Jurnal : Jurnal Kesehatan Prima Volume
: 11, No.2, Agustus 2017, Halaman : 118-123
ISSN Print
: 1978 – 1334, ISSN Online : 2460 – 8661

## ___________________________________________________________________________
David M. Purba, C. Siregar dan ID Winanto: Falkultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara – RSUP H. Adam Malik Medan

## HUBUNGAN RASIO LIMFOSIT MONOSIT PRE OPERASI DENGAN PROGNOSIS PASIEN OSTEOSARKOMA
David M. Purba, C. Siregar, ID. Winanto
Abstrak : Patogenesis  kanker  dipengaruhi oleh sistem imun dan inflamasi.  Pada beberapa neoplasma, infiltrasi sel mononuklear merupakan indikator untuk prognosis yang baik.Pada percobaan eksperimental terbukti bahwa sel  T  sitotoksik  (CTL)  menghasilkan  respon  imun  antitumor  yang  efektif  in  vitro.  Monosit  yang  masuk  dan beredar ke jaringan (makrofag) menghasilkan TNF α yang meningkatkan kemampuan invasi, angiogenesis dan motilitas sel kanker.Tujuan penelitian ini untuk melihat rasio limfosit monosit sebagai prediktor prognosis pada pasien osteosarkoma. Penelitian ini bersifat analitik retrospektif dengan sumber data adalah rekam medis pasien yang telah didiagnosa dengan Osteosarkoma di RSUP Haji Adam Malik Medan. Dari tahun 2011 hingga 2016 diperoleh 41 pasien  yang  memenuhi  kriteria inklusi.Rasio  limfosit-monosit (RLM) diperoleh dari pemeriksaan darah pre operasi.Nilai cut-off RLM ditentukan dengan menggunakan kurva ROC dengan nilai Overall Survival diambil  dari  tindakan  operasi  hingga  meninggal  dunia.  Rerata  usia  subjek  penelitian  adalah  22.41  +  13.79 dengan  jenis  kelamin  terbanyak  adalah  laki-laki  sebanyak  28  (68.3%),  lokasi  tumor  terbanyak  di  femur  22 (52%), dengan jumlah pasien  meninggal sebanyak 36 (87.8%). Dari kurva  ROC didapatkan  nilai cut-off RLM adalah  2.34.  Pasien  dengan Low RLM(LRLM)  sebanyak  23  (56.1%).  Analisis  bivariat  dengan  menggunakan Chi-square  test menunjukkan  tidak  tampak  hubungan  antara  RLM  pre  operasi  dengan  prognosis  pasien osteosarkoma  (p=0.083).  Kurva  Kaplan  Meier  menunjukkan  pada High RLM  (HRLM), one  year  survival dan two  years  survival didapatkan  nilai  0,5  dan  0.38,  sedangkan  pada  LRLM, one  year  survival dan two  years survival adalah0.38  dan  0.08.  Kesimpulan  dalam  penelitian  ini  adalah tidak  ada  hubungan  antara  RLM  pre operasi  dengan  prognosis  pasien  osteosarkoma  (p=0.083),  namun  Kurva  Kaplan  Meier  menunjukkan overall survival pada HRLM lebih baik dibandingkan LRLM.
Kata Kunci: Rasio Limfosit Monosit; Overall Survival.

## A CORRELATION OF PRE-OPERATIVE LYMPHOCYTES AND MONOCYTES RATIO WITH PROGNOSIS PATIENTS WITH OSTEOSARCOMA
Abstract: The  pathogenesis  cancer  is  affected  by  immune  system  and  inflammation.  In  some  neoplasm,  the infiltration  of  mononuclear  cells  is  an  indicator  of  an  excellent  prognosis.  An  experimental  trial  proved  that cytotoxic T cells (CTL) produce an effective antitumor immune response in vitro. The monocytes that enter the tissues (macrophages) produce TNF α which increases the ability of the invasion, angiogenesis and  cancer cell motility.  The  purpose  of  this  study  was  to  investigate  the  ratio  of  lymphocyte  monocyte  as  a  predictor  of osteosarcoma prognosis. The research was an analytical retrospective and data collection obtained from patients’ medical records that have been diagnosed as Osteosarcoma at Haji Adam Malik Hospital in Medan. From 2011 to  2016,  we  obtained  41  patients  who  met  the  inclusion  criteria.  The  ratio  of  lymphocyte-monocyte  (LMR) derived from pre-surgery blood test. LMR cut-off value was determined by ROC curve and the Overall Survival was taken from  surgery  until the patients died. The  mean age of the  subjects is 22.41 ±13.79 with 28 (68.3%) males, most of the tumours were located in the femur (52%) and as many as 36 patients died (87.8%). The LMR cut off obtained from the ROC curve was 2.34. There were 23 patients (56.1%) with LLMR. Bivariate analysis using  chi-square  test  indicated  no  visible  relationship  between  the  pre  operation  LMR  with  the  osteosarcoma

