## FAKTOR RISIKO KEJADIAN DRUG RELATED PROBLEMS PADA PASIEN PENYAKIT KRONIS RAWAT JALAN DI POLIKLINIK PENYAKIT DALAM

## THE RISK FACTORS OF DRUG RELATED PROBLEMS EVENTS IN CHRONIC DISEASE OUTPATIENTS AT INTERNAL CLINIC
Yovita Dwi Arini, Fita Rahmawati, Tri Murti Andayani Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

## ABSTRAK
Peranan farmasi klinik antara lain mengidentifikasi, mencegah, dan mengatasi Drug Related Problems (DRPs). Penelitian- penelitian  sebelumnya  menunjukkan  faktor  risiko  terjadinya  DRPs  antara  lain:  usia,  jenis  kelamin,  polifarmasi,  jumlah  obat  yang diterima, diagnosa serta penyakit penyerta. Prevalensi penyakit dalam menurut Riskesdas pada tahun 2013 cenderung mengalami peningkatan. Oleh karena itu perlu adanya penelitian yang bertujuan untuk mengkaji hubungan faktor risiko terhadap kejadian DRPs pada pasien penyakit dalam. Penyakit kronis yang diteliti adalah diabetes melitus, hipertensi, hipertiroid, hipotiroid, sirosis hepatik dan PPOK.
Penelitian ini merupakan penelitian case control dengan pengambilan data menggunakan metode purposive sampling. Data diambil dari resep rawat jalan poliklinik penyakit dalam pada bulan Mei 2015. Analisis data  dilakukan dengan statistik deskriptif untuk  menunjukkan  kejadian  DRPs.  Untuk  melihat  hubungan  faktor  risiko  dengan  DRPs  digunakan  Metode  Chi-square  dengan tingkat  kepercayaan  95%.  Untuk mengetahui  hubungan  antar  faktor-faktor  risiko  dianalisis  dengan metode  regresi  linear  logistik berpasangan (multivariat).
Hasil peneltian menunjukkan sebanyak 185 kejadian DRPs pasien rawat jalan dengan penyakit kronis Jenis kejadian DRP berturut- turut dari yang paling banyak adalah indikasi tanpa terapi 46 kejadian (24,73%), dosis obat berlebih 41 kejadian (22,04%), ROTD  41  kejadian  (22,04%),  obat  tidak  efektif  38  kejadian  (20,43%),  terapi  tanpa  indikasi  11  kejadian  (5,92%)  dan  dosis  obat kurang  sebanyak  9  kejadian  (4,48%).  Usia  lanjut,  multiple  comorbid,  dan  polifarmasi,  berpengaruh  terhadap  kejadian  DRPs  (p  < 0,05).

## Kata kunci: faktor risiko, DRPs, peresepan rawat jalan, penyakit kronis

## ABSTRACT
The roles of pharmacy clinic are identification, preventing, and overcoming Drug Related Problems (DRPs). DRPs is events or problems in drugs therapy that can disturb the success of goal therapy. Previously researches show the risk factors of DRPs are ages, sex, polypharmacy, the amount of drugs receiving, diagnose and multiple comorbid. Internal illness prevalence according to Riskesdas in 2013 tends to increase. Based on this, there is a need of a research that has a purpose to examine the relationship of risk factors  to  DRPs  events  toward  internal  disease  patients.  Chronic  disease  in  this    researched  are  diabetes  mellitus,  hypertension, hyperthyroid, hypothyroid, cirrhosis hepatic and PPOK.
This  research  is  a  case  control  research  by  taking  data  using  purposive  sampling  method.  The  data  are  taken  from outpatients prescription of internal disease clinic in May 2015. Data analysis is taken with descriptive statistic in percentage form that  shows  DPRs  events.  In  order  to  see  the  relationship  between  risk  factors  with  DRPs,  using  Chi-square  method  with  95% confidence interval. In order to know the relationships among risk factors, it is analyzed using paired logistic linear (multivariat).
The research showed 185 DRPs events at outpatients with chronic disease. The kinds of DRPs events from the biggest are indication  without  therapy  46  events  (24,73%),  dose  to  hight  41  events  (22,04%),  adverse  drug  reaction  41  events  (22,04%), ineffective  drugs  38  events  (20,43%),  therapy  without  indication  11  events  (5,92%)  and  lack  of  drugs  dosage  9  events  (4,48%). Elderly, multiple comorbid, and polypharmacy influent toward DRPs events (p < 0,05).
Keywords: risk factors, DRPs, outpatient prescription, chronic disease

