J. Math. and Its Appl. E-ISSN: 2579-8936 P-ISSN: 1829-605X Vol. 14, No. 2, Desember 2017, 89-101

## Pencarian Rongga Berpotensi Binding Site
pada Protein dengan Menggunakan Support Vector Machine (SVM)
Umi  Mahdiyah 1
Univers itas  Nus antara PGRI  Kediri,  Jl Ahmad  Dahlan,  Mojoroto  Gg  I,  Kota  Kediri, umimahdiyah@gmail.co m

## Abs trak
Bioinformatika  merupakan  ilmu  multidisipliner  yang  melibatkan  berbagai bidang  ilmu.  Salah  satu  aplikasi  dari  bioinformatika  adalah  dalam  proses  desain obat  berbantuan  komputer.  Dalam  desain  obat  berbantuan  komputer  salah satu  langkah  awal  yang  dibutuhkan  adalah  mencari  suatu  rongga  pada protein,  rongga  tersebut  nantinya  untuk  melekat  suatu  ligan  (partikel  kecil) maupun  protein  yang  merupakan  partikel  dari  calon  obat.  Dalam  penelitian  ini untuk  pencarian  rongga  delakukan  dengan  menggunakan  metode  klasifikasi dengan Support  Vector  Machine .  Hasil  dari pencarian  rongga  dengan  metode ini menunjukkan akuras i G-Mean yang cukup tinggi yaitu 0,903  atau 90,3 Katak unci:  Bioinformatik a, binding site, protein, SVM

## 1  Pendahuluan
Bioinformatika merupakan ilmu multidisipliner yang melibatkan berbagai bidang ilmu,  yang meliputi biologi molekuler, matematika, ilmu komputasi, kimia  molekul,  fisika,  dan  beberapa  disiplin  ilmu  lainnya  [8].  Selama  ini, bioinformatika banyak diaplikasikan dalam berbagai masalah, salah satunya adalah masalah desain obat.  Dalam desain obat berbantuan komputer salah satu  langkah  awal  yang  dibutuhkan  adalah  mencari  suatu  rongga  pada protein,  rongga  tersebut  nantinya  untuk  melekat  suatu  ligan  (partikel  kecil) maupun protein yang merupakan partikel atau protein dari calon obat.
Machine  Learning sudah  banyak  digunakan  pada  data  bioinformatika  [6] serta  menunjukkan  hasil  yang  baik  untuk  prediksi binding  site [7].  Penelitian bioinformatika  dengan machine  learning yang  telah  digunakan,  diantaranya adalah “ Fast prediction of protein–protein interaction sites based on Extreme Learning  Machines ”  adalah  penelitian  yang  dilakukan  Debby  D.  Wang dkk[9].  Dalam  paper  tersebut  dilakukan  pencarian  rongga  pada  permukaan protein  sebagai  tempat  melekat  protein  yang  lain.  Selanjutnya,  “ Protein Sequence  Classification  Using  Extreme  Learning  Machine ”  merupakan penelitian  yang  dilakukan  oleh  Dianhui  Wang  dan  Guang-Bin  Huang  [10], penelitian  tersebut  mengklasifikasikan sequence protein  dengan Extreme Learning Machine .
Support  Vector  Machine merupakan  salah  satu machine  learning yang bagus.    SVM  adalah  metode  learning  machine  yang  bekerja  atas  prinsip Structural  Risk  Minimization (SRM)  dengan  tujuan  menemukan  hyperplane terbaik  yang  memisahkan  dua  buah  class  pada input  space ,  sehingga  SVM  ini dapat  melihat  atau  mentransformasi  suatu  objek  ke  dimensi  yang  lebih  tinggi.
Prediksi  dari binding  site dapat  dirumuskan  sebagai  masalah  klasifikasi biner,  yaitu  untuk  membedakan  lokasi binding  site dan  bukan binding  site . Sehingga  dalam  penelitian  ini  digunakan  SVM  sebagai  algoritma  klasifikasi untuk  pencarian  binding  site  pada suatu  protein.
dalam  makhluk  hidup.  Protein  tersusun  dari  20  macam  asam  amino  alami. Asam  amino  penyusun  protein  mengandung  beberapa  atom  kimia  seperti carbon(C),  nitrogen  (N),  dan  hidrogen  (H),  kecuali cyteine dan methionine juga  mengandung  sulfur  (S).
Konsep  desain  obat  pada  bioinformatika  didasarkan  pada  fungsionalitas dari  protein,  yaitu  pencarian  sebuah  senyawa  untuk  mengaktifkan  atau

