## Evaluasi Pengaruh Kebijakan Restriksi Antibiotik Terhadap Penggunaan Antibiotik Karbapenem
Evaluation of the Effect of Antibiotic Restriction Policy on the Use of Carbapenem Antibiotics
Anggi Isnaasar* 1 , Hesty Utami 1 , Shirly Kumala 1
1 Program Magister Ilmu Kefarmasian, Universitas Pancasila, Indonesia (email penulis korespondensi: aisnaasar@gmail.com, 081298865199)

## ABSTRAK
Penelitian ini  bertujuan  untuk  mengevaluasi  kerasionalan  penggunaan  antibiotik  karbapenem sebelum  dan  setelah  adanya  kebijakan  restriksi  antibiotik.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian obseravsional dengan desain pre-post. Pengumpulan data dilakukan secara retrospektif dan prospektif pada pasien rawat inap yang mendapatkan antibiotik golongan karbapenem di Rumah Sakit X. Penelitian dilakukan di Rumah Sakit X pada semua ruang perawatan, yaitu ruang perawatan umum, ICU (Intensive Care Unit), dan HCU (High Care Unit). Populasi penelitian adalah semua pasien rawat inap di rumah sakit. Sampel penelitian adalah total sampling dari pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi. Pengumpulan  data  secara  prospektif  dilakukan  selama  periode  Januari  –  Maret  2018  dan  data restrospektif  pada  periode  Juni  –  Agustus  2017.  Data  diperoleh  dari  rekam  medik  pasien.  Hasil penelitian menunjukkan bahwa antibiotik golongan karbapenem yang paling banyak digunakan adalah meropenem,  angka  penggunaan  meropenem  sebagai  terapi  antibiotik  definitif  menjadi  meningkat setelah  adanya  penerapan  restriksi.  Kesimpulan  penelitian  yaitu  terjadi  peningkatan  kerasionalan penggunaan  antibiotika  karbapenem  yaitu  antibiotik  meropenem  banyak  digunakan  sebagai  terapi definitif dari 60% sebelum restriksi menjadi 100% setelah restriksi. Penggunaan secara empiris sebelum restriksi sebesar 9,67%, dan setelah restriksi sebesar 57,57%.
Kata kunci : Antibiotik Karbapenem, Kebijakan Restriksi Antibiotik, Meropenem

## ABSTRACT
This study aims to evaluate the rationale of the use of carbapenem antibiotics before and after the  antibiotic  restriction  policy.  This  study  is  an  observational  study  with  a  pre-post  design.  Data collection  was  carried  out retrospectively  and prospectively  on  inpatients  who  received  carbapenem antibiotics in Hospital X. The study was conducted at Hospital X in all treatment rooms, namely general care  rooms,  intensive  care  units (ICU),  and  high care  units  (HCU).  ).  The  study  population  was  all inpatients at the hospital. The study sample was a total sampling of patients who met the inclusion and exclusion criteria. Prospective data collection was carried out during the period January – March 2018 and  retrospective  data  in  the  period  June  –  August  2017.  Data  were  obtained  from  patient  medical records.  The  results  showed  that  the  most  widely  used  carbapenem  antibiotic  was  meropenem,  the number  of  meropenem  used  as  definitive  antibiotic  therapy  increased  after  the  application  of restrictions.  The  conclusion  of  the  study  is  that  there  is  an  increase  in  the  rationale  of  the  use  of carbapenem antibiotics, namely meropenem antibiotics are widely used as definitive therapy from 60% before  restriction  to  100%  after  restriction.  Empirical  use  before  restriction  is  9.67%,  and  after restriction is 57.57%.
Keywords : Carbapenem Antibiotics, Antibiotic Restriction Policy, Meropenem
https://doi.org/10.33860/jik.v16i3.1482
Vol.16 No.3 November 2022: Hal. 368-375 p-ISSN: 1907-459X e-ISSN: 2527-7170
Poltekita: Jurnal Ilmu Kesehatan http://jurnal.poltekkespalu.ac.id/index.php/JIK
© 2022 by the authors. Submitted for possible open access publication under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY SA) license (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).

