E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 7, No. 4, Maret 2022

## HUBUNGAN FAKTOR RISKO TERHADAP KEJADIAN STROKE PADA
PENDERITA CORONA VIRUS DISEASES-2019

## Tranggono Yudo Utomo
Department of Neurology, Medical Faculty, Christian University of Indonesia, Indonesia Email: drtranggonoyudo@gmail.com

## Abstrak
Stroke merupakan penyakit dengan mortalitas tertinggi kedua di dunia dan selama pandemi  COVID-19  terjadi  peningkatan  kasus.  Peningkatan  ini  terjadi  akibat kekhawatiran  mengakses  fasilitas  kesehatan  disertai  kondisi  hiperinflamasi  dan hiperkoagulasi  pada  pasien  COVID-19.  Penelitian  ini  menggunakan  metode cross sectional .  Sumber  data  berasal  dari  pasien  terdiagnosis  COVID-19  dengan  SNH dan  SH  pada  periode  26  Januari  2022  –  28  Februari  2022  RSUD  dr.  Chasbullah Abdulmadjid, Kota Bekasi, Jawa Barat. Faktor risiko yang ditinjau dalam penelitian ini  adalah  hipertensi,  diabetes melitus,  hiperkoagulasi,  dislipidemia,  merokok,  dan CKD.  Metode  pengambila  sampel  menggunakan  total  sampling.  Uji  statistik menggunakan uji Fischer Exact. Sampel yang digunakan sebesar 36. Penderita SNH sebesar 91,7% dan SH sebesar 3,8%. Kelompok terbesar adalah pasien pria dengan SNH  sebesar  100%,  pasien  usia  61-70  tahun  dengan  SNH  sebesar  86,7%,  dan pasien  meninggal  dengan  SNH  sebesar  100%.  Tekanan  darah  didapatkan  sebesar 157,78±16,58/87,78±10,72  mmHg,  D-dimer  sebesar  3,48±3,37  µl/  mL,  ureum sebesar  82,36±85,9  mg/dL,  dan  kreatinin  sebesar  2,31±3,68  mg/dL.  Uji  statistik menggunakan  uji Fischer  Exact didapatkan  hubungan  antara  dislipidemia  dengan terjadinya  stroke  pada  penderita  COVID-19  (p=0,04;p<0,05).Penelitian  ini menunjukkan  adanya  hubungan  antara  dislipidemia  dengan  terjadinya  stroke  pada penderita  COVID-19.  Faktor  risiko  lainnya  tidak  memiliki  hubungan  akibat keadaan  lain  selama  perawatan  seperti  sepsis,  ARDS,  hingga  kegagalan  multi organ.
Kata kunci: COVID-19, Dislipidemia, Hiperinflamasi, SH, SNH

## Abstract
Stroke  is  the  second  highest  mortality  rate  in  the  world  and  during  COVID-19 pandemic there was an increase in cases. This occurs as result of worried to access health  facilities  and  hyperinflammation  and  hypercoagulation  in  COVID-19 patients.This  study  used  cross  sectional.  The  data  source  comes  from  patients diagnosed with COVID-19 with SNH and SH in the period 26 January 2022  – 28 February  2022  RSUD  dr.  Chasbullah  Abdulmadjid,  Bekasi  City,  West  Java.  Risk factors  reviewed  in  this  study  were  hypertension,  diabetes  mellitus, hypercoagulation,  dyslipidemia,  smoking,  and  CKD.  The  sampling  method  used was  total  sampling.  Statistical  test  using Fischer Exact  test.  The  sample  used  was
36.  Patients  with  SNH  were  91.7%  and  SH  were  3.8%.  The  largest  groups  were male  patients  with  SNH  at  100%,  patients  aged  61-70  years  with  SNH  at  86.7%, and  patients  who  died  with  SNH  of  100%.  Blood  pressure  obtained  was 157.78±16.58/87.78±10.72  mmHg,  D-dimer  was  3.48±3.37  l/mL,  urea  was 82.36±85.9 mg/dL, and creatinine was 2.31±3.68 mg/dL. Statistical tests using the Fischer  Exact  test  found  relationship  between  dyslipidemia  and  the  occurrence  of stroke in patients with COVID-19 (p=0.04; p<0.05).This study showed significant relationship  between  dyslipidemia  and  the  occurrence  of  stroke  in  patients  with COVID-19.  Other  risk  factors  had  no  relationship  due  to  other  conditions  during treatment such as sepsis, ARDS, to multi-organ failure.