## 2 TINJAUAN PUSTAKA

## 2.1 Protein
Protein  adalah  salah  satu  bio-makromolekul  yang  penting  peranannya
Support  Vector  Machine (SVM)  pertama  kali  diperkenalkan  oleh  Vapnik pada  tahun  1992  sebagai  rangkaian  harmonis  konsep-konsep  unggulan  dalam bidang pattern  recognition .  Sebagai  salah  satu  metode pattern  recognition , usia  SVM  terbilang  masih  relatif  muda.  Walaupun  demikian,  evaluasi kemampuannya  dalam  berbagai  aplikasinya  menempatkannya  sebagai state of  the  art dalam pattern  recognition ,  dan  dewasa  ini  merupakan  salah  satu tema  yang  berkembang  dengan  pesat.  SVM  adalah  metode learning  machine yang  bekerja  atas  prinsip Structural  Risk  Minimization (SRM)  dengan  tujuan menemukan  hyperplane  terbaik  yang  memisahkan  dua  buah  class  pada input space ,  usaha  untuk  mencari  lokasi hyperplane ini  merupakan  inti  dari  proses pembelajaran  pada SVM. [5]
Data  yang  tersedia  dinotasikan  sebagai 𝑥⃗ ∈ ℜ 𝑑 sedangkan  label  masing- masing  dinotasikan 𝑦 𝑖 ∈ {−1, +1} untuk 𝑖 = 1,2, … , 𝑙 ,  yang  mana l adalah banyaknya  data.  Diasumsikan  kedua class -1  dan  +1dapat  terpisah  sempurna oleh hyperplane berdimensi  d, yang  didefinisikan
𝑤 ̅𝑥̅ + 𝑏 = 0 (1)
menghambat  fungsi  protein  target,  sebab  protein  dapat  mengekspresikan suatu  informasi  genetik.  Sebagaimana  terdapat  ribuan  gen  di  dalam  inti  sel, masing-masing  mencirikan  satu  sifat  nyata  dari  organisme,  di  dalam  sel terdapat  ribuan  jenis  protein  yang  berbeda,  masing-masing  membawa  fungsi spesifik  yang  ditentukan  oleh  gen  yang  sesuai  [13].

## 2.2 Rongga pada  Permukaan  Protein  (Binding Site)
Binding  site adalah  bagian  permukaan reseptor (protein)  yang  berfungsi untuk  melekatnya  suatu  obat. Binding  site protein-ligan  umumnya  berada  di pocket (celah,  galur)  pada  permukaan  protein[4].  Penentuan pocket merupakan  langkah  penting  menuju  desain  obat  dalam  penemuan  senyawa baru.

## 2.3 Support Vector Machine (SVM)
Pattern 𝑥̅ 𝑖 yang  termasuk  class  -1  dapat  dirumuskan  sebagai  pattern  yang memenuhi  pertidaksamaan
𝑤 ̅𝑥̅ + 𝑏 ≤ −1 (2)
Sedangkan  pattern 𝑥̅ 𝑖 yang  termasuk  class  +1
𝑤 ̅𝑥̅ + 𝑏 ≥ −1 (3)
Margin  terbesar  dapat  ditemukan  dengan  memaksimalkan  nilai  jarak antara hyperplane dan  titik  terdekatnya,  yaitu 1/‖w ̅‖ .  Hal  ini  dapat dirumuskan  sebagai Quadratic  Programming (QP)  problem,  yaitu  mencari titik  minimal,  dengan  memperhatikan .
min 𝑤 ̅ 𝜏(𝑤) = 1 2 ‖𝑤 ̅‖ 2 (4)
𝑦 𝑖 (𝑥̅ 𝑖 . 𝑤 + 𝑏) − 1 ≥ 0, ∀𝑖
Problem  ini  dapat  dipecahkan  dengan  berbagai  teknik  komputasi,  di antaranya Lagrange Multiplier .
𝐿(𝑤 ̅, 𝑏, 𝛼) = 1 2 ‖𝑤 ̅‖ 2 − ∑ 𝛼 𝑖 (𝑦 𝑖 ((𝑥̅ 𝑖 . 𝑤 ̅ + 𝑏) − 1)) 𝑙 𝑖 =1 (5)
(𝑖 = 1,2, … , 𝑙)
𝛼 𝑖 adalah Lagrange  multipliers ,  yang  bernilai  nol  atau  positif (𝑎 𝑖 ≥ 0) . Nilai  optimal  dari  persamaan  di  atas  dapat  dihitung  dengan  meminimalkan L terhadap 𝑤 ̅ dan 𝑏 ,dan  memaksimalkan L terhadap 𝛼 𝑖 .  Dengan memperhatikan  sifat  bahwa  pada  titik  optimal gradient 𝐿  = 0 ,  persamaan  di atas  dapat  dimodifikasi  sebagai  maksimalisasi  problem  yang  hanya mengandung 𝛼 saja, sebagaimana  persamaan  (6).
∑ 𝛼 𝑖 𝐿 𝐼 =1 − 1 2 ∑ 𝛼 𝑖 𝛼 𝑗 𝑙 𝑖 ,𝑗=1 𝑦 𝑖 𝑦 𝑗 𝑥̅ 𝑖 𝑥̅ 𝑗 (6)
Dengan
𝛼 𝑖 ≥ 0(𝑖 = 1,2. . )
∑ 𝛼 𝑖 𝑦 𝑖 𝑙 𝑖=1 = 0
Dari  hasil  dari  perhitungan  ini  diperoleh 𝑎 𝑖 yang  kebanyakan  bernilai positif.  Data  yang  berkorelasi  dengan 𝑎 𝑖 yang  positif  inilah  yang  disebut sebagai support vector .[1]

## 3 Metode Penelitian
No Protein  ID  Banyak  Data  +  Banyak  Data  - 1 4TPI 776 2266 2 2ZAL 688 4598 3 2V8L 1030 1030 4 1WYW 827 8789 5 1RN8 918 1315 6 1C1P 704 4093 7 3D4P 988 5216 8 1A4U 737 3926 9 2WLA 846 1598 10 2GGA 316 3830 11 1SQF 934 3431 12 1O26 1332 7940 13 1G6C 724 3780 14 1BJ4 477 3728 15 1U7Z 731 5413 16 1ADE 805 8267

## 3.1 Pengambilan  Data
Data  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  merupakan  data  eksperimental, yaitu  data  protein  yang  didapat  dari  webserver  RCSB  Protein  Data  Bank. Selanjutnya  dari  data  PDB  dicari  nilai  setiap  atributnya  dengan  menggunakan program  online  LISE[11].  Dalam  program  LISE  tersebut  dapat  diperoleh  2 atribut  atau  variabel,  yaitu  nilai score  conservation dan  nilai potential  energy .

## 3.2 Data dan  Pembagian  Data
Data yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  dapat dilihat  pada T abel  1.
Tabel  1 Data  Protein  berdasarkan  jenisnya
Untuk  membagi  data training dan  data testing dalam  penelitian  ini digunakan 5- fold  cross  validation artinya  80%  data  untuk training dan  20% testing .
Gambar  1 Alur  Penelitian
protein, Machine  Learning, Jaringan  Syaraf  Tiruan SVM ,  dilakukan  untuk memahami  tenang  protein, binding  site ,  dan  SVM.  Setelah  itu,  dilakukan pengambilan  data  protein  pada  web  RCSB  Protein  Data  Bank.  Selanjutnya atribut  yang  dibutuhkan  untuk  klasifikasi  didapat  pada  web  LISE  dengan menginputkan  protein  ID  atau  mengupload  file  .pdb  yang  diperoleh sebelumnya.
Studi literatur
- Protein data bank - Karakteristik binding  site pada protein - Machine Learning - Jaringan Syaraf Tiruan SVM
Pengambilan  data: - RCSB  Protein Data Bank Analisis dan Evaluasi Hasil Penelitian Menghitung atribut setiap protein menggunakan LISE Normalisasi Testing SVM Training SVM

## 3.3 Alur  Penelitian
Alur  penelitian  ini  dapat dilihat  pada G ambar  1.
Studi  literatur  tentang  Protein  data  bank,  karakteristik binding  site pada
Data  dengan  atributnya  yang  diperoleh  dari  LISE  dinormalisasi  dengan normalisasi  minmax.  [12]
  min max min max min min normalized new new new x x x x x  
          (7)
Selanjutnya  dari  data  yang  ada  dilakukan 5-fold cross  validation untuk dilakukan  training  dan  testing,  kemudian  dianalisis.  Untuk  mengukur performa  dari  klasifikasi  data  pengujian imbalance dalam  hal  ini  digunakan confusion  matrix , precision dan recall , specificity ,  dan G-mean [3].  Tabel confusion  matrix Dapat  dilihat  pada  tabel  2,  sedangkan  untuk  pengukuran performa  seperti  pada Persamaan  8 sampai  persamaan  11.
Tabel  2. Confusion Matrix Nilai  Sebenarnya True False Prediksi True
TP
(True Positive) FP (False Positive) False FN (False Negative) TN (True Negative)
Precision adalah  presentase  dari  data  yang  diprediksi  benar  oleh classifier
yang  bernilai  benar. . TP precision TP FP   (8) Recall adalah  porsi dari data sampel yang  diprediksi benar oleh classifier. . TP recall TP FN   (9) sensitifity=recall
Geometric  mean telah  digunakan  beberapa  peneliti  untuk  mengevaluasi classifier pada  dataset  yang imbalanced . G-mean mengindikasikan keseimbangan  antara  kinerja  klasifikasi  pada  kelas  mayoritas  dan  minoritas. Ukuran G-mean diambil  berdasarkan  s ensitifity (akurasi  dari  data  positif)  dan s pecificity (akurasi  data negatif).  [3]
1 TP specificity FP TN
  
(10) G mean sensitivity specificity    (11)

## 4 Hasil dan Pembahasan
Dalam  penelitian  ini,  data  yang  digunakan  merupakan  data  data  protein hasil  eksperimen  yang  dipublish  dalam  web  RCSB  Protein  data  bank,  yang juga  merupakan  data  open  source.  Data  protein  dengan binding  site nya adalah  data  yang  mempunyai  karakter imbalance ,  sehingga  untuk  mengkur performa  algoritma  yang  digunakan  untuk  klasifikasi  tidak  dapat menggunakan  perhitungan  akurasi  biasa.  Dalam  penelitian  ini  ukuran performa  dilihat  dari precision , recall , specificity ,  dan G-mean .  Hasil  dari penelitian  ini  dapat  dilihat  pada  Tabel  3,  sedangkan  grafik  dari  hasil  penelitian dapat dilihat  pada Gambar  2.
Tabel  3. Hasil  Penelitian
Protein ID Nilai Precision Recall Specificity G-mean CPU  Time (Training) CPU  Time (Testing) 1A4U 0.9586 0.87585 0.9741 0.92369 12.090 0.0676 1ADE 0.9063 0.85934 0.9312 0.89453 146.014 0.0546 1BJ4 0.5756 0.81289 0.5452 0.66572 19.032 0.0312 1C1P 0.9809 0.96076 0.9844 0.97249 10.816 0.0546 1G6C 0.9930 0.96616 0.9981 0.98202 18.876 0.0585 1O26 0.8036 0.93525 0.7815 0.85493 18.447 0.0520 1RN8 0.9777 0.97222 0.9815 0.9765 11.050 0.0338 1SQF 0.9420 0.81263 0.9772 0.89111 13.416 0.0546 1U7Z 0.9971 0.97538 10.000 0.98761 17.940 0.0832 1WYW 0.4497 0.98864 0.3991 0.62814 12.610 0.0754 2GGA 0.9890 0.96756 0.9907 0.97908 19.071 0.1755 2V8L 0.9690 0.98026 0.9578 0.96895 11.128 0.1170 2WLA 0.9970 0.97674 10.000 0.9883 12.948 0.0364 2ZAL 0.9949 0.96076 10.000 0.98018 12.766 0.0442 3D4P 0.9794 0.87247 0.9996 0.93388 58.656 0.0936
Protein ID Nilai Precision Recall Specificity G-mean CPU  Time (Training) CPU  Time (Testing) 4TPI 0.7073 0.98174 0.6133 0.77593 10.764 0.1326 Rata- rata 0.891959  0.93311 0.8866 0.9032 2.4443 0.0784
Gambar  2. Grafik  hasil  penelitian
Dari  tabel  dan  grafik  di  atas  dapat  dilihat  bahwa  pencarian  rongga  pada protein  dengan  metode  klasifikasi  menggunakan Support  Vector  Machine mempunyai  nilai  akurasi  yang  cukup  tinggi.  Hal  tersebut  dapat  dilihat  bahwa rata-rata  dari  hasil  pengukuran  akurasi,  hampir  di  semua  data  protein mempunyai  akurasi  baik precision,  recall,  specificity, maupun G-Mean lebih dari  60% atau  0,6.
Precision dari  pencarian  rongga  pada  protein  dengan  metode  klasifikasi menggunakan Support  Vector  Machine memiliki  rata-rata  0.891959. Recall, specificity, dan G-Mean memiliki  rata-rata  berturut  turut  0.93311,  0.8866,
0.9032.
Pada  Gambar  2  dapat  dilihat  bahwa  pada  beberapa  protein  memiliki perbedaan  akurasi  yang  sangat  signifikan.  Berdasarkan  pengamatan  terhadap
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 Precision Recall Specificity
G-mean
Gambar  2  merupakan  tampilan  dari  program  untuk  pencarian  rongga  pada permukaan  protein  secara  3  dimensi  atau  dilihat  dari  sumbu  x,  y,  z.  Warna hijau  menunjukkan  permukaa  protein,  sedangkan  warna  biru  menunjukkan lokasi  rongga  tersebut.  Sebelah  kanan  ( actual  binding  site )  merupakan gambar  asli  dari  protein  dan  rongganya,  sedangkan  sebelah  kiri  ( predicting binding site ) merupakan  hasil  pencarian  dengan  klasifikasi  SVM.
Gambar  3. Tampilan  Program  dengan  contoh  running  protein  ID 1O26
Gambar  4  merupakan  tampilan  protein  dan  rongganya  dilihat  secara  dua dimensi  dari  sumbu  x  dan  y.  Dari  gambar  tersebut  dapat  dilihat  bahwa  hanya terdapat 2  rongga  pada  permukaan  protein  1O26.  Sedangkan  pada  Gambar  5 jika  dilihar  dari  sumbu  x-z  terlihar  terdapat  3 rongga  protein.
jenis  nya  hal  tersebut  terjadi  karena  data  yang  diambil  dan  pembagian  data training serta testing dalam  penelitian  ini  tidak  memperhatikan  jenis proteinnya.  Sehingga  untuk  data  training  dan  data  testing  di  beberapa  kasus dilakukan  training  dan testing  untuk  jenis  protein  yang  berbeda.
4.1 Tampilan  Program
Gambar  4. Tampilan  protein  dilihat  secara 2 dimensi  dari  sumbu  x-y
Gambar  5. Tampilan  protein  dilihat  secara 2 dimensi  dari  sumbu  x-z

## 5 Kesimpulan
Dari  paparan  hasil  penelitian  dan  analisis  data  dapat  dilihat  bahwa  SVM memiliki  akurasi  yang  tinggi  jika  diaplikasikan  untuk  pencarian  rongga  pada permukaan  protein.  Rata-rata  dari Precision,  Recall,  specificity, dan G-Mean memiliki  rata-rata berturut  turut   0.891959, 0.93311, 0.8866, 0.9032.
Dalam  penelitian  ini  juga  dapat  dilihat  bahwa  untuk  klasifikasi  data  protein harus  diperhatikan  berdasarkan  jenis-jenisnya.  Tidak  semua  data  dapat digunakan  data latih/ training untuk  keseluruhan  protein
[1] Batuwitage,  Manohara  Rukshan  Kannangara,  “ Enhanced  Class Imbalance Learning Methods for Support Vector Machines”, Thesis of Doctor of Philosophy Hilary  Term 2010, St. Cross College,  2010.
6 Pustaka
[2] Bekkar,  Mohamed,  dan  Taklit  Akrouf  Alitouche,  “ Imbalanced  Data Learning Approaches Review”, International  Journal of Data  Mining & Knowledge Management Process (IJDKP), Vol. 4, No. 4, hal. 15-33, 2013.
[3] H.  He,  E.A.  Garcia,  “ Learning  from  imbalanced data ”. IEEE  Trans. Knowl. Data Eng , Vol.  21, no.9, hal.  1263-1284,2009.
[4] Hendlich,  Manfred,  Rippmann,  Friedrich  dan  Gerhard  Barnickel, “LIGSITE:  Automatic  and  efficient  detection  of  potential  small molecule- binding site s in proteins”, Journal of Molecular Graphics and Modelling ,  Vol.15,  hal.  359 –363, , (1997),
[5] Nugroho,  SA,  Witarto,  AB,  Handoko,  D, “Application  of  Support Vector  Machine  in  Bioinformatics”,  Proceeding  of  Indonesian Scientific Meeting in Central Japan, December  20, 2003.
[6] Mahdiyah,  Umi,  Irawan,  Isa,  dan  Imah,EM,  “ Study  Comparison Backpropogation,  Support  Vector  Machine,  and  Extreme  Learning Machine for Bioinformatics Data”, Journal of Computer Science  and Information , Vol  8: No 1, 53-59, 2015a.
[7] Mahdiyah,  Umi,  Imah,EM,  dan  Irawan,  “ Integrating  Data  Selection and  Extreme  Learning  Machine  to  Predict  Protein-Ligand  Binding Site”,  Contemporary  Engineering  Sciences, Vol.  9,  no.  16,  791  – 797,2016.
[8] Shen, Shiyi dan  Jack A.  Tuszynski, Theory  and Mathematical  Methods for Bioformatics , Springer,  Verlag  Berlin  Heidelberg,  2008.
[9] Wang,  Debby  D.,  Wang,  Ran  dan  Hong  Yan,  “ Fast  prediction  of protein–protein  interaction  sites  based  on  Extreme  Learning Machines” , Neurocomputing ,Vol.  128, hal.  258–266, 2014.
[10] Wang,  Dianhui  dan  Guang-Bin  Huang,  “ Protein  Sequence Classification  Using  Extreme  Learning  Machine”,  Proceedings  of
International  Joint  Conference  on  Neural  Networks, Montreal, Canada,hal.  1406-1411, 2005.
[11] Xie,  Z.R.  and  Hwang,  M.J.  (2012)  Ligand-binding  site  prediction  using ligand-interacting and binding site-enriched protein triangles. Bioinformatics,  28, 1579-1585.
[12] Zhu,  Chengzhang,  Yin,  Jianping  dan  Qian  Li, “A  Stock  Decision Support  System  Based  on  ELM”, Proceedings  of  the  International Conference on Extreme Learning Machines (ELM2013) , (eds) Sun, F., Toh,  K.-A., Romay,  M.G., Mao, K., Beijing,  hal.67-79,  2013.
[13] Zvelebil,  Marketa  dan Jeremy  O.  Baum, “ Understanding
Bioinformatics” , Garland  Science,  New York, 2008.