## Kemanan Obat Biosimilar Trastuzumab dan Pertuzumab untuk Penyakit Kanker Payudara HER-2 Positif: Literature Review
Fikri Aldebaran Misbah Azizi 1 , Salman 2
( (1) Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Singaperbangsa Karawang, Karawang, Jawa Barat)

## Abstract
A biosimilar is a biological product that is similar to the original reference product in terms of safety, purity, efficacy, with no clinically significant differences. Breast cancer is a dangerous disease  that  still  claims  the  lives  of  many  women  in  the  world,  which  requires  effective treatment to improve patient prognosis. With biosimilar treatment alternatives, it is important to  evaluate  their  safety  and  effectiveness.  This  makes  biosimilars  convenient  for  patients who  lack  the high  cost  of  cancer  treatment.  The  analysis  showed  that  the  biosimilar  drugs trastuzumab  and  pertuzumab  had  consistent  performance  and  comparable  efficacy  to  the reference drugs. The purpose of this article is to provide insight into the comparison of safety and effectiveness of trastuzumab and pertuzumab biosimilars against HER2-positive breast cancer with the reference product. The method used is a qualitative method by analyzing 10 articles  that  meet  the  eligibility  of  1,405  literature  found  in  PubMed.  The  conclusion  of  this literature  review  is  that  biosimilar  pertuzumab  and  trastuzumab  have  good  safety  and effectiveness and are similar to their reference patent products. Although it has side effects such  as  nausea,  thrombocytopenia,  diarrhea  and  anemia.  Which  if  combined  with  other drugs can add to the survival of patients and have an effect.
Keywords: Biosimilars; Trastuzumab; Pertuzumab; Cancer; HER-2

## Abstrak
Biosimilar  merupakan  produk  biologi  yang  mirip  dengan  produk  referensi  awal  yang  sama dalam hal keamanan, kemurnian, khasiat, tanpa perbedaan signifikan secara klinis. Kanker payudara merupakan suatu penyakit berbahaya yang masih merenggut banyak nyawa pada perempuan  di  dunia,  yang  memerlukan  pengobatan  yang  efektif  untuk  meningkatkan prognosis  pasien.  Dengan  adanya  alternatif  pengobatan  biosimilar  sangat  penting  untuk mengevaluasi keamanan dan efektivitas terapinya. Dimana hal ini membuat biosimilar agar dapat  memberikan  kemudahan  bagi  pasien  yang  kurang  memiliki  biaya  bagi  pengobatan kanker  yang  tinggi.  Hasil  analisis  menunjukan  bahwa  obat  biosimilar  trastuzumab  dan pertuzumab memiliki performa yang konsisten dan kemanjuran yang sebanding dengan obat referensi.  Tujuan  artikel  ini  diharapkan  dapat  memberikan  wawasan  terkait  perbandingan keamanan  serta  efektivitas  biosimilars  trastuzumab  dan  pertuzumab  terhadap  kanker payudara  HER2-positif  dengan  produk  referensinya.  Metode  yang  digunakan  merupakan metode  kualitatif  dengan  menganalisis  10  artikel  yang  memenuhi  kelayakan  dari  1,405 literatur  yang  ditemukan  di  PubMed.  Kesimpulan  dari  literature  review  ini obat  biosimilar pertuzumab  dan  trastuzumab  memiliki  keamanan  dan  keefektifan  yang  baik  dan  serupa dengan  produk  paten  referensinya.  Meskipun  memiliki  efek  samping  seperti  mual, trombositopenia, diare dan anemia. Dimana hal  ini jika dikombinasikan dengan obat lainnya dapat  menambah  kelangsungan  hidup  pasien  dan  memiliki  efek  samping  umum  dan  tidak berbahaya.  Disarankan  penelitian  selanjutnya  agar  dapat  melanjutkan  penelitian  terkait keamanan  obat  biosimilar  trastuzumab  dan  pertuzumab  untuk  penyakit  kanker  untuk memahami profil keamanan dalam jangka panjang dan keefektifan dari obat biosimilar serta efek sampingnya.
Kata kunci: Biosimilar; Trastuzumab; Pertuzumab; Kanker; HER-2

## PENDAHULUAN
Obat  merupakan  suatu  bahan  atau  paduan  bahan,  yang  termasuk  ke  dalam  produk biologi yang digunakan untuk mempengaruhi sistem fisiologi atau patologi dalam penetapan diagnosis,  pencegahan,  penyembuhan,  pemulihan,  peningkatan  kesehatan,  serta kontrasepsi untuk manusia. Obat paten merupakan suatu obat yang pertama kali diproduksi dan  mempunyai  hak  paten  yang  berlaku  selama  20  tahun 1 .  Berakhirnya  hak  paten  obat biologis  original  telah  menyebabkan  diperkenalkannya  produk  baru  yaitu “Biosimilar” untuk memberikan  pilihan  pengobatan  tambahan  bagi  pasien.  Biosimilar  berbeda  dari  produk biologis pencetus produk dan obat molekul kecil generik dalam hal mereka pengembangan dan persetujuan regulasi. Menurut FDA, biosimilar adalah produk biologis yang sangat mirip dengan  produk  pencetusnya  yang  telah  disetujui,  tanpa  perbedaan  signifikan  secara  klinis dalam  hal  keamanan,  kemurnian,  dan  potensi.  Pembuatan  biosimilar  menurunkan  biaya perawatan, menyediakan akses yang lebih mudah terhadap obat-obatan biologis yang dapat menyelamatkan nyawa, yang mengarah pada ketersediaan lebih banyak pilihan terapi 2 .
