Perbandingan Metode Sintesis Senyawa 1-benzil-3-(4-etil-benzoil)urea dan 1-benzil-3-(4-klorometil-benzoil)urea sebagai Calon Obat Antikanker
Comparative  Synthesis  Methods  of  1-benzyl-3-(4-ethyl-benzoyl)urea  and  1-benzyl-3-(4-chloromethyl-benzoyl)urea compounds as an anticancer drug candidate
Farida Suhud 1 *, Daryono Hadi Tjahjono 2 , Tegar Achsendo Yuniarta 1 , Galih Satrio Putra 3 , Melanny Ika Sulistyowaty 4 1 Pharmaceutical Chemistry Department, Faculty of Pharmacy, University of Surabaya, Surabaya, Indonesia
2 School of Pharmacy, Institute Teknologi Bandung, Bandung, Indonesia
3 Pharmaceutical Chemistry Department, University of Anwar Medika, Sidoarjo, Indonesia
4 Pharmaceutical Sciences Department, Faculty of Pharmacy, Universitas Airlangga, Surabaya Indonesia
*Corresponding author: faridasuhud@staff.ubaya.ac.id
Submitted: 4 July 2021 Accepted: 26 September 2021 Published: 30 November 2021

## Abstract
Background:  The  research  of  anticancer  drugs  is  still  being  developed,  especially  on  the  hydroxyurea  group. Objective: This study aimed to compare the synthesis methods of 1-benzyl-3-benzoylurea derivatives, namely 1- benzyl-3-(4-ethyl-benzoyl)urea  and  1-benzyl-3-(4-chloromethyl-benzoyl)urea.  Methods:  Optimization  of  the synthesis  method  was  carried  out  by  comparing  the  synthesized  products  with  and  without  reflux  heating.  The products  obtained  were  subjected  to  structure  elucidation  analysis  by  using  FTIR,  1H-NMR,  and  13C-NMR. Results: The reflux synthesis method produced by-product compounds, which needed to be separated by column chromatography.  The  method  without  heating  is  preferred  because  it  did  not  produce  by-product  compounds. Conclusion:  The  method  of  synthesizing  1-benzyl-3-benzoylurea  derivatives  was  recommended  without  using reflux heating, and in the future, researchers must find a better approach to get a better yield.
Keywords: 1-benzyl-3-benzoylurea derivatives, synthesis, method comparison, reflux

## Abstrak
Pendahuluan: Pengembangkan obat antikanker yang selektif dari turunan hidroksiurea masih diteliti sampai saat ini. Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan metode sintesis senyawa turunan hidroksiurea yaitu 1-benzil-3-(4-etil-benzoil)urea dan 1-benzil-3-(4-klorometil-benzoil)urea. Metode : Optimasi metode sintesis yang dilakukan dengan membandingkan produk hasil sintesis dengan pemanasan refluks dan tanpa pemasanan refluk. Produk yang didapat dilakukan analisis elusidatif meliputi FTIR, 1 H-NMR dan 13 C-NMR. Hasil: berdasarkan hasil perbandingan  metode  sintesis  menggunakan  refluks  menyebabkan  terbentuknya  dua  produk  samping  sehingga perlu  dilakukan  pemisahan  dengan  kromatograsi  kolom  antara  produk  utama  dengan  dua  produk  sampingnya. Metode tanpa pemasanan lebih dipilih karena tidak menghasilkan dua produk hasil samping walaupun rendemen masih  dalam  rentang  20-30%. Kesimpulan :  Metode  sintesis  senyawa  turunan  1-benzil-3-benzoilurea  lebih direkomendasikan tanpa pemasanan daripada menggunakan pemanasan refluks, tetapi penelitian kedepannya harus didapatkan metode yang lebih baik untuk mendapatkan rendemen yang lebih besar.
Kata kunci : turunan benzilbenzoil urea, sintesis, perbandingan metode, refluks

## PENDAHULUAN
Kanker  adalah  ancaman  terbesar  bagi  kesehatan manusia, baik di negara maju dan negara  berkembang.
