## MALARIA KNOWLESI PADA MANUSIA
KNOWLESI MALARIA IN HUMAN
Patricia Angelika 1 , Felicia Kurniawan 2, *, Bryany Titi Santi 2
1 Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Unika Atma Jaya, Jl. Pluit Raya no. 2, Jakarta, 14440
2 Departemen Ilmu Kesehatan Masyarakat dan Gizi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Unika Atma Jaya, Jl. Pluit Raya no. 2, Jakarta, 14440
* Korespondensi: felicia.kurniawan@atmajaya.ac.id

## ABSTRACT
Introduction:  Plasmodium  knowlesi  (P.  knowlesi)  is  a  malaria  agent  that  initially  infect  monkeys,  Macaca fascicularis  and  Macaca  nemestrina.  P.  knowlesi  infects  humans  zoonotically  through  female  Anopheles mosquito  as  vector.  Since  the  first  knowlesi  malaria  endemic  in  Sarawak,  Malaysia  2004,  its  cases  has expanded to most regions in Southeast Asia, including Indonesia. The increasing P. knowlesi infections are results from complex interactions between humans, agents, and environment. Individual and environmental factors  are  risk  factors  for  knowlesi  malaria.  The  life  cycle  of  P.  knowlesi  is  concise  and  tends  to  infect  all erythrocyte types along with other Plasmodium species. The P. knowlesi morphology and clinical features are very  similar  to  the  other  Plasmodium  species,  making  them  difficult  to  differentiate  and  contributing  to  the increase  of  infected  cases.  Currently,  PCR  molecular  diagnosis  technique  is  the  most  accurate  method  to diagnose knowlesi malaria. Immediate treatment is needed to prevent severe malaria and death.
Objective:  This  article  aims  to  study  epidemiology,  risk  factors,  life  cycle,  morphology,  clinical  symptoms, diagnosis, and the latest management of knowlesi malaria cases, especially in Indonesia.
Method:  This  article  uses  a  literature  review  method  from  various  literature  on  knowlesi  malaria,  such  as guidelines and studies. There are no restrictions on the type and location of studies included in this article. Discussion:  Knowledge  of  epidemiology,  risk  factors,  life cycle, morphology,  clinical  symptoms,  diagnosis, and management of malaria cases can add information to the development of research on the distribution and control of knowlesi malaria. This article can help accelerate the target of malaria elimination in Indonesia by 2030.
Key Words: human, infection, knowlesi malaria, Plasmodium knowlesi

## ABSTRAK
Pendahuluan:  Plasmodium  knowlesi  (P.  knowlesi) mulanya  menginfeksi  kera,  yakni  kera  ekor  panjang ( Macaca fascicularis ) dan ekor babi ( Macaca nemestrina ). P. knowlesi telah berkembang untuk menginfeksi secara  zoonotik  melalui  vektor  nyamuk Anopheles betina.  Sejak  endemik  malaria knowlesi pertama  pada tahun 2004 di Serawak, Malaysia, jumlah kasus infeksi P. knowlesi meluas dan meningkat hampir ke seluruh wilayah di Asia Tenggara, termasuk Indonesia. Interaksi yang kompleks antara manusia, agen, dan lingkungan menghasilkan peningkatan kasus infeksi P. knowlesi . Faktor individu dan lingkungan merupakan faktor risiko malaria knowlesi . Siklus hidup P. knowlesi sangat singkat dan cenderung menginfeksi semua jenis eritrosit bersama  dengan  spesies Plasmodium lainnya  (infeksi  campuran). Morfologi  dan  gejala  klinis P.  knowlesi sangat  mirip  dengan  spesies Plasmodium lain,  membuatnya  sulit  didiferensiasi  dan  turut  memengaruhi peningkatan kasus infeksi. Teknik molekuler PCR merupakan metode diagnosis malaria knowlesi yang paling akurat saat ini. Pengobatan terhadap malaria knowlesi harus segera dilakukan untuk mencegah progresivitas menjadi malaria berat hingga kematian.
Tujuan: Artikel ini bertujuan untuk mempelajari epidemiologi, faktor risiko, siklus hidup, morfologi, gejala klinis, diagnosis dan tatalaksana terbaru terhadap kasus malaria knowlesi , terutama di Indonesia. Metode: Artikel  menggunakan  metode  tinjauan  pustaka  dari  berbagai  literatur  mengenai  malaria knowlesi seperti guideline dan studi. Tidak ada pembatasan jenis dan lokasi studi referensi artikel ini.
Diskusi: Pengetahuan akan epidemiologi, faktor risiko, siklus hidup, morfologi, gejala klinis, diagnosis, dan tatalaksana  terhadap  kasus  malaria knowlesi dapat  menambah  informasi  untuk  perkembangan  penelitian terhadap  distribusi  dan  pengendalian  kasus  malaria knowlesi .  Artikel  ini  diharapkan  dapat  membantu mempercepat target eliminasi malaria di Indonesia pada tahun 2030.
Kata Kunci: infeksi, malaria knowlesi , manusia, Plasmodium knowlesi

## ARTIKEL TINJAUAN PUSTAKA

## PENDAHULUAN
Malaria  adalah  penyakit  hemoparasit yang  disebabkan  oleh  infeksi  protozoa.  Pro- tozoa  penyebab  malaria  tergabung  dalam kelas Sporozoa, genus Plasmodium . Terdapat 5  (lima)  spesies  yang  dapat  menginfeksi manusia, yaitu Plasmodium falciparum, Plasmodium  ovale,  Plasmodium  malariae, Plasmodium vivax, dan Plasmodium knowlesi.
Malaria  merupakan mosquito-borne  disease , disebabkan  oleh  gigitan  nyamuk Anopheles betina,  dengan Plasmodium di  dalam  tu- buhnya. 1 –3
Plasmodium  knowlesi ( P.  knowlesi ) adalah  parasit  malaria  yang  secara  alami menjadikan  kera  ekor  panjang  ( Macaca fascicularis )  dan  kera  ekor  babi  ( Macaca nemestrina )  sebagai  hospes  perantara. 1,2,4 –9
Sejak  kejadian  endemik  malaria knowlesi pertama pada manusia tahun 2004 di wilayah Serawak,  Malaysia, P.  knowlesi mulai  resmi dianggap sebagai spesies Plasmodium kelima yang  dapat  menginfeksi  manusia.  Infeksi P. knowlesi bersifat  zoonotik,  yaitu  ditransmi- sikan dari hewan kepada manusia. 1,2,4,7 Trans- misi  zoonotik  ini  dilakukan  oleh  nyamuk Anopheles betina,  khususnya  nyamuk  grup Anopheles  leucosphyrus sebagai  vektor nyamuk  utama  di  Asia  Tenggara.  Hal  ini disebabkan karena sporozoit dari P. knowlesi tidak mampu menginvasi kelenjar air liur  dari spesies nyamuk lainnya. 4,7,10
Data mengenai distribusi kasus malaria knowlesi di Indonesia masih kurang dan cen- derung  terbatas  di  wilayah  Kalimantan,  teru- tama  di  Kalimantan  Tengah  dan  Kalimantan Selatan. Distribusi dan intensitas kasus infeksi
P. knowlesi ini perlu dieksplorasi lebih lanjut di masa  mendatang.  Pengetahuan  mengenai berbagai  faktor  risiko  malaria  seperti  faktor individu  (jenis  kelamin,  usia,  pekerjaan)  dan faktor lingkungan (lokasi tempat tinggal, status endemisitas,  riwayat  dekat  dengan Macaca ) bermakna  dengan  sebaran  kasus  malaria knowlesi ,  sehingga  penelitian  lebih  lanjut tentang  hubungan  faktor  risiko  tersebut dengan  kejadian  infeksi P.  knowlesi penting dilakukan  untuk  mengendalikan  faktor  risiko yang  mempengaruhi  peningkatan  kasus malaria knowlesi . 1,2,5 –9
Kasus malaria knowlesi yang meningkat juga  dipengaruhi  oleh  kesulitan  dalam mendiagnosis  malaria knowlesi ,  terutama  di daerah  terpencil  yang  hanya  mengandalkan pemeriksaan  fisik  dan  pemeriksaan  mikros- kopis.  Berdasarkan  gejala  klinisnya,  malaria knowlesi bersifat simtomatik dan tidak spesifik, serta memiliki tingkat parasitemia yang sangat tinggi  karena  terasosiasi  dengan  siklus  eri- trosit  terpendek  di  antara Plasmodium  spp. lainnya,  yakni  selama  24  jam  (demam kuotidian). Gejala klinis dan morfologi dari P. knowlesi ini  sangat  mirip  dengan  spesies Plasmodium lainnya,  sehingga  sulit  untuk dibedakan  dengan Plasmodium  spp. lainnya. Adapun P.  knowlesi dapat  menyebabkan kerusakan  klinis  yang  terjadi  dengan  sangat cepat  karena  siklus  eritrosit  parasit  yang sangat singkat dan sifat parasit untuk menye- rang semua jenis eritrosit (eritrosit muda dan tua) bersama dengan Plasmodium, spp. lain- nya; sehingga diagnosis dengan metode Poly- merase Chain Reaction (PCR) yang merupa- kan  metode  paling  akurat  saat  ini  untuk
menegakkan  malaria knowlesi agar  dapat segera memulai terapi. Pemberian terapi anti malaria  seperti  ACT  ( Artemisin-based  Com- bination  Therapy ),  primakuin,  atau  klorokuin harus  segera  diberikan  untuk  mencegah perkembangan penyakit menjadi fatal, seperti malaria berat (7-10%) hingga kematian. 1,2,5 –7
Artikel  ini  bertujuan  untuk  mempelajari dan  merangkum  epidemiologi,  faktor  risiko, siklus hidup, morfologi, gejala klinis, diagnosis dan  tatalaksana  terbaru  terhadap  kasus malaria knowlesi ,  terutama  di  Indonesia.
Tinjauan  pustaka  ini  diharapkan  dapat  mem- bantu mempercepat target eliminasi malaria di Indonesia pada tahun 2030.

