Amilia Shafa* 1 , Sriwidodo 2
1 Program Studi Sarjana, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran
2 Departemen Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran Jl. Raya Bandung, Sumedang Km 21 Jatinangor, 45363 *E-mail: amiliashafa@gmail.com (Submit 17/6/2020, Revisi 12/10/2020, Diterima 12/10/2020)

## Abstrak
Wabah  COVID-19  telah  menyebar  lebih  dari  200  negara  dan  menjadi  perhatian kesehatan  di  seluruh  dunia.  SARS-CoV-2  adalah  virus  penyebab  COVID-19  berasal dari  keluarga  coronaviridae.  Virus  tersebut  memiliki  kesamaan  genom  dengan  SARS- CoV  dan  MERS-CoV.  Pencegahan  penyakit  terutama  yang  disebabkan  oleh  virus seperti COVID-19 dapat dilakukan dengan vaksinasi. Sebagian besar pemberian vaksin menggunakan  jarum  konvensional,  jarum  hipodermik,  yang  tidak  bisa  digunakan dengan  mudah  oleh  pasien.  Selain  itu,  penggunaan  jarum  hipodermik  dapat menimbulkan  rasa  sakit.  Maka,  jarum  dibentuk  dengan  ukuran  mikron,  sehingga penetrasinya tidak mencapai ujung saraf yang peka terhadap nyeri. Microneedle dapat digunakan  sendiri  tanpa  rasa  sakit  dan  melalui  mekanisme  stress  mekanikal  dari microneedle dapat  digunakan  sebagai  adjuvant  dalam  meningkatkan  respon  imun. Microneedle merupakan  teknologi  vaksinasi  baru  yang  aman  dan  memberikan kekebalan protektif terhadap serangan virus COVID-19. Termostabil yang diberikan oleh microneedle dapat  mengurangi  penggunaan  pendingin,  sehingga  mengurangi  biaya produksi  dan  meningkatkan  kemudahan  dalam  pendistribusiannya. Berdasarkan  fitur- fitur tersebut, microneedle memiliki potensi untuk digunakan sebagai penghantar vaksin yang efektif dalam mencegah penyebaran virus COVID-19.
Kata kunci: microneedle, coronavirus, vaksin, COVID-19.

## Pendahuluan
Pemerintah  Cina  pada  tanggal  31  Desember  2019  mengumumkan  beberapa  kasus pneumonia  yang  tidak  diketahui  etiologinya  di  Wuhan.  Penderita  melaporkan  bahwa gejala yang dialami berupa demam, batuk kering, kesulitan bernapas, dan sakit kepala. Wabah ini pertama kali dilaporkan berasal dari paparan di pasar lokal seafood Wuhan. Sebagian besar pada kasus awal, penderita memiliki riwayat kontak dengan pedagang atau orang-orang yang berada di pasar seafood tersebut. 1,2
Majalah Farmasetika, 6 (1) 2021, 89-103 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v6i1.28092
Artikel Review
Microneedle : Teknologi Baru Penghantar Vaksin COVID-19
Pada  9  januari  2020,  Pusat  Pengendalian  dan  Pencegahan  Penyakit  Cina  (CCDC) melaporkan bahwa novel coronavirus merupakan agen penyebab kasus ini. Kemudian, virus  ini  diisolasi  dan  diteliti  urutan  gennya.  Virus  tersebut  dinamai  SARS-CoV-2  yang memiliki  kesamaan  genom  dengan  SARS-CoV  dan  MERS-CoV.  WHO  menamai penyakit  tersebut  dengan  sebutan  COVID-19 (Coronavirus  Disease  2019) yang disebabkan oleh virus corona baru. Lebih dari 200 negara telah terpapar oleh wabah ini dan cukup sulit untuk mengendalikannya. 2,3
Sebelum terjadi pandemi COVID-19, virus corona telah menyebabkan endemi termasuk SARS (severe  acute  respiratory  syndrom) dan  MERS (middle  east  respiratory syndrom). SARS-CoV  penyebab  endemi  yang  terjadi  di  tahun  2003.  Virus  tersebut berasal dari daerah cina bagian selatan. Sedangkan MERS terjadi pertama pada tahun 2012 di Arab Saudi. Endemi tersebut kemudian menyebar ke beberapa negara. Kedua virus tersebut termasuk ke dalam keluarga coronaviridae genus betacoronavirus. 4
Pencegahan  penyakit  terutama  yang  disebabkan  oleh  virus  seperti  COVID-19  dapat dilakukan  dengan  vaksinasi.  Sebagian  besar  bioterapi  dan  vaksin  diberikan  secara injeksi  subkutan  atau  intramuskular.  Penggunaan  jarum  suntik  tidak  dapat  dengan mudah  digunakan  sendiri  oleh  pasien  di  rumah.  Selain  itu,  penggunaannya menimbulkan  rasa  sakit  yang  tidak  nyaman  bagi  pasien.  Jarum  suntik  yang  dipakai ulang  dapat  menyebarkan  patogen  melalui  peredaran  darah. 5 Pemberian  bioterapetik dan  vaksin  melalui  rute  pemberian  oral  menunjukkan  hasil  yang  kurang  efektif. Sebagian  obat  tidak  dapat  diabsorbsi  dan  terjadi  degradasi  di  saluran  cerna.  Rute pemberian  yang  lainnya  pun  menunjukkan  hasil  yang  kurang  efektif  dibandingkan injeksi dengan jarum suntik. 6
Dalam  mengatasi  hal  tersebut,  maka  jarum  dibentuk  dengan  ukuran  mikron (microneedle) untuk  meningkatkan  penghantaran  bioterapetik,  keamanan,  dan kepatuhan  pasien. Microneedle dapat  menghantarkan partikel  kecil  tanpa  memberikan rasa  sakit.  Sehingga  efektivitas  vaksin  meningkat  dan  dosis  yang  dibutuhkan  tidak terlalu  besar. 5,7,8 Perbandingan  ukuran  dan  tingkat  penetrasi  antara microneedle dengan jarum konvensional ditunjukkan oleh gambar 1.
Gambar 1. Perbandingan jarum suntik konvensional dengan microneedle. 9
Berdasarkan  data  dan pengetahuan  tentang microneedle , review  artikel ini diharapkan dapat  memberikan gambaran  mengenai penggunaan microneedle sebagai penghantar vaksin  COVID-19. Wawasan  tersebut  dapat  membantu  dalam  merancang  vaksin  atau terapi COVID-19 yang efektif dan efisien.

