Alamat Korespondensi email:

## Kombinasi Metoklopramid Intravena dan Klorpromazin Oral untuk Tatalaksana Persistent Hiccups di Fasilitas Layanan Primer

## Fatwiadi Apulita Ginting
Puskesmas Pendang, Barito Selatan, Kalimantan Tengah, Indonesia

## ABSTrAK
Cegukan (hiccup) atau  singultus  merupakan  fenomena  sehari-hari,  biasanya  ringan,  dan  dapat  sembuh  sendiri,  namun  bila  berlangsung terus-menerus dapat menimbulkan tingkat morbiditas yang bermakna bahkan kematian. Penanganan ditujukan untuk mengatasi gejala dan penyebabnya. Terapi dapat berupa farmakologis ataupun non-farmakologis. Kasus persistent hiccup pada laki-laki berusia 22 tahun dapat diatasi dengan kombinasi 10 mg metoklopramid IV dan 50 mg klorpromazin oral di fasilitas layanan primer.
Kata kunci: Cegukan persisten, fasilitas layanan primer, klorpromazin oral, metoklopramid intravena, singultus

## ABSTrAcT
Hiccups or singultus are common phenomenon in daily life, usually benign and self-limiting, however prolonged attacks are associated with significant morbidity even death. Therapy is directed towards symptoms and the cause. Treatment may be pharmacologic or non-pharmacologic. A 22 year-old male with persistent hiccups was managed succesfully in primary care setting with 10 mg intravenous metoclopramide plus 50 mg oral chlorpromazine. fatwiadi Apulita Ginting. Intravenous Metoclopramide and Oral chlorpromazine for Management of Persistent Hiccups in Primary care
Keywords: Intravenous metoclopramide, oral chlorpromazine, persistent hiccups, primary care, singultus.

## PENDAHULUAN
Cegukan  atau hiccup atau  singultus merupakan suatu gerakan inspirasi involunter yang  singkat,  kuat,  dan  terkoordinasi, yang  melibatkan  otot-otot  diafragma  dan interkostal  diikuti  secara  resiprokal  oleh hambatan  gerakan  ekspirasi  interkostal. Cegukan  sebagian  besar  bersifat  sementara dan  dapat  hilang  secara  spontan  ataupun dengan  penanganan  sederhana. 1-3 Cegukan yang  berlangsung  lebih  dari  beberapa menit  disebut hiccup bouts .  Cegukan  yang berlangsung  lebih  dari  48  jam  disebut persistent hiccup . Sedangkan jika berlangsung lebih  dari  1  bulan  disebut intractable hiccup . Cegukan  terlama  yang  pernah  diketahui dan  dicatat  di Guinness Book of Records berlangsung selama 69 tahun 9 bulan. 1,2

## PATOfISIOLOGI
Hingga  saat  ini  masih  belum  jelas  diketahui fungsi  fisiologis  cegukan  pada  manusia ataupun  mamalia  lainnya.  Cegukan  dapat terjadi  pada  janin,  anak-anak,  dan  dewasa
dengan  frekuensi  4-60  kali  per  menit. 1 Menurut  Hippocrates  dan  Celsus,  cegukan berhubungan  dengan  inflamasi  dan  kondisi lain  di  hati.  Galen  percaya  bahwa  cegukan karena  peningkatan  emosi  yang  kemudian merangsang  lambung.  Pada  tahun  1833, Shortt  pertama  kali  menemukan  adanya hubungan  antara  cegukan  dan  iritasi  nervus frenikus. Refleks cegukan sendiri pertama kali dijabarkan oleh Bailey pada tahun 1943, yang meliputi: 1,2  Jaras  aferen:  nervus  frenikus  dan  vagus serta rantai simpatis yang keluar dari T6-12  Pusat cegukan ( hiccup center ): lokasi non- spesifik yang berada antara C3 dan C5  Hubungan ke pusat pernapasan ( respiratory center ),  nukleus  nervus  frenikus, medullary reticular formation, dan hipotalamus.  Jaras  eferen:  nervus  frenikus  (C3-5), muskulus skalenius anterior (C5-7), interkostalis eksternal (T1-11), glotis (nervus vagus cabang laringeal  rekuren),  proses  inhibisi  autonom, penurunan  tonus  kontraksi  esofagus  dan
tonus sfinkter esofagus bagian bawah.
Penyebab  paling  sering  cegukan  adalah distensi  lambung  (misalnya  dari  makanan, alkohol,  atau  udara),  perubahan  tiba-tiba suhu  ruangan  ataupun  suhu  lambung serta  konsumsi  alkohol  dan  rokok  yang berlebihan. 1 Pada persistent hiccups , penyebab cenderung berasal dari proses patologis yang mempengaruhi komponen-komponen refleks cegukan.  Penyebab  organik  ditemukan  pada 80%  kasus,  sedangkan  20%  sisanya  adalah psikogenik ( Tabel ). 2

