## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

## Akreditasi PD IAI–2 SKP
r_suwita@yahoo.com

## Peran Vitamin D pada Epilepsi Anak
Ratna Suwita Batubara, Johannes Harlan Saing, Pertin Sianturi, Yazid Dimyati,

## Cynthea Prima Destariani
Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP. H. Adam Malik, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Vitamin D memiliki peran penting selama perkembangan otak, proliferasi, diferensiasi, neurotrofik, dan neuroprotektif. Bentuk aktif vitamin D menekan inflamasi dan mengubah keseimbangan antara penghambat sitokin dan sitokin eksitasi. Bentuk aktif vitamin D menunjukkan efek imunomodulator dan secara efektif dapat menekan inflamasi, sehingga mempunyai efek antikonvulsan. Penderita epilepsi anak berisiko tinggi mengalami defisiensi vitamin D. Pemakaian obat antiepilepsi sebagai politerapi dihubungkan dengan penurunan kadar vitamin D yang lebih besar dibandingkan obat anti-epilepsi sebagai monoterapi. Pemberian vitamin D harus cukup untuk mempertahankan kadar normal 25(OH) D (≥30 ng/mL). Pemberian vitamin D pada epilepsi dapat meningkatkan batas ambang kejang secara signifikan dan mengurangi keparahan kejang.
Kata kunci: Epilepsi anak, obat anti-epilepsi, vitamin D

## ABSTRACT
Vitamin D has an important role during brain development, proliferation, differentiation, neurotrophic, and neuroprotection. The active form of vitamin D suppresses inflammation and changes the balance between inhibitory cytokines and excitatory cytokines. The active form of vitamin D shows an immunomodulatory effect and can effectively suppress inflammation so that it has an anticonvulsant effect. Epileptic children are in high risk of vitamin D deficiency. Antiepileptic polytherapy is associated with a greater reduction in vitamin D levels than in monotherapy. Vitamin D supplementation must be sufficient to maintain normal level of 25(OH)D (≥30 ng/mL). Vitamin D can significantly increase the seizure threshold and reduce the severity of seizure . Ratna Suwita Batubara, Johannes Harlan Saing, Pertin Sianturi, Yazid Dimyati, Cynthea Prima Destariani. The Role of Vitamin D in Childhood Epilepsy
Keywords : Anti-epileptic drugs, childhood epilepsy, vitamin D

## PENDAHULUAN
Epilepsi adalah salah satu kelainan neurologis yang paling sering terjadi pada anak. Sebanyak 6  dari  1000  anak  di  seluruh  dunia  menderita epilepsi,  kira-kira  dua  kali  lebih  sering  pada anak  daripada  orang  dewasa. 1 Di  negara berkembang,  angka  kejadian  epilepsi  anak dari  lahir  sampai  usia  16  tahun  diperkirakan sekitar 40 dari 100.000 anak per tahun. 2 Definisi epilepsi menurut International League Against Epilepsy (ILAE)  adalah  kelainan  pada  otak yang ditandai oleh: 1) bangkitan spontan dan berulang  minimal  dua  bangkitan  dalam  24 jam, 2) satu bangkitan spontan dan bangkitan fokal yang berisiko menjadi bangkitan umum (setidaknya 60%) setelah dua bangkitan yang terjadi  lebih  dari  10  tahun,  3)  di  diagnosis
sebagai sindrom epilepsi. 3
Selain  peran  pentingnya  untuk  kesehatan tulang,  vitamin  D  juga  berimplikasi pada  berbagai  fungsi  seperti  kesehatan kardiovaskuler, pencegahan tumor, fungsi  imunitas,  metabolisme  glukosa, perkembangan  dan  fungsi  otak. 4 Vitamin  D memiliki peran penting selama perkembangan otak,  proliferasi,  diferensiasi,  neurotrofik,  dan neuroprotektif. 5 Penelitian menunjukkan bahwa defisiensi vitamin D merupakan faktor risiko  penyakit  neurologis  seperti  Alzheimer, Parkinson, multiple sklerosis, depresi, skizofrenia, autis, dan epilepsi. 6.7 Masih sedikit penelitian  yang  menjelaskan  mengenai hubungan antara epilepsi dan vitamin D. 8