## David M. Purba, Hubungan Rasio Limfosit Monosit Pre Operasi
prognosis (p = 0.083). Kaplan Meier curve showed in HLMR, one year and two year survival were 0.5 and 0.38, respectively,  whereas  in  LLMR,  one  year  and  two  years  survival  were  0.38  and  0.08,  respectively.  The conclusion:  There  is  no  relationship  between  pre  operation  LMR  with  the  prognosis  of  patients  with osteosarcoma (p = 0.083) but the Kaplan Meier curve showed the overall survival of HLMR are better than the LLMR.
Keywords: Limphocyte Monocyte Ratio; Overall Survival.

## LATAR BELAKANG
Osteosarkoma  merupakan  tumor  ganas primer  pada  tulang  yang  sering  dijumpai.  Data epidemiologi  menunjukkan  insidens  yang  tinggi  dari osteosarkoma pada usia 10 – 20 tahun dan > 40 tahun (Ottaviani  and  Jaffe,  2009)  (Bielack  et  al,  2009)
Osteosarkoma  merupakan  keganasan  ke  delapan terbanyak dengan insidensi 4.4 per sejuta. Disamping peningkatan teknik diagnosis dan terapi osteosarkoma, tingkat ketahanan  hidup 5 tahun  yang masih sangat rendah dengan banyaknya relapse lokal maupun  metastase  merupakan  masalah  yang  masih dihadapi  dalam  penyakit  ini  (Geller  and  Gorlick, 2010)
Saat ini indikator prognostik yang digunakan  adalah  Enneking  kriteria  dan  kadar
Alkaline  fosfatase.  Namun  berdasarkan  ini  masih dijumpai outcome yang  heterogen  pada staging tumor  yang  sama  (Patterson,  2008)  (Enneking  et  al, 2003). Sistem imun manusia berperan penting dalam mekanisme anti tumor maupun tumorigenesis (Abbas et  al,  2008)  (Baratawidjaya  and  Rengganis,  2010) .
Beberapa  penelitian  melaporkan  hubungan  antara produksi  sitokin  dan  marker  inflamasi  dengan prognosis  pasien  seperti  trombositosis,  leukositosis, rasio  neutrofil-limfosit,  rasio  platelet-limfosit,  dan rasio  limfosit-monosit  (Limmahakhun,  2011)  (Jiang et al, 2015)
Rasio limfosit-monosit yang rendah preoperasi  berhubungan  dengan  prognosis  yang buruk  pada  pasien  dengan  kanker  serviks  dan beberapa  jenis  kanker  yang  lain  (Chen  et  al,  2015) (Cho  et  al,  2014).  Penelitian  lain  juga  menggunakan rasio  limfosit-monosit  sebagai  prediktor  independen terhadap  pasien  dengan  nasofaring  karsinoma  (Jiang et al, 2015).
Zhang, et al (2015) melaporkan bahwa rasio limfosit-monosit  merupakan  faktor  prognostik  yang baik  pada  pasien  dengan  karsinoma  kandung  kemih yang  menjalani radical  cystectomy .  Pada  penelitian ini  akan  dilihat  hubungan  antara  rasio  limfosit monosit  pre  operasi  dengan  prognosis  pasien osteosarkoma.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  bersifat  analitik  retrospektif dengan sumber data adalah rekam medis pasien yang telah didiagnosa dengan Osteosarkoma di RSUP Haji Adam  Malik  Medan,  Dimulai  pada  bulan  Oktober hingga  November  2016.Subjek  Penelitian  adalah penderita  osteosarkoma  yang  dirawat di SMF Bedah Orthopaedi RSUP.H. Adam Malik Medan  dari tahun 2011- Agustus 2016 yang memenuhi kriteria inklusi.
Kriteria  inklusi  yaitu  tidak  ada  pemberian kemoterapi,  radioterapi,  dan  transfusi  darah  sebelum pengambilan  sampel  darah,  telah  menjalani  operasi,
tidak  ada  penyakit/  gangguan  hematologi,  tidak dijumpai infeksi dan hiperpireksia. Pasien dengandata rekam medis tidak lengkap dieksklusi.
Diagnosis
osteosarkoma
ditegakkan
berdasarkan pemeriksaan histopatologi dan klasifikasi  berdasarkan  Enneking  kriteria.Rasio limfosit  monosit  (RLM)  adalah  nilai  limfosit  dibagi nilai  monosit  yang  didapatkan  pada  pemeriksaan hematologi  pre  operasi. Cut-off RLM  ditentukan dengan  kurva  ROC  dimana  nilai  ketahanan  hidup total  ( overall  survival )  digunakan  sebagai end-point maka  nilai cut-off optimal  dari  RLM  diambil  pada nilai  maksimal  dari  Youden  index.Perbandingan antara  variable  kategorikal  dilakukan  dengan menggunakan Chi-Square  test .Kurva survival dibuat dengan menggunakan kurva Kaplan-Meier.