## Metode
Metode  yang  digunakan  dalam  article  review  ini  adalah  dengan  studi  pustaka  dengan mencari  jurnal-jurnal  pada  situs  jurnal  internasional  dengan  kata  kunci “ Fabrication  of microneedle ”,  “ microneedle  for  vaccine  delivery ”,  “ Covid-19  outbreaks ”,  “ SARS-CoV vaccines ”  dan  “ MERS-CoV  vaccines ”.  Sumber lainnya diambil dari  situs  CDC.  Kriteria inklusi meliputi jurnal yang diterbitkan 10 tahun terakhir.

## Hasil dan Pembahasan

## Karakteristik Virus Corona
Virus  corona,  termasuk  ke  dalam  keluarga coronaviridae ,  merupakan  virus  RNA positive-sense rantai tunggal yang dapat menyebabkan infeksi pernapasan dan saluran cerna  pada  binatang.  Virus  ini  dibagi  ke  dalam  empat  jenis  berdasarkan  hubungan filogenik dan kesamaan struktur, yaitu alfacoronavirus, betacoronavirus, gammacoronavirus,  dan  deltacoronavirus.  Alfacoronavirus  dan  betacoronavirus menginfeksi  mamalia,  terutama  kelelawar,  sedangkan  gammacoronavirus  dan deltacoronavirus sebagian besar menginfeksi burung. 10
Kemampuan  rekombinasi  dan  tingkat  mutasi  yang  tinggi  pada  virus  RNA, memungkinkan  virus  jenis  ini  dapat  beradaptasi  dengan  lingkungan  dan  kondisi  inang yang  baru.  Hal  ini  yang  membuat  virus  corona  dapat  berpindah  dari  binatang  dan menginfeksi  manusia. 10 Corona  virus  yang  menginfeksi  manusia  pertama  kali diidentifikasi  pada  tahun  1960.  Terdapat  tujuh  spesies  virus  corona  yang  menginfeksi manusia,  yaitu  HCoV-229E  dan  HCoV-NL63  berasal  dari  jenis  alfacoronavirus,  HCoV- OC43  dan  CoV-HKU1  jenis  betacoronavirus.  Virus  tersebut  menyebabkan  infeksi saluran napas atas ringan pada inang imunokompeten, walaupun dapat menyebabkan infeksi  parah  pada  geriatri  dan  pediatri.  Tiga  virus  dari  jenis  betacoronavirus  yang menyebabkan infeksi saluran napas parah pada manusia yaitu SARS-CoV, MERS-CoV, dan SARS-CoV-2 – penyebab COVID-19. 11,12

## Struktur SARS-CoV-2
Virus  corona  memiliki spike  glycoprotein ,  protein  S,  yang  terdapat  pada  permukaan yang  menyelubunginya.  Protein  S  bertanggung  jawab  dalam  ikatan  dengan  reseptor dan fusi membran. 13
Struktur  SARS-CoV-2  secara  genomik  memiliki  kemiripan    dengan  SARS-CoV, penyebab severe  acute  respiratory  syndrom pada  tahun  2002,  dibandingkan  dengan Middle  East  respiratory  syndrome  -  Coronavirus  (MERS-CoV).  Kemiripan  tersebut secara  genetik  dilihat  dari  protein  struktural (Spike,  Envelope,  Membrane, Nucleocapsid ).  Hal  ini  yang  menyebabkan  SARS-CoV-2  memiliki  mekanisme  yang sama  dengan  SARS-CoV,  yaitu  ikatan  terhadap  reseptor  ACE2  pada  permukaan  sel manusia. 4 Sedangkan  MERS-CoV  berikatan  dengan  reseptor  dipeptydile  peptidase  4 (DDP4). 13
Mekanisme ikatan terhadap reseptor dan fusi membran, baik SARS-CoV-2 dan MERS- CoV,  melalui receptor-binding  domain (RBD)  pada  N-terminal  di  permukaan  subunit (S1)  dan  kemudian  fusi  membran  dengan  C-terminal  transmembran  (S2).  Protein  S tersebut merupakan target yang baik dalam pengembangan vaksin. 14

