## BEDAQUILINE SEBAGAI TATALAKSANA MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS (MDR- TB): SEBUAH KAJIAN SISTEMATIS DAN META ANALISIS
Belva Bhadranitya Buana, 1 Vanessa Essianda, 1 Muhammad Abdurrosyid, 1
Abiyyu Didar Haq 2
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Mataram, Mataram
2 Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Mataram, Mataram
Korespondensi:
Belva Bhadranitya Buana
Email Korespondensi:
belvabuana@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 23 – 11 – 2022
Selesai revisi: 07 – 02 – 2023
DOI :
10.53366/jimki.v10i2.554

## ABSTRACT

## INDONESIA

## ABSTRAK
Pendahuluan: MDR-TB  adalah  TBC  yang  resisten  terhadap sekurang-kurangnya 2 jenis obat lini pertama anti-tuberkulosis yaitu isoniazid  dan  rifampisin.  Pengobatannya  memerlukan  durasi  yang lebih  lama  dan  disertai  dengan  adanya  efek  samping  yang  lebih buruk,  biaya  yang  lebih  tinggi,  serta  kendala  logistic. Bedaquiline (BDQ)  merupakan  senyawa diarylquinoline yang  berefek  positif pada  waktu  dan  kultur  konversi.  Meta  analisis  ini  bertujuan  untuk menilai  efek  pemberian  BDQ  pada  pasien  TB  MDR  serta  aspek terkait lainnya.
Metode: Kajian  sistematik  dilakukan  mengikuti  kaidah  PRISMA dengan  menggunakan  pusat  data  daring  yaitu PubMed, ScienceDirect,  dan  Cochrane .  Studi  yang  menilai  efek  dari  BDQ pada pasien TB MDR serta sesuai dengan kriteria inklusi dilibatkan dalam  kajian  sistematik  ini.  Risiko  bias  dari  setiap  studi  inklusi dinilai  menggunakan  kriteria  CONSORT,  TREND  dan  STROBE. Meta-analisis  dengan  metode fixed-effects selanjutnya  dilakukan untuk mendapatkan Mean Difference (MD) gabungan dari seluruh studi inklusi beserta 95% Confidence Interval (CI).
Hasil: 17 studi yang melibatkan 2454 pasien dilibatkan dalam kajian sistematik  ini.  Ditemukan  bahwa  pemberian  BDQ  pada  pasien MDR-TB  mampu  meningkatkan  kemungkinan  terjadinya  kultur konversi menjadi negatif  dengan RR sebesar 1.39 (95% CI= 1,26- 1,53  ;  I 2 =  29%  ;  p<0,00001),  serta  menurunkan  kemungkinan kambuh dengan RR sebesar 0.40 (95% CI= 0,21-0,75 ; I 2 = 0% ; p = 0,004)  secara  signifikan  dibandingkan  kelompok  kontrol.  Serta mampu menurunkan angka kematian akibat TB MDR.
Kesimpulan: Pemberian  BDQ  menunjukkan  efek  positif  terhadap kemungkinan  kultur  konversi  lebih  dini,  mencegah  kemungkinan kambuh dan kematian pada pasien MDR-TB.
Kata Kunci: MDR-TB, Bedaquiline, Konversi Kultur, Kekambuhan, Kematian
e-ISSN : 2721-1924 ISSN : 2302-6391

## BEDAQUILINE SEBAGAI TATALAKSANA MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS (MDR- TB): SEBUAH KAJIAN SISTEMATIS DAN META ANALISIS

## ABSTRACT
Background: MDR TB is TB that is resistant to at least 2 types of first-line anti- tuberculosis drugs, namely isoniazid and rifampicin. Treatment requires a longer duration  and  is  accompanied  by  worse  side  effects,  high  costs,  and  logistical constraints.  Bedaquiline  (BDQ)  is  a  diarylquinoline  compound  which  exhibits earlier culture conversion and minimal side  effects, compared to other MDR TB drugs,  making  it  possible  to  eliminate  adherence  problems  in  MDR  TB  patients. This  meta-analysis  aims  to  assess  the  effect  of  BDQ  administration  on  MDR  TB patients and other related aspects.
Methods: Systematic studies were carried out following the PRISMA rules using online databases, namely PubMed, ScienceDirect, and Cochrane. Studies assessing the effect of BDQ in MDR TB patients and compliance with inclusion criteria were included  in  this  systematic  review.  The  risk  of  bias  of  each  inclusion  study  was assessed using the CONSORT, TREND and STROBE criteria. Meta-analysis with the  fixed-effects  method  was  then  performed  to  obtain  the  combined  Mean Difference (MD) of all inclusion studies along with the 95% Confidence Interval (CI).
Discussion:  17  studies  involving  2454  patients  were  included  in  this  systematic review. It was found that administration of BDQ in MDR TB patients increased the likelihood of conversion culture becoming negative with an RR of 1.39 (95% CI = 1.26-1.53 ; I2 = 29% ; p <0.00001), and decreased the likelihood of relapse with RR of 0.40 (95% CI = 0.21-0.75 ; I2 = 0% ; p = 0.004) significantly compared to the control group. As well as being able to reduce the death rate from MDR TB.
Conclusions:  BDQ  administration  showed  a  positive  effect  on  the  possibility  of earlier culture conversion, the possibility of relapse, and the mortality rate
Keywords : MDR-TB, Bedaquiline, Culture conversion, Relapse, Death

