## Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal
Volume 3(2), 2021, 91 - 98
Studi  Penambatan  Maya  dan  Prediksi  Toksisitas  Turunan  5-Fluorouridin Monofosfat Pada Enzim Orotidin-5-monofosfat Dekarboksilase
Andzar Fikranus Shofa 1* , Anggie Fuji Lestari 2 , Hafidh Agrestian Soputri 2 , Kharisma Safenti 2 1. Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, UIN Syarif Hidayatullah, Ciputat, Tanggerang Selatan, 15419.
2. Program Studi Farmasi, Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Prima Indonesia, Bekasi, 17610.

## *Corresponding author: andzar@uinjkt.ac.id

## Received: 28 January  2022; Accepted: 24 Februaary 2022
Abstract: Cancer  is  one  of  the  leading  causes  of  death  in  the  world.  Various  cancer  treatments  had  undergone  many developments, one of which is through the process of drug discovery of cancer drugs. 5-Fluorouridine Monophosphate is a potential  active  metabolite  of  5-fluorouracil  and  the  ligand  for  the  enzyme  Orotidine-5-monophosphate  decarboxylase (OMPD), so it deserves further development through structural modification. This study aims to predict the cytotoxic activity and  toxicity  of  the  parent  compound  5-Fluorouridine  Monophosphate  and  twenty  derivative  compounds  as  candidates  for anticancer drugs. The mechanism of action of 5-Fluorouridine Monophosphate derivatives as anticancer by inhibiting OMPD, a carboxylation enzyme that is important in nucleotide biosynthesis in the process of cellular replication. Biological activity was predicted through molecular modeling  called in silico assay using the Molegro Virtual Docker (MVD) program, while compound  toxicity  was  predicted  using  the  pkCSM  online  tools  program.  The  in  silico  test  is  carried  out  by  docking  the compound whose activity will be predicted against the OMPD receptor target with the code PDB. 2QCF. The results of docking in the form of bond energy are indicated by the value of the Rerank Score (RS). Compounds that have a small RS value are predicted to have more stable ligand-receptor binding and have high activity. Based on the results of the in silico test, it can be concluded that all derivatives of 5-Fluorouridine Monophosphate meet the requirements of Lipinski's law. Then the results of molecular docking showed that the RS value of the derivative compound number 16 was lower than the parent compound 5- Fluorouridine Monophosphate, but had more hydrogen bonds with amino acid residues than the parent compound. Therefore, it  can  be  concluded  that  the  16th  derivative  with  the  formula  C16H25F2N2O7P  is  the  most  feasible  to be  synthesized  and continued by testing its activity in vitro and in vivo.
Keywords: Anticancer; Molecular Docking; Orotidine-5-monophosphate decarboxylase; 5-Fluorouridine Monophosphate; 2QCF.
Abstrak :  Kanker  merupakan  salah  satu  penyakit  penyebab  kematian  terbesar  di  Dunia.  Berbagai  pengobatan  kanker  telah mengalami  banyak  perkembangan,  salah  satunya  melalui  proses drug  discovery obat  kanker.  Senyawa  5-Fluorouridin Monofosfat  merupakan  metabolit  aktif  potensial  dari  senyawa  5-fluourourasil  serta  ligan  enzim  Orotidin-5-monofosfat Dekarboksilase (OMPD), sehingga layak dikembangkan lebih lanjut melalui modifikasi struktur. Penelitian ini bertujuan untuk memprediksi aktivitas sitotoksik dan toksisitas senyawa induk 5-Fluorouridin Monofosfat dan duapuluh senyawa turunannya sebagai  kandidat  obat  antikanker.  Mekanisme  kerja  turunan  5-Fluorouridin  Monofosfat  sebagai  antikanker  dengan menghambat  OMPD,  enzim  karboksilasi  yang  penting  pada  biosintesis  nukleotida  dalam  proses  replikasi  seluler.  Aktivitas biologis  diprediksi  melalui  pemodelan  molekul  yang  disebut  uji in  silico menggunakan  program Molegro  Virtual  Docker (MVD), sedangkan toksisitas senyawa diprediksi menggunakan program pkCSM online tools . Uji in silico dilakukan dengan melakukan docking senyawa yang akan diprediksi aktivitasnya terhadap target reseptor OMPD dengan kode pdb. 2QCF. Hasil docking dalam bentuk energi ikatan yang ditunjukkan dengan nilai Rerank Score (RS). Senyawa yang memiliki nilai RS kecil diprediksi memiliki ikatan ligan-reseptor yang lebih stabil serta memiliki aktivitas yang besar. Berdasarkam hasil pengujian in silico dapat  disimpulkan bahwa semua senyawa turunan 5-Fluorouridin Monofosfat memenuhi persyaratan hukum Lipinski. Kemudian hasil penambatan molekul menunjukkan nilai RS senyawa turunan nomor 16  lebih rendah dibandingkan senyawa induk 5-Fluorouridin Monofosfat, namun memiliki ikatan hidrogen dengan residu asam amino yang lebih banyak dibandingkan senyawa induk. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa senyawa turunan ke-16 dengan rumus C 16 H 25 F 2 N 2 O 7 P paling layak untuk disintesis dan dilanjutkan dengan uji aktivitasnya secara in vitro dan in vivo .
Kata kunci: Antikanker; Penambatan Molekul; Orotidin-5-monofosfat Dekarboksilase; 5-Fluorouridin Monofosfat; 2QCF.
DOI: 10.15408/pbsj.v3i2.24524