## PENDAHULUAN
Drug Related
Problems
(DRPs)
merupakan kejadian yang tidak diinginkan yang menimpa  pasien  berkaitan  dengan  pengobatan sehingga  berpotensi  mengganggu  keberhasilan terapi  (Allemann  dkk.,  2014).  Kejadian  DRPs merupakan  penyebab  kematian  4  dari  6  orang pasien  dan  biaya  untuk  kejadian  DRPs  dua  kali lebih besar dibandingkan terapi yang sebenarnya. Kejadian meninggalnya pasien yang disebabkan  pengobatan  yang  tidak  sesuai, merupakan  penjumlahan  dari  pasien  yang
meninggal  karena  kanker  payudara,  kecelakaan dan  AIDS  (Mulder  dkk.,  2004;  Soendergaard dkk., 2006).
Beberapa  penelitian  sebelumnya  telah menunjukkan  tingginya  prevalensi  DRPs  pada pasien  penyakit  kronis.  Prevalensi  dan  jenis kejadian  DRPs  pada  pasien  dengan  penyakit kronis  untuk  terapi  yang  tidak  diperlukan sebesar  34,7%,  indikasi  yang  tidak  diterapi sebesar  68,3%,  terapi  yang  tidak  efektif/tidak komplit  sebesar  74,9%,  dosis  yang  tidak  tepat
sebesar 50,3% dan reaksi obat yang tidak sebesar diharapkan (ROTD) sebesar 10,2% (Basheti dkk., 2013). Penelitian DRPs untuk pasien rawat jalan dengan  penyakit  kronis  pada  rumah  sakit- rumah  sakit  di  Yogyakarta  telah  dilakukan, kejadian  DRPs  yang  paling  banyak  adalah Interaksi  Obat  sebesar  36,98%,  kepatuhan sebesar  29,69%,  obat  tidak  tepat  sebesar  8,33%, dosis  terlalu  rendah  sebesar  7,81%,  terapi  obat yang  tidak  diperlukan  sebesar  7,29%,  dan membutuhkan  terapi  obat  tambahan  sebesar 3,65%.  Untuk  faktor  risiko  yang  terbukti berpengaruh  terhadap  kejadian  DRPs  adalah polifarmasi,  adanya  komorbid  (diagnosis  lebih dari  1  macam)  dan  diagnosis  gagal  jantung (Nurcahya, 2015).
Penelitian  tentang  permasalahan  DRPs pada  poliklinik  tertentu  dimana  memiliki berbagai  diagnosis  penyakit,  masih  belum banyak  dilakukan,  terlebih  untuk  pasien  rawat jalan.  Penelitian  ini  mengidentifikasi  jenis  DRPs apa  saja  yang  terjadi  serta  faktor  risiko terjadinya  DRPs  pada  pasien  penyakit  kronis rawat  jalan  di  poliklinik  penyakit  dalam  di  RS Sardjito, Yogyakarta. Pengembangan dari penelitian  ini  diharapkan  dapat  memberikan informasi  mengenai  gambaran  kejadian  DRPs pada  pasien  rawat  jalan  poliklinik  penyakit dalam  dan  dapat  digunakan  sebagai  data rujukan  untuk  pengembangan  penyusunan sistem  informasi  klinik.  Selain  itu  diharapkan dengan  penelitian  ini  dapat  menjadi  acuan  bagi farmasis  untuk  identifikasi,  pencegahan  dan pengatasan DRPs pada pasien.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian analitik  menggunakan  desain  penelitian  case control untuk mengetahui pengaruh faktor risiko terhadap  kejadian  DRPs  pada  pasien  penyakit kronis  di  rawat  jalan  poliklinik  penyakit  dalam di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta pada bulan Mei 2015  dengan  jaminan  BPJS.  Subjek  penelitian adalah  pasien  penyakit  kronis  rawat  jalan  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  ekslusi.  Data yang  digunakan  bersumber  dari  rekam  medis dan  resep  pasien,  pengambilan  data  dilakukan di  bagian  rekam  medik  dan  instalasi  farmasi. Perhitungan sampel menggunakan rumus:
𝑛1 = 𝑛2 = ( 𝑍𝛼√2𝑃𝑄 + 𝑍𝛽√𝑃1𝑄1 + 𝑃2𝑄2
𝑃1 − 𝑃2 )
n1 = n2 =  jumlah sampel peneltian Zα = derivat baku alfa sebesar 1,96 dengan nilai α = 0,05
Zβ  =  derivat  baku  beta  sebesar  0,842  dengan kesalahan tipe II = 20% atau β = 0,2
P2  =  proporsi  munculnya  DRP,  kejadian  DRPs yang paling banyak adalah adanya Interaksi  Obat  (Adverse  Drug  Reaction) sebesar 36,98%. (Nurcahya, 2015)
Jumlah sampel minimal dalam penelitian  ini  adalah  60  lembar  resep  yang mengalami  DRPs  sebagai  kelompok  case (perlakuan).  Angka  60  merupakan  jumlah  dari 20%  sampel  yang  diambil,  sehingga  diperlukan sejumlah  300  lembar  resep.  Setelah  didapatkan 60 lembar resep dari 300 resep sebagai kelompok case  (mengalami  DRPs)  maka  dari  240  lembar resep  yang  tidak  mengalami  DRPs  diambil sejumlah  60  lembar  resep  sebagai  kelompok control (kontrol). Pengambilan sampel menggunakan  metode  consecutive  sampling, dimana resep pasien yang masuk dalam kriteria inklusi  digunakan  sebagai  bahan  penelitian. Metode penelitian dengan case control merupakan  studi  analitik  yang  menganalisis hubungan  kausal  dengan  menggunakan  logika terbalik,  yaitu  menentukan  outcome  terlebih dahulu kemudian mengidentifikasi penyebabnya.  Penelitian  ini  dilakukan  dengan melakukan  identifikasi  DRPs  (outcome)  pada peresepan  pasien  penyakit  kronis  rawat  jalan, selanjutnya menentukan faktor risiko (penyebab) terjadinya DRPs pada pasien.
Adapun  kriteria  inklusi  dan  eksklusi dari  penelitian  ini  adalah  Kelompok  control dengan  kriteria  inklusi  adalah  resep  pasien kronis  penyakit  dalam  pada  bulan  Mei  2015  di poliklinik interna RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta dan  kriteria  eksklusi  adalah  resep  pasien penyakit  kronis  bulan  Mei  2015  tetapi  tidak dapat  dibaca  dan  tidak  memiliki  kelengkapan data  di  catatan  medik  pasien.  Kelompok  case dengan  kriteria  inklusi  adalah  resep  pasien kronis  penyakit  dalam  pada  bulan  Mei  2015  di poliklinik interna RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta berdasarkan  kategori  DRPs  oleh  Cipolle  dkk.
(2004)  dan  kriteria  eksklusi  adalah  resep  pasien kronis  penyakit  dalam  pada  bulan  Mei  2015  di poliklinik interna RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta yang  tidak  dapat  dibaca,  resep  yang  tidak memiliki  kelengkapan  data  dicatatan  medik pasien
Variabel-variabel dalam penelitian yaitu variabel  bebas  yang  terdiri  dari  faktor  risiko usia,  jenis  kelamin,  jenis  obat,  jumlah  obat, penyakit  penyerta.  Variabel  tergantung,  yang etrdiri  dari  Kejadian  Drug  Related  Problems (DRPs).  Variabel  perancu  (tidak  diteliti),  antara lain  psikososial  pasien,  kepatuhan  pasien, tingkat pendidikan pasien, ketidakjelasan  terapi (confused patient), riwayat ROTD, terapi pengobatan  sendiri,  dokter  penulis  resep  dan guideline therapy.
Menggunakan  analisa  statistik  Chi- square  (bivariat)  dengan  tingkat  kepercayaan  uji yang digunakan sebesar 95%, untuk membandingkan apakah faktor risiko usia, jenis kelamin,  jenis  obat,  jumlah  obat,  penyakit penyerta,  polifarmasi  mempengaruhi  terjadinya DRPs.  Hubungan  tersebut  dikatakan  bermakna jika signifikansi kurang dari 0,05. Menggunakan uji statistik Regresi Linear Logistik Berpasangan (multivariat)  untuk  mengetahui  hubungan  antar faktor-faktor  risiko  yang  berpengaruh  terhadap kejadian DRPs. Menggunakan perhitungan Drug Risk  Ratio  (DRR)  untuk  menganalisis  jenis  obat yang memiliki risiko dalam menyebabkan DRPs, dengan  diketahui  nilai  DRR  dapat  diketahui obat apa saja yang memiliki rasio tinggi kejadian DRPs.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik  subjek  uji  yang  pertama adalah  usia,  usia  minimum  dan  maksimum pasien  adalah  18  dan  83  tahun.  Pada  kelompok DRPs dan non DRPs memiliki karakteristik yang mirip,  yaitu  mayoritas  pasien  masuk  dalam kategori  usia  pertengahan  dan  lansia.  Pasien dengan  usia  >  60  tahun  pada  kelompok  DRPs sebanyak  56  pasien,  dan  kelompok  non  DRPs sebanyak  31  pasien,  dengan  total  jumlah  pasien pada  kelompok  elderly  adalah  87  pasien, sedangkan pada usia ≤ 60 tahun pada kelompok DRPs  sebanyak  44  pasien,  dan  kelompok  non DRPs  sebanyak  69  pasien,  dengan  total  jumlah pasien  pada  kelompok  non  elderly  adalah  113
pasien.  Penelitian  pada  pasien  rawat  jalan dengan  penyakit  kronis  yang  melakukan kunjungan  ke  poliklinik  interna  menunjukkan bahwa  pasien  dengan  usia  ≤    60  tahun menunjukkan jumlah yang lebih besar dibandingkan  dengan  jumlah  pasien  usia  >  60 tahun (Camargo dkk., 2006; Huri dan Wee, 2013; Limpawattana, 2013). Hal ini sesuai dengan hasil dari penelitian, kunjungan ke poliklinik penyakit  dalam  menunjukkan  bahwa  usia  ≤  60 tahun  menunjukkan  jumlah  yang  paling  tinggi, yaitu sejumlah 113 pasien.
Jenis  kelamin  merupakan  karakteristik pasien yang kedua dalam  penellitian ini. Pasien penyakit  kronis  pada  penelitian  ini  mayoritas berjenis kelamin perempuan dengan total pasien 121  pasien  (60,5%),  sedangkan  pasien  berjenis kelamin  laki  –  laki  sebesar  79  (39,5%)  (tabel  I). Perbandingan  jumlah  pasien  perempuan  dan pasien  laki  –  laki  pada  penelitian  ini  sebesar 1,5:1.  Sesuai  dengan  penelitian  tentang  DRPs pada  pasien  rawat  jalan  (outpatient)  dengan penyakit  kronis  (Gandhi  dkk.,  2003;  Huri  dan Wee,  2013;  Nicolas  dkk.,  2013),  jumlah  pasien perempuan memiliki ratio lebih besar dibandingkan dengan pasien laki-laki.
Hasil  penelitian  menunjukkan  terdapat 100  total  diagnosis  yang  telah  dikelompokkan berdasarkan  International  Classification  of  Disease 10  (ICD-10)  tahun  2015  (WHO,  2015).  Dari  100 total  diagnosis,  terdapat  10  diagnosis  terbesar yang ditunjukkan pada tabel II. Hasil penelitian menunjukkan  bahwa  dari  200  pasien,  jumlah pasien  dengan  diagnosis  hipertensi  menempati urutan teratas, yaitu sebesar 132 (31,43%) pasien. Hipertensi  merupakan  faktor  risiko  independen untuk CAD pada semua kelompok usia/ras/jenis kelamin  (Rosendorff  dkk.,  2015).  Jumlah  pasien yang  terdiagnosa  DM  tipe  2  menempati  urutan kedua  dari  hasil  penelitian,  yaitu  sebesar  114 pasien  (27,14%).  DM  tipe  2  merupakan  salah satu non communicable disease yang mencapai 90- 95%  dari  keseluruhan  populasi  penderita diabetes,  biasanya  ditandai  dengan  resistensi terhadap  insulin  dan  defisiensi  insulin  (DiPiro dkk.,  2014).  Dislipidemia  merupakan  diagnosis terbesar ketiga. Dislipidemia merupakan abnormalitas  kadar  lipoprotein  plasma  (LDL, HDL, VLDL, kilomikron) yang berdampak pada predisposisi  penyakit  koroner,  serebrovaskuler,
dan  arteri  vaskuler  perifer,  serta  merupakan salah satu faktor risiko terbesar pada CAD. Pada pasien  dislipidemia  terjadi  peningkatan  kadar fraksi  kolesterol  yang  bertanggungjawab  pada
pembentukan plak di dinding endotel pembuluh darah  sehingga  menyebabkan  penyumbatan (DiPiro dkk., 2014).
Tabel I. Gambaran Karakteristik Pasien Penyakit Kronis Rawat Jalan Poliklinik Penyakit Dalam RSUP Dr.
Sardjito Yogyakarta Karakteristik Jumlah Pasien Total Jumlah Pasien n (%) DRPs n = 100 Non DRPs n = 100 Usia 12 – 25 tahun 1 3 4 (2) 26 – 44 tahun 2 19 21 (10,5) 45 – 59 tahun 41 47 88 (44) 60 – 74 tahun 49 26 75 (37,5) 75 – 90 tahun 7 5 12 (6) Jenis Kelamin Laki Laki 43 36 79 (39,5) Perempuan 57 64 121 (60,5) Penyakit Penyerta Multipatologi 97 73 170 (85) Monopatologi 3 27 30 (15) Jumlah Jenis Diagnosis 1 2 27 29 (14,5) 2 12 34 46 (23) 3 25 23 48 (24) 4 32 10 42 (21) 5 11 4 15 (7,5) > 5 18 2 20 (10) Polifarmasi Polifarmasi 70 21 91 (45,5) Non polifarmasi 30 79 109 (52,5) Jumlah Jenis Obat 1 12 6 18 (9) 2 14 9 23 (11,5) 3 8 9 17 (8,5) 4 11 14 25 (12,5) 5 13 13 26 (13) 6-9 36 42 78 (39) 10-14 5 8 13 (6,5)
Tabel II.  Karakteristik Diagnosa Pasien Penyakit Kronis Rawat Jalan Poliklinik Penyakit Dalam RSUP Dr.
Sardjito, Yogyakarta Kelompok Diagnosis Jumlah Total N (%) Hipertensi 132 (31,43) Diabetes Mellitus tipe 2 114 (27,14) Dislipidemia 46 (10,95) Chronic Arterial Disease 20 (4,76) Hipertiroid 20 (4,76) Graves Disease (Hipotiroid) 19 (4,5) Obesitas 19 (4,76) Cirrhosis Hepatic 17 (4,05) Peripheral Arterial Disease 17 (4,05) Neuropati DM 16 (3,81)
Pada  penelitian  ini  juga  dianalisis mengenai jumlah jenis diagnosis yang dituliskan pada setiap  pasien (tabel I). Sebanyak 30 pasien (15%) mempunyai diagnosis tunggal atau tanpa penyakit  penyerta  sedangkan  170  pasien  (85%) mempunyai  lebih  dari  1  macam  diagnosis. Diagnosis yang diterima oleh pasien merupakan diagnosis yang ditulis oleh dokter selama pasien tersebut  melakukan  pengobatan  dalam  kurun waktu  penelitian  dilakukan.  Banyaknya  pasien dengan  diagnosa  lebih  dari  satu  terkait  dengan komplikasi  yang  dialami  akibat  penyakit  kronis yang  diderita  pasien.  DM  dapat  menimbulkan komplikasi baik mikrovaskuler maupun makrovaskuler,  diantaranya  adalah  retinopati, nefropati, neuropati, dan penyakit kardiovaskular  (DiPiro  dkk.,  2014).  Hipertensi juga  menimbulkan  berbagai  komplikasi  seperti penyakit jantung iskemi, gagal jantung, penyakit serebrovaskular,  peripheral  vaskular  disease  dan kerusakan ginjal (Huri dan Wee, 2013).
Jenis  obat  yang  diresepkan  pada  pasien penyakit  kronis  rawat  jalan  poliklinik  penyakit dalam  sebanyak  130  jenis.  Dari  130  jenis  obat yang  diterima  pasien,  suplemen  asam  folat  dan vitamin  B  menempati  urutan  1  dan  2  dalam peresepan  (tabel  III).  Untuk  obat  yang  diterima pasien,  amlodipin,  simvastatin  dan  telmisartan merupakan  3  obat  yang  sering  diresepkan kepada pasien. Suplemen asam folat diresepkan pada  64  pasien  dan  vitamin  B  diresepkan  pada 63  pasien.  Suplemen  asam  folat  dan  vitamin  B diresepkan  baik  kepada  pasien  DM  tipe  2, hipertensi,  Grave  disease  dengan  atau  tanpa komorbid (penyakit kardiovaskular, dislipidemia,  obesitas/overweight).  Dosis  yang dapat  diberikan  untuk  suplemen  folat  adalah sampai  dengan  5mg/hari.  Suplemen  asam  folat dan  vitamin  B  pada  pasien  DM  dapat menurunkan  kadar  homosistein  dan  dapat meningkatkan  fungsi  endotel  pada  pasien dengan  coronary  artery  disease,  selain  itu berperan  juga  dalam  kontrol  gula  darah  yang lebih  baik.  Kadar  homosistein  yang  lebih  tinggi ditemukan  pada  pasien  DM  tipe  2,  hal  tersebut berhubungan terhadap kejadian mikroalbuminuria,  neuropati,  luka  DM  (ulcer foot),  resistensi  insulin,  kejadian  nefropati. Suplemen  asam  folat  dan  vitamin  B    dapat berperan  dalam  primary  prevention  penyakit
kardiovaskular  pada  pasien  DM  tipe  2.  (Huang dkk.,  2013;  Martí-Carvajal  dkk.,  2015;  Sudchada dkk., 2012).
Peresepan 3 obat  untuk pasien penyakit kronis  di  poliklinik  interna  terbesar,  adalah amlodipin, simvastatin dan telmisartan (micardis)  (tabel  III).  Amlodipin  merupakan golongan antagonis kalsium dihidropiridin yang dapat  digunakan  dan  direkomendasikan  untuk terapi permulaan/ inisiasi dan pemeliharaan dari pengobatan antihipertensi sebagai terapi tunggal/  monoterapi  maupun  terapi  kombinasi (InaSH,  2014).  Pada  pasien  dengan  usia  ≥  60 tahun, penggunaan obat antihipertensi golongan diuretik  dan  antagonis  kalsium  lebih  dipilih terlebih  pada  pasien  dengan  isolated  systolic hypertension  (InaSH,  2014).  Jumlah  penggunaan obat  sesuai  dengan  diagnosa  terbesar  yaitu hipertensi.  Obat  kedua  yang  sering  diresepkan dalam  penelitian  adalah  simvastatin,  yang diresepkan  untuk  50  pasien  (tabel  III). Simvastatin  merupakan  inhibitor  enzim  HMG CoA reduktase yang berfungsi dalam biosintesis kolesterol.  Kolesterol  merupakan  materi  darah yang  dapat  membentuk  plak  pada  dinding pembuluh  darah.  Peningkatan  kadar  kolesterol yang kronik akan berdampak pada peningkatan plak  di  pembuluh  darah,  yang  semakin  lama akan menjadi thrombus sehingga dapat mempengaruhi  permeabilitas  endotel  (DiPiro dkk.,  2014).  Pemberian  statin  pada  penyakit kardiovaskuler  digunakan  dalam  pencegahan primer  cardiovacular  events  pada  pasien  dengan kondisi  risiko  tinggi  dan  diberikan  sebagai terapi  awal  pada  pasien  dengan  penyakit kardiovaskuler  (Reiner  dkk.,  2011).  Telmisartan dengan  nama  dagang  micardis  menempati urutan  ketiga  obat,  diresepkan  untuk  48  pasien di  poliklinik  penyakit  dalam  (tabel  III). Telmisartan  merupakan  golongan  angiotensin  II receptor  blocker  (ARB),  angiotensin  II  bertindak sebagai  vasokontriksi  secara  langsung,  juga merangsang  pelepasan  aldosteron,  setelah aldosteron dilepaskan,  natrium serta air diserap (Lexicom, 2015). Sama halnya dengan amlodipin,  telmisartan  juga  dapat  digunakan sebagai  antihipertensi  monoterapi  maupun kombinasi.  Pasien  dengan  diabetes  dapat menggunakan  semua  obat  antihipertensi,  terapi yang  sangat  dianjurkan  adalah  golongan
penghambat renin angiotensin sistem (ARB atau ACEi),
terutama bila
ada proteinuria/albuminuria. Sedangkan pada penyakit  ginjal  kronik,  antihipertensi  golongan ARB atau ACEi dianjurkan sebagai lini pertama atau  tambahan  pada  pengobatan,  untuk mencegah  dan  menghambat  penurunan  fungsi ginjal  atau  penyakit  ginjal  tahap  akhir,  tetapi tetap  diperlukan  pemantauan  kreatinin  dan kalium  serum  pasien  dalam  pemberiannya (PERKENI, 2012).
Terdapat  7 kategori DRPs  (Cipolle dkk., 2004) yang dapat dikaji dalam terapi
farmakologi suatu penyakit, yaitu indikasi tanpa terapi,  terapi  tanpa  indikasi,  obat  tidak  efektif, dosis  obat  kurang,  dosis  obat  berlebih,  ROTD dan  kepatuhan.  Kepatuhan  pasien  merupakan salah  satu  kategori  DRPs  yang  meliputi kepatuhan  pasien  mengkonsumsi  obat  secara tepat  dan  teratur  serta  ketepatan  pasien  dalam melakukan kontrol pengobatan ke dokter secara rutin.  Penelitian  bersifat  retrospektif  sehingga tidak  dilakukan  pengamatan  pada  kategori DRPs kepatuhan pasien.
Tabel III.  Karakteristik Jenis Obat yang Diterima Pasien Penyakit Kronis Rawat Jalan Poliklinik Penyakit
Dalam RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta Nama Obat Jumlah Pasien Total Jumlah Pasien DRPs Non DRPs Suplemen/Vitamin Asam Folat tablet 49 15 64 Sohobion tablet (Vitamin B) 39 24 63 Obat Amlodipin tablet 35 21 56 Simvastatin tablet 40 10 50 Telmisartan/Micardis tablet 37 11 48 Metformin tablet 36 9 45 Acarbose tablet 36 6 42 Valsartan/Diovan tablet 18 19 37 Clopidogrel tablet 26 10 36 Novomix flexpen injeksi 32 3 35 Propranolol tablet 10 25 35 Aspilet tablet 22 12 34
Tabel IV.  Kategori DRPs Pasien Penyakit Kronis Rawat Jalan Poliklinik Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito,
Yogyakarta Kategori DRPs Jumlah Kejadian DRPs n = 185 Persentase Kejadian DRPs (%) Jumlah Pasien Indikasi tanpa terapi 46 24,73 40 Terapi tanpa indikasi 10 5,92 8 Obat tidak efektif 38 20,43 31 Dosis obat kurang 9 4,48 9 Dosis obat berlebih 41 22,04 41 ROTD (interaksi obat) 41 22,04 36
Tabel V.  Faktor Risiko Kejadian DRPs pada Pasien Penyakit Kronis Rawat Jalan Poliklinik Penyakit Dalam
Faktor Risiko Pasien DRPs Pasien Non DRPs P value Or : odds ratio Usia Elderly 56 31 0,000 2,833 Non elderly 44 69 Jenis kelamin Laki-Laki 43 36 0,246 0,714 Perempuan 57 64 Kondisi Patologi Multipatologi 97 73 0,000 11,959 Monopatologi 3 27 Jumlah jenis obat Polifarmasi 70 21 0,000 8,778 Non polifarmasi 30 79 P < 0,05, menggunakan Pearson Chi-Square Tests
Dari kategori DRP’s pada tabel IV, dapat dijabarkan sebagai berikut:

