Jurnal Pharmascience, Vol. 10, No.2, Oktober 2023, hal: 195-208 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience Review Article

## Tatalakasana Terkini Hipertensi Pulmoner pada Anak
Dyahris Koentartiwi 1 *, Ardhanis Ramadhanti 1 , Ervan Aditya Putra Chafid 2
1 Divisi Kardiologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya/RSUD Dr. Saiful Anwar Malang, Jawa Timur, Indonesia
2 Program Pendidikan Dokter Spesialis, Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya/RSUD Dr. Saiful Anwar Malang, Jawa Timur, Indonesia Email : dyahris08.fk@ub.ac.id

## ABSTRAK
Hipertensi pulmoner (HP) merupakan suatu kondisi dimana terjadi peningkatan tekanan vaskular paru yang berkaitan dengan berbagai etiologi. Pada anak, sekitar 50% HP seringkali ditemukan pada pasien dengan penyakit jantung bawaan dengan left-to- right shunt, penyakit pulmonal, gangguan  perkembangan paru serta idiopatik. Insiden HP pada anak secara umum dilaporkan sebesar 4-10 kasus per 1 juta anak per tahun. Terapi  koreksi  secara  operatif  atau  kateterisasi  masih  menjadi  pilihan  utama  untuk koreksi HP. Namun tingkat morbiditas dan mortalitas paska koreksi dilaporkan cukup tinggi.  Oleh  karena  itu,  beberapa  studi  terus  mengkaji  dan  mengembangkan  pilihan terapi untuk HP. Beberapa diantaranya adalah terapi vasodilator dengan PDE-5, CCB, analog prostasiklin  dan inhalasi NO. Karena etiologi yang sangat komplek dan belum banyak bukti klinis atau konsensus tentang tatalaksana HP pada anak, maka pemilihan terapi HP yang sesuai masih cukup sulit. Pada prinsipnya tujuan utama dari terapi HP adalah  meningkatkan  angka  harapan  hidup  dan  memfasilitasi  pasien  agar  dapat melakukan  aktivitas  secara  mandiri  tanpa  limitasi.  Tujuan  dari  penulisan  tinjauan kepustakaan  ini  adalah  untuk  membahas  tentang  tatalaksana  terkini  HP  pada  anak sehingga diharapkan dapat menambah pengetahuan dan referensi sebagai dasar praktis klnis tentang tatalaksana HP pada anak.
Kata Kunci: Penyakit Jantung Bawaan, Hipertensi Pulmoner, Anak, Left-to-right Shunt, Vasodilator

## ABSTRACT
Pulmonary hypertension (PH) is a condition in which pulmonary vascular pressure increases and associated with diverse diseases or etiology.  In children, 50% of PAH cases are  caused  by  CHD,  especially  due  to  large  left-to-right  shunts.  Another  causes  were developmental lung diseases and idiopatic PH. The estimated incidence of sustained PH in all categories was reported at 4–10 cases per million children per year. Corrective procedures by surgery or catheterization are the therapies of choice for reversible PH. Since morbidity
and mortality due to PAH after correction is high, many recent studies have been done on the evaluation in treatment option of  PH. Several vasodilator therapy including sildenafil (Phosphodiesterase type 5 inhibitor), Calcium Channel Blocker, Prostacyclin Analogs and Nitric Oxide were recommendation therapy. Various etiologies and lack of consensus make it  difficulty  in  management  of  PH.  The  ultimate  goal  of  treatment  should  be  improved survival and to facilitate normal activities of childhood without self-limitation. Therefore, this review was aimed to discuss about recent management of PH in children.
Keywords:  Congenital  Heart  Disease,  Pulmonary  hypertension,  Children,  Left-to-right shunt, Vasodilator

## I. PENDAHULUAN
Hipertensi pulmoner (HP)
didefinisikan  sebagai  kumpulan  kondisi klinis  yang  menunjukkan  peningkatan abnormal pada tekanan sirkulasi pulmoner (McLaughlin et  al. ,  2015).  Hipertensi pulmoner  dikaitkan  dengan beragam penyakit  jantung,  paru  dan  penyakit sistemik  pada  neonatus,  bayi,  dan  anak serta  masih  menjadi  salah  satu  penyebab morbiditas  dan  mortalitas  yang  signifikan (Hansmann  &  Apitz,  2016).  Hipertensi pulmoner  terbaru  didefinisikan  sebagai rerata  tekanan  arteri  paru  (mPAP)  >  20 mmHg (Thomas et al. , 2019).
Insiden HP pada anak secara umum dilaporkan  sebesar  4-10  kasus  per  1  juta anak  per  tahun  (Frank  &  Ivy,  2020). Hipertensi pulmoner pada anak merupakan spektrum  penyakit  dengan  etiologi  yang sangat luas. Pada pasien anak, sekitar 50% HP  seringkali  ditemukan  pada  pasien dengan  penyakit  jantung  bawaan  dengan left-to-right shunt. Etiologi lain disebabkan karena  penyakit  pulmonal  dan  gangguan
perkembangan  paru.  Hipertensi  pulmoner idiopatik bila penyebabnya tidak diketahui (Rosenzweig et al ., 2019).
