## KATA PENGANTAR
Dengan  penuh  rasa  syukur  kehadirat  Allah  SWT,  Media  Farmasi  Vol.  11 No.2 Tahun 2014 telah terbit.
Pada  edisi  ini,  Jurnal  Media  Farmasi  menyajikan  artikel  yang  semuanya merupakan  hasil  penelitian.  Sembilan  artikel  dari  luar  Fakultas  Farmasi  UAD membahas,  (1)  Studi  pengguna  spektrofometri  inframerah  dan  kemometrika  (2) Optimasi  formula matrik patch mukoadhesif ekstrak daun sirih  ( Piper batle L .)
(3) Pengembangan basic cold cream ekstrak kulit manggis ( Garcinia mangostana L. ) (4) Aktivitas antioksidan ekstrak etanolik berbagai jenis sayuran (5) Layanan pesan  singkat  pengingat  (6)  Pola  peresepan  antiemetik  pada  penderita  dispepsia pasien dewasa dan lanzia (7) Evaluasi kepatuhan pasien diabetes melitus tipe 2 (8) Pengaruh  pengetahuan  dan  sikap  orang  tua  terhadap  swamedikasi  obat  demam pada  anak.  Tiga  artikel  dari  penelitian  Fakultas  Farmasi  UAD  yang  membahas tentang  :    (1)  Penggunaan  antibotik  pada  pasien  leukemia  akut  dewasa  (2) Formula granul kombinasi ekstrak terpurifikasi herba pegagan ( Centella asiatica (L)  Urban )  dan  herba  sambiloto  ( Andrographis  paniculata)  (Burm.f.)Ness )  (3) efek ekstrak etanol kelopak rosela ( Hibiscus sabdariffa L ).
Harapan  kami,  jurnal  ini  dapat  bermanfaat  bagi  pembaca  atau  menjadi referensi  peneliti  lain.  Kritik  dan  saran  membangun,  senantiasa  kami  terima dengan tangan terbuka.
Media Farmasi, Vol. 11 No.2 September 2014 :120-132
OPTIMASI FORMULA MATRIK PATCH MUKOADHESIF EKSTRAK DAUN SIRIH ( Piper betle L.) MENGGUNAKAN

## MENTOL DAN PEG 400 SEBAGAI PERMEATION ENHANCER DAN PLASTICIZER

## OPTIMATION MUCOADHESIVE MATRIX PATCH
CONTAINING BETEL LEAF EXTRACT ( Piper betle L.)

## USING MENTHOL AND PEG 400 AS A PERMEATION ENHANCER AND PLASTICIZER
Eka Indra Setyawan , I Gusti Ngurah Agung DewantaraI Made Dharma Dwi Putra
Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Pengetahuan Alam Universitas Udayana Email : indrasetyawan@ymail.com

## ABSTRAK
Daun  sirih  ( Piper  betle L)  adalah  tanaman  obat  tradisional  yang  secara  empirik dimanfaatkan  masyarakat  untuk  pengobatan  antiinflamasi  gusi.  Penelitian  ini bertujuan  untuk  memformulasi  ekstrak  etanol  daun  sirih  ke  dalam  sistem penghantaran obat baru yakni patch mukoadhesif.   Ekstrak  daun  sirih  sebagai bahan  aktif  dibuat  dengan  teknik  maserasi  sedangkan  formulasi patch dibuat menggunakan  sistem matrix  controlled. Bahan  tambahan  yang  dipergunakan dalam pembuatan patch antara lain;  hidroksipropil metilselulosa, polietilenglikol 400,  dan  mentol.  Komposisi  pemakaian  polietilenglikol  400  dan  mentol  dalam formula ditentukan dengan menggunakan metode simplex lattice design . Evaluasi matrik patch meliputi;  bobot  matrik patch ,  ketebalan  matrik patch , folding endurance dan loss  on  drying .  Hasil  penelitian  memperlihatkan  bobot  matrik berkisar  antara  0,510  -  2,837  g,  tebal  matrik  antara  0,28  –  1,00  mm, folding endurance antara 60 - > 500 lipatan dan loss on drying antara 0,063% - 0,099%.
Formula  optimal  dihasilkan  oleh  kombinasi  mentol  dan  PEG  400  dengan perbandingan 2:0 atau dengan nilai desirability 0,931.