## 1. PENDAHULUAN
Tuberkulosis  (TBC)  adalah penyakit  yang  disebabkan  oleh Mycobacterium  tuberculosis (Mtb) dan menyebabkan infeksi pernafasan yang  menular. [1] Tuberkulosis  terus berkembang dengan munculnya varian  yang  resistan  terhadap  obat- obatan anti-tuberkulosis yang dikenal sebagai multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB).  MDR-TB
adalah  TBC  yang  resisten  terhadap sekurang-kurangnya  2  jenis  obat  lini pertama anti-tuberkulosis yaitu isoniazid dan rifampisin. [2]
Berdasarkan  data  dari World  Health Organization (WHO) [3] kasus  MDR- TB di dunia mencapai 157.842 kasus dan  diantaranya  7.921  kasus  di Indonesia pada tahun 2020.
MDR-TB  dapat  terjadi  akibat mutasi dari Mtb, yang dapat
disebabkan  oleh  permeabilitas  dari dinding  sel  bakteri  yang  rendah dengan  banyak efflux  pump dan lambatnya  laju  metabolisme. [4] Mutasi pada bakteri tersebut memiliki mekanisme yang berbeda pada setiap resistensi  obat.  Mutasi  pada  rpoB RNA polimerase mengakibatkan resistansi  tubuh  pada  rifampisin. [5]
Sedangkan  resistansi  pada  isoniazid berhubungan  dengan  mutasi  pada S315T  di  KatG  dan  inhA. [4] Bakteri yang  telah  mengalami  mutasi  dan menjadi  resisten  akan  berduplikasi. Duplikasi  bakteri  ini  didorong  oleh interupsi pada pengobatan, kepatuhan,  dan  kualitas  obat.  MDR-
TB  muncul  apabila  duplikasi  dari bakteri resisten menjadi tidak terkontrol. [6]
MDR-TB  memiliki  berbagai faktor  risiko  diantaranya  kepatuhan pasien  dalam  pengobatan,  paparan terhadap  tempat  dengan  prevalensi MDR-TB yang tinggi, koinfeksi HIV sebelumnya, dan kegagalan pengobatan  lini  pertama. [7,  8] Selain itu,  pengobatan  TBC  sebelumnya yang tidak  terselesaikan dengan baik juga dapat menjadi faktor risiko dari MDR-TB. [9]
MDR-TB  dapat  berkembang menjadi  XDR-TB,  yaitu  bentuk MDR-TB dengan resistensi tambahan terhadap  lebih  banyak  obat  anti-TB. Beberapa  kasus  telah  ditemukan  di 117  negara  di  seluruh  dunia. [13]
Penularan kuman TBC resistan obat, MDR-TB  maupun  XDR-TB  sama seperti  penularan  kuman  TBC  yang tidak resistan obat pada umumnya. [12]
Angka kesembuhan pasien MDR-TB cenderung lebih sedikit dibandingkan dengan  TB  yang  tidak  resistan  obat.
Pengobatan MDR-TB juga memerlukan  durasi  yang  lebih  lama sehingga kemungkinan penderita untuk  menularkan  kepada  populasi
sehat  lainnya  menjadi  lebih  besar. Tantangan  lain  yang  ditemukan adalah  efek  samping  yang  lebih buruk,  biaya  yang  lebih  tinggi,  serta logistic  yang  cenderung  sulit  di beberapa negara. [10]
Biaya pengembangan obat baru yang sangat mahal mencapai sekitar 115-240 juta dolar  AS  menyebabkan  pengobatan
MDR-TB juga cenderung mahal. [11] Bedaquiline merupakan senyawa diarylquinoline yang
bekerja  secara  spesifik  menghambat adenosin  trifosfat  (ATP)  sintase dengan  menghalangi  aliran  pompa proton  mikrobakteri.  BDQ  telah terbukti memiliki efek samping yang paling  sedikit  dibandingkan  obat lainnya. [16] BDQ  memiliki  efek bakterisida  yang  bergantung  pada konsentrasi  dengan  menyebabkan kematian sel pada mikrobakteri yang bereplikasi  dan  tidak  bereplikasi. Penggunaan  BDQ  pada  pasien  TB MDR  menunjukkan  waktu  untuk konversi kultur lebih dini dan tingkat kesembuhan  yang  lebih  tinggi  pada 120 minggu bila dibandingkan dengan plasebo, dengan dosis 400 mg setiap hari selama 14 hari diikuti oleh 200 mg tiga kali seminggu selama 22 minggu. [17]

## 2. METODE
Pencarian Studi
Tiga orang reviewer (B.B, V.E, dan M.A) melakukan pencarian studi dari  berbagai  pusat  data  daring  yang valid  yaitu PubMed,  Science  Direct, Cochrane  Library, hingga  tanggal  2 Januari  2022  mengikuti  alur  dan kaidah  pencarian  dari Preferred Reportic  System  for  Systematic Reviews and Meta-analyses
(PRISMA)  untuk  mencari  seluruh studi  yang  mengidentifikasi  kinerja bedaquiline pada  pasien  MDR-TB. Pencarian studi pada kajian sistematis
ini menggunakan kata kunci
“(bedaquiline  OR  TMC207  OR Sirturo)  AND  (Multidrug-resistant tuberculosis OR MDR-TB)”.

## Kriteria inklusi dan eksklusi
Studi  yang  memenuhi  syarat
untuk masuk ke dalam kriteria kajian sistematis  ini  adalah  studi  yang memenuhi  kriteria  inklusi  sebagai berikut:  1)  merupakan  penelitian tentang  efek  dari bedaquiline pada pasien MDR-TB; 2) memiliki desain penelitian  uji  acak  terkendali  atau Randomized Controlled Trial (RCT), uji eksperimental, atau observasional; 3)  luaran  dari  penelitian  yang dijadikan  luaran  utama  pada  kajian sistematis ini adalah tingkat konversi kultur  bakteri,  tingkat  kekambuhan, dan tingkat kematian. Kami
mengeksklusi  studi  yang  memiliki salah satu atau lebih kriteria eksklusi yang  kami  tetapkan  yaitu:  1)  studi yang dilaksanakan dan/atau dipublikasikan  sebelum  tahun  2007; 2)  studi  tidak  dipublikasikan  dalam Bahasa Inggris atau Bahasa Indonesia;  3)  tidak  tersedia full  text dari  studi  tersebut.  Alur  pencarian dapat dilihat pada Bagan I.
Penyaringan Studi Penyaringan artikel studi dilakukan  oleh  tiga  orang reviewer (B.B, V.E, dan M.A) dalam beberapa tahap.  Tahap  pertama,  dilakukan penyaringan  judul  dan  abstrak  studi.
Studi  yang  tidak  sesuai  dengan kriteria  akan  dieksklusi  sedangkan studi  yang  memenuhi  kriteria  akan dilibatkan ke dalam tahap penyaringan  yang  selanjutnya  yaitu tahap penyaringan studi duplikat serta ketersediaan full-text dari  studi tersebut . Apabila  data  atau  artikel pada  studi  yang  bersangkutan  tidak lengkap,  maka  studi  tersebut  akan dieksklusi.  Akhirnya  akan  tersaring beberapa  studi  yang  akan  digunakan pada qualitative synthesis dan quantitative synthesis .
Analisis Statistik Meta-analisis dilakukan menggunakan aplikasi Review Manager  ver.  5.4 ( Copenhagen:  The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration ). Kami menghitung Odds Ratio (OR) beserta dengan 95% Confidence Interval (CI) sebagai  hasil  pengukuran  pemberian BDQ  terhadap  luaran  yang  telah ditetapkan.  Hasil  analisis  dianggap signifikan secara statistik jika p-value kurang  dari  0.05.  Untuk  menilai heterogenitas dari seluruh studi yang dimasukkan  ke  dalam  analisis,  kami menggunakan model statistik Higgins
I-squared (I 2 ). Heterogenitas Skrining judul dan abstrak (n =1098) Judul dan abstrak tidak relevan (n=1063) Skrining full-text dari studi (n=26) Artikel full-text
dieksklusi (n=9) a.Desain studi tidak sesuai b.Populasi penelitian tidak sesuai c.Luaran penelitian tidak sesuai Studi yang dinilai secara kualitatif (n=17) Identification Scree ning Included Eligibility Hasil pencarian dari database PubMed, Cochrane Library, dan ScienceDirect (n=1098) PubMed: 639 Cochrane Library: 56 ScienceDirect: 403 Skrining studi duplikat (n =35) Studi duplikat ditemukan (n=9)
Bagan I. Alur pencarian studi
Studi yang dinilai secara kuantitatif (n=8)
tergolong  bisa  diabaikan  jika  nilai  I 2 sebesar 0-24%, tergolong rendah jika nilai  I 2 sebesar  25-49%,  tergolong sedang  jika  nilai  I 2 sebesar  50-74%, dan  tergolong  tinggi  jika  nilai  I 2 sebesar >75%. [19]
Pengumpulan  data  dan  Penilaian Kualitas Publikasi
Data dari masing – masing studi yang  telah  diinklusi  dalam  kajian sistematis ini kemudian akan dikumpulkan  dan  dimasukkan  ke dalam tabel.  Data  yang  diambil  dan selanjutnya  dimasukkan  ke  dalam tabel tersebut adalah: 1) Karakteristik populasi  studi.  (informasi  diagnostik dan  ukuran  sampel);  2)  Prosedur intervensi yang dilakukan (jenis obat, dosis,  dan  durasi);  3)  Luaran  utama dari artikel ini yaitu tingkat konversi kultur  bakteri,  tingkat  kekambuhan dan  tingkat  kematian;  dan  4)  Luaran lain  terkait.  Data  dikumpulkan  oleh satu reviewer (B.B)  lalu  kemudian disesuaikan kembali oleh dua
reviewer  lainnya  (V.E,  dan  M.A). Data  yang  telah  terkumpul  nantinya akan disajikan dalam bentuk tabel.
Kualitas  studi  inklusi  dinilai menggunakan  kriteria  CONSORT ( Consolidated Standard of Reporting Trials )  untuk  artikel  jenis  Uji  Acak Terkendali atau Randomized Controlled  Trial (RCT),  TREND (Transparent Reporting of Evaluations  with  Nonrandomized Designs) untuk artikel jenis eksperimental tanpa randomisasi, dan STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology)  untuk  artikel  jenis observasional. Kriteria tersebut terdiri dari  atas  25  butir  (CONSORT),  22
butir  (TREND),  dan  22  butir (STROBE) penjabaran dengan masing-masing  butir  bernilai  1  poin. Penilaian  kualitas  artikel  dilakukan
secara bersamaan oleh ketiga penulis. Hasil penelitian kualitas studi inklusi dapat dilihat pada Lampiran 1 .

