## Efektivitas  Krim  Papain  Kasar  Getah  Buah  Pepaya  (Carica  Papaya.L)  yang Diolah dengan Metode Freeze Drying terhadap Penyembuhan Penebalan Kulit (Callus)
(The  Effectiveness  of  Papain  Rough  Papaya  Crude  Cream  (Carica  Papaya.L) Processed with Freeze Drying Method against Healing Skin Thickening (Callus))
Deni Anggraini 1 , Emma Susanti 1 , Norman Saputra 1
1 Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Riau, Jl kamboja Simpang Baru Panam Pekanbaru kode pos 28293

## Email : anggrainideni152@gmail.com

## Abstract
Research on the effectiveness of crude papain cream papaya (Carica papaya L) has been  conducted  which  is  processed  using  the  freeze  drying  method  and  its relationship to the effectiveness of healing skin thickening (Callus). This study aims to determine the effectiveness of crude papain proteolytic in curing skin thickening which is processed by the freeze drying method. The formula is made by varying the  concentration  of  papain  10%,  15%,  and  20%  by  using  type  w/o  cream.  The evaluation  of  cream  preparations  includes  organoleptic,  homogeneity,  pH,
temperature stability, washability of the cream, spreadability and skin irritation test. The results showed papain can be formulated into a cream to cure skin thickening. The results of the reduction the average diameter of skin thickening caused by positive control of salicylic acid cream concentration of 20% is 1.35 cm, not as effective as the reduction in the average diameter of skin thickening caused by papain cream concentration of 20%
Keywords : Papain, callus, freeze drying, cream

## Abstrak
Telah dilakukan penelitian uji efektivitas krim papain kasar getah buah pepaya ( Carica papaya L) yang diolah dengan metode freeze  drying dan  hubunganya  terhadap  efektivitas    penyembuhan  penebalan  kulit  ( Callus ).  Penelitian  ini bertujuan  untuk  mengetahui  efektivitas  proteolitik  papain  kasar  dalam  penyembuhan  penebalan  kulit  yang  diolah dengan metode freeze drying . Formula dibuat dengan memvariasikan konsentrasi papain 10%, 15%, dan 20% dengan menggunakan krim tipe A/M. Evaluasi sediaan krim yang dilakukan meliputi organoleptis, homogenitas, pH, stabilitas suhu, daya tercuci krim, daya menyebar dan uji iritasi kulit. Hasil penelitian menunjukkan papain dapat diformulasikan menjadi bentuk krim untuk penyembuhan penebalan kulit.  Hasil pengurangan diameter rata-rata penebalan kulit yang diakibatkan  oleh  kontrol  positif  krim  asam  salisilat  konsetrasi  20%  yaitu  1,35  cm,  belum  seefektif  pengurangan diameter rata-rata penebalan kulit yang diakibatkan oleh krim papain konsentrasi 20%.
Kata kunci: Papain, callus, freeze drying , krim

