## Penerapan Teknologi Mutakhir
Intranasal Low Intensity LASER Therapy (ILILT) 650 nm untuk Mereduksi Viskositas Darah dan Mencegah Aktivasi NAD(P)H Oxidase (Nox) Sebagai Tatalaksana Efektif

## Ameliorasi Homeostasis pada Penderita Hipertensi
Annisa Dewi Nugrahani 1 , Muhammad Mulki Abdul
Azis 1 , Dinar Fauziah Agustin 1
1 Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran, Bandung

## ABSTRAK
Latar  Belakang :  Hipertensi  adalah  keadaan  ketika  tekanan  darah  pada  arteri  secara sistemik  dan  kronis  mengalami  peningkatan  melampaui  ambang  batas  normal  akibat adanya  peran  penting  dari  RAAS  ( Renin-Angiotensin  Aldosteron  System )  yang  memicu terjadinya vasokonstriksi  dan peningkatan viskositas darah  sehingga dapat menginduksi terjadinya  hipertensi.  Hipertensi  menjadi  perhatian  khusus  karena  prevalensinya  yang tinggi  khususnya  di  Indonesia  dan  pada  umumnya  diderita  oleh  orang  dewasa  usia produktif.  Walaupun  demikian,  sistem  kontrol  hipertensi  di  Indonesia  masih  dapat dikatakan belum  mencukupi walaupun sudah banyak jumlah obat-obatan yang tersedia. Apabila hipertensi tidak ditangani dengan baik, homeostasis penderita menjadi terganggu dan cenderung menimbulkan berbagai komplikasi sehingga dapat mereduksi produktivitas negara.
Tujuan : Tujuan dari tulisan ini adalah untuk mengetahui potensi Teknologi Intranasal Low Intensity LASER Therapy ( ILILT ) 650 nm sebagai inovasi mutakhir ameliorasi homeostasis pada penderita hipertensi.
Metode : Dalam membuat tulisan ini, penulis membuat analisis dan sintesis dari berbagai referensi yang relevan dengan topik melalui berbagai kata kunci dan dengan jangka waktu tidak lebih dari 10 tahun.
Hasil : Teknologi Intranasal Low Intensity LASER Therapy ( ILILT ) 650 nm pada dosis dan penggunaan  yang  tepat  dapat  menangani  hipertensi  dengan  cara  mereduksi  viskositas darah  sekaligus  mencegah  aktivasi  NAD(P)H  Oxidase  (Nox)  sehingga  dapat  mencegah terjadinya serangkaian tahap yang berkontribusi dalam patomekanisme hipertensi dengan efek  samping  yang  minimum  sehingga  dapat  memperbaiki  kondisi  homeostasis  dalam menangani hipertensi.
Kesimpulan : Teknologi Intranasal Low Intensity LASER Therapy ( ILILT ) 650 nm memiliki prospek yang baik sebagai tatalaksana mutakhir pada penderita hipertensi.
Kata Kunci:  Angiotensin II, Hipertensi, NAD(P)H Oxidase, Intranasal Low Intensity LASER Therapy, Viskositas

## TINJAUAN PUSTAKA

## ABSTRACT
Introduction: Hypertension is a systemic and chronic condition when the blood pressure in  the  arteries  has  increased  beyond  the  normal  threshold  due  to  the  important  role  of RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterone System) which induces vasoconstriction and blood viscosity  increasement  which  leads  to  hypertension.  Hypertension  becomes  a  particular concern  because  its  high  prevalence especially  in  Indonesia  and  commonly  suffered  by adults of childbearing age. Nevertheless, hypertension control system in Indonesia is still not sufficient notwithstanding the number of available drugs are plenty. If hypertension isn’t treated properly, the patient will suffer from abnormal that can reduce the productivity of the country.
Aim:  The  objective  of  this  review  is  to  describe  the  potential  of  Intranasal Low  Intensity Laser Therapy (ILILT) 650 nm as an advanced innovation to ameliorate the homeostasis of patients with hypertension.
Methods: The authors made this review by analyzing and synthesizing from various related references no more than 10 years ago with many keywords .
Results: Intranasal Low Intensity Laser Therapy (ILILT) 650 nm on the proper dose and usage could be as a novel treatment for hypertension by reducing the blood viscosity and inhibiting  NAD(P)H  Oxidase  (Nox)  activation so  that  it  can  prevent  hypertension’s patomechanism,  which  is  expected  to  ameliorate  homeostasis  in  hypertensive  people. Conclusion: Intranasal Low Intensity LASER Therapy ( ILILT ) 650 nm has a good prospect as an advanced management for hypertensive patients.
Keywords:  Angiotensin  II,  Hypertension,  NAD(P)H  Oxidase,  Intranasal  Low  Intensity LASER Therapy, Viscocity

## 1.  PENDAHULUAN
Hipertensi  adalah  keadaan  ketika tekanan  darah  pada  arteri  secara sistemik dan kronis mengalami peningkatan  melampaui  ambang  batas normal. [1,2] Penyakit  ini  merupakan sebuah  sindrom  kardiovaskular  yang muncul  dari  berbagai  etiologi  yang berhubungan  sehingga  progresivitasnya dipengaruhi  oleh  keadaan  fungsi  dan struktur  jantung  dan  vaskuler  yang menyuplai  jantung,  otak,  ginjal,  dan organ  lainnya.  Hipertensi  tidak  bisa hanya melihat nilai tekanan darah, tetapi perlu  dilakukan  pemeriksaan  penyakit kardiovaskular  dan  penyakit  lainnya.
Walaupun demikian, tekanan darah tetap merupakan biomarker hipertensi. [1,2] Menurut JNC (Joint National Committee on the prevention, detection, evaluation  and  treatment  of  high  blood pressure), seseorang  dengan  tekanan darah lebih dari 140/90 mmHg pada dua kali pengukuran dalam keadaan istirahat dan tenang tergolong hipertensi tingkat 1.
