71

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## Terapi Non-Invasive Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) Ventilation pada Keracunan Gas Karbon Monoksida
Dedy Kristofer Simangunsong, 1 Septo Sulistio, 2 Eirene Simbolon, 3 Erwin Kristianto Simangunsong 4 1 Dokter Umum, RS Cipto Mangunkusumo, Jakarta, 2 Dokter Anestesi, RS Cipto Mangunkusumo, Jakarta, 3 Dokter Umum, RS Olah Raga Nasional, Jakarta, 4 Dokter Umum, Puskesmas Ambarita, Samosir, Indonesia

## ABSTRAK
Keracunan karbon monoksida (CO) adalah salah satu kegawatan lingkungan dengan mortalitas dan morbiditas tinggi. Otak dan jantung merupakan organ paling berisiko terkena dampaknya. Manifestasi klinis keracunan CO akut mungkin samar dan dapat sangat mirip dengan berbagai penyakit virus non-spesifik. Diagnosis keracunan CO dibuat berdasarkan gejala klinis, riwayat pasien, serta kondisi lingkungan sekitar saat pasien ditemukan. Rekomendasi terapi keracunan CO saat ini adalah pemberian oksigen 100% normobarik atau oksigen hiperbarik. Ventilasi non-invasif metode CPAP ( continuous positive airway pressure ) efektif sebagai terapi keracunan CO di IGD karena dapat memberikan oksigenasi jaringan dan mengeliminasi CO dengan cepat.
Kata Kunci: Keracunan karbon monoksida, terapi non-invasif CPAP, terapi oksigen hiperbarik, terapi oksigen normobarik.

## ABSTRACT
Carbon monoxide (CO) poisoning is one of the leading environmental emergencies with high mortality and morbidity. The brain and heart are especially at-risk organs of being affected. Clinical manifestations may closely mimic various nonspecific viral illnesses. Diagnosis is made based on of clinical symptoms, patient history, and the location’s circumstances. Current therapy recommendations for CO poisoning are 100% normobaric oxygen (NBO) or hyperbaric oxygen (HBO). Non-invasive ventilation CPAP (continuous positive airway pressure) method is effective as a therapy for CO poisoning in the emergency room because it can provide tissue oxygenation and eliminate CO quickly. Dedy Kristofer Simangunsong, Septo Sulistio, Eirene Simbolon, Erwin Kristianto Simangunsong. Non-Invasive Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) Ventilation for Management of CO Poisoning.
Keywords: Carbon monoxide poisoning, non-invasive CPAP ventilation, hyperbaric oxygen therapy, normobaric oxygen therapy.

## PENDAHULUAN

## Definisi
Keracunan karbon monoksida (CO) adalah salah satu kegawatan lingkungan dengan mortalitas dan morbiditas tinggi. 1 Gas CO dihasilkan dari proses pembakaran bahan organik yang tidak sempurna, seperti pengolahan industri, pembakaran bensin, gas, dan batu bara. 2 Mengingat gas CO tidak berwarna dan tidak berasa, toksisitasnya biasanya terlambat disadari. 1 CO berdifusi cepat melalui membran alveoli dengan afinitas terhadap hemoglobin (Hb) 230-300 kali lebih tinggi dibandingkan oksigen, terutama pada komponen besi di heme . 3 Ikatan antara CO dan Hb akan membentuk senyawa carboxyhemoglobin (COHb) yang akan
berakibat tidak tersedia cukup hemoglobin di sirkulasi untuk membawa oksigen ke jaringan. 1 Selain dalam darah, CO juga berikatan dengan protein jaringan mengandung heme seperti otot skelet dan otot jantung. 3