Hingga saat ini terapi koreksi secara operatif  atau  kateterisasi  masih  menjadi pilihan  utama  untuk  koreksi  HP.  Namun tingkat  morbiditas  dan  mortalitas  paska koreksi dilaporkan cukup tinggi yaitu 1-3% terutama  pada  pasien  neonatus  dan  bayi. Oleh  karena  itu,  beberapa  studi  terus mengkaji  dan  mengembangkan  pilihan terapi  untuk  HP  (Kuntartiwi et  al., n.d.) Beberapa  diantaranya  adalah endothelin receptor  antagonist  (ERA),  prostacyclin, calcium-channel blocker (CCB) dan phosphodiesterase type 5 inhibitor (PDE5i) (Frank & Ivy, 2020).  Terapi kombinasi dua atau  lebih  agen  dengan  mekanisme  yang berbeda seringkali digunakan sebagai terapi inisial (Frank & Ivy, 2020).
Pendekatan personal terapi HP pada pasien  anak  hingga  saat  ini  masih  cukup sulit  karena  spektrum  etiologi  yang beragam  dan  belum  banyak  bukti  klinis yang mendukung (Kam & Ruiz, 2021) .
Kemajuan terbaru dalam modalitas pengobatan,  seperti  inisiasi  pengobatan dini,  kombinasi  terapi,  obat-obatan  yang ditargetkan, telah meningkatkan prognosis dan  kualitas  hidup  pasien  HP.  Namun pengobatan  HP  anak  tetap  menantang dikarenakan sampai saat ini pengobatannya masih bergantung studi klinis pada dewasa dan pendapat dari ahli pediatrik (Olguntürk, 2020). Saat ini masih belum ada bukti terapi kombinasi  HP  pada  anak  lebih  unggul dibandingkan monoterapi berdasarkan tingkat  kelangsungan  hidup  (Gorenflo  & Ziesenitz,  2021).  Tujuan  dari  penulisan review  ini  adalah  untuk  mengetahui tatalaksana  terbaru  hipertensi  pulmoner pada anak berdasarkan klasifikasi, pendekatan stratifikasi resiko dan algoritme pengobatan yang telah diperbarui, sehingga diharapkan  dapat  menambah  pengetahuan dan  referensi  sebagai  dasar  praktis  klinis tentang tatalaksana HP pada anak.

## II. ETIOLOGI HIPERTENSI PULMONER PADA ANAK
Berdasarkan European
Heart
Journal ,  secara  komprehensif  hipertensi paru pada anak dibagi menjadi 5 kelompok sesuai  dengan  kesamaan  presentasi  klinis, temuan patologis, karakteristik hemodinamik  dan  strategi  pengobatan (Rosenzweig et  al .,  2019)  yang  dapat dilihat pada Tabel I. Etiologi HP pada anak cukup  bervariasi.  Menurut  pengamatan
yang  dilakukan  oleh  Rosenzweig et  al ., 2019 di Amerika Serikat, penyakit jantung bawaan  (PJB)  merupakan  penyebab  yang paling  sering  ditemukan  (56%),  penyebab penyakit paru dan diikuti oleh HP idiopatik (42%).  Beberapa  kondisi  klinis  HP  yang berkaitan dengan PJB antara lain Eisenmenger’s  syndrome , left-to-right shunt, HP koinsidensi dengan PJB, dan HP yang terjadi paska koreksi PJB (Simonneau et al., 2013).
Pada  anak  dengan  pasca  bedah koreksi PJB, HP berat merupakan komplikasi  yang  sangat  dikhawatirkan, dengan angka kejadian sekitar 2%. Trauma bedah  yang  mengakibatkan  kerusakan endotel  selanjutnya  dapat  meningkatkan reaktivitas pembuluh darah paru, sehingga stress pasca bedah dapat sangat meningkatkan  tahanan  vaskular  paru (Simonneau et al ., 2013).

## III. MANIFESTASI KLINIS DAN DIAGNOSIS HIPERTENSI PULMONER PADA ANAK
Gejala  HP  berhubungan  dengan dekompensasi  jantung  kanan  dan  pada tahap  lanjut  terjadi  penurunan  curah jantung  sistemik,  sesak  napas  terutama pada  saat  melakukan  aktifitas,  nyeri  dada, pucat atau sianosis, sinkop, floppy episode dan  bersifat  progresif.  Sianosis  bukanlah gejala  spesifik  HP  dan  hanya  terjadi  jika
terdapat  pirau  intrakardiak  atau  kelainan parenkim paru yang berkontribusi terhadap HP.  Perlu  ditelusuri  apakah  anak  terdapat riwayat  penyakit  jantung  bawan,  penyakit
paru atau ganggguan saluran napas, gejala refluks  gastro-esofageal,  sindrom Down atau gangguan tonus otot, dan riwayat tiroid (Park, 2021).
