Formulasi  dan  Evaluasi  Mikrokapsul  Salut  Enterik Lansoprazol  Menggunakan  Acryl-Eze ® &  Sureteric  dengan Metode  Ekstrusi  dan  Sferonisasi  pada  Era  Jaminan Kesehatan Nasional
Rahmat Santoso * , Rahma Ziska, Diana Muzdalifah
Sekolah Tinggi Farmasi Bandung, Jl. Soekarno Hatta No.754, Cipadung Kidul, Panyileukan, Bandung 40164
E-mail: rahmat.santoso@stfb.ac.id

## Abstrak
Ekstrusi  dan  sferonisasi  merupakan  kombinasi  metode  mikroenkapsulasi  yang  dapat  menghasilkan  mikrokapsul  yang  baik. Mikrokapsul  dapat  digunakan  untuk  mengontrol  pelepasan  obat  seperti  pelepasan  enterik.  Salah  satu  obat  yang  memerlukan pelepasan  enterik  adalah  lansoprazol,  karena  telah  terbukti  secara  signifikan  dapat  mengiritasi  lambung.  Penelitian  ini  bertujuan untuk mengimplementasikan alat sederhana sebagai ekstruder dan sferoniser, menghindari penggunaan pelarut organik yang toksik serta mendapatkan pelepasan enterik yang baik. Tahap awal yang dilakukan pada penelitian ini adalah ekstrusi 5 formula kemudian dilakukan  evaluasi  organoleptik  dan  kadar  airnya.  Selanjutnya,  dilakukan  sferonisasi  dan  evaluasi  organoleptik,  kadar  air,  sudut istirahat, laju alir, distribusi ukuran partikel, efisiensi penjeratan zat aktif dan  perolehan kembali. Dari 5 formula yang disferonisasi dipilih F5 yang memenuhi persyaratan uji serta dilanjutkan dengan penyalutan enterik menggunakan panci penyalut konvensional yang tidak diperforasi. Penyalut enterik yang digunakan adalah Acryl-eze & Sureteric. Suspensi penyalutan di variasikan dimana F1,  F2  dan  F3  secara  berturut-turut  konsentrasi  solidnya  adalah  15  %,  20  %  dan  25  %.  Mikrokapsul  yang  dihasilkan  dievaluasi organoleptis, kadar air, kenaikan bobot dan disolusi. Berdasarkan hasil evaluasi yang dilakukan, F1, F2 dan F3 menunjukkan hasil profil  disolusi  mikrokapsul  seluruh  formula  berbeda  signifikan  (p<0,05).  Berdasarkan  hasil  dapat  disimpulkan  sebagai  polimer penyalut  acryl-eze  &  sureteric  dan  teknologi  rancang  bangun  sederhana  sferonisasi  dapat  digunakan  dalam  memformulasi mikrokapsul salut enterik lansoprazol dengan pelepasan tertunda.
Kata kunci: lansoprazol, ekstrusi, sferonisasi, mikrokapsul

## 1. Pendahuluan
Dewasa ini, pesatnya kemajuan teknologi memberikan imbas  terhadap  perkembangan  obat  dan  bentuk  sediaan baru.  Industri  farmasi  tertarik  dengan  pengembangan sistem  penghantaran  obat  yang  mampu  mengoptimalkan efisiensi  zat  aktif  sehingga  meningkatkan  kinerja  obat dalam  tubuh  serta  memberikan  efek  terapi.  Hal  yang menjadi trending  topic pada  pengembangan  sistem penghantaran obat baru adalah mikroenkapsulasi pada era jaminan kesehatan nasional.
Mikroenkapsulasi  didefenisikan  sebagai  suatu  proses dimana polimer lapis tipis  dideposisi pada sekeliling bahan padat atau pada tetesan cairan (mikrosfer) yang terbentuk, berukuran  beberapa  nanometer  sampai  beberapa  ribu nanometer.  Istilah mikrokapsul  atau  mikroenkapsula/ mikropartikulat  merupakan  terminologi  yang  digunakan untuk hasil mikroenkapsulasi [1].