Berdasarkan  data  WHO  tahun  2015,  penyakit  kanker, sebagai contoh kanker paru masih menempati urutan ke 5  dari  daftar  sepuluh  penyakit  paling  mematikan,
dimana  sekitar  4  juta  orang  meninggal  pada  tiap tahunnya  (Pietrangelo  dan  Holland,  2017)  Fakta  ini membuat  banyak  peneliti  di  dunia  mencoba  untuk mengembangkan  obat  antikanker  yang  selektif  dengan efek samping minimal.
Hidroksiurea  (cytodrox  atau  hydrea)  adalah  salah satu obat yang masih yang masih digunakan oleh medis secara luas untuk menangani kasus kanker leukimia dan massa  tumor  (Sweetman,  2009;  Segal  dkk ., 2008). Hidroksiurea  memiliki  struktur  kimia  yang  sangat sederhana (Gambar 1), bersifat  hidrofilik, dengan nilai ClogP  =  -1,8  dan  log  P  =  -1,12  larut  dalam  air  dan tersebar  merata  melalui  cairan  tubuh  (Saban  &  Bujak, 2009).  Sifat  kepolaran  hidroksiurea  menyebabkan kemampuan hidroksi urea menembus membran biologis semakin  menurun.  Beberapa  penelitian  sebelumnya mengungkap bahwa gugus urea atau benzilurea adalah gugus  farmakofor  yang  memiliki  aktifitas  antikanker yang terdapat pada senyawa hidroksiurea (Lokwani dkk., 2011; Lu dkk., 2013).
Gambar 1. A) struktur 2 dimensi hidroksiurea; B) struktur 3 dimensi hidroksiurea
Penambahan  gugus  benzil  dan  benzoil  pada senyawa  hidroksiurea  bertujuan  untuk  mengurangi kepolaran  dari  hidroksi  urea  agar  lebih  mudah menembus  membran  biologis  (El-Sawy  dkk.,  2012). Penelitian  sebelumnya  telah  berhasil  membuktikan penambahan gugus benzil dan benzoil pada hidroksiurea meningkatnya  aktivitas  antiproliferatif  terhadap  kultur sel  kanker  MCF-7  dengan  nilai  IC 50 (Inhibitory Concentration 50%) 384,57 µM sedangkan hidroksiurea 1228,96 µM (Suhud dkk., 2015).
Metode Schotten-Baumann telah banyak digunakan untuk  mensintesis  senyawa  turunan  hidorksiurea ataupun  senyawa  amida  lainnya  (Kesuma  dkk.,  2017; Shalas dkk., 2016; Shalas dkk., 2018; White dkk., 2012; Suhud,  2018).  Penelitian  sebelumnya  telah  berhasil mensintesis  12  senyawa  turunan  dari  1-benzil-3- benzoilurea dengan metode Schotten Baumann (Suhud, 2018). Hasil sintesis dari 12 senyawa turunan 1-benzil- 3-benzoilurea  memiliki  berbagai  variasi  sifat  lipofilik
dan  elektronik  yang  berpengaruh  pada  hubungan kuantitatif  struktur  aktivitas.  Hasil  dari  12  senyawa turunan dari 1-benzil-3-benzoilurea didapatkan persamaan  hubungan  kuantitatif  struktur-aktivitas (HKSA) terbaik yaitu Log 1/IC 50 = 0,236 ClogP + 0,013 RS + 2,482 (Suhud, 2018).
Berdasarkan persamaan HKSA yang telah diperoleh, terdapat 2 parameter yang paling menentukan meningkatnya  aktivitas  antikanker  dari  senyawa  1- benzil-3-benzoilurea  yaitu  sifat  fisikokimia  ClogP (lipofilik) dan RS (elektronik). Senyawa 1-benzil-3-(4- etil-benzoil)urea dan 1-benzil-3-(4-klorometil- benzoil)urea bersifat  lebih lipofilik  dan elektronik dari senyawa induknya, sehingga penelitian ini melanjutkan untuk  mensintesis  kedua  senyawa  tersebut  dengan membandingkan antara metode pemanasan refluks dan metode tanpa pemanasan yang dilakukan pada suhu 0°C di dalam penangas es.