## Vaksinasi dengan Metode Konvensional
Sebagian  besar  vaksin  diberikan  secara  injeksi  subkutan  atau  intramuskular. Penggunaan  injeksi  dengan  jarum  hipodermik  dapat  menghantarkan  berbagai  tipe molekul  vaksin  secara  langsung  dan  cepat  ke  dalam  tubuh.  Injeksi  juga  dapat meningkatkan  efektivitas  dibandingkan  dengan  rute  pemberian  oral  karena  sebagian besar  vaksin  tidak  dapat  diabsorbsi  dengan  baik  di  saluran  cerna.  Selain  itu,  dapat menghindari  kerusakan  bioterapetik  oleh  enzim  atau  cairan  yang  disekresikan  pada saluran cerna. 5,6
Pemberian vaksin dengan injeksi diperlukan keahlian dan tidak dapat digunakan secara mandiri oleh pasien. Penggunaan jarum hipodermik memberikan rasa sakit yang kurang nyaman bagi pasien dan juga memberikan risiko penyebaran patogen secara sistemik. Banyak pasien yang mengalami fobia jarum, terutama pada pasien anak-anak. Kondisi tersebut  menggambarkan  kecemasan  terkait  dengan  jarum  atau  penggunaan  rute pemberian dengan injeksi. 15

## Microneedle
Microneedle, sama seperti namanya, adalah jarum yang dibentuk dalam ukuran mikron dengan  formulasi  obat.  Formula  tersebut  dapat  langsung  menembus  lapisan  stratum korneum pada kulit. Bentuk jarumnya yang kecil, memungkinkan penetrasi microneedle tanpa memberikan  rasa  sakit  karena  jarum  tersebut  tidak  mencapai  ujung  saraf,  peka terhadap nyeri, yang terdapat pada lapisan dermis. 16
Kelebihan dari penggunaan microneedle dalam penghantaran obat dan vaksin adalah: 17
 Dapat  menghantarkan  molekul  dalam  bentuk  yang  lebih  besar  dibandingkan dengan rute pemberian injeksi lainnya.
 Administrasi bahan aktif obat yang tidak menimbulkan rasa sakit.
 Proses  pemulihan  pada  situs  penetrasi  lebih  cepat  dibandingkan  dengan  jarum konvensional.
 Mempermudah dalam administrasi bahan aktif obat atau vaksin.
 Tidak mengalami first-past metabolism .
 Miminimalisir infeksi mikroba.
 Laju  penghantaran  obat  dapat  dikontrol  lebih  efektif  dibandingkan  dengan penghantaran obat melalui stratum korneum.
 Target penghantaran obat pada area yang diinginkan.
 Meningkatkan efikasi obat sehingga dapat mengurangi dosis.
Adapun kekurangan dari microneedle adalah: 17
 Kurangnya akurasi dosis dibandingkan dengan jarum konvensional.
 Memungkinkan  terjadinya  partikel  yang  keluar  dari  permukaan  kulit  dan  jarum dapat  menembus  kulit  dengan  derajat  yang  berbeda  apabila microneedle tidak digunakan dengan benar.
 Penghantaran obat dapat dipengaruhi oleh faktor eksternal, seperti tingkat hidrasi kulit.
 Terdapat  variasi  kedalaman  penetrasi  karena  tiap  individu  memiliki  ketebalan stratum korneum yang berbeda.
 Penggunaan yang berulang di tempat yang sama dapat merusak pembuluh darah.
 Bagian ujung dari microneedle dapat tertinggal pada kulit saat pelepasan patch.
Microneedle bedasarkan  desain  dan  komposisinya  terbagi  menjadi  empat  jenis  yaitu solid  microneedle digunakan  pada  kulit  sebelum  pemberiam  bahan  bioaktif; coated microneedle untuk  disolusi  obat  di  kulit; dissolving  microneedle bertujuan  untuk memberikan  pelepasan  obat  atau  vaksin  terkontrol  menggunakan  suatu  polimer;  dan hollow  microneedle untuk  injeksi. 18,19 Skematika  desain microneedle dalam penghantaran produk farmasetik dapat dilihat pada gambar 2.
Gambar 2. (A) dan (B) Jenis-jenis microneedle yang diaplikasikan pada kulit 5

## 1. Solid microneedle
Solid  microneedle digunakan  sebelum  pengaplikasian  produk  farmasetik  pada  kulit dengan  tujuan  membentuk  lubang  atau  kanal  berukuran  mikron  pada  kulit.  Saat solid microneedle pada  permukaan  kulit,  jarum-jarum  berukuran  mikron  tersebut  akan membentuk  pori,  lubang,  berukuran  mikron  yang  apabila  obat  dalam  formulasi  semi solida diaplikasikan, maka akan meningkatkan penetrasi obat. Pori yang terbentuk juga akan meningkatkan permeabilitas kulit. 16
Selain obat atau kosmetik, solid microneedle dapat digunakan untuk administrasi vaksin melalui kulit. Vaksin akan berdifusi pada kulit  melalui pori-pori yang terbentuk. Aplikasi vaksin  tersebut  akan  memberikan  efek  lokal  pada  kulit  maupun  efek  sistemik.  Vaksin yang  telah dikembangkan    dengan solid  microneedle adalah difteri, influenza,  malaria, dan hepatitis  B.  Vaksin  tersebut  telah  diuji  secara in  vivo pada  mencit.  Adapun  vaksin anthrax,  diuji  pada  mencit  dan  kelinci,  dan  vaksin  rabies,  sudah  diuji  klinik  pada manusia,  telah  dikembangkan  menggunakan solid  microneedle dalam  sistem penghantarannya. 20
Fokus  dari solid  microneedle adalah  menyediakan  kekuatan  mekanik  sehingga  dapat membentuk kanal pada kulit dengan cara menajamkan bagian ujung jarum.  Sehingga, pembuatan solid  microneedle diperlukan  pemilihan  bahan  dan  bentuk  geometri  untuk mendukung  penggunaannya . Bahan-bahan  yang  digunakan  dalam  pembuatan microneedle yaitu berasal dari silikon. Seiring berjalannya waktu, sekarang microneedle banyak  dibuat  dari  logam,  polimer,  gelas  dan  keramik,  dan  bahan  lainnya  yang desesuaikan dengan tujuan dari penggunaan microneedle. 5