## 1. PENDAHULUAN
Kasus  kematian  dan  prevalensi  penyakit  kanker
mengalami peningkatan di seluruh Dunia.
Berdasarkan  data  kanker  global,  kasus  baru  kanker yang terjadi pada tahun 2018 berjumlah 18,1 juta jiwa
dengan  angka  kematian  mencapai  9,6  juta  jiwa.
Meningkatnya  kasus  kanker  tersebut  diebabkan  oleh beberapa faktor resiko antara lain bertambahnya usia dan populasi manusia, gaya hidup serta perkembangan sosial  dan  ekonomi.  Insiden  semua  jenis  penyakit kanker  pada  negara  maju  lebih  tinggi  dibandingkan negara berkembang. Meskipun demikian kasus kanker di  negara  maju  dapat  dikurangi  seiring  dengan berkembangnya  teknologi  deteksi  dan  skrining  awal kanker, pengendalian faktor resiko serta kemajuan dan pengembangan pengobatan (Torre et al. , 2016). Pada aspek kemajuan dan pengembangan pengobatan salah satu  strategi  yang  dilakukan  dengan  merancang  obat baru. Perancangan obat tersebut dilakukan dengan cara modifikasi struktur senyawa induk. Senyawa turunan tersebut diharapkan memiliki aktivitas yang lebih baik dan  toksisitas  yang  lebih  kecil.  Modifikasi  struktur menyebabkan  perubahan  sifat  fisika  kimia,  sehingga hasil  modifikasi  struktur  perlu  dilakukan  proses sintesis dan uji aktivitas biologi secara in vitro maupun
in vivo (Kesuma et al. , 2018). Salah satu target kerja yang potensial dalam pengembangan obat kanker yaitu
orotidine-5-monophosphate  decarboxylase (OMPD)
(Wittmann et al. , 2008).
Orotidine-5-monophosphate  decarboxylase (OMPD)
merupakan  enzim  yang  berperan  dalam  biosintesis nukleotida  pirimidin  seperti  uridin  trifosfat,  sitidin trifosfat, dan timidin trifosfat. Enzim OMP
decarboxylase mengkatalisis  pembentukan  uridin
monofosfat (UMP). Berbeda dengan enzim dekarbosilasi lain, OMP decarboxylase tidak
membutuhkan  kofaktor  atau  ion  logam  serta  sengat efisien  dalam  proses  biosintesis  nukleotida,  sehingga potensial sebagai target terapi kanker (Wittmann et al. ,
2008). Senyawa 5-fluorouridin monofosfat (5-FUMP) merupakan  metabolit  potensial  dari  5-fluorourasil dalam menghambat proliferasi sel kanker (Gariano et al. ,  1994).  Senyawa  5-fluorouridin  monofosfat merupakan  salah  satu  inhibitor  enzim  OMP
decarboxylase. Pada  penelitian  yang  telah  dilakukan diketahui  nilai  IC 50 5-FUMP  adalah  320  µM (Wittmann  et  al.,  2008).  Oleh  karena  itu,  perlu dilakukan  pengembangan  dan  modifikasi  struktur senyawa  5-FUMP  agar  bisa  dihasilkan  senyawa dengan efektivitas yang lebih baik.