## HASIL PENELITIAN
Pada  data  awal  terdapat  56  pasien  yang didiagnosis dengan osteosarkoma, terdapat 15 subjek yang  tidak  memenuhi  kriteria  inklusi,  sehingga jumlah  sampel  pada  penelitian  ini  adalah  41  pasien.
Pada  tabel  1,  dapat  dilihat  bahwa  rerata  usia  subjek adalah  22.41  +  13.79dengan  usia  termuda  adalah  6 tahun dan usia tertua adalah 75 tahun. Subjekdengan usia<20  tahun  lebih  banyakdibandingkan  dengan usia > 20 tahun.

## Tabel 1. Karakteristik Pasien Osteosarkoma
Karakteristik  N% Usia ( mean ± SD) < 20 tahun >20 tahun 22.41 + 13.79 21 20 51.2 48.8 Jenis kelamin Laki-Laki Perempuan 28 13 8.3 1.7
Lokasi tumor Humerus Femur Tibia Fibula 7 23 10 1 17.3 56.0 24.3 2,4 Metastasis Metastasis (+) Metastasis (-) 25 16 1.0 9.0 Stadium Stage III Stage I-II 25 16 1.0 9.0 Kemoterapi Kemoterapi (+) Kemoterapi (-) 30 11 4.6 5.4
Lokasi tumor terbanyak di femur dengan 22 subjek  (52%)  sementara  operasi  AKA (AboveKnee
Amputation) terbanyak  dilakukan  yakni  terhadap  30 pasien  (73.3%).    25  subjek  (61.0%)  pasien  dengan metastasis yang merupakan stadium III.Dari keseluruhan  subjek,  30  subjek  penelitian  (74.6  %) menjalani kemoterapi.
Berdasarkan  prognosis  pasien,  tampak bahwa  pasien  terbanyak  adalah  pasien  dengan kematian  sebanyak  36  subjek  (87.8%).Pada  analisis bivariat  terlebih  dahulu  ditentukan  nilai cut-off
RLM.Berdasarkan area under curve pada kurva ROC diperoleh nilai cut-off RLM adalah 2.34. Berdasarkan nilai  tersebut  23  subjek  (56.1%)  adalah Low RLM dan High RLM sebanyak 17 subjek (43.9%).
Chi-square  test menunjukkan  tidak  ada hubungan antara RLM dengan prognosis pada pasien dengan osteosarkoma (p=0.083).
Pada  kurva  Kaplan  Meier  tampak  prediksi overall  survival pasien,  dimana  pada  HRLM one year  survival dan two  years  survival didapatkan masing-masing  0.5  dan  0.38  sedangkan  pada  LRLM nilai one year survival dan two years survival adalah
0.38 dan 0.08. Hal ini menunjukkan bahwa one year survival dan two  year  survival pada  HRLM  lebih
baik daripada LRLM.Tampak hubungan antara RLM dan prognosis pada pasien dengan osteosarkoma.