## Epidemiologi
Insiden keracunan gas CO cenderung stabil dalam 25 tahun terakhir. 4 Sumber gas CO antara lain berasal dari mesin, kebakaran, dan peralatan bertenaga gas, seperti tungku dan kompor. 5 Keracunan gas CO menjadi penyebab utama keracunan di negara industri. Di Italia, perkiraan keracunan gas CO menyebabkan 6.000 kasus rawat inap per tahun dan sekitar 350 kematian per tahun. 6 Di Amerika Serikat, terdapat lebih dari 50.000
kasus keracunan CO di IGD setiap tahun, dengan angka kematian 1.300-2.700 per tahun. 7 Lebih dari 50% mortalitas pada kasus kebakaran terjadi karena anoxic brain injury akibat gas CO. 7 Diperkirakan pembiayaan di rumah sakit mencapai lebih dari 1 miliar dolar Amerika per tahun. 7
Di Korea Selatan, tercatat 44.361 pasien keracunan CO dalam 10 tahun (2010-2019). Prevalensi keracunan CO 8,64 per 10.000 penduduk dengan insiden tertinggi pada usia 30-39 tahun. 8 Angka kejadian keracunan CO cenderung meningkat setiap tahun di Korea. 8 Jumlah kematian akibat keracunan gas CO di Jepang sekitar 2.000-5.000 orang per tahun dan merupakan penyebab kematian utama
dedyked@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
akibat keracunan di sana. 4

## Patofisiologi
Tubuh manusia menghasilkan gas CO sebagai hasil degradasi hemoglobin. Hasil pemecahan ini menghasilkan kadar dasar ( baseline ) saturasi COHb 1%-3% pada non-perokok dan 10% pada perokok berat. 9 Dalam jumlah fisiologis, gas CO endogen berfungsi sebagai neurotransmiter. Dalam kadar rendah, gas CO dapat memodulasi inflamasi, apoptosis, dan proliferasi sel, serta meningkatkan biogenesis mitokondria. 6 Paparan gas CO 10 ppm akan menyebabkan kadar COHb sekitar 2%. 10 Paparan CO lebih dari 6 ppm dalam periode lama dapat berpotensi toksik. Kadar COHb 2% atau lebih pada non-perokok dan 10% atau lebih pada perokok dianggap tidak normal dan dapat menimbulkan gejala. 10
CO menyebabkan hipoksia dengan cara membentuk carboxyhemoglobin dan menggeser kurva disosiasi oksigen ke kiri. 3 Selain itu, gas CO akan meningkatkan kadar cytosolic heme , menyebabkan stres oksidatif, berikatan dengan protein heme platelet dan cytochrome c oxidase , mengganggu respirasi seluler dan menghasilkan reactive oxygen species (ROS) yang memicu nekrosis neuron dan apoptosis. Gangguan respirasi seluler akan memicu respons stres dan mengaktivasi hypoxia-inducible factor 1 α , menyebabkan kerusakan saraf dan jantung. 7,11
CO juga akan mengaktivasi platelet dengan melepaskan nitrogen oksida (NO) dari permukaan hemoprotein. NO akan bereaksi dengan oksigen radikal bebas (O 2 - ) untuk menghasilkan peroxynitrite (ONOO - ); peroxynitrite ini akan menghambat fungsi mitokondria dan justru mengaktifkan platelet dan neutrofil. Hambatan pada mitokondria akan menghasilkan ROS lebih banyak, menyebabkan pelepasan heme bebas dan peningkatan pembentukan heme oxygenase (HO-1). HO-1 akan memetabolisme heme bebas untuk menghasilkan CO endogen lebih banyak lagi dan akan memberikan umpan balik positif ( positive-feedback loop ). Neutrofil yang teraktivasi akan melepaskan myeloperoxidase (MPO); hal ini akan makin mengaktivasi neutrofil lain. Protease yang dilepaskan oleh neutrofil akan mengoksidasi xanthine dehydrogenase (XD) sel endotel menjadi xanthine oxidase (XO) dan XO akan menghasilkan ROS; ROS dan MPO
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
akan merangsang kerusakan sel melalui mekanisme katalisasi lipid peroksidasi sel jantung dan sel saraf bagian myelin basic protein (MBP). Saat mengalami peroksidasi,
MBP akan merangsang proliferasi limfosit, aktivasi mikroglia dan pada tahap lanjut akan terjadi kerusakan neurologis. 10