## Indikasi Tanpa Terapi
Dari  sub  kategori  indikasi  tanpa  terapi, terdapat  3  sub  kategori  DRPs.  Dari  ketiga  sub kategori  tersebut,  sebanyak  36  (78,26%)  pasien penderita  penyakit  kronis  membutuhkan  terapi lanjutan, 9 (19,56%) pasien membutuhkan terapi obat  baru  dan  1  (2,17%)  pasien  dalam  kondisi medis  yang  membutuhkan  kombinasi  obat untuk  mendapatkan  efek  sinergis.  Obat-obatan yang  perlu  ditambahkan  adalah  statin  (terapi dislipidemia), allopurinol (terapi hiperuricemia), tramsulosin  (terapi  BPH),  ARB/  ACEi  (terapi hipertensi),  antiplatelet  (terapi  tambahan  untuk pasien  DM  dengan  risiko  CVD),  antidiabetes (terapi  pasien  DM),  NSAID/  paracetamol- tramadol (terapi nyeri).
Sebanyak  34  pasien  membutuhkan tambahan terapi antiplatelet yaitu asam asetilsalisilat (aspirin/ aspilet/ asetosal). Penggunaan  terapi  antiplatelet  dengan  dosis  75 –  160  mg/hari  pada  pasien  DM  dengan  faktor risiko
CVD (obesitas, hipertensi
dan
dislipidemia) sebagai pencegahan utama, dengan rekomendasi kelas 1 level A (ASH, 2015; Redmon  dkk.,  2014).  Mekanisme  aksi  aspirin adalah  dengan    menghambat  enzim  COX-1  dan COX-2  secara  ireversibel,  melalui  jalur  asetilasi, yang  menyebakan  penurunan  formasi  dari prekursor  prostaglandin;  secara  ireversibel
menghambat  formasi  derivat  prostaglandin, tromboksan  A2,  melalui  asetilasi  dari  platelet siklooksigenase, selanjutnya menghambat agregasi platelet (Lexicom, 2015).
Obat  kedua  yang  perlu  ditambahkan adalah statin direkomendasikan untuk 4 pasien, pada pasien DM tipe 1 dan tipe 2 yang memiliki risiko  terjadinya  CVD  (riwayat  CVD,  CKD severe,  satu  atau  lebih  faktor  risiko  CVD/  atau target  organ  damage)  dengan  target  LDL-C  <  70 mg/dl    atau  pasien  DM  tipe  2  yang  memiliki risiko tinggi (tanpa adanya risiko CV dan tanpa target  organ  damage)  dengan  LDL  target  <  100 mg/dl,  keduanya  termasuk  dalam  rekomendasi kelas  I  level  A  (Redmon  dkk.,  2014).  Pasien dengan risiko CV ≥ 1  - > 5 dengan LDL-C > 190 mg/dl  atau  pasien  dengan  risiko  tinggi  CV (memiliki  CVD,  DM  tipe  2,  DM  tipe  1  dengan targed organ damage, CKD moderat sampai severe) direkomendasikan  untuk  menggunakan  statin, evidence  kelas  I  level  A.  Dosis  statin  yang digunakan  sampai  dengan  dosis  maksimum yang  direkomendasikan  atau  dosis  yang ditoleransi untuk mencapai target level LDL-C < 70 mg/dl (Reiner dkk., 2011).
Pada penelitian pasien denggan hiperurisemia ada
2
orang dan direkomendasikan  penambahan  allopurinol. Hiperurisemia  mempunyai  peranan  dalam komorbid  penyakit    ginjal,  kardiovaskular  dan metabolik,  juga  berhubungan  dengan  gout. Xantin  oksidase  inhibtor  (allopurinol  atau
febuxostat)  merupakan  rekomendasi  terapi pilihan pertama dalam menurunkan kadar asam urat. Kadar asam urat sebaiknya diturunkan saat tanda dan gejala dari gout meningkat, target < 5 –  6  mg/dl.  Dosis  awal  dari  allopurinol  tidak lebih  dari  100  mg/hari,  penyesuain  dosis dilakukan  untuk  pasien  dengan  CKD.  Titrasi dosis  dilakukan  sampai  dosis  pemeliharaan, dimana tidak boleh > 300 mg/hari (Khanna dkk., 2012).
Pasien  dengan  diagnosis    hipertensi tetapi  belum  mendapat  terapi,  sebanyak  3 pasien.  Terapi  rekomendasi  tanpa  penyakit penyerta  untuk  hipertensi  stage  I  (SBP  149-150 atau  DBP  90-99  mmHg)  adalah  penggunaan monoterapi  ACE  inhibitor  atau  ARB/  BB/  CCB/ tiazid  diuretik.  Hipertensi  stage  II  (SBP  ≥160 atau  DBP  ≥  100  mmHg)  menggunakan  dua kombinasi  obat,  yaitu  tiazid  diuretik  dan  ACE inhibitor/ ARB / BB/ CCB (Chobanian, 2004).