## EPIDEMIOLOGI
Semenjak kejadian endemik pertama di Malaysia,  infeksi P.  knowlesi pada  manusia terus mengalami peningkatan dan meluas ke beberapa  negara  di  wilayah  Asia  Tenggara seperti Indonesia, Thailand, Filipina, Myanmar, Singapura, Vietnam, Brunei Darussalam, dan Kamboja  (kecuali  Laos  dan  Timor  Leste) (Gambar 1, area berwarna biru tua). 1,2,6 –8 Ada empat faktor yang mendasari peningkatan dan perluasan  infeksi  ini.  Pertama,  persebaran habitat  hospes  dan  vektor P.  knowlesi saling tumpang  tindih,  yakni  di  tepi  hingga  dalam hutan  belantara  yang  banyak  dimiliki  oleh sebagian besar negara-negara beriklim tropis dan  subtropis  di  wilayah  Asia  Tenggara (Gambar  1;  area  berwarna  kuning  untuk  dis- tribusi M.  nemestrina ,  garis  putus-putus  ber-
warna  merah  untuk  distribusi M.  fascicularis , dan  garis  putus-putus  berwarna  hijau  untuk distribusi An.  leucosphyrus ).  Kedua,  area dengan Macaca yang  terinfeksi P.  knowlesi letaknya  sangat  berdekatan  dengan  tempat tinggal  manusia  akibat  maraknya  perubahan penggunaan  lahan  manusia.  Prevalensi  ter- tinggi  infeksi P.  knowlesi pada  kera  teriden- tifikasi di Serawak, Malaysia, dengan 87% dari 83 ekor M. fascicularis dan 50% dari 26 ekor M.  nemestrina (Gambar  1,  area  warna  me- rah). 2 Hal ini akan meningkatkan peluang ter- jadinya transmisi zoonotik oleh vektor , karena nyamuk Anopheles betina  (terutama An.  la- tens dan An. Leucosphyrus) yang merupa-kan vektor utama untuk P. knowlesi, lebih senang menggigit  manusia  daripada  kera,  dengan rasio  1,3:1.  Peluang  infeksi  juga  meningkat karena jarak terbang maksimal nyamuk Ano- pheles pada  kondisi  normal  adalah  200  m. 11
Ketiga,  maraknya  ekploitasi  hutan  untuk  per- kembangan  industri  atau  kegiatan  pariwisata seperti  menginap  di  hutan  menyebabkan manusia mendekati habitat kera dan nyamuk Anopheles . Keempat,  kapasitas  diagnostik sudah  lebih  baik  dengan  adanya  teknik  PCR sehingga  jumlah  kasus P.  knowlesi yang  se- belumnya  tidak  terdeteksi  dapat  dilaporkan lebih  banyak  dan  meningkatkan  kesadaran masyarakat  dan  peneliti,  terutama  pakar  ke- sehatan masyarakat  bahwa  malaria knowlesi merupakan  salah  satu  masalah  kesehatan yang perlu diperhatikan. 2,5 –7,9,12
Gambar 1. Peta epidemiologi jumlah kasus infeksi P. knowlesi pada manusia dan kera hingga tahun 2013, serta batas penyebaran alami vektor nyamuk dan kera. Angka dalam tanda kurung mewakili jumlah kasus infeksi P. knowlesi yang dilaporkan dari setiap negara di Asia Tenggara atau negara bagian di Malaysia. 7
Gambar 2. Peta persebaran kasus malaria knowlesi tahun 2017-2018 berdasarkan data Litbangkes, Kemenkes RI 13
Indonesia  sebagai  salah  satu  negara endemis malaria di Asia Tenggara, juga sudah terpapar  infeksi P.  knowlesi dan  jumlah kasusnya terus meningkat. Infeksi P. knowlesi di  Indonesia  pertama  kali  ditemukan  pada tahun 2010 pada seorang WNA asal Australia dengan  riwayat  bekerja  dalam  hutan  di Kalimantan  Selatan.  Pada  tahun  2012  telah dilaporkan  terdapat  empat  kasus  dan  pada tahun  2014  sebanyak  tujuh  kasus  terkon- firmasi  positif  infeksi P.  knowlesi . 6,7 Hingga
tahun  2018  yang  lalu,  Pusat  Biomedis  dan
Teknologi Dasar Kesehatan (PBTDK), Kemenkes RI melaporkan terdapat 109 kasus malaria di Indonesia yang diduga disebabkan oleh  infeksi P.  knowlesi dengan  70%  kasus terkonfirmasi  infeksi  campuran  dengan  spe- sies Plasmodium lainnya  dan  tersebar  di provinsi  Aceh  (78  kasus),  Sumatera  Barat  (3 kasus), Kalimantan Timur (5 kasus), Kaliman- tan Tengah (5 kasus), dan Kalimantan Selatan (18 kasus) (Gambar 2). 9,13