## Keywords: COVID-19, Dyslipidemia, Hyperinflammation, SH, SNH

## Pendahuluan
Stroke  menduduki  tempat  kedua  sebagai  penyakit  tidak  menular  (PTM)  yang menyebabkan 11,6% dari total kematian di dunia pada tahun 2019 (Feigin et al., 2021) kasus  stroke  semenjak  adanya  pandemi  COVID-19  ( Corona  Virus  Disease-2019 ) mengalami  peningkatan  akibat  kekhawatiran  terinfeksi  COVID-19  saat  mengakses fasilitas  kesehatan,  baik  itu  kasus  stroke  non-hemoragik  (SNH)  dan  stroke  hemoragik (SH). [2–4] Nannoni et  al, tahun  2021,  mendapatkan  dalam  meta  analisisnya  insidensi penderita  stroke  selama  pandemi  COVID-19  sebesar  0,4%-8,1%  dengan  kelompok wanita  sebesar  62,4%  dengan  rentang  usia  terbanyak  61-68  tahun  serta  faktor  risiko yang  berperan  adalah  hipertensi  OR  7.35  (95%CI:  1.94–27.87). (Nannoni,  de  Groot, Bell, & Markus, 2021 )Penderita COVID-19 dapat mengidap stroke melalui mekanisme fase  hiperinflmasi  yang  terjadi  ketika  terinfeksi  COVID-19,  ditandai  dengan peningkatan nilai D-dimer, selanjutnya mengakibatkan microinjury pada mikrovaskular yang  nantinya  akan  melepaskan  mediator  pro-inflamasi  lalu  berlanjut  menginisasi terbentuknya  ateroskleorisis,  rupturnya  plak  yang  telah  terbentuk,  dan  thrombosis. ( Spence et al., 2020 ) , ( Mohamed, Abd El-Mohsen, El-Hassan, AbdElHaffez, & Abd El- Aziz, 2020 )
Kasus  stroke  dengan  penderita  COVID-19  sudah  ditemukan  di  Indonesia  seperti yang  dilaporkan  oleh  Sanyasi et  al ,  tahun  2020,  mendapatkan  pria  berusia  42  tahun dengan  kelemahan  di  lengan  kanan  dan wajah perot pada  sisi  kanan,  batuk,  dan sesak nafas, dimana pasien juga memiliki faktor risiko berupa diabetes melitus tipe II. (Sanyasi & Pramudita, 2020 ) Pasien yang telah dinyatakan sembuh COVID-19 dengan usia >50 tahun  tanpa  gejala  pernafasan  memiliki  potensi  untuk  menderita  SNH  dua  bulan kemudian.( Tu  et  al.,  2021 )  Berdasarkan  data  dan  fakta  diatas,  pentingnya  untuk  lebih lanjut menganalisis hubungan antara SNH dan SH pada penderita COVID-19.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  metode cross  sectional dengan  mengambil  data sekunder dari  populasi pasien COVID-19 dengan diagnosis  juga SNH dan SH  periode 26  Januari  2022  –  28  Februari  2022  di  Gedung  F  ruangan  Alamanda  dan  ruangan perawatan  COVID-19  lainnya  RSUD  dr.  Chasbullah  Abdulmadjid,  Kota  Bekasi, Jawa
Barat,  lalu  didapatkan  sebanyak  36  pasien.  Sampel  diambil  dengan  menggunakan metode total  sampling yang  diperoleh  dari  periode  pengamatan  yang  telah  peneliti tetapkan.  Kemudian  data-data  penelitian  didistribusikan  sebagai  jenis  kelamin,  usia, hasil pengukuran tekanan darah, riwayat diabetes melitus, riwaya dislipidemia, riwayat merokok,  hasil  laboratorium  darah  (D-dimer;  ureum;  kreatinin),  dan  derajat  tingkat keparahan  COVID-19.  Selanjutnya,  hasil  data  penelitian  diolah  menggunakan  uji Fischer Exact dan hasilnya disajiikan ke dalam bentuk tabel. Penggunaan rekam medis dalam penelitian ini telah sesuai dengan regulasi rumah sakit serta kerahasiaan identitas subjek dijamin.

