## Review: Sistem Penghantaran Obat Gastroretentif (GRDDS)

## Review: Gastroretentive Drug Delivery System (GRDDS)

## Vivianne Annisa
Pasca Sarjana Farmasi Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, Sleman, Yogyakarta, 55821
Email: vivianeannisa@mail.ugm.ac.id

## Abstract
Oral  drug  delivery  has  limitations  related  to  incomplete  absorption  into  the gastrointestinal tract. Incomplete absorption can affect the achievement of therapeutic doses. This is built by the stomach due to the Gastro Residence Time (GRT) factor. Increased absorption of drugs in the stomach requires a drug delivery system that can prolong  GRT.  One  drug  delivery  that  can  prolong  GRT  is  the  Gastroretentive  Drug Delivery System (GRDDS). The development of GRDDS has many advantages, such as increasing the bioavailability of the drug, increasing the solubility of less soluble drugs at high pH,  controlling the therapeutic rate thereby reducing the incidence of fluctuations, and can extend the half-life thus reducing drug delivery. The factors that can affect the formulation of GRDDS are pharmaceutical, physiological, and patient conditions. There are several systems in the GRDDS formulation, such as floating, bioadhesive, high density, superporous, expandable, raft  forming,  and  magnetic  systems.  The  floating  system  can  be  made  in  2  ways,  include  effervescent  and  non- effervescent. There have been many dosage forms with the GRDDS system that have been produced on an industrial scale so that they can be found on the market
Keywords : GRDDS, gastroretentive, Drug Delivery Dystem, sustained release

## Abstrak
Penghantaran obat oral memiliki keterbatasan terkait dengan absorpsi pada saluran pencernaan yang tidak sempurna. Absorpsi yang tidak sempurna dapat memengaruhi tercapainya dosis terapi. Hal ini dipengaruhi oleh lambung karena adanya  faktor Gastro  Residence  Time (GRT).  Peningkatan  absorpsi  obat  pada  lambung  memerlukan  sistem penghantaran obat yang dapat memperlama GRT. Salah satu penghantaran obat yang dapat memperlama GRT adalah Gastroretentive  Drug  Delivery  System (GRDDS).  Pengembangan  GRDDS  memiliki  banyak  keuntungan,  seperti meningkatkan bioavailabilitas obat, meningkatkan kelarutan obat yang kurang larut dalam pH tinggi, dapat mengontrol level  terapi  sehingga  mengurangi  terjadinya  fluktuasi,  serta  dapat  memperpanjang  waktu  paruh  sehingga  frekuensi pemberian  obat  dapat  dikurangi.  Faktor  yang  dapat  memengaruhi  formulasi  GRDDS  adalah  faktor  farmasetika, fisiologis, dan kondisi pasien. Terdapat beberapa sistem dalam formulasi GRDDS, seperti sistem floating , bioadesif, densitas  tinggi,  superporos, expandable , raft  forming ,  dan  magnetik.  Sistem floating dapat  melalui  2  mekanisme pembuatan, yakni secara effervescent dan non-effervescent. Telah banyak bentuk sediaan dengan sistem GRDDS yang diproduksi dalam skala industri sehingga dapat ditemukan di pasaran
Kata kunci : GRDDS, gastroretentif, DDS, pelepasan tekontrol