## FAKTOR RISIKO
Infeksi P.  knowlesi yang  bersifat  zoo- notik  pada  manusia  dapat  dipengaruhi  oleh jenis  kelamin,  usia,  dan  pekerjaan.  Pria berusia  dewasa  (15-64  tahun)  dan  produktif cenderung mudah terinfeksi oleh P. knowlesi . Hal ini diperkirakan karena ada asosiasi yang kuat  dengan  pekerjaan  di  luar  gedung, terutama dalam bidang pertanian, perkebunan atau perhutanan pada waktu malam hari dan musim  hujan.  Faktor  individu  ini  dapat mendekatkan  seseorang  dengan  habitat Macaca dan  meningkatkan  kemungkinan tergigit oleh vektor Anopheles . 2,5 –7,11,14–17
Malaria knowlesi banyak  terjadi  pada pria. 11,16,18 Penelitian  yang  dilakukan  oleh William, et  al. pada  tahun  2014  di  Sabah, Malaysia,  melaporkan  hasil  pemeriksaan mikroskopis sebanyak 82% infeksi P. malariae/  P.  knowlesi pada  pria. 18 Studi  oleh Grigg  MJ, et  al. pada  tahun  2017  di  Sabah, Malaysia,  memaparkan  bahwa  kejadian malaria knowlesi lebih banyak pada pria (76%) dibandingkan  wanita  (24%),  serta  terdapat hubungan  signifikan  antara  jenis  kelamin dengan  infeksi P.  knowlesi secara  statistik ( p <0,0001). Studi tersebut juga mendapatkan hasil bahwa pria berisiko 4,20 kali lebih besar untuk  terinfeksi  malaria knowlesi dibanding- kan dengan wanita. 16
Mayoritas  infeksi P.  knowlesi terjadi pada orang dewasa produktif (15-64 tahun). 15
Grigg  MJ, et  al. memaparkan  bahwa  orang dewasa  ( ≥ 15  tahun)  berisiko  4,16  kali  lebih besar  terinfeksi  malaria knowlesi dibanding- kan  anak-anak  (<15  tahun),  dan  terdapat hubungan  signifikan  antara  usia  dengan
infeksi P.  knowlesi ( p <0,0001).  Pada  anak lebih  sering  didapatkan  infeksi  oleh Plas- modium  spp. lainnya. 16 Hasil  penelitian  Grigg MJ, et al. , Barber, et al. dalam studi di Sabah, Malaysia tahun 2012 menyatakan bahwa anak usia  <15  tahun  lebih  jarang  beraktivitas  di dalam  hutan sehingga risiko untuk berkontak dengan kera dan atau vektor nyamuk menjadi lebih rendah. 12
Pria  berusia  dewasa  dan  produktif cenderung  untuk  lebih  banyak  menderita malaria knowlesi terkait  dengan  beberapa jenis  pekerjaan  berisiko,  terutama  terkait agrikultur  dan  perhutanan  seperti  petani, pekerja kebun sawit, penebang hutan, dan lain sebagainya. 5,16 Penelitian  Grigg  MJ, et  al. mendapatkan bahwa petani berisiko 1,89 kali lebih  besar  untuk  terinfeksi P.  knowlesi dibandingkan  dengan  aktivitas  pekerjaan  di dalam  gedung  seperti  ibu  rumah  tangga  dan kegiatan  belajar-mengajar  ( p =0,028).  Selain petani, pekerja kebun kelapa sawit ( p =0,011) dan  pembuka  vegetasi  atau  hutan  ( p =0,020) juga berisiko tinggi untuk terinfeksi P. knowlesi .
Pekerja  kebun  kelapa  sawit  memiliki  risiko 3,50  kali  lebih  besar  untuk  terinfeksi  malaria knowlesi , sedangkan  pembuka  vegetasi  atau hutan  memiliki  risiko  1,89  kali  lebih  besar untuk terinfeksi malaria knowlesi. 16 Penelitian Grigg  MJ, et  al. dan  Herdiana, et  al. pada tahun 2016 mendapatkan hasil bahwa peker- jaan  memiliki  hubungan  signifikan  dengan kasus  infeksi P.  knowlesi ( p =0,001),  dengan pekerjaan  terkait  hutan  berisiko  28,87  kali lebih  besar  dibandingkan  dengan  pekerjaan tidak  terkait  hutan  untuk  terinfeksi  malaria knowlesi . 17 Berbagai  literatur  menyatakan
bahwa  hal  ini  berkaitan  dengan  perubahan pemakaian  lahan  yang  membuat  lokasi tempat  tinggal  manusia  semakin  menepi mendekati hutan dan atau dalam hutan yang merupakan  habitat Macaca sebagai natural host dan  tempat  perkembangbiakan  nyamuk Anopheles betina sebagai vektor P. knowlesi , seperti  rawa, ground  pools ,  atau  tempat dengan  aliran  air  yang  bergerak  lam- bat. 3,4,7,9,16,19
Kondisi lingkungan lain dari jenis peker- jaan  tersebut  yang  juga  memengaruhi  untuk terjadinya infeksi oleh P. knowlesi adalah wak- tu dan musim, yakni pergi ke perkebunan atau hutan  pada  malam  hari,  bermalam  di  hutan, atau  tinggal  di  dalam  hutan  selama  musim penghujan  (seperti  kegiatan  deforestasi). Berdasarkan  hasil  penelitian  Wardani  dan Arifah  tahun  2016  di  Lampung,  kondisi  ling- kungan  seperti  demikian  dapat  menimbulkan infeksi P.  knowlesi sebanyak  53,4%  dengan risiko  1,04  kali  lebih  besar  dibandingkan dengan pekerja yang melakukan aktivitasnya di pagi hingga siang hari dan bukan di musim penghujan  sebanyak  51,9%.  Data  ini  sesuai dengan sifat nyamuk Anopheles yang eksofilik (istirahat  di  luar  rumah)  dan  eksofagik (menggigit  di  dalam  rumah). 11 Selain  itu, nyamuk Anopheles , terutama An. dirus dan An. latens juga lebih sering menggigit pada malam hari sekitar pukul 19.00 hingga 22.00 dengan laju  perkembangbiakan  yang  meningkat  di musim penghujan. 2,7 Pernyataan ini didukung pula  oleh  studi  William, et  al., yang  menya- takan  bahwa  terdapat  korelasi  antara  jumlah infeksi P. malariae/P. knowlesi dengan curah hujan  di  Sabah,  Malaysia  pada  tahun  2014;
yang dalam periode 2007-2013 jumlah kasus- nya  mencapai  puncak  antara  bulan  Mei hingga Agustus. 18
Faktor lingkungan seperti lokasi tempat tinggal,  status  endemisitas  malaria,  dan riwayat  berdekatan  dengan Macaca dapat menunjang  penyebaran  infeksi P.  knowlesi pada kera ( M. nemestrina dan M. fascicularis ) dan manusia melalui vektor nyamuk Anopheles betina.  Lokasi  tempat  tinggal merupakan  faktor  yang  penting,  mengingat bahwa  lingkungan  tempat  tinggal  manusia semakin  mendekati  daerah  hunian  kera  dan vektor.  Singh, et  al .  dalam  studinya  pada tahun  2013  mengenai  infeksi  dan  deteksi P. knowlesi pada  manusia,  menyatakan  bahwa nyamuk kelompok Leucosphyrus biasa ditemukan di dalam dan tepi hutan, sehingga populasi yang paling berisiko untuk terinfeksi P. knowlesi adalah orang yang tinggal, bekerja, atau  bersantai  di  dalam  hutan/tepi  hutan. 2 Hasil  studi  tersebut  didukung  juga  oleh penelitian yang dilakukan oleh Herdiana, et al. pada  tahun  2016  di  Kabupaten  Aceh  Besar, Indonesia  periode  2014  hingga  2015.  Dalam penelitiannya,  didapatkan  20  kasus  malaria knowlesi dengan  54,2%  responden  yang tinggal  di  dalam/dekat  hutan.  Adapun  jumlah kasus  responden  yang paling  banyak  adalah yang  tempat  tinggalnya  berjarak  <1  km  dari hutan  (57,1%).  Selain  itu,  dilaporkan  pula sebanyak  57,8%  responden  tinggal  di  dekat sumber  air  (dalam  radius  100  m)  yang merupakan  salah  satu  sarang  nyamuk Anopheles betina,  yakni An.  leucosphyrus yang  diketahui  sebagai  vektor P.  knowlesi di perhutanan Aceh Besar. 17
Tempat  tinggal  manusia  yang  semakin dekat  dengan  habitat Macaca dan  vektor nyamuk Anopheles merupakan  akibat  dari maraknya  penggeseran  fungsi  lahan  yang antropogenik,  seperti  kegiatan  deforestasi, pembuatan bendungan, pembuatan jalan, per- tambangan,  urbanisasi  atau  transmigrasi. 7,16
Berbagai kegiatan tersebut mengubah keseimbangan  lingkungan  dan  iklim,  yang menjadi salah satu alasan Indonesia termasuk wilayah endemis untuk malaria. Afrane Yaw A., et  al .  di  Afrika  Timur  pada  tahun  2012 menjelaskan  bahwa  perubahan  lingkungan dan  iklim meliputi  perubahan  temperatur  dan kelembapan,  akan  memperpendek  siklus gonotropik  nyamuk  dari  4,6  hari  menjadi  2,9 hari. Siklus ini penting untuk menggambarkan durasi  perkembangbiakan  nyamuk.  Maka, semakin  dekat  lokasi  tempat  tinggal  sese- orang  dengan  habitat  perkembangbiakan nyamuk  dan  hutan,  akan  semakin  singkat siklus  gonotropiknya.  Perubahan  iklim  dan kelembapan akan berujung membuat nyamuk semakin  sering  untuk  menggigit  manusia (setiap 5 hari menjadi 3 hari). Gigitan nyamuk yang lebih sering ini akan mempermudah dan mempercepat transmisi malaria. 19 Mendukung studi  Afrane  Yaw  A., et  al. ,  studi  oleh Sabbatani, et  al. mengenai  kasus  infeksi P. knowlesi di  Malaysia  pada  tahun  2012  juga menyatakan bahwa intensitas gigitan nyamuk kelompok An.  leucosphyrus adalah  tinggi  di tepi hutan (6,74%) dan sedang di dalam hutan (1,85%). 20
Perubahan  lingkungan  dan  iklim  terha- dap  transmisi  zoonotik  malaria  oleh  nyamuk Anopheles betina  di  Indonesia  dapat  terlihat
pada kasus malaria knowlesi di Provinsi Aceh.
Menurut data Litbangkes, Kemenkes RI tahun 2017-2018 kasus infeksi P. knowlesi tertinggi di Provinsi Aceh sebanyak 78 kasus. 9,13 Data ini  didukung  oleh  data  penyusutan  hutan  di Pulau Sumatera tahun 2017-2018 dalam buku “Laporan  Kinerja  Tahun  2019”  oleh  Kemen- terian  Lingkungan  Hidup  dan  Kehutanan  RI, bahwa  deforestasi  kawasan  hutan  di  Aceh adalah  seluas  3.216,4  Ha  dan  areal  peng- gunaan  lahan  seluas  4.285,8  Ha,  sehingga total luas deforestasi mencapai 7.502,2 Ha. 21
Penggundulan hutan dan perubahan penggu- naan  lahan  ini  telah  mendorong  vektor  nya- muk Anopheles betina  untuk  memperluas jangkauan  terbangnya  ke  area  pertanian, desa, dan area hutan bekas tebangan; begitu juga dengan Macaca yang semakin terdorong untuk berpindah dari hutan ke area perdesaan hingga area perkotaan. Hal ini menyebabkan parasit P.  knowlesi memiliki  akses untuk memperluas  jangkauan  infeksi  dan  beradap- tasi  dalam  sistem  kekebalan  tubuh  manusia, menimbulkan  transmisi  zoonotik  dengan jumlah kasus yang semakin mening- kat. 7,10,12,14,16,19,21
Nyamuk Anopheles betina,  terutama grup An.  leucosphyrus sebagai  vektor  utama penyebaran infeksi P. knowlesi yang merupakan  agen  baru  dari  kasus  malaria  di Indonesia. Hal ini disebabkan karena sporozoit  dari P.  knowlesi tidak  mampu menginvasi  kelenjar  air  liur  dari  spesies nyamuk  lainnya.  Terdapat  dua  kelompok besar  dari An. leucosphyrus , yakni kelompok Dirus dan kelompok Leucosphyrus. Kelompok Dirus terdiri  dari An.  dirus dan An.  cracens
yang  terletak  di  wilayah  lebih  utara  dari  Asia
Tenggara seperti Myanmar, Thailand, Kamboja dan Vietnam; sedangkan Kelompok Leucosphyrus terdiri  dari An.  latens,  An. balabacensis ,  dan An.  introlatus yang  biasa ditemukan di Malaysia, Singapura, Indonesia, Brunei, dan beberapa bagian dari Filipina. An.
Leucosphyrus melakukan blood  feeding terhadap monyet dan manusia, sedangkan An. cracens menunjukkan  kecenderungan blood feeding yang lebih jelas terhadap manusia. 4,7,10
Infeksi P. knowlesi pada  kera  bersifat asimtomatik  dan  tingkat  parasitemianya rendah, namun pada manusia tingkat parasitemianya  menjadi  sangat  tinggi  dan mampu  berakibat fatal menjadi malaria  berat hingga  kematian. 1,2,10 Dalam  suatu  tinjauan literatur oleh Davidson, et al. pada tahun 2019 mengenai  berbagai  penggerak  ekologis  dan evolusioner dari transmisi P. knowlesi , dijelas- kan  bahwa Macaca adalah  spesies  yang sangat mobile, sehingga  sangat  memung- kinkan bagi Macaca untuk berdekatan dengan manusia;  didukung  dengan  alokasi  tempat tinggal  manusia  yang  semakin  mendekati habitat Macaca . 10 Amir, et al. pada tahun 2018 juga  mencatat  bahwa  keberadaan  kera merupakan salah satu faktor risiko kuat untuk terjadinya  transmisi  zoonotik  dari  kera  ke manusia. 5 Grigg MJ, et al. dalam studinya juga melaporkan 148/244 kasus positif P. knowlesi dengan  riwayat  dekat Macaca dalam  kurun waktu  4  (empat)  minggu  terakhir  sebelum pemeriksaan. 16 Hingga  saat  ini,  beberapa studi  mengatakan  bahwa  transmisi  antar manusia  dapat  terjadi  dalam  penelitian,
dipengaruhi  oleh  infeksi  campuran  antara P. knowlesi dengan Plasmodium,  spp. lainnya. Walaupun  demikian,  pada  kenyataannya  di lapangan  belum  ditemukan  bukti  bahwa transmisi tersebut dapat benar-benar terjadi. 1,2,5,9,10,12