[2,3] Klasifikasi  tekanan  darah  menurut JNC meliputi normal (kurang dari 120/80 mmHg),  prahipertensi  (120/80  mmHg  -
139/89  mmHg),  hipertensi  tingkat  1
(140/90  mmHg –  159/99  mmHg),  dan hipertensi  (lebih  dari  160/100  mmHg) tingkat  2.  Peningkatan  nilai  tekanan darah  tersebut  disertai  dengan  penyakit kardiovaskular  dan  penyakit  lainnya secara progresif. [1,2]
Hipertensi merupakan penyakit yang sering  ditemukan  di  rumah  sakit  primer Indonesia.  Pada  tahun  2013,  Riskedas membuktikan bahwa kelainan ini memiliki prevalensi  cukup  tinggi  di  Indonesia, yaitu  25,8  %.  Namun,  jumlah  tersebut jauh lebih kecil dibandingkan tahun 2007 yang  mencapai  hingga  30,7%  jumlah populasi.  Menurut  WHO,  Indonesia memiliki  jumlah  penderita  hipertensi sebanyak  23,3%  pada  tahun  2014 menurut  survei  WHO  pada  tahun  2015 dan kebanyakan penderitanya berada di usia produktif mulai usia 25 tahun hingga usia lanjut. Meskipun demikian, pengontrolan  hipertensi  di  Indonesia belum  mencukupi  walaupun  sudah banyak jumlah obat-obatan yang tersedia. [1,2]
Jawa Barat sebagai provinsi dengan jumlah penduduk terbanyak di Indonesia menduduki  peringkat  keempat  dalam
jumlah  penderita  hipertensi.  Sekitar  13 juta  orang  penduduk  Jawa  Barat  atau 29,4% mempunyai hipertensi. Berdasarkan  grafik  Infodatin  2013, perbandingan  antara  2007  dan  2013, jumlah  ini  cenderung  tetap.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  penanggulangan dan  pengontrolan  hipertensi  di  Jawa Barat  belum  efektif  sehingga  perlu mendapatkan perhatian yang serius dari pemerintah,  tenaga  kesehatan,  maupun lembaga terkait. [1,2] Selain  memiliki  prevalensi  tinggi  di Indonesia, hipertensi merupakan penyakit  dengan  tingkat  morbiditas  dan mortalitas tinggi. Hal tersebut dilihat dari komplikasi  atau  kerusakan  tubuh  yang dapat ditimbulkan oleh hipertensi, seperti penyakit  jantung  koroner,  stroke,  gagal jantung,  dan  gagal  ginjal. [1] Jika hipertensi  tidak  diatasi  dan  dikontrol dengan  baik,  komplikasi  tersebut  bisa muncul  dan  menyebabkan  kematian.  Di Indonesia, prevalensi stroke pada tahun 2013  meningkat  dibandingkan  tahun 2007  (8,3%),  yaitu  mencapai  angka 13,1%.    Sementara  itu,  penderita penyakit jantung koroner mencapai 1,5% dan gagal ginjal mencapai 0,2%. [3] Berdasarkan penyebabnya,
hipertensi  diklasifikasikan  menjadi  dua, yaitu  hipertensi  primer  dan  sekunder. Hipertensi primer adalah hipertensi yang tidak  diketahui  penyebabnya  (idiopatik), sedangkan hipertensi sekunder disebabkan  oleh  penyakit-penyakit  yang dapat  bermanifestasi  hipertensi  seperti kerusakan ginjal (renovaskular hipertensi, polisistik ginjal, dan glomeritis),  sindrom  cushing,  obesitas, dan  encephalitis.  Meskipun  demikian, terdapat  beberapa  faktor  risiko  yang dapat  menyebabkan  hipertensi  primer, seperti  usia  tua,  obesitas,  pola  makan buruk seperti tingginya konsumsi natrium dan  kurangnya  konsumsi  kalsium  serta potasium,  konsumsi  alkohol,  merokok, jarang  berolahraga,  stress,  dan  riwayat hipertensi di keluarga (gen). [1,4]
Genetik  memang  diyakini  sebagai salah  satu  faktor  penyebab  hipertensi, tetapi  bukan  hanya  satu  lokus  gen melainkan  banyak  lokus  gen  yang mempengaruhi,  kerentanan  seseorang mengalami  hipertensi. [4] Walaupun demikian, gen tidak dapat menjadi satu- satunya  penyebab  hipertensi  karena
pada  kenyataannya,  di  banyak  kasus,
gen-gen tersebut tidak akan menyebabkan hipertensi jika lingkungannya tidak mendukung. Artinya, faktor gen hanyalah faktor risiko yang  merentankan  seseorang  terkena hipertensi.  Oleh  karena  itu,  lebih  tepat jika  dikatakan  gen  yang  berinteraksi dengan  lingkungan  akan  memunculkan hipertensi primer.
Sebelumnya, telah disinggung mengenai  faktor-faktor  lingkungan  yang berdampak  pada  hipertensi.  Namun, obesitas  menjadi  faktor  yang  sangat sering  ditemukan  saat  ini  di  dunia.  Pola makan  tidak  sehat  dengan  banyak konsumsi  makanan  instant  dan  gaya hidup  yang  sedentari  menjadi  faktor utama  terjadinya  obesitas.  Obesitas menyebabkan hipertensi dengan berbagai mekanisme. Namun, mekanisme  yang  paling  penting  adalah aktivasi  sistem  saraf  simpatetik  yang menyebabkan  terakumulasinya  sodium di  dalam  darah  dan  meningkatnya tekanan  intrarenal  akibat  lemak-lemak yang berada di sekitar ren. [1,2]
Hipertensi  muncul  akibat  adanya ketidakseimbangan  antara  level cardiac output (CO) dan total peripheral resistance (TPR) dan ketiadaan mekanisme  yang  dapat  mengembalikan tekanan  darah  pada  keadaan  yang normal. [1,4] CO  dipengaruhi  oleh heart rate dan volume darah yang dipompakan ke  seluruh  tubuh,  sedangkan  TPR dipengaruhi  oleh  volume  intravaskuler dan  berbagai  faktor  yang  memengaruhi perubahan anatomi dan fungsional arteri.