## BAHAN DAN METODE
Bahan Semua reagen seperti benzilurea, 4-
klorometilbenzoil klorida, 4-etilbenzoil klorida, tetrahidrofuran  (THF),  Trietilamina  (TEA)  dibeli  dari supplier  yang  terstandar.  Proses  kesempurnaan  reaksi diamati  menggunakan  KLT,  plat silica  gel GF254 ketebalan 0,2 mm. Fase gerak menggunakan n-heksana; etil asetat (2 : 1) yang diamati di bawah sinar lampu UV 254  nm. Proses  pemisahan  senyawa  dilakukan  dengan kromatografi kolom menggunakan serbuk silica gel 60 sebagai  fase  diam  dan  n-heksana  :  etil  asetat  (2  :  1) sebagai fase gerak

## Alat
Uji  jarak  lebur  dari  senyawa  yang  telah  disintesis menggunakan  alat  Sybron  Thermolyne  MP  12615 melting  point apparatus .  Spektra  IR  kedua  senyawa diperoleh  menggunakan  alat  Perkin  Elmer  Spectrum spektrofotometer  pada  media  pellet  KBr.  Spektra 1 H- NMR  and 13 C-NMR  kedua  senyawa  diperoleh menggunakan  alat  JEOL  JNM-ECS400  ( 1 H-NMR: 400 MHz, 13 C-NMR: 100 MHz) dengan media DMSO terdeuterasi dan TMS sebagai internal standar.

## Metode

## Metode sintesis
Benzilurea  (5  mmol)  dilarutkan  pada  8  mL  THF pada  labu  alat  bulat.  Larutan  ditambahkan  1  mL  TEA sebagai katalis yang menjadikan suasana reaksi menjadi basa.  Larutan  direaksikan  dengan  4-etilbenzoil  klorida (6 mmol) yang diberikan tetes demi tetes pada suhu 0ºC pada  penangas  es  dan  dihomogenkan  dengan menggunakan magnetic bar selama 30 menit. Campuran
diberikan  pemanasan  dengan  metode  konvensional dengan  menggunakan  refluks  pada  suhu  60°C  selama 2  jam.  Proses  kesempurnaan  reaksi  diamati  dengan proses  pengambilan  sampel  yang  kemudian  ditotolkan pada  plat  KLT  dan  dimasukan  pada  bejana  yang berisikan larutan pengembang n-heksana : etil asetat (2 : 1).  Apabila  reaksi  telah  berjalan  sempurna  ditandai dengan  hilangnya  noda  benzilurea.  Setelah  reaksi berjalan sempurna, proses refluks dihentikan, campuran diuapkan  untuk  menghilangkan  THF.  Padatan  yang terbentuk  ditambahkan  larutan  jenuh  10%  NaHCO 3 kemudian  disaring.  Padatan  yang  diperoleh  dilakukan proses  rekristalisasi  menggunakan  etanol  96%.  Kristal yang  diperoleh  dilakukan  uji  elusidasi.  Pada  proses tanpa pemanasan refluks, hanya dihomogenkan dengan menggunakan  magnetic  bar  pada  suhu  0ºC  di  dalam penangas es (Suhud dkk., 2015).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Reaksi  antara  benzilurea  dengan  4-etilbenzoil klorida  yang  dilakukan  dengan  pemanasan  refluk selama  2  jam,  diperoleh  tiga  noda  baru  saat  dieluasi dengan fase gerak n-heksana : etil asetat (2 : 1). Proses refluks pada suhu 60ºC selama 1 jam, benzilurea dan 4- etilbenzoil  klorida  telah  bereaksi  sempurna  ditandai tidaknya  noda  kedua  senyawa  tersebut  saat  diamati dibawah  sinar  UV  254  nm  yang  ditunjukan  pada Gambar  2.  Senyawa  4-etilbenzoil  klorida  pada penelitian  ini  adalah  reagen  yang  dilebihkan  karena proses  pemanasan  refluks  menjadikan  4-etilbenzoil klorida  lebih  reaktif  sehingga  tidak  hanya  dihasilkan produk utama yang diharapkan yaitu 1-benzil-3-(4-etil- benzoil)urea  namun  dihasilkan  dua  macam  produk samping lainnya.