Kata kunci : ekstrak daun sirih, mentol, PEG 400, mukoadhesif matrik patch
Optimasi Formula Matrik Patch Mukoadhesif
Eka Indra, dkk 121

## ABSTRACT
Betel leaf (Piper betle L) is a traditional medicinal plant that used empirically for the treatment of inflammatory gum. This study was aimed to formulate the ethanol extract  of  betel  leaf  into  a  new  drug  delivery  system  such  as  mucoadhesive patches.Betel  leaf  extract  as  an  active  ingredient  was  made  by  maceration technique and the matrix formulations was made by the controlled matrix system. An  exipient  materials  are  used  in  the  matrix  preparation  are  hydroxypropyl methylcellulose,  polyethyleneglycol  400,  and  menthol.  The  composition  between polyethyleneglycol 400 and menthol in the formula was determined by the simplex lattice  design  method.  Evaluation  of  the  matrix  includes;  matrix  weight,  matrix thickness,  folding  endurance  and  loss  on  drying. The  results  showed  a  weight matrix  of  0.510  to  2.837  g,  the  matrix  thickness  of  0.28  to  1.00  mm,  folding endurance  of  60  -  >500  folds  and  loss  on  drying  of  0.063%  -  0.099%.  Optimal formula was generated by the combination of menthol and PEG 400 in the ratio 2:0 with a desirability value of 0.931.
Keyword : betel leaf extract, menthol, PEG 400, mucoadhesive patch matrix

## PENDAHULUAN
Daun sirih secara empirik telah banyak dimanfaatkan untuk berbagai macam  pengobatan  khususnya  yang berkaitan  dengan  gangguan  mulut seperti, radang gusi dan telah terbukti memberikan efek antiinflamasi dengan  dosis  sebesar  108  mg/kkBB dalam  bentuk  ekstrak  (Inayanti, 2010).  Hal  tersebut  dikarenanakan daun  sirih  mengandung  minyak atsiri,  tanin,  saponin,  dan  flavonoid yang  berfungsi  sebagai  antiseptik, antiinflamasi, antihemolitik dan antioksidan (Moeljanto dan Mulyono,  2003;  Chakraborty  dan Shah  2011).  Pemakaian  daun  sirih yang  terkait  dengan  pengobatan tersebut  masih  sebatas  berupa  infus (rebusan), sehingga timbul permasalahan seperti stabilitas bahan aktif,  bioavabilitas  dan  sebagainya. Oleh  karena  itu,  diperlukan  sebuah
desain  sediaan  farmasi  yang  mampu menjaga  stabilitas,  bioavabilitas, serta  nyaman  digunakan  tanpa mengganggu  aktivitas  pasien  seperti sediaan patch mukoadhesif Patch mukoadhesif  adalah salah  satu  bentuk  sediaan  farmasi dimana  cara  pemakaiannya  ditempel pada  dinding  mukosa  mulut  dan mampu  memberikan  efek  sistemik (Shargel  dan  Yu,  2005).  Sediaan patch memiliki  berbagai  macam keunggulan  dibandingkan  dengan bentuk  sediaan  obat  konvensional lainnya  seperti  tidak  invasif,  efek samping  minimal,  mampu  menjaga bioavabilitas  obat  (William,  2003) sehingga  pasien  tidak  perlu  sering- sering  meminum  obat  dan  mampu meningkatkan patient complient Efektifitas patch dipengaruhi oleh  tehnik  pembuatan  yang  akan memberikan  perbedaan  terhadap profil  pelepasan  obat  yang  akan
122
Media Farmasi, Vol. 11 No.2 September 2014 :120-132
berdampak  terhadap  bioavabilitas obat.  Selain  tehnik  pembuatan,
efektifitas patch juga ditentukan oleh jumlah  dan  jenis  bahan  tambahan yang  digunakan.  Bahan  tambahan akan mempengaruhi sifat fisik patch , stabilitas  obat  serta  pelepasan  dan penetrasi  obat.  Bahan  obat  yang terdapat  dalam  matrik  harus  mampu terlepas dari sediaan dan berpenetrasi melewati  membran  biologis  hingga masuk  kedalam  sirkulasi  sistemik
(Lizelle dkk., 2011). Oleh karena itu tehnik  pembuatan  serta  pemilihan dan jumlah komposisi bahan tambahan  harus  tepat  sehingga  akan dihasilkan sediaan patch yang baik.