## SIKLUS HIDUP
Siklus hidup parasit P. knowlesi melibatkan nyamuk An. leucosphyrus dan An. latens sebagai  vektor  dan  hospes  definitif, serta kera ( M. fascicularis, M. nemestrina ) dan manusia sebagai hospes perantara. Di dalam tubuh  nyamuk,  parasit  akan  mengalami  fase seksual  eksogen/  membentuk  sporozoit (sporogoni),  sedangkan  di  dalam  tubuh  kera dan  manusia,  parasit  akan  mengalami  fase aseksual/membentuk  skizon  (skizogoni)  dan fase  seksual  endogen/membentuk  gamet (gametogoni) (Gambar 3). 7,22,23
Siklus  hidup P.  knowlesi secara  umum sama  seperti  spesies Plasmodium lainnya, hanya  terdapat  sedikit  perbedaan,  seperti lama waktu suatu fase dalam  siklus. Pada P. knowlesi, masa  inkubasi  ekstrinsik  yang dibutuhkan di dalam tubuh nyamuk Anopheles ialah  sekitar  9 –10  hari  dan  pada  suhu  25 o C, kurang  lebih  sama  dengan P.  malariae ; keduanya  merupakan  agen  yang  berumur panjang.  Memasuki  tubuh  hospes  perantara, P.  knowlesi pertama-tama  akan  mengalami siklus  eksoeritrosit  di  organ  hati  dan  hanya akan  membentuk  sporozoit  yang  langsung aktif  di  dalam  hepatosit;  hipnozoit  tidak dibentuk.  Hal  ini  berarti  bahwa P.  knowlesi tidak dapat menimbulkan kekambuhan/ relaps . Kemudian,  parasit  akan  memasuki  siklus
eritrosit,  yakni  di  dalam  sel  darah  merah. Siklus eritrosit pada P. knowlesi berlangsung paling  singkat,  yaitu  setiap  24  jam.  Ketika siklus eritrosit inilah, gejala klinis pada pasien mulai  muncul  dan  membentuk  pola  demam. Pada P. knowlesi , pola demam yang terbentuk adalah  demam quotidian (tiap  24  jam).
Pembentukan  gametosit  akan  terjadi  setelah beberapa  kali  mengalami  siklus  aseksual (sprogoni),  sekitar  3-5  kali.  Pembentukan gametosit P.  knowlesi berjalan  dalam  waktu relatif  lambat,  yakni  selama  kurang  lebih  48 jam. 2,6,7
Gambar 3 . Siklus hidup P. knowlesi 7,22,23