## Vitamin D dan Metabolisme Tubuh
Vitamin  D  selain  berasal  dari  produk konversi  radiasi  sinar  ultraviolet  terhadap 7-dehydrocholesterol di kulit, kurang dari 10% juga  dapat  diperoleh  dari  asupan  makanan. 7-dehydrocholesterol dengan  sinar  ultraviolet pada kulit berubah menjadi cholecalciferol , yang disebut  vitamin  D. Cholecalciferol kemudian berikatan dengan protein pengikat vitamin D, yang  merupakan α -globulin  yang  disintesis di  hati. 9 Vitamin  D  kemudian  dikonversi  ke bentuk  sirkulasi  utama, 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]  atau calcidiol oleh  hati  dengan enzim 25-hydroxylase dan  kemudian  diubah menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH) 2 D 3 ] atau calcitriol ,  oleh  ginjal  dengan  enzim 1- α -hydroxylase .  Enzim 25-hydroxylase dan
1- α -hydroxylase termasuk  kelompok  enzim sitokrom  P450. Calcidiol [(25(OH)D]  adalah bentuk  utama  vitamin  D  yang  disimpan  dan bersirkulasi dengan waktu paruh 2-3 minggu. Calcitriol [1,25(OH) 2 D 3 ] selanjutnya berdifusi ke cairan interstisial, melewati membran sel dan menempel pada reseptor vitamin D. 1,8,9
24-hidroksxylase vitamin  D  diekspresikan hampir  di  semua  jaringan.  Tambahan hidroksilasi di lokasi C24 akan menonaktifkan vitamin  D.  Metabolit 1,25-dihydroxyvitamin D selanjutnya  disekresikan  ke  empedu dan  diserap  kembali  melalui  sirkulasi enterohepatik. 8
Vitamin D dan Sistem Saraf Pusat Metabolit utama vitamin D seperti 25(OH)D, 1,25-dihydroxyvitamin D, dan 24,25--dihydroxyvitamin D terdapat  dalam cairan  serebrospinal  manusia  dan  dapat melintasi  sawar  darah  otak. 10 Enzim-enzim P450  yang  berperan  dalam  konversi  vitamin D, yaitu enzim 1- α -hydroxilase (CYP27B1) dan 24-hydroxilase (CYP24AI) juga terdapat di otak. 4 Hal  ini  menunjukkan  bahwa  otak  memiliki
potensi  mensintesis  metabolit  aktif  vitamin D,  yaitu 1,25-dihydroxyvitamin D .  Sebaliknya, enzim CYP24A1 akan menonaktifkan
1,25-dihydroxyvitamin D ,  dikonversi  menjadi 24,25-dihydroxyvitamin D . 4,5,8,10
Protein reseptor vitamin D pada otak manusia terdapat  di  pons,  serebelum,  talamus, hipotalamus,  ganglia  basal,  hipokampus, sistem  olfaktorius  dan  korteks  temporal, orbital  dan  singulata. 10 Ekskresi  reseptor vitamin D meningkat seiring usia gestasi dan bersamaan  dengan  peningkatan  apoptosis dan  penurunan  aktivitas  mitosis  di  otak. Adanya  metabolit  vitamin  D,  aktivitas  enzim, dan reseptor vitamin D di otak menunjukkan bahwa  vitamin  D  berperan  penting  dalam menjaga fungsi otak normal. 10
Vitamin  D  juga  berperan  penting  pada perkembangan  otak. 1,25-dihydroxyvitamin D adalah  pemicu  kuat nerve growth factor (NGF). 5 Vitamin  D  mempunyai  efek  terhadap faktor-faktor  neurotropik,  yang  memodulasi perkembangan  dan  diferensiasi  sel  saraf  dan glial. 6 Neurotrofin  3  dan  4  (NT3  dan  NT4),
serta glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF)  diregulasi  oleh 1,25-dihydroxyvitamin D . 5,6 Neurotrofin  3  secara  khusus  merupakan neurotrofin  yang  paling  banyak  ditemukan selama  perkembangan  awal  dan  berperan penting  dalam  neurogenesis  embrionik.
Faktor-faktor neurotropik merangsang pertumbuhan sel-sel saraf dan meningkatkan kelangsungan hidup dan diferensiasi populasi neuron sentral dan perifer tertentu. 11 Peningkatan  laju  proliferasi  dan  mitosis, penurunan  kadar  NGF  dan  GDNF,  dan kelainan  morfologi  otak  ditemukan  pada subjek dengan defisiensi vitamin D. 6,8
Kelebihan  kalsium  bersifat  neurotoksik  yang menyebabkan peningkatan eksitabilitas neuron karena menyebabkan pelepasan asam amino  dan  neurotransmiter  stimulasi.  Selain itu,  kelebihan  kalsium  dapat  menyebabkan aktivasi sintesis nitric oxide (NO), pembentukan reactive oxygen species (ROS),  dan  aktivasi protease  yang  menyebabkan  kerusakan membran  plasma  dan  mitokondria. 1,4,5,8 1,25-dihydroxyvitamin D 3 juga  berperan neuroprotektif dengan mengurangi masuknya