## 1. Pendahuluan
Pepaya ( Carica papaya L) merupakan salah satu buah yang telah dikenal luas di Indonesia. Selain buah,  bagian  tanaman  pepaya  lainnya  dapat dimanfaatkan untuk berbagai keperluan mulai sebagai bahan  makanan  dan  minuman,  obat  tradisional, industri penyamakan kulit, kosmetik, dan sebagainya.
Salah  satu  substansi  dari  buah  pepaya  Substansi  lain dari  buah  pepaya  yang  banyak  dimanfaatkan  dalam dunia  industri  adalah  papain  yang  dapat  dihasilkan dari  buah,  batang,  ataupun  daun  pepaya.  Papain merupakan  salah  satu  enzim  proteolitik  yang  paling banyak digunakan dalam industri. Aplikasinya cukup luas, mulai dari bahan pelunak daging hingga berbagai
Article Info:
Received: 14 January 2020
Accepted: 26 March 2020 DOI:
10.33772/pharmauho.v6i1. 10407
industri  pangan,  minuman,  farmasi,  detergent,  kulit, wool, kosmetika, dan industri biologi lainnya [1].
Papain  adalah enzim protease yang diisolasi dari lateks pepaya. Papain diperoleh dengan menoreh pepaya  muda  dan  kemudian  mengumpulkan  dan mengeringkan lateks yang mengalir dari torehan pisau. Sebagai  enzim  proteolitik,  papain  sangat  penting dalam proses biologis semua organisme hidup. Papain menunjukkan  efektivitas  proteolitik  yang  luas terhadap  protein,  rantai  pendek  peptida,  ester  asam amino  dan  amida  dan  juga  diterapkan  secara  luas  di bidang  makanan  dan  obat-obatan.  [2].  Enzim  papain memiliki  efektivitas  menghidrolisis  ikatan  peptida menjadi  molekul  yang  lebih  sederhana  yaitu  asam amino.  Hal  ini  yang  dimanfaatkan  dalam  mengatasi penebalan kulit ( Callus ) [3].
Palmoplantar keratoderma adalah gangguan di mana kulit telapak tangan dan telapak kaki menjadi abnormal  atau  terjadi  penebalan  kulit  ( callus) . Penyebabnya  adalah  protein  abnormal  di  lapisan permukaan  kulit  (epidermis).  Biasanya  kulit  tampak merah dan bersisik, atau keras dan kekuningan. Pada beberapa  jenis keratoderm mempengaruhi  seluruh permukaan telapak tangan dan telapak kaki, selain itu ada  juga  bergaris-garis  atau  seperti  jagung  ( clavus ) [4].
Pada  penelitian  terdahulu  telah  dilakukan pengujian  karakterisasi  papain  kasar  yang  diperoleh dengan  teknik  pengering  beku  ( freeze  drying ).  Hasil yang didapat  adalah aktifitas proteolitik papain  kasar yang  diperoleh  dengan  teknik  pengering  beku  lebih baik  dibanding dengan pengeringan oven vakum dan oven biasa [5]. Pada penelitian ini dilakukan pengujian efektivitas  papain  kasar  yang  dibuat  dengan  metode freeze drying dalam bentuk sediaan krim, untuk proses penyembuhan  penebalan  kulit  ( callus ).  Tujuan penelitian  ini  adalah  melihat  efektivitas  krim  papain kasar  getah  buah  pepaya  yang  diperoleh  dengan metode freeze  drying dan  melihat  pengaruh  variasi konsentrasi krim papain kasar terhadap penyembuhan callus .

## 2. Metode
2.1 Alat dan Bahan
Alat  yang digunakan  dalam penelitian ini adalah: freeze  drying (  Christ ® ) ,  waterbath, wadah stainles steel ,  pisau,  serbet  kain,  gelas  piala,  gelas  ukur, erlemeyer,  buret,  labu  ukur,  pipet  tetes,  cawan penguap,  kaca  arloji,  lumpang  dan  alu,  pot  plastik, oven, pH meter,  timbangan digital (Shimadzu ® ) dan
jangka sorong.  Bahan  yang digunakan yaitu  ; papain kasar getah buah pepaya, paraffin cair, trietanolamin, adeps  lanae,  gliserin,  natrium  metabisulfit,  nipagin, nipasol, metilen biru, aquadest, asam stearat, cera alba, cetaceum , asam  salisilat  .    Panelis    11  orang sukarelawan  yang  mengalami  penebalan  pada  kulit ( Callus ).

## 2.2 Pengolahan  Papain kasar Getah Buah Pepaya
Getah  buah  pepaya  varietas  unggul  diolah menjadi  papain  kasar  ( crude  papain )  dengan  cara dicampur  larutan natrium metabisulfit 2,8% sebanyak 4  kali  jumlah  getah,  lalu  diaduk  merata  dengan  alat pengaduk (blender). Campuran ini membentuk emulsi getah  berwarna  putih  susu  agak  kental,  selanjutnya emulsi getah dibekukan  dengan freezer. Setelah beku dimasukkan ke dalam pengering beku. Setelah kering getah diambil lalu digerus dan diayak dengan ayakan mesh  45.  Papain  kasar  yang  diperoleh  dilakukan pemeriksaan  meliputi  organoleptis,  dan  kelarutan dalam air [6].