## MORFOLOGI
Plasmodium knowlesi memiliki morfologi yang sangat mirip dengan parasit Plasmodium lainnya,  sehingga  sulit  untuk  dibedakan apabila  hanya  mengandalkan  pemeriksaan mikroskopis yang mengamati preparat apusan darah.  Pada  pemeriksaan  apusan  darah, terdapat  3  (tiga)  stadium  yang  dapat diidentifikasi,  yakni  stadium  trofozoit,  skizon, dan gametosit. 1,2,7,24
Stadium  trofozoit  muda P.  knowlesi sangat mirip dengan P. falciparum , sedangkan untuk  stadium  lainnya  mirip  dengan P. malariae .  Stadium  gametosit P.  knowlesi jarang ditemukan (hanya sekitar 40%) karena dipengaruhi  oleh  pembentukan  gametosit yang  terjadi  belakangan,  yakni  setelah
melewati  3-5  siklus  eritrosit;  ditambah  lagi perkembangan  gametosit  yang  terjadi  dalam waktu  cukup  lama  sekitar  48  jam  untuk matang  dalam  eritrosit. Bila  pasien  terlambat diterapi, barulah gametosit ini akan terbentuk dan  dapat  ditemukan  dalam  pemeriksaan apusan darah. Oleh karena semua kemiripan ini dan untuk mengurangi terjadinya kesalahan  diagnosis,  dalam  pemeriksaan mikroskopis  apabila  ditemukan  parasit P. malariae, maka akan  ditulis  sebagai  “ P. malariae/ P. knowlesi ”. Saat ini, pemeriksaan tambahan  dengan  teknik  molekuler  seperti PCR,  dapat  digunakan  untuk  mendeteksi spesies  parasit  malaria  dengan  lebih  akurat dan pasti. 1,2,7,24
Tabel 1. Deskripsi Morfologi Stadium P. knowlesi 7 Ciri-ciri Stadium Trofozoit Stadium Skizon Stadium Gametosit Muda Lanjut Tua Keberadaan dalam preparat apusan darah tepi pasien 100% Ada 100% Ada 100% Ada 80% Ada 40% Ada Jumlah dalam eritrosit Biasanya 1 (maks. 3) Biasanya 1 (maks. 3) Biasanya 1 (maks. 3) 1 1 Ukuran eritrosit Tidak Membesar Tidak Membesar Tidak Membesar Tidak Membesar Tidak Membesar Bentuk parasit Ring-form Ring-form Ring-form Bulat Bulat Sitoplasma parasit Ring-form dengan vakuola Ring-form dengan vakuola, padat, & amuboid (tidak teratur) Ring-form dengan vakuola mengecil & sitoplasma memadat Banyak merozoit Mikrogamet: pink-ungu Makrogamet: kebiruan Kromatin inti Berupa 1 titik, bisa 2 titik dengan letak berlawanan (pada 38% apusan darah tepi) Berupa 1 titik (ukuran membesar) Inti jelas dan menyolok Inti membelah menjadi 16 merozoit yang tersusun seperti anggur Mikrogamet: besar, gelap, dan tersebar Makrogamet: padat, berwarna pink, letak di perifer Pigmen malaria Tidak ada Sedikit/ tidak ada Nampak sebagai butiran halus berwarna cokelat Banyak, bergerombol, & padat Berwarna cokelat gelap dan tersebar Lainnya Kromatin tambahan di dalam vakuola & bercorak Membentuk pita/ band- form (60%) Membentuk pita/ band- form (60%) Titik Mulligan (halus & tidak teratur) -
Gambar 4. Morfologi P. knowlesi pada berbagai stadium dengan pewarnaan May-Grunwald Giemsa Ket: A,B: trofozoit muda; C: trofozoit tua; D: trofozoit matur; E, F, G: skizon; H: merozoit; I: gametosit 1

## PERJALANAN  PENYAKIT  DAN  GEJALA KLINIS MALARIA KNOWLESI
Malaria knowlesi bersifat  kronik  dan simtomatik, namun memiliki gejala yang tidak spesifik  (atipikal).  Terdapat  trias  infeksi P. knowlesi ,  yaitu  riwayat  berkunjung  atau beraktivitas di hutan, berkontak dengan kera, dan  kadar  parasit  >5000/ 𝜇𝑙 .  Masa  inkubasi intrinsik dari P. knowlesi adalah 11 hari. 1,7
Demam  merupakan  gejala  utama  pada malaria. Demam pada malaria knowlesi dimu- lai  dengan  fase  menggigil  selama  4-5  hari yang  disertai  dengan  gejala  atipikal  seperti sakit kepala, penurunan nafsu makan, lemah, nyeri  otot  dan  sendi  ( myalgia ),  takikardia, takipneu,  dan  gangguan  saluran  pencernaan (nyeri  perut,  mual,  dan  muntah).  Adapun puncak demam terjadi setiap kali skizon baru ruptur  dan  mengeluarkan  banyak  merozoit untuk menginvasi eritrosit lainnya. Gejala lain seperti hepatomegali dan splenomegali jarang ditemukan, masing-masing hanya sebesar 25- 40% kasus dan 15-33% kasus. 2,7

## MALARIA BERAT

## PADA MALARIA KNOWLESI
Malaria  berat  pada  malaria knowlesi terjadi ± ,5-10% kasus, ditandai dengan hiper- parasitemia  oleh  karena  kemampuan P. knowlesi menginvasi  eritrosit  muda  dan  tua.
Case  fatality  rate (CFR)  dari  malaria  berat pada malaria knowlesi adalah sebesar 1,8%. 7
Kriteria  diagnosis  untuk  malaria  berat  oleh infeksi P. knowlesi adalah didapatkan stadium aseksual  parasit  dengan  minimal  satu  dari manifestasi  klinis  seperti:  perubahan  kesa- daran ( Glasgow Coma Scale <11 pada dewa-
sa,  Blantyre  <3  pada  anak),  kelemahan  otot (tidak  dapat  duduk,  tidak  dapat  berdiri  atau berjalan  tanpa  bantuan),  kejang  berulang  >2 episode  dalam  24  jam,  asidosis  metabolik (bikarbonat plasma <15 mmol/L), edema paru (menurut gambaran radiologi atau SaO 2 <92% dan laju napas >30 kali/menit), gagal sirkulasi atau  syok  dengan Capillary  Refill  Time >3 detik  dan  tekanan  sistolik  <80  mmHg  (pada anak  tekanan  sistolik  dapat  <70mmHg), jaundice (bilirubin  >3mg/dL  dan  kepadatan parasit  >20.000µL),  perdarahan  spontan abnormal, hipoglikemia (gula darah <40 mg%), anemia berat pada anak <12 tahun (endemis tinggi: Hb <5g/dL, Ht <15%; endemis sedang- rendah:  Hb  <7g/dL,  Ht  <21%)  dan  pada dewasa Hb <7g/dL atau Ht <21%, hiperparasitemia  (parasit  >2%  eritrosit  atau 100.000  parasit/µL  pada  daerah  endemis rendah  atau  >5%  eritrosit  atau  >250.000 parasit/µL pada daerah endemis tinggi), hiper- laktemia  (asam  laktat  >5mmol/L),  dan  gang- guan  fungsi  ginjal  (keratin  serum  >3mg/dL) atau  ureum  darah  >20mmol/L. 25 Beberapa komplikasi dari malaria berat juga dapat mun- cul,  seperti  malaria  serebral, acute  kidney injury,  black  water  fever, dan  hipotensi refrakter. 7,26 Pada penderita tersangka malaria berat,  terapi  harus  segera  diberikan  berda- sarkan  hasil  pemeriksaan Rapid  Diagnostic Test (RDT). 25