Bahan  tambahan  yang  dipilih dalam  penelitian  ini  adalah  mentol sebagai permeation  enhancer dan PEG 400 sebagai plasticizer . Setyawan (2013), dalam penelitannya memperlihatkan pemakaian  mentol  sebanyak  1  % mampu  menghasilkan  pelepasan
ketoprofen sebesar 23,2% selama 24 jam.  Hal  tersebut  disebabkan  karena mentol  mempunyai  kemampuan untuk  meningkatkan  partisi  obat, bertindak  sebagai coehancer, dan solven  sehingga  obat  lebih  mudah menembus kedalam stratum korneum (Singla  dkk.,  2011;  Inayat  dan Mallikarjurna,  2009).  Sedangkan pemakaian PEG 400 sebagai plasticizer karena mampu menghasilkan  matrik patch dengan ketahanan  lipatan  lebih  dari  300 lipatan (Setyawan, 2013) dan
meningkatkan  %  elongasi  matrik (Jinghua dkk, 2001). Berdasarkan  uraian  tersebut, peneliti ingin memformulasikan ekstrak  daun  sirih  kedalam  matrik patch. Mengetahui pengaruh
penambahan  mentol  dan  PEG  400 terhadap  sifat  fisik  matrik patch , sekaligus  mengetahui  berapa  jumlah pemakaian  mentol  dan  PEG  400 yang  menghasilkan  formula  yang optimal.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  menggunakan  alat Rotary evaporator untuk menghasilkan  ekstrak  kental  daun sirih  dan  bahan-bahan  seperti hidroksipropil  metilselulosa,  mentol, PEG  400  dengan grade tehnis  serta berbagai  macam  pereaksi  yang digunakan  untuk  skrining  fitokimia dengan grade pro-analsis.
Pembuatan ekstrak daun sirih Proses  ekstraksi  menggunakan metode maserasi  dengan etanol 96% selama  24  jam  dan  dilakukan remaserasi  sebanyak  tiga  kali. Ekstrak  kental  diperoleh  dengan menguapkan  pelarut  menggunakan Rotary evaporator .
Skrining fitokimia (DepKesRI, 1986). Uji minyak atsiri Uji  minyak  atsiri  dilakukan dengan  menguapkan  ekstrak  daun sirih pada kertas saring. Hasil positif
Optimasi Formula Matrik Patch Mukoadhesif Eka Indra, dkk 123 minyak  atisiri  ditandai  dengan terbentuknya  noda  transparan  pada kertas saring.
Uji saponin Uji  saponin  dilakukan  dengan meneteskan  ekstrak  kental  dengan larutan HCl 2N. Hasil positif ditandai dengan  terbentuknya  busa  pada percobaan.
Uji alkaloid
Uji  alkaloid  dilakukan  dengan melarutkan  residu  ekstrak  daun  sirih dengan  HCl  2N.  Hasil  positif ditandai dengan terbentuknya endapan  berwarna  jingga  setelah residu  ditetesi  dengan  HCl  1N, endapan  putih  setelah  residu  ditetesi dengan  reagen  Dragendorf,  endapan kuning setelah ditetesi dengan reagen Mayer,  endapan  merah  setelah ditetesi  dengan  reagen  Hagen  dan endapan  kecokelatan  setelah  ditetesi dengan reagen Wagner.
Uji glikosida
Uji glikosida dilakukan dengan melarutkan  residu  ekstrak  daun  sirih dengan  asam  sulfat  P.  Hasil  positif diperlihatkan dengan timbulnya warna  hijau  setelah  ditetesi  dengan pereaksi Liebermann-Burchard.
Uji flavanoid Uji flavanoid dilakukan dengan menambahkan  serbuk  asam  borat kedalam  residu  ekstrak  daun  sirih, kemudian  ditambah  eter  P  dan diamati di bawah lampu UV 366nm.
Hasil positif ditandai dengan flurosensi kuning intensif. Uji steroid/triterpenoid Uji  teroid/triterpenoid  dilakukan dengan  melarutkan  residu  dengan kloroform  kemudian  ditambahkan asam asetat anhidrat melalui dinding tabung reaksi. Hasil positif ditujukkan  dengan  terbentuknya cincin violet atau biru kehijauan. Uji tannin
Uji  tannin  dilakukan  dengan mereaksikan larutn ekstrak daun sirih dengan  larutan  FeCl3  10%.  Hasil positif  ditandai  dengan  terbentuknya warna biru tua pada larutan uji.
Perhitungan  jumlah  ekstrak  daun sirih dalam formula Hasil penelitian Inayanti (2010),  bahwa  ekstrak  etanol  daun sirih  dengan  dosis  108  mg/kgBB mencit mampu  memperlihatkan efek antiinflamasi.  Dari  dosis  tersebut kemudian  dilakukan  konversi  dosis dari  mencit  ke  manusia  (70  kgBB). Adapun  proses  perhitungan  adalah sebagai berikut (dihitung berdasarkan Surface Area Equivalence) :
Dosis  mencit  peroral  (20  gram):  108 mg/kg atau 108 mg/1000 gram.