## Original Article

## PENDAHULUAN
Penggunaan  antibiotik  yang  tidak  tepat dapat menimbulkan berbagai masalah, diantaranya gagal terapi sehingga menimbulkan ancaman  bagi  pasien  karena  meluasnya resistensi antibiotik. Hal ini akan mengakibatkan  lama  rawat  pasien  semakin lama,  kejadian  bakteri  resisten  akan  semakin meningkat  dan  risiko  kematian  menjadi  naik. Beberapa penyebab penggunaan antibiotik yang tidak  tepat  disebabkan  oleh  penggunaan antibiotik  dengan  indikasi  yang  tidak  sesuai, dosis  dan  lama  penggunaan  yang  tidak  tepat, sehingga  perlu  adanya antibiotic  stewardship untuk menerapkan penggunaan antibiotik yang aman dan efektif dengan begitu dapat mengatasi permasalahan  yang  ada.  Konsep  pengunaan antibiotic  stewardship sederhana  yaitu  dengan memilih  antibiotik  yang  tepat,  dengan  dosis yang  tepat,  rute  pemberian  yang  tepat,  durasi yang tepat, dan pasien yang tepat 1 . Berkembangnya resistensi antibiotik dapat  terjadi  karena  adanya  tekanan  seleksi (selection pressure) akibat penggunaan antibiotik  yang  tidak  rasional  sehingga memberikan  kesempatan  bagi  bakteri  resisten untuk  lebih  berkembang  biak  dan  dikenal dengan
Multidrug-Resistant
Organisms (MDROs) 2 . MDRO adalah bakteri yang resisten terhadap  lebih  dari  satu  golongan  antibiotik 3 . Data Centers  for  Disease  Control  and Prevention (CDC) menyebutkan bahwa 13.300 pasien  meninggal  akibat  infeksi  bakteri  yang resisten di US pada tahun 1992 4 .
Pada  tahun  2010,  WHO  menyatakan bahwa  perkembangan resistensi bakteri adalah salah  satu  dari tiga  ancaman  terbesar terhadap kesehatan manusia. Di banyak negara, termasuk Indonesia,  kualitas  penggunaan  antibiotik masih  jauh  dari  baik,  sekitar  50%  dari penggunaan antibiotik adalah tidak tepat 5. Pada 2009, Indonesia menduduki peringkat ke 8 dari 27 negara dengan predikat resisten tertinggi di dunia 6 .  Berbagai  studi  menemukan  bahwa sekitar  40-62%  antibiotik  digunakan  secara tidak tepat antara lain untuk penyakit-penyakit yang sebenarnya tidak memerlukan antibiotik 78 . Pada penelitian tentang kualitas penggunaan antibiotik diberbagai bagian rumah sakit ditemukan 30-80% tidak didasarkan pada indikasi  yang  tepat 7 . Karbapenem  adalah golongan  antibiotik  β-laktam  yang  memiliki spektrum  luas  dalam  melawan  bakteri  Gram- positif dan Gram-negatif, termasuk P.
Aeruginosa .  Resistensi  terhadap  golongan karbapenem,  menurut  CDC  telah  berpindah atau  menyebar  ke  seluruh  dunia.  Tahun  2001, pertama kali infeksi KPC ( Klebsiella Pneumonia Carbapenemase) yang resisten terhadap  karbapenem,  ditemukan  hanya  di Amerika  Serikat,  dan  di  tahun  2013  telah menyebar  ke  37  tempat  lain  di  dunia.  Tipe Carbapenem  Resistant-  Enterobacteriaceae (CRE),  yang  pertama  kali  teridentifikasi  di India dan Pakistan, sekarang telah ditemukan di Amerika Serikat, Kanada, Belanda, Inggris dan Australia 9,10 .
Setiap  tahun  di  Amerika,sekitar  600 kematian  akibat  infeksi  yang  disebabkan CRE 11 .  Resisten  antibiotik  pada  lini  ke  tiga seperti  golongan  karbapenem,  berakibat  pada semakin terbatasnya pemilihan antibiotik yang selanjutnya.  Dari  segi  pembiayaan  juga  akan meningkat, yang awalnya hanya perlu antibiotik tunggal, kini harus dikombinasi atau lebih dari dua  antibiotik,  dimana  harga  antibiotik  lini ketiga lebih mahal dibandingkan dengan harga antibiotik lini pertama.
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  untuk mengevaluasi kerasionalan penggunaan antibiotik  karbapenem  sebelum  dan  setelah adanya kebijakan restriksi antibiotik.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian obseravsional  dengan  desain  pre-post  untuk mengevaluasi  dampak  penerapan  restriksi penggunaan  karbapenem  pada  kualitas  dan kuantitas  penggunaan  antibiotik  golongan karbapenem.  Pengumpulan  data  dilakukan secara  retrospektif  dan  prospektif  pada  pasien rawat  inap  yang  mendapatkan  antibiotik golongan  karbapenem  di  Rumah  Sakit  X. Penelitian  dilakukan  di  Rumah  Sakit  X  pada semua ruang perawatan, yaitu ruang perawatan umum,  ICU  ( Intensive  Care  Unit ),  dan  HCU ( High Care Unit ).
Populasi  penelitian  adalah  semua  pasien rawat  inap  di  rumah  sakit.  Sampel  penelitian adalah  total  sampling  dari  pasien  yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi. Kriteria Inklusi yaitu semua pasien rawat inap di Rumah Sakit  X  yang  mendapat  terapi  antibiotik golongan  karbapenem  dengan  data  rekam medik  yang  lengkap.  Kriteria  Eksklusi  Pasien rujukan  dari  fasilitas  kesehatan  lain.  Adapun definisi operasional variabel penelitian ditunjukkan pada tabel 1.