## 3. HASIL
Hasil Penyaringan Studi Dari  pencarian  studi  di  pusat data daring serta dengan
menggunakan  kata  kunci  yang  telah ditetapkan  menghasilkan  1098  studi. Selanjutnya,  dilakukan  penyaringan terkait  studi  duplikat  dan  didapatkan 26  artikel  yang  dilanjutkan  ke  tahap penyaringan full-text terkait  desain penelitian serta luaran dari penelitian tersebut. Akhirnya didapatkan sebanyak  17  artikel  yang  diinklusi pada  artikel  kajian  sistematis  ini untuk yang selanjutnya akan dilakukan analisis.

## Karakteristik Studi Inklusi
Karakteristik studi yang diinklusi  pada  kajian  sistematis  ini bisa  dilihat  pada Tabel  1. Sejumlah 2454 pasien (range: 6-477) dilibatkan dalam  kajian  sistematik  ini  dengan rata-rata berusia 28 tahun (range: 22- 33  tahun).  Seluruh  studi  yang dilibatkan memiliki desain penelitian randomized  clinical  trial .  Lokasi penelitian  dari  studi-studi  inklusi berada  di  benua  Eropa  (Belgia, Perancis,  Belanda),  Asia  (Tiongkok, Jepang,  Filipina,  Korea  Selatan,
Nepal, Kazakhstan), Amerika (Amerika  Serikat,  Brazil),  Afrika (South Africa, Uganda), dan Rusia. Luaran dari studi inklusi adalah: 1) tingkat konversi kultur; 2) tingkat  kekambuhan;  dan  3)  tingkat kematian.  Hasil  penilaian  kualitas publikasi  menunjukkan  bahwa  total poin  terendah  yang  didapatkan  pada kriteria CONSORT adalah 18.00/25.00 (range:18.00-20.00), pada kriteria TREND adalah 17.00/22.00  (range:  17.00-19.50),
sedangkan  pada  kriteria  STROBE sebesar  17.70/22.00  (range:  17.70- 18.50).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa pada  seluruh  studi  memiliki  kualitas baik  yang  ditandai  dengan  melebihi 2/3  dari  total  skor  masing-masing ceklis.

## 4. PEMBAHASAN
Konversi  kultur  dari  positif  ke negatif  dianggap  sebagai  indicator awal  yang  berguna  untuk  menilai efikasi  dan  efektivitas  pengobatan, karena  hasil  pengobatan  pada  pasien TB MDR hanya tersedia 18-24 bulan setelah  pengobatan. [20] Sebanyak  15 dari  17  studi  inklusi  yang  dinilai secara  kualitatif  menilai  konversi kultur sebagai luaran dari bedaquiline sebagai tatalaksana TB MDR.
Delapan studi yang kami nilai secara kuantitatif  menunjukkan  konversi kultur  negatif  pada  pasien  TB  MDR yang  diberikan  intervensi.  Seluruh studi  melakukan  intervensi  dengan pemberian BDQ 400 mg 1x1 selama 2  minggu,  lalu  BDQ  200  mg  3x seminggu selama 22 minggu. Lamanya  waktu  konversi  kultur sputum berkaitan dengan bertambahnya beban ekonomi karena memperpanjang  durasi  pengobatan dan  kepatuhan  pengobatan  yang buruk, sehingga memungkinkan pengobatan gagal. Hal ini juga terkait dengan  tingkat  kematian  kasus  yang lebih  tinggi  (50-80%)  sebagai  akibat dari toksisitas obat, yang menyebabkan munculnya TB XDR. [21] Dari sudut pandang kesehatan  masyarakat,  mengurangi waktu untuk konversi kultur merupakan  tindakan  pengendalian yang penting. [20]
Pada  tahun  2009  studi  oleh Diacon  et  al.  menemukan  bahwa pemberian bedaquiline pada  pasien TB  MDR  mempercepat  konversi
kultur  sputum  negatif,  dibandingkan dengan kelompok placebo. [22] Hal ini dibuktikan  oleh  penelitian  yang dilakukannya kembali dan menunjukkan  bahwa  kultur  konversi lebih  cepat  58  hari  pada  kelompok intervensi di tahun 2012, dan 42 hari lebih  cepat  pada  tahun  2014. [23,  24]
Studi analisis oleh Diacon et al. 2009 melaporkan bedaquiline memiliki efek  positif  pada  pasien  TB  MDR, terlihat  dari  konversi  kultur  menjadi negatif  dengan  presentase  sebesar 48%  pada  kelompok  intervensi  (10 dari  21  pasien)  dan  9%  pada kelompok placebo (2 dari 23 pasien). Secara  kontinyu  Diacon  et  al.  2012 menunjukkan  pada  minggu  ke  24, sebanyak 90.5% kelompok intervensi mengalami konversi kultur,
dibandingkan  69.6%  pada  kelompok placebo  seperti  yang  tercantum  pada Bagan  1 [23] .  Pada  kelompok  studi Guglielmetti, L et al 2017, Conradie, F.  et  al  2020,  Li  et  al  2021 menggunakan proses matching dengan studi Diacon, A. H. et al 2012 sebagai  kelompok  kontrol.  [ 25,  26,  27]
Ketiga  penelitian  ini  menunjukkan hasil  yang  positif  dibandingkan kelompok kontrol hasil proses matching oleh studi Diacon, A. H. et al  2012  seperti  yang  tampak  pada bagan  1 .  Efek  positif  terendah  oleh Fu et al. 2021 dengan angka konversi kultur  23  dari  35  pasien  pada kelompok  intervensi  dan  44  dari  68 pasien pada kelompok kontrol. [28] Hal ini  diduga  disebabkan  oleh  fakta bahwa  terdapat  pasien  yang  resisten terhadap fluoroquinolone pada kedua kelompok dengan proporsi yang lebih besar  pada  kelompok  intervensi.
Menurut  studi  oleh  Lee  et  al.  2019, adanya resistensi
pada fluoroquinolone memengaruhi  efek kerja BDQ pada pasien TB MDR. [29] Hal ini ditambah dengan fakta bahwa
dari  35  orang  pada  kelompok intervensi,
12 orang resistan
fluoroquinolone dibanding  20  orang resistan fluoroquinolone dari  68 orang  kelompok  kontrol.  Secara keseluruhan, hasil meta-analisis pada delapan  studi  menunjukkan  hasil yang  signifikan  (p<000.1),  dengan heterogenitas 29%. Artinya, pemberian bedaquiline pada  pasien
TB MDR memberikan  efek  positif yang signifikan dalam konversi kultur sputum.