## Hasil Penelitian
Didapatkan  data  sebanyak  36  pasien  kemudian  dilakukan  penilaian  dan  analisis. Semua  pasien  memiliki  gejala  respirasi  (seperti  batuk  dan  sesak  ringan)  dan  telah dilakukan konfimasi melalui real time- polymerase chain reaction ( RT-PCR) dan swab orofaringeal yang positif terhadap COVID-19. Pengukuran tekanan darah, D-dimer, dan laju  filtrasi  glomerulus  didapatkan  saat  perawatan  pasien  di  bangsal.  Penetapan  pasien sebagai  hipertensi  didasarkan  pada  kriteria Joint  National  Committee (JNC) VIII. ( Kovell  et al.,  2015 )  Hiperkoagulasi  pada  penelitian  ini  menggunakan  acuan nilai D-Dimer  sebesar  >  1.0  µl/mL.( Zhou  et  al.,  2020 )  Derajat  COVID-19  yang  ditetapkan dalam  penelitian  mengacu  kepada  Pedoman  Tatalaksana  COVID-19  Edisi  4  yang dikeluarkan  oleh  lima  kolegium  dokter  spesialis  di  Indonesia.( Indonesia,  Indonesia, Anestesiologi, Indonesia, & Indonesia, 2020 )
Tabel 1
Karakteristik jenis kelamin, kelompok usia, dan kriteria COVID-19.
SNH SH Jenis Kelamin Pria 17 (100%) 0 (0%) Wanita 16 (84,2%) 3 (15,8%) Kelompok usia (tahun) ≤ 50 4 (100%) 0 (0%) 51-60 8 (88,9%) 1 (11,1%) 61-70 13 (86,7%) 2 (13,3%) >70 8 (100%) 0 (0%) Kriteria COVID- 19 Ringan 8 (100%) 0 (0%) Sedang 8 (100%) 0 (0%) Berat 7 (70%) 3 (30%) Meninggal 10 (100%) 0 (0%) TOTAL 33 (91,7%) 3 (8,3%)
Penderita  SNH  didapatkan  sebesar  33  orang  (91,7%)  dan  SH  sebesar  3  orang (8,3%)  yang  sedang  menderita  COVID-19.  Distribusi  terbanyak  ada  pada  kelompok pria  yang  menderita  SNH  sebanyak  17  orang  (100%);  kelompok  usia  61-70  tahun sebanyak 13 orang (86,7%); penderita COVID-19 yang meninggal sebanyak 10 orang (100%).    Untuk  lebih  mengetahui  proporsi  dari  masing-masing  subyek  penelitian dapat dilihat pada Tabel 2
Tabel 2
Karakteristik hasil pengukuran tekanan darah, d-dimer, ureum, dan kreatinin.
x̄ ± SD* Min Max TD*sistolik 157,78±16,58 110 190 TD*diastolik 87,78±10,72 60 110 D-Dimer 3,48±3,37 0,2 12,5 Ureum 82,36±85,9 13 406 Kreatinin 2,31±3,68 0,27 21,63
* Keterangan :TD = tekanan darah; SD = standar deviasi
Karakteristik  yang  dapat  ditemui  dari  pasien  meliputi  tekanan  darah  sebesar 157,78±16,58/ 87,78±10,72 mmHg, D-dimer sebesar  3,48±3,37 µl/ mL, ureum sebesar 82,36±85,9  mg/dL,  dan  kreatinin  sebesar  2,31±3,68  mg/dL.  Untuk  lebih  mengetahui proporsi  dari  masing-masing  subyek  penelitian  dapat  dilihat  pada Tabel  II. Nilai kreatinin  selanjutnya  akan  diolah  untuk  menentukan  laju  filtrasi  glomerulus  (LFG) sehingga  dapat  menentukan  penderita  apakah  mengidap chronic  kidney  diseases (CKD) dan juga riwayat penyakit pasien di rekam medis .