Tabel 1 Definisi Operasional Variabel Penelitian No Variabel Definisi Operasional Alat ukur Kategori Nilai 1 Usia Usia pasien didapatkan di rekam medis yang tertera ketika pasien masuk rumah sakit, dilembar administrasi pasien (WHO) Rekam medic 1. Bayi : 0-1 tahun 2. Anak : 2-10 tahun
3. Remaja : 11-19 tahun 4. Dewasa : 20-60 tahun 5. Lanjut usia >60 tahun Skala 2 Jenis kelamin Jenis kelamin pasien didapatkan di rekam medis yang tertera ketika pasien masuk rumah sakit, dilembar administrasi pasien Rekam medic 1. Laki-laki 2. Perempuan Nominal 3 Lama hari perawatan Lama hari perawatan, dilihat direkam medis, ketika pasien masuk rumah sakit, sampai pasien keluar/pulang dari rumah sakit Rekam medic 1. <7 hari 2. 8-14 hari 3. >14 hari Skala 4 Lama Pemakaian Antibiotik Lama pemakian antibiotik dihitung sejak pertama kali pasien mendapatkan terapi antibiotik karbapenem hingga di hentikan penggunaannya Rekam medic 1. <7 hari 2. 8-14 hari 3. >14 hari Skala 5 Antibiotik empiris Penggunaan antibiotik pada kasus infeksi yang belum diketahui jenis bakteri penyebabnya 1. Doripenem 2. Imipenem – cilastatin 3. Meropenem Nominal 6 Antibiotik definitif Penggunaan antibiotik pada kasus infeksi yang sudah diketahui jenis bakteri penyebab dan pola resistensinya 1. Doripenem 2. Imipenem – cilastatin 3. Meropenem Nominal 7 Kualitas penggunaan antibiotik Hasil evaluasi kualitas penggunaan antibiotik yang di evaluasi menggunakan alur gyssens Rekam medik dan alur gyssens 0 = Penggunaan antibiotik tepat (kategori 0) 1 = Waktu pemberian tidak tepat (kategori 1) 2 = Dosis, interval dan rute tidak tepat (kategori 2a,2b,2c) 3 = Lama pemberian tidak tepat (kategori 3a,3b) 4=Pemilihan antibiotik tidak tepat (kategori 4a,4b,4c,4d) 5=Indikasi tidak tepat (kategori 5) 6=Data tidak lengkap (kategori 6) Nominal 6 Kuantitas penggunaan antibiotika Hasil evaluasi kuanitas penggunaan antbiotika menggunakan metode DDD Rekam medik dan Standar DDD Nilai total penggunaan penggunaan masing- masing antibiotik (dalam gram) Nominal 7 Pola penggunaan antibiotik Pola penggunaan antibiotik, gambaran penggunaan antibiotik golongan karbapenem,yang dilihat dari berdasarkan jenis diagnosa dan berdasarkan empiris atau defenitif Rekam medik Berdasarkan diagnosa terhadap penggunaan antibiotik 1. Empiris
2. Defentif Nominal
Pengumpulan  data  secara  prospektif dilakukan selama periode Januari – Maret 2018 dan  data  restrospektif  pada  periode  Juni  – Agustus 2017. Data diperoleh dari rekam medik pasien.
Analisis Statistik Deskriptif Data
demografi dianalisis secara deskriptif. Analisis kerasionalan  antibiotik  sebelum  dan  setelah penetapan kebijakan restriksi dilakukan dengan algoritma  gyssens  dan  hasil  yang  diperoleh merupakan  kategori  berdasarkan  algoritma gyssens.  Analisis  Antibiotik  dengan  Metode
ATC/DDD  Analisis  antibiotik  sebelum  dan setelah penetapan kebijakan restriksi dilakukan dengan kuantitatif metode ATC/DDD dan hasil yang diperolah berdasarkan hasil dari
ATC/DDD. Analisis Statistik Inferensial Analisis Statistik dengan SPSS 25.0 digunakan untuk  menganalisis  perbedaan  kuantitatif  dan kualitatif penggunaan karbapenem sebelum dan setelah  adanya  kebijakan  restriksi,  dengan menggunakan  Uji  Z  untuk  melihat  secara kualitatif dan Uji Mann-Whitney untuk melihat secara kuantatif.
Penelitian ini telah lulus  kaji etik  dengan nomor KET- 899/UN2.F1/ETIK/PPM.00.02/2019 dari
Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan  Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

## HASIL
Tabel  2  menunjukkan  bahwa  usia  pasien yang  dirawat  dan  memperoleh  antibiotik karbapenem sebelum adanya kebijakan restriksi didominasi  pasien  usia  20  –  60  tahun  yaitu sebanyak  35  pasien  (48,6%)  dari  72  pasien, sedangkan  setelah  kebijakan  restriksi  adalah pasien usia diatas 60 tahun sebanyak 21 pasien (38,2%). Karakteristik jenis kelamin pasien laki –  laki  lebih  banyak  dibandingkan  pasien perempuan  yang  menggunakan  karbapenem pada periode penelitian, baik sebelum maupun sesudah  diberlakukan  restriksi  antibiotik  yaitu sebanyak  44  (61,1%)  dari  72  pasien  dan 28(50,9%) dari 55 pasien.

## Tabel 2 Data Demografi Pasien dan Hasil Pemeriksaan Kultur
No. Variabel Sebelum retriksi (n = 72) % Sesudah retriksi ( n = 55) % 1 Usia (tahun) 0-1 3 4,2 8 14,5 2 – 10 0 0 4 7,3 11-19 4 5,6 4 7,3 20-60 35 48,6 18 32,7 > 60 30 41,7 21 38,2 2 Jenis kelamin Laki- laki 44 61,1 28 50,9 Perempuan 28 38,9 27 49,1 3 Lama rawat ≤ 7 hari 29 40,3 14 25,5 8 – 14 hari 30 41,7 19 34,5 > 14 hari 13 18,1 22 40 4 Ruangan Perawatan Ruangan Umum 54 75 23 41,8 ICU 18 25 32 58,2 5 Ada hasil kultur Positif bakteri/ jamur 28 38,8 37 67,3 Negatif bakteri/ kultur 17 23,6 8 14,5 6 Tidak ada hasil kultur 27 37,6 10 18,2 Tabel  3  menunjukkan  bahwa  antibiotik golongan  karbapenem  yang  paling  banyak digunakan adalah meropenem. Sebelum restriksi  diterapkan,  penggunaan  meropenem sebagai  terapi  antibiotik  empiris  mencapai angka  86,11%,  angka  tersebut  turun  ketika restriksi  diterapkan,  yaitu  menjadi  41,81%.
Sebaliknya,  angka  penggunaan  meropenem sebagai  terapi  antibiotik  definitif  menjadi meningkat  setelah  adanya  penerapan  restriksi, dari  13,89%  menjadi  58,19%.  Hal  ini  sesuai dengan  panduan  kebijakan  Rumah  Sakit  X dimana sudah seharusnya penggunaan karbapenem digunakan sebagai terapi definitif.

## Tabel 4 Data Penggunaan Karbapenem
Variabel Sebelum retriksi (n =72) Sesudah retriksi (n = 55) Empiris (n,%) Definitif (n,%) Empiris (n,%) Definitif (n,%) Doripenem 3 0 3 1 Imipenem – Cilastatin 4 0 1 0 Meropenem 55 10 19 31 Jumlah 62(86,11) 10(13.89) 23(41,81) 32(58,19) Tabel  4  menunjukkan  bahwa  sebelum restriksi  angka  kesesuaian  antibiotik  secara
definitif  adalah  60%  dan  setelah  restriksi perbaikan menjadi 100%.

## Tabel 5 Hasil analisa kualitatif
Variabel Sebelum retriksi (n = 72) Sesudah retriksi (n = 55) Empiris Definitif Empiris (n = 33) Definitif (n = 22) Kategori Gyssen VI 0 0 0 0 V 2 (3.22%) 0 0 0 IV A 39 (62.90%) 0 8 (24.24%) 0 IV B 9 (14.51%) 2 (20%) 0 0 IV C 0 0 0 0 IV D 0 0 0 0 III A 0 1 (10%) 2 (6.06%) 0 III B 0 1 (10%) 0 0 II A 6 (9.67%) 0 4 (12.12%) 0 II B 0 0 0 0 II C 0 0 0 0 I 0 0 0 0 0 6 (9.67%) 6 (60%) 19 (57.57%) 22 (100%) Total N N = 62 N = 10 N = 33 N = 22 Evaluasi kuantitas penggunaan antibiotik
dapat dilakukan dengan menggunakan  metode  ATC/DDD,  dimana DDD diartikan sebagai dosis rata-rata per hari penggunaan  antibiotik.  Kuantitas  penggunaan antibiotik  dinyatakan  dalam  100  pasien  –hari
(Tabel  5).  Evaluasi  kuantitas  penggunaan antibiotik dapat dilakukan dengan menggunakan  metode  ATC/DDD,  dimana DDD diartikan sebagai dosis rata-rata per hari penggunaan  antibiotik.  Kuantitas  penggunaan antibiotik dinyatakan dalam 100 pasien –hari .

## Tabel 6 analisis kuantitas penggunaan karbapenem
No. Variabel DDD Sebelum retriksi DDD/100 hari pasien Sebelum retriksi DDD Sesudah retriksi DDD/100 hari pasien Sesudah retriksi 1 Doripenem 19 2.62 17.67 2.12 2 Imipenem-cilastatin 12 1.65 5 0.6 3 Meropenem 265.82 36.71 247.85 29.82 Total 296.82 40.98 270.52 32.54 Tabel 7 analisa statistik Mann Whitney No. Variabel Nilai 1 Man whitney U 1788.500 2 Asymp.Sig. (2-tailed) 0,349
Tabel  7  menunjukkan  hasil  analisa statistik  dengan  uji  Mann  Whitney  diperoleh hasil  nilai  Asymp.  Sig  (2-tailed)  0,349  yang berarti  bahwa  tidak  ada  perbedaan  yang bermakna jumlah penggunaan antibiotik karbapenem  sebelum  restriksi  dan  sesudah restriksi.

## PEMBAHASAN
Antibiotik  golongan  karbapenem  yang paling  banyak  digunakan  adalah  meropenem. Sebelum  restriksi  diterapkan,  penggunaan meropenem  sebagai  terapi  antibiotik  empiris mencapai  angka  86,11%,  angka  tersebut turun ketika  restriksi  diterapkan,  yaitu  menjadi
41,81%. Sebaliknya, angka penggunaan meropenem  sebagai  terapi  antibiotik  definitif menjadi  meningkat  setelah  adanya  penerapan restriksi,  dari  13,89%  menjadi  58,19%  (Tabel 2).  Penelitian  yang  dilakukan  di  Surabaya, diperoleh  data  untuk  penggunaan  karbapenem berada dikisaran lama hari 4 sampai 16 hari 12 . Berdasarkan hasil penelitian ini, lama penggunaan  antibiotik  karbapenem  adalah kurang  dari  sama  dengan 7  hari  dan  ini  sudah sesuai dengan pedoman penggunaan antibiotik di RS tempat penelitian.
Pasien  yang  dirawat  di  ruang  perawatan umum sebelum ada kebijakan restriksi banyak menggunakan  antibiotik  karbapenem  untuk terapi  infeksi  pasien  baik  empiris  maupun definitif  yaitu  54  pasien  (75%)  dibandingkan dengan  pasien  yang  dirawat  diruang intensive care unit (ICU) yaitu 18 pasien (25%), setelah
dilakukan kebijakan restriksi terjadi penurunan penggunaan  antibiotik  di  ruang  perawatan umum dibandingkan dengan ruang ICU dengan jumlah  pasien  yang  menggunakan  antibiotik karbapenem  diruang  ruang  perawatan  umum sebanyak 23 pasien (41,8%).
Terjadinya pengurangan angka penggunaan  karbapenem  di  ruangan  umum karena  sudah  diterapkan  aturan  restriksi, dimana penggunaan karbapenem harus dengan persetujuan  oleh tim  ppra rumah  sakit,  artinya ruang  perawatan  umum  tidak  bisa  lagi menggunakannya  tanpa  indikasi  yang  jelas. Pada  penelitian  di  Afrika  dijelaskan  bahwa sebaiknya  penggunaan  karbapenem  digunakan dalam  ruang  perawatan  khusus  atau intensive care  unit (13 , karena  karbapenem  merupakan antibiotik broadspectrum dimana perlu pengawasan
dan monitoring
dalam penggunaannya.
Kultur  merupakan  “ gold  standard” dalam mendeteksi dan mengidentifikasi bakteri serta  memiliki  peran  yang  besar  untuk penatalaksanaan pasien. Jika hasil suatu kultur positif,  baik  itu  darah,  pus,  sputum,  ataupun urin,  menandakan  adanya  infeksi  pada  pasien serta  dapat  dilakukan  pengujian  sensitifitas antimikroba. Identifikasi bakteri patogen dapat menjadi  langkah  penting  dalam  memastikan terapi  yang  tepat  dan  optimalisasi  terapi antibiotik 14 , seperti pada penelitian di Slovenia, golongan  karbapenem  digunakan  untuk  sepsis dengan bakteri penyabab ESBL positif 15 .
Secara farmakodinamik, doripenem memiliki aktivitas yang mirip dengan meropenem dan sedikit lebih baik dibandingkan Imipenem 16 .  Secara efficacy dan safety penggunaan doripenem tidak berbeda bermakna dibandingkan  dengan  meropenem 17 ,  yang menjadi perbedaan signifikan adalah adalah sisi harga.  Faktor  harga  diduga  menjadi  alasan mengapa  meropenem  jauh  lebih  sering digunakan  dibandingkan  doripenem,  yaitu meropenem  jauh  lebih  murah  dibandingkan doripenem.