## Tabel 1. Pencarian Data Studi Inklusi Kuantitatif
Nama Peneliti, Tahun Karakteristik Populasi (n) Intervensi Kontrol Luaran Culture Conversion Death Relapse Pym, A. S. et al. 2015 233 Pasien MDR-TB. Usia >18 tahun yang memiliki hasil kultur  positif  TB,  berdasarkan  DST  atau  dengan  rapid nucleic acid screening test dalam 6 bulan terakhir BDQ  400  mg  1x1  selama  2  minggu,  BDQ  200  mg 3x/minggu selama 22 minggu+kombinasi OAT - 163 pada 24 minggu dan 148 pada 120 minggu (dari 205) 12/233 8/233 Moodliar, R. et al. 2021 Cohort 1, 15 Pasien MDR-TB, usia 􏰀>=12 - <18 tahun. Cohort  2,  15  Pasien  MDR-TB,  usia  >=5  -  <12  tahun. Terkonfirmasi atau probable MDR-TB Cohort 1, BDQ 400 mg 1x1 selama 2 minggu, BDQ 200 mg  3x/minggu  selama  22  minggu+kombinasi  OAT  | Cohort 2, BDQ at 200 mg 1x1 selama 2 minggu, lalu 100 mg 3x/minggu selama 22 minggu. 6/8 (75%) di 12-18 tahun ; 3/3 (100%) di 5-12 tahun pada 24 minggu - 0/30 (0%) Diacon, A. H. et al. 2009 47 Pasien MDR-TB BDQ  400  mg  1x1  selama  2  minggu,  BDQ  200  mg 3x/minggu selama 6 minggu Plasebo Intervensi: 10/21 (48%) ; Kontrol: 2/23 (9%) pada 24 minggu [p = 0.003] - - Tsuyuguchi, K. et al. 2019 6 pasien MDR-TB. Usia >=20 tahun terkonfirmasi MDR- TB, berdasarkan DST dalam 6 bulan terakhir atau dengan test  genotip  dalam  2  bulan  terakhir  atau  hasil  tes  AFB positif dalam 3 bulan terakhir BDQ  400  mg  1x1  selama  2  minggu,  BDQ  200  mg 3x/minggu selama 22 minggu+kombinasi OAT - - 0/6 (0%) Meyvisch, P. et al. 2018 160 Pasien MDR-TB BDQ  400  mg  1x1  selama  2  minggu,  BDQ  200  mg 3x/minggu selama 22 minggu+kombinasi OAT Plasebo Intervensi:  41/66;  Kontrol:  29/66  pada 24 minggu [p = 0.009] - BDQ=4/79 (5%). Placebo=8/81 (9,9%) Fu, L. et al. 2021 103  Pasien  MDR-TB.  Usia  15-80  tahun,  terkonfirmasi MDR-TB dengan immuno assay BDQ+OAT OAT 2 MO intervensi: 19/35 (91%); kontrol: 35/68  (80%)  [p  =  0.02].  4  MO intervensi  23/35  (96%);  kontrol:  44/68 (94%) [p = 0.072] - 0/103 (0%) Guglielmetti, L. et al. 2017 45  Pasien  MDR-TB.  Usia  30-42  tahun,  terkonfirmasi dengan DST BDQ  400  mg  1x1  selama  2  minggu,  BDQ  200  mg 3x/minggu selama 22 minggu+kombinasi OAT 23/41  (56,1%)  pada  90  hari;  40/41 (97%) pada 180 hari [p = 0.021] 3/45 (6%) 0/45 (0%) Diacon, A. H. et al. 2014 132 Pasien MDR-TB. Usia 18-65 tahun positif RST atau tes genotip BDQ  400  mg  1x1  selama  2  minggu,  BDQ  200  mg 3x/minggu selama 22 minggu+kombinasi OAT Plasebo Intervensi: 52/66 (79%); Kontrol: 38/66 (58%)  pada  24  minggu  [p  =  0.008]  | Intervensi:  41/66  (62%)  ;  29/66  (44%) pada 120 minggu [p = 0.04] 12/132 (9%) BDQ=6/66 ( 9%), placebo=10/66 (15%) Diacon, A. H. et al. 2012 47 Pasien MDR-TB. Usia 18-57 tahun BDQ 400 mg 1x1 + kombinasi OAT selama 8 minggu Plasebo Intervensi: 81% ; Kontrol: 65,2% pada 24 minggu [p = 0.031] 1/47 (2%) Placebo  =3/24,  BDQ  = 0/23  (0%)  8  minggu=  2, 104 minggu =1 Conradie, F. et al. 2020 109  Pasien  MDR-TB.  Usia  >=14  tahun  terkonfirmasi dalam 3 bulan terakhir, BDQ  400  mg  1x1  selama  2  minggu,  BDQ  200  mg 3x/minggu  selama  24  minggu.  Pretomanid  200  mg  1x1 selama  26  minggu.  Linezolid  1200  mg  1x1  selama  26 minggu. Intervensi:  35/37  (95%)  pada  42 minggu (6 bulan) 6/109 (5%) Total = 1/37 Liu, Y. et al. 2020 277 Pasien MDR-TB BDQ+kombinasi OAT selama 24 minggu - - - Maretbayeva, S. M. et al. 2021 220 Pasien MDR-TB. Usia 16-64 tahun 85%  BDQ,  47%  DLM  -->  sebagian  besar  (32%)  dapet BDQ+DLM.  Hampir  seluruhnya  (99%)  dapet  Linezolid. Lainnya  clofazimine  (84%),  fluoroquinolone  (60%), carbapenem (39%) Intervensi:  195/220  (89%)  pada  42 minggu (6 bulan) - - Li, J. et al. 2021 35 Pasien MDR-TB. Usia 19-73 tahun BDQ selama 24 minggu Intervensi: 33/35 pada 24 minggu 1/35 (2.8%) - Koirala, S. 2021 477 Pasien MDR-TB. Usia 28-49 tahun BDQ dan atau DLM Intervensi:  324/365  (88,8%)  pada  60 hari 38/477 (7,9%) - Gao, M. et al. 2020 177  Pasien  MDR-TB.  Usia  >18  tahun,  terkonfirmasi dengan DST BDQ  400  mg  1x1  selama  2  minggu,  BDQ  200  mg 3x/minggu selama 22 minggu+kombinasi OAT Intervensi:  151/177  (85,3%)  pada  24 minggu 3/177 (1,6%) - Kang, H. et al. 2020 282 Pasien MDR-TB. Usia 33-65 tahun Dari  282  pasien  (88.7%),  107  BDQ,  108  DLM,  67 BDQ+DLM Invertensi:  81/141  (57,4%)  pada  8 minggu  [p  =  0.598]  |  Intervensi: 126/141 (89,4%) pada 42 minggu [p = 0.692] 23/282 (8%) -