Kanker  merupakan  suatu  penyakit  dimana  terdapat  sel-sel  dalam  tubuh  yang  tidak terkendali  dan  menyebar  ke  bagian  tubuh  lainnya.  Salah  satu  ciri  khas  kanker  adalah terbentuknya sel – sel yang tidak normal yang pertumbuhannya cepat yang dapat melampaui batas 3 .  Kanker  payudara  merupakan  kanker  yang  paling  sering  di  alami  oleh  wanita  dan merupakan  penyakit  kedua  yang  sering  terjadi  di  seluruh  dunia  dari  kanker  yang  baru didiagnosis    dan  menjadi  penyebab  kematian  didunia 4 .  Ada  banyak  bukti  yang menunjukkan  pengaruh  gaya  hidup  dan  faktor  lingkungan  terhadap  perkembangan  kanker kelenjar  susu  (diet  tinggi  lemak, konsumsi  alkohol,  kurang  olahraga),  yang jika  dihilangkan (pencegahan  primer)  dapat  berkontribusi  pada  penurunan  morbiditas  dan  mortalitas. Pencegahan sekunder, yang terdiri dari tes diagnostik (misalnya mamografi, ultrasonografi, pencitraan  resonansi  magnetik,  pemeriksaan  payudara  sendiri,  serta  metode  pencitraan yang  lebih  modern  dan  lebih  tepat)  membantu  deteksi  dini  tumor  atau  lesi  yang  menjadi predisposisi tumor 5 .
Ekspresi yang berlebihan dari  reseptor menjadi faktor pertumbuhan epidermal manusia 2  (HER2)  yang  biasanya  terjadi  pada  15-20%  kanker  payudara  dan  menentukan  fenotip agresif  dan  hasil  akhir  pasien  yang  buruk 6 . Sebuah  penelitian  sebelumnya  menunjukkan bahwa  paparan  yang  lebih  besar  terhadap  progesteron  meningkatkan  risiko  kanker payudara  dan  mengarah  pada  perkembangan  tumor  reseptor  hormon  negatif  selain  tumor reseptor  hormon  positif 7 .  Pada  penyakit  kanker  payudara  HER2+,  ado-trastuzumab- emtansine  (T-DM1)  telah  disetujui  sebagai  pengobatan  tambahan  untuk  pasien  dengan penyakit sisa setelah terapi neoadjuvan 8 .
Obat  biosimilar  adalah  suatu  obat  biologis  yang  mempunyai  kemiripan  dengan  obat referensinya,  dan  banyak  obat-obat  biosimilar  yang  diperuntukan  untuk  penyakit  kanker, salah  satunya  kanker  payudara,  Dimana  obat  biologis  itu  yang  pasti  sudah  memiliki  izin untuk  digunakan.  Ini  adalah  obat  biologis  yang  telah  terbukti  tidak  mempunyai  perbedaan yang bermakna secara klinis dari obat biologis pencetus dalam hal kualitas, keamanan serta kemanjuran berdasarkan pengujian banding yang komprehensif 9 . Obat biologis merupakan suatu obat yang dibuat atau dihasilkan dari sumber hayati dan dengan demikian merupakan suatu  molekul  yang  kompleks,  dengan  variabilitas  yang  terkandung  di  dalam  strukturnya. Luas  rentang  zat  yang  termasuk  dalam  ini  kategori  ini,  seperti  terapi  rekombinan,  antibodi monoklonal,  faktor  pertumbuhan,  dan protein  fusi  yang  digunakan  untuk semua kebutuhan termasuk pengobatan penyakit-penyakit 10 .
Sejak biosimilar memasuki pasar,  isu-isu mengenai biosimilar  yang terkait dengan  efek samping  dan  keamanan  penggunaan  produk,  perbandingan  dengan  produk  originalnya, harga  produk,  persaingan  harga  biosimilar,  dan  lain  sebagainya  menjadi  topik  yang  sering dibicarakan.  Berdasarkan  uraian  diatas,  tinjauan  ini  akan  berfokus  pada  evaluasi  dari  efek samping, kemanjuran, dan keamanan penggunaan produk biosimilar dalam penyakit kanker payudara.  Dimana  tujuan  review  artikel  ini  diharapkan  dapat  memberikan  wawasan  yang lebih  mendalam  terkait  perbandingan  keamanan  serta  efektivitas  biosimilars  trastuzumab dan pertuzumab terhadap kanker payudara HER2-positif dengan produk referensinya.

## METODE PENELITIAN

## Pencarian dan Skrining
Metode  yang  digunakan  untuk  menuliskan  review  ini  dengan  metode  studi  literatur ilmiah, dengan mengumpulkan data-data dari sumberi Pubmed sesuai dengan protokol yang ditetapkan PRISMA untuk melakukan tinjauan sistematis. Kata kunci yang digunakan adalah “Biosimilars” ; AND “Trastuzumab” ; AND “Pertuzumab” ; AND “Breast Cancer”; AND “HER2” dalam pencarian. Kriteria review ini adalah masa terbit jurnal tidak lebih dari 10 tahun, artikel asli  (artikel  penelitian),  artikel  harus  ditulis  dalam  bahasa  Inggris,  artikel  memuat  teks lengkap,  dan  artikel  menjelaskan  terkait  adanya  hubungan  efektivitas  dan  keamanan Trastuzumab dan pertuzumab biosimilar dengan produk referensinya. Kriteria eksklusi untuk review  ini adalah artikel yang berumur lebih dari 10 tahun, artikel review, artikel berbahasa non-Inggris,  artikel  yang  teks  lengkapnya  tidak  tersedia,  dan  tidak  menjelaskan  terkait adanya  hubungan  efektivitas  dan  keamanan  Trastuzumab  dan  pertuzumab  biosimilar dengan produk referensinya. Peneliti meninjau judul dan abstrak  artikel  kemudian meninjau keseluruhan naskah terhadap kriteria kelayakan.