## KLINIS

## Tanda dan Gejala
Otak dan jantung merupakan organ paling berisiko dan paling sering menimbulkan gejala karena kedua organ ini memiliki toleransi rendah terhadap hipoksia dan mempunyai kebutuhan oksigen yang tinggi. 12
Manifestasi klinis keracunan CO akut mungkin samar dan dapat sangat mirip dengan berbagai penyakit virus non-spesifik. 9 Awalnya pasien mengeluhkan nyeri kepala, pusing, mual, emosi tidak stabil, kebingungan, sulit mengambil keputusan, dan sinkop. Muntah mungkin satu-satunya gejala pada anak dan dapat disalahartikan sebagai gastroenteritis. Koma atau kejang dapat terjadi pada paparan yang lama. Pada usia lanjut, terutama dengan riwayat penyakit jantung koroner, dapat
terjadi infark miokard. 9
Kondisi koma atau gangguan status mental dapat disertai dengan perdarahan retina dan asidosis laktat. Gambaran kulit cherry- red colour terlihat hanya pada 2%-3% kasus. Dapat pula terbentuk lesi eritematosa dan bula di kulit. Keracunan berat gas CO dapat menyebabkan hipotensi dan edema paru. 9
Pada keracunan CO akut, konsentrasi COHb saat tiba di IGD tidak selalu berkorelasi dengan gejala klinis dan tingkat keparahannya karena dua hal. Pertama, saturasi COHb dalam darah dipengaruhi oleh berbagai faktor, seperti: konsentrasi gas CO yang terhirup, lama paparan gas CO, pemberian oksigen, dan konsentrasi oksigenasi oleh tim penolong, serta rentang waktu antara penghentian paparan CO dan pengambilan darah. Kedua, CO memiliki afinitas tinggi terhadap protein heme , sehingga CO dapat telah terlebih dahulu terdifusi ke dalam jaringan. Akibatnya, sejumlah gas CO masih tersisa di dalam tubuh meskipun saturasi COHb telah diturunkan dengan oksigenasi. Oleh karena itu, intervensi medis dan prosedur pra-rumah sakit, seperti
pemberian oksigen, harus dipertimbangkan saat evaluasi pasien intoksikasi CO. 4

## DIAGNOSIS
Keracunan CO idealnya didiagnosis dengan trias, yaitu: (1) Gejala sesuai dengan keracunan CO; (2) Riwayat paparan gas CO; dan (3) Peningkatan kadar COHb. Jika kondisi meragukan, pengukuran kadar gas CO lingkungan yang berpotensi sebagai sumber keracunan, dapat membantu. 10
Diagnosis keracunan CO dibuat berdasarkan gejala klinis, riwayat pasien, serta kondisi lingkungan sekitar saat pasien ditemukan. Kadar COHb negatif tidak dapat menyingkirkan keracunan CO jika riwayat dan gejala sesuai; diagnosis banding tetap harus dipertimbangkan. 12 Diagnosis banding antara lain infeksi virus saluran napas atas, ensefalopati hipoksia, ensefalitis, meningitis, patologi intrakranial, kelebihan dosis (sedatif, salisilat), intoksikasi etanol atau metanol, intoksikasi sianida, metemoglobinemia akibat opiat, migrain, hipertensi, trauma kepala, depresi, dan gangguan psikiatrik lainnya .13 Diagnosis keracunan CO pada dasarnya berdasarkan gejala klinis dan tersangka atau terbukti terpapar gas CO. 12
Oksimetri denyut ( pulse oximetry ) konvensional tidak dapat membedakan antara COHb dan oksihemoglobin ( OxyHb ), sehingga pemeriksaan ini tidak dapat dipercaya untuk mengukur kadar COHb dan menilai hipoksia. 10 Sejak tahun 2005, telah tersedia pulse CO oximetry yang dapat mengukur kadar CO .
Namun, sebuah penelitian menyimpulkan bahwa hasil normal pada pemeriksaan COHb pulse CO oximetry tidak dapat menyingkirkan keracunan CO. 10
Keracunan CO dapat memicu angina dan menyebabkan kerusakan jantung, bahkan pada orang dengan pembuluh arteri koroner normal. Oleh karena itu, pasien keracunan CO harus menjalani pemeriksaan kardiovaskular, seperti EKG dan enzim jantung. Jika dijumpai cedera jantung, pasien harus dikonsulkan ke bagian kardiologi. 11
Pada pasien koma, harus dilakukan pemeriksaan rabdomiolisis dengan mengukur kadar creatine kinase (CK). CT scan kepala dapat memberikan hasil normal di awal- awal atau hanya tanda edema serebral. Pada
Gambar 3. Spektrum gejala akibat paparan CO berdasarkan kadar dan durasi paparan. 11
Tabel 1. Kadar COHb dan gejala keracunan CO. 4 Kadar COHb Darah (%) Manifestasi Klinis <1 Batas normal (produksi endogen) <10 Pada perokok (tidak bergejala) 10-20 Sakit kepala ringan, mudah lelah, telinga berdengung 20-30 Nyeri kepala memberat, lemas, mual, dan muntah 30-40 Nyeri kepala berat, pusing, mual, dan muntah 40-50 Sinkop, confusion , takikardia, takipnea 50-60 Koma, kejang, depresi pernapasan 60-70 Koma, kejang, depresi jantung paru >70 Gagal napas, meninggal
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
pemeriksaan CT scan lanjutan dapat dijumpai hipodensitas bilateral simetris ganglia basalis. Abnormalitas lain yang mungkin dijumpai adalah hipodensitas substansi alba subkorteks, lesi serebral, lesi hipokampus. 9

