Ibnu Umar 1 , Reza Widianto Sujud 2
1 Fellow Intensive Care, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran-RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung, Indonesia 2 Konsultan Intensive Care, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran-RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung, Indonesia

## PENDAHULUAN
Hemostasis  adalah  mekanisme  tubuh  untuk menghentikan  perdarahan  secara  spontan 1 agar tidak  kehilangan  darah  terlalu  banyak  bila  terjadi
luka  pada  pembuluh  darah  dan  darah  tetap  cair dan  mengalir  secara  lancar. 2 Proses  hemostasis terdiri dari hemostasis primer, hemostasis sekunder

## SUMMARY
Hemostasis is a  mechanism that works to protect the body from bleeding and blood loss. This system involves the plasma, platelets, and blood vessel walls. The hemostasis defines as the balance between the  procoagulant  and  anticoagulant  mechanisms  associated  with  fibrinolysis.  Disseminated Intravascular  Coagulation  (DIC)  is  a  serious  disease  characterized  by  the  increase,  persistent,  and generalized coagulation activation. DIC causes the formation of microthrombi in microvascular. At the same time, the consumption of platelets and coagulation proteins can induce massive bleeding. DIC always  has  an  underlying  disease  such  as  severe  infection,  hematological  malignancies,  trauma,  or obstetric disorders. DIC management consists  of the underlying  disease management, anticoagulant therapy,  and  supportive  care  in  the  form  of  transfusion  of  blood  components.  According  to pathophysiological  knowledge,  the  therapeutic  option  is  chosen  to  reduce  thrombin  formation  or coagulation  activation  regulation.  However,  the  clinical  benefits  of  these  therapies  have  yet  to  be established.
Keyword: DIC, DIC management, hemostasis

## RANGKUMAN
Hemostasis  merupakan  mekanisme  tubuh  yang  bekerja  untuk  melindungi  tubuh  dari  perdarahan dan kehilangan darah. Sistem ini melibatkan faktor plasma, trombosit dan dinding pembuluh darah. Oleh  karna  itu,  mekanisme  hemostasis  mencerminkan  keseimbangan  antara  mekanisme prokoagulan dan antikoagulan yang dikaitkan dengan proses fibrinolisis. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)  merupakan  penyakit  serius  dimana  terjadi  aktivasi  koagulasi  yang  meningkat, persisten,  generalisata  serta  biasanya  menyebabkan  pembentukan  mikrotrombus  pada mikrovaskular. Pada saat yang sama, konsumsi trombosit dan protein koagulasi dapat menginduksi perdarahan masif. DIC selalu memiliki penyakit yang mendasarinya seperti infeksi berat, keganasan hematologi,  trauma  atau  gangguan  obstetrik.  Tatalaksana  DIC  berupa  manajemen  penyakit  yang mendasarinya,  terapi  antikoagulan,  dan supportive  care berupa  transfuse  komponen  darah. Wawasan  patofisiologi  tentang  koagulopati  konsumtif  saat  ini  mengarahkan  pada  pilihan  terapi yang  ditujukan  untuk  mengurangi  pembentukan  thrombin  atau  regulasi  aktivasi  koagulasi.  Akan tetapi, keuntungan klinis terapi tersebut masih belum dapat ditetapkan.
Kata kunci: DIC, hemostasis, manajemen DIC
Korespondensi:
dr. Ibnu Umar, Sp.An * Fellow Intensive Care, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran-RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung, Indonesia e-mail: Ibnuumar2008@gmail.com

## Tinjauan Pustaka
Journal of Anaesthesia and Pain, 2020, Volume: 1, No.2: 19-32 https://jap.ub.ac.id
Hemostasis dan Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)
Hemostasis and Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)
(koagulasi),  fibrinolisis  dan  mekanisme  pengaturan keseimbangannya.
Disseminated  Intravascular  Coagulation (DIC) merupakan  penyakit  serius  dimana  terjadi  aktivasi koagulasi  yang  meningkat,  persisten,  dan menyeluruh, serta biasanya menyebabkan pembentukan  mikrotrombus  pada  mikrovaskuler. Pada  saat  yang  sama,  konsumsi  trombosit  dan protein  koagulasi  dapat  menginduksi  perdarahan masif. 3 DIC  selalu  memiliki  penyakit  yang mendasarinya  seperti  infeksi  berat,  keganasan hematologi,  trauma  atau  gangguan  obstetrik. Gejala  umum  DIC  adalah  gejala  perdarahan  dan gejala  organ. 3 DIC  merupakan  kondisi  serius  dan penanganan  dini berdasarkan  diagnosis yang  tepat penting  untuk  meningkatkan  prognosis  pasien . Dalam naskah ini akan dibahas fisiologis hemostasis, DIC serta penanganannya.

## 1. Definisi Hemostasis
Hemostasis  adalah  mekanisme  tubuh  untuk menghentikan  perdarahan  secara  spontan 1 agar tidak  kehilangan  darah  terlalu  banyak  bila  terjadi luka  pada  pembuluh  darah  sehingga  darah  tetap cair    dan  mengalir  secara  lancar. 2 Di  dalam pembuluh  darah  terdapat  berbagai  produk  yang sangat kompleks dari berbagai jaringan, diantaranya produk  dari  sumsum  tulang,  endotel  dan  sistem retikuloendotelial. 4 Dalam  keadaan  normal,  proses hemostasis  dimulai  dengan  adanya trauma, pembedahan,  atau  penyakit  yang  merusak  lapisan endotel  pembuluh  darah,  dan  darah  terpajan dengan  jaringan  ikat  subendotel.  Kelangsungan hemostasis dipertahankan melalui proses keseimbangan  antara  perdarahan  dan  trombosis yang  melibatkan  komponen  sistem  vaskular, trombosit,  faktor  koagulasi,  fibrinolisis  dan antifibrinolisis. 2,4,5 Untuk mempermudah memahami proses  yang  sangat  kompleks  ini  maka  dibagi  atas proses  hemostasis  primer,  hemostasis  sekunder (koagulasi),  fibrinolisis,  dan  mekanisme  pengaturan keseimbangannya. 2,4,6,7
2. Proses Hemostasis
Pada proses perdarahan dari pembuluh darah maka yang terjadi adalah adanya kerusakan dinding pembuluh  darah  dan  tekanan  di  dalam  pembuluh darah  lebih  besar  daripada  tekanan  di  luar.  Oleh karena  itu,  terjadi  dorongan  darah  keluar  dari kerusakan tersebut. Mekanisme hemostatik inheren dalam  keadaan  normal  mampu  menambal kebocoran  dan  menghentikan  pengeluaran  darah melalui  kerusakan  kecil  di  kapiler,  arteriol,  dan venula. 5,8,9 Pembuluh-pembuluh  darah  ini  sering mengalami rupture oleh trauma-trauma minor yang terjadi  sehari-hari.  Trauma  semacam  ini  adalah sumber  tersering  perdarahan. 5,9,10 Mekanisme hemostasis  dalam  keadaan  normal  menjaga  agar kehilangan  darah  melalui  trauma  kecil  tersebut tetap minimum.
Tahapan  atau  proses  hemostasis  dibagi menjadi  tiga  langkah  utama  (Gambar  1.)  yaitu: (1)  spasme  vaskuler  (Vasokonstriksi  vaskuler),  (2) pembentukan  sumbat  trombosit  Hemostasis Primer, (3) koagulasi darah  Hemostasis Sekunder. Sedangkan  proses  hemostasis  akan  dipertahankan keseimbangannya  melalui:  (1)  mekanisme  kontrol pembekuan darah, (2) proses fibrinolisis. 10

## 2.1   Proses  Spasme  Vaskuler  (Vasokonstriksi vaskuler)
Pembuluh darah yang terpotong atau robek akan  segera  berkonstriksi akibat  respon  vaskuler inheren terhadap cedera dan vasokonstriksi yang diinduksi  oleh  rangsang  simpatis. 5,9,10 Konstriksi ini akan menghambat aliran darah melalui defect , sehingga  pengeluaran  darah  dapat  diperkecil. Karena  permukaan  endotel  pembuluh  darah saling  menekan  satu  sama  lain  akibat  proses spasme vaskuler awal , endotel tersebut menjadi lengket  dan  melekat  satu  sama  lain,  kemudian menutup pembuluh yang rusak. Tindakan fisik ini saja  tidak  cukup  untuk  secara  total  mencegah pengeluaran  darah  selanjutnya,  tetapi  penting untuk  memperkecil  pengeluaran  darah  dari pembuluh  darah  yang  rusak  sampai  tindakan- tindakan hemostatik lainnya mampu menyumbat defect tersebut.