Tabel 3
Hubungan faktor risiko terhadap kejadian stroke pada penderita COVID-19
Faktor Risiko Tipe stroke TOTAL p-value (Fisher exact test) SNH SH Tekanan darah 1,000 Hipertensi 29 (90,6%) 3 (9,4%) 32 Normal 4 (100%) 0 (0%) 4 Diabetes melitus 0,559 Ya 13 (86,7%) 2 (13,3%) 15 Tidak 20 (95,2%) 1 (4,8%) 21 D-dimer 0,644 Hiperkoagulasi 26 (92,9%) 2 (7,1%) 28 Normal 7 (87,5%) 1 (12,5%) 8 Dislipidemia 0,04 Ya 23 (100%) 0 (0%) 23 Tidak 10 ( 76,9%) 3 (23,1%) 13 Merokok 0,092 Ya 13 (100%) 0 (0%) 13 Tidak 20 ( 87%) 3 (13%) 23 Fungsi ginjal 0,488 CKD 27 (93,1%) 2 (6,9%) 29 Normal 6 ( 85,7%) 1 (14,3%) 7
Berdasarkan Tabel 3 di atas, hasil analisis uji Fisher menunjukkan secara statistik bahwa  terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara  dislipidemia  dengan  kejadian  stroke pada penderita COVID-19 yang sedang dirawat di bangsal dengan nilai p value = 0.04 (p  <0,05);  sedangkan  pada  faktor  risiko  lainnya  tidak  terdapat  adanya  hubungan  yang bermakna.

## Pembahasan
Pada  penelitian  ini,  penderita  COVID-19  yang  mengalami  SNH  lebih  besar dibandingkan  SH.  Hasil  ini  sesuai  dengan  meta-analisis  yang  telah  dilakukan  oleh Nannoni S, et al .( Nannoni et al., 2021 ) ] Perbedaan pada kelompok pria dan wanita tidak begitu  signifikan  pada  penelitian  ini.  SNH  pada  penderita  COVID-19  diduga  terjadi akibat  adanya  proses  hiperkoagulasi  yang  terjadi  akibat  inflamasi  sistemik,  kerusakan endotel  vaskular,  hingga  disfungsi  jantung.  Trombosis  yang  menjadi  emboli  di pembuluh  darah  otak  juga  turut  berperan  dalam  terjadinya  SNH  melalui  mekanisme fibrinolitik shutdown dan  antibody  fosfolipid.( Elfasi  et  al.,  2021 ) , ( Wijeratne,  Gillard Crewther,  Sales,  &  Karimi,  2021 )  COVID-19  juga  menyebabakan  pergeseran  sistem imun  dari  limfohistiositosis  hemofagositik  sekunder  menjadi  pertahanan natural  killer (NK) dan makrofag yang bersirkulasi menjadi meningkat (disebut juga sindrom aktivasi makrofag),  dan  peningkatan  neutrofil;  melalui  ini  menciptakan  badai  sitokin  pada serebrovaskular yang dapat diteksi melalui neutrophil to lymphocyte ratio . ( Tiwari et al., 2020 )( Agbuduwe & Basu, 2020 ) Penelitian ini juga menemukan banyaknya kelompok usia  61-70  tahun  yang  menderita  stroke  saat  terinfeksi  COVID-19.  Banyaknya  orang yang  terinfeksi  pada  kelompok  ini  disebabkan  penurunan  sistem  imun  tubuh,  ditandai dengan  penurunan  limfosit  CD4+  dan  CD8+,    disertai  adanya  proses  degeneratif  dan penyakit  komorbid  yang  rentan  di  usia  ini. [ ( Hu  et  al.,  2021) , ( Zhou  et  al.,  2020 ) Penderita  COVID-19  yang  mengalami  SNH  pada  penelitian  ini  lebih  banyak  yang meninggal dunia. Pada umumnya penderita tersebut selain akibat SNH disebabkan oleh berbagai  kondisi  yang  turut  terjadi  seperti  sepsis  dan acute  respiratory  distress syndrome (ARDS).  Proses  itu  diperparah  dengan  munculnya  hiperkoagulasi  pada pasien. (DiNicolantonio & McCarty, 2020 )