[1,4] Terdapat banyak hipotesis dan faktor dalam  mekanisme  terjadinya  hipertensi. Namun,  sistem  saraf  simpatetik,  RAAS ( Renin-aldosterone-angiotensin system ), dan  peran  ginjal  dalam  regulasi  sodium menjadi  kandidat  utama  dalam  proses terjadinya hipertensi dalam tubuh. [1,4] RAAS merupakan mekanisme paling penting  dalam  regulasi  volume  dan tekanan  darah.  Agen  terpenting  dalam mekanisme  ini  adalah  angiotensin  II sebagai vasokonstriktor dan aldosterone yang  dapat  menahan  eksresi  sodium melalui ginjal. [1] Renin merupakan enzim proteolitik  yang  disintesis  oleh  tubuh sebagai  prorenin  dan  masuk  ke  sistem sirkulasi  sebagai  renin  (aktif).  Enzim  ini disekresikan  melalui  stimulus  berupa
penurunan  jumlah  NaCl  pada  tubulus distal  ginjal,  penurunan  tekanan  darah pada  arteri  aferen  ginjal,  dan  saraf simpatetik  yang  merangsang  sekresi renin oleh sel β di korteks adrenal ginjal.
Selanjutnya,  renin  akan  melepaskan ikatan decapeptida pada angiotensinogen  yang  diproduksi  oleh hepar dan beredar dalam darah sehingga menjadi angiotensin I. Kemudian,
angiotensin  I  yang  terdapat  di  sirkulasi darah  menuju  ke  paru-paru  dan  diubah menjadi angiotensin II oleh ACE ( Angiotensin Converting Enzyme ). Pembentukkan angiotensin II tidak hanya terjadi di paru-paru karena Ace terdapat di berbagai jaringan, seperti endhotelial. Namun,  tempat  utama  diproduksinya enzim tersebut adalah paru-paru. [1]
Angiotensin  II  terbagi  menjadi  dua, yaitu tipe 1 dan tipe 2 sehingga reseptor angiotensin  pun  ada  dua  macam,  yaitu AT1  dan  AT2.  Kedua  tipe  angiotensin tersebut  memiliki  fungsi  yang  berbeda, bahkan saling berlawanan. Aktivasi AT1 akan mengakibatkan vasokonstriksi, kontraksi  dan  hipertrofi  otot  polos vaskuler, merangsang sekresi aldosterone dan vasopresin, dan meningkatkan  absorpsi  sodium  di  distal ginjal. [1,4] Sementara  itu,  aktivasi  AT2 mengakibatkan vasodilatasi,
peningkatan  absorpsi  sodium  di  distal, dan  menghambat  pertumbuhan  dan pembentukan sel dan matriks. [1]
Vasodilatasi  yang  terjadi  diinduksi  oleh bradikinin  dan  Nitrogen  Oksida  (NO). [4]
Efek paling penting yang dimediasi oleh reseptor  AT1  adalah  aktivasi  NADPH oksidase  pada  membran  sel  yang mengakibatkan  peningkatan Reactive Oxygen  Species (ROS)  pada  vaskuler dan  memfasilitasi  proses  aterosklerosis. Aterosklerosis  merupakan  suatu  proses yang menyebabkan kaku pada pembuluh darah  sehingga  pembuluh  darah  sulit memperbesar  diameternya  sehingga tekanan darah meningkat.
Walaupun mekanisme RAAS sangat penting  dalam  menyebabkan  hipertensi, pada kenyataannya, hanya 20% penderita hipertensi yang memiliki kadar renin  yang  tinggi  dalam  darahnya, bahkan  50%  penderita  memiliki  kadar normal dan 30% rendah. [4] Hal ini tentu kontradiksi  dengan  fungsi  renin  yang meningkatkan  produksi  angiotensin  II
sehingga  terjadi  vasokonstriksi.  Namun, perlu  digarisbawahi  bahwa  konsep terpenting  dalam  hipertensi  adalah retensi  sodium  dalam  vaskuler.    Hal  ini berhubungan  dengan  keheterogenan kondisi nefron ginjal. [4]
Mengingat bahwa urgensi dari hipertensi adalah menyebabkan komplikasi serius yang dapat meningkatkan  angka  mortalitas  dan morbiditas  terutama  pada  usia  produktif hingga  lanjut  usia  sehingga  sangat mempengaruhi  produktivitas  negara, maka sebagai langkah intervensi, teknologi Intranasal Low Intensity LASER Therapy (ILILT)  dengan  menggunakan konsep  terapeutik  berbasis  sinar  laser ( Light Amplification by Stimulated Emission  of  Radiation ) [5] muncul sebagai upaya mutakhir dalam menangani hipertensi. Dengan administrasi  intranasal,  ILILT  mampu secara efektif serta mudah diaplikasikan untuk  mencegah  aktivasi NAD(P)H Oxidase ( Nox )  dan mereduksi viskositas darah sehingga dapat mencegah terjadinya  serangkaian  tahap  yang berkontribusi dalam menyebabkan terjadinya hipertensi dengan efek samping  yang  minimum.  Tentunya, terobosan ini diharapkan mampu menekan  terjadinya  hipertensi  serta mampu merubah kondisi pasien ke arah yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan pengobatan  sebelumnya  yang  belum dapat mengontrol prevalensi dari hipertensi secara efektif. [3]

## 2.  METODE
Sebagai  sebuah  literatur,  karya tulis  ini  merupakan  hasil  analisis  dan sintesis dari berbagai referensi. Penulis menggunakan  beberapa  kata  kunci yang  diketik  pada  mesin  pencarian seperti  angiotensin  II,  Hipertensi,
Intranasal Low Intensity LASER Therapy , NAD(P)H  Oxidase, dan viskositas  untuk  mendapatkan  jurnal- jurnal  yang  berkaitan.  Jurnal-jurnal tersebut  diseleksi  oleh  penulis  melalui proses  inklusi  dan  eksklusi  lalu  dipilih jurnal-jurnal yang full text dan berhubungan dengan topik yang
dibahas yaitu hipertensi secara general dan  upaya  intervensinya.  Referensi-
referensi tersebut diambil dari Pubmed, Google  Scholar ,  dan Clinical  Key dengan  tahun  publikasi  dalam  kurun waktu  10  tahun  terakhir.  Kemudian, penulis  menganalisis  dan  membuat literatur berdasarkan jurnal-jurnal tersebut.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
3.1.  Peran  Sistem  Renin-Angiotensin-

## Aldosteron  dalam  Patomekansime
Hipertensi
Seperti yang telah disinggung sebelumnya bahwa angiotensin II, hormon  oligopeptida  yang  merupakan bagian  dari  sistem  renin-angiotensin- aldosteron,  berperan  penting  pada progresivitas dari hipertensi dan berbagai penyakit vaskular lainnya. [6,7,8,9] Prekursor dari angiotensin II, angiotensinogen [10] ,  merupakan  asam amino  rantai  panjang  jenis  globulin [6,11]