## 2.3 Pembuatan Krim Papain
Pembuatan  krim  diawalli  dengan  melebur  fase minyak  seperti  parafin  cair,  asam  stearat,  cetaceum dan cera alba dalam cawan penguap di atas waterbath . Larutkan fase air dengan cara mencampur trietanolamin,  nipagin  dan  nipasol  dalam  cawan penguap  kemudian  dipanaskan  di  atas  penangas  air sampai  mencair.  Campur  fase  minyak  dan  fase  air dalam  lumpang  panas  dan  digerus  sampai  terbentuk massa  krim  yang  homogen.  Gliserin  yang  sudah ditambahkan  air  sama  banyak  dimasukkan  ke  massa krim yang sudah jadi dan digerus homogen.
Tabel 1 . Formula Basis Krim Tipe A/M
Bahan Jumlah (%) Asam stearate Cera Alba Cetaceum Parafin cair Gliserin Trietanolamin Nipagin Nipasol Aquadest 14,5 2,5 6,5 25 1 1 0,1 0,05 Ad 100
Tabel 2. Formula Krim Papain Bahan Formula I (%) Formula II (%) Formula III (%) Papain Kasar Basis krim ad 10 100 15 100 20 100
Timbang  papain  kasar  sebanyak  10  g,  15  g dan  20  g,  gerus  bersama  basis  krim  sedikit  demi sedikit sampai diperoleh krim papain sebanyak 100 g. Krim  disimpan  dalam  wadah  bermulut  lebar.  Krim papain  yang  telah  jadi  dilakukan  beberapa  evaluasi meliputi evaluasi organoleptis, pH, uji daya tercuci, uji iritasi, stabilitas, dan uji daya menyebar.

## 2.4 Uji  efektivitas  Krim  Papain  Kasar  Getah  Buah Pepaya
Pengujian  dilakukan  terhadap  11  orang sukarelawan  atau  panelis,  9  panelis  untuk  masing- masing  formula,  1  panelis  kontrol  positif  (asam salisilat  20%)  dan  1  panelis  kontrol  negatif  (basis krim).  Panelis  dipilih  yaitu  panelis  yang  memiliki penebalan  di  pergelangan  kaki  dengan  diameter  +  2 cm  [7], sebelum menggunakan krim diukur diameter awal penebalan kulit masing-masing panelis.
Cara  pemakaian  sediaan  krim  yaitu  bagian kulit  menebal  dicuci  dahulu  lalu  dikeringkan, dioleskan krim secukupnya 3 kali sehari. Plester tahan air  digunakan  pada  saat  memakai  alas  kaki  atau bekerja  hal  ini  dilakukan  untuk  meminimalisir  agar krim tidak terhapus. Setelah itu kulit yang terkelupas di  gosok  dan  dibersihkan.Pengobatan  dilakukan selama satu bulan atau 30 hari. Pengamatan dilakukan satu  kali  dalam  seminggu  untuk  melihat  efek  terapi dari  krim  papain  kasar  getah  buah  pepaya  dengan melihat perubahan [8]

## 2.5 Analisis Data
Data  yang  diperoleh  berupa  data    diameter penyembuhan  kulit callus disajikan  secara  deskriptif dalam bentuk tabel.