## Terapi Tanpa Indikasi
Pada  kategori  ini,  subkategori  terbesar adalah  pasien  menerima  obat  tanpa  indikasi medis  yang  jelas  (90,90%),  yaitu  pemberian spironolakton, ranitidin, lansoperasol, allopurinol  dan  candesartan  (tabel  I2).  Dari  10 DRPs,  spironolakton  merupakan  jumlah  paling besar  yaitu  4  kejadian.  Spironolakton  diberikan pada  pasien  penyakit  kronis  dengan  diagnosa CH  tanpa  indikasi  medis  yang  jelas.  Dalam AASLD,  pasien  yang  tidak  menunjukkan kondisi ascites, tidak memerlukan terapi dengan spironolaktone, dimana kombinasi spironolakton  dengan  beta  blocker  pada  pasien non ascites tidak menunjukkan perubahan yang bermakna dalam terapinya (Bruix dan Sherman, 2005).  Pada  penelitian  ada  4  pasien  yang mendapat terapi ranitidin dan atau lansoperasol. Pasien tidak mengeluh  adanya kelainan gastrointestinal  dan  tidak  ada  diagnosa  yang menunjang terapi. Tidak ada diagnosa tambahan  stress  ulcer,  GI  disturbance,  gastritis. Ranitidin  dan  Lansoperasole  yang  diterima pasien  tidak  ada  indikasi  yang  memerlukan penggunaan  obat  tersebut  dan  pasien  tidak mengeluhkan  kondisi  yang  memerlukan  obat tersebut  (Lexicom,  2015).  Subkategori  kedua ditemukan  1  pasien  yang  mengalami  kondisi medis  dimana  lebih  baik  diterapi  dengan  non
obat,  yaitu  pemberian  lactulosa  sirup  (lactulax). Pasien  tidak  menunjukkan  kondisi  HE,  riwayat pasien  adalah  post  Ligasi.  Lactulax  sirup digunakan  pada  kondisi  hepatic  encephalopaty, tidak ada guideline yang menyarankan penggunaan  lactulose pada kondisi CH non HE (Bruix dan Sherman, 2005).