## 2. Coated microneedle
Coated microneedle sama seperti solid microneedle, namun formula obat terdapat pada permukaan  jarum  (melapisi  jarum).  Pada  coated microneedle diperlukan  formulasi dengan  viskositas dan  tegangan  permukaan yang  sesuai  untuk  distribusi  yang  merata dari bahan obat yang melapisi permukaan microneedle. Formulasi coating yang larut air juga  penting  untuk  kecepatan  pelarutan  obat  saat  penetrasi microneedle ke  dalam kulit. 18
Pada  pembuatan coated  microneedle, pelapisan microneedle dengan  cara dipping (pencelupan)  atau spraying (penyemprotan)  bahan larut  air  yang  diformulasikan  untuk meningkatkan  viskositas,  sehingga  dapat  meningkatkan  ketahanan  formula  pada microneedle . Formulanya terdiri atas surfaktan sebagai zat pembasah pada permukaan microneedle ;  obat,  vaksin,  atau  bahan  aktif  lainnya;  dan  bahan  penstabil  untuk melindungi obat dari kerusakan saat pengeringan dan penyimpanan. 5
Surfaktan  yang  dapat digunakan pada coated  microneedle agen pembasan  dan untuk meningkatkan  persebaran  bahan  pada  permukaan microneedle adalah  tween  20, poloxamer  188,  lutrol  F-68  NF,  dan  quil-A. Thickening  agent yang  digunakan  untuk meningkatkan  kekentalan  adalah  garam  natrium  karboksimetilselulosa  (Na-CMC), natrium alginat, sukrosa, metilselulosa, asam alginat, asam hialuronat, PVP, dan
xanthan gum. Bahan penstabil ditambahkan ke dalam formula untuk melindungi bahan obat  atau  vaksin  saat  proses coating atau  pengeringan.  Bahan  yang dapat  digunakan sebagai agen penstabil adalah glukosa, sukrosa, inulin, trehalosa, dan dekstran. 5,21
Vaksin-vaksin  yang  telah  dikembangkan  secara in  vivo menggunakan coated microneedle adalah  influenza, herpes  simplex  virus , human  papillomavirus (HPV), chikungunya  virus,  virus  polio,  hepatitis  C,  hepatitis  B,  rotavirus,  measles, west  nile virus , dan bacillus Calmette-Guérin. 20

## 3. Dissolving microneedle
Dissolving  microneedle dikembangkan dengan  menggunakan  polimer  yang  dapat larut pada  kulit,  sehingga  jarum  tajam  dari microneedle tidak  akan  tertinggal  saat  patch dilepaskan. Bahan-bahan yang digunakan berupa bahan yang aman, inert, dan larut air seperti polimer dan gula yang akan larut saat diaplikasikan pada kulit. 5
Kebanyakan pembuatan dissolving microneedle dengan cara cetakan mikron yang diisi pelarut, air sebagai pelarut biasa yang digunakan, kemudian diisi dengan polimer yang sudah larut atau lelehan polimer dan dibiarkan hingga mengering, disebut juga dengan polimerisasi  monomer  likuida in-situ dalam  cetakan.  Bahan-bahan  yang  dapat digunakan yaitu dextran, dextrin, chondroitin sulfat, gula yang sudah dilarutkan dengan air, PVP, PVA, dan PLGA. 22-24
Penggunaan dissolving microneedle sebagai penghantar senyawa yang peka terhadap panas  seperti  protein  dan  antigen  (vaksin)  harus  melalui  tahap  enkapsulasi  dan pemadatan, sehingga tidak akan merusak aktivitasnya. Beberapa literatur menjelaskan bahwa  kebanyakan dissolving  microneedle membutuhkan  waktu  sekitar  5  menit  untuk larut  sepenuhnya.  Oleh  karena  itu, microneedle didesain  dengan  bentuk  seperti  mata panah,  sehingga  dapat  memungkinkan  polimer  dengan  cepat  terlepas  dari  tangkai jarum dan tetap tertanam pada kulit untuk berdisolusi. 25
Penggunaan dissolving  microneedle sangat  biokompatibel  dan  tidak  meninggalkan jarum  pada  kulit  apabila  terjadi  kegagalan  dapal  melepaskan  patch.  Vaksin  influenza, tetanus, measles, polio, HIV, malaria, hepatitis B, dan difteri juga sudah dikembangkan dengan dissolving microneedle secara in vivo. 20

## 4. Hollow microneedle
Pada hollow  microneedle terdapat  saluran  untuk  mengalirkan  formula  seperti  jarum konvensional. Formula dibuat dalam bentuk likuida, sehingga formula dapat mengalir ke dalam  kulit  melalui microneedle karena  adanya  tekanan.  Beberapa  metode  telah dirancang  untuk  penghantaran  cairan  obat  menggunakan hollow  microneedle.  Hollow microneedle biasanya digunakan menggunakan syringe untuk menginjeksikan formula. Akan  tetapi,  ada  beberapa  sistem  terintegrasi  dengan  akuator.  Aliran  likuida  pada hollow  microneedle diatur  dengan  tekanan  gas  CO 2 ,  pegas,  pompa  syringe,  pompa micro gear, piezo-electric micropump, dan a piezoelectric linear servo motor. 5
No Vaksin
Jenis Formula Hasil 1. Influenza 26 Coated microneedle Na-CMC, surfaktan (Lutrol  F-68  NF),  D-(+)- trehalose dihidrat, Distribusi antigen yang merata pada lapisan dermal dan epidermal.
Penggunaan hollow  microneedle dalam  administrasi  vaksin,  memungkinkan  aplikasi formulasi  vaksin  pada  area  kulit  yang  lebih  luas.  Hal  ini  dapat  menyebabkan bioavailabilitas yang lebih tinggi dan menginduksi antigen limfatik. 20

## Penggunaan Microneedle Pada Vaksin
Microneedle banyak  digunakan  dalam  aplikasi  penghantar  vaksin  melalui  kulit.  Kulit adalah  target  yang  baik  dalam  pemberian  vaksin  dibandingkan  dengan  intramuskular vaksinasi. 26 Pada  kulit  terdapat  banyak antigen-presenting  cells sebagai  respon  awal dalam mengenali antigen. 7 Penggunaan microneedle sebagai penghantar vaksin dapat dilihat pada tabel 1.
Stabilitas vaksin pun perlu diperhatikan. Penyimpanan vaksin dalam waktu yang cukup lama  tanpa  perlu  pendinginan  tentunya  akan  memberikan  keuntungan,  terutama  bagi negara berkembang. Saat proses coating dan juga proses enkapsulasi pada dissolving microneedle dapat  merusak  kestabilan  vaksin.  Namun,  penambahan  bahan  penstabil, seperti trehalosa, untuk melindungi zat termolabil dapat mengatasi permasalahan ini. 5
Studi stabilitas in vitro terhadap vaksin influenza yang berisi virus inaktif dengan coated microneedle yang  disimpan  pada  suhu  ruangan  selama  1  bulan  menunjukkan penurunan antigenisitas sebesar 20%. Namun, studi in vivo pada mencit yang divaksin menggunakan  formula microneedle tersebut  memberikan  respon  igG  yang  sama dengan  vaksinasi  menggunakan coated  microneedle yang  baru. Coated  microneedle dengan  vaksin  subunit  virus  influenza  formulasi  berbeda  memberikan  respon  antibodi pada  mencit  setelah  formula microneedle disimpan  selama  6  bulan.  Hasil  tersebut memberikan  respon  yang  sama  dibandingkan  formula microneedle yang  baru  dibuat. Studi  stabilitas  mengenai  mekanistik  terhadap coated  microneedle vaksin  influenza menunjukkan  transformasi  fase  dan  kristalisasi  trehalosa  pada  lapisan microneedle. Transformasi  fase  khususnya  kristalisasi  trehalosa  berhubungan  sangat  kuat  dengan berkurangnya  antigenisitas  vaksin.    Studi  lain  pun  menunjukkan  vaksin  BCG  pada coated  microneedle kehilangan  antigenisitas  sebesar  30%  setelah  penyimpanan selama  7  minggu  pada  suhu ruang. 27-29 Penurunan  aktivitas  antigen  pada  saat  proses coating dapat dikarenakan adanya agregasi antigen virus. 21
Stabilitas  vaksin  perlu  divalidasi  pada  suhu  dan  periode  waktu  penyimpanan  tertentu. Penentuan  stabilitas  vaksin  digunakan  untuk    menjaga  efikasi  dan  keamanannya. Beberapa  penelitian  menunjukkan  bahwa  penggunaan  vaksin  dengan microneedle memiliki potensi stabilitas dalam waktu yang lebih lama tanpa membutuhkan pendingin tambahan yang dapat meningkatkan biaya produksi. 28,30,31
Tabel 1. Aplikasi microneedle pada vaksin
Desain dan Pengembangan Vaksin COVID-19 dengan Microneedle
Virus  corona –  SARS-CoV,  SARS-CoV-2,  dan  MERS-CoV–  memiliki  protein spike (S) pada  bagian  permukaan envelope. Protein  S  tersebut  yang  dijadikan  taget  dalam pengembangan  vaksin  COVID-19.  Antibodi  netralisasi  merupakan  hal  penting  dalam sistem imun untuk melawan infeksi virus. 2
influenza virus-like particle dalam buffer fosfat Administrasi dengan microneedle  meningkatkan igG  dibandingkan  dengan rute intramuskular pada tikus. 2. Antibodi TNF- 𝛼 8 Dissolvable microneedle Low  viscosity Na-CMC, anti-TNF- 𝛼
Meningkatkan efisiensi penghantaran anti-TNF- 𝛼 pada dermis kulit manusia berdasarkan profil klinis. 3. Polio 32 Dissolvable microneedle Trehalose, PVA, Mg(Cl) 2 .6H 2 O, monosodium glutamat, sorbitol, virus polio inaktif Meningkatkan netralisasi antibodi  yang  dibandingkan dengan  vaksin  likuid  yang diberikan secara intramuskular. 4. Influenza (H5N1 dan H1N1) 33 Dissolvable microneedle PR8 (H1N1), Vac-3 (H5N1), aquadest, Hydroxyethyl starch , polietilen tereftalat (PET), kondroitin sulfat.
Vaksinasi whole virus particle (WVP)  baik  virus
H5N1  dan  H1N1  dengan dissolvable microneedle menunjukkan respon antibodi netralisasi dibandingkan dengan pemberian secara subkutan pada mencit. 5. Covid-19 1 Dissolvable microneedle Karboksimetil selulosa, SARS-CoV-2-S1 Peningkatan antibodi spesifik antigen dibandingkan dengan injeksi  subkutan  pada  uji pre klinik. 6. HPV 34 Hollow microneedle HPV E7 43-63 SLP;
NH 4 OH;  1,2-dioleoyl-3- trimethylammonium- propane;  1,2-  dioleoyl- sn-glycero-3- phosphocholine Respon  sel  T  yang  kuat pada mencit dengan menggunakan  silica  kapiler microneedle. 7. Difteri 35 Solid microneedle Microneedle logam. Formula vaksin: N- trimethyl chitosan, toksin difteri,  buffer  karbonat, buffer fosfat, natrium klorida 1%. Vaksinasi transkutan dengan microneedle campuran N-trimethyl chitosan  dan  toksin  difteri menunjukkan  respon  igG  8 kali lebih banyak.
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Kim  et  al.,  (2014)  menunjukkan  bahwa  vaksin  SARS- CoV-S1  dan  MERS-S1  dengan  vektor adenoviral  dapat  meningkatkan induksi  antibodi netralisasi terhadap virus corona hidup dibandingkan dengan menggunakan komponen S1  sendiri –  berdasarkan  uji  menggunakan enzyme-linked  immunosorbent  assay (ELISA). Studi lain memperlihatkan hasil bahwa pada fase pemulihan, receptor binding domains (RBD)  virus    SARS  (SARS-CoV)  yang  ditunjukkan  oleh  protein  subunit  S1 memberikan respon kuat terhadap antisera dari pasien SARS. 36
Selanjutnya  pada  penelitian  Kim  et  al.,  (2020)  dalam  mengembangkan  vaksin  MERS- CoV-S1  menggunakan  metode dissolving  microneedle dengan  polimer  Na-CMC. Pemberian  vaksin  menggunakan microneedle memberikan  kadar  antigen  spesifik  igG yang  lebih  tinggi  secara  signifikan  dibandingkan  dengan  pemberian  injeksi  subkutan. Hasil  immunogenisitas  vaksin  MERS-CoV  tanpa  adjuvant  menjadikan  vaksin  tersebut sebagai  kandidat  dalam  uji  klinik  selanjutnya.  Respon  antibodi  spesifik  MERS-S1  dan penghantar vaksin menggunakan microneedle dapat diaplikasikan dalam pengembangan  dan  desain  vaksin    COVID-19.  Selain  itu,  telah  diteliti  dalam  uji  pre klinik  SARS-CoV-2-S1  menggunakan microneedle menunjukkan  hasil  yang  sama dengan  MERS-S1.  Secara  statistik,  vaksin microneedle SARS-CoV-2-S1  dapat meningkatkan antibodi spesifik antigen dalam waktu dua minggu dibandingkan dengan respon preimunisasi dan setelah satu minggu pemberian vaksin.
Peningkatan  antibodi  spesifik  tersebut  dikarenakan  stress  mekanikal  yang  diberikan oleh microneedle. Stress  mekanikal  dari microneedle dapat  menginduksi  secara  lokal respon innate  immune .  Hal  tersebut  digunakan  sebagai  adjuvant  fisik  dalam meningkatkan imun adaptif spesifik antigen. 37

## KESIMPULAN
Pengembangan  dan  desain  vaksin  dalam  upaya  pencegahan  penyebaran  COVID-19 masih terus dilakukan hingga saat ini. Dalam pengaplikasiannya, sebagian besar vaksin diberikan menggunakan jarum yang tidak bisa digunakan dengan mudah dan dapat dan memberikan kesan tidak nyaman pada pasien. Microneedle memiliki bentuk yang kecil dan  didesain  tanpa  menggunakan  peralatan  khusus  dalam  aplikasinya.  Sehingga, dalam  penggunaannya  dapat  dilakukan  sendiri  tanpa  menimbulkan  rasa  sakit.  Selain itu,  melalui  mekanisme  stress  mekanikal  dari microneedle dapat  digunakan  sebagai adjuvant  dalam  meningkatkan  respon  imun.  Melalui  model  pre-klinik,  terhadap  hewan uji, penghantaran vaksin menggunakan microneedle mendemostrasikan keamanan dan peningkatan  imunogenisitas.  Beberapa  studi  klinik  penggunaan  vaksin  dengan microneedle juga sudah dilakukan dan memberikan respon yang sama dengan uji pre- klinik walaupun masih membutuhkan uji-uji pendukung lainnya. Dengan demikian, fitur- fitur  tersebut  memberikan  keuntungan  yang  mendukung microneedle dalam penggunaannya  sebagai  penghantar  vaksin  COVID-19.  Berdasarkan  paparan  yang telah dijelaskan  pada  review  ini,  penggabungan  metode  bioteknologi  dengan  teknologi baru  dalam  strategi  penghantaran  vaksin  tersebut  diharapkan  dapat  memberikan pelindungan secara global dari persebaran virus COVID-19.