108 mg x 20/1000: 2,16 mg/0,008 m 2
Surface Area manusia (70 kg): 1,85 m 2 2,16 mg x 1,85/0,008: 499,5 mg/70 kg atau 7,14 mg/kg
124 Media Farmasi, Vol. 11 No.2 September 2014 :120-132 Dosis yang dipergunakan dalam  formula  sebesar  500  mg, walaupun  pada  kenyataan  dosis transmukosal  biasanya  lebih  kecil dengan  pertimbangan  jalur  tersebut terhindar  dari first  pass  effect. Akan tetapi konversi dosis peroral menjadi transmukosal  tidak  dilakukan  karena penelitian  ini  masih  terbatas  pada proses  formulasi  dan  belum  sampai pada  perhitungan  efektifitas  dosis transmukosal.
Formulasi matrik patch Masing-masing  formula  ( Run ) dibuat  sebanyak  17  mL  dengan komposisi seperti tersaji pada tabel I.
Evaluasi patch
Tebal patch
Pengujian  ketebalan patch masing-masing  formula  dilakukan dengan  mengukur  ketebalan patch satu  persatu  menggunakan  jangka sorong  dan  dilakukan  pada  3  titik yang  berbeda  dari  masing-masing
patch (Parivesh dkk., 2010).
Bobot patch Pengujian  variasi  bobot patch pada  tiap  formula  dilakukan  dengan cara  menimbang  satu  persatu patch. Penimbangan  dilakukan  replikasi  3 kali  pada patch yang  berbeda  dari formula  yang  sama,  kemudian dihitung bobot rata-ratanya (Parivesh dkk., 2010).

## Folding endurance
Uji folding endurance dilakukan  dengan  melipat patch berkali-kali  pada  tempat  yang  sama sampai patch tersebut  patah.  Jumlah pelipatan  yang  telah  dilakukan dianggap  sebagai  nilai  ketahanan lipatan (Parivesh dkk., 2010).
Loss on drying Patch ditimbang  satu  persatu dan  dimasukkan  dalam moisture balance pada  suhu  105 o C  hingga layar  pada  alat  menunjukkan  angka susut pengeringan (Patel, 2009)
Tabel I. Formula matrik patch mukoadhesif ekstrak daun sirih RUN
Ekstrak Etanol Daun Sirih 10% b/v (mL) HPMC 3% b/v (mL) Menthol 1% b/v (mL) PEG 400 (mL) F1 5,0 10,0 0,0 2,0 F2 5,0 10,0 0,0 2,0 F3 5,0 10,0 1,0 1,0 F4 5,0 10,0 1,5 0,5 F5 5,0 10,0 1,0 1,0 F6 5,0 10,0 0,5 1,5 F7 5,0 10,0 2,0 0,0 F8 5,0 10,0 2,0 0,0
Optimasi Formula Matrik Patch Mukoadhesif Eka Indra, dkk 125 Analisis Data Data  hasil  evaluasi  fisik dianalisis dengan menggunakan Anova untuk  melihat  pengaruh variabel uji terhadap respon. Pemilihan formula optimal dilakukan dengan menggunakan metode Simplex  Lattice  Design .  Verifikasi formula optimal dilakukan menggunakan  metode t-test  single comparison .

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Ekstraksi Serbuk Daun Sirih
Pemilihan  etanol  96%  dalam proses  maserasi  dikarenakan  sifat etanoln  yang  universal  diharapkan mampu  menarik  senyawa  penting yang terdapat di dalam  ekstrak. Dari proses  maserasi  dan  dilajutkan dengan  proses  penguapan  pelarut
dihasilkan  sebanyak  37,16  gram ekstrak daun sirih kental.
Skrining Fitokimia Hasil  skrining  fitokimia  dari ekstrak etanol daun sirih memperlihatkan bahwa ekstrak tersebut  positif  mengandung  minyak atsiri, glikosida, flavanoid, dan tanin.
Adapun  hasil  uji  skrining  fitokimia dapat dilihat pada tabel II.