Tabel I. Hipertensi Pulmoner European Heart Journal (Galiè et al ., 2016)
1. Hipertensi Arteri Pulmonalis
1.1 Idiopatik
1.2 Diturunkan
1.2.1 Mutasi BMPR2
1.2.2 Mutasi lainnya
1.3 Terinduksi Obat & Toksin
1.4 Berhubungan dengan:
1.4.1 Penyakit Jaringan Ikat
1.4.2 Infeksi HIV
1.4.3 Hipertensi Portal
1.4.4 Penyakit Jantung Kongenital
1.4.5 Skistosomiasis
1‘.Penyakit Veno-Oklusif Pulmonal dan/atau Hemangiomatosis Kapiler Pulmonal
1‘.1 Idiopatik 1‘.2 Diturunkan 1‘.2.1 Mutasi EIF2AK4 1‘.2.2 Mutasi lainnya 1‘.3 Terinduksi Obat, Toksin, dan Radiasi 1‘.4 Berhubungan dengan: 1‘.4.1 Penyakit Jaringan Ikat 1‘.4.2 Infeksi HIV
1‘‘. Hipertensi Pulmoner Persisten pada Neonatus
2. Hipertensi Pulmoner Akibat Gangguan Jantung Kiri
2.1 Disfungsi Sistolik Ventrikel Kiri
2.2 Disfungsi Diastolik Ventrikel Kiri
2.3 Gangguan Katup
2.4  Obstruksi  Jalur  Aliran  Masuk/  Keluar  Jantung  Kiri  Bawaan  /  Didapat  dan Kardiomiopati kongenital
2.5 Stenosis Vena Pulmonal Bawaan/ Didapat
3. Hipertensi Pulmoner Akibat Gangguan Paru-Paru dan/atau Hipoksia
Tabel I. Hipertensi Pulmoner European Heart Journal (Galiè et al ., 2016)
3.1 Penyakit Paru Obstruktif Kronis
3.2 Penyakit Paru Interstitial
3.3 Penyakit Paru lainnya dengan Gambaran Campuran Obstruktif dan Restriktif
3.4 Gangguan Pernapasan saat Tidur
3.5 Gangguan Hipoventilasi Aveolar
3.6 Paparan Kronis terhadap Ketinggian
3.7 Gangguan Paru Developmental
4. Hipertensi Pulmoner Tromoembolik Kronis dan Obstruksi Pulmonal lainnya
4.1 Hipertensi Pulmoner Tromboembolik Kronis
4.2 Obstruksi Arteri Pulmonal lainnya:
4.2.1 Angiosarkoma
4.2.2 Tumor Intravaskular lainnya
4.2.3 Arteritis
4.2.4 Stenosis Arteri Pulmonal Kongenital
4.2.5 Parasit (Hydatidosis)
5. Hipertensi Pulmoner dengan Mekanisme Tidak Jelas dan/atau Multifaktorial
5.1  Gangguan  hematologis:  Anemia  Hemolitik  Kronis,  Gangguan  Mieloproliferatif, Splenektomi
5.2  Gangguan  Sistemik  :  Sarkoidosis,  Histiositosis  Pulmonal,  Limfangioleiomio matosis, neurofibromatosis
5.3  Gangguan  Metabolik:  Gangguan  Penyimpanan  Glikogen,  Penyakit  Gaucher, Gangguan Tiroid
5.4  Lainnya:  Mikroangiopati  Trombotik  Tumoral  Pulmonal,  Mikroangiopati, Mediastinitis  Fibrosing,  Gagal  Ginjal  Kronis  (dengan/tanpa  Dialisis),  Hipertensi Pulmoner Segmental
Pemeriksaan  fisis  pada  HP  dapat ditemukan  adanya  penurunan  tanda  vital, saturasi  oksigen,  tanda  gagal  jantung kanan,  bising  jantung,  yaitu:  sianosis dengan  atau  tanpa clubbing ,  distensi  vena leher,  murmur,  S2  tunggal,  atau split dengan  P2  yang  keras.  Tanda-tanda  gagal jantung  sisi  kanan  hepatomegali,  edema pergelangan  kaki.  Aritmia  terjadi  pada stadium lanjut  (Frank & Ivy, 2020). EKG memberikan  bukti  penunjang  tedapatnya HP,  akan  tetapi  hasil  EKG  yang  normal
tidak menyingkirkan kemungkinan diagnosis  HP.  Kelainan  EKG  yang  dapat ditemukan antara lain Deviasi sumbu kanan dan RVH dengan atau tanpa "strain" terlihat pada  HP  berat,  adanya  P  pulmonal, pemanjangan QTc, dan aritmia supraventrikular (Frank & Ivy, 2020).
Temuan  foto  thoraks  pada  pasien HP didapatkan ukuran jantung normal atau hanya sedikit membesar dengan atau tanpa pembesaran  atrium  kanan,  dan  pembuluh darah  hilus  yang  melebar  dengan  lapang
paru.  Pada  eksaserbasi  akut,  edema  paru dapat  terlihat  (Frank  &  Ivy,  2020). Pemeriksaan ekokardiografi dapat digunakan  untuk  menganalisis  anatomi jantung,  ukuran  dan  fungsi  ventrikel, morfologi  dan  fungsi  katup  jantung, kelainan  jantung  bawaan,  dan  efusi perikardial.  Ekokkardiografi  pada  HP menunjukkan  perubahan  dimensi  ruang jantung  yaitu  pembesaran  ventrikel  kanan dan  atrium  kanan,  peningkatan  rasio RV/LV,  dan  pada  mode Doppler dapat diketahui  perkiraan  tekanan  PA  dengan mengukur  velocity  regurgitasi  trikuspid (Beghetti et al ., 2014; Hansmann, 2017).
Kateterisasi  jantung  merupakan baku emas untuk diagnosis HP. Diagnosis ditegakkan  bila  mean  PAP  >25mmHg. Diagnosis  HP  ditegakkan  bila  terdapat resistensi  vaskular  paru  >  3  unit  Wood dengan wedge atau tekanan atrium kiri ≤15 mmHg (Gorenflo & Ziesenitz, 2021; Kam & Ruiz, 2021). Secara umum diagnosis HP dilakukan  dengan  pendekatan  eksklusi karena  etiologi  yang  sangat  beragam. Pedoman  diagnosis  telah  disampaikan dalam the  6th  World  Symposium  on Pulmonary  Hypertension  2022 .  Algoritma diagnosis  HP  pada  pasien  anak  dijelaskan pada Gambar 1.

## IV. TATALAKASANA HIPERTENSI

## PULMONER PADA ANAK
Tujuan  akhir  tatalaksana  pada  HP adalah  memperbaiki  atau  memperpanjang survival  (kesintasan)  dan  mengusahakan peningkatan kualitas hidup agar anak dapat hidup  senormal  mungkin. Tatalaksana secara umum antara lain penghindaran atau pembatasan aktivitas berat, aktivitas isometrik,  perjalanan  ke  tempat  yang tinggi,  suplementasi  oksigen,  menghindari obat vasokonstriktor (Park, 2021).
Pemberian obat-obatan sebagai terapi  suportif  seperti  pemberian  digitalis dan  diuretik  direkomendasikan  apabila didapatkan manifestasi klinis gagal jantung kanan,  namun  pemberiannya  harus  sangat hati-hati. Tatalaksan terapi dengan warfarin sebagai  antikoagulan  jangka  panjang direkomendasikan  pada  anak  dengan diagnosis    IPAH/HPAH,  pasien  dengan curah jantung yang rendah, pasien dengan pemakaian  kateter indwelling jangka panjang dan pasien dengan status hypercoagulable. Untuk pemantauan target terapi  pada  anak  dengan  PAH  yang  rutin mendapat  terapi  warfarin  adalah  dengan pemeriksaan  nilai  INR, internationa l normalized ratio antara 1,5 dan 2,0 karena adanya  risiko  komplikasi  perdarahan. Terapi  oksigen  dapat  diberikan  pada  anak dengan PAH yang mengalami hipoksemia dengan  saturasi  oksigen  <  92%,  terutama
yang berhubungan dengan penyakit respirasi (Albinni et al., 2020).
Tatalaksana  terkini  dibagi  menjadi obat  obatan  selektif  arteri  paru  dan  obat obatan  baru  untuk  HP  pada  anak.  Setelah HP  terdiagnosis, acute  vasoreactive  test (AVT)  dilakukan  selama  kateterisasi sebelum pemberian obat selektif arteri paru. Pada acute  responder dapat  menurunkan tekanan  sebesar  10  –  40  mmHg pada  PA, dan  penurunan  sebanyak  20%  atau  lebih pada  rerata  tekanan  arteri  paru  atau  PVR dengan Cardiac  Output yang  tetap  atau meningkat.  Vasodilator  paru  digunakan pada  “ responder ”.  Untuk non-responder atau  yang  tidak  berespon  terhadap  AVT, vasodilator  memiliki  keberhasilan  yang terbatas (Park, 2021).
Obat yang digunakan untuk meredakan  vasokonstriksi  paru  dapat dibagi  menjadi  obat  berbasis  endotel  dan otot  polos  (Park,  2021).  Obat  berbasis endotel  bekerja  pada  mekanisme  endotel yang  menyebabkan  vasokonstriksi  atau menginduksi  vasodilatasi  seperti  Inhalasi NO, penghambat phosphodiesterase-
5/ PDE-5  (sildenafil,  tadalafil),  analog prostasiklin  (epoprostenol,  treprostinil, iloprost,  beraprost),  antagonis  reseptor endothelin/ET (bosentan, sitaxsentan, ambrisentan). Sedangkan obat berbasis otot polos  bekerja  langsung  pada  otot  polos seperti calcium  channel  blocker (CCB)  ) (Frank & Ivy, 2020).

## A. Untuk “Responder”
1. Untuk  " acute  responder "  dengan  HP primer  yang diobati  dengan  CCB  salah satunya  adalah  Nifedipin  memiliki tingkat  kelangsungan  hidup  masing- masing adalah 97% dan 81% pada 1 dan 10 tahun. Anak-anak yang bukan “ Acute Responder ” tetapi masih diobati dengan CCB  memiliki  tingkat  kelangsungan hidup  masing-masing  45%  dan  29% pada 1 dan 4 tahun. CCB dikontraindikasikan  pada  anak-anak yang  belum  menjalani  kateterisasi jantung dengan hasil tes AVT nonresponsive,  pada  pasien  dengan disfungsi  jantung  kanan,  serta  pada pasien  dengan  risiko  mengalami  efek inotropik  negatif  CCB.  Sayangnya, sebagian besar anak dengan PAH berat tidak berespon terhadap AVT, dan terapi selain  CCB  biasanya  diperlukan.  Efek samping utama adalah hipotensi sistemik.  CCB  tidak  boleh  digunakan pada AVT karena obat ini tidak bekerja melalui  mekanisme  endotel  paru  tetapi bekerja pada otot polos pembuluh darah. Oleh karena itu, mereka dapat menyebabkan  penurunan  curah  jantung yang berbahaya atau penurunan tekanan arteri  sistemik  yang  nyata.  Obat  CCB seperti  Diltiazem  menurunkan  detak jantung, sehingga lebih sering digunakan pada anak kecil dengan detak jantung lebih tinggi. Verapamil
dikontraindikasikan karena efek inotropik  negatifnya  (Frank  &  Ivy, 2020).
2. Prostasiklin adalah vasodilator paru dan sistemik  yang  poten  dengan  aktivitas antiplatelet.  Analog  prostasiklin  telah terbukti  meningkatkan  kualitas  hidup dan  kelangsungan  hidup  pada  pasien dengan PPH, sindrom Eisenmenger, dan penyakit paru-paru kronis (Frank & Ivy, 2020).
a. Epoprostenol adalah prostasiklin sintetik  yang  hanya  bisa  diberikan secara intravena dan memiliki waktu paruh yang sangat singkat (3-5 menit) dan kurang stabil pada suhu ruangan (Lan et  al. ,  2018).  Pemberian Epoprostenol menunjukkan peningkatan  tingkat  kelangsungan hidup  dengan  tingkat  kelangsungan hidup 4 tahun sebesar 94% dibandingkan  dengan  38%  pada pasien yang tidak diobati. Trombosis, kerusakan pompa (dengan HP rebound),  kemerahan,  sakit  kepala, mual,  diare,  dan  ketidaknyamanan rahang dilaporkan sebagai komplikasi dan  efek  samping  (Frank  &  Ivy, 2020).
b. Beberapa  analog  prostasiklin  telah disetujui  oleh  US  Food  and  Drug Administration  yang  dapat  diberikan secara intravena atau subkutan (treprostinil), secara oral (beraprost),
ataupun  melalui  inhalasi  (iloprost). Iloprost  hanya  digunakan  pada  anak besar  dan  remaja  usia  8-18  tahun (Frank & Ivy, 2020).
3. Antagonis  reseptor  ET.  Antagonis reseptor  ET  bosentan  dan  sitaxsentan telah digunakan pada PPH dan sindrom Eisenmenger .  Dua  reseptor,  yaitu  ETA dan  ETB  pada  otot  polos  pembuluh darah diketahui memediasi vasokonstriksi, sedangkan reseptor ETB
pada sel endotel menyebabkan pelepasan  NO  dan  prostasiklin  dan bertindak sebagai reseptor pembersihan ET-1  yang  bersirkulasi.  Efek  samping antagonis  ET  termasuk  peningkatan kadar aminotransferase hati, teratogenisitas,  anemia,  edema  perifer, penurunan  efektivitas  agen  kontrasepsi oral,  dan  efek  pada  kesuburan  pria. Bosentan merupakan penghambat reseptor  ET  ganda  (nonselektif)  (Frank & Ivy, 2020). Bosentan oral disebutkan sebagai salah satu terapi kombinasi yang aman  dan  efektif  digunakan  bersama dengan sildenafil. Efek samping termasuk  nyeri  abdomen,  muntah, perasaan lelah, gatal kulit, nyeri kepala, edema, hidung tersumbat, sakit lengan / tungkai, anemia, gangguan faal hati dan teratogenik. Sitaxsentan adalah
antagonis reseptor ET-A (ETA) selektif.
Peningkatan  alanin  transaminase  dan aspartat  transaminase  merupakan  efek
samping yang jarang terjadi (Durongpisitkul et  al .,  2021;  Frank  &
Ivy, 2020).
Sildenafil  adalah  inhibitor  PDE, mencegah  pemecahan  siklik  guanosin monofosfat (cGMP), mengakibatkan vasodilatasi  paru.  Diberikan  secara  oral, telah  terbukti  menjadi  vasodilator  paru yang poten dan selektif dengan efikasi yang sama  dengan  NO  inhalasi  pada  pasien dewasa.  Selain  menurunkan  mortalitas, penelitian  terbaru  menunjukkan  bahwa pemberian  sildenafil  dapat  mengurangi waktu ventilasi mekanik, pemakaian inotropik dan mengurangi waktu perawatan di  rumah  sakit  (Frank  &  Ivy,  2020).  Pada suatu  studi  didapatkan  dosis  yang  lebih tinggi semakin meningkatkan angka kematian  namun  studi  terbaru  didapatkan bahwa perbedaan tingkat mortalitas antara dosis  rendah  dan  dosis  tinggi  tidak signifikan. Efek samping yang dapat terjadi adalah Hipotensi sistemik, flushing, keluhan  abdomen,  eksaserbasi  mimisan, priapisme, tuli pada prematur (Frank & Ivy, 2020).

## B. Untuk “Nonresponder”
1. NO inhalasi dan IV terus menerus atau mungkin prostasiklin nebulasi
2. (prostaglandin  I2)  dapat  memberikan vasodilatasi paru selektif.
3. Septostomi atau septektomi atrium (baik dengan kateter atau pembedahan)
4. Tindakan transplantasi paru-paru.
Transplantasi  paru-paru  atau  jantung- paru (Frank & Ivy, 2020).

## C. Obat-obatan terbaru

## 1. Inhalasi Nitrogliserin
Nitrogliserin  Inhalasi  nitrogliserin lebih murah dan mudah diberikan dibandingkan  dengan  inhalasi  NO  dan prostasiklin.  Nitrogliserin  dimetabolisme menjadi  oksida  nitrat,  yang  menghasilkan relaksasi otot polos di sel endotel vaskular, sehingga menyebabkan vasodilatasi.
Nitrogliserin  adalah  obat  yang  aman  dan tidak  menghasilkan  toksisitas  berbeda dengan NO. Pada studi terbaru menunjukan bahwa  nitrogliserin  bila  diberikan  melalui rute inhalasi secara signifikan menurunkan tekanan  sistolik,  diastolik  dan  rata-rata arteri  pulmonalis  serta  PVRI  tanpa  efek signifikan pada hemodinamik sistemik (Ivy et al ., 2013).
Inhalasi NO efektif dalam menurunkan  tekanan  PA  pada  pasien dengan  sindrom  gangguan  pernapasan dewasa,  PPH,  dan  HP  persisten  pada  bayi baru  lahir.  Setelah  inhalasi,  NO  berdifusi dengan  cepat  melintasi  membran  kapiler- alveolar ke otot polos pembuluh darah paru di bawahnya untuk mengaktifkan guanylate cyclase  yang  larut.  Enzim  ini  memediasi banyak efek biologis NO dan bertanggung jawab untuk konversi GTP menjadi cGMP. Peningkatan konsentrasi intraseluler cGMP
mengendurkan otot polos melalui beberapa mekanisme.  Tindakan  fisiologis  cGMP terbatas  pada  area  sintesisnya  dengan hidrolisisnya  menjadi  GMP  oleh  siklik nukleotida  fosfodiesterase  (PDE)  atau dengan mengekspornya dari sel (Simonneau et al ., 2013).

## 2. Milrinone
Milrinone  adalah  suatu  kelas  obat golongan penghambat fosfodiesterase. Fosfodiesterase adalah enzim yang menghidrolisis second messenger adenosin monofosfat (cAMP) dan guanosin monofosfat  (cGMP),  mengakhiri  efeknya di  berbagai  jaringan.  Ada  beberapa  enzim fosfodiesterase di seluruh tubuh. Fosfodiesterase  III  hadir  dalam  retikulum sarkoplasma  jantung,  otot  polos  di  arteri dan  vena.  Milrinone  selektif  untuk fosfodiesterase  III  pada  dosis  rendah  dan nonselektif  pada  dosis  tinggi  (Qasim  & Jain, 2020). Di pembuluh darah, penghambatan PDE III mencegah metabolisme  cGMP  di  otot  polos  dan menghasilkan  vasodilatasi  di  arteri  dan vena.  Efek  vasodilatasi  terlihat  dengan milrinone lebih kuat daripada agonis beta- 2,  termasuk  dobutamin  dan  isoproterenol (Dobashi et al., 2020).

## V. UPDATE ALGORITMA HIPERTENSI PULMONAL PADA ANAK
Karena etiologi HP yang kompleks pada  anak,  algoritma  tatalaksana  HP  pada anak telah diusulkan oleh WSPH Paediatric  Task  Force  in  2013. Tujuan utama  terapi  adalah  untuk  meningkatkan angka harapan hidup dan untuk memfasilitasi aktivitas anak tanpa limitasi.
Algoritma Tatalaksana
Hipertensi
Pulmoner  Anak  berdasarkan  Konsensus
WSPH ke-6 dapat dilihat pada Gambar 2.
Terapi  dasar  dengan  diuretik, oksigen,  antikoagulan  dan  digoksin  harus
disesuaikan dengan individu. Pasien dengan  respon positif acute  vasoreactivity testing  (AVT) ,  oral  CCB  dapat  mulai diberikan.  Pada  pasien  dengan  perbaikan kondisi,  CCB  dapat  dilanjutkan  namun pada pasien dengan perburukan, terapi lain perlu  dipertimbangkan.  Pengalaman  klinis menunjukkan  bahwa  CCB  merupakan pilihan terapi untuk HP. Pada anak dengan respon  negatif  AVT  atau  gagal  respon CCB, stratifikasi risiko perlu dipertimbangkan  dalam  pemilihan  terapi, seperti  yang  terlihat  pada  Gambar  3 (Rosenzweig et al., 2019).
Gambar 2. Algoritma Tatalaksana Hipertensi Pulmoner Anak berdasarkan Konsensus WSPH ke-6 (Rosenzweig et al ., 2019)
Gambar 3. Determinan Stratifikasi Resiko pada Hipertensi Pulmoner Anak (Rosenzweig et al., 2019).
V I. KESIMPULAN
Hipertensi pulmoner
(HP) merupakan  suatu  kondisi  dimana  terjadi peningkatan  tekanan  vaskular  paru  yang berkaitan dengan berbagai etiologi. Prinsip terapi HP anak adalah meningkatkan angka harapan  hidup  dan  memfasilitasi  pasien agar  dapat  melakukan  aktivitas  secara mandiri serta meningkatkan angka harapan hidup.  Tatalaksana  HP  terbaru  yang direkomendasikan untuk anak-anak saat ini yaitu  meliputi  terapi  vasodilator  dengan inhibior PDE-5, CCB, analog prostasiklin, inhalasi NO dan milrinon. Berbeda dengan tatalaksana  HP  sebelumnya,  algoritma tatalaksana HP pada anak terbaru
disesuaikan dengan low risk atau high risk untuk  menentukan  terapi  yang  tepat.  Pada kelompok low risk pilihan terapi menggunakan inhibitor PDE-5,
agonis/inhalasi prostasiklin sedangkan pada  kelompok high  risk rekomendasi terapi  yaitu  menggunakan  epoprostenol atau  treprostinil.  Kombinasi  terapi  telah terbukti  aman  dan  efektif  digunakan  pada anak.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Seluruh penulis menyatakan bahwa tidak  ada  konflik  kepentingan  dalam penulisan review ini.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya yang  telah  mendukung  dalam  penulisan review ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Albinni,  S.,  Marx,  M.,  &  Lang,  I.  M.
(2020). Focused update on pulmonary hypertension  in  children—selected topics  of  interest  for  the  adult cardiologist. In Medicina (Lithuania), 56(9), 1-34. https://doi.org/10.3390/medicina5609 0420 Beghetti, M., Puigdefabregas, J. W.  B., &
Merali,  S.  (2014).  Sildenafil  for  the treatment  of  pulmonary  hypertension in  children.  In Expert  Review  of Cardiovascular Therapy , 12(10), 1157-1184. https://doi.org/10.1586/14779072.201 4.958077
Dobashi,  S.,  Watanabe,  I.,  Nakanishi,  R., Hisatake,  S.,  Kiuchi,  S.,  Kabuki,  T., Oka, T., Fujii, T., & Ikeda, T. (2020). Comparing  the  effects  of  milrinone and  olprinone  in  patients  with congestive  heart  failure. Heart  and
Vessels , 35 (6), 776–785. https://doi.org/10.1007/s00380-019-
01543-6
Durongpisitkul, K., Chungsomprasong, P.,
Vijarnsorn, C., Chanthong, P., Kanjanauthai,  S.,  &  Soongswang,  J. (2021).  Improved  low-risk  criteria scores  for  combination  therapy  of sildenafil  and  generic  bosentan  in patients with congenital heart disease with  severe  pulmonary  hypertension: A prospective open label study. JRSM Cardiovascular  Disease , 10(1),  1-6 . https://doi.org/10.1177/20480040209
82213
Frank, B. S., & Ivy, D. D. (2020). Pediatric Pulmonary  Arterial  Hypertension: Evaluation and Treatment. In Current Treatment Options in Pediatrics, 6(1), 12-28. https://doi.org/10.1007/s40746-020-
00186-4
Galiè,  N.,  Humbert,  M.,  Vachiery,  J.  L.,
Gibbs,  S.,  Lang,  I.,  Torbicki,  A., Simonneau,  G.,  Peacock,  A.,  Vonk Noordegraaf, A., Beghetti, M.,
Ghofrani, A., Gomez Sanchez, M. A.,
Hansmann, G., Klepetko, W.,
Lancellotti, P., Matucci, M.,
McDonagh,  T.,  Pierard,  L.  A.,
Trindade, P. T., … Sirenko, Y. (2016). 2015  ESC/ERS  Guidelines  for  the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal , 37(1), 67–119. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv3 17 Gorenflo,  M.,  &  Ziesenitz,  V.  C.  (2021). Treatment  of  pulmonary  arterial hypertension in children. Cardiovascular Diagnosis and Therapy , 11(4), 1144–1159. https://doi.org/10.21037/cdt-20-912 Hansmann, G. (2017). Pulmonary Hypertension in Infants, Children, and Young  Adults. J  AM  Coll  Cardiol, 69(20), 2551-2569.
Hansmann,  G.,  &  Apitz,  C.  (2016). Treatment of children with pulmonary hypertension. Expert consensus statement  on  the  diagnosis  and treatment  of  paediatric  pulmonary hypertension. The European Paediatric Pulmonary Vascular Disease Network, endorsed by ISHLT and  DGPK. Heart , 102 ,  67–105. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2015- 309103
Ivy,  D.  D.,  Abman,  S.  H.,  Barst,  R.  J., Berger, R. M. F., Bonnet, D., Fleming, T.  R.,  Haworth,  S.  G.,  Raj,  J.  U., Rosenzweig, E. B., Schulze Neick, I., Steinhorn,  R.  H.,  &  Beghetti,  M. (2013). Pediatric pulmonary hypertension. Journal of the American
College  of  Cardiology ,  62(25)  117- 126. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10
.028
Kam,  C.  W.,  &  Ruiz,  F.  E.  (2021).
Opportunities  and  challenges  of pharmacotherapy for pulmonary arterial  hypertension  in  children.  In Pediatric  Pulmonology ,  56(3),  593– 613.
https://doi.org/10.1002/ppul.25101
Kuntartiwi,  D.,  Yanuarso,  P.  B.,  & Sastroasmoro, S. (n.d.) (2015). Sildenafil for pulmonary hypertension due  to  left-to-right  shunt  after corrective  procedure.  In Paediatrica Indonesiana  Original  Article ,  55(5), 257-261.
Lan, N., Massam, B., Kulkarni, S., & Lang, C. (2018). Pulmonary Arterial
Hypertension:  Pathophysiology  and Treatment. Diseases , 6 (2),  1-22. https://doi.org/10.3390/diseases60200 38
McLaughlin, V. V., Shah, S. J., Souza, R., & Humbert,  M. (2015). Management of pulmonary arterial hypertension. In
Journal  of  the  American  College  of
Cardiology , 65(18), 1976–1997. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.03 .540
Olguntürk, F. R. (2020). An update on the diagnosis  and  treatment  of  pediatric pulmonary  hypertension.  In Expert Opinion on Pharmacotherapy, 21(10), 1253–1268.
https://doi.org/10.1080/14656566.202
0.1757071
Park, M. K. (2021). PEDIATRIC
CARDIOLOGY FOR
PRACTITIONERS  Seventh  Edition . https://doi.org/10.1016/B978-0-323- 68107-0.01001-7 Qasim, A., & Jain, S. K. (2020). Milrinone Use in Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn Practice Gaps. Neoreview  Journal  of  the American  Academy  of  Pediatrics ,
21(3),
165-176.
http://neoreviews.aappublications.org
/
Rosenzweig, E. B., Abman, S. H., Adatia,
I., Beghetti, M., Bonnet, D., Haworth, S.,  Ivy,  D.  D.,  &  Berger,  R.  M.  F.
(2019).  Paediatric  pulmonary  arterial hypertension:  Updates  on  definition, classification, diagnostics and management. European  Respiratory Journal , 53 (1) 1-18. https://doi.org/10.1183/13993003.019 16-2018 Simonneau, G., Gatzoulis, M. A., Adatia, I.,
Celermajer, D., Denton, C., Ghofrani, A.,  Gomez  Sanchez,  M.  A.,  Krishna Kumar, R., Landzberg, M., Machado,
R. F., Olschewski, H., Robbins, I. M., & Souza, R. (2013). Updated clinical classification of pulmonary
hypertension. Journal of the American
College of Cardiology , 62(25), 34-41. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10 .029
Thomas, C. A., Anderson, R. J., Condon, D. F.,  Vinicio,  V.  A.,  (2019).  Diagnosis and  Management  of  Pulmonary
Hypertension  in  the  Modern  Era: Insights from the 6th World
Symposium. Pulm  Ther ,  6(1),  9-22. https://doi.org/10.6084/m9.figshare.1 0304645.