## TATA LAKSANA
Saat evakuasi, pasien keracunan CO harus segera diberi oksigen normobarik menggunakan nonrebreather reservoir face mask (NRM) dengan aliran tinggi. 11 Sungkup NRM dapat mengalirkan oksigen 100% untuk membersihkan COHb dari darah dan dapat mengurangi waktu paruh COHb dari sekitar 4-5 jam menjadi 1 jam. 9 Pasien keracunan CO harus segera ke IGD. 11
Jika dijumpai syok atau hipotensi, diberi cairan dan vasopressor . 9 Jumlah cairan tergantung pada derajat syok. Resusitasi cairan merupakan terapi utama untuk meningkatkan perfusi jaringan dan penghantaran oksigen. Cairan resusitasi dapat memperbaiki kinerja jantung dengan memperbaiki preload , meningkatkan stroke volume dan cardiac output . Cairan kristaloid merupakan pilihan utama untuk mengatasi syok. Mengangkat tungkai pasien secara pasif ( passive leg raise ) dapat meningkatkan cardiac preload dan membantu memperbaiki hipotensi. 14 Beberapa vasopressor dapat digunakan untuk memperbaiki tekanan darah antara lain norepinephrine dan dopamine ; pilihan utama pada syok adalah norepinephrine 14 dengan dosis awal 0,5 µg/menit. 15
Jika pasien tampak kebingungan dan gelisah, periksa gula darah perifer untuk menyingkirkan hipoglikemia. 9 Jika terjadi kejang, berikan benzodiazepine . 9 Obat pilihan untuk mengatasi kejang adalah diazepam 10 mg IV atau 10-20 mg per rektal untuk dewasa dan 0,15 mg/kgBB IV atau 0,2-0,5 mg/kgBB per rektal dengan dosis maksimum 20 mg untuk pasien anak. Dosis ini dapat diulang dalam 5-10 menit jika kejang masih berlangsung. 15
Pada pasien diduga terdampak coronary artery disease , segera dilakukan pemeriksaan EKG, kadar enzim jantung 9 dan diberi terapi untuk angina seperti isosorbide dinitrate / ISDN, aspirin dosis loading 150-300 mg oral dengan dosis pemeliharaan 75-100 mg per hari dan clopidogrel dosis loading 300 mg oral dilanjutkan dosis pemeliharaan 75 mg per hari. 16
Intoksikasi CO dapat menyebabkan rabdomiolisis. 17 Acute kidney injury (AKI) adalah komplikasi rabdomiolisis paling serius. 18 Jika pasien terduga rabdomiolisis, target terapi adalah mengobati penyakit yang mendasari, mencegah AKI, dan menangani komplikasi yang mengancam jiwa. 15 Untuk mencegah azotemia prerenal, diberikan cairan secara agresif 1,5 L/jam dengan target terapi produksi urin 200 mL/jam, pH urin >6,5, dan pH plasma <7,5. 18 Jika target terapi telah tercapai, terapi cairan dapat dititrasi. 15
Rekomendasi terapi keracunan CO saat ini
adalah oksigen 100% normobarik (NBO) atau oksigen hiperbarik (HBO) 2,5-3 atmosfer. 10 NBO dan HBO dapat melepaskan CO dari darah lebih cepat dengan mekanisme peningkatan tekanan parsial oksigen, sehingga meningkatkan laju disosiasi CO dari Hb. Waktu paruh CO di udara bebas ( room air ) adalah 320 menit. NBO mempercepat waktu paruh CO menjadi 74 menit. Sedangkan HBO 2 mempercepat waktu paruh CO menjadi 20 menit. 10
Gambar  4. Penurunan kadar COHb pada beberapa pilihan terapi. 10