Evaluasi Fisik Patch Setelah patch dikeringkan maka  dihasilkan pach dengan  nilai parameter  fisik seperti bobot, ketebalan, loss  on drying  dan ketahanan  lipatan  disampaikan  pada tabel III. Kedelapan formula tersebut memberikan  tampilan patch yang tipis,  elastis  dengan  warna  hijau transparan dan tidak beraroma Tabel II. Hasil uji skrining fitokima ekstrak daun sirih Pengujian Hasil Keterangan Uji minyak atsiri (+) Terbentuk noda transparan pada kertas saring Uji saponin (-) Tidak terbentuk busa Uji alkaloid (-) Tidak timbul endapan berwarna jingga, putih, kuning, merah dan kecokelatan dengan pereaksi HCl 2N, Dragendorf, Mayer, Hagen dan Wagner Uji glikosida (+) Timbul warna hijau hasil reaksi Liebermann- Burchard Uji flavanoid (+) Tampak flurosensi kuning intensif di bawah UV 366nm Uji steroid (-) Tidak terbentuk cincin violet atau biru kehijauan pada permukaan larutan Uji tanin (+) Terbentuk warna biru tua pada larutan uji
Media Farmasi, Vol. 11 No.2 September 2014 :120-132
Tabel III. Formula dan hasil evaluasi fisik matrik patch mukoadhesif daun sirih RUN Ekstrak Etanol Daun Sirih 10% b/v (mL) HPMC 3% b/v (mL) Menthol 1% b/v (mL) PEG 400 (mL) Bobot patch (gr) Tebal patch (mm) LOD (%) Lipatan F1 5,0 10,0 0,0 2,0 2,818 0,96 0,073 80 F2 5,0 10,0 0,0 2,0 2,837 1,00 0,063 60 F3 5,0 10,0 1,0 1,0 1,645 0,52 0,083 350 F4 5,0 10,0 1,5 0,5 1,101 0,36 0,099 500 F5 5,0 10,0 1,0 1,0 1,531 0,68 0,096 100 F6 5,0 10,0 0,5 1,5 2,512 0,81 0,072 500 F7 5,0 10,0 2,0 0,0 0,650 0,28 0,069 500 F8 5,0 10,0 2,0 0,0 0,510 0,3 0,074 500 Bobot patch Hasil  pengukuran  bobot patch dianalisis dengan menggunakan bantuan software  Design  Expert ver.7 dan hasil uji disampaikan pada tabel  III.  Bobot patch yang dihasilkan  dari  kedelapan  formula tersebut  memiliki  bobot  berkisar antara 0,510 gr hingga 2,837 g. Hasil analisis Anova memperlihatkan perbedaan  yang  signifikan  dari kedelapan  formula  tersebut  dengan nilai  probabilitas  sebesar  0,0001
(<0,05).    Dengan  metode Simplex
Lattice  Design (SLD)  pengaruh penambahan  mentol  dan  PEG  400 terhadap bobot matrik dapat digambarkan  dengan  persamaan sebagai berikut:
Y= 0,54483A + 2,85617B…….....(1)
Keterangan: Y = bobot patch (gram) A = proporsi komponen menthol B = proporsi komponen PEG 400
Dari  persamaan  matematik yang  dihasilkan  (persamaan  1), memperlihatkan  bahwa  semakin besar  proporsi  baik  mentol maupun PEG 400 akan memberikan peningkatan  terhadap  bobot  matrik tersebut. Pada persamaan 1 memperlihatkan  bahwa  proporsi komponen PEG memberikan pengaruh yang lebih besar dibandingkan  dengan  mentol.  Hal tersebut  disebabkan  karena  PEG memiliki kemapuan untuk meningkatkan  proses  pembasahan dengan  mengikat  air  sehingga  akan menyebabkan  peningkatan  bobot patch (Jinghua  dkk.,  2001).  Hasil serupa  juga  diperlihatkan  oleh Gowda dkk., (2012) yakni penambahan  mentol  pada  matrik patch aklofenak  mulai  dari  1-5% memperlihatkan  peningkatan  bobot yang  signifikan.  Peningkatan  bobot matrik oleh karena mentol disebabkan  semakin  besarnya  nilai densitas  dari  mentol.  Nilai  densitas dinyatakan dengan satuan gr/mL dan
Optimasi Formula Matrik Patch Mukoadhesif Eka Indra, dkk 127
nilai  densitas  mentol  sebesar  0,89 gr/mL (Anonim, 2014). Tebal patch Hasil  pengukuran  tebal patch dianalisis dengan menggunakan bantuan software  Design  Expert ver.7 dan  hasil uji disampaikan pada tabel III. Tebal patch yang dihasilkan dari  kedelapan  formula  tersebut memiliki  ketebalan  berkisar  antara 0,28  mm    hingga  1,00  mm.  Hasil analisis Anova memperlihatkan perbedaan  yang  signifikan  dari kedelapan  formula  tersebut  dengan nilai  probabilitas  sebesar  0,0001 (<0,05).  Dengan  metode Simplex Lattice  Design (SLD)  pengaruh penambahan  mentol  dan  PEG  400 terhadap tebal matrik dapat digambarkan  dengan  persamaan sebagai berikut:
Y= 0,25708A + 0,97042B…… . ..(2)
Keterangan : Y = tebal patch (mm) A = proporsi komponen menthol B = proporsi komponen PEG 400 Dari  persamaan  matematik  yang dihasilkan (persamaan 2), memperlihatkan  bahwa  semakin besar  proporsi  baik  mentol maupun PEG 400 akan memberikan peningkatan  terhadap  tebal  matrik tersebut.    Pada  persamaan  2 memperlihatkan  bahwa  proporsi komponen PEG memberikan pengaruh yang lebih besar dibandingkan dengan mentol. Selaras dengan  hasil  pengujian  bobot patch , terlihat  bahwa  semakin  besar  bobot matrik juga  akan  memberikan dampak terhadap peningkatan ketebalan  matrik . Gowda  dkk., (2012),  pada  penelitiannya  juga memberikan  hasil  yang  serupa. Peningkatan bobot matrik cenderung diiukuti dengan peningkatan ketebalan matrik. Penambahan mentol dan PEG 400 akan berpengaruh  terhadap  viskositas  dan hidrofobisitas matrik. Matrik menjadi cenderung  lebih  kental  seiring bertambahnya  jumlah  PEG  400  dan menjadi  cenderung  lebih  hidrofobik oleh  karena  adanya  penambahan mentol. Hal tersebut akan berdampak pada  proses  kehilangan  air  selama pengeringan matrik. Air yang berada di  dalam  matrik  akan  sulit  keluar sehingga  tertahan  di  dalam  matrik dan  menyebabkan  matrik  bertambah berat dan tebal.
Loss on drying (LOD)
Hasil  perhitungan  LOD patch dianalisis dengan menggunakan bantuan software  Design  Expert ver.7 dan  hasil uji disampaikan pada tabel III. LOD patch yang dihasilkan dari  kedelapan  formula  tersebut memiliki nilai %LOD berkisar antara 0,063%  hingga  0,099%  mm.  Hasil analisis Anova memperlihatkan perbedaan  yang  signifikan  dari kedelapan  formula  tersebut  dengan nilai  probabilitas  sebesar  0,0288 (<0,05).  Dengan  metode Simplex Lattice  Design (SLD)  pengaruh
128 Media Farmasi, Vol. 11 No.2 September 2014 :120-132
penambahan  mentol  dan  PEG  400 terhadap  %LOD  matrik  dapat digambarkan  dengan  persamaan sebagai berikut: Y = 0,071574A + 0,068074B + 0,080471AB + 0,13647AB(A-B)……….......................(3) Keterangan : Y = LOD patch (%)
A = proporsi komponen menthol B = proporsi komponen PEG 400 Dari  persamaan  matematik  yang dihasilkan (persamaan 3), memperlihatkan  bahwa  semakin besar  proporsi  baik  mentol maupun PEG 400 akan memberikan peningkatan  terhadap  %LOD  matrik tersebut. Pada persamaan 3 memperlihatkan  bahwa  interaksi antar komponen mentol dengan PEG memberikan  pengaruh  yang  lebih besar  dibandingkan  dengan  faktor lainnya. Hal tersebut disebabkan oleh karena  interaksi  antara  mentol dan PEG akan meningkatkan permeabilitas matrik sehingga selama  proses  pengeringan  baik  air dan  komponen  lain  yang  mudah menguap  seperti  mentol  yang terkandung  di  dalam  matrik  akan lebih mudah menguap.