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
ion kalsium ke dalam neuron. 14 Vitamin D juga meningkatkan  kadar  glutation  pada  neuron. Bentuk glutation yang dihasilkan oleh astrosit adalah antioksidan utama yang melawan ROS dan  apoptosis.  Peningkatan  kadar  glutation menunjukkan  efek  neuroprotektif  yang signifikan  dengan  menetralisir  kerusakan oksidatif. 1,4,210
Efek  neuroprotektif  vitamin  D  dalam  sistem saraf  pusat  dapat  ditemukan  dari  perannya dalam sistem imun. Vitamin D menggunakan efek  imunomodulator  secara  langsung dengan menginfiltrasi makrofag dan mikroglia parenkim. 4 Penelitian  menunjukkan  bahwa bentuk  aktif  vitamin  D  menekan  inflamasi dan  mengubah  keseimbangan  antara penghambat  sitokin  dan  sitokin  eksitasi. 5 Pemberian  vitamin  D  pada  mikroglia  secara in vitro akan  menghambat  produksi tumor necrosis factor - α (TNF- α ),  interleukin-6  (IL- 6),  NO,  dan  mengatur gamma glutamyl transpeptidase ,  yang  merupakan  enzim penting  dalam  jalur  glutation. 11 Defisiensi vitamin  D  akan  meningkatkan  protein inflamasi  di  otak,  termasuk  TNF- α dan  IL- 6,  yang  menunjukkan  terjadi  peningkatan inflamasi di otak. 5