## PEMBAHASAN
Rerata usia subjek penelitian adalah 22.41 + 13.79  dengan  usia<  20  tahun  lebih  banyak dibandingkan  dengan  usia  >  20  tahun  sesuai  dengan penelitian  lain  yang  menyebutkan  bahwa  insidens yang  tinggi  dari  osteosarkoma  pada  usia  10  –  20 tahun dan >40 tahun. (Abbas et al, 2008) (Jiang et al, 2015)  (Errol,  2005).  Pada  penelitian  lain  disebutkan bahwa Osteosarkoma dapat terjadi pada rentang  usia 2  sampai  92  tahun,  tetapi  paling  sering  terjadi  pada dekade  kedua  (60%)  dan  dekade  ketujuh  (10%). (Ta et al, 2009) Puncak pertama pada usia 10 – 20 tahun dan puncak kedua pada usia 60 tahun (Salter, 1999).
Tabel 2. Distribusi  Distribusi  RLM  Berdasarkan Usia, Jenis Kelamin, Metastasis, Stadium, Kemoterapi dan Lokasi Tumor
Variabel Low RLM High RLM Usia 0-20 tahun 15 6 Usia > 20 tahun 8 12 Laki-laki 18 10 Perempuan 5 8 Metastasis (+) 16 9 Metastasis (-) 7 9 Stage I-II 7 9 Stage III 16 9 Kemoterapi (+) 16 14 Kemoterapi (-) 7 4 Lokasi  tumor  yang  banyak  di  femur
bersesuaian dengan penelitian Bielack yang menyebutkan bahwa osteosarkoma biasanya terdapat pada  metafisis  tulang  panjang  di  mana  lempeng pertumbuhannya  ( epiphyseal  growth  plate )  sangat aktif,  yaitu  pada  distal  femur,  proksimal  tibia/fibula, proksimal  humerus  dan  pelvis  (Bielack  et  al,  2009). .
Osteosarkoma intraosseus umumnya terjadi di tulang panjang  anggota  tubuh  dekat  lempeng  pertumbuhan metafiseal.  Paling  sering  dijumpai  pada  femur  (42%
dengan tujuh puluh lima persennya pada distal), tibia (19% dengan delapan puluh persennya berada di tibia proksimal),  humerus  (10%  dengan  sembilan  puluh persennya  berada  di  humerus  proksimal),  tengkorak atau  rahang  (8%)  dan  pelvis  (8%)  (Geller  and Gorlick,  2010)  (Patterson,  2008)  (Enneking  et  al, 2003) (Salter, 1999).
Pasien  terbanyak  dengan  stadium  III  dan metastase  yaitu  sebanyak  25  subjek  penelitian (61.0%),  berbeda  dengan  penelitian  Liu,  yang menyebutkan bahwa stadium klinis I-II lebih banyak yaitu  51.4%. 16 Ini  dimungkinkan  karena  penelitian dilakukan  di  RS.Haji  Adam  Malik  yang  merupakan rumah sakit rujukan tersier. Sementara kondisi pasien dengan  kemoterapi  yaitu  sebanyak  30  subjek penelitian (74.6 %) sesuai dengan penelitian dari Liu dengan pasien kemoterapi sebesar 50.5% menandakan  kemoterapi  merupakan  modalitas  terapi yang  digunakan  dalam  mengatasi  osteosarkoma  (Liu et al, 2015) (Ubukata et al, 2010).
Gambaran yang diperoleh dari kurva Kaplan
Meier  yang  menunjukkan  angka overall  survival pada HRLM lebih  baik  dibandingkan  LRLM,  sesuai dengan  penelitian  Tao  Liu,  dkk  yang  melaporkan bahwa  RLM  pre  operasi  yang  rendah  berhubungan prognosis yang buruk. Pada penelitiannya didapatkan nilai cut-off  RLM pre operasi sebesar 3.34 dari total 327  pasien  osteosarkoma  yang  diteliti  (Liu  et  al,
2015).

## Gambar 1. Kurva ROC

## KETERBATASAN PENILAIAN
Pada  penelitian  ini  target  sampel  minimal tidak terpenuhi. Terdapat sebagian pasien osteosarkoma  yang  tidak  dapat  dihubungisehingga ada  beberapa  data  yang  tidak  diperoleh.  Pada penelitian  ini  juga  tidak  dilakukan  homogenitas  data sehingga  dapat  menimbulkan  bias  pada  hasil penelitian.
Gambar 2. Distribusi subjek penelitian berdasarkan prognosis kematian dan gambarannya pada Kurva Kaplan Meier

## KESIMPULAN
Walaupun  analisis  bivariat  menyatakan tidak  ada  hubungan  antara  RLM  dengan  prognosis pasien  osteosarkoma  di  RSUP.  Haji  Adam  Malik Medan dengan nilai p = 0.083 namun kurva survival dengan jelas menunjukkan one year survival dan two year  survival pada  HRLM  lebih  baik  daripada LRLM . Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan mengontrol  122  Faktor  resiko  lain  yang  dapat mempengaruhi hasil dan melakukan analisa multivariate  dalam  menilai  prognosis  pada  pasien osteosarkoma .