Gambar 1. Grafik hubungan antara proporsi menthol dan PEG terhadap bobot patch
Gambar 2. Grafik hubungan antara proporsi menthol dan PEG terhadap tebal patch
Design-Expert® Software Bobot patch Design Points X1 = A: Menthol X2 = B: PEG 0.5 1.1 1.7 2.3 2.9 0 2 0.5 1.5 1 1 1.5 0.5 2 0 Actual Menthol Actual PEG B o b o t p a tc h Two Component Mix Design-Expert® Software Tebal patch Design Points X1 = A: Menthol X2 = B: PEG 0.25 0.4375 0.625 0.8125 1 0 2 0.5 1.5 1 1 1.5 0.5 2 0 Actual Menthol Actual PEG T e b a l p a tc h Two Component Mix
Optimasi Formula Matrik Patch Mukoadhesif

## Eka Indra, dkk
129
Gambar 3. Grafik hubungan antara proporsi menthol dan PEG terhadap %LOD patch
Folding endurance
Hasil  percobaan  ketahanan lipatan patch dianalisis  dengan menggunakan bantuan software Design  Expert  ver.7 dan    hasil  uji disampaikan  pada  tabel  3.  LOD
patch yang dihasilkan dari kedelapan formula  tersebut  memiliki  nilai berkisar antara 60 liptan hingga lebih dari 500 lipatan. Hasil analisis Anova memperlihatkan  perbedaan  yang signifikan  dari  kedelapan  formula tersebut  dengan  nilai  probabilitas sebesar  0,0031  (<0,05).  Dengan metode Simplex  Lattice  Design (SLD) pengaruh penambahan mentol dan  PEG  400  terhadap folding endurance matrik dapat digambarkan dengan persamaan sebagai berikut:
Y= 507,92792A + 14,77458B…...(4)
Keterangan: Y=ketahanan lipatan (jumlah lipatan) A = proporsi komponen menthol
B = proporsi komponen PEG 400 Dari  persamaan  matematik  yang dihasilkan (persamaan 4), memperlihatkan  bahwa  semakin besar  proporsi  baik  mentol maupun PEG 400 akan memberikan peningkatan  terhadap  jumlah folding endurance matrik  tersebut.    Pada persamaan  4  memperlihatkan  bahwa komponen mentol memberikan pengaruh yang lebih besar dibandingkan  dengan  PEG.  Hal tersebut  disebabkan  mentol akan menurunkan  kristalinitas  polimer sehingga  membuat  matrik  menjadi semakin  elastis  dan  lentur  (Sinko,
2006)
Design-Expert® Software Loss on drying Design Points X1 = A: Menthol X2 = B: PEG 0.063 0.072 0.081 0.09 0.099 0 2 0.5 1.5 1 1 1.5 0.5 2 0 Actual Menthol Actual PEG L o s s o n d ry in g Two Component Mix
Gambar 4. Grafik hubungan antara proporsi menthol dan PEG terhadap ketahanan lipatan patch
Gambar 5. Grafik hubungan antara proporsi menthol dan PEG terhadap desirability

## Optimasi Formula
Optimasi  formula  dilakukan dengan  bantuan software  Design Expert  ver.7 ,  Data  dari  masing masing-masing respon hasil observasi  diolah  dengan  metode Simplex  Lattice  Design. Melalui
metode  tersebut  dengan  pendekatan optimasi  secara  numerik  maka dihasilkan formula optimal sebanyak dua  macam  yakni  formula  dengan komposisi menthol dan  PEG  400 (2:0)  dengan  nilai desirability 0,931 dan  formula  dengan  komposisi menthol dan  PEG  400  (0,892:1,108)
dengan  nilai desirability 0,453. Diantara  kedua  formula  tersebut dipilihlah  formula  dengan  nilai desirability yang  paling  besar  yakni mentol dan PEG 400 (2:0).

## Verifikasi Formula Optimal
Hasil verifikasi formula optimal dapat dilihat pada tabel IV. Dari data tersebut dapat disimpulkan bahwa  tidak  ada  perbedaan  yang bermakna p-value > 0,05 antara hasil percobaan  terhadap  hasil  prediksi model persamaan matematik.
Design-Expert® Softw are Desirability Design Points X1 = A: Menthol X2 = B: PEG 0.000 0.235 0.470 0.705 0.940 0 2 0.5 1.5 1 1 1.5 0.5 2 0 Actual Menthol Actual PEG D e s ir a b il it y Two Component Mix 3 2 3 Des ign-Expert® Software Folding endurance Des ign Points X1 = A: Menthol X2 = B: PEG 60 175 290 405 520 0 2 0.5 1.5 1 1 1.5 0.5 2 0 Actual Menthol Actual PEG F o ld in g e n d u ra n c e Two Component Mix 2
Optimasi Formula Matrik Patch Mukoadhesif
Eka Indra, dkk 131 Tabel IV . Verifikasi formula optimal Parameter Data Hasil Percobaan (Rata-rata ± SD) Prediksi p-value Bobot matrik (gr) 0,53±0,008 0,545 0,163 Tebal matrik (mm) 0,266±0,015 0,257 0,408 %LOD 0,066±0,004 0,071 0,163 Folding endurance 511±5,567 514 0,449 KESIMPULAN  DAN SARAN Kesimpulan a. Formulasi patch mukoadhesif yang  mengandung  ekstrak  daun sirih  dapat  dibuat  dengan menggunakan  sistem  matrik dengan tehnik solven casting .