yang  biasa  disebut  sebagai renin substrate [6] yang diproduksi di hepar dan akan  menuju  sirkulasi  darah  di  seluruh tubuh.  Sel  jukstagromerula  ginjal  akan menghasilkan  enzim  non-amin  vasoaktif berupa  renin  yang  beredar  di  sirkulasi darah sebagai respons terhadap pergeseran homeostasis. [6,12] Kemudian, renin akan bergabung dengan angiotensinogen dengan memotong residu ikatan peptida antara Leusin (Leu) dan Valine (Val)  pada  angiotensinogen membentuk  substansi  baru  berupa angiotensinogen I. [13,14] Paru-paru memiliki  abilitas  untuk  menghasilkan Angiotensin-Converting Enzyme sebagai respons terhadap pembentukan angiotensin  I  dengan  kadar  normal  200 mmol  pada  plasma  darah [15] dalam interval  waktu  yang  tidak  jauh  sehingga menghasilkan angiotensin II yang kadarnya  di  plasma  lebih  rendah,  tetapi memiliki  dampak    yang  lebih  terasa dibandingkan angiotensin I. [16,17]
Dengan dihasilkannya angiotensin II yang memiliki reaktivitas tinggi terhadap sel-sel  vaskular  terutama  pada  jumlah yang  melebihi  kadar  normal  di  plasma (150 mmol) [15] akan cenderung mengarah pada sintesis kelainan vaskular.  Angiotensin  II  akan  berikatan dengan  reseptor  AT1  pada Vascular Smooth Muscle Cells (VSMC) di
berbagai  organ  seperti  otak,  pembuluh darah, dan ginjal [18,19] , serta mengaktifkan  serangkaian  amplifikasi kaskade  sinyal  genetik  melalui  proses yang  pada  umumnya  dimediasi  oleh  c- SRC yang merangsang fosforilasi p47phox  sehingga  dapat  mengaktifkan
NAD(P)H  Oxidase ( Nox ) [18,20,21] secara berlebihan.  Pada  manusia,  terdapat  4 jenis Nox di jaringan kardiovaskular dan ginjal [18,22] ,  yaitu  Nox1  pada  arteri  yang besar,  Nox2  pada  arteri  yang  memiliki resistensi  kecil,  Nox4  yang  melimpah pada sel-sel endotelium, dan Nox5. [18,23] Dampak  dari  aktivasi  Nox  secara berlebihan  sebagai  akibat  dari  adanya rangsangan angiotensin II ialah terjadinya abnormalitas dan ketidakseimbangan pada proses reduksi- oksidasi  saat  respirasi  selular  untuk mengubah O 2 menjadi H 2 O. [18,24] O 2 akan direduksi  dengan  penambahan  satu elektron  menjadi  O 2 - yang  dikenal sebagai Reactive Oxygen Species ( ROS ) primer.  ROS  primer  ini  kemudian  akan berikatan  dengan  molekul  lain  melalui bantuan  enzim  untuk  membentuk  ROS sekunder. [18,25] Hal yang sangat ditekankan dalam kasus hipertensi ialah ROS primer (O 2 - ) akan berikatan dengan NO (Nitrogen Oksida) sehingga berubah formasi  menjadi  peroxinitrit  (ONOO - )
[18,26,27] yang dapat menghalangi cytochrome C oxidase dalam menuntaskan respirasi selular. [28]
Dengan adanya proses tersebut, bioavailabilitas NO sebagai amin vasoaktif yang berkontribusi besar dalam vasodilatasi  menjadi  sangat  menurun sehingga menjurus pada kecenderungan vaskular untuk mengalami vasokonstriksi [18,29] sehingga  berpotensi  besar  dalam meningkatkan  tekanan  darah  pada hipertensi. [30,31]
Di sisi lain, perlekatan angiotensin II pada  reseptor  AT1  ginjal  menyebabkan perubahan  aliran  darah  pada  ginjal. [32] Perubahan ini menyebabkan meningkatnya perbedaan tekanan onkotik transglomerular selama filtrasi [33] dan  memberikan  umpan  balik  negatif berupa  turunnya  tekanan  ultrafiltrasi glomerular  dan  laju  filtrasi. [34] Dengan menurunnya  laju  filtrasi  plasma  darah, sel-sel  darah  beserta  komponen  protein plasma seperti fibrinogen akan
menumpuk  pada  sirkulasi  darah  dan
membentuk agregat yang saling dilekatkan melalui fibrinogen [35,36] sehingga meningkatkan viskositas darah. [37,38] Peningkatan  viskositas darah  menyebabkan  total  resistensi perifer  meningkat  sehingga  aliran  darah menurun dan sebagai upaya mempertahankan  homeostasis,  tekanan sistolik  akan  meningkat  untuk  menjaga cardiac  output sehingga  dapat  memicu terjadinya hipertensi. [39] 3.2.  Potensi ILILT dalam Ameliorasi  Homeostasis  pada Hipertensi Salah  satu  penerapan  teknologi  di bidang  kesehatan  yang  sedang  mulai gencar  dilakukan  saat  ini  ialah  dengan menggunakan  terapi  sinar  dengan  alat yang biasa disebut Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation ( LASER ) [40] karena efektifitas tinggi dan efek  samping  yang  ditimbulkan  lebih rendah  dibanding  pengobatan  biasa pada umumnya. [41,42] LASER merupakan sebuah  terapi  yang  menerapkan  prinsip dari  eksitasi  atom  dari  keadaan  standar ( ground level ) menuju tingkat energi yang lebih tinggi dan kemudian kembali lagi ke keadaan  standar  mengeluarkan  foton pada  panjang  gelombang  dan  frekuensi yang  sama  sekaligus  menghasilkan energi. [43]
Berdasarkan intensitas cahaya yang dikeluarkan alat, LASER terbagi menjadi dua,  yaitu high  intensity yang  sering digunakan  pada  pembedahan,  bersifat invasif,  dan  merusak  jaringan.  Ada  pula low  intensity yang  berfungsi  sebagai photobiomodulator untuk perbaikan selular  yang  pada  umumnya  tidak merusak  jaringan  dan  digunakan  di bidang  Rehabilitasi  Medik  termasuk dalam ameliorasi kondisi pada penderita hipertensi. Low intensity LASER Therapy mempunyai output power berkisar antara 50-500  mV,  dan  densitas  power,  atau jumlah energi atau dosis yang diberikan pada tingkat probe LASER per sentimeter panjang jaringan, kurang dari 35 J/cm. [43,44]
Sebagai upaya intervensi, low intensity LASER Therapy (LILT) memiliki berbagai  mekanisme  dalam  rangka memodulasi  hipertensi  seperti  yang ditunjukkan  pada Gambar  1 . Low
intensity LASER dengan panjang gelombang inframerah yang pada umumnya berkisar antara 600-1070 nm.
