## ASPEK LABORATORIUM
Acute Promyelocytic Leukemia (APL)
AML-M3
Febtarini Rahmawati Bagian Patologi Klinik
Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
Abstrak
Acute  Promyelocytic  Leukemia (APL)  adalah  subtipe  M 3 dari Acute  Myelogenous  Leukemia (AML),  sesuai  klasifikasi French-American-British (FAB).  APL  mempunyai  beberapa  varian yang  bisa  dibedakan  dari  pemeriksaan  molekular  dan  sitogenetika.  Lebih  dari  95%  APL hipergranular (M 3 klasik), 15%-20% dari APL adalah varian mikrogranular (hipogranular, M 3 v) dan  varian  APL  yang  jarang  (<1%)  adalah  basofilik  dan Promyelocytic  leukemia  zinc  finger (PLZF/M 3 r).
Gejala  klinis  penderita  APL  yakni  anemia  meliputi  pusing,  kelelahan,  sesak  ketika  kerja  fisik, pucat. Perdarahan terjadi karena pasien dengan APL mengalami penurunan jumlah trombosit dan gangguan  sistem  koagulasi.  Sel  darah  putih  pada  umumnya  meningkat  ditandai  dengan  gejala panas  badan  dan  infeksi  serta  pembesaran  limpa  juga  nyeri  tulang  akibat  infiltrasi  sel-sel leukemia ke periosteal.
Tes  skrining  penderita  leukemia  akut  adalah  pemeriksaan  darah  rutin  dan  evaluasi  sediaan hapusan  darah  tepi.  Pemeriksaan  penunjang  diagnostik  lainnya  adalah  hapusan  dari  aspirasi sumsum tulang, pengecatan sitokimia, Immunophenotyping , sitogenetika dan biologi molekular. White blood cell (WBC) > 10 X 10 9 /L, trombositopenia < 50 X 10 9 /L. Hapusan darah tepi pasien dengan  APL  didapatkan  gambaran  eritrosit  normokromik  normositik  dengan  poikilositosis  dan kadang-kadang normoblas. Gambaran sel-sel muda didominasi oleh promielosit. Sebagian besar hipergranular,  morfologi  mieloblasnya  dengan  nukleus  berlekuk  dan Auer  rod .  Pada  hapusan sumsum tulang umumnya hiperseluler dengan jumlah sel-sel muda promielosit ≥30%. Morfologi promielosit  pasien  dengan  APL  lebih  besar  daripada  promielosit  normal. Auer  rods positif kadang-kadang  didapatkan faggots  cell .  Aktivitas  eritropoiesis  dan  trombopoiesis  tertekan. Varian  hipergranular  APL  diketahui  dengan  pemeriksaan  sitokimia, immunophenotyping , sitogenetika dan teknologi biologi molekuler.
Kata kunci : APL, Promielosit, faggots cell, immunophenotyping.

## PENDAHULUAN
Acute Promyelocytic Leukemia (APL) adalah subtipe M 3 dari Acute Myelogenous Leukemia (AML),  sesuai  klasifikasi  FAB  ( French-American-British) .  Lebih  dari  sembilan  puluh  lima persen  kasus  APL  adalah  translokasi  antara  kromosom  15  dan  17,  yakni  gen  RAR  α  ( retinoic acid reseptor  α)  pada  kromosom  17  dan  gen  PML  ( Promyelocytic  Leukemia) pada  kromosom 15. (1,2)
Pada  1957  Hillestad  (Swedia)  melaporkan  tiga  pasien  dengan  keadaan  fatal  atau  kematian yang  cepat  hanya  dalam  waktu  beberapa  minggu  dengan  gambaran  sel  darah  putih  yang didominasi oleh promielosit dan pasien tersebut  mengalami perdarahan hebat.  Pada tahun 1959 Bernard  dkk.  menyatakan  bahwa  perdarahan  yang  terjadi  pada  pasien  APL  karena  proses  DIC ( Disseminated intravascular coagulation) atau hiperfibrinolisis. (1,3)
Pada tahun 2001 terdapat sekitar 10.000 kasus baru AML di Amerika Serikat. Lima sampai sepuluh persen AML adalah kasus APL. Penderita APL pada umumnya sekitar usia 40-an tahun dan risiko terkena APL meningkat pada umur lebih dari 50 tahun. Satu persen anak-anak dengan diagnosis leukemia adalah APL. APL ditemukan pada  anak-anak  antara  usia 2  – 3 tahun.  APL sering mengenai anak-anak di Hispanic dan Mediterranean . APL pada umumnya tidak didahului oleh  sindroma  mielodisplastik,  namun  dapat  terjadi  sebagai  akibat  dari  kemoterapi  sebelumnya untuk keganasan yang tidak berkaitan dengan APL. (1,3)
Penulisan  tinjauan  pustaka Acute  Promyelocytic  Leukemia (APL)  ini  penting  diketahui sebagai differential diagnosis kasus pasien dengan perdarahan.