## 1. Pendahuluan
Rute  penghantaran  obat  oral  merupakan  rute  yang paling  banyak  disukai  karena  mudah  untuk  digunakan. Absorpsi obat oral sebagian besar terjadi di lambung dan di usus.  Absorpsi  yang  tidak  sempurna  di  lambung disebabkan  oleh  faktor Gastro  Residence  Time (GRT). Adanya  waktu  pengosongan  lambung  menyebabkan  obat tidak dapat berada lama di dalam lambung sehingga perlu meningkatkan  GRT.  Semakin  lama  obat  berada  di  dalam lambung  maka  absorpsi  obat  semakin  banyak  sehingga bioavailabilitas obat juga meningkat. Maka dari itu, perlu
adanya sistem penghantaran obat yang dapat memperpanjang  waktu  kontak  dengan  lambung,  yakni Gastroretentive  Drug  Delivery  System (GRDDS)  [1]  [2]. Telah banyak penelitian tentang formulasi GRDDS, antara lain formulasi Nifedipin dan Nilotinib untuk meningkatkan bioavailabilitas [3],  antibiotik  untuk  meningkatkan efektivitas  obat  terhadap  pengobatan H.pylori [1], ofloksasin  sebagai  sistem  penghantara  obat  perilisan tertunda  [4],  meningkatkan  kelarutan  obat  verapamil, furosemide, propranolol, dan lain-lain [2].
Article Info: Received: 11 April 2020 Accepted: 21 September 2020 DOI:  10.33772/pharmauho.v7 i1.11693
Sistem penghantaran GRDDS
merupakan penghantaran  obat  tertunda  ( sustained) yang  dapat menahan obat agar berada di dalam lambung dalam waktu yang  lebih  lama  [5][6].  Keuntungan  dari  GRDDS  antara lain  dapat  meningkatkan  bioavailabilitas,  meningkatkan kelarutan  obat  yang  kurang  larut  dalam  pH  tinggi,  dapat mengontrol  level  terapi  sehingga  mengurangi  terjadinya fluktuasi,  dapat  memperpanjang  waktu  paruh  sehingga frekuensi pemberian obat dapat dikurangi, dll [7]. Namun, sistem  ini  tidak  cocok  digunakan  untuk  obat  yang menyebabkan iritasi pada lambung, tidak stabil dalam pH lambung  atau  mengalami  signifikan first-pass  effect [2]. Terdapat beberapa sistem dalam formulasi GRDDS, yakni floating , bioadesif, densitas tinggi, superporos, expandable , raft forming , dan magnetik.

## 2. Faktor yang Mempengaruhi GRDDS

## 2.1 Faktor Farmasetika
Dalam  formulasi  GRDDS  penting  untuk  mengetahui material  yang  digunakan  seperti  bahan  eksipien  dan polimer.  Karakteristik  polimer  sangat  memengaruhi keberhasilan  formulasi  GRDDS,  seperti  berat  molekul, viskositas,  dan  fisika-kimia.  Bentuk  dan  ukuran  sediaan juga penting. Sediaan obat dalam ukuran yang lebih besar dari diameter spincer pyloric akan menghalangi obat untuk melewati antrum  pyloric dari  lambung  sehingga  dapat memperlama  GRT.  Densitas  sediaan  obat  juga  harus diperhatikan  jika  menggunakan  sistem floating dan densitas  tinggi.  Densitas  obat  pada  sistem floating harus lebih  rendah  agar  sistem  dapat  mengapung  di  cairan lambung  sedangkan  densitas  obat  pada  sistem  densitas tinggi  harus  lebih  tinggi  agar  sistem  dapat  terdorong  ke bawah bagian lambung atau tenggelam [11].

## 2.2 Faktor Fisiologis
Faktor ekstrinsik yang dapat memengaruhi GRT obat dalam  lambung  adalah  makanan,  kalori,  frekuensi pencernaan,  postur,  waktu  tidur,  dan  aktivitas  fisik. Makanan  dengan  viskositas  tinggi  dapat  meningkatkan GRT. Dalam kondisi puasa, jika dilakukan pemberian obat maka GRT sangat pendek sedangkan pada kondisi makan, GRT  akan  lebih  lama  namun  obat  yang  diberikan absorpsinya  jadi  terganggu  karena  keberadaan  makanan [11].

## 2.3 Kondisi Pasien
Faktor  kondisi  pasien  yang  dapat  memengaruhi GRDDS adalah jenis kelamin, umur, penyakit serta kondisi emosional. Wanita memiliki waktu pengosongan lambung dan sekresi asam lambung yang lebih rendah dibandingkan laki-laki.  Pasien  yang  lebih  tua  memiliki  GRT  lebih panjang dibandingkan pasien yang lebih muda [11].

## 3. Pendekatan Sistem GRDDS
3.1 Sistem Floating
Floating atau densitas rendah merupakan sistem yang paling  banyak  digunakan  dalam  pembuatan  sediaan
GRDDS. Densitas sediaan obat harus lebih rendah daripada densitas  cairan  lambung  (<1,004  g/ml).  Sistem  ini menyebabkan  obat  dapat  mengapung  sehingga  dapat berada di dalam cairan lambung lebih lama [11]. Obat yang berada  dalam  cairan  lambung  akan  diriliskan  secara terkontrol  pada  kecepatan  tertentu  sehingga  dapat memperlama  GRT  serta  menurunkan  fluktuasi  obat  pada konsentrasi plasma. Setelah obat rilis, residu dikosongkan dari  lambung.  Sistem floating tidak  menimbulkan  efek samping  saluran  gastroinstestinal  [7].  Sistem  ini  dapat diklasifikasikan  menjadi  2  mekanisme,  yaitu  sistem effervescent dan non-effervescent.

## 3.1.1 Effervescent
Sistem  effervescent  menggunakan  agen  gas  yang berasal  dari produksi  CO 2 atau  volatisasi  pelarut organik. Peningkatan volume yang lebih besar dibandingkan dengan peningkatan massa menyebabkan densitas sistem menurun sehingga  sistem  mulai  mengapung  di  cairan  lambung. Kecepatan perilisan obat dan durasi floating tergantung dari polimer dan tambahan eksipien lainnya [6][7].

## 3.1.1.1 Gas Generating
Sistem gas generating tediri dari dua layer, yakni layer bagian dalam berupa layer effervescent yang mengandung agen gas seperti sodium bikarbonat, asam sitrat atau asam tartarat,  dan  layer  bagian  luar  berupa  layer  membran polimer  hidrofilik.  Mekanisme  utama  sistem  ini  adalah dihasilkan gas CO 2 dari reaksi effervescent dengan cairan lambung [11].
Sistem gas  generating dapat  dikategorikan  menjadi empat,  yaitu single  layer,  bilayer,  multiple  layer dan pertukaran  ion  resin .  Single  layer berupa  agen gas generating dan obat di dalam matriks tablet. Gas CO 2 yang dihasilkan dari reaksi effervescent kemudian terperangkap dalam  matriks  hidrofilik  yang  menyebabkan  sediaan  obat dapat  mengapung. Bilayer terdiri  dari  layer immediate released (obat) dan sustained released (obat, polimer, dan agen  gas  CO 2 ).  Peningkatan  volume  hidrasi  dari  polimer dan  peningkatan  permukaan  area  difusi  obat  dapat meningkatkan GRT serta menurunkan kecepatan perilisan obat dari matriks karena adanya gas CO 2 [2][8].
Multiple layer terdiri dari pil sustained released yang dikelilingi  oleh double layer.  Layer  bagian  dalam mengandung agen effervescent sedangkan layer bagian luar mengandung  layer  membran  polimer.  Ketika  sistem terdisolusi  pada  temperatur  tubuh,  maka  pil  akan mengembang  seperti  balon  sehingga  dapat  terapung. Pertukaran  ion  resin  terdiri  dari  kompleks  obat  dan  resin yang  mengandung  ion  bikarbonat.  Resin  disalut  oleh polimer hidrofobik.  Ketika kontak dengan lambung maka terjadi  pertukaran  ion  klorida  dengan  ion  bikarbonat  dan ion obat. Gas CO 2 yang dihasilkan kemudian terperangkap di dalam polimer sehingga sistem dapat terapung [2][8].

## 3.1.1.2 Volatile Liquid Containing
Terdapat  dua ruang di dalam sistem ini, yaitu ruang yang  berisi  obat  dan  ruang  yang  berisi  sistem  volatil. Volatilisasi terjadi ketika cairan volatil dari pelarut organik seperti eter dan siklopentana dimasukkan ke dalam ruang
inflatable kemudian  pada  temperatur  tubuh  akan  terjadi penguapan  atau  terbentuknya  wujud  gas  yang  diikuti dengan membesarnya ruang sistem di dalam lambung [4].
Sistem volatil dapat diklasifikasikan menjadi 3, yaitu intragastric  floating , inflatable ,  dan intragastric  osmotic . Sistem intragastric floating dibuat dengan cara memasukkan  obat  yang  terenkapsulasi  di  dalam kompartemen  microporous  ke  dalam  ruang floating menggunakan  vakum  atau  gas.  Sistem inflatable dibuat dengan  cara  mengisi  ruang inflatable dengan  obat  dan polimer  yang dienkapsulasi  dalam  kapsul  gelatin.  Setelah pemberian  melalui  oral,  kapsul  akan  terlarut  sehingga melepaskan obat bersama dengan ruang inflatable . Ruang inflatable otomatis meninggalkan obat dari dalam lambung selanjutnya obat akan dilepaskan ke dalam cairan lambung [2]. Sistem intragastric osmotic memiliki 2 kompartemen, yakni kompartemen obat dan kompartemen aktif osmosis. Saat kontak dengan cairan lambung, kapsul inflatable akan terdisintegrasi dan meriliskan obat secara osmosis [8].

## 3.2 Non-Effervescent
Sistem non-effervescent memiliki beberapa mekanisme, antara  lain single  layer ,  kompartemen mikroporos, alginate  beads, dan hollow  microspheres . Single layer mengandung satu atau lebih polimer hirofilik yang  bercampur  dengan  obat,  biasanya  dalam  bentuk sediaan  kapsul  gelatin.  Sistem  ini  mengembang  oleh adanya  hidrasi  yang  membentuk  lapisan  gel  lalu memerangkap udara disekeliling inti sehingga sistem dapat terapung. Kompartemen mikroporos berupa penggabungan formula  dari  ruang  yang  berisi  gas  ke  dalam  komponen mikroporos sehingga menyebabkan sistem dapat terapung. Alginate beads merupakan multi-unit floating dari kalsium alginat yang di keringkan dengan freeze dryer . Beads yang mengapung dapat memperpanjang GRT lebih dari 5,5 jam. Hollow  microspheres mengandung  obat  dalam  polimer yang  diformulasikan  dengan  cara  evaporasi  sederhana pelarut  atau  metode  difusi  pelarut  untuk  meningkatkan GRT [1] [4][7].

## 3.3 Sistem Bioadesif/Mukoadesif
Sistem  bioadesif/mukoadesif  bekerja  dengan  cara berikatan pada permukaan sel epitel lambung atau mukus. Ikatan yang terjadi dapat memperpanjang GRT obat dalam lambung karena  meningkatnya  durasi  kontak obat  kontak dengan  membran  biologis  [3].  Polimer  bioadesif  dapat dibagi  menjadi  dua,  yaitu  sitoadesif  dan  mukoadesif. Sitoadesif memiliki kemampuan berikatan dengan layer sel epitel  oleh  adanya  interaksi  dengan  sel  reseptor  spesifik, sedangkan  mukoadesif  memiliki  kapasitas  ikatan  dengan layer  mukus.  Polimer  yang  biasa  digunakan  untuk  sistem ini  adalah  kitosan,  tragakan,  natrium  alginat,  karbopol, HPMC, glikol, dekstran, dll [4].

## 3.4 Sistem Densitas Tinggi
Sistem densitas tinggi merupakan sistem pada sediaan obat  yang  memiliki  densitas  lebih  besar  dibandingkan dengan  densitas  cairan  lambung  (>1,004  g/ml)  sehingga
terdorong  sampai  ke  bagian  bawah  lambung.  Cara formulasi sistem densitas tinggi adalah menyalut obat pada inti keras atau mencampurkan dengan material inert yang berat seperti bubuk besi, zink oksida, titanium oksida, dll. Sistem ini sulit diproduksi dalam skala besar karena tidak dapat  digabungkan  dengan  obat  dalam  jumlah  besar disebabkan oleh keterbatasan teknis [4] [5].