## Obat Tidak Efektif
Subkategori  terbesar  adalah  pasien menerima  obat  yang  efektif  tetapi  bukan  yang paling  aman  (52,63%).  Bisoprolol  merupakan golongan  beta  bloker  non  selektif,  yang digunakan  sebagai  profilaksis  utama  dalam pencegahan  kematian  dan  hospitalisasi  pasien CVD, terutama pada pasien miokard infark. Beta bloker berperan sebagai antiaritmmia, antiiskemik  dan  agen  antihipertensi.  Pada pasien  DM,  non  selektif  beta  bloker  dapat masking  efek  hipoglikemia  (tremor,  takikardi, berkeringat),  sehingga  lebih  disarankan  untuk menggunakan  beta bloker  yang  selektif, terutama  pada  pasien  dengan  terapi  insulin. Carvedilol  lebih  disarankan,  dalam  salah  satu studi  disebutkan  carvedilol  menurunkan  onset DM  pada  pasien  gagal  jantung  (Lexicom,  2015; Lopez-Sendon  dkk.,  2004).  Pada  penelitian subkategori  obat  yang  diterima  pasien  tidak efektif  untuk  kondisi  medisnya,  sebanyak 13,16%, yaitu penggunaan bisoprolol, penggunaan beta blocker tidak direkomendasikan  pada  pasien  dengan  nadi pasien ≤ 55x/menit karena kerja dari beta bloker adalah  memperlambat  denyut  jantung  dan dapat menyebabkan depresi miokard.
Furosemid,  meloxicam,  nifedipin  oros, natrium  diklofenak,  asam  mefenamat  dan pioglitazon  merupakan  obat  –  obatan  yang menyebabkan subkategori DRPs pasien mempunyai faktor risiko kontraindikasi terhadap  obat  yang  diterima.  Penggunaan Furosemide pada proteinuria dikontraindikasikan,  1  pasien  memiliki  hasil laboratorium  untuk  proteinuria  +3  (Lexicom, 2015;  PERKENI,  2012).  Furosemide  pada  pasien GOUT  dikontraindikasikan,  4  pasien  memiliki diagnosis gout. Menurut kriteria Beers, Meloxicam  (NSAIDs),  untuk  usia  pasien  >80  th (1  pasien),  dikontraindikasikan  (hindari  untuk penggunaan jangka lama dan dapat
meningkatkan  risiko  pendarahan  GI).  Menurut kriteria Beer's:
Meloxicam (NSAIDs) dikontraindikasikan  pada  pasien  Jantung,  2 pasien  memiliki  diagnosis  PAD  dan  atau  IHD. Nifedipin  immediate  release  (Adalat  Oros)  secara potensial  menyebabkan  hipotensi  dan  risiko precipitating  myocardial  ischemia  pada  pasien elderly (> 60 tahun), tetapi 1 pasien usia 82 tahun diresepkan  adalat  oros.  Menurut  kriteria  Beer's: Na  Diclofenak(NSAIDs)  dikontraindikasikan pada  pasien  Jantung,  1  pasien  didiagnosis  APS ccs  II.  Asam  Mefenamat  (NSAIDs),  menurut kriteria  Beers  dengan  usia  pasien  elderly, dikontraindikasikan (hindari untuk penggunaan jangka  lama  dan  dapat  meningkatkan  risiko pendarahan GI), usia pasien 69 tahun (1 pasien). Menurut kriteria Beer's: Pioglitazone dikontraindikasikan  pada  pasien  Jantung,  1 pasien didiagnosis CAD 3 VD post PCI.