## Ekstraksi Data
Peneliti akan mengambil suatu data dari artikel yang dipilih. Data yang nantinya diambil yaitu desain studi, populasi studi, jenis intervensi yang dilakukan, variabel kontrol, dan kesimpulan dari penelitian tersebut.

## Seleksi Studi
Sejumlah  1.405  jurnal  yang  relevan  dengan  kata  kunci  yang  telah  ditetapkan  dan termasuk  kedalam  jurnal  yang  terbit  10  tahun  terakhir  berhasil  ditemukan  oleh  peneliti.
Selanjutnya,  dilakukan  proses  penapisan,  di  mana  1.345  jurnal  dikecualikan  karena  tidak sesuai dengan kriteria yang ditetapkan serta terdapat artikel yang sama. Akhirnya, terdapat 10 artikel yang memenuhi kelayakan sesuai dengan kriteria inklusi dan ekslusi. Artikel yang sesuai dengan kriteria inklusi dan ekslusi dianalisa menggunakan isi artikel yang terdiri atas nama  pengarang,  tahun,  tujuan,  metode,  obat  yang  digunakan  dengan  menggunakan proses analisa. Alur strategi pencarian dapat dilihat di Gambar 1.
Tabel 1. Kriteria kelayakan Keterangan Inklusi Ekslusi Population Wanita dengan penyakit kanker payudara HER2 Bukan wanita dengan penyakit kanker payudara HER2 Intervention Perbandingan keamanan dan efektivitas trastuzumab dan pertuzumab pada wanita Bukan perbandingan keamanan dan efektivitas trastuzumab dan pertuzumab pada wanita Control Trastuzumab dan pertuzumab Bukan trastuzumab dan pertuzumab Outcome Adanya hubungan efektivitas dan keamanan Trastuzumab dan pertuzumab biosimilar dengan produk referensinya Tidak adanya hubungan efektivitas dan keamanan Trastuzumab dan pertuzumab biosimilar dengan produk referensinya Desain study Uji klinis fase III, Cohort, Randomize control, dan Uji acak terkendali Desain kuasi eksperimental Bahasa Inggris Bukan bahasa Inggris
Gambar 1. Alur Strategi Pencarian

## HASIL PENELITIAN
Penyakit  kanker  payudara  HER2  positif  merupakan  salah  satu  jenis  kanker  yang berbahaya  dan  agresif  yang  memerlukan  penanganan  khusus.  Dalam  beberapa  tahun terakhir,  penggunaan  obat  biosimilar  trastuzumab  dan  pertuzumab  menunjukan keberhasilan  yang  signifikan  dalam  meningkatkan  harapan  hidup  pasien.  Namun,  isu keamanan  dari  biosimilar  menjadi  perhatian  utama  bagi  praktisi  medis  dan  pasien.  Oleh karena  itu,  jurnal  ini  bertujuan  untuk  memberikan  tinjauan  sistematis  mengenai  keamanan penggunaan  obat  biosimilar  trastuzumab  dan  pertuzumab  dalam  pengobatan  kanker payudara HER2 positif. Berikut merupakan hasil dari tinjauan sistematis:
Tabel 2. Hasil Penelitian Penulis Judul Metode Obat Hasil penelitian Fanfan Li et al., 2022. Association of HER-2/CEP17 Rasio  and  HER-2 Copy Number With  pCR  Rate  in HER-2-Positive Breast Cancer After  Dual-Target Neoadjuvant Therapy With Trastuzumab  and Pertuzumab Studi retrospek tif multisent er Trastuzumab dan Pertuzumab Respons  terhadap  terapi neoadjuvan bertarget ganda dengan trastuzumab dan pertuzumab cukup memadai  pada  pasien kanker  payudara  dengan reseptor  hormon  negatif dan  HER-2  positif  pasien kanker. Rasio HER- 2/CEP17  dan  rasio  HER- 2/jumlah sel sangat penting untuk memprediksi kemanjuran Von Minckwitz G et al., 2017. Adjuvant Pertuzumab  and Trastuzumab  in Early HER2- Positive  Breast Cancer Uji  coba prospekt if, dua kelompo k,  acak, multisent er. Pertuzum ab dan Trastuzu mab Pertuzumab dan trastuzumab yang digunakan  dalam  terapi yang  digunakan  sebagai pengobatan tambahan adanya  hasil  pada  pasien dengan  kanker  payudara HER2 positif, meningkatkan tingkat kelangsungan  hidup bebas penyakit  invasif  diantara pasien  kanker  payudara dini HER-2 positif, Pimentel FF et al., 2018. Development  of New Formulation of Biologics Expectations Immunogenicity, and  Safety  for Subcutaneous Trastuzumab Cohort Trastuzum ab Subkutan Penelitian menunjukan bahwa subkutan trastuzumab dengan intravena  sama  aman  nya. Dimana subkutan trastuzumab dapat menjadi pilihan  pengobatan  untuk pasien dengan kanker payudara HER2+
Chen, Xiaoying et al., 2019. Population pharmacokinetic Of  PF-05280014 (a  trastuzumab biosimilars)  and reference trastuzumab (Herceptin) in patient with HER2 positive metastasic breast cancer Uji  klinis kompara tif tersamar ganda dan acak Trastuzum ab Dari  707  pasien  yang  diuji hasil  menunjukan  bahwa trastuzumab  memiliki  PK yang sama dengan referensi dan memiliki efek yang  berpengaruh  pada pasien dengan mBC positif HER2 Allahyari  et al., 2022. Comparing efficacy and safety  P013  a proposed pertuzumab biosimilar with the reference product in HER2-positive breast cancer patients: a randomized, phase III, equivalency clinical trial. Uji  klinis kesetara an  fase III, multisent er,  dan ekuivale n Pertuzuma b Dari  214  pasien  di  dalam kelompok pengobatan berdasarkan  bpCR  setara dengan pertuzumab referensi dalam hal kemanjuran dan keamanan obat juga sebanding. Bernat Peguera A et al. 2022. Efficacy  of  CT- P6  (trastuzumab biosimilar) versus  reference trastuzumab in combination  with pertuzumab in HER-2  positive early stage breast cancer: Preclinical and real-life clinical data Cohort data CT-P6 (Trastuzum ab) Mengkombinasikan  CT-P6 dengan  pertuzumab  dan paclitaxel  sama  amannya dan sama manjurnya dengan menggunakan RTZ;  namun,  penggunaan CT-P6 mewakili penghematan  penting  bagi sistem kesehatan dibandingkan dengan RTZ. Piccart M et al., 2021. Adjuvant pertuzumab  and trastuzumab in early HER2- positive breast cancer  in  the APHINITY  trial: 6 years follow up Uji  coba multisent er  acak terkontro l plasebo, fase  III, tersamar ganda. pertuzuma b dan trastuzuma b Dari  4.805  pasien  direkrut di  545  rumah  sakit  di  42 negara  antara  November 2011  dan  Agustus  2013. Penambahan  pertuzumab ke terapi adjuvan trastuzumab dan kemoterapi memberikan manfaat dalam meningkatkan kelangsungan  hidup bebas penyakit invasif pada pasien dengan kanker payudara HER2-positif
dini. O’Shaughness y J et al., 2021. Preference for the fixed-dose combination of pertuzumab  and trastuzumab  for subcutaneous injection in patients with HER2-positive early breast cancer (PHranceSCa): A randomised, open-label phase II study Studi acak, label terbuka, internasi onal, multisent er, crossove r, fase II Pertuzuma b dan trastuzuma b Penelitian  ini  menunjukkan bahwa  mayoritas  pasien lebih  memilih  penggunaan kombinasi dosis tetap pertuzumab dan trastuzumab  untuk  injeksi subkutan  (SC)  daripada infus  intravena  (IV)  dalam pengobatan kanker payudara dini HER2- positif.  Pasien  cenderung memilih  SC  karena  waktu yang  lebih  singkat  di  klinik dan  kenyamanan  selama administrasi. Selain itu, penggunaan SC juga umumnya ditoleransi dengan  baik  tanpa  adanya sinyal keamanan baru, menawarkan alternatif yang  lebih  cepat  daripada infus IV. Fehm T et al., 2024. Trastuzumab deruxtecan versus  treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY- Breast02): patient-reported outcomes from a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial Uji  coba fase 3 secara acak, label terbuka Trastuzum ab Penelitian  ini  menunjukkan manfaat dalam kualitas
hidup pasien dengan kanker  payudara  HER2 positif  metastatik.  Dimana trastuzumab deruxtecan juga terbukti mempertahankan  kualitas hidup pasien sambil memperpanjang kelangsungan  hidup  tanpa kemajuan penyakit dan kelangsungan hidup keseluruhan. Shao Z et al., 2021. Pertuzumab  and trastuzumab  as adjuvant treatment for HER2-positive early breast cancer: outcomes in Chinese  patients in  the  APHINITY study Desain studi APHINIT Y dimana pasien di acak terkenda li Pertuzuma b dan trastuzuma b Penelitian  ini  menunjukkan bahwa penambahan pertuzumab ke trastuzumab dan kemoterapi sebagai pengobatan adjuvan efektif dalam meningkatkan kelangsungan  hidup bebas penyakit invasif pada pasien  Tiongkok  dengan kanker payudara dini HER2-positif.

## PEMBAHASAN
Kanker adalah suatu penyakit mematikan yang menjadi salah satu penyebab kematian utama  di  dunia.  Perawatan  penyakit  kanker  pada  saat  ini  mencakup  intervensi  bedah, radiasi,  dan  penggunaan  obat  kemoterapi,  yang  seringkali  membunuh  sel-sel  sehat  dan mengakibatkan  toksisitas  pada  pasien.  Karena  itu,  para  peneliti  sedang  mencari  metode untuk  dapat  menghilangkan  sel  kanker  saja.  Heterogenitas  sel  kanker  intra-tumor merupakan  hambatan  utama  dalam  pengobatan  kanker  yang  efektif.  Namun,  pemahaman yang  lebih  baik  tentang  dasar  molekuler  tumor  dan  munculnya  teknologi  diagnostik  baru dapat membantu meningkatkan pengobatan berbagai jenis kanker 11 .