## Ucapan Terimakasih
Penulis  panjatkan  rasa  syukur  kepada  Allah  SWT  karena  rahmat  dan  karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan review article ini. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada  dosen  mata  kuliah  Metodologi  Riset  dan  Biostatistik  yang  telah  memberikan ilmu  yang  bermanfaat,  serta  kepada  dosen  pembimbing  yang  telah  bersedia meluangkan waktunya untuk membimbing, memberikan kritik dan saran, juga perbaikan dalam penulisan review article ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kim  E,  Erdos  G,  Huang  S,  Kenniston  TW,  Balmert  SC,  Carey  CD,  et  al. Microneedle  array  delivered  recombinant  coronavirus  vaccines:  Immunogenicity and  rapid  translational  development.  EBioMedicine  [Internet].  2020;000:102743. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102743
2. Zhou  P,  Yang  X  Lou,  Wang  XG,  Hu  B,  Zhang  L,  Zhang  W,  et  al.  A  pneumonia outbreak  associated  with  a  new  coronavirus  of  probable  bat  origin.  Nature [Internet]. 2020;579(7798):270 –3. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7
3. Zaki  AM,  Van  Boheemen  S,  Bestebroer  TM,  Osterhaus  ADME,  Fouchier  RAM. Isolation  of  a  novel  coronavirus  from  a  man  with  pneumonia  in  Saudi  Arabia.  N Engl J Med. 2012;367(19):1814 –20.
4. Ahmed  SF,  Quadeer  AA,  McKay  MR.  Preliminary  identification  of  potential vaccine  targets  for  the  COVID-19  Coronavirus  (SARS-CoV-2)  Based  on  SARS- CoV Immunological Studies. Viruses. 2020;12(3).
5. Kim YC, Park JH, Prausnitz MR. Microneedles for drug and vaccine delivery. Adv Drug Deliv Rev [Internet].
2012;64(14):1547 –68. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2012.04.005
6. Master  AM,  Rodriguez  ME,  Kenney  ME,  Oleinick  NL,  Sen  Gupta  A.  Delivery  of the photosensitizer Pc 4 in PEG –PCL micelles for in vitro PDT studies. J Pharm Sci. 2010;99(5):2386 –2398.
7. Balmert SC, Carey CD, Falo GD, Sethi SK, Erdos G, Korkmaz E, et al. Dissolving undercut microneedle arrays for multicomponent cutaneous vaccination. J Control Release [Internet]. 2020;317:336 –46. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.11.023
8. Korkmaz  E,  Friedrich  EE,  Ramadan  MH,  Erdos  G,  Mathers  AR,  Burak
Ozdoganlar  O,  et  al.  Therapeutic  intradermal  delivery  of  tumor  necrosis  factor- alpha  antibodies  using  tip-loaded  dissolvable  microneedle  arrays.  Acta  Biomater [Internet]. 2015;24:96 –105. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.actbio.2015.05.036
9. Suh  H,  Shin  J,  Kim  Y-C.  Microneedle  patches  for  vaccine  delivery.  Clin  Exp Vaccine Res. 2014;3(1):42.
10.   Woo PCY, Lau SKP, Lam CSF, Lau CCY, Tsang AKL, Lau JHN, et al. Discovery of Seven Novel Mammalian and Avian Coronaviruses in the Genus Deltacoronavirus Supports  Bat  Coronaviruses  as  the  Gene  Source  of  Alphacoronavirus  and Betacoronavirus  and  Avian  Coronaviruses  as  the  Gene  Source  of Gammacoronavirus and Deltacoronavi. J Virol. 2012;86(7):3995 –4008.
11. NCIRD.  Coronavirus  [Internet].  2020  [cited  2020  Jun  4].  Available  from: https://www.cdc.gov/coronavirus/types.html
12.   Lau  SKP,  Li  KSM,  Huang  Y,  Shek  C-T,  Tse  H,  Wang  M,  et  al.  Ecoepidemiology and  Complete  Genome  Comparison  of  Different  Strains  of  Severe  Acute Respiratory  Syndrome-Related  Rhinolophus  Bat  Coronavirus  in  China  Reveal Bats as a Reservoir for Acute, Self-Limiting Infection That Allows Recombination Events. J Virol. 2010;84(6):2808 –19.
13.   Jiaming L, Yanfeng Y, Yao D, Yawei H, Linlin B, Baoying H, et al. The recombinant N-terminal  domain  of  spike  proteins  is  a  potential  vaccine  against  Middle  East respiratory  syndrome  coronavirus  (MERS-CoV)  infection.  Vaccine  [Internet]. 2017;35(1):10 –8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.11.064
14.   Chen HW, Huang CY, Lin SY, Fang ZS, Hsu CH, Lin JC, et al. Synthetic virus-like particles prepared via protein corona formation enable effective vaccination in an avian  model  of  coronavirus  infection.  Biomaterials  [Internet].  2016;106:111 –8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.08.018
15.   McLenon  J,  Rogers  MAM.  The  fear  of  needles:  A  systematic  review  and  meta- analysis. Vol. 75, Journal of Advanced Nursing. 2019. 30 –42 p.
16.   Hoang  MT,  Ita  KB,  Bair  DA.  Solid  microneedles  for  transdermal  delivery  of amantadine  hydrochloride  and  pramipexole  dihydrochloride.  Pharmaceutics. 2015;7(4):379 –96.
17.   Bariya  SH,  Gohel  MC,  Mehta  TA,  Sharma  OP.  Microneedles:  An  emerging transdermal drug delivery system. J Pharm Pharmacol. 2012;64(1):11 –29.
18.   Chong  RHE,  Gonzalez-Gonzalez  E,  Lara  MF,  Speaker  TJ,  Contag  CH,  Kaspar RL,  et  al.  Gene  silencing  following  siRNA  delivery  to  skin  via  coated  steel microneedles:  In  vitro  and  in  vivo  proof-of-concept.  J  Control  Release  [Internet]. 2013;166(3):211 –9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2012.12.030
19.   Donnelly RF, Majithiya R, Singh TRR, Morrow DIJ, Garland MJ, Demir YK, et al.
Design,  optimization  and  characterisation  of  polymeric  microneedle  arrays prepared  by  a  novel  laser-based  micromoulding  technique.  Pharm  Res. 2011;28(1):41 –57.
20. Marshall S, Sahm LJ, Moore AC. The success of  microneedle-mediated vaccine delivery into skin. Hum Vaccines Immunother. 2016;12(11):2975 –83.
21. 21. Kim  YC,  Quan  FS,  Compans  RW,  Kang  SM,  Prausnitz  MR.  Formulation and  coating  of  microneedles  with  inactivated  influenza  virus  to  improve  vaccine stability  and  immunogenicity.  J  Control  Release  [Internet].  2010;142(2):187 –95. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2009.10.013
22.   Ito Y, Hasegawa R, Fukushima K, Sugioka N, Takada K. Self-dissolving micropile array  chip  as  percutaneous  delivery  system  of  protein  drug.  Biol  Pharm  Bull. 2010;33(4):683 –90.
23. Ito Y, Maeda T, Fukushima K, Sugioka N, Takada K. Permeation enhancement of ascorbic acid by self-dissolving micropile array tip through rat skin. Chem Pharm Bull. 2010;58(4):458 –63.
24.   Raphael  AP,  Prow  TW,  Crichton  ML,  Chen  X,  Fernando  GJP,  Kendall  MAF. Targeted,  needle-free  vaccinations  in  skin  using  multilayered,  densely-packed dissolving microprojection arrays. Small. 2010;6(16):1785 –93.
25.   Chu  LY,  Prausnitz  MR.  Separable  arrowhead  microneedles.  J  Control  Release
[Internet]. 2011;149(3):242 –9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2010.10.033
26.   Quan  FS,  Kim  YC,  Compans  RW,  Prausnitz  s  MR,  Kang  SM.  Dose  sparing enabled  by  skin  immunization  with  influenza  virus-like  particle  vaccine  using microneedles.  J  Control  Release  [Internet].  2010;147(3):326 –32.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2010.07.125
27.   Kim  YC,  Quan  FS,  Compans  RW,  Kang  SM,  Prausnitz  MR.  Stability  kinetics  of influenza  vaccine  coated  onto  microneedles  during  drying  and  storage.  Pharm Res. 2011;28(1):135 –44.
28.   Choi HJ, Yoo DG, Bondy BJ, Quan FS, Compans RW, Kang SM, et al. Stability of influenza vaccine coated onto microneedles. Biomaterials [Internet]. 2012;33(14):3756 –69.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2012.01.054
29.   Park  K.  Improving  the  reach  of  vaccines  to  low-resource  regions  with  a  needle- free vaccine delivery device and long-term thermostabilization. J Control Release [Internet]. 2011;152(3):329. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2011.05.015
30.   Rouphael NG, Paine M, Mosley R, Henry S, McAllister D V., Kalluri H, et al. The safety,  immunogenicity,  and  acceptability  of  inactivated  influenza  vaccine delivered  by  microneedle  patch  (TIV-MNP  2015):  a  randomised,  partly  blinded, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet. 2017;390(10095):649 –58.
31.   Mistilis MJ, Joyce JC, Esser ES, Skountzou I, Compans RW, Bommarius AS, et al. Long-term stability of influenza vaccine in a dissolving microneedle patch. Drug Deliv Transl Res. 2017;7(2):195 –205.
32.   Donadei  A,  Kraan  H,  Ophorst  O,  Flynn  O, O’Mahony  C,  Soema  PC,  et  al.  Skin delivery  of  trivalent  Sabin  inactivated  poliovirus  vaccine  using  dissolvable microneedle patches induces neutralizing antibodies. J Control Release [Internet].
2019;311 –312(August):96–103.
Available
from: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.08.039
33.   Nakatsukasa  A,  Kuruma  K,  Okamatsu  M,  Hiono  T,  Suzuki  M,  Matsuno  K,  et  al.
Potency  of  whole  virus  particle  and  split  virion  vaccines  using  dissolving microneedle  against  challenges  of  H1N1  and  H5N1  influenza  viruses  in  mice.
Vaccine [Internet]. 2017;35(21):2855 –61. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.04.009
34.   van der Maaden K, Heuts J, Camps M, Pontier M, Terwisscha van Scheltinga A, Jiskoot  W,  et  al.  Hollow  microneedle-mediated  micro-injections  of  a  liposomal HPV  E743 –63  synthetic  long  peptide  vaccine  for  efficient  induction  of  cytotoxic and T-helper responses. J Control Release [Internet]. 2018;269:347 –54. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.11.035
35.   Bal  SM,  Ding  Z,  Kersten  GFA,  Jiskoot  W,  Bouwstra  JA.  Microneedle-based transcutaneous  immunisation  in  mice  with  n-trimethyl  chitosan  adjuvanted diphtheria toxoid formulations. Pharm Res. 2010;27(9):1837 –47.
36.   Kim  E,  Okada  K,  Kenniston  T,  Raj  VS,  AlHajri  MM,  Farag  EABA,  et  al. Immunogenicity  of  an  adenoviral-based  Middle  East  Respiratory  Syndrome coronavirus  vaccine  in  BALB/c  mice.  Vaccine  [Internet].  2014;32(45):5975 –82.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.08.058
37.   Depelsenaire ACI, Meliga SC, Mcneilly CL, Pearson FE, Coffey JW, Haigh OL, et al.  Colocalization  of  cell  death  with  antigen  deposition  in  skin  enhances  vaccine immunogenicity.  J  Invest  Dermatol  [Internet].  2014;134(9):2361 –70.  Available from: http://dx.doi.org/10.1038/jid.2014.174
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .