Ekspresi Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron dan Digit Ratio pada Pasien Meningioma
1 2 3 Teguh Iman Prakoso , Mohammad Thohar Arifin , Udadi Sadhana , 3 3

## Dik Puspasari , Meira Dewi Kusuma Astuti
Latar  belakang  : Meningioma  merupakan  tumor  jinak  intrakranial  primer  yang dipengaruhi oleh keseimbangan hormon estrogen dan progesteron. Digit Ratio (2D : 4D) sangat dipengaruhi oleh paparan hormon androgen prenatal khususnya estrogen dan testosteron. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan reseptor estrogen (ER) dan reseptor progesteron (PR) dengan Digit Ratio (2D : 4D) pada pasien meningioma. Metode : Penelitian observasional analitik dengan desain cross sectional study . Jumlah sampel  sebesar  25  pasien  meningioma  yang  dilakukan  pemeriksaan  ER  dan  PR. Pengukuran Digit Ratio dilakukan di poliklinik dan bangsal bedah syaraf RSUP Dr. Kariadi Semarang. Uji statistik menggunakan uji Spearman . Hasil : Digit Ratio kanan, kiri dan selisih kanan-kiri dengan nilai rerata 1,0046; 1,0021 dan 0,0492. Uji Spearman , hubungan Digit Ratio kanan, Digit Ratio kiri dan Selisih Digit Ratio kanan kiri dengan PR didapatkan masing-masing nilai p = 0,5 (r = 0,1), p = 0,8 ( r = 0,1), dan p = 0,3 (r = 0,2). Hubungan Digit Ratio kanan, Digit Ratio kiri dan Selisih Digit Ratio kanan kiri dengan ER didapatkan masing-masing nilai p = 0,4 (r = 0,2), p = 0,5 ( r = -0,1), dan p = 0,9 (r = 0,1). Secara statistik terdapat hubungan yang sangat lemah antara Digit Ratio kanan, Digit Ratio kiri, selisih Digit Ratio kanan kiri dengan ER dan PR pada pasien meningioma Simpulan : Terdapat hubungan yang sangat lemah antara reseptor estrogen (ER) dan reseptor progesteron (PR) dengan Digit Ratio pada pasien meningioma.
Kata kunci : Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron, Digit Ratio , Meningioma
1 Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 Bagian Bedah Saraf Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi, Semarang
3 Bagian Patologi Anatomi Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi, Semarang
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2020; vol 7 (2) : 439–446 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https: //doi.org/10.36408/mhjcm.v7i2.518
Diajukan: 26 Februari 2020 Diterima: 07 Juli 2020
Afiliasi Penulis: Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Teguh Iman Prakoso Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: teguhimanprakoso0@gmail.com
Background : Meningiomas are primary intracranial benign tumors that are affected by the balance of estrogen and progesterone. Digit Ratio (2D: 4D) is strongly influenced by exposure to prenatal androgen hormones especially estrogen and testosterone. The objectives of this study was to determine the relationship between estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) with Digit Ratio (2D: 4D) in meningioma patients.
Methods  : Analytical  observational  research  with  cross–sectional  study  design.  The  total  sample  of  25  meningioma  patients  who underwent ER and PR examinations. Digit Ratio measurements were performed at the clinic and neurosurgical ward of RSUP Dr. Kariadi Semarang. The Spearman test was used for the statistical test.
Results : Right, left and right-left difference digit ratio with mean value of 1.0046; 1,0021 and 0,0492. After Spearman test, the relationship between right Digit Ratio, left Digit Ratio and Difference between right and left Digit Ratio with PR was p = 0.5 (r = 0.1), p = 0.8 (r = 0.1), and p = 0.3 (r = 0.2). Correlation between right Digit Ratio, left Digit Ratio and Difference between left and right Digit Ratio with ER was p = 0.4 (r = 0.2), p = 0.5 (r = -0.1), and p = 0.9 (r = 0.1). Statistically there is a very weak relationship between right Digit Ratio, left Digit Ratio, difference between right and left Digit Ratio with ER and PR in patients with meningiomas.
Conclusions  : There  is  a  very weak relationship between  estrogen receptors  (ER)  and  progesterone  receptors  (PR)  and  Digit  Ratio in meningioma patient.
Keywords : Estrogen Receptor, Progesterone Receptor, Digit Ratio, Meningioma

## Abstract
Expression of estrogen receptors, progesteron receptors
and digit ratio in meningioma patients

## PENDAHULUAN
Meningioma merupakan tumor jinak intrakranial primer yang  paling  sering  dijumpai  pada  fasilitas  kesehatan. Tumor ini berasal dari jaringan piameter dan arachnoid 1 yang  membungkus  otak.   Terdapat  sekitar  25%  tumor intrakranial  di  Amerika  terdiagnosis  sebagai
2,3 meningioma  dan  13–26%  di  Indonesia.   Meningioma tergolong  terletak  di  intrakranial  dan  asimtomatik,
4,5 sehingga  dapat  mengancam  keselamatan  jiwa. Prevalensi meningioma diperkirakan 97,5 dalam 100.000
2 penduduk  Amerika.   Di  Indonesia  sendiri,  insidensi pada  perempuan  2  kali  lebih  tinggi  daripada  laki-laki. Hasil analisis dari National Cancer Database melaporkan survival  rate 2–5  tahun  pasien  meningioma  sekitar  81% 4 dan 69%.  Meningioma juga dikaitkan dengan Body Mass Index (BMI) dan diasosiasikan dengan tingginya aktivitas esterogen, progesteron, androgen dan insulin–like growth 6 factor .   Risiko  terjadinya  meningioma  meningkat  pada perempuan yang memiliki riwayat melahirkan lebih dari 3  kali  dan  pada  wanita  yang  belum  mencapai  usia menopause.  Keadaan  ini  mungkin  disebabkan meningkatnya level progesteron dan estrogen, sehingga dapat  disimpulkan  bahwa  kejadian  meningioma
4 dipengaruhi oleh hormon steroid.