## PATOGENESIS
Acute  myelogenous  leukemia (AML)  adalah  penyakit  ganas  pada  sumsum  tulang  dimana tertahannya  maturasi  progenitor  sel  darah  menyebabkan  gangguan  hematopoiesis  normal. Penyebab  pengaruh  genetik,  mutasi  gen  yang  dipicu  oleh  faktor  lingkungan  berupa  kontak dengan  radiasi  ionisasi  disertai  perubahan  sel  leukosit  yang  timbul  setelah  bertahun-tahun kemudian,  serta  bisa  dikarenakan  oleh  zat  kimia  seperti  benzen,  arsen,  kloramfenikol, fenilbutazon dan bahan antineoplastik khususnya bahan alkil. Kemungkinan leukemia meningkat pada  pasien  dengan  terapi  radiasi  atau  kemoterapi.  Virus  juga  telah  diidentifikasikan  sebagai penyebab  leukemia.  Klasifikasi  morfologi  dari  AML  berdasarkan  diferensiasi  sel  dan  kelainan
leukosit  di  dalam  sumsum  tulang  dan  juga  didasarkan  pada  pemeriksaan  sitokimia  dan immunophenotyping . (3-5)
Acute  promyelocytic  leukemia (APL)  adalah    subtipe  AML  dengan  perjalanan  klinis  yang jelas  dan  biologi  yang  berbeda  dengan  bentuk    AML  yang  lain.  Pada  umumnya  (>95%)  kasus APL  tampak  sebagai  sel  yang  bergranula  kasar  ( heavily  granulated  cells )  dengan  inti  sel  yang berlekuk  dan  sebagian  kecil  (15%-20%)  terbagi  dalam  beberapa  variasi  bentuk  APL  yakni Mikrogranular (M 3 v), dan varian APL yang jarang adalah basofilik dan Promyelocytic Leukemia Zinc Finger (PLZF/ M 3 r). (6-8)

## GEJALA KLINIS ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA
Gejala  pasien  dengan  APL  bisa  relatif  non  spesifik.  Kebanyakan  penderita  mengeluh mudah letih dan aktifitas yang menurun. Delapan puluh persen pasien dengan APL menunjukkan tanda  koagulopati  dan  trombositopenia.  Manifestasi  perdarahan  berupa  ptekhiae,  ekimosis, epistaksis,  hematoma  di  membran  mukosa,  perdarahan  saluran  cerna,  perdarahan  di  retina, intrakranial,  subkonjungtiva,  juga  perdarahan  di  gusi,  hidung  dan  mulut  serta  sistem  saluran kemih. Tulang mungkin sakit dan lunak karena adanya infark tulang yakni infiltrasi sel leukemia ke periosteum. Gejala anemia penderita meliputi pusing, lelah, sesak napas ketika kerja fisik dan pucat. (8,9,10)
APL  disertai  terjadinya  pembekuan  intravaskular  karena  aktivasi  sistem  koagulasi  yang terjadi secara sistemik, menghasilkan pembentukan dan deposisi fibrin sehingga terjadi trombus di  mikrovaskular.  DIC  terjadi  pada  APL  dan  varian  APL.  Mekanisme  pencetus  gangguan regulasi sistem koagulasi adalah aktivasi jalur intrinsik pembekuan darah melalui pembentukan faktor XIIa atau aktivasi trombosit dan aktivasi jalur ekstrinsik pembekuan darah oleh masuknya zat tromboplastin ke dalam sirkulasi darah. (11)
Pada  Leukemia  promielositik  akut,  sel  ganas  mengandung  zat  tromboplastin.  Zat tromboplastin  sebagai  zat  koagulan  mengaktifkan  faktor  VII  dan  faktor  X  sehingga  terjadi pembentukan fibrin secara menyeluruh di dalam pembuluh darah. Bekuan darah yang luas akan menyumbat  arteriol  maupun  kapiler  pembuluh  darah  di  jantung,  otak,  dan  ginjal  sehingga  bisa menyebabkan kematian karena  kerusakan organ tersebut. (11)