[38] Semakin  tinggi  panjang  gelombang,
tingkat penetrasi jaringan semakin dalam sehingga akan semakin mudah menembus NAD(P)H oxidase dan cytochrome  c oxidase intraselular  yang memiliki  afinitas  yang  lebih  tinggi terhadap gelombang yang lebih panjang.
[41,46]
Setelah  dipaparkan  terhadap  VSMC di  berbagai  organ, low  intensity LASER
pada tingkat biomolekular segera melakukan serangkaian proses biostimulasi atau photobiomodulasi [38,42] yang  akan  menghambat  aktivitas  dari NAD(P)H  Oxidase dengan  mencegah fosforilasi  dari  p47phox  yang  dimediasi oleh c-SRC sehingga produksi superoksida  (O 2 - )  sebagai  ROS  primer dapat  dicegah  dan  dapat  meningkatkan bioavalaibailitas  NO  murni  yang  dapat segera dieksositosis untuk meningkatkan vasodilatasi. [48,49]
Cytochrome  c  oxidase  (CCO) atau Kompleks  IV  merupakan  kompleks protein  transmembran  yang  besar  pada mitokondria  yang  terdiri  dari  2  atom  Cu dan 2 atom Fe di intinya dan merupakan tempat  final  dari  fosforilasi  oksidatif. [50] CCO  berperan  krusial  sebagai  kromofor intraselular yang akan mengalami eksitasi  elektron  dari  tempat  yang  lebih berenergi  rendah  ke  tempat  yang memiliki  orbit  energi  lebih  tinggi  setelah terpapar  oleh low  intensity  LASER melalui  mekanisme  perbedaan  gradien proton  dan  menghasilkan  energi  yang dapat  digunakan  untuk  fungsi  selular lainnya seperti meningkatkan produktivitas mitokondria dalam menghasilkan  ATP,  NADH,  protein,  dan RNA. [47]
Gambar 1 . Langkah Intervensi LILT pada Hipertensi. [41,42,48] Sejumlah studi [43,47,51] mengungkakan  bahwa  paparan  LILT pada  tingkat  intraselular  menyebabkan disosiasi dan peningkatan bioavailabilitas  NO.  Terdapat  dua  jalur yang  memungkinkan  dalam  proses  ini.
Pertama,  mtNOS  ( mitochondrial  NO synthase )  yang menghalangi pengikatan CCO terhadap O 2 sehingga menghalangi jalur  fosforilasi  oksidatif  pada  CCO sebagai  akibat  dari  proses  pengikatan ROS  primer  dan  ROS  sekunder  kini mengalami fotodisosiasi dan
menyebabkan  meningkatnya  kuantitas
ATP yang dihasilkan. [45,47] Studi [45] yang dilakukan
oleh
Ball et al . mengindikasikan  bahwa  LILT  dengan panjang  gelombang  590  ±  14  nm  -  650 nm  menstimulasi  sintesis  NO  dengan menggunakan  peran  CCO  sebagai enzim  nitrit  reduktase  yang  berperan terutama dalam keadaan hipoksia dengan mekanisme sebagai berikut:
NO2 − + 2H + + e − (CCO) → NO + H 2 O (1)
LILT telah terbukti untuk memicu relaksasi  dari  otot  halus  pada  jaringan vaskular dengan mekanisme vasodilatasi yang diperantari oleh cGMP. [52,53] Proses ini  meningkatkan  availabilitas  dari  O 2 jaringan  dan  meningkatkan  aliran  dan efektifitas sel imun sehingga meningkatkan  laju  ameliorasi  kondisi terutama  pada  penderita  hipertensi.
Kombinasi dari peningkatan jumlah ATP untuk proses transkripsi sinyal pemanggil sel-sel  imunitas  dan  vasodilatasi  yang meningkatkan aliran darah untuk membawa  sel-sel  imun  akan  berperan pada  perbaikan  selular  serta  mencegah inflamasi lebih lanjut akibat adanya suatu abnormalitas sehingga dapat mengurangi  kadar  fibrinogen  dalam plasma  dan  memacu  disosiasi  dari agregat sel darah merah [54] seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2. Studi lain [55] menyatakan bahwa muatan  membran  sel  darah  merah menjadi  jauh  lebih  negatif  dibandingkan sebelum  terpapar  LILT.  Berdasarkan studi yang dilakukan oleh Timon Cheng- Yi  Liu et  al. [54] ,  kedua  mekanisme tersebut sudah dibuktikan pada percobaan in  vivo mampu  mengurangi tingginya viskositas darah sebagai langkah tatalaksana seperti yang
ditunjukkan pada Tabel 1 pada lampiran, sehingga  aliran  darah  dan  tekanan sistolik  dapat  kembali  normal  dan  bisa mengembalikan kondisi penderita hipertensi menuju homeostasis.