## Terapi HBO
Terapi HBO telah digunakan sebagai terapi keracunan CO sejak 1962. 9 Saat terapi HBO, pasien masuk ke dalam kabin dan diberi oksigen 100% dengan tekanan lebih dari 1 atmosfer (ATA: atmosfer absolut ). HBO pada 2,5 ATA akan mengurangi waktu paruh CO menjadi 20 menit. 9 Terapi HBO terbukti menurunkan mortalitas. 9 Selain itu, terapi HBO relatif aman pada wanita hamil dan anak, serta dapat digunakan selama ventilasi mekanik. 19 Gejala sisa neurologis turun dari sekitar 12% menjadi 1% dengan terapi HBO, namun efektivitas ini menurun jika terapi HBO tertunda lebih dari 6 jam pasca-paparan. 15 Terapi HBO tidak direkomendasikan jika telah lebih 24 jam pasca-paparan. 12 Jika diputuskan untuk terapi HBO, harus dilakukan 3 kali dalam 24 jam. 12 Terapi HBO memerlukan peralatan yang sangat spesifik dan petugas terlatih, yang biasanya terbatas di rumah sakit tertentu. 20 Kerugian terapi HBO antara lain barotrauma, 21 yang dilaporkan terjadi pada 0,72% kasus 12 dan komplikasi lain (hipoglikemia, toksisitas oksigen, pusing, cemas, sesak napas, dada berat) pada 0,5%-15% kasus. 12