## Dosis Terlalu Rendah
Dalam  kategori  dosis  terlalu  rendah ditemukan  satu  subkategori,  yaitu  dosis  yang digunakan terlalu rendah dibandingkan dengan guideline  terapi  yang  digunakan,  sebanyak  9 pasien.  Jenis  obat  yang  masuk  dalam  dalam subkategori  ini  adalah  propranolol,  glukosamin dan bisoprolol.
Propranolol  pada  keadaan  CH  yang direkomendasikan  AASLD  adalah  20  mg,  2x sehari  (DiPiro  dkk.,  2014;  Lexicom,  2015), sedangkan  1  pasien  menerima  dosis  pada  resep 2x5  mg.  Dosis  Propranolol  untuk  terapi hypertiroid  yang  direkomendasikan  adalah  20- 40  mg,  4x  sehari  (Lexicom,  2015),  sedangkan  1 pasien  diresepkan  propranolol  dengan  dosis 1x10  mg.  Glukosamin  dosis  pada  resep  2x500 mg  dan  1x500  mg  (6  pasien),  pada  terapi arthritis dosis glukosamin yang direkomendasikan  adalah  1500  mg/hari  dalam dosis  terbagi  (Towheed  dkk.,  2005).  Dosis Bisoprolol  pada  resep  1  x  1,25  mg,  jika menggunakan  terapi  bisoprolol  (beta  blocker) untuk  hipertensinya,  dosis  kurang,  dosis  lazim untuk  hipertensi  adalah  2,5-10  mg,  1xsehari (Lexicom, 2015).

## Dosis Terlalu Tinggi
Pada  penelitian  sebanyak  41  pasien mengalami  ketidaktepatan  interval  dosis.  Obat
yang tidak tepat dalam frekuensi pemberiannya adalah ciprofloxacin, premixed insulin (novomix, humalog mix) dan levemir. Ciprofloxacin  merupakan  antibakteri  yang digunakan tiap 12 jam dengan dosis 500-750 mg/ hari  (Lexicom,  2015).  Pasien  197  mendapatkan terapi  ciprofloxacin  dengan  frekuensi  3x  sehari 500  mg,  kurang  tepat  dan  tidak  ada  guideline yang  menyebutkan  bahwa  ciprofloxacin  dapat diberikan  3x  sehari,  tetapi  dosis  yang  diberikan masih masuk range dosis yaitu 1500mg/ hari.
Pasien  DM  dengan  terapi  premixed insulin  yang  memiliki  tipe  intermediate  acting (Novomix,  Humalog  Mix),  dengan  profil farmakokinetika  sebagai  berikut  onset:  2-4  jam; waktu  puncak:  4-12  jam;  durasi  12-18  jam memiliki aturan pakai disuntikan 2 kali sebelum makan (DiPiro dkk., 2014). Frekuensi pemberian premixed insulin untuk pasien adalah 3x sehari, dimana  tidak  ada  guideline  terapi  yang menyebutkan  bahwa  premixed  insulin  dapat digunakan  dengan  frekuensi  sampai  3x  sehari. Tetapi  dalam  perhitungan  dosisnya,  obat  masih masuk  dalam  range  dosis  terapi  premixed insulin.  Analisis  dosis  menggunakan  DIH (Lexicom, 2015).
Levemir  (insulin  detemir)  merupakan insulin  dengan  tipe  long  acting  yang  memiliki onset  3  -8  jam  dan  durasi  14  –  24  jam,  memiliki aturan  pakai  disuntikkan  tiap  24  jam.  (DiPiro dkk.,  2014).  Pasien  dalam  penelitian  yang mendapat  levemir  dengan  frekuensi  pemberian 2x sehari, dimana tidak ada guideline terapi yang menyebutkan  bahwa  premixed  insulin  dapat digunakan  dengan  frekuensi  sampai  3x  sehari. Tetapi  dalam  perhitungan  dosisnya,  obat  masih masuk  dalam  range  dosis  terapi  premixed insulin.  Analisis  dosis  menggunakan  DIH (Lexicom, 2015).

## Reaksi Obat yang Tidak Dinginkan (ROTD)
Pada  penelitian  ini,  subkategori  yang termasuk  dalam  ROTD  adalah  interaksi  obat. Sebanyak  41  pasien  mengalami  DRPs  potensial yang  terdiri  dari  kategori  D  (97,56%)  dan kategori X (2,44%). Interaksi obat yang termasuk dalam  kategori  D  adalah  interaksi  obat  yang signifikan  secara  klinis  akan  tetapi  memiliki keuntungan yang lebih besar daripada risiko jika diberikan  bersamaan  melalui  intervensi  spesifik
(monitoring  secara  agresif,  penggunaan  obat secara  berselang/jeda  waktu,  memilih  agen alternatif  lain)  (Lexicom,  2015).  Interaksi kategori  D  terbanyak  adalah  akibat  kombinasi penggunaan  amlodipin  dengan  simvastatin (24,39%).  Amlodipin  akan  menghambat  proses metabolisme simvastatin sehingga meningkatkan  konsentrasi  serum  simvastatin di dalam  tubuh.  Pemberian  antihipertensi  pada pasien  dengan  komplikasi  dislipidemia  lebih direkomendasikan  dengan  menggunakan  ACEi atau ARB dibandingkan amlodipin (Reiner dkk., 2011;  Rosendorff  dkk.,  2015).  Tingginya  kadar statin  dikaitkan  dengan  peningkatan  risiko toksisitas  muskuloskeletal.  Miopati  dinyatakan sebagai  nyeri  otot  atau  kelemahan  yang  terkait dengan tingginya kreatinin kinase yang melebihi sepuluh  kali  batas  normal.  Manajemen  yang dapat  dilakukan  apabila  tetap  digunakan bersama, simvastatin tidak boleh melebihi dosis 20  mg  sehari.  Fluvastatin,  pravastatin  dan rosuvastatin merupakan alternatif yang mungkin  lebih  aman  pada  pasien  yang menerima amlodipin, karena tidak dimetabolisme  oleh  CYP450  3A4  dengan mempertimbangkan risk and benefit (DiPiro dkk., 2014; Lexicom, 2015). Pada terapi yang diterima pasien,  kisaran  dosis  simvastatin  yang  diterima sebesar 10 – 20 mg perhari.
Interaksi  obat  kategori  X  merupakan interaksi  obat  yang  signifikan  secara  klinik  dan dikaitkan dengan penggunaan kombinasi kedua obat  memiliki  risiko  lebih  besar  dibandingkan keuntungannya sehingga penggunaan kombinasi kedua obat secara umum dikontraindikasikan (Lexicom, 2015). Terdapat 1 pasien  yang  mengalami  interaksi  obat  kategori X.  Penggunaan  kombinasi  cavit  D3  (calcium hydrogen phospate, cholecalciferol) dan kolkatriol (Calcitriol) yang keduanya
merupakan vitamin D analog, dimana penggunaan vitamin D analog dapat meningkatkan efek toksik dari vitamin D analog yang lainnya. Manajemen yang harus dilakukan adalah  menghindari  penggunaan  bersama vitamin D analog (dalam dosis terapi) (Lexicom, 2015).
Uji  statistik  untuk  mengetahui  faktor risiko  kejadian  DRPs  pada  pasien  penyakit kronis  di  poliklinik  penyakit  (tabel  V)  dalam
dianalisa  menggunakan  uji  Pearson  Chi-square dengan  interval  kepercayaan  (CI)  sebesar  95% (α=5),  hasil  analisa  bivariat  dari  beberapa variabel  yang  dapat  mempengaruhi  kejadian DRPs.  Hasil  analisis  menggunakan  chi  square antara  usia  dengan  kejadian  DRPs,  didapatkan nilai  p  sebesar  0,000  (  <  0,05),  hal  ini menunjukkan  bahwa  terdapat  hubungan  yang bermakna  antara  usia  terhadap  kejadian  DRPs pada  pasien  penyakit  kronis  poliklinik  rawat jalan.  Variabel  selanjutnya  yakni  jenis  kelamin dianalisis  dengan  uji  Pearson  Chi  Square menghasilkan  nilai  p  sebesar  0,246  (<  0,05), menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat  hubungan yang  bermakna  antara  jenis  kelamin  dengan kejadian  DRPs.  Multiple  comorbid  conditions  dan polifarmasi dianalisis menggunakan uji  Pearson Chi Square menghasilkan nilai p sebesar 0,000  (< 0,05),  yang    menunjukkan  bahwa  terdapat hubungan  yang  bermakna  antara  multiple comorbid  conditions  dan  polifarmasi  terhadap kejadian  DRPs  pada  pasien  penyakit  kronis poliklinik  rawat  jalan  di  RSUP  Dr.  Sardjito, Yogyakarta.
Perhitungan  nilai  DRR  setiap  obat  yang diresepkan  dilakukan  untuk  mengetahui  ratio risiko  suatu  obat  dalam  menyebabkan  DRPs. Semakin  tinggi  nilai  DRR  maka  semakin  besar pula  risiko  obat  tersebut  menyebabkan  DRPs (Blix  dkk.,  2004).  Ada  4  obat  dalam  penelitian yang  memiliki  DRR  sebesar  100%,  yaitu humalog mix, asam mefenamat, amitriptilin dan calcitriol.  Sebanyak  10  pasien  yang  mendapat humalog  mix  injeksi,  semua  pasien  mengalami DRPs.  Asam  mefenamat,  amitriptilin  dan calcitriol  juga  memiliki  DRR  sebesar  100%, masing-masing diresepkan kepada 1 pasien dan pasien tersebut mengalami DRPs.
DRPs  merupakan  kesempatan  apoteker untuk menggunakan kemampuan dan pengetahuannya  dalam  menjamin  keamanan, keefektifan  dan  cost-effectiveness  dalam  hal farmakoterapi (Nicolas dkk., 2013).

## KESIMPULAN
Terdapat  185  kejadian  DRPs  dari  100 pasien rawat jalan dalam kelompok  case dengan penyakit  kronis  di  poliklinik  penyakit  dalam. Jenis  kejadian  DRP  berturut-  turut  dari  yang paling  banyak  adalah  indikasi  tanpa  terapi  46
kejadian  (24,86%),  dosis  obat  berlebih  41 kejadian  (22,16%),  ROTD  41  kejadian  (22,16%), obat  tidak  efektif  38  kejadian  (20,54%),  terapi tanpa  indikasi  10  kejadian  (5,41%)  dan  dosis obat kurang sebanyak 9 kejadian (4,86%).
Usia lanjut, multipatologi, dan polifarmasi,  berpengaruh  terhadap  kejadian DRPs  (p  <  0,05)  dengan  nilai  odds  ratio  (OR) berturut-turut adalah 2,833; 11,959; dan 8,778.