## DIAGNOSIS LABORATORIUM
Promielosit  atau  progranulosit  normal  adalah  bentuk  akhir  dari  mieloblas  sebelum  menjadi mielosit  dengan  granula  di  sitoplasma.  Granula azurophilic tersebut  berwarna  biru  tua  dan tampak  lebih  kasar  daripada  bentuk  mieloblas.  Ukuran  sel  promielosit  12  –  20  µm,  seringkali tampak  lebih  besar  dibandingkan  dengan  sel  mieloblas.  Di  hapusan  darah  tepi  normal  tidak didapatkan promielosit, sedangkan pada hapusan sumsum tulang sekitar 1 – 5 % terdapat bentuk promielosit (12)
Pada  APL,  gambaran  hapusan  darah  tepi  di  dominasi  oleh  promielosit  penuh  granul ( Leukemia  Promyelocytic  Hipergranular ).  Sel  terdiri  dari  stadium  promielosit  abnormal berukuran  besar  dan  di  sitoplasmanya  berisi  granul.  Pada  sitoplasma  sel  yang  sedang  proses maturasi, terdapat batang Auer dan pada APL sering didapatkan batang Auer yang berkelompok lebih dari satu dalam satu promielosit. (Multiple Auer rod/Faggot cells/ Bundle of sticks ). (3,13)
Diagnosis leukemia akut melalui pemeriksaan laboratorium
a). Complete blood count (CBC)
b). Pemeriksaan koagulasi,
c). Pemeriksaan hapusan darah tepi dan sumsum tulang
d). Pengecatan sitokimia dan Immunophenotyping
e). Sitogenetik dan biologi molekuler.
Pemeriksaan  darah  rutin  dan  evaluasi  sediaan  hapusan  darah  tepi  adalah  tes  penyaring  pada leukemia, sedangkan yang lainnya adalah tes diagnostik.

## Complete blood count (CBC)
Pemeriksaan  laboratorium  berperan  penting  dalam  membantu  diagnosis  APL.    CBC merupakan salah satu pemeriksaan dan pada APL hampir selalu didapatkan hasil yang abnormal. Pada kolom CBC didapatkan White blood cell (WBC) meningkat 10% hingga 30% pada pasien dengan  APL,  (WBC  >  10  X  10 9 /L).  Leukositosis  lebih  tinggi  terjadi  pada  varian  APL mikrogranular.  Trombositopeni  ( platelet  count <  50  X  10 9 /L  (<50.000/µL).  Pada  kolom  hitung jenis  didapatkan  netrofil  yang  meningkat.  Pada  kolom morphology  flag terdeteksi  adanya  sel
muda  ( blast )  >  30%, left  shift dan immature  granulocyte positif.  Hasil  abnormal  tersebut selanjutnya dilakukan pemeriksaan hapusan darah tepi dan hapusan dari sumsum tulang . (14,15)

## Pemeriksaan Koagulasi
Pemeriksaan  faal  hemostasis  sistem  koagulasi  meliputi  jumlah  trombosit, PPT/Plasma prothrombin  time,  APTT/Activated  partial  thromboplastin  time ,  D-dimer  atau  fibrin split products dan  fibrinogen.  Sistem  koagulasi  penting  dievaluasi  pada  pasien  dengan  APL  karena koagulopati  sebagai  penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas  yang  dikaitkan  dengan  proses DIC/ Disseminated  intravascular  coagulation dimana  tromboplastin  sebagai  pencetus  langsung pengaktifan  kaskade  koagulasi.  Sembilan  puluh  persen  pasien  dengan  APL  menunjukkan kelainan uji koagulasi. Pada pasien APL didapatkan hasil prothrombin time dan activated partial thromboplastin time memanjang, fibrinogen rendah, thrombin time dan kadar fibrin degradation products meningkat.  Keadaan  fibrinolisis  yang  terjadi  pada  APL  didapatkan  bahwa  kadar plasminogen, α 2 -plasmin inhibitor dan plasminogen activator inhibitor 1 rendah. Kadar annexin II  suatu  reseptor  permukaan  sel  untuk  plasminogen  dan tissue plasminogen  aktivator  tinggi. Peningkatan  ekspresi  annexin  II  mengakibatkan  produksi  plasmin  yang  berlebihan, menyebabkan gangguan regulasi fibrinolisis. (13)