Gambar 2. A) Proses refluks; B) Proses tanpa refluks. Reagen (BU = benzilurea; BK = 4-etilbenzoil klorida) dan produk hasil refluks selama 2 jam yang dielusi dengan n-heksana : etil asetat (2 : 1) yang diamati pada dibawah sinar UV 254 nm
Untuk melakukan uji elusidatif dari 3 produk yang terbentuk, maka dilakukan kromatografi kolom dengan fase  gerak  n-heksana  :  etil  asetat  (20:1).  Pada  metode pemisalahan ini, berhasil diisolasi  dua noda pada Rf = 0,60  dan  Rf  =  0,46.  Hasil  elusidasi  berdasarkan 1 H- NMR dan 13 CNMR pada noda Rf = 0,60 adalah senyawa (1)  :  1-benzil-3-(4-etil-benzoil)urea  yang  merupakan produk  utama  yang  diharapkan.  Noda  pada  Rf  =  0,46 adalah  senyawa  yang  merupakan  produk  samping  (2)
yaitu  N-benzil-4-etilbenzamida.  Data  spektra  senyawa dapat dilihat pada Gambar 5 dan 6.
Mekanisme  terbentuknya  senyawa  1-benzil-3-(4- etil-benzoil)urea  melalui  SN-asil  (Suhud  dkk.,  2015). Serangan  nukleufilik  (Nu-)  -NH2  senyawa  benzilurea pada  C=O  (karbonil)  senyawa  4-etilbenzoil  klorida menyebabkan  proses  substitusi  yang  diikuti  dengan eliminasi  yaitu terlepasnya Cl - karena gugus Cl  adalah gugus pergi yang baik dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3. Mekanisme reaksi terbentuknya senyawa 1-benzil-3-(4-etil-benzoil)urea
Mekanisme reaksi terbentuknya produk samping N- benzil-4-etilbenzamida juga melalui mekanisme SN-asil (Clayden dkk., 2001). Serangan nukleufilik (Nu-) bukan berasal  dari  senyawa  benzilurea  tetapi  berasal  dari produk  utama  yang  terbentuk  yaitu  1-benzil-3-(4-etil- benzoil)urea  karena  senyawa  benzilurea  telah  habis bereaksi.  Serangan  nukleufilik  (Nu-)  –NH  senyawa  1-
benzil-3-(4-etil-benzoil)urea  pada  C=O  (karbonil) senyawa 4-etilbenzoil klorida yang berlebih menyebabkan  proses  substitusi  yang  diikuti  dengan eliminasi  yaitu terlepasnya Cl - karena gugus Cl  adalah gugus pergi  yang baik yang dilanjutkan dengan proses penataulangan yang dapat dilihat pada Gambar 4 (Sary dkk., 2015).
Gambar 4. Mekasnime reaksi terbentuknya N-benzil-4-etilbenzamida melalui SN-asil. yang diikuti dengan proses penataulangan
Proses pemanasan menggunakan refluks pada suhu 60°C  selama  1  jam  didapatkan  produk  utama  yang diharapkan berserta 2 produk samping sehingga metode pemansan  refluks  kurang  efektif  karena  perlu memisahkan produk menggunakan kromatografi kolom yang berdampak pada rendemen yang kecil dan waktu sintesis semakin lama. Beberapa penelitian menjelaskan metode  Schotten  Baumann  bereaksi  dengan  baik  pada suhu -10°C sampai 30°C dibandingkan dengan adanya pemanasan  secara  refluks  (Dean  dkk.,  1989;  Aliyu  & Abubakar, 2011; Kesuma dkk., 2019).