Gambar 2. Perubahan yang Signifikan pada Agregat Sel Darah Merah setelah Terapi Menggunakan LILT (Kanan). [55]
3.3 Prospek Implementasi ILILT sebagai Fotobiomodulator Mutakhir
Seperti  yang  telah  disebutkan sebelumnya  bahwa Intranasal  Low
Intensity LASER Therapy ( ILILT ) adalah terapi dengan menggunakan efek terapetik dari cahaya laser yang dipaparkan  ke  tubuh  melalui  rongga hidung atau lubang hidung dan memiliki mekanisme  kerja  yang  sama  jika diadministrasikan  secara  intravena. [5]
Cara  menggunakan  terapi  intranasal  ini adalah  dengan  menggunakan  sebuah alat  yang  dijepitkan  pada  hidung  dan memasukkan  sebagian  dari  alat  ke dalam  lubang  hidung  ( Gambar  3 ). Setelah alat dimasukkan, panjang gelombang dari cahaya laser yang ingin dipaparkan  ke  dalam  tubuh  bergantung sesuai  dengan  yang  dibutuhkan  oleh pasien. [5,56]
Gambar 3. Alat Intranasal Low Intensity LASER Therapy ( ILILT ). [5,
57-59]
ILILT  bisa  dikatakan  efektif  dalam mengobati  berbagai  macam  penyakit karena  cahaya  laser  yang  dimasukkan, biasanya  cahaya  merah,  dapat  masuk melalui  rongga  hidung  menuju  tulang- tulang  yang  sangat  tipis  yang  berada  di belakang  rongga  hidung  dan  dapat mengirimnya  secara  mudah  sebagai frekuensi pemulihan kepada otak. [57,58,59]
Selain  itu,  terapi  ini  juga  efektif  dalam membuat  sirkulasi  darah  yang  lebih
sehat  karena  jaringan-jaringan  pada rongga hidung memiliki banyak pembuluh kapiler yang membuat distribusi  cahaya  merah  menjadi  lebih mudah  dan  dapat  membuat  darah dengan mudah mendistribusikan oksigen ke seluruh tubuh.
Selain itu, terapi intranasal ini dapat mengatasi  penyakit  hipertensi.  Sebuah studi menemukan bahwa dengan memakai terapi Intranasal (ILILT) dengan panjang  gelombang  650  nm  selama  30 setiap menit sekali sehari selama 10 hari berturut-turut  dapat  mengatasi  penyakit hipertensi  pada  kelompok  yang  sudah terkena  hipertensi. [58] Terapi  ini  sangat efektif  karena  menggunakan  panjang gelombang yang kecil sehingga tidak ada efek  samping  yang  cukup  serius  pada pengguna. [59] Walaupun masih ada efek samping  yang  dapat  dialami  oleh pengguna terapi Intranasal (ILILT) seperti  kelelahan,  sakit  kepala,  dan tenggorokan yang kering, tetapi biasanya efek-efek samping tersebut hanya muncul  pada  penggunaan  pertama  dan tetap bergantung pada kondisi kesehatan pengguna dan jauh lebih aman dibandingkan  aplikasi  secara  intravena yang  dapat  bersifat  invasif  terhadap jaringan di sekitarnya. [5]

## 4.  KESIMPULAN
Hipertensi merupakan sindrom kardiovaskular  yang  ditandai  dengan meningkatnya tekanan darah pada arteri secara sistemik dan kronis yang memiliki tingkat  mortalitas  dan  morbiditas  yang tinggi  akibat  komplikasinya.  Sebagai langkah intervensi  mutakhir,  terapi  sinar Intranasal Low Intensity LASER Therapy ( ILILT )  650  nm  pada  dosis,  waktu intervensi,  dan  penggunaan  yang  tepat sudah terbukti efektif menekan hipertensi dengan cara mereduksi viskositas darah dan mencegah aktivasi NAD(P)H Oxidase ( Nox ) sehingga dapat mencegah  terjadinya  serangkaian  tahap yang  berkontribusi  dalam  menyebabkan terjadinya hipertensi dengan efek samping  yang  minimum  sehingga  dapat memperbaiki kondisi homeostasis penderita hipertensi.

## 5.  SARAN
Tentunya, hal ini memicu perkembangan ilmu pengetahuan karena dibutuhkan  studi  dan  observasi  lebih lanjut untuk mengoptimalisasi kinerja dari inovasi ini. Selain itu pendekatan holistik melalui  kerja  sama  dengan  pemerintah dan  sosialisasi  kepada  masyarakat sangat dibutuhkan agar inovasi ini dapat segera diterapkan kepada pasien mengingat urgensi yang ditimbulkan oleh hipertensi sangat tinggi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Loscalzo J. Harrison's cardiovascular medicine. 1st ed.
2.  Singh  M,  Mensah  G,  Bakris  G.
Pathogenesis and Clinical Physiology of Hypertension. Cardiology Clinics. 2010;28(4):545-559. 3.  Infodatin 2013 4.  Giles  T,  Materson  B,  Cohn  J, Kostis J. Definition and Classification  of  Hypertension: An  Update.  The  Journal  of Clinical Hypertension. 2009;11(11):611-614. 5. Nasal  Light  Therapy .  (2014) (13th ed.). Miami.
6.  Hall  J,  Guyton  A.  Guyton  and Hall textbook of medical physiology.  1st  ed.  Philadelphia
(PA): Elsevier; 2016.
7.  Lim T. Edible medicinal and non- medicinal plants. 1st ed.
Dordrecht: Springer; 2012.