## DAFTAR PUSTAKA
Abbas  AK,  Lichtman  AH,  Pillai  S.  Imunology oncology In Cellular and Molecular Imunology.  Int.  Ed.  Philadelphia:  Saunder; 2008. p.458-72.
Baratawidjaya  KG,  Rengganis  I.  Imunologi  Tumor Dalam  Imunologi  Dasar.  Ed.  10.  Jakarta:
Balai Penerbit FK-UI; 2010. p.242-78. 0 5 10 15 20 0-6 bulan 7-12 bulan 13-18 bulan 19-24 bulan > 24 bulan Angka Prognosis Kematian 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 0 6 b u la n 1 2 b u la n 1 8 b u la n 2 4 b u la n > 2 4 b u la n su rv iv a l ra te Over All Survival Low RLM High RLM
Bielack,  S.,  Carrle,  D.  and  Casali,  P.G.  (2009)
Osteosarcoma: ESMO clinical
recommendation  for  diagnosis,  treatment and  follow-up.  Ann.  Oncol.  20(Suppl.  4), 137–39.
Chen,  L.,  Zhang,  F.,  Sheng,  X.G.  and  Zhang,  S.Q. (2015)  Decreased  pretreatment  lymphocyte
/monocyte  ratio  is  associated  with  poor prognosis  in  stage  Ib1–IIa  cervical  cancer patients who undergo radical surgery. Onco. Targets Ther. 8, 1355–62.
Cho,  I.R.,  Park,  J.C.,  Park,  C.H.,  et  al.  (2014)  Pre- treatment  neutrophil  to  lymphocyte  ratio  as a prognostic marker to predict chemotherapeutic  response  and  survival outcomes  in  metastatic  advanced  gastric cancer. Gastric Cancer 17 (4), 703–10.
Enneking,  W.F.,  Spanier,  S.S.  and  Goodman,  M.A.
(1980)  A  system  for  thesurgical  staging  of musculoskeletal  sarcoma.  Clin.  Orthop. Relat. Res. 2003(415), 4–18.
Errol,  Saukani.  Osteosarcoma  Dalam  Neoplasma Tulang.  Jakarta:  PT.  Puspa  Galaksi  Mega; 2005. p. 27-34.
Frassica,  Frank  J,  Frassica,  Deborah  A,  McCarthy, Edward  F.  Orthopaedic  pathology.  In: Miller,  Mark  D,  editors.  Review  of orthopaedics. 4th ed. Philadelphia: Saunder; 2004.p.440-58.
Geller D.S and Gorlick  R,  “Osteosarcoma: a  review of  diagnosis,  management,  and  treatment strategies,”
Clinical Advances in
Hematology & Oncology , vol. 8, no. 10, pp. 705–18, 2010.
Jiang,  R.,  Cai,  X.Y.,  Yang,  Z.H.,  et  al.  (2015) Elevated  peripheral  blood  lymphocyte-to- monocyte ratio predicts a favorable prognosis  in  the  patients  with  metastatic nasopharyngeal carcinoma. Chin. J. Cancer. 34 (1), 23.
Limmahakhun  S,  Pothacharoen  P,  Theera-Umpon  N et al.,“Relationship between serum biomarker levels and clinical presentation of human  osteosarcomas,” Asian Pacific Journal  of  Cancer  Prevention ,  vol.  12,  no. 7, pp. 1717–22, 2011.
Liu  T,  Fang  X.C,  Ding  Z,  Sun  ZG.  (2015)  Pre- operative lymphocyte-to-monocyte ratio as a predictor  of  overall  survival  in  patients suffering  from  osteosarcoma.  Elsevier. FEBS Open Bio 5(2015), 682-87.
Ottaviani  G,  Jaffe  N,  The  epidemiology  of osteosarcoma,  Cancer  Treat.  Res,  2009, 152:3-13.
Patterson FR. 2008. Osteosarcoma. In: Timothy AD, editor. Orthopaedic Surgery essential. Oncology  and  basic  science.  Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.p.177- 87.
Salter,  Robert  B.  Textbook  of  disorders  and  injuries of  the  musculoskeletal  system.  3rd  ed.
Philadeiphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.p.400-3.
Ta  H.T,Dass  C.R,Choong  P.F,  and  D.E.Dunstan, “Osteosarcoma  treatment:  state  of  the  art,”
Cancer and Metastasis Reviews , vol. 28, no.
1-2, pp. 247–63, 2009.
Ubukata, H., Motohashi, G., Tabuchi, T., Nagata, H. and  Konishi,  S.  (2010)  Evaluations  of interferon-gamma/interleukin-4  ratio  and neutrophil/lymphocyte  ratio  as  prognostic indicators in gastric cancer patients. J. Surg. Oncol. 102 (7), 742–47.
Zhang G.M,Zhu Y, L. Luo et al., (2015) Preoperative lymphocyte-monocyte and platelet- lymphocyte  ratios  as  predictors  of  overall survival  in  patients  with  bladder  cancer undergoing  radical  cystectomy.  Tumour Biol., 20.