## DIAGNOSIS
Anamnesis,  pemeriksaan  fisik,  dan pemeriksaan  penunjang  yang  baik  dan terstruktur penting untuk mendiagnosis malaria knowlesi dengan  tepat. Melalui
anamnesis, klinisi dapat menemukan keluhan berupa  demam,  menggigil,  atau  berkeringat; diikuti sakit kepala, mual, muntah, diare serta nyeri  otot. Demam  merupakan  gejala  utama dari  malaria,  dan  harus  selalu  ditanyakan riwayat  berkunjung  ke  daerah  endemis malaria. Perlu juga untuk menanyakan riwayat sakit malaria, riwayat minum obat malaria dan riwayat  tinggal di daerah fokus atau endemis tinggi malaria. 25
Melalui  pemeriksaan  fisik,  didapatkan peningkatan  suhu  tubuh  aksiler  ( ≥ 37,5 o C), takikardia,  takipneu,  dan  gangguan  saluran pencernaan (nyeri perut, mual, dan muntah). 2,7 Anamnesis dan pemeriksaan fisik saja tidak cukup untuk menegakkan diagnosis malaria knowlesi ,  dikarenakan  gejala  klinis yang  atipikal.  Oleh  karena  itu,  dibutuhkan pemeriksaan penunjang, seperti pemeriksaan mikroskopis. 3,27
Pemeriksaan  mikroskopis  merupakan teknik  yang  relatif  murah,  cepat,  bersifat kuantitatif dan sensitif, serta merupakan “gold standard ”  untuk  menegakkan  diagnosis malaria dan menentukan spesies parasit. 1,2,5 –7
Sebelum  melakukan  pemeriksaan  mikros- kopis,  perlu  membuat  sediaan  apusan  darah tebal  dan  tipis  terlebih  dahulu. Apusan  darah tebal  bertujuan  untuk  menemukan  parasit Plasmodium (tanda mutlak penderita malaria), sedangkan apusan darah tipis bertujuan untuk mengidentifikasi  spesies Plasmodium spesi- fik. 1,2,25 Plasmodium spp. dibedakan  per stadium  (stadium  trofozoit,  skizon,  dan gametosit)  berdasarkan  morfologi  masing- masing  parasit. P.  knowlesi sulit  untuk diidentifikasi  dan  dibedakan  dengan Plasmo-
dium  spp. lainnya  karena  memiliki  morfologi yang  sangat  mirip  dan  tidak  khas,  terutama dengan P.  malariae. Oleh  karena  itu,  untuk menghindari kesalahan penetapan diagnosis, WHO  merekomendasikan  untuk  daerah endemis P.  knowlesi ,  setiap  kasus  infeksi positif  (+) P.  malariae ,  sebaiknya  dilaporkan sebagai  “infeksi  positif  (+)  malaria P. malariae/P. knowlesi ”. 1,2,5,6,18
Selain  pemeriksaan  mikroskopis  yang kurang sensitif dan spesifik untuk P. knowlesi , terdapat teknik pemeriksaan laboratorium lain, seperti tes diagnosis cepat RDT. RDT adalah metode  berbasis  imunokromatografi  pada kertas nitrocellulose untuk mendeteksi antigen parasit malaria. Tes ini bersifat cepat ( ± 15 –30 menit),  mudah,  dan  murah  untuk  dilakukan, serta  dapat  dilakukan  di  berbagai  tempat, bahkan  di  daerah  perdesaan  yang  tidak memiliki  listrik  atau  laboratorium. 25 RDT mengandung antibodi monoklonal yang spesifik terhadap antigen/protein tertentu dari setiap  spesies  parasit Plasmodium , misalnya untuk pv LDH pada P. vivax, pf LDH dan HRP - 2 pada P. falciparum , atau LDH dan Aldolase pada semua jenis  parasit Plasmodium ( “pan- malarial antibodies ”).
Saat  ini,  OptiMAL-IT  merupakan  RDT pertama yang dapat mendeteksi P. knowlesi . Walaupun  demikian,  alat  ini  masih  sering salah  mengidentifikasinya  menjadi P.  falci- parum karena  HRP-2  dapat  bereaksi  silang dengan P. knowlesi . OptiMAL-IT juga memiliki sensivisitas  yang  cukup  rendah  untuk mendeteksi P. knowlesi , dengan rentang 32%- 72%.  RDT  lainnya  seperti  BinaxNow  yang mengukur  antibodi  terhadap nonspecific  pan
malarial  aldolase ,  Paramax-3  dan Entebe Malaria Cassette yang spesifik untuk antigen lactate  dehydrogenase pada P.  vivax ;  dapat pula bereaksi silang dengan P. knowlesi . Oleh karena  inilah,  penggunaan  RDT  dalam mendiagnosis P.  knowlesi masih  belum banyak diaplikasikan, serta memerlukan studi lebih lanjut. 2,5,7,8,28
Setiap  diagnosis  infeksi  positif  (+) malaria knowlesi dari  pemeriksaan  mikros- kopis  dan  RDT  harus  dipastikan  lagi  dengan teknik molekuler, yaitu dengan PCR. Saat ini, PCR  merupakan  metode  yang  paling  akurat, sensitif  dan  spesifik  untuk  menetapkan diagnosis  malaria,  terutama  untuk  malaria knowlesi . 1,2,5,7,8

## Beberapa teknik PCR untuk mendeteksi
P.  knowlesi adalah Nested PCR  ( N- PCR).
Teknik  tersebut  dapat  mendeteksi  gen  18S rRNA pada P. knowlesi dalam jumlah parasit yang sangat sedikit hingga 1 parasit/ 𝜇 L darah.
Terdapat  berbagai  macam  primer  yang didesain  oleh  peneliti  untuk  mengamplifikasi gen  tersebut,  salah  satunya  adalah  primer yang didesain oleh Singh, et al. Pertama, gen 18S  rRNA  akan  diamplifikasi  oleh genus- specific  primers (rPLU1  dan  rPLU5)  untuk menghasilkan strand DNA  spesifik  yang diinginkan  ( amplicon ). Amplicon tersebut kemudian  akan  melewati  proses  amplifikasi putaran  kedua  oleh species-specific  primers untuk  mengidentifikasi  spesies Plasmodium . Species-specific  primers untuk P.  knowlesi adalah  Pmk8  dan  Pmkr9.  Metode N- PCR dapat  dikatakan  sebagai molecular  gold standard dalam mendiagnosis malaria, namun metode ini masih memiliki beberapa
kekurangan  dalam  mendeteksi Plasmodium spp. Beberapa  kekurangan  tersebut  antara lain diperlukan reagen dan bahan sekali pakai lainnya  dalam  jumlah  yang  cukup  banyak, serta  memerlukan  waktu  dan  tenaga  kerja yang ahli dalam bidang PCR untuk mencegah terjadinya human error dan kontaminasi. 2,7,24,28
Selain N- PCR,  teknik  PCR  lain  seperti Loop-Mediated Isothermal Amplification (LAMP)  juga  mudah  digunakan,  sensitif  dan spesifik,  cepat  ( ± 1 –1,5  jam),  murah,  serta tidak  memerlukan  keahlian  khusus  untuk menjalankannya.  LAMP  memiliki  sensitivitas yang  sangat  tinggi  terhadap P.  knowlesi , P. falciparum , dan P. vivax; namun kontaminasi silang  masih  dapat  terjadi.  Meskipun  teknik molekular PCR saat ini banyak dipakai untuk konfirmasi P.  knowlesi ,  pada  prakteknya penggunaan  PCR  masih  terbatas  dan  pro- sedur  pemeriksaannya  panjang.  Adapun teknik  PCR  yang  paling  ideal  untuk  mene- gakkan  diagnosis  malaria  belum  ditemukan, dan memerlukan studi lebih lanjut. 5
Kemenkes RI dalam buku saku tentang “Tatalaksana  Kasus  Malaria”  tahun  2019, memaparkan langkah standar untuk mendiagnosis  malaria. 25 Berikut  standar diagnosis malaria:
a.  Setiap individu yang berdomisili di daerah endemis  malaria  dan  menderita  demam atau  memiliki  riwayat  demam  dalam  48 jam  terakhir  atau  tampak  anemia,  wajib untuk  dicurigai  menderita  malaria  tanpa mengesampingkan  penyebab  demam yang lain.
b.  Setiap individu yang berdomisili di daerah yang  bukan  endemis  malaria  yang
menderita  demam  atau  terdapat  riwayat demam  dalam  7  hari  terakhir  serta memiliki  risiko  tertular  malaria,  wajib untuk dicurigai menderita malaria. Risiko tertular malaria termasuk: riwayat berpergian  ke  daerah  endemis  malaria atau  adanya  kunjungan  individu  dari daerah  endemis  malaria  di  lingkungan tempat  tinggal  penderita,  atau  memiliki riwayat transfusi darah.
c.  Setiap  individu  yang  diduga  menderita malaria  harus  melakukan  periksa  darah untuk diagnosis malaria dengan menggunakan mikroskop atau RDT.
d.  Pengobatan yang cepat terhadap malaria dapat  diberikan  jika  hasil  diagnosis malaria bisa segera didapatkan (<24 jam), terhitung sejak pasien memeriksakan diri.

## TERAPI ANTIMALARIA PADA MALARIA KNOWLESI
Secara  umum, malaria knowlesi dapat diterapi dengan semua jenis obat antimalaria. Infeksi P.  knowlesi dapat  menimbulkan malaria  berat  hingga  kematian,  terasosiasi dengan  siklus  hidupnya  yang  sangat  cepat dan  menimbulkan  parasitemia  yang  sangat tinggi  pada  manusia. P.  knowlesi dapat menginvasi  semua  jenis  eritrosit,  serta cenderung  menyebabkan  infeksi  campuran dengan Plasmodium  spp. lainnya  sehingga memicu  kerusakan  multiorgan.  Maka,  WHO dalam  panduan  terapi  malaria menyebut  4 (empat) prinsip terapi: penegakkan diagnosis malaria  dan  terapi  dilakukan  sesegera mungkin,  penggunaan  agen  antimalaria secara  rasional,  terapi  kombinasi,  dan
penghitungan dosis sesuai berdasarkan berat badan. 5
Rekomendasi WHO untuk pasien dewasa (kecuali wanita hamil trimester I) dan anak-anak  dengan  malaria knowlesi tanpa komplikasi  di  area  infeksi  rentan  terhadap antimalaria  golongan  klorokuin  adalah  pem- berian  ACT  ( Artemisin-based  Combination Therapy )  atau  klorokuin.  Sementara  untuk area  infeksi  resisten  terhadap  antimalaria golongan  klorokuin,  pada  pasien  dewasa (kecuali  wanita  hamil  trimester  I)  dan  anak- anak dengan malaria knowlesi tanpa komplikasi dapat diberikan ACT saja. 26
Grigg  MJ, et  al .  pada  tahun  2016 melakukan  uji  coba  terkontrol  secara  acak ( Randomized  Controlled  Trial )  dengan  label terbuka di Sabah, Malaysia, untuk membandingkan penggunaan antimalaria artesunat-mefloquine  dengan klorokuin  untuk terapi  malaria knowlesi tanpa  komplikasi. Dalam  studinya  didapatkan  hasil  bahwa kombinasi artesunat-mefloquine sangat efektif dibandingkan  dengan  klorokuin,  dengan parasite  clearance yang  lebih  cepat  (arte- sunat-mefloquine  dalam  18  jam,  klorokuin dalam 24 jam; p <0,0001) dan fever clearance yang  lebih  cepat  pula  (artesunat-mefloquine dalam  11,5  jam,  klorokuin  dalam  14,8  jam; p =0,034).  Respon  terapi  ini  memperlihatkan keuntungan signifikan dari penggunaan kombinasi artesunat-mefloquine dibandingkan monoterapi  klorokuin,  serta  mendukung kebijakan  pengobatan  dengan  ACT  untuk Plasmodium  spp. di  area  ko-endemik. 29 Berdasarkan  buku  saku  “Tatalaksana  Kasus Malaria”  tahun  2019,  pengobatan  malaria
knowlesi tanpa komplikasi di Indonesia sama dengan  malaria falciparum tanpa  komplikasi, yaitu menggunakan DHP ( Dihidroartemisinin- Piperakuin )  dan  primakuin.  Kombinasi  kedua obat  ini  diharapkan  dapat  meningkatkan
efektifitas  dan  mencegah  resistensi  terapi terhadap P.  knowlesi . 25 Adapun  dosis  DHP dan  primakuin  diberikan  berdasarkan  berat badan  atau  usia  apabila  penimbangan  berat badan tidak dapat dilakukan (Gambar 5).
Gambar 5. Terapi malaria knowlesi (dan falciparum ) menurut berat badan dan usia dengan DHP dan Primakuin 25
Studi  terbaru  pada  tahun  2020  oleh Lubis, et  al., melakukan  perbandingan prospektif  antara  penggunaan  DHP  dengan Artemeter-Lumefantrine (AL) untuk mengobati malaria falciparum tanpa  komplikasi  di kabupaten  Batubara,  Langkat,  dan  Nias Selatan  di  provinsi  Sumatera  Utara.  Dipilih pasien  demam  berusia  >6  bulan  dengan malaria falciparum tanpa  komplikasi  secara acak  lalu  diberikan  kombinasi  DHP  atau  AL dengan  primakuin  dosis  tunggal  lalu  diikuti selama  42  hari.  Kedua  preparat  dapat ditoleransi  dengan  baik,  dan  perbaikan  klinis cepat pada semua responden untuk parasitemia  awal.  Hanya  pada  beberapa individu, infeksi P. falciparum dan P. malariae dapat bertahan. 30
Infeksi P.  knowlesi dapat  memburuk menjadi  malaria  berat.  Pada  kasus  ini,  pen- derita  wajib  ditangani  di RS  atau  puskesmas perawatan  dengan  fasilitas  lengkap  untuk terapi  dengan  injeksi  artesunat  (per  IV), kemudian dilanjutkan dengan pemberian DHP
per  oral. 25 WHO  juga  merekomendasikan  hal yang serupa, bahwa pada pasien dewasa dan anak (termasuk pada bayi, ibu hamil trimester I-III, dan ibu menyusui) dengan malaria berat diberikan  injeksi  parenteral  artesunat  (per  IV atau  IM)  minimal  selama  24  jam.  Injeksi diberikan  hingga  pasien  dapat  mentoleransi terapi  per  oral,  yaitu  dengan  ACT  selama  3 hari, baik untuk pasien dewasa dan anak. 26

## SIMPULAN
Malaria knowlesi disebabkan  oleh parasit P.  knowlesi yang  secara  alami menginfeksi Macaca dan  menularkan  secara zoonotik kepada manusia lewat gigitan vektor nyamuk Anopheles betina.  Jumlah  kasus malaria knowlesi terus meningkat dan meluas hingga  ke  sebagian  besar  negara  di  Asia Tenggara. Pria berusia dewasa dan produktif cenderung mudah terinfeksi oleh P. knowlesi, karena  memiliki  asosiasi  yang  cukup  kuat dengan jenis pekerjaan berisiko dalam bidang agrikultur dan perhutanan, terutama kegiatan
deforestasi  dan  penggantian  penggunaan lahan  yang  menyebabkan  manusia  semakin dekat  dengan  habitat Macaca dan  nyamuk Anopheles betina.  Pemahaman  dan  pengen- dalian faktor risiko individu dan lingkungan ini menjadi  penting,  untuk  mengendalikan  per- luasan transmisi zoonotik dari P. knowlesi .
Siklus hidup P. knowlesi sangat pendek, disebabkan oleh siklus eritrosit yang berlang- sung setiap 24 jam (demam kuotidian). Plas- modium  knowlesi cenderung  untuk  mengin- vasi  semua  jenis  eritrosit.  Bila  tidak  segera didiagnosis dan diterapi, malaria knowlesi da- pat  berkembang  menimbulkan  malaria  berat hingga kematian.
Penegakkan diagnosis malaria knowlesi meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, hingga pemeriksaan penunjang. Saat ini, PCR meru- pakan  metode  yang  paling  akurat  untuk mendiagnosis malaria knowlesi , namun teknik yang paling ideal masih terus dipertimbangkan dan dipelajari. Malaria knowlesi dapat diterapi dengan  hampir  semua  golongan  obat  anti- malaria,  sesuai  dengan  indikasinya.  Walau- pun  demikian,  pengobatan  terhadap  malaria knowlesi tetap  harus  dilakukan  sesegera mungkin, untuk mencegah progresivitas yang cepat dari penyakit.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Wesolowski R, Wozniak A, Mila-Kierzenkowska C,
Szewczyk-Golec  K.  Plasmodium  knowlesi  as  a threat  to  global  public  health.  Korean  J  Parasitol. 2015 Oct;53(5):575 –81.
2. Singh  B,  Daneshvar  C.  Human  infections  and detection  of  Plasmodium  knowlesi.  Clinicial Microbiol Rev CMR. 2013 Apr;26(2):165 –84.
3. Nurmaulina W. Hubungan pengetahuan, sikap, dan perilaku  penderita  malaria  falciparum  dengan
derajat infeksi di wilayah kerja Puskesmas Hanura Kecamatan  Teluk  Pandan  Kabupaten  Pesawaran Provinsi Lampung. 2017;
4. Abeyasinghe  R.  Plasmodium  knowlesi  current status  and  the  request  for  review  by  an  Evidence Review  Group.  Malaria  Policy  Advisory  Comittee; 2016 Sep 14; Geneva, Switzerland.
5. Amir A, Cheong FW, de Silva JR, Wee Kent Liew J, Ling Lau Y. Plasmodium knowlesi malaria: current research perspectives. Infect Drug Resist. 2018;11:1145 –55.
6. Ompusunggu S, Dewi RM, Yuliawaty R, Sihite BA, Ekowatiningsih R, Siswantoro H, et al. Penemuan baru  Plasmodium  knowlesi  pada  manusia  di Kalimantan  Tengah.  Bul  Penelit  Kesehat.  2015 Jun;4(2):63 –76.
7. Asmara  IGY.  Infection  of  Plasmodium  knowlesi malaria in human. J Penyakit Dalam Indones. 2018 Oct;5(4):200 –8.
8. Moyes CL, Henry AJ, Golding N, Huang Z, Singh B, Baird JK, et al. Defining the geographical range of the  Plasmodium  knowlesi  reservoir.  PLoS  Negl Trop Dis. 2014 Mar;8(3):e2780.
9. Hutagalung J. Identification of genotyping Plasmo- dium  knowlesi  isolate  from  stored  samples.  2019 Mar 26.
10.  Davidson  G,  Chua  TH,  Cook  A,  Speldewinde  P, Weinstein P. Defining the ecological and evolutio- nary drivers of Plasmodium knowlesi transmission within a multi-scale framework. Malar J. 2019;18:66.
11.  Wardani DWSR, Arifah N. Hubungan antara faktor individu  dan  faktor  lingkungan  dengan  kejadian malaria. Majority. 2016 Feb;5(1):86.
12.  Barber  BE,  William  T,  Dhararaj  P,  Anderios  F, Grigg  MJ,  Yeo  TW,  et  al.  Epidemiology  of Plasmodium knowlesi malaria in North-East Sabah, Malaysia: family clusters and wide age distribution. Malar J. 11:401.
13.  Kementerian Kesehatan RI. Situasi terkini perkem- bangan  program  pengendalian  malaria  di  Indone- sia Tahun 2018. Kementerian Kesehatan RI; 2018.
14.  Lubis IND, Wijaya H, Lubis M, Lubis CP, Divis PCS, Beshir KB, et al. Contribution of Plasmodium know- lesi  to  multispecies  human  malaria  infections  in North Sumatera, Indonesia. J Infect Dis. 2017;215: 1148 –55.
15.  Paisal,  Indriyati  L.  Gambaran  Plasmodium  know- lesi  pada  manusia.  J  Epidemiol.  2014  Desem- ber;5(2):87 –94.
16.  Grigg  MJ,  Cox  J, William  T,  Jelip  J,  Fornace  KM,
Brock PM, et al. Individual-level factors associated with  the  risk  of  acquiring  human  Plasmodium knowlesi malaria in Mayalsia: a case-control study. Lancet Planet Health 2017. 2017 Jun;1:97 –104. 17.  Herdiana  H,  Cotter  C,  Zelman  BW,  Coutrier  FN,
Zarlinda  I,  Zelman  BW,  et  al.  Malaria  risk  factor assessment using active and passive surveillance data  from  Aceh  Besar,  Indonesia,  a low  endemic, malaria  elimination  setting  with  Plasmodium knowlesi,  Plasmodium  vivax,  and  Plasmodium falciparum. Malar J. 2016;15:468.
18.  William  T,  Jelip  J,  Menon  J,  Anderios  F, Mohammad  R,  Mohammad  TAA,  et  al.  Changing epidemiology  of  malaria  in  Sabah,  Malaysia: increasing  incidence  of  plasmodium  knowlesi. Malar J. 2014;13:390.
19.  Afrane  YA,  Githeko  AK,  Yan  G.  The  ecology  of Anopheles  mosquitoes  under  climate  change: Case  studies  from  the  effects  of  environmental changes in East Africa Highlands. Ann N Acad Sci. 2012 Feb;1294:204 –10.
20.  Sabbatani  S,  Fiorino  S,  Manfredi  R.  Plasmodium knowlesi: from Malaysia, a novel health care threat. Infez Med. 2012;1:5 –11.
21.  Kementerian  Lingkungan  HIdup  dan  Kehutanan. Laporan kinerja tahun 2019.
Kementerian
Lingkungan HIdup dan Kehutanan; 2020. 22 p.
22.  Malaria. DPDx-laboratory identification of parasites of public health concern. 2020.
23.  Sutanto  I,  Ismid  IS,  Sjarifuddin  PK,  Sungkar  S. Buku ajar parasitologi kedokteran. 4th ed. Jakarta, Indonesia:  Badan  Penerbit  Fakultas  Kedokteran Universitas Indonesia; 2009.
24.  Jeremiah S, Janagond AB, Parija SC. Challenges in  diagnosis  of  Plasmodium  knowlesi  infections. Trop Parasitol. 2014;4(1):25 –30.
25.  Kementerian Kesehatan RI. Buku saku tatalaksana kasus malaria. Kementerian Kesehatan RI; 2019.
26.  World  Health  Organization.  Guidelines  for  the treatment  of  malaria.  3rd  edition.  Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2015.
27.  Setiani  NRW.  Gambaran  klinis  dan  tatalaksana pasien rawat inap malaria falciparum di RSUP Dr. Kariadi Semarang Periode 2009 - 2013. 2014;
28.  Malaria: Laboratory Diagnosis [Internet]. Integrated surveillance and  control  programme  for  West  Nile virus  and  malaria  in  Greece.  Available  from: http://www.malwest.gr/en-us/malaria/informationfor healthcareprofessionals/laboratorydiagnosis.aspx 29.  Grigg MJ, William T, Menon J, Dhararaj P, Barber BE, Wilkes CS, et al. Artesunate-mefloquine versus chloroquine  for  treatment  of  uncomplicated Plasmodium  knowlesi  malaria  in  Malaysia  (ACT KNOW): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2016 Feb;16(2):180 –8.
30.  Lubis IND, Wijaya H, Lubis M, Lubis CP, Beshir KB,
Staedke  SG,  et  al.  Recurrence  of  Plasmodium malariae  and  P.  falciparum  following  treatment  of uncomplicated  malaria  in  North  Sumatera  with dihydroartemisin-piperaquine  or  artemether-lume- fantrine. 2020;