Alamat Korespondensi email:

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Akreditasi PB IDI–2 SKP
yasa.asmara@unram.ac.id

## Tatalaksana Farmakologi Hipertensi pada Hiperaldosteronisme Primer

## I Gede Yasa Asmara
Bagian/KSM Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Mataram/RSUD Provinsi Nusa Tenggara Barat, Indonesia

## AbstrAk
Hipertensi  secara  umum  menurut  etiologinya  dibagi  menjadi  primer  dan  sekunder.  Hiperaldosteronisme  primer  merupakan  salah  satu penyebab hipertensi sekunder yang memiliki terapi spesifik dan dapat disembuhkan. Hiperaldosteronisme primer berdampak pada multiorgan antara lain penurunan sensitivitas insulin pada otot dan jaringan lemak, gangguan fungsi sistolik dan hipertrofi otot jantung, inflamasi ginjal, dan aterosklerosis. Diagnosis melalui tiga tahapan, yaitu skrining, tes konfirmasi, dan analisis subtipe. Tatalaksana meliputi non-farmakologi, medikamentosa, dan pembedahan. Obat golongan antagonis mineralokortikoid seperti spirolonakton dan eplerenon merupakan pilihan utama untuk hiperaldosteronisme primer.
kata kunci: Hiperaldosteronisme primer, hipertensi, patofisologi, tatalaksana

## AbstrAct
Based on its etiology, hypertension can be subdivided into primary and secondary. Primary hyperaldosteronism is secondary hypertension with specific treatment and may be curable. Primary hyperaldosteronism affects multi organs such as reduced insulin sensitivity on muscle and  adipose  tissue,  systolic  dysfunction,  myocardial  hypertrophy,  inflammation  in  the  kidney,  and  atherosclerosis.  Diagnosis  of  primary hyperaldosteronism consists of three steps i.e. case-finding, a confirmatory test, and subtype evaluation. The management comprises non- pharmacology,  medication,  and  surgery.  Mineralocorticoid  antagonists  such  as  spironolactone  and  eplerenone  are  the  drug  of  choice  for primary hyperaldosteronism. I Gede Yasa Asmara. Pathophysiology and Management of Hypertension in Primary Hyperaldosteronism keywords: Hypertension, management, pathophysiology, primary hyperaldosteronism,

## PENDAHULUAN
Sekitar  10-25%  populasi  umum  menderita hipertensi; 1 prevalensi hipertensi di Indonesia mencapai  28,3%. 2 Hipertensi  disebut  primer jika tidak diketahui penyebabnya dan sekunder jika  dapat  diidentifikasi  penyebabnya.  Secara mudah  penyebab  hipertensi  sekunder dapat  diidentifikasi  dengan  singkatan ABCDE:  A (Accuracy, Apnea, Aldosteronism) , B (Bruits, Bad Kidney) ,  C (Cathecolamines, Coarctation, Cushing syndrome) ,  D (Drugs, Diet), dan E (Erythopoetin, Endocrine disorders) . 3 Hiperaldosteronisme  primer  (HP)  merupakan salah  satu  penyebab  hipertensi  sekunder yang  memiliki  terapi  spesifik  dan  dapat disembuhkan. 4 Secara  definisi  HP  adalah  sekumpulan
kelainan  akibat  produksi  aldosteron  yang tinggi,  yang  tidak  tergantung  oleh  sistem renin  angiotensin  dan  tidak  tertekan  oleh asupan  garam. 5 Prevalensi  HP  diperkirakan sekitar  5-15%  populasi  hipertensi. 6,7 Insidens HP  juga  meningkat  dengan  meningkatnya derajat hipertensi, yaitu 1,99% pada hipertensi stadium  I,  8,02%  pada  hipertensi  stadium  II, dan 13,2% pada hipertensi stadium III. 7,8 Selain itu,  sekitar  17-22%  pasien  hipertensi  resisten (hipertensi yang membutuhkan minimal tiga macam  obat  antihipertensi  dengan  dosis maksimal) juga menderita HP. 7-9
Aldosteron  adalah  hormon  yang  secara fisiologis  bertanggung  jawab  terhadap keseimbangan  cairan  dan  elektrolit  pada
ginjal,  kelenjar  liur,  kelenjar  keringat,  dan saluran  gastrointestinal. 10,11 Aldosteron  tidak hanya  bekerja  sebagai  hormon  parakrin tetapi juga autokrin bagi sistem dan jaringan kardiovaskuler. 12 HP  berkaitan  dengan berbagai  komplikasi  kardiovaskuler,  ginjal, otak,  dan  metabolik  antara  lain  hipertensi, hipertrofi ventrikel kiri, infark miokard, fibrilasi atrium, stroke ,  mikroalbuminuria,  kista  ginjal, sindrom  metabolik,  gangguan  toleransi glukosa,  dan  diabetes  melitus. 13 Hipertensi pada  HP  disebabkan  efek  aldosteron  pada berbagai  organ  yang  mengakibatkan  retensi air dan garam, ekspansi volume ekstraseluler, tertekannya  renin  endogen,  dan  mekanisme lainnya.  Pengobatan  utama  hipertensi pada  HP  adalah  dengan  antagonis  reseptor