8.  Lohmeier  T. Angiotensin II Infusion  Model  of  Hypertension: Is There an Important Sympathetic Component?. Hypertension.  2012;59(3):539- 541. 9.  Pereira M, Souza L, Becari C, et al.  Angiotensin  II-Independent Angiotensin-(1-7)  Formation  in Rat  Hippocampus:  Involvement of Thimet Oligopeptidase. Hypertension.  2013;62(5):879- 885. 10.  Vaidya  A,  Brown  J,  Williams  J. The renin –angiotensin– aldosterone system and calcium- regulatory  hormones.  Journal  of Human Hypertension. 2015;29(9):515-521. 11.  Bissonnette  B,  Anderson  B. Pediatric Anesthesia: Basic Principles,  State  of  the  Art, Future. 1st ed. People's Medical Publishing  House  USA  Ltd (PMPH); 2011. 12.  Maron B, Leopold J. The role of the renin-angiotensin- aldosterone system in the pathobiology of pulmonary arterial hypertension (2013 Grover Conference series). Pulmonary Circulation. 2014;4(2):200-210. 13.  Lu  H,  Cassis  L,  Kooi  C, Daugherty  A.  Structure  and functions  of  angiotensinogen.
Hypertension Research. 2016;39(7):492-500. 14.  Khirzin M, Sukarno S, Yuliana N, et  al.  Aktivitas  Inhibitor  Enzim Pengubah  Angiotensin  (ACE) dan Antioksidan Peptida Kolagen  dari  Teripang  Gama (Stichopus  variegatus).  Jurnal Pascapanen  dan  Bioteknologi Kelautan dan Perikanan. 2015;10(1):27. 15.  Huang  F,  Guo  J,  Zou  Z,  et  al. Angiotensin II plasma levels are linked  to  disease  severity  and predict  fatal  outcomes  in  H7N9- infected patients. Nature Communications. 2014;5. 16.  Benigni A, Cassis P, Remuzzi G. Angiotensin  II  revisited:  new roles in inflammation, immunology  and  aging.  EMBO Molecular Medicine. 2010;2(7):247-257. 17.  Lai  E,  Solis  G,  Luo  Z,  et  al. p47phox Is Required for Afferent
Arteriolar Contractile Responses to  Angiotensin  II  and  Perfusion Pressure in  Mice.  Hypertension.
2011;59(2):415-420.
18.  Nguyen  Dinh  Cat  A,  Montezano A, Burger D, et al. Angiotensin II, NADPH  Oxidase,  and  Redox Signaling  in  the  Vasculature. Antioxidants & Redox Signaling.
2013;19(10):1110-1120.
19.  Premer  C,  Lamondin  C,  Mitzey A,  et  al.  Immunohistochemical Localization  of  AT  1a  ,  AT  1b  ,
and AT 2 Angiotensin II Receptor Subtypes  in  the  Rat  Adrenal, Pituitary,  and  Brain  with  a Perspective Commentary. 2017. 20.  El-Benna  J,  Dang  P,  Gougerot- Pocidalo  M,  Marie  J,  Braut- Boucher F. p47phox, the phagocyte NADPH oxidase/NOX2 organizer: structure,  phosphorylation  and implication in diseases. Experimental and Molecular Medicine. 2009;41(4):217.
21.  Lu  J,  Mitra  S,  Wang  X, Khaidakov M, and Mehta JL. Oxi- dative  stress  and  lectin-like  ox- LDLreceptor  LOX-1  in  ath- erogenesis  and  tumorigenesis. Antioxid Redox Signal 15: 2301 – 2333, 2011.
22.  BACK  M.  ESC  TEXTBOOK  OF VASCULAR  BIOLOGY.  1st  ed. [S.l.]:  Oxford  UNIV  PRESS; 2017.
23.  Brandes  RP  and  Schro ̈der  K. Differential  vascular  functions  of Nox  family  NAD(P)H  oxidases. Curr  Opin  Lipidol  19:  513 –  518, 2008.
24.  Jacob  C,  Jamier  V,  and  Ba  LA. Redox  active  secondary  me- tabolites.  Curr  Opin  Chem  Biol 15: 149 –155, 2011.
25.  Sharma P, Jha A, Dubey R, et al.
Reactive Oxygen Species, Oxidative Damage, and Antioxidative Defense Mechanism  in  Plants  under Stressful Conditions. 2017. 26.  Hsieh  H,  Liu  C,  Huang  B,  et  al. Shear-induced endothelial mechanotransduction: the interplay between reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO) and the pathophysiological  implications. Journal  of  Biomedical  Science. 2014;21(1):3. 27.  Poljsak B. Strategies for
Reducing  or  Preventing  the Generation  of  Oxidative  Stress.
2017. 28.  Sarti P, Forte E, Mastronicola D, et al. Cytochrome c oxidase and nitric  oxide  in  action:  Molecular mechanisms and pathophysiological  implications. Biochimica  et  Biophysica  Acta (BBA) - Bioenergetics. 2012;1817(4):610-619. 29.  Taverne Y, de Wijs-Meijler D, te Lintel Hekkert M, et al. Normalization  of  Hemoglobin- based Oxygen Carrier-201 Induced  Vasoconstriction:  Roles of  nitric  oxide  scavenging  and endothelin.  Journal  of  Applied
Physiology.
2017;:jap.00677.2016. 30.  Citterio  L,  Simonini  M,  Zagato L et al. Genes Involved in Vasoconstriction and Vasodilation System Affect Salt- Sensitive Hypertension. 2017. 31.  Charkoudian  N.  Mechanisms and  modifiers  of  reflex  induced cutaneous vasodilation and vasoconstriction in humans.
Journal  of  Applied  Physiology. 2010;109(4):1221-1228.
32.  Chugh  G,  Lokhandwala  M,
Asghar M. Altered Functioning of
Both  Renal  Dopamine  D1  and Angiotensin II Type 1 Receptors Causes  Hypertension  in  Old Rats. Hypertension. 2012;59(5):1029-1036. 33.  10.  Legrand  M,  Payen  D.