Dewasa  ini,  mulai  banyak  studi  mengenai dampak paparan prenatal hormon steroid seperti yang dilakukan  oleh  Asztalos  (2012)  dan  Manning  dkk.
7,8 (2014).   Salah  satu  yang  dikembangkan  merupakan 8,9 hubungan dengan perbandingan panjang jari tangan. Pengukuran Digit  Ratio ,  atau  lebih  tepatnya Second-to- Fourth (2D:4D)  ratio,  yang  merupakan  tanda  adanya
paparan hormon testosteron dan esterogen prenatal dan peningkatan  sensitivitas  terhadap  testosteron  dan
9 estrogen.   Pada  Pasien  dengan  riwayat  paparan esterogen  tinggi  pada  saat  prenatal,  meningkatkan sensitivitas  dari  beberapa  reseptor  terkait,  antara  lain Estrogen  Receptor (ER), Progesteron  Receptor (PR)  dan 10,11 Fibroblast Growth Factor Receptor 1 (FGFR1). Terdapat beberapa  studi  oleh  Bunevicius  (2018)  dan  Goncalvez dkk.  (2017)  yang  menjelaskan  perbedaan Digit  Ratio dengan  beberapa  jenis  tumor,  seperti  tumor  payudara, 12,13 rongga mulut, dan lambung. Namun saat ini hanya terdapat 1 penelitian   yang menghubungkan Digit Ratio dengan  kejadian  tumor  primer  yang  dilakukan  oleh 14 Bunevicius dkk. (2016).  Penelitian sebelumnya banyak menjelaskan  kejadian  meningioma  yang  dihubungkan dengan  paparan  hormon  yaitu  hormon  estrogen  dan 12,13 hormon  progesteron. Namun  belum  terdapat  studi tentang hubungan ER dan PR dengan Digit Ratio , maka penelitian  ini  dilakukan  untuk  menganalisis  korelasi reseptor  estrogen  (ER)  dan  reseptor  progesteron  (PR) dengan Digit Ratio pada pasien meningioma.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  studi  observasional  analitik dengan  desain  studi cross-sectional menggunakan  data primer  dan  data  sekunder.  Data  sekunder  berupa identitas  pasien,  nomor  Patologi  Anatomi  (PA), diagnosis  klinis  dan  diagnosis  histopatologis.  Data primer untuk pengukuran Digit Ratio , ekspresi Reseptor Estrogen (ER) dan ekspresi Reseptor Progesterone (PR).
Populasi  terjangkau  pada  penelitian  ini  adalah pasien meningioma yang telah terdiagnosis secara klinis
dan  histopatologis  yang  pernah  dirawat  di  RSUP Dr. Kariadi Semarang periode Januari – Juli 2017. Kriteria inklusi  penelitian  ini  adalah  pasien  yang  terdiagnosis meningioma  berdasarkan  tanda  klinis  berupa  tanda peningkatan intrakranial, CT scan kepala dengan kontras tampak  gambaran enhancement kontras  yang  homogen dan pemeriksaan histopatologis. Kriteria eksklusi adalah terjadi  kelainan  morfologi  pada  jari  tangan,  adanya penyakit  yang  berhubungan  dengan  kadar  hormon reproduksi  yang  signifikan  (Sindroma  Kleinifelter, Sindroma  Turner,  CAH,  agenesis  testis),  sediaan  blok yang  rusak  sehingga  tidak  dapat  dilakukan staining immunohistokimia, serta pasien meninggal.
Sampling  pada  penelitian  ini  dilakukan  dengan consecutive  sampling dengan  besar  sampel  minimal 24  sampel.  Nilai Digit  Ratio adalah  nilai  rasio  yang didapatkan  dengan  mengambil  foto  tangan  dengan kamera handphone Android Meizu posisi tegak lurus. PR : PR positif pada inti (ter- stain coklat atau hitam, diffused / granular) untuk 10 LPB (400x), dihitung 500 sel tumor per lapang pandang. ER positif pada inti jika ter- stain coklat atau  hitam, diffused /  granular  untuk  10  LPB  (400x), dihitung 500 sel tumor per lapang pandang. Perhitungan untuk  PR  dan  ER  dilakukan  secara  semi  kuantitatif dengan metode Allred.
P e n g u m p u l a n   d a t a   u n t u k   p e m e r i k s a a n imunohistokimia ER dan PR dilakukan di Laboratorium Patologi  Anatomi  Fakultas  Kedokteran  Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi. Dilakukan pengamatan oleh dua observer secara blind , data yang diperoleh dari observer 1 dan observer 2 konsisten.
Pemeriksaan Digit ratio diawali dengan mendata subjek  penelitian,  mendata  catatan  medis,  memberikan penjelasan  mengenai  penelitian,  menenanyakan persetujuan, kemudian melakukan pemeriksaan dengan mengambil  gambar  menggunakan  HP  Meizu.  Gambar yang  didapat  dianalisis  menggunakan ruler  tool pada Adobe  Photoshop  10 .  Diukur  panjang  dari  jari  ke–2  dan ke–4  dari distal  crease sampai apex .  Kemudian  dihitung rasionya pada tangan kanan dan kiri dan dianalisis.
Pemeriksaan  ER  dan  PR  dimulai  dengan mengumpulkan  data  pasien  yang  diperoleh  dari  arsip jawaban PA, pencatatan identitas pasien termasuk nama, usia,  jenis  kelamin,  diagnosis  klinis  dan  diagnosis  PA, nomor  PA  dan  waktu  jawab.  Kemudian  berdasarkan nomor register yang sudah tercatat, slide HE diambil dari ruang  penyimpanan  arsip  PA,  kemudian  dilakukan reevaluasi.  Sediaan  blok  parafin  juga  diambil  dan dipotong menjadi 3 sediaan dengan ukuran kurang lebih 3–5  mikron.  Tiga  sediaan  masing-masing  untuk pemeriksaan  ER,  PR,  dan  kontrol  negatif.  Hasil pemeriksaan  diperiksa  bersama  dengan  pembimbing penelitian.
Pada pemeriksaan imunohistokimia, untuk dapat dilakukan  pelabelan  dengan  antibodi,  jaringan dilakukan  deparafinisasi.  Jaringan  dimasukkan  dalam
xylol selama 3 x 15 menit kemudian dicelupkan dalam alkohol  absolut  pa  selama  2  menit  untuk  melarutkan xylol  dan  dilakukan  rehidrasi  dengan  alkohol  95% selama  2  x  2  menit  dan  alkohol  80%  selama  5  menit kemudian masukkan preparat ke dalam staining jar berisi buffer sitrat, lalu dipanaskan ke dalam microwave selama 6  menit,  dikeluarkan,  dan ditunggu  sampai suhu  tidak panas. Menyelupkan dalam akuades, meneteskan H2O2 3%,  diamkan  20  menit,  mencuci  dengan  akuades meneteskan  PBS  1  :  9,  diamkan  selama  2–5  menit,  cuci dengan  PBS  1  :  9,  meneteskan  sniper  /  normal  serum, diamkan  7,5–10  menit,  mencuci  dengan  PBS  1  :  9, meneteskan  antibodi  primer  ER  dan  PR  dengan pengenceran  1  :  100,  memasukkan  ke  dalam  lemari pendingin dengan suhu 0–8°C overnight , mencuci dengan PBS 1 : 9, meneteskan trek universal link , diamkan selama 20  menit,  mencuci  dengan  PBS  1  :  9,  meneteskan  trek Avidin-HRP  label,  diamkan  selama  20  menit  (DAB disiapkan 20 menit sebelum digunakan, mencuci dengan akuades, pencucian selama 10 menit pada air mengalir, merendam dalam larutan hematoxyllin selama 1–3 menit, lalu  air  mengalir  selama  5  menit,  merendam  dalam larutan lithium  carbonate selama  1  menit,  pencucian selama 5 menit pada air mengalir, memasukkan ke dalam alkohol secara bertingkat (70%, 80%, 96%, dan absolut 10- 15  celup,  memasukkan  ke  dalam  xylol  I  sebanyak  10 celup, Xylol II sebanyak 10 celup, Xylol III 10 celup selama 15-30  menit,  kemudian  diangkat  dan  dibersihkan, mendinginkan, mounting dengan  Entellan,  dan  ditutup dengan cover glass .
Pemeriksaan  ER  dan  PR  menggunakan  metode Allred  score .  Metode Allred  score ,  merupakan  sistem skoring berdasarkan 2 karakteristik, yaitu intensitas sel yang terwarnai secara keseluruhan (Intensity score/IS) dan prosentase sel tumor yang terwarnai (proportion score/PS) . Pada sistem Allred score dikukan penjumlahan IS dan PS. Nilai skoring yang digunakan merujuk pada studi oleh 15 Taghipour dkk. (2007).
Analisis  data  menggunakan  program SPSS Windows versi  17.  Data  yang  terkumpul  terlebih  dulu dilakukan  proses editing,  coding,  entrying ,  dan cleaning data ,  kemudian  dilakukan  analisa  uji  statistik berdasarkan  jenis  data  yang  digunakan  yaitu  skala numerik. Untuk melihat korelasi antara variabel ER dan PR  dengan Digit  Ratio pada  pasien  meningioma, dilakukan uji korelasi Spearman .
Penelitian ini mendapatkan ethical clearance dan persetujuan  dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan (KEPK)  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Diponegoro No. 199/EC/FK-RSDK/IV/2018. Persetujuan responden menjadi  subjek  penelitian  dilakukan  dengan penandatanganan informed consent . Penelitian ini dibiayai sendiri oleh peneliti.

## HASIL
Pada penelitian ini, terdapat jumlah sampel sebanyak 25 pasien, dengan 24 sampel wanita dan 1 sampel laki-laki dengan  frekuensi  tertinggi  dalam  rentang  umur  41–50 tahun.  Dari  hasil  pemeriksaan  histopatologis meningioma,  terdapat  64%  yang  terdiagnosis meningioma  grade  I  dan  tidak  ditemukan  hasil meningioma  grade  III  dalam  sampel.  Pemeriksaan reseptor  estrogen  (ER)  sebagian  terdapat  22  pasien dengan hasil negatif dan tidak terdapat sampel dengan
hasil  ER  (+)  kuat.  Adapun  pemeriksaan  reseptor progesteron (PR) terdapat 19 sampel dengan PR (+) kuat, dan  2  sampel  dengan  hasil  PR  (-).  Dari  25  sampel,  13 sampel  merupakan  meningioma  grade  I  dengan  ER  (-) dan 14 sampel meningioma grade 1 dengan PR (+) kuat (Tabel 2).
Hubungan Digit Ratio dengan Reseptor Estrogen (ER) dan Progesteron (PR)
Ditemukan  hubungan  sangat  lemah  antara digit  ratio kanan, digit ratio kiri, selisih digit ratio kanan kiri dengan reseptor  estrogen  (ER)  pada  pasien  meningioma. Ditemukan  hubungan  yang  sangat  lemah  antara Digit Ratio kanan, Digit Ratio kiri, selisih Digit Ratio kanan kiri dengan  Reseptor  Progesteron  (PR)  pada  pasien meningioma (Tabel 4).

## DISKUSI
Prevalensi  meningioma  sebagian  besar  dialami  oleh wanita dengan rentang umur 40 tahun sampai 50 tahun. Penelitian sebelumnya yang dilakukan di RSUP H. Adam Malik  ternyata  memberikan  hasil  60%  penderita meningioma  berjenis  kelamin  wanita  dan  30%  berjenis
16 kelamin laki-laki.  Penelitian pada 24 pasien meningoma yang telah dilakukan operasi di Naraya Medical College , India antara tahun 2013 sampai 2016, dijumpai 20 kasus dengan  jenis  kelamin  wanita  dan  4  kasus  dengan  jenis
17 kelamin laki-laki.  Adapun penelitian yang dilakukan di Inggris prevalensi kejadian meningioma jenis anaplastik 18 sebagian besar diaalami oleh laki-laki.
Prevalensi  meningioma  mengalami  kenaikan mulai  usia  40  tahun  sampai  49  tahun.  Penelitian sebelumnya  menjelaskan  bahwa  pasien  yang terdiagnosis  meningioma  sebagian  besar  dialami  oleh 17,18 wanita dengan umur 40 tahun sampai 50 tahun.
Menurut  teori  yang  ada,  terdapat  3  grade meningioma  yaitu  Meningioma  grade  I,  Menginioma grade  II  dan  Meningioma  grade  III.  Penelitian  Steven Tendean  dkk.,  bahwa  dari  30  pasien  meningioma, terdapat  27  pasien  mengioma  grade  I  (benigna). Penelitian  sebelumnya  menunjukkan  bahwa  dari  78 pasien  yang  diteliti,  terdapat  63  pasien  menderita meningoma  grade  I  (benigna),  10  pasien  mendertia meningioma grade II (Atypical) dan 5 pasien menderita meningioma  grade  III  (anaplastik).  Penelitian  lain menunjukkan  bahwa,  90  %  pasien  terdiagnosis meningioma type benigna,  0,9%  meningioma  jenis 19 atypical dan 10, 6 % jenis anaplastik.  Hal menunjukkan bahwa,  sebagian  besar  kasus  merupakan  meningioma grade I (benigna).
Progesivitas  dan  proliferasi  jenis  meningioma dapat  diidentifikasi  dengan  pemeriksaan  reseptor estrogen (ER) dan reseptor progesteron (PR). Sel tumor dengan  ER  (+)  memiliki  indeks  mitosis  yang  tinggi,
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 2, November 2020

## Karakteristik Sampel

## TABEL 1
Karakteristik sampel berdasarkan Jenis Kelamin, Umur, Grade meningioma dan intesitas ER/PR
Jenis kelamin Laki-laki
Total 20–30 41–50 Perempuan 31–40 Umur (tahun) 4 56 % 8 F 25 1 14 24 8 32 1 51–60 Negatif Total Positif lemah Meningioma grade 1 Positif kuat Meningioma grade 3 Intesitas Reseptor Progesteron (PR) Intesitas Reseptor Estrogen (ER) Positif lemah Grade Meningioma Positif sedang Total Negatif Meningioma grade 2 Total 36 100 0 8 88 0 100 8 16 0 0 2 22 0 1 9 25 25 2 25 8 25 2 Positif kuat Positif sedang Total 100 19 4 25 76 16 0 4 64 100 92
tingkat rekurrensi yang tinggi dan pognosis yang buruk. Hasil  PR  (+)  lemah,  dan  ER  (+)  kuat  terjadi  pada meningioma  yang  cenderung  nekrosis  dan  memiliki 20 daya  mitosis  yang  tinggi.   ER  (-)  atau  kadar  ER  yang rendah  pada  pasien  meningioma,  sebagian  besar memiliki  tingginya  kromosom  14  dan  kromosom  22 secara de  novo pada  tumor  cenderung  memiiliki karakteristik  agresif  mitosis  sel  tumor  dan  cenderung 21 memiliki tingkat rekurensi yang tinggi.
Hasil  pemeriksaan  meningioma  dengan  PR  (+) dengan  kecenderungan  memiliki  prognosis  yang  baik. Studi  oleh  Roser  dkk.  (2004)  menunjukkan  bahwa reseptor  progesteron  posiitf  PR  (+)  ditemukan  secara 19 signifikan  pada  meningoma  grade  I  (benigna). Meningioma  dengan  PR  (+)  kecenderungan  untuk kambuh  sangat  kecil.  Hal  ini  dihubungkan  dengan aktivitas mitosis lebih rendah pada sel-sel tumor dengan PR  (+).  Reseptor  progesteron  (PR)  memiliki  2  isoform
yaitu PR-B dan PR-A, yang berbeda fungsi biologiknya dan  memiliki  DNA  maupun ligand-binding masing- masing.  PR-A,  memiliki  fungsi  sebagai negative t r a n s r e p r e s s o r ,   s e d a n g k a n   P R - B   m e r u p a k a n transaktivator  yang  kuat.  Sebagian  besar  meningioma, kadar PR-A lebih dominan dibandingkan PR-B, sehingga menghasilkan  karakteristik  sel  tumor  yang  berbeda. Dengan PR-A yang lebih dominan, tingkat mitosis dan 22,23 agresivitas  tumor  semakin  berkurang. Sel  tumor dengan  PR  (+)  memiliki  prognosis  yang  lebih  baik 24 dibandingkan  sel  tumor  dengan  PR  (-).   Hasil  PR  (+), meningkatkan  sensitivitas  sel  meningioma  untuk melakukan  mitosis.  Terdapat  penelitian  lain  yang menyebutkan  bahwa  tidak  terdapat  hubungan  yang signifikan  antara  status  PR  dengan  jenis  Meningioma. Deteksi PR (+), pada sebagian besar kasus meningioma, memberikan  peluang  untuk  dilakukan  pemberian  obat anti  progesteron.  Mifepriostone,  salah  satu  agen  anti
Ekspresi Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron dan Digit Ratio pada Pasien Meningioma
Grade TABEL 2
Karakteristik ER, PR dan grade Meningioma
I II III Meningioma Total ER 1 Sedang 0 0 0 13 Lemah Negatif 0 0 2 9 25 0 Kuat 0 0 PR 2 Sedang 0 2 0 0 Lemah Negatif 0 0 0 2 25 14 Kuat 0 5 Digit Ratio TABEL 3 Karakteristik Digit Ratio Kanan Kiri
Selisih kanan kiri
Mean 1,0046 0,0492
1,0021 1,0129 0,3346 0,9960 Median 1,0980 0,1346 1,0971 Maksimum 0,8978 0,0026 0,8672 Minimum 0,4661 0,0423 0,4750
Std. Deviasi
Variabel

## TABEL 4
Hubungan Digit Ratio (DR) dengan Reseptor Estrogen (ER) dan Progesteron (PR)
Digit Ratio kanan
Digit Ratio kiri
Digit Ratio kanan kiri
ER Korelasi sangat lemah Korelasi sangat lemah Korelasi sangat lemah Korelasi 0,2 0,1 -0,1 0,3 0,9 0,5 r p PR Korelasi sangat lemah Korelasi sangat lemah Korelasi sangat lemah Korelasi 0,1 0,2 0,1 0,5 0,3 0,8 r p
progesteron  yang  berguna  untuk  pengobatan  kanker payudara, dan kemungkinan dapat diberikan pada kasus 25 meningioma.
Digit Ratio (2D : 4D) sangat dipengaruhi oleh kadar testosteron  dan  estrogen  prenatal.  Terdapat  hasil  studi antropologi  yang  menyatakan  bahwa  terdapat perbedaan  hasil Digit  Ratio (2D  :  4D)  terhadap  jenis kelamin  seseorang,  walaupun  hasil  studinya  tidak bermakna secara signifikan dimana Digit Ratio (2D : 4D) pada wanita lebih panjang dibandingkan Digit Ratio (2D : 26 4D)  pada  laki-laki.   Laki-laki  sebagian  besar  memiliki Digit Ratio (2D : 4D) <1, sedangkan sebagian besar wanita memiliki Digit  Ratio (2D  :  4D)  >1. Digit  Ratio (2D  :  4D) yang pendek, dihubungkan dengan paparan testosteron yang tinggi saat prenatal dan Digit Ratio (2D : 4D) yang panjang,  dihubungkan  dengan  paparan  estrogen  yang 27,28 tinggi. Pada  penelitian  yang  dilakukan  terhadap hewan coba, bahwa Digit Ratio (2D : 4D) dipengaruhi oleh keseimbangan  reseptor  androgen  (AR)  dan  reseptor estrogen  (ER  α).  Inaktivasi  AR  akan  menurunkan pertumbuhan  digit  4  yang  dapat  menyebabkan peningkatan Digit  Ratio (2D  :  4D)  (2D:4D),  sebaliknya inaktivasi ER α akan meningkatkan pertumbuhan digit 4 sehingga  menyebabkan Digit  Ratio (2D  :  4D)  semakin 29 pendek.   Adapun  hasil  penelitian  ini, Digit  Ratio (2D  : 4D)  kanan  secara  keseluruhan  lebih  panjang dibandingkan  dengan Digit  Ratio (2D  :  4D)  kiri,  hal  ini disebabkan Digit  Ratio (2D  :  4D)  kanan  lebih  sensitif terhadap paparan sex steroid hormones dibandingkan Digit Ratio (2D : 4D) kiri sehingga Digit Ratio (2D : 4D) kanan 30 lebih panjang dibandingkan Digit Ratio (2D : 4D) kiri. Teori yang ada menyatakan bahwa meningioma dalam  perkembangannya  sangat  dipengaruhi  paparan hormon  estrogen  dan  progesteron.  Begitupun  dengan Digit  Ratio (2D  :  4D)  yang  sangat  dipengaruhi  oleh paparan  hormon  androgen  khususnya  testosteron  dan hormon  estrogen  prenatal.  Tetapi  Hasil  penelitian tersebut,  terdapat  hubungan  yang  sangat  lemah  antara Reseptor  Estrogen  (ER)  dan  Reseptor  Progesteron  (PR) dengan Digit  Ratio (2D  :  4D)  (DR  kanan,  DR  kiri  dan Selisih DR kanan dan kiri) pada pasien meningioma.
Hal ini didukung dengan penelitian sebelumnya bahwa dari 29 laki-laki dan perempuan yang diperiksa kadar testosteron dan estradiol pada cairan amnion tidak terdapat  hubungan  yang  signifikan  dengan  hasil Digit 31 Ratio (2D : 4D) kanan.
Pada  penelitian  lain  menjelaskan  bahwa  tidak terdapat  hubungan  yang  signifikan  antara  kadar progesteron saliva pada wanita usia reproduktif dengan Digit  Ratio (2D  :  4D)  kanan, Digit  Ratio (2D  :  4D)  kiri maupun selisih Digit Ratio (2D : 4D) kanan dan kiri. Hasil sebaliknya, kadar estrogen saliva mempunyai hubungan 32 yang  signifikan  dengan Digit  Ratio (2D  :  4D).   Hal  ini disebabkan  kadar  estrogen  yang  tinggi  sebagian  besar ditemukan pada meningioma grade III (anaplastik), yang kemungkinan akan berdampak pada hasil Digit Ratio (2D
: 4D). Selain itu, terdapat jenis ER alpha dan ER beta yang ditemukan pada meningioma. 60% meningioma terdapat dominansi ER alpha dan 40 % meningioma dengan ER beta.  Hormon  seks  dan  seteroid  sangat  berpengaruh terhadap  pertumbuhan  metafisis  melalui  reseptor estrogen alpha dan estrogen beta. Hasil penelitian yang ada,  sebagian  besar  meningioma  merupakan meningioma  grade  1  (benigna)  dengan  hasil  reseptor progesteron  positif  (PR)  kuat  sehingga  hanya  terdapat hubungan yang sangat lemah antara kadar progesteron yang tinggi dengan Digit Ratio (2D : 4D).
Pengukuran Digit Ratio (2D : 4D) tidak bermanfaat sebagai  prediktor  paparan  hormon  androgen  prenatal. Terdapat  faktor  non-genetik  yang  sangat  potensial
33 mempengaruhi hasil Digit Ratio (2D : 4D).  Dibuktikan juga dengan penelitian oleh Hiraishi dkk. Bahwa faktor genetik berpengaruh sekitar 60–70% dalam menentukan panjang Digit  Ratio (2D  :  4D).  Faktor  non-genetik  yang sangat  berpengaruh  diantaranya  kontrasepsi  hormonal 34 dan berat badan.
Meta–analisis  yang  melibatkan  332  wanita  dan 850 laki-laki yang diperiksa kadar hormon sex di saliva dan  serum  saat  dewasa,  kemudian  dilakukan pengukuran Digit  Ratio (2D:4D),  ternyata  secara keseluruhan  tidak  terdapat  hubungan  yang  signifikan antara kadar hormon seks yang diperiksa dengan Digit Ratio (2D : 4D), sehingga hasil Digit Ratio (2D : 4D) tidak mencerminkan  kadar  hormon  seks  khususnya  hormon 35 estrogen, progesteron dan testosteron.
Penelitian yang dilakukan terhadap hewan coba membuktikan  bahwa  tidak  terdapat  hubungan  yang signifikan  antara  paparan  hormon  androgen  prenatal dengan Digit Ratio (2D : 4D). Penelitian terhadap mencit yang dijumpai terdapat perbedaan hasil yang signifikan antara sampel dengan jumlah yang kecil dengan jumlah
36 sampel  yang  lebih  besar.   Penelitian  lain  juga menyebutkan bahwa, Digit Ratio (2D : 4D) tidak terdapat hubungan  yang  signifikan  dengan  jarak  anogenital mencit, dimana telah diiketahui bahwa jarak aniogenital merupakan prediktor adanya paparan hormon androgen 37 prenatal. Metode  pengukuran Digit  Ratio (2D  :  4D)  dapat mempengaruhi  hasil Digit  Ratio (2D  :  4D),  yaitu pengukuran Digit Ratio (2D : 4D) sangat dipengaruhi oleh deposit  jaringan  lemak  yang  menyelubungi  tulang, sehingga saat dilakukan pengukuran terjadi penekanan t e r h a d a p   j a r i n g a n   t e r s e b u t   s e h i n g g a   d a p a t mempengaruhi  hasil  yang  cenderung  lebih  kecil 38 dibandingkan mengukur panjang jari secara langsung.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Di antara  keterbatasan  tersebut  :  (1)  Terdapat  subtipe  ER alpha,  ER  beta,  PR-A,  PR-B  yang  tidak  diteliti  yang kemungkinan besar sangat berpengaruh terhadap hasil penelitian (2) Tidak ditemukannya sampel meningioma grade III (anaplastik) dengan ER (+) kuat.
Secara umum dapat disimpulkan bahwa Ekspresi
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 2, November 2020
reseptor  estrogen  (ER)  tidak  ditemukan  pada Meningioma grade I dan II, sedangkan Ekspresi reseptor progesteron postif (PR +) ditemukan pada Meningioma grade I dan II. Selain itu juga terdapat hubungan yang sangat lemah antara reseptor estrogen (ER) dengan Digit Ratio pada pasien meningioma serta terdapat hubungan yang  sangat  lemah  antara  reseptor  progesteron  (PR) dengan Digit  Ratio pada  pasien  meningioma.  Penulis menyarankan  untuk  dilakukan  penelitian  lanjutan dengan subtipe ER alpha, ER beta, PR-A, dan PR-B dan dilakukan  penelitian  lanjutan  dengan  sampel menginoma grade III (anaplastik).

## DAFTAR PUSTAKA
1. Carlberg  M,  Söderqvist  F,  Mild  KH,  Hardell  L.  Meningioma patients diagnosed 2007   2009 and the association with use of mobile and cordless phones : a case – control study. Environ Heal.2013;60(1):1–10.
2. Claus  EB,Bondy  ML,  Ph  D.  Topic  review.  Neurosurgery. 2005;57(6):1088–1095.
3. Kementrian Kesehatan. Panduan Penatalaksanaan Tumor Otak .; 2016. http://kanker.kemkes.go.id/guidelines/ PPKOtak.pdf.
4. Al–hadidy AM, Maani WS, Mahafza WS, Al-najar MS, Al–nadii MM. Intracranial Meningioma. J Med J 2007; 41(1) : 37–51
5. Cea-soriano L, Wallander M, Rodríguez AG. Epidemiology of Meningioma in the. Neuroepidemiology.2012;39(1):27–34.
6. Wiemls J, Wrensch M, Claus EB. Epidemiology and etiology of meningioma. J Neurooncol 2010; 99 (3): 307–14
7. Asztalos  E.  Antenatal  corticosteroids:  A  risk  factor  for  the d e v e l o p m e n t   o f   c h r o n i c   d i s e a s e . J   N u t r   M e t a b . 2012;2012(1):1–10. doi:10.1155/2012/930591
8. Manning J, Kilduff L, Cook C, Crewther B, Fink B. Digit ratio (2D:4D): A biomarker for prenatal sex steroids and adult sex steroids  in  challenge  situations. Front  Endocrinol  (Lausanne) . 2014;5(JAN):1-5. doi:10.3389/fendo.2014.00009
9. Wei YI, Jian C, Golwa FH, Delin XUE. Basic Fibroblast Growth Factor  and  Fibroblast  Growth  Factor  Receptor–1  in  Human Meningiomas. J HuazhongUnivSci Technol.2004;24(1):75–77.
10. Muller DC, Baglietto L, Manning JT, et al . Second to fourth digit ratio ( 2D : 4D ), breast cancer risk factors, and breast cancer risk : a prospective cohort study. Br J Cancer. 2012;107(9):1631–1636.
11. Tao  Y,  Liang  G,  Li  Z, et  al .  Clinical  features  and immunohistochemical expression levels of androgen, estrogen, progesterone and Ki–67 receptors in relationship with gross- total resected meningiomasrelapse.2012;26(83):700–704.
12.   Bunevicius  A.  The  Association  of  Digit  Ratio  (2D:  4D)  with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Dis Markers . 2018;2018(1):1–9. doi:10.1155/2018/7698193
13. Gonçalves  E,  Viana  Veloso  GG,  Paranaíba  LMR, et  al .  Hand digit  ratio  (2d:4d)  and  gastric  cancer  risk:  a  cross–sectional study  among  southeastern  Brazilians. J  Xiangya  Med . 2017;2(January):1–1. doi:10.21037/jxym.2016.12.18
14. Bunevicius  A,  Tamasauskas  S,  Deltuva  VP,  Tamasauskas  A, Sliauzys  A,  Bunevicius  R.  Early  Human  Development  Digit ratio ( 2D : 4D ) in primary brain tumor patients : A case-control study. Early Hum Dev. 2016;103(1):205–208.
15. Taghipour  M,  Rakei  SM.  Monobati  A,  Nahavandi  NM.  The Role of estrogene and progesterone receptors ini grading of the malignancy of meningioma. IRCMJ9. 2007; 1: 17–21.
16. Steven Tandean, Rr Suzy Indharty, Iskandar Japardi, Sufida. Hubungan antara reseptor progesteron dengan Ki-67 labeling index  pada  meningioma.  The  Journal  of  Medical  School,
Universitas Sumatra Utara. 2013 17. Vissashanthi,  BhavanaGrandhi,  Nandan  Mohan  Rao, BynaSyam S.R., Vijaya Lakshmi M.R. Assesing the Prognostic Importance  of  ER,  PR  Expression  in  Meningiomas  by Comparing with Proliferative Rate Using Ki67. Indian Journal of Pathology : Research and Practice. 2017 : Volume 6 Number 2. (Part 2)
18. Fewings P.E, Battersby RDE, Timperley WR, Long-term follow up of progesterone receptors status in benign meningioma: a prognostic indicator of recurrance? J Neurisurg. 2000; 92:401–5
19. Roser F, Nakamura M, Bellinzona M, Rosahl SK, Ostertag H, Samii M. The prognostic value of progesterone reseptor status in meningioma. J ClinPathol. 2004; 57(10) : 1033–1037.