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
mineralokortikoid  seperti  spironolakton  dan eplerenon.  Sebagian  kasus  membutuhkan tambahan kombinasi obat antihipertensi lain. 1

## PAtOFIsIOLOGI
Hormon  aldosteron  pertama  kali  dikenal sebagai  elektrokortin  yang  ditemukan  oleh Simpson  dan  Trait  lebih  dari  50  tahun  yang lalu.  Sedangkan  sindrom  HP  pertama  kali ditemukan  oleh  Conn  pada  tahun  1955 pada seorang wanita umur 34 tahun dengan hipertensi,  paralisis  intermiten,  hipokalemia, dan alkalosis metabolik. 7 Hiperaldosteronisme primer  dapat  disebabkan  oleh  produksi aldosteron  berlebihan  oleh  kelainan  kelenjar adrenal  unilateral,  biasanya  adenoma  atau bilateral berupa hiperplasia. 14
Dalam  keadaan  normal,  hormon  kortisol terdapat  100  kali  lebih  banyak  di  sirkulasi dan  memiliki  afinitas  terhadap  reseptor mineralokortikoid  lebih  kuat  dibandingkan aldosteron,  tetapi  aldosteron  merupakan mineralokortikoid  yang  paling  dominan dan  paling  poten  pada  manusia. 10 Aktivitas reseptor  mineralokortikoid  diregulasi  ketat oleh enzim 11 β hidroksisteroid dehidrogenase 2, enzim yang memetabolisme glukokortikoid secara selektif menjadi metabolit yang inaktif. Hal ini yang menyebabkan aldosteron mampu mengaktivasi  reseptor  mineralokortikoid tersebut secara dominan. 6,10
Secara  genetik,  aldosteron  berkaitan  dengan hipertensi;  Kupari  menemukan  kaitan  antara -344C  alel  dari CYP11B2 dengan  kejadian hipertensi,  peningkatan  volume  ventrikel kiri,  penurunan  fungsi  diastolik,  penurunan sensitivitas  baroreseptor,  dan  peningkatan risiko  infark  miokard  pada  pasien  hipertensi primer. 12 Sekresi  hormon  aldosteron  secara fisiologis  mengikuti  irama  sirkadian,  kadar
puncak pada pagi hari menjelang siang dapat mencapai  50%  lebih  tinggi  dari  kadar  serum rata-rata. 14
Terjadinya  hipertensi  pada  HP  tidak  melalui sistem  renin  angiotensin  aldosteron  karena pada  kasus  adenoma  adrenal  terdapat hiperesekresi  aldosteron  yang  independen terhadap  sistem  tersebut. 15 Namun,  pada sebagian  kasus  HP  yang  ko-insidens  dengan hipertensi  primer  bisa  terjadi  aktivasi  sistem renin  angiotensin. 16 Produk  akhir  sistem renin  angiotensin  adalah  angiotensin  II  yang selanjutnya  mengaktivasi  korteks  adrenal untuk  memproduksi  aldosteron. 14,16 Secara molekuler angiotensin II merangsang produksi  aldosteron  melalui  dua  cara. Pertama,  angiotensin  II  meningkatkan  kadar inositol  trifosfat,  lalu  merangsang  pelepasan kalsium dari retikulum endoplasma ke dalam sitosol.  Selanjutnya,  kalsium  mengaktifkan kalmodulin,  sehingga  beberapa  kinase pada  akhirnya  akan  teraktivasi  untuk memproduksi aldosteron. Kedua, angiotensin II  meningkatkan  kadar  giasil  gliserol  yang selanjutnya  mengaktivasi  protein  kinase  C yang tergantung kalsium. Protein ini kemudian meningkatkan  produksi  aldosteron.  Proses kedua  merangsang  pelepasan  aldosteron lebih  lambat  dibandingkan  dengan  proses pertama. 17
Ada  beberapa  mekanisme  aldosteron menyebabkan  hipertensi  pada  pasien  HP ( Gambar 1 ). Pertama, aldosteron merangsang retensi  natrium  klorida  di  ginjal  melalui peningkatan  ekspresi  ko-transporter  natrium klorida yang sensitif tiazid di tubulus kontortus distalis, Epithelial Natrium Channel (EnaC) yang sensitif  amilorid  di  tubulus  kolektivus  dan pendrin, protein yang mereabsorpsi klorida di tubulus kolektivus. 14 Efek perubahan transpor ion natrium dan kalium ini tidak segera muncul setelah pemberian aldosteron karena molekul ini  harus  berikatan  dengan  reseptor  steroid di  sitosol,  bertranslokasi  ke  dalam  nukleus, berinteraksi  dengan  DNA  dan  kemudian transkripsi  dan  translasi  untuk  menjadi protein efektor. 9 Secara detail molekuler, cara kerja  aldosteron  dimulai  dari  ikatan  antara aldosteron  dan  reseptor  mineralokortikoid yang  selanjutnya  meningkatkan  ekspresi Serum Glucocorticoid regulated 1 (SGK1) melalui  jalur  pertama.  Di  lain  pihak,  hormon insulin  meningkatkan  ekspresi  SGK1  melalui fosforilasi  oleh  enzim  pospatidilinositol-3
kinase melalui jalur kedua. Hasil akhir aktivasi SGK1  melalui  2  jalur  ini  adalah  hambatan terhadap  sel  prekursor  protein  neuron, Neuronal Expressed Developmentally after the Downregulation of 4-like (NEDD4L) . Hasil akhir hambatan  ini  akan  menyebabkan  pelepasan EnaC dari  sel  tubulus  renalis  yang  kemudian meningkatkan  reabsorpsi  natrium  dan garam. 6 Selain efek utamanya terhadap EnaC pada  sel  membran  apikal,  aldosteron  juga dapat  meningkatkan  aktivitas  pompa NaK- ATPase pada membran basolateral sel tubulus distalis. 10 kedua ,  aldosteron  meningkatkan tekanan  darah  melalui  terjadinya  hipokalemi dan gangguan ginjal. Peningkatan reabsorpsi natrium  akan  meningkatkan  sekresi  kalium. Selain  itu,  aldosteron  juga  meningkatkan ambilan kalium oleh sel melalui stimulasi NaK- ATPase, sehingga  makin  menurunkan  kadar kalium  ekstraseluler.  Kadar  kalium  rendah merupakan faktor predisposisi hipertensi pada penderita  HP. 14 Mekanisme  kerusakan  ginjal akibat aldosteron belum jelas tetapi dikatakan gangguan  fungsional  lebih  berat  daripada gangguan struktur. Aldosteron dapat meningkatkan  hiperfiltrasi  glomerulus  akibat adaptasi  terhadap  peningkatan  reabsorpsi natrium,  ekspansi  volume  ekstraseluler,  dan peningkatan tekanan perfusi renal. 13 Efek non- genomik  lain  dari  aldosteron  yang  berkaitan dengan  pengaturan  kation  intraseluler,  yaitu efeknya pada volume sel, status redoks, sinyal metabolik, dan relaksasi endotel. 9
Ketiga,  aldosteron  mampu  meningkatkan tonus  basal  dan  reaktivitas  pembuluh  darah terhadap vasokonstriktor seperti norepinefrin, epinefrin,  angiotensin  II,  dan  vasopresin. Aldosteron  mampu  menurunkan  produksi nitrit  oksida  melalui  hambatan  terhadap ekspresi nitric oxide syntetase (NOS). 14 Banyak bukti  menunjukkan  bahwa  aldosteron bekerja  langsung  pada  pembuluh  darah perifer menyebabkan hipertensi. 18 Aldosteron mampu  menginduksi  efek  non-genomik  sel otot polos pembuluh darah dan sel otot lurik melalui stimulasinya pada enzim nicotinamide adenine denucleotide phosphate (NADPH ) . 9 Mekanisme  lain  hipertensi  pada  HP  dapat diperantarai oleh aldosteron di berbagai organ ( Gambar 2 ). Di susunan saraf pusat, aldosteron dapat  meningkatkan  tonus  saraf  simpatis. 19 Selain itu, reseptor mineralokortikoid terdapat juga pada sel epitel dan non-epitel seperti sel endotel dan sel otot polos, kardiomiosit, dan adiposit.  Studi  eksperimental  menunjukkan
Gambar 1. Efek aldosteron terhadap tekanan darah 14
Low BP or reduced plasma volume Angiotensinogen Angiotensin I Renin ACE Endothelin Angiotensin II Aldosterone Renal NaCI retention Increased
vasoconstriction Decreased NO-mediated vasodilation CNS Blood Pressure Increased peripheral sympathetic tone Adrenal gland Adrenal gland