## 2.2 Proses  Adhesi  Trombosit  (Hemostasis Primer)
Hemostasis  primer  mulai  terjadi  dalam beberapa detik setelah terjadi kerusakan endotel dan  berlanjut  dengan  pembentukan  plak trombosit dalam waktu 5 menit. Dalam proses ini, faktor  endotel  dan  trombosit  memegang peranan yang sangat penting. Dalam pemeriksaan  mikroskop  elektron  diketahui  ultra struktur trombosit terdiri atas berbagai bagian:
 Glikokaliks,  selaput  berbulu  halus  yang mengelilingi  membran  trombosit.  Pada permukaan  ini  terdapat  reseptor-reseptor glikoprotein  yang  menjadi  reaksi-reaksi kontak  membran  pada  adhesi,  perubahan bentuk  sel,  kontraksi  internal,  dan  agregasi. 2
Nomenklatur  reseptor  ini  dengan  GPI ( glycoprotein )  untuk  berat  molekul  terberat dan  GPII,  GPIII,  dan  seterusnya  untuk  berat molekul  yang  lebih  ringan  secara  sekuensial. Dalam  keadaan  normal,  reseptor-resptor  ini tidak  semuanya  dalam  bentuk  aktif    bahkan ada yang tidak terpapar ke permukaan. 6
 Membran  sitoplasma  mengadakan  invaginasi dan membentuk surface connencting
canalicular  system (SCCS)  yang  berfungsi sebagai  tempat  absorbsi selektif  faktor-faktor koagulasi  plasma,  tempat  sekresi  pada  reaksi pelepasan,  dan  memperluas  permukaan trombosit. 2,3,4
 Mikrofilamen  dan  mikrotubula,  terdapat langsung dibawah membran sel, menghasilkan sitoskeleton untuk
mempertahankan  bentuk  diskoid  selama dalam  sirkulasi  dan  mempertahankan  posisi organel,  mengatur  organisasi  internal  dalam reaksi pelepasan,  mengandung trombostenin yang dapat menyebakan trombosit berkontraksi. 2
 Dalam  sitoplasma  trombosit  terdapat  granul alfa  dan  granul  padat.  Dalam  reaksi,  granul alfa  akan  mengeluarkan  faktor  van  Willbran (vWF),  fibrinogen,  F  V, Platelet  Factor (PF4), 1,6
FIX,  fibrinektin,  trombospondin,  protein  S, plasminogen  akivator  inhibitor, 6 dan platelet derived growth factor (PDGF) beta tromboglobulin. Beberapa protein merupakan hasil  penyerapan  dari  plasma  di  antaranya fibrinogen,  F  V  dan  F  VII,  sedangkan  granul padat  mengeluarkan  ADP  ( adenosine  5'- diphosphate ),  ATP  ( adenosine  triphosphate ), ion Ca, serotonin, epinefrin, dan norepinefrin. 6
Trombosit  dalam  keadaan  normal  tidak melekat di  permukaan endotel  pembuluh darah, tetapi  apabila  lapisan  ini  rusak  akibat  cedera pembuluh,  trombosit  akan  melekat  ke  kolagen yang terpajan, yaitu protein fibrosa yang terdapat di  jaringan  ikat  dibawahnya.  Saat  endotel mengalami kerusakan, maka kolagen dan matriks lain sub endotel akan terpapar dan akan memicu adhesi trombosit. 4
Pada studi in vitro , dalam kondisi statis atau aliran  yang  lambat  pada  sirkulasi  venula menunjukkan  permukaan  trombosit  akan beradesi  dengan  kolagen,    fibronektin,  laminin dan  mikrofibril. 6,8 Pada  aliran  yang  lebih  cepat pada  mikrosirkulasi  arteriol  kolagen,  fibronektin, dan  laminin  saja  tidak  adekuat  untuk  terjadinya adhesi  trombosit. 6 Untuk  itu,  diperlukan  vWF
yang  merupakan  kompleks  pada  F  VIII  dan disintesis oleh sel endotel dan megakariosit. vWF akan berikatan dengan kolagen sub endotel yang selanjutnya  akan  mengikat  permukaan  reseptor GPIb-IX  pada  trombosit.  Adesi  ini  berlangsung dalam 1-2 menit setelah robekan. 2
Trombosit yang beradhesi akan mengalami aktivasi.  Aktivasi  trombosit  menyebabkan perubahan  bentuk  trombosit,  kontraksi,  dan pengeluaran  matriks  yang  terdapat  pada  granul sitoplasma  trombosit  (antara  lain  PF,  beta tromboglobulin,  trombospodin,  vWF,  fibrinogen, fibrinektin,  Ca,  ADP,  ATP,  serotonin,  dan  5OH triptamin). 1,6,7 Agregasi  trombosit  awalnya dicetuskan  oleh  ADP  yang  dikeluarkan  oleh trombosit  yang  beradhesi  dan  disebut  sebagai agregasi  trombosit  primer  yang  bersifat reversibel. 1 Adhesi  merupakan  gaya  afinitas permukaan  trombosit  dengan  reseptor  yang bukan  berasal  dari  permukaan  trombosit, sedangkan  agregasi    adalah  afinitas  antara permukaan  sel  trombosit. 6,7 Trombosit  dapat diaktivasi  oleh ADP, trombin, atau kolagen. ADP akan berikatan dengan permukaan trombosit dan menyebabkan reseptor GPIIb dan GPIIIa terbuka. 8 Fibrinogen  dapat  berikatan  dengan  lebih  dari satu  trombosit  pada  resptor-resptor  ini  dengan perantara  CA,  sehingga  terbentuk  ikatan kompleks antara GPIIb dan GPIIIa dengan Ca dan fibrinogen.  Ikatan  yang  timbul  bersifat  lemah. Trombospodin  yang  dilepaskan  dari  granul  juga akan  menyebabkan  adhesi  trombosit  dan memperkuat agregasi. 6,7
Di  samping  itu,  aktivator  trombosit  seprti kolagen  dan  trombin  juga  dapat  menyebabkan mobilisasi asam arakhidonat yang dilepaskan dari membran fosfolipid trombosit. Asam arakhidonat akan  mengalami  reaksi  enzimatik siklo oksigenase dan tromboksan sintetase menghasilkan  tromboksan  A2  (TxA2). 1,4,8 TxA2 merupakan  prostaglandin  yang  mempunyai  efek vasokonstriksi  poten,  juga  dapat  menstimulasi pelepasan  ADP  dari  granul  trombosit.  Setelah proses  yang  kompleks  (agregasi  dan  reaksi pelepasan)  maka  massa  agregasi  akan  melekat
pada  endotel  atau  disebut  sebagai  agregasi trombosit sekunder. 1,6
Selain  terjadi  reaksi  seluler,  juga  terjadi reaksi vaskuler berupa vasokonstriksi yang mula- mula  terjadi  secara  reflektoris  dan  kemudian dipertahankan  oleh  faktor  lokal  seperti  epinefrin dan 5 hidroksi triptamin. 1,4 Pada pembuluh darah kecil,  hal  ini  mungkin  dapat  menghentikan perdarahan,  sedangkan  pembuluh  darah  yang lebih  besar  masih  diperlukan  sistem  lain  seperti trombosit,  dan  pembekuan  darah.  Selain  itu, proses  tersebut  juga  dipengaruhi  oleh  jaringan sekitar  pembuluh  darah.  Pada  beberapa  kasus, terkadang  diperlukan  tindakan  operasi  untuk menghentikan perdarahan pada pembuluh darah yang  besar.  Vasospasme  ini  akan  berlangsung sekitar  20-30  menit,  sambil  menunggu mekanisme hemostasis lain menjadi aktif. 4