## 3. Hasil dan Pembahasan
Penelitian  ini  melihat  aktivitas  papain  kasar getah buah pepaya dalam bentuk sediaan krim. Papain yang  terdapat  dalam  getah  buah  pepaya  memiliki
efektivitas  proteolitik  yang  luas  terhadap  protein, rantai  pendek  peptida,  ester  asam  amino  dan  amida dan juga dimanfaatkan secara luas di bidang makanan dan  obat-obatan  [2].  Enzim  papain  memiliki efektivitas  menghidrolisis  ikatan  peptida  menjadi molekul yang lebih sederhana yaitu asam amino. Hal ini  yang  dimanfaatkan  dalam  mengatasi  penebalan kulit ( Callus ) [3]. Papain kasar diperoleh dengan cara menyadap  dipagi  hari,  hal  ini  dilakukan  untuk menjaga kondisi kelembapan lingkungan tetap tinggi, apabila  kelembapan  relatif  lingkungan  tinggi  maka kecepatan  alir  getah  akan  tinggi  juga (Iswanto,  K.H, dkk,  2010).  Lalu  disimpan  didalam  wadah stainles stell dan  ditambahkan  antioksidan  yaitu  natrium metabisulfit  2,8%  dari  jumlah  getah  dengan  tujuan untuk mempertahankan efektivitas proteolitik.
Papain  kasar  dikeringkan  dengan  metode pengeringan beku ( freeze drying ).  Berdasarkan hasil penelitian  terdahulu  diperoleh  kadar  protein  papain kasar  yang  tertinggi    dengan    metode  pengeringan beku sebesar 14,19% [9].  hal ini  karena mekanisme pengeringan  beku  tidak  menggunakan  pemanasan, sehingga  kandungan  protein  yang  terkandung  dapat dipertahankan.  Bahan  yang  dikeringkan  terlebih dahulu  dibekukan  dilanjutkan  dengan  pengeringan menggunakan tekanan rendah sehingga kandungan air yang  sudah  menjadi  es  akan  langsung  menjadi  uap, dikenal dengan istilah sublimasi [10].
Basis krim yang digunakan dalam penelitian ini adalah basis krim air dalam minyak (A/M). Tidak menggunakan  dasar  krim  minyak  dalam  air  yang memiliki  kandungan  air  lebih  besar.  Hal  ini  karena papain rusak dapat rusak dengan adanya air (Iswanto, K.H, dkk, 2010). Konsentrasi  papain yang digunakan yaitu  10%,  15%,  20%.    Pemilihan  konsentrasi  ini didasarkan  pada  peneliti  terdahulu  yang    telah melakukan  uji  efektifitas  krim  papain  untuk pengobatan tumit pecah-pecah  [11].  Komposisi  basis krim terdiri dari asam stearat, trietanolamin, cera alba, cetaceum  digunakan sebagai  zat  pengemulsi, gliserin sebagai  zat  humektan  untuk  menjaga  kelembapan kulit,  nipagin  dan  nipasol  sebagai  bahan  pengawet. Penggunaan
bahan-bahan
tersebut dapat menghasilkan  sediaan  krim  dari  papain  kasar  getah pepaya atau papain untuk pengobatan penyakit callus yang  stabil  secara  fisika  dan  kimia  serta  dapat mempertahankan  efektifitas  yang  optimal  dalam jangka waktu tertentu.
Tabel 3. Uji Efektivitas Krim Papain
Formula Diameter penebalan kulit (cm) pada minggu ke- Pengurangan Diameter (cm) 0 I II III IV Kontrol (+) Kontrol (-) Formula I Panelis A Panelis B Panelis C
Rata-rata FI
Formula II
Panelis A Panelis B Panelis C Rata-rata FII
Formula III
Panelis A Panelis B Panelis C Rata-rata FIII 2,05 2,8
2,4 2,75 2,35
2,0 2,1 2,15 2,65 2,3 2,4 1,75 2,8 2,4 2,55 2,05 1,85 1,95 2,05 2,25 2,2 2,25 1,5 2,8 2,05 2,5 2,25 1,65 1,6 1,7 1,85 2,05 1,95 1,25 2,8 1,8 2,35 2,05 1,65 1,5 1,7
1,7 1,85 1,75 0,7 2,8
1,75 2,1 2,0
1,6 1,5 1,55 1,4 1,8 1,7
1,35 0 0,65 0,65 0,35 0,55 0,53 0,81
Tabel 4. Hasil Evaluasi pH Krim Papain
Formula pH Sediaan pada minggu ke- I II III IV V VI VII VIII Formula I Formula II Formula III 6,4 6,4 6,4 6,5 6,9 6,7 6,5 6,7 6,6 6,5 6,6 6,6 6,5 6,4 6,5 6,6 6,8 6,7 6,9 6,7 6,7 6,5 6,4 6,9
Semua  formula  krim  papain  menunjukkan organoleptis berbentuk semi padat berminyak, berbau khas,  dan  bewarna  putih  (Gambar  1).  Krim  stabil selama  8  minggu  penyimpanan  yang  ditunjukan dengan tidak terjadi perubahan bentuk, bau dan warna. Krim  yang  dihasilkan  menunjukkan  susunan  yang homogen.
Gambar 1. Organoleptis Formula Krim Papain
Zat aktif  papain kasar getah buah pepaya dengan basis  dapat  tercampur  rata  dan  tidak  terlihat  butiran- butiran  bila  krim  dioleskan  pada  sekeping  kaca transparan. pH sediaan krim papain kasar getah buah pepaya selama 8 minggu penyimpanan masing-masing formula menunjukkan penurunan dan peningkatan pH seperti  yang  terlihat  pada  Tabel  4. Range pH  kulit yaitu  4,5-6,5,  sedangkan  data  yang  diperoleh menunjukkan nilai pH 6,3-6,9. pH papain kasar getah buah pepaya yaitu 5,4, ini dipengaruhi dari kandungan protease pada papain kasar yang mempunyai sifat aktif dalam  suasana  asam,  netral  dan  alkalis.  Oleh  karena itu maka sediaan krim papain kasar getah buah pepaya perlu dilakukan uji iritasi terlebih dahulu.