## 2. METODE PENELITIAN

## 2.1 Alat
Alat  yang  digunakan  meliputi  Laptop  dengan  merek Asus,  sistem  operasi  Windows  10,  64  bit,  prosesor AMD  Quad  Core  A8-7410,  CPU  @2.5  GHz,  RAM 4.00 GB. Perangkat lunak penambatan molekul yang digunakan  yaitu  Molegro  Virtual  Docker  6.0.1 (http://molexus.io/molegro-virtual-docker/), Chem
Draw  Ultra  12.0  dan  Chem  Bio  3D  Ultra (https://chemdraw-pro.software.informer.com/),
pkCSM online tools
(http://biosig.unimelb.edu.au/pkcsm/prediction).

## 2.2 Bahan
Bahan  yang  digunakan  yaitu  target orotidine-5- monophosphate  decarboxylase dan  Molekul  ligan  5- fluorouridin  monofosfat  yang  diperoleh  dari  situs RSCB  Protein  Data  Bank  (http://www.pdb.org) dengan kode pdb 2QCF (Ruswanto et al. , 2018).

## 2.3 Prosedur Penelitian
a. Preparasi Molekul Target
Molekul  target  enzim  OMPD  diunduh  pada  situs protein  data  bank (https://www.rcsb.org/)  dengan kode  pdb.  2QCF.  Target  OMPD  mengandung native ligand serta  sebagai  senyawa  induk  turunan.  Protein dengan native ligand dipisahkan untuk melihat bentuk dan  koordinat cavity sebagai  bahan  validasi  metode dan proses docking (Susanti et al. , 2018)
b. Validasi Metode Molecular Docking
Validasi  metode docking dilakukan  dengan  cara redocking native  ligand pada  target  yang  telah dipisahkan native  ligand -nya  menggunakan  program
Molegro  Virtual  Docker (Filgueira  de  Azevedo  Jr
Editor, 2019) . Metode dikatakan valid jika RMSD ≤ 2
Å yang berarti parameter docking telah valid, sehingga dapat  digunakan  untuk docking senyawa  uji    (Zein
Muttaqin et al., 2019).

## c. Preparasi Molekul Ligan
Molekul  ligan  turunan  5-Fluorouridin  Monofosfat disiapkan  dengan  program  Chem  Draw  Ultra  12.0 untuk  membuat  bentuk 2  dimensi  dan  Chem  Bio  3D Ultra  untuk  membuat  bentuk  3  dimensi.  Senyawa induk  dan  turunan  diukur  energi  minimalnya  dengan Chem Bio 3D Ultra kemudian disimpan dalam format mol2 (Sochacka, 2014).

## d. Penambatan molekul ligan dengan target enzim
Proses penambatan molekul ligan dengan target enzim

## UMPD  (kode  2QCF)  dilakukan  menggunakan
Molegro  Virtual  Docker (MVD) 6.0.1.  Hasil  yang diperoleh  berupa  nilai Rerank  Score (RS).  Energi interaksi antara ligan dengan target dapat digambarkan dari  nilai  RS  tersebut.  Aktivitas  antikanker  dapat diprediksi  melalui  ikatan yang  terbentuk  antara  ligan dengan  residu  asam  amino  pada  enzim  OMPD
(Kesuma et al. , 2018).