## 2.3 Hemostasis Sekunder (Koagulasi)
Proses koagulasi darah terdiri dari rangkaian enzimatik  yang  melibatkan  banyak  protein plasma  yang  disebut  sebagai  faktor  koagulasi darah.  Faktor  koagulasi  merupakan  glikoprotein dengan  berat  molekul  lebih  dari  40.000. Nomenklatur faktor pembekuan adalah menggunakan  angka  Romawi  sesuai  dengan urutan ditemukan. Dalam keadaan normal faktor pembekuan berada dalam plasma dalam bentuk perkusor inert sebagai  prokoagulan  atau proenzim dan akan  diubah  dalam  bentuk  enzim aktif  atau  sebagai  kofaktor  selama  proses koagulasi. Bentuk aktif ditandai dengan huruf  ’a’ dibelakanya.  Untuk  fibrinogen,  protrombin, tromboplastin jaringan, ion Ca, prekallikrein (PK), dan high  molecular  weight  kininogen (HMWK) biasanya tidak ditulis sebagai angka Romawi. 6,8
Teori yang banyak dianut untuk menerangkan  proses  koagulasi  adalah  teori kaskade  atau waterfall yang  dikemukakan  oleh Mac  Farlane,  Davie,  dan  Ratnoff.  Menurut  teori ini,  tiap  faktor  koagulasi  diubah  menjadi  bentuk aktif  oleh  faktor  sebelumnya  dalam  rangkaian faktor  enzimatik.  Faktor  pembekuan  beredar dalam darah sebagai prekusor yang akan diubah
menjadi  enzim  bila  diaktifkan.  Enzim  ini  akan mengubah  prekusor  selanjutnya  menjadi  enzim. Mula-mula, faktor pembekuan bertindak sebagai substrat  dan  kemudian  sebagai  enzim. Banyak reaksi dalam kaskade koagulasi melibatkam satu faktor  yang  mengaktifkan  faktor  yang  lain. Beberapa  faktor  koagulasi  diaktifkan  dengan melibatkan  beberapa  faktor  koagulan  dan  ada yang  bertindak  sebagai  ko-faktor.  Ini  disebut sebagai ’ reaction complex’ . 6
Faktor V dan VIII bertindak sebagai kofaktor dalam ’ reaction complex’ pada kaskade koagulasi. Tanpa  adanya  kofaktor  ini,  maka  reaksi  akan berjalan sangat lambat. Kedua, faktor ini dikenal sebagai  faktor  yang  labil  karena  aktivitas koagulan  ini  sangat  singkat  di  darah. 6 Demikian juga  HMWK  dan  tromboplastin  jaringan bertindak sebagai kofaktor. Sedangkan faktor XII, XI, prekallikrein, X, IX, VII, dan protrombin adalah zimogen  proteinase  serin  yang  akan  diubah menjadi enzim aktif selama proses koagulasi. 8
Sebagian besar faktor koagulasi disintesis di hati,  kecuali  vWF  faktor  VIII  yang  disintesis  oleh endotel  dan  megakariosit. 4 Dalam  sirkulasi, faktor  VIII  merupakan  protein  plasma  yang kompleks dan terdiri dari dua komponen. Bagian dengan  berat  molekul  besar  terdapat  antigen faktor  VIII  (VIIIR:Ag)  dan  vWF.  Bagian  dengan berat molekul kecil terdiri dari activity  coagulant factor VIII (VIIIC). 6,8 Bagian ini kemungkinan besar disintesis  di  hati. 3 vWF  mempunyai  2  fungsi utama yaitu sebagai perekat kolagen subendotel dengan  trombosit  pada  proses  adhesi  dan sebagai  protein  pembawa  faktor  VIII  (VIIIC). Kadar  faktor  VIII  akan  meningkat  oleh  epinefrin, vasopresin, dan estrogen. 4
Beberapa  faktor  koagulasi  yaitu  protombin, faktor VII, IX, dan X memerlukan vitamin K dalam proses  sintesisnya  di  hati,  sehingga  disebut dengan Vitamin  K  dependent  factor. Vitamin  K diperlukan  untuk  reaksi  enzimatik  tahap  akhir proses  sintesis  dengan  penambahan  gugus karboksil.  Tanpa  adanya  gugus  karboksil,  maka faktor  koagulasi  tidak  dapat  berikatan  dengan permukaan  fosfolipid  dengan  diperantarai  oleh
Ca.  Kekurangan  vitamin  K  akan  menyebabkan faktor  koagulasi  yang  disintesis  tidak  fungsional walaupun  secara  kualitatif  kadarnya  tidak menurun. 6 Kaskade  mekanisme  koagulasi  terus berkembang.  Pada  tahun  1964,  teori  klasik mekanisme koagulasi menyatakan bahwa proses koagulasi  dapat  dipicu  melalui  dua  jalur  yaitu jalur intrinsik dan ekstrinsik. 6,8
Jalur  intrinsik  klasik  dimulai  dengan  faktor kontak  (faktor  XII,  XI,  prekalikrein,  dan  HMWK) yang bersentuhan dengan permukaan asing dan terjadilah  reaksi aktivasi kontak. 6,8 Kontak  antara F  XII  dengan  permukaan  asing  akan menyebabkan aktivasi F XII menjadi F XIIa. F XIIa akan  mengubah  prekallikrein  menjadi  kallikrein yang  akan  meningkatkan  aktivasi  F  XII selanjutnya  dengan  adanya  kofaktor  HMWK. Disamping itu, kallikrein akan mengaktifkan F VII menjadi F VIIa pada jalur ekstrinsik, mengaktifkan plasminogen  menjadi  plasmin  pada  sistem fibrinolitik,  serta  mengubah  kininogen  menjadi kinin  yang  berperan  dalam  reaksi  inflamasi. Kemudian FXI diaktifkan menjadi FXIa oleh FXIIa dengan  HMWK  sebagai  kofaktor.  FXIa  dengan adanya ion Ca akan mengubah FIX menjadi FIXa. Selanjutnya, kompleks FIXa, PF-3, FVIII, dan in CA akan  mengaktifkan  FX. 1,4,6 Jalur  intrinsik  dimulai dengan  aktivasi  FVII  oleh  terpaparnya  TF  dan selanjutnya  mengaktifkan  FX.  Setelah  itu,  kedua jalur tersebut akan bertemu di jalur bersama. 1
Pada  individu  yang  menderita  defisiensi faktor    FXII,  prekallikrein  dan  HMWK  tidak menunjukkan perdarahan abnormal secara klinis, walaupun keluhan perdarahannya dapat bervariasi  dan  biasanya  ringan.  Ini  menunjukkan FXII,  prekallikrein  dan  HMWK  tidak  begitu diperlukan dalam hemostasis in vivo . Reaksi jalur intrinsik  dapat  terjadi  dengan  pengaruh  FVII/TF dan trombin (Gambar 2). 6,10
Teori  klasik  ini  mulai  bergeser  dengan memandang kedua jalur tersebut pada dasarnya satu.  Interaksi  beberapa  faktor  koagulasi dimungkinkan  dengan  terpaparnya  permukaan fosfolipid. Permukaan fosfolipid ini dapat berupa faktor jaringan (ekstrinsik), permukaan trombosit
yang teraktivasi dan mengekspos fosfolipid PF-3 (intrinsik).  Terpaparnya  faktor  jaringan  (TF) dengan darah dan menginduksi proses koagulasi pertama  kali  ditemukan  pada  tahun  1905.  Saat ini, telah diidentifikasi TF terdapat pada fosfolipid permukaan  membran  fibroblas  dan  perisit dinding  pembuluh  darah  dan  beberapa  sel jaringan  lain.  Akhir-akhir  ini  diduga  kuat  bahwa jalur  koagulasi  intrinsik in  vivo diawali  dengan pengaktifan faktor koagulasi oleh TF.
Pada saat terjadi injury endotel, FVII akan terikat dengan  TF  dan  segera  berubah  menjadi  FVIIa. Kompleks  FVIIa/TF  kemudian  mengaktifkan  FX dan  juga  FIX  menjadi  FXa  dan  FIXa.  FIXa  akan membentuk  kompleks  FIXa,  FVII,  PF-3  dan  Ca untuk  mengaktifkan  FX  menjadi  Fxa.  Setelah  itu maka  akan  memasuki  jalur  bersama  dengan pembentukan protombin  converting  complex (kompleks  protombinase)  yang  terdiri  dari  Fxa, FV,  PF-3  dan  Ca.  Kompleks  protombinase kemudian  akan  menguah  protombin  menjadi trombin.  Trombin  akan  megubah  fibrinogen menjadi fibrin, mengativasi FXII, FV, FVII, dan FIX, merangsang  reaksi  pelepasan  dan  agregasi
trombosit. 6,7,8 Trombin akan memecah rantai alfa dan beta pada N-terminal menjadi fibrinopeptida A,  B  dan  fibrin  monomer.  Fibrin  monomer  akan segera mengalami polimerisasi untuk memebentuk  fibrin  polimer soluble .  Dengan adanya  FXIIIa  dan  Ca,  maka  fibrin  polimer  akan diubah  menjadi  fibrin  polimer insoluble karena terbentuk  ikatan  silang  antara  2  rantai  gamma dari fibrin monomer bersebelahan. 1,8
FXa  lebih  cepat  terjadi  oleh  FVIIa/TF  dan menjadi pertanyaam mengapa terjadi perdarahan pada penderita hemofilia. Ini semua dikarenakan tissue  factor  pathway  inhibitor (TFPI).  Di  dalam plasma,  konsentrasi  TFPI  hanya  1/4  dari konsentrasi  FVII  dan  hampir  1/1000  dari  kadar antitrombin.  TFPI  memerlukan  FXa  dalam menghambat FVI/TF menghasilkan FIXa dan FXa. Pada awal terbentuknya FVIIa/TF, fungsinya tidak dihambat  karena  FXa  belum  terbentuk.  Reaksi akan  berlanjut  hingga  terbentuknya  trombin. Trombin  akan  mengaktivasi  FIX,  FVIII  sehingga produksi  FXa  selanjutnya  akan  tergantung  pada jalur alternatif lain (intrinsik). 6,8 .
3. Mekanisme Kontrol Pembekuan Darah Pembekuan darah merupakan proses autokatalitik  dimana  sejumlah  kecil  enzim  yang terbentuk pada tiap reaksi akan menimbulkan enzim dalam  jumlah  besar  pada  reaksi  selanjutnya.  Oleh karena  itu  perlu  adanya  mekanisme  kontrol  untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan  darah  secara  berlebihan  yaitu  melalui aliran  darah,  mekanisme  pembersihan  ( clearance ) seluler dan inhibitor alamiah. 1