## Gambaran Klinis
Secara klinis cegukan sangat mudah dikenali. Kasus  persisten  dan intractable sering berhubungan  dengan  kondisi  patologis tertentu.  Pada  anamnesis  perlu  ditanyakan riwayat  pembedahan,  penggunaan  obat- obatan,  riwayat  psikiatri,  riwayat arrhythmia- induced syncope ,  GERD,  penurunan  berat badan,  insomnia,  stres  emosional,  serta konsumsi alkohol. 2

## LAPORAN KASUS
Pada  pemeriksaan  fisik  lengkap  dan  terfokus bisa didapatkan: 2
 Kepala:  korpus  alienum  ataupun  rambut aberans di dekat membran timpani, glaukoma
 Mulut: faringitis
 Leher:  tanda  inflamasi,  massa,  goiter, abnormalitas suara, kekakuan leher
 Toraks: tumor, pneumonia, asma bronkiale
 Kardiovaskular: aritmia, infark miokardium,
perikarditis  Abdomen:  atonia  gaster,  organomegali, abses  subfrenikus,  kolesistitis,  appendisitis, aneurisma  aorta  abdominalis,  pankreatitis, peritonitis
 Rektum: massa/lesi
 Sistem  saraf:  lesi  fokal,  kelainan  fungsi
mental, multiple sclerosis
Pemeriksaan Penunjang 2

## 1.  Pemeriksaan Laboratorium
 Darah  Rutin:  infeksi  adalah  salah  satu
penyebab  cegukan,  yang  ditandai  dengan leukositosis ataupun leukopenia. Bila dicurigai infeksi, perlu dilakukan pemeriksaan tambahan  seperti  urin,  sputum,  dan  cairan serebrospinalis untuk mencari sumber infeksi.
 Elektrolit:  hiponatremia  ( Addison disease ), hipokalemia, hipokalsemia, dan hiperglikemia dapat menjadi penyebab dari cegukan.
 Fungsi  Ginjal:  cegukan  sering  dijumpai pada pasien dengan uremia.
 Fungsi  Hati:  peningkatan  SGOT/SGPT pada pasien hepatitis dengan cegukan.
 Kadar  Amilase  dan  Lipase:  pasien pankreatitis  dapat  menunjukkan  gejala cegukan.
2.  Pencitraan/ imaging
 Rontgen  Toraks:  untuk  mencari  adanya tumor, infeksi, serta kelainan di aorta torakalis.
 Fluoroskopi  diafragma:  untuk  melihat abnormalitas pergerakan diafragma.
 CT scan kepala,  toraks,  dan  abdomen: untuk  mencari  tumor,  infeksi,  ataupun  lesi struktural
 MRI:  untuk  deteksi multiple sclerosis atau evaluasi  hubungan  vaskular  dengan  nervus vagus dan frenikus.
3.  Pemeriksaan lain
 Elektrokardiografi:  untuk  deteksi  infark miokardium, perikarditis, atau aritmia.
 Pemeriksaan  konduksi  saraf:  biasanya dilakukan  sebelum  terapi  invasif  untuk memastikan  diagnosis  dan  melihat  adanya keterlibatan unilateral atau bilateral  Esophageal acid perfusion test :  dilakukan sebelum  pembedahan,  untuk  deteksi  GERD sebagai penyebabnya.
 Endoskopi  dan  bronkoskopi:  untuk melihat  kelainan  saluran  pencernaan  dan pernapasan bagian atas.