Karakteristik  hasil  penilaian  tekanan  darah  dan  laboratorium  pada  penelitian  ini menarik untuk ditelusuri. Penelitian ini mengungkap tekanan darah yang diderita pasien sebesar  157,78±16,58/ 87,78±10,72 mmHg  dengan  90,6%  kelompok  SNH  yang terbanyak. Penderita COVID-19 yang mengalami hipertensi disebabkan sebagai respon secara  independen  terhadap  inflamasi  yang  terjadi  serta  mekanisme  yang  mungkin terjadi melalui pengikatan spike protein dari severe acute respiratory syndrome coronavirus  2 (SARS-CoV-2)  ke  reseptor angiotensin-converting  enzyme 2 (ACE2)  yang  terdapat  pada  vaskular  sehingga  menghambat  degradasi  angiotensin  II yang  menyebabkan  peningkatan  tekanan  darah  dan  menstimulasi  sistem Nicotinamide adenine  dinucleotide (NADH)  yang  menimbulkan  vasokonstriksi  sehingga  tekanan darah  meningkat.( Ganxiao  Chen  et  al.,  2021 ) ( Huang  et al.,  2021 )  Nilai  D-dimer pada penelitian  ini  sebesar  3,48±3,37  µl/  mL.  Peningkatan  D-Dimer  disebabkan  melaui mekanisme  yang  telah  disebutkan  sebelumnya  ditambah  COVID-19  mendorong
ketidakseimbangan antara reseptor ACE2 dan angiotensin II (AT-II) yang mengarah ke peningkatan  faktor  jaringan  trombosit  atau  faktor  XI  dalam  trombosit  dan  makrofag, dan  interaksi  lebih  lanjut  dengan  faktor  VII  untuk  mengaktifkan  sistem  koagulasi ekstrinsik serta endoteliopati terkait SARS-CoV2 menghasilkan penekanan nitric oxide synthase (NOS),  yang  mengakibatkan  defisiensi  nitrit  oksida.( DiNicolantonio  & McCarty,  2020 ) , ( Bautista-Vargas,  Bonilla-Abadía,  &  Cañas,  2020 )  Ureum  yang meningkat  sebesar  82,36±85,9  mg/dL,  dan  kreatinin  sebesar  2,31±3,68  mg/dL  pada penelitian  ini  disebabkan  sebelumnya  93,1%  pasien  telah  mengidap chronic  kidney disease (CKD). Penderita COVID-19 dapat mengalami acute kidney injury (AKI) akibat invasi SARS-CoV-2 pada reseptor ACE2 yang menyebabkan kerusakan tubulus melalui pengendapan  kompleks membrane  attack  complex ( MAC)  (langkah  terakhir  dari kaskade  komplemen)  pada  tubulus  dan  infiltrasi  makrofag  CD68+  dalam  tubulus- interstitium di ginjal.( Benedetti, Waldman, Zaza, Riella, & Cravedi, 2020 )
Pada penelitian ini yang memiliki hubungan bermakna sebagai faktor risiko stroke hanya  dislipidemia  (p=0,04;p<0,05),  dimana  100%  kelompok  SNH  menderita dislipidemia.  Dislipidemia  sudah  lama  diketahui  sebagai  faktor  risiko  stroke  melalui mekanisme terbentuknya aterosklerosis pada serebrovaskular.( Menet, Bernard, & ElAli, 2018 )  Dislipidemia  ditandai  dengan  peningkatan low-density  lipoproteins (LDL)  dan penurunan high-density  lipoproteins (HDL),  keadaan  ini  menyebabkan  abnormalitas pada white  matter pada  serebrum  dan  serebellum.( Cohen,  Cazettes,  &  Convit,  2011 ) Apolipoprotein-E  diduga  menyebabkan  dislipidemia  yang  juga  menginduksi disintegritas  dari blood  brain  barrier yang  menimbulkan  edema  otak  selanjutnya mengakibatkan  iskemik  otak  melalui  peroksidasi  lipid  di  dalam  darah.( Menet  et  al., 2018 ) Ali et al melaporkan bahwa 61,3% pasien stroke mengalami penurunan HDL.( Ali et  al.,  2019 )  Peningkatan  LDL  pada  infeksi  COVID-19  diduga  terjadi  akibat  interaksi dari  makrofag  pada  plak  aterosklerotik  atau  terlibat  dalam  aktivasi  inflamasom  dan meningkatkan  sekresi  sitokin  proinflamasi  serta  degenarasi lipid  akibat inflamasi  yang terjadi.( Choi,  Kim,  &  Kang,  2020 )  Tidak  adanya  hubungan  faktor  risiko  lainnya kemungkinan disebabkan adanya beberpa faktor perancu pada pasien COVID-19 yang dapat  disebabkan  oleh  sepsis,  ARDS,  dan  adanya  kegagala  multi  organ.  Meskipun beberapa  faktor  risiko  seperti  diabetes  melitus  dan  merokok  merupakan  faktor  risiko yang  berperan  dalam  prognosis  perjalanan  penyakit  stoke.  Diabetes  melitus mengakibatkan  disfungsi  endotel  vaskular,  peningkatan  kekakuan  arteri  usia  dini, peradangan sistemik dan penebalan membran basal kapiler yang berdampak timbulnya SNH/SH.( Rong Chen, Ovbiagele, & Feng, 2016 ) Merokok menyebabkan stoke melalui timbulnya  trombosis  dan  mengurangi  aliran  darah  serebral  melalui  vasokonstriksi arteri.( Jingjing  Chen  et  al.,  2019 )  Pentingnya  juga  untuk  mengobservasi  pasien  pasca infeksi COVID-19 karena temuan dari Modin et al , tahun 2020, menemukan bahwa 18 pasien post terinfeksi COVID-19 mengidap SNH 21-31 hari pasca perawatan.( Modin et al., 2020 )

## Kesimpulan
Infeksi  COVID-19  dapat  menyebabkan  terjadinya  stroke,  baik  itu  SNH  atau  SH. Timbulnya  stroke  ini  dipicu  adanya  hiperkoagulasi  dan  hiperinflamasi  yang  terjadi selama  infeksi  COVID-19  yang  banyak  menyerang  kelompok  lanjut  usia  dan  kriteria COVID-19  derajat  berat.  Faktor  risiko  yang  telah  dimiliki  oleh  pasien  juga  berperan dalam progresivitas stroke namun tidak dapat dikesampingkan bahwa terjadi bias akibat keadaan  lain  yang  juga  secara  bersamaan  terjadi  seperti  sepsis,  ARDS,  hingga kegagalan  multi  organ.  Pentingnya  untuk  tetap  melakukan  re-evaluasi  setelah  infeksi COVID-19 untuk memantau terjadinya stroke pada pasien dikemudian hari.

## BIBILIOGRAFI
Agbuduwe,  Charles,  &  Basu,  Supratik.  (2020).  Haematological  manifestations  of COVID‐19:  from  cytopenia to  coagulopathy. European  Journal  of  Haematology , 105 (5), 540–546. Google scholar
Ali,  Iyad,  Abuissa,  Mahmoud,  Alawneh,  Anan,  Subeh,  Omar,  Abu  Sneineh,  Ahmad, Mousa,  Sabreen,  Deeb,  Israa’,  &  Rayyan,  Hiba.  (2019).  The  prevalence  of dyslipidemia  and  hyperglycemia  among  stroke  patients:  preliminary  findings. Stroke Research and Treatment , 2019 . Google scholar
Bautista-Vargas,  Mario,  Bonilla-Abadía,  Fabio,  &  Cañas,  Carlos  A.  (2020).  Potential role  for  tissue  factor  in  the  pathogenesis  of  hypercoagulability  associated  with  in COVID-19. Journal  of  Thrombosis  and  Thrombolysis , 50 (3),  479–483. Google scholar
Benedetti, Claudia, Waldman, Meryl, Zaza, Gianluigi, Riella, Leonardo V, & Cravedi, Paolo.  (2020).  COVID-19  and  the  kidneys:  an  update. Frontiers  in  Medicine , 7 , 423. Google scholar
Chen, Ganxiao, Li, Xun, Gong, Zuojiong, Xia, Hao, Wang, Yao, Wang, Xuefen, Huang, Yan,  Barajas-Martinez,  Hector,  &  Hu,  Dan.  (2021).  Hypertension as  a  sequela in patients of SARS-CoV-2 infection. PloS One , 16 (4), e0250815. Google scholar
Chen,  Jingjing,  Li,  Shun,  Zheng,  Kuo,  Wang,  Huaiming,  Xie,  Yi,  Xu,  Pengfei,  Dai, Zhengze, Gu, Mengmeng, Xia, Yaqian, & Zhao, Min. (2019). Impact of smoking status  on  stroke  recurrence. Journal  of  the  American  Heart  Association , 8 (8),
e011696. Google scholar
Chen,  Rong,  Ovbiagele,  Bruce,  &  Feng,  Wuwei.  (2016).  Diabetes  and  stroke: epidemiology,  pathophysiology,  pharmaceuticals  and  outcomes. The  American Journal of the Medical Sciences , 351 (4), 380–386. Google scholar