## Kekambuhan atau relapse
Relapse didefinisikan  sebagai "Penurunan  kondisi  pasien  setelah mengalami pemulihan". Relapse dinyatakan  apabila  ada  perlunya kontak  kembali  dengan  intervensi dalam  bentuk  penyakit  akut  lainnya yang  umumnya  memerlukan  rawat inap. [30] Relapse pada  TB  dapat terjadi  karena  perkembangan  ulang dari  rantai  bakteri Mycobacterium tuberculosis yang sama  atau melalui rantai bakteri yang berbeda. [31] Hasil 5  dari  17  studi  inklusi  kami menemukan adanya relapse.
Berdasarkan hasil dari 5 studi tersebut
menunjukkan  bahwa relapse lebih banyak  terjadi  pada  kelompok  yang tidak  diberi  intervensi bedaquiline dibandingkan  dengan  yang  diberi
intervensi bedaquiline .  Kelima  hasil studi  menunjukkan  bahwa  kelompok intervensi  BDQ  menunjukkan  hasil yang  lebih  positif  dibandingkan kelompok kontrol. Hasil analisis dari studi yang dilakukan oleh Meyvisch, P. et  al pada  tahun  2018  bahwa hubungan  antara surrogate  endpoint dan true  endpoint menunjukkan hubungan  yang  signifikan  untuk pasien  dengan  intervensi  BDQ  dan pasien plasebo. Namun, hasil menunjukkan bahwa hubungan tersebut  lebih  kuat  pada  kelompok BDQ  dibandingkan  pada  kelompok plasebo.  Hal  ini  mengindikasikan
bahwa  tambahan  intervensi  BDQ memberi pengaruh yang besar sebagai  proporsi  dari  pasien  CC (Culture  Conversion)  dan  lebih
Gambar 1. Forest plot bedaquiline terhadap konversi kultur
Gambar 2. Forest plot bedaquiline terhadap tingkat kekambuhan
sedikit terjadinya relapse pada kelompok  BDQ.  BDQ  tidak  hanya mengurangi  waktu  CC  tetapi  juga mencegah  adanya  relapse  selama berbulan  -  bulan  setelah  perawatan BDQ dihentikan. [32] Menurut Diacon et al, penambahan BDQ untuk pasien TB  MDR  juga  menunjukkan  hasil dengan  sputum  CC  yang  lebih  cepat serta  tingkat  CC  yang  lebih  tinggi pada minggu ke 24. Intervensi dengan BDQ  ini  memberikan  efek  yang signifikan  dengan  kejadian  kambuh yang lebih sedikit. [33] Pada hasil studi oleh  Diacon et  al pada  tahun  2012, terdapat  3  subyek  yang  mengalami relapse pada  minggu  ke-24  sebelum menghentikan perawatan. [34]
Menurut  hasil  studi  yang  dilakukan oleh Conradie et al pada tahun 2020 terdapat  2  pasien  yang  mengalami kekambuhan an salah satunya dikonfirmasi  mengalami  kambuh dengan  rantai  bakteri  M  tuberculosis yang sama. Relapse terjadi pada bulan ke  6  setelah  selesai  perawatan. [35]
Sedangkan dari hasil studi Guglielmetti, L et al 2017, pasien idak ada  yang  mengalami relapse saat diberikan  intervensi  BDQ.  Namun, ada  kejadian  kegagalan  intervensi akibat pemberian linezolid, p- aminosalicylic  acid ,  dan amikacin yang menyebabkan terjadinya neuropatiperiferal, gangguan pencernaan, serta gangguan pendengaran. Pasien yang sebelumnya telah mencapai awal CC menunujukkan  resistensi  terhadap
BDQ  pada  bulan  ke  -14  setelah perawatan. [36] Kami  melakukan meta-analisis  pada  5  studi  dengan kejadian relapse sebagai  luarannya dengan  total  11  pada  kelompok bedaquiline dan  27  pada  kelompok kontrol. Pada kelompok studi
Guglielmetti,  L  et  al  2017  dan Conradie, F. et al 2020 menggunakan
proses  penyetaraan  dengan  studi Diacon,  A.  H.  et  al  2012  sebagai kelompok  kontrol  bagi  kedua  studi tersebut. Odds  ratio menunjukkan hasil  0.40  (95%  CI:  0.21,  0.75; p=0.004).  Meskipun  begitu,  uji heterogenitas  pada  kelima  studi tersebut  menunjukkan  tidak  adanya heterogenitas (I 2 =0%).

## Angka Kematian
MDR-TB diketahui merupakan penyakit  dengan  resiko  kematian yang  lebih  tinggi  dibandingkan dengan tb-susceptible dengan tingkat kasus adverse  event yang  tinggi. [37]
Penggunaan bedaquiline untuk mengatasi  penyakit  ini  diketahui dapat  menurunkan  tingkat  mortalitas MDR-TB. [38] Tetapi,  penggunanan bedaquiline dalam  terapi  MDR-TB juga  diketahui  memiliki  resiko  yaitu reaksi  obat  yang  merugikan,  sampai menyebabkan kematian. [39] 19 penelitian yang menggunakan intervensi bedaquilline pada pasien MDR-TB, 10 diantaranya melaporkan kejadian mortalitas sebagai  luaran  penelitiannya.  Secara keseluruhan  tingkat  mortalitas  dari intervensi  bedaquilline  berada  di bawah  10%  dan  rata-rata  dibawah 5%.  Tingkat  mortalitas  tertinggi dilaporkan  oleh  Diacon  et  al.  pada tahun  2014  dengan  persentase  9% atau  12/132  pasien  dan  mortalitas pada  kelompok bedaquiline lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok  placebo. [24] Akan  tetapi, penyebab  kematian  pasien  tidak berhubungan dengan pemberian obat. Hal ini selaras dengan penelitian oleh Pym  et  al.  pada  tahun  2015  dan Diacon  et  al.  pada  tahun  2012  yang menemukan  bahwa  mortalitas  pada kelompok bedaquiline lebih  tinggi dibandingkan pada kelompok placebo tetapi  tidak  ditemukan  hubungan
antara kasus kematian dan pemberian
bedaquiline . [40, 23] Selain  itu, penelitian dari Kang et al. pada tahun 2020  dengan  tingkat  mortalitas  8% juga  menemukan  bahwa  kebanyakan mortalitas  pada  pasien  MDR-TB berhubungan  dengan  usia  lanjut  dan komorbiditas. [41] Penelitian multinasional Koirala et al pada tahun 2021  menunjukkan  bahwa  dari  38 kasus  kematian  18  kematian  di Estiwani  berasal  dari  kelompok bedaquiline tetapi  dengan  prevalensi
HIV  yang  lebih  tinggi  dibandingkan negara  lain.  Namun,  studi  ini memiliki  keterbatasan  yaitu  terdapat kasus kematian tidak dapat dihubungkan dengan terapi pengobatan.  Sementara  itu,  pada  5 studi  lainnya  tidak  menggunakan kelompok control sebagai pembanding kasus kematian. Dengan demikian, [42] mortalitas  dan  terapi bedaquiline belum
memiliki
hubungan yang jelas dan masih perlu diteliti lebih lanjut. 5. KESIMPULAN
Kajian  sistematik  dan  meta- analisis ini secara keseluruhan mendukung  pemberian  BDQ  pada pasien  TB  MDR.  Kami  menemukan bahwa  pemberian  BDQ  mampu memberikan  dampak  positif  yang signifikan  terhadap  kemungkinan terjadinya kultur konversi, kemungkinan relapse ,  dan  angka kematian.
1.   M. Pai, M. A. Behr, D. Dowdy, K. Dheda,  M.  Divangahi  ,  C.  C. Boehme, A. Ginsberg,
S. Swaminathan,  M.  Spigelman,  H. Getahun,  D.  Menzies  dan  M. Raviglione, “Tuberculosis,”
Nature Reviews Disease Primers, vol. 2, no. 1, p. 16076, 2016.
2.  World Health Organization, “Global  Tuberculosis  Report 2021,” Word Health Organization, Geneva, 2021. 3.  World  Health  Organization,  “TB Country,  Regional  and  Global Profiles,” 2021. [Online]. Available: www.worldhealthorg.shinyapps.i
o/tb_profiles. [Diakses 1 February 2022].
4.  A. O. Abraham, A. U. Nasiru, A. K. Abdulazeez, O. O. Seun dan D. W. Ogonna, “Mechanism of Drug
Resistance  in  Mycobacterium Tuberculosis,” American  Journal of Biomedical Science &
Research, vol.  7,  no.  5,  pp.  378-
383, 2020.
5.  N.  Dookie,  S.  Rambaran,  N. Padayatchi,  S.  Mahomed  dan  K. Naidoo,  “Evolution  of  drug
resistance in Mycobacterium tuberculosis:  a  review  on  the molecular determinants of resistance  and  implications  for personalized  care,” Journal  of Antimicrobial Chemotherapy, vol.
73, no. 5, pp. 1138-1151, 2018.
6.  K.  Dheda,  T.  Gumbo,  N.  R. Gandhi, M. Murray, G. Theron, Z. Udwadia,  G.  B.  Migliori  dan  R. Warren,  “Global  control  of tuberculosis:  from  extensively drug-resistant to untreatable tuberculosis,” The Lancet Respiratory  Medicine, vol.  2,  no.
4, pp. 321-338, 2014.
.7  A. P. Khairani, P. Santoso dan E. P. Setiawati, “Role of Risk Factors