Selain  doripenem,  imipenem,  dan  juga meropenem  sebenarnya  masih  ada  golongan karbapenem  lainnya  yaitu  ertapenem.  Tetapi ertapanem  tidak  digunakan  pada  sampel  kali ini.  Hal  ini  dapat  disebabkan  karena  memiliki resistensi  bawaan  terhadap Pseudomonas aeruginosa dan Acinetobacter baumanii dibanding  dengan  karbapenem  yang  lainnya. Kedua  bakteri  tersebut  merupakan  bakteri Gram  negatif  yang  paling  sering  menjadi
sumber infeksi 18
Berdasakan hasil analisa di atas, sebelum restriksi  dilakukan  pada  kategori  V  (tidak  ada indikasi  pemberian  antibiotik)  ditemukan penggunaan secara empiris 2 kasus artinya ada 2  pasien  yang  mendapat  antibiotik  golongan karbapenem  tanpa  adanya  indikasi.  Sementara setelah  adanya  perlakuan  restriksi,  kategori  V sudah  tidak  ditemukan  lagi.  Pada  kategori Gyssens yang  IV  A  (ada  antibiotik  yang  lebih efektif) sebelum restriksi didapatkan penggunaan secara empiris sebanyak 39 kasus dan  setelah  restriksi  angka  kasusnya  menurun menjadi  8  kasus.  Salah  satu  contoh  kasusnya adalah  pasien  dengan  diagnosa  GEA  tetapi diberikan  meropenem  3x1  g,  sementara menurut  PPK  di  rumah  sakit  tersebut  untuk diagnosa  GEA  antibiotik  yang  digunakan adalah antibiotik kotrimoksazol.
Pada  kategori Gyssens IV  B  (ada antibiotik lain yang kurang toksik), penggunaan secara  empiris  ditemukan  ada  9  kasus  dan setelah restriksi tidak ditemukan lagi. Semenatara  untuk  penggunaan  secara  definitf, sebelum  restriksi  ditemukan  ada  2  kasus Contohnya  ada  pada  pasien  dengan  diagnosa sepsis  dan  pneumonia  diberikan  xerxes (Imipenem-Cilastatin, 3x1 g) sementara menurut panduan dari Uptodate jika sepsis dan pneumonia  diberikan  meropenem.  Kemudian kasus  kedua  adalah  pasien  dengan  diagnosa stroke  dan  pneumonia  diberikan  meropenem 3x1  g,  sementara  berdasarkan  panduan  PPK diberikan golongan quinolon/levofloxacin 1x750  mg.  Setelah  restriksi  tidak  ditemukan kasusnya.
Kategori  Gyssens  III  A  (penggunaan antibiotik  terlalu  lama),  sebelum  restriksi ditemukan  ada  1  kasus  untuk  penggunaan secara  definitf,  contohnya  pada  pasien  dengan diagnosa pneumonia diberikan meropenem 3x1 g  selama  16  hari,  sementara  menurut  panduan diberikan  selama  14  hari.  Untuk  penggunaan secara empiris, setelah restriksi ditemukan ada 2  kasus.  Contoh  pertama  pada  pasien  dengan diagnosa  efusi  pleura  diberikan  meropenem dengan durasi 24 hari, menurut panduan hanya 14  hari.  Kasus  kedua  pada  pasien  dengan diagnosa luka bakar 70%, diberikan meropenem selama 11 hari, sedangkan menurut panduan  7  hari.  Setelah  restriksi  tidak ditemukan lagi kategori Gyssens III A.
Kategori  Gyssens  III  B  (penggunaan antibiotik  terlalu  singkat),  terjadi  pada  pasien dengan  hasil  kultur  yang  menunjukan  untuk
pemberian  meropenem  dengan  dosis  3x1  g selama 2 hari, hal ini karena pasien pulang APS (atas  permintaan  sendiri),  sehingga  pemberian antibiotik  harnya  2  hari  saja.  Setelah  restriksi kasus  dengan  kategori Gyssens III  B  tidak ditemukan  lagi.  Kategori  Gyssens  II  A (penggunaan  antibiotik  tidak  tepat  dosis), sebelum restriksi ditemukan ada 6 kasus, salah satu  contohnya  pada  pasien  dengan  diagnosa sepsis  diberikan  meropenem  2x150  mg,  jika sesuai  dengan  BB  pasien  maka  dosis  yang seharusnya  diterima  pasien  adalah  3x64  mg, dan  untuk  penggunaan  antibiotik  setelah restriksi  ditemukan  sebanyak  4  kasus.  Salah satu  contohnya  pada  pasien  dengan  diagnosa AF  dan  CKD  diberikan  meropenem  2x1  g, sebaiknya dengan kondisi pasien yang CrCl nya 11.3  mL/menit  dosis  yang  diberikan  setelah adjust  dose menurut uptodate adalah  500  mg setiap 12 jam.
Kategori
Gyssens 0 (penggunaan antibiotik  tepat),  terdapat  6  kasus  sebelum restriksi  baik  utnuk  empiris  maupun  definitif, dengan  persentasi  berturut-turut  9.67%  dan 60%.  Kemudian  setelah  restriksi  meningkat menjadi  19  kasus  untuk  empiris  dan  22  kasus untuk definitif, dengan persentasi berturut-turut adalah 57.57% dan 100%. Penyebab
penggunaan  karbapenem  setelah  restriksi sebagai empiris masih cukup banyak dikarenakan  pasien  yang  diduga  kuat  sepsis dapat  langsung  diberikan  karbapenem,  selain itu untuk pasien yang diruangan icu pun dapat langsung  diberikan  karbapenem.  Peningkatan angka tersebut dapat dikatakan bahwa penerapan restriksi antibiotik dapat meningkatkan  kapatuhan  dan  karasionalan penggunaan  antibiotik,  dengan  begitu  bisa menekan angka terjadinya resistensi antibiotik.
Nilai kerasionalan penggunaan antibiotik sebelum restriksi dan setelah restriksi dilakukan  uji  statistik  dengan  metode  uji  z, dimana didapatkan hasil bahwa ada perbedaan bermakna antara rata-rata kerasionalan penggunaan karbapenem sebelum dan sesudah diberlakukannya kebijakan restriksi.
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  total penggunaan antibiotik sebelum restriksi berdasarkan  jumlah  hari  rawat  inap  adalah 40.98 DDD/100 hari rawat inap, artinya dalam 100 hari rawat inap terdapat 40-41 pasien yang mendapatkan terapi antibiotik. Sementara untuk penggunaan antibiotik setelah restriksi berdasarkan  jumlah  hari  rawat  inap  adalah 32.54  artinya  dalam  100  hari  rawat  inap
terdapat 32-33 pasien yang mendapatkan terapi antibiotik.  Dari  tabel  diatas  terlihat  adanya penurunan angka DDD antara sebelum restriksi 40.98 DDD dan setelah restriksi menjadi 32.54 DDD.  Semakin  besar  nilai  total  DDD/100 patient-days  menunjukan  tingginya  tingkat pemakaian  antibiotik  dalam  100  hari  rawat, sehingga  dapat  menjadi  indikasi  penggunaan antibiotik  yang  irrasional 19. Pada  penelitian yang dilakukan di Denmark, restriksi antibiotik juga menunjukan hasil yang signifikan terhadap penggunaan  antibiotik.  Penelitian  tersebut menyebutkan bahwa terjadi penurunan terhadap penggunaan Cephalosporin dan Flouroquinolon,  dan  diikuti  juga  dengan penurunan  tingkat  resistensi E.Coli terhadap Cefuroxim dan juga Ciprofloxacin 20 .
Adapun  keterbatasan  penelitian  yaitu data  sampel  yang  diperoleh  kurang  banyak, karena keterbatasanya waktu peneliti.
Guideline,  PPK,  dan  kebijkan  dari  instansi terkait  tidak  berkenan  dipublikasi,  sehingga tidak bisa ditampilkan dihadapan penguji. Data yang  diperoleh  secara  system  (Electronic Medical Record) tidak bisa diconvert sehingga hasil  kultur  bakteri  yang  ditemukan  tidak  bisa ditampilkan.

## KESIMPULAN DAN SARAN
Kesimpulan penelitian yaitu terjadi peningkatan kerasionalan penggunaan antibiotika karbapenem yaitu antibiotik meropenem  banyak  digunakan  sebagai  terapi definitif  dari  60%  sebelum  restriksi  menjadi 100%  setelah  restriksi.  Penggunaan  secara empiris  sebelum  restriksi  sebesar  9,67%,  dan setelah restriksi sebesar 57,57%.
Adapun  saran  penelitian  yaitu  untuk Rumah Sakit X, Perlu adanya kebijakan untuk melakukan kultur sebelum pemberian antibiotik sebagai  panduan  penggunaan  antibiotik  yang rasional.  Penelitian  lebih  lanjut  yaitu  dengan menggunakan  lebih  banyak  sampel  terutama sampel  pasien  yang  mendapatkan  antibiotik broadspectrum lainnya.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terima  kasih  kepada  Pimpinan Fakultas  Farmasi  Universitas  Pancasila  yang telah  memfasilitasi  untuk  proses  perijinan kepada Direktur Rumah Sakit tempat dilakukannya penelitian.
Konflik Kepentingan : Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Djer MM, Indawati W, Hidayati EL, Sjakti HA,
Soesanti F. Prosiding Simposium LXXIV A to Z about infections Pediatric antibiotic stewardship :  How  to  prevent  of  antibiotic resistance? 2018;(April):1–203.
2.   Hasan  R,  Acharjee  M,  Noor  R.  Prevalence  of vancomycin  resistant  Staphylococcus  aureus (VRSA)  in  methicillin  resistant  S.  aureus (MRSA)  strains  isolated  from  burn  wound infections. Tzu Chi Medical Journal. 2016;28(2):49–53.
3.   Malang  RSUDDrSA.  Panduan  Pengendalian Multidrug-Resistent Organism (MDRO). 2016;
4.   Sengupta  S,  Chattopadhyay  M.  Antibiotic resistance  of  bacteria:  A  global  challenge. Resonance:  Journal  of  Science  Education. 2012;17(2):179.
5.   Sulistia  Gan  Gunawan  dkk.  Farmakologi  Dan Terapi. Departemen Farmakologi dan Terapeutik.  6th  ed.  Fakultas  Kedokteran Universitas Indonesia; 2016. 594 p.
6.   Infeksi I, Mdro M resistant O, Care I, Nicu U, Soeradji  R,  Klaten  T.  Pada  Pasien  Yang Dirawat  Di  Bangsal  Neonatal  Intensive  Care Unit  (  Nicu  )  Rumah  Sakit  Identification  of Multidrug-Resistant  Organisms  Infection  in Neonatal.  Jurnal  Manajemen  dan  Pelayanan Farmasi IDENTIFIKASI. 2013;6:243–8.
7.   Departemen  Kesehatan  RI.  Peraturan  Menteri Kesehatan Republik Indonsesia Nomor 2046/MENKE/PER/XII/201.  Pedoman  Umum Penggunaan Antibiotik. 2011;
8.   Kempf  M,  Cavallo  J  didier,  Chomarat  M, Dubreuil L, Maugein J, Muller-serieys C, et al. Comparative  in  vitro  activity  of  Meropenem  , Imipenem and Piperacillin / tazobactam against 1071  clinical  isolates  using  2  different methods :  a  French  multicentre  study.  BMC Infect Dis. 2010;10(72):1–9.
9.   Ilvcoooooo  SM.  Health,  United  States,  2015. US Department of Health and Human Services. 2015;(DHHS Publication No. 2016-1232).
10.   Okoche D, Asiimwe BB, Katabazi FA, Kato L, Najjuka CF. Prevalence and characterization of carbapenem-resistant
enterobacteriaceae
isolated  from  Mulago  National  Referral Hospital,  Uganda.  PLoS  ONE.  2015;10(8):1– 11.
11.   Frieden, Tom.Dr, MD M. Antibiotic Resistance Threats. CDC. 2013;22–50.
12.   Halim S V., Yulia R, Setiawan E. Carbapenem Utilization  among  Adults  Inpatients  in  One Private  Hospital  in  Surabaya.  Indonesian Journal  of  Clinical  Pharmacy.  2017;6(4):267– 81.
13.   Johnston  D,  Khan  R,  Miot  J,  Moch  S,  van
Deventer Y, Richards G. Usage of antibiotics in the intensive care units of an academic tertiary- level  hospital.  Southern  African  Journal  of Infectious Diseases. 2018;33(4):106–13.
14.   Media  J,  Kesehatan  A.  Issn :  2621-9557. 2019;10(2):152–62.
15.   Nahtigal Klevišar M, Lusa L, Terzić S, Mueller- Premru M, Pirš M, Stupica D. Could we Spare Carbapenems  for  Empiric  Therapy  in  ESBL- Enterobacteriaceae  Colonized  Elderly  with Community-Onset Sepsis? Journal of Geriatric Medicine and Gerontology. 2019;5(1).
16.   Kiratisin P, Keel RA, Nicolau DP. Pharmacodynamic  profiling  of  doripenem, imipenem  and  meropenem  against  prevalent Gram-negative  organisms  in  the  Asia-Pacific region.  International  Journal  of  Antimicrobial Agents. 2013;41(1):47–51.
17.   Lan SH, Chang SP, Lai CC, Lu LC, Chao CM. The  efficacy  and  safety  of  omadacycline  in treatment  of  acute  bacterial  infection:  A systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (United States). 2019;98(51).
18.   Cook  PP,  Gooch  M,  Rizzo  S.  Reduction  in fluoroquinolone  use  following  introduction  of ertapenem  into  a  hospital  formulary  is associated  with  improvement  in  susceptibility of  Pseudomonas  aeruginosa  to  group  2 carbapenems:  A  10-year  study.  Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(12):5597– 601.
19.   Scholze  K,  Wenke  M,  Schierholz  R,  Groß  U, Bader O, Zimmermann O, et al. The Reduction in  Antibiotic  Use  in  Hospitals.  Deutsches Aerzteblatt Online. 2015;2011(December 2013).
20.   Boel J, Andreasen V, Jarløv JO, Østergaard C, Gjørup I, Bøggild N, et al. Impact of antibiotic restriction  on  resistance  levels  of  Escherichia coli: A controlled interrupted time series study of  a  hospital-wide  antibiotic  stewardship programme. Journal of Antimicrobial
Chemotherapy. 2016;71(7):2047–51.