## Penatalaksanaan
Terapi  suportif,  seperti  oksigen,  pada  pasien cegukan  dengan  gangguan  pernapasan atau  cegukan  sekunder  akibat  pneumonia. Penanganan penyebab jika bisa diidentifikasi; terapi empiris untuk menghentikan cegukan. 1,2
Penanganan cegukan dapat secara farmakologis  ataupun  non-farmakologis.
Gambar. Anatomi refleks cegukan (berdasarkan Bailey, 1943). 1
Tabel. Berbagai penyebab cegukan 2 No. Penyebab 1 Psikogenik Histeria,  syok,  ketakutan,  gangguan  kepribadian,  kelainan  konversi, malingering
2 Susunan saraf pusat Lesi struktural: malformasi kongenital, keganasan, atau multiple sclerosis Lesi vaskular Infeksi Trauma 3 Iritasi diafragma Hernia hiatus, abses subfrenikus, infark miokard, dan perikarditis
4 Iritasi cabang-cabang nervus vagus Cabang meningeal: meningitis, glaukoma Cabang aurikularis: benda asing, rambut
Cabang faringeal: faringitis
Nervus laringeal rekuren: massa atau lesi di leher, goiter, laringitis Cabang  torakalis:  infeksi,  tumor,  esofagitis  (refluks),  infark  miokardium, asma,  trauma,  aneurisma  aorta  torakalis,  infeksi,  pembesaran  organ, inflamasi  (mis,  apendisitis,  kolesistitis,  pankreatitis, inflammatory bowel disease )
5 Iatrogenik  (prosedur  bedah  dan anestesi) Hiperekstensi  leher  (tertariknya  nervus  frenikus),  manipulasi  diafragma atau lambung, laparotomi, torakotomi, kraniotomi 6 Metabolik Hiponatremia,  hipokalemia,  hipokalsemia,  hiperglikemia,  uremia, hipokarbia, demam
7 Obat-obatan
Benzodiazepin, barbiturat, dexamethasone, alpha-methyldopa
Berbagai obat dilaporkan dapat menyembuhkan
cegukan. Mayoritas obat-obatan  ini  bekerja  pada  reseptor dopaminergik  dan  GABA-ergik.  Klorpromazin adalah  obat  yang  paling  banyak  digunakan dan menjadi pilihan di berbagai penelitian. 1,4,5 Klorpromazin  25-50  mg  intravena  atau intramuskular  dilaporkan  efektif  pada  80% kasus.  Untuk  mencegah  efek  samping hipotensi,  dapat  diberikan  bolus  cairan  IV 500-1000  mL. 4,5 Antipsikotik  lain  yang  juga efektif  adalah  haloperidol  dengan  dosis  2-5 mg.  Metoklopramid  10  mg  tiap  8  jam  juga dilaporkan  dapat  menghentikan  cegukan. 6 Beberapa  antikonvulsan  juga  dilaporkan dapat  digunakan  untuk  mengobati  cegukan. Gabapentin  dilaporkan  efektif  pada  pasien dengan lesi sistem saraf pusat. 7 Obat anestetik ketamin  juga  dapat  menghentikan  cegukan pada  dosis  0,4  mg/kgBB  (seperlima  dosis anestesi).  Relaksan  otot baclofen dengan dosis  10  mg  tiap  6  jam  per  oral  berguna pada  pasien  dengan  kontraindikasi  terhadap semua obat di atas (misalnya pasien dengan kerusakan  ginjal). 8,9 Pemberian baclofen (3 x  10  mg  per  hari)  pada  30  pasien persistent hiccups yang berhubungan dengan penyakit serebrovaskular  dapat  berhasil  pada  hampir semua  pasien. 8 Lidocaine intravena  dengan loading dose 1  mg/kgBB  dilanjutkan  dengan infus  2  mg/menit  dilaporkan  efektif  setelah obat–obat  di  atas  gagal;  pernah  dilaporkan lidocaine oral  sukses  menghentikan  cegukan pada 4 pasien kanker. 10