Understanding  urine  output  in critically  ill  patients.  Annals  of Intensive Care. 2011;1(1):13.
34.  Palmer L, Schnermann J. Integrated Control of Na Transport  along  the  Nephron. Clinical  Journal  of  the  American Society of Nephrology. 2014;10(4):676-687. 35.  Saldanha C, Loureiro J, Moreira C,  et  al.  Behaviour  of  Human Erythrocyte Aggregation in Presence of Autologous Lipoproteins. 2017. 36.  Brust  M,  Aouane  O,  Thiébaud
M,et  al.  The  plasma  protein fibrinogen  stabilizes  clusters  of red  blood  cells  in  microcapillary flows. Scientific Reports. 2014;4.
37.  LENZ  C,  REBEL  A,  WASCHKE K, et al. Blood viscosity modulates  tissue  perfusion
– sometimes and somewhere. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2008;9(4):265-272.
38.  Chevalier G, Sinatra S, Oschman  J,  et  al.  Earthing (Grounding)  the  Human  Body Reduces Blood Viscosity —a Major  Factor  in  Cardiovascular Disease. The Journal of Alternative  and  Complementary Medicine. 2013;19(2):102-110. 39.  Novak  P.  Cerebral  Blood  Flow, Heart Rate, and Blood Pressure Patterns  during  the  Tilt  Test  in Common Orthostatic Syndromes. 2017. 40.  Medical Lasers [Internet]. Fda.gov.  2017  [cited  1  April 2017]. Available from: https://www.fda.gov/Radiation- EmittingProducts/RadiationEmitt ingProductsandProcedures/Surg icalandTherapeutic/ucm115910. htm 41.  B Cotler H. The Use of Low Level Laser Therapy (LLLT) For Musculoskeletal Pain. MOJ Orthopedics  &  Rheumatology.
2015;2(5). 42.  Beckmann  K,  Meyer-Hamme  G,
Schröder  S.  Low  Level  Laser Therapy  for  the  Treatment  of Diabetic  Foot  Ulcers:  A  Critical Survey. 2017.
43.  Chung  H,  Dai  T,  Sharma  S, Huang  Y,  Carroll  J,  Hamblin  M.
The Nuts and Bolts of Low-level
Laser (Light) Therapy. Annals of
Biomedical Engineering. 2011;40(2):516-533. 44.  Jimenez  J,  Wikramanayake  T,
Bergfeld  W,  et  al.  Efficacy  and Safety  of  a  Low-level  Laser Device in the Treatment of Male and Female Pattern Hair Loss: A
Multicenter,  Randomized,  Sham Device-controlled,  Double-blind Study.  American  Journal  of Clinical Dermatology. 2014;15(2):115-127. 45.  Carroll  J.  Photomedicine  and LLLT Literature Watch. Photomedicine and Laser Surgery. 2011;29(8):589-589. 46.  Smith K. MOLECULAR TARGETS  FOR  LOW  LEVEL LIGHT THERAPY. LASER
THERAPY. 2010;19(3):135-142.
47.  Hamblin  M.  Photobiomodulation or low-level laser therapy.
Journal
of Biophotonics. 2016;9(11-12):1122-1124. 48.  Van Hove C, Van der Donckt C, Herman  A,  et  al.  Vasodilator efficacy  of  nitric  oxide  depends on  mechanisms  of  intracellular calcium  mobilization  in  mouse aortic  smooth  muscle  cells. British Journal of Pharmacology.
2009;158(3):920-930. 49.  T. Halpin S. The Red Blood Cell and Nitric Oxide: Derived, Stimulated,  or  Both?.  The  Open Nitric Oxide Journal. 2011;3(1):8-15. 50.  Vilhjálmsdóttir  J,  Johansson  A, Brzezinski P. Structural Changes and Proton Transfer in Cytochrome c Oxidase. Scientific Reports. 2015;5:12047. 51.  Hamblin  M.  The  role  of  nitric oxide  in  low  level  light  therapy. Mechanisms for Low-Light Therapy III. 2008;. 52.  Thunemann M. Correlative intravital  imaging of cGMP signals and vasodilation in mice. Frontiers in Physiology. 2014;5. 53.  Chen. Phosphorylation of vasodilator stimulated phosphoprotein is correlated with cell  cycle  progression  in  HeLa cells. Molecular Medicine Reports. 2010;3(4 54.  Liu T, Cheng L, Su W, Zhang Y, Shi  Y,  Liu  A  et  al.  Randomized, Double-Blind, and Placebo- Controlled Clinic Report of
Intranasal  Low-Intensity  Laser Therapy  on  Vascular  Diseases.
2017.
55.  Fernandes  H,  Cesar  C,  Barjas- Castro M. Electrical properties of the red blood cell membrane and immunohematological investigation.  Revista  Brasileira de  Hematologia  e  Hemoterapia.
2011;33(4):297-301.
56.  Li, W., Sullivan, M.,et al. (2014).
Intracerebroventricular  Infusion of the (Pro)renin Receptor Antagonist  PRO20  Attenuates Deoxycorticosterone Acetate- Salt-Induced
Hypertension. Hypertension , 65 ( 2), 352-361.
57.  Lim,  T.  (2010). Lowering  high blood pressure naturally through intranasal light therapy . Toronto: Medicights Research Inc. 58.  Liu, T.,  Cheng,  L.,  et  al.  (2012).
Randomized,  Double-Blind,  and
Placebo-Controlled Clinic Report of Intranasal Low-Intensity Laser Therapy on Vascular Diseases. International  Journal
Of Photoenergy , 2012 , 1-5.
59.  Lim, Lew. (2013). The Potential of  Intranasal  Light  Therapy For Brain Stimulation . Toronto: Medicights Research Inc

## LAMPIRAN
Tabel 1 . Hubungan Antara Penurunan Viskositas Darah ( P < 0 . 05), Viskositas Plasma ( P < 0 . 05) dan Berkurangnya Agregat dari Sel Darah ( P < 0 . 01) Secara Signifikan setelah Terapi menggunakan LILT. [55]