## 3.5 Sistem Superporos
Sistem  superporos  mengandung  polimer  hidrofilik yang  berikatan  silang  yang  menyebabkan  terjadi  absorpsi jumlah  air  secara  signifikan  dalam  waktu  yang  cepat. Pengambilan  air  ke  dalam  sistem  kering  ini  diperantarai oleh  kapiler.  Selain  itu  sistem  dapat  mengembang membentuk pori yang besar dan saling berhubungan hingga terbentuk  struktur  kanal  terbuka.  Proses swelling yang sangat cepat dapat menahan waktu pengosongan lambung sehingga GRT lebih lama [4].

## 3.6 Sistem Expandable
Sistem expandable mampu melakukan pemanjangan bentuk obat sehingga dapat tertahan pada lambung dalam waktu yang lama. Bentuk sediaan sistem ini diformulasikan ke  dalam  ukuran  yang  besar  lalu  dilipat  ke  dalam  kapsul gelatin  agar  mudah  ditelan.  Setelah  kontak  dengan lambung, cangkang kapsul terdisintegrasi lalu akan terjadi pemanjangan  [8][10].  Sistem  ini  terdiri  dari  sistem unfoldable dan swellable .  Sistem unfoldable dengan menggunakan  polimer  biodegradable  sedangkan  sistem swelling dengan cara mengaborpsi air secara osmosis [9].

## 3.7 Sistem Raft-Forming
Ketika  sistem raft-forming kontak  dengan  cairan lambung,  sistem  akan  mengembang  dan  berbentuk  gel kohesif  yang  kental  sehingga  terbentuk  layer  menyerupai rakit. Raft-forming dapat  kontak  dengan  lambung  selama beberapa jam. Densitas pada sistem menjadi lebih rendah yang  disebabkan  oleh  pembentukan  CO 2 sehingga membentuk rakit yang mengapung. Umumnya, komposisi utama  mencakup  basa  bikarbonat  atau  karbonat,  agen pembentuk  gel,  dan  asam  penetral.  Sistem raft-forming dapat mencegah reflux dari isi lambung ke kerongkongan [5].

## 3.8 Sistem Magnetik
Sistem magnetik didasarkan interaksi antara dua kutub magnet  yang  berlawanan.  Sistem  ini  terbuat  dari  dua komponen,  yaitu  sediaan  obatnya  yang  mengandung magnet  internal  dan  alat  berupa  magnet  eksternal  yang diletakkan di  dekat  lambung. Posisi  dan  intensitas  medan magnet  eksternal  dapat  memengaruhi  posisi  keberadaan obat.  Maka  dari  itu,  magnet  eksternal  perlu  diletakkan secara  presisi  dekat  dengan  lambung  sehingga  obat  yang berada  di  dalam  tubuh  dapat  menempati  posisi  di  dalam lambung.  Hal  ini  cukup  sulit  dilukukan  sehingga mengurangi kepatuhan pasien [11].
Uraian  diatas  menjelaskan  ada  banyak  tipe  sediaan GRDDS.  Variasi  tersebut  disebabkan  adanya  kombinasi dari  perbedaan  mekanisme  dan  teknologinya.  Masing- masing  tipe  sistem  memiliki  keuntungan  dan  kekurangan masing-masing.  Beberapa  tipe  sediaan  GRDDS  telah diproduksi  oleh  industri  farmasi  dan  dipasarkan.  Sistem yang  paling  banyak  diaplikasikan  oleh  industri  farmasi adalah sistem floating dan bioadesif. Contoh merk dagang yang  telah  dipasarkan  adalah  Zanocin,  Riomet,  Cifran, Madopar, Prolopa, Valrelease, Xifaxan, Cytotec, Conviron, dan masih banyak lagi [4].

## 4. Kesimpulan
Pengembangan  sistem  penghantaran  obat sustained release , yaitu GRDDS memiliki potensi untuk meningkatkan bioavailabilitas karena dapat memperpanjang  GRT.  Selain  itu,  GRDDS  juga  dapat mengontrol  penghantaran  obat  sehingga  konsentrasi plasma obat dapat terkontrol dalam periode waktu tertentu. Pendekatan  GRDDS  dapat  melalui  berbagai  cara,  seperti sistem floating ,  bioadesif,  densitas  tinggi,  superporos, expandable , raft  forming ,  dan  magnetik.  Sistem floating dapat  melalui  dua  mekanisme  pembuatan,  yakni  secara effervescent dan non-effervescent. Pengembangan GRDDS  telah  dilakukan  oleh  industri  farmasi  dan  telah banyak yang dipasarkan. Pengaplikasian GRDDS berpotensi  untuk  dikembangkan  pada  obat  lainnya  yang memiliki permasalahan absorpsi rendah pada saluran cerna bagian atas atau memiliki waktu paruh yang singkat.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis  menyampaikan  ucapan  terima  kasih  kepada Pasca  Sarjana  Farmasi  UGM  yang  telah  memfasilitasi penulis  untuk  memperdalam  mengenai  berbagai  macam bentuk sediaan farmasi.

## Daftar Pustaka
1. Gupta R, Tripathi P, Bhardwaj P, Mahor A, Recent advances in gastro retentive drug delivery systems and its application on  treatment  of H.  pylori infections, J  of  Anal  Pharm  Re s,
2018, 7(4) ;404–410.
2. Jassal M, Nautiyal U, Kundlas J, A review : Gastroretentive drug delivery system (GRDDS), IJPBR, 2015 , 3(1) ;82–92
3. Kumar M, Kaushik D, An Overview on Various Approaches and  Recent  Patents  on  Gastroretentive  Drug  Delivery Systems, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation , 2018, 12(2) ;84–92
4. Lopes  CM,  Bettencourt  C,  Rossi  A,  Buttini  F,  Barata  P, Overview  on  gastroretentive  drug  delivery  systems  for improving  drug  bioavailability, Int  J  Pharm ,  2016,
510(1) ;144–158, https://doiorg/101016/jijpharm201605016
5. Mandal UK, Chatterjee B, Senjoti FG, Gastro-retentive drug delivery systems and their in vivo success: A recent update, Asian J Pharm Sci , 2016, 11(5) ;575–584.
6. Manjunath PN, Satish CS, Vasanti S, Preetham AC, Naidu R, Formulation and evaluation of simvastatin gastroretentive drug  delivery  system, Int  J  App Pharm,  2017, 9(3) ;55–60, https://doiorg/1022159/ijap2017v9i318763
7. More  S,  Gavali  K,  Kasgawade  P,  Gastroretentive  Drug Delivery System, J Drug Deliv Therapeutics, 2018, 8(4) ;24– 35.
8. Pant S, Badola A, Kothiyal P, A Review On Gasttrortentive Drug Delivery System, Int J Res Dev Pharm Life Sci, 2016, 5(4) ;2178–2187
9. Porwal A, Dwivedi H, Pathak K, Decades of research in drug targeting  using  gastroretentive  drug  delivery  systems  for antihypertensive  therapy, Brazilian  J  Pharm Sci,  2017, 53(3); 1–15, https://doiorg/101590/s2175-97902017000300 173
10. Rathod  HJ,  Mehta  DP,  Yadav  JS,  A  Review  On Gastroretentive  Drug  Delivery  Systems, Pharma  Tutor , 2016, 4(7) ;29–40.
11. Tripathi J, Thapa P, Maharjan R, Jeong SH, Current state and future perspectives on gastroretentive drug delivery systems Pharmaceutics , 2019, 11(4) ;1–22.
© 2021 by the authors; This article is an open access article distributed under the terms and  conditions of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).