Mikroenkapsulasi bertujuan untuk pengubahan bentuk cairan  menjadi  padat,  pengubahan  koloid  dan  sifat permukaan,  pencegahan  terjadinya  reaksi  antara  zat-zat yang  tidak  tercampur,  pengamanan  terhadap  zat  yang beracun dan  merusak, penutupan rasa dan bau  yang tidak enak,  perlindungan  terhadap  pengaruh  lingkungan,
pengontrolan  pelepasan  obat  atau  ketersediaan  hayati  zat aktif  yang  disalut  [1,2]  Contoh  zat  aktif  yang  perlu dikontrol  pelepasannya  adalah  lansoprazol  karena  telah terbukti  secara signifikan dapat  mengiritasi lambung, bila tidak dimodifikasi [3].
Lansoprazole merupakan kelompok obat proton pump inhibitor , meredakan gejala akibat naiknya asam lambung seperti  nyeri  ulu  hati,  kesulitan  menelan,  dan  batuk berkepanjangan. Lansoprazole bekerja dengan cara mengurangi  jumlah  asam  yang  dihasilkan  oleh  dinding lambung. Lambung menghasilkan asam secara alami untuk mencerna  makanan  dan  membunuh  bakteri.  Namun  asam ini  bisa  menyebabkan  iritasi  pada  perut.  Oleh  karena  itu mukosa atau lendir pelindung diproduksi untuk melindungi dinding  lambung  [4]. Lapisan  mukosa  pelindung  ini  bisa terganggu pada sebagian orang dan sebagai akibatnya asam lambung  mulai  melukai  dinding  lambung  hingga menyebabkan  terjadinya  inflamasi,  tukak,  dan  kondisi- kondisi lainnya. Selain itu, sebagian orang juga bermasalah dengan  otot  saluran  pencernaan  yang  berfungsi  sebagai pintu  satu  arah  untuk  masuknya  makanan  dari kerongkongan  ke  lambung  dan  mencegah  naiknya
makanan  dari  lambung  ke  kerongkongan.  Kondisi  inilah yang menyebabkan asam terlepas dan menyebabkan iritasi pada kerongkongan sehingga terjadi nyeri ulu hati. Kondisi ini lebih dikenal dengan istilah penyakit asam lambung [5]. Oleh  karena  itu,  maka  perlu  diberikan  proteksi  enterik terhadap  sediaan  lansoprazol  dengan  menggunakan penyalut enterik acryl-eze dan sureteric pada sferoid.
Acryl-eze  adalah  suatu  polimer  enterik  yang  mampu terdispersi  dengan  baik    didalam  air.  Penggunaannya sebagai  penyalut  enterik  dapat  diaplikasikan  kesediaan padat seperti tablet, granul dan beads. Adapun kandungan utama dari acryl-eze adalah Eudragit ® L 100-55 yang telah dioptimasi  sepenuhnya  dengan  baik.  Acryl-eze  terbukti konsinsten dan reproduksibel dalam memberikan perlindungan  enterik  [6].  Sureteric  adalah  kombinasi campuran  khusus  Polyvinyl  Acetate  Phthalate  (Phthalate acetate  polyvinyl  enteric  coating  polimer,  PVAP), plasticizer  dan  bahan-bahan  lain  dalam  formulasi  serbuk kering. Dirancang sebagai alternatif  untuk  sistem polimer akrilik  yang  digunakan  dalam  aplikasi  farmasi  untuk pelapisan  enterik  cair  bentuk  sediaan  padat.  Sureteric memberikan  profil  pelepasan  enterik  yang  konsisten  dan dapat  melepaskan  zat  aktif  sesuai  dengan  kebutuhan pengobatan pada suasana pH yang sesuai [6].
Metode  yang  digunakan  dalam  mikroenkapsulasi cukup bervariasi dan masing-masing mempunyai kelebihan dan  kekurangan.  Contohnya  adalah  spray  drying,  metode ini  praktis  namun  membutuhkan  peralatan  produksi  yang sangat  mahal.  Terdapat  metode  sederhana  dengan  biaya lebih  murah  seperti  penguapan  pelarut  tetapi  metode  ini mengharuskan penggunaaan pelarut organik yang umumnya  cenderung  toksik.  Oleh  karena  itu  dibutuhkan suatu metode yang dapat mencakup kelebihan dari metode- metode  mikroenkapsulasi  yang  ada  serta  meminimalisir kekurangnnya  seperti  kombinasi  metode  ekstrusi  dengan sferonisasi.  Ekstrusi  dan  sferonisasi  merupakan  teknik mikroenkapsulasi sederhana yang alatnya mudah diperoleh dan  dapat  dikombinakasikan  sehingga  menghasilkan bentuk  mikrokapsul  yang  sferis  dan  membentuk  ukuran yang diharapkan [7, 8].
Berdasarkan  latar  belakang  diatas,  peneliti  tertarik untuk  melakukan  formulasi  mikrokapsul  lansoprazol dengan  metode  sederhana  yaitu  ekstrusi  dan  sferonisasi dilanjutkan  dengan  penyalutan  menggunakan  Acryl-eze dan  Sureteric  sebagai  eksipien delayed  release (salut enterik)

## 2. Metode

## 2.1 Alat dan Bahan
Alat  yang  digunakan  antara  lain  adalah  timbangan analitik,  sferoniser,  ekstruder,  coater,  moisture  analytical ballance, flow tester, electromagnetic sieve shaker EMS-8, disintegration  tester,  dissolution  tester  (Hanson  Vision Classic 6), spektrofotometer UV – VIS (Genesys 10S UV- Vis),  oven,  pH  meter,  botol  timbang,  dan  alat-alat laboratorium  lainnya  yang  menunjang  pelaksanaan penelitian.  Bahan  yang  digunakan  antara  lain  adalah lansoprazol (Brataco); lansoprazol BPFI (PPOMN); Acryl- eze (Colorcon); Sureteric (Colorcon); avicel PH 101; avicel
PH  102;  sodium  starch  glikolat  (SSG);  aerosil;  laktosa; talcum; simetikon; pewarna; natrium hidroksida P;  natrium fosfat tribasic 0,2 M; asam klorida 0,1 N; asam klorida 2 N dan akuades.

## 2.2 Formulasi Ekstrudat Lansoprazol
Zat  aktif  lansoprazol  dicampurkan  dengan sodium starch  glycolate (SSG),  laktosa  serta  avicel  PH  101 kemudian  ditambahkan  akuades    sedikit  demi  sedikit  dan dikempa  hingga  terbentuk  massa  kepal  kemudian  di ekstruksi  hingga  diperoleh  ekstrudat  yang  berbentuk silinder.
Tabel 1 . Komposisi formula ekstrudat lansoprazol
Bahan mg/kapsul F1 F2 F3 F4 F5 Lansoprazol 30 30 30 30 30 Avicel PH 101 300,3 327,6 354,9 382,2  409,5 SSG 21,84 21,84 21,84 21,84 21,84 Aerosil 5,46 5,46 5,46 5,46 5,46 Laktosa 112,94 85,64 58,34 31,04 3,74 Akuades q.s q.s q.s q.s q.s Total 470,5 470,5 470,5 470,5 470,5
Ekstrudat  yang  diperoleh  dari  proses  ekstrusi  di masukkan  kedalam  alat  sferoniser.  Kemudian  alat dijalankan selama ± 1 - 2 menit dengan kecepatan ± 1700 rpm  hingga  diperoleh  sferoids.  Setelah  itu,  sferoid dikeluarkan  dari  ekstruder  dan  disebarkan  dalam  loyang untuk dikeringkan di dalam oven pada suhu 60°C ± 1,5 - 2 jam.  Sferoid  yang  diperoleh  tersebut  dilakukan  evaluasi meliputi: organoleptik,  kadar  air, sudut istirahat, laju alir, distribusi ukuran partikel, efisiensi penjeratan zat aktif dan perolehan  kembali.  Berdasarkan  parameter  uji  tersebut, dipilih satu formula terbaik.
Proses  penyalutan  sferoids  dari  formula  terpilih, selanjutnya  dilakukan  penyalutan  menggunakan  polimer lapis  tipis.  Sferoids  dimasukan  ke  dalam  panci  penyalut tanpa  perforasi  yang  telah  dimodifikasi  pada  bagian mulutnya,  agar  sferoid  tidak  mudah  keluar  saat  panci diputar  pada  20  rpm.  Terhadap  onggokan  sferoid disemprotkan larutan penyalut secara continue menggunakan atomizer Iwata dan ditiupkan udara panas ke dalam  panci  penyalut.  Cairan  penyalut  yang  digunakan adalah suspensi acryl-eze, sureteric dan antifoam emulsion yang  masing-masing  dilarutkan  terlebih  dahulu  dengan pelarutnya.  Adapun  komposisi  formula  penyalut  dapat dilihat pada tabel berikut
Tabel 2. Formula penyalut enterik
Bahan F1 F2 F3 Acryl-eze Sureteric 13,5 13,5 13,5 Simetikon 0,03 0,03 0,03 Akuades (30 °C) 76,5 54 40,5 Keterangan:
F1= Konsentrasi solid 15 % F2= Konsentrasi solid 20 % F3= Konsentrasi solid 25 %
3. Hasil dan Pembahasan
Hasil  pengujian  mikrokapsul  dianalisis  secara statistik  menggunakan  software  SPSS  for  windows  17.0 dengan  metode Analysis  of  Variance (ANOVA) one-way pada taraf kepercayaan 95%.  Apabila pada hasil one-way ANOVA  menunjukkan  bahwa  terdapat  pengaruh  variasi suspensi  Acryl-eze  &  Sureteric  terhadap  hasil  uji mikrokapsul  (p<0,05),  maka  dilanjutkan  dengan  uji  LSD (Least  Significant  Difference)  untuk  melihat  perbedaan antar  kelompok  suspensi  Acryl-eze  &  Sureteric  pada masing-masing perlakuan.
Hasil pengujian ANOVA terhadap kadar air sferoids menunjukkan signifikansi 0.02 (P  < 0.05) yang berarti H 0 ditolak,, hal ini menunjukkan terdapat perbedaan kadar air pada  semua  formula  sferoids.  Hasil  pengujian  LSD menunjukkan signifikansi yang bervariasi, sedangkan hasil uji Duncan menunjukkan kedekatan nilai F1 dengan F2 dan F3  serta  kedekatan  F2  dan  F3  dengan    F4.    Hasil  uji terhadap laju alir sferoids menunjukkan signifikansi  0.000 (P  <  0.05)  yang  berarti  H 0 ditolak,,  hal  ini  menunjukkan terdapat perbedaan laju alir pada semua  formula  sferoids. Hasil pengujian LSD menunjukkan signifikansi 0.000 (P < 0.05)  yang  menunjukkan  adanya  perbedaan  sangat signifikan  antar  semua  formula  kecuali  F2  berbeda  tidak signifikan  dengan  F5.  Sedangkan  hasil  uji  Duncan menunjukkan F2 mempunyai kedekatan dengan F5.
Hasil  uji terhadap distribusi  ukuran partikel  sferoids menunjukkan signifikansi  0.000 (P < 0.05) yang berarti H 0 ditolak, hal ini menunjukkan terdapat perbedaan distribusi ukuran  partikel  pada  semua  formula  sferoids.  Hasil pengujian  LSD  dan  Duncan  menunjukkan  hasil  yang bervariasi.  Sementara  itu,  hasil  pengujian  efisiensi penjeratan  zat  aktif  sferoids  menunjukkan  signifikansi 0.000  (P  <  0.05)  yang  berarti  H 0 ditolak,  hal  ini menunjukkan  terdapat  perbedaan  efisiensi  penjeratan  zat aktif  pada  semua  formula  sferoids.  Hasil  pengujian  LSD menunjukkan  signifikansi  0.000  (P  <  0.05)  yang menunjukkan  adanya  perbedaan  sangat  signifikan  antar semua formula, sedangkan hasil uji Duncan  menunjukkan tidak adanya kedekatan antar semua formula.
Berdasarkan  evaluasi  dan  uji  ANOVA  yang  telah dilakukan  terhadap  kelima  formula  sferoids  tersebut, dipilihlah  F5  sebagai  formula  yang  digunakan  pada pembuatan  mikrokapsul  lansoprazol.  Hal  ini  dikarenakan F5  mempunyai  hasil  evaluasi  paling  baik  diantara  lima formula yang dioptimasi. Dimana untuk kadar air, laju alir dan  sudut  istirahat  kelimanya  memang  memenuhi
persyaratan yaitu kadar air 1%-3%,  Laju alir lebih dari 5 g/s  dan  sudut  diam  kurang  dari  40°.  Jika  dilihat  dari perolehan kembali, penjeratan zat aktif serta jumlah sferoid pada mesh 18 dan mesh 20 maka F5 mempunya hasil yang lebih baik dari pada yang lainnya.

## Tabel 4. Hasil evaluasi mikrokapsul
Evaluasi F1 F2 F3 Organoleptik Bentuk Sferis halus Sferis halus Sferis halus Warna Putih merata Putih merata Putih merata Bau Sedikit asam Sedikit asam Sedikit asam Kadar Air (%) 2,88±0.02 2,94±0.06 2,97±0.17 Kenaikan bobot (%) 6,25 9,09 7,97
Hasil  pengujian  terhadap  profil  disolusi  lansoprazol pada tahap asam menunjukkan nilai signifikansi = 0.000 (P <0.05) yang berarti H 0 ditolak, yang menunjukkan adanya perbedaan  profil  disolusi  mikrokapsul  salut  enterik lansoprazol menggunakan penyalut Acryl-eze & Sureteric, dengan  metode  ekstrusi  dan  sferonisasi  pada  semua kelompok  uji.  Hasil  pengujian  LSD  menunjukkan  semua kelompok  berbeda  sangat  signifikan  kecuali  F1  berbeda tidak  signifikan  dengan  F2,  dan  F3.  Hasil  pengujian Duncan  menunjukkan  F2  sebagai  formula  terbaik  karena mempunyai  hasil  yang  paling  mendekati  kontrol  positif. Sedangkan hasil pengujian ANOVA terhadap laju disolusi lansoprazol  pada  tahap  dapar  menunjukkan  nilai signifikansi  yang  sama  seperti  tahap  asam  yaitu  0.000 (<0.05),  yang  menunjukkan  adanya  perbedaan  profil disolusi mikrokapsul salut enterik lansoprazol menggunakan  penyalut  Acryl-eze  dan  Sureteric,  dengan metode ekstrusi dan sferonisasi pada semua kelompok uji.
Pelepasan  zat  aktif  dari  matriksnya  atau  penyalutan, dipengaruhi  oleh  barbagai  hal.  Pada  penelitian  ini, kemungkinan dipengaruhi oleh konsentrasi avicel sebagai pengikat  yang  terlalu  besar  (75%)  sehingga  kemampuan untuk bersatu dan tidak mudah mengalami deagregasi. Hal lainnya  dipengaruhi  oleh  konsentrasi  padatan  larutan penyalut. Dari ketiga formula F1 (15%) yang memiliki nilai Q tertinggi pada menit ke 90. F1 mengandung 15% padatan sehingga kemampuan proteksi nya lebih lemah dibanding F2.  Formula  selanjutnya  adalah  F3,  F3  mengandung konsentrasi  padatan  paling  tinggi  yaitu  25%,  sehingga semakin  lama  lepas  tetapi  zat  aktifnya.  Hal  ini  mungkin disebabkan oleh jumlah akuades yang sedikit menyebabkan hasil  penyalutan  kurang  optimal  karena  semakin  tinggi viskositas larutan penyalut maka kemungkinan membentuk
Tabel 3. Hasil evaluasi sferoid
Organoleptik Bentuk Sferis Sferis Sferis Sferis Sferis Warna Putih Putih Putih Putih Putih Bau Netral Netral Netral Netral Netral Kadar Air (%) 1,94±0.58 1,99±0.24 2,15±0.19 2,36±0.18 2,84±0.27 Laju alir (g/s) 7,56±0.26 8,30±0.13 6,81±0.18 5,95±0.21 8,45±0.04 Sudut istirahat (°) 33,05±0.55 32,13±0.56 34,89±0.54 37,16±0.58 28,66±0.36 Perolehan kembali (%) 89,12 90,60 93,96 96,32 97,43 Jumlah sferoids(%) Mesh 18 7,20±0.22 10,09±0.35 13,16±0.41 30,12±0.28 31,06±0.55 Mesh 20 18,31±0.34 22,99±0.53 31,14±0.32 31,63±0.21 37,29±0.45 Penjeratan zat aktif 88,31±0.21 90,21±0.36 92,60±0.41 93,91±0.20 96,17±0.21
hasil orange peel semakin besar dan mengakibatkan hasil kurang  optimal  serta  menyebabkan  padatan  tersisa  pada alat dan  menyebabkan penyalutan  tidak optimal. Formula akhir  yang  sulit  release  adalah  F2,  F2  menandung  20% padatan, konsentrasi ini disebutkan merupakan konsentrasi optimum  Acryl-eze  &  Sureteric  untuk  penyalutan  enteric [6]. Faktor lain adalah peningkatan bobot Weight gain pada penelitian  ini  9%,  konsentrasi  ini  memasuki  rentang  (7- 12%),  teori  mengatakan  semakin  besar  kenaikan  bobot semakin  besar  proteksinya  karena  semakin  banyak  pula polimer yang digunakan [9,10, 11]. Profil hasil uji disolusi mikrokapsul lansoprazol dalam suasana asam, pada gambar berikut sesuai dengan monografi Farmakope, bahwa pada menit  ke  60  tidak  lebih  dari  10%  lansoprazol  yang dilepaskan,  untuk  semua  variasi  weight  gain  (F1,  F2,  F3) [12].