## Pemeriksaan hapusan darah tepi
Pengecatan  hapusan  darah  tepi  dilakukan  dengan  menggunakan  salah  satu  modifikasi Romanowsky yaitu Wright,  Giemsa,  May  Grunwald,  May  Grunwald  Giemsa .  Pada  hapusan darah  tepi  didapatkan  gambaran  eritrosit  normokromik  normositik  dengan  poikilositosis  dan kadang-kadang  normoblas.  Gambaran  sel-sel  muda  dari  leukosit  didominasi  oleh  Promielosit abnormal. Sebagian besar hapusan darah tepi pasien dengan APL didapatkan heavily granulated cells . Morfologi mieloblas dengan anak inti bisa lebih dari dua dengan Auer rods positif. Jumlah trombosit biasanya menurun. (16,17)
Gambar 1. Granula pada varian APL pada umumnya hipergranular, dengan inti berlekuk tampak seperti terlipat. (sumber : http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi Nov 2009 )
Gambar 2.  Hapusan darah tepi hipogranular (mikrogranular) ,  tampak sitoplasma agranular (sumber: http://ashimagebank.hematologylibrary.vol 2004/issue0215)

## Pemeriksaan sumsum tulang
Menurut beberapa ahli sampai saat ini evaluasi gambaran hapusan darah tepi dan evaluasi gambaran  aspirasi  sumsum  tulang  atau  biopsi  dengan  pewarnaan Giemsa,  Wright  atau  May- Grunwald Giemsa tetap merupakan sarana diagnostik yang handal dan terpercaya. Pada hapusan sumsum  tulang  penderita  APL,  umumnya  didapatkan  kepadatan  sel  meningkat  (hiperseluler) dengan  jumlah  sel-sel  muda  promielosit  abnormal  ≥30%.  Promielosit  ini  lebih  besar  daripada promielosit  normal  dengan  nukleus  bulat,  oval  dan lobulated . Auer  rods positif,  1-10% membentuk multiple  auer  rods ( faggots  cell) .  Aktifitas  eritropoiesis  dan  trombopoiesis  yang tertekan.
Tabel 1. Subtipe morfologi APL :
Hipergranular
(M 3 klasik )
Mikrogranular (M 3 v) Hiperbasofilik Promielositik Leukemia Zinc Finger/Retinoic Acid Receptor-α (M 3 r) Inti              berlekuk, lobulasi bergranul Granula mengaburkan batas
Sitoplasma                granula  azurofilik menonjol
Auer rods sering didapatkan Faggots cell
Tidak
beraturan,
berlekuk
Granula kecil ,
tampak kehitaman Jarang tampak
Rasio inti-sitoplasma
tinggi
Granula jarang, sangat basofilik, budding sitoplasma.
Tidak terlihat Auer rods
Teratur, kromatin padat, seperti sel Pelger
Granula antara M 3 klasik dan M 2
Jarang atau tidak ada Faggots cell
Wintrobe’s Clinical Hematology eleventh edition .2004: 2193.
Pada APL hipergranular klasik, aspirasi sumsum tulang tampak hipergranular dan didominasi oleh promielosit abnormal. Promielosit ganas bisa lebih besar dibandingkan promielosit normal. Granulanya seringkali mengaburkan inti, sehingga batas inti dan sitoplasma kurang jelas. Inti sel berlekuk,  sitoplasma  seringkali  tampak  adanya  vakuola  dan Auer  rods.  Auer  rods merupakan granula primer yang menyatu dan bisa banyak jumlahnya. Auer rods yang jumlahnya banyak dan berkelompok dalam satu sel dinamakan Faggot cells/bundle of sticks .
Sebanyak  20%  -  30%  kasus  APL  adalah  mikrogranular  (M 3 v).  Granulasinya  halus,  agak tersebar,  selnya  tampak  kehitam-hitaman,  nukleus  berlekuk  dan Auer  rods tidak  sebanyak subtipe hipergranular.
Varian  hiperbasofilik  mempunyai  sedikit  granul,  sitoplasmanya  sangat  basofilik  dan  bisa tampak blebs, buds atau projections seperti mikro megakariosit. Inti selnya menempati sebagian besar sel dengan lobular tak beraturan.
M 3 r adalah varian APL yang terkait dengan fusi produk promyelocytic leukemia zinc finger gene (PLZF)/ RA  receptor-α (RAR  α).  Gambaran  hapusan  diantara  M 2 dan  M 3 .  Promielosit bergranula  dengan  inti  yang  beraturan,  tanpa Auer  rod dan  terdapat  sel pseudo  Pelger-Huet.
(3,13,17)
Gambar 3. APL Faggot cells/Multiple Auer rods/Bundle of sticks/ Stack of hay/Bundle of twigs : Auer rods yang mengelompok di dalam satu sel seperti seikat batang / ranting / jerami. (Sumber : internet APL. Google.co id  Nov 2009).
Gambar 4. AML-M 3 klasik dengan Auer rods hapusan aspirasi sumsum tulang, pengecatan Wright-Giemsa , 1000X (Sumber : APL. Google.co.id Nov 2009)
Gambar 5. APL subtipe mikrogranular (M3v), tampak inti sel yang berlekuk dan granular yang sangat halus dibandingkan APL tipe hipergranular/klasik. (sumber: APL.google.co.id nov 2009)
Gambar 6. Hapusan sumsum tulang pada APL subtipe PLZF . Promielosit distropi, sitoplasma bergranula, tidak ada Auer rod , diantara M 3 klasik dan M 2 . (sumber: internet google .co id nov 2009)
Remisi lengkap setelah terapi diketahui melalui biopsi sumsum tulang  yakni didapatkan blast <5%. Jumlah netrofil darah tepi ≤1,5 X 10 9 /L dan jumlah platelet darah tepi >100 X 10 9 /L. Untuk  memenuhi  syarat  remisi  lengkap  tersebut,  temuan  ini  harus  ada  selama  empat  minggu. Pemantauan hasil reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) assays disarankan setiap  tiga  bulan  selama  dua  tahun  pertama  sesudah  remisi.  Pasien  dengan  hasil  RT-PCR  yang berubah dari negatif menjadi positif harus diulang pemeriksaan sumsum tulangnya dalam waktu satu  bulan.  Pasien  cenderung  kambuh  dalam  enam  bulan  setelah  terapi,  pemantauan  harus dilanjutkan  selama  masa  kritis.  Transplantasi  sumsum  tulang  dilakukan  ketika  masa  remisi lengkap. (3,18)

## Sitokimia
Varian  hipergranular  APL  sangat  baik  diketahui  dengan  pemeriksaan  sitokimia Sudan black  B ,  mieloperoksidase  dan chloracetate  esterase .  Pewarnaan Sudan  black  B mendeteksi adanya  lipid  yang  bisa  didapatkan  pada  granula  primer  sel  seri  granulosit.  Reaksi  yang  positif terlihat  granula  berwarna  hitam.  Pewarnaan  mieloperoksidase  mendeteksi  adanya  enzim mieloperoksidase,  bisa  ditemukan  pada  granula  primer  sel  seri  granulosit.  Kadar mieloperoksidase  yang  tinggi  pada  promielosit  abnormal  memberikan  reaksi  positif  kuat. Pengecatan  sitokimia  menggunakan Chloroacetate  esterase bereaksi  positif  pada mature dan immature granulocyte serta Auer rod (4,19)
Gambar 7. APL hipergranular pengecatan sitokimia mieloperoksidase (MPO). Kadar mieloperoksidase yang tinggi pada promielosit abnormal memberikan reaksi positif kuat,
(Sumber: Pathologyoutlines.com,Inc.Leukemia-acute 12/11/2008)
Gambar 8. APL hipogranular (M3v), tampak Auer rods dengan pengecatan sitokimia mieloperoksidase. (sumber : internet.Google.Co.id.Des 2009)
. Gambar 9. APL dengan Sudan black B stain. Reaksi positif terlihat pada granula berwarna hitam . ( Sumber : internet.Google.Co.id.Des.2009 )
Gambar 14. APL dengan pengecatan sitokimia chloracetate  esterase stain , tampak inti lobulated dan Auer rods ( Sumber : internet.Google.Co.id.Des.2009 )

## Immunophenotyping
Selama  proses  maturasi,  sel  darah  akan  mengekspresikan  antigen  permukaan  yang  bisa dikenal dengan antibodi monoklonal terhadap antigen permukaan. Tatanama antigen permukaan tersebut diseragamkan dengan sistem cluster of differentiation (CD).  Promielosit merupakan sel yang  berdiferensiasi  secara  parsial  dan  digambarkan  sebagai immunophenotyping .  Sel  tersebut mengekspresikan petanda mieloid yakni CD 33 tanpa HLA-DR dan CD 13 kadang terlihat yang terkait dengan retinoic acid syndrome (RAS). CD 2 sebagai spesifisitas imunologi serum anti sel T.  Pada APL tipe hipergranular, positif  terhadap  CD 9, CD 11a, CD 11b, CD 13, CD 33, CD 79a, CD 64, sedangkan varian APL mikrogranul positif pada CD 34, CD13, CD33 dan CD2.. (20)

## Sitogenetik dan Biologi molekuler
Lebih  dari  95%  kasus  APL  adalah  translokasi  antara  kromosom  15  dan  17.  Translokasi (15;17)  dideteksi  dengan  teknik  sitogenetik  konvensional  dan  biologi  molekul.  Translokasi tersebut merupakan fusi sebagian gen RAR-α pada kromosom 17 dan gen PML pada kromosom 15. Breakpoint translokasi  di  lokus  q22  pada  kromosom  15  dan lokus  q21  pada  kromosom  17. Breakpoint dalam  gen  RAR  terletak  di  intron  kedua  gen  tersebut  dengan  titik  sambung  dalam gen  PML  bisa  terjadi  di  dua  titik breakpoint utama,  menghasilkan  tiga isoform pada  transkrip. Sedangkan breakpoint dalam  intron  3  PML  menghasilkan  bentuk  transkrip  m  RNA  panjang. Breakpoint dalam  intron  6  PML  bisa  terjadi  di  lokasi  kedua  dan  menghasilkan  transkrip  yang panjangnya  bervariasi.  Lokasi breakpoint dilaporkan  mempengaruhi  prognosis.  Pasien  dengan isoform pendek mempunyai disease free survival (DFS) dan overall survival (OS) lebih pendek. Translokasi tersebut mengakibatkan produk gen chimeric yang diduga sebagai penyebab fenotip ganas.
Translokasi  (15;17)  merupakan  kelainan  sitogenetika  utama  pada  APL.  Kelainan  tersebut bisa  bersamaan  dengan  kelainan  kromosom  tambahan  lain  (30%-40%  pasien  dengan  APL), misalnya  trisomi  8  dan  isokromosom  17.  Translokasi  varian  dapat  terjadi  namun  frekuensinya jarang, misalnya translokasi antara kromosom 17 dan kromosom 5 atau 11.
Perubahan  struktural  dalam  gen  mempengaruhi  fungsi  normal  sehingga  menyebabkan  kelainan fenotip yang diekspresikan sebagai leukemia.
Varian t(11;17) (q23,q21) resisten terhadap efek diferensiasi All trans retinoic acid (ATRA). Translokasi kromosom ini menyebabkan fusi gen RAR dengan PLZF. PLZF mirip dengan PML karena  PLZF  mempunyai  pengaruh  yang  sangat  besar  terhadap  sel  dalam  kaitannya  dengan regulasi  transkripsi  gen  target  yang  menyebabkan  diferensiasi.  Namun  PLZF  berbeda  dengan PML karena sifatnya yang berinteraksi dengan Retinoic acid (RA) sehingga menjadikannya tidak efektif.
Berdasarkan  data  penelitian  menyatakan  bahwa  APL  diakibatkan  oleh  karena  gangguan regulasi  transkripsi  pada  diferensiasi  oleh  produk  gen  PML-RARα.  Pada  sel  normal,  RAR-α berperan penting dalam   diferensiasi myeloid dengan cara merekrut ko-reseptor nukleus seperti
N-CoR.  Ko-reseptor  transkripsi  ini  selanjutnya  mengikat  histon  deasetilase,  mempengaruhi struktur  kromatin  yang  menyebabkan  represi  terhadap  transkripsi  gen  target.  Pengikatan  RA menyebabkan  pelepasan  kompleks  ko-reseptor,  merekrut  aktifator  transkripsi  dan  membuka kromatin,  sehingga  memfasilitasi  transkripsi  berbagai  gen  target  dan  maturasi  normal.  Protein fusi  PML-RARα  mempunyai  afinitas  yang  meningkat  terhadap  kompleks  ko-reseptor  N-CoR, sehingga  fisiologi  RA  gagal  menimbulkan  pelepasan  kompleks  tersebut,  menyebabkan translokasi dan penghambatan maturasi.