## Terapi NBO
NBO dapat dipertimbangkan sebagai terapi alternatif. Terapi ini dapat mengeliminasi CO
Tabel 2. Kriteria rawat inap dan indikasi terapi hiperbarik pada keracunan CO. 9 Kriteria Rawat Inap Indikasi Terapi Hiperbarik pada Keracunan CO 1. Penurunan kesadaran 1. Pasien koma 2. Adanya defisit neurologis 2. Ada periode penurunan kesadaran 3. Gangguan kardiak baik klinis maupun EKG 3. Skor abnormal pada carbon monoxide neuropsychological screening battery 4. Asidosis metabolik 4. Kadar COHb >40% 5. Radiologi thorax abnormal 5. Gangguan jantung (nyeri dada, perubahan EKG, aritmia) 6. Kadar COHb >25%, Kadar COHb >15% pada pasien kelainan jantung Kadar COHb >10% jika pasien hamil 6. Riwayat penyakit jantung iskemik dan COHb >15% 7. PO 2 <60 mmHg
7. Pasien hamil dengan COHb >15%
8. Tidak respons dengan oksigen 100% selama 4-6 jam 9. Jika gejala kembali muncul setelah lebih 3
minggu pasca-paparan
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
dengan aman, tersedia, dan tidak mahal. 21 Pasien keracunan CO yang tidak memerlukan terapi HBO, harus ditangani dengan NBO hingga gejala mereda dan kadar COHb menurun. Belum terdapat standar total durasi terapi NBO walaupun sebuah studi menyarankan terapi dapat dilakukan selama 3 hari. Kebanyakan kasus keracunan CO ringan memerlukan terapi tidak lebih dari 6 jam. 15 Terapi ini biasanya digunakan hingga kadar COHb pasien turun menjadi kurang dari 5%. 21 Namun, terapi NBO terbukti kurang efektif untuk mencegah gejala sisa kognitif seperti nyeri kepala dan gejala neuropsikologis lain dibandingkan HBO. 21
Köhler, et al, (2022) meneliti 8 alat bantu pernapasan NBO: nasal kanul, NRM, AirLife Open mask, Flow-Safe II CPAP device, SuperNO 2 VA nasal PAP device, nasal high- flow, non-invasive positive pressure ventilation (NPPV), dan regulator menyelam standar; disimpulkan 4 alat bantu napas yang paling baik adalah NPPV, nasal high-flow, regulator menyelam, dan SuperNO 2 VA. 22
Roth, et al , melaporkan kasus keracunan CO pada suami istri (34 dan 31 tahun) akibat penghangat udara di apartemen mereka.
Keduanya mengalami gejala yang sama seperti nyeri kepala dan lemas dengan kadar COHb keduanya 21%. Satu pasien ditangani dengan CPAP dengan fiO2 100% dan pasien lain dengan terapi oksigen non-rebreather mask (NRM). Dengan terapi CPAP, kadar COHb
turun menjadi 5% dalam 60 menit dan 3% dalam 90 menit, sedangkan terapi oksigen dengan non-rebreather mask kadar COHb mencapai 13% dalam 1 jam, 6% dalam 4 jam, dan 3% dalam 6 jam. 20
Pada laporan kasus lain, suami usia 63 tahun dan istri usia 58 tahun dibawa ke IGD dengan keluhan pusing, sakit kepala, dan mual. Pasien pria memiliki riwayat gagal jantung kongestif.
Kadar COHb pasien pria 26% dan pasien wanita 24%. Pasien wanita diterapi dengan non-rebreather mask dan pasien laki-laki dengan CPAP. Kadar COHb turun hingga di bawah 5% setelah 2 jam pada pasien pria dan 5 jam pada pasien wanita. 1
Penelitian lain melibatkan 45 pasien keracunan CO yang dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu 21 pasien di kelompok CPAP dan 24 pasien di kelompok NRM. Ditemukan penurunan bermakna kadar COHb pada kelompok CPAP pada menit ke-30, 60, dan 90. Penelitian ini menyimpulkan bahwa terapi CPAP lebih efektif dibandingkan dengan NRM. 23
Penelitian Caglar, et al , melibatkan 77 pasien keracunan CO yang dibagi atas 40 pasien mendapat terapi oksigen dengan NRM dan 37 pasien dengan CPAP. Hasil penelitian menunjukkan pasien yang mendapat terapi oksigen CPAP mengalami penurunan kadar CO 2 kali lebih cepat dibandingkan dengan NRM. Kelompok terapi CPAP mengalami perbaikan keluhan nyeri kepala yang lebih
baik dibandingkan kelompok NRM, namun untuk keluhan lain, seperti mual, pusing, dan lemas, tidak dijumpai perbedaan bermakna. 24
Ventilasi non-invasif metode CPAP dengan sungkup ketat dapat menjadi alternatif terapi keracunan CO karena tersedia cukup luas dibandingkan dengan ketersediaan fasilitas terapi HBO. Proses eliminasi CO dari tubuh bergantung pada fraksi oksigen yang dihirup dan kecepatan difusi CO melalui membran alveoli-kapiler dan kecepatan ekspirasi. Terapi CPAP menyediakan FiO2 1,0 dibandingkan dengan NRM 0,6. 15 Pada CPAP, juga terdapat positive end expiratory pressure (PEEP) yang dapat mencegah kolaps alveoli serta meningkatkan area difusi paru dan pertukaran gas. 15 Hal ini yang menyebabkan CPAP lebih bermanfaat dibandingkan terapi oksigen konvensional NRM. 15