## 4. Fibrinolisis
Fibrinolisis  adalah  proses  penghancuran deposit fibrin oleh sistem fibrinolitik sehingga aliran darah  akan  terbuka  kembali.  Sistem  fibrinolitik terdiri dari tiga komponen utama yaitu plasminogen yang  akan  diaktifkan  menjadi  plasmin,  aktivator plasminogen, dan inhibitor plasmin (Gambar 3). 4,10
(Minors, 2007) Gambar 2. Kaskade koagulasi

## (Minors, 2007)
Gambar 3. Proses fibrinolisis
Aktivator  plasminogen  adalah  substansi  yang dapat  mengaktifkan  plasminogen  menjadi  plasmin yang  nantinya  akan  bekerja  memecah  serat-serat fibrin  sehingga  bekuan  darah  dapat  dipecah. Menurut  asalnya,  aktivator  plasminogen  dibagi menjadi  dua  yaitu  aktivator  intrinsik,  aktivator ekstrinsik, dan aktivator eksogen. Aktivator intrinsik terdapat  di  dalam  darah  seperti  faktor  XIIa  dan kalikrein. Aktivator ekstrinsik terdapat pada endotel pembuluh  darah  dan  bermacam-macam  jaringan, disebut sebagai tissue plasminogen activator (t-PA). sedangkan  aktivator  eksogen  contohnya  adalah urokinase  yang  dibentuk  ginjal  dan  dieksresi  ke dalam  urin,  dan  streptokinase  yang  merupakan produk  streptokokus  bea  hemolitikus. 1,8 Aktivator plasminogen  merupakan  enzim  proteolitik  kecuali streptokinase  yang  akan  mengikat  plasminogen membentuk  kompleks  streptokinase-plasminogen yang  mempunyai  aktivitas  sebagai  aktivator plasminogen.  t-PA  mempunyai  afinitas  tinggi terhadap  fibrin  dan  ikatan  ini  akan  meningkatkan aktivitasi  plasminogen  menjadi  plasmin.  Inhibitor plasmin  adalah  substansi  yang  dapat  menertralkan plasmin  dan  disebut  sebagai  antiplasmin. Bermacam-macam  antiplasmin  di  dalam  plasma, seperti  alfa-2  plasmin  inhibitor  yang  memiliki  kerja paling cepat, alfa-2 makroglobulin, alfa-1 antitripsin dan AT. 4,9
Sistem  fibrinolitik  dicetuskan  oleh  adanya aktivator  plasminogen  yang  akan  memecah plasminogen menjadi plasmin. Aktivasi plasminogen terjadi  melalui  tiga  jalur  yang  berbeda  yaitu  jalur intrinsik,  jalur  ekstrinsik,  dan  jalur  eksogen.  Jalur intrinsik  melibatkan  F.XII,  prekalikrein,  dan  HMWK.
Aktivasi  F.XII  menjadi  F.XIIa  akan  mengubah prekalikrein  menjadi  kalikrein  dengan  adanya HMWK. Kalikrein yang terbentuk akan mengaktifkan plasminogen  menjadi  plasmin.  Pada  jalur  ekstrinsik aktivator  yang  terdapat  didalam  jaringan  atau endotel pembuluh darah akan dilepaskan ke dalam darah  bila  terdapat  amin  vasoaktif  dan  protein  C. Seperti  yang  kita  ketahui,  sebagian  besar plasminogen  terikat  pada  fibrin  dan  sebagiannya lagi  bebas  di  dalam  plasma.  Apabila  plasminogen tersebut  diaktifkan,  akan  terdapat  plasmin  bebas dan plasmin yang terikat fibrin. Plasmin bebas akan dinetralkan  oleh  antiplasmin.  Plasmin  merupakan enzim  proteolitik  yang  akan  memecah  fibrin menjadi  fragmen-fragmen  yang  disebut fibrin degeneration  products (FDP).  Mula-mula,  akan terbentuk fragmen X yang pada proses selanjutnya akan dipecah menjadi fragmen Y dan D. Fragmen D akan  dipecah  plasmin  menjadi  fragmen  D  dan  E. Pada  umumnya,  FDP  merupakan  inhibitor pembekuan darah terutama fragmen Y yaitu dengan cara  menghambat  kerja  trombin  dan  menghambat polimerisasi  fibrin.  Pada  proses  selanjutnya,  FDP akan  dibersihkan  dari  sirkulasi  darah  oleh  hati  dan RES. 4,9

## 5. Disseminated  Intravascular  Coagulation (DIC)
Menurut International  Society  of  Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Scientific and Standardization Committee, Disseminated Intravascular  Coagulation (DIC) adalah  sindrom yang ditandai dengan aktivasi koagulasi intravaskular  dengan  hilangnya  lokalisasi  yang timbul  dari  penyebab  yang  berbeda.  Hal  ini  dapat berasal  dari  dan  menyebabkan  kerusakan  pada mikrovaskulatur.  Kondisi  yang  cukup  parah  dapat menyebabkan  disfungsi  organ.  Darah  yang membentuk  thrombin  dan  fibrin  intravaskular mengakibatkan pembentukan thrombosis pembuluh  darah  kecil  sampai  sedang,  disfungsi organ serta perdarahan hebat. 11
Infeksi  bakteri  terutama  pada  sepsis merupakan kondisi klinis umum yang berhubungan dengan  DIC.  Aktivasi  koagulasi  menyeluruh  yang
terjadi  pada  infeksi  dimediasi  oleh  komponen  sel membran  mikroorganisme  (lipopolisakarida  atau endotoksin)  yang  menyebabkan  respons  inflamasi menyeluruh melalui aktivasi sitokin-sitokin inflamasi. Trauma berat dan luka bakar merupakan kondisi lain yang  berhubungan  dengan  DIC.  Kanker  solid  dan hematologi  juga  dapat  berhubungan  dengan  DIC yang  merupakan  komplikasi  sampai  dengan  15% kasus metastasis tumor atau leukemia akut. DIC juga sering  disebabkan  oleh  kondisi  obstetrik  seperti abrupsio  plasenta  dan  emboli  air  ketuban. Gangguan  vascular  seperti giant    hemangioma , aneurisma  aorta  juga  berhubungan  dengan  DIC (Tabel 1). 12–14
Tabel  1. Gangguan  klinis  yang  berhubungan dengan DIC Infeksi Sepsis  (Bakteri  gram  positif  dan negative) Infeksi virus (dengue, Ebola) Lain-lain (Ricketsal, infeksi malaria) Trauma/kerusakan jaringan Trauma kepala Pankreatitis Emboli lemak Kerusakan serius jaringan lainnya (luka penetrasi /crush Keganasan Tumor padat Leukemia akut (terutama AML-M3) Leukimia kronik Komplikasi obstetrik Abrupsio plasenta Emboli Air Ketuban Eklampsia dan preeclampsia Janin mati Gangguan vaskuler Giant Hemangioma (Sindrom Kasabach Merritt) Malformasi vascular lainnya Aneurisma aorta besar Reaksi alergi/ toksik berat Toxic shock syndrome Bisa ular, bisa laba-laba Reaksi immunologi berat Reaksi transfuse hemolitik akut
Heparin induced thrombocytopenia

## 6. Patofisiologi DIC
Berbagai macam mekanisme yang berkontribusi terhadap  perubahan  koagulasi  pada  pasien  DIC telah  dijelaskan.  Inisiasi  dan  propagasi  koagulasi dengan  gangguan  jalur  fisiologis  antikoagulan  dan defisit  fibrinolisis  endogen  menyebabkan  aktifasi infalamasi  sistemik  dan  mengakibatkan  aktivasi platelet  dan deposisi fibrin.  Mediator  penting yang menyebabkan proses tersebut adalah tumor necrosis factor (TNF)- ɑ,  interleukin (IL)- 1 dan IL- 6. 15
Produksi  trombin  pada  DIC  berasal  melalui aktifasi  jallur tissue  factor/factor  VII(a) yang  akan menyebabkan  pembentukan  faktor  Xa  dan  IXa. 16
Tissue factor dapat terekspos oleh sel mononuclear teraktifasi  juga  oleh  sel  endotel  atau  sel  maligna. Pada  DIC,  jalur  antikoagulan  natural  mengalami defect fungsional. 15 Ketidakseimbangan fungsi tissue factor  pathway  inhibitor (TFPI)  dibandingkan peningkatan  aktivasi  koagulasi  dependen tissue factor juga  dilaporkan. 17 Sebagai  tambahan, defisiensi system protein C lebih lanjut menghalangi inhibisi  pembentukan  thrombin.  Gangguan  pada jalur  protein  C  disebabkan  downregulasi  dari ekspresi  thrombomodulin  pada  sel  endothelial  dan kombinasi  dngan  penurunan  sintesis  dan peningkatan  degradasi  protein  C.  Antithrombin plasma  yang  merupakan  inhibitor  utama  thrombin juga  menurun  pada  DIC  dikarenakan  konsumsi, gangguan  sintesis  dan  degradasi oleh elastase dari neutrophil  teraktifasi. 15 Selain  itu,  fibrinolisis endogen  inaktif  dalam  skala  luas  karena peningkatan  berkelanjutan plasminogen  activator inhibitor-1 (PAI-1)  yang  merupakan  regulator penting  aktifasi  plasminogen  dan  pembentukan plasmin. 18
Abnormalitas  sistem  hemostasis  pada  pasien dengan  DIC  diakibatkan  penjumlahan  vektor hiperkoagulasi dan hiperfibrinolisis. Ketika hiperfibrinolisis  dominan,  perdarahan  merupakan gejala yang utama; tipe ini disebut tipe perdarahan atau  tipe  DIC  hiperfibrinolisis.  Bentuk  DIC  ini  biasa dijumpai  pada  pasien  leukemia,  penyakit  obstetrik atau  aneurisma  aorta. 11 Sedangkan  ketika  vektor hiperkoagulasi  yang  dominan,  gagal  organ merupakan  gejala  yang  utama;  tipe  ini  disebut
dengan  DIC  tipe  gagal  organ,    hiperkoagulasi  atau hipofibrinolisis.  Bentuk  DIC  ini  banyak  ditemukan pada  pasien  infeksi  terutama  sepsis.  Peningkatan level plasminogen  activator  inhibitorI (PAI-I)  yang diinduksi  oleh  oleh  peningkatan  sitokin  dan lipopolisakarida  di  darah  dilaporkan  merupakan penyebab hipofibrinolisis.
Ketika  kedua  vector  hiperkoagulasi  dan hiperfibrinolisis sama-sama kuat, perdarahan mayor terjadi  diikuti  kematian  jika  tidak  ada  cukup  darah yang  ditransfusi;  tipe  ini  disebut  DIC  tipe perdarahan  massif  atau  tipe konsumtif.  Bentuk  DIC ini  ditemukan  pada  pasien  yang  mengalami perdarahan  berat  setelah  operasi  atau  dengan penyakit  obstetrik. 19 Ketika  kedua  vektor  lemah, hampir  tidak  ada  gejala  klinis  meskipun  terdapat abnormalitas dari pemeriksaan laboratorium; tipe ini disebut DIC non simptomatik atau pre DIC. 20

## 7. Manifestasi Klinis DIC
Gambaran  hemoragik  tipikal  pada  DIC termasuk  perdarahan  pada  tempat venipuncture atau indwelling catheters, ekimosis yang berkembang  secara  spontan  atau  trauma  minimal, perdarahan  dari  membrane  mukosa,  perdarahan mayor  yang  tidak  terduga  dari  tempat drain atau trakeostomi  dan  perdarahan  pada  kavitas  serosa (seperti  perdarahan  retroperitoneal).  Perdarahan pada  DIC  hemoragik  dapat  diiakibatkan  oleh berbagai alasan termasuk trombositopenia, disfungsi  trombosit,  kerusakan  endotel,  gangguan degradasi  produk  fibrin  dengan  struktur  clot  dan konsumsi  faktor  clotting. 21 Gambaran  thrombosis pada  DIC  adalah  tromboflebitis  yang  terjadi  pada tempat  yang  tidak  biasa; respiratory  distress syndrome ;  gangguan  ginjal  tanpa  kejelasan; gangguan  system  saraf  pusat  seperti  penurunan kesadaran  dan kejang;  infark  dermal,  nekrosis kulit; diskolorasi  keabuan  ujung  jari,  kaki  atau  cuping telinga. 21