Teknik  genetika  molekul reverse  transcriptase  polymerase  chain  reaction (RT-PCR) membantu klinisi/peklinik menegakkan diagnosis dan merencanakan terapi pasien dengan APL. Respons  evaluasi  utamanya  melalui  pemeriksaan  morfologi  sum-sum  tulang  dan  darah.  Relaps molekul  dapat  dideteksi  sebelum  tampak  secara  klinis  dan  informasi  tersebut  bisa  digunakan untuk mengarahkan terapi. Pasien dengan APL dipantau PML-RARα nya melalui RT-PCR assay setiap  tiga  bulan  selama  dua  tahun  pertama  sesudah  penyembuhan  dicapai,  jika  resiko kekambuhan sangat besar. (3,21,22)

## DAFTAR PUSTAKA
1. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content blood,  1  March  2008,  Volume  III, No.5, pp. 2505-2515.
2. Lewis  SM.  Brain  BJ.  Bates  I.  Dacie  and  Lewis  Practical  Haematology.  Churchill Livingstone Elsivier Ltd. Tenth Edition. 2006, p. 617-620.
3. Greer  JP.  Foerster  J.  Lukes  JN.  Rodgers  GM.  Paraskevas  F.  Glader  B.  Wintrobe’s Clinical  Hematology.  Eleventh  Edition.  Volume  II.  Lippincott  Williams  and  Wilkins. 2004. p. 2191-2225.
4. Kass L. M.D. Leukemia. J.B. Lippincott Company Philadelphia. 1982. p.121-149.
5. Mc  Pherson  RA.  Pincus  MR.  Clinical  Diagnosis  and  Management  by  Laboratory Methods. Saunders. Twenty-first edition. 2007. p. 567.
6. http://www.sciencedirect-Hematology/oncologyclinics of  North  America,  Volume  23, Issue 4, August 2009, pages 633-654.
7. http://www.sciencedirect-Hematology/oncologyclinics ,  Volume  17,  Issue  2,  June  2003, pages 71-97.
8. File://G:/Acute Promyelocytic Leukemia Definition 3/27/2002 , p. 1-4.
9. http://en.wikipedia.org/wiki/Acute Promyelocytic Leukemia 9/26/2009 .
10. File://G:/Acute Promyelocytic Leukemia from Answers.com.Des 2009, p. 1-4.
11. Setiabudy RD. Hemostasis dan Trombosis. FKUI. Edisi keempat.2009 : 110-111.
12. Sallah  S.  Bell  A.  The  Morphology  of  Human  Blood  Cells.  Abbot  Laboratories.  Sixth edition. 2003. p. 30-31.
13. William WJ. Beutler E. Erslev AJ. Lichtman MA. Hematology. Mc Graw-Hill Publishing Company. Fourth edition. 1991. p. 258-259.
14. www.nature.com/leukemia Flow cytometry analysis of APL (2007) 21, 4-8.
15. Ruzicka.  K.  Veitl.  M.  Journal  of  Hematology  Analyzer.  University  of  Vienna.  Sept  25, 2000 (E-mail : ilse.schwarzinger@univie.ac.at).
16. http://www.sciencedirect.com Seminars  in  Hematology,  Volume  38,  Issue  1,  January 2001, pages 4-12.
17. Pathology Outlines.com.Leukemia Acute. ASH Image Bank. January 2008. pages 1-26.
18. http://www.sciencedirect.com Leukemia Research, Volume 20, Issue 9, September 1996, pages 733-737.
19. Hilman  RS.  Ault  KA.  Rinder  HM.  Hematology  In  Clinical  Practice.  Mc  Graw-Hill Companies, Inc. Fourth edition. 2005. p. 206-217.
20. Rose  NR.  Hamilton  RG.  Detrick  B.  Manual  of  Clinical  Laboratory  Immunology.  ASM Press Washington, DC. Sixth edition. First Book. 2002. p. 150-152.
21. The American Society of Hematology.  Blood,  Volume 92 No. 7 (October 1), 1998. Pp. 2322-2333.
22. File://F:/Sitogenetika/NEJM-Chromosomal Abnormalities in Cancer. August 14, Volume 359, August 14, 2008. Pp. 722-734.
23. http://ashimagebank.hematologylibrary.vol 2004/issue0215
24. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi Nov 2009
Reviewer Prof. Dr. dr. Prihatini, Sp. PK.(K)