Metode sintesis senyawa 1-benzil-3-(4-etil- benzoil)urea  tanpa  pemanasan  yang  dilakukan  pada suhu  0°C  di  dalam  penangas  es  yang  dihomogenkan
dengan magnetic  stirrer selama  30  menit  didapatkan satu  noda  tunggal  yaitu  senyawa  1-benzil-3-(4-etil- benzoil)urea  namun  juga  ada  sedikit  kontaminasi produk  samping  sehingga  hasil 1 H-NMR  terdapat puncak  pada  daerah  aromatis  yang  ditunjukan  pada Gambar  7.  Kereaktifan  dari  4-etilbenzoilklorida  akan berkurang  karena  tidak  adanya  energi  panas  yang diperlukan pada proses tumbukan. Metode sintesis tanpa pemanasan  juga  dilakukan  pada  sintesis  senyawa  1- benzil-3-(4-klorometil-benzoil)urea juga hanya didapatkan  satu  produk  tunggal  yaitu  1-benzil-3-(4- klorometil-benzoil)urea  dengan  menghasilkan  sedikit produk  samping  reaksi.  Data  fisikokimia  dan  spektra senyawa hasil sintesis dapat dilihat pada Gambar 5, 6, 7.
Gambar 5. Spektrum 1 H-NMR senyawa 4-etil-1-benzil-3-benzoilurea pada DMSO- d6 , 400 MHz
Gambar 6. Spektrum 1 H-NMR senyawa N-benzil-4-etilbenzamida pada DMSO- d6 , 400 MHz
Gambar 7. Spektrum 1 H-NMR senyawa N-benzil-4-etilbenzamida pada DMSO- d6 , 400 MHz
1-benzil-3-(4-etil-benzoil)urea (1)
Kristal  putih  (21%), m.p. :85-86  °C,  FTIR  (KBr) cm-1 :3332 (NH); 1697 dan 1654 (C=O); 1616 dan 1457 (C=C aromatis);  2966 (C-H sp2);  1307 (C-N);  1455 (- CH2- bend); 2966 (-CH3 stretch); 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d6 , δ, ppm) : δ 8,01 (2H, dd, J =  8,0;  1,8  Hz, atom H dari C-H aromatis, H-1); δ 7,82 ( 2H, dd, J = 8,0; 1,8 Hz, atom H dari C-H aromatis, H-2); δ 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz atom H dari C-H aromatis, H-3); δ 7,41-7,39
(1 H, m, atom H dari C-H aromatis, H-4); δ 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz, atom H dari C-H aromatis, H-5); δ 4,88 ( 1H,
s, atom H dari –CONHC- ); δ 2,70 (2 H, q, J = 7,5 Hz,
atom H pada C-CH 2 -); δ 2,56 (2H, d , J = 7,8 Hz, atom H dari  N-CH 2 -);  δ 1,15 (3H, t, 7,5 Hz, atom  H dari  – CH 3 ); 13 C-NMR  (100  MHz,  DMSO- d6 ,  δ,  ppm)  :  δ 160,0 (1C, atom C dari C=O); δ 152,4 ( 1C, atom C dari C=O); δ 131,1 (2 C, atom C dari C aromatis); δ 130,0
(2C, atom C dari C aromatis); δ 129,4 (1C);δ  129,3 (2C); δ 129,1(1C);δ 128,5 (2C);δ 128,4 ppm, (2C);  δ 50,9 (1C, atom C dari NH-C);  δ  28,7 (1C, atom C dari CH 2 gugus etil); δ 15,6 (1C, atom C dari CH 3 gugus etil).
N-benzil-4-etilbenzamida (2)
Serbuk putih, FTIR (KBr) cm-1 :3332 (NH); 1697 (C=O); 1620 dan 1475 (C=C aromatis); 2965 (C-H sp2); 1302  (C-N);  1455  (-CH 2 -  bend);  3005  (-CH 3 stretch );
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6 , δ, ppm) : δ 7,72-7,69
(2H,  m,  atom  H  dari  C-H  aromatis,  H-1);  δ  7,42-7,39
(5H,  m,  atom  H  dari  C-H  aromatis,  H-2);  δ  7,38-7,35
(2H, m, atom H dari C-H aromatis, H-3); δ 4,88 (2H, s, atom H dari -CH 2 -, H-4); δ 2,66 (2H, q, J = 7,6; 7,6 Hz, atom H dari -CH 2 -, H-5); δ 1,17 (3 H, t, J = 7,6 Hz, atom H dari –CH 3 ).
1-benzil-3-(4-klorometil-benzoil)urea (3)
Serbuk  putih  (32%), m.p. :  88-91°C  FTIR  (KBr) cm-1  :  3332  (NH);  1659  dan  1651  (C=O);  1601  dan 1454  (C=C  aromatis);  2949  (C-H  sp2);  1268  (C-N);
1467 (-CH2- bend). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d6 , δ, ppm)  :  δ  8,13  (2H,  d, J =  8,0  Hz,  atom  H  dari  C-H aromatis, H-1); δ 7,66 (2H,d, J = 8,0 Hz, atom H dari C- H aromatis, H-2); δ 7,29-7,19 (5H, m, atom H dari C-H aromatis, H-3); δ 6,40 (1 H, s, atom H dari N, H-6); δ 5,51(1H, s, atom H dari N, H-4; δ 4,86 (2H, s, atom H dari CH 2 -Cl); δ  4,14 (2H, d, J = 6 Hz, atom H dari N- CH 2 -); 13 C-NMR  (100  MHz,  DMSO- d6 ,  δ,  ppm):  δ 167,5 (1 C, atom C dari C=O ); δ 142,9 (1C, atom C dari C=O); δ131,4 (1C); 131,1 (1C); δ 130,2 (2C); δ 130,1 (2C); δ 129,4 (2C); δ 128,7 (2C); δ 127,5 (2C); δ 127,0 (1C); δ 45,8 (1C); δ 45,5 (1C).

## KESIMPULAN
Metode tanpa pemasanan lebih dipilih karena tidak menghasilkan dua produk samping walaupun rendemen masih  dalam  rentang  20  -  30%  sehingga  penelitian selanjutnya  harus  didapatkan  metode  yang  lebih  baik untuk mendapatkan rendemen yang lebih besar.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada DIKTI dan LPPM Universitas Surabaya yang telah membiayai penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Aliyu,  A.  O.  C.  &  Abubakar,  I.  (2011).  Synthesis  of Some  Capsaicin  Analogues  Using  Fatty  and Benzoic Acid- Chlorides. International Journal of Advanced Research in Chemical Science ; 5 ; 1-3.
Clayden, J., Greeves, N. & Warren, S. (2001). Organic Chemistry  1st  edition.  New  York:  Oxford University Press Inc.
Dean, B. D., Matzner, M. & Tibbitt, J. M. (1989). 18 – Polyarylates. Comprehensive  Polymer  Science and Supplements ; 5 ; 317-329.
El-Sawy, E. R., Mandour, A. H., Mahmoud, K., Islam, I.  E.  &  Abo-Salem,  H.  M.  (2012).  Synthesis Antimicrobial and Anticancer Activities of Some New N-Ethyl, N-Benzyl and N-Benzoyl-3-Indolyl Heterocycles. Acta Pharmaceutica ; 62 ; 157–179. Kesuma,  D.,  Purwanto,  B. T. &  Rudyanto,  M.  (2019).
Synthesis  and  Anticancer  Evaluation  of  N- benzoyl-N’  Phenyltiourea  Derivatives  Againts Human  Breast  Cancer  Cells  (T47D). Journal  of Chinese Pharmaceutical Sciences ; 29 ; 123-129 Kesuma,  D.,  Purwanto,  B. T. &  Rudyanto,  M.  (2017). Synthesis of N-(phenylcarbamothioyl)-benzamide Derivatives and Their Cytotoxic Activity Against MCF-7 Cells. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences ; 27 ; 696-702.
Lokwani, D., Bhandari, S., Pujari, R., Shastri, P., Shelke, G.  &  Pawar,  V.  (2011).  Use  of  Quantitative Structure-Activity  Relationship  (QSAR)  and ADMET Prediction Studies as Screening Methods for  Design  of  Benzyl  Urea  Derivates  for  Anti- Cancer Activity. Journal of Enzyme Inhibiton and Medicinal Chemistry ; 26 ; 319-331.
Lu, C. S., Tang, K., Li, Y., Jin, B., Yin, D. L., Ma, C., Chen, X. G., Huang, H. H. (2013). Synthesis and In  Vitro Antitumor  Activities  of  Novel  Benzyl Urea  Analogues  of  Sorafenib. Yao  Xue  Xue  Bao ; 48 ; 709-717.
Pietrangelo,  A.  &  Holland,  K.  (2018).  The  Top  10 Deadliest Diseases. https://www.healthline.com/health/top-10-
deadliest-diseases#cad. Accessed: 1 October 2018.
Saban,  N.  &  Bujak,  M.  (2009).  Hydroxyurea  and
Hydroxamic  Acid  Derivatives  as  Antitumor Drugs. Cancer Chemotherapy and Pharmacology ;
64 ; 213–221
Sary,  I.  P.,  Siswandono,  Budiati,  T.  (2015).  N- Phenylbenzamide  Synthesis  by  Nucleophilic Substitution With 1,3-Diphenylthiourea. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences ; 7 ; 481-482
Segal, J. B., Strouse, J. J., Beach, M. C., Haywood, C.,
Witkop, C., Park H. S., Wilson R. F., Bass E. B.
&  Lanzkron  S.  (2008).  Hydroxyurea  for  the Treatment  of  Sickle  Cell  Disease. Evidence Report/Technology Assessment ; 165 ; 1-95.
Shalas,  A.  S.,  Siswandono  &  Rudyanto,  M.  (2016).
Synthesis  and  Structure-Activity  Relationship  of 1-Allyl-3-(2-Chlorobenzoyl) Thiourea
as Analgesic. International  Journal  of  Pharmacy
and Pharmaceutical Sciences ; 8 ; 97-298.
Shalas,  A.  S.,  Siswandono  &  Rudyanto,  M.  (2018).
Synthesis  and  Pain  Inhibition  Activity  of  the Analogs  of  1-Allyl-3-Benzoylthiourea  for  New Analgesic Lead Compound Discovery. Journal of Young Pharmacists ; 10 ; 12-15
Suhud, F., Siswandono & Budiati T. (2015). Synthesis and  Activity  Evaluation  of  a  Novel  Lead Compound 1-Benzyl-3-Benzoylurea as Antiproliferative  Agent. World  Journal  of
Pharmaceutical Science s; 3 ; 192-195.
Suhud,  F. (2018). Penemuan  Obat  Baru Turunan Urea
Sebagai Antikanker: Langkah-langkah dan Aplikasi  di  Bidang  Penelitian.  Graha  Ilmu: Yogyakarta.
Sweetman,  S.  (2009).  Martindale  the  Complete  Drug Reference  (36th  ed.).  London:  Phamaceutical Press.
White, T. D., Berglund, K. D., Groh, J. M., Johnson, M. D.,  Miller,  R.  D.  &  Yates,  M.  H.  (2012). Development of a Continuous Schotten–Baumann Route to  an Acyl  Sulfonamide. Organic Process Research & Development ; 16 ; 939–957.