papulosis  with  CO2 laser  and  imiquimod.    J  of  IMAB  2012;  18(1): 246-49.
21. Patel RV, Yanofsky VR, Goldenberg G. Genital warts:  a  comprehensive  review.  J  Clin  Aesthet Dermatol 2012; 5(6): 25-36.