Uji iritasi dimaksudkan untuk mengetahui apakah sediaan uji tersebut  dapat  menyebabkan reaksi  iritasi kulit  atau  tidak.  Uji  iritasi  kulit  sediaan  krim  papain kasar getah buah pepaya dilakukan dengan uji tempel pada  15  orang  panelis,  dimana  5  orang  panelis mewakili  1  formula  sediaan  3  orang  laki-laki  dan  2
orang perempuan (Tabel 5).  Uji ini dilakukan dengan menempelkan sediaan krim pada lengan bagian dalam selama 24 jam. Dari hasil uji iritasi kulit terhadap 15 orang  panelis  menunjukkan  tidak  adanya  iritasi, walaupun  pH  krim  papain  kasar  getah  buah  pepaya melebihi dari range pH kulit. Hal ini karena pada kulit terjadi  sistem  pertahanan  yaitu  proses  deskuamasi yang merupakan proses terlepasnya startum korneum dan akan digantikan dengan kulit yang baru [12].
Tabel 5 : Hasil Uji Iritasi Krim Papain
No  Formula Panelis 1 2 3 4 5 1 2 3 FI FII FIII TI TI TI TI TI TI TI TI TI TI TI TI TI TI TI Keterangan :
TI   : Tidak Iritasi
Uji stabilitas fisik krim  pada suhu dingin (0-4 o C) dan  suhu  kamar  bertujuan  untuk  mengetahui kestabilan fisik sediaan krim terhadap perubahan suhu. Dari  hasil  evaluasi  yang  dilakukan  selama  8  minggu diperoleh  hasil  bahwa  semua  formula  tidak  terjadi pemisahan,  ini  menunjukkan  bahwa  semua  formula krim getah buah pepaya stabil.
Pemeriksaan  daya  tercuci  krim  papain  kasar getah  buah  pepaya  bertujuan  untuk  melihat  mudah atau  sukarnya    krim  tercuci  oleh  sejumlah  air.  Krim kategori  mudah  dtercuci  apabila  dibutuhkan  lebih sedikit air untuk menghilangkan sisa krim. Data hasil uji daya tercuci menunjukkan formula I mudah tercuci dibandingkan formula II dan III (tabel 6 )
Tabel 6. Uji Daya Tercuci Krim Papain kasar Getah buah Pepaya
Formula Volume air rata-rata (ml) Formula I Formula II Formula III 18 20,5 24.5
Pemeriksaan  daya  menyebar  bertujuan  untuk mengetahui  apakah  krim  mudah  menyebar  ketika dioleskan pada kulit yang sebanding dengan gaya yang dibutuhkan  untuk  krim  dapat  menyebar.  Prinsip metoda  ini  adalah  krim  mudah  menyebar  bila  beban yang  dibutuhkan  lebih  sedikit  tetapi  membentuk pertambahan  luas  penyebaran  yang  lebih  besar. Pemeriksaan seharusnya dilakukan dengan menggunakan  alat  penetrometer,  tetapi  karena keterbatasan alat maka pemeriksaan dilakukan secara manual dengan prinsip menghitung pertambahan luas yang  diberikan  oleh  sediaan  dalam  waktu  tertentu apabila  diberi  beban  dengan  berat  tertentu  pula  [13]. Pada  tabel  7  terlihat  dengan  adanya  penambahan
beban, diameter penyebaran juga semakin luas. Dapat dilihat juga bahwa diameter penyebaran untuk setiap formula  berbeda,  semakin  tinggi  konsentrasi  papain kasar getah buah pepaya maka makin luas penyebaran.
Tabel 7 . Evaluasi Uji daya Sebar Krim Papain
No Beban (g) Luas daya sebar (cm2) FI FII FIII 1 2 3 10 20 30 1,42 2,94 5,58 3,95 5,65 7,44 4,79 6,22 8,10
Metoda  yang  digunakan  penentuan  efektivitas krim  papain  adalah  pengukuran  diameter  awal penebalan  kulit  dan  melihat  pengurangan  diameter penebalan  kulit  setelah  menggunakan  krim  papain selama 30 hari. Hasil pada tabel 3 menunjukkan terjadi pengurangan  diameter  penebalan  kulit  yang  lebih besar  pada  krim  dengan  konsentrasi  papain  yang paling  tinggi  (20%).    Bila  dibandingkan  dengan kontrol negatif, krim papain menunjukkan efektivitas, namun bila dibandingkan dengan kontrol positif krim asam salisilat 20% menunjukkan jumlah pengurangan diameter penebalan kulit yang belum sebanding hal ini karena mekanisme kerja yang berbeda dari papain dan asam  salisilat,  dimana  asam  salisilat  bekerja  dengan cara meningkatkan kelembapan kulit dan mempermudah  proses  pengelupasan  sel  kulit  mati, sedangkan papain  bekerja dengan cara   menguraikan protein  keratin  yang  abnormal  pada  kulit  yang menebal  [3].    Disamping  itu  faktor  lain  yang mempengaruhi  adalah  pemakaian krim papain kasar getah  buah  pepaya  selama  30  hari  belum  maksimal dalam menghilangkan penebalan kulit.