## 8. Sistem scoring
DIC  merupakan  diagnosis  laboratorium  dan klinis.  Jadi  diagnosis  hanya    dibuat  pada  pasien dengan  penyakit  mendasari  yang  diketahui  yang
berhubungan  dengan  DIC  yang  berhubungan dengan abnormalitas laboratorium (hitung trombosit,  PT/APTT,  fibrinogen  serum  dan  marker degradasi  fibrin). 19 Untuk  memfasilitasi  proses diagnosis  untuk  mendeteksi  DIC,  penggunaan sistem  skor  direkomendasikan  oleh  beberapa guidelines  yang  dikeluarkan  oleh  ISTH/  SSC, Japanese  Ministry  Health,  Labour  and  Welfare (JMHLW),  dan Japanese  Association  of  Acute Medicin e (JAAM) .
Desain  skor  ISTH  memiliki  dasar  fisiologi dengan  menggunakan  konsep  “overt”  dan “nonovert” (Tabel 2) sebagai entitas yang berbeda. 11 Sampai  batas  tertentu,    kedua  bagian  tersebet merefleksikan  perbedaan  poin  meskipun  DIC nonovert  berhubungan  dengan  luaran  yang  buruk pada pasien kritis yang mengalami progresi ke DIC overt.  Algoritma  skor  ISTH  hanya  dapat  digunakan jika penyakit yang mendasari berhubungan dengan DIC (conoh sepsis dan kanker). Sistem skor ini telah divalidasi  secara  prospektif  untuk  mendiagnois DIC dan  menunjukan  prediktor  independen  mortalitas pada  pasien  sepsis.  Sebagai  tambahan,  keparahan DIC  berdasarkan  skor  juga  berhubungan  dengan luaran  yang  buruk  pada  pasien  tersebut. 22 Sistem skor  ini  berguna  untuk  mendiagnosis  DIC  apapun etiologi  yang  mendasarinya  baik  penyebab  infektif maupun non-infektif. 23
Overt  DIC :  Didefinisikan  sebagai  kondisi  dimana endotel  vaskular,  darah  dan  komponennya  telah kehilangan kemampuan unuk mengkompensasi dan mengembalikan  homeostasis  sebagai  respons terhadap  cidera.  Hal  ini  bermanifestasi  sebagai disfungsi  multiorgan  akibat  trombosis  dan/atau perdarahan.  Skor  5  atau  lebih  memenuhi  definisi DIC overt (Tabel 3).
Non-overt  DIC: didefiisikan  sebagai  kondisi  cidera vaskulata  klinis  yang  mengakibatkan  beban  berat pada sistem homeostasis dimana untuk suatu waktu cukup  mencegah  aktifasi  inflamasi  dan  hemostatik lebih  lanjut.  Sistem  skor  untuk  diagnosis  DIC  non- overt  termasuk  tes  umum  koagulasi  ( Prothrombin time,  Fibrin  degeneration  products ),  tes  yang  lebih
spesifik  (namun  tidak  tersedia  secara  luas)  yang merupakan  tanda  pengganti  produksi  trombin intravaskular ( thrombin–antithrombin (TAT) complexes )  dan  konsumsi  inhibitor  koagulasi  yang sedang  berlangsung  seperti  antithrombin  (AT) protein C (PC).
Skor  DIC The  Japanese  Association  for  Acute Medicine (JAAM)    dikembangkan  berdasarkan  skor original  the Japanese  Ministry  for  Health  and Welfare’s untuk  pasien  kritis  dan  karenanya menggabungkan kriteris sepsis pada skor DIC. Skor ini telah divalidasi pada pasien kritis. Secara umum karna tidak adanya gold standart, rekomendasi saat ini adalah mengunakan salah satu sistem skor yang berkorelasi dengan observasi klinis dan harus dinilai skornya setiap hari pada pasien yang terkena (Tabel 2). 24

## 9. Manajemen DIC
Kunci dari penanganan DIC adalah manajemen  penyebab  dari  DIC  seperti  pemberian
antibiotik  atau drainase pada pasien dengan infeksi dan damage  control  surgery pada  pasien  trauma. DIC  dapat  membaik  dengan  spontan  pada  banyak kasus  ketika  penyebab  yang  mendasarinya ditangani  dengan  baik.  Akan  tetapi  pada  beberapa kasus  membutuhkan  penanganan  tambahan terutama untuk menangani gangguan koagulasi. 21

## Terapi antikoagulan
Berdasarkan patofisiologis daar DIC, terdapat pendapat untuk menggunakan anikoagulan  sistemik  heparin.  Meskipun  literatur masih  meragukan  pendekatan  ini,  beberapa percobaan  gagal  menunjukkan  keuntungan  yang jelas. 24 Penggunaan  rutin  heparin  yang  tidak behubungan  dengan  kejadian  klinis  trombosis secara umum tidak dianjurkan karena terdapat risiko komplikasi   pedarahan pada pasien tersebut. Akan tetapi  terdapat  konsensus  yang  menyatakan  terapi ini  diindiksikan  pada  pasien  dengan  riwayat tromboemboli  atau  deposisi  fibrin  berlebihan

## Tabel 2. Kriteria diagnosis DIC
Kriteria ISTH Kriteria JMHW Kriteria JAAM Kondisi klinis yang merupakan predisposisi terhadap DIC Esensial 1 poin Esensial Adanya gejala klinis lainnya  Tidak digunakan Perdarahan (1 poin) Gagal organ (1 poin) Skor SIRS >3 (1 poin) Hitung trombosit 50.000-100.000 (1 poin) < 50.000 (2 poin) 80.000-120.000 ( 1 poin) 50.000-80.000 (2 poin) <50.000 (3 poin) 80.000-120.000 atau penurunan >30% (1 poin) <80.000 atau penurunan >50% (2 poin) Penanda terkait fibrin Peningkatan moderat (2 poin) Peningkatan besar (3 poin) FDP 10-20 (1 poin) 20-40 (2 poin) >40 poin (3 poin) FDP 10-25 (1 poin) >25 (2 poin) Fibrinogen <1 (1 poin) 1-1,50 ( 1 poin) <1 (2 poin) Tidak digunakan PT Pemanjangan 3-6 detik (1 poin) >6 detik (2 poin) Rasio PT 1,25-1,67 ( 1 poin) >1,67 ( 2 poin) Rasio PT >1,20 (1 poin) Diagnosis DIC ≥ 5 poin ≥ 7 poin ≥ 4 poin Keterangan: Kriteria ISTH : International Society of Thrombosis and haemostasis ; Kriteria JMHW : Japanese Ministry for Health and Welfare’s ; Kriteria JAAM: Japanese Association for Acute Medicine
yang  mengakibatkan  iskemik  akral  atau  purpur fulminan.  Pada  kasus  tromboembolik  pembuluh darah  besar,  dosis  terapi  heparin  diindikasikan sedangkan  pada  sindrom  oklusif  mikrovaskular dosis  lebih  rendah  lebih  dipilih. Heparin  Low- molecular-weight sukses digunakan sebagai alternatif unfractionated  heparin dan  telah  menjadi agen  yang  dipilih  sebagian  besar  guidelines.  Dosis tromboprofilaksis  baik heparin  unfractionated atau low –molecular-weight  heparin direkomendasikan pada pasien kritis akut untuk mencegah trombosis.
Peran  inhibitor  trombin direct (seperti hirudin  atau  argatroban)  pada  pasien  DIC  masih ditetapkan dalam uji coba. Meskipun agen tersebut secara teori lebih efektif dibandingkan heparin juga memiliki risiko perdarahan lebih tinggi. 23

## Terapi Antifibrinolitik
Karena  fibrinolisis  secara  umum  relatif bersamaan  dengan  pembentukan  fibrin  yang berlebihan pada DIC, penanganan dengan agen
antifibrinolitik  (seperti ε-aminocaproic  acid atau asam traneksamat)
secara umum dikontraindikasikan.  Terdapat  pengecualian  pada aturan  tersebut  seperti  pada  pasien  dengan leukimia  akut  promielositik  yang  mengalami  DIC dengan  karakteristik  perdarahan  hiperfibrinolisis. Pada kasus tersebut antifibrinolitik mungkin efektif. Sama  seperti  pasien  dengan  trauma,  pemberian awal  asam  traneksamat  telah  menunjukkan penurunan perdarahan dan angka kematian. 25

## Specific Inhibitors of Coagulation
Dalam  pandangan  terjadinya  deplesi antikoagulan  alami  selama  DIC,  secara  logis  terapi penggantian  menggunakan  antikoagulan  alamiah mungkin berguna secara klinis. 23
Antithrombin : Beberapa uji coba sebelumnya menggunakan  antithrombin  terutama  pada pasien  sepsis,  menunjukkan  beberapa peningkatan  dalam  durasi  dan  resolusi abnormalitas  hasil  laboratorium  pada  DIC. Akan  tetapi  keuntungan  yang  signifikan dalam  mortalitas  belum  dapat  ditunjukkan dalam randomized  controlled  study sepsis yang  besar. 26 Meskipun  analisis  subgrup Post-hoc pada  percobaan  ini  menyatakan adanya  keuntungan  penggunaan  AT  tanpa bersamaan  dengan  heparin  pada  sebagian pasien  dengan  DIC,  peran  terapi  AT  pada pasien DIC masih belum jelas. 27
Recombinant  Human  Activated  Protein  C (rhAPC):
Studi randomized  controlled  trial (the PROWESS Study) menggunakan rekombinan activated  PC untuk  mengobati  pasien dengan  sepsis  memperlihatkan peningkatan survival  dibandingkan  dengan  plasebo. 28
Keuntungan  ini  kemungkinan  dimediasi tidak hanya oleh efek antitrombotik tapi juga antiinflamasi  dan    efek  profibrinolisis  agen ini. Akan tetapi, perdarahan yang berlebihan ditemukan  pada  pasien  yang  diterapi dengan  rhAPC  yang  menonaktifkan  faktor
Pemeriksaan Hasil Skor  Hitung trombosit  >100.000 =0  50.000-100.000 =1  <50.000 =2
 Peningkatan marker
terkait fibrin ( soluble fibrine monomer, D- dimers, fibrin degenerated products )  Tidak ada peningkatan =0  Peningkatan sedang =1  Peningkatan kuat =2
 Pemanjangan protrombin time (dalam detik di atas nilai normal)  <3 detik =0  3-6 detik =1  Fibrinogen  >6 detik =2  >1.0 g/dL =0  <1.0 g/dL =1 Skor Total =…
(Minors, 2007) Gambar  4. Algoritma  dalam  menangani  pasien dengan DIC
Va dan VIIIa, sehingga tidak direkmedasikan pada  pasien  dengan  trombositopenia  berat (trombosit  <30.000)  atau  dengan  risiko tinggi perdarahan. Uji klinis yang mengevaluasi peran rhAPC pada sepsis yang tidak  terlalu  berat  (skor  APACHE  II<25) menunjukan tidak adanya keuntungan untuk menggunakan  rhAPC.  Lebih  lanjut  lagi, penggunaan  heparin  dan  rhAPC  bersamaan pada  pasien  dengan  sepsis  berrat  juga dievaluasi  dan  pada  penelitian  ini  gagal menunjukkan  perbedaan  signifikan  denan penggunaan heparin. Keuntungan penggunaan rhAPC pada pasien syok sepsis dievaluasi  oleh  studi  PROWESS-SHOCK. Studi  ini  gagal  menunjukkan  keuntungan penggunaan  rhAPC  pada  pasien  dengan syok  sepsos  termasuk  pada  pasien  dengan penurunan  angka  protein  C.  Berdasarkan temuan tersebut obat ini ditarik dari pasaran dunia  dan  penggunaannya  tidak  lagi direkomendasikan  pada  pasien  dengan DIC. 27,28,29
Recombinant Soluble Thrombomodulin (TM): Recombinant  human  TM (rhTM,  ART-123  or Recomodulin)  dievaluasi  dan  dibandingkan dengan  pada  fase  3 randomized  controlled trial pada  pasien  DIC  yang  berhubungan dengan keganasan  hematologi dan sepsis. 29
RhTM menghasilkan resolusi DIC yang lebih cepat  pada  uji  ini.  Akan  teapi  uji  coba dengan  placebo  terbaru,  pasien  sepsis dengn  DIC  gagal  meunjukan  keuntungan signifikan dalam penggunaan rhTM. Sekarang,  peran  rhTM  dalam  manajemen DIC  masih  belum  diketahui  dan  obat  inih hanya  di  setujui  penggunaannya  di  Jepang. 29,30

## Transfusi Darah
Rendahnya  trombosit  dan  faktor  koagulasi terutama  fibrinogen,  dapat  meningkatkan  risiko perdarahan. Guidelines di  atas  merekomendasikan pemberian konsentrat trombosit dan fresh frozen
plasma pada  pasien  DIC  dengan  perdarahan  aktif atau mereka yang memiliki risiko tinggi perdarahan yang  membutuhkan  prosedur invasive .  Nilai ambang  untuk  transfusi  trombosit  bergantung kondisi  klinis  pasien DIC.  Secara  umum,  konsentrat trombosit diberikan pada pasien dengan perdarahan aktif dan hitung trombosit <50.000/mL. Nilai  ambang  yang  lebih  rendah  10.000-20.000/ml digunakan  pada  pasien  yang  tidak  terjadi perdarahan yang mengalami DIC setelah melakukan kemoterapi. Transfusi konsentrat trombosit atau FFP biasanya diberikan pada pasien dengan perdarahan. Transfusi  konsenrat  trombosit  atau  FFP  biasanya dilakukan pada pasien dengan DIC tipe perdarahan atau  perdarahan  masif.  Digunakan  volume  besar unuk memperbaiki efek koagulasi yang berhubungan  dengan  pemanjangan  nilai  APTT  dan PT  (lebih  besar  dari  1,5  kali  nilai  normal)  atau penurunan  fibrinogen  (kurang  dari  1.5  g/dL).  Dosis inisial  15  ml/kg  FFP  direkomenasikan  dan  biasa diberikan. 19 Respon terhadap pemberian komponen darah harus dimonitor baik secara klinis dan dengan penilaian  berulag  hitung  trombosit  dan  parameter koagulasi. Efikasi dan keamanan recombinant factor
VIIa  pada  pasien  IC  dengan  perdarahan  yang mengancam nyawa belum dikeetahui dan terapi ini harus digunakn secara hati-hati atau sebagai bagian uji coba (Gambar 4). 10

## KESIMPULAN
Hemostasis  merupakan  mekanisme  tubuh yang  bekerja  untuk  melindungi  tubuh  dari perdarahan  dan  kehilangan  darah.  Sistem  ini melibatkan  faktor  plasma,  trombosit  dan  dinding pembuluh darah. Interaksi diantara faktor ini secara lokal  menjamin  penutupan  kebocoran  di  dalam pembuluh  darah  melalui  trombosit  yang  saling menempel  atau  beradhesi  untuk  sementara  waktu, dan  selanjutnya  sistem  pembekuan  plasma membentuk  benang-benang  fibrin  yang  kuat sehingga penutupan luka menjadi stabil. Walaupun demikian,  respons  pembekuan  darah  harus dikendalikan  secara  ketat  untuk  mencegah terbentuknya  bekuan  yang  luas  pada  pembuluh darah.  Oleh  karna  itu  mekanisme  hemostasis mencerminkan  keseimbangan  antara  mekanisme prokoagulan  dan  antikoagulan  yang  dikaitkan dengan proses fibrinolisis.
Disseminated  Intravascular  Coagulation (DIC) merupakan  penyakit  serius  dimana  terjadi  aktivasi
koagulasi  yang  meningkat,  persisten,  generalisata serta biasanya menyebabkan pembentukan mikrotrombus  pada  mikrovaskular.  Pada  saat  yang sama,  konsumsi  trombosit  dan  protein  koagulasi dapat  menginduksi  perdarahan  masif.  DIC  selalu memiliki penyakit yang mendasarinya seperti infeksi berat,  keganasan  hematologi,  trauma  atau gangguan  obstetrik.    Gejala  umum  DIC  adalah gejala  perdarahan  dan  gejala  organ.  DIC dikarenakan aktivasi koagulasi  berlebihan sehingga terjadi gangguan pada sistem koagulasi. Pemeriksaan  laboratorium  yang  biasa  dilakukan untuk  mengevaluasi  DIC  adalah  PT,  aPTT,  hitung trombosit, fibrinogen dan D dimer.
DIC merupakan kondisi serius dan penanganan  dini berdasarkan  diagnosis yang  tepat penting  untuk  meningkatkan  prognosis  pasien. Tatalaksana  DIC  berupa  manajemen  penyakit  yang mendasarinya,  terapi  antikoagulan  dan supportive care berupa  transfusi  komponen  darah.    Wawasan patofisiologi tentang koagulopati konsumtif saat ini mengarahkan  pada  pilihan  terapi  yang  ditujukan untuk  mengurangi  pembentukan  thrombin  atau regulasi aktivasi koagulasi. Akan tetapi, keuntungan klinis terapi tersebut masih belum dapat ditetapkan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Oesman F, Setiabudy R. Fisiologi Hemostasis dan Fibrinolisis. In: Hemostasis and Trombosis . ed. 4. Jakarta: FK UI; 2009:1-10.
2. Sugianto. Hemostasis Normal. In: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam . Edisi Keti. Jakarta: FK UI; 2002:547-554.
3. Levi  M.  Pathogenesis  and  diagnosis  of  disseminated  intravascular  coagulation.  2018;40(Suppl.1):15-20. doi:10.1111/ijlh.12830
4. Stoelting R. Hemostasis and Blood Coagulation. In: Stoelting RK. Pharmacology Ang Phsysiology in Anesthetic Practice . 3th editio. Philadelpia: Lippincott – Raven; 1999:762-765.
5. Sherwood L. Trombosit dan Hemostasis. In: Fisiologi Manusia Dari Sel Ke Sistem . ed. 2. Jakarta: EGC; 2001:256- 361.
6. Petrovich C. Hemostasis and Hemotherphy. In: Clinical Anesthesia . 3th editio. Philadelpia: Lippincott  – Raven; 1997:199-206.
7. Coolman  R,  AW  C,  George  J.  Overview  of  Hemostasis.  In: Hemostasis  and  Trombosis .  4th  editio.  Philadelpia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:3-16.
8. Saito H. Normal Hemostatic Mechanisms. In: Disorders of Hemostasis . 3tth editt. Philadelpia; 1996:233-246.
9. Hoffbrand A, Pettit J, Moss P. Trombosit, Pembekuan Darah dan Hemostasi. In: Kapita Selekta Hematologi . ed. 2. Jakarta: EGC; 2005:221-233.
10. Minors  S,  Hoffbrand  A,  Mehtta  A.  Anaesthesia  and  intensive  care  medicine.  Haemostasis,  blood  platelet  and coagulation. Elsevier Ltd; 2007.
11. Taylor Jr FB, Toh C-H, Hoots WK, Wada H, Levi M. Scientific and Standardization Committee Communications:
Towards  a  Definition,  Clinical  and  Laboratory  Criteria,  and  a  Scoring  System  for  Disseminated  Intravascular Coagulation. Thromb Haemost . 2001;86:1327-1330.
12. Faust SN, Heyderman RS, Levin M. Disseminated intravascular coagulation and purpura fulminans secondary to infection. Bailliere’s Best Pract Res Clin Haematol . 2000;13(2):179-197. doi:10.1053/beha.2000.006 7 13. Dempfle CE. Coagulopathy of sepsis. Thromb Haemost . 2004;91(2):213-224.
14. Amaral A, Opal SM, Vincent JL. Coagulation in sepsis. Intensive Care Med . 2004;30(6):1032-1040.
15. Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb Res . 2017;149:38-44.
16. Versteeg  HH,  Heemskerk  JWM,  Levi  M,  Reitsma  PH.  New  Fundamentals  in  hemostasis. Physiol  Rev . 2013;93(1):327-358.
17. Østerud  B,  Bjørklid  E.  The  tissue  factor  pathway  in  disseminated  intravascular  coagulation. Semin  Thromb Hemost . 2001;27(6):605-617.
18. Gando S, Levi M, Toh CH. Disseminated intravascular coagulation. Nat Rev Dis Prim . 2016;2(Dic):1-16.
19. Wada H, Matsumoto T, Yamashita Y. Diagnosis and Treatment of Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) According to Four DIC Guidelines .; 2014.
20. Wada  H,  Minamikawa  K,  Wakita  Y,  et  al.  Hemostatic  study  before  onset  of  disseminated  intravascular coagulation. Am J Hematol . 1993;43(3):190-194.
21. Thachil  J.  Disseminated  Intravascular  Coagulation  A  Practical  Approach. Anaesthesiology .  2016;124:230-236. doi:10.1097/ALN.0000000000001123
22. Angstwurm MWA, Dempfle CE, Spannagl M. New disseminated intravascular coagulation score: A useful tool to predict  mortality  in  comparison  with  Acute  Physiology  and  Chronic  Health  Evaluation  II  and  Logistic  Organ Dysfunction scores. Crit Care Med . 2006;34(2):314-320.
23. Kasthuri RS, Key NS. Disseminated Intravascular Coagulation. Pract Hemost Thromb . 2017;12(172-182).
24. Wada  H,  Thachil  J,  Di  Nisio  M,  Kurosawa  S,  Gando  S,  Toh  CH.  Harmonized  guidance  for  disseminated intravascular coagulation from the international society on thrombosis and haemostasis and the current status of anticoagulant therapy in japan: A rebuttal. J Thromb Haemost . 2013;11(11):2078-2079.
25. Olldashi F, Kerçi M, Zhurda T, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): A randomised, placebo-controlled trial. Lancet . 2010;376(9734):23-32.
26. Warren BL, Eid A, Singer P, et al. High-Dose Antithrombin III in Severe Sepsis. Jama . 2001;286(15):1869.
27. Kienast  J,  Juers  M,  Wiedermann  CJ,  et  al.  Treatment  effects  of  high-dose  antithrombin  without  concomitant heparin  in  patients  with  severe  sepsis  with  or  without  disseminated  intravascular  coagulation. J  Thromb Haemost . 2006;4(1):90-97.
28. Bernard G, Vincent J, Laterre P, et al. Efficacy And Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. n engl j med . 2011;345(3):219-225.
29. Saito  H,  Maruyama  I,  Shimazaki  S,  et  al.  Efficacy  and  safety  of  recombinant  human  soluble  thrombomodulin (ART-123)  in  disseminated  intravascular  coagulation:  Results  of  a  phase  III,  randomized,  double-blind  clinical trial. J Thromb Haemost . 2007;5(1):31-41. doi:10.1111/j.1538-7836.2006.02267.x 30. Vincent  JL,  Ramesh  MK,  Ernest  D,  et  al.  A  randomized,  double-blind,  placebo-controlled,  phase  2b  Study  to evaluate  the  safety  and  efficacy  of  recombinant  human  soluble  thrombomodulin,  ART-123,  in  patients  with sepsis  and  suspected  disseminated  intravascular  coagulation. Crit  Care  Med .  2013;41(9):2069-2079. doi:10.1097/CCM.0b013e31828e9b03
Untuk menyitir artikel ini: Umar, I dan RW Sujud. Hemostasis dan Disseminated Intravascular Coagulation (DIC). Journal of Anaesthesia and Pain. 2020;1(2): 19-32