## Epilepsi
Pada tingkat neurokimia, kejang dipertahankan oleh  eksitasi  berlebihan  dan  rendahnya inhibisi.  Ada  2  jenis  neurotransmiter,  yaitu neurotransmiter  inhibisi  (inhibitif  terhadap penyaluran  aktivitas  listrik  saraf  dalam  sinap) yang  menimbulkan  hiperpolarisasi  sehingga sel  neuron  lebih  stabil  dan  tidak  mudah melepaskan  listrik,  dan  neurotransmiter
eksitasi.  Neurotransmiter  eksitasi  antara lain  glutamat,  aspartat,  norepinefrin,  dan asetilkolin, sedangkan neurotransmiter inhibisi  yang  terutama  ialah gamma amino butyric acid (GABA) dan glisin. 2,13,14
Berbagai  hipotesis  yang  dapat  menerangkan peran vitamin D dalam patogenesis epilepsi: 6
1.  Vitamin D berperan memodulasi
neuromediator  dan  reseptor  di  otak melalui reseptor GABA-A 2.  Melalui  efek  metabolisme  kalsium.
Calcitriol berperan  dalam  meningkatkan kalsium plasma dan menurunkan konsentrasi  kalsium  di  otak,  sehingga mengurangi hipereksitabilitas neuron dan kejang 3.  Sistem  endokrin  vitamin  D/  reseptor vitamin  D.  Vitamin  D  mempengaruhi kejadian  kejang  dengan  aksi  pada  VDR untuk  menginduksi  gen  tertentu  di  otak yang  akan  mengkode  sitokin  dan  enzim neurotransmiter metabolik.
Kerentanan  jaringan  saraf  terhadap  kejang dapat  dijelaskan  melalui  prokonvulsan  dan antikonvulsan,  yaitu  kategori  rangsangan internal sebagai 2 faktor utama: 8
1.  Faktor-faktor  yang  secara  langsung  atau tidak langsung mendepolarisasi membran sel terhadap batas ambang potensial aksi dan/atau penurunan ambang batas dan/ atau yang memfasilitasi sinap. 2.  Faktor-faktor  yang  secara  langsung  atau tidak langsung menghiperpolarisasi membran  sel  dan/atau  meningkatkan ambang batas.
Inflamasi  mempunyai  peran  penting  untuk memprovokasi dan mempertahankan kejang. 11 Adanya  interaksi  yang  sangat  kompleks antara  sejumlah  besar  sitokin,  kemokin,  dan prostaglandin  serta  pengaruhnya  terhadap reseptor  yang  berbeda  pada  epilepsi. 8 Bentuk  aktif  vitamin  D  menunjukkan  efek imunomodulator  dan  secara  efektif  dapat menekan  inflamasi  sehingga  mempunyai efek antikonvulsan. 1 Dalam sebuah penelitian, pasien  anak  dengan  kejang  refrakter  diberi 50.000  unit  vitamin  D2  sekali  seminggu  dan vitamin B12 200 mg/kg dua kali sehari. Kadar IL- β ,  IL-6,  IL-8, macrophage inflammatory protein (MIP)-1 β , monocyte cemoattractant protein (MCP)-1  secara  signifikan  menurun. Lokasi  aktivitas  epilepsi  di  temporal  kiri dan  kanan  berkurang  setelah  pengobatan sehingga  dapat  menurunkan  intensitas kejang. 15 Tingkat keparahan status epileptikus juga  dapat  diturunkan  dengan  mengatasi inflamasi. 8
Mekanisme sel yang mendasari efek modulasi inflamasi  terhadap  induksi,  keparahan,  dan durasi  kejang  masih  belum  jelas;  beberapa petunjuk menghubungkan inflamasi dengan  neurotransmiter  rangsang  dan penghambat.  Fungsi  GABA  dan  glutamat sebagai  neurotransmiter  penting  dalam inisiasi  kejang. 13 Glutamat  bekerja  dengan melekatkan  dua  jenis  reseptor,  yaitu reseptor N-methyl-d-aspartate (NMDA)  dan reseptor  non-NMDA. 14 Aktivasi  reseptor NMDA  memfasilitasi  masuknya  natrium  dan kalsium  dan  pada  kondisi  patologis  dapat menyebabkan epilepsi. 13,14
Efek antikonvulsan vitamin D ada yang melalui mekanisme  genomik  dan  nongenomik. Mekanisme  genomik  efek  antikonvulsan vitamin  D  didasarkan  pada  kemampuan vitamin D untuk meregulasi ekspresi gen, yaitu sebuah proses yang dimediasi oleh inti reseptor vitamin D. 12 Melalui mekanisme ini, vitamin D menurunkan  ekspresi  sitokin  prokonvulsan tertentu,  seperti  IL-1 β dan  TNF- α .  Sitokin  ini dapat  meningkatkan  kerentanan  terhadap kejang dengan beberapa cara. IL-1 β berperan pada  fosforilasi  subunit  NR2B  dari  reseptor NMDA,  yang  merupakan  reseptor  glutamat dan  berperan  terhadap  terjadinya  kejang. 16 Sitokin TNF- α bertindak sebagai prokonvulsan karena memulai rekrutmen reseptor AMPA ke membran  neuron  dan  endositosis  reseptor GABA A menjauh  dari  membran.  Ekspresi Gambar 2. Mekanisme epilepsi 8

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
berlebihan  yang  diinduksi  TNF- α pada reseptor AMPA dan ekspresi rendah reseptor GABA A pada membran neuron menghasilkan transmisi  sinaptik  yang  lebih  merangsang dengan sedikit sinyal penghambat, sehingga meningkatkan aktivitas epilepsi. 7
Melalui  inti  reseptor  vitamin  D,  vitamin D  juga  dapat  meningkatkan  ekspresi anticonvulsant growth factors GDNF dan NT3. 6 NT3  menyebabkan  efek  antikonvulsan dengan  menurunkan  reseptor  TrkA  dan TrkC,  yang  merupakan  reseptor  untuk meregulasi  kekuatan  sinaptik.  Mekanisme kerja antikonvulsan GDNF serupa NT3, dengan beberapa  modulasi  transmisi  sinaptik. 17 Vitamin D teraktivasi dengan reseptor vitamin D  juga  mempromosikan  ekspresi  protein pengikat kalsium (parvalbumin dan calbindin), sehingga  menghambat  episode  epilepsi. Dengan mengikat Ca2+ di terminal presinaptik, protein  pengikat  kalsium  ini  mencegah pelepasan  berlebihan  neurotransmiter  yang diinduksi Ca2+ sehingga melindungi terhadap aktivitas epilepsi. 5
Mekanisme  nongenomik  adalah  mekanisme antikonvulsan  vitamin  D  yang  lebih  cepat. Kemampuan  vitamin  D  untuk  meningkatkan ambilan  kalsium  dari  usus  dapat  mengubah konsentrasi  Ca2+  serum  dan  otak,  sehingga menurunkan rangsang neuron dan mencegah kejang. 7,13 Selain itu, efek cepat antikonvulsan vitamin D juga karena kemampuannya untuk menstabilkan arus Ca2+ dan Cl - yang melewati membran neuron. Vitamin D mempengaruhi jalur  transduksi  sinyal  nongenomik  dan selanjutnya  mengubah  konduktansi  saluran kalsium  tipe-L  dan  saluran  klorida,  sehingga mempengaruhi  rangsangan  neuron  dan tingkat  ambang  batas  kerentanan  terhadap kejang. 11

## Obat Anti-epilepsi dan Vitamin D
Epilepsi pada anak membutuhkan pengobatan dengan obat anti-epilepsi (OAE) jangka  panjang  dan  sering  memerlukan beberapa  obat,  sehingga  efek  samping masing-masing  OAE  harus  diperhatikan. 18-20 Salah satu efek samping OAE adalah defisiensi vitamin  D. 18 Prevalensi  defisiensi  vitamin  D pada anak makin meningkat dan juga makin meningkat pada penderita epilepsi. 20
Offerman,  dkk. 19 pertama  kali  melaporkan tingginya  prevalensi  kadar  vitamin  D  rendah pada  pasien  epilepsi.  Sejak  saat  itu,  banyak penelitian 1,18,19,20 menilai  hubungan  vitamin  D dan obat anti-konvulsi pada anak. Faktor yang berperan  menyebabkan  defisiensi  vitamin  D pada anak pengguna OAE: 1,21
1.  Terbatasnya  mobilitas  dan  disabilitas menurunkan  sintesis  vitamin  D  karena anak jarang berada di luar rumah
2.  Asupan vitamin D dan kalsium tidak cukup
3.  Pengobatan  lain  selain  OAE  seperti glukokortikoid dosis tinggi.
Penelitian  awal  pada  tahun  1960-an  telah menunjukkan  bahwa  penggunaan  OAE berhubungan  dengan  gangguan  kualitas tulang  dan  peningkatan  risiko  fraktur. 1 Banyak  bukti  menunjukkan  beberapa  OAE menurunkan kadar 25(OH)D dan dihubungkan dengan  dampak  buruk  terhadap  tulang  dan otot. 1,7
Obat antiepilepsi termasuk fenitoin, karbamazepin,  fenobarbital, oxcarbazepin , dan  primidon  menurunkan  kadar  vitamin  D, terutama akibat induksi enzim sitokrom P-450 sehingga  terjadi  peningkatan  katabolisme vitamin  D  dengan  meningkatkan  perubahan 25(OH)D menjadi metabolit inaktif. 7 OAE yang paling  banyak  diteliti  adalah  fenitoin  dan karbamazepin. 1,7,8 Defisiensi  vitamin  D  lebih sering terjadi pada kelompok pengguna OAE penginduksi enzim dibandingkan OAE bukan penginduksi enzim. 22
Berbagai  studi  menyebutkan  bahwa  OAE yang  tidak  menginduksi  enzim  seperti asam  valproat,  lamotrigin, leviracetam ,  dan topiramat  tidak  menurunkan  kadar  vitamin D. 22 Namun,  penelitian  Durá-travé,  dkk.  di Spanyol  menunjukkan  bahwa  penggunaan asam  valproat  dan leviracetam sebagai monoterapi  selama  12  bulan  menurunkan kadar  vitamin  D  serum  secara  signifikan. Mekanisme pasti efek OAE bukan penginduksi enzim terhadap vitamin D pada anak epilepsi masih  belum  jelas. 20 Politerapi  OAE  juga dihubungkan  dengan  penurunan  kadar vitamin  D  lebih  besar  dibandingkan  OAE sebagai monoterapi. 23\

## Suplementasi Vitamin D pada Epilepsi
Sampai  saat  ini,  belum  ada  konsensus kadar  serum  vitamin  D  untuk  menentukan defisiensi  atau  insufisiensi. 16 Endocrine Society Clinical Practice Guideline menyatakan  bahwa defisiensi  vitamin  D  didefinisikan  sebagai kadar  25(OH)D  <20  ng/mL  (50  nmol/L),  dan insufisiensi  jika  kadar  25(OH)D  21-29  ng/mL (525-725 nmol/L). 23
Screening vitamin  D  dilakukan  pada kelompok  individu  dengan  risiko  defisiensi. Pemberian  vitamin  D  dianjurkan  pada  anak atau  dewasa  yang  memperoleh  obat  anti- kejang,  glukokortikoid,  obat  anti-jamur seperti  ketokonazol,  dan  pengobatan  AIDS. 8 American Endocrine Society juga menyebutkan bahwa  pemberian  OAE  dianggap  indikasi pengukuran kadar vitamin D. 23 Secara umum, pemberian  vitamin  D  harus  cukup  untuk mempertahankan  kadar  normal  25(OH)D (≥30  ng/mL).  Penderita  epilepsi  anak  juga harus mendapat suplemen vitamin D karena berisiko tinggi defisiensi vitamin D. 8,20
Data klinis efek suplementasi vitamin D pada manusia  masih  sedikit.  Pada  tahun  1973, Christiansen,  dkk.  memberikan  vitamin  D pada  23  pasien  epilepsi;  disimpulkan  bahwa pemberian  vitamin  D  secara  signifikan menurunkan kejadian kejang epilepsi sebesar 30%. 24 Holló, dkk. menunjukkan bahwa terapi vitamin  D  pada  epilepsi  dapat  menurunkan kejadian kejang sebesar 40%. 25

## RINGKASAN
Vitamin  D  berperan  penting  dalam neuroproteksi,  perkembangan  otak,  dan imunomodulasi. Defisiensi vitamin D merupakan  faktor  risiko  penyakit  neurologis. Epilepsi sebagai salah satu kelainan neurologis yang  paling  sering  dijumpai  pada  anak dipengaruhi oleh vitamin D secara patofisiologi dan terapi. Pemberian vitamin D pada epilepsi dapat  meningkatkan  batas  ambang  kejang secara  signifikan  dan  mengurangi keparahan kejang.  Pemberian  vitamin  D  harus  cukup untuk mempertahankan kadar normal 25(OH) D  (≥30  ng/mL).  Selain  itu,  anak  penderita epilepsi  juga  harus  mendapat  suplemen vitamin  D  karena  berisiko  tinggi  defisiensi vitamin D.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Cebeci AN, Ekici B. Epilepsy treatment by sacrificing vitamin D. Expert Rev Neurother. 2014;14(5):481-91