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
bahwa  aktivitas  profibrotik  aldosteron muncul  jika  asupan  natrium  tinggi. 20 Asupan natrium  berlebihan  ikut  berperan  dalam patogenesis  hipertensi.  Suatu  studi  populasi besar menunjukkan adanya korelasi signifikan antara  jumlah  asupan  natrium  dan  kejadian hipertensi. 21 Aldosteron  terlibat  dalam terjadinya  hipertrofi  otot  polos  pembuluh darah,  disfungsi  endotel,  dan  gangguan matriks pembuluh darah. 6,14
Kadar  aldosteron  berlebihan  memiliki  efek buruk  pada  sistem  kardiovaskuler,  terlepas dari efeknya pada tekanan darah. Mekanisme efek  profibrosis  aldosteron  pada  jantung belum  begitu  jelas,  dapat  langsung  atau tidak  langsung  melalui  reseptor.  Penelitian menunjukkan  efeknya  melalui  mediator seperti  angiotensin  II,  endotelin,  dan plasminogen activation inhibitor type 1 (PAI- 1). 12,22 Aldosteron  dapat  mengganggu  fungsi jantung  melalui,  1)  fibrosis  jantung  yang menyebabkan  disfungsi  sistolik  dan  diastolik serta  menurunkan  ambang  batas  terjadinya
aritmia ventrikel, 2) meningkatkan risiko aritmia akibat  hipokalemi  dan  hipomagnesemi,  3) meningkatkan efek katekolamin pada jantung, 4)  menurunkan  sensitivitas  baroreseptor, dan  5)  meningkatkan  reaktivitas  dinding pembuluh  darah  dan  retensi  garam  serta air. 12,23
Peran aldosteron
pada gangguan glukometabolik  juga  masih  belum  jelas; diduga melalui mekanisme penurunan jumlah reseptor  insulin  dan  penurunan  afinitasnya terhadap  sel  lemak,  sehingga  menyebabkan resistensi  insulin. 18 Pelepasan  insulin  oleh pankreas  juga  dapat  terganggu  akibat  efek langsung  aldosteron  atau  hipokalemia. 9,13 Selain  itu,  sel  lemak  manusia  dapat mensekresikan  faktor  pelepas  aldosteron, sehingga  obesitas  dan  hipertensi  terkait langsung. 6

## DIAGNOsIs
HP  biasanya  terdiagnosis  pada  usia  dekade tiga  sampai  enam.  Pasien  biasanya  datang
dengan  keluhan  nyata  hipokalemi  seperti kelemahan,  kram  otot,  nyeri  kepala, palpitasi,  polidipsia,  poliuria,  nokturia,  atau kombinasinya.  Adanya  hipokalemia  memiliki sensitivitas,  spesifisitas,  dan  nilai  prediktif positif  rendah  untuk  diagnosis  HP. 5 Derajat hipertensi  biasanya  sedang  sampai  berat, bahkan hipertensi resisten dengan komplikasi stroke ,  fibrilasi  atrium,  hipertrofi  ventrikel  kiri, dan  infark  miokard. 24 Algoritma  diagnosis  HP dapat dilihat pada gambar 3. 25
Beberapa  kondisi  dapat  mengarah  ke diagnosis  HP,  yaitu  penderita  hipertensi  dan hipokalemia,  penderita  hipertensi  resisten, hipertensi berat, penderita hipertensi dengan massa kelenjar adrenal, dan pasien hipertensi usia muda (< 40 tahun) serta riwayat keluarga HP. 5,7,24 Panduan  menyarankan  skrining menggunakan pemeriksaan kadar aldosteron plasma (plasma aldosterone concentration/ PAC ) dengan  satuan  pg/mL  dan  aktivitas renin  plasma (plasma renin activity/ PRA ) dengan satuan ng/mL/jam serta menghitung
Gambar 2. Efek HP pada multiorgan 13

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Gambar 3. Algoritma diagnosis HP 25 Keterangan gambar 3:
*1.  Prosedur  penapisan  untuk  mengeksklusi  hipertensi  sekunder  seperti  hipertensi  parenkim  ginjal,  hipertensi  renovaskuler,  hipertensi  endokrin,  koarktasio  aorta, kompresi pembuluh darah batang otak, sindrom sleep apnea, dan drug-induced hypertension .
*2. Obat diganti menjadi no *3 tergantung derajat hipertensinya. *3. Obat-obat berikut dapat digunakan untuk terapi: budralazine, alfa-blocker: doxazosine , dll, antagonis kalsium: manipidin, nifedipin, amlodipin, dll.
*4. Bila tekanan darah tidak terkontrol dengan obat dari 3 golongan berbeda, penambahan golongan ARBs atau penghambat ACE dapat dipertimbangkan. *5. Sampel darah diambil setelah penderita duduk selama 15 menit (posisi tidur 30 menit juga masih direkomendasikan).
*6. Sampel darah diambil pada pagi hari, sebab kadar PAC menurun pada siang sore hari.
*7. Positif palsu dapat terjadi pada usia lanjut. Hati-hati dalam interpretasi hasil pada pasien dengan gangguan ginjal, gagal ginjal, atau hemodialisis. *8. Interpretasi masih dapat dilakukan pada penderita hipertensi berat yang menggunakan ARBs atau penghambat ACE. *9. Bila tidak menggunakan PRA, melainkan active renin concentration (ARC: pg/mL), rasio PAC/ARC >40 dikatakan positif.
*10. Pemeriksaan berikut dilakukan setelah kondisi hipokalemia dikoreksi. Berdasarkan panduan JSH 2009, pembatasan asupan garam harus menjadi perhatian karena dapat menurunkan ARR akibat peningkatan PRA.
*11. Perhatian khusus terhadap risiko syok akibat captopril pada pasien dengan angioedema atau hipertensi renovaskuler.
*12. Captopril-challenge test.
*13. Tes ini harus dihindari pada pasien risiko tinggi kejadian serebrovasuler dan aritmia.
*14. Upright furosemide-loading test.
*15. Tes ini harus dihindari pada pasien dengan penurunan fungsi jantung dan dugaan gagal jantung.
*16. Saline-loading test.

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
rasio  PAC/PRA  (ARR). 25 Teknik  pengukuran PRA  menggunakan radioimmunoassay (RIA).
Setelah  kadar  angiotensin  I  diketahui,  kadar PRA  dihitung  menggunakan  rumus  (kadar Ang-I  pada  suhu  37°C  -  kadar  Ang-I  pada suhu  0°C)  dibagi  waktu  inkubasi  dalam  jam, dikalikan 1,11. 26
Ciri  khas  HP  adalah  rendahnya  atau  tidak terdeteksinya  aktivitas  renin  plasma  akibat sekresi  aldosteron  yang  tinggi.  Kadar aldosteron  dapat  tinggi  atau  normal  pada penderita HP tetapi yang lebih sensitif untuk diagnosis  adalah  rasio  PAC:PRA (aldosterone renin ratio/ ARR ) dengan  93%  sensitif. 10 Tes ini  dikatakan  bermakna  bila  ARR  >  200. Apabila  pasien  sedang  mengonsumsi obat  antihipertensi  yang  mempengaruhi sistem  renin  angiotensin,  maka  obat  harus diganti  terlebih  dahulu.  Obat  antagonis mineralokortikoid harus dihentikan setidaknya 6  minggu  dan beta blocker harus  dihentikan setidaknya 2 minggu sebelum tes dilakukan. 24 Perlu diketahui bahwa tes PAC:PRA hanyalah tes  skrining,  hasil  positif  harus  dilanjutkan dengan tes konfirmasi supresi aldosteron.
Terdapat  empat  macam  tes  konfirmasi yang  umum  dilakukan  yang  masing-masing memiliki  nilai  interpretasi,  keuntungan,  dan kerugian. Detailnya dapat dilihat pada tabel. 14 Tes konfirmasi bertujuan untuk membuktikan autonomi  sekresi  aldosteron  yang  sebagian besar  menggunakan loading natrium.
Pemeriksaan  tes  stimulasi  renin  mungkin
merupakan  alternatif  yang  aman,  ditoleransi dengan baik dan efektif sebagai salah satu tes konfirmasi. Penggunaan captopril sebagai tes konfirmasi  dapat  meningkatkan  kemampuan diskriminasi  karena  memiliki  spesifisitas tinggi  dan  nilai  positif  palsu  rendah.  Tahap diagnosis terakhir adalah penentuan subtipe. Tahap  ini  penting  karena  akan  menentukan indikasi  pembedahan  pada  manajemen HP.  Untuk  itu  dilakukan  pemeriksaan CT scan kelenjar  adrenal  dan adrenal venous sampling .  Sensitivitas CT scan hanya  sekitar 53%  sedangkan  sensitivitas  dan  spesifisitas adrenal venous sampling masing-masing 95% dan 100%. 4,5

## tatalaksana Hipertensi pada Hiper- aldosteronisme Primer
Tujuan utama terapi hipertensi pada HP yaitu tidak  saja  dalam  hal  penurunan  tekanan darah  sampai  normal  atau  kembalinya kondisi normokalemia, tetapi juga mencegah kerusakan  organ  target, 13 karena  reseptor mineralokortikoid  terdapat  pada  multiorgan seperti jantung, otak, pembuluh darah, ginjal, dan kolon. 23
Tatalaksana hipertensi pada HP meliputi non- farmakologi,  farmakologi,  dan  pembedahan. Terapi  non-farmakologi  meliputi  diet  rendah garam  (<2,4  g  natrium  per  hari),  berat badan  ideal,  stop  merokok,  dan  aktivitas fisik  aerobik  teratur.  Saat  ini  belum  ada  studi yang  membandingkan  efektivitas  terapi non-farmakologi  pada  hipertensi  akibat  HP. 24
Terapi  farmakologi  harus  diindikasikan  pada semua  pasien  baik  yang  akan  menjalani pembedahan  ataupun  tidak. 5 Hipertensi pada pasien HP yang diindikasikan dan sudah menjalani  pembedahan  sering  kali  menetap setelah  operasi  diduga  karena  hipertensi primer  yang  konkomitan,  pasien  sebenarnya dengan adenoma adrenal unilateral tetapi  teridentifikasi  sebagai aldosterone producing adenoma (APA), penderita dengan  makronodul  bilateral  hiperplasia atau  insidentaloma  atau  pasien  HP  kronik dengan  paparan  aldosteron  sudah  terlalu lama  telah  menimbulkan  kerusakan  organ target, sehingga tidak bisa dipulihkan dengan pembedahan. 13
Pengobatan  farmakologi  hipertensi  pada  HP dapat  dikelompokkan  menjadi  tiga  lini.  Obat pilihan  pertama (first line treatment) adalah antagonis  reseptor  mineralokortikoid,  yaitu spironolakton,  kanrenon,  kalium  kanrenoat, dan  eplerenon.  Dari  keempat  obat  tersebut, spironolakton  yang  paling  sering  digunakan, kemudian  eplerenon  yang  merupakan obat  terbaru.  Pemberian  spironolakton biasanya  dimulai  dengan  dosis  25  mg/hari, dapat  dinaikkan  menjadi  maksimal  400  mg/ hari.  Efek  samping  spironolakton  meliputi ginekomastia,  disfungsi  ereksi,  penurunan libido pada laki-laki, dan gangguan menstruasi pada  wanita.  Ginekomastia  dilaporkan  pada 6,9% laki-laki yang menggunakan dosis 50 mg spironolakton  dan  52%  yang  menggunakan dosis 150 mg/hr. 5,7
tabel. Tes konfirmasi 14
test Method Evaluation Limitations Oral NaCl loading Oral  NaCl  intake  >200  mmol/d for  3  days,  with  oral  KCl  as  needed to  prevent  hypokalemia,  with subsequent  24-h  urine  aldosterone measurement Urine aldosterone <10 µg/d, diagnosis unlikely; >12 µg/d, diagnosis likely Avoid if severe uncontrolled hypertension,  CKD,  CHF,  cardiac arrhythmias, or severe hypokalemia Saline infusion test Patient in recumbent position for 1 h before  testing  and  then  throughout entire  test  Begin  test  between 8:00  and  9:30  am.  Measure  plasma aldosterone,  plasma  renin  activity, cortisol,  and  potassium  at  beginning of test and then after infusion of 2 L/ NS IV during 4 h Plasma aldosterone at end of infusion <5  ng/dl,  diagnosis  unlikely;  <10 ng/dl  diagnosis  likely;  5-10  ng/dl, indetermin Avoid if severe uncontrolled hypertension,  CKD,  CHF,  cardiac arrhythmias, or severe hypokalemia Fludrocortisone suppression test Fludrocortisone,  0.1  mg  PO  every 6  h  for  4  days,  plus  oral  NaCl,  30 mmol  3x/d,  and  high-salt  diet combined with sufficient KCl to avoid hypokalemia Upright plasma aldosterone on day 4 >6 ng/dl and plasma renin activity <1 ng/ml/hr, diagnosis likely Frequently requires hospitalization for patient monitoring of blood pressure and potassium Captopril challenge test Oral captopril, 20-50 mg, with plasma aldosterone  and  plasma  renin activity obtained immediately before captopril  and  then  1-2  h  afterward, with patient seated throughout test Plasma  aldosterone  decrease  >30%, diagnosis unlikely Probably  more  false-positive  and false-negative results than other tests

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Eplerenon  merupakan  hasil  penggantian gugus 17 α thoacetyl dari  spironolakton dengan gugus karbometoksil, sehingga obat baru ini memiliki afinitas lebih tinggi terhadap reseptor  aldosteron  daripada  terhadap reseptor  steroid. 13,27 Afinitas  eplerenon terhadap reseptor progestin dan androgen 500 kali lebih rendah dibandingkan spironolakton. Obat  ini  tidak  memiliki  metabolit  aktif  dan waktu  paruhnya  lebih  pendek. 7 Pemberian eplerenon biasanya dimulai dengan dosis 25 mg dua kali per hari. Kontraindikasi eplerenon adalah  hiperkalemia  (K  >  5,5  mEq/L), gangguan fungsi ginjal (serum kreatinin > 2,0 mg/dL  pada  laki-laki  dan  >  1,8  mg/dL  pada perempuan),  DM  dengan  mikroalbuminuria, pemberian bersama dengan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol) atau diuretik hemat kalium lain. Efek samping obat ini yaitu pusing, nyeri kepala, lemah, diare, hipertrigliseridemia, dan peningkatan transaminase. 24 Pemantauan kadar  kalium  dan  kreatinin  wajib  dilakukan. Biasanya  kadar  kalium  segera  menjadi normal,  sedangkan  tekanan  darah  turun  dan terkontrol  dalam  4-8  minggu. 13,24 Obat  lini pertama  lain  yang  jarang  digunakan  yaitu kanrenon  (metabolit  aktif  dari  spironolakton) dan kalium kanrenoat (turunan spironolakton yang larut dalam air). 5
Obat  lini  kedua  adalah  amilorid  yang diindikasikan  pada  pasien  yang  mempunyai kontraindikasi  atau  intoleran  terhadap antagonis reseptor mineralokortikoid.
Amilorid  adalah  diuretik  hemat  kalium  yang dapat  menurunkan  tekanan  darah  dan menormalisasi  kadar  kalium,  namun  tidak dapat  melawan  efek  aldosteron  pada  organ dan  jaringan  selain  ginjal.  Obat  ini  adalah antagonis  aldosteron  tidak  langsung  yang bekerja dengan cara menghambat ENaC . 8,13,24
Jika  tekanan  darah  belum  terkontrol dengan  pemberian  antagonis  reseptor mineralokortikoid  dan/  atau  amilorid  maka obat  lini  ketiga  dapat  diberikan,  yaitu  obat antihipertensi  lain:  diuretik  tiazid,  antagonis kalsium, ACE inhibitor, atau angiotensin receptor blocker . 7,13,24 Suatu studi menyebutkan bahwa 83%  pasien  HP  yang  telah  diterapi  dengan spironolakton  atau  amilorid  membutuhkan tambahan obat antihipertensi lain agar target tekanan darah tercapai. 5
Pada  awalnya  aldosteron  digunakan  sangat luas  sebagai  diuretik  hemat  kalium  untuk kondisi  kelebihan  volume  plasma  seperti gagal  jantung  kongestif,  sirosis  hepatis,  dan HP.  Setelah  itu,  terdapat  studi Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) 28 untuk spironolakton  dan Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy Survival Study (EPHESUS) 29 untuk eplerenon  yang  menunjukkan  bahwa  kedua obat ini tidak hanya dapat menurunkan angka hipertensi,  tetapi  juga  angka  kesakitan  dan kematian kardiovaskuler. Sejak saat itu diyakini bahwa  antagonis  reseptor  mineralokortikoid juga  memiliki  efek  pada  organ  lain  selain ginjal. 7,9,27 Spironolakton dapat meningkatkan aktivitas  nitrit  oksida  endotel  94%,  lebih besar daripada obat lain seperti ACE inhibitor dan  statin  (25-35%).  Aldosteron  memiliki efek  profibrotik  yang  dibuktikan  dengan peningkatan  ekspresi  beberapa  petanda inflamasi,  siklooksigenase-2,  osteopontin, macrophage chemoattractant protein-1 (MCP-1)  dan intracelluler adhesion molecule-1 (ICAM-1).  Fibrosis  jantung  yang  diinduksi oleh  aldosteron  pada  diet  tinggi  garam merupakan  proses  sekunder  akibat  respons sitokin pembuluh darah, kerusakan inflamasi, dan  perubahan  nekrosis.  Proses  fibrosis  ini juga  tidak  tergantung  pada  aktivasi  reseptor
angiotensin I. 6,27 Efek antifibrosis spironolakton terbukti  dari  penelitian  pada  pasien  gagal jantung;  obat  ini  dapat  menurunkan  kadar N-terminal fragment of type III collagen precursor (PIIINP)  yang  merupakan  petanda turnover kolagen. 11 Eplerenon  juga  memiliki efek  proteksi  organ  yang  tidak  tergantung pada  penurunan  tekanan  darah  dengan efek  samping  minimal  kecuali  pada  pasien diabetes  dengan  gangguan  fungsi  ginjal. 6 Suatu  studi  menunjukkan  bahwa  infus intraserebroventrikuler  antagonis  reseptor mineralokortikoid dapat mencegah terjadinya hipertensi  yang  diinduksi  infus  aldosteron perifer, tetapi tidak dapat mencegah terjadinya hipertrofi ventrikel kiri dan fibrosis. 12

## ringkasan
Hiperaldoteronisme  primer  adalah  bentuk hipertensi  sekunder  yang  paling  sering ditemukan.  Patofisiologi  hipertensi  pada  HP sangat ditentukan oleh peran sentral hormon aldosteron yang memiliki efek pada berbagai organ seperti ginjal, pembuluh darah, jantung, otak,  dan  susunan  saraf.  Selain  mekanisme langsung yang berkaitan dengan pengaturan keseimbangan cairan dan elektrolit, aldosteron juga memiliki beyond effect yang secara tidak langsung mencetuskan hipertensi. Anamnesis cermat  mengenai  faktor  risiko,  pemeriksaan fisik  didasarkan  pada  patofisiologi,  serta pemeriksaan  penunjang  bertahap  dan rasional  diharapkan  lebih  memudahkan klinisi  dalam  mendiagnosis  HP.  Antagonis reseptor  mineralokortikoid  merupakan drug of choice hipertensi  pada  HP.  Peningkatan deteksi  dini  HP  akan  lebih  mengoptimalkan pemberian antihipertensi dan mungkin dapat menurunkan  biaya  pengobatan  sekaligus mengurangi efek samping.

## DAFtAr PUstAkA
1.  Stewart PM. Mineralocorticoid hypertension. Lancet. 1999;353:1341-7
2.  Rahajeng E, Tuminah S. Prevalensi hipertensi dan determinannya di Indonesia. Maj Kedokt Indon. 2009;59(12):580-7
3.  Onusko E. Diagnosing secondary hypertension. Am Fam Phys. 2003;67:67-75.
4.  Doi SAR, Abalkhail S, Al-Qudhaiby MM, Al-Humood K, Hafez MF, Al-Shoumer KAS. Optimal use and interpretation of the aldosterone renin ratio to detect aldosterone excess in hypertension. J Hum Hypertens. 2006;20:482-9.
5.  Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266-81
6.  Takeda  Y.  Effects  of  eplerenone,  a  selective  mineralocorticoid  receptor  antagonist,  on  clinical  and  experimental  salt-sensitive  hypertension.  Hypertens  Res. 2009;32:321-4
7.  Mattsson C, Young Jr WF. Primary aldoteronism: Diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2:198-208
8.  Calhoun DA. Aldosteronism and hypertension. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:1039-45
9.  Sowers  JR,  Connell  AW,  Epstein  M.  Narrative  review:  The  emerging  clinical  implications  of  the  role  of  aldosterone  in  the  metabolic  syndrome  and  resistant hypertension. Ann Intern Med. 2009;150(11):776-83

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
10.  Foo R, O’Shaughnessy KM, Brown MJ. Hyperaldosteronism: Recent concepts, diagnosis, and management. Postgrad Med J. 2001;77:639-44 11.  Funder JW. The role of aldosterone and mineralocorticoid receptors in cardiovascular disease. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(3):151-57 12.  Stowasser M. New perspectives on the role of aldosterone excess in cardiovascular disease. Clin Experiment Pharmacol Physiol. 2001;28:783-91 13.  Giacchettii G, Turchi F, Boscaro M, Ronconi V. Management of primary aldosteronism: Its complications and their outcomes after treatment. Curr Vasc Pharmacol. 2009;7:244-9
14.  Weiner ID, Wingo CS. Endocrine causes of hypertension-Aldosterone. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive clinical nephrology. 4 th Ed. Elsevier Saunders. Missouri; 2010.
15.  Kline GA, Prebtani APH, Leung AA, Schiffrin EL. Primary aldosteronism: A common cause of resistant hypertension. Canad Med Assoc J. 2017;189:773-8 16.  Stowasser M. Update in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metabolism. 2015;100:1-10 17.  Hsueh WA. New insights into the medical management of primary aldosteronism. Hypertension. 1986;8:76-83
18.  Luther JM. Aldosterone in vascular and metabolic dysfunction. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(1):16-21
19.  Leenen FHH. Actions of circulating angiotensin II and aldosterone in the brain contributing to hypertension. Am J Hypertens. 2014;27(8):1024-32
20.  Li J, Zhang S, Ren M, Wen Y, Yan L, Cheng H. High-sodium intake aggravates myocardial injuries induced by aldosterone via oxidative stress in Sprague-Dawley rats. Acta Pharmacol Sinica. 2012;33:393-400
21.  Ravi S, Bermudez OI, Harivanzan V, Chui KHK, Vasudevan P, Must A, et al. Sodium intake, blood pressure, and dietary sources of sodium in an adult South Indian Population. Ann Global Health. 2016;82(2):234-42
22.  Pimenta E, Calhoun DA. Primary aldosteronism: Diagnosis and treatment. The J Clin Hypertens. 2006;8:887-93
23.  Young Jr WF. Minireview: Primary aldosteronism - changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinol. 2003; 144(6):2208-13
24.  Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of syndrome. Clin Endocrinol. 2007;66:607-18
25.  Nishikawa T, Omura M, Satoh F, Shibata H, Takahashi K, Tamura N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism – The Japan Endocrine Society 2009 -. Endocrine J. 2011;58(9):711-21
26.  Campbell DJ, Nussberger J, Stowasser M, Jan Danser AH, Morganti A, Frandsen E. Activity assays and immunoassays for plasma renin and prorenin: Information provided and precautions necessary for accurate measurement. Clin Chemistr. 2009;55:867-77
27.  Ling LF, Chai P. Eplerenone a review. Med Progr. 2007;6:291-6
28.  The RALES Investigators. Effectiveness of Spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (The Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]). Am J Cardiol. 1996;78(8):902-7
29.  Pitt B, Williams G, Remme W, Martinez F, Lopez-Sendon J, Zannad F, et al. The EPHESUS trial: Eplerenone in patients with heart failure due to systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction. Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15(1):79-87