Dalam studi yang dilaksanakan oleh Fanfan Li et al, Dimana mengamati tingkat respons lengkap  patologis  (pCR)  yang  lebih  tinggi  pada  pasien  kanker  dada  HER-2  positif  setelah terapi  neoadjuvan  anti-HER-2  ganda  dengan  trastuzumab  dan  pertuzumab,  melampaui tingkat dalam penelitian  lain,  berpotensi  karena perubahan  kriteria  evaluasi  HER-2.  Pasien negatif  reseptor  hormon  (HR)  menunjukkan  tingkat  pCR  yang  lebih  tinggi  dibandingkan dengan  pasien  HR-positif,  selaras  dengan  temuan  sebelumnya.  Rasio  HER-2/CEP17  dan nomor salinan HER-2 ditemukan berkorelasi dengan tingkat pCR, dengan nilai cutoff spesifik yang menunjukkan signifikansi prediktif untuk kemanjuran pengobatan. Pasien dengan rasio HER-2/CEP17  tertentu  dan  jumlah  salinan  HER-2  menunjukkan  tingkat  pCR  yang  sangat tinggi  pasca  terapi  neoadjuvan  anti-HER-2  ganda,  menunjukkan  potensi  mereka  sebagai penanda prediktif untuk hasil pengobatan 12 .
Pada riset yang dilakukan oleh Von Minckwitz G et al, dalam populasi eksperimen yang dilakukan    pada  pasien  secara  acak  menerima  pertuzumab  sebanyak  2400  pasien  atau plasebo  sebanyak  2405  pasien  memiliki  penyakit  node-positif.  Sebanyak  169  pasien meninggal dan 80 pada kelompok pertuzumab dan 89 pada kelompok trastuzumab, dimana tidak  terjadi  efek  yang  signifikan  terhadap    kematian  dari  pasien.  Selain  itu,  sebelumnya terjadi  kematian  tanpa  kejadian  penyakit  invasif  pada  kelompok  pertuzumab  sebanyak  28 pasien  dan  kelompok    trastuzumab  sebanyak  26  pada  kelompok  plasebo.  Hasil  akhir menunjukan  bahwa  penambahan  pertuzumab  pada  kemoterapi  dan  trastuzumab  sebagai pengobatan tambahan meningkatkan hasil pada pasien dengan kanker payudara dini HER2 positif.  Dimana  tidak  terdapat  masalah  keamanan  baru  yang  timbul,  hanya  saja  terdapat masalah  diare  yang  sering  kali  terjadi  pada  kelompok  pasien  yang  menerima  pertuzumab dibanding pada kelompok plasebo. Selain itu, pada uji coba NeoSphere menunjukan tingkat kelangsungan  hidup  bebas  pasien  yang  menerima  pertuzumab  selama  12  minggu dibandingkan  dengan  pasien  yang  menerima  trastuzumab  saja  memiliki  5  tahun  tanpa perkembangan penyakit invasif di antara pasien dengan kanker payudara dini HER2 positif. Dimana efektivitas lainnya masih belum dapat diketahui 13 .
Dalam studi yang dilaksanakan oleh pimentel FF et al , yang dilaksanakan evaluasi pada pasien  sebanyak  467  pasien  yang  235  diantaranya  menerima  sebanyak  4  siklus trastuzumab  SC  (  Subcutan)  menunjukkan  bahwa  keamanan  trastuzumab  SC  dan  IV dianggap  sebanding karena penelitian PrefHer mengidentifikasi bahwa efek  samping pada tingkat  apapun  berdasarkan  dari Terminology  Criteria  for  Adverse  Events (NCI-CTCAE).
Dalam uji klinis formulasi ini  tidak kalah dengan formulasi intravena dalam hal kemanjuran dan  keamanan  dimana  terdapat  imunogenisitas  yang  lebih  tinggi  tetapi  dianggap  tidak memiliki signifikansi klinis dimana EMA dan ANVISA telah menyetujui SC trastuzumab dan penggunaannya  dalam praktik  klinis 14 .  Secara  penelitian  yang  sudah  dilakukan  bahwa  SC trastuzumab dapat menjadi pilihan pengobatan untuk  pasien kanker HER2+, terutama pada pasien  yang  tidak  perlu  mendapatkan  IV  (  Intravena)  dan  untuk  pasien-pasien  yang  ingin mendapatkan kenyamanan pengobatan lainnya 15 .
Dilakukan  penelitian  oleh  Chen,  Xiaoying,  et  al.  Hasil  analisis  menunjukan  bahwa  pK pasien  jepanhg  konsisten  dengan  populasi  secara  keseluruhan,  hal  ini  mendukung kesamaan  PK  ke  berbagai  kelompok  etnios.  Studi  ini  menggunakan  pemodelan  kovariat bertahap untuk mengevaluasi kovariat dalam model farrmakookinetika untuk PF- 05280014 dan  trastuzumab-EU.  Hasil  akhir  dari  sebanyak  702  pasien  yang  diuji, menunjukan parameter  yang  serupa  untuk  kedua  pengobatan  dan  memiliki  parameter  yang farmakokinetika yang serupa dan kovariat yang berpengaruh 16 .
Dalam kajian yang dilaksanakan oleh Allahyari A et al. Dimana dilakukan perbandingan keamanan P013 (pertuzumab) dengan pencetus pertuzumab pada pasien kanker payudara awal HER2-positif. Dengan efek samping yang banyak dilaporkan adalah mual, anemia, dan trombositopenia  pada  kedua  kelompok  tersebut.  Tingkat  bpCR  pada  populasi  per  protokol adalah  sebanyak  67,62%  pada  P013  dan  71,57%  pada  kelompok  obat  yang  menjadi referensi  pembuatan.  Dimana  hasil  akhir  menunjukan  bahwa  P013  (pertuzumab)  setara dengan  pertuzumab  referensi  dengan  perbedaan  rata-rata  -0,04.  Selain  itu,  titik    akhir sekunder juga sebanding antara kedua kelompok tersebut 17 .
Pada  penelitian  yang  dilakukan Bernat-Peguera  A,  Trigueros  et  al.  Hasil  yang didapatkan tidak ada perbedaan yang diamati dalam tingkat CR klinis antara CT-P6 (55-0%;
95%  CI  33,2 – 76,8)  dan  kelompok  RTZ  (66,7%;  95%  CI  48,2 – 85,8)  (p  =  0,429). Dalam pengaturan blokade HER2 ganda dimana trastuzumab mempunyai efek yang serupa dalam mengurangi fosforilasi HER2 dan efektor hilirnya AKT dan ERK1/2 dalam lini sel HER2+ BC yang  sesuai  dengan  pengamatan  dari Martin  et  al,  2017  dan  Jeong  et  al,  2019.  Selain  itu pada proses pensinyalan  HER2 ikut  berkontribusi dalam mendorong proliferasi sel HER2+ BC,  Dimana  kesetaraan CT-P6  (  trastuzumab)  dan  RTZ  bila  diberikan  kepada  pasien dengan kombinasi pertuzumab dan texanes masih kurang dieksplorasi secara in vitro. Hasil
dari  penelitian  ini    menunjukan  bahwa  blokade  ganda  HER2  in  vitro  menggunakan  CTP-6 atau  RTZ  plus  pacliyaxel  lebih  efektif  dibandingkan  dengan  blokade  ganda  HER2  saja.
Menggabungkan  CT-P6  dengan  pertuzumab  dan  paclitaxel  sama  amannya  dan berkhasiatnya  dengan  RTZ  akan  tetapi  pada  adanya  keterbatasan  utama    dari    desain retrospektif  dan  ukuran  sampel  yang  relatif  kecil  yang  menunjukan  bahwa  pasien  dengan BC rumor rendah HER2 dapat memperoleh keuntungan tersebut 10 .
Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Piccart  M  et  al.  Dimana  hasil  yang  didapatkan menunjukkan  penambahan  pertuzumab  ke  terapi  adjuvan  trastuzumab  dan  kemoterapi memberikan manfaat dalam meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit invasif pada pasien  dengan  kanker  payudara  HER2-positif  dini,  terutama  pada  pasien  dengan  kanker payudara  yang  positif  pada  nodus  atau  negatif  pada  reseptor  hormon.  Meskipun  data mengenai manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan belum menunjukkan signifikansi statistik  pada  analisis  interim  kedua,  keamanan  kardiovaskular  terkonfirmasi  dengan  tidak adanya sinyal keamanan baru 18 .
Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh O’Shaughnessy  J et  al,  menunjukkan  hasil  yang signifikan dimana mayoritas pasien dengan kanker payudara dini HER2-positif lebih memilih penggunaan  kombinasi  dosis  tetap  pertuzumab  dan  trastuzumab  untuk  injeksi  subkutan (SC) daripada infus intravena (IV). Pasien cenderung memilih SC karena waktu yang lebih singkat  di  klinik  dan  kenyamanan  selama  administrasi.  Penggunaan  SC  juga  umumnya ditoleransi  dengan  baik  tanpa  adanya  sinyal  keamanan  baru,  menawarkan  alternatif  yang lebih  cepat  daripada  infus  IV.  Hasil  penelitian  juga  menunjukkan  bahwa  SC  administrasi memberikan  keuntungan  dalam  hal  preferensi  pasien,  kenyamanan,  efisiensi,  dan keamanan.  Profil  keamanan  antara  SC  dan  IV  administrasi  juga  relatif  serupa.  Studi PHranceSCa juga menegaskan temuan sebelumnya bahwa mayoritas pasien lebih memilih penggunaan kombinasi dosis tetap pertuzumab dan trastuzumab untuk injeksi subkutan (PH FDC  SC)  daripada  infus  intravena  (IV).  Secara  keseluruhan,  penelitian  ini  menunjukkan bahwa  penggunaan  kombinasi  dosis  tetap  pertuzumab  dan  trastuzumab  untuk  injeksi subkutan  (SC)  merupakan  pilihan  yang  lebih  disukai  oleh  pasien  dengan  kanker payudara dini  HER2-positif,  karena  memberikan  manfaat  dalam  hal  kenyamanan,  efisiensi,  dan keamanan 19 .
Dalam  studi  yang  dilaksanakan  oleh  Fehm  T,  et  al. Dimana  hasil  dari  penelitian  ini menunjukkan  bahwa  trastuzumab  deruxtecan  memberikan  manfaat  yang  signifikan  dalam mempertahankan kualitas hidup pasien. Trastuzumab deruxtecan juga terbukti efektif dalam memperpanjang  kelangsungan  hidup  tanpa  kemajuan  penyakit  dan  kelangsungan  hidup keseluruhan  dibandingkan  dengan  pengobatan  pilihan  dokter.  Meskipun  terdapat  efek samping  seperti  mual  dan  muntah,  namun  efek  samping  ini  dapat  dikelola  dengan  baik
dengan trastuzumab deruxtecan. Selain itu, studi ini juga menunjukkan bahwa trastuzumab deruxtecan lebih disukai daripada pengobatan pilihan dokter dalam semua parameter hasil yang telah ditentukan sebelumnya 20 .
Pada penelitian yang dilakukan Shao Z et al, Dimana penelitian ini menunjukkan bahwa penambahan  pertuzumab  ke  trastuzumab  dan  kemoterapi  sebagai  pengobatan  adjuvan efektif dalam meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit invasif  (IDFS) pada pasien dengan  kanker  payudara  dini  HER2-positif.  Meskipun  analisis  sub  kelompok  ini  memiliki kekuatan  statistik  yang  cukup,  terdapat  peningkatan  numerik  dalam  IDFS  dengan penambahan  pertuzumab  ke  trastuzumab  pada  pasien  Tiongkok.  Profil  keamanan  pada pasien  Tiongkok  konsisten  dengan  populasi  global.  Dengan  demikian,  penambahan pertuzumab  dapat  menjadi  pilihan  pengobatan  adjuvan  yang  efektif  bagi  pasien  Tiongkok dengan kanker payudara dini HER2-positif 21 .
Trastuzumab  dan  pertuzumab  merupakan  obat  biosimilar  yang  digunakan  untuk mengobati kanker payudara HER2-positif. Secara keseluruhan trastuzumab dan pertuzumab dianggap aman dan efektif untuk mengobati kanker payudara HER2-positif. Menurut Megan et al,  selain kemanjuran trastuzumab, trastuzumab juga dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Efek samping yang paling mengkhawatirkan adalah kardiotoksisitas yang meningkat bila trastuzumab dikombinasikan dengan antrasiklin. Mirip dengan trastuzumab, kemanjuran pertuzumab  pada  awalnya  ditunjukkan  dalam  keadaan  metastasis.  Studi  Evaluasi  Klinis Pertuzumab  dan  Trastuzumab  (CLEOPATRA)  adalah  uji  coba  acak  fase  III  yang  besar terhadap  808  pasien  kanker  payudara  yang  menunjukkan  manfaat  tambahan  pertuzumab dibandingkan  trastuzumab  dan  docetaxel  dalam  pengaturan  metastasis  lini  pertama.
Berbeda  dengan  trastuzumab,  kejadian  kardiotoksisitas  tidak  meningkat  dengan penambahan 22 pertuzumab pada kemoterapi.
Diare adalah efek samping yang sering terjadi pada pengobatan pertuzumab. Dalam uji coba  CLEOPATRA,  kejadian  diare  semua  tingkat  adalah  68%  pada  pasien  yang  diobati pada kelompok pertuzumab vs 49% pada kelompok plasebo 22 . Terdapat banyak faktor yang dapat  mempengaruhi  keamanan  obat  biosimilar,  diantaranya  variabilitas  manufaktur, perbedaan pasien,  kurangnya data  klinis,  kontaminasi,  komparabilitas,  kualitas  dan  efikasi. Oleh sebab itu, dilakukan uji klinis farmakokinetik, farmakodinamik, keamanan, efikasi, dan imunogenitas.

## SIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan  hasil  dari  data-data  diatas  dapat  disimpulkan  bahwa  obat  biosimilar pertuzumab  dan  trastuzumab  memiliki  keamanan  dan  keefektifan  yang  baik  dan  serupa dengan  produk  paten  referensinya.  Meskipun  memiliki  efek  samping  seperti  mual, trombositopenia, diare dan anemia. Dimana hal   ini dapat membuat masyarakat agar tidak
terlalu khawatir terhadap obat biosimilars. Dimana hal  ini jika dikombinasikan dengan obat lainnya dapat menambah kelangsungan hidup pasien dan memiliki efek samping umum dan tidak berbahaya.
Berdasarkan hasil penelitian tersebut, disarankan kepada peneliti selanjutnya agar dapat melanjutkan penelitian terkait keamanan obat biosimilar trastuzumab dan pertuzumab untuk penyakit  kanker  untuk  memahami  profil  keamanan  dalam  jangka  panjang  dan  keefektifan dari obat biosimilar serta efek sampingnya. Selain itu, diharapkan peneliti selanjutnya dapat melakukan  analisis  subpopulasi  untuk  melihat  perbedaan  respons  terhadap  biosimilar dibandingkan  dengan  obat  referensinya  dan  analisis  interaksi  obat  biosimilar  dengan  obat lain jika dikombinasikan untuk melihat keamanan dan efektivitas terapinya.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kemenkes  RI.  Peraturan  Kesehatan  Republik  Indonesia  Nomor  58  Tahun  2014 Tentang  Standar  Kelayanan  Kefarmasian  di  Rumah  Sakit.  Direktorat  Bina  Farmasi Komunikasi dan Klinik. Depkes RI, Jakarta; 2014
2. US  FDA.  Scientific  Considerations  in  Demonstrating  Biosimilarity  to  a  Reference Product Guidance for Industry Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to  a  Reference  Product.  Quality  Considerations  in  Demonstrating  Biosimilarity  of  a Therapeutic P. Guidance for Industry. 2015;(February).
3. Brown JS, Amend SR, Austin RH, Gatenby RA, Hammarlund EU, Pienta KJ. Updating the Definition of Cancer. Molecular Cancer Research. 2023;21(11):1142 – 7.
4. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for  36  Cancers  in  185  Countries.  CA:  A  Cancer  Journal  for  Clinicians.  2021 May;71(3):209 – 49.
5. Kolak A, Kamińska M, Sygit K, Budny A, Surdyka D, Kukiełka -Budny B, et al. Primary and secondary prevention of breast cancer. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 2017;24(4):549 – 53.
6. Ban  M,  Petrić  Miše  B,  Vrdoljak  E.  Early  HER2 -Positive  Breast  Cancer:  Current Treatment and Novel Approaches. Vol. 15, Breast Care. S. Karger AG; 2020. p. 560 – 9.
7. Titus, S. Li, F., Stobezki, R., Akula, K., Unsal, E. , Jeong, K., Dickler, M., Mar Robson, M.,  Moy,  F.  ,  Goswami,  S.,  Oktay,  K.Impairment  of  BRCA1-related  DNA  Double Strand Break Repair Leads to Ovarian Aging in  Mice and Humans, 2013, Sci Transl Med.  5(172):1-25. 肌肉作 为内分泌和旁分泌器官 HHS  Public  Access.  Physiology  & behavior. 2016;176(1):139 – 48.
8. Diéras  V,  Miles  D,  Verma  S,  Pegram  M,  Welslau  M,  Baselga  J,  et  al.  Trastuzumab emtansine  versus  capecitabine  plus  lapatinib  in  patients  with  previously  treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival  results  from  a  randomised,  open-label,  phase  3  trial.  The  Lancet  Oncology. 2017 Jun 1;18(6):732 – 42.
9. Dewi  M.  CONTINUING  PROFESSIONAL  DEVELOPMENT  Akreditasi  PP  IAI-2  SKP Biosimilar Drugs. Vol. 45. 2018.
10. Bernat-Peguera  A,  Trigueros  M,  Ferrando-Díez  A,  Ibáñez  C,  Bystrup  S,  Martínez- Cardús  A,  et  al.  Efficacy  of  CT-P6  (trastuzumab  biosimilar)  versus  reference trastuzumab  in  combination  with  pertuzumab  in  HER2-positive  early-stage  breast cancer: Preclinical and real-life clinical data. Breast. 2022 Apr 1;62:1 – 9.
11. Debela DT, Muzazu SGY, Heraro KD, Ndalama MT, Mesele BW, Haile DC, et al. New approaches and procedures for cancer treatment: Current perspectives. SAGE Open Medicine. 2021;9.
12. Li F, Ju Q, Gao C, Li J, Wang X, Yan M, et al. Association of HER-2/CEP17 Ratio and HER-2  Copy  Number  With  pCR  Rate  in  HER-2-Positive  Breast  Cancer  After  Dual- Target  Neoadjuvant  Therapy  With  Trastuzumab  and  Pertuzumab.  Frontiers  in Oncology. 2022;12(March):1 – 8.
13. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant Pertuzumab  and  Trastuzumab  in  Early  HER2-Positive Breast  Cancer.  New England Journal of Medicine. 2017 Jul 13;377(2):122 – 31.
14. Pimentel  FF,  Morgan  G,  Tiezzi  DG,  de  Andrade  JM.  Development  of  New Formulations  of  Biologics:  Expectations,  Immunogenicity,  and  Safety  for Subcutaneous Trastuzumab. Pharmaceutical Medicine. 2018 Oct 1;32(5):319 – 25.
15. Ginestier  C,  Mh  H,  Charafe- jauffret  E.  Patients’  preferences  for  subcutaneous trastuzumab  versus  conventional  intravenous  infusion  for  the  adjuvant  treatment  of HER2-positive early breast cancer: Final analysis of 488 patients  in the international, randomized, two-cohort PrefHer study. Annals of Oncology. 2014;25(10):1979 – 87.
16. Chen  X,  Li  C,  Ewesuedo  R,  Yin  D.  Population  pharmacokinetics  of  PF-05280014  (a trastuzumab  biosimilar)  and  reference  trastuzumab  (Herceptin®)  in  patients  with HER2-positive  metastatic  breast  cancer.  Cancer  Chemotherapy  and  Pharmacology. 2019 Jul 1;84(1):83 – 92.
17. Allahyari  A,  Ehsanpour  A,  Ansarinejad  N,  Mehrzad  V,  Kalantari  B,  Raafat  J,  et  al. Comparing  efficacy  and  safety  of  P013,  a  proposed  pertuzumab  biosimilar,  with  the reference  product  in  HER2-positive  breast  cancer  patients:  a  randomized,  phase  III, equivalency clinical trial. BMC Cancer. 2022 Dec 1;22(1).
18. Piccart M, Procter M, Fumagalli D, de Azambuja E, Clark E, Ewer MS, et al. Adjuvant
Pertuzumab  and  Trastuzumab  in  Early  HER2-Positive  Breast  Cancer  in  the
APHINITY Trial: 6 Years’ Follow -Up. J Clin Oncol. 2021;39:1448 – 57.
19. O’Shaughnessy  J,  Sousa  S,  Cruz  J,  Fallowfield  L,  Auvinen  P,  Pulido  C,  et  al. Preference  for  the  fixed-dose  combination  of  pertuzumab  and  trastuzumab  for subcutaneous  injection  in  patients  with  HER2-positive  early  breast  cancer (PHranceSCa):  A  randomised,  open-label  phase  II  study.  European  Journal  of Cancer. 2021;152:223 – 32.
20. Fehm  T,  Cottone  F,  Dunton  K,  André  F,  Krop  I,  Park  YH,  et  al.  Trastuzumab deruxtecan  versus  treatment  of  physician’s  choice  in  patients  with  HER2 -positive metastatic  breast  cancer  (DESTINY-Breast02):  patient-reported  outcomes  from  a randomised,  open-label,  multicentre,  phase  3  trial.  The  Lancet  Oncology. 2024;25(5):614 – 25.
21. Shao  Z,  Tseng  LM,  Huang  CS,  Pang  D,  Yang  Y,  Li  W,  et  al.  Pertuzumab  and trastuzumab as adjuvant treatment for HER2-positive early breast cancer: Outcomes in  Chinese  patients  in  the  APHINITY  study.  Japanese  Journal  of  Clinical  Oncology. 2021;51(3):345 – 53.
22. Jagosky M, Tan AR. Combination of pertuzumab and trastuzumab in the treatment of her2-positive  early  breast  cancer:  A  review  of  the  emerging  clinical  data.  Vol.  13, Breast Cancer: Targets and Therapy. Dove Medical Press Ltd; 2021. p. 393 – 407.