## DAFTAR PUSTAKA
Allemann,  S.S.,  van  Mil,  J.W.F.,  Botermann,  L., Berger,  K.,  Griese,  N.,  dan  Hersberger, K.E.,  2014.  Pharmaceutical  Care:  the
PCNE  definition  2013.  International Journal of Clinical Pharmacy, 36: 544–555. ASH, A.H.C., 2015. 'American Diabetes
Association  2015  Summary  PDF.pdf', http://www.ndei.org.URL:http://www.nde i.org/uploadedFiles/Common/NDEI/Tre atment_Guidelines/ADA%202015%20Su mmary%20PDF.pdf  (diakses  tanggal 17/3/2016).
Basheti,  I.A.,  Qunaibi,  E.A.,  Bulatova,  N.R., Samara,  S.,  dan  AbuRuz,  S.,  2013.
Treatment related
problems for outpatients  with  chronic  diseases  in Jordan:  the  value  of  home  medication reviews.  International  Journal  of  Clinical

## Pharmacy, 35: 92–100.
Blix, H.S., Viktil, K.K., Reikvam, S., Moger, T.A., Hjemaas, B.J., Pretsch, P., dkk., 2004. The majority  of  hospitalised  patients  have drug-related  problems:  results  from  a prospective  study  in  general  hospitals.
European Journal of Clinical Pharmacology,
60: 651–658.
Bruix,  J.  dan  Sherman,  M.,  2005.  AASLD
(American  Association  for  the  Study  of Liver Diseases) PRACTICE GUIDELINE-Management of Hepatocellular Carcinoma. Hepatology, .
Camargo,  A.L.,  Cardoso  Ferreira,  M.B.,  dan
Heineck, I., 2006. Adverse drug reactions:  a  cohort  study  in  internal medicine  units  at  a  university  hospital. European Journal of Clinical Pharmacology,
62: 143–149.
Chobanian, A.V., 2004. JNC-7-Full Text.pdf. Cipolle,  R.J.,  Strand,  L.M.,  dan  Morley,  P.C.,
2004.  Pharmaceutical  Care  Practice :  The Clinician’s  Guide ,  2nd  ed.  McGraw-Hill Companies.
DiPiro,  J.T.,  Talbert,  R.,  Yee,  G.,  Wells,  B.,  dan Posey, L. (Editor), 2014. Pharmacotherapy: A  Pathophysiologic  Approach,  9th  ed.  ed. McGraw-Hill Medical, New York.
Gandhi,  T.K.,  Weingart,  S.N.,  Borus,  J.,  Seger, A.C., Peterson, J., Burdick, E., dkk., 2003. Adverse  Drug  Events  in  Ambulatory Care.  New  England  Journal  of  Medicine, 348: 1556–1564.
Huang,  T.,  Ren,  J.,  Huang,  J.,  dan  Li,  D.,  2013. Association of homocysteine with type 2 diabetes:  a  meta-analysis  implementing Mendelian  randomization  approach.

## BMC genomics, 14: 1.
Huri,  H.Z.  dan  Wee,  H.F.,  2013.  Drug  Related Problems in type 2 diabetes patient with hypertension:  a  cross-sectional  study. OPlosOne, , BMC Endocrine Disorder 13:
1–12.
InaSH,  P.D.H.I.,  2014.  Konsensus  Penatalaksanaan Hipertensi  2014.  Perhimpunan  Dokter Hipertensi Indonesia, Jakarta.
Khanna,  D.,  Fitzgerald,  J.D.,  Khanna,  P.P.,  Bae,
S.,  Singh,  M.K.,  Neogi,  T.,  dkk.,  2012. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1:  Systematic  nonpharmacologic  and pharmacologic  therapeutic  approaches to  hyperuricemia.  Arthritis  Care  & Research, 64: 1431–1446.
Kemenkes  RI,  2013.  'Riset  Kesehatan  Dasar',  ,
RISKESDAS  2013.  Badan  Penelitian  dan Pengembangan  Kesehatan  Kementrian Kesehatan RI, Jakarta.
Lexicom,  2015.  Drug  Information  Handbook  -  A Clinically  Relevant  Resource  Fo  All Healthcare  Professionals,  24th  ed.  Wolters Kluwer, USA.
Lopez-Sendon,  J.,  McMurray,  J.,  Dargie,  H., Lechat,  P.,  Swedberg,  K.,  Tamargo,  J., dkk.,  2004.  ECS  guide  -  Beta  Blocker  in Cardiovascular  Diabetes.pdf.  Elsevier,  , European Heart Journal 25: 1341–1362.

## Volume 6 Nomor 2 – Juni 2016
Limpawattana, P., 2013. Potentially inappropriate  prescribing  of  Thai  older adults in an internal medicine outpatient clinic  of  a  tertiary  care  hospital.  African Journal  of  Pharmacy  and  Pharmacology,  7:
2417–2422.
Martí-Carvajal,  A.J.,  Solà,  I.,  dan  Lathyris,  D.,
2015. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events, dalam: The Cochrane Collaboration (Editor),
Cochrane  Database  of  Systematic  Reviews. John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK. Mulder,  W.M.C.,  Meinardi,  M.,  dan  Boxtel,  C.
van,  2004.  Outpatient  clinic  for  drug related  problems.  International  Journal  of

## Risk and Safety in Medicine, 16: 171–176.
Nicolas, A., Eickhoff, C., Griese, N., dan Schulz, M.,  2013.  Drug-related  problems  in prescribed medicines in Germany  at  the time  of  dispensing.  International  Journal of Clinical Pharmacy, 35: 476–482.
Nurcahya,  B.M.,  2015.  'Identifikasi  dan  Analisis Faktor  Risiko  Kejadian  DRPs  pada Pasien  Rawat  Jalan  dengan  Penyakit Kronis  di  RS  Yogyakarta',  ,  Thesis,  . Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
PERKENI,  P.E.I.,  2012.  Konsensus  Pengelolaan Dislipidemia  di  Indonesia  2012.  PERKENI, Jakarta.
Rosendorff,  C.,  Lackland,  D.T.,  Aronow,  W.S., Black,  H.R.,  Blumenthal,  R.S.,  Lemos, J.A.  de,  dkk.,  2015.  Treatment    of Hypertension    in    Patients    With Coronary    Artery    Disease.  American Heart  Association,  Inc.,  the  American College  of  Cardiology  Foundation,  and American  Society  of  Hypertension,  Inc,  1–
37.
Redmon, B., Caccamo, D., Flavin, P., Michels, R., O’Connor,  P.,  Roberts,  J.,  dkk.,  2014. Diagnosis  and  management  of  type  2 diabetes  mellitus  in  adults.  Institute  for Clinical  Systems  Improvement.  Updated

## July, .
Reiner,  Z.,  Catapano,  A.L.,  De  Backer,  G.,
Graham,  I.,  Taskinen,  M.-R.,  Wiklund, O.,  dkk.,  2011.  ESC/EAS  Guidelines  for the  management  of  dyslipidaemias:  The Task  Force  for  the  management  of dyslipidaemias  of  the  European  Society of  Cardiology  (ESC)  and  the  European Atherosclerosis  Society  (EAS).  European Heart Journal, 32: 1769–1818.
Sudchada, P., Saokaew, S., Sridetch, S., Incampa,
S.,  Jaiyen,  S.,  dan  Khaithong,  W.,  2012. Effect  of  folic  acid  supplementation  on plasma  total  homocysteine  levels  and glycemic  control  in  patients  with  type  2 diabetes: A systematic review and meta- analysis.  Diabetes  Research  and  Clinical Practice, 98: 151–158.
Soendergaard,  B.,  Kirkeby,  B.,  Dinsen,  C.,
Herborg, H., Kjellberg, J., dan Staehr, P., 2006.  Drug-related  problems  in  general practice:  results  from  a  development project  in  Denmark.  Pharmacy  World  &

## Science, 28: 61–64.
Towheed,  T.,  Maxwell,  L.,  Anastassiades,  T.P.,
Shea, B., Houpt, J., Welch, V., dkk., 2005. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis,  dalam:  The  Cochrane Collaboration (Editor), Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK.
WHO,  2016.  'WHO  |  Women’s  health',  WHO.
URL:http://www.who.int/mediacentre/fa ctsheets/fs334/en/ (diakses tanggal 22/3/2016).