## SIMPULAN
Terapi HBO adalah terapi keracunan CO yang paling efektif dan menjadi pilihan utama. Aksesibilitas terapi HBO yang tidak dimiliki semua rumah sakit membuat terapi NBO menjadi alternatif penanganan kasus keracunan CO. Ventilasi non-invasif CPAP adalah salah satu terapi NBO yang dapat mengoksigenasi jaringan dan mengeliminasi CO dengan cepat, sehingga memperbaiki tanda dan gejala keracunan CO lebih baik dibandingkan NRM. Terapi non-invasif CPAP efektif sebagai terapi keracunan CO.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Idil H, Unek O. Non-invasive CPAP ventilation in acute carbon monoxide poisoning. Prehospital and Disaster Medicine 2019;34(4):454-5.
2.  Nasronudin. Keracunan karbon monoksida. In: Setiati S, Alwi I, Sudoyo AW, Simadibrata, M, Setiyohadi B, Syam AF. Buku ajar penyakit dalam. Vol I. 6th Ed. Jakarta: Interna Publishing; 2014. p. 1065-70.
3.  Eichhorn L, Thudium M, Jüttner B. The diagnosis and treatment of carbon monoxide poisoning. Dtsch Arztebl Int. 2018;115:863–70.
4.  Kinoshita H, Türkan H, Vucinic H, Naqvi S, Bedair R, Rezaee R, et al. Carbon monoxide poisoning. Toxicol Rep. 2020;7:169–73.
5.  Christensen GM, Creswell PD, Meiman JG. Carbon monoxide exposure and poisoning cases in Wisconsin, 2006–2016. WJM. 2019;118(1):21-6.
6.  Davico C, Notari D, Larosa P, Ricci F, Vittorini R, Cogoni M, et al.  Carbon monoxide intoxication: A case of misdiagnosis with neuroradiological follow up. J Neurol Neurosci. 2016;(1):78.
7.  Jang HJ, Piel S, Greenwood JC, Ehinger JK, Kilbaugh TJ. Emerging cellular-based therapies in carbon monoxide poisoning. Am J Physiol Cell Physiol. 2021;321:269–75.
8.  Han E, Yu G, Lee HS, Park G, Chung SP. Prevalence of carbon monoxide poisoning and hyperbaric oxygen therapy in Korea: Analysis of national claims data in 2010–2019. J Korean Med Sci. 2023 Apr 17;38(15):e125.
9.  Mehta SR, Das S, Singh SK. Carbon monoxide poisoning. MJAFI. 2007;63:362-5.
10.  Rose JJ, Wang L, Xu Q, McTiernan CF, Shiva S, Tejero J, et al. Carbon monoxide poisoning: Pathogenesis, management, and future directions of therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(5):596–606.
11.  Weaver LK. Carbon monoxide poisoning. NEJM. 2009;360(12):1217-25.
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
12.  Jüttner B, Busch H, Callies A, Dormann H, Janisch T, Kaiser G, et al. S2k guideline diagnosis and treatment of carbon monoxide poisoning. GMS German Medl Sci. 2021;19:Doc13.
13.  Gozubuyuk AA, Dag H, Kacar A, Karakurt Y, Arica V. Epidemiology, pathophysiology, clinical evaluation, and treatment of carbon monoxide poisoning in child, infant, and fetus. North Clin Istanb. 2017;4(1):100–7.
14.  Richards JB, Wilcox SR. Diagnosis and management of shock in the emergency department. Emerg Med Pract. 2014 Mar;16(3):1-22.
15.  Marx JA, Hockberger RS, Walls RM, Biros MH, Danzl DF, Gausche-Hill M, et al. Rosen’s emergency medicine. Concepts and clinical practice. Vol. 2. 8th Ed. Philadelphia: Elsevier Inc.; 2014. p. 2041-3.
16.  Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia. Pedoman tata laksana sindrom koroner akut. 4th Ed. Jakarta: PERKI; 2018 .p. 28-31.
17.  Lee HD, Lee SY, Cho Y, Han SH, Park S, Lee KH. Sciatic neuropathy and rhabdomyolysis after carbon monoxide intoxication. Medicine 2018;97:23(e11051).
18.  Torres PA, Helmstetter JA, Kaye AM, Kaye AD. Rhabdomyolysis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. The Ochsner Journal 2015;15:58–69, 2015.
19.  Ning K, Zhou Y, Zhang N, Sun X, Liu W, Han C. Neurocognitive sequelae after carbon monoxide poisoning and hyperbaric oxygen therapy. Med Gas Res. 2020;10(1):30-6.
20.  Roth D, Mayer J, Schreiber W, Herkner H, Laggner AN. Acute carbon monoxide poisoning treatment by non-invasive CPAP ventilation, and by reservoir face mask: Two simultaneous cases. Am J Emergency Med. 2018;36:1718.e5–1718.e6.
21.  Casillas S, Galindo A, Camarillo-Reyes LA, Varon J, Surani SR. Effectiveness of hyperbaric oxygenation versus normobaric oxygenation therapy in carbon monoxide poisoning: A systematic review. Cureus 2019;11(10):e5916.
22.  Köhler A, Zoll FM, Ploner T, Hammer A, Joannidis M, Tilg H, et al. Oxygenation performance of different non-invasive devices for treatment of decompression illness and carbon monoxide poisoning. Front Physiol. 2022;13:885898.
23.  .Turgut K, Yavuz E. Comparison of non-invasive CPAP with mask use in carbon monoxide poisoning. Am J Emergency Med. 2020;38(7):1454-7.
24.  Caglar B, Serin S, Yilmaz G, Torun A, Parlak I. The impact of treatment with continuous positive airway pressure on acute carbon monoxide poisoning. Prehosp Disaster Med. 2019.;00(00):1–4.