Choi,  Geun  Joo,  Kim,  Hyun  Min,  &  Kang,  Hyun.  (2020).  The  potential  role  of dyslipidemia  in  COVID-19  severity:  an  umbrella  review  of  systematic  reviews. Journal of Lipid and Atherosclerosis , 9 (3), 435. Google scholar
Cohen, Jessica I., Cazettes, Fanny, & Convit, Antonio. (2011). Abnormal cholesterol is associated  with  prefrontal  white  matter  abnormalities  among  obese  adults:  a diffusion  tensor  imaging  study. The  Neuroradiology  Journal , 24 (6),  854– 861. Google scholar
DiNicolantonio,  James  J.,  &  McCarty,  Mark.  (2020).  Thrombotic  complications  of COVID-19 may reflect an upregulation of endothelial tissue factor expression that is  contingent  on  activation  of  endosomal  NADPH  oxidase. Open  Heart , 7 (1), e001337. Google scholar
Elfasi,  Aisha,  Echevarria,  Franklin  D.,  Rodriguez,  Robert,  Casul,  Yoram  A.  Roman, Khanna, Anna Yuzefovich, Mankowski, Robert T., & Simpkins, Alexis N. (2021).
Impact of COVID-19 on Future Ischemic Stroke Incidence. Eneurologicalsci , 22 , 100325. Google scholar
Feigin,  Valery  L.,  Stark,  Benjamin  A.,  Johnson,  Catherine  Owens,  Roth,  Gregory  A., Bisignano,  Catherine,  Abady,  Gdiom  Gebreheat,  Abbasifard,  Mitra,  Abbasi- Kangevari,  Mohsen,  Abd-Allah,  Foad,  &  Abedi,  Vida.  (2021).  Global,  regional, and  national  burden  of  stroke  and  its  risk  factors,  1990–2019:  A  systematic analysis  for  the  Global  Burden  of  Disease  Study  2019. The  Lancet  Neurology , 20 (10), 795–820. Google scholar
Hu,  Chunling,  Li,  Junlu,  Xing,  Xia,  Gao,  Jing,  Zhao,  Shilong,  &  Xing,  Lihua.  (2021). The effect of age on the clinical and immune characteristics of critically ill patients with COVID-19: A preliminary report. Plos One , 16 (3), e0248675. Google scholar
Huang, Chaolin, Huang, Lixue, Wang, Yeming, Li, Xia, Ren, Lili, Gu, Xiaoying, Kang, Liang,  Guo,  Li,  Liu,  Min,  &  Zhou,  Xing.  (2021).  6-month  consequences  of COVID-19  in  patients  discharged  from  hospital:  a  cohort  study. The  Lancet ,
397 (10270), 220–232. Google scholar
Indonesia,  Perhimpunan  Dokter  Paru,  Indonesia,  Perhimpunan  Dokter  Spesialis Kardiovaskular, Anestesiologi, Perhimpunan Dokter, Indonesia, Terapi Intensif, & Indonesia,  Ikatan  Dokter  Anak.  (2020).  Pedoman  Tatalaksana  COVID-19. PDPI ,
3 , 5–7. Google scholar
Kovell, Lara C., Ahmed, Haitham M., Misra, Satish, Whelton, Seamus P., Prokopowicz, Greg  P.,  Blumenthal,  Roger  S.,  &  McEvoy,  John  W.  (2015).  US  hypertension management guidelines: a review of the recent past and recommendations for the future. Journal of the American Heart Association , 4 (12), e002315. Google scholar
Menet, Romain, Bernard, Maxime, & ElAli, Ayman. (2018). Hyperlipidemia in stroke pathobiology  and  therapy:  Insights  and  perspectives. Frontiers  in  Physiology , 9 , 488. Google scholar
Modin,  Daniel,  Claggett,  Brian,  Sindet-Pedersen,  Caroline,  Lassen,  Mats  Christian Højbjerg,  Skaarup,  Kristoffer  Grundtvig,  Jensen,  Jens  Ulrik  Stæhr,  Fralick, Michael,  Schou,  Morten,  Lamberts,  Morten,  &  Gerds,  Thomas.  (2020).  Acute COVID-19  and  the  incidence  of  ischemic  stroke  and  acute  myocardial  infarction.
Circulation , 142 (21), 2080–2082. Google scholar
Mohamed,  Sherif,  Abd  El-Mohsen,  Seham,  El-Hassan,  Osama  Abo,  AbdElHaffez, Azza,  &  Abd  El-Aziz,  Nashwa.  (2020).  Incidence  and  pathophysiologic mechanisms  of  stroke  in  the  COVID-19  pandemic:  the  dilemma. The  Egyptian Journal of Bronchology , 14 (1), 1–3. Google scholar
Nannoni, Stefania, de Groot, Rosa, Bell, Steven, & Markus, Hugh S. (2021). Stroke in COVID-19:  a  systematic  review  and  meta-analysis. International  Journal  of Stroke , 16 (2), 137–149. Google scholar
Sanyasi,  Rosa  De  Lima  Renita,  &  Pramudita,  Esdras  Ardi.  (2020).  Ischemic  stroke  in
coronavirus disease 19 (COVID-19) positive patient: a case report. Journal of the Medical Sciences (Berkala Ilmu Kedokteran) , 52 (3). Google scholar
Spence, J. David, De Freitas, Gabriel R., Pettigrew, L. Creed, Ay, Hakan, Liebeskind, David  S.,  Kase,  Carlos  S.,  Del  Brutto,  Oscar  H.,  Hankey,  Graeme  J.,  & Venketasubramanian, Narayanaswamy. (2020). Mechanisms of stroke in COVID- 19. Cerebrovascular Diseases , 49 (4), 451–458. Google scholar
Tiwari,  Ambooj,  Berekashvili,  Ketevan,  Vulkanov,  Volodomyr,  Agarwal,  Shashank, Khaneja, Amit, Turkel-Parella, David, Liff, Jeremy, Farkas, Jeffrey, Nandakumar, Thambirajah,  &  Zhou,  Ting.  (2020).  Etiologic  subtypes  of  ischemic  stroke  in SARS-CoV-2  patients  in  a  cohort  of  New  York  City  hospitals. Frontiers  in Neurology , 1004. Google scholar
Tu,  Tian  Ming,  Seet,  Christopher  Ying  Hao,  Koh,  Jasmine  Shimin,  Tham,  Carol Huilian,  Chiew,  Hui  Jin,  De  Leon,  Jasmyn  Angon,  Chua,  Christopher  Yuan  Kit, Hui,  Andrew  Che  Fai,  Tan,  Shaun  Shi  Yan,  &  Vasoo,  Shawn  Sushilan.  (2021). Acute  ischemic  stroke  during  the  convalescent  phase  of  asymptomatic  COVID- 2019  infection  in  men. JAMA  Network  Open , 4 (4),  e217498–e217498. Google scholar
Wijeratne,  Tissa,  Gillard  Crewther,  Sheila,  Sales,  Carmela,  &  Karimi,  Leila.  (2021). COVID-19  pathophysiology  predicts  that  ischemic  stroke  occurrence  is  an expectation,  not  an  exception—A  systematic  review. Frontiers  in  Neurology , 11 , 1759. Google scholar
Zhou,  Fei,  Yu,  Ting,  Du,  Ronghui,  Fan,  Guohui,  Liu,  Ying,  Liu,  Zhibo,  Xiang,  Jie, Wang,  Yeming,  Song,  Bin,  &  Gu,  Xiaoying.  (2020).  Clinical  course  and  risk factors  for  mortality  of  adult  inpatients  with  COVID-19  in  Wuhan,  China:  a retrospective cohort study. The Lancet , 395 (10229), 1054–1062. Google scholar
Copyright holder:
Tranggono Yudo Utomo (2022)

## First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: