## ANALISIS
Penggunaan Parasetamol pada COVID-19

## Bernard Jonathan Christian Yong
Rumah Sakit Pendidikan Ukrida, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Latar belakang: Parasetamol sering digunakan untuk mengobati gejala demam pada COVID-19. Banyak hipotesis yang menyebutkan hubungan kadar Glutathione (GSH) dengan derajat keparahan COVID-19, sedangkan parasetamol dapat menurunkan kadar GSH. Hingga saat ini, belum ada panduan khusus untuk dosis penggunaan obat parasetamol pada pasien COVID-19.
Kata kunci: COVID-19, glutathione , parasetamol

## ABSTRACT
Background: Paracetamol is often used to treat fever symptoms in COVID-19. Many hypotheses state the relationship between Glutathione (GSH) levels and the severity of COVID-19, while paracetamol can reduce GSH levels. To date, there are no specific guidelines for the dosage of paracetamol in patients with COVID-19
Keywords: COVID-19, glutathione , paracetamol

## PENDAHULUAN
Kasus pertama Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pertama kali dilaporkan di Wuhan pada bulan Desember 2019, telah menyebar ke seluruh dunia dan telah ditetapkan sebagai pandemi oleh World Health Organization (WHO). 1 Patogen virus COVID-19 ini telah diidentifikasi sebagai Virus RNA Beta Coronavirus ber- envelope , dinamai Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV2). 2 Gejala infeksi virus COVID-19 ini mayoritas gejala pernapasan seperti demam, batuk, nyeri tenggorokan, kelelahan, dan komplikasinya seperti pneumonia ataupun acute respiratory distress syndrome (ARDS). 3
Parasetamol sering digunakan untuk mengobati gejala demam pada COVID-19. Banyak hipotesis yang menyebutkan hubungan kadar Glutathione (GSH) dengan derajat keparahan COVID-19; 4 sedangkan parasetamol dapat menurunkan kadar GSH. 4 Oleh karena itu, menjadi pertanyaan, apakah parasetamol aman digunakan oleh penderita COVID-19; hingga saat ini, belum ada panduan khusus untuk dosis penggunaan obat parasetamol pada pasien COVID-19. 5 Tinjauan pustaka ini dibuat agar bisa menjadi bahan pertimbangan dalam pemberian parasetamol.
Penyebab COVID-19 Penyebab COVID-19 adalah virus family coronavirus . Coronavirus tergolong ordo Nidovirales , keluarga Coronaviridae. Coronavirus merupakan virus RNA strain tunggal positif, berkapsul, dan tidak bersegmen. Terdapat 4 struktur protein utama pada Coronavirus, yaitu: protein N (nukleokapsid), glikoprotein M (membran), glikoprotein spike S (spike), protein E (selubung). Coronavirus ini dapat menyebabkan penyakit pada hewan atau manusia. 5

## Mekanisme Masuknya Virus COVID-19
Virus ini masuk ke dalam sel tubuh manusia melalui reseptor Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) dan peran Transmembrane Protein Serine Protease 2 (TMPRSS2) yang membantu proses fusi antara virus COVID-19 dan sel tubuh manusia. Reseptor ACE2 ini banyak terdapat di paru, jantung, ginjal, ileum, dan kandung kemih. Di paru, reseptor ini banyak diekspresikan di sel epitelial paru. 6
Proses masuknya virus ini terjadi jika protein
S virus COVID-19 berikatan dengan reseptor
ACE2, dan adanya aktivitas TMPRSS2 yang membantu proses fusi sel COVID-19 dengan sel inang, selanjutnya diikuti dengan proses replikasi virus. Karena replikasi virus yang begitu cepat, sel-sel kekebalan tubuh innate menjadi hiperaktif, sehingga dapat menyebabkan Cytokine Storm (Badai Sitokin). 7
Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) adalah enzim yang sangat berperan dalam sistem renin angiotensin aldosterone (RAAS) bersama Angiotensin Converting Enzyme (ACE). ACE2 memiliki sifat berlawanan dengan ACE, ACE2 bekerja dengan cara mengurangi kadar angiotensin 2 dan meningkatkan angiotensin (1-7) peptide. Efek ACE2 menyebabkan vasodilatasi, angiogenesis, anti-inflamatori, dan mempunyai efek antioksidan, sedangkan ACE menyebabkan vasokonstriksi, meningkatkan stres oksidatif, inflamasi, dan apoptosis. 8 Angiotensin (1-7) yang dibentuk oleh aktivitas ACE2, menurunkan regulasi dari jalur pro-oksidan, hal ini dapat meringankan kerusakan sel yang disebabkan oleh oksidan stres. 8
Setiap orang mempunyai kadar ACE dan ACE2 berbeda-beda, dapat cenderung ke arah pro-inflamatori apabila kadar ACE lebih tinggi dibanding dengan ACE2. 9 Orang terinfeksi COVID-19 memiliki kadar ACE2 rendah. 9 Keadaan ini dapat menimbulkan ketidakseimbangan yang menyebabkan peningkatan Angiotensin 2, yang mengeksaserbasi inflamasi, dan dapat menyebabkan ARDS dan miokarditis fulminan. 8
Stres oksidatif merupakan hasil kegagalan antioksidan untuk menjaga Reactive Oxygen Species (ROS). Menurunkan kadar stres oksidatif yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara ACE dan ACE2 berpotensi menjadi pendekatan untuk mencegah perburukan COVID-19. 8 ROS adalah molekul yang memberi sinyal untuk pelepasan mediator kimiawi inflamasi; 8 oleh karena itu, dibutuhkan zat yang berfungsi sebagai antioksidan, yaitu Glutathione .
Glutathione Pada COVID-19 Glutathione (GSH) adalah sebuah molekul tripeptida yang terdiri dari, glutamat, sistein, dan glisin. GSH tersebar dalam jumlah
banyak pada organisme makhluk hidup. GSH intraseluler diatur oleh sintesis de novo, regenerasi dari bentuk telah teroksidasi yang disebut Glutathione Disulfide (GSSG), dan serapan GSH ekstraseluler. 8 GSH dapat mencegah kerusakan sel-sel karena ROS dan turunannya seperti radikal bebas, peroksida, lipid peroksida, dan logam berat. 8
Peningkatan Angiotensin 2 bergantung
pada banyak faktor. Pertama bisa karena bertambahnya aktivitas sistem renin angiotensin aldosterone (RAAS) yang tidak dipengaruhi GSH. Yang kedua, bisa disebabkan karena modulasi oleh glutathione , bahkan GSSG ( Glutathione teroksidasi) dapat mengaktifkan ACE, sedangkan GSH dapat menghambat aktivitas ACE. 10
Daya afinitas virus SARS-CoV2 pada reseptor
Gambar  2. Fungsi ACE dan ACE2, dan hal yang dapat menyebabkan cytokine storm pada orang yang mempunyai kadar ACE2 rendah. 8

## ANALISIS
CDK-296/ vol. 48 no. 7 th. 2021
ACE2 jauh lebih kuat hingga 4 kali lipat, 8 dapat membuat kadar angiotensin 2 makin tinggi karena aktivitas ACE2 yang menurun akibat pengikatan virus tersebut. 8 Angiotensin2 yang meningkat terikat pada reseptor AT1 (AT1R), mengaktivasi oksidasi NADPH, yang mentransfer elektron ke O 2 dan menjadi radikal bebas. Zat radikal bebas ini yang akan diurai oleh GSH, agar kerusakan sel dapat terhindar. 11 Selain dapat meningkatkan stres oksidatif dan radikal bebas, Angiotensin2 juga dapat menginduksi interleukin – 6 (IL-6). 11 IL-6 ini juga salah satu mediator inflamasi yang cukup berperan dalam menimbulkan cytokine storm . 7 Oleh karena itu, glutathione menjadi penting dalam fungsinya sebagai antioksidan.
Parasetamol  dalam  Penanganan  COVID-19 dan Pengaruhnya pada Glutahione Parasetamol sebagai analgesik dan antipiretik,
tidak jarang digunakan pada pasien COVID-19 untuk membantu meredakan gejala seperti demam dan nyeri kepala. Berdasarkan panduan buku Pedoman Tatalaksana COVID-19 Edisi 3, parasetamol boleh diberikan hingga dosis maksimal 4 gram/hari. 12 Penggunaan parasetamol ini harus memperhatikan risiko efek samping hepatotoksik. 12
Parasetamol dalam tubuh manusia akan dimetabolisme melalui 2 proses detoksifikasi. Yang pertama adalah proses glukoronidase dan sulfanidase, sekitar 90% zat aktif parasetamol akan melalui proses pertama ini. Sekitar 5-9% parasetamol mengalami proses kedua, yaitu oksidasi oleh enzim CYP450 (termasuk enzim CYP2E1, CYP1A2, dan CYP3A4) yang mengubah parasetamol, menjadi N-Asetyl-P-Benzoquinonimine (NAPQI). NAPQI ini bersifat hepatotoksik,
dan mengalami proses detoksifikasi dengan Glutation (GSH). 13
Penggunaan parasetamol yang berlebihan menurunkan kadar GSH dalam tubuh, 13 sedangkan GSH memiliki fungsi sebagai antioksidan. Selain itu, GSH juga berfungsi menghambat enzim ACE, sehingga menghambat pembentukan angiotensin 2 yang berpotensi menimbulkan cytokine storm . 8,10,11 Metabolisme parasetamol (NAPQI) membutuhkan konjugasi glutathione untuk proses detoksifikasi; 13 karena itu, kadar GSH tubuh akan menurun, padahal diperlukan dalam jumlah besar karena fungsinya sebagai antioksidan, dan anti-radang alamiah. 4 Studi Dimova telah menunjukkan bahwa penggunaan parasetamol juga dapat menurunkan kadar glutathione intraseluler in vitro di makrofag paru manusia, pneumosit tipe II, dan limfosit. 14 Penggunaan parasetamol yang dapat mempercepat penurunan kadar GSH tubuh dapat menjadi salah satu faktor yang menyebabkan terjadinya cytokine storm pada COVID-19. 4

## SIMPULAN
COVID-19 adalah penyakit yang disebabkan oleh virus SARS-CoV2; sudah ditetapkan sebagai pandemi global oleh WHO. Parasetamol sering digunakan untuk mengobati gejala demam, dan termasuk dalam pedoman tatalaksana COVID-19. Namun, metabolisme parasetamol membutuhkan glutathione agar hasil oksidasi (NAPQI) tidak toksik terutama untuk hepar, padahal glutathione sangat penting sebagai anti-inflamatori, terutama dalam membantu mengatasi cytokine storm yang sering terjadi pada pasien COVID-19. Oleh karena itu, penggunaan parasetamol harus hati-hati agar kadar GSH tubuh tidak makin rendah.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Inciardi R, Lupi L, Zaccone G, Italia L, Raffo M, Tomasoni D, et al. Cardiac involvement in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020;5(7):819.doi: 10.1001/jamacardio.2020.1096
2.  Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Genomic characterization and epidemiology of 2019 novel coronavirus:implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565-74. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8
3.  Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5
4.  Sestili P, Fimognari C. Parasetamol-induced glutathione consumption: Is there a link with severe COVID-19 illness? Frontiers in Pharmacology. 2020;11.doi: 10.3389/ fphar.2020.579944
5.  KEMENKES RI. Pedoman pencegahan dan pengendalian coronavirus disease (COVID19). Germas; 2020
6.  Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A review. Clin Immunol. 2020;215:108427.doi: 10.1016/j.clin.2020.108427
7.  Bergmann C, Silverman R. COVID-19: Coronavirus replication, pathogenesis, and therapeutic strategies. Cleveland Clin J Med. 2020;87(6):321-7.doi: 10.3949/
Gambar 4 . Kaitan kadar Glutathione dengan derajat keparahan COVID-19, dan faktor penyebabnya. 4
ccjm.87a.20047
8.  Silvagno F, Vernone A, Pescarmona G. The role of glutathione in protecting against the severe inflammatory response triggered by COVID-19. Antioxidants. 2020;9(7):624.doi: doi:10.3390/antiox9070624
9.  Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury. Nature Med. 2005;11(8):875-9.doi: 10.1038/nm1267
10.  Basi Z, Turkoglu V. In vitro effect of oxidized and reduced glutathione peptides on angiotensin converting enzyme purified from human plasma. J Chromatogr B. 2019;1104:190-5.doi : 10.1016/j.jchromb.2018.11.023
11.  Vajapey R, Rini D, Walston J, Abadir P. The impact of age-related dysregulation of the angiotensin system on mitochondrial redox balance. Frontiers in Physiology. 2014;5:439.
12.  PDPI. Pedoman tatalaksana COVID-19. 3 rd Ed. 2020 Dec.
13.  Moyer A, Fridley B, Jenkins G, Batzler A, Pelleymounter L, Kalari K, et al. Acetaminophen-NAPQI hepatotoxicity: A cell line model system genome-wide association study. Toxicol Sci. 2010;120(1):33-41. doi: 10.1093/toxsci/kfq375
14.  Dimova S, Hoet P, Dinsdale D, Nemery B. Acetaminophen decreases intracellular glutathione levels and modulates cytokine production in human alveolar macrophages and type II pneumocytes in vitro. Internat J Biochemistr Cell Biol. 2005;37(8):1727-37. doi: 10.1016/j.biocel.2005.03.005