## e. Prediksi Sifat Fisika Kimia dan Toksisitas Senyawa
Sifat  fisika  kimia  seperti  bobot  molekul  (BM),  log koefisien partisi (Log P), ikatan antar atom yang dapat berotasi ( torsion ), donor dan akseptor ikatan hidrogen
(HBD  dan  HBA), Polar  Surface  Area (PSA)  dan toksisitasnya  diprediksi  menggunakan  perangkat lunak online pkCSM (Kesuma et al. , 2018).
3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Molecular  docking merupakan  salah  satu  metode dalam Structure  Base  Drug  Design (SBDD)  yang paling banyak digunakan, karena mampu memprediksikan  dengan  tingkat  akurasi  yang  tinggi konformasi  molekul  ligan  dengan  sisi  aktif  protein target  (Ferreira  et  al.,  2015).  Perangkat  lunak  yang digunakan dalam penelitian ini adalah Molegro Virtual
Docker karena  menghasilkan  akurasi  yang  tinggi dibandingkan dengan perangkat lunak lain. Selain itu, algoritma MVD memungkinkan deteksi otomatis dari sisi aktif target molekul protein, sehingga lebih mudah dalam penggunaannya (Kusumaningrum et al., 2014). Validasi metode molecular docking dilakukan dengan redocking enzim  OMPD  tanpa  ligan  dengan native ligan yang telah dipisahkan sebelumnya. Hasil validasi dan visualisasi docking dapat dilihat pada Tabel 1 dan
Gambar  1 .  Nilai  RMSD  merupakan parameter yang menggambarkan  seberapa  besar  perubahan  interaksi protein-ligan  pada  struktur  kristal  sebelum  dan sesudah docking .    Hasil  validasi  ≤  2  Å  sehingga parameter docking yang  diujikan  dapat  digunakan pada senyawa uji (Zein Muttaqin et al. , 2019)
Tabel  1. Hasil  Validasi  Metode Molecular  Docking menggunakan Molegro Virtual Docker (MVD)
Ligan MolDock Score Rerank Score RMSD HBond Native Ligand -137 -110.6 0.3 -27.3 Keterangan: RMSD = Root Mean Square Deviation
Gambar  1. Visualisasi  Hasil  Validasi  Metode Docking
Ligan Alami sebelum (biru) dan sesudah (merah) Redocking
Struktur  senyawa  induk  5-Fluorouridin  Monofosfat serta  turunannya  dapat  dilihat  pada Gambar  2 dan
Tabel 2 .
Gambar 2. Struktur Senyawa 5-Fluorouridin Monofosfat
Tabel 2. Modifikasi senyawa turunan 5-Fluorouridin Monofosfat
Senyawa Posisi R Rumus Kimia Senyawa 1. C1(R) I C 13 H 19 FIN 2 O 7 P 1P CH 2 CH 2 CH 3 2. C6, 3P, 1P 3 CH 2 CH 3
C 15 H 24 FN 2 O 7 P 3. C2 CH 2 CH 2 CH 2 Br
C 13 H 21 BrFN 2 O 8 P
C4(R) CH 3 4. C6,C2, C4, N3 4 Cl C 10 H 13 C l4 FNO 7 P C4(R)
F
5. C6,C2,C4 3 Cl
C 15 H 16 C l3 N 3 O5 O5 (C 6 H 6 -NH 2 ) 6. C5’ CH 2 CH 2 CH 2 Cl
C 12 H 16 CFN 2 O 5
7. C4’(R)
C 2 H 5 -Br C 16 H 22 BrFN 2 O 5
C6
(C 5 H 10 -CH 3 ) 8.
O5’ (C 5 H 10 )
C 16 H 24 FIN 2 O 4 C2 I C2’(R) C 2 H 5 9. C2 C 2 H 5 C 19 H 30 FN 3 O 5
C2’(R)
(C 5 H 10 -COOH) C4’(R) CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 10. C5 CH 3 C 18 H 27 C l2 N 2 O 7 P 1P, 3P
2 Cl
O3’
(C 6 H 12 -CH 2 CH 3 )
11. C2
CH 2 CH 2 Br