## DAFTAR PUSTAKA
in  the  Incidence  of  Multidrug- Resistant Tuberculosis,” International Journal of Integrated Health Science, vol. 5,
no. 2, pp. 57-63, 2017.
8.  K. J. Seung, S. Keshavjee dan M. L.  Rich,  “Multidrug-Resistant
Tuberculosis and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis,” Cold Spring Harbor Perspectives
in  Medicine, vol.  5,  no.  9,  p. a017863, 2015.
9.  C. M. Rumende, “Risk Factors for
Multidrug-resistant Tuberculosis,” Acta Medica Indonesiana, vol. 50, no. 1, pp. 1-
2, 2018.
10. J.  Heyckendorf,  C.  Lange  dan  J. Martensen,  “Multidrug-Resistant Tuberculosis,” Academic  Press, vol. 19, pp. 239-253, 2014.
11. J. v. d. Boogaard, G. S. Kibiki, E. R. Kisanga, M. J. Boeree dan R. E. Aarnoutse,  “New  Drugs  against Tuberculosis: Problems, Progress,
and  Evaluation  of  Agents  in Clinical Development,” American Society for Microbiology Antimicrobial Agents and Chemoteraphy, vol. 53, no. 3, pp. 849-862, 2009. 12. Kemenkes  Republik  Indonesia, “Manajemen Terpadu Pengendalian  TB  Resistan  Obat (MTPTRO),”  TBC  Indonesia, 2021. [Online]. Available:
https://tbindonesia.or.id/pustaka- tbc/informasi/teknis/tb-mdr/.
[Diakses Januari 2022].
13. World Health Organization WHO,
“Tuberculosis: Multidrug-
resistant tuberculosis (MDR-
TB),”  WHO,  Januari  2018. [Online]. Available: https://www.who.int/news- room/questions-and- answers/item/tuberculosis-
multidrug-resistant-tuberculosis- (mdr-tb). [Diakses Januari 2022].
14. Kementerian Kesehatan Republik
Indonesia  ,  “Rencana  Aksi Nasional Pengendalian Tuberkulosis  Indonesia  2011- 2014,”  Kementerian  Kesehatan RI, Jakarta, 2011.
15. Centers  for  Disease  Control  and Prevention CDC, “Drug-Resistant
TB,”  U.S.  Department  of  Health & Human Services, Januari 2017. [Online]. Available: https://www.cdc.gov/tb/topic/drtb /default.htm.  [Diakses  Januari
2022].
16. World Health Organization WHO, WHO  consolidated  guidelines  on tuberculosis  Module,  Geneva: WHO, 2020.
17. J. G. &. C. J. H. Jang, “Diagnosis and  treatment  of  multidrug- resistant tuberculosis,” Journal of Yeungnam  Medical  Science, vol.
37, no. 4, p. 277–285, 2020.
18. R. D. Riley, K. G. Moons , K. I. E. Snell,  J.  Ensor,  L.  Hooft,  D.  G. Altman,  J.  Hayden,  G.  S.  Collins dan t. P. A. Debray , “A guide to systematic  review  and  meta- analysis  of  prognostic  factor studies,” BMJ, vol. 364, p. k4597,
2019.
19. J. P. T. Higgins, S. G. Thompson, J.  J.  Deeks  dan  D.  G.  Altman, “Measuring  inconsistency  in
meta-analyses,” BMJ, vol. 327, p.
557, 2003.
20. S. V. Patel, K. B. Nimavat, A. B. Patel,  K.  Mehta,  K.  Shringarpure dan L. K. Shukia, “Sputum Smear
and Culture Conversion in Multidrug Resistance Tuberculosis  Patients  in  Seven Districts of Central Gujarat, India: A  Longitudinal  Study,” Indian Journal  of  Community  Medicine, vol. 43, pp. 117-119, 2018.
21. T. Y. Akalu, K. F. Muchie dan K.
A.  Gelaye,  “Time  to  sputum culture conversion and its determinants  among  Multi-drug resistant  Tuberculosis  patients  at public  hospitals  of  the  Amhara Regional  State:  A  multicenter retrospective  follow  up  study,”
PLoS ONE, vol. 13, no. 6, 2018.
22. A.  H.  Diacon,  A.  Pym,  M. Grobusch  dan  R.  Patientia,  “The
Diarylquinoline TMC207 for Multidrug-Resistant Tuberculosis,” The  New  England Journal of Medicine, vol. 360, no.
23, 2009.
23. A.  H.  Diacon,  P.  R.  Donald,  A. Pym,  M.  Grobusch,  R.  F. Patientia,  R.  Mahanyele,  N. Bantubani,  R.  Narasimooloo,  T.
De  Marez,  R.  van  Heeswijk,  N. Lounis,  P.  Meyvisch,  K.  Andries dan D. F. McNeeley, “Randomized Pilot Trial of Eight Weeks of Bedaquiline (TMC207) Treatment for Multidrug- Resistant  Tuberculosis:  Long- Term  Outcome,  Tolerability,  and
Effect  on  Emergence  of  Drug Resistance,” Antimicrobial Agents
and Chemotherapy, vol. 56, no. 6, pp. 3271-3276, 2012.
24. A.  H.  Diacon,  A.  Pym,  M.  P. Grobusch,  J.  M.  de  los  Rios,  E. Gotuzzo, I. Vasilyeva, V. Leimane,  K.  Andries,  N.  Bakare, T.  De  Marez,  M.  Haxaire- Theeuwes, N. Lounis, P. Meyvisch, E. De Paepe, R. P. van Heeswijk  dan  B.  Dannemann, “Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion  with  Bedaquiline,” New England Journal of Medicine, vol. 371, no. 8, pp. 723- 732, 2014.
25. L. Guglielmetti, M. Jaspard, D. L. Du dan M. Lachatre, “Long-term outcome  and  safety  of  prolonged bedaruillien treatment for multidrug-resistant  tuberculosis,” European  Resiprology  Journal,
vol. 49, 2016.
26. F.  Conradie,  A.  H.  Diacon  ,  N. Ngubane,  P.  Howell,  D.  Everitt dan A. M. Crook , “Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary
Tuberculosis,” The  New  England
Journal of Medicine, vol. 382, no.
10, 2020.
27. J. Li, G. Yang , Q. Cai, Y. Wang, Y.  Xu  dan  R.  Zhang,  “Safety, efficacy, and serum concentration monitoring  of  bedaquiline  in
Chinese  patients  with  multidrug- resistant tuberculosis,” Internatiopnal Journal of Infectious  Disease, vol.  110,  pp.
179-186, 2021 .
28. L. Fu, T. Weng, F. Sun, P. Zhang ,
H.  Li,  Y.  Li  dan  Q.  Yang  , “Insignificant difference in culture conversion between
bedaquilline-conatining and bedaquiolline-free  all-oral  short regimens  for  multidrug-resistant tuberculosis,” International
Journal of Infectious Disease, vol. 111, pp. 138-147, 2021.
29. E.  H.  Lee,  S.  H.  Yong,  A.  Y. Leem, S. H. Lee, S. Y. Kim dan K. S. Chung, “Improved Fluoroquinolone-Resistant and Extensively Drug-resistant Tuberculosis treatment Outcomes,” Open Forum Infectious Diseae , 2019. 30. Australian Government Department of Health, “health.gov.au,”  Commonwealth of  Australia,  2006.  [Online]. Available: https://www1.health.gov.au/inter net/publications/publishing.nsf/C ontent/mental-pubs-p-mono- toc~mental-pubs-p-mono- rel~mental-pubs-p-mono-rel-def. [Diakses 2022].
31. J. P. S. E. O. A. C. M. M. J. M. C. J.  A.  &.  B.  T.  R.  W.  G.  Millet, “Tuberculosis  recurrence  after completion treatment in a European  city:  reinfection  or relapse?,” PloS one, vol. 8, no. 6,
2013.
32. P.  Meyvisch,  C.  Kambili,  K. Andries, N. Lounis, M. Theeuwes, B.  Dannemann,  A.  Vandebosch,
W. V. d. Elst, G. Molenberghs dan A.  Alonso,  “Evaluation  of  six months sputum culture conversion as  a  surrogate  endpoint  in  a multidrug resistant-tuberculosis trial,” PLoS  ONE, vol.  13,  no.  7, 2018.
33. A.  H.  Diacon,  A.  Pym,  M.  P. Grobusch,  J.  M.  d.  l.  Rios,  E.
Gotuzzo, M. Vasilyeva, V. Leimane,  K.  Andries  dan  N. Bakare, “Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion  with  Bedaquiline,” The  new  england  journal  of medicine, 2014.
34. A.  H.  Diacon,  P.  R.  Donald,  A. Pym,  M.  Grobusch,  R.  F. Patientia,  R.  Mahanyele,  N. Bantubani,  R.  Narasimooloo,  T.
D.  Marez,  R.  v.  Heeswijk,  N. Lounis,  P.  Meyvisch,  K.  Andries dan D. F. McNeeleyd, “Randomized Pilot Trial of Eight Weeks of Bedaquiline (TMC207) Treatment for Multidrug- Resistant  Tuberculosis:  Long-
Term  Outcome,  Tolerability,  and Effect  on  Emergence  of  Drug Resistance,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 56, no. 6, 2012.
35. F.  Conradie,  A.  H.  Diacon,  N. Nguban, P. Howell, D. Everitt, A. M. Crook, C. M. Mendel, E. Egizi, J. Moreira dan J. Timm, “Treatment  of  Highly  Drug- Resistant Pulmonary Tuberculosis,” The  New  England
Journal of Medicine, vol. 382, no.
10, 2020.
36. L. Guglielmetti, M. Jaspard, D. L. Dû,  M.  Lachâtre,  D.  Marigot- Outtandy, C. Bernard, N. Veziris, J.  Robert,  Y.  Yazdanpanah,  E. Caumes  dan  M.  Fréchet-Jachym, “Long-term outcome and safety of prolonged  bedaquiline  treatment for multidrug-resistant tuberculosis,” European
Respiratory  Journal, vol.  49, 2017.
37. K.  Chung-Delgado,  S.  Guillen- Bravo, A. Revilla-Montag dan A. Bernabe-Ortiz,  “Mortality  among
MDR-TB  Cases:  Comparison with Drug-Susceptible Tuberculosis and Associated
Factors,” PLOS ONE, vol. 10, no. 3, p. e0119332, 2015.
38. M.-G. Wang, S.-Q. Wu dan J.-Q. He,  “Efficacy  of  bedaquiline  in the  treatment  of  drug-resistant tuberculosis:  a  systematic  review and meta-analysis,” BMC Infectious Diseases, vol. 21, no. 1, p. 970, 2021.
39  J. Jones, V. Mudaly, J. Voget, T. Naledi,  G.  Maartens  dan  K. Cohen, “Adverse drug reactions in
South  African  patients  receiving bedaquiline-containing tuberculosis treatment: an evaluation of spontaneously reported  cases,” BMC  Infectious Diseases, vol.  19,  no.  1,  p.  544, 2019.
40. A.  S.  Pym,  A.  H.  Diacon,  S.-J. Tang, F. Conradie, M. Danilovits, C.  Chuchottaworn,  I.  Vasilyeva, K.  Andries,  N.  Bakare,  T.  De Marez, M. Haxaire-Theeuwes, N. Lounis,  P.  Meyvisch,  B.  Van Baelen, R. P. van Heeswijk dan B. Dannemann , “Bedaquiline in the
treatment  of  multidrug-  and extensively drug-resistant tuberculosis,” European
Respiratory  Journal, vol.  47,  no.
2, pp. 564-574, 2016.
41. H. Kang, K.-W. Jo, D. Jeon, J.-J. Yim  dan  T.  S.  Shim,  “Interim treatment outcomes in multidrug-
resistant tuberculosis using bedaquiline  and/or  delamanid  in South Korea,” Respiratory Medicine, vol.  167,  p.  105956,
2020.
42. S. Koirala, S. Borisov, E. Danila, A. Mariandyshev, B. Shrestha, N. Lukhele, M. Dalcolmo, S. Shakya, S.  Miliauskas,  L.  Kuksa,  S. Manga, A. Aleksa, J. Denholm, H. Khadka, A. Skrahina, S. Diktanas, M.  Ferrarese,  J.  Bruchfeld,  A. Koleva, A. Piubella, G. S. Koirala,
Z.  Udwadia,  D.  Palmero,  M. Munoz-Torrico, R. GC, G. Gualano,  V.  Grecu,  I.  Motta,  A. Papavasileiou, Y. Li, W.
Hoefsloot,  H.  Kunst,  J.  Mazza- Stalder, M. Payen, O. Akkerman, E. Bernal, V. Manfrin, A. Mattelli, H.  Mustafa  Hamdan,  M.  Nieto Marcos,  J.  Cadiñanos  Loidi,  J. Cebrian  Gallardo,  R.  Duarte,  N. Escobar Salinas, R. Gomez Rosso, R.  Laniado-Laborín,  E.  Martínez Robles,  S.  Quirós  Fernandez,  A. Rendon,  I.  Solovic,  M.  Tadolini, P.  Viggiani,  E.  Belilovski,  M. Boeree, Q. Cai, E. Davidavičienė,
L.  Forsman,  J.  De  Los  Rios,  J.
Drakšienė, A. Duga, S. Elamin, A.
Filippov, A. Garcia, I.
Gaudiesiute,  B.  Gavazova,  R.
Gayoso, V. Gruslys, J. Jonsson, E.
Khimova,  G.  Madonsela,  C. Magis-Escurra,  V.  Marchese,  M.
Matei, C.
Moschos,
B.
Nakčerienė, L. Nicod, F. Palmieri,
A.  Pontarelli,  A.  Šmite,  M. Souleymane,  M.  Vescovo,  R. Zablockis, D. Zhurkin, J. Alffenaar, J. Caminero, L. Codecasa,  J.  García-García,  S. Esposito, L. Saderi, A. Spanevello, D. Visca, S. Tiberi, E. Pontali, R. Centis, L. D'Ambrosio, M. van den Boom, G. Sotgiu dan
G. Migliori, “Outcome of treatment  of  MDR-TB  or  drug- resistant  patients  treated  with bedaquiline and delamanid:
Results  from  a  large  global
cohort,” Pulmonology, vol. 27, no. 5, pp. 403-412, 2021.