Gambar 1 . Profil disolusi mikrokapsul lansoprazol salut enterik; (a) dalam media asam; (b) dalam media dapar
Profil  hasil  uji  disolusi  mikrokapsul  lansoprazol dalam  suasana  dapar,  pada  gambar  berikut  khususnya  F1 dan F2 sesuai dengan monografi Farmakope, bahwa pada menit  ke  60  tidak  kurang  dari  80%  lansoprazol  yang dilepaskan. Pelepasan zat aktif setelah menit ke 60, untuk ketiga  formula  umumnya  dapat  dipertahankan  hingga menit ke 135, hal ini menunjukkan bahwa polimer penyalut dari Colorcon bekerja dengan baik.

## 4. Kesimpulan
Acryl-eze  &  Sureteric  sebagai  polimer  yang  larut dalam  air (aqueous) dapat  digunakan  dalam  formulasi mikrokapsul  salut  enterik  lansoprazol  menggunakan metode  ekstrusi  dan  sferonisasi guna  menghindari penggunaan  pelarut  organik  yang  cenderung  toksik. Teknologi  sederhana  (ekstruder,  sferoniser  dan coater ) dapat  diterapkan  dalam  memproduksi  mikrokapsul  salut enterik  lansoprazol. Pelepasan  sistem delayed  release mikrokapsul  salut  enterik  lansoprazol  menggunakan penyalut  sesuai  dengan  persyaratan  pada  monografi  dan hasil  pengujian  profil  disolusi,  kecuali  untuk  F3  pada suasana dapar, masih belum menunjukkan persen zat aktif yang kurang dari 80% pada menit ke 60

## Daftar Pustaka
1. Agoes G, Enkapsulasi Farmasetik , Bandung: Penerbit ITB, 2010.
2. Agoes  G, Pengembangan  Sediaan  Farmasi ,  Bandung: Penerbit ITB, 2008.
3. Kurniawan  R,  Rahmat  D,  Mikroenkapsulasi  Controlled Release Aspirin dengan Kombinasi Hydroxy Propyl Methyl Cellulose  Phthalate  dan  Natrium  Alginat  secara  Gelasi Ionotropik , Indonesia, Jurnal  Ilmu  Kefarmasian  Indonesia ,
2016, 14(1) ;86-92.
4. Katzung  BG,  Trevor  AJ, Basic  &  Clinical  Pharmacology 13 th Ed, Pensylvania: McGraw Hill Education, 2015.
5. Dipiro  JT,  Wells,  BG,  Dipiro  CV,  Schwinghammer  TL, Pharmacotherapy Handbook ,  9 th Ed,  New York:  McGraw- Hill Education, 2017.
6. Colorcon  Product  Information, Preparation  and  Use Guidline Acryl-eze & Sureteric , BPSI Holdings, www.colorcon.com .
7. El-Mahdi  IM,  El-Shhibia  SA,  Effect  of  spheronizer  plate design on the spheronization of ketoprofen , Future Journal of Pharmaceutical Science , 2017, 3(2) ;153-157.
8. Umer  H,  Nigam  H,  Tamboli  AM,  Nainar  SMM, Microencapsulation:  process,  techniques  and  applicatons , International  Journal  of  Research  in  Pharmaceutical  and Biomedical sciences , 2011, 2(2) ;474-481.
9. Allen LV, Ansel HC, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 10 th Ed, Philadepia: Lippincott Williams & Wilkins, 2014.
10. Aulton  M,  Taylor  K, Aulton’s Pharmaceutics:  The Design and Manufacture of Medicine, London: Elsivier Ltd., 2013. 11. Brunton L, Parker K, Blumenthal D, Boxton I, Goodman and Gilman’s:  Manual  of  Pharmacology  and  Therapeutics , California: McGraww-Hill, 2008.
12. Kemenkes  RI, Farmakope  Indonesia  Edisi  V ,  Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2014.
© 2019 by the authors; This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/)