C 13 H 20 BrCFN 2 O 8 P C6 CH 2 CH 2 CL
12. C6, C3’(S), 2P, 3P 4 CH 3 C 19 H 30 C l2 FN 2 O 5 P N3 (C 6 H 12 -Cl) C2 Cl 13. C2
CH 2 CH 2 CH 2 I C 13 H 21 FIN 2 O 7 P O2’ CH 3 14. C6
Cl
C 17 H 27 CFN 2 O 8 P
C2
(C 6 H 12 –CH 3 ) 15. C2
CH 3 C 17 H 27 CFN 2 O 7 P
2P
(C 6 H 12 -Cl) 16. C2 (C 6 H 12 F) C 16 H 25 F 2 N 2 O 7 P C3’ (S)
CH 3 17. C4 Br C 12 H 18 BrCFN 2 O 8 P C6 CH 2 CH 2 CH 2 Cl 18. C6 Cl C 16 H 23 CFN 2 O 8 P
O2’ CH 3
N3 (C 6 H 12 )
19. C2 I C 14 H 23 FIN 2 O 6 P
O2’ CH 3
3P
CH 2 CH 2 CH 3 20. C2’(R) (C 6 H 12 -Br) C 15 H 21 BrFN 2 O 8 P
Hasil penentuan parameter sifat fisika kimia senyawa turunan  5-Fluorouridin  Monofosfat  dilakukan  secara
in  silico menggunakan online  tools  pkCSM dapat dilihat pada Tabel 3 . Molekul obat yang ideal menurut
Rule of Five (RO5) Lipinski memiliki bobot molekul
(BM)  <500  g/mol,  nilai  log  p  <5,  ikatan-H  donor
(HBD)  >5,  ikatan-H  aseptor  (HBA)  <10.  Penelitian selanjutnya  menambahkan  2  kondisi,  yaitu polar surface  area (PSA) ≤140 Å  dan <10 ikatan  molekul yang  dapat  berotasi  ( torsion )  (Chen et  al. ,  2020).
Pengujian molecular  docking senyawa  turunan  5-
Fluorouridin Monofosfat terhadap enzim OMDP dapat dilihat pada Tabel 4.
Berdasarkan Tabel 4 dapat dilihat bahwa nilai Rerank
Score  (RS)  dari  senyawa  turunan  5-Fluorouridin Monofosfat  berkisar  antara  -59,1  sampai  -97,7 kkal/mol.  Semua  senyawa  yang  diteliti  mempunyai nilai  RS  lebih  besar  dibanding  senyawa  induk  5-
Fluorouridin Monofosfat, kecuali senyawa 10, 11 dan 17.
s
Senyawa no 10, 11, dan 17 mempunyai nilai RS yang paling  kecil,  yaitu  dengan  rumus  C 18 H 27 C l2 N 2 O 7 P (nilai RS = -105,9 kkal/mol) , C 13 H 20 BrCFN 2 O 8 P (RS = -97,7 kkal/mol) , dan C 12 H 18 BrCFN 2 O 8 P (RS = -97,5 kkal/mol). Namun,ketiga senyawa tersebut menimbulkan  efek  hepatotoksik,  sehingga  sebagai senyawa  terpilih  adalah  senyawa  nomor  16  yaitu C 16 H 25 F 2 N 2 O 7 P (nilai RS = -90,1 kkal/mol) yang tidak menimbulkan  efek  hepatotoksik  serta  efek  toksisitas lainnya.
Gambaran  3-D  target  reseptor  OMPD  PDB:  2QCF dalam  bentuk  back  bone  dengan  turunan  5- Fluorouridin  Monofosfat dapat  dilihat  pada Gambar
3 .
Tabel 3. Prediksi in silico parameter sifat fisikokimia senyawa 5-Fluorouridin Monofosfat beserta turunanya
Senyawa BM LogP Torsion HBA HBD PSA (A 2 ) Hukum Lipinski 1. 492.2 0.2 6 8 3 135.3 Ya 2. 394.3 0.2 7 8 3 138.8 Ya 3. 463.2 -0.3 7 7 5 136.9 Ya 4. 451.0 1.0 4 6 4 135.4 Ya 5. 424.7 1.3 4 6 4 133.5 Ya 6. 322.7 -0.3 5 6 3 123.5 Ya 7. 421.3 1.0 4 6 3 131.5 Ya 8. 454.3 2.0 4 5 2 134.4 Ya 9. 399.5 0.9 6 6 4 133.4 Ya 10. 485.3 3.1 7 8 2 133.2 Ya 11. 497.6 -0.1 8 7 5 137.2 Ya 12. 487.3 3.7 5 6 1 136.4 Ya 13. 494.2 0.6 7 6 4 137.5 Ya 14. 472.834 0.9 6 7 5 137.8 Ya 15. 456.8 1.0 6 7 4 132.9 Ya 16. 426.3 0.9 5 6 4 130.5 Ya 17. 483.6 0.5 7 6 5 130.8 Ya 18. 456.8 1.3 5 8 3 139.6 Ya 19. 492.2 1.7 7 6 3 139.0 Ya 20. 487.2 0.6 5 7 4 136.6 Ya INDUK 342.2 - 2,6 4 8 5 120.3 Ya
Keterangan: HBA = Hydrogen bond acceptor ; HBD = Hydrogen bond donor
Tabel 4. Prediksi in silico aktivitas dan toksisitas antikanker terhadap reseptor  OMPD senyawa 5-Fluorouridin Monofosfat beserta turunanya
Senyawa Rerank Score Toksisitas Ames Toxicity Hepato-toxicity Skin Sensitization LD 50 Acute (mg/kg) Class 1. - 89,7 Tidak Ya Tidak 2.4 5 2. - 78,7 Tidak Ya Tidak 2.3 5 3. - 96,2 Tidak Ya Tidak 2.8 5 4. - 89,2 Tidak Ya Tidak 2.7 5 5. - 93,1 Ya Ya Tidak 2.6 5 6. - 80,8 Ya Ya Tidak 2.3 5 7. - 83,1 Tidak Ya Tidak 2.3 5 8. - 79,9 Ya Ya Tidak 2.9 5 9. - 91,1 Tidak Ya Tidak 2.3 5 10. - 105,9 Tidak Ya Tidak 3.1 5 11. - 97,7 Tidak Ya Tidak 2.5 5 12. - 83,1 Tidak Ya Tidak 2.9 5 13. - 59,1 Tidak Ya Tidak 2.7 5 14. - 78,1 Ya Tidak Tidak 2.5 5 15. - 95,3 Ya Ya Tidak 3.2 5 16. -90,1 Tidak Tidak Tidak 3.1 5 17. - 97,5 Tidak Ya Tidak 2.6 5 18. - 78,7 Tidak Ya Tidak 2.9 5 19. - 94,0 Ya Ya Tidak 2.6 5 20. - 92,2 Tidak Ya Tidak 2.2 5 INDUK -96,9 Tidak Ya Tidak 1.9 4 (a)
(b)
Gambar  3. Gambaran  3  Dimensi  Enzim  OMPD  dalam  bentuk backbone dengan  molekul  induk  (a)  dan  senyawa  turunan nomor 16.
(a)
(b)
Gambar 4. Gambaran 2-D interaksi senyawa 5-Fluorouridin Monofosfat terhadap residu asam amino enzim OMPD dengan ikatan Hidrogen (a) dan ikatan Steric (b).
(a)                                                                                          (b)
Gambar  5. Gambaran  2-D interaksi  senyawa  turunan  nomor 16 terhadap  residu  asam  amino  enzim  OMPD dengan  ikatan
Hidrogen (a) dan ikatan Steric (b).
Gambaran  2  dimensi  interaksi  antara  senyawa  5-
Fluorouridin Monofosfat dan senyawa turunan nomor 16  (C 16 H 25 F 2 N 2 O 7 P)  dengan  target  enzim  OMPD dapat dilihat pada gambar 4 dan gambar 5.
Berdasarkan data nilai rerank score (RS) pada Tabel
4 dan interaksi antara residu asam amino target enzim
OMPD dengan senyawa uji (induk dan turunan nomor
16)  pada Tabel  5 dapat  disimpulkan  bahwa  ikatan senyawa turunan nomor 16 lebih stabil dibandingkan senyawa induk. Hal ini disebabkan oleh adanya ikatan hidrogen  dengan  asam  amino  Leu  361(A);  Arg 363(A),  dan  ikatan  sterik  dengan  asam  amino  His 362(A);  Arg  363(A);  dan  Leu  361(A),  sedangkan senyawa induk hanya mempunyai satu ikatan hidrogen yaitu Lys 332(A) serta ikatan sterik dengan asam Ser 335(A); Glu 327(A); Lys 332(A).
Tabel 5. Interaksi antara residu asam amino target enzim
OMPD dengan molekul 5-Fluorouridin Monofosfat dan senyawa turunan nomor 16.
No Rumus Senyawa Ikatan Hidrogen Ikatan Sterik 1 Senyawa Induk (C 9 H 11 FN 2 O 6 ) Lys 332(A) Ser 335(A); Glu 327(A); Lys 332(A) 2 Senyawa Turunan no.16 (C 16 H 25 F 2 N 2 O 7 P)
Leu 361(A);
Arg 363(A) His 362(A); Arg 363(A);
Leu 361(A)

## 4. KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  ini  dapat  disimpulkan bahwa  senyawa  turunan  ke-16  dengan  rumus C 16 H 25 F 2 N 2 O 7 P  paling  layak  untuk  disintesis  dan dilanjutkan dengan uji aktivitasnya secara in vitro dan in  vivo, karena diprediksi  mempunyai  aktivitas  lebih baik  dan  tidak  menimbulkan  efek  hepatotoksik  serta toksisitas lain dibandingkan dengan turunan lain.

## 5. DAFTAR PUSTAKA
Chen,  X. et  al. (2020)  “Analysis  of  the Physicochemical  Properties  of  Acaricides  Based  on Lipinski’s  Rule  of  Five,” Journal  of  Computational Biology , 27(9), pp. 1397–1406. doi:10.1089/cmb.2019.0323.
Ferreira,  L.G. et  al. (2015)  “molecules  Molecular Docking and Structure-Based Drug Design Strategies,” Molecules ,  20,  pp.  13384–13421. doi:10.3390/molecules200713384.
Filgueira  de  Azevedo  Jr  (2019) Docking  Screens  for Drug Discovery . Available
at: http://www.springer.com/series/7651.
Gariano,  R.F. et  al. (1994)  “Retinal  toxicity  of  the antimetabolite 5-fluorouridine 5’-monophosphate administered intravitreally using multivesicular liposomes,” Retina (Philadelphia, Pa.) , 14(1), p. 75— 80. doi:10.1097/00006982-199401000-00015.
Kesuma,  D. et  al. (2018)  “Uji  in  silico  Aktivitas Sitotoksik  dan  Toksisitas  Senyawa  Turunan  N- (Benzoil)-N’-  feniltiourea  Sebagai  Calon  Obat Antikanker,” JPSCR :  Journal  of  Pharmaceutical
Science  and  Clinical  Research ,  3(1),  p.  1. doi:10.20961/jpscr.v3i1.16266.
Kusumaningrum,  S. et  al. (2014)  “The  molecular docking  of  1,4-naphthoquinone  derivatives  as inhibitors of Polo-like kinase 1 using Molegro Virtual Docker,” Journal of Applied Pharmaceutical Science , 4(11), pp. 47–53. doi:10.7324/JAPS.2014.4119.
Ruswanto,  R. et  al. (2018)  “Kuersetin,  Penghambat Uridin  5-Monofosfat  Sintase  Sebagai  Kandidat  Anti- kanker,” ALCHEMY  Jurnal  Penelitian  Kimia ,  14(2), p. 236. doi:10.20961/alchemy.14.2.14396.236-254.
Sochacka,  J.  (2014)  “Docking  of  thiopurine derivatives to human serum albumin and binding site analysis with Molegro Virtual Docker,” Acta Poloniae Pharmaceutica ,  71(2),  pp.  343–349.  Available  at: https://www.researchgate.net/publication/261175349 (Accessed: January 28, 2022).
Susanti,  N.M.P. et  al. (2018)  “Molecular  Docking Sianidin  dan  Peonidin  Sebagai  Antiinflamasi  pada Aterosklerosis  Secara  In  Silico,” Jurnal  Farmasi Udayana , 7(1), pp. 28–33. Available at: https://www.rcsb.org/ (Accessed: January 25, 2022).
Torre, L.A. et al. (2016) “Global Cancer Incidence and Mortality  Rates  and  Trends—An  Update,” Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers , 25(1), pp. 16–27. doi:10.1158/1055-9965.EPI-15-0578.
Wittmann, J.G. et al. (2008) “Structures of the Human Orotidine-5′-Monophosphate  Decarboxylase  Support a Covalent Mechanism and Provide a Framework for Drug  Design,” Structure ,  16(1),  pp.  82–92. doi:10.1016/j.str.2007.10.020.
Zein  Muttaqin,  F. et  al. (2019) Studi  Molecular Docking, Molecular Dynamic, dan Prediksi Toksisitas Senyawa  Turunan  Alkaloid  Naftiridin  Sebagai Inhibitor Protein Kinase 2-α pada Kanker Leukimia .
.