## Lampiran 1. Kriteria CONSORT
CONSORT Diacon, A. H. et al. 2009 Meyvisch, P. et al. 2018 Diacon, A. H. et al. 2014 Diacon, A. H. et al. 2012 Title and Abstract 0.5 0.5 0.5 1 Introduction Background and Objective 1 1 1 1 Methods Trial Design 1 1 0.5 1 Participants 1 0.5 1 1 Intervention 1 1 1 1 Outcomes 1 1 1 1 Sample size 1 0.5 0.5 0.5 Randomization Sequence Generation 0.5 1 0.5 0.5 Allocation concealment mechanism 1 0 0 0 Implementation 1 0 0 0 Blinding 0.5 0 1 1 Statistical Methods 0.5 0.5 1 0.5 Results Participant flow 1 1 1 1 Recruitments 1 0 1 1 Baseline data 1 1 1 1 Numbers analysed 1 1 1 1 Outcomes and estimation 1 1 1 1 Ancillary analyses 1 1 1 0 Harms 1 0 1 1 Discussion Limitations 0 1 1 1 Generalisability 1 1 0 0 Interpretation 1 1 1 1 Other Information Registration 0 1 1 0 Protocol 0 1 1 1 Funding 1 1 1 1 Total 20 18 20 18.5

## Lampiran 2. Kriteria TREND
TREND Pym, A. S. et al. 2015 Moodliar, R. et al. 2021 Conradie, F. et al. 2020 Liu, Y. et al. 2020 Tsuyuguchi, K. et al. 2019 Fu, L. et al. 2021 Title and Abstract Title and Abstract 0.6 1 1 0.6 1 1 Introduction Background 1 1 1 1 1 1 Methods Participants 1 1 1 1 1 0.75 Intervention 1 1 1 1 1 1 Objective 1 1 1 1 1 1 Outcome 1 1 0.6 1 1 1 Sample Size 1 1 1 1 1 1 Assignment Method 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 1 Blinding (masking) 0 0 0 0 0 0 Unit of analysis 1 1 1 1 1 1 Statistical Method 0.6 0.6 0.75 1 0.3 1 Results Participant flow 1 1 1 1 1 1 Recruitment 1 1 1 1 1 1 Baseline data 0.75 0.75 0.5 0.75 0.75 0.75 Baseline equivalence 0 0 0 0 0 0 Numbers analyzed 1 1 1 1 0.5 1 Outcomes and estimation 1 1 1 0.3 1 1 Ancillary analysis 1 1 1 0 1 1 Adverse events 1 1 1 1 1 1 Discussion Interpretation 0.75 0.75 0.5 0.75 0.75 1 Generalizability 1 1 1 1 1 1 Overall evidence 1 1 1 1 1 1 Total 18.3 17.95 17 17.9 19.5

## Lampiran 3. Kriteria STROBE
STROBE Guglielmetti, L. et al. 2017 Lee, H. H. et al. 2020 Title and Abstract 0.5 0.5 Introduction Background/rationale 1 1 Objectives 1 1 Methods Study design 1 1 Setting 1 1 Participants 1 1 Variables 1 1 Data Sources/ measurement 1 1 Bias 0 1 Study Size 1 0 Quantitative Variables 1 1 Statistical Methods 0.6 0.4 Results Participants 1 1 Descriptive Data 1 1 Outcome Data 1 1 Main Results 0.6 0.6 Other Analysis 0 0 Discussion Key Results 1 1 Limitations 1 1 Interpretation 1 1 Generalisability 1 1 Other Funding 0 1 Total 17.7 18.5