Beberapa  cara  non-obat  biasa  dilakukan  dan tampaknya  memiliki  dasar  fisiologis  yang berhubungan  dengan  komponen  refleks cegukan di antaranya: 2  Stimulasi nasofaring dengan cara melakukan  traksi  lidah,  menelan  butiran gula, kumur-kumur dengan air, menghirup air es, menggigit lemon atau mencium zat berbau menyengat (misalnya amoniak)
 Stimulasi  dermatom  C3-5  dengan mengetuk  atau  menggosok  belakang leher, menyemprot dengan cairan dingin atau dengan akupuntur.
 Stimulasi faring langsung dengan kateter oral ataupun nasal (90% efektif).
 Stimulasi uvula langsung dengan sendok atau cotton-bud .
 Kumbah  lambung  dengan  zat  emetik ataupun NGT.
Cara lain adalah dengan melakukan stimulasi
vagal  (hanya  boleh  dilakukan  sekali)  di antaranya: 2
 Kumbah lambung dengan air es.
 Manuver Valsava
 Pijat sinus karotid (hanya boleh dilakukan oleh  tenaga  berpengalaman  setelah semua kontraindikasi disingkirkan).
 Penekanan  bola  mata  dengan  jari (hanya  boleh  dilakukan  oleh  tenaga berpengalaman
setelah
semua kontraindikasi disingkirkan).
 Digital rectal massage
Cara  lain  dengan  manipulasi  sistem pernapasan normal di antaranya: 2  Menahan napas
 Hiperventilasi
 Bernapas cepat ( gasping )
 Bernapas  dalam  kantong  tertutup (meningkatkan PaCO 2 )
 Melipat  sendi  lutut  dan  menekannya ke  atas  sampai  ke  dada  sambil  badan condong ke depan
 Menggunakan continuous positive airway pressure .
 Bernapas dengan CO 2 5%
Cara non-farmakologis yang jarang dilakukan namun  pada  beberapa  kasus  berhasil  di antaranya: 2  Terapi behavioral
 Hipnotis
 Akupuntur  (termasuk  irradiasi  dengan sinar inframerah pada titik akupunktur)
 Kardioversi, penyembuhan cegukan secara  insidental  pernah  dilaporkan selama proses kardioversi
 Berdoa,  seorang  pasien  yang  mengalami cegukan  selama  8  tahun  di  mana telah  dilakukan  lebih  dari  60.000  cara penanganan  namun  gagal  akhirnya sembuh  setelah  berdoa  kepada  St.  Jude (orang suci Katolik)
Penanganan  paling  terakhir  dan  ekstrim adalah  intervensi  bedah  dengan  ablasi nervus  frenikus.  Sebelum  dilakukan  tindakan, dilakukan  pemeriksaan  fluoroskopi  untuk melihat  nervus  bagian  mana  yang  terlibat agar tindakan lebih terarah dan spesifik. Ablasi nervus frenikus bilateral dapat mengakibatkan komplikasi  respiratorik  yang  signifikan dan  tidak  sepenuhnya  menyembuhkan cegukan. Semua pengobatan dan cara harus dilakukan  terlebih  dahulu  sebelum  tindakan pembedahan diambil. 2