b. Pengaruh  penambahan  mentol
sebagai permeation  enhancer dan PEG 400 sebagai plasticizer dan interaksi dari kedua komponen tersebut  memberikan pengaruh positif dalam meningkatkan  sifat  fisik patch seperti  bobot,  tebal, loss  on drying dan folding endurance . c. Formula optimum patch mukoadhesif  ekstrak  daun  sirih dihasilkan dari jumlah perbandingan  mentol dan  PEG 400 (2:0). Saran Perlu  dilakukan  penelitan  lebih lanjut  untuk  mengetahui  pelepasan zat aktif yang terdapat dalam ekstrak daun  sirih  dari  sediaan patch dan mempelajari  lebih  lanjut  kinetika pelepasannya.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti  mengucapkan  terima  kasih kepada  PNBP  Universitas  Udayana yang  telah  membiayai  penelitian  ini sehingga  dapat  terlaksana  dengan baik  dan  seluruh  pihak  terkait dimana  penulis  tidak  dapat  sebutkan satu persatu.

## DAFTAR PUSTAKA
Anonim,  2014,  Menthol,  diakses tanggal  3  Desember  2014, (http://www.chemicalbook.co m/ProductMSDSDetailCB7390 694_EN.htm).
Chakraborty  D  dan  Shah  B.,  2011, Antimicrobial,antioxidative and  antihemolytic  activity  of piper  betle  leaf  extracts. Int.J.Pharm. Sci. Vol.3.pp.192- 9. Departemen  Kesehatan  Republik Indonesia, 1986, Sediaan Galenik .  Jakarta:  Depkes  RI. Hal.6-7. Gowda, D.V., Rajesh, N., Somashekara, C.N., and Siddaramaiah, 2012, Development  and  Evaluation of Aceclofenac Loaded Transdermal Film,
132 Media Farmasi, Vol. 11 No.2 September 2014 :120-132 Int.J.Pharm.Tech. , 2 (4), p.2224-2233. Inayanti,  A.,  2010,  Uji  Efek Analagesik  dan  Antiinflamasi Ekstrak Etanol 70% Daun Sirih ( Piper Betle L ) Secara In-vitro , Skripsi , Jurusan Farmasi Fakultas  Kedokteran  dan  Ilmu Kesehatan  Universitas  Islam Negeri  Syarif  Hidayatullah, Jakarta. Inayat,  B.P.,  Mallikarjuna,  C.S., 2009,  Chemical  Penetration Enhancer  for  Transdermal Drug Delivery System, Trop.J.Pharm.Res. , 8 (2),
p.173-179. Lizelle,  T.,  Minja,  G.,  Jeanetta,  P., Josias,  H.,  2011,  Transdermal
Deug  Delivery  Enhancement by  Compound  of  Natural Origin, Molecules ,  p.10507- 10540. Jinghua,  Y.,  Peter,  S.,  dan  Stephen, H., 2001, Effect of Polyetilenglycol on Morphology Thermomechanical  Properties and Water Vapor and Permeability  Cellulose  Acetate Film, Pharm.Tech., p.62-73.
Moeljanto,  R.D.,  dan  Mulyono.,
2003, Khasiat  &  Manfaat Daun  Sirih ,  Jakarta:  Agro
Media Pustaka. Parivesh,  S.,  Sumeet,  D.,    and Abhishek,  D.,  2010,  Design, Evaluation,  Parameters  and Marketed Products of transdermal patch es: A Review, J.  Pharm.  Res. , 3 (2), p. 235-240.
Patel,  D.P.,  Setty,  C.M.,  Mistry., G.N.,  Patel  ,  L.S.,  Patel,  T.J.,
Mistry, P.C., Rana, A.K., Patel, P.K.,  dan  Mishra,  R.S.,  2009, Development  and  Evaluation of Ethyl Cellulose-Based Transdermal Films of Furosemide  for  Improved  In Vitro Skin Permeation, Pharm.
Sci. Tech. , 10(2), p. 437-442.
Setyawan,  E.I.,  2013,  Pengaruh
Kombinasi  HPMC  dan  MC
Terhadap  Karakter  Fisik  dan Pelepasan  Ketoprofen  dari Matrik Patch Transdermal, Tesis , Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta. Shargel,  L.,  and  Yu,  A.B.C.,  2005, Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan , Edisi  kelima,  Surabaya  : Airlangga  University  Press,  p. 88. Singla, V., Saini, S., Singh, G., Rana, A.C., Joshi B., 2011, Penetration Enhancer: A Novel Strategy for Enhancing Trandermal  Drug  Delivery, Int.Res.J.Pharm., 2(12),  p.32-
36.
Sinko,  P.J.,  2006, Martin’s  Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences  6 th ed., Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, p.223.
William  A.,  2003, Transdermal  and
Topical  Drug  Delivery  from Theory  to  Clinical  Practice, Pharmaceutical  Press,  London, p.37-84