20. Piquer J, Cerda M. Lluch A et al . Correlation of female steroid hormones receptors with histologic features in meningiomas. ActaNeurochir (Wien). 1991;110:38–43.
21. Pravdenkowa  S,  Al-Mefty  O,  Sawyer  J,  Hussain  M. Progesteerone and estrogene receptors : opposing prognostic indicators  in  meningioma.  Jurnal  of  Neurosurgery.  2006  : 105163–173
22. Wen DX, Xu FY, Mais DE, Goldman ME, McDonnel DP. 1994. The  A  and  B  isoform  of  the  human  progesterone  receptor operate through distinc signalling pathways within target cells. Molecular and Cellular Biology 14. 1994 : 8356–8364
23. Lessey BA, Alexander PS, Horwitz KB. The subunit structure of human breast cancer progesterone receptors : characterization by chromatography and photoaffinity labeling. Endocrinology. 1983: 112 1267–1274
24. Taghipour M, Rakei SM, Monabati A, Nahavandi NM. The role of  estrogen  and  progesterone  receptors  in  grading  of  the malignancy of meningioma. IRCMJ9 2007; 9(1): 17–21
25. Wahab  M,  Al  Azzawi  FN.  Meningoma  and  hormonal influences. Climateric. 2003; 6:6285–92
26. Koper  JW,  Fookens  JA,  Braakman  R,  Lamberts  SW.  Effect  of progesterone on the response to epidermal growth factor and other  growth  factors  in  cultured  human  meningioma  cells. Cancer Res. 1990;50;2604–2607
27. Zheng Z, Cohn MJ. Developmental basis of sexuallly dimorphic digit ratio. ProcNatlAcadSci USA. 2011. 108 (39) : 16289–94.
28. Honekopp J, Bartholdt L, Beier L, Liebert A. Second to fourth digit length ratio (2D:4D) and adult sex hormone levels : new data  and  a  meta-analytic  review.  Psyconeuroendocrynology. 2007. 32 : 313–321
29. Manning  JT,  Barley  L,  Walton  J,  Lewis-Jones  DI,  Trivers  RL, Singh D, Thronhlil R, Rohde P, Bereczki T, Henzi P, Soler M, Swezd  A  :  The  2nd:4th  Digit  Ratio  (2D  :  4D),  sexual dimorphism, population differences, and reproductive succes. Evidence  for  sexually  antagonistic  genes?  Evol  Hum Behav.2000. 21(3): 163–183
30. Manning JT, Fink B, Neave N, Caswell N. . Photocopies yield lower  Digit  Ratio  (2D  :  4D)  (2D:4D)  than  direct  finger measurements.Arch Sex Behav.2005. 34:329–333)
31. Lutchmaya  S,  Baron-Cohen  S,  Raggatt  P,  Knickmeyer  R, Manning  JT.  2nd  to  4th  digit  ratios,  fetal  testosterone  and estradiol. Early Hum Dev. 2004. 77 (1–2) : 23–8.
32. Matthew  H,  McIntryne,  Judith  Flynn  Chapman,  Susan  F.L, peter  T.E.  Index  to  Ring  Finger  length  Ratio  (2D:4D)  Predict Levels  of  Salivary  Estradiol,  But  Not  Progesterone,  Over  the Menstrual Cycle. American Journal of Human Biology. 2007; 19: 434–436.
33. Barenbaum  SA,  Bryk  KK,  Nowak  N,  Quigley  CA,  Moffat  S. Fingers  as  a  marker  of  prenatal  androgen  exposure. Endocrynology. 2009. 150:5119–5124)
34. K.  Hiraishi,  S.  Sasaki,  C.  Shikhisima,  J.  Ando,  The  second  to fourth Digit Ratio (2D : 4D) (2D:4D) in a Japanesse twin sample : heritability,  prenatal  hormone  transfer  and  association  with
Ekspresi Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron dan Digit Ratio pada Pasien Meningioma
sexual orientation., Arc. Sex. Behav. 2012; 711–724 35. J. Honekopp and S. Watson, “Meta-analysis of Digit Ratio (2D : 4D)  2D:4D  shows  greater  sex  difference  in  the  right  hand”, American Journal Of Human Biology. 2010; Vol. 22, no. 5, pp 619–630, 2010)
36. Yan RH, Bunning M, Wahstlen D, Hurd PL. 2009. Digit Ratio (2D  :  4D)  (2D  :  4D)  differences  between  20  strains  of  inbred mices. Plos One 4. 2009 ;e5801)
37. Hurd PL, Bailey AA, Congal PA, Yan RH, Greer JJ, Paglirdini S. Intrauterine position effects on anogenital distances and Digit Ratio (2D : 4D) in male anda female mice. 2008.
38. Manning,  J.T  &  Fink,  B.  Digit  Ratio  (2D:4D),  dominance, reproductive  success,  asymetry  and  sociosexuality  in  BBC internet  study.  American  Journal  of  Human  Biology  2008; 20:451–461.
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 2, November 2020