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
2.  Stafstrom CE, Rho JM. Neurophysiology of seizures and epilepsy. In: Swaiman KH, Ashwal S, Ferreiro DM, Schor NF, eds. Pediatric neurology “principle and practice”.
5 th Ed. Inggris; 2012.p.711-26
3.  Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogact A, Cross H, Elger CE, et al. A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014;55(4):475-82
4.  Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease. Front Neuroendocrinol. 2013;34(1):47-64
5.  Groves NJ, McGrath JJ, Burne THJ. Vitamin D as a neurosteroid affecting the developing and adult brain. Annual review of nutrition 2014;34:117-41
6.  Sonmez FM. The role of the vitamin D in neurology: Interrelationships between headache, epilepsy and vitamin D deficiency. J Pediatr Neonatal Care. 2016;4(2): 00132
7.  Pendo K, DeGiorgio CM. Vitamin D3 for the treatment of epilepsy: Basic mechanisms, animal models, and clinical trials. Front Neurol. 2016;7:218
8.  Miratashi Yazdi SA, Abbasi M, Miratashi Yazdi SM. Epilepsy and vitamin D: A comprehensive review of current knowledge. Rev Neurosci. 2017;28(2):185-201
9.  Bikle D. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem Biol. 2014;21(3):319-29.
10.  Harms LR, Burne TH, Eyles DW, McGrath JJ, Franzcp. Vitamin d and the brain. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(4):657-69.
11.  Yeshokumar AK, Saylor D, Komberg MD, Mowry EM. Evidence for the importance of vitamin D status in neurologic conditions. Curr Treatment Options Neurol. 2015;17(12): 51
12.  Zanatta L, Goulart PB, Goncalves R, Pierozan P, Winkelmann-Duarte EC, Woehl VM, et al. 1 α ,25-dihydroxyvitamin D(3) mechanism of action: Modulation of L-type calcium channels leading to calcium uptake and intermediate filament phosphorylation in cerebral cortex of young rats. Biochim Biophys Acta. 2012;1823(10):1708- 19
13.  Kalia LV, Kalia SK, Salter MW. NMDA receptors in clinical neurology: Excitatory times ahead. Lancet Neurol. 2008;7(8):742-55.
14.  Vyklicky V, Korinek M, Smejkalova T, Balik A, Krausova B, Kaniakova M, et al. Structure, function, and pharmacology of NMDA receptor channels. Physiol Res. 2014;63 (Suppl 1):191-203
15.  Li XH, Hou XY, Chen R. The roles of vitamin B12 and vitamin D in children with intractable epilepsy. Int J Clin Exp Med. 2015;8(1):764-9
16.  Vezzani A, Balosso S, Ravizza T. The role of cytokines in the pathophysiology of epilepsy. Brain Behav Immun. 2008;22(6):797-803
17.  Kanter-Schlifke I, Georgievska B, Kirik D, Kokaia M. Seizure suppression by GDNF gene therapy in animal models of epilepsy. Mol Ther. 2007;15(6):1106-13 18.  He Xin, Jiang P, Zhu W, Xue Y, Li M, Dang R, et al. Effect of antiepileptic therapy on serum 25 (OH) D3 and 24, 25 (OH)2D3 levels in epileptic children. Ann Nutr Metab. 2016;68(2):119-27
19.  Offermann G, Pinto V, Kruse R. Antiepileptic drugs and vitamin D supplementation. Epilepsia. 1979;20(1):3-15.
20.  Durá-travé T, Victoriano FG, Chacon MM, Gonzalez PM, Albesa SA, Petri MEY. Vitamin d deficiency in children with epilepsy taking valproate and levetiracetam as monotherapy. Epilepsy research. 2018;139:80-4
21.  Lee  YJ,  Park  KM,  Kim  YM,  Yeon  GM,  Nam  SO.  Longitudinal  change  of  vitamin  D  status  in  children  with  epilepsy  on  antiepileptic  drugs:  prevalence  and  risk factors. Pediatric neurology. 2015;52(2):153-9
22.  Teagarden DL, Meador JK, Loring DW. Low vitamin D levels are common in patients with epilepsy. Epilepsy research. 2014;108(8):1352-6. 23.  Holick MF, Binkley NC, Ferrari HAB, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96(7):1911-30
24.  Christiansen C, Rødbro, Paul, Sjö O. “Anticonvulsant action” of vitamin D in epileptic patients? A controlled pilot study. Br Med J. 1974; 2.5913:258-9
25.  Hollo  A,  Clemens  Z,  Kamondi,  Lakatos  P,  Szűcs  A.  Correction  of  vitamin  D  deficiency  improves  seizure  control  in  epilepsy:  A  pilot  study.  Epilepsy  &  Behavior. 2012;24(1):131-3.