## LAPOrAN KASUS
Laki-laki,  umur  22  tahun,  datang  ke  UGD Puskesmas Pendang dengan keluhan cegukan terus-menerus selama 3 hari. Dalam satu  hari  terakhir  frekuensi  dan  intensitas cegukan  makin  meningkat  menyebabkan kesulitan makan/minum dan berbicara. Pasien mengeluh sulit bernapas dalam 1 jam terakhir. Pasien  juga  mengeluh  nyeri  tenggorokan serta demam naik turun selama 3 hari. Pasien sudah minum ranitidin 2x150 mg, parasetamol 3x500  mg  dan  piridoksin  2x10  mg,  selain  itu dilakukan  berbagai  cara  tradisional,  namun keluhan  tidak  membaik.  Riwayat  merokok selama ± 8 tahun, riwayat minum alkohol (-), riwayat konsumsi obat-obatan lain (-), riwayat penyakit lain (-).
Pada  pemeriksaan  didapatkan  tekanan darah  110/70  mmHg,  laju  nadi  88x  per menit,  laju  napas  60x  per  menit  (bersamaan dengan  cegukan),  suhu  badan  36,5 0 C.  Pada pemeriksaan fisik didapatkan faring hiperemis minimal, tonsil T2/T2 hiperemis minimal. Pada pemeriksaan  fisik  jantung  dan  paru  dalam batas  normal.  Pada  pemeriksaan  abdomen terdapat nyeri tekan epigastrium. Pemeriksaan ekstremitas dalam batas normal.
Penanganan  awal  di  UGD  adalah  terapi suportif  dengan  oksigen  via  nasal  kanul  4  L/ menit,  pemasangan IV line dengan  cairan RL  30  tetes  per  menit.  Setelah  itu  diberi injeksi  metoklopramid  10  mg/IV  tiap  8  jam. Setelah  bisa  menelan  dilanjutkan  dengan klorpromazin  50  mg  tiap  8  jam  per  oral. Terapi  lain  yang  diberikan  adalah  omeprazol 2x20  mg, amoxicillin 3x500  mg,  parasetamol 3x500  mg.  Setelah  satu  hari  dirawat,  pasien dipulangkan.

## DISKUSI
Seorang  laki-laki  berusia  22  tahun  datang ke  fasilitas  layanan  primer  dengan  keluhan cegukan lebih dari 48 jam sehingga didiagnosis sebagai persistent hiccups . Didapatkan keluhan nyeri  tenggorokan  serta  riwayat  demam. Pada  pemeriksaan  fisik  didapatkan  faring hiperemis. Cegukan dapat terjadi bila terdapat rangsangan  atau  iritasi  di  sepanjang  refleks cegukan,  salah  satu  jaras  aferennya  adalah nervus vagus cabang laringeal. Pada faringitis dapat terjadi iritasi cabang ini, sehingga dapat diduga  menjadi  penyebab persistent hiccup . Karena  keterbatasan  alat  diagnostik  serta pemeriksaan  penunjang  di  puskesmas  maka pemeriksaan lanjutan tidak dapat dilakukan.

## LAPORAN KASUS
Penatalaksanaan persistent hiccup ditujukan pada  penyebab  dan  untuk  menghentikan cegukan.  Namun,  karena  keterbatasan  alat diagnostik  di  puskesmas  maka  diutamakan terapi empiris untuk menghentikan cegukan.  Penanganan  awal  pasien  di UGD  adalah  memastikan  jalan  napas  tidak terganggu  kemudian  terapi  suportif  dengan pemberian  oksigen  dan  cairan  intravena. Setelah  pasien  stabil  dilanjutkan  dengan penanganan  farmakologis.  Terapi  pilihan adalah  klorpromazin  IV.  Mekanisme  obat ini  diduga  melalui  blokade  dopamin  di hipotalamus,  namun  belum  diketahui  pasti apakah  melibatkan  neurotransmiter  lain. Dua  penelitian  skala  besar  di  tahun  1950- an  mendukung  efikasi  obat  ini,  sehingga menjadikan  obat  ini  sebagai  standar pengobatan. 4,5 Karena  sediaan  obat  tersebut tidak  ada,  maka  alternatif  lain  adalah metoklopramid  10  mg  IV.  Metoklopramid adalah benzamide yang  memiliki  kesamaan
struktur  kimiawi  seperti  obat  neuroleptik; namun  dengan  efek  sedasi  minimal  dan memiliki  efek  pada  reseptor  dopamin (antagonis  D3)  dan  serotonin  (agonis 5-HT4)  dengan  efek  antiemetik  sentral dan  prokinetik  perifer. 1 Efek  ini  diduga berperan  menghentikan  cegukan  dengan meningkatkan  pengosongan  lambung  serta mengurangi  distensi  lambung  dan  GERD. 1 Penggunaan metoklopramid didukung penelitian  Wang  dan  Wang. 6 Efek  samping akut  obat  ini  sangat  jarang,  penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan diskinesia. 1
Setelah 15 menit, frekuensi cegukan berkurang drastis menjadi hanya 1x tiap 15 menit, pasien bisa  makan/minum  serta  berbicara  seperti biasa.  Setelah  pasien  bisa  menelan  obat, dilanjutkan dengan klorpromazin 50 mg tablet per oral setiap 8 jam. Terapi lain yang diberikan adalah amoxicilin 3x500 mg dan parasetamol
3x500  mg  untuk  mengobati  faringitis  akut yang  diduga  sebagai  penyebab  cegukan. Pasien  ini  juga  diberi  omeprazol  2x  20  mg untuk  mengatasi  dispepsia  sekaligus  untuk mengatasi  refluks  yang  dapat  menyebabkan cegukan.  Setelah  satu  hari  dirawat,  pasien bebas  cegukan.  Prognosis persistent hiccup tergantung  etiologi.  Pada  pasien  ini  cukup baik  karena  responsif  dengan  pengobatan. Untuk  menyingkirkan  kemungkinan  penyakit organik lain pasien dianjurkan kontrol.

## SIMPULAN
Penanganan  kasus persistent hiccup sedapat mungkin ditujukan untuk mengatasi penyebab.  Penghentian  cegukan  dapat dilakukan  secara  farmakologis  ataupun  non- farmakologis.  Pada  fasilitas  layanan  primer dapat diberikan kombinasi metoklopramid IV dan klorpromazin oral.

## DAfTAr PUSTAKA
1.  Steger M, Schneemann M, Fox M. Systemic review: The pathogenesis and pharmacological treatment of hiccups. Alient Pharmacol Ther. 2015;42(9):1037-50.
2.  Wilkes G, Dronen SC. Hiccups. Medscape [Internet]. 2016. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/775746.
3.  Howard RS, Charmers RM. Cause and treatment of persistent hiccups. The NatMed J India 1966;9(3):104-6.
4.  Davignon A, Larieux G, Genest J. Chlorpromazine in the treatment ofstubborn hiccup. Union Med Can. 1955;84:282.
5.  Friedgood CE, Ripstein CB. Chlorpromazine (thorazine) in thetreatment of intractable hiccups. J Am Med Assoc. 1955;157:309–10.
6.  Wang T, Wang D. Metoclopramide for patients with intractable hiccups: A multicentre, randomised, controlled pilot study. Intern Med J. 2014;44(12a):1205-9
7.  Moretti R, Torre P, Antonello RM, Ukmar M, Cazzato G, Bava A. Gabapentin as a drug therapy of intractable hiccup because of vascular lesion: A three-year follow up. Neurologist. 2004;10(2):102-6.
8.  Zhang C, Zhang R, Zhang S, Xu M, Zhang S. Baclofen for stroke patientswith persistent hiccups: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Trials 2014;15: 295.
9.  Guelaud C, Similowski T, Bizec JL, Cabane J, Whitelaw WA, Derenne JP. Baclofen therapy for chronic hiccup. Eur Respir J. 1995; 8:235–7.
10.  Neuhaus T, Ko YD, Stier S. Succesful treatment of intractable hiccups by oral applicatin of lidocaine. Support Care Cancer 2012;20(11):3009-11.
11.  Lee GW, Kim RB, Go SI, Cho HS, Lee SJ, Hui D, et al. Gender differences in hiccup patients: Analysis of published case reports and case-control studies. J Pain Symptom Manage. 2016;51(2):278-83. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2015.09.013.