## 4. Kesimpulan
Krim  papain  dari  getah  buah  pepaya  dapat diformulasikan dalam bentuk  krim air dalam minyak dan menghasilkan krim yang stabil serta tidak berubah selama  8  minggu  penyimpanan.  Krim  papain konsentrasi  10%,  15%  dan  20%    dapat  mengurangi diameter penebalan kulit pada pergelangan tangan dan kaki,  tetapi  pengurangan  diameter  penebalan  kulit lebih kecil bila  dibandimgkan dengan kontrol positif krim asam salisilat (20%).

## Ucapan Terima Kasih
Ucapan terima kasih kepada Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi  Riau  atas  dukungan  dan  bantuan  dalam pelaksanaan penelitian ini.

## Daftar Pustaka
1. Rukmana  R.  Pepaya,  Budidaya  &  Pasca  Panen, Jakarta, Penerbit Kanisius, 1994
2. Amri E, Mamboya F,. (Papain A Plant Enzyme of Biological  Importance) , American  Journal  of Biochemistry  and  Biotechnology.,  2012; 8(2), 99-104,
3. Claudinéia A.S.O. Pinto, Green D, André R. Baby ,Gabriele W. Ruas, Telma M. Kaneko, Sandro R. Marana,  Maria V.R. Velasco., (Determination of Papain Activity in Topical Dosage Forms) Latin American  Journal  of  Pharmacy,  2007;  26  (5): 771-5.
4. Ercan  K, Zafer  Kucukodaci,Ersin  Aydin,  Kursat Goker,  Ozlem  and  Karabudak  Abuaf,  2012,  A Rare Case Report: Unilateral Punctate Palmoplantar  Keratoderma,    Presented  in  Izmir 7.Ege Dermatoloji Gunleri 09-13.
5. Novilasari, Karakterisasi Papain Kasar Dari Buah Pepaya ( Carica  papaya L)  Yang  Diperoleh Dengan Teknik Pengering Beku ( Freeze drying ), Skripsi, 2009, Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Riau
6. Muhidin  D.  Agroindustri  Papain  dan  Pektin ,
Jakarta, Penerbit Swadaya,  2004
7. Lu,  F.C.  Toksikologi  Dasar,  Jakarta,  UI  Press, Edisi 2, 1995
8. Sulistyaningrum    S.K,  Evita  H.  E,  Hanny  N, Penggunaan  Asam  Salisilat  Dalam  Dermatologi, J Indon Med Assoc  2011: Vol  62 No 7 hal 277 . 9. Deivy,A.  P.,  Ikhwan  A,  dan  Isman,  (Aktivitas Proteolitik  Papain  kasar  Getah  Buah  Pepaya Dengan  Berbagai  Metode  Pengeringan),  Jurnal Teknologi Pertanian Andalas ; 20 (2) 58-64
10. Muchtadi D,  Fisiologi  Pasca Panen Sayuran dan Buah-buahan, Bogor, IPB Press, 1992
11. Salman,  Ilyas  A,  Zarmawati.,    Uji  Efektifitas Krim  Papain  Untuk  Pengobatan  Tumit  Pecah- Pecah,  Proseding  Seminar  Nasional ISFI,  2004 Padang.
12. Lorraine  M.W.  dan  Sylvia  A.P.  Patofisiologi, Jakarta, Penerbit Buku Kedokteran EGC, 2005
13. Voigt    R.,  Buku  Pelajaran  Teknologi  Farmasi, Yogyakarta, Gadjah Mada University Press, Edisi V, 1994
© 2020 by the authors; This article is